Bladder cancer is globally considered as one of the most aggressive neoplasms. Traditionally, first-line therapy for metastatic urothelial carcinoma has remained unchanged over the past decades and has been based on combinations of cisplatin. Unfortunately, almost all patients eventually progress and die from bladder cancer, despite the initial response associated with cisplatin-based combinations. Immune checkpoint inhibitors are becoming an increasingly widely used therapeutic option in many solid tumors. In bladder cancer, a high level of programmed death-ligand is determined by rapidly progressive and aggressive tumors and unsatisfactory survival rates. Although checkpoint inhibitors are effective in metastatic urothelial bladder cancer, only a small proportion of treated patients receive a clear benefit, while a large number of patients experience significant side effects and toxicity without improving quality of life or surviving. None of the available biomarkers at this point was associated with response rates. There is evidence of an correlation between PD-L1 expression, the efficacy of immune checkpoint inhibitors, and treatment outcomes in patients with bladder cancer. A major paradigm shift in bladder cancer medicine has followed the FDA approval of avelumab, pembrolizumab, durvalumab, atezolizumab, and nivolumab for the treatment of patients with metastatic urothelial carcinoma previously treated with chemotherapy. Combining classical clinicopathological parameters with data obtained via information technology, together with genomic profiling, could be the future of personalized therapy for bladder cancer.
","Рак мочевого пузыря считается одним из самых агрессивных новообразований во всем мире. Терапия первой линии метастатической уротелиальной карциномы оставалась неизменной на протяжении последних десятилетий и основывалась на комбинациях цисплатина. К сожалению, почти все пациенты в конечном счете прогрессируют и умирают от рака мочевого пузыря, несмотря на первоначальный ответ, связанный с комбинациями на основе цисплатина. Ингибиторы иммунных контрольных точек становятся все более широко используемым терапевтическим вариантом при многих солидных опухолях. При раке мочевого пузыря высокий уровень лиганда запрограммированной смерти связан с быстро прогрессирующими и агрессивными опухолями с неудовлетворительными показателями выживаемости. Хотя ингибиторы контрольных точек эффективны при метастатическом уротелиальном раке мочевого пузыря, лишь небольшая часть пролеченных пациентов получает явную пользу, в то время как большое число пациентов получают значительные побочные эффекты и токсичность без улучшения качества жизни или выживаемости. Ни один имеющийся биомаркер на этот момент не был связан с частотой ответов. Имеются данные о связи между экспрессией PD-L1, эффективностью ингибиторов иммунных контрольных точек и результатами лечения пациентов с раком мочевого пузыря. Серьезный сдвиг парадигмы в медицине рака мочевого пузыря был связан с одобрением FDA авелумаба, пембролизумаба, дурвалумаба, атезолизумаба и ниволумаба для лечения пациентов с метастатической уротелиальной карциномой, ранее получавших химиотерапию. Сочетание классических клинико-патологических параметров с данными, полученными с помощью информационных технологий, вместе с геномным профилированием может стать будущим персонализированной терапии рака мочевого пузыря.
"],"dc.abstract.en":["Bladder cancer is globally considered as one of the most aggressive neoplasms. Traditionally, first-line therapy for metastatic urothelial carcinoma has remained unchanged over the past decades and has been based on combinations of cisplatin. Unfortunately, almost all patients eventually progress and die from bladder cancer, despite the initial response associated with cisplatin-based combinations. Immune checkpoint inhibitors are becoming an increasingly widely used therapeutic option in many solid tumors. In bladder cancer, a high level of programmed death-ligand is determined by rapidly progressive and aggressive tumors and unsatisfactory survival rates. Although checkpoint inhibitors are effective in metastatic urothelial bladder cancer, only a small proportion of treated patients receive a clear benefit, while a large number of patients experience significant side effects and toxicity without improving quality of life or surviving. None of the available biomarkers at this point was associated with response rates. There is evidence of an correlation between PD-L1 expression, the efficacy of immune checkpoint inhibitors, and treatment outcomes in patients with bladder cancer. A major paradigm shift in bladder cancer medicine has followed the FDA approval of avelumab, pembrolizumab, durvalumab, atezolizumab, and nivolumab for the treatment of patients with metastatic urothelial carcinoma previously treated with chemotherapy. Combining classical clinicopathological parameters with data obtained via information technology, together with genomic profiling, could be the future of personalized therapy for bladder cancer.
"],"subject":["urothelial carcinoma","bladder cancer","immune checkpoint inhibitors","chemotherapy","pembrolizumab","nivolumab","atezolizumab","avelumab","durvalumab","cisplatin","уротелиальная карцинома","рак мочевого пузыря","ингибиторы иммунных контрольных точек","химиотерапия","пембролизумаб","ниволумаб","атезолизумаб","авелумаб","дурвалумаб","цисплатин"],"subject_keyword":["urothelial carcinoma","urothelial carcinoma","bladder cancer","bladder cancer","immune checkpoint inhibitors","immune checkpoint inhibitors","chemotherapy","chemotherapy","pembrolizumab","pembrolizumab","nivolumab","nivolumab","atezolizumab","atezolizumab","avelumab","avelumab","durvalumab","durvalumab","cisplatin","cisplatin","уротелиальная карцинома","уротелиальная карцинома","рак мочевого пузыря","рак мочевого пузыря","ингибиторы иммунных контрольных точек","ингибиторы иммунных контрольных точек","химиотерапия","химиотерапия","пембролизумаб","пембролизумаб","ниволумаб","ниволумаб","атезолизумаб","атезолизумаб","авелумаб","авелумаб","дурвалумаб","дурвалумаб","цисплатин","цисплатин"],"subject_ac":["urothelial carcinoma\n|||\nurothelial carcinoma","bladder cancer\n|||\nbladder cancer","immune checkpoint inhibitors\n|||\nimmune checkpoint inhibitors","chemotherapy\n|||\nchemotherapy","pembrolizumab\n|||\npembrolizumab","nivolumab\n|||\nnivolumab","atezolizumab\n|||\natezolizumab","avelumab\n|||\navelumab","durvalumab\n|||\ndurvalumab","cisplatin\n|||\ncisplatin","уротелиальная карцинома\n|||\nуротелиальная карцинома","рак мочевого пузыря\n|||\nрак мочевого пузыря","ингибиторы иммунных контрольных точек\n|||\nингибиторы иммунных контрольных точек","химиотерапия\n|||\nхимиотерапия","пембролизумаб\n|||\nпембролизумаб","ниволумаб\n|||\nниволумаб","атезолизумаб\n|||\nатезолизумаб","авелумаб\n|||\nавелумаб","дурвалумаб\n|||\nдурвалумаб","цисплатин\n|||\nцисплатин"],"subject_tax_0_filter":["urothelial carcinoma\n|||\nurothelial carcinoma","bladder cancer\n|||\nbladder cancer","immune checkpoint inhibitors\n|||\nimmune checkpoint inhibitors","chemotherapy\n|||\nchemotherapy","pembrolizumab\n|||\npembrolizumab","nivolumab\n|||\nnivolumab","atezolizumab\n|||\natezolizumab","avelumab\n|||\navelumab","durvalumab\n|||\ndurvalumab","cisplatin\n|||\ncisplatin","уротелиальная карцинома\n|||\nуротелиальная карцинома","рак мочевого пузыря\n|||\nрак мочевого пузыря","ингибиторы иммунных контрольных точек\n|||\nингибиторы иммунных контрольных точек","химиотерапия\n|||\nхимиотерапия","пембролизумаб\n|||\nпембролизумаб","ниволумаб\n|||\nниволумаб","атезолизумаб\n|||\nатезолизумаб","авелумаб\n|||\nавелумаб","дурвалумаб\n|||\nдурвалумаб","цисплатин\n|||\nцисплатин"],"subject_filter":["urothelial carcinoma\n|||\nurothelial carcinoma","bladder cancer\n|||\nbladder cancer","immune checkpoint inhibitors\n|||\nimmune checkpoint inhibitors","chemotherapy\n|||\nchemotherapy","pembrolizumab\n|||\npembrolizumab","nivolumab\n|||\nnivolumab","atezolizumab\n|||\natezolizumab","avelumab\n|||\navelumab","durvalumab\n|||\ndurvalumab","cisplatin\n|||\ncisplatin","уротелиальная карцинома\n|||\nуротелиальная карцинома","рак мочевого пузыря\n|||\nрак мочевого пузыря","ингибиторы иммунных контрольных точек\n|||\nингибиторы иммунных контрольных точек","химиотерапия\n|||\nхимиотерапия","пембролизумаб\n|||\nпембролизумаб","ниволумаб\n|||\nниволумаб","атезолизумаб\n|||\nатезолизумаб","авелумаб\n|||\nавелумаб","дурвалумаб\n|||\nдурвалумаб","цисплатин\n|||\nцисплатин"],"dc.subject_mlt":["urothelial carcinoma","bladder cancer","immune checkpoint inhibitors","chemotherapy","pembrolizumab","nivolumab","atezolizumab","avelumab","durvalumab","cisplatin","уротелиальная карцинома","рак мочевого пузыря","ингибиторы иммунных контрольных точек","химиотерапия","пембролизумаб","ниволумаб","атезолизумаб","авелумаб","дурвалумаб","цисплатин"],"dc.subject":["urothelial carcinoma","bladder cancer","immune checkpoint inhibitors","chemotherapy","pembrolizumab","nivolumab","atezolizumab","avelumab","durvalumab","cisplatin","уротелиальная карцинома","рак мочевого пузыря","ингибиторы иммунных контрольных точек","химиотерапия","пембролизумаб","ниволумаб","атезолизумаб","авелумаб","дурвалумаб","цисплатин"],"dc.subject.en":["urothelial carcinoma","bladder cancer","immune checkpoint inhibitors","chemotherapy","pembrolizumab","nivolumab","atezolizumab","avelumab","durvalumab","cisplatin"],"title":["Immune Checkpoint Inhibitors in Urothelial Carcinoma (Literature Review)","Ингибиторы иммунных контрольных точек при уротелиальной карциноме (обзор литературы)"],"title_keyword":["Immune Checkpoint Inhibitors in Urothelial Carcinoma (Literature Review)","Ингибиторы иммунных контрольных точек при уротелиальной карциноме (обзор литературы)"],"title_ac":["immune checkpoint inhibitors in urothelial carcinoma (literature review)\n|||\nImmune Checkpoint Inhibitors in Urothelial Carcinoma (Literature Review)","ингибиторы иммунных контрольных точек при уротелиальной карциноме (обзор литературы)\n|||\nИнгибиторы иммунных контрольных точек при уротелиальной карциноме (обзор литературы)"],"dc.title_sort":"Immune Checkpoint Inhibitors in Urothelial Carcinoma (Literature Review)","dc.title_hl":["Immune Checkpoint Inhibitors in Urothelial Carcinoma (Literature Review)","Ингибиторы иммунных контрольных точек при уротелиальной карциноме (обзор литературы)"],"dc.title_mlt":["Immune Checkpoint Inhibitors in Urothelial Carcinoma (Literature Review)","Ингибиторы иммунных контрольных точек при уротелиальной карциноме (обзор литературы)"],"dc.title":["Immune Checkpoint Inhibitors in Urothelial Carcinoma (Literature Review)","Ингибиторы иммунных контрольных точек при уротелиальной карциноме (обзор литературы)"],"dc.title_stored":["Immune Checkpoint Inhibitors in Urothelial Carcinoma (Literature Review)\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nen","Ингибиторы иммунных контрольных точек при уротелиальной карциноме (обзор литературы)\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nru"],"dc.title.en":["Immune Checkpoint Inhibitors in Urothelial Carcinoma (Literature Review)"],"dc.abstract.ru":["Рак мочевого пузыря считается одним из самых агрессивных новообразований во всем мире. Терапия первой линии метастатической уротелиальной карциномы оставалась неизменной на протяжении последних десятилетий и основывалась на комбинациях цисплатина. К сожалению, почти все пациенты в конечном счете прогрессируют и умирают от рака мочевого пузыря, несмотря на первоначальный ответ, связанный с комбинациями на основе цисплатина. Ингибиторы иммунных контрольных точек становятся все более широко используемым терапевтическим вариантом при многих солидных опухолях. При раке мочевого пузыря высокий уровень лиганда запрограммированной смерти связан с быстро прогрессирующими и агрессивными опухолями с неудовлетворительными показателями выживаемости. Хотя ингибиторы контрольных точек эффективны при метастатическом уротелиальном раке мочевого пузыря, лишь небольшая часть пролеченных пациентов получает явную пользу, в то время как большое число пациентов получают значительные побочные эффекты и токсичность без улучшения качества жизни или выживаемости. Ни один имеющийся биомаркер на этот момент не был связан с частотой ответов. Имеются данные о связи между экспрессией PD-L1, эффективностью ингибиторов иммунных контрольных точек и результатами лечения пациентов с раком мочевого пузыря. Серьезный сдвиг парадигмы в медицине рака мочевого пузыря был связан с одобрением FDA авелумаба, пембролизумаба, дурвалумаба, атезолизумаба и ниволумаба для лечения пациентов с метастатической уротелиальной карциномой, ранее получавших химиотерапию. Сочетание классических клинико-патологических параметров с данными, полученными с помощью информационных технологий, вместе с геномным профилированием может стать будущим персонализированной терапии рака мочевого пузыря.
"],"dc.fileName":["cover_article_715_ru_RU.png"],"dc.fileName.ru":["cover_article_715_ru_RU.png"],"dc.fullHTML":["ВВЕДЕНИЕ
Рак мочевого пузыря (РМП) считается одним из самых агрессивных новообразований во всем мире [1]. Тем не менее у большинства пациентов наблюдается менее агрессивный инвазивный рак мочевого пузыря, не прорастающий мышечный слой; около 30 % пациентов имеют мышечно-инвазивное заболевание, которое, как правило, имеет худший прогноз из-за его метастатического потенциала. Пятилетняя общая выживаемость (ОВ) при уротелиальной карциноме на всех стадиях остается около 80 %. Как правило, прогрессирующее заболевание или рецидив после радикальной цистэктомии коррелируют с плохими исходами, которые сопровождают эту группу пациентов. Терапия первой линии метастатической уротелиальной карциномы оставалась неизменной на протяжении последних десятилетий и основывалась на комбинациях цисплатина [2–4]. К сожалению, почти все пациенты в конечном счете прогрессируют и умирают от рака мочевого пузыря, несмотря на первоначальный ответ, связанный с комбинациями на основе цисплатина. Ингибиторы иммунных контрольных точек становятся все более широко используемым терапевтическим вариантом при многих солидных опухолях [5–10]. При раке мочевого пузыря высокий уровень лиганда запрограммированной смерти (PD-L1) (рис. 1) связан с быстро прогрессирующими и агрессивными опухолями с неудовлетворительными показателями выживаемости [11][12].
![\"\"](\"https://cdn.elpub.ru/assets/journals/surgonco/2022/3/A0rpEPsp5umL4A4zkhJ5ZQTqc4FOvvXE49ULAZyL.png\")
Рисунок 1. Иммуногистохимия. Мембранное окрашивание PD-L1 при уротелиальной карциноме высокой степени злокачественности (антитело 22C3) [13]
Figure 1. Immunohistochemistry. Membrane staining PD-L1 in high-grade urothelial carcinoma (antibody 22C3) [13]
Наличие экспрессии PD-L1, выявляемой с помощью иммуногистохимии, по-видимому, связано с устойчивостью к внутрипузырной терапии БЦЖ [14]. Ингибиторы иммунных контрольных точек продемонстрировали более высокую эффективность при опухолях, инфильтрированных тяжелыми CD8-иммунными клетками, и при опухолях с высокой опухолевой мутационной нагрузкой, таких как рак мочевого пузыря. Этот механизм связан с более выраженным Т-клеточно-опосредованным противоопухолевым иммунным ответом, вызываемым большей доступностью неоантигенов, которые способны улучшать противоопухолевый иммунный ответ [15–17].
Атезолизумаб был первым ингибитором PD-L1, который получил ускоренное одобрение со стороны Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в мае 2016 года из-за результатов, полученных в ходе исследования II фазы, которое продемонстрировало лучшие показатели ответа по сравнению с контрольной группой [18–20]. После этого ниволумаб, пембролизумаб, авелумаб и дурвалумаб продемонстрировали терапевтическую активность при метастатической уротелиальной карциноме, и, следовательно, они получили одобрение FDA в ходе различных клинических исследований, в которых сообщалось о значительных различиях в ответах на ингибиторах контрольных точек по сравнению с химиотерапией [21–27]. Однако в то время как пембролизумб показал улучшение медианы выживаемости (ОВ) с 7,4 до 10,3 месяца (отношение рисков (ОР) = 0,73, 95 % ДИ 0,59–0,91; p = 0,002) по сравнению с химиотерапией, исследование атезолизумаба не достигло своей первичной конечной точки, не продемонстрировав превосходства над химиотерапией (медиана ОВ 11,1 месяца в группе атезолизумаба по сравнению с 10,6 месяца в группе химиотерапии (ОP = 0,87, 95 % ДИ 0,63–1,21; p = 0,41) [24][28]. В качестве дополнительной опции все терапевтические агенты, протестированные в ходе исследований, оценивались по диагностическим тестам на экспрессию PD-L1, но эти методы использовали различные технологические платформы, моноклональные антитела и алгоритмы для определения уровня экспрессии PD-L1 [29–35]. Хотя ингибиторы контрольных точек эффективны при метастатическом уротелиальном раке мочевого пузыря, лишь небольшая часть пролеченных пациентов получает явную пользу, в то время как большое число пациентов получают значительные побочные эффекты и токсичность без улучшения качества жизни или выживаемости. Ни один имеющийся биомаркер на этот момент не был связан с частотой ответов. Имеются данные о связи между экспрессией PD-L1, эффективностью ингибиторов иммунных контрольных точек и результатами лечения пациентов с раком мочевого пузыря. Также рассматривается потенциальная эффективность иммунотерапии в адъювантном или неоадъювантном режимах. Наконец, роль анти-PD-L1 рассматривается в разрезе иммуногистохимических данных и других потенциальных прогностических биомаркеров ингибиторов иммунных контрольных точек.
Обзор одобренных ингибиторов контрольных точек при РМП
Атезолизумаб представляет собой гуманизированное антитело против PD-L1 IgG1 с минимальным связыванием с Fc-рецепторами. Его применение было одобрено FDA на основании результатов исследования IMvigor210 [18]. Вторая когорта в этом исследовании включала пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания во время или после химиотерапии на основе платины либо в течение 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной терапии. Экспрессию PD-L1 оценивали на иммунных клетках с использованием моноклонального антитела SP142 на платформе Ventana и выше 5 %. В целом заявленная частота объективного ответа (ЧОО) после применения атезолизумаба составила 14,8 % (ДИ 11,1–19,3) (46 пациентов). Отмеченная ЧОО у пациентов с низкой экспрессией иммунных клеток PD-L1 составила 9,5 % по сравнению с 26 % у пациентов с высокой экспрессией иммунных клеток PD-L1. Медиана ОВ у пациентов, получавших атезолизумаб во второй линии, составила 7,9 месяца (ДИ 6,7–9,3 месяца). При среднем сроке наблюдения 11,7 месяца устойчивые ответы наблюдались у 38 из 45 ответивших пациентов (84 %), что подтверждает длительный эффект по крайней мере у части пациентов. В первую когорту вошли пациенты, не получавшие цисплатин, которые получали атезолизумаб в первой линии по той же схеме дозирования, что и во второй когорте [19]. Нарушение функции почек, которое препятствовало лечению цисплатином, наблюдалось у 70 % пациентов в первой когорте. Медиана ОВ составила 23 % в первой когорте, в отличие от ОВ в 10 % в контрольной группе. Медиана ОВ в первой когорте отмечалась в 15,9 месяца, при этом 21 % пациентов получали терапию более 1 года. В отличие от второй когорты, ЧОО в первой когорте, по-видимому, не зависела от статуса PD-L1 (ЧОО 28 % против 21 % для высокой и низкой экспрессии иммунных клеток PD-L1 соответственно). Медиана ОВ также не зависела от статуса PD-L1 (12,3 против 19,1 месяца для высокой и низкой экспрессии иммунных клеток PD-L1 соответственно). В обеих группах наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) были диарея, слабость и/или кожный зуд с нечастыми случаями аутоиммунных НЯ, обычно связанных с ингибиторами PD-L1, включая пневмонию, повышение уровня трансаминаз и гипотиреоз.
Пембролизумаб — это гуманизированное антитело IgG4 против PD1, которое связывается с белком запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1) и блокирует связывание PD-1 с его лигандами PD-L1 и лигандом запрограммированной смерти 2 (PD-L2). Пембролизумаб — одобренный FDA ингибитор контрольных иммунных точек, его одобрение основано на рандомизированном исследовании III фазы [28], известном как Keynote-045, которое представляет собой открытое исследование. В это исследование включено 542 рандомизированных пациента, у которых рецидив или прогрессирование заболевания наблюдались на фоне терапии препаратами платины. Медиана ОВ в группе, получавшей пембролизумаб, составила 10,3 месяца по сравнению с 7,4 месяца в группе химиотерапии (p = 0,002). Аналогично результатам других исследований III фазы ингибиторов PD-1, выживаемость без прогрессирования (ВБП) в группе пембролизумаба не превышала выживаемость в группе со стандартной химиотерапией, но ЧОО в группе пембролизумаба была выше, чем в группе химиотерапии (21,1 % против 11,4 %, p = 0,001). ЧОО была сопоставима между подгруппами с низкой экспрессией PD-L1 и подгруппами с высокой экспрессией PD-L1. Экспрессию PD-L1 оценивали как на опухолевых, так и на иммунных клетках с использованием моноклонального антитела 22C3 (платформа Dako) и учитывали комбинированный показатель пропорции (CPS). Медиана ОВ в когорте пациентов с высоким CPS PD-L1 (CPS > 10) составила 8,0 месяца (ДИ 5,0–12,3) при применении пембролизумаба в отличие от 5,2 месяца (ДИ 4,0–7,4) в когорте химиотерапии. Нежелательные явления 3-й или 4-й степени были менее частыми в группе пембролизумаба (15 %) по сравнению с 49,4 % в группе получавших химиотерапию. Чаще всего сообщалось о НЯ, таких как кожный зуд, слабость, тошнота или диарея. Пембролизумаб также был одобрен в качестве терапии первой линии у пациентов, которые не переносят терапию цисплатином, на основании данных исследования II фазы Keynote-052 [24].
Дурвалумаб является FcR-связанным антителом против PD-L1 [26][35]. Полученное разрешение на использование основано на однокогортном исследовании I/II фазы, включавшем 61 пациента, получавших препараты платины, с прогрессирующей уротелиальной карциномой. В исследование были включены пациенты, у которых был зарегистрирован рецидив заболевания в течение 1 года после неоадъювантной химиотерапии. ЧОО во всей когорте составила 31,0 %; тем не менее у пациентов с опухолевыми клетками, экспрессирующими PD-L1, наблюдалась ЧОО 46,4 % в отличие от 22 % для PD-L1-негативных карцином. Анализ статуса PD-L1 был проведен методом иммуногистохимии на платформе Ventana с антителом SP263. FDA одобрило дурвалумаб вместе с платформой Ventana и антителом SP263 в качестве сопутствующего диагностического теста. Такой анализ позволяет отобрать пациентов на дурвалумаб с использованием данного биомаркера с экспрессией не менее 25 %. Практически пациенты считались положительными по PD-L1, если либо опухолевые клетки, либо иммунные клетки показали окрашивание ≥ 25 % с помощью иммуногистохимии, и они считались отрицательными, если опухолевые клетки и иммунные клетки экспрессировали ≤25 % PD-L1.
Ниволумаб — это полностью гуманизированное антитело IgG4 против PD1, одобренное в 2017 году в качестве второй линии лечения платинорезистентной метастатической уротелиальной карциномы на основе данных из исследования Checkmate 275. В этом исследовании II фазы в одной группе приняли участие 270 пациентов, получавших ниволумаб (3 мг/кг каждые 2 недели) [21][22]. Экспрессию PD-L1 оценивали на опухолевых клетках с помощью иммуногистохимического метода с антителом 28-8 (Dako PD-L1 IHC kit, Dako North America, Carpinteria, США). Экспрессия PD-L1 в опухолевых клетках не коррелировала с ответом на ниволумаб (ЧОО 28,4, 23,8 и 16,1 % была отмечена для экспрессии PD-L1 в опухолевых клетках >5, >1 или <1 % соответственно). Тем не менее медиана ОВ была выше у пациентов с положительным PD-L1 по сравнению с пациентами, чьи опухолевые клетки экспрессировали ≤1 % PD-L1 (11,30 месяца против 5,95 месяца). У 18 % (48 из 270 пациентов) наблюдались нежелательные явления 3-й или 4-й степени тяжести, причем диарея 3-й или 4-й степени была наиболее частой при терапии ниволумабом. В ходе исследования было зарегистрировано три случая смерти, связанных с лечением: по одному случаю острой дыхательной недостаточности, пневмонита и нарушения сердечного ритма.
Активность авелумаба при резистентном к платине метастатическом раке мочевого пузыря была изучена в ходе однокогортного клинического исследования Ib фазы JAVELIN [36]. Авелумаб представляет собой антитело типа IgG1 против PD-L1, которое блокирует связь между PD-1 и его лигандом PD-L1, но не между PD-1 и PD-L2. Медиана ОВ составила 13,7 месяца. К сожалению, у всех 44 участвовавших пациентов развились нежелательные явления, которые включали инфузионные реакции у 20 % пациентов. Тем не менее наблюдалась тенденция к увеличению выживаемости после 12 недель лечения (первичная конечная точка) у пациентов с опухолями, экспрессирующими высокий уровень PD-L1, по сравнению с пациентами с опухолями, экспрессирующими низкий уровень PD-L1 (ЧОО 53,8 % против 9,0 % соответственно).
В исследовании JAVELIN использовалось моноклональное антитело 73-10 на платформе DAKO для иммуногистохимического анализа и уровень в 5 % положительных клеток для рассмотрения случая как положительного (Dako North America, Carpenteria, США) [27]. FDA одобрило авелумаб для терапии во 2-й линии пациентов с местнораспространенной метастатической уротелиальной карциномой, резистентной к препаратам платины. Нежелательные явления, отмеченные более чем у 10 % пациентов на фоне терапии авелумабом, включали инфузионные реакции (22,8 %) и слабость (12,0 %). Важно отметить, что у 11,6 % пациентов наблюдались аутоиммунные нежелательные явления и одна смерть, связанная с лечением, из-за пневмонита. В 2020 году авелумаб получил одобрение FDA для лечения пациентов с местнораспространненым или метастатическим РМП в качестве поддерживающей терапии после первой линии на основе препаратов платины [37]. В исследовании GCISAVE (NCT03324282) будет оценена эффективность авелумаба в комбинации с гемцитабином/цисплатином в первой линии лечения местнораспространенного или метастатического РМП. Авелумаб также в настоящее время исследуется у пациентов с немышечно-инвазивным РМП в комбинации с БЦЖ (NCT03892642), также у пациентов с прогрессирующим РМП в комбинации авелумаба с лучевой терапией (NCT03747419) и KHK2455 (ингибитор индоламин 2,3-диоксигеназы; NCT03915405) [38] (табл. 1).
Исследование (год) | Фаза | Варианты терапии | N | Стадия заболевания | Линия терапии | Результаты |
IMvigor210 (2016) [18] | 2 | Монотерапия атезолизумабом | 123 | Метастатический мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря | 1 | ЧОО: 23 % (9 % cRR). Медиана ВБП: 2,7 мес. Медиана ОВ: 15,9 мес. |
IMvigor130 (2020) [39] | 3 | Атезолизумаб + химиотерапия на основе платины (А) по сравнению с монотерапией атезолизумабом (В) по сравнению с химиотерапией на основе платины (С) | 1213 | Метастатический мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря | 1 | Медиана ВБП: 8,2 vs. 6,3 мес. (A vs. C) (p = 0,007). Медиана ОВ: 16,0 vs. 13,4 мес. (A vs. C) (p = 0,027). Медиана ОВ: 15,7 vs. 13,1 мес. (B vs. C) |
JAVELIN Bladder 100 (2020) [37] | 3 | Авелумаб (А)+ наилучшая поддерживающая терапия по сравнению с наилучшей поддерживающей терапией | 700 | Метастатический мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря | 1 | Медиана ОВ: 21,4 vs. 14,3 мес. (A vs. наилучшей поддерживающей терапии, все пациенты) (p = 0,001). Медиана ОВ: Нет данных vs. 17,1 мес (A vs. наилучшая поддерживающая терапия, PD-L1 ≥ 5 % TC+) (p < 0,001) |
DANUBE (2020) [40] | 3 | Дурвалумаб в монотерапии по сравнению с дурвалумаб + тремелимумаб по сравнению с химиотерапией на основе платины | 1032 | Метастатический мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря | 1 | Медиана ОВ: 14,4 vs. 12,1 мес. (D vs. chemo, PD-L1+) (p = 0,30). Медиана ОВ: 15,1 vs. 12,1 (D + T vs. chemo, all pts) (p = 0,075) |
CheckMate275 (2017) [22] | 2 | Ниволумаб после химиотерапии на основе платины | 270 | Метастатический мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря | 2 | ЧОО: 19,6 % (52/265). Не связано с PD-L1 статусом |
KEYNOTE-045 (2017) [28] | 3 | Пембролизумаб по сравнению с химиотерапией | 542 | Метастатический мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря | 2 | Медиана ОВ: 10,3 vs. 7,4 (P vs chemo, all pts) (p = 0,002). Медиана ОВ: 8,0 vs. 5,2 (P vs chemo, PD-L1 status CPS ≥ 10 %) (p = 0,005) |
Таблица 1. Обзор исследований иммунных контрольных точек при раке мочевого пузыря
Table 1. Overview of immune checkpoint studies in bladder cancer
Ингибиторы иммунных контрольных точек при раке мочевого пузыря в адъювантном режиме
Адъювантная терапия на основе ингибиторов контрольных точек стала широко распространенной клинической практикой у пациентов с высоким риском в некоторых странах, в частности у пациентов, которые не получали неоадъювантную химиотерапию. Эта практика по больше части основана на пациентах с меланомой, у которых адъювантная терапия пембролизумабом продемонстрировала лучшую 1-летнюю безрецидивную выживаемость (75,4 % против 61,0 %; ОP = 0,57; 98,4 % ДИ 0,43—0,74; p < 0,001) в рандомизированном исследовании III фазы [41–43].
Обоснование использования этой схемы связано с гипотезой о том, что адъювантная терапия ингибиторами контрольных точек может также работать при других высокоиммуногенных опухолях, таких как рак мочевого пузыря [42][44]. В настоящее время продолжаются несколько исследований как после радикальной цистэктомии, так и после органосохраняющих операций с химиолучевой терапией, чтобы изучить потенциальную пользу адъювантной терапии ингибиторами контрольных точек в плане отдаленных результатов (табл. 2) [31].
Исследование | Фаза | Линия терапии | N |
|
NCT02632409 | 3 | После операции и/или неоадъювантной химиотерапии | 640 | Адъювантная терапия ниволумабом (CheckMate 274) |
NCT02450331 | 3 | После операции и/или неоадъювантной химиотерапии | 700 | Адъювантная терапия атезолизумабом (IMvigor 010/WO29636) |
NCT02736266 | 2 | Неоадъювантная терапия перед химиолучевой терапией | 90 | Неоадъювантная терапия пембролизумабом при мышечно инвазивном раке мочевого пузыря (PURE-01) |
NCT02365766 | 1/2 | Неоадъювантная | 81 | Неоадъювантная терапия пембролизумаб + гемцитабин против пембролизумаба + гемцитабин/цисплатин |
NCT02845323 | 2 | Неоадъювантная | 44 | Неоадъювантная терапия ниволумаб + урелумаб по сравнению с монотерапей ниволумабом |
NCT02690558 | 2 | Неоадъювантная | 39 | Неоадъювантная терапия пембролизумаб + гемцитабин/цисплатин |
NCT02662309 | 2 | Неоадъювантная | 85 | Неоадъювантная терапия атезолизумабом (ABACUS) |
Таблица 2. Исследования, посвященные неоадъювантной и адъювантной терапии рака мочевого пузыря
Table 2. Studies on neoadjuvant and adjuvant therapy for bladder cancer
Ингибиторы иммунных контрольных точек при раке мочевого пузыря в качестве неоадъювантной терапии
В настоящее время продолжаются клинические исследования по изучению ингибиторов контрольных точек в неоадъювантной терапии. По крайней мере, опубликованы результаты двух исследований [45]. В исследовании II фазы ABACUS атезолизумаб пациенты получали в течение двух курсов перед операцией. В этом исследовании было набрано 69 пациентов; 62 из них перенесли цистэктомию после неоадъювантной химиотерапии. Частота полных ответов в рамках этого исследования составила 29 %. У 12 % пациентов отмечались серьезные нежелательные явления; также сообщалось о возможной смерти пациента, связанной с лечением [46]. Клиническое исследование PURE было посвящено пембролизумабу с проведением трех курсов у 50 пациентов после трансуретральной резекции опухоли мочевого пузыря, но до проведения радикальной цистэктомии. Пациенты включались со стадией T2-T4АN0 (оценивалась с помощью КТ, МРТ или ПЭТ/КТ), что являлось наиболее важным критерием включения вместе с морфологическим вариантом — уротелиальной карциномой, остаточной опухолью после трансуретральной резекции и хорошим общим состоянием (ECOG PS 0-1). Полный ответ (pT0) по данным морфологического исследования на момент операции был основной целью (конечной точкой). После патолого-анатомической оценки у 42 % (21 пациента) из них после радикальной цистэктомии был выявлен pT0. Necchi и соавт. [47] пришли к выводу, что пембролизумаб в качестве неоадъювантной терапии был безопасной опцией для пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря и что пембролизумаб может быть эффективным в неоадъювантной терапии у пациентов с PD-L1-позитивными опухолями. В исследовании PURE сообщалось о трех пациентах с нежелательными явлениями 3-й степени, и только одному пациенту пришлось прервать терапию пембролизумабом. В ряде активно набираемых неоадъювантных исследований изучаются возможности сочетания ингибиторов иммунных контрольных точек со стандартной химиотерапией, но в настоящее время не все данные опубликованы (см. табл. 2).
Рассмотрим роль комбинированной иммунотерапии при раке мочевого пузыря. Текущие клинические исследования посвящены изучению новых комбинаций препаратов, например анти-PD-1/PD-L1-терапии в сочетании с более классическими препаратами, включая внутрипузырное введение БЦЖ или химиотерапию [48][49]. В этом качестве комбинации ниволумаба, ипилимумаба и кабозантиниба были признаны безопасными для лечения различных злокачественных новообразований мочеполовой системы [50]. Важно отметить, что ингибиторы контрольных точек при резистентном к БЦЖ немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря являются темой некоторых текущих исследований, что открывает новый способ лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря [51].
Исследования, посвященные оценке эффективности пембролизумаба [49] (NCT02324582, NCT02808143) или атезолизумаба [52] (NCT02792192) в комбинации с БЦЖ, все еще набирают пациентов. В настоящее время проводятся испытания по изучению комбинации ингибиторов контрольных точек с химиотерапией. В основе этих исследований лежит тот факт, что химиотерапия индуцирует иммуногенную гибель клеток с сопутствующим высвобождением опухолевых антигенов и увеличением презентации опухолевых антигенов. Это может усилить действие иммунной системы в пределах опухоли. Другой механизм заключается в прямой модуляции количества и/или активности иммуносупрессивных клеточных подмножеств [53][54].
IMvigor130 представляет собой двойное слепое многоцентровое исследование III фазы с тремя группами: атезолизумаб в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией на основе платины по сравнению с химиотерапией плюс плацебо у пациентов с нелеченой карциномой мочевого пузыря с местнораспространенным или метастатическим заболеванием [39]. Аналогичное многоцентровое клиническое исследование первой линии III фазы было проведено для изучения пембролизумаба (KEYNOTE-36) в монотерапии или в комбинации с химиотерапией на основе платины против стандартной химиотерапии плюс плацебо.
В дополнение к этому вопрос о химиотерапии как биомодуляторе ответа после ингибиторов иммунных контрольных точек был рассмотрен в двух недавних публикациях. Gomez de Liaño et al. [55] проанализированы результаты лечения 270 пациентов с уротелиальной карциномой и прогрессирующим заболеванием (БП), получавших ингибиторы контрольных точек (69 на первой линии, 201 на более поздней линии). 57 % пациентов после первой линии, получивших анти-PD, и 34 % пациентов с более поздней линией анти-PD получили последующую системную терапию, которая в конечном счете оказала влияние на общую выживаемость, как продемонстрировал многофакторный анализ (первая линия: ОР 0,22, 95 % ДИ 0,10–0,51, p < 0,001; последняя линия: ОР 0,22, 95 % ДИ 0,13–0,36, p < 0,001). В этом конкретном исследовании более высокая опухолевая нагрузка была определена как метастазы в трех или более различных анатомических участках, и это предсказывало худшую выживаемость (ОР 2,49, p = 0,03; одновременные метастазы в печень/кости: ОР 3,93, p = 0,03). В группе прогрессирующего заболевания после ингибиторов контрольных точек последней линии предикторы выживаемости включали ответ на ингибиторы контрольных точек (ОР 0,37, p = 0,03), более длительный эффект этой терапии (ОР 0,89, p = 0,002) и/или метастазирование в кости (ОР 2,42, p < 0,001). Следовательно, большая опухолевая нагрузка может быть клиническим фактором, который является основанием для отсутствия эффекта от иммунотерапии в первой линии [55].
Потенциальная польза химиотерапии как метода лечения у пациентов, получавших ингибитор PD-1, по сравнению с одной только химиотерапией была недавно исследована Kato et al. [56]. В исследование были включены 243 пациента, получавших химиотерапию после терапии анти-PD-1, и 1196 пациентов в контрольной группе. ЧОО составила 18,9 % для пациентов, получавших химиотерапию после ингибиторов контрольных точек, и 11,0 % для контрольной группы (отношение ОР 1,71; 95 % ДИ 1,19–2,46; p = 0,004). Авторы пришли к выводу, что синергический противоопухолевый эффект может наблюдаться при назначении химиотерапии пациентам, ранее получавшим PD-1 ингибиторы, и что синергический эффект, по-видимому, является временным и, следовательно, имеет ограниченную клиническую ценность. Аналогичные синергетические наблюдения получены при лучевой терапии в соответствии с потенциалом лучевой терапии как биомодулятора для индуцирования экспрессии PD-L1 в некоторых опухолях; эти предположения нуждаются в дальнейших исследованиях [57][58].
Кроме того, комбинированная терапия с использованием как анти-PD1, так и антицитотоксического Т-лимфоцитарного антигена 4 (CTLA4) представляется механистически адекватной. CTLA-4 представляет собой белковый рецептор, экспрессируемый на активированных Т-клетках, который связывает B7-1 и B7-2 на антигенпредставляющих клетках [59]. Передача сигналов, активируемых обоими рецепторами, CTLA-4 и PD-1, приводит к ингибированию AKT: CTLA-4 через протеинфосфатазу PP2A, сохраняющую активацию пути фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), и PD-1 через путь PI3K AKT регулируют выработку IL-2, который является ключевым регулятором активности и выживания лимфоцитов [60].
В исследовании 1/2 фазы CheckMate-032 изучалась безопасность и эффективность комбинации ипилимумаба и ниволумаба по сравнению с монотерапией ниволумабом при различных метастатических солидных опухолях, включая когорту пациентов с метастатическим раком мочевого пузыря. Самая высокая частота ответа (38 %) была достигнута в комбинированной группе (ниволумаб 1 мг/кг плюс ипилимумаб 3 мг/кг) по сравнению с 25,6 и 26,9 % при применении только ниволумаба (3 мг/кг) и ниволумаба 3 мг/кг плюс ипилимумаб 1 мг/кг соответственно. Частота ответов возросла до 58 %, когда рассматривались только пациенты с положительным PD-L1. Медиана ОВ в этой группе составила 15,3 месяца (95 % ДИ 10,1–27,6) и 9,9 месяца в группе, получавшей только ниволумаб (3 мг/кг) (95 % ДИ 7,3–21,1). Однако нежелательные явления 3–4-й степени были более частыми в комбинированной группе по сравнению с монотерапией ниволумабом (39 % случаев нежелательных явлений 3–4-й степени против 27 % соответственно) [61].
В рандомизированном многоцентровом клиническом исследовании CheckMate-901 III фазы исследована комбинация ниволумаба и ипилимумаба в первой линии против комбинации ниволумаба плюс стандартная химиотерапия или только химиотерапия при ранее не леченном неоперабельном или метастатическом уротелиальном раке. Целью исследования было охватить 897 пациентов, и оно продолжается до сих пор. Недавно были опубликованы результаты рандомизированного исследования III фазы DANUBE (NCT02516241). Исследовалась ОВ у пациентов, получавших дурвалумаб (ингибитор PD-L1), с тремелимумабом (ингибитор CTLA-4) или без него, по сравнению со стандартной химиотерапией в качестве первой линии лечения метастатической уротелиальной карциномы. Результаты исследования не достигли соответствующих первичных конечных точек, поскольку только дурвалумаб и комбинированная терапия не показали значительного преимущества с точки зрения ОВ по сравнению со стандартной химиотерапией у PD-L1-позитивных пациентов [40]. В исследовании II фазы также изучалась комбинация гемцитабина и цисплатина плюс ипилимумаб по сравнению с монотерапией у пациентов с метастатической уротелиальной карциномой. ЧОО составила 69 %, при этом 17 % пациентов достигли полного ответа. Однако химиотерапия + ипилимумаб не достигли первичной конечной точки [62].
Другие исследуемые мишени для иммунотерапии включают CD73, иммуномодулятор, недавно идентифицированный как потенциальная мишень, которая является частью продолжающегося клинического исследования Ib фазы «комбинация пембролизумаба и анти-CD73» при различных злокачественных новообразованиях, включая уротелиальный рак [63]. Недавнее интересное наблюдение связано с улучшением ОВ с терапией анти-CTLA-4 у мужчин по сравнению с женщинами (ОР 0,65, 95 % ДИ 0,55–0,77 против ОР 0,79, 95 % ДИ 0,65–0,96, p = 0,078). Однако результаты, наблюдаемые при использовании анти-PD-1, не были статистически значимыми ни для ОВ (мужчины против женщин), ни для ВБП (мужчины против женщин) [64].
Какие же биомаркеры блокады PD-1/PD-L1 при раке мочевого пузыря в настоящее время актуальны? Экспрессия PD-L1, обнаруженная с помощью иммуногистохимии, наблюдается примерно в 20–30 % уротелиальных карцином мочевого пузыря [65]. Отмечено, что высокие уровни экспрессии PD-L1, оцененные с помощью иммуногистохимии, на самом деле могут указывать на более агрессивные опухоли мочевого пузыря, о чем свидетельствует его связь с более плохими как непосредственными, так и отдаленными результатами. Это фактически указывает на то, что экспрессия PD-L1 является прогностической [11]. Следовательно этот факт, необходимо учитывать при оценке роли PD-1/PD-L1 в качестве предиктора терапии ингибиторами контрольных точек. При раке мочевого пузыря сообщалось о вариабельности результатов с использованием различных иммуногистохимических систем. Диапазон результатов сильно варьирует и демонстрирует связь с общим ответом, как в случае с дурвалумабом с использованием биомаркера PD-L1. Оценка PD-L1 проводилась с использованием требуемого комплексного анализа для отбора пациентов [24] (табл. 3) и не выявила никакой связи. Ранее подобная связь была отмечена в исследовании с атезолизумабом в качестве терапии второй линии в исследовании IMvigor Cohort 2 [16], в Keynote-045 (пембролизумаб [26]) и в Checkmate-275 (ниволумаб [20]).
Механизм действия | Авелумаб | Дурвалумаб | Атезолизумаб | Ниволумаб | Пембролизумаб | |||
Анализ PD-L1 (антитело) | Dako 73-10 | Ventana SP263 | Ventana SP142 | Dako 28.8 | Dako 22C3 | |||
Оцененные типы клеток | TC | IC and TC | IC | TC | IC and TC | |||
Оценка экспрессии PD-L1: Высокий/положительный Низкий/отрицательный | ≥5 % TC No visible staining | ≥25 % TC or IC <25 % TC and IC | ≥5 % IC <1 % IC | ≥5 % IC <1 % IC | ≥1 % TC <1 % TC | ≥1 %, ≥5 % TC <1 % TC | ≥10 % CPS NA | ≥10 % CPS <10 % CPS |
Исследование (Фаза) | JAVELIN-UC cohort (phase 1b) | Study 1108-UC cohort (phase 1/2) | IMvigor210 (phase 2 | IMvigor210 (phase 2 | CM-032 UC cohort (phase 1/2) | CM-275 (phase 2) | KN-045 (phase 3) | KN-052 (phase 2) |
Линия терапии | ≥2L | ≥1L | ≥2L | 1L | ≥2L | ≥2L | 2L | 1L |
Таблица 3. Используемые антитела к PD1-PDL1 для проведения терапии ингибиторами иммунных контрольных точек при раке мочевого пузыря
Table 3. Antibodies to PD1-PDL1 used for immune checkpoint inhibitor therapy in bladder cancer
Причина сообщенных расхождений, по-видимому, связана с использованием четырех доступных анализов для оценки PD-L1 с использованием иммуногистохимии, каждый из которых имеет свой собственный алгоритм интерпретации и различные технологические платформы для оценки. Например, иммуногистохимический анализ Dako с клонами антител 22C3 и 28-8 используется для клинических испытаний пембролизумаба и ниволумаба соответственно. Тем не менее в исследованиях с дурвалумабом и атезолизумабом использовались клоны антител SP263 и SP142 соответственно, а также анализ на иммуногистохимической платформе Ventana [30][66][67]. Как сообщается, иммуногистохимический анализ SP142 показал значительно меньшее количество PD-L1-положительных опухолевых клеток; между тем PD-L1, оцененный на опухолевых клетках, был сопоставим с результатами с использованием 22C3, 28-8 и SP263 [68][69]. Следовательно, представляется маловероятным, что PD-L1 как единый биомаркер будет эффективно определять решения о лечении из-за ограничений, связанных с его положительной или отрицательной прогностической ценностью.
Варианты молекулярного подтипа рака мочевого пузыря
Молекулярная классификация подтипов уротелиального рака, основанная на недавней разработке так называемого «Атласа генома рака» (TCGA), недавно была оценена в нескольких исследованиях как предиктор ответа на иммунотерапию, опосредованную PD-1/PD-L1 [70]. Например, когорта 2 исследования IMvigor210 (после химиотерапии) классифицировала когорту пациентов на люминальные (n = 73) или базальные (n = 122) молекулярные подтипы в соответствии с TCGA. Обогащение PD-L1-положительными иммунными клетками было характерно для базального подтипа (60 % против 23 %), как и экспрессия PD-L1 в опухолевых клетках (39 % против 4 %) [70][71]. Ответ на лечение атезолизумабом присутствовал во всех молекулярных подтипах TCGA, но более высокая частота ответа была отмечена в подтипе, определяемом просветным подтипом 2 (p = 0,0017, ORR = 34 %), по сравнению с другими подтипами: люминальный подтип 1, базальный подтип 1 и базальный подтип 2 (ORR 10, 16 и 20 % соответственно). Последующий анализ когорты 1 IMvigor показал самую высокую частоту ответов в группе люминального подтипа 2 (n = 11/37, семь частичных ответов и четыре полных ответа) после лечения атезолизумабом [38]. Следуя тому же обоснованию, молекулярные подтипы, связанные с TCGA, также были проверены в исследовании II фазы ниволумаба Checkmate-275; и наоборот, опухоли базального подтипа 1 имели самую высокую частоту ответа в этом исследовании (7/23, ORR 30 %), за которыми следовали опухоли люминального подтипа 2 на фоне терапии ниволумабом, которые показали около 25 % ЧОО. Проблемы, связанные с предварительным анализом, включая качество сохранения тканей, фиксации и источников образцов, являются предполагаемыми причинами для объяснения расхождений в молекулярных подтипах метастатического рака мочевого пузыря.
Достаточно важным аспектом является мутационная нагрузка опухоли. Длительный ответ на ингибиторы контрольных точек при метастатическом раке мочевого пузыря связан с мутационной нагрузкой, присутствующим в данной опухоли, а также с количеством родственных неоантигенов [13][16]. Имеющиеся данные указывают на то, что мутационная нагрузка на самом деле является более надежным биомаркером, чем другие, включая иммуногистохимию на экспрессию PD-L1, наличие TILs (лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль) или некоторые клинико-патологические переменные [13, 16]. Связанные с опухолью неоантигены традиционно идентифицируются с помощью метода секвенирования и могут быть подтверждены с использованием методов активации Т-клеток. Имеющиеся данные указывают на то, что общих неоантигенов было немного и большинство идентифицированных неоантигенов, по-видимому, специфичны для данного пациента; следовательно, высокий несинонимичный уровень мутационной нагрузки, как правило, связан с увеличением числа неоантигенов; это первоначально объясняет представленные данные секвенирования экзома, показывающие корреляцию между уровнем мутационной нагрузки и положительной реакцией на иммунотерапию ингибиторами иммунных контрольных точек.
Подгруппа 2-й когорты IMvigor210, в которой было проанализировано 315 генов, связанных с раком, показала более высокую нагрузку опухолевых мутаций у пациентов, которые ответили, по сравнению с теми, кто не ответил (p < 0,0001; 12,4 на мегабазу против 6,4 на мегабазу) [16]. Однако другие соответствующие анализы подгруппы из 150 пациентов из 2-й когорты IMvigor не показали положительной корреляции между уровнем мутационной нагрузки, молекулярным таксономическим подтипом или статусом курения пациентов, что позволяет предположить, что уровень мутационной нагрузки может лучше прогнозировать ответ на ингибиторы контрольных точек, связанный с экспрессией PD-L1, у пациентов с уротелиальным раком независимо от этих факторов. С другой стороны, данные из 119 образцов в когорте 1IMvigor210, в которых был определен уровень мутационной нагрузки, привели к положительной корреляции в сторону лучшей ОВ в самом высоком квартиле уровня мутационной нагрузки (от >16 до <62,2 мутации на мегабазу) по сравнению с квартилями от 1 до 3 [17].
Кроме того, пациенты с более высоким уровнем мутационной нагрузки благоприятно реагировали на терапию ниволумабом, а пациенты с низкими или средними значениями, получавшие ниволумаб, имели более низкую выживаемость без прогрессирования по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию, что подтверждает роль мутационной нагрузки как предиктора терапии, опосредованной ингибиторами контрольных точек. С практической точки зрения пациенты, имеющие комбинацию двух биомаркеров, включая высокий PD-L1 и высокую мутационною нагрузку, имеют более длительный ответ на терапию ингибиторами контрольных точек.
Клинически важное ограничение при использовании статуса PD-L1 в качестве биомаркера в процессе прогнозирования ответа на ингибиторы иммунных контрольных точек связано с тем фактом, что он предоставляет информацию о микроокружении опухоли на основе одного параметра только для отделения так называемых «горячих» от «холодных» опухолей [60]. Профилирование экспрессии иммунных генов на основе РНК имеет преимущество в предоставлении и количественной оценке данных из нескольких опухолевых клеток в данном образце, что обеспечивает более полную репрезентативную информацию о микроокружении опухоли. Следовательно, профилирование экспрессии иммунных генов более точно определяет воспалительный статус опухоли путем количественного определения мРНК для косвенной оценки статуса белков клеточной поверхности, цитокинов и хемокинов, которые лучше определяют «горячие» опухоли, чем использование только экспрессии PD-L1 с помощью иммуногистохимии [38]. В одном исследовании изучалась сигнатура, связанная с интерфероном-гамма (IFN-γ), включающая 25 генов, связанных с IFN-γ, в 177 образцах метастатического рака мочевого пузыря, полученных при биопсии до лечения ингибитором контрольных точек в исследовании Checkmate 275 с применением ниволумаба. Более высокие и более низкие значения показателя сигнатуры гена IFN-γ хорошо коррелировали с ответом на ниволумаб (p = 0,0003, 20/59 пациентов с высокой сигнатурой IFN-γ с полным или частичным ответом относительно аналогичных параметров только у 19/118 пациентов, демонстрирующих среднюю или низкую сигнатуру экспрессии IFN-γ) [72].
Подобно тому, что наблюдалось в исследованиях, связанных с мутационной нагрузкой, наблюдаемая отрицательная прогностическая ценность панели, связанной с иммунными генами, остается проблематичной и трудной для понимания.
Микросателлитная нестабильность (MSI) была связана с более высокой чувствительностью к ингибиторам контрольных точек независимо от гистотипа и органа происхождения. Это привело к одобрению пембролизумаба для первого независимого от ткани/места назначения показания [73]. Опухоли с MSI и с повреждающими репарацию ДНК мутациями имеют более высокую нагрузку вставок/делеций, которые делают эти опухоли более чувствительными к ингибиторам контрольных точек.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Серьезный сдвиг парадигмы в медицине рака мочевого пузыря был связан с одобрением FDA авелумаба, пембролизумаба, дурвалумаба, атезолизумаба и ниволумаба для лечения пациентов с метастатической уротелиальной карциномой, ранее получавших химиотерапию.
Использование лекарственных комбинаций анти-PD-L1/PD-1 и анти-CTL4, по-видимому, особенно важно при метастатическом раке мочевого пузыря и в настоящее время является предметом нескольких клинических исследований. Высокая опухолевая нагрузка определяется как большое количество пораженных метастатической опухолью зон и специфические закономерности прогрессирования заболевания, которые являются клинически доступными параметрами, предсказывающими неудачу иммунотерапии первой линии на основе ингибиторов контрольных точек. То есть три или более зоны метастатического поражения или одновременные метастазы в печень/кости могут предсказывать худшую общую выживаемость. Между тем более длительное воздействие ингибиторов иммунных контрольных точек и только метастазы в кости могут быть предиктором лучшей выживаемости.
Стандартизированные и воспроизводимые биомаркеры также важны при выборе правильного терапевтического варианта. Фактически у доступных индивидуальных биомаркеров выявлена недостаточная мощность и воспроизводимость для прогнозирования ответа на иммунотерапию на основе ингибиторов контрольных точек у конкретного пациента. Следует отметить наблюдение, сделанное в ходе клинического исследования Checkmate 026, что некоторые пациенты, опухоли которых демонстрируют низкий уровень мутационной нагрузки, могут лучше отвечать на системную химиотерапию, что может быть полезно для дальнейших исследований.
Инфильтрирующие опухоль лимфоциты (TILS) при уротелиальной карциноме коррелировали с ответом, улучшением ОВ и ВБП [74]. Согласно Vidotto и соавт., наличие базального подтипа, CD8+ высоких TILs и высокой экспрессии PD-1, LAG-3, IDO1, CTLA-4 и PD-L1 было связано с лучшим прогнозом и уменьшением частоты рецидива заболевания [75]. С другой стороны, опухоли с более высокой экспрессией TGF-β и его рецепторов и отсутствием CD8+ TILs не реагировали на терапию атезолизумабом, что подтверждает гипотезу о том, что высокая экспрессия TGF-β приводит к иммунному исключению [76].
В литературе имеются данные, что несколько типов урологических и неурологических опухолей, с dMMR, более чувствительны к терапии пембролизумабом и это не зависит от происхождения опухоли. К сожалению, низкое число случаев рака мочевого пузыря с такими изменениями ограничивает применение на практике. Другим сценарием, представляющим потенциальный клинический интерес, может быть сосредоточение исследований, связанных с ингибиторами контрольных точек, не только на положительных прогностических, но и на отрицательных биомаркерах ответа. Клинически сложные ситуации, иногда наблюдаемые у больных раком мочевого пузыря, такие как гипопрогрессия и псевдопрогрессия, заслуживают внимания исследователей [77][78].
Новые потенциальные направления исследований могут включать применение искусственного интеллекта для интеграции клинической информации с молекулярными данными (анализ больших данных), что может внести вклад в эту новую область исследований путем выявления клинически значимых биомаркеров, которые предсказывают ответ, или отсутствие ответа, или, возможно, предсказание побочных эффектов, связанных с иммунитетом. Естественно, еще предстоит много исследований; тем не менее сочетание классических клинико-патологических параметров с данными, полученными с помощью информационных технологий, вместе с геномным профилированием может стать будущим персонализированной терапии рака мочевого пузыря.
Информация о конфликте интересов. Конфликт интересов отсутствует.
Conflict of Interest. The authors declare no conflict of interest.
Информация о спонсорстве. Данная работа не финансировалась.
Sponsorship Data. This work is not funded.
"],"dc.fullHTML.ru":["ВВЕДЕНИЕ
Рак мочевого пузыря (РМП) считается одним из самых агрессивных новообразований во всем мире [1]. Тем не менее у большинства пациентов наблюдается менее агрессивный инвазивный рак мочевого пузыря, не прорастающий мышечный слой; около 30 % пациентов имеют мышечно-инвазивное заболевание, которое, как правило, имеет худший прогноз из-за его метастатического потенциала. Пятилетняя общая выживаемость (ОВ) при уротелиальной карциноме на всех стадиях остается около 80 %. Как правило, прогрессирующее заболевание или рецидив после радикальной цистэктомии коррелируют с плохими исходами, которые сопровождают эту группу пациентов. Терапия первой линии метастатической уротелиальной карциномы оставалась неизменной на протяжении последних десятилетий и основывалась на комбинациях цисплатина [2–4]. К сожалению, почти все пациенты в конечном счете прогрессируют и умирают от рака мочевого пузыря, несмотря на первоначальный ответ, связанный с комбинациями на основе цисплатина. Ингибиторы иммунных контрольных точек становятся все более широко используемым терапевтическим вариантом при многих солидных опухолях [5–10]. При раке мочевого пузыря высокий уровень лиганда запрограммированной смерти (PD-L1) (рис. 1) связан с быстро прогрессирующими и агрессивными опухолями с неудовлетворительными показателями выживаемости [11][12].
Рисунок 1. Иммуногистохимия. Мембранное окрашивание PD-L1 при уротелиальной карциноме высокой степени злокачественности (антитело 22C3) [13]
Figure 1. Immunohistochemistry. Membrane staining PD-L1 in high-grade urothelial carcinoma (antibody 22C3) [13]
Наличие экспрессии PD-L1, выявляемой с помощью иммуногистохимии, по-видимому, связано с устойчивостью к внутрипузырной терапии БЦЖ [14]. Ингибиторы иммунных контрольных точек продемонстрировали более высокую эффективность при опухолях, инфильтрированных тяжелыми CD8-иммунными клетками, и при опухолях с высокой опухолевой мутационной нагрузкой, таких как рак мочевого пузыря. Этот механизм связан с более выраженным Т-клеточно-опосредованным противоопухолевым иммунным ответом, вызываемым большей доступностью неоантигенов, которые способны улучшать противоопухолевый иммунный ответ [15–17].
Атезолизумаб был первым ингибитором PD-L1, который получил ускоренное одобрение со стороны Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в мае 2016 года из-за результатов, полученных в ходе исследования II фазы, которое продемонстрировало лучшие показатели ответа по сравнению с контрольной группой [18–20]. После этого ниволумаб, пембролизумаб, авелумаб и дурвалумаб продемонстрировали терапевтическую активность при метастатической уротелиальной карциноме, и, следовательно, они получили одобрение FDA в ходе различных клинических исследований, в которых сообщалось о значительных различиях в ответах на ингибиторах контрольных точек по сравнению с химиотерапией [21–27]. Однако в то время как пембролизумб показал улучшение медианы выживаемости (ОВ) с 7,4 до 10,3 месяца (отношение рисков (ОР) = 0,73, 95 % ДИ 0,59–0,91; p = 0,002) по сравнению с химиотерапией, исследование атезолизумаба не достигло своей первичной конечной точки, не продемонстрировав превосходства над химиотерапией (медиана ОВ 11,1 месяца в группе атезолизумаба по сравнению с 10,6 месяца в группе химиотерапии (ОP = 0,87, 95 % ДИ 0,63–1,21; p = 0,41) [24][28]. В качестве дополнительной опции все терапевтические агенты, протестированные в ходе исследований, оценивались по диагностическим тестам на экспрессию PD-L1, но эти методы использовали различные технологические платформы, моноклональные антитела и алгоритмы для определения уровня экспрессии PD-L1 [29–35]. Хотя ингибиторы контрольных точек эффективны при метастатическом уротелиальном раке мочевого пузыря, лишь небольшая часть пролеченных пациентов получает явную пользу, в то время как большое число пациентов получают значительные побочные эффекты и токсичность без улучшения качества жизни или выживаемости. Ни один имеющийся биомаркер на этот момент не был связан с частотой ответов. Имеются данные о связи между экспрессией PD-L1, эффективностью ингибиторов иммунных контрольных точек и результатами лечения пациентов с раком мочевого пузыря. Также рассматривается потенциальная эффективность иммунотерапии в адъювантном или неоадъювантном режимах. Наконец, роль анти-PD-L1 рассматривается в разрезе иммуногистохимических данных и других потенциальных прогностических биомаркеров ингибиторов иммунных контрольных точек.
Обзор одобренных ингибиторов контрольных точек при РМП
Атезолизумаб представляет собой гуманизированное антитело против PD-L1 IgG1 с минимальным связыванием с Fc-рецепторами. Его применение было одобрено FDA на основании результатов исследования IMvigor210 [18]. Вторая когорта в этом исследовании включала пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания во время или после химиотерапии на основе платины либо в течение 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной терапии. Экспрессию PD-L1 оценивали на иммунных клетках с использованием моноклонального антитела SP142 на платформе Ventana и выше 5 %. В целом заявленная частота объективного ответа (ЧОО) после применения атезолизумаба составила 14,8 % (ДИ 11,1–19,3) (46 пациентов). Отмеченная ЧОО у пациентов с низкой экспрессией иммунных клеток PD-L1 составила 9,5 % по сравнению с 26 % у пациентов с высокой экспрессией иммунных клеток PD-L1. Медиана ОВ у пациентов, получавших атезолизумаб во второй линии, составила 7,9 месяца (ДИ 6,7–9,3 месяца). При среднем сроке наблюдения 11,7 месяца устойчивые ответы наблюдались у 38 из 45 ответивших пациентов (84 %), что подтверждает длительный эффект по крайней мере у части пациентов. В первую когорту вошли пациенты, не получавшие цисплатин, которые получали атезолизумаб в первой линии по той же схеме дозирования, что и во второй когорте [19]. Нарушение функции почек, которое препятствовало лечению цисплатином, наблюдалось у 70 % пациентов в первой когорте. Медиана ОВ составила 23 % в первой когорте, в отличие от ОВ в 10 % в контрольной группе. Медиана ОВ в первой когорте отмечалась в 15,9 месяца, при этом 21 % пациентов получали терапию более 1 года. В отличие от второй когорты, ЧОО в первой когорте, по-видимому, не зависела от статуса PD-L1 (ЧОО 28 % против 21 % для высокой и низкой экспрессии иммунных клеток PD-L1 соответственно). Медиана ОВ также не зависела от статуса PD-L1 (12,3 против 19,1 месяца для высокой и низкой экспрессии иммунных клеток PD-L1 соответственно). В обеих группах наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) были диарея, слабость и/или кожный зуд с нечастыми случаями аутоиммунных НЯ, обычно связанных с ингибиторами PD-L1, включая пневмонию, повышение уровня трансаминаз и гипотиреоз.
Пембролизумаб — это гуманизированное антитело IgG4 против PD1, которое связывается с белком запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1) и блокирует связывание PD-1 с его лигандами PD-L1 и лигандом запрограммированной смерти 2 (PD-L2). Пембролизумаб — одобренный FDA ингибитор контрольных иммунных точек, его одобрение основано на рандомизированном исследовании III фазы [28], известном как Keynote-045, которое представляет собой открытое исследование. В это исследование включено 542 рандомизированных пациента, у которых рецидив или прогрессирование заболевания наблюдались на фоне терапии препаратами платины. Медиана ОВ в группе, получавшей пембролизумаб, составила 10,3 месяца по сравнению с 7,4 месяца в группе химиотерапии (p = 0,002). Аналогично результатам других исследований III фазы ингибиторов PD-1, выживаемость без прогрессирования (ВБП) в группе пембролизумаба не превышала выживаемость в группе со стандартной химиотерапией, но ЧОО в группе пембролизумаба была выше, чем в группе химиотерапии (21,1 % против 11,4 %, p = 0,001). ЧОО была сопоставима между подгруппами с низкой экспрессией PD-L1 и подгруппами с высокой экспрессией PD-L1. Экспрессию PD-L1 оценивали как на опухолевых, так и на иммунных клетках с использованием моноклонального антитела 22C3 (платформа Dako) и учитывали комбинированный показатель пропорции (CPS). Медиана ОВ в когорте пациентов с высоким CPS PD-L1 (CPS > 10) составила 8,0 месяца (ДИ 5,0–12,3) при применении пембролизумаба в отличие от 5,2 месяца (ДИ 4,0–7,4) в когорте химиотерапии. Нежелательные явления 3-й или 4-й степени были менее частыми в группе пембролизумаба (15 %) по сравнению с 49,4 % в группе получавших химиотерапию. Чаще всего сообщалось о НЯ, таких как кожный зуд, слабость, тошнота или диарея. Пембролизумаб также был одобрен в качестве терапии первой линии у пациентов, которые не переносят терапию цисплатином, на основании данных исследования II фазы Keynote-052 [24].
Дурвалумаб является FcR-связанным антителом против PD-L1 [26][35]. Полученное разрешение на использование основано на однокогортном исследовании I/II фазы, включавшем 61 пациента, получавших препараты платины, с прогрессирующей уротелиальной карциномой. В исследование были включены пациенты, у которых был зарегистрирован рецидив заболевания в течение 1 года после неоадъювантной химиотерапии. ЧОО во всей когорте составила 31,0 %; тем не менее у пациентов с опухолевыми клетками, экспрессирующими PD-L1, наблюдалась ЧОО 46,4 % в отличие от 22 % для PD-L1-негативных карцином. Анализ статуса PD-L1 был проведен методом иммуногистохимии на платформе Ventana с антителом SP263. FDA одобрило дурвалумаб вместе с платформой Ventana и антителом SP263 в качестве сопутствующего диагностического теста. Такой анализ позволяет отобрать пациентов на дурвалумаб с использованием данного биомаркера с экспрессией не менее 25 %. Практически пациенты считались положительными по PD-L1, если либо опухолевые клетки, либо иммунные клетки показали окрашивание ≥ 25 % с помощью иммуногистохимии, и они считались отрицательными, если опухолевые клетки и иммунные клетки экспрессировали ≤25 % PD-L1.
Ниволумаб — это полностью гуманизированное антитело IgG4 против PD1, одобренное в 2017 году в качестве второй линии лечения платинорезистентной метастатической уротелиальной карциномы на основе данных из исследования Checkmate 275. В этом исследовании II фазы в одной группе приняли участие 270 пациентов, получавших ниволумаб (3 мг/кг каждые 2 недели) [21][22]. Экспрессию PD-L1 оценивали на опухолевых клетках с помощью иммуногистохимического метода с антителом 28-8 (Dako PD-L1 IHC kit, Dako North America, Carpinteria, США). Экспрессия PD-L1 в опухолевых клетках не коррелировала с ответом на ниволумаб (ЧОО 28,4, 23,8 и 16,1 % была отмечена для экспрессии PD-L1 в опухолевых клетках >5, >1 или <1 % соответственно). Тем не менее медиана ОВ была выше у пациентов с положительным PD-L1 по сравнению с пациентами, чьи опухолевые клетки экспрессировали ≤1 % PD-L1 (11,30 месяца против 5,95 месяца). У 18 % (48 из 270 пациентов) наблюдались нежелательные явления 3-й или 4-й степени тяжести, причем диарея 3-й или 4-й степени была наиболее частой при терапии ниволумабом. В ходе исследования было зарегистрировано три случая смерти, связанных с лечением: по одному случаю острой дыхательной недостаточности, пневмонита и нарушения сердечного ритма.
Активность авелумаба при резистентном к платине метастатическом раке мочевого пузыря была изучена в ходе однокогортного клинического исследования Ib фазы JAVELIN [36]. Авелумаб представляет собой антитело типа IgG1 против PD-L1, которое блокирует связь между PD-1 и его лигандом PD-L1, но не между PD-1 и PD-L2. Медиана ОВ составила 13,7 месяца. К сожалению, у всех 44 участвовавших пациентов развились нежелательные явления, которые включали инфузионные реакции у 20 % пациентов. Тем не менее наблюдалась тенденция к увеличению выживаемости после 12 недель лечения (первичная конечная точка) у пациентов с опухолями, экспрессирующими высокий уровень PD-L1, по сравнению с пациентами с опухолями, экспрессирующими низкий уровень PD-L1 (ЧОО 53,8 % против 9,0 % соответственно).
В исследовании JAVELIN использовалось моноклональное антитело 73-10 на платформе DAKO для иммуногистохимического анализа и уровень в 5 % положительных клеток для рассмотрения случая как положительного (Dako North America, Carpenteria, США) [27]. FDA одобрило авелумаб для терапии во 2-й линии пациентов с местнораспространенной метастатической уротелиальной карциномой, резистентной к препаратам платины. Нежелательные явления, отмеченные более чем у 10 % пациентов на фоне терапии авелумабом, включали инфузионные реакции (22,8 %) и слабость (12,0 %). Важно отметить, что у 11,6 % пациентов наблюдались аутоиммунные нежелательные явления и одна смерть, связанная с лечением, из-за пневмонита. В 2020 году авелумаб получил одобрение FDA для лечения пациентов с местнораспространненым или метастатическим РМП в качестве поддерживающей терапии после первой линии на основе препаратов платины [37]. В исследовании GCISAVE (NCT03324282) будет оценена эффективность авелумаба в комбинации с гемцитабином/цисплатином в первой линии лечения местнораспространенного или метастатического РМП. Авелумаб также в настоящее время исследуется у пациентов с немышечно-инвазивным РМП в комбинации с БЦЖ (NCT03892642), также у пациентов с прогрессирующим РМП в комбинации авелумаба с лучевой терапией (NCT03747419) и KHK2455 (ингибитор индоламин 2,3-диоксигеназы; NCT03915405) [38] (табл. 1).
Исследование (год) | Фаза | Варианты терапии | N | Стадия заболевания | Линия терапии | Результаты |
IMvigor210 (2016) [18] | 2 | Монотерапия атезолизумабом | 123 | Метастатический мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря | 1 | ЧОО: 23 % (9 % cRR). Медиана ВБП: 2,7 мес. Медиана ОВ: 15,9 мес. |
IMvigor130 (2020) [39] | 3 | Атезолизумаб + химиотерапия на основе платины (А) по сравнению с монотерапией атезолизумабом (В) по сравнению с химиотерапией на основе платины (С) | 1213 | Метастатический мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря | 1 | Медиана ВБП: 8,2 vs. 6,3 мес. (A vs. C) (p = 0,007). Медиана ОВ: 16,0 vs. 13,4 мес. (A vs. C) (p = 0,027). Медиана ОВ: 15,7 vs. 13,1 мес. (B vs. C) |
JAVELIN Bladder 100 (2020) [37] | 3 | Авелумаб (А)+ наилучшая поддерживающая терапия по сравнению с наилучшей поддерживающей терапией | 700 | Метастатический мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря | 1 | Медиана ОВ: 21,4 vs. 14,3 мес. (A vs. наилучшей поддерживающей терапии, все пациенты) (p = 0,001). Медиана ОВ: Нет данных vs. 17,1 мес (A vs. наилучшая поддерживающая терапия, PD-L1 ≥ 5 % TC+) (p < 0,001) |
DANUBE (2020) [40] | 3 | Дурвалумаб в монотерапии по сравнению с дурвалумаб + тремелимумаб по сравнению с химиотерапией на основе платины | 1032 | Метастатический мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря | 1 | Медиана ОВ: 14,4 vs. 12,1 мес. (D vs. chemo, PD-L1+) (p = 0,30). Медиана ОВ: 15,1 vs. 12,1 (D + T vs. chemo, all pts) (p = 0,075) |
CheckMate275 (2017) [22] | 2 | Ниволумаб после химиотерапии на основе платины | 270 | Метастатический мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря | 2 | ЧОО: 19,6 % (52/265). Не связано с PD-L1 статусом |
KEYNOTE-045 (2017) [28] | 3 | Пембролизумаб по сравнению с химиотерапией | 542 | Метастатический мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря | 2 | Медиана ОВ: 10,3 vs. 7,4 (P vs chemo, all pts) (p = 0,002). Медиана ОВ: 8,0 vs. 5,2 (P vs chemo, PD-L1 status CPS ≥ 10 %) (p = 0,005) |
Таблица 1. Обзор исследований иммунных контрольных точек при раке мочевого пузыря
Table 1. Overview of immune checkpoint studies in bladder cancer
Ингибиторы иммунных контрольных точек при раке мочевого пузыря в адъювантном режиме
Адъювантная терапия на основе ингибиторов контрольных точек стала широко распространенной клинической практикой у пациентов с высоким риском в некоторых странах, в частности у пациентов, которые не получали неоадъювантную химиотерапию. Эта практика по больше части основана на пациентах с меланомой, у которых адъювантная терапия пембролизумабом продемонстрировала лучшую 1-летнюю безрецидивную выживаемость (75,4 % против 61,0 %; ОP = 0,57; 98,4 % ДИ 0,43—0,74; p < 0,001) в рандомизированном исследовании III фазы [41–43].
Обоснование использования этой схемы связано с гипотезой о том, что адъювантная терапия ингибиторами контрольных точек может также работать при других высокоиммуногенных опухолях, таких как рак мочевого пузыря [42][44]. В настоящее время продолжаются несколько исследований как после радикальной цистэктомии, так и после органосохраняющих операций с химиолучевой терапией, чтобы изучить потенциальную пользу адъювантной терапии ингибиторами контрольных точек в плане отдаленных результатов (табл. 2) [31].
Исследование | Фаза | Линия терапии | N |
|
NCT02632409 | 3 | После операции и/или неоадъювантной химиотерапии | 640 | Адъювантная терапия ниволумабом (CheckMate 274) |
NCT02450331 | 3 | После операции и/или неоадъювантной химиотерапии | 700 | Адъювантная терапия атезолизумабом (IMvigor 010/WO29636) |
NCT02736266 | 2 | Неоадъювантная терапия перед химиолучевой терапией | 90 | Неоадъювантная терапия пембролизумабом при мышечно инвазивном раке мочевого пузыря (PURE-01) |
NCT02365766 | 1/2 | Неоадъювантная | 81 | Неоадъювантная терапия пембролизумаб + гемцитабин против пембролизумаба + гемцитабин/цисплатин |
NCT02845323 | 2 | Неоадъювантная | 44 | Неоадъювантная терапия ниволумаб + урелумаб по сравнению с монотерапей ниволумабом |
NCT02690558 | 2 | Неоадъювантная | 39 | Неоадъювантная терапия пембролизумаб + гемцитабин/цисплатин |
NCT02662309 | 2 | Неоадъювантная | 85 | Неоадъювантная терапия атезолизумабом (ABACUS) |
Таблица 2. Исследования, посвященные неоадъювантной и адъювантной терапии рака мочевого пузыря
Table 2. Studies on neoadjuvant and adjuvant therapy for bladder cancer
Ингибиторы иммунных контрольных точек при раке мочевого пузыря в качестве неоадъювантной терапии
В настоящее время продолжаются клинические исследования по изучению ингибиторов контрольных точек в неоадъювантной терапии. По крайней мере, опубликованы результаты двух исследований [45]. В исследовании II фазы ABACUS атезолизумаб пациенты получали в течение двух курсов перед операцией. В этом исследовании было набрано 69 пациентов; 62 из них перенесли цистэктомию после неоадъювантной химиотерапии. Частота полных ответов в рамках этого исследования составила 29 %. У 12 % пациентов отмечались серьезные нежелательные явления; также сообщалось о возможной смерти пациента, связанной с лечением [46]. Клиническое исследование PURE было посвящено пембролизумабу с проведением трех курсов у 50 пациентов после трансуретральной резекции опухоли мочевого пузыря, но до проведения радикальной цистэктомии. Пациенты включались со стадией T2-T4АN0 (оценивалась с помощью КТ, МРТ или ПЭТ/КТ), что являлось наиболее важным критерием включения вместе с морфологическим вариантом — уротелиальной карциномой, остаточной опухолью после трансуретральной резекции и хорошим общим состоянием (ECOG PS 0-1). Полный ответ (pT0) по данным морфологического исследования на момент операции был основной целью (конечной точкой). После патолого-анатомической оценки у 42 % (21 пациента) из них после радикальной цистэктомии был выявлен pT0. Necchi и соавт. [47] пришли к выводу, что пембролизумаб в качестве неоадъювантной терапии был безопасной опцией для пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря и что пембролизумаб может быть эффективным в неоадъювантной терапии у пациентов с PD-L1-позитивными опухолями. В исследовании PURE сообщалось о трех пациентах с нежелательными явлениями 3-й степени, и только одному пациенту пришлось прервать терапию пембролизумабом. В ряде активно набираемых неоадъювантных исследований изучаются возможности сочетания ингибиторов иммунных контрольных точек со стандартной химиотерапией, но в настоящее время не все данные опубликованы (см. табл. 2).
Рассмотрим роль комбинированной иммунотерапии при раке мочевого пузыря. Текущие клинические исследования посвящены изучению новых комбинаций препаратов, например анти-PD-1/PD-L1-терапии в сочетании с более классическими препаратами, включая внутрипузырное введение БЦЖ или химиотерапию [48][49]. В этом качестве комбинации ниволумаба, ипилимумаба и кабозантиниба были признаны безопасными для лечения различных злокачественных новообразований мочеполовой системы [50]. Важно отметить, что ингибиторы контрольных точек при резистентном к БЦЖ немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря являются темой некоторых текущих исследований, что открывает новый способ лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря [51].
Исследования, посвященные оценке эффективности пембролизумаба [49] (NCT02324582, NCT02808143) или атезолизумаба [52] (NCT02792192) в комбинации с БЦЖ, все еще набирают пациентов. В настоящее время проводятся испытания по изучению комбинации ингибиторов контрольных точек с химиотерапией. В основе этих исследований лежит тот факт, что химиотерапия индуцирует иммуногенную гибель клеток с сопутствующим высвобождением опухолевых антигенов и увеличением презентации опухолевых антигенов. Это может усилить действие иммунной системы в пределах опухоли. Другой механизм заключается в прямой модуляции количества и/или активности иммуносупрессивных клеточных подмножеств [53][54].
IMvigor130 представляет собой двойное слепое многоцентровое исследование III фазы с тремя группами: атезолизумаб в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией на основе платины по сравнению с химиотерапией плюс плацебо у пациентов с нелеченой карциномой мочевого пузыря с местнораспространенным или метастатическим заболеванием [39]. Аналогичное многоцентровое клиническое исследование первой линии III фазы было проведено для изучения пембролизумаба (KEYNOTE-36) в монотерапии или в комбинации с химиотерапией на основе платины против стандартной химиотерапии плюс плацебо.
В дополнение к этому вопрос о химиотерапии как биомодуляторе ответа после ингибиторов иммунных контрольных точек был рассмотрен в двух недавних публикациях. Gomez de Liaño et al. [55] проанализированы результаты лечения 270 пациентов с уротелиальной карциномой и прогрессирующим заболеванием (БП), получавших ингибиторы контрольных точек (69 на первой линии, 201 на более поздней линии). 57 % пациентов после первой линии, получивших анти-PD, и 34 % пациентов с более поздней линией анти-PD получили последующую системную терапию, которая в конечном счете оказала влияние на общую выживаемость, как продемонстрировал многофакторный анализ (первая линия: ОР 0,22, 95 % ДИ 0,10–0,51, p < 0,001; последняя линия: ОР 0,22, 95 % ДИ 0,13–0,36, p < 0,001). В этом конкретном исследовании более высокая опухолевая нагрузка была определена как метастазы в трех или более различных анатомических участках, и это предсказывало худшую выживаемость (ОР 2,49, p = 0,03; одновременные метастазы в печень/кости: ОР 3,93, p = 0,03). В группе прогрессирующего заболевания после ингибиторов контрольных точек последней линии предикторы выживаемости включали ответ на ингибиторы контрольных точек (ОР 0,37, p = 0,03), более длительный эффект этой терапии (ОР 0,89, p = 0,002) и/или метастазирование в кости (ОР 2,42, p < 0,001). Следовательно, большая опухолевая нагрузка может быть клиническим фактором, который является основанием для отсутствия эффекта от иммунотерапии в первой линии [55].
Потенциальная польза химиотерапии как метода лечения у пациентов, получавших ингибитор PD-1, по сравнению с одной только химиотерапией была недавно исследована Kato et al. [56]. В исследование были включены 243 пациента, получавших химиотерапию после терапии анти-PD-1, и 1196 пациентов в контрольной группе. ЧОО составила 18,9 % для пациентов, получавших химиотерапию после ингибиторов контрольных точек, и 11,0 % для контрольной группы (отношение ОР 1,71; 95 % ДИ 1,19–2,46; p = 0,004). Авторы пришли к выводу, что синергический противоопухолевый эффект может наблюдаться при назначении химиотерапии пациентам, ранее получавшим PD-1 ингибиторы, и что синергический эффект, по-видимому, является временным и, следовательно, имеет ограниченную клиническую ценность. Аналогичные синергетические наблюдения получены при лучевой терапии в соответствии с потенциалом лучевой терапии как биомодулятора для индуцирования экспрессии PD-L1 в некоторых опухолях; эти предположения нуждаются в дальнейших исследованиях [57][58].
Кроме того, комбинированная терапия с использованием как анти-PD1, так и антицитотоксического Т-лимфоцитарного антигена 4 (CTLA4) представляется механистически адекватной. CTLA-4 представляет собой белковый рецептор, экспрессируемый на активированных Т-клетках, который связывает B7-1 и B7-2 на антигенпредставляющих клетках [59]. Передача сигналов, активируемых обоими рецепторами, CTLA-4 и PD-1, приводит к ингибированию AKT: CTLA-4 через протеинфосфатазу PP2A, сохраняющую активацию пути фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), и PD-1 через путь PI3K AKT регулируют выработку IL-2, который является ключевым регулятором активности и выживания лимфоцитов [60].
В исследовании 1/2 фазы CheckMate-032 изучалась безопасность и эффективность комбинации ипилимумаба и ниволумаба по сравнению с монотерапией ниволумабом при различных метастатических солидных опухолях, включая когорту пациентов с метастатическим раком мочевого пузыря. Самая высокая частота ответа (38 %) была достигнута в комбинированной группе (ниволумаб 1 мг/кг плюс ипилимумаб 3 мг/кг) по сравнению с 25,6 и 26,9 % при применении только ниволумаба (3 мг/кг) и ниволумаба 3 мг/кг плюс ипилимумаб 1 мг/кг соответственно. Частота ответов возросла до 58 %, когда рассматривались только пациенты с положительным PD-L1. Медиана ОВ в этой группе составила 15,3 месяца (95 % ДИ 10,1–27,6) и 9,9 месяца в группе, получавшей только ниволумаб (3 мг/кг) (95 % ДИ 7,3–21,1). Однако нежелательные явления 3–4-й степени были более частыми в комбинированной группе по сравнению с монотерапией ниволумабом (39 % случаев нежелательных явлений 3–4-й степени против 27 % соответственно) [61].
В рандомизированном многоцентровом клиническом исследовании CheckMate-901 III фазы исследована комбинация ниволумаба и ипилимумаба в первой линии против комбинации ниволумаба плюс стандартная химиотерапия или только химиотерапия при ранее не леченном неоперабельном или метастатическом уротелиальном раке. Целью исследования было охватить 897 пациентов, и оно продолжается до сих пор. Недавно были опубликованы результаты рандомизированного исследования III фазы DANUBE (NCT02516241). Исследовалась ОВ у пациентов, получавших дурвалумаб (ингибитор PD-L1), с тремелимумабом (ингибитор CTLA-4) или без него, по сравнению со стандартной химиотерапией в качестве первой линии лечения метастатической уротелиальной карциномы. Результаты исследования не достигли соответствующих первичных конечных точек, поскольку только дурвалумаб и комбинированная терапия не показали значительного преимущества с точки зрения ОВ по сравнению со стандартной химиотерапией у PD-L1-позитивных пациентов [40]. В исследовании II фазы также изучалась комбинация гемцитабина и цисплатина плюс ипилимумаб по сравнению с монотерапией у пациентов с метастатической уротелиальной карциномой. ЧОО составила 69 %, при этом 17 % пациентов достигли полного ответа. Однако химиотерапия + ипилимумаб не достигли первичной конечной точки [62].
Другие исследуемые мишени для иммунотерапии включают CD73, иммуномодулятор, недавно идентифицированный как потенциальная мишень, которая является частью продолжающегося клинического исследования Ib фазы «комбинация пембролизумаба и анти-CD73» при различных злокачественных новообразованиях, включая уротелиальный рак [63]. Недавнее интересное наблюдение связано с улучшением ОВ с терапией анти-CTLA-4 у мужчин по сравнению с женщинами (ОР 0,65, 95 % ДИ 0,55–0,77 против ОР 0,79, 95 % ДИ 0,65–0,96, p = 0,078). Однако результаты, наблюдаемые при использовании анти-PD-1, не были статистически значимыми ни для ОВ (мужчины против женщин), ни для ВБП (мужчины против женщин) [64].
Какие же биомаркеры блокады PD-1/PD-L1 при раке мочевого пузыря в настоящее время актуальны? Экспрессия PD-L1, обнаруженная с помощью иммуногистохимии, наблюдается примерно в 20–30 % уротелиальных карцином мочевого пузыря [65]. Отмечено, что высокие уровни экспрессии PD-L1, оцененные с помощью иммуногистохимии, на самом деле могут указывать на более агрессивные опухоли мочевого пузыря, о чем свидетельствует его связь с более плохими как непосредственными, так и отдаленными результатами. Это фактически указывает на то, что экспрессия PD-L1 является прогностической [11]. Следовательно этот факт, необходимо учитывать при оценке роли PD-1/PD-L1 в качестве предиктора терапии ингибиторами контрольных точек. При раке мочевого пузыря сообщалось о вариабельности результатов с использованием различных иммуногистохимических систем. Диапазон результатов сильно варьирует и демонстрирует связь с общим ответом, как в случае с дурвалумабом с использованием биомаркера PD-L1. Оценка PD-L1 проводилась с использованием требуемого комплексного анализа для отбора пациентов [24] (табл. 3) и не выявила никакой связи. Ранее подобная связь была отмечена в исследовании с атезолизумабом в качестве терапии второй линии в исследовании IMvigor Cohort 2 [16], в Keynote-045 (пембролизумаб [26]) и в Checkmate-275 (ниволумаб [20]).
Механизм действия | Авелумаб | Дурвалумаб | Атезолизумаб | Ниволумаб | Пембролизумаб | |||
Анализ PD-L1 (антитело) | Dako 73-10 | Ventana SP263 | Ventana SP142 | Dako 28.8 | Dako 22C3 | |||
Оцененные типы клеток | TC | IC and TC | IC | TC | IC and TC | |||
Оценка экспрессии PD-L1: Высокий/положительный Низкий/отрицательный | ≥5 % TC No visible staining | ≥25 % TC or IC <25 % TC and IC | ≥5 % IC <1 % IC | ≥5 % IC <1 % IC | ≥1 % TC <1 % TC | ≥1 %, ≥5 % TC <1 % TC | ≥10 % CPS NA | ≥10 % CPS <10 % CPS |
Исследование (Фаза) | JAVELIN-UC cohort (phase 1b) | Study 1108-UC cohort (phase 1/2) | IMvigor210 (phase 2 | IMvigor210 (phase 2 | CM-032 UC cohort (phase 1/2) | CM-275 (phase 2) | KN-045 (phase 3) | KN-052 (phase 2) |
Линия терапии | ≥2L | ≥1L | ≥2L | 1L | ≥2L | ≥2L | 2L | 1L |
Таблица 3. Используемые антитела к PD1-PDL1 для проведения терапии ингибиторами иммунных контрольных точек при раке мочевого пузыря
Table 3. Antibodies to PD1-PDL1 used for immune checkpoint inhibitor therapy in bladder cancer
Причина сообщенных расхождений, по-видимому, связана с использованием четырех доступных анализов для оценки PD-L1 с использованием иммуногистохимии, каждый из которых имеет свой собственный алгоритм интерпретации и различные технологические платформы для оценки. Например, иммуногистохимический анализ Dako с клонами антител 22C3 и 28-8 используется для клинических испытаний пембролизумаба и ниволумаба соответственно. Тем не менее в исследованиях с дурвалумабом и атезолизумабом использовались клоны антител SP263 и SP142 соответственно, а также анализ на иммуногистохимической платформе Ventana [30][66][67]. Как сообщается, иммуногистохимический анализ SP142 показал значительно меньшее количество PD-L1-положительных опухолевых клеток; между тем PD-L1, оцененный на опухолевых клетках, был сопоставим с результатами с использованием 22C3, 28-8 и SP263 [68][69]. Следовательно, представляется маловероятным, что PD-L1 как единый биомаркер будет эффективно определять решения о лечении из-за ограничений, связанных с его положительной или отрицательной прогностической ценностью.
Варианты молекулярного подтипа рака мочевого пузыря
Молекулярная классификация подтипов уротелиального рака, основанная на недавней разработке так называемого «Атласа генома рака» (TCGA), недавно была оценена в нескольких исследованиях как предиктор ответа на иммунотерапию, опосредованную PD-1/PD-L1 [70]. Например, когорта 2 исследования IMvigor210 (после химиотерапии) классифицировала когорту пациентов на люминальные (n = 73) или базальные (n = 122) молекулярные подтипы в соответствии с TCGA. Обогащение PD-L1-положительными иммунными клетками было характерно для базального подтипа (60 % против 23 %), как и экспрессия PD-L1 в опухолевых клетках (39 % против 4 %) [70][71]. Ответ на лечение атезолизумабом присутствовал во всех молекулярных подтипах TCGA, но более высокая частота ответа была отмечена в подтипе, определяемом просветным подтипом 2 (p = 0,0017, ORR = 34 %), по сравнению с другими подтипами: люминальный подтип 1, базальный подтип 1 и базальный подтип 2 (ORR 10, 16 и 20 % соответственно). Последующий анализ когорты 1 IMvigor показал самую высокую частоту ответов в группе люминального подтипа 2 (n = 11/37, семь частичных ответов и четыре полных ответа) после лечения атезолизумабом [38]. Следуя тому же обоснованию, молекулярные подтипы, связанные с TCGA, также были проверены в исследовании II фазы ниволумаба Checkmate-275; и наоборот, опухоли базального подтипа 1 имели самую высокую частоту ответа в этом исследовании (7/23, ORR 30 %), за которыми следовали опухоли люминального подтипа 2 на фоне терапии ниволумабом, которые показали около 25 % ЧОО. Проблемы, связанные с предварительным анализом, включая качество сохранения тканей, фиксации и источников образцов, являются предполагаемыми причинами для объяснения расхождений в молекулярных подтипах метастатического рака мочевого пузыря.
Достаточно важным аспектом является мутационная нагрузка опухоли. Длительный ответ на ингибиторы контрольных точек при метастатическом раке мочевого пузыря связан с мутационной нагрузкой, присутствующим в данной опухоли, а также с количеством родственных неоантигенов [13][16]. Имеющиеся данные указывают на то, что мутационная нагрузка на самом деле является более надежным биомаркером, чем другие, включая иммуногистохимию на экспрессию PD-L1, наличие TILs (лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль) или некоторые клинико-патологические переменные [13, 16]. Связанные с опухолью неоантигены традиционно идентифицируются с помощью метода секвенирования и могут быть подтверждены с использованием методов активации Т-клеток. Имеющиеся данные указывают на то, что общих неоантигенов было немного и большинство идентифицированных неоантигенов, по-видимому, специфичны для данного пациента; следовательно, высокий несинонимичный уровень мутационной нагрузки, как правило, связан с увеличением числа неоантигенов; это первоначально объясняет представленные данные секвенирования экзома, показывающие корреляцию между уровнем мутационной нагрузки и положительной реакцией на иммунотерапию ингибиторами иммунных контрольных точек.
Подгруппа 2-й когорты IMvigor210, в которой было проанализировано 315 генов, связанных с раком, показала более высокую нагрузку опухолевых мутаций у пациентов, которые ответили, по сравнению с теми, кто не ответил (p < 0,0001; 12,4 на мегабазу против 6,4 на мегабазу) [16]. Однако другие соответствующие анализы подгруппы из 150 пациентов из 2-й когорты IMvigor не показали положительной корреляции между уровнем мутационной нагрузки, молекулярным таксономическим подтипом или статусом курения пациентов, что позволяет предположить, что уровень мутационной нагрузки может лучше прогнозировать ответ на ингибиторы контрольных точек, связанный с экспрессией PD-L1, у пациентов с уротелиальным раком независимо от этих факторов. С другой стороны, данные из 119 образцов в когорте 1IMvigor210, в которых был определен уровень мутационной нагрузки, привели к положительной корреляции в сторону лучшей ОВ в самом высоком квартиле уровня мутационной нагрузки (от >16 до <62,2 мутации на мегабазу) по сравнению с квартилями от 1 до 3 [17].
Кроме того, пациенты с более высоким уровнем мутационной нагрузки благоприятно реагировали на терапию ниволумабом, а пациенты с низкими или средними значениями, получавшие ниволумаб, имели более низкую выживаемость без прогрессирования по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию, что подтверждает роль мутационной нагрузки как предиктора терапии, опосредованной ингибиторами контрольных точек. С практической точки зрения пациенты, имеющие комбинацию двух биомаркеров, включая высокий PD-L1 и высокую мутационною нагрузку, имеют более длительный ответ на терапию ингибиторами контрольных точек.
Клинически важное ограничение при использовании статуса PD-L1 в качестве биомаркера в процессе прогнозирования ответа на ингибиторы иммунных контрольных точек связано с тем фактом, что он предоставляет информацию о микроокружении опухоли на основе одного параметра только для отделения так называемых «горячих» от «холодных» опухолей [60]. Профилирование экспрессии иммунных генов на основе РНК имеет преимущество в предоставлении и количественной оценке данных из нескольких опухолевых клеток в данном образце, что обеспечивает более полную репрезентативную информацию о микроокружении опухоли. Следовательно, профилирование экспрессии иммунных генов более точно определяет воспалительный статус опухоли путем количественного определения мРНК для косвенной оценки статуса белков клеточной поверхности, цитокинов и хемокинов, которые лучше определяют «горячие» опухоли, чем использование только экспрессии PD-L1 с помощью иммуногистохимии [38]. В одном исследовании изучалась сигнатура, связанная с интерфероном-гамма (IFN-γ), включающая 25 генов, связанных с IFN-γ, в 177 образцах метастатического рака мочевого пузыря, полученных при биопсии до лечения ингибитором контрольных точек в исследовании Checkmate 275 с применением ниволумаба. Более высокие и более низкие значения показателя сигнатуры гена IFN-γ хорошо коррелировали с ответом на ниволумаб (p = 0,0003, 20/59 пациентов с высокой сигнатурой IFN-γ с полным или частичным ответом относительно аналогичных параметров только у 19/118 пациентов, демонстрирующих среднюю или низкую сигнатуру экспрессии IFN-γ) [72].
Подобно тому, что наблюдалось в исследованиях, связанных с мутационной нагрузкой, наблюдаемая отрицательная прогностическая ценность панели, связанной с иммунными генами, остается проблематичной и трудной для понимания.
Микросателлитная нестабильность (MSI) была связана с более высокой чувствительностью к ингибиторам контрольных точек независимо от гистотипа и органа происхождения. Это привело к одобрению пембролизумаба для первого независимого от ткани/места назначения показания [73]. Опухоли с MSI и с повреждающими репарацию ДНК мутациями имеют более высокую нагрузку вставок/делеций, которые делают эти опухоли более чувствительными к ингибиторам контрольных точек.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Серьезный сдвиг парадигмы в медицине рака мочевого пузыря был связан с одобрением FDA авелумаба, пембролизумаба, дурвалумаба, атезолизумаба и ниволумаба для лечения пациентов с метастатической уротелиальной карциномой, ранее получавших химиотерапию.
Использование лекарственных комбинаций анти-PD-L1/PD-1 и анти-CTL4, по-видимому, особенно важно при метастатическом раке мочевого пузыря и в настоящее время является предметом нескольких клинических исследований. Высокая опухолевая нагрузка определяется как большое количество пораженных метастатической опухолью зон и специфические закономерности прогрессирования заболевания, которые являются клинически доступными параметрами, предсказывающими неудачу иммунотерапии первой линии на основе ингибиторов контрольных точек. То есть три или более зоны метастатического поражения или одновременные метастазы в печень/кости могут предсказывать худшую общую выживаемость. Между тем более длительное воздействие ингибиторов иммунных контрольных точек и только метастазы в кости могут быть предиктором лучшей выживаемости.
Стандартизированные и воспроизводимые биомаркеры также важны при выборе правильного терапевтического варианта. Фактически у доступных индивидуальных биомаркеров выявлена недостаточная мощность и воспроизводимость для прогнозирования ответа на иммунотерапию на основе ингибиторов контрольных точек у конкретного пациента. Следует отметить наблюдение, сделанное в ходе клинического исследования Checkmate 026, что некоторые пациенты, опухоли которых демонстрируют низкий уровень мутационной нагрузки, могут лучше отвечать на системную химиотерапию, что может быть полезно для дальнейших исследований.
Инфильтрирующие опухоль лимфоциты (TILS) при уротелиальной карциноме коррелировали с ответом, улучшением ОВ и ВБП [74]. Согласно Vidotto и соавт., наличие базального подтипа, CD8+ высоких TILs и высокой экспрессии PD-1, LAG-3, IDO1, CTLA-4 и PD-L1 было связано с лучшим прогнозом и уменьшением частоты рецидива заболевания [75]. С другой стороны, опухоли с более высокой экспрессией TGF-β и его рецепторов и отсутствием CD8+ TILs не реагировали на терапию атезолизумабом, что подтверждает гипотезу о том, что высокая экспрессия TGF-β приводит к иммунному исключению [76].
В литературе имеются данные, что несколько типов урологических и неурологических опухолей, с dMMR, более чувствительны к терапии пембролизумабом и это не зависит от происхождения опухоли. К сожалению, низкое число случаев рака мочевого пузыря с такими изменениями ограничивает применение на практике. Другим сценарием, представляющим потенциальный клинический интерес, может быть сосредоточение исследований, связанных с ингибиторами контрольных точек, не только на положительных прогностических, но и на отрицательных биомаркерах ответа. Клинически сложные ситуации, иногда наблюдаемые у больных раком мочевого пузыря, такие как гипопрогрессия и псевдопрогрессия, заслуживают внимания исследователей [77][78].
Новые потенциальные направления исследований могут включать применение искусственного интеллекта для интеграции клинической информации с молекулярными данными (анализ больших данных), что может внести вклад в эту новую область исследований путем выявления клинически значимых биомаркеров, которые предсказывают ответ, или отсутствие ответа, или, возможно, предсказание побочных эффектов, связанных с иммунитетом. Естественно, еще предстоит много исследований; тем не менее сочетание классических клинико-патологических параметров с данными, полученными с помощью информационных технологий, вместе с геномным профилированием может стать будущим персонализированной терапии рака мочевого пузыря.
Информация о конфликте интересов. Конфликт интересов отсутствует.
Conflict of Interest. The authors declare no conflict of interest.
Информация о спонсорстве. Данная работа не финансировалась.
Sponsorship Data. This work is not funded.
"],"dc.fullRISC":["ВВЕДЕНИЕ\nРак мочевого пузыря (РМП) считается одним из самых\nагрессивных новообразований во всем мире [1]. Тем\nне менее у большинства пациентов наблюдается менее\nагрессивный инвазивный рак мочевого пузыря, не про-\nрастающий мышечный слой; около 30 % пациентов имеют\nмышечно-инвазивное заболевание, которое, как правило,\nимеет худший прогноз из-за его метастатического потен-\nциала. Пятилетняя общая выживаемость (ОВ) при уроте-\nлиальной карциноме на всех стадиях остается около 80 %.\nКак правило, прогрессирующее заболевание или рецидив\nпосле радикальной цистэктомии коррелируют с плохими\nисходами, которые сопровождают эту группу пациентов.\nТерапия первой линии метастатической уротелиальной\nкарциномы оставалась неизменной на протяжении по-\nследних десятилетий и основывалась на комбинациях\nцисплатина [2–4]. К сожалению, почти все пациенты в ко-\nнечном счете прогрессируют и умирают от рака мочевого\nпузыря, несмотря на первоначальный ответ, связанный\nс комбинациями на основе цисплатина. Ингибиторы\nиммунных контрольных точек становятся все более\nшироко используемым терапевтическим вариантом\nпри многих солидных опухолях [5–10]. При раке мочевого\nпузыря высокий уровень лиганда запрограммированной\nсмерти (PD-L1) (рис. 1) связан с быстро прогрессирующи-\nми и агрессивными опухолями с неудовлетворительными\nпоказателями выживаемости [11, 12].\nНаличие экспрессии PD-L1, выявляемой с по мощью им-\nмуногистохимии, по-видимому, связано с устойчиво-\nстью к внутрипузырной терапии БЦЖ [14]. Ингибиторы\nиммунных контрольных точек продемонстрировали\nболее высокую эффективность при опухолях, инфиль-\nтрированных тяжелыми CD8-иммунными клетками,\nи при опухолях с высокой опухолевой мутационной\nнагрузкой, таких как рак мочевого пузыря. Этот ме-\nханизм связан с более выраженным Т-клеточно-\nопосредованным противоопухолевым иммунным\nответом, вызываемым большей доступностью неоан-\nтигенов, которые способны улучшать противоопухоле-\nвый иммунный ответ [15–17].Атезолизумаб был первым ингибитором PD-L1, ко-\nторый получил ускоренное одобрение со стороны\nУправления по санитарному надзору за качеством пи-\nщевых продуктов и медикаментов (FDA) в мае 2016\nгода из-за результатов, полученных в ходе исследова-\nния II фазы, которое продемонстрировало лучшие по-\nказатели ответа по сравнению с контрольной группой\n[18–20]. После этого ниволумаб, пембролизумаб, аве-\nлумаб и дурвалумаб продемонстрировали терапевтиче-\nскую активность при метастатической уротелиальной\nкарциноме, и, следовательно, они получили одобрение\nFDA в ходе различных клинических исследований, в ко-\nторых сообщалось о значительных различиях в ответах\nна ингибиторах контрольных точек по сравнению с хи-\nмиотерапией [21–27]. Однако в то время как пемброли-\nзумб показал улучшение медианы выживаемости (ОВ)\nс 7,4 до 10,3 месяца (отношение рисков (ОР) = 0,73, 95 %\nДИ 0,59–0,91; p = 0,002) по сравнению с химиотерапией,\nисследование атезолизумаба не достигло своей первич-\nной конечной точки, не продемонстрировав превос-\nходства над химиотерапией (медиана ОВ 11,1 месяца\nв группе атезолизумаба по сравнению с 10,6 месяца\nв группе химиотерапии (ОP = 0,87, 95 % ДИ 0,63–1,21;\np = 0,41) [24, 28]. В качестве дополнительной опции все\nтерапевтические агенты, протестированные в ходе ис-\nследований, оценивались по диагностическим тестам\nна экспрессию PD-L1, но эти методы использовали раз-\nличные технологические платформы, моноклональные\nантитела и алгоритмы для определения уровня экс-\nпрессии PD-L1 [29–35]. Хотя ингибиторы контрольных\nточек эффективны при метастатическом уротелиаль-\nном раке мочевого пузыря, лишь небольшая часть про-\nлеченных пациентов получает явную пользу, в то время\nкак большое число пациентов получают значительные\nпобочные эффекты и токсичность без улучшения ка-\nчества жизни или выживаемости. Ни один имеющий-\nся биомаркер на этот момент не был связан с частотой\nответов. Имеются данные о связи между экспрессией\nPD-L1, эффективностью ингибиторов иммунных кон-\nтрольных точек и результатами лечения пациентов\nс раком мочевого пузыря. Также рассматривается по-\nтенциальная эффективность иммунотерапии в адъю-\nвантном или неоадъювантном режимах. Наконец, роль\nанти-PD-L1 рассматривается в разрезе иммуногистохи-\nмических данных и других потенциальных прогности-\nческих биомаркеров ингибиторов иммунных контроль-\nных точек.\nОбзор одобренных ингибиторов контрольных\nточек при РМП\nАтезолизумаб представляет собой гуманизированное\nантитело против PD-L1 IgG1 с минимальным связы-\nванием с Fc-рецепторами. Его применение было одо-\nбрено FDA на основании результатов исследования\nIMvigor210 [18]. Вторая когорта в этом исследовании\nвключала пациентов, у которых наблюдалось прогрес-\nсирование заболевания во время или после химиоте-\nрапии на основе платины либо в течение 12 месяцев\nпосле неоадъювантной или адъювантной терапии.\nЭкспрессию PD-L1 оценивали на иммунных клетках\nс использованием моноклонального антитела SP142\nна платформе Ventana и выше 5 %. В целом заявлен-\nная частота объективного ответа (ЧОО) после приме-\nнения атезолизумаба составила 14,8 % (ДИ 11,1–19,3)\n(46 пациентов). Отмеченная ЧОО у пациентов с низкой\nэкспрессией иммунных клеток PD-L1 составила 9,5 %\nпо сравнению с 26 % у пациентов с высокой экспрес-\nсией иммунных клеток PD-L1. Медиана ОВ у пациен-\nтов, получавших атезолизумаб во второй линии, со-\nставила 7,9 месяца (ДИ 6,7–9,3 месяца). При среднем\nсроке наблюдения 11,7 месяца устойчивые ответы на-\nблюдались у 38 из 45 ответивших пациентов (84 %),\nчто подтверждает длительный эффект по крайней мере\nу части пациентов. В первую когорту вошли пациенты,\nне получавшие цисплатин, которые получали атезоли-\nзумаб в первой линии по той же схеме дозирования,\nчто и во второй когорте [19]. Нарушение функции по-\nчек, которое препятствовало лечению цисплатином, на-\nблюдалось у 70 % пациентов в первой когорте. Медиана\nОВ составила 23 % в первой когорте, в отличие от ОВ\nв 10 % в контрольной группе. Медиана ОВ в первой ко-\nгорте отмечалась в 15,9 месяца, при этом 21 % пациен-\nтов получали терапию более 1 года. В отличие от второй\nкогорты, ЧОО в первой когорте, по-видимому, не зави-\nсела от статуса PD-L1 (ЧОО 28 % против 21 % для высо-\nкой и низкой экспрессии иммунных клеток PD-L1 соот-\nветственно). Медиана ОВ также не зависела от статуса\nPD-L1 (12,3 против 19,1 месяца для высокой и низкой\nэкспрессии иммунных клеток PD-L1 соответственно).\nВ обеих группах наиболее частыми нежелательными\nявлениями (НЯ) были диарея, слабость и/или кожный\nзуд с нечастыми случаями аутоиммунных НЯ, обычно\nсвязанных с ингибиторами PD-L1, включая пневмо-\nнию, повышение уровня трансаминаз и гипотиреоз.\nПембролизумаб — это гуманизированное антите-\nло IgG4 против PD1, которое связывается с белком\nзапрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1)и блокирует связывание PD-1 с его лигандами PD-L1\nи лигандом запрограммированной смерти 2 (PD-L2).\nПембролизумаб — одобренный FDA ингибитор кон-\nтрольных иммунных точек, его одобрение основано\nна рандомизированном исследовании III фазы [28],\nизвестном как Keynote-045, которое представляет со-\nбой открытое исследование. В это исследование вклю-\nчено 542 рандомизированных пациента, у которых\nрецидив или прогрессирование заболевания наблюда-\nлись на фоне терапии препаратами платины. Медиана\nОВ в группе, получавшей пембролизумаб, составила\n10,3 месяца по сравнению с 7,4 месяца в группе химио-\nтерапии (p = 0,002). Аналогично результатам других ис-\nследований III фазы ингибиторов PD-1, выживаемость\nбез прогрессирования (ВБП) в группе пембролизумаба\nне превышала выживаемость в группе со стандартной\nхимиотерапией, но ЧОО в группе пембролизумаба\nбыла выше, чем в группе химиотерапии (21,1 % про-\nтив 11,4 %, p = 0,001). ЧОО была сопоставима между\nподгруппами с низкой экспрессией PD-L1 и подгруп-\nпами с высокой экспрессией PD-L1. Экспрессию PDL1\nоценивали как на опухолевых, так и на иммунных\nклетках с использованием моноклонального анти-\nтела 22C3 (платформа Dako) и учитывали комбини-\nрованный показатель пропорции (CPS). Медиана ОВ\nв когорте пациентов с высоким CPS PD-L1 (CPS > 10)\nсоставила 8,0 месяца (ДИ 5,0–12,3) при применении\nпембролизумаба в отличие от 5,2 месяца (ДИ 4,0–7,4)\nв когорте химиотерапии. Нежелательные явления 3-й\nили 4-й степени были менее частыми в группе пембро-\nлизумаба (15 %) по сравнению с 49,4 % в группе полу-\nчавших химиотерапию. Чаще всего сообщалось о НЯ,\nтаких как кожный зуд, слабость, тошнота или диарея.\nПембролизумаб также был одобрен в качестве терапии\nпервой линии у пациентов, которые не переносят тера-\nпию цисплатином, на основании данных исследования\nII фазы Keynote-052 [24].\nДурвалумаб является FcR-связанным антителом про-\nтив PD-L1 [26, 35]. Полученное разрешение на исполь-\nзование основано на однокогортном исследовании\nI/II фазы, включавшем 61 пациента, получавших пре-\nпараты платины, с прогрессирующей уротелиальной\nкарциномой. В исследование были включены пациенты,\nу которых был зарегистрирован рецидив заболевания\nв течение 1 года после неоадъювантной химиотерапии.\nЧОО во всей когорте составила 31,0 %; тем не менее\nу пациентов с опухолевыми клетками, экспрессирую-\nщими PD-L1, наблюдалась ЧОО 46,4 % в отличие от 22 %\nдля PD-L1-негативных карцином. Анализ статуса PD-L1\nбыл проведен методом иммуногистохимии на платфор-\nме Ventana с антителом SP263. FDA одобрило дурвалу-\nмаб вместе с платформой Ventana и антителом SP263\nв качестве сопутствующего диагностического теста.\nТакой анализ позволяет отобрать пациентов на дурва-\nлумаб с использованием данного биомаркера с экспрес-\nсией не менее 25 %. Практически пациенты считались\nположительными по PD-L1, если либо опухолевые\nклетки, либо иммунные клетки показали окрашивание\n≥ 25 % с помощью иммуногистохимии, и они считались\nотрицательными, если опухолевые клетки и иммунные\nклетки экспрессировали ≤25 % PD-L1.\nНиволумаб — это полностью гуманизированное анти-\nтело IgG4 против PD1, одобренное в 2017 году в качестве\nвторой линии лечения платинорезистентной метаста-\nтической уротелиальной карциномы на основе данных\nиз исследования Checkmate 275. В этом исследовании\nII фазы в одной группе приняли участие 270 пациен-\nтов, получавших ниволумаб (3 мг/кг каждые 2 недели)\n[21, 22]. Экспрессию PD-L1 оценивали на опухолевых\nклетках с помощью иммуногистохимического мето-\nда с антителом 28-8 (Dako PD-L1 IHC kit, Dako North\nAmerica, Carpinteria, США). Экспрессия PD-L1 в опу-\nхолевых клетках не коррелировала с ответом на ниво-\nлумаб (ЧОО 28,4, 23,8 и 16,1 % была отмечена для экс-\nпрессии PD-L1 в опухолевых клетках >5, >1 или <1 %\nсоответственно). Тем не менее медиана ОВ была выше\nу пациентов с положительным PD-L1 по сравнению\nс пациентами, чьи опухолевые клетки экспрессировали\n≤1 % PD-L1 (11,30 месяца против 5,95 месяца). У 18 %\n(48 из 270 пациентов) наблюдались нежелательные\nявления 3-й или 4-й степени тяжести, причем диарея\n3-й или 4-й степени была наиболее частой при терапии\nниволумабом. В ходе исследования было зарегистриро-\nвано три случая смерти, связанных с лечением: по одно-\nму случаю острой дыхательной недостаточности, пнев-\nмонита и нарушения сердечного ритма.\nАктивность авелумаба при резистентном к платине\nметастатическом раке мочевого пузыря была изуче-\nна в ходе однокогортного клинического исследования\nIb фазы JAVELIN [36]. Авелумаб представляет собой\nантитело типа IgG1 против PD-L1, которое блокирует\nсвязь между PD-1 и его лигандом PD-L1, но не между\nPD-1 и PD-L2. Медиана ОВ составила 13,7 месяца.\nК сожалению, у всех 44 участвовавших пациентов раз-\nвились нежелательные явления, которые включали\nинфузионные реакции у 20 % пациентов. Тем не менее\nнаблюдалась тенденция к увеличению выживаемости\nпосле 12 недель лечения (первичная конечная точка)\nу пациентов с опухолями, экспрессирующими высокий\nуровень PD-L1, по сравнению с пациентами с опухоля-\nми, экспрессирующими низкий уровень PD-L1 (ЧОО\n53,8 % против 9,0 % соответственно).\nВ исследовании JAVELIN использовалось моно-\nклональное антитело 73-10 на платформе DAKO\nдля иммуногистохимического анализа и уровень\nв 5 % положительных клеток для рассмотрения случая\nкак положительного (Dako North America, Carpenteria,\nСША) [27]. FDA одобрило авелумаб для терапии во 2-й\nлинии пациентов с местнораспространенной метаста-\nтической уротелиальной карциномой, резистентной\nк препаратам платины. Нежелательные явления, от-\nмеченные более чем у 10 % пациентов на фоне терапии\nавелумабом, включали инфузионные реакции (22,8 %)\nи слабость (12,0 %). Важно отметить, что у 11,6 % паци-\nентов наблюдались аутоиммунные нежелательные яв-\nления и одна смерть, связанная с лечением, из-за пнев-\nмонита. В 2020 году авелумаб получил одобрение FDA\nдля лечения пациентов с местнораспространненымили метастатическим РМП в качестве поддерживаю-\nщей терапии после первой линии на основе препаратов\nплатины [37]. В исследовании GCISAVE (NCT03324282)\nбудет оценена эффективность авелумаба в комбинации\nс гемцитабином/цисплатином в первой линии лечения\nместнораспространенного или метастатического РМП.\nАвелумаб также в настоящее время исследуется у па-\nциентов с немышечно-инвазивным РМП в комбинации\nс БЦЖ (NCT03892642), также у пациентов с прогресси-\nрующим РМП в комбинации авелумаба с лучевой тера-\nпией (NCT03747419) и KHK2455 (ингибитор индола-\nмин 2,3-диоксигеназы; NCT03915405) [38] (табл. 1).\nИнгибиторы иммунных контрольных точек при\nраке мочевого пузыря в адъювантном режиме\nАдъювантная терапия на основе ингибиторов кон-\nтрольных точек стала широко распространенной кли-\nнической практикой у пациентов с высоким риском\nв некоторых странах, в частности у пациентов, кото-\nрые не получали нео адъювантную химиотерапию. Эта\nпрактика по больше части основана на пациентах с ме-\nланомой, у которых адъювантная терапия пембролизу-\nмабом продемонстрировала лучшую 1-летнюю безре-\nцидивную выживаемость (75,4 % против 61,0 %; ОP =\n0,57; 98,4 % ДИ 0,43—0,74; p < 0,001) в рандомизирован-\nном исследовании III фазы [41–43].\nОбоснование использования этой схемы связано с ги-\nпотезой о том, что адъювантная терапия ингибиторами\nконтрольных точек может также работать при других\nвысокоиммуногенных опухолях, таких как рак мочево-\nго пузыря [42, 44]. В настоящее время продолжаются\nнесколько исследований как после радикальной ци-\nстэктомии, так и после органосохраняющих операций\nс химиолучевой терапией, чтобы изучить потенци-\nальную пользу адъювантной терапии ингибиторами\nконтрольных точек в плане отдаленных результатов\n(табл. 2) [31].\nИнгибиторы иммунных контрольных точек при\nраке мочевого пузыря в качестве неоадъювантной\nтерапии\nВ настоящее время продолжаются клинические иссле-\nдования по изучению ингибиторов контрольных точек\nв неоадъювантной терапии. По крайней мере, опублико-\nваны результаты двух исследований [45]. В исследовании\nII фазы ABACUS атезолизумаб пациенты получали в те-\nчение двух курсов перед операцией. В этом исследовании\nбыло набрано 69 пациентов; 62 из них перенесли цистэк-\nтомию после неоадъювантной химиотерапии. Частота\nполных ответов в рамках этого исследования составила\n29 %. У 12 % пациентов отмечались серьезные нежела-\nтельные явления; также сообщалось о возможной смер-\nти пациента, связанной с лечением [46]. Клиническое\nисследование PURE было посвящено пембролизума-\nбу с проведением трех курсов у 50 пациентов после\nтрансуретральной резекции опухоли мочевого пузыря,но до проведения радикальной цистэктомии. Пациенты\nвключались со стадией T2-T4АN0 (оценивалась с помо-\nщью КТ, МРТ или ПЭТ/КТ), что являлось наиболее важ-\nным критерием включения вместе с морфологическим\nвариантом — уротелиальной карциномой, остаточной\nопухолью после трансуретральной резекции и хорошим\nобщим состоянием (ECOG PS 0-1). Полный ответ (pT0)\nпо данным морфологического исследования на момент\nоперации был основной целью (конечной точкой). После\nпатолого-анатомической оценки у 42 % (21 пациента)\nиз них после радикальной цистэктомии был выявлен\npT0. Necchi и соавт. [47] пришли к выводу, что пембро-\nлизумаб в качестве неоадъювантной терапии был без-\nопасной опцией для пациентов с мышечно-инвазивным\nраком мочевого пузыря и что пембролизумаб может\nбыть эффективным в неоадъювантной терапии у паци-\nентов с PD-L1-позитивными опухолями. В исследовании\nPURE сообщалось о трех пациентах с нежелательны-\nми явлениями 3-й степени, и только одному пациенту\nпришлось прервать терапию пембролизумабом. В ряде\nактивно набираемых неоадъювантных исследований\nизучаются возможности сочетания ингибиторов иммун-\nных контрольных точек со стандартной химиотерапией,\nно в настоящее время не все данные опубликованы (см.\nтабл. 2).\nРассмотрим роль комбинированной иммунотерапии\nпри раке мочевого пузыря. Текущие клинические ис-\nследования посвящены изучению новых комбинаций\nпрепаратов, например анти-PD-1/PD-L1-терапии в со-\nчетании с более классическими препаратами, включая\nвнутрипузырное введение БЦЖ или химиотерапию\n[48, 49]. В этом качестве комбинации ниволумаба, ипи-\nлимумаба и кабозантиниба были признаны безопасны-\nми для лечения различных злокачественных новооб-\nразований мочеполовой системы [50]. Важно отметить,\nчто ингибиторы контрольных точек при резистентном\nк БЦЖ немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря\nявляются темой некоторых текущих исследований,\nчто открывает новый способ лечения немышечно-ин-\nвазивного рака мочевого пузыря [51].\nИсследования, посвященные оценке эффективности\nпембролизумаба [49] (NCT02324582, NCT02808143)\nили атезолизумаба [52] (NCT02792192) в комбинации\nс БЦЖ, все еще набирают пациентов. В настоящее вре-\nмя проводятся испытания по изучению комбинации\nингибиторов контрольных точек с химиотерапией.\nВ основе этих исследований лежит тот факт, что химио-\nтерапия индуцирует иммуногенную гибель клеток с со-\nпутствующим высвобождением опухолевых антигенов\nи увеличением презентации опухолевых антигенов. Это\nможет усилить действие иммунной системы в пределах\nопухоли. Другой механизм заключается в прямой мо-\nдуляции количества и/или активности иммуносупрес-\nсивных клеточных подмножеств [53, 54].\nIMvigor130 представляет собой двойное слепое много-\nцентровое исследование III фазы с тремя группами:\nатезолизумаб в качестве монотерапии или в комбина-\nции с химиотерапией на основе платины по сравнению\nс химиотерапией плюс плацебо у пациентов с нелече-\nной карциномой мочевого пузыря с местнораспро-\nстраненным или метастатическим заболеванием [39].\nАналогичное многоцентровое клиническое исследова-\nние первой линии III фазы было проведено для изуче-\nния пембролизумаба (KEYNOTE-36) в монотерапии\nили в комбинации с химиотерапией на основе платины\nпротив стандартной химиотерапии плюс плацебо.\nВ дополнение к этому вопрос о химиотерапии как био-\nмодуляторе ответа после ингибиторов иммунных кон-\nтрольных точек был рассмотрен в двух недавних публи-\nкациях. Gomez de Liaño et al. [55] проанализированы\nрезультаты лечения 270 пациентов с уротелиальной\nкарциномой и прогрессирующим заболеванием (БП),\nполучавших ингибиторы контрольных точек (69\nна первой линии, 201 на более поздней линии). 57 %пациентов после первой линии, получивших анти-PD,\nи 34 % пациентов с более поздней линией анти-PD по-\nлучили последующую системную терапию, которая\nв конечном счете оказала влияние на общую выжи-\nваемость, как продемонстрировал многофакторный\nанализ (первая линия: ОР 0,22, 95 % ДИ 0,10–0,51, p <\n0,001; последняя линия: ОР 0,22, 95 % ДИ 0,13–0,36, p <\n0,001). В этом конкретном исследовании более высокая\nопухолевая нагрузка была определена как метастазы\nв трех или более различных анатомических участках,\nи это предсказывало худшую выживаемость (ОР 2,49,\np = 0,03; одновременные метастазы в печень/кости: ОР\n3,93, p = 0,03). В группе прогрессирующего заболевания\nпосле ингибиторов контрольных точек последней ли-\nнии предикторы выживаемости включали ответ на ин-\nгибиторы контрольных точек (ОР 0,37, p = 0,03), более\nдлительный эффект этой терапии (ОР 0,89, p = 0,002)\nи/или метастазирование в кости (ОР 2,42, p < 0,001).\nСледовательно, большая опухолевая нагрузка может\nбыть клиническим фактором, который является ос-\nнованием для отсутствия эффекта от иммунотерапии\nв первой линии [55].\nПотенциальная польза химиотерапии как метода лече-\nния у пациентов, получавших ингибитор PD-1, по срав-\nнению с одной только химиотерапией была недавно\nисследована Kato et al. [56]. В исследование были вклю-\nчены 243 пациента, получавших химиотерапию после\nтерапии анти-PD-1, и 1196 пациентов в контрольной\nгруппе. ЧОО составила 18,9 % для пациентов, получав-\nших химиотерапию после ингибиторов контрольных\nточек, и 11,0 % для контрольной группы (отношение\nОР 1,71; 95 % ДИ 1,19–2,46; p = 0,004). Авторы пришли\nк выводу, что синергический противоопухолевый эф-\nфект может наблюдаться при назначении химиотера-\nпии пациентам, ранее получавшим PD-1 ингибиторы,\nи что синергический эффект, по-видимому, является\nвременным и, следовательно, имеет ограниченную\nклиническую ценность. Аналогичные синергетические\nнаблюдения получены при лучевой терапии в соответ-\nствии с потенциалом лучевой терапии как биомодуля-\nтора для индуцирования экспрессии PD-L1 в некоторых\nопухолях; эти предположения нуждаются в дальней-\nших исследованиях [57, 58].\nКроме того, комбинированная терапия с использо-\nванием как анти-PD1, так и антицитотоксического\nТ-лимфоцитарного антигена 4 (CTLA4) представляется\nмеханистически адекватной. CTLA-4 представляет со-\nбой белковый рецептор, экспрессируемый на активи-\nрованных Т-клетках, который связывает B7-1 и B7-2\nна антигенпредставляющих клетках [59]. Передача\nсигналов, активируемых обоими рецепторами, CTLA-4\nи PD-1, приводит к ингибированию AKT: CTLA-4\nчерез протеинфосфатазу PP2A, сохраняющую акти-\nвацию пути фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), и PD-1\nчерез путь PI3K AKT регулируют выработку IL-2, кото-\nрый является ключевым регулятором активности и вы-\nживания лимфоцитов [60].\nВ исследовании 1/2 фазы CheckMate-032 изуча-\nлась безопасность и эффективность комбинации\nипилимумаба и ниволумаба по сравнению с моноте-\nрапией ниволумабом при различных метастатических\nсолидных опухолях, включая когорту пациентов с ме-\nтастатическим раком мочевого пузыря. Самая высокая\nчастота ответа (38 %) была достигнута в комбиниро-\nванной группе (ниволумаб 1 мг/кг плюс ипилимумаб\n3 мг/кг) по сравнению с 25,6 и 26,9 % при применении\nтолько ниволумаба (3 мг/кг) и ниволумаба 3 мг/кг\nплюс ипилимумаб 1 мг/кг соответственно. Частота\nответов возросла до 58 %, когда рассматривались\nтолько пациенты с положительным PD-L1. Медиана\nОВ в этой группе составила 15,3 месяца (95 % ДИ\n10,1–27,6) и 9,9 месяца в группе, получавшей только\nниволумаб (3 мг/кг) (95 % ДИ 7,3–21,1). Однако неже-\nлательные явления 3–4-й степени были более частыми\nв комбинированной группе по сравнению с монотера-\nпией ниволумабом (39 % случаев нежелательных явле-\nний 3–4-й степени против 27 % соответственно) [61].\nВ рандомизированном многоцентровом клиническом\nисследовании CheckMate-901 III фазы исследована ком-\nбинация ниволумаба и ипилимумаба в первой линии\nпротив комбинации ниволумаба плюс стандартная хи-\nмиотерапия или только химиотерапия при ранее не ле-\nченном неоперабельном или метастатическом уротели-\nальном раке. Целью исследования было охватить 897\nпациентов, и оно продолжается до сих пор. Недавно\nбыли опубликованы результаты рандомизированно-\nго исследования III фазы DANUBE (NCT02516241).\nИсследовалась ОВ у пациентов, получавших дурвалу-\nмаб (ингибитор PD-L1), с тремелимумабом (ингибитор\nCTLA-4) или без него, по сравнению со стандартной\nхимиотерапией в качестве первой линии лечения ме-\nтастатической уротелиальной карциномы. Результаты\nисследования не достигли соответствующих первич-\nных конечных точек, поскольку только дурвалумаб\nи комбинированная терапия не показали значительно-\nго преимущества с точки зрения ОВ по сравнению со\nстандартной химиотерапией у PD-L1-позитивных па-\nциентов [40]. В исследовании II фазы также изучалась\nкомбинация гемцитабина и цисплатина плюс ипилиму-\nмаб по сравнению с монотерапией у пациентов с мета-\nстатической уротелиальной карциномой. ЧОО соста-\nвила 69 %, при этом 17 % пациентов достигли полного\nответа. Однако химиотерапия + ипилимумаб не достиг-\nли первичной конечной точки [62].\nДругие исследуемые мишени для иммунотерапии вклю-\nчают CD73, иммуномодулятор, недавно идентифициро-\nванный как потенциальная мишень, которая является\nчастью продолжающегося клинического исследования\nIb фазы «комбинация пембролизумаба и анти-CD73»\nпри различных злокачественных новообразованиях,\nвключая уротелиальный рак [63]. Недавнее интерес-\nное наблюдение связано с улучшением ОВ с терапией\nанти-CTLA-4 у мужчин по сравнению с женщинами\n(ОР 0,65, 95 % ДИ 0,55–0,77 против ОР 0,79, 95 % ДИ\n0,65–0,96, p = 0,078). Однако результаты, наблюдаемые\nпри использовании анти-PD-1, не были статистически\nзначимыми ни для ОВ (мужчины против женщин),\nни для ВБП (мужчины против женщин) [64].Какие же биомаркеры блокады PD-1/PD-L1\nпри раке мочевого пузыря в настоящее время акту-\nальны? Экспрессия PD-L1, обнаруженная с помощью\nиммуногистохимии, наблюдается примерно в 20–30 %\nуротелиальных карцином мочевого пузыря [65].\nОтмечено, что высокие уровни экспрессии PD-L1,\nоцененные с помощью иммуногистохимии, на самом\nделе могут указывать на более агрессивные опухо-\nли мочевого пузыря, о чем свидетельствует его связь\nс более плохими как непосредственными, так и от-\nдаленными результатами. Это фактически указывает\nна то, что экспрессия PD-L1 является прогностической\n[11]. Следовательно этот факт, необходимо учитывать\nпри оценке роли PD-1/PD-L1 в качестве предиктора\nтерапии ингибиторами контрольных точек. При раке\nмочевого пузыря сообщалось о вариабельности резуль-\nтатов с использованием различных иммуногистохими-\nческих систем. Диапазон результатов сильно варьирует\nи демонстрирует связь с общим ответом, как в случае\nс дурвалумабом с использованием биомаркера PD-L1.\nОценка PD-L1 проводилась с использованием требуе-\nмого комплексного анализа для отбора пациентов [24]\n(табл. 3) и не выявила никакой связи. Ранее подобная\nсвязь была отмечена в исследовании с атезолизума-\nбом в качестве терапии второй линии в исследовании\nIMvigor Cohort 2 [16], в Keynote-045 (пембролизумаб\n[26]) и в Checkmate-275 (ниволумаб [20]).\nПричина сообщенных расхождений, по-видимому, свя-\nзана с использованием четырех доступных анализов\nдля оценки PD-L1 с использованием иммуногистохи-\nмии, каждый из которых имеет свой собственный ал-\nгоритм интерпретации и различные технологические\nплатформы для оценки. Например, иммуногистохи-\nмический анализ Dako с клонами антител 22C3 и 28-8\nиспользуется для клинических испытаний пембролизу-\nмаба и ниволумаба соответственно. Тем не менее в ис-\nследованиях с дурвалумабом и атезолизумабом исполь-\nзовались клоны антител SP263 и SP142 соответственно,\nа также анализ на иммуногистохимической платформе\nVentana [30, 66, 67]. Как сообщается, иммуногистохи-\nмический анализ SP142 показал значительно меньшее\nколичество PD-L1-положительных опухолевых клеток;\nмежду тем PD-L1, оцененный на опухолевых клетках,\nбыл сопоставим с результатами с использованием\n22C3, 28-8 и SP263 [68, 69]. Следовательно, представля-\nется маловероятным, что PD-L1 как единый биомаркер\nбудет эффективно определять решения о лечении из-за\nограничений, связанных с его положительной или от-\nрицательной прогностической ценностью.\nВарианты молекулярного подтипа рака мочевого\nпузыря\nМолекулярная классификация подтипов уротели-\nального рака, основанная на недавней разработке так\nназываемого «Атласа генома рака» (TCGA), недавно\nбыла оценена в нескольких исследованиях как пре-\nдиктор ответа на иммунотерапию, опосредованную\nPD-1/PD-L1 [70]. Например, когорта 2 исследования\nIMvigor210 (после химиотерапии) классифицировала\nкогорту пациентов на люминальные (n = 73) или ба-\nзальные (n = 122) молекулярные подтипы в соответ-\nствии с TCGA. Обогащение PD-L1-положительными\nиммунными клетками было характерно для базального\nподтипа (60 % против 23 %), как и экспрессия PD-L1\nв опухолевых клетках (39 % против 4 %) [70, 71]. Ответ\nна лечение атезолизумабом присутствовал во всех мо-\nлекулярных подтипах TCGA, но более высокая частота\nответа была отмечена в подтипе, определяемом про-\nсветным подтипом 2 (p = 0,0017, ORR = 34 %), по срав-\nнению с другими подтипами: люминальный подтип 1,\nбазальный подтип 1 и базальный подтип 2 (ORR 10,\n16 и 20 % соответственно). Последующий анализ ко-\nгорты 1 IMvigor показал самую высокую частоту от-\nветов в группе люминального подтипа 2 (n = 11/37,\nсемь частичных ответов и четыре полных ответа) по-\nсле лечения атезолизумабом [38]. Следуя тому же обо-\nснованию, молекулярные подтипы, связанные с TCGA,\nтакже были проверены в исследовании II фазы ниво-\nлумаба Checkmate-275; и наоборот, опухоли базального\nподтипа 1 имели самую высокую частоту ответа в этом\nисследовании (7/23, ORR 30 %), за которыми следова-\nли опухоли люминального подтипа 2 на фоне терапии\nниволумабом, которые показали около 25 % ЧОО.\nПроблемы, связанные с предварительным анализом,\nвключая качество сохранения тканей, фиксации и ис-\nточников образцов, являются предполагаемыми при-\nчинами для объяснения расхождений в молекулярных\nподтипах метастатического рака мочевого пузыря.Достаточно важным аспектом является мутационная\nнагрузка опухоли. Длительный ответ на ингибиторы\nконтрольных точек при метастатическом раке мочевого\nпузыря связан с мутационной нагрузкой, присутству-\nющим в данной опухоли, а также с количеством род-\nственных неоантигенов [13, 16]. Имеющиеся данные\nуказывают на то, что мутационная нагрузка на самом\nделе является более надежным биомаркером, чем другие,\nвключая иммуногистохимию на экспрессию PD-L1, на-\nличие TILs (лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль)\nили некоторые клинико-патологические переменные\n[13, 16]. Связанные с опухолью неоантигены традици-\nонно идентифицируются с помощью метода секвени-\nрования и могут быть подтверждены с использованием\nметодов активации Т-клеток. Имеющиеся данные ука-\nзывают на то, что общих неоантигенов было немного\nи большинство идентифицированных неоантигенов,\nпо-видимому, специфичны для данного пациента; сле-\nдовательно, высокий несинонимичный уровень мута-\nционной нагрузки, как правило, связан с увеличением\nчисла неоантигенов; это первоначально объясняет пред-\nставленные данные секвенирования экзома, показываю-\nщие корреляцию между уровнем мутационной нагрузки\nи положительной реакцией на иммунотерапию ингиби-\nторами иммунных контрольных точек.\nПодгруппа 2-й когорты IMvigor210, в которой было\nпроанализировано 315 генов, связанных с раком, по-\nказала более высокую нагрузку опухолевых мутаций\nу пациентов, которые ответили, по сравнению с теми,\nкто не ответил (p < 0,0001; 12,4 на мегабазу против 6,4\nна мегабазу) [16]. Однако другие соответствующие\nанализы подгруппы из 150 пациентов из 2-й когорты\nIMvigor не показали положительной корреляции между\nуровнем мутационной нагрузки, молекулярным таксо-\nномическим подтипом или статусом курения пациен-\nтов, что позволяет предположить, что уровень мута-\nционной нагрузки может лучше прогнозировать ответ\nна ингибиторы контрольных точек, связанный с экс-\nпрессией PD-L1, у пациентов с уротелиальным раком\nнезависимо от этих факторов. С другой стороны, дан-\nные из 119 образцов в когорте 1IMvigor210, в которых\nбыл определен уровень мутационной нагрузки, при-\nвели к положительной корреляции в сторону лучшей\nОВ в самом высоком квартиле уровня мутационной на-\nгрузки (от >16 до <62,2 мутации на мегабазу) по сравне-\nнию с квартилями от 1 до 3 [17].\nКроме того, пациенты с более высоким уровнем мута-\nционной нагрузки благоприятно реагировали на тера-\nпию ниволумабом, а пациенты с низкими или средни-\nми значениями, получавшие ниволумаб, имели более\nнизкую выживаемость без прогрессирования по срав-\nнению с пациентами, получавшими только химиоте-\nрапию, что подтверждает роль мутационной нагрузки\nкак предиктора терапии, опосредованной ингибитора-\nми контрольных точек. С практической точки зрения\nпациенты, имеющие комбинацию двух биомаркеров,\nвключая высокий PD-L1 и высокую мутационною на-\nгрузку, имеют более длительный ответ на терапию ин-\nгибиторами контрольных точек.\nКлинически важное ограничение при использовании\nстатуса PD-L1 в качестве биомаркера в процессе про-\nгнозирования ответа на ингибиторы иммунных кон-\nтрольных точек связано с тем фактом, что он предо-\nставляет информацию о микроокружении опухоли\nна основе одного параметра только для отделения\nтак называемых «горячих» от «холодных» опухолей\n[60]. Профилирование экспрессии иммунных генов\nна основе РНК имеет преимущество в предоставлении\nи количественной оценке данных из нескольких опухо-\nлевых клеток в данном образце, что обеспечивает бо-\nлее полную репрезентативную информацию о микро-\nокружении опухоли. Следовательно, профилирование\nэкспрессии иммунных генов более точно определяет\nвоспалительный статус опухоли путем количествен-\nного определения мРНК для косвенной оценки статуса\nбелков клеточной поверхности, цитокинов и хемоки-\nнов, которые лучше определяют «горячие» опухоли,\nчем использование только экспрессии PD-L1 с помо-\nщью иммуногистохимии [38]. В одном исследовании\nизучалась сигнатура, связанная с интерфероном-гамма\n(IFN-γ), включающая 25 генов, связанных с IFN-γ, в 177\nобразцах метастатического рака мочевого пузыря, по-\nлученных при биопсии до лечения ингибитором кон-\nтрольных точек в исследовании Checkmate 275 с при-\nменением ниволумаба. Более высокие и более низкие\nзначения показателя сигнатуры гена IFN-γ хорошо\nкоррелировали с ответом на ниволумаб (p = 0,0003,\n20/59 пациентов с высокой сигнатурой IFN-γ с полным\nили частичным ответом относительно аналогичных\nпараметров только у 19/118 пациентов, демонстрирую-\nщих среднюю или низкую сигнатуру экспрессии IFN-γ)\n[72].\nПодобно тому, что наблюдалось в исследованиях, свя-\nзанных с мутационной нагрузкой, наблюдаемая отри-\nцательная прогностическая ценность панели, связан-\nной с иммунными генами, остается проблематичной\nи трудной для понимания.\nМикросателлитная нестабильность (MSI) была связа-\nна с более высокой чувствительностью к ингибиторам\nконтрольных точек независимо от гистотипа и органа\nпроисхождения. Это привело к одобрению пемброли-\nзумаба для первого независимого от ткани/места на-\nзначения показания [73]. Опухоли с MSI и с повреж-\nдающими репарацию ДНК мутациями имеют более\nвысокую нагрузку вставок/делеций, которые делают\nэти опухоли более чувствительными к ингибиторам\nконтрольных точек.\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\nСерьезный сдвиг парадигмы в медицине рака мочевого\nпузыря был связан с одобрением FDA авелумаба, пем-\nбролизумаба, дурвалумаба, атезолизумаба и ниволума-\nба для лечения пациентов с метастатической уротели-\nальной карциномой, ранее получавших химиотерапию.\nИспользование лекарственных комбинаций анти-\nPD-L1/PD-1 и анти-CTL4, по-видимому, особенно\nважно при метастатическом раке мочевого пузыря\nи в настоящее время является предметом несколькихклинических исследований. Высокая опухолевая на-\nгрузка определяется как большое количество поражен-\nных метастатической опухолью зон и специфические\nзакономерности прогрессирования заболевания, кото-\nрые являются клинически доступными параметрами,\nпредсказывающими неудачу иммунотерапии первой\nлинии на основе ингибиторов контрольных точек.\nТо есть три или более зоны метастатического пора-\nжения или одновременные метастазы в печень/кости\nмогут предсказывать худшую общую выживаемость.\nМежду тем более длительное воздействие ингибиторов\nиммунных контрольных точек и только метастазы в ко-\nсти могут быть предиктором лучшей выживаемости.\nСтандартизированные и воспроизводимые биомарке-\nры также важны при выборе правильного терапевтиче-\nского варианта. Фактически у доступных индивидуаль-\nных биомаркеров выявлена недостаточная мощность\nи воспроизводимость для прогнозирования ответа\nна иммунотерапию на основе ингибиторов контроль-\nных точек у конкретного пациента. Следует отметить\nнаблюдение, сделанное в ходе клинического исследова-\nния Checkmate 026, что некоторые пациенты, опухоли\nкоторых демонстрируют низкий уровень мутационной\nнагрузки, могут лучше отвечать на системную химио-\nтерапию, что может быть полезно для дальнейших ис-\nследований.\nИнфильтрирующие опухоль лимфоциты (TILS)\nпри уротелиальной карциноме коррелировали с от-\nветом, улучшением ОВ и ВБП [74]. Согласно Vidotto\nи соавт., наличие базального подтипа, CD8+ высоких\nTILs и высокой экспрессии PD-1, LAG-3, IDO1, CTLA-4\nи PD-L1 было связано с лучшим прогнозом и умень-\nшением частоты рецидива заболевания [75]. С другой\nстороны, опухоли с более высокой экспрессией TGF-β\nи его рецепторов и отсутствием CD8+ TILs не реагиро-\nвали на терапию атезолизумабом, что подтверждает ги-\nпотезу о том, что высокая экспрессия TGF-β приводит\nк иммунному исключению [76].\nВ литературе имеются данные, что несколько типов\nурологических и неурологических опухолей, с dMMR,\nболее чувствительны к терапии пембролизумабом и это\nне зависит от происхождения опухоли. К сожалению,\nнизкое число случаев рака мочевого пузыря с такими\nизменениями ограничивает применение на практике.\nДругим сценарием, представляющим потенциальный\nклинический интерес, может быть сосредоточение\nисследований, связанных с ингибиторами контроль-\nных точек, не только на положительных прогности-\nческих, но и на отрицательных биомаркерах ответа.\nКлинически сложные ситуации, иногда наблюдаемые\nу больных раком мочевого пузыря, такие как гипопро-\nгрессия и псевдопрогрессия, заслуживают внимания\nисследователей [77, 78].\nНовые потенциальные направления исследований мо-\nгут включать применение искусственного интеллекта\nдля интеграции клинической информации с молекуляр-\nными данными (анализ больших данных), что может\nвнести вклад в эту новую область исследований путем\nвыявления клинически значимых биомаркеров, которые\nпредсказывают ответ, или отсутствие ответа, или, воз-\nможно, предсказание побочных эффектов, связанных\nс иммунитетом. Естественно, еще предстоит много ис-\nследований; тем не менее сочетание классических кли-\nнико-патологических параметров с данными, получен-\nными с помощью информационных технологий, вместе\nс геномным профилированием может стать будущим\nперсонализированной терапии рака мочевого пузыря."],"dc.fullRISC.ru":["ВВЕДЕНИЕ\nРак мочевого пузыря (РМП) считается одним из самых\nагрессивных новообразований во всем мире [1]. Тем\nне менее у большинства пациентов наблюдается менее\nагрессивный инвазивный рак мочевого пузыря, не про-\nрастающий мышечный слой; около 30 % пациентов имеют\nмышечно-инвазивное заболевание, которое, как правило,\nимеет худший прогноз из-за его метастатического потен-\nциала. Пятилетняя общая выживаемость (ОВ) при уроте-\nлиальной карциноме на всех стадиях остается около 80 %.\nКак правило, прогрессирующее заболевание или рецидив\nпосле радикальной цистэктомии коррелируют с плохими\nисходами, которые сопровождают эту группу пациентов.\nТерапия первой линии метастатической уротелиальной\nкарциномы оставалась неизменной на протяжении по-\nследних десятилетий и основывалась на комбинациях\nцисплатина [2–4]. К сожалению, почти все пациенты в ко-\nнечном счете прогрессируют и умирают от рака мочевого\nпузыря, несмотря на первоначальный ответ, связанный\nс комбинациями на основе цисплатина. Ингибиторы\nиммунных контрольных точек становятся все более\nшироко используемым терапевтическим вариантом\nпри многих солидных опухолях [5–10]. При раке мочевого\nпузыря высокий уровень лиганда запрограммированной\nсмерти (PD-L1) (рис. 1) связан с быстро прогрессирующи-\nми и агрессивными опухолями с неудовлетворительными\nпоказателями выживаемости [11, 12].\nНаличие экспрессии PD-L1, выявляемой с по мощью им-\nмуногистохимии, по-видимому, связано с устойчиво-\nстью к внутрипузырной терапии БЦЖ [14]. Ингибиторы\nиммунных контрольных точек продемонстрировали\nболее высокую эффективность при опухолях, инфиль-\nтрированных тяжелыми CD8-иммунными клетками,\nи при опухолях с высокой опухолевой мутационной\nнагрузкой, таких как рак мочевого пузыря. Этот ме-\nханизм связан с более выраженным Т-клеточно-\nопосредованным противоопухолевым иммунным\nответом, вызываемым большей доступностью неоан-\nтигенов, которые способны улучшать противоопухоле-\nвый иммунный ответ [15–17].Атезолизумаб был первым ингибитором PD-L1, ко-\nторый получил ускоренное одобрение со стороны\nУправления по санитарному надзору за качеством пи-\nщевых продуктов и медикаментов (FDA) в мае 2016\nгода из-за результатов, полученных в ходе исследова-\nния II фазы, которое продемонстрировало лучшие по-\nказатели ответа по сравнению с контрольной группой\n[18–20]. После этого ниволумаб, пембролизумаб, аве-\nлумаб и дурвалумаб продемонстрировали терапевтиче-\nскую активность при метастатической уротелиальной\nкарциноме, и, следовательно, они получили одобрение\nFDA в ходе различных клинических исследований, в ко-\nторых сообщалось о значительных различиях в ответах\nна ингибиторах контрольных точек по сравнению с хи-\nмиотерапией [21–27]. Однако в то время как пемброли-\nзумб показал улучшение медианы выживаемости (ОВ)\nс 7,4 до 10,3 месяца (отношение рисков (ОР) = 0,73, 95 %\nДИ 0,59–0,91; p = 0,002) по сравнению с химиотерапией,\nисследование атезолизумаба не достигло своей первич-\nной конечной точки, не продемонстрировав превос-\nходства над химиотерапией (медиана ОВ 11,1 месяца\nв группе атезолизумаба по сравнению с 10,6 месяца\nв группе химиотерапии (ОP = 0,87, 95 % ДИ 0,63–1,21;\np = 0,41) [24, 28]. В качестве дополнительной опции все\nтерапевтические агенты, протестированные в ходе ис-\nследований, оценивались по диагностическим тестам\nна экспрессию PD-L1, но эти методы использовали раз-\nличные технологические платформы, моноклональные\nантитела и алгоритмы для определения уровня экс-\nпрессии PD-L1 [29–35]. Хотя ингибиторы контрольных\nточек эффективны при метастатическом уротелиаль-\nном раке мочевого пузыря, лишь небольшая часть про-\nлеченных пациентов получает явную пользу, в то время\nкак большое число пациентов получают значительные\nпобочные эффекты и токсичность без улучшения ка-\nчества жизни или выживаемости. Ни один имеющий-\nся биомаркер на этот момент не был связан с частотой\nответов. Имеются данные о связи между экспрессией\nPD-L1, эффективностью ингибиторов иммунных кон-\nтрольных точек и результатами лечения пациентов\nс раком мочевого пузыря. Также рассматривается по-\nтенциальная эффективность иммунотерапии в адъю-\nвантном или неоадъювантном режимах. Наконец, роль\nанти-PD-L1 рассматривается в разрезе иммуногистохи-\nмических данных и других потенциальных прогности-\nческих биомаркеров ингибиторов иммунных контроль-\nных точек.\nОбзор одобренных ингибиторов контрольных\nточек при РМП\nАтезолизумаб представляет собой гуманизированное\nантитело против PD-L1 IgG1 с минимальным связы-\nванием с Fc-рецепторами. Его применение было одо-\nбрено FDA на основании результатов исследования\nIMvigor210 [18]. Вторая когорта в этом исследовании\nвключала пациентов, у которых наблюдалось прогрес-\nсирование заболевания во время или после химиоте-\nрапии на основе платины либо в течение 12 месяцев\nпосле неоадъювантной или адъювантной терапии.\nЭкспрессию PD-L1 оценивали на иммунных клетках\nс использованием моноклонального антитела SP142\nна платформе Ventana и выше 5 %. В целом заявлен-\nная частота объективного ответа (ЧОО) после приме-\nнения атезолизумаба составила 14,8 % (ДИ 11,1–19,3)\n(46 пациентов). Отмеченная ЧОО у пациентов с низкой\nэкспрессией иммунных клеток PD-L1 составила 9,5 %\nпо сравнению с 26 % у пациентов с высокой экспрес-\nсией иммунных клеток PD-L1. Медиана ОВ у пациен-\nтов, получавших атезолизумаб во второй линии, со-\nставила 7,9 месяца (ДИ 6,7–9,3 месяца). При среднем\nсроке наблюдения 11,7 месяца устойчивые ответы на-\nблюдались у 38 из 45 ответивших пациентов (84 %),\nчто подтверждает длительный эффект по крайней мере\nу части пациентов. В первую когорту вошли пациенты,\nне получавшие цисплатин, которые получали атезоли-\nзумаб в первой линии по той же схеме дозирования,\nчто и во второй когорте [19]. Нарушение функции по-\nчек, которое препятствовало лечению цисплатином, на-\nблюдалось у 70 % пациентов в первой когорте. Медиана\nОВ составила 23 % в первой когорте, в отличие от ОВ\nв 10 % в контрольной группе. Медиана ОВ в первой ко-\nгорте отмечалась в 15,9 месяца, при этом 21 % пациен-\nтов получали терапию более 1 года. В отличие от второй\nкогорты, ЧОО в первой когорте, по-видимому, не зави-\nсела от статуса PD-L1 (ЧОО 28 % против 21 % для высо-\nкой и низкой экспрессии иммунных клеток PD-L1 соот-\nветственно). Медиана ОВ также не зависела от статуса\nPD-L1 (12,3 против 19,1 месяца для высокой и низкой\nэкспрессии иммунных клеток PD-L1 соответственно).\nВ обеих группах наиболее частыми нежелательными\nявлениями (НЯ) были диарея, слабость и/или кожный\nзуд с нечастыми случаями аутоиммунных НЯ, обычно\nсвязанных с ингибиторами PD-L1, включая пневмо-\nнию, повышение уровня трансаминаз и гипотиреоз.\nПембролизумаб — это гуманизированное антите-\nло IgG4 против PD1, которое связывается с белком\nзапрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1)и блокирует связывание PD-1 с его лигандами PD-L1\nи лигандом запрограммированной смерти 2 (PD-L2).\nПембролизумаб — одобренный FDA ингибитор кон-\nтрольных иммунных точек, его одобрение основано\nна рандомизированном исследовании III фазы [28],\nизвестном как Keynote-045, которое представляет со-\nбой открытое исследование. В это исследование вклю-\nчено 542 рандомизированных пациента, у которых\nрецидив или прогрессирование заболевания наблюда-\nлись на фоне терапии препаратами платины. Медиана\nОВ в группе, получавшей пембролизумаб, составила\n10,3 месяца по сравнению с 7,4 месяца в группе химио-\nтерапии (p = 0,002). Аналогично результатам других ис-\nследований III фазы ингибиторов PD-1, выживаемость\nбез прогрессирования (ВБП) в группе пембролизумаба\nне превышала выживаемость в группе со стандартной\nхимиотерапией, но ЧОО в группе пембролизумаба\nбыла выше, чем в группе химиотерапии (21,1 % про-\nтив 11,4 %, p = 0,001). ЧОО была сопоставима между\nподгруппами с низкой экспрессией PD-L1 и подгруп-\nпами с высокой экспрессией PD-L1. Экспрессию PDL1\nоценивали как на опухолевых, так и на иммунных\nклетках с использованием моноклонального анти-\nтела 22C3 (платформа Dako) и учитывали комбини-\nрованный показатель пропорции (CPS). Медиана ОВ\nв когорте пациентов с высоким CPS PD-L1 (CPS > 10)\nсоставила 8,0 месяца (ДИ 5,0–12,3) при применении\nпембролизумаба в отличие от 5,2 месяца (ДИ 4,0–7,4)\nв когорте химиотерапии. Нежелательные явления 3-й\nили 4-й степени были менее частыми в группе пембро-\nлизумаба (15 %) по сравнению с 49,4 % в группе полу-\nчавших химиотерапию. Чаще всего сообщалось о НЯ,\nтаких как кожный зуд, слабость, тошнота или диарея.\nПембролизумаб также был одобрен в качестве терапии\nпервой линии у пациентов, которые не переносят тера-\nпию цисплатином, на основании данных исследования\nII фазы Keynote-052 [24].\nДурвалумаб является FcR-связанным антителом про-\nтив PD-L1 [26, 35]. Полученное разрешение на исполь-\nзование основано на однокогортном исследовании\nI/II фазы, включавшем 61 пациента, получавших пре-\nпараты платины, с прогрессирующей уротелиальной\nкарциномой. В исследование были включены пациенты,\nу которых был зарегистрирован рецидив заболевания\nв течение 1 года после неоадъювантной химиотерапии.\nЧОО во всей когорте составила 31,0 %; тем не менее\nу пациентов с опухолевыми клетками, экспрессирую-\nщими PD-L1, наблюдалась ЧОО 46,4 % в отличие от 22 %\nдля PD-L1-негативных карцином. Анализ статуса PD-L1\nбыл проведен методом иммуногистохимии на платфор-\nме Ventana с антителом SP263. FDA одобрило дурвалу-\nмаб вместе с платформой Ventana и антителом SP263\nв качестве сопутствующего диагностического теста.\nТакой анализ позволяет отобрать пациентов на дурва-\nлумаб с использованием данного биомаркера с экспрес-\nсией не менее 25 %. Практически пациенты считались\nположительными по PD-L1, если либо опухолевые\nклетки, либо иммунные клетки показали окрашивание\n≥ 25 % с помощью иммуногистохимии, и они считались\nотрицательными, если опухолевые клетки и иммунные\nклетки экспрессировали ≤25 % PD-L1.\nНиволумаб — это полностью гуманизированное анти-\nтело IgG4 против PD1, одобренное в 2017 году в качестве\nвторой линии лечения платинорезистентной метаста-\nтической уротелиальной карциномы на основе данных\nиз исследования Checkmate 275. В этом исследовании\nII фазы в одной группе приняли участие 270 пациен-\nтов, получавших ниволумаб (3 мг/кг каждые 2 недели)\n[21, 22]. Экспрессию PD-L1 оценивали на опухолевых\nклетках с помощью иммуногистохимического мето-\nда с антителом 28-8 (Dako PD-L1 IHC kit, Dako North\nAmerica, Carpinteria, США). Экспрессия PD-L1 в опу-\nхолевых клетках не коррелировала с ответом на ниво-\nлумаб (ЧОО 28,4, 23,8 и 16,1 % была отмечена для экс-\nпрессии PD-L1 в опухолевых клетках >5, >1 или <1 %\nсоответственно). Тем не менее медиана ОВ была выше\nу пациентов с положительным PD-L1 по сравнению\nс пациентами, чьи опухолевые клетки экспрессировали\n≤1 % PD-L1 (11,30 месяца против 5,95 месяца). У 18 %\n(48 из 270 пациентов) наблюдались нежелательные\nявления 3-й или 4-й степени тяжести, причем диарея\n3-й или 4-й степени была наиболее частой при терапии\nниволумабом. В ходе исследования было зарегистриро-\nвано три случая смерти, связанных с лечением: по одно-\nму случаю острой дыхательной недостаточности, пнев-\nмонита и нарушения сердечного ритма.\nАктивность авелумаба при резистентном к платине\nметастатическом раке мочевого пузыря была изуче-\nна в ходе однокогортного клинического исследования\nIb фазы JAVELIN [36]. Авелумаб представляет собой\nантитело типа IgG1 против PD-L1, которое блокирует\nсвязь между PD-1 и его лигандом PD-L1, но не между\nPD-1 и PD-L2. Медиана ОВ составила 13,7 месяца.\nК сожалению, у всех 44 участвовавших пациентов раз-\nвились нежелательные явления, которые включали\nинфузионные реакции у 20 % пациентов. Тем не менее\nнаблюдалась тенденция к увеличению выживаемости\nпосле 12 недель лечения (первичная конечная точка)\nу пациентов с опухолями, экспрессирующими высокий\nуровень PD-L1, по сравнению с пациентами с опухоля-\nми, экспрессирующими низкий уровень PD-L1 (ЧОО\n53,8 % против 9,0 % соответственно).\nВ исследовании JAVELIN использовалось моно-\nклональное антитело 73-10 на платформе DAKO\nдля иммуногистохимического анализа и уровень\nв 5 % положительных клеток для рассмотрения случая\nкак положительного (Dako North America, Carpenteria,\nСША) [27]. FDA одобрило авелумаб для терапии во 2-й\nлинии пациентов с местнораспространенной метаста-\nтической уротелиальной карциномой, резистентной\nк препаратам платины. Нежелательные явления, от-\nмеченные более чем у 10 % пациентов на фоне терапии\nавелумабом, включали инфузионные реакции (22,8 %)\nи слабость (12,0 %). Важно отметить, что у 11,6 % паци-\nентов наблюдались аутоиммунные нежелательные яв-\nления и одна смерть, связанная с лечением, из-за пнев-\nмонита. В 2020 году авелумаб получил одобрение FDA\nдля лечения пациентов с местнораспространненымили метастатическим РМП в качестве поддерживаю-\nщей терапии после первой линии на основе препаратов\nплатины [37]. В исследовании GCISAVE (NCT03324282)\nбудет оценена эффективность авелумаба в комбинации\nс гемцитабином/цисплатином в первой линии лечения\nместнораспространенного или метастатического РМП.\nАвелумаб также в настоящее время исследуется у па-\nциентов с немышечно-инвазивным РМП в комбинации\nс БЦЖ (NCT03892642), также у пациентов с прогресси-\nрующим РМП в комбинации авелумаба с лучевой тера-\nпией (NCT03747419) и KHK2455 (ингибитор индола-\nмин 2,3-диоксигеназы; NCT03915405) [38] (табл. 1).\nИнгибиторы иммунных контрольных точек при\nраке мочевого пузыря в адъювантном режиме\nАдъювантная терапия на основе ингибиторов кон-\nтрольных точек стала широко распространенной кли-\nнической практикой у пациентов с высоким риском\nв некоторых странах, в частности у пациентов, кото-\nрые не получали нео адъювантную химиотерапию. Эта\nпрактика по больше части основана на пациентах с ме-\nланомой, у которых адъювантная терапия пембролизу-\nмабом продемонстрировала лучшую 1-летнюю безре-\nцидивную выживаемость (75,4 % против 61,0 %; ОP =\n0,57; 98,4 % ДИ 0,43—0,74; p < 0,001) в рандомизирован-\nном исследовании III фазы [41–43].\nОбоснование использования этой схемы связано с ги-\nпотезой о том, что адъювантная терапия ингибиторами\nконтрольных точек может также работать при других\nвысокоиммуногенных опухолях, таких как рак мочево-\nго пузыря [42, 44]. В настоящее время продолжаются\nнесколько исследований как после радикальной ци-\nстэктомии, так и после органосохраняющих операций\nс химиолучевой терапией, чтобы изучить потенци-\nальную пользу адъювантной терапии ингибиторами\nконтрольных точек в плане отдаленных результатов\n(табл. 2) [31].\nИнгибиторы иммунных контрольных точек при\nраке мочевого пузыря в качестве неоадъювантной\nтерапии\nВ настоящее время продолжаются клинические иссле-\nдования по изучению ингибиторов контрольных точек\nв неоадъювантной терапии. По крайней мере, опублико-\nваны результаты двух исследований [45]. В исследовании\nII фазы ABACUS атезолизумаб пациенты получали в те-\nчение двух курсов перед операцией. В этом исследовании\nбыло набрано 69 пациентов; 62 из них перенесли цистэк-\nтомию после неоадъювантной химиотерапии. Частота\nполных ответов в рамках этого исследования составила\n29 %. У 12 % пациентов отмечались серьезные нежела-\nтельные явления; также сообщалось о возможной смер-\nти пациента, связанной с лечением [46]. Клиническое\nисследование PURE было посвящено пембролизума-\nбу с проведением трех курсов у 50 пациентов после\nтрансуретральной резекции опухоли мочевого пузыря,но до проведения радикальной цистэктомии. Пациенты\nвключались со стадией T2-T4АN0 (оценивалась с помо-\nщью КТ, МРТ или ПЭТ/КТ), что являлось наиболее важ-\nным критерием включения вместе с морфологическим\nвариантом — уротелиальной карциномой, остаточной\nопухолью после трансуретральной резекции и хорошим\nобщим состоянием (ECOG PS 0-1). Полный ответ (pT0)\nпо данным морфологического исследования на момент\nоперации был основной целью (конечной точкой). После\nпатолого-анатомической оценки у 42 % (21 пациента)\nиз них после радикальной цистэктомии был выявлен\npT0. Necchi и соавт. [47] пришли к выводу, что пембро-\nлизумаб в качестве неоадъювантной терапии был без-\nопасной опцией для пациентов с мышечно-инвазивным\nраком мочевого пузыря и что пембролизумаб может\nбыть эффективным в неоадъювантной терапии у паци-\nентов с PD-L1-позитивными опухолями. В исследовании\nPURE сообщалось о трех пациентах с нежелательны-\nми явлениями 3-й степени, и только одному пациенту\nпришлось прервать терапию пембролизумабом. В ряде\nактивно набираемых неоадъювантных исследований\nизучаются возможности сочетания ингибиторов иммун-\nных контрольных точек со стандартной химиотерапией,\nно в настоящее время не все данные опубликованы (см.\nтабл. 2).\nРассмотрим роль комбинированной иммунотерапии\nпри раке мочевого пузыря. Текущие клинические ис-\nследования посвящены изучению новых комбинаций\nпрепаратов, например анти-PD-1/PD-L1-терапии в со-\nчетании с более классическими препаратами, включая\nвнутрипузырное введение БЦЖ или химиотерапию\n[48, 49]. В этом качестве комбинации ниволумаба, ипи-\nлимумаба и кабозантиниба были признаны безопасны-\nми для лечения различных злокачественных новооб-\nразований мочеполовой системы [50]. Важно отметить,\nчто ингибиторы контрольных точек при резистентном\nк БЦЖ немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря\nявляются темой некоторых текущих исследований,\nчто открывает новый способ лечения немышечно-ин-\nвазивного рака мочевого пузыря [51].\nИсследования, посвященные оценке эффективности\nпембролизумаба [49] (NCT02324582, NCT02808143)\nили атезолизумаба [52] (NCT02792192) в комбинации\nс БЦЖ, все еще набирают пациентов. В настоящее вре-\nмя проводятся испытания по изучению комбинации\nингибиторов контрольных точек с химиотерапией.\nВ основе этих исследований лежит тот факт, что химио-\nтерапия индуцирует иммуногенную гибель клеток с со-\nпутствующим высвобождением опухолевых антигенов\nи увеличением презентации опухолевых антигенов. Это\nможет усилить действие иммунной системы в пределах\nопухоли. Другой механизм заключается в прямой мо-\nдуляции количества и/или активности иммуносупрес-\nсивных клеточных подмножеств [53, 54].\nIMvigor130 представляет собой двойное слепое много-\nцентровое исследование III фазы с тремя группами:\nатезолизумаб в качестве монотерапии или в комбина-\nции с химиотерапией на основе платины по сравнению\nс химиотерапией плюс плацебо у пациентов с нелече-\nной карциномой мочевого пузыря с местнораспро-\nстраненным или метастатическим заболеванием [39].\nАналогичное многоцентровое клиническое исследова-\nние первой линии III фазы было проведено для изуче-\nния пембролизумаба (KEYNOTE-36) в монотерапии\nили в комбинации с химиотерапией на основе платины\nпротив стандартной химиотерапии плюс плацебо.\nВ дополнение к этому вопрос о химиотерапии как био-\nмодуляторе ответа после ингибиторов иммунных кон-\nтрольных точек был рассмотрен в двух недавних публи-\nкациях. Gomez de Liaño et al. [55] проанализированы\nрезультаты лечения 270 пациентов с уротелиальной\nкарциномой и прогрессирующим заболеванием (БП),\nполучавших ингибиторы контрольных точек (69\nна первой линии, 201 на более поздней линии). 57 %пациентов после первой линии, получивших анти-PD,\nи 34 % пациентов с более поздней линией анти-PD по-\nлучили последующую системную терапию, которая\nв конечном счете оказала влияние на общую выжи-\nваемость, как продемонстрировал многофакторный\nанализ (первая линия: ОР 0,22, 95 % ДИ 0,10–0,51, p <\n0,001; последняя линия: ОР 0,22, 95 % ДИ 0,13–0,36, p <\n0,001). В этом конкретном исследовании более высокая\nопухолевая нагрузка была определена как метастазы\nв трех или более различных анатомических участках,\nи это предсказывало худшую выживаемость (ОР 2,49,\np = 0,03; одновременные метастазы в печень/кости: ОР\n3,93, p = 0,03). В группе прогрессирующего заболевания\nпосле ингибиторов контрольных точек последней ли-\nнии предикторы выживаемости включали ответ на ин-\nгибиторы контрольных точек (ОР 0,37, p = 0,03), более\nдлительный эффект этой терапии (ОР 0,89, p = 0,002)\nи/или метастазирование в кости (ОР 2,42, p < 0,001).\nСледовательно, большая опухолевая нагрузка может\nбыть клиническим фактором, который является ос-\nнованием для отсутствия эффекта от иммунотерапии\nв первой линии [55].\nПотенциальная польза химиотерапии как метода лече-\nния у пациентов, получавших ингибитор PD-1, по срав-\nнению с одной только химиотерапией была недавно\nисследована Kato et al. [56]. В исследование были вклю-\nчены 243 пациента, получавших химиотерапию после\nтерапии анти-PD-1, и 1196 пациентов в контрольной\nгруппе. ЧОО составила 18,9 % для пациентов, получав-\nших химиотерапию после ингибиторов контрольных\nточек, и 11,0 % для контрольной группы (отношение\nОР 1,71; 95 % ДИ 1,19–2,46; p = 0,004). Авторы пришли\nк выводу, что синергический противоопухолевый эф-\nфект может наблюдаться при назначении химиотера-\nпии пациентам, ранее получавшим PD-1 ингибиторы,\nи что синергический эффект, по-видимому, является\nвременным и, следовательно, имеет ограниченную\nклиническую ценность. Аналогичные синергетические\nнаблюдения получены при лучевой терапии в соответ-\nствии с потенциалом лучевой терапии как биомодуля-\nтора для индуцирования экспрессии PD-L1 в некоторых\nопухолях; эти предположения нуждаются в дальней-\nших исследованиях [57, 58].\nКроме того, комбинированная терапия с использо-\nванием как анти-PD1, так и антицитотоксического\nТ-лимфоцитарного антигена 4 (CTLA4) представляется\nмеханистически адекватной. CTLA-4 представляет со-\nбой белковый рецептор, экспрессируемый на активи-\nрованных Т-клетках, который связывает B7-1 и B7-2\nна антигенпредставляющих клетках [59]. Передача\nсигналов, активируемых обоими рецепторами, CTLA-4\nи PD-1, приводит к ингибированию AKT: CTLA-4\nчерез протеинфосфатазу PP2A, сохраняющую акти-\nвацию пути фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), и PD-1\nчерез путь PI3K AKT регулируют выработку IL-2, кото-\nрый является ключевым регулятором активности и вы-\nживания лимфоцитов [60].\nВ исследовании 1/2 фазы CheckMate-032 изуча-\nлась безопасность и эффективность комбинации\nипилимумаба и ниволумаба по сравнению с моноте-\nрапией ниволумабом при различных метастатических\nсолидных опухолях, включая когорту пациентов с ме-\nтастатическим раком мочевого пузыря. Самая высокая\nчастота ответа (38 %) была достигнута в комбиниро-\nванной группе (ниволумаб 1 мг/кг плюс ипилимумаб\n3 мг/кг) по сравнению с 25,6 и 26,9 % при применении\nтолько ниволумаба (3 мг/кг) и ниволумаба 3 мг/кг\nплюс ипилимумаб 1 мг/кг соответственно. Частота\nответов возросла до 58 %, когда рассматривались\nтолько пациенты с положительным PD-L1. Медиана\nОВ в этой группе составила 15,3 месяца (95 % ДИ\n10,1–27,6) и 9,9 месяца в группе, получавшей только\nниволумаб (3 мг/кг) (95 % ДИ 7,3–21,1). Однако неже-\nлательные явления 3–4-й степени были более частыми\nв комбинированной группе по сравнению с монотера-\nпией ниволумабом (39 % случаев нежелательных явле-\nний 3–4-й степени против 27 % соответственно) [61].\nВ рандомизированном многоцентровом клиническом\nисследовании CheckMate-901 III фазы исследована ком-\nбинация ниволумаба и ипилимумаба в первой линии\nпротив комбинации ниволумаба плюс стандартная хи-\nмиотерапия или только химиотерапия при ранее не ле-\nченном неоперабельном или метастатическом уротели-\nальном раке. Целью исследования было охватить 897\nпациентов, и оно продолжается до сих пор. Недавно\nбыли опубликованы результаты рандомизированно-\nго исследования III фазы DANUBE (NCT02516241).\nИсследовалась ОВ у пациентов, получавших дурвалу-\nмаб (ингибитор PD-L1), с тремелимумабом (ингибитор\nCTLA-4) или без него, по сравнению со стандартной\nхимиотерапией в качестве первой линии лечения ме-\nтастатической уротелиальной карциномы. Результаты\nисследования не достигли соответствующих первич-\nных конечных точек, поскольку только дурвалумаб\nи комбинированная терапия не показали значительно-\nго преимущества с точки зрения ОВ по сравнению со\nстандартной химиотерапией у PD-L1-позитивных па-\nциентов [40]. В исследовании II фазы также изучалась\nкомбинация гемцитабина и цисплатина плюс ипилиму-\nмаб по сравнению с монотерапией у пациентов с мета-\nстатической уротелиальной карциномой. ЧОО соста-\nвила 69 %, при этом 17 % пациентов достигли полного\nответа. Однако химиотерапия + ипилимумаб не достиг-\nли первичной конечной точки [62].\nДругие исследуемые мишени для иммунотерапии вклю-\nчают CD73, иммуномодулятор, недавно идентифициро-\nванный как потенциальная мишень, которая является\nчастью продолжающегося клинического исследования\nIb фазы «комбинация пембролизумаба и анти-CD73»\nпри различных злокачественных новообразованиях,\nвключая уротелиальный рак [63]. Недавнее интерес-\nное наблюдение связано с улучшением ОВ с терапией\nанти-CTLA-4 у мужчин по сравнению с женщинами\n(ОР 0,65, 95 % ДИ 0,55–0,77 против ОР 0,79, 95 % ДИ\n0,65–0,96, p = 0,078). Однако результаты, наблюдаемые\nпри использовании анти-PD-1, не были статистически\nзначимыми ни для ОВ (мужчины против женщин),\nни для ВБП (мужчины против женщин) [64].Какие же биомаркеры блокады PD-1/PD-L1\nпри раке мочевого пузыря в настоящее время акту-\nальны? Экспрессия PD-L1, обнаруженная с помощью\nиммуногистохимии, наблюдается примерно в 20–30 %\nуротелиальных карцином мочевого пузыря [65].\nОтмечено, что высокие уровни экспрессии PD-L1,\nоцененные с помощью иммуногистохимии, на самом\nделе могут указывать на более агрессивные опухо-\nли мочевого пузыря, о чем свидетельствует его связь\nс более плохими как непосредственными, так и от-\nдаленными результатами. Это фактически указывает\nна то, что экспрессия PD-L1 является прогностической\n[11]. Следовательно этот факт, необходимо учитывать\nпри оценке роли PD-1/PD-L1 в качестве предиктора\nтерапии ингибиторами контрольных точек. При раке\nмочевого пузыря сообщалось о вариабельности резуль-\nтатов с использованием различных иммуногистохими-\nческих систем. Диапазон результатов сильно варьирует\nи демонстрирует связь с общим ответом, как в случае\nс дурвалумабом с использованием биомаркера PD-L1.\nОценка PD-L1 проводилась с использованием требуе-\nмого комплексного анализа для отбора пациентов [24]\n(табл. 3) и не выявила никакой связи. Ранее подобная\nсвязь была отмечена в исследовании с атезолизума-\nбом в качестве терапии второй линии в исследовании\nIMvigor Cohort 2 [16], в Keynote-045 (пембролизумаб\n[26]) и в Checkmate-275 (ниволумаб [20]).\nПричина сообщенных расхождений, по-видимому, свя-\nзана с использованием четырех доступных анализов\nдля оценки PD-L1 с использованием иммуногистохи-\nмии, каждый из которых имеет свой собственный ал-\nгоритм интерпретации и различные технологические\nплатформы для оценки. Например, иммуногистохи-\nмический анализ Dako с клонами антител 22C3 и 28-8\nиспользуется для клинических испытаний пембролизу-\nмаба и ниволумаба соответственно. Тем не менее в ис-\nследованиях с дурвалумабом и атезолизумабом исполь-\nзовались клоны антител SP263 и SP142 соответственно,\nа также анализ на иммуногистохимической платформе\nVentana [30, 66, 67]. Как сообщается, иммуногистохи-\nмический анализ SP142 показал значительно меньшее\nколичество PD-L1-положительных опухолевых клеток;\nмежду тем PD-L1, оцененный на опухолевых клетках,\nбыл сопоставим с результатами с использованием\n22C3, 28-8 и SP263 [68, 69]. Следовательно, представля-\nется маловероятным, что PD-L1 как единый биомаркер\nбудет эффективно определять решения о лечении из-за\nограничений, связанных с его положительной или от-\nрицательной прогностической ценностью.\nВарианты молекулярного подтипа рака мочевого\nпузыря\nМолекулярная классификация подтипов уротели-\nального рака, основанная на недавней разработке так\nназываемого «Атласа генома рака» (TCGA), недавно\nбыла оценена в нескольких исследованиях как пре-\nдиктор ответа на иммунотерапию, опосредованную\nPD-1/PD-L1 [70]. Например, когорта 2 исследования\nIMvigor210 (после химиотерапии) классифицировала\nкогорту пациентов на люминальные (n = 73) или ба-\nзальные (n = 122) молекулярные подтипы в соответ-\nствии с TCGA. Обогащение PD-L1-положительными\nиммунными клетками было характерно для базального\nподтипа (60 % против 23 %), как и экспрессия PD-L1\nв опухолевых клетках (39 % против 4 %) [70, 71]. Ответ\nна лечение атезолизумабом присутствовал во всех мо-\nлекулярных подтипах TCGA, но более высокая частота\nответа была отмечена в подтипе, определяемом про-\nсветным подтипом 2 (p = 0,0017, ORR = 34 %), по срав-\nнению с другими подтипами: люминальный подтип 1,\nбазальный подтип 1 и базальный подтип 2 (ORR 10,\n16 и 20 % соответственно). Последующий анализ ко-\nгорты 1 IMvigor показал самую высокую частоту от-\nветов в группе люминального подтипа 2 (n = 11/37,\nсемь частичных ответов и четыре полных ответа) по-\nсле лечения атезолизумабом [38]. Следуя тому же обо-\nснованию, молекулярные подтипы, связанные с TCGA,\nтакже были проверены в исследовании II фазы ниво-\nлумаба Checkmate-275; и наоборот, опухоли базального\nподтипа 1 имели самую высокую частоту ответа в этом\nисследовании (7/23, ORR 30 %), за которыми следова-\nли опухоли люминального подтипа 2 на фоне терапии\nниволумабом, которые показали около 25 % ЧОО.\nПроблемы, связанные с предварительным анализом,\nвключая качество сохранения тканей, фиксации и ис-\nточников образцов, являются предполагаемыми при-\nчинами для объяснения расхождений в молекулярных\nподтипах метастатического рака мочевого пузыря.Достаточно важным аспектом является мутационная\nнагрузка опухоли. Длительный ответ на ингибиторы\nконтрольных точек при метастатическом раке мочевого\nпузыря связан с мутационной нагрузкой, присутству-\nющим в данной опухоли, а также с количеством род-\nственных неоантигенов [13, 16]. Имеющиеся данные\nуказывают на то, что мутационная нагрузка на самом\nделе является более надежным биомаркером, чем другие,\nвключая иммуногистохимию на экспрессию PD-L1, на-\nличие TILs (лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль)\nили некоторые клинико-патологические переменные\n[13, 16]. Связанные с опухолью неоантигены традици-\nонно идентифицируются с помощью метода секвени-\nрования и могут быть подтверждены с использованием\nметодов активации Т-клеток. Имеющиеся данные ука-\nзывают на то, что общих неоантигенов было немного\nи большинство идентифицированных неоантигенов,\nпо-видимому, специфичны для данного пациента; сле-\nдовательно, высокий несинонимичный уровень мута-\nционной нагрузки, как правило, связан с увеличением\nчисла неоантигенов; это первоначально объясняет пред-\nставленные данные секвенирования экзома, показываю-\nщие корреляцию между уровнем мутационной нагрузки\nи положительной реакцией на иммунотерапию ингиби-\nторами иммунных контрольных точек.\nПодгруппа 2-й когорты IMvigor210, в которой было\nпроанализировано 315 генов, связанных с раком, по-\nказала более высокую нагрузку опухолевых мутаций\nу пациентов, которые ответили, по сравнению с теми,\nкто не ответил (p < 0,0001; 12,4 на мегабазу против 6,4\nна мегабазу) [16]. Однако другие соответствующие\nанализы подгруппы из 150 пациентов из 2-й когорты\nIMvigor не показали положительной корреляции между\nуровнем мутационной нагрузки, молекулярным таксо-\nномическим подтипом или статусом курения пациен-\nтов, что позволяет предположить, что уровень мута-\nционной нагрузки может лучше прогнозировать ответ\nна ингибиторы контрольных точек, связанный с экс-\nпрессией PD-L1, у пациентов с уротелиальным раком\nнезависимо от этих факторов. С другой стороны, дан-\nные из 119 образцов в когорте 1IMvigor210, в которых\nбыл определен уровень мутационной нагрузки, при-\nвели к положительной корреляции в сторону лучшей\nОВ в самом высоком квартиле уровня мутационной на-\nгрузки (от >16 до <62,2 мутации на мегабазу) по сравне-\nнию с квартилями от 1 до 3 [17].\nКроме того, пациенты с более высоким уровнем мута-\nционной нагрузки благоприятно реагировали на тера-\nпию ниволумабом, а пациенты с низкими или средни-\nми значениями, получавшие ниволумаб, имели более\nнизкую выживаемость без прогрессирования по срав-\nнению с пациентами, получавшими только химиоте-\nрапию, что подтверждает роль мутационной нагрузки\nкак предиктора терапии, опосредованной ингибитора-\nми контрольных точек. С практической точки зрения\nпациенты, имеющие комбинацию двух биомаркеров,\nвключая высокий PD-L1 и высокую мутационною на-\nгрузку, имеют более длительный ответ на терапию ин-\nгибиторами контрольных точек.\nКлинически важное ограничение при использовании\nстатуса PD-L1 в качестве биомаркера в процессе про-\nгнозирования ответа на ингибиторы иммунных кон-\nтрольных точек связано с тем фактом, что он предо-\nставляет информацию о микроокружении опухоли\nна основе одного параметра только для отделения\nтак называемых «горячих» от «холодных» опухолей\n[60]. Профилирование экспрессии иммунных генов\nна основе РНК имеет преимущество в предоставлении\nи количественной оценке данных из нескольких опухо-\nлевых клеток в данном образце, что обеспечивает бо-\nлее полную репрезентативную информацию о микро-\nокружении опухоли. Следовательно, профилирование\nэкспрессии иммунных генов более точно определяет\nвоспалительный статус опухоли путем количествен-\nного определения мРНК для косвенной оценки статуса\nбелков клеточной поверхности, цитокинов и хемоки-\nнов, которые лучше определяют «горячие» опухоли,\nчем использование только экспрессии PD-L1 с помо-\nщью иммуногистохимии [38]. В одном исследовании\nизучалась сигнатура, связанная с интерфероном-гамма\n(IFN-γ), включающая 25 генов, связанных с IFN-γ, в 177\nобразцах метастатического рака мочевого пузыря, по-\nлученных при биопсии до лечения ингибитором кон-\nтрольных точек в исследовании Checkmate 275 с при-\nменением ниволумаба. Более высокие и более низкие\nзначения показателя сигнатуры гена IFN-γ хорошо\nкоррелировали с ответом на ниволумаб (p = 0,0003,\n20/59 пациентов с высокой сигнатурой IFN-γ с полным\nили частичным ответом относительно аналогичных\nпараметров только у 19/118 пациентов, демонстрирую-\nщих среднюю или низкую сигнатуру экспрессии IFN-γ)\n[72].\nПодобно тому, что наблюдалось в исследованиях, свя-\nзанных с мутационной нагрузкой, наблюдаемая отри-\nцательная прогностическая ценность панели, связан-\nной с иммунными генами, остается проблематичной\nи трудной для понимания.\nМикросателлитная нестабильность (MSI) была связа-\nна с более высокой чувствительностью к ингибиторам\nконтрольных точек независимо от гистотипа и органа\nпроисхождения. Это привело к одобрению пемброли-\nзумаба для первого независимого от ткани/места на-\nзначения показания [73]. Опухоли с MSI и с повреж-\nдающими репарацию ДНК мутациями имеют более\nвысокую нагрузку вставок/делеций, которые делают\nэти опухоли более чувствительными к ингибиторам\nконтрольных точек.\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\nСерьезный сдвиг парадигмы в медицине рака мочевого\nпузыря был связан с одобрением FDA авелумаба, пем-\nбролизумаба, дурвалумаба, атезолизумаба и ниволума-\nба для лечения пациентов с метастатической уротели-\nальной карциномой, ранее получавших химиотерапию.\nИспользование лекарственных комбинаций анти-\nPD-L1/PD-1 и анти-CTL4, по-видимому, особенно\nважно при метастатическом раке мочевого пузыря\nи в настоящее время является предметом несколькихклинических исследований. Высокая опухолевая на-\nгрузка определяется как большое количество поражен-\nных метастатической опухолью зон и специфические\nзакономерности прогрессирования заболевания, кото-\nрые являются клинически доступными параметрами,\nпредсказывающими неудачу иммунотерапии первой\nлинии на основе ингибиторов контрольных точек.\nТо есть три или более зоны метастатического пора-\nжения или одновременные метастазы в печень/кости\nмогут предсказывать худшую общую выживаемость.\nМежду тем более длительное воздействие ингибиторов\nиммунных контрольных точек и только метастазы в ко-\nсти могут быть предиктором лучшей выживаемости.\nСтандартизированные и воспроизводимые биомарке-\nры также важны при выборе правильного терапевтиче-\nского варианта. Фактически у доступных индивидуаль-\nных биомаркеров выявлена недостаточная мощность\nи воспроизводимость для прогнозирования ответа\nна иммунотерапию на основе ингибиторов контроль-\nных точек у конкретного пациента. Следует отметить\nнаблюдение, сделанное в ходе клинического исследова-\nния Checkmate 026, что некоторые пациенты, опухоли\nкоторых демонстрируют низкий уровень мутационной\nнагрузки, могут лучше отвечать на системную химио-\nтерапию, что может быть полезно для дальнейших ис-\nследований.\nИнфильтрирующие опухоль лимфоциты (TILS)\nпри уротелиальной карциноме коррелировали с от-\nветом, улучшением ОВ и ВБП [74]. Согласно Vidotto\nи соавт., наличие базального подтипа, CD8+ высоких\nTILs и высокой экспрессии PD-1, LAG-3, IDO1, CTLA-4\nи PD-L1 было связано с лучшим прогнозом и умень-\nшением частоты рецидива заболевания [75]. С другой\nстороны, опухоли с более высокой экспрессией TGF-β\nи его рецепторов и отсутствием CD8+ TILs не реагиро-\nвали на терапию атезолизумабом, что подтверждает ги-\nпотезу о том, что высокая экспрессия TGF-β приводит\nк иммунному исключению [76].\nВ литературе имеются данные, что несколько типов\nурологических и неурологических опухолей, с dMMR,\nболее чувствительны к терапии пембролизумабом и это\nне зависит от происхождения опухоли. К сожалению,\nнизкое число случаев рака мочевого пузыря с такими\nизменениями ограничивает применение на практике.\nДругим сценарием, представляющим потенциальный\nклинический интерес, может быть сосредоточение\nисследований, связанных с ингибиторами контроль-\nных точек, не только на положительных прогности-\nческих, но и на отрицательных биомаркерах ответа.\nКлинически сложные ситуации, иногда наблюдаемые\nу больных раком мочевого пузыря, такие как гипопро-\nгрессия и псевдопрогрессия, заслуживают внимания\nисследователей [77, 78].\nНовые потенциальные направления исследований мо-\nгут включать применение искусственного интеллекта\nдля интеграции клинической информации с молекуляр-\nными данными (анализ больших данных), что может\nвнести вклад в эту новую область исследований путем\nвыявления клинически значимых биомаркеров, которые\nпредсказывают ответ, или отсутствие ответа, или, воз-\nможно, предсказание побочных эффектов, связанных\nс иммунитетом. Естественно, еще предстоит много ис-\nследований; тем не менее сочетание классических кли-\nнико-патологических параметров с данными, получен-\nными с помощью информационных технологий, вместе\nс геномным профилированием может стать будущим\nперсонализированной терапии рака мочевого пузыря."],"dc.height":["433"],"dc.height.ru":["433"],"dc.originalFileName":["5.png"],"dc.originalFileName.ru":["5.png"],"dc.subject.ru":["уротелиальная карцинома","рак мочевого пузыря","ингибиторы иммунных контрольных точек","химиотерапия","пембролизумаб","ниволумаб","атезолизумаб","авелумаб","дурвалумаб","цисплатин"],"dc.title.ru":["Ингибиторы иммунных контрольных точек при уротелиальной карциноме (обзор литературы)"],"dc.width":["1164"],"dc.width.ru":["1164"],"dc.issue.volume":["12"],"dc.issue.number":["3"],"dc.pages":["205-216"],"dc.rights":["CC BY 4.0"],"dc.section":["LITERATURE REVIEW","ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.section.en":["LITERATURE REVIEW"],"dc.section.ru":["ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.source":["Creative surgery and oncology","Креативная хирургия и онкология"],"dc.source.en":["Creative surgery and oncology"],"dc.source.ru":["Креативная хирургия и онкология"],"author":["К. В. Меньшиков","K. V. Menshikov","А. В. Султанбаев","A. V. Sultanbaev","Ш. И. Мусин","Sh. I. Musin","А. А. Измайлов","A. A. Izmailov","О. Н. Липатов","O. N. Lipatov","И. А. Меньшикова","I. A. Menshikova","Н. И. Султанбаева","N. I. Sultanbaeva","Е. В. Попова","E. V. Popova"],"author_keyword":["К. В. Меньшиков","K. V. Menshikov","А. В. Султанбаев","A. V. Sultanbaev","Ш. И. Мусин","Sh. I. Musin","А. А. Измайлов","A. A. Izmailov","О. Н. Липатов","O. N. Lipatov","И. А. Меньшикова","I. A. Menshikova","Н. И. Султанбаева","N. I. Sultanbaeva","Е. В. Попова","E. V. Popova"],"author_ac":["к. в. меньшиков\n|||\nК. В. Меньшиков","k. v. menshikov\n|||\nK. V. Menshikov","а. в. султанбаев\n|||\nА. В. Султанбаев","a. v. sultanbaev\n|||\nA. V. Sultanbaev","ш. и. мусин\n|||\nШ. И. Мусин","sh. i. musin\n|||\nSh. I. Musin","а. а. измайлов\n|||\nА. А. Измайлов","a. a. izmailov\n|||\nA. A. Izmailov","о. н. липатов\n|||\nО. Н. Липатов","o. n. lipatov\n|||\nO. N. Lipatov","и. а. меньшикова\n|||\nИ. А. Меньшикова","i. a. menshikova\n|||\nI. A. Menshikova","н. и. султанбаева\n|||\nН. И. Султанбаева","n. i. sultanbaeva\n|||\nN. I. Sultanbaeva","е. в. попова\n|||\nЕ. В. Попова","e. v. popova\n|||\nE. V. Popova"],"author_filter":["к. в. меньшиков\n|||\nК. В. Меньшиков","k. v. menshikov\n|||\nK. V. Menshikov","а. в. султанбаев\n|||\nА. В. Султанбаев","a. v. sultanbaev\n|||\nA. V. Sultanbaev","ш. и. мусин\n|||\nШ. И. Мусин","sh. i. musin\n|||\nSh. I. Musin","а. а. измайлов\n|||\nА. А. Измайлов","a. a. izmailov\n|||\nA. A. Izmailov","о. н. липатов\n|||\nО. Н. Липатов","o. n. lipatov\n|||\nO. N. Lipatov","и. а. меньшикова\n|||\nИ. А. Меньшикова","i. a. menshikova\n|||\nI. A. Menshikova","н. и. султанбаева\n|||\nН. И. Султанбаева","n. i. sultanbaeva\n|||\nN. I. Sultanbaeva","е. в. попова\n|||\nЕ. В. Попова","e. v. popova\n|||\nE. V. Popova"],"dc.author.name":["К. В. Меньшиков","K. V. Menshikov","А. В. Султанбаев","A. V. Sultanbaev","Ш. И. Мусин","Sh. I. Musin","А. А. Измайлов","A. A. Izmailov","О. Н. Липатов","O. N. Lipatov","И. А. Меньшикова","I. A. Menshikova","Н. И. Султанбаева","N. I. Sultanbaeva","Е. В. Попова","E. V. Popova"],"dc.author.name.ru":["К. В. Меньшиков","А. В. Султанбаев","Ш. И. Мусин","А. А. Измайлов","О. Н. Липатов","И. А. Меньшикова","Н. И. Султанбаева","Е. В. Попова"],"dc.author.affiliation":["Республиканский клинический онкологический диспансер; Башкирский государственный медицинский университет","Republican Clinical Oncology Dispensary; Bashkir State Medical University","Республиканский клинический онкологический диспансер","Republican Clinical Oncology Dispensary","Республиканский клинический онкологический диспансер","Republican Clinical Oncology Dispensary","Республиканский клинический онкологический диспансер; Башкирский государственный медицинский университет","Republican Clinical Oncology Dispensary; Bashkir State Medical University","Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University","Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University","Республиканский клинический онкологический диспансер","Republican Clinical Oncology Dispensary","Республиканский клинический онкологический диспансер","Republican Clinical Oncology Dispensary"],"dc.author.affiliation.ru":["Республиканский клинический онкологический диспансер; Башкирский государственный медицинский университет","Республиканский клинический онкологический диспансер","Республиканский клинический онкологический диспансер","Республиканский клинический онкологический диспансер; Башкирский государственный медицинский университет","Башкирский государственный медицинский университет","Башкирский государственный медицинский университет","Республиканский клинический онкологический диспансер","Республиканский клинический онкологический диспансер"],"dc.author.full":["К. В. Меньшиков | Республиканский клинический онкологический диспансер; Башкирский государственный медицинский университет","K. V. Menshikov | Republican Clinical Oncology Dispensary; Bashkir State Medical University","А. В. Султанбаев | Республиканский клинический онкологический диспансер","A. V. Sultanbaev | Republican Clinical Oncology Dispensary","Ш. И. Мусин | Республиканский клинический онкологический диспансер","Sh. I. Musin | Republican Clinical Oncology Dispensary","А. А. Измайлов | Республиканский клинический онкологический диспансер; Башкирский государственный медицинский университет","A. A. Izmailov | Republican Clinical Oncology Dispensary; Bashkir State Medical University","О. Н. Липатов | Башкирский государственный медицинский университет","O. N. Lipatov | Bashkir State Medical University","И. А. Меньшикова | Башкирский государственный медицинский университет","I. A. Menshikova | Bashkir State Medical University","Н. И. Султанбаева | Республиканский клинический онкологический диспансер","N. I. Sultanbaeva | Republican Clinical Oncology Dispensary","Е. В. Попова | Республиканский клинический онкологический диспансер","E. V. Popova | Republican Clinical Oncology Dispensary"],"dc.author.full.ru":["К. В. Меньшиков | Республиканский клинический онкологический диспансер; Башкирский государственный медицинский университет","А. В. Султанбаев | Республиканский клинический онкологический диспансер","Ш. И. Мусин | Республиканский клинический онкологический диспансер","А. А. Измайлов | Республиканский клинический онкологический диспансер; Башкирский государственный медицинский университет","О. Н. Липатов | Башкирский государственный медицинский университет","И. А. Меньшикова | Башкирский государственный медицинский университет","Н. И. Султанбаева | Республиканский клинический онкологический диспансер","Е. В. Попова | Республиканский клинический онкологический диспансер"],"dc.author.name.en":["K. V. Menshikov","A. V. Sultanbaev","Sh. I. Musin","A. A. Izmailov","O. N. Lipatov","I. A. Menshikova","N. I. Sultanbaeva","E. V. Popova"],"dc.author.affiliation.en":["Republican Clinical Oncology Dispensary; Bashkir State Medical University","Republican Clinical Oncology Dispensary","Republican Clinical Oncology Dispensary","Republican Clinical Oncology Dispensary; Bashkir State Medical University","Bashkir State Medical University","Bashkir State Medical University","Republican Clinical Oncology Dispensary","Republican Clinical Oncology Dispensary"],"dc.author.full.en":["K. V. Menshikov | Republican Clinical Oncology Dispensary; Bashkir State Medical University","A. V. Sultanbaev | Republican Clinical Oncology Dispensary","Sh. I. Musin | Republican Clinical Oncology Dispensary","A. A. Izmailov | Republican Clinical Oncology Dispensary; Bashkir State Medical University","O. N. Lipatov | Bashkir State Medical University","I. A. Menshikova | Bashkir State Medical University","N. I. Sultanbaeva | Republican Clinical Oncology Dispensary","E. V. Popova | Republican Clinical Oncology Dispensary"],"dc.authors":["{\"authors\": [{\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0003-3734-2779\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440; \\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u041a. \\u0412. \\u041c\\u0435\\u043d\\u044c\\u0448\\u0438\\u043a\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0003-3734-2779\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncology Dispensary; Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"K. V. Menshikov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0003-0996-5995\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440\", \"full_name\": \"\\u0410. \\u0412. \\u0421\\u0443\\u043b\\u0442\\u0430\\u043d\\u0431\\u0430\\u0435\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0003-0996-5995\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncology Dispensary\", \"full_name\": \"A. V. Sultanbaev\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0003-1185-977X\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440\", \"full_name\": \"\\u0428. \\u0418. \\u041c\\u0443\\u0441\\u0438\\u043d\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0003-1185-977X\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncology Dispensary\", \"full_name\": \"Sh. I. Musin\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-8461-9243\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440; \\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0410. \\u0410. \\u0418\\u0437\\u043c\\u0430\\u0439\\u043b\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-8461-9243\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncology Dispensary; Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"A. A. Izmailov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-8867-504X\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u041e. \\u041d. \\u041b\\u0438\\u043f\\u0430\\u0442\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-8867-504X\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"O. N. Lipatov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-8665-8895\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0418. \\u0410. \\u041c\\u0435\\u043d\\u044c\\u0448\\u0438\\u043a\\u043e\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-8665-8895\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"I. A. Menshikova\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0001-5926-0446\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440\", \"full_name\": \"\\u041d. \\u0418. \\u0421\\u0443\\u043b\\u0442\\u0430\\u043d\\u0431\\u0430\\u0435\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0001-5926-0446\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncology Dispensary\", \"full_name\": \"N. I. Sultanbaeva\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0003-1242-759X\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440\", \"full_name\": \"\\u0415. \\u0412. \\u041f\\u043e\\u043f\\u043e\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0003-1242-759X\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncology Dispensary\", \"full_name\": \"E. V. Popova\"}}]}"],"dateIssued":["2022-10-24"],"dateIssued_keyword":["2022-10-24","2022"],"dateIssued_ac":["2022-10-24\n|||\n2022-10-24","2022"],"dateIssued.year":[2022],"dateIssued.year_sort":"2022","dc.date.published":["2022-10-24"],"dc.origin":["https://surgonco.elpub.ru/jour/article/view/715"],"dc.citation":["Antoni S., Ferlay J., Soerjomataram I., Znaor A., Jemal A., Bray F. Bladder cancer incidence and mortality: A global overview and recent trends. Eur Urol. 2017;71(1):96–108. DOI: 10.1016/j.eururo.2016.06.010","Polo S.H., Gonzalez del Alba A., Perez-Valderrama B., Villa Guzman J.C., Climent M.A., Lainez N., et al. Vinflunine maintenance therapy versus best supportive care after platinum combination in advanced bladder cancer: A phase II, randomized, open label, study (MAJA study, SOGUG 2011-02)—Interim analysis on safety. J Clin Oncol. 2014;32(4):359. DOI: 10.1200/jco.2014.32.4_suppl.359","Bellmunt J., Théodore C., Demkov T., Komyakov B., Sengelov L., Daugaard G., et al. Phase III trial of vinflunine plus best supportive care compared with best supportive care alone after a platinum-containing regimen in patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelial tract. J Clin Oncol. 2009;27(27):4454–61. DOI: 10.1200/JCO.2008.20.5534","Oing C., Rink M., Oechsle K., Seidel C., von Amsberg G., Bokemeyer C. Second line chemotherapy for advanced and metastatic urothelial carcinoma: vinflunine and beyond-A comprehensive review of the current literature. J Urol. 2016;195(2):254–63. DOI: 10.1016/j.juro.2015.06.115","Bellmunt J., Powles T., Vogelzang N.J. A review on the evolution of PD-1/PD-L1 immunotherapy for bladder cancer: The future is now. Cancer Treat Rev. 2017;54:58–67. DOI: 10.1016/j.ctrv.2017.01.007","Reck M., Rodríguez-Abreu D., Robinson A.G., Hui R., Csőszi T., Fülöp A., et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2016;375(19):1823–33. DOI: 10.1056/NEJMoa1606774","Bellmunt J., Mullane S.A., Werner L., Fay A.P., Callea M., Leow J.J., et al. Association of PD-L1 expression on tumor-infiltrating mononuclear cells and overall survival in patients with urothelial carcinoma. Ann Oncol. 2015;26(4):812–7. DOI: 10.1093/annonc/mdv009","Ferris R.L., Blumenschein G. Jr, Fayette J., Guigay J., Colevas A.D., Licitra L., et al. Nivolumab for recurrent squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. 2016;375(19):1856–67. DOI: 10.1056/NEJMoa1602252","Zibelman M., Ramamurthy C., Plimack E.R. Emerging role of immunotherapy in urothelial carcinoma-advanced disease. Urol Oncol. 2016;34(12):538–47. DOI: 10.1016/j.urolonc.2016.10.017","Pierantoni F., Maruzzo M., Gardi M., Bezzon E., Gardiman M.P., Porreca A., et al. Immunotherapy and urothelial carcinoma: An overview and future prospectives. Crit Rev Oncol Hematol. 2019;143:46–55. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2019.08.005","Nakanishi J., Wada Y., Matsumoto K., Azuma M., Kikuchi K., Ueda S. Overexpression of B7-H1 (PD-L1) significantly associates with tumor grade and postoperative prognosis in human urothelial cancers. Cancer Immunol Immunother. 2007;56(8):1173–82. DOI: 10.1007/s00262-006-0266-z","Inman B.A., Sebo T.J., Frigola X., Dong H., Bergstralh E.J., Frank I., et al. PD-L1 (B7-H1) expression by urothelial carcinoma of the bladder and BCG-induced granulomata: associations with localized stage progression. Cancer. 2007;109(8):1499–505. DOI: 10.1002/cncr.22588","Lopez-Beltran A., Cimadamore A., Blanca A., Massari F., Vau N., Scarpelli M., et al. Immune checkpoint inhibitors for the treatment of bladder cancer. Cancers (Basel). 2021;13(1):131. DOI: 10.3390/cancers13010131","Mahmoud A.M., Frank I., Orme J.J., Lavoie R.R., Thapa P., Costello B.A., et al. Evaluation of PD-L1 and B7-H3 expression as a predictor of response to adjuvant chemotherapy in bladder cancer. BMC Urol. 2022;22(1):90. DOI: 10.1186/s12894-022-01044-1","Samstein R.M., Lee C.H., Shoushtari A.N., Hellmann M.D., Shen R., Janjigian Y.Y., et al. Tumor mutational load predicts survival after immunotherapy across multiple cancer types. Nat Genet. 2019;51(2):202–6. DOI: 10.1038/s41588-018-0312-8","Aggen D.H., Drake C.G. Biomarkers for immunotherapy in bladder cancer: a moving target. J Immunother Cancer. 2017;5(1):94. DOI: 10.1186/s40425-017-0299-1","Alexandrov L.B., Nik-Zainal S., Wedge D.C., Aparicio S.A., Behjati S., Biankin A.V., et al. Signatures of mutational processes in human cancer. Nature. 2013;500(7463):415–21. DOI: 10.1038/nature12477","Rosenberg J.E., Hoffman-Censits J., Powles T., van der Heijden M.S., Balar A.V., Necchi A., et al. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet. 2016;387(10031):1909–20. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)00561-4","Balar A.V., Galsky M.D., Rosenberg J.E., Powles T., Petrylak D.P., Bellmunt J., et al. Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet. 2017;389(10064):67–76. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)32455-2","Powles T., Durán I., van der Heijden M.S., Loriot Y., Vogelzang N.J., De Giorgi U., et al. Atezolizumab versus chemotherapy in patients with platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (IMvigor211): a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2018;391(10122):748–57. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)33297-X","Sharma P., Callahan M.K., Bono P., Kim J., Spiliopoulou P., Calvo E., et al. Nivolumab monotherapy in recurrent metastatic urothelial carcinoma (CheckMate 032): a multicentre, open-label, two-stage, multi-arm, phase 1/2 trial. Lancet Oncol. 2016;17(11):1590–8. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30496-X","Sharma P., Retz M., Siefker-Radtke A., Baron A., Necchi A., Bedke J., et al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017;18(3):312–22. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30065-7","Ciccarese C., Iacovelli R., Bria E., Mosillo C., Bimbatti D., Fantinel E., et al. Second-line therapy for metastatic urothelial carcinoma: Defining the best treatment option among immunotherapy, chemotherapy, and antiangiogenic targeted therapies. A systematic review and meta-analysis. Semin Oncol. 2019;46(1):65–72. DOI: 10.1053/j.seminoncol.2019.01.001","Balar A.V., Castellano D., O’Donnell P.H., Grivas P., Vuky J., Powles T., et al. First-line pembrolizumab in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and unresectable or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-052): a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2017;18(11):1483–92. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30616-2","Plimack E.R., Bellmunt J., Gupta S., Berger R., Chow L.Q., Juco J., et al. Safety and activity of pembrolizumab in patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-012): a non-randomised, open-label, phase 1b study. Lancet Oncol. 2017;18(2):212–20. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30007-4","Massard C., Gordon M.S., Sharma S., Rafii S., Wainberg Z.A., Luke J., et al. Safety and efficacy of durvalumab (MEDI4736), an anti-programmed cell death ligand-1 immune checkpoint inhibitor, in patients with advanced urothelial bladder cancer. J Clin Oncol. 2016;34(26):3119–25. DOI: 10.1200/JCO.2016.67.9761","Apolo A.B., Infante J.R., Balmanoukian A., Patel M.R., Wang D., Kelly K., et al. Avelumab, an anti-programmed death-ligand 1 antibody, in patients with refractory metastatic urothelial carcinoma: results from a multicenter, phase Ib study. J Clin Oncol. 2017;35(19):2117–24. DOI: 10.1200/JCO.2016.71.6795","Bellmunt J., de Wit R., Vaughn D.J., Fradet Y., Lee J.L., Fong L., et al. Pembrolizumab as second-line therapy for advanced urothelial carcinoma. N Engl J Med. 2017;376(11):1015–26. DOI: 10.1056/NEJMoa1613683","Gaule P., Smithy J.W., Toki M., Rehman J., Patell-Socha F., Cougot D., et al. A quantitative comparison of antibodies to programmed cell death 1 ligand 1. JAMA Oncol. 2017;3(2):256–9. DOI: 10.1001/jamaoncol.2016.3015","Rijnders M., van der Veldt A.A.M., Zuiverloon T.C.M., Grünberg K., Thunnissen E., de Wit R., et al. PD-L1 antibody comparison in urothelial carcinoma. Eur Urol. 2019;75(3):538–40. DOI: 10.1016/j.eururo.2018.11.002","Hodgson A., Slodkowska E., Jungbluth A., Liu S.K., Vesprini D., Enepekides D., et al. PD-L1 immunohistochemistry assay concordance in urothelial carcinoma of the bladder and hypopharyngeal squamous cell carcinoma. Am J Surg Pathol. 2018;42(8):1059–66. DOI: 10.1097/PAS.0000000000001084","Gevaert T., Cimadamore A., Eckstein M., Scarpelli M., Lopez-Beltran A., Cheng L., et al. Predictive biomarkers for immunotherapy in the treatment of advanced urothelial carcinoma: where we stand and where we go. Future Oncol. 2019;15(19):2199–202. DOI: 10.2217/fon-2019-0217","Eckstein M., Cimadamore A., Hartmann A., Lopez-Beltran A., Cheng L., Scarpelli M., et al. PD-L1 assessment in urothelial carcinoma: a practical approach. Ann Transl Med. 2019;7(22):690. DOI: 10.21037/atm.2019.10.24","Eckstein M., Erben P., Kriegmair M.C., Worst T.S., Weiß C.A., Wirtz R.M., et al. Performance of the Food and Drug Administration/EMA-approved programmed cell death ligand-1 assays in urothelial carcinoma with emphasis on therapy stratification for first-line use of atezolizumab and pembrolizumab. Eur J Cancer. 2019;106:234–43. DOI: 10.1016/j.ejca.2018.11.007","Powles T., Walker J., Andrew Williams J., Bellmunt J. The evolving role of PD-L1 testing in patients with metastatic urothelial carcinoma. Cancer Treat Rev. 2020;82:101925. DOI: 10.1016/j.ctrv.2019.101925","Patel M.R., Ellerton J., Infante J.R., Agrawal M., Gordon M., Aljumaily R., et al. Avelumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum failure (JAVELIN Solid Tumor): pooled results from two expansion cohorts of an open-label, phase 1 trial. Lancet Oncol. 2018;19(1):51–64. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30900-2","Powles T., Park S.H., Voog E., Caserta C., Valderrama B.P., Gurney H., et al. Avelumab maintenance therapy for advanced or metastatic urothelial carcinoma. N Engl J Med. 2020;383:1218–30. DOI: 10.1056/NEJMoa2002788","Bednova O., Leyton J.V. Targeted molecular therapeutics for bladder cancer-a new option beyond the mixed fortunes of immune checkpoint inhibitors? Int J Mol Sci. 2020;21(19):7268. DOI: 10.3390/ijms21197268","Galsky M.D., Arija J.Á.A., Bamias A., Davis I.D., De Santis M., Kikuchi E., et al. Atezolizumab with or without chemotherapy in metastatic urothelial cancer (IMvigor130): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2020;395(10236):1547–57. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30230-0","Powles T., van der Heijden M.S., Castellano D., Galsky M.D., Loriot Y., Petrylak D.P., et al. Durvalumab alone and durvalumab plus tremelimumab versus chemotherapy in previously untreated patients with unresectable, locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (DANUBE): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020;21(12):1574–88. DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30541-6","Yu S.S., Ballas L.K., Skinner E.C., Dorff T.B., Sadeghi S., Quinn D.I. Immunotherapy in urothelial cancer, part 2: adjuvant, neoadjuvant, and adjunctive treatment. Clin Adv Hematol Oncol. 2017;15(7):543–51. PMID: 28749918","Massari F., Santoni M., di Nunno V., Cheng L., Lopez-Beltran A., Cimadamore A., et al. Adjuvant and neoadjuvant approaches for urothelial cancer: Updated indications and controversies. Cancer Treat Rev. 2018;68:80–85. DOI: 10.1016/j.ctrv.2018.06.002","Eggermont A.M.M., Blank C.U., Mandalà M., Long G.V., Atkinson V.G., Dalle S., et al. Adjuvant pembrolizumab versus placebo in resected stage III melanoma (EORTC 1325-MG/KEYNOTE-054): distant metastasis-free survival results from a double-blind, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(5):643–54. DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00065-6","Massari F., Di Nunno V., Cubelli M., Santoni M., Fiorentino M., Montironi R., et al. Immune checkpoint inhibitors for metastatic bladder cancer. Cancer Treat Rev. 2018;64:11–20. DOI: 10.1016/j.ctrv.2017.12.007","Rouanne M., Bajorin D.F., Hannan R., Galsky M.D., Williams S.B., Necchi A. et al. Rationale and outcomes for neoadjuvant immunotherapy in urothelial carcinoma of the bladder. Eur Urol Oncol. 2020;3(6):728–38. DOI: 10.1016/j.euo.2020.06.009","Powles T., Rodriguez-Vida A., Duran I., Crabb S.J., Van Der Heijden M.S., Font Pous A., et al. A phase II study investigating the safety and efficacy of neoadjuvant Atezolizumab in muscle invasive bladder cancer (ABACUS). J Clin Oncol. 2018;36:4506. DOI: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.4506","Necchi A., Anichini A., Raggi D., Briganti A., Massa S., Lucianò R., et al. Pembrolizumab as neoadjuvant therapy before radical cystectomy in patients with muscle-invasive urothelial bladder carcinoma (PURE-01): An open-label, single-arm, phase II study. J Clin Oncol. 2018;36:3353–60. DOI: 10.1200/JCO.18.01148","Powles T., Gschwend J.E., Loriot Y., Bellmunt J., Geczi L., Vulsteke C., et al. Phase 3 KEYNOTE-361 trial: Pembrolizumab (pembro) with or without chemotherapy versus chemotherapy alone in advanced urothelial cancer. J Clin Oncol. 2017;35:TPS4590. DOI: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.TPS4590","Kamat A.M., Bellmunt J., Choueiri T.K., Nam K., De Santis M., Dreicer R., et al. KEYNOTE-057: Phase 2 study of Pembrolizumab for patients (pts) with Bacillus Calmette Guerin (BCG)-unresponsive, high-risk non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC). J Clin Oncol. 2016;34:TPS4576. DOI: 10.1200/JCO.2019.37.7_suppl.350","Apolo A.B., Nadal R., Girardi D.M., Niglio S.A., Ley L., Cordes L.M., et al. Phase I study of cabozantinib and nivolumab alone or with ipilimumab for advanced or metastatic urothelial carcinoma and other genitourinary tumors. J Clin Oncol. 2020;38(31):3672–84. DOI: 10.1200/JCO.20.01652","Rebola J., Aguiar P., Blanca A., Montironi R., Cimadamore A., Cheng L., et al. Predicting outcomes in non-muscle invasive (Ta/T1) bladder cancer: the role of molecular grade based on luminal/basal phenotype. Virchows Arch. 2019;475(4):445–55. DOI: 10.1007/s00428-019-02593-x","Black P.C., Catherine T., Lerner S.P., McConkey D.J., Lucia M.S., Woods M., et al. Phase II trial of Atezolizumab in BCG-unresponsive nonmuscle invasive bladder cancer. J Clin Oncol. 2018;36:TPS527. DOI: 10.1200/JCO.2018.36.6_suppl.TPS527","Emens L.A., Middleton G. The interplay of immunotherapy and chemotherapy: harnessing potential synergies. Cancer Immunol Res. 2015;3(5):436–43. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0064","Correale P., Del Vecchio M.T., La Placa M., Montagnani F., Di Genova G., Savellini G.G., et al. Chemotherapeutic drugs may be used to enhance the killing efficacy of human tumor antigen peptide-specific CTLs. J Immunother. 2008;31(2):132–47. DOI: 10.1097/CJI.0b013e31815b69c8","Gómez de Liaño Lista A., van Dijk N., de Velasco Oria de Rueda G., Necchi A., Lavaud P., Morales-Barrera R., et al. Clinical outcome after progressing to frontline and second-line Anti-PD-1/PD-L1 in advanced urothelial cancer. Eur Urol. 2020;77(2):269–76. DOI: 10.1016/j.eururo.2019.10.004","Kato R., Hayashi H., Chiba Y., Miyawaki E., Shimizu J., Ozaki T., et al. Propensity score-weighted analysis of chemotherapy after PD-1 inhibitors versus chemotherapy alone in patients with non-small cell lung cancer (WJOG10217L). J Immunother Cancer. 2020;8(1):e000350. DOI: 10.1136/jitc-2019-000350","Narits J., Tamm H., Jaal J. PD-L1 induction in tumor tissue after hypofractionated thoracic radiotherapy for non-small cell lung cancer. Clin Transl Radiat Oncol. 2020;22:83–7. DOI: 10.1016/j.ctro.2020.04.003","Jamal S., Hudson M., Fifi-Mah A., Ye C. Immune-related adverse events associated with cancer immunotherapy: a review for the practicing rheumatologist. J Rheumatol. 2020;47(2):166–75. DOI: 10.3899/jrheum.190084","Pardoll D.M. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252–64. DOI: 10.1038/nrc3239","Sweis R.F., Spranger S., Bao R., Paner G.P., Stadler W.M., Steinberg G., et al. Molecular drivers of the non-T-cell-inflamed tumor microenvironment in urothelial bladder cancer. Cancer Immunol Res. 2016;4(7):563–8. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0274","Sharma P., Siefker-Radtke A., de Braud F., Basso U., Calvo E., Bono P., et al. Nivolumab alone and with ipilimumab in previously treated metastatic urothelial carcinoma: CheckMate 032 nivolumab 1 mg/kg plus ipilimumab 3 mg/kg expansion cohort results. J Clin Oncol. 2019;37(19):1608–16. DOI: 10.1200/JCO.19.00538","Galsky M.D., Wang H., Hahn N.M., Twardowski P., Pal S.K., Albany C., et al. Phase 2 Trial of gemcitabine, cisplatin, plus ipilimumab in patients with metastatic urothelial cancer and impact of DNA damage response gene mutations on outcomes. Eur Urol. 2018;73(5):751–9. DOI: 10.1016/j.eururo.2017.12.001","Allard D., Chrobak P., Allard B., Messaoudi N., Stagg J. Targeting the CD73-adenosine axis in immuno-oncology. Immunol Lett. 2019;205:31–9. DOI: 10.1016/j.imlet.2018.05.001","Botticelli A., Onesti C.E., Zizzari I., Cerbelli B., Sciattella P., Occhipinti M., et al. The sexist behaviour of immune checkpoint inhibitors in cancer therapy? Oncotarget. 2017;8(59):99336–46. DOI: 10.18632/oncotarget.22242","Faraj S.F., Munari E., Guner G., Taube J., Anders R., Hicks J., et al. Assessment of tumoral PD-L1 expression and intratumoral CD8+ T cells in urothelial carcinoma. Urology. 2015;85(3):703.e1–6. DOI: 10.1016/j.urology.2014.10.020","Cimadamore A., Scarpelli M., Santoni M., Massari F., Tartari F., Cerqueti R., et al. Genitourinary tumors: update on molecular biomarkers for diagnosis, prognosis and prediction of response to therapy. Curr Drug Metab. 2019;20(4):305–12. DOI: 10.2174/1389200220666190225124352","Reis H., Serrette R., Posada J., Lu V., Chen Y.B., Gopalan A., et al. PD-L1 Expression in urothelial carcinoma with predominant or pure variant histology: concordance among 3 commonly used and commercially available antibodies. Am J Surg Pathol. 2019;43(7):920–7. DOI: 10.1097/PAS.0000000000001264","Gevaert T., Montironi R., Lopez-Beltran A., Van Leenders G., Allory Y., De Ridder D., et al. Genito-urinary genomics and emerging biomarkers for immunomodulatory cancer treatment. Semin Cancer Biol. 2018;52(Pt 2):216–27. DOI: 10.1016/j.semcancer.2017.10.004","Lopez-Beltran A., Santoni M., Massari F., Ciccarese C., Tortora G., Cheng L., et al. Bladder cancer: molecular determinants of personalized therapy. Curr Drug Targets. 2015;16(2):115–24. DOI: 10.2174/1389450116666150204115756","Robertson A.G., Kim J., Al-Ahmadie H., Bellmunt J., Guo G., Cherniack A.D., et al. Comprehensive molecular characterization of muscle-invasive bladder cancer. Cell. 2017;171(3):540–56.e25. DOI: 10.1016/j.cell.2017.09.007","Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of urothelial bladder carcinoma. Nature. 2014;507(7492):315–22. DOI: 10.1038/nature12965","Roviello G., Catalano M., Nobili S., Santi R., Mini E., Nesi G. Focus on biochemical and clinical predictors of response to immune checkpoint inhibitors in metastatic urothelial carcinoma: where do we stand? Int J Mol Sci. 2020;21(21):7935. DOI: 10.3390/ijms21217935","Lemery S., Keegan P., Pazdur R. First FDA approval agnostic of cancer site — when a biomarker defines the indication. N Engl J Med. 2017;377(15):1409–12. DOI: 10.1056/NEJMp1709968","Sharma P., Shen Y., Wen S., Yamada S., Jungbluth A.A., Gnjatic S., et al. CD8 tumor-infiltrating lymphocytes are predictive of survival in muscle-invasive urothelial carcinoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(10):3967–72. DOI: 10.1073/pnas.0611618104","Vidotto T., Nersesian S., Graham C., Siemens D.R., Koti M. DNA damage repair gene mutations and their association with tumor immune regulatory gene expression in muscle invasive bladder cancer subtypes. J Immunother Cancer. 2019;7(1):148. DOI: 10.1186/s40425-019-0619-8","Mariathasan S., Turley S.J., Nickles D., Castiglioni A., Yuen K., Wang Y., et al. TGFβ attenuates tumour response to PD-L1 blockade by contributing to exclusion of T cells. Nature. 2018;554(7693):544–8. DOI: 10.1038/nature25501","Blanca A., Cheng L., Montironi R., Moch H., Massari F., Fiorentino M., et al. Mirna expression in bladder cancer and their potential role in clinical practice. Curr Drug Metab. 2017;18(8):712–22. DOI: 10.2174/1389200218666170518164507","Ciccarese C., Massari F., Blanca A., Tortora G., Montironi R., Cheng L., et al. Tp53 and its potential therapeutic role as a target in bladder cancer. Expert Opin Ther Targets. 2017;21(4):401–14. DOI: 10.1080/14728222.2017.1297798","Antoni S., Ferlay J., Soerjomataram I., Znaor A., Jemal A., Bray F. Bladder cancer incidence and mortality: A global overview and recent trends. Eur Urol. 2017;71(1):96–108. DOI: 10.1016/j.eururo.2016.06.010","Polo S.H., Gonzalez del Alba A., Perez-Valderrama B., Villa Guzman J.C., Climent M.A., Lainez N., et al. Vinflunine maintenance therapy versus best supportive care after platinum combination in advanced bladder cancer: A phase II, randomized, open label, study (MAJA study, SOGUG 2011-02)—Interim analysis on safety. J Clin Oncol. 2014;32(4):359. DOI: 10.1200/jco.2014.32.4_suppl.359","Bellmunt J., Théodore C., Demkov T., Komyakov B., Sengelov L., Daugaard G., et al. Phase III trial of vinflunine plus best supportive care compared with best supportive care alone after a platinum-containing regimen in patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelial tract. J Clin Oncol. 2009;27(27):4454–61. DOI: 10.1200/JCO.2008.20.5534","Oing C., Rink M., Oechsle K., Seidel C., von Amsberg G., Bokemeyer C. Second line chemotherapy for advanced and metastatic urothelial carcinoma: vinflunine and beyond-A comprehensive review of the current literature. J Urol. 2016;195(2):254–63. DOI: 10.1016/j.juro.2015.06.115","Bellmunt J., Powles T., Vogelzang N.J. A review on the evolution of PD-1/PD-L1 immunotherapy for bladder cancer: The future is now. Cancer Treat Rev. 2017;54:58–67. DOI: 10.1016/j.ctrv.2017.01.007","Reck M., Rodríguez-Abreu D., Robinson A.G., Hui R., Csőszi T., Fülöp A., et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2016;375(19):1823–33. DOI: 10.1056/NEJMoa1606774","Bellmunt J., Mullane S.A., Werner L., Fay A.P., Callea M., Leow J.J., et al. Association of PD-L1 expression on tumor-infiltrating mononuclear cells and overall survival in patients with urothelial carcinoma. Ann Oncol. 2015;26(4):812–7. DOI: 10.1093/annonc/mdv009","Ferris R.L., Blumenschein G. Jr, Fayette J., Guigay J., Colevas A.D., Licitra L., et al. Nivolumab for recurrent squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. 2016;375(19):1856–67. DOI: 10.1056/NEJMoa1602252","Zibelman M., Ramamurthy C., Plimack E.R. Emerging role of immunotherapy in urothelial carcinoma-advanced disease. Urol Oncol. 2016;34(12):538–47. DOI: 10.1016/j.urolonc.2016.10.017","Pierantoni F., Maruzzo M., Gardi M., Bezzon E., Gardiman M.P., Porreca A., et al. Immunotherapy and urothelial carcinoma: An overview and future prospectives. Crit Rev Oncol Hematol. 2019;143:46–55. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2019.08.005","Nakanishi J., Wada Y., Matsumoto K., Azuma M., Kikuchi K., Ueda S. Overexpression of B7-H1 (PD-L1) significantly associates with tumor grade and postoperative prognosis in human urothelial cancers. Cancer Immunol Immunother. 2007;56(8):1173–82. DOI: 10.1007/s00262-006-0266-z","Inman B.A., Sebo T.J., Frigola X., Dong H., Bergstralh E.J., Frank I., et al. PD-L1 (B7-H1) expression by urothelial carcinoma of the bladder and BCG-induced granulomata: associations with localized stage progression. Cancer. 2007;109(8):1499–505. DOI: 10.1002/cncr.22588","Lopez-Beltran A., Cimadamore A., Blanca A., Massari F., Vau N., Scarpelli M., et al. Immune checkpoint inhibitors for the treatment of bladder cancer. Cancers (Basel). 2021;13(1):131. DOI: 10.3390/cancers13010131","Mahmoud A.M., Frank I., Orme J.J., Lavoie R.R., Thapa P., Costello B.A., et al. Evaluation of PD-L1 and B7-H3 expression as a predictor of response to adjuvant chemotherapy in bladder cancer. BMC Urol. 2022;22(1):90. DOI: 10.1186/s12894-022-01044-1","Samstein R.M., Lee C.H., Shoushtari A.N., Hellmann M.D., Shen R., Janjigian Y.Y., et al. Tumor mutational load predicts survival after immunotherapy across multiple cancer types. Nat Genet. 2019;51(2):202–6. DOI: 10.1038/s41588-018-0312-8","Aggen D.H., Drake C.G. Biomarkers for immunotherapy in bladder cancer: a moving target. J Immunother Cancer. 2017;5(1):94. DOI: 10.1186/s40425-017-0299-1","Alexandrov L.B., Nik-Zainal S., Wedge D.C., Aparicio S.A., Behjati S., Biankin A.V., et al. Signatures of mutational processes in human cancer. Nature. 2013;500(7463):415–21. DOI: 10.1038/nature12477","Rosenberg J.E., Hoffman-Censits J., Powles T., van der Heijden M.S., Balar A.V., Necchi A., et al. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet. 2016;387(10031):1909–20. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)00561-4","Balar A.V., Galsky M.D., Rosenberg J.E., Powles T., Petrylak D.P., Bellmunt J., et al. Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet. 2017;389(10064):67–76. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)32455-2","Powles T., Durán I., van der Heijden M.S., Loriot Y., Vogelzang N.J., De Giorgi U., et al. Atezolizumab versus chemotherapy in patients with platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (IMvigor211): a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2018;391(10122):748–57. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)33297-X","Sharma P., Callahan M.K., Bono P., Kim J., Spiliopoulou P., Calvo E., et al. Nivolumab monotherapy in recurrent metastatic urothelial carcinoma (CheckMate 032): a multicentre, open-label, two-stage, multi-arm, phase 1/2 trial. Lancet Oncol. 2016;17(11):1590–8. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30496-X","Sharma P., Retz M., Siefker-Radtke A., Baron A., Necchi A., Bedke J., et al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017;18(3):312–22. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30065-7","Ciccarese C., Iacovelli R., Bria E., Mosillo C., Bimbatti D., Fantinel E., et al. Second-line therapy for metastatic urothelial carcinoma: Defining the best treatment option among immunotherapy, chemotherapy, and antiangiogenic targeted therapies. A systematic review and meta-analysis. Semin Oncol. 2019;46(1):65–72. DOI: 10.1053/j.seminoncol.2019.01.001","Balar A.V., Castellano D., O’Donnell P.H., Grivas P., Vuky J., Powles T., et al. First-line pembrolizumab in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and unresectable or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-052): a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2017;18(11):1483–92. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30616-2","Plimack E.R., Bellmunt J., Gupta S., Berger R., Chow L.Q., Juco J., et al. Safety and activity of pembrolizumab in patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-012): a non-randomised, open-label, phase 1b study. Lancet Oncol. 2017;18(2):212–20. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30007-4","Massard C., Gordon M.S., Sharma S., Rafii S., Wainberg Z.A., Luke J., et al. Safety and efficacy of durvalumab (MEDI4736), an anti-programmed cell death ligand-1 immune checkpoint inhibitor, in patients with advanced urothelial bladder cancer. J Clin Oncol. 2016;34(26):3119–25. DOI: 10.1200/JCO.2016.67.9761","Apolo A.B., Infante J.R., Balmanoukian A., Patel M.R., Wang D., Kelly K., et al. Avelumab, an anti-programmed death-ligand 1 antibody, in patients with refractory metastatic urothelial carcinoma: results from a multicenter, phase Ib study. J Clin Oncol. 2017;35(19):2117–24. DOI: 10.1200/JCO.2016.71.6795","Bellmunt J., de Wit R., Vaughn D.J., Fradet Y., Lee J.L., Fong L., et al. Pembrolizumab as second-line therapy for advanced urothelial carcinoma. N Engl J Med. 2017;376(11):1015–26. DOI: 10.1056/NEJMoa1613683","Gaule P., Smithy J.W., Toki M., Rehman J., Patell-Socha F., Cougot D., et al. A quantitative comparison of antibodies to programmed cell death 1 ligand 1. JAMA Oncol. 2017;3(2):256–9. DOI: 10.1001/jamaoncol.2016.3015","Rijnders M., van der Veldt A.A.M., Zuiverloon T.C.M., Grünberg K., Thunnissen E., de Wit R., et al. PD-L1 antibody comparison in urothelial carcinoma. Eur Urol. 2019;75(3):538–40. DOI: 10.1016/j.eururo.2018.11.002","Hodgson A., Slodkowska E., Jungbluth A., Liu S.K., Vesprini D., Enepekides D., et al. PD-L1 immunohistochemistry assay concordance in urothelial carcinoma of the bladder and hypopharyngeal squamous cell carcinoma. Am J Surg Pathol. 2018;42(8):1059–66. DOI: 10.1097/PAS.0000000000001084","Gevaert T., Cimadamore A., Eckstein M., Scarpelli M., Lopez-Beltran A., Cheng L., et al. Predictive biomarkers for immunotherapy in the treatment of advanced urothelial carcinoma: where we stand and where we go. Future Oncol. 2019;15(19):2199–202. DOI: 10.2217/fon-2019-0217","Eckstein M., Cimadamore A., Hartmann A., Lopez-Beltran A., Cheng L., Scarpelli M., et al. PD-L1 assessment in urothelial carcinoma: a practical approach. Ann Transl Med. 2019;7(22):690. DOI: 10.21037/atm.2019.10.24","Eckstein M., Erben P., Kriegmair M.C., Worst T.S., Weiß C.A., Wirtz R.M., et al. Performance of the Food and Drug Administration/EMA-approved programmed cell death ligand-1 assays in urothelial carcinoma with emphasis on therapy stratification for first-line use of atezolizumab and pembrolizumab. Eur J Cancer. 2019;106:234–43. DOI: 10.1016/j.ejca.2018.11.007","Powles T., Walker J., Andrew Williams J., Bellmunt J. The evolving role of PD-L1 testing in patients with metastatic urothelial carcinoma. Cancer Treat Rev. 2020;82:101925. DOI: 10.1016/j.ctrv.2019.101925","Patel M.R., Ellerton J., Infante J.R., Agrawal M., Gordon M., Aljumaily R., et al. Avelumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum failure (JAVELIN Solid Tumor): pooled results from two expansion cohorts of an open-label, phase 1 trial. Lancet Oncol. 2018;19(1):51–64. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30900-2","Powles T., Park S.H., Voog E., Caserta C., Valderrama B.P., Gurney H., et al. Avelumab maintenance therapy for advanced or metastatic urothelial carcinoma. N Engl J Med. 2020;383:1218–30. DOI: 10.1056/NEJMoa2002788","Bednova O., Leyton J.V. Targeted molecular therapeutics for bladder cancer-a new option beyond the mixed fortunes of immune checkpoint inhibitors? Int J Mol Sci. 2020;21(19):7268. DOI: 10.3390/ijms21197268","Galsky M.D., Arija J.Á.A., Bamias A., Davis I.D., De Santis M., Kikuchi E., et al. Atezolizumab with or without chemotherapy in metastatic urothelial cancer (IMvigor130): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2020;395(10236):1547–57. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30230-0","Powles T., van der Heijden M.S., Castellano D., Galsky M.D., Loriot Y., Petrylak D.P., et al. Durvalumab alone and durvalumab plus tremelimumab versus chemotherapy in previously untreated patients with unresectable, locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (DANUBE): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020;21(12):1574–88. DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30541-6","Yu S.S., Ballas L.K., Skinner E.C., Dorff T.B., Sadeghi S., Quinn D.I. Immunotherapy in urothelial cancer, part 2: adjuvant, neoadjuvant, and adjunctive treatment. Clin Adv Hematol Oncol. 2017;15(7):543–51. PMID: 28749918","Massari F., Santoni M., di Nunno V., Cheng L., Lopez-Beltran A., Cimadamore A., et al. Adjuvant and neoadjuvant approaches for urothelial cancer: Updated indications and controversies. Cancer Treat Rev. 2018;68:80–85. DOI: 10.1016/j.ctrv.2018.06.002","Eggermont A.M.M., Blank C.U., Mandalà M., Long G.V., Atkinson V.G., Dalle S., et al. Adjuvant pembrolizumab versus placebo in resected stage III melanoma (EORTC 1325-MG/KEYNOTE-054): distant metastasis-free survival results from a double-blind, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(5):643–54. DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00065-6","Massari F., Di Nunno V., Cubelli M., Santoni M., Fiorentino M., Montironi R., et al. Immune checkpoint inhibitors for metastatic bladder cancer. Cancer Treat Rev. 2018;64:11–20. DOI: 10.1016/j.ctrv.2017.12.007","Rouanne M., Bajorin D.F., Hannan R., Galsky M.D., Williams S.B., Necchi A. et al. Rationale and outcomes for neoadjuvant immunotherapy in urothelial carcinoma of the bladder. Eur Urol Oncol. 2020;3(6):728–38. DOI: 10.1016/j.euo.2020.06.009","Powles T., Rodriguez-Vida A., Duran I., Crabb S.J., Van Der Heijden M.S., Font Pous A., et al. A phase II study investigating the safety and efficacy of neoadjuvant Atezolizumab in muscle invasive bladder cancer (ABACUS). J Clin Oncol. 2018;36:4506. DOI: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.4506","Necchi A., Anichini A., Raggi D., Briganti A., Massa S., Lucianò R., et al. Pembrolizumab as neoadjuvant therapy before radical cystectomy in patients with muscle-invasive urothelial bladder carcinoma (PURE-01): An open-label, single-arm, phase II study. J Clin Oncol. 2018;36:3353–60. DOI: 10.1200/JCO.18.01148","Powles T., Gschwend J.E., Loriot Y., Bellmunt J., Geczi L., Vulsteke C., et al. Phase 3 KEYNOTE-361 trial: Pembrolizumab (pembro) with or without chemotherapy versus chemotherapy alone in advanced urothelial cancer. J Clin Oncol. 2017;35:TPS4590. DOI: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.TPS4590","Kamat A.M., Bellmunt J., Choueiri T.K., Nam K., De Santis M., Dreicer R., et al. KEYNOTE-057: Phase 2 study of Pembrolizumab for patients (pts) with Bacillus Calmette Guerin (BCG)-unresponsive, high-risk non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC). J Clin Oncol. 2016;34:TPS4576. DOI: 10.1200/JCO.2019.37.7_suppl.350","Apolo A.B., Nadal R., Girardi D.M., Niglio S.A., Ley L., Cordes L.M., et al. Phase I study of cabozantinib and nivolumab alone or with ipilimumab for advanced or metastatic urothelial carcinoma and other genitourinary tumors. J Clin Oncol. 2020;38(31):3672–84. DOI: 10.1200/JCO.20.01652","Rebola J., Aguiar P., Blanca A., Montironi R., Cimadamore A., Cheng L., et al. Predicting outcomes in non-muscle invasive (Ta/T1) bladder cancer: the role of molecular grade based on luminal/basal phenotype. Virchows Arch. 2019;475(4):445–55. DOI: 10.1007/s00428-019-02593-x","Black P.C., Catherine T., Lerner S.P., McConkey D.J., Lucia M.S., Woods M., et al. Phase II trial of Atezolizumab in BCG-unresponsive nonmuscle invasive bladder cancer. J Clin Oncol. 2018;36:TPS527. DOI: 10.1200/JCO.2018.36.6_suppl.TPS527","Emens L.A., Middleton G. The interplay of immunotherapy and chemotherapy: harnessing potential synergies. Cancer Immunol Res. 2015;3(5):436–43. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0064","Correale P., Del Vecchio M.T., La Placa M., Montagnani F., Di Genova G., Savellini G.G., et al. Chemotherapeutic drugs may be used to enhance the killing efficacy of human tumor antigen peptide-specific CTLs. J Immunother. 2008;31(2):132–47. DOI: 10.1097/CJI.0b013e31815b69c8","Gómez de Liaño Lista A., van Dijk N., de Velasco Oria de Rueda G., Necchi A., Lavaud P., Morales-Barrera R., et al. Clinical outcome after progressing to frontline and second-line Anti-PD-1/PD-L1 in advanced urothelial cancer. Eur Urol. 2020;77(2):269–76. DOI: 10.1016/j.eururo.2019.10.004","Kato R., Hayashi H., Chiba Y., Miyawaki E., Shimizu J., Ozaki T., et al. Propensity score-weighted analysis of chemotherapy after PD-1 inhibitors versus chemotherapy alone in patients with non-small cell lung cancer (WJOG10217L). J Immunother Cancer. 2020;8(1):e000350. DOI: 10.1136/jitc-2019-000350","Narits J., Tamm H., Jaal J. PD-L1 induction in tumor tissue after hypofractionated thoracic radiotherapy for non-small cell lung cancer. Clin Transl Radiat Oncol. 2020;22:83–7. DOI: 10.1016/j.ctro.2020.04.003","Jamal S., Hudson M., Fifi-Mah A., Ye C. Immune-related adverse events associated with cancer immunotherapy: a review for the practicing rheumatologist. J Rheumatol. 2020;47(2):166–75. DOI: 10.3899/jrheum.190084","Pardoll D.M. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252–64. DOI: 10.1038/nrc3239","Sweis R.F., Spranger S., Bao R., Paner G.P., Stadler W.M., Steinberg G., et al. Molecular drivers of the non-T-cell-inflamed tumor microenvironment in urothelial bladder cancer. Cancer Immunol Res. 2016;4(7):563–8. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0274","Sharma P., Siefker-Radtke A., de Braud F., Basso U., Calvo E., Bono P., et al. Nivolumab alone and with ipilimumab in previously treated metastatic urothelial carcinoma: CheckMate 032 nivolumab 1 mg/kg plus ipilimumab 3 mg/kg expansion cohort results. J Clin Oncol. 2019;37(19):1608–16. DOI: 10.1200/JCO.19.00538","Galsky M.D., Wang H., Hahn N.M., Twardowski P., Pal S.K., Albany C., et al. Phase 2 Trial of gemcitabine, cisplatin, plus ipilimumab in patients with metastatic urothelial cancer and impact of DNA damage response gene mutations on outcomes. Eur Urol. 2018;73(5):751–9. DOI: 10.1016/j.eururo.2017.12.001","Allard D., Chrobak P., Allard B., Messaoudi N., Stagg J. Targeting the CD73-adenosine axis in immuno-oncology. Immunol Lett. 2019;205:31–9. DOI: 10.1016/j.imlet.2018.05.001","Botticelli A., Onesti C.E., Zizzari I., Cerbelli B., Sciattella P., Occhipinti M., et al. The sexist behaviour of immune checkpoint inhibitors in cancer therapy? Oncotarget. 2017;8(59):99336–46. DOI: 10.18632/oncotarget.22242","Faraj S.F., Munari E., Guner G., Taube J., Anders R., Hicks J., et al. Assessment of tumoral PD-L1 expression and intratumoral CD8+ T cells in urothelial carcinoma. Urology. 2015;85(3):703.e1–6. DOI: 10.1016/j.urology.2014.10.020","Cimadamore A., Scarpelli M., Santoni M., Massari F., Tartari F., Cerqueti R., et al. Genitourinary tumors: update on molecular biomarkers for diagnosis, prognosis and prediction of response to therapy. Curr Drug Metab. 2019;20(4):305–12. DOI: 10.2174/1389200220666190225124352","Reis H., Serrette R., Posada J., Lu V., Chen Y.B., Gopalan A., et al. PD-L1 Expression in urothelial carcinoma with predominant or pure variant histology: concordance among 3 commonly used and commercially available antibodies. Am J Surg Pathol. 2019;43(7):920–7. DOI: 10.1097/PAS.0000000000001264","Gevaert T., Montironi R., Lopez-Beltran A., Van Leenders G., Allory Y., De Ridder D., et al. Genito-urinary genomics and emerging biomarkers for immunomodulatory cancer treatment. Semin Cancer Biol. 2018;52(Pt 2):216–27. DOI: 10.1016/j.semcancer.2017.10.004","Lopez-Beltran A., Santoni M., Massari F., Ciccarese C., Tortora G., Cheng L., et al. Bladder cancer: molecular determinants of personalized therapy. Curr Drug Targets. 2015;16(2):115–24. DOI: 10.2174/1389450116666150204115756","Robertson A.G., Kim J., Al-Ahmadie H., Bellmunt J., Guo G., Cherniack A.D., et al. Comprehensive molecular characterization of muscle-invasive bladder cancer. Cell. 2017;171(3):540–56.e25. DOI: 10.1016/j.cell.2017.09.007","Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of urothelial bladder carcinoma. Nature. 2014;507(7492):315–22. DOI: 10.1038/nature12965","Roviello G., Catalano M., Nobili S., Santi R., Mini E., Nesi G. Focus on biochemical and clinical predictors of response to immune checkpoint inhibitors in metastatic urothelial carcinoma: where do we stand? Int J Mol Sci. 2020;21(21):7935. DOI: 10.3390/ijms21217935","Lemery S., Keegan P., Pazdur R. First FDA approval agnostic of cancer site — when a biomarker defines the indication. N Engl J Med. 2017;377(15):1409–12. DOI: 10.1056/NEJMp1709968","Sharma P., Shen Y., Wen S., Yamada S., Jungbluth A.A., Gnjatic S., et al. CD8 tumor-infiltrating lymphocytes are predictive of survival in muscle-invasive urothelial carcinoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(10):3967–72. DOI: 10.1073/pnas.0611618104","Vidotto T., Nersesian S., Graham C., Siemens D.R., Koti M. DNA damage repair gene mutations and their association with tumor immune regulatory gene expression in muscle invasive bladder cancer subtypes. J Immunother Cancer. 2019;7(1):148. DOI: 10.1186/s40425-019-0619-8","Mariathasan S., Turley S.J., Nickles D., Castiglioni A., Yuen K., Wang Y., et al. TGFβ attenuates tumour response to PD-L1 blockade by contributing to exclusion of T cells. Nature. 2018;554(7693):544–8. DOI: 10.1038/nature25501","Blanca A., Cheng L., Montironi R., Moch H., Massari F., Fiorentino M., et al. Mirna expression in bladder cancer and their potential role in clinical practice. Curr Drug Metab. 2017;18(8):712–22. DOI: 10.2174/1389200218666170518164507","Ciccarese C., Massari F., Blanca A., Tortora G., Montironi R., Cheng L., et al. Tp53 and its potential therapeutic role as a target in bladder cancer. Expert Opin Ther Targets. 2017;21(4):401–14. DOI: 10.1080/14728222.2017.1297798"],"dc.citation.ru":["Antoni S., Ferlay J., Soerjomataram I., Znaor A., Jemal A., Bray F. Bladder cancer incidence and mortality: A global overview and recent trends. Eur Urol. 2017;71(1):96–108. DOI: 10.1016/j.eururo.2016.06.010","Polo S.H., Gonzalez del Alba A., Perez-Valderrama B., Villa Guzman J.C., Climent M.A., Lainez N., et al. Vinflunine maintenance therapy versus best supportive care after platinum combination in advanced bladder cancer: A phase II, randomized, open label, study (MAJA study, SOGUG 2011-02)—Interim analysis on safety. J Clin Oncol. 2014;32(4):359. DOI: 10.1200/jco.2014.32.4_suppl.359","Bellmunt J., Théodore C., Demkov T., Komyakov B., Sengelov L., Daugaard G., et al. Phase III trial of vinflunine plus best supportive care compared with best supportive care alone after a platinum-containing regimen in patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelial tract. J Clin Oncol. 2009;27(27):4454–61. DOI: 10.1200/JCO.2008.20.5534","Oing C., Rink M., Oechsle K., Seidel C., von Amsberg G., Bokemeyer C. Second line chemotherapy for advanced and metastatic urothelial carcinoma: vinflunine and beyond-A comprehensive review of the current literature. J Urol. 2016;195(2):254–63. DOI: 10.1016/j.juro.2015.06.115","Bellmunt J., Powles T., Vogelzang N.J. A review on the evolution of PD-1/PD-L1 immunotherapy for bladder cancer: The future is now. Cancer Treat Rev. 2017;54:58–67. DOI: 10.1016/j.ctrv.2017.01.007","Reck M., Rodríguez-Abreu D., Robinson A.G., Hui R., Csőszi T., Fülöp A., et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2016;375(19):1823–33. DOI: 10.1056/NEJMoa1606774","Bellmunt J., Mullane S.A., Werner L., Fay A.P., Callea M., Leow J.J., et al. Association of PD-L1 expression on tumor-infiltrating mononuclear cells and overall survival in patients with urothelial carcinoma. Ann Oncol. 2015;26(4):812–7. DOI: 10.1093/annonc/mdv009","Ferris R.L., Blumenschein G. Jr, Fayette J., Guigay J., Colevas A.D., Licitra L., et al. Nivolumab for recurrent squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. 2016;375(19):1856–67. DOI: 10.1056/NEJMoa1602252","Zibelman M., Ramamurthy C., Plimack E.R. Emerging role of immunotherapy in urothelial carcinoma-advanced disease. Urol Oncol. 2016;34(12):538–47. DOI: 10.1016/j.urolonc.2016.10.017","Pierantoni F., Maruzzo M., Gardi M., Bezzon E., Gardiman M.P., Porreca A., et al. Immunotherapy and urothelial carcinoma: An overview and future prospectives. Crit Rev Oncol Hematol. 2019;143:46–55. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2019.08.005","Nakanishi J., Wada Y., Matsumoto K., Azuma M., Kikuchi K., Ueda S. Overexpression of B7-H1 (PD-L1) significantly associates with tumor grade and postoperative prognosis in human urothelial cancers. Cancer Immunol Immunother. 2007;56(8):1173–82. DOI: 10.1007/s00262-006-0266-z","Inman B.A., Sebo T.J., Frigola X., Dong H., Bergstralh E.J., Frank I., et al. PD-L1 (B7-H1) expression by urothelial carcinoma of the bladder and BCG-induced granulomata: associations with localized stage progression. Cancer. 2007;109(8):1499–505. DOI: 10.1002/cncr.22588","Lopez-Beltran A., Cimadamore A., Blanca A., Massari F., Vau N., Scarpelli M., et al. Immune checkpoint inhibitors for the treatment of bladder cancer. Cancers (Basel). 2021;13(1):131. DOI: 10.3390/cancers13010131","Mahmoud A.M., Frank I., Orme J.J., Lavoie R.R., Thapa P., Costello B.A., et al. Evaluation of PD-L1 and B7-H3 expression as a predictor of response to adjuvant chemotherapy in bladder cancer. BMC Urol. 2022;22(1):90. DOI: 10.1186/s12894-022-01044-1","Samstein R.M., Lee C.H., Shoushtari A.N., Hellmann M.D., Shen R., Janjigian Y.Y., et al. Tumor mutational load predicts survival after immunotherapy across multiple cancer types. Nat Genet. 2019;51(2):202–6. DOI: 10.1038/s41588-018-0312-8","Aggen D.H., Drake C.G. Biomarkers for immunotherapy in bladder cancer: a moving target. J Immunother Cancer. 2017;5(1):94. DOI: 10.1186/s40425-017-0299-1","Alexandrov L.B., Nik-Zainal S., Wedge D.C., Aparicio S.A., Behjati S., Biankin A.V., et al. Signatures of mutational processes in human cancer. Nature. 2013;500(7463):415–21. DOI: 10.1038/nature12477","Rosenberg J.E., Hoffman-Censits J., Powles T., van der Heijden M.S., Balar A.V., Necchi A., et al. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet. 2016;387(10031):1909–20. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)00561-4","Balar A.V., Galsky M.D., Rosenberg J.E., Powles T., Petrylak D.P., Bellmunt J., et al. Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet. 2017;389(10064):67–76. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)32455-2","Powles T., Durán I., van der Heijden M.S., Loriot Y., Vogelzang N.J., De Giorgi U., et al. Atezolizumab versus chemotherapy in patients with platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (IMvigor211): a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2018;391(10122):748–57. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)33297-X","Sharma P., Callahan M.K., Bono P., Kim J., Spiliopoulou P., Calvo E., et al. Nivolumab monotherapy in recurrent metastatic urothelial carcinoma (CheckMate 032): a multicentre, open-label, two-stage, multi-arm, phase 1/2 trial. Lancet Oncol. 2016;17(11):1590–8. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30496-X","Sharma P., Retz M., Siefker-Radtke A., Baron A., Necchi A., Bedke J., et al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017;18(3):312–22. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30065-7","Ciccarese C., Iacovelli R., Bria E., Mosillo C., Bimbatti D., Fantinel E., et al. Second-line therapy for metastatic urothelial carcinoma: Defining the best treatment option among immunotherapy, chemotherapy, and antiangiogenic targeted therapies. A systematic review and meta-analysis. Semin Oncol. 2019;46(1):65–72. DOI: 10.1053/j.seminoncol.2019.01.001","Balar A.V., Castellano D., O’Donnell P.H., Grivas P., Vuky J., Powles T., et al. First-line pembrolizumab in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and unresectable or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-052): a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2017;18(11):1483–92. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30616-2","Plimack E.R., Bellmunt J., Gupta S., Berger R., Chow L.Q., Juco J., et al. Safety and activity of pembrolizumab in patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-012): a non-randomised, open-label, phase 1b study. Lancet Oncol. 2017;18(2):212–20. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30007-4","Massard C., Gordon M.S., Sharma S., Rafii S., Wainberg Z.A., Luke J., et al. Safety and efficacy of durvalumab (MEDI4736), an anti-programmed cell death ligand-1 immune checkpoint inhibitor, in patients with advanced urothelial bladder cancer. J Clin Oncol. 2016;34(26):3119–25. DOI: 10.1200/JCO.2016.67.9761","Apolo A.B., Infante J.R., Balmanoukian A., Patel M.R., Wang D., Kelly K., et al. Avelumab, an anti-programmed death-ligand 1 antibody, in patients with refractory metastatic urothelial carcinoma: results from a multicenter, phase Ib study. J Clin Oncol. 2017;35(19):2117–24. DOI: 10.1200/JCO.2016.71.6795","Bellmunt J., de Wit R., Vaughn D.J., Fradet Y., Lee J.L., Fong L., et al. Pembrolizumab as second-line therapy for advanced urothelial carcinoma. N Engl J Med. 2017;376(11):1015–26. DOI: 10.1056/NEJMoa1613683","Gaule P., Smithy J.W., Toki M., Rehman J., Patell-Socha F., Cougot D., et al. A quantitative comparison of antibodies to programmed cell death 1 ligand 1. JAMA Oncol. 2017;3(2):256–9. DOI: 10.1001/jamaoncol.2016.3015","Rijnders M., van der Veldt A.A.M., Zuiverloon T.C.M., Grünberg K., Thunnissen E., de Wit R., et al. PD-L1 antibody comparison in urothelial carcinoma. Eur Urol. 2019;75(3):538–40. DOI: 10.1016/j.eururo.2018.11.002","Hodgson A., Slodkowska E., Jungbluth A., Liu S.K., Vesprini D., Enepekides D., et al. PD-L1 immunohistochemistry assay concordance in urothelial carcinoma of the bladder and hypopharyngeal squamous cell carcinoma. Am J Surg Pathol. 2018;42(8):1059–66. DOI: 10.1097/PAS.0000000000001084","Gevaert T., Cimadamore A., Eckstein M., Scarpelli M., Lopez-Beltran A., Cheng L., et al. Predictive biomarkers for immunotherapy in the treatment of advanced urothelial carcinoma: where we stand and where we go. Future Oncol. 2019;15(19):2199–202. DOI: 10.2217/fon-2019-0217","Eckstein M., Cimadamore A., Hartmann A., Lopez-Beltran A., Cheng L., Scarpelli M., et al. PD-L1 assessment in urothelial carcinoma: a practical approach. Ann Transl Med. 2019;7(22):690. DOI: 10.21037/atm.2019.10.24","Eckstein M., Erben P., Kriegmair M.C., Worst T.S., Weiß C.A., Wirtz R.M., et al. Performance of the Food and Drug Administration/EMA-approved programmed cell death ligand-1 assays in urothelial carcinoma with emphasis on therapy stratification for first-line use of atezolizumab and pembrolizumab. Eur J Cancer. 2019;106:234–43. DOI: 10.1016/j.ejca.2018.11.007","Powles T., Walker J., Andrew Williams J., Bellmunt J. The evolving role of PD-L1 testing in patients with metastatic urothelial carcinoma. Cancer Treat Rev. 2020;82:101925. DOI: 10.1016/j.ctrv.2019.101925","Patel M.R., Ellerton J., Infante J.R., Agrawal M., Gordon M., Aljumaily R., et al. Avelumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum failure (JAVELIN Solid Tumor): pooled results from two expansion cohorts of an open-label, phase 1 trial. Lancet Oncol. 2018;19(1):51–64. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30900-2","Powles T., Park S.H., Voog E., Caserta C., Valderrama B.P., Gurney H., et al. Avelumab maintenance therapy for advanced or metastatic urothelial carcinoma. N Engl J Med. 2020;383:1218–30. DOI: 10.1056/NEJMoa2002788","Bednova O., Leyton J.V. Targeted molecular therapeutics for bladder cancer-a new option beyond the mixed fortunes of immune checkpoint inhibitors? Int J Mol Sci. 2020;21(19):7268. DOI: 10.3390/ijms21197268","Galsky M.D., Arija J.Á.A., Bamias A., Davis I.D., De Santis M., Kikuchi E., et al. Atezolizumab with or without chemotherapy in metastatic urothelial cancer (IMvigor130): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2020;395(10236):1547–57. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30230-0","Powles T., van der Heijden M.S., Castellano D., Galsky M.D., Loriot Y., Petrylak D.P., et al. Durvalumab alone and durvalumab plus tremelimumab versus chemotherapy in previously untreated patients with unresectable, locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (DANUBE): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020;21(12):1574–88. DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30541-6","Yu S.S., Ballas L.K., Skinner E.C., Dorff T.B., Sadeghi S., Quinn D.I. Immunotherapy in urothelial cancer, part 2: adjuvant, neoadjuvant, and adjunctive treatment. Clin Adv Hematol Oncol. 2017;15(7):543–51. PMID: 28749918","Massari F., Santoni M., di Nunno V., Cheng L., Lopez-Beltran A., Cimadamore A., et al. Adjuvant and neoadjuvant approaches for urothelial cancer: Updated indications and controversies. Cancer Treat Rev. 2018;68:80–85. DOI: 10.1016/j.ctrv.2018.06.002","Eggermont A.M.M., Blank C.U., Mandalà M., Long G.V., Atkinson V.G., Dalle S., et al. Adjuvant pembrolizumab versus placebo in resected stage III melanoma (EORTC 1325-MG/KEYNOTE-054): distant metastasis-free survival results from a double-blind, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(5):643–54. DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00065-6","Massari F., Di Nunno V., Cubelli M., Santoni M., Fiorentino M., Montironi R., et al. Immune checkpoint inhibitors for metastatic bladder cancer. Cancer Treat Rev. 2018;64:11–20. DOI: 10.1016/j.ctrv.2017.12.007","Rouanne M., Bajorin D.F., Hannan R., Galsky M.D., Williams S.B., Necchi A. et al. Rationale and outcomes for neoadjuvant immunotherapy in urothelial carcinoma of the bladder. Eur Urol Oncol. 2020;3(6):728–38. DOI: 10.1016/j.euo.2020.06.009","Powles T., Rodriguez-Vida A., Duran I., Crabb S.J., Van Der Heijden M.S., Font Pous A., et al. A phase II study investigating the safety and efficacy of neoadjuvant Atezolizumab in muscle invasive bladder cancer (ABACUS). J Clin Oncol. 2018;36:4506. DOI: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.4506","Necchi A., Anichini A., Raggi D., Briganti A., Massa S., Lucianò R., et al. Pembrolizumab as neoadjuvant therapy before radical cystectomy in patients with muscle-invasive urothelial bladder carcinoma (PURE-01): An open-label, single-arm, phase II study. J Clin Oncol. 2018;36:3353–60. DOI: 10.1200/JCO.18.01148","Powles T., Gschwend J.E., Loriot Y., Bellmunt J., Geczi L., Vulsteke C., et al. Phase 3 KEYNOTE-361 trial: Pembrolizumab (pembro) with or without chemotherapy versus chemotherapy alone in advanced urothelial cancer. J Clin Oncol. 2017;35:TPS4590. DOI: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.TPS4590","Kamat A.M., Bellmunt J., Choueiri T.K., Nam K., De Santis M., Dreicer R., et al. KEYNOTE-057: Phase 2 study of Pembrolizumab for patients (pts) with Bacillus Calmette Guerin (BCG)-unresponsive, high-risk non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC). J Clin Oncol. 2016;34:TPS4576. DOI: 10.1200/JCO.2019.37.7_suppl.350","Apolo A.B., Nadal R., Girardi D.M., Niglio S.A., Ley L., Cordes L.M., et al. Phase I study of cabozantinib and nivolumab alone or with ipilimumab for advanced or metastatic urothelial carcinoma and other genitourinary tumors. J Clin Oncol. 2020;38(31):3672–84. DOI: 10.1200/JCO.20.01652","Rebola J., Aguiar P., Blanca A., Montironi R., Cimadamore A., Cheng L., et al. Predicting outcomes in non-muscle invasive (Ta/T1) bladder cancer: the role of molecular grade based on luminal/basal phenotype. Virchows Arch. 2019;475(4):445–55. DOI: 10.1007/s00428-019-02593-x","Black P.C., Catherine T., Lerner S.P., McConkey D.J., Lucia M.S., Woods M., et al. Phase II trial of Atezolizumab in BCG-unresponsive nonmuscle invasive bladder cancer. J Clin Oncol. 2018;36:TPS527. DOI: 10.1200/JCO.2018.36.6_suppl.TPS527","Emens L.A., Middleton G. The interplay of immunotherapy and chemotherapy: harnessing potential synergies. Cancer Immunol Res. 2015;3(5):436–43. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0064","Correale P., Del Vecchio M.T., La Placa M., Montagnani F., Di Genova G., Savellini G.G., et al. Chemotherapeutic drugs may be used to enhance the killing efficacy of human tumor antigen peptide-specific CTLs. J Immunother. 2008;31(2):132–47. DOI: 10.1097/CJI.0b013e31815b69c8","Gómez de Liaño Lista A., van Dijk N., de Velasco Oria de Rueda G., Necchi A., Lavaud P., Morales-Barrera R., et al. Clinical outcome after progressing to frontline and second-line Anti-PD-1/PD-L1 in advanced urothelial cancer. Eur Urol. 2020;77(2):269–76. DOI: 10.1016/j.eururo.2019.10.004","Kato R., Hayashi H., Chiba Y., Miyawaki E., Shimizu J., Ozaki T., et al. Propensity score-weighted analysis of chemotherapy after PD-1 inhibitors versus chemotherapy alone in patients with non-small cell lung cancer (WJOG10217L). J Immunother Cancer. 2020;8(1):e000350. DOI: 10.1136/jitc-2019-000350","Narits J., Tamm H., Jaal J. PD-L1 induction in tumor tissue after hypofractionated thoracic radiotherapy for non-small cell lung cancer. Clin Transl Radiat Oncol. 2020;22:83–7. DOI: 10.1016/j.ctro.2020.04.003","Jamal S., Hudson M., Fifi-Mah A., Ye C. Immune-related adverse events associated with cancer immunotherapy: a review for the practicing rheumatologist. J Rheumatol. 2020;47(2):166–75. DOI: 10.3899/jrheum.190084","Pardoll D.M. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252–64. DOI: 10.1038/nrc3239","Sweis R.F., Spranger S., Bao R., Paner G.P., Stadler W.M., Steinberg G., et al. Molecular drivers of the non-T-cell-inflamed tumor microenvironment in urothelial bladder cancer. Cancer Immunol Res. 2016;4(7):563–8. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0274","Sharma P., Siefker-Radtke A., de Braud F., Basso U., Calvo E., Bono P., et al. Nivolumab alone and with ipilimumab in previously treated metastatic urothelial carcinoma: CheckMate 032 nivolumab 1 mg/kg plus ipilimumab 3 mg/kg expansion cohort results. J Clin Oncol. 2019;37(19):1608–16. DOI: 10.1200/JCO.19.00538","Galsky M.D., Wang H., Hahn N.M., Twardowski P., Pal S.K., Albany C., et al. Phase 2 Trial of gemcitabine, cisplatin, plus ipilimumab in patients with metastatic urothelial cancer and impact of DNA damage response gene mutations on outcomes. Eur Urol. 2018;73(5):751–9. DOI: 10.1016/j.eururo.2017.12.001","Allard D., Chrobak P., Allard B., Messaoudi N., Stagg J. Targeting the CD73-adenosine axis in immuno-oncology. Immunol Lett. 2019;205:31–9. DOI: 10.1016/j.imlet.2018.05.001","Botticelli A., Onesti C.E., Zizzari I., Cerbelli B., Sciattella P., Occhipinti M., et al. The sexist behaviour of immune checkpoint inhibitors in cancer therapy? Oncotarget. 2017;8(59):99336–46. DOI: 10.18632/oncotarget.22242","Faraj S.F., Munari E., Guner G., Taube J., Anders R., Hicks J., et al. Assessment of tumoral PD-L1 expression and intratumoral CD8+ T cells in urothelial carcinoma. Urology. 2015;85(3):703.e1–6. DOI: 10.1016/j.urology.2014.10.020","Cimadamore A., Scarpelli M., Santoni M., Massari F., Tartari F., Cerqueti R., et al. Genitourinary tumors: update on molecular biomarkers for diagnosis, prognosis and prediction of response to therapy. Curr Drug Metab. 2019;20(4):305–12. DOI: 10.2174/1389200220666190225124352","Reis H., Serrette R., Posada J., Lu V., Chen Y.B., Gopalan A., et al. PD-L1 Expression in urothelial carcinoma with predominant or pure variant histology: concordance among 3 commonly used and commercially available antibodies. Am J Surg Pathol. 2019;43(7):920–7. DOI: 10.1097/PAS.0000000000001264","Gevaert T., Montironi R., Lopez-Beltran A., Van Leenders G., Allory Y., De Ridder D., et al. Genito-urinary genomics and emerging biomarkers for immunomodulatory cancer treatment. Semin Cancer Biol. 2018;52(Pt 2):216–27. DOI: 10.1016/j.semcancer.2017.10.004","Lopez-Beltran A., Santoni M., Massari F., Ciccarese C., Tortora G., Cheng L., et al. Bladder cancer: molecular determinants of personalized therapy. Curr Drug Targets. 2015;16(2):115–24. DOI: 10.2174/1389450116666150204115756","Robertson A.G., Kim J., Al-Ahmadie H., Bellmunt J., Guo G., Cherniack A.D., et al. Comprehensive molecular characterization of muscle-invasive bladder cancer. Cell. 2017;171(3):540–56.e25. DOI: 10.1016/j.cell.2017.09.007","Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of urothelial bladder carcinoma. Nature. 2014;507(7492):315–22. DOI: 10.1038/nature12965","Roviello G., Catalano M., Nobili S., Santi R., Mini E., Nesi G. Focus on biochemical and clinical predictors of response to immune checkpoint inhibitors in metastatic urothelial carcinoma: where do we stand? Int J Mol Sci. 2020;21(21):7935. DOI: 10.3390/ijms21217935","Lemery S., Keegan P., Pazdur R. First FDA approval agnostic of cancer site — when a biomarker defines the indication. N Engl J Med. 2017;377(15):1409–12. DOI: 10.1056/NEJMp1709968","Sharma P., Shen Y., Wen S., Yamada S., Jungbluth A.A., Gnjatic S., et al. CD8 tumor-infiltrating lymphocytes are predictive of survival in muscle-invasive urothelial carcinoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(10):3967–72. DOI: 10.1073/pnas.0611618104","Vidotto T., Nersesian S., Graham C., Siemens D.R., Koti M. DNA damage repair gene mutations and their association with tumor immune regulatory gene expression in muscle invasive bladder cancer subtypes. J Immunother Cancer. 2019;7(1):148. DOI: 10.1186/s40425-019-0619-8","Mariathasan S., Turley S.J., Nickles D., Castiglioni A., Yuen K., Wang Y., et al. TGFβ attenuates tumour response to PD-L1 blockade by contributing to exclusion of T cells. Nature. 2018;554(7693):544–8. DOI: 10.1038/nature25501","Blanca A., Cheng L., Montironi R., Moch H., Massari F., Fiorentino M., et al. Mirna expression in bladder cancer and their potential role in clinical practice. Curr Drug Metab. 2017;18(8):712–22. DOI: 10.2174/1389200218666170518164507","Ciccarese C., Massari F., Blanca A., Tortora G., Montironi R., Cheng L., et al. Tp53 and its potential therapeutic role as a target in bladder cancer. Expert Opin Ther Targets. 2017;21(4):401–14. DOI: 10.1080/14728222.2017.1297798"],"dc.citation.en":["Antoni S., Ferlay J., Soerjomataram I., Znaor A., Jemal A., Bray F. Bladder cancer incidence and mortality: A global overview and recent trends. Eur Urol. 2017;71(1):96–108. DOI: 10.1016/j.eururo.2016.06.010","Polo S.H., Gonzalez del Alba A., Perez-Valderrama B., Villa Guzman J.C., Climent M.A., Lainez N., et al. Vinflunine maintenance therapy versus best supportive care after platinum combination in advanced bladder cancer: A phase II, randomized, open label, study (MAJA study, SOGUG 2011-02)—Interim analysis on safety. J Clin Oncol. 2014;32(4):359. DOI: 10.1200/jco.2014.32.4_suppl.359","Bellmunt J., Théodore C., Demkov T., Komyakov B., Sengelov L., Daugaard G., et al. Phase III trial of vinflunine plus best supportive care compared with best supportive care alone after a platinum-containing regimen in patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelial tract. J Clin Oncol. 2009;27(27):4454–61. DOI: 10.1200/JCO.2008.20.5534","Oing C., Rink M., Oechsle K., Seidel C., von Amsberg G., Bokemeyer C. Second line chemotherapy for advanced and metastatic urothelial carcinoma: vinflunine and beyond-A comprehensive review of the current literature. J Urol. 2016;195(2):254–63. DOI: 10.1016/j.juro.2015.06.115","Bellmunt J., Powles T., Vogelzang N.J. A review on the evolution of PD-1/PD-L1 immunotherapy for bladder cancer: The future is now. Cancer Treat Rev. 2017;54:58–67. DOI: 10.1016/j.ctrv.2017.01.007","Reck M., Rodríguez-Abreu D., Robinson A.G., Hui R., Csőszi T., Fülöp A., et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2016;375(19):1823–33. DOI: 10.1056/NEJMoa1606774","Bellmunt J., Mullane S.A., Werner L., Fay A.P., Callea M., Leow J.J., et al. Association of PD-L1 expression on tumor-infiltrating mononuclear cells and overall survival in patients with urothelial carcinoma. Ann Oncol. 2015;26(4):812–7. DOI: 10.1093/annonc/mdv009","Ferris R.L., Blumenschein G. Jr, Fayette J., Guigay J., Colevas A.D., Licitra L., et al. Nivolumab for recurrent squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. 2016;375(19):1856–67. DOI: 10.1056/NEJMoa1602252","Zibelman M., Ramamurthy C., Plimack E.R. Emerging role of immunotherapy in urothelial carcinoma-advanced disease. Urol Oncol. 2016;34(12):538–47. DOI: 10.1016/j.urolonc.2016.10.017","Pierantoni F., Maruzzo M., Gardi M., Bezzon E., Gardiman M.P., Porreca A., et al. Immunotherapy and urothelial carcinoma: An overview and future prospectives. Crit Rev Oncol Hematol. 2019;143:46–55. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2019.08.005","Nakanishi J., Wada Y., Matsumoto K., Azuma M., Kikuchi K., Ueda S. Overexpression of B7-H1 (PD-L1) significantly associates with tumor grade and postoperative prognosis in human urothelial cancers. Cancer Immunol Immunother. 2007;56(8):1173–82. DOI: 10.1007/s00262-006-0266-z","Inman B.A., Sebo T.J., Frigola X., Dong H., Bergstralh E.J., Frank I., et al. PD-L1 (B7-H1) expression by urothelial carcinoma of the bladder and BCG-induced granulomata: associations with localized stage progression. Cancer. 2007;109(8):1499–505. DOI: 10.1002/cncr.22588","Lopez-Beltran A., Cimadamore A., Blanca A., Massari F., Vau N., Scarpelli M., et al. Immune checkpoint inhibitors for the treatment of bladder cancer. Cancers (Basel). 2021;13(1):131. DOI: 10.3390/cancers13010131","Mahmoud A.M., Frank I., Orme J.J., Lavoie R.R., Thapa P., Costello B.A., et al. Evaluation of PD-L1 and B7-H3 expression as a predictor of response to adjuvant chemotherapy in bladder cancer. BMC Urol. 2022;22(1):90. DOI: 10.1186/s12894-022-01044-1","Samstein R.M., Lee C.H., Shoushtari A.N., Hellmann M.D., Shen R., Janjigian Y.Y., et al. Tumor mutational load predicts survival after immunotherapy across multiple cancer types. Nat Genet. 2019;51(2):202–6. DOI: 10.1038/s41588-018-0312-8","Aggen D.H., Drake C.G. Biomarkers for immunotherapy in bladder cancer: a moving target. J Immunother Cancer. 2017;5(1):94. DOI: 10.1186/s40425-017-0299-1","Alexandrov L.B., Nik-Zainal S., Wedge D.C., Aparicio S.A., Behjati S., Biankin A.V., et al. Signatures of mutational processes in human cancer. Nature. 2013;500(7463):415–21. DOI: 10.1038/nature12477","Rosenberg J.E., Hoffman-Censits J., Powles T., van der Heijden M.S., Balar A.V., Necchi A., et al. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet. 2016;387(10031):1909–20. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)00561-4","Balar A.V., Galsky M.D., Rosenberg J.E., Powles T., Petrylak D.P., Bellmunt J., et al. Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet. 2017;389(10064):67–76. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)32455-2","Powles T., Durán I., van der Heijden M.S., Loriot Y., Vogelzang N.J., De Giorgi U., et al. Atezolizumab versus chemotherapy in patients with platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (IMvigor211): a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2018;391(10122):748–57. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)33297-X","Sharma P., Callahan M.K., Bono P., Kim J., Spiliopoulou P., Calvo E., et al. Nivolumab monotherapy in recurrent metastatic urothelial carcinoma (CheckMate 032): a multicentre, open-label, two-stage, multi-arm, phase 1/2 trial. Lancet Oncol. 2016;17(11):1590–8. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30496-X","Sharma P., Retz M., Siefker-Radtke A., Baron A., Necchi A., Bedke J., et al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017;18(3):312–22. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30065-7","Ciccarese C., Iacovelli R., Bria E., Mosillo C., Bimbatti D., Fantinel E., et al. Second-line therapy for metastatic urothelial carcinoma: Defining the best treatment option among immunotherapy, chemotherapy, and antiangiogenic targeted therapies. A systematic review and meta-analysis. Semin Oncol. 2019;46(1):65–72. DOI: 10.1053/j.seminoncol.2019.01.001","Balar A.V., Castellano D., O’Donnell P.H., Grivas P., Vuky J., Powles T., et al. First-line pembrolizumab in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and unresectable or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-052): a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2017;18(11):1483–92. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30616-2","Plimack E.R., Bellmunt J., Gupta S., Berger R., Chow L.Q., Juco J., et al. Safety and activity of pembrolizumab in patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-012): a non-randomised, open-label, phase 1b study. Lancet Oncol. 2017;18(2):212–20. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30007-4","Massard C., Gordon M.S., Sharma S., Rafii S., Wainberg Z.A., Luke J., et al. Safety and efficacy of durvalumab (MEDI4736), an anti-programmed cell death ligand-1 immune checkpoint inhibitor, in patients with advanced urothelial bladder cancer. J Clin Oncol. 2016;34(26):3119–25. DOI: 10.1200/JCO.2016.67.9761","Apolo A.B., Infante J.R., Balmanoukian A., Patel M.R., Wang D., Kelly K., et al. Avelumab, an anti-programmed death-ligand 1 antibody, in patients with refractory metastatic urothelial carcinoma: results from a multicenter, phase Ib study. J Clin Oncol. 2017;35(19):2117–24. DOI: 10.1200/JCO.2016.71.6795","Bellmunt J., de Wit R., Vaughn D.J., Fradet Y., Lee J.L., Fong L., et al. Pembrolizumab as second-line therapy for advanced urothelial carcinoma. N Engl J Med. 2017;376(11):1015–26. DOI: 10.1056/NEJMoa1613683","Gaule P., Smithy J.W., Toki M., Rehman J., Patell-Socha F., Cougot D., et al. A quantitative comparison of antibodies to programmed cell death 1 ligand 1. JAMA Oncol. 2017;3(2):256–9. DOI: 10.1001/jamaoncol.2016.3015","Rijnders M., van der Veldt A.A.M., Zuiverloon T.C.M., Grünberg K., Thunnissen E., de Wit R., et al. PD-L1 antibody comparison in urothelial carcinoma. Eur Urol. 2019;75(3):538–40. DOI: 10.1016/j.eururo.2018.11.002","Hodgson A., Slodkowska E., Jungbluth A., Liu S.K., Vesprini D., Enepekides D., et al. PD-L1 immunohistochemistry assay concordance in urothelial carcinoma of the bladder and hypopharyngeal squamous cell carcinoma. Am J Surg Pathol. 2018;42(8):1059–66. DOI: 10.1097/PAS.0000000000001084","Gevaert T., Cimadamore A., Eckstein M., Scarpelli M., Lopez-Beltran A., Cheng L., et al. Predictive biomarkers for immunotherapy in the treatment of advanced urothelial carcinoma: where we stand and where we go. Future Oncol. 2019;15(19):2199–202. DOI: 10.2217/fon-2019-0217","Eckstein M., Cimadamore A., Hartmann A., Lopez-Beltran A., Cheng L., Scarpelli M., et al. PD-L1 assessment in urothelial carcinoma: a practical approach. Ann Transl Med. 2019;7(22):690. DOI: 10.21037/atm.2019.10.24","Eckstein M., Erben P., Kriegmair M.C., Worst T.S., Weiß C.A., Wirtz R.M., et al. Performance of the Food and Drug Administration/EMA-approved programmed cell death ligand-1 assays in urothelial carcinoma with emphasis on therapy stratification for first-line use of atezolizumab and pembrolizumab. Eur J Cancer. 2019;106:234–43. DOI: 10.1016/j.ejca.2018.11.007","Powles T., Walker J., Andrew Williams J., Bellmunt J. The evolving role of PD-L1 testing in patients with metastatic urothelial carcinoma. Cancer Treat Rev. 2020;82:101925. DOI: 10.1016/j.ctrv.2019.101925","Patel M.R., Ellerton J., Infante J.R., Agrawal M., Gordon M., Aljumaily R., et al. Avelumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum failure (JAVELIN Solid Tumor): pooled results from two expansion cohorts of an open-label, phase 1 trial. Lancet Oncol. 2018;19(1):51–64. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30900-2","Powles T., Park S.H., Voog E., Caserta C., Valderrama B.P., Gurney H., et al. Avelumab maintenance therapy for advanced or metastatic urothelial carcinoma. N Engl J Med. 2020;383:1218–30. DOI: 10.1056/NEJMoa2002788","Bednova O., Leyton J.V. Targeted molecular therapeutics for bladder cancer-a new option beyond the mixed fortunes of immune checkpoint inhibitors? Int J Mol Sci. 2020;21(19):7268. DOI: 10.3390/ijms21197268","Galsky M.D., Arija J.Á.A., Bamias A., Davis I.D., De Santis M., Kikuchi E., et al. Atezolizumab with or without chemotherapy in metastatic urothelial cancer (IMvigor130): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2020;395(10236):1547–57. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30230-0","Powles T., van der Heijden M.S., Castellano D., Galsky M.D., Loriot Y., Petrylak D.P., et al. Durvalumab alone and durvalumab plus tremelimumab versus chemotherapy in previously untreated patients with unresectable, locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (DANUBE): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020;21(12):1574–88. DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30541-6","Yu S.S., Ballas L.K., Skinner E.C., Dorff T.B., Sadeghi S., Quinn D.I. Immunotherapy in urothelial cancer, part 2: adjuvant, neoadjuvant, and adjunctive treatment. Clin Adv Hematol Oncol. 2017;15(7):543–51. PMID: 28749918","Massari F., Santoni M., di Nunno V., Cheng L., Lopez-Beltran A., Cimadamore A., et al. Adjuvant and neoadjuvant approaches for urothelial cancer: Updated indications and controversies. Cancer Treat Rev. 2018;68:80–85. DOI: 10.1016/j.ctrv.2018.06.002","Eggermont A.M.M., Blank C.U., Mandalà M., Long G.V., Atkinson V.G., Dalle S., et al. Adjuvant pembrolizumab versus placebo in resected stage III melanoma (EORTC 1325-MG/KEYNOTE-054): distant metastasis-free survival results from a double-blind, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(5):643–54. DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00065-6","Massari F., Di Nunno V., Cubelli M., Santoni M., Fiorentino M., Montironi R., et al. Immune checkpoint inhibitors for metastatic bladder cancer. Cancer Treat Rev. 2018;64:11–20. DOI: 10.1016/j.ctrv.2017.12.007","Rouanne M., Bajorin D.F., Hannan R., Galsky M.D., Williams S.B., Necchi A. et al. Rationale and outcomes for neoadjuvant immunotherapy in urothelial carcinoma of the bladder. Eur Urol Oncol. 2020;3(6):728–38. DOI: 10.1016/j.euo.2020.06.009","Powles T., Rodriguez-Vida A., Duran I., Crabb S.J., Van Der Heijden M.S., Font Pous A., et al. A phase II study investigating the safety and efficacy of neoadjuvant Atezolizumab in muscle invasive bladder cancer (ABACUS). J Clin Oncol. 2018;36:4506. DOI: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.4506","Necchi A., Anichini A., Raggi D., Briganti A., Massa S., Lucianò R., et al. Pembrolizumab as neoadjuvant therapy before radical cystectomy in patients with muscle-invasive urothelial bladder carcinoma (PURE-01): An open-label, single-arm, phase II study. J Clin Oncol. 2018;36:3353–60. DOI: 10.1200/JCO.18.01148","Powles T., Gschwend J.E., Loriot Y., Bellmunt J., Geczi L., Vulsteke C., et al. Phase 3 KEYNOTE-361 trial: Pembrolizumab (pembro) with or without chemotherapy versus chemotherapy alone in advanced urothelial cancer. J Clin Oncol. 2017;35:TPS4590. DOI: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.TPS4590","Kamat A.M., Bellmunt J., Choueiri T.K., Nam K., De Santis M., Dreicer R., et al. KEYNOTE-057: Phase 2 study of Pembrolizumab for patients (pts) with Bacillus Calmette Guerin (BCG)-unresponsive, high-risk non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC). J Clin Oncol. 2016;34:TPS4576. DOI: 10.1200/JCO.2019.37.7_suppl.350","Apolo A.B., Nadal R., Girardi D.M., Niglio S.A., Ley L., Cordes L.M., et al. Phase I study of cabozantinib and nivolumab alone or with ipilimumab for advanced or metastatic urothelial carcinoma and other genitourinary tumors. J Clin Oncol. 2020;38(31):3672–84. DOI: 10.1200/JCO.20.01652","Rebola J., Aguiar P., Blanca A., Montironi R., Cimadamore A., Cheng L., et al. Predicting outcomes in non-muscle invasive (Ta/T1) bladder cancer: the role of molecular grade based on luminal/basal phenotype. Virchows Arch. 2019;475(4):445–55. DOI: 10.1007/s00428-019-02593-x","Black P.C., Catherine T., Lerner S.P., McConkey D.J., Lucia M.S., Woods M., et al. Phase II trial of Atezolizumab in BCG-unresponsive nonmuscle invasive bladder cancer. J Clin Oncol. 2018;36:TPS527. DOI: 10.1200/JCO.2018.36.6_suppl.TPS527","Emens L.A., Middleton G. The interplay of immunotherapy and chemotherapy: harnessing potential synergies. Cancer Immunol Res. 2015;3(5):436–43. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0064","Correale P., Del Vecchio M.T., La Placa M., Montagnani F., Di Genova G., Savellini G.G., et al. Chemotherapeutic drugs may be used to enhance the killing efficacy of human tumor antigen peptide-specific CTLs. J Immunother. 2008;31(2):132–47. DOI: 10.1097/CJI.0b013e31815b69c8","Gómez de Liaño Lista A., van Dijk N., de Velasco Oria de Rueda G., Necchi A., Lavaud P., Morales-Barrera R., et al. Clinical outcome after progressing to frontline and second-line Anti-PD-1/PD-L1 in advanced urothelial cancer. Eur Urol. 2020;77(2):269–76. DOI: 10.1016/j.eururo.2019.10.004","Kato R., Hayashi H., Chiba Y., Miyawaki E., Shimizu J., Ozaki T., et al. Propensity score-weighted analysis of chemotherapy after PD-1 inhibitors versus chemotherapy alone in patients with non-small cell lung cancer (WJOG10217L). J Immunother Cancer. 2020;8(1):e000350. DOI: 10.1136/jitc-2019-000350","Narits J., Tamm H., Jaal J. PD-L1 induction in tumor tissue after hypofractionated thoracic radiotherapy for non-small cell lung cancer. Clin Transl Radiat Oncol. 2020;22:83–7. DOI: 10.1016/j.ctro.2020.04.003","Jamal S., Hudson M., Fifi-Mah A., Ye C. Immune-related adverse events associated with cancer immunotherapy: a review for the practicing rheumatologist. J Rheumatol. 2020;47(2):166–75. DOI: 10.3899/jrheum.190084","Pardoll D.M. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252–64. DOI: 10.1038/nrc3239","Sweis R.F., Spranger S., Bao R., Paner G.P., Stadler W.M., Steinberg G., et al. Molecular drivers of the non-T-cell-inflamed tumor microenvironment in urothelial bladder cancer. Cancer Immunol Res. 2016;4(7):563–8. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0274","Sharma P., Siefker-Radtke A., de Braud F., Basso U., Calvo E., Bono P., et al. Nivolumab alone and with ipilimumab in previously treated metastatic urothelial carcinoma: CheckMate 032 nivolumab 1 mg/kg plus ipilimumab 3 mg/kg expansion cohort results. J Clin Oncol. 2019;37(19):1608–16. DOI: 10.1200/JCO.19.00538","Galsky M.D., Wang H., Hahn N.M., Twardowski P., Pal S.K., Albany C., et al. Phase 2 Trial of gemcitabine, cisplatin, plus ipilimumab in patients with metastatic urothelial cancer and impact of DNA damage response gene mutations on outcomes. Eur Urol. 2018;73(5):751–9. DOI: 10.1016/j.eururo.2017.12.001","Allard D., Chrobak P., Allard B., Messaoudi N., Stagg J. Targeting the CD73-adenosine axis in immuno-oncology. Immunol Lett. 2019;205:31–9. DOI: 10.1016/j.imlet.2018.05.001","Botticelli A., Onesti C.E., Zizzari I., Cerbelli B., Sciattella P., Occhipinti M., et al. The sexist behaviour of immune checkpoint inhibitors in cancer therapy? Oncotarget. 2017;8(59):99336–46. DOI: 10.18632/oncotarget.22242","Faraj S.F., Munari E., Guner G., Taube J., Anders R., Hicks J., et al. Assessment of tumoral PD-L1 expression and intratumoral CD8+ T cells in urothelial carcinoma. Urology. 2015;85(3):703.e1–6. DOI: 10.1016/j.urology.2014.10.020","Cimadamore A., Scarpelli M., Santoni M., Massari F., Tartari F., Cerqueti R., et al. Genitourinary tumors: update on molecular biomarkers for diagnosis, prognosis and prediction of response to therapy. Curr Drug Metab. 2019;20(4):305–12. DOI: 10.2174/1389200220666190225124352","Reis H., Serrette R., Posada J., Lu V., Chen Y.B., Gopalan A., et al. PD-L1 Expression in urothelial carcinoma with predominant or pure variant histology: concordance among 3 commonly used and commercially available antibodies. Am J Surg Pathol. 2019;43(7):920–7. DOI: 10.1097/PAS.0000000000001264","Gevaert T., Montironi R., Lopez-Beltran A., Van Leenders G., Allory Y., De Ridder D., et al. Genito-urinary genomics and emerging biomarkers for immunomodulatory cancer treatment. Semin Cancer Biol. 2018;52(Pt 2):216–27. DOI: 10.1016/j.semcancer.2017.10.004","Lopez-Beltran A., Santoni M., Massari F., Ciccarese C., Tortora G., Cheng L., et al. Bladder cancer: molecular determinants of personalized therapy. Curr Drug Targets. 2015;16(2):115–24. DOI: 10.2174/1389450116666150204115756","Robertson A.G., Kim J., Al-Ahmadie H., Bellmunt J., Guo G., Cherniack A.D., et al. Comprehensive molecular characterization of muscle-invasive bladder cancer. Cell. 2017;171(3):540–56.e25. DOI: 10.1016/j.cell.2017.09.007","Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of urothelial bladder carcinoma. Nature. 2014;507(7492):315–22. DOI: 10.1038/nature12965","Roviello G., Catalano M., Nobili S., Santi R., Mini E., Nesi G. Focus on biochemical and clinical predictors of response to immune checkpoint inhibitors in metastatic urothelial carcinoma: where do we stand? Int J Mol Sci. 2020;21(21):7935. DOI: 10.3390/ijms21217935","Lemery S., Keegan P., Pazdur R. First FDA approval agnostic of cancer site — when a biomarker defines the indication. N Engl J Med. 2017;377(15):1409–12. DOI: 10.1056/NEJMp1709968","Sharma P., Shen Y., Wen S., Yamada S., Jungbluth A.A., Gnjatic S., et al. CD8 tumor-infiltrating lymphocytes are predictive of survival in muscle-invasive urothelial carcinoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(10):3967–72. DOI: 10.1073/pnas.0611618104","Vidotto T., Nersesian S., Graham C., Siemens D.R., Koti M. DNA damage repair gene mutations and their association with tumor immune regulatory gene expression in muscle invasive bladder cancer subtypes. J Immunother Cancer. 2019;7(1):148. DOI: 10.1186/s40425-019-0619-8","Mariathasan S., Turley S.J., Nickles D., Castiglioni A., Yuen K., Wang Y., et al. TGFβ attenuates tumour response to PD-L1 blockade by contributing to exclusion of T cells. Nature. 2018;554(7693):544–8. DOI: 10.1038/nature25501","Blanca A., Cheng L., Montironi R., Moch H., Massari F., Fiorentino M., et al. Mirna expression in bladder cancer and their potential role in clinical practice. Curr Drug Metab. 2017;18(8):712–22. DOI: 10.2174/1389200218666170518164507","Ciccarese C., Massari F., Blanca A., Tortora G., Montironi R., Cheng L., et al. Tp53 and its potential therapeutic role as a target in bladder cancer. Expert Opin Ther Targets. 2017;21(4):401–14. DOI: 10.1080/14728222.2017.1297798"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/7851"],"dc.date.accessioned_dt":"2023-10-13T09:58:59Z","dc.date.accessioned":["2023-10-13T09:58:59Z"],"dc.date.available":["2023-10-13T09:58:59Z"],"publication_grp":["123456789/7851"],"bi_4_dis_filter":["chemotherapy\n|||\nchemotherapy","авелумаб\n|||\nавелумаб","bladder cancer\n|||\nbladder cancer","рак мочевого пузыря\n|||\nрак мочевого пузыря","avelumab\n|||\navelumab","nivolumab\n|||\nnivolumab","atezolizumab\n|||\natezolizumab","immune checkpoint inhibitors\n|||\nimmune checkpoint inhibitors","ингибиторы иммунных контрольных точек\n|||\nингибиторы иммунных контрольных точек","ниволумаб\n|||\nниволумаб","durvalumab\n|||\ndurvalumab","pembrolizumab\n|||\npembrolizumab","атезолизумаб\n|||\nатезолизумаб","уротелиальная карцинома\n|||\nуротелиальная карцинома","химиотерапия\n|||\nхимиотерапия","urothelial carcinoma\n|||\nurothelial carcinoma","пембролизумаб\n|||\nпембролизумаб","cisplatin\n|||\ncisplatin","дурвалумаб\n|||\nдурвалумаб","цисплатин\n|||\nцисплатин"],"bi_4_dis_partial":["цисплатин","авелумаб","nivolumab","avelumab","уротелиальная карцинома","дурвалумаб","химиотерапия","atezolizumab","immune checkpoint inhibitors","chemotherapy","рак мочевого пузыря","pembrolizumab","durvalumab","ингибиторы иммунных контрольных точек","urothelial carcinoma","атезолизумаб","bladder cancer","cisplatin","пембролизумаб","ниволумаб"],"bi_4_dis_value_filter":["цисплатин","авелумаб","nivolumab","avelumab","уротелиальная карцинома","дурвалумаб","химиотерапия","atezolizumab","immune checkpoint inhibitors","chemotherapy","рак мочевого пузыря","pembrolizumab","durvalumab","ингибиторы иммунных контрольных точек","urothelial carcinoma","атезолизумаб","bladder cancer","cisplatin","пембролизумаб","ниволумаб"],"bi_sort_1_sort":"immune checkpoint inhibitors in urothelial carcinoma (literature review)","bi_sort_3_sort":"2023-10-13T09:58:59Z","read":["g0"],"_version_":1779633896657256448},{"SolrIndexer.lastIndexed":"2025-07-09T13:59:05.805Z","search.uniqueid":"2-8051","search.resourcetype":2,"search.resourceid":8051,"handle":"123456789/8940","location":["m195","l687"],"location.comm":["195"],"location.coll":["687"],"withdrawn":"false","discoverable":"true","dc.doi":["10.24060/2076-3093-2024-14-3-264-274"],"dc.abstract":["Renal cell carcinoma (RCC) has previously been considered as a single disease. However, it is currently characterized as a heterogeneous group of tumors that differ in histological features, genetic abnormalities, and variable clinical course. In normal cells, energy is produced by the cleavage of chemical bonds in nutrients through the oxidation of fats, proteins, or carbohydrates. Mutational alterations in genes associated with RCC, including VHL, FLCN, PTEN and SDH, lead to abnormal cellular adaptation to changes in oxygen status, iron metabolism and nutrients. The present paper reviews the known genetic abnormalities observed in RCC and their impact on metabolic alterations. Understanding the genetic and metabolic mechanisms underlying RCC is crucial for the development of effective therapies. Targeting specific genetic abnormalities or metabolic pathways represents a promising approach to the RCC treatment. In addition, studies into the metabolic basis of RCC contribute to the development of new biomarkers for early diagnosis and monitoring of the disease. Moreover, investigating the role of VHL, FLCN, PTEN, and SDH genes in the development of RCC provides valuable information on the molecular mechanisms behind the disease. As a result, it may lead to the development of new treatment strategies aimed at restoring the normal function of these genes or compensating for their abnormalities. Overall, an integrated approach to the study of RCC that considers genetic, metabolic, and clinical aspects will ensure that more effective treatments are developed and prognosis for patients with this disease are improved.
","Ранее предполагалось, что почечноклеточный рак (ПКР) представляет собой единое заболевание. Однако на данный момент ПКР характеризуется как гетерогенная группа опухолей, различающихся по гистологическим особенностям, генетическим аномалиям и вариативному клиническому течению. В нормальных клетках энергия вырабатывается в результате расщепления химических связей в питательных веществах посредством окисления жиров, белков или углеводов. Мутационные изменения в генах, ассоциированных с ПКР, таких как VHL, FLCN, PTEN и SDH, приводят к нарушению клеточной адаптации и изменениям в кислородном статусе, железном обмене и питательных веществах. В данном обзоре представлены известные генетические аномалии, наблюдаемые при ПКР, и их влияние на метаболические перестройки. Понимание генетических и метаболических механизмов, лежащих в основе ПКР, имеет решающее значение для разработки эффективных методов лечения. Таргетная терапия, направленная на конкретные генетические аномалии или метаболические пути, может представлять собой перспективный подход к лечению ПКР. Кроме того, изучение метаболических основ ПКР может также привести к разработке новых биомаркеров для ранней диагностики и мониторинга заболевания. Также исследование роли генов VHL, FLCN, PTEN и SDH в развитии ПКР может предоставить ценную информацию о молекулярных механизмах, лежащих в основе этого заболевания. Это может привести к разработке новых стратегий лечения, направленных на восстановление нормальной функции этих генов или компенсацию их нарушений. В целом комплексный подход к изучению ПКР, включающий генетические, метаболические и клинические аспекты, может привести к разработке более эффективных методов лечения и улучшению прогноза для пациентов с этим заболеванием.
"],"dc.abstract.en":["Renal cell carcinoma (RCC) has previously been considered as a single disease. However, it is currently characterized as a heterogeneous group of tumors that differ in histological features, genetic abnormalities, and variable clinical course. In normal cells, energy is produced by the cleavage of chemical bonds in nutrients through the oxidation of fats, proteins, or carbohydrates. Mutational alterations in genes associated with RCC, including VHL, FLCN, PTEN and SDH, lead to abnormal cellular adaptation to changes in oxygen status, iron metabolism and nutrients. The present paper reviews the known genetic abnormalities observed in RCC and their impact on metabolic alterations. Understanding the genetic and metabolic mechanisms underlying RCC is crucial for the development of effective therapies. Targeting specific genetic abnormalities or metabolic pathways represents a promising approach to the RCC treatment. In addition, studies into the metabolic basis of RCC contribute to the development of new biomarkers for early diagnosis and monitoring of the disease. Moreover, investigating the role of VHL, FLCN, PTEN, and SDH genes in the development of RCC provides valuable information on the molecular mechanisms behind the disease. As a result, it may lead to the development of new treatment strategies aimed at restoring the normal function of these genes or compensating for their abnormalities. Overall, an integrated approach to the study of RCC that considers genetic, metabolic, and clinical aspects will ensure that more effective treatments are developed and prognosis for patients with this disease are improved.
"],"subject":["renal cell carcinoma","metabolic basis","metabolic reprogramming","Warburg effect","targeted therapy","genetic variation","hereditary neoplasms","почечно-клеточный рак","метаболические основы","метаболическое перепрограммирование","эффект Варбурга","таргетная терапия","генетическая изменчивость","наследственные новообразования"],"subject_keyword":["renal cell carcinoma","renal cell carcinoma","metabolic basis","metabolic basis","metabolic reprogramming","metabolic reprogramming","Warburg effect","Warburg effect","targeted therapy","targeted therapy","genetic variation","genetic variation","hereditary neoplasms","hereditary neoplasms","почечно-клеточный рак","почечно-клеточный рак","метаболические основы","метаболические основы","метаболическое перепрограммирование","метаболическое перепрограммирование","эффект Варбурга","эффект Варбурга","таргетная терапия","таргетная терапия","генетическая изменчивость","генетическая изменчивость","наследственные новообразования","наследственные новообразования"],"subject_ac":["renal cell carcinoma\n|||\nrenal cell carcinoma","metabolic basis\n|||\nmetabolic basis","metabolic reprogramming\n|||\nmetabolic reprogramming","warburg effect\n|||\nWarburg effect","targeted therapy\n|||\ntargeted therapy","genetic variation\n|||\ngenetic variation","hereditary neoplasms\n|||\nhereditary neoplasms","почечно-клеточный рак\n|||\nпочечно-клеточный рак","метаболические основы\n|||\nметаболические основы","метаболическое перепрограммирование\n|||\nметаболическое перепрограммирование","эффект варбурга\n|||\nэффект Варбурга","таргетная терапия\n|||\nтаргетная терапия","генетическая изменчивость\n|||\nгенетическая изменчивость","наследственные новообразования\n|||\nнаследственные новообразования"],"subject_tax_0_filter":["renal cell carcinoma\n|||\nrenal cell carcinoma","metabolic basis\n|||\nmetabolic basis","metabolic reprogramming\n|||\nmetabolic reprogramming","warburg effect\n|||\nWarburg effect","targeted therapy\n|||\ntargeted therapy","genetic variation\n|||\ngenetic variation","hereditary neoplasms\n|||\nhereditary neoplasms","почечно-клеточный рак\n|||\nпочечно-клеточный рак","метаболические основы\n|||\nметаболические основы","метаболическое перепрограммирование\n|||\nметаболическое перепрограммирование","эффект варбурга\n|||\nэффект Варбурга","таргетная терапия\n|||\nтаргетная терапия","генетическая изменчивость\n|||\nгенетическая изменчивость","наследственные новообразования\n|||\nнаследственные новообразования"],"subject_filter":["renal cell carcinoma\n|||\nrenal cell carcinoma","metabolic basis\n|||\nmetabolic basis","metabolic reprogramming\n|||\nmetabolic reprogramming","warburg effect\n|||\nWarburg effect","targeted therapy\n|||\ntargeted therapy","genetic variation\n|||\ngenetic variation","hereditary neoplasms\n|||\nhereditary neoplasms","почечно-клеточный рак\n|||\nпочечно-клеточный рак","метаболические основы\n|||\nметаболические основы","метаболическое перепрограммирование\n|||\nметаболическое перепрограммирование","эффект варбурга\n|||\nэффект Варбурга","таргетная терапия\n|||\nтаргетная терапия","генетическая изменчивость\n|||\nгенетическая изменчивость","наследственные новообразования\n|||\nнаследственные новообразования"],"dc.subject_mlt":["renal cell carcinoma","metabolic basis","metabolic reprogramming","Warburg effect","targeted therapy","genetic variation","hereditary neoplasms","почечно-клеточный рак","метаболические основы","метаболическое перепрограммирование","эффект Варбурга","таргетная терапия","генетическая изменчивость","наследственные новообразования"],"dc.subject":["renal cell carcinoma","metabolic basis","metabolic reprogramming","Warburg effect","targeted therapy","genetic variation","hereditary neoplasms","почечно-клеточный рак","метаболические основы","метаболическое перепрограммирование","эффект Варбурга","таргетная терапия","генетическая изменчивость","наследственные новообразования"],"dc.subject.en":["renal cell carcinoma","metabolic basis","metabolic reprogramming","Warburg effect","targeted therapy","genetic variation","hereditary neoplasms"],"title":["Genetic Variation and Metabolic Basis of Kidney Cancer: New Opportunities for Targeted Therapy","Генетические изменения и метаболические основы рака почки: новые возможности для таргетной терапии"],"title_keyword":["Genetic Variation and Metabolic Basis of Kidney Cancer: New Opportunities for Targeted Therapy","Генетические изменения и метаболические основы рака почки: новые возможности для таргетной терапии"],"title_ac":["genetic variation and metabolic basis of kidney cancer: new opportunities for targeted therapy\n|||\nGenetic Variation and Metabolic Basis of Kidney Cancer: New Opportunities for Targeted Therapy","генетические изменения и метаболические основы рака почки: новые возможности для таргетной терапии\n|||\nГенетические изменения и метаболические основы рака почки: новые возможности для таргетной терапии"],"dc.title_sort":"Genetic Variation and Metabolic Basis of Kidney Cancer: New Opportunities for Targeted Therapy","dc.title_hl":["Genetic Variation and Metabolic Basis of Kidney Cancer: New Opportunities for Targeted Therapy","Генетические изменения и метаболические основы рака почки: новые возможности для таргетной терапии"],"dc.title_mlt":["Genetic Variation and Metabolic Basis of Kidney Cancer: New Opportunities for Targeted Therapy","Генетические изменения и метаболические основы рака почки: новые возможности для таргетной терапии"],"dc.title":["Genetic Variation and Metabolic Basis of Kidney Cancer: New Opportunities for Targeted Therapy","Генетические изменения и метаболические основы рака почки: новые возможности для таргетной терапии"],"dc.title_stored":["Genetic Variation and Metabolic Basis of Kidney Cancer: New Opportunities for Targeted Therapy\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nen","Генетические изменения и метаболические основы рака почки: новые возможности для таргетной терапии\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nru"],"dc.title.en":["Genetic Variation and Metabolic Basis of Kidney Cancer: New Opportunities for Targeted Therapy"],"dc.abstract.ru":["Ранее предполагалось, что почечноклеточный рак (ПКР) представляет собой единое заболевание. Однако на данный момент ПКР характеризуется как гетерогенная группа опухолей, различающихся по гистологическим особенностям, генетическим аномалиям и вариативному клиническому течению. В нормальных клетках энергия вырабатывается в результате расщепления химических связей в питательных веществах посредством окисления жиров, белков или углеводов. Мутационные изменения в генах, ассоциированных с ПКР, таких как VHL, FLCN, PTEN и SDH, приводят к нарушению клеточной адаптации и изменениям в кислородном статусе, железном обмене и питательных веществах. В данном обзоре представлены известные генетические аномалии, наблюдаемые при ПКР, и их влияние на метаболические перестройки. Понимание генетических и метаболических механизмов, лежащих в основе ПКР, имеет решающее значение для разработки эффективных методов лечения. Таргетная терапия, направленная на конкретные генетические аномалии или метаболические пути, может представлять собой перспективный подход к лечению ПКР. Кроме того, изучение метаболических основ ПКР может также привести к разработке новых биомаркеров для ранней диагностики и мониторинга заболевания. Также исследование роли генов VHL, FLCN, PTEN и SDH в развитии ПКР может предоставить ценную информацию о молекулярных механизмах, лежащих в основе этого заболевания. Это может привести к разработке новых стратегий лечения, направленных на восстановление нормальной функции этих генов или компенсацию их нарушений. В целом комплексный подход к изучению ПКР, включающий генетические, метаболические и клинические аспекты, может привести к разработке более эффективных методов лечения и улучшению прогноза для пациентов с этим заболеванием.
"],"dc.fullHTML":["ВВЕДЕНИЕ
По данным глобальной статистики, в мире ежегодно регистрируется около 403,3 тыс. новых случаев почечно-клеточного рака (ПКР), а также 175,1 тыс. смертей, связанных с этим заболеванием. В 2022 году в Российской Федерации было выявлено 625 тыс. новых случаев злокачественных новообразований. Показатель заболеваемости ПКР составляет 135,5 на 100 тыс. населения, что делает его одной из наиболее актуальных проблем в современной онкологии [1].
На настоящий момент этиология ПКР остается не изученной в полной мере. Доказаны факторы риска, влияющие на развитие заболевания, к которым относятся избыточная масса тела, курение и артериальная гипертензия [2]. В 1997 году с внедрением Гейдельбергской классификации была выведена корреляционная зависимость между генетическими и гистопатологическими изменениями при почечно-клеточном раке [3] Изучение наследственных синдромов ПКР позволило выявить более 17 различных генов, способных вызывать данное заболевание [3].
Рак паренхимы почки (почечно-клеточный рак) — группа злокачественных заболеваний, состоящая из различных типов рака, для которых характерна различная патоморфологическая картина, вариабельное клиническое течение, а также генетические изменения и индивидуальная реакция на терапию. Исторически считалось, что ПКР представляет собой единое заболевание, однако РП представляет гетерогенную группу опухолей эпителия почечных канальцев, которая включает различные гистогенетические варианты спорадических (97–98 %) и наследственных (2–3 %) злокачественных новообразований [4]. Мутации генов, связанных с РП, таких как VHL, FLCN, PTEN или SDH, приводят к нарушению энергетического обмена и влияют на метаболические пути в клетке. Идентификация генетических основ РП и их влияния на метаболические процессы расширила наше понимание о биологии этого вида онкологического заболевания, позволив разработать новые методы таргетного лечения.
Семейный светлоклеточный ПКР. Синдром Хиппеля — Линдау
Синдром Хиппеля — Линдау представляет собой аутосомно-доминантное онкологическое заболевание. Генетическая мутация гена VHL является основной причиной развития этого синдрома [5]. Пациенты с дефектом гена имеют повышенный риск развития светлоклеточного почечно-клеточного рака (сПКР), который может характеризоваться рецидивами, двусторонней локализацией, а также мультифокальностью. Активное наблюдение за небольшими опухолями почек является терапевтическим основным подходом к пациентам с сПКР, ассоциированным с мутацией VHL-гена, до тех пор, пока самая крупная опухоль не достигнет размера 3 см. После достижения этого размера рекомендуется нефросберегающая операция для предотвращения дальнейшего роста опухоли и сохранения функции почек.
Внутриклеточные механизмы чувствительности к кислороду и онкогенез
Клеточные структуры получают силу, разрывая химические соединения в питательных элементах, включая жиры, белки и углеводы, в механизме их окислительного процесса. Эта мощность трансформируется в богатые энергией фосфатные связи аденозинтрифосфата (АТФ), который затем используется для всех клеточных функций. Глюкоза сначала превращается в пировиноградную кислоту (ПВК) в ходе гликолиза, при этом образуются две молекулы никотинамидадениндинуклеотида (НАД). ПВК может быть восстановлена до лактата через бескислородный гликолиз или преобразована в ацетил-КоА при аэробном окислении. Ацетил-КоА также образуется в результате окисления жирных кислот и определенных аминокислот и затем окисляется в энергетических станциях клетки через цикл Кребса, что приводит к окислительной фосфорилизации. Конечными продуктами полного окисления глюкозы в результате окислительной фосфорилизации являются вода и углекислый газ. В условиях гипоксии нормальные биологические единицы переключаются на бескислородный гликолиз для производства АТФ, что сопровождается восстановлением пировиноградной кислоты до лактата. Энергетический выход бескислородного гликолиза составляет всего лишь две молекулы АТФ на каждую молекулу глюкозы, в то время как полное аэробное окисление глюкозы до углекислого газа посредством окислительной фосфорилизации приводит к образованию 36 молекул АТФ [6].
Клетки сПКР метаболизируют глюкозу путем анаэробного гликолиза даже в присутствии достаточного количества кислорода. Таким образом, при физиологическом уровне кислорода происходит активация путей реагирования на гипоксию. Эта «псевдогипоксия» при сПКР приводит ко многим изменениям в нормальном клеточном гомеостазе и метаболизме [7][8].
Факторы, индуцируемые гипоксией (HIF), играют ключевую роль в молекулярных процессах, поддерживающих кислородный баланс, выступая основными регуляторами адаптивного ответа на дефицит кислорода. Существенным приспособлением к продолжительному кислородному голоданию является подавление дыхания в митохондриях и стимуляция гликолиза. HIF активирует ряд генов, запускающих митофагию и подавляющих регуляторы биогенеза митохондрий [8][9].
HIF представляет собой двухкомпонентный элемент, связывающий ДНК, который включает в себя компоненты HIF-α и HIF-β. Компонент HIF-α описывается как нестабильный, тогда как HIF-β постоянно присутствует и также известен как ядерный транслокатор арилуглеводородных рецепторов (ARNT). В условиях нормального кислородного уровня HIF-α содержится в небольшом количестве в клеточной матрице, но при дефиците кислорода ее уровень значительно возрастает, и она перемещается в ядерную область клетки [10][11].
Управление, зависящее от кислорода, компонентом HIF-α происходит на уровне после транскрипции и осуществляется семейством ферментов, зависящих от кислорода (HIF-гидроксилазы), которое включает три фермента-гидроксилазы пролина (PHD1, 2, 3) и аспарагин-гидроксилазу — элемент, подавляющий HIF (FIH). В условиях нормального содержания кислорода фермент, гидроксилирующий пролин, модифицирует HIF. Продукт гена VHL — pVHL является частью многокомпонентного комплекса, который выполняет роль комплекса, добавляющего убиквитин, направляя HIF на последующее разрушение в протеасоме. Кроме того, pVHL может ингибировать HIF, привлекая ингибирующие белки, которые препятствуют активации генов-мишеней на уровне транскрипции.
Реакция гидроксильного модифицирования происходит с участием железосодержащих ионов (Fe2+), кислородных молекул и альфа-кетоглутарата. При изменении любого из этих компонентов реакция гидроксильного модифицирования становится невозможной, что приводит к остановке связывания HIF-α с VHL и, соответственно, к повышению уровня белка HIF-α.
При гипоксии HIF-гидроксилазы утрачивают свою функцию, что способствует укреплению компонентов HIF-α и формированию стабильных двукомпонентных комплексов HIF через соединение с HIF-1β в ядре клетки. На сегодняшний день известны две основные изоформы с активностью на уровне транскрипции (HIF1 и HIF2), которые содержат либо элемент HIF-1α, либо HIF-2α. Этот димерный комплекс связывается с чувствительным к гипоксии усиленным доменом элемента генов-мишеней, таких как гемоксигеназа первой формы, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), а также переносчики глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4). Следовательно, нарушение регуляции генов-мишеней HIF является характерной чертой pVHL-дефектных опухолей [12–16].
Мутации в генах, метаболическое перепрограммирование
В своих исследованиях Варбург обнаружил, что в срезах раковых опухолей происходит повышенное потребление глюкозы и образование лактата. Аэробный гликолиз характерен для опухолевых клеток на самых ранних стадиях канцерогенеза. Опухолевые клетки сПКР утрачивают способность к восприятию кислорода, зависящую от VHL, что вызывает стабилизацию HIF-α и приводит к метаболической перестройке. Исследования показали, что в клетках сПКР наблюдается усиленная экспрессия GLUT1, гексокиназы, лактатдегидрогеназы А, а также повышенные уровни метаболитов гликолиза. Это согласуется с увеличенным потреблением глюкозы и переходом на аэробный гликолиз [17][18].
Анализ метаболитов цикла Кребса выявил снижение концентраций фумарата и яблочной кислоты. Также в это время происходит увеличение количества сукцината, изоцитрата и цитрата [12][18][19]. Эти результаты соответствуют процессу восстановительного карбоксилирования, который наблюдается в клеточных линиях и ксенотрансплантатах сПКР с дефектом VHL. Частичное обращение цикла Кребса приводит к преобразованию α-кетоглутарата в цитрат [20][21]. Восстановительное карбоксилирование может обеспечить необходимое количество цитрата для поддержания усиленного синтеза жирных кислот, характерного для опухолей сПКР [17][21].
Опухоли сПКР демонстрируют усиленную продукцию сахаров рибозы, необходимых для процессов репликации ДНК, а также NADPH-оксидазы, которая играет ключевую роль в поддержании оптимального уровня восстановительного карбоксилирования изоцитрата и сохранении пула восстановленного глутатиона [12][22].
Метаболический сдвиг при сПКР можно оценить in vivo с помощью ПЭТ-визуализации для оценки поглощения 18F-фтордезоксиглюкозы (18F-FDG). 18F-FDG-ПЭТ может оценить метастатическое заболевание и количественно оценить эффект терапии, направленной на метаболизм глюкозы. Недавнее исследование визуализации, где пациентам со cПКР вводили [U-13C] глюкозу, продемонстрировало, что 13C-маркировка гликолитических промежуточных продуктов в опухолях была усилена, тогда как компоненты ЦТК значительно снижали 13C-маркировку, что согласуется с аэробным гликолизом и эффектом Варбурга [23].
Хотя усиление регуляции пути VHL/HIF занимает центральное место в метаболическом перепрограммировании опухолей сПКР, другие метаболические изменения также играют важную роль. В клетках ПКР также наблюдались частые мутации генов сигнальных путей Ras-PI3K-Akt-mTOR (включая PTEN, mTOR и PIK3CA) [24]. Активация mTOR часто влияет на процесс метаболического перепрограммирования в ПКР. Недавний мультирегиональный анализ первичных опухолей сПКР с использованием МРТ на основе количественной оценки накопления липидов продемонстрировал неоднородность жировой фракции в некоторых опухолях сПКР [25]. Комплексная оценка внутриопухолевой гетерогенности первичных и метастатических опухолей у 100 пациентов с метастатическим сПКР показала, что места метастазирования характеризуются значительно меньшей гетерогенностью, чем первичные опухоли [26]. Если также будет обнаружено, что метастатические опухоли имеют однородный метаболический профиль, это может дать уникальную информацию о наиболее важных метаболических путях, на которые следует воздействовать при этом заболевании.
Таргетное метаболическое перепрограммирование при сПКР
Понимание метаболической основы пути VHL/HIF заложило фундамент для разработки таргетных подходов терапии. Эти методы лечения включают нейтрализующее антитело против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), бевацизумаб, который непосредственно воздействует на VEGF, тем самым подавляя рост опухоли. Кроме того, используются препараты на основе ингибиторов тирозинкиназы VEGF, такие как пазопаниб, акситиниб, ленватиниб и кабозантиниб [27]. Использование данных лекарственных средств для селективного метаболического перепрограммирования связано с увеличением выживаемости, безрецидивного прогрессирования, а также с длительным стабильным течением заболевания.
Наследственный папиллярный ПКР I типа: ген MET
Наследственная папиллярная карцинома I типа (HPRC) представляет собой генетическое заболевание, передающееся по аутосомно-доминантному типу наследования, и характеризуется возникновением двустороннего мультифокального папиллярного рака почки (пПКР) 1-го типа. Основной причиной развития этой формы наследственной карциномы являются мутации в протоонкогене МЕТ, который играет ключевую роль в регуляции клеточного роста и пролиферации. Средний возраст на момент постановки диагноза у пациентов ПКР составляет 57 лет. Для ПКР I типа характерна способность метастазировать, однако их рост, как правило, медленный. Ведение пациентов с ПКР I типа предполагает активное наблюдение до тех пор, пока самая крупная опухоль не достигнет порога в 2–3 см, и в это время чаще всего рекомендуется хирургическое вмешательство [28].
Мутации в гене МЕТ, характерные для ПКР I типа, приводят к конститутивной активации цитоплазматического домена рецептора, что, в свою очередь, стимулирует деление клеток и способствует развитию злокачественного процесса. Опухоли ПКР I типа обычно характеризуются трисомией хромосомы 7. Дупликация хромосомы 7, несущей мутантный аллель MET, была продемонстрирована в опухолях ПКР I типа, что, по прогнозам, дает раковым клеткам преимущество в росте [29].
Наследственный папиллярный ПКР I типа: сигнальный путь
По оси HGF-MET осуществляется передача сигналов факторов роста, питательных веществ и цитокинов, которые являются критически важными для клеточной пролиферации, подвижности, дифференцировки и морфогенеза во время нормального эмбриогенеза и развития.
Связывание рецептора фактора роста гепатоцитов (HGF) с рецептором MET приводит к димеризации последнего и фосфорилированию ключевых внутриклеточных тирозиновых остатков. Это, в свою очередь, приводит к рекрутированию белков-адаптеров, которые служат в качестве стыковочных платформ для множества сигнальных преобразователей, что активирует нисходящие сигнальные каскады и запускает сложный процесс передачи сигналов внутри клетки, включая PI3K-AKT, RAS-RAF-MEK1/2-ERK1/2, JNKs, STAT3 и NF-κB. Из-за активации мутаций MET зародышевой линии происходит нерегулируемая передача сигналов в клетках почки с ПКР I типа, что приводит к неадекватной усиленной регуляции сигнальных путей, способствующих развитию рака, управляющих пролиферацией, подвижностью и выживанием опухолевых клеток.
Наследственный папиллярный ПКР I типа: терапевтические подходы
Предполагается, что агенты, нацеленные на тирозинкиназный (TK) домен MET, потенциально эффективны при лечении ПКР. У пациентов с ПКР I типа было проведено клиническое исследование II фазы с применением форетиниба, являющегося двойным ингибитором киназы, который воздействует на рецепторы MET и VEGF. У 50 % пациентов с мутацией MET зародышевой линии был частичный ответ, а у остальных 50 % заболевание было стабильным. У одного из 5 пациентов с соматическими мутациями MET был частичный ответ, и ответ не наблюдался у пациентов с усилением MET [30].
В последующем клиническом исследовании II фазы лечение кризотинибом, низкомолекулярным ингибитором ТК домена MET, вызвало частичный ответ у 50 % пациентов с мутациями MET [31]. В исследовании с участием другого низкомолекулярного ингибитора MET TK, саволитиниба, у 18 % пациентов с пПКР, вызванным MET, имели частичный ответ [32].
ПКР Берта — Хогга — Дьюба: обнаружение питательных веществ FLCN. Синдром Берта — Хогга — Дьюба
Синдром БХД представляет собой онкологический синдром, передающийся по аутосомно-доминантному типу наследования, который характеризуется повышенным риском развития доброкачественных опухолей кожи (фиброфолликуломов), кист легких (часто сопровождающихся пневмотораксом) и опухолей почек. Кожные фиброфолликуломы обнаруживаются более чем у 85 % людей, страдающих синдромом БХД, достигших возраста 25 лет и старше, а легочные кисты, ассоциированные с БХД, встречаются у 70–84 % пораженных пациентов [33][34]. Члены семьи с синдромом БХД имеют в 7 раз повышенный риск развития опухолей почек [33]. У опухолей почек, ассоциированных с БХД, имеются различные гистологические картины, и обнаруживаются они у до трети пораженных лиц. Это могут быть гибридные онкоцитарные опухоли (50 %) с характеристиками хромофобного ПКР и онкоцитомы, а также хромофобные ПКР (34 %) и сПКР (9 %) [35].
При опухолях почек, ассоциированных с БХД синдромом, проводится активное наблюдение, аналогично случаю ПКР с синдромом Хиппеля — Линдау, пока самая крупная опухоль не достигнет размера 3 см, после чего рекомендуется нефронсберегающая операция [36]. Приоритетной задачей является сохранение максимальной функции почек, поскольку пациенты с БХД подвержены риску развития двусторонних мультифокальных опухолей почек, что требует тщательного подхода к лечению.
Синдром Берта — Хогга — Дьюба: ген FLCN
Анализ генетических связей в семьях с БХД локализовал ген данного синдрома на хромосоме 17p11. У пораженных лиц были обнаружены мутации зародышевой линии в новом гене фолликулина (FLCN) [37].
Инсерция/делеция, точечная нонсенс-мутация, место сращивания и миссенс-мутации, а также частичные делеции были идентифицированы во всем кодирующем участке FLCN. FLCN является геном — супрессором опухоли, согласующимся с двухударной моделью онкогенеза Кнудсона [38]. Опухолевая линия клеток UOK257, созданная из опухолевого материала пациента с БХД, является онкогенной у мышей с ослабленным иммунитетом. При восстановлении экспрессии FLCN опухолевая линия клеток теряет свою онкогенность [39].
FLCN: регулятор активации mTOR
Ранние исследования, направленные на изучение функции FLCN, выявили, что биаллельная инактивация FLCN в опухоли приводит к активации сигнального пути АКТ-mTOR, как и при других типах ПКР. Биохимический анализ поликистозных почек и кистозных опухолей, развившихся у мышей с направленной инактивацией FLCN, продемонстрировал активацию mTORC1. Опухоли почек, развившиеся у гетерозиготных мышей FLCN после потери аллеля FLCN дикого типа, проявляли повышенную активность как mTORC1, так и mTORC2, а также AKT [40]. Взятые вместе, эти данные указывают на роль FLCN как негативного регулятора пути AKT-mTOR. На двух других моделях гетерозиготных мышей FLCN подтверждаются данные о положительной регуляции mTOR с помощью мутировавшего гена [41][42]. Модуляция активности mTOR с помощью FLCN может зависеть от типа клеток, питания или энергетического статуса. Рапамицин, являющийся ингибитором mTOR, был частично эффективен в снижении количества и размера кист и опухолей, которые развивались в почках-мишенях.
FLCN: активация PGC1 и усиление митохондриального биогенеза
Раннее исследования показали, что инактивация FLCN приводит к метаболическому перепрограммированию, при котором клетки с дефицитом FLCN претерпевают метаболический сдвиг в пользу аэробного гликолиза. В клеточной линии UOK257 с нулевым значением FLCN и в клетках почечной опухоли ACHN с подавленной экспрессией FLCN и с BHD-ассоциированным хромофобном ПКР наблюдалась повышенная транскрипционная активность HIF, а также усиленная регуляция экспрессии гена-мишени HIF [43]. В последующих экспериментах этой группы эмбриональные фибробласты мыши с дефицитом FLCN (Flcn–/–ЭФМ) демонстрировали двукратное увеличение транскрипционной активности HIF и экспрессии HIF-мишеней. Это коррелирует с повышенным поглощением глюкозы, выработкой лактата и внеклеточным окислением, подтверждая метаболическую трансформацию «эффекта Варбурга» в ответ на дефицит FLCN [44]. HIF-зависимое повышение уровней АТФ в Flcn–/– ЭФМ коррелировали с усиленным митохондриальным дыханием из-за увеличения массы митохондрий. Такие изменения приводили к значительному увеличению внутриклеточных активных форм кислорода (АФК). Важно отметить, что исследование показало, что внутриклеточные АФК стимулируют активацию транскрипции HIF, ответственную за метаболическое перепрограммирование при дефиците FLCN [44].
Гамма-коактиватор ядерного рецептора 1-альфа (PGC-1α) — это коактиватор транскрипции, который играет главную роль в регуляции митохондриального биогенеза посредством усиления транскрипции генов, ответственных за биосинтез митохондрий. Также известно, что активная АМР-зависимая протеинкиназа (АМРК) непосредственно фосфорилирует и усиливает регуляцию экспрессии PGC-1α [45]. В соответствии с этими предыдущими исследованиями в Flcn–/– ЭФМ были в 3 раза увеличены мРНК PGC-1α с соответствующим увеличением генов-мишеней PGC-1α и коактиваторов. Дополнительно был конститутивно активирован АМРК в клетках с дефицитом FLCN, и было подтверждено, что повышающая регуляция PGC-1α зависит от AMPK. Важно отметить, выработка АФК так же зависит от PGC-1α.
Наконец, увеличенная масса митохондрий, ядерное окрашивание HIF-1α и экспрессия генов-мишеней HIF были обнаружены в БХД-ассоциированном хромофобном ПКР. Взятые вместе, эти данные подтверждают концепцию о том, что потеря FLCN конститутивно активирует AMPK, в дальнейшем приводя к управляемому PGC-1α биогенезу митохондрий и увеличению продукции АФК [44]. Повышенное количество АФК приводит к транскрипционной активности HIF, которая управляет метаболическим перепрограммированием Варбурга в пользу аэробного гликолиза. Основываясь на этой парадигме, можно предположить, что таргетные препараты, нацеленные на гликолитический путь, могут оказаться перспективными для лечения рака почки, ассоциированного с синдромом БХД.
TSC-/- и PTEN-/- ПКР: путь PI3K/AKT/mTOR
Два дополнительных синдрома, связанных с ПКР: синдром Каудена и комплекс туберозного склероза (TSC) связаны с мутациями в пути PI3K/AKT/mTOR.
Туберозный склерозный комплекс
Туберозный склерозный комплекс (ТСК) представляет собой аутосомно-доминантное заболевание, при котором выражены почечные проявления. При TСК различают три основных поражения почек: ангиомиолипомы, кисты и ПКР. Примерно 60 % мутаций гена TСК зародышевой линии возникают de novo, а 40 % передаются по наследству. Опухоли при TСК, включая ангиомиолипомы и ПКР, развиваются после соматической «вторичной инактивации» оставшегося аллеля дикого типа TСК1 или TСК2. Комплекс ТСК объединяет сигналы из клеточного окружения, включая факторы роста и питательные вещества, для регулирования активности механической мишени комплекса mTORC1.
mTORC1 контролирует многочисленные важные метаболические процессы, включая синтез белков и липидов, гликолиз, выработку АТФ, лизосомальный биогенез, функцию и биогенез митохондрий и аутофагию. В клетках с биаллельной инактивацией либо TСК1, либо TСК2, mTORC1 гиперактивен, что приводит к усиленному росту клеток, онкогенезу и обширному метаболическому перепрограммированию. Однако клетки ПКР, которые содержат биаллельную инактивацию TСК2, также наблюдаются у пациентов с TСК и могут иметь различную патоморфологическую картину, включая светлоклеточный, папиллярный и хромофобный ПКР [46].
Синдром Каудена
Синдром Каудена представляет собой заболевание, наследуемое по аутосомно-доминантному типу. Данная генетическая аномалия характеризуется повышенным риском проявлений в нескольких органах, включая опухоли молочной железы, щитовидной железы, эндометрия и почек. Локализация гена PTEN на хромосоме 10q23 производит метаболический сдвиг [47].
Сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR
Белковый продукт гена PTEN представляет собой фосфатазу, которая катализирует превращение фасфатидилинозитола-3,4,5-трифосфат (PIP3) в фасфатидилинозитол-4,5-бифосфат (PIP2). В ответ на стимуляцию рецепторов фактора роста внутриклеточные уровни PIP3 повышаются и активируют несколько нисходящих путей, включая путь PI3K/AKT/mTOR [48].
Чтобы ослабить и контролировать эти пути, PTEN преобразует PIP3 обратно в PIP2. В опухолях с дефицитом PTEN повышенные уровни PIP3 остаются постоянными, что приводит к непрерывной активации AKT, который фосфорилирует и ингибирует комплекс TSC, что приводит к усилению регуляции mTOR [48]. Белковые продукты TSC1 и TSC2 являются негативными регуляторами mTORC1. Вместе они образуют гетеродимерный комплекс с членом семейства доменов TBC1 7 (TBC1D7), который действует на малую ГТФазу RHEB и стимулирует его превращение из ГТФ-активного состояния в ГДФ-неактивное состояние, таким образом ингибируя фосфорилирование и активацию mTORC1 RHEB.
Комплекс TSC1–TSC2 играет ключевую роль в регуляции сигнального пути mTOR, запуская белок, активирующий ГТФазу в отношении RHEB, тем самым реагируя на питательные вещества, факторы роста и аминокислоты. Кроме того, в ответ на дефицит клеточной энергии TSC2 подвергается фосфорилированию и активации AMPK, что приводит к подавлению активности mTORC1. Однако, когда происходит потеря функции TSC1 или TSC2, например в результате мутации или прямого фосфорилирования и инактивации TSC2 протеинкиназой AKT, это приводит к активации RHEB и mTOR-зависимому фосфорилированию двух нижестоящих эффекторов: киназы p70S6, которая, в свою очередь, фосфорилирует рибосомальный белок S6, и 4E-связывающего белка 1 (4EBP1). Это, в конечном итоге, приводит к повышенному синтезу белка, росту и пролиферации клеток [48].
Доклиническая модель с использованием эпителиоспецифичных мышей с PTEN продемонстрировала, что использование рапамицина для таргетирования на mTOR-путь способствовало быстрому регрессу прогрессирующих кожно-слизистых поражений [49]. Лечение рапалогами (сиролимусом и эверолимусом) основано на активации mTOR при TSC-ассоциированном лимфангиолейомиоматозе и ангиомиолипомах [49].
ПКР, ассоциированный с дефицитом фумаратгидратазы
Наследственный лейомиоматоз и ПКР (Hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma, HLRCC) — это аутосомно-доминантный семейный синдром, при котором пораженные люди подвержены риску развития лейомиом кожи и матки, а также агрессивной формы пПКР типа II [50]. Опухоли почек, ассоциированные с HLRCC, могут проявляться в раннем возрасте (уже в возрасте 10 лет) и демонстрируют склонность к метастазированию, даже когда первичная опухоль имеет относительно небольшие размеры (всего 0,5 см) [50]. Из-за агрессивной и инфильтративной природы опухоли рекомендуется раннее хирургическое вмешательство при опухолях почек, ассоциированных с HLRCC. Лицам, которые находятся в группе риска, начиная с 8-летнего возраста необходима ежегодная визуализация органов брюшной полости и забрюшинного пространства, поскольку при небольших размерах первичной опухоли имеется ускоренное развитие [51].
HLRCC характеризуется мутациями в гене FH, который кодирует фумаратгидратазу, катализирующий превращение фумарата в малат. Инактивация гена FH приводит к эффекту Варбурга, то есть к переключению на гликолиз как основной путь получения АТФ, что является свойственной особенностью злокачественных клеток [51]. ДНК-диагностика HLRCC заключается в секвенировании 10 экзонов гена FH.
SDH-дефицитный ПКР
ПКР с дефицитом сукцинатдегидрогеназы (SDH) была впервые выявлена в 2004 году и составляет 0,05–2 % всех ПКР. SDH — это ферментный комплекс, необходимый для энергетического метаболизма внутри клеток, кодируемый четырьмя генами: SDHA, SDHB, SDHC и SDHD. Пациенты с патогенными вариациями зародышевой линии в генах субъединицы SDH подвержены риску развития раннего, двустороннего и мультифокального ПКР, которые имеют склонность к распространению при небольших размерах опухолей. Рекомендуется ежегодно проводить скрининг пациентов с мутациями SDH зародышевой линии на наличие поражений почек, а также других новообразований, связанных с SDH [52].
Переход к аэробному гликолизу и нарушение окислительного фосфорилирования
Клетки ПКР с дефицитом SDH характеризуются переходом Варбурга к аэробному гликолизу и почти полным нарушением окислительного фосфорилирования [53]. Метаболомные исследования с изотопным разрешением полученных из опухоли клеток с дефицитом SDHB выявили, что опухолевые клетки UOK269 имеют сильную молочнокислую ферментацию и очень незначительное поступление глюкозы в метаболиты цикла Кребса [53]. Однако в клетках UOK269 глютамин легко маркирует промежуточные продукты цикла ТКК, включая сукцинат, который накапливается до чрезвычайно высоких уровней. Маркировка клеток UOK269 1–13 С-глютамином продемонстрировала, что восстановительное карбоксилирование α-кетоглутарата, полученного из глютамина, в цитрат происходило в этих опухолевых клетках с дефицитом SDH [54].
Онкометаболиты
Как указано выше, повышенное накопление фумарата и сукцината происходит в опухолевых клетках при потере активности FH и SDH. Эти накопления метаболитов приводят к глубоким изменениям в метаболических клеточных процессах, которые выходят далеко за рамки промежуточного метаболизма. Сукцинат является побочным продуктом метаболизма ферментов PHD, ответственных за деградацию HIF1/2α, семейства доменов Джуманджи гистонлизиндеметилаз (JMJ-KDM) и семейства гидроксилаз транслокации ten-eleven (TET), которые катализируют гидроксилирование остатков 5-метилцитозина в ДНК к 5-гидроксиметилцитозину [55].
Общие черты этих ферментов: все они являются железозависимыми диоксигеназами, которые катализируют гидроксилирование своих субстратов в ферментативной реакции, потребляющей молекулярный кислород, с сопутствующим окислительным декарбоксилированием α-кетоглутарата с образованием сукцината и CO2. Как сукцинат, так и фумарат могут проявлять ингибирование ферментативных реакций PHD [56], KDM [57][58] и ферментов TET на уровне продукта. Среди результатов ингибирования этих диоксигеназ — стабилизация HIF-1α, гистона и гиперметилирование CpG-островков, каждый из которых был показан в опухолях с SDH- и FH-дефицитом [55][59]. Увеличение HIF связано с повышенной экспрессией VEGF и GLUT1, что потенциально обеспечивает увеличение количества образования новых сосудов и транспорт глюкозы для удовлетворения потребностей быстрорастущей опухоли.
Shim et al. сообщили о повышении уровня онкометаболита 2-гидроксиглутарата (2HG) в некоторых опухолях сПКР по сравнению с парными нормальными образцами коры почек [60]. При раке с IDH-мутацией накопление D-энантиомера 2HG связано с неоморфными мутациями и усилением функции в изоцитратдегидрогеназе IDH1 и IDH2. Несмотря на это, более умеренное накопление 2HG в опухолях сПКР не было связано с мутациями IDH и включало накопление L-энантиомера 2HG.
Было показано, что накопление L2HG в опухолях сПКР связано со снижением экспрессии фермента L-2-гидроксиглутаратдегидрогеназы (L2HGDH) и снижением уровней 5-гидроксиметилцитозина в ДНК, что потенциально связывает этот метаболит с эпигенетическими изменениями в сПКР [60].
Увеличенное количество фумарата играет важную роль в биологии опухолей с дефицитом FH из-за его склонности к ковалентным реакциям с внутриклеточными субстратами, включая сульфгидрильные группы, присутствующие в белках и малых молекулах [55]. Фумарат может вступать в реакцию с атомом серы восстановленного глутатиона с образованием сукцинированного глутатиона, который ингибирует функцию глутатиона и приводит к усилению окислительного стресса в FH–/–клетках [61][62]. Фумарат также реагирует с тиолами цистеина в белках, образуя ковалентную модификацию, известную как S-сукцинирование цистеина [63]. Повышенная S-сукцинация белков в опухолях HLRCC может быть обнаружена специфическими антителами и является полезным биомаркером для иммуногистохимического исследования опухолей с дефицитом FHD [64].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Подводя итог, можно сделать вывод, что РП представляет собой не только морфологически, но и генетически гетерогенную группу заболеваний. Однако общим для них является метаболическая основа. Современные методы молекулярной биологии позволяют идентифицировать метаболические сдвиги при генетическом дефекте. Информация о внутриопухолевой гетерогенности дает уникальную возможность для раннего выявления образования и предотвращения дальнейшего метастазирования. Каждый из генов, которые, как известно, вызывает рак почки, влияют на способность клетки реагировать на изменения в кислороде, железе, питательных веществах или, что наиболее заметно при РП с мутацией гена ЦТК, на энергию. Количественная оценка метаболических сдвигов в опухолях с ПКР может быть использована для оценки эффективности проведенной терапии. Глубокое изучение этих фундаментальных путей заложит основу для разработки эффективных форм ведения и терапии пациентов с локализованным, местнораспространенным, а также распространенным ПКР. Более того, понимание метаболической основы онкогенеза может привести к разработке новых биомаркеров для ранней диагностики заболевания и мониторинга ответа на терапию.
"],"dc.fullHTML.ru":["ВВЕДЕНИЕ
По данным глобальной статистики, в мире ежегодно регистрируется около 403,3 тыс. новых случаев почечно-клеточного рака (ПКР), а также 175,1 тыс. смертей, связанных с этим заболеванием. В 2022 году в Российской Федерации было выявлено 625 тыс. новых случаев злокачественных новообразований. Показатель заболеваемости ПКР составляет 135,5 на 100 тыс. населения, что делает его одной из наиболее актуальных проблем в современной онкологии [1].
На настоящий момент этиология ПКР остается не изученной в полной мере. Доказаны факторы риска, влияющие на развитие заболевания, к которым относятся избыточная масса тела, курение и артериальная гипертензия [2]. В 1997 году с внедрением Гейдельбергской классификации была выведена корреляционная зависимость между генетическими и гистопатологическими изменениями при почечно-клеточном раке [3] Изучение наследственных синдромов ПКР позволило выявить более 17 различных генов, способных вызывать данное заболевание [3].
Рак паренхимы почки (почечно-клеточный рак) — группа злокачественных заболеваний, состоящая из различных типов рака, для которых характерна различная патоморфологическая картина, вариабельное клиническое течение, а также генетические изменения и индивидуальная реакция на терапию. Исторически считалось, что ПКР представляет собой единое заболевание, однако РП представляет гетерогенную группу опухолей эпителия почечных канальцев, которая включает различные гистогенетические варианты спорадических (97–98 %) и наследственных (2–3 %) злокачественных новообразований [4]. Мутации генов, связанных с РП, таких как VHL, FLCN, PTEN или SDH, приводят к нарушению энергетического обмена и влияют на метаболические пути в клетке. Идентификация генетических основ РП и их влияния на метаболические процессы расширила наше понимание о биологии этого вида онкологического заболевания, позволив разработать новые методы таргетного лечения.
Семейный светлоклеточный ПКР. Синдром Хиппеля — Линдау
Синдром Хиппеля — Линдау представляет собой аутосомно-доминантное онкологическое заболевание. Генетическая мутация гена VHL является основной причиной развития этого синдрома [5]. Пациенты с дефектом гена имеют повышенный риск развития светлоклеточного почечно-клеточного рака (сПКР), который может характеризоваться рецидивами, двусторонней локализацией, а также мультифокальностью. Активное наблюдение за небольшими опухолями почек является терапевтическим основным подходом к пациентам с сПКР, ассоциированным с мутацией VHL-гена, до тех пор, пока самая крупная опухоль не достигнет размера 3 см. После достижения этого размера рекомендуется нефросберегающая операция для предотвращения дальнейшего роста опухоли и сохранения функции почек.
Внутриклеточные механизмы чувствительности к кислороду и онкогенез
Клеточные структуры получают силу, разрывая химические соединения в питательных элементах, включая жиры, белки и углеводы, в механизме их окислительного процесса. Эта мощность трансформируется в богатые энергией фосфатные связи аденозинтрифосфата (АТФ), который затем используется для всех клеточных функций. Глюкоза сначала превращается в пировиноградную кислоту (ПВК) в ходе гликолиза, при этом образуются две молекулы никотинамидадениндинуклеотида (НАД). ПВК может быть восстановлена до лактата через бескислородный гликолиз или преобразована в ацетил-КоА при аэробном окислении. Ацетил-КоА также образуется в результате окисления жирных кислот и определенных аминокислот и затем окисляется в энергетических станциях клетки через цикл Кребса, что приводит к окислительной фосфорилизации. Конечными продуктами полного окисления глюкозы в результате окислительной фосфорилизации являются вода и углекислый газ. В условиях гипоксии нормальные биологические единицы переключаются на бескислородный гликолиз для производства АТФ, что сопровождается восстановлением пировиноградной кислоты до лактата. Энергетический выход бескислородного гликолиза составляет всего лишь две молекулы АТФ на каждую молекулу глюкозы, в то время как полное аэробное окисление глюкозы до углекислого газа посредством окислительной фосфорилизации приводит к образованию 36 молекул АТФ [6].
Клетки сПКР метаболизируют глюкозу путем анаэробного гликолиза даже в присутствии достаточного количества кислорода. Таким образом, при физиологическом уровне кислорода происходит активация путей реагирования на гипоксию. Эта «псевдогипоксия» при сПКР приводит ко многим изменениям в нормальном клеточном гомеостазе и метаболизме [7][8].
Факторы, индуцируемые гипоксией (HIF), играют ключевую роль в молекулярных процессах, поддерживающих кислородный баланс, выступая основными регуляторами адаптивного ответа на дефицит кислорода. Существенным приспособлением к продолжительному кислородному голоданию является подавление дыхания в митохондриях и стимуляция гликолиза. HIF активирует ряд генов, запускающих митофагию и подавляющих регуляторы биогенеза митохондрий [8][9].
HIF представляет собой двухкомпонентный элемент, связывающий ДНК, который включает в себя компоненты HIF-α и HIF-β. Компонент HIF-α описывается как нестабильный, тогда как HIF-β постоянно присутствует и также известен как ядерный транслокатор арилуглеводородных рецепторов (ARNT). В условиях нормального кислородного уровня HIF-α содержится в небольшом количестве в клеточной матрице, но при дефиците кислорода ее уровень значительно возрастает, и она перемещается в ядерную область клетки [10][11].
Управление, зависящее от кислорода, компонентом HIF-α происходит на уровне после транскрипции и осуществляется семейством ферментов, зависящих от кислорода (HIF-гидроксилазы), которое включает три фермента-гидроксилазы пролина (PHD1, 2, 3) и аспарагин-гидроксилазу — элемент, подавляющий HIF (FIH). В условиях нормального содержания кислорода фермент, гидроксилирующий пролин, модифицирует HIF. Продукт гена VHL — pVHL является частью многокомпонентного комплекса, который выполняет роль комплекса, добавляющего убиквитин, направляя HIF на последующее разрушение в протеасоме. Кроме того, pVHL может ингибировать HIF, привлекая ингибирующие белки, которые препятствуют активации генов-мишеней на уровне транскрипции.
Реакция гидроксильного модифицирования происходит с участием железосодержащих ионов (Fe2+), кислородных молекул и альфа-кетоглутарата. При изменении любого из этих компонентов реакция гидроксильного модифицирования становится невозможной, что приводит к остановке связывания HIF-α с VHL и, соответственно, к повышению уровня белка HIF-α.
При гипоксии HIF-гидроксилазы утрачивают свою функцию, что способствует укреплению компонентов HIF-α и формированию стабильных двукомпонентных комплексов HIF через соединение с HIF-1β в ядре клетки. На сегодняшний день известны две основные изоформы с активностью на уровне транскрипции (HIF1 и HIF2), которые содержат либо элемент HIF-1α, либо HIF-2α. Этот димерный комплекс связывается с чувствительным к гипоксии усиленным доменом элемента генов-мишеней, таких как гемоксигеназа первой формы, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), а также переносчики глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4). Следовательно, нарушение регуляции генов-мишеней HIF является характерной чертой pVHL-дефектных опухолей [12–16].
Мутации в генах, метаболическое перепрограммирование
В своих исследованиях Варбург обнаружил, что в срезах раковых опухолей происходит повышенное потребление глюкозы и образование лактата. Аэробный гликолиз характерен для опухолевых клеток на самых ранних стадиях канцерогенеза. Опухолевые клетки сПКР утрачивают способность к восприятию кислорода, зависящую от VHL, что вызывает стабилизацию HIF-α и приводит к метаболической перестройке. Исследования показали, что в клетках сПКР наблюдается усиленная экспрессия GLUT1, гексокиназы, лактатдегидрогеназы А, а также повышенные уровни метаболитов гликолиза. Это согласуется с увеличенным потреблением глюкозы и переходом на аэробный гликолиз [17][18].
Анализ метаболитов цикла Кребса выявил снижение концентраций фумарата и яблочной кислоты. Также в это время происходит увеличение количества сукцината, изоцитрата и цитрата [12][18][19]. Эти результаты соответствуют процессу восстановительного карбоксилирования, который наблюдается в клеточных линиях и ксенотрансплантатах сПКР с дефектом VHL. Частичное обращение цикла Кребса приводит к преобразованию α-кетоглутарата в цитрат [20][21]. Восстановительное карбоксилирование может обеспечить необходимое количество цитрата для поддержания усиленного синтеза жирных кислот, характерного для опухолей сПКР [17][21].
Опухоли сПКР демонстрируют усиленную продукцию сахаров рибозы, необходимых для процессов репликации ДНК, а также NADPH-оксидазы, которая играет ключевую роль в поддержании оптимального уровня восстановительного карбоксилирования изоцитрата и сохранении пула восстановленного глутатиона [12][22].
Метаболический сдвиг при сПКР можно оценить in vivo с помощью ПЭТ-визуализации для оценки поглощения 18F-фтордезоксиглюкозы (18F-FDG). 18F-FDG-ПЭТ может оценить метастатическое заболевание и количественно оценить эффект терапии, направленной на метаболизм глюкозы. Недавнее исследование визуализации, где пациентам со cПКР вводили [U-13C] глюкозу, продемонстрировало, что 13C-маркировка гликолитических промежуточных продуктов в опухолях была усилена, тогда как компоненты ЦТК значительно снижали 13C-маркировку, что согласуется с аэробным гликолизом и эффектом Варбурга [23].
Хотя усиление регуляции пути VHL/HIF занимает центральное место в метаболическом перепрограммировании опухолей сПКР, другие метаболические изменения также играют важную роль. В клетках ПКР также наблюдались частые мутации генов сигнальных путей Ras-PI3K-Akt-mTOR (включая PTEN, mTOR и PIK3CA) [24]. Активация mTOR часто влияет на процесс метаболического перепрограммирования в ПКР. Недавний мультирегиональный анализ первичных опухолей сПКР с использованием МРТ на основе количественной оценки накопления липидов продемонстрировал неоднородность жировой фракции в некоторых опухолях сПКР [25]. Комплексная оценка внутриопухолевой гетерогенности первичных и метастатических опухолей у 100 пациентов с метастатическим сПКР показала, что места метастазирования характеризуются значительно меньшей гетерогенностью, чем первичные опухоли [26]. Если также будет обнаружено, что метастатические опухоли имеют однородный метаболический профиль, это может дать уникальную информацию о наиболее важных метаболических путях, на которые следует воздействовать при этом заболевании.
Таргетное метаболическое перепрограммирование при сПКР
Понимание метаболической основы пути VHL/HIF заложило фундамент для разработки таргетных подходов терапии. Эти методы лечения включают нейтрализующее антитело против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), бевацизумаб, который непосредственно воздействует на VEGF, тем самым подавляя рост опухоли. Кроме того, используются препараты на основе ингибиторов тирозинкиназы VEGF, такие как пазопаниб, акситиниб, ленватиниб и кабозантиниб [27]. Использование данных лекарственных средств для селективного метаболического перепрограммирования связано с увеличением выживаемости, безрецидивного прогрессирования, а также с длительным стабильным течением заболевания.
Наследственный папиллярный ПКР I типа: ген MET
Наследственная папиллярная карцинома I типа (HPRC) представляет собой генетическое заболевание, передающееся по аутосомно-доминантному типу наследования, и характеризуется возникновением двустороннего мультифокального папиллярного рака почки (пПКР) 1-го типа. Основной причиной развития этой формы наследственной карциномы являются мутации в протоонкогене МЕТ, который играет ключевую роль в регуляции клеточного роста и пролиферации. Средний возраст на момент постановки диагноза у пациентов ПКР составляет 57 лет. Для ПКР I типа характерна способность метастазировать, однако их рост, как правило, медленный. Ведение пациентов с ПКР I типа предполагает активное наблюдение до тех пор, пока самая крупная опухоль не достигнет порога в 2–3 см, и в это время чаще всего рекомендуется хирургическое вмешательство [28].
Мутации в гене МЕТ, характерные для ПКР I типа, приводят к конститутивной активации цитоплазматического домена рецептора, что, в свою очередь, стимулирует деление клеток и способствует развитию злокачественного процесса. Опухоли ПКР I типа обычно характеризуются трисомией хромосомы 7. Дупликация хромосомы 7, несущей мутантный аллель MET, была продемонстрирована в опухолях ПКР I типа, что, по прогнозам, дает раковым клеткам преимущество в росте [29].
Наследственный папиллярный ПКР I типа: сигнальный путь
По оси HGF-MET осуществляется передача сигналов факторов роста, питательных веществ и цитокинов, которые являются критически важными для клеточной пролиферации, подвижности, дифференцировки и морфогенеза во время нормального эмбриогенеза и развития.
Связывание рецептора фактора роста гепатоцитов (HGF) с рецептором MET приводит к димеризации последнего и фосфорилированию ключевых внутриклеточных тирозиновых остатков. Это, в свою очередь, приводит к рекрутированию белков-адаптеров, которые служат в качестве стыковочных платформ для множества сигнальных преобразователей, что активирует нисходящие сигнальные каскады и запускает сложный процесс передачи сигналов внутри клетки, включая PI3K-AKT, RAS-RAF-MEK1/2-ERK1/2, JNKs, STAT3 и NF-κB. Из-за активации мутаций MET зародышевой линии происходит нерегулируемая передача сигналов в клетках почки с ПКР I типа, что приводит к неадекватной усиленной регуляции сигнальных путей, способствующих развитию рака, управляющих пролиферацией, подвижностью и выживанием опухолевых клеток.
Наследственный папиллярный ПКР I типа: терапевтические подходы
Предполагается, что агенты, нацеленные на тирозинкиназный (TK) домен MET, потенциально эффективны при лечении ПКР. У пациентов с ПКР I типа было проведено клиническое исследование II фазы с применением форетиниба, являющегося двойным ингибитором киназы, который воздействует на рецепторы MET и VEGF. У 50 % пациентов с мутацией MET зародышевой линии был частичный ответ, а у остальных 50 % заболевание было стабильным. У одного из 5 пациентов с соматическими мутациями MET был частичный ответ, и ответ не наблюдался у пациентов с усилением MET [30].
В последующем клиническом исследовании II фазы лечение кризотинибом, низкомолекулярным ингибитором ТК домена MET, вызвало частичный ответ у 50 % пациентов с мутациями MET [31]. В исследовании с участием другого низкомолекулярного ингибитора MET TK, саволитиниба, у 18 % пациентов с пПКР, вызванным MET, имели частичный ответ [32].
ПКР Берта — Хогга — Дьюба: обнаружение питательных веществ FLCN. Синдром Берта — Хогга — Дьюба
Синдром БХД представляет собой онкологический синдром, передающийся по аутосомно-доминантному типу наследования, который характеризуется повышенным риском развития доброкачественных опухолей кожи (фиброфолликуломов), кист легких (часто сопровождающихся пневмотораксом) и опухолей почек. Кожные фиброфолликуломы обнаруживаются более чем у 85 % людей, страдающих синдромом БХД, достигших возраста 25 лет и старше, а легочные кисты, ассоциированные с БХД, встречаются у 70–84 % пораженных пациентов [33][34]. Члены семьи с синдромом БХД имеют в 7 раз повышенный риск развития опухолей почек [33]. У опухолей почек, ассоциированных с БХД, имеются различные гистологические картины, и обнаруживаются они у до трети пораженных лиц. Это могут быть гибридные онкоцитарные опухоли (50 %) с характеристиками хромофобного ПКР и онкоцитомы, а также хромофобные ПКР (34 %) и сПКР (9 %) [35].
При опухолях почек, ассоциированных с БХД синдромом, проводится активное наблюдение, аналогично случаю ПКР с синдромом Хиппеля — Линдау, пока самая крупная опухоль не достигнет размера 3 см, после чего рекомендуется нефронсберегающая операция [36]. Приоритетной задачей является сохранение максимальной функции почек, поскольку пациенты с БХД подвержены риску развития двусторонних мультифокальных опухолей почек, что требует тщательного подхода к лечению.
Синдром Берта — Хогга — Дьюба: ген FLCN
Анализ генетических связей в семьях с БХД локализовал ген данного синдрома на хромосоме 17p11. У пораженных лиц были обнаружены мутации зародышевой линии в новом гене фолликулина (FLCN) [37].
Инсерция/делеция, точечная нонсенс-мутация, место сращивания и миссенс-мутации, а также частичные делеции были идентифицированы во всем кодирующем участке FLCN. FLCN является геном — супрессором опухоли, согласующимся с двухударной моделью онкогенеза Кнудсона [38]. Опухолевая линия клеток UOK257, созданная из опухолевого материала пациента с БХД, является онкогенной у мышей с ослабленным иммунитетом. При восстановлении экспрессии FLCN опухолевая линия клеток теряет свою онкогенность [39].
FLCN: регулятор активации mTOR
Ранние исследования, направленные на изучение функции FLCN, выявили, что биаллельная инактивация FLCN в опухоли приводит к активации сигнального пути АКТ-mTOR, как и при других типах ПКР. Биохимический анализ поликистозных почек и кистозных опухолей, развившихся у мышей с направленной инактивацией FLCN, продемонстрировал активацию mTORC1. Опухоли почек, развившиеся у гетерозиготных мышей FLCN после потери аллеля FLCN дикого типа, проявляли повышенную активность как mTORC1, так и mTORC2, а также AKT [40]. Взятые вместе, эти данные указывают на роль FLCN как негативного регулятора пути AKT-mTOR. На двух других моделях гетерозиготных мышей FLCN подтверждаются данные о положительной регуляции mTOR с помощью мутировавшего гена [41][42]. Модуляция активности mTOR с помощью FLCN может зависеть от типа клеток, питания или энергетического статуса. Рапамицин, являющийся ингибитором mTOR, был частично эффективен в снижении количества и размера кист и опухолей, которые развивались в почках-мишенях.
FLCN: активация PGC1 и усиление митохондриального биогенеза
Раннее исследования показали, что инактивация FLCN приводит к метаболическому перепрограммированию, при котором клетки с дефицитом FLCN претерпевают метаболический сдвиг в пользу аэробного гликолиза. В клеточной линии UOK257 с нулевым значением FLCN и в клетках почечной опухоли ACHN с подавленной экспрессией FLCN и с BHD-ассоциированным хромофобном ПКР наблюдалась повышенная транскрипционная активность HIF, а также усиленная регуляция экспрессии гена-мишени HIF [43]. В последующих экспериментах этой группы эмбриональные фибробласты мыши с дефицитом FLCN (Flcn–/–ЭФМ) демонстрировали двукратное увеличение транскрипционной активности HIF и экспрессии HIF-мишеней. Это коррелирует с повышенным поглощением глюкозы, выработкой лактата и внеклеточным окислением, подтверждая метаболическую трансформацию «эффекта Варбурга» в ответ на дефицит FLCN [44]. HIF-зависимое повышение уровней АТФ в Flcn–/– ЭФМ коррелировали с усиленным митохондриальным дыханием из-за увеличения массы митохондрий. Такие изменения приводили к значительному увеличению внутриклеточных активных форм кислорода (АФК). Важно отметить, что исследование показало, что внутриклеточные АФК стимулируют активацию транскрипции HIF, ответственную за метаболическое перепрограммирование при дефиците FLCN [44].
Гамма-коактиватор ядерного рецептора 1-альфа (PGC-1α) — это коактиватор транскрипции, который играет главную роль в регуляции митохондриального биогенеза посредством усиления транскрипции генов, ответственных за биосинтез митохондрий. Также известно, что активная АМР-зависимая протеинкиназа (АМРК) непосредственно фосфорилирует и усиливает регуляцию экспрессии PGC-1α [45]. В соответствии с этими предыдущими исследованиями в Flcn–/– ЭФМ были в 3 раза увеличены мРНК PGC-1α с соответствующим увеличением генов-мишеней PGC-1α и коактиваторов. Дополнительно был конститутивно активирован АМРК в клетках с дефицитом FLCN, и было подтверждено, что повышающая регуляция PGC-1α зависит от AMPK. Важно отметить, выработка АФК так же зависит от PGC-1α.
Наконец, увеличенная масса митохондрий, ядерное окрашивание HIF-1α и экспрессия генов-мишеней HIF были обнаружены в БХД-ассоциированном хромофобном ПКР. Взятые вместе, эти данные подтверждают концепцию о том, что потеря FLCN конститутивно активирует AMPK, в дальнейшем приводя к управляемому PGC-1α биогенезу митохондрий и увеличению продукции АФК [44]. Повышенное количество АФК приводит к транскрипционной активности HIF, которая управляет метаболическим перепрограммированием Варбурга в пользу аэробного гликолиза. Основываясь на этой парадигме, можно предположить, что таргетные препараты, нацеленные на гликолитический путь, могут оказаться перспективными для лечения рака почки, ассоциированного с синдромом БХД.
TSC-/- и PTEN-/- ПКР: путь PI3K/AKT/mTOR
Два дополнительных синдрома, связанных с ПКР: синдром Каудена и комплекс туберозного склероза (TSC) связаны с мутациями в пути PI3K/AKT/mTOR.
Туберозный склерозный комплекс
Туберозный склерозный комплекс (ТСК) представляет собой аутосомно-доминантное заболевание, при котором выражены почечные проявления. При TСК различают три основных поражения почек: ангиомиолипомы, кисты и ПКР. Примерно 60 % мутаций гена TСК зародышевой линии возникают de novo, а 40 % передаются по наследству. Опухоли при TСК, включая ангиомиолипомы и ПКР, развиваются после соматической «вторичной инактивации» оставшегося аллеля дикого типа TСК1 или TСК2. Комплекс ТСК объединяет сигналы из клеточного окружения, включая факторы роста и питательные вещества, для регулирования активности механической мишени комплекса mTORC1.
mTORC1 контролирует многочисленные важные метаболические процессы, включая синтез белков и липидов, гликолиз, выработку АТФ, лизосомальный биогенез, функцию и биогенез митохондрий и аутофагию. В клетках с биаллельной инактивацией либо TСК1, либо TСК2, mTORC1 гиперактивен, что приводит к усиленному росту клеток, онкогенезу и обширному метаболическому перепрограммированию. Однако клетки ПКР, которые содержат биаллельную инактивацию TСК2, также наблюдаются у пациентов с TСК и могут иметь различную патоморфологическую картину, включая светлоклеточный, папиллярный и хромофобный ПКР [46].
Синдром Каудена
Синдром Каудена представляет собой заболевание, наследуемое по аутосомно-доминантному типу. Данная генетическая аномалия характеризуется повышенным риском проявлений в нескольких органах, включая опухоли молочной железы, щитовидной железы, эндометрия и почек. Локализация гена PTEN на хромосоме 10q23 производит метаболический сдвиг [47].
Сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR
Белковый продукт гена PTEN представляет собой фосфатазу, которая катализирует превращение фасфатидилинозитола-3,4,5-трифосфат (PIP3) в фасфатидилинозитол-4,5-бифосфат (PIP2). В ответ на стимуляцию рецепторов фактора роста внутриклеточные уровни PIP3 повышаются и активируют несколько нисходящих путей, включая путь PI3K/AKT/mTOR [48].
Чтобы ослабить и контролировать эти пути, PTEN преобразует PIP3 обратно в PIP2. В опухолях с дефицитом PTEN повышенные уровни PIP3 остаются постоянными, что приводит к непрерывной активации AKT, который фосфорилирует и ингибирует комплекс TSC, что приводит к усилению регуляции mTOR [48]. Белковые продукты TSC1 и TSC2 являются негативными регуляторами mTORC1. Вместе они образуют гетеродимерный комплекс с членом семейства доменов TBC1 7 (TBC1D7), который действует на малую ГТФазу RHEB и стимулирует его превращение из ГТФ-активного состояния в ГДФ-неактивное состояние, таким образом ингибируя фосфорилирование и активацию mTORC1 RHEB.
Комплекс TSC1–TSC2 играет ключевую роль в регуляции сигнального пути mTOR, запуская белок, активирующий ГТФазу в отношении RHEB, тем самым реагируя на питательные вещества, факторы роста и аминокислоты. Кроме того, в ответ на дефицит клеточной энергии TSC2 подвергается фосфорилированию и активации AMPK, что приводит к подавлению активности mTORC1. Однако, когда происходит потеря функции TSC1 или TSC2, например в результате мутации или прямого фосфорилирования и инактивации TSC2 протеинкиназой AKT, это приводит к активации RHEB и mTOR-зависимому фосфорилированию двух нижестоящих эффекторов: киназы p70S6, которая, в свою очередь, фосфорилирует рибосомальный белок S6, и 4E-связывающего белка 1 (4EBP1). Это, в конечном итоге, приводит к повышенному синтезу белка, росту и пролиферации клеток [48].
Доклиническая модель с использованием эпителиоспецифичных мышей с PTEN продемонстрировала, что использование рапамицина для таргетирования на mTOR-путь способствовало быстрому регрессу прогрессирующих кожно-слизистых поражений [49]. Лечение рапалогами (сиролимусом и эверолимусом) основано на активации mTOR при TSC-ассоциированном лимфангиолейомиоматозе и ангиомиолипомах [49].
ПКР, ассоциированный с дефицитом фумаратгидратазы
Наследственный лейомиоматоз и ПКР (Hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma, HLRCC) — это аутосомно-доминантный семейный синдром, при котором пораженные люди подвержены риску развития лейомиом кожи и матки, а также агрессивной формы пПКР типа II [50]. Опухоли почек, ассоциированные с HLRCC, могут проявляться в раннем возрасте (уже в возрасте 10 лет) и демонстрируют склонность к метастазированию, даже когда первичная опухоль имеет относительно небольшие размеры (всего 0,5 см) [50]. Из-за агрессивной и инфильтративной природы опухоли рекомендуется раннее хирургическое вмешательство при опухолях почек, ассоциированных с HLRCC. Лицам, которые находятся в группе риска, начиная с 8-летнего возраста необходима ежегодная визуализация органов брюшной полости и забрюшинного пространства, поскольку при небольших размерах первичной опухоли имеется ускоренное развитие [51].
HLRCC характеризуется мутациями в гене FH, который кодирует фумаратгидратазу, катализирующий превращение фумарата в малат. Инактивация гена FH приводит к эффекту Варбурга, то есть к переключению на гликолиз как основной путь получения АТФ, что является свойственной особенностью злокачественных клеток [51]. ДНК-диагностика HLRCC заключается в секвенировании 10 экзонов гена FH.
SDH-дефицитный ПКР
ПКР с дефицитом сукцинатдегидрогеназы (SDH) была впервые выявлена в 2004 году и составляет 0,05–2 % всех ПКР. SDH — это ферментный комплекс, необходимый для энергетического метаболизма внутри клеток, кодируемый четырьмя генами: SDHA, SDHB, SDHC и SDHD. Пациенты с патогенными вариациями зародышевой линии в генах субъединицы SDH подвержены риску развития раннего, двустороннего и мультифокального ПКР, которые имеют склонность к распространению при небольших размерах опухолей. Рекомендуется ежегодно проводить скрининг пациентов с мутациями SDH зародышевой линии на наличие поражений почек, а также других новообразований, связанных с SDH [52].
Переход к аэробному гликолизу и нарушение окислительного фосфорилирования
Клетки ПКР с дефицитом SDH характеризуются переходом Варбурга к аэробному гликолизу и почти полным нарушением окислительного фосфорилирования [53]. Метаболомные исследования с изотопным разрешением полученных из опухоли клеток с дефицитом SDHB выявили, что опухолевые клетки UOK269 имеют сильную молочнокислую ферментацию и очень незначительное поступление глюкозы в метаболиты цикла Кребса [53]. Однако в клетках UOK269 глютамин легко маркирует промежуточные продукты цикла ТКК, включая сукцинат, который накапливается до чрезвычайно высоких уровней. Маркировка клеток UOK269 1–13 С-глютамином продемонстрировала, что восстановительное карбоксилирование α-кетоглутарата, полученного из глютамина, в цитрат происходило в этих опухолевых клетках с дефицитом SDH [54].
Онкометаболиты
Как указано выше, повышенное накопление фумарата и сукцината происходит в опухолевых клетках при потере активности FH и SDH. Эти накопления метаболитов приводят к глубоким изменениям в метаболических клеточных процессах, которые выходят далеко за рамки промежуточного метаболизма. Сукцинат является побочным продуктом метаболизма ферментов PHD, ответственных за деградацию HIF1/2α, семейства доменов Джуманджи гистонлизиндеметилаз (JMJ-KDM) и семейства гидроксилаз транслокации ten-eleven (TET), которые катализируют гидроксилирование остатков 5-метилцитозина в ДНК к 5-гидроксиметилцитозину [55].
Общие черты этих ферментов: все они являются железозависимыми диоксигеназами, которые катализируют гидроксилирование своих субстратов в ферментативной реакции, потребляющей молекулярный кислород, с сопутствующим окислительным декарбоксилированием α-кетоглутарата с образованием сукцината и CO2. Как сукцинат, так и фумарат могут проявлять ингибирование ферментативных реакций PHD [56], KDM [57][58] и ферментов TET на уровне продукта. Среди результатов ингибирования этих диоксигеназ — стабилизация HIF-1α, гистона и гиперметилирование CpG-островков, каждый из которых был показан в опухолях с SDH- и FH-дефицитом [55][59]. Увеличение HIF связано с повышенной экспрессией VEGF и GLUT1, что потенциально обеспечивает увеличение количества образования новых сосудов и транспорт глюкозы для удовлетворения потребностей быстрорастущей опухоли.
Shim et al. сообщили о повышении уровня онкометаболита 2-гидроксиглутарата (2HG) в некоторых опухолях сПКР по сравнению с парными нормальными образцами коры почек [60]. При раке с IDH-мутацией накопление D-энантиомера 2HG связано с неоморфными мутациями и усилением функции в изоцитратдегидрогеназе IDH1 и IDH2. Несмотря на это, более умеренное накопление 2HG в опухолях сПКР не было связано с мутациями IDH и включало накопление L-энантиомера 2HG.
Было показано, что накопление L2HG в опухолях сПКР связано со снижением экспрессии фермента L-2-гидроксиглутаратдегидрогеназы (L2HGDH) и снижением уровней 5-гидроксиметилцитозина в ДНК, что потенциально связывает этот метаболит с эпигенетическими изменениями в сПКР [60].
Увеличенное количество фумарата играет важную роль в биологии опухолей с дефицитом FH из-за его склонности к ковалентным реакциям с внутриклеточными субстратами, включая сульфгидрильные группы, присутствующие в белках и малых молекулах [55]. Фумарат может вступать в реакцию с атомом серы восстановленного глутатиона с образованием сукцинированного глутатиона, который ингибирует функцию глутатиона и приводит к усилению окислительного стресса в FH–/–клетках [61][62]. Фумарат также реагирует с тиолами цистеина в белках, образуя ковалентную модификацию, известную как S-сукцинирование цистеина [63]. Повышенная S-сукцинация белков в опухолях HLRCC может быть обнаружена специфическими антителами и является полезным биомаркером для иммуногистохимического исследования опухолей с дефицитом FHD [64].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Подводя итог, можно сделать вывод, что РП представляет собой не только морфологически, но и генетически гетерогенную группу заболеваний. Однако общим для них является метаболическая основа. Современные методы молекулярной биологии позволяют идентифицировать метаболические сдвиги при генетическом дефекте. Информация о внутриопухолевой гетерогенности дает уникальную возможность для раннего выявления образования и предотвращения дальнейшего метастазирования. Каждый из генов, которые, как известно, вызывает рак почки, влияют на способность клетки реагировать на изменения в кислороде, железе, питательных веществах или, что наиболее заметно при РП с мутацией гена ЦТК, на энергию. Количественная оценка метаболических сдвигов в опухолях с ПКР может быть использована для оценки эффективности проведенной терапии. Глубокое изучение этих фундаментальных путей заложит основу для разработки эффективных форм ведения и терапии пациентов с локализованным, местнораспространенным, а также распространенным ПКР. Более того, понимание метаболической основы онкогенеза может привести к разработке новых биомаркеров для ранней диагностики заболевания и мониторинга ответа на терапию.
"],"dc.fullRISC":["ВВЕДЕНИЕ\nПо данным глобальной статистики, в мире ежегодно\nрегистрируется около 403,3 тыс. новых случаев почечно-клеточного рака (ПКР), а также 175,1 тыс. смертей,\nсвязанных с этим заболеванием. В 2022 году в Российской Федерации было выявлено 625 тыс. новых случаев\nзлокачественных новообразований. Показатель заболеваемости ПКР составляет 135,5 на 100 тыс. населения,\nчто делает его одной из наиболее актуальных проблем\nв современной онкологии [1].\nНа настоящий момент этиология ПКР остается не изученной в полной мере. Доказаны факторы риска, влияющие на развитие заболевания, к которым относятся\nизбыточная масса тела, курение и артериальная гипертензия [2]. В 1997 году с внедрением Гейдельбергской\nклассификации была выведена корреляционная зависимость между генетическими и гистопатологическими изменениями при почечно-клеточном раке [3]\nИзучение наследственных синдромов ПКР позволило\nвыявить более 17 различных генов, способных вызывать данное заболевание [3].\nРак паренхимы почки (почечно-клеточный рак) —\nгруппа злокачественных заболеваний, состоящая\nиз различных типов рака, для которых характерна\nразличная патоморфологическая картина, вариабельное клиническое течение, а также генетические\nизменения и индивидуальная реакция на терапию.\nИсторически считалось, что ПКР представляет собой единое заболевание, однако РП представляет\nгетерогенную группу опухолей эпителия почечных\nканальцев, которая включает различные гистогенетические варианты спорадических (97–98 %) и наследственных (2–3 %) злокачественных новообразований\n[4]. Мутации генов, связанных с РП, таких как VHL,\nFLCN, PTEN или SDH, приводят к нарушению энергетического обмена и влияют на метаболические пути\nв клетке. Идентификация генетических основ РП и их\nвлияния на метаболические процессы расширила\nнаше понимание о биологии этого вида онкологического заболевания, позволив разработать новые методы таргетного лечения.\nСемейный светлоклеточный ПКР. Синдром\nХиппеля — Линдау\nСиндром Хиппеля — Линдау представляет собой аутосомно-доминантное онкологическое заболевание.\nГенетическая мутация гена VHL является основной\nпричиной развития этого синдрома [5]. Пациенты с дефектом гена имеют повышенный риск развития светлоклеточного почечно-клеточного рака (сПКР), который\nможет характеризоваться рецидивами, двусторонней\nлокализацией, а также мультифокальностью. Активное наблюдение за небольшими опухолями почек является терапевтическим основным подходом к пациентам с сПКР, ассоциированным с мутацией VHL-гена,\nдо тех пор, пока самая крупная опухоль не достигнет\nразмера 3 см. После достижения этого размера рекомендуется нефросберегающая операция для предотвращения дальнейшего роста опухоли и сохранения\nфункции почек.\nВнутриклеточные механизмы\nчувствительности к кислороду и онкогенез\nКлеточные структуры получают силу, разрывая химические соединения в питательных элементах, включая\nжиры, белки и углеводы, в механизме их окислительного процесса. Эта мощность трансформируется в богатые энергией фосфатные связи аденозинтрифосфата\n(АТФ), который затем используется для всех клеточных\nфункций. Глюкоза сначала превращается в пировиноградную кислоту (ПВК) в ходе гликолиза, при этом образуются две молекулы никотинамидадениндинуклеотида (НАД). ПВК может быть восстановлена до лактата\nчерез бескислородный гликолиз или преобразована\nв ацетил-КоА при аэробном окислении. Ацетил-КоА\nтакже образуется в результате окисления жирных кислот и определенных аминокислот и затем окисляется\nв энергетических станциях клетки через цикл Кребса, что приводит к окислительной фосфорилизации.\nКонечными продуктами полного окисления глюкозы\nв результате окислительной фосфорилизации являются\nвода и углекислый газ. В условиях гипоксии нормальные биологические единицы переключаются на бескислородный гликолиз для производства АТФ, что сопровождается восстановлением пировиноградной кислоты\nдо лактата. Энергетический выход бескислородного\nгликолиза составляет всего лишь две молекулы АТФ\nна каждую молекулу глюкозы, в то время как полное\nаэробное окисление глюкозы до углекислого газа посредством окислительной фосфорилизации приводит\nк образованию 36 молекул АТФ [6].\nКлетки сПКР метаболизируют глюкозу путем анаэробного гликолиза даже в присутствии достаточного\nколичества кислорода. Таким образом, при физиологическом уровне кислорода происходит активация путей\nреагирования на гипоксию. Эта «псевдогипоксия» при\nсПКР приводит ко многим изменениям в нормальном\nклеточном гомеостазе и метаболизме [7, 8].\nФакторы, индуцируемые гипоксией (HIF), играют ключевую роль в молекулярных процессах, поддерживающих кислородный баланс, выступая основными регуляторами адаптивного ответа на дефицит кислорода.\nСущественным приспособлением к продолжительному\nкислородному голоданию является подавление дыхания в митохондриях и стимуляция гликолиза. HIF\nактивирует ряд генов, запускающих митофагию и подавляющих регуляторы биогенеза митохондрий [8, 9].\nHIF представляет собой двухкомпонентный элемент,\nсвязывающий ДНК, который включает в себя компоненты HIF-α и HIF-β. Компонент HIF-α описывается\nкак нестабильный, тогда как HIF-β постоянно присутствует и также известен как ядерный транслокатор\nарилуглеводородных рецепторов (ARNT). В условиях\nнормального кислородного уровня HIF-α содержится\nв небольшом количестве в клеточной матрице, но при\nдефиците кислорода ее уровень значительно возрастает,\nи она перемещается в ядерную область клетки [10, 11].\nУправление, зависящее от кислорода, компонентом\nHIF-α происходит на уровне после транскрипции\nи осуществляется семейством ферментов, зависящих\nот кислорода (HIF-гидроксилазы), которое включает три фермента-гидроксилазы пролина (PHD1, 2, 3)\nи аспарагин-гидроксилазу — элемент, подавляющий\nHIF (FIH). В условиях нормального содержания кислорода фермент, гидроксилирующий пролин, модифицирует HIF. Продукт гена VHL — pVHL является частью\nмногокомпонентного комплекса, который выполняет\nроль комплекса, добавляющего убиквитин, направляя\nHIF на последующее разрушение в протеасоме. Кроме\nтого, pVHL может ингибировать HIF, привлекая ингибирующие белки, которые препятствуют активации генов-мишеней на уровне транскрипции.\nРеакция гидроксильного модифицирования происходит с участием железосодержащих ионов (Fe2+),\nкислородных молекул и альфа-кетоглутарата. При изменении любого из этих компонентов реакция гидроксильного модифицирования становится невозможной,\nчто приводит к остановке связывания HIF-α с VHL и,\nсоответственно, к повышению уровня белка HIF-α.\nПри гипоксии HIF-гидроксилазы утрачивают свою\nфункцию, что способствует укреплению компонентов\nHIF-α и формированию стабильных двукомпонентных комплексов HIF через соединение с HIF-1β в ядре\nклетки. На сегодняшний день известны две основные\nизоформы с активностью на уровне транскрипции\n(HIF1 и HIF2), которые содержат либо элемент HIF-1α,\nлибо HIF-2α. Этот димерный комплекс связывается\nс чувствительным к гипоксии усиленным доменом элемента генов-мишеней, таких как гемоксигеназа первой\nформы, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), а также переносчики глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4). Следовательно, нарушение регуляции генов-мишеней HIF является характерной чертой pVHL-дефектных опухолей\n[12–16].\nМутации в генах, метаболическое\nперепрограммирование\nВ своих исследованиях Варбург обнаружил, что в срезах раковых опухолей происходит повышенное потребление глюкозы и образование лактата. Аэробный\nгликолиз характерен для опухолевых клеток на самых\nранних стадиях канцерогенеза. Опухолевые клетки\nсПКР утрачивают способность к восприятию кислорода, зависящую от VHL, что вызывает стабилизацию\nHIF-α и приводит к метаболической перестройке. Исследования показали, что в клетках сПКР наблюдается\nусиленная экспрессия GLUT1, гексокиназы, лактатдегидрогеназы А, а также повышенные уровни метаболитов\nгликолиза. Это согласуется с увеличенным потреблением глюкозы и переходом на аэробный гликолиз [17, 18].\nАнализ метаболитов цикла Кребса выявил снижение концентраций фумарата и яблочной кислоты.\nТакже в это время происходит увеличение количества сукцината, изоцитрата и цитрата [12, 18, 19].\nЭти результаты соответствуют процессу восстановительного карбоксилирования, который наблюдается в клеточных линиях и ксенотрансплантатах сПКР\nс дефектом VHL. Частичное обращение цикла Кребса\nприводит к преобразованию α-кетоглутарата в цитрат\n[20, 21]. Восстановительное карбоксилирование может\nобеспечить необходимое количество цитрата для поддержания усиленного синтеза жирных кислот, характерного для опухолей сПКР [17, 21].\nОпухоли сПКР демонстрируют усиленную продукцию сахаров рибозы, необходимых для процессов\nрепликации ДНК, а также NADPH-оксидазы, которая\nиграет ключевую роль в поддержании оптимального\nуровня восстановительного карбоксилирования изоцитрата и сохранении пула восстановленного глутатиона [12, 22].\nМетаболический сдвиг при сПКР можно оценить in vivo\nс помощью ПЭТ-визуализации для оценки поглощения 18F-фтордезоксиглюкозы (18F-FDG). 18F-FDG-ПЭТ\nможет оценить метастатическое заболевание и количественно оценить эффект терапии, направленной\nна метаболизм глюкозы. Недавнее исследование визуализации, где пациентам со cПКР вводили [U-13C]\nглюкозу, продемонстрировало, что 13C-маркировка гликолитических промежуточных продуктов в опухолях\nбыла усилена, тогда как компоненты ЦТК значительно\nснижали 13C-маркировку, что согласуется с аэробным\nгликолизом и эффектом Варбурга [23].\nХотя усиление регуляции пути VHL/HIF занимает центральное место в метаболическом перепрограммировании опухолей сПКР, другие метаболические изменения также играют важную роль. В клетках ПКР также\nнаблюдались частые мутации генов сигнальных путей\nRas-PI3K-Akt-mTOR (включая PTEN, mTOR и PIK3CA)\n[24]. Активация mTOR часто влияет на процесс метаболического перепрограммирования в ПКР. Недавний\nмультирегиональный анализ первичных опухолей\nсПКР с использованием МРТ на основе количественной оценки накопления липидов продемонстрировал\nнеоднородность жировой фракции в некоторых опухолях сПКР [25]. Комплексная оценка внутриопухолевой\nгетерогенности первичных и метастатических опухолей у 100 пациентов с метастатическим сПКР показала,\nчто места метастазирования характеризуются значительно меньшей гетерогенностью, чем первичные опухоли [26]. Если также будет обнаружено, что метастатические опухоли имеют однородный метаболический\nпрофиль, это может дать уникальную информацию\nо наиболее важных метаболических путях, на которые\nследует воздействовать при этом заболевании.\nТаргетное метаболическое\nперепрограммирование при сПКР\nПонимание метаболической основы пути VHL/HIF заложило фундамент для разработки таргетных подходов\nтерапии. Эти методы лечения включают нейтрализующее антитело против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), бевацизумаб, который непосредственно\nвоздействует на VEGF, тем самым подавляя рост опухоли. Кроме того, используются препараты на основе\nингибиторов тирозинкиназы VEGF, такие как пазопаниб, акситиниб, ленватиниб и кабозантиниб [27]. Использование данных лекарственных средств для селективного метаболического перепрограммирования\nсвязано с увеличением выживаемости, безрецидивного\nпрогрессирования, а также с длительным стабильным\nтечением заболевания.Наследственный папиллярный ПКР I типа:\nген MET\nНаследственная папиллярная карцинома I типа (HPRC)\nпредставляет собой генетическое заболевание, передающееся по аутосомно-доминантному типу наследования, и характеризуется возникновением двустороннего\nмультифокального папиллярного рака почки (пПКР)\n1-го типа. Основной причиной развития этой формы\nнаследственной карциномы являются мутации в протоонкогене МЕТ, который играет ключевую роль в регуляции клеточного роста и пролиферации. Средний\nвозраст на момент постановки диагноза у пациентов\nПКР составляет 57 лет. Для ПКР I типа характерна способность метастазировать, однако их рост, как правило, медленный. Ведение пациентов с ПКР I типа предполагает активное наблюдение до тех пор, пока самая\nкрупная опухоль не достигнет порога в 2–3 см, и в это\nвремя чаще всего рекомендуется хирургическое вмешательство [28].\nМутации в гене МЕТ, характерные для ПКР I типа, приводят к конститутивной активации цитоплазматического домена рецептора, что, в свою очередь, стимулирует\nделение клеток и способствует развитию злокачественного процесса. Опухоли ПКР I типа обычно характеризуются трисомией хромосомы 7. Дупликация хромосомы\n7, несущей мутантный аллель MET, была продемонстрирована в опухолях ПКР I типа, что, по прогнозам, дает\nраковым клеткам преимущество в росте [29].\nНаследственный папиллярный ПКР I типа:\nсигнальный путь\nПо оси HGF-MET осуществляется передача сигналов\nфакторов роста, питательных веществ и цитокинов,\nкоторые являются критически важными для клеточной пролиферации, подвижности, дифференцировки\nи морфогенеза во время нормального эмбриогенеза\nи развития.\nСвязывание рецептора фактора роста гепатоцитов\n(HGF) с рецептором MET приводит к димеризации\nпоследнего и фосфорилированию ключевых внутриклеточных тирозиновых остатков. Это, в свою очередь, приводит к рекрутированию белков-адаптеров,\nкоторые служат в качестве стыковочных платформ для\nмножества сигнальных преобразователей, что активирует нисходящие сигнальные каскады и запускает\nсложный процесс передачи сигналов внутри клетки,\nвключая PI3K-AKT, RAS-RAF-MEK1/2-ERK1/2, JNKs,\nSTAT3 и NF-κB. Из-за активации мутаций MET зародышевой линии происходит нерегулируемая передача\nсигналов в клетках почки с ПКР I типа, что приводит\nк неадекватной усиленной регуляции сигнальных путей, способствующих развитию рака, управляющих\nпролиферацией, подвижностью и выживанием опухолевых клеток.\nНаследственный папиллярный ПКР I типа:\nтерапевтические подходы\nПредполагается, что агенты, нацеленные на тирозинкиназный (TK) домен MET, потенциально эффективны при лечении ПКР. У пациентов с ПКР I типа было\nпроведено клиническое исследование II фазы с применением форетиниба, являющегося двойным ингибитором киназы, который воздействует на рецепторы MET\nи VEGF. У 50 % пациентов с мутацией MET зародышевой линии был частичный ответ, а у остальных 50 %\nзаболевание было стабильным. У одного из 5 пациентов с соматическими мутациями MET был частичный\nответ, и ответ не наблюдался у пациентов с усилением\nMET [30].\nВ последующем клиническом исследовании II фазы лечение кризотинибом, низкомолекулярным ингибитором ТК домена MET, вызвало частичный ответ у 50 %\nпациентов с мутациями MET [31]. В исследовании\nс участием другого низкомолекулярного ингибитора\nMET TK, саволитиниба, у 18 % пациентов с пПКР, вызванным MET, имели частичный ответ [32].\nПКР Берта — Хогга — Дьюба: обнаружение\nпитательных веществ FLCN.\nСиндром Берта — Хогга — Дьюба\nСиндром БХД представляет собой онкологический\nсиндром, передающийся по аутосомно-доминантному\nтипу наследования, который характеризуется повышенным риском развития доброкачественных опухолей кожи (фиброфолликуломов), кист легких (часто сопровождающихся пневмотораксом) и опухолей почек.\nКожные фиброфолликуломы обнаруживаются более\nчем у 85 % людей, страдающих синдромом БХД, достигших возраста 25 лет и старше, а легочные кисты, ассоциированные с БХД, встречаются у 70–84 % пораженных пациентов [33, 34]. Члены семьи с синдромом БХД\nимеют в 7 раз повышенный риск развития опухолей\nпочек [33]. У опухолей почек, ассоциированных с БХД,\nимеются различные гистологические картины, и обнаруживаются они у до трети пораженных лиц. Это могут\nбыть гибридные онкоцитарные опухоли (50 %) с характеристиками хромофобного ПКР и онкоцитомы, а также хромофобные ПКР (34 %) и сПКР (9 %) [35].\nПри опухолях почек, ассоциированных с БХД синдромом, проводится активное наблюдение, аналогично\nслучаю ПКР с синдромом Хиппеля — Линдау, пока\nсамая крупная опухоль не достигнет размера 3 см, после чего рекомендуется нефронсберегающая операция\n[36]. Приоритетной задачей является сохранение максимальной функции почек, поскольку пациенты с БХД\nподвержены риску развития двусторонних мультифокальных опухолей почек, что требует тщательного подхода к лечению.\nСиндром Берта — Хогга — Дьюба: ген FLCN\nАнализ генетических связей в семьях с БХД локализовал ген данного синдрома на хромосоме 17p11. У пораженных лиц были обнаружены мутации зародышевой\nлинии в новом гене фолликулина (FLCN) [37].\nИнсерция/делеция, точечная нонсенс-мутация, место\nсращивания и миссенс-мутации, а также частичные\nделеции были идентифицированы во всем кодирующем участке FLCN. FLCN является геном — супрессором опухоли, согласующимся с двухударной моделью\nонкогенеза Кнудсона [38]. Опухолевая линия клетокUOK257, созданная из опухолевого материала пациента с БХД, является онкогенной у мышей с ослабленным иммунитетом. При восстановлении экспрессии\nFLCN опухолевая линия клеток теряет свою онкогенность [39].\nFLCN: регулятор активации mTOR\nРанние исследования, направленные на изучение функции FLCN, выявили, что биаллельная инактивация\nFLCN в опухоли приводит к активации сигнального\nпути АКТ-mTOR, как и при других типах ПКР. Биохимический анализ поликистозных почек и кистозных опухолей, развившихся у мышей с направленной\nинактивацией FLCN, продемонстрировал активацию\nmTORC1. Опухоли почек, развившиеся у гетерозиготных мышей FLCN после потери аллеля FLCN дикого типа, проявляли повышенную активность как\nmTORC1, так и mTORC2, а также AKT [40]. Взятые\nвместе, эти данные указывают на роль FLCN как негативного регулятора пути AKT-mTOR. На двух других\nмоделях гетерозиготных мышей FLCN подтверждаются\nданные о положительной регуляции mTOR с помощью\nмутировавшего гена [41, 42]. Модуляция активности\nmTOR с помощью FLCN может зависеть от типа клеток,\nпитания или энергетического статуса. Рапамицин, являющийся ингибитором mTOR, был частично эффективен в снижении количества и размера кист и опухолей, которые развивались в почках-мишенях.\nFLCN: активация PGC1 и усиление\nмитохондриального биогенеза\nРаннее исследования показали, что инактивация FLCN\nприводит к метаболическому перепрограммированию,\nпри котором клетки с дефицитом FLCN претерпевают\nметаболический сдвиг в пользу аэробного гликолиза. В клеточной линии UOK257 с нулевым значением\nFLCN и в клетках почечной опухоли ACHN с подавленной экспрессией FLCN и с BHD-ассоциированным хромофобном ПКР наблюдалась повышенная транскрипционная активность HIF, а также усиленная регуляция\nэкспрессии гена-мишени HIF [43]. В последующих экспериментах этой группы эмбриональные фибробласты\nмыши с дефицитом FLCN (Flcn–/–ЭФМ) демонстрировали двукратное увеличение транскрипционной активности HIF и экспрессии HIF-мишеней. Это коррелирует с повышенным поглощением глюкозы, выработкой\nлактата и внеклеточным окислением, подтверждая\nметаболическую трансформацию «эффекта Варбурга» в ответ на дефицит FLCN [44]. HIF-зависимое повышение уровней АТФ в Flcn–/– ЭФМ коррелировали\nс усиленным митохондриальным дыханием из-за увеличения массы митохондрий. Такие изменения приводили к значительному увеличению внутриклеточных\nактивных форм кислорода (АФК). Важно отметить,\nчто исследование показало, что внутриклеточные АФК\nстимулируют активацию транскрипции HIF, ответственную за метаболическое перепрограммирование\nпри дефиците FLCN [44].\nГамма-коактиватор ядерного рецептора 1-альфа\n(PGC-1α) — это коактиватор транскрипции, который\nиграет главную роль в регуляции митохондриального\nбиогенеза посредством усиления транскрипции генов,\nответственных за биосинтез митохондрий. Также известно, что активная АМР-зависимая протеинкиназа\n(АМРК) непосредственно фосфорилирует и усиливает регуляцию экспрессии PGC-1α [45]. В соответствии\nс этими предыдущими исследованиями в Flcn–/– ЭФМ\nбыли в 3 раза увеличены мРНК PGC-1α с соответствующим увеличением генов-мишеней PGC-1α и коактиваторов. Дополнительно был конститутивно активирован АМРК в клетках с дефицитом FLCN, и было\nподтверждено, что повышающая регуляция PGC-1α\nзависит от AMPK. Важно отметить, выработка АФК\nтак же зависит от PGC-1α.\nНаконец, увеличенная масса митохондрий, ядерное\nокрашивание HIF-1α и экспрессия генов-мишеней HIF\nбыли обнаружены в БХД-ассоциированном хромофобном ПКР. Взятые вместе, эти данные подтверждают концепцию о том, что потеря FLCN конститутивно\nактивирует AMPK, в дальнейшем приводя к управляемому PGC-1α биогенезу митохондрий и увеличению\nпродукции АФК [44]. Повышенное количество АФК\nприводит к транскрипционной активности HIF, которая управляет метаболическим перепрограммированием Варбурга в пользу аэробного гликолиза. Основываясь на этой парадигме, можно предположить, что\nтаргетные препараты, нацеленные на гликолитический\nпуть, могут оказаться перспективными для лечения\nрака почки, ассоциированного с синдромом БХД.\nTSC-/- и PTEN-/- ПКР: путь PI3K/AKT/mTOR\nДва дополнительных синдрома, связанных с ПКР: синдром Каудена и комплекс туберозного склероза (TSC)\nсвязаны с мутациями в пути PI3K/AKT/mTOR.\nТуберозный склерозный комплекс\nТуберозный склерозный комплекс (ТСК) представляет собой аутосомно-доминантное заболевание, при\nкотором выражены почечные проявления. При TСК\nразличают три основных поражения почек: ангиомиолипомы, кисты и ПКР. Примерно 60 % мутаций гена\nTСК зародышевой линии возникают de novo, а 40 %\nпередаются по наследству. Опухоли при TСК, включая\nангиомиолипомы и ПКР, развиваются после соматической «вторичной инактивации» оставшегося аллеля дикого типа TСК1 или TСК2. Комплекс ТСК объединяет сигналы из клеточного окружения, включая\nфакторы роста и питательные вещества, для регулирования активности механической мишени комплекса\nmTORC1.\nmTORC1 контролирует многочисленные важные метаболические процессы, включая синтез белков и липидов, гликолиз, выработку АТФ, лизосомальный биогенез, функцию и биогенез митохондрий и аутофагию.\nВ клетках с биаллельной инактивацией либо TСК1,\nлибо TСК2, mTORC1 гиперактивен, что приводит\nк усиленному росту клеток, онкогенезу и обширному\nметаболическому перепрограммированию. Однако\nклетки ПКР, которые содержат биаллельную инактивацию TСК2, также наблюдаются у пациентов с TСКи могут иметь различную патоморфологическую картину, включая светлоклеточный, папиллярный и хромофобный ПКР [46].\nСиндром Каудена\nСиндром Каудена представляет собой заболевание, наследуемое по аутосомно-доминантному типу. Данная\nгенетическая аномалия характеризуется повышенным\nриском проявлений в нескольких органах, включая\nопухоли молочной железы, щитовидной железы, эндометрия и почек. Локализация гена PTEN на хромосоме\n10q23 производит метаболический сдвиг [47].\nСигнальный путь PI3K/AKT/mTOR\nБелковый продукт гена PTEN представляет собой фосфатазу, которая катализирует превращение фасфати\nдилинозитола-3,4,5-трифосфат (PIP3) в фасфатидили\nнозитол-4,5-бифосфат (PIP2). В ответ на стимуляцию\nрецепторов фактора роста внутриклеточные уровни\nPIP3 повышаются и активируют несколько нисходящих\nпутей, включая путь PI3K/AKT/mTOR [48].\nЧтобы ослабить и контролировать эти пути, PTEN преобразует PIP3 обратно в PIP2. В опухолях с дефицитом\nPTEN повышенные уровни PIP3 остаются постоянными, что приводит к непрерывной активации AKT,\nкоторый фосфорилирует и ингибирует комплекс TSC,\nчто приводит к усилению регуляции mTOR [48]. Белковые продукты TSC1 и TSC2 являются негативными\nрегуляторами mTORC1. Вместе они образуют гетеродимерный комплекс с членом семейства доменов TBC1 7\n(TBC1D7), который действует на малую ГТФазу RHEB\nи стимулирует его превращение из ГТФ-активного\nсостояния в ГДФ-неактивное состояние, таким образом ингибируя фосфорилирование и активацию\nmTORC1 RHEB.\nКомплекс TSC1–TSC2 играет ключевую роль в регуляции сигнального пути mTOR, запуская белок, активирующий ГТФазу в отношении RHEB, тем самым\nреагируя на питательные вещества, факторы роста\nи аминокислоты. Кроме того, в ответ на дефицит клеточной энергии TSC2 подвергается фосфорилированию и активации AMPK, что приводит к подавлению\nактивности mTORC1. Однако, когда происходит потеря\nфункции TSC1 или TSC2, например в результате мутации или прямого фосфорилирования и инактивации\nTSC2 протеинкиназой AKT, это приводит к активации\nRHEB и mTOR-зависимому фосфорилированию двух\nнижестоящих эффекторов: киназы p70S6, которая,\nв свою очередь, фосфорилирует рибосомальный белок\nS6, и 4E-связывающего белка 1 (4EBP1). Это, в конечном итоге, приводит к повышенному синтезу белка, росту и пролиферации клеток [48].\nДоклиническая модель с использованием эпителиоспецифичных мышей с PTEN продемонстрировала,\nчто использование рапамицина для таргетирования\nна mTOR-путь способствовало быстрому регрессу прогрессирующих кожно-слизистых поражений [49]. Лечение рапалогами (сиролимусом и эверолимусом) основано на активации mTOR при TSC-ассоциированном\nлимфангиолейомиоматозе и ангиомиолипомах [49].\nПКР, ассоциированный с дефицитом\nфумаратгидратазы\nНаследственный лейомиоматоз и ПКР (Hereditary\nleiomyomatosis and renal cell carcinoma, HLRCC) — это\nаутосомно-доминантный семейный синдром, при котором пораженные люди подвержены риску развития\nлейомиом кожи и матки, а также агрессивной формы\nпПКР типа II [50]. Опухоли почек, ассоциированные\nс HLRCC, могут проявляться в раннем возрасте (уже\nв возрасте 10 лет) и демонстрируют склонность к метастазированию, даже когда первичная опухоль имеет относительно небольшие размеры (всего 0,5 см)\n[50]. Из-за агрессивной и инфильтративной природы\nопухоли рекомендуется раннее хирургическое вмешательство при опухолях почек, ассоциированных\nс HLRCC. Лицам, которые находятся в группе риска,\nначиная с 8-летнего возраста необходима ежегодная\nвизуализация органов брюшной полости и забрюшинного пространства, поскольку при небольших размерах\nпервичной опухоли имеется ускоренное развитие [51].\nHLRCC характеризуется мутациями в гене FH, который кодирует фумаратгидратазу, катализирующий\nпревращение фумарата в малат. Инактивация гена FH\nприводит к эффекту Варбурга, то есть к переключению\nна гликолиз как основной путь получения АТФ, что является свойственной особенностью злокачественных\nклеток [51]. ДНК-диагностика HLRCC заключается\nв секвенировании 10 экзонов гена FH.\nSDH-дефицитный ПКР\nПКР с дефицитом сукцинатдегидрогеназы (SDH) была\nвпервые выявлена в 2004 году и составляет 0,05–2 %\nвсех ПКР. SDH — это ферментный комплекс, необходимый для энергетического метаболизма внутри\nклеток, кодируемый четырьмя генами: SDHA, SDHB,\nSDHC и SDHD. Пациенты с патогенными вариациями зародышевой линии в генах субъединицы SDH\nподвержены риску развития раннего, двустороннего\nи мультифокального ПКР, которые имеют склонность\nк распространению при небольших размерах опухолей.\nРекомендуется ежегодно проводить скрининг пациентов с мутациями SDH зародышевой линии на наличие\nпоражений почек, а также других новообразований,\nсвязанных с SDH [52].\nПереход к аэробному гликолизу\nи нарушение окислительного\nфосфорилирования\nКлетки ПКР с дефицитом SDH характеризуются переходом Варбурга к аэробному гликолизу и почти полным нарушением окислительного фосфорилирования\n[53]. Метаболомные исследования с изотопным разрешением полученных из опухоли клеток с дефицитом\nSDHB выявили, что опухолевые клетки UOK269 имеют сильную молочнокислую ферментацию и очень\nнезначительное поступление глюкозы в метаболиты\nцикла Кребса [53]. Однако в клетках UOK269 глютамин легко маркирует промежуточные продукты\nцикла ТКК, включая сукцинат, который накапливается до чрезвычайно высоких уровней. Маркировкаклеток UOK269 1–13 С-глютамином продемонстрировала, что восстановительное карбоксилирование\nα-кетоглутарата, полученного из глютамина, в цитрат\nпроисходило в этих опухолевых клетках с дефицитом\nSDH [54].\nОнкометаболиты\nКак указано выше, повышенное накопление фумарата и сукцината происходит в опухолевых клетках при\nпотере активности FH и SDH. Эти накопления метаболитов приводят к глубоким изменениям в метаболических клеточных процессах, которые выходят далеко\nза рамки промежуточного метаболизма. Сукцинат является побочным продуктом метаболизма ферментов PHD, ответственных за деградацию HIF1/2α, семейства доменов Джуманджи гистонлизиндеметилаз\n(JMJ-KDM) и семейства гидроксилаз транслокации\nten-eleven (TET), которые катализируют гидроксилирование остатков 5-метилцитозина в ДНК к 5-гидроксиметилцитозину [55].\nОбщие черты этих ферментов: все они являются железозависимыми диоксигеназами, которые катализируют гидроксилирование своих субстратов в ферментативной реакции, потребляющей молекулярный\nкислород, с сопутствующим окислительным декарбоксилированием α-кетоглутарата с образованием\nсукцината и CO2. Как сукцинат, так и фумарат могут\nпроявлять ингибирование ферментативных реакций\nPHD [56], KDM [57, 58] и ферментов TET на уровне\nпродукта. Среди результатов ингибирования этих диоксигеназ — стабилизация HIF-1α, гистона и гиперметилирование CpG-островков, каждый из которых\nбыл показан в опухолях с SDH- и FH-дефицитом [55,\n59]. Увеличение HIF связано с повышенной экспрессией VEGF и GLUT1, что потенциально обеспечивает\nувеличение количества образования новых сосудов\nи транспорт глюкозы для удовлетворения потребностей быстрорастущей опухоли.\nShim et al. сообщили о повышении уровня онкометаболита 2-гидроксиглутарата (2HG) в некоторых опухолях сПКР по сравнению с парными нормальными\nобразцами коры почек [60]. При раке с IDH-мутацией\nнакопление D-энантиомера 2HG связано с неоморфными мутациями и усилением функции в изоцитратдегидрогеназе IDH1 и IDH2. Несмотря на это, более\nумеренное накопление 2HG в опухолях сПКР не было\nсвязано с мутациями IDH и включало накопление\nL-энантиомера 2HG.\nБыло показано, что накопление L2HG в опухолях сПКР\nсвязано со снижением экспрессии фермента L-2-гидроксиглутаратдегидрогеназы (L2HGDH) и снижением\nуровней 5-гидроксиметилцитозина в ДНК, что потенциально связывает этот метаболит с эпигенетическими\nизменениями в сПКР [60].\nУвеличенное количество фумарата играет важную\nроль в биологии опухолей с дефицитом FH из-за его\nсклонности к ковалентным реакциям с внутриклеточными субстратами, включая сульфгидрильные группы, присутствующие в белках и малых молекулах [55].\nФумарат может вступать в реакцию с атомом серы восстановленного глутатиона с образованием сукцинированного глутатиона, который ингибирует функцию\nглутатиона и приводит к усилению окислительного\nстресса в FH–/–клетках [61, 62]. Фумарат также реагирует с тиолами цистеина в белках, образуя ковалентную модификацию, известную как S-сукцинирование\nцистеина [63]. Повышенная S-сукцинация белков\nв опухолях HLRCC может быть обнаружена специфическими антителами и является полезным биомаркером для иммуногистохимического исследования опухолей с дефицитом FHD [64].\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\nПодводя итог, можно сделать вывод, что РП представляет собой не только морфологически, но и генетически гетерогенную группу заболеваний. Однако общим\nдля них является метаболическая основа. Современные\nметоды молекулярной биологии позволяют идентифицировать метаболические сдвиги при генетическом\nдефекте. Информация о внутриопухолевой гетерогенности дает уникальную возможность для раннего выявления образования и предотвращения дальнейшего\nметастазирования. Каждый из генов, которые, как известно, вызывает рак почки, влияют на способность\nклетки реагировать на изменения в кислороде, железе,\nпитательных веществах или, что наиболее заметно при\nРП с мутацией гена ЦТК, на энергию. Количественная оценка метаболических сдвигов в опухолях с ПКР\nможет быть использована для оценки эффективности\nпроведенной терапии. Глубокое изучение этих фундаментальных путей заложит основу для разработки эффективных форм ведения и терапии пациентов\nс локализованным, местнораспространенным, а также\nраспространенным ПКР. Более того, понимание метаболической основы онкогенеза может привести к разработке новых биомаркеров для ранней диагностики\nзаболевания и мониторинга ответа на терапию."],"dc.fullRISC.ru":["ВВЕДЕНИЕ\nПо данным глобальной статистики, в мире ежегодно\nрегистрируется около 403,3 тыс. новых случаев почечно-клеточного рака (ПКР), а также 175,1 тыс. смертей,\nсвязанных с этим заболеванием. В 2022 году в Российской Федерации было выявлено 625 тыс. новых случаев\nзлокачественных новообразований. Показатель заболеваемости ПКР составляет 135,5 на 100 тыс. населения,\nчто делает его одной из наиболее актуальных проблем\nв современной онкологии [1].\nНа настоящий момент этиология ПКР остается не изученной в полной мере. Доказаны факторы риска, влияющие на развитие заболевания, к которым относятся\nизбыточная масса тела, курение и артериальная гипертензия [2]. В 1997 году с внедрением Гейдельбергской\nклассификации была выведена корреляционная зависимость между генетическими и гистопатологическими изменениями при почечно-клеточном раке [3]\nИзучение наследственных синдромов ПКР позволило\nвыявить более 17 различных генов, способных вызывать данное заболевание [3].\nРак паренхимы почки (почечно-клеточный рак) —\nгруппа злокачественных заболеваний, состоящая\nиз различных типов рака, для которых характерна\nразличная патоморфологическая картина, вариабельное клиническое течение, а также генетические\nизменения и индивидуальная реакция на терапию.\nИсторически считалось, что ПКР представляет собой единое заболевание, однако РП представляет\nгетерогенную группу опухолей эпителия почечных\nканальцев, которая включает различные гистогенетические варианты спорадических (97–98 %) и наследственных (2–3 %) злокачественных новообразований\n[4]. Мутации генов, связанных с РП, таких как VHL,\nFLCN, PTEN или SDH, приводят к нарушению энергетического обмена и влияют на метаболические пути\nв клетке. Идентификация генетических основ РП и их\nвлияния на метаболические процессы расширила\nнаше понимание о биологии этого вида онкологического заболевания, позволив разработать новые методы таргетного лечения.\nСемейный светлоклеточный ПКР. Синдром\nХиппеля — Линдау\nСиндром Хиппеля — Линдау представляет собой аутосомно-доминантное онкологическое заболевание.\nГенетическая мутация гена VHL является основной\nпричиной развития этого синдрома [5]. Пациенты с дефектом гена имеют повышенный риск развития светлоклеточного почечно-клеточного рака (сПКР), который\nможет характеризоваться рецидивами, двусторонней\nлокализацией, а также мультифокальностью. Активное наблюдение за небольшими опухолями почек является терапевтическим основным подходом к пациентам с сПКР, ассоциированным с мутацией VHL-гена,\nдо тех пор, пока самая крупная опухоль не достигнет\nразмера 3 см. После достижения этого размера рекомендуется нефросберегающая операция для предотвращения дальнейшего роста опухоли и сохранения\nфункции почек.\nВнутриклеточные механизмы\nчувствительности к кислороду и онкогенез\nКлеточные структуры получают силу, разрывая химические соединения в питательных элементах, включая\nжиры, белки и углеводы, в механизме их окислительного процесса. Эта мощность трансформируется в богатые энергией фосфатные связи аденозинтрифосфата\n(АТФ), который затем используется для всех клеточных\nфункций. Глюкоза сначала превращается в пировиноградную кислоту (ПВК) в ходе гликолиза, при этом образуются две молекулы никотинамидадениндинуклеотида (НАД). ПВК может быть восстановлена до лактата\nчерез бескислородный гликолиз или преобразована\nв ацетил-КоА при аэробном окислении. Ацетил-КоА\nтакже образуется в результате окисления жирных кислот и определенных аминокислот и затем окисляется\nв энергетических станциях клетки через цикл Кребса, что приводит к окислительной фосфорилизации.\nКонечными продуктами полного окисления глюкозы\nв результате окислительной фосфорилизации являются\nвода и углекислый газ. В условиях гипоксии нормальные биологические единицы переключаются на бескислородный гликолиз для производства АТФ, что сопровождается восстановлением пировиноградной кислоты\nдо лактата. Энергетический выход бескислородного\nгликолиза составляет всего лишь две молекулы АТФ\nна каждую молекулу глюкозы, в то время как полное\nаэробное окисление глюкозы до углекислого газа посредством окислительной фосфорилизации приводит\nк образованию 36 молекул АТФ [6].\nКлетки сПКР метаболизируют глюкозу путем анаэробного гликолиза даже в присутствии достаточного\nколичества кислорода. Таким образом, при физиологическом уровне кислорода происходит активация путей\nреагирования на гипоксию. Эта «псевдогипоксия» при\nсПКР приводит ко многим изменениям в нормальном\nклеточном гомеостазе и метаболизме [7, 8].\nФакторы, индуцируемые гипоксией (HIF), играют ключевую роль в молекулярных процессах, поддерживающих кислородный баланс, выступая основными регуляторами адаптивного ответа на дефицит кислорода.\nСущественным приспособлением к продолжительному\nкислородному голоданию является подавление дыхания в митохондриях и стимуляция гликолиза. HIF\nактивирует ряд генов, запускающих митофагию и подавляющих регуляторы биогенеза митохондрий [8, 9].\nHIF представляет собой двухкомпонентный элемент,\nсвязывающий ДНК, который включает в себя компоненты HIF-α и HIF-β. Компонент HIF-α описывается\nкак нестабильный, тогда как HIF-β постоянно присутствует и также известен как ядерный транслокатор\nарилуглеводородных рецепторов (ARNT). В условиях\nнормального кислородного уровня HIF-α содержится\nв небольшом количестве в клеточной матрице, но при\nдефиците кислорода ее уровень значительно возрастает,\nи она перемещается в ядерную область клетки [10, 11].\nУправление, зависящее от кислорода, компонентом\nHIF-α происходит на уровне после транскрипции\nи осуществляется семейством ферментов, зависящих\nот кислорода (HIF-гидроксилазы), которое включает три фермента-гидроксилазы пролина (PHD1, 2, 3)\nи аспарагин-гидроксилазу — элемент, подавляющий\nHIF (FIH). В условиях нормального содержания кислорода фермент, гидроксилирующий пролин, модифицирует HIF. Продукт гена VHL — pVHL является частью\nмногокомпонентного комплекса, который выполняет\nроль комплекса, добавляющего убиквитин, направляя\nHIF на последующее разрушение в протеасоме. Кроме\nтого, pVHL может ингибировать HIF, привлекая ингибирующие белки, которые препятствуют активации генов-мишеней на уровне транскрипции.\nРеакция гидроксильного модифицирования происходит с участием железосодержащих ионов (Fe2+),\nкислородных молекул и альфа-кетоглутарата. При изменении любого из этих компонентов реакция гидроксильного модифицирования становится невозможной,\nчто приводит к остановке связывания HIF-α с VHL и,\nсоответственно, к повышению уровня белка HIF-α.\nПри гипоксии HIF-гидроксилазы утрачивают свою\nфункцию, что способствует укреплению компонентов\nHIF-α и формированию стабильных двукомпонентных комплексов HIF через соединение с HIF-1β в ядре\nклетки. На сегодняшний день известны две основные\nизоформы с активностью на уровне транскрипции\n(HIF1 и HIF2), которые содержат либо элемент HIF-1α,\nлибо HIF-2α. Этот димерный комплекс связывается\nс чувствительным к гипоксии усиленным доменом элемента генов-мишеней, таких как гемоксигеназа первой\nформы, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), а также переносчики глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4). Следовательно, нарушение регуляции генов-мишеней HIF является характерной чертой pVHL-дефектных опухолей\n[12–16].\nМутации в генах, метаболическое\nперепрограммирование\nВ своих исследованиях Варбург обнаружил, что в срезах раковых опухолей происходит повышенное потребление глюкозы и образование лактата. Аэробный\nгликолиз характерен для опухолевых клеток на самых\nранних стадиях канцерогенеза. Опухолевые клетки\nсПКР утрачивают способность к восприятию кислорода, зависящую от VHL, что вызывает стабилизацию\nHIF-α и приводит к метаболической перестройке. Исследования показали, что в клетках сПКР наблюдается\nусиленная экспрессия GLUT1, гексокиназы, лактатдегидрогеназы А, а также повышенные уровни метаболитов\nгликолиза. Это согласуется с увеличенным потреблением глюкозы и переходом на аэробный гликолиз [17, 18].\nАнализ метаболитов цикла Кребса выявил снижение концентраций фумарата и яблочной кислоты.\nТакже в это время происходит увеличение количества сукцината, изоцитрата и цитрата [12, 18, 19].\nЭти результаты соответствуют процессу восстановительного карбоксилирования, который наблюдается в клеточных линиях и ксенотрансплантатах сПКР\nс дефектом VHL. Частичное обращение цикла Кребса\nприводит к преобразованию α-кетоглутарата в цитрат\n[20, 21]. Восстановительное карбоксилирование может\nобеспечить необходимое количество цитрата для поддержания усиленного синтеза жирных кислот, характерного для опухолей сПКР [17, 21].\nОпухоли сПКР демонстрируют усиленную продукцию сахаров рибозы, необходимых для процессов\nрепликации ДНК, а также NADPH-оксидазы, которая\nиграет ключевую роль в поддержании оптимального\nуровня восстановительного карбоксилирования изоцитрата и сохранении пула восстановленного глутатиона [12, 22].\nМетаболический сдвиг при сПКР можно оценить in vivo\nс помощью ПЭТ-визуализации для оценки поглощения 18F-фтордезоксиглюкозы (18F-FDG). 18F-FDG-ПЭТ\nможет оценить метастатическое заболевание и количественно оценить эффект терапии, направленной\nна метаболизм глюкозы. Недавнее исследование визуализации, где пациентам со cПКР вводили [U-13C]\nглюкозу, продемонстрировало, что 13C-маркировка гликолитических промежуточных продуктов в опухолях\nбыла усилена, тогда как компоненты ЦТК значительно\nснижали 13C-маркировку, что согласуется с аэробным\nгликолизом и эффектом Варбурга [23].\nХотя усиление регуляции пути VHL/HIF занимает центральное место в метаболическом перепрограммировании опухолей сПКР, другие метаболические изменения также играют важную роль. В клетках ПКР также\nнаблюдались частые мутации генов сигнальных путей\nRas-PI3K-Akt-mTOR (включая PTEN, mTOR и PIK3CA)\n[24]. Активация mTOR часто влияет на процесс метаболического перепрограммирования в ПКР. Недавний\nмультирегиональный анализ первичных опухолей\nсПКР с использованием МРТ на основе количественной оценки накопления липидов продемонстрировал\nнеоднородность жировой фракции в некоторых опухолях сПКР [25]. Комплексная оценка внутриопухолевой\nгетерогенности первичных и метастатических опухолей у 100 пациентов с метастатическим сПКР показала,\nчто места метастазирования характеризуются значительно меньшей гетерогенностью, чем первичные опухоли [26]. Если также будет обнаружено, что метастатические опухоли имеют однородный метаболический\nпрофиль, это может дать уникальную информацию\nо наиболее важных метаболических путях, на которые\nследует воздействовать при этом заболевании.\nТаргетное метаболическое\nперепрограммирование при сПКР\nПонимание метаболической основы пути VHL/HIF заложило фундамент для разработки таргетных подходов\nтерапии. Эти методы лечения включают нейтрализующее антитело против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), бевацизумаб, который непосредственно\nвоздействует на VEGF, тем самым подавляя рост опухоли. Кроме того, используются препараты на основе\nингибиторов тирозинкиназы VEGF, такие как пазопаниб, акситиниб, ленватиниб и кабозантиниб [27]. Использование данных лекарственных средств для селективного метаболического перепрограммирования\nсвязано с увеличением выживаемости, безрецидивного\nпрогрессирования, а также с длительным стабильным\nтечением заболевания.Наследственный папиллярный ПКР I типа:\nген MET\nНаследственная папиллярная карцинома I типа (HPRC)\nпредставляет собой генетическое заболевание, передающееся по аутосомно-доминантному типу наследования, и характеризуется возникновением двустороннего\nмультифокального папиллярного рака почки (пПКР)\n1-го типа. Основной причиной развития этой формы\nнаследственной карциномы являются мутации в протоонкогене МЕТ, который играет ключевую роль в регуляции клеточного роста и пролиферации. Средний\nвозраст на момент постановки диагноза у пациентов\nПКР составляет 57 лет. Для ПКР I типа характерна способность метастазировать, однако их рост, как правило, медленный. Ведение пациентов с ПКР I типа предполагает активное наблюдение до тех пор, пока самая\nкрупная опухоль не достигнет порога в 2–3 см, и в это\nвремя чаще всего рекомендуется хирургическое вмешательство [28].\nМутации в гене МЕТ, характерные для ПКР I типа, приводят к конститутивной активации цитоплазматического домена рецептора, что, в свою очередь, стимулирует\nделение клеток и способствует развитию злокачественного процесса. Опухоли ПКР I типа обычно характеризуются трисомией хромосомы 7. Дупликация хромосомы\n7, несущей мутантный аллель MET, была продемонстрирована в опухолях ПКР I типа, что, по прогнозам, дает\nраковым клеткам преимущество в росте [29].\nНаследственный папиллярный ПКР I типа:\nсигнальный путь\nПо оси HGF-MET осуществляется передача сигналов\nфакторов роста, питательных веществ и цитокинов,\nкоторые являются критически важными для клеточной пролиферации, подвижности, дифференцировки\nи морфогенеза во время нормального эмбриогенеза\nи развития.\nСвязывание рецептора фактора роста гепатоцитов\n(HGF) с рецептором MET приводит к димеризации\nпоследнего и фосфорилированию ключевых внутриклеточных тирозиновых остатков. Это, в свою очередь, приводит к рекрутированию белков-адаптеров,\nкоторые служат в качестве стыковочных платформ для\nмножества сигнальных преобразователей, что активирует нисходящие сигнальные каскады и запускает\nсложный процесс передачи сигналов внутри клетки,\nвключая PI3K-AKT, RAS-RAF-MEK1/2-ERK1/2, JNKs,\nSTAT3 и NF-κB. Из-за активации мутаций MET зародышевой линии происходит нерегулируемая передача\nсигналов в клетках почки с ПКР I типа, что приводит\nк неадекватной усиленной регуляции сигнальных путей, способствующих развитию рака, управляющих\nпролиферацией, подвижностью и выживанием опухолевых клеток.\nНаследственный папиллярный ПКР I типа:\nтерапевтические подходы\nПредполагается, что агенты, нацеленные на тирозинкиназный (TK) домен MET, потенциально эффективны при лечении ПКР. У пациентов с ПКР I типа было\nпроведено клиническое исследование II фазы с применением форетиниба, являющегося двойным ингибитором киназы, который воздействует на рецепторы MET\nи VEGF. У 50 % пациентов с мутацией MET зародышевой линии был частичный ответ, а у остальных 50 %\nзаболевание было стабильным. У одного из 5 пациентов с соматическими мутациями MET был частичный\nответ, и ответ не наблюдался у пациентов с усилением\nMET [30].\nВ последующем клиническом исследовании II фазы лечение кризотинибом, низкомолекулярным ингибитором ТК домена MET, вызвало частичный ответ у 50 %\nпациентов с мутациями MET [31]. В исследовании\nс участием другого низкомолекулярного ингибитора\nMET TK, саволитиниба, у 18 % пациентов с пПКР, вызванным MET, имели частичный ответ [32].\nПКР Берта — Хогга — Дьюба: обнаружение\nпитательных веществ FLCN.\nСиндром Берта — Хогга — Дьюба\nСиндром БХД представляет собой онкологический\nсиндром, передающийся по аутосомно-доминантному\nтипу наследования, который характеризуется повышенным риском развития доброкачественных опухолей кожи (фиброфолликуломов), кист легких (часто сопровождающихся пневмотораксом) и опухолей почек.\nКожные фиброфолликуломы обнаруживаются более\nчем у 85 % людей, страдающих синдромом БХД, достигших возраста 25 лет и старше, а легочные кисты, ассоциированные с БХД, встречаются у 70–84 % пораженных пациентов [33, 34]. Члены семьи с синдромом БХД\nимеют в 7 раз повышенный риск развития опухолей\nпочек [33]. У опухолей почек, ассоциированных с БХД,\nимеются различные гистологические картины, и обнаруживаются они у до трети пораженных лиц. Это могут\nбыть гибридные онкоцитарные опухоли (50 %) с характеристиками хромофобного ПКР и онкоцитомы, а также хромофобные ПКР (34 %) и сПКР (9 %) [35].\nПри опухолях почек, ассоциированных с БХД синдромом, проводится активное наблюдение, аналогично\nслучаю ПКР с синдромом Хиппеля — Линдау, пока\nсамая крупная опухоль не достигнет размера 3 см, после чего рекомендуется нефронсберегающая операция\n[36]. Приоритетной задачей является сохранение максимальной функции почек, поскольку пациенты с БХД\nподвержены риску развития двусторонних мультифокальных опухолей почек, что требует тщательного подхода к лечению.\nСиндром Берта — Хогга — Дьюба: ген FLCN\nАнализ генетических связей в семьях с БХД локализовал ген данного синдрома на хромосоме 17p11. У пораженных лиц были обнаружены мутации зародышевой\nлинии в новом гене фолликулина (FLCN) [37].\nИнсерция/делеция, точечная нонсенс-мутация, место\nсращивания и миссенс-мутации, а также частичные\nделеции были идентифицированы во всем кодирующем участке FLCN. FLCN является геном — супрессором опухоли, согласующимся с двухударной моделью\nонкогенеза Кнудсона [38]. Опухолевая линия клетокUOK257, созданная из опухолевого материала пациента с БХД, является онкогенной у мышей с ослабленным иммунитетом. При восстановлении экспрессии\nFLCN опухолевая линия клеток теряет свою онкогенность [39].\nFLCN: регулятор активации mTOR\nРанние исследования, направленные на изучение функции FLCN, выявили, что биаллельная инактивация\nFLCN в опухоли приводит к активации сигнального\nпути АКТ-mTOR, как и при других типах ПКР. Биохимический анализ поликистозных почек и кистозных опухолей, развившихся у мышей с направленной\nинактивацией FLCN, продемонстрировал активацию\nmTORC1. Опухоли почек, развившиеся у гетерозиготных мышей FLCN после потери аллеля FLCN дикого типа, проявляли повышенную активность как\nmTORC1, так и mTORC2, а также AKT [40]. Взятые\nвместе, эти данные указывают на роль FLCN как негативного регулятора пути AKT-mTOR. На двух других\nмоделях гетерозиготных мышей FLCN подтверждаются\nданные о положительной регуляции mTOR с помощью\nмутировавшего гена [41, 42]. Модуляция активности\nmTOR с помощью FLCN может зависеть от типа клеток,\nпитания или энергетического статуса. Рапамицин, являющийся ингибитором mTOR, был частично эффективен в снижении количества и размера кист и опухолей, которые развивались в почках-мишенях.\nFLCN: активация PGC1 и усиление\nмитохондриального биогенеза\nРаннее исследования показали, что инактивация FLCN\nприводит к метаболическому перепрограммированию,\nпри котором клетки с дефицитом FLCN претерпевают\nметаболический сдвиг в пользу аэробного гликолиза. В клеточной линии UOK257 с нулевым значением\nFLCN и в клетках почечной опухоли ACHN с подавленной экспрессией FLCN и с BHD-ассоциированным хромофобном ПКР наблюдалась повышенная транскрипционная активность HIF, а также усиленная регуляция\nэкспрессии гена-мишени HIF [43]. В последующих экспериментах этой группы эмбриональные фибробласты\nмыши с дефицитом FLCN (Flcn–/–ЭФМ) демонстрировали двукратное увеличение транскрипционной активности HIF и экспрессии HIF-мишеней. Это коррелирует с повышенным поглощением глюкозы, выработкой\nлактата и внеклеточным окислением, подтверждая\nметаболическую трансформацию «эффекта Варбурга» в ответ на дефицит FLCN [44]. HIF-зависимое повышение уровней АТФ в Flcn–/– ЭФМ коррелировали\nс усиленным митохондриальным дыханием из-за увеличения массы митохондрий. Такие изменения приводили к значительному увеличению внутриклеточных\nактивных форм кислорода (АФК). Важно отметить,\nчто исследование показало, что внутриклеточные АФК\nстимулируют активацию транскрипции HIF, ответственную за метаболическое перепрограммирование\nпри дефиците FLCN [44].\nГамма-коактиватор ядерного рецептора 1-альфа\n(PGC-1α) — это коактиватор транскрипции, который\nиграет главную роль в регуляции митохондриального\nбиогенеза посредством усиления транскрипции генов,\nответственных за биосинтез митохондрий. Также известно, что активная АМР-зависимая протеинкиназа\n(АМРК) непосредственно фосфорилирует и усиливает регуляцию экспрессии PGC-1α [45]. В соответствии\nс этими предыдущими исследованиями в Flcn–/– ЭФМ\nбыли в 3 раза увеличены мРНК PGC-1α с соответствующим увеличением генов-мишеней PGC-1α и коактиваторов. Дополнительно был конститутивно активирован АМРК в клетках с дефицитом FLCN, и было\nподтверждено, что повышающая регуляция PGC-1α\nзависит от AMPK. Важно отметить, выработка АФК\nтак же зависит от PGC-1α.\nНаконец, увеличенная масса митохондрий, ядерное\nокрашивание HIF-1α и экспрессия генов-мишеней HIF\nбыли обнаружены в БХД-ассоциированном хромофобном ПКР. Взятые вместе, эти данные подтверждают концепцию о том, что потеря FLCN конститутивно\nактивирует AMPK, в дальнейшем приводя к управляемому PGC-1α биогенезу митохондрий и увеличению\nпродукции АФК [44]. Повышенное количество АФК\nприводит к транскрипционной активности HIF, которая управляет метаболическим перепрограммированием Варбурга в пользу аэробного гликолиза. Основываясь на этой парадигме, можно предположить, что\nтаргетные препараты, нацеленные на гликолитический\nпуть, могут оказаться перспективными для лечения\nрака почки, ассоциированного с синдромом БХД.\nTSC-/- и PTEN-/- ПКР: путь PI3K/AKT/mTOR\nДва дополнительных синдрома, связанных с ПКР: синдром Каудена и комплекс туберозного склероза (TSC)\nсвязаны с мутациями в пути PI3K/AKT/mTOR.\nТуберозный склерозный комплекс\nТуберозный склерозный комплекс (ТСК) представляет собой аутосомно-доминантное заболевание, при\nкотором выражены почечные проявления. При TСК\nразличают три основных поражения почек: ангиомиолипомы, кисты и ПКР. Примерно 60 % мутаций гена\nTСК зародышевой линии возникают de novo, а 40 %\nпередаются по наследству. Опухоли при TСК, включая\nангиомиолипомы и ПКР, развиваются после соматической «вторичной инактивации» оставшегося аллеля дикого типа TСК1 или TСК2. Комплекс ТСК объединяет сигналы из клеточного окружения, включая\nфакторы роста и питательные вещества, для регулирования активности механической мишени комплекса\nmTORC1.\nmTORC1 контролирует многочисленные важные метаболические процессы, включая синтез белков и липидов, гликолиз, выработку АТФ, лизосомальный биогенез, функцию и биогенез митохондрий и аутофагию.\nВ клетках с биаллельной инактивацией либо TСК1,\nлибо TСК2, mTORC1 гиперактивен, что приводит\nк усиленному росту клеток, онкогенезу и обширному\nметаболическому перепрограммированию. Однако\nклетки ПКР, которые содержат биаллельную инактивацию TСК2, также наблюдаются у пациентов с TСКи могут иметь различную патоморфологическую картину, включая светлоклеточный, папиллярный и хромофобный ПКР [46].\nСиндром Каудена\nСиндром Каудена представляет собой заболевание, наследуемое по аутосомно-доминантному типу. Данная\nгенетическая аномалия характеризуется повышенным\nриском проявлений в нескольких органах, включая\nопухоли молочной железы, щитовидной железы, эндометрия и почек. Локализация гена PTEN на хромосоме\n10q23 производит метаболический сдвиг [47].\nСигнальный путь PI3K/AKT/mTOR\nБелковый продукт гена PTEN представляет собой фосфатазу, которая катализирует превращение фасфати\nдилинозитола-3,4,5-трифосфат (PIP3) в фасфатидили\nнозитол-4,5-бифосфат (PIP2). В ответ на стимуляцию\nрецепторов фактора роста внутриклеточные уровни\nPIP3 повышаются и активируют несколько нисходящих\nпутей, включая путь PI3K/AKT/mTOR [48].\nЧтобы ослабить и контролировать эти пути, PTEN преобразует PIP3 обратно в PIP2. В опухолях с дефицитом\nPTEN повышенные уровни PIP3 остаются постоянными, что приводит к непрерывной активации AKT,\nкоторый фосфорилирует и ингибирует комплекс TSC,\nчто приводит к усилению регуляции mTOR [48]. Белковые продукты TSC1 и TSC2 являются негативными\nрегуляторами mTORC1. Вместе они образуют гетеродимерный комплекс с членом семейства доменов TBC1 7\n(TBC1D7), который действует на малую ГТФазу RHEB\nи стимулирует его превращение из ГТФ-активного\nсостояния в ГДФ-неактивное состояние, таким образом ингибируя фосфорилирование и активацию\nmTORC1 RHEB.\nКомплекс TSC1–TSC2 играет ключевую роль в регуляции сигнального пути mTOR, запуская белок, активирующий ГТФазу в отношении RHEB, тем самым\nреагируя на питательные вещества, факторы роста\nи аминокислоты. Кроме того, в ответ на дефицит клеточной энергии TSC2 подвергается фосфорилированию и активации AMPK, что приводит к подавлению\nактивности mTORC1. Однако, когда происходит потеря\nфункции TSC1 или TSC2, например в результате мутации или прямого фосфорилирования и инактивации\nTSC2 протеинкиназой AKT, это приводит к активации\nRHEB и mTOR-зависимому фосфорилированию двух\nнижестоящих эффекторов: киназы p70S6, которая,\nв свою очередь, фосфорилирует рибосомальный белок\nS6, и 4E-связывающего белка 1 (4EBP1). Это, в конечном итоге, приводит к повышенному синтезу белка, росту и пролиферации клеток [48].\nДоклиническая модель с использованием эпителиоспецифичных мышей с PTEN продемонстрировала,\nчто использование рапамицина для таргетирования\nна mTOR-путь способствовало быстрому регрессу прогрессирующих кожно-слизистых поражений [49]. Лечение рапалогами (сиролимусом и эверолимусом) основано на активации mTOR при TSC-ассоциированном\nлимфангиолейомиоматозе и ангиомиолипомах [49].\nПКР, ассоциированный с дефицитом\nфумаратгидратазы\nНаследственный лейомиоматоз и ПКР (Hereditary\nleiomyomatosis and renal cell carcinoma, HLRCC) — это\nаутосомно-доминантный семейный синдром, при котором пораженные люди подвержены риску развития\nлейомиом кожи и матки, а также агрессивной формы\nпПКР типа II [50]. Опухоли почек, ассоциированные\nс HLRCC, могут проявляться в раннем возрасте (уже\nв возрасте 10 лет) и демонстрируют склонность к метастазированию, даже когда первичная опухоль имеет относительно небольшие размеры (всего 0,5 см)\n[50]. Из-за агрессивной и инфильтративной природы\nопухоли рекомендуется раннее хирургическое вмешательство при опухолях почек, ассоциированных\nс HLRCC. Лицам, которые находятся в группе риска,\nначиная с 8-летнего возраста необходима ежегодная\nвизуализация органов брюшной полости и забрюшинного пространства, поскольку при небольших размерах\nпервичной опухоли имеется ускоренное развитие [51].\nHLRCC характеризуется мутациями в гене FH, который кодирует фумаратгидратазу, катализирующий\nпревращение фумарата в малат. Инактивация гена FH\nприводит к эффекту Варбурга, то есть к переключению\nна гликолиз как основной путь получения АТФ, что является свойственной особенностью злокачественных\nклеток [51]. ДНК-диагностика HLRCC заключается\nв секвенировании 10 экзонов гена FH.\nSDH-дефицитный ПКР\nПКР с дефицитом сукцинатдегидрогеназы (SDH) была\nвпервые выявлена в 2004 году и составляет 0,05–2 %\nвсех ПКР. SDH — это ферментный комплекс, необходимый для энергетического метаболизма внутри\nклеток, кодируемый четырьмя генами: SDHA, SDHB,\nSDHC и SDHD. Пациенты с патогенными вариациями зародышевой линии в генах субъединицы SDH\nподвержены риску развития раннего, двустороннего\nи мультифокального ПКР, которые имеют склонность\nк распространению при небольших размерах опухолей.\nРекомендуется ежегодно проводить скрининг пациентов с мутациями SDH зародышевой линии на наличие\nпоражений почек, а также других новообразований,\nсвязанных с SDH [52].\nПереход к аэробному гликолизу\nи нарушение окислительного\nфосфорилирования\nКлетки ПКР с дефицитом SDH характеризуются переходом Варбурга к аэробному гликолизу и почти полным нарушением окислительного фосфорилирования\n[53]. Метаболомные исследования с изотопным разрешением полученных из опухоли клеток с дефицитом\nSDHB выявили, что опухолевые клетки UOK269 имеют сильную молочнокислую ферментацию и очень\nнезначительное поступление глюкозы в метаболиты\nцикла Кребса [53]. Однако в клетках UOK269 глютамин легко маркирует промежуточные продукты\nцикла ТКК, включая сукцинат, который накапливается до чрезвычайно высоких уровней. Маркировкаклеток UOK269 1–13 С-глютамином продемонстрировала, что восстановительное карбоксилирование\nα-кетоглутарата, полученного из глютамина, в цитрат\nпроисходило в этих опухолевых клетках с дефицитом\nSDH [54].\nОнкометаболиты\nКак указано выше, повышенное накопление фумарата и сукцината происходит в опухолевых клетках при\nпотере активности FH и SDH. Эти накопления метаболитов приводят к глубоким изменениям в метаболических клеточных процессах, которые выходят далеко\nза рамки промежуточного метаболизма. Сукцинат является побочным продуктом метаболизма ферментов PHD, ответственных за деградацию HIF1/2α, семейства доменов Джуманджи гистонлизиндеметилаз\n(JMJ-KDM) и семейства гидроксилаз транслокации\nten-eleven (TET), которые катализируют гидроксилирование остатков 5-метилцитозина в ДНК к 5-гидроксиметилцитозину [55].\nОбщие черты этих ферментов: все они являются железозависимыми диоксигеназами, которые катализируют гидроксилирование своих субстратов в ферментативной реакции, потребляющей молекулярный\nкислород, с сопутствующим окислительным декарбоксилированием α-кетоглутарата с образованием\nсукцината и CO2. Как сукцинат, так и фумарат могут\nпроявлять ингибирование ферментативных реакций\nPHD [56], KDM [57, 58] и ферментов TET на уровне\nпродукта. Среди результатов ингибирования этих диоксигеназ — стабилизация HIF-1α, гистона и гиперметилирование CpG-островков, каждый из которых\nбыл показан в опухолях с SDH- и FH-дефицитом [55,\n59]. Увеличение HIF связано с повышенной экспрессией VEGF и GLUT1, что потенциально обеспечивает\nувеличение количества образования новых сосудов\nи транспорт глюкозы для удовлетворения потребностей быстрорастущей опухоли.\nShim et al. сообщили о повышении уровня онкометаболита 2-гидроксиглутарата (2HG) в некоторых опухолях сПКР по сравнению с парными нормальными\nобразцами коры почек [60]. При раке с IDH-мутацией\nнакопление D-энантиомера 2HG связано с неоморфными мутациями и усилением функции в изоцитратдегидрогеназе IDH1 и IDH2. Несмотря на это, более\nумеренное накопление 2HG в опухолях сПКР не было\nсвязано с мутациями IDH и включало накопление\nL-энантиомера 2HG.\nБыло показано, что накопление L2HG в опухолях сПКР\nсвязано со снижением экспрессии фермента L-2-гидроксиглутаратдегидрогеназы (L2HGDH) и снижением\nуровней 5-гидроксиметилцитозина в ДНК, что потенциально связывает этот метаболит с эпигенетическими\nизменениями в сПКР [60].\nУвеличенное количество фумарата играет важную\nроль в биологии опухолей с дефицитом FH из-за его\nсклонности к ковалентным реакциям с внутриклеточными субстратами, включая сульфгидрильные группы, присутствующие в белках и малых молекулах [55].\nФумарат может вступать в реакцию с атомом серы восстановленного глутатиона с образованием сукцинированного глутатиона, который ингибирует функцию\nглутатиона и приводит к усилению окислительного\nстресса в FH–/–клетках [61, 62]. Фумарат также реагирует с тиолами цистеина в белках, образуя ковалентную модификацию, известную как S-сукцинирование\nцистеина [63]. Повышенная S-сукцинация белков\nв опухолях HLRCC может быть обнаружена специфическими антителами и является полезным биомаркером для иммуногистохимического исследования опухолей с дефицитом FHD [64].\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\nПодводя итог, можно сделать вывод, что РП представляет собой не только морфологически, но и генетически гетерогенную группу заболеваний. Однако общим\nдля них является метаболическая основа. Современные\nметоды молекулярной биологии позволяют идентифицировать метаболические сдвиги при генетическом\nдефекте. Информация о внутриопухолевой гетерогенности дает уникальную возможность для раннего выявления образования и предотвращения дальнейшего\nметастазирования. Каждый из генов, которые, как известно, вызывает рак почки, влияют на способность\nклетки реагировать на изменения в кислороде, железе,\nпитательных веществах или, что наиболее заметно при\nРП с мутацией гена ЦТК, на энергию. Количественная оценка метаболических сдвигов в опухолях с ПКР\nможет быть использована для оценки эффективности\nпроведенной терапии. Глубокое изучение этих фундаментальных путей заложит основу для разработки эффективных форм ведения и терапии пациентов\nс локализованным, местнораспространенным, а также\nраспространенным ПКР. Более того, понимание метаболической основы онкогенеза может привести к разработке новых биомаркеров для ранней диагностики\nзаболевания и мониторинга ответа на терапию."],"dc.subject.ru":["почечно-клеточный рак","метаболические основы","метаболическое перепрограммирование","эффект Варбурга","таргетная терапия","генетическая изменчивость","наследственные новообразования"],"dc.title.ru":["Генетические изменения и метаболические основы рака почки: новые возможности для таргетной терапии"],"dc.issue.volume":["14"],"dc.issue.number":["3"],"dc.pages":["264-274"],"dc.rights":["CC BY 4.0"],"dc.section":["REVIEW","ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.section.en":["REVIEW"],"dc.section.ru":["ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.source":["Creative surgery and oncology","Креативная хирургия и онкология"],"dc.source.en":["Creative surgery and oncology"],"dc.source.ru":["Креативная хирургия и онкология"],"author":["М. Ф. Урманцев","M. F. Urmantsev","Р. И. Тавабилов","R. I. Tavabilov","М. Р. Бакеев","M. R. Bakeev"],"author_keyword":["М. Ф. Урманцев","M. F. Urmantsev","Р. И. Тавабилов","R. I. Tavabilov","М. Р. Бакеев","M. R. Bakeev"],"author_ac":["м. ф. урманцев\n|||\nМ. Ф. Урманцев","m. f. urmantsev\n|||\nM. F. Urmantsev","р. и. тавабилов\n|||\nР. И. Тавабилов","r. i. tavabilov\n|||\nR. I. Tavabilov","м. р. бакеев\n|||\nМ. Р. Бакеев","m. r. bakeev\n|||\nM. R. Bakeev"],"author_filter":["м. ф. урманцев\n|||\nМ. Ф. Урманцев","m. f. urmantsev\n|||\nM. F. Urmantsev","р. и. тавабилов\n|||\nР. И. Тавабилов","r. i. tavabilov\n|||\nR. I. Tavabilov","м. р. бакеев\n|||\nМ. Р. Бакеев","m. r. bakeev\n|||\nM. R. Bakeev"],"dc.author.name":["М. Ф. Урманцев","M. F. Urmantsev","Р. И. Тавабилов","R. I. Tavabilov","М. Р. Бакеев","M. R. Bakeev"],"dc.author.name.ru":["М. Ф. Урманцев","Р. И. Тавабилов","М. Р. Бакеев"],"dc.author.affiliation":["Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University","Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University","Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University"],"dc.author.affiliation.ru":["Башкирский государственный медицинский университет","Башкирский государственный медицинский университет","Башкирский государственный медицинский университет"],"dc.author.full":["М. Ф. Урманцев | Башкирский государственный медицинский университет","M. F. Urmantsev | Bashkir State Medical University","Р. И. Тавабилов | Башкирский государственный медицинский университет","R. I. Tavabilov | Bashkir State Medical University","М. Р. Бакеев | Башкирский государственный медицинский университет","M. R. Bakeev | Bashkir State Medical University"],"dc.author.full.ru":["М. Ф. Урманцев | Башкирский государственный медицинский университет","Р. И. Тавабилов | Башкирский государственный медицинский университет","М. Р. Бакеев | Башкирский государственный медицинский университет"],"dc.author.name.en":["M. F. Urmantsev","R. I. Tavabilov","M. R. Bakeev"],"dc.author.affiliation.en":["Bashkir State Medical University","Bashkir State Medical University","Bashkir State Medical University"],"dc.author.full.en":["M. F. Urmantsev | Bashkir State Medical University","R. I. Tavabilov | Bashkir State Medical University","M. R. Bakeev | Bashkir State Medical University"],"dc.authors":["{\"authors\": [{\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-4657-6625\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u041c. \\u0424. \\u0423\\u0440\\u043c\\u0430\\u043d\\u0446\\u0435\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-4657-6625\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"M. F. Urmantsev\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0009-0004-2622-3672\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0420. \\u0418. \\u0422\\u0430\\u0432\\u0430\\u0431\\u0438\\u043b\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0009-0004-2622-3672\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"R. I. Tavabilov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-4160-2820\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u041c. \\u0420. \\u0411\\u0430\\u043a\\u0435\\u0435\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-4160-2820\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"M. R. Bakeev\"}}]}"],"dateIssued":["2024-10-14"],"dateIssued_keyword":["2024-10-14","2024"],"dateIssued_ac":["2024-10-14\n|||\n2024-10-14","2024"],"dateIssued.year":[2024],"dateIssued.year_sort":"2024","dc.date.published":["2024-10-14"],"dc.origin":["https://surgonco.elpub.ru/jour/article/view/990"],"dc.citation":["Шахзадова А.О., Старинский В.В., Лисичникова И.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2022 году. Сибирский онкологический журнал. 2023;22(5):5–13. DOI: 10.21294/1814-4861-2023-22-5-5-13","Chen T.Y., Mihalopoulos M., Zuluaga L., Rich J., Ganta T., Mehrazin R., et al. Clinical significance of extracellular vesicles in prostate and renal cancer. Int J Mol Sci. 2023;24(19):14713. DOI: 10.3390/ijms241914713","Myers M.R., Ravipati C., Thangam V. Artificial intelligence-based non-invasive differentiation of distinct histologic subtypes of renal tumors with multiphasic multidetector computed tomography. Cureus. 2024;16(4):e57959. DOI: 10.7759/cureus.57959","Sun Z., Qin X., Fang J., Tang Y., Fan Y. Multi-omics analysis of the expression and prognosis for FKBP gene family in renal cancer. Front Oncol. 2021;11:697534. DOI: 10.3389/fonc.2021.697534","Curry L., Soleimani M. Belzutifan: a novel therapeutic for the management of von Hippel-Lindau disease and beyond. Future Oncol. 2024;20(18):1251–66. DOI: 10.2217/fon-2023-0679","Bender D.A., Mayes P.A. Chapter 18. Glycosis and the oxidation of pyruvate. In: Bender D.A., Botham K.M., Weil P.A., Kennelly P.J., Murray R.K., Rodwell V.W. (eds). Harper’s Illustrated Biochemistry. New York: McGraw-Hill; 2011.","Linehan W.M., Ricketts C.J. The Cancer Genome Atlas of renal cell carcinoma: findings and clinical implications. Nat Rev Urol. 2019;16(9):539–52. DOI: 10.1038/s41585-019-0211-5","Walter-Rodriguez B., Ricketts C.J., Linehan W.M., Merino M.J. Evaluating the urinary exosome microRNA profile of von hippel lindausyndrome patients with clear cell renal cell carcinoma. Genes (Basel). 2024;15(7):905. DOI: 10.3390/genes15070905","Fukushi A., Kim H.D., Chang Y.C., Kim C.H. Revisited metabolic control and reprogramming cancers by means of the warburg effect in tumor cells. Int J Mol Sci. 2022;23(17):10037. DOI: 10.3390/ijms231710037","Ding C., Song Z., Shen A., Chen T., Zhang A. Small molecules targeting the innate immune cGAS‒STING‒TBK1 signaling pathway. Acta Pharm Sin B. 2020;10(12):2272–98. DOI: 10.1016/j.apsb.2020.03.001","Azimi F., Naseripour M., Aghajani A., Kasraei H., Chaibakhsh S. The genetic differences between types 1 and 2 in von Hippel-Lindau syndrome: comprehensive meta-analysis. BMC Ophthalmol. 2024;24(1):343. DOI: 10.1186/s12886-024-03597-1","Zhu H., Wang X., Lu S., Ou K. Metabolic reprogramming of clear cell renal cell carcinoma. Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14:1195500. DOI: 10.3389/fendo.2023.1195500","Sellner F., Compérat E., Klimpfinger M. Genetic and epigenetic characteristics in isolated pancreatic metastases of clear-cell renal cell carcinoma. Int J Mol Sci. 2023;24(22):16292. DOI: 10.3390/ijms242216292","Liu S. Bioinformatics analysis identifies GLUD1 as a prognostic indicator for clear cell renal cell carcinoma. Eur J Med Res. 2024;29(1):70. DOI: 10.1186/s40001-024-01649-2","Eberhart T., Schönenberger M.J., Walter K.M., Charles K.N., Faust P.L., Kovacs W.J. Peroxisome-deficiency and HIF-2α signaling are negative regulators of ketohexokinase expression. Front Cell Dev Biol. 2020;8:566. DOI: 10.3389/fcell.2020.00566","Chakraborty A.A. Coalescing lessons from oxygen sensing, tumor metabolism, and epigenetics to target VHL loss in kidney cancer. Semin Cancer Biol. 2020;67(Pt 2):34–42. DOI: 10.1016/j.semcancer.2020.03.012","Ricketts C.J., De Cubas A.A., Fan H., Smith C.C., Lang M., Reznik E., et al. The cancer genome atlas comprehensive molecular characterization of renal cell carcinoma. Cell Rep. 2024;43(4):113063. DOI: 10.1016/j.celrep.2023.113063","Kinslow C.J., Ll M.B., Cai Y., Yan J., Lorkiewicz P.K., Al-Attar A., et al. Stable isotope-resolved metabolomics analyses of metabolic phenotypes reveal variable glutamine metabolism in different patient-derived models of non-small cell lung cancer from a single patient. Metabolomics. 2024;20(4):87. DOI: 10.1007/s11306-024-02126-x","Kotecha R.R., Knezevic A., Arora K., Bandlamudi C., Kuo F., Carlo M.I., et al. Genomic ancestry in kidney cancer: Correlations with clinical and molecular features. Cancer. 2024;130(5):692–701. DOI: 10.1002/cncr.35074","Grimm F., Asuaje A., Jain A., Silva Dos Santos M., Kleinjung J., Nunes P.M., et al. Metabolic priming by multiple enzyme systems supports glycolysis, HIF1α stabilisation, and human cancer cell survival in early hypoxia. EMBO J. 2024;43(8):1545–69. DOI: 10.1038/s44318-024-00065-w","Hao Y., Yi Q., XiaoWu X., WeiBo C., GuangChen Z., XueMin C. Acetyl-CoA: An interplay between metabolism and epigenetics in cancer. Front Mol Med. 2022;2:1044585. DOI: 10.3389/fmmed.2022.1044585","Culliford R., Lawrence S.E.D., Mills C., Tippu Z., Chubb D., Cornish A.J., et al. Whole genome sequencing refines stratification and therapy of patients with clear cell renal cell carcinoma. Nat Commun. 2024;15(1):5935. DOI: 10.1038/s41467-024-49692-1","Xing Z., Cui L., Feng Y., Yang Y., He X. Exploring the prognostic implications of cuproptosis-associated alterations in clear cell renal cell carcinoma via in vitro experiments. Sci Rep. 2024;14(1):16935. DOI: 10.1038/s41598-024-67756-6","Jokelainen O., Rintala T.J., Fortino V., Pasonen-Seppänen S., Sironen R., Nykopp T.K. Differential expression analysis identifies a prognostically significant extracellular matrix-enriched gene signature in hyaluronan-positive clear cell renal cell carcinoma. Sci Rep. 2024;14(1):10626. DOI: 10.1038/s41598-024-61426-3","Pichler R., Siska P.J., Tymoszuk P., Martowicz A., Untergasser G., Mayr R., et al. A chemokine network of T cell exhaustion and metabolic reprogramming in renal cell carcinoma. Front Immunol. 2023;14:1095195. DOI: 10.3389/fimmu.2023.1095195","Tang H., Xu W., Lu J., Anwaier A., Ye D., Zhang H. Heterogeneity and function of cancer-associated fibroblasts in renal cell carcinoma. J Natl Cancer Cent. 2023;3(2):100–5. DOI: 10.1016/j.jncc.2023.04.001","Considine B., Hurwitz M.E. Current status and future directions of immunotherapy in renal cell carcinoma. Curr Oncol Rep. 2019;21(4):34. DOI: 10.1007/s11912-019-0779-1","Webster B.R., Gopal N., Ball M.W. Tumorigenesis mechanisms found in hereditary renal cell carcinoma: a review. Genes (Basel). 2022;13(11):2122. DOI: 10.3390/genes13112122","Testa U., Pelosi E., Castelli G. Genetic alterations in renal cancers: identification of the mechanisms underlying cancer initiation and progression and of therapeutic targets. Medicines (Basel). 2020;7(8):44. DOI: 10.3390/medicines7080044","Naik P., Dudipala H., Chen Y.W., Rose B., Bagrodia A., McKay R.R. The incidence, pathogenesis, and management of non-clear cell renal cell carcinoma. Ther Adv Urol. 2024;16:17562872241232578. DOI: 10.1177/17562872241232578","Guérin C., Tulasne D. Recording and classifying MET receptor mutations in cancers. Elife. 2024;13:e92762. DOI: 10.7554/eLife.92762","Lee T.S., Kim J.Y., Lee M.H., Cho I.R., Paik W.H., Ryu J.K., et al. Savolitinib: a promising targeting agent for cancer. Cancers (Basel). 2023;15(19):4708. DOI: 10.3390/cancers15194708","Koh C., Wong M., Tay S.B. Renal cell tumor and cystic lung disease: a genetic link for generalists to be aware of. Cureus. 2023;15(8):e43572. DOI: 10.7759/cureus.43572","Yanus G.A., Kuligina E.S., Imyanitov E.N. Hereditary renal cancer syndromes. Med Sci (Basel). 2024;12(1):12. DOI: 10.3390/medsci12010012","Miao J., Gao Q., Wang Z., Hou G. Familial pulmonary cysts: A clue to diagnose Birt-Hogg-Dubé syndrome: A case report and literature review. Respirol Case Rep. 2024;12(3):e01319. DOI: 10.1002/rcr2.1319","Bandini E., Zampiga V., Cangini I., Ravegnani M., Arcangeli V., Rossi T., et al. A novel FLCN variant in a suspected Birt-Hogg-Dubè syndrome patient. Int J Mol Sci. 2023;24(15):12418. DOI: 10.3390/ijms241512418","Singh S., Chaurasia A., Gopal N., Malayeri A., Ball M.W. Treatment strategies for hereditary kidney cancer: current recommendations and updates. Discov Med. 2022;34(173):205–20. PMID: 36602871","Di Malta C., Zampelli A., Granieri L., Vilardo C., De Cegli R., Cinque L., et al. TFEB and TFE3 drive kidney cystogenesis and tumorigenesis. EMBO Mol Med. 2023;15(5):e16877. DOI: 10.15252/emmm.202216877","Alesi N., Khabibullin D., Rosenthal D.M., Akl E.W., Cory P.M., Alchoueiry M., et al. TFEB drives mTORC1 hyperactivation and kidney disease in Tuberous Sclerosis Complex. Nat Commun. 2024;15(1):406. DOI: 10.1038/s41467-023-44229-4","Webster B.R., Gopal N., Ball M.W. Tumorigenesis mechanisms found in hereditary renal cell carcinoma: a review. Genes (Basel). 2022;13(11):2122. DOI: 10.3390/genes13112122","Andersen U.O., Rosenørn M.R., Homøe P. Recurrent multifocal adult rhabdomyoma in an elderly woman diagnosed with Birt-Hogg-Dubé syndrome: A case report. Front Surg. 2022;9:1017725. DOI: 10.3389/fsurg.2022.1017725. Erratum in: Front Surg. 2022;9:1058498. DOI: 10.3389/fsurg.2022.1058498","Atsukawa N., Yagi T., Kubo C., Nakanishi K., Osuga K. Birt-Hogg-Dubé syndrome with renal cancer treated as multiple metastases of cancer of unknown primary. Intern Med. 2021;60(18):3047–50. DOI: 10.2169/internalmedicine.6309-20","Coffey N.J., Simon M.C. Metabolic alterations in hereditary and sporadic renal cell carcinoma. Nat Rev Nephrol. 2024;20(4):233–50. DOI: 10.1038/s41581-023-00800-2","Xiao L., Yin Y., Sun Z., Liu J., Jia Y., Yang L., et al. AMPK phosphorylation of FNIP1 (S220) controls mitochondrial function and muscle fuel utilization during exercise. Sci Adv. 2024;10(6):eadj2752. DOI: 10.1126/sciadv.adj2752","Broome S.C., Whitfield J., Karagounis L.G., Hawley J.A. Mitochondria as nutritional targets to maintain muscle health and physical function during ageing. Sports Med. 2024 Jul 26. DOI: 10.1007/s40279-024-02072-7","De Bock T., Brussaard C., François S., François K., Seynaeve L., Jansen A., et al. Prevalence of liver steatosis in tuberous sclerosis complex patients: a retrospective cross-sectional study. J Clin Med. 2024;13(10):2888. DOI: 10.3390/jcm13102888","Wu F., Mukai S. Refractory choroidal neovascularization in a patient with pseudoxanthoma elasticum and cowden syndrome. J Vitreoretin Dis. 2022;7(1):70–3. DOI: 10.1177/24741264221117013","Osman H.A., Hassan M.H., Toema A.M., Abdelnaby A.A., Abozeid M.A., Mohamed M.A., et al. Prognostic role of immunohistochemical PTEN (phosphatase and tensin homolog) expression and PTEN (rs701848) genotypes among Egyptian patients with different stages of colorectal cancer. J Cancer. 2024;15(15):5046–57. DOI: 10.7150/jca.97553","Li H., Wen X., Ren Y., Fan Z., Zhang J., He G., et al. Targeting PI3K family with small-molecule inhibitors in cancer therapy: current clinical status and future directions. Mol Cancer. 2024;23(1):164. DOI: 10.1186/s12943-024-02072-1","Kim J.W., Shin J.W., Cho A., Huh C.H. Hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer: a case report of pilar leiomyomatosis withhistory of kidney cancer and review of the literature. Ann Dermatol. 2023;35(Suppl 1):S14–8. DOI: 10.5021/ad.20.287","Ono A., Nakamura M., Takada T., Miura S., Tsuru I., Izumi T., et al. Bilateral fumarate hydratase deficient renal cell carcinoma in a patient with hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer syndrome. IJU Case Rep. 2024;7(2):144–7. DOI: 10.1002/iju5.12688","Sun X., Wang G., Huang Z., Li P., Yang B., Wang T., et al. Succinate dehydrogenase defects giant renal cell carcinoma. Urol Int. 2023;107(8):819–22. DOI: 10.1159/000531059","Gobelli D., Serrano-Lorenzo P., Esteban-Amo M.J., Serna J., Pérez-García M.T., Orduña A., et al. The mitochondrial succinate dehydrogenase complex controls the STAT3-IL-10 pathway in inflammatory macrophages. iScience. 2023;26(8):107473. DOI: 10.1016/j.isci.2023.107473","Liao M., Yao D., Wu L., Luo C., Wang Z., Zhang J., et al. Targeting the Warburg effect: A revisited perspective from molecular mechanisms to traditional and innovative therapeutic strategies in cancer. Acta Pharm Sin B. 2024;14(3):953–1008. DOI: 10.1016/j.apsb.2023.12.003","De Martino M., Rathmell J.C., Galluzzi L., Vanpouille-Box C. Cancer cell metabolism and antitumour immunity. Nat Rev Immunol. 2024 Apr 22. DOI: 10.1038/s41577-024-01026-4. Erratum in: Nat Rev Immunol. 2024;24(7):537. DOI: 10.1038/s41577-024-01051-3","Grimm F., Asuaje A., Jain A., Silva Dos Santos M., Kleinjung J., Nunes P.M., et al. Metabolic priming by multiple enzyme systems supports glycolysis, HIF1α stabilisation, and human cancer cell survival in early hypoxia. EMBO J. 2024;43(8):1545–69. DOI: 10.1038/s44318-024-00065-w","Wu K.K. Extracellular succinate: a physiological messenger and a pathological trigger. Int J Mol Sci. 2023;24(13):11165. DOI: 10.3390/ijms241311165","Ferreira A.V., Domínguez-Andrés J., Merlo Pich L.M., Joosten L.A.B., Netea M.G. Metabolic regulation in the induction of trained immunity. Semin Immunopathol. 2024;46(3–4):7. DOI: 10.1007/s00281-024-01015-8","Valcarcel-Jimenez L., Frezza C. Fumarate hydratase (FH) and cancer: a paradigm of oncometabolism. Br J Cancer. 2023;129(10):1546–57. DOI: 10.1038/s41416-023-02412-w","Shim E.H., Livi C.B., Rakheja D., Tan J., Benson D., Parekh V., et al. L- 2-Hydroxyglutarate: an epigenetic modifier and putative oncometabolite in renal cancer. Cancer Discov. 2014;4:1290–8. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-13-0696","Sullivan L.B., Martinez-Garcia E., Nguyen H., Mullen A.R., Dufour E., Sudarshan S., et al. The proto-oncometabolite fumarate binds glutathione to amplify ROS-dependent signaling. Mol Cell. 2013;51:236–48. DOI: 10.1016/j.molcel.2013.05.003","Zheng L., Cardaci S., Jerby L., MacKenzie E.D., Sciacovelli M., Johnson T.I., et al. Fumarate induces redox-dependent senescence by modifying glutathione metabolism. Nat Commun. 2015;6:6001. DOI: 10.1038/ncomms7001","Danziger M., Xu F., Noble H., Yang P., Roque D.M. Tubulin complexity in cancer and metastasis. Adv Exp Med Biol. 2024;1452:21–35. DOI: 10.1007/978-3-031-58311-7_2","Bardella C., El-Bahrawy M., Frizzell N., Adam J., Ternette N., Hatipoglu E., et al. Aberrant succination of proteins in fumarate hydratasedeficient mice and HLRCC patients is a robust biomarker of mutation status. J Pathol 2011;225:4–11. DOI: 10.1002/path.2932","Шахзадова А.О., Старинский В.В., Лисичникова И.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2022 году. Сибирский онкологический журнал. 2023;22(5):5–13. DOI: 10.21294/1814-4861-2023-22-5-5-13","Chen T.Y., Mihalopoulos M., Zuluaga L., Rich J., Ganta T., Mehrazin R., et al. Clinical significance of extracellular vesicles in prostate and renal cancer. Int J Mol Sci. 2023;24(19):14713. DOI: 10.3390/ijms241914713","Myers M.R., Ravipati C., Thangam V. Artificial intelligence-based non-invasive differentiation of distinct histologic subtypes of renal tumors with multiphasic multidetector computed tomography. Cureus. 2024;16(4):e57959. DOI: 10.7759/cureus.57959","Sun Z., Qin X., Fang J., Tang Y., Fan Y. Multi-omics analysis of the expression and prognosis for FKBP gene family in renal cancer. Front Oncol. 2021;11:697534. DOI: 10.3389/fonc.2021.697534","Curry L., Soleimani M. Belzutifan: a novel therapeutic for the management of von Hippel-Lindau disease and beyond. Future Oncol. 2024;20(18):1251–66. DOI: 10.2217/fon-2023-0679","Bender D.A., Mayes P.A. Chapter 18. Glycosis and the oxidation of pyruvate. In: Bender D.A., Botham K.M., Weil P.A., Kennelly P.J., Murray R.K., Rodwell V.W. (eds). Harper’s Illustrated Biochemistry. New York: McGraw-Hill; 2011.","Linehan W.M., Ricketts C.J. The Cancer Genome Atlas of renal cell carcinoma: findings and clinical implications. Nat Rev Urol. 2019;16(9):539–52. DOI: 10.1038/s41585-019-0211-5","Walter-Rodriguez B., Ricketts C.J., Linehan W.M., Merino M.J. Evaluating the urinary exosome microRNA profile of von hippel lindausyndrome patients with clear cell renal cell carcinoma. Genes (Basel). 2024;15(7):905. DOI: 10.3390/genes15070905","Fukushi A., Kim H.D., Chang Y.C., Kim C.H. Revisited metabolic control and reprogramming cancers by means of the warburg effect in tumor cells. Int J Mol Sci. 2022;23(17):10037. DOI: 10.3390/ijms231710037","Ding C., Song Z., Shen A., Chen T., Zhang A. Small molecules targeting the innate immune cGAS‒STING‒TBK1 signaling pathway. Acta Pharm Sin B. 2020;10(12):2272–98. DOI: 10.1016/j.apsb.2020.03.001","Azimi F., Naseripour M., Aghajani A., Kasraei H., Chaibakhsh S. The genetic differences between types 1 and 2 in von Hippel-Lindau syndrome: comprehensive meta-analysis. BMC Ophthalmol. 2024;24(1):343. DOI: 10.1186/s12886-024-03597-1","Zhu H., Wang X., Lu S., Ou K. Metabolic reprogramming of clear cell renal cell carcinoma. Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14:1195500. DOI: 10.3389/fendo.2023.1195500","Sellner F., Compérat E., Klimpfinger M. Genetic and epigenetic characteristics in isolated pancreatic metastases of clear-cell renal cell carcinoma. Int J Mol Sci. 2023;24(22):16292. DOI: 10.3390/ijms242216292","Liu S. Bioinformatics analysis identifies GLUD1 as a prognostic indicator for clear cell renal cell carcinoma. Eur J Med Res. 2024;29(1):70. DOI: 10.1186/s40001-024-01649-2","Eberhart T., Schönenberger M.J., Walter K.M., Charles K.N., Faust P.L., Kovacs W.J. Peroxisome-deficiency and HIF-2α signaling are negative regulators of ketohexokinase expression. Front Cell Dev Biol. 2020;8:566. DOI: 10.3389/fcell.2020.00566","Chakraborty A.A. Coalescing lessons from oxygen sensing, tumor metabolism, and epigenetics to target VHL loss in kidney cancer. Semin Cancer Biol. 2020;67(Pt 2):34–42. DOI: 10.1016/j.semcancer.2020.03.012","Ricketts C.J., De Cubas A.A., Fan H., Smith C.C., Lang M., Reznik E., et al. The cancer genome atlas comprehensive molecular characterization of renal cell carcinoma. Cell Rep. 2024;43(4):113063. DOI: 10.1016/j.celrep.2023.113063","Kinslow C.J., Ll M.B., Cai Y., Yan J., Lorkiewicz P.K., Al-Attar A., et al. Stable isotope-resolved metabolomics analyses of metabolic phenotypes reveal variable glutamine metabolism in different patient-derived models of non-small cell lung cancer from a single patient. Metabolomics. 2024;20(4):87. DOI: 10.1007/s11306-024-02126-x","Kotecha R.R., Knezevic A., Arora K., Bandlamudi C., Kuo F., Carlo M.I., et al. Genomic ancestry in kidney cancer: Correlations with clinical and molecular features. Cancer. 2024;130(5):692–701. DOI: 10.1002/cncr.35074","Grimm F., Asuaje A., Jain A., Silva Dos Santos M., Kleinjung J., Nunes P.M., et al. Metabolic priming by multiple enzyme systems supports glycolysis, HIF1α stabilisation, and human cancer cell survival in early hypoxia. EMBO J. 2024;43(8):1545–69. DOI: 10.1038/s44318-024-00065-w","Hao Y., Yi Q., XiaoWu X., WeiBo C., GuangChen Z., XueMin C. Acetyl-CoA: An interplay between metabolism and epigenetics in cancer. Front Mol Med. 2022;2:1044585. DOI: 10.3389/fmmed.2022.1044585","Culliford R., Lawrence S.E.D., Mills C., Tippu Z., Chubb D., Cornish A.J., et al. Whole genome sequencing refines stratification and therapy of patients with clear cell renal cell carcinoma. Nat Commun. 2024;15(1):5935. DOI: 10.1038/s41467-024-49692-1","Xing Z., Cui L., Feng Y., Yang Y., He X. Exploring the prognostic implications of cuproptosis-associated alterations in clear cell renal cell carcinoma via in vitro experiments. Sci Rep. 2024;14(1):16935. DOI: 10.1038/s41598-024-67756-6","Jokelainen O., Rintala T.J., Fortino V., Pasonen-Seppänen S., Sironen R., Nykopp T.K. Differential expression analysis identifies a prognostically significant extracellular matrix-enriched gene signature in hyaluronan-positive clear cell renal cell carcinoma. Sci Rep. 2024;14(1):10626. DOI: 10.1038/s41598-024-61426-3","Pichler R., Siska P.J., Tymoszuk P., Martowicz A., Untergasser G., Mayr R., et al. A chemokine network of T cell exhaustion and metabolic reprogramming in renal cell carcinoma. Front Immunol. 2023;14:1095195. DOI: 10.3389/fimmu.2023.1095195","Tang H., Xu W., Lu J., Anwaier A., Ye D., Zhang H. Heterogeneity and function of cancer-associated fibroblasts in renal cell carcinoma. J Natl Cancer Cent. 2023;3(2):100–5. DOI: 10.1016/j.jncc.2023.04.001","Considine B., Hurwitz M.E. Current status and future directions of immunotherapy in renal cell carcinoma. Curr Oncol Rep. 2019;21(4):34. DOI: 10.1007/s11912-019-0779-1","Webster B.R., Gopal N., Ball M.W. Tumorigenesis mechanisms found in hereditary renal cell carcinoma: a review. Genes (Basel). 2022;13(11):2122. DOI: 10.3390/genes13112122","Testa U., Pelosi E., Castelli G. Genetic alterations in renal cancers: identification of the mechanisms underlying cancer initiation and progression and of therapeutic targets. Medicines (Basel). 2020;7(8):44. DOI: 10.3390/medicines7080044","Naik P., Dudipala H., Chen Y.W., Rose B., Bagrodia A., McKay R.R. The incidence, pathogenesis, and management of non-clear cell renal cell carcinoma. Ther Adv Urol. 2024;16:17562872241232578. DOI: 10.1177/17562872241232578","Guérin C., Tulasne D. Recording and classifying MET receptor mutations in cancers. Elife. 2024;13:e92762. DOI: 10.7554/eLife.92762","Lee T.S., Kim J.Y., Lee M.H., Cho I.R., Paik W.H., Ryu J.K., et al. Savolitinib: a promising targeting agent for cancer. Cancers (Basel). 2023;15(19):4708. DOI: 10.3390/cancers15194708","Koh C., Wong M., Tay S.B. Renal cell tumor and cystic lung disease: a genetic link for generalists to be aware of. Cureus. 2023;15(8):e43572. DOI: 10.7759/cureus.43572","Yanus G.A., Kuligina E.S., Imyanitov E.N. Hereditary renal cancer syndromes. Med Sci (Basel). 2024;12(1):12. DOI: 10.3390/medsci12010012","Miao J., Gao Q., Wang Z., Hou G. Familial pulmonary cysts: A clue to diagnose Birt-Hogg-Dubé syndrome: A case report and literature review. Respirol Case Rep. 2024;12(3):e01319. DOI: 10.1002/rcr2.1319","Bandini E., Zampiga V., Cangini I., Ravegnani M., Arcangeli V., Rossi T., et al. A novel FLCN variant in a suspected Birt-Hogg-Dubè syndrome patient. Int J Mol Sci. 2023;24(15):12418. DOI: 10.3390/ijms241512418","Singh S., Chaurasia A., Gopal N., Malayeri A., Ball M.W. Treatment strategies for hereditary kidney cancer: current recommendations and updates. Discov Med. 2022;34(173):205–20. PMID: 36602871","Di Malta C., Zampelli A., Granieri L., Vilardo C., De Cegli R., Cinque L., et al. TFEB and TFE3 drive kidney cystogenesis and tumorigenesis. EMBO Mol Med. 2023;15(5):e16877. DOI: 10.15252/emmm.202216877","Alesi N., Khabibullin D., Rosenthal D.M., Akl E.W., Cory P.M., Alchoueiry M., et al. TFEB drives mTORC1 hyperactivation and kidney disease in Tuberous Sclerosis Complex. Nat Commun. 2024;15(1):406. DOI: 10.1038/s41467-023-44229-4","Webster B.R., Gopal N., Ball M.W. Tumorigenesis mechanisms found in hereditary renal cell carcinoma: a review. Genes (Basel). 2022;13(11):2122. DOI: 10.3390/genes13112122","Andersen U.O., Rosenørn M.R., Homøe P. Recurrent multifocal adult rhabdomyoma in an elderly woman diagnosed with Birt-Hogg-Dubé syndrome: A case report. Front Surg. 2022;9:1017725. DOI: 10.3389/fsurg.2022.1017725. Erratum in: Front Surg. 2022;9:1058498. DOI: 10.3389/fsurg.2022.1058498","Atsukawa N., Yagi T., Kubo C., Nakanishi K., Osuga K. Birt-Hogg-Dubé syndrome with renal cancer treated as multiple metastases of cancer of unknown primary. Intern Med. 2021;60(18):3047–50. DOI: 10.2169/internalmedicine.6309-20","Coffey N.J., Simon M.C. Metabolic alterations in hereditary and sporadic renal cell carcinoma. Nat Rev Nephrol. 2024;20(4):233–50. DOI: 10.1038/s41581-023-00800-2","Xiao L., Yin Y., Sun Z., Liu J., Jia Y., Yang L., et al. AMPK phosphorylation of FNIP1 (S220) controls mitochondrial function and muscle fuel utilization during exercise. Sci Adv. 2024;10(6):eadj2752. DOI: 10.1126/sciadv.adj2752","Broome S.C., Whitfield J., Karagounis L.G., Hawley J.A. Mitochondria as nutritional targets to maintain muscle health and physical function during ageing. Sports Med. 2024 Jul 26. DOI: 10.1007/s40279-024-02072-7","De Bock T., Brussaard C., François S., François K., Seynaeve L., Jansen A., et al. Prevalence of liver steatosis in tuberous sclerosis complex patients: a retrospective cross-sectional study. J Clin Med. 2024;13(10):2888. DOI: 10.3390/jcm13102888","Wu F., Mukai S. Refractory choroidal neovascularization in a patient with pseudoxanthoma elasticum and cowden syndrome. J Vitreoretin Dis. 2022;7(1):70–3. DOI: 10.1177/24741264221117013","Osman H.A., Hassan M.H., Toema A.M., Abdelnaby A.A., Abozeid M.A., Mohamed M.A., et al. Prognostic role of immunohistochemical PTEN (phosphatase and tensin homolog) expression and PTEN (rs701848) genotypes among Egyptian patients with different stages of colorectal cancer. J Cancer. 2024;15(15):5046–57. DOI: 10.7150/jca.97553","Li H., Wen X., Ren Y., Fan Z., Zhang J., He G., et al. Targeting PI3K family with small-molecule inhibitors in cancer therapy: current clinical status and future directions. Mol Cancer. 2024;23(1):164. DOI: 10.1186/s12943-024-02072-1","Kim J.W., Shin J.W., Cho A., Huh C.H. Hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer: a case report of pilar leiomyomatosis withhistory of kidney cancer and review of the literature. Ann Dermatol. 2023;35(Suppl 1):S14–8. DOI: 10.5021/ad.20.287","Ono A., Nakamura M., Takada T., Miura S., Tsuru I., Izumi T., et al. Bilateral fumarate hydratase deficient renal cell carcinoma in a patient with hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer syndrome. IJU Case Rep. 2024;7(2):144–7. DOI: 10.1002/iju5.12688","Sun X., Wang G., Huang Z., Li P., Yang B., Wang T., et al. Succinate dehydrogenase defects giant renal cell carcinoma. Urol Int. 2023;107(8):819–22. DOI: 10.1159/000531059","Gobelli D., Serrano-Lorenzo P., Esteban-Amo M.J., Serna J., Pérez-García M.T., Orduña A., et al. The mitochondrial succinate dehydrogenase complex controls the STAT3-IL-10 pathway in inflammatory macrophages. iScience. 2023;26(8):107473. DOI: 10.1016/j.isci.2023.107473","Liao M., Yao D., Wu L., Luo C., Wang Z., Zhang J., et al. Targeting the Warburg effect: A revisited perspective from molecular mechanisms to traditional and innovative therapeutic strategies in cancer. Acta Pharm Sin B. 2024;14(3):953–1008. DOI: 10.1016/j.apsb.2023.12.003","De Martino M., Rathmell J.C., Galluzzi L., Vanpouille-Box C. Cancer cell metabolism and antitumour immunity. Nat Rev Immunol. 2024 Apr 22. DOI: 10.1038/s41577-024-01026-4. Erratum in: Nat Rev Immunol. 2024;24(7):537. DOI: 10.1038/s41577-024-01051-3","Grimm F., Asuaje A., Jain A., Silva Dos Santos M., Kleinjung J., Nunes P.M., et al. Metabolic priming by multiple enzyme systems supports glycolysis, HIF1α stabilisation, and human cancer cell survival in early hypoxia. EMBO J. 2024;43(8):1545–69. DOI: 10.1038/s44318-024-00065-w","Wu K.K. Extracellular succinate: a physiological messenger and a pathological trigger. Int J Mol Sci. 2023;24(13):11165. DOI: 10.3390/ijms241311165","Ferreira A.V., Domínguez-Andrés J., Merlo Pich L.M., Joosten L.A.B., Netea M.G. Metabolic regulation in the induction of trained immunity. Semin Immunopathol. 2024;46(3–4):7. DOI: 10.1007/s00281-024-01015-8","Valcarcel-Jimenez L., Frezza C. Fumarate hydratase (FH) and cancer: a paradigm of oncometabolism. Br J Cancer. 2023;129(10):1546–57. DOI: 10.1038/s41416-023-02412-w","Shim E.H., Livi C.B., Rakheja D., Tan J., Benson D., Parekh V., et al. L- 2-Hydroxyglutarate: an epigenetic modifier and putative oncometabolite in renal cancer. Cancer Discov. 2014;4:1290–8. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-13-0696","Sullivan L.B., Martinez-Garcia E., Nguyen H., Mullen A.R., Dufour E., Sudarshan S., et al. The proto-oncometabolite fumarate binds glutathione to amplify ROS-dependent signaling. Mol Cell. 2013;51:236–48. DOI: 10.1016/j.molcel.2013.05.003","Zheng L., Cardaci S., Jerby L., MacKenzie E.D., Sciacovelli M., Johnson T.I., et al. Fumarate induces redox-dependent senescence by modifying glutathione metabolism. Nat Commun. 2015;6:6001. DOI: 10.1038/ncomms7001","Danziger M., Xu F., Noble H., Yang P., Roque D.M. Tubulin complexity in cancer and metastasis. Adv Exp Med Biol. 2024;1452:21–35. DOI: 10.1007/978-3-031-58311-7_2","Bardella C., El-Bahrawy M., Frizzell N., Adam J., Ternette N., Hatipoglu E., et al. Aberrant succination of proteins in fumarate hydratasedeficient mice and HLRCC patients is a robust biomarker of mutation status. J Pathol 2011;225:4–11. DOI: 10.1002/path.2932"],"dc.citation.ru":["Шахзадова А.О., Старинский В.В., Лисичникова И.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2022 году. Сибирский онкологический журнал. 2023;22(5):5–13. DOI: 10.21294/1814-4861-2023-22-5-5-13","Chen T.Y., Mihalopoulos M., Zuluaga L., Rich J., Ganta T., Mehrazin R., et al. Clinical significance of extracellular vesicles in prostate and renal cancer. Int J Mol Sci. 2023;24(19):14713. DOI: 10.3390/ijms241914713","Myers M.R., Ravipati C., Thangam V. Artificial intelligence-based non-invasive differentiation of distinct histologic subtypes of renal tumors with multiphasic multidetector computed tomography. Cureus. 2024;16(4):e57959. DOI: 10.7759/cureus.57959","Sun Z., Qin X., Fang J., Tang Y., Fan Y. Multi-omics analysis of the expression and prognosis for FKBP gene family in renal cancer. Front Oncol. 2021;11:697534. DOI: 10.3389/fonc.2021.697534","Curry L., Soleimani M. Belzutifan: a novel therapeutic for the management of von Hippel-Lindau disease and beyond. Future Oncol. 2024;20(18):1251–66. DOI: 10.2217/fon-2023-0679","Bender D.A., Mayes P.A. Chapter 18. Glycosis and the oxidation of pyruvate. In: Bender D.A., Botham K.M., Weil P.A., Kennelly P.J., Murray R.K., Rodwell V.W. (eds). Harper’s Illustrated Biochemistry. New York: McGraw-Hill; 2011.","Linehan W.M., Ricketts C.J. The Cancer Genome Atlas of renal cell carcinoma: findings and clinical implications. Nat Rev Urol. 2019;16(9):539–52. DOI: 10.1038/s41585-019-0211-5","Walter-Rodriguez B., Ricketts C.J., Linehan W.M., Merino M.J. Evaluating the urinary exosome microRNA profile of von hippel lindausyndrome patients with clear cell renal cell carcinoma. Genes (Basel). 2024;15(7):905. DOI: 10.3390/genes15070905","Fukushi A., Kim H.D., Chang Y.C., Kim C.H. Revisited metabolic control and reprogramming cancers by means of the warburg effect in tumor cells. Int J Mol Sci. 2022;23(17):10037. DOI: 10.3390/ijms231710037","Ding C., Song Z., Shen A., Chen T., Zhang A. Small molecules targeting the innate immune cGAS‒STING‒TBK1 signaling pathway. Acta Pharm Sin B. 2020;10(12):2272–98. DOI: 10.1016/j.apsb.2020.03.001","Azimi F., Naseripour M., Aghajani A., Kasraei H., Chaibakhsh S. The genetic differences between types 1 and 2 in von Hippel-Lindau syndrome: comprehensive meta-analysis. BMC Ophthalmol. 2024;24(1):343. DOI: 10.1186/s12886-024-03597-1","Zhu H., Wang X., Lu S., Ou K. Metabolic reprogramming of clear cell renal cell carcinoma. Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14:1195500. DOI: 10.3389/fendo.2023.1195500","Sellner F., Compérat E., Klimpfinger M. Genetic and epigenetic characteristics in isolated pancreatic metastases of clear-cell renal cell carcinoma. Int J Mol Sci. 2023;24(22):16292. DOI: 10.3390/ijms242216292","Liu S. Bioinformatics analysis identifies GLUD1 as a prognostic indicator for clear cell renal cell carcinoma. Eur J Med Res. 2024;29(1):70. DOI: 10.1186/s40001-024-01649-2","Eberhart T., Schönenberger M.J., Walter K.M., Charles K.N., Faust P.L., Kovacs W.J. Peroxisome-deficiency and HIF-2α signaling are negative regulators of ketohexokinase expression. Front Cell Dev Biol. 2020;8:566. DOI: 10.3389/fcell.2020.00566","Chakraborty A.A. Coalescing lessons from oxygen sensing, tumor metabolism, and epigenetics to target VHL loss in kidney cancer. Semin Cancer Biol. 2020;67(Pt 2):34–42. DOI: 10.1016/j.semcancer.2020.03.012","Ricketts C.J., De Cubas A.A., Fan H., Smith C.C., Lang M., Reznik E., et al. The cancer genome atlas comprehensive molecular characterization of renal cell carcinoma. Cell Rep. 2024;43(4):113063. DOI: 10.1016/j.celrep.2023.113063","Kinslow C.J., Ll M.B., Cai Y., Yan J., Lorkiewicz P.K., Al-Attar A., et al. Stable isotope-resolved metabolomics analyses of metabolic phenotypes reveal variable glutamine metabolism in different patient-derived models of non-small cell lung cancer from a single patient. Metabolomics. 2024;20(4):87. DOI: 10.1007/s11306-024-02126-x","Kotecha R.R., Knezevic A., Arora K., Bandlamudi C., Kuo F., Carlo M.I., et al. Genomic ancestry in kidney cancer: Correlations with clinical and molecular features. Cancer. 2024;130(5):692–701. DOI: 10.1002/cncr.35074","Grimm F., Asuaje A., Jain A., Silva Dos Santos M., Kleinjung J., Nunes P.M., et al. Metabolic priming by multiple enzyme systems supports glycolysis, HIF1α stabilisation, and human cancer cell survival in early hypoxia. EMBO J. 2024;43(8):1545–69. DOI: 10.1038/s44318-024-00065-w","Hao Y., Yi Q., XiaoWu X., WeiBo C., GuangChen Z., XueMin C. Acetyl-CoA: An interplay between metabolism and epigenetics in cancer. Front Mol Med. 2022;2:1044585. DOI: 10.3389/fmmed.2022.1044585","Culliford R., Lawrence S.E.D., Mills C., Tippu Z., Chubb D., Cornish A.J., et al. Whole genome sequencing refines stratification and therapy of patients with clear cell renal cell carcinoma. Nat Commun. 2024;15(1):5935. DOI: 10.1038/s41467-024-49692-1","Xing Z., Cui L., Feng Y., Yang Y., He X. Exploring the prognostic implications of cuproptosis-associated alterations in clear cell renal cell carcinoma via in vitro experiments. Sci Rep. 2024;14(1):16935. DOI: 10.1038/s41598-024-67756-6","Jokelainen O., Rintala T.J., Fortino V., Pasonen-Seppänen S., Sironen R., Nykopp T.K. Differential expression analysis identifies a prognostically significant extracellular matrix-enriched gene signature in hyaluronan-positive clear cell renal cell carcinoma. Sci Rep. 2024;14(1):10626. DOI: 10.1038/s41598-024-61426-3","Pichler R., Siska P.J., Tymoszuk P., Martowicz A., Untergasser G., Mayr R., et al. A chemokine network of T cell exhaustion and metabolic reprogramming in renal cell carcinoma. Front Immunol. 2023;14:1095195. DOI: 10.3389/fimmu.2023.1095195","Tang H., Xu W., Lu J., Anwaier A., Ye D., Zhang H. Heterogeneity and function of cancer-associated fibroblasts in renal cell carcinoma. J Natl Cancer Cent. 2023;3(2):100–5. DOI: 10.1016/j.jncc.2023.04.001","Considine B., Hurwitz M.E. Current status and future directions of immunotherapy in renal cell carcinoma. Curr Oncol Rep. 2019;21(4):34. DOI: 10.1007/s11912-019-0779-1","Webster B.R., Gopal N., Ball M.W. Tumorigenesis mechanisms found in hereditary renal cell carcinoma: a review. Genes (Basel). 2022;13(11):2122. DOI: 10.3390/genes13112122","Testa U., Pelosi E., Castelli G. Genetic alterations in renal cancers: identification of the mechanisms underlying cancer initiation and progression and of therapeutic targets. Medicines (Basel). 2020;7(8):44. DOI: 10.3390/medicines7080044","Naik P., Dudipala H., Chen Y.W., Rose B., Bagrodia A., McKay R.R. The incidence, pathogenesis, and management of non-clear cell renal cell carcinoma. Ther Adv Urol. 2024;16:17562872241232578. DOI: 10.1177/17562872241232578","Guérin C., Tulasne D. Recording and classifying MET receptor mutations in cancers. Elife. 2024;13:e92762. DOI: 10.7554/eLife.92762","Lee T.S., Kim J.Y., Lee M.H., Cho I.R., Paik W.H., Ryu J.K., et al. Savolitinib: a promising targeting agent for cancer. Cancers (Basel). 2023;15(19):4708. DOI: 10.3390/cancers15194708","Koh C., Wong M., Tay S.B. Renal cell tumor and cystic lung disease: a genetic link for generalists to be aware of. Cureus. 2023;15(8):e43572. DOI: 10.7759/cureus.43572","Yanus G.A., Kuligina E.S., Imyanitov E.N. Hereditary renal cancer syndromes. Med Sci (Basel). 2024;12(1):12. DOI: 10.3390/medsci12010012","Miao J., Gao Q., Wang Z., Hou G. Familial pulmonary cysts: A clue to diagnose Birt-Hogg-Dubé syndrome: A case report and literature review. Respirol Case Rep. 2024;12(3):e01319. DOI: 10.1002/rcr2.1319","Bandini E., Zampiga V., Cangini I., Ravegnani M., Arcangeli V., Rossi T., et al. A novel FLCN variant in a suspected Birt-Hogg-Dubè syndrome patient. Int J Mol Sci. 2023;24(15):12418. DOI: 10.3390/ijms241512418","Singh S., Chaurasia A., Gopal N., Malayeri A., Ball M.W. Treatment strategies for hereditary kidney cancer: current recommendations and updates. Discov Med. 2022;34(173):205–20. PMID: 36602871","Di Malta C., Zampelli A., Granieri L., Vilardo C., De Cegli R., Cinque L., et al. TFEB and TFE3 drive kidney cystogenesis and tumorigenesis. EMBO Mol Med. 2023;15(5):e16877. DOI: 10.15252/emmm.202216877","Alesi N., Khabibullin D., Rosenthal D.M., Akl E.W., Cory P.M., Alchoueiry M., et al. TFEB drives mTORC1 hyperactivation and kidney disease in Tuberous Sclerosis Complex. Nat Commun. 2024;15(1):406. DOI: 10.1038/s41467-023-44229-4","Webster B.R., Gopal N., Ball M.W. Tumorigenesis mechanisms found in hereditary renal cell carcinoma: a review. Genes (Basel). 2022;13(11):2122. DOI: 10.3390/genes13112122","Andersen U.O., Rosenørn M.R., Homøe P. Recurrent multifocal adult rhabdomyoma in an elderly woman diagnosed with Birt-Hogg-Dubé syndrome: A case report. Front Surg. 2022;9:1017725. DOI: 10.3389/fsurg.2022.1017725. Erratum in: Front Surg. 2022;9:1058498. DOI: 10.3389/fsurg.2022.1058498","Atsukawa N., Yagi T., Kubo C., Nakanishi K., Osuga K. Birt-Hogg-Dubé syndrome with renal cancer treated as multiple metastases of cancer of unknown primary. Intern Med. 2021;60(18):3047–50. DOI: 10.2169/internalmedicine.6309-20","Coffey N.J., Simon M.C. Metabolic alterations in hereditary and sporadic renal cell carcinoma. Nat Rev Nephrol. 2024;20(4):233–50. DOI: 10.1038/s41581-023-00800-2","Xiao L., Yin Y., Sun Z., Liu J., Jia Y., Yang L., et al. AMPK phosphorylation of FNIP1 (S220) controls mitochondrial function and muscle fuel utilization during exercise. Sci Adv. 2024;10(6):eadj2752. DOI: 10.1126/sciadv.adj2752","Broome S.C., Whitfield J., Karagounis L.G., Hawley J.A. Mitochondria as nutritional targets to maintain muscle health and physical function during ageing. Sports Med. 2024 Jul 26. DOI: 10.1007/s40279-024-02072-7","De Bock T., Brussaard C., François S., François K., Seynaeve L., Jansen A., et al. Prevalence of liver steatosis in tuberous sclerosis complex patients: a retrospective cross-sectional study. J Clin Med. 2024;13(10):2888. DOI: 10.3390/jcm13102888","Wu F., Mukai S. Refractory choroidal neovascularization in a patient with pseudoxanthoma elasticum and cowden syndrome. J Vitreoretin Dis. 2022;7(1):70–3. DOI: 10.1177/24741264221117013","Osman H.A., Hassan M.H., Toema A.M., Abdelnaby A.A., Abozeid M.A., Mohamed M.A., et al. Prognostic role of immunohistochemical PTEN (phosphatase and tensin homolog) expression and PTEN (rs701848) genotypes among Egyptian patients with different stages of colorectal cancer. J Cancer. 2024;15(15):5046–57. DOI: 10.7150/jca.97553","Li H., Wen X., Ren Y., Fan Z., Zhang J., He G., et al. Targeting PI3K family with small-molecule inhibitors in cancer therapy: current clinical status and future directions. Mol Cancer. 2024;23(1):164. DOI: 10.1186/s12943-024-02072-1","Kim J.W., Shin J.W., Cho A., Huh C.H. Hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer: a case report of pilar leiomyomatosis withhistory of kidney cancer and review of the literature. Ann Dermatol. 2023;35(Suppl 1):S14–8. DOI: 10.5021/ad.20.287","Ono A., Nakamura M., Takada T., Miura S., Tsuru I., Izumi T., et al. Bilateral fumarate hydratase deficient renal cell carcinoma in a patient with hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer syndrome. IJU Case Rep. 2024;7(2):144–7. DOI: 10.1002/iju5.12688","Sun X., Wang G., Huang Z., Li P., Yang B., Wang T., et al. Succinate dehydrogenase defects giant renal cell carcinoma. Urol Int. 2023;107(8):819–22. DOI: 10.1159/000531059","Gobelli D., Serrano-Lorenzo P., Esteban-Amo M.J., Serna J., Pérez-García M.T., Orduña A., et al. The mitochondrial succinate dehydrogenase complex controls the STAT3-IL-10 pathway in inflammatory macrophages. iScience. 2023;26(8):107473. DOI: 10.1016/j.isci.2023.107473","Liao M., Yao D., Wu L., Luo C., Wang Z., Zhang J., et al. Targeting the Warburg effect: A revisited perspective from molecular mechanisms to traditional and innovative therapeutic strategies in cancer. Acta Pharm Sin B. 2024;14(3):953–1008. DOI: 10.1016/j.apsb.2023.12.003","De Martino M., Rathmell J.C., Galluzzi L., Vanpouille-Box C. Cancer cell metabolism and antitumour immunity. Nat Rev Immunol. 2024 Apr 22. DOI: 10.1038/s41577-024-01026-4. Erratum in: Nat Rev Immunol. 2024;24(7):537. DOI: 10.1038/s41577-024-01051-3","Grimm F., Asuaje A., Jain A., Silva Dos Santos M., Kleinjung J., Nunes P.M., et al. Metabolic priming by multiple enzyme systems supports glycolysis, HIF1α stabilisation, and human cancer cell survival in early hypoxia. EMBO J. 2024;43(8):1545–69. DOI: 10.1038/s44318-024-00065-w","Wu K.K. Extracellular succinate: a physiological messenger and a pathological trigger. Int J Mol Sci. 2023;24(13):11165. DOI: 10.3390/ijms241311165","Ferreira A.V., Domínguez-Andrés J., Merlo Pich L.M., Joosten L.A.B., Netea M.G. Metabolic regulation in the induction of trained immunity. Semin Immunopathol. 2024;46(3–4):7. DOI: 10.1007/s00281-024-01015-8","Valcarcel-Jimenez L., Frezza C. Fumarate hydratase (FH) and cancer: a paradigm of oncometabolism. Br J Cancer. 2023;129(10):1546–57. DOI: 10.1038/s41416-023-02412-w","Shim E.H., Livi C.B., Rakheja D., Tan J., Benson D., Parekh V., et al. L- 2-Hydroxyglutarate: an epigenetic modifier and putative oncometabolite in renal cancer. Cancer Discov. 2014;4:1290–8. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-13-0696","Sullivan L.B., Martinez-Garcia E., Nguyen H., Mullen A.R., Dufour E., Sudarshan S., et al. The proto-oncometabolite fumarate binds glutathione to amplify ROS-dependent signaling. Mol Cell. 2013;51:236–48. DOI: 10.1016/j.molcel.2013.05.003","Zheng L., Cardaci S., Jerby L., MacKenzie E.D., Sciacovelli M., Johnson T.I., et al. Fumarate induces redox-dependent senescence by modifying glutathione metabolism. Nat Commun. 2015;6:6001. DOI: 10.1038/ncomms7001","Danziger M., Xu F., Noble H., Yang P., Roque D.M. Tubulin complexity in cancer and metastasis. Adv Exp Med Biol. 2024;1452:21–35. DOI: 10.1007/978-3-031-58311-7_2","Bardella C., El-Bahrawy M., Frizzell N., Adam J., Ternette N., Hatipoglu E., et al. Aberrant succination of proteins in fumarate hydratasedeficient mice and HLRCC patients is a robust biomarker of mutation status. J Pathol 2011;225:4–11. DOI: 10.1002/path.2932"],"dc.citation.en":["Шахзадова А.О., Старинский В.В., Лисичникова И.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2022 году. Сибирский онкологический журнал. 2023;22(5):5–13. DOI: 10.21294/1814-4861-2023-22-5-5-13","Chen T.Y., Mihalopoulos M., Zuluaga L., Rich J., Ganta T., Mehrazin R., et al. Clinical significance of extracellular vesicles in prostate and renal cancer. Int J Mol Sci. 2023;24(19):14713. DOI: 10.3390/ijms241914713","Myers M.R., Ravipati C., Thangam V. Artificial intelligence-based non-invasive differentiation of distinct histologic subtypes of renal tumors with multiphasic multidetector computed tomography. Cureus. 2024;16(4):e57959. DOI: 10.7759/cureus.57959","Sun Z., Qin X., Fang J., Tang Y., Fan Y. Multi-omics analysis of the expression and prognosis for FKBP gene family in renal cancer. Front Oncol. 2021;11:697534. DOI: 10.3389/fonc.2021.697534","Curry L., Soleimani M. Belzutifan: a novel therapeutic for the management of von Hippel-Lindau disease and beyond. Future Oncol. 2024;20(18):1251–66. DOI: 10.2217/fon-2023-0679","Bender D.A., Mayes P.A. Chapter 18. Glycosis and the oxidation of pyruvate. In: Bender D.A., Botham K.M., Weil P.A., Kennelly P.J., Murray R.K., Rodwell V.W. (eds). Harper’s Illustrated Biochemistry. New York: McGraw-Hill; 2011.","Linehan W.M., Ricketts C.J. The Cancer Genome Atlas of renal cell carcinoma: findings and clinical implications. Nat Rev Urol. 2019;16(9):539–52. DOI: 10.1038/s41585-019-0211-5","Walter-Rodriguez B., Ricketts C.J., Linehan W.M., Merino M.J. Evaluating the urinary exosome microRNA profile of von hippel lindausyndrome patients with clear cell renal cell carcinoma. Genes (Basel). 2024;15(7):905. DOI: 10.3390/genes15070905","Fukushi A., Kim H.D., Chang Y.C., Kim C.H. Revisited metabolic control and reprogramming cancers by means of the warburg effect in tumor cells. Int J Mol Sci. 2022;23(17):10037. DOI: 10.3390/ijms231710037","Ding C., Song Z., Shen A., Chen T., Zhang A. Small molecules targeting the innate immune cGAS‒STING‒TBK1 signaling pathway. Acta Pharm Sin B. 2020;10(12):2272–98. DOI: 10.1016/j.apsb.2020.03.001","Azimi F., Naseripour M., Aghajani A., Kasraei H., Chaibakhsh S. The genetic differences between types 1 and 2 in von Hippel-Lindau syndrome: comprehensive meta-analysis. BMC Ophthalmol. 2024;24(1):343. DOI: 10.1186/s12886-024-03597-1","Zhu H., Wang X., Lu S., Ou K. Metabolic reprogramming of clear cell renal cell carcinoma. Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14:1195500. DOI: 10.3389/fendo.2023.1195500","Sellner F., Compérat E., Klimpfinger M. Genetic and epigenetic characteristics in isolated pancreatic metastases of clear-cell renal cell carcinoma. Int J Mol Sci. 2023;24(22):16292. DOI: 10.3390/ijms242216292","Liu S. Bioinformatics analysis identifies GLUD1 as a prognostic indicator for clear cell renal cell carcinoma. Eur J Med Res. 2024;29(1):70. DOI: 10.1186/s40001-024-01649-2","Eberhart T., Schönenberger M.J., Walter K.M., Charles K.N., Faust P.L., Kovacs W.J. Peroxisome-deficiency and HIF-2α signaling are negative regulators of ketohexokinase expression. Front Cell Dev Biol. 2020;8:566. DOI: 10.3389/fcell.2020.00566","Chakraborty A.A. Coalescing lessons from oxygen sensing, tumor metabolism, and epigenetics to target VHL loss in kidney cancer. Semin Cancer Biol. 2020;67(Pt 2):34–42. DOI: 10.1016/j.semcancer.2020.03.012","Ricketts C.J., De Cubas A.A., Fan H., Smith C.C., Lang M., Reznik E., et al. The cancer genome atlas comprehensive molecular characterization of renal cell carcinoma. Cell Rep. 2024;43(4):113063. DOI: 10.1016/j.celrep.2023.113063","Kinslow C.J., Ll M.B., Cai Y., Yan J., Lorkiewicz P.K., Al-Attar A., et al. Stable isotope-resolved metabolomics analyses of metabolic phenotypes reveal variable glutamine metabolism in different patient-derived models of non-small cell lung cancer from a single patient. Metabolomics. 2024;20(4):87. DOI: 10.1007/s11306-024-02126-x","Kotecha R.R., Knezevic A., Arora K., Bandlamudi C., Kuo F., Carlo M.I., et al. Genomic ancestry in kidney cancer: Correlations with clinical and molecular features. Cancer. 2024;130(5):692–701. DOI: 10.1002/cncr.35074","Grimm F., Asuaje A., Jain A., Silva Dos Santos M., Kleinjung J., Nunes P.M., et al. Metabolic priming by multiple enzyme systems supports glycolysis, HIF1α stabilisation, and human cancer cell survival in early hypoxia. EMBO J. 2024;43(8):1545–69. DOI: 10.1038/s44318-024-00065-w","Hao Y., Yi Q., XiaoWu X., WeiBo C., GuangChen Z., XueMin C. Acetyl-CoA: An interplay between metabolism and epigenetics in cancer. Front Mol Med. 2022;2:1044585. DOI: 10.3389/fmmed.2022.1044585","Culliford R., Lawrence S.E.D., Mills C., Tippu Z., Chubb D., Cornish A.J., et al. Whole genome sequencing refines stratification and therapy of patients with clear cell renal cell carcinoma. Nat Commun. 2024;15(1):5935. DOI: 10.1038/s41467-024-49692-1","Xing Z., Cui L., Feng Y., Yang Y., He X. Exploring the prognostic implications of cuproptosis-associated alterations in clear cell renal cell carcinoma via in vitro experiments. Sci Rep. 2024;14(1):16935. DOI: 10.1038/s41598-024-67756-6","Jokelainen O., Rintala T.J., Fortino V., Pasonen-Seppänen S., Sironen R., Nykopp T.K. Differential expression analysis identifies a prognostically significant extracellular matrix-enriched gene signature in hyaluronan-positive clear cell renal cell carcinoma. Sci Rep. 2024;14(1):10626. DOI: 10.1038/s41598-024-61426-3","Pichler R., Siska P.J., Tymoszuk P., Martowicz A., Untergasser G., Mayr R., et al. A chemokine network of T cell exhaustion and metabolic reprogramming in renal cell carcinoma. Front Immunol. 2023;14:1095195. DOI: 10.3389/fimmu.2023.1095195","Tang H., Xu W., Lu J., Anwaier A., Ye D., Zhang H. Heterogeneity and function of cancer-associated fibroblasts in renal cell carcinoma. J Natl Cancer Cent. 2023;3(2):100–5. DOI: 10.1016/j.jncc.2023.04.001","Considine B., Hurwitz M.E. Current status and future directions of immunotherapy in renal cell carcinoma. Curr Oncol Rep. 2019;21(4):34. DOI: 10.1007/s11912-019-0779-1","Webster B.R., Gopal N., Ball M.W. Tumorigenesis mechanisms found in hereditary renal cell carcinoma: a review. Genes (Basel). 2022;13(11):2122. DOI: 10.3390/genes13112122","Testa U., Pelosi E., Castelli G. Genetic alterations in renal cancers: identification of the mechanisms underlying cancer initiation and progression and of therapeutic targets. Medicines (Basel). 2020;7(8):44. DOI: 10.3390/medicines7080044","Naik P., Dudipala H., Chen Y.W., Rose B., Bagrodia A., McKay R.R. The incidence, pathogenesis, and management of non-clear cell renal cell carcinoma. Ther Adv Urol. 2024;16:17562872241232578. DOI: 10.1177/17562872241232578","Guérin C., Tulasne D. Recording and classifying MET receptor mutations in cancers. Elife. 2024;13:e92762. DOI: 10.7554/eLife.92762","Lee T.S., Kim J.Y., Lee M.H., Cho I.R., Paik W.H., Ryu J.K., et al. Savolitinib: a promising targeting agent for cancer. Cancers (Basel). 2023;15(19):4708. DOI: 10.3390/cancers15194708","Koh C., Wong M., Tay S.B. Renal cell tumor and cystic lung disease: a genetic link for generalists to be aware of. Cureus. 2023;15(8):e43572. DOI: 10.7759/cureus.43572","Yanus G.A., Kuligina E.S., Imyanitov E.N. Hereditary renal cancer syndromes. Med Sci (Basel). 2024;12(1):12. DOI: 10.3390/medsci12010012","Miao J., Gao Q., Wang Z., Hou G. Familial pulmonary cysts: A clue to diagnose Birt-Hogg-Dubé syndrome: A case report and literature review. Respirol Case Rep. 2024;12(3):e01319. DOI: 10.1002/rcr2.1319","Bandini E., Zampiga V., Cangini I., Ravegnani M., Arcangeli V., Rossi T., et al. A novel FLCN variant in a suspected Birt-Hogg-Dubè syndrome patient. Int J Mol Sci. 2023;24(15):12418. DOI: 10.3390/ijms241512418","Singh S., Chaurasia A., Gopal N., Malayeri A., Ball M.W. Treatment strategies for hereditary kidney cancer: current recommendations and updates. Discov Med. 2022;34(173):205–20. PMID: 36602871","Di Malta C., Zampelli A., Granieri L., Vilardo C., De Cegli R., Cinque L., et al. TFEB and TFE3 drive kidney cystogenesis and tumorigenesis. EMBO Mol Med. 2023;15(5):e16877. DOI: 10.15252/emmm.202216877","Alesi N., Khabibullin D., Rosenthal D.M., Akl E.W., Cory P.M., Alchoueiry M., et al. TFEB drives mTORC1 hyperactivation and kidney disease in Tuberous Sclerosis Complex. Nat Commun. 2024;15(1):406. DOI: 10.1038/s41467-023-44229-4","Webster B.R., Gopal N., Ball M.W. Tumorigenesis mechanisms found in hereditary renal cell carcinoma: a review. Genes (Basel). 2022;13(11):2122. DOI: 10.3390/genes13112122","Andersen U.O., Rosenørn M.R., Homøe P. Recurrent multifocal adult rhabdomyoma in an elderly woman diagnosed with Birt-Hogg-Dubé syndrome: A case report. Front Surg. 2022;9:1017725. DOI: 10.3389/fsurg.2022.1017725. Erratum in: Front Surg. 2022;9:1058498. DOI: 10.3389/fsurg.2022.1058498","Atsukawa N., Yagi T., Kubo C., Nakanishi K., Osuga K. Birt-Hogg-Dubé syndrome with renal cancer treated as multiple metastases of cancer of unknown primary. Intern Med. 2021;60(18):3047–50. DOI: 10.2169/internalmedicine.6309-20","Coffey N.J., Simon M.C. Metabolic alterations in hereditary and sporadic renal cell carcinoma. Nat Rev Nephrol. 2024;20(4):233–50. DOI: 10.1038/s41581-023-00800-2","Xiao L., Yin Y., Sun Z., Liu J., Jia Y., Yang L., et al. AMPK phosphorylation of FNIP1 (S220) controls mitochondrial function and muscle fuel utilization during exercise. Sci Adv. 2024;10(6):eadj2752. DOI: 10.1126/sciadv.adj2752","Broome S.C., Whitfield J., Karagounis L.G., Hawley J.A. Mitochondria as nutritional targets to maintain muscle health and physical function during ageing. Sports Med. 2024 Jul 26. DOI: 10.1007/s40279-024-02072-7","De Bock T., Brussaard C., François S., François K., Seynaeve L., Jansen A., et al. Prevalence of liver steatosis in tuberous sclerosis complex patients: a retrospective cross-sectional study. J Clin Med. 2024;13(10):2888. DOI: 10.3390/jcm13102888","Wu F., Mukai S. Refractory choroidal neovascularization in a patient with pseudoxanthoma elasticum and cowden syndrome. J Vitreoretin Dis. 2022;7(1):70–3. DOI: 10.1177/24741264221117013","Osman H.A., Hassan M.H., Toema A.M., Abdelnaby A.A., Abozeid M.A., Mohamed M.A., et al. Prognostic role of immunohistochemical PTEN (phosphatase and tensin homolog) expression and PTEN (rs701848) genotypes among Egyptian patients with different stages of colorectal cancer. J Cancer. 2024;15(15):5046–57. DOI: 10.7150/jca.97553","Li H., Wen X., Ren Y., Fan Z., Zhang J., He G., et al. Targeting PI3K family with small-molecule inhibitors in cancer therapy: current clinical status and future directions. Mol Cancer. 2024;23(1):164. DOI: 10.1186/s12943-024-02072-1","Kim J.W., Shin J.W., Cho A., Huh C.H. Hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer: a case report of pilar leiomyomatosis withhistory of kidney cancer and review of the literature. Ann Dermatol. 2023;35(Suppl 1):S14–8. DOI: 10.5021/ad.20.287","Ono A., Nakamura M., Takada T., Miura S., Tsuru I., Izumi T., et al. Bilateral fumarate hydratase deficient renal cell carcinoma in a patient with hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer syndrome. IJU Case Rep. 2024;7(2):144–7. DOI: 10.1002/iju5.12688","Sun X., Wang G., Huang Z., Li P., Yang B., Wang T., et al. Succinate dehydrogenase defects giant renal cell carcinoma. Urol Int. 2023;107(8):819–22. DOI: 10.1159/000531059","Gobelli D., Serrano-Lorenzo P., Esteban-Amo M.J., Serna J., Pérez-García M.T., Orduña A., et al. The mitochondrial succinate dehydrogenase complex controls the STAT3-IL-10 pathway in inflammatory macrophages. iScience. 2023;26(8):107473. DOI: 10.1016/j.isci.2023.107473","Liao M., Yao D., Wu L., Luo C., Wang Z., Zhang J., et al. Targeting the Warburg effect: A revisited perspective from molecular mechanisms to traditional and innovative therapeutic strategies in cancer. Acta Pharm Sin B. 2024;14(3):953–1008. DOI: 10.1016/j.apsb.2023.12.003","De Martino M., Rathmell J.C., Galluzzi L., Vanpouille-Box C. Cancer cell metabolism and antitumour immunity. Nat Rev Immunol. 2024 Apr 22. DOI: 10.1038/s41577-024-01026-4. Erratum in: Nat Rev Immunol. 2024;24(7):537. DOI: 10.1038/s41577-024-01051-3","Grimm F., Asuaje A., Jain A., Silva Dos Santos M., Kleinjung J., Nunes P.M., et al. Metabolic priming by multiple enzyme systems supports glycolysis, HIF1α stabilisation, and human cancer cell survival in early hypoxia. EMBO J. 2024;43(8):1545–69. DOI: 10.1038/s44318-024-00065-w","Wu K.K. Extracellular succinate: a physiological messenger and a pathological trigger. Int J Mol Sci. 2023;24(13):11165. DOI: 10.3390/ijms241311165","Ferreira A.V., Domínguez-Andrés J., Merlo Pich L.M., Joosten L.A.B., Netea M.G. Metabolic regulation in the induction of trained immunity. Semin Immunopathol. 2024;46(3–4):7. DOI: 10.1007/s00281-024-01015-8","Valcarcel-Jimenez L., Frezza C. Fumarate hydratase (FH) and cancer: a paradigm of oncometabolism. Br J Cancer. 2023;129(10):1546–57. DOI: 10.1038/s41416-023-02412-w","Shim E.H., Livi C.B., Rakheja D., Tan J., Benson D., Parekh V., et al. L- 2-Hydroxyglutarate: an epigenetic modifier and putative oncometabolite in renal cancer. Cancer Discov. 2014;4:1290–8. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-13-0696","Sullivan L.B., Martinez-Garcia E., Nguyen H., Mullen A.R., Dufour E., Sudarshan S., et al. The proto-oncometabolite fumarate binds glutathione to amplify ROS-dependent signaling. Mol Cell. 2013;51:236–48. DOI: 10.1016/j.molcel.2013.05.003","Zheng L., Cardaci S., Jerby L., MacKenzie E.D., Sciacovelli M., Johnson T.I., et al. Fumarate induces redox-dependent senescence by modifying glutathione metabolism. Nat Commun. 2015;6:6001. DOI: 10.1038/ncomms7001","Danziger M., Xu F., Noble H., Yang P., Roque D.M. Tubulin complexity in cancer and metastasis. Adv Exp Med Biol. 2024;1452:21–35. DOI: 10.1007/978-3-031-58311-7_2","Bardella C., El-Bahrawy M., Frizzell N., Adam J., Ternette N., Hatipoglu E., et al. Aberrant succination of proteins in fumarate hydratasedeficient mice and HLRCC patients is a robust biomarker of mutation status. J Pathol 2011;225:4–11. DOI: 10.1002/path.2932"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/8940"],"dc.date.accessioned_dt":"2025-07-09T13:59:05Z","dc.date.accessioned":["2025-07-09T13:59:05Z"],"dc.date.available":["2025-07-09T13:59:05Z"],"publication_grp":["123456789/8940"],"bi_4_dis_filter":["renal cell carcinoma\n|||\nrenal cell carcinoma","targeted therapy\n|||\ntargeted therapy","metabolic basis\n|||\nmetabolic basis","warburg effect\n|||\nWarburg effect","эффект варбурга\n|||\nэффект Варбурга","таргетная терапия\n|||\nтаргетная терапия","почечно-клеточный рак\n|||\nпочечно-клеточный рак","генетическая изменчивость\n|||\nгенетическая изменчивость","genetic variation\n|||\ngenetic variation","hereditary neoplasms\n|||\nhereditary neoplasms","метаболическое перепрограммирование\n|||\nметаболическое перепрограммирование","метаболические основы\n|||\nметаболические основы","metabolic reprogramming\n|||\nmetabolic reprogramming","наследственные новообразования\n|||\nнаследственные новообразования"],"bi_4_dis_partial":["targeted therapy","metabolic basis","генетическая изменчивость","метаболические основы","genetic variation","почечно-клеточный рак","renal cell carcinoma","таргетная терапия","hereditary neoplasms","наследственные новообразования","эффект Варбурга","metabolic reprogramming","Warburg effect","метаболическое перепрограммирование"],"bi_4_dis_value_filter":["targeted therapy","metabolic basis","генетическая изменчивость","метаболические основы","genetic variation","почечно-клеточный рак","renal cell carcinoma","таргетная терапия","hereditary neoplasms","наследственные новообразования","эффект Варбурга","metabolic reprogramming","Warburg effect","метаболическое перепрограммирование"],"bi_sort_1_sort":"genetic variation and metabolic basis of kidney cancer: new opportunities for targeted therapy","bi_sort_3_sort":"2025-07-09T13:59:05Z","read":["g0"],"_version_":1837178076077752320},{"SolrIndexer.lastIndexed":"2023-10-13T09:59:01.437Z","search.uniqueid":"2-6977","search.resourcetype":2,"search.resourceid":6977,"handle":"123456789/7855","location":["m195","l687"],"location.comm":["195"],"location.coll":["687"],"withdrawn":"false","discoverable":"true","dc.doi":["10.24060/2076-3093-2022-12-3-237-243"],"dc.abstract":["Introduction. Glioblastoma is a neuroepithelial malignant brain tumour of predominantly astrocytic origin with an aggressive course and an extremely unfavorable prognosis. Since the median of overall survival with glioblastoma is 14.6 months after complex treatment that includes a combination of surgical treatment, radiation therapy and chemotherapy, the development a personalized approach in the diagnosis and treatment of glioblastomas is appeared to be urgent.
Materials and methods. MRIs of a patient undergoing chemoradiotherapy for glioblastoma G4 were performed on the following MRI scanners: Philips Ingenia 1.5T and Philips Ingenia Ambient 1.5T. The analysis of MR-images was carried out using the Matlab 2021 apps.
Results and discussion. MR-images were analyzed before and after surgery, and after a course of chemoradiotherapy. The statistical characteristics of the local brightness distribution of the lesion image, which are described by statistical texture parameters, were analyzed as informative features of the lesion area on the images. Initial confirmation of the ability to objectify diagnosis and treatment using the above statistical parameters of T2 MR images of lesion area has been obtained.
Conclusion. The aim of further research in this area is to use radiomic study for planning and monitoring the treatment of high-grade gliomas, estimate disease outcomes, and analyze the response to complex treatments in a predictive way.
","Введение. Глиобластома – нейроэпителиальная злокачественная опухоль головного мозга преимущественно астроцитарного происхождения с агрессивным течением и крайне неблагоприятным прогнозом. Медиана общей выживаемости при глиобластоме составляет 14,6 месяца после комплексного лечения, включающего комбинацию хирургического лечения, лучевой терапии и химиотерапии, что диктует необходимость разработки персонализированного подхода в диагностике и лечении глиобластом.
Материалы и методы: МРТ-исследования пациента, проходившего химиолучевое лечение по поводу глиобластомы G4, выполнялись на аппаратах: магнитно-резонансный томограф Philips Ingenia 1.5T и Philips Ingeniа Аmbition 1,5 Т. Анализ МРТ-изображений осуществлен с использованием пакета прикладных программ Matlab 2021.
Результаты. Проанализированы МРТ-изображения до проведения хирургического вмешательства, после хирургического вмешательства и после курса химиолучевого лечения. В качестве информативных признаков очагов поражения на изображениях проанализированы статистические характеристики локального распределения яркости изображения очага поражения, которые описываются статистическими текстурными параметрами.
Обсуждение. Получено первичное подтверждение возможности объективизации процесса диагностики и лечения по указанным статистическим параметрам Т2 МРТ-изображений очагов поражения.
Заключение. Целью дальнейших исследований в данном направлении является применение радиомического анализа для планирования, мониторинга лечения глиом высокой степени злокачественности, для прогнозирования исходов заболевания, а также предиктивного анализа ответа на комплексное лечение.
"],"dc.abstract.en":["Introduction. Glioblastoma is a neuroepithelial malignant brain tumour of predominantly astrocytic origin with an aggressive course and an extremely unfavorable prognosis. Since the median of overall survival with glioblastoma is 14.6 months after complex treatment that includes a combination of surgical treatment, radiation therapy and chemotherapy, the development a personalized approach in the diagnosis and treatment of glioblastomas is appeared to be urgent.
Materials and methods. MRIs of a patient undergoing chemoradiotherapy for glioblastoma G4 were performed on the following MRI scanners: Philips Ingenia 1.5T and Philips Ingenia Ambient 1.5T. The analysis of MR-images was carried out using the Matlab 2021 apps.
Results and discussion. MR-images were analyzed before and after surgery, and after a course of chemoradiotherapy. The statistical characteristics of the local brightness distribution of the lesion image, which are described by statistical texture parameters, were analyzed as informative features of the lesion area on the images. Initial confirmation of the ability to objectify diagnosis and treatment using the above statistical parameters of T2 MR images of lesion area has been obtained.
Conclusion. The aim of further research in this area is to use radiomic study for planning and monitoring the treatment of high-grade gliomas, estimate disease outcomes, and analyze the response to complex treatments in a predictive way.
"],"subject":["glioblastoma","radiomic study","magnetic resonance imaging","pathological process","diagnostic image","diagnostics","radiotherapy","глиобластома","радиомический анализ","магнитно-резонансная томография","патологический процесс","диагностическое изображение","диагностика","радиотерапия"],"subject_keyword":["glioblastoma","glioblastoma","radiomic study","radiomic study","magnetic resonance imaging","magnetic resonance imaging","pathological process","pathological process","diagnostic image","diagnostic image","diagnostics","diagnostics","radiotherapy","radiotherapy","глиобластома","глиобластома","радиомический анализ","радиомический анализ","магнитно-резонансная томография","магнитно-резонансная томография","патологический процесс","патологический процесс","диагностическое изображение","диагностическое изображение","диагностика","диагностика","радиотерапия","радиотерапия"],"subject_ac":["glioblastoma\n|||\nglioblastoma","radiomic study\n|||\nradiomic study","magnetic resonance imaging\n|||\nmagnetic resonance imaging","pathological process\n|||\npathological process","diagnostic image\n|||\ndiagnostic image","diagnostics\n|||\ndiagnostics","radiotherapy\n|||\nradiotherapy","глиобластома\n|||\nглиобластома","радиомический анализ\n|||\nрадиомический анализ","магнитно-резонансная томография\n|||\nмагнитно-резонансная томография","патологический процесс\n|||\nпатологический процесс","диагностическое изображение\n|||\nдиагностическое изображение","диагностика\n|||\nдиагностика","радиотерапия\n|||\nрадиотерапия"],"subject_tax_0_filter":["glioblastoma\n|||\nglioblastoma","radiomic study\n|||\nradiomic study","magnetic resonance imaging\n|||\nmagnetic resonance imaging","pathological process\n|||\npathological process","diagnostic image\n|||\ndiagnostic image","diagnostics\n|||\ndiagnostics","radiotherapy\n|||\nradiotherapy","глиобластома\n|||\nглиобластома","радиомический анализ\n|||\nрадиомический анализ","магнитно-резонансная томография\n|||\nмагнитно-резонансная томография","патологический процесс\n|||\nпатологический процесс","диагностическое изображение\n|||\nдиагностическое изображение","диагностика\n|||\nдиагностика","радиотерапия\n|||\nрадиотерапия"],"subject_filter":["glioblastoma\n|||\nglioblastoma","radiomic study\n|||\nradiomic study","magnetic resonance imaging\n|||\nmagnetic resonance imaging","pathological process\n|||\npathological process","diagnostic image\n|||\ndiagnostic image","diagnostics\n|||\ndiagnostics","radiotherapy\n|||\nradiotherapy","глиобластома\n|||\nглиобластома","радиомический анализ\n|||\nрадиомический анализ","магнитно-резонансная томография\n|||\nмагнитно-резонансная томография","патологический процесс\n|||\nпатологический процесс","диагностическое изображение\n|||\nдиагностическое изображение","диагностика\n|||\nдиагностика","радиотерапия\n|||\nрадиотерапия"],"dc.subject_mlt":["glioblastoma","radiomic study","magnetic resonance imaging","pathological process","diagnostic image","diagnostics","radiotherapy","глиобластома","радиомический анализ","магнитно-резонансная томография","патологический процесс","диагностическое изображение","диагностика","радиотерапия"],"dc.subject":["glioblastoma","radiomic study","magnetic resonance imaging","pathological process","diagnostic image","diagnostics","radiotherapy","глиобластома","радиомический анализ","магнитно-резонансная томография","патологический процесс","диагностическое изображение","диагностика","радиотерапия"],"dc.subject.en":["glioblastoma","radiomic study","magnetic resonance imaging","pathological process","diagnostic image","diagnostics","radiotherapy"],"title":["Radiomic Study for Objectification of Diagnostics and Complex Treatment of Glioblastoma","Радиомический анализ для объективизации диагностики и комплексного лечения глиобластомы"],"title_keyword":["Radiomic Study for Objectification of Diagnostics and Complex Treatment of Glioblastoma","Радиомический анализ для объективизации диагностики и комплексного лечения глиобластомы"],"title_ac":["radiomic study for objectification of diagnostics and complex treatment of glioblastoma\n|||\nRadiomic Study for Objectification of Diagnostics and Complex Treatment of Glioblastoma","радиомический анализ для объективизации диагностики и комплексного лечения глиобластомы\n|||\nРадиомический анализ для объективизации диагностики и комплексного лечения глиобластомы"],"dc.title_sort":"Radiomic Study for Objectification of Diagnostics and Complex Treatment of Glioblastoma","dc.title_hl":["Radiomic Study for Objectification of Diagnostics and Complex Treatment of Glioblastoma","Радиомический анализ для объективизации диагностики и комплексного лечения глиобластомы"],"dc.title_mlt":["Radiomic Study for Objectification of Diagnostics and Complex Treatment of Glioblastoma","Радиомический анализ для объективизации диагностики и комплексного лечения глиобластомы"],"dc.title":["Radiomic Study for Objectification of Diagnostics and Complex Treatment of Glioblastoma","Радиомический анализ для объективизации диагностики и комплексного лечения глиобластомы"],"dc.title_stored":["Radiomic Study for Objectification of Diagnostics and Complex Treatment of Glioblastoma\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nen","Радиомический анализ для объективизации диагностики и комплексного лечения глиобластомы\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nru"],"dc.title.en":["Radiomic Study for Objectification of Diagnostics and Complex Treatment of Glioblastoma"],"dc.abstract.ru":["Введение. Глиобластома – нейроэпителиальная злокачественная опухоль головного мозга преимущественно астроцитарного происхождения с агрессивным течением и крайне неблагоприятным прогнозом. Медиана общей выживаемости при глиобластоме составляет 14,6 месяца после комплексного лечения, включающего комбинацию хирургического лечения, лучевой терапии и химиотерапии, что диктует необходимость разработки персонализированного подхода в диагностике и лечении глиобластом.
Материалы и методы: МРТ-исследования пациента, проходившего химиолучевое лечение по поводу глиобластомы G4, выполнялись на аппаратах: магнитно-резонансный томограф Philips Ingenia 1.5T и Philips Ingeniа Аmbition 1,5 Т. Анализ МРТ-изображений осуществлен с использованием пакета прикладных программ Matlab 2021.
Результаты. Проанализированы МРТ-изображения до проведения хирургического вмешательства, после хирургического вмешательства и после курса химиолучевого лечения. В качестве информативных признаков очагов поражения на изображениях проанализированы статистические характеристики локального распределения яркости изображения очага поражения, которые описываются статистическими текстурными параметрами.
Обсуждение. Получено первичное подтверждение возможности объективизации процесса диагностики и лечения по указанным статистическим параметрам Т2 МРТ-изображений очагов поражения.
Заключение. Целью дальнейших исследований в данном направлении является применение радиомического анализа для планирования, мониторинга лечения глиом высокой степени злокачественности, для прогнозирования исходов заболевания, а также предиктивного анализа ответа на комплексное лечение.
"],"dc.fileName":["cover_article_720_ru_RU.png"],"dc.fileName.ru":["cover_article_720_ru_RU.png"],"dc.fullHTML":["ВВЕДЕНИЕ
Глиобластома является нейроэпителиальной злокачественной опухолью головного мозга преимущественно астроцитарного, реже олигодендроглиального происхождения с агрессивным течением и крайне неблагоприятным прогнозом [1–3]. По данным Американского регистра опухолей нервной системы CBTRUS, частота встречаемости глиобластом составляет 14,7 % среди всех опухолей центральной нервной системы и 47,7 % среди всех злокачественных опухолей головного мозга [4]. Медиана общей выживаемости при глиобластоме составляет 14,6 месяца после стандартного лечения, включающего комбинацию хирургического лечения, лучевой терапии и химиотерапии [1][3][4]. Различные молекулярно-генетические характеристики глиобластомы у отдельных пациентов, а также внутриопухолевая гетерогенность объясняют сравнительно небольшую эффективность стандартных методов лечения [5–11], что создает проблему в оказании качественной онкологической помощи и диктует необходимость разработки персонализированного подхода в диагностике и лечении глиобластом [3][4][11–14].
Магнитно-резонансная томография (МРТ) с контрастным усилением является «золотым стандартом» диагностики глиобластом [4][7][12–16]. Из-за повышенной проницаемости сосудов незрелой опухоли происходит экстраваскулярное накопление контрастного вещества с укорочением времени Т1 и усилением сигнала на Т1-взвешенных изображениях [2][3][14][17]. Характерно, что на МРТ глиобластомы проявляются в виде образования с нечеткими контурами, неоднородной структуры, с зонами неравномерного накопления контрастного вещества, окружающими гипоинтенсивный на Т1-взвешенных изображениях некротический центр опухоли [2–4][13][14][17]. Появление некроза, отличительного признака глиобластомы, связано как с наличием тромбированных сосудов, так и с высокой скоростью пролиферации опухолевых клеток, что приводит к несоответствию между ускоренным потреблением кислорода и дефицитом кровоснабжения [7–11][13][15–17]. Также отмечается перифокальный вазогенный отек, признаки включения гемосидерина (кровоизлияния в структуре опухоли), масс-эффект (деформация или смещение соседних структур). Эти характеристики МР-визуализации отражают особенности строения самой опухоли, а также ее микроокружение [4][5][8][16–18].
Поскольку МР-изображения отражают структурные изменения в опухоли, неразрывно связанные с нарушением метаболизма нормальных тканей, их количественная оценка и разработка информативных параметров МР-изображений могут повысить точность определения внутриопухолевой гетерогенности и помочь в изучении патофизиологических и молекулярно-генетических механизмов конкретной опухоли, установить связь с тем или иным клиническим исходом [5, 13–19].
Радиомика — это многоэтапный процесс, включающий получение и предварительную обработку изображений, сегментацию, извлечение и выбор признаков, а также расширенную статистику с использованием алгоритмов машинного обучения [5–12, 17–20]. Существует множество методов описания и анализа признаков объектов на радиомических изображениях: анализ геометрических характеристик объектов, анализ характерных особенностей локальных перепадов яркостей, анализ статистических характеристик текстур и др. В результате из одного изображения извлекается до сотен признаков. Наконец, выделенные информативные признаки вместе с клиническими исходами используются как исходные данные для построения классификационных или прогностических моделей [5, 8, 10, 17–19].
Цель: исследование возможности объективного численного контроля динамики патологического процесса и контроля эффективности комплексного лечения глиобластомы у конкретного пациента по информативным параметрам МРТ-изображений.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Использовались клинические данные пациента, проходившего химиолучевое лечение по поводу глиобластомы G4 в радиотерапевтическом отделении БУЗ ВО ВОКОД в 2021 г. Представленные МРТ-исследования выполнялись в отделении лучевой диагностики БУЗ ВО «ВОКОД» на аппаратах: магнитно-резонансный томограф Philips Ingenia 1.5T и Philips Ingeniа Аmbition 1,5 Т. Анализ МРТ-изображений осуществлен на базе МГТУ им. Н. Э. Баумана с использованием пакета прикладных программ Matlab 2021.
Пациент С., 1986 г. р., с диагнозом: глиобластома G4 правой лобной доли. Гистологическое заключение № 22854 от 20.09.2021: Глиобластома G4.
МРТ от 12.09.2021 (до оперативного лечения) (рис. 1):
В правой лобной доле определяется крупное кистозно-солидное образование с выраженным масс-эффектом, распространяющимся до височной доли. Общими размерами 8,7×6,7×7,8 см. Образование компремирует желудочковую систему головного мозга, задний рог левого бокового желудочка расширен. Определяется дислокация срединных структур влево на 1,7 см. Мозолистое тело несколько оттеснено кзади, компремировано в области колена. Средний мозг тоже несколько компремирован. Борозды сужены в правом полушарии головного мозга. Заключение: признаки объемного образования правой лобной доли (более вероятно, олигодендроглиома).
Находился на лечении в отделении «Нейрохирургическое» ВОКБ № 1 с 13.09.2021 по 29.09.2021 с диагнозом: объемное внутримозговое кистозно-солидное образование правой лобной доли. Отек, дислокация структур головного мозга. 15.09.2021 оперативное лечение: микрохирургическое удаление внутримозгового объемного образования правой лобной области с интраоперационным УЗ-сканированием.
В раннем послеоперационном периоде при выполнении контрольной КТ головного мозга выявлена острая эпидуральная гематома справа. В экстренном порядке выполнена операция 16.09.2021 — удаление острой эпидуральной гематомы справа.
ГД № 22854 от 20.09.2021: глиобластома G4.
МРТ от 20.10.2021 (после оперативного лечения) (рис. 2):
В правой лобной доле с распространением на левую лобную долю определяется послеоперационная полость с отложениями гемосидерина размерами 51×49×28 мм. Стенки п/о полости неравномерно накапливают контрастное вещетво. Вокруг зона перифокального отека на участке размерами 53×68×40 мм. Парасагиттально по заднему и нижнему контурам п/о полости в правой лобной доле зона измененного МР-сигнала по FLAIR размерами 17×36×33 мм, оттесняющая левую лобную долю.
Заключение: глиобластома G4, состояние после оперативного лечения. МР-картина остаточной опухоли.
В радиотерапевтическом отделении проведено химиолучевое лечение с 01.11.2021 по 17.12.2021 (рис. 3): курс дистанционной IMRT лучевой терапии на остаточную ткань опухоли правой лобной доли на линейном ускорителе Varian Halcyon. РОД 1.8 Гр. СОД 59.4 Гр. Нагрузка на критические структуры в пределах допустимой толерантности в соответствии с Quanteq. Объемная визуализация мишени выполнена в системе MB CVCT. Лекарственная терапия: Caps. Temozolomidi 140 mg/сут. внутрь в дни проведения ДЛТ, суммарно 4620 мг за весь период лечения; Sol. Dexamethazoni 12 mg в/м ежедневно.
МРТ от 21.01.2022 (после комплексного лечения) (рис. 4):
В ранее определяемой локализации в правой лобной доле с распространением на левую лобную долю определяется п/о полость с отложениями гемосидерина размерами 48×45 мм (ранее 52×52 мм). Отмечается менее выраженное гетерогенное накопление КВ. Вокруг сохраняется зона перифокальных изменений на участке 59×54 мм (ранее 62×51 мм). Парасагиттально по заднему и нижнему контурам п/о полости в правой лобной доле сохраняется зона измененного МР-сигнала по FLAIR размерами 24×11 мм (ранее 26×17 мм), оттесняющая левую лобную долю.
Заключение: состояние после оперативного лечения, химиолучевого лечения. МР-картина остаточной опухоли в правой лобной доле, в сравнении с исследованием от 20.10.2021 — небольшое уменьшение размеров всех ранее определяемых изменений.
![\"\"](\"https://cdn.elpub.ru/assets/journals/surgonco/2022/3/QzQ89rcFOY5diMNs4V4WPN5VeWrYjwXDYKjBKD3F.png\")
Рисунок 1. МРТ до оперативного лечения
Figure 1. MRI before surgery
![\"\"](\"https://cdn.elpub.ru/assets/journals/surgonco/2022/3/ua53nds3cdRiiOOVty8YYSQq7qtmJAecOlthJCLw.png\")
Рисунок 2. МРТ после оперативного лечения
Figure 2. MRI after surgery
![\"\"](\"https://cdn.elpub.ru/assets/journals/surgonco/2022/3/1E0PCPvVsdReAxzpwVlRJ1UuikxitGrAPSGeTh2s.png\")
Рисунок 3. Планирование лучевой терапии: оконтуривание целевого, клинического объемов облучения (CTV и PTV) и критических структур на совмещенных КТ- и МРТ-изображениях
Figure 3. Radiation therapy planning: Delineation of target, clinical exposure volumes (CTV and PTV) and critical structures on combined CT and MR images
![\"\"](\"https://cdn.elpub.ru/assets/journals/surgonco/2022/3/WNUaVmppwI5h2YMmWqALi4D5b8yGIh2p27JI0btT.png\")
Рисунок 4. МРТ после комплексного лечения
Figure 4. MRI after complex treatment
РЕЗУЛЬТАТЫ
В качестве начального этапа исследований проанализированы МРТ-изображения пациента С., зарегистрированные в режиме T2 до проведения хирургического вмешательства, после хирургического вмешательства и после проведенного курса лечения.
В качестве информативных признаков очагов поражения на изображениях проанализированы статистические характеристики локального распределения яркости изображения очага поражения, которые описываются статистическими текстурными параметрами [20]:
- среднее значение интенсивности по области (далее — среднее значение);
- стандартное отклонение интенсивности по области (далее — стандартное отклонение);
- гладкость текстуры;
- третий момент, характеризующий асимметрию гистограммы интенсивности;
- энтропия [20].
На рисунке 5 представлены примеры проанализированных изображений. Красным цветом выделены пораженные участки, синим — переходные области, зеленым — участки здоровой ткани. На рисунке 6 текстурные параметры очагов поражения проанализированных МРТ изображений представлены в виде гистограмм.
![\"\"](\"https://cdn.elpub.ru/assets/journals/surgonco/2022/3/dDfY0WTmlovQbp9lUNLdvy6u7SrpRFFol8HEgq00.png\")
Рисунок 5. Примеры проанализированных МРТ изображений: а) до операции; б) сразу после операции; в) после комплексного лечения
Figure 5. Examples of MR images analyzed: (a) before surgery; б) immediately after surgery; в) after complex treatment
![\"\"](\"https://cdn.elpub.ru/assets/journals/surgonco/2022/3/GyM3LGDWlnknqpmFMBoWxhbxNFPK8WUzYYnVHANx.png\")
Рисунок 6. Гистограммы пораженных участков, проанализированных МРТ изображений: а) до операции; б) после операции; в) после комплексного лечения
Figure 6. Histograms of the affected areas in the analyzed MR images: a) before surgery; б) after surgery; в) after complex treatment
Результаты расчета текстурных параметров представлены в таблицах 1–3.
Параметр | До операции | После операции | После комплексного лечения |
Среднее значение | 1218,3 ± 37,4 | 641,2 ± 52,2 | 631,3 ± 47,4 |
Стандартное отклонение | 33,8 ± 21,3 | 106,3 ± 21,2 | 84,2 ± 23,0 |
Гладкость (×10–6) | 0,37 ± 0,49 | 2,73 ± 1,01 | 1,78 ± 1,02 |
Третий момент (×10–4) | -1,10 ± 2,44 | -0,23 ± 1,15 | -0,27 ± 0,74 |
Однородность | 0,017 ± 0,004 | 0,005 ± 0,001 | 0,006 ± 0,001 |
Энтропия | 6,24 ± 0,42 | 7,91 ± 0,31 | 7,65 ± 0,24 |
Таблица 1. Статистические текстурные параметры однородных областей пораженных участков
Table 1. Statistical texture parameters of homogeneous segments of the affected areas
Параметр | До операции | После операции | После комплексного лечения |
Среднее значение | 826,2 ± 65,5 | 527,4 ± 51,0 | 484,3 ± 23,4 |
Стандартное отклонение | 301,9 ± 61,8 | 119,9 ± 15,8 | 112,3 ± 17,3 |
Гладкость (×10–6) | 22,1 ± 9,0 | 3,4 ± 0,9 | 3,0 ± 0,9 |
Третий момент (×10–4) | 4,73 ± 2,01 | 0,62 ± 1,83 | -0,07 ± 1,19 |
Однородность | 0,0027 ± 0,0008 | 0,0039 ± 0,0007 | 0,0040 ± 0,0005 |
Энтропия | 8,97 ± 0,35 | 8,25 ± 0,24 | 8,18 ± 0,14 |
Таблица 2. Статистические текстурные параметры переходных областей
Table 2. Statistical texture parameters of transitional areas
Параметр | До операции | После операции | После комплексного лечения |
Среднее значение | 303,6 ± 24,9 | 327,9 ± 30,7 | 298,1 ± 29,9 |
Стандартное отклонение | 49,6 ± 12,8 | 71,0 ± 21,9 | 62,9 ± 21,9 |
Гладкость (×10–6) | 0,81 ± 0,23 | 1,28 ± 0,64 | 1,03 ± 0,58 |
Третий момент (×10–4) | 0,46 ± 0,49 | 1,19 ± 0,84 | 0,73 ± 0,75 |
Однородность | 0,0081 ± 0,0026 | 0,0066 ± 0,0026 | 0.0081 ± 0.0032 |
Энтропия | 7,28 ± 0,39 | 7,63 ± 0,49 | 7,37 ± 0,52 |
Таблица 3. Статистические текстурные параметры здоровых участков
Table 3. Statistical texture parameters of healthy areas
ОБСУЖДЕНИЕ
Высокая частота рецидивов, неврологические осложнения, невозможность радикального хирургического лечения в отдельных случаях, отсутствие учета взаимосвязи различных структурных и молекулярно-генетических характеристик опухоли с течением заболевания объясняют сравнительно небольшую эффективность существующих методов лечения [1, 3, 4, 16], что определяет необходимость разработки персонализированного подхода к выбору тактики лечения глиобластом и прочих глиом высокой степени злокачественности.
Текстура опухоли является основным радиологическим признаком, используемым исследователями для фенотипирования глиобластомы [7, 8, 13]. Данные, полученные при МРТ головного мозга со стандартным набором импульсных последовательностей, такие как размер опухоли, локализация, характер контрастного усиления, связаны также с различными гистологическими подтипами глиобластомы [12–17, 19]. Поскольку МР-изображения отражают структурные изменения в опухоли, анализ текстурных характеристик опухолевого очага с помощью радиомического анализа может послужить основой для последующей стратификации глиобластом в соответствии с клинико-морфологическими особенностями и установить взаимосвязь с тем или иным молекулярно-генетическим подтипом и клиническим исходом [5, 8, 14–19].
Включение радиомических характеристик в прогностические модели ответа на лечение создает потенциал для прогнозирования выживаемости, дифференциальной диагностики глиобластом и других внутричерепных образований, определения степени дифференцировки опухоли глиального ряда, прогнозирования ответа на химиолучевое лечение [7, 8–11, 19].
В результате анализа значений текстурных параметров в ходе проведенной работы установлена статистическая значимость различий стандартного отклонения, гладкости и третьего момента интенсивности переходных областей пораженных и здоровых участков тканей на T2-взвешенных МРТ-изображениях, зарегистрированных до оперативного лечения, после оперативного лечения и после полного курса химиолучевого лечения. Таким образом, в результате анализа клинического случая получено первичное подтверждение возможности объективизации процесса диагностики и лечения по указанным статистическим параметрам Т2 МРТ-изображений очагов поражения, что является инициальным этапом исследования радиомики глиобластом, проводимого авторами. Дальнейшее наблюдение за пациентами с данным диагнозом и последующий радиомический анализ МР-изображений, объединение данных молекулярно-генетических исследований, данных неврологического осмотра с радиомическими характеристиками опухоли на всех этапах лечения и контроля эффективности лечебных мероприятий будут использованы для создания прогностических моделей ответа на терапию, что в конечном счете позволит сформировать персонализированный подход к выбору тактики лечения глиом высокой степени злокачественности и в частности глиобластом.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Целью дальнейших исследований в данном направлении является применение радиомического анализа для планирования, мониторинга лечения глиобластомы, для прогнозировании различных исходов заболевания, а также предиктивного анализа ответа на комплексное лечение, что поможет открыть для исследователей перспективы применения радиомики для развития прецизионной (персонифицированной) онкологической помощи при глиомах высокой степени злокачественности.
Информированное согласие. Информированное согласие пациента на публикацию своих данных получено.
Statement of informed consent. Written informed consent was obtained from the patient for publication of this case report and accompanying materials.
Информация о конфликте интересов. Конфликт интересов отсутствует.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Информация о спонсорстве. Данная работа не финансировалась.
Sponsorship data. This work is not funded.
"],"dc.fullHTML.ru":["ВВЕДЕНИЕ
Глиобластома является нейроэпителиальной злокачественной опухолью головного мозга преимущественно астроцитарного, реже олигодендроглиального происхождения с агрессивным течением и крайне неблагоприятным прогнозом [1–3]. По данным Американского регистра опухолей нервной системы CBTRUS, частота встречаемости глиобластом составляет 14,7 % среди всех опухолей центральной нервной системы и 47,7 % среди всех злокачественных опухолей головного мозга [4]. Медиана общей выживаемости при глиобластоме составляет 14,6 месяца после стандартного лечения, включающего комбинацию хирургического лечения, лучевой терапии и химиотерапии [1][3][4]. Различные молекулярно-генетические характеристики глиобластомы у отдельных пациентов, а также внутриопухолевая гетерогенность объясняют сравнительно небольшую эффективность стандартных методов лечения [5–11], что создает проблему в оказании качественной онкологической помощи и диктует необходимость разработки персонализированного подхода в диагностике и лечении глиобластом [3][4][11–14].
Магнитно-резонансная томография (МРТ) с контрастным усилением является «золотым стандартом» диагностики глиобластом [4][7][12–16]. Из-за повышенной проницаемости сосудов незрелой опухоли происходит экстраваскулярное накопление контрастного вещества с укорочением времени Т1 и усилением сигнала на Т1-взвешенных изображениях [2][3][14][17]. Характерно, что на МРТ глиобластомы проявляются в виде образования с нечеткими контурами, неоднородной структуры, с зонами неравномерного накопления контрастного вещества, окружающими гипоинтенсивный на Т1-взвешенных изображениях некротический центр опухоли [2–4][13][14][17]. Появление некроза, отличительного признака глиобластомы, связано как с наличием тромбированных сосудов, так и с высокой скоростью пролиферации опухолевых клеток, что приводит к несоответствию между ускоренным потреблением кислорода и дефицитом кровоснабжения [7–11][13][15–17]. Также отмечается перифокальный вазогенный отек, признаки включения гемосидерина (кровоизлияния в структуре опухоли), масс-эффект (деформация или смещение соседних структур). Эти характеристики МР-визуализации отражают особенности строения самой опухоли, а также ее микроокружение [4][5][8][16–18].
Поскольку МР-изображения отражают структурные изменения в опухоли, неразрывно связанные с нарушением метаболизма нормальных тканей, их количественная оценка и разработка информативных параметров МР-изображений могут повысить точность определения внутриопухолевой гетерогенности и помочь в изучении патофизиологических и молекулярно-генетических механизмов конкретной опухоли, установить связь с тем или иным клиническим исходом [5, 13–19].
Радиомика — это многоэтапный процесс, включающий получение и предварительную обработку изображений, сегментацию, извлечение и выбор признаков, а также расширенную статистику с использованием алгоритмов машинного обучения [5–12, 17–20]. Существует множество методов описания и анализа признаков объектов на радиомических изображениях: анализ геометрических характеристик объектов, анализ характерных особенностей локальных перепадов яркостей, анализ статистических характеристик текстур и др. В результате из одного изображения извлекается до сотен признаков. Наконец, выделенные информативные признаки вместе с клиническими исходами используются как исходные данные для построения классификационных или прогностических моделей [5, 8, 10, 17–19].
Цель: исследование возможности объективного численного контроля динамики патологического процесса и контроля эффективности комплексного лечения глиобластомы у конкретного пациента по информативным параметрам МРТ-изображений.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Использовались клинические данные пациента, проходившего химиолучевое лечение по поводу глиобластомы G4 в радиотерапевтическом отделении БУЗ ВО ВОКОД в 2021 г. Представленные МРТ-исследования выполнялись в отделении лучевой диагностики БУЗ ВО «ВОКОД» на аппаратах: магнитно-резонансный томограф Philips Ingenia 1.5T и Philips Ingeniа Аmbition 1,5 Т. Анализ МРТ-изображений осуществлен на базе МГТУ им. Н. Э. Баумана с использованием пакета прикладных программ Matlab 2021.
Пациент С., 1986 г. р., с диагнозом: глиобластома G4 правой лобной доли. Гистологическое заключение № 22854 от 20.09.2021: Глиобластома G4.
МРТ от 12.09.2021 (до оперативного лечения) (рис. 1):
В правой лобной доле определяется крупное кистозно-солидное образование с выраженным масс-эффектом, распространяющимся до височной доли. Общими размерами 8,7×6,7×7,8 см. Образование компремирует желудочковую систему головного мозга, задний рог левого бокового желудочка расширен. Определяется дислокация срединных структур влево на 1,7 см. Мозолистое тело несколько оттеснено кзади, компремировано в области колена. Средний мозг тоже несколько компремирован. Борозды сужены в правом полушарии головного мозга. Заключение: признаки объемного образования правой лобной доли (более вероятно, олигодендроглиома).
Находился на лечении в отделении «Нейрохирургическое» ВОКБ № 1 с 13.09.2021 по 29.09.2021 с диагнозом: объемное внутримозговое кистозно-солидное образование правой лобной доли. Отек, дислокация структур головного мозга. 15.09.2021 оперативное лечение: микрохирургическое удаление внутримозгового объемного образования правой лобной области с интраоперационным УЗ-сканированием.
В раннем послеоперационном периоде при выполнении контрольной КТ головного мозга выявлена острая эпидуральная гематома справа. В экстренном порядке выполнена операция 16.09.2021 — удаление острой эпидуральной гематомы справа.
ГД № 22854 от 20.09.2021: глиобластома G4.
МРТ от 20.10.2021 (после оперативного лечения) (рис. 2):
В правой лобной доле с распространением на левую лобную долю определяется послеоперационная полость с отложениями гемосидерина размерами 51×49×28 мм. Стенки п/о полости неравномерно накапливают контрастное вещетво. Вокруг зона перифокального отека на участке размерами 53×68×40 мм. Парасагиттально по заднему и нижнему контурам п/о полости в правой лобной доле зона измененного МР-сигнала по FLAIR размерами 17×36×33 мм, оттесняющая левую лобную долю.
Заключение: глиобластома G4, состояние после оперативного лечения. МР-картина остаточной опухоли.
В радиотерапевтическом отделении проведено химиолучевое лечение с 01.11.2021 по 17.12.2021 (рис. 3): курс дистанционной IMRT лучевой терапии на остаточную ткань опухоли правой лобной доли на линейном ускорителе Varian Halcyon. РОД 1.8 Гр. СОД 59.4 Гр. Нагрузка на критические структуры в пределах допустимой толерантности в соответствии с Quanteq. Объемная визуализация мишени выполнена в системе MB CVCT. Лекарственная терапия: Caps. Temozolomidi 140 mg/сут. внутрь в дни проведения ДЛТ, суммарно 4620 мг за весь период лечения; Sol. Dexamethazoni 12 mg в/м ежедневно.
МРТ от 21.01.2022 (после комплексного лечения) (рис. 4):
В ранее определяемой локализации в правой лобной доле с распространением на левую лобную долю определяется п/о полость с отложениями гемосидерина размерами 48×45 мм (ранее 52×52 мм). Отмечается менее выраженное гетерогенное накопление КВ. Вокруг сохраняется зона перифокальных изменений на участке 59×54 мм (ранее 62×51 мм). Парасагиттально по заднему и нижнему контурам п/о полости в правой лобной доле сохраняется зона измененного МР-сигнала по FLAIR размерами 24×11 мм (ранее 26×17 мм), оттесняющая левую лобную долю.
Заключение: состояние после оперативного лечения, химиолучевого лечения. МР-картина остаточной опухоли в правой лобной доле, в сравнении с исследованием от 20.10.2021 — небольшое уменьшение размеров всех ранее определяемых изменений.
Рисунок 1. МРТ до оперативного лечения
Figure 1. MRI before surgery
Рисунок 2. МРТ после оперативного лечения
Figure 2. MRI after surgery
Рисунок 3. Планирование лучевой терапии: оконтуривание целевого, клинического объемов облучения (CTV и PTV) и критических структур на совмещенных КТ- и МРТ-изображениях
Figure 3. Radiation therapy planning: Delineation of target, clinical exposure volumes (CTV and PTV) and critical structures on combined CT and MR images
Рисунок 4. МРТ после комплексного лечения
Figure 4. MRI after complex treatment
РЕЗУЛЬТАТЫ
В качестве начального этапа исследований проанализированы МРТ-изображения пациента С., зарегистрированные в режиме T2 до проведения хирургического вмешательства, после хирургического вмешательства и после проведенного курса лечения.
В качестве информативных признаков очагов поражения на изображениях проанализированы статистические характеристики локального распределения яркости изображения очага поражения, которые описываются статистическими текстурными параметрами [20]:
- среднее значение интенсивности по области (далее — среднее значение);
- стандартное отклонение интенсивности по области (далее — стандартное отклонение);
- гладкость текстуры;
- третий момент, характеризующий асимметрию гистограммы интенсивности;
- энтропия [20].
На рисунке 5 представлены примеры проанализированных изображений. Красным цветом выделены пораженные участки, синим — переходные области, зеленым — участки здоровой ткани. На рисунке 6 текстурные параметры очагов поражения проанализированных МРТ изображений представлены в виде гистограмм.
Рисунок 5. Примеры проанализированных МРТ изображений: а) до операции; б) сразу после операции; в) после комплексного лечения
Figure 5. Examples of MR images analyzed: (a) before surgery; б) immediately after surgery; в) after complex treatment
Рисунок 6. Гистограммы пораженных участков, проанализированных МРТ изображений: а) до операции; б) после операции; в) после комплексного лечения
Figure 6. Histograms of the affected areas in the analyzed MR images: a) before surgery; б) after surgery; в) after complex treatment
Результаты расчета текстурных параметров представлены в таблицах 1–3.
Параметр | До операции | После операции | После комплексного лечения |
Среднее значение | 1218,3 ± 37,4 | 641,2 ± 52,2 | 631,3 ± 47,4 |
Стандартное отклонение | 33,8 ± 21,3 | 106,3 ± 21,2 | 84,2 ± 23,0 |
Гладкость (×10–6) | 0,37 ± 0,49 | 2,73 ± 1,01 | 1,78 ± 1,02 |
Третий момент (×10–4) | -1,10 ± 2,44 | -0,23 ± 1,15 | -0,27 ± 0,74 |
Однородность | 0,017 ± 0,004 | 0,005 ± 0,001 | 0,006 ± 0,001 |
Энтропия | 6,24 ± 0,42 | 7,91 ± 0,31 | 7,65 ± 0,24 |
Таблица 1. Статистические текстурные параметры однородных областей пораженных участков
Table 1. Statistical texture parameters of homogeneous segments of the affected areas
Параметр | До операции | После операции | После комплексного лечения |
Среднее значение | 826,2 ± 65,5 | 527,4 ± 51,0 | 484,3 ± 23,4 |
Стандартное отклонение | 301,9 ± 61,8 | 119,9 ± 15,8 | 112,3 ± 17,3 |
Гладкость (×10–6) | 22,1 ± 9,0 | 3,4 ± 0,9 | 3,0 ± 0,9 |
Третий момент (×10–4) | 4,73 ± 2,01 | 0,62 ± 1,83 | -0,07 ± 1,19 |
Однородность | 0,0027 ± 0,0008 | 0,0039 ± 0,0007 | 0,0040 ± 0,0005 |
Энтропия | 8,97 ± 0,35 | 8,25 ± 0,24 | 8,18 ± 0,14 |
Таблица 2. Статистические текстурные параметры переходных областей
Table 2. Statistical texture parameters of transitional areas
Параметр | До операции | После операции | После комплексного лечения |
Среднее значение | 303,6 ± 24,9 | 327,9 ± 30,7 | 298,1 ± 29,9 |
Стандартное отклонение | 49,6 ± 12,8 | 71,0 ± 21,9 | 62,9 ± 21,9 |
Гладкость (×10–6) | 0,81 ± 0,23 | 1,28 ± 0,64 | 1,03 ± 0,58 |
Третий момент (×10–4) | 0,46 ± 0,49 | 1,19 ± 0,84 | 0,73 ± 0,75 |
Однородность | 0,0081 ± 0,0026 | 0,0066 ± 0,0026 | 0.0081 ± 0.0032 |
Энтропия | 7,28 ± 0,39 | 7,63 ± 0,49 | 7,37 ± 0,52 |
Таблица 3. Статистические текстурные параметры здоровых участков
Table 3. Statistical texture parameters of healthy areas
ОБСУЖДЕНИЕ
Высокая частота рецидивов, неврологические осложнения, невозможность радикального хирургического лечения в отдельных случаях, отсутствие учета взаимосвязи различных структурных и молекулярно-генетических характеристик опухоли с течением заболевания объясняют сравнительно небольшую эффективность существующих методов лечения [1, 3, 4, 16], что определяет необходимость разработки персонализированного подхода к выбору тактики лечения глиобластом и прочих глиом высокой степени злокачественности.
Текстура опухоли является основным радиологическим признаком, используемым исследователями для фенотипирования глиобластомы [7, 8, 13]. Данные, полученные при МРТ головного мозга со стандартным набором импульсных последовательностей, такие как размер опухоли, локализация, характер контрастного усиления, связаны также с различными гистологическими подтипами глиобластомы [12–17, 19]. Поскольку МР-изображения отражают структурные изменения в опухоли, анализ текстурных характеристик опухолевого очага с помощью радиомического анализа может послужить основой для последующей стратификации глиобластом в соответствии с клинико-морфологическими особенностями и установить взаимосвязь с тем или иным молекулярно-генетическим подтипом и клиническим исходом [5, 8, 14–19].
Включение радиомических характеристик в прогностические модели ответа на лечение создает потенциал для прогнозирования выживаемости, дифференциальной диагностики глиобластом и других внутричерепных образований, определения степени дифференцировки опухоли глиального ряда, прогнозирования ответа на химиолучевое лечение [7, 8–11, 19].
В результате анализа значений текстурных параметров в ходе проведенной работы установлена статистическая значимость различий стандартного отклонения, гладкости и третьего момента интенсивности переходных областей пораженных и здоровых участков тканей на T2-взвешенных МРТ-изображениях, зарегистрированных до оперативного лечения, после оперативного лечения и после полного курса химиолучевого лечения. Таким образом, в результате анализа клинического случая получено первичное подтверждение возможности объективизации процесса диагностики и лечения по указанным статистическим параметрам Т2 МРТ-изображений очагов поражения, что является инициальным этапом исследования радиомики глиобластом, проводимого авторами. Дальнейшее наблюдение за пациентами с данным диагнозом и последующий радиомический анализ МР-изображений, объединение данных молекулярно-генетических исследований, данных неврологического осмотра с радиомическими характеристиками опухоли на всех этапах лечения и контроля эффективности лечебных мероприятий будут использованы для создания прогностических моделей ответа на терапию, что в конечном счете позволит сформировать персонализированный подход к выбору тактики лечения глиом высокой степени злокачественности и в частности глиобластом.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Целью дальнейших исследований в данном направлении является применение радиомического анализа для планирования, мониторинга лечения глиобластомы, для прогнозировании различных исходов заболевания, а также предиктивного анализа ответа на комплексное лечение, что поможет открыть для исследователей перспективы применения радиомики для развития прецизионной (персонифицированной) онкологической помощи при глиомах высокой степени злокачественности.
Информированное согласие. Информированное согласие пациента на публикацию своих данных получено.
Statement of informed consent. Written informed consent was obtained from the patient for publication of this case report and accompanying materials.
Информация о конфликте интересов. Конфликт интересов отсутствует.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Информация о спонсорстве. Данная работа не финансировалась.
Sponsorship data. This work is not funded.
"],"dc.fullRISC":["ВВЕДЕНИЕ\nГлиобластома является нейроэпителиальной злокаче-\nственной опухолью головного мозга преимущественно\nастроцитарного, реже олигодендроглиального проис-\nхождения с агрессивным течением и крайне неблаго-\nприятным прогнозом [1–3]. По данным Американского\nрегистра опухолей нервной системы CBTRUS, частота\nвстречаемости глиобластом составляет 14,7 % среди\nвсех опухолей центральной нервной системы и 47,7 %\nсреди всех злокачественных опухолей головного мозга\n[4]. Медиана общей выживаемости при глиобластоме\nсоставляет 14,6 месяца после стандартного лечения,\nвключающего комбинацию хирургического лечения,\nлучевой терапии и химиотерапии [1, 3, 4]. Различные\nмолекулярно-генетические характеристики глиобла-\nстомы у отдельных пациентов, а также внутриопухо-\nлевая гетерогенность объясняют сравнительно неболь-\nшую эффективность стандартных методов лечения\n[5–11], что создает проблему в оказании качественной\nонкологической помощи и диктует необходимость\nразработки персонализированного подхода в диагно-\nстике и лечении глиобластом [3, 4, 11–14].\nМагнитно-резонансная томография (МРТ) с кон-\nтрастным усилением является «золотым стандартом»\nдиагностики глиобластом [4, 7, 12–16]. Из-за повы-\nшенной проницаемости сосудов незрелой опухоли\nпроисходит экстраваскулярное накопление контраст-\nного вещества с укорочением времени Т1 и усилением\nсигнала на Т1-взвешенных изображениях [2, 3, 14, 17].\nХарактерно, что на МРТ глиобластомы проявляются\nв виде образования с нечеткими контурами, неоднород-\nной структуры, с зонами неравномерного накопления\nконтрастного вещества, окружающими гипоинтенсив-\nный на Т1-взвешенных изображениях некротический\nцентр опухоли [2–4, 13, 14, 17]. Появление некро-\nза, отличительного признака глиобластомы, связано\nкак с наличием тромбированных сосудов, так и с вы-\nсокой скоростью пролиферации опухолевых клеток,\nчто приводит к несоответствию между ускоренным по-\nтреблением кислорода и дефицитом кровоснабжения[7–11, 13, 15–17]. Также отмечается перифокальный\nвазогенный отек, признаки включения гемосидерина\n(кровоизлияния в структуре опухоли), масс-эффект\n(деформация или смещение соседних структур). Эти\nхарактеристики МР-визуализации отражают особен-\nности строения самой опухоли, а также ее микроокру-\nжение [4, 5, 8, 16–18].\nПоскольку МР-изображения отражают структурные\nизменения в опухоли, неразрывно связанные с наруше-\nнием метаболизма нормальных тканей, их количествен-\nная оценка и разработка информативных параметров\nМР-изображений могут повысить точность определе-\nния внутриопухолевой гетерогенности и помочь в изу-\nчении патофизиологических и молекулярно-генети-\nческих механизмов конкретной опухоли, установить\nсвязь с тем или иным клиническим исходом [5, 13–19].\nРадиомика — это многоэтапный процесс, включающий\nполучение и предварительную обработку изображений,\nсегментацию, извлечение и выбор признаков, а также\nрасширенную статистику с использованием алгорит-\nмов машинного обучения [5–12, 17–20]. Существует\nмножество методов описания и анализа признаков\nобъектов на радиомических изображениях: анализ гео-\nметрических характеристик объектов, анализ харак-\nтерных особенностей локальных перепадов яркостей,\nанализ статистических характеристик текстур и др.\nВ результате из одного изображения извлекается до со-\nтен признаков. Наконец, выделенные информативные\nпризнаки вместе с клиническими исходами исполь-\nзуются как исходные данные для построения класси-\nфикационных или прогностических моделей [5, 8, 10,\n17–19].\nЦель: исследование возможности объективного\nчисленного контроля динамики патологического\nпроцесса и контроля эффективности комплексного\nлечения глиобластомы у конкретного пациента\nпо информативным параметрам МРТ-изображений.\nМАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ\nИспользовались клинические данные пациента,\nпроходившего химиолучевое лечение по пово-\nду глиобластомы G4 в радиотерапевтическом от-\nделении БУЗ ВО ВОКОД в 2021 г. Представленные\nМРТ-исследования выполнялись в отделении луче-\nвой диагностики БУЗ ВО «ВОКОД» на аппаратах:\nмагнитно-резонансный томограф Philips Ingenia\n1.5T и Philips Ingeniа Аmbition 1,5 Т. Анализ\nМРТ-изображений осуществлен на базе МГТУ\nим. Н. Э. Баумана с использованием пакета приклад-\nных программ Matlab 2021.\nПациент С., 1986 г. р., с диагнозом: глиобластома\nG4 правой лобной доли. Гистологическое заключение\n№ 22854 от 20.09.2021: Глиобластома G4.\nМРТ от 12.09.2021 (до оперативного лечения) (рис. 1):\nВ правой лобной доле определяется крупное кистозно-\nсолидное образование с выраженным масс-эффектом,\nраспространяющимся до височной доли. Общими раз-\nмерами 8,7×6,7×7,8 см. Образование компремирует же-\nлудочковую систему головного мозга, задний рог левого\nбокового желудочка расширен. Определяется дислока-\nция срединных структур влево на 1,7 см. Мозолистое\nтело несколько оттеснено кзади, компремировано в об-\nласти колена. Средний мозг тоже несколько компреми-\nрован. Борозды сужены в правом полушарии головного\nмозга. Заключение: признаки объемного образования\nправой лобной доли (более вероятно, олигодендрогли-\nома).\nНаходился на лечении в отделении «Нейро хирур-\nгическое» ВОКБ № 1 с 13.09.2021 по 29.09.2021 с диа-\nгнозом: объемное внутримозговое кистозно-солидное\nобразование правой лобной доли. Отек, дислокация\nструктур головного мозга. 15.09.2021 оперативное ле-\nчение: микрохирургическое удаление внутримозгового\nобъемного образования правой лобной области с ин-\nтраоперационным УЗ-сканированием.\nВ раннем послеоперационном периоде при выполне-\nнии контрольной КТ головного мозга выявлена острая\nэпидуральная гематома справа. В экстренном поряд-\nке выполнена операция 16.09.2021 — удаление острой\nэпидуральной гематомы справа.\nГД № 22854 от 20.09.2021: глиобластома G4.\nМРТ от 20.10.2021 (после оперативного лечения)\n(рис. 2):В правой лобной доле с распространением на левую\nлобную долю определяется послеоперационная полость\nс отложениями гемосидерина размерами 51×49×28 мм.\nСтенки п/о полости неравномерно накапливают кон-\nтрастное вещетво. Вокруг зона перифокального отека\nна участке размерами 53×68×40 мм. Парасагиттально\nпо заднему и нижнему контурам п/о полости в правой\nлобной доле зона измененного МР-сигнала по FLAIR\nразмерами 17×36×33 мм, оттесняющая левую лобную\nдолю.\nЗаключение: глиобластома G4, состояние после опера-\nтивного лечения. МР-картина остаточной опухоли.\nВ радиотерапевтическом отделении проведено хи-\nмиолучевое лечение с 01.11.2021 по 17.12.2021 (рис. 3):\nкурс дистанционной IMRT лучевой терапии на оста-\nточную ткань опухоли правой лобной доли на ли-\nнейном ускорителе Varian Halcyon. РОД 1.8 Гр. СОД\n59.4 Гр. Нагрузка на критические структуры в пределах\nдопустимой толерантности в соответствии с Quanteq.\nОбъемная визуализация мишени выполнена в системе\nMB CVCT. Лекарственная терапия: Caps. Temozolomidi\n140 mg/сут. внутрь в дни проведения ДЛТ, суммарно\n4620 мг за весь период лечения; Sol. Dexamethazoni\n12 mg в/м ежедневно.\nМРТ от 21.01.2022 (после комплексного лечения) (рис. 4):\nВ ранее определяемой локализации в правой лобной\nдоле с распространением на левую лобную долю опре-\nделяется п/о полость с отложениями гемосидерина раз-\nмерами 48×45 мм (ранее 52×52 мм). Отмечается менее\nвыраженное гетерогенное накопление КВ. Вокруг со-\nхраняется зона перифокальных изменений на участке\n59×54 мм (ранее 62×51 мм). Парасагиттально по за-\nднему и нижнему контурам п/о полости в правой лоб-\nной доле сохраняется зона измененного МР-сигнала\nпо FLAIR размерами 24×11 мм (ранее 26×17 мм), оттес-\nняющая левую лобную долю.\nЗаключение: состояние после оперативного лечения,\nхимиолучевого лечения. МР-картина остаточной опу-\nхоли в правой лобной доле, в сравнении с исследова-\nнием от 20.10.2021 — небольшое уменьшение размеров\nвсех ранее определяемых изменений.\nРЕЗУЛЬТАТЫ\nВ качестве начального этапа исследований проанали-\nзированы МРТ-изображения пациента С., зарегистри-\nрованные в режиме T2 до проведения хирургического\nвмешательства, после хирургического вмешательства\nи после проведенного курса лечения.\nВ качестве информативных признаков очагов пора-\nжения на изображениях проанализированы стати-\nстические характеристики локального распределения\nяркости изображения очага поражения, которые опи-\nсываются статистическими текстурными параметра-\nми [20]:\n- среднее значение интенсивности по области (далее —\nсреднее значение);\n- стандартное отклонение интенсивности по области\n(далее — стандартное отклонение);\n- гладкость текстуры;- третий момент, характеризующий асимметрию гисто-\nграммы интенсивности;\n- энтропия [20].\nНа рисунке 5 представлены примеры проанализирован-\nных изображений. Красным цветом выделены поражен-\nные участки, синим — переходные области, зеленым —\nучастки здоровой ткани. На рисунке 6 текстурные\nпараметры очагов поражения проанализированных\nМРТ изображений представлены в виде гистограмм.\nРезультаты расчета текстурных параметров представ-\nлены в таблицах 1–3.\nОБСУЖДЕНИЕ\nВысокая частота рецидивов, неврологические осложне-\nния, невозможность радикального хирургического лече-\nния в отдельных случаях, отсутствие учета взаимосвязи\nразличных структурных и молекулярно-генетических\nхарактеристик опухоли с течением заболевания объяс-\nняют сравнительно небольшую эффективность суще-\nствующих методов лечения [1, 3, 4, 16], что определяет\nнеобходимость разработки персонализированного под-\nхода к выбору тактики лечения глиобластом и прочих\nглиом высокой степени злокачественности.\nТекстура опухоли является основным радиологическим\nпризнаком, используемым исследователями для фено-\nтипирования глиобластомы [7, 8, 13]. Данные, получен-\nные при МРТ головного мозга со стандартным набором\nимпульсных последовательностей, такие как размер\nопухоли, локализация, характер контрастного усиле-\nния, связаны также с различными гистологически-\nми подтипами глиобластомы [12–17, 19]. Поскольку\nМР-изображения отражают структурные изменения\nв опухоли, анализ текстурных характеристик опухоле-\nвого очага с помощью радиомического анализа может\nпослужить основой для последующей стратификации\nглиобластом в соответствии с клинико-морфологиче-\nскими особенностями и установить взаимосвязь с тем\nили иным молекулярно-генетическим подтипом и кли-\nническим исходом [5, 8, 14–19].\nВключение радиомических характеристик в прогно-\nстические модели ответа на лечение создает потенциал\nдля прогнозирования выживаемости, дифференци-\nальной диагностики глиобластом и других внутриче-\nрепных образований, определения степени дифферен-\nцировки опухоли глиального ряда, прогнозирования\nответа на химиолучевое лечение [7, 8–11, 19].\nВ результате анализа значений текстурных параметров\nв ходе проведенной работы установлена статистиче-\nская значимость различий стандартного отклонения,\nгладкости и третьего момента интенсивности переход-\nных областей пораженных и здоровых участков тканей\nна T2-взвешенных МРТ-изображениях, зарегистриро-\nванных до оперативного лечения, после оперативного\nлечения и после полного курса химиолучевого лечения.\nТаким образом, в результате анализа клинического случая\nполучено первичное подтверждение возможности объек-\nтивизации процесса диагностики и лечения по указан-\nным статистическим параметрам Т2 МРТ-изображений\nочагов поражения, что является инициальным этапом\nисследования радиомики глиобластом, проводимого\nавторами. Дальнейшее наблюдение за пациентами с дан-\nным диагнозом и последующий радиомический анализ\nМР-изображений, объединение данных молекулярно-\nгенетических исследований, данных неврологического\nосмотра с радиомическими характеристиками опухоли\nна всех этапах лечения и контроля эффективности ле-\nчебных мероприятий будут использованы для созданияпрогностических моделей ответа на терапию, что в конеч-\nном счете позволит сформировать персонализированный\nподход к выбору тактики лечения глиом высокой степени\nзлокачественности и в частности глиобластом.\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\nЦелью дальнейших исследований в данном направ-\nлении является применение радиомического анализа\nдля планирования, мониторинга лечения глиобла-\nстомы, для прогнозировании различных исходов за-\nболевания, а также предиктивного анализа отве-\nта на комплексное лечение, что поможет открыть\nдля исследователей перспективы применения радио-\nмики для развития прецизионной (персонифициро-\nванной) онкологической помощи при глиомах высокой\nстепени злокачественности.\nИнформированное согласие. Информированное согла-\nсие пациента на публикацию своих данных получено.\nStatement of informed consent. Written informed consent\nwas obtained from the patient for publication of this case\nreport and accompanying materials."],"dc.fullRISC.ru":["ВВЕДЕНИЕ\nГлиобластома является нейроэпителиальной злокаче-\nственной опухолью головного мозга преимущественно\nастроцитарного, реже олигодендроглиального проис-\nхождения с агрессивным течением и крайне неблаго-\nприятным прогнозом [1–3]. По данным Американского\nрегистра опухолей нервной системы CBTRUS, частота\nвстречаемости глиобластом составляет 14,7 % среди\nвсех опухолей центральной нервной системы и 47,7 %\nсреди всех злокачественных опухолей головного мозга\n[4]. Медиана общей выживаемости при глиобластоме\nсоставляет 14,6 месяца после стандартного лечения,\nвключающего комбинацию хирургического лечения,\nлучевой терапии и химиотерапии [1, 3, 4]. Различные\nмолекулярно-генетические характеристики глиобла-\nстомы у отдельных пациентов, а также внутриопухо-\nлевая гетерогенность объясняют сравнительно неболь-\nшую эффективность стандартных методов лечения\n[5–11], что создает проблему в оказании качественной\nонкологической помощи и диктует необходимость\nразработки персонализированного подхода в диагно-\nстике и лечении глиобластом [3, 4, 11–14].\nМагнитно-резонансная томография (МРТ) с кон-\nтрастным усилением является «золотым стандартом»\nдиагностики глиобластом [4, 7, 12–16]. Из-за повы-\nшенной проницаемости сосудов незрелой опухоли\nпроисходит экстраваскулярное накопление контраст-\nного вещества с укорочением времени Т1 и усилением\nсигнала на Т1-взвешенных изображениях [2, 3, 14, 17].\nХарактерно, что на МРТ глиобластомы проявляются\nв виде образования с нечеткими контурами, неоднород-\nной структуры, с зонами неравномерного накопления\nконтрастного вещества, окружающими гипоинтенсив-\nный на Т1-взвешенных изображениях некротический\nцентр опухоли [2–4, 13, 14, 17]. Появление некро-\nза, отличительного признака глиобластомы, связано\nкак с наличием тромбированных сосудов, так и с вы-\nсокой скоростью пролиферации опухолевых клеток,\nчто приводит к несоответствию между ускоренным по-\nтреблением кислорода и дефицитом кровоснабжения[7–11, 13, 15–17]. Также отмечается перифокальный\nвазогенный отек, признаки включения гемосидерина\n(кровоизлияния в структуре опухоли), масс-эффект\n(деформация или смещение соседних структур). Эти\nхарактеристики МР-визуализации отражают особен-\nности строения самой опухоли, а также ее микроокру-\nжение [4, 5, 8, 16–18].\nПоскольку МР-изображения отражают структурные\nизменения в опухоли, неразрывно связанные с наруше-\nнием метаболизма нормальных тканей, их количествен-\nная оценка и разработка информативных параметров\nМР-изображений могут повысить точность определе-\nния внутриопухолевой гетерогенности и помочь в изу-\nчении патофизиологических и молекулярно-генети-\nческих механизмов конкретной опухоли, установить\nсвязь с тем или иным клиническим исходом [5, 13–19].\nРадиомика — это многоэтапный процесс, включающий\nполучение и предварительную обработку изображений,\nсегментацию, извлечение и выбор признаков, а также\nрасширенную статистику с использованием алгорит-\nмов машинного обучения [5–12, 17–20]. Существует\nмножество методов описания и анализа признаков\nобъектов на радиомических изображениях: анализ гео-\nметрических характеристик объектов, анализ харак-\nтерных особенностей локальных перепадов яркостей,\nанализ статистических характеристик текстур и др.\nВ результате из одного изображения извлекается до со-\nтен признаков. Наконец, выделенные информативные\nпризнаки вместе с клиническими исходами исполь-\nзуются как исходные данные для построения класси-\nфикационных или прогностических моделей [5, 8, 10,\n17–19].\nЦель: исследование возможности объективного\nчисленного контроля динамики патологического\nпроцесса и контроля эффективности комплексного\nлечения глиобластомы у конкретного пациента\nпо информативным параметрам МРТ-изображений.\nМАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ\nИспользовались клинические данные пациента,\nпроходившего химиолучевое лечение по пово-\nду глиобластомы G4 в радиотерапевтическом от-\nделении БУЗ ВО ВОКОД в 2021 г. Представленные\nМРТ-исследования выполнялись в отделении луче-\nвой диагностики БУЗ ВО «ВОКОД» на аппаратах:\nмагнитно-резонансный томограф Philips Ingenia\n1.5T и Philips Ingeniа Аmbition 1,5 Т. Анализ\nМРТ-изображений осуществлен на базе МГТУ\nим. Н. Э. Баумана с использованием пакета приклад-\nных программ Matlab 2021.\nПациент С., 1986 г. р., с диагнозом: глиобластома\nG4 правой лобной доли. Гистологическое заключение\n№ 22854 от 20.09.2021: Глиобластома G4.\nМРТ от 12.09.2021 (до оперативного лечения) (рис. 1):\nВ правой лобной доле определяется крупное кистозно-\nсолидное образование с выраженным масс-эффектом,\nраспространяющимся до височной доли. Общими раз-\nмерами 8,7×6,7×7,8 см. Образование компремирует же-\nлудочковую систему головного мозга, задний рог левого\nбокового желудочка расширен. Определяется дислока-\nция срединных структур влево на 1,7 см. Мозолистое\nтело несколько оттеснено кзади, компремировано в об-\nласти колена. Средний мозг тоже несколько компреми-\nрован. Борозды сужены в правом полушарии головного\nмозга. Заключение: признаки объемного образования\nправой лобной доли (более вероятно, олигодендрогли-\nома).\nНаходился на лечении в отделении «Нейро хирур-\nгическое» ВОКБ № 1 с 13.09.2021 по 29.09.2021 с диа-\nгнозом: объемное внутримозговое кистозно-солидное\nобразование правой лобной доли. Отек, дислокация\nструктур головного мозга. 15.09.2021 оперативное ле-\nчение: микрохирургическое удаление внутримозгового\nобъемного образования правой лобной области с ин-\nтраоперационным УЗ-сканированием.\nВ раннем послеоперационном периоде при выполне-\nнии контрольной КТ головного мозга выявлена острая\nэпидуральная гематома справа. В экстренном поряд-\nке выполнена операция 16.09.2021 — удаление острой\nэпидуральной гематомы справа.\nГД № 22854 от 20.09.2021: глиобластома G4.\nМРТ от 20.10.2021 (после оперативного лечения)\n(рис. 2):В правой лобной доле с распространением на левую\nлобную долю определяется послеоперационная полость\nс отложениями гемосидерина размерами 51×49×28 мм.\nСтенки п/о полости неравномерно накапливают кон-\nтрастное вещетво. Вокруг зона перифокального отека\nна участке размерами 53×68×40 мм. Парасагиттально\nпо заднему и нижнему контурам п/о полости в правой\nлобной доле зона измененного МР-сигнала по FLAIR\nразмерами 17×36×33 мм, оттесняющая левую лобную\nдолю.\nЗаключение: глиобластома G4, состояние после опера-\nтивного лечения. МР-картина остаточной опухоли.\nВ радиотерапевтическом отделении проведено хи-\nмиолучевое лечение с 01.11.2021 по 17.12.2021 (рис. 3):\nкурс дистанционной IMRT лучевой терапии на оста-\nточную ткань опухоли правой лобной доли на ли-\nнейном ускорителе Varian Halcyon. РОД 1.8 Гр. СОД\n59.4 Гр. Нагрузка на критические структуры в пределах\nдопустимой толерантности в соответствии с Quanteq.\nОбъемная визуализация мишени выполнена в системе\nMB CVCT. Лекарственная терапия: Caps. Temozolomidi\n140 mg/сут. внутрь в дни проведения ДЛТ, суммарно\n4620 мг за весь период лечения; Sol. Dexamethazoni\n12 mg в/м ежедневно.\nМРТ от 21.01.2022 (после комплексного лечения) (рис. 4):\nВ ранее определяемой локализации в правой лобной\nдоле с распространением на левую лобную долю опре-\nделяется п/о полость с отложениями гемосидерина раз-\nмерами 48×45 мм (ранее 52×52 мм). Отмечается менее\nвыраженное гетерогенное накопление КВ. Вокруг со-\nхраняется зона перифокальных изменений на участке\n59×54 мм (ранее 62×51 мм). Парасагиттально по за-\nднему и нижнему контурам п/о полости в правой лоб-\nной доле сохраняется зона измененного МР-сигнала\nпо FLAIR размерами 24×11 мм (ранее 26×17 мм), оттес-\nняющая левую лобную долю.\nЗаключение: состояние после оперативного лечения,\nхимиолучевого лечения. МР-картина остаточной опу-\nхоли в правой лобной доле, в сравнении с исследова-\nнием от 20.10.2021 — небольшое уменьшение размеров\nвсех ранее определяемых изменений.\nРЕЗУЛЬТАТЫ\nВ качестве начального этапа исследований проанали-\nзированы МРТ-изображения пациента С., зарегистри-\nрованные в режиме T2 до проведения хирургического\nвмешательства, после хирургического вмешательства\nи после проведенного курса лечения.\nВ качестве информативных признаков очагов пора-\nжения на изображениях проанализированы стати-\nстические характеристики локального распределения\nяркости изображения очага поражения, которые опи-\nсываются статистическими текстурными параметра-\nми [20]:\n- среднее значение интенсивности по области (далее —\nсреднее значение);\n- стандартное отклонение интенсивности по области\n(далее — стандартное отклонение);\n- гладкость текстуры;- третий момент, характеризующий асимметрию гисто-\nграммы интенсивности;\n- энтропия [20].\nНа рисунке 5 представлены примеры проанализирован-\nных изображений. Красным цветом выделены поражен-\nные участки, синим — переходные области, зеленым —\nучастки здоровой ткани. На рисунке 6 текстурные\nпараметры очагов поражения проанализированных\nМРТ изображений представлены в виде гистограмм.\nРезультаты расчета текстурных параметров представ-\nлены в таблицах 1–3.\nОБСУЖДЕНИЕ\nВысокая частота рецидивов, неврологические осложне-\nния, невозможность радикального хирургического лече-\nния в отдельных случаях, отсутствие учета взаимосвязи\nразличных структурных и молекулярно-генетических\nхарактеристик опухоли с течением заболевания объяс-\nняют сравнительно небольшую эффективность суще-\nствующих методов лечения [1, 3, 4, 16], что определяет\nнеобходимость разработки персонализированного под-\nхода к выбору тактики лечения глиобластом и прочих\nглиом высокой степени злокачественности.\nТекстура опухоли является основным радиологическим\nпризнаком, используемым исследователями для фено-\nтипирования глиобластомы [7, 8, 13]. Данные, получен-\nные при МРТ головного мозга со стандартным набором\nимпульсных последовательностей, такие как размер\nопухоли, локализация, характер контрастного усиле-\nния, связаны также с различными гистологически-\nми подтипами глиобластомы [12–17, 19]. Поскольку\nМР-изображения отражают структурные изменения\nв опухоли, анализ текстурных характеристик опухоле-\nвого очага с помощью радиомического анализа может\nпослужить основой для последующей стратификации\nглиобластом в соответствии с клинико-морфологиче-\nскими особенностями и установить взаимосвязь с тем\nили иным молекулярно-генетическим подтипом и кли-\nническим исходом [5, 8, 14–19].\nВключение радиомических характеристик в прогно-\nстические модели ответа на лечение создает потенциал\nдля прогнозирования выживаемости, дифференци-\nальной диагностики глиобластом и других внутриче-\nрепных образований, определения степени дифферен-\nцировки опухоли глиального ряда, прогнозирования\nответа на химиолучевое лечение [7, 8–11, 19].\nВ результате анализа значений текстурных параметров\nв ходе проведенной работы установлена статистиче-\nская значимость различий стандартного отклонения,\nгладкости и третьего момента интенсивности переход-\nных областей пораженных и здоровых участков тканей\nна T2-взвешенных МРТ-изображениях, зарегистриро-\nванных до оперативного лечения, после оперативного\nлечения и после полного курса химиолучевого лечения.\nТаким образом, в результате анализа клинического случая\nполучено первичное подтверждение возможности объек-\nтивизации процесса диагностики и лечения по указан-\nным статистическим параметрам Т2 МРТ-изображений\nочагов поражения, что является инициальным этапом\nисследования радиомики глиобластом, проводимого\nавторами. Дальнейшее наблюдение за пациентами с дан-\nным диагнозом и последующий радиомический анализ\nМР-изображений, объединение данных молекулярно-\nгенетических исследований, данных неврологического\nосмотра с радиомическими характеристиками опухоли\nна всех этапах лечения и контроля эффективности ле-\nчебных мероприятий будут использованы для созданияпрогностических моделей ответа на терапию, что в конеч-\nном счете позволит сформировать персонализированный\nподход к выбору тактики лечения глиом высокой степени\nзлокачественности и в частности глиобластом.\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\nЦелью дальнейших исследований в данном направ-\nлении является применение радиомического анализа\nдля планирования, мониторинга лечения глиобла-\nстомы, для прогнозировании различных исходов за-\nболевания, а также предиктивного анализа отве-\nта на комплексное лечение, что поможет открыть\nдля исследователей перспективы применения радио-\nмики для развития прецизионной (персонифициро-\nванной) онкологической помощи при глиомах высокой\nстепени злокачественности.\nИнформированное согласие. Информированное согла-\nсие пациента на публикацию своих данных получено.\nStatement of informed consent. Written informed consent\nwas obtained from the patient for publication of this case\nreport and accompanying materials."],"dc.height":["722"],"dc.height.ru":["722"],"dc.originalFileName":["9.png"],"dc.originalFileName.ru":["9.png"],"dc.subject.ru":["глиобластома","радиомический анализ","магнитно-резонансная томография","патологический процесс","диагностическое изображение","диагностика","радиотерапия"],"dc.title.ru":["Радиомический анализ для объективизации диагностики и комплексного лечения глиобластомы"],"dc.width":["446"],"dc.width.ru":["446"],"dc.issue.volume":["12"],"dc.issue.number":["3"],"dc.pages":["237-243"],"dc.rights":["CC BY 4.0"],"dc.section":["CLINICAL CASE","КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ"],"dc.section.en":["CLINICAL CASE"],"dc.section.ru":["КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ"],"dc.source":["Creative surgery and oncology","Креативная хирургия и онкология"],"dc.source.en":["Creative surgery and oncology"],"dc.source.ru":["Креативная хирургия и онкология"],"author":["Я. О. Никульшина","Ya. O. Nikulshina","А. Н. Редькин","A. N. Redkin","А. В. Колпаков","A. V. Kolpakov","М. А. Захаров","M. A. Zakharov"],"author_keyword":["Я. О. Никульшина","Ya. O. Nikulshina","А. Н. Редькин","A. N. Redkin","А. В. Колпаков","A. V. Kolpakov","М. А. Захаров","M. A. Zakharov"],"author_ac":["я. о. никульшина\n|||\nЯ. О. Никульшина","ya. o. nikulshina\n|||\nYa. O. Nikulshina","а. н. редькин\n|||\nА. Н. Редькин","a. n. redkin\n|||\nA. N. Redkin","а. в. колпаков\n|||\nА. В. Колпаков","a. v. kolpakov\n|||\nA. V. Kolpakov","м. а. захаров\n|||\nМ. А. Захаров","m. a. zakharov\n|||\nM. A. Zakharov"],"author_filter":["я. о. никульшина\n|||\nЯ. О. Никульшина","ya. o. nikulshina\n|||\nYa. O. Nikulshina","а. н. редькин\n|||\nА. Н. Редькин","a. n. redkin\n|||\nA. N. Redkin","а. в. колпаков\n|||\nА. В. Колпаков","a. v. kolpakov\n|||\nA. V. Kolpakov","м. а. захаров\n|||\nМ. А. Захаров","m. a. zakharov\n|||\nM. A. Zakharov"],"dc.author.name":["Я. О. Никульшина","Ya. O. Nikulshina","А. Н. Редькин","A. N. Redkin","А. В. Колпаков","A. V. Kolpakov","М. А. Захаров","M. A. Zakharov"],"dc.author.name.ru":["Я. О. Никульшина","А. Н. Редькин","А. В. Колпаков","М. А. Захаров"],"dc.author.affiliation":["Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко","N.N. Burdenko Voronezh State Medical University","Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко","N.N. Burdenko Voronezh State Medical University","Московский государственный технический университет им. Н.Э. Баумана","Bauman Moscow State Technical University","Московский государственный технический университет им. Н.Э. Баумана","Bauman Moscow State Technical University"],"dc.author.affiliation.ru":["Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко","Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко","Московский государственный технический университет им. Н.Э. Баумана","Московский государственный технический университет им. Н.Э. Баумана"],"dc.author.full":["Я. О. Никульшина | Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко","Ya. O. Nikulshina | N.N. Burdenko Voronezh State Medical University","А. Н. Редькин | Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко","A. N. Redkin | N.N. Burdenko Voronezh State Medical University","А. В. Колпаков | Московский государственный технический университет им. Н.Э. Баумана","A. V. Kolpakov | Bauman Moscow State Technical University","М. А. Захаров | Московский государственный технический университет им. Н.Э. Баумана","M. A. Zakharov | Bauman Moscow State Technical University"],"dc.author.full.ru":["Я. О. Никульшина | Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко","А. Н. Редькин | Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко","А. В. Колпаков | Московский государственный технический университет им. Н.Э. Баумана","М. А. Захаров | Московский государственный технический университет им. Н.Э. Баумана"],"dc.author.name.en":["Ya. O. Nikulshina","A. N. Redkin","A. V. Kolpakov","M. A. Zakharov"],"dc.author.affiliation.en":["N.N. Burdenko Voronezh State Medical University","N.N. Burdenko Voronezh State Medical University","Bauman Moscow State Technical University","Bauman Moscow State Technical University"],"dc.author.full.en":["Ya. O. Nikulshina | N.N. Burdenko Voronezh State Medical University","A. N. Redkin | N.N. Burdenko Voronezh State Medical University","A. V. Kolpakov | Bauman Moscow State Technical University","M. A. Zakharov | Bauman Moscow State Technical University"],"dc.authors":["{\"authors\": [{\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0003-1853-0643\", \"affiliation\": \"\\u0412\\u043e\\u0440\\u043e\\u043d\\u0435\\u0436\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442 \\u0438\\u043c. \\u041d.\\u041d. \\u0411\\u0443\\u0440\\u0434\\u0435\\u043d\\u043a\\u043e\", \"full_name\": \"\\u042f. \\u041e. \\u041d\\u0438\\u043a\\u0443\\u043b\\u044c\\u0448\\u0438\\u043d\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0003-1853-0643\", \"affiliation\": \"N.N. Burdenko Voronezh State Medical University\", \"full_name\": \"Ya. O. Nikulshina\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0001-7901-0751\", \"affiliation\": \"\\u0412\\u043e\\u0440\\u043e\\u043d\\u0435\\u0436\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442 \\u0438\\u043c. \\u041d.\\u041d. \\u0411\\u0443\\u0440\\u0434\\u0435\\u043d\\u043a\\u043e\", \"full_name\": \"\\u0410. \\u041d. \\u0420\\u0435\\u0434\\u044c\\u043a\\u0438\\u043d\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0001-7901-0751\", \"affiliation\": \"N.N. Burdenko Voronezh State Medical University\", \"full_name\": \"A. N. Redkin\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-8858-2214\", \"affiliation\": \"\\u041c\\u043e\\u0441\\u043a\\u043e\\u0432\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u0442\\u0435\\u0445\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442 \\u0438\\u043c. \\u041d.\\u042d. \\u0411\\u0430\\u0443\\u043c\\u0430\\u043d\\u0430\", \"full_name\": \"\\u0410. \\u0412. \\u041a\\u043e\\u043b\\u043f\\u0430\\u043a\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-8858-2214\", \"affiliation\": \"Bauman Moscow State Technical University\", \"full_name\": \"A. V. Kolpakov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-5490-3112\", \"affiliation\": \"\\u041c\\u043e\\u0441\\u043a\\u043e\\u0432\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u0442\\u0435\\u0445\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442 \\u0438\\u043c. \\u041d.\\u042d. \\u0411\\u0430\\u0443\\u043c\\u0430\\u043d\\u0430\", \"full_name\": \"\\u041c. \\u0410. \\u0417\\u0430\\u0445\\u0430\\u0440\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-5490-3112\", \"affiliation\": \"Bauman Moscow State Technical University\", \"full_name\": \"M. A. Zakharov\"}}]}"],"dateIssued":["2022-10-25"],"dateIssued_keyword":["2022-10-25","2022"],"dateIssued_ac":["2022-10-25\n|||\n2022-10-25","2022"],"dateIssued.year":[2022],"dateIssued.year_sort":"2022","dc.date.published":["2022-10-25"],"dc.origin":["https://surgonco.elpub.ru/jour/article/view/720"],"dc.citation":["Яковленко Ю.Г. Глиобластомы: современное состояние проблемы. Медицинский вестник Юга России. 2019;10(4):28–35.","Золотова С.В., Хохлова Е.В., Беляшова А.С., Николаева А.А., Старовойтов Д.В., Игошина Е.Н. и др. Исследование метаболических особенностей первичных глиобластом методом ОФЭКТ-КТ с Tc-МИБИ с оценкой их влияния на прогноз заболевания. Вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. 2019;83(2):17–26. DOI: 10.17116/neiro20198302117","Beig N., Bera K., Prasanna P., Antunes J., Correa R., Singh S., et al. Radiogenomic-based survival risk stratification of tumor habitat on Gd-T1w MRI is associated with biological processes in glioblastoma. Clin Cancer Res. 2020;26(8):1866–76. DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-19-2556","Ostrom Q.T., Gittleman H., Truitt G., Boscia A., Kruchko C., Barnholtz-Sloan J.S. CBTRUS Statistical report: primary brain and other central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2011–2015. Neuro Oncol. 2018;20(suppl_4):iv1–86. DOI: 10.1093/neuonc/noy131","Incoronato M., Aiello M., Infante T., Cavaliere C., Grimaldi A., Mirabelli P., et al. Radiogenomic analysis of oncological data: a technical survey. Int J Mol Sci. 2017;24(3):14–21. DOI: 10.3390/ijms18040805","Zanfardino M., Franzese M., Pane K., Cavaliere C., Monti S., Esposito G., et al. Bringing radiomics into a multi-omics framework for a comprehensive genotype–phenotype characterization of oncological diseases. J Transl Med. 2019;34(3):26–38. DOI: 10.1186/s12967-019-2073-2","Mazurowski M.A., Clark K., Czarnek N.M., Shamsesfandabadi P., Peters K.B., Saha A. Radiogenomics of lower-grade glioma: algorithmically-assessed tumor shape is associated with tumor genomic subtypes and patient outcomes in a multiinstitutional study with The Cancer Genome Atlas data. J Neurooncol. 2017;133(1):27–35. DOI: 10.1007/s11060-017-2420-1","Boxerman J.L., Quarles C.C., Hu L.S., Erickson B., J., Gerstner E.R., Smits M., et al. Consensus recommendations for a dynamic susceptibility contrast MRI protocol for use in high-grade gliomas. Neuro Oncol. 2020;22(9):1262–75. DOI: 10.1093/neuonc/noaa141","Shenouda G., Souhami L., Petrecca K., Owen S., Panet-Raymond V., Guiot M.-C., et al. A phase 2 trial of neoadjuvant temozolomide followed by hypofractionated accelerated radiation therapy with concurrent and adjuvant temozolomide for patients with glioblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2017;97(3):487–94. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2016.11.006","Oh S., Yeom J., Cho H.J., Kim J., Yoon S.-J., Kim H., et al. Integrated pharmaco-proteogenomics defines two subgroups in isocitrate dehydrogenase wild-type glioblastoma with prognostic and therapeutic opportunities. Nat Commun. 2020;11(1):3288. DOI: 10.1038/s41467-020-17139-y","Moradmand H., Aghamiri S.M.R., Ghaderi R. Impact of image preprocessing methods on reproducibility of radiomic features in multimodal magnetic resonance imaging in glioblastoma. J Appl Clin Med Phys. 2020;21(1):179–90. DOI: 10.1002/acm2.12795","Lotan E., Jain R., Razavian N., Fatterpekar G.M., Lui Y.W. State of the art: machine learning applications in glioma imaging. Am J Roentgenol. 2019;212(1):26–37. DOI: 10.2214/ajr.18.20218","Akbari H., Bakas S., Pisapia J.M., Nasrallah M.P., Rozycki M., Martinez-Lage M., et al. In vivo evaluation of EGFRvIII mutation in primary glioblastoma patients via complex multiparametric MRI signature. Neuro Oncol. 2018;20(8):1068–79. DOI: 10.1093/neuonc/noy033","Kickingereder P., Neuberger U., Bonekamp D., Piechotta P.L., Götz M., Wicket A., et al. Radiomic subtyping improves disease stratification beyond key molecular, clinical, and standard imaging characteristics in patients with glioblastoma. Neuro Oncol. 2018;0(6):848–57. DOI: 10.1093/neuonc/nox188","Bae S., Choi Y.S., Ahn S.S., Chang J.H., Kang S.-G., Kim E.H., et al. Radiomic MRI phenotyping of glioblastoma: Improving survival prediction. Radiology. 2018;289(3):797–806. DOI: 10.1148/radiol.2018180200","Rathore S., Mohan S., Bakas S., Sako C., Badve C., Pati S., et al. Multi-institutional noninvasive in vivo characterization of IDH, 1p/19q, and EGFRvIII in glioma using neuro-Cancer Imaging Phenomics Toolkit (neuro-CaPTk). Neuro Oncol Adv. 2020;2(suppl_4):iv22–34. DOI: 10.1093/noajnl/vdaa128","Rathore S., Akbari H., Doshi J. Radiomic signature of infiltration in peritumoral edema predicts subsequent recurrence in glioblastoma: implications for personalized radiotherapy planning. J Med Imaging. 2018;5(02):1. DOI: 10.1117/1.jmi.5.2.021219","Guo G., Sun Y., Hong R., Xiong J., Lu Y., Liu Y., et al. IKBKE enhances TMZchemoresistance through up regulations of MGMT expression in glioblastoma. Clin Trans Oncol. 2019;22(8):1252–62. DOI: 10.1007/s12094-019-02251-3","Strauss S.B., Meng A., Ebani E.J., Chiang G.C. Imaging glioblastoma posttreatment: Progression, pseudoprogression, pseudoresponse, radiation necrosis. Neuroimaging Clin. 2021;31(1):103–20. DOI: 10.1016/j.nic.2020.09.010","Гонсалес Р., Вудс Р. Цифровая обработка изображений. М.: Техносфера; 2012. 1104 c.","Яковленко Ю.Г. Глиобластомы: современное состояние проблемы. Медицинский вестник Юга России. 2019;10(4):28–35.","Золотова С.В., Хохлова Е.В., Беляшова А.С., Николаева А.А., Старовойтов Д.В., Игошина Е.Н. и др. Исследование метаболических особенностей первичных глиобластом методом ОФЭКТ-КТ с Tc-МИБИ с оценкой их влияния на прогноз заболевания. Вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. 2019;83(2):17–26. DOI: 10.17116/neiro20198302117","Beig N., Bera K., Prasanna P., Antunes J., Correa R., Singh S., et al. Radiogenomic-based survival risk stratification of tumor habitat on Gd-T1w MRI is associated with biological processes in glioblastoma. Clin Cancer Res. 2020;26(8):1866–76. DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-19-2556","Ostrom Q.T., Gittleman H., Truitt G., Boscia A., Kruchko C., Barnholtz-Sloan J.S. CBTRUS Statistical report: primary brain and other central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2011–2015. Neuro Oncol. 2018;20(suppl_4):iv1–86. DOI: 10.1093/neuonc/noy131","Incoronato M., Aiello M., Infante T., Cavaliere C., Grimaldi A., Mirabelli P., et al. Radiogenomic analysis of oncological data: a technical survey. Int J Mol Sci. 2017;24(3):14–21. DOI: 10.3390/ijms18040805","Zanfardino M., Franzese M., Pane K., Cavaliere C., Monti S., Esposito G., et al. Bringing radiomics into a multi-omics framework for a comprehensive genotype–phenotype characterization of oncological diseases. J Transl Med. 2019;34(3):26–38. DOI: 10.1186/s12967-019-2073-2","Mazurowski M.A., Clark K., Czarnek N.M., Shamsesfandabadi P., Peters K.B., Saha A. Radiogenomics of lower-grade glioma: algorithmically-assessed tumor shape is associated with tumor genomic subtypes and patient outcomes in a multiinstitutional study with The Cancer Genome Atlas data. J Neurooncol. 2017;133(1):27–35. DOI: 10.1007/s11060-017-2420-1","Boxerman J.L., Quarles C.C., Hu L.S., Erickson B., J., Gerstner E.R., Smits M., et al. Consensus recommendations for a dynamic susceptibility contrast MRI protocol for use in high-grade gliomas. Neuro Oncol. 2020;22(9):1262–75. DOI: 10.1093/neuonc/noaa141","Shenouda G., Souhami L., Petrecca K., Owen S., Panet-Raymond V., Guiot M.-C., et al. A phase 2 trial of neoadjuvant temozolomide followed by hypofractionated accelerated radiation therapy with concurrent and adjuvant temozolomide for patients with glioblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2017;97(3):487–94. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2016.11.006","Oh S., Yeom J., Cho H.J., Kim J., Yoon S.-J., Kim H., et al. Integrated pharmaco-proteogenomics defines two subgroups in isocitrate dehydrogenase wild-type glioblastoma with prognostic and therapeutic opportunities. Nat Commun. 2020;11(1):3288. DOI: 10.1038/s41467-020-17139-y","Moradmand H., Aghamiri S.M.R., Ghaderi R. Impact of image preprocessing methods on reproducibility of radiomic features in multimodal magnetic resonance imaging in glioblastoma. J Appl Clin Med Phys. 2020;21(1):179–90. DOI: 10.1002/acm2.12795","Lotan E., Jain R., Razavian N., Fatterpekar G.M., Lui Y.W. State of the art: machine learning applications in glioma imaging. Am J Roentgenol. 2019;212(1):26–37. DOI: 10.2214/ajr.18.20218","Akbari H., Bakas S., Pisapia J.M., Nasrallah M.P., Rozycki M., Martinez-Lage M., et al. In vivo evaluation of EGFRvIII mutation in primary glioblastoma patients via complex multiparametric MRI signature. Neuro Oncol. 2018;20(8):1068–79. DOI: 10.1093/neuonc/noy033","Kickingereder P., Neuberger U., Bonekamp D., Piechotta P.L., Götz M., Wicket A., et al. Radiomic subtyping improves disease stratification beyond key molecular, clinical, and standard imaging characteristics in patients with glioblastoma. Neuro Oncol. 2018;0(6):848–57. DOI: 10.1093/neuonc/nox188","Bae S., Choi Y.S., Ahn S.S., Chang J.H., Kang S.-G., Kim E.H., et al. Radiomic MRI phenotyping of glioblastoma: Improving survival prediction. Radiology. 2018;289(3):797–806. DOI: 10.1148/radiol.2018180200","Rathore S., Mohan S., Bakas S., Sako C., Badve C., Pati S., et al. Multi-institutional noninvasive in vivo characterization of IDH, 1p/19q, and EGFRvIII in glioma using neuro-Cancer Imaging Phenomics Toolkit (neuro-CaPTk). Neuro Oncol Adv. 2020;2(suppl_4):iv22–34. DOI: 10.1093/noajnl/vdaa128","Rathore S., Akbari H., Doshi J. Radiomic signature of infiltration in peritumoral edema predicts subsequent recurrence in glioblastoma: implications for personalized radiotherapy planning. J Med Imaging. 2018;5(02):1. DOI: 10.1117/1.jmi.5.2.021219","Guo G., Sun Y., Hong R., Xiong J., Lu Y., Liu Y., et al. IKBKE enhances TMZchemoresistance through up regulations of MGMT expression in glioblastoma. Clin Trans Oncol. 2019;22(8):1252–62. DOI: 10.1007/s12094-019-02251-3","Strauss S.B., Meng A., Ebani E.J., Chiang G.C. Imaging glioblastoma posttreatment: Progression, pseudoprogression, pseudoresponse, radiation necrosis. Neuroimaging Clin. 2021;31(1):103–20. DOI: 10.1016/j.nic.2020.09.010","Гонсалес Р., Вудс Р. Цифровая обработка изображений. М.: Техносфера; 2012. 1104 c."],"dc.citation.ru":["Яковленко Ю.Г. Глиобластомы: современное состояние проблемы. Медицинский вестник Юга России. 2019;10(4):28–35.","Золотова С.В., Хохлова Е.В., Беляшова А.С., Николаева А.А., Старовойтов Д.В., Игошина Е.Н. и др. Исследование метаболических особенностей первичных глиобластом методом ОФЭКТ-КТ с Tc-МИБИ с оценкой их влияния на прогноз заболевания. Вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. 2019;83(2):17–26. DOI: 10.17116/neiro20198302117","Beig N., Bera K., Prasanna P., Antunes J., Correa R., Singh S., et al. Radiogenomic-based survival risk stratification of tumor habitat on Gd-T1w MRI is associated with biological processes in glioblastoma. Clin Cancer Res. 2020;26(8):1866–76. DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-19-2556","Ostrom Q.T., Gittleman H., Truitt G., Boscia A., Kruchko C., Barnholtz-Sloan J.S. CBTRUS Statistical report: primary brain and other central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2011–2015. Neuro Oncol. 2018;20(suppl_4):iv1–86. DOI: 10.1093/neuonc/noy131","Incoronato M., Aiello M., Infante T., Cavaliere C., Grimaldi A., Mirabelli P., et al. Radiogenomic analysis of oncological data: a technical survey. Int J Mol Sci. 2017;24(3):14–21. DOI: 10.3390/ijms18040805","Zanfardino M., Franzese M., Pane K., Cavaliere C., Monti S., Esposito G., et al. Bringing radiomics into a multi-omics framework for a comprehensive genotype–phenotype characterization of oncological diseases. J Transl Med. 2019;34(3):26–38. DOI: 10.1186/s12967-019-2073-2","Mazurowski M.A., Clark K., Czarnek N.M., Shamsesfandabadi P., Peters K.B., Saha A. Radiogenomics of lower-grade glioma: algorithmically-assessed tumor shape is associated with tumor genomic subtypes and patient outcomes in a multiinstitutional study with The Cancer Genome Atlas data. J Neurooncol. 2017;133(1):27–35. DOI: 10.1007/s11060-017-2420-1","Boxerman J.L., Quarles C.C., Hu L.S., Erickson B., J., Gerstner E.R., Smits M., et al. Consensus recommendations for a dynamic susceptibility contrast MRI protocol for use in high-grade gliomas. Neuro Oncol. 2020;22(9):1262–75. DOI: 10.1093/neuonc/noaa141","Shenouda G., Souhami L., Petrecca K., Owen S., Panet-Raymond V., Guiot M.-C., et al. A phase 2 trial of neoadjuvant temozolomide followed by hypofractionated accelerated radiation therapy with concurrent and adjuvant temozolomide for patients with glioblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2017;97(3):487–94. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2016.11.006","Oh S., Yeom J., Cho H.J., Kim J., Yoon S.-J., Kim H., et al. Integrated pharmaco-proteogenomics defines two subgroups in isocitrate dehydrogenase wild-type glioblastoma with prognostic and therapeutic opportunities. Nat Commun. 2020;11(1):3288. DOI: 10.1038/s41467-020-17139-y","Moradmand H., Aghamiri S.M.R., Ghaderi R. Impact of image preprocessing methods on reproducibility of radiomic features in multimodal magnetic resonance imaging in glioblastoma. J Appl Clin Med Phys. 2020;21(1):179–90. DOI: 10.1002/acm2.12795","Lotan E., Jain R., Razavian N., Fatterpekar G.M., Lui Y.W. State of the art: machine learning applications in glioma imaging. Am J Roentgenol. 2019;212(1):26–37. DOI: 10.2214/ajr.18.20218","Akbari H., Bakas S., Pisapia J.M., Nasrallah M.P., Rozycki M., Martinez-Lage M., et al. In vivo evaluation of EGFRvIII mutation in primary glioblastoma patients via complex multiparametric MRI signature. Neuro Oncol. 2018;20(8):1068–79. DOI: 10.1093/neuonc/noy033","Kickingereder P., Neuberger U., Bonekamp D., Piechotta P.L., Götz M., Wicket A., et al. Radiomic subtyping improves disease stratification beyond key molecular, clinical, and standard imaging characteristics in patients with glioblastoma. Neuro Oncol. 2018;0(6):848–57. DOI: 10.1093/neuonc/nox188","Bae S., Choi Y.S., Ahn S.S., Chang J.H., Kang S.-G., Kim E.H., et al. Radiomic MRI phenotyping of glioblastoma: Improving survival prediction. Radiology. 2018;289(3):797–806. DOI: 10.1148/radiol.2018180200","Rathore S., Mohan S., Bakas S., Sako C., Badve C., Pati S., et al. Multi-institutional noninvasive in vivo characterization of IDH, 1p/19q, and EGFRvIII in glioma using neuro-Cancer Imaging Phenomics Toolkit (neuro-CaPTk). Neuro Oncol Adv. 2020;2(suppl_4):iv22–34. DOI: 10.1093/noajnl/vdaa128","Rathore S., Akbari H., Doshi J. Radiomic signature of infiltration in peritumoral edema predicts subsequent recurrence in glioblastoma: implications for personalized radiotherapy planning. J Med Imaging. 2018;5(02):1. DOI: 10.1117/1.jmi.5.2.021219","Guo G., Sun Y., Hong R., Xiong J., Lu Y., Liu Y., et al. IKBKE enhances TMZchemoresistance through up regulations of MGMT expression in glioblastoma. Clin Trans Oncol. 2019;22(8):1252–62. DOI: 10.1007/s12094-019-02251-3","Strauss S.B., Meng A., Ebani E.J., Chiang G.C. Imaging glioblastoma posttreatment: Progression, pseudoprogression, pseudoresponse, radiation necrosis. Neuroimaging Clin. 2021;31(1):103–20. DOI: 10.1016/j.nic.2020.09.010","Гонсалес Р., Вудс Р. Цифровая обработка изображений. М.: Техносфера; 2012. 1104 c."],"dc.citation.en":["Яковленко Ю.Г. Глиобластомы: современное состояние проблемы. Медицинский вестник Юга России. 2019;10(4):28–35.","Золотова С.В., Хохлова Е.В., Беляшова А.С., Николаева А.А., Старовойтов Д.В., Игошина Е.Н. и др. Исследование метаболических особенностей первичных глиобластом методом ОФЭКТ-КТ с Tc-МИБИ с оценкой их влияния на прогноз заболевания. Вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. 2019;83(2):17–26. DOI: 10.17116/neiro20198302117","Beig N., Bera K., Prasanna P., Antunes J., Correa R., Singh S., et al. Radiogenomic-based survival risk stratification of tumor habitat on Gd-T1w MRI is associated with biological processes in glioblastoma. Clin Cancer Res. 2020;26(8):1866–76. DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-19-2556","Ostrom Q.T., Gittleman H., Truitt G., Boscia A., Kruchko C., Barnholtz-Sloan J.S. CBTRUS Statistical report: primary brain and other central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2011–2015. Neuro Oncol. 2018;20(suppl_4):iv1–86. DOI: 10.1093/neuonc/noy131","Incoronato M., Aiello M., Infante T., Cavaliere C., Grimaldi A., Mirabelli P., et al. Radiogenomic analysis of oncological data: a technical survey. Int J Mol Sci. 2017;24(3):14–21. DOI: 10.3390/ijms18040805","Zanfardino M., Franzese M., Pane K., Cavaliere C., Monti S., Esposito G., et al. Bringing radiomics into a multi-omics framework for a comprehensive genotype–phenotype characterization of oncological diseases. J Transl Med. 2019;34(3):26–38. DOI: 10.1186/s12967-019-2073-2","Mazurowski M.A., Clark K., Czarnek N.M., Shamsesfandabadi P., Peters K.B., Saha A. Radiogenomics of lower-grade glioma: algorithmically-assessed tumor shape is associated with tumor genomic subtypes and patient outcomes in a multiinstitutional study with The Cancer Genome Atlas data. J Neurooncol. 2017;133(1):27–35. DOI: 10.1007/s11060-017-2420-1","Boxerman J.L., Quarles C.C., Hu L.S., Erickson B., J., Gerstner E.R., Smits M., et al. Consensus recommendations for a dynamic susceptibility contrast MRI protocol for use in high-grade gliomas. Neuro Oncol. 2020;22(9):1262–75. DOI: 10.1093/neuonc/noaa141","Shenouda G., Souhami L., Petrecca K., Owen S., Panet-Raymond V., Guiot M.-C., et al. A phase 2 trial of neoadjuvant temozolomide followed by hypofractionated accelerated radiation therapy with concurrent and adjuvant temozolomide for patients with glioblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2017;97(3):487–94. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2016.11.006","Oh S., Yeom J., Cho H.J., Kim J., Yoon S.-J., Kim H., et al. Integrated pharmaco-proteogenomics defines two subgroups in isocitrate dehydrogenase wild-type glioblastoma with prognostic and therapeutic opportunities. Nat Commun. 2020;11(1):3288. DOI: 10.1038/s41467-020-17139-y","Moradmand H., Aghamiri S.M.R., Ghaderi R. Impact of image preprocessing methods on reproducibility of radiomic features in multimodal magnetic resonance imaging in glioblastoma. J Appl Clin Med Phys. 2020;21(1):179–90. DOI: 10.1002/acm2.12795","Lotan E., Jain R., Razavian N., Fatterpekar G.M., Lui Y.W. State of the art: machine learning applications in glioma imaging. Am J Roentgenol. 2019;212(1):26–37. DOI: 10.2214/ajr.18.20218","Akbari H., Bakas S., Pisapia J.M., Nasrallah M.P., Rozycki M., Martinez-Lage M., et al. In vivo evaluation of EGFRvIII mutation in primary glioblastoma patients via complex multiparametric MRI signature. Neuro Oncol. 2018;20(8):1068–79. DOI: 10.1093/neuonc/noy033","Kickingereder P., Neuberger U., Bonekamp D., Piechotta P.L., Götz M., Wicket A., et al. Radiomic subtyping improves disease stratification beyond key molecular, clinical, and standard imaging characteristics in patients with glioblastoma. Neuro Oncol. 2018;0(6):848–57. DOI: 10.1093/neuonc/nox188","Bae S., Choi Y.S., Ahn S.S., Chang J.H., Kang S.-G., Kim E.H., et al. Radiomic MRI phenotyping of glioblastoma: Improving survival prediction. Radiology. 2018;289(3):797–806. DOI: 10.1148/radiol.2018180200","Rathore S., Mohan S., Bakas S., Sako C., Badve C., Pati S., et al. Multi-institutional noninvasive in vivo characterization of IDH, 1p/19q, and EGFRvIII in glioma using neuro-Cancer Imaging Phenomics Toolkit (neuro-CaPTk). Neuro Oncol Adv. 2020;2(suppl_4):iv22–34. DOI: 10.1093/noajnl/vdaa128","Rathore S., Akbari H., Doshi J. Radiomic signature of infiltration in peritumoral edema predicts subsequent recurrence in glioblastoma: implications for personalized radiotherapy planning. J Med Imaging. 2018;5(02):1. DOI: 10.1117/1.jmi.5.2.021219","Guo G., Sun Y., Hong R., Xiong J., Lu Y., Liu Y., et al. IKBKE enhances TMZchemoresistance through up regulations of MGMT expression in glioblastoma. Clin Trans Oncol. 2019;22(8):1252–62. DOI: 10.1007/s12094-019-02251-3","Strauss S.B., Meng A., Ebani E.J., Chiang G.C. Imaging glioblastoma posttreatment: Progression, pseudoprogression, pseudoresponse, radiation necrosis. Neuroimaging Clin. 2021;31(1):103–20. DOI: 10.1016/j.nic.2020.09.010","Гонсалес Р., Вудс Р. Цифровая обработка изображений. М.: Техносфера; 2012. 1104 c."],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/7855"],"dc.date.accessioned_dt":"2023-10-13T09:59:01Z","dc.date.accessioned":["2023-10-13T09:59:01Z"],"dc.date.available":["2023-10-13T09:59:01Z"],"publication_grp":["123456789/7855"],"bi_4_dis_filter":["диагностическое изображение\n|||\nдиагностическое изображение","глиобластома\n|||\nглиобластома","magnetic resonance imaging\n|||\nmagnetic resonance imaging","магнитно-резонансная томография\n|||\nмагнитно-резонансная томография","diagnostic image\n|||\ndiagnostic image","диагностика\n|||\nдиагностика","радиомический анализ\n|||\nрадиомический анализ","radiomic study\n|||\nradiomic study","патологический процесс\n|||\nпатологический процесс","радиотерапия\n|||\nрадиотерапия","glioblastoma\n|||\nglioblastoma","diagnostics\n|||\ndiagnostics","pathological process\n|||\npathological process","radiotherapy\n|||\nradiotherapy"],"bi_4_dis_partial":["magnetic resonance imaging","магнитно-резонансная томография","патологический процесс","диагностическое изображение","радиотерапия","pathological process","diagnostic image","diagnostics","glioblastoma","radiomic study","радиомический анализ","radiotherapy","диагностика","глиобластома"],"bi_4_dis_value_filter":["magnetic resonance imaging","магнитно-резонансная томография","патологический процесс","диагностическое изображение","радиотерапия","pathological process","diagnostic image","diagnostics","glioblastoma","radiomic study","радиомический анализ","radiotherapy","диагностика","глиобластома"],"bi_sort_1_sort":"radiomic study for objectification of diagnostics and complex treatment of glioblastoma","bi_sort_3_sort":"2023-10-13T09:59:01Z","read":["g0"],"_version_":1779633898347560960},{"SolrIndexer.lastIndexed":"2025-07-09T13:58:49.841Z","search.uniqueid":"2-8016","search.resourcetype":2,"search.resourceid":8016,"handle":"123456789/8905","location":["m195","l687"],"location.comm":["195"],"location.coll":["687"],"withdrawn":"false","discoverable":"true","dc.doi":["10.24060/2076-3093-2024-14-4-369-381"],"dc.abstract":["Glioblastoma is recognized as the most aggressive type of primary brain tumor. Despite recent advances in understanding the molecular mechanisms involved in the biology of glioblastoma, patient survival rates remain disappointing, primarily due to the lack of effective treatment options. Tumor necrosis factor receptor-associated protein 1 (TRAP1), a member of the heat shock protein 90 (Hsp90) family, refers to a protein predominantly localized in the mitochondria that regulates both cellular metabolic reprogramming and mitochondrial apoptosis. This protein is highly expressed in several types of tumors, including colorectal cancer, breast cancer, prostate cancer, and lung cancer, and is often associated with drug resistance. However, TRAP1 is also downregulated in certain cancers such as ovarian cancer, bladder cancer, and renal cancer, where its lower expression correlates with poorer prognoses and chemoresistance. The role of TRAP1 lies in enhancing or suppressing oxidative phosphorylation, with the impact of such regulation on tumor development and progression being a matter of ongoing debate. These observations prompt further investigation into the mechanisms responsible for the dual role of TRAP1 as both an oncogene and a tumor suppressor in specific types of tumors, particularly glioblastoma. The present study reviews the role of TRAP1 in the development and progression of glioblastoma and discusses the potential of targeting TRAP1 as a novel therapeutic approach against tumors.
","Глиобластома — наиболее агрессивный тип первичной опухоли головного мозга. Несмотря на недавние достижения в понимании молекулярных механизмов, вовлеченных в биологию глиобластомы, показатели выживаемости пациентов с данной опухолью по-прежнему разочаровывают, в первую очередь из-за отсутствия эффективных методов лечения. Белок-1, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли (TRAP1), относится к семейству белка теплового шока 90 (Hsp90), представляет собой белок, локализующийся в первую очередь в митохондриях, который контролирует как клеточное метаболическое перепрограммирование, так и митохондриальный апоптоз. Этот белок высоко экспрессируется в нескольких видах опухолей, таких как рак толстой кишки, рак молочной железы, рак простаты и рак легких, и часто ассоциируется с лекарственной устойчивостью. Однако TRAP1 также подавляется в определенных опухолях, таких как рак яичников, рак мочевого пузыря и рак почек, где его более низкая экспрессия коррелирует с наихудшими прогнозами и химиорезистентностью. Роль TRAP1 заключается в усилении или подавлении окислительного фосфорилирования, где влияние такой регуляции на развитие и прогрессирование опухоли является спорным. Эти наблюдения подталкивают на изучение механизмов, ответственных за двойственную роль TRAP1 как онкогена или онкосупрессора в определенных типах опухолей, в частности при глиобластоме. В этом обзоре мы проанализируем роль TRAP1 в развитии и прогрессировании глиобластомы и обсудим возможности того, что воздействие на TRAP1 представляет собой новый противоопухолевый подход.
"],"dc.abstract.en":["Glioblastoma is recognized as the most aggressive type of primary brain tumor. Despite recent advances in understanding the molecular mechanisms involved in the biology of glioblastoma, patient survival rates remain disappointing, primarily due to the lack of effective treatment options. Tumor necrosis factor receptor-associated protein 1 (TRAP1), a member of the heat shock protein 90 (Hsp90) family, refers to a protein predominantly localized in the mitochondria that regulates both cellular metabolic reprogramming and mitochondrial apoptosis. This protein is highly expressed in several types of tumors, including colorectal cancer, breast cancer, prostate cancer, and lung cancer, and is often associated with drug resistance. However, TRAP1 is also downregulated in certain cancers such as ovarian cancer, bladder cancer, and renal cancer, where its lower expression correlates with poorer prognoses and chemoresistance. The role of TRAP1 lies in enhancing or suppressing oxidative phosphorylation, with the impact of such regulation on tumor development and progression being a matter of ongoing debate. These observations prompt further investigation into the mechanisms responsible for the dual role of TRAP1 as both an oncogene and a tumor suppressor in specific types of tumors, particularly glioblastoma. The present study reviews the role of TRAP1 in the development and progression of glioblastoma and discusses the potential of targeting TRAP1 as a novel therapeutic approach against tumors.
"],"subject":["glioblastoma","TRAP1","oncogenesis","targeted therapy","metabolism","stem cells","apoptosis","глиобластома","TRAP1","онкогенез","таргетная терапия","метаболизм","стволовые клетки","апоптоз"],"subject_keyword":["glioblastoma","glioblastoma","TRAP1","TRAP1","oncogenesis","oncogenesis","targeted therapy","targeted therapy","metabolism","metabolism","stem cells","stem cells","apoptosis","apoptosis","глиобластома","глиобластома","TRAP1","TRAP1","онкогенез","онкогенез","таргетная терапия","таргетная терапия","метаболизм","метаболизм","стволовые клетки","стволовые клетки","апоптоз","апоптоз"],"subject_ac":["glioblastoma\n|||\nglioblastoma","trap1\n|||\nTRAP1","oncogenesis\n|||\noncogenesis","targeted therapy\n|||\ntargeted therapy","metabolism\n|||\nmetabolism","stem cells\n|||\nstem cells","apoptosis\n|||\napoptosis","глиобластома\n|||\nглиобластома","trap1\n|||\nTRAP1","онкогенез\n|||\nонкогенез","таргетная терапия\n|||\nтаргетная терапия","метаболизм\n|||\nметаболизм","стволовые клетки\n|||\nстволовые клетки","апоптоз\n|||\nапоптоз"],"subject_tax_0_filter":["glioblastoma\n|||\nglioblastoma","trap1\n|||\nTRAP1","oncogenesis\n|||\noncogenesis","targeted therapy\n|||\ntargeted therapy","metabolism\n|||\nmetabolism","stem cells\n|||\nstem cells","apoptosis\n|||\napoptosis","глиобластома\n|||\nглиобластома","trap1\n|||\nTRAP1","онкогенез\n|||\nонкогенез","таргетная терапия\n|||\nтаргетная терапия","метаболизм\n|||\nметаболизм","стволовые клетки\n|||\nстволовые клетки","апоптоз\n|||\nапоптоз"],"subject_filter":["glioblastoma\n|||\nglioblastoma","trap1\n|||\nTRAP1","oncogenesis\n|||\noncogenesis","targeted therapy\n|||\ntargeted therapy","metabolism\n|||\nmetabolism","stem cells\n|||\nstem cells","apoptosis\n|||\napoptosis","глиобластома\n|||\nглиобластома","trap1\n|||\nTRAP1","онкогенез\n|||\nонкогенез","таргетная терапия\n|||\nтаргетная терапия","метаболизм\n|||\nметаболизм","стволовые клетки\n|||\nстволовые клетки","апоптоз\n|||\nапоптоз"],"dc.subject_mlt":["glioblastoma","TRAP1","oncogenesis","targeted therapy","metabolism","stem cells","apoptosis","глиобластома","TRAP1","онкогенез","таргетная терапия","метаболизм","стволовые клетки","апоптоз"],"dc.subject":["glioblastoma","TRAP1","oncogenesis","targeted therapy","metabolism","stem cells","apoptosis","глиобластома","TRAP1","онкогенез","таргетная терапия","метаболизм","стволовые клетки","апоптоз"],"dc.subject.en":["glioblastoma","TRAP1","oncogenesis","targeted therapy","metabolism","stem cells","apoptosis"],"title":["Role of TRAP1 Protein in the Development and Progression of Glioblastoma","Роль белка TRAP1 в развитии и прогрессировании глиобластомы"],"title_keyword":["Role of TRAP1 Protein in the Development and Progression of Glioblastoma","Роль белка TRAP1 в развитии и прогрессировании глиобластомы"],"title_ac":["role of trap1 protein in the development and progression of glioblastoma\n|||\nRole of TRAP1 Protein in the Development and Progression of Glioblastoma","роль белка trap1 в развитии и прогрессировании глиобластомы\n|||\nРоль белка TRAP1 в развитии и прогрессировании глиобластомы"],"dc.title_sort":"Role of TRAP1 Protein in the Development and Progression of Glioblastoma","dc.title_hl":["Role of TRAP1 Protein in the Development and Progression of Glioblastoma","Роль белка TRAP1 в развитии и прогрессировании глиобластомы"],"dc.title_mlt":["Role of TRAP1 Protein in the Development and Progression of Glioblastoma","Роль белка TRAP1 в развитии и прогрессировании глиобластомы"],"dc.title":["Role of TRAP1 Protein in the Development and Progression of Glioblastoma","Роль белка TRAP1 в развитии и прогрессировании глиобластомы"],"dc.title_stored":["Role of TRAP1 Protein in the Development and Progression of Glioblastoma\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nen","Роль белка TRAP1 в развитии и прогрессировании глиобластомы\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nru"],"dc.title.en":["Role of TRAP1 Protein in the Development and Progression of Glioblastoma"],"dc.abstract.ru":["Глиобластома — наиболее агрессивный тип первичной опухоли головного мозга. Несмотря на недавние достижения в понимании молекулярных механизмов, вовлеченных в биологию глиобластомы, показатели выживаемости пациентов с данной опухолью по-прежнему разочаровывают, в первую очередь из-за отсутствия эффективных методов лечения. Белок-1, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли (TRAP1), относится к семейству белка теплового шока 90 (Hsp90), представляет собой белок, локализующийся в первую очередь в митохондриях, который контролирует как клеточное метаболическое перепрограммирование, так и митохондриальный апоптоз. Этот белок высоко экспрессируется в нескольких видах опухолей, таких как рак толстой кишки, рак молочной железы, рак простаты и рак легких, и часто ассоциируется с лекарственной устойчивостью. Однако TRAP1 также подавляется в определенных опухолях, таких как рак яичников, рак мочевого пузыря и рак почек, где его более низкая экспрессия коррелирует с наихудшими прогнозами и химиорезистентностью. Роль TRAP1 заключается в усилении или подавлении окислительного фосфорилирования, где влияние такой регуляции на развитие и прогрессирование опухоли является спорным. Эти наблюдения подталкивают на изучение механизмов, ответственных за двойственную роль TRAP1 как онкогена или онкосупрессора в определенных типах опухолей, в частности при глиобластоме. В этом обзоре мы проанализируем роль TRAP1 в развитии и прогрессировании глиобластомы и обсудим возможности того, что воздействие на TRAP1 представляет собой новый противоопухолевый подход.
"],"dc.fileName":["cover_article_1023_ru_RU.jpg"],"dc.fileName.ru":["cover_article_1023_ru_RU.jpg"],"dc.fullHTML":["ВВЕДЕНИЕ
Глиобластома является наиболее распространенным и злокачественным типом первичной опухоли головного мозга у взрослых. Несмотря на важные достижения в понимании молекулярного патогенеза и биологии этой опухоли за последнее десятилетие, прогноз для пациентов с глиобластомой остается неблагоприятным. Глиобластома характеризуется агрессивным биологическим поведением и высокой степенью меж- и внутриопухолевой гетерогенности [1][2]. Более глубокое понимание молекулярной и клеточной гетерогенности данной опухоли может не только помочь более точно определить конкретные подгруппы для точной диагностики, но и заложить основу для успешного внедрения таргетной терапии.
Белок-1, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли (TRAP1), является митохондриально-специфическим членом семейства белка теплового шока 90 (Hsp90) и локализуется в митохондриальном матриксе, внутренней митохондриальной мембране и межмембранном пространстве (рис. 1).
TRAP1 играет важную роль в поддержании целостности митохондрий и внутриклеточного гомеостаза и тесно связан с путями апоптоза. На сегодняшний день основные выявленные функции TRAP1 включают в себя: 1) антагонизм про-апоптотической активности циклофилина D (CypD) для последующего ингибирования открытия пор переходной проницаемости митохондрий (mPTP); 2) снижение генерации активных форм кислорода (АФК) для защиты клеток от окислительного стресса; 3) регулирование стресса эндоплазматического ретикулума (ER) и 4) ингибирование активности сукцинатдегидрогеназы (SDH), тем самым регулируя биоэнергетику митохондрий [3][4]. В последнее время все больше исследований показывают, что TRAP1 функционирует как онкоген или супрессор опухолей при различных опухолях [3].
Известно, что опухоли представляют собой группу сложных заболеваний с несколькими отличительными признаками, которые считаются фенотипическими адаптациями для преодоления всех имеющихся препятствий на пути прогрессирования заболевания. Среди этих отличительных признаков метаболическое перепрограммирование и избегание путей апоптоза необходимо для выживания опухоли [5]. TRAP1 участвует в метаболическом перепрограммировании и влияет на переключение между окислительным фосфорилированием (OXPHOS) и аэробным гликолизом. Кроме того, белок TRAP1 участвует во многих других клеточных процессах. TRAP1 регулирует клеточный цикл, модулируя пролиферацию клеток, и способствует метастазированию опухолей, вызывая деление митохондрий. Более того, вмешательство в функцию TRAP1 может привести к гибели опухолевых клеток, но не влияет на нормальные клетки [6][7]. Таким образом, подход, который избирательно нацелен на TRAP1, может быть многообещающей стратегией для разработки новых противоопухолевых препаратов для пациентов с глиобластомой (рис. 2). Несмотря на критическую важность TRAP1 для этих процессов, молекулярные механизмы функционирования TRAP1 при глиобластоме остаются в значительной степени нерешенными. Здесь мы обсудим последние достижения в понимании механизмов регуляции TRAP1 в развитии и прогрессировании глиобластомы, а также оценим потенциальную терапевтическую ценность TRAP1 при данном типе опухоли.
![\"\"](\"https://cdn.elpub.ru/assets/journals/surgonco/2024/4/9GEVcnVr8Ybx7md0g7ckEGd428De44u7LSIiQze2.jpeg\")
Рисунок 1. Схематическая иллюстрация расположения TRAP1 в митохондриях
Figure 1. Schematic representation of TRAP1 localization in mitochondria
![\"\"](\"https://cdn.elpub.ru/assets/journals/surgonco/2024/4/tuy7n8TMxHz3ubRnUUOm9TEKuk2qz9EWcJ6o3WTC.jpeg\")
Рисунок 2. Протонкогены и опухоль
Figure 2. Oncogenes and tumor
Двойственная роль TRAP1 в онкогенезе
Известно, что в любой нормальной клетке есть протоонкогены, которые являются ключевыми регуляторными факторами биологических процессов. Протоонкогены могут функционировать как факторы роста, передатчики клеточных сигналов и факторы транскрипции. Геном человека содержит ряд протоонкогенов, которые контролируют нормальную дифференциацию и пролиферацию клеток. Изменения в этих генах, которые влияют либо на контроль их поведения, либо на способ, которым структурированы их кодируемые белки, могут проявляться в опухолевых клетках как задействованные онкогены [8][9]. Когда онкогены активируются, они продолжают управлять размножением клеток и принимают на себя ключевую роль в онкогенезе. Физические мутации, которые приводят к активации протоонкогенов, можно разделить на те, которые приводят к различиям в структуре кодируемого белка, и те, которые вызывают дерегуляцию экспрессии белка (рис. 2) [10].
В типичной клетке экспрессия протоонкогенов контролируется ее собственным транскрипционным промотором — последовательностью ДНК, которая контролирует степень транскрипции. Каждый промотор протоонкогенов позволяет гену реагировать на набор физиологических сигналов. Протоонкоген может экспрессироваться на довольно низком уровне в зависимости от метаболических потребностей клетки; тем не менее при определенных событиях, когда это необходимо, экспрессия гена может быть сильно индуцирована [8][9]. В нормальной клетке, помимо онкогенов, есть гены — супрессоры опухолей, которые играют важную роль в нормальной дифференциации клетки, тем самым блокируя развитие опухоли [8]. Гены — супрессоры опухолей образуют огромную группу, которая демонстрирует одну общую характеристику: каким-то образом каждый из этих генов защищает организм от запуска процессов онкогенеза. Обе копии гена — супрессора опухолей должны находиться в неактивном состоянии, прежде чем опухолевая клетка сможет размножаться или выживать дальше. Отсутствие или инактивация из-за мутаций генов — супрессоров опухолей приводит к запуску онкогенеза [11].
В последнее время все больше исследований демонстрируют, что TRAP1 функционирует как онкоген или супрессор опухолей. Экспрессия TRAP1 повышается при различных злокачественных новообразованиях человека, включая рак носоглотки, рак молочной железы, рак простаты и немелкоклеточный рак легких [12]. Например, TRAP1, наряду с локализованным в митохондриях HSP90, как было показано, обильно и повсеместно экспрессируется как в локализованном, так и в метастатическом раке простаты, но в значительной степени не обнаруживается в клетках нормальной простаты или доброкачественной гиперплазии простаты в исследовании in vivo [13]. Более того, у трансгенных мышей, имеющих высокий уровень экспрессии TRAP1 в тканях простаты, развивалась эпителиальная гиперплазия и клеточная атипия, а при изучении параллельно активности фосфатазы с двойной субстратной специфичностью (PTEN), распространенного онкогена при раке простаты у человека, наблюдалось ускоренное развитие инвазивной аденокарциномы простаты; тогда как инактивация TRAP1 задерживало возникновение развитие рака простаты [13]. Соответственно, данные результаты подтверждают роль TRAP1 как драйвера рака предстательной железы с потенциалом для новых терапевтических подходов.
Результаты иммуногистохимического анализа ткани колоректальной карциномы 714 пациентов показали, что высокая экспрессия TRAP1 наблюдается в 79 % случаев [14]. Кроме того, уровень экспрессии TRAP1 повышался в клетках колоректальной карциномы, устойчивых к 5-фторурацилу, оксалиплатину и иринотекану, и, в свою очередь, его сверхэкспрессия приводила к лекарственной устойчивости. При этом экспрессия TRAP1 значительно увеличилась при колоректальном раке на поздней патологической стадии, что значительно коррелировало с низкими показателями выживаемости, хотя лишь в незначительной степени было связано с поражением лимфатических узлов и дифференциацией опухоли.
Аналогично, было обнаружено, что экспрессия TRAP1 аномально повышена при раке молочной железы по сравнению с контрольной группой [15–17]. Его экспрессия в образцах рака молочной железы человека обратно коррелировала со степенью злокачественности опухоли. Более того, повышение экспрессии TRAP1 в клетках рака молочной железы приводило к резистентности к паклитакселу, препарату, обычно используемому при лечении рака молочной железы [17]. Поэтому снижение экспрессии TRAP1 в клетках рака молочной железы также повышало чувствительность клеток к химиотерапии и подавляло рост опухоли. В соответствии с этими результатами ранее была продемонстрирована механистическая связь между высокой экспрессией TRAP1, активацией сигнализации внеклеточных сигнальных киназ (ERK) и прогрессированием клеточного цикла при колоректальном раке [18]. Другое исследование продемонстрировало механистическую связь между дерегулированной сигнализацией Ras/ERK и пронеопластическим метаболическим переключением с OXPHOS на гликолиз, регулируемый TRAP1 посредством ингибирования SDH [19]. Это исследование показало, что активный ERK1/2 взаимодействует с TRAP1 и SDH в митохондриях клеток с дефицитом нейрофибромина, где ERK-зависимое фосфорилирование TRAP1 усиливает связывание TRAP1-SDH и ингибирование SDH и, следовательно, потенциал развития опухоли.
Существуют убедительные доказательства связи между антиоксидантной функцией TRAP1 и его активностью в подавлении развития и прогрессирования опухолей [12]. Однако корреляции между молекулярными функциями TRAP1 и их эффектом в опухолевых клетках все еще остаются спорными; некоторые авторы предполагают, что онкогенный потенциал TRAP1 также зависит от активности очистки шаперона, а не только от его способности вызывать псевдогипоксию посредством ингибирования SDH с последующим накоплением метаболита сукцината, стабилизирующего фактор, индуцируемый гипоксией 1-альфа (HIF-1α) [20][21]. Тем не менее, учитывая, что повышенный уровень АФК также может способствовать инвазии опухолевых клеток, было предположено, что подавление активности TRAP1 в опухолевых клетках может усиливать миграцию, способствуя более злокачественному фенотипу [22]. Поскольку на повышенную инвазивность влияют препараты, поглощающие АФК, ряд исследователей предположили существование прямой связи между низкой экспрессией TRAP1, повышенным уровнем АФК и активацией миграции и инвазии опухолевых клеток [23][24].
Влияние сниженной экспрессии TRAP1 на инвазию клеток in vitro привело к гипотезе о том, что некоторые более агрессивные, метастатические или поздние опухоли могут иметь более низкий уровень экспрессии TRAP1, чем доброкачественные опухоли или опухоли на ранней стадии развития. В соответствии с этой гипотезой была продемонстрирована обратная корреляция между экспрессией TRAP1 и стадией опухоли, в частности рака шейки матки, рака мочевого пузыря и светлоклеточной почечно-клеточной карциномы [25–27].
Гипотеза о том, что TRAP1 может действовать как супрессор опухоли в зависимости от типа опухоли и ее относительного контекста, была первоначально предложена в исследовании 208 пациентов, страдающих раком яичников [28]. Авторы показали, что высокая иммуногистохимическая окраска TRAP1 положительно коррелировала с ответом на химиотерапию и общей выживаемостью. Более того, они обнаружили значительную корреляцию между высокой экспрессией TRAP1 и активностью рецепторов α эстрогена. В этой опухоли TRAP1 инактивируется на поздних стадиях заболевания, что предполагает генетическую потерю как наиболее вероятный механизм снижения экспрессии TRAP1 по мере прогрессирования заболевания. Этот механизм, может быть либо связан с метаболическим ремоделированием опухоли, либо быть частью процесса отбора, обусловленного преимуществом выживания.
Согласно некоторым данным, пациенты с раком яичников, устойчивым к платине, показывают более низкий уровень экспрессии TRAP1, чем их чувствительные аналоги в клеточных моделях высокозлокачественного серозного рака яичников изогенно соответствующих парных клеточных линий, полученных от одного и того же пациента до и после терапии на основе платины [29]. Соответственно, метаболическое перепрограммирование OXPHOS инициирует воспалительный статус, ответственный за лекарственную устойчивость в этих опухолевых клетках. Более того, при серозном раке яичников высокой степени злокачественности экспрессия TRAP1 в основном обнаруживается в биоптатах брюшины, удаленных от первичных опухолей, что позволяет предположить, что опухолевые клетки с низким уровнем экспрессии TRAP1 могут быть более склонны к распространению из первичного очага. Экспрессия TRAP1 также обратно коррелировала с экспрессией нескольких маркеров эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП) как в клетках, так и в тканях рака яичников [29].
В заключение можно сказать, что хотя в настоящее время хорошо установлено участие TRAP1 в ряде фундаментальных процессов как во время развития опухоли, так и в ее прогрессировании, все еще не совсем ясно, является ли TRAP1 онкогеном или онкосупрессором, и это, вероятно, зависит от гетерогенности опухоли и влияния, которое микроокружение опухоли может оказывать на развитие опухоли. Таким образом, будущая клиническая разработка стратегий нацеливания TRAP1 должна учитывать, что его ингибирование может быть полезным в зависимости от типов опухолей / контекстов, в том числе при глиобластоме.
Влияние TRAP1 на метаболизм глиобластомы
Аденозинтрифосфат (АТФ) образуется в результате полного окисления глюкозы до CO2 и H2O, и каждая молекула глюкозы может максимально дать 36–38 молекул АТФ. Нормальные клетки производят АТФ в основном посредством клеточного дыхания, где клеточное дыхание — это метаболический процесс, в котором метаболизм глюкозы путем гликолиза сопряжен с циклом трикарбоновых кислот (ЦТК). Известно, что большинство нормальных клеток в основном генерируют большое количество АТФ через OXPHOS в аэробных условиях, но получают энергию путем гликолиза в условиях гипоксии [30]. Однако даже в условиях с достаточным количеством кислорода гликолиз так же активен в большинстве злокачественных опухолевых клеток, которые характеризуются высокой скоростью поглощения глюкозы и высоким содержанием молочной кислоты среди метаболитов [31]. Метаболические характеристики этого сдвига в сторону аэробного гликолиза называются эффектом Варбурга, и это перепрограммирование энергетического метаболизма имеет важное значение для прогрессирования глиобластомы (рис. 3).
Несколько возможных механизмов способствуют эффекту Варбурга в клетках глиобластомы, включая следующие: 1) Продукция АТФ через гликолиз (две молекулы АТФ на молекулу глюкозы) гораздо менее эффективна, чем продукция АТФ через OXPHOS (36 молекул АТФ на молекулу глюкозы). Таким образом, клетки глиобластомы поддерживают энергетический гомеостаз, существенно увеличивая свою гликолитическую активность, что благоприятно для быстрого роста опухоли. 2) Рост глиобластомы происходит быстрее, чем рост нормальной нервной ткани; поэтому для роста требуются не только энергия, но и биомакромолекулы. Гликолиз обеспечивает метаболические промежуточные продукты и предшественники для макромолекулярного биосинтеза, а затем способствует образованию никотинамидадениндинуклеотидфосфата (NADH), рибозо-5-фосфата и заменимых аминокислот, тем самым способствуя биосинтезу нуклеиновых кислот, липидов и белков. 3) Неограниченный рост глиобластомы приводит к атипичному ангиогенезу (нарушение сосудистой архитектуры опухоли, дефектная способность к саморегуляции и изменение гемореологии), что, в конце концов, приводит к гипоксии локальной опухолевой ткани. Таким образом, гликолиз может быть повышен в клетках глиобластомы для адаптации в условиях гипоксии. 4) Накопление молочной кислоты, вызванное высокой скоростью гликолиза, приводит к закислению микроокружения глиобластомы, что облегчает ее инвазию в паренхиму головного мозга посредством разрушения внеклеточного матрикса (ВКМ) и подавление иммунного ответа хозяина. Подводя итог, можно сказать, что для адаптации к окружающей микросреде и конкуренции с окружающими нормальными клетками за ограниченные ресурсы, такие как глюкоза, клетки глиобластомы изменяют свои метаболические характеристики в сторону фенотипа Варбурга, чтобы иметь возможности к росту, инвазии и метастазированию (рис. 4) [32–35].
Как ключевой регуляторный фактор в метаболическом перепрограммировании при различных злокачественных новообразованиях TRAP1 в метаболическом перепрограммировании в клетках глиобластомы может участвовать в различных механизмах. TRAP1 поддерживает фолдинг (процесс сворачивания белка) и стабильность митохондриальных комплексов OXPHOS II (субъединица B сукцинатдегидрогеназы (SDHB)) и IV (цитохром с-оксидаза II), способствуя росту опухоли. В условиях метаболического стресса, особенно в условиях недостатка питательных веществ и гипоксии, регуляция SDHB с помощью фолдинга белка, направленного на TRAP1, производит достаточно АТФ для удовлетворения потребностей энергетического метаболизма клеток глиобластомы. TRAP1 конкурентно может связываться с SDHB, а затем снижать активность SDH, что приведет к подавлению митохондриального дыхания и повышению внутриклеточной концентрации сукцината. Даже в нормоксических условиях накопление сукцината стабилизирует активность HIF-1α, а затем вызывает псевдогипоксию. HIF-1α не только способствует переключению метаболизма клеток глиобластомы по эффекту Варбурга, но также регулирует ЭМП, ангиогенез и другие процессы, способствующие возникновению и развитию глиобластомы. Таким образом, TRAP1 может привести к накоплению HIF-1α, ингибировав митохондриальное дыхание и способствуя переключению энергетического метаболизма с OXPHOS на аэробный гликолиз посредством взаимодействия с SDH (рис. 5) [36][37].
Результаты Wu и др. показали, что нокдаун TRAP1 снизил жизнеспособность клеток глиобластомы, образование колоний, миграцию клеток и индуцировал апоптоз и остановку G2/M [38]. Анализ образования трубок с использованием матригеля с пониженным содержанием факторов роста использовался для проверки способности клеток глиобластомы развивать сосудистый фенотип. Эта способность согласуется с их васкулогенным поведением, выявленным у ксенотрансплантированных животных, процессом, известным как васкулогенная мимикрия [39]. Существует множество доказательств того, что васкулогенная мимикрия, опосредованная опухолевыми клетками, играет жизненно важную роль в развитии опухоли [39][40]. Результаты исследования Wu и др. показали, что нокдаун TRAP1 снизил образование трубок клеток глиобластомы [38]. Более того, авторы показали, что нокдаун TRAP1 ингибировал восстановление нейросфер и формирование вторичных нейросфер, а также усиливал терапевтический эффект темолозомида в культурах нейросфер глиобластомы. В целом, эти результаты подтверждают важную онкогенную роль TRAP1 в клетках глиобластомы и потенциальные синергические эффекты с темолозомидом, влияя либо на пролиферацию, апоптоз, либо на стволовость в опухоли. При этом известно, что пролиферирующие клетки используют аэробный гликолиз для содействия своему росту [33]. Метаболическое перепрограммирование все чаще признается ключевым требованием агрессивного поведения глиобластомы, сохраняющим фенотип ОСК и способствующим устойчивости к химиотерапии. Как сказано выше, ОСК являются важным элементом микроокружения глиобластомы. Чтобы способствовать развитию глиобластомы, ОСК должны обладать способностью модулировать микроокружение опухоли путем метаболического перепрограммирования [41]. В итоге инактивация TRAP1 может быть связана с усилением митохондриального дыхания и снижением гликолиза в клетках глиобластомы. Результаты этого исследования в совокупности показывают, что TRAP1 является основным регулятором аэробного гликолиза в клетках глиобластомы.
Таким образом, аберрантная экспрессия TRAP1 в злокачественных опухолях человека тесно коррелирует с его ролью в метаболическом перепрограммировании. Идентификация TRAP1 как критического фактора, регулирующего метаболическое переключение глиобластомы, может дать новое понимание терапии данного заболевания.
![\"\"](\"https://cdn.elpub.ru/assets/journals/surgonco/2024/4/bH60AtVMdgHtWGVvlJ9X86OmHUveOU93gDiLjrCW.jpeg\")
Рисунок 3. Гликолиз в условиях избытка и недостатка питательных веществ в клетках глиобластомы (А, Б)
Figure 3. Glycolysis under nutrient-rich and nutrient-deficient conditions in glioblastoma cells (A, Б)
![\"\"](\"https://cdn.elpub.ru/assets/journals/surgonco/2024/4/JWt7Z5oACjH7Ge7KWjWN6nn1VuadF7TFOGJV7nUk.jpeg\")
Рисунок 4. Метаболизм глюкозы в опухолевой клетке и анаэробный гликолиз и окислительное фосфорилирование (OXPHOS) в нормальной клетке. Клетки глиобластомы характеризуются повышенной скоростью гликолиза, обеспечивая энергетические потребности быстрорастущих опухолевых клеток, что приводит к увеличению выработки лактата
Figure 4. Glucose metabolism in tumor cells: anaerobic glycolysis and oxidative phosphorylation in normal cells. Glioblastoma cells exhibit an increased glycolytic rate to meet the energetic demands of rapidly proliferating tumor cells, leading to elevated lactate production
![\"\"](\"https://cdn.elpub.ru/assets/journals/surgonco/2024/4/6ceBOzp6Kj3D9wqTrRcGw7bynmnn0u0axr534LwJ.jpeg\")
Рисунок 5. Регуляторные пути TRAP1 в опухолевой клетке
Figure 5. Regulatory pathways of TRAP1 in tumor cells
Избежание апоптоза
Клеточная смерть, в частности апоптоз, вероятно, является одной из наиболее широко изучаемых тем среди исследователей. Понимание апоптоза в условиях болезни очень важно, поскольку оно не только дает представление о патогенезе заболевания, но и может дать подсказки о том, как можно лечить болезнь. В опухоли происходит потеря баланса между делением клеток и смертью клеток, и клетки, которые должны были умереть, не получили сигналов для этого. При этом проблема может возникнуть на любом этапе путей апоптоза. Одним из примеров является подавление экспрессии генов — супрессоров опухолей, что приводит к снижению апоптоза и усилению роста и развития опухоли [42]. Апоптоз может быть как причиной проблемы, так и ее решением, поскольку многие исследовали ведут поиск новых препаратов, нацеленных на различные аспекты путей апоптоза. Таким образом, апоптоз играет важную роль как в прогрессировании, так и в лечении глиобластомы [43]. Участие митохондрий в гибели клеток опосредовано высвобождением цитохрома c. Длительное открытие mPTP во внутренней митохондриальной мембране инициирует ряд событий, которые приводят к высвобождению цитохрома c и апоптозу или некрозу. После открытия mPTP частицы с массой менее 1500 Da, такие как ионы (Ca2+, K+ и H+), вода и другие растворенные вещества, заполняют внутреннюю митохондриальную мембрану, и в итоге разрыв внешней митохондриальной мембраны. Последующий отток цитохрома c через скомпрометированную внешнюю митохондриальную мембрану в цитозоль индуцирует каскад каспазы. Это устойчивое открытие mPTP известно как переход митохондриальной проницаемости, и оно может быть вызвано несколькими механизмами, включая повышение уровня АФК, Ca2+ или неорганического фосфата, а также снижение pH или истощение АТФ [44][45].
Было исследовано, что инактивация TRAP1 вызывает открытие mPTP и высвобождение цитохрома c, а повышение уровня экспрессии TRAP1, вероятно, препятствует инициации апоптоза посредством двух различных, но потенциально перекрывающихся механизмов: регуляция триггеров, которые передают сигнал в mPTP, и прямое нарушение физического механизма открытия mPTP [46]. Было показано, что нокдаун TRAP1 приводит к повышенному накоплению АФК при окислительном стрессе, а сверхэкспрессия TRAP1 изолирует клетки от продукции АФК, опосредованной хелатированием Fe2+ [47]. Эти эффекты, вероятно, являются следствием как прямой, так и косвенной роли TRAP1 в минимизации генерации АФК. TRAP1 является прямым регулятором OXPHOS посредством его регулирования комплексов II и IV и играет косвенную роль в инактивации существующих АФК, поскольку экспрессия TRAP1 связана с повышенным уровнем восстановленной формы антиоксиданта глутатиона [48]. Синтез АФК связан с перегрузкой митохондрий Ca2+ и высвобождением цитохрома c, что впоследствии запускает открытие mPTP и гибель клеток. Как показано в исследовании Basit и др., повышенная экспрессия TRAP1 предотвращает апоптоз, уменьшает генерацию АФК и задерживает открытие mPTP в клетках меланомы [49]. Эти данные указывают на то, что TRAP1 защищает опухолевые клетки от окислительного повреждения и апоптоза, противодействуя генерации АФК.
Yin и др. обнаружили, что экспрессия cтресс-индуцированного фосфопротеина1 (STIP1) в глиобластоме была выше, чем в нормальной мозговой ткани, но не было значительного увеличения экспрессии STIP1 в образцах глиом Grade 2-3 [50]. Различные исследования демонстрируют, что STIP1 влияет на множество клеточных процессов, включая пролиферацию, апоптоз и инвазию, а экспрессия STIP1 коррелирует с химиорезистентностью и неблагоприятным исходом у пациентов с различными типами рака, включая рак молочной железы, рак печени и рак яичников [51–53]. Более того, Yin и др. продемонстрировали, что снижение экспрессии TRAP1 в результате подавления STIP1 приводит к ингибированию пути Akt, что приводит к снижению пролиферации, повышению апоптоза и снижению инвазивности клеток глиобластомы. В совокупности эти наблюдения указывают на то, что TRAP1 участвует в апоптозе опухолевых клеток, способствуя прогрессированию глиобластомы.
TRAP1 и стволовые клетки глиобластомы
Стволовые клетки — это самообновляющиеся клетки, которые сохраняют способность к пролиферации, генерируя новые стволовые клетки и дочерние клетки, которые подвергаются дифференциации и пополняют пул функциональных клеток. Стволовые клетки плюрипотентны, а именно, они могут давать начало различным линиям дочерних клеток. Например, нейральная стволовая клетка может генерировать клетки, которые подвергаются дифференциации в нейроны, астроциты и олигодендроциты [54]. Аналогичным образом традиционная теория неопухолевых стволовых клеток определяет опухолевые стволовые клетки (ОСК) как небольшую субпопуляцию самообновляющихся злокачественных клеток, которые поддерживают низкий, но устойчивый уровень неограниченной пролиферации [55]. В настоящее время достаточно достоверно установлено, что ОСК участвуют в развитии глиобластомы и ответственны за такие ключевые события в прогрессировании, как инвазия, рецидив опухоли и метастазирование. Будучи более химио- и радиорезистентными, чем обычные опухолевые клетки глиобластомы, ОСК за счет своей низкой митотической активности могут выживать после химио- и радиотерапии и таким образом быть причиной рецидивов глиобластомы после лечения. Существует набор специфических признаков, характеризующих незначительную (но крайне опасную) фракцию клеток микроокружения глиобластомы как ОСК, и, конечно, известен набор молекулярных детерминант, определяющих такие признаки [56][57].
Имеются данные о влиянии TRAP1 на стволовость (англ. stemness) в опухоли. Согласно данным Lettini и др., при колоректальном раке человека TRAP1 коэкспрессируется с маркерами стволовости и способствует развитию/поддержанию фенотипа ОСК путем активации сигнального пути Wnt/-катенина [58]. Этот механизм, способствующий стволовости в опухоли, был основан на опосредованной TRAP1 модуляции экспрессии лигандов Wnt и модификации катенина (убиквитинирование/фосфорилирование). Напротив, в других исследованиях, проведенных при раке яичников, снижение уровня экспрессии TRAP1 приводило к усилению инвазии и ЭПТ; такое несоответствие подразумевает, что активность TRAP1, связанная со стволовостью в опухоли, может кардинально различаться в различных типах опухолей [59][60]. Однако активность TRAP1 в глиобластомах, по-видимому, способствует развитию стволовости в опухоли, где TRAP1 проявляет себя как онкоген. Было показано, что повышенная экспрессия TRAP1 необходима для пролиферации, миграции и образования нейросфер в клетках глиобластомы, а также для их устойчивости к химиотерапии темозоломидом, что было связано с метаболическим перепрограммированием, опосредованным TRAP1 [61]. В другом исследовании сообщалось, что кооперативное взаимодействие между митохондриальным TRAP1 и основной митохондриальной деацетилазой сиртуином-3 (SIRT3) в ОСК глиобластомы приводит к снижению продукции АФК и пластичности энергетического метаболизма в ОСК, тем самым способствуя их адаптации к гипоксии и дефициту питательных веществ и поддерживая фенотип ОСК [62]. Принимая во внимание, что миграция опухолевых клеток и образование сфероидов, устойчивость к химиотерапии, а также адаптивность к гипоксии и «энергетическому голоданию» являются отличительными чертами ОСК [63]. Описанная же выше активность TRAP1 в глиобластоме характеризует этот митохондриальный шаперон как один из драйверов развития стволовости в данном злокачественном новообразовании. Другими словами, SIRT3, который в основном локализуется в митохондриальном матриксе, играет важную роль в поддержании стволовости в глиобластоме посредством кооперативного взаимодействия с TRAP1 для модуляции митохондриального дыхания и окислительного стресса.
Существует другое недавнее исследование, направленное на дальнейшее выяснение конкретных механизмов, посредством которых SIRT3 влияет на стволовость в глиобластоме, включая то, служит ли SIRT3 субстратом аутофагии, и механизма деградации SIRT3 [64]. Авторы обнаружили, что SIRT3 обогащен в CD133+ ОСК. Дальнейшие результаты показали, что в дополнение к стимулированию митохондриального дыхания и снижению окислительного стресса SIRT3 поддерживает стволовость в глиобластоме путем эпигенетической регуляции экспрессии CD133 через сукцинат. Что еще более важно, было обнаружено, что SIRT3 деградирует через путь аутофагии-лизосомы во время дифференцировки ОСК в объемные клетки глиобластомы. Выживание ОСК в значительной степени зависит от глутамина, и в этих клетках в результате было выяснено, что лишение глутамина запускает аутофагическую деградацию SIRT3, чтобы ограничить экспрессию CD133, тем самым нарушая стволовость в глиобластоме. На основе данных результатов авторы предположили, что ограничение глутамина для запуска аутофагической деградации SIRT3 предлагает стратегию устранения ОСК, которая в сочетании с другими методами лечения может быть применена против глиобластомы. TRAP1-опосредованное перепрограммирование энергетического метаболизма в опухоли может играть особенно важную роль в гипоксических (слабо васкуляризированных) зонах солидных опухолей, местах, где индуцируется ЭМП и происходит генерация ОСК.
Ингибиторы TRAP1
Большинство ингибиторов семейства HSP90 конкурентно связываются с N-концевым АТФ-карманом. Этот способ действия был использован для создания первого набора ингибиторов для TRAP1, домен АТФазы которого имеет гомологию с другими членами семейства HSP90. Однако, поскольку митохондриальная мембрана непроницаема для традиционных ингибиторов HSP90, для того чтобы эти ингибиторы достигли митохондриального матрикса, необходимо было добавить митохондриальную нацеливающую часть, такую как от одного до четырех тандемных повторов циклического гуанидия или трифенилфосфония (TPP) [65][66]. Наиболее широко используемыми ингибиторами TRAP1 являются гамитринибы, малые молекулы, состоящие из ингибитора HSP90 17-аллиламино-17-деметоксигелданамицина (17-AAG), присоединенного к митохондриально-нацеленной части, такой как циклические гуанидиновые повторы или TPP [67]. Эти гамитринибы наглядно использовались в терапии рака простаты, рака толстой кишки, меланомы, рака шейки матки, рака яичников, рака молочной железы и глиобластомы [67–70]. Гамитринибы нарушают антиапоптотические эффекты TRAP1, о чем свидетельствует снижение потенциала митохондриальной мембраны и повышенное высвобождение цитохрома с.
Кроме того, эти данные подчеркивают важность понимания эффекторов TRAP1 для идентификации потенциальных комбинированных методов лечения глиобластомы для усиления ингибирования сигнальных путей, опосредованных TRAP1. В текущем режиме комплексной терапии химиотерапия играет незаменимую роль, и темолозомид как эффективный химиотерапевтический агент, подтвержденный крупномасштабными клиническими испытаниями, остается доминирующим препаратом для химиотерапии глиобластом. Однако длительная химиотерапия темолозомидом приводит к развитию резистентности, что является важным фактором, влияющим на эффективность препарата. Поэтому существует острая необходимость в разработке соответствующих адъювантных препаратов для комбинации с темолозомидом для повышения чувствительности и снижения резистентности. Wang и др. обнаружили, что темолозомил индуцирует апоптоз клеточных линий глиобластомы SHG44, U251-MG и U87-MG, активируя p53 и одновременно подавляя митофагию и усиливая слияние митохондрий [61].
Последнее может происходить для компенсации дефекта, вызванного подавленной митофагией. В последующем подавление функции TRAP1 гамитриниб трифенилфосфонием (G-TPP) нарушило этот компенсаторный механизм, индуцируя mPTP, что привело к всплеску образования АФК и сенсибилизации клеток глиобластомы к эффектам лечения темолозомида. В другом исследовании Ngyen и др. на основе скрининга лекарственных препаратов сделали интригующее открытие, что ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC) могут усиливать терапевтическую эффективность гамитриниба при комбинированной терапии глиобластомы [71]. Авторы установили эту концепцию, продемонстрировав, что глобальные (панобиностат) и селективные (ромидепсин) ингибиторы HDAC в сочетании с гамитринибом синергически снижали жизнеспособность клеточной линии глиобластомы U87, LN229 и T98G. Учитывая, что гамитриниб, как известно, вмешивается в электронно-транспортную цепь, авторы исследования предположили, что гамитриниб и его мишень TRAP1 могут помешать активации дыхания опухоли, вызванной ингибитором HDAC.
В соответствии с этим представлением результаты данного исследования продемонстрировали, что гамитриниб ослабил повышенное дыхание клеток глиобластомы, вызванное панобиностатом. Кроме того, авторы подтвердили участие про-апоптотического белка Bcl-2 в комбинации данных лекарств. В результате комбинация препаратов гамитриниба и ромидеспина вызвала увеличение экспрессии Bcl-2. Комбинированное ингибирование TRAP1 и HDACs является потенциально новой стратегией борьбы с резистентными злокачественными новообразованиями, такими как глиобластома. Авторы раскрыли механизм, который связан с метаболизмом опухолевых клеток, интегрированным ответом на стресс и модуляцией членов семейства Bcl-2, что в целом привело к индукции апоптоза.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ПЕРСПЕКТИВЫ
Несмотря на растущие знания об TRAP1 в онкогенезе глиобластомы, все еще есть нерешенные проблемы, которые требуют дальнейшего изучения. Во-первых, крайне важно оценить потенциальную значимость активности АТФазы для функции TRAP1. Это связано с тем, что предыдущие исследования продемонстрировали, что TRAP1, даже в каталитически неактивном состоянии, способен выполнять свою роль и обращать вспять митохондриальную дисфункцию при некоторых видах злокачественных новообразований. Во-вторых, что касается того, как TRAP1 регулирует опухолеобразование и резистентность к терапии на молекулярном уровне, наше познание все еще ограничено. Тем не менее результаты приведенных исследований демонтируют, что TRAP1 является онкогеном при глиобластоме (рис. 6).
![\"\"](\"https://cdn.elpub.ru/assets/journals/surgonco/2024/4/LWqklG787yf0jkDIVeyv7vQx2PIjDNoS8wsRIV6r.jpeg\")
Рисунок 6. Активация TRAP1 при глиобластоме. 3’ — нетранслируемые области (3’-НТО) TRAP1 как онкогена с двумя сайтами полиаденилирования (PAS) могут быть альтернативно расщеплены и полиаденилированы в проксимальной (P) или дистальной (D) PAS, что приводит к короткой или длинной изоформе соответственно. Экспрессия белка из длинной изоформы ограничена нацеливанием микроРНК (миРНК). Обычно 3’-НТО одинаково обрабатываются при обоих проходах, что приводит к сбалансированной продукции TRAP1. При глиобластоме 3’-НТГ получают преимущественно в PPA, вызывая сверхэкспрессию белка TRAP1, лежащую в основе активации онкогена
Figure 6. Activation of TRAP1 in glioblastoma. 3’ — untranslated regions (3’-НТО) of TRAP1, functioning as an oncogene, possess two polyadenylation sites (PAS) that can be alternatively cleaved and polyadenylated at the proximal (P) or distal (D) PAS, resulting in the formation of short or long isoforms, respectively. The expression of the protein from the long isoform is regulated through the targeting of microRNAs (миРНК). Typically, the 3’-НТОs are processed uniformly during both transcriptional pathways, leading to a balanced production of TRAP1. However, in glioblastoma, 3’-НТОs are primarily obtained from PPA, resulting in the overexpression of TRAP1 protein, which underlies the activation of oncogene
В будущем мы можем больше сосредоточиться на молекулярных функциональных механизмах и связанных сигнальных путях с TRAP1. Кроме того, учитывая отсутствие клинического успеха, наблюдаемого у многочисленных ингибиторов TRAP1, может быть разумным изучить возможность разработки стратегии для одновременного нарушения пула TRAP1, чтобы оценить их совместную эффективность при глиобластоме. Метаболическое ремоделирование/перепрограммирование является общей стратегией выживания опухолевых клеток, подходящей как для адаптации к враждебным средам, так и для устойчивости к противоопухолевым препаратам. Это приводит к связи между химиорезистентностью и метаболической зависимостью, которая сама по себе представляет многообещающую терапевтическую мишень. Таким образом, нацеливание на метаболические сети глиобластомы, а не на отдельные биомолекулы, становится новой стратегией для эффективных терапевтических подходов как в виде отдельных, так и в составе комбинированной терапии.
Ингибиторы TRAP1 продемонстрировали способность эффективно контролировать рост клеток глибластомы как in vitro, так и in vivo. Существует несколько ингибиторов TRAP1, таких как гамитринибы, которые были успешно разработаны для воздействия на митохондрии клеток глиобластомы. Между тем, синтез и исследование новых ингибиторов TRAP1 также продолжаются. Более того, ингибиторы TRAP1 обладают потенциалом избирательно накапливаться в митохондриях опухолевых клеток и ограничивать токсичность для нормальных тканей. Еще одной перспективной областью исследований является сочетание ингибиторов TRAP1 с другими методами лечения глиобластомы. Недавние исследования показали, что ингибиторы TRAP1 могут повышать эффективность других методов лечения, таких как химиотерапия, лучевая терапия и иммунотерапия. Объединение этих методов лечения может привести к более эффективным схемам лечения с меньшей токсичностью и лучшими результатами для пациентов. Однако, несмотря на то что доклинические испытания постоянно демонстрируют осуществимость и универсальную применимость ингибиторов TRAP1, клинических испытаний на людях по-прежнему недостаточно. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы убедиться в возможности применения этих ингибиторов перед их испытаниями на людях.
"],"dc.fullHTML.ru":["ВВЕДЕНИЕ
Глиобластома является наиболее распространенным и злокачественным типом первичной опухоли головного мозга у взрослых. Несмотря на важные достижения в понимании молекулярного патогенеза и биологии этой опухоли за последнее десятилетие, прогноз для пациентов с глиобластомой остается неблагоприятным. Глиобластома характеризуется агрессивным биологическим поведением и высокой степенью меж- и внутриопухолевой гетерогенности [1][2]. Более глубокое понимание молекулярной и клеточной гетерогенности данной опухоли может не только помочь более точно определить конкретные подгруппы для точной диагностики, но и заложить основу для успешного внедрения таргетной терапии.
Белок-1, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли (TRAP1), является митохондриально-специфическим членом семейства белка теплового шока 90 (Hsp90) и локализуется в митохондриальном матриксе, внутренней митохондриальной мембране и межмембранном пространстве (рис. 1).
TRAP1 играет важную роль в поддержании целостности митохондрий и внутриклеточного гомеостаза и тесно связан с путями апоптоза. На сегодняшний день основные выявленные функции TRAP1 включают в себя: 1) антагонизм про-апоптотической активности циклофилина D (CypD) для последующего ингибирования открытия пор переходной проницаемости митохондрий (mPTP); 2) снижение генерации активных форм кислорода (АФК) для защиты клеток от окислительного стресса; 3) регулирование стресса эндоплазматического ретикулума (ER) и 4) ингибирование активности сукцинатдегидрогеназы (SDH), тем самым регулируя биоэнергетику митохондрий [3][4]. В последнее время все больше исследований показывают, что TRAP1 функционирует как онкоген или супрессор опухолей при различных опухолях [3].
Известно, что опухоли представляют собой группу сложных заболеваний с несколькими отличительными признаками, которые считаются фенотипическими адаптациями для преодоления всех имеющихся препятствий на пути прогрессирования заболевания. Среди этих отличительных признаков метаболическое перепрограммирование и избегание путей апоптоза необходимо для выживания опухоли [5]. TRAP1 участвует в метаболическом перепрограммировании и влияет на переключение между окислительным фосфорилированием (OXPHOS) и аэробным гликолизом. Кроме того, белок TRAP1 участвует во многих других клеточных процессах. TRAP1 регулирует клеточный цикл, модулируя пролиферацию клеток, и способствует метастазированию опухолей, вызывая деление митохондрий. Более того, вмешательство в функцию TRAP1 может привести к гибели опухолевых клеток, но не влияет на нормальные клетки [6][7]. Таким образом, подход, который избирательно нацелен на TRAP1, может быть многообещающей стратегией для разработки новых противоопухолевых препаратов для пациентов с глиобластомой (рис. 2). Несмотря на критическую важность TRAP1 для этих процессов, молекулярные механизмы функционирования TRAP1 при глиобластоме остаются в значительной степени нерешенными. Здесь мы обсудим последние достижения в понимании механизмов регуляции TRAP1 в развитии и прогрессировании глиобластомы, а также оценим потенциальную терапевтическую ценность TRAP1 при данном типе опухоли.
Рисунок 1. Схематическая иллюстрация расположения TRAP1 в митохондриях
Figure 1. Schematic representation of TRAP1 localization in mitochondria
Рисунок 2. Протонкогены и опухоль
Figure 2. Oncogenes and tumor
Двойственная роль TRAP1 в онкогенезе
Известно, что в любой нормальной клетке есть протоонкогены, которые являются ключевыми регуляторными факторами биологических процессов. Протоонкогены могут функционировать как факторы роста, передатчики клеточных сигналов и факторы транскрипции. Геном человека содержит ряд протоонкогенов, которые контролируют нормальную дифференциацию и пролиферацию клеток. Изменения в этих генах, которые влияют либо на контроль их поведения, либо на способ, которым структурированы их кодируемые белки, могут проявляться в опухолевых клетках как задействованные онкогены [8][9]. Когда онкогены активируются, они продолжают управлять размножением клеток и принимают на себя ключевую роль в онкогенезе. Физические мутации, которые приводят к активации протоонкогенов, можно разделить на те, которые приводят к различиям в структуре кодируемого белка, и те, которые вызывают дерегуляцию экспрессии белка (рис. 2) [10].
В типичной клетке экспрессия протоонкогенов контролируется ее собственным транскрипционным промотором — последовательностью ДНК, которая контролирует степень транскрипции. Каждый промотор протоонкогенов позволяет гену реагировать на набор физиологических сигналов. Протоонкоген может экспрессироваться на довольно низком уровне в зависимости от метаболических потребностей клетки; тем не менее при определенных событиях, когда это необходимо, экспрессия гена может быть сильно индуцирована [8][9]. В нормальной клетке, помимо онкогенов, есть гены — супрессоры опухолей, которые играют важную роль в нормальной дифференциации клетки, тем самым блокируя развитие опухоли [8]. Гены — супрессоры опухолей образуют огромную группу, которая демонстрирует одну общую характеристику: каким-то образом каждый из этих генов защищает организм от запуска процессов онкогенеза. Обе копии гена — супрессора опухолей должны находиться в неактивном состоянии, прежде чем опухолевая клетка сможет размножаться или выживать дальше. Отсутствие или инактивация из-за мутаций генов — супрессоров опухолей приводит к запуску онкогенеза [11].
В последнее время все больше исследований демонстрируют, что TRAP1 функционирует как онкоген или супрессор опухолей. Экспрессия TRAP1 повышается при различных злокачественных новообразованиях человека, включая рак носоглотки, рак молочной железы, рак простаты и немелкоклеточный рак легких [12]. Например, TRAP1, наряду с локализованным в митохондриях HSP90, как было показано, обильно и повсеместно экспрессируется как в локализованном, так и в метастатическом раке простаты, но в значительной степени не обнаруживается в клетках нормальной простаты или доброкачественной гиперплазии простаты в исследовании in vivo [13]. Более того, у трансгенных мышей, имеющих высокий уровень экспрессии TRAP1 в тканях простаты, развивалась эпителиальная гиперплазия и клеточная атипия, а при изучении параллельно активности фосфатазы с двойной субстратной специфичностью (PTEN), распространенного онкогена при раке простаты у человека, наблюдалось ускоренное развитие инвазивной аденокарциномы простаты; тогда как инактивация TRAP1 задерживало возникновение развитие рака простаты [13]. Соответственно, данные результаты подтверждают роль TRAP1 как драйвера рака предстательной железы с потенциалом для новых терапевтических подходов.
Результаты иммуногистохимического анализа ткани колоректальной карциномы 714 пациентов показали, что высокая экспрессия TRAP1 наблюдается в 79 % случаев [14]. Кроме того, уровень экспрессии TRAP1 повышался в клетках колоректальной карциномы, устойчивых к 5-фторурацилу, оксалиплатину и иринотекану, и, в свою очередь, его сверхэкспрессия приводила к лекарственной устойчивости. При этом экспрессия TRAP1 значительно увеличилась при колоректальном раке на поздней патологической стадии, что значительно коррелировало с низкими показателями выживаемости, хотя лишь в незначительной степени было связано с поражением лимфатических узлов и дифференциацией опухоли.
Аналогично, было обнаружено, что экспрессия TRAP1 аномально повышена при раке молочной железы по сравнению с контрольной группой [15–17]. Его экспрессия в образцах рака молочной железы человека обратно коррелировала со степенью злокачественности опухоли. Более того, повышение экспрессии TRAP1 в клетках рака молочной железы приводило к резистентности к паклитакселу, препарату, обычно используемому при лечении рака молочной железы [17]. Поэтому снижение экспрессии TRAP1 в клетках рака молочной железы также повышало чувствительность клеток к химиотерапии и подавляло рост опухоли. В соответствии с этими результатами ранее была продемонстрирована механистическая связь между высокой экспрессией TRAP1, активацией сигнализации внеклеточных сигнальных киназ (ERK) и прогрессированием клеточного цикла при колоректальном раке [18]. Другое исследование продемонстрировало механистическую связь между дерегулированной сигнализацией Ras/ERK и пронеопластическим метаболическим переключением с OXPHOS на гликолиз, регулируемый TRAP1 посредством ингибирования SDH [19]. Это исследование показало, что активный ERK1/2 взаимодействует с TRAP1 и SDH в митохондриях клеток с дефицитом нейрофибромина, где ERK-зависимое фосфорилирование TRAP1 усиливает связывание TRAP1-SDH и ингибирование SDH и, следовательно, потенциал развития опухоли.
Существуют убедительные доказательства связи между антиоксидантной функцией TRAP1 и его активностью в подавлении развития и прогрессирования опухолей [12]. Однако корреляции между молекулярными функциями TRAP1 и их эффектом в опухолевых клетках все еще остаются спорными; некоторые авторы предполагают, что онкогенный потенциал TRAP1 также зависит от активности очистки шаперона, а не только от его способности вызывать псевдогипоксию посредством ингибирования SDH с последующим накоплением метаболита сукцината, стабилизирующего фактор, индуцируемый гипоксией 1-альфа (HIF-1α) [20][21]. Тем не менее, учитывая, что повышенный уровень АФК также может способствовать инвазии опухолевых клеток, было предположено, что подавление активности TRAP1 в опухолевых клетках может усиливать миграцию, способствуя более злокачественному фенотипу [22]. Поскольку на повышенную инвазивность влияют препараты, поглощающие АФК, ряд исследователей предположили существование прямой связи между низкой экспрессией TRAP1, повышенным уровнем АФК и активацией миграции и инвазии опухолевых клеток [23][24].
Влияние сниженной экспрессии TRAP1 на инвазию клеток in vitro привело к гипотезе о том, что некоторые более агрессивные, метастатические или поздние опухоли могут иметь более низкий уровень экспрессии TRAP1, чем доброкачественные опухоли или опухоли на ранней стадии развития. В соответствии с этой гипотезой была продемонстрирована обратная корреляция между экспрессией TRAP1 и стадией опухоли, в частности рака шейки матки, рака мочевого пузыря и светлоклеточной почечно-клеточной карциномы [25–27].
Гипотеза о том, что TRAP1 может действовать как супрессор опухоли в зависимости от типа опухоли и ее относительного контекста, была первоначально предложена в исследовании 208 пациентов, страдающих раком яичников [28]. Авторы показали, что высокая иммуногистохимическая окраска TRAP1 положительно коррелировала с ответом на химиотерапию и общей выживаемостью. Более того, они обнаружили значительную корреляцию между высокой экспрессией TRAP1 и активностью рецепторов α эстрогена. В этой опухоли TRAP1 инактивируется на поздних стадиях заболевания, что предполагает генетическую потерю как наиболее вероятный механизм снижения экспрессии TRAP1 по мере прогрессирования заболевания. Этот механизм, может быть либо связан с метаболическим ремоделированием опухоли, либо быть частью процесса отбора, обусловленного преимуществом выживания.
Согласно некоторым данным, пациенты с раком яичников, устойчивым к платине, показывают более низкий уровень экспрессии TRAP1, чем их чувствительные аналоги в клеточных моделях высокозлокачественного серозного рака яичников изогенно соответствующих парных клеточных линий, полученных от одного и того же пациента до и после терапии на основе платины [29]. Соответственно, метаболическое перепрограммирование OXPHOS инициирует воспалительный статус, ответственный за лекарственную устойчивость в этих опухолевых клетках. Более того, при серозном раке яичников высокой степени злокачественности экспрессия TRAP1 в основном обнаруживается в биоптатах брюшины, удаленных от первичных опухолей, что позволяет предположить, что опухолевые клетки с низким уровнем экспрессии TRAP1 могут быть более склонны к распространению из первичного очага. Экспрессия TRAP1 также обратно коррелировала с экспрессией нескольких маркеров эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП) как в клетках, так и в тканях рака яичников [29].
В заключение можно сказать, что хотя в настоящее время хорошо установлено участие TRAP1 в ряде фундаментальных процессов как во время развития опухоли, так и в ее прогрессировании, все еще не совсем ясно, является ли TRAP1 онкогеном или онкосупрессором, и это, вероятно, зависит от гетерогенности опухоли и влияния, которое микроокружение опухоли может оказывать на развитие опухоли. Таким образом, будущая клиническая разработка стратегий нацеливания TRAP1 должна учитывать, что его ингибирование может быть полезным в зависимости от типов опухолей / контекстов, в том числе при глиобластоме.
Влияние TRAP1 на метаболизм глиобластомы
Аденозинтрифосфат (АТФ) образуется в результате полного окисления глюкозы до CO2 и H2O, и каждая молекула глюкозы может максимально дать 36–38 молекул АТФ. Нормальные клетки производят АТФ в основном посредством клеточного дыхания, где клеточное дыхание — это метаболический процесс, в котором метаболизм глюкозы путем гликолиза сопряжен с циклом трикарбоновых кислот (ЦТК). Известно, что большинство нормальных клеток в основном генерируют большое количество АТФ через OXPHOS в аэробных условиях, но получают энергию путем гликолиза в условиях гипоксии [30]. Однако даже в условиях с достаточным количеством кислорода гликолиз так же активен в большинстве злокачественных опухолевых клеток, которые характеризуются высокой скоростью поглощения глюкозы и высоким содержанием молочной кислоты среди метаболитов [31]. Метаболические характеристики этого сдвига в сторону аэробного гликолиза называются эффектом Варбурга, и это перепрограммирование энергетического метаболизма имеет важное значение для прогрессирования глиобластомы (рис. 3).
Несколько возможных механизмов способствуют эффекту Варбурга в клетках глиобластомы, включая следующие: 1) Продукция АТФ через гликолиз (две молекулы АТФ на молекулу глюкозы) гораздо менее эффективна, чем продукция АТФ через OXPHOS (36 молекул АТФ на молекулу глюкозы). Таким образом, клетки глиобластомы поддерживают энергетический гомеостаз, существенно увеличивая свою гликолитическую активность, что благоприятно для быстрого роста опухоли. 2) Рост глиобластомы происходит быстрее, чем рост нормальной нервной ткани; поэтому для роста требуются не только энергия, но и биомакромолекулы. Гликолиз обеспечивает метаболические промежуточные продукты и предшественники для макромолекулярного биосинтеза, а затем способствует образованию никотинамидадениндинуклеотидфосфата (NADH), рибозо-5-фосфата и заменимых аминокислот, тем самым способствуя биосинтезу нуклеиновых кислот, липидов и белков. 3) Неограниченный рост глиобластомы приводит к атипичному ангиогенезу (нарушение сосудистой архитектуры опухоли, дефектная способность к саморегуляции и изменение гемореологии), что, в конце концов, приводит к гипоксии локальной опухолевой ткани. Таким образом, гликолиз может быть повышен в клетках глиобластомы для адаптации в условиях гипоксии. 4) Накопление молочной кислоты, вызванное высокой скоростью гликолиза, приводит к закислению микроокружения глиобластомы, что облегчает ее инвазию в паренхиму головного мозга посредством разрушения внеклеточного матрикса (ВКМ) и подавление иммунного ответа хозяина. Подводя итог, можно сказать, что для адаптации к окружающей микросреде и конкуренции с окружающими нормальными клетками за ограниченные ресурсы, такие как глюкоза, клетки глиобластомы изменяют свои метаболические характеристики в сторону фенотипа Варбурга, чтобы иметь возможности к росту, инвазии и метастазированию (рис. 4) [32–35].
Как ключевой регуляторный фактор в метаболическом перепрограммировании при различных злокачественных новообразованиях TRAP1 в метаболическом перепрограммировании в клетках глиобластомы может участвовать в различных механизмах. TRAP1 поддерживает фолдинг (процесс сворачивания белка) и стабильность митохондриальных комплексов OXPHOS II (субъединица B сукцинатдегидрогеназы (SDHB)) и IV (цитохром с-оксидаза II), способствуя росту опухоли. В условиях метаболического стресса, особенно в условиях недостатка питательных веществ и гипоксии, регуляция SDHB с помощью фолдинга белка, направленного на TRAP1, производит достаточно АТФ для удовлетворения потребностей энергетического метаболизма клеток глиобластомы. TRAP1 конкурентно может связываться с SDHB, а затем снижать активность SDH, что приведет к подавлению митохондриального дыхания и повышению внутриклеточной концентрации сукцината. Даже в нормоксических условиях накопление сукцината стабилизирует активность HIF-1α, а затем вызывает псевдогипоксию. HIF-1α не только способствует переключению метаболизма клеток глиобластомы по эффекту Варбурга, но также регулирует ЭМП, ангиогенез и другие процессы, способствующие возникновению и развитию глиобластомы. Таким образом, TRAP1 может привести к накоплению HIF-1α, ингибировав митохондриальное дыхание и способствуя переключению энергетического метаболизма с OXPHOS на аэробный гликолиз посредством взаимодействия с SDH (рис. 5) [36][37].
Результаты Wu и др. показали, что нокдаун TRAP1 снизил жизнеспособность клеток глиобластомы, образование колоний, миграцию клеток и индуцировал апоптоз и остановку G2/M [38]. Анализ образования трубок с использованием матригеля с пониженным содержанием факторов роста использовался для проверки способности клеток глиобластомы развивать сосудистый фенотип. Эта способность согласуется с их васкулогенным поведением, выявленным у ксенотрансплантированных животных, процессом, известным как васкулогенная мимикрия [39]. Существует множество доказательств того, что васкулогенная мимикрия, опосредованная опухолевыми клетками, играет жизненно важную роль в развитии опухоли [39][40]. Результаты исследования Wu и др. показали, что нокдаун TRAP1 снизил образование трубок клеток глиобластомы [38]. Более того, авторы показали, что нокдаун TRAP1 ингибировал восстановление нейросфер и формирование вторичных нейросфер, а также усиливал терапевтический эффект темолозомида в культурах нейросфер глиобластомы. В целом, эти результаты подтверждают важную онкогенную роль TRAP1 в клетках глиобластомы и потенциальные синергические эффекты с темолозомидом, влияя либо на пролиферацию, апоптоз, либо на стволовость в опухоли. При этом известно, что пролиферирующие клетки используют аэробный гликолиз для содействия своему росту [33]. Метаболическое перепрограммирование все чаще признается ключевым требованием агрессивного поведения глиобластомы, сохраняющим фенотип ОСК и способствующим устойчивости к химиотерапии. Как сказано выше, ОСК являются важным элементом микроокружения глиобластомы. Чтобы способствовать развитию глиобластомы, ОСК должны обладать способностью модулировать микроокружение опухоли путем метаболического перепрограммирования [41]. В итоге инактивация TRAP1 может быть связана с усилением митохондриального дыхания и снижением гликолиза в клетках глиобластомы. Результаты этого исследования в совокупности показывают, что TRAP1 является основным регулятором аэробного гликолиза в клетках глиобластомы.
Таким образом, аберрантная экспрессия TRAP1 в злокачественных опухолях человека тесно коррелирует с его ролью в метаболическом перепрограммировании. Идентификация TRAP1 как критического фактора, регулирующего метаболическое переключение глиобластомы, может дать новое понимание терапии данного заболевания.
Рисунок 3. Гликолиз в условиях избытка и недостатка питательных веществ в клетках глиобластомы (А, Б)
Figure 3. Glycolysis under nutrient-rich and nutrient-deficient conditions in glioblastoma cells (A, Б)
Рисунок 4. Метаболизм глюкозы в опухолевой клетке и анаэробный гликолиз и окислительное фосфорилирование (OXPHOS) в нормальной клетке. Клетки глиобластомы характеризуются повышенной скоростью гликолиза, обеспечивая энергетические потребности быстрорастущих опухолевых клеток, что приводит к увеличению выработки лактата
Figure 4. Glucose metabolism in tumor cells: anaerobic glycolysis and oxidative phosphorylation in normal cells. Glioblastoma cells exhibit an increased glycolytic rate to meet the energetic demands of rapidly proliferating tumor cells, leading to elevated lactate production
Рисунок 5. Регуляторные пути TRAP1 в опухолевой клетке
Figure 5. Regulatory pathways of TRAP1 in tumor cells
Избежание апоптоза
Клеточная смерть, в частности апоптоз, вероятно, является одной из наиболее широко изучаемых тем среди исследователей. Понимание апоптоза в условиях болезни очень важно, поскольку оно не только дает представление о патогенезе заболевания, но и может дать подсказки о том, как можно лечить болезнь. В опухоли происходит потеря баланса между делением клеток и смертью клеток, и клетки, которые должны были умереть, не получили сигналов для этого. При этом проблема может возникнуть на любом этапе путей апоптоза. Одним из примеров является подавление экспрессии генов — супрессоров опухолей, что приводит к снижению апоптоза и усилению роста и развития опухоли [42]. Апоптоз может быть как причиной проблемы, так и ее решением, поскольку многие исследовали ведут поиск новых препаратов, нацеленных на различные аспекты путей апоптоза. Таким образом, апоптоз играет важную роль как в прогрессировании, так и в лечении глиобластомы [43]. Участие митохондрий в гибели клеток опосредовано высвобождением цитохрома c. Длительное открытие mPTP во внутренней митохондриальной мембране инициирует ряд событий, которые приводят к высвобождению цитохрома c и апоптозу или некрозу. После открытия mPTP частицы с массой менее 1500 Da, такие как ионы (Ca2+, K+ и H+), вода и другие растворенные вещества, заполняют внутреннюю митохондриальную мембрану, и в итоге разрыв внешней митохондриальной мембраны. Последующий отток цитохрома c через скомпрометированную внешнюю митохондриальную мембрану в цитозоль индуцирует каскад каспазы. Это устойчивое открытие mPTP известно как переход митохондриальной проницаемости, и оно может быть вызвано несколькими механизмами, включая повышение уровня АФК, Ca2+ или неорганического фосфата, а также снижение pH или истощение АТФ [44][45].
Было исследовано, что инактивация TRAP1 вызывает открытие mPTP и высвобождение цитохрома c, а повышение уровня экспрессии TRAP1, вероятно, препятствует инициации апоптоза посредством двух различных, но потенциально перекрывающихся механизмов: регуляция триггеров, которые передают сигнал в mPTP, и прямое нарушение физического механизма открытия mPTP [46]. Было показано, что нокдаун TRAP1 приводит к повышенному накоплению АФК при окислительном стрессе, а сверхэкспрессия TRAP1 изолирует клетки от продукции АФК, опосредованной хелатированием Fe2+ [47]. Эти эффекты, вероятно, являются следствием как прямой, так и косвенной роли TRAP1 в минимизации генерации АФК. TRAP1 является прямым регулятором OXPHOS посредством его регулирования комплексов II и IV и играет косвенную роль в инактивации существующих АФК, поскольку экспрессия TRAP1 связана с повышенным уровнем восстановленной формы антиоксиданта глутатиона [48]. Синтез АФК связан с перегрузкой митохондрий Ca2+ и высвобождением цитохрома c, что впоследствии запускает открытие mPTP и гибель клеток. Как показано в исследовании Basit и др., повышенная экспрессия TRAP1 предотвращает апоптоз, уменьшает генерацию АФК и задерживает открытие mPTP в клетках меланомы [49]. Эти данные указывают на то, что TRAP1 защищает опухолевые клетки от окислительного повреждения и апоптоза, противодействуя генерации АФК.
Yin и др. обнаружили, что экспрессия cтресс-индуцированного фосфопротеина1 (STIP1) в глиобластоме была выше, чем в нормальной мозговой ткани, но не было значительного увеличения экспрессии STIP1 в образцах глиом Grade 2-3 [50]. Различные исследования демонстрируют, что STIP1 влияет на множество клеточных процессов, включая пролиферацию, апоптоз и инвазию, а экспрессия STIP1 коррелирует с химиорезистентностью и неблагоприятным исходом у пациентов с различными типами рака, включая рак молочной железы, рак печени и рак яичников [51–53]. Более того, Yin и др. продемонстрировали, что снижение экспрессии TRAP1 в результате подавления STIP1 приводит к ингибированию пути Akt, что приводит к снижению пролиферации, повышению апоптоза и снижению инвазивности клеток глиобластомы. В совокупности эти наблюдения указывают на то, что TRAP1 участвует в апоптозе опухолевых клеток, способствуя прогрессированию глиобластомы.
TRAP1 и стволовые клетки глиобластомы
Стволовые клетки — это самообновляющиеся клетки, которые сохраняют способность к пролиферации, генерируя новые стволовые клетки и дочерние клетки, которые подвергаются дифференциации и пополняют пул функциональных клеток. Стволовые клетки плюрипотентны, а именно, они могут давать начало различным линиям дочерних клеток. Например, нейральная стволовая клетка может генерировать клетки, которые подвергаются дифференциации в нейроны, астроциты и олигодендроциты [54]. Аналогичным образом традиционная теория неопухолевых стволовых клеток определяет опухолевые стволовые клетки (ОСК) как небольшую субпопуляцию самообновляющихся злокачественных клеток, которые поддерживают низкий, но устойчивый уровень неограниченной пролиферации [55]. В настоящее время достаточно достоверно установлено, что ОСК участвуют в развитии глиобластомы и ответственны за такие ключевые события в прогрессировании, как инвазия, рецидив опухоли и метастазирование. Будучи более химио- и радиорезистентными, чем обычные опухолевые клетки глиобластомы, ОСК за счет своей низкой митотической активности могут выживать после химио- и радиотерапии и таким образом быть причиной рецидивов глиобластомы после лечения. Существует набор специфических признаков, характеризующих незначительную (но крайне опасную) фракцию клеток микроокружения глиобластомы как ОСК, и, конечно, известен набор молекулярных детерминант, определяющих такие признаки [56][57].
Имеются данные о влиянии TRAP1 на стволовость (англ. stemness) в опухоли. Согласно данным Lettini и др., при колоректальном раке человека TRAP1 коэкспрессируется с маркерами стволовости и способствует развитию/поддержанию фенотипа ОСК путем активации сигнального пути Wnt/-катенина [58]. Этот механизм, способствующий стволовости в опухоли, был основан на опосредованной TRAP1 модуляции экспрессии лигандов Wnt и модификации катенина (убиквитинирование/фосфорилирование). Напротив, в других исследованиях, проведенных при раке яичников, снижение уровня экспрессии TRAP1 приводило к усилению инвазии и ЭПТ; такое несоответствие подразумевает, что активность TRAP1, связанная со стволовостью в опухоли, может кардинально различаться в различных типах опухолей [59][60]. Однако активность TRAP1 в глиобластомах, по-видимому, способствует развитию стволовости в опухоли, где TRAP1 проявляет себя как онкоген. Было показано, что повышенная экспрессия TRAP1 необходима для пролиферации, миграции и образования нейросфер в клетках глиобластомы, а также для их устойчивости к химиотерапии темозоломидом, что было связано с метаболическим перепрограммированием, опосредованным TRAP1 [61]. В другом исследовании сообщалось, что кооперативное взаимодействие между митохондриальным TRAP1 и основной митохондриальной деацетилазой сиртуином-3 (SIRT3) в ОСК глиобластомы приводит к снижению продукции АФК и пластичности энергетического метаболизма в ОСК, тем самым способствуя их адаптации к гипоксии и дефициту питательных веществ и поддерживая фенотип ОСК [62]. Принимая во внимание, что миграция опухолевых клеток и образование сфероидов, устойчивость к химиотерапии, а также адаптивность к гипоксии и «энергетическому голоданию» являются отличительными чертами ОСК [63]. Описанная же выше активность TRAP1 в глиобластоме характеризует этот митохондриальный шаперон как один из драйверов развития стволовости в данном злокачественном новообразовании. Другими словами, SIRT3, который в основном локализуется в митохондриальном матриксе, играет важную роль в поддержании стволовости в глиобластоме посредством кооперативного взаимодействия с TRAP1 для модуляции митохондриального дыхания и окислительного стресса.
Существует другое недавнее исследование, направленное на дальнейшее выяснение конкретных механизмов, посредством которых SIRT3 влияет на стволовость в глиобластоме, включая то, служит ли SIRT3 субстратом аутофагии, и механизма деградации SIRT3 [64]. Авторы обнаружили, что SIRT3 обогащен в CD133+ ОСК. Дальнейшие результаты показали, что в дополнение к стимулированию митохондриального дыхания и снижению окислительного стресса SIRT3 поддерживает стволовость в глиобластоме путем эпигенетической регуляции экспрессии CD133 через сукцинат. Что еще более важно, было обнаружено, что SIRT3 деградирует через путь аутофагии-лизосомы во время дифференцировки ОСК в объемные клетки глиобластомы. Выживание ОСК в значительной степени зависит от глутамина, и в этих клетках в результате было выяснено, что лишение глутамина запускает аутофагическую деградацию SIRT3, чтобы ограничить экспрессию CD133, тем самым нарушая стволовость в глиобластоме. На основе данных результатов авторы предположили, что ограничение глутамина для запуска аутофагической деградации SIRT3 предлагает стратегию устранения ОСК, которая в сочетании с другими методами лечения может быть применена против глиобластомы. TRAP1-опосредованное перепрограммирование энергетического метаболизма в опухоли может играть особенно важную роль в гипоксических (слабо васкуляризированных) зонах солидных опухолей, местах, где индуцируется ЭМП и происходит генерация ОСК.
Ингибиторы TRAP1
Большинство ингибиторов семейства HSP90 конкурентно связываются с N-концевым АТФ-карманом. Этот способ действия был использован для создания первого набора ингибиторов для TRAP1, домен АТФазы которого имеет гомологию с другими членами семейства HSP90. Однако, поскольку митохондриальная мембрана непроницаема для традиционных ингибиторов HSP90, для того чтобы эти ингибиторы достигли митохондриального матрикса, необходимо было добавить митохондриальную нацеливающую часть, такую как от одного до четырех тандемных повторов циклического гуанидия или трифенилфосфония (TPP) [65][66]. Наиболее широко используемыми ингибиторами TRAP1 являются гамитринибы, малые молекулы, состоящие из ингибитора HSP90 17-аллиламино-17-деметоксигелданамицина (17-AAG), присоединенного к митохондриально-нацеленной части, такой как циклические гуанидиновые повторы или TPP [67]. Эти гамитринибы наглядно использовались в терапии рака простаты, рака толстой кишки, меланомы, рака шейки матки, рака яичников, рака молочной железы и глиобластомы [67–70]. Гамитринибы нарушают антиапоптотические эффекты TRAP1, о чем свидетельствует снижение потенциала митохондриальной мембраны и повышенное высвобождение цитохрома с.
Кроме того, эти данные подчеркивают важность понимания эффекторов TRAP1 для идентификации потенциальных комбинированных методов лечения глиобластомы для усиления ингибирования сигнальных путей, опосредованных TRAP1. В текущем режиме комплексной терапии химиотерапия играет незаменимую роль, и темолозомид как эффективный химиотерапевтический агент, подтвержденный крупномасштабными клиническими испытаниями, остается доминирующим препаратом для химиотерапии глиобластом. Однако длительная химиотерапия темолозомидом приводит к развитию резистентности, что является важным фактором, влияющим на эффективность препарата. Поэтому существует острая необходимость в разработке соответствующих адъювантных препаратов для комбинации с темолозомидом для повышения чувствительности и снижения резистентности. Wang и др. обнаружили, что темолозомил индуцирует апоптоз клеточных линий глиобластомы SHG44, U251-MG и U87-MG, активируя p53 и одновременно подавляя митофагию и усиливая слияние митохондрий [61].
Последнее может происходить для компенсации дефекта, вызванного подавленной митофагией. В последующем подавление функции TRAP1 гамитриниб трифенилфосфонием (G-TPP) нарушило этот компенсаторный механизм, индуцируя mPTP, что привело к всплеску образования АФК и сенсибилизации клеток глиобластомы к эффектам лечения темолозомида. В другом исследовании Ngyen и др. на основе скрининга лекарственных препаратов сделали интригующее открытие, что ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC) могут усиливать терапевтическую эффективность гамитриниба при комбинированной терапии глиобластомы [71]. Авторы установили эту концепцию, продемонстрировав, что глобальные (панобиностат) и селективные (ромидепсин) ингибиторы HDAC в сочетании с гамитринибом синергически снижали жизнеспособность клеточной линии глиобластомы U87, LN229 и T98G. Учитывая, что гамитриниб, как известно, вмешивается в электронно-транспортную цепь, авторы исследования предположили, что гамитриниб и его мишень TRAP1 могут помешать активации дыхания опухоли, вызванной ингибитором HDAC.
В соответствии с этим представлением результаты данного исследования продемонстрировали, что гамитриниб ослабил повышенное дыхание клеток глиобластомы, вызванное панобиностатом. Кроме того, авторы подтвердили участие про-апоптотического белка Bcl-2 в комбинации данных лекарств. В результате комбинация препаратов гамитриниба и ромидеспина вызвала увеличение экспрессии Bcl-2. Комбинированное ингибирование TRAP1 и HDACs является потенциально новой стратегией борьбы с резистентными злокачественными новообразованиями, такими как глиобластома. Авторы раскрыли механизм, который связан с метаболизмом опухолевых клеток, интегрированным ответом на стресс и модуляцией членов семейства Bcl-2, что в целом привело к индукции апоптоза.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ПЕРСПЕКТИВЫ
Несмотря на растущие знания об TRAP1 в онкогенезе глиобластомы, все еще есть нерешенные проблемы, которые требуют дальнейшего изучения. Во-первых, крайне важно оценить потенциальную значимость активности АТФазы для функции TRAP1. Это связано с тем, что предыдущие исследования продемонстрировали, что TRAP1, даже в каталитически неактивном состоянии, способен выполнять свою роль и обращать вспять митохондриальную дисфункцию при некоторых видах злокачественных новообразований. Во-вторых, что касается того, как TRAP1 регулирует опухолеобразование и резистентность к терапии на молекулярном уровне, наше познание все еще ограничено. Тем не менее результаты приведенных исследований демонтируют, что TRAP1 является онкогеном при глиобластоме (рис. 6).
Рисунок 6. Активация TRAP1 при глиобластоме. 3’ — нетранслируемые области (3’-НТО) TRAP1 как онкогена с двумя сайтами полиаденилирования (PAS) могут быть альтернативно расщеплены и полиаденилированы в проксимальной (P) или дистальной (D) PAS, что приводит к короткой или длинной изоформе соответственно. Экспрессия белка из длинной изоформы ограничена нацеливанием микроРНК (миРНК). Обычно 3’-НТО одинаково обрабатываются при обоих проходах, что приводит к сбалансированной продукции TRAP1. При глиобластоме 3’-НТГ получают преимущественно в PPA, вызывая сверхэкспрессию белка TRAP1, лежащую в основе активации онкогена
Figure 6. Activation of TRAP1 in glioblastoma. 3’ — untranslated regions (3’-НТО) of TRAP1, functioning as an oncogene, possess two polyadenylation sites (PAS) that can be alternatively cleaved and polyadenylated at the proximal (P) or distal (D) PAS, resulting in the formation of short or long isoforms, respectively. The expression of the protein from the long isoform is regulated through the targeting of microRNAs (миРНК). Typically, the 3’-НТОs are processed uniformly during both transcriptional pathways, leading to a balanced production of TRAP1. However, in glioblastoma, 3’-НТОs are primarily obtained from PPA, resulting in the overexpression of TRAP1 protein, which underlies the activation of oncogene
В будущем мы можем больше сосредоточиться на молекулярных функциональных механизмах и связанных сигнальных путях с TRAP1. Кроме того, учитывая отсутствие клинического успеха, наблюдаемого у многочисленных ингибиторов TRAP1, может быть разумным изучить возможность разработки стратегии для одновременного нарушения пула TRAP1, чтобы оценить их совместную эффективность при глиобластоме. Метаболическое ремоделирование/перепрограммирование является общей стратегией выживания опухолевых клеток, подходящей как для адаптации к враждебным средам, так и для устойчивости к противоопухолевым препаратам. Это приводит к связи между химиорезистентностью и метаболической зависимостью, которая сама по себе представляет многообещающую терапевтическую мишень. Таким образом, нацеливание на метаболические сети глиобластомы, а не на отдельные биомолекулы, становится новой стратегией для эффективных терапевтических подходов как в виде отдельных, так и в составе комбинированной терапии.
Ингибиторы TRAP1 продемонстрировали способность эффективно контролировать рост клеток глибластомы как in vitro, так и in vivo. Существует несколько ингибиторов TRAP1, таких как гамитринибы, которые были успешно разработаны для воздействия на митохондрии клеток глиобластомы. Между тем, синтез и исследование новых ингибиторов TRAP1 также продолжаются. Более того, ингибиторы TRAP1 обладают потенциалом избирательно накапливаться в митохондриях опухолевых клеток и ограничивать токсичность для нормальных тканей. Еще одной перспективной областью исследований является сочетание ингибиторов TRAP1 с другими методами лечения глиобластомы. Недавние исследования показали, что ингибиторы TRAP1 могут повышать эффективность других методов лечения, таких как химиотерапия, лучевая терапия и иммунотерапия. Объединение этих методов лечения может привести к более эффективным схемам лечения с меньшей токсичностью и лучшими результатами для пациентов. Однако, несмотря на то что доклинические испытания постоянно демонстрируют осуществимость и универсальную применимость ингибиторов TRAP1, клинических испытаний на людях по-прежнему недостаточно. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы убедиться в возможности применения этих ингибиторов перед их испытаниями на людях.
"],"dc.fullRISC":["ВВЕДЕНИЕ\nГлиобластома является наиболее распространенным и злокачественным типом первичной опухоли головного мозга у взрослых. Несмотря на важные достижения в понимании молекулярного патогенеза и биологии этой опухоли за последнее десятилетие, прогноз для пациентов с глиобластомой остается неблагоприятным. Глиобластома характеризуется агрессивным биологическим поведением и высокой степенью меж- и внутриопухолевой гетерогенности [1, 2]. Более глубокое понимание молекулярной и клеточной гетерогенности данной опухоли может не только помочь более точно определить конкретные подгруппы для точной диагностики, но и заложить основу для успешного внедрения таргетной терапии.\nБелок-1, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли (TRAP1), является митохондриально-специфическим членом семейства белка теплового шока 90 (Hsp90) и локализуется в митохондриальном матриксе, внутренней митохондриальной мембране и межмембранном пространстве (рис. 1).\nTRAP1 играет важную роль в поддержании целостности митохондрий и внутриклеточного гомеостаза и тесно связан с путями апоптоза. На сегодняшний день основные выявленные функции TRAP1 включают в себя: 1) антагонизм про-апоптотической активности циклофилина D (CypD) для последующего ингибирования открытия пор переходной проницаемости митохондрий (mPTP); 2) снижение генерации активных форм кислорода (АФК) для защиты клеток от окислительного стресса; 3) регулирование стресса эндоплазматического ретикулума (ER) и 4) ингибирование активности сукцинатдегидрогеназы (SDH), тем самым регулируя биоэнергетику митохондрий [3, 4]. В последнее время все больше исследований показывают, что TRAP1 функционирует как онкоген или супрессор опухолей при различных опухолях [3].\nИзвестно, что опухоли представляют собой группу сложных заболеваний с несколькими отличительными признаками, которые считаются фенотипическими адаптациями для преодоления всех имеющихся препятствий на пути прогрессирования заболевания. Среди этих отличительных признаков метаболическое перепрограммирование и избегание путей апоптоза необходимо для выживания опухоли [5]. TRAP1 участвует в метаболическом перепрограммировании и влияет на переключение между окислительным фосфорилированием (OXPHOS) и аэробным гликолизом. Кроме того, белок TRAP1 участвует во многих других клеточных процессах. TRAP1 регулирует клеточный цикл, модулируя пролиферацию клеток, и способствует метастазированию опухолей, вызывая деление митохондрий. Более того, вмешательство в функцию TRAP1 может привести к гибели опухолевых клеток, но не влияет на нормальные клетки [6, 7]. Таким образом, подход, который избирательно нацелен на TRAP1, может быть многообещающей стратегией для разработки новых противоопухолевых препаратов для пациентов с глиобластомой (рис. 2). Несмотря на критическую важность TRAP1 для этих процессов, молекулярные механизмы функционирования TRAP1 при глиобластоме остаются в значительной степени нерешенными. Здесь мы обсудим последние достижения в понимании механизмов регуляции TRAP1 в развитии и прогрессировании глиобластомы, а также оценим потенциальную терапевтическую ценность TRAP1 при данном типе опухоли.\nДвойственная роль TRAP1 в онкогенезе\nИзвестно, что в любой нормальной клетке есть протоонкогены, которые являются ключевыми регуляторными факторами биологических процессов. Протоонкогены могут функционировать как факторы роста, передатчики клеточных сигналов и факторы транскрипции. Геном человека содержит ряд протоонкогенов, которые контролируют нормальную дифференциацию и пролиферацию клеток. Изменения в этих генах, которые влияют либо на контроль их поведения, либо на способ, которым структурированы их кодируемые белки, могут проявляться в опухолевых клетках как задействованные онкогены [8, 9]. Когда онкогены активируются, они продолжают управлять размножением клеток и принимают на себя ключевую роль в онкогенезе. Физические мутации, которые приводят к активации протоонкогенов, можно разделить на те, которые приводят к различиям в структуре кодируемого белка, и те, которые вызывают дерегуляцию экспрессии белка (рис. 2) [10].\nВ типичной клетке экспрессия протоонкогенов контролируется ее собственным транскрипционным промотором — последовательностью ДНК, которая контролирует степень транскрипции. Каждый промотор протоонкогенов позволяет гену реагировать на набор физиологических сигналов. Протоонкоген может экспрессироваться на довольно низком уровне в зависимости от метаболических потребностей клетки; тем не менее при определенных событиях, когда это необходимо, экспрессия гена может быть сильно индуцирована [8, 9]. В нормальной клетке, помимо онкогенов, есть гены — супрессоры опухолей, которые играют важную роль в нормальной дифференциации клетки, тем самым блокируя развитие опухоли [8]. Гены — супрессоры опухолей образуют огромную группу, которая демонстрирует одну общую характеристику: каким-то образом каждый из этих генов защищает организм от запуска процессов онкогенеза. Обе копии гена — супрессора опухолей должны находиться в неактивном состоянии, прежде чем опухолевая клетка сможет размножаться или выживать дальше. Отсутствие или инактивация из-за мутаций генов — супрессоров опухолей приводит к запуску онкогенеза [11].\n\nВ последнее время все больше исследований демонстрируют, что TRAP1 функционирует как онкоген или супрессор опухолей. Экспрессия TRAP1 повышается при различных злокачественных новообразованиях человека, включая рак носоглотки, рак молочной железы, рак простаты и немелкоклеточный рак легких [12]. Например, TRAP1, наряду с локализованным в митохондриях HSP90, как было показано, обильно и повсеместно экспрессируется как в локализованном, так и в метастатическом раке простаты, но в значительной степени не обнаруживается в клетках нормальной простаты или доброкачественной гиперплазии простаты в исследовании in vivo [13]. Более того, у трансгенных мышей, имеющих высокий уровень экспрессии TRAP1 в тканях простаты, развивалась эпителиальная гиперплазия и клеточная атипия, а при изучении параллельно активности фосфатазы с двойной субстратной специфичностью (PTEN), распространенного онкогена при раке простаты у человека, наблюдалось ускоренное развитие инвазивной аденокарциномы простаты; тогда как инактивация TRAP1 задерживало возникновение развитие рака простаты [13]. Соответственно, данные результаты подтверждают роль TRAP1 как драйвера рака предстательной железы с потенциалом для новых терапевтических подходов.\nРезультаты иммуногистохимического анализа ткани колоректальной карциномы 714 пациентов показали, что высокая экспрессия TRAP1 наблюдается в 79 % случаев [14]. Кроме того, уровень экспрессии TRAP1 повышался в клетках колоректальной карциномы, устойчивых к 5-фторурацилу, оксалиплатину и иринотекану, и, в свою очередь, его сверхэкспрессия приводила к лекарственной устойчивости. При этом экспрессия TRAP1 значительно увеличилась при колоректальном раке на поздней патологической стадии, что значительно коррелировало с низкими показателями выживаемости, хотя лишь в незначительной степени было связано с поражением лимфатических узлов и дифференциацией опухоли.\nАналогично, было обнаружено, что экспрессия TRAP1 аномально повышена при раке молочной железы по сравнению с контрольной группой [15–17]. Его экспрессия в образцах рака молочной железы человека обратно коррелировала со степенью злокачественности опухоли. Более того, повышение экспрессии TRAP1 в клетках рака молочной железы приводило к резистентности к паклитакселу, препарату, обычно используемому при лечении рака молочной железы [17]. Поэтому снижение экспрессии TRAP1 в клетках рака молочной железы также повышало чувствительность клеток к химиотерапии и подавляло рост опухоли. В соответствии с этими результатами ранее была продемонстрирована механистическая связь между высокой экспрессией TRAP1, активацией сигнализации внеклеточных сигнальных киназ (ERK) и прогрессированием клеточного цикла при колоректальном раке [18]. Другое исследование продемонстрировало механистическую связь между дерегулированной сигнализацией Ras/ERK и пронеопластическим метаболическим переключением с OXPHOS на гликолиз, регулируемый TRAP1 посредством ингибирования SDH [19]. Это исследование показало, что активный ERK1/2 взаимодействует с TRAP1 и SDH в митохондриях клеток с дефицитом нейрофибромина, где ERK-зависимое фосфорилирование TRAP1 усиливает связывание TRAP1-SDH и ингибирование SDH и, следовательно, потенциал развития опухоли.\nСуществуют убедительные доказательства связи между антиоксидантной функцией TRAP1 и его активностью в подавлении развития и прогрессирования опухолей [12]. Однако корреляции между молекулярными функциями TRAP1 и их эффектом в опухолевых клетках все еще остаются спорными; некоторые авторы предполагают, что онкогенный потенциал TRAP1 также зависит от активности очистки шаперона, а не только от его способности вызывать псевдогипоксию посредством ингибирования SDH с последующим накоплением метаболита сукцината, стабилизирующего фактор, индуцируемый гипоксией 1-альфа (HIF-1α) [20, 21]. Тем не менее, учитывая, что повышенный уровень АФК также может способствовать инвазии опухолевых клеток, было предположено, что подавление активности TRAP1 в опухолевых клетках может усиливать миграцию, способствуя более злокачественному фенотипу [22]. Поскольку на повышенную инвазивность влияют препараты, поглощающие АФК, ряд исследователей предположили существование прямой связи между низкой экспрессией TRAP1, повышенным уровнем АФК и активацией миграции и инвазии опухолевых клеток [23, 24].\nВлияние сниженной экспрессии TRAP1 на инвазию клеток in vitro привело к гипотезе о том, что некоторые более агрессивные, метастатические или поздние опухоли могут иметь более низкий уровень экспрессии TRAP1, чем доброкачественные опухоли или опухоли на ранней стадии развития. В соответствии с этой гипотезой была продемонстрирована обратная корреляция между экспрессией TRAP1 и стадией опухоли, в частности рака шейки матки, рака мочевого пузыря и светлоклеточной почечно-клеточной карциномы [25–27]. Гипотеза о том, что TRAP1 может действовать как супрессор опухоли в зависимости от типа опухоли и ее относительного контекста, была первоначально предложена в исследовании 208 пациентов, страдающих раком яичников [28]. Авторы показали, что высокая иммуногистохимическая окраска TRAP1 положительно коррелировала с ответом на химиотерапию и общей выживаемостью. Более того, они обнаружили значительную корреляцию между высокой экспрессией TRAP1 и активностью рецепторов α эстрогена. В этой опухоли TRAP1 инактивируется на поздних стадиях заболевания, что предполагает генетическую потерю как наиболее вероятный механизм снижения экспрессии TRAP1 по мере прогрессирования заболевания. Этот механизм, может быть либо связан с метаболическим ремоделированием опухоли, либо быть частью процесса отбора, обусловленного преимуществом выживания.\nСогласно некоторым данным, пациенты с раком яичников, устойчивым к платине, показывают более низкий уровень экспрессии TRAP1, чем их чувствительные аналоги в клеточных моделях высокозлокачественного серозного рака яичников изогенно соответствующих парных клеточных линий, полученных от одного и того же пациента до и после терапии на основе платины [29]. Соответственно, метаболическое перепрограммирование OXPHOS инициирует воспалительный статус, ответственный за лекарственную устойчивость в этих опухолевых клетках. Более того, при серозном раке яичников высокой степени злокачественности экспрессия TRAP1 в основном обнаруживается в биоптатах брюшины, удаленных от первичных опухолей, что позволяет предположить, что опухолевые клетки с низким уровнем экспрессии TRAP1 могут быть более склонны к распространению из первичного очага. Экспрессия TRAP1 также обратно коррелировала с экспрессией нескольких маркеров эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП) как в клетках, так и в тканях рака яичников [29].\nВ заключение можно сказать, что хотя в настоящее время хорошо установлено участие TRAP1 в ряде фундаментальных процессов как во время развития опухоли, так и в ее прогрессировании, все еще не совсем ясно, является ли TRAP1 онкогеном или онкосупрессором, и это, вероятно, зависит от гетерогенности опухоли и влияния, которое микроокружение опухоли может оказывать на развитие опухоли. Таким образом, будущая клиническая разработка стратегий нацеливания TRAP1 должна учитывать, что его ингибирование может быть полезным в зависимости от типов опухолей / контекстов, в том числе при глиобластоме.\nВлияние TRAP1 на метаболизм глиобластомы\nАденозинтрифосфат (АТФ) образуется в результате полного окисления глюкозы до CO2 и H2O, и каждая молекула глюкозы может максимально дать 36–38 молекул АТФ. Нормальные клетки производят АТФ в основном посредством клеточного дыхания, где клеточное дыхание — это метаболический процесс, в котором метаболизм глюкозы путем гликолиза сопряжен с циклом трикарбоновых кислот (ЦТК). Известно, что большинство нормальных клеток в основном генерируют большое количество АТФ через OXPHOS в аэробных условиях, но получают энергию путем гликолиза в условиях гипоксии [30]. Однако даже в условиях с достаточным количеством кислорода гликолиз так же активен в большинстве злокачественных опухолевых клеток, которые характеризуются высокой скоростью поглощения глюкозы и высоким содержанием молочной кислоты среди метаболитов [31]. Метаболические характеристики этого сдвига в сторону аэробного гликолиза называются эффектом Варбурга, и это перепрограммирование энергетического метаболизма имеет важное значение для прогрессирования глиобластомы (рис. 3).\nНесколько возможных механизмов способствуют эффекту Варбурга в клетках глиобластомы, включая следующие: 1) Продукция АТФ через гликолиз (две молекулы АТФ на молекулу глюкозы) гораздо менее эффективна, чем продукция АТФ через OXPHOS (36 молекул АТФ на молекулу глюкозы). Таким образом, клетки глиобластомы поддерживают энергетический гомеостаз, существенно увеличивая свою гликолитическую активность, что благоприятно для быстрого роста опухоли. 2) Рост глиобластомы происходит быстрее, чем рост нормальной нервной ткани; поэтому для роста требуются не только энергия, но и биомакромолекулы. Гликолиз обеспечивает метаболические промежуточные продукты и предшественники для макромолекулярного биосинтеза, а затем способствует образованию никотинамидадениндинуклеотидфосфата (NADH), рибозо-5-фосфата и заменимых аминокислот, тем самым способствуя биосинтезу нуклеиновых кислот, липидов и белков. 3) Неограниченный рост глиобластомы приводит к атипичному ангиогенезу (нарушение сосудистой архитектуры опухоли, дефектная способность к саморегуляции и изменение гемореологии), что, в конце концов, приводит к гипоксии локальной опухолевой ткани. Таким образом, гликолиз может быть повышен в клетках глиобластомы для адаптации в условиях гипоксии. 4) Накопление молочной кислоты, вызванное высокой скоростью гликолиза, приводит к закислению микроокружения глиобластомы, что облегчает ее инвазию в паренхиму головного мозга посредством разрушения внеклеточного матрикса (ВКМ) и подавление иммунного ответа хозяина. Подводя итог, можно сказать, что для адаптации к окружающей микросреде и конкуренции с окружающими нормальными клетками за ограниченные ресурсы, такие как глюкоза, клетки глиобластомы изменяют свои метаболические характеристики в сторону фенотипа Варбурга, чтобы иметь возможности к росту, инвазии и метастазированию (рис. 4) [32–35].\nКак ключевой регуляторный фактор в метаболическом перепрограммировании при различных злокачественных новообразованиях TRAP1 в метаболическом перепрограммировании в клетках глиобластомы может участвовать в различных механизмах. TRAP1 поддерживает фолдинг (процесс сворачивания белка) и стабильность митохондриальных комплексов OXPHOS II (субъединица B сукцинатдегидрогеназы (SDHB)) и IV (цитохром с-оксидаза II), способствуя росту опухоли. В условиях метаболического стресса, особенно в условиях недостатка питательных веществ и гипоксии, регуляция SDHB с помощью фолдинга белка, направленного на TRAP1, производит достаточно АТФ для удовлетворения потребностей энергетического метаболизма клеток глиобластомы. TRAP1 конкурентно может связываться с SDHB, а затем снижать активность SDH, что приведет к подавлению митохондриального дыхания и повышению внутриклеточной концентрации сукцината. Даже в нормоксических условиях накопление сукцината стабилизирует активность HIF-1α, а затем вызывает псевдогипоксию. HIF-1α не только способствует переключению метаболизма клеток глиобластомы по эффекту Варбурга, но также регулирует ЭМП, ангиогенез и другие процессы, способствующие возникновению и развитию глиобластомы. Таким образом, TRAP1 может привести к накоплению HIF-1α, ингибировав митохондриальное дыхание и способствуя переключению энергетического метаболизма с OXPHOS на аэробный гликолиз посредством взаимодействия с SDH (рис. 5) [36, 37].\nРезультаты Wu и др. показали, что нокдаун TRAP1 снизил жизнеспособность клеток глиобластомы, образование колоний, миграцию клеток и индуцировал апоптоз и остановку G2/M [38]. Анализ образования трубок с использованием матригеля с пониженным содержанием факторов роста использовался для проверки способности клеток глиобластомы развивать сосудистый фенотип. Эта способность согласуется с их васкулогенным поведением, выявленным у ксенотрансплантированных животных, процессом, известным как васкулогенная мимикрия [39]. Существует множество доказательств того, что васкулогенная мимикрия, опосредованная опухолевыми клетками, играет жизненно важную роль в развитии опухоли [39, 40]. Результаты исследования Wu и др. показали, что нокдаун TRAP1 снизил образование трубок клеток глиобластомы [38]. Более того, авторы показали, что нокдаун TRAP1 ингибировал восстановление нейросфер и формирование вторичных нейросфер, а также усиливал терапевтический эффект темолозомида в культурах нейросфер глиобластомы. В целом, эти результаты подтверждают важную онкогенную роль TRAP1 в клетках глиобластомы и потенциальные синергические эффекты с темолозомидом, влияя либо на пролиферацию, апоптоз, либо на стволовость в опухоли. При этом известно, что пролиферирующие клетки используют аэробный гликолиз для содействия своему росту [33]. Метаболическое перепрограммирование все чаще признается ключевым требованием агрессивного поведения глиобластомы, сохраняющим фенотип ОСК и способствующим устойчивости к химиотерапии. Как сказано выше, ОСК являются важным элементом микроокружения глиобластомы. Чтобы способствовать развитию глиобластомы, ОСК должны обладать способностью модулировать микроокружение опухоли путем метаболического перепрограммирования [41]. В итоге инактивация TRAP1 может быть связана с усилением митохондриального дыхания и снижением гликолиза в клетках глиобластомы. Результаты этого исследования в совокупности показывают, что TRAP1 является основным регулятором аэробного гликолиза в клетках глиобластомы.\nТаким образом, аберрантная экспрессия TRAP1 в злокачественных опухолях человека тесно коррелирует с его ролью в метаболическом перепрограммировании. Идентификация TRAP1 как критического фактора, регулирующего метаболическое переключение глиобластомы, может дать новое понимание терапии данного заболевания.\nИзбежание апоптоза\nКлеточная смерть, в частности апоптоз, вероятно, является одной из наиболее широко изучаемых тем среди исследователей. Понимание апоптоза в условиях болезни очень важно, поскольку оно не только дает представление о патогенезе заболевания, но и может дать подсказки о том, как можно лечить болезнь. В опухоли происходит потеря баланса между делением клеток и смертью клеток, и клетки, которые должны были умереть, не получили сигналов для этого. При этом проблема может возникнуть на любом этапе путей апоптоза. Одним из примеров является подавление экспрессии генов — супрессоров опухолей, что приводит к снижению апоптоза и усилению роста и развития опухоли [42]. Апоптоз может быть как причиной проблемы, так и ее решением, поскольку многие исследовали ведут поиск новых препаратов, нацеленных на различные аспекты путей апоптоза. Таким образом, апоптоз играет важную роль как в прогрессировании, так и в лечении глиобластомы [43]. Участие митохондрий в гибели клеток опосредовано высвобождением цитохрома c. Длительное открытие mPTP во внутренней митохондриальной мембране инициирует ряд событий, которые приводят к высвобождению цитохрома c и апоптозу или некрозу. После открытия mPTP частицы с массой менее 1500 Da, такие как ионы (Ca2+, K+ и H+), вода и другие растворенные вещества, заполняют внутреннюю митохондриальную мембрану, и в итоге разрыв внешней митохондриальной мембраны. Последующий отток цитохрома c через скомпрометированную внешнюю митохондриальную мембрану в цитозоль индуцирует каскад каспазы. Это устойчивое открытие mPTP известно как переход митохондриальной проницаемости, и оно может быть вызвано несколькими механизмами, включая повышение уровня АФК, Ca2+ или неорганического фосфата, а также снижение pH или истощение АТФ [44, 45]. Было исследовано, что инактивация TRAP1 вызывает открытие mPTP и высвобождение цитохрома c, а повышение уровня экспрессии TRAP1, вероятно, препятствует инициации апоптоза посредством двух различных, но потенциально перекрывающихся механизмов: регуляция триггеров, которые передают сигнал в mPTP, и прямое нарушение физического механизма открытия mPTP [46]. Было показано, что нокдаун TRAP1 приводит к повышенному накоплению АФК при окислительном стрессе, а сверхэкспрессия TRAP1 изолирует клетки от продукции АФК, опосредованной хелатированием Fe2+ [47]. Эти эффекты, вероятно, являются следствием как прямой, так и косвенной роли TRAP1 в минимизации генерации АФК. TRAP1 является прямым регулятором OXPHOS посредством его регулирования комплексов II и IV и играет косвенную роль в инактивации существующих АФК, поскольку экспрессия TRAP1 связана с повышенным уровнем восстановленной формы антиоксиданта глутатиона [48]. Синтез АФК связан с перегрузкой митохондрий Ca2+ и высвобождением цитохрома c, что впоследствии запускает открытие mPTP и гибель клеток. Как показано в исследовании Basit и др., повышенная экспрессия TRAP1 предотвращает апоптоз, уменьшает генерацию АФК и задерживает открытие mPTP в клетках меланомы [49]. Эти данные указывают на то, что TRAP1 защищает опухолевые клетки от окислительного повреждения и апоптоза, противодействуя генерации АФК.\nYin и др. обнаружили, что экспрессия cтресс-индуцированного фосфопротеина1 (STIP1) в глиобластоме была выше, чем в нормальной мозговой ткани, но не было значительного увеличения экспрессии STIP1 в образцах глиом Grade 2-3 [50]. Различные исследования демонстрируют, что STIP1 влияет на множество клеточных процессов, включая пролиферацию, апоптоз и инвазию, а экспрессия STIP1 коррелирует с химиорезистентностью и неблагоприятным исходом у пациентов с различными типами рака, включая рак молочной железы, рак печени и рак яичников [51–53]. Более того, Yin и др. продемонстрировали, что снижение экспрессии TRAP1 в результате подавления STIP1 приводит к ингибированию пути Akt, что приводит к снижению пролиферации, повышению апоптоза и снижению инвазивности клеток глиобластомы. В совокупности эти наблюдения указывают на то, что TRAP1 участвует в апоптозе опухолевых клеток, способствуя прогрессированию глиобластомы.\nTRAP1 и стволовые клетки глиобластомы\nСтволовые клетки — это самообновляющиеся клетки, которые сохраняют способность к пролиферации, генерируя новые стволовые клетки и дочерние клетки, которые подвергаются дифференциации и пополняют пул функциональных клеток. Стволовые клетки плюрипотентны, а именно, они могут давать начало различным линиям дочерних клеток. Например, нейральная стволовая клетка может генерировать клетки, которые подвергаются дифференциации в нейроны, астроциты и олигодендроциты [54]. Аналогичным образом традиционная теория неопухолевых стволовых клеток определяет опухолевые стволовые клетки (ОСК) как небольшую субпопуляцию самообновляющихся злокачественных клеток, которые поддерживают низкий, но устойчивый уровень неограниченной пролиферации [55]. В настоящее время достаточно достоверно установлено, что ОСК участвуют в развитии глиобластомы и ответственны за такие ключевые события в прогрессировании, как инвазия, рецидив опухоли и метастазирование. Будучи более химио- и радиорезистентными, чем обычные опухолевые клетки глиобластомы, ОСК за счет своей низкой митотической активности могут выживать после химио- и радиотерапии и таким образом быть причиной рецидивов глиобластомы после лечения. Существует набор специфических признаков, характеризующих незначительную (но крайне опасную) фракцию клеток микроокружения глиобластомы как ОСК, и, конечно, известен набор молекулярных детерминант, определяющих такие признаки [56, 57].\nИмеются данные о влиянии TRAP1 на стволовость (англ. stemness) в опухоли. Согласно данным Lettini и др., при колоректальном раке человека TRAP1 коэкспрессируется с маркерами стволовости и способствует развитию/поддержанию фенотипа ОСК путем активации сигнального пути Wnt/-катенина [58]. Этот механизм, способствующий стволовости в опухоли, был основан на опосредованной TRAP1 модуляции экспрессии лигандов Wnt и модификации катенина (убиквитинирование/фосфорилирование). Напротив, в других исследованиях, проведенных при раке яичников, снижение уровня экспрессии TRAP1 приводило к усилению инвазии и ЭПТ; такое несоответствие подразумевает, что активность TRAP1, связанная со стволовостью в опухоли, может кардинально различаться в различных типах опухолей [59, 60]. Однако активность TRAP1 в глиобластомах, по-видимому, способствует развитию стволовости в опухоли, где TRAP1 проявляет себя как онкоген. Было показано, что повышенная экспрессия TRAP1 необходима для пролиферации, миграции и образования нейросфер в клетках глиобластомы, а также для их устойчивости к химиотерапии темозоломидом, что было связано с метаболическим перепрограммированием, опосредованным TRAP1 [61]. В другом исследовании сообщалось, что кооперативное взаимодействие между митохондриальным TRAP1 и основной митохондриальной деацетилазой сиртуином-3 (SIRT3) в ОСК глиобластомы приводит к снижению продукции АФК и пластичности энергетического метаболизма в ОСК, тем самым способствуя их адаптации к гипоксии и дефициту питательных веществ и поддерживая фенотип ОСК [62]. Принимая во внимание, что миграция опухолевых клеток и образование сфероидов, устойчивость к химиотерапии, а также адаптивность к гипоксии и «энергетическому голоданию» являются отличительными чертами ОСК [63]. Описанная же выше активность TRAP1 в глиобластоме характеризует этот митохондриальный шаперон как один из драйверов развития стволовости в данном злокачественном новообразовании. Другими словами, SIRT3, который в основном локализуется в митохондриальном матриксе, играет важную роль в поддержании стволовости в глиобластоме посредством кооперативного взаимодействия с TRAP1 для модуляции митохондриального дыхания и окислительного стресса.\nСуществует другое недавнее исследование, направленное на дальнейшее выяснение конкретных механизмов, посредством которых SIRT3 влияет на стволовость в глиобластоме, включая то, служит ли SIRT3 субстратом аутофагии, и механизма деградации SIRT3 [64]. Авторы обнаружили, что SIRT3 обогащен в CD133+ ОСК. Дальнейшие результаты показали, что в дополнение к стимулированию митохондриального дыхания и снижению окислительного стресса SIRT3 поддерживает стволовость в глиобластоме путем эпигенетической регуляции экспрессии CD133 через сукцинат. Что еще более важно, было обнаружено, что SIRT3 деградирует через путь аутофагии-лизосомы во время дифференцировки ОСК в объемные клетки глиобластомы. Выживание ОСК в значительной степени зависит от глутамина, и в этих клетках в результате было выяснено, что лишение глутамина запускает аутофагическую деградацию SIRT3, чтобы ограничить экспрессию CD133, тем самым нарушая стволовость в глиобластоме. На основе данных результатов авторы предположили, что ограничение глутамина для запуска аутофагической деградации SIRT3 предлагает стратегию устранения ОСК, которая в сочетании с другими методами лечения может быть применена против глиобластомы. TRAP1-опосредованное перепрограммирование энергетического метаболизма в опухоли может играть особенно важную роль в гипоксических (слабо васкуляризированных) зонах солидных опухолей, местах, где индуцируется ЭМП и происходит генерация ОСК.\nИнгибиторы TRAP1\nБольшинство ингибиторов семейства HSP90 конкурентно связываются с N-концевым АТФ-карманом. Этот способ действия был использован для создания первого набора ингибиторов для TRAP1, домен АТФазы которого имеет гомологию с другими членами семейства HSP90. Однако, поскольку митохондриальная мембрана непроницаема для традиционных ингибиторов HSP90, для того чтобы эти ингибиторы достигли митохондриального матрикса, необходимо было добавить митохондриальную нацеливающую часть, такую как от одного до четырех тандемных повторов циклического гуанидия или трифенилфосфония (TPP) [65, 66]. Наиболее широко используемыми ингибиторами TRAP1 являются гамитринибы, малые молекулы, состоящие из ингибитора HSP90 17-аллиламино-17-деметоксигелданамицина (17-AAG), присоединенного к митохондриально-нацеленной части, такой как циклические гуанидиновые повторы или TPP [67]. Эти гамитринибы наглядно использовались в терапии рака простаты, рака толстой кишки, меланомы, рака шейки матки, рака яичников, рака молочной железы и глиобластомы [67–70]. Гамитринибы нарушают антиапоптотические эффекты TRAP1, о чем свидетельствует снижение потенциала митохондриальной мембраны и повышенное высвобождение цитохрома с.\nКроме того, эти данные подчеркивают важность понимания эффекторов TRAP1 для идентификации потенциальных комбинированных методов лечения глиобластомы для усиления ингибирования сигнальных путей, опосредованных TRAP1. В текущем режиме комплексной терапии химиотерапия играет незаменимую роль, и темолозомид как эффективный химиотерапевтический агент, подтвержденный крупномасштабными клиническими испытаниями, остается доминирующим препаратом для химиотерапии глиобластом. Однако длительная химиотерапия темолозомидом приводит к развитию резистентности, что является важным фактором, влияющим на эффективность препарата. Поэтому существует острая необходимость в разработке соответствующих адъювантных препаратов для комбинации с темолозомидом для повышения чувствительности и снижения резистентности. Wang и др. обнаружили, что темолозомил индуцирует апоптоз клеточных линий глиобластомы SHG44, U251-MG и U87-MG, активируя p53 и одновременно подавляя митофагию и усиливая слияние митохондрий [61].\nПоследнее может происходить для компенсации дефекта, вызванного подавленной митофагией. В последующем подавление функции TRAP1 гамитриниб трифенилфосфонием (G-TPP) нарушило этот компенсаторный механизм, индуцируя mPTP, что привело к всплеску образования АФК и сенсибилизации клеток глиобластомы к эффектам лечения темолозомида. В другом исследовании Ngyen и др. на основе скрининга лекарственных препаратов сделали интригующее открытие, что ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC) могут усиливать терапевтическую эффективность гамитриниба при комбинированной терапии глиобластомы [71]. Авторы установили эту концепцию, продемонстрировав, что глобальные (панобиностат) и селективные (ромидепсин) ингибиторы HDAC в сочетании с гамитринибом синергически снижали жизнеспособность клеточной линии глиобластомы U87, LN229 и T98G. Учитывая, что гамитриниб, как известно, вмешивается в электронно-транспортную цепь, авторы исследования предположили, что гамитриниб и его мишень TRAP1 могут помешать активации дыхания опухоли, вызванной ингибитором HDAC.\nВ соответствии с этим представлением результаты данного исследования продемонстрировали, что гамитриниб ослабил повышенное дыхание клеток глиобластомы, вызванное панобиностатом. Кроме того, авторы подтвердили участие про-апоптотического белка Bcl-2 в комбинации данных лекарств. В результате комбинация препаратов гамитриниба и ромидеспина вызвала увеличение экспрессии Bcl-2. Комбинированное ингибирование TRAP1 и HDACs является потенциально новой стратегией борьбы с резистентными злокачественными новообразованиями, такими как глиобластома. Авторы раскрыли механизм, который связан с метаболизмом опухолевых клеток, интегрированным ответом на стресс и модуляцией членов семейства Bcl-2, что в целом привело к индукции апоптоза.\nЗАКЛЮЧЕНИЕ И ПЕРСПЕКТИВЫ\nНесмотря на растущие знания об TRAP1 в онкогенезе глиобластомы, все еще есть нерешенные проблемы, которые требуют дальнейшего изучения. Во-первых, крайне важно оценить потенциальную значимость активности АТФазы для функции TRAP1. Это связано с тем, что предыдущие исследования продемонстрировали, что TRAP1, даже в каталитически неактивном состоянии, способен выполнять свою роль и обращать вспять митохондриальную дисфункцию при некоторых видах злокачественных новообразований. Во-вторых, что касается того, как TRAP1 регулирует опухолеобразование и резистентность к терапии на молекулярном уровне, наше познание все еще ограничено. Тем не менее результаты приведенных исследований демонтируют, что TRAP1 является онкогеном при глиобластоме (рис. 6). В будущем мы можем больше сосредоточиться на молекулярных функциональных механизмах и связанных сигнальных путях с TRAP1. Кроме того, учитывая отсутствие клинического успеха, наблюдаемого у многочисленных ингибиторов TRAP1, может быть разумным изучить возможность разработки стратегии для одновременного нарушения пула TRAP1, чтобы оценить их совместную эффективность при глиобластоме. Метаболическое ремоделирование/перепрограммирование является общей стратегией выживания опухолевых клеток, подходящей как для адаптации к враждебным средам, так и для устойчивости к противоопухолевым препаратам. Это приводит к связи между химиорезистентностью и метаболической зависимостью, которая сама по себе представляет многообещающую терапевтическую мишень. Таким образом, нацеливание на метаболические сети глиобластомы, а не на отдельные биомолекулы, становится новой стратегией для эффективных терапевтических подходов как в виде отдельных, так и в составе комбинированной терапии.\nИнгибиторы TRAP1 продемонстрировали способность эффективно контролировать рост клеток глибластомы как in vitro, так и in vivo. Существует несколько ингибиторов TRAP1, таких как гамитринибы, которые были успешно разработаны для воздействия на митохондрии клеток глиобластомы. Между тем, синтез и исследование новых ингибиторов TRAP1 также продолжаются. Более того, ингибиторы TRAP1 обладают потенциалом избирательно накапливаться в митохондриях опухолевых клеток и ограничивать токсичность для нормальных тканей. Еще одной перспективной областью исследований является сочетание ингибиторов TRAP1 с другими методами лечения глиобластомы. Недавние исследования показали, что ингибиторы TRAP1 могут повышать эффективность других методов лечения, таких как химиотерапия, лучевая терапия и иммунотерапия. Объединение этих методов лечения может привести к более эффективным схемам лечения с меньшей токсичностью и лучшими результатами для пациентов. Однако, несмотря на то что доклинические испытания постоянно демонстрируют осуществимость и универсальную применимость ингибиторов TRAP1, клинических испытаний на людях по-прежнему недостаточно. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы убедиться в возможности применения этих ингибиторов перед их испытаниями на людях."],"dc.fullRISC.ru":["ВВЕДЕНИЕ\nГлиобластома является наиболее распространенным и злокачественным типом первичной опухоли головного мозга у взрослых. Несмотря на важные достижения в понимании молекулярного патогенеза и биологии этой опухоли за последнее десятилетие, прогноз для пациентов с глиобластомой остается неблагоприятным. Глиобластома характеризуется агрессивным биологическим поведением и высокой степенью меж- и внутриопухолевой гетерогенности [1, 2]. Более глубокое понимание молекулярной и клеточной гетерогенности данной опухоли может не только помочь более точно определить конкретные подгруппы для точной диагностики, но и заложить основу для успешного внедрения таргетной терапии.\nБелок-1, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли (TRAP1), является митохондриально-специфическим членом семейства белка теплового шока 90 (Hsp90) и локализуется в митохондриальном матриксе, внутренней митохондриальной мембране и межмембранном пространстве (рис. 1).\nTRAP1 играет важную роль в поддержании целостности митохондрий и внутриклеточного гомеостаза и тесно связан с путями апоптоза. На сегодняшний день основные выявленные функции TRAP1 включают в себя: 1) антагонизм про-апоптотической активности циклофилина D (CypD) для последующего ингибирования открытия пор переходной проницаемости митохондрий (mPTP); 2) снижение генерации активных форм кислорода (АФК) для защиты клеток от окислительного стресса; 3) регулирование стресса эндоплазматического ретикулума (ER) и 4) ингибирование активности сукцинатдегидрогеназы (SDH), тем самым регулируя биоэнергетику митохондрий [3, 4]. В последнее время все больше исследований показывают, что TRAP1 функционирует как онкоген или супрессор опухолей при различных опухолях [3].\nИзвестно, что опухоли представляют собой группу сложных заболеваний с несколькими отличительными признаками, которые считаются фенотипическими адаптациями для преодоления всех имеющихся препятствий на пути прогрессирования заболевания. Среди этих отличительных признаков метаболическое перепрограммирование и избегание путей апоптоза необходимо для выживания опухоли [5]. TRAP1 участвует в метаболическом перепрограммировании и влияет на переключение между окислительным фосфорилированием (OXPHOS) и аэробным гликолизом. Кроме того, белок TRAP1 участвует во многих других клеточных процессах. TRAP1 регулирует клеточный цикл, модулируя пролиферацию клеток, и способствует метастазированию опухолей, вызывая деление митохондрий. Более того, вмешательство в функцию TRAP1 может привести к гибели опухолевых клеток, но не влияет на нормальные клетки [6, 7]. Таким образом, подход, который избирательно нацелен на TRAP1, может быть многообещающей стратегией для разработки новых противоопухолевых препаратов для пациентов с глиобластомой (рис. 2). Несмотря на критическую важность TRAP1 для этих процессов, молекулярные механизмы функционирования TRAP1 при глиобластоме остаются в значительной степени нерешенными. Здесь мы обсудим последние достижения в понимании механизмов регуляции TRAP1 в развитии и прогрессировании глиобластомы, а также оценим потенциальную терапевтическую ценность TRAP1 при данном типе опухоли.\nДвойственная роль TRAP1 в онкогенезе\nИзвестно, что в любой нормальной клетке есть протоонкогены, которые являются ключевыми регуляторными факторами биологических процессов. Протоонкогены могут функционировать как факторы роста, передатчики клеточных сигналов и факторы транскрипции. Геном человека содержит ряд протоонкогенов, которые контролируют нормальную дифференциацию и пролиферацию клеток. Изменения в этих генах, которые влияют либо на контроль их поведения, либо на способ, которым структурированы их кодируемые белки, могут проявляться в опухолевых клетках как задействованные онкогены [8, 9]. Когда онкогены активируются, они продолжают управлять размножением клеток и принимают на себя ключевую роль в онкогенезе. Физические мутации, которые приводят к активации протоонкогенов, можно разделить на те, которые приводят к различиям в структуре кодируемого белка, и те, которые вызывают дерегуляцию экспрессии белка (рис. 2) [10].\nВ типичной клетке экспрессия протоонкогенов контролируется ее собственным транскрипционным промотором — последовательностью ДНК, которая контролирует степень транскрипции. Каждый промотор протоонкогенов позволяет гену реагировать на набор физиологических сигналов. Протоонкоген может экспрессироваться на довольно низком уровне в зависимости от метаболических потребностей клетки; тем не менее при определенных событиях, когда это необходимо, экспрессия гена может быть сильно индуцирована [8, 9]. В нормальной клетке, помимо онкогенов, есть гены — супрессоры опухолей, которые играют важную роль в нормальной дифференциации клетки, тем самым блокируя развитие опухоли [8]. Гены — супрессоры опухолей образуют огромную группу, которая демонстрирует одну общую характеристику: каким-то образом каждый из этих генов защищает организм от запуска процессов онкогенеза. Обе копии гена — супрессора опухолей должны находиться в неактивном состоянии, прежде чем опухолевая клетка сможет размножаться или выживать дальше. Отсутствие или инактивация из-за мутаций генов — супрессоров опухолей приводит к запуску онкогенеза [11].\n\nВ последнее время все больше исследований демонстрируют, что TRAP1 функционирует как онкоген или супрессор опухолей. Экспрессия TRAP1 повышается при различных злокачественных новообразованиях человека, включая рак носоглотки, рак молочной железы, рак простаты и немелкоклеточный рак легких [12]. Например, TRAP1, наряду с локализованным в митохондриях HSP90, как было показано, обильно и повсеместно экспрессируется как в локализованном, так и в метастатическом раке простаты, но в значительной степени не обнаруживается в клетках нормальной простаты или доброкачественной гиперплазии простаты в исследовании in vivo [13]. Более того, у трансгенных мышей, имеющих высокий уровень экспрессии TRAP1 в тканях простаты, развивалась эпителиальная гиперплазия и клеточная атипия, а при изучении параллельно активности фосфатазы с двойной субстратной специфичностью (PTEN), распространенного онкогена при раке простаты у человека, наблюдалось ускоренное развитие инвазивной аденокарциномы простаты; тогда как инактивация TRAP1 задерживало возникновение развитие рака простаты [13]. Соответственно, данные результаты подтверждают роль TRAP1 как драйвера рака предстательной железы с потенциалом для новых терапевтических подходов.\nРезультаты иммуногистохимического анализа ткани колоректальной карциномы 714 пациентов показали, что высокая экспрессия TRAP1 наблюдается в 79 % случаев [14]. Кроме того, уровень экспрессии TRAP1 повышался в клетках колоректальной карциномы, устойчивых к 5-фторурацилу, оксалиплатину и иринотекану, и, в свою очередь, его сверхэкспрессия приводила к лекарственной устойчивости. При этом экспрессия TRAP1 значительно увеличилась при колоректальном раке на поздней патологической стадии, что значительно коррелировало с низкими показателями выживаемости, хотя лишь в незначительной степени было связано с поражением лимфатических узлов и дифференциацией опухоли.\nАналогично, было обнаружено, что экспрессия TRAP1 аномально повышена при раке молочной железы по сравнению с контрольной группой [15–17]. Его экспрессия в образцах рака молочной железы человека обратно коррелировала со степенью злокачественности опухоли. Более того, повышение экспрессии TRAP1 в клетках рака молочной железы приводило к резистентности к паклитакселу, препарату, обычно используемому при лечении рака молочной железы [17]. Поэтому снижение экспрессии TRAP1 в клетках рака молочной железы также повышало чувствительность клеток к химиотерапии и подавляло рост опухоли. В соответствии с этими результатами ранее была продемонстрирована механистическая связь между высокой экспрессией TRAP1, активацией сигнализации внеклеточных сигнальных киназ (ERK) и прогрессированием клеточного цикла при колоректальном раке [18]. Другое исследование продемонстрировало механистическую связь между дерегулированной сигнализацией Ras/ERK и пронеопластическим метаболическим переключением с OXPHOS на гликолиз, регулируемый TRAP1 посредством ингибирования SDH [19]. Это исследование показало, что активный ERK1/2 взаимодействует с TRAP1 и SDH в митохондриях клеток с дефицитом нейрофибромина, где ERK-зависимое фосфорилирование TRAP1 усиливает связывание TRAP1-SDH и ингибирование SDH и, следовательно, потенциал развития опухоли.\nСуществуют убедительные доказательства связи между антиоксидантной функцией TRAP1 и его активностью в подавлении развития и прогрессирования опухолей [12]. Однако корреляции между молекулярными функциями TRAP1 и их эффектом в опухолевых клетках все еще остаются спорными; некоторые авторы предполагают, что онкогенный потенциал TRAP1 также зависит от активности очистки шаперона, а не только от его способности вызывать псевдогипоксию посредством ингибирования SDH с последующим накоплением метаболита сукцината, стабилизирующего фактор, индуцируемый гипоксией 1-альфа (HIF-1α) [20, 21]. Тем не менее, учитывая, что повышенный уровень АФК также может способствовать инвазии опухолевых клеток, было предположено, что подавление активности TRAP1 в опухолевых клетках может усиливать миграцию, способствуя более злокачественному фенотипу [22]. Поскольку на повышенную инвазивность влияют препараты, поглощающие АФК, ряд исследователей предположили существование прямой связи между низкой экспрессией TRAP1, повышенным уровнем АФК и активацией миграции и инвазии опухолевых клеток [23, 24].\nВлияние сниженной экспрессии TRAP1 на инвазию клеток in vitro привело к гипотезе о том, что некоторые более агрессивные, метастатические или поздние опухоли могут иметь более низкий уровень экспрессии TRAP1, чем доброкачественные опухоли или опухоли на ранней стадии развития. В соответствии с этой гипотезой была продемонстрирована обратная корреляция между экспрессией TRAP1 и стадией опухоли, в частности рака шейки матки, рака мочевого пузыря и светлоклеточной почечно-клеточной карциномы [25–27]. Гипотеза о том, что TRAP1 может действовать как супрессор опухоли в зависимости от типа опухоли и ее относительного контекста, была первоначально предложена в исследовании 208 пациентов, страдающих раком яичников [28]. Авторы показали, что высокая иммуногистохимическая окраска TRAP1 положительно коррелировала с ответом на химиотерапию и общей выживаемостью. Более того, они обнаружили значительную корреляцию между высокой экспрессией TRAP1 и активностью рецепторов α эстрогена. В этой опухоли TRAP1 инактивируется на поздних стадиях заболевания, что предполагает генетическую потерю как наиболее вероятный механизм снижения экспрессии TRAP1 по мере прогрессирования заболевания. Этот механизм, может быть либо связан с метаболическим ремоделированием опухоли, либо быть частью процесса отбора, обусловленного преимуществом выживания.\nСогласно некоторым данным, пациенты с раком яичников, устойчивым к платине, показывают более низкий уровень экспрессии TRAP1, чем их чувствительные аналоги в клеточных моделях высокозлокачественного серозного рака яичников изогенно соответствующих парных клеточных линий, полученных от одного и того же пациента до и после терапии на основе платины [29]. Соответственно, метаболическое перепрограммирование OXPHOS инициирует воспалительный статус, ответственный за лекарственную устойчивость в этих опухолевых клетках. Более того, при серозном раке яичников высокой степени злокачественности экспрессия TRAP1 в основном обнаруживается в биоптатах брюшины, удаленных от первичных опухолей, что позволяет предположить, что опухолевые клетки с низким уровнем экспрессии TRAP1 могут быть более склонны к распространению из первичного очага. Экспрессия TRAP1 также обратно коррелировала с экспрессией нескольких маркеров эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП) как в клетках, так и в тканях рака яичников [29].\nВ заключение можно сказать, что хотя в настоящее время хорошо установлено участие TRAP1 в ряде фундаментальных процессов как во время развития опухоли, так и в ее прогрессировании, все еще не совсем ясно, является ли TRAP1 онкогеном или онкосупрессором, и это, вероятно, зависит от гетерогенности опухоли и влияния, которое микроокружение опухоли может оказывать на развитие опухоли. Таким образом, будущая клиническая разработка стратегий нацеливания TRAP1 должна учитывать, что его ингибирование может быть полезным в зависимости от типов опухолей / контекстов, в том числе при глиобластоме.\nВлияние TRAP1 на метаболизм глиобластомы\nАденозинтрифосфат (АТФ) образуется в результате полного окисления глюкозы до CO2 и H2O, и каждая молекула глюкозы может максимально дать 36–38 молекул АТФ. Нормальные клетки производят АТФ в основном посредством клеточного дыхания, где клеточное дыхание — это метаболический процесс, в котором метаболизм глюкозы путем гликолиза сопряжен с циклом трикарбоновых кислот (ЦТК). Известно, что большинство нормальных клеток в основном генерируют большое количество АТФ через OXPHOS в аэробных условиях, но получают энергию путем гликолиза в условиях гипоксии [30]. Однако даже в условиях с достаточным количеством кислорода гликолиз так же активен в большинстве злокачественных опухолевых клеток, которые характеризуются высокой скоростью поглощения глюкозы и высоким содержанием молочной кислоты среди метаболитов [31]. Метаболические характеристики этого сдвига в сторону аэробного гликолиза называются эффектом Варбурга, и это перепрограммирование энергетического метаболизма имеет важное значение для прогрессирования глиобластомы (рис. 3).\nНесколько возможных механизмов способствуют эффекту Варбурга в клетках глиобластомы, включая следующие: 1) Продукция АТФ через гликолиз (две молекулы АТФ на молекулу глюкозы) гораздо менее эффективна, чем продукция АТФ через OXPHOS (36 молекул АТФ на молекулу глюкозы). Таким образом, клетки глиобластомы поддерживают энергетический гомеостаз, существенно увеличивая свою гликолитическую активность, что благоприятно для быстрого роста опухоли. 2) Рост глиобластомы происходит быстрее, чем рост нормальной нервной ткани; поэтому для роста требуются не только энергия, но и биомакромолекулы. Гликолиз обеспечивает метаболические промежуточные продукты и предшественники для макромолекулярного биосинтеза, а затем способствует образованию никотинамидадениндинуклеотидфосфата (NADH), рибозо-5-фосфата и заменимых аминокислот, тем самым способствуя биосинтезу нуклеиновых кислот, липидов и белков. 3) Неограниченный рост глиобластомы приводит к атипичному ангиогенезу (нарушение сосудистой архитектуры опухоли, дефектная способность к саморегуляции и изменение гемореологии), что, в конце концов, приводит к гипоксии локальной опухолевой ткани. Таким образом, гликолиз может быть повышен в клетках глиобластомы для адаптации в условиях гипоксии. 4) Накопление молочной кислоты, вызванное высокой скоростью гликолиза, приводит к закислению микроокружения глиобластомы, что облегчает ее инвазию в паренхиму головного мозга посредством разрушения внеклеточного матрикса (ВКМ) и подавление иммунного ответа хозяина. Подводя итог, можно сказать, что для адаптации к окружающей микросреде и конкуренции с окружающими нормальными клетками за ограниченные ресурсы, такие как глюкоза, клетки глиобластомы изменяют свои метаболические характеристики в сторону фенотипа Варбурга, чтобы иметь возможности к росту, инвазии и метастазированию (рис. 4) [32–35].\nКак ключевой регуляторный фактор в метаболическом перепрограммировании при различных злокачественных новообразованиях TRAP1 в метаболическом перепрограммировании в клетках глиобластомы может участвовать в различных механизмах. TRAP1 поддерживает фолдинг (процесс сворачивания белка) и стабильность митохондриальных комплексов OXPHOS II (субъединица B сукцинатдегидрогеназы (SDHB)) и IV (цитохром с-оксидаза II), способствуя росту опухоли. В условиях метаболического стресса, особенно в условиях недостатка питательных веществ и гипоксии, регуляция SDHB с помощью фолдинга белка, направленного на TRAP1, производит достаточно АТФ для удовлетворения потребностей энергетического метаболизма клеток глиобластомы. TRAP1 конкурентно может связываться с SDHB, а затем снижать активность SDH, что приведет к подавлению митохондриального дыхания и повышению внутриклеточной концентрации сукцината. Даже в нормоксических условиях накопление сукцината стабилизирует активность HIF-1α, а затем вызывает псевдогипоксию. HIF-1α не только способствует переключению метаболизма клеток глиобластомы по эффекту Варбурга, но также регулирует ЭМП, ангиогенез и другие процессы, способствующие возникновению и развитию глиобластомы. Таким образом, TRAP1 может привести к накоплению HIF-1α, ингибировав митохондриальное дыхание и способствуя переключению энергетического метаболизма с OXPHOS на аэробный гликолиз посредством взаимодействия с SDH (рис. 5) [36, 37].\nРезультаты Wu и др. показали, что нокдаун TRAP1 снизил жизнеспособность клеток глиобластомы, образование колоний, миграцию клеток и индуцировал апоптоз и остановку G2/M [38]. Анализ образования трубок с использованием матригеля с пониженным содержанием факторов роста использовался для проверки способности клеток глиобластомы развивать сосудистый фенотип. Эта способность согласуется с их васкулогенным поведением, выявленным у ксенотрансплантированных животных, процессом, известным как васкулогенная мимикрия [39]. Существует множество доказательств того, что васкулогенная мимикрия, опосредованная опухолевыми клетками, играет жизненно важную роль в развитии опухоли [39, 40]. Результаты исследования Wu и др. показали, что нокдаун TRAP1 снизил образование трубок клеток глиобластомы [38]. Более того, авторы показали, что нокдаун TRAP1 ингибировал восстановление нейросфер и формирование вторичных нейросфер, а также усиливал терапевтический эффект темолозомида в культурах нейросфер глиобластомы. В целом, эти результаты подтверждают важную онкогенную роль TRAP1 в клетках глиобластомы и потенциальные синергические эффекты с темолозомидом, влияя либо на пролиферацию, апоптоз, либо на стволовость в опухоли. При этом известно, что пролиферирующие клетки используют аэробный гликолиз для содействия своему росту [33]. Метаболическое перепрограммирование все чаще признается ключевым требованием агрессивного поведения глиобластомы, сохраняющим фенотип ОСК и способствующим устойчивости к химиотерапии. Как сказано выше, ОСК являются важным элементом микроокружения глиобластомы. Чтобы способствовать развитию глиобластомы, ОСК должны обладать способностью модулировать микроокружение опухоли путем метаболического перепрограммирования [41]. В итоге инактивация TRAP1 может быть связана с усилением митохондриального дыхания и снижением гликолиза в клетках глиобластомы. Результаты этого исследования в совокупности показывают, что TRAP1 является основным регулятором аэробного гликолиза в клетках глиобластомы.\nТаким образом, аберрантная экспрессия TRAP1 в злокачественных опухолях человека тесно коррелирует с его ролью в метаболическом перепрограммировании. Идентификация TRAP1 как критического фактора, регулирующего метаболическое переключение глиобластомы, может дать новое понимание терапии данного заболевания.\nИзбежание апоптоза\nКлеточная смерть, в частности апоптоз, вероятно, является одной из наиболее широко изучаемых тем среди исследователей. Понимание апоптоза в условиях болезни очень важно, поскольку оно не только дает представление о патогенезе заболевания, но и может дать подсказки о том, как можно лечить болезнь. В опухоли происходит потеря баланса между делением клеток и смертью клеток, и клетки, которые должны были умереть, не получили сигналов для этого. При этом проблема может возникнуть на любом этапе путей апоптоза. Одним из примеров является подавление экспрессии генов — супрессоров опухолей, что приводит к снижению апоптоза и усилению роста и развития опухоли [42]. Апоптоз может быть как причиной проблемы, так и ее решением, поскольку многие исследовали ведут поиск новых препаратов, нацеленных на различные аспекты путей апоптоза. Таким образом, апоптоз играет важную роль как в прогрессировании, так и в лечении глиобластомы [43]. Участие митохондрий в гибели клеток опосредовано высвобождением цитохрома c. Длительное открытие mPTP во внутренней митохондриальной мембране инициирует ряд событий, которые приводят к высвобождению цитохрома c и апоптозу или некрозу. После открытия mPTP частицы с массой менее 1500 Da, такие как ионы (Ca2+, K+ и H+), вода и другие растворенные вещества, заполняют внутреннюю митохондриальную мембрану, и в итоге разрыв внешней митохондриальной мембраны. Последующий отток цитохрома c через скомпрометированную внешнюю митохондриальную мембрану в цитозоль индуцирует каскад каспазы. Это устойчивое открытие mPTP известно как переход митохондриальной проницаемости, и оно может быть вызвано несколькими механизмами, включая повышение уровня АФК, Ca2+ или неорганического фосфата, а также снижение pH или истощение АТФ [44, 45]. Было исследовано, что инактивация TRAP1 вызывает открытие mPTP и высвобождение цитохрома c, а повышение уровня экспрессии TRAP1, вероятно, препятствует инициации апоптоза посредством двух различных, но потенциально перекрывающихся механизмов: регуляция триггеров, которые передают сигнал в mPTP, и прямое нарушение физического механизма открытия mPTP [46]. Было показано, что нокдаун TRAP1 приводит к повышенному накоплению АФК при окислительном стрессе, а сверхэкспрессия TRAP1 изолирует клетки от продукции АФК, опосредованной хелатированием Fe2+ [47]. Эти эффекты, вероятно, являются следствием как прямой, так и косвенной роли TRAP1 в минимизации генерации АФК. TRAP1 является прямым регулятором OXPHOS посредством его регулирования комплексов II и IV и играет косвенную роль в инактивации существующих АФК, поскольку экспрессия TRAP1 связана с повышенным уровнем восстановленной формы антиоксиданта глутатиона [48]. Синтез АФК связан с перегрузкой митохондрий Ca2+ и высвобождением цитохрома c, что впоследствии запускает открытие mPTP и гибель клеток. Как показано в исследовании Basit и др., повышенная экспрессия TRAP1 предотвращает апоптоз, уменьшает генерацию АФК и задерживает открытие mPTP в клетках меланомы [49]. Эти данные указывают на то, что TRAP1 защищает опухолевые клетки от окислительного повреждения и апоптоза, противодействуя генерации АФК.\nYin и др. обнаружили, что экспрессия cтресс-индуцированного фосфопротеина1 (STIP1) в глиобластоме была выше, чем в нормальной мозговой ткани, но не было значительного увеличения экспрессии STIP1 в образцах глиом Grade 2-3 [50]. Различные исследования демонстрируют, что STIP1 влияет на множество клеточных процессов, включая пролиферацию, апоптоз и инвазию, а экспрессия STIP1 коррелирует с химиорезистентностью и неблагоприятным исходом у пациентов с различными типами рака, включая рак молочной железы, рак печени и рак яичников [51–53]. Более того, Yin и др. продемонстрировали, что снижение экспрессии TRAP1 в результате подавления STIP1 приводит к ингибированию пути Akt, что приводит к снижению пролиферации, повышению апоптоза и снижению инвазивности клеток глиобластомы. В совокупности эти наблюдения указывают на то, что TRAP1 участвует в апоптозе опухолевых клеток, способствуя прогрессированию глиобластомы.\nTRAP1 и стволовые клетки глиобластомы\nСтволовые клетки — это самообновляющиеся клетки, которые сохраняют способность к пролиферации, генерируя новые стволовые клетки и дочерние клетки, которые подвергаются дифференциации и пополняют пул функциональных клеток. Стволовые клетки плюрипотентны, а именно, они могут давать начало различным линиям дочерних клеток. Например, нейральная стволовая клетка может генерировать клетки, которые подвергаются дифференциации в нейроны, астроциты и олигодендроциты [54]. Аналогичным образом традиционная теория неопухолевых стволовых клеток определяет опухолевые стволовые клетки (ОСК) как небольшую субпопуляцию самообновляющихся злокачественных клеток, которые поддерживают низкий, но устойчивый уровень неограниченной пролиферации [55]. В настоящее время достаточно достоверно установлено, что ОСК участвуют в развитии глиобластомы и ответственны за такие ключевые события в прогрессировании, как инвазия, рецидив опухоли и метастазирование. Будучи более химио- и радиорезистентными, чем обычные опухолевые клетки глиобластомы, ОСК за счет своей низкой митотической активности могут выживать после химио- и радиотерапии и таким образом быть причиной рецидивов глиобластомы после лечения. Существует набор специфических признаков, характеризующих незначительную (но крайне опасную) фракцию клеток микроокружения глиобластомы как ОСК, и, конечно, известен набор молекулярных детерминант, определяющих такие признаки [56, 57].\nИмеются данные о влиянии TRAP1 на стволовость (англ. stemness) в опухоли. Согласно данным Lettini и др., при колоректальном раке человека TRAP1 коэкспрессируется с маркерами стволовости и способствует развитию/поддержанию фенотипа ОСК путем активации сигнального пути Wnt/-катенина [58]. Этот механизм, способствующий стволовости в опухоли, был основан на опосредованной TRAP1 модуляции экспрессии лигандов Wnt и модификации катенина (убиквитинирование/фосфорилирование). Напротив, в других исследованиях, проведенных при раке яичников, снижение уровня экспрессии TRAP1 приводило к усилению инвазии и ЭПТ; такое несоответствие подразумевает, что активность TRAP1, связанная со стволовостью в опухоли, может кардинально различаться в различных типах опухолей [59, 60]. Однако активность TRAP1 в глиобластомах, по-видимому, способствует развитию стволовости в опухоли, где TRAP1 проявляет себя как онкоген. Было показано, что повышенная экспрессия TRAP1 необходима для пролиферации, миграции и образования нейросфер в клетках глиобластомы, а также для их устойчивости к химиотерапии темозоломидом, что было связано с метаболическим перепрограммированием, опосредованным TRAP1 [61]. В другом исследовании сообщалось, что кооперативное взаимодействие между митохондриальным TRAP1 и основной митохондриальной деацетилазой сиртуином-3 (SIRT3) в ОСК глиобластомы приводит к снижению продукции АФК и пластичности энергетического метаболизма в ОСК, тем самым способствуя их адаптации к гипоксии и дефициту питательных веществ и поддерживая фенотип ОСК [62]. Принимая во внимание, что миграция опухолевых клеток и образование сфероидов, устойчивость к химиотерапии, а также адаптивность к гипоксии и «энергетическому голоданию» являются отличительными чертами ОСК [63]. Описанная же выше активность TRAP1 в глиобластоме характеризует этот митохондриальный шаперон как один из драйверов развития стволовости в данном злокачественном новообразовании. Другими словами, SIRT3, который в основном локализуется в митохондриальном матриксе, играет важную роль в поддержании стволовости в глиобластоме посредством кооперативного взаимодействия с TRAP1 для модуляции митохондриального дыхания и окислительного стресса.\nСуществует другое недавнее исследование, направленное на дальнейшее выяснение конкретных механизмов, посредством которых SIRT3 влияет на стволовость в глиобластоме, включая то, служит ли SIRT3 субстратом аутофагии, и механизма деградации SIRT3 [64]. Авторы обнаружили, что SIRT3 обогащен в CD133+ ОСК. Дальнейшие результаты показали, что в дополнение к стимулированию митохондриального дыхания и снижению окислительного стресса SIRT3 поддерживает стволовость в глиобластоме путем эпигенетической регуляции экспрессии CD133 через сукцинат. Что еще более важно, было обнаружено, что SIRT3 деградирует через путь аутофагии-лизосомы во время дифференцировки ОСК в объемные клетки глиобластомы. Выживание ОСК в значительной степени зависит от глутамина, и в этих клетках в результате было выяснено, что лишение глутамина запускает аутофагическую деградацию SIRT3, чтобы ограничить экспрессию CD133, тем самым нарушая стволовость в глиобластоме. На основе данных результатов авторы предположили, что ограничение глутамина для запуска аутофагической деградации SIRT3 предлагает стратегию устранения ОСК, которая в сочетании с другими методами лечения может быть применена против глиобластомы. TRAP1-опосредованное перепрограммирование энергетического метаболизма в опухоли может играть особенно важную роль в гипоксических (слабо васкуляризированных) зонах солидных опухолей, местах, где индуцируется ЭМП и происходит генерация ОСК.\nИнгибиторы TRAP1\nБольшинство ингибиторов семейства HSP90 конкурентно связываются с N-концевым АТФ-карманом. Этот способ действия был использован для создания первого набора ингибиторов для TRAP1, домен АТФазы которого имеет гомологию с другими членами семейства HSP90. Однако, поскольку митохондриальная мембрана непроницаема для традиционных ингибиторов HSP90, для того чтобы эти ингибиторы достигли митохондриального матрикса, необходимо было добавить митохондриальную нацеливающую часть, такую как от одного до четырех тандемных повторов циклического гуанидия или трифенилфосфония (TPP) [65, 66]. Наиболее широко используемыми ингибиторами TRAP1 являются гамитринибы, малые молекулы, состоящие из ингибитора HSP90 17-аллиламино-17-деметоксигелданамицина (17-AAG), присоединенного к митохондриально-нацеленной части, такой как циклические гуанидиновые повторы или TPP [67]. Эти гамитринибы наглядно использовались в терапии рака простаты, рака толстой кишки, меланомы, рака шейки матки, рака яичников, рака молочной железы и глиобластомы [67–70]. Гамитринибы нарушают антиапоптотические эффекты TRAP1, о чем свидетельствует снижение потенциала митохондриальной мембраны и повышенное высвобождение цитохрома с.\nКроме того, эти данные подчеркивают важность понимания эффекторов TRAP1 для идентификации потенциальных комбинированных методов лечения глиобластомы для усиления ингибирования сигнальных путей, опосредованных TRAP1. В текущем режиме комплексной терапии химиотерапия играет незаменимую роль, и темолозомид как эффективный химиотерапевтический агент, подтвержденный крупномасштабными клиническими испытаниями, остается доминирующим препаратом для химиотерапии глиобластом. Однако длительная химиотерапия темолозомидом приводит к развитию резистентности, что является важным фактором, влияющим на эффективность препарата. Поэтому существует острая необходимость в разработке соответствующих адъювантных препаратов для комбинации с темолозомидом для повышения чувствительности и снижения резистентности. Wang и др. обнаружили, что темолозомил индуцирует апоптоз клеточных линий глиобластомы SHG44, U251-MG и U87-MG, активируя p53 и одновременно подавляя митофагию и усиливая слияние митохондрий [61].\nПоследнее может происходить для компенсации дефекта, вызванного подавленной митофагией. В последующем подавление функции TRAP1 гамитриниб трифенилфосфонием (G-TPP) нарушило этот компенсаторный механизм, индуцируя mPTP, что привело к всплеску образования АФК и сенсибилизации клеток глиобластомы к эффектам лечения темолозомида. В другом исследовании Ngyen и др. на основе скрининга лекарственных препаратов сделали интригующее открытие, что ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC) могут усиливать терапевтическую эффективность гамитриниба при комбинированной терапии глиобластомы [71]. Авторы установили эту концепцию, продемонстрировав, что глобальные (панобиностат) и селективные (ромидепсин) ингибиторы HDAC в сочетании с гамитринибом синергически снижали жизнеспособность клеточной линии глиобластомы U87, LN229 и T98G. Учитывая, что гамитриниб, как известно, вмешивается в электронно-транспортную цепь, авторы исследования предположили, что гамитриниб и его мишень TRAP1 могут помешать активации дыхания опухоли, вызванной ингибитором HDAC.\nВ соответствии с этим представлением результаты данного исследования продемонстрировали, что гамитриниб ослабил повышенное дыхание клеток глиобластомы, вызванное панобиностатом. Кроме того, авторы подтвердили участие про-апоптотического белка Bcl-2 в комбинации данных лекарств. В результате комбинация препаратов гамитриниба и ромидеспина вызвала увеличение экспрессии Bcl-2. Комбинированное ингибирование TRAP1 и HDACs является потенциально новой стратегией борьбы с резистентными злокачественными новообразованиями, такими как глиобластома. Авторы раскрыли механизм, который связан с метаболизмом опухолевых клеток, интегрированным ответом на стресс и модуляцией членов семейства Bcl-2, что в целом привело к индукции апоптоза.\nЗАКЛЮЧЕНИЕ И ПЕРСПЕКТИВЫ\nНесмотря на растущие знания об TRAP1 в онкогенезе глиобластомы, все еще есть нерешенные проблемы, которые требуют дальнейшего изучения. Во-первых, крайне важно оценить потенциальную значимость активности АТФазы для функции TRAP1. Это связано с тем, что предыдущие исследования продемонстрировали, что TRAP1, даже в каталитически неактивном состоянии, способен выполнять свою роль и обращать вспять митохондриальную дисфункцию при некоторых видах злокачественных новообразований. Во-вторых, что касается того, как TRAP1 регулирует опухолеобразование и резистентность к терапии на молекулярном уровне, наше познание все еще ограничено. Тем не менее результаты приведенных исследований демонтируют, что TRAP1 является онкогеном при глиобластоме (рис. 6). В будущем мы можем больше сосредоточиться на молекулярных функциональных механизмах и связанных сигнальных путях с TRAP1. Кроме того, учитывая отсутствие клинического успеха, наблюдаемого у многочисленных ингибиторов TRAP1, может быть разумным изучить возможность разработки стратегии для одновременного нарушения пула TRAP1, чтобы оценить их совместную эффективность при глиобластоме. Метаболическое ремоделирование/перепрограммирование является общей стратегией выживания опухолевых клеток, подходящей как для адаптации к враждебным средам, так и для устойчивости к противоопухолевым препаратам. Это приводит к связи между химиорезистентностью и метаболической зависимостью, которая сама по себе представляет многообещающую терапевтическую мишень. Таким образом, нацеливание на метаболические сети глиобластомы, а не на отдельные биомолекулы, становится новой стратегией для эффективных терапевтических подходов как в виде отдельных, так и в составе комбинированной терапии.\nИнгибиторы TRAP1 продемонстрировали способность эффективно контролировать рост клеток глибластомы как in vitro, так и in vivo. Существует несколько ингибиторов TRAP1, таких как гамитринибы, которые были успешно разработаны для воздействия на митохондрии клеток глиобластомы. Между тем, синтез и исследование новых ингибиторов TRAP1 также продолжаются. Более того, ингибиторы TRAP1 обладают потенциалом избирательно накапливаться в митохондриях опухолевых клеток и ограничивать токсичность для нормальных тканей. Еще одной перспективной областью исследований является сочетание ингибиторов TRAP1 с другими методами лечения глиобластомы. Недавние исследования показали, что ингибиторы TRAP1 могут повышать эффективность других методов лечения, таких как химиотерапия, лучевая терапия и иммунотерапия. Объединение этих методов лечения может привести к более эффективным схемам лечения с меньшей токсичностью и лучшими результатами для пациентов. Однако, несмотря на то что доклинические испытания постоянно демонстрируют осуществимость и универсальную применимость ингибиторов TRAP1, клинических испытаний на людях по-прежнему недостаточно. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы убедиться в возможности применения этих ингибиторов перед их испытаниями на людях."],"dc.height":["222"],"dc.height.ru":["222"],"dc.originalFileName":["9.jpeg"],"dc.originalFileName.ru":["9.jpeg"],"dc.subject.ru":["глиобластома","TRAP1","онкогенез","таргетная терапия","метаболизм","стволовые клетки","апоптоз"],"dc.title.ru":["Роль белка TRAP1 в развитии и прогрессировании глиобластомы"],"dc.width":["529"],"dc.width.ru":["529"],"dc.issue.volume":["14"],"dc.issue.number":["4"],"dc.pages":["369-381"],"dc.rights":["CC BY 4.0"],"dc.section":["LITERATURE REVIEW","ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.section.en":["LITERATURE REVIEW"],"dc.section.ru":["ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.source":["Creative surgery and oncology","Креативная хирургия и онкология"],"dc.source.en":["Creative surgery and oncology"],"dc.source.ru":["Креативная хирургия и онкология"],"author":["И. Ф. Гареев","I. F. Gareev","А. С. Ясинская","A. S. Yasinskaya","С. А. Румянцев","S. A. Roumiantsev","А. А. Бухвостов","A. A. Bukhvostov"],"author_keyword":["И. Ф. Гареев","I. F. Gareev","А. С. Ясинская","A. S. Yasinskaya","С. А. Румянцев","S. A. Roumiantsev","А. А. Бухвостов","A. A. Bukhvostov"],"author_ac":["и. ф. гареев\n|||\nИ. Ф. Гареев","i. f. gareev\n|||\nI. F. Gareev","а. с. ясинская\n|||\nА. С. Ясинская","a. s. yasinskaya\n|||\nA. S. Yasinskaya","с. а. румянцев\n|||\nС. А. Румянцев","s. a. roumiantsev\n|||\nS. A. Roumiantsev","а. а. бухвостов\n|||\nА. А. Бухвостов","a. a. bukhvostov\n|||\nA. A. Bukhvostov"],"author_filter":["и. ф. гареев\n|||\nИ. Ф. Гареев","i. f. gareev\n|||\nI. F. Gareev","а. с. ясинская\n|||\nА. С. Ясинская","a. s. yasinskaya\n|||\nA. S. Yasinskaya","с. а. румянцев\n|||\nС. А. Румянцев","s. a. roumiantsev\n|||\nS. A. Roumiantsev","а. а. бухвостов\n|||\nА. А. Бухвостов","a. a. bukhvostov\n|||\nA. A. Bukhvostov"],"dc.author.name":["И. Ф. Гареев","I. F. Gareev","А. С. Ясинская","A. S. Yasinskaya","С. А. Румянцев","S. A. Roumiantsev","А. А. Бухвостов","A. A. Bukhvostov"],"dc.author.name.ru":["И. Ф. Гареев","А. С. Ясинская","С. А. Румянцев","А. А. Бухвостов"],"dc.author.affiliation":["Центральная научно-исследовательская лаборатория, Башкирский государственный медицинский университет;\nРоссийский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова","Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University;\nPirogov Russian National Research Medical University","Клиническая больница скорой медицинской помощи","Clinical Emergency Hospital","Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова;\nНациональный медицинский исследовательский центр эндокринологии","Pirogov Russian National Research Medical University;\nNational Medical Endocrinology Research Centre","Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова","Pirogov Russian National Research Medical University"],"dc.author.affiliation.ru":["Центральная научно-исследовательская лаборатория, Башкирский государственный медицинский университет;\nРоссийский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова","Клиническая больница скорой медицинской помощи","Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова;\nНациональный медицинский исследовательский центр эндокринологии","Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова"],"dc.author.full":["И. Ф. Гареев | Центральная научно-исследовательская лаборатория, Башкирский государственный медицинский университет;\nРоссийский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова","I. F. Gareev | Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University;\nPirogov Russian National Research Medical University","А. С. Ясинская | Клиническая больница скорой медицинской помощи","A. S. Yasinskaya | Clinical Emergency Hospital","С. А. Румянцев | Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова;\nНациональный медицинский исследовательский центр эндокринологии","S. A. Roumiantsev | Pirogov Russian National Research Medical University;\nNational Medical Endocrinology Research Centre","А. А. Бухвостов | Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова","A. A. Bukhvostov | Pirogov Russian National Research Medical University"],"dc.author.full.ru":["И. Ф. Гареев | Центральная научно-исследовательская лаборатория, Башкирский государственный медицинский университет;\nРоссийский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова","А. С. Ясинская | Клиническая больница скорой медицинской помощи","С. А. Румянцев | Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова;\nНациональный медицинский исследовательский центр эндокринологии","А. А. Бухвостов | Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова"],"dc.author.name.en":["I. F. Gareev","A. S. Yasinskaya","S. A. Roumiantsev","A. A. Bukhvostov"],"dc.author.affiliation.en":["Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University;\nPirogov Russian National Research Medical University","Clinical Emergency Hospital","Pirogov Russian National Research Medical University;\nNational Medical Endocrinology Research Centre","Pirogov Russian National Research Medical University"],"dc.author.full.en":["I. F. Gareev | Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University;\nPirogov Russian National Research Medical University","A. S. Yasinskaya | Clinical Emergency Hospital","S. A. Roumiantsev | Pirogov Russian National Research Medical University;\nNational Medical Endocrinology Research Centre","A. A. Bukhvostov | Pirogov Russian National Research Medical University"],"dc.authors":["{\"authors\": [{\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-4965-0835\", \"affiliation\": \"\\u0426\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u0430\\u044f \\u043d\\u0430\\u0443\\u0447\\u043d\\u043e-\\u0438\\u0441\\u0441\\u043b\\u0435\\u0434\\u043e\\u0432\\u0430\\u0442\\u0435\\u043b\\u044c\\u0441\\u043a\\u0430\\u044f \\u043b\\u0430\\u0431\\u043e\\u0440\\u0430\\u0442\\u043e\\u0440\\u0438\\u044f, \\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442;\\r\\n\\u0420\\u043e\\u0441\\u0441\\u0438\\u0439\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043d\\u0430\\u0446\\u0438\\u043e\\u043d\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u044b\\u0439 \\u0438\\u0441\\u0441\\u043b\\u0435\\u0434\\u043e\\u0432\\u0430\\u0442\\u0435\\u043b\\u044c\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442 \\u0438\\u043c\\u0435\\u043d\\u0438 \\u041d.\\u0418. \\u041f\\u0438\\u0440\\u043e\\u0433\\u043e\\u0432\\u0430\", \"full_name\": \"\\u0418. \\u0424. \\u0413\\u0430\\u0440\\u0435\\u0435\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-4965-0835\", \"affiliation\": \"Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University;\\r\\nPirogov Russian National Research Medical University\", \"full_name\": \"I. F. Gareev\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0003-3245-5918\", \"affiliation\": \"\\u041a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0430\\u044f \\u0431\\u043e\\u043b\\u044c\\u043d\\u0438\\u0446\\u0430 \\u0441\\u043a\\u043e\\u0440\\u043e\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u043e\\u0439 \\u043f\\u043e\\u043c\\u043e\\u0449\\u0438\", \"full_name\": \"\\u0410. \\u0421. \\u042f\\u0441\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0430\\u044f\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0003-3245-5918\", \"affiliation\": \"Clinical Emergency Hospital\", \"full_name\": \"A. S. Yasinskaya\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-7418-0222\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u043e\\u0441\\u0441\\u0438\\u0439\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043d\\u0430\\u0446\\u0438\\u043e\\u043d\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u044b\\u0439 \\u0438\\u0441\\u0441\\u043b\\u0435\\u0434\\u043e\\u0432\\u0430\\u0442\\u0435\\u043b\\u044c\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442 \\u0438\\u043c\\u0435\\u043d\\u0438 \\u041d.\\u0418. \\u041f\\u0438\\u0440\\u043e\\u0433\\u043e\\u0432\\u0430;\\r\\n\\u041d\\u0430\\u0446\\u0438\\u043e\\u043d\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0438\\u0441\\u0441\\u043b\\u0435\\u0434\\u043e\\u0432\\u0430\\u0442\\u0435\\u043b\\u044c\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440 \\u044d\\u043d\\u0434\\u043e\\u043a\\u0440\\u0438\\u043d\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0438\", \"full_name\": \"\\u0421. \\u0410. \\u0420\\u0443\\u043c\\u044f\\u043d\\u0446\\u0435\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-7418-0222\", \"affiliation\": \"Pirogov Russian National Research Medical University;\\r\\nNational Medical Endocrinology Research Centre\", \"full_name\": \"S. A. Roumiantsev\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-1488-6290\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u043e\\u0441\\u0441\\u0438\\u0439\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043d\\u0430\\u0446\\u0438\\u043e\\u043d\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u044b\\u0439 \\u0438\\u0441\\u0441\\u043b\\u0435\\u0434\\u043e\\u0432\\u0430\\u0442\\u0435\\u043b\\u044c\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442 \\u0438\\u043c. \\u041d.\\u0418. \\u041f\\u0438\\u0440\\u043e\\u0433\\u043e\\u0432\\u0430\", \"full_name\": \"\\u0410. \\u0410. \\u0411\\u0443\\u0445\\u0432\\u043e\\u0441\\u0442\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-1488-6290\", \"affiliation\": \"Pirogov Russian National Research Medical University\", \"full_name\": \"A. A. Bukhvostov\"}}]}"],"dateIssued":["2024-12-28"],"dateIssued_keyword":["2024-12-28","2024"],"dateIssued_ac":["2024-12-28\n|||\n2024-12-28","2024"],"dateIssued.year":[2024],"dateIssued.year_sort":"2024","dc.date.published":["2024-12-28"],"dc.origin":["https://surgonco.elpub.ru/jour/article/view/1023"],"dc.citation":["Lan Z., Li X., Zhang X. Glioblastoma: An Update in Pathology, Molecular Mechanisms and Biomarkers. Int j mol sci. 2024;25(5):3040. DOI: 10.3390/ijms25053040","Read R.D., Tapp Z.M., Rajappa P., Hambardzumyan D. Glioblastoma microenvironment-from biology to therapy. Genes dev. 2024;38(9–10):360–79. DOI: 10.1101/gad.351427.123","Masgras I., Laquatra C., Cannino G., Serapian S.A., Colombo G., et al. The molecular chaperone TRAP1 in cancer: From the basics of biology to pharmacological targeting. Semin cancer biol. 2021;76:45–53. DOI: 10.1016/j.semcancer.2021.07.002","Kang S., Kang B.H. Structure, Function, and Inhibitors of the Mitochondrial Chaperone TRAP1. J med chem. 2022;65(24):16155–72. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01633","Yang J., Shay C., Saba N.F., Teng Y. Cancer metabolism and carcinogenesis. Exp hematol oncol. 2024;13(1):10. DOI: 10.1186/s40164-024-00482-x","Li X.T., Li Y.S., Shi Z.Y., Guo X.L. New insights into molecular chaperone TRAP1 as a feasible target for future cancer treatments. Life sci. 2020;254:117737. DOI: 10.1016/j.lfs.2020.117737","Albakova Z., Mangasarova Y., Albakov A., Gorenkova L. HSP70 and HSP90 in Cancer: Cytosolic, Endoplasmic Reticulum and Mitochondrial Chaperones of Tumorigenesis. Front Oncol. 2022;12:829520. DOI: 10.3389/fonc.2022.829520. Erratum in: Front Oncol. 2023;13:1210051. DOI: 10.3389/fonc.2023.1210051","Kontomanolis E.N., Koutras A., Syllaios A., Schizas D., Mastoraki A., Garmpis N., et al. Role of Oncogenes and Tumor-suppressor Genes in Carcinogenesis: A Review. Anticancer res. 2020;40(11):6009–15. DOI: 10.21873/anticanres.14622","Hnisz D., Weintraub A.S., Day D.S., Valton A.L., Bak R.O., Li CH., et al. Activation of proto-oncogenes by disruption of chromosome neighborhoods. Science. 2016;351(6280):1454–8. DOI: 10.1126/science.aad9024","Brown G. Oncogenes, Proto-Oncogenes, and Lineage Restriction of Cancer Stem Cells. Int J Mol Sci. 2021;22(18):9667. DOI: 10.3390/ijms22189667","Hui-Ying X., Da-Hong Z., Li-Juan J., Xiao-Jie L. Anticancer Opportunity Created by Loss of Tumor Suppressor Genes. Technol cancer res treat. 2016;15(6):729–31. DOI: 10.1177/1533034615604798","Matassa D.S., Agliarulo I., Avolio R., Landriscina M., Esposito F. TRAP1 Regulation of Cancer Metabolism: Dual Role as Oncogene or Tumor Suppressor. Genes (Basel). 2018;9(4):195. DOI: 10.3390/genes9040195","Lisanti S., Garlick D.S., Bryant K.G., Tavecchio M., Mills G.B., Lu Y., et al. Transgenic Expression of the Mitochondrial Chaperone TNFR-associated Protein 1 (TRAP1) Accelerates Prostate Cancer Development. J biol chem. 2016;291(48):25247–54. DOI: 10.1074/jbc.M116.745950","Pak M.G., Koh H.J., Roh M.S. Clinicopathologic significance of TRAP1 expression in colorectal cancer: a large scale study of human colorectal adenocarcinoma tissues. Diagn pathol. 2017;12(1):6. DOI: 10.1186/s13000-017-0598-3","Zhang B., Wang J., Huang Z., Wei P., Liu Y., Hao J., et al. Aberrantly upregulated TRAP1 is required for tumorigenesis of breast cancer. Oncotarget. 2015;6(42):44495–508. DOI: 10.18632/oncotarget.6252","Vartholomaiou E., Madon-Simon M., Hagmann S., Mühlebach G., Wurst W., Floss T., et al. Cytosolic Hsp90α and its mitochondrial isoform Trap1 are differentially required in a breast cancer model. Oncotarget. 2017;8(11):17428–42. DOI: 10.18632/oncotarget.15659","Maddalena F., Sisinni L., Lettini G., Condelli V., Matassa D.S., Piscazzi A., et al. Resistance to paclitxel in breast carcinoma cells requires a quality control of mitochondrial antiapoptotic proteins by TRAP1. Mol oncol. 2013;7(5):895–906. DOI: 10.1016/j.molonc.2013.04.009","Condelli V., Piscazzi A., Sisinni L., Matassa D.S., Maddalena F., et al. TRAP1 is involved in BRAF regulation and downstream attenuation of ERK phosphorylation and cell-cycle progression: a novel target for BRAF-mutated colorectal tumors. Cancer Res. 2014;74(22):6693–704. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-1331","Masgras I., Ciscato F., Brunati A.M., Tibaldi E., Indraccolo S., Curtarello M., et al. Absence of Neurofibromin Induces an Oncogenic Metabolic Switch via Mitochondrial ERK-Mediated Phosphorylation of the Chaperone TRAP1. Cell Rep. 2017;18(3):659–72. DOI: 10.1016/j.celrep.2016.12.056","Bruno G., Li Bergolis V., Piscazzi A., Crispo F., Condelli V., Zoppoli P., et al. TRAP1 regulates the response of colorectal cancer cells to hypoxia and inhibits ribosome biogenesis under conditions of oxygen deprivation. Int J Oncol. 2022;60(6):79. DOI: 10.3892/ijo.2022.5369","Serwetnyk M.A., Blagg B.S.J. The disruption of protein-protein interactions with co-chaperones and client substrates as a strategy towards Hsp90 inhibition. Acta pharm sin B. 2021;11(6):1446–68. DOI: 10.1016/j.apsb.2020.11.015","Rasola A., Neckers L., Picard D. Mitochondrial oxidative phosphorylation TRAP(1)ped in tumor cells. Trends Cell Biol. 2014;24(8):455–63. DOI: 10.1016/j.tcb.2014.03.005","Tsai H.Y., Bronner M.P., March J.K., Valentine J.F., Shroyer N.F., Lai LA., et al. Metabolic targeting of NRF2 potentiates the efficacy of the TRAP1 inhibitor G-TPP through reduction of ROS detoxification in colorectal cancer. Cancer Lett. 2022;549:215915. DOI: 10.1016/j.canlet.2022.215915","Zhang X., Dong Y., Gao M., Hao M., Ren H., Guo L., et al. Knockdown of TRAP1 promotes cisplatin-induced apoptosis by promoting the ROS-dependent mitochondrial dysfunction in lung cancer cells. Mol Cell Biochem. 2021;476(2):1075–82. DOI: 10.1007/s11010-020-03973-7","Jin Y., Murata H., Sakaguchi M., Kataoka K., Watanabe M., Nasu Y., et al. Partial sensitization of human bladder cancer cells to a gene-therapeutic adenovirus carrying REIC/Dkk-3 by downregulation of BRPK/PINK1. Oncol Rep. 2012;27(3):695–9. DOI: 10.3892/or.2011.1543","Annunziata C., Buonaguro L., Buonaguro F.M., Tornesello M.L. Characterization of the human papillomavirus (HPV) integration sites into genital cancers. Pathol oncol res. 2012;18(4):803–8. DOI: 10.1007/s12253-012-9507-y","Nicolas E., Demidova E.V., Iqbal W., Serebriiskii I.G., Vlasenkova R., Ghatalia P., et al. Interaction of germline variants in a family with a history of early-onset clear cell renal cell carcinoma. Mol Genet Genomic Med. 2019;7(3):e556. DOI: 10.1002/mgg3.556","Aust S., Bachmayr-Heyda A., Pateisky P., Tong D., Darb-Esfahani S., Denkert C., et al. Role of TRAP1 and estrogen receptor alpha in patients with ovarian cancer -a study of the OVCAD consortium. Mol Cancer. 2012;11:69. DOI: 10.1186/1476-4598-11-69","Amoroso M.R., Matassa D.S., Agliarulo I., Avolio R., Lu H., Sisinni L., et al. TRAP1 downregulation in human ovarian cancer enhances invasion and epithelial-mesenchymal transition. Cell Death Dis. 2016;7(12):e2522. DOI: 10.1038/cddis.2016.400","Ye L., Jiang Y., Zhang M. Crosstalk between glucose metabolism, lactate production and immune response modulation. Cytokine growth factor rev. 2022;68:81–92. DOI: 10.1016/j.cytogfr.2022.11.001","Park J.H., Pyun W.Y., Park H.W. Cancer Metabolism: Phenotype, Signaling and Therapeutic Targets. Cells. 2020;9(10):2308. DOI: 10.3390/cells9102308","Lu E., Gareev I., Yuan C., Liang Y., Sun J., Chen X., et al. The Mechanisms of Current Platinum Anticancer Drug Resistance in the Glioma. Curr pharm des. 2022;28(23):1863–9. DOI: 10.2174/1381612828666220607105746","Beylerli O., Sufianova G., Shumadalova A., Zhang D., Gareev I. MicroRNAs-mediated regulation of glucose transporter (GLUT) expression in glioblastoma. Noncoding RNA Res. 2022;7(4):205–11. DOI: 10.1016/j.ncrna.2022.09.001","Gareev I., Beylerli O., Liang Y., Xiang H., Liu C., Xu X., et al. The Role of MicroRNAs in Therapeutic Resistance of Malignant Primary Brain Tumors. Front cell dev biol. 2021;9:740303. DOI: 10.3389/fcell.2021.740303","Zhang R., Wang C., Zheng X., Li S., Zhang W., Kang Z., et al. Warburg effect-related risk scoring model to assess clinical significance and immunity characteristics of glioblastoma. Cancer Med. 2023;12(21):20639–54. DOI: 10.1002/cam4.6627","Wengert L.A., Backe S.J., Bourboulia D., Mollapour M., Woodford M.R. TRAP1 Chaperones the Metabolic Switch in Cancer. Biomolecules. 2022;12(6):786. DOI: 10.3390/biom12060786","Ramkumar B., Dharaskar S.P., Mounika G., Paithankar K., Sreedhar A.S. Mitochondrial chaperone, TRAP1 as a potential pharmacological target to combat cancer metabolism. Mitochondrion. 2020;50:42–50. DOI: 10.1016/j.mito.2019.09.011","Wu J., Liu Y., Cho K., Dong X., Teng L., Han D., et al. Downregulation of TRAP1 sensitizes glioblastoma cells to temozolomide chemotherapy through regulating metabolic reprogramming. Neuroreport. 2016;27(3):136–44. DOI: 10.1097/WNR.0000000000000513","Luo Q., Wang J., Zhao W., Peng Z., Liu X., Li B., et al. Vasculogenic mimicry in carcinogenesis and clinical applications. J hematol oncol. 2020;13(1):19. DOI: 10.1186/s13045-020-00858-6","Wei X., Chen Y., Jiang X., Peng M., Liu Y., Mo Y., et al. Mechanisms of vasculogenic mimicry in hypoxic tumor microenvironments. Mol Cancer. 2021;20(1):7. DOI: 10.1186/s12943-020-01288-1","Calinescu A.A., Kauss M.C., Sultan Z., Al-Holou W.N., O’Shea S.K. Stem cells for the treatment of glioblastoma: a 20-year perspective. CNS Oncol. 2021;10(2):CNS73. DOI: 10.2217/cns-2020-0026","Dome A., Dymova M., Richter V., Stepanov G. Post-Transcriptional Modifications of RNA as Regulators of Apoptosis in Glioblastoma. Int j mol sci. 2022;23(16):9272. DOI: 10.3390/ijms23169272","Li W., Xu X. Advances in mitophagy and mitochondrial apoptosis pathway-related drugs in glioblastoma treatment. Front Pharmacol. 2023;14:1211719. DOI: 10.3389/fphar.2023.1211719","Adebayo M., Singh S., Singh A.P., Dasgupta S. Mitochondrial fusion and fission: The fine-tune balance for cellular homeostasis. FASEB J. 2021;35(6):e21620. DOI: 10.1096/fj.202100067R","Bock F.J., Tait SWG. Mitochondria as multifaceted regulators of cell death. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(2):85–100. DOI: 10.1038/s41580-019-0173-8","Matassa D.S., Amoroso M.R., Maddalena F., Landriscina M., Esposito F. New insights into TRAP1 pathway. Am j cancer res. 2012;2(2):235–48.","Im C.N., Lee J.S., Zheng Y., Seo J.S. Iron chelation study in a normal human hepatocyte cell line suggests that tumor necrosis factor receptor-associated protein 1 (TRAP1) regulates production of reactive oxygen species. J cell biochem. 2007;100(2):474–86. DOI: 10.1002/jcb.21064","Liu J., Ren Z., Yang L., Zhu L., Li Y., Bie C et al. The NSUN5-FTH1/FTL pathway mediates ferroptosis in bone marrow-derived mesenchymal stem cells. Cell Death Discov. 2022;8(1):99. DOI: 10.1038/s41420-022-00902-z","Basit F., van Oppen L.M., Schöckel L., Bossenbroek H.M., van Emst-de Vries S.E., Hermeling J.C., et al. Mitochondrial complex I inhibition triggers a mitophagy-dependent ROS increase leading to necroptosis and ferroptosis in melanoma cells. Cell Death Dis. 2017;8(3):e2716. DOI: 10.1038/cddis.2017.133","Yin H., Deng Z., Li X., Li Y., Yin W., Zhao G., et al. Down-regulation of STIP1 regulate apoptosis and invasion of glioma cells via TRAP1/AKT signaling pathway. Cancer Genet. 2019;237:1–9. DOI: 10.1016/j.cancergen.2019.05.006","Zhang S., Shao J., Su F. Prognostic significance of STIP1 expression in human cancer: A meta-analysis. Clin Chim Acta. 2018;486:168–76. DOI: 10.1016/j.cca.2018.07.037","Lin C.Y., Chen S.H., Tsai C.L., Tang Y.H., Wu K.Y., Chao A. Intracellular targeting of STIP1 inhibits human cancer cell line growth. Transl cancer res. 2021;10(3):1313–23. DOI: 10.21037/tcr-20-3333","Cheng F., Zhao J., Fooksa M., Zhao Z. A network-based drug repositioning infrastructure for precision cancer medicine through targeting significantly mutated genes in the human cancer genomes. J am med inform assoc. 2016;23(4):681–91. DOI: 10.1093/jamia/ocw007","Zakrzewski W., Dobrzyński M., Szymonowicz M., Rybak Z. Stem cells: past, present, and future. Stem Cell Res Ther. 2019;10(1):68. DOI: 10.1186/s13287-019-1165-5","Lytle N.K., Barber A.G., Reya T. Stem cell fate in cancer growth, progression and therapy resistance. Nat Rev Cancer. 2018;18(11):669–80. DOI: 10.1038/s41568-018-0056-x","Sloan A.R., Silver D.J., Kint S., Gallo M., Lathia J.D. Cancer stem cell hypothesis 2.0 in glioblastoma: Where are we now and where are we going? Neuro oncol. 2024;26(5):785–95. DOI: 10.1093/neuonc/noae011","Ramar V., Guo S., Hudson B., Liu M. Progress in Glioma Stem Cell Research. Cancers (Basel). 2023;16(1):102. DOI: 10.3390/cancers16010102","Lettini G., Sisinni L., Condelli V., Matassa D.S., Simeon V., Maddalena F., et al. TRAP1 regulates stemness through Wnt/β-catenin pathway in human colorectal carcinoma. Cell Death Differ. 2016;23(11):1792–803. DOI: 10.1038/cdd.2016.67","Amoroso M.R., Matassa D.S., Agliarulo I., Avolio R., Maddalena F., et al. Stress-Adaptive Response in Ovarian Cancer Drug Resistance: Role of TRAP1 in Oxidative Metabolism-Driven Inflammation. Adv Protein Chem Struct Biol. 2017;108:163–98. DOI: 10.1016/bs.apcsb.2017.01.004","Matassa D.S., Amoroso M.R., Lu H., Avolio R., Arzeni D., Procaccini C., et al. Oxidative metabolism drives inflammation-induced platinum resistance in human ovarian cancer. Cell Death Differ. 2016;23(9):1542–54. DOI: 10.1038/cdd.2016.39","Wang N., Zhu P., Huang R., Sun L., Dong D., Gao Y. Suppressing TRAP1 sensitizes glioblastoma multiforme cells to temozolomide. Exp ther med. 2021;22(5):1246. DOI: 10.3892/etm.2021.10681","Park H.K., Hong J.H., Oh Y.T., Kim S.S., Yin J., Lee A.J., et al. Interplay between TRAP1 and Sirtuin-3 Modulates Mitochondrial Respiration and Oxidative Stress to Maintain Stemness of Glioma Stem Cells. Cancer Res. 2019;79(7):1369–82. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-2558","Lin W., Huang L., Li Y., Fang B., Li G., Chen L., et al. Mesenchymal Stem Cells and Cancer: Clinical Challenges and Opportunities. Biomed Res Int. 2019;2019:2820853. DOI: 10.1155/2019/2820853","Xing Z., Jiang X., Chen Y., Wang T., Li X., Wei X., et al. Glutamine deprivation in glioblastoma stem cells triggers autophagic SIRT3 degradation to epigenetically restrict CD133 expression and stemness. Apoptosis. 2024;29(9–10):1619–31. DOI: 10.1007/s10495-024-02003-x","Merfeld T., Peng S., Keegan B.M., Crowley V.M., Brackett C.M., Gutierrez A., et al. Elucidation of novel TRAP1-Selective inhibitors that regulate mitochondrial processes. Eur J Med Chem. 2023;258:115531. DOI: 10.1016/j.ejmech.2023.115531","Seo Y.H. Organelle-specific Hsp90 inhibitors. Arch Pharm Res. 2015;38(9):1582–90. DOI: 10.1007/s12272-015-0636-1","Wei S., Yin D., Yu S., Lin X., Savani M.R., Du K., et al. Antitumor Activity of a Mitochondrial-Targeted HSP90 Inhibitor in Gliomas. Clin Cancer Res. 2022;28(10):2180–95. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-21-0833","Kang B.H., Siegelin M.D., Plescia J., Raskett C.M., Garlick D.S., Dohi T., et al. Preclinical characterization of mitochondria-targeted small molecule hsp90 inhibitors, gamitrinibs, in advanced prostate cancer. Clin cancer res. 2010;16(19):4779–88. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-10-1818","Caino M.C., Altieri D.C. Molecular Pathways: Mitochondrial Reprogramming in Tumor Progression and Therapy. Clin cancer res. 2016;22(3):540–5. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-0460","Soga S., Akinaga S., Shiotsu Y. Hsp90 inhibitors as anti-cancer agents, from basic discoveries to clinical development. Curr Pharm Des. 2013;19(3):366–76. DOI: 10.2174/138161213804143617","Nguyen T.T.T., Zhang Y., Shang E., Shu C., Quinzii C.M., Westhoff M.A., et al. Inhibition of HDAC1/2 Along with TRAP1 Causes Synthetic Lethality in Glioblastoma Model Systems. Cells. 2020;9(7):1661. DOI: 10.3390/cells9071661","Lan Z., Li X., Zhang X. Glioblastoma: An Update in Pathology, Molecular Mechanisms and Biomarkers. Int j mol sci. 2024;25(5):3040. DOI: 10.3390/ijms25053040","Read R.D., Tapp Z.M., Rajappa P., Hambardzumyan D. Glioblastoma microenvironment-from biology to therapy. Genes dev. 2024;38(9–10):360–79. DOI: 10.1101/gad.351427.123","Masgras I., Laquatra C., Cannino G., Serapian S.A., Colombo G., et al. The molecular chaperone TRAP1 in cancer: From the basics of biology to pharmacological targeting. Semin cancer biol. 2021;76:45–53. DOI: 10.1016/j.semcancer.2021.07.002","Kang S., Kang B.H. Structure, Function, and Inhibitors of the Mitochondrial Chaperone TRAP1. J med chem. 2022;65(24):16155–72. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01633","Yang J., Shay C., Saba N.F., Teng Y. Cancer metabolism and carcinogenesis. Exp hematol oncol. 2024;13(1):10. DOI: 10.1186/s40164-024-00482-x","Li X.T., Li Y.S., Shi Z.Y., Guo X.L. New insights into molecular chaperone TRAP1 as a feasible target for future cancer treatments. Life sci. 2020;254:117737. DOI: 10.1016/j.lfs.2020.117737","Albakova Z., Mangasarova Y., Albakov A., Gorenkova L. HSP70 and HSP90 in Cancer: Cytosolic, Endoplasmic Reticulum and Mitochondrial Chaperones of Tumorigenesis. Front Oncol. 2022;12:829520. DOI: 10.3389/fonc.2022.829520. Erratum in: Front Oncol. 2023;13:1210051. DOI: 10.3389/fonc.2023.1210051","Kontomanolis E.N., Koutras A., Syllaios A., Schizas D., Mastoraki A., Garmpis N., et al. Role of Oncogenes and Tumor-suppressor Genes in Carcinogenesis: A Review. Anticancer res. 2020;40(11):6009–15. DOI: 10.21873/anticanres.14622","Hnisz D., Weintraub A.S., Day D.S., Valton A.L., Bak R.O., Li CH., et al. Activation of proto-oncogenes by disruption of chromosome neighborhoods. Science. 2016;351(6280):1454–8. DOI: 10.1126/science.aad9024","Brown G. Oncogenes, Proto-Oncogenes, and Lineage Restriction of Cancer Stem Cells. Int J Mol Sci. 2021;22(18):9667. DOI: 10.3390/ijms22189667","Hui-Ying X., Da-Hong Z., Li-Juan J., Xiao-Jie L. Anticancer Opportunity Created by Loss of Tumor Suppressor Genes. Technol cancer res treat. 2016;15(6):729–31. DOI: 10.1177/1533034615604798","Matassa D.S., Agliarulo I., Avolio R., Landriscina M., Esposito F. TRAP1 Regulation of Cancer Metabolism: Dual Role as Oncogene or Tumor Suppressor. Genes (Basel). 2018;9(4):195. DOI: 10.3390/genes9040195","Lisanti S., Garlick D.S., Bryant K.G., Tavecchio M., Mills G.B., Lu Y., et al. Transgenic Expression of the Mitochondrial Chaperone TNFR-associated Protein 1 (TRAP1) Accelerates Prostate Cancer Development. J biol chem. 2016;291(48):25247–54. DOI: 10.1074/jbc.M116.745950","Pak M.G., Koh H.J., Roh M.S. Clinicopathologic significance of TRAP1 expression in colorectal cancer: a large scale study of human colorectal adenocarcinoma tissues. Diagn pathol. 2017;12(1):6. DOI: 10.1186/s13000-017-0598-3","Zhang B., Wang J., Huang Z., Wei P., Liu Y., Hao J., et al. Aberrantly upregulated TRAP1 is required for tumorigenesis of breast cancer. Oncotarget. 2015;6(42):44495–508. DOI: 10.18632/oncotarget.6252","Vartholomaiou E., Madon-Simon M., Hagmann S., Mühlebach G., Wurst W., Floss T., et al. Cytosolic Hsp90α and its mitochondrial isoform Trap1 are differentially required in a breast cancer model. Oncotarget. 2017;8(11):17428–42. DOI: 10.18632/oncotarget.15659","Maddalena F., Sisinni L., Lettini G., Condelli V., Matassa D.S., Piscazzi A., et al. Resistance to paclitxel in breast carcinoma cells requires a quality control of mitochondrial antiapoptotic proteins by TRAP1. Mol oncol. 2013;7(5):895–906. DOI: 10.1016/j.molonc.2013.04.009","Condelli V., Piscazzi A., Sisinni L., Matassa D.S., Maddalena F., et al. TRAP1 is involved in BRAF regulation and downstream attenuation of ERK phosphorylation and cell-cycle progression: a novel target for BRAF-mutated colorectal tumors. Cancer Res. 2014;74(22):6693–704. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-1331","Masgras I., Ciscato F., Brunati A.M., Tibaldi E., Indraccolo S., Curtarello M., et al. Absence of Neurofibromin Induces an Oncogenic Metabolic Switch via Mitochondrial ERK-Mediated Phosphorylation of the Chaperone TRAP1. Cell Rep. 2017;18(3):659–72. DOI: 10.1016/j.celrep.2016.12.056","Bruno G., Li Bergolis V., Piscazzi A., Crispo F., Condelli V., Zoppoli P., et al. TRAP1 regulates the response of colorectal cancer cells to hypoxia and inhibits ribosome biogenesis under conditions of oxygen deprivation. Int J Oncol. 2022;60(6):79. DOI: 10.3892/ijo.2022.5369","Serwetnyk M.A., Blagg B.S.J. The disruption of protein-protein interactions with co-chaperones and client substrates as a strategy towards Hsp90 inhibition. Acta pharm sin B. 2021;11(6):1446–68. DOI: 10.1016/j.apsb.2020.11.015","Rasola A., Neckers L., Picard D. Mitochondrial oxidative phosphorylation TRAP(1)ped in tumor cells. Trends Cell Biol. 2014;24(8):455–63. DOI: 10.1016/j.tcb.2014.03.005","Tsai H.Y., Bronner M.P., March J.K., Valentine J.F., Shroyer N.F., Lai LA., et al. Metabolic targeting of NRF2 potentiates the efficacy of the TRAP1 inhibitor G-TPP through reduction of ROS detoxification in colorectal cancer. Cancer Lett. 2022;549:215915. DOI: 10.1016/j.canlet.2022.215915","Zhang X., Dong Y., Gao M., Hao M., Ren H., Guo L., et al. Knockdown of TRAP1 promotes cisplatin-induced apoptosis by promoting the ROS-dependent mitochondrial dysfunction in lung cancer cells. Mol Cell Biochem. 2021;476(2):1075–82. DOI: 10.1007/s11010-020-03973-7","Jin Y., Murata H., Sakaguchi M., Kataoka K., Watanabe M., Nasu Y., et al. Partial sensitization of human bladder cancer cells to a gene-therapeutic adenovirus carrying REIC/Dkk-3 by downregulation of BRPK/PINK1. Oncol Rep. 2012;27(3):695–9. DOI: 10.3892/or.2011.1543","Annunziata C., Buonaguro L., Buonaguro F.M., Tornesello M.L. Characterization of the human papillomavirus (HPV) integration sites into genital cancers. Pathol oncol res. 2012;18(4):803–8. DOI: 10.1007/s12253-012-9507-y","Nicolas E., Demidova E.V., Iqbal W., Serebriiskii I.G., Vlasenkova R., Ghatalia P., et al. Interaction of germline variants in a family with a history of early-onset clear cell renal cell carcinoma. Mol Genet Genomic Med. 2019;7(3):e556. DOI: 10.1002/mgg3.556","Aust S., Bachmayr-Heyda A., Pateisky P., Tong D., Darb-Esfahani S., Denkert C., et al. Role of TRAP1 and estrogen receptor alpha in patients with ovarian cancer -a study of the OVCAD consortium. Mol Cancer. 2012;11:69. DOI: 10.1186/1476-4598-11-69","Amoroso M.R., Matassa D.S., Agliarulo I., Avolio R., Lu H., Sisinni L., et al. TRAP1 downregulation in human ovarian cancer enhances invasion and epithelial-mesenchymal transition. Cell Death Dis. 2016;7(12):e2522. DOI: 10.1038/cddis.2016.400","Ye L., Jiang Y., Zhang M. Crosstalk between glucose metabolism, lactate production and immune response modulation. Cytokine growth factor rev. 2022;68:81–92. DOI: 10.1016/j.cytogfr.2022.11.001","Park J.H., Pyun W.Y., Park H.W. Cancer Metabolism: Phenotype, Signaling and Therapeutic Targets. Cells. 2020;9(10):2308. DOI: 10.3390/cells9102308","Lu E., Gareev I., Yuan C., Liang Y., Sun J., Chen X., et al. The Mechanisms of Current Platinum Anticancer Drug Resistance in the Glioma. Curr pharm des. 2022;28(23):1863–9. DOI: 10.2174/1381612828666220607105746","Beylerli O., Sufianova G., Shumadalova A., Zhang D., Gareev I. MicroRNAs-mediated regulation of glucose transporter (GLUT) expression in glioblastoma. Noncoding RNA Res. 2022;7(4):205–11. DOI: 10.1016/j.ncrna.2022.09.001","Gareev I., Beylerli O., Liang Y., Xiang H., Liu C., Xu X., et al. The Role of MicroRNAs in Therapeutic Resistance of Malignant Primary Brain Tumors. Front cell dev biol. 2021;9:740303. DOI: 10.3389/fcell.2021.740303","Zhang R., Wang C., Zheng X., Li S., Zhang W., Kang Z., et al. Warburg effect-related risk scoring model to assess clinical significance and immunity characteristics of glioblastoma. Cancer Med. 2023;12(21):20639–54. DOI: 10.1002/cam4.6627","Wengert L.A., Backe S.J., Bourboulia D., Mollapour M., Woodford M.R. TRAP1 Chaperones the Metabolic Switch in Cancer. Biomolecules. 2022;12(6):786. DOI: 10.3390/biom12060786","Ramkumar B., Dharaskar S.P., Mounika G., Paithankar K., Sreedhar A.S. Mitochondrial chaperone, TRAP1 as a potential pharmacological target to combat cancer metabolism. Mitochondrion. 2020;50:42–50. DOI: 10.1016/j.mito.2019.09.011","Wu J., Liu Y., Cho K., Dong X., Teng L., Han D., et al. Downregulation of TRAP1 sensitizes glioblastoma cells to temozolomide chemotherapy through regulating metabolic reprogramming. Neuroreport. 2016;27(3):136–44. DOI: 10.1097/WNR.0000000000000513","Luo Q., Wang J., Zhao W., Peng Z., Liu X., Li B., et al. Vasculogenic mimicry in carcinogenesis and clinical applications. J hematol oncol. 2020;13(1):19. DOI: 10.1186/s13045-020-00858-6","Wei X., Chen Y., Jiang X., Peng M., Liu Y., Mo Y., et al. Mechanisms of vasculogenic mimicry in hypoxic tumor microenvironments. Mol Cancer. 2021;20(1):7. DOI: 10.1186/s12943-020-01288-1","Calinescu A.A., Kauss M.C., Sultan Z., Al-Holou W.N., O’Shea S.K. Stem cells for the treatment of glioblastoma: a 20-year perspective. CNS Oncol. 2021;10(2):CNS73. DOI: 10.2217/cns-2020-0026","Dome A., Dymova M., Richter V., Stepanov G. Post-Transcriptional Modifications of RNA as Regulators of Apoptosis in Glioblastoma. Int j mol sci. 2022;23(16):9272. DOI: 10.3390/ijms23169272","Li W., Xu X. Advances in mitophagy and mitochondrial apoptosis pathway-related drugs in glioblastoma treatment. Front Pharmacol. 2023;14:1211719. DOI: 10.3389/fphar.2023.1211719","Adebayo M., Singh S., Singh A.P., Dasgupta S. Mitochondrial fusion and fission: The fine-tune balance for cellular homeostasis. FASEB J. 2021;35(6):e21620. DOI: 10.1096/fj.202100067R","Bock F.J., Tait SWG. Mitochondria as multifaceted regulators of cell death. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(2):85–100. DOI: 10.1038/s41580-019-0173-8","Matassa D.S., Amoroso M.R., Maddalena F., Landriscina M., Esposito F. New insights into TRAP1 pathway. Am j cancer res. 2012;2(2):235–48.","Im C.N., Lee J.S., Zheng Y., Seo J.S. Iron chelation study in a normal human hepatocyte cell line suggests that tumor necrosis factor receptor-associated protein 1 (TRAP1) regulates production of reactive oxygen species. J cell biochem. 2007;100(2):474–86. DOI: 10.1002/jcb.21064","Liu J., Ren Z., Yang L., Zhu L., Li Y., Bie C et al. The NSUN5-FTH1/FTL pathway mediates ferroptosis in bone marrow-derived mesenchymal stem cells. Cell Death Discov. 2022;8(1):99. DOI: 10.1038/s41420-022-00902-z","Basit F., van Oppen L.M., Schöckel L., Bossenbroek H.M., van Emst-de Vries S.E., Hermeling J.C., et al. Mitochondrial complex I inhibition triggers a mitophagy-dependent ROS increase leading to necroptosis and ferroptosis in melanoma cells. Cell Death Dis. 2017;8(3):e2716. DOI: 10.1038/cddis.2017.133","Yin H., Deng Z., Li X., Li Y., Yin W., Zhao G., et al. Down-regulation of STIP1 regulate apoptosis and invasion of glioma cells via TRAP1/AKT signaling pathway. Cancer Genet. 2019;237:1–9. DOI: 10.1016/j.cancergen.2019.05.006","Zhang S., Shao J., Su F. Prognostic significance of STIP1 expression in human cancer: A meta-analysis. Clin Chim Acta. 2018;486:168–76. DOI: 10.1016/j.cca.2018.07.037","Lin C.Y., Chen S.H., Tsai C.L., Tang Y.H., Wu K.Y., Chao A. Intracellular targeting of STIP1 inhibits human cancer cell line growth. Transl cancer res. 2021;10(3):1313–23. DOI: 10.21037/tcr-20-3333","Cheng F., Zhao J., Fooksa M., Zhao Z. A network-based drug repositioning infrastructure for precision cancer medicine through targeting significantly mutated genes in the human cancer genomes. J am med inform assoc. 2016;23(4):681–91. DOI: 10.1093/jamia/ocw007","Zakrzewski W., Dobrzyński M., Szymonowicz M., Rybak Z. Stem cells: past, present, and future. Stem Cell Res Ther. 2019;10(1):68. DOI: 10.1186/s13287-019-1165-5","Lytle N.K., Barber A.G., Reya T. Stem cell fate in cancer growth, progression and therapy resistance. Nat Rev Cancer. 2018;18(11):669–80. DOI: 10.1038/s41568-018-0056-x","Sloan A.R., Silver D.J., Kint S., Gallo M., Lathia J.D. Cancer stem cell hypothesis 2.0 in glioblastoma: Where are we now and where are we going? Neuro oncol. 2024;26(5):785–95. DOI: 10.1093/neuonc/noae011","Ramar V., Guo S., Hudson B., Liu M. Progress in Glioma Stem Cell Research. Cancers (Basel). 2023;16(1):102. DOI: 10.3390/cancers16010102","Lettini G., Sisinni L., Condelli V., Matassa D.S., Simeon V., Maddalena F., et al. TRAP1 regulates stemness through Wnt/β-catenin pathway in human colorectal carcinoma. Cell Death Differ. 2016;23(11):1792–803. DOI: 10.1038/cdd.2016.67","Amoroso M.R., Matassa D.S., Agliarulo I., Avolio R., Maddalena F., et al. Stress-Adaptive Response in Ovarian Cancer Drug Resistance: Role of TRAP1 in Oxidative Metabolism-Driven Inflammation. Adv Protein Chem Struct Biol. 2017;108:163–98. DOI: 10.1016/bs.apcsb.2017.01.004","Matassa D.S., Amoroso M.R., Lu H., Avolio R., Arzeni D., Procaccini C., et al. Oxidative metabolism drives inflammation-induced platinum resistance in human ovarian cancer. Cell Death Differ. 2016;23(9):1542–54. DOI: 10.1038/cdd.2016.39","Wang N., Zhu P., Huang R., Sun L., Dong D., Gao Y. Suppressing TRAP1 sensitizes glioblastoma multiforme cells to temozolomide. Exp ther med. 2021;22(5):1246. DOI: 10.3892/etm.2021.10681","Park H.K., Hong J.H., Oh Y.T., Kim S.S., Yin J., Lee A.J., et al. Interplay between TRAP1 and Sirtuin-3 Modulates Mitochondrial Respiration and Oxidative Stress to Maintain Stemness of Glioma Stem Cells. Cancer Res. 2019;79(7):1369–82. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-2558","Lin W., Huang L., Li Y., Fang B., Li G., Chen L., et al. Mesenchymal Stem Cells and Cancer: Clinical Challenges and Opportunities. Biomed Res Int. 2019;2019:2820853. DOI: 10.1155/2019/2820853","Xing Z., Jiang X., Chen Y., Wang T., Li X., Wei X., et al. Glutamine deprivation in glioblastoma stem cells triggers autophagic SIRT3 degradation to epigenetically restrict CD133 expression and stemness. Apoptosis. 2024;29(9–10):1619–31. DOI: 10.1007/s10495-024-02003-x","Merfeld T., Peng S., Keegan B.M., Crowley V.M., Brackett C.M., Gutierrez A., et al. Elucidation of novel TRAP1-Selective inhibitors that regulate mitochondrial processes. Eur J Med Chem. 2023;258:115531. DOI: 10.1016/j.ejmech.2023.115531","Seo Y.H. Organelle-specific Hsp90 inhibitors. Arch Pharm Res. 2015;38(9):1582–90. DOI: 10.1007/s12272-015-0636-1","Wei S., Yin D., Yu S., Lin X., Savani M.R., Du K., et al. Antitumor Activity of a Mitochondrial-Targeted HSP90 Inhibitor in Gliomas. Clin Cancer Res. 2022;28(10):2180–95. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-21-0833","Kang B.H., Siegelin M.D., Plescia J., Raskett C.M., Garlick D.S., Dohi T., et al. Preclinical characterization of mitochondria-targeted small molecule hsp90 inhibitors, gamitrinibs, in advanced prostate cancer. Clin cancer res. 2010;16(19):4779–88. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-10-1818","Caino M.C., Altieri D.C. Molecular Pathways: Mitochondrial Reprogramming in Tumor Progression and Therapy. Clin cancer res. 2016;22(3):540–5. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-0460","Soga S., Akinaga S., Shiotsu Y. Hsp90 inhibitors as anti-cancer agents, from basic discoveries to clinical development. Curr Pharm Des. 2013;19(3):366–76. DOI: 10.2174/138161213804143617","Nguyen T.T.T., Zhang Y., Shang E., Shu C., Quinzii C.M., Westhoff M.A., et al. Inhibition of HDAC1/2 Along with TRAP1 Causes Synthetic Lethality in Glioblastoma Model Systems. Cells. 2020;9(7):1661. DOI: 10.3390/cells9071661"],"dc.citation.ru":["Lan Z., Li X., Zhang X. Glioblastoma: An Update in Pathology, Molecular Mechanisms and Biomarkers. Int j mol sci. 2024;25(5):3040. DOI: 10.3390/ijms25053040","Read R.D., Tapp Z.M., Rajappa P., Hambardzumyan D. Glioblastoma microenvironment-from biology to therapy. Genes dev. 2024;38(9–10):360–79. DOI: 10.1101/gad.351427.123","Masgras I., Laquatra C., Cannino G., Serapian S.A., Colombo G., et al. The molecular chaperone TRAP1 in cancer: From the basics of biology to pharmacological targeting. Semin cancer biol. 2021;76:45–53. DOI: 10.1016/j.semcancer.2021.07.002","Kang S., Kang B.H. Structure, Function, and Inhibitors of the Mitochondrial Chaperone TRAP1. J med chem. 2022;65(24):16155–72. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01633","Yang J., Shay C., Saba N.F., Teng Y. Cancer metabolism and carcinogenesis. Exp hematol oncol. 2024;13(1):10. DOI: 10.1186/s40164-024-00482-x","Li X.T., Li Y.S., Shi Z.Y., Guo X.L. New insights into molecular chaperone TRAP1 as a feasible target for future cancer treatments. Life sci. 2020;254:117737. DOI: 10.1016/j.lfs.2020.117737","Albakova Z., Mangasarova Y., Albakov A., Gorenkova L. HSP70 and HSP90 in Cancer: Cytosolic, Endoplasmic Reticulum and Mitochondrial Chaperones of Tumorigenesis. Front Oncol. 2022;12:829520. DOI: 10.3389/fonc.2022.829520. Erratum in: Front Oncol. 2023;13:1210051. DOI: 10.3389/fonc.2023.1210051","Kontomanolis E.N., Koutras A., Syllaios A., Schizas D., Mastoraki A., Garmpis N., et al. Role of Oncogenes and Tumor-suppressor Genes in Carcinogenesis: A Review. Anticancer res. 2020;40(11):6009–15. DOI: 10.21873/anticanres.14622","Hnisz D., Weintraub A.S., Day D.S., Valton A.L., Bak R.O., Li CH., et al. Activation of proto-oncogenes by disruption of chromosome neighborhoods. Science. 2016;351(6280):1454–8. DOI: 10.1126/science.aad9024","Brown G. Oncogenes, Proto-Oncogenes, and Lineage Restriction of Cancer Stem Cells. Int J Mol Sci. 2021;22(18):9667. DOI: 10.3390/ijms22189667","Hui-Ying X., Da-Hong Z., Li-Juan J., Xiao-Jie L. Anticancer Opportunity Created by Loss of Tumor Suppressor Genes. Technol cancer res treat. 2016;15(6):729–31. DOI: 10.1177/1533034615604798","Matassa D.S., Agliarulo I., Avolio R., Landriscina M., Esposito F. TRAP1 Regulation of Cancer Metabolism: Dual Role as Oncogene or Tumor Suppressor. Genes (Basel). 2018;9(4):195. DOI: 10.3390/genes9040195","Lisanti S., Garlick D.S., Bryant K.G., Tavecchio M., Mills G.B., Lu Y., et al. Transgenic Expression of the Mitochondrial Chaperone TNFR-associated Protein 1 (TRAP1) Accelerates Prostate Cancer Development. J biol chem. 2016;291(48):25247–54. DOI: 10.1074/jbc.M116.745950","Pak M.G., Koh H.J., Roh M.S. Clinicopathologic significance of TRAP1 expression in colorectal cancer: a large scale study of human colorectal adenocarcinoma tissues. Diagn pathol. 2017;12(1):6. DOI: 10.1186/s13000-017-0598-3","Zhang B., Wang J., Huang Z., Wei P., Liu Y., Hao J., et al. Aberrantly upregulated TRAP1 is required for tumorigenesis of breast cancer. Oncotarget. 2015;6(42):44495–508. DOI: 10.18632/oncotarget.6252","Vartholomaiou E., Madon-Simon M., Hagmann S., Mühlebach G., Wurst W., Floss T., et al. Cytosolic Hsp90α and its mitochondrial isoform Trap1 are differentially required in a breast cancer model. Oncotarget. 2017;8(11):17428–42. DOI: 10.18632/oncotarget.15659","Maddalena F., Sisinni L., Lettini G., Condelli V., Matassa D.S., Piscazzi A., et al. Resistance to paclitxel in breast carcinoma cells requires a quality control of mitochondrial antiapoptotic proteins by TRAP1. Mol oncol. 2013;7(5):895–906. DOI: 10.1016/j.molonc.2013.04.009","Condelli V., Piscazzi A., Sisinni L., Matassa D.S., Maddalena F., et al. TRAP1 is involved in BRAF regulation and downstream attenuation of ERK phosphorylation and cell-cycle progression: a novel target for BRAF-mutated colorectal tumors. Cancer Res. 2014;74(22):6693–704. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-1331","Masgras I., Ciscato F., Brunati A.M., Tibaldi E., Indraccolo S., Curtarello M., et al. Absence of Neurofibromin Induces an Oncogenic Metabolic Switch via Mitochondrial ERK-Mediated Phosphorylation of the Chaperone TRAP1. Cell Rep. 2017;18(3):659–72. DOI: 10.1016/j.celrep.2016.12.056","Bruno G., Li Bergolis V., Piscazzi A., Crispo F., Condelli V., Zoppoli P., et al. TRAP1 regulates the response of colorectal cancer cells to hypoxia and inhibits ribosome biogenesis under conditions of oxygen deprivation. Int J Oncol. 2022;60(6):79. DOI: 10.3892/ijo.2022.5369","Serwetnyk M.A., Blagg B.S.J. The disruption of protein-protein interactions with co-chaperones and client substrates as a strategy towards Hsp90 inhibition. Acta pharm sin B. 2021;11(6):1446–68. DOI: 10.1016/j.apsb.2020.11.015","Rasola A., Neckers L., Picard D. Mitochondrial oxidative phosphorylation TRAP(1)ped in tumor cells. Trends Cell Biol. 2014;24(8):455–63. DOI: 10.1016/j.tcb.2014.03.005","Tsai H.Y., Bronner M.P., March J.K., Valentine J.F., Shroyer N.F., Lai LA., et al. Metabolic targeting of NRF2 potentiates the efficacy of the TRAP1 inhibitor G-TPP through reduction of ROS detoxification in colorectal cancer. Cancer Lett. 2022;549:215915. DOI: 10.1016/j.canlet.2022.215915","Zhang X., Dong Y., Gao M., Hao M., Ren H., Guo L., et al. Knockdown of TRAP1 promotes cisplatin-induced apoptosis by promoting the ROS-dependent mitochondrial dysfunction in lung cancer cells. Mol Cell Biochem. 2021;476(2):1075–82. DOI: 10.1007/s11010-020-03973-7","Jin Y., Murata H., Sakaguchi M., Kataoka K., Watanabe M., Nasu Y., et al. Partial sensitization of human bladder cancer cells to a gene-therapeutic adenovirus carrying REIC/Dkk-3 by downregulation of BRPK/PINK1. Oncol Rep. 2012;27(3):695–9. DOI: 10.3892/or.2011.1543","Annunziata C., Buonaguro L., Buonaguro F.M., Tornesello M.L. Characterization of the human papillomavirus (HPV) integration sites into genital cancers. Pathol oncol res. 2012;18(4):803–8. DOI: 10.1007/s12253-012-9507-y","Nicolas E., Demidova E.V., Iqbal W., Serebriiskii I.G., Vlasenkova R., Ghatalia P., et al. Interaction of germline variants in a family with a history of early-onset clear cell renal cell carcinoma. Mol Genet Genomic Med. 2019;7(3):e556. DOI: 10.1002/mgg3.556","Aust S., Bachmayr-Heyda A., Pateisky P., Tong D., Darb-Esfahani S., Denkert C., et al. Role of TRAP1 and estrogen receptor alpha in patients with ovarian cancer -a study of the OVCAD consortium. Mol Cancer. 2012;11:69. DOI: 10.1186/1476-4598-11-69","Amoroso M.R., Matassa D.S., Agliarulo I., Avolio R., Lu H., Sisinni L., et al. TRAP1 downregulation in human ovarian cancer enhances invasion and epithelial-mesenchymal transition. Cell Death Dis. 2016;7(12):e2522. DOI: 10.1038/cddis.2016.400","Ye L., Jiang Y., Zhang M. Crosstalk between glucose metabolism, lactate production and immune response modulation. Cytokine growth factor rev. 2022;68:81–92. DOI: 10.1016/j.cytogfr.2022.11.001","Park J.H., Pyun W.Y., Park H.W. Cancer Metabolism: Phenotype, Signaling and Therapeutic Targets. Cells. 2020;9(10):2308. DOI: 10.3390/cells9102308","Lu E., Gareev I., Yuan C., Liang Y., Sun J., Chen X., et al. The Mechanisms of Current Platinum Anticancer Drug Resistance in the Glioma. Curr pharm des. 2022;28(23):1863–9. DOI: 10.2174/1381612828666220607105746","Beylerli O., Sufianova G., Shumadalova A., Zhang D., Gareev I. MicroRNAs-mediated regulation of glucose transporter (GLUT) expression in glioblastoma. Noncoding RNA Res. 2022;7(4):205–11. DOI: 10.1016/j.ncrna.2022.09.001","Gareev I., Beylerli O., Liang Y., Xiang H., Liu C., Xu X., et al. The Role of MicroRNAs in Therapeutic Resistance of Malignant Primary Brain Tumors. Front cell dev biol. 2021;9:740303. DOI: 10.3389/fcell.2021.740303","Zhang R., Wang C., Zheng X., Li S., Zhang W., Kang Z., et al. Warburg effect-related risk scoring model to assess clinical significance and immunity characteristics of glioblastoma. Cancer Med. 2023;12(21):20639–54. DOI: 10.1002/cam4.6627","Wengert L.A., Backe S.J., Bourboulia D., Mollapour M., Woodford M.R. TRAP1 Chaperones the Metabolic Switch in Cancer. Biomolecules. 2022;12(6):786. DOI: 10.3390/biom12060786","Ramkumar B., Dharaskar S.P., Mounika G., Paithankar K., Sreedhar A.S. Mitochondrial chaperone, TRAP1 as a potential pharmacological target to combat cancer metabolism. Mitochondrion. 2020;50:42–50. DOI: 10.1016/j.mito.2019.09.011","Wu J., Liu Y., Cho K., Dong X., Teng L., Han D., et al. Downregulation of TRAP1 sensitizes glioblastoma cells to temozolomide chemotherapy through regulating metabolic reprogramming. Neuroreport. 2016;27(3):136–44. DOI: 10.1097/WNR.0000000000000513","Luo Q., Wang J., Zhao W., Peng Z., Liu X., Li B., et al. Vasculogenic mimicry in carcinogenesis and clinical applications. J hematol oncol. 2020;13(1):19. DOI: 10.1186/s13045-020-00858-6","Wei X., Chen Y., Jiang X., Peng M., Liu Y., Mo Y., et al. Mechanisms of vasculogenic mimicry in hypoxic tumor microenvironments. Mol Cancer. 2021;20(1):7. DOI: 10.1186/s12943-020-01288-1","Calinescu A.A., Kauss M.C., Sultan Z., Al-Holou W.N., O’Shea S.K. Stem cells for the treatment of glioblastoma: a 20-year perspective. CNS Oncol. 2021;10(2):CNS73. DOI: 10.2217/cns-2020-0026","Dome A., Dymova M., Richter V., Stepanov G. Post-Transcriptional Modifications of RNA as Regulators of Apoptosis in Glioblastoma. Int j mol sci. 2022;23(16):9272. DOI: 10.3390/ijms23169272","Li W., Xu X. Advances in mitophagy and mitochondrial apoptosis pathway-related drugs in glioblastoma treatment. Front Pharmacol. 2023;14:1211719. DOI: 10.3389/fphar.2023.1211719","Adebayo M., Singh S., Singh A.P., Dasgupta S. Mitochondrial fusion and fission: The fine-tune balance for cellular homeostasis. FASEB J. 2021;35(6):e21620. DOI: 10.1096/fj.202100067R","Bock F.J., Tait SWG. Mitochondria as multifaceted regulators of cell death. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(2):85–100. DOI: 10.1038/s41580-019-0173-8","Matassa D.S., Amoroso M.R., Maddalena F., Landriscina M., Esposito F. New insights into TRAP1 pathway. Am j cancer res. 2012;2(2):235–48.","Im C.N., Lee J.S., Zheng Y., Seo J.S. Iron chelation study in a normal human hepatocyte cell line suggests that tumor necrosis factor receptor-associated protein 1 (TRAP1) regulates production of reactive oxygen species. J cell biochem. 2007;100(2):474–86. DOI: 10.1002/jcb.21064","Liu J., Ren Z., Yang L., Zhu L., Li Y., Bie C et al. The NSUN5-FTH1/FTL pathway mediates ferroptosis in bone marrow-derived mesenchymal stem cells. Cell Death Discov. 2022;8(1):99. DOI: 10.1038/s41420-022-00902-z","Basit F., van Oppen L.M., Schöckel L., Bossenbroek H.M., van Emst-de Vries S.E., Hermeling J.C., et al. Mitochondrial complex I inhibition triggers a mitophagy-dependent ROS increase leading to necroptosis and ferroptosis in melanoma cells. Cell Death Dis. 2017;8(3):e2716. DOI: 10.1038/cddis.2017.133","Yin H., Deng Z., Li X., Li Y., Yin W., Zhao G., et al. Down-regulation of STIP1 regulate apoptosis and invasion of glioma cells via TRAP1/AKT signaling pathway. Cancer Genet. 2019;237:1–9. DOI: 10.1016/j.cancergen.2019.05.006","Zhang S., Shao J., Su F. Prognostic significance of STIP1 expression in human cancer: A meta-analysis. Clin Chim Acta. 2018;486:168–76. DOI: 10.1016/j.cca.2018.07.037","Lin C.Y., Chen S.H., Tsai C.L., Tang Y.H., Wu K.Y., Chao A. Intracellular targeting of STIP1 inhibits human cancer cell line growth. Transl cancer res. 2021;10(3):1313–23. DOI: 10.21037/tcr-20-3333","Cheng F., Zhao J., Fooksa M., Zhao Z. A network-based drug repositioning infrastructure for precision cancer medicine through targeting significantly mutated genes in the human cancer genomes. J am med inform assoc. 2016;23(4):681–91. DOI: 10.1093/jamia/ocw007","Zakrzewski W., Dobrzyński M., Szymonowicz M., Rybak Z. Stem cells: past, present, and future. Stem Cell Res Ther. 2019;10(1):68. DOI: 10.1186/s13287-019-1165-5","Lytle N.K., Barber A.G., Reya T. Stem cell fate in cancer growth, progression and therapy resistance. Nat Rev Cancer. 2018;18(11):669–80. DOI: 10.1038/s41568-018-0056-x","Sloan A.R., Silver D.J., Kint S., Gallo M., Lathia J.D. Cancer stem cell hypothesis 2.0 in glioblastoma: Where are we now and where are we going? Neuro oncol. 2024;26(5):785–95. DOI: 10.1093/neuonc/noae011","Ramar V., Guo S., Hudson B., Liu M. Progress in Glioma Stem Cell Research. Cancers (Basel). 2023;16(1):102. DOI: 10.3390/cancers16010102","Lettini G., Sisinni L., Condelli V., Matassa D.S., Simeon V., Maddalena F., et al. TRAP1 regulates stemness through Wnt/β-catenin pathway in human colorectal carcinoma. Cell Death Differ. 2016;23(11):1792–803. DOI: 10.1038/cdd.2016.67","Amoroso M.R., Matassa D.S., Agliarulo I., Avolio R., Maddalena F., et al. Stress-Adaptive Response in Ovarian Cancer Drug Resistance: Role of TRAP1 in Oxidative Metabolism-Driven Inflammation. Adv Protein Chem Struct Biol. 2017;108:163–98. DOI: 10.1016/bs.apcsb.2017.01.004","Matassa D.S., Amoroso M.R., Lu H., Avolio R., Arzeni D., Procaccini C., et al. Oxidative metabolism drives inflammation-induced platinum resistance in human ovarian cancer. Cell Death Differ. 2016;23(9):1542–54. DOI: 10.1038/cdd.2016.39","Wang N., Zhu P., Huang R., Sun L., Dong D., Gao Y. Suppressing TRAP1 sensitizes glioblastoma multiforme cells to temozolomide. Exp ther med. 2021;22(5):1246. DOI: 10.3892/etm.2021.10681","Park H.K., Hong J.H., Oh Y.T., Kim S.S., Yin J., Lee A.J., et al. Interplay between TRAP1 and Sirtuin-3 Modulates Mitochondrial Respiration and Oxidative Stress to Maintain Stemness of Glioma Stem Cells. Cancer Res. 2019;79(7):1369–82. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-2558","Lin W., Huang L., Li Y., Fang B., Li G., Chen L., et al. Mesenchymal Stem Cells and Cancer: Clinical Challenges and Opportunities. Biomed Res Int. 2019;2019:2820853. DOI: 10.1155/2019/2820853","Xing Z., Jiang X., Chen Y., Wang T., Li X., Wei X., et al. Glutamine deprivation in glioblastoma stem cells triggers autophagic SIRT3 degradation to epigenetically restrict CD133 expression and stemness. Apoptosis. 2024;29(9–10):1619–31. DOI: 10.1007/s10495-024-02003-x","Merfeld T., Peng S., Keegan B.M., Crowley V.M., Brackett C.M., Gutierrez A., et al. Elucidation of novel TRAP1-Selective inhibitors that regulate mitochondrial processes. Eur J Med Chem. 2023;258:115531. DOI: 10.1016/j.ejmech.2023.115531","Seo Y.H. Organelle-specific Hsp90 inhibitors. Arch Pharm Res. 2015;38(9):1582–90. DOI: 10.1007/s12272-015-0636-1","Wei S., Yin D., Yu S., Lin X., Savani M.R., Du K., et al. Antitumor Activity of a Mitochondrial-Targeted HSP90 Inhibitor in Gliomas. Clin Cancer Res. 2022;28(10):2180–95. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-21-0833","Kang B.H., Siegelin M.D., Plescia J., Raskett C.M., Garlick D.S., Dohi T., et al. Preclinical characterization of mitochondria-targeted small molecule hsp90 inhibitors, gamitrinibs, in advanced prostate cancer. Clin cancer res. 2010;16(19):4779–88. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-10-1818","Caino M.C., Altieri D.C. Molecular Pathways: Mitochondrial Reprogramming in Tumor Progression and Therapy. Clin cancer res. 2016;22(3):540–5. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-0460","Soga S., Akinaga S., Shiotsu Y. Hsp90 inhibitors as anti-cancer agents, from basic discoveries to clinical development. Curr Pharm Des. 2013;19(3):366–76. DOI: 10.2174/138161213804143617","Nguyen T.T.T., Zhang Y., Shang E., Shu C., Quinzii C.M., Westhoff M.A., et al. Inhibition of HDAC1/2 Along with TRAP1 Causes Synthetic Lethality in Glioblastoma Model Systems. Cells. 2020;9(7):1661. DOI: 10.3390/cells9071661"],"dc.citation.en":["Lan Z., Li X., Zhang X. Glioblastoma: An Update in Pathology, Molecular Mechanisms and Biomarkers. Int j mol sci. 2024;25(5):3040. DOI: 10.3390/ijms25053040","Read R.D., Tapp Z.M., Rajappa P., Hambardzumyan D. Glioblastoma microenvironment-from biology to therapy. Genes dev. 2024;38(9–10):360–79. DOI: 10.1101/gad.351427.123","Masgras I., Laquatra C., Cannino G., Serapian S.A., Colombo G., et al. The molecular chaperone TRAP1 in cancer: From the basics of biology to pharmacological targeting. Semin cancer biol. 2021;76:45–53. DOI: 10.1016/j.semcancer.2021.07.002","Kang S., Kang B.H. Structure, Function, and Inhibitors of the Mitochondrial Chaperone TRAP1. J med chem. 2022;65(24):16155–72. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01633","Yang J., Shay C., Saba N.F., Teng Y. Cancer metabolism and carcinogenesis. Exp hematol oncol. 2024;13(1):10. DOI: 10.1186/s40164-024-00482-x","Li X.T., Li Y.S., Shi Z.Y., Guo X.L. New insights into molecular chaperone TRAP1 as a feasible target for future cancer treatments. Life sci. 2020;254:117737. DOI: 10.1016/j.lfs.2020.117737","Albakova Z., Mangasarova Y., Albakov A., Gorenkova L. HSP70 and HSP90 in Cancer: Cytosolic, Endoplasmic Reticulum and Mitochondrial Chaperones of Tumorigenesis. Front Oncol. 2022;12:829520. DOI: 10.3389/fonc.2022.829520. Erratum in: Front Oncol. 2023;13:1210051. DOI: 10.3389/fonc.2023.1210051","Kontomanolis E.N., Koutras A., Syllaios A., Schizas D., Mastoraki A., Garmpis N., et al. Role of Oncogenes and Tumor-suppressor Genes in Carcinogenesis: A Review. Anticancer res. 2020;40(11):6009–15. DOI: 10.21873/anticanres.14622","Hnisz D., Weintraub A.S., Day D.S., Valton A.L., Bak R.O., Li CH., et al. Activation of proto-oncogenes by disruption of chromosome neighborhoods. Science. 2016;351(6280):1454–8. DOI: 10.1126/science.aad9024","Brown G. Oncogenes, Proto-Oncogenes, and Lineage Restriction of Cancer Stem Cells. Int J Mol Sci. 2021;22(18):9667. DOI: 10.3390/ijms22189667","Hui-Ying X., Da-Hong Z., Li-Juan J., Xiao-Jie L. Anticancer Opportunity Created by Loss of Tumor Suppressor Genes. Technol cancer res treat. 2016;15(6):729–31. DOI: 10.1177/1533034615604798","Matassa D.S., Agliarulo I., Avolio R., Landriscina M., Esposito F. TRAP1 Regulation of Cancer Metabolism: Dual Role as Oncogene or Tumor Suppressor. Genes (Basel). 2018;9(4):195. DOI: 10.3390/genes9040195","Lisanti S., Garlick D.S., Bryant K.G., Tavecchio M., Mills G.B., Lu Y., et al. Transgenic Expression of the Mitochondrial Chaperone TNFR-associated Protein 1 (TRAP1) Accelerates Prostate Cancer Development. J biol chem. 2016;291(48):25247–54. DOI: 10.1074/jbc.M116.745950","Pak M.G., Koh H.J., Roh M.S. Clinicopathologic significance of TRAP1 expression in colorectal cancer: a large scale study of human colorectal adenocarcinoma tissues. Diagn pathol. 2017;12(1):6. DOI: 10.1186/s13000-017-0598-3","Zhang B., Wang J., Huang Z., Wei P., Liu Y., Hao J., et al. Aberrantly upregulated TRAP1 is required for tumorigenesis of breast cancer. Oncotarget. 2015;6(42):44495–508. DOI: 10.18632/oncotarget.6252","Vartholomaiou E., Madon-Simon M., Hagmann S., Mühlebach G., Wurst W., Floss T., et al. Cytosolic Hsp90α and its mitochondrial isoform Trap1 are differentially required in a breast cancer model. Oncotarget. 2017;8(11):17428–42. DOI: 10.18632/oncotarget.15659","Maddalena F., Sisinni L., Lettini G., Condelli V., Matassa D.S., Piscazzi A., et al. Resistance to paclitxel in breast carcinoma cells requires a quality control of mitochondrial antiapoptotic proteins by TRAP1. Mol oncol. 2013;7(5):895–906. DOI: 10.1016/j.molonc.2013.04.009","Condelli V., Piscazzi A., Sisinni L., Matassa D.S., Maddalena F., et al. TRAP1 is involved in BRAF regulation and downstream attenuation of ERK phosphorylation and cell-cycle progression: a novel target for BRAF-mutated colorectal tumors. Cancer Res. 2014;74(22):6693–704. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-1331","Masgras I., Ciscato F., Brunati A.M., Tibaldi E., Indraccolo S., Curtarello M., et al. Absence of Neurofibromin Induces an Oncogenic Metabolic Switch via Mitochondrial ERK-Mediated Phosphorylation of the Chaperone TRAP1. Cell Rep. 2017;18(3):659–72. DOI: 10.1016/j.celrep.2016.12.056","Bruno G., Li Bergolis V., Piscazzi A., Crispo F., Condelli V., Zoppoli P., et al. TRAP1 regulates the response of colorectal cancer cells to hypoxia and inhibits ribosome biogenesis under conditions of oxygen deprivation. Int J Oncol. 2022;60(6):79. DOI: 10.3892/ijo.2022.5369","Serwetnyk M.A., Blagg B.S.J. The disruption of protein-protein interactions with co-chaperones and client substrates as a strategy towards Hsp90 inhibition. Acta pharm sin B. 2021;11(6):1446–68. DOI: 10.1016/j.apsb.2020.11.015","Rasola A., Neckers L., Picard D. Mitochondrial oxidative phosphorylation TRAP(1)ped in tumor cells. Trends Cell Biol. 2014;24(8):455–63. DOI: 10.1016/j.tcb.2014.03.005","Tsai H.Y., Bronner M.P., March J.K., Valentine J.F., Shroyer N.F., Lai LA., et al. Metabolic targeting of NRF2 potentiates the efficacy of the TRAP1 inhibitor G-TPP through reduction of ROS detoxification in colorectal cancer. Cancer Lett. 2022;549:215915. DOI: 10.1016/j.canlet.2022.215915","Zhang X., Dong Y., Gao M., Hao M., Ren H., Guo L., et al. Knockdown of TRAP1 promotes cisplatin-induced apoptosis by promoting the ROS-dependent mitochondrial dysfunction in lung cancer cells. Mol Cell Biochem. 2021;476(2):1075–82. DOI: 10.1007/s11010-020-03973-7","Jin Y., Murata H., Sakaguchi M., Kataoka K., Watanabe M., Nasu Y., et al. Partial sensitization of human bladder cancer cells to a gene-therapeutic adenovirus carrying REIC/Dkk-3 by downregulation of BRPK/PINK1. Oncol Rep. 2012;27(3):695–9. DOI: 10.3892/or.2011.1543","Annunziata C., Buonaguro L., Buonaguro F.M., Tornesello M.L. Characterization of the human papillomavirus (HPV) integration sites into genital cancers. Pathol oncol res. 2012;18(4):803–8. DOI: 10.1007/s12253-012-9507-y","Nicolas E., Demidova E.V., Iqbal W., Serebriiskii I.G., Vlasenkova R., Ghatalia P., et al. Interaction of germline variants in a family with a history of early-onset clear cell renal cell carcinoma. Mol Genet Genomic Med. 2019;7(3):e556. DOI: 10.1002/mgg3.556","Aust S., Bachmayr-Heyda A., Pateisky P., Tong D., Darb-Esfahani S., Denkert C., et al. Role of TRAP1 and estrogen receptor alpha in patients with ovarian cancer -a study of the OVCAD consortium. Mol Cancer. 2012;11:69. DOI: 10.1186/1476-4598-11-69","Amoroso M.R., Matassa D.S., Agliarulo I., Avolio R., Lu H., Sisinni L., et al. TRAP1 downregulation in human ovarian cancer enhances invasion and epithelial-mesenchymal transition. Cell Death Dis. 2016;7(12):e2522. DOI: 10.1038/cddis.2016.400","Ye L., Jiang Y., Zhang M. Crosstalk between glucose metabolism, lactate production and immune response modulation. Cytokine growth factor rev. 2022;68:81–92. DOI: 10.1016/j.cytogfr.2022.11.001","Park J.H., Pyun W.Y., Park H.W. Cancer Metabolism: Phenotype, Signaling and Therapeutic Targets. Cells. 2020;9(10):2308. DOI: 10.3390/cells9102308","Lu E., Gareev I., Yuan C., Liang Y., Sun J., Chen X., et al. The Mechanisms of Current Platinum Anticancer Drug Resistance in the Glioma. Curr pharm des. 2022;28(23):1863–9. DOI: 10.2174/1381612828666220607105746","Beylerli O., Sufianova G., Shumadalova A., Zhang D., Gareev I. MicroRNAs-mediated regulation of glucose transporter (GLUT) expression in glioblastoma. Noncoding RNA Res. 2022;7(4):205–11. DOI: 10.1016/j.ncrna.2022.09.001","Gareev I., Beylerli O., Liang Y., Xiang H., Liu C., Xu X., et al. The Role of MicroRNAs in Therapeutic Resistance of Malignant Primary Brain Tumors. Front cell dev biol. 2021;9:740303. DOI: 10.3389/fcell.2021.740303","Zhang R., Wang C., Zheng X., Li S., Zhang W., Kang Z., et al. Warburg effect-related risk scoring model to assess clinical significance and immunity characteristics of glioblastoma. Cancer Med. 2023;12(21):20639–54. DOI: 10.1002/cam4.6627","Wengert L.A., Backe S.J., Bourboulia D., Mollapour M., Woodford M.R. TRAP1 Chaperones the Metabolic Switch in Cancer. Biomolecules. 2022;12(6):786. DOI: 10.3390/biom12060786","Ramkumar B., Dharaskar S.P., Mounika G., Paithankar K., Sreedhar A.S. Mitochondrial chaperone, TRAP1 as a potential pharmacological target to combat cancer metabolism. Mitochondrion. 2020;50:42–50. DOI: 10.1016/j.mito.2019.09.011","Wu J., Liu Y., Cho K., Dong X., Teng L., Han D., et al. Downregulation of TRAP1 sensitizes glioblastoma cells to temozolomide chemotherapy through regulating metabolic reprogramming. Neuroreport. 2016;27(3):136–44. DOI: 10.1097/WNR.0000000000000513","Luo Q., Wang J., Zhao W., Peng Z., Liu X., Li B., et al. Vasculogenic mimicry in carcinogenesis and clinical applications. J hematol oncol. 2020;13(1):19. DOI: 10.1186/s13045-020-00858-6","Wei X., Chen Y., Jiang X., Peng M., Liu Y., Mo Y., et al. Mechanisms of vasculogenic mimicry in hypoxic tumor microenvironments. Mol Cancer. 2021;20(1):7. DOI: 10.1186/s12943-020-01288-1","Calinescu A.A., Kauss M.C., Sultan Z., Al-Holou W.N., O’Shea S.K. Stem cells for the treatment of glioblastoma: a 20-year perspective. CNS Oncol. 2021;10(2):CNS73. DOI: 10.2217/cns-2020-0026","Dome A., Dymova M., Richter V., Stepanov G. Post-Transcriptional Modifications of RNA as Regulators of Apoptosis in Glioblastoma. Int j mol sci. 2022;23(16):9272. DOI: 10.3390/ijms23169272","Li W., Xu X. Advances in mitophagy and mitochondrial apoptosis pathway-related drugs in glioblastoma treatment. Front Pharmacol. 2023;14:1211719. DOI: 10.3389/fphar.2023.1211719","Adebayo M., Singh S., Singh A.P., Dasgupta S. Mitochondrial fusion and fission: The fine-tune balance for cellular homeostasis. FASEB J. 2021;35(6):e21620. DOI: 10.1096/fj.202100067R","Bock F.J., Tait SWG. Mitochondria as multifaceted regulators of cell death. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(2):85–100. DOI: 10.1038/s41580-019-0173-8","Matassa D.S., Amoroso M.R., Maddalena F., Landriscina M., Esposito F. New insights into TRAP1 pathway. Am j cancer res. 2012;2(2):235–48.","Im C.N., Lee J.S., Zheng Y., Seo J.S. Iron chelation study in a normal human hepatocyte cell line suggests that tumor necrosis factor receptor-associated protein 1 (TRAP1) regulates production of reactive oxygen species. J cell biochem. 2007;100(2):474–86. DOI: 10.1002/jcb.21064","Liu J., Ren Z., Yang L., Zhu L., Li Y., Bie C et al. The NSUN5-FTH1/FTL pathway mediates ferroptosis in bone marrow-derived mesenchymal stem cells. Cell Death Discov. 2022;8(1):99. DOI: 10.1038/s41420-022-00902-z","Basit F., van Oppen L.M., Schöckel L., Bossenbroek H.M., van Emst-de Vries S.E., Hermeling J.C., et al. Mitochondrial complex I inhibition triggers a mitophagy-dependent ROS increase leading to necroptosis and ferroptosis in melanoma cells. Cell Death Dis. 2017;8(3):e2716. DOI: 10.1038/cddis.2017.133","Yin H., Deng Z., Li X., Li Y., Yin W., Zhao G., et al. Down-regulation of STIP1 regulate apoptosis and invasion of glioma cells via TRAP1/AKT signaling pathway. Cancer Genet. 2019;237:1–9. DOI: 10.1016/j.cancergen.2019.05.006","Zhang S., Shao J., Su F. Prognostic significance of STIP1 expression in human cancer: A meta-analysis. Clin Chim Acta. 2018;486:168–76. DOI: 10.1016/j.cca.2018.07.037","Lin C.Y., Chen S.H., Tsai C.L., Tang Y.H., Wu K.Y., Chao A. Intracellular targeting of STIP1 inhibits human cancer cell line growth. Transl cancer res. 2021;10(3):1313–23. DOI: 10.21037/tcr-20-3333","Cheng F., Zhao J., Fooksa M., Zhao Z. A network-based drug repositioning infrastructure for precision cancer medicine through targeting significantly mutated genes in the human cancer genomes. J am med inform assoc. 2016;23(4):681–91. DOI: 10.1093/jamia/ocw007","Zakrzewski W., Dobrzyński M., Szymonowicz M., Rybak Z. Stem cells: past, present, and future. Stem Cell Res Ther. 2019;10(1):68. DOI: 10.1186/s13287-019-1165-5","Lytle N.K., Barber A.G., Reya T. Stem cell fate in cancer growth, progression and therapy resistance. Nat Rev Cancer. 2018;18(11):669–80. DOI: 10.1038/s41568-018-0056-x","Sloan A.R., Silver D.J., Kint S., Gallo M., Lathia J.D. Cancer stem cell hypothesis 2.0 in glioblastoma: Where are we now and where are we going? Neuro oncol. 2024;26(5):785–95. DOI: 10.1093/neuonc/noae011","Ramar V., Guo S., Hudson B., Liu M. Progress in Glioma Stem Cell Research. Cancers (Basel). 2023;16(1):102. DOI: 10.3390/cancers16010102","Lettini G., Sisinni L., Condelli V., Matassa D.S., Simeon V., Maddalena F., et al. TRAP1 regulates stemness through Wnt/β-catenin pathway in human colorectal carcinoma. Cell Death Differ. 2016;23(11):1792–803. DOI: 10.1038/cdd.2016.67","Amoroso M.R., Matassa D.S., Agliarulo I., Avolio R., Maddalena F., et al. Stress-Adaptive Response in Ovarian Cancer Drug Resistance: Role of TRAP1 in Oxidative Metabolism-Driven Inflammation. Adv Protein Chem Struct Biol. 2017;108:163–98. DOI: 10.1016/bs.apcsb.2017.01.004","Matassa D.S., Amoroso M.R., Lu H., Avolio R., Arzeni D., Procaccini C., et al. Oxidative metabolism drives inflammation-induced platinum resistance in human ovarian cancer. Cell Death Differ. 2016;23(9):1542–54. DOI: 10.1038/cdd.2016.39","Wang N., Zhu P., Huang R., Sun L., Dong D., Gao Y. Suppressing TRAP1 sensitizes glioblastoma multiforme cells to temozolomide. Exp ther med. 2021;22(5):1246. DOI: 10.3892/etm.2021.10681","Park H.K., Hong J.H., Oh Y.T., Kim S.S., Yin J., Lee A.J., et al. Interplay between TRAP1 and Sirtuin-3 Modulates Mitochondrial Respiration and Oxidative Stress to Maintain Stemness of Glioma Stem Cells. Cancer Res. 2019;79(7):1369–82. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-2558","Lin W., Huang L., Li Y., Fang B., Li G., Chen L., et al. Mesenchymal Stem Cells and Cancer: Clinical Challenges and Opportunities. Biomed Res Int. 2019;2019:2820853. DOI: 10.1155/2019/2820853","Xing Z., Jiang X., Chen Y., Wang T., Li X., Wei X., et al. Glutamine deprivation in glioblastoma stem cells triggers autophagic SIRT3 degradation to epigenetically restrict CD133 expression and stemness. Apoptosis. 2024;29(9–10):1619–31. DOI: 10.1007/s10495-024-02003-x","Merfeld T., Peng S., Keegan B.M., Crowley V.M., Brackett C.M., Gutierrez A., et al. Elucidation of novel TRAP1-Selective inhibitors that regulate mitochondrial processes. Eur J Med Chem. 2023;258:115531. DOI: 10.1016/j.ejmech.2023.115531","Seo Y.H. Organelle-specific Hsp90 inhibitors. Arch Pharm Res. 2015;38(9):1582–90. DOI: 10.1007/s12272-015-0636-1","Wei S., Yin D., Yu S., Lin X., Savani M.R., Du K., et al. Antitumor Activity of a Mitochondrial-Targeted HSP90 Inhibitor in Gliomas. Clin Cancer Res. 2022;28(10):2180–95. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-21-0833","Kang B.H., Siegelin M.D., Plescia J., Raskett C.M., Garlick D.S., Dohi T., et al. Preclinical characterization of mitochondria-targeted small molecule hsp90 inhibitors, gamitrinibs, in advanced prostate cancer. Clin cancer res. 2010;16(19):4779–88. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-10-1818","Caino M.C., Altieri D.C. Molecular Pathways: Mitochondrial Reprogramming in Tumor Progression and Therapy. Clin cancer res. 2016;22(3):540–5. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-0460","Soga S., Akinaga S., Shiotsu Y. Hsp90 inhibitors as anti-cancer agents, from basic discoveries to clinical development. Curr Pharm Des. 2013;19(3):366–76. DOI: 10.2174/138161213804143617","Nguyen T.T.T., Zhang Y., Shang E., Shu C., Quinzii C.M., Westhoff M.A., et al. Inhibition of HDAC1/2 Along with TRAP1 Causes Synthetic Lethality in Glioblastoma Model Systems. Cells. 2020;9(7):1661. DOI: 10.3390/cells9071661"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/8905"],"dc.date.accessioned_dt":"2025-07-09T13:58:49Z","dc.date.accessioned":["2025-07-09T13:58:49Z"],"dc.date.available":["2025-07-09T13:58:49Z"],"publication_grp":["123456789/8905"],"bi_4_dis_filter":["глиобластома\n|||\nглиобластома","онкогенез\n|||\nонкогенез","targeted therapy\n|||\ntargeted therapy","stem cells\n|||\nstem cells","апоптоз\n|||\nапоптоз","metabolism\n|||\nmetabolism","метаболизм\n|||\nметаболизм","apoptosis\n|||\napoptosis","таргетная терапия\n|||\nтаргетная терапия","trap1\n|||\nTRAP1","oncogenesis\n|||\noncogenesis","glioblastoma\n|||\nglioblastoma","стволовые клетки\n|||\nстволовые клетки"],"bi_4_dis_partial":["TRAP1","targeted therapy","stem cells","apoptosis","метаболизм","апоптоз","онкогенез","стволовые клетки","glioblastoma","таргетная терапия","oncogenesis","metabolism","глиобластома"],"bi_4_dis_value_filter":["TRAP1","targeted therapy","stem cells","apoptosis","метаболизм","апоптоз","онкогенез","стволовые клетки","glioblastoma","таргетная терапия","oncogenesis","metabolism","глиобластома"],"bi_sort_1_sort":"role of trap1 protein in the development and progression of glioblastoma","bi_sort_3_sort":"2025-07-09T13:58:49Z","read":["g0"],"_version_":1837178059345625088},{"SolrIndexer.lastIndexed":"2022-02-16T15:09:06.296Z","search.uniqueid":"2-5371","search.resourcetype":2,"search.resourceid":5371,"handle":"123456789/6278","location":["m195","l687"],"location.comm":["195"],"location.coll":["687"],"withdrawn":"false","discoverable":"true","dc.doi":["10.24060/2076-3093-2021-11-2-166-173"],"dc.abstract":["Gynaecological malignancy is a major challenge in women’s health worldwide. Cervical cancer (CC) is a particularly common type affecting the female reproductive system through an uncontrolled cell propagation causing cervical tissue injury in women. The advent of new technologies empowers research into the discovery and development of novel markers for early diagnosis, as well as therapy evaluation and monitoring. Despite manifold attempts to unravel the molecular mechanisms of CC, its pathogenesis remains largely unclear. The study of putative CC predictors is key to the invention of effective alleviating treatments. Systems biology enabled with high-throughput methods currently provides routes to tackle this problem. Unlike a traditional approach, it generates a wealth of data on prognostic biomarkers and therapeutic targets in cervical cancer, fuelling the search for novel high-sensitive and specific molecular markers. This approach will help improve the early diagnosis and treatment efficacy at a lower relapse rate. This review presents the currently on-stage and emerging biomarkers in cellular and molecular research into cervical cancer detection and prognosis.
","Гинекологические злокачественные новообразования представляют собой серьезную проблему для здоровья женщин всего мира. Среди этих проблем, в частности, рак шейки матки (РШМ), который является одним из наиболее часто встречаемых злокачественных новообразований репродуктивной сферы женского населения, вызванным неконтролируемым делением клеток и приводящим к поражению тканей шейки матки у женщин. С появлением новых технологий исследователи направляют свои усилия на поиск и разработку новых маркеров для ранней диагностики, а также оценки и мониторинга терапевтических методов лечения. Несмотря на многочисленные попытки исследователей раскрыть молекулярные механизмы развития РШМ, патогенез заболевания во многом остается неясным. Изучение потенциальных предикторов рака шейки матки имеет решающее значение для разработки эффективного лечения этого заболевания. В настоящее время для решения этой задачи применяются подходы системной биологии, основанные на высокопроизводительных технологиях. По- казано, что по сравнению с традиционными методами технология системной биологии предоставляет большой объем информации о прогностических биомаркерах и терапевтических целях для рака шейки матки. Поиск новых молекулярных маркеров с высокой чувствительностью и специфичностью продолжается с использованием технологии системной биологии. Такой подход поможет в совершенствовании ранней диагностики и в повышении эффективности лечения больных с уменьшением количества рецидивов. В настоящем обзоре представлены доступные на сегодняшний день, а также разрабатываемые биомаркеры для диагностики и прогноза рака шейки матки, основанные на клеточных и молекулярных методах.
"],"dc.abstract.en":["Gynaecological malignancy is a major challenge in women’s health worldwide. Cervical cancer (CC) is a particularly common type affecting the female reproductive system through an uncontrolled cell propagation causing cervical tissue injury in women. The advent of new technologies empowers research into the discovery and development of novel markers for early diagnosis, as well as therapy evaluation and monitoring. Despite manifold attempts to unravel the molecular mechanisms of CC, its pathogenesis remains largely unclear. The study of putative CC predictors is key to the invention of effective alleviating treatments. Systems biology enabled with high-throughput methods currently provides routes to tackle this problem. Unlike a traditional approach, it generates a wealth of data on prognostic biomarkers and therapeutic targets in cervical cancer, fuelling the search for novel high-sensitive and specific molecular markers. This approach will help improve the early diagnosis and treatment efficacy at a lower relapse rate. This review presents the currently on-stage and emerging biomarkers in cellular and molecular research into cervical cancer detection and prognosis.
"],"subject":["cervical cancer","tumour biomarkers","prognosis","tumour antigens","precancerous conditions","cervical dysplasia","papillomavirus","рак шейки матки","биомаркеры новообразований","прогноз","опухолевые антигены","предраковые состояния","дисплазия шейки матки","папилломавирус"],"subject_keyword":["cervical cancer","cervical cancer","tumour biomarkers","tumour biomarkers","prognosis","prognosis","tumour antigens","tumour antigens","precancerous conditions","precancerous conditions","cervical dysplasia","cervical dysplasia","papillomavirus","papillomavirus","рак шейки матки","рак шейки матки","биомаркеры новообразований","биомаркеры новообразований","прогноз","прогноз","опухолевые антигены","опухолевые антигены","предраковые состояния","предраковые состояния","дисплазия шейки матки","дисплазия шейки матки","папилломавирус","папилломавирус"],"subject_ac":["cervical cancer\n|||\ncervical cancer","tumour biomarkers\n|||\ntumour biomarkers","prognosis\n|||\nprognosis","tumour antigens\n|||\ntumour antigens","precancerous conditions\n|||\nprecancerous conditions","cervical dysplasia\n|||\ncervical dysplasia","papillomavirus\n|||\npapillomavirus","рак шейки матки\n|||\nрак шейки матки","биомаркеры новообразований\n|||\nбиомаркеры новообразований","прогноз\n|||\nпрогноз","опухолевые антигены\n|||\nопухолевые антигены","предраковые состояния\n|||\nпредраковые состояния","дисплазия шейки матки\n|||\nдисплазия шейки матки","папилломавирус\n|||\nпапилломавирус"],"subject_tax_0_filter":["cervical cancer\n|||\ncervical cancer","tumour biomarkers\n|||\ntumour biomarkers","prognosis\n|||\nprognosis","tumour antigens\n|||\ntumour antigens","precancerous conditions\n|||\nprecancerous conditions","cervical dysplasia\n|||\ncervical dysplasia","papillomavirus\n|||\npapillomavirus","рак шейки матки\n|||\nрак шейки матки","биомаркеры новообразований\n|||\nбиомаркеры новообразований","прогноз\n|||\nпрогноз","опухолевые антигены\n|||\nопухолевые антигены","предраковые состояния\n|||\nпредраковые состояния","дисплазия шейки матки\n|||\nдисплазия шейки матки","папилломавирус\n|||\nпапилломавирус"],"subject_filter":["cervical cancer\n|||\ncervical cancer","tumour biomarkers\n|||\ntumour biomarkers","prognosis\n|||\nprognosis","tumour antigens\n|||\ntumour antigens","precancerous conditions\n|||\nprecancerous conditions","cervical dysplasia\n|||\ncervical dysplasia","papillomavirus\n|||\npapillomavirus","рак шейки матки\n|||\nрак шейки матки","биомаркеры новообразований\n|||\nбиомаркеры новообразований","прогноз\n|||\nпрогноз","опухолевые антигены\n|||\nопухолевые антигены","предраковые состояния\n|||\nпредраковые состояния","дисплазия шейки матки\n|||\nдисплазия шейки матки","папилломавирус\n|||\nпапилломавирус"],"dc.subject_mlt":["cervical cancer","tumour biomarkers","prognosis","tumour antigens","precancerous conditions","cervical dysplasia","papillomavirus","рак шейки матки","биомаркеры новообразований","прогноз","опухолевые антигены","предраковые состояния","дисплазия шейки матки","папилломавирус"],"dc.subject":["cervical cancer","tumour biomarkers","prognosis","tumour antigens","precancerous conditions","cervical dysplasia","papillomavirus","рак шейки матки","биомаркеры новообразований","прогноз","опухолевые антигены","предраковые состояния","дисплазия шейки матки","папилломавирус"],"dc.subject.en":["cervical cancer","tumour biomarkers","prognosis","tumour antigens","precancerous conditions","cervical dysplasia","papillomavirus"],"title":["Genomic and Proteomic Markers of Cervical Cancer: a Prospective Outlook","Геномные и протеомные маркеры и перспективы их использования при раке шейки матки"],"title_keyword":["Genomic and Proteomic Markers of Cervical Cancer: a Prospective Outlook","Геномные и протеомные маркеры и перспективы их использования при раке шейки матки"],"title_ac":["genomic and proteomic markers of cervical cancer: a prospective outlook\n|||\nGenomic and Proteomic Markers of Cervical Cancer: a Prospective Outlook","геномные и протеомные маркеры и перспективы их использования при раке шейки матки\n|||\nГеномные и протеомные маркеры и перспективы их использования при раке шейки матки"],"dc.title_sort":"Genomic and Proteomic Markers of Cervical Cancer: a Prospective Outlook","dc.title_hl":["Genomic and Proteomic Markers of Cervical Cancer: a Prospective Outlook","Геномные и протеомные маркеры и перспективы их использования при раке шейки матки"],"dc.title_mlt":["Genomic and Proteomic Markers of Cervical Cancer: a Prospective Outlook","Геномные и протеомные маркеры и перспективы их использования при раке шейки матки"],"dc.title":["Genomic and Proteomic Markers of Cervical Cancer: a Prospective Outlook","Геномные и протеомные маркеры и перспективы их использования при раке шейки матки"],"dc.title_stored":["Genomic and Proteomic Markers of Cervical Cancer: a Prospective Outlook\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nen","Геномные и протеомные маркеры и перспективы их использования при раке шейки матки\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nru"],"dc.title.en":["Genomic and Proteomic Markers of Cervical Cancer: a Prospective Outlook"],"dc.abstract.ru":["Гинекологические злокачественные новообразования представляют собой серьезную проблему для здоровья женщин всего мира. Среди этих проблем, в частности, рак шейки матки (РШМ), который является одним из наиболее часто встречаемых злокачественных новообразований репродуктивной сферы женского населения, вызванным неконтролируемым делением клеток и приводящим к поражению тканей шейки матки у женщин. С появлением новых технологий исследователи направляют свои усилия на поиск и разработку новых маркеров для ранней диагностики, а также оценки и мониторинга терапевтических методов лечения. Несмотря на многочисленные попытки исследователей раскрыть молекулярные механизмы развития РШМ, патогенез заболевания во многом остается неясным. Изучение потенциальных предикторов рака шейки матки имеет решающее значение для разработки эффективного лечения этого заболевания. В настоящее время для решения этой задачи применяются подходы системной биологии, основанные на высокопроизводительных технологиях. По- казано, что по сравнению с традиционными методами технология системной биологии предоставляет большой объем информации о прогностических биомаркерах и терапевтических целях для рака шейки матки. Поиск новых молекулярных маркеров с высокой чувствительностью и специфичностью продолжается с использованием технологии системной биологии. Такой подход поможет в совершенствовании ранней диагностики и в повышении эффективности лечения больных с уменьшением количества рецидивов. В настоящем обзоре представлены доступные на сегодняшний день, а также разрабатываемые биомаркеры для диагностики и прогноза рака шейки матки, основанные на клеточных и молекулярных методах.
"],"dc.fileName":["cover_article_587_ru_RU.jpg"],"dc.fileName.ru":["cover_article_587_ru_RU.jpg"],"dc.fullHTML":["Введение
Онкологические заболевания характеризуются аномальной неконтролируемой пролиферацией клеток из-за генетических и эпигенетических изменений, регулирующих рост, дифференцировку и гибель клеток. Рак шейки матки — основная причина смерти от гинекологического рака во многих странах. В 80–90 % случаев данное заболевание вызвано вирусом папилломы человека высокого риска (HR-HPV). Считается, что вирусная ДНК интегрируется в хромосомную ДНК клетки, активируя протоонкогены до онкогенов, и нарушает работу генов-супрессоров опухолей — это увеличивает скорость пролиферации клеток, что приводит к внутриэпителиальной неоплазии шейки матки (CIN) [1]. Различия в развитии заболеваний со схожими клиническими и патологическими характеристиками, вероятно, связаны с макромолекулярными вариациями, которые стали основным критерием клинической диагностики. Разработка биомаркеров, проводимая с использованием геномных и протеомных методов, открывает перспективы персонифицированной медицины, основанные на новых возможностях в диагностике, классификации и лечении заболеваний [2].
По частоте рак шейки матки (РШМ) многие годы занимает второе место среди злокачественных новообразований (ЗНО) органов репродуктивной системы, уступая лишь раку молочной железы, и первое — среди злокачественных опухолей у женщин 15–39 лет [3]. Заболеваемость и смертность от РШМ в России достаточно высоки — 22,57 и 4,7 на 100 тыс. населения соответственно (данные WHO за 2018 г.). По сравнению с другими ЗНО женской половой сферы (ЗНО тела матки, яичника) пик заболеваемости ЗНО шейки матки в 2018 г. определялся в более молодом возрасте 40–49 лет (42,8 на 100 тыс. соответствующего населения). Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) также сообщила, что рак шейки матки является четвертым наиболее распространенным онкологическим заболеванием среди женщин во всем мире; согласно оценкам 2018 г. ежегодно происходит 570 000 новых случаев заболевания и 311 000 случаев смерти. Согласно прогнозам, если масштабы скрининга и предоставления помощи не будут расширены в самое ближайшее время, то к 2040 г. это бремя возрастет до почти 460 000 случаев смерти, то есть почти на 50 % по сравнению с уровнями 2018 г. [4]. Профилактика и ранняя диагностика онкологических процессов наиболее эффективно снижают показатели заболеваемости и смертности от злокачественных опухолей, в том числе РШМ.
В течение многих десятилетий микроскопическое исследование образцов биопсии было основой скрининговых/диагностических методов, даже несмотря на то что данный метод является достаточно субъективным. В новых рекомендациях рассматриваются стратегии обследования, приемлемые для разных возрастных групп. Эти стратегии включают цитологические исследования, тестирование на наличие вирусов папилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенного риска, последующее медицинское наблюдение за женщинами, прошедшими скрининг [5]. Между тем, несмотря на многочисленные технические инновации, разработанные для выявления рака на самых ранних стадиях его формирования, к сожалению, обнаружение многих видов рака на микроскопическом уровне часто оказывается слишком поздним для успешного вмешательства. Начальные изменения, которые могут возникнуть в некоторых клетках шейки матки, не являются злокачественными. Однако эти предраковые клетки вызывают дисплазию или плоскоклеточные интраэпителиальные поражения шейки матки (SIL).
Большинство дисплазий легкой степени регрессируют спонтанно менее чем за год (рис. 1).
![\"\"](\"https://cdn.elpub.ru/assets/journals/surgonco/2021/2/0O3oNMd78PqDoZegvfx5hE4yoq3i83zOhBawCPBT.jpeg\")
Рисунок 1. Стадии развития рака шейки матки
Figure 1. Sequence of cervical cancer
Однако часть инфекций ВПЧ высокого риска станет стойкой и без своевременного лечения перейдет к злокачественным поражениям и инвазивному раку шейки матки. Ряд признаков и симптомов рака шейки матки связаны в основном с более поздними стадиями инфекции (CIN 1, 2 и 3). Рак шейки матки является наиболее подходящим заболеванием для применения методов скрининга. Длительное время перехода от ранней атипии шейки матки к инвазивному раку дает возможность выявить предраковые состояния на стадии, когда доступно безопасное и эффективное лечение [6]. Хорошо известно, что не существует единого метода скрининга, который был бы высокочувствительным, очень специфичным, доступным и практичным. Исторически сложилось так, что некоторые скрининговые инструменты (мазки Папаниколау и кольпоскопия) успешно снижали смертность за счет выявления патологии на ранних стадиях. Несмотря на эти успехи, существует проблема гипердиагностики, неадекватной специфичности отдельных маркеров (раковый антиген-125, эмбриональный антиген карциномы), несоответствия и отсутствия аналитических инструментов для открытия новых методов исследования. Следовательно, существует очевидный интерес к идентификации маркеров, которые могли бы дополнить стандартную цитогистопатологическую оценку для определения присутствия раковых клеток в тканях.
Биомаркеры
По данным рабочей группы Национального института здравоохранения США (NIH) и консорциума биомаркеров, «биомаркер — это характеристика, которая может быть объективно оценена как индикатор нормальных патогенных процессов или фармакологической реакции на терапевтическое вмешательство» [7]. Основная цель поиска биомаркеров состоит не только в том, чтобы усовершенствовать терапию РШМ, но и должна быть направлена на улучшение методов индивидуальной оценки риска развития рака, а также выявление заболевания на самых ранних стадиях, при которых лечение будет наиболее эффективным [8]. Биомаркеры обычно обнаруживаются в крови, тканях или других жидкостях организма, что указывает на нормальные или патологические процессы или состояния. Биомаркер может быть измерен с помощью генетических, протеомных, клеточных или молекулярных технологий, обнаруженных в более высоких, чем обычно, количествах в жидкостях организма (кровь, моча) больных раком [9]. Идеальный тест на биомаркеры должен иметь 100 % чувствительность и специфичность, но ни один из доступных в настоящее время биомаркеров не обеспечивает этого [10].
Клиническая значимость онкомаркеров была продемонстрирована в нескольких исследованиях (табл. 1).
Таблица 1. Потенциальные сывороточные маркеры рака шейки матки
Table 1. Candidate serum markers of cervical cancer
Маркер рака | Предлагаемое использование | LOE* | Ссылки |
SSC-Ag | Выявление групп высокого риска с метастазами лимфатических узлов в клетках плоского эпителия шейки матки | III–IV | [28] |
Прогнозирование до лечения плоскоклеточного рака шейки матки | III–IV | [30] | |
Прогнозирование ответа на лечение | III–IV | [30] | |
CA-125 | Прогноз до лечения, в частности | III–IV | [28] |
Предоперационное прогнозирование наличия | III–IV | [28] | |
CEA
| Мониторинг заболевания, в частности аденокарциномы шейки матки | III–IV | [34] |
Предикция долечебного прогноза | III–IV | [30] | |
Предоперационное прогнозирование наличия | III–IV | [30] | |
Прогнозирование клинического ответа | IV | [34] | |
Цитокератины (TPA, TPS, Cyfra 21-1) | Предикция прогноза до лечения | III–IV | [30] |
Мониторинг заболевания после первичного лечения | III–IV | [13] |
Примечание. По данным практического руководства и рекомендаций Национальной академии клинической биохимии (NACB) по использованию онкомаркеров в клинике. * — LOE: уровень доказательности.
Note. As per National Academy of Clinical Biochemistry (NACB): practical guidelines and recommendations on clinical use of tumour markers. *— LOE: level of evidence.
Молекулярные биомаркеры
Основным патологическим событием, участвующим в канцерогенезе шейки матки, является интеграция в хромосомную ДНК хозяина вирусной ДНК HR-HPV, которая инициирует образование пренеопластических клеток путем появления клонов клеток с нарушением экспрессии вирусных онкогенов в базальных и парабазальных слоях клеток и, наконец, приводит к инвазивной карциноме шейки матки. Следовательно, анализы на основе ДНК могут быть разработаны и применены для демонстрации наличия ДНК, ответственной за рак шейки матки [11].
ДНК ВПЧ — единственный молекулярный маркер, разработанный для диагностики рака шейки матки. Молекулярные аномалии, такие как хромосомные аномалии, мутации ДНК, контрольные точки клеточного цикла, экспрессия онкогенов и генов-супрессоров опухолей, апоптотические маркеры, эпигенетическая регуляция (гиперметилирование), должны оцениваться как маркеры на основе их клинической применимости [12].
ДНК ВПЧ
Рак шейки матки — редкое осложнение распространенной инфекции шейки матки с типом HR-HPV (ВПЧ высокого риска). Для развития, поддержания и прогрессирования CIN3 (интраэпителиальная дисплазия шейки) необходима стойкая инфекция HR-HPV [13]. Обнаружение только теста ДНК ВПЧ используется в качестве основного метода скрининга, чтобы показать, что он более чувствителен, чем цитология, среди многочисленных клинических исследований. Поскольку тестирование на ВПЧ более чувствительно, чем цитология шейки матки при обнаружении CIN 2 и CIN 3, женщины с одновременными отрицательными результатами тестов (мазок Папаниколау и ВПЧ) могут быть уверены, что у них нет риска неидентифицированного CIN 2, CIN 3 или рака шейки матки [14][15]. Недавно M. Campitelli et al. (2012) сообщили, что мутация ВПЧ (вставка) представляет собой высокоспецифичный молекулярный маркер циркулирующей ДНК (цтДНК) у пациентов с ВПЧ-ассоциированным раком шейки матки. При использовании этого подхода цтДНК была обнаружена у большинства пациентов с раком шейки матки на I стадии, и было доказано, что концентрация цтДНК выявляет опухолевую нагрузку [16].
Биомаркеры на основе белков
Биомаркеры на основе белков важны в быстрорастущей области применения протеомных методов
в диагностической и прогностической медицине. Белковые биомаркеры могут облегчить раннее выявление начала заболевания на излечимой стадии и помочь отличить подгруппы пациентов, которые хорошо реагируют на определенные виды лечения, от тех, кто не отвечает на лечение [17]. Единственные одобренные FDA биомаркеры, доступные в настоящее время для клинического использования, — это биомаркеры на основе белка, имеющие эффективное диагностическое и прогностическое значение.
Антиген плоскоклеточной карциномы (SCC-Ag)
Антиген плоскоклеточной карциномы сыворотки (SCC Ag) представляет собой субфракцию ассоциированных с опухолью антигенов, связанных с плоскоклеточной карциномой, и широко используется в качестве маркера плоскоклеточного рака головы и шеи, легких и пищевода и других онкологических заболеваний. Наиболее распространенным гистологическим типом рака шейки матки является плоскоклеточная карцинома, на которую приходится более 70 % случаев рака шейки матки во всем мире [18]. Плоскоклеточный рак шейки матки составляет 85–90 % всех карцином шейки матки [18]. Повышенный уровень SCC антигена перед лечением связан с более поздней стадией, большим размером первичной опухоли [19], вовлечением регионарных лимфатических узлов [20], лимфоваскулярной [21] и глубокой стромальной инфильтрацией у больных раком шейки матки [22]. Долечебные уровни SCC Ag или риск стратификации могут выступать предикторами исхода лечения и коррелировать с показателем выживаемости у пациентов с раком шейки матки, что может помочь врачам в выборе тактики лечения [23]. Высокий уровень SCC Ag перед лечением предрасполагает к более высоким рискам развития местно-регионарного рецидива, отдаленных метастазов [24] и парааортального рецидива [25]. Для пациентов с высокими уровнями SCC Ag могут быть рассмотрены адъювантные методы лечения, такие как неоадъювантная химиотерапия, консолидирующая химиотерапия [26], брахитерапия с высокими дозами и дистанционная лучевая терапия [27].
Фрагменты цитокератина в сыворотке крови (CYFRA)
Цитокератины являются основными составляющими цитоскелета эпителиальных клеток и относятся к группе белков промежуточных фрагментов. CYFRA — это мера концентрации в сыворотке фрагментов цитокератина 19, кислой субъединицы цитокератина, которая экспрессируется в нормальном эпителии и в карциномах шейки матки. Повышенный уровень фрагментов цитокератина обнаружен у 42–52 % пациентов с плоскоклеточным раком шейки матки [28]. Как и в случае SCC, уровни фрагментов цитокератина также могут использоваться для оценки стадии заболевания, размера опухоли, глубины инвазии стромы, поражения лимфо-сосудистого пространства (компонента) и метастазов в лимфатические узлы при раке шейки матки [29].
Тканевый полипептидный антиген (TPA) и тканевый полипептид-специфический антиген (TPS) — это тип цитокератинов, используемых для предопределения прогноза во время лечения, а также для мониторинга заболевания после первичного лечения, но он требует дальнейшей оценки [30].
Эмбриональный антиген карциномы (CEA)
Эмбриональный антиген карциномы (CEA) представляет собой гликопротеин [31]. Раковый эмбриональный антиген (РЭА) был тщательно изучен в связи с его потенциальной ролью в качестве маркера раннего рака и прогностического индикатора. Интересно, что сначала он был использован в качестве маркера рака толстой кишки, а последующие исследования показали, что повышенные уровни CEA встречаются при многих других формах рака [32]. В дальнейшем было выявлено повышение уровня СЕА в сыворотке крови у пациенток со злокачественными гинекологическими заболеваниями [33]. Оценка уровней CEA не может быть процедурой скрининга, так как уровни CEA были повышены и при доброкачественных образованиях. Наиболее значительным применением CEA при гинекологическом раке будет лечение пациенток с раком яичников / шейки матки. При этом прогрессирующее увеличение процента значений CEA на поздних стадиях в отличие от стадий I–II (26–88 %) у пациенток с инвазивным плоскоклеточным раком шейки матки указывает на прогностическую ценность CEA как маркера рака шейки матки [34]. Также уровни CEA могут расцениваться как прогностический индикатор при аденокарциноме рака шейки матки для планирования лечения заболевания [35].
Другой новый маркер (мишень для разработки новых лекарств) — иммуносупрессивный кислый белок (IAP), уровень которого повышен в 43–51 % карцином шейки матки. Также обнаружили повышенные уровни IAP в сыворотке в 53 % случаев плоскоклеточного рака и в 40 % случаев аденокарциномы до лечения. Уровни IAP были связаны со стадией заболевания и метастазами в лимфатические узлы, поэтому он также может использоваться для предикции, прогноза и оценки эффективности лечения [36]. Циклооксигеназа-2 — ключевой фермент, участвующий в превращении арахидоновой кислоты в простагландины, в модуляции нескольких клеточных процессов, регуляции клеточного цикла, апоптозе, отложении внеклеточного матрикса и ангиогенезе [37]. Гиперэкспрессия циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) считается показателем метастатической инвазивности при различных злокачественных новообразованиях, включая карциному шейки матки [38]. Однако ЦОГ-2 является сильным предиктором плохого ответа на лучевую терапию или химиолучевую терапию независимо от гистологического типа [39].
Растворимый CD44 (sCD44)
CD44 является одним из интегральных мембранных белков, участвующих в онкогенезе. Они действуют как молекулы клеточной адгезии и как механизм самонаведения лимфоцитов (как клетка-клетка, так и клетка-матрица), а также участвуют в росте, распространении и инвазии опухоли [40]. Стандартный белок CD44, а также вариантные белки CD44v1-9 могут быть обнаружены как в ткани, так и в сыворотке больных раком шейки матки, поскольку они выделяются с клеточной поверхности. В случаях цервикальной внутриэпителиальной неоплазии (CIN) и микроинвазивной карциномы (MIC) наблюдается значительное увеличение уровней CD44, также окрашивание sCD44 показывает снижение прогрессии по мере увеличения поражений от CIN1 в CIN 3, а затем в MIC [41]. В 2014 году S. Dasari et al. сообщили, что растворимый белковый маркер CD44 можно использовать для дифференцировки случаев предраковых состояний и случаев злокачественной карциномы при раке шейки матки [42].
Другие белковые маркеры
Другое семейство белков с потенциальной эффективностью в качестве молекулярных маркеров или прогностических индикаторов — это семейство матриксных металлопротеиназ (MMP’s) и тканевых ингибиторов металлопротеиназ (TIMP’s). ММП относятся к семейству эндогенных протеаз, которые разрушают внеклеточный матрикс (включая коллаген, эластин и желатин) и считаются критическими для развития и инвазии опухолей. И ММР-2, и ММР-9 являются важными матриксными металлопротеиназами, о которых известно, что они участвуют в разрушении базальной мембраны, что является предпосылкой инвазии рака [43]. Tакже подтверждено, что экспрессия MMP-9 является у пациенток с раком шейки матки независимым прогностическим фактором, который может быть потенциальной диагностической и даже терапевтической мишенью для рака шейки матки [44].
Кроме того, гликопротеин-39 хряща человека оказался потенциальным биомаркером для выявления и лечения рака шейки матки [45]. Повышенные уровни сывороточного гликопротеина-39 хряща были обнаружены у 75 % пациентов с плоскоклеточным раком и у 78 % пациентов с аденокарциномой. При плоскоклеточном раке был значительно повышен уровень циркулирующих растворимых Fas (sFas) в сыворотке крови по сравнению с таковым у здоровых женщин [46].
Заключение
Исходя из вышесказанного, опухолевые маркеры являются важными инструментами, которые могут помочь клиницистам в ранней диагностике, прогнозировании ответа на терапию и мониторинге заболевания. Обнаружение и оценка клинической значимости новых биомаркеров, по прогнозам, сыграют значительную роль в изменении формы исследований рака, тем самым существенно повлияв на обнаружение и лечение многих видов рака, включая рак шейки матки. Геномные и протеомные технологии весьма перспективны для выявления новых биомаркеров, которые могут значительно повысить эффективность лечения рака. Исчерпывающее понимание каждого биомаркера будет важным для эффективной диагностики заболевания и определения направления при выборе подходящих терапевтических альтернатив.
"],"dc.fullHTML.ru":["Введение
Онкологические заболевания характеризуются аномальной неконтролируемой пролиферацией клеток из-за генетических и эпигенетических изменений, регулирующих рост, дифференцировку и гибель клеток. Рак шейки матки — основная причина смерти от гинекологического рака во многих странах. В 80–90 % случаев данное заболевание вызвано вирусом папилломы человека высокого риска (HR-HPV). Считается, что вирусная ДНК интегрируется в хромосомную ДНК клетки, активируя протоонкогены до онкогенов, и нарушает работу генов-супрессоров опухолей — это увеличивает скорость пролиферации клеток, что приводит к внутриэпителиальной неоплазии шейки матки (CIN) [1]. Различия в развитии заболеваний со схожими клиническими и патологическими характеристиками, вероятно, связаны с макромолекулярными вариациями, которые стали основным критерием клинической диагностики. Разработка биомаркеров, проводимая с использованием геномных и протеомных методов, открывает перспективы персонифицированной медицины, основанные на новых возможностях в диагностике, классификации и лечении заболеваний [2].
По частоте рак шейки матки (РШМ) многие годы занимает второе место среди злокачественных новообразований (ЗНО) органов репродуктивной системы, уступая лишь раку молочной железы, и первое — среди злокачественных опухолей у женщин 15–39 лет [3]. Заболеваемость и смертность от РШМ в России достаточно высоки — 22,57 и 4,7 на 100 тыс. населения соответственно (данные WHO за 2018 г.). По сравнению с другими ЗНО женской половой сферы (ЗНО тела матки, яичника) пик заболеваемости ЗНО шейки матки в 2018 г. определялся в более молодом возрасте 40–49 лет (42,8 на 100 тыс. соответствующего населения). Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) также сообщила, что рак шейки матки является четвертым наиболее распространенным онкологическим заболеванием среди женщин во всем мире; согласно оценкам 2018 г. ежегодно происходит 570 000 новых случаев заболевания и 311 000 случаев смерти. Согласно прогнозам, если масштабы скрининга и предоставления помощи не будут расширены в самое ближайшее время, то к 2040 г. это бремя возрастет до почти 460 000 случаев смерти, то есть почти на 50 % по сравнению с уровнями 2018 г. [4]. Профилактика и ранняя диагностика онкологических процессов наиболее эффективно снижают показатели заболеваемости и смертности от злокачественных опухолей, в том числе РШМ.
В течение многих десятилетий микроскопическое исследование образцов биопсии было основой скрининговых/диагностических методов, даже несмотря на то что данный метод является достаточно субъективным. В новых рекомендациях рассматриваются стратегии обследования, приемлемые для разных возрастных групп. Эти стратегии включают цитологические исследования, тестирование на наличие вирусов папилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенного риска, последующее медицинское наблюдение за женщинами, прошедшими скрининг [5]. Между тем, несмотря на многочисленные технические инновации, разработанные для выявления рака на самых ранних стадиях его формирования, к сожалению, обнаружение многих видов рака на микроскопическом уровне часто оказывается слишком поздним для успешного вмешательства. Начальные изменения, которые могут возникнуть в некоторых клетках шейки матки, не являются злокачественными. Однако эти предраковые клетки вызывают дисплазию или плоскоклеточные интраэпителиальные поражения шейки матки (SIL).
Большинство дисплазий легкой степени регрессируют спонтанно менее чем за год (рис. 1).
Рисунок 1. Стадии развития рака шейки матки
Figure 1. Sequence of cervical cancer
Однако часть инфекций ВПЧ высокого риска станет стойкой и без своевременного лечения перейдет к злокачественным поражениям и инвазивному раку шейки матки. Ряд признаков и симптомов рака шейки матки связаны в основном с более поздними стадиями инфекции (CIN 1, 2 и 3). Рак шейки матки является наиболее подходящим заболеванием для применения методов скрининга. Длительное время перехода от ранней атипии шейки матки к инвазивному раку дает возможность выявить предраковые состояния на стадии, когда доступно безопасное и эффективное лечение [6]. Хорошо известно, что не существует единого метода скрининга, который был бы высокочувствительным, очень специфичным, доступным и практичным. Исторически сложилось так, что некоторые скрининговые инструменты (мазки Папаниколау и кольпоскопия) успешно снижали смертность за счет выявления патологии на ранних стадиях. Несмотря на эти успехи, существует проблема гипердиагностики, неадекватной специфичности отдельных маркеров (раковый антиген-125, эмбриональный антиген карциномы), несоответствия и отсутствия аналитических инструментов для открытия новых методов исследования. Следовательно, существует очевидный интерес к идентификации маркеров, которые могли бы дополнить стандартную цитогистопатологическую оценку для определения присутствия раковых клеток в тканях.
Биомаркеры
По данным рабочей группы Национального института здравоохранения США (NIH) и консорциума биомаркеров, «биомаркер — это характеристика, которая может быть объективно оценена как индикатор нормальных патогенных процессов или фармакологической реакции на терапевтическое вмешательство» [7]. Основная цель поиска биомаркеров состоит не только в том, чтобы усовершенствовать терапию РШМ, но и должна быть направлена на улучшение методов индивидуальной оценки риска развития рака, а также выявление заболевания на самых ранних стадиях, при которых лечение будет наиболее эффективным [8]. Биомаркеры обычно обнаруживаются в крови, тканях или других жидкостях организма, что указывает на нормальные или патологические процессы или состояния. Биомаркер может быть измерен с помощью генетических, протеомных, клеточных или молекулярных технологий, обнаруженных в более высоких, чем обычно, количествах в жидкостях организма (кровь, моча) больных раком [9]. Идеальный тест на биомаркеры должен иметь 100 % чувствительность и специфичность, но ни один из доступных в настоящее время биомаркеров не обеспечивает этого [10].
Клиническая значимость онкомаркеров была продемонстрирована в нескольких исследованиях (табл. 1).
Таблица 1. Потенциальные сывороточные маркеры рака шейки матки
Table 1. Candidate serum markers of cervical cancer
Маркер рака | Предлагаемое использование | LOE* | Ссылки |
SSC-Ag | Выявление групп высокого риска с метастазами лимфатических узлов в клетках плоского эпителия шейки матки | III–IV | [28] |
Прогнозирование до лечения плоскоклеточного рака шейки матки | III–IV | [30] | |
Прогнозирование ответа на лечение | III–IV | [30] | |
CA-125 | Прогноз до лечения, в частности | III–IV | [28] |
Предоперационное прогнозирование наличия | III–IV | [28] | |
CEA
| Мониторинг заболевания, в частности аденокарциномы шейки матки | III–IV | [34] |
Предикция долечебного прогноза | III–IV | [30] | |
Предоперационное прогнозирование наличия | III–IV | [30] | |
Прогнозирование клинического ответа | IV | [34] | |
Цитокератины (TPA, TPS, Cyfra 21-1) | Предикция прогноза до лечения | III–IV | [30] |
Мониторинг заболевания после первичного лечения | III–IV | [13] |
Примечание. По данным практического руководства и рекомендаций Национальной академии клинической биохимии (NACB) по использованию онкомаркеров в клинике. * — LOE: уровень доказательности.
Note. As per National Academy of Clinical Biochemistry (NACB): practical guidelines and recommendations on clinical use of tumour markers. *— LOE: level of evidence.
Молекулярные биомаркеры
Основным патологическим событием, участвующим в канцерогенезе шейки матки, является интеграция в хромосомную ДНК хозяина вирусной ДНК HR-HPV, которая инициирует образование пренеопластических клеток путем появления клонов клеток с нарушением экспрессии вирусных онкогенов в базальных и парабазальных слоях клеток и, наконец, приводит к инвазивной карциноме шейки матки. Следовательно, анализы на основе ДНК могут быть разработаны и применены для демонстрации наличия ДНК, ответственной за рак шейки матки [11].
ДНК ВПЧ — единственный молекулярный маркер, разработанный для диагностики рака шейки матки. Молекулярные аномалии, такие как хромосомные аномалии, мутации ДНК, контрольные точки клеточного цикла, экспрессия онкогенов и генов-супрессоров опухолей, апоптотические маркеры, эпигенетическая регуляция (гиперметилирование), должны оцениваться как маркеры на основе их клинической применимости [12].
ДНК ВПЧ
Рак шейки матки — редкое осложнение распространенной инфекции шейки матки с типом HR-HPV (ВПЧ высокого риска). Для развития, поддержания и прогрессирования CIN3 (интраэпителиальная дисплазия шейки) необходима стойкая инфекция HR-HPV [13]. Обнаружение только теста ДНК ВПЧ используется в качестве основного метода скрининга, чтобы показать, что он более чувствителен, чем цитология, среди многочисленных клинических исследований. Поскольку тестирование на ВПЧ более чувствительно, чем цитология шейки матки при обнаружении CIN 2 и CIN 3, женщины с одновременными отрицательными результатами тестов (мазок Папаниколау и ВПЧ) могут быть уверены, что у них нет риска неидентифицированного CIN 2, CIN 3 или рака шейки матки [14][15]. Недавно M. Campitelli et al. (2012) сообщили, что мутация ВПЧ (вставка) представляет собой высокоспецифичный молекулярный маркер циркулирующей ДНК (цтДНК) у пациентов с ВПЧ-ассоциированным раком шейки матки. При использовании этого подхода цтДНК была обнаружена у большинства пациентов с раком шейки матки на I стадии, и было доказано, что концентрация цтДНК выявляет опухолевую нагрузку [16].
Биомаркеры на основе белков
Биомаркеры на основе белков важны в быстрорастущей области применения протеомных методов
в диагностической и прогностической медицине. Белковые биомаркеры могут облегчить раннее выявление начала заболевания на излечимой стадии и помочь отличить подгруппы пациентов, которые хорошо реагируют на определенные виды лечения, от тех, кто не отвечает на лечение [17]. Единственные одобренные FDA биомаркеры, доступные в настоящее время для клинического использования, — это биомаркеры на основе белка, имеющие эффективное диагностическое и прогностическое значение.
Антиген плоскоклеточной карциномы (SCC-Ag)
Антиген плоскоклеточной карциномы сыворотки (SCC Ag) представляет собой субфракцию ассоциированных с опухолью антигенов, связанных с плоскоклеточной карциномой, и широко используется в качестве маркера плоскоклеточного рака головы и шеи, легких и пищевода и других онкологических заболеваний. Наиболее распространенным гистологическим типом рака шейки матки является плоскоклеточная карцинома, на которую приходится более 70 % случаев рака шейки матки во всем мире [18]. Плоскоклеточный рак шейки матки составляет 85–90 % всех карцином шейки матки [18]. Повышенный уровень SCC антигена перед лечением связан с более поздней стадией, большим размером первичной опухоли [19], вовлечением регионарных лимфатических узлов [20], лимфоваскулярной [21] и глубокой стромальной инфильтрацией у больных раком шейки матки [22]. Долечебные уровни SCC Ag или риск стратификации могут выступать предикторами исхода лечения и коррелировать с показателем выживаемости у пациентов с раком шейки матки, что может помочь врачам в выборе тактики лечения [23]. Высокий уровень SCC Ag перед лечением предрасполагает к более высоким рискам развития местно-регионарного рецидива, отдаленных метастазов [24] и парааортального рецидива [25]. Для пациентов с высокими уровнями SCC Ag могут быть рассмотрены адъювантные методы лечения, такие как неоадъювантная химиотерапия, консолидирующая химиотерапия [26], брахитерапия с высокими дозами и дистанционная лучевая терапия [27].
Фрагменты цитокератина в сыворотке крови (CYFRA)
Цитокератины являются основными составляющими цитоскелета эпителиальных клеток и относятся к группе белков промежуточных фрагментов. CYFRA — это мера концентрации в сыворотке фрагментов цитокератина 19, кислой субъединицы цитокератина, которая экспрессируется в нормальном эпителии и в карциномах шейки матки. Повышенный уровень фрагментов цитокератина обнаружен у 42–52 % пациентов с плоскоклеточным раком шейки матки [28]. Как и в случае SCC, уровни фрагментов цитокератина также могут использоваться для оценки стадии заболевания, размера опухоли, глубины инвазии стромы, поражения лимфо-сосудистого пространства (компонента) и метастазов в лимфатические узлы при раке шейки матки [29].
Тканевый полипептидный антиген (TPA) и тканевый полипептид-специфический антиген (TPS) — это тип цитокератинов, используемых для предопределения прогноза во время лечения, а также для мониторинга заболевания после первичного лечения, но он требует дальнейшей оценки [30].
Эмбриональный антиген карциномы (CEA)
Эмбриональный антиген карциномы (CEA) представляет собой гликопротеин [31]. Раковый эмбриональный антиген (РЭА) был тщательно изучен в связи с его потенциальной ролью в качестве маркера раннего рака и прогностического индикатора. Интересно, что сначала он был использован в качестве маркера рака толстой кишки, а последующие исследования показали, что повышенные уровни CEA встречаются при многих других формах рака [32]. В дальнейшем было выявлено повышение уровня СЕА в сыворотке крови у пациенток со злокачественными гинекологическими заболеваниями [33]. Оценка уровней CEA не может быть процедурой скрининга, так как уровни CEA были повышены и при доброкачественных образованиях. Наиболее значительным применением CEA при гинекологическом раке будет лечение пациенток с раком яичников / шейки матки. При этом прогрессирующее увеличение процента значений CEA на поздних стадиях в отличие от стадий I–II (26–88 %) у пациенток с инвазивным плоскоклеточным раком шейки матки указывает на прогностическую ценность CEA как маркера рака шейки матки [34]. Также уровни CEA могут расцениваться как прогностический индикатор при аденокарциноме рака шейки матки для планирования лечения заболевания [35].
Другой новый маркер (мишень для разработки новых лекарств) — иммуносупрессивный кислый белок (IAP), уровень которого повышен в 43–51 % карцином шейки матки. Также обнаружили повышенные уровни IAP в сыворотке в 53 % случаев плоскоклеточного рака и в 40 % случаев аденокарциномы до лечения. Уровни IAP были связаны со стадией заболевания и метастазами в лимфатические узлы, поэтому он также может использоваться для предикции, прогноза и оценки эффективности лечения [36]. Циклооксигеназа-2 — ключевой фермент, участвующий в превращении арахидоновой кислоты в простагландины, в модуляции нескольких клеточных процессов, регуляции клеточного цикла, апоптозе, отложении внеклеточного матрикса и ангиогенезе [37]. Гиперэкспрессия циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) считается показателем метастатической инвазивности при различных злокачественных новообразованиях, включая карциному шейки матки [38]. Однако ЦОГ-2 является сильным предиктором плохого ответа на лучевую терапию или химиолучевую терапию независимо от гистологического типа [39].
Растворимый CD44 (sCD44)
CD44 является одним из интегральных мембранных белков, участвующих в онкогенезе. Они действуют как молекулы клеточной адгезии и как механизм самонаведения лимфоцитов (как клетка-клетка, так и клетка-матрица), а также участвуют в росте, распространении и инвазии опухоли [40]. Стандартный белок CD44, а также вариантные белки CD44v1-9 могут быть обнаружены как в ткани, так и в сыворотке больных раком шейки матки, поскольку они выделяются с клеточной поверхности. В случаях цервикальной внутриэпителиальной неоплазии (CIN) и микроинвазивной карциномы (MIC) наблюдается значительное увеличение уровней CD44, также окрашивание sCD44 показывает снижение прогрессии по мере увеличения поражений от CIN1 в CIN 3, а затем в MIC [41]. В 2014 году S. Dasari et al. сообщили, что растворимый белковый маркер CD44 можно использовать для дифференцировки случаев предраковых состояний и случаев злокачественной карциномы при раке шейки матки [42].
Другие белковые маркеры
Другое семейство белков с потенциальной эффективностью в качестве молекулярных маркеров или прогностических индикаторов — это семейство матриксных металлопротеиназ (MMP’s) и тканевых ингибиторов металлопротеиназ (TIMP’s). ММП относятся к семейству эндогенных протеаз, которые разрушают внеклеточный матрикс (включая коллаген, эластин и желатин) и считаются критическими для развития и инвазии опухолей. И ММР-2, и ММР-9 являются важными матриксными металлопротеиназами, о которых известно, что они участвуют в разрушении базальной мембраны, что является предпосылкой инвазии рака [43]. Tакже подтверждено, что экспрессия MMP-9 является у пациенток с раком шейки матки независимым прогностическим фактором, который может быть потенциальной диагностической и даже терапевтической мишенью для рака шейки матки [44].
Кроме того, гликопротеин-39 хряща человека оказался потенциальным биомаркером для выявления и лечения рака шейки матки [45]. Повышенные уровни сывороточного гликопротеина-39 хряща были обнаружены у 75 % пациентов с плоскоклеточным раком и у 78 % пациентов с аденокарциномой. При плоскоклеточном раке был значительно повышен уровень циркулирующих растворимых Fas (sFas) в сыворотке крови по сравнению с таковым у здоровых женщин [46].
Заключение
Исходя из вышесказанного, опухолевые маркеры являются важными инструментами, которые могут помочь клиницистам в ранней диагностике, прогнозировании ответа на терапию и мониторинге заболевания. Обнаружение и оценка клинической значимости новых биомаркеров, по прогнозам, сыграют значительную роль в изменении формы исследований рака, тем самым существенно повлияв на обнаружение и лечение многих видов рака, включая рак шейки матки. Геномные и протеомные технологии весьма перспективны для выявления новых биомаркеров, которые могут значительно повысить эффективность лечения рака. Исчерпывающее понимание каждого биомаркера будет важным для эффективной диагностики заболевания и определения направления при выборе подходящих терапевтических альтернатив.
"],"dc.fullRISC":["Введение\nОнкологические заболевания характеризуются ано-\nмальной неконтролируемой пролиферацией клеток\nиз-за генетических и эпигенетических изменений, ре-\nгулирующих рост, дифференцировку и гибель клеток.\nРак шейки матки — основная причина смерти от гине-\nкологического рака во многих странах. В 80–90 % слу-\nчаев данное заболевание вызвано вирусом папилло-\nмы человека высокого риска (HR-HPV). Считается,\nчто вирусная ДНК интегрируется в хромосомную ДНК\nклетки, активируя протоонкогены до онкогенов, и на-\nрушает работу генов-супрессоров опухолей — это уве-\nличивает скорость пролиферации клеток, что приводит\nк внутриэпителиальной неоплазии шейки матки (CIN)\n[1]. Различия в развитии заболеваний со схожими\nклиническими и патологическими характеристиками,\nвероятно, связаны с макромолекулярными вариация-\nми, которые стали основным критерием клинической\nдиагностики. Разработка биомаркеров, проводимая\nс использованием геномных и протеомных методов, от-\nкрывает перспективы персонифицированной медици-\nны, основанные на новых возможностях в диагностике,\nклассификации и лечении заболеваний [2].\nПо частоте рак шейки матки (РШМ) многие годы за-\nнимает второе место среди злокачественных новооб-\nразований (ЗНО) органов репродуктивной системы,\nуступая лишь раку молочной железы, и первое — сре-\nди злокачественных опухолей у женщин 15–39 лет [3].\nЗаболеваемость и смертность от РШМ в России доста-\nточно высоки — 22,57 и 4,7 на 100 тыс. населения со-\nответственно (данные WHO за 2018 г.). По сравнению\nс другими ЗНО женской половой сферы (ЗНО тела\nматки, яичника) пик заболеваемости ЗНО шейки мат-\nки в 2018 г. определялся в более молодом возрасте 40–\n49 лет (42,8 на 100 тыс. соответствующего населения).\nВсемирная организация здравоохранения (ВОЗ) также\nсообщила, что рак шейки матки является четвертым\nнаиболее распространенным онкологическим заболе-\nванием среди женщин во всем мире; согласно оценкам\n2018 г. ежегодно происходит 570 000 новых случаев за-\nболевания и 311 000 случаев смерти. Согласно прогно-\nзам, если масштабы скрининга и предоставления по-\nмощи не будут расширены в самое ближайшее время,\nто к 2040 г. это бремя возрастет до почти 460 000 случаев\n\n\n\n\nсмерти, то есть почти на 50 % по сравнению с уровнями\n2018 г. [4]. Профилактика и ранняя диагностика онко-\nлогических процессов наиболее эффективно снижают\nпоказатели заболеваемости и смертности от злокаче-\nственных опухолей, в том числе РШМ.\nВ течение многих десятилетий микроскопическое ис-\nследование образцов биопсии было основой скри-\nнинговых/диагностических методов, даже несмотря\nна то что данный метод является достаточно субъек-\nтивным. В новых рекомендациях рассматриваются\nстратегии обследования, приемлемые для разных воз-\nрастных групп. Эти стратегии включают цитологиче-\nские исследования, тестирование на наличие вирусов\nпапилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенного ри-\nска, последующее медицинское наблюдение за женщи-\nнами, прошедшими скрининг [5]. Между тем, несмотря\nна многочисленные технические инновации, разрабо-\nтанные для выявления рака на самых ранних стадиях\nего формирования, к сожалению, обнаружение многих\nвидов рака на микроскопическом уровне часто оказы-\nвается слишком поздним для успешного вмешатель-\nства. Начальные изменения, которые могут возникнуть\nв некоторых клетках шейки матки, не являются злока-\nчественными. Однако эти предраковые клетки вызыва-\nют дисплазию или плоскоклеточные интраэпителиаль-\nные поражения шейки матки (SIL).\nБольшинство дисплазий легкой степени регрессируют\nспонтанно менее чем за год (рис. 1).\nОднако часть инфекций ВПЧ высокого риска станет\nстойкой и без своевременного лечения перейдет к зло-\nкачественным поражениям и инвазивному раку шейки\nматки. Ряд признаков и симптомов рака шейки матки\nсвязаны в основном с более поздними стадиями инфек-\nции (CIN 1, 2 и 3). Рак шейки матки является наиболее\nподходящим заболеванием для применения методов\nскрининга. Длительное время перехода от ранней ати-\nпии шейки матки к инвазивному раку дает возможность\nвыявить предраковые состояния на стадии, когда до-\nступно безопасное и эффективное лечение [6]. Хорошо\nизвестно, что не существует единого метода скрининга,\nкоторый был бы высокочувствительным, очень специфичным,\nдоступным и практичным. Исторически\nсложилось так, что некоторые скрининговые инстру-\nменты (мазки Папаниколау и кольпоскопия) успешно\n\n\n\n\nснижали смертность за счет выявления патологии\nна ранних стадиях. Несмотря на эти успехи, существует\nпроблема гипердиагностики, неадекватной специфич-\nности отдельных маркеров (раковый антиген-125, эм-\nбриональный антиген карциномы), несоответствия\nи отсутствия аналитических инструментов для откры-\nтия новых методов исследования. Следовательно, суще-\nствует очевидный интерес к идентификации маркеров,\nкоторые могли бы дополнить стандартную цитогисто-\nпатологическую оценку для определения присутствия\nраковых клеток в тканях.\nБиомаркеры\nПо данным рабочей группы Национального институ-\nта здравоохранения США (NIH) и консорциума био-\nмаркеров, «биомаркер — это характеристика, которая\nможет быть объективно оценена как индикатор нор-\nмальных патогенных процессов или фармакологиче-\nской реакции на терапевтическое вмешательство» [7].\nОсновная цель поиска биомаркеров состоит не толь-\nко в том, чтобы усовершенствовать терапию РШМ,\nно и должна быть направлена на улучшение методов\nиндивидуальной оценки риска развития рака, а так-\nже выявление заболевания на самых ранних стадиях,\nпри которых лечение будет наиболее эффективным\n[8]. Биомаркеры обычно обнаруживаются в крови, тка-\nнях или других жидкостях организма, что указывает\nна нормальные или патологические процессы или со-\nстояния. Биомаркер может быть измерен с помощью\nгенетических, протеомных, клеточных или молекуляр-\nных технологий, обнаруженных в более высоких, чем\nобычно, количествах в жидкостях организма (кровь,\nмоча) больных раком [9]. Идеальный тест на биомарке-\nры должен иметь 100 % чувствительность и специфич-\nность, но ни один из доступных в настоящее время био-\nмаркеров не обеспечивает этого [10].\nКлиническая значимость онкомаркеров была проде-\nмонстрирована в нескольких исследованиях (табл. 1).\nМолекулярные биомаркеры\nОсновным патологическим событием, участвующим\nв канцерогенезе шейки матки, является интеграция\nв хромосомную ДНК хозяина вирусной ДНК HR-HPV,\nкоторая инициирует образование пренеопластических\nклеток путем появления клонов клеток с нарушением\nэкспрессии вирусных онкогенов в базальных и параба-\nзальных слоях клеток и, наконец, приводит к инвазив-\nной карциноме шейки матки. Следовательно, анализы\nна основе ДНК могут быть разработаны и применены\nдля демонстрации наличия ДНК, ответственной за рак\nшейки матки [11].\nДНК ВПЧ — единственный молекулярный маркер,\nразработанный для диагностики рака шейки матки.\nМолекулярные аномалии, такие как хромосомные анома-\nлии, мутации ДНК, контрольные точки клеточного цик-\nла, экспрессия онкогенов и генов-супрессоров опухолей,\nапоптотические маркеры, эпигенетическая регуляция\n(гиперметилирование), должны оцениваться как марке-\nры на основе их клинической применимости [12].\nДНК ВПЧ\nРак шейки матки — редкое осложнение распростра-\nненной инфекции шейки матки с типом HR-HPV (ВПЧ\nвысокого риска). Для развития, поддержания и про-\nгрессирования CIN3 (интраэпителиальная дисплазия\nшейки) необходима стойкая инфекция HR-HPV [13].\nОбнаружение только теста ДНК ВПЧ используется в ка-\nчестве основного метода скрининга, чтобы показать,\nчто он более чувствителен, чем цитология, среди мно-\nгочисленных клинических исследований. Поскольку\nтестирование на ВПЧ более чувствительно, чем цито-\nлогия шейки матки при обнаружении CIN 2 и CIN 3,\nженщины с одновременными отрицательными резуль-\nтатами тестов (мазок Папаниколау и ВПЧ) могут быть\nуверены, что у них нет риска неидентифицированного\nCIN 2, CIN 3 или рака шейки матки [14, 15]. Недавно\nM. Campitelli et al. (2012) сообщили, что мутация ВПЧ\n(вставка) представляет собой высокоспецифичный\nмолекулярный маркер циркулирующей ДНК (цтДНК)\nу пациентов с ВПЧ-ассоциированным раком шейки\nматки. При использовании этого подхода цтДНК была\nобнаружена у большинства пациентов с раком шейки\nматки на I стадии, и было доказано, что концентрация\nцтДНК выявляет опухолевую нагрузку [16].\nБиомаркеры на основе белков\nБиомаркеры на основе белков важны в быстрора-\nстущей области применения протеомных методов\n\n\n\n\nв диагностической и прогностической медицине.\nБелковые биомаркеры могут облегчить раннее выяв-\nление начала заболевания на излечимой стадии и по-\nмочь отличить подгруппы пациентов, которые хорошо\nреагируют на определенные виды лечения, от тех, кто\nне отвечает на лечение [17]. Единственные одобрен-\nные FDA биомаркеры, доступные в настоящее время\nдля клинического использования, — это биомаркеры\nна основе белка, имеющие эффективное диагностиче-\nское и прогностическое значение.\nАнтиген плоскоклеточной карциномы (SCC-Ag)\nАнтиген плоскоклеточной карциномы сыворотки\n(SCC Ag) представляет собой субфракцию ассоцииро-\nванных с опухолью антигенов, связанных с плоскокле-\nточной карциномой, и широко используется в качестве\nмаркера плоскоклеточного рака головы и шеи, легких\nи пищевода и других онкологических заболеваний.\nНаиболее распространенным гистологическим типом\nрака шейки матки является плоскоклеточная карци-\nнома, на которую приходится более 70 % случаев рака\nшейки матки во всем мире [18]. Плоскоклеточный рак\nшейки матки составляет 85–90 % всех карцином шей-\nки матки [18]. Повышенный уровень SCC антигена\nперед лечением связан с более поздней стадией, боль-\nшим размером первичной опухоли [19], вовлечением\nрегионарных лимфатических узлов [20], лимфоваску-\nлярной [21] и глубокой стромальной инфильтрацией\nу больных раком шейки матки [22]. Долечебные уровни\nSCC Ag или риск стратификации могут выступать пре-\nдикторами исхода лечения и коррелировать с показате-\nлем выживаемости у пациентов с раком шейки матки,\nчто может помочь врачам в выборе тактики лечения\n[23]. Высокий уровень SCC Ag перед лечением пред-\nрасполагает к более высоким рискам развития местно-\nрегионарного рецидива, отдаленных метастазов [24]\nи парааортального рецидива [25]. Для пациентов с вы-\nсокими уровнями SCC Ag могут быть рассмотрены адъ-\nювантные методы лечения, такие как неоадъювантная\nхимиотерапия, консолидирующая химиотерапия [26],\nбрахитерапия с высокими дозами и дистанционная лу-\nчевая терапия [27].\nФрагменты цитокератина в сыворотке\nкрови (CYFRA)\nЦитокератины являются основными составляющими\nцитоскелета эпителиальных клеток и относятся к груп-\nпе белков промежуточных фрагментов. CYFRA — это\nмера концентрации в сыворотке фрагментов цитоке-\nратина 19, кислой субъединицы цитокератина, которая\nэкспрессируется в нормальном эпителии и в карцино-\nмах шейки матки. Повышенный уровень фрагментов\nцитокератина обнаружен у 42–52 % пациентов с пло-\nскоклеточным раком шейки матки [28]. Как и в случае\nSCC, уровни фрагментов цитокератина также могут ис-\nпользоваться для оценки стадии заболевания, размера\nопухоли, глубины инвазии стромы, поражения лимфо-\nсосудистого пространства (компонента) и метастазов\nв лимфатические узлы при раке шейки матки [29].\nТканевый полипептидный антиген (TPA) и тканевый\nполипептид-специфический антиген (TPS) — это тип\nцитокератинов, используемых для предопределения\nпрогноза во время лечения, а также для мониторинга\nзаболевания после первичного лечения, но он требует\nдальнейшей оценки [30].\nЭмбриональный антиген карциномы (CEA)\nЭмбриональный антиген карциномы (CEA) представ-\nляет собой гликопротеин [31]. Раковый эмбриональный\nантиген (РЭА) был тщательно изучен в связи с его по-\nтенциальной ролью в качестве маркера раннего рака\nи прогностического индикатора. Интересно, что сна-\nчала он был использован в качестве маркера рака тол-\nстой кишки, а последующие исследования показали,\nчто повышенные уровни CEA встречаются при многих\nдругих формах рака [32]. В дальнейшем было выявлено\nповышение уровня СЕА в сыворотке крови у пациенток\nсо злокачественными гинекологическими заболевания-\nми [33]. Оценка уровней CEA не может быть процеду-\nрой скрининга, так как уровни CEA были повышены\nи при доброкачественных образованиях. Наиболее зна-\nчительным применением CEA при гинекологическом\nраке будет лечение пациенток с раком яичников / шейки\nматки. При этом прогрессирующее увеличение процента\nзначений CEA на поздних стадиях в отличие от стадий\nI–II (26–88 %) у пациенток с инвазивным плоскоклеточ-\nным раком шейки матки указывает на прогностическую\nценность CEA как маркера рака шейки матки [34]. Также\nуровни CEA могут расцениваться как прогностиче-\nский индикатор при аденокарциноме рака шейки матки\nдля планирования лечения заболевания [35].\nДругой новый маркер (мишень для разработки новых\nлекарств) — иммуносупрессивный кислый белок (IAP),\nуровень которого повышен в 43–51 % карцином шей-\nки матки. Также обнаружили повышенные уровни IAP\nв сыворотке в 53 % случаев плоскоклеточного рака\nи в 40 % случаев аденокарциномы до лечения. Уровни\nIAP были связаны со стадией заболевания и метаста-\nзами в лимфатические узлы, поэтому он также может\nиспользоваться для предикции, прогноза и оценки\nэффективности лечения [36]. Циклооксигеназа-2 —\nключевой фермент, участвующий в превращении ара-\nхидоновой кислоты в простагландины, в модуляции не-\nскольких клеточных процессов, регуляции клеточного\nцикла, апоптозе, отложении внеклеточного матрикса\nи ангиогенезе [37]. Гиперэкспрессия циклооксигена-\nзы-2 (ЦОГ-2) считается показателем метастатической\nинвазивности при различных злокачественных ново-\nобразованиях, включая карциному шейки матки [38].\nОднако ЦОГ-2 является сильным предиктором плохого\nответа на лучевую терапию или химиолучевую терапию\nнезависимо от гистологического типа [39].\nРастворимый CD44 (sCD44)\nCD44 является одним из интегральных мембранных\nбелков, участвующих в онкогенезе. Они действуют\nкак молекулы клеточной адгезии и как механизм са-\nмонаведения лимфоцитов (как клетка-клетка, так и клетка-матрица), а также участвуют в росте, распро-\nстранении и инвазии опухоли [40]. Стандартный белок\nCD44, а также вариантные белки CD44v1-9 могут быть\nобнаружены как в ткани, так и в сыворотке больных\nраком шейки матки, поскольку они выделяются с кле-\nточной поверхности. В случаях цервикальной внутри-\nэпителиальной неоплазии (CIN) и микроинвазивной\nкарциномы (MIC) наблюдается значительное увеличе-\nние уровней CD44, также окрашивание sCD44 показы-\nвает снижение прогрессии по мере увеличения пораже-\nний от CIN1 в CIN 3, а затем в MIC [41]. В 2014 году\nS. Dasari et al. сообщили, что растворимый белковый\nмаркер CD44 можно использовать для дифференциров-\nки случаев предраковых состояний и случаев злокаче-\nственной карциномы при раке шейки матки [42].\nДругие белковые маркеры\nДругое семейство белков с потенциальной эффектив-\nностью в качестве молекулярных маркеров или прогно-\nстических индикаторов — это семейство матриксных\nметаллопротеиназ (MMP’s) и тканевых ингибиторов\nметаллопротеиназ (TIMP’s). ММП относятся к семей-\nству эндогенных протеаз, которые разрушают внекле-\nточный матрикс (включая коллаген, эластин и желатин)\nи считаются критическими для развития и инвазии\nопухолей. И ММР-2, и ММР-9 являются важными ма-\nтриксными металлопротеиназами, о которых известно,\nчто они участвуют в разрушении базальной мембраны,\nчто является предпосылкой инвазии рака [43]. Tакже\nподтверждено, что экспрессия MMP-9 является у паци-\nенток с раком шейки матки независимым прогностиче-\nским фактором, который может быть потенциальной\nдиагностической и даже терапевтической мишенью\nдля рака шейки матки [44].\nКроме того, гликопротеин-39 хряща человека оказался\nпотенциальным биомаркером для выявления и лече-\nния рака шейки матки [45]. Повышенные уровни сыво-\nроточного гликопротеина-39 хряща были обнаружены\nу 75 % пациентов с плоскоклеточным раком и у 78 %\nпациентов с аденокарциномой. При плоскоклеточном\nраке был значительно повышен уровень циркулирую-\nщих растворимых Fas (sFas) в сыворотке крови по срав-\nнению с таковым у здоровых женщин [46].\nЗаключение\nИсходя из вышесказанного, опухолевые маркеры яв-\nляются важными инструментами, которые могут по-\nмочь клиницистам в ранней диагностике, прогнозиро-\nвании ответа на терапию и мониторинге заболевания.\nОбнаружение и оценка клинической значимости но-\nвых биомаркеров, по прогнозам, сыграют значитель-\nную роль в изменении формы исследований рака, тем\nсамым существенно повлияв на обнаружение и ле-\nчение многих видов рака, включая рак шейки матки.\nГеномные и протеомные технологии весьма перспек-\nтивны для выявления новых биомаркеров, которые\nмогут значительно повысить эффективность лечения\nрака. Исчерпывающее понимание каждого биомар-\nкера будет важным для эффективной диагностики\nзаболевания и определения направления при выборе\nподходящих терапевтических альтернатив."],"dc.fullRISC.ru":["Введение\nОнкологические заболевания характеризуются ано-\nмальной неконтролируемой пролиферацией клеток\nиз-за генетических и эпигенетических изменений, ре-\nгулирующих рост, дифференцировку и гибель клеток.\nРак шейки матки — основная причина смерти от гине-\nкологического рака во многих странах. В 80–90 % слу-\nчаев данное заболевание вызвано вирусом папилло-\nмы человека высокого риска (HR-HPV). Считается,\nчто вирусная ДНК интегрируется в хромосомную ДНК\nклетки, активируя протоонкогены до онкогенов, и на-\nрушает работу генов-супрессоров опухолей — это уве-\nличивает скорость пролиферации клеток, что приводит\nк внутриэпителиальной неоплазии шейки матки (CIN)\n[1]. Различия в развитии заболеваний со схожими\nклиническими и патологическими характеристиками,\nвероятно, связаны с макромолекулярными вариация-\nми, которые стали основным критерием клинической\nдиагностики. Разработка биомаркеров, проводимая\nс использованием геномных и протеомных методов, от-\nкрывает перспективы персонифицированной медици-\nны, основанные на новых возможностях в диагностике,\nклассификации и лечении заболеваний [2].\nПо частоте рак шейки матки (РШМ) многие годы за-\nнимает второе место среди злокачественных новооб-\nразований (ЗНО) органов репродуктивной системы,\nуступая лишь раку молочной железы, и первое — сре-\nди злокачественных опухолей у женщин 15–39 лет [3].\nЗаболеваемость и смертность от РШМ в России доста-\nточно высоки — 22,57 и 4,7 на 100 тыс. населения со-\nответственно (данные WHO за 2018 г.). По сравнению\nс другими ЗНО женской половой сферы (ЗНО тела\nматки, яичника) пик заболеваемости ЗНО шейки мат-\nки в 2018 г. определялся в более молодом возрасте 40–\n49 лет (42,8 на 100 тыс. соответствующего населения).\nВсемирная организация здравоохранения (ВОЗ) также\nсообщила, что рак шейки матки является четвертым\nнаиболее распространенным онкологическим заболе-\nванием среди женщин во всем мире; согласно оценкам\n2018 г. ежегодно происходит 570 000 новых случаев за-\nболевания и 311 000 случаев смерти. Согласно прогно-\nзам, если масштабы скрининга и предоставления по-\nмощи не будут расширены в самое ближайшее время,\nто к 2040 г. это бремя возрастет до почти 460 000 случаев\n\n\n\n\nсмерти, то есть почти на 50 % по сравнению с уровнями\n2018 г. [4]. Профилактика и ранняя диагностика онко-\nлогических процессов наиболее эффективно снижают\nпоказатели заболеваемости и смертности от злокаче-\nственных опухолей, в том числе РШМ.\nВ течение многих десятилетий микроскопическое ис-\nследование образцов биопсии было основой скри-\nнинговых/диагностических методов, даже несмотря\nна то что данный метод является достаточно субъек-\nтивным. В новых рекомендациях рассматриваются\nстратегии обследования, приемлемые для разных воз-\nрастных групп. Эти стратегии включают цитологиче-\nские исследования, тестирование на наличие вирусов\nпапилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенного ри-\nска, последующее медицинское наблюдение за женщи-\nнами, прошедшими скрининг [5]. Между тем, несмотря\nна многочисленные технические инновации, разрабо-\nтанные для выявления рака на самых ранних стадиях\nего формирования, к сожалению, обнаружение многих\nвидов рака на микроскопическом уровне часто оказы-\nвается слишком поздним для успешного вмешатель-\nства. Начальные изменения, которые могут возникнуть\nв некоторых клетках шейки матки, не являются злока-\nчественными. Однако эти предраковые клетки вызыва-\nют дисплазию или плоскоклеточные интраэпителиаль-\nные поражения шейки матки (SIL).\nБольшинство дисплазий легкой степени регрессируют\nспонтанно менее чем за год (рис. 1).\nОднако часть инфекций ВПЧ высокого риска станет\nстойкой и без своевременного лечения перейдет к зло-\nкачественным поражениям и инвазивному раку шейки\nматки. Ряд признаков и симптомов рака шейки матки\nсвязаны в основном с более поздними стадиями инфек-\nции (CIN 1, 2 и 3). Рак шейки матки является наиболее\nподходящим заболеванием для применения методов\nскрининга. Длительное время перехода от ранней ати-\nпии шейки матки к инвазивному раку дает возможность\nвыявить предраковые состояния на стадии, когда до-\nступно безопасное и эффективное лечение [6]. Хорошо\nизвестно, что не существует единого метода скрининга,\nкоторый был бы высокочувствительным, очень специфичным,\nдоступным и практичным. Исторически\nсложилось так, что некоторые скрининговые инстру-\nменты (мазки Папаниколау и кольпоскопия) успешно\n\n\n\n\nснижали смертность за счет выявления патологии\nна ранних стадиях. Несмотря на эти успехи, существует\nпроблема гипердиагностики, неадекватной специфич-\nности отдельных маркеров (раковый антиген-125, эм-\nбриональный антиген карциномы), несоответствия\nи отсутствия аналитических инструментов для откры-\nтия новых методов исследования. Следовательно, суще-\nствует очевидный интерес к идентификации маркеров,\nкоторые могли бы дополнить стандартную цитогисто-\nпатологическую оценку для определения присутствия\nраковых клеток в тканях.\nБиомаркеры\nПо данным рабочей группы Национального институ-\nта здравоохранения США (NIH) и консорциума био-\nмаркеров, «биомаркер — это характеристика, которая\nможет быть объективно оценена как индикатор нор-\nмальных патогенных процессов или фармакологиче-\nской реакции на терапевтическое вмешательство» [7].\nОсновная цель поиска биомаркеров состоит не толь-\nко в том, чтобы усовершенствовать терапию РШМ,\nно и должна быть направлена на улучшение методов\nиндивидуальной оценки риска развития рака, а так-\nже выявление заболевания на самых ранних стадиях,\nпри которых лечение будет наиболее эффективным\n[8]. Биомаркеры обычно обнаруживаются в крови, тка-\nнях или других жидкостях организма, что указывает\nна нормальные или патологические процессы или со-\nстояния. Биомаркер может быть измерен с помощью\nгенетических, протеомных, клеточных или молекуляр-\nных технологий, обнаруженных в более высоких, чем\nобычно, количествах в жидкостях организма (кровь,\nмоча) больных раком [9]. Идеальный тест на биомарке-\nры должен иметь 100 % чувствительность и специфич-\nность, но ни один из доступных в настоящее время био-\nмаркеров не обеспечивает этого [10].\nКлиническая значимость онкомаркеров была проде-\nмонстрирована в нескольких исследованиях (табл. 1).\nМолекулярные биомаркеры\nОсновным патологическим событием, участвующим\nв канцерогенезе шейки матки, является интеграция\nв хромосомную ДНК хозяина вирусной ДНК HR-HPV,\nкоторая инициирует образование пренеопластических\nклеток путем появления клонов клеток с нарушением\nэкспрессии вирусных онкогенов в базальных и параба-\nзальных слоях клеток и, наконец, приводит к инвазив-\nной карциноме шейки матки. Следовательно, анализы\nна основе ДНК могут быть разработаны и применены\nдля демонстрации наличия ДНК, ответственной за рак\nшейки матки [11].\nДНК ВПЧ — единственный молекулярный маркер,\nразработанный для диагностики рака шейки матки.\nМолекулярные аномалии, такие как хромосомные анома-\nлии, мутации ДНК, контрольные точки клеточного цик-\nла, экспрессия онкогенов и генов-супрессоров опухолей,\nапоптотические маркеры, эпигенетическая регуляция\n(гиперметилирование), должны оцениваться как марке-\nры на основе их клинической применимости [12].\nДНК ВПЧ\nРак шейки матки — редкое осложнение распростра-\nненной инфекции шейки матки с типом HR-HPV (ВПЧ\nвысокого риска). Для развития, поддержания и про-\nгрессирования CIN3 (интраэпителиальная дисплазия\nшейки) необходима стойкая инфекция HR-HPV [13].\nОбнаружение только теста ДНК ВПЧ используется в ка-\nчестве основного метода скрининга, чтобы показать,\nчто он более чувствителен, чем цитология, среди мно-\nгочисленных клинических исследований. Поскольку\nтестирование на ВПЧ более чувствительно, чем цито-\nлогия шейки матки при обнаружении CIN 2 и CIN 3,\nженщины с одновременными отрицательными резуль-\nтатами тестов (мазок Папаниколау и ВПЧ) могут быть\nуверены, что у них нет риска неидентифицированного\nCIN 2, CIN 3 или рака шейки матки [14, 15]. Недавно\nM. Campitelli et al. (2012) сообщили, что мутация ВПЧ\n(вставка) представляет собой высокоспецифичный\nмолекулярный маркер циркулирующей ДНК (цтДНК)\nу пациентов с ВПЧ-ассоциированным раком шейки\nматки. При использовании этого подхода цтДНК была\nобнаружена у большинства пациентов с раком шейки\nматки на I стадии, и было доказано, что концентрация\nцтДНК выявляет опухолевую нагрузку [16].\nБиомаркеры на основе белков\nБиомаркеры на основе белков важны в быстрора-\nстущей области применения протеомных методов\n\n\n\n\nв диагностической и прогностической медицине.\nБелковые биомаркеры могут облегчить раннее выяв-\nление начала заболевания на излечимой стадии и по-\nмочь отличить подгруппы пациентов, которые хорошо\nреагируют на определенные виды лечения, от тех, кто\nне отвечает на лечение [17]. Единственные одобрен-\nные FDA биомаркеры, доступные в настоящее время\nдля клинического использования, — это биомаркеры\nна основе белка, имеющие эффективное диагностиче-\nское и прогностическое значение.\nАнтиген плоскоклеточной карциномы (SCC-Ag)\nАнтиген плоскоклеточной карциномы сыворотки\n(SCC Ag) представляет собой субфракцию ассоцииро-\nванных с опухолью антигенов, связанных с плоскокле-\nточной карциномой, и широко используется в качестве\nмаркера плоскоклеточного рака головы и шеи, легких\nи пищевода и других онкологических заболеваний.\nНаиболее распространенным гистологическим типом\nрака шейки матки является плоскоклеточная карци-\nнома, на которую приходится более 70 % случаев рака\nшейки матки во всем мире [18]. Плоскоклеточный рак\nшейки матки составляет 85–90 % всех карцином шей-\nки матки [18]. Повышенный уровень SCC антигена\nперед лечением связан с более поздней стадией, боль-\nшим размером первичной опухоли [19], вовлечением\nрегионарных лимфатических узлов [20], лимфоваску-\nлярной [21] и глубокой стромальной инфильтрацией\nу больных раком шейки матки [22]. Долечебные уровни\nSCC Ag или риск стратификации могут выступать пре-\nдикторами исхода лечения и коррелировать с показате-\nлем выживаемости у пациентов с раком шейки матки,\nчто может помочь врачам в выборе тактики лечения\n[23]. Высокий уровень SCC Ag перед лечением пред-\nрасполагает к более высоким рискам развития местно-\nрегионарного рецидива, отдаленных метастазов [24]\nи парааортального рецидива [25]. Для пациентов с вы-\nсокими уровнями SCC Ag могут быть рассмотрены адъ-\nювантные методы лечения, такие как неоадъювантная\nхимиотерапия, консолидирующая химиотерапия [26],\nбрахитерапия с высокими дозами и дистанционная лу-\nчевая терапия [27].\nФрагменты цитокератина в сыворотке\nкрови (CYFRA)\nЦитокератины являются основными составляющими\nцитоскелета эпителиальных клеток и относятся к груп-\nпе белков промежуточных фрагментов. CYFRA — это\nмера концентрации в сыворотке фрагментов цитоке-\nратина 19, кислой субъединицы цитокератина, которая\nэкспрессируется в нормальном эпителии и в карцино-\nмах шейки матки. Повышенный уровень фрагментов\nцитокератина обнаружен у 42–52 % пациентов с пло-\nскоклеточным раком шейки матки [28]. Как и в случае\nSCC, уровни фрагментов цитокератина также могут ис-\nпользоваться для оценки стадии заболевания, размера\nопухоли, глубины инвазии стромы, поражения лимфо-\nсосудистого пространства (компонента) и метастазов\nв лимфатические узлы при раке шейки матки [29].\nТканевый полипептидный антиген (TPA) и тканевый\nполипептид-специфический антиген (TPS) — это тип\nцитокератинов, используемых для предопределения\nпрогноза во время лечения, а также для мониторинга\nзаболевания после первичного лечения, но он требует\nдальнейшей оценки [30].\nЭмбриональный антиген карциномы (CEA)\nЭмбриональный антиген карциномы (CEA) представ-\nляет собой гликопротеин [31]. Раковый эмбриональный\nантиген (РЭА) был тщательно изучен в связи с его по-\nтенциальной ролью в качестве маркера раннего рака\nи прогностического индикатора. Интересно, что сна-\nчала он был использован в качестве маркера рака тол-\nстой кишки, а последующие исследования показали,\nчто повышенные уровни CEA встречаются при многих\nдругих формах рака [32]. В дальнейшем было выявлено\nповышение уровня СЕА в сыворотке крови у пациенток\nсо злокачественными гинекологическими заболевания-\nми [33]. Оценка уровней CEA не может быть процеду-\nрой скрининга, так как уровни CEA были повышены\nи при доброкачественных образованиях. Наиболее зна-\nчительным применением CEA при гинекологическом\nраке будет лечение пациенток с раком яичников / шейки\nматки. При этом прогрессирующее увеличение процента\nзначений CEA на поздних стадиях в отличие от стадий\nI–II (26–88 %) у пациенток с инвазивным плоскоклеточ-\nным раком шейки матки указывает на прогностическую\nценность CEA как маркера рака шейки матки [34]. Также\nуровни CEA могут расцениваться как прогностиче-\nский индикатор при аденокарциноме рака шейки матки\nдля планирования лечения заболевания [35].\nДругой новый маркер (мишень для разработки новых\nлекарств) — иммуносупрессивный кислый белок (IAP),\nуровень которого повышен в 43–51 % карцином шей-\nки матки. Также обнаружили повышенные уровни IAP\nв сыворотке в 53 % случаев плоскоклеточного рака\nи в 40 % случаев аденокарциномы до лечения. Уровни\nIAP были связаны со стадией заболевания и метаста-\nзами в лимфатические узлы, поэтому он также может\nиспользоваться для предикции, прогноза и оценки\nэффективности лечения [36]. Циклооксигеназа-2 —\nключевой фермент, участвующий в превращении ара-\nхидоновой кислоты в простагландины, в модуляции не-\nскольких клеточных процессов, регуляции клеточного\nцикла, апоптозе, отложении внеклеточного матрикса\nи ангиогенезе [37]. Гиперэкспрессия циклооксигена-\nзы-2 (ЦОГ-2) считается показателем метастатической\nинвазивности при различных злокачественных ново-\nобразованиях, включая карциному шейки матки [38].\nОднако ЦОГ-2 является сильным предиктором плохого\nответа на лучевую терапию или химиолучевую терапию\nнезависимо от гистологического типа [39].\nРастворимый CD44 (sCD44)\nCD44 является одним из интегральных мембранных\nбелков, участвующих в онкогенезе. Они действуют\nкак молекулы клеточной адгезии и как механизм са-\nмонаведения лимфоцитов (как клетка-клетка, так и клетка-матрица), а также участвуют в росте, распро-\nстранении и инвазии опухоли [40]. Стандартный белок\nCD44, а также вариантные белки CD44v1-9 могут быть\nобнаружены как в ткани, так и в сыворотке больных\nраком шейки матки, поскольку они выделяются с кле-\nточной поверхности. В случаях цервикальной внутри-\nэпителиальной неоплазии (CIN) и микроинвазивной\nкарциномы (MIC) наблюдается значительное увеличе-\nние уровней CD44, также окрашивание sCD44 показы-\nвает снижение прогрессии по мере увеличения пораже-\nний от CIN1 в CIN 3, а затем в MIC [41]. В 2014 году\nS. Dasari et al. сообщили, что растворимый белковый\nмаркер CD44 можно использовать для дифференциров-\nки случаев предраковых состояний и случаев злокаче-\nственной карциномы при раке шейки матки [42].\nДругие белковые маркеры\nДругое семейство белков с потенциальной эффектив-\nностью в качестве молекулярных маркеров или прогно-\nстических индикаторов — это семейство матриксных\nметаллопротеиназ (MMP’s) и тканевых ингибиторов\nметаллопротеиназ (TIMP’s). ММП относятся к семей-\nству эндогенных протеаз, которые разрушают внекле-\nточный матрикс (включая коллаген, эластин и желатин)\nи считаются критическими для развития и инвазии\nопухолей. И ММР-2, и ММР-9 являются важными ма-\nтриксными металлопротеиназами, о которых известно,\nчто они участвуют в разрушении базальной мембраны,\nчто является предпосылкой инвазии рака [43]. Tакже\nподтверждено, что экспрессия MMP-9 является у паци-\nенток с раком шейки матки независимым прогностиче-\nским фактором, который может быть потенциальной\nдиагностической и даже терапевтической мишенью\nдля рака шейки матки [44].\nКроме того, гликопротеин-39 хряща человека оказался\nпотенциальным биомаркером для выявления и лече-\nния рака шейки матки [45]. Повышенные уровни сыво-\nроточного гликопротеина-39 хряща были обнаружены\nу 75 % пациентов с плоскоклеточным раком и у 78 %\nпациентов с аденокарциномой. При плоскоклеточном\nраке был значительно повышен уровень циркулирую-\nщих растворимых Fas (sFas) в сыворотке крови по срав-\nнению с таковым у здоровых женщин [46].\nЗаключение\nИсходя из вышесказанного, опухолевые маркеры яв-\nляются важными инструментами, которые могут по-\nмочь клиницистам в ранней диагностике, прогнозиро-\nвании ответа на терапию и мониторинге заболевания.\nОбнаружение и оценка клинической значимости но-\nвых биомаркеров, по прогнозам, сыграют значитель-\nную роль в изменении формы исследований рака, тем\nсамым существенно повлияв на обнаружение и ле-\nчение многих видов рака, включая рак шейки матки.\nГеномные и протеомные технологии весьма перспек-\nтивны для выявления новых биомаркеров, которые\nмогут значительно повысить эффективность лечения\nрака. Исчерпывающее понимание каждого биомар-\nкера будет важным для эффективной диагностики\nзаболевания и определения направления при выборе\nподходящих терапевтических альтернатив."],"dc.height":["280"],"dc.height.ru":["280"],"dc.originalFileName":["art9-ris1_opt.jpeg"],"dc.originalFileName.ru":["art9-ris1_opt.jpeg"],"dc.subject.ru":["рак шейки матки","биомаркеры новообразований","прогноз","опухолевые антигены","предраковые состояния","дисплазия шейки матки","папилломавирус"],"dc.title.ru":["Геномные и протеомные маркеры и перспективы их использования при раке шейки матки"],"dc.width":["1122"],"dc.width.ru":["1122"],"dc.issue.volume":["11"],"dc.issue.number":["2"],"dc.pages":["166-173"],"dc.rights":["CC BY 4.0"],"dc.section":["LITERATURE REVIEW","ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.section.en":["LITERATURE REVIEW"],"dc.section.ru":["ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.source":["Creative surgery and oncology","Креативная хирургия и онкология"],"dc.source.en":["Creative surgery and oncology"],"dc.source.ru":["Креативная хирургия и онкология"],"author":["Р. К. Минязева","R. K. Minyazeva","Г. Ю. Батталова","G. Y. Battalova","И. В. Сахаутдинова","I. V. Sakhautdinova","И. Р. Гилязова","I. R. Gilyazova"],"author_keyword":["Р. К. Минязева","R. K. Minyazeva","Г. Ю. Батталова","G. Y. Battalova","И. В. Сахаутдинова","I. V. Sakhautdinova","И. Р. Гилязова","I. R. Gilyazova"],"author_ac":["р. к. минязева\n|||\nР. К. Минязева","r. k. minyazeva\n|||\nR. K. Minyazeva","г. ю. батталова\n|||\nГ. Ю. Батталова","g. y. battalova\n|||\nG. Y. Battalova","и. в. сахаутдинова\n|||\nИ. В. Сахаутдинова","i. v. sakhautdinova\n|||\nI. V. Sakhautdinova","и. р. гилязова\n|||\nИ. Р. Гилязова","i. r. gilyazova\n|||\nI. R. Gilyazova"],"author_filter":["р. к. минязева\n|||\nР. К. Минязева","r. k. minyazeva\n|||\nR. K. Minyazeva","г. ю. батталова\n|||\nГ. Ю. Батталова","g. y. battalova\n|||\nG. Y. Battalova","и. в. сахаутдинова\n|||\nИ. В. Сахаутдинова","i. v. sakhautdinova\n|||\nI. V. Sakhautdinova","и. р. гилязова\n|||\nИ. Р. Гилязова","i. r. gilyazova\n|||\nI. R. Gilyazova"],"dc.author.name":["Р. К. Минязева","R. K. Minyazeva","Г. Ю. Батталова","G. Y. Battalova","И. В. Сахаутдинова","I. V. Sakhautdinova","И. Р. Гилязова","I. R. Gilyazova"],"dc.author.name.ru":["Р. К. Минязева","Г. Ю. Батталова","И. В. Сахаутдинова","И. Р. Гилязова"],"dc.author.affiliation":["Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University","Башкирский государственный медицинский университет; Республиканский клинический онкологический диспансер","Bashkir State Medical University; Republican Clinical Oncological Dispensary","Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University","Башкирский государственный медицинский университет; Институт биохимии и генетики Уфимского федерального научного центра РАН","Bashkir State Medical University; Institute of Biochemistry and Genetics of Ufa Federal Research Centre of the Russian Academy of Sciences"],"dc.author.affiliation.ru":["Башкирский государственный медицинский университет","Башкирский государственный медицинский университет; Республиканский клинический онкологический диспансер","Башкирский государственный медицинский университет","Башкирский государственный медицинский университет; Институт биохимии и генетики Уфимского федерального научного центра РАН"],"dc.author.full":["Р. К. Минязева | Башкирский государственный медицинский университет","R. K. Minyazeva | Bashkir State Medical University","Г. Ю. Батталова | Башкирский государственный медицинский университет; Республиканский клинический онкологический диспансер","G. Y. Battalova | Bashkir State Medical University; Republican Clinical Oncological Dispensary","И. В. Сахаутдинова | Башкирский государственный медицинский университет","I. V. Sakhautdinova | Bashkir State Medical University","И. Р. Гилязова | Башкирский государственный медицинский университет; Институт биохимии и генетики Уфимского федерального научного центра РАН","I. R. Gilyazova | Bashkir State Medical University; Institute of Biochemistry and Genetics of Ufa Federal Research Centre of the Russian Academy of Sciences"],"dc.author.full.ru":["Р. К. Минязева | Башкирский государственный медицинский университет","Г. Ю. Батталова | Башкирский государственный медицинский университет; Республиканский клинический онкологический диспансер","И. В. Сахаутдинова | Башкирский государственный медицинский университет","И. Р. Гилязова | Башкирский государственный медицинский университет; Институт биохимии и генетики Уфимского федерального научного центра РАН"],"dc.author.name.en":["R. K. Minyazeva","G. Y. Battalova","I. V. Sakhautdinova","I. R. Gilyazova"],"dc.author.affiliation.en":["Bashkir State Medical University","Bashkir State Medical University; Republican Clinical Oncological Dispensary","Bashkir State Medical University","Bashkir State Medical University; Institute of Biochemistry and Genetics of Ufa Federal Research Centre of the Russian Academy of Sciences"],"dc.author.full.en":["R. K. Minyazeva | Bashkir State Medical University","G. Y. Battalova | Bashkir State Medical University; Republican Clinical Oncological Dispensary","I. V. Sakhautdinova | Bashkir State Medical University","I. R. Gilyazova | Bashkir State Medical University; Institute of Biochemistry and Genetics of Ufa Federal Research Centre of the Russian Academy of Sciences"],"dc.authors":["{\"authors\": [{\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0001-5542-9531\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0420. \\u041a. \\u041c\\u0438\\u043d\\u044f\\u0437\\u0435\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0001-5542-9531\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"R. K. Minyazeva\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-1641-9952\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442; \\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440\", \"full_name\": \"\\u0413. \\u042e. \\u0411\\u0430\\u0442\\u0442\\u0430\\u043b\\u043e\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-1641-9952\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University; Republican Clinical Oncological Dispensary\", \"full_name\": \"G. Y. Battalova\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0418. \\u0412. \\u0421\\u0430\\u0445\\u0430\\u0443\\u0442\\u0434\\u0438\\u043d\\u043e\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"I. V. Sakhautdinova\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0001-9499-5632\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442; \\u0418\\u043d\\u0441\\u0442\\u0438\\u0442\\u0443\\u0442 \\u0431\\u0438\\u043e\\u0445\\u0438\\u043c\\u0438\\u0438 \\u0438 \\u0433\\u0435\\u043d\\u0435\\u0442\\u0438\\u043a\\u0438 \\u0423\\u0444\\u0438\\u043c\\u0441\\u043a\\u043e\\u0433\\u043e \\u0444\\u0435\\u0434\\u0435\\u0440\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u043e\\u0433\\u043e \\u043d\\u0430\\u0443\\u0447\\u043d\\u043e\\u0433\\u043e \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440\\u0430 \\u0420\\u0410\\u041d\", \"full_name\": \"\\u0418. \\u0420. \\u0413\\u0438\\u043b\\u044f\\u0437\\u043e\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0001-9499-5632\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University; Institute of Biochemistry and Genetics of Ufa Federal Research Centre of the Russian Academy of Sciences\", \"full_name\": \"I. R. Gilyazova\"}}]}"],"dateIssued":["2021-05-22"],"dateIssued_keyword":["2021-05-22","2021"],"dateIssued_ac":["2021-05-22\n|||\n2021-05-22","2021"],"dateIssued.year":[2021],"dateIssued.year_sort":"2021","dc.date.published":["2021-05-22"],"dc.origin":["https://surgonco.elpub.ru/jour/article/view/587"],"dc.citation":["Hu Z., Ma D. The precision prevention and therapy of HPV-related cervical cancer new concepts and clinical implications. Cancer Medicine 2018;7(10):5217–36. DOI: 10.1002/cam4.1501","Christensen J.T., Grønhøj C., Zamani M., Brask J., Kjær E., Lajer H., et al. Association between oropharyngeal cancers with known HPV and p16 status and cervical intraepithelial neoplasia: a Danish population-based study. Acta Oncologica. 2018;58(3):267–72. DOI: 10.1080/0284186X.2018.1546059","Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.). Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году. М.: МНИОИ им. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020.","Global strategy to accelerate the elimination of cervical cancer as a public health problem. WHO; 2020. 52 p.","Дмитриади Т.А., Кит О.И., Бурцев Д.В. Скрининг рака шейки матки. Мировой опыт. Ситуация в России. Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Серия: естественные на- уки. 2017;4-2(196-2):26–32. DOI: 10.23683/0321-3005-2017-4-2-26-32","Valenti G., Vitale S.G., Tropea A., Biondi A., Laganà A.S. Tumor markers of uterine cervical cancer: a new scenario to guide surgical practice? Updates Surg. 2017;69:441–9. DOI: 10.1007/s13304-017-0491-3","Lees B., Erickson B.K., Huh W.K. Cervical cancer screening: evidence behind the guidelines. Obstet Gynecol. 2016;214(4):438–43. DOI: 10.1016/j.ajog.2015.10.147","Shah U.J., Nasiruddin M., Dar S.A., Khan K.A., Akhter M.R., Singh N., et al. Emerging biomarkers and clinical significance of HPV genotyping in prevention and management of cervical cancer. Microb Pathog. 2020;143:104131. DOI: 10.1016/j.micpath.2020.104131","Novikova T. Optical techniques for cervical neoplasia detection. Beilstein J Nanotechnol. 2017;8:1844–62. DOI: 10.3762/bjnano.8.186","Malati T. Tumour markers: An overview. Indian J Clin Biochem. 2007;22(2):17–31. DOI: 10.1007/BF02913308","Bahrami A., Hasanzadeh M., Shahidsales S., Farazestanian M., Hassanian S.M., Moetamani Ahmadi M., et al. Genetic susceptibility in cervical cancer: from bench to bedside. J Cell Physiol. 2018;233(3):1929–39. DOI: 10.1002/jcp.26019","Van Ostade X., Dom M., Tjalma W., Van Raemdonck G. Candidate biomarkers in the cervical vaginal fluid for the (self-)diagnosis of cervical precancer. Arch Gynecol Obstet. 2018;297(2):295–311. DOI: 10.1007/s00404-017-4587-2","Hu Z., Ma D. The precision prevention and therapy of HPV-related cervical cancer: new concepts and clinical implications. Cancer Med. 2018;7(10):5217–36. DOI: 10.1002/cam4.1501","Walker J.L., Wang S.S., Schiffman M., Solomon D. Predicting absolute risk of CIN3 during post-colposcopic follow-up: results from the ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS). Am J Obstet Gynecol. 2006;195(2):341–8. DOI: 10.1016/j.ajog.2006.02.047","Castle P.E., Solomon D., Schiffman M., Wheeler C.M. Human papillomavirus type 16 infections and 2-year absolute risk of cervical precancer in women with equivocal or mild cytologic abnormalities. J Natl Cancer Inst. 2005;97(14):1066–71. DOI: 10.1093/jnci/dji186","Campitelli M., Jeannot E., Peter M., Lappartient E., Saada S., de la Rochefordière A., et al. Human papillomavirus mutational insertion: specific marker of circulating tumor DNA in cervical cancer patients. PLoS One. 2012;7(8):e43393. DOI: 10.1371/journal.pone.0043393","Kontostathi G., Zoidakis J., Anagnou N.P., Pappa K.I., Vlahou A., Makridakis M. Proteomics approaches in cervical cancer: focus on the discovery of biomarkers for diagnosis and drug treatment monitoring. Expert Rev Proteomics. 2016;13(8):731–45. DOI: 10.1080/14789450.2016.1210514","Matsuo K., Machida H., Mandelbaum R.S., Konishi I., Mikami M. Validation of the 2018 FIGO cervical cancer staging system. Gynecol Oncol. 2019;152:87–93. DOI: 10.1016/j.ygyno.2018.10.026","Choi K.H., Lee S.W., Yu M., Jeong S., Lee J.W., Lee J.H. Significance of elevated SCC-Ag level on tumor recurrence and patient survival in patients with squamous-cell carcinoma of uterine cervix following definitive chemoradiotherapy: a multi-institutional analysis. J Gynecol Oncol. 2019;30(1):e1. DOI: 10.3802/jgo.2019.30.e1","Xu F., Li Y., Fan L., Ma J., Yu L., Yi H., et al. Preoperative SCC-Ag and thrombocytosis as predictive markers for pelvic lymphatic metastasis of squamous cervical cancer in early FIGO stage. J Cancer. 2018;9:1660–66. DOI: 10.7150/jca.24049","Yang H., Hu H., Gou Y., Hu Y., Li H., Zhao H., et al. Combined detection of Twist1, Snail1 and squamous cell carcinoma antigen for the prognostic evaluation of invasion and metastasis in cervical squamous cell carcinoma. Int J Clin Oncol. 2018;23:321–8. DOI: 10.1007/s10147-017-1210-2","Xu D., Wang D., Wang S., Tian Y., Long Z., Ren X. Correlation between squamous cell carcinoma antigen level and the Clinicopathological features of early-stage cervical squamous cell carcinoma and the predictive value of squamous cell carcinoma antigen combined with computed tomography scan for lymph node metastasis. Int J Gynecol Cancer. 2017;27:1935–42. DOI: 10.1097/IGC.0000000000001112","Markovina S., Wang S., Henke L.E., Luke C.J., Pak S.C., DeWees T., et al. Serum squamous cell carcinoma antigen as an early indicator of response during therapy of cervical cancer. Br J Cancer. 2018;118:72–8. DOI: 10.1038/bjc.2017.390","Kubik S., Moszynska-Zielinska M., Fijuth J., Tomalczyk A., Jesionek- Kupnicka D., Ura L., et al. Assessment of the relationship between serum squamous cell carcinoma antigen (SCC-Ag) concentration in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the uterine cervix and the risk of relapse. Prz Menopauzalny. 2019;18(1):23–6. DOI: 10.5114/pm.2019.84153","Huang E.Y., Huang Y.J., Chanchien C.C., Lin H., Wang C.J., Sun L.M., et al. Pretreatment carcinoembryonic antigen level is a risk factor for Para-aortic lymph node recurrence in addition to squamous cell carcinoma antigen following definitive concurrent chemoradiotherapy for squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Radiat Oncol. 2012;7:13. DOI: 10.1186/1748-717X-7-13","Mabuchi S., Isohashi F., Yokoi T., Takemura M., Yoshino K., Shiki Y., et al. A phase II study of postoperative concurrent carboplatin and paclitaxel combined with intensity-modulated pelvic radiotherapy followed by consolidation chemotherapy in surgically treated cervical cancer patients with positive pelvic lymph nodes. Gynecol Oncol. 2016;141:240–6. DOI: 10.1016/j.ygyno.2016.02.011","Wang W., Liu X., Meng Q., Zhang F., Hu K. Prophylactic extended-field irradiation for patients with cervical Cancer treated with concurrent Chemoradiotherapy: a propensity-score matching analysis. Int J Gynecol Cancer. 2018;28:1584–91. DOI: 10.1097/IGC.0000000000001344","Takeda M., Sakuragi N., Okamoto K., Todo Y., Minobe S.I., Nomura E., et al. Preoperative serum SCC, CA125 and CA19-9 levels and lymph node status in squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Acta Obstet Gynecol Scand. 2002;81(5):451–7. DOI: 10.1034/j.1600-0412.2002.810513.x","Fu J., Wang W., Wang Y., Liu C., Wang P. The role of squamous cell carcinoma antigen (SCC Ag) in outcome prediction after concurrent chemoradiotherapy and treatment decisions for patients with cervical cancer. Radiat Oncol. 2019;14(1):146. DOI: 10.1186/s13014-019-1355-4","Farzaneh F., Shahghassempour S., Noshine B., Arab M., Yaseri M., Rafizadeh M., et al. Application of tumor markers SCC-Ag, CEA, and TPA in patients with cervical precancerous lesions. Asian Pac J Cancer Prev. 2014;15(9):3911–4. DOI: 10.7314/apjcp.2014.15.9.3911","Kotowicz B., Fuksiewicz M., Jonska-Gmyrek J., Bidzinski M., Kowalska M. The assessment of the prognostic value of tumor markers and cytokines as SCCAg, CYFRA 21.1, IL-6, VEGF and sTNF receptors in patients with squamous cell cervical cancer, particularly with early stage of the disease. Tumour Biol. 2016;37(1):1271–8. DOI: 10.1007/s13277-015-3914-0","Konishi T., Shimada Y., Hsu M., Tufts L., Jimenez-Rodriguez R., Cercek A., et al. Association of preoperative and postoperative serum carcinoembryonic antigen and colon cancer outcome. JAMA Oncol. 2018;4(3):309–15. DOI: 10.1001/jamaoncol.2017.4420","Lin Y.H., Wu C.H., Fu H.C., Chen Y.J., Chen Y.Y., Ou Y.C., et al. Prognostic significance of elevated pretreatment serum levels of CEA and CA-125 in epithelial ovarian cancer. Cancer Biomark. 2020;28(3):285–92. DOI: 10.3233/CBM-201455","Molina R., Filella X., Lejarcegui J.A., Pahisa J., Torné A., Rovirosa A., et al. Prospective evaluation of squamous cell carcinoma and carcinoembryonic antigen as prognostic factors in patients with cervical cancer. Tumour Biol. 2003;24(3):156–64. DOI: 10.1159/000073846","Huang G., Chen R., Lu N., Chen Q., Lv W., Li B. Combined Evaluation of Preoperative Serum CEA and CA125 as an independent prognostic biomarker in patients with early-stage cervical adenocarcinoma. Onco Targets Ther. 2020;13:5155–64. DOI: 10.2147/OTT.S250614","Campbell J.D., Yau C., Bowlby R., Liu Y., Brennan K., Fan H., et al. Genomic, pathway network, and immunologic features distinguishing squamous carcinomas. Cell Rep. 2018;23(1):194–212.e6. DOI: 10.1016/j.celrep.2018.03.063","Gadducci A., Guerrieri M.E., Greco C. Tissue biomarkers as prognostic variables of cervical cancer. Crit Rev Oncol Hematol. 2013;86(2):104–29. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2012.09.003","Xie R., Yang Y., Zhang H., Liu H., Guo J., Qin H., et al. c-Myb and its Effector COX-2 as an indicator associated with prognosis and therapeutic outcome in colorectal cancer. J Cancer. 2019;10(7):1601–10. DOI: 10.7150/jca.27261","Karageorgopoulou S., Kostakis I.D., Gazouli M., Markaki S., Papadimitriou M., Bournakis E., et al. Prognostic and predictive factors in patients with metastatic or recurrent cervical cancer treated with platinum- based chemotherapy. Clinical Trial BMC Cancer. 2017;17(1):451. DOI: 10.1186/s12885-017-3435-x","Li W., Ma H., Zhang J., Zhu L., Wang C., Yang Y. Unraveling the roles of CD44/CD24 and ALDH1 as cancer stem cell markers in tumorigenesis and metastasis. Sci Rep. 2017;7(1):13856. DOI: 10.1038/s41598-017-14364-2","Fu Z., Zhang P., Luo H., Huang H., Wang F. CXCL12 modulates the radiosensitivity of cervical cancer by regulating CD44. Mol Med Rep. 2018;18(6):5101–8. DOI: 10.3892/mmr.2018.9554","Dasari S., Rajendra W., Valluru L. Evaluation of soluble CD44 protein marker to distinguish the premalignant and malignant carcinoma cases in cervical cancer patients. Med Oncol. 2014;31(9):139. DOI: 10.1007/s12032-014-0139-9","Sidorkiewicz I., Piskór B., Dąbrowska E., Guzińska-Ustymowicz K., Pryczynicz A., Zbucka-Krętowska M., et al. Plasma levels and tissue expression of selected cytokines, metalloproteinases and tissue inhibitors in patients with cervical cancer. Anticancer Res. 2019;39(11):6403–12. DOI: 10.21873/anticanres.13854","Li Y., Wu T., Zhang B., Yao Y., Yin G. Matrix metalloproteinase-9 is a prognostic marker for patients with cervical cancer. Med Oncol. 2012;29(5):3394–9. DOI: 10.1007/s12032-012-0283-z","Roslind A., Palle C., Johansen J.S., Christensen I.J., Nielsen H.J., Mosgaard B.J. Prognostic utility of serum YKL-40 in patients with cervical cancer. Scand J Clin Lab Invest. 2020;80(8):687–93. DOI: 10.1080/00365513.2020.1846209","Anggraeni T.D., Rustamadji P., Aziz M.F. Fas Ligand (FasL) in Association with Tumor-Infiltrating Lymphocytes (TILs) in early stage cervical cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2020;21(3):831–5. DOI: 10.31557/APJCP.2020.21.3.831","Hu Z., Ma D. The precision prevention and therapy of HPV-related cervical cancer new concepts and clinical implications. Cancer Medicine 2018;7(10):5217–36. DOI: 10.1002/cam4.1501","Christensen J.T., Grønhøj C., Zamani M., Brask J., Kjær E., Lajer H., et al. Association between oropharyngeal cancers with known HPV and p16 status and cervical intraepithelial neoplasia: a Danish population-based study. Acta Oncologica. 2018;58(3):267–72. DOI: 10.1080/0284186X.2018.1546059","Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.). Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году. М.: МНИОИ им. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020.","Global strategy to accelerate the elimination of cervical cancer as a public health problem. WHO; 2020. 52 p.","Дмитриади Т.А., Кит О.И., Бурцев Д.В. Скрининг рака шейки матки. Мировой опыт. Ситуация в России. Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Серия: естественные на- уки. 2017;4-2(196-2):26–32. DOI: 10.23683/0321-3005-2017-4-2-26-32","Valenti G., Vitale S.G., Tropea A., Biondi A., Laganà A.S. Tumor markers of uterine cervical cancer: a new scenario to guide surgical practice? Updates Surg. 2017;69:441–9. DOI: 10.1007/s13304-017-0491-3","Lees B., Erickson B.K., Huh W.K. Cervical cancer screening: evidence behind the guidelines. Obstet Gynecol. 2016;214(4):438–43. DOI: 10.1016/j.ajog.2015.10.147","Shah U.J., Nasiruddin M., Dar S.A., Khan K.A., Akhter M.R., Singh N., et al. Emerging biomarkers and clinical significance of HPV genotyping in prevention and management of cervical cancer. Microb Pathog. 2020;143:104131. DOI: 10.1016/j.micpath.2020.104131","Novikova T. Optical techniques for cervical neoplasia detection. Beilstein J Nanotechnol. 2017;8:1844–62. DOI: 10.3762/bjnano.8.186","Malati T. Tumour markers: An overview. Indian J Clin Biochem. 2007;22(2):17–31. DOI: 10.1007/BF02913308","Bahrami A., Hasanzadeh M., Shahidsales S., Farazestanian M., Hassanian S.M., Moetamani Ahmadi M., et al. Genetic susceptibility in cervical cancer: from bench to bedside. J Cell Physiol. 2018;233(3):1929–39. DOI: 10.1002/jcp.26019","Van Ostade X., Dom M., Tjalma W., Van Raemdonck G. Candidate biomarkers in the cervical vaginal fluid for the (self-)diagnosis of cervical precancer. Arch Gynecol Obstet. 2018;297(2):295–311. DOI: 10.1007/s00404-017-4587-2","Hu Z., Ma D. The precision prevention and therapy of HPV-related cervical cancer: new concepts and clinical implications. Cancer Med. 2018;7(10):5217–36. DOI: 10.1002/cam4.1501","Walker J.L., Wang S.S., Schiffman M., Solomon D. Predicting absolute risk of CIN3 during post-colposcopic follow-up: results from the ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS). Am J Obstet Gynecol. 2006;195(2):341–8. DOI: 10.1016/j.ajog.2006.02.047","Castle P.E., Solomon D., Schiffman M., Wheeler C.M. Human papillomavirus type 16 infections and 2-year absolute risk of cervical precancer in women with equivocal or mild cytologic abnormalities. J Natl Cancer Inst. 2005;97(14):1066–71. DOI: 10.1093/jnci/dji186","Campitelli M., Jeannot E., Peter M., Lappartient E., Saada S., de la Rochefordière A., et al. Human papillomavirus mutational insertion: specific marker of circulating tumor DNA in cervical cancer patients. PLoS One. 2012;7(8):e43393. DOI: 10.1371/journal.pone.0043393","Kontostathi G., Zoidakis J., Anagnou N.P., Pappa K.I., Vlahou A., Makridakis M. Proteomics approaches in cervical cancer: focus on the discovery of biomarkers for diagnosis and drug treatment monitoring. Expert Rev Proteomics. 2016;13(8):731–45. DOI: 10.1080/14789450.2016.1210514","Matsuo K., Machida H., Mandelbaum R.S., Konishi I., Mikami M. Validation of the 2018 FIGO cervical cancer staging system. Gynecol Oncol. 2019;152:87–93. DOI: 10.1016/j.ygyno.2018.10.026","Choi K.H., Lee S.W., Yu M., Jeong S., Lee J.W., Lee J.H. Significance of elevated SCC-Ag level on tumor recurrence and patient survival in patients with squamous-cell carcinoma of uterine cervix following definitive chemoradiotherapy: a multi-institutional analysis. J Gynecol Oncol. 2019;30(1):e1. DOI: 10.3802/jgo.2019.30.e1","Xu F., Li Y., Fan L., Ma J., Yu L., Yi H., et al. Preoperative SCC-Ag and thrombocytosis as predictive markers for pelvic lymphatic metastasis of squamous cervical cancer in early FIGO stage. J Cancer. 2018;9:1660–66. DOI: 10.7150/jca.24049","Yang H., Hu H., Gou Y., Hu Y., Li H., Zhao H., et al. Combined detection of Twist1, Snail1 and squamous cell carcinoma antigen for the prognostic evaluation of invasion and metastasis in cervical squamous cell carcinoma. Int J Clin Oncol. 2018;23:321–8. DOI: 10.1007/s10147-017-1210-2","Xu D., Wang D., Wang S., Tian Y., Long Z., Ren X. Correlation between squamous cell carcinoma antigen level and the Clinicopathological features of early-stage cervical squamous cell carcinoma and the predictive value of squamous cell carcinoma antigen combined with computed tomography scan for lymph node metastasis. Int J Gynecol Cancer. 2017;27:1935–42. DOI: 10.1097/IGC.0000000000001112","Markovina S., Wang S., Henke L.E., Luke C.J., Pak S.C., DeWees T., et al. Serum squamous cell carcinoma antigen as an early indicator of response during therapy of cervical cancer. Br J Cancer. 2018;118:72–8. DOI: 10.1038/bjc.2017.390","Kubik S., Moszynska-Zielinska M., Fijuth J., Tomalczyk A., Jesionek- Kupnicka D., Ura L., et al. Assessment of the relationship between serum squamous cell carcinoma antigen (SCC-Ag) concentration in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the uterine cervix and the risk of relapse. Prz Menopauzalny. 2019;18(1):23–6. DOI: 10.5114/pm.2019.84153","Huang E.Y., Huang Y.J., Chanchien C.C., Lin H., Wang C.J., Sun L.M., et al. Pretreatment carcinoembryonic antigen level is a risk factor for Para-aortic lymph node recurrence in addition to squamous cell carcinoma antigen following definitive concurrent chemoradiotherapy for squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Radiat Oncol. 2012;7:13. DOI: 10.1186/1748-717X-7-13","Mabuchi S., Isohashi F., Yokoi T., Takemura M., Yoshino K., Shiki Y., et al. A phase II study of postoperative concurrent carboplatin and paclitaxel combined with intensity-modulated pelvic radiotherapy followed by consolidation chemotherapy in surgically treated cervical cancer patients with positive pelvic lymph nodes. Gynecol Oncol. 2016;141:240–6. DOI: 10.1016/j.ygyno.2016.02.011","Wang W., Liu X., Meng Q., Zhang F., Hu K. Prophylactic extended-field irradiation for patients with cervical Cancer treated with concurrent Chemoradiotherapy: a propensity-score matching analysis. Int J Gynecol Cancer. 2018;28:1584–91. DOI: 10.1097/IGC.0000000000001344","Takeda M., Sakuragi N., Okamoto K., Todo Y., Minobe S.I., Nomura E., et al. Preoperative serum SCC, CA125 and CA19-9 levels and lymph node status in squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Acta Obstet Gynecol Scand. 2002;81(5):451–7. DOI: 10.1034/j.1600-0412.2002.810513.x","Fu J., Wang W., Wang Y., Liu C., Wang P. The role of squamous cell carcinoma antigen (SCC Ag) in outcome prediction after concurrent chemoradiotherapy and treatment decisions for patients with cervical cancer. Radiat Oncol. 2019;14(1):146. DOI: 10.1186/s13014-019-1355-4","Farzaneh F., Shahghassempour S., Noshine B., Arab M., Yaseri M., Rafizadeh M., et al. Application of tumor markers SCC-Ag, CEA, and TPA in patients with cervical precancerous lesions. Asian Pac J Cancer Prev. 2014;15(9):3911–4. DOI: 10.7314/apjcp.2014.15.9.3911","Kotowicz B., Fuksiewicz M., Jonska-Gmyrek J., Bidzinski M., Kowalska M. The assessment of the prognostic value of tumor markers and cytokines as SCCAg, CYFRA 21.1, IL-6, VEGF and sTNF receptors in patients with squamous cell cervical cancer, particularly with early stage of the disease. Tumour Biol. 2016;37(1):1271–8. DOI: 10.1007/s13277-015-3914-0","Konishi T., Shimada Y., Hsu M., Tufts L., Jimenez-Rodriguez R., Cercek A., et al. Association of preoperative and postoperative serum carcinoembryonic antigen and colon cancer outcome. JAMA Oncol. 2018;4(3):309–15. DOI: 10.1001/jamaoncol.2017.4420","Lin Y.H., Wu C.H., Fu H.C., Chen Y.J., Chen Y.Y., Ou Y.C., et al. Prognostic significance of elevated pretreatment serum levels of CEA and CA-125 in epithelial ovarian cancer. Cancer Biomark. 2020;28(3):285–92. DOI: 10.3233/CBM-201455","Molina R., Filella X., Lejarcegui J.A., Pahisa J., Torné A., Rovirosa A., et al. Prospective evaluation of squamous cell carcinoma and carcinoembryonic antigen as prognostic factors in patients with cervical cancer. Tumour Biol. 2003;24(3):156–64. DOI: 10.1159/000073846","Huang G., Chen R., Lu N., Chen Q., Lv W., Li B. Combined Evaluation of Preoperative Serum CEA and CA125 as an independent prognostic biomarker in patients with early-stage cervical adenocarcinoma. Onco Targets Ther. 2020;13:5155–64. DOI: 10.2147/OTT.S250614","Campbell J.D., Yau C., Bowlby R., Liu Y., Brennan K., Fan H., et al. Genomic, pathway network, and immunologic features distinguishing squamous carcinomas. Cell Rep. 2018;23(1):194–212.e6. DOI: 10.1016/j.celrep.2018.03.063","Gadducci A., Guerrieri M.E., Greco C. Tissue biomarkers as prognostic variables of cervical cancer. Crit Rev Oncol Hematol. 2013;86(2):104–29. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2012.09.003","Xie R., Yang Y., Zhang H., Liu H., Guo J., Qin H., et al. c-Myb and its Effector COX-2 as an indicator associated with prognosis and therapeutic outcome in colorectal cancer. J Cancer. 2019;10(7):1601–10. DOI: 10.7150/jca.27261","Karageorgopoulou S., Kostakis I.D., Gazouli M., Markaki S., Papadimitriou M., Bournakis E., et al. Prognostic and predictive factors in patients with metastatic or recurrent cervical cancer treated with platinum- based chemotherapy. Clinical Trial BMC Cancer. 2017;17(1):451. DOI: 10.1186/s12885-017-3435-x","Li W., Ma H., Zhang J., Zhu L., Wang C., Yang Y. Unraveling the roles of CD44/CD24 and ALDH1 as cancer stem cell markers in tumorigenesis and metastasis. Sci Rep. 2017;7(1):13856. DOI: 10.1038/s41598-017-14364-2","Fu Z., Zhang P., Luo H., Huang H., Wang F. CXCL12 modulates the radiosensitivity of cervical cancer by regulating CD44. Mol Med Rep. 2018;18(6):5101–8. DOI: 10.3892/mmr.2018.9554","Dasari S., Rajendra W., Valluru L. Evaluation of soluble CD44 protein marker to distinguish the premalignant and malignant carcinoma cases in cervical cancer patients. Med Oncol. 2014;31(9):139. DOI: 10.1007/s12032-014-0139-9","Sidorkiewicz I., Piskór B., Dąbrowska E., Guzińska-Ustymowicz K., Pryczynicz A., Zbucka-Krętowska M., et al. Plasma levels and tissue expression of selected cytokines, metalloproteinases and tissue inhibitors in patients with cervical cancer. Anticancer Res. 2019;39(11):6403–12. DOI: 10.21873/anticanres.13854","Li Y., Wu T., Zhang B., Yao Y., Yin G. Matrix metalloproteinase-9 is a prognostic marker for patients with cervical cancer. Med Oncol. 2012;29(5):3394–9. DOI: 10.1007/s12032-012-0283-z","Roslind A., Palle C., Johansen J.S., Christensen I.J., Nielsen H.J., Mosgaard B.J. Prognostic utility of serum YKL-40 in patients with cervical cancer. Scand J Clin Lab Invest. 2020;80(8):687–93. DOI: 10.1080/00365513.2020.1846209","Anggraeni T.D., Rustamadji P., Aziz M.F. Fas Ligand (FasL) in Association with Tumor-Infiltrating Lymphocytes (TILs) in early stage cervical cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2020;21(3):831–5. DOI: 10.31557/APJCP.2020.21.3.831"],"dc.citation.ru":["Hu Z., Ma D. The precision prevention and therapy of HPV-related cervical cancer new concepts and clinical implications. Cancer Medicine 2018;7(10):5217–36. DOI: 10.1002/cam4.1501","Christensen J.T., Grønhøj C., Zamani M., Brask J., Kjær E., Lajer H., et al. Association between oropharyngeal cancers with known HPV and p16 status and cervical intraepithelial neoplasia: a Danish population-based study. Acta Oncologica. 2018;58(3):267–72. DOI: 10.1080/0284186X.2018.1546059","Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.). Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году. М.: МНИОИ им. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020.","Global strategy to accelerate the elimination of cervical cancer as a public health problem. WHO; 2020. 52 p.","Дмитриади Т.А., Кит О.И., Бурцев Д.В. Скрининг рака шейки матки. Мировой опыт. Ситуация в России. Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Серия: естественные на- уки. 2017;4-2(196-2):26–32. DOI: 10.23683/0321-3005-2017-4-2-26-32","Valenti G., Vitale S.G., Tropea A., Biondi A., Laganà A.S. Tumor markers of uterine cervical cancer: a new scenario to guide surgical practice? Updates Surg. 2017;69:441–9. DOI: 10.1007/s13304-017-0491-3","Lees B., Erickson B.K., Huh W.K. Cervical cancer screening: evidence behind the guidelines. Obstet Gynecol. 2016;214(4):438–43. DOI: 10.1016/j.ajog.2015.10.147","Shah U.J., Nasiruddin M., Dar S.A., Khan K.A., Akhter M.R., Singh N., et al. Emerging biomarkers and clinical significance of HPV genotyping in prevention and management of cervical cancer. Microb Pathog. 2020;143:104131. DOI: 10.1016/j.micpath.2020.104131","Novikova T. Optical techniques for cervical neoplasia detection. Beilstein J Nanotechnol. 2017;8:1844–62. DOI: 10.3762/bjnano.8.186","Malati T. Tumour markers: An overview. Indian J Clin Biochem. 2007;22(2):17–31. DOI: 10.1007/BF02913308","Bahrami A., Hasanzadeh M., Shahidsales S., Farazestanian M., Hassanian S.M., Moetamani Ahmadi M., et al. Genetic susceptibility in cervical cancer: from bench to bedside. J Cell Physiol. 2018;233(3):1929–39. DOI: 10.1002/jcp.26019","Van Ostade X., Dom M., Tjalma W., Van Raemdonck G. Candidate biomarkers in the cervical vaginal fluid for the (self-)diagnosis of cervical precancer. Arch Gynecol Obstet. 2018;297(2):295–311. DOI: 10.1007/s00404-017-4587-2","Hu Z., Ma D. The precision prevention and therapy of HPV-related cervical cancer: new concepts and clinical implications. Cancer Med. 2018;7(10):5217–36. DOI: 10.1002/cam4.1501","Walker J.L., Wang S.S., Schiffman M., Solomon D. Predicting absolute risk of CIN3 during post-colposcopic follow-up: results from the ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS). Am J Obstet Gynecol. 2006;195(2):341–8. DOI: 10.1016/j.ajog.2006.02.047","Castle P.E., Solomon D., Schiffman M., Wheeler C.M. Human papillomavirus type 16 infections and 2-year absolute risk of cervical precancer in women with equivocal or mild cytologic abnormalities. J Natl Cancer Inst. 2005;97(14):1066–71. DOI: 10.1093/jnci/dji186","Campitelli M., Jeannot E., Peter M., Lappartient E., Saada S., de la Rochefordière A., et al. Human papillomavirus mutational insertion: specific marker of circulating tumor DNA in cervical cancer patients. PLoS One. 2012;7(8):e43393. DOI: 10.1371/journal.pone.0043393","Kontostathi G., Zoidakis J., Anagnou N.P., Pappa K.I., Vlahou A., Makridakis M. Proteomics approaches in cervical cancer: focus on the discovery of biomarkers for diagnosis and drug treatment monitoring. Expert Rev Proteomics. 2016;13(8):731–45. DOI: 10.1080/14789450.2016.1210514","Matsuo K., Machida H., Mandelbaum R.S., Konishi I., Mikami M. Validation of the 2018 FIGO cervical cancer staging system. Gynecol Oncol. 2019;152:87–93. DOI: 10.1016/j.ygyno.2018.10.026","Choi K.H., Lee S.W., Yu M., Jeong S., Lee J.W., Lee J.H. Significance of elevated SCC-Ag level on tumor recurrence and patient survival in patients with squamous-cell carcinoma of uterine cervix following definitive chemoradiotherapy: a multi-institutional analysis. J Gynecol Oncol. 2019;30(1):e1. DOI: 10.3802/jgo.2019.30.e1","Xu F., Li Y., Fan L., Ma J., Yu L., Yi H., et al. Preoperative SCC-Ag and thrombocytosis as predictive markers for pelvic lymphatic metastasis of squamous cervical cancer in early FIGO stage. J Cancer. 2018;9:1660–66. DOI: 10.7150/jca.24049","Yang H., Hu H., Gou Y., Hu Y., Li H., Zhao H., et al. Combined detection of Twist1, Snail1 and squamous cell carcinoma antigen for the prognostic evaluation of invasion and metastasis in cervical squamous cell carcinoma. Int J Clin Oncol. 2018;23:321–8. DOI: 10.1007/s10147-017-1210-2","Xu D., Wang D., Wang S., Tian Y., Long Z., Ren X. Correlation between squamous cell carcinoma antigen level and the Clinicopathological features of early-stage cervical squamous cell carcinoma and the predictive value of squamous cell carcinoma antigen combined with computed tomography scan for lymph node metastasis. Int J Gynecol Cancer. 2017;27:1935–42. DOI: 10.1097/IGC.0000000000001112","Markovina S., Wang S., Henke L.E., Luke C.J., Pak S.C., DeWees T., et al. Serum squamous cell carcinoma antigen as an early indicator of response during therapy of cervical cancer. Br J Cancer. 2018;118:72–8. DOI: 10.1038/bjc.2017.390","Kubik S., Moszynska-Zielinska M., Fijuth J., Tomalczyk A., Jesionek- Kupnicka D., Ura L., et al. Assessment of the relationship between serum squamous cell carcinoma antigen (SCC-Ag) concentration in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the uterine cervix and the risk of relapse. Prz Menopauzalny. 2019;18(1):23–6. DOI: 10.5114/pm.2019.84153","Huang E.Y., Huang Y.J., Chanchien C.C., Lin H., Wang C.J., Sun L.M., et al. Pretreatment carcinoembryonic antigen level is a risk factor for Para-aortic lymph node recurrence in addition to squamous cell carcinoma antigen following definitive concurrent chemoradiotherapy for squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Radiat Oncol. 2012;7:13. DOI: 10.1186/1748-717X-7-13","Mabuchi S., Isohashi F., Yokoi T., Takemura M., Yoshino K., Shiki Y., et al. A phase II study of postoperative concurrent carboplatin and paclitaxel combined with intensity-modulated pelvic radiotherapy followed by consolidation chemotherapy in surgically treated cervical cancer patients with positive pelvic lymph nodes. Gynecol Oncol. 2016;141:240–6. DOI: 10.1016/j.ygyno.2016.02.011","Wang W., Liu X., Meng Q., Zhang F., Hu K. Prophylactic extended-field irradiation for patients with cervical Cancer treated with concurrent Chemoradiotherapy: a propensity-score matching analysis. Int J Gynecol Cancer. 2018;28:1584–91. DOI: 10.1097/IGC.0000000000001344","Takeda M., Sakuragi N., Okamoto K., Todo Y., Minobe S.I., Nomura E., et al. Preoperative serum SCC, CA125 and CA19-9 levels and lymph node status in squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Acta Obstet Gynecol Scand. 2002;81(5):451–7. DOI: 10.1034/j.1600-0412.2002.810513.x","Fu J., Wang W., Wang Y., Liu C., Wang P. The role of squamous cell carcinoma antigen (SCC Ag) in outcome prediction after concurrent chemoradiotherapy and treatment decisions for patients with cervical cancer. Radiat Oncol. 2019;14(1):146. DOI: 10.1186/s13014-019-1355-4","Farzaneh F., Shahghassempour S., Noshine B., Arab M., Yaseri M., Rafizadeh M., et al. Application of tumor markers SCC-Ag, CEA, and TPA in patients with cervical precancerous lesions. Asian Pac J Cancer Prev. 2014;15(9):3911–4. DOI: 10.7314/apjcp.2014.15.9.3911","Kotowicz B., Fuksiewicz M., Jonska-Gmyrek J., Bidzinski M., Kowalska M. The assessment of the prognostic value of tumor markers and cytokines as SCCAg, CYFRA 21.1, IL-6, VEGF and sTNF receptors in patients with squamous cell cervical cancer, particularly with early stage of the disease. Tumour Biol. 2016;37(1):1271–8. DOI: 10.1007/s13277-015-3914-0","Konishi T., Shimada Y., Hsu M., Tufts L., Jimenez-Rodriguez R., Cercek A., et al. Association of preoperative and postoperative serum carcinoembryonic antigen and colon cancer outcome. JAMA Oncol. 2018;4(3):309–15. DOI: 10.1001/jamaoncol.2017.4420","Lin Y.H., Wu C.H., Fu H.C., Chen Y.J., Chen Y.Y., Ou Y.C., et al. Prognostic significance of elevated pretreatment serum levels of CEA and CA-125 in epithelial ovarian cancer. Cancer Biomark. 2020;28(3):285–92. DOI: 10.3233/CBM-201455","Molina R., Filella X., Lejarcegui J.A., Pahisa J., Torné A., Rovirosa A., et al. Prospective evaluation of squamous cell carcinoma and carcinoembryonic antigen as prognostic factors in patients with cervical cancer. Tumour Biol. 2003;24(3):156–64. DOI: 10.1159/000073846","Huang G., Chen R., Lu N., Chen Q., Lv W., Li B. Combined Evaluation of Preoperative Serum CEA and CA125 as an independent prognostic biomarker in patients with early-stage cervical adenocarcinoma. Onco Targets Ther. 2020;13:5155–64. DOI: 10.2147/OTT.S250614","Campbell J.D., Yau C., Bowlby R., Liu Y., Brennan K., Fan H., et al. Genomic, pathway network, and immunologic features distinguishing squamous carcinomas. Cell Rep. 2018;23(1):194–212.e6. DOI: 10.1016/j.celrep.2018.03.063","Gadducci A., Guerrieri M.E., Greco C. Tissue biomarkers as prognostic variables of cervical cancer. Crit Rev Oncol Hematol. 2013;86(2):104–29. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2012.09.003","Xie R., Yang Y., Zhang H., Liu H., Guo J., Qin H., et al. c-Myb and its Effector COX-2 as an indicator associated with prognosis and therapeutic outcome in colorectal cancer. J Cancer. 2019;10(7):1601–10. DOI: 10.7150/jca.27261","Karageorgopoulou S., Kostakis I.D., Gazouli M., Markaki S., Papadimitriou M., Bournakis E., et al. Prognostic and predictive factors in patients with metastatic or recurrent cervical cancer treated with platinum- based chemotherapy. Clinical Trial BMC Cancer. 2017;17(1):451. DOI: 10.1186/s12885-017-3435-x","Li W., Ma H., Zhang J., Zhu L., Wang C., Yang Y. Unraveling the roles of CD44/CD24 and ALDH1 as cancer stem cell markers in tumorigenesis and metastasis. Sci Rep. 2017;7(1):13856. DOI: 10.1038/s41598-017-14364-2","Fu Z., Zhang P., Luo H., Huang H., Wang F. CXCL12 modulates the radiosensitivity of cervical cancer by regulating CD44. Mol Med Rep. 2018;18(6):5101–8. DOI: 10.3892/mmr.2018.9554","Dasari S., Rajendra W., Valluru L. Evaluation of soluble CD44 protein marker to distinguish the premalignant and malignant carcinoma cases in cervical cancer patients. Med Oncol. 2014;31(9):139. DOI: 10.1007/s12032-014-0139-9","Sidorkiewicz I., Piskór B., Dąbrowska E., Guzińska-Ustymowicz K., Pryczynicz A., Zbucka-Krętowska M., et al. Plasma levels and tissue expression of selected cytokines, metalloproteinases and tissue inhibitors in patients with cervical cancer. Anticancer Res. 2019;39(11):6403–12. DOI: 10.21873/anticanres.13854","Li Y., Wu T., Zhang B., Yao Y., Yin G. Matrix metalloproteinase-9 is a prognostic marker for patients with cervical cancer. Med Oncol. 2012;29(5):3394–9. DOI: 10.1007/s12032-012-0283-z","Roslind A., Palle C., Johansen J.S., Christensen I.J., Nielsen H.J., Mosgaard B.J. Prognostic utility of serum YKL-40 in patients with cervical cancer. Scand J Clin Lab Invest. 2020;80(8):687–93. DOI: 10.1080/00365513.2020.1846209","Anggraeni T.D., Rustamadji P., Aziz M.F. Fas Ligand (FasL) in Association with Tumor-Infiltrating Lymphocytes (TILs) in early stage cervical cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2020;21(3):831–5. DOI: 10.31557/APJCP.2020.21.3.831"],"dc.citation.en":["Hu Z., Ma D. The precision prevention and therapy of HPV-related cervical cancer new concepts and clinical implications. Cancer Medicine 2018;7(10):5217–36. DOI: 10.1002/cam4.1501","Christensen J.T., Grønhøj C., Zamani M., Brask J., Kjær E., Lajer H., et al. Association between oropharyngeal cancers with known HPV and p16 status and cervical intraepithelial neoplasia: a Danish population-based study. Acta Oncologica. 2018;58(3):267–72. DOI: 10.1080/0284186X.2018.1546059","Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.). Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году. М.: МНИОИ им. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020.","Global strategy to accelerate the elimination of cervical cancer as a public health problem. WHO; 2020. 52 p.","Дмитриади Т.А., Кит О.И., Бурцев Д.В. Скрининг рака шейки матки. Мировой опыт. Ситуация в России. Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Серия: естественные на- уки. 2017;4-2(196-2):26–32. DOI: 10.23683/0321-3005-2017-4-2-26-32","Valenti G., Vitale S.G., Tropea A., Biondi A., Laganà A.S. Tumor markers of uterine cervical cancer: a new scenario to guide surgical practice? Updates Surg. 2017;69:441–9. DOI: 10.1007/s13304-017-0491-3","Lees B., Erickson B.K., Huh W.K. Cervical cancer screening: evidence behind the guidelines. Obstet Gynecol. 2016;214(4):438–43. DOI: 10.1016/j.ajog.2015.10.147","Shah U.J., Nasiruddin M., Dar S.A., Khan K.A., Akhter M.R., Singh N., et al. Emerging biomarkers and clinical significance of HPV genotyping in prevention and management of cervical cancer. Microb Pathog. 2020;143:104131. DOI: 10.1016/j.micpath.2020.104131","Novikova T. Optical techniques for cervical neoplasia detection. Beilstein J Nanotechnol. 2017;8:1844–62. DOI: 10.3762/bjnano.8.186","Malati T. Tumour markers: An overview. Indian J Clin Biochem. 2007;22(2):17–31. DOI: 10.1007/BF02913308","Bahrami A., Hasanzadeh M., Shahidsales S., Farazestanian M., Hassanian S.M., Moetamani Ahmadi M., et al. Genetic susceptibility in cervical cancer: from bench to bedside. J Cell Physiol. 2018;233(3):1929–39. DOI: 10.1002/jcp.26019","Van Ostade X., Dom M., Tjalma W., Van Raemdonck G. Candidate biomarkers in the cervical vaginal fluid for the (self-)diagnosis of cervical precancer. Arch Gynecol Obstet. 2018;297(2):295–311. DOI: 10.1007/s00404-017-4587-2","Hu Z., Ma D. The precision prevention and therapy of HPV-related cervical cancer: new concepts and clinical implications. Cancer Med. 2018;7(10):5217–36. DOI: 10.1002/cam4.1501","Walker J.L., Wang S.S., Schiffman M., Solomon D. Predicting absolute risk of CIN3 during post-colposcopic follow-up: results from the ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS). Am J Obstet Gynecol. 2006;195(2):341–8. DOI: 10.1016/j.ajog.2006.02.047","Castle P.E., Solomon D., Schiffman M., Wheeler C.M. Human papillomavirus type 16 infections and 2-year absolute risk of cervical precancer in women with equivocal or mild cytologic abnormalities. J Natl Cancer Inst. 2005;97(14):1066–71. DOI: 10.1093/jnci/dji186","Campitelli M., Jeannot E., Peter M., Lappartient E., Saada S., de la Rochefordière A., et al. Human papillomavirus mutational insertion: specific marker of circulating tumor DNA in cervical cancer patients. PLoS One. 2012;7(8):e43393. DOI: 10.1371/journal.pone.0043393","Kontostathi G., Zoidakis J., Anagnou N.P., Pappa K.I., Vlahou A., Makridakis M. Proteomics approaches in cervical cancer: focus on the discovery of biomarkers for diagnosis and drug treatment monitoring. Expert Rev Proteomics. 2016;13(8):731–45. DOI: 10.1080/14789450.2016.1210514","Matsuo K., Machida H., Mandelbaum R.S., Konishi I., Mikami M. Validation of the 2018 FIGO cervical cancer staging system. Gynecol Oncol. 2019;152:87–93. DOI: 10.1016/j.ygyno.2018.10.026","Choi K.H., Lee S.W., Yu M., Jeong S., Lee J.W., Lee J.H. Significance of elevated SCC-Ag level on tumor recurrence and patient survival in patients with squamous-cell carcinoma of uterine cervix following definitive chemoradiotherapy: a multi-institutional analysis. J Gynecol Oncol. 2019;30(1):e1. DOI: 10.3802/jgo.2019.30.e1","Xu F., Li Y., Fan L., Ma J., Yu L., Yi H., et al. Preoperative SCC-Ag and thrombocytosis as predictive markers for pelvic lymphatic metastasis of squamous cervical cancer in early FIGO stage. J Cancer. 2018;9:1660–66. DOI: 10.7150/jca.24049","Yang H., Hu H., Gou Y., Hu Y., Li H., Zhao H., et al. Combined detection of Twist1, Snail1 and squamous cell carcinoma antigen for the prognostic evaluation of invasion and metastasis in cervical squamous cell carcinoma. Int J Clin Oncol. 2018;23:321–8. DOI: 10.1007/s10147-017-1210-2","Xu D., Wang D., Wang S., Tian Y., Long Z., Ren X. Correlation between squamous cell carcinoma antigen level and the Clinicopathological features of early-stage cervical squamous cell carcinoma and the predictive value of squamous cell carcinoma antigen combined with computed tomography scan for lymph node metastasis. Int J Gynecol Cancer. 2017;27:1935–42. DOI: 10.1097/IGC.0000000000001112","Markovina S., Wang S., Henke L.E., Luke C.J., Pak S.C., DeWees T., et al. Serum squamous cell carcinoma antigen as an early indicator of response during therapy of cervical cancer. Br J Cancer. 2018;118:72–8. DOI: 10.1038/bjc.2017.390","Kubik S., Moszynska-Zielinska M., Fijuth J., Tomalczyk A., Jesionek- Kupnicka D., Ura L., et al. Assessment of the relationship between serum squamous cell carcinoma antigen (SCC-Ag) concentration in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the uterine cervix and the risk of relapse. Prz Menopauzalny. 2019;18(1):23–6. DOI: 10.5114/pm.2019.84153","Huang E.Y., Huang Y.J., Chanchien C.C., Lin H., Wang C.J., Sun L.M., et al. Pretreatment carcinoembryonic antigen level is a risk factor for Para-aortic lymph node recurrence in addition to squamous cell carcinoma antigen following definitive concurrent chemoradiotherapy for squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Radiat Oncol. 2012;7:13. DOI: 10.1186/1748-717X-7-13","Mabuchi S., Isohashi F., Yokoi T., Takemura M., Yoshino K., Shiki Y., et al. A phase II study of postoperative concurrent carboplatin and paclitaxel combined with intensity-modulated pelvic radiotherapy followed by consolidation chemotherapy in surgically treated cervical cancer patients with positive pelvic lymph nodes. Gynecol Oncol. 2016;141:240–6. DOI: 10.1016/j.ygyno.2016.02.011","Wang W., Liu X., Meng Q., Zhang F., Hu K. Prophylactic extended-field irradiation for patients with cervical Cancer treated with concurrent Chemoradiotherapy: a propensity-score matching analysis. Int J Gynecol Cancer. 2018;28:1584–91. DOI: 10.1097/IGC.0000000000001344","Takeda M., Sakuragi N., Okamoto K., Todo Y., Minobe S.I., Nomura E., et al. Preoperative serum SCC, CA125 and CA19-9 levels and lymph node status in squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Acta Obstet Gynecol Scand. 2002;81(5):451–7. DOI: 10.1034/j.1600-0412.2002.810513.x","Fu J., Wang W., Wang Y., Liu C., Wang P. The role of squamous cell carcinoma antigen (SCC Ag) in outcome prediction after concurrent chemoradiotherapy and treatment decisions for patients with cervical cancer. Radiat Oncol. 2019;14(1):146. DOI: 10.1186/s13014-019-1355-4","Farzaneh F., Shahghassempour S., Noshine B., Arab M., Yaseri M., Rafizadeh M., et al. Application of tumor markers SCC-Ag, CEA, and TPA in patients with cervical precancerous lesions. Asian Pac J Cancer Prev. 2014;15(9):3911–4. DOI: 10.7314/apjcp.2014.15.9.3911","Kotowicz B., Fuksiewicz M., Jonska-Gmyrek J., Bidzinski M., Kowalska M. The assessment of the prognostic value of tumor markers and cytokines as SCCAg, CYFRA 21.1, IL-6, VEGF and sTNF receptors in patients with squamous cell cervical cancer, particularly with early stage of the disease. Tumour Biol. 2016;37(1):1271–8. DOI: 10.1007/s13277-015-3914-0","Konishi T., Shimada Y., Hsu M., Tufts L., Jimenez-Rodriguez R., Cercek A., et al. Association of preoperative and postoperative serum carcinoembryonic antigen and colon cancer outcome. JAMA Oncol. 2018;4(3):309–15. DOI: 10.1001/jamaoncol.2017.4420","Lin Y.H., Wu C.H., Fu H.C., Chen Y.J., Chen Y.Y., Ou Y.C., et al. Prognostic significance of elevated pretreatment serum levels of CEA and CA-125 in epithelial ovarian cancer. Cancer Biomark. 2020;28(3):285–92. DOI: 10.3233/CBM-201455","Molina R., Filella X., Lejarcegui J.A., Pahisa J., Torné A., Rovirosa A., et al. Prospective evaluation of squamous cell carcinoma and carcinoembryonic antigen as prognostic factors in patients with cervical cancer. Tumour Biol. 2003;24(3):156–64. DOI: 10.1159/000073846","Huang G., Chen R., Lu N., Chen Q., Lv W., Li B. Combined Evaluation of Preoperative Serum CEA and CA125 as an independent prognostic biomarker in patients with early-stage cervical adenocarcinoma. Onco Targets Ther. 2020;13:5155–64. DOI: 10.2147/OTT.S250614","Campbell J.D., Yau C., Bowlby R., Liu Y., Brennan K., Fan H., et al. Genomic, pathway network, and immunologic features distinguishing squamous carcinomas. Cell Rep. 2018;23(1):194–212.e6. DOI: 10.1016/j.celrep.2018.03.063","Gadducci A., Guerrieri M.E., Greco C. Tissue biomarkers as prognostic variables of cervical cancer. Crit Rev Oncol Hematol. 2013;86(2):104–29. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2012.09.003","Xie R., Yang Y., Zhang H., Liu H., Guo J., Qin H., et al. c-Myb and its Effector COX-2 as an indicator associated with prognosis and therapeutic outcome in colorectal cancer. J Cancer. 2019;10(7):1601–10. DOI: 10.7150/jca.27261","Karageorgopoulou S., Kostakis I.D., Gazouli M., Markaki S., Papadimitriou M., Bournakis E., et al. Prognostic and predictive factors in patients with metastatic or recurrent cervical cancer treated with platinum- based chemotherapy. Clinical Trial BMC Cancer. 2017;17(1):451. DOI: 10.1186/s12885-017-3435-x","Li W., Ma H., Zhang J., Zhu L., Wang C., Yang Y. Unraveling the roles of CD44/CD24 and ALDH1 as cancer stem cell markers in tumorigenesis and metastasis. Sci Rep. 2017;7(1):13856. DOI: 10.1038/s41598-017-14364-2","Fu Z., Zhang P., Luo H., Huang H., Wang F. CXCL12 modulates the radiosensitivity of cervical cancer by regulating CD44. Mol Med Rep. 2018;18(6):5101–8. DOI: 10.3892/mmr.2018.9554","Dasari S., Rajendra W., Valluru L. Evaluation of soluble CD44 protein marker to distinguish the premalignant and malignant carcinoma cases in cervical cancer patients. Med Oncol. 2014;31(9):139. DOI: 10.1007/s12032-014-0139-9","Sidorkiewicz I., Piskór B., Dąbrowska E., Guzińska-Ustymowicz K., Pryczynicz A., Zbucka-Krętowska M., et al. Plasma levels and tissue expression of selected cytokines, metalloproteinases and tissue inhibitors in patients with cervical cancer. Anticancer Res. 2019;39(11):6403–12. DOI: 10.21873/anticanres.13854","Li Y., Wu T., Zhang B., Yao Y., Yin G. Matrix metalloproteinase-9 is a prognostic marker for patients with cervical cancer. Med Oncol. 2012;29(5):3394–9. DOI: 10.1007/s12032-012-0283-z","Roslind A., Palle C., Johansen J.S., Christensen I.J., Nielsen H.J., Mosgaard B.J. Prognostic utility of serum YKL-40 in patients with cervical cancer. Scand J Clin Lab Invest. 2020;80(8):687–93. DOI: 10.1080/00365513.2020.1846209","Anggraeni T.D., Rustamadji P., Aziz M.F. Fas Ligand (FasL) in Association with Tumor-Infiltrating Lymphocytes (TILs) in early stage cervical cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2020;21(3):831–5. DOI: 10.31557/APJCP.2020.21.3.831"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/6278"],"dc.date.accessioned_dt":"2022-02-16T15:09:06Z","dc.date.accessioned":["2022-02-16T15:09:06Z"],"dc.date.available":["2022-02-16T15:09:06Z"],"publication_grp":["123456789/6278"],"bi_4_dis_filter":["папилломавирус\n|||\nпапилломавирус","дисплазия шейки матки\n|||\nдисплазия шейки матки","tumour biomarkers\n|||\ntumour biomarkers","биомаркеры новообразований\n|||\nбиомаркеры новообразований","prognosis\n|||\nprognosis","tumour antigens\n|||\ntumour antigens","опухолевые антигены\n|||\nопухолевые антигены","papillomavirus\n|||\npapillomavirus","precancerous conditions\n|||\nprecancerous conditions","cervical dysplasia\n|||\ncervical dysplasia","рак шейки матки\n|||\nрак шейки матки","cervical cancer\n|||\ncervical cancer","прогноз\n|||\nпрогноз","предраковые состояния\n|||\nпредраковые состояния"],"bi_4_dis_partial":["предраковые состояния","papillomavirus","биомаркеры новообразований","рак шейки матки","cervical cancer","prognosis","папилломавирус","tumour antigens","прогноз","tumour biomarkers","cervical dysplasia","дисплазия шейки матки","precancerous conditions","опухолевые антигены"],"bi_4_dis_value_filter":["предраковые состояния","papillomavirus","биомаркеры новообразований","рак шейки матки","cervical cancer","prognosis","папилломавирус","tumour antigens","прогноз","tumour biomarkers","cervical dysplasia","дисплазия шейки матки","precancerous conditions","опухолевые антигены"],"bi_sort_1_sort":"genomic and proteomic markers of cervical cancer: a prospective outlook","bi_sort_3_sort":"2022-02-16T15:09:06Z","read":["g0"],"_version_":1724932839266320384},{"SolrIndexer.lastIndexed":"2022-02-16T15:09:06.823Z","search.uniqueid":"2-5372","search.resourcetype":2,"search.resourceid":5372,"handle":"123456789/6279","location":["m195","l687"],"location.comm":["195"],"location.coll":["687"],"withdrawn":"false","discoverable":"true","dc.doi":["10.24060/2076-3093-2021-11-2-174-182"],"dc.abstract":["Neuroendocrine tumours (NETs) are a heterogeneous group of malignant neoplasms with diverse morphology and nomenclature. Well-differentiated NETs were historically termed carcinoid tumours, which entailed abundant confusion and misclassification. Cross body-localised NETs have been described from the central nervous system, respiratory and gastrointestinal tracts, larynx, thyroid, skin, breast and urogenital system. The evidence on NET prevalence is diverse, with selected sources estimating a 0.5% rate among total malignancies diagnosed. Carcinoid syndrome is a known important associate of NETs. Its presence resulting from the amine and peptide hypersecretion often facilitates the NET diagnosis, and curative surgery becomes a treatment of choice, if technically feasible. Adjuvant therapy is ambiguous. When surgery is impractical due to a usually advanced NET at diagnosis, drug therapy is adopted to relief symptoms and control the disease.
","Нейроэндокринные опухоли (НЭО) представляют собой гетерогенную группу злокачественных новообразований с разнообразной морфологией и номенклатурой. Исторически высокодифференцированные НЭО назывались карциноидными опухолями — термин, который привел ко многим ошибкам и путанице в классификациях. Учитывая распределение NE клеток по всему телу, были описаны случаи НЭО в центральной нервной системе, дыхательных путях, гортани, желудочно-кишечном тракте, щитовидной железе, коже, молочной железе и мочеполовой системе. Данные об эпидемиологии НЭО различны. По мнению некоторых авторов, НЭО составляют около 0,5 % всех вновь диагностированных злокачественных новообразований. Достаточно актуальным является так называемый карциноидный синдром, сопровождающий НЭО. Наличие карциноидного синдрома, возникающего в результате гиперсекреции аминов и пептидов, часто облегчает диагностику НЭО. Основным методом лечения является хирургический с лечебной целью, если это осуществимо технически. Необходимость адъювантной терапии сомнительна. В случае если операция невозможна из-за распространенности заболевания, так как большинство НЭО диагностируются на продвинутой стадии, лекарственная терапия проводится для уменьшения симптомов и контроля за заболеванием.
"],"dc.abstract.en":["Neuroendocrine tumours (NETs) are a heterogeneous group of malignant neoplasms with diverse morphology and nomenclature. Well-differentiated NETs were historically termed carcinoid tumours, which entailed abundant confusion and misclassification. Cross body-localised NETs have been described from the central nervous system, respiratory and gastrointestinal tracts, larynx, thyroid, skin, breast and urogenital system. The evidence on NET prevalence is diverse, with selected sources estimating a 0.5% rate among total malignancies diagnosed. Carcinoid syndrome is a known important associate of NETs. Its presence resulting from the amine and peptide hypersecretion often facilitates the NET diagnosis, and curative surgery becomes a treatment of choice, if technically feasible. Adjuvant therapy is ambiguous. When surgery is impractical due to a usually advanced NET at diagnosis, drug therapy is adopted to relief symptoms and control the disease.
"],"subject":["neuroendocrine tumour","carcinoid","carcinoid syndrome","somatostatin analogues","tumour classification","нейроэндокринная опухоль","карциноид","карциноидный синдром","аналоги соматостатина","классификация опухолей"],"subject_keyword":["neuroendocrine tumour","neuroendocrine tumour","carcinoid","carcinoid","carcinoid syndrome","carcinoid syndrome","somatostatin analogues","somatostatin analogues","tumour classification","tumour classification","нейроэндокринная опухоль","нейроэндокринная опухоль","карциноид","карциноид","карциноидный синдром","карциноидный синдром","аналоги соматостатина","аналоги соматостатина","классификация опухолей","классификация опухолей"],"subject_ac":["neuroendocrine tumour\n|||\nneuroendocrine tumour","carcinoid\n|||\ncarcinoid","carcinoid syndrome\n|||\ncarcinoid syndrome","somatostatin analogues\n|||\nsomatostatin analogues","tumour classification\n|||\ntumour classification","нейроэндокринная опухоль\n|||\nнейроэндокринная опухоль","карциноид\n|||\nкарциноид","карциноидный синдром\n|||\nкарциноидный синдром","аналоги соматостатина\n|||\nаналоги соматостатина","классификация опухолей\n|||\nклассификация опухолей"],"subject_tax_0_filter":["neuroendocrine tumour\n|||\nneuroendocrine tumour","carcinoid\n|||\ncarcinoid","carcinoid syndrome\n|||\ncarcinoid syndrome","somatostatin analogues\n|||\nsomatostatin analogues","tumour classification\n|||\ntumour classification","нейроэндокринная опухоль\n|||\nнейроэндокринная опухоль","карциноид\n|||\nкарциноид","карциноидный синдром\n|||\nкарциноидный синдром","аналоги соматостатина\n|||\nаналоги соматостатина","классификация опухолей\n|||\nклассификация опухолей"],"subject_filter":["neuroendocrine tumour\n|||\nneuroendocrine tumour","carcinoid\n|||\ncarcinoid","carcinoid syndrome\n|||\ncarcinoid syndrome","somatostatin analogues\n|||\nsomatostatin analogues","tumour classification\n|||\ntumour classification","нейроэндокринная опухоль\n|||\nнейроэндокринная опухоль","карциноид\n|||\nкарциноид","карциноидный синдром\n|||\nкарциноидный синдром","аналоги соматостатина\n|||\nаналоги соматостатина","классификация опухолей\n|||\nклассификация опухолей"],"dc.subject_mlt":["neuroendocrine tumour","carcinoid","carcinoid syndrome","somatostatin analogues","tumour classification","нейроэндокринная опухоль","карциноид","карциноидный синдром","аналоги соматостатина","классификация опухолей"],"dc.subject":["neuroendocrine tumour","carcinoid","carcinoid syndrome","somatostatin analogues","tumour classification","нейроэндокринная опухоль","карциноид","карциноидный синдром","аналоги соматостатина","классификация опухолей"],"dc.subject.en":["neuroendocrine tumour","carcinoid","carcinoid syndrome","somatostatin analogues","tumour classification"],"title":["Neuroendocrine Tumours: a Literature Review","Нейроэндокринные опухоли. Обзор литературы"],"title_keyword":["Neuroendocrine Tumours: a Literature Review","Нейроэндокринные опухоли. Обзор литературы"],"title_ac":["neuroendocrine tumours: a literature review\n|||\nNeuroendocrine Tumours: a Literature Review","нейроэндокринные опухоли. обзор литературы\n|||\nНейроэндокринные опухоли. Обзор литературы"],"dc.title_sort":"Neuroendocrine Tumours: a Literature Review","dc.title_hl":["Neuroendocrine Tumours: a Literature Review","Нейроэндокринные опухоли. Обзор литературы"],"dc.title_mlt":["Neuroendocrine Tumours: a Literature Review","Нейроэндокринные опухоли. Обзор литературы"],"dc.title":["Neuroendocrine Tumours: a Literature Review","Нейроэндокринные опухоли. Обзор литературы"],"dc.title_stored":["Neuroendocrine Tumours: a Literature Review\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nen","Нейроэндокринные опухоли. Обзор литературы\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nru"],"dc.title.en":["Neuroendocrine Tumours: a Literature Review"],"dc.abstract.ru":["Нейроэндокринные опухоли (НЭО) представляют собой гетерогенную группу злокачественных новообразований с разнообразной морфологией и номенклатурой. Исторически высокодифференцированные НЭО назывались карциноидными опухолями — термин, который привел ко многим ошибкам и путанице в классификациях. Учитывая распределение NE клеток по всему телу, были описаны случаи НЭО в центральной нервной системе, дыхательных путях, гортани, желудочно-кишечном тракте, щитовидной железе, коже, молочной железе и мочеполовой системе. Данные об эпидемиологии НЭО различны. По мнению некоторых авторов, НЭО составляют около 0,5 % всех вновь диагностированных злокачественных новообразований. Достаточно актуальным является так называемый карциноидный синдром, сопровождающий НЭО. Наличие карциноидного синдрома, возникающего в результате гиперсекреции аминов и пептидов, часто облегчает диагностику НЭО. Основным методом лечения является хирургический с лечебной целью, если это осуществимо технически. Необходимость адъювантной терапии сомнительна. В случае если операция невозможна из-за распространенности заболевания, так как большинство НЭО диагностируются на продвинутой стадии, лекарственная терапия проводится для уменьшения симптомов и контроля за заболеванием.
"],"dc.fileName":["cover_article_588_ru_RU.jpg"],"dc.fileName.ru":["cover_article_588_ru_RU.jpg"],"dc.fullHTML":["Введение
Нейроэндокринные опухоли (НЭО) представляют собой гетерогенную группу злокачественных новообразований с разнообразной морфологией и номенклатурой [1]. Термин «нейроэндокринные» применяется к клеткам, имеющим свойства «нервных» и «эндокринных». «Нейро» — свойство на основе наличия гранул плотного ядра (DCGs 4), которые, в свою очередь, похожи на DCG, присутствующие в серотонинергических нейронах. Однако, в отличие от нейронов, клетки нейроэндокринных опухолей не содержат синапсов. «Эндокринное» свойство относится к синтезу и секреции моноаминов. Нейроэндокринная (NE) система включает эндокринные железы, такие как гипофиз, паращитовидные железы и надпочечники, а также ткань эндокринных островков щитовидной железы и поджелудочной железы. Также в эндокринных клетках пищеварительной системы и дыхательных путей [2, 3]. Исторически высокодифференцированные НЭО назывались карциноидными опухолями, термин, который привел к разного рода ошибкам и путанице в классификациях. Учитывая распределение NE клеток по всему телу, были описаны случаи НЭО в центральной нервной системе, дыхательных путях, гортани, желудочно-кишечном тракте, щитовидной железе, коже, молочной железе и мочеполовой системе. Желудочно-кишечный тракт и легкие являются наиболее частыми локализациями первичных НЭО. В настоящее время, основываясь на клиническом течении, данных морфологии и индекса Ki67, НЭО обычно делятся на категории, аналогичные лимфомам, как индолентные опухоли низкой степени злокачественности и агрессивные карциномы высокой степени злокачественности [4]. Это разделение очень важно для прогноза и выбора лечения [5]. Индолентные опухоли имеют тенденцию к продолжительному клиническому течению с низким риском отдаленных метастазов даже при отсутствии лечения, тогда как агрессивные карциномы, такие как мелкоклеточная карцинома легких, быстро прогрессируют и имеют плохой прогноз [6].
Цель исследования: Обобщение данных о нейроэндокринных опухолях, эпидемиологии, особенностях диагностики и лечения. Поиск литературы производился в системах Scopus, Web of Science, MedLine, The Cochrane Library, EMBASE, Global Health, CyberLeninka, РИНЦ, включались публикации, характеризующие современные и исторические аспекты, отражающие состояние и возможности диагностики и лечения НЭО.
Эпидемиология нейроэндокринных опухолей
Данные об эпидемиологии НЭО различны. По мнению некоторых авторов, НЭО составляют около 0,5 % всех вновь диагностированных злокачественных новообразований [7]. Заболеваемость, которая увеличивается, возможно, из-за повышения качества диагностики, составляет примерно 5,86 на 100 000 в год, с преобладанием женщин, соотношение по полу составляет около 2,5:1 [7, 8]. Распространенность, которая оценивается в 103 312 случаев в США, соответствует критериям статуса орфанных заболеваний [9][10]. Наиболее часто первичной локализацией является желудочно-кишечный тракт (62–67 %) и легкое (22–27 %). От 12 до 22 % пациентов на момент обращения имели метастатическое заболевание [7]. Большинство случаев НЭО возникают спорадически. Курение или употребление алкоголя не увеличивает риск развития НЭО. НЭО G1 чаще встречаются у афроамериканцев, чем у белых, в то время как карциноиды бронха поражают преимущественно европеоидов [11][12].
В Российской Федерации данные о распространенности и заболеваемости НЭО в статистических отчетах не представлены [13]. В отчетах по злокачественным новообразованиям нейроэндокринные опухоли в отдельную локализацию не выносятся, а кодируются по органной принадлежности, например как С16 — злокачественные новообразования желудка или С34 — злокачественные новообразования легкого.
Морфология нейроэндокринных опухолей
Высокодифференцированные клетки НЭО содержат большое количество нейросекреторных гранул с интенсивной экспрессией нейроэндокринных маркеров, таких как хромогранин A (CgA) и синаптофизин (Syn). Эти гранулы обычно расположены в виде хорошо развитого «органоида» или нейроэндокринной системы в форме с гнездовым, трабекулярным или извилистым ростом [14]. Опухолевые клетки маленькие, с относительно однородными овальными ядрами, незаметны ядрышки и мелкие или крупнозернистые глыбы хроматина, часто описываемые как «соль и перец» [15].
Терминология и классификация НЭО
Терминология НЭО является несколько запутанной с тех пор, как патолог Зигфрид Оберндорфер впервые применил термин «карциноид». На рубеже ХХ века карциноид означал «подобный карциноме» [16]. Это описание относилось к доброкачественному течению морфологически атипичной опухоли тонкой кишки [17]. Опухоль состояла из аргентаффинных и аргирофильных клеток, так называемых из-за отношения к солям серебра. Термин «карциноид», в свою очередь, подвергался критике, так как являлся неточным и объединял различные опухоли, различающиеся по этиологии, прогнозу и лечению, что, в свою очередь, приводило к терминологической путанице и диагностической недостоверности [18][19]. Зигфрид Оберндорфер ошибочно предположил, что описываемая им опухоль является доброкачественной, но впоследствии была отмечена ее склонность к рецидивированию и метастазированию.
В 1963 году Williams and Sandler классифицировали карциноиды согласно эмбриональным отделам пищеварительного тракта, то есть передней кишки (бронхолегочная, желудочная, двенадцатиперстная, желчная и поджелудочные локализации), средней кишки (тощая кишка, подвздошная кишка, аппендикс и проксимальный отдел толстой кишки) и задней кишки (дистальный отдел ободочной и прямой кишки) [18]. На рисунке 1 представлена данная классификация.
![\"\"](\"https://cdn.elpub.ru/assets/journals/surgonco/2021/2/tilbvC0WPj3IKmHZhRKrzN1WeLhKBItFcMZDM59m.jpeg\")
Рисунок 1. НЭО в зависимости от места локализации согласно эмбриональным отделам пищеварительного тракта [18]
Figure 1. NET type by embryonic gut localisation [18]
В 1980 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) применила термин «карциноид» для описания всех НЭО, кроме легочных нейроэндокринных опухолей (pNET), выделенных как отдельная локализация [20]. Эта классификация ВОЗ вызвала больше терминологической путаницы, так как патоморфологи термином «карциноид» называли все опухоли эндокринной системы, а клиницисты применяли этот термин к пациентам, имеющим специфический карциноидный синдром, то есть совокупность кожных и системных признаков и симптомов, включая приливы крови, диарею и бронхоспазм, связанные с гиперсекрецией вазоактивных аминов (серотонина и гистамина) [21][22].
В 1999 году классификация Travis-WHO разделила легочные и тимусные НЭО на четыре подтипа. Принцип классификации основан на агрессивности заболевания: типичные карциноидные опухоли с низкой степенью злокачественности с высокой продолжительностью жизни, атипичные карциноидные опухоли с промежуточной дифференцировкой и более агрессивным клиническим течением, крупноклеточная нейроэндокринная карцинома (LCNEC) и мелкоклеточная карцинома легкого (SCLC) с высокой степенью злокачественности и плохим прогнозом [23].
В 2000 г. ВОЗ подготовила пересмотренный вариант классификации НЭО желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы. В этой классификации термин «карциноид» не использовался, применялся термин «НЭО». Выделили три гистологические категории независимо от локализации:
- высокодифференцированная нейроэндокринная опухоль;
- умеренно дифференцированная нейроэндокринная опухоль;
- низкодифференцированная нейроэндокринная карцинома с высокой степенью злокачественности [24].
В 2004 году ВОЗ предложила классификацию новообразований легкого и тимуса. Все НЭО делились на три группы по митотическому индексу и наличию некрозов [25].
В 2010 году появилась последняя версия классификации ВОЗ, которая переопределила всю группу опухолей как НЭО. НЭО с локализацией в желудочно-кишечном тракте подразделяются в соответствии с их митотическим числом или индексом Ki67, ассоциированными с клеточной пролиферацией.
В 2015 году по NCCN рекомендуется включение степени дифференцировки опухолей, скорости митоза и Ki67 в патологоанатомическое заключение с указанием конкретной схемы классификации [26]. Таким образом, на настоящем этапе с учетом отсутствия простой, практичной и общепринятой системы номенклатуры и классификации укоренившиеся термины, такие как «карциноид» и «атипичный карциноид», применяются в отношении к НЭО с легочной локализацией. Применение данных терминов потенциально вводит в заблуждение.
Генетические аспекты НЭО
Большинство НЭО являются спорадическими заболеваниями. Имеются данные о наследственных синдромах, которые предрасполагают к развитию НЭО. Они включают множественную эндокринную неоплазию 1 типа (MEN-1), MEN-2, синдром фон Гиппеля — Линдау (VHL), нейрофиброматоз и туберозный склероз (болезнь Бурневилля) [27, 28]. Мутации в протоонкогене RET связаны с MEN-2A [29]. Геномные исследования при НЭО поджелудочной железы по данным Jiao et al. выявили мутации в пути mTORу 15 % пациентов, что является обоснованием для терапии ингибиторами mTOR [30][31]. Обильная васкуляризация НЭО свидетельствует о подавлении сосудистого фактора роста эндотелия (VEGF), что, в свою очередь, определяет терапевтический эффект соответствующей терапии. Ген VHL связан с регуляцией индуцируемого гипоксией фактора (HIF); потеря экспрессии гена VHL приводит к активации HIF и повышению экспрессии мишеней HIF, таких как VEGF, что, в свою очередь, связано с развитием НЭО поджелудочной железы [32]. Мутационный анализ НЭО с легочной локализацией также продемонстрировал множественные генетические аберрации, включая мутации FGF2 в больших клетках НЭО, изменения KIT, PTEN, HNF1A и SMO у атипичных карциноидов. Мутации JAK3, NRAS, RB1 и VHL1 — при мелкоклеточном раке легкого и мутации SMAD4 в типичных карциноидах [33].
Карциноидный синдром
Достаточно актуальным является так называемый карциноидный синдром, сопровождающий НЭО. Наличие карциноидного синдрома, возникающего в результате гиперсекреции аминов и пептидов, часто облегчает диагностику НЭО. Энтерохромаффинные клетки или клетки Kulchitsky, входящие в состав диффузных нейроэндокринных клеток кишечника, синтезируют серотонин. Классический карциноидный синдром с эпизодами диареи, гиперемией, бронхоспазмом, гипотензией коррелирует с гиперсекрецией серотонина, поскольку к эффекту серотонина относят расширение сосудов, сужение бронхов и сокращение гладких мышц [34, 35]. Рецепторы серотонина также экспрессируются на субэндокардиальных клетках клапанов сердца, и повышение уровня серотонина вызывает нарушения в работе клапанов [36]. Левые отделы сердца поражаются редко из-за особенностей метаболизма серотонина при перфузии через легкие [37]. Поскольку серотонин из опухолей тонкой кишки выводится посредством системы воротной вены и инактивируется моноаминоксидазами в печени до того, как он достигает системного кровообращения, карциноидный синдром обычно возникает только при наличии очагов в печени или других отдаленных метастазов [38]. Подтверждение диагноза НЭО основывается на измерении содержания 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA) в моче, являющейся метаболитом серотонина, и плазменного гликопротеина CgA, который секретируется вместе с серотонином [39]. Гипопротеинемия обычно сопровождает пациентов с карциноидным синдромом из-за истощения содержания триптофана, являющегося незаменимой аминокислотой [40]. Поскольку выработка никотиновой кислоты зависит от триптофана, то симптомы пеллагры (диарея, дерматит и деменция), указывающие на дефицит никотиновой кислоты, встречаются у пациентов с НЭО [41].
Особенности диагностики НЭО
Для диагностики НЭО применены несколько методов визуализации, в том числе компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, ультразвуковое исследование, сцинтиграфия и позитронно-эмиссионная томография. Локализация опухоли важна, так как хирургическое вмешательство остается оптимальным методом лечения локального процесса [42]. У большинства пациентов с подозрением на НЭО с легочной локализацией первым этапом диагностики является рентгенография грудной клетки, которая является в 90 % случаев информативной [43]. Фибробронхоскопия необходима прежде всего для проведения биопсии [44]. НЭО-опухоли, которые, как правило, выглядят локализованными, расположены в корне легкого, имеют рентгенологические симптомы обструктивной пневмонии [45]. Эндоскопия желудочно-кишечного тракта является предпочтительным методом диагностики НЭО двенадцатиперстной кишки, толстой, прямой кишки и желудка [46]. На ранних стадиях опухоли кишечника сложно обнаружить, поскольку они обычно небольших размеров и ограничиваются стенкой кишечника. В случае если рентгеноскопия с бариевым контрастом или компьютерная томография неубедительны, может быть предпочтительна ангиография, потому что НЭО — гиперваскулярные опухоли. Поскольку НЭО с локализацией в поджелудочной железе обычно экспрессируют рецепторы соматостатина, эффективна радионуклидная диагностика. Октреотид, аналог соматостатина, меченный радионуклидом, таким как 123-I или 111In, связывается с рецептором соматостатина, этот метод является чувствительным для обнаружения первичной опухоли и ее метастазов [47].
Опухолевые маркеры
Обычно изучаемые опухолевые маркеры при НЭО — это сывороточный CgA и 5-HIAA, конечный продукт метаболизма серотонина, который определяется уровнем в 24-часовом образце мочи [48]. Поскольку сывороточный CgA является более чувствительным и широко применимым маркером, чем 5-HIAA, не зависит от уровня серотонина, он предпочтительнее, чем 5-HIAA, для бронхиальных и толстокишечных НЭО, которые обычно не секретируют серотонин [49]. Помимо значения для установки диагноза НЭО, уровень CgA в плазме коррелирует с размером опухоли, дифференцировкой и секреторной активностью, которые, в свою очередь, могут прогнозировать ответ на лечение и общую выживаемость. Быстрое повышение уровня CgA, по-видимому, указывает на плохой прогноз [50]. Помимо CgA и 5-HIAA, НЭО, как известно, продуцируют множество биоактивных аминов и пептидов, таких как 5-гидрокситриптамин, 5-гидрокситриптофан, серотонин, инсулин, гастрин, глюкагон, соматостатин, вазоактивный кишечный пептид, гормон роста, адренокортикотропный гормон, меланоцитстимулирующий гормон, полипептид поджелудочной железы, кальцитонин, панкреастатин и т.д., что приводит к относительно редким, но уникальным клиническим синдромам [51].
Лечение НЭО
НЭО являются гетерогенным и сложным типом опухоли. Для лечения данной патологии требуется многопрофильная помощь, включая химиотерапевтов, радиологов, хирургов, патоморфологов, эндокринологов, пульмонологов и гастроэнтерологов (рис. 2).
![\"\"](\"https://cdn.elpub.ru/assets/journals/surgonco/2021/2/kltxR2R23T9qkHicKCIk6XOFiin4Did2XeLzfrKk.jpeg\")
Рисунок 2. Мультидисциплинарный подход к лечению НЭО [52]
Figure 2. Multidisciplinary approach to NET therapy [52]
Основным методом лечения является хирургический с лечебной целью, если это осуществимо технически. Необходимость адъювантной терапии сомнительна [53]. В случае если операция невозможна из-за распространенности заболевания, так как большинство НЭО диагностируются на продвинутой стадии, лекарственная терапия проводится для уменьшения симптомов и контроля за заболеванием [54]. Хирургическое лечение показано для паллиативного удаления опухоли, чтобы уменьшить опухолевую нагрузку или снизить выработку гормонов. При поражении печени НЭО, учитывая, что большинство из них гиперваскулярны, показано проведение абляционной терапии, трансартериальной эмболизации, трансартериальной химиоэмболизации и селективной лучевой терапии с микросферами иттрия-90 [55]. Системные, т.е. нехирургические методы лечения включают аналоги соматостатина, радионуклидную терапию пептидных рецепторов (PRRT), низкие дозы интерферона, эверолимус, сунитиниб, бевацизумаб, и цитотоксические режимы [56][57].
На рисунке 3 представлен алгоритм обследований и лечения НЭО в зависимости от локализации, степени дифференцировки и распространенности опухоли.
![\"\"](\"https://cdn.elpub.ru/assets/journals/surgonco/2021/2/TTGkHf4TPKS8b2PDARFQq4wm0LWoh8JLoGr2nOmz.jpeg\")
Рисунок 3. Алгоритм обследований и лечения НЭО [52]
Figure 3. NET check-up and treatment algorithm [52]
Заключение
НЭО — это гетерогенная популяция подтипов и морфологических вариантов злокачественных новообразований от NEN и pNET до мелкоклеточного рака легкого и крупноклеточных NEC. Эти опухоли исторически объединялись в однородную группу и характеризовались одним общим термином на основе одного общего фактора — экспрессии нейроэндокринных маркеров, таких как CgA и Syn. Однако в качестве общего название «нейроэндокринная система» может принести больше вреда, чем пользы, поскольку подразумевает биологически «безвредное» поведение для опухоли. Различная степень дифференцировки характеризует различие в клиническом течении этой группы опухолевых заболеваний. Исследование Tang et al. в 2016 году показало, что НЭО бронхолегочной системы следует рассматривать как варианты SCLC и лечить их платиносодержащими комбинациями, а не аналогами соматостатина.
Новые возможности лечения пациентов с НЭО, прогноз при которых остается неблагоприятным, открываются в последние годы. Ингибиторы контрольных точек, такие как ниволумаб или пембролизумаб, представляют собой новые соединения, которые изучаются для терапии НЭО особенно при G3. При карциноме Меркеля, которая также представляет собой НЭО, пембролизумаб в качестве терапии первой линии привел к объективному ответу у 56 %. Другой подход — оценка новых таргетных препаратов. Например, повышенное содержание дельта-подобного белка 3 (DLL3) было обнаружено при легочных НЭО. Антитело против DLL3 будет исследоваться при НЭО в том числе желудочно-кишечных локализаций.
Таким образом, проблемы диагностики, классификации и методов терапии НЭО различных локализаций далеки от решения. Проводимые исследования новых молекул, совершенствование диагностики и хирургической техники позволяют рассчитывать на успехи в лечении данной патологии.
"],"dc.fullHTML.ru":["Введение
Нейроэндокринные опухоли (НЭО) представляют собой гетерогенную группу злокачественных новообразований с разнообразной морфологией и номенклатурой [1]. Термин «нейроэндокринные» применяется к клеткам, имеющим свойства «нервных» и «эндокринных». «Нейро» — свойство на основе наличия гранул плотного ядра (DCGs 4), которые, в свою очередь, похожи на DCG, присутствующие в серотонинергических нейронах. Однако, в отличие от нейронов, клетки нейроэндокринных опухолей не содержат синапсов. «Эндокринное» свойство относится к синтезу и секреции моноаминов. Нейроэндокринная (NE) система включает эндокринные железы, такие как гипофиз, паращитовидные железы и надпочечники, а также ткань эндокринных островков щитовидной железы и поджелудочной железы. Также в эндокринных клетках пищеварительной системы и дыхательных путей [2, 3]. Исторически высокодифференцированные НЭО назывались карциноидными опухолями, термин, который привел к разного рода ошибкам и путанице в классификациях. Учитывая распределение NE клеток по всему телу, были описаны случаи НЭО в центральной нервной системе, дыхательных путях, гортани, желудочно-кишечном тракте, щитовидной железе, коже, молочной железе и мочеполовой системе. Желудочно-кишечный тракт и легкие являются наиболее частыми локализациями первичных НЭО. В настоящее время, основываясь на клиническом течении, данных морфологии и индекса Ki67, НЭО обычно делятся на категории, аналогичные лимфомам, как индолентные опухоли низкой степени злокачественности и агрессивные карциномы высокой степени злокачественности [4]. Это разделение очень важно для прогноза и выбора лечения [5]. Индолентные опухоли имеют тенденцию к продолжительному клиническому течению с низким риском отдаленных метастазов даже при отсутствии лечения, тогда как агрессивные карциномы, такие как мелкоклеточная карцинома легких, быстро прогрессируют и имеют плохой прогноз [6].
Цель исследования: Обобщение данных о нейроэндокринных опухолях, эпидемиологии, особенностях диагностики и лечения. Поиск литературы производился в системах Scopus, Web of Science, MedLine, The Cochrane Library, EMBASE, Global Health, CyberLeninka, РИНЦ, включались публикации, характеризующие современные и исторические аспекты, отражающие состояние и возможности диагностики и лечения НЭО.
Эпидемиология нейроэндокринных опухолей
Данные об эпидемиологии НЭО различны. По мнению некоторых авторов, НЭО составляют около 0,5 % всех вновь диагностированных злокачественных новообразований [7]. Заболеваемость, которая увеличивается, возможно, из-за повышения качества диагностики, составляет примерно 5,86 на 100 000 в год, с преобладанием женщин, соотношение по полу составляет около 2,5:1 [7, 8]. Распространенность, которая оценивается в 103 312 случаев в США, соответствует критериям статуса орфанных заболеваний [9][10]. Наиболее часто первичной локализацией является желудочно-кишечный тракт (62–67 %) и легкое (22–27 %). От 12 до 22 % пациентов на момент обращения имели метастатическое заболевание [7]. Большинство случаев НЭО возникают спорадически. Курение или употребление алкоголя не увеличивает риск развития НЭО. НЭО G1 чаще встречаются у афроамериканцев, чем у белых, в то время как карциноиды бронха поражают преимущественно европеоидов [11][12].
В Российской Федерации данные о распространенности и заболеваемости НЭО в статистических отчетах не представлены [13]. В отчетах по злокачественным новообразованиям нейроэндокринные опухоли в отдельную локализацию не выносятся, а кодируются по органной принадлежности, например как С16 — злокачественные новообразования желудка или С34 — злокачественные новообразования легкого.
Морфология нейроэндокринных опухолей
Высокодифференцированные клетки НЭО содержат большое количество нейросекреторных гранул с интенсивной экспрессией нейроэндокринных маркеров, таких как хромогранин A (CgA) и синаптофизин (Syn). Эти гранулы обычно расположены в виде хорошо развитого «органоида» или нейроэндокринной системы в форме с гнездовым, трабекулярным или извилистым ростом [14]. Опухолевые клетки маленькие, с относительно однородными овальными ядрами, незаметны ядрышки и мелкие или крупнозернистые глыбы хроматина, часто описываемые как «соль и перец» [15].
Терминология и классификация НЭО
Терминология НЭО является несколько запутанной с тех пор, как патолог Зигфрид Оберндорфер впервые применил термин «карциноид». На рубеже ХХ века карциноид означал «подобный карциноме» [16]. Это описание относилось к доброкачественному течению морфологически атипичной опухоли тонкой кишки [17]. Опухоль состояла из аргентаффинных и аргирофильных клеток, так называемых из-за отношения к солям серебра. Термин «карциноид», в свою очередь, подвергался критике, так как являлся неточным и объединял различные опухоли, различающиеся по этиологии, прогнозу и лечению, что, в свою очередь, приводило к терминологической путанице и диагностической недостоверности [18][19]. Зигфрид Оберндорфер ошибочно предположил, что описываемая им опухоль является доброкачественной, но впоследствии была отмечена ее склонность к рецидивированию и метастазированию.
В 1963 году Williams and Sandler классифицировали карциноиды согласно эмбриональным отделам пищеварительного тракта, то есть передней кишки (бронхолегочная, желудочная, двенадцатиперстная, желчная и поджелудочные локализации), средней кишки (тощая кишка, подвздошная кишка, аппендикс и проксимальный отдел толстой кишки) и задней кишки (дистальный отдел ободочной и прямой кишки) [18]. На рисунке 1 представлена данная классификация.
Рисунок 1. НЭО в зависимости от места локализации согласно эмбриональным отделам пищеварительного тракта [18]
Figure 1. NET type by embryonic gut localisation [18]
В 1980 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) применила термин «карциноид» для описания всех НЭО, кроме легочных нейроэндокринных опухолей (pNET), выделенных как отдельная локализация [20]. Эта классификация ВОЗ вызвала больше терминологической путаницы, так как патоморфологи термином «карциноид» называли все опухоли эндокринной системы, а клиницисты применяли этот термин к пациентам, имеющим специфический карциноидный синдром, то есть совокупность кожных и системных признаков и симптомов, включая приливы крови, диарею и бронхоспазм, связанные с гиперсекрецией вазоактивных аминов (серотонина и гистамина) [21][22].
В 1999 году классификация Travis-WHO разделила легочные и тимусные НЭО на четыре подтипа. Принцип классификации основан на агрессивности заболевания: типичные карциноидные опухоли с низкой степенью злокачественности с высокой продолжительностью жизни, атипичные карциноидные опухоли с промежуточной дифференцировкой и более агрессивным клиническим течением, крупноклеточная нейроэндокринная карцинома (LCNEC) и мелкоклеточная карцинома легкого (SCLC) с высокой степенью злокачественности и плохим прогнозом [23].
В 2000 г. ВОЗ подготовила пересмотренный вариант классификации НЭО желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы. В этой классификации термин «карциноид» не использовался, применялся термин «НЭО». Выделили три гистологические категории независимо от локализации:
- высокодифференцированная нейроэндокринная опухоль;
- умеренно дифференцированная нейроэндокринная опухоль;
- низкодифференцированная нейроэндокринная карцинома с высокой степенью злокачественности [24].
В 2004 году ВОЗ предложила классификацию новообразований легкого и тимуса. Все НЭО делились на три группы по митотическому индексу и наличию некрозов [25].
В 2010 году появилась последняя версия классификации ВОЗ, которая переопределила всю группу опухолей как НЭО. НЭО с локализацией в желудочно-кишечном тракте подразделяются в соответствии с их митотическим числом или индексом Ki67, ассоциированными с клеточной пролиферацией.
В 2015 году по NCCN рекомендуется включение степени дифференцировки опухолей, скорости митоза и Ki67 в патологоанатомическое заключение с указанием конкретной схемы классификации [26]. Таким образом, на настоящем этапе с учетом отсутствия простой, практичной и общепринятой системы номенклатуры и классификации укоренившиеся термины, такие как «карциноид» и «атипичный карциноид», применяются в отношении к НЭО с легочной локализацией. Применение данных терминов потенциально вводит в заблуждение.
Генетические аспекты НЭО
Большинство НЭО являются спорадическими заболеваниями. Имеются данные о наследственных синдромах, которые предрасполагают к развитию НЭО. Они включают множественную эндокринную неоплазию 1 типа (MEN-1), MEN-2, синдром фон Гиппеля — Линдау (VHL), нейрофиброматоз и туберозный склероз (болезнь Бурневилля) [27, 28]. Мутации в протоонкогене RET связаны с MEN-2A [29]. Геномные исследования при НЭО поджелудочной железы по данным Jiao et al. выявили мутации в пути mTORу 15 % пациентов, что является обоснованием для терапии ингибиторами mTOR [30][31]. Обильная васкуляризация НЭО свидетельствует о подавлении сосудистого фактора роста эндотелия (VEGF), что, в свою очередь, определяет терапевтический эффект соответствующей терапии. Ген VHL связан с регуляцией индуцируемого гипоксией фактора (HIF); потеря экспрессии гена VHL приводит к активации HIF и повышению экспрессии мишеней HIF, таких как VEGF, что, в свою очередь, связано с развитием НЭО поджелудочной железы [32]. Мутационный анализ НЭО с легочной локализацией также продемонстрировал множественные генетические аберрации, включая мутации FGF2 в больших клетках НЭО, изменения KIT, PTEN, HNF1A и SMO у атипичных карциноидов. Мутации JAK3, NRAS, RB1 и VHL1 — при мелкоклеточном раке легкого и мутации SMAD4 в типичных карциноидах [33].
Карциноидный синдром
Достаточно актуальным является так называемый карциноидный синдром, сопровождающий НЭО. Наличие карциноидного синдрома, возникающего в результате гиперсекреции аминов и пептидов, часто облегчает диагностику НЭО. Энтерохромаффинные клетки или клетки Kulchitsky, входящие в состав диффузных нейроэндокринных клеток кишечника, синтезируют серотонин. Классический карциноидный синдром с эпизодами диареи, гиперемией, бронхоспазмом, гипотензией коррелирует с гиперсекрецией серотонина, поскольку к эффекту серотонина относят расширение сосудов, сужение бронхов и сокращение гладких мышц [34, 35]. Рецепторы серотонина также экспрессируются на субэндокардиальных клетках клапанов сердца, и повышение уровня серотонина вызывает нарушения в работе клапанов [36]. Левые отделы сердца поражаются редко из-за особенностей метаболизма серотонина при перфузии через легкие [37]. Поскольку серотонин из опухолей тонкой кишки выводится посредством системы воротной вены и инактивируется моноаминоксидазами в печени до того, как он достигает системного кровообращения, карциноидный синдром обычно возникает только при наличии очагов в печени или других отдаленных метастазов [38]. Подтверждение диагноза НЭО основывается на измерении содержания 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA) в моче, являющейся метаболитом серотонина, и плазменного гликопротеина CgA, который секретируется вместе с серотонином [39]. Гипопротеинемия обычно сопровождает пациентов с карциноидным синдромом из-за истощения содержания триптофана, являющегося незаменимой аминокислотой [40]. Поскольку выработка никотиновой кислоты зависит от триптофана, то симптомы пеллагры (диарея, дерматит и деменция), указывающие на дефицит никотиновой кислоты, встречаются у пациентов с НЭО [41].
Особенности диагностики НЭО
Для диагностики НЭО применены несколько методов визуализации, в том числе компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, ультразвуковое исследование, сцинтиграфия и позитронно-эмиссионная томография. Локализация опухоли важна, так как хирургическое вмешательство остается оптимальным методом лечения локального процесса [42]. У большинства пациентов с подозрением на НЭО с легочной локализацией первым этапом диагностики является рентгенография грудной клетки, которая является в 90 % случаев информативной [43]. Фибробронхоскопия необходима прежде всего для проведения биопсии [44]. НЭО-опухоли, которые, как правило, выглядят локализованными, расположены в корне легкого, имеют рентгенологические симптомы обструктивной пневмонии [45]. Эндоскопия желудочно-кишечного тракта является предпочтительным методом диагностики НЭО двенадцатиперстной кишки, толстой, прямой кишки и желудка [46]. На ранних стадиях опухоли кишечника сложно обнаружить, поскольку они обычно небольших размеров и ограничиваются стенкой кишечника. В случае если рентгеноскопия с бариевым контрастом или компьютерная томография неубедительны, может быть предпочтительна ангиография, потому что НЭО — гиперваскулярные опухоли. Поскольку НЭО с локализацией в поджелудочной железе обычно экспрессируют рецепторы соматостатина, эффективна радионуклидная диагностика. Октреотид, аналог соматостатина, меченный радионуклидом, таким как 123-I или 111In, связывается с рецептором соматостатина, этот метод является чувствительным для обнаружения первичной опухоли и ее метастазов [47].
Опухолевые маркеры
Обычно изучаемые опухолевые маркеры при НЭО — это сывороточный CgA и 5-HIAA, конечный продукт метаболизма серотонина, который определяется уровнем в 24-часовом образце мочи [48]. Поскольку сывороточный CgA является более чувствительным и широко применимым маркером, чем 5-HIAA, не зависит от уровня серотонина, он предпочтительнее, чем 5-HIAA, для бронхиальных и толстокишечных НЭО, которые обычно не секретируют серотонин [49]. Помимо значения для установки диагноза НЭО, уровень CgA в плазме коррелирует с размером опухоли, дифференцировкой и секреторной активностью, которые, в свою очередь, могут прогнозировать ответ на лечение и общую выживаемость. Быстрое повышение уровня CgA, по-видимому, указывает на плохой прогноз [50]. Помимо CgA и 5-HIAA, НЭО, как известно, продуцируют множество биоактивных аминов и пептидов, таких как 5-гидрокситриптамин, 5-гидрокситриптофан, серотонин, инсулин, гастрин, глюкагон, соматостатин, вазоактивный кишечный пептид, гормон роста, адренокортикотропный гормон, меланоцитстимулирующий гормон, полипептид поджелудочной железы, кальцитонин, панкреастатин и т.д., что приводит к относительно редким, но уникальным клиническим синдромам [51].
Лечение НЭО
НЭО являются гетерогенным и сложным типом опухоли. Для лечения данной патологии требуется многопрофильная помощь, включая химиотерапевтов, радиологов, хирургов, патоморфологов, эндокринологов, пульмонологов и гастроэнтерологов (рис. 2).
Рисунок 2. Мультидисциплинарный подход к лечению НЭО [52]
Figure 2. Multidisciplinary approach to NET therapy [52]
Основным методом лечения является хирургический с лечебной целью, если это осуществимо технически. Необходимость адъювантной терапии сомнительна [53]. В случае если операция невозможна из-за распространенности заболевания, так как большинство НЭО диагностируются на продвинутой стадии, лекарственная терапия проводится для уменьшения симптомов и контроля за заболеванием [54]. Хирургическое лечение показано для паллиативного удаления опухоли, чтобы уменьшить опухолевую нагрузку или снизить выработку гормонов. При поражении печени НЭО, учитывая, что большинство из них гиперваскулярны, показано проведение абляционной терапии, трансартериальной эмболизации, трансартериальной химиоэмболизации и селективной лучевой терапии с микросферами иттрия-90 [55]. Системные, т.е. нехирургические методы лечения включают аналоги соматостатина, радионуклидную терапию пептидных рецепторов (PRRT), низкие дозы интерферона, эверолимус, сунитиниб, бевацизумаб, и цитотоксические режимы [56][57].
На рисунке 3 представлен алгоритм обследований и лечения НЭО в зависимости от локализации, степени дифференцировки и распространенности опухоли.
Рисунок 3. Алгоритм обследований и лечения НЭО [52]
Figure 3. NET check-up and treatment algorithm [52]
Заключение
НЭО — это гетерогенная популяция подтипов и морфологических вариантов злокачественных новообразований от NEN и pNET до мелкоклеточного рака легкого и крупноклеточных NEC. Эти опухоли исторически объединялись в однородную группу и характеризовались одним общим термином на основе одного общего фактора — экспрессии нейроэндокринных маркеров, таких как CgA и Syn. Однако в качестве общего название «нейроэндокринная система» может принести больше вреда, чем пользы, поскольку подразумевает биологически «безвредное» поведение для опухоли. Различная степень дифференцировки характеризует различие в клиническом течении этой группы опухолевых заболеваний. Исследование Tang et al. в 2016 году показало, что НЭО бронхолегочной системы следует рассматривать как варианты SCLC и лечить их платиносодержащими комбинациями, а не аналогами соматостатина.
Новые возможности лечения пациентов с НЭО, прогноз при которых остается неблагоприятным, открываются в последние годы. Ингибиторы контрольных точек, такие как ниволумаб или пембролизумаб, представляют собой новые соединения, которые изучаются для терапии НЭО особенно при G3. При карциноме Меркеля, которая также представляет собой НЭО, пембролизумаб в качестве терапии первой линии привел к объективному ответу у 56 %. Другой подход — оценка новых таргетных препаратов. Например, повышенное содержание дельта-подобного белка 3 (DLL3) было обнаружено при легочных НЭО. Антитело против DLL3 будет исследоваться при НЭО в том числе желудочно-кишечных локализаций.
Таким образом, проблемы диагностики, классификации и методов терапии НЭО различных локализаций далеки от решения. Проводимые исследования новых молекул, совершенствование диагностики и хирургической техники позволяют рассчитывать на успехи в лечении данной патологии.
"],"dc.fullRISC":["Введение\nНейроэндокринные опухоли (НЭО) представляют со-\nбой гетерогенную группу злокачественных новооб-\nразований с разнообразной морфологией и номенкла-\nтурой [1]. Термин «нейроэндокринные» применяется\nк клеткам, имеющим свойства «нервных» и «эндокрин-\nных». «Нейро» — свойство на основе наличия гранул\nплотного ядра (DCGs 4), которые, в свою очередь, по-\nхожи на DCG, присутствующие в серотонинергиче-\nских нейронах. Однако, в отличие от нейронов, клетки\nнейроэндокринных опухолей не содержат синапсов.\n«Эндокринное» свойство относится к синтезу и секре-\nции моноаминов. Нейроэндокринная (NE) система\nвключает эндокринные железы, такие как гипофиз, па-\nращитовидные железы и надпочечники, а также ткань\nэндокринных островков щитовидной железы и под-\nжелудочной железы. Также в эндокринных клетках\nпищеварительной системы и дыхательных путей [2, 3].\nИсторически высокодифференцированные НЭО назы-\nвались карциноидными опухолями, термин, который\nпривел к разного рода ошибкам и путанице в классифи-\nкациях. Учитывая распределение NE клеток по всему\nтелу, были описаны случаи НЭО в центральной нерв-\nной системе, дыхательных путях, гортани, желудочно-\nкишечном тракте, щитовидной железе, коже, молочной\nжелезе и мочеполовой системе. Желудочно-кишечный\nтракт и легкие являются наиболее частыми локализа-\nциями первичных НЭО. В настоящее время, основы-\nваясь на клиническом течении, данных морфологии\nи индекса Ki67, НЭО обычно делятся на категории, ана-\nлогичные лимфомам, как индолентные опухоли низкой\nстепени злокачественности и агрессивные карциномы\nвысокой степени злокачественности [4]. Это разделе-\nние очень важно для прогноза и выбора лечения [5].\nИндолентные опухоли имеют тенденцию к продолжи-\nтельному клиническому течению с низким риском от-\nдаленных метастазов даже при отсутствии лечения,\nтогда как агрессивные карциномы, такие как мелко-\nклеточная карцинома легких, быстро прогрессируют\nи имеют плохой прогноз [6].\nЦель исследования: Обобщение данных о нейроэн-\nдокринных опухолях, эпидемиологии, особенностях\nдиагностики и лечения. Поиск литературы произво-\nдился в системах Scopus, Web of Science, MedLine, The\nCochrane Library, EMBASE, Global Health, CyberLeninka,\nРИНЦ, включались публикации, характеризующие со-\nвременные и исторические аспекты, отражающие со-\nстояние и возможности диагностики и лечения НЭО.\nЭпидемиология нейроэндокринных\nопухолей\nДанные об эпидемиологии НЭО различны. По мнению\nнекоторых авторов, НЭО составляют около 0,5 % всех\nвновь диагностированных злокачественных новооб-\nразований [7]. Заболеваемость, которая увеличивается,\nвозможно, из-за повышения качества диагностики, со-\nставляет примерно 5,86 на 100 000 в год, с преоблада-\nнием женщин, соотношение по полу составляет около\n2,5:1 [7, 8]. Распространенность, которая оценивается\nв 103 312 случаев в США, соответствует критериям\nстатуса орфанных заболеваний [9, 10]. Наиболее часто\nпервичной локализацией является желудочно-кишеч-\nный тракт (62–67 %) и легкое (22–27 %). От 12 до 22 %\nпациентов на момент обращения имели метастатиче-\nское заболевание [7]. Большинство случаев НЭО воз-\nникают спорадически. Курение или употребление алко-\nголя не увеличивает риск развития НЭО. НЭО G1 чаще\nвстречаются у афроамериканцев, чем у белых, в то вре-\nмя как карциноиды бронха поражают преимуществен-\nно европеоидов [11, 12].\nВ Российской Федерации данные о распространен-\nности и заболеваемости НЭО в статистических отче-\nтах не представлены [13]. В отчетах по злокачествен-\nным новообразованиям нейроэндокринные опухоли\nв отдельную локализацию не выносятся, а кодируются\nпо органной принадлежности, например как С16 —\nзлокачественные новообразования желудка или С34 —\nзлокачественные новообразования легкого.\nМорфология нейроэндокринных опухолей\nВысокодифференцированные клетки НЭО содержат\nбольшое количество нейросекреторных гранул с ин-\nтенсивной экспрессией нейроэндокринных маркеров,\nтаких как хромогранин A (CgA) и синаптофизин (Syn).\nЭти гранулы обычно расположены в виде хорошо раз-\nвитого «органоида» или нейроэндокринной системы\nв форме с гнездовым, трабекулярным или извилистым\nростом [14]. Опухолевые клетки маленькие, с относи-\nтельно однородными овальными ядрами, незаметны\nядрышки и мелкие или крупнозернистые глыбы хрома-\nтина, часто описываемые как «соль и перец» [15].\nТерминология и классификация НЭО\nТерминология НЭО является несколько запутанной\nс тех пор, как патолог Зигфрид Оберндорфер впервые\nприменил термин «карциноид». На рубеже ХХ века\nкарциноид означал «подобный карциноме» [16]. Это\nописание относилось к доброкачественному течению\nморфологически атипичной опухоли тонкой кишки\n[17]. Опухоль состояла из аргентаффинных и арги-\nрофильных клеток, так называемых из-за отноше-\nния к солям серебра. Термин «карциноид», в свою\nочередь, подвергался критике, так как являлся не-\nточным и объединял различные опухоли, различаю-\nщиеся по этиологии, прогнозу и лечению, что, в свою\nочередь, приводило к терминологической путанице\nи диагностической недостоверности [18, 19]. Зигфрид\nОберндорфер ошибочно предположил, что описывае-\nмая им опухоль является доброкачественной, но впо-\nследствии была отмечена ее склонность к рецидивиро-\nванию и метастазированию.\nВ 1963 году Williams and Sandler классифицировали\nкарциноиды согласно эмбриональным отделам пище-\nварительного тракта, то есть передней кишки (брон-\nхолегочная, желудочная, двенадцатиперстная, желчная\nи поджелудочные локализации), средней кишки (тощая\nкишка, подвздошная кишка, аппендикс и проксималь-\nный отдел толстой кишки) и задней кишки (дистальный отдел ободочной и прямой кишки) [18]. На рисунке 1\nпредставлена данная классификация.\nВ 1980 году Всемирная организация здравоохранения\n(ВОЗ) применила термин «карциноид» для описания\nвсех НЭО, кроме легочных нейроэндокринных опухо-\nлей (pNET), выделенных как отдельная локализация\n[20]. Эта классификация ВОЗ вызвала больше термино-\nлогической путаницы, так как патоморфологи терми-\nном «карциноид» называли все опухоли эндокринной\nсистемы, а клиницисты применяли этот термин к паци-\nентам, имеющим специфический карциноидный син-\nдром, то есть совокупность кожных и системных при-\nзнаков и симптомов, включая приливы крови, диарею\nи бронхоспазм, связанные с гиперсекрецией вазоактив-\nных аминов (серотонина и гистамина) [21, 22].\nВ 1999 году классификация Travis-WHO разделила ле-\nгочные и тимусные НЭО на четыре подтипа. Принцип\nклассификации основан на агрессивности заболевания:\nтипичные карциноидные опухоли с низкой степенью\nзлокачественности с высокой продолжительностью\nжизни, атипичные карциноидные опухоли с промежу-\nточной дифференцировкой и более агрессивным кли-\nническим течением, крупноклеточная нейроэндокрин-\nная карцинома (LCNEC) и мелкоклеточная карцинома\nлегкого (SCLC) с высокой степенью злокачественности\nи плохим прогнозом [23].\nВ 2000 г. ВОЗ подготовила пересмотренный вариант\nклассификации НЭО желудочно-кишечного тракта\nи поджелудочной железы. В этой классификации тер-\nмин «карциноид» не использовался, применялся тер-\nмин «НЭО». Выделили три гистологические категории\nнезависимо от локализации:\n• высокодифференцированная нейроэндокринная\nопухоль;\n• умеренно дифференцированная нейроэндокринная\nопухоль;\n• низкодифференцированная нейроэндокринная кар-\nцинома с высокой степенью злокачественности [24].\nВ 2004 году ВОЗ предложила классификацию новооб-\nразований легкого и тимуса. Все НЭО делились на три\nгруппы по митотическому индексу и наличию некро-\nзов [25].\nВ 2010 году появилась последняя версия классифика-\nции ВОЗ, которая переопределила всю группу опухолей\nкак НЭО. НЭО с локализацией в желудочно-кишечном\nтракте подразделяются в соответствии с их митотиче-\nским числом или индексом Ki67, ассоциированными\nс клеточной пролиферацией.\nВ 2015 году по NCCN рекомендуется включение сте-\nпени дифференцировки опухолей, скорости митоза\nи Ki67 в патологоанатомическое заключение с указа-\nнием конкретной схемы классификации [26]. Таким\nобразом, на настоящем этапе с учетом отсутствия про-\nстой, практичной и общепринятой системы номенкла-\nтуры и классификации укоренившиеся термины, такие\nкак «карциноид» и «атипичный карциноид», применя-\nются в отношении к НЭО с легочной локализацией.\nПрименение данных терминов потенциально вводит\nв заблуждение.\nГенетические аспекты НЭО\nБольшинство НЭО являются спорадическими заболе-\nваниями. Имеются данные о наследственных синдро-\nмах, которые предрасполагают к развитию НЭО. Они\nвключают множественную эндокринную неоплазию 1\nтипа (MEN-1), MEN-2, синдром фон Гиппеля — Линдау\n(VHL), нейрофиброматоз и туберозный склероз (бо-\nлезнь Бурневилля) [27, 28]. Мутации в протоонкогене\nRET связаны с MEN-2A [29]. Геномные исследования\nпри НЭО поджелудочной железы по данным Jiao et\nal. выявили мутации в пути mTORу 15 % пациентов,\nчто является обоснованием для терапии ингибито-\nрами mTOR [30, 31]. Обильная васкуляризация НЭО\nсвидетельствует о подавлении сосудистого фактора\nроста эндотелия (VEGF), что, в свою очередь, опреде-\nляет терапевтический эффект соответствующей тера-\nпии. Ген VHL связан с регуляцией индуцируемого ги-\nпоксией фактора (HIF); потеря экспрессии гена VHL\nприводит к активации HIF и повышению экспрессии\nмишеней HIF, таких как VEGF, что, в свою очередь,\nсвязано с развитием НЭО поджелудочной железы [32].\nМутационный анализ НЭО с легочной локализацией\nтакже продемонстрировал множественные генетиче-\nские аберрации, включая мутации FGF2 в больших\nклетках НЭО, изменения KIT, PTEN, HNF1A и SMO\nу атипичных карциноидов. Мутации JAK3, NRAS, RB1\nи VHL1 — при мелкоклеточном раке легкого и мутации\nSMAD4 в типичных карциноидах [33].\n\n\n\n\n\nКарциноидный синдром\nДостаточно актуальным является так называемый кар-\nциноидный синдром, сопровождающий НЭО. Наличие\nкарциноидного синдрома, возникающего в результа-\nте гиперсекреции аминов и пептидов, часто облегча-\nет диагностику НЭО. Энтерохромаффинные клетки\nили клетки Kulchitsky, входящие в состав диффузных\nнейроэндокринных клеток кишечника, синтезиру-\nют серотонин. Классический карциноидный синдром\nс эпизодами диареи, гиперемией, бронхоспазмом, ги-\nпотензией коррелирует с гиперсекрецией серотонина,\nпоскольку к эффекту серотонина относят расширение\nсосудов, сужение бронхов и сокращение гладких мышц\n[34, 35]. Рецепторы серотонина также экспрессируют-\nся на субэндокардиальных клетках клапанов сердца,\nи повышение уровня серотонина вызывает нарушения\nв работе клапанов [36]. Левые отделы сердца поражают-\nся редко из-за особенностей метаболизма серотонина\nпри перфузии через легкие [37]. Поскольку серотонин\nиз опухолей тонкой кишки выводится посредством си-\nстемы воротной вены и инактивируется моноаминок-\nсидазами в печени до того, как он достигает системного\nкровообращения, карциноидный синдром обычно воз-\nникает только при наличии очагов в печени или дру-\nгих отдаленных метастазов [38]. Подтверждение диа-\nгноза НЭО основывается на измерении содержания\n5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA) в моче,\nявляющейся метаболитом серотонина, и плазменно-\nго гликопротеина CgA, который секретируется вме-\nсте с серотонином [39]. Гипопротеинемия обычно\n\n\n\n\n\nсопровождает пациентов с карциноидным синдромом\nиз-за истощения содержания триптофана, являюще-\nгося незаменимой аминокислотой [40]. Поскольку вы-\nработка никотиновой кислоты зависит от триптофана,\nто симптомы пеллагры (диарея, дерматит и деменция),\nуказывающие на дефицит никотиновой кислоты, встре-\nчаются у пациентов с НЭО [41].\nОсобенности диагностики НЭО\nДля диагностики НЭО применены несколько методов\nвизуализации, в том числе компьютерная томография,\nмагнитно-резонансная томография, ультразвуковое ис-\nследование, сцинтиграфия и позитронно-эмиссионная\nтомография. Локализация опухоли важна, так как хи-\nрургическое вмешательство остается оптимальным ме-\nтодом лечения локального процесса [42]. У большинства\nпациентов с подозрением на НЭО с легочной локали-\nзацией первым этапом диагностики является рент-\nгенография грудной клетки, которая является в 90 %\nслучаев информативной [43]. Фибробронхоскопия не-\nобходима прежде всего для проведения биопсии [44].\nНЭО-опухоли, которые, как правило, выглядят лока-\nлизованными, расположены в корне легкого, имеют\nрентгенологические симптомы обструктивной пневмо-\nнии [45]. Эндоскопия желудочно-кишечного тракта яв-\nляется предпочтительным методом диагностики НЭО\nдвенадцатиперстной кишки, толстой, прямой кишки\nи желудка [46]. На ранних стадиях опухоли кишечни-\nка сложно обнаружить, поскольку они обычно неболь-\nших размеров и ограничиваются стенкой кишечника.\nВ случае если рентгеноскопия с бариевым контрастом\nили компьютерная томография неубедительны, может\nбыть предпочтительна ангиография, потому что НЭО —\nгиперваскулярные опухоли. Поскольку НЭО с локали-\nзацией в поджелудочной железе обычно экспрессируют\nрецепторы соматостатина, эффективна радионуклид-\nная диагностика. Октреотид, аналог соматостатина,\nмеченный радионуклидом, таким как 123-I или 111In,\nсвязывается с рецептором соматостатина, этот метод\nявляется чувствительным для обнаружения первичной\nопухоли и ее метастазов [47].\nОпухолевые маркеры\nОбычно изучаемые опухолевые маркеры при НЭО —\nэто сывороточный CgA и 5-HIAA, конечный про-\nдукт метаболизма серотонина, который определяется\nуровнем в 24-часовом образце мочи [48]. Поскольку\nсывороточный CgA является более чувствительным\nи широко применимым маркером, чем 5-HIAA, не за-\nвисит от уровня серотонина, он предпочтительнее, чем\n5-HIAA, для бронхиальных и толстокишечных НЭО, ко-\nторые обычно не секретируют серотонин [49]. Помимо\nзначения для установки диагноза НЭО, уровень CgA\nв плазме коррелирует с размером опухоли, диффе-\nренцировкой и секреторной активностью, которые,\nв свою очередь, могут прогнозировать ответ на лечение\nи общую выживаемость. Быстрое повышение уров-\nня CgA, по-видимому, указывает на плохой про-\nгноз [50]. Помимо CgA и 5-HIAA, НЭО, как известно, продуцируют множество биоактивных аминов и пепти-\nдов, таких как 5-гидрокситриптамин, 5-гидрокситрип-\nтофан, серотонин, инсулин, гастрин, глюкагон, сомато-\nстатин, вазоактивный кишечный пептид, гормон роста,\nадренокортикотропный гормон, меланоцитстимули-\nрующий гормон, полипептид поджелудочной железы,\nкальцитонин, панкреастатин и т.д., что приводит к от-\nносительно редким, но уникальным клиническим син-\nдромам [51].\nЛечение НЭО\nНЭО являются гетерогенным и сложным типом опу-\nхоли. Для лечения данной патологии требуется много-\nпрофильная помощь, включая химиотерапевтов, ра-\nдиологов, хирургов, патоморфологов, эндокринологов,\nпульмонологов и гастроэнтерологов (рис. 2).\nОсновным методом лечения является хирургический\nс лечебной целью, если это осуществимо технически.\nНеобходимость адъювантной терапии сомнительна\n[53]. В случае если операция невозможна из-за распро-\nстраненности заболевания, так как большинство НЭО\nдиагностируются на продвинутой стадии, лекарствен-\nная терапия проводится для уменьшения симптомов\nи контроля за заболеванием [54]. Хирургическое ле-\nчение показано для паллиативного удаления опухоли,\nчтобы уменьшить опухолевую нагрузку или снизить\nвыработку гормонов. При поражении печени НЭО,\nучитывая, что большинство из них гиперваскулярны,\nпоказано проведение абляционной терапии, трансарте-\nриальной эмболизации, трансартериальной химиоэм-\nболизации и селективной лучевой терапии с микросфе-\nрами иттрия-90 [55]. Системные, т.е. нехирургические\nметоды лечения включают аналоги соматостатина, ра-\nдионуклидную терапию пептидных рецепторов (PRRT),\nнизкие дозы интерферона, эверолимус, сунитиниб, бе-\nвацизумаб, и цитотоксические режимы [56, 57].\n\n\n\nНа рисунке 3 представлен алгоритм обследований\nи лечения НЭО в зависимости от локализации, степени\nдифференцировки и распространенности опухоли.\nЗаключение\nНЭО — это гетерогенная популяция подтипов и мор-\nфологических вариантов злокачественных новообразо-\nваний от NEN и pNET до мелкоклеточного рака легкого\nи крупноклеточных NEC. Эти опухоли исторически объ-\nединялись в однородную группу и характеризовались\nодним общим термином на основе одного общего фак-\nтора — экспрессии нейроэндокринных маркеров, таких\nкак CgA и Syn. Однако в качестве общего название «ней-\nроэндокринная система» может принести больше вре-\nда, чем пользы, поскольку подразумевает биологически\n«безвредное» поведение для опухоли. Различная степень\nдифференцировки характеризует различие в клини-\nческом течении этой группы опухолевых заболеваний.\nИсследование Tang et al. в 2016 году показало, что НЭО\nбронхолегочной системы следует рассматривать как ва-\nрианты SCLC и лечить их платиносодержащими комби-\nнациями, а не аналогами соматостатина.\nНовые возможности лечения пациентов с НЭО, про-\nгноз при которых остается неблагоприятным, откры-\nваются в последние годы. Ингибиторы контрольных\nточек, такие как ниволумаб или пембролизумаб, пред-\nставляют собой новые соединения, которые изучаются\nдля терапии НЭО особенно при G3. При карциноме\nМеркеля, которая также представляет собой НЭО, пем-\nбролизумаб в качестве терапии первой линии привел\nк объективному ответу у 56 %. Другой подход — оценка\nновых таргетных препаратов. Например, повышенное\nсодержание дельта-подобного белка 3 (DLL3) было об-\nнаружено при легочных НЭО. Антитело против DLL3\nбудет исследоваться при НЭО в том числе желудочно-\nкишечных локализаций.\nТаким образом, проблемы диагностики, классифика-\nции и методов терапии НЭО различных локализаций\nдалеки от решения. Проводимые исследования новых\nмолекул, совершенствование диагностики и хирургиче-\nской техники позволяют рассчитывать на успехи в ле-\nчении данной патологии."],"dc.fullRISC.ru":["Введение\nНейроэндокринные опухоли (НЭО) представляют со-\nбой гетерогенную группу злокачественных новооб-\nразований с разнообразной морфологией и номенкла-\nтурой [1]. Термин «нейроэндокринные» применяется\nк клеткам, имеющим свойства «нервных» и «эндокрин-\nных». «Нейро» — свойство на основе наличия гранул\nплотного ядра (DCGs 4), которые, в свою очередь, по-\nхожи на DCG, присутствующие в серотонинергиче-\nских нейронах. Однако, в отличие от нейронов, клетки\nнейроэндокринных опухолей не содержат синапсов.\n«Эндокринное» свойство относится к синтезу и секре-\nции моноаминов. Нейроэндокринная (NE) система\nвключает эндокринные железы, такие как гипофиз, па-\nращитовидные железы и надпочечники, а также ткань\nэндокринных островков щитовидной железы и под-\nжелудочной железы. Также в эндокринных клетках\nпищеварительной системы и дыхательных путей [2, 3].\nИсторически высокодифференцированные НЭО назы-\nвались карциноидными опухолями, термин, который\nпривел к разного рода ошибкам и путанице в классифи-\nкациях. Учитывая распределение NE клеток по всему\nтелу, были описаны случаи НЭО в центральной нерв-\nной системе, дыхательных путях, гортани, желудочно-\nкишечном тракте, щитовидной железе, коже, молочной\nжелезе и мочеполовой системе. Желудочно-кишечный\nтракт и легкие являются наиболее частыми локализа-\nциями первичных НЭО. В настоящее время, основы-\nваясь на клиническом течении, данных морфологии\nи индекса Ki67, НЭО обычно делятся на категории, ана-\nлогичные лимфомам, как индолентные опухоли низкой\nстепени злокачественности и агрессивные карциномы\nвысокой степени злокачественности [4]. Это разделе-\nние очень важно для прогноза и выбора лечения [5].\nИндолентные опухоли имеют тенденцию к продолжи-\nтельному клиническому течению с низким риском от-\nдаленных метастазов даже при отсутствии лечения,\nтогда как агрессивные карциномы, такие как мелко-\nклеточная карцинома легких, быстро прогрессируют\nи имеют плохой прогноз [6].\nЦель исследования: Обобщение данных о нейроэн-\nдокринных опухолях, эпидемиологии, особенностях\nдиагностики и лечения. Поиск литературы произво-\nдился в системах Scopus, Web of Science, MedLine, The\nCochrane Library, EMBASE, Global Health, CyberLeninka,\nРИНЦ, включались публикации, характеризующие со-\nвременные и исторические аспекты, отражающие со-\nстояние и возможности диагностики и лечения НЭО.\nЭпидемиология нейроэндокринных\nопухолей\nДанные об эпидемиологии НЭО различны. По мнению\nнекоторых авторов, НЭО составляют около 0,5 % всех\nвновь диагностированных злокачественных новооб-\nразований [7]. Заболеваемость, которая увеличивается,\nвозможно, из-за повышения качества диагностики, со-\nставляет примерно 5,86 на 100 000 в год, с преоблада-\nнием женщин, соотношение по полу составляет около\n2,5:1 [7, 8]. Распространенность, которая оценивается\nв 103 312 случаев в США, соответствует критериям\nстатуса орфанных заболеваний [9, 10]. Наиболее часто\nпервичной локализацией является желудочно-кишеч-\nный тракт (62–67 %) и легкое (22–27 %). От 12 до 22 %\nпациентов на момент обращения имели метастатиче-\nское заболевание [7]. Большинство случаев НЭО воз-\nникают спорадически. Курение или употребление алко-\nголя не увеличивает риск развития НЭО. НЭО G1 чаще\nвстречаются у афроамериканцев, чем у белых, в то вре-\nмя как карциноиды бронха поражают преимуществен-\nно европеоидов [11, 12].\nВ Российской Федерации данные о распространен-\nности и заболеваемости НЭО в статистических отче-\nтах не представлены [13]. В отчетах по злокачествен-\nным новообразованиям нейроэндокринные опухоли\nв отдельную локализацию не выносятся, а кодируются\nпо органной принадлежности, например как С16 —\nзлокачественные новообразования желудка или С34 —\nзлокачественные новообразования легкого.\nМорфология нейроэндокринных опухолей\nВысокодифференцированные клетки НЭО содержат\nбольшое количество нейросекреторных гранул с ин-\nтенсивной экспрессией нейроэндокринных маркеров,\nтаких как хромогранин A (CgA) и синаптофизин (Syn).\nЭти гранулы обычно расположены в виде хорошо раз-\nвитого «органоида» или нейроэндокринной системы\nв форме с гнездовым, трабекулярным или извилистым\nростом [14]. Опухолевые клетки маленькие, с относи-\nтельно однородными овальными ядрами, незаметны\nядрышки и мелкие или крупнозернистые глыбы хрома-\nтина, часто описываемые как «соль и перец» [15].\nТерминология и классификация НЭО\nТерминология НЭО является несколько запутанной\nс тех пор, как патолог Зигфрид Оберндорфер впервые\nприменил термин «карциноид». На рубеже ХХ века\nкарциноид означал «подобный карциноме» [16]. Это\nописание относилось к доброкачественному течению\nморфологически атипичной опухоли тонкой кишки\n[17]. Опухоль состояла из аргентаффинных и арги-\nрофильных клеток, так называемых из-за отноше-\nния к солям серебра. Термин «карциноид», в свою\nочередь, подвергался критике, так как являлся не-\nточным и объединял различные опухоли, различаю-\nщиеся по этиологии, прогнозу и лечению, что, в свою\nочередь, приводило к терминологической путанице\nи диагностической недостоверности [18, 19]. Зигфрид\nОберндорфер ошибочно предположил, что описывае-\nмая им опухоль является доброкачественной, но впо-\nследствии была отмечена ее склонность к рецидивиро-\nванию и метастазированию.\nВ 1963 году Williams and Sandler классифицировали\nкарциноиды согласно эмбриональным отделам пище-\nварительного тракта, то есть передней кишки (брон-\nхолегочная, желудочная, двенадцатиперстная, желчная\nи поджелудочные локализации), средней кишки (тощая\nкишка, подвздошная кишка, аппендикс и проксималь-\nный отдел толстой кишки) и задней кишки (дистальный отдел ободочной и прямой кишки) [18]. На рисунке 1\nпредставлена данная классификация.\nВ 1980 году Всемирная организация здравоохранения\n(ВОЗ) применила термин «карциноид» для описания\nвсех НЭО, кроме легочных нейроэндокринных опухо-\nлей (pNET), выделенных как отдельная локализация\n[20]. Эта классификация ВОЗ вызвала больше термино-\nлогической путаницы, так как патоморфологи терми-\nном «карциноид» называли все опухоли эндокринной\nсистемы, а клиницисты применяли этот термин к паци-\nентам, имеющим специфический карциноидный син-\nдром, то есть совокупность кожных и системных при-\nзнаков и симптомов, включая приливы крови, диарею\nи бронхоспазм, связанные с гиперсекрецией вазоактив-\nных аминов (серотонина и гистамина) [21, 22].\nВ 1999 году классификация Travis-WHO разделила ле-\nгочные и тимусные НЭО на четыре подтипа. Принцип\nклассификации основан на агрессивности заболевания:\nтипичные карциноидные опухоли с низкой степенью\nзлокачественности с высокой продолжительностью\nжизни, атипичные карциноидные опухоли с промежу-\nточной дифференцировкой и более агрессивным кли-\nническим течением, крупноклеточная нейроэндокрин-\nная карцинома (LCNEC) и мелкоклеточная карцинома\nлегкого (SCLC) с высокой степенью злокачественности\nи плохим прогнозом [23].\nВ 2000 г. ВОЗ подготовила пересмотренный вариант\nклассификации НЭО желудочно-кишечного тракта\nи поджелудочной железы. В этой классификации тер-\nмин «карциноид» не использовался, применялся тер-\nмин «НЭО». Выделили три гистологические категории\nнезависимо от локализации:\n• высокодифференцированная нейроэндокринная\nопухоль;\n• умеренно дифференцированная нейроэндокринная\nопухоль;\n• низкодифференцированная нейроэндокринная кар-\nцинома с высокой степенью злокачественности [24].\nВ 2004 году ВОЗ предложила классификацию новооб-\nразований легкого и тимуса. Все НЭО делились на три\nгруппы по митотическому индексу и наличию некро-\nзов [25].\nВ 2010 году появилась последняя версия классифика-\nции ВОЗ, которая переопределила всю группу опухолей\nкак НЭО. НЭО с локализацией в желудочно-кишечном\nтракте подразделяются в соответствии с их митотиче-\nским числом или индексом Ki67, ассоциированными\nс клеточной пролиферацией.\nВ 2015 году по NCCN рекомендуется включение сте-\nпени дифференцировки опухолей, скорости митоза\nи Ki67 в патологоанатомическое заключение с указа-\nнием конкретной схемы классификации [26]. Таким\nобразом, на настоящем этапе с учетом отсутствия про-\nстой, практичной и общепринятой системы номенкла-\nтуры и классификации укоренившиеся термины, такие\nкак «карциноид» и «атипичный карциноид», применя-\nются в отношении к НЭО с легочной локализацией.\nПрименение данных терминов потенциально вводит\nв заблуждение.\nГенетические аспекты НЭО\nБольшинство НЭО являются спорадическими заболе-\nваниями. Имеются данные о наследственных синдро-\nмах, которые предрасполагают к развитию НЭО. Они\nвключают множественную эндокринную неоплазию 1\nтипа (MEN-1), MEN-2, синдром фон Гиппеля — Линдау\n(VHL), нейрофиброматоз и туберозный склероз (бо-\nлезнь Бурневилля) [27, 28]. Мутации в протоонкогене\nRET связаны с MEN-2A [29]. Геномные исследования\nпри НЭО поджелудочной железы по данным Jiao et\nal. выявили мутации в пути mTORу 15 % пациентов,\nчто является обоснованием для терапии ингибито-\nрами mTOR [30, 31]. Обильная васкуляризация НЭО\nсвидетельствует о подавлении сосудистого фактора\nроста эндотелия (VEGF), что, в свою очередь, опреде-\nляет терапевтический эффект соответствующей тера-\nпии. Ген VHL связан с регуляцией индуцируемого ги-\nпоксией фактора (HIF); потеря экспрессии гена VHL\nприводит к активации HIF и повышению экспрессии\nмишеней HIF, таких как VEGF, что, в свою очередь,\nсвязано с развитием НЭО поджелудочной железы [32].\nМутационный анализ НЭО с легочной локализацией\nтакже продемонстрировал множественные генетиче-\nские аберрации, включая мутации FGF2 в больших\nклетках НЭО, изменения KIT, PTEN, HNF1A и SMO\nу атипичных карциноидов. Мутации JAK3, NRAS, RB1\nи VHL1 — при мелкоклеточном раке легкого и мутации\nSMAD4 в типичных карциноидах [33].\n\n\n\n\n\nКарциноидный синдром\nДостаточно актуальным является так называемый кар-\nциноидный синдром, сопровождающий НЭО. Наличие\nкарциноидного синдрома, возникающего в результа-\nте гиперсекреции аминов и пептидов, часто облегча-\nет диагностику НЭО. Энтерохромаффинные клетки\nили клетки Kulchitsky, входящие в состав диффузных\nнейроэндокринных клеток кишечника, синтезиру-\nют серотонин. Классический карциноидный синдром\nс эпизодами диареи, гиперемией, бронхоспазмом, ги-\nпотензией коррелирует с гиперсекрецией серотонина,\nпоскольку к эффекту серотонина относят расширение\nсосудов, сужение бронхов и сокращение гладких мышц\n[34, 35]. Рецепторы серотонина также экспрессируют-\nся на субэндокардиальных клетках клапанов сердца,\nи повышение уровня серотонина вызывает нарушения\nв работе клапанов [36]. Левые отделы сердца поражают-\nся редко из-за особенностей метаболизма серотонина\nпри перфузии через легкие [37]. Поскольку серотонин\nиз опухолей тонкой кишки выводится посредством си-\nстемы воротной вены и инактивируется моноаминок-\nсидазами в печени до того, как он достигает системного\nкровообращения, карциноидный синдром обычно воз-\nникает только при наличии очагов в печени или дру-\nгих отдаленных метастазов [38]. Подтверждение диа-\nгноза НЭО основывается на измерении содержания\n5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA) в моче,\nявляющейся метаболитом серотонина, и плазменно-\nго гликопротеина CgA, который секретируется вме-\nсте с серотонином [39]. Гипопротеинемия обычно\n\n\n\n\n\nсопровождает пациентов с карциноидным синдромом\nиз-за истощения содержания триптофана, являюще-\nгося незаменимой аминокислотой [40]. Поскольку вы-\nработка никотиновой кислоты зависит от триптофана,\nто симптомы пеллагры (диарея, дерматит и деменция),\nуказывающие на дефицит никотиновой кислоты, встре-\nчаются у пациентов с НЭО [41].\nОсобенности диагностики НЭО\nДля диагностики НЭО применены несколько методов\nвизуализации, в том числе компьютерная томография,\nмагнитно-резонансная томография, ультразвуковое ис-\nследование, сцинтиграфия и позитронно-эмиссионная\nтомография. Локализация опухоли важна, так как хи-\nрургическое вмешательство остается оптимальным ме-\nтодом лечения локального процесса [42]. У большинства\nпациентов с подозрением на НЭО с легочной локали-\nзацией первым этапом диагностики является рент-\nгенография грудной клетки, которая является в 90 %\nслучаев информативной [43]. Фибробронхоскопия не-\nобходима прежде всего для проведения биопсии [44].\nНЭО-опухоли, которые, как правило, выглядят лока-\nлизованными, расположены в корне легкого, имеют\nрентгенологические симптомы обструктивной пневмо-\nнии [45]. Эндоскопия желудочно-кишечного тракта яв-\nляется предпочтительным методом диагностики НЭО\nдвенадцатиперстной кишки, толстой, прямой кишки\nи желудка [46]. На ранних стадиях опухоли кишечни-\nка сложно обнаружить, поскольку они обычно неболь-\nших размеров и ограничиваются стенкой кишечника.\nВ случае если рентгеноскопия с бариевым контрастом\nили компьютерная томография неубедительны, может\nбыть предпочтительна ангиография, потому что НЭО —\nгиперваскулярные опухоли. Поскольку НЭО с локали-\nзацией в поджелудочной железе обычно экспрессируют\nрецепторы соматостатина, эффективна радионуклид-\nная диагностика. Октреотид, аналог соматостатина,\nмеченный радионуклидом, таким как 123-I или 111In,\nсвязывается с рецептором соматостатина, этот метод\nявляется чувствительным для обнаружения первичной\nопухоли и ее метастазов [47].\nОпухолевые маркеры\nОбычно изучаемые опухолевые маркеры при НЭО —\nэто сывороточный CgA и 5-HIAA, конечный про-\nдукт метаболизма серотонина, который определяется\nуровнем в 24-часовом образце мочи [48]. Поскольку\nсывороточный CgA является более чувствительным\nи широко применимым маркером, чем 5-HIAA, не за-\nвисит от уровня серотонина, он предпочтительнее, чем\n5-HIAA, для бронхиальных и толстокишечных НЭО, ко-\nторые обычно не секретируют серотонин [49]. Помимо\nзначения для установки диагноза НЭО, уровень CgA\nв плазме коррелирует с размером опухоли, диффе-\nренцировкой и секреторной активностью, которые,\nв свою очередь, могут прогнозировать ответ на лечение\nи общую выживаемость. Быстрое повышение уров-\nня CgA, по-видимому, указывает на плохой про-\nгноз [50]. Помимо CgA и 5-HIAA, НЭО, как известно, продуцируют множество биоактивных аминов и пепти-\nдов, таких как 5-гидрокситриптамин, 5-гидрокситрип-\nтофан, серотонин, инсулин, гастрин, глюкагон, сомато-\nстатин, вазоактивный кишечный пептид, гормон роста,\nадренокортикотропный гормон, меланоцитстимули-\nрующий гормон, полипептид поджелудочной железы,\nкальцитонин, панкреастатин и т.д., что приводит к от-\nносительно редким, но уникальным клиническим син-\nдромам [51].\nЛечение НЭО\nНЭО являются гетерогенным и сложным типом опу-\nхоли. Для лечения данной патологии требуется много-\nпрофильная помощь, включая химиотерапевтов, ра-\nдиологов, хирургов, патоморфологов, эндокринологов,\nпульмонологов и гастроэнтерологов (рис. 2).\nОсновным методом лечения является хирургический\nс лечебной целью, если это осуществимо технически.\nНеобходимость адъювантной терапии сомнительна\n[53]. В случае если операция невозможна из-за распро-\nстраненности заболевания, так как большинство НЭО\nдиагностируются на продвинутой стадии, лекарствен-\nная терапия проводится для уменьшения симптомов\nи контроля за заболеванием [54]. Хирургическое ле-\nчение показано для паллиативного удаления опухоли,\nчтобы уменьшить опухолевую нагрузку или снизить\nвыработку гормонов. При поражении печени НЭО,\nучитывая, что большинство из них гиперваскулярны,\nпоказано проведение абляционной терапии, трансарте-\nриальной эмболизации, трансартериальной химиоэм-\nболизации и селективной лучевой терапии с микросфе-\nрами иттрия-90 [55]. Системные, т.е. нехирургические\nметоды лечения включают аналоги соматостатина, ра-\nдионуклидную терапию пептидных рецепторов (PRRT),\nнизкие дозы интерферона, эверолимус, сунитиниб, бе-\nвацизумаб, и цитотоксические режимы [56, 57].\n\n\n\nНа рисунке 3 представлен алгоритм обследований\nи лечения НЭО в зависимости от локализации, степени\nдифференцировки и распространенности опухоли.\nЗаключение\nНЭО — это гетерогенная популяция подтипов и мор-\nфологических вариантов злокачественных новообразо-\nваний от NEN и pNET до мелкоклеточного рака легкого\nи крупноклеточных NEC. Эти опухоли исторически объ-\nединялись в однородную группу и характеризовались\nодним общим термином на основе одного общего фак-\nтора — экспрессии нейроэндокринных маркеров, таких\nкак CgA и Syn. Однако в качестве общего название «ней-\nроэндокринная система» может принести больше вре-\nда, чем пользы, поскольку подразумевает биологически\n«безвредное» поведение для опухоли. Различная степень\nдифференцировки характеризует различие в клини-\nческом течении этой группы опухолевых заболеваний.\nИсследование Tang et al. в 2016 году показало, что НЭО\nбронхолегочной системы следует рассматривать как ва-\nрианты SCLC и лечить их платиносодержащими комби-\nнациями, а не аналогами соматостатина.\nНовые возможности лечения пациентов с НЭО, про-\nгноз при которых остается неблагоприятным, откры-\nваются в последние годы. Ингибиторы контрольных\nточек, такие как ниволумаб или пембролизумаб, пред-\nставляют собой новые соединения, которые изучаются\nдля терапии НЭО особенно при G3. При карциноме\nМеркеля, которая также представляет собой НЭО, пем-\nбролизумаб в качестве терапии первой линии привел\nк объективному ответу у 56 %. Другой подход — оценка\nновых таргетных препаратов. Например, повышенное\nсодержание дельта-подобного белка 3 (DLL3) было об-\nнаружено при легочных НЭО. Антитело против DLL3\nбудет исследоваться при НЭО в том числе желудочно-\nкишечных локализаций.\nТаким образом, проблемы диагностики, классифика-\nции и методов терапии НЭО различных локализаций\nдалеки от решения. Проводимые исследования новых\nмолекул, совершенствование диагностики и хирургиче-\nской техники позволяют рассчитывать на успехи в ле-\nчении данной патологии."],"dc.height":["825"],"dc.height.ru":["825"],"dc.originalFileName":["art10-ris3_opt.jpeg"],"dc.originalFileName.ru":["art10-ris3_opt.jpeg"],"dc.subject.ru":["нейроэндокринная опухоль","карциноид","карциноидный синдром","аналоги соматостатина","классификация опухолей"],"dc.title.ru":["Нейроэндокринные опухоли. Обзор литературы"],"dc.width":["827"],"dc.width.ru":["827"],"dc.issue.volume":["11"],"dc.issue.number":["2"],"dc.pages":["174-182"],"dc.rights":["CC BY 4.0"],"dc.section":["LITERATURE REVIEW","ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.section.en":["LITERATURE REVIEW"],"dc.section.ru":["ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.source":["Creative surgery and oncology","Креативная хирургия и онкология"],"dc.source.en":["Creative surgery and oncology"],"dc.source.ru":["Креативная хирургия и онкология"],"author":["К. В. Меньшиков","K. V. Menshikov","А. В. Султанбаев","A. V. Sultanbaev","Ш. И. Мусин","Sh. I. Musin","И. А. Меньшикова","I. A. Menshikova","А. Ф. Насретдинов","A. F. Nasretdinov","Н. И. Султанбаева","N. I. Sultanbaeva","И. Р. Шайхутдинов","I. R. Shaykhutdinov"],"author_keyword":["К. В. Меньшиков","K. V. Menshikov","А. В. Султанбаев","A. V. Sultanbaev","Ш. И. Мусин","Sh. I. Musin","И. А. Меньшикова","I. A. Menshikova","А. Ф. Насретдинов","A. F. Nasretdinov","Н. И. Султанбаева","N. I. Sultanbaeva","И. Р. Шайхутдинов","I. R. Shaykhutdinov"],"author_ac":["к. в. меньшиков\n|||\nК. В. Меньшиков","k. v. menshikov\n|||\nK. V. Menshikov","а. в. султанбаев\n|||\nА. В. Султанбаев","a. v. sultanbaev\n|||\nA. V. Sultanbaev","ш. и. мусин\n|||\nШ. И. Мусин","sh. i. musin\n|||\nSh. I. Musin","и. а. меньшикова\n|||\nИ. А. Меньшикова","i. a. menshikova\n|||\nI. A. Menshikova","а. ф. насретдинов\n|||\nА. Ф. Насретдинов","a. f. nasretdinov\n|||\nA. F. Nasretdinov","н. и. султанбаева\n|||\nН. И. Султанбаева","n. i. sultanbaeva\n|||\nN. I. Sultanbaeva","и. р. шайхутдинов\n|||\nИ. Р. Шайхутдинов","i. r. shaykhutdinov\n|||\nI. R. Shaykhutdinov"],"author_filter":["к. в. меньшиков\n|||\nК. В. Меньшиков","k. v. menshikov\n|||\nK. V. Menshikov","а. в. султанбаев\n|||\nА. В. Султанбаев","a. v. sultanbaev\n|||\nA. V. Sultanbaev","ш. и. мусин\n|||\nШ. И. Мусин","sh. i. musin\n|||\nSh. I. Musin","и. а. меньшикова\n|||\nИ. А. Меньшикова","i. a. menshikova\n|||\nI. A. Menshikova","а. ф. насретдинов\n|||\nА. Ф. Насретдинов","a. f. nasretdinov\n|||\nA. F. Nasretdinov","н. и. султанбаева\n|||\nН. И. Султанбаева","n. i. sultanbaeva\n|||\nN. I. Sultanbaeva","и. р. шайхутдинов\n|||\nИ. Р. Шайхутдинов","i. r. shaykhutdinov\n|||\nI. R. Shaykhutdinov"],"dc.author.name":["К. В. Меньшиков","K. V. Menshikov","А. В. Султанбаев","A. V. Sultanbaev","Ш. И. Мусин","Sh. I. Musin","И. А. Меньшикова","I. A. Menshikova","А. Ф. Насретдинов","A. F. Nasretdinov","Н. И. Султанбаева","N. I. Sultanbaeva","И. Р. Шайхутдинов","I. R. Shaykhutdinov"],"dc.author.name.ru":["К. В. Меньшиков","А. В. Султанбаев","Ш. И. Мусин","И. А. Меньшикова","А. Ф. Насретдинов","Н. И. Султанбаева","И. Р. Шайхутдинов"],"dc.author.affiliation":["Республиканский клинический онкологический диспансер; Башкирский государственный медицинский университет","Republican Clinical Oncological Dispensary; Bashkir State Medical University","Республиканский клинический онкологический диспансер","Republican Clinical Oncological Dispensary","Республиканский клинический онкологический диспансер","Republican Clinical Oncological Dispensary","Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University","Республиканский клинический онкологический диспансер","Republican Clinical Oncological Dispensary","Республиканский клинический онкологический диспансер","Republican Clinical Oncological Dispensary","Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University"],"dc.author.affiliation.ru":["Республиканский клинический онкологический диспансер; Башкирский государственный медицинский университет","Республиканский клинический онкологический диспансер","Республиканский клинический онкологический диспансер","Башкирский государственный медицинский университет","Республиканский клинический онкологический диспансер","Республиканский клинический онкологический диспансер","Башкирский государственный медицинский университет"],"dc.author.full":["К. В. Меньшиков | Республиканский клинический онкологический диспансер; Башкирский государственный медицинский университет","K. V. Menshikov | Republican Clinical Oncological Dispensary; Bashkir State Medical University","А. В. Султанбаев | Республиканский клинический онкологический диспансер","A. V. Sultanbaev | Republican Clinical Oncological Dispensary","Ш. И. Мусин | Республиканский клинический онкологический диспансер","Sh. I. Musin | Republican Clinical Oncological Dispensary","И. А. Меньшикова | Башкирский государственный медицинский университет","I. A. Menshikova | Bashkir State Medical University","А. Ф. Насретдинов | Республиканский клинический онкологический диспансер","A. F. Nasretdinov | Republican Clinical Oncological Dispensary","Н. И. Султанбаева | Республиканский клинический онкологический диспансер","N. I. Sultanbaeva | Republican Clinical Oncological Dispensary","И. Р. Шайхутдинов | Башкирский государственный медицинский университет","I. R. Shaykhutdinov | Bashkir State Medical University"],"dc.author.full.ru":["К. В. Меньшиков | Республиканский клинический онкологический диспансер; Башкирский государственный медицинский университет","А. В. Султанбаев | Республиканский клинический онкологический диспансер","Ш. И. Мусин | Республиканский клинический онкологический диспансер","И. А. Меньшикова | Башкирский государственный медицинский университет","А. Ф. Насретдинов | Республиканский клинический онкологический диспансер","Н. И. Султанбаева | Республиканский клинический онкологический диспансер","И. Р. Шайхутдинов | Башкирский государственный медицинский университет"],"dc.author.name.en":["K. V. Menshikov","A. V. Sultanbaev","Sh. I. Musin","I. A. Menshikova","A. F. Nasretdinov","N. I. Sultanbaeva","I. R. Shaykhutdinov"],"dc.author.affiliation.en":["Republican Clinical Oncological Dispensary; Bashkir State Medical University","Republican Clinical Oncological Dispensary","Republican Clinical Oncological Dispensary","Bashkir State Medical University","Republican Clinical Oncological Dispensary","Republican Clinical Oncological Dispensary","Bashkir State Medical University"],"dc.author.full.en":["K. V. Menshikov | Republican Clinical Oncological Dispensary; Bashkir State Medical University","A. V. Sultanbaev | Republican Clinical Oncological Dispensary","Sh. I. Musin | Republican Clinical Oncological Dispensary","I. A. Menshikova | Bashkir State Medical University","A. F. Nasretdinov | Republican Clinical Oncological Dispensary","N. I. Sultanbaeva | Republican Clinical Oncological Dispensary","I. R. Shaykhutdinov | Bashkir State Medical University"],"dc.authors":["{\"authors\": [{\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0003-3734-2779\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440; \\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u041a. \\u0412. \\u041c\\u0435\\u043d\\u044c\\u0448\\u0438\\u043a\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0003-3734-2779\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncological Dispensary; Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"K. V. Menshikov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0003-0996-5995\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440\", \"full_name\": \"\\u0410. \\u0412. \\u0421\\u0443\\u043b\\u0442\\u0430\\u043d\\u0431\\u0430\\u0435\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0003-0996-5995\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncological Dispensary\", \"full_name\": \"A. V. Sultanbaev\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0003-1185-977X\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440\", \"full_name\": \"\\u0428. \\u0418. \\u041c\\u0443\\u0441\\u0438\\u043d\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0003-1185-977X\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncological Dispensary\", \"full_name\": \"Sh. I. Musin\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-8665-8895\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0418. \\u0410. \\u041c\\u0435\\u043d\\u044c\\u0448\\u0438\\u043a\\u043e\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-8665-8895\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"I. A. Menshikova\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0001-8340-7962\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440\", \"full_name\": \"\\u0410. \\u0424. \\u041d\\u0430\\u0441\\u0440\\u0435\\u0442\\u0434\\u0438\\u043d\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0001-8340-7962\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncological Dispensary\", \"full_name\": \"A. F. Nasretdinov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0001-5926-0446\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440\", \"full_name\": \"\\u041d. \\u0418. \\u0421\\u0443\\u043b\\u0442\\u0430\\u043d\\u0431\\u0430\\u0435\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0001-5926-0446\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncological Dispensary\", \"full_name\": \"N. I. Sultanbaeva\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-2218-8337\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0418. \\u0420. \\u0428\\u0430\\u0439\\u0445\\u0443\\u0442\\u0434\\u0438\\u043d\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-2218-8337\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"I. R. Shaykhutdinov\"}}]}"],"dateIssued":["2021-05-22"],"dateIssued_keyword":["2021-05-22","2021"],"dateIssued_ac":["2021-05-22\n|||\n2021-05-22","2021"],"dateIssued.year":[2021],"dateIssued.year_sort":"2021","dc.date.published":["2021-05-22"],"dc.origin":["https://surgonco.elpub.ru/jour/article/view/588"],"dc.citation":["Zandee W.T., de Herder W.W. The evolution of neuroendocrine tumor treatment reflected by ENETS Guidelines. Neuroendocrinology. 2018;106(4):357–65. DOI: 10.1159/000486096","Scalettar B.A., Jacobs C., Fulwiler A., Prahl L., Simon A., Hilken L., et al. Hindered submicron mobility and long-term storage of presynaptic dense-core granules revealed by single-particle tracking. Dev Neurobiol. 2012;72(9):1181–95. DOI: 10.1002/dneu.20984","Oronsky B., Ma P.C., Morgensztern D., Carter C.A. Nothing But NET: A Review of neuroendocrine tumors and carcinomas. Neoplasia. 2017;19(12):991–1002. DOI: 10.1016/j.neo.2017.09.002","Bosman F.T., Carneiro F., Hruban R.H., Theise N.D. Classification of tumours of the digestive system. 4th ed. Geneva: WHO Press; 2010.","Kim J.Y., Hong S.M., Ro J.Y. Recent updates on grading and classification of neuroendocrine tumors. Ann Diagn Pathol. 2017;29:11–6. DOI: 10.1016/j.anndiagpath.2017.04.005","Rossi G., Bertero L., Marchiò C., Papotti M. Molecular alterations of neuroendocrine tumours of the lung. Histopathology. 2018;72(1):142–52. DOI: 10.1111/his.13394","Taal B.G., Visser O. Epidemiology of neuroendocrine tumours. Neuroendocrinology. 2004;80 Suppl 1:3–7. DOI: 10.1159/000080731","Cives M., Strosberg J.R. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):471–87. DOI: 10.3322/caac.21493","Dasari A., Shen C., Halperin D., Zhao B., Zhou S., Xu Y., et al. Trends in the incidence, prevalence, and survival outcomes in patients with neuroendocrine tumors in the United States. JAMA Oncol. 2017;3(10):1335–42. DOI: 10.1001/jamaoncol.2017.0589","Abstracts Presented at the 7th Annual Meeting of the North American NeuroEndocrine Tumor Society, October 10–11, 2014, Nashville. Tennessee Pancreas J. 2015;44(2);347–62.","Avcu S., Ozen O., Bulut M.D., Bora A. Hepatic metastases of primary jejunal carcinoid tumor: A case report with radiological findings. N Am J Med Sci. 2009;1(6):305–8. PMID: 22666712","Fink G., Krelbaum T., Yellin A., Bendayan D., Saute M., Glazer M., et al. Pulmonary carcinoid: presentation, diagnosis, and outcome in 142 cases in Israel and review of 640 cases from the literature. Chest. 2001;119(6):1647–51. DOI: 10.1378/chest.119.6.1647","Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.) Состо- яние онкологической помощи населению России в 2019 году. М.: МНИОИ им. Герцена, 2020.","Klimstra D.S. Pathology reporting of neuroendocrine tumors: essential elements for accurate diagnosis, classification, and staging. Semin Oncol. 2013;40(1):23–36. DOI: 10.1053/j.seminoncol.2012.11.001","Bosman F.T., Carneim F., Hruban R.H., Theise N.D. WHO classification of tumours of the digestive system. Lyon: IARC Press; 2010. 16 Modlin I.M., Shapiro M.D., Kidd M. Siegfried Oberndorfer: origins and perspectives of carcinoid tumors. Hum Pathol. 2004;35(12):1440–51. DOI: 10.1016/j.humpath.2004.09.018","Rosai J. The origin of neuroendocrine tumors and the neural crest saga. Mod Pathol. 2011;24 Suppl 2:S53–7. DOI: 10.1038/modpathol.2010.166","Williams E., Sandler M. The classification of carcinoid tumours. Lancet. 1963;1(7275):238–9. DOI: 10.1016/s0140-6736(63)90951-6","Soga J. The term “carcinoid” is a misnomer: the evidence based on local invasion. J Exp Clin Cancer Res. 2009;28(1):15. DOI: 10.1186/1756-9966-28-15","Creutzfeldt W. Carcinoid tumors: development of our knowledge. World J Surg. 1996;20(2):126–31. DOI: 10.1007/s002689900020","Chang S., Choi D., Lee S.J., Lee W.J., Park M.H., Kim S.W., et al. Neuroendocrine neoplasms of the gastrointestinal tract: classification, pathologic basis, and imaging features. Radiographics. 2007;27(6):1667–79. DOI: 10.1148/rg.276075001","Howe J.R. Carcinoid Tumors: Past, Present, and Future. Indian J Surg Oncol. 2020;11(2):182–7. DOI: 10.1007/s13193-020-01079-6","Pusceddu S., Catena L., Valente M., Buzzoni R., Formisano B., Del Vecchio M., et al. Long-term follow up of patients affected by pulmonary carcinoid at the Istituto Nazionale Tumori of Milan: a retrospective analysis. J Thorac Dis. 2010;2(1):16–20. PMID: 22263011","Klöppel G. Classification and pathology of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms. Endocr Relat Cancer. 2011;18 (Suppl 1):S1–16. DOI: 10.1530/ERC-11-0013","Travis W.D. The concept of pulmonary neuroendocrine tumours. In: Travis W.D., Brambilla E., Muller-Hermelink H.K., Harris C.C., (eds.) Pathology and genetics of tumours of the lung, pleura, thymus and heart. Lyon: IARC Press; 2004.","Kulke M.H., Shah M.H., Benson A.B. 3rd, Bergsland E., Berlin J.D., Blaszkowsky L.S., et al. Neuroendocrine tumors, version 1.2015. J Natl Compr Canc Netw. 2015;13(1):78–108. DOI: 10.6004/jnccn.2015.0011","Gut P., Komarowska H., Czarnywojtek A., Waligórska-Stachura J., Bączyk M., Ziemnicka K., et al. Familial syndromes associated with neuroendocrine tumours. Contemp Oncol (Pozn). 2015;19(3):176–83. DOI: 10.5114/wo.2015.52710","Di Domenico A., Wiedmer T., Marinoni I., Perren A. Genetic and epigenetic drivers of neuroendocrine tumours (NET). Endocr Relat Cancer. 2017;24(9):R315–34. DOI: 10.1530/ERC-17-0012","Brandi M.L., Gagel R.F., Angeli A., Bilezikian J.P., Beck-Peccoz P., Bordi C., et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(12):5658–71. DOI: 10.1210/jcem.86.12.8070","Jiao Y., Shi C., Edil B.H., de Wilde R.F., Klimstra D.S., Maitra A., et al. DAXX/ATRX, MEN1, and mTOR pathway genes are frequently altered in pancreatic neuroendocrine tumors. Science. 2011;331(6021):1199–203. DOI: 10.1126/science.1200609","Bousquet C., Lasfargues C., Chalabi M., Billah S.M., Susini C., Vezzosi D., et al. Clinical review: current scientific rationale for the use of somatostatin analogs and mTOR inhibitors in neuroendocrine tumor therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(3):727–37. DOI: 10.1210/jc.2011-2088","Speisky D., Duces A., Bièche I., Rebours V., Hammel P., Sauvanet A., et al. Molecular profiling of pancreatic neuroendocrine tumors in sporadic and Von Hippel-Lindau patients. Clin Cancer Res. 2012;18(10):2838–49. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-2759","Vollbrecht C., Werner R., Walter R.F., Christoph D.C., Heukamp L.C., Peifer M., et al. Mutational analysis of pulmonary tumours with neuroendocrine features using targeted massive parallel sequencing: a comparison of a neglected tumour group. Br J Cancer. 2015;113(12):1704–11. DOI: 10.1038/bjc.2015.397","Lips C.J., Lentjes E.G., Höppener J.W. The spectrum of carcinoid tumours and carcinoid syndromes. Ann Clin Biochem. 2003;40(Pt 6):612–27. DOI: 10.1258/000456303770367207","Wolin E.M., Benson Iii A.B. Systemic treatment options for carcinoid syndrome: a systematic review. Oncology. 2019;96(6):273–89. DOI: 10.1159/000499049","Gustafsson B.I., Tommeras K., Nordrum I., Loennechen J.P., Brunsvik A., Solligård E., et al. Long-term serotonin administration induces heart valve disease in rats. Circulation. 2005;111(12):1517–22. DOI: 10.1161/01.CIR.0000159356.42064.48","de Vries H., Verschueren R.C., Willemse P.H., Kema I.P., de Vries E.G. Diagnostic, surgical and medical aspect of the midgut carcinoids. Cancer Treat Rev. 2002;28(1):11–25. DOI: 10.1053/ctrv.2001.0239","Fanciulli G., Ruggeri R.M., Grossrubatscher E., Calzo F.L., Wood T.D., Faggiano A., et al. Serotonin pathway in carcinoid syndrome: clinical, diagnostic, prognostic and therapeutic implications. Rev Endocr Metab Disord. 2020;21(4):599–612. DOI: 10.1007/s11154-020-09547-8","Ramage J.K., Ahmed A., Ardill J., Bax N., Breen D.J., Caplin M.E., et al. Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumours (NETs). Gut. 2012;61(1):6–32. DOI: 10.1136/gutjnl-2011-300831","Graham G.W., Unger B.P., Coursin D.B. Perioperative management of selected endocrine disorders. Int Anesthesiol Clin. 2000;38(4):31–67. DOI: 10.1097/00004311-200010000-00004","Reichman O., Sobel J.D. Vulvovaginal pellagra and lichen sclerosus complicating carcinoid syndrome. Obstet Gynecol. 2009;113(2 Pt 2):543–5. DOI: 10.1097/AOG.0b013e318191bb51","Kerström G., Hellman P., Hessman O. Midgut carcinoid tumours: surgical treatment and prognosis. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2005;19(5):717–28. DOI: 10.1016/j.bpg.2005.05.005","Coruh A.G., Kul M., Kuru Oz D., Yenigun B., Cansız Ersoz C., Ozalp Ateş F., et al. Is it possible to discriminate pulmonary carcinoids from hamartomas based on CT features? Clin Imaging. 2020;62:49–56. DOI: 10.1016/j.clinimag.2020.02.001","Chong S., Lee K.S., Chung M.J., Han J., Kwon O.J., Kim T.S. Neuroendocrine tumors of the lung: clinical, pathologic, and imaging findings. Radiographics. 2006;26(1):41–57; discussion 57–8. DOI: 10.1148/rg.261055057","Caplin M.E., Baudin E., Ferolla P., Filosso P., Garcia-Yuste M., Lim E., et al. Pulmonary neuroendocrine (carcinoid) tumors: European Neuroendocrine Tumor Society expert consensus and recommendations for best practice for typical and atypical pulmonary carcinoids. Ann Oncol. 2015;26(8):1604–20. DOI: 10.1093/annonc/mdv041","Salyers W.J., Vega K.J., Munoz J.C., Trotman B.W., Tanev S.S. Neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract: Case reports and literature review. World J Gastrointest Oncol. 2014;6(8):301–10. DOI: 10.4251/wjgo.v6.i8.301","Kulke M.H. Somatostatin analogues in neuroendocrine tumors. J Natl Compr Canc Netw. 2016;14(3):241–2. DOI: 10.6004/jnccn.2016.0029","Kulkarni R.S., Anand A.S., Parikh S.K., Panchal H.P., Patel A.A., Mehta D.P., et al. Clinical and epidemiological profile of neuroendocrine tumors: An experience from a regional cancer center from Western India. South Asian J Cancer. 2019;8(3):198–202. DOI: 10.4103/sajc.sajc_364_18","Kulke M.H. Clinical presentation and management of carcinoid tumors. Hematol Oncol Clin North Am. 2007;21(3):433–55; vii–viii. DOI: 10.1016/j.hoc.2007.04.004","Chou W.C., Chen J.S., Hung Y.S., Hsu J.T., Chen T.C., Sun C.F., et al. Plasma chromogranin A levels predict survival and tumor response in patients with advanced gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Anticancer Res. 2014;34(10):5661–9. PMID: 25275071","Oberg K. Circulating biomarkers in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours. Endocr Relat Cancer. 2011;18 (Suppl 1):S17–25. DOI: 10.1530/ERC-10-0280","Oronsky B., Ma P.C., Morgensztern D., Carter C.A. Nothing but NET: a review of neuroendocrine tumors and carcinomas. Neoplasia. 2017;19(12):991–1002. DOI: 10.1016/j.neo.2017.09.002","Kulke M.H., Siu L.L., Tepper J.E., Fisher G., Jaffe D., Haller D.G., et al. Future directions in the treatment of neuroendocrine tumors: consensus report of the National Cancer Institute Neuroendocrine Tumor clinical trials planning meeting. J Clin Oncol. 2011;29(7):934–43. DOI: 10.1200/JCO.2010.33.2056","Oberg K.E. The management of neuroendocrine tumours: current and future medical therapy options. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2012;24(4):282–93. DOI: 10.1016/j.clon.2011.08.006","Frilling A., Clift A.K. Therapeutic strategies for neuroendocrine liver metastases. Cancer. 2015;121(8):1172–86. DOI: 10.1002/cncr.28760","Faggiano A., Lo Calzo F., Pizza G., Modica R., Colao A. The safety of available treatments options for neuroendocrine tumors. Expert Opin Drug Saf. 2017;16(10):1149–61. DOI: 10.1080/14740338.2017.1354984","Zandee W.T., de Herder W.W. The evolution of neuroendocrine tumor treatment reflected by ENETS Guidelines. Neuroendocrinology. 2018;106(4):357–65. DOI: 10.1159/000486096","Scalettar B.A., Jacobs C., Fulwiler A., Prahl L., Simon A., Hilken L., et al. Hindered submicron mobility and long-term storage of presynaptic dense-core granules revealed by single-particle tracking. Dev Neurobiol. 2012;72(9):1181–95. DOI: 10.1002/dneu.20984","Oronsky B., Ma P.C., Morgensztern D., Carter C.A. Nothing But NET: A Review of neuroendocrine tumors and carcinomas. Neoplasia. 2017;19(12):991–1002. DOI: 10.1016/j.neo.2017.09.002","Bosman F.T., Carneiro F., Hruban R.H., Theise N.D. Classification of tumours of the digestive system. 4th ed. Geneva: WHO Press; 2010.","Kim J.Y., Hong S.M., Ro J.Y. Recent updates on grading and classification of neuroendocrine tumors. Ann Diagn Pathol. 2017;29:11–6. DOI: 10.1016/j.anndiagpath.2017.04.005","Rossi G., Bertero L., Marchiò C., Papotti M. Molecular alterations of neuroendocrine tumours of the lung. Histopathology. 2018;72(1):142–52. DOI: 10.1111/his.13394","Taal B.G., Visser O. Epidemiology of neuroendocrine tumours. Neuroendocrinology. 2004;80 Suppl 1:3–7. DOI: 10.1159/000080731","Cives M., Strosberg J.R. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):471–87. DOI: 10.3322/caac.21493","Dasari A., Shen C., Halperin D., Zhao B., Zhou S., Xu Y., et al. Trends in the incidence, prevalence, and survival outcomes in patients with neuroendocrine tumors in the United States. JAMA Oncol. 2017;3(10):1335–42. DOI: 10.1001/jamaoncol.2017.0589","Abstracts Presented at the 7th Annual Meeting of the North American NeuroEndocrine Tumor Society, October 10–11, 2014, Nashville. Tennessee Pancreas J. 2015;44(2);347–62.","Avcu S., Ozen O., Bulut M.D., Bora A. Hepatic metastases of primary jejunal carcinoid tumor: A case report with radiological findings. N Am J Med Sci. 2009;1(6):305–8. PMID: 22666712","Fink G., Krelbaum T., Yellin A., Bendayan D., Saute M., Glazer M., et al. Pulmonary carcinoid: presentation, diagnosis, and outcome in 142 cases in Israel and review of 640 cases from the literature. Chest. 2001;119(6):1647–51. DOI: 10.1378/chest.119.6.1647","Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.) Состо- яние онкологической помощи населению России в 2019 году. М.: МНИОИ им. Герцена, 2020.","Klimstra D.S. Pathology reporting of neuroendocrine tumors: essential elements for accurate diagnosis, classification, and staging. Semin Oncol. 2013;40(1):23–36. DOI: 10.1053/j.seminoncol.2012.11.001","Bosman F.T., Carneim F., Hruban R.H., Theise N.D. WHO classification of tumours of the digestive system. Lyon: IARC Press; 2010. 16 Modlin I.M., Shapiro M.D., Kidd M. Siegfried Oberndorfer: origins and perspectives of carcinoid tumors. Hum Pathol. 2004;35(12):1440–51. DOI: 10.1016/j.humpath.2004.09.018","Rosai J. The origin of neuroendocrine tumors and the neural crest saga. Mod Pathol. 2011;24 Suppl 2:S53–7. DOI: 10.1038/modpathol.2010.166","Williams E., Sandler M. The classification of carcinoid tumours. Lancet. 1963;1(7275):238–9. DOI: 10.1016/s0140-6736(63)90951-6","Soga J. The term “carcinoid” is a misnomer: the evidence based on local invasion. J Exp Clin Cancer Res. 2009;28(1):15. DOI: 10.1186/1756-9966-28-15","Creutzfeldt W. Carcinoid tumors: development of our knowledge. World J Surg. 1996;20(2):126–31. DOI: 10.1007/s002689900020","Chang S., Choi D., Lee S.J., Lee W.J., Park M.H., Kim S.W., et al. Neuroendocrine neoplasms of the gastrointestinal tract: classification, pathologic basis, and imaging features. Radiographics. 2007;27(6):1667–79. DOI: 10.1148/rg.276075001","Howe J.R. Carcinoid Tumors: Past, Present, and Future. Indian J Surg Oncol. 2020;11(2):182–7. DOI: 10.1007/s13193-020-01079-6","Pusceddu S., Catena L., Valente M., Buzzoni R., Formisano B., Del Vecchio M., et al. Long-term follow up of patients affected by pulmonary carcinoid at the Istituto Nazionale Tumori of Milan: a retrospective analysis. J Thorac Dis. 2010;2(1):16–20. PMID: 22263011","Klöppel G. Classification and pathology of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms. Endocr Relat Cancer. 2011;18 (Suppl 1):S1–16. DOI: 10.1530/ERC-11-0013","Travis W.D. The concept of pulmonary neuroendocrine tumours. In: Travis W.D., Brambilla E., Muller-Hermelink H.K., Harris C.C., (eds.) Pathology and genetics of tumours of the lung, pleura, thymus and heart. Lyon: IARC Press; 2004.","Kulke M.H., Shah M.H., Benson A.B. 3rd, Bergsland E., Berlin J.D., Blaszkowsky L.S., et al. Neuroendocrine tumors, version 1.2015. J Natl Compr Canc Netw. 2015;13(1):78–108. DOI: 10.6004/jnccn.2015.0011","Gut P., Komarowska H., Czarnywojtek A., Waligórska-Stachura J., Bączyk M., Ziemnicka K., et al. Familial syndromes associated with neuroendocrine tumours. Contemp Oncol (Pozn). 2015;19(3):176–83. DOI: 10.5114/wo.2015.52710","Di Domenico A., Wiedmer T., Marinoni I., Perren A. Genetic and epigenetic drivers of neuroendocrine tumours (NET). Endocr Relat Cancer. 2017;24(9):R315–34. DOI: 10.1530/ERC-17-0012","Brandi M.L., Gagel R.F., Angeli A., Bilezikian J.P., Beck-Peccoz P., Bordi C., et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(12):5658–71. DOI: 10.1210/jcem.86.12.8070","Jiao Y., Shi C., Edil B.H., de Wilde R.F., Klimstra D.S., Maitra A., et al. DAXX/ATRX, MEN1, and mTOR pathway genes are frequently altered in pancreatic neuroendocrine tumors. Science. 2011;331(6021):1199–203. DOI: 10.1126/science.1200609","Bousquet C., Lasfargues C., Chalabi M., Billah S.M., Susini C., Vezzosi D., et al. Clinical review: current scientific rationale for the use of somatostatin analogs and mTOR inhibitors in neuroendocrine tumor therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(3):727–37. DOI: 10.1210/jc.2011-2088","Speisky D., Duces A., Bièche I., Rebours V., Hammel P., Sauvanet A., et al. Molecular profiling of pancreatic neuroendocrine tumors in sporadic and Von Hippel-Lindau patients. Clin Cancer Res. 2012;18(10):2838–49. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-2759","Vollbrecht C., Werner R., Walter R.F., Christoph D.C., Heukamp L.C., Peifer M., et al. Mutational analysis of pulmonary tumours with neuroendocrine features using targeted massive parallel sequencing: a comparison of a neglected tumour group. Br J Cancer. 2015;113(12):1704–11. DOI: 10.1038/bjc.2015.397","Lips C.J., Lentjes E.G., Höppener J.W. The spectrum of carcinoid tumours and carcinoid syndromes. Ann Clin Biochem. 2003;40(Pt 6):612–27. DOI: 10.1258/000456303770367207","Wolin E.M., Benson Iii A.B. Systemic treatment options for carcinoid syndrome: a systematic review. Oncology. 2019;96(6):273–89. DOI: 10.1159/000499049","Gustafsson B.I., Tommeras K., Nordrum I., Loennechen J.P., Brunsvik A., Solligård E., et al. Long-term serotonin administration induces heart valve disease in rats. Circulation. 2005;111(12):1517–22. DOI: 10.1161/01.CIR.0000159356.42064.48","de Vries H., Verschueren R.C., Willemse P.H., Kema I.P., de Vries E.G. Diagnostic, surgical and medical aspect of the midgut carcinoids. Cancer Treat Rev. 2002;28(1):11–25. DOI: 10.1053/ctrv.2001.0239","Fanciulli G., Ruggeri R.M., Grossrubatscher E., Calzo F.L., Wood T.D., Faggiano A., et al. Serotonin pathway in carcinoid syndrome: clinical, diagnostic, prognostic and therapeutic implications. Rev Endocr Metab Disord. 2020;21(4):599–612. DOI: 10.1007/s11154-020-09547-8","Ramage J.K., Ahmed A., Ardill J., Bax N., Breen D.J., Caplin M.E., et al. Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumours (NETs). Gut. 2012;61(1):6–32. DOI: 10.1136/gutjnl-2011-300831","Graham G.W., Unger B.P., Coursin D.B. Perioperative management of selected endocrine disorders. Int Anesthesiol Clin. 2000;38(4):31–67. DOI: 10.1097/00004311-200010000-00004","Reichman O., Sobel J.D. Vulvovaginal pellagra and lichen sclerosus complicating carcinoid syndrome. Obstet Gynecol. 2009;113(2 Pt 2):543–5. DOI: 10.1097/AOG.0b013e318191bb51","Kerström G., Hellman P., Hessman O. Midgut carcinoid tumours: surgical treatment and prognosis. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2005;19(5):717–28. DOI: 10.1016/j.bpg.2005.05.005","Coruh A.G., Kul M., Kuru Oz D., Yenigun B., Cansız Ersoz C., Ozalp Ateş F., et al. Is it possible to discriminate pulmonary carcinoids from hamartomas based on CT features? Clin Imaging. 2020;62:49–56. DOI: 10.1016/j.clinimag.2020.02.001","Chong S., Lee K.S., Chung M.J., Han J., Kwon O.J., Kim T.S. Neuroendocrine tumors of the lung: clinical, pathologic, and imaging findings. Radiographics. 2006;26(1):41–57; discussion 57–8. DOI: 10.1148/rg.261055057","Caplin M.E., Baudin E., Ferolla P., Filosso P., Garcia-Yuste M., Lim E., et al. Pulmonary neuroendocrine (carcinoid) tumors: European Neuroendocrine Tumor Society expert consensus and recommendations for best practice for typical and atypical pulmonary carcinoids. Ann Oncol. 2015;26(8):1604–20. DOI: 10.1093/annonc/mdv041","Salyers W.J., Vega K.J., Munoz J.C., Trotman B.W., Tanev S.S. Neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract: Case reports and literature review. World J Gastrointest Oncol. 2014;6(8):301–10. DOI: 10.4251/wjgo.v6.i8.301","Kulke M.H. Somatostatin analogues in neuroendocrine tumors. J Natl Compr Canc Netw. 2016;14(3):241–2. DOI: 10.6004/jnccn.2016.0029","Kulkarni R.S., Anand A.S., Parikh S.K., Panchal H.P., Patel A.A., Mehta D.P., et al. Clinical and epidemiological profile of neuroendocrine tumors: An experience from a regional cancer center from Western India. South Asian J Cancer. 2019;8(3):198–202. DOI: 10.4103/sajc.sajc_364_18","Kulke M.H. Clinical presentation and management of carcinoid tumors. Hematol Oncol Clin North Am. 2007;21(3):433–55; vii–viii. DOI: 10.1016/j.hoc.2007.04.004","Chou W.C., Chen J.S., Hung Y.S., Hsu J.T., Chen T.C., Sun C.F., et al. Plasma chromogranin A levels predict survival and tumor response in patients with advanced gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Anticancer Res. 2014;34(10):5661–9. PMID: 25275071","Oberg K. Circulating biomarkers in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours. Endocr Relat Cancer. 2011;18 (Suppl 1):S17–25. DOI: 10.1530/ERC-10-0280","Oronsky B., Ma P.C., Morgensztern D., Carter C.A. Nothing but NET: a review of neuroendocrine tumors and carcinomas. Neoplasia. 2017;19(12):991–1002. DOI: 10.1016/j.neo.2017.09.002","Kulke M.H., Siu L.L., Tepper J.E., Fisher G., Jaffe D., Haller D.G., et al. Future directions in the treatment of neuroendocrine tumors: consensus report of the National Cancer Institute Neuroendocrine Tumor clinical trials planning meeting. J Clin Oncol. 2011;29(7):934–43. DOI: 10.1200/JCO.2010.33.2056","Oberg K.E. The management of neuroendocrine tumours: current and future medical therapy options. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2012;24(4):282–93. DOI: 10.1016/j.clon.2011.08.006","Frilling A., Clift A.K. Therapeutic strategies for neuroendocrine liver metastases. Cancer. 2015;121(8):1172–86. DOI: 10.1002/cncr.28760","Faggiano A., Lo Calzo F., Pizza G., Modica R., Colao A. The safety of available treatments options for neuroendocrine tumors. Expert Opin Drug Saf. 2017;16(10):1149–61. DOI: 10.1080/14740338.2017.1354984"],"dc.citation.ru":["Zandee W.T., de Herder W.W. The evolution of neuroendocrine tumor treatment reflected by ENETS Guidelines. Neuroendocrinology. 2018;106(4):357–65. DOI: 10.1159/000486096","Scalettar B.A., Jacobs C., Fulwiler A., Prahl L., Simon A., Hilken L., et al. Hindered submicron mobility and long-term storage of presynaptic dense-core granules revealed by single-particle tracking. Dev Neurobiol. 2012;72(9):1181–95. DOI: 10.1002/dneu.20984","Oronsky B., Ma P.C., Morgensztern D., Carter C.A. Nothing But NET: A Review of neuroendocrine tumors and carcinomas. Neoplasia. 2017;19(12):991–1002. DOI: 10.1016/j.neo.2017.09.002","Bosman F.T., Carneiro F., Hruban R.H., Theise N.D. Classification of tumours of the digestive system. 4th ed. Geneva: WHO Press; 2010.","Kim J.Y., Hong S.M., Ro J.Y. Recent updates on grading and classification of neuroendocrine tumors. Ann Diagn Pathol. 2017;29:11–6. DOI: 10.1016/j.anndiagpath.2017.04.005","Rossi G., Bertero L., Marchiò C., Papotti M. Molecular alterations of neuroendocrine tumours of the lung. Histopathology. 2018;72(1):142–52. DOI: 10.1111/his.13394","Taal B.G., Visser O. Epidemiology of neuroendocrine tumours. Neuroendocrinology. 2004;80 Suppl 1:3–7. DOI: 10.1159/000080731","Cives M., Strosberg J.R. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):471–87. DOI: 10.3322/caac.21493","Dasari A., Shen C., Halperin D., Zhao B., Zhou S., Xu Y., et al. Trends in the incidence, prevalence, and survival outcomes in patients with neuroendocrine tumors in the United States. JAMA Oncol. 2017;3(10):1335–42. DOI: 10.1001/jamaoncol.2017.0589","Abstracts Presented at the 7th Annual Meeting of the North American NeuroEndocrine Tumor Society, October 10–11, 2014, Nashville. Tennessee Pancreas J. 2015;44(2);347–62.","Avcu S., Ozen O., Bulut M.D., Bora A. Hepatic metastases of primary jejunal carcinoid tumor: A case report with radiological findings. N Am J Med Sci. 2009;1(6):305–8. PMID: 22666712","Fink G., Krelbaum T., Yellin A., Bendayan D., Saute M., Glazer M., et al. Pulmonary carcinoid: presentation, diagnosis, and outcome in 142 cases in Israel and review of 640 cases from the literature. Chest. 2001;119(6):1647–51. DOI: 10.1378/chest.119.6.1647","Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.) Состо- яние онкологической помощи населению России в 2019 году. М.: МНИОИ им. Герцена, 2020.","Klimstra D.S. Pathology reporting of neuroendocrine tumors: essential elements for accurate diagnosis, classification, and staging. Semin Oncol. 2013;40(1):23–36. DOI: 10.1053/j.seminoncol.2012.11.001","Bosman F.T., Carneim F., Hruban R.H., Theise N.D. WHO classification of tumours of the digestive system. Lyon: IARC Press; 2010. 16 Modlin I.M., Shapiro M.D., Kidd M. Siegfried Oberndorfer: origins and perspectives of carcinoid tumors. Hum Pathol. 2004;35(12):1440–51. DOI: 10.1016/j.humpath.2004.09.018","Rosai J. The origin of neuroendocrine tumors and the neural crest saga. Mod Pathol. 2011;24 Suppl 2:S53–7. DOI: 10.1038/modpathol.2010.166","Williams E., Sandler M. The classification of carcinoid tumours. Lancet. 1963;1(7275):238–9. DOI: 10.1016/s0140-6736(63)90951-6","Soga J. The term “carcinoid” is a misnomer: the evidence based on local invasion. J Exp Clin Cancer Res. 2009;28(1):15. DOI: 10.1186/1756-9966-28-15","Creutzfeldt W. Carcinoid tumors: development of our knowledge. World J Surg. 1996;20(2):126–31. DOI: 10.1007/s002689900020","Chang S., Choi D., Lee S.J., Lee W.J., Park M.H., Kim S.W., et al. Neuroendocrine neoplasms of the gastrointestinal tract: classification, pathologic basis, and imaging features. Radiographics. 2007;27(6):1667–79. DOI: 10.1148/rg.276075001","Howe J.R. Carcinoid Tumors: Past, Present, and Future. Indian J Surg Oncol. 2020;11(2):182–7. DOI: 10.1007/s13193-020-01079-6","Pusceddu S., Catena L., Valente M., Buzzoni R., Formisano B., Del Vecchio M., et al. Long-term follow up of patients affected by pulmonary carcinoid at the Istituto Nazionale Tumori of Milan: a retrospective analysis. J Thorac Dis. 2010;2(1):16–20. PMID: 22263011","Klöppel G. Classification and pathology of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms. Endocr Relat Cancer. 2011;18 (Suppl 1):S1–16. DOI: 10.1530/ERC-11-0013","Travis W.D. The concept of pulmonary neuroendocrine tumours. In: Travis W.D., Brambilla E., Muller-Hermelink H.K., Harris C.C., (eds.) Pathology and genetics of tumours of the lung, pleura, thymus and heart. Lyon: IARC Press; 2004.","Kulke M.H., Shah M.H., Benson A.B. 3rd, Bergsland E., Berlin J.D., Blaszkowsky L.S., et al. Neuroendocrine tumors, version 1.2015. J Natl Compr Canc Netw. 2015;13(1):78–108. DOI: 10.6004/jnccn.2015.0011","Gut P., Komarowska H., Czarnywojtek A., Waligórska-Stachura J., Bączyk M., Ziemnicka K., et al. Familial syndromes associated with neuroendocrine tumours. Contemp Oncol (Pozn). 2015;19(3):176–83. DOI: 10.5114/wo.2015.52710","Di Domenico A., Wiedmer T., Marinoni I., Perren A. Genetic and epigenetic drivers of neuroendocrine tumours (NET). Endocr Relat Cancer. 2017;24(9):R315–34. DOI: 10.1530/ERC-17-0012","Brandi M.L., Gagel R.F., Angeli A., Bilezikian J.P., Beck-Peccoz P., Bordi C., et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(12):5658–71. DOI: 10.1210/jcem.86.12.8070","Jiao Y., Shi C., Edil B.H., de Wilde R.F., Klimstra D.S., Maitra A., et al. DAXX/ATRX, MEN1, and mTOR pathway genes are frequently altered in pancreatic neuroendocrine tumors. Science. 2011;331(6021):1199–203. DOI: 10.1126/science.1200609","Bousquet C., Lasfargues C., Chalabi M., Billah S.M., Susini C., Vezzosi D., et al. Clinical review: current scientific rationale for the use of somatostatin analogs and mTOR inhibitors in neuroendocrine tumor therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(3):727–37. DOI: 10.1210/jc.2011-2088","Speisky D., Duces A., Bièche I., Rebours V., Hammel P., Sauvanet A., et al. Molecular profiling of pancreatic neuroendocrine tumors in sporadic and Von Hippel-Lindau patients. Clin Cancer Res. 2012;18(10):2838–49. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-2759","Vollbrecht C., Werner R., Walter R.F., Christoph D.C., Heukamp L.C., Peifer M., et al. Mutational analysis of pulmonary tumours with neuroendocrine features using targeted massive parallel sequencing: a comparison of a neglected tumour group. Br J Cancer. 2015;113(12):1704–11. DOI: 10.1038/bjc.2015.397","Lips C.J., Lentjes E.G., Höppener J.W. The spectrum of carcinoid tumours and carcinoid syndromes. Ann Clin Biochem. 2003;40(Pt 6):612–27. DOI: 10.1258/000456303770367207","Wolin E.M., Benson Iii A.B. Systemic treatment options for carcinoid syndrome: a systematic review. Oncology. 2019;96(6):273–89. DOI: 10.1159/000499049","Gustafsson B.I., Tommeras K., Nordrum I., Loennechen J.P., Brunsvik A., Solligård E., et al. Long-term serotonin administration induces heart valve disease in rats. Circulation. 2005;111(12):1517–22. DOI: 10.1161/01.CIR.0000159356.42064.48","de Vries H., Verschueren R.C., Willemse P.H., Kema I.P., de Vries E.G. Diagnostic, surgical and medical aspect of the midgut carcinoids. Cancer Treat Rev. 2002;28(1):11–25. DOI: 10.1053/ctrv.2001.0239","Fanciulli G., Ruggeri R.M., Grossrubatscher E., Calzo F.L., Wood T.D., Faggiano A., et al. Serotonin pathway in carcinoid syndrome: clinical, diagnostic, prognostic and therapeutic implications. Rev Endocr Metab Disord. 2020;21(4):599–612. DOI: 10.1007/s11154-020-09547-8","Ramage J.K., Ahmed A., Ardill J., Bax N., Breen D.J., Caplin M.E., et al. Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumours (NETs). Gut. 2012;61(1):6–32. DOI: 10.1136/gutjnl-2011-300831","Graham G.W., Unger B.P., Coursin D.B. Perioperative management of selected endocrine disorders. Int Anesthesiol Clin. 2000;38(4):31–67. DOI: 10.1097/00004311-200010000-00004","Reichman O., Sobel J.D. Vulvovaginal pellagra and lichen sclerosus complicating carcinoid syndrome. Obstet Gynecol. 2009;113(2 Pt 2):543–5. DOI: 10.1097/AOG.0b013e318191bb51","Kerström G., Hellman P., Hessman O. Midgut carcinoid tumours: surgical treatment and prognosis. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2005;19(5):717–28. DOI: 10.1016/j.bpg.2005.05.005","Coruh A.G., Kul M., Kuru Oz D., Yenigun B., Cansız Ersoz C., Ozalp Ateş F., et al. Is it possible to discriminate pulmonary carcinoids from hamartomas based on CT features? Clin Imaging. 2020;62:49–56. DOI: 10.1016/j.clinimag.2020.02.001","Chong S., Lee K.S., Chung M.J., Han J., Kwon O.J., Kim T.S. Neuroendocrine tumors of the lung: clinical, pathologic, and imaging findings. Radiographics. 2006;26(1):41–57; discussion 57–8. DOI: 10.1148/rg.261055057","Caplin M.E., Baudin E., Ferolla P., Filosso P., Garcia-Yuste M., Lim E., et al. Pulmonary neuroendocrine (carcinoid) tumors: European Neuroendocrine Tumor Society expert consensus and recommendations for best practice for typical and atypical pulmonary carcinoids. Ann Oncol. 2015;26(8):1604–20. DOI: 10.1093/annonc/mdv041","Salyers W.J., Vega K.J., Munoz J.C., Trotman B.W., Tanev S.S. Neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract: Case reports and literature review. World J Gastrointest Oncol. 2014;6(8):301–10. DOI: 10.4251/wjgo.v6.i8.301","Kulke M.H. Somatostatin analogues in neuroendocrine tumors. J Natl Compr Canc Netw. 2016;14(3):241–2. DOI: 10.6004/jnccn.2016.0029","Kulkarni R.S., Anand A.S., Parikh S.K., Panchal H.P., Patel A.A., Mehta D.P., et al. Clinical and epidemiological profile of neuroendocrine tumors: An experience from a regional cancer center from Western India. South Asian J Cancer. 2019;8(3):198–202. DOI: 10.4103/sajc.sajc_364_18","Kulke M.H. Clinical presentation and management of carcinoid tumors. Hematol Oncol Clin North Am. 2007;21(3):433–55; vii–viii. DOI: 10.1016/j.hoc.2007.04.004","Chou W.C., Chen J.S., Hung Y.S., Hsu J.T., Chen T.C., Sun C.F., et al. Plasma chromogranin A levels predict survival and tumor response in patients with advanced gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Anticancer Res. 2014;34(10):5661–9. PMID: 25275071","Oberg K. Circulating biomarkers in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours. Endocr Relat Cancer. 2011;18 (Suppl 1):S17–25. DOI: 10.1530/ERC-10-0280","Oronsky B., Ma P.C., Morgensztern D., Carter C.A. Nothing but NET: a review of neuroendocrine tumors and carcinomas. Neoplasia. 2017;19(12):991–1002. DOI: 10.1016/j.neo.2017.09.002","Kulke M.H., Siu L.L., Tepper J.E., Fisher G., Jaffe D., Haller D.G., et al. Future directions in the treatment of neuroendocrine tumors: consensus report of the National Cancer Institute Neuroendocrine Tumor clinical trials planning meeting. J Clin Oncol. 2011;29(7):934–43. DOI: 10.1200/JCO.2010.33.2056","Oberg K.E. The management of neuroendocrine tumours: current and future medical therapy options. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2012;24(4):282–93. DOI: 10.1016/j.clon.2011.08.006","Frilling A., Clift A.K. Therapeutic strategies for neuroendocrine liver metastases. Cancer. 2015;121(8):1172–86. DOI: 10.1002/cncr.28760","Faggiano A., Lo Calzo F., Pizza G., Modica R., Colao A. The safety of available treatments options for neuroendocrine tumors. Expert Opin Drug Saf. 2017;16(10):1149–61. DOI: 10.1080/14740338.2017.1354984"],"dc.citation.en":["Zandee W.T., de Herder W.W. The evolution of neuroendocrine tumor treatment reflected by ENETS Guidelines. Neuroendocrinology. 2018;106(4):357–65. DOI: 10.1159/000486096","Scalettar B.A., Jacobs C., Fulwiler A., Prahl L., Simon A., Hilken L., et al. Hindered submicron mobility and long-term storage of presynaptic dense-core granules revealed by single-particle tracking. Dev Neurobiol. 2012;72(9):1181–95. DOI: 10.1002/dneu.20984","Oronsky B., Ma P.C., Morgensztern D., Carter C.A. Nothing But NET: A Review of neuroendocrine tumors and carcinomas. Neoplasia. 2017;19(12):991–1002. DOI: 10.1016/j.neo.2017.09.002","Bosman F.T., Carneiro F., Hruban R.H., Theise N.D. Classification of tumours of the digestive system. 4th ed. Geneva: WHO Press; 2010.","Kim J.Y., Hong S.M., Ro J.Y. Recent updates on grading and classification of neuroendocrine tumors. Ann Diagn Pathol. 2017;29:11–6. DOI: 10.1016/j.anndiagpath.2017.04.005","Rossi G., Bertero L., Marchiò C., Papotti M. Molecular alterations of neuroendocrine tumours of the lung. Histopathology. 2018;72(1):142–52. DOI: 10.1111/his.13394","Taal B.G., Visser O. Epidemiology of neuroendocrine tumours. Neuroendocrinology. 2004;80 Suppl 1:3–7. DOI: 10.1159/000080731","Cives M., Strosberg J.R. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):471–87. DOI: 10.3322/caac.21493","Dasari A., Shen C., Halperin D., Zhao B., Zhou S., Xu Y., et al. Trends in the incidence, prevalence, and survival outcomes in patients with neuroendocrine tumors in the United States. JAMA Oncol. 2017;3(10):1335–42. DOI: 10.1001/jamaoncol.2017.0589","Abstracts Presented at the 7th Annual Meeting of the North American NeuroEndocrine Tumor Society, October 10–11, 2014, Nashville. Tennessee Pancreas J. 2015;44(2);347–62.","Avcu S., Ozen O., Bulut M.D., Bora A. Hepatic metastases of primary jejunal carcinoid tumor: A case report with radiological findings. N Am J Med Sci. 2009;1(6):305–8. PMID: 22666712","Fink G., Krelbaum T., Yellin A., Bendayan D., Saute M., Glazer M., et al. Pulmonary carcinoid: presentation, diagnosis, and outcome in 142 cases in Israel and review of 640 cases from the literature. Chest. 2001;119(6):1647–51. DOI: 10.1378/chest.119.6.1647","Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.) Состо- яние онкологической помощи населению России в 2019 году. М.: МНИОИ им. Герцена, 2020.","Klimstra D.S. Pathology reporting of neuroendocrine tumors: essential elements for accurate diagnosis, classification, and staging. Semin Oncol. 2013;40(1):23–36. DOI: 10.1053/j.seminoncol.2012.11.001","Bosman F.T., Carneim F., Hruban R.H., Theise N.D. WHO classification of tumours of the digestive system. Lyon: IARC Press; 2010. 16 Modlin I.M., Shapiro M.D., Kidd M. Siegfried Oberndorfer: origins and perspectives of carcinoid tumors. Hum Pathol. 2004;35(12):1440–51. DOI: 10.1016/j.humpath.2004.09.018","Rosai J. The origin of neuroendocrine tumors and the neural crest saga. Mod Pathol. 2011;24 Suppl 2:S53–7. DOI: 10.1038/modpathol.2010.166","Williams E., Sandler M. The classification of carcinoid tumours. Lancet. 1963;1(7275):238–9. DOI: 10.1016/s0140-6736(63)90951-6","Soga J. The term “carcinoid” is a misnomer: the evidence based on local invasion. J Exp Clin Cancer Res. 2009;28(1):15. DOI: 10.1186/1756-9966-28-15","Creutzfeldt W. Carcinoid tumors: development of our knowledge. World J Surg. 1996;20(2):126–31. DOI: 10.1007/s002689900020","Chang S., Choi D., Lee S.J., Lee W.J., Park M.H., Kim S.W., et al. Neuroendocrine neoplasms of the gastrointestinal tract: classification, pathologic basis, and imaging features. Radiographics. 2007;27(6):1667–79. DOI: 10.1148/rg.276075001","Howe J.R. Carcinoid Tumors: Past, Present, and Future. Indian J Surg Oncol. 2020;11(2):182–7. DOI: 10.1007/s13193-020-01079-6","Pusceddu S., Catena L., Valente M., Buzzoni R., Formisano B., Del Vecchio M., et al. Long-term follow up of patients affected by pulmonary carcinoid at the Istituto Nazionale Tumori of Milan: a retrospective analysis. J Thorac Dis. 2010;2(1):16–20. PMID: 22263011","Klöppel G. Classification and pathology of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms. Endocr Relat Cancer. 2011;18 (Suppl 1):S1–16. DOI: 10.1530/ERC-11-0013","Travis W.D. The concept of pulmonary neuroendocrine tumours. In: Travis W.D., Brambilla E., Muller-Hermelink H.K., Harris C.C., (eds.) Pathology and genetics of tumours of the lung, pleura, thymus and heart. Lyon: IARC Press; 2004.","Kulke M.H., Shah M.H., Benson A.B. 3rd, Bergsland E., Berlin J.D., Blaszkowsky L.S., et al. Neuroendocrine tumors, version 1.2015. J Natl Compr Canc Netw. 2015;13(1):78–108. DOI: 10.6004/jnccn.2015.0011","Gut P., Komarowska H., Czarnywojtek A., Waligórska-Stachura J., Bączyk M., Ziemnicka K., et al. Familial syndromes associated with neuroendocrine tumours. Contemp Oncol (Pozn). 2015;19(3):176–83. DOI: 10.5114/wo.2015.52710","Di Domenico A., Wiedmer T., Marinoni I., Perren A. Genetic and epigenetic drivers of neuroendocrine tumours (NET). Endocr Relat Cancer. 2017;24(9):R315–34. DOI: 10.1530/ERC-17-0012","Brandi M.L., Gagel R.F., Angeli A., Bilezikian J.P., Beck-Peccoz P., Bordi C., et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(12):5658–71. DOI: 10.1210/jcem.86.12.8070","Jiao Y., Shi C., Edil B.H., de Wilde R.F., Klimstra D.S., Maitra A., et al. DAXX/ATRX, MEN1, and mTOR pathway genes are frequently altered in pancreatic neuroendocrine tumors. Science. 2011;331(6021):1199–203. DOI: 10.1126/science.1200609","Bousquet C., Lasfargues C., Chalabi M., Billah S.M., Susini C., Vezzosi D., et al. Clinical review: current scientific rationale for the use of somatostatin analogs and mTOR inhibitors in neuroendocrine tumor therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(3):727–37. DOI: 10.1210/jc.2011-2088","Speisky D., Duces A., Bièche I., Rebours V., Hammel P., Sauvanet A., et al. Molecular profiling of pancreatic neuroendocrine tumors in sporadic and Von Hippel-Lindau patients. Clin Cancer Res. 2012;18(10):2838–49. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-2759","Vollbrecht C., Werner R., Walter R.F., Christoph D.C., Heukamp L.C., Peifer M., et al. Mutational analysis of pulmonary tumours with neuroendocrine features using targeted massive parallel sequencing: a comparison of a neglected tumour group. Br J Cancer. 2015;113(12):1704–11. DOI: 10.1038/bjc.2015.397","Lips C.J., Lentjes E.G., Höppener J.W. The spectrum of carcinoid tumours and carcinoid syndromes. Ann Clin Biochem. 2003;40(Pt 6):612–27. DOI: 10.1258/000456303770367207","Wolin E.M., Benson Iii A.B. Systemic treatment options for carcinoid syndrome: a systematic review. Oncology. 2019;96(6):273–89. DOI: 10.1159/000499049","Gustafsson B.I., Tommeras K., Nordrum I., Loennechen J.P., Brunsvik A., Solligård E., et al. Long-term serotonin administration induces heart valve disease in rats. Circulation. 2005;111(12):1517–22. DOI: 10.1161/01.CIR.0000159356.42064.48","de Vries H., Verschueren R.C., Willemse P.H., Kema I.P., de Vries E.G. Diagnostic, surgical and medical aspect of the midgut carcinoids. Cancer Treat Rev. 2002;28(1):11–25. DOI: 10.1053/ctrv.2001.0239","Fanciulli G., Ruggeri R.M., Grossrubatscher E., Calzo F.L., Wood T.D., Faggiano A., et al. Serotonin pathway in carcinoid syndrome: clinical, diagnostic, prognostic and therapeutic implications. Rev Endocr Metab Disord. 2020;21(4):599–612. DOI: 10.1007/s11154-020-09547-8","Ramage J.K., Ahmed A., Ardill J., Bax N., Breen D.J., Caplin M.E., et al. Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumours (NETs). Gut. 2012;61(1):6–32. DOI: 10.1136/gutjnl-2011-300831","Graham G.W., Unger B.P., Coursin D.B. Perioperative management of selected endocrine disorders. Int Anesthesiol Clin. 2000;38(4):31–67. DOI: 10.1097/00004311-200010000-00004","Reichman O., Sobel J.D. Vulvovaginal pellagra and lichen sclerosus complicating carcinoid syndrome. Obstet Gynecol. 2009;113(2 Pt 2):543–5. DOI: 10.1097/AOG.0b013e318191bb51","Kerström G., Hellman P., Hessman O. Midgut carcinoid tumours: surgical treatment and prognosis. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2005;19(5):717–28. DOI: 10.1016/j.bpg.2005.05.005","Coruh A.G., Kul M., Kuru Oz D., Yenigun B., Cansız Ersoz C., Ozalp Ateş F., et al. Is it possible to discriminate pulmonary carcinoids from hamartomas based on CT features? Clin Imaging. 2020;62:49–56. DOI: 10.1016/j.clinimag.2020.02.001","Chong S., Lee K.S., Chung M.J., Han J., Kwon O.J., Kim T.S. Neuroendocrine tumors of the lung: clinical, pathologic, and imaging findings. Radiographics. 2006;26(1):41–57; discussion 57–8. DOI: 10.1148/rg.261055057","Caplin M.E., Baudin E., Ferolla P., Filosso P., Garcia-Yuste M., Lim E., et al. Pulmonary neuroendocrine (carcinoid) tumors: European Neuroendocrine Tumor Society expert consensus and recommendations for best practice for typical and atypical pulmonary carcinoids. Ann Oncol. 2015;26(8):1604–20. DOI: 10.1093/annonc/mdv041","Salyers W.J., Vega K.J., Munoz J.C., Trotman B.W., Tanev S.S. Neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract: Case reports and literature review. World J Gastrointest Oncol. 2014;6(8):301–10. DOI: 10.4251/wjgo.v6.i8.301","Kulke M.H. Somatostatin analogues in neuroendocrine tumors. J Natl Compr Canc Netw. 2016;14(3):241–2. DOI: 10.6004/jnccn.2016.0029","Kulkarni R.S., Anand A.S., Parikh S.K., Panchal H.P., Patel A.A., Mehta D.P., et al. Clinical and epidemiological profile of neuroendocrine tumors: An experience from a regional cancer center from Western India. South Asian J Cancer. 2019;8(3):198–202. DOI: 10.4103/sajc.sajc_364_18","Kulke M.H. Clinical presentation and management of carcinoid tumors. Hematol Oncol Clin North Am. 2007;21(3):433–55; vii–viii. DOI: 10.1016/j.hoc.2007.04.004","Chou W.C., Chen J.S., Hung Y.S., Hsu J.T., Chen T.C., Sun C.F., et al. Plasma chromogranin A levels predict survival and tumor response in patients with advanced gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Anticancer Res. 2014;34(10):5661–9. PMID: 25275071","Oberg K. Circulating biomarkers in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours. Endocr Relat Cancer. 2011;18 (Suppl 1):S17–25. DOI: 10.1530/ERC-10-0280","Oronsky B., Ma P.C., Morgensztern D., Carter C.A. Nothing but NET: a review of neuroendocrine tumors and carcinomas. Neoplasia. 2017;19(12):991–1002. DOI: 10.1016/j.neo.2017.09.002","Kulke M.H., Siu L.L., Tepper J.E., Fisher G., Jaffe D., Haller D.G., et al. Future directions in the treatment of neuroendocrine tumors: consensus report of the National Cancer Institute Neuroendocrine Tumor clinical trials planning meeting. J Clin Oncol. 2011;29(7):934–43. DOI: 10.1200/JCO.2010.33.2056","Oberg K.E. The management of neuroendocrine tumours: current and future medical therapy options. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2012;24(4):282–93. DOI: 10.1016/j.clon.2011.08.006","Frilling A., Clift A.K. Therapeutic strategies for neuroendocrine liver metastases. Cancer. 2015;121(8):1172–86. DOI: 10.1002/cncr.28760","Faggiano A., Lo Calzo F., Pizza G., Modica R., Colao A. The safety of available treatments options for neuroendocrine tumors. Expert Opin Drug Saf. 2017;16(10):1149–61. DOI: 10.1080/14740338.2017.1354984"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/6279"],"dc.date.accessioned_dt":"2022-02-16T15:09:06Z","dc.date.accessioned":["2022-02-16T15:09:06Z"],"dc.date.available":["2022-02-16T15:09:06Z"],"publication_grp":["123456789/6279"],"bi_4_dis_filter":["карциноид\n|||\nкарциноид","нейроэндокринная опухоль\n|||\nнейроэндокринная опухоль","аналоги соматостатина\n|||\nаналоги соматостатина","carcinoid syndrome\n|||\ncarcinoid syndrome","карциноидный синдром\n|||\nкарциноидный синдром","neuroendocrine tumour\n|||\nneuroendocrine tumour","классификация опухолей\n|||\nклассификация опухолей","somatostatin analogues\n|||\nsomatostatin analogues","tumour classification\n|||\ntumour classification","carcinoid\n|||\ncarcinoid"],"bi_4_dis_partial":["нейроэндокринная опухоль","neuroendocrine tumour","карциноид","tumour classification","аналоги соматостатина","carcinoid syndrome","somatostatin analogues","carcinoid","карциноидный синдром","классификация опухолей"],"bi_4_dis_value_filter":["нейроэндокринная опухоль","neuroendocrine tumour","карциноид","tumour classification","аналоги соматостатина","carcinoid syndrome","somatostatin analogues","carcinoid","карциноидный синдром","классификация опухолей"],"bi_sort_1_sort":"neuroendocrine tumours: a literature review","bi_sort_3_sort":"2022-02-16T15:09:06Z","read":["g0"],"_version_":1724932839802142720}]},"facet_counts":{"facet_queries":{},"facet_fields":{},"facet_dates":{},"facet_ranges":{},"facet_intervals":{}},"highlighting":{"2-4589":{"dc.citation.en":["Somatic mutations at the SRD5A2 locus encoding prostatic steroid 5a-reductase during prostate"],"dc.citation.ru":["Somatic mutations at the SRD5A2 locus encoding prostatic steroid 5a-reductase during prostate"],"dc.citation":["Somatic mutations at the SRD5A2 locus encoding prostatic steroid 5a-reductase during prostate"]},"2-4151":{"dc.citation.en":["Infantile-onset symptomatic epilepsy syndrome caused by a homozygous loss-of-function mutation"],"dc.citation.ru":["Infantile-onset symptomatic epilepsy syndrome caused by a homozygous loss-of-function mutation"],"dc.citation":["Infantile-onset symptomatic epilepsy syndrome caused by a homozygous loss-of-function mutation"]},"2-3518":{"dc.citation.en":[".S., Delabie J., Smeland E.B., Fisher R.I., Chan W.C., Staudt L.M. Oncogenic CARD11 mutations in human diffuse"],"dc.citation.ru":[".S., Delabie J., Smeland E.B., Fisher R.I., Chan W.C., Staudt L.M. Oncogenic CARD11 mutations in human diffuse"],"dc.citation":[".S., Delabie J., Smeland E.B., Fisher R.I., Chan W.C., Staudt L.M. Oncogenic CARD11 mutations in human diffuse"]},"2-8043":{"dc.citation.en":[" with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a"],"dc.citation.ru":[" with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a"],"dc.citation":[" with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a"]},"2-6973":{"dc.citation.en":[" mutational load predicts survival after immunotherapy across multiple cancer types. Nat Genet. 2019"],"dc.citation.ru":[" mutational load predicts survival after immunotherapy across multiple cancer types. Nat Genet. 2019"],"dc.citation":[" mutational load predicts survival after immunotherapy across multiple cancer types. Nat Genet. 2019"]},"2-8051":{"dc.citation.en":["Guérin C., Tulasne D. Recording and classifying MET receptor mutations in cancers. Elife. 2024;13:e"],"dc.citation.ru":["Guérin C., Tulasne D. Recording and classifying MET receptor mutations in cancers. Elife. 2024;13:e"],"dc.abstract.en":[" bonds in nutrients through the oxidation of fats, proteins, or carbohydrates. Mutational alterations"],"dc.citation":["Guérin C., Tulasne D. Recording and classifying MET receptor mutations in cancers. Elife. 2024;13:e"],"dc.abstract":[" bonds in nutrients through the oxidation of fats, proteins, or carbohydrates. Mutational alterations"]},"2-6977":{"dc.citation.en":[" evaluation of EGFRvIII mutation in primary glioblastoma patients via complex multiparametric MRI signature"],"dc.citation.ru":[" evaluation of EGFRvIII mutation in primary glioblastoma patients via complex multiparametric MRI signature"],"dc.citation":[" evaluation of EGFRvIII mutation in primary glioblastoma patients via complex multiparametric MRI signature"]},"2-8016":{"dc.citation.en":[" for BRAF-mutated colorectal tumors. Cancer Res. 2014;74(22):6693–704. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-1331"],"dc.citation.ru":[" for BRAF-mutated colorectal tumors. Cancer Res. 2014;74(22):6693–704. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-1331"],"dc.citation":[" for BRAF-mutated colorectal tumors. Cancer Res. 2014;74(22):6693–704. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-1331"]},"2-5371":{"dc.citation.en":[" papillomavirus mutational insertion: specific marker of circulating tumor DNA in cervical cancer patients. PLo"],"dc.citation.ru":[" papillomavirus mutational insertion: specific marker of circulating tumor DNA in cervical cancer patients. PLo"],"dc.citation":[" papillomavirus mutational insertion: specific marker of circulating tumor DNA in cervical cancer patients. PLo"]},"2-5372":{"dc.citation.en":["Vollbrecht C., Werner R., Walter R.F., Christoph D.C., Heukamp L.C., Peifer M., et al. Mutational"],"dc.citation.ru":["Vollbrecht C., Werner R., Walter R.F., Christoph D.C., Heukamp L.C., Peifer M., et al. Mutational"],"dc.citation":["Vollbrecht C., Werner R., Walter R.F., Christoph D.C., Heukamp L.C., Peifer M., et al. Mutational"]}}} -->По вашему запросу найдено документов: 182
Страница 18 из 19
G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321" [11]=> string(289) "Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72." [12]=> string(201) "Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689" [13]=> string(191) "Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077" [14]=> string(494) "Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50." [15]=> string(227) "Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3." [16]=> string(324) "Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3." [17]=> string(527) "Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225" [18]=> string(379) "Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283" [19]=> string(141) "Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24." [20]=> string(276) "Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845" [21]=> string(185) "Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a systemic review. Aesthetic Plast Surg. 2021;45(3):977–86. DOI: 10.1007/s00266-020-02083-5" [22]=> string(167) "Sia K.J., Tang I.P., Tan T.Y. Multiple symmetrical lipomatosis: case report and literature review. J Laryngol Otol. 2012;126(7):756–8. DOI: 10.1017/S0022215112000709" [23]=> string(209) "Kratz C., Lenard H.G., Ruzicka T., Gärtner J. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(2):63–7. DOI: 10.1053/ejpn.2000.0264" [24]=> string(210) "Nounla J., Rolle U., Gräfe G., Kräling K. Benign symmetric lipomatosis with myelomeningocele in an adolescent: An uncommon association-case report. J Pediatr Surg. 2001;36(7):E13. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24776" [25]=> string(93) "Madelung O.W. Über den Fetthals (diffuses Lipom des Halses). Arch Klin Chir. 1888;37:106-30." [26]=> string(91) "Lanois P.E., Bensaude R. De ladeno-lipomatosesymetrique. Bull Mem Soc Med Hosp. 1898;1:298." [27]=> string(204) "El Ouahabi H., Doubi S., Lahlou K., Boujraf S., Ajdi F. Launois-bensaude syndrome: A benign symmetric lipomatosis without alcohol association. Ann Afr Med. 2017;16(1):33–4. DOI: 10.4103/1596-3519.202082" [28]=> string(176) "Chen C.Y., Fang Q.Q., Wang X.F., Zhang M.X., Zhao W.Y., Shi B.H., et al. Madelung’s disease: lipectomy or liposuction? Biomed Res Int. 2018;3975974. DOI: 10.1155/2018/3975974" [29]=> string(123) "Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J. Fam. Pract. 2008;4:21–6." [30]=> string(262) "González-García R., Rodríguez-Campo F.J., Sastre-Pérez J., Muñoz-Guerra M.F. Benign symmetric lipomatosis (Madelung’s disease): case reports and current management. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(2):108– 12; discussion 113. DOI: 10.1007/s00266-004-3123-5" [31]=> string(326) "Holme E., Larsson N.G., Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321" [32]=> string(289) "Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72." [33]=> string(201) "Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689" [34]=> string(191) "Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077" [35]=> string(494) "Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50." [36]=> string(227) "Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3." [37]=> string(324) "Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3." [38]=> string(527) "Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225" [39]=> string(379) "Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283" [40]=> string(141) "Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24." [41]=> string(276) "Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845" } ["dc.citation.ru"]=> array(21) { [0]=> string(185) "Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a systemic review. Aesthetic Plast Surg. 2021;45(3):977–86. DOI: 10.1007/s00266-020-02083-5" [1]=> string(167) "Sia K.J., Tang I.P., Tan T.Y. Multiple symmetrical lipomatosis: case report and literature review. J Laryngol Otol. 2012;126(7):756–8. DOI: 10.1017/S0022215112000709" [2]=> string(209) "Kratz C., Lenard H.G., Ruzicka T., Gärtner J. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(2):63–7. DOI: 10.1053/ejpn.2000.0264" [3]=> string(210) "Nounla J., Rolle U., Gräfe G., Kräling K. Benign symmetric lipomatosis with myelomeningocele in an adolescent: An uncommon association-case report. J Pediatr Surg. 2001;36(7):E13. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24776" [4]=> string(93) "Madelung O.W. Über den Fetthals (diffuses Lipom des Halses). Arch Klin Chir. 1888;37:106-30." [5]=> string(91) "Lanois P.E., Bensaude R. De ladeno-lipomatosesymetrique. Bull Mem Soc Med Hosp. 1898;1:298." [6]=> string(204) "El Ouahabi H., Doubi S., Lahlou K., Boujraf S., Ajdi F. Launois-bensaude syndrome: A benign symmetric lipomatosis without alcohol association. Ann Afr Med. 2017;16(1):33–4. DOI: 10.4103/1596-3519.202082" [7]=> string(176) "Chen C.Y., Fang Q.Q., Wang X.F., Zhang M.X., Zhao W.Y., Shi B.H., et al. Madelung’s disease: lipectomy or liposuction? Biomed Res Int. 2018;3975974. DOI: 10.1155/2018/3975974" [8]=> string(123) "Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J. Fam. Pract. 2008;4:21–6." [9]=> string(262) "González-García R., Rodríguez-Campo F.J., Sastre-Pérez J., Muñoz-Guerra M.F. Benign symmetric lipomatosis (Madelung’s disease): case reports and current management. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(2):108– 12; discussion 113. DOI: 10.1007/s00266-004-3123-5" [10]=> string(326) "Holme E., Larsson N.G., Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321" [11]=> string(289) "Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72." [12]=> string(201) "Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689" [13]=> string(191) "Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077" [14]=> string(494) "Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50." [15]=> string(227) "Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3." [16]=> string(324) "Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3." [17]=> string(527) "Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225" [18]=> string(379) "Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283" [19]=> string(141) "Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24." [20]=> string(276) "Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845" } ["dc.citation.en"]=> array(21) { [0]=> string(185) "Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a systemic review. Aesthetic Plast Surg. 2021;45(3):977–86. DOI: 10.1007/s00266-020-02083-5" [1]=> string(167) "Sia K.J., Tang I.P., Tan T.Y. Multiple symmetrical lipomatosis: case report and literature review. J Laryngol Otol. 2012;126(7):756–8. DOI: 10.1017/S0022215112000709" [2]=> string(209) "Kratz C., Lenard H.G., Ruzicka T., Gärtner J. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(2):63–7. DOI: 10.1053/ejpn.2000.0264" [3]=> string(210) "Nounla J., Rolle U., Gräfe G., Kräling K. Benign symmetric lipomatosis with myelomeningocele in an adolescent: An uncommon association-case report. J Pediatr Surg. 2001;36(7):E13. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24776" [4]=> string(93) "Madelung O.W. Über den Fetthals (diffuses Lipom des Halses). Arch Klin Chir. 1888;37:106-30." [5]=> string(91) "Lanois P.E., Bensaude R. De ladeno-lipomatosesymetrique. Bull Mem Soc Med Hosp. 1898;1:298." [6]=> string(204) "El Ouahabi H., Doubi S., Lahlou K., Boujraf S., Ajdi F. Launois-bensaude syndrome: A benign symmetric lipomatosis without alcohol association. Ann Afr Med. 2017;16(1):33–4. DOI: 10.4103/1596-3519.202082" [7]=> string(176) "Chen C.Y., Fang Q.Q., Wang X.F., Zhang M.X., Zhao W.Y., Shi B.H., et al. Madelung’s disease: lipectomy or liposuction? Biomed Res Int. 2018;3975974. DOI: 10.1155/2018/3975974" [8]=> string(123) "Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J. Fam. Pract. 2008;4:21–6." [9]=> string(262) "González-García R., Rodríguez-Campo F.J., Sastre-Pérez J., Muñoz-Guerra M.F. Benign symmetric lipomatosis (Madelung’s disease): case reports and current management. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(2):108– 12; discussion 113. DOI: 10.1007/s00266-004-3123-5" [10]=> string(326) "Holme E., Larsson N.G., Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321" [11]=> string(289) "Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72." [12]=> string(201) "Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689" [13]=> string(191) "Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077" [14]=> string(494) "Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50." [15]=> string(227) "Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3." [16]=> string(324) "Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3." [17]=> string(527) "Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225" [18]=> string(379) "Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283" [19]=> string(141) "Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24." [20]=> string(276) "Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845" } ["dc.identifier.uri"]=> array(1) { [0]=> string(36) "http://hdl.handle.net/123456789/8932" } ["dc.date.accessioned_dt"]=> string(20) "2025-07-09T13:59:02Z" ["dc.date.accessioned"]=> array(1) { [0]=> string(20) "2025-07-09T13:59:02Z" } ["dc.date.available"]=> array(1) { [0]=> string(20) "2025-07-09T13:59:02Z" } ["publication_grp"]=> array(1) { [0]=> string(14) "123456789/8932" } ["bi_4_dis_filter"]=> array(10) { [0]=> string(45) "madelung’s disease ||| Madelung’s disease" [1]=> string(23) "lipectomy ||| lipectomy" [2]=> string(133) "диффузный симметричный липоматоз ||| диффузный симметричный липоматоз" [3]=> string(79) "шеи новообразования ||| шеи новообразования" [4]=> string(45) "липэктомия ||| липэктомия" [5]=> string(63) "diffuse symmetric lipomatosis ||| diffuse symmetric lipomatosis" [6]=> string(61) "adipose tissue proliferation ||| adipose tissue proliferation" [7]=> string(103) "жировой ткани разрастание ||| жировой ткани разрастание" [8]=> string(71) "болезнь маделунга ||| болезнь Маделунга" [9]=> string(33) "neck neoplasms ||| neck neoplasms" } ["bi_4_dis_partial"]=> array(10) { [0]=> string(20) "липэктомия" [1]=> string(20) "Madelung’s disease" [2]=> string(29) "diffuse symmetric lipomatosis" [3]=> string(14) "neck neoplasms" [4]=> string(33) "болезнь Маделунга" [5]=> string(28) "adipose tissue proliferation" [6]=> string(37) "шеи новообразования" [7]=> string(9) "lipectomy" [8]=> string(62) "диффузный симметричный липоматоз" [9]=> string(48) "жировой ткани разрастание" } ["bi_4_dis_value_filter"]=> array(10) { [0]=> string(20) "липэктомия" [1]=> string(20) "Madelung’s disease" [2]=> string(29) "diffuse symmetric lipomatosis" [3]=> string(14) "neck neoplasms" [4]=> string(33) "болезнь Маделунга" [5]=> string(28) "adipose tissue proliferation" [6]=> string(37) "шеи новообразования" [7]=> string(9) "lipectomy" [8]=> string(62) "диффузный симметричный липоматоз" [9]=> string(48) "жировой ткани разрастание" } ["bi_sort_1_sort"]=> string(99) "systemic benign lipomatosis (madelung’s disease): experience of surgical treatment. clinical case" ["bi_sort_3_sort"]=> string(20) "2025-07-09T13:59:02Z" ["read"]=> array(1) { [0]=> string(2) "g0" } ["_version_"]=> int(1837178072511545344) } -->
Страница 18 из 19
Фасеты
Научный руководитель
- Izmaylova S.M. (1)
- Masalimova D.R. (1)
- NEBYVAEV I.Y. (1)
- Volkova A.T. (1)
- Волкова А.Т. (1)
- Масалимова Д.Р. (1)
- Небываев И.Ю. (1)
- С.М. Измайлова (1)
Авторы
- Mustafin, R.N. (16)
- Khusnutdinova, E.K. (15)
- Menshikov, K.V. (14)
- Sultanbaev, A.V. (14)
- Меньшиков, К.В. (13)
- Мустафин, Р.Н. (13)
- Султанбаев, А.В. (13)
- Мусин, Ш.И. (12)
- Nasretdinov, A.F. (11)
- Izmailov, A.A. (10)
- В.Н. Павлов (10)
Ключевые слова
- Scopus (97)
- Web of Science (23)
- ВАК (17)
- mutations (12)
- таргетная терапия (9)
- targeted therapy (8)
- канцерогенез (8)
- мутации (8)
- carcinogenesis (6)
- immunotherapy (6)
- prostate cancer (6)