Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) — наиболее распространенная первичная мезенхимальная опухоль желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). По данным статистики, ежегодная заболеваемость в России составляет 13 больных на 1 млн жителей, что в среднем составляет около 2000 больных в год, в США регистрируется от 3000 до 4000 больных в год [1][2][3]. Из общего числа ГИСО чаще всего выявляются в желудке (40–70%); реже в тонкой кишке — от 20 до 40%, и менее 10% в пищеводе, толстой и прямой кишках [4][5][6]. Также ГИСО может развиваться вне желудочно-кишечного тракта, в брюшной полости: в сальнике, брыжейке, матке и забрюшинном пространстве — тогда они называются внекишечными гастроинтестинальными стромальными опухолями (вГИСО), как правило, ведут себя более агрессивно [7][8]. ГИСО встречается чаще у мужчин — до 55% случаев, чем у женщин. Средний возраст больных составляет 55–60 лет [9]. Считается, что часто ГИСО остаются невыявленными при жизни и случайно встречаются при секции по поводу смерти от других заболеваний. Так, в одном из японских исследований у трети больных, оперированных по поводу рака желудка, в удаленных образцах при тщательном гистологическом исследовании были выявлены микроскопические опухоли, оказавшиеся ГИСО [10].
\nВ 1941 году Golden и Stout описали множество мезенхимальных опухолей, выявленных в кишке, которые были ошибочно определены как опухоли, возникающие из клеток гладкой мускулатуры, как лейомиобластомы, лейомиомы и лейомиосаркома. Несмотря на то что термин GIST был впервые использован в 1983 году M. T. Mazur и H. B. Clark, окончательный диагноз появилась возможность ставить после 1998 года, когда японские исследователи обнаружили наличие KIT белка и возможные его мутации, которые отличали ГИСО от других подобных опухолей [11]. До этого времени с помощью иммуногистохимического анализа выявить наличие KIT белка не всегда было возможно, и ГИСО не всегда четко признавался в качестве отдельного типа саркомы.
\nПосле открытия KIT белка началось множество исследований в области молекулярной биологии ГИСО, новый переворот и взгляд на патофизиологию и развитие стромальных опухолей. Было установлено, что до 85% ГИСО имеют активную мутацию в протоонкогене KIT и только 3–5% мутацию в PDGFRA [12].
\nНа протяжении многих лет основным методом лечения ГИСО являлось хирургическое удаление опухоли. К сожалению, результаты хирургического лечения были недостаточно удовлетворительными, причем почти в 50% случаев развивался рецидив опухоли в течение первых пяти лет [11][13]. Послеоперационная химиотерапия и лучевая терапия не принесли ожидаемых результатов [14]. С развитием иммуногистохимического анализа лечение ГИСО эволюционировало вместе с терапией, направленной против специфичных KIT/PDGFRA протоонкогенов. Использование низкомолекулярных ингибиторов киназы совершило революцию в лечении ГИСО. Тем не менее некоторые исследования показывают появление резистентных опухолевых клонов, которые ограничивают долгосрочные преимущества этих препаратов [15].
\nЧто же касается лечения, то, несмотря на эволюцию лекарственной терапии, хирургический метод остается основным способом лечения при любой локализации [16]. В оперативном лечении ГИСО можно выделить три основных подхода [17][18]:
\n- как начальный этап лечения, если опухоль резектабельна и имеет небольшие размеры;
\n- хирургическое лечение после неоадъювантной терапии;
\n- симптоматическое лечение, так называемая debulking surgery.
\nОсобенности оперативного лечения заключаются в тщательном выделении опухоли с необязательным выполнением лимфодиссекции. ГИСО не отвечает на обычную химиотерапию и радиационную терапию [19].
\nСогласно рекомендациям National Comprehensive Cancer Network (NCCN) по лечению ГИСО, первым и основополагающим моментом является оценка резектабельности опухоли на основании данных объективного и инструментального обследования, включающих в себя сбор жалоб, анамнеза, данных физикального осмотра, компьютерной томографии и/или магнитно-резонансной томографии. Причем ПЭТ в данном случае не рекомендуется. Если при этом не появляется данных за наличие метастазов, предоперационную биопсию ГИСО не рекомендуется выполнять. Согласно регламенту NCCN биопсия возможна только в том случае, если опухоль неоперабельна, если имеются сомнения в постановке диагноза или планируется проведение неоадъювантной терапии [20, 21].
\nИматиниб — высокоэффективный препарат, ингибирующий активность тирозинкиназ c-KIT и PDGFRA. Полная регрессия опухоли наступает в 4–5% случаев, частичная ремиссия — в 47–67%, стабилизация болезни — в 18–32% CD117-позитивных опухолей. Средняя медиана до ответа на лечение составляет 12–15 недель, максимальный эффект в виде уменьшения опухоли в размерах фиксируется через 4–6 мес. [22][23]. Именно этот временной промежуток наиболее приемлем для удаления ГИСО [24]. Необходимо отметить, что при лечении иматинибом наблюдается не уменьшение, а формирование кистозного компонента, что может послужить увеличению опухоли, это ошибочно воспринимается как прогрессирование заболевания. Поэтому для определения эффективности терапии применяется КТ с оценкой плотности опухоли. Обычная стартовая доза — 400 мг в день. Следует отметить, что иматиниб подавляет не только KIT, но также активность других тирозинкиназ, в первую очередь онкопротеина BCR-ABL1 и ABL1 [25–27]. Перед эрой открытия иматиниба после хирургического лечения возникал высокий риск рецидива и 5-летняя выживаемость составляла 28–35% [28]. Так, например, при опухолях больше 10 см 5-летняя выживаемость составляла только 20%, причем средний период до прогрессирования заболевания составлял от 6 месяцев до 2-х лет [29]. Хотя наблюдательное исследование H. Joensuu, A. Vehtari и J. Riihimäki от 2011 года показало, что при помощи оперативного лечения вылечено до 60% пациентов, у которых медиана выживаемости составила 15 лет. Особенность заключается в том, что средний диаметр был 5,5 см и опухоль располагалась в желудке [30]. Это в принципе наталкивает на ряд вопросов, ведь размер и местоположение опухоли подразумевают определенные риски.
\nТаким образом, использование низкомолекулярных ингибиторов киназы в комбинации с максимально радикальной хирургической тактикой совершило революцию в лечении ГИСО. Однако в целом проблема лечения гастроинтестинальных стромальных опухолей толстой кишки далека от своего окончательного решения и требует дальнейшего тщательного изучения и объективной оценки всех технических и тактических подходов в свете отдаленных результатов.
\nИнформация о конфликте интересов. Конфликт интересов отсутствует.
\nИнформация о спонсорстве. Данная работа не спонсировалась.
"],"dc.fullHTML.ru":["Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) — наиболее распространенная первичная мезенхимальная опухоль желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). По данным статистики, ежегодная заболеваемость в России составляет 13 больных на 1 млн жителей, что в среднем составляет около 2000 больных в год, в США регистрируется от 3000 до 4000 больных в год [1][2][3]. Из общего числа ГИСО чаще всего выявляются в желудке (40–70%); реже в тонкой кишке — от 20 до 40%, и менее 10% в пищеводе, толстой и прямой кишках [4][5][6]. Также ГИСО может развиваться вне желудочно-кишечного тракта, в брюшной полости: в сальнике, брыжейке, матке и забрюшинном пространстве — тогда они называются внекишечными гастроинтестинальными стромальными опухолями (вГИСО), как правило, ведут себя более агрессивно [7][8]. ГИСО встречается чаще у мужчин — до 55% случаев, чем у женщин. Средний возраст больных составляет 55–60 лет [9]. Считается, что часто ГИСО остаются невыявленными при жизни и случайно встречаются при секции по поводу смерти от других заболеваний. Так, в одном из японских исследований у трети больных, оперированных по поводу рака желудка, в удаленных образцах при тщательном гистологическом исследовании были выявлены микроскопические опухоли, оказавшиеся ГИСО [10].
\nВ 1941 году Golden и Stout описали множество мезенхимальных опухолей, выявленных в кишке, которые были ошибочно определены как опухоли, возникающие из клеток гладкой мускулатуры, как лейомиобластомы, лейомиомы и лейомиосаркома. Несмотря на то что термин GIST был впервые использован в 1983 году M. T. Mazur и H. B. Clark, окончательный диагноз появилась возможность ставить после 1998 года, когда японские исследователи обнаружили наличие KIT белка и возможные его мутации, которые отличали ГИСО от других подобных опухолей [11]. До этого времени с помощью иммуногистохимического анализа выявить наличие KIT белка не всегда было возможно, и ГИСО не всегда четко признавался в качестве отдельного типа саркомы.
\nПосле открытия KIT белка началось множество исследований в области молекулярной биологии ГИСО, новый переворот и взгляд на патофизиологию и развитие стромальных опухолей. Было установлено, что до 85% ГИСО имеют активную мутацию в протоонкогене KIT и только 3–5% мутацию в PDGFRA [12].
\nНа протяжении многих лет основным методом лечения ГИСО являлось хирургическое удаление опухоли. К сожалению, результаты хирургического лечения были недостаточно удовлетворительными, причем почти в 50% случаев развивался рецидив опухоли в течение первых пяти лет [11][13]. Послеоперационная химиотерапия и лучевая терапия не принесли ожидаемых результатов [14]. С развитием иммуногистохимического анализа лечение ГИСО эволюционировало вместе с терапией, направленной против специфичных KIT/PDGFRA протоонкогенов. Использование низкомолекулярных ингибиторов киназы совершило революцию в лечении ГИСО. Тем не менее некоторые исследования показывают появление резистентных опухолевых клонов, которые ограничивают долгосрочные преимущества этих препаратов [15].
\nЧто же касается лечения, то, несмотря на эволюцию лекарственной терапии, хирургический метод остается основным способом лечения при любой локализации [16]. В оперативном лечении ГИСО можно выделить три основных подхода [17][18]:
\n- как начальный этап лечения, если опухоль резектабельна и имеет небольшие размеры;
\n- хирургическое лечение после неоадъювантной терапии;
\n- симптоматическое лечение, так называемая debulking surgery.
\nОсобенности оперативного лечения заключаются в тщательном выделении опухоли с необязательным выполнением лимфодиссекции. ГИСО не отвечает на обычную химиотерапию и радиационную терапию [19].
\nСогласно рекомендациям National Comprehensive Cancer Network (NCCN) по лечению ГИСО, первым и основополагающим моментом является оценка резектабельности опухоли на основании данных объективного и инструментального обследования, включающих в себя сбор жалоб, анамнеза, данных физикального осмотра, компьютерной томографии и/или магнитно-резонансной томографии. Причем ПЭТ в данном случае не рекомендуется. Если при этом не появляется данных за наличие метастазов, предоперационную биопсию ГИСО не рекомендуется выполнять. Согласно регламенту NCCN биопсия возможна только в том случае, если опухоль неоперабельна, если имеются сомнения в постановке диагноза или планируется проведение неоадъювантной терапии [20, 21].
\nИматиниб — высокоэффективный препарат, ингибирующий активность тирозинкиназ c-KIT и PDGFRA. Полная регрессия опухоли наступает в 4–5% случаев, частичная ремиссия — в 47–67%, стабилизация болезни — в 18–32% CD117-позитивных опухолей. Средняя медиана до ответа на лечение составляет 12–15 недель, максимальный эффект в виде уменьшения опухоли в размерах фиксируется через 4–6 мес. [22][23]. Именно этот временной промежуток наиболее приемлем для удаления ГИСО [24]. Необходимо отметить, что при лечении иматинибом наблюдается не уменьшение, а формирование кистозного компонента, что может послужить увеличению опухоли, это ошибочно воспринимается как прогрессирование заболевания. Поэтому для определения эффективности терапии применяется КТ с оценкой плотности опухоли. Обычная стартовая доза — 400 мг в день. Следует отметить, что иматиниб подавляет не только KIT, но также активность других тирозинкиназ, в первую очередь онкопротеина BCR-ABL1 и ABL1 [25–27]. Перед эрой открытия иматиниба после хирургического лечения возникал высокий риск рецидива и 5-летняя выживаемость составляла 28–35% [28]. Так, например, при опухолях больше 10 см 5-летняя выживаемость составляла только 20%, причем средний период до прогрессирования заболевания составлял от 6 месяцев до 2-х лет [29]. Хотя наблюдательное исследование H. Joensuu, A. Vehtari и J. Riihimäki от 2011 года показало, что при помощи оперативного лечения вылечено до 60% пациентов, у которых медиана выживаемости составила 15 лет. Особенность заключается в том, что средний диаметр был 5,5 см и опухоль располагалась в желудке [30]. Это в принципе наталкивает на ряд вопросов, ведь размер и местоположение опухоли подразумевают определенные риски.
\nТаким образом, использование низкомолекулярных ингибиторов киназы в комбинации с максимально радикальной хирургической тактикой совершило революцию в лечении ГИСО. Однако в целом проблема лечения гастроинтестинальных стромальных опухолей толстой кишки далека от своего окончательного решения и требует дальнейшего тщательного изучения и объективной оценки всех технических и тактических подходов в свете отдаленных результатов.
\nИнформация о конфликте интересов. Конфликт интересов отсутствует.
\nИнформация о спонсорстве. Данная работа не спонсировалась.
"],"dc.authors":["{\"authors\": [{\"ru\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0430\\u044f \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0430\\u044f \\u0431\\u043e\\u043b\\u044c\\u043d\\u0438\\u0446\\u0430 \\u0438\\u043c. \\u0413.\\u0413. \\u041a\\u0443\\u0432\\u0430\\u0442\\u043e\\u0432\\u0430\", \"full_name\": \"\\u0410. \\u0420. \\u041c\\u0443\\u0445\\u0430\\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u044f\\u0440\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"Kuvatov Republican Clinical Hospital\", \"full_name\": \"A. R. Mukhamediyarov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0001-5370-7796\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u041b. \\u0418. \\u0411\\u0430\\u0448\\u0438\\u0440\\u043e\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0001-5370-7796\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"L. I. Bashirova\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"\\u0413\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043d\\u0430\\u0443\\u0447\\u043d\\u044b\\u0439 \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440 \\u0420\\u043e\\u0441\\u0441\\u0438\\u0439\\u0441\\u043a\\u043e\\u0439 \\u0424\\u0435\\u0434\\u0435\\u0440\\u0430\\u0446\\u0438\\u0438 \\u2014 \\u0424\\u0435\\u0434\\u0435\\u0440\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0431\\u0438\\u043e\\u0444\\u0438\\u0437\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440 \\u0438\\u043c\\u0435\\u043d\\u0438 \\u0410.\\u0418. \\u0411\\u0443\\u0440\\u043d\\u0430\\u0437\\u044f\\u043d\\u0430\", \"full_name\": \"\\u0410. \\u0418. \\u041c\\u0430\\u043a\\u0441\\u044e\\u0442\\u043e\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"Burnazyan Federal Medical Biophysical Centre\", \"full_name\": \"A. I. Maksyutova\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"\\u0413\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043d\\u0430\\u0443\\u0447\\u043d\\u044b\\u0439 \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440 \\u0420\\u043e\\u0441\\u0441\\u0438\\u0439\\u0441\\u043a\\u043e\\u0439 \\u0424\\u0435\\u0434\\u0435\\u0440\\u0430\\u0446\\u0438\\u0438 \\u2014 \\u0424\\u0435\\u0434\\u0435\\u0440\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0431\\u0438\\u043e\\u0444\\u0438\\u0437\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440 \\u0438\\u043c\\u0435\\u043d\\u0438 \\u0410.\\u0418. \\u0411\\u0443\\u0440\\u043d\\u0430\\u0437\\u044f\\u043d\\u0430\", \"full_name\": \"\\u0410. \\u0422. \\u0413\\u0430\\u0442\\u0442\\u0430\\u0440\\u043e\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"Burnazyan Federal Medical Biophysical Centre\", \"full_name\": \"A. T. Gattarova\"}}]}"],"publication_grp":["123456789/4901"],"bi_4_dis_filter":["adjuvant chemotherapy\n|||\nadjuvant chemotherapy","гастроинтестинальные стромальные опухоли\n|||\nгастроинтестинальные стромальные опухоли","иматиниб\n|||\nиматиниб","gastrointestinal stromal tumours\n|||\ngastrointestinal stromal tumours","gastrointestinal diseases\n|||\ngastrointestinal diseases","proto-oncogene proteins c-kit\n|||\nproto-oncogene proteins c-kit","желудочно-кишечные болезни\n|||\nжелудочно-кишечные болезни","imatinib\n|||\nImatinib","адъювантная химиотерапия\n|||\nадъювантная химиотерапия","протоонкогена белки c‑kit\n|||\nпротоонкогена белки c‑kit"],"bi_4_dis_partial":["gastrointestinal diseases","протоонкогена белки c‑kit","adjuvant chemotherapy","Imatinib","proto-oncogene proteins c-kit","желудочно-кишечные болезни","адъювантная химиотерапия","иматиниб","гастроинтестинальные стромальные опухоли","gastrointestinal stromal tumours"],"bi_4_dis_value_filter":["gastrointestinal diseases","протоонкогена белки c‑kit","adjuvant chemotherapy","Imatinib","proto-oncogene proteins c-kit","желудочно-кишечные болезни","адъювантная химиотерапия","иматиниб","гастроинтестинальные стромальные опухоли","gastrointestinal stromal tumours"],"bi_sort_1_sort":"prospects of chemotherapy for gastrointestential stromal colon tumours","bi_sort_3_sort":"2020-12-16T14:48:46Z","read":["g0"],"_version_":1697558585816383488},{"SolrIndexer.lastIndexed":"2023-10-13T09:58:59.809Z","search.uniqueid":"2-6973","search.resourcetype":2,"search.resourceid":6973,"handle":"123456789/7851","location":["m195","l687"],"location.comm":["195"],"location.coll":["687"],"withdrawn":"false","discoverable":"true","dc.doi":["10.24060/2076-3093-2022-12-3-205-216"],"dc.abstract":["Bladder cancer is globally considered as one of the most aggressive neoplasms. Traditionally, first-line therapy for metastatic urothelial carcinoma has remained unchanged over the past decades and has been based on combinations of cisplatin. Unfortunately, almost all patients eventually progress and die from bladder cancer, despite the initial response associated with cisplatin-based combinations. Immune checkpoint inhibitors are becoming an increasingly widely used therapeutic option in many solid tumors. In bladder cancer, a high level of programmed death-ligand is determined by rapidly progressive and aggressive tumors and unsatisfactory survival rates. Although checkpoint inhibitors are effective in metastatic urothelial bladder cancer, only a small proportion of treated patients receive a clear benefit, while a large number of patients experience significant side effects and toxicity without improving quality of life or surviving. None of the available biomarkers at this point was associated with response rates. There is evidence of an correlation between PD-L1 expression, the efficacy of immune checkpoint inhibitors, and treatment outcomes in patients with bladder cancer. A major paradigm shift in bladder cancer medicine has followed the FDA approval of avelumab, pembrolizumab, durvalumab, atezolizumab, and nivolumab for the treatment of patients with metastatic urothelial carcinoma previously treated with chemotherapy. Combining classical clinicopathological parameters with data obtained via information technology, together with genomic profiling, could be the future of personalized therapy for bladder cancer.
","Рак мочевого пузыря считается одним из самых агрессивных новообразований во всем мире. Терапия первой линии метастатической уротелиальной карциномы оставалась неизменной на протяжении последних десятилетий и основывалась на комбинациях цисплатина. К сожалению, почти все пациенты в конечном счете прогрессируют и умирают от рака мочевого пузыря, несмотря на первоначальный ответ, связанный с комбинациями на основе цисплатина. Ингибиторы иммунных контрольных точек становятся все более широко используемым терапевтическим вариантом при многих солидных опухолях. При раке мочевого пузыря высокий уровень лиганда запрограммированной смерти связан с быстро прогрессирующими и агрессивными опухолями с неудовлетворительными показателями выживаемости. Хотя ингибиторы контрольных точек эффективны при метастатическом уротелиальном раке мочевого пузыря, лишь небольшая часть пролеченных пациентов получает явную пользу, в то время как большое число пациентов получают значительные побочные эффекты и токсичность без улучшения качества жизни или выживаемости. Ни один имеющийся биомаркер на этот момент не был связан с частотой ответов. Имеются данные о связи между экспрессией PD-L1, эффективностью ингибиторов иммунных контрольных точек и результатами лечения пациентов с раком мочевого пузыря. Серьезный сдвиг парадигмы в медицине рака мочевого пузыря был связан с одобрением FDA авелумаба, пембролизумаба, дурвалумаба, атезолизумаба и ниволумаба для лечения пациентов с метастатической уротелиальной карциномой, ранее получавших химиотерапию. Сочетание классических клинико-патологических параметров с данными, полученными с помощью информационных технологий, вместе с геномным профилированием может стать будущим персонализированной терапии рака мочевого пузыря.
"],"dc.abstract.en":["Bladder cancer is globally considered as one of the most aggressive neoplasms. Traditionally, first-line therapy for metastatic urothelial carcinoma has remained unchanged over the past decades and has been based on combinations of cisplatin. Unfortunately, almost all patients eventually progress and die from bladder cancer, despite the initial response associated with cisplatin-based combinations. Immune checkpoint inhibitors are becoming an increasingly widely used therapeutic option in many solid tumors. In bladder cancer, a high level of programmed death-ligand is determined by rapidly progressive and aggressive tumors and unsatisfactory survival rates. Although checkpoint inhibitors are effective in metastatic urothelial bladder cancer, only a small proportion of treated patients receive a clear benefit, while a large number of patients experience significant side effects and toxicity without improving quality of life or surviving. None of the available biomarkers at this point was associated with response rates. There is evidence of an correlation between PD-L1 expression, the efficacy of immune checkpoint inhibitors, and treatment outcomes in patients with bladder cancer. A major paradigm shift in bladder cancer medicine has followed the FDA approval of avelumab, pembrolizumab, durvalumab, atezolizumab, and nivolumab for the treatment of patients with metastatic urothelial carcinoma previously treated with chemotherapy. Combining classical clinicopathological parameters with data obtained via information technology, together with genomic profiling, could be the future of personalized therapy for bladder cancer.
"],"subject":["urothelial carcinoma","bladder cancer","immune checkpoint inhibitors","chemotherapy","pembrolizumab","nivolumab","atezolizumab","avelumab","durvalumab","cisplatin","уротелиальная карцинома","рак мочевого пузыря","ингибиторы иммунных контрольных точек","химиотерапия","пембролизумаб","ниволумаб","атезолизумаб","авелумаб","дурвалумаб","цисплатин"],"subject_keyword":["urothelial carcinoma","urothelial carcinoma","bladder cancer","bladder cancer","immune checkpoint inhibitors","immune checkpoint inhibitors","chemotherapy","chemotherapy","pembrolizumab","pembrolizumab","nivolumab","nivolumab","atezolizumab","atezolizumab","avelumab","avelumab","durvalumab","durvalumab","cisplatin","cisplatin","уротелиальная карцинома","уротелиальная карцинома","рак мочевого пузыря","рак мочевого пузыря","ингибиторы иммунных контрольных точек","ингибиторы иммунных контрольных точек","химиотерапия","химиотерапия","пембролизумаб","пембролизумаб","ниволумаб","ниволумаб","атезолизумаб","атезолизумаб","авелумаб","авелумаб","дурвалумаб","дурвалумаб","цисплатин","цисплатин"],"subject_ac":["urothelial carcinoma\n|||\nurothelial carcinoma","bladder cancer\n|||\nbladder cancer","immune checkpoint inhibitors\n|||\nimmune checkpoint inhibitors","chemotherapy\n|||\nchemotherapy","pembrolizumab\n|||\npembrolizumab","nivolumab\n|||\nnivolumab","atezolizumab\n|||\natezolizumab","avelumab\n|||\navelumab","durvalumab\n|||\ndurvalumab","cisplatin\n|||\ncisplatin","уротелиальная карцинома\n|||\nуротелиальная карцинома","рак мочевого пузыря\n|||\nрак мочевого пузыря","ингибиторы иммунных контрольных точек\n|||\nингибиторы иммунных контрольных точек","химиотерапия\n|||\nхимиотерапия","пембролизумаб\n|||\nпембролизумаб","ниволумаб\n|||\nниволумаб","атезолизумаб\n|||\nатезолизумаб","авелумаб\n|||\nавелумаб","дурвалумаб\n|||\nдурвалумаб","цисплатин\n|||\nцисплатин"],"subject_tax_0_filter":["urothelial carcinoma\n|||\nurothelial carcinoma","bladder cancer\n|||\nbladder cancer","immune checkpoint inhibitors\n|||\nimmune checkpoint inhibitors","chemotherapy\n|||\nchemotherapy","pembrolizumab\n|||\npembrolizumab","nivolumab\n|||\nnivolumab","atezolizumab\n|||\natezolizumab","avelumab\n|||\navelumab","durvalumab\n|||\ndurvalumab","cisplatin\n|||\ncisplatin","уротелиальная карцинома\n|||\nуротелиальная карцинома","рак мочевого пузыря\n|||\nрак мочевого пузыря","ингибиторы иммунных контрольных точек\n|||\nингибиторы иммунных контрольных точек","химиотерапия\n|||\nхимиотерапия","пембролизумаб\n|||\nпембролизумаб","ниволумаб\n|||\nниволумаб","атезолизумаб\n|||\nатезолизумаб","авелумаб\n|||\nавелумаб","дурвалумаб\n|||\nдурвалумаб","цисплатин\n|||\nцисплатин"],"subject_filter":["urothelial carcinoma\n|||\nurothelial carcinoma","bladder cancer\n|||\nbladder cancer","immune checkpoint inhibitors\n|||\nimmune checkpoint inhibitors","chemotherapy\n|||\nchemotherapy","pembrolizumab\n|||\npembrolizumab","nivolumab\n|||\nnivolumab","atezolizumab\n|||\natezolizumab","avelumab\n|||\navelumab","durvalumab\n|||\ndurvalumab","cisplatin\n|||\ncisplatin","уротелиальная карцинома\n|||\nуротелиальная карцинома","рак мочевого пузыря\n|||\nрак мочевого пузыря","ингибиторы иммунных контрольных точек\n|||\nингибиторы иммунных контрольных точек","химиотерапия\n|||\nхимиотерапия","пембролизумаб\n|||\nпембролизумаб","ниволумаб\n|||\nниволумаб","атезолизумаб\n|||\nатезолизумаб","авелумаб\n|||\nавелумаб","дурвалумаб\n|||\nдурвалумаб","цисплатин\n|||\nцисплатин"],"dc.subject_mlt":["urothelial carcinoma","bladder cancer","immune checkpoint inhibitors","chemotherapy","pembrolizumab","nivolumab","atezolizumab","avelumab","durvalumab","cisplatin","уротелиальная карцинома","рак мочевого пузыря","ингибиторы иммунных контрольных точек","химиотерапия","пембролизумаб","ниволумаб","атезолизумаб","авелумаб","дурвалумаб","цисплатин"],"dc.subject":["urothelial carcinoma","bladder cancer","immune checkpoint inhibitors","chemotherapy","pembrolizumab","nivolumab","atezolizumab","avelumab","durvalumab","cisplatin","уротелиальная карцинома","рак мочевого пузыря","ингибиторы иммунных контрольных точек","химиотерапия","пембролизумаб","ниволумаб","атезолизумаб","авелумаб","дурвалумаб","цисплатин"],"dc.subject.en":["urothelial carcinoma","bladder cancer","immune checkpoint inhibitors","chemotherapy","pembrolizumab","nivolumab","atezolizumab","avelumab","durvalumab","cisplatin"],"title":["Immune Checkpoint Inhibitors in Urothelial Carcinoma (Literature Review)","Ингибиторы иммунных контрольных точек при уротелиальной карциноме (обзор литературы)"],"title_keyword":["Immune Checkpoint Inhibitors in Urothelial Carcinoma (Literature Review)","Ингибиторы иммунных контрольных точек при уротелиальной карциноме (обзор литературы)"],"title_ac":["immune checkpoint inhibitors in urothelial carcinoma (literature review)\n|||\nImmune Checkpoint Inhibitors in Urothelial Carcinoma (Literature Review)","ингибиторы иммунных контрольных точек при уротелиальной карциноме (обзор литературы)\n|||\nИнгибиторы иммунных контрольных точек при уротелиальной карциноме (обзор литературы)"],"dc.title_sort":"Immune Checkpoint Inhibitors in Urothelial Carcinoma (Literature Review)","dc.title_hl":["Immune Checkpoint Inhibitors in Urothelial Carcinoma (Literature Review)","Ингибиторы иммунных контрольных точек при уротелиальной карциноме (обзор литературы)"],"dc.title_mlt":["Immune Checkpoint Inhibitors in Urothelial Carcinoma (Literature Review)","Ингибиторы иммунных контрольных точек при уротелиальной карциноме (обзор литературы)"],"dc.title":["Immune Checkpoint Inhibitors in Urothelial Carcinoma (Literature Review)","Ингибиторы иммунных контрольных точек при уротелиальной карциноме (обзор литературы)"],"dc.title_stored":["Immune Checkpoint Inhibitors in Urothelial Carcinoma (Literature Review)\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nen","Ингибиторы иммунных контрольных точек при уротелиальной карциноме (обзор литературы)\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nru"],"dc.title.en":["Immune Checkpoint Inhibitors in Urothelial Carcinoma (Literature Review)"],"dc.abstract.ru":["Рак мочевого пузыря считается одним из самых агрессивных новообразований во всем мире. Терапия первой линии метастатической уротелиальной карциномы оставалась неизменной на протяжении последних десятилетий и основывалась на комбинациях цисплатина. К сожалению, почти все пациенты в конечном счете прогрессируют и умирают от рака мочевого пузыря, несмотря на первоначальный ответ, связанный с комбинациями на основе цисплатина. Ингибиторы иммунных контрольных точек становятся все более широко используемым терапевтическим вариантом при многих солидных опухолях. При раке мочевого пузыря высокий уровень лиганда запрограммированной смерти связан с быстро прогрессирующими и агрессивными опухолями с неудовлетворительными показателями выживаемости. Хотя ингибиторы контрольных точек эффективны при метастатическом уротелиальном раке мочевого пузыря, лишь небольшая часть пролеченных пациентов получает явную пользу, в то время как большое число пациентов получают значительные побочные эффекты и токсичность без улучшения качества жизни или выживаемости. Ни один имеющийся биомаркер на этот момент не был связан с частотой ответов. Имеются данные о связи между экспрессией PD-L1, эффективностью ингибиторов иммунных контрольных точек и результатами лечения пациентов с раком мочевого пузыря. Серьезный сдвиг парадигмы в медицине рака мочевого пузыря был связан с одобрением FDA авелумаба, пембролизумаба, дурвалумаба, атезолизумаба и ниволумаба для лечения пациентов с метастатической уротелиальной карциномой, ранее получавших химиотерапию. Сочетание классических клинико-патологических параметров с данными, полученными с помощью информационных технологий, вместе с геномным профилированием может стать будущим персонализированной терапии рака мочевого пузыря.
"],"dc.fileName":["cover_article_715_ru_RU.png"],"dc.fileName.ru":["cover_article_715_ru_RU.png"],"dc.fullHTML":["ВВЕДЕНИЕ
Рак мочевого пузыря (РМП) считается одним из самых агрессивных новообразований во всем мире [1]. Тем не менее у большинства пациентов наблюдается менее агрессивный инвазивный рак мочевого пузыря, не прорастающий мышечный слой; около 30 % пациентов имеют мышечно-инвазивное заболевание, которое, как правило, имеет худший прогноз из-за его метастатического потенциала. Пятилетняя общая выживаемость (ОВ) при уротелиальной карциноме на всех стадиях остается около 80 %. Как правило, прогрессирующее заболевание или рецидив после радикальной цистэктомии коррелируют с плохими исходами, которые сопровождают эту группу пациентов. Терапия первой линии метастатической уротелиальной карциномы оставалась неизменной на протяжении последних десятилетий и основывалась на комбинациях цисплатина [2–4]. К сожалению, почти все пациенты в конечном счете прогрессируют и умирают от рака мочевого пузыря, несмотря на первоначальный ответ, связанный с комбинациями на основе цисплатина. Ингибиторы иммунных контрольных точек становятся все более широко используемым терапевтическим вариантом при многих солидных опухолях [5–10]. При раке мочевого пузыря высокий уровень лиганда запрограммированной смерти (PD-L1) (рис. 1) связан с быстро прогрессирующими и агрессивными опухолями с неудовлетворительными показателями выживаемости [11][12].
![\"\"](\"https://cdn.elpub.ru/assets/journals/surgonco/2022/3/A0rpEPsp5umL4A4zkhJ5ZQTqc4FOvvXE49ULAZyL.png\")
Рисунок 1. Иммуногистохимия. Мембранное окрашивание PD-L1 при уротелиальной карциноме высокой степени злокачественности (антитело 22C3) [13]
Figure 1. Immunohistochemistry. Membrane staining PD-L1 in high-grade urothelial carcinoma (antibody 22C3) [13]
Наличие экспрессии PD-L1, выявляемой с помощью иммуногистохимии, по-видимому, связано с устойчивостью к внутрипузырной терапии БЦЖ [14]. Ингибиторы иммунных контрольных точек продемонстрировали более высокую эффективность при опухолях, инфильтрированных тяжелыми CD8-иммунными клетками, и при опухолях с высокой опухолевой мутационной нагрузкой, таких как рак мочевого пузыря. Этот механизм связан с более выраженным Т-клеточно-опосредованным противоопухолевым иммунным ответом, вызываемым большей доступностью неоантигенов, которые способны улучшать противоопухолевый иммунный ответ [15–17].
Атезолизумаб был первым ингибитором PD-L1, который получил ускоренное одобрение со стороны Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в мае 2016 года из-за результатов, полученных в ходе исследования II фазы, которое продемонстрировало лучшие показатели ответа по сравнению с контрольной группой [18–20]. После этого ниволумаб, пембролизумаб, авелумаб и дурвалумаб продемонстрировали терапевтическую активность при метастатической уротелиальной карциноме, и, следовательно, они получили одобрение FDA в ходе различных клинических исследований, в которых сообщалось о значительных различиях в ответах на ингибиторах контрольных точек по сравнению с химиотерапией [21–27]. Однако в то время как пембролизумб показал улучшение медианы выживаемости (ОВ) с 7,4 до 10,3 месяца (отношение рисков (ОР) = 0,73, 95 % ДИ 0,59–0,91; p = 0,002) по сравнению с химиотерапией, исследование атезолизумаба не достигло своей первичной конечной точки, не продемонстрировав превосходства над химиотерапией (медиана ОВ 11,1 месяца в группе атезолизумаба по сравнению с 10,6 месяца в группе химиотерапии (ОP = 0,87, 95 % ДИ 0,63–1,21; p = 0,41) [24][28]. В качестве дополнительной опции все терапевтические агенты, протестированные в ходе исследований, оценивались по диагностическим тестам на экспрессию PD-L1, но эти методы использовали различные технологические платформы, моноклональные антитела и алгоритмы для определения уровня экспрессии PD-L1 [29–35]. Хотя ингибиторы контрольных точек эффективны при метастатическом уротелиальном раке мочевого пузыря, лишь небольшая часть пролеченных пациентов получает явную пользу, в то время как большое число пациентов получают значительные побочные эффекты и токсичность без улучшения качества жизни или выживаемости. Ни один имеющийся биомаркер на этот момент не был связан с частотой ответов. Имеются данные о связи между экспрессией PD-L1, эффективностью ингибиторов иммунных контрольных точек и результатами лечения пациентов с раком мочевого пузыря. Также рассматривается потенциальная эффективность иммунотерапии в адъювантном или неоадъювантном режимах. Наконец, роль анти-PD-L1 рассматривается в разрезе иммуногистохимических данных и других потенциальных прогностических биомаркеров ингибиторов иммунных контрольных точек.
Обзор одобренных ингибиторов контрольных точек при РМП
Атезолизумаб представляет собой гуманизированное антитело против PD-L1 IgG1 с минимальным связыванием с Fc-рецепторами. Его применение было одобрено FDA на основании результатов исследования IMvigor210 [18]. Вторая когорта в этом исследовании включала пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания во время или после химиотерапии на основе платины либо в течение 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной терапии. Экспрессию PD-L1 оценивали на иммунных клетках с использованием моноклонального антитела SP142 на платформе Ventana и выше 5 %. В целом заявленная частота объективного ответа (ЧОО) после применения атезолизумаба составила 14,8 % (ДИ 11,1–19,3) (46 пациентов). Отмеченная ЧОО у пациентов с низкой экспрессией иммунных клеток PD-L1 составила 9,5 % по сравнению с 26 % у пациентов с высокой экспрессией иммунных клеток PD-L1. Медиана ОВ у пациентов, получавших атезолизумаб во второй линии, составила 7,9 месяца (ДИ 6,7–9,3 месяца). При среднем сроке наблюдения 11,7 месяца устойчивые ответы наблюдались у 38 из 45 ответивших пациентов (84 %), что подтверждает длительный эффект по крайней мере у части пациентов. В первую когорту вошли пациенты, не получавшие цисплатин, которые получали атезолизумаб в первой линии по той же схеме дозирования, что и во второй когорте [19]. Нарушение функции почек, которое препятствовало лечению цисплатином, наблюдалось у 70 % пациентов в первой когорте. Медиана ОВ составила 23 % в первой когорте, в отличие от ОВ в 10 % в контрольной группе. Медиана ОВ в первой когорте отмечалась в 15,9 месяца, при этом 21 % пациентов получали терапию более 1 года. В отличие от второй когорты, ЧОО в первой когорте, по-видимому, не зависела от статуса PD-L1 (ЧОО 28 % против 21 % для высокой и низкой экспрессии иммунных клеток PD-L1 соответственно). Медиана ОВ также не зависела от статуса PD-L1 (12,3 против 19,1 месяца для высокой и низкой экспрессии иммунных клеток PD-L1 соответственно). В обеих группах наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) были диарея, слабость и/или кожный зуд с нечастыми случаями аутоиммунных НЯ, обычно связанных с ингибиторами PD-L1, включая пневмонию, повышение уровня трансаминаз и гипотиреоз.
Пембролизумаб — это гуманизированное антитело IgG4 против PD1, которое связывается с белком запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1) и блокирует связывание PD-1 с его лигандами PD-L1 и лигандом запрограммированной смерти 2 (PD-L2). Пембролизумаб — одобренный FDA ингибитор контрольных иммунных точек, его одобрение основано на рандомизированном исследовании III фазы [28], известном как Keynote-045, которое представляет собой открытое исследование. В это исследование включено 542 рандомизированных пациента, у которых рецидив или прогрессирование заболевания наблюдались на фоне терапии препаратами платины. Медиана ОВ в группе, получавшей пембролизумаб, составила 10,3 месяца по сравнению с 7,4 месяца в группе химиотерапии (p = 0,002). Аналогично результатам других исследований III фазы ингибиторов PD-1, выживаемость без прогрессирования (ВБП) в группе пембролизумаба не превышала выживаемость в группе со стандартной химиотерапией, но ЧОО в группе пембролизумаба была выше, чем в группе химиотерапии (21,1 % против 11,4 %, p = 0,001). ЧОО была сопоставима между подгруппами с низкой экспрессией PD-L1 и подгруппами с высокой экспрессией PD-L1. Экспрессию PD-L1 оценивали как на опухолевых, так и на иммунных клетках с использованием моноклонального антитела 22C3 (платформа Dako) и учитывали комбинированный показатель пропорции (CPS). Медиана ОВ в когорте пациентов с высоким CPS PD-L1 (CPS > 10) составила 8,0 месяца (ДИ 5,0–12,3) при применении пембролизумаба в отличие от 5,2 месяца (ДИ 4,0–7,4) в когорте химиотерапии. Нежелательные явления 3-й или 4-й степени были менее частыми в группе пембролизумаба (15 %) по сравнению с 49,4 % в группе получавших химиотерапию. Чаще всего сообщалось о НЯ, таких как кожный зуд, слабость, тошнота или диарея. Пембролизумаб также был одобрен в качестве терапии первой линии у пациентов, которые не переносят терапию цисплатином, на основании данных исследования II фазы Keynote-052 [24].
Дурвалумаб является FcR-связанным антителом против PD-L1 [26][35]. Полученное разрешение на использование основано на однокогортном исследовании I/II фазы, включавшем 61 пациента, получавших препараты платины, с прогрессирующей уротелиальной карциномой. В исследование были включены пациенты, у которых был зарегистрирован рецидив заболевания в течение 1 года после неоадъювантной химиотерапии. ЧОО во всей когорте составила 31,0 %; тем не менее у пациентов с опухолевыми клетками, экспрессирующими PD-L1, наблюдалась ЧОО 46,4 % в отличие от 22 % для PD-L1-негативных карцином. Анализ статуса PD-L1 был проведен методом иммуногистохимии на платформе Ventana с антителом SP263. FDA одобрило дурвалумаб вместе с платформой Ventana и антителом SP263 в качестве сопутствующего диагностического теста. Такой анализ позволяет отобрать пациентов на дурвалумаб с использованием данного биомаркера с экспрессией не менее 25 %. Практически пациенты считались положительными по PD-L1, если либо опухолевые клетки, либо иммунные клетки показали окрашивание ≥ 25 % с помощью иммуногистохимии, и они считались отрицательными, если опухолевые клетки и иммунные клетки экспрессировали ≤25 % PD-L1.
Ниволумаб — это полностью гуманизированное антитело IgG4 против PD1, одобренное в 2017 году в качестве второй линии лечения платинорезистентной метастатической уротелиальной карциномы на основе данных из исследования Checkmate 275. В этом исследовании II фазы в одной группе приняли участие 270 пациентов, получавших ниволумаб (3 мг/кг каждые 2 недели) [21][22]. Экспрессию PD-L1 оценивали на опухолевых клетках с помощью иммуногистохимического метода с антителом 28-8 (Dako PD-L1 IHC kit, Dako North America, Carpinteria, США). Экспрессия PD-L1 в опухолевых клетках не коррелировала с ответом на ниволумаб (ЧОО 28,4, 23,8 и 16,1 % была отмечена для экспрессии PD-L1 в опухолевых клетках >5, >1 или <1 % соответственно). Тем не менее медиана ОВ была выше у пациентов с положительным PD-L1 по сравнению с пациентами, чьи опухолевые клетки экспрессировали ≤1 % PD-L1 (11,30 месяца против 5,95 месяца). У 18 % (48 из 270 пациентов) наблюдались нежелательные явления 3-й или 4-й степени тяжести, причем диарея 3-й или 4-й степени была наиболее частой при терапии ниволумабом. В ходе исследования было зарегистрировано три случая смерти, связанных с лечением: по одному случаю острой дыхательной недостаточности, пневмонита и нарушения сердечного ритма.
Активность авелумаба при резистентном к платине метастатическом раке мочевого пузыря была изучена в ходе однокогортного клинического исследования Ib фазы JAVELIN [36]. Авелумаб представляет собой антитело типа IgG1 против PD-L1, которое блокирует связь между PD-1 и его лигандом PD-L1, но не между PD-1 и PD-L2. Медиана ОВ составила 13,7 месяца. К сожалению, у всех 44 участвовавших пациентов развились нежелательные явления, которые включали инфузионные реакции у 20 % пациентов. Тем не менее наблюдалась тенденция к увеличению выживаемости после 12 недель лечения (первичная конечная точка) у пациентов с опухолями, экспрессирующими высокий уровень PD-L1, по сравнению с пациентами с опухолями, экспрессирующими низкий уровень PD-L1 (ЧОО 53,8 % против 9,0 % соответственно).
В исследовании JAVELIN использовалось моноклональное антитело 73-10 на платформе DAKO для иммуногистохимического анализа и уровень в 5 % положительных клеток для рассмотрения случая как положительного (Dako North America, Carpenteria, США) [27]. FDA одобрило авелумаб для терапии во 2-й линии пациентов с местнораспространенной метастатической уротелиальной карциномой, резистентной к препаратам платины. Нежелательные явления, отмеченные более чем у 10 % пациентов на фоне терапии авелумабом, включали инфузионные реакции (22,8 %) и слабость (12,0 %). Важно отметить, что у 11,6 % пациентов наблюдались аутоиммунные нежелательные явления и одна смерть, связанная с лечением, из-за пневмонита. В 2020 году авелумаб получил одобрение FDA для лечения пациентов с местнораспространненым или метастатическим РМП в качестве поддерживающей терапии после первой линии на основе препаратов платины [37]. В исследовании GCISAVE (NCT03324282) будет оценена эффективность авелумаба в комбинации с гемцитабином/цисплатином в первой линии лечения местнораспространенного или метастатического РМП. Авелумаб также в настоящее время исследуется у пациентов с немышечно-инвазивным РМП в комбинации с БЦЖ (NCT03892642), также у пациентов с прогрессирующим РМП в комбинации авелумаба с лучевой терапией (NCT03747419) и KHK2455 (ингибитор индоламин 2,3-диоксигеназы; NCT03915405) [38] (табл. 1).
Исследование (год) | Фаза | Варианты терапии | N | Стадия заболевания | Линия терапии | Результаты |
IMvigor210 (2016) [18] | 2 | Монотерапия атезолизумабом | 123 | Метастатический мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря | 1 | ЧОО: 23 % (9 % cRR). Медиана ВБП: 2,7 мес. Медиана ОВ: 15,9 мес. |
IMvigor130 (2020) [39] | 3 | Атезолизумаб + химиотерапия на основе платины (А) по сравнению с монотерапией атезолизумабом (В) по сравнению с химиотерапией на основе платины (С) | 1213 | Метастатический мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря | 1 | Медиана ВБП: 8,2 vs. 6,3 мес. (A vs. C) (p = 0,007). Медиана ОВ: 16,0 vs. 13,4 мес. (A vs. C) (p = 0,027). Медиана ОВ: 15,7 vs. 13,1 мес. (B vs. C) |
JAVELIN Bladder 100 (2020) [37] | 3 | Авелумаб (А)+ наилучшая поддерживающая терапия по сравнению с наилучшей поддерживающей терапией | 700 | Метастатический мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря | 1 | Медиана ОВ: 21,4 vs. 14,3 мес. (A vs. наилучшей поддерживающей терапии, все пациенты) (p = 0,001). Медиана ОВ: Нет данных vs. 17,1 мес (A vs. наилучшая поддерживающая терапия, PD-L1 ≥ 5 % TC+) (p < 0,001) |
DANUBE (2020) [40] | 3 | Дурвалумаб в монотерапии по сравнению с дурвалумаб + тремелимумаб по сравнению с химиотерапией на основе платины | 1032 | Метастатический мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря | 1 | Медиана ОВ: 14,4 vs. 12,1 мес. (D vs. chemo, PD-L1+) (p = 0,30). Медиана ОВ: 15,1 vs. 12,1 (D + T vs. chemo, all pts) (p = 0,075) |
CheckMate275 (2017) [22] | 2 | Ниволумаб после химиотерапии на основе платины | 270 | Метастатический мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря | 2 | ЧОО: 19,6 % (52/265). Не связано с PD-L1 статусом |
KEYNOTE-045 (2017) [28] | 3 | Пембролизумаб по сравнению с химиотерапией | 542 | Метастатический мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря | 2 | Медиана ОВ: 10,3 vs. 7,4 (P vs chemo, all pts) (p = 0,002). Медиана ОВ: 8,0 vs. 5,2 (P vs chemo, PD-L1 status CPS ≥ 10 %) (p = 0,005) |
Таблица 1. Обзор исследований иммунных контрольных точек при раке мочевого пузыря
Table 1. Overview of immune checkpoint studies in bladder cancer
Ингибиторы иммунных контрольных точек при раке мочевого пузыря в адъювантном режиме
Адъювантная терапия на основе ингибиторов контрольных точек стала широко распространенной клинической практикой у пациентов с высоким риском в некоторых странах, в частности у пациентов, которые не получали неоадъювантную химиотерапию. Эта практика по больше части основана на пациентах с меланомой, у которых адъювантная терапия пембролизумабом продемонстрировала лучшую 1-летнюю безрецидивную выживаемость (75,4 % против 61,0 %; ОP = 0,57; 98,4 % ДИ 0,43—0,74; p < 0,001) в рандомизированном исследовании III фазы [41–43].
Обоснование использования этой схемы связано с гипотезой о том, что адъювантная терапия ингибиторами контрольных точек может также работать при других высокоиммуногенных опухолях, таких как рак мочевого пузыря [42][44]. В настоящее время продолжаются несколько исследований как после радикальной цистэктомии, так и после органосохраняющих операций с химиолучевой терапией, чтобы изучить потенциальную пользу адъювантной терапии ингибиторами контрольных точек в плане отдаленных результатов (табл. 2) [31].
Исследование | Фаза | Линия терапии | N |
|
NCT02632409 | 3 | После операции и/или неоадъювантной химиотерапии | 640 | Адъювантная терапия ниволумабом (CheckMate 274) |
NCT02450331 | 3 | После операции и/или неоадъювантной химиотерапии | 700 | Адъювантная терапия атезолизумабом (IMvigor 010/WO29636) |
NCT02736266 | 2 | Неоадъювантная терапия перед химиолучевой терапией | 90 | Неоадъювантная терапия пембролизумабом при мышечно инвазивном раке мочевого пузыря (PURE-01) |
NCT02365766 | 1/2 | Неоадъювантная | 81 | Неоадъювантная терапия пембролизумаб + гемцитабин против пембролизумаба + гемцитабин/цисплатин |
NCT02845323 | 2 | Неоадъювантная | 44 | Неоадъювантная терапия ниволумаб + урелумаб по сравнению с монотерапей ниволумабом |
NCT02690558 | 2 | Неоадъювантная | 39 | Неоадъювантная терапия пембролизумаб + гемцитабин/цисплатин |
NCT02662309 | 2 | Неоадъювантная | 85 | Неоадъювантная терапия атезолизумабом (ABACUS) |
Таблица 2. Исследования, посвященные неоадъювантной и адъювантной терапии рака мочевого пузыря
Table 2. Studies on neoadjuvant and adjuvant therapy for bladder cancer
Ингибиторы иммунных контрольных точек при раке мочевого пузыря в качестве неоадъювантной терапии
В настоящее время продолжаются клинические исследования по изучению ингибиторов контрольных точек в неоадъювантной терапии. По крайней мере, опубликованы результаты двух исследований [45]. В исследовании II фазы ABACUS атезолизумаб пациенты получали в течение двух курсов перед операцией. В этом исследовании было набрано 69 пациентов; 62 из них перенесли цистэктомию после неоадъювантной химиотерапии. Частота полных ответов в рамках этого исследования составила 29 %. У 12 % пациентов отмечались серьезные нежелательные явления; также сообщалось о возможной смерти пациента, связанной с лечением [46]. Клиническое исследование PURE было посвящено пембролизумабу с проведением трех курсов у 50 пациентов после трансуретральной резекции опухоли мочевого пузыря, но до проведения радикальной цистэктомии. Пациенты включались со стадией T2-T4АN0 (оценивалась с помощью КТ, МРТ или ПЭТ/КТ), что являлось наиболее важным критерием включения вместе с морфологическим вариантом — уротелиальной карциномой, остаточной опухолью после трансуретральной резекции и хорошим общим состоянием (ECOG PS 0-1). Полный ответ (pT0) по данным морфологического исследования на момент операции был основной целью (конечной точкой). После патолого-анатомической оценки у 42 % (21 пациента) из них после радикальной цистэктомии был выявлен pT0. Necchi и соавт. [47] пришли к выводу, что пембролизумаб в качестве неоадъювантной терапии был безопасной опцией для пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря и что пембролизумаб может быть эффективным в неоадъювантной терапии у пациентов с PD-L1-позитивными опухолями. В исследовании PURE сообщалось о трех пациентах с нежелательными явлениями 3-й степени, и только одному пациенту пришлось прервать терапию пембролизумабом. В ряде активно набираемых неоадъювантных исследований изучаются возможности сочетания ингибиторов иммунных контрольных точек со стандартной химиотерапией, но в настоящее время не все данные опубликованы (см. табл. 2).
Рассмотрим роль комбинированной иммунотерапии при раке мочевого пузыря. Текущие клинические исследования посвящены изучению новых комбинаций препаратов, например анти-PD-1/PD-L1-терапии в сочетании с более классическими препаратами, включая внутрипузырное введение БЦЖ или химиотерапию [48][49]. В этом качестве комбинации ниволумаба, ипилимумаба и кабозантиниба были признаны безопасными для лечения различных злокачественных новообразований мочеполовой системы [50]. Важно отметить, что ингибиторы контрольных точек при резистентном к БЦЖ немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря являются темой некоторых текущих исследований, что открывает новый способ лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря [51].
Исследования, посвященные оценке эффективности пембролизумаба [49] (NCT02324582, NCT02808143) или атезолизумаба [52] (NCT02792192) в комбинации с БЦЖ, все еще набирают пациентов. В настоящее время проводятся испытания по изучению комбинации ингибиторов контрольных точек с химиотерапией. В основе этих исследований лежит тот факт, что химиотерапия индуцирует иммуногенную гибель клеток с сопутствующим высвобождением опухолевых антигенов и увеличением презентации опухолевых антигенов. Это может усилить действие иммунной системы в пределах опухоли. Другой механизм заключается в прямой модуляции количества и/или активности иммуносупрессивных клеточных подмножеств [53][54].
IMvigor130 представляет собой двойное слепое многоцентровое исследование III фазы с тремя группами: атезолизумаб в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией на основе платины по сравнению с химиотерапией плюс плацебо у пациентов с нелеченой карциномой мочевого пузыря с местнораспространенным или метастатическим заболеванием [39]. Аналогичное многоцентровое клиническое исследование первой линии III фазы было проведено для изучения пембролизумаба (KEYNOTE-36) в монотерапии или в комбинации с химиотерапией на основе платины против стандартной химиотерапии плюс плацебо.
В дополнение к этому вопрос о химиотерапии как биомодуляторе ответа после ингибиторов иммунных контрольных точек был рассмотрен в двух недавних публикациях. Gomez de Liaño et al. [55] проанализированы результаты лечения 270 пациентов с уротелиальной карциномой и прогрессирующим заболеванием (БП), получавших ингибиторы контрольных точек (69 на первой линии, 201 на более поздней линии). 57 % пациентов после первой линии, получивших анти-PD, и 34 % пациентов с более поздней линией анти-PD получили последующую системную терапию, которая в конечном счете оказала влияние на общую выживаемость, как продемонстрировал многофакторный анализ (первая линия: ОР 0,22, 95 % ДИ 0,10–0,51, p < 0,001; последняя линия: ОР 0,22, 95 % ДИ 0,13–0,36, p < 0,001). В этом конкретном исследовании более высокая опухолевая нагрузка была определена как метастазы в трех или более различных анатомических участках, и это предсказывало худшую выживаемость (ОР 2,49, p = 0,03; одновременные метастазы в печень/кости: ОР 3,93, p = 0,03). В группе прогрессирующего заболевания после ингибиторов контрольных точек последней линии предикторы выживаемости включали ответ на ингибиторы контрольных точек (ОР 0,37, p = 0,03), более длительный эффект этой терапии (ОР 0,89, p = 0,002) и/или метастазирование в кости (ОР 2,42, p < 0,001). Следовательно, большая опухолевая нагрузка может быть клиническим фактором, который является основанием для отсутствия эффекта от иммунотерапии в первой линии [55].
Потенциальная польза химиотерапии как метода лечения у пациентов, получавших ингибитор PD-1, по сравнению с одной только химиотерапией была недавно исследована Kato et al. [56]. В исследование были включены 243 пациента, получавших химиотерапию после терапии анти-PD-1, и 1196 пациентов в контрольной группе. ЧОО составила 18,9 % для пациентов, получавших химиотерапию после ингибиторов контрольных точек, и 11,0 % для контрольной группы (отношение ОР 1,71; 95 % ДИ 1,19–2,46; p = 0,004). Авторы пришли к выводу, что синергический противоопухолевый эффект может наблюдаться при назначении химиотерапии пациентам, ранее получавшим PD-1 ингибиторы, и что синергический эффект, по-видимому, является временным и, следовательно, имеет ограниченную клиническую ценность. Аналогичные синергетические наблюдения получены при лучевой терапии в соответствии с потенциалом лучевой терапии как биомодулятора для индуцирования экспрессии PD-L1 в некоторых опухолях; эти предположения нуждаются в дальнейших исследованиях [57][58].
Кроме того, комбинированная терапия с использованием как анти-PD1, так и антицитотоксического Т-лимфоцитарного антигена 4 (CTLA4) представляется механистически адекватной. CTLA-4 представляет собой белковый рецептор, экспрессируемый на активированных Т-клетках, который связывает B7-1 и B7-2 на антигенпредставляющих клетках [59]. Передача сигналов, активируемых обоими рецепторами, CTLA-4 и PD-1, приводит к ингибированию AKT: CTLA-4 через протеинфосфатазу PP2A, сохраняющую активацию пути фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), и PD-1 через путь PI3K AKT регулируют выработку IL-2, который является ключевым регулятором активности и выживания лимфоцитов [60].
В исследовании 1/2 фазы CheckMate-032 изучалась безопасность и эффективность комбинации ипилимумаба и ниволумаба по сравнению с монотерапией ниволумабом при различных метастатических солидных опухолях, включая когорту пациентов с метастатическим раком мочевого пузыря. Самая высокая частота ответа (38 %) была достигнута в комбинированной группе (ниволумаб 1 мг/кг плюс ипилимумаб 3 мг/кг) по сравнению с 25,6 и 26,9 % при применении только ниволумаба (3 мг/кг) и ниволумаба 3 мг/кг плюс ипилимумаб 1 мг/кг соответственно. Частота ответов возросла до 58 %, когда рассматривались только пациенты с положительным PD-L1. Медиана ОВ в этой группе составила 15,3 месяца (95 % ДИ 10,1–27,6) и 9,9 месяца в группе, получавшей только ниволумаб (3 мг/кг) (95 % ДИ 7,3–21,1). Однако нежелательные явления 3–4-й степени были более частыми в комбинированной группе по сравнению с монотерапией ниволумабом (39 % случаев нежелательных явлений 3–4-й степени против 27 % соответственно) [61].
В рандомизированном многоцентровом клиническом исследовании CheckMate-901 III фазы исследована комбинация ниволумаба и ипилимумаба в первой линии против комбинации ниволумаба плюс стандартная химиотерапия или только химиотерапия при ранее не леченном неоперабельном или метастатическом уротелиальном раке. Целью исследования было охватить 897 пациентов, и оно продолжается до сих пор. Недавно были опубликованы результаты рандомизированного исследования III фазы DANUBE (NCT02516241). Исследовалась ОВ у пациентов, получавших дурвалумаб (ингибитор PD-L1), с тремелимумабом (ингибитор CTLA-4) или без него, по сравнению со стандартной химиотерапией в качестве первой линии лечения метастатической уротелиальной карциномы. Результаты исследования не достигли соответствующих первичных конечных точек, поскольку только дурвалумаб и комбинированная терапия не показали значительного преимущества с точки зрения ОВ по сравнению со стандартной химиотерапией у PD-L1-позитивных пациентов [40]. В исследовании II фазы также изучалась комбинация гемцитабина и цисплатина плюс ипилимумаб по сравнению с монотерапией у пациентов с метастатической уротелиальной карциномой. ЧОО составила 69 %, при этом 17 % пациентов достигли полного ответа. Однако химиотерапия + ипилимумаб не достигли первичной конечной точки [62].
Другие исследуемые мишени для иммунотерапии включают CD73, иммуномодулятор, недавно идентифицированный как потенциальная мишень, которая является частью продолжающегося клинического исследования Ib фазы «комбинация пембролизумаба и анти-CD73» при различных злокачественных новообразованиях, включая уротелиальный рак [63]. Недавнее интересное наблюдение связано с улучшением ОВ с терапией анти-CTLA-4 у мужчин по сравнению с женщинами (ОР 0,65, 95 % ДИ 0,55–0,77 против ОР 0,79, 95 % ДИ 0,65–0,96, p = 0,078). Однако результаты, наблюдаемые при использовании анти-PD-1, не были статистически значимыми ни для ОВ (мужчины против женщин), ни для ВБП (мужчины против женщин) [64].
Какие же биомаркеры блокады PD-1/PD-L1 при раке мочевого пузыря в настоящее время актуальны? Экспрессия PD-L1, обнаруженная с помощью иммуногистохимии, наблюдается примерно в 20–30 % уротелиальных карцином мочевого пузыря [65]. Отмечено, что высокие уровни экспрессии PD-L1, оцененные с помощью иммуногистохимии, на самом деле могут указывать на более агрессивные опухоли мочевого пузыря, о чем свидетельствует его связь с более плохими как непосредственными, так и отдаленными результатами. Это фактически указывает на то, что экспрессия PD-L1 является прогностической [11]. Следовательно этот факт, необходимо учитывать при оценке роли PD-1/PD-L1 в качестве предиктора терапии ингибиторами контрольных точек. При раке мочевого пузыря сообщалось о вариабельности результатов с использованием различных иммуногистохимических систем. Диапазон результатов сильно варьирует и демонстрирует связь с общим ответом, как в случае с дурвалумабом с использованием биомаркера PD-L1. Оценка PD-L1 проводилась с использованием требуемого комплексного анализа для отбора пациентов [24] (табл. 3) и не выявила никакой связи. Ранее подобная связь была отмечена в исследовании с атезолизумабом в качестве терапии второй линии в исследовании IMvigor Cohort 2 [16], в Keynote-045 (пембролизумаб [26]) и в Checkmate-275 (ниволумаб [20]).
Механизм действия | Авелумаб | Дурвалумаб | Атезолизумаб | Ниволумаб | Пембролизумаб | |||
Анализ PD-L1 (антитело) | Dako 73-10 | Ventana SP263 | Ventana SP142 | Dako 28.8 | Dako 22C3 | |||
Оцененные типы клеток | TC | IC and TC | IC | TC | IC and TC | |||
Оценка экспрессии PD-L1: Высокий/положительный Низкий/отрицательный | ≥5 % TC No visible staining | ≥25 % TC or IC <25 % TC and IC | ≥5 % IC <1 % IC | ≥5 % IC <1 % IC | ≥1 % TC <1 % TC | ≥1 %, ≥5 % TC <1 % TC | ≥10 % CPS NA | ≥10 % CPS <10 % CPS |
Исследование (Фаза) | JAVELIN-UC cohort (phase 1b) | Study 1108-UC cohort (phase 1/2) | IMvigor210 (phase 2 | IMvigor210 (phase 2 | CM-032 UC cohort (phase 1/2) | CM-275 (phase 2) | KN-045 (phase 3) | KN-052 (phase 2) |
Линия терапии | ≥2L | ≥1L | ≥2L | 1L | ≥2L | ≥2L | 2L | 1L |
Таблица 3. Используемые антитела к PD1-PDL1 для проведения терапии ингибиторами иммунных контрольных точек при раке мочевого пузыря
Table 3. Antibodies to PD1-PDL1 used for immune checkpoint inhibitor therapy in bladder cancer
Причина сообщенных расхождений, по-видимому, связана с использованием четырех доступных анализов для оценки PD-L1 с использованием иммуногистохимии, каждый из которых имеет свой собственный алгоритм интерпретации и различные технологические платформы для оценки. Например, иммуногистохимический анализ Dako с клонами антител 22C3 и 28-8 используется для клинических испытаний пембролизумаба и ниволумаба соответственно. Тем не менее в исследованиях с дурвалумабом и атезолизумабом использовались клоны антител SP263 и SP142 соответственно, а также анализ на иммуногистохимической платформе Ventana [30][66][67]. Как сообщается, иммуногистохимический анализ SP142 показал значительно меньшее количество PD-L1-положительных опухолевых клеток; между тем PD-L1, оцененный на опухолевых клетках, был сопоставим с результатами с использованием 22C3, 28-8 и SP263 [68][69]. Следовательно, представляется маловероятным, что PD-L1 как единый биомаркер будет эффективно определять решения о лечении из-за ограничений, связанных с его положительной или отрицательной прогностической ценностью.
Варианты молекулярного подтипа рака мочевого пузыря
Молекулярная классификация подтипов уротелиального рака, основанная на недавней разработке так называемого «Атласа генома рака» (TCGA), недавно была оценена в нескольких исследованиях как предиктор ответа на иммунотерапию, опосредованную PD-1/PD-L1 [70]. Например, когорта 2 исследования IMvigor210 (после химиотерапии) классифицировала когорту пациентов на люминальные (n = 73) или базальные (n = 122) молекулярные подтипы в соответствии с TCGA. Обогащение PD-L1-положительными иммунными клетками было характерно для базального подтипа (60 % против 23 %), как и экспрессия PD-L1 в опухолевых клетках (39 % против 4 %) [70][71]. Ответ на лечение атезолизумабом присутствовал во всех молекулярных подтипах TCGA, но более высокая частота ответа была отмечена в подтипе, определяемом просветным подтипом 2 (p = 0,0017, ORR = 34 %), по сравнению с другими подтипами: люминальный подтип 1, базальный подтип 1 и базальный подтип 2 (ORR 10, 16 и 20 % соответственно). Последующий анализ когорты 1 IMvigor показал самую высокую частоту ответов в группе люминального подтипа 2 (n = 11/37, семь частичных ответов и четыре полных ответа) после лечения атезолизумабом [38]. Следуя тому же обоснованию, молекулярные подтипы, связанные с TCGA, также были проверены в исследовании II фазы ниволумаба Checkmate-275; и наоборот, опухоли базального подтипа 1 имели самую высокую частоту ответа в этом исследовании (7/23, ORR 30 %), за которыми следовали опухоли люминального подтипа 2 на фоне терапии ниволумабом, которые показали около 25 % ЧОО. Проблемы, связанные с предварительным анализом, включая качество сохранения тканей, фиксации и источников образцов, являются предполагаемыми причинами для объяснения расхождений в молекулярных подтипах метастатического рака мочевого пузыря.
Достаточно важным аспектом является мутационная нагрузка опухоли. Длительный ответ на ингибиторы контрольных точек при метастатическом раке мочевого пузыря связан с мутационной нагрузкой, присутствующим в данной опухоли, а также с количеством родственных неоантигенов [13][16]. Имеющиеся данные указывают на то, что мутационная нагрузка на самом деле является более надежным биомаркером, чем другие, включая иммуногистохимию на экспрессию PD-L1, наличие TILs (лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль) или некоторые клинико-патологические переменные [13, 16]. Связанные с опухолью неоантигены традиционно идентифицируются с помощью метода секвенирования и могут быть подтверждены с использованием методов активации Т-клеток. Имеющиеся данные указывают на то, что общих неоантигенов было немного и большинство идентифицированных неоантигенов, по-видимому, специфичны для данного пациента; следовательно, высокий несинонимичный уровень мутационной нагрузки, как правило, связан с увеличением числа неоантигенов; это первоначально объясняет представленные данные секвенирования экзома, показывающие корреляцию между уровнем мутационной нагрузки и положительной реакцией на иммунотерапию ингибиторами иммунных контрольных точек.
Подгруппа 2-й когорты IMvigor210, в которой было проанализировано 315 генов, связанных с раком, показала более высокую нагрузку опухолевых мутаций у пациентов, которые ответили, по сравнению с теми, кто не ответил (p < 0,0001; 12,4 на мегабазу против 6,4 на мегабазу) [16]. Однако другие соответствующие анализы подгруппы из 150 пациентов из 2-й когорты IMvigor не показали положительной корреляции между уровнем мутационной нагрузки, молекулярным таксономическим подтипом или статусом курения пациентов, что позволяет предположить, что уровень мутационной нагрузки может лучше прогнозировать ответ на ингибиторы контрольных точек, связанный с экспрессией PD-L1, у пациентов с уротелиальным раком независимо от этих факторов. С другой стороны, данные из 119 образцов в когорте 1IMvigor210, в которых был определен уровень мутационной нагрузки, привели к положительной корреляции в сторону лучшей ОВ в самом высоком квартиле уровня мутационной нагрузки (от >16 до <62,2 мутации на мегабазу) по сравнению с квартилями от 1 до 3 [17].
Кроме того, пациенты с более высоким уровнем мутационной нагрузки благоприятно реагировали на терапию ниволумабом, а пациенты с низкими или средними значениями, получавшие ниволумаб, имели более низкую выживаемость без прогрессирования по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию, что подтверждает роль мутационной нагрузки как предиктора терапии, опосредованной ингибиторами контрольных точек. С практической точки зрения пациенты, имеющие комбинацию двух биомаркеров, включая высокий PD-L1 и высокую мутационною нагрузку, имеют более длительный ответ на терапию ингибиторами контрольных точек.
Клинически важное ограничение при использовании статуса PD-L1 в качестве биомаркера в процессе прогнозирования ответа на ингибиторы иммунных контрольных точек связано с тем фактом, что он предоставляет информацию о микроокружении опухоли на основе одного параметра только для отделения так называемых «горячих» от «холодных» опухолей [60]. Профилирование экспрессии иммунных генов на основе РНК имеет преимущество в предоставлении и количественной оценке данных из нескольких опухолевых клеток в данном образце, что обеспечивает более полную репрезентативную информацию о микроокружении опухоли. Следовательно, профилирование экспрессии иммунных генов более точно определяет воспалительный статус опухоли путем количественного определения мРНК для косвенной оценки статуса белков клеточной поверхности, цитокинов и хемокинов, которые лучше определяют «горячие» опухоли, чем использование только экспрессии PD-L1 с помощью иммуногистохимии [38]. В одном исследовании изучалась сигнатура, связанная с интерфероном-гамма (IFN-γ), включающая 25 генов, связанных с IFN-γ, в 177 образцах метастатического рака мочевого пузыря, полученных при биопсии до лечения ингибитором контрольных точек в исследовании Checkmate 275 с применением ниволумаба. Более высокие и более низкие значения показателя сигнатуры гена IFN-γ хорошо коррелировали с ответом на ниволумаб (p = 0,0003, 20/59 пациентов с высокой сигнатурой IFN-γ с полным или частичным ответом относительно аналогичных параметров только у 19/118 пациентов, демонстрирующих среднюю или низкую сигнатуру экспрессии IFN-γ) [72].
Подобно тому, что наблюдалось в исследованиях, связанных с мутационной нагрузкой, наблюдаемая отрицательная прогностическая ценность панели, связанной с иммунными генами, остается проблематичной и трудной для понимания.
Микросателлитная нестабильность (MSI) была связана с более высокой чувствительностью к ингибиторам контрольных точек независимо от гистотипа и органа происхождения. Это привело к одобрению пембролизумаба для первого независимого от ткани/места назначения показания [73]. Опухоли с MSI и с повреждающими репарацию ДНК мутациями имеют более высокую нагрузку вставок/делеций, которые делают эти опухоли более чувствительными к ингибиторам контрольных точек.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Серьезный сдвиг парадигмы в медицине рака мочевого пузыря был связан с одобрением FDA авелумаба, пембролизумаба, дурвалумаба, атезолизумаба и ниволумаба для лечения пациентов с метастатической уротелиальной карциномой, ранее получавших химиотерапию.
Использование лекарственных комбинаций анти-PD-L1/PD-1 и анти-CTL4, по-видимому, особенно важно при метастатическом раке мочевого пузыря и в настоящее время является предметом нескольких клинических исследований. Высокая опухолевая нагрузка определяется как большое количество пораженных метастатической опухолью зон и специфические закономерности прогрессирования заболевания, которые являются клинически доступными параметрами, предсказывающими неудачу иммунотерапии первой линии на основе ингибиторов контрольных точек. То есть три или более зоны метастатического поражения или одновременные метастазы в печень/кости могут предсказывать худшую общую выживаемость. Между тем более длительное воздействие ингибиторов иммунных контрольных точек и только метастазы в кости могут быть предиктором лучшей выживаемости.
Стандартизированные и воспроизводимые биомаркеры также важны при выборе правильного терапевтического варианта. Фактически у доступных индивидуальных биомаркеров выявлена недостаточная мощность и воспроизводимость для прогнозирования ответа на иммунотерапию на основе ингибиторов контрольных точек у конкретного пациента. Следует отметить наблюдение, сделанное в ходе клинического исследования Checkmate 026, что некоторые пациенты, опухоли которых демонстрируют низкий уровень мутационной нагрузки, могут лучше отвечать на системную химиотерапию, что может быть полезно для дальнейших исследований.
Инфильтрирующие опухоль лимфоциты (TILS) при уротелиальной карциноме коррелировали с ответом, улучшением ОВ и ВБП [74]. Согласно Vidotto и соавт., наличие базального подтипа, CD8+ высоких TILs и высокой экспрессии PD-1, LAG-3, IDO1, CTLA-4 и PD-L1 было связано с лучшим прогнозом и уменьшением частоты рецидива заболевания [75]. С другой стороны, опухоли с более высокой экспрессией TGF-β и его рецепторов и отсутствием CD8+ TILs не реагировали на терапию атезолизумабом, что подтверждает гипотезу о том, что высокая экспрессия TGF-β приводит к иммунному исключению [76].
В литературе имеются данные, что несколько типов урологических и неурологических опухолей, с dMMR, более чувствительны к терапии пембролизумабом и это не зависит от происхождения опухоли. К сожалению, низкое число случаев рака мочевого пузыря с такими изменениями ограничивает применение на практике. Другим сценарием, представляющим потенциальный клинический интерес, может быть сосредоточение исследований, связанных с ингибиторами контрольных точек, не только на положительных прогностических, но и на отрицательных биомаркерах ответа. Клинически сложные ситуации, иногда наблюдаемые у больных раком мочевого пузыря, такие как гипопрогрессия и псевдопрогрессия, заслуживают внимания исследователей [77][78].
Новые потенциальные направления исследований могут включать применение искусственного интеллекта для интеграции клинической информации с молекулярными данными (анализ больших данных), что может внести вклад в эту новую область исследований путем выявления клинически значимых биомаркеров, которые предсказывают ответ, или отсутствие ответа, или, возможно, предсказание побочных эффектов, связанных с иммунитетом. Естественно, еще предстоит много исследований; тем не менее сочетание классических клинико-патологических параметров с данными, полученными с помощью информационных технологий, вместе с геномным профилированием может стать будущим персонализированной терапии рака мочевого пузыря.
Информация о конфликте интересов. Конфликт интересов отсутствует.
Conflict of Interest. The authors declare no conflict of interest.
Информация о спонсорстве. Данная работа не финансировалась.
Sponsorship Data. This work is not funded.
"],"dc.fullHTML.ru":["ВВЕДЕНИЕ
Рак мочевого пузыря (РМП) считается одним из самых агрессивных новообразований во всем мире [1]. Тем не менее у большинства пациентов наблюдается менее агрессивный инвазивный рак мочевого пузыря, не прорастающий мышечный слой; около 30 % пациентов имеют мышечно-инвазивное заболевание, которое, как правило, имеет худший прогноз из-за его метастатического потенциала. Пятилетняя общая выживаемость (ОВ) при уротелиальной карциноме на всех стадиях остается около 80 %. Как правило, прогрессирующее заболевание или рецидив после радикальной цистэктомии коррелируют с плохими исходами, которые сопровождают эту группу пациентов. Терапия первой линии метастатической уротелиальной карциномы оставалась неизменной на протяжении последних десятилетий и основывалась на комбинациях цисплатина [2–4]. К сожалению, почти все пациенты в конечном счете прогрессируют и умирают от рака мочевого пузыря, несмотря на первоначальный ответ, связанный с комбинациями на основе цисплатина. Ингибиторы иммунных контрольных точек становятся все более широко используемым терапевтическим вариантом при многих солидных опухолях [5–10]. При раке мочевого пузыря высокий уровень лиганда запрограммированной смерти (PD-L1) (рис. 1) связан с быстро прогрессирующими и агрессивными опухолями с неудовлетворительными показателями выживаемости [11][12].
Рисунок 1. Иммуногистохимия. Мембранное окрашивание PD-L1 при уротелиальной карциноме высокой степени злокачественности (антитело 22C3) [13]
Figure 1. Immunohistochemistry. Membrane staining PD-L1 in high-grade urothelial carcinoma (antibody 22C3) [13]
Наличие экспрессии PD-L1, выявляемой с помощью иммуногистохимии, по-видимому, связано с устойчивостью к внутрипузырной терапии БЦЖ [14]. Ингибиторы иммунных контрольных точек продемонстрировали более высокую эффективность при опухолях, инфильтрированных тяжелыми CD8-иммунными клетками, и при опухолях с высокой опухолевой мутационной нагрузкой, таких как рак мочевого пузыря. Этот механизм связан с более выраженным Т-клеточно-опосредованным противоопухолевым иммунным ответом, вызываемым большей доступностью неоантигенов, которые способны улучшать противоопухолевый иммунный ответ [15–17].
Атезолизумаб был первым ингибитором PD-L1, который получил ускоренное одобрение со стороны Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в мае 2016 года из-за результатов, полученных в ходе исследования II фазы, которое продемонстрировало лучшие показатели ответа по сравнению с контрольной группой [18–20]. После этого ниволумаб, пембролизумаб, авелумаб и дурвалумаб продемонстрировали терапевтическую активность при метастатической уротелиальной карциноме, и, следовательно, они получили одобрение FDA в ходе различных клинических исследований, в которых сообщалось о значительных различиях в ответах на ингибиторах контрольных точек по сравнению с химиотерапией [21–27]. Однако в то время как пембролизумб показал улучшение медианы выживаемости (ОВ) с 7,4 до 10,3 месяца (отношение рисков (ОР) = 0,73, 95 % ДИ 0,59–0,91; p = 0,002) по сравнению с химиотерапией, исследование атезолизумаба не достигло своей первичной конечной точки, не продемонстрировав превосходства над химиотерапией (медиана ОВ 11,1 месяца в группе атезолизумаба по сравнению с 10,6 месяца в группе химиотерапии (ОP = 0,87, 95 % ДИ 0,63–1,21; p = 0,41) [24][28]. В качестве дополнительной опции все терапевтические агенты, протестированные в ходе исследований, оценивались по диагностическим тестам на экспрессию PD-L1, но эти методы использовали различные технологические платформы, моноклональные антитела и алгоритмы для определения уровня экспрессии PD-L1 [29–35]. Хотя ингибиторы контрольных точек эффективны при метастатическом уротелиальном раке мочевого пузыря, лишь небольшая часть пролеченных пациентов получает явную пользу, в то время как большое число пациентов получают значительные побочные эффекты и токсичность без улучшения качества жизни или выживаемости. Ни один имеющийся биомаркер на этот момент не был связан с частотой ответов. Имеются данные о связи между экспрессией PD-L1, эффективностью ингибиторов иммунных контрольных точек и результатами лечения пациентов с раком мочевого пузыря. Также рассматривается потенциальная эффективность иммунотерапии в адъювантном или неоадъювантном режимах. Наконец, роль анти-PD-L1 рассматривается в разрезе иммуногистохимических данных и других потенциальных прогностических биомаркеров ингибиторов иммунных контрольных точек.
Обзор одобренных ингибиторов контрольных точек при РМП
Атезолизумаб представляет собой гуманизированное антитело против PD-L1 IgG1 с минимальным связыванием с Fc-рецепторами. Его применение было одобрено FDA на основании результатов исследования IMvigor210 [18]. Вторая когорта в этом исследовании включала пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания во время или после химиотерапии на основе платины либо в течение 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной терапии. Экспрессию PD-L1 оценивали на иммунных клетках с использованием моноклонального антитела SP142 на платформе Ventana и выше 5 %. В целом заявленная частота объективного ответа (ЧОО) после применения атезолизумаба составила 14,8 % (ДИ 11,1–19,3) (46 пациентов). Отмеченная ЧОО у пациентов с низкой экспрессией иммунных клеток PD-L1 составила 9,5 % по сравнению с 26 % у пациентов с высокой экспрессией иммунных клеток PD-L1. Медиана ОВ у пациентов, получавших атезолизумаб во второй линии, составила 7,9 месяца (ДИ 6,7–9,3 месяца). При среднем сроке наблюдения 11,7 месяца устойчивые ответы наблюдались у 38 из 45 ответивших пациентов (84 %), что подтверждает длительный эффект по крайней мере у части пациентов. В первую когорту вошли пациенты, не получавшие цисплатин, которые получали атезолизумаб в первой линии по той же схеме дозирования, что и во второй когорте [19]. Нарушение функции почек, которое препятствовало лечению цисплатином, наблюдалось у 70 % пациентов в первой когорте. Медиана ОВ составила 23 % в первой когорте, в отличие от ОВ в 10 % в контрольной группе. Медиана ОВ в первой когорте отмечалась в 15,9 месяца, при этом 21 % пациентов получали терапию более 1 года. В отличие от второй когорты, ЧОО в первой когорте, по-видимому, не зависела от статуса PD-L1 (ЧОО 28 % против 21 % для высокой и низкой экспрессии иммунных клеток PD-L1 соответственно). Медиана ОВ также не зависела от статуса PD-L1 (12,3 против 19,1 месяца для высокой и низкой экспрессии иммунных клеток PD-L1 соответственно). В обеих группах наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) были диарея, слабость и/или кожный зуд с нечастыми случаями аутоиммунных НЯ, обычно связанных с ингибиторами PD-L1, включая пневмонию, повышение уровня трансаминаз и гипотиреоз.
Пембролизумаб — это гуманизированное антитело IgG4 против PD1, которое связывается с белком запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1) и блокирует связывание PD-1 с его лигандами PD-L1 и лигандом запрограммированной смерти 2 (PD-L2). Пембролизумаб — одобренный FDA ингибитор контрольных иммунных точек, его одобрение основано на рандомизированном исследовании III фазы [28], известном как Keynote-045, которое представляет собой открытое исследование. В это исследование включено 542 рандомизированных пациента, у которых рецидив или прогрессирование заболевания наблюдались на фоне терапии препаратами платины. Медиана ОВ в группе, получавшей пембролизумаб, составила 10,3 месяца по сравнению с 7,4 месяца в группе химиотерапии (p = 0,002). Аналогично результатам других исследований III фазы ингибиторов PD-1, выживаемость без прогрессирования (ВБП) в группе пембролизумаба не превышала выживаемость в группе со стандартной химиотерапией, но ЧОО в группе пембролизумаба была выше, чем в группе химиотерапии (21,1 % против 11,4 %, p = 0,001). ЧОО была сопоставима между подгруппами с низкой экспрессией PD-L1 и подгруппами с высокой экспрессией PD-L1. Экспрессию PD-L1 оценивали как на опухолевых, так и на иммунных клетках с использованием моноклонального антитела 22C3 (платформа Dako) и учитывали комбинированный показатель пропорции (CPS). Медиана ОВ в когорте пациентов с высоким CPS PD-L1 (CPS > 10) составила 8,0 месяца (ДИ 5,0–12,3) при применении пембролизумаба в отличие от 5,2 месяца (ДИ 4,0–7,4) в когорте химиотерапии. Нежелательные явления 3-й или 4-й степени были менее частыми в группе пембролизумаба (15 %) по сравнению с 49,4 % в группе получавших химиотерапию. Чаще всего сообщалось о НЯ, таких как кожный зуд, слабость, тошнота или диарея. Пембролизумаб также был одобрен в качестве терапии первой линии у пациентов, которые не переносят терапию цисплатином, на основании данных исследования II фазы Keynote-052 [24].
Дурвалумаб является FcR-связанным антителом против PD-L1 [26][35]. Полученное разрешение на использование основано на однокогортном исследовании I/II фазы, включавшем 61 пациента, получавших препараты платины, с прогрессирующей уротелиальной карциномой. В исследование были включены пациенты, у которых был зарегистрирован рецидив заболевания в течение 1 года после неоадъювантной химиотерапии. ЧОО во всей когорте составила 31,0 %; тем не менее у пациентов с опухолевыми клетками, экспрессирующими PD-L1, наблюдалась ЧОО 46,4 % в отличие от 22 % для PD-L1-негативных карцином. Анализ статуса PD-L1 был проведен методом иммуногистохимии на платформе Ventana с антителом SP263. FDA одобрило дурвалумаб вместе с платформой Ventana и антителом SP263 в качестве сопутствующего диагностического теста. Такой анализ позволяет отобрать пациентов на дурвалумаб с использованием данного биомаркера с экспрессией не менее 25 %. Практически пациенты считались положительными по PD-L1, если либо опухолевые клетки, либо иммунные клетки показали окрашивание ≥ 25 % с помощью иммуногистохимии, и они считались отрицательными, если опухолевые клетки и иммунные клетки экспрессировали ≤25 % PD-L1.
Ниволумаб — это полностью гуманизированное антитело IgG4 против PD1, одобренное в 2017 году в качестве второй линии лечения платинорезистентной метастатической уротелиальной карциномы на основе данных из исследования Checkmate 275. В этом исследовании II фазы в одной группе приняли участие 270 пациентов, получавших ниволумаб (3 мг/кг каждые 2 недели) [21][22]. Экспрессию PD-L1 оценивали на опухолевых клетках с помощью иммуногистохимического метода с антителом 28-8 (Dako PD-L1 IHC kit, Dako North America, Carpinteria, США). Экспрессия PD-L1 в опухолевых клетках не коррелировала с ответом на ниволумаб (ЧОО 28,4, 23,8 и 16,1 % была отмечена для экспрессии PD-L1 в опухолевых клетках >5, >1 или <1 % соответственно). Тем не менее медиана ОВ была выше у пациентов с положительным PD-L1 по сравнению с пациентами, чьи опухолевые клетки экспрессировали ≤1 % PD-L1 (11,30 месяца против 5,95 месяца). У 18 % (48 из 270 пациентов) наблюдались нежелательные явления 3-й или 4-й степени тяжести, причем диарея 3-й или 4-й степени была наиболее частой при терапии ниволумабом. В ходе исследования было зарегистрировано три случая смерти, связанных с лечением: по одному случаю острой дыхательной недостаточности, пневмонита и нарушения сердечного ритма.
Активность авелумаба при резистентном к платине метастатическом раке мочевого пузыря была изучена в ходе однокогортного клинического исследования Ib фазы JAVELIN [36]. Авелумаб представляет собой антитело типа IgG1 против PD-L1, которое блокирует связь между PD-1 и его лигандом PD-L1, но не между PD-1 и PD-L2. Медиана ОВ составила 13,7 месяца. К сожалению, у всех 44 участвовавших пациентов развились нежелательные явления, которые включали инфузионные реакции у 20 % пациентов. Тем не менее наблюдалась тенденция к увеличению выживаемости после 12 недель лечения (первичная конечная точка) у пациентов с опухолями, экспрессирующими высокий уровень PD-L1, по сравнению с пациентами с опухолями, экспрессирующими низкий уровень PD-L1 (ЧОО 53,8 % против 9,0 % соответственно).
В исследовании JAVELIN использовалось моноклональное антитело 73-10 на платформе DAKO для иммуногистохимического анализа и уровень в 5 % положительных клеток для рассмотрения случая как положительного (Dako North America, Carpenteria, США) [27]. FDA одобрило авелумаб для терапии во 2-й линии пациентов с местнораспространенной метастатической уротелиальной карциномой, резистентной к препаратам платины. Нежелательные явления, отмеченные более чем у 10 % пациентов на фоне терапии авелумабом, включали инфузионные реакции (22,8 %) и слабость (12,0 %). Важно отметить, что у 11,6 % пациентов наблюдались аутоиммунные нежелательные явления и одна смерть, связанная с лечением, из-за пневмонита. В 2020 году авелумаб получил одобрение FDA для лечения пациентов с местнораспространненым или метастатическим РМП в качестве поддерживающей терапии после первой линии на основе препаратов платины [37]. В исследовании GCISAVE (NCT03324282) будет оценена эффективность авелумаба в комбинации с гемцитабином/цисплатином в первой линии лечения местнораспространенного или метастатического РМП. Авелумаб также в настоящее время исследуется у пациентов с немышечно-инвазивным РМП в комбинации с БЦЖ (NCT03892642), также у пациентов с прогрессирующим РМП в комбинации авелумаба с лучевой терапией (NCT03747419) и KHK2455 (ингибитор индоламин 2,3-диоксигеназы; NCT03915405) [38] (табл. 1).
Исследование (год) | Фаза | Варианты терапии | N | Стадия заболевания | Линия терапии | Результаты |
IMvigor210 (2016) [18] | 2 | Монотерапия атезолизумабом | 123 | Метастатический мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря | 1 | ЧОО: 23 % (9 % cRR). Медиана ВБП: 2,7 мес. Медиана ОВ: 15,9 мес. |
IMvigor130 (2020) [39] | 3 | Атезолизумаб + химиотерапия на основе платины (А) по сравнению с монотерапией атезолизумабом (В) по сравнению с химиотерапией на основе платины (С) | 1213 | Метастатический мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря | 1 | Медиана ВБП: 8,2 vs. 6,3 мес. (A vs. C) (p = 0,007). Медиана ОВ: 16,0 vs. 13,4 мес. (A vs. C) (p = 0,027). Медиана ОВ: 15,7 vs. 13,1 мес. (B vs. C) |
JAVELIN Bladder 100 (2020) [37] | 3 | Авелумаб (А)+ наилучшая поддерживающая терапия по сравнению с наилучшей поддерживающей терапией | 700 | Метастатический мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря | 1 | Медиана ОВ: 21,4 vs. 14,3 мес. (A vs. наилучшей поддерживающей терапии, все пациенты) (p = 0,001). Медиана ОВ: Нет данных vs. 17,1 мес (A vs. наилучшая поддерживающая терапия, PD-L1 ≥ 5 % TC+) (p < 0,001) |
DANUBE (2020) [40] | 3 | Дурвалумаб в монотерапии по сравнению с дурвалумаб + тремелимумаб по сравнению с химиотерапией на основе платины | 1032 | Метастатический мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря | 1 | Медиана ОВ: 14,4 vs. 12,1 мес. (D vs. chemo, PD-L1+) (p = 0,30). Медиана ОВ: 15,1 vs. 12,1 (D + T vs. chemo, all pts) (p = 0,075) |
CheckMate275 (2017) [22] | 2 | Ниволумаб после химиотерапии на основе платины | 270 | Метастатический мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря | 2 | ЧОО: 19,6 % (52/265). Не связано с PD-L1 статусом |
KEYNOTE-045 (2017) [28] | 3 | Пембролизумаб по сравнению с химиотерапией | 542 | Метастатический мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря | 2 | Медиана ОВ: 10,3 vs. 7,4 (P vs chemo, all pts) (p = 0,002). Медиана ОВ: 8,0 vs. 5,2 (P vs chemo, PD-L1 status CPS ≥ 10 %) (p = 0,005) |
Таблица 1. Обзор исследований иммунных контрольных точек при раке мочевого пузыря
Table 1. Overview of immune checkpoint studies in bladder cancer
Ингибиторы иммунных контрольных точек при раке мочевого пузыря в адъювантном режиме
Адъювантная терапия на основе ингибиторов контрольных точек стала широко распространенной клинической практикой у пациентов с высоким риском в некоторых странах, в частности у пациентов, которые не получали неоадъювантную химиотерапию. Эта практика по больше части основана на пациентах с меланомой, у которых адъювантная терапия пембролизумабом продемонстрировала лучшую 1-летнюю безрецидивную выживаемость (75,4 % против 61,0 %; ОP = 0,57; 98,4 % ДИ 0,43—0,74; p < 0,001) в рандомизированном исследовании III фазы [41–43].
Обоснование использования этой схемы связано с гипотезой о том, что адъювантная терапия ингибиторами контрольных точек может также работать при других высокоиммуногенных опухолях, таких как рак мочевого пузыря [42][44]. В настоящее время продолжаются несколько исследований как после радикальной цистэктомии, так и после органосохраняющих операций с химиолучевой терапией, чтобы изучить потенциальную пользу адъювантной терапии ингибиторами контрольных точек в плане отдаленных результатов (табл. 2) [31].
Исследование | Фаза | Линия терапии | N |
|
NCT02632409 | 3 | После операции и/или неоадъювантной химиотерапии | 640 | Адъювантная терапия ниволумабом (CheckMate 274) |
NCT02450331 | 3 | После операции и/или неоадъювантной химиотерапии | 700 | Адъювантная терапия атезолизумабом (IMvigor 010/WO29636) |
NCT02736266 | 2 | Неоадъювантная терапия перед химиолучевой терапией | 90 | Неоадъювантная терапия пембролизумабом при мышечно инвазивном раке мочевого пузыря (PURE-01) |
NCT02365766 | 1/2 | Неоадъювантная | 81 | Неоадъювантная терапия пембролизумаб + гемцитабин против пембролизумаба + гемцитабин/цисплатин |
NCT02845323 | 2 | Неоадъювантная | 44 | Неоадъювантная терапия ниволумаб + урелумаб по сравнению с монотерапей ниволумабом |
NCT02690558 | 2 | Неоадъювантная | 39 | Неоадъювантная терапия пембролизумаб + гемцитабин/цисплатин |
NCT02662309 | 2 | Неоадъювантная | 85 | Неоадъювантная терапия атезолизумабом (ABACUS) |
Таблица 2. Исследования, посвященные неоадъювантной и адъювантной терапии рака мочевого пузыря
Table 2. Studies on neoadjuvant and adjuvant therapy for bladder cancer
Ингибиторы иммунных контрольных точек при раке мочевого пузыря в качестве неоадъювантной терапии
В настоящее время продолжаются клинические исследования по изучению ингибиторов контрольных точек в неоадъювантной терапии. По крайней мере, опубликованы результаты двух исследований [45]. В исследовании II фазы ABACUS атезолизумаб пациенты получали в течение двух курсов перед операцией. В этом исследовании было набрано 69 пациентов; 62 из них перенесли цистэктомию после неоадъювантной химиотерапии. Частота полных ответов в рамках этого исследования составила 29 %. У 12 % пациентов отмечались серьезные нежелательные явления; также сообщалось о возможной смерти пациента, связанной с лечением [46]. Клиническое исследование PURE было посвящено пембролизумабу с проведением трех курсов у 50 пациентов после трансуретральной резекции опухоли мочевого пузыря, но до проведения радикальной цистэктомии. Пациенты включались со стадией T2-T4АN0 (оценивалась с помощью КТ, МРТ или ПЭТ/КТ), что являлось наиболее важным критерием включения вместе с морфологическим вариантом — уротелиальной карциномой, остаточной опухолью после трансуретральной резекции и хорошим общим состоянием (ECOG PS 0-1). Полный ответ (pT0) по данным морфологического исследования на момент операции был основной целью (конечной точкой). После патолого-анатомической оценки у 42 % (21 пациента) из них после радикальной цистэктомии был выявлен pT0. Necchi и соавт. [47] пришли к выводу, что пембролизумаб в качестве неоадъювантной терапии был безопасной опцией для пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря и что пембролизумаб может быть эффективным в неоадъювантной терапии у пациентов с PD-L1-позитивными опухолями. В исследовании PURE сообщалось о трех пациентах с нежелательными явлениями 3-й степени, и только одному пациенту пришлось прервать терапию пембролизумабом. В ряде активно набираемых неоадъювантных исследований изучаются возможности сочетания ингибиторов иммунных контрольных точек со стандартной химиотерапией, но в настоящее время не все данные опубликованы (см. табл. 2).
Рассмотрим роль комбинированной иммунотерапии при раке мочевого пузыря. Текущие клинические исследования посвящены изучению новых комбинаций препаратов, например анти-PD-1/PD-L1-терапии в сочетании с более классическими препаратами, включая внутрипузырное введение БЦЖ или химиотерапию [48][49]. В этом качестве комбинации ниволумаба, ипилимумаба и кабозантиниба были признаны безопасными для лечения различных злокачественных новообразований мочеполовой системы [50]. Важно отметить, что ингибиторы контрольных точек при резистентном к БЦЖ немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря являются темой некоторых текущих исследований, что открывает новый способ лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря [51].
Исследования, посвященные оценке эффективности пембролизумаба [49] (NCT02324582, NCT02808143) или атезолизумаба [52] (NCT02792192) в комбинации с БЦЖ, все еще набирают пациентов. В настоящее время проводятся испытания по изучению комбинации ингибиторов контрольных точек с химиотерапией. В основе этих исследований лежит тот факт, что химиотерапия индуцирует иммуногенную гибель клеток с сопутствующим высвобождением опухолевых антигенов и увеличением презентации опухолевых антигенов. Это может усилить действие иммунной системы в пределах опухоли. Другой механизм заключается в прямой модуляции количества и/или активности иммуносупрессивных клеточных подмножеств [53][54].
IMvigor130 представляет собой двойное слепое многоцентровое исследование III фазы с тремя группами: атезолизумаб в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией на основе платины по сравнению с химиотерапией плюс плацебо у пациентов с нелеченой карциномой мочевого пузыря с местнораспространенным или метастатическим заболеванием [39]. Аналогичное многоцентровое клиническое исследование первой линии III фазы было проведено для изучения пембролизумаба (KEYNOTE-36) в монотерапии или в комбинации с химиотерапией на основе платины против стандартной химиотерапии плюс плацебо.
В дополнение к этому вопрос о химиотерапии как биомодуляторе ответа после ингибиторов иммунных контрольных точек был рассмотрен в двух недавних публикациях. Gomez de Liaño et al. [55] проанализированы результаты лечения 270 пациентов с уротелиальной карциномой и прогрессирующим заболеванием (БП), получавших ингибиторы контрольных точек (69 на первой линии, 201 на более поздней линии). 57 % пациентов после первой линии, получивших анти-PD, и 34 % пациентов с более поздней линией анти-PD получили последующую системную терапию, которая в конечном счете оказала влияние на общую выживаемость, как продемонстрировал многофакторный анализ (первая линия: ОР 0,22, 95 % ДИ 0,10–0,51, p < 0,001; последняя линия: ОР 0,22, 95 % ДИ 0,13–0,36, p < 0,001). В этом конкретном исследовании более высокая опухолевая нагрузка была определена как метастазы в трех или более различных анатомических участках, и это предсказывало худшую выживаемость (ОР 2,49, p = 0,03; одновременные метастазы в печень/кости: ОР 3,93, p = 0,03). В группе прогрессирующего заболевания после ингибиторов контрольных точек последней линии предикторы выживаемости включали ответ на ингибиторы контрольных точек (ОР 0,37, p = 0,03), более длительный эффект этой терапии (ОР 0,89, p = 0,002) и/или метастазирование в кости (ОР 2,42, p < 0,001). Следовательно, большая опухолевая нагрузка может быть клиническим фактором, который является основанием для отсутствия эффекта от иммунотерапии в первой линии [55].
Потенциальная польза химиотерапии как метода лечения у пациентов, получавших ингибитор PD-1, по сравнению с одной только химиотерапией была недавно исследована Kato et al. [56]. В исследование были включены 243 пациента, получавших химиотерапию после терапии анти-PD-1, и 1196 пациентов в контрольной группе. ЧОО составила 18,9 % для пациентов, получавших химиотерапию после ингибиторов контрольных точек, и 11,0 % для контрольной группы (отношение ОР 1,71; 95 % ДИ 1,19–2,46; p = 0,004). Авторы пришли к выводу, что синергический противоопухолевый эффект может наблюдаться при назначении химиотерапии пациентам, ранее получавшим PD-1 ингибиторы, и что синергический эффект, по-видимому, является временным и, следовательно, имеет ограниченную клиническую ценность. Аналогичные синергетические наблюдения получены при лучевой терапии в соответствии с потенциалом лучевой терапии как биомодулятора для индуцирования экспрессии PD-L1 в некоторых опухолях; эти предположения нуждаются в дальнейших исследованиях [57][58].
Кроме того, комбинированная терапия с использованием как анти-PD1, так и антицитотоксического Т-лимфоцитарного антигена 4 (CTLA4) представляется механистически адекватной. CTLA-4 представляет собой белковый рецептор, экспрессируемый на активированных Т-клетках, который связывает B7-1 и B7-2 на антигенпредставляющих клетках [59]. Передача сигналов, активируемых обоими рецепторами, CTLA-4 и PD-1, приводит к ингибированию AKT: CTLA-4 через протеинфосфатазу PP2A, сохраняющую активацию пути фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), и PD-1 через путь PI3K AKT регулируют выработку IL-2, который является ключевым регулятором активности и выживания лимфоцитов [60].
В исследовании 1/2 фазы CheckMate-032 изучалась безопасность и эффективность комбинации ипилимумаба и ниволумаба по сравнению с монотерапией ниволумабом при различных метастатических солидных опухолях, включая когорту пациентов с метастатическим раком мочевого пузыря. Самая высокая частота ответа (38 %) была достигнута в комбинированной группе (ниволумаб 1 мг/кг плюс ипилимумаб 3 мг/кг) по сравнению с 25,6 и 26,9 % при применении только ниволумаба (3 мг/кг) и ниволумаба 3 мг/кг плюс ипилимумаб 1 мг/кг соответственно. Частота ответов возросла до 58 %, когда рассматривались только пациенты с положительным PD-L1. Медиана ОВ в этой группе составила 15,3 месяца (95 % ДИ 10,1–27,6) и 9,9 месяца в группе, получавшей только ниволумаб (3 мг/кг) (95 % ДИ 7,3–21,1). Однако нежелательные явления 3–4-й степени были более частыми в комбинированной группе по сравнению с монотерапией ниволумабом (39 % случаев нежелательных явлений 3–4-й степени против 27 % соответственно) [61].
В рандомизированном многоцентровом клиническом исследовании CheckMate-901 III фазы исследована комбинация ниволумаба и ипилимумаба в первой линии против комбинации ниволумаба плюс стандартная химиотерапия или только химиотерапия при ранее не леченном неоперабельном или метастатическом уротелиальном раке. Целью исследования было охватить 897 пациентов, и оно продолжается до сих пор. Недавно были опубликованы результаты рандомизированного исследования III фазы DANUBE (NCT02516241). Исследовалась ОВ у пациентов, получавших дурвалумаб (ингибитор PD-L1), с тремелимумабом (ингибитор CTLA-4) или без него, по сравнению со стандартной химиотерапией в качестве первой линии лечения метастатической уротелиальной карциномы. Результаты исследования не достигли соответствующих первичных конечных точек, поскольку только дурвалумаб и комбинированная терапия не показали значительного преимущества с точки зрения ОВ по сравнению со стандартной химиотерапией у PD-L1-позитивных пациентов [40]. В исследовании II фазы также изучалась комбинация гемцитабина и цисплатина плюс ипилимумаб по сравнению с монотерапией у пациентов с метастатической уротелиальной карциномой. ЧОО составила 69 %, при этом 17 % пациентов достигли полного ответа. Однако химиотерапия + ипилимумаб не достигли первичной конечной точки [62].
Другие исследуемые мишени для иммунотерапии включают CD73, иммуномодулятор, недавно идентифицированный как потенциальная мишень, которая является частью продолжающегося клинического исследования Ib фазы «комбинация пембролизумаба и анти-CD73» при различных злокачественных новообразованиях, включая уротелиальный рак [63]. Недавнее интересное наблюдение связано с улучшением ОВ с терапией анти-CTLA-4 у мужчин по сравнению с женщинами (ОР 0,65, 95 % ДИ 0,55–0,77 против ОР 0,79, 95 % ДИ 0,65–0,96, p = 0,078). Однако результаты, наблюдаемые при использовании анти-PD-1, не были статистически значимыми ни для ОВ (мужчины против женщин), ни для ВБП (мужчины против женщин) [64].
Какие же биомаркеры блокады PD-1/PD-L1 при раке мочевого пузыря в настоящее время актуальны? Экспрессия PD-L1, обнаруженная с помощью иммуногистохимии, наблюдается примерно в 20–30 % уротелиальных карцином мочевого пузыря [65]. Отмечено, что высокие уровни экспрессии PD-L1, оцененные с помощью иммуногистохимии, на самом деле могут указывать на более агрессивные опухоли мочевого пузыря, о чем свидетельствует его связь с более плохими как непосредственными, так и отдаленными результатами. Это фактически указывает на то, что экспрессия PD-L1 является прогностической [11]. Следовательно этот факт, необходимо учитывать при оценке роли PD-1/PD-L1 в качестве предиктора терапии ингибиторами контрольных точек. При раке мочевого пузыря сообщалось о вариабельности результатов с использованием различных иммуногистохимических систем. Диапазон результатов сильно варьирует и демонстрирует связь с общим ответом, как в случае с дурвалумабом с использованием биомаркера PD-L1. Оценка PD-L1 проводилась с использованием требуемого комплексного анализа для отбора пациентов [24] (табл. 3) и не выявила никакой связи. Ранее подобная связь была отмечена в исследовании с атезолизумабом в качестве терапии второй линии в исследовании IMvigor Cohort 2 [16], в Keynote-045 (пембролизумаб [26]) и в Checkmate-275 (ниволумаб [20]).
Механизм действия | Авелумаб | Дурвалумаб | Атезолизумаб | Ниволумаб | Пембролизумаб | |||
Анализ PD-L1 (антитело) | Dako 73-10 | Ventana SP263 | Ventana SP142 | Dako 28.8 | Dako 22C3 | |||
Оцененные типы клеток | TC | IC and TC | IC | TC | IC and TC | |||
Оценка экспрессии PD-L1: Высокий/положительный Низкий/отрицательный | ≥5 % TC No visible staining | ≥25 % TC or IC <25 % TC and IC | ≥5 % IC <1 % IC | ≥5 % IC <1 % IC | ≥1 % TC <1 % TC | ≥1 %, ≥5 % TC <1 % TC | ≥10 % CPS NA | ≥10 % CPS <10 % CPS |
Исследование (Фаза) | JAVELIN-UC cohort (phase 1b) | Study 1108-UC cohort (phase 1/2) | IMvigor210 (phase 2 | IMvigor210 (phase 2 | CM-032 UC cohort (phase 1/2) | CM-275 (phase 2) | KN-045 (phase 3) | KN-052 (phase 2) |
Линия терапии | ≥2L | ≥1L | ≥2L | 1L | ≥2L | ≥2L | 2L | 1L |
Таблица 3. Используемые антитела к PD1-PDL1 для проведения терапии ингибиторами иммунных контрольных точек при раке мочевого пузыря
Table 3. Antibodies to PD1-PDL1 used for immune checkpoint inhibitor therapy in bladder cancer
Причина сообщенных расхождений, по-видимому, связана с использованием четырех доступных анализов для оценки PD-L1 с использованием иммуногистохимии, каждый из которых имеет свой собственный алгоритм интерпретации и различные технологические платформы для оценки. Например, иммуногистохимический анализ Dako с клонами антител 22C3 и 28-8 используется для клинических испытаний пембролизумаба и ниволумаба соответственно. Тем не менее в исследованиях с дурвалумабом и атезолизумабом использовались клоны антител SP263 и SP142 соответственно, а также анализ на иммуногистохимической платформе Ventana [30][66][67]. Как сообщается, иммуногистохимический анализ SP142 показал значительно меньшее количество PD-L1-положительных опухолевых клеток; между тем PD-L1, оцененный на опухолевых клетках, был сопоставим с результатами с использованием 22C3, 28-8 и SP263 [68][69]. Следовательно, представляется маловероятным, что PD-L1 как единый биомаркер будет эффективно определять решения о лечении из-за ограничений, связанных с его положительной или отрицательной прогностической ценностью.
Варианты молекулярного подтипа рака мочевого пузыря
Молекулярная классификация подтипов уротелиального рака, основанная на недавней разработке так называемого «Атласа генома рака» (TCGA), недавно была оценена в нескольких исследованиях как предиктор ответа на иммунотерапию, опосредованную PD-1/PD-L1 [70]. Например, когорта 2 исследования IMvigor210 (после химиотерапии) классифицировала когорту пациентов на люминальные (n = 73) или базальные (n = 122) молекулярные подтипы в соответствии с TCGA. Обогащение PD-L1-положительными иммунными клетками было характерно для базального подтипа (60 % против 23 %), как и экспрессия PD-L1 в опухолевых клетках (39 % против 4 %) [70][71]. Ответ на лечение атезолизумабом присутствовал во всех молекулярных подтипах TCGA, но более высокая частота ответа была отмечена в подтипе, определяемом просветным подтипом 2 (p = 0,0017, ORR = 34 %), по сравнению с другими подтипами: люминальный подтип 1, базальный подтип 1 и базальный подтип 2 (ORR 10, 16 и 20 % соответственно). Последующий анализ когорты 1 IMvigor показал самую высокую частоту ответов в группе люминального подтипа 2 (n = 11/37, семь частичных ответов и четыре полных ответа) после лечения атезолизумабом [38]. Следуя тому же обоснованию, молекулярные подтипы, связанные с TCGA, также были проверены в исследовании II фазы ниволумаба Checkmate-275; и наоборот, опухоли базального подтипа 1 имели самую высокую частоту ответа в этом исследовании (7/23, ORR 30 %), за которыми следовали опухоли люминального подтипа 2 на фоне терапии ниволумабом, которые показали около 25 % ЧОО. Проблемы, связанные с предварительным анализом, включая качество сохранения тканей, фиксации и источников образцов, являются предполагаемыми причинами для объяснения расхождений в молекулярных подтипах метастатического рака мочевого пузыря.
Достаточно важным аспектом является мутационная нагрузка опухоли. Длительный ответ на ингибиторы контрольных точек при метастатическом раке мочевого пузыря связан с мутационной нагрузкой, присутствующим в данной опухоли, а также с количеством родственных неоантигенов [13][16]. Имеющиеся данные указывают на то, что мутационная нагрузка на самом деле является более надежным биомаркером, чем другие, включая иммуногистохимию на экспрессию PD-L1, наличие TILs (лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль) или некоторые клинико-патологические переменные [13, 16]. Связанные с опухолью неоантигены традиционно идентифицируются с помощью метода секвенирования и могут быть подтверждены с использованием методов активации Т-клеток. Имеющиеся данные указывают на то, что общих неоантигенов было немного и большинство идентифицированных неоантигенов, по-видимому, специфичны для данного пациента; следовательно, высокий несинонимичный уровень мутационной нагрузки, как правило, связан с увеличением числа неоантигенов; это первоначально объясняет представленные данные секвенирования экзома, показывающие корреляцию между уровнем мутационной нагрузки и положительной реакцией на иммунотерапию ингибиторами иммунных контрольных точек.
Подгруппа 2-й когорты IMvigor210, в которой было проанализировано 315 генов, связанных с раком, показала более высокую нагрузку опухолевых мутаций у пациентов, которые ответили, по сравнению с теми, кто не ответил (p < 0,0001; 12,4 на мегабазу против 6,4 на мегабазу) [16]. Однако другие соответствующие анализы подгруппы из 150 пациентов из 2-й когорты IMvigor не показали положительной корреляции между уровнем мутационной нагрузки, молекулярным таксономическим подтипом или статусом курения пациентов, что позволяет предположить, что уровень мутационной нагрузки может лучше прогнозировать ответ на ингибиторы контрольных точек, связанный с экспрессией PD-L1, у пациентов с уротелиальным раком независимо от этих факторов. С другой стороны, данные из 119 образцов в когорте 1IMvigor210, в которых был определен уровень мутационной нагрузки, привели к положительной корреляции в сторону лучшей ОВ в самом высоком квартиле уровня мутационной нагрузки (от >16 до <62,2 мутации на мегабазу) по сравнению с квартилями от 1 до 3 [17].
Кроме того, пациенты с более высоким уровнем мутационной нагрузки благоприятно реагировали на терапию ниволумабом, а пациенты с низкими или средними значениями, получавшие ниволумаб, имели более низкую выживаемость без прогрессирования по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию, что подтверждает роль мутационной нагрузки как предиктора терапии, опосредованной ингибиторами контрольных точек. С практической точки зрения пациенты, имеющие комбинацию двух биомаркеров, включая высокий PD-L1 и высокую мутационною нагрузку, имеют более длительный ответ на терапию ингибиторами контрольных точек.
Клинически важное ограничение при использовании статуса PD-L1 в качестве биомаркера в процессе прогнозирования ответа на ингибиторы иммунных контрольных точек связано с тем фактом, что он предоставляет информацию о микроокружении опухоли на основе одного параметра только для отделения так называемых «горячих» от «холодных» опухолей [60]. Профилирование экспрессии иммунных генов на основе РНК имеет преимущество в предоставлении и количественной оценке данных из нескольких опухолевых клеток в данном образце, что обеспечивает более полную репрезентативную информацию о микроокружении опухоли. Следовательно, профилирование экспрессии иммунных генов более точно определяет воспалительный статус опухоли путем количественного определения мРНК для косвенной оценки статуса белков клеточной поверхности, цитокинов и хемокинов, которые лучше определяют «горячие» опухоли, чем использование только экспрессии PD-L1 с помощью иммуногистохимии [38]. В одном исследовании изучалась сигнатура, связанная с интерфероном-гамма (IFN-γ), включающая 25 генов, связанных с IFN-γ, в 177 образцах метастатического рака мочевого пузыря, полученных при биопсии до лечения ингибитором контрольных точек в исследовании Checkmate 275 с применением ниволумаба. Более высокие и более низкие значения показателя сигнатуры гена IFN-γ хорошо коррелировали с ответом на ниволумаб (p = 0,0003, 20/59 пациентов с высокой сигнатурой IFN-γ с полным или частичным ответом относительно аналогичных параметров только у 19/118 пациентов, демонстрирующих среднюю или низкую сигнатуру экспрессии IFN-γ) [72].
Подобно тому, что наблюдалось в исследованиях, связанных с мутационной нагрузкой, наблюдаемая отрицательная прогностическая ценность панели, связанной с иммунными генами, остается проблематичной и трудной для понимания.
Микросателлитная нестабильность (MSI) была связана с более высокой чувствительностью к ингибиторам контрольных точек независимо от гистотипа и органа происхождения. Это привело к одобрению пембролизумаба для первого независимого от ткани/места назначения показания [73]. Опухоли с MSI и с повреждающими репарацию ДНК мутациями имеют более высокую нагрузку вставок/делеций, которые делают эти опухоли более чувствительными к ингибиторам контрольных точек.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Серьезный сдвиг парадигмы в медицине рака мочевого пузыря был связан с одобрением FDA авелумаба, пембролизумаба, дурвалумаба, атезолизумаба и ниволумаба для лечения пациентов с метастатической уротелиальной карциномой, ранее получавших химиотерапию.
Использование лекарственных комбинаций анти-PD-L1/PD-1 и анти-CTL4, по-видимому, особенно важно при метастатическом раке мочевого пузыря и в настоящее время является предметом нескольких клинических исследований. Высокая опухолевая нагрузка определяется как большое количество пораженных метастатической опухолью зон и специфические закономерности прогрессирования заболевания, которые являются клинически доступными параметрами, предсказывающими неудачу иммунотерапии первой линии на основе ингибиторов контрольных точек. То есть три или более зоны метастатического поражения или одновременные метастазы в печень/кости могут предсказывать худшую общую выживаемость. Между тем более длительное воздействие ингибиторов иммунных контрольных точек и только метастазы в кости могут быть предиктором лучшей выживаемости.
Стандартизированные и воспроизводимые биомаркеры также важны при выборе правильного терапевтического варианта. Фактически у доступных индивидуальных биомаркеров выявлена недостаточная мощность и воспроизводимость для прогнозирования ответа на иммунотерапию на основе ингибиторов контрольных точек у конкретного пациента. Следует отметить наблюдение, сделанное в ходе клинического исследования Checkmate 026, что некоторые пациенты, опухоли которых демонстрируют низкий уровень мутационной нагрузки, могут лучше отвечать на системную химиотерапию, что может быть полезно для дальнейших исследований.
Инфильтрирующие опухоль лимфоциты (TILS) при уротелиальной карциноме коррелировали с ответом, улучшением ОВ и ВБП [74]. Согласно Vidotto и соавт., наличие базального подтипа, CD8+ высоких TILs и высокой экспрессии PD-1, LAG-3, IDO1, CTLA-4 и PD-L1 было связано с лучшим прогнозом и уменьшением частоты рецидива заболевания [75]. С другой стороны, опухоли с более высокой экспрессией TGF-β и его рецепторов и отсутствием CD8+ TILs не реагировали на терапию атезолизумабом, что подтверждает гипотезу о том, что высокая экспрессия TGF-β приводит к иммунному исключению [76].
В литературе имеются данные, что несколько типов урологических и неурологических опухолей, с dMMR, более чувствительны к терапии пембролизумабом и это не зависит от происхождения опухоли. К сожалению, низкое число случаев рака мочевого пузыря с такими изменениями ограничивает применение на практике. Другим сценарием, представляющим потенциальный клинический интерес, может быть сосредоточение исследований, связанных с ингибиторами контрольных точек, не только на положительных прогностических, но и на отрицательных биомаркерах ответа. Клинически сложные ситуации, иногда наблюдаемые у больных раком мочевого пузыря, такие как гипопрогрессия и псевдопрогрессия, заслуживают внимания исследователей [77][78].
Новые потенциальные направления исследований могут включать применение искусственного интеллекта для интеграции клинической информации с молекулярными данными (анализ больших данных), что может внести вклад в эту новую область исследований путем выявления клинически значимых биомаркеров, которые предсказывают ответ, или отсутствие ответа, или, возможно, предсказание побочных эффектов, связанных с иммунитетом. Естественно, еще предстоит много исследований; тем не менее сочетание классических клинико-патологических параметров с данными, полученными с помощью информационных технологий, вместе с геномным профилированием может стать будущим персонализированной терапии рака мочевого пузыря.
Информация о конфликте интересов. Конфликт интересов отсутствует.
Conflict of Interest. The authors declare no conflict of interest.
Информация о спонсорстве. Данная работа не финансировалась.
Sponsorship Data. This work is not funded.
"],"dc.fullRISC":["ВВЕДЕНИЕ\nРак мочевого пузыря (РМП) считается одним из самых\nагрессивных новообразований во всем мире [1]. Тем\nне менее у большинства пациентов наблюдается менее\nагрессивный инвазивный рак мочевого пузыря, не про-\nрастающий мышечный слой; около 30 % пациентов имеют\nмышечно-инвазивное заболевание, которое, как правило,\nимеет худший прогноз из-за его метастатического потен-\nциала. Пятилетняя общая выживаемость (ОВ) при уроте-\nлиальной карциноме на всех стадиях остается около 80 %.\nКак правило, прогрессирующее заболевание или рецидив\nпосле радикальной цистэктомии коррелируют с плохими\nисходами, которые сопровождают эту группу пациентов.\nТерапия первой линии метастатической уротелиальной\nкарциномы оставалась неизменной на протяжении по-\nследних десятилетий и основывалась на комбинациях\nцисплатина [2–4]. К сожалению, почти все пациенты в ко-\nнечном счете прогрессируют и умирают от рака мочевого\nпузыря, несмотря на первоначальный ответ, связанный\nс комбинациями на основе цисплатина. Ингибиторы\nиммунных контрольных точек становятся все более\nшироко используемым терапевтическим вариантом\nпри многих солидных опухолях [5–10]. При раке мочевого\nпузыря высокий уровень лиганда запрограммированной\nсмерти (PD-L1) (рис. 1) связан с быстро прогрессирующи-\nми и агрессивными опухолями с неудовлетворительными\nпоказателями выживаемости [11, 12].\nНаличие экспрессии PD-L1, выявляемой с по мощью им-\nмуногистохимии, по-видимому, связано с устойчиво-\nстью к внутрипузырной терапии БЦЖ [14]. Ингибиторы\nиммунных контрольных точек продемонстрировали\nболее высокую эффективность при опухолях, инфиль-\nтрированных тяжелыми CD8-иммунными клетками,\nи при опухолях с высокой опухолевой мутационной\nнагрузкой, таких как рак мочевого пузыря. Этот ме-\nханизм связан с более выраженным Т-клеточно-\nопосредованным противоопухолевым иммунным\nответом, вызываемым большей доступностью неоан-\nтигенов, которые способны улучшать противоопухоле-\nвый иммунный ответ [15–17].Атезолизумаб был первым ингибитором PD-L1, ко-\nторый получил ускоренное одобрение со стороны\nУправления по санитарному надзору за качеством пи-\nщевых продуктов и медикаментов (FDA) в мае 2016\nгода из-за результатов, полученных в ходе исследова-\nния II фазы, которое продемонстрировало лучшие по-\nказатели ответа по сравнению с контрольной группой\n[18–20]. После этого ниволумаб, пембролизумаб, аве-\nлумаб и дурвалумаб продемонстрировали терапевтиче-\nскую активность при метастатической уротелиальной\nкарциноме, и, следовательно, они получили одобрение\nFDA в ходе различных клинических исследований, в ко-\nторых сообщалось о значительных различиях в ответах\nна ингибиторах контрольных точек по сравнению с хи-\nмиотерапией [21–27]. Однако в то время как пемброли-\nзумб показал улучшение медианы выживаемости (ОВ)\nс 7,4 до 10,3 месяца (отношение рисков (ОР) = 0,73, 95 %\nДИ 0,59–0,91; p = 0,002) по сравнению с химиотерапией,\nисследование атезолизумаба не достигло своей первич-\nной конечной точки, не продемонстрировав превос-\nходства над химиотерапией (медиана ОВ 11,1 месяца\nв группе атезолизумаба по сравнению с 10,6 месяца\nв группе химиотерапии (ОP = 0,87, 95 % ДИ 0,63–1,21;\np = 0,41) [24, 28]. В качестве дополнительной опции все\nтерапевтические агенты, протестированные в ходе ис-\nследований, оценивались по диагностическим тестам\nна экспрессию PD-L1, но эти методы использовали раз-\nличные технологические платформы, моноклональные\nантитела и алгоритмы для определения уровня экс-\nпрессии PD-L1 [29–35]. Хотя ингибиторы контрольных\nточек эффективны при метастатическом уротелиаль-\nном раке мочевого пузыря, лишь небольшая часть про-\nлеченных пациентов получает явную пользу, в то время\nкак большое число пациентов получают значительные\nпобочные эффекты и токсичность без улучшения ка-\nчества жизни или выживаемости. Ни один имеющий-\nся биомаркер на этот момент не был связан с частотой\nответов. Имеются данные о связи между экспрессией\nPD-L1, эффективностью ингибиторов иммунных кон-\nтрольных точек и результатами лечения пациентов\nс раком мочевого пузыря. Также рассматривается по-\nтенциальная эффективность иммунотерапии в адъю-\nвантном или неоадъювантном режимах. Наконец, роль\nанти-PD-L1 рассматривается в разрезе иммуногистохи-\nмических данных и других потенциальных прогности-\nческих биомаркеров ингибиторов иммунных контроль-\nных точек.\nОбзор одобренных ингибиторов контрольных\nточек при РМП\nАтезолизумаб представляет собой гуманизированное\nантитело против PD-L1 IgG1 с минимальным связы-\nванием с Fc-рецепторами. Его применение было одо-\nбрено FDA на основании результатов исследования\nIMvigor210 [18]. Вторая когорта в этом исследовании\nвключала пациентов, у которых наблюдалось прогрес-\nсирование заболевания во время или после химиоте-\nрапии на основе платины либо в течение 12 месяцев\nпосле неоадъювантной или адъювантной терапии.\nЭкспрессию PD-L1 оценивали на иммунных клетках\nс использованием моноклонального антитела SP142\nна платформе Ventana и выше 5 %. В целом заявлен-\nная частота объективного ответа (ЧОО) после приме-\nнения атезолизумаба составила 14,8 % (ДИ 11,1–19,3)\n(46 пациентов). Отмеченная ЧОО у пациентов с низкой\nэкспрессией иммунных клеток PD-L1 составила 9,5 %\nпо сравнению с 26 % у пациентов с высокой экспрес-\nсией иммунных клеток PD-L1. Медиана ОВ у пациен-\nтов, получавших атезолизумаб во второй линии, со-\nставила 7,9 месяца (ДИ 6,7–9,3 месяца). При среднем\nсроке наблюдения 11,7 месяца устойчивые ответы на-\nблюдались у 38 из 45 ответивших пациентов (84 %),\nчто подтверждает длительный эффект по крайней мере\nу части пациентов. В первую когорту вошли пациенты,\nне получавшие цисплатин, которые получали атезоли-\nзумаб в первой линии по той же схеме дозирования,\nчто и во второй когорте [19]. Нарушение функции по-\nчек, которое препятствовало лечению цисплатином, на-\nблюдалось у 70 % пациентов в первой когорте. Медиана\nОВ составила 23 % в первой когорте, в отличие от ОВ\nв 10 % в контрольной группе. Медиана ОВ в первой ко-\nгорте отмечалась в 15,9 месяца, при этом 21 % пациен-\nтов получали терапию более 1 года. В отличие от второй\nкогорты, ЧОО в первой когорте, по-видимому, не зави-\nсела от статуса PD-L1 (ЧОО 28 % против 21 % для высо-\nкой и низкой экспрессии иммунных клеток PD-L1 соот-\nветственно). Медиана ОВ также не зависела от статуса\nPD-L1 (12,3 против 19,1 месяца для высокой и низкой\nэкспрессии иммунных клеток PD-L1 соответственно).\nВ обеих группах наиболее частыми нежелательными\nявлениями (НЯ) были диарея, слабость и/или кожный\nзуд с нечастыми случаями аутоиммунных НЯ, обычно\nсвязанных с ингибиторами PD-L1, включая пневмо-\nнию, повышение уровня трансаминаз и гипотиреоз.\nПембролизумаб — это гуманизированное антите-\nло IgG4 против PD1, которое связывается с белком\nзапрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1)и блокирует связывание PD-1 с его лигандами PD-L1\nи лигандом запрограммированной смерти 2 (PD-L2).\nПембролизумаб — одобренный FDA ингибитор кон-\nтрольных иммунных точек, его одобрение основано\nна рандомизированном исследовании III фазы [28],\nизвестном как Keynote-045, которое представляет со-\nбой открытое исследование. В это исследование вклю-\nчено 542 рандомизированных пациента, у которых\nрецидив или прогрессирование заболевания наблюда-\nлись на фоне терапии препаратами платины. Медиана\nОВ в группе, получавшей пембролизумаб, составила\n10,3 месяца по сравнению с 7,4 месяца в группе химио-\nтерапии (p = 0,002). Аналогично результатам других ис-\nследований III фазы ингибиторов PD-1, выживаемость\nбез прогрессирования (ВБП) в группе пембролизумаба\nне превышала выживаемость в группе со стандартной\nхимиотерапией, но ЧОО в группе пембролизумаба\nбыла выше, чем в группе химиотерапии (21,1 % про-\nтив 11,4 %, p = 0,001). ЧОО была сопоставима между\nподгруппами с низкой экспрессией PD-L1 и подгруп-\nпами с высокой экспрессией PD-L1. Экспрессию PDL1\nоценивали как на опухолевых, так и на иммунных\nклетках с использованием моноклонального анти-\nтела 22C3 (платформа Dako) и учитывали комбини-\nрованный показатель пропорции (CPS). Медиана ОВ\nв когорте пациентов с высоким CPS PD-L1 (CPS > 10)\nсоставила 8,0 месяца (ДИ 5,0–12,3) при применении\nпембролизумаба в отличие от 5,2 месяца (ДИ 4,0–7,4)\nв когорте химиотерапии. Нежелательные явления 3-й\nили 4-й степени были менее частыми в группе пембро-\nлизумаба (15 %) по сравнению с 49,4 % в группе полу-\nчавших химиотерапию. Чаще всего сообщалось о НЯ,\nтаких как кожный зуд, слабость, тошнота или диарея.\nПембролизумаб также был одобрен в качестве терапии\nпервой линии у пациентов, которые не переносят тера-\nпию цисплатином, на основании данных исследования\nII фазы Keynote-052 [24].\nДурвалумаб является FcR-связанным антителом про-\nтив PD-L1 [26, 35]. Полученное разрешение на исполь-\nзование основано на однокогортном исследовании\nI/II фазы, включавшем 61 пациента, получавших пре-\nпараты платины, с прогрессирующей уротелиальной\nкарциномой. В исследование были включены пациенты,\nу которых был зарегистрирован рецидив заболевания\nв течение 1 года после неоадъювантной химиотерапии.\nЧОО во всей когорте составила 31,0 %; тем не менее\nу пациентов с опухолевыми клетками, экспрессирую-\nщими PD-L1, наблюдалась ЧОО 46,4 % в отличие от 22 %\nдля PD-L1-негативных карцином. Анализ статуса PD-L1\nбыл проведен методом иммуногистохимии на платфор-\nме Ventana с антителом SP263. FDA одобрило дурвалу-\nмаб вместе с платформой Ventana и антителом SP263\nв качестве сопутствующего диагностического теста.\nТакой анализ позволяет отобрать пациентов на дурва-\nлумаб с использованием данного биомаркера с экспрес-\nсией не менее 25 %. Практически пациенты считались\nположительными по PD-L1, если либо опухолевые\nклетки, либо иммунные клетки показали окрашивание\n≥ 25 % с помощью иммуногистохимии, и они считались\nотрицательными, если опухолевые клетки и иммунные\nклетки экспрессировали ≤25 % PD-L1.\nНиволумаб — это полностью гуманизированное анти-\nтело IgG4 против PD1, одобренное в 2017 году в качестве\nвторой линии лечения платинорезистентной метаста-\nтической уротелиальной карциномы на основе данных\nиз исследования Checkmate 275. В этом исследовании\nII фазы в одной группе приняли участие 270 пациен-\nтов, получавших ниволумаб (3 мг/кг каждые 2 недели)\n[21, 22]. Экспрессию PD-L1 оценивали на опухолевых\nклетках с помощью иммуногистохимического мето-\nда с антителом 28-8 (Dako PD-L1 IHC kit, Dako North\nAmerica, Carpinteria, США). Экспрессия PD-L1 в опу-\nхолевых клетках не коррелировала с ответом на ниво-\nлумаб (ЧОО 28,4, 23,8 и 16,1 % была отмечена для экс-\nпрессии PD-L1 в опухолевых клетках >5, >1 или <1 %\nсоответственно). Тем не менее медиана ОВ была выше\nу пациентов с положительным PD-L1 по сравнению\nс пациентами, чьи опухолевые клетки экспрессировали\n≤1 % PD-L1 (11,30 месяца против 5,95 месяца). У 18 %\n(48 из 270 пациентов) наблюдались нежелательные\nявления 3-й или 4-й степени тяжести, причем диарея\n3-й или 4-й степени была наиболее частой при терапии\nниволумабом. В ходе исследования было зарегистриро-\nвано три случая смерти, связанных с лечением: по одно-\nму случаю острой дыхательной недостаточности, пнев-\nмонита и нарушения сердечного ритма.\nАктивность авелумаба при резистентном к платине\nметастатическом раке мочевого пузыря была изуче-\nна в ходе однокогортного клинического исследования\nIb фазы JAVELIN [36]. Авелумаб представляет собой\nантитело типа IgG1 против PD-L1, которое блокирует\nсвязь между PD-1 и его лигандом PD-L1, но не между\nPD-1 и PD-L2. Медиана ОВ составила 13,7 месяца.\nК сожалению, у всех 44 участвовавших пациентов раз-\nвились нежелательные явления, которые включали\nинфузионные реакции у 20 % пациентов. Тем не менее\nнаблюдалась тенденция к увеличению выживаемости\nпосле 12 недель лечения (первичная конечная точка)\nу пациентов с опухолями, экспрессирующими высокий\nуровень PD-L1, по сравнению с пациентами с опухоля-\nми, экспрессирующими низкий уровень PD-L1 (ЧОО\n53,8 % против 9,0 % соответственно).\nВ исследовании JAVELIN использовалось моно-\nклональное антитело 73-10 на платформе DAKO\nдля иммуногистохимического анализа и уровень\nв 5 % положительных клеток для рассмотрения случая\nкак положительного (Dako North America, Carpenteria,\nСША) [27]. FDA одобрило авелумаб для терапии во 2-й\nлинии пациентов с местнораспространенной метаста-\nтической уротелиальной карциномой, резистентной\nк препаратам платины. Нежелательные явления, от-\nмеченные более чем у 10 % пациентов на фоне терапии\nавелумабом, включали инфузионные реакции (22,8 %)\nи слабость (12,0 %). Важно отметить, что у 11,6 % паци-\nентов наблюдались аутоиммунные нежелательные яв-\nления и одна смерть, связанная с лечением, из-за пнев-\nмонита. В 2020 году авелумаб получил одобрение FDA\nдля лечения пациентов с местнораспространненымили метастатическим РМП в качестве поддерживаю-\nщей терапии после первой линии на основе препаратов\nплатины [37]. В исследовании GCISAVE (NCT03324282)\nбудет оценена эффективность авелумаба в комбинации\nс гемцитабином/цисплатином в первой линии лечения\nместнораспространенного или метастатического РМП.\nАвелумаб также в настоящее время исследуется у па-\nциентов с немышечно-инвазивным РМП в комбинации\nс БЦЖ (NCT03892642), также у пациентов с прогресси-\nрующим РМП в комбинации авелумаба с лучевой тера-\nпией (NCT03747419) и KHK2455 (ингибитор индола-\nмин 2,3-диоксигеназы; NCT03915405) [38] (табл. 1).\nИнгибиторы иммунных контрольных точек при\nраке мочевого пузыря в адъювантном режиме\nАдъювантная терапия на основе ингибиторов кон-\nтрольных точек стала широко распространенной кли-\nнической практикой у пациентов с высоким риском\nв некоторых странах, в частности у пациентов, кото-\nрые не получали нео адъювантную химиотерапию. Эта\nпрактика по больше части основана на пациентах с ме-\nланомой, у которых адъювантная терапия пембролизу-\nмабом продемонстрировала лучшую 1-летнюю безре-\nцидивную выживаемость (75,4 % против 61,0 %; ОP =\n0,57; 98,4 % ДИ 0,43—0,74; p < 0,001) в рандомизирован-\nном исследовании III фазы [41–43].\nОбоснование использования этой схемы связано с ги-\nпотезой о том, что адъювантная терапия ингибиторами\nконтрольных точек может также работать при других\nвысокоиммуногенных опухолях, таких как рак мочево-\nго пузыря [42, 44]. В настоящее время продолжаются\nнесколько исследований как после радикальной ци-\nстэктомии, так и после органосохраняющих операций\nс химиолучевой терапией, чтобы изучить потенци-\nальную пользу адъювантной терапии ингибиторами\nконтрольных точек в плане отдаленных результатов\n(табл. 2) [31].\nИнгибиторы иммунных контрольных точек при\nраке мочевого пузыря в качестве неоадъювантной\nтерапии\nВ настоящее время продолжаются клинические иссле-\nдования по изучению ингибиторов контрольных точек\nв неоадъювантной терапии. По крайней мере, опублико-\nваны результаты двух исследований [45]. В исследовании\nII фазы ABACUS атезолизумаб пациенты получали в те-\nчение двух курсов перед операцией. В этом исследовании\nбыло набрано 69 пациентов; 62 из них перенесли цистэк-\nтомию после неоадъювантной химиотерапии. Частота\nполных ответов в рамках этого исследования составила\n29 %. У 12 % пациентов отмечались серьезные нежела-\nтельные явления; также сообщалось о возможной смер-\nти пациента, связанной с лечением [46]. Клиническое\nисследование PURE было посвящено пембролизума-\nбу с проведением трех курсов у 50 пациентов после\nтрансуретральной резекции опухоли мочевого пузыря,но до проведения радикальной цистэктомии. Пациенты\nвключались со стадией T2-T4АN0 (оценивалась с помо-\nщью КТ, МРТ или ПЭТ/КТ), что являлось наиболее важ-\nным критерием включения вместе с морфологическим\nвариантом — уротелиальной карциномой, остаточной\nопухолью после трансуретральной резекции и хорошим\nобщим состоянием (ECOG PS 0-1). Полный ответ (pT0)\nпо данным морфологического исследования на момент\nоперации был основной целью (конечной точкой). После\nпатолого-анатомической оценки у 42 % (21 пациента)\nиз них после радикальной цистэктомии был выявлен\npT0. Necchi и соавт. [47] пришли к выводу, что пембро-\nлизумаб в качестве неоадъювантной терапии был без-\nопасной опцией для пациентов с мышечно-инвазивным\nраком мочевого пузыря и что пембролизумаб может\nбыть эффективным в неоадъювантной терапии у паци-\nентов с PD-L1-позитивными опухолями. В исследовании\nPURE сообщалось о трех пациентах с нежелательны-\nми явлениями 3-й степени, и только одному пациенту\nпришлось прервать терапию пембролизумабом. В ряде\nактивно набираемых неоадъювантных исследований\nизучаются возможности сочетания ингибиторов иммун-\nных контрольных точек со стандартной химиотерапией,\nно в настоящее время не все данные опубликованы (см.\nтабл. 2).\nРассмотрим роль комбинированной иммунотерапии\nпри раке мочевого пузыря. Текущие клинические ис-\nследования посвящены изучению новых комбинаций\nпрепаратов, например анти-PD-1/PD-L1-терапии в со-\nчетании с более классическими препаратами, включая\nвнутрипузырное введение БЦЖ или химиотерапию\n[48, 49]. В этом качестве комбинации ниволумаба, ипи-\nлимумаба и кабозантиниба были признаны безопасны-\nми для лечения различных злокачественных новооб-\nразований мочеполовой системы [50]. Важно отметить,\nчто ингибиторы контрольных точек при резистентном\nк БЦЖ немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря\nявляются темой некоторых текущих исследований,\nчто открывает новый способ лечения немышечно-ин-\nвазивного рака мочевого пузыря [51].\nИсследования, посвященные оценке эффективности\nпембролизумаба [49] (NCT02324582, NCT02808143)\nили атезолизумаба [52] (NCT02792192) в комбинации\nс БЦЖ, все еще набирают пациентов. В настоящее вре-\nмя проводятся испытания по изучению комбинации\nингибиторов контрольных точек с химиотерапией.\nВ основе этих исследований лежит тот факт, что химио-\nтерапия индуцирует иммуногенную гибель клеток с со-\nпутствующим высвобождением опухолевых антигенов\nи увеличением презентации опухолевых антигенов. Это\nможет усилить действие иммунной системы в пределах\nопухоли. Другой механизм заключается в прямой мо-\nдуляции количества и/или активности иммуносупрес-\nсивных клеточных подмножеств [53, 54].\nIMvigor130 представляет собой двойное слепое много-\nцентровое исследование III фазы с тремя группами:\nатезолизумаб в качестве монотерапии или в комбина-\nции с химиотерапией на основе платины по сравнению\nс химиотерапией плюс плацебо у пациентов с нелече-\nной карциномой мочевого пузыря с местнораспро-\nстраненным или метастатическим заболеванием [39].\nАналогичное многоцентровое клиническое исследова-\nние первой линии III фазы было проведено для изуче-\nния пембролизумаба (KEYNOTE-36) в монотерапии\nили в комбинации с химиотерапией на основе платины\nпротив стандартной химиотерапии плюс плацебо.\nВ дополнение к этому вопрос о химиотерапии как био-\nмодуляторе ответа после ингибиторов иммунных кон-\nтрольных точек был рассмотрен в двух недавних публи-\nкациях. Gomez de Liaño et al. [55] проанализированы\nрезультаты лечения 270 пациентов с уротелиальной\nкарциномой и прогрессирующим заболеванием (БП),\nполучавших ингибиторы контрольных точек (69\nна первой линии, 201 на более поздней линии). 57 %пациентов после первой линии, получивших анти-PD,\nи 34 % пациентов с более поздней линией анти-PD по-\nлучили последующую системную терапию, которая\nв конечном счете оказала влияние на общую выжи-\nваемость, как продемонстрировал многофакторный\nанализ (первая линия: ОР 0,22, 95 % ДИ 0,10–0,51, p <\n0,001; последняя линия: ОР 0,22, 95 % ДИ 0,13–0,36, p <\n0,001). В этом конкретном исследовании более высокая\nопухолевая нагрузка была определена как метастазы\nв трех или более различных анатомических участках,\nи это предсказывало худшую выживаемость (ОР 2,49,\np = 0,03; одновременные метастазы в печень/кости: ОР\n3,93, p = 0,03). В группе прогрессирующего заболевания\nпосле ингибиторов контрольных точек последней ли-\nнии предикторы выживаемости включали ответ на ин-\nгибиторы контрольных точек (ОР 0,37, p = 0,03), более\nдлительный эффект этой терапии (ОР 0,89, p = 0,002)\nи/или метастазирование в кости (ОР 2,42, p < 0,001).\nСледовательно, большая опухолевая нагрузка может\nбыть клиническим фактором, который является ос-\nнованием для отсутствия эффекта от иммунотерапии\nв первой линии [55].\nПотенциальная польза химиотерапии как метода лече-\nния у пациентов, получавших ингибитор PD-1, по срав-\nнению с одной только химиотерапией была недавно\nисследована Kato et al. [56]. В исследование были вклю-\nчены 243 пациента, получавших химиотерапию после\nтерапии анти-PD-1, и 1196 пациентов в контрольной\nгруппе. ЧОО составила 18,9 % для пациентов, получав-\nших химиотерапию после ингибиторов контрольных\nточек, и 11,0 % для контрольной группы (отношение\nОР 1,71; 95 % ДИ 1,19–2,46; p = 0,004). Авторы пришли\nк выводу, что синергический противоопухолевый эф-\nфект может наблюдаться при назначении химиотера-\nпии пациентам, ранее получавшим PD-1 ингибиторы,\nи что синергический эффект, по-видимому, является\nвременным и, следовательно, имеет ограниченную\nклиническую ценность. Аналогичные синергетические\nнаблюдения получены при лучевой терапии в соответ-\nствии с потенциалом лучевой терапии как биомодуля-\nтора для индуцирования экспрессии PD-L1 в некоторых\nопухолях; эти предположения нуждаются в дальней-\nших исследованиях [57, 58].\nКроме того, комбинированная терапия с использо-\nванием как анти-PD1, так и антицитотоксического\nТ-лимфоцитарного антигена 4 (CTLA4) представляется\nмеханистически адекватной. CTLA-4 представляет со-\nбой белковый рецептор, экспрессируемый на активи-\nрованных Т-клетках, который связывает B7-1 и B7-2\nна антигенпредставляющих клетках [59]. Передача\nсигналов, активируемых обоими рецепторами, CTLA-4\nи PD-1, приводит к ингибированию AKT: CTLA-4\nчерез протеинфосфатазу PP2A, сохраняющую акти-\nвацию пути фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), и PD-1\nчерез путь PI3K AKT регулируют выработку IL-2, кото-\nрый является ключевым регулятором активности и вы-\nживания лимфоцитов [60].\nВ исследовании 1/2 фазы CheckMate-032 изуча-\nлась безопасность и эффективность комбинации\nипилимумаба и ниволумаба по сравнению с моноте-\nрапией ниволумабом при различных метастатических\nсолидных опухолях, включая когорту пациентов с ме-\nтастатическим раком мочевого пузыря. Самая высокая\nчастота ответа (38 %) была достигнута в комбиниро-\nванной группе (ниволумаб 1 мг/кг плюс ипилимумаб\n3 мг/кг) по сравнению с 25,6 и 26,9 % при применении\nтолько ниволумаба (3 мг/кг) и ниволумаба 3 мг/кг\nплюс ипилимумаб 1 мг/кг соответственно. Частота\nответов возросла до 58 %, когда рассматривались\nтолько пациенты с положительным PD-L1. Медиана\nОВ в этой группе составила 15,3 месяца (95 % ДИ\n10,1–27,6) и 9,9 месяца в группе, получавшей только\nниволумаб (3 мг/кг) (95 % ДИ 7,3–21,1). Однако неже-\nлательные явления 3–4-й степени были более частыми\nв комбинированной группе по сравнению с монотера-\nпией ниволумабом (39 % случаев нежелательных явле-\nний 3–4-й степени против 27 % соответственно) [61].\nВ рандомизированном многоцентровом клиническом\nисследовании CheckMate-901 III фазы исследована ком-\nбинация ниволумаба и ипилимумаба в первой линии\nпротив комбинации ниволумаба плюс стандартная хи-\nмиотерапия или только химиотерапия при ранее не ле-\nченном неоперабельном или метастатическом уротели-\nальном раке. Целью исследования было охватить 897\nпациентов, и оно продолжается до сих пор. Недавно\nбыли опубликованы результаты рандомизированно-\nго исследования III фазы DANUBE (NCT02516241).\nИсследовалась ОВ у пациентов, получавших дурвалу-\nмаб (ингибитор PD-L1), с тремелимумабом (ингибитор\nCTLA-4) или без него, по сравнению со стандартной\nхимиотерапией в качестве первой линии лечения ме-\nтастатической уротелиальной карциномы. Результаты\nисследования не достигли соответствующих первич-\nных конечных точек, поскольку только дурвалумаб\nи комбинированная терапия не показали значительно-\nго преимущества с точки зрения ОВ по сравнению со\nстандартной химиотерапией у PD-L1-позитивных па-\nциентов [40]. В исследовании II фазы также изучалась\nкомбинация гемцитабина и цисплатина плюс ипилиму-\nмаб по сравнению с монотерапией у пациентов с мета-\nстатической уротелиальной карциномой. ЧОО соста-\nвила 69 %, при этом 17 % пациентов достигли полного\nответа. Однако химиотерапия + ипилимумаб не достиг-\nли первичной конечной точки [62].\nДругие исследуемые мишени для иммунотерапии вклю-\nчают CD73, иммуномодулятор, недавно идентифициро-\nванный как потенциальная мишень, которая является\nчастью продолжающегося клинического исследования\nIb фазы «комбинация пембролизумаба и анти-CD73»\nпри различных злокачественных новообразованиях,\nвключая уротелиальный рак [63]. Недавнее интерес-\nное наблюдение связано с улучшением ОВ с терапией\nанти-CTLA-4 у мужчин по сравнению с женщинами\n(ОР 0,65, 95 % ДИ 0,55–0,77 против ОР 0,79, 95 % ДИ\n0,65–0,96, p = 0,078). Однако результаты, наблюдаемые\nпри использовании анти-PD-1, не были статистически\nзначимыми ни для ОВ (мужчины против женщин),\nни для ВБП (мужчины против женщин) [64].Какие же биомаркеры блокады PD-1/PD-L1\nпри раке мочевого пузыря в настоящее время акту-\nальны? Экспрессия PD-L1, обнаруженная с помощью\nиммуногистохимии, наблюдается примерно в 20–30 %\nуротелиальных карцином мочевого пузыря [65].\nОтмечено, что высокие уровни экспрессии PD-L1,\nоцененные с помощью иммуногистохимии, на самом\nделе могут указывать на более агрессивные опухо-\nли мочевого пузыря, о чем свидетельствует его связь\nс более плохими как непосредственными, так и от-\nдаленными результатами. Это фактически указывает\nна то, что экспрессия PD-L1 является прогностической\n[11]. Следовательно этот факт, необходимо учитывать\nпри оценке роли PD-1/PD-L1 в качестве предиктора\nтерапии ингибиторами контрольных точек. При раке\nмочевого пузыря сообщалось о вариабельности резуль-\nтатов с использованием различных иммуногистохими-\nческих систем. Диапазон результатов сильно варьирует\nи демонстрирует связь с общим ответом, как в случае\nс дурвалумабом с использованием биомаркера PD-L1.\nОценка PD-L1 проводилась с использованием требуе-\nмого комплексного анализа для отбора пациентов [24]\n(табл. 3) и не выявила никакой связи. Ранее подобная\nсвязь была отмечена в исследовании с атезолизума-\nбом в качестве терапии второй линии в исследовании\nIMvigor Cohort 2 [16], в Keynote-045 (пембролизумаб\n[26]) и в Checkmate-275 (ниволумаб [20]).\nПричина сообщенных расхождений, по-видимому, свя-\nзана с использованием четырех доступных анализов\nдля оценки PD-L1 с использованием иммуногистохи-\nмии, каждый из которых имеет свой собственный ал-\nгоритм интерпретации и различные технологические\nплатформы для оценки. Например, иммуногистохи-\nмический анализ Dako с клонами антител 22C3 и 28-8\nиспользуется для клинических испытаний пембролизу-\nмаба и ниволумаба соответственно. Тем не менее в ис-\nследованиях с дурвалумабом и атезолизумабом исполь-\nзовались клоны антител SP263 и SP142 соответственно,\nа также анализ на иммуногистохимической платформе\nVentana [30, 66, 67]. Как сообщается, иммуногистохи-\nмический анализ SP142 показал значительно меньшее\nколичество PD-L1-положительных опухолевых клеток;\nмежду тем PD-L1, оцененный на опухолевых клетках,\nбыл сопоставим с результатами с использованием\n22C3, 28-8 и SP263 [68, 69]. Следовательно, представля-\nется маловероятным, что PD-L1 как единый биомаркер\nбудет эффективно определять решения о лечении из-за\nограничений, связанных с его положительной или от-\nрицательной прогностической ценностью.\nВарианты молекулярного подтипа рака мочевого\nпузыря\nМолекулярная классификация подтипов уротели-\nального рака, основанная на недавней разработке так\nназываемого «Атласа генома рака» (TCGA), недавно\nбыла оценена в нескольких исследованиях как пре-\nдиктор ответа на иммунотерапию, опосредованную\nPD-1/PD-L1 [70]. Например, когорта 2 исследования\nIMvigor210 (после химиотерапии) классифицировала\nкогорту пациентов на люминальные (n = 73) или ба-\nзальные (n = 122) молекулярные подтипы в соответ-\nствии с TCGA. Обогащение PD-L1-положительными\nиммунными клетками было характерно для базального\nподтипа (60 % против 23 %), как и экспрессия PD-L1\nв опухолевых клетках (39 % против 4 %) [70, 71]. Ответ\nна лечение атезолизумабом присутствовал во всех мо-\nлекулярных подтипах TCGA, но более высокая частота\nответа была отмечена в подтипе, определяемом про-\nсветным подтипом 2 (p = 0,0017, ORR = 34 %), по срав-\nнению с другими подтипами: люминальный подтип 1,\nбазальный подтип 1 и базальный подтип 2 (ORR 10,\n16 и 20 % соответственно). Последующий анализ ко-\nгорты 1 IMvigor показал самую высокую частоту от-\nветов в группе люминального подтипа 2 (n = 11/37,\nсемь частичных ответов и четыре полных ответа) по-\nсле лечения атезолизумабом [38]. Следуя тому же обо-\nснованию, молекулярные подтипы, связанные с TCGA,\nтакже были проверены в исследовании II фазы ниво-\nлумаба Checkmate-275; и наоборот, опухоли базального\nподтипа 1 имели самую высокую частоту ответа в этом\nисследовании (7/23, ORR 30 %), за которыми следова-\nли опухоли люминального подтипа 2 на фоне терапии\nниволумабом, которые показали около 25 % ЧОО.\nПроблемы, связанные с предварительным анализом,\nвключая качество сохранения тканей, фиксации и ис-\nточников образцов, являются предполагаемыми при-\nчинами для объяснения расхождений в молекулярных\nподтипах метастатического рака мочевого пузыря.Достаточно важным аспектом является мутационная\nнагрузка опухоли. Длительный ответ на ингибиторы\nконтрольных точек при метастатическом раке мочевого\nпузыря связан с мутационной нагрузкой, присутству-\nющим в данной опухоли, а также с количеством род-\nственных неоантигенов [13, 16]. Имеющиеся данные\nуказывают на то, что мутационная нагрузка на самом\nделе является более надежным биомаркером, чем другие,\nвключая иммуногистохимию на экспрессию PD-L1, на-\nличие TILs (лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль)\nили некоторые клинико-патологические переменные\n[13, 16]. Связанные с опухолью неоантигены традици-\nонно идентифицируются с помощью метода секвени-\nрования и могут быть подтверждены с использованием\nметодов активации Т-клеток. Имеющиеся данные ука-\nзывают на то, что общих неоантигенов было немного\nи большинство идентифицированных неоантигенов,\nпо-видимому, специфичны для данного пациента; сле-\nдовательно, высокий несинонимичный уровень мута-\nционной нагрузки, как правило, связан с увеличением\nчисла неоантигенов; это первоначально объясняет пред-\nставленные данные секвенирования экзома, показываю-\nщие корреляцию между уровнем мутационной нагрузки\nи положительной реакцией на иммунотерапию ингиби-\nторами иммунных контрольных точек.\nПодгруппа 2-й когорты IMvigor210, в которой было\nпроанализировано 315 генов, связанных с раком, по-\nказала более высокую нагрузку опухолевых мутаций\nу пациентов, которые ответили, по сравнению с теми,\nкто не ответил (p < 0,0001; 12,4 на мегабазу против 6,4\nна мегабазу) [16]. Однако другие соответствующие\nанализы подгруппы из 150 пациентов из 2-й когорты\nIMvigor не показали положительной корреляции между\nуровнем мутационной нагрузки, молекулярным таксо-\nномическим подтипом или статусом курения пациен-\nтов, что позволяет предположить, что уровень мута-\nционной нагрузки может лучше прогнозировать ответ\nна ингибиторы контрольных точек, связанный с экс-\nпрессией PD-L1, у пациентов с уротелиальным раком\nнезависимо от этих факторов. С другой стороны, дан-\nные из 119 образцов в когорте 1IMvigor210, в которых\nбыл определен уровень мутационной нагрузки, при-\nвели к положительной корреляции в сторону лучшей\nОВ в самом высоком квартиле уровня мутационной на-\nгрузки (от >16 до <62,2 мутации на мегабазу) по сравне-\nнию с квартилями от 1 до 3 [17].\nКроме того, пациенты с более высоким уровнем мута-\nционной нагрузки благоприятно реагировали на тера-\nпию ниволумабом, а пациенты с низкими или средни-\nми значениями, получавшие ниволумаб, имели более\nнизкую выживаемость без прогрессирования по срав-\nнению с пациентами, получавшими только химиоте-\nрапию, что подтверждает роль мутационной нагрузки\nкак предиктора терапии, опосредованной ингибитора-\nми контрольных точек. С практической точки зрения\nпациенты, имеющие комбинацию двух биомаркеров,\nвключая высокий PD-L1 и высокую мутационною на-\nгрузку, имеют более длительный ответ на терапию ин-\nгибиторами контрольных точек.\nКлинически важное ограничение при использовании\nстатуса PD-L1 в качестве биомаркера в процессе про-\nгнозирования ответа на ингибиторы иммунных кон-\nтрольных точек связано с тем фактом, что он предо-\nставляет информацию о микроокружении опухоли\nна основе одного параметра только для отделения\nтак называемых «горячих» от «холодных» опухолей\n[60]. Профилирование экспрессии иммунных генов\nна основе РНК имеет преимущество в предоставлении\nи количественной оценке данных из нескольких опухо-\nлевых клеток в данном образце, что обеспечивает бо-\nлее полную репрезентативную информацию о микро-\nокружении опухоли. Следовательно, профилирование\nэкспрессии иммунных генов более точно определяет\nвоспалительный статус опухоли путем количествен-\nного определения мРНК для косвенной оценки статуса\nбелков клеточной поверхности, цитокинов и хемоки-\nнов, которые лучше определяют «горячие» опухоли,\nчем использование только экспрессии PD-L1 с помо-\nщью иммуногистохимии [38]. В одном исследовании\nизучалась сигнатура, связанная с интерфероном-гамма\n(IFN-γ), включающая 25 генов, связанных с IFN-γ, в 177\nобразцах метастатического рака мочевого пузыря, по-\nлученных при биопсии до лечения ингибитором кон-\nтрольных точек в исследовании Checkmate 275 с при-\nменением ниволумаба. Более высокие и более низкие\nзначения показателя сигнатуры гена IFN-γ хорошо\nкоррелировали с ответом на ниволумаб (p = 0,0003,\n20/59 пациентов с высокой сигнатурой IFN-γ с полным\nили частичным ответом относительно аналогичных\nпараметров только у 19/118 пациентов, демонстрирую-\nщих среднюю или низкую сигнатуру экспрессии IFN-γ)\n[72].\nПодобно тому, что наблюдалось в исследованиях, свя-\nзанных с мутационной нагрузкой, наблюдаемая отри-\nцательная прогностическая ценность панели, связан-\nной с иммунными генами, остается проблематичной\nи трудной для понимания.\nМикросателлитная нестабильность (MSI) была связа-\nна с более высокой чувствительностью к ингибиторам\nконтрольных точек независимо от гистотипа и органа\nпроисхождения. Это привело к одобрению пемброли-\nзумаба для первого независимого от ткани/места на-\nзначения показания [73]. Опухоли с MSI и с повреж-\nдающими репарацию ДНК мутациями имеют более\nвысокую нагрузку вставок/делеций, которые делают\nэти опухоли более чувствительными к ингибиторам\nконтрольных точек.\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\nСерьезный сдвиг парадигмы в медицине рака мочевого\nпузыря был связан с одобрением FDA авелумаба, пем-\nбролизумаба, дурвалумаба, атезолизумаба и ниволума-\nба для лечения пациентов с метастатической уротели-\nальной карциномой, ранее получавших химиотерапию.\nИспользование лекарственных комбинаций анти-\nPD-L1/PD-1 и анти-CTL4, по-видимому, особенно\nважно при метастатическом раке мочевого пузыря\nи в настоящее время является предметом несколькихклинических исследований. Высокая опухолевая на-\nгрузка определяется как большое количество поражен-\nных метастатической опухолью зон и специфические\nзакономерности прогрессирования заболевания, кото-\nрые являются клинически доступными параметрами,\nпредсказывающими неудачу иммунотерапии первой\nлинии на основе ингибиторов контрольных точек.\nТо есть три или более зоны метастатического пора-\nжения или одновременные метастазы в печень/кости\nмогут предсказывать худшую общую выживаемость.\nМежду тем более длительное воздействие ингибиторов\nиммунных контрольных точек и только метастазы в ко-\nсти могут быть предиктором лучшей выживаемости.\nСтандартизированные и воспроизводимые биомарке-\nры также важны при выборе правильного терапевтиче-\nского варианта. Фактически у доступных индивидуаль-\nных биомаркеров выявлена недостаточная мощность\nи воспроизводимость для прогнозирования ответа\nна иммунотерапию на основе ингибиторов контроль-\nных точек у конкретного пациента. Следует отметить\nнаблюдение, сделанное в ходе клинического исследова-\nния Checkmate 026, что некоторые пациенты, опухоли\nкоторых демонстрируют низкий уровень мутационной\nнагрузки, могут лучше отвечать на системную химио-\nтерапию, что может быть полезно для дальнейших ис-\nследований.\nИнфильтрирующие опухоль лимфоциты (TILS)\nпри уротелиальной карциноме коррелировали с от-\nветом, улучшением ОВ и ВБП [74]. Согласно Vidotto\nи соавт., наличие базального подтипа, CD8+ высоких\nTILs и высокой экспрессии PD-1, LAG-3, IDO1, CTLA-4\nи PD-L1 было связано с лучшим прогнозом и умень-\nшением частоты рецидива заболевания [75]. С другой\nстороны, опухоли с более высокой экспрессией TGF-β\nи его рецепторов и отсутствием CD8+ TILs не реагиро-\nвали на терапию атезолизумабом, что подтверждает ги-\nпотезу о том, что высокая экспрессия TGF-β приводит\nк иммунному исключению [76].\nВ литературе имеются данные, что несколько типов\nурологических и неурологических опухолей, с dMMR,\nболее чувствительны к терапии пембролизумабом и это\nне зависит от происхождения опухоли. К сожалению,\nнизкое число случаев рака мочевого пузыря с такими\nизменениями ограничивает применение на практике.\nДругим сценарием, представляющим потенциальный\nклинический интерес, может быть сосредоточение\nисследований, связанных с ингибиторами контроль-\nных точек, не только на положительных прогности-\nческих, но и на отрицательных биомаркерах ответа.\nКлинически сложные ситуации, иногда наблюдаемые\nу больных раком мочевого пузыря, такие как гипопро-\nгрессия и псевдопрогрессия, заслуживают внимания\nисследователей [77, 78].\nНовые потенциальные направления исследований мо-\nгут включать применение искусственного интеллекта\nдля интеграции клинической информации с молекуляр-\nными данными (анализ больших данных), что может\nвнести вклад в эту новую область исследований путем\nвыявления клинически значимых биомаркеров, которые\nпредсказывают ответ, или отсутствие ответа, или, воз-\nможно, предсказание побочных эффектов, связанных\nс иммунитетом. Естественно, еще предстоит много ис-\nследований; тем не менее сочетание классических кли-\nнико-патологических параметров с данными, получен-\nными с помощью информационных технологий, вместе\nс геномным профилированием может стать будущим\nперсонализированной терапии рака мочевого пузыря."],"dc.fullRISC.ru":["ВВЕДЕНИЕ\nРак мочевого пузыря (РМП) считается одним из самых\nагрессивных новообразований во всем мире [1]. Тем\nне менее у большинства пациентов наблюдается менее\nагрессивный инвазивный рак мочевого пузыря, не про-\nрастающий мышечный слой; около 30 % пациентов имеют\nмышечно-инвазивное заболевание, которое, как правило,\nимеет худший прогноз из-за его метастатического потен-\nциала. Пятилетняя общая выживаемость (ОВ) при уроте-\nлиальной карциноме на всех стадиях остается около 80 %.\nКак правило, прогрессирующее заболевание или рецидив\nпосле радикальной цистэктомии коррелируют с плохими\nисходами, которые сопровождают эту группу пациентов.\nТерапия первой линии метастатической уротелиальной\nкарциномы оставалась неизменной на протяжении по-\nследних десятилетий и основывалась на комбинациях\nцисплатина [2–4]. К сожалению, почти все пациенты в ко-\nнечном счете прогрессируют и умирают от рака мочевого\nпузыря, несмотря на первоначальный ответ, связанный\nс комбинациями на основе цисплатина. Ингибиторы\nиммунных контрольных точек становятся все более\nшироко используемым терапевтическим вариантом\nпри многих солидных опухолях [5–10]. При раке мочевого\nпузыря высокий уровень лиганда запрограммированной\nсмерти (PD-L1) (рис. 1) связан с быстро прогрессирующи-\nми и агрессивными опухолями с неудовлетворительными\nпоказателями выживаемости [11, 12].\nНаличие экспрессии PD-L1, выявляемой с по мощью им-\nмуногистохимии, по-видимому, связано с устойчиво-\nстью к внутрипузырной терапии БЦЖ [14]. Ингибиторы\nиммунных контрольных точек продемонстрировали\nболее высокую эффективность при опухолях, инфиль-\nтрированных тяжелыми CD8-иммунными клетками,\nи при опухолях с высокой опухолевой мутационной\nнагрузкой, таких как рак мочевого пузыря. Этот ме-\nханизм связан с более выраженным Т-клеточно-\nопосредованным противоопухолевым иммунным\nответом, вызываемым большей доступностью неоан-\nтигенов, которые способны улучшать противоопухоле-\nвый иммунный ответ [15–17].Атезолизумаб был первым ингибитором PD-L1, ко-\nторый получил ускоренное одобрение со стороны\nУправления по санитарному надзору за качеством пи-\nщевых продуктов и медикаментов (FDA) в мае 2016\nгода из-за результатов, полученных в ходе исследова-\nния II фазы, которое продемонстрировало лучшие по-\nказатели ответа по сравнению с контрольной группой\n[18–20]. После этого ниволумаб, пембролизумаб, аве-\nлумаб и дурвалумаб продемонстрировали терапевтиче-\nскую активность при метастатической уротелиальной\nкарциноме, и, следовательно, они получили одобрение\nFDA в ходе различных клинических исследований, в ко-\nторых сообщалось о значительных различиях в ответах\nна ингибиторах контрольных точек по сравнению с хи-\nмиотерапией [21–27]. Однако в то время как пемброли-\nзумб показал улучшение медианы выживаемости (ОВ)\nс 7,4 до 10,3 месяца (отношение рисков (ОР) = 0,73, 95 %\nДИ 0,59–0,91; p = 0,002) по сравнению с химиотерапией,\nисследование атезолизумаба не достигло своей первич-\nной конечной точки, не продемонстрировав превос-\nходства над химиотерапией (медиана ОВ 11,1 месяца\nв группе атезолизумаба по сравнению с 10,6 месяца\nв группе химиотерапии (ОP = 0,87, 95 % ДИ 0,63–1,21;\np = 0,41) [24, 28]. В качестве дополнительной опции все\nтерапевтические агенты, протестированные в ходе ис-\nследований, оценивались по диагностическим тестам\nна экспрессию PD-L1, но эти методы использовали раз-\nличные технологические платформы, моноклональные\nантитела и алгоритмы для определения уровня экс-\nпрессии PD-L1 [29–35]. Хотя ингибиторы контрольных\nточек эффективны при метастатическом уротелиаль-\nном раке мочевого пузыря, лишь небольшая часть про-\nлеченных пациентов получает явную пользу, в то время\nкак большое число пациентов получают значительные\nпобочные эффекты и токсичность без улучшения ка-\nчества жизни или выживаемости. Ни один имеющий-\nся биомаркер на этот момент не был связан с частотой\nответов. Имеются данные о связи между экспрессией\nPD-L1, эффективностью ингибиторов иммунных кон-\nтрольных точек и результатами лечения пациентов\nс раком мочевого пузыря. Также рассматривается по-\nтенциальная эффективность иммунотерапии в адъю-\nвантном или неоадъювантном режимах. Наконец, роль\nанти-PD-L1 рассматривается в разрезе иммуногистохи-\nмических данных и других потенциальных прогности-\nческих биомаркеров ингибиторов иммунных контроль-\nных точек.\nОбзор одобренных ингибиторов контрольных\nточек при РМП\nАтезолизумаб представляет собой гуманизированное\nантитело против PD-L1 IgG1 с минимальным связы-\nванием с Fc-рецепторами. Его применение было одо-\nбрено FDA на основании результатов исследования\nIMvigor210 [18]. Вторая когорта в этом исследовании\nвключала пациентов, у которых наблюдалось прогрес-\nсирование заболевания во время или после химиоте-\nрапии на основе платины либо в течение 12 месяцев\nпосле неоадъювантной или адъювантной терапии.\nЭкспрессию PD-L1 оценивали на иммунных клетках\nс использованием моноклонального антитела SP142\nна платформе Ventana и выше 5 %. В целом заявлен-\nная частота объективного ответа (ЧОО) после приме-\nнения атезолизумаба составила 14,8 % (ДИ 11,1–19,3)\n(46 пациентов). Отмеченная ЧОО у пациентов с низкой\nэкспрессией иммунных клеток PD-L1 составила 9,5 %\nпо сравнению с 26 % у пациентов с высокой экспрес-\nсией иммунных клеток PD-L1. Медиана ОВ у пациен-\nтов, получавших атезолизумаб во второй линии, со-\nставила 7,9 месяца (ДИ 6,7–9,3 месяца). При среднем\nсроке наблюдения 11,7 месяца устойчивые ответы на-\nблюдались у 38 из 45 ответивших пациентов (84 %),\nчто подтверждает длительный эффект по крайней мере\nу части пациентов. В первую когорту вошли пациенты,\nне получавшие цисплатин, которые получали атезоли-\nзумаб в первой линии по той же схеме дозирования,\nчто и во второй когорте [19]. Нарушение функции по-\nчек, которое препятствовало лечению цисплатином, на-\nблюдалось у 70 % пациентов в первой когорте. Медиана\nОВ составила 23 % в первой когорте, в отличие от ОВ\nв 10 % в контрольной группе. Медиана ОВ в первой ко-\nгорте отмечалась в 15,9 месяца, при этом 21 % пациен-\nтов получали терапию более 1 года. В отличие от второй\nкогорты, ЧОО в первой когорте, по-видимому, не зави-\nсела от статуса PD-L1 (ЧОО 28 % против 21 % для высо-\nкой и низкой экспрессии иммунных клеток PD-L1 соот-\nветственно). Медиана ОВ также не зависела от статуса\nPD-L1 (12,3 против 19,1 месяца для высокой и низкой\nэкспрессии иммунных клеток PD-L1 соответственно).\nВ обеих группах наиболее частыми нежелательными\nявлениями (НЯ) были диарея, слабость и/или кожный\nзуд с нечастыми случаями аутоиммунных НЯ, обычно\nсвязанных с ингибиторами PD-L1, включая пневмо-\nнию, повышение уровня трансаминаз и гипотиреоз.\nПембролизумаб — это гуманизированное антите-\nло IgG4 против PD1, которое связывается с белком\nзапрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1)и блокирует связывание PD-1 с его лигандами PD-L1\nи лигандом запрограммированной смерти 2 (PD-L2).\nПембролизумаб — одобренный FDA ингибитор кон-\nтрольных иммунных точек, его одобрение основано\nна рандомизированном исследовании III фазы [28],\nизвестном как Keynote-045, которое представляет со-\nбой открытое исследование. В это исследование вклю-\nчено 542 рандомизированных пациента, у которых\nрецидив или прогрессирование заболевания наблюда-\nлись на фоне терапии препаратами платины. Медиана\nОВ в группе, получавшей пембролизумаб, составила\n10,3 месяца по сравнению с 7,4 месяца в группе химио-\nтерапии (p = 0,002). Аналогично результатам других ис-\nследований III фазы ингибиторов PD-1, выживаемость\nбез прогрессирования (ВБП) в группе пембролизумаба\nне превышала выживаемость в группе со стандартной\nхимиотерапией, но ЧОО в группе пембролизумаба\nбыла выше, чем в группе химиотерапии (21,1 % про-\nтив 11,4 %, p = 0,001). ЧОО была сопоставима между\nподгруппами с низкой экспрессией PD-L1 и подгруп-\nпами с высокой экспрессией PD-L1. Экспрессию PDL1\nоценивали как на опухолевых, так и на иммунных\nклетках с использованием моноклонального анти-\nтела 22C3 (платформа Dako) и учитывали комбини-\nрованный показатель пропорции (CPS). Медиана ОВ\nв когорте пациентов с высоким CPS PD-L1 (CPS > 10)\nсоставила 8,0 месяца (ДИ 5,0–12,3) при применении\nпембролизумаба в отличие от 5,2 месяца (ДИ 4,0–7,4)\nв когорте химиотерапии. Нежелательные явления 3-й\nили 4-й степени были менее частыми в группе пембро-\nлизумаба (15 %) по сравнению с 49,4 % в группе полу-\nчавших химиотерапию. Чаще всего сообщалось о НЯ,\nтаких как кожный зуд, слабость, тошнота или диарея.\nПембролизумаб также был одобрен в качестве терапии\nпервой линии у пациентов, которые не переносят тера-\nпию цисплатином, на основании данных исследования\nII фазы Keynote-052 [24].\nДурвалумаб является FcR-связанным антителом про-\nтив PD-L1 [26, 35]. Полученное разрешение на исполь-\nзование основано на однокогортном исследовании\nI/II фазы, включавшем 61 пациента, получавших пре-\nпараты платины, с прогрессирующей уротелиальной\nкарциномой. В исследование были включены пациенты,\nу которых был зарегистрирован рецидив заболевания\nв течение 1 года после неоадъювантной химиотерапии.\nЧОО во всей когорте составила 31,0 %; тем не менее\nу пациентов с опухолевыми клетками, экспрессирую-\nщими PD-L1, наблюдалась ЧОО 46,4 % в отличие от 22 %\nдля PD-L1-негативных карцином. Анализ статуса PD-L1\nбыл проведен методом иммуногистохимии на платфор-\nме Ventana с антителом SP263. FDA одобрило дурвалу-\nмаб вместе с платформой Ventana и антителом SP263\nв качестве сопутствующего диагностического теста.\nТакой анализ позволяет отобрать пациентов на дурва-\nлумаб с использованием данного биомаркера с экспрес-\nсией не менее 25 %. Практически пациенты считались\nположительными по PD-L1, если либо опухолевые\nклетки, либо иммунные клетки показали окрашивание\n≥ 25 % с помощью иммуногистохимии, и они считались\nотрицательными, если опухолевые клетки и иммунные\nклетки экспрессировали ≤25 % PD-L1.\nНиволумаб — это полностью гуманизированное анти-\nтело IgG4 против PD1, одобренное в 2017 году в качестве\nвторой линии лечения платинорезистентной метаста-\nтической уротелиальной карциномы на основе данных\nиз исследования Checkmate 275. В этом исследовании\nII фазы в одной группе приняли участие 270 пациен-\nтов, получавших ниволумаб (3 мг/кг каждые 2 недели)\n[21, 22]. Экспрессию PD-L1 оценивали на опухолевых\nклетках с помощью иммуногистохимического мето-\nда с антителом 28-8 (Dako PD-L1 IHC kit, Dako North\nAmerica, Carpinteria, США). Экспрессия PD-L1 в опу-\nхолевых клетках не коррелировала с ответом на ниво-\nлумаб (ЧОО 28,4, 23,8 и 16,1 % была отмечена для экс-\nпрессии PD-L1 в опухолевых клетках >5, >1 или <1 %\nсоответственно). Тем не менее медиана ОВ была выше\nу пациентов с положительным PD-L1 по сравнению\nс пациентами, чьи опухолевые клетки экспрессировали\n≤1 % PD-L1 (11,30 месяца против 5,95 месяца). У 18 %\n(48 из 270 пациентов) наблюдались нежелательные\nявления 3-й или 4-й степени тяжести, причем диарея\n3-й или 4-й степени была наиболее частой при терапии\nниволумабом. В ходе исследования было зарегистриро-\nвано три случая смерти, связанных с лечением: по одно-\nму случаю острой дыхательной недостаточности, пнев-\nмонита и нарушения сердечного ритма.\nАктивность авелумаба при резистентном к платине\nметастатическом раке мочевого пузыря была изуче-\nна в ходе однокогортного клинического исследования\nIb фазы JAVELIN [36]. Авелумаб представляет собой\nантитело типа IgG1 против PD-L1, которое блокирует\nсвязь между PD-1 и его лигандом PD-L1, но не между\nPD-1 и PD-L2. Медиана ОВ составила 13,7 месяца.\nК сожалению, у всех 44 участвовавших пациентов раз-\nвились нежелательные явления, которые включали\nинфузионные реакции у 20 % пациентов. Тем не менее\nнаблюдалась тенденция к увеличению выживаемости\nпосле 12 недель лечения (первичная конечная точка)\nу пациентов с опухолями, экспрессирующими высокий\nуровень PD-L1, по сравнению с пациентами с опухоля-\nми, экспрессирующими низкий уровень PD-L1 (ЧОО\n53,8 % против 9,0 % соответственно).\nВ исследовании JAVELIN использовалось моно-\nклональное антитело 73-10 на платформе DAKO\nдля иммуногистохимического анализа и уровень\nв 5 % положительных клеток для рассмотрения случая\nкак положительного (Dako North America, Carpenteria,\nСША) [27]. FDA одобрило авелумаб для терапии во 2-й\nлинии пациентов с местнораспространенной метаста-\nтической уротелиальной карциномой, резистентной\nк препаратам платины. Нежелательные явления, от-\nмеченные более чем у 10 % пациентов на фоне терапии\nавелумабом, включали инфузионные реакции (22,8 %)\nи слабость (12,0 %). Важно отметить, что у 11,6 % паци-\nентов наблюдались аутоиммунные нежелательные яв-\nления и одна смерть, связанная с лечением, из-за пнев-\nмонита. В 2020 году авелумаб получил одобрение FDA\nдля лечения пациентов с местнораспространненымили метастатическим РМП в качестве поддерживаю-\nщей терапии после первой линии на основе препаратов\nплатины [37]. В исследовании GCISAVE (NCT03324282)\nбудет оценена эффективность авелумаба в комбинации\nс гемцитабином/цисплатином в первой линии лечения\nместнораспространенного или метастатического РМП.\nАвелумаб также в настоящее время исследуется у па-\nциентов с немышечно-инвазивным РМП в комбинации\nс БЦЖ (NCT03892642), также у пациентов с прогресси-\nрующим РМП в комбинации авелумаба с лучевой тера-\nпией (NCT03747419) и KHK2455 (ингибитор индола-\nмин 2,3-диоксигеназы; NCT03915405) [38] (табл. 1).\nИнгибиторы иммунных контрольных точек при\nраке мочевого пузыря в адъювантном режиме\nАдъювантная терапия на основе ингибиторов кон-\nтрольных точек стала широко распространенной кли-\nнической практикой у пациентов с высоким риском\nв некоторых странах, в частности у пациентов, кото-\nрые не получали нео адъювантную химиотерапию. Эта\nпрактика по больше части основана на пациентах с ме-\nланомой, у которых адъювантная терапия пембролизу-\nмабом продемонстрировала лучшую 1-летнюю безре-\nцидивную выживаемость (75,4 % против 61,0 %; ОP =\n0,57; 98,4 % ДИ 0,43—0,74; p < 0,001) в рандомизирован-\nном исследовании III фазы [41–43].\nОбоснование использования этой схемы связано с ги-\nпотезой о том, что адъювантная терапия ингибиторами\nконтрольных точек может также работать при других\nвысокоиммуногенных опухолях, таких как рак мочево-\nго пузыря [42, 44]. В настоящее время продолжаются\nнесколько исследований как после радикальной ци-\nстэктомии, так и после органосохраняющих операций\nс химиолучевой терапией, чтобы изучить потенци-\nальную пользу адъювантной терапии ингибиторами\nконтрольных точек в плане отдаленных результатов\n(табл. 2) [31].\nИнгибиторы иммунных контрольных точек при\nраке мочевого пузыря в качестве неоадъювантной\nтерапии\nВ настоящее время продолжаются клинические иссле-\nдования по изучению ингибиторов контрольных точек\nв неоадъювантной терапии. По крайней мере, опублико-\nваны результаты двух исследований [45]. В исследовании\nII фазы ABACUS атезолизумаб пациенты получали в те-\nчение двух курсов перед операцией. В этом исследовании\nбыло набрано 69 пациентов; 62 из них перенесли цистэк-\nтомию после неоадъювантной химиотерапии. Частота\nполных ответов в рамках этого исследования составила\n29 %. У 12 % пациентов отмечались серьезные нежела-\nтельные явления; также сообщалось о возможной смер-\nти пациента, связанной с лечением [46]. Клиническое\nисследование PURE было посвящено пембролизума-\nбу с проведением трех курсов у 50 пациентов после\nтрансуретральной резекции опухоли мочевого пузыря,но до проведения радикальной цистэктомии. Пациенты\nвключались со стадией T2-T4АN0 (оценивалась с помо-\nщью КТ, МРТ или ПЭТ/КТ), что являлось наиболее важ-\nным критерием включения вместе с морфологическим\nвариантом — уротелиальной карциномой, остаточной\nопухолью после трансуретральной резекции и хорошим\nобщим состоянием (ECOG PS 0-1). Полный ответ (pT0)\nпо данным морфологического исследования на момент\nоперации был основной целью (конечной точкой). После\nпатолого-анатомической оценки у 42 % (21 пациента)\nиз них после радикальной цистэктомии был выявлен\npT0. Necchi и соавт. [47] пришли к выводу, что пембро-\nлизумаб в качестве неоадъювантной терапии был без-\nопасной опцией для пациентов с мышечно-инвазивным\nраком мочевого пузыря и что пембролизумаб может\nбыть эффективным в неоадъювантной терапии у паци-\nентов с PD-L1-позитивными опухолями. В исследовании\nPURE сообщалось о трех пациентах с нежелательны-\nми явлениями 3-й степени, и только одному пациенту\nпришлось прервать терапию пембролизумабом. В ряде\nактивно набираемых неоадъювантных исследований\nизучаются возможности сочетания ингибиторов иммун-\nных контрольных точек со стандартной химиотерапией,\nно в настоящее время не все данные опубликованы (см.\nтабл. 2).\nРассмотрим роль комбинированной иммунотерапии\nпри раке мочевого пузыря. Текущие клинические ис-\nследования посвящены изучению новых комбинаций\nпрепаратов, например анти-PD-1/PD-L1-терапии в со-\nчетании с более классическими препаратами, включая\nвнутрипузырное введение БЦЖ или химиотерапию\n[48, 49]. В этом качестве комбинации ниволумаба, ипи-\nлимумаба и кабозантиниба были признаны безопасны-\nми для лечения различных злокачественных новооб-\nразований мочеполовой системы [50]. Важно отметить,\nчто ингибиторы контрольных точек при резистентном\nк БЦЖ немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря\nявляются темой некоторых текущих исследований,\nчто открывает новый способ лечения немышечно-ин-\nвазивного рака мочевого пузыря [51].\nИсследования, посвященные оценке эффективности\nпембролизумаба [49] (NCT02324582, NCT02808143)\nили атезолизумаба [52] (NCT02792192) в комбинации\nс БЦЖ, все еще набирают пациентов. В настоящее вре-\nмя проводятся испытания по изучению комбинации\nингибиторов контрольных точек с химиотерапией.\nВ основе этих исследований лежит тот факт, что химио-\nтерапия индуцирует иммуногенную гибель клеток с со-\nпутствующим высвобождением опухолевых антигенов\nи увеличением презентации опухолевых антигенов. Это\nможет усилить действие иммунной системы в пределах\nопухоли. Другой механизм заключается в прямой мо-\nдуляции количества и/или активности иммуносупрес-\nсивных клеточных подмножеств [53, 54].\nIMvigor130 представляет собой двойное слепое много-\nцентровое исследование III фазы с тремя группами:\nатезолизумаб в качестве монотерапии или в комбина-\nции с химиотерапией на основе платины по сравнению\nс химиотерапией плюс плацебо у пациентов с нелече-\nной карциномой мочевого пузыря с местнораспро-\nстраненным или метастатическим заболеванием [39].\nАналогичное многоцентровое клиническое исследова-\nние первой линии III фазы было проведено для изуче-\nния пембролизумаба (KEYNOTE-36) в монотерапии\nили в комбинации с химиотерапией на основе платины\nпротив стандартной химиотерапии плюс плацебо.\nВ дополнение к этому вопрос о химиотерапии как био-\nмодуляторе ответа после ингибиторов иммунных кон-\nтрольных точек был рассмотрен в двух недавних публи-\nкациях. Gomez de Liaño et al. [55] проанализированы\nрезультаты лечения 270 пациентов с уротелиальной\nкарциномой и прогрессирующим заболеванием (БП),\nполучавших ингибиторы контрольных точек (69\nна первой линии, 201 на более поздней линии). 57 %пациентов после первой линии, получивших анти-PD,\nи 34 % пациентов с более поздней линией анти-PD по-\nлучили последующую системную терапию, которая\nв конечном счете оказала влияние на общую выжи-\nваемость, как продемонстрировал многофакторный\nанализ (первая линия: ОР 0,22, 95 % ДИ 0,10–0,51, p <\n0,001; последняя линия: ОР 0,22, 95 % ДИ 0,13–0,36, p <\n0,001). В этом конкретном исследовании более высокая\nопухолевая нагрузка была определена как метастазы\nв трех или более различных анатомических участках,\nи это предсказывало худшую выживаемость (ОР 2,49,\np = 0,03; одновременные метастазы в печень/кости: ОР\n3,93, p = 0,03). В группе прогрессирующего заболевания\nпосле ингибиторов контрольных точек последней ли-\nнии предикторы выживаемости включали ответ на ин-\nгибиторы контрольных точек (ОР 0,37, p = 0,03), более\nдлительный эффект этой терапии (ОР 0,89, p = 0,002)\nи/или метастазирование в кости (ОР 2,42, p < 0,001).\nСледовательно, большая опухолевая нагрузка может\nбыть клиническим фактором, который является ос-\nнованием для отсутствия эффекта от иммунотерапии\nв первой линии [55].\nПотенциальная польза химиотерапии как метода лече-\nния у пациентов, получавших ингибитор PD-1, по срав-\nнению с одной только химиотерапией была недавно\nисследована Kato et al. [56]. В исследование были вклю-\nчены 243 пациента, получавших химиотерапию после\nтерапии анти-PD-1, и 1196 пациентов в контрольной\nгруппе. ЧОО составила 18,9 % для пациентов, получав-\nших химиотерапию после ингибиторов контрольных\nточек, и 11,0 % для контрольной группы (отношение\nОР 1,71; 95 % ДИ 1,19–2,46; p = 0,004). Авторы пришли\nк выводу, что синергический противоопухолевый эф-\nфект может наблюдаться при назначении химиотера-\nпии пациентам, ранее получавшим PD-1 ингибиторы,\nи что синергический эффект, по-видимому, является\nвременным и, следовательно, имеет ограниченную\nклиническую ценность. Аналогичные синергетические\nнаблюдения получены при лучевой терапии в соответ-\nствии с потенциалом лучевой терапии как биомодуля-\nтора для индуцирования экспрессии PD-L1 в некоторых\nопухолях; эти предположения нуждаются в дальней-\nших исследованиях [57, 58].\nКроме того, комбинированная терапия с использо-\nванием как анти-PD1, так и антицитотоксического\nТ-лимфоцитарного антигена 4 (CTLA4) представляется\nмеханистически адекватной. CTLA-4 представляет со-\nбой белковый рецептор, экспрессируемый на активи-\nрованных Т-клетках, который связывает B7-1 и B7-2\nна антигенпредставляющих клетках [59]. Передача\nсигналов, активируемых обоими рецепторами, CTLA-4\nи PD-1, приводит к ингибированию AKT: CTLA-4\nчерез протеинфосфатазу PP2A, сохраняющую акти-\nвацию пути фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), и PD-1\nчерез путь PI3K AKT регулируют выработку IL-2, кото-\nрый является ключевым регулятором активности и вы-\nживания лимфоцитов [60].\nВ исследовании 1/2 фазы CheckMate-032 изуча-\nлась безопасность и эффективность комбинации\nипилимумаба и ниволумаба по сравнению с моноте-\nрапией ниволумабом при различных метастатических\nсолидных опухолях, включая когорту пациентов с ме-\nтастатическим раком мочевого пузыря. Самая высокая\nчастота ответа (38 %) была достигнута в комбиниро-\nванной группе (ниволумаб 1 мг/кг плюс ипилимумаб\n3 мг/кг) по сравнению с 25,6 и 26,9 % при применении\nтолько ниволумаба (3 мг/кг) и ниволумаба 3 мг/кг\nплюс ипилимумаб 1 мг/кг соответственно. Частота\nответов возросла до 58 %, когда рассматривались\nтолько пациенты с положительным PD-L1. Медиана\nОВ в этой группе составила 15,3 месяца (95 % ДИ\n10,1–27,6) и 9,9 месяца в группе, получавшей только\nниволумаб (3 мг/кг) (95 % ДИ 7,3–21,1). Однако неже-\nлательные явления 3–4-й степени были более частыми\nв комбинированной группе по сравнению с монотера-\nпией ниволумабом (39 % случаев нежелательных явле-\nний 3–4-й степени против 27 % соответственно) [61].\nВ рандомизированном многоцентровом клиническом\nисследовании CheckMate-901 III фазы исследована ком-\nбинация ниволумаба и ипилимумаба в первой линии\nпротив комбинации ниволумаба плюс стандартная хи-\nмиотерапия или только химиотерапия при ранее не ле-\nченном неоперабельном или метастатическом уротели-\nальном раке. Целью исследования было охватить 897\nпациентов, и оно продолжается до сих пор. Недавно\nбыли опубликованы результаты рандомизированно-\nго исследования III фазы DANUBE (NCT02516241).\nИсследовалась ОВ у пациентов, получавших дурвалу-\nмаб (ингибитор PD-L1), с тремелимумабом (ингибитор\nCTLA-4) или без него, по сравнению со стандартной\nхимиотерапией в качестве первой линии лечения ме-\nтастатической уротелиальной карциномы. Результаты\nисследования не достигли соответствующих первич-\nных конечных точек, поскольку только дурвалумаб\nи комбинированная терапия не показали значительно-\nго преимущества с точки зрения ОВ по сравнению со\nстандартной химиотерапией у PD-L1-позитивных па-\nциентов [40]. В исследовании II фазы также изучалась\nкомбинация гемцитабина и цисплатина плюс ипилиму-\nмаб по сравнению с монотерапией у пациентов с мета-\nстатической уротелиальной карциномой. ЧОО соста-\nвила 69 %, при этом 17 % пациентов достигли полного\nответа. Однако химиотерапия + ипилимумаб не достиг-\nли первичной конечной точки [62].\nДругие исследуемые мишени для иммунотерапии вклю-\nчают CD73, иммуномодулятор, недавно идентифициро-\nванный как потенциальная мишень, которая является\nчастью продолжающегося клинического исследования\nIb фазы «комбинация пембролизумаба и анти-CD73»\nпри различных злокачественных новообразованиях,\nвключая уротелиальный рак [63]. Недавнее интерес-\nное наблюдение связано с улучшением ОВ с терапией\nанти-CTLA-4 у мужчин по сравнению с женщинами\n(ОР 0,65, 95 % ДИ 0,55–0,77 против ОР 0,79, 95 % ДИ\n0,65–0,96, p = 0,078). Однако результаты, наблюдаемые\nпри использовании анти-PD-1, не были статистически\nзначимыми ни для ОВ (мужчины против женщин),\nни для ВБП (мужчины против женщин) [64].Какие же биомаркеры блокады PD-1/PD-L1\nпри раке мочевого пузыря в настоящее время акту-\nальны? Экспрессия PD-L1, обнаруженная с помощью\nиммуногистохимии, наблюдается примерно в 20–30 %\nуротелиальных карцином мочевого пузыря [65].\nОтмечено, что высокие уровни экспрессии PD-L1,\nоцененные с помощью иммуногистохимии, на самом\nделе могут указывать на более агрессивные опухо-\nли мочевого пузыря, о чем свидетельствует его связь\nс более плохими как непосредственными, так и от-\nдаленными результатами. Это фактически указывает\nна то, что экспрессия PD-L1 является прогностической\n[11]. Следовательно этот факт, необходимо учитывать\nпри оценке роли PD-1/PD-L1 в качестве предиктора\nтерапии ингибиторами контрольных точек. При раке\nмочевого пузыря сообщалось о вариабельности резуль-\nтатов с использованием различных иммуногистохими-\nческих систем. Диапазон результатов сильно варьирует\nи демонстрирует связь с общим ответом, как в случае\nс дурвалумабом с использованием биомаркера PD-L1.\nОценка PD-L1 проводилась с использованием требуе-\nмого комплексного анализа для отбора пациентов [24]\n(табл. 3) и не выявила никакой связи. Ранее подобная\nсвязь была отмечена в исследовании с атезолизума-\nбом в качестве терапии второй линии в исследовании\nIMvigor Cohort 2 [16], в Keynote-045 (пембролизумаб\n[26]) и в Checkmate-275 (ниволумаб [20]).\nПричина сообщенных расхождений, по-видимому, свя-\nзана с использованием четырех доступных анализов\nдля оценки PD-L1 с использованием иммуногистохи-\nмии, каждый из которых имеет свой собственный ал-\nгоритм интерпретации и различные технологические\nплатформы для оценки. Например, иммуногистохи-\nмический анализ Dako с клонами антител 22C3 и 28-8\nиспользуется для клинических испытаний пембролизу-\nмаба и ниволумаба соответственно. Тем не менее в ис-\nследованиях с дурвалумабом и атезолизумабом исполь-\nзовались клоны антител SP263 и SP142 соответственно,\nа также анализ на иммуногистохимической платформе\nVentana [30, 66, 67]. Как сообщается, иммуногистохи-\nмический анализ SP142 показал значительно меньшее\nколичество PD-L1-положительных опухолевых клеток;\nмежду тем PD-L1, оцененный на опухолевых клетках,\nбыл сопоставим с результатами с использованием\n22C3, 28-8 и SP263 [68, 69]. Следовательно, представля-\nется маловероятным, что PD-L1 как единый биомаркер\nбудет эффективно определять решения о лечении из-за\nограничений, связанных с его положительной или от-\nрицательной прогностической ценностью.\nВарианты молекулярного подтипа рака мочевого\nпузыря\nМолекулярная классификация подтипов уротели-\nального рака, основанная на недавней разработке так\nназываемого «Атласа генома рака» (TCGA), недавно\nбыла оценена в нескольких исследованиях как пре-\nдиктор ответа на иммунотерапию, опосредованную\nPD-1/PD-L1 [70]. Например, когорта 2 исследования\nIMvigor210 (после химиотерапии) классифицировала\nкогорту пациентов на люминальные (n = 73) или ба-\nзальные (n = 122) молекулярные подтипы в соответ-\nствии с TCGA. Обогащение PD-L1-положительными\nиммунными клетками было характерно для базального\nподтипа (60 % против 23 %), как и экспрессия PD-L1\nв опухолевых клетках (39 % против 4 %) [70, 71]. Ответ\nна лечение атезолизумабом присутствовал во всех мо-\nлекулярных подтипах TCGA, но более высокая частота\nответа была отмечена в подтипе, определяемом про-\nсветным подтипом 2 (p = 0,0017, ORR = 34 %), по срав-\nнению с другими подтипами: люминальный подтип 1,\nбазальный подтип 1 и базальный подтип 2 (ORR 10,\n16 и 20 % соответственно). Последующий анализ ко-\nгорты 1 IMvigor показал самую высокую частоту от-\nветов в группе люминального подтипа 2 (n = 11/37,\nсемь частичных ответов и четыре полных ответа) по-\nсле лечения атезолизумабом [38]. Следуя тому же обо-\nснованию, молекулярные подтипы, связанные с TCGA,\nтакже были проверены в исследовании II фазы ниво-\nлумаба Checkmate-275; и наоборот, опухоли базального\nподтипа 1 имели самую высокую частоту ответа в этом\nисследовании (7/23, ORR 30 %), за которыми следова-\nли опухоли люминального подтипа 2 на фоне терапии\nниволумабом, которые показали около 25 % ЧОО.\nПроблемы, связанные с предварительным анализом,\nвключая качество сохранения тканей, фиксации и ис-\nточников образцов, являются предполагаемыми при-\nчинами для объяснения расхождений в молекулярных\nподтипах метастатического рака мочевого пузыря.Достаточно важным аспектом является мутационная\nнагрузка опухоли. Длительный ответ на ингибиторы\nконтрольных точек при метастатическом раке мочевого\nпузыря связан с мутационной нагрузкой, присутству-\nющим в данной опухоли, а также с количеством род-\nственных неоантигенов [13, 16]. Имеющиеся данные\nуказывают на то, что мутационная нагрузка на самом\nделе является более надежным биомаркером, чем другие,\nвключая иммуногистохимию на экспрессию PD-L1, на-\nличие TILs (лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль)\nили некоторые клинико-патологические переменные\n[13, 16]. Связанные с опухолью неоантигены традици-\nонно идентифицируются с помощью метода секвени-\nрования и могут быть подтверждены с использованием\nметодов активации Т-клеток. Имеющиеся данные ука-\nзывают на то, что общих неоантигенов было немного\nи большинство идентифицированных неоантигенов,\nпо-видимому, специфичны для данного пациента; сле-\nдовательно, высокий несинонимичный уровень мута-\nционной нагрузки, как правило, связан с увеличением\nчисла неоантигенов; это первоначально объясняет пред-\nставленные данные секвенирования экзома, показываю-\nщие корреляцию между уровнем мутационной нагрузки\nи положительной реакцией на иммунотерапию ингиби-\nторами иммунных контрольных точек.\nПодгруппа 2-й когорты IMvigor210, в которой было\nпроанализировано 315 генов, связанных с раком, по-\nказала более высокую нагрузку опухолевых мутаций\nу пациентов, которые ответили, по сравнению с теми,\nкто не ответил (p < 0,0001; 12,4 на мегабазу против 6,4\nна мегабазу) [16]. Однако другие соответствующие\nанализы подгруппы из 150 пациентов из 2-й когорты\nIMvigor не показали положительной корреляции между\nуровнем мутационной нагрузки, молекулярным таксо-\nномическим подтипом или статусом курения пациен-\nтов, что позволяет предположить, что уровень мута-\nционной нагрузки может лучше прогнозировать ответ\nна ингибиторы контрольных точек, связанный с экс-\nпрессией PD-L1, у пациентов с уротелиальным раком\nнезависимо от этих факторов. С другой стороны, дан-\nные из 119 образцов в когорте 1IMvigor210, в которых\nбыл определен уровень мутационной нагрузки, при-\nвели к положительной корреляции в сторону лучшей\nОВ в самом высоком квартиле уровня мутационной на-\nгрузки (от >16 до <62,2 мутации на мегабазу) по сравне-\nнию с квартилями от 1 до 3 [17].\nКроме того, пациенты с более высоким уровнем мута-\nционной нагрузки благоприятно реагировали на тера-\nпию ниволумабом, а пациенты с низкими или средни-\nми значениями, получавшие ниволумаб, имели более\nнизкую выживаемость без прогрессирования по срав-\nнению с пациентами, получавшими только химиоте-\nрапию, что подтверждает роль мутационной нагрузки\nкак предиктора терапии, опосредованной ингибитора-\nми контрольных точек. С практической точки зрения\nпациенты, имеющие комбинацию двух биомаркеров,\nвключая высокий PD-L1 и высокую мутационною на-\nгрузку, имеют более длительный ответ на терапию ин-\nгибиторами контрольных точек.\nКлинически важное ограничение при использовании\nстатуса PD-L1 в качестве биомаркера в процессе про-\nгнозирования ответа на ингибиторы иммунных кон-\nтрольных точек связано с тем фактом, что он предо-\nставляет информацию о микроокружении опухоли\nна основе одного параметра только для отделения\nтак называемых «горячих» от «холодных» опухолей\n[60]. Профилирование экспрессии иммунных генов\nна основе РНК имеет преимущество в предоставлении\nи количественной оценке данных из нескольких опухо-\nлевых клеток в данном образце, что обеспечивает бо-\nлее полную репрезентативную информацию о микро-\nокружении опухоли. Следовательно, профилирование\nэкспрессии иммунных генов более точно определяет\nвоспалительный статус опухоли путем количествен-\nного определения мРНК для косвенной оценки статуса\nбелков клеточной поверхности, цитокинов и хемоки-\nнов, которые лучше определяют «горячие» опухоли,\nчем использование только экспрессии PD-L1 с помо-\nщью иммуногистохимии [38]. В одном исследовании\nизучалась сигнатура, связанная с интерфероном-гамма\n(IFN-γ), включающая 25 генов, связанных с IFN-γ, в 177\nобразцах метастатического рака мочевого пузыря, по-\nлученных при биопсии до лечения ингибитором кон-\nтрольных точек в исследовании Checkmate 275 с при-\nменением ниволумаба. Более высокие и более низкие\nзначения показателя сигнатуры гена IFN-γ хорошо\nкоррелировали с ответом на ниволумаб (p = 0,0003,\n20/59 пациентов с высокой сигнатурой IFN-γ с полным\nили частичным ответом относительно аналогичных\nпараметров только у 19/118 пациентов, демонстрирую-\nщих среднюю или низкую сигнатуру экспрессии IFN-γ)\n[72].\nПодобно тому, что наблюдалось в исследованиях, свя-\nзанных с мутационной нагрузкой, наблюдаемая отри-\nцательная прогностическая ценность панели, связан-\nной с иммунными генами, остается проблематичной\nи трудной для понимания.\nМикросателлитная нестабильность (MSI) была связа-\nна с более высокой чувствительностью к ингибиторам\nконтрольных точек независимо от гистотипа и органа\nпроисхождения. Это привело к одобрению пемброли-\nзумаба для первого независимого от ткани/места на-\nзначения показания [73]. Опухоли с MSI и с повреж-\nдающими репарацию ДНК мутациями имеют более\nвысокую нагрузку вставок/делеций, которые делают\nэти опухоли более чувствительными к ингибиторам\nконтрольных точек.\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\nСерьезный сдвиг парадигмы в медицине рака мочевого\nпузыря был связан с одобрением FDA авелумаба, пем-\nбролизумаба, дурвалумаба, атезолизумаба и ниволума-\nба для лечения пациентов с метастатической уротели-\nальной карциномой, ранее получавших химиотерапию.\nИспользование лекарственных комбинаций анти-\nPD-L1/PD-1 и анти-CTL4, по-видимому, особенно\nважно при метастатическом раке мочевого пузыря\nи в настоящее время является предметом несколькихклинических исследований. Высокая опухолевая на-\nгрузка определяется как большое количество поражен-\nных метастатической опухолью зон и специфические\nзакономерности прогрессирования заболевания, кото-\nрые являются клинически доступными параметрами,\nпредсказывающими неудачу иммунотерапии первой\nлинии на основе ингибиторов контрольных точек.\nТо есть три или более зоны метастатического пора-\nжения или одновременные метастазы в печень/кости\nмогут предсказывать худшую общую выживаемость.\nМежду тем более длительное воздействие ингибиторов\nиммунных контрольных точек и только метастазы в ко-\nсти могут быть предиктором лучшей выживаемости.\nСтандартизированные и воспроизводимые биомарке-\nры также важны при выборе правильного терапевтиче-\nского варианта. Фактически у доступных индивидуаль-\nных биомаркеров выявлена недостаточная мощность\nи воспроизводимость для прогнозирования ответа\nна иммунотерапию на основе ингибиторов контроль-\nных точек у конкретного пациента. Следует отметить\nнаблюдение, сделанное в ходе клинического исследова-\nния Checkmate 026, что некоторые пациенты, опухоли\nкоторых демонстрируют низкий уровень мутационной\nнагрузки, могут лучше отвечать на системную химио-\nтерапию, что может быть полезно для дальнейших ис-\nследований.\nИнфильтрирующие опухоль лимфоциты (TILS)\nпри уротелиальной карциноме коррелировали с от-\nветом, улучшением ОВ и ВБП [74]. Согласно Vidotto\nи соавт., наличие базального подтипа, CD8+ высоких\nTILs и высокой экспрессии PD-1, LAG-3, IDO1, CTLA-4\nи PD-L1 было связано с лучшим прогнозом и умень-\nшением частоты рецидива заболевания [75]. С другой\nстороны, опухоли с более высокой экспрессией TGF-β\nи его рецепторов и отсутствием CD8+ TILs не реагиро-\nвали на терапию атезолизумабом, что подтверждает ги-\nпотезу о том, что высокая экспрессия TGF-β приводит\nк иммунному исключению [76].\nВ литературе имеются данные, что несколько типов\nурологических и неурологических опухолей, с dMMR,\nболее чувствительны к терапии пембролизумабом и это\nне зависит от происхождения опухоли. К сожалению,\nнизкое число случаев рака мочевого пузыря с такими\nизменениями ограничивает применение на практике.\nДругим сценарием, представляющим потенциальный\nклинический интерес, может быть сосредоточение\nисследований, связанных с ингибиторами контроль-\nных точек, не только на положительных прогности-\nческих, но и на отрицательных биомаркерах ответа.\nКлинически сложные ситуации, иногда наблюдаемые\nу больных раком мочевого пузыря, такие как гипопро-\nгрессия и псевдопрогрессия, заслуживают внимания\nисследователей [77, 78].\nНовые потенциальные направления исследований мо-\nгут включать применение искусственного интеллекта\nдля интеграции клинической информации с молекуляр-\nными данными (анализ больших данных), что может\nвнести вклад в эту новую область исследований путем\nвыявления клинически значимых биомаркеров, которые\nпредсказывают ответ, или отсутствие ответа, или, воз-\nможно, предсказание побочных эффектов, связанных\nс иммунитетом. Естественно, еще предстоит много ис-\nследований; тем не менее сочетание классических кли-\nнико-патологических параметров с данными, получен-\nными с помощью информационных технологий, вместе\nс геномным профилированием может стать будущим\nперсонализированной терапии рака мочевого пузыря."],"dc.height":["433"],"dc.height.ru":["433"],"dc.originalFileName":["5.png"],"dc.originalFileName.ru":["5.png"],"dc.subject.ru":["уротелиальная карцинома","рак мочевого пузыря","ингибиторы иммунных контрольных точек","химиотерапия","пембролизумаб","ниволумаб","атезолизумаб","авелумаб","дурвалумаб","цисплатин"],"dc.title.ru":["Ингибиторы иммунных контрольных точек при уротелиальной карциноме (обзор литературы)"],"dc.width":["1164"],"dc.width.ru":["1164"],"dc.issue.volume":["12"],"dc.issue.number":["3"],"dc.pages":["205-216"],"dc.rights":["CC BY 4.0"],"dc.section":["LITERATURE REVIEW","ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.section.en":["LITERATURE REVIEW"],"dc.section.ru":["ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.source":["Creative surgery and oncology","Креативная хирургия и онкология"],"dc.source.en":["Creative surgery and oncology"],"dc.source.ru":["Креативная хирургия и онкология"],"author":["К. В. Меньшиков","K. V. Menshikov","А. В. Султанбаев","A. V. Sultanbaev","Ш. И. Мусин","Sh. I. Musin","А. А. Измайлов","A. A. Izmailov","О. Н. Липатов","O. N. Lipatov","И. А. Меньшикова","I. A. Menshikova","Н. И. Султанбаева","N. I. Sultanbaeva","Е. В. Попова","E. V. Popova"],"author_keyword":["К. В. Меньшиков","K. V. Menshikov","А. В. Султанбаев","A. V. Sultanbaev","Ш. И. Мусин","Sh. I. Musin","А. А. Измайлов","A. A. Izmailov","О. Н. Липатов","O. N. Lipatov","И. А. Меньшикова","I. A. Menshikova","Н. И. Султанбаева","N. I. Sultanbaeva","Е. В. Попова","E. V. Popova"],"author_ac":["к. в. меньшиков\n|||\nК. В. Меньшиков","k. v. menshikov\n|||\nK. V. Menshikov","а. в. султанбаев\n|||\nА. В. Султанбаев","a. v. sultanbaev\n|||\nA. V. Sultanbaev","ш. и. мусин\n|||\nШ. И. Мусин","sh. i. musin\n|||\nSh. I. Musin","а. а. измайлов\n|||\nА. А. Измайлов","a. a. izmailov\n|||\nA. A. Izmailov","о. н. липатов\n|||\nО. Н. Липатов","o. n. lipatov\n|||\nO. N. Lipatov","и. а. меньшикова\n|||\nИ. А. Меньшикова","i. a. menshikova\n|||\nI. A. Menshikova","н. и. султанбаева\n|||\nН. И. Султанбаева","n. i. sultanbaeva\n|||\nN. I. Sultanbaeva","е. в. попова\n|||\nЕ. В. Попова","e. v. popova\n|||\nE. V. Popova"],"author_filter":["к. в. меньшиков\n|||\nК. В. Меньшиков","k. v. menshikov\n|||\nK. V. Menshikov","а. в. султанбаев\n|||\nА. В. Султанбаев","a. v. sultanbaev\n|||\nA. V. Sultanbaev","ш. и. мусин\n|||\nШ. И. Мусин","sh. i. musin\n|||\nSh. I. Musin","а. а. измайлов\n|||\nА. А. Измайлов","a. a. izmailov\n|||\nA. A. Izmailov","о. н. липатов\n|||\nО. Н. Липатов","o. n. lipatov\n|||\nO. N. Lipatov","и. а. меньшикова\n|||\nИ. А. Меньшикова","i. a. menshikova\n|||\nI. A. Menshikova","н. и. султанбаева\n|||\nН. И. Султанбаева","n. i. sultanbaeva\n|||\nN. I. Sultanbaeva","е. в. попова\n|||\nЕ. В. Попова","e. v. popova\n|||\nE. V. Popova"],"dc.author.name":["К. В. Меньшиков","K. V. Menshikov","А. В. Султанбаев","A. V. Sultanbaev","Ш. И. Мусин","Sh. I. Musin","А. А. Измайлов","A. A. Izmailov","О. Н. Липатов","O. N. Lipatov","И. А. Меньшикова","I. A. Menshikova","Н. И. Султанбаева","N. I. Sultanbaeva","Е. В. Попова","E. V. Popova"],"dc.author.name.ru":["К. В. Меньшиков","А. В. Султанбаев","Ш. И. Мусин","А. А. Измайлов","О. Н. Липатов","И. А. Меньшикова","Н. И. Султанбаева","Е. В. Попова"],"dc.author.affiliation":["Республиканский клинический онкологический диспансер; Башкирский государственный медицинский университет","Republican Clinical Oncology Dispensary; Bashkir State Medical University","Республиканский клинический онкологический диспансер","Republican Clinical Oncology Dispensary","Республиканский клинический онкологический диспансер","Republican Clinical Oncology Dispensary","Республиканский клинический онкологический диспансер; Башкирский государственный медицинский университет","Republican Clinical Oncology Dispensary; Bashkir State Medical University","Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University","Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University","Республиканский клинический онкологический диспансер","Republican Clinical Oncology Dispensary","Республиканский клинический онкологический диспансер","Republican Clinical Oncology Dispensary"],"dc.author.affiliation.ru":["Республиканский клинический онкологический диспансер; Башкирский государственный медицинский университет","Республиканский клинический онкологический диспансер","Республиканский клинический онкологический диспансер","Республиканский клинический онкологический диспансер; Башкирский государственный медицинский университет","Башкирский государственный медицинский университет","Башкирский государственный медицинский университет","Республиканский клинический онкологический диспансер","Республиканский клинический онкологический диспансер"],"dc.author.full":["К. В. Меньшиков | Республиканский клинический онкологический диспансер; Башкирский государственный медицинский университет","K. V. Menshikov | Republican Clinical Oncology Dispensary; Bashkir State Medical University","А. В. Султанбаев | Республиканский клинический онкологический диспансер","A. V. Sultanbaev | Republican Clinical Oncology Dispensary","Ш. И. Мусин | Республиканский клинический онкологический диспансер","Sh. I. Musin | Republican Clinical Oncology Dispensary","А. А. Измайлов | Республиканский клинический онкологический диспансер; Башкирский государственный медицинский университет","A. A. Izmailov | Republican Clinical Oncology Dispensary; Bashkir State Medical University","О. Н. Липатов | Башкирский государственный медицинский университет","O. N. Lipatov | Bashkir State Medical University","И. А. Меньшикова | Башкирский государственный медицинский университет","I. A. Menshikova | Bashkir State Medical University","Н. И. Султанбаева | Республиканский клинический онкологический диспансер","N. I. Sultanbaeva | Republican Clinical Oncology Dispensary","Е. В. Попова | Республиканский клинический онкологический диспансер","E. V. Popova | Republican Clinical Oncology Dispensary"],"dc.author.full.ru":["К. В. Меньшиков | Республиканский клинический онкологический диспансер; Башкирский государственный медицинский университет","А. В. Султанбаев | Республиканский клинический онкологический диспансер","Ш. И. Мусин | Республиканский клинический онкологический диспансер","А. А. Измайлов | Республиканский клинический онкологический диспансер; Башкирский государственный медицинский университет","О. Н. Липатов | Башкирский государственный медицинский университет","И. А. Меньшикова | Башкирский государственный медицинский университет","Н. И. Султанбаева | Республиканский клинический онкологический диспансер","Е. В. Попова | Республиканский клинический онкологический диспансер"],"dc.author.name.en":["K. V. Menshikov","A. V. Sultanbaev","Sh. I. Musin","A. A. Izmailov","O. N. Lipatov","I. A. Menshikova","N. I. Sultanbaeva","E. V. Popova"],"dc.author.affiliation.en":["Republican Clinical Oncology Dispensary; Bashkir State Medical University","Republican Clinical Oncology Dispensary","Republican Clinical Oncology Dispensary","Republican Clinical Oncology Dispensary; Bashkir State Medical University","Bashkir State Medical University","Bashkir State Medical University","Republican Clinical Oncology Dispensary","Republican Clinical Oncology Dispensary"],"dc.author.full.en":["K. V. Menshikov | Republican Clinical Oncology Dispensary; Bashkir State Medical University","A. V. Sultanbaev | Republican Clinical Oncology Dispensary","Sh. I. Musin | Republican Clinical Oncology Dispensary","A. A. Izmailov | Republican Clinical Oncology Dispensary; Bashkir State Medical University","O. N. Lipatov | Bashkir State Medical University","I. A. Menshikova | Bashkir State Medical University","N. I. Sultanbaeva | Republican Clinical Oncology Dispensary","E. V. Popova | Republican Clinical Oncology Dispensary"],"dc.authors":["{\"authors\": [{\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0003-3734-2779\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440; \\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u041a. \\u0412. \\u041c\\u0435\\u043d\\u044c\\u0448\\u0438\\u043a\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0003-3734-2779\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncology Dispensary; Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"K. V. Menshikov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0003-0996-5995\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440\", \"full_name\": \"\\u0410. \\u0412. \\u0421\\u0443\\u043b\\u0442\\u0430\\u043d\\u0431\\u0430\\u0435\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0003-0996-5995\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncology Dispensary\", \"full_name\": \"A. V. Sultanbaev\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0003-1185-977X\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440\", \"full_name\": \"\\u0428. \\u0418. \\u041c\\u0443\\u0441\\u0438\\u043d\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0003-1185-977X\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncology Dispensary\", \"full_name\": \"Sh. I. Musin\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-8461-9243\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440; \\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0410. \\u0410. \\u0418\\u0437\\u043c\\u0430\\u0439\\u043b\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-8461-9243\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncology Dispensary; Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"A. A. Izmailov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-8867-504X\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u041e. \\u041d. \\u041b\\u0438\\u043f\\u0430\\u0442\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-8867-504X\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"O. N. Lipatov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-8665-8895\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0418. \\u0410. \\u041c\\u0435\\u043d\\u044c\\u0448\\u0438\\u043a\\u043e\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-8665-8895\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"I. A. Menshikova\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0001-5926-0446\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440\", \"full_name\": \"\\u041d. \\u0418. \\u0421\\u0443\\u043b\\u0442\\u0430\\u043d\\u0431\\u0430\\u0435\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0001-5926-0446\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncology Dispensary\", \"full_name\": \"N. I. Sultanbaeva\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0003-1242-759X\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440\", \"full_name\": \"\\u0415. \\u0412. \\u041f\\u043e\\u043f\\u043e\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0003-1242-759X\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncology Dispensary\", \"full_name\": \"E. V. Popova\"}}]}"],"dateIssued":["2022-10-24"],"dateIssued_keyword":["2022-10-24","2022"],"dateIssued_ac":["2022-10-24\n|||\n2022-10-24","2022"],"dateIssued.year":[2022],"dateIssued.year_sort":"2022","dc.date.published":["2022-10-24"],"dc.origin":["https://surgonco.elpub.ru/jour/article/view/715"],"dc.citation":["Antoni S., Ferlay J., Soerjomataram I., Znaor A., Jemal A., Bray F. Bladder cancer incidence and mortality: A global overview and recent trends. Eur Urol. 2017;71(1):96–108. DOI: 10.1016/j.eururo.2016.06.010","Polo S.H., Gonzalez del Alba A., Perez-Valderrama B., Villa Guzman J.C., Climent M.A., Lainez N., et al. Vinflunine maintenance therapy versus best supportive care after platinum combination in advanced bladder cancer: A phase II, randomized, open label, study (MAJA study, SOGUG 2011-02)—Interim analysis on safety. J Clin Oncol. 2014;32(4):359. DOI: 10.1200/jco.2014.32.4_suppl.359","Bellmunt J., Théodore C., Demkov T., Komyakov B., Sengelov L., Daugaard G., et al. Phase III trial of vinflunine plus best supportive care compared with best supportive care alone after a platinum-containing regimen in patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelial tract. J Clin Oncol. 2009;27(27):4454–61. DOI: 10.1200/JCO.2008.20.5534","Oing C., Rink M., Oechsle K., Seidel C., von Amsberg G., Bokemeyer C. Second line chemotherapy for advanced and metastatic urothelial carcinoma: vinflunine and beyond-A comprehensive review of the current literature. J Urol. 2016;195(2):254–63. DOI: 10.1016/j.juro.2015.06.115","Bellmunt J., Powles T., Vogelzang N.J. A review on the evolution of PD-1/PD-L1 immunotherapy for bladder cancer: The future is now. Cancer Treat Rev. 2017;54:58–67. DOI: 10.1016/j.ctrv.2017.01.007","Reck M., Rodríguez-Abreu D., Robinson A.G., Hui R., Csőszi T., Fülöp A., et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2016;375(19):1823–33. DOI: 10.1056/NEJMoa1606774","Bellmunt J., Mullane S.A., Werner L., Fay A.P., Callea M., Leow J.J., et al. Association of PD-L1 expression on tumor-infiltrating mononuclear cells and overall survival in patients with urothelial carcinoma. Ann Oncol. 2015;26(4):812–7. DOI: 10.1093/annonc/mdv009","Ferris R.L., Blumenschein G. Jr, Fayette J., Guigay J., Colevas A.D., Licitra L., et al. Nivolumab for recurrent squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. 2016;375(19):1856–67. DOI: 10.1056/NEJMoa1602252","Zibelman M., Ramamurthy C., Plimack E.R. Emerging role of immunotherapy in urothelial carcinoma-advanced disease. Urol Oncol. 2016;34(12):538–47. DOI: 10.1016/j.urolonc.2016.10.017","Pierantoni F., Maruzzo M., Gardi M., Bezzon E., Gardiman M.P., Porreca A., et al. Immunotherapy and urothelial carcinoma: An overview and future prospectives. Crit Rev Oncol Hematol. 2019;143:46–55. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2019.08.005","Nakanishi J., Wada Y., Matsumoto K., Azuma M., Kikuchi K., Ueda S. Overexpression of B7-H1 (PD-L1) significantly associates with tumor grade and postoperative prognosis in human urothelial cancers. Cancer Immunol Immunother. 2007;56(8):1173–82. DOI: 10.1007/s00262-006-0266-z","Inman B.A., Sebo T.J., Frigola X., Dong H., Bergstralh E.J., Frank I., et al. PD-L1 (B7-H1) expression by urothelial carcinoma of the bladder and BCG-induced granulomata: associations with localized stage progression. Cancer. 2007;109(8):1499–505. DOI: 10.1002/cncr.22588","Lopez-Beltran A., Cimadamore A., Blanca A., Massari F., Vau N., Scarpelli M., et al. Immune checkpoint inhibitors for the treatment of bladder cancer. Cancers (Basel). 2021;13(1):131. DOI: 10.3390/cancers13010131","Mahmoud A.M., Frank I., Orme J.J., Lavoie R.R., Thapa P., Costello B.A., et al. Evaluation of PD-L1 and B7-H3 expression as a predictor of response to adjuvant chemotherapy in bladder cancer. BMC Urol. 2022;22(1):90. DOI: 10.1186/s12894-022-01044-1","Samstein R.M., Lee C.H., Shoushtari A.N., Hellmann M.D., Shen R., Janjigian Y.Y., et al. Tumor mutational load predicts survival after immunotherapy across multiple cancer types. Nat Genet. 2019;51(2):202–6. DOI: 10.1038/s41588-018-0312-8","Aggen D.H., Drake C.G. Biomarkers for immunotherapy in bladder cancer: a moving target. J Immunother Cancer. 2017;5(1):94. DOI: 10.1186/s40425-017-0299-1","Alexandrov L.B., Nik-Zainal S., Wedge D.C., Aparicio S.A., Behjati S., Biankin A.V., et al. Signatures of mutational processes in human cancer. Nature. 2013;500(7463):415–21. DOI: 10.1038/nature12477","Rosenberg J.E., Hoffman-Censits J., Powles T., van der Heijden M.S., Balar A.V., Necchi A., et al. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet. 2016;387(10031):1909–20. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)00561-4","Balar A.V., Galsky M.D., Rosenberg J.E., Powles T., Petrylak D.P., Bellmunt J., et al. Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet. 2017;389(10064):67–76. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)32455-2","Powles T., Durán I., van der Heijden M.S., Loriot Y., Vogelzang N.J., De Giorgi U., et al. Atezolizumab versus chemotherapy in patients with platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (IMvigor211): a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2018;391(10122):748–57. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)33297-X","Sharma P., Callahan M.K., Bono P., Kim J., Spiliopoulou P., Calvo E., et al. Nivolumab monotherapy in recurrent metastatic urothelial carcinoma (CheckMate 032): a multicentre, open-label, two-stage, multi-arm, phase 1/2 trial. Lancet Oncol. 2016;17(11):1590–8. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30496-X","Sharma P., Retz M., Siefker-Radtke A., Baron A., Necchi A., Bedke J., et al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017;18(3):312–22. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30065-7","Ciccarese C., Iacovelli R., Bria E., Mosillo C., Bimbatti D., Fantinel E., et al. Second-line therapy for metastatic urothelial carcinoma: Defining the best treatment option among immunotherapy, chemotherapy, and antiangiogenic targeted therapies. A systematic review and meta-analysis. Semin Oncol. 2019;46(1):65–72. DOI: 10.1053/j.seminoncol.2019.01.001","Balar A.V., Castellano D., O’Donnell P.H., Grivas P., Vuky J., Powles T., et al. First-line pembrolizumab in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and unresectable or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-052): a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2017;18(11):1483–92. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30616-2","Plimack E.R., Bellmunt J., Gupta S., Berger R., Chow L.Q., Juco J., et al. Safety and activity of pembrolizumab in patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-012): a non-randomised, open-label, phase 1b study. Lancet Oncol. 2017;18(2):212–20. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30007-4","Massard C., Gordon M.S., Sharma S., Rafii S., Wainberg Z.A., Luke J., et al. Safety and efficacy of durvalumab (MEDI4736), an anti-programmed cell death ligand-1 immune checkpoint inhibitor, in patients with advanced urothelial bladder cancer. J Clin Oncol. 2016;34(26):3119–25. DOI: 10.1200/JCO.2016.67.9761","Apolo A.B., Infante J.R., Balmanoukian A., Patel M.R., Wang D., Kelly K., et al. Avelumab, an anti-programmed death-ligand 1 antibody, in patients with refractory metastatic urothelial carcinoma: results from a multicenter, phase Ib study. J Clin Oncol. 2017;35(19):2117–24. DOI: 10.1200/JCO.2016.71.6795","Bellmunt J., de Wit R., Vaughn D.J., Fradet Y., Lee J.L., Fong L., et al. Pembrolizumab as second-line therapy for advanced urothelial carcinoma. N Engl J Med. 2017;376(11):1015–26. DOI: 10.1056/NEJMoa1613683","Gaule P., Smithy J.W., Toki M., Rehman J., Patell-Socha F., Cougot D., et al. A quantitative comparison of antibodies to programmed cell death 1 ligand 1. JAMA Oncol. 2017;3(2):256–9. DOI: 10.1001/jamaoncol.2016.3015","Rijnders M., van der Veldt A.A.M., Zuiverloon T.C.M., Grünberg K., Thunnissen E., de Wit R., et al. PD-L1 antibody comparison in urothelial carcinoma. Eur Urol. 2019;75(3):538–40. DOI: 10.1016/j.eururo.2018.11.002","Hodgson A., Slodkowska E., Jungbluth A., Liu S.K., Vesprini D., Enepekides D., et al. PD-L1 immunohistochemistry assay concordance in urothelial carcinoma of the bladder and hypopharyngeal squamous cell carcinoma. Am J Surg Pathol. 2018;42(8):1059–66. DOI: 10.1097/PAS.0000000000001084","Gevaert T., Cimadamore A., Eckstein M., Scarpelli M., Lopez-Beltran A., Cheng L., et al. Predictive biomarkers for immunotherapy in the treatment of advanced urothelial carcinoma: where we stand and where we go. Future Oncol. 2019;15(19):2199–202. DOI: 10.2217/fon-2019-0217","Eckstein M., Cimadamore A., Hartmann A., Lopez-Beltran A., Cheng L., Scarpelli M., et al. PD-L1 assessment in urothelial carcinoma: a practical approach. Ann Transl Med. 2019;7(22):690. DOI: 10.21037/atm.2019.10.24","Eckstein M., Erben P., Kriegmair M.C., Worst T.S., Weiß C.A., Wirtz R.M., et al. Performance of the Food and Drug Administration/EMA-approved programmed cell death ligand-1 assays in urothelial carcinoma with emphasis on therapy stratification for first-line use of atezolizumab and pembrolizumab. Eur J Cancer. 2019;106:234–43. DOI: 10.1016/j.ejca.2018.11.007","Powles T., Walker J., Andrew Williams J., Bellmunt J. The evolving role of PD-L1 testing in patients with metastatic urothelial carcinoma. Cancer Treat Rev. 2020;82:101925. DOI: 10.1016/j.ctrv.2019.101925","Patel M.R., Ellerton J., Infante J.R., Agrawal M., Gordon M., Aljumaily R., et al. Avelumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum failure (JAVELIN Solid Tumor): pooled results from two expansion cohorts of an open-label, phase 1 trial. Lancet Oncol. 2018;19(1):51–64. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30900-2","Powles T., Park S.H., Voog E., Caserta C., Valderrama B.P., Gurney H., et al. Avelumab maintenance therapy for advanced or metastatic urothelial carcinoma. N Engl J Med. 2020;383:1218–30. DOI: 10.1056/NEJMoa2002788","Bednova O., Leyton J.V. Targeted molecular therapeutics for bladder cancer-a new option beyond the mixed fortunes of immune checkpoint inhibitors? Int J Mol Sci. 2020;21(19):7268. DOI: 10.3390/ijms21197268","Galsky M.D., Arija J.Á.A., Bamias A., Davis I.D., De Santis M., Kikuchi E., et al. Atezolizumab with or without chemotherapy in metastatic urothelial cancer (IMvigor130): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2020;395(10236):1547–57. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30230-0","Powles T., van der Heijden M.S., Castellano D., Galsky M.D., Loriot Y., Petrylak D.P., et al. Durvalumab alone and durvalumab plus tremelimumab versus chemotherapy in previously untreated patients with unresectable, locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (DANUBE): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020;21(12):1574–88. DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30541-6","Yu S.S., Ballas L.K., Skinner E.C., Dorff T.B., Sadeghi S., Quinn D.I. Immunotherapy in urothelial cancer, part 2: adjuvant, neoadjuvant, and adjunctive treatment. Clin Adv Hematol Oncol. 2017;15(7):543–51. PMID: 28749918","Massari F., Santoni M., di Nunno V., Cheng L., Lopez-Beltran A., Cimadamore A., et al. Adjuvant and neoadjuvant approaches for urothelial cancer: Updated indications and controversies. Cancer Treat Rev. 2018;68:80–85. DOI: 10.1016/j.ctrv.2018.06.002","Eggermont A.M.M., Blank C.U., Mandalà M., Long G.V., Atkinson V.G., Dalle S., et al. Adjuvant pembrolizumab versus placebo in resected stage III melanoma (EORTC 1325-MG/KEYNOTE-054): distant metastasis-free survival results from a double-blind, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(5):643–54. DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00065-6","Massari F., Di Nunno V., Cubelli M., Santoni M., Fiorentino M., Montironi R., et al. Immune checkpoint inhibitors for metastatic bladder cancer. Cancer Treat Rev. 2018;64:11–20. DOI: 10.1016/j.ctrv.2017.12.007","Rouanne M., Bajorin D.F., Hannan R., Galsky M.D., Williams S.B., Necchi A. et al. Rationale and outcomes for neoadjuvant immunotherapy in urothelial carcinoma of the bladder. Eur Urol Oncol. 2020;3(6):728–38. DOI: 10.1016/j.euo.2020.06.009","Powles T., Rodriguez-Vida A., Duran I., Crabb S.J., Van Der Heijden M.S., Font Pous A., et al. A phase II study investigating the safety and efficacy of neoadjuvant Atezolizumab in muscle invasive bladder cancer (ABACUS). J Clin Oncol. 2018;36:4506. DOI: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.4506","Necchi A., Anichini A., Raggi D., Briganti A., Massa S., Lucianò R., et al. Pembrolizumab as neoadjuvant therapy before radical cystectomy in patients with muscle-invasive urothelial bladder carcinoma (PURE-01): An open-label, single-arm, phase II study. J Clin Oncol. 2018;36:3353–60. DOI: 10.1200/JCO.18.01148","Powles T., Gschwend J.E., Loriot Y., Bellmunt J., Geczi L., Vulsteke C., et al. Phase 3 KEYNOTE-361 trial: Pembrolizumab (pembro) with or without chemotherapy versus chemotherapy alone in advanced urothelial cancer. J Clin Oncol. 2017;35:TPS4590. DOI: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.TPS4590","Kamat A.M., Bellmunt J., Choueiri T.K., Nam K., De Santis M., Dreicer R., et al. KEYNOTE-057: Phase 2 study of Pembrolizumab for patients (pts) with Bacillus Calmette Guerin (BCG)-unresponsive, high-risk non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC). J Clin Oncol. 2016;34:TPS4576. DOI: 10.1200/JCO.2019.37.7_suppl.350","Apolo A.B., Nadal R., Girardi D.M., Niglio S.A., Ley L., Cordes L.M., et al. Phase I study of cabozantinib and nivolumab alone or with ipilimumab for advanced or metastatic urothelial carcinoma and other genitourinary tumors. J Clin Oncol. 2020;38(31):3672–84. DOI: 10.1200/JCO.20.01652","Rebola J., Aguiar P., Blanca A., Montironi R., Cimadamore A., Cheng L., et al. Predicting outcomes in non-muscle invasive (Ta/T1) bladder cancer: the role of molecular grade based on luminal/basal phenotype. Virchows Arch. 2019;475(4):445–55. DOI: 10.1007/s00428-019-02593-x","Black P.C., Catherine T., Lerner S.P., McConkey D.J., Lucia M.S., Woods M., et al. Phase II trial of Atezolizumab in BCG-unresponsive nonmuscle invasive bladder cancer. J Clin Oncol. 2018;36:TPS527. DOI: 10.1200/JCO.2018.36.6_suppl.TPS527","Emens L.A., Middleton G. The interplay of immunotherapy and chemotherapy: harnessing potential synergies. Cancer Immunol Res. 2015;3(5):436–43. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0064","Correale P., Del Vecchio M.T., La Placa M., Montagnani F., Di Genova G., Savellini G.G., et al. Chemotherapeutic drugs may be used to enhance the killing efficacy of human tumor antigen peptide-specific CTLs. J Immunother. 2008;31(2):132–47. DOI: 10.1097/CJI.0b013e31815b69c8","Gómez de Liaño Lista A., van Dijk N., de Velasco Oria de Rueda G., Necchi A., Lavaud P., Morales-Barrera R., et al. Clinical outcome after progressing to frontline and second-line Anti-PD-1/PD-L1 in advanced urothelial cancer. Eur Urol. 2020;77(2):269–76. DOI: 10.1016/j.eururo.2019.10.004","Kato R., Hayashi H., Chiba Y., Miyawaki E., Shimizu J., Ozaki T., et al. Propensity score-weighted analysis of chemotherapy after PD-1 inhibitors versus chemotherapy alone in patients with non-small cell lung cancer (WJOG10217L). J Immunother Cancer. 2020;8(1):e000350. DOI: 10.1136/jitc-2019-000350","Narits J., Tamm H., Jaal J. PD-L1 induction in tumor tissue after hypofractionated thoracic radiotherapy for non-small cell lung cancer. Clin Transl Radiat Oncol. 2020;22:83–7. DOI: 10.1016/j.ctro.2020.04.003","Jamal S., Hudson M., Fifi-Mah A., Ye C. Immune-related adverse events associated with cancer immunotherapy: a review for the practicing rheumatologist. J Rheumatol. 2020;47(2):166–75. DOI: 10.3899/jrheum.190084","Pardoll D.M. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252–64. DOI: 10.1038/nrc3239","Sweis R.F., Spranger S., Bao R., Paner G.P., Stadler W.M., Steinberg G., et al. Molecular drivers of the non-T-cell-inflamed tumor microenvironment in urothelial bladder cancer. Cancer Immunol Res. 2016;4(7):563–8. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0274","Sharma P., Siefker-Radtke A., de Braud F., Basso U., Calvo E., Bono P., et al. Nivolumab alone and with ipilimumab in previously treated metastatic urothelial carcinoma: CheckMate 032 nivolumab 1 mg/kg plus ipilimumab 3 mg/kg expansion cohort results. J Clin Oncol. 2019;37(19):1608–16. DOI: 10.1200/JCO.19.00538","Galsky M.D., Wang H., Hahn N.M., Twardowski P., Pal S.K., Albany C., et al. Phase 2 Trial of gemcitabine, cisplatin, plus ipilimumab in patients with metastatic urothelial cancer and impact of DNA damage response gene mutations on outcomes. Eur Urol. 2018;73(5):751–9. DOI: 10.1016/j.eururo.2017.12.001","Allard D., Chrobak P., Allard B., Messaoudi N., Stagg J. Targeting the CD73-adenosine axis in immuno-oncology. Immunol Lett. 2019;205:31–9. DOI: 10.1016/j.imlet.2018.05.001","Botticelli A., Onesti C.E., Zizzari I., Cerbelli B., Sciattella P., Occhipinti M., et al. The sexist behaviour of immune checkpoint inhibitors in cancer therapy? Oncotarget. 2017;8(59):99336–46. DOI: 10.18632/oncotarget.22242","Faraj S.F., Munari E., Guner G., Taube J., Anders R., Hicks J., et al. Assessment of tumoral PD-L1 expression and intratumoral CD8+ T cells in urothelial carcinoma. Urology. 2015;85(3):703.e1–6. DOI: 10.1016/j.urology.2014.10.020","Cimadamore A., Scarpelli M., Santoni M., Massari F., Tartari F., Cerqueti R., et al. Genitourinary tumors: update on molecular biomarkers for diagnosis, prognosis and prediction of response to therapy. Curr Drug Metab. 2019;20(4):305–12. DOI: 10.2174/1389200220666190225124352","Reis H., Serrette R., Posada J., Lu V., Chen Y.B., Gopalan A., et al. PD-L1 Expression in urothelial carcinoma with predominant or pure variant histology: concordance among 3 commonly used and commercially available antibodies. Am J Surg Pathol. 2019;43(7):920–7. DOI: 10.1097/PAS.0000000000001264","Gevaert T., Montironi R., Lopez-Beltran A., Van Leenders G., Allory Y., De Ridder D., et al. Genito-urinary genomics and emerging biomarkers for immunomodulatory cancer treatment. Semin Cancer Biol. 2018;52(Pt 2):216–27. DOI: 10.1016/j.semcancer.2017.10.004","Lopez-Beltran A., Santoni M., Massari F., Ciccarese C., Tortora G., Cheng L., et al. Bladder cancer: molecular determinants of personalized therapy. Curr Drug Targets. 2015;16(2):115–24. DOI: 10.2174/1389450116666150204115756","Robertson A.G., Kim J., Al-Ahmadie H., Bellmunt J., Guo G., Cherniack A.D., et al. Comprehensive molecular characterization of muscle-invasive bladder cancer. Cell. 2017;171(3):540–56.e25. DOI: 10.1016/j.cell.2017.09.007","Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of urothelial bladder carcinoma. Nature. 2014;507(7492):315–22. DOI: 10.1038/nature12965","Roviello G., Catalano M., Nobili S., Santi R., Mini E., Nesi G. Focus on biochemical and clinical predictors of response to immune checkpoint inhibitors in metastatic urothelial carcinoma: where do we stand? Int J Mol Sci. 2020;21(21):7935. DOI: 10.3390/ijms21217935","Lemery S., Keegan P., Pazdur R. First FDA approval agnostic of cancer site — when a biomarker defines the indication. N Engl J Med. 2017;377(15):1409–12. DOI: 10.1056/NEJMp1709968","Sharma P., Shen Y., Wen S., Yamada S., Jungbluth A.A., Gnjatic S., et al. CD8 tumor-infiltrating lymphocytes are predictive of survival in muscle-invasive urothelial carcinoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(10):3967–72. DOI: 10.1073/pnas.0611618104","Vidotto T., Nersesian S., Graham C., Siemens D.R., Koti M. DNA damage repair gene mutations and their association with tumor immune regulatory gene expression in muscle invasive bladder cancer subtypes. J Immunother Cancer. 2019;7(1):148. DOI: 10.1186/s40425-019-0619-8","Mariathasan S., Turley S.J., Nickles D., Castiglioni A., Yuen K., Wang Y., et al. TGFβ attenuates tumour response to PD-L1 blockade by contributing to exclusion of T cells. Nature. 2018;554(7693):544–8. DOI: 10.1038/nature25501","Blanca A., Cheng L., Montironi R., Moch H., Massari F., Fiorentino M., et al. Mirna expression in bladder cancer and their potential role in clinical practice. Curr Drug Metab. 2017;18(8):712–22. DOI: 10.2174/1389200218666170518164507","Ciccarese C., Massari F., Blanca A., Tortora G., Montironi R., Cheng L., et al. Tp53 and its potential therapeutic role as a target in bladder cancer. Expert Opin Ther Targets. 2017;21(4):401–14. DOI: 10.1080/14728222.2017.1297798","Antoni S., Ferlay J., Soerjomataram I., Znaor A., Jemal A., Bray F. Bladder cancer incidence and mortality: A global overview and recent trends. Eur Urol. 2017;71(1):96–108. DOI: 10.1016/j.eururo.2016.06.010","Polo S.H., Gonzalez del Alba A., Perez-Valderrama B., Villa Guzman J.C., Climent M.A., Lainez N., et al. Vinflunine maintenance therapy versus best supportive care after platinum combination in advanced bladder cancer: A phase II, randomized, open label, study (MAJA study, SOGUG 2011-02)—Interim analysis on safety. J Clin Oncol. 2014;32(4):359. DOI: 10.1200/jco.2014.32.4_suppl.359","Bellmunt J., Théodore C., Demkov T., Komyakov B., Sengelov L., Daugaard G., et al. Phase III trial of vinflunine plus best supportive care compared with best supportive care alone after a platinum-containing regimen in patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelial tract. J Clin Oncol. 2009;27(27):4454–61. DOI: 10.1200/JCO.2008.20.5534","Oing C., Rink M., Oechsle K., Seidel C., von Amsberg G., Bokemeyer C. Second line chemotherapy for advanced and metastatic urothelial carcinoma: vinflunine and beyond-A comprehensive review of the current literature. J Urol. 2016;195(2):254–63. DOI: 10.1016/j.juro.2015.06.115","Bellmunt J., Powles T., Vogelzang N.J. A review on the evolution of PD-1/PD-L1 immunotherapy for bladder cancer: The future is now. Cancer Treat Rev. 2017;54:58–67. DOI: 10.1016/j.ctrv.2017.01.007","Reck M., Rodríguez-Abreu D., Robinson A.G., Hui R., Csőszi T., Fülöp A., et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2016;375(19):1823–33. DOI: 10.1056/NEJMoa1606774","Bellmunt J., Mullane S.A., Werner L., Fay A.P., Callea M., Leow J.J., et al. Association of PD-L1 expression on tumor-infiltrating mononuclear cells and overall survival in patients with urothelial carcinoma. Ann Oncol. 2015;26(4):812–7. DOI: 10.1093/annonc/mdv009","Ferris R.L., Blumenschein G. Jr, Fayette J., Guigay J., Colevas A.D., Licitra L., et al. Nivolumab for recurrent squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. 2016;375(19):1856–67. DOI: 10.1056/NEJMoa1602252","Zibelman M., Ramamurthy C., Plimack E.R. Emerging role of immunotherapy in urothelial carcinoma-advanced disease. Urol Oncol. 2016;34(12):538–47. DOI: 10.1016/j.urolonc.2016.10.017","Pierantoni F., Maruzzo M., Gardi M., Bezzon E., Gardiman M.P., Porreca A., et al. Immunotherapy and urothelial carcinoma: An overview and future prospectives. Crit Rev Oncol Hematol. 2019;143:46–55. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2019.08.005","Nakanishi J., Wada Y., Matsumoto K., Azuma M., Kikuchi K., Ueda S. Overexpression of B7-H1 (PD-L1) significantly associates with tumor grade and postoperative prognosis in human urothelial cancers. Cancer Immunol Immunother. 2007;56(8):1173–82. DOI: 10.1007/s00262-006-0266-z","Inman B.A., Sebo T.J., Frigola X., Dong H., Bergstralh E.J., Frank I., et al. PD-L1 (B7-H1) expression by urothelial carcinoma of the bladder and BCG-induced granulomata: associations with localized stage progression. Cancer. 2007;109(8):1499–505. DOI: 10.1002/cncr.22588","Lopez-Beltran A., Cimadamore A., Blanca A., Massari F., Vau N., Scarpelli M., et al. Immune checkpoint inhibitors for the treatment of bladder cancer. Cancers (Basel). 2021;13(1):131. DOI: 10.3390/cancers13010131","Mahmoud A.M., Frank I., Orme J.J., Lavoie R.R., Thapa P., Costello B.A., et al. Evaluation of PD-L1 and B7-H3 expression as a predictor of response to adjuvant chemotherapy in bladder cancer. BMC Urol. 2022;22(1):90. DOI: 10.1186/s12894-022-01044-1","Samstein R.M., Lee C.H., Shoushtari A.N., Hellmann M.D., Shen R., Janjigian Y.Y., et al. Tumor mutational load predicts survival after immunotherapy across multiple cancer types. Nat Genet. 2019;51(2):202–6. DOI: 10.1038/s41588-018-0312-8","Aggen D.H., Drake C.G. Biomarkers for immunotherapy in bladder cancer: a moving target. J Immunother Cancer. 2017;5(1):94. DOI: 10.1186/s40425-017-0299-1","Alexandrov L.B., Nik-Zainal S., Wedge D.C., Aparicio S.A., Behjati S., Biankin A.V., et al. Signatures of mutational processes in human cancer. Nature. 2013;500(7463):415–21. DOI: 10.1038/nature12477","Rosenberg J.E., Hoffman-Censits J., Powles T., van der Heijden M.S., Balar A.V., Necchi A., et al. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet. 2016;387(10031):1909–20. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)00561-4","Balar A.V., Galsky M.D., Rosenberg J.E., Powles T., Petrylak D.P., Bellmunt J., et al. Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet. 2017;389(10064):67–76. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)32455-2","Powles T., Durán I., van der Heijden M.S., Loriot Y., Vogelzang N.J., De Giorgi U., et al. Atezolizumab versus chemotherapy in patients with platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (IMvigor211): a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2018;391(10122):748–57. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)33297-X","Sharma P., Callahan M.K., Bono P., Kim J., Spiliopoulou P., Calvo E., et al. Nivolumab monotherapy in recurrent metastatic urothelial carcinoma (CheckMate 032): a multicentre, open-label, two-stage, multi-arm, phase 1/2 trial. Lancet Oncol. 2016;17(11):1590–8. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30496-X","Sharma P., Retz M., Siefker-Radtke A., Baron A., Necchi A., Bedke J., et al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017;18(3):312–22. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30065-7","Ciccarese C., Iacovelli R., Bria E., Mosillo C., Bimbatti D., Fantinel E., et al. Second-line therapy for metastatic urothelial carcinoma: Defining the best treatment option among immunotherapy, chemotherapy, and antiangiogenic targeted therapies. A systematic review and meta-analysis. Semin Oncol. 2019;46(1):65–72. DOI: 10.1053/j.seminoncol.2019.01.001","Balar A.V., Castellano D., O’Donnell P.H., Grivas P., Vuky J., Powles T., et al. First-line pembrolizumab in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and unresectable or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-052): a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2017;18(11):1483–92. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30616-2","Plimack E.R., Bellmunt J., Gupta S., Berger R., Chow L.Q., Juco J., et al. Safety and activity of pembrolizumab in patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-012): a non-randomised, open-label, phase 1b study. Lancet Oncol. 2017;18(2):212–20. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30007-4","Massard C., Gordon M.S., Sharma S., Rafii S., Wainberg Z.A., Luke J., et al. Safety and efficacy of durvalumab (MEDI4736), an anti-programmed cell death ligand-1 immune checkpoint inhibitor, in patients with advanced urothelial bladder cancer. J Clin Oncol. 2016;34(26):3119–25. DOI: 10.1200/JCO.2016.67.9761","Apolo A.B., Infante J.R., Balmanoukian A., Patel M.R., Wang D., Kelly K., et al. Avelumab, an anti-programmed death-ligand 1 antibody, in patients with refractory metastatic urothelial carcinoma: results from a multicenter, phase Ib study. J Clin Oncol. 2017;35(19):2117–24. DOI: 10.1200/JCO.2016.71.6795","Bellmunt J., de Wit R., Vaughn D.J., Fradet Y., Lee J.L., Fong L., et al. Pembrolizumab as second-line therapy for advanced urothelial carcinoma. N Engl J Med. 2017;376(11):1015–26. DOI: 10.1056/NEJMoa1613683","Gaule P., Smithy J.W., Toki M., Rehman J., Patell-Socha F., Cougot D., et al. A quantitative comparison of antibodies to programmed cell death 1 ligand 1. JAMA Oncol. 2017;3(2):256–9. DOI: 10.1001/jamaoncol.2016.3015","Rijnders M., van der Veldt A.A.M., Zuiverloon T.C.M., Grünberg K., Thunnissen E., de Wit R., et al. PD-L1 antibody comparison in urothelial carcinoma. Eur Urol. 2019;75(3):538–40. DOI: 10.1016/j.eururo.2018.11.002","Hodgson A., Slodkowska E., Jungbluth A., Liu S.K., Vesprini D., Enepekides D., et al. PD-L1 immunohistochemistry assay concordance in urothelial carcinoma of the bladder and hypopharyngeal squamous cell carcinoma. Am J Surg Pathol. 2018;42(8):1059–66. DOI: 10.1097/PAS.0000000000001084","Gevaert T., Cimadamore A., Eckstein M., Scarpelli M., Lopez-Beltran A., Cheng L., et al. Predictive biomarkers for immunotherapy in the treatment of advanced urothelial carcinoma: where we stand and where we go. Future Oncol. 2019;15(19):2199–202. DOI: 10.2217/fon-2019-0217","Eckstein M., Cimadamore A., Hartmann A., Lopez-Beltran A., Cheng L., Scarpelli M., et al. PD-L1 assessment in urothelial carcinoma: a practical approach. Ann Transl Med. 2019;7(22):690. DOI: 10.21037/atm.2019.10.24","Eckstein M., Erben P., Kriegmair M.C., Worst T.S., Weiß C.A., Wirtz R.M., et al. Performance of the Food and Drug Administration/EMA-approved programmed cell death ligand-1 assays in urothelial carcinoma with emphasis on therapy stratification for first-line use of atezolizumab and pembrolizumab. Eur J Cancer. 2019;106:234–43. DOI: 10.1016/j.ejca.2018.11.007","Powles T., Walker J., Andrew Williams J., Bellmunt J. The evolving role of PD-L1 testing in patients with metastatic urothelial carcinoma. Cancer Treat Rev. 2020;82:101925. DOI: 10.1016/j.ctrv.2019.101925","Patel M.R., Ellerton J., Infante J.R., Agrawal M., Gordon M., Aljumaily R., et al. Avelumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum failure (JAVELIN Solid Tumor): pooled results from two expansion cohorts of an open-label, phase 1 trial. Lancet Oncol. 2018;19(1):51–64. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30900-2","Powles T., Park S.H., Voog E., Caserta C., Valderrama B.P., Gurney H., et al. Avelumab maintenance therapy for advanced or metastatic urothelial carcinoma. N Engl J Med. 2020;383:1218–30. DOI: 10.1056/NEJMoa2002788","Bednova O., Leyton J.V. Targeted molecular therapeutics for bladder cancer-a new option beyond the mixed fortunes of immune checkpoint inhibitors? Int J Mol Sci. 2020;21(19):7268. DOI: 10.3390/ijms21197268","Galsky M.D., Arija J.Á.A., Bamias A., Davis I.D., De Santis M., Kikuchi E., et al. Atezolizumab with or without chemotherapy in metastatic urothelial cancer (IMvigor130): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2020;395(10236):1547–57. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30230-0","Powles T., van der Heijden M.S., Castellano D., Galsky M.D., Loriot Y., Petrylak D.P., et al. Durvalumab alone and durvalumab plus tremelimumab versus chemotherapy in previously untreated patients with unresectable, locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (DANUBE): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020;21(12):1574–88. DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30541-6","Yu S.S., Ballas L.K., Skinner E.C., Dorff T.B., Sadeghi S., Quinn D.I. Immunotherapy in urothelial cancer, part 2: adjuvant, neoadjuvant, and adjunctive treatment. Clin Adv Hematol Oncol. 2017;15(7):543–51. PMID: 28749918","Massari F., Santoni M., di Nunno V., Cheng L., Lopez-Beltran A., Cimadamore A., et al. Adjuvant and neoadjuvant approaches for urothelial cancer: Updated indications and controversies. Cancer Treat Rev. 2018;68:80–85. DOI: 10.1016/j.ctrv.2018.06.002","Eggermont A.M.M., Blank C.U., Mandalà M., Long G.V., Atkinson V.G., Dalle S., et al. Adjuvant pembrolizumab versus placebo in resected stage III melanoma (EORTC 1325-MG/KEYNOTE-054): distant metastasis-free survival results from a double-blind, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(5):643–54. DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00065-6","Massari F., Di Nunno V., Cubelli M., Santoni M., Fiorentino M., Montironi R., et al. Immune checkpoint inhibitors for metastatic bladder cancer. Cancer Treat Rev. 2018;64:11–20. DOI: 10.1016/j.ctrv.2017.12.007","Rouanne M., Bajorin D.F., Hannan R., Galsky M.D., Williams S.B., Necchi A. et al. Rationale and outcomes for neoadjuvant immunotherapy in urothelial carcinoma of the bladder. Eur Urol Oncol. 2020;3(6):728–38. DOI: 10.1016/j.euo.2020.06.009","Powles T., Rodriguez-Vida A., Duran I., Crabb S.J., Van Der Heijden M.S., Font Pous A., et al. A phase II study investigating the safety and efficacy of neoadjuvant Atezolizumab in muscle invasive bladder cancer (ABACUS). J Clin Oncol. 2018;36:4506. DOI: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.4506","Necchi A., Anichini A., Raggi D., Briganti A., Massa S., Lucianò R., et al. Pembrolizumab as neoadjuvant therapy before radical cystectomy in patients with muscle-invasive urothelial bladder carcinoma (PURE-01): An open-label, single-arm, phase II study. J Clin Oncol. 2018;36:3353–60. DOI: 10.1200/JCO.18.01148","Powles T., Gschwend J.E., Loriot Y., Bellmunt J., Geczi L., Vulsteke C., et al. Phase 3 KEYNOTE-361 trial: Pembrolizumab (pembro) with or without chemotherapy versus chemotherapy alone in advanced urothelial cancer. J Clin Oncol. 2017;35:TPS4590. DOI: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.TPS4590","Kamat A.M., Bellmunt J., Choueiri T.K., Nam K., De Santis M., Dreicer R., et al. KEYNOTE-057: Phase 2 study of Pembrolizumab for patients (pts) with Bacillus Calmette Guerin (BCG)-unresponsive, high-risk non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC). J Clin Oncol. 2016;34:TPS4576. DOI: 10.1200/JCO.2019.37.7_suppl.350","Apolo A.B., Nadal R., Girardi D.M., Niglio S.A., Ley L., Cordes L.M., et al. Phase I study of cabozantinib and nivolumab alone or with ipilimumab for advanced or metastatic urothelial carcinoma and other genitourinary tumors. J Clin Oncol. 2020;38(31):3672–84. DOI: 10.1200/JCO.20.01652","Rebola J., Aguiar P., Blanca A., Montironi R., Cimadamore A., Cheng L., et al. Predicting outcomes in non-muscle invasive (Ta/T1) bladder cancer: the role of molecular grade based on luminal/basal phenotype. Virchows Arch. 2019;475(4):445–55. DOI: 10.1007/s00428-019-02593-x","Black P.C., Catherine T., Lerner S.P., McConkey D.J., Lucia M.S., Woods M., et al. Phase II trial of Atezolizumab in BCG-unresponsive nonmuscle invasive bladder cancer. J Clin Oncol. 2018;36:TPS527. DOI: 10.1200/JCO.2018.36.6_suppl.TPS527","Emens L.A., Middleton G. The interplay of immunotherapy and chemotherapy: harnessing potential synergies. Cancer Immunol Res. 2015;3(5):436–43. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0064","Correale P., Del Vecchio M.T., La Placa M., Montagnani F., Di Genova G., Savellini G.G., et al. Chemotherapeutic drugs may be used to enhance the killing efficacy of human tumor antigen peptide-specific CTLs. J Immunother. 2008;31(2):132–47. DOI: 10.1097/CJI.0b013e31815b69c8","Gómez de Liaño Lista A., van Dijk N., de Velasco Oria de Rueda G., Necchi A., Lavaud P., Morales-Barrera R., et al. Clinical outcome after progressing to frontline and second-line Anti-PD-1/PD-L1 in advanced urothelial cancer. Eur Urol. 2020;77(2):269–76. DOI: 10.1016/j.eururo.2019.10.004","Kato R., Hayashi H., Chiba Y., Miyawaki E., Shimizu J., Ozaki T., et al. Propensity score-weighted analysis of chemotherapy after PD-1 inhibitors versus chemotherapy alone in patients with non-small cell lung cancer (WJOG10217L). J Immunother Cancer. 2020;8(1):e000350. DOI: 10.1136/jitc-2019-000350","Narits J., Tamm H., Jaal J. PD-L1 induction in tumor tissue after hypofractionated thoracic radiotherapy for non-small cell lung cancer. Clin Transl Radiat Oncol. 2020;22:83–7. DOI: 10.1016/j.ctro.2020.04.003","Jamal S., Hudson M., Fifi-Mah A., Ye C. Immune-related adverse events associated with cancer immunotherapy: a review for the practicing rheumatologist. J Rheumatol. 2020;47(2):166–75. DOI: 10.3899/jrheum.190084","Pardoll D.M. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252–64. DOI: 10.1038/nrc3239","Sweis R.F., Spranger S., Bao R., Paner G.P., Stadler W.M., Steinberg G., et al. Molecular drivers of the non-T-cell-inflamed tumor microenvironment in urothelial bladder cancer. Cancer Immunol Res. 2016;4(7):563–8. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0274","Sharma P., Siefker-Radtke A., de Braud F., Basso U., Calvo E., Bono P., et al. Nivolumab alone and with ipilimumab in previously treated metastatic urothelial carcinoma: CheckMate 032 nivolumab 1 mg/kg plus ipilimumab 3 mg/kg expansion cohort results. J Clin Oncol. 2019;37(19):1608–16. DOI: 10.1200/JCO.19.00538","Galsky M.D., Wang H., Hahn N.M., Twardowski P., Pal S.K., Albany C., et al. Phase 2 Trial of gemcitabine, cisplatin, plus ipilimumab in patients with metastatic urothelial cancer and impact of DNA damage response gene mutations on outcomes. Eur Urol. 2018;73(5):751–9. DOI: 10.1016/j.eururo.2017.12.001","Allard D., Chrobak P., Allard B., Messaoudi N., Stagg J. Targeting the CD73-adenosine axis in immuno-oncology. Immunol Lett. 2019;205:31–9. DOI: 10.1016/j.imlet.2018.05.001","Botticelli A., Onesti C.E., Zizzari I., Cerbelli B., Sciattella P., Occhipinti M., et al. The sexist behaviour of immune checkpoint inhibitors in cancer therapy? Oncotarget. 2017;8(59):99336–46. DOI: 10.18632/oncotarget.22242","Faraj S.F., Munari E., Guner G., Taube J., Anders R., Hicks J., et al. Assessment of tumoral PD-L1 expression and intratumoral CD8+ T cells in urothelial carcinoma. Urology. 2015;85(3):703.e1–6. DOI: 10.1016/j.urology.2014.10.020","Cimadamore A., Scarpelli M., Santoni M., Massari F., Tartari F., Cerqueti R., et al. Genitourinary tumors: update on molecular biomarkers for diagnosis, prognosis and prediction of response to therapy. Curr Drug Metab. 2019;20(4):305–12. DOI: 10.2174/1389200220666190225124352","Reis H., Serrette R., Posada J., Lu V., Chen Y.B., Gopalan A., et al. PD-L1 Expression in urothelial carcinoma with predominant or pure variant histology: concordance among 3 commonly used and commercially available antibodies. Am J Surg Pathol. 2019;43(7):920–7. DOI: 10.1097/PAS.0000000000001264","Gevaert T., Montironi R., Lopez-Beltran A., Van Leenders G., Allory Y., De Ridder D., et al. Genito-urinary genomics and emerging biomarkers for immunomodulatory cancer treatment. Semin Cancer Biol. 2018;52(Pt 2):216–27. DOI: 10.1016/j.semcancer.2017.10.004","Lopez-Beltran A., Santoni M., Massari F., Ciccarese C., Tortora G., Cheng L., et al. Bladder cancer: molecular determinants of personalized therapy. Curr Drug Targets. 2015;16(2):115–24. DOI: 10.2174/1389450116666150204115756","Robertson A.G., Kim J., Al-Ahmadie H., Bellmunt J., Guo G., Cherniack A.D., et al. Comprehensive molecular characterization of muscle-invasive bladder cancer. Cell. 2017;171(3):540–56.e25. DOI: 10.1016/j.cell.2017.09.007","Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of urothelial bladder carcinoma. Nature. 2014;507(7492):315–22. DOI: 10.1038/nature12965","Roviello G., Catalano M., Nobili S., Santi R., Mini E., Nesi G. Focus on biochemical and clinical predictors of response to immune checkpoint inhibitors in metastatic urothelial carcinoma: where do we stand? Int J Mol Sci. 2020;21(21):7935. DOI: 10.3390/ijms21217935","Lemery S., Keegan P., Pazdur R. First FDA approval agnostic of cancer site — when a biomarker defines the indication. N Engl J Med. 2017;377(15):1409–12. DOI: 10.1056/NEJMp1709968","Sharma P., Shen Y., Wen S., Yamada S., Jungbluth A.A., Gnjatic S., et al. CD8 tumor-infiltrating lymphocytes are predictive of survival in muscle-invasive urothelial carcinoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(10):3967–72. DOI: 10.1073/pnas.0611618104","Vidotto T., Nersesian S., Graham C., Siemens D.R., Koti M. DNA damage repair gene mutations and their association with tumor immune regulatory gene expression in muscle invasive bladder cancer subtypes. J Immunother Cancer. 2019;7(1):148. DOI: 10.1186/s40425-019-0619-8","Mariathasan S., Turley S.J., Nickles D., Castiglioni A., Yuen K., Wang Y., et al. TGFβ attenuates tumour response to PD-L1 blockade by contributing to exclusion of T cells. Nature. 2018;554(7693):544–8. DOI: 10.1038/nature25501","Blanca A., Cheng L., Montironi R., Moch H., Massari F., Fiorentino M., et al. Mirna expression in bladder cancer and their potential role in clinical practice. Curr Drug Metab. 2017;18(8):712–22. DOI: 10.2174/1389200218666170518164507","Ciccarese C., Massari F., Blanca A., Tortora G., Montironi R., Cheng L., et al. Tp53 and its potential therapeutic role as a target in bladder cancer. Expert Opin Ther Targets. 2017;21(4):401–14. DOI: 10.1080/14728222.2017.1297798"],"dc.citation.ru":["Antoni S., Ferlay J., Soerjomataram I., Znaor A., Jemal A., Bray F. Bladder cancer incidence and mortality: A global overview and recent trends. Eur Urol. 2017;71(1):96–108. DOI: 10.1016/j.eururo.2016.06.010","Polo S.H., Gonzalez del Alba A., Perez-Valderrama B., Villa Guzman J.C., Climent M.A., Lainez N., et al. Vinflunine maintenance therapy versus best supportive care after platinum combination in advanced bladder cancer: A phase II, randomized, open label, study (MAJA study, SOGUG 2011-02)—Interim analysis on safety. J Clin Oncol. 2014;32(4):359. DOI: 10.1200/jco.2014.32.4_suppl.359","Bellmunt J., Théodore C., Demkov T., Komyakov B., Sengelov L., Daugaard G., et al. Phase III trial of vinflunine plus best supportive care compared with best supportive care alone after a platinum-containing regimen in patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelial tract. J Clin Oncol. 2009;27(27):4454–61. DOI: 10.1200/JCO.2008.20.5534","Oing C., Rink M., Oechsle K., Seidel C., von Amsberg G., Bokemeyer C. Second line chemotherapy for advanced and metastatic urothelial carcinoma: vinflunine and beyond-A comprehensive review of the current literature. J Urol. 2016;195(2):254–63. DOI: 10.1016/j.juro.2015.06.115","Bellmunt J., Powles T., Vogelzang N.J. A review on the evolution of PD-1/PD-L1 immunotherapy for bladder cancer: The future is now. Cancer Treat Rev. 2017;54:58–67. DOI: 10.1016/j.ctrv.2017.01.007","Reck M., Rodríguez-Abreu D., Robinson A.G., Hui R., Csőszi T., Fülöp A., et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2016;375(19):1823–33. DOI: 10.1056/NEJMoa1606774","Bellmunt J., Mullane S.A., Werner L., Fay A.P., Callea M., Leow J.J., et al. Association of PD-L1 expression on tumor-infiltrating mononuclear cells and overall survival in patients with urothelial carcinoma. Ann Oncol. 2015;26(4):812–7. DOI: 10.1093/annonc/mdv009","Ferris R.L., Blumenschein G. Jr, Fayette J., Guigay J., Colevas A.D., Licitra L., et al. Nivolumab for recurrent squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. 2016;375(19):1856–67. DOI: 10.1056/NEJMoa1602252","Zibelman M., Ramamurthy C., Plimack E.R. Emerging role of immunotherapy in urothelial carcinoma-advanced disease. Urol Oncol. 2016;34(12):538–47. DOI: 10.1016/j.urolonc.2016.10.017","Pierantoni F., Maruzzo M., Gardi M., Bezzon E., Gardiman M.P., Porreca A., et al. Immunotherapy and urothelial carcinoma: An overview and future prospectives. Crit Rev Oncol Hematol. 2019;143:46–55. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2019.08.005","Nakanishi J., Wada Y., Matsumoto K., Azuma M., Kikuchi K., Ueda S. Overexpression of B7-H1 (PD-L1) significantly associates with tumor grade and postoperative prognosis in human urothelial cancers. Cancer Immunol Immunother. 2007;56(8):1173–82. DOI: 10.1007/s00262-006-0266-z","Inman B.A., Sebo T.J., Frigola X., Dong H., Bergstralh E.J., Frank I., et al. PD-L1 (B7-H1) expression by urothelial carcinoma of the bladder and BCG-induced granulomata: associations with localized stage progression. Cancer. 2007;109(8):1499–505. DOI: 10.1002/cncr.22588","Lopez-Beltran A., Cimadamore A., Blanca A., Massari F., Vau N., Scarpelli M., et al. Immune checkpoint inhibitors for the treatment of bladder cancer. Cancers (Basel). 2021;13(1):131. DOI: 10.3390/cancers13010131","Mahmoud A.M., Frank I., Orme J.J., Lavoie R.R., Thapa P., Costello B.A., et al. Evaluation of PD-L1 and B7-H3 expression as a predictor of response to adjuvant chemotherapy in bladder cancer. BMC Urol. 2022;22(1):90. DOI: 10.1186/s12894-022-01044-1","Samstein R.M., Lee C.H., Shoushtari A.N., Hellmann M.D., Shen R., Janjigian Y.Y., et al. Tumor mutational load predicts survival after immunotherapy across multiple cancer types. Nat Genet. 2019;51(2):202–6. DOI: 10.1038/s41588-018-0312-8","Aggen D.H., Drake C.G. Biomarkers for immunotherapy in bladder cancer: a moving target. J Immunother Cancer. 2017;5(1):94. DOI: 10.1186/s40425-017-0299-1","Alexandrov L.B., Nik-Zainal S., Wedge D.C., Aparicio S.A., Behjati S., Biankin A.V., et al. Signatures of mutational processes in human cancer. Nature. 2013;500(7463):415–21. DOI: 10.1038/nature12477","Rosenberg J.E., Hoffman-Censits J., Powles T., van der Heijden M.S., Balar A.V., Necchi A., et al. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet. 2016;387(10031):1909–20. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)00561-4","Balar A.V., Galsky M.D., Rosenberg J.E., Powles T., Petrylak D.P., Bellmunt J., et al. Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet. 2017;389(10064):67–76. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)32455-2","Powles T., Durán I., van der Heijden M.S., Loriot Y., Vogelzang N.J., De Giorgi U., et al. Atezolizumab versus chemotherapy in patients with platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (IMvigor211): a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2018;391(10122):748–57. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)33297-X","Sharma P., Callahan M.K., Bono P., Kim J., Spiliopoulou P., Calvo E., et al. Nivolumab monotherapy in recurrent metastatic urothelial carcinoma (CheckMate 032): a multicentre, open-label, two-stage, multi-arm, phase 1/2 trial. Lancet Oncol. 2016;17(11):1590–8. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30496-X","Sharma P., Retz M., Siefker-Radtke A., Baron A., Necchi A., Bedke J., et al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017;18(3):312–22. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30065-7","Ciccarese C., Iacovelli R., Bria E., Mosillo C., Bimbatti D., Fantinel E., et al. Second-line therapy for metastatic urothelial carcinoma: Defining the best treatment option among immunotherapy, chemotherapy, and antiangiogenic targeted therapies. A systematic review and meta-analysis. Semin Oncol. 2019;46(1):65–72. DOI: 10.1053/j.seminoncol.2019.01.001","Balar A.V., Castellano D., O’Donnell P.H., Grivas P., Vuky J., Powles T., et al. First-line pembrolizumab in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and unresectable or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-052): a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2017;18(11):1483–92. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30616-2","Plimack E.R., Bellmunt J., Gupta S., Berger R., Chow L.Q., Juco J., et al. Safety and activity of pembrolizumab in patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-012): a non-randomised, open-label, phase 1b study. Lancet Oncol. 2017;18(2):212–20. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30007-4","Massard C., Gordon M.S., Sharma S., Rafii S., Wainberg Z.A., Luke J., et al. Safety and efficacy of durvalumab (MEDI4736), an anti-programmed cell death ligand-1 immune checkpoint inhibitor, in patients with advanced urothelial bladder cancer. J Clin Oncol. 2016;34(26):3119–25. DOI: 10.1200/JCO.2016.67.9761","Apolo A.B., Infante J.R., Balmanoukian A., Patel M.R., Wang D., Kelly K., et al. Avelumab, an anti-programmed death-ligand 1 antibody, in patients with refractory metastatic urothelial carcinoma: results from a multicenter, phase Ib study. J Clin Oncol. 2017;35(19):2117–24. DOI: 10.1200/JCO.2016.71.6795","Bellmunt J., de Wit R., Vaughn D.J., Fradet Y., Lee J.L., Fong L., et al. Pembrolizumab as second-line therapy for advanced urothelial carcinoma. N Engl J Med. 2017;376(11):1015–26. DOI: 10.1056/NEJMoa1613683","Gaule P., Smithy J.W., Toki M., Rehman J., Patell-Socha F., Cougot D., et al. A quantitative comparison of antibodies to programmed cell death 1 ligand 1. JAMA Oncol. 2017;3(2):256–9. DOI: 10.1001/jamaoncol.2016.3015","Rijnders M., van der Veldt A.A.M., Zuiverloon T.C.M., Grünberg K., Thunnissen E., de Wit R., et al. PD-L1 antibody comparison in urothelial carcinoma. Eur Urol. 2019;75(3):538–40. DOI: 10.1016/j.eururo.2018.11.002","Hodgson A., Slodkowska E., Jungbluth A., Liu S.K., Vesprini D., Enepekides D., et al. PD-L1 immunohistochemistry assay concordance in urothelial carcinoma of the bladder and hypopharyngeal squamous cell carcinoma. Am J Surg Pathol. 2018;42(8):1059–66. DOI: 10.1097/PAS.0000000000001084","Gevaert T., Cimadamore A., Eckstein M., Scarpelli M., Lopez-Beltran A., Cheng L., et al. Predictive biomarkers for immunotherapy in the treatment of advanced urothelial carcinoma: where we stand and where we go. Future Oncol. 2019;15(19):2199–202. DOI: 10.2217/fon-2019-0217","Eckstein M., Cimadamore A., Hartmann A., Lopez-Beltran A., Cheng L., Scarpelli M., et al. PD-L1 assessment in urothelial carcinoma: a practical approach. Ann Transl Med. 2019;7(22):690. DOI: 10.21037/atm.2019.10.24","Eckstein M., Erben P., Kriegmair M.C., Worst T.S., Weiß C.A., Wirtz R.M., et al. Performance of the Food and Drug Administration/EMA-approved programmed cell death ligand-1 assays in urothelial carcinoma with emphasis on therapy stratification for first-line use of atezolizumab and pembrolizumab. Eur J Cancer. 2019;106:234–43. DOI: 10.1016/j.ejca.2018.11.007","Powles T., Walker J., Andrew Williams J., Bellmunt J. The evolving role of PD-L1 testing in patients with metastatic urothelial carcinoma. Cancer Treat Rev. 2020;82:101925. DOI: 10.1016/j.ctrv.2019.101925","Patel M.R., Ellerton J., Infante J.R., Agrawal M., Gordon M., Aljumaily R., et al. Avelumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum failure (JAVELIN Solid Tumor): pooled results from two expansion cohorts of an open-label, phase 1 trial. Lancet Oncol. 2018;19(1):51–64. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30900-2","Powles T., Park S.H., Voog E., Caserta C., Valderrama B.P., Gurney H., et al. Avelumab maintenance therapy for advanced or metastatic urothelial carcinoma. N Engl J Med. 2020;383:1218–30. DOI: 10.1056/NEJMoa2002788","Bednova O., Leyton J.V. Targeted molecular therapeutics for bladder cancer-a new option beyond the mixed fortunes of immune checkpoint inhibitors? Int J Mol Sci. 2020;21(19):7268. DOI: 10.3390/ijms21197268","Galsky M.D., Arija J.Á.A., Bamias A., Davis I.D., De Santis M., Kikuchi E., et al. Atezolizumab with or without chemotherapy in metastatic urothelial cancer (IMvigor130): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2020;395(10236):1547–57. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30230-0","Powles T., van der Heijden M.S., Castellano D., Galsky M.D., Loriot Y., Petrylak D.P., et al. Durvalumab alone and durvalumab plus tremelimumab versus chemotherapy in previously untreated patients with unresectable, locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (DANUBE): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020;21(12):1574–88. DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30541-6","Yu S.S., Ballas L.K., Skinner E.C., Dorff T.B., Sadeghi S., Quinn D.I. Immunotherapy in urothelial cancer, part 2: adjuvant, neoadjuvant, and adjunctive treatment. Clin Adv Hematol Oncol. 2017;15(7):543–51. PMID: 28749918","Massari F., Santoni M., di Nunno V., Cheng L., Lopez-Beltran A., Cimadamore A., et al. Adjuvant and neoadjuvant approaches for urothelial cancer: Updated indications and controversies. Cancer Treat Rev. 2018;68:80–85. DOI: 10.1016/j.ctrv.2018.06.002","Eggermont A.M.M., Blank C.U., Mandalà M., Long G.V., Atkinson V.G., Dalle S., et al. Adjuvant pembrolizumab versus placebo in resected stage III melanoma (EORTC 1325-MG/KEYNOTE-054): distant metastasis-free survival results from a double-blind, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(5):643–54. DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00065-6","Massari F., Di Nunno V., Cubelli M., Santoni M., Fiorentino M., Montironi R., et al. Immune checkpoint inhibitors for metastatic bladder cancer. Cancer Treat Rev. 2018;64:11–20. DOI: 10.1016/j.ctrv.2017.12.007","Rouanne M., Bajorin D.F., Hannan R., Galsky M.D., Williams S.B., Necchi A. et al. Rationale and outcomes for neoadjuvant immunotherapy in urothelial carcinoma of the bladder. Eur Urol Oncol. 2020;3(6):728–38. DOI: 10.1016/j.euo.2020.06.009","Powles T., Rodriguez-Vida A., Duran I., Crabb S.J., Van Der Heijden M.S., Font Pous A., et al. A phase II study investigating the safety and efficacy of neoadjuvant Atezolizumab in muscle invasive bladder cancer (ABACUS). J Clin Oncol. 2018;36:4506. DOI: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.4506","Necchi A., Anichini A., Raggi D., Briganti A., Massa S., Lucianò R., et al. Pembrolizumab as neoadjuvant therapy before radical cystectomy in patients with muscle-invasive urothelial bladder carcinoma (PURE-01): An open-label, single-arm, phase II study. J Clin Oncol. 2018;36:3353–60. DOI: 10.1200/JCO.18.01148","Powles T., Gschwend J.E., Loriot Y., Bellmunt J., Geczi L., Vulsteke C., et al. Phase 3 KEYNOTE-361 trial: Pembrolizumab (pembro) with or without chemotherapy versus chemotherapy alone in advanced urothelial cancer. J Clin Oncol. 2017;35:TPS4590. DOI: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.TPS4590","Kamat A.M., Bellmunt J., Choueiri T.K., Nam K., De Santis M., Dreicer R., et al. KEYNOTE-057: Phase 2 study of Pembrolizumab for patients (pts) with Bacillus Calmette Guerin (BCG)-unresponsive, high-risk non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC). J Clin Oncol. 2016;34:TPS4576. DOI: 10.1200/JCO.2019.37.7_suppl.350","Apolo A.B., Nadal R., Girardi D.M., Niglio S.A., Ley L., Cordes L.M., et al. Phase I study of cabozantinib and nivolumab alone or with ipilimumab for advanced or metastatic urothelial carcinoma and other genitourinary tumors. J Clin Oncol. 2020;38(31):3672–84. DOI: 10.1200/JCO.20.01652","Rebola J., Aguiar P., Blanca A., Montironi R., Cimadamore A., Cheng L., et al. Predicting outcomes in non-muscle invasive (Ta/T1) bladder cancer: the role of molecular grade based on luminal/basal phenotype. Virchows Arch. 2019;475(4):445–55. DOI: 10.1007/s00428-019-02593-x","Black P.C., Catherine T., Lerner S.P., McConkey D.J., Lucia M.S., Woods M., et al. Phase II trial of Atezolizumab in BCG-unresponsive nonmuscle invasive bladder cancer. J Clin Oncol. 2018;36:TPS527. DOI: 10.1200/JCO.2018.36.6_suppl.TPS527","Emens L.A., Middleton G. The interplay of immunotherapy and chemotherapy: harnessing potential synergies. Cancer Immunol Res. 2015;3(5):436–43. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0064","Correale P., Del Vecchio M.T., La Placa M., Montagnani F., Di Genova G., Savellini G.G., et al. Chemotherapeutic drugs may be used to enhance the killing efficacy of human tumor antigen peptide-specific CTLs. J Immunother. 2008;31(2):132–47. DOI: 10.1097/CJI.0b013e31815b69c8","Gómez de Liaño Lista A., van Dijk N., de Velasco Oria de Rueda G., Necchi A., Lavaud P., Morales-Barrera R., et al. Clinical outcome after progressing to frontline and second-line Anti-PD-1/PD-L1 in advanced urothelial cancer. Eur Urol. 2020;77(2):269–76. DOI: 10.1016/j.eururo.2019.10.004","Kato R., Hayashi H., Chiba Y., Miyawaki E., Shimizu J., Ozaki T., et al. Propensity score-weighted analysis of chemotherapy after PD-1 inhibitors versus chemotherapy alone in patients with non-small cell lung cancer (WJOG10217L). J Immunother Cancer. 2020;8(1):e000350. DOI: 10.1136/jitc-2019-000350","Narits J., Tamm H., Jaal J. PD-L1 induction in tumor tissue after hypofractionated thoracic radiotherapy for non-small cell lung cancer. Clin Transl Radiat Oncol. 2020;22:83–7. DOI: 10.1016/j.ctro.2020.04.003","Jamal S., Hudson M., Fifi-Mah A., Ye C. Immune-related adverse events associated with cancer immunotherapy: a review for the practicing rheumatologist. J Rheumatol. 2020;47(2):166–75. DOI: 10.3899/jrheum.190084","Pardoll D.M. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252–64. DOI: 10.1038/nrc3239","Sweis R.F., Spranger S., Bao R., Paner G.P., Stadler W.M., Steinberg G., et al. Molecular drivers of the non-T-cell-inflamed tumor microenvironment in urothelial bladder cancer. Cancer Immunol Res. 2016;4(7):563–8. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0274","Sharma P., Siefker-Radtke A., de Braud F., Basso U., Calvo E., Bono P., et al. Nivolumab alone and with ipilimumab in previously treated metastatic urothelial carcinoma: CheckMate 032 nivolumab 1 mg/kg plus ipilimumab 3 mg/kg expansion cohort results. J Clin Oncol. 2019;37(19):1608–16. DOI: 10.1200/JCO.19.00538","Galsky M.D., Wang H., Hahn N.M., Twardowski P., Pal S.K., Albany C., et al. Phase 2 Trial of gemcitabine, cisplatin, plus ipilimumab in patients with metastatic urothelial cancer and impact of DNA damage response gene mutations on outcomes. Eur Urol. 2018;73(5):751–9. DOI: 10.1016/j.eururo.2017.12.001","Allard D., Chrobak P., Allard B., Messaoudi N., Stagg J. Targeting the CD73-adenosine axis in immuno-oncology. Immunol Lett. 2019;205:31–9. DOI: 10.1016/j.imlet.2018.05.001","Botticelli A., Onesti C.E., Zizzari I., Cerbelli B., Sciattella P., Occhipinti M., et al. The sexist behaviour of immune checkpoint inhibitors in cancer therapy? Oncotarget. 2017;8(59):99336–46. DOI: 10.18632/oncotarget.22242","Faraj S.F., Munari E., Guner G., Taube J., Anders R., Hicks J., et al. Assessment of tumoral PD-L1 expression and intratumoral CD8+ T cells in urothelial carcinoma. Urology. 2015;85(3):703.e1–6. DOI: 10.1016/j.urology.2014.10.020","Cimadamore A., Scarpelli M., Santoni M., Massari F., Tartari F., Cerqueti R., et al. Genitourinary tumors: update on molecular biomarkers for diagnosis, prognosis and prediction of response to therapy. Curr Drug Metab. 2019;20(4):305–12. DOI: 10.2174/1389200220666190225124352","Reis H., Serrette R., Posada J., Lu V., Chen Y.B., Gopalan A., et al. PD-L1 Expression in urothelial carcinoma with predominant or pure variant histology: concordance among 3 commonly used and commercially available antibodies. Am J Surg Pathol. 2019;43(7):920–7. DOI: 10.1097/PAS.0000000000001264","Gevaert T., Montironi R., Lopez-Beltran A., Van Leenders G., Allory Y., De Ridder D., et al. Genito-urinary genomics and emerging biomarkers for immunomodulatory cancer treatment. Semin Cancer Biol. 2018;52(Pt 2):216–27. DOI: 10.1016/j.semcancer.2017.10.004","Lopez-Beltran A., Santoni M., Massari F., Ciccarese C., Tortora G., Cheng L., et al. Bladder cancer: molecular determinants of personalized therapy. Curr Drug Targets. 2015;16(2):115–24. DOI: 10.2174/1389450116666150204115756","Robertson A.G., Kim J., Al-Ahmadie H., Bellmunt J., Guo G., Cherniack A.D., et al. Comprehensive molecular characterization of muscle-invasive bladder cancer. Cell. 2017;171(3):540–56.e25. DOI: 10.1016/j.cell.2017.09.007","Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of urothelial bladder carcinoma. Nature. 2014;507(7492):315–22. DOI: 10.1038/nature12965","Roviello G., Catalano M., Nobili S., Santi R., Mini E., Nesi G. Focus on biochemical and clinical predictors of response to immune checkpoint inhibitors in metastatic urothelial carcinoma: where do we stand? Int J Mol Sci. 2020;21(21):7935. DOI: 10.3390/ijms21217935","Lemery S., Keegan P., Pazdur R. First FDA approval agnostic of cancer site — when a biomarker defines the indication. N Engl J Med. 2017;377(15):1409–12. DOI: 10.1056/NEJMp1709968","Sharma P., Shen Y., Wen S., Yamada S., Jungbluth A.A., Gnjatic S., et al. CD8 tumor-infiltrating lymphocytes are predictive of survival in muscle-invasive urothelial carcinoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(10):3967–72. DOI: 10.1073/pnas.0611618104","Vidotto T., Nersesian S., Graham C., Siemens D.R., Koti M. DNA damage repair gene mutations and their association with tumor immune regulatory gene expression in muscle invasive bladder cancer subtypes. J Immunother Cancer. 2019;7(1):148. DOI: 10.1186/s40425-019-0619-8","Mariathasan S., Turley S.J., Nickles D., Castiglioni A., Yuen K., Wang Y., et al. TGFβ attenuates tumour response to PD-L1 blockade by contributing to exclusion of T cells. Nature. 2018;554(7693):544–8. DOI: 10.1038/nature25501","Blanca A., Cheng L., Montironi R., Moch H., Massari F., Fiorentino M., et al. Mirna expression in bladder cancer and their potential role in clinical practice. Curr Drug Metab. 2017;18(8):712–22. DOI: 10.2174/1389200218666170518164507","Ciccarese C., Massari F., Blanca A., Tortora G., Montironi R., Cheng L., et al. Tp53 and its potential therapeutic role as a target in bladder cancer. Expert Opin Ther Targets. 2017;21(4):401–14. DOI: 10.1080/14728222.2017.1297798"],"dc.citation.en":["Antoni S., Ferlay J., Soerjomataram I., Znaor A., Jemal A., Bray F. Bladder cancer incidence and mortality: A global overview and recent trends. Eur Urol. 2017;71(1):96–108. DOI: 10.1016/j.eururo.2016.06.010","Polo S.H., Gonzalez del Alba A., Perez-Valderrama B., Villa Guzman J.C., Climent M.A., Lainez N., et al. Vinflunine maintenance therapy versus best supportive care after platinum combination in advanced bladder cancer: A phase II, randomized, open label, study (MAJA study, SOGUG 2011-02)—Interim analysis on safety. J Clin Oncol. 2014;32(4):359. DOI: 10.1200/jco.2014.32.4_suppl.359","Bellmunt J., Théodore C., Demkov T., Komyakov B., Sengelov L., Daugaard G., et al. Phase III trial of vinflunine plus best supportive care compared with best supportive care alone after a platinum-containing regimen in patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelial tract. J Clin Oncol. 2009;27(27):4454–61. DOI: 10.1200/JCO.2008.20.5534","Oing C., Rink M., Oechsle K., Seidel C., von Amsberg G., Bokemeyer C. Second line chemotherapy for advanced and metastatic urothelial carcinoma: vinflunine and beyond-A comprehensive review of the current literature. J Urol. 2016;195(2):254–63. DOI: 10.1016/j.juro.2015.06.115","Bellmunt J., Powles T., Vogelzang N.J. A review on the evolution of PD-1/PD-L1 immunotherapy for bladder cancer: The future is now. Cancer Treat Rev. 2017;54:58–67. DOI: 10.1016/j.ctrv.2017.01.007","Reck M., Rodríguez-Abreu D., Robinson A.G., Hui R., Csőszi T., Fülöp A., et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2016;375(19):1823–33. DOI: 10.1056/NEJMoa1606774","Bellmunt J., Mullane S.A., Werner L., Fay A.P., Callea M., Leow J.J., et al. Association of PD-L1 expression on tumor-infiltrating mononuclear cells and overall survival in patients with urothelial carcinoma. Ann Oncol. 2015;26(4):812–7. DOI: 10.1093/annonc/mdv009","Ferris R.L., Blumenschein G. Jr, Fayette J., Guigay J., Colevas A.D., Licitra L., et al. Nivolumab for recurrent squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. 2016;375(19):1856–67. DOI: 10.1056/NEJMoa1602252","Zibelman M., Ramamurthy C., Plimack E.R. Emerging role of immunotherapy in urothelial carcinoma-advanced disease. Urol Oncol. 2016;34(12):538–47. DOI: 10.1016/j.urolonc.2016.10.017","Pierantoni F., Maruzzo M., Gardi M., Bezzon E., Gardiman M.P., Porreca A., et al. Immunotherapy and urothelial carcinoma: An overview and future prospectives. Crit Rev Oncol Hematol. 2019;143:46–55. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2019.08.005","Nakanishi J., Wada Y., Matsumoto K., Azuma M., Kikuchi K., Ueda S. Overexpression of B7-H1 (PD-L1) significantly associates with tumor grade and postoperative prognosis in human urothelial cancers. Cancer Immunol Immunother. 2007;56(8):1173–82. DOI: 10.1007/s00262-006-0266-z","Inman B.A., Sebo T.J., Frigola X., Dong H., Bergstralh E.J., Frank I., et al. PD-L1 (B7-H1) expression by urothelial carcinoma of the bladder and BCG-induced granulomata: associations with localized stage progression. Cancer. 2007;109(8):1499–505. DOI: 10.1002/cncr.22588","Lopez-Beltran A., Cimadamore A., Blanca A., Massari F., Vau N., Scarpelli M., et al. Immune checkpoint inhibitors for the treatment of bladder cancer. Cancers (Basel). 2021;13(1):131. DOI: 10.3390/cancers13010131","Mahmoud A.M., Frank I., Orme J.J., Lavoie R.R., Thapa P., Costello B.A., et al. Evaluation of PD-L1 and B7-H3 expression as a predictor of response to adjuvant chemotherapy in bladder cancer. BMC Urol. 2022;22(1):90. DOI: 10.1186/s12894-022-01044-1","Samstein R.M., Lee C.H., Shoushtari A.N., Hellmann M.D., Shen R., Janjigian Y.Y., et al. Tumor mutational load predicts survival after immunotherapy across multiple cancer types. Nat Genet. 2019;51(2):202–6. DOI: 10.1038/s41588-018-0312-8","Aggen D.H., Drake C.G. Biomarkers for immunotherapy in bladder cancer: a moving target. J Immunother Cancer. 2017;5(1):94. DOI: 10.1186/s40425-017-0299-1","Alexandrov L.B., Nik-Zainal S., Wedge D.C., Aparicio S.A., Behjati S., Biankin A.V., et al. Signatures of mutational processes in human cancer. Nature. 2013;500(7463):415–21. DOI: 10.1038/nature12477","Rosenberg J.E., Hoffman-Censits J., Powles T., van der Heijden M.S., Balar A.V., Necchi A., et al. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet. 2016;387(10031):1909–20. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)00561-4","Balar A.V., Galsky M.D., Rosenberg J.E., Powles T., Petrylak D.P., Bellmunt J., et al. Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet. 2017;389(10064):67–76. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)32455-2","Powles T., Durán I., van der Heijden M.S., Loriot Y., Vogelzang N.J., De Giorgi U., et al. Atezolizumab versus chemotherapy in patients with platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (IMvigor211): a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2018;391(10122):748–57. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)33297-X","Sharma P., Callahan M.K., Bono P., Kim J., Spiliopoulou P., Calvo E., et al. Nivolumab monotherapy in recurrent metastatic urothelial carcinoma (CheckMate 032): a multicentre, open-label, two-stage, multi-arm, phase 1/2 trial. Lancet Oncol. 2016;17(11):1590–8. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30496-X","Sharma P., Retz M., Siefker-Radtke A., Baron A., Necchi A., Bedke J., et al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017;18(3):312–22. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30065-7","Ciccarese C., Iacovelli R., Bria E., Mosillo C., Bimbatti D., Fantinel E., et al. Second-line therapy for metastatic urothelial carcinoma: Defining the best treatment option among immunotherapy, chemotherapy, and antiangiogenic targeted therapies. A systematic review and meta-analysis. Semin Oncol. 2019;46(1):65–72. DOI: 10.1053/j.seminoncol.2019.01.001","Balar A.V., Castellano D., O’Donnell P.H., Grivas P., Vuky J., Powles T., et al. First-line pembrolizumab in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and unresectable or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-052): a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2017;18(11):1483–92. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30616-2","Plimack E.R., Bellmunt J., Gupta S., Berger R., Chow L.Q., Juco J., et al. Safety and activity of pembrolizumab in patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-012): a non-randomised, open-label, phase 1b study. Lancet Oncol. 2017;18(2):212–20. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30007-4","Massard C., Gordon M.S., Sharma S., Rafii S., Wainberg Z.A., Luke J., et al. Safety and efficacy of durvalumab (MEDI4736), an anti-programmed cell death ligand-1 immune checkpoint inhibitor, in patients with advanced urothelial bladder cancer. J Clin Oncol. 2016;34(26):3119–25. DOI: 10.1200/JCO.2016.67.9761","Apolo A.B., Infante J.R., Balmanoukian A., Patel M.R., Wang D., Kelly K., et al. Avelumab, an anti-programmed death-ligand 1 antibody, in patients with refractory metastatic urothelial carcinoma: results from a multicenter, phase Ib study. J Clin Oncol. 2017;35(19):2117–24. DOI: 10.1200/JCO.2016.71.6795","Bellmunt J., de Wit R., Vaughn D.J., Fradet Y., Lee J.L., Fong L., et al. Pembrolizumab as second-line therapy for advanced urothelial carcinoma. N Engl J Med. 2017;376(11):1015–26. DOI: 10.1056/NEJMoa1613683","Gaule P., Smithy J.W., Toki M., Rehman J., Patell-Socha F., Cougot D., et al. A quantitative comparison of antibodies to programmed cell death 1 ligand 1. JAMA Oncol. 2017;3(2):256–9. DOI: 10.1001/jamaoncol.2016.3015","Rijnders M., van der Veldt A.A.M., Zuiverloon T.C.M., Grünberg K., Thunnissen E., de Wit R., et al. PD-L1 antibody comparison in urothelial carcinoma. Eur Urol. 2019;75(3):538–40. DOI: 10.1016/j.eururo.2018.11.002","Hodgson A., Slodkowska E., Jungbluth A., Liu S.K., Vesprini D., Enepekides D., et al. PD-L1 immunohistochemistry assay concordance in urothelial carcinoma of the bladder and hypopharyngeal squamous cell carcinoma. Am J Surg Pathol. 2018;42(8):1059–66. DOI: 10.1097/PAS.0000000000001084","Gevaert T., Cimadamore A., Eckstein M., Scarpelli M., Lopez-Beltran A., Cheng L., et al. Predictive biomarkers for immunotherapy in the treatment of advanced urothelial carcinoma: where we stand and where we go. Future Oncol. 2019;15(19):2199–202. DOI: 10.2217/fon-2019-0217","Eckstein M., Cimadamore A., Hartmann A., Lopez-Beltran A., Cheng L., Scarpelli M., et al. PD-L1 assessment in urothelial carcinoma: a practical approach. Ann Transl Med. 2019;7(22):690. DOI: 10.21037/atm.2019.10.24","Eckstein M., Erben P., Kriegmair M.C., Worst T.S., Weiß C.A., Wirtz R.M., et al. Performance of the Food and Drug Administration/EMA-approved programmed cell death ligand-1 assays in urothelial carcinoma with emphasis on therapy stratification for first-line use of atezolizumab and pembrolizumab. Eur J Cancer. 2019;106:234–43. DOI: 10.1016/j.ejca.2018.11.007","Powles T., Walker J., Andrew Williams J., Bellmunt J. The evolving role of PD-L1 testing in patients with metastatic urothelial carcinoma. Cancer Treat Rev. 2020;82:101925. DOI: 10.1016/j.ctrv.2019.101925","Patel M.R., Ellerton J., Infante J.R., Agrawal M., Gordon M., Aljumaily R., et al. Avelumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum failure (JAVELIN Solid Tumor): pooled results from two expansion cohorts of an open-label, phase 1 trial. Lancet Oncol. 2018;19(1):51–64. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30900-2","Powles T., Park S.H., Voog E., Caserta C., Valderrama B.P., Gurney H., et al. Avelumab maintenance therapy for advanced or metastatic urothelial carcinoma. N Engl J Med. 2020;383:1218–30. DOI: 10.1056/NEJMoa2002788","Bednova O., Leyton J.V. Targeted molecular therapeutics for bladder cancer-a new option beyond the mixed fortunes of immune checkpoint inhibitors? Int J Mol Sci. 2020;21(19):7268. DOI: 10.3390/ijms21197268","Galsky M.D., Arija J.Á.A., Bamias A., Davis I.D., De Santis M., Kikuchi E., et al. Atezolizumab with or without chemotherapy in metastatic urothelial cancer (IMvigor130): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2020;395(10236):1547–57. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30230-0","Powles T., van der Heijden M.S., Castellano D., Galsky M.D., Loriot Y., Petrylak D.P., et al. Durvalumab alone and durvalumab plus tremelimumab versus chemotherapy in previously untreated patients with unresectable, locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (DANUBE): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020;21(12):1574–88. DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30541-6","Yu S.S., Ballas L.K., Skinner E.C., Dorff T.B., Sadeghi S., Quinn D.I. Immunotherapy in urothelial cancer, part 2: adjuvant, neoadjuvant, and adjunctive treatment. Clin Adv Hematol Oncol. 2017;15(7):543–51. PMID: 28749918","Massari F., Santoni M., di Nunno V., Cheng L., Lopez-Beltran A., Cimadamore A., et al. Adjuvant and neoadjuvant approaches for urothelial cancer: Updated indications and controversies. Cancer Treat Rev. 2018;68:80–85. DOI: 10.1016/j.ctrv.2018.06.002","Eggermont A.M.M., Blank C.U., Mandalà M., Long G.V., Atkinson V.G., Dalle S., et al. Adjuvant pembrolizumab versus placebo in resected stage III melanoma (EORTC 1325-MG/KEYNOTE-054): distant metastasis-free survival results from a double-blind, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(5):643–54. DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00065-6","Massari F., Di Nunno V., Cubelli M., Santoni M., Fiorentino M., Montironi R., et al. Immune checkpoint inhibitors for metastatic bladder cancer. Cancer Treat Rev. 2018;64:11–20. DOI: 10.1016/j.ctrv.2017.12.007","Rouanne M., Bajorin D.F., Hannan R., Galsky M.D., Williams S.B., Necchi A. et al. Rationale and outcomes for neoadjuvant immunotherapy in urothelial carcinoma of the bladder. Eur Urol Oncol. 2020;3(6):728–38. DOI: 10.1016/j.euo.2020.06.009","Powles T., Rodriguez-Vida A., Duran I., Crabb S.J., Van Der Heijden M.S., Font Pous A., et al. A phase II study investigating the safety and efficacy of neoadjuvant Atezolizumab in muscle invasive bladder cancer (ABACUS). J Clin Oncol. 2018;36:4506. DOI: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.4506","Necchi A., Anichini A., Raggi D., Briganti A., Massa S., Lucianò R., et al. Pembrolizumab as neoadjuvant therapy before radical cystectomy in patients with muscle-invasive urothelial bladder carcinoma (PURE-01): An open-label, single-arm, phase II study. J Clin Oncol. 2018;36:3353–60. DOI: 10.1200/JCO.18.01148","Powles T., Gschwend J.E., Loriot Y., Bellmunt J., Geczi L., Vulsteke C., et al. Phase 3 KEYNOTE-361 trial: Pembrolizumab (pembro) with or without chemotherapy versus chemotherapy alone in advanced urothelial cancer. J Clin Oncol. 2017;35:TPS4590. DOI: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.TPS4590","Kamat A.M., Bellmunt J., Choueiri T.K., Nam K., De Santis M., Dreicer R., et al. KEYNOTE-057: Phase 2 study of Pembrolizumab for patients (pts) with Bacillus Calmette Guerin (BCG)-unresponsive, high-risk non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC). J Clin Oncol. 2016;34:TPS4576. DOI: 10.1200/JCO.2019.37.7_suppl.350","Apolo A.B., Nadal R., Girardi D.M., Niglio S.A., Ley L., Cordes L.M., et al. Phase I study of cabozantinib and nivolumab alone or with ipilimumab for advanced or metastatic urothelial carcinoma and other genitourinary tumors. J Clin Oncol. 2020;38(31):3672–84. DOI: 10.1200/JCO.20.01652","Rebola J., Aguiar P., Blanca A., Montironi R., Cimadamore A., Cheng L., et al. Predicting outcomes in non-muscle invasive (Ta/T1) bladder cancer: the role of molecular grade based on luminal/basal phenotype. Virchows Arch. 2019;475(4):445–55. DOI: 10.1007/s00428-019-02593-x","Black P.C., Catherine T., Lerner S.P., McConkey D.J., Lucia M.S., Woods M., et al. Phase II trial of Atezolizumab in BCG-unresponsive nonmuscle invasive bladder cancer. J Clin Oncol. 2018;36:TPS527. DOI: 10.1200/JCO.2018.36.6_suppl.TPS527","Emens L.A., Middleton G. The interplay of immunotherapy and chemotherapy: harnessing potential synergies. Cancer Immunol Res. 2015;3(5):436–43. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0064","Correale P., Del Vecchio M.T., La Placa M., Montagnani F., Di Genova G., Savellini G.G., et al. Chemotherapeutic drugs may be used to enhance the killing efficacy of human tumor antigen peptide-specific CTLs. J Immunother. 2008;31(2):132–47. DOI: 10.1097/CJI.0b013e31815b69c8","Gómez de Liaño Lista A., van Dijk N., de Velasco Oria de Rueda G., Necchi A., Lavaud P., Morales-Barrera R., et al. Clinical outcome after progressing to frontline and second-line Anti-PD-1/PD-L1 in advanced urothelial cancer. Eur Urol. 2020;77(2):269–76. DOI: 10.1016/j.eururo.2019.10.004","Kato R., Hayashi H., Chiba Y., Miyawaki E., Shimizu J., Ozaki T., et al. Propensity score-weighted analysis of chemotherapy after PD-1 inhibitors versus chemotherapy alone in patients with non-small cell lung cancer (WJOG10217L). J Immunother Cancer. 2020;8(1):e000350. DOI: 10.1136/jitc-2019-000350","Narits J., Tamm H., Jaal J. PD-L1 induction in tumor tissue after hypofractionated thoracic radiotherapy for non-small cell lung cancer. Clin Transl Radiat Oncol. 2020;22:83–7. DOI: 10.1016/j.ctro.2020.04.003","Jamal S., Hudson M., Fifi-Mah A., Ye C. Immune-related adverse events associated with cancer immunotherapy: a review for the practicing rheumatologist. J Rheumatol. 2020;47(2):166–75. DOI: 10.3899/jrheum.190084","Pardoll D.M. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252–64. DOI: 10.1038/nrc3239","Sweis R.F., Spranger S., Bao R., Paner G.P., Stadler W.M., Steinberg G., et al. Molecular drivers of the non-T-cell-inflamed tumor microenvironment in urothelial bladder cancer. Cancer Immunol Res. 2016;4(7):563–8. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0274","Sharma P., Siefker-Radtke A., de Braud F., Basso U., Calvo E., Bono P., et al. Nivolumab alone and with ipilimumab in previously treated metastatic urothelial carcinoma: CheckMate 032 nivolumab 1 mg/kg plus ipilimumab 3 mg/kg expansion cohort results. J Clin Oncol. 2019;37(19):1608–16. DOI: 10.1200/JCO.19.00538","Galsky M.D., Wang H., Hahn N.M., Twardowski P., Pal S.K., Albany C., et al. Phase 2 Trial of gemcitabine, cisplatin, plus ipilimumab in patients with metastatic urothelial cancer and impact of DNA damage response gene mutations on outcomes. Eur Urol. 2018;73(5):751–9. DOI: 10.1016/j.eururo.2017.12.001","Allard D., Chrobak P., Allard B., Messaoudi N., Stagg J. Targeting the CD73-adenosine axis in immuno-oncology. Immunol Lett. 2019;205:31–9. DOI: 10.1016/j.imlet.2018.05.001","Botticelli A., Onesti C.E., Zizzari I., Cerbelli B., Sciattella P., Occhipinti M., et al. The sexist behaviour of immune checkpoint inhibitors in cancer therapy? Oncotarget. 2017;8(59):99336–46. DOI: 10.18632/oncotarget.22242","Faraj S.F., Munari E., Guner G., Taube J., Anders R., Hicks J., et al. Assessment of tumoral PD-L1 expression and intratumoral CD8+ T cells in urothelial carcinoma. Urology. 2015;85(3):703.e1–6. DOI: 10.1016/j.urology.2014.10.020","Cimadamore A., Scarpelli M., Santoni M., Massari F., Tartari F., Cerqueti R., et al. Genitourinary tumors: update on molecular biomarkers for diagnosis, prognosis and prediction of response to therapy. Curr Drug Metab. 2019;20(4):305–12. DOI: 10.2174/1389200220666190225124352","Reis H., Serrette R., Posada J., Lu V., Chen Y.B., Gopalan A., et al. PD-L1 Expression in urothelial carcinoma with predominant or pure variant histology: concordance among 3 commonly used and commercially available antibodies. Am J Surg Pathol. 2019;43(7):920–7. DOI: 10.1097/PAS.0000000000001264","Gevaert T., Montironi R., Lopez-Beltran A., Van Leenders G., Allory Y., De Ridder D., et al. Genito-urinary genomics and emerging biomarkers for immunomodulatory cancer treatment. Semin Cancer Biol. 2018;52(Pt 2):216–27. DOI: 10.1016/j.semcancer.2017.10.004","Lopez-Beltran A., Santoni M., Massari F., Ciccarese C., Tortora G., Cheng L., et al. Bladder cancer: molecular determinants of personalized therapy. Curr Drug Targets. 2015;16(2):115–24. DOI: 10.2174/1389450116666150204115756","Robertson A.G., Kim J., Al-Ahmadie H., Bellmunt J., Guo G., Cherniack A.D., et al. Comprehensive molecular characterization of muscle-invasive bladder cancer. Cell. 2017;171(3):540–56.e25. DOI: 10.1016/j.cell.2017.09.007","Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of urothelial bladder carcinoma. Nature. 2014;507(7492):315–22. DOI: 10.1038/nature12965","Roviello G., Catalano M., Nobili S., Santi R., Mini E., Nesi G. Focus on biochemical and clinical predictors of response to immune checkpoint inhibitors in metastatic urothelial carcinoma: where do we stand? Int J Mol Sci. 2020;21(21):7935. DOI: 10.3390/ijms21217935","Lemery S., Keegan P., Pazdur R. First FDA approval agnostic of cancer site — when a biomarker defines the indication. N Engl J Med. 2017;377(15):1409–12. DOI: 10.1056/NEJMp1709968","Sharma P., Shen Y., Wen S., Yamada S., Jungbluth A.A., Gnjatic S., et al. CD8 tumor-infiltrating lymphocytes are predictive of survival in muscle-invasive urothelial carcinoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(10):3967–72. DOI: 10.1073/pnas.0611618104","Vidotto T., Nersesian S., Graham C., Siemens D.R., Koti M. DNA damage repair gene mutations and their association with tumor immune regulatory gene expression in muscle invasive bladder cancer subtypes. J Immunother Cancer. 2019;7(1):148. DOI: 10.1186/s40425-019-0619-8","Mariathasan S., Turley S.J., Nickles D., Castiglioni A., Yuen K., Wang Y., et al. TGFβ attenuates tumour response to PD-L1 blockade by contributing to exclusion of T cells. Nature. 2018;554(7693):544–8. DOI: 10.1038/nature25501","Blanca A., Cheng L., Montironi R., Moch H., Massari F., Fiorentino M., et al. Mirna expression in bladder cancer and their potential role in clinical practice. Curr Drug Metab. 2017;18(8):712–22. DOI: 10.2174/1389200218666170518164507","Ciccarese C., Massari F., Blanca A., Tortora G., Montironi R., Cheng L., et al. Tp53 and its potential therapeutic role as a target in bladder cancer. Expert Opin Ther Targets. 2017;21(4):401–14. DOI: 10.1080/14728222.2017.1297798"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/7851"],"dc.date.accessioned_dt":"2023-10-13T09:58:59Z","dc.date.accessioned":["2023-10-13T09:58:59Z"],"dc.date.available":["2023-10-13T09:58:59Z"],"publication_grp":["123456789/7851"],"bi_4_dis_filter":["chemotherapy\n|||\nchemotherapy","авелумаб\n|||\nавелумаб","bladder cancer\n|||\nbladder cancer","рак мочевого пузыря\n|||\nрак мочевого пузыря","avelumab\n|||\navelumab","nivolumab\n|||\nnivolumab","atezolizumab\n|||\natezolizumab","immune checkpoint inhibitors\n|||\nimmune checkpoint inhibitors","ингибиторы иммунных контрольных точек\n|||\nингибиторы иммунных контрольных точек","ниволумаб\n|||\nниволумаб","durvalumab\n|||\ndurvalumab","pembrolizumab\n|||\npembrolizumab","атезолизумаб\n|||\nатезолизумаб","уротелиальная карцинома\n|||\nуротелиальная карцинома","химиотерапия\n|||\nхимиотерапия","urothelial carcinoma\n|||\nurothelial carcinoma","пембролизумаб\n|||\nпембролизумаб","cisplatin\n|||\ncisplatin","дурвалумаб\n|||\nдурвалумаб","цисплатин\n|||\nцисплатин"],"bi_4_dis_partial":["цисплатин","авелумаб","nivolumab","avelumab","уротелиальная карцинома","дурвалумаб","химиотерапия","atezolizumab","immune checkpoint inhibitors","chemotherapy","рак мочевого пузыря","pembrolizumab","durvalumab","ингибиторы иммунных контрольных точек","urothelial carcinoma","атезолизумаб","bladder cancer","cisplatin","пембролизумаб","ниволумаб"],"bi_4_dis_value_filter":["цисплатин","авелумаб","nivolumab","avelumab","уротелиальная карцинома","дурвалумаб","химиотерапия","atezolizumab","immune checkpoint inhibitors","chemotherapy","рак мочевого пузыря","pembrolizumab","durvalumab","ингибиторы иммунных контрольных точек","urothelial carcinoma","атезолизумаб","bladder cancer","cisplatin","пембролизумаб","ниволумаб"],"bi_sort_1_sort":"immune checkpoint inhibitors in urothelial carcinoma (literature review)","bi_sort_3_sort":"2023-10-13T09:58:59Z","read":["g0"],"_version_":1779633896657256448},{"SolrIndexer.lastIndexed":"2025-07-09T13:59:05.805Z","search.uniqueid":"2-8051","search.resourcetype":2,"search.resourceid":8051,"handle":"123456789/8940","location":["m195","l687"],"location.comm":["195"],"location.coll":["687"],"withdrawn":"false","discoverable":"true","dc.doi":["10.24060/2076-3093-2024-14-3-264-274"],"dc.abstract":["Renal cell carcinoma (RCC) has previously been considered as a single disease. However, it is currently characterized as a heterogeneous group of tumors that differ in histological features, genetic abnormalities, and variable clinical course. In normal cells, energy is produced by the cleavage of chemical bonds in nutrients through the oxidation of fats, proteins, or carbohydrates. Mutational alterations in genes associated with RCC, including VHL, FLCN, PTEN and SDH, lead to abnormal cellular adaptation to changes in oxygen status, iron metabolism and nutrients. The present paper reviews the known genetic abnormalities observed in RCC and their impact on metabolic alterations. Understanding the genetic and metabolic mechanisms underlying RCC is crucial for the development of effective therapies. Targeting specific genetic abnormalities or metabolic pathways represents a promising approach to the RCC treatment. In addition, studies into the metabolic basis of RCC contribute to the development of new biomarkers for early diagnosis and monitoring of the disease. Moreover, investigating the role of VHL, FLCN, PTEN, and SDH genes in the development of RCC provides valuable information on the molecular mechanisms behind the disease. As a result, it may lead to the development of new treatment strategies aimed at restoring the normal function of these genes or compensating for their abnormalities. Overall, an integrated approach to the study of RCC that considers genetic, metabolic, and clinical aspects will ensure that more effective treatments are developed and prognosis for patients with this disease are improved.
","Ранее предполагалось, что почечноклеточный рак (ПКР) представляет собой единое заболевание. Однако на данный момент ПКР характеризуется как гетерогенная группа опухолей, различающихся по гистологическим особенностям, генетическим аномалиям и вариативному клиническому течению. В нормальных клетках энергия вырабатывается в результате расщепления химических связей в питательных веществах посредством окисления жиров, белков или углеводов. Мутационные изменения в генах, ассоциированных с ПКР, таких как VHL, FLCN, PTEN и SDH, приводят к нарушению клеточной адаптации и изменениям в кислородном статусе, железном обмене и питательных веществах. В данном обзоре представлены известные генетические аномалии, наблюдаемые при ПКР, и их влияние на метаболические перестройки. Понимание генетических и метаболических механизмов, лежащих в основе ПКР, имеет решающее значение для разработки эффективных методов лечения. Таргетная терапия, направленная на конкретные генетические аномалии или метаболические пути, может представлять собой перспективный подход к лечению ПКР. Кроме того, изучение метаболических основ ПКР может также привести к разработке новых биомаркеров для ранней диагностики и мониторинга заболевания. Также исследование роли генов VHL, FLCN, PTEN и SDH в развитии ПКР может предоставить ценную информацию о молекулярных механизмах, лежащих в основе этого заболевания. Это может привести к разработке новых стратегий лечения, направленных на восстановление нормальной функции этих генов или компенсацию их нарушений. В целом комплексный подход к изучению ПКР, включающий генетические, метаболические и клинические аспекты, может привести к разработке более эффективных методов лечения и улучшению прогноза для пациентов с этим заболеванием.
"],"dc.abstract.en":["Renal cell carcinoma (RCC) has previously been considered as a single disease. However, it is currently characterized as a heterogeneous group of tumors that differ in histological features, genetic abnormalities, and variable clinical course. In normal cells, energy is produced by the cleavage of chemical bonds in nutrients through the oxidation of fats, proteins, or carbohydrates. Mutational alterations in genes associated with RCC, including VHL, FLCN, PTEN and SDH, lead to abnormal cellular adaptation to changes in oxygen status, iron metabolism and nutrients. The present paper reviews the known genetic abnormalities observed in RCC and their impact on metabolic alterations. Understanding the genetic and metabolic mechanisms underlying RCC is crucial for the development of effective therapies. Targeting specific genetic abnormalities or metabolic pathways represents a promising approach to the RCC treatment. In addition, studies into the metabolic basis of RCC contribute to the development of new biomarkers for early diagnosis and monitoring of the disease. Moreover, investigating the role of VHL, FLCN, PTEN, and SDH genes in the development of RCC provides valuable information on the molecular mechanisms behind the disease. As a result, it may lead to the development of new treatment strategies aimed at restoring the normal function of these genes or compensating for their abnormalities. Overall, an integrated approach to the study of RCC that considers genetic, metabolic, and clinical aspects will ensure that more effective treatments are developed and prognosis for patients with this disease are improved.
"],"subject":["renal cell carcinoma","metabolic basis","metabolic reprogramming","Warburg effect","targeted therapy","genetic variation","hereditary neoplasms","почечно-клеточный рак","метаболические основы","метаболическое перепрограммирование","эффект Варбурга","таргетная терапия","генетическая изменчивость","наследственные новообразования"],"subject_keyword":["renal cell carcinoma","renal cell carcinoma","metabolic basis","metabolic basis","metabolic reprogramming","metabolic reprogramming","Warburg effect","Warburg effect","targeted therapy","targeted therapy","genetic variation","genetic variation","hereditary neoplasms","hereditary neoplasms","почечно-клеточный рак","почечно-клеточный рак","метаболические основы","метаболические основы","метаболическое перепрограммирование","метаболическое перепрограммирование","эффект Варбурга","эффект Варбурга","таргетная терапия","таргетная терапия","генетическая изменчивость","генетическая изменчивость","наследственные новообразования","наследственные новообразования"],"subject_ac":["renal cell carcinoma\n|||\nrenal cell carcinoma","metabolic basis\n|||\nmetabolic basis","metabolic reprogramming\n|||\nmetabolic reprogramming","warburg effect\n|||\nWarburg effect","targeted therapy\n|||\ntargeted therapy","genetic variation\n|||\ngenetic variation","hereditary neoplasms\n|||\nhereditary neoplasms","почечно-клеточный рак\n|||\nпочечно-клеточный рак","метаболические основы\n|||\nметаболические основы","метаболическое перепрограммирование\n|||\nметаболическое перепрограммирование","эффект варбурга\n|||\nэффект Варбурга","таргетная терапия\n|||\nтаргетная терапия","генетическая изменчивость\n|||\nгенетическая изменчивость","наследственные новообразования\n|||\nнаследственные новообразования"],"subject_tax_0_filter":["renal cell carcinoma\n|||\nrenal cell carcinoma","metabolic basis\n|||\nmetabolic basis","metabolic reprogramming\n|||\nmetabolic reprogramming","warburg effect\n|||\nWarburg effect","targeted therapy\n|||\ntargeted therapy","genetic variation\n|||\ngenetic variation","hereditary neoplasms\n|||\nhereditary neoplasms","почечно-клеточный рак\n|||\nпочечно-клеточный рак","метаболические основы\n|||\nметаболические основы","метаболическое перепрограммирование\n|||\nметаболическое перепрограммирование","эффект варбурга\n|||\nэффект Варбурга","таргетная терапия\n|||\nтаргетная терапия","генетическая изменчивость\n|||\nгенетическая изменчивость","наследственные новообразования\n|||\nнаследственные новообразования"],"subject_filter":["renal cell carcinoma\n|||\nrenal cell carcinoma","metabolic basis\n|||\nmetabolic basis","metabolic reprogramming\n|||\nmetabolic reprogramming","warburg effect\n|||\nWarburg effect","targeted therapy\n|||\ntargeted therapy","genetic variation\n|||\ngenetic variation","hereditary neoplasms\n|||\nhereditary neoplasms","почечно-клеточный рак\n|||\nпочечно-клеточный рак","метаболические основы\n|||\nметаболические основы","метаболическое перепрограммирование\n|||\nметаболическое перепрограммирование","эффект варбурга\n|||\nэффект Варбурга","таргетная терапия\n|||\nтаргетная терапия","генетическая изменчивость\n|||\nгенетическая изменчивость","наследственные новообразования\n|||\nнаследственные новообразования"],"dc.subject_mlt":["renal cell carcinoma","metabolic basis","metabolic reprogramming","Warburg effect","targeted therapy","genetic variation","hereditary neoplasms","почечно-клеточный рак","метаболические основы","метаболическое перепрограммирование","эффект Варбурга","таргетная терапия","генетическая изменчивость","наследственные новообразования"],"dc.subject":["renal cell carcinoma","metabolic basis","metabolic reprogramming","Warburg effect","targeted therapy","genetic variation","hereditary neoplasms","почечно-клеточный рак","метаболические основы","метаболическое перепрограммирование","эффект Варбурга","таргетная терапия","генетическая изменчивость","наследственные новообразования"],"dc.subject.en":["renal cell carcinoma","metabolic basis","metabolic reprogramming","Warburg effect","targeted therapy","genetic variation","hereditary neoplasms"],"title":["Genetic Variation and Metabolic Basis of Kidney Cancer: New Opportunities for Targeted Therapy","Генетические изменения и метаболические основы рака почки: новые возможности для таргетной терапии"],"title_keyword":["Genetic Variation and Metabolic Basis of Kidney Cancer: New Opportunities for Targeted Therapy","Генетические изменения и метаболические основы рака почки: новые возможности для таргетной терапии"],"title_ac":["genetic variation and metabolic basis of kidney cancer: new opportunities for targeted therapy\n|||\nGenetic Variation and Metabolic Basis of Kidney Cancer: New Opportunities for Targeted Therapy","генетические изменения и метаболические основы рака почки: новые возможности для таргетной терапии\n|||\nГенетические изменения и метаболические основы рака почки: новые возможности для таргетной терапии"],"dc.title_sort":"Genetic Variation and Metabolic Basis of Kidney Cancer: New Opportunities for Targeted Therapy","dc.title_hl":["Genetic Variation and Metabolic Basis of Kidney Cancer: New Opportunities for Targeted Therapy","Генетические изменения и метаболические основы рака почки: новые возможности для таргетной терапии"],"dc.title_mlt":["Genetic Variation and Metabolic Basis of Kidney Cancer: New Opportunities for Targeted Therapy","Генетические изменения и метаболические основы рака почки: новые возможности для таргетной терапии"],"dc.title":["Genetic Variation and Metabolic Basis of Kidney Cancer: New Opportunities for Targeted Therapy","Генетические изменения и метаболические основы рака почки: новые возможности для таргетной терапии"],"dc.title_stored":["Genetic Variation and Metabolic Basis of Kidney Cancer: New Opportunities for Targeted Therapy\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nen","Генетические изменения и метаболические основы рака почки: новые возможности для таргетной терапии\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nru"],"dc.title.en":["Genetic Variation and Metabolic Basis of Kidney Cancer: New Opportunities for Targeted Therapy"],"dc.abstract.ru":["Ранее предполагалось, что почечноклеточный рак (ПКР) представляет собой единое заболевание. Однако на данный момент ПКР характеризуется как гетерогенная группа опухолей, различающихся по гистологическим особенностям, генетическим аномалиям и вариативному клиническому течению. В нормальных клетках энергия вырабатывается в результате расщепления химических связей в питательных веществах посредством окисления жиров, белков или углеводов. Мутационные изменения в генах, ассоциированных с ПКР, таких как VHL, FLCN, PTEN и SDH, приводят к нарушению клеточной адаптации и изменениям в кислородном статусе, железном обмене и питательных веществах. В данном обзоре представлены известные генетические аномалии, наблюдаемые при ПКР, и их влияние на метаболические перестройки. Понимание генетических и метаболических механизмов, лежащих в основе ПКР, имеет решающее значение для разработки эффективных методов лечения. Таргетная терапия, направленная на конкретные генетические аномалии или метаболические пути, может представлять собой перспективный подход к лечению ПКР. Кроме того, изучение метаболических основ ПКР может также привести к разработке новых биомаркеров для ранней диагностики и мониторинга заболевания. Также исследование роли генов VHL, FLCN, PTEN и SDH в развитии ПКР может предоставить ценную информацию о молекулярных механизмах, лежащих в основе этого заболевания. Это может привести к разработке новых стратегий лечения, направленных на восстановление нормальной функции этих генов или компенсацию их нарушений. В целом комплексный подход к изучению ПКР, включающий генетические, метаболические и клинические аспекты, может привести к разработке более эффективных методов лечения и улучшению прогноза для пациентов с этим заболеванием.
"],"dc.fullHTML":["ВВЕДЕНИЕ
По данным глобальной статистики, в мире ежегодно регистрируется около 403,3 тыс. новых случаев почечно-клеточного рака (ПКР), а также 175,1 тыс. смертей, связанных с этим заболеванием. В 2022 году в Российской Федерации было выявлено 625 тыс. новых случаев злокачественных новообразований. Показатель заболеваемости ПКР составляет 135,5 на 100 тыс. населения, что делает его одной из наиболее актуальных проблем в современной онкологии [1].
На настоящий момент этиология ПКР остается не изученной в полной мере. Доказаны факторы риска, влияющие на развитие заболевания, к которым относятся избыточная масса тела, курение и артериальная гипертензия [2]. В 1997 году с внедрением Гейдельбергской классификации была выведена корреляционная зависимость между генетическими и гистопатологическими изменениями при почечно-клеточном раке [3] Изучение наследственных синдромов ПКР позволило выявить более 17 различных генов, способных вызывать данное заболевание [3].
Рак паренхимы почки (почечно-клеточный рак) — группа злокачественных заболеваний, состоящая из различных типов рака, для которых характерна различная патоморфологическая картина, вариабельное клиническое течение, а также генетические изменения и индивидуальная реакция на терапию. Исторически считалось, что ПКР представляет собой единое заболевание, однако РП представляет гетерогенную группу опухолей эпителия почечных канальцев, которая включает различные гистогенетические варианты спорадических (97–98 %) и наследственных (2–3 %) злокачественных новообразований [4]. Мутации генов, связанных с РП, таких как VHL, FLCN, PTEN или SDH, приводят к нарушению энергетического обмена и влияют на метаболические пути в клетке. Идентификация генетических основ РП и их влияния на метаболические процессы расширила наше понимание о биологии этого вида онкологического заболевания, позволив разработать новые методы таргетного лечения.
Семейный светлоклеточный ПКР. Синдром Хиппеля — Линдау
Синдром Хиппеля — Линдау представляет собой аутосомно-доминантное онкологическое заболевание. Генетическая мутация гена VHL является основной причиной развития этого синдрома [5]. Пациенты с дефектом гена имеют повышенный риск развития светлоклеточного почечно-клеточного рака (сПКР), который может характеризоваться рецидивами, двусторонней локализацией, а также мультифокальностью. Активное наблюдение за небольшими опухолями почек является терапевтическим основным подходом к пациентам с сПКР, ассоциированным с мутацией VHL-гена, до тех пор, пока самая крупная опухоль не достигнет размера 3 см. После достижения этого размера рекомендуется нефросберегающая операция для предотвращения дальнейшего роста опухоли и сохранения функции почек.
Внутриклеточные механизмы чувствительности к кислороду и онкогенез
Клеточные структуры получают силу, разрывая химические соединения в питательных элементах, включая жиры, белки и углеводы, в механизме их окислительного процесса. Эта мощность трансформируется в богатые энергией фосфатные связи аденозинтрифосфата (АТФ), который затем используется для всех клеточных функций. Глюкоза сначала превращается в пировиноградную кислоту (ПВК) в ходе гликолиза, при этом образуются две молекулы никотинамидадениндинуклеотида (НАД). ПВК может быть восстановлена до лактата через бескислородный гликолиз или преобразована в ацетил-КоА при аэробном окислении. Ацетил-КоА также образуется в результате окисления жирных кислот и определенных аминокислот и затем окисляется в энергетических станциях клетки через цикл Кребса, что приводит к окислительной фосфорилизации. Конечными продуктами полного окисления глюкозы в результате окислительной фосфорилизации являются вода и углекислый газ. В условиях гипоксии нормальные биологические единицы переключаются на бескислородный гликолиз для производства АТФ, что сопровождается восстановлением пировиноградной кислоты до лактата. Энергетический выход бескислородного гликолиза составляет всего лишь две молекулы АТФ на каждую молекулу глюкозы, в то время как полное аэробное окисление глюкозы до углекислого газа посредством окислительной фосфорилизации приводит к образованию 36 молекул АТФ [6].
Клетки сПКР метаболизируют глюкозу путем анаэробного гликолиза даже в присутствии достаточного количества кислорода. Таким образом, при физиологическом уровне кислорода происходит активация путей реагирования на гипоксию. Эта «псевдогипоксия» при сПКР приводит ко многим изменениям в нормальном клеточном гомеостазе и метаболизме [7][8].
Факторы, индуцируемые гипоксией (HIF), играют ключевую роль в молекулярных процессах, поддерживающих кислородный баланс, выступая основными регуляторами адаптивного ответа на дефицит кислорода. Существенным приспособлением к продолжительному кислородному голоданию является подавление дыхания в митохондриях и стимуляция гликолиза. HIF активирует ряд генов, запускающих митофагию и подавляющих регуляторы биогенеза митохондрий [8][9].
HIF представляет собой двухкомпонентный элемент, связывающий ДНК, который включает в себя компоненты HIF-α и HIF-β. Компонент HIF-α описывается как нестабильный, тогда как HIF-β постоянно присутствует и также известен как ядерный транслокатор арилуглеводородных рецепторов (ARNT). В условиях нормального кислородного уровня HIF-α содержится в небольшом количестве в клеточной матрице, но при дефиците кислорода ее уровень значительно возрастает, и она перемещается в ядерную область клетки [10][11].
Управление, зависящее от кислорода, компонентом HIF-α происходит на уровне после транскрипции и осуществляется семейством ферментов, зависящих от кислорода (HIF-гидроксилазы), которое включает три фермента-гидроксилазы пролина (PHD1, 2, 3) и аспарагин-гидроксилазу — элемент, подавляющий HIF (FIH). В условиях нормального содержания кислорода фермент, гидроксилирующий пролин, модифицирует HIF. Продукт гена VHL — pVHL является частью многокомпонентного комплекса, который выполняет роль комплекса, добавляющего убиквитин, направляя HIF на последующее разрушение в протеасоме. Кроме того, pVHL может ингибировать HIF, привлекая ингибирующие белки, которые препятствуют активации генов-мишеней на уровне транскрипции.
Реакция гидроксильного модифицирования происходит с участием железосодержащих ионов (Fe2+), кислородных молекул и альфа-кетоглутарата. При изменении любого из этих компонентов реакция гидроксильного модифицирования становится невозможной, что приводит к остановке связывания HIF-α с VHL и, соответственно, к повышению уровня белка HIF-α.
При гипоксии HIF-гидроксилазы утрачивают свою функцию, что способствует укреплению компонентов HIF-α и формированию стабильных двукомпонентных комплексов HIF через соединение с HIF-1β в ядре клетки. На сегодняшний день известны две основные изоформы с активностью на уровне транскрипции (HIF1 и HIF2), которые содержат либо элемент HIF-1α, либо HIF-2α. Этот димерный комплекс связывается с чувствительным к гипоксии усиленным доменом элемента генов-мишеней, таких как гемоксигеназа первой формы, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), а также переносчики глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4). Следовательно, нарушение регуляции генов-мишеней HIF является характерной чертой pVHL-дефектных опухолей [12–16].
Мутации в генах, метаболическое перепрограммирование
В своих исследованиях Варбург обнаружил, что в срезах раковых опухолей происходит повышенное потребление глюкозы и образование лактата. Аэробный гликолиз характерен для опухолевых клеток на самых ранних стадиях канцерогенеза. Опухолевые клетки сПКР утрачивают способность к восприятию кислорода, зависящую от VHL, что вызывает стабилизацию HIF-α и приводит к метаболической перестройке. Исследования показали, что в клетках сПКР наблюдается усиленная экспрессия GLUT1, гексокиназы, лактатдегидрогеназы А, а также повышенные уровни метаболитов гликолиза. Это согласуется с увеличенным потреблением глюкозы и переходом на аэробный гликолиз [17][18].
Анализ метаболитов цикла Кребса выявил снижение концентраций фумарата и яблочной кислоты. Также в это время происходит увеличение количества сукцината, изоцитрата и цитрата [12][18][19]. Эти результаты соответствуют процессу восстановительного карбоксилирования, который наблюдается в клеточных линиях и ксенотрансплантатах сПКР с дефектом VHL. Частичное обращение цикла Кребса приводит к преобразованию α-кетоглутарата в цитрат [20][21]. Восстановительное карбоксилирование может обеспечить необходимое количество цитрата для поддержания усиленного синтеза жирных кислот, характерного для опухолей сПКР [17][21].
Опухоли сПКР демонстрируют усиленную продукцию сахаров рибозы, необходимых для процессов репликации ДНК, а также NADPH-оксидазы, которая играет ключевую роль в поддержании оптимального уровня восстановительного карбоксилирования изоцитрата и сохранении пула восстановленного глутатиона [12][22].
Метаболический сдвиг при сПКР можно оценить in vivo с помощью ПЭТ-визуализации для оценки поглощения 18F-фтордезоксиглюкозы (18F-FDG). 18F-FDG-ПЭТ может оценить метастатическое заболевание и количественно оценить эффект терапии, направленной на метаболизм глюкозы. Недавнее исследование визуализации, где пациентам со cПКР вводили [U-13C] глюкозу, продемонстрировало, что 13C-маркировка гликолитических промежуточных продуктов в опухолях была усилена, тогда как компоненты ЦТК значительно снижали 13C-маркировку, что согласуется с аэробным гликолизом и эффектом Варбурга [23].
Хотя усиление регуляции пути VHL/HIF занимает центральное место в метаболическом перепрограммировании опухолей сПКР, другие метаболические изменения также играют важную роль. В клетках ПКР также наблюдались частые мутации генов сигнальных путей Ras-PI3K-Akt-mTOR (включая PTEN, mTOR и PIK3CA) [24]. Активация mTOR часто влияет на процесс метаболического перепрограммирования в ПКР. Недавний мультирегиональный анализ первичных опухолей сПКР с использованием МРТ на основе количественной оценки накопления липидов продемонстрировал неоднородность жировой фракции в некоторых опухолях сПКР [25]. Комплексная оценка внутриопухолевой гетерогенности первичных и метастатических опухолей у 100 пациентов с метастатическим сПКР показала, что места метастазирования характеризуются значительно меньшей гетерогенностью, чем первичные опухоли [26]. Если также будет обнаружено, что метастатические опухоли имеют однородный метаболический профиль, это может дать уникальную информацию о наиболее важных метаболических путях, на которые следует воздействовать при этом заболевании.
Таргетное метаболическое перепрограммирование при сПКР
Понимание метаболической основы пути VHL/HIF заложило фундамент для разработки таргетных подходов терапии. Эти методы лечения включают нейтрализующее антитело против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), бевацизумаб, который непосредственно воздействует на VEGF, тем самым подавляя рост опухоли. Кроме того, используются препараты на основе ингибиторов тирозинкиназы VEGF, такие как пазопаниб, акситиниб, ленватиниб и кабозантиниб [27]. Использование данных лекарственных средств для селективного метаболического перепрограммирования связано с увеличением выживаемости, безрецидивного прогрессирования, а также с длительным стабильным течением заболевания.
Наследственный папиллярный ПКР I типа: ген MET
Наследственная папиллярная карцинома I типа (HPRC) представляет собой генетическое заболевание, передающееся по аутосомно-доминантному типу наследования, и характеризуется возникновением двустороннего мультифокального папиллярного рака почки (пПКР) 1-го типа. Основной причиной развития этой формы наследственной карциномы являются мутации в протоонкогене МЕТ, который играет ключевую роль в регуляции клеточного роста и пролиферации. Средний возраст на момент постановки диагноза у пациентов ПКР составляет 57 лет. Для ПКР I типа характерна способность метастазировать, однако их рост, как правило, медленный. Ведение пациентов с ПКР I типа предполагает активное наблюдение до тех пор, пока самая крупная опухоль не достигнет порога в 2–3 см, и в это время чаще всего рекомендуется хирургическое вмешательство [28].
Мутации в гене МЕТ, характерные для ПКР I типа, приводят к конститутивной активации цитоплазматического домена рецептора, что, в свою очередь, стимулирует деление клеток и способствует развитию злокачественного процесса. Опухоли ПКР I типа обычно характеризуются трисомией хромосомы 7. Дупликация хромосомы 7, несущей мутантный аллель MET, была продемонстрирована в опухолях ПКР I типа, что, по прогнозам, дает раковым клеткам преимущество в росте [29].
Наследственный папиллярный ПКР I типа: сигнальный путь
По оси HGF-MET осуществляется передача сигналов факторов роста, питательных веществ и цитокинов, которые являются критически важными для клеточной пролиферации, подвижности, дифференцировки и морфогенеза во время нормального эмбриогенеза и развития.
Связывание рецептора фактора роста гепатоцитов (HGF) с рецептором MET приводит к димеризации последнего и фосфорилированию ключевых внутриклеточных тирозиновых остатков. Это, в свою очередь, приводит к рекрутированию белков-адаптеров, которые служат в качестве стыковочных платформ для множества сигнальных преобразователей, что активирует нисходящие сигнальные каскады и запускает сложный процесс передачи сигналов внутри клетки, включая PI3K-AKT, RAS-RAF-MEK1/2-ERK1/2, JNKs, STAT3 и NF-κB. Из-за активации мутаций MET зародышевой линии происходит нерегулируемая передача сигналов в клетках почки с ПКР I типа, что приводит к неадекватной усиленной регуляции сигнальных путей, способствующих развитию рака, управляющих пролиферацией, подвижностью и выживанием опухолевых клеток.
Наследственный папиллярный ПКР I типа: терапевтические подходы
Предполагается, что агенты, нацеленные на тирозинкиназный (TK) домен MET, потенциально эффективны при лечении ПКР. У пациентов с ПКР I типа было проведено клиническое исследование II фазы с применением форетиниба, являющегося двойным ингибитором киназы, который воздействует на рецепторы MET и VEGF. У 50 % пациентов с мутацией MET зародышевой линии был частичный ответ, а у остальных 50 % заболевание было стабильным. У одного из 5 пациентов с соматическими мутациями MET был частичный ответ, и ответ не наблюдался у пациентов с усилением MET [30].
В последующем клиническом исследовании II фазы лечение кризотинибом, низкомолекулярным ингибитором ТК домена MET, вызвало частичный ответ у 50 % пациентов с мутациями MET [31]. В исследовании с участием другого низкомолекулярного ингибитора MET TK, саволитиниба, у 18 % пациентов с пПКР, вызванным MET, имели частичный ответ [32].
ПКР Берта — Хогга — Дьюба: обнаружение питательных веществ FLCN. Синдром Берта — Хогга — Дьюба
Синдром БХД представляет собой онкологический синдром, передающийся по аутосомно-доминантному типу наследования, который характеризуется повышенным риском развития доброкачественных опухолей кожи (фиброфолликуломов), кист легких (часто сопровождающихся пневмотораксом) и опухолей почек. Кожные фиброфолликуломы обнаруживаются более чем у 85 % людей, страдающих синдромом БХД, достигших возраста 25 лет и старше, а легочные кисты, ассоциированные с БХД, встречаются у 70–84 % пораженных пациентов [33][34]. Члены семьи с синдромом БХД имеют в 7 раз повышенный риск развития опухолей почек [33]. У опухолей почек, ассоциированных с БХД, имеются различные гистологические картины, и обнаруживаются они у до трети пораженных лиц. Это могут быть гибридные онкоцитарные опухоли (50 %) с характеристиками хромофобного ПКР и онкоцитомы, а также хромофобные ПКР (34 %) и сПКР (9 %) [35].
При опухолях почек, ассоциированных с БХД синдромом, проводится активное наблюдение, аналогично случаю ПКР с синдромом Хиппеля — Линдау, пока самая крупная опухоль не достигнет размера 3 см, после чего рекомендуется нефронсберегающая операция [36]. Приоритетной задачей является сохранение максимальной функции почек, поскольку пациенты с БХД подвержены риску развития двусторонних мультифокальных опухолей почек, что требует тщательного подхода к лечению.
Синдром Берта — Хогга — Дьюба: ген FLCN
Анализ генетических связей в семьях с БХД локализовал ген данного синдрома на хромосоме 17p11. У пораженных лиц были обнаружены мутации зародышевой линии в новом гене фолликулина (FLCN) [37].
Инсерция/делеция, точечная нонсенс-мутация, место сращивания и миссенс-мутации, а также частичные делеции были идентифицированы во всем кодирующем участке FLCN. FLCN является геном — супрессором опухоли, согласующимся с двухударной моделью онкогенеза Кнудсона [38]. Опухолевая линия клеток UOK257, созданная из опухолевого материала пациента с БХД, является онкогенной у мышей с ослабленным иммунитетом. При восстановлении экспрессии FLCN опухолевая линия клеток теряет свою онкогенность [39].
FLCN: регулятор активации mTOR
Ранние исследования, направленные на изучение функции FLCN, выявили, что биаллельная инактивация FLCN в опухоли приводит к активации сигнального пути АКТ-mTOR, как и при других типах ПКР. Биохимический анализ поликистозных почек и кистозных опухолей, развившихся у мышей с направленной инактивацией FLCN, продемонстрировал активацию mTORC1. Опухоли почек, развившиеся у гетерозиготных мышей FLCN после потери аллеля FLCN дикого типа, проявляли повышенную активность как mTORC1, так и mTORC2, а также AKT [40]. Взятые вместе, эти данные указывают на роль FLCN как негативного регулятора пути AKT-mTOR. На двух других моделях гетерозиготных мышей FLCN подтверждаются данные о положительной регуляции mTOR с помощью мутировавшего гена [41][42]. Модуляция активности mTOR с помощью FLCN может зависеть от типа клеток, питания или энергетического статуса. Рапамицин, являющийся ингибитором mTOR, был частично эффективен в снижении количества и размера кист и опухолей, которые развивались в почках-мишенях.
FLCN: активация PGC1 и усиление митохондриального биогенеза
Раннее исследования показали, что инактивация FLCN приводит к метаболическому перепрограммированию, при котором клетки с дефицитом FLCN претерпевают метаболический сдвиг в пользу аэробного гликолиза. В клеточной линии UOK257 с нулевым значением FLCN и в клетках почечной опухоли ACHN с подавленной экспрессией FLCN и с BHD-ассоциированным хромофобном ПКР наблюдалась повышенная транскрипционная активность HIF, а также усиленная регуляция экспрессии гена-мишени HIF [43]. В последующих экспериментах этой группы эмбриональные фибробласты мыши с дефицитом FLCN (Flcn–/–ЭФМ) демонстрировали двукратное увеличение транскрипционной активности HIF и экспрессии HIF-мишеней. Это коррелирует с повышенным поглощением глюкозы, выработкой лактата и внеклеточным окислением, подтверждая метаболическую трансформацию «эффекта Варбурга» в ответ на дефицит FLCN [44]. HIF-зависимое повышение уровней АТФ в Flcn–/– ЭФМ коррелировали с усиленным митохондриальным дыханием из-за увеличения массы митохондрий. Такие изменения приводили к значительному увеличению внутриклеточных активных форм кислорода (АФК). Важно отметить, что исследование показало, что внутриклеточные АФК стимулируют активацию транскрипции HIF, ответственную за метаболическое перепрограммирование при дефиците FLCN [44].
Гамма-коактиватор ядерного рецептора 1-альфа (PGC-1α) — это коактиватор транскрипции, который играет главную роль в регуляции митохондриального биогенеза посредством усиления транскрипции генов, ответственных за биосинтез митохондрий. Также известно, что активная АМР-зависимая протеинкиназа (АМРК) непосредственно фосфорилирует и усиливает регуляцию экспрессии PGC-1α [45]. В соответствии с этими предыдущими исследованиями в Flcn–/– ЭФМ были в 3 раза увеличены мРНК PGC-1α с соответствующим увеличением генов-мишеней PGC-1α и коактиваторов. Дополнительно был конститутивно активирован АМРК в клетках с дефицитом FLCN, и было подтверждено, что повышающая регуляция PGC-1α зависит от AMPK. Важно отметить, выработка АФК так же зависит от PGC-1α.
Наконец, увеличенная масса митохондрий, ядерное окрашивание HIF-1α и экспрессия генов-мишеней HIF были обнаружены в БХД-ассоциированном хромофобном ПКР. Взятые вместе, эти данные подтверждают концепцию о том, что потеря FLCN конститутивно активирует AMPK, в дальнейшем приводя к управляемому PGC-1α биогенезу митохондрий и увеличению продукции АФК [44]. Повышенное количество АФК приводит к транскрипционной активности HIF, которая управляет метаболическим перепрограммированием Варбурга в пользу аэробного гликолиза. Основываясь на этой парадигме, можно предположить, что таргетные препараты, нацеленные на гликолитический путь, могут оказаться перспективными для лечения рака почки, ассоциированного с синдромом БХД.
TSC-/- и PTEN-/- ПКР: путь PI3K/AKT/mTOR
Два дополнительных синдрома, связанных с ПКР: синдром Каудена и комплекс туберозного склероза (TSC) связаны с мутациями в пути PI3K/AKT/mTOR.
Туберозный склерозный комплекс
Туберозный склерозный комплекс (ТСК) представляет собой аутосомно-доминантное заболевание, при котором выражены почечные проявления. При TСК различают три основных поражения почек: ангиомиолипомы, кисты и ПКР. Примерно 60 % мутаций гена TСК зародышевой линии возникают de novo, а 40 % передаются по наследству. Опухоли при TСК, включая ангиомиолипомы и ПКР, развиваются после соматической «вторичной инактивации» оставшегося аллеля дикого типа TСК1 или TСК2. Комплекс ТСК объединяет сигналы из клеточного окружения, включая факторы роста и питательные вещества, для регулирования активности механической мишени комплекса mTORC1.
mTORC1 контролирует многочисленные важные метаболические процессы, включая синтез белков и липидов, гликолиз, выработку АТФ, лизосомальный биогенез, функцию и биогенез митохондрий и аутофагию. В клетках с биаллельной инактивацией либо TСК1, либо TСК2, mTORC1 гиперактивен, что приводит к усиленному росту клеток, онкогенезу и обширному метаболическому перепрограммированию. Однако клетки ПКР, которые содержат биаллельную инактивацию TСК2, также наблюдаются у пациентов с TСК и могут иметь различную патоморфологическую картину, включая светлоклеточный, папиллярный и хромофобный ПКР [46].
Синдром Каудена
Синдром Каудена представляет собой заболевание, наследуемое по аутосомно-доминантному типу. Данная генетическая аномалия характеризуется повышенным риском проявлений в нескольких органах, включая опухоли молочной железы, щитовидной железы, эндометрия и почек. Локализация гена PTEN на хромосоме 10q23 производит метаболический сдвиг [47].
Сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR
Белковый продукт гена PTEN представляет собой фосфатазу, которая катализирует превращение фасфатидилинозитола-3,4,5-трифосфат (PIP3) в фасфатидилинозитол-4,5-бифосфат (PIP2). В ответ на стимуляцию рецепторов фактора роста внутриклеточные уровни PIP3 повышаются и активируют несколько нисходящих путей, включая путь PI3K/AKT/mTOR [48].
Чтобы ослабить и контролировать эти пути, PTEN преобразует PIP3 обратно в PIP2. В опухолях с дефицитом PTEN повышенные уровни PIP3 остаются постоянными, что приводит к непрерывной активации AKT, который фосфорилирует и ингибирует комплекс TSC, что приводит к усилению регуляции mTOR [48]. Белковые продукты TSC1 и TSC2 являются негативными регуляторами mTORC1. Вместе они образуют гетеродимерный комплекс с членом семейства доменов TBC1 7 (TBC1D7), который действует на малую ГТФазу RHEB и стимулирует его превращение из ГТФ-активного состояния в ГДФ-неактивное состояние, таким образом ингибируя фосфорилирование и активацию mTORC1 RHEB.
Комплекс TSC1–TSC2 играет ключевую роль в регуляции сигнального пути mTOR, запуская белок, активирующий ГТФазу в отношении RHEB, тем самым реагируя на питательные вещества, факторы роста и аминокислоты. Кроме того, в ответ на дефицит клеточной энергии TSC2 подвергается фосфорилированию и активации AMPK, что приводит к подавлению активности mTORC1. Однако, когда происходит потеря функции TSC1 или TSC2, например в результате мутации или прямого фосфорилирования и инактивации TSC2 протеинкиназой AKT, это приводит к активации RHEB и mTOR-зависимому фосфорилированию двух нижестоящих эффекторов: киназы p70S6, которая, в свою очередь, фосфорилирует рибосомальный белок S6, и 4E-связывающего белка 1 (4EBP1). Это, в конечном итоге, приводит к повышенному синтезу белка, росту и пролиферации клеток [48].
Доклиническая модель с использованием эпителиоспецифичных мышей с PTEN продемонстрировала, что использование рапамицина для таргетирования на mTOR-путь способствовало быстрому регрессу прогрессирующих кожно-слизистых поражений [49]. Лечение рапалогами (сиролимусом и эверолимусом) основано на активации mTOR при TSC-ассоциированном лимфангиолейомиоматозе и ангиомиолипомах [49].
ПКР, ассоциированный с дефицитом фумаратгидратазы
Наследственный лейомиоматоз и ПКР (Hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma, HLRCC) — это аутосомно-доминантный семейный синдром, при котором пораженные люди подвержены риску развития лейомиом кожи и матки, а также агрессивной формы пПКР типа II [50]. Опухоли почек, ассоциированные с HLRCC, могут проявляться в раннем возрасте (уже в возрасте 10 лет) и демонстрируют склонность к метастазированию, даже когда первичная опухоль имеет относительно небольшие размеры (всего 0,5 см) [50]. Из-за агрессивной и инфильтративной природы опухоли рекомендуется раннее хирургическое вмешательство при опухолях почек, ассоциированных с HLRCC. Лицам, которые находятся в группе риска, начиная с 8-летнего возраста необходима ежегодная визуализация органов брюшной полости и забрюшинного пространства, поскольку при небольших размерах первичной опухоли имеется ускоренное развитие [51].
HLRCC характеризуется мутациями в гене FH, который кодирует фумаратгидратазу, катализирующий превращение фумарата в малат. Инактивация гена FH приводит к эффекту Варбурга, то есть к переключению на гликолиз как основной путь получения АТФ, что является свойственной особенностью злокачественных клеток [51]. ДНК-диагностика HLRCC заключается в секвенировании 10 экзонов гена FH.
SDH-дефицитный ПКР
ПКР с дефицитом сукцинатдегидрогеназы (SDH) была впервые выявлена в 2004 году и составляет 0,05–2 % всех ПКР. SDH — это ферментный комплекс, необходимый для энергетического метаболизма внутри клеток, кодируемый четырьмя генами: SDHA, SDHB, SDHC и SDHD. Пациенты с патогенными вариациями зародышевой линии в генах субъединицы SDH подвержены риску развития раннего, двустороннего и мультифокального ПКР, которые имеют склонность к распространению при небольших размерах опухолей. Рекомендуется ежегодно проводить скрининг пациентов с мутациями SDH зародышевой линии на наличие поражений почек, а также других новообразований, связанных с SDH [52].
Переход к аэробному гликолизу и нарушение окислительного фосфорилирования
Клетки ПКР с дефицитом SDH характеризуются переходом Варбурга к аэробному гликолизу и почти полным нарушением окислительного фосфорилирования [53]. Метаболомные исследования с изотопным разрешением полученных из опухоли клеток с дефицитом SDHB выявили, что опухолевые клетки UOK269 имеют сильную молочнокислую ферментацию и очень незначительное поступление глюкозы в метаболиты цикла Кребса [53]. Однако в клетках UOK269 глютамин легко маркирует промежуточные продукты цикла ТКК, включая сукцинат, который накапливается до чрезвычайно высоких уровней. Маркировка клеток UOK269 1–13 С-глютамином продемонстрировала, что восстановительное карбоксилирование α-кетоглутарата, полученного из глютамина, в цитрат происходило в этих опухолевых клетках с дефицитом SDH [54].
Онкометаболиты
Как указано выше, повышенное накопление фумарата и сукцината происходит в опухолевых клетках при потере активности FH и SDH. Эти накопления метаболитов приводят к глубоким изменениям в метаболических клеточных процессах, которые выходят далеко за рамки промежуточного метаболизма. Сукцинат является побочным продуктом метаболизма ферментов PHD, ответственных за деградацию HIF1/2α, семейства доменов Джуманджи гистонлизиндеметилаз (JMJ-KDM) и семейства гидроксилаз транслокации ten-eleven (TET), которые катализируют гидроксилирование остатков 5-метилцитозина в ДНК к 5-гидроксиметилцитозину [55].
Общие черты этих ферментов: все они являются железозависимыми диоксигеназами, которые катализируют гидроксилирование своих субстратов в ферментативной реакции, потребляющей молекулярный кислород, с сопутствующим окислительным декарбоксилированием α-кетоглутарата с образованием сукцината и CO2. Как сукцинат, так и фумарат могут проявлять ингибирование ферментативных реакций PHD [56], KDM [57][58] и ферментов TET на уровне продукта. Среди результатов ингибирования этих диоксигеназ — стабилизация HIF-1α, гистона и гиперметилирование CpG-островков, каждый из которых был показан в опухолях с SDH- и FH-дефицитом [55][59]. Увеличение HIF связано с повышенной экспрессией VEGF и GLUT1, что потенциально обеспечивает увеличение количества образования новых сосудов и транспорт глюкозы для удовлетворения потребностей быстрорастущей опухоли.
Shim et al. сообщили о повышении уровня онкометаболита 2-гидроксиглутарата (2HG) в некоторых опухолях сПКР по сравнению с парными нормальными образцами коры почек [60]. При раке с IDH-мутацией накопление D-энантиомера 2HG связано с неоморфными мутациями и усилением функции в изоцитратдегидрогеназе IDH1 и IDH2. Несмотря на это, более умеренное накопление 2HG в опухолях сПКР не было связано с мутациями IDH и включало накопление L-энантиомера 2HG.
Было показано, что накопление L2HG в опухолях сПКР связано со снижением экспрессии фермента L-2-гидроксиглутаратдегидрогеназы (L2HGDH) и снижением уровней 5-гидроксиметилцитозина в ДНК, что потенциально связывает этот метаболит с эпигенетическими изменениями в сПКР [60].
Увеличенное количество фумарата играет важную роль в биологии опухолей с дефицитом FH из-за его склонности к ковалентным реакциям с внутриклеточными субстратами, включая сульфгидрильные группы, присутствующие в белках и малых молекулах [55]. Фумарат может вступать в реакцию с атомом серы восстановленного глутатиона с образованием сукцинированного глутатиона, который ингибирует функцию глутатиона и приводит к усилению окислительного стресса в FH–/–клетках [61][62]. Фумарат также реагирует с тиолами цистеина в белках, образуя ковалентную модификацию, известную как S-сукцинирование цистеина [63]. Повышенная S-сукцинация белков в опухолях HLRCC может быть обнаружена специфическими антителами и является полезным биомаркером для иммуногистохимического исследования опухолей с дефицитом FHD [64].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Подводя итог, можно сделать вывод, что РП представляет собой не только морфологически, но и генетически гетерогенную группу заболеваний. Однако общим для них является метаболическая основа. Современные методы молекулярной биологии позволяют идентифицировать метаболические сдвиги при генетическом дефекте. Информация о внутриопухолевой гетерогенности дает уникальную возможность для раннего выявления образования и предотвращения дальнейшего метастазирования. Каждый из генов, которые, как известно, вызывает рак почки, влияют на способность клетки реагировать на изменения в кислороде, железе, питательных веществах или, что наиболее заметно при РП с мутацией гена ЦТК, на энергию. Количественная оценка метаболических сдвигов в опухолях с ПКР может быть использована для оценки эффективности проведенной терапии. Глубокое изучение этих фундаментальных путей заложит основу для разработки эффективных форм ведения и терапии пациентов с локализованным, местнораспространенным, а также распространенным ПКР. Более того, понимание метаболической основы онкогенеза может привести к разработке новых биомаркеров для ранней диагностики заболевания и мониторинга ответа на терапию.
"],"dc.fullHTML.ru":["ВВЕДЕНИЕ
По данным глобальной статистики, в мире ежегодно регистрируется около 403,3 тыс. новых случаев почечно-клеточного рака (ПКР), а также 175,1 тыс. смертей, связанных с этим заболеванием. В 2022 году в Российской Федерации было выявлено 625 тыс. новых случаев злокачественных новообразований. Показатель заболеваемости ПКР составляет 135,5 на 100 тыс. населения, что делает его одной из наиболее актуальных проблем в современной онкологии [1].
На настоящий момент этиология ПКР остается не изученной в полной мере. Доказаны факторы риска, влияющие на развитие заболевания, к которым относятся избыточная масса тела, курение и артериальная гипертензия [2]. В 1997 году с внедрением Гейдельбергской классификации была выведена корреляционная зависимость между генетическими и гистопатологическими изменениями при почечно-клеточном раке [3] Изучение наследственных синдромов ПКР позволило выявить более 17 различных генов, способных вызывать данное заболевание [3].
Рак паренхимы почки (почечно-клеточный рак) — группа злокачественных заболеваний, состоящая из различных типов рака, для которых характерна различная патоморфологическая картина, вариабельное клиническое течение, а также генетические изменения и индивидуальная реакция на терапию. Исторически считалось, что ПКР представляет собой единое заболевание, однако РП представляет гетерогенную группу опухолей эпителия почечных канальцев, которая включает различные гистогенетические варианты спорадических (97–98 %) и наследственных (2–3 %) злокачественных новообразований [4]. Мутации генов, связанных с РП, таких как VHL, FLCN, PTEN или SDH, приводят к нарушению энергетического обмена и влияют на метаболические пути в клетке. Идентификация генетических основ РП и их влияния на метаболические процессы расширила наше понимание о биологии этого вида онкологического заболевания, позволив разработать новые методы таргетного лечения.
Семейный светлоклеточный ПКР. Синдром Хиппеля — Линдау
Синдром Хиппеля — Линдау представляет собой аутосомно-доминантное онкологическое заболевание. Генетическая мутация гена VHL является основной причиной развития этого синдрома [5]. Пациенты с дефектом гена имеют повышенный риск развития светлоклеточного почечно-клеточного рака (сПКР), который может характеризоваться рецидивами, двусторонней локализацией, а также мультифокальностью. Активное наблюдение за небольшими опухолями почек является терапевтическим основным подходом к пациентам с сПКР, ассоциированным с мутацией VHL-гена, до тех пор, пока самая крупная опухоль не достигнет размера 3 см. После достижения этого размера рекомендуется нефросберегающая операция для предотвращения дальнейшего роста опухоли и сохранения функции почек.
Внутриклеточные механизмы чувствительности к кислороду и онкогенез
Клеточные структуры получают силу, разрывая химические соединения в питательных элементах, включая жиры, белки и углеводы, в механизме их окислительного процесса. Эта мощность трансформируется в богатые энергией фосфатные связи аденозинтрифосфата (АТФ), который затем используется для всех клеточных функций. Глюкоза сначала превращается в пировиноградную кислоту (ПВК) в ходе гликолиза, при этом образуются две молекулы никотинамидадениндинуклеотида (НАД). ПВК может быть восстановлена до лактата через бескислородный гликолиз или преобразована в ацетил-КоА при аэробном окислении. Ацетил-КоА также образуется в результате окисления жирных кислот и определенных аминокислот и затем окисляется в энергетических станциях клетки через цикл Кребса, что приводит к окислительной фосфорилизации. Конечными продуктами полного окисления глюкозы в результате окислительной фосфорилизации являются вода и углекислый газ. В условиях гипоксии нормальные биологические единицы переключаются на бескислородный гликолиз для производства АТФ, что сопровождается восстановлением пировиноградной кислоты до лактата. Энергетический выход бескислородного гликолиза составляет всего лишь две молекулы АТФ на каждую молекулу глюкозы, в то время как полное аэробное окисление глюкозы до углекислого газа посредством окислительной фосфорилизации приводит к образованию 36 молекул АТФ [6].
Клетки сПКР метаболизируют глюкозу путем анаэробного гликолиза даже в присутствии достаточного количества кислорода. Таким образом, при физиологическом уровне кислорода происходит активация путей реагирования на гипоксию. Эта «псевдогипоксия» при сПКР приводит ко многим изменениям в нормальном клеточном гомеостазе и метаболизме [7][8].
Факторы, индуцируемые гипоксией (HIF), играют ключевую роль в молекулярных процессах, поддерживающих кислородный баланс, выступая основными регуляторами адаптивного ответа на дефицит кислорода. Существенным приспособлением к продолжительному кислородному голоданию является подавление дыхания в митохондриях и стимуляция гликолиза. HIF активирует ряд генов, запускающих митофагию и подавляющих регуляторы биогенеза митохондрий [8][9].
HIF представляет собой двухкомпонентный элемент, связывающий ДНК, который включает в себя компоненты HIF-α и HIF-β. Компонент HIF-α описывается как нестабильный, тогда как HIF-β постоянно присутствует и также известен как ядерный транслокатор арилуглеводородных рецепторов (ARNT). В условиях нормального кислородного уровня HIF-α содержится в небольшом количестве в клеточной матрице, но при дефиците кислорода ее уровень значительно возрастает, и она перемещается в ядерную область клетки [10][11].
Управление, зависящее от кислорода, компонентом HIF-α происходит на уровне после транскрипции и осуществляется семейством ферментов, зависящих от кислорода (HIF-гидроксилазы), которое включает три фермента-гидроксилазы пролина (PHD1, 2, 3) и аспарагин-гидроксилазу — элемент, подавляющий HIF (FIH). В условиях нормального содержания кислорода фермент, гидроксилирующий пролин, модифицирует HIF. Продукт гена VHL — pVHL является частью многокомпонентного комплекса, который выполняет роль комплекса, добавляющего убиквитин, направляя HIF на последующее разрушение в протеасоме. Кроме того, pVHL может ингибировать HIF, привлекая ингибирующие белки, которые препятствуют активации генов-мишеней на уровне транскрипции.
Реакция гидроксильного модифицирования происходит с участием железосодержащих ионов (Fe2+), кислородных молекул и альфа-кетоглутарата. При изменении любого из этих компонентов реакция гидроксильного модифицирования становится невозможной, что приводит к остановке связывания HIF-α с VHL и, соответственно, к повышению уровня белка HIF-α.
При гипоксии HIF-гидроксилазы утрачивают свою функцию, что способствует укреплению компонентов HIF-α и формированию стабильных двукомпонентных комплексов HIF через соединение с HIF-1β в ядре клетки. На сегодняшний день известны две основные изоформы с активностью на уровне транскрипции (HIF1 и HIF2), которые содержат либо элемент HIF-1α, либо HIF-2α. Этот димерный комплекс связывается с чувствительным к гипоксии усиленным доменом элемента генов-мишеней, таких как гемоксигеназа первой формы, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), а также переносчики глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4). Следовательно, нарушение регуляции генов-мишеней HIF является характерной чертой pVHL-дефектных опухолей [12–16].
Мутации в генах, метаболическое перепрограммирование
В своих исследованиях Варбург обнаружил, что в срезах раковых опухолей происходит повышенное потребление глюкозы и образование лактата. Аэробный гликолиз характерен для опухолевых клеток на самых ранних стадиях канцерогенеза. Опухолевые клетки сПКР утрачивают способность к восприятию кислорода, зависящую от VHL, что вызывает стабилизацию HIF-α и приводит к метаболической перестройке. Исследования показали, что в клетках сПКР наблюдается усиленная экспрессия GLUT1, гексокиназы, лактатдегидрогеназы А, а также повышенные уровни метаболитов гликолиза. Это согласуется с увеличенным потреблением глюкозы и переходом на аэробный гликолиз [17][18].
Анализ метаболитов цикла Кребса выявил снижение концентраций фумарата и яблочной кислоты. Также в это время происходит увеличение количества сукцината, изоцитрата и цитрата [12][18][19]. Эти результаты соответствуют процессу восстановительного карбоксилирования, который наблюдается в клеточных линиях и ксенотрансплантатах сПКР с дефектом VHL. Частичное обращение цикла Кребса приводит к преобразованию α-кетоглутарата в цитрат [20][21]. Восстановительное карбоксилирование может обеспечить необходимое количество цитрата для поддержания усиленного синтеза жирных кислот, характерного для опухолей сПКР [17][21].
Опухоли сПКР демонстрируют усиленную продукцию сахаров рибозы, необходимых для процессов репликации ДНК, а также NADPH-оксидазы, которая играет ключевую роль в поддержании оптимального уровня восстановительного карбоксилирования изоцитрата и сохранении пула восстановленного глутатиона [12][22].
Метаболический сдвиг при сПКР можно оценить in vivo с помощью ПЭТ-визуализации для оценки поглощения 18F-фтордезоксиглюкозы (18F-FDG). 18F-FDG-ПЭТ может оценить метастатическое заболевание и количественно оценить эффект терапии, направленной на метаболизм глюкозы. Недавнее исследование визуализации, где пациентам со cПКР вводили [U-13C] глюкозу, продемонстрировало, что 13C-маркировка гликолитических промежуточных продуктов в опухолях была усилена, тогда как компоненты ЦТК значительно снижали 13C-маркировку, что согласуется с аэробным гликолизом и эффектом Варбурга [23].
Хотя усиление регуляции пути VHL/HIF занимает центральное место в метаболическом перепрограммировании опухолей сПКР, другие метаболические изменения также играют важную роль. В клетках ПКР также наблюдались частые мутации генов сигнальных путей Ras-PI3K-Akt-mTOR (включая PTEN, mTOR и PIK3CA) [24]. Активация mTOR часто влияет на процесс метаболического перепрограммирования в ПКР. Недавний мультирегиональный анализ первичных опухолей сПКР с использованием МРТ на основе количественной оценки накопления липидов продемонстрировал неоднородность жировой фракции в некоторых опухолях сПКР [25]. Комплексная оценка внутриопухолевой гетерогенности первичных и метастатических опухолей у 100 пациентов с метастатическим сПКР показала, что места метастазирования характеризуются значительно меньшей гетерогенностью, чем первичные опухоли [26]. Если также будет обнаружено, что метастатические опухоли имеют однородный метаболический профиль, это может дать уникальную информацию о наиболее важных метаболических путях, на которые следует воздействовать при этом заболевании.
Таргетное метаболическое перепрограммирование при сПКР
Понимание метаболической основы пути VHL/HIF заложило фундамент для разработки таргетных подходов терапии. Эти методы лечения включают нейтрализующее антитело против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), бевацизумаб, который непосредственно воздействует на VEGF, тем самым подавляя рост опухоли. Кроме того, используются препараты на основе ингибиторов тирозинкиназы VEGF, такие как пазопаниб, акситиниб, ленватиниб и кабозантиниб [27]. Использование данных лекарственных средств для селективного метаболического перепрограммирования связано с увеличением выживаемости, безрецидивного прогрессирования, а также с длительным стабильным течением заболевания.
Наследственный папиллярный ПКР I типа: ген MET
Наследственная папиллярная карцинома I типа (HPRC) представляет собой генетическое заболевание, передающееся по аутосомно-доминантному типу наследования, и характеризуется возникновением двустороннего мультифокального папиллярного рака почки (пПКР) 1-го типа. Основной причиной развития этой формы наследственной карциномы являются мутации в протоонкогене МЕТ, который играет ключевую роль в регуляции клеточного роста и пролиферации. Средний возраст на момент постановки диагноза у пациентов ПКР составляет 57 лет. Для ПКР I типа характерна способность метастазировать, однако их рост, как правило, медленный. Ведение пациентов с ПКР I типа предполагает активное наблюдение до тех пор, пока самая крупная опухоль не достигнет порога в 2–3 см, и в это время чаще всего рекомендуется хирургическое вмешательство [28].
Мутации в гене МЕТ, характерные для ПКР I типа, приводят к конститутивной активации цитоплазматического домена рецептора, что, в свою очередь, стимулирует деление клеток и способствует развитию злокачественного процесса. Опухоли ПКР I типа обычно характеризуются трисомией хромосомы 7. Дупликация хромосомы 7, несущей мутантный аллель MET, была продемонстрирована в опухолях ПКР I типа, что, по прогнозам, дает раковым клеткам преимущество в росте [29].
Наследственный папиллярный ПКР I типа: сигнальный путь
По оси HGF-MET осуществляется передача сигналов факторов роста, питательных веществ и цитокинов, которые являются критически важными для клеточной пролиферации, подвижности, дифференцировки и морфогенеза во время нормального эмбриогенеза и развития.
Связывание рецептора фактора роста гепатоцитов (HGF) с рецептором MET приводит к димеризации последнего и фосфорилированию ключевых внутриклеточных тирозиновых остатков. Это, в свою очередь, приводит к рекрутированию белков-адаптеров, которые служат в качестве стыковочных платформ для множества сигнальных преобразователей, что активирует нисходящие сигнальные каскады и запускает сложный процесс передачи сигналов внутри клетки, включая PI3K-AKT, RAS-RAF-MEK1/2-ERK1/2, JNKs, STAT3 и NF-κB. Из-за активации мутаций MET зародышевой линии происходит нерегулируемая передача сигналов в клетках почки с ПКР I типа, что приводит к неадекватной усиленной регуляции сигнальных путей, способствующих развитию рака, управляющих пролиферацией, подвижностью и выживанием опухолевых клеток.
Наследственный папиллярный ПКР I типа: терапевтические подходы
Предполагается, что агенты, нацеленные на тирозинкиназный (TK) домен MET, потенциально эффективны при лечении ПКР. У пациентов с ПКР I типа было проведено клиническое исследование II фазы с применением форетиниба, являющегося двойным ингибитором киназы, который воздействует на рецепторы MET и VEGF. У 50 % пациентов с мутацией MET зародышевой линии был частичный ответ, а у остальных 50 % заболевание было стабильным. У одного из 5 пациентов с соматическими мутациями MET был частичный ответ, и ответ не наблюдался у пациентов с усилением MET [30].
В последующем клиническом исследовании II фазы лечение кризотинибом, низкомолекулярным ингибитором ТК домена MET, вызвало частичный ответ у 50 % пациентов с мутациями MET [31]. В исследовании с участием другого низкомолекулярного ингибитора MET TK, саволитиниба, у 18 % пациентов с пПКР, вызванным MET, имели частичный ответ [32].
ПКР Берта — Хогга — Дьюба: обнаружение питательных веществ FLCN. Синдром Берта — Хогга — Дьюба
Синдром БХД представляет собой онкологический синдром, передающийся по аутосомно-доминантному типу наследования, который характеризуется повышенным риском развития доброкачественных опухолей кожи (фиброфолликуломов), кист легких (часто сопровождающихся пневмотораксом) и опухолей почек. Кожные фиброфолликуломы обнаруживаются более чем у 85 % людей, страдающих синдромом БХД, достигших возраста 25 лет и старше, а легочные кисты, ассоциированные с БХД, встречаются у 70–84 % пораженных пациентов [33][34]. Члены семьи с синдромом БХД имеют в 7 раз повышенный риск развития опухолей почек [33]. У опухолей почек, ассоциированных с БХД, имеются различные гистологические картины, и обнаруживаются они у до трети пораженных лиц. Это могут быть гибридные онкоцитарные опухоли (50 %) с характеристиками хромофобного ПКР и онкоцитомы, а также хромофобные ПКР (34 %) и сПКР (9 %) [35].
При опухолях почек, ассоциированных с БХД синдромом, проводится активное наблюдение, аналогично случаю ПКР с синдромом Хиппеля — Линдау, пока самая крупная опухоль не достигнет размера 3 см, после чего рекомендуется нефронсберегающая операция [36]. Приоритетной задачей является сохранение максимальной функции почек, поскольку пациенты с БХД подвержены риску развития двусторонних мультифокальных опухолей почек, что требует тщательного подхода к лечению.
Синдром Берта — Хогга — Дьюба: ген FLCN
Анализ генетических связей в семьях с БХД локализовал ген данного синдрома на хромосоме 17p11. У пораженных лиц были обнаружены мутации зародышевой линии в новом гене фолликулина (FLCN) [37].
Инсерция/делеция, точечная нонсенс-мутация, место сращивания и миссенс-мутации, а также частичные делеции были идентифицированы во всем кодирующем участке FLCN. FLCN является геном — супрессором опухоли, согласующимся с двухударной моделью онкогенеза Кнудсона [38]. Опухолевая линия клеток UOK257, созданная из опухолевого материала пациента с БХД, является онкогенной у мышей с ослабленным иммунитетом. При восстановлении экспрессии FLCN опухолевая линия клеток теряет свою онкогенность [39].
FLCN: регулятор активации mTOR
Ранние исследования, направленные на изучение функции FLCN, выявили, что биаллельная инактивация FLCN в опухоли приводит к активации сигнального пути АКТ-mTOR, как и при других типах ПКР. Биохимический анализ поликистозных почек и кистозных опухолей, развившихся у мышей с направленной инактивацией FLCN, продемонстрировал активацию mTORC1. Опухоли почек, развившиеся у гетерозиготных мышей FLCN после потери аллеля FLCN дикого типа, проявляли повышенную активность как mTORC1, так и mTORC2, а также AKT [40]. Взятые вместе, эти данные указывают на роль FLCN как негативного регулятора пути AKT-mTOR. На двух других моделях гетерозиготных мышей FLCN подтверждаются данные о положительной регуляции mTOR с помощью мутировавшего гена [41][42]. Модуляция активности mTOR с помощью FLCN может зависеть от типа клеток, питания или энергетического статуса. Рапамицин, являющийся ингибитором mTOR, был частично эффективен в снижении количества и размера кист и опухолей, которые развивались в почках-мишенях.
FLCN: активация PGC1 и усиление митохондриального биогенеза
Раннее исследования показали, что инактивация FLCN приводит к метаболическому перепрограммированию, при котором клетки с дефицитом FLCN претерпевают метаболический сдвиг в пользу аэробного гликолиза. В клеточной линии UOK257 с нулевым значением FLCN и в клетках почечной опухоли ACHN с подавленной экспрессией FLCN и с BHD-ассоциированным хромофобном ПКР наблюдалась повышенная транскрипционная активность HIF, а также усиленная регуляция экспрессии гена-мишени HIF [43]. В последующих экспериментах этой группы эмбриональные фибробласты мыши с дефицитом FLCN (Flcn–/–ЭФМ) демонстрировали двукратное увеличение транскрипционной активности HIF и экспрессии HIF-мишеней. Это коррелирует с повышенным поглощением глюкозы, выработкой лактата и внеклеточным окислением, подтверждая метаболическую трансформацию «эффекта Варбурга» в ответ на дефицит FLCN [44]. HIF-зависимое повышение уровней АТФ в Flcn–/– ЭФМ коррелировали с усиленным митохондриальным дыханием из-за увеличения массы митохондрий. Такие изменения приводили к значительному увеличению внутриклеточных активных форм кислорода (АФК). Важно отметить, что исследование показало, что внутриклеточные АФК стимулируют активацию транскрипции HIF, ответственную за метаболическое перепрограммирование при дефиците FLCN [44].
Гамма-коактиватор ядерного рецептора 1-альфа (PGC-1α) — это коактиватор транскрипции, который играет главную роль в регуляции митохондриального биогенеза посредством усиления транскрипции генов, ответственных за биосинтез митохондрий. Также известно, что активная АМР-зависимая протеинкиназа (АМРК) непосредственно фосфорилирует и усиливает регуляцию экспрессии PGC-1α [45]. В соответствии с этими предыдущими исследованиями в Flcn–/– ЭФМ были в 3 раза увеличены мРНК PGC-1α с соответствующим увеличением генов-мишеней PGC-1α и коактиваторов. Дополнительно был конститутивно активирован АМРК в клетках с дефицитом FLCN, и было подтверждено, что повышающая регуляция PGC-1α зависит от AMPK. Важно отметить, выработка АФК так же зависит от PGC-1α.
Наконец, увеличенная масса митохондрий, ядерное окрашивание HIF-1α и экспрессия генов-мишеней HIF были обнаружены в БХД-ассоциированном хромофобном ПКР. Взятые вместе, эти данные подтверждают концепцию о том, что потеря FLCN конститутивно активирует AMPK, в дальнейшем приводя к управляемому PGC-1α биогенезу митохондрий и увеличению продукции АФК [44]. Повышенное количество АФК приводит к транскрипционной активности HIF, которая управляет метаболическим перепрограммированием Варбурга в пользу аэробного гликолиза. Основываясь на этой парадигме, можно предположить, что таргетные препараты, нацеленные на гликолитический путь, могут оказаться перспективными для лечения рака почки, ассоциированного с синдромом БХД.
TSC-/- и PTEN-/- ПКР: путь PI3K/AKT/mTOR
Два дополнительных синдрома, связанных с ПКР: синдром Каудена и комплекс туберозного склероза (TSC) связаны с мутациями в пути PI3K/AKT/mTOR.
Туберозный склерозный комплекс
Туберозный склерозный комплекс (ТСК) представляет собой аутосомно-доминантное заболевание, при котором выражены почечные проявления. При TСК различают три основных поражения почек: ангиомиолипомы, кисты и ПКР. Примерно 60 % мутаций гена TСК зародышевой линии возникают de novo, а 40 % передаются по наследству. Опухоли при TСК, включая ангиомиолипомы и ПКР, развиваются после соматической «вторичной инактивации» оставшегося аллеля дикого типа TСК1 или TСК2. Комплекс ТСК объединяет сигналы из клеточного окружения, включая факторы роста и питательные вещества, для регулирования активности механической мишени комплекса mTORC1.
mTORC1 контролирует многочисленные важные метаболические процессы, включая синтез белков и липидов, гликолиз, выработку АТФ, лизосомальный биогенез, функцию и биогенез митохондрий и аутофагию. В клетках с биаллельной инактивацией либо TСК1, либо TСК2, mTORC1 гиперактивен, что приводит к усиленному росту клеток, онкогенезу и обширному метаболическому перепрограммированию. Однако клетки ПКР, которые содержат биаллельную инактивацию TСК2, также наблюдаются у пациентов с TСК и могут иметь различную патоморфологическую картину, включая светлоклеточный, папиллярный и хромофобный ПКР [46].
Синдром Каудена
Синдром Каудена представляет собой заболевание, наследуемое по аутосомно-доминантному типу. Данная генетическая аномалия характеризуется повышенным риском проявлений в нескольких органах, включая опухоли молочной железы, щитовидной железы, эндометрия и почек. Локализация гена PTEN на хромосоме 10q23 производит метаболический сдвиг [47].
Сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR
Белковый продукт гена PTEN представляет собой фосфатазу, которая катализирует превращение фасфатидилинозитола-3,4,5-трифосфат (PIP3) в фасфатидилинозитол-4,5-бифосфат (PIP2). В ответ на стимуляцию рецепторов фактора роста внутриклеточные уровни PIP3 повышаются и активируют несколько нисходящих путей, включая путь PI3K/AKT/mTOR [48].
Чтобы ослабить и контролировать эти пути, PTEN преобразует PIP3 обратно в PIP2. В опухолях с дефицитом PTEN повышенные уровни PIP3 остаются постоянными, что приводит к непрерывной активации AKT, который фосфорилирует и ингибирует комплекс TSC, что приводит к усилению регуляции mTOR [48]. Белковые продукты TSC1 и TSC2 являются негативными регуляторами mTORC1. Вместе они образуют гетеродимерный комплекс с членом семейства доменов TBC1 7 (TBC1D7), который действует на малую ГТФазу RHEB и стимулирует его превращение из ГТФ-активного состояния в ГДФ-неактивное состояние, таким образом ингибируя фосфорилирование и активацию mTORC1 RHEB.
Комплекс TSC1–TSC2 играет ключевую роль в регуляции сигнального пути mTOR, запуская белок, активирующий ГТФазу в отношении RHEB, тем самым реагируя на питательные вещества, факторы роста и аминокислоты. Кроме того, в ответ на дефицит клеточной энергии TSC2 подвергается фосфорилированию и активации AMPK, что приводит к подавлению активности mTORC1. Однако, когда происходит потеря функции TSC1 или TSC2, например в результате мутации или прямого фосфорилирования и инактивации TSC2 протеинкиназой AKT, это приводит к активации RHEB и mTOR-зависимому фосфорилированию двух нижестоящих эффекторов: киназы p70S6, которая, в свою очередь, фосфорилирует рибосомальный белок S6, и 4E-связывающего белка 1 (4EBP1). Это, в конечном итоге, приводит к повышенному синтезу белка, росту и пролиферации клеток [48].
Доклиническая модель с использованием эпителиоспецифичных мышей с PTEN продемонстрировала, что использование рапамицина для таргетирования на mTOR-путь способствовало быстрому регрессу прогрессирующих кожно-слизистых поражений [49]. Лечение рапалогами (сиролимусом и эверолимусом) основано на активации mTOR при TSC-ассоциированном лимфангиолейомиоматозе и ангиомиолипомах [49].
ПКР, ассоциированный с дефицитом фумаратгидратазы
Наследственный лейомиоматоз и ПКР (Hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma, HLRCC) — это аутосомно-доминантный семейный синдром, при котором пораженные люди подвержены риску развития лейомиом кожи и матки, а также агрессивной формы пПКР типа II [50]. Опухоли почек, ассоциированные с HLRCC, могут проявляться в раннем возрасте (уже в возрасте 10 лет) и демонстрируют склонность к метастазированию, даже когда первичная опухоль имеет относительно небольшие размеры (всего 0,5 см) [50]. Из-за агрессивной и инфильтративной природы опухоли рекомендуется раннее хирургическое вмешательство при опухолях почек, ассоциированных с HLRCC. Лицам, которые находятся в группе риска, начиная с 8-летнего возраста необходима ежегодная визуализация органов брюшной полости и забрюшинного пространства, поскольку при небольших размерах первичной опухоли имеется ускоренное развитие [51].
HLRCC характеризуется мутациями в гене FH, который кодирует фумаратгидратазу, катализирующий превращение фумарата в малат. Инактивация гена FH приводит к эффекту Варбурга, то есть к переключению на гликолиз как основной путь получения АТФ, что является свойственной особенностью злокачественных клеток [51]. ДНК-диагностика HLRCC заключается в секвенировании 10 экзонов гена FH.
SDH-дефицитный ПКР
ПКР с дефицитом сукцинатдегидрогеназы (SDH) была впервые выявлена в 2004 году и составляет 0,05–2 % всех ПКР. SDH — это ферментный комплекс, необходимый для энергетического метаболизма внутри клеток, кодируемый четырьмя генами: SDHA, SDHB, SDHC и SDHD. Пациенты с патогенными вариациями зародышевой линии в генах субъединицы SDH подвержены риску развития раннего, двустороннего и мультифокального ПКР, которые имеют склонность к распространению при небольших размерах опухолей. Рекомендуется ежегодно проводить скрининг пациентов с мутациями SDH зародышевой линии на наличие поражений почек, а также других новообразований, связанных с SDH [52].
Переход к аэробному гликолизу и нарушение окислительного фосфорилирования
Клетки ПКР с дефицитом SDH характеризуются переходом Варбурга к аэробному гликолизу и почти полным нарушением окислительного фосфорилирования [53]. Метаболомные исследования с изотопным разрешением полученных из опухоли клеток с дефицитом SDHB выявили, что опухолевые клетки UOK269 имеют сильную молочнокислую ферментацию и очень незначительное поступление глюкозы в метаболиты цикла Кребса [53]. Однако в клетках UOK269 глютамин легко маркирует промежуточные продукты цикла ТКК, включая сукцинат, который накапливается до чрезвычайно высоких уровней. Маркировка клеток UOK269 1–13 С-глютамином продемонстрировала, что восстановительное карбоксилирование α-кетоглутарата, полученного из глютамина, в цитрат происходило в этих опухолевых клетках с дефицитом SDH [54].
Онкометаболиты
Как указано выше, повышенное накопление фумарата и сукцината происходит в опухолевых клетках при потере активности FH и SDH. Эти накопления метаболитов приводят к глубоким изменениям в метаболических клеточных процессах, которые выходят далеко за рамки промежуточного метаболизма. Сукцинат является побочным продуктом метаболизма ферментов PHD, ответственных за деградацию HIF1/2α, семейства доменов Джуманджи гистонлизиндеметилаз (JMJ-KDM) и семейства гидроксилаз транслокации ten-eleven (TET), которые катализируют гидроксилирование остатков 5-метилцитозина в ДНК к 5-гидроксиметилцитозину [55].
Общие черты этих ферментов: все они являются железозависимыми диоксигеназами, которые катализируют гидроксилирование своих субстратов в ферментативной реакции, потребляющей молекулярный кислород, с сопутствующим окислительным декарбоксилированием α-кетоглутарата с образованием сукцината и CO2. Как сукцинат, так и фумарат могут проявлять ингибирование ферментативных реакций PHD [56], KDM [57][58] и ферментов TET на уровне продукта. Среди результатов ингибирования этих диоксигеназ — стабилизация HIF-1α, гистона и гиперметилирование CpG-островков, каждый из которых был показан в опухолях с SDH- и FH-дефицитом [55][59]. Увеличение HIF связано с повышенной экспрессией VEGF и GLUT1, что потенциально обеспечивает увеличение количества образования новых сосудов и транспорт глюкозы для удовлетворения потребностей быстрорастущей опухоли.
Shim et al. сообщили о повышении уровня онкометаболита 2-гидроксиглутарата (2HG) в некоторых опухолях сПКР по сравнению с парными нормальными образцами коры почек [60]. При раке с IDH-мутацией накопление D-энантиомера 2HG связано с неоморфными мутациями и усилением функции в изоцитратдегидрогеназе IDH1 и IDH2. Несмотря на это, более умеренное накопление 2HG в опухолях сПКР не было связано с мутациями IDH и включало накопление L-энантиомера 2HG.
Было показано, что накопление L2HG в опухолях сПКР связано со снижением экспрессии фермента L-2-гидроксиглутаратдегидрогеназы (L2HGDH) и снижением уровней 5-гидроксиметилцитозина в ДНК, что потенциально связывает этот метаболит с эпигенетическими изменениями в сПКР [60].
Увеличенное количество фумарата играет важную роль в биологии опухолей с дефицитом FH из-за его склонности к ковалентным реакциям с внутриклеточными субстратами, включая сульфгидрильные группы, присутствующие в белках и малых молекулах [55]. Фумарат может вступать в реакцию с атомом серы восстановленного глутатиона с образованием сукцинированного глутатиона, который ингибирует функцию глутатиона и приводит к усилению окислительного стресса в FH–/–клетках [61][62]. Фумарат также реагирует с тиолами цистеина в белках, образуя ковалентную модификацию, известную как S-сукцинирование цистеина [63]. Повышенная S-сукцинация белков в опухолях HLRCC может быть обнаружена специфическими антителами и является полезным биомаркером для иммуногистохимического исследования опухолей с дефицитом FHD [64].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Подводя итог, можно сделать вывод, что РП представляет собой не только морфологически, но и генетически гетерогенную группу заболеваний. Однако общим для них является метаболическая основа. Современные методы молекулярной биологии позволяют идентифицировать метаболические сдвиги при генетическом дефекте. Информация о внутриопухолевой гетерогенности дает уникальную возможность для раннего выявления образования и предотвращения дальнейшего метастазирования. Каждый из генов, которые, как известно, вызывает рак почки, влияют на способность клетки реагировать на изменения в кислороде, железе, питательных веществах или, что наиболее заметно при РП с мутацией гена ЦТК, на энергию. Количественная оценка метаболических сдвигов в опухолях с ПКР может быть использована для оценки эффективности проведенной терапии. Глубокое изучение этих фундаментальных путей заложит основу для разработки эффективных форм ведения и терапии пациентов с локализованным, местнораспространенным, а также распространенным ПКР. Более того, понимание метаболической основы онкогенеза может привести к разработке новых биомаркеров для ранней диагностики заболевания и мониторинга ответа на терапию.
"],"dc.fullRISC":["ВВЕДЕНИЕ\nПо данным глобальной статистики, в мире ежегодно\nрегистрируется около 403,3 тыс. новых случаев почечно-клеточного рака (ПКР), а также 175,1 тыс. смертей,\nсвязанных с этим заболеванием. В 2022 году в Российской Федерации было выявлено 625 тыс. новых случаев\nзлокачественных новообразований. Показатель заболеваемости ПКР составляет 135,5 на 100 тыс. населения,\nчто делает его одной из наиболее актуальных проблем\nв современной онкологии [1].\nНа настоящий момент этиология ПКР остается не изученной в полной мере. Доказаны факторы риска, влияющие на развитие заболевания, к которым относятся\nизбыточная масса тела, курение и артериальная гипертензия [2]. В 1997 году с внедрением Гейдельбергской\nклассификации была выведена корреляционная зависимость между генетическими и гистопатологическими изменениями при почечно-клеточном раке [3]\nИзучение наследственных синдромов ПКР позволило\nвыявить более 17 различных генов, способных вызывать данное заболевание [3].\nРак паренхимы почки (почечно-клеточный рак) —\nгруппа злокачественных заболеваний, состоящая\nиз различных типов рака, для которых характерна\nразличная патоморфологическая картина, вариабельное клиническое течение, а также генетические\nизменения и индивидуальная реакция на терапию.\nИсторически считалось, что ПКР представляет собой единое заболевание, однако РП представляет\nгетерогенную группу опухолей эпителия почечных\nканальцев, которая включает различные гистогенетические варианты спорадических (97–98 %) и наследственных (2–3 %) злокачественных новообразований\n[4]. Мутации генов, связанных с РП, таких как VHL,\nFLCN, PTEN или SDH, приводят к нарушению энергетического обмена и влияют на метаболические пути\nв клетке. Идентификация генетических основ РП и их\nвлияния на метаболические процессы расширила\nнаше понимание о биологии этого вида онкологического заболевания, позволив разработать новые методы таргетного лечения.\nСемейный светлоклеточный ПКР. Синдром\nХиппеля — Линдау\nСиндром Хиппеля — Линдау представляет собой аутосомно-доминантное онкологическое заболевание.\nГенетическая мутация гена VHL является основной\nпричиной развития этого синдрома [5]. Пациенты с дефектом гена имеют повышенный риск развития светлоклеточного почечно-клеточного рака (сПКР), который\nможет характеризоваться рецидивами, двусторонней\nлокализацией, а также мультифокальностью. Активное наблюдение за небольшими опухолями почек является терапевтическим основным подходом к пациентам с сПКР, ассоциированным с мутацией VHL-гена,\nдо тех пор, пока самая крупная опухоль не достигнет\nразмера 3 см. После достижения этого размера рекомендуется нефросберегающая операция для предотвращения дальнейшего роста опухоли и сохранения\nфункции почек.\nВнутриклеточные механизмы\nчувствительности к кислороду и онкогенез\nКлеточные структуры получают силу, разрывая химические соединения в питательных элементах, включая\nжиры, белки и углеводы, в механизме их окислительного процесса. Эта мощность трансформируется в богатые энергией фосфатные связи аденозинтрифосфата\n(АТФ), который затем используется для всех клеточных\nфункций. Глюкоза сначала превращается в пировиноградную кислоту (ПВК) в ходе гликолиза, при этом образуются две молекулы никотинамидадениндинуклеотида (НАД). ПВК может быть восстановлена до лактата\nчерез бескислородный гликолиз или преобразована\nв ацетил-КоА при аэробном окислении. Ацетил-КоА\nтакже образуется в результате окисления жирных кислот и определенных аминокислот и затем окисляется\nв энергетических станциях клетки через цикл Кребса, что приводит к окислительной фосфорилизации.\nКонечными продуктами полного окисления глюкозы\nв результате окислительной фосфорилизации являются\nвода и углекислый газ. В условиях гипоксии нормальные биологические единицы переключаются на бескислородный гликолиз для производства АТФ, что сопровождается восстановлением пировиноградной кислоты\nдо лактата. Энергетический выход бескислородного\nгликолиза составляет всего лишь две молекулы АТФ\nна каждую молекулу глюкозы, в то время как полное\nаэробное окисление глюкозы до углекислого газа посредством окислительной фосфорилизации приводит\nк образованию 36 молекул АТФ [6].\nКлетки сПКР метаболизируют глюкозу путем анаэробного гликолиза даже в присутствии достаточного\nколичества кислорода. Таким образом, при физиологическом уровне кислорода происходит активация путей\nреагирования на гипоксию. Эта «псевдогипоксия» при\nсПКР приводит ко многим изменениям в нормальном\nклеточном гомеостазе и метаболизме [7, 8].\nФакторы, индуцируемые гипоксией (HIF), играют ключевую роль в молекулярных процессах, поддерживающих кислородный баланс, выступая основными регуляторами адаптивного ответа на дефицит кислорода.\nСущественным приспособлением к продолжительному\nкислородному голоданию является подавление дыхания в митохондриях и стимуляция гликолиза. HIF\nактивирует ряд генов, запускающих митофагию и подавляющих регуляторы биогенеза митохондрий [8, 9].\nHIF представляет собой двухкомпонентный элемент,\nсвязывающий ДНК, который включает в себя компоненты HIF-α и HIF-β. Компонент HIF-α описывается\nкак нестабильный, тогда как HIF-β постоянно присутствует и также известен как ядерный транслокатор\nарилуглеводородных рецепторов (ARNT). В условиях\nнормального кислородного уровня HIF-α содержится\nв небольшом количестве в клеточной матрице, но при\nдефиците кислорода ее уровень значительно возрастает,\nи она перемещается в ядерную область клетки [10, 11].\nУправление, зависящее от кислорода, компонентом\nHIF-α происходит на уровне после транскрипции\nи осуществляется семейством ферментов, зависящих\nот кислорода (HIF-гидроксилазы), которое включает три фермента-гидроксилазы пролина (PHD1, 2, 3)\nи аспарагин-гидроксилазу — элемент, подавляющий\nHIF (FIH). В условиях нормального содержания кислорода фермент, гидроксилирующий пролин, модифицирует HIF. Продукт гена VHL — pVHL является частью\nмногокомпонентного комплекса, который выполняет\nроль комплекса, добавляющего убиквитин, направляя\nHIF на последующее разрушение в протеасоме. Кроме\nтого, pVHL может ингибировать HIF, привлекая ингибирующие белки, которые препятствуют активации генов-мишеней на уровне транскрипции.\nРеакция гидроксильного модифицирования происходит с участием железосодержащих ионов (Fe2+),\nкислородных молекул и альфа-кетоглутарата. При изменении любого из этих компонентов реакция гидроксильного модифицирования становится невозможной,\nчто приводит к остановке связывания HIF-α с VHL и,\nсоответственно, к повышению уровня белка HIF-α.\nПри гипоксии HIF-гидроксилазы утрачивают свою\nфункцию, что способствует укреплению компонентов\nHIF-α и формированию стабильных двукомпонентных комплексов HIF через соединение с HIF-1β в ядре\nклетки. На сегодняшний день известны две основные\nизоформы с активностью на уровне транскрипции\n(HIF1 и HIF2), которые содержат либо элемент HIF-1α,\nлибо HIF-2α. Этот димерный комплекс связывается\nс чувствительным к гипоксии усиленным доменом элемента генов-мишеней, таких как гемоксигеназа первой\nформы, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), а также переносчики глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4). Следовательно, нарушение регуляции генов-мишеней HIF является характерной чертой pVHL-дефектных опухолей\n[12–16].\nМутации в генах, метаболическое\nперепрограммирование\nВ своих исследованиях Варбург обнаружил, что в срезах раковых опухолей происходит повышенное потребление глюкозы и образование лактата. Аэробный\nгликолиз характерен для опухолевых клеток на самых\nранних стадиях канцерогенеза. Опухолевые клетки\nсПКР утрачивают способность к восприятию кислорода, зависящую от VHL, что вызывает стабилизацию\nHIF-α и приводит к метаболической перестройке. Исследования показали, что в клетках сПКР наблюдается\nусиленная экспрессия GLUT1, гексокиназы, лактатдегидрогеназы А, а также повышенные уровни метаболитов\nгликолиза. Это согласуется с увеличенным потреблением глюкозы и переходом на аэробный гликолиз [17, 18].\nАнализ метаболитов цикла Кребса выявил снижение концентраций фумарата и яблочной кислоты.\nТакже в это время происходит увеличение количества сукцината, изоцитрата и цитрата [12, 18, 19].\nЭти результаты соответствуют процессу восстановительного карбоксилирования, который наблюдается в клеточных линиях и ксенотрансплантатах сПКР\nс дефектом VHL. Частичное обращение цикла Кребса\nприводит к преобразованию α-кетоглутарата в цитрат\n[20, 21]. Восстановительное карбоксилирование может\nобеспечить необходимое количество цитрата для поддержания усиленного синтеза жирных кислот, характерного для опухолей сПКР [17, 21].\nОпухоли сПКР демонстрируют усиленную продукцию сахаров рибозы, необходимых для процессов\nрепликации ДНК, а также NADPH-оксидазы, которая\nиграет ключевую роль в поддержании оптимального\nуровня восстановительного карбоксилирования изоцитрата и сохранении пула восстановленного глутатиона [12, 22].\nМетаболический сдвиг при сПКР можно оценить in vivo\nс помощью ПЭТ-визуализации для оценки поглощения 18F-фтордезоксиглюкозы (18F-FDG). 18F-FDG-ПЭТ\nможет оценить метастатическое заболевание и количественно оценить эффект терапии, направленной\nна метаболизм глюкозы. Недавнее исследование визуализации, где пациентам со cПКР вводили [U-13C]\nглюкозу, продемонстрировало, что 13C-маркировка гликолитических промежуточных продуктов в опухолях\nбыла усилена, тогда как компоненты ЦТК значительно\nснижали 13C-маркировку, что согласуется с аэробным\nгликолизом и эффектом Варбурга [23].\nХотя усиление регуляции пути VHL/HIF занимает центральное место в метаболическом перепрограммировании опухолей сПКР, другие метаболические изменения также играют важную роль. В клетках ПКР также\nнаблюдались частые мутации генов сигнальных путей\nRas-PI3K-Akt-mTOR (включая PTEN, mTOR и PIK3CA)\n[24]. Активация mTOR часто влияет на процесс метаболического перепрограммирования в ПКР. Недавний\nмультирегиональный анализ первичных опухолей\nсПКР с использованием МРТ на основе количественной оценки накопления липидов продемонстрировал\nнеоднородность жировой фракции в некоторых опухолях сПКР [25]. Комплексная оценка внутриопухолевой\nгетерогенности первичных и метастатических опухолей у 100 пациентов с метастатическим сПКР показала,\nчто места метастазирования характеризуются значительно меньшей гетерогенностью, чем первичные опухоли [26]. Если также будет обнаружено, что метастатические опухоли имеют однородный метаболический\nпрофиль, это может дать уникальную информацию\nо наиболее важных метаболических путях, на которые\nследует воздействовать при этом заболевании.\nТаргетное метаболическое\nперепрограммирование при сПКР\nПонимание метаболической основы пути VHL/HIF заложило фундамент для разработки таргетных подходов\nтерапии. Эти методы лечения включают нейтрализующее антитело против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), бевацизумаб, который непосредственно\nвоздействует на VEGF, тем самым подавляя рост опухоли. Кроме того, используются препараты на основе\nингибиторов тирозинкиназы VEGF, такие как пазопаниб, акситиниб, ленватиниб и кабозантиниб [27]. Использование данных лекарственных средств для селективного метаболического перепрограммирования\nсвязано с увеличением выживаемости, безрецидивного\nпрогрессирования, а также с длительным стабильным\nтечением заболевания.Наследственный папиллярный ПКР I типа:\nген MET\nНаследственная папиллярная карцинома I типа (HPRC)\nпредставляет собой генетическое заболевание, передающееся по аутосомно-доминантному типу наследования, и характеризуется возникновением двустороннего\nмультифокального папиллярного рака почки (пПКР)\n1-го типа. Основной причиной развития этой формы\nнаследственной карциномы являются мутации в протоонкогене МЕТ, который играет ключевую роль в регуляции клеточного роста и пролиферации. Средний\nвозраст на момент постановки диагноза у пациентов\nПКР составляет 57 лет. Для ПКР I типа характерна способность метастазировать, однако их рост, как правило, медленный. Ведение пациентов с ПКР I типа предполагает активное наблюдение до тех пор, пока самая\nкрупная опухоль не достигнет порога в 2–3 см, и в это\nвремя чаще всего рекомендуется хирургическое вмешательство [28].\nМутации в гене МЕТ, характерные для ПКР I типа, приводят к конститутивной активации цитоплазматического домена рецептора, что, в свою очередь, стимулирует\nделение клеток и способствует развитию злокачественного процесса. Опухоли ПКР I типа обычно характеризуются трисомией хромосомы 7. Дупликация хромосомы\n7, несущей мутантный аллель MET, была продемонстрирована в опухолях ПКР I типа, что, по прогнозам, дает\nраковым клеткам преимущество в росте [29].\nНаследственный папиллярный ПКР I типа:\nсигнальный путь\nПо оси HGF-MET осуществляется передача сигналов\nфакторов роста, питательных веществ и цитокинов,\nкоторые являются критически важными для клеточной пролиферации, подвижности, дифференцировки\nи морфогенеза во время нормального эмбриогенеза\nи развития.\nСвязывание рецептора фактора роста гепатоцитов\n(HGF) с рецептором MET приводит к димеризации\nпоследнего и фосфорилированию ключевых внутриклеточных тирозиновых остатков. Это, в свою очередь, приводит к рекрутированию белков-адаптеров,\nкоторые служат в качестве стыковочных платформ для\nмножества сигнальных преобразователей, что активирует нисходящие сигнальные каскады и запускает\nсложный процесс передачи сигналов внутри клетки,\nвключая PI3K-AKT, RAS-RAF-MEK1/2-ERK1/2, JNKs,\nSTAT3 и NF-κB. Из-за активации мутаций MET зародышевой линии происходит нерегулируемая передача\nсигналов в клетках почки с ПКР I типа, что приводит\nк неадекватной усиленной регуляции сигнальных путей, способствующих развитию рака, управляющих\nпролиферацией, подвижностью и выживанием опухолевых клеток.\nНаследственный папиллярный ПКР I типа:\nтерапевтические подходы\nПредполагается, что агенты, нацеленные на тирозинкиназный (TK) домен MET, потенциально эффективны при лечении ПКР. У пациентов с ПКР I типа было\nпроведено клиническое исследование II фазы с применением форетиниба, являющегося двойным ингибитором киназы, который воздействует на рецепторы MET\nи VEGF. У 50 % пациентов с мутацией MET зародышевой линии был частичный ответ, а у остальных 50 %\nзаболевание было стабильным. У одного из 5 пациентов с соматическими мутациями MET был частичный\nответ, и ответ не наблюдался у пациентов с усилением\nMET [30].\nВ последующем клиническом исследовании II фазы лечение кризотинибом, низкомолекулярным ингибитором ТК домена MET, вызвало частичный ответ у 50 %\nпациентов с мутациями MET [31]. В исследовании\nс участием другого низкомолекулярного ингибитора\nMET TK, саволитиниба, у 18 % пациентов с пПКР, вызванным MET, имели частичный ответ [32].\nПКР Берта — Хогга — Дьюба: обнаружение\nпитательных веществ FLCN.\nСиндром Берта — Хогга — Дьюба\nСиндром БХД представляет собой онкологический\nсиндром, передающийся по аутосомно-доминантному\nтипу наследования, который характеризуется повышенным риском развития доброкачественных опухолей кожи (фиброфолликуломов), кист легких (часто сопровождающихся пневмотораксом) и опухолей почек.\nКожные фиброфолликуломы обнаруживаются более\nчем у 85 % людей, страдающих синдромом БХД, достигших возраста 25 лет и старше, а легочные кисты, ассоциированные с БХД, встречаются у 70–84 % пораженных пациентов [33, 34]. Члены семьи с синдромом БХД\nимеют в 7 раз повышенный риск развития опухолей\nпочек [33]. У опухолей почек, ассоциированных с БХД,\nимеются различные гистологические картины, и обнаруживаются они у до трети пораженных лиц. Это могут\nбыть гибридные онкоцитарные опухоли (50 %) с характеристиками хромофобного ПКР и онкоцитомы, а также хромофобные ПКР (34 %) и сПКР (9 %) [35].\nПри опухолях почек, ассоциированных с БХД синдромом, проводится активное наблюдение, аналогично\nслучаю ПКР с синдромом Хиппеля — Линдау, пока\nсамая крупная опухоль не достигнет размера 3 см, после чего рекомендуется нефронсберегающая операция\n[36]. Приоритетной задачей является сохранение максимальной функции почек, поскольку пациенты с БХД\nподвержены риску развития двусторонних мультифокальных опухолей почек, что требует тщательного подхода к лечению.\nСиндром Берта — Хогга — Дьюба: ген FLCN\nАнализ генетических связей в семьях с БХД локализовал ген данного синдрома на хромосоме 17p11. У пораженных лиц были обнаружены мутации зародышевой\nлинии в новом гене фолликулина (FLCN) [37].\nИнсерция/делеция, точечная нонсенс-мутация, место\nсращивания и миссенс-мутации, а также частичные\nделеции были идентифицированы во всем кодирующем участке FLCN. FLCN является геном — супрессором опухоли, согласующимся с двухударной моделью\nонкогенеза Кнудсона [38]. Опухолевая линия клетокUOK257, созданная из опухолевого материала пациента с БХД, является онкогенной у мышей с ослабленным иммунитетом. При восстановлении экспрессии\nFLCN опухолевая линия клеток теряет свою онкогенность [39].\nFLCN: регулятор активации mTOR\nРанние исследования, направленные на изучение функции FLCN, выявили, что биаллельная инактивация\nFLCN в опухоли приводит к активации сигнального\nпути АКТ-mTOR, как и при других типах ПКР. Биохимический анализ поликистозных почек и кистозных опухолей, развившихся у мышей с направленной\nинактивацией FLCN, продемонстрировал активацию\nmTORC1. Опухоли почек, развившиеся у гетерозиготных мышей FLCN после потери аллеля FLCN дикого типа, проявляли повышенную активность как\nmTORC1, так и mTORC2, а также AKT [40]. Взятые\nвместе, эти данные указывают на роль FLCN как негативного регулятора пути AKT-mTOR. На двух других\nмоделях гетерозиготных мышей FLCN подтверждаются\nданные о положительной регуляции mTOR с помощью\nмутировавшего гена [41, 42]. Модуляция активности\nmTOR с помощью FLCN может зависеть от типа клеток,\nпитания или энергетического статуса. Рапамицин, являющийся ингибитором mTOR, был частично эффективен в снижении количества и размера кист и опухолей, которые развивались в почках-мишенях.\nFLCN: активация PGC1 и усиление\nмитохондриального биогенеза\nРаннее исследования показали, что инактивация FLCN\nприводит к метаболическому перепрограммированию,\nпри котором клетки с дефицитом FLCN претерпевают\nметаболический сдвиг в пользу аэробного гликолиза. В клеточной линии UOK257 с нулевым значением\nFLCN и в клетках почечной опухоли ACHN с подавленной экспрессией FLCN и с BHD-ассоциированным хромофобном ПКР наблюдалась повышенная транскрипционная активность HIF, а также усиленная регуляция\nэкспрессии гена-мишени HIF [43]. В последующих экспериментах этой группы эмбриональные фибробласты\nмыши с дефицитом FLCN (Flcn–/–ЭФМ) демонстрировали двукратное увеличение транскрипционной активности HIF и экспрессии HIF-мишеней. Это коррелирует с повышенным поглощением глюкозы, выработкой\nлактата и внеклеточным окислением, подтверждая\nметаболическую трансформацию «эффекта Варбурга» в ответ на дефицит FLCN [44]. HIF-зависимое повышение уровней АТФ в Flcn–/– ЭФМ коррелировали\nс усиленным митохондриальным дыханием из-за увеличения массы митохондрий. Такие изменения приводили к значительному увеличению внутриклеточных\nактивных форм кислорода (АФК). Важно отметить,\nчто исследование показало, что внутриклеточные АФК\nстимулируют активацию транскрипции HIF, ответственную за метаболическое перепрограммирование\nпри дефиците FLCN [44].\nГамма-коактиватор ядерного рецептора 1-альфа\n(PGC-1α) — это коактиватор транскрипции, который\nиграет главную роль в регуляции митохондриального\nбиогенеза посредством усиления транскрипции генов,\nответственных за биосинтез митохондрий. Также известно, что активная АМР-зависимая протеинкиназа\n(АМРК) непосредственно фосфорилирует и усиливает регуляцию экспрессии PGC-1α [45]. В соответствии\nс этими предыдущими исследованиями в Flcn–/– ЭФМ\nбыли в 3 раза увеличены мРНК PGC-1α с соответствующим увеличением генов-мишеней PGC-1α и коактиваторов. Дополнительно был конститутивно активирован АМРК в клетках с дефицитом FLCN, и было\nподтверждено, что повышающая регуляция PGC-1α\nзависит от AMPK. Важно отметить, выработка АФК\nтак же зависит от PGC-1α.\nНаконец, увеличенная масса митохондрий, ядерное\nокрашивание HIF-1α и экспрессия генов-мишеней HIF\nбыли обнаружены в БХД-ассоциированном хромофобном ПКР. Взятые вместе, эти данные подтверждают концепцию о том, что потеря FLCN конститутивно\nактивирует AMPK, в дальнейшем приводя к управляемому PGC-1α биогенезу митохондрий и увеличению\nпродукции АФК [44]. Повышенное количество АФК\nприводит к транскрипционной активности HIF, которая управляет метаболическим перепрограммированием Варбурга в пользу аэробного гликолиза. Основываясь на этой парадигме, можно предположить, что\nтаргетные препараты, нацеленные на гликолитический\nпуть, могут оказаться перспективными для лечения\nрака почки, ассоциированного с синдромом БХД.\nTSC-/- и PTEN-/- ПКР: путь PI3K/AKT/mTOR\nДва дополнительных синдрома, связанных с ПКР: синдром Каудена и комплекс туберозного склероза (TSC)\nсвязаны с мутациями в пути PI3K/AKT/mTOR.\nТуберозный склерозный комплекс\nТуберозный склерозный комплекс (ТСК) представляет собой аутосомно-доминантное заболевание, при\nкотором выражены почечные проявления. При TСК\nразличают три основных поражения почек: ангиомиолипомы, кисты и ПКР. Примерно 60 % мутаций гена\nTСК зародышевой линии возникают de novo, а 40 %\nпередаются по наследству. Опухоли при TСК, включая\nангиомиолипомы и ПКР, развиваются после соматической «вторичной инактивации» оставшегося аллеля дикого типа TСК1 или TСК2. Комплекс ТСК объединяет сигналы из клеточного окружения, включая\nфакторы роста и питательные вещества, для регулирования активности механической мишени комплекса\nmTORC1.\nmTORC1 контролирует многочисленные важные метаболические процессы, включая синтез белков и липидов, гликолиз, выработку АТФ, лизосомальный биогенез, функцию и биогенез митохондрий и аутофагию.\nВ клетках с биаллельной инактивацией либо TСК1,\nлибо TСК2, mTORC1 гиперактивен, что приводит\nк усиленному росту клеток, онкогенезу и обширному\nметаболическому перепрограммированию. Однако\nклетки ПКР, которые содержат биаллельную инактивацию TСК2, также наблюдаются у пациентов с TСКи могут иметь различную патоморфологическую картину, включая светлоклеточный, папиллярный и хромофобный ПКР [46].\nСиндром Каудена\nСиндром Каудена представляет собой заболевание, наследуемое по аутосомно-доминантному типу. Данная\nгенетическая аномалия характеризуется повышенным\nриском проявлений в нескольких органах, включая\nопухоли молочной железы, щитовидной железы, эндометрия и почек. Локализация гена PTEN на хромосоме\n10q23 производит метаболический сдвиг [47].\nСигнальный путь PI3K/AKT/mTOR\nБелковый продукт гена PTEN представляет собой фосфатазу, которая катализирует превращение фасфати\nдилинозитола-3,4,5-трифосфат (PIP3) в фасфатидили\nнозитол-4,5-бифосфат (PIP2). В ответ на стимуляцию\nрецепторов фактора роста внутриклеточные уровни\nPIP3 повышаются и активируют несколько нисходящих\nпутей, включая путь PI3K/AKT/mTOR [48].\nЧтобы ослабить и контролировать эти пути, PTEN преобразует PIP3 обратно в PIP2. В опухолях с дефицитом\nPTEN повышенные уровни PIP3 остаются постоянными, что приводит к непрерывной активации AKT,\nкоторый фосфорилирует и ингибирует комплекс TSC,\nчто приводит к усилению регуляции mTOR [48]. Белковые продукты TSC1 и TSC2 являются негативными\nрегуляторами mTORC1. Вместе они образуют гетеродимерный комплекс с членом семейства доменов TBC1 7\n(TBC1D7), который действует на малую ГТФазу RHEB\nи стимулирует его превращение из ГТФ-активного\nсостояния в ГДФ-неактивное состояние, таким образом ингибируя фосфорилирование и активацию\nmTORC1 RHEB.\nКомплекс TSC1–TSC2 играет ключевую роль в регуляции сигнального пути mTOR, запуская белок, активирующий ГТФазу в отношении RHEB, тем самым\nреагируя на питательные вещества, факторы роста\nи аминокислоты. Кроме того, в ответ на дефицит клеточной энергии TSC2 подвергается фосфорилированию и активации AMPK, что приводит к подавлению\nактивности mTORC1. Однако, когда происходит потеря\nфункции TSC1 или TSC2, например в результате мутации или прямого фосфорилирования и инактивации\nTSC2 протеинкиназой AKT, это приводит к активации\nRHEB и mTOR-зависимому фосфорилированию двух\nнижестоящих эффекторов: киназы p70S6, которая,\nв свою очередь, фосфорилирует рибосомальный белок\nS6, и 4E-связывающего белка 1 (4EBP1). Это, в конечном итоге, приводит к повышенному синтезу белка, росту и пролиферации клеток [48].\nДоклиническая модель с использованием эпителиоспецифичных мышей с PTEN продемонстрировала,\nчто использование рапамицина для таргетирования\nна mTOR-путь способствовало быстрому регрессу прогрессирующих кожно-слизистых поражений [49]. Лечение рапалогами (сиролимусом и эверолимусом) основано на активации mTOR при TSC-ассоциированном\nлимфангиолейомиоматозе и ангиомиолипомах [49].\nПКР, ассоциированный с дефицитом\nфумаратгидратазы\nНаследственный лейомиоматоз и ПКР (Hereditary\nleiomyomatosis and renal cell carcinoma, HLRCC) — это\nаутосомно-доминантный семейный синдром, при котором пораженные люди подвержены риску развития\nлейомиом кожи и матки, а также агрессивной формы\nпПКР типа II [50]. Опухоли почек, ассоциированные\nс HLRCC, могут проявляться в раннем возрасте (уже\nв возрасте 10 лет) и демонстрируют склонность к метастазированию, даже когда первичная опухоль имеет относительно небольшие размеры (всего 0,5 см)\n[50]. Из-за агрессивной и инфильтративной природы\nопухоли рекомендуется раннее хирургическое вмешательство при опухолях почек, ассоциированных\nс HLRCC. Лицам, которые находятся в группе риска,\nначиная с 8-летнего возраста необходима ежегодная\nвизуализация органов брюшной полости и забрюшинного пространства, поскольку при небольших размерах\nпервичной опухоли имеется ускоренное развитие [51].\nHLRCC характеризуется мутациями в гене FH, который кодирует фумаратгидратазу, катализирующий\nпревращение фумарата в малат. Инактивация гена FH\nприводит к эффекту Варбурга, то есть к переключению\nна гликолиз как основной путь получения АТФ, что является свойственной особенностью злокачественных\nклеток [51]. ДНК-диагностика HLRCC заключается\nв секвенировании 10 экзонов гена FH.\nSDH-дефицитный ПКР\nПКР с дефицитом сукцинатдегидрогеназы (SDH) была\nвпервые выявлена в 2004 году и составляет 0,05–2 %\nвсех ПКР. SDH — это ферментный комплекс, необходимый для энергетического метаболизма внутри\nклеток, кодируемый четырьмя генами: SDHA, SDHB,\nSDHC и SDHD. Пациенты с патогенными вариациями зародышевой линии в генах субъединицы SDH\nподвержены риску развития раннего, двустороннего\nи мультифокального ПКР, которые имеют склонность\nк распространению при небольших размерах опухолей.\nРекомендуется ежегодно проводить скрининг пациентов с мутациями SDH зародышевой линии на наличие\nпоражений почек, а также других новообразований,\nсвязанных с SDH [52].\nПереход к аэробному гликолизу\nи нарушение окислительного\nфосфорилирования\nКлетки ПКР с дефицитом SDH характеризуются переходом Варбурга к аэробному гликолизу и почти полным нарушением окислительного фосфорилирования\n[53]. Метаболомные исследования с изотопным разрешением полученных из опухоли клеток с дефицитом\nSDHB выявили, что опухолевые клетки UOK269 имеют сильную молочнокислую ферментацию и очень\nнезначительное поступление глюкозы в метаболиты\nцикла Кребса [53]. Однако в клетках UOK269 глютамин легко маркирует промежуточные продукты\nцикла ТКК, включая сукцинат, который накапливается до чрезвычайно высоких уровней. Маркировкаклеток UOK269 1–13 С-глютамином продемонстрировала, что восстановительное карбоксилирование\nα-кетоглутарата, полученного из глютамина, в цитрат\nпроисходило в этих опухолевых клетках с дефицитом\nSDH [54].\nОнкометаболиты\nКак указано выше, повышенное накопление фумарата и сукцината происходит в опухолевых клетках при\nпотере активности FH и SDH. Эти накопления метаболитов приводят к глубоким изменениям в метаболических клеточных процессах, которые выходят далеко\nза рамки промежуточного метаболизма. Сукцинат является побочным продуктом метаболизма ферментов PHD, ответственных за деградацию HIF1/2α, семейства доменов Джуманджи гистонлизиндеметилаз\n(JMJ-KDM) и семейства гидроксилаз транслокации\nten-eleven (TET), которые катализируют гидроксилирование остатков 5-метилцитозина в ДНК к 5-гидроксиметилцитозину [55].\nОбщие черты этих ферментов: все они являются железозависимыми диоксигеназами, которые катализируют гидроксилирование своих субстратов в ферментативной реакции, потребляющей молекулярный\nкислород, с сопутствующим окислительным декарбоксилированием α-кетоглутарата с образованием\nсукцината и CO2. Как сукцинат, так и фумарат могут\nпроявлять ингибирование ферментативных реакций\nPHD [56], KDM [57, 58] и ферментов TET на уровне\nпродукта. Среди результатов ингибирования этих диоксигеназ — стабилизация HIF-1α, гистона и гиперметилирование CpG-островков, каждый из которых\nбыл показан в опухолях с SDH- и FH-дефицитом [55,\n59]. Увеличение HIF связано с повышенной экспрессией VEGF и GLUT1, что потенциально обеспечивает\nувеличение количества образования новых сосудов\nи транспорт глюкозы для удовлетворения потребностей быстрорастущей опухоли.\nShim et al. сообщили о повышении уровня онкометаболита 2-гидроксиглутарата (2HG) в некоторых опухолях сПКР по сравнению с парными нормальными\nобразцами коры почек [60]. При раке с IDH-мутацией\nнакопление D-энантиомера 2HG связано с неоморфными мутациями и усилением функции в изоцитратдегидрогеназе IDH1 и IDH2. Несмотря на это, более\nумеренное накопление 2HG в опухолях сПКР не было\nсвязано с мутациями IDH и включало накопление\nL-энантиомера 2HG.\nБыло показано, что накопление L2HG в опухолях сПКР\nсвязано со снижением экспрессии фермента L-2-гидроксиглутаратдегидрогеназы (L2HGDH) и снижением\nуровней 5-гидроксиметилцитозина в ДНК, что потенциально связывает этот метаболит с эпигенетическими\nизменениями в сПКР [60].\nУвеличенное количество фумарата играет важную\nроль в биологии опухолей с дефицитом FH из-за его\nсклонности к ковалентным реакциям с внутриклеточными субстратами, включая сульфгидрильные группы, присутствующие в белках и малых молекулах [55].\nФумарат может вступать в реакцию с атомом серы восстановленного глутатиона с образованием сукцинированного глутатиона, который ингибирует функцию\nглутатиона и приводит к усилению окислительного\nстресса в FH–/–клетках [61, 62]. Фумарат также реагирует с тиолами цистеина в белках, образуя ковалентную модификацию, известную как S-сукцинирование\nцистеина [63]. Повышенная S-сукцинация белков\nв опухолях HLRCC может быть обнаружена специфическими антителами и является полезным биомаркером для иммуногистохимического исследования опухолей с дефицитом FHD [64].\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\nПодводя итог, можно сделать вывод, что РП представляет собой не только морфологически, но и генетически гетерогенную группу заболеваний. Однако общим\nдля них является метаболическая основа. Современные\nметоды молекулярной биологии позволяют идентифицировать метаболические сдвиги при генетическом\nдефекте. Информация о внутриопухолевой гетерогенности дает уникальную возможность для раннего выявления образования и предотвращения дальнейшего\nметастазирования. Каждый из генов, которые, как известно, вызывает рак почки, влияют на способность\nклетки реагировать на изменения в кислороде, железе,\nпитательных веществах или, что наиболее заметно при\nРП с мутацией гена ЦТК, на энергию. Количественная оценка метаболических сдвигов в опухолях с ПКР\nможет быть использована для оценки эффективности\nпроведенной терапии. Глубокое изучение этих фундаментальных путей заложит основу для разработки эффективных форм ведения и терапии пациентов\nс локализованным, местнораспространенным, а также\nраспространенным ПКР. Более того, понимание метаболической основы онкогенеза может привести к разработке новых биомаркеров для ранней диагностики\nзаболевания и мониторинга ответа на терапию."],"dc.fullRISC.ru":["ВВЕДЕНИЕ\nПо данным глобальной статистики, в мире ежегодно\nрегистрируется около 403,3 тыс. новых случаев почечно-клеточного рака (ПКР), а также 175,1 тыс. смертей,\nсвязанных с этим заболеванием. В 2022 году в Российской Федерации было выявлено 625 тыс. новых случаев\nзлокачественных новообразований. Показатель заболеваемости ПКР составляет 135,5 на 100 тыс. населения,\nчто делает его одной из наиболее актуальных проблем\nв современной онкологии [1].\nНа настоящий момент этиология ПКР остается не изученной в полной мере. Доказаны факторы риска, влияющие на развитие заболевания, к которым относятся\nизбыточная масса тела, курение и артериальная гипертензия [2]. В 1997 году с внедрением Гейдельбергской\nклассификации была выведена корреляционная зависимость между генетическими и гистопатологическими изменениями при почечно-клеточном раке [3]\nИзучение наследственных синдромов ПКР позволило\nвыявить более 17 различных генов, способных вызывать данное заболевание [3].\nРак паренхимы почки (почечно-клеточный рак) —\nгруппа злокачественных заболеваний, состоящая\nиз различных типов рака, для которых характерна\nразличная патоморфологическая картина, вариабельное клиническое течение, а также генетические\nизменения и индивидуальная реакция на терапию.\nИсторически считалось, что ПКР представляет собой единое заболевание, однако РП представляет\nгетерогенную группу опухолей эпителия почечных\nканальцев, которая включает различные гистогенетические варианты спорадических (97–98 %) и наследственных (2–3 %) злокачественных новообразований\n[4]. Мутации генов, связанных с РП, таких как VHL,\nFLCN, PTEN или SDH, приводят к нарушению энергетического обмена и влияют на метаболические пути\nв клетке. Идентификация генетических основ РП и их\nвлияния на метаболические процессы расширила\nнаше понимание о биологии этого вида онкологического заболевания, позволив разработать новые методы таргетного лечения.\nСемейный светлоклеточный ПКР. Синдром\nХиппеля — Линдау\nСиндром Хиппеля — Линдау представляет собой аутосомно-доминантное онкологическое заболевание.\nГенетическая мутация гена VHL является основной\nпричиной развития этого синдрома [5]. Пациенты с дефектом гена имеют повышенный риск развития светлоклеточного почечно-клеточного рака (сПКР), который\nможет характеризоваться рецидивами, двусторонней\nлокализацией, а также мультифокальностью. Активное наблюдение за небольшими опухолями почек является терапевтическим основным подходом к пациентам с сПКР, ассоциированным с мутацией VHL-гена,\nдо тех пор, пока самая крупная опухоль не достигнет\nразмера 3 см. После достижения этого размера рекомендуется нефросберегающая операция для предотвращения дальнейшего роста опухоли и сохранения\nфункции почек.\nВнутриклеточные механизмы\nчувствительности к кислороду и онкогенез\nКлеточные структуры получают силу, разрывая химические соединения в питательных элементах, включая\nжиры, белки и углеводы, в механизме их окислительного процесса. Эта мощность трансформируется в богатые энергией фосфатные связи аденозинтрифосфата\n(АТФ), который затем используется для всех клеточных\nфункций. Глюкоза сначала превращается в пировиноградную кислоту (ПВК) в ходе гликолиза, при этом образуются две молекулы никотинамидадениндинуклеотида (НАД). ПВК может быть восстановлена до лактата\nчерез бескислородный гликолиз или преобразована\nв ацетил-КоА при аэробном окислении. Ацетил-КоА\nтакже образуется в результате окисления жирных кислот и определенных аминокислот и затем окисляется\nв энергетических станциях клетки через цикл Кребса, что приводит к окислительной фосфорилизации.\nКонечными продуктами полного окисления глюкозы\nв результате окислительной фосфорилизации являются\nвода и углекислый газ. В условиях гипоксии нормальные биологические единицы переключаются на бескислородный гликолиз для производства АТФ, что сопровождается восстановлением пировиноградной кислоты\nдо лактата. Энергетический выход бескислородного\nгликолиза составляет всего лишь две молекулы АТФ\nна каждую молекулу глюкозы, в то время как полное\nаэробное окисление глюкозы до углекислого газа посредством окислительной фосфорилизации приводит\nк образованию 36 молекул АТФ [6].\nКлетки сПКР метаболизируют глюкозу путем анаэробного гликолиза даже в присутствии достаточного\nколичества кислорода. Таким образом, при физиологическом уровне кислорода происходит активация путей\nреагирования на гипоксию. Эта «псевдогипоксия» при\nсПКР приводит ко многим изменениям в нормальном\nклеточном гомеостазе и метаболизме [7, 8].\nФакторы, индуцируемые гипоксией (HIF), играют ключевую роль в молекулярных процессах, поддерживающих кислородный баланс, выступая основными регуляторами адаптивного ответа на дефицит кислорода.\nСущественным приспособлением к продолжительному\nкислородному голоданию является подавление дыхания в митохондриях и стимуляция гликолиза. HIF\nактивирует ряд генов, запускающих митофагию и подавляющих регуляторы биогенеза митохондрий [8, 9].\nHIF представляет собой двухкомпонентный элемент,\nсвязывающий ДНК, который включает в себя компоненты HIF-α и HIF-β. Компонент HIF-α описывается\nкак нестабильный, тогда как HIF-β постоянно присутствует и также известен как ядерный транслокатор\nарилуглеводородных рецепторов (ARNT). В условиях\nнормального кислородного уровня HIF-α содержится\nв небольшом количестве в клеточной матрице, но при\nдефиците кислорода ее уровень значительно возрастает,\nи она перемещается в ядерную область клетки [10, 11].\nУправление, зависящее от кислорода, компонентом\nHIF-α происходит на уровне после транскрипции\nи осуществляется семейством ферментов, зависящих\nот кислорода (HIF-гидроксилазы), которое включает три фермента-гидроксилазы пролина (PHD1, 2, 3)\nи аспарагин-гидроксилазу — элемент, подавляющий\nHIF (FIH). В условиях нормального содержания кислорода фермент, гидроксилирующий пролин, модифицирует HIF. Продукт гена VHL — pVHL является частью\nмногокомпонентного комплекса, который выполняет\nроль комплекса, добавляющего убиквитин, направляя\nHIF на последующее разрушение в протеасоме. Кроме\nтого, pVHL может ингибировать HIF, привлекая ингибирующие белки, которые препятствуют активации генов-мишеней на уровне транскрипции.\nРеакция гидроксильного модифицирования происходит с участием железосодержащих ионов (Fe2+),\nкислородных молекул и альфа-кетоглутарата. При изменении любого из этих компонентов реакция гидроксильного модифицирования становится невозможной,\nчто приводит к остановке связывания HIF-α с VHL и,\nсоответственно, к повышению уровня белка HIF-α.\nПри гипоксии HIF-гидроксилазы утрачивают свою\nфункцию, что способствует укреплению компонентов\nHIF-α и формированию стабильных двукомпонентных комплексов HIF через соединение с HIF-1β в ядре\nклетки. На сегодняшний день известны две основные\nизоформы с активностью на уровне транскрипции\n(HIF1 и HIF2), которые содержат либо элемент HIF-1α,\nлибо HIF-2α. Этот димерный комплекс связывается\nс чувствительным к гипоксии усиленным доменом элемента генов-мишеней, таких как гемоксигеназа первой\nформы, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), а также переносчики глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4). Следовательно, нарушение регуляции генов-мишеней HIF является характерной чертой pVHL-дефектных опухолей\n[12–16].\nМутации в генах, метаболическое\nперепрограммирование\nВ своих исследованиях Варбург обнаружил, что в срезах раковых опухолей происходит повышенное потребление глюкозы и образование лактата. Аэробный\nгликолиз характерен для опухолевых клеток на самых\nранних стадиях канцерогенеза. Опухолевые клетки\nсПКР утрачивают способность к восприятию кислорода, зависящую от VHL, что вызывает стабилизацию\nHIF-α и приводит к метаболической перестройке. Исследования показали, что в клетках сПКР наблюдается\nусиленная экспрессия GLUT1, гексокиназы, лактатдегидрогеназы А, а также повышенные уровни метаболитов\nгликолиза. Это согласуется с увеличенным потреблением глюкозы и переходом на аэробный гликолиз [17, 18].\nАнализ метаболитов цикла Кребса выявил снижение концентраций фумарата и яблочной кислоты.\nТакже в это время происходит увеличение количества сукцината, изоцитрата и цитрата [12, 18, 19].\nЭти результаты соответствуют процессу восстановительного карбоксилирования, который наблюдается в клеточных линиях и ксенотрансплантатах сПКР\nс дефектом VHL. Частичное обращение цикла Кребса\nприводит к преобразованию α-кетоглутарата в цитрат\n[20, 21]. Восстановительное карбоксилирование может\nобеспечить необходимое количество цитрата для поддержания усиленного синтеза жирных кислот, характерного для опухолей сПКР [17, 21].\nОпухоли сПКР демонстрируют усиленную продукцию сахаров рибозы, необходимых для процессов\nрепликации ДНК, а также NADPH-оксидазы, которая\nиграет ключевую роль в поддержании оптимального\nуровня восстановительного карбоксилирования изоцитрата и сохранении пула восстановленного глутатиона [12, 22].\nМетаболический сдвиг при сПКР можно оценить in vivo\nс помощью ПЭТ-визуализации для оценки поглощения 18F-фтордезоксиглюкозы (18F-FDG). 18F-FDG-ПЭТ\nможет оценить метастатическое заболевание и количественно оценить эффект терапии, направленной\nна метаболизм глюкозы. Недавнее исследование визуализации, где пациентам со cПКР вводили [U-13C]\nглюкозу, продемонстрировало, что 13C-маркировка гликолитических промежуточных продуктов в опухолях\nбыла усилена, тогда как компоненты ЦТК значительно\nснижали 13C-маркировку, что согласуется с аэробным\nгликолизом и эффектом Варбурга [23].\nХотя усиление регуляции пути VHL/HIF занимает центральное место в метаболическом перепрограммировании опухолей сПКР, другие метаболические изменения также играют важную роль. В клетках ПКР также\nнаблюдались частые мутации генов сигнальных путей\nRas-PI3K-Akt-mTOR (включая PTEN, mTOR и PIK3CA)\n[24]. Активация mTOR часто влияет на процесс метаболического перепрограммирования в ПКР. Недавний\nмультирегиональный анализ первичных опухолей\nсПКР с использованием МРТ на основе количественной оценки накопления липидов продемонстрировал\nнеоднородность жировой фракции в некоторых опухолях сПКР [25]. Комплексная оценка внутриопухолевой\nгетерогенности первичных и метастатических опухолей у 100 пациентов с метастатическим сПКР показала,\nчто места метастазирования характеризуются значительно меньшей гетерогенностью, чем первичные опухоли [26]. Если также будет обнаружено, что метастатические опухоли имеют однородный метаболический\nпрофиль, это может дать уникальную информацию\nо наиболее важных метаболических путях, на которые\nследует воздействовать при этом заболевании.\nТаргетное метаболическое\nперепрограммирование при сПКР\nПонимание метаболической основы пути VHL/HIF заложило фундамент для разработки таргетных подходов\nтерапии. Эти методы лечения включают нейтрализующее антитело против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), бевацизумаб, который непосредственно\nвоздействует на VEGF, тем самым подавляя рост опухоли. Кроме того, используются препараты на основе\nингибиторов тирозинкиназы VEGF, такие как пазопаниб, акситиниб, ленватиниб и кабозантиниб [27]. Использование данных лекарственных средств для селективного метаболического перепрограммирования\nсвязано с увеличением выживаемости, безрецидивного\nпрогрессирования, а также с длительным стабильным\nтечением заболевания.Наследственный папиллярный ПКР I типа:\nген MET\nНаследственная папиллярная карцинома I типа (HPRC)\nпредставляет собой генетическое заболевание, передающееся по аутосомно-доминантному типу наследования, и характеризуется возникновением двустороннего\nмультифокального папиллярного рака почки (пПКР)\n1-го типа. Основной причиной развития этой формы\nнаследственной карциномы являются мутации в протоонкогене МЕТ, который играет ключевую роль в регуляции клеточного роста и пролиферации. Средний\nвозраст на момент постановки диагноза у пациентов\nПКР составляет 57 лет. Для ПКР I типа характерна способность метастазировать, однако их рост, как правило, медленный. Ведение пациентов с ПКР I типа предполагает активное наблюдение до тех пор, пока самая\nкрупная опухоль не достигнет порога в 2–3 см, и в это\nвремя чаще всего рекомендуется хирургическое вмешательство [28].\nМутации в гене МЕТ, характерные для ПКР I типа, приводят к конститутивной активации цитоплазматического домена рецептора, что, в свою очередь, стимулирует\nделение клеток и способствует развитию злокачественного процесса. Опухоли ПКР I типа обычно характеризуются трисомией хромосомы 7. Дупликация хромосомы\n7, несущей мутантный аллель MET, была продемонстрирована в опухолях ПКР I типа, что, по прогнозам, дает\nраковым клеткам преимущество в росте [29].\nНаследственный папиллярный ПКР I типа:\nсигнальный путь\nПо оси HGF-MET осуществляется передача сигналов\nфакторов роста, питательных веществ и цитокинов,\nкоторые являются критически важными для клеточной пролиферации, подвижности, дифференцировки\nи морфогенеза во время нормального эмбриогенеза\nи развития.\nСвязывание рецептора фактора роста гепатоцитов\n(HGF) с рецептором MET приводит к димеризации\nпоследнего и фосфорилированию ключевых внутриклеточных тирозиновых остатков. Это, в свою очередь, приводит к рекрутированию белков-адаптеров,\nкоторые служат в качестве стыковочных платформ для\nмножества сигнальных преобразователей, что активирует нисходящие сигнальные каскады и запускает\nсложный процесс передачи сигналов внутри клетки,\nвключая PI3K-AKT, RAS-RAF-MEK1/2-ERK1/2, JNKs,\nSTAT3 и NF-κB. Из-за активации мутаций MET зародышевой линии происходит нерегулируемая передача\nсигналов в клетках почки с ПКР I типа, что приводит\nк неадекватной усиленной регуляции сигнальных путей, способствующих развитию рака, управляющих\nпролиферацией, подвижностью и выживанием опухолевых клеток.\nНаследственный папиллярный ПКР I типа:\nтерапевтические подходы\nПредполагается, что агенты, нацеленные на тирозинкиназный (TK) домен MET, потенциально эффективны при лечении ПКР. У пациентов с ПКР I типа было\nпроведено клиническое исследование II фазы с применением форетиниба, являющегося двойным ингибитором киназы, который воздействует на рецепторы MET\nи VEGF. У 50 % пациентов с мутацией MET зародышевой линии был частичный ответ, а у остальных 50 %\nзаболевание было стабильным. У одного из 5 пациентов с соматическими мутациями MET был частичный\nответ, и ответ не наблюдался у пациентов с усилением\nMET [30].\nВ последующем клиническом исследовании II фазы лечение кризотинибом, низкомолекулярным ингибитором ТК домена MET, вызвало частичный ответ у 50 %\nпациентов с мутациями MET [31]. В исследовании\nс участием другого низкомолекулярного ингибитора\nMET TK, саволитиниба, у 18 % пациентов с пПКР, вызванным MET, имели частичный ответ [32].\nПКР Берта — Хогга — Дьюба: обнаружение\nпитательных веществ FLCN.\nСиндром Берта — Хогга — Дьюба\nСиндром БХД представляет собой онкологический\nсиндром, передающийся по аутосомно-доминантному\nтипу наследования, который характеризуется повышенным риском развития доброкачественных опухолей кожи (фиброфолликуломов), кист легких (часто сопровождающихся пневмотораксом) и опухолей почек.\nКожные фиброфолликуломы обнаруживаются более\nчем у 85 % людей, страдающих синдромом БХД, достигших возраста 25 лет и старше, а легочные кисты, ассоциированные с БХД, встречаются у 70–84 % пораженных пациентов [33, 34]. Члены семьи с синдромом БХД\nимеют в 7 раз повышенный риск развития опухолей\nпочек [33]. У опухолей почек, ассоциированных с БХД,\nимеются различные гистологические картины, и обнаруживаются они у до трети пораженных лиц. Это могут\nбыть гибридные онкоцитарные опухоли (50 %) с характеристиками хромофобного ПКР и онкоцитомы, а также хромофобные ПКР (34 %) и сПКР (9 %) [35].\nПри опухолях почек, ассоциированных с БХД синдромом, проводится активное наблюдение, аналогично\nслучаю ПКР с синдромом Хиппеля — Линдау, пока\nсамая крупная опухоль не достигнет размера 3 см, после чего рекомендуется нефронсберегающая операция\n[36]. Приоритетной задачей является сохранение максимальной функции почек, поскольку пациенты с БХД\nподвержены риску развития двусторонних мультифокальных опухолей почек, что требует тщательного подхода к лечению.\nСиндром Берта — Хогга — Дьюба: ген FLCN\nАнализ генетических связей в семьях с БХД локализовал ген данного синдрома на хромосоме 17p11. У пораженных лиц были обнаружены мутации зародышевой\nлинии в новом гене фолликулина (FLCN) [37].\nИнсерция/делеция, точечная нонсенс-мутация, место\nсращивания и миссенс-мутации, а также частичные\nделеции были идентифицированы во всем кодирующем участке FLCN. FLCN является геном — супрессором опухоли, согласующимся с двухударной моделью\nонкогенеза Кнудсона [38]. Опухолевая линия клетокUOK257, созданная из опухолевого материала пациента с БХД, является онкогенной у мышей с ослабленным иммунитетом. При восстановлении экспрессии\nFLCN опухолевая линия клеток теряет свою онкогенность [39].\nFLCN: регулятор активации mTOR\nРанние исследования, направленные на изучение функции FLCN, выявили, что биаллельная инактивация\nFLCN в опухоли приводит к активации сигнального\nпути АКТ-mTOR, как и при других типах ПКР. Биохимический анализ поликистозных почек и кистозных опухолей, развившихся у мышей с направленной\nинактивацией FLCN, продемонстрировал активацию\nmTORC1. Опухоли почек, развившиеся у гетерозиготных мышей FLCN после потери аллеля FLCN дикого типа, проявляли повышенную активность как\nmTORC1, так и mTORC2, а также AKT [40]. Взятые\nвместе, эти данные указывают на роль FLCN как негативного регулятора пути AKT-mTOR. На двух других\nмоделях гетерозиготных мышей FLCN подтверждаются\nданные о положительной регуляции mTOR с помощью\nмутировавшего гена [41, 42]. Модуляция активности\nmTOR с помощью FLCN может зависеть от типа клеток,\nпитания или энергетического статуса. Рапамицин, являющийся ингибитором mTOR, был частично эффективен в снижении количества и размера кист и опухолей, которые развивались в почках-мишенях.\nFLCN: активация PGC1 и усиление\nмитохондриального биогенеза\nРаннее исследования показали, что инактивация FLCN\nприводит к метаболическому перепрограммированию,\nпри котором клетки с дефицитом FLCN претерпевают\nметаболический сдвиг в пользу аэробного гликолиза. В клеточной линии UOK257 с нулевым значением\nFLCN и в клетках почечной опухоли ACHN с подавленной экспрессией FLCN и с BHD-ассоциированным хромофобном ПКР наблюдалась повышенная транскрипционная активность HIF, а также усиленная регуляция\nэкспрессии гена-мишени HIF [43]. В последующих экспериментах этой группы эмбриональные фибробласты\nмыши с дефицитом FLCN (Flcn–/–ЭФМ) демонстрировали двукратное увеличение транскрипционной активности HIF и экспрессии HIF-мишеней. Это коррелирует с повышенным поглощением глюкозы, выработкой\nлактата и внеклеточным окислением, подтверждая\nметаболическую трансформацию «эффекта Варбурга» в ответ на дефицит FLCN [44]. HIF-зависимое повышение уровней АТФ в Flcn–/– ЭФМ коррелировали\nс усиленным митохондриальным дыханием из-за увеличения массы митохондрий. Такие изменения приводили к значительному увеличению внутриклеточных\nактивных форм кислорода (АФК). Важно отметить,\nчто исследование показало, что внутриклеточные АФК\nстимулируют активацию транскрипции HIF, ответственную за метаболическое перепрограммирование\nпри дефиците FLCN [44].\nГамма-коактиватор ядерного рецептора 1-альфа\n(PGC-1α) — это коактиватор транскрипции, который\nиграет главную роль в регуляции митохондриального\nбиогенеза посредством усиления транскрипции генов,\nответственных за биосинтез митохондрий. Также известно, что активная АМР-зависимая протеинкиназа\n(АМРК) непосредственно фосфорилирует и усиливает регуляцию экспрессии PGC-1α [45]. В соответствии\nс этими предыдущими исследованиями в Flcn–/– ЭФМ\nбыли в 3 раза увеличены мРНК PGC-1α с соответствующим увеличением генов-мишеней PGC-1α и коактиваторов. Дополнительно был конститутивно активирован АМРК в клетках с дефицитом FLCN, и было\nподтверждено, что повышающая регуляция PGC-1α\nзависит от AMPK. Важно отметить, выработка АФК\nтак же зависит от PGC-1α.\nНаконец, увеличенная масса митохондрий, ядерное\nокрашивание HIF-1α и экспрессия генов-мишеней HIF\nбыли обнаружены в БХД-ассоциированном хромофобном ПКР. Взятые вместе, эти данные подтверждают концепцию о том, что потеря FLCN конститутивно\nактивирует AMPK, в дальнейшем приводя к управляемому PGC-1α биогенезу митохондрий и увеличению\nпродукции АФК [44]. Повышенное количество АФК\nприводит к транскрипционной активности HIF, которая управляет метаболическим перепрограммированием Варбурга в пользу аэробного гликолиза. Основываясь на этой парадигме, можно предположить, что\nтаргетные препараты, нацеленные на гликолитический\nпуть, могут оказаться перспективными для лечения\nрака почки, ассоциированного с синдромом БХД.\nTSC-/- и PTEN-/- ПКР: путь PI3K/AKT/mTOR\nДва дополнительных синдрома, связанных с ПКР: синдром Каудена и комплекс туберозного склероза (TSC)\nсвязаны с мутациями в пути PI3K/AKT/mTOR.\nТуберозный склерозный комплекс\nТуберозный склерозный комплекс (ТСК) представляет собой аутосомно-доминантное заболевание, при\nкотором выражены почечные проявления. При TСК\nразличают три основных поражения почек: ангиомиолипомы, кисты и ПКР. Примерно 60 % мутаций гена\nTСК зародышевой линии возникают de novo, а 40 %\nпередаются по наследству. Опухоли при TСК, включая\nангиомиолипомы и ПКР, развиваются после соматической «вторичной инактивации» оставшегося аллеля дикого типа TСК1 или TСК2. Комплекс ТСК объединяет сигналы из клеточного окружения, включая\nфакторы роста и питательные вещества, для регулирования активности механической мишени комплекса\nmTORC1.\nmTORC1 контролирует многочисленные важные метаболические процессы, включая синтез белков и липидов, гликолиз, выработку АТФ, лизосомальный биогенез, функцию и биогенез митохондрий и аутофагию.\nВ клетках с биаллельной инактивацией либо TСК1,\nлибо TСК2, mTORC1 гиперактивен, что приводит\nк усиленному росту клеток, онкогенезу и обширному\nметаболическому перепрограммированию. Однако\nклетки ПКР, которые содержат биаллельную инактивацию TСК2, также наблюдаются у пациентов с TСКи могут иметь различную патоморфологическую картину, включая светлоклеточный, папиллярный и хромофобный ПКР [46].\nСиндром Каудена\nСиндром Каудена представляет собой заболевание, наследуемое по аутосомно-доминантному типу. Данная\nгенетическая аномалия характеризуется повышенным\nриском проявлений в нескольких органах, включая\nопухоли молочной железы, щитовидной железы, эндометрия и почек. Локализация гена PTEN на хромосоме\n10q23 производит метаболический сдвиг [47].\nСигнальный путь PI3K/AKT/mTOR\nБелковый продукт гена PTEN представляет собой фосфатазу, которая катализирует превращение фасфати\nдилинозитола-3,4,5-трифосфат (PIP3) в фасфатидили\nнозитол-4,5-бифосфат (PIP2). В ответ на стимуляцию\nрецепторов фактора роста внутриклеточные уровни\nPIP3 повышаются и активируют несколько нисходящих\nпутей, включая путь PI3K/AKT/mTOR [48].\nЧтобы ослабить и контролировать эти пути, PTEN преобразует PIP3 обратно в PIP2. В опухолях с дефицитом\nPTEN повышенные уровни PIP3 остаются постоянными, что приводит к непрерывной активации AKT,\nкоторый фосфорилирует и ингибирует комплекс TSC,\nчто приводит к усилению регуляции mTOR [48]. Белковые продукты TSC1 и TSC2 являются негативными\nрегуляторами mTORC1. Вместе они образуют гетеродимерный комплекс с членом семейства доменов TBC1 7\n(TBC1D7), который действует на малую ГТФазу RHEB\nи стимулирует его превращение из ГТФ-активного\nсостояния в ГДФ-неактивное состояние, таким образом ингибируя фосфорилирование и активацию\nmTORC1 RHEB.\nКомплекс TSC1–TSC2 играет ключевую роль в регуляции сигнального пути mTOR, запуская белок, активирующий ГТФазу в отношении RHEB, тем самым\nреагируя на питательные вещества, факторы роста\nи аминокислоты. Кроме того, в ответ на дефицит клеточной энергии TSC2 подвергается фосфорилированию и активации AMPK, что приводит к подавлению\nактивности mTORC1. Однако, когда происходит потеря\nфункции TSC1 или TSC2, например в результате мутации или прямого фосфорилирования и инактивации\nTSC2 протеинкиназой AKT, это приводит к активации\nRHEB и mTOR-зависимому фосфорилированию двух\nнижестоящих эффекторов: киназы p70S6, которая,\nв свою очередь, фосфорилирует рибосомальный белок\nS6, и 4E-связывающего белка 1 (4EBP1). Это, в конечном итоге, приводит к повышенному синтезу белка, росту и пролиферации клеток [48].\nДоклиническая модель с использованием эпителиоспецифичных мышей с PTEN продемонстрировала,\nчто использование рапамицина для таргетирования\nна mTOR-путь способствовало быстрому регрессу прогрессирующих кожно-слизистых поражений [49]. Лечение рапалогами (сиролимусом и эверолимусом) основано на активации mTOR при TSC-ассоциированном\nлимфангиолейомиоматозе и ангиомиолипомах [49].\nПКР, ассоциированный с дефицитом\nфумаратгидратазы\nНаследственный лейомиоматоз и ПКР (Hereditary\nleiomyomatosis and renal cell carcinoma, HLRCC) — это\nаутосомно-доминантный семейный синдром, при котором пораженные люди подвержены риску развития\nлейомиом кожи и матки, а также агрессивной формы\nпПКР типа II [50]. Опухоли почек, ассоциированные\nс HLRCC, могут проявляться в раннем возрасте (уже\nв возрасте 10 лет) и демонстрируют склонность к метастазированию, даже когда первичная опухоль имеет относительно небольшие размеры (всего 0,5 см)\n[50]. Из-за агрессивной и инфильтративной природы\nопухоли рекомендуется раннее хирургическое вмешательство при опухолях почек, ассоциированных\nс HLRCC. Лицам, которые находятся в группе риска,\nначиная с 8-летнего возраста необходима ежегодная\nвизуализация органов брюшной полости и забрюшинного пространства, поскольку при небольших размерах\nпервичной опухоли имеется ускоренное развитие [51].\nHLRCC характеризуется мутациями в гене FH, который кодирует фумаратгидратазу, катализирующий\nпревращение фумарата в малат. Инактивация гена FH\nприводит к эффекту Варбурга, то есть к переключению\nна гликолиз как основной путь получения АТФ, что является свойственной особенностью злокачественных\nклеток [51]. ДНК-диагностика HLRCC заключается\nв секвенировании 10 экзонов гена FH.\nSDH-дефицитный ПКР\nПКР с дефицитом сукцинатдегидрогеназы (SDH) была\nвпервые выявлена в 2004 году и составляет 0,05–2 %\nвсех ПКР. SDH — это ферментный комплекс, необходимый для энергетического метаболизма внутри\nклеток, кодируемый четырьмя генами: SDHA, SDHB,\nSDHC и SDHD. Пациенты с патогенными вариациями зародышевой линии в генах субъединицы SDH\nподвержены риску развития раннего, двустороннего\nи мультифокального ПКР, которые имеют склонность\nк распространению при небольших размерах опухолей.\nРекомендуется ежегодно проводить скрининг пациентов с мутациями SDH зародышевой линии на наличие\nпоражений почек, а также других новообразований,\nсвязанных с SDH [52].\nПереход к аэробному гликолизу\nи нарушение окислительного\nфосфорилирования\nКлетки ПКР с дефицитом SDH характеризуются переходом Варбурга к аэробному гликолизу и почти полным нарушением окислительного фосфорилирования\n[53]. Метаболомные исследования с изотопным разрешением полученных из опухоли клеток с дефицитом\nSDHB выявили, что опухолевые клетки UOK269 имеют сильную молочнокислую ферментацию и очень\nнезначительное поступление глюкозы в метаболиты\nцикла Кребса [53]. Однако в клетках UOK269 глютамин легко маркирует промежуточные продукты\nцикла ТКК, включая сукцинат, который накапливается до чрезвычайно высоких уровней. Маркировкаклеток UOK269 1–13 С-глютамином продемонстрировала, что восстановительное карбоксилирование\nα-кетоглутарата, полученного из глютамина, в цитрат\nпроисходило в этих опухолевых клетках с дефицитом\nSDH [54].\nОнкометаболиты\nКак указано выше, повышенное накопление фумарата и сукцината происходит в опухолевых клетках при\nпотере активности FH и SDH. Эти накопления метаболитов приводят к глубоким изменениям в метаболических клеточных процессах, которые выходят далеко\nза рамки промежуточного метаболизма. Сукцинат является побочным продуктом метаболизма ферментов PHD, ответственных за деградацию HIF1/2α, семейства доменов Джуманджи гистонлизиндеметилаз\n(JMJ-KDM) и семейства гидроксилаз транслокации\nten-eleven (TET), которые катализируют гидроксилирование остатков 5-метилцитозина в ДНК к 5-гидроксиметилцитозину [55].\nОбщие черты этих ферментов: все они являются железозависимыми диоксигеназами, которые катализируют гидроксилирование своих субстратов в ферментативной реакции, потребляющей молекулярный\nкислород, с сопутствующим окислительным декарбоксилированием α-кетоглутарата с образованием\nсукцината и CO2. Как сукцинат, так и фумарат могут\nпроявлять ингибирование ферментативных реакций\nPHD [56], KDM [57, 58] и ферментов TET на уровне\nпродукта. Среди результатов ингибирования этих диоксигеназ — стабилизация HIF-1α, гистона и гиперметилирование CpG-островков, каждый из которых\nбыл показан в опухолях с SDH- и FH-дефицитом [55,\n59]. Увеличение HIF связано с повышенной экспрессией VEGF и GLUT1, что потенциально обеспечивает\nувеличение количества образования новых сосудов\nи транспорт глюкозы для удовлетворения потребностей быстрорастущей опухоли.\nShim et al. сообщили о повышении уровня онкометаболита 2-гидроксиглутарата (2HG) в некоторых опухолях сПКР по сравнению с парными нормальными\nобразцами коры почек [60]. При раке с IDH-мутацией\nнакопление D-энантиомера 2HG связано с неоморфными мутациями и усилением функции в изоцитратдегидрогеназе IDH1 и IDH2. Несмотря на это, более\nумеренное накопление 2HG в опухолях сПКР не было\nсвязано с мутациями IDH и включало накопление\nL-энантиомера 2HG.\nБыло показано, что накопление L2HG в опухолях сПКР\nсвязано со снижением экспрессии фермента L-2-гидроксиглутаратдегидрогеназы (L2HGDH) и снижением\nуровней 5-гидроксиметилцитозина в ДНК, что потенциально связывает этот метаболит с эпигенетическими\nизменениями в сПКР [60].\nУвеличенное количество фумарата играет важную\nроль в биологии опухолей с дефицитом FH из-за его\nсклонности к ковалентным реакциям с внутриклеточными субстратами, включая сульфгидрильные группы, присутствующие в белках и малых молекулах [55].\nФумарат может вступать в реакцию с атомом серы восстановленного глутатиона с образованием сукцинированного глутатиона, который ингибирует функцию\nглутатиона и приводит к усилению окислительного\nстресса в FH–/–клетках [61, 62]. Фумарат также реагирует с тиолами цистеина в белках, образуя ковалентную модификацию, известную как S-сукцинирование\nцистеина [63]. Повышенная S-сукцинация белков\nв опухолях HLRCC может быть обнаружена специфическими антителами и является полезным биомаркером для иммуногистохимического исследования опухолей с дефицитом FHD [64].\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\nПодводя итог, можно сделать вывод, что РП представляет собой не только морфологически, но и генетически гетерогенную группу заболеваний. Однако общим\nдля них является метаболическая основа. Современные\nметоды молекулярной биологии позволяют идентифицировать метаболические сдвиги при генетическом\nдефекте. Информация о внутриопухолевой гетерогенности дает уникальную возможность для раннего выявления образования и предотвращения дальнейшего\nметастазирования. Каждый из генов, которые, как известно, вызывает рак почки, влияют на способность\nклетки реагировать на изменения в кислороде, железе,\nпитательных веществах или, что наиболее заметно при\nРП с мутацией гена ЦТК, на энергию. Количественная оценка метаболических сдвигов в опухолях с ПКР\nможет быть использована для оценки эффективности\nпроведенной терапии. Глубокое изучение этих фундаментальных путей заложит основу для разработки эффективных форм ведения и терапии пациентов\nс локализованным, местнораспространенным, а также\nраспространенным ПКР. Более того, понимание метаболической основы онкогенеза может привести к разработке новых биомаркеров для ранней диагностики\nзаболевания и мониторинга ответа на терапию."],"dc.subject.ru":["почечно-клеточный рак","метаболические основы","метаболическое перепрограммирование","эффект Варбурга","таргетная терапия","генетическая изменчивость","наследственные новообразования"],"dc.title.ru":["Генетические изменения и метаболические основы рака почки: новые возможности для таргетной терапии"],"dc.issue.volume":["14"],"dc.issue.number":["3"],"dc.pages":["264-274"],"dc.rights":["CC BY 4.0"],"dc.section":["REVIEW","ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.section.en":["REVIEW"],"dc.section.ru":["ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.source":["Creative surgery and oncology","Креативная хирургия и онкология"],"dc.source.en":["Creative surgery and oncology"],"dc.source.ru":["Креативная хирургия и онкология"],"author":["М. Ф. Урманцев","M. F. Urmantsev","Р. И. Тавабилов","R. I. Tavabilov","М. Р. Бакеев","M. R. Bakeev"],"author_keyword":["М. Ф. Урманцев","M. F. Urmantsev","Р. И. Тавабилов","R. I. Tavabilov","М. Р. Бакеев","M. R. Bakeev"],"author_ac":["м. ф. урманцев\n|||\nМ. Ф. Урманцев","m. f. urmantsev\n|||\nM. F. Urmantsev","р. и. тавабилов\n|||\nР. И. Тавабилов","r. i. tavabilov\n|||\nR. I. Tavabilov","м. р. бакеев\n|||\nМ. Р. Бакеев","m. r. bakeev\n|||\nM. R. Bakeev"],"author_filter":["м. ф. урманцев\n|||\nМ. Ф. Урманцев","m. f. urmantsev\n|||\nM. F. Urmantsev","р. и. тавабилов\n|||\nР. И. Тавабилов","r. i. tavabilov\n|||\nR. I. Tavabilov","м. р. бакеев\n|||\nМ. Р. Бакеев","m. r. bakeev\n|||\nM. R. Bakeev"],"dc.author.name":["М. Ф. Урманцев","M. F. Urmantsev","Р. И. Тавабилов","R. I. Tavabilov","М. Р. Бакеев","M. R. Bakeev"],"dc.author.name.ru":["М. Ф. Урманцев","Р. И. Тавабилов","М. Р. Бакеев"],"dc.author.affiliation":["Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University","Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University","Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University"],"dc.author.affiliation.ru":["Башкирский государственный медицинский университет","Башкирский государственный медицинский университет","Башкирский государственный медицинский университет"],"dc.author.full":["М. Ф. Урманцев | Башкирский государственный медицинский университет","M. F. Urmantsev | Bashkir State Medical University","Р. И. Тавабилов | Башкирский государственный медицинский университет","R. I. Tavabilov | Bashkir State Medical University","М. Р. Бакеев | Башкирский государственный медицинский университет","M. R. Bakeev | Bashkir State Medical University"],"dc.author.full.ru":["М. Ф. Урманцев | Башкирский государственный медицинский университет","Р. И. Тавабилов | Башкирский государственный медицинский университет","М. Р. Бакеев | Башкирский государственный медицинский университет"],"dc.author.name.en":["M. F. Urmantsev","R. I. Tavabilov","M. R. Bakeev"],"dc.author.affiliation.en":["Bashkir State Medical University","Bashkir State Medical University","Bashkir State Medical University"],"dc.author.full.en":["M. F. Urmantsev | Bashkir State Medical University","R. I. Tavabilov | Bashkir State Medical University","M. R. Bakeev | Bashkir State Medical University"],"dc.authors":["{\"authors\": [{\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-4657-6625\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u041c. \\u0424. \\u0423\\u0440\\u043c\\u0430\\u043d\\u0446\\u0435\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-4657-6625\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"M. F. Urmantsev\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0009-0004-2622-3672\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0420. \\u0418. \\u0422\\u0430\\u0432\\u0430\\u0431\\u0438\\u043b\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0009-0004-2622-3672\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"R. I. Tavabilov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-4160-2820\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u041c. \\u0420. \\u0411\\u0430\\u043a\\u0435\\u0435\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-4160-2820\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"M. R. Bakeev\"}}]}"],"dateIssued":["2024-10-14"],"dateIssued_keyword":["2024-10-14","2024"],"dateIssued_ac":["2024-10-14\n|||\n2024-10-14","2024"],"dateIssued.year":[2024],"dateIssued.year_sort":"2024","dc.date.published":["2024-10-14"],"dc.origin":["https://surgonco.elpub.ru/jour/article/view/990"],"dc.citation":["Шахзадова А.О., Старинский В.В., Лисичникова И.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2022 году. Сибирский онкологический журнал. 2023;22(5):5–13. DOI: 10.21294/1814-4861-2023-22-5-5-13","Chen T.Y., Mihalopoulos M., Zuluaga L., Rich J., Ganta T., Mehrazin R., et al. Clinical significance of extracellular vesicles in prostate and renal cancer. Int J Mol Sci. 2023;24(19):14713. DOI: 10.3390/ijms241914713","Myers M.R., Ravipati C., Thangam V. Artificial intelligence-based non-invasive differentiation of distinct histologic subtypes of renal tumors with multiphasic multidetector computed tomography. Cureus. 2024;16(4):e57959. DOI: 10.7759/cureus.57959","Sun Z., Qin X., Fang J., Tang Y., Fan Y. Multi-omics analysis of the expression and prognosis for FKBP gene family in renal cancer. Front Oncol. 2021;11:697534. DOI: 10.3389/fonc.2021.697534","Curry L., Soleimani M. Belzutifan: a novel therapeutic for the management of von Hippel-Lindau disease and beyond. Future Oncol. 2024;20(18):1251–66. DOI: 10.2217/fon-2023-0679","Bender D.A., Mayes P.A. Chapter 18. Glycosis and the oxidation of pyruvate. In: Bender D.A., Botham K.M., Weil P.A., Kennelly P.J., Murray R.K., Rodwell V.W. (eds). Harper’s Illustrated Biochemistry. New York: McGraw-Hill; 2011.","Linehan W.M., Ricketts C.J. The Cancer Genome Atlas of renal cell carcinoma: findings and clinical implications. Nat Rev Urol. 2019;16(9):539–52. DOI: 10.1038/s41585-019-0211-5","Walter-Rodriguez B., Ricketts C.J., Linehan W.M., Merino M.J. Evaluating the urinary exosome microRNA profile of von hippel lindausyndrome patients with clear cell renal cell carcinoma. Genes (Basel). 2024;15(7):905. DOI: 10.3390/genes15070905","Fukushi A., Kim H.D., Chang Y.C., Kim C.H. Revisited metabolic control and reprogramming cancers by means of the warburg effect in tumor cells. Int J Mol Sci. 2022;23(17):10037. DOI: 10.3390/ijms231710037","Ding C., Song Z., Shen A., Chen T., Zhang A. Small molecules targeting the innate immune cGAS‒STING‒TBK1 signaling pathway. Acta Pharm Sin B. 2020;10(12):2272–98. DOI: 10.1016/j.apsb.2020.03.001","Azimi F., Naseripour M., Aghajani A., Kasraei H., Chaibakhsh S. The genetic differences between types 1 and 2 in von Hippel-Lindau syndrome: comprehensive meta-analysis. BMC Ophthalmol. 2024;24(1):343. DOI: 10.1186/s12886-024-03597-1","Zhu H., Wang X., Lu S., Ou K. Metabolic reprogramming of clear cell renal cell carcinoma. Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14:1195500. DOI: 10.3389/fendo.2023.1195500","Sellner F., Compérat E., Klimpfinger M. Genetic and epigenetic characteristics in isolated pancreatic metastases of clear-cell renal cell carcinoma. Int J Mol Sci. 2023;24(22):16292. DOI: 10.3390/ijms242216292","Liu S. Bioinformatics analysis identifies GLUD1 as a prognostic indicator for clear cell renal cell carcinoma. Eur J Med Res. 2024;29(1):70. DOI: 10.1186/s40001-024-01649-2","Eberhart T., Schönenberger M.J., Walter K.M., Charles K.N., Faust P.L., Kovacs W.J. Peroxisome-deficiency and HIF-2α signaling are negative regulators of ketohexokinase expression. Front Cell Dev Biol. 2020;8:566. DOI: 10.3389/fcell.2020.00566","Chakraborty A.A. Coalescing lessons from oxygen sensing, tumor metabolism, and epigenetics to target VHL loss in kidney cancer. Semin Cancer Biol. 2020;67(Pt 2):34–42. DOI: 10.1016/j.semcancer.2020.03.012","Ricketts C.J., De Cubas A.A., Fan H., Smith C.C., Lang M., Reznik E., et al. The cancer genome atlas comprehensive molecular characterization of renal cell carcinoma. Cell Rep. 2024;43(4):113063. DOI: 10.1016/j.celrep.2023.113063","Kinslow C.J., Ll M.B., Cai Y., Yan J., Lorkiewicz P.K., Al-Attar A., et al. Stable isotope-resolved metabolomics analyses of metabolic phenotypes reveal variable glutamine metabolism in different patient-derived models of non-small cell lung cancer from a single patient. Metabolomics. 2024;20(4):87. DOI: 10.1007/s11306-024-02126-x","Kotecha R.R., Knezevic A., Arora K., Bandlamudi C., Kuo F., Carlo M.I., et al. Genomic ancestry in kidney cancer: Correlations with clinical and molecular features. Cancer. 2024;130(5):692–701. DOI: 10.1002/cncr.35074","Grimm F., Asuaje A., Jain A., Silva Dos Santos M., Kleinjung J., Nunes P.M., et al. Metabolic priming by multiple enzyme systems supports glycolysis, HIF1α stabilisation, and human cancer cell survival in early hypoxia. EMBO J. 2024;43(8):1545–69. DOI: 10.1038/s44318-024-00065-w","Hao Y., Yi Q., XiaoWu X., WeiBo C., GuangChen Z., XueMin C. Acetyl-CoA: An interplay between metabolism and epigenetics in cancer. Front Mol Med. 2022;2:1044585. DOI: 10.3389/fmmed.2022.1044585","Culliford R., Lawrence S.E.D., Mills C., Tippu Z., Chubb D., Cornish A.J., et al. Whole genome sequencing refines stratification and therapy of patients with clear cell renal cell carcinoma. Nat Commun. 2024;15(1):5935. DOI: 10.1038/s41467-024-49692-1","Xing Z., Cui L., Feng Y., Yang Y., He X. Exploring the prognostic implications of cuproptosis-associated alterations in clear cell renal cell carcinoma via in vitro experiments. Sci Rep. 2024;14(1):16935. DOI: 10.1038/s41598-024-67756-6","Jokelainen O., Rintala T.J., Fortino V., Pasonen-Seppänen S., Sironen R., Nykopp T.K. Differential expression analysis identifies a prognostically significant extracellular matrix-enriched gene signature in hyaluronan-positive clear cell renal cell carcinoma. Sci Rep. 2024;14(1):10626. DOI: 10.1038/s41598-024-61426-3","Pichler R., Siska P.J., Tymoszuk P., Martowicz A., Untergasser G., Mayr R., et al. A chemokine network of T cell exhaustion and metabolic reprogramming in renal cell carcinoma. Front Immunol. 2023;14:1095195. DOI: 10.3389/fimmu.2023.1095195","Tang H., Xu W., Lu J., Anwaier A., Ye D., Zhang H. Heterogeneity and function of cancer-associated fibroblasts in renal cell carcinoma. J Natl Cancer Cent. 2023;3(2):100–5. DOI: 10.1016/j.jncc.2023.04.001","Considine B., Hurwitz M.E. Current status and future directions of immunotherapy in renal cell carcinoma. Curr Oncol Rep. 2019;21(4):34. DOI: 10.1007/s11912-019-0779-1","Webster B.R., Gopal N., Ball M.W. Tumorigenesis mechanisms found in hereditary renal cell carcinoma: a review. Genes (Basel). 2022;13(11):2122. DOI: 10.3390/genes13112122","Testa U., Pelosi E., Castelli G. Genetic alterations in renal cancers: identification of the mechanisms underlying cancer initiation and progression and of therapeutic targets. Medicines (Basel). 2020;7(8):44. DOI: 10.3390/medicines7080044","Naik P., Dudipala H., Chen Y.W., Rose B., Bagrodia A., McKay R.R. The incidence, pathogenesis, and management of non-clear cell renal cell carcinoma. Ther Adv Urol. 2024;16:17562872241232578. DOI: 10.1177/17562872241232578","Guérin C., Tulasne D. Recording and classifying MET receptor mutations in cancers. Elife. 2024;13:e92762. DOI: 10.7554/eLife.92762","Lee T.S., Kim J.Y., Lee M.H., Cho I.R., Paik W.H., Ryu J.K., et al. Savolitinib: a promising targeting agent for cancer. Cancers (Basel). 2023;15(19):4708. DOI: 10.3390/cancers15194708","Koh C., Wong M., Tay S.B. Renal cell tumor and cystic lung disease: a genetic link for generalists to be aware of. Cureus. 2023;15(8):e43572. DOI: 10.7759/cureus.43572","Yanus G.A., Kuligina E.S., Imyanitov E.N. Hereditary renal cancer syndromes. Med Sci (Basel). 2024;12(1):12. DOI: 10.3390/medsci12010012","Miao J., Gao Q., Wang Z., Hou G. Familial pulmonary cysts: A clue to diagnose Birt-Hogg-Dubé syndrome: A case report and literature review. Respirol Case Rep. 2024;12(3):e01319. DOI: 10.1002/rcr2.1319","Bandini E., Zampiga V., Cangini I., Ravegnani M., Arcangeli V., Rossi T., et al. A novel FLCN variant in a suspected Birt-Hogg-Dubè syndrome patient. Int J Mol Sci. 2023;24(15):12418. DOI: 10.3390/ijms241512418","Singh S., Chaurasia A., Gopal N., Malayeri A., Ball M.W. Treatment strategies for hereditary kidney cancer: current recommendations and updates. Discov Med. 2022;34(173):205–20. PMID: 36602871","Di Malta C., Zampelli A., Granieri L., Vilardo C., De Cegli R., Cinque L., et al. TFEB and TFE3 drive kidney cystogenesis and tumorigenesis. EMBO Mol Med. 2023;15(5):e16877. DOI: 10.15252/emmm.202216877","Alesi N., Khabibullin D., Rosenthal D.M., Akl E.W., Cory P.M., Alchoueiry M., et al. TFEB drives mTORC1 hyperactivation and kidney disease in Tuberous Sclerosis Complex. Nat Commun. 2024;15(1):406. DOI: 10.1038/s41467-023-44229-4","Webster B.R., Gopal N., Ball M.W. Tumorigenesis mechanisms found in hereditary renal cell carcinoma: a review. Genes (Basel). 2022;13(11):2122. DOI: 10.3390/genes13112122","Andersen U.O., Rosenørn M.R., Homøe P. Recurrent multifocal adult rhabdomyoma in an elderly woman diagnosed with Birt-Hogg-Dubé syndrome: A case report. Front Surg. 2022;9:1017725. DOI: 10.3389/fsurg.2022.1017725. Erratum in: Front Surg. 2022;9:1058498. DOI: 10.3389/fsurg.2022.1058498","Atsukawa N., Yagi T., Kubo C., Nakanishi K., Osuga K. Birt-Hogg-Dubé syndrome with renal cancer treated as multiple metastases of cancer of unknown primary. Intern Med. 2021;60(18):3047–50. DOI: 10.2169/internalmedicine.6309-20","Coffey N.J., Simon M.C. Metabolic alterations in hereditary and sporadic renal cell carcinoma. Nat Rev Nephrol. 2024;20(4):233–50. DOI: 10.1038/s41581-023-00800-2","Xiao L., Yin Y., Sun Z., Liu J., Jia Y., Yang L., et al. AMPK phosphorylation of FNIP1 (S220) controls mitochondrial function and muscle fuel utilization during exercise. Sci Adv. 2024;10(6):eadj2752. DOI: 10.1126/sciadv.adj2752","Broome S.C., Whitfield J., Karagounis L.G., Hawley J.A. Mitochondria as nutritional targets to maintain muscle health and physical function during ageing. Sports Med. 2024 Jul 26. DOI: 10.1007/s40279-024-02072-7","De Bock T., Brussaard C., François S., François K., Seynaeve L., Jansen A., et al. Prevalence of liver steatosis in tuberous sclerosis complex patients: a retrospective cross-sectional study. J Clin Med. 2024;13(10):2888. DOI: 10.3390/jcm13102888","Wu F., Mukai S. Refractory choroidal neovascularization in a patient with pseudoxanthoma elasticum and cowden syndrome. J Vitreoretin Dis. 2022;7(1):70–3. DOI: 10.1177/24741264221117013","Osman H.A., Hassan M.H., Toema A.M., Abdelnaby A.A., Abozeid M.A., Mohamed M.A., et al. Prognostic role of immunohistochemical PTEN (phosphatase and tensin homolog) expression and PTEN (rs701848) genotypes among Egyptian patients with different stages of colorectal cancer. J Cancer. 2024;15(15):5046–57. DOI: 10.7150/jca.97553","Li H., Wen X., Ren Y., Fan Z., Zhang J., He G., et al. Targeting PI3K family with small-molecule inhibitors in cancer therapy: current clinical status and future directions. Mol Cancer. 2024;23(1):164. DOI: 10.1186/s12943-024-02072-1","Kim J.W., Shin J.W., Cho A., Huh C.H. Hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer: a case report of pilar leiomyomatosis withhistory of kidney cancer and review of the literature. Ann Dermatol. 2023;35(Suppl 1):S14–8. DOI: 10.5021/ad.20.287","Ono A., Nakamura M., Takada T., Miura S., Tsuru I., Izumi T., et al. Bilateral fumarate hydratase deficient renal cell carcinoma in a patient with hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer syndrome. IJU Case Rep. 2024;7(2):144–7. DOI: 10.1002/iju5.12688","Sun X., Wang G., Huang Z., Li P., Yang B., Wang T., et al. Succinate dehydrogenase defects giant renal cell carcinoma. Urol Int. 2023;107(8):819–22. DOI: 10.1159/000531059","Gobelli D., Serrano-Lorenzo P., Esteban-Amo M.J., Serna J., Pérez-García M.T., Orduña A., et al. The mitochondrial succinate dehydrogenase complex controls the STAT3-IL-10 pathway in inflammatory macrophages. iScience. 2023;26(8):107473. DOI: 10.1016/j.isci.2023.107473","Liao M., Yao D., Wu L., Luo C., Wang Z., Zhang J., et al. Targeting the Warburg effect: A revisited perspective from molecular mechanisms to traditional and innovative therapeutic strategies in cancer. Acta Pharm Sin B. 2024;14(3):953–1008. DOI: 10.1016/j.apsb.2023.12.003","De Martino M., Rathmell J.C., Galluzzi L., Vanpouille-Box C. Cancer cell metabolism and antitumour immunity. Nat Rev Immunol. 2024 Apr 22. DOI: 10.1038/s41577-024-01026-4. Erratum in: Nat Rev Immunol. 2024;24(7):537. DOI: 10.1038/s41577-024-01051-3","Grimm F., Asuaje A., Jain A., Silva Dos Santos M., Kleinjung J., Nunes P.M., et al. Metabolic priming by multiple enzyme systems supports glycolysis, HIF1α stabilisation, and human cancer cell survival in early hypoxia. EMBO J. 2024;43(8):1545–69. DOI: 10.1038/s44318-024-00065-w","Wu K.K. Extracellular succinate: a physiological messenger and a pathological trigger. Int J Mol Sci. 2023;24(13):11165. DOI: 10.3390/ijms241311165","Ferreira A.V., Domínguez-Andrés J., Merlo Pich L.M., Joosten L.A.B., Netea M.G. Metabolic regulation in the induction of trained immunity. Semin Immunopathol. 2024;46(3–4):7. DOI: 10.1007/s00281-024-01015-8","Valcarcel-Jimenez L., Frezza C. Fumarate hydratase (FH) and cancer: a paradigm of oncometabolism. Br J Cancer. 2023;129(10):1546–57. DOI: 10.1038/s41416-023-02412-w","Shim E.H., Livi C.B., Rakheja D., Tan J., Benson D., Parekh V., et al. L- 2-Hydroxyglutarate: an epigenetic modifier and putative oncometabolite in renal cancer. Cancer Discov. 2014;4:1290–8. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-13-0696","Sullivan L.B., Martinez-Garcia E., Nguyen H., Mullen A.R., Dufour E., Sudarshan S., et al. The proto-oncometabolite fumarate binds glutathione to amplify ROS-dependent signaling. Mol Cell. 2013;51:236–48. DOI: 10.1016/j.molcel.2013.05.003","Zheng L., Cardaci S., Jerby L., MacKenzie E.D., Sciacovelli M., Johnson T.I., et al. Fumarate induces redox-dependent senescence by modifying glutathione metabolism. Nat Commun. 2015;6:6001. DOI: 10.1038/ncomms7001","Danziger M., Xu F., Noble H., Yang P., Roque D.M. Tubulin complexity in cancer and metastasis. Adv Exp Med Biol. 2024;1452:21–35. DOI: 10.1007/978-3-031-58311-7_2","Bardella C., El-Bahrawy M., Frizzell N., Adam J., Ternette N., Hatipoglu E., et al. Aberrant succination of proteins in fumarate hydratasedeficient mice and HLRCC patients is a robust biomarker of mutation status. J Pathol 2011;225:4–11. DOI: 10.1002/path.2932","Шахзадова А.О., Старинский В.В., Лисичникова И.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2022 году. Сибирский онкологический журнал. 2023;22(5):5–13. DOI: 10.21294/1814-4861-2023-22-5-5-13","Chen T.Y., Mihalopoulos M., Zuluaga L., Rich J., Ganta T., Mehrazin R., et al. Clinical significance of extracellular vesicles in prostate and renal cancer. Int J Mol Sci. 2023;24(19):14713. DOI: 10.3390/ijms241914713","Myers M.R., Ravipati C., Thangam V. Artificial intelligence-based non-invasive differentiation of distinct histologic subtypes of renal tumors with multiphasic multidetector computed tomography. Cureus. 2024;16(4):e57959. DOI: 10.7759/cureus.57959","Sun Z., Qin X., Fang J., Tang Y., Fan Y. Multi-omics analysis of the expression and prognosis for FKBP gene family in renal cancer. Front Oncol. 2021;11:697534. DOI: 10.3389/fonc.2021.697534","Curry L., Soleimani M. Belzutifan: a novel therapeutic for the management of von Hippel-Lindau disease and beyond. Future Oncol. 2024;20(18):1251–66. DOI: 10.2217/fon-2023-0679","Bender D.A., Mayes P.A. Chapter 18. Glycosis and the oxidation of pyruvate. In: Bender D.A., Botham K.M., Weil P.A., Kennelly P.J., Murray R.K., Rodwell V.W. (eds). Harper’s Illustrated Biochemistry. New York: McGraw-Hill; 2011.","Linehan W.M., Ricketts C.J. The Cancer Genome Atlas of renal cell carcinoma: findings and clinical implications. Nat Rev Urol. 2019;16(9):539–52. DOI: 10.1038/s41585-019-0211-5","Walter-Rodriguez B., Ricketts C.J., Linehan W.M., Merino M.J. Evaluating the urinary exosome microRNA profile of von hippel lindausyndrome patients with clear cell renal cell carcinoma. Genes (Basel). 2024;15(7):905. DOI: 10.3390/genes15070905","Fukushi A., Kim H.D., Chang Y.C., Kim C.H. Revisited metabolic control and reprogramming cancers by means of the warburg effect in tumor cells. Int J Mol Sci. 2022;23(17):10037. DOI: 10.3390/ijms231710037","Ding C., Song Z., Shen A., Chen T., Zhang A. Small molecules targeting the innate immune cGAS‒STING‒TBK1 signaling pathway. Acta Pharm Sin B. 2020;10(12):2272–98. DOI: 10.1016/j.apsb.2020.03.001","Azimi F., Naseripour M., Aghajani A., Kasraei H., Chaibakhsh S. The genetic differences between types 1 and 2 in von Hippel-Lindau syndrome: comprehensive meta-analysis. BMC Ophthalmol. 2024;24(1):343. DOI: 10.1186/s12886-024-03597-1","Zhu H., Wang X., Lu S., Ou K. Metabolic reprogramming of clear cell renal cell carcinoma. Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14:1195500. DOI: 10.3389/fendo.2023.1195500","Sellner F., Compérat E., Klimpfinger M. Genetic and epigenetic characteristics in isolated pancreatic metastases of clear-cell renal cell carcinoma. Int J Mol Sci. 2023;24(22):16292. DOI: 10.3390/ijms242216292","Liu S. Bioinformatics analysis identifies GLUD1 as a prognostic indicator for clear cell renal cell carcinoma. Eur J Med Res. 2024;29(1):70. DOI: 10.1186/s40001-024-01649-2","Eberhart T., Schönenberger M.J., Walter K.M., Charles K.N., Faust P.L., Kovacs W.J. Peroxisome-deficiency and HIF-2α signaling are negative regulators of ketohexokinase expression. Front Cell Dev Biol. 2020;8:566. DOI: 10.3389/fcell.2020.00566","Chakraborty A.A. Coalescing lessons from oxygen sensing, tumor metabolism, and epigenetics to target VHL loss in kidney cancer. Semin Cancer Biol. 2020;67(Pt 2):34–42. DOI: 10.1016/j.semcancer.2020.03.012","Ricketts C.J., De Cubas A.A., Fan H., Smith C.C., Lang M., Reznik E., et al. The cancer genome atlas comprehensive molecular characterization of renal cell carcinoma. Cell Rep. 2024;43(4):113063. DOI: 10.1016/j.celrep.2023.113063","Kinslow C.J., Ll M.B., Cai Y., Yan J., Lorkiewicz P.K., Al-Attar A., et al. Stable isotope-resolved metabolomics analyses of metabolic phenotypes reveal variable glutamine metabolism in different patient-derived models of non-small cell lung cancer from a single patient. Metabolomics. 2024;20(4):87. DOI: 10.1007/s11306-024-02126-x","Kotecha R.R., Knezevic A., Arora K., Bandlamudi C., Kuo F., Carlo M.I., et al. Genomic ancestry in kidney cancer: Correlations with clinical and molecular features. Cancer. 2024;130(5):692–701. DOI: 10.1002/cncr.35074","Grimm F., Asuaje A., Jain A., Silva Dos Santos M., Kleinjung J., Nunes P.M., et al. Metabolic priming by multiple enzyme systems supports glycolysis, HIF1α stabilisation, and human cancer cell survival in early hypoxia. EMBO J. 2024;43(8):1545–69. DOI: 10.1038/s44318-024-00065-w","Hao Y., Yi Q., XiaoWu X., WeiBo C., GuangChen Z., XueMin C. Acetyl-CoA: An interplay between metabolism and epigenetics in cancer. Front Mol Med. 2022;2:1044585. DOI: 10.3389/fmmed.2022.1044585","Culliford R., Lawrence S.E.D., Mills C., Tippu Z., Chubb D., Cornish A.J., et al. Whole genome sequencing refines stratification and therapy of patients with clear cell renal cell carcinoma. Nat Commun. 2024;15(1):5935. DOI: 10.1038/s41467-024-49692-1","Xing Z., Cui L., Feng Y., Yang Y., He X. Exploring the prognostic implications of cuproptosis-associated alterations in clear cell renal cell carcinoma via in vitro experiments. Sci Rep. 2024;14(1):16935. DOI: 10.1038/s41598-024-67756-6","Jokelainen O., Rintala T.J., Fortino V., Pasonen-Seppänen S., Sironen R., Nykopp T.K. Differential expression analysis identifies a prognostically significant extracellular matrix-enriched gene signature in hyaluronan-positive clear cell renal cell carcinoma. Sci Rep. 2024;14(1):10626. DOI: 10.1038/s41598-024-61426-3","Pichler R., Siska P.J., Tymoszuk P., Martowicz A., Untergasser G., Mayr R., et al. A chemokine network of T cell exhaustion and metabolic reprogramming in renal cell carcinoma. Front Immunol. 2023;14:1095195. DOI: 10.3389/fimmu.2023.1095195","Tang H., Xu W., Lu J., Anwaier A., Ye D., Zhang H. Heterogeneity and function of cancer-associated fibroblasts in renal cell carcinoma. J Natl Cancer Cent. 2023;3(2):100–5. DOI: 10.1016/j.jncc.2023.04.001","Considine B., Hurwitz M.E. Current status and future directions of immunotherapy in renal cell carcinoma. Curr Oncol Rep. 2019;21(4):34. DOI: 10.1007/s11912-019-0779-1","Webster B.R., Gopal N., Ball M.W. Tumorigenesis mechanisms found in hereditary renal cell carcinoma: a review. Genes (Basel). 2022;13(11):2122. DOI: 10.3390/genes13112122","Testa U., Pelosi E., Castelli G. Genetic alterations in renal cancers: identification of the mechanisms underlying cancer initiation and progression and of therapeutic targets. Medicines (Basel). 2020;7(8):44. DOI: 10.3390/medicines7080044","Naik P., Dudipala H., Chen Y.W., Rose B., Bagrodia A., McKay R.R. The incidence, pathogenesis, and management of non-clear cell renal cell carcinoma. Ther Adv Urol. 2024;16:17562872241232578. DOI: 10.1177/17562872241232578","Guérin C., Tulasne D. Recording and classifying MET receptor mutations in cancers. Elife. 2024;13:e92762. DOI: 10.7554/eLife.92762","Lee T.S., Kim J.Y., Lee M.H., Cho I.R., Paik W.H., Ryu J.K., et al. Savolitinib: a promising targeting agent for cancer. Cancers (Basel). 2023;15(19):4708. DOI: 10.3390/cancers15194708","Koh C., Wong M., Tay S.B. Renal cell tumor and cystic lung disease: a genetic link for generalists to be aware of. Cureus. 2023;15(8):e43572. DOI: 10.7759/cureus.43572","Yanus G.A., Kuligina E.S., Imyanitov E.N. Hereditary renal cancer syndromes. Med Sci (Basel). 2024;12(1):12. DOI: 10.3390/medsci12010012","Miao J., Gao Q., Wang Z., Hou G. Familial pulmonary cysts: A clue to diagnose Birt-Hogg-Dubé syndrome: A case report and literature review. Respirol Case Rep. 2024;12(3):e01319. DOI: 10.1002/rcr2.1319","Bandini E., Zampiga V., Cangini I., Ravegnani M., Arcangeli V., Rossi T., et al. A novel FLCN variant in a suspected Birt-Hogg-Dubè syndrome patient. Int J Mol Sci. 2023;24(15):12418. DOI: 10.3390/ijms241512418","Singh S., Chaurasia A., Gopal N., Malayeri A., Ball M.W. Treatment strategies for hereditary kidney cancer: current recommendations and updates. Discov Med. 2022;34(173):205–20. PMID: 36602871","Di Malta C., Zampelli A., Granieri L., Vilardo C., De Cegli R., Cinque L., et al. TFEB and TFE3 drive kidney cystogenesis and tumorigenesis. EMBO Mol Med. 2023;15(5):e16877. DOI: 10.15252/emmm.202216877","Alesi N., Khabibullin D., Rosenthal D.M., Akl E.W., Cory P.M., Alchoueiry M., et al. TFEB drives mTORC1 hyperactivation and kidney disease in Tuberous Sclerosis Complex. Nat Commun. 2024;15(1):406. DOI: 10.1038/s41467-023-44229-4","Webster B.R., Gopal N., Ball M.W. Tumorigenesis mechanisms found in hereditary renal cell carcinoma: a review. Genes (Basel). 2022;13(11):2122. DOI: 10.3390/genes13112122","Andersen U.O., Rosenørn M.R., Homøe P. Recurrent multifocal adult rhabdomyoma in an elderly woman diagnosed with Birt-Hogg-Dubé syndrome: A case report. Front Surg. 2022;9:1017725. DOI: 10.3389/fsurg.2022.1017725. Erratum in: Front Surg. 2022;9:1058498. DOI: 10.3389/fsurg.2022.1058498","Atsukawa N., Yagi T., Kubo C., Nakanishi K., Osuga K. Birt-Hogg-Dubé syndrome with renal cancer treated as multiple metastases of cancer of unknown primary. Intern Med. 2021;60(18):3047–50. DOI: 10.2169/internalmedicine.6309-20","Coffey N.J., Simon M.C. Metabolic alterations in hereditary and sporadic renal cell carcinoma. Nat Rev Nephrol. 2024;20(4):233–50. DOI: 10.1038/s41581-023-00800-2","Xiao L., Yin Y., Sun Z., Liu J., Jia Y., Yang L., et al. AMPK phosphorylation of FNIP1 (S220) controls mitochondrial function and muscle fuel utilization during exercise. Sci Adv. 2024;10(6):eadj2752. DOI: 10.1126/sciadv.adj2752","Broome S.C., Whitfield J., Karagounis L.G., Hawley J.A. Mitochondria as nutritional targets to maintain muscle health and physical function during ageing. Sports Med. 2024 Jul 26. DOI: 10.1007/s40279-024-02072-7","De Bock T., Brussaard C., François S., François K., Seynaeve L., Jansen A., et al. Prevalence of liver steatosis in tuberous sclerosis complex patients: a retrospective cross-sectional study. J Clin Med. 2024;13(10):2888. DOI: 10.3390/jcm13102888","Wu F., Mukai S. Refractory choroidal neovascularization in a patient with pseudoxanthoma elasticum and cowden syndrome. J Vitreoretin Dis. 2022;7(1):70–3. DOI: 10.1177/24741264221117013","Osman H.A., Hassan M.H., Toema A.M., Abdelnaby A.A., Abozeid M.A., Mohamed M.A., et al. Prognostic role of immunohistochemical PTEN (phosphatase and tensin homolog) expression and PTEN (rs701848) genotypes among Egyptian patients with different stages of colorectal cancer. J Cancer. 2024;15(15):5046–57. DOI: 10.7150/jca.97553","Li H., Wen X., Ren Y., Fan Z., Zhang J., He G., et al. Targeting PI3K family with small-molecule inhibitors in cancer therapy: current clinical status and future directions. Mol Cancer. 2024;23(1):164. DOI: 10.1186/s12943-024-02072-1","Kim J.W., Shin J.W., Cho A., Huh C.H. Hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer: a case report of pilar leiomyomatosis withhistory of kidney cancer and review of the literature. Ann Dermatol. 2023;35(Suppl 1):S14–8. DOI: 10.5021/ad.20.287","Ono A., Nakamura M., Takada T., Miura S., Tsuru I., Izumi T., et al. Bilateral fumarate hydratase deficient renal cell carcinoma in a patient with hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer syndrome. IJU Case Rep. 2024;7(2):144–7. DOI: 10.1002/iju5.12688","Sun X., Wang G., Huang Z., Li P., Yang B., Wang T., et al. Succinate dehydrogenase defects giant renal cell carcinoma. Urol Int. 2023;107(8):819–22. DOI: 10.1159/000531059","Gobelli D., Serrano-Lorenzo P., Esteban-Amo M.J., Serna J., Pérez-García M.T., Orduña A., et al. The mitochondrial succinate dehydrogenase complex controls the STAT3-IL-10 pathway in inflammatory macrophages. iScience. 2023;26(8):107473. DOI: 10.1016/j.isci.2023.107473","Liao M., Yao D., Wu L., Luo C., Wang Z., Zhang J., et al. Targeting the Warburg effect: A revisited perspective from molecular mechanisms to traditional and innovative therapeutic strategies in cancer. Acta Pharm Sin B. 2024;14(3):953–1008. DOI: 10.1016/j.apsb.2023.12.003","De Martino M., Rathmell J.C., Galluzzi L., Vanpouille-Box C. Cancer cell metabolism and antitumour immunity. Nat Rev Immunol. 2024 Apr 22. DOI: 10.1038/s41577-024-01026-4. Erratum in: Nat Rev Immunol. 2024;24(7):537. DOI: 10.1038/s41577-024-01051-3","Grimm F., Asuaje A., Jain A., Silva Dos Santos M., Kleinjung J., Nunes P.M., et al. Metabolic priming by multiple enzyme systems supports glycolysis, HIF1α stabilisation, and human cancer cell survival in early hypoxia. EMBO J. 2024;43(8):1545–69. DOI: 10.1038/s44318-024-00065-w","Wu K.K. Extracellular succinate: a physiological messenger and a pathological trigger. Int J Mol Sci. 2023;24(13):11165. DOI: 10.3390/ijms241311165","Ferreira A.V., Domínguez-Andrés J., Merlo Pich L.M., Joosten L.A.B., Netea M.G. Metabolic regulation in the induction of trained immunity. Semin Immunopathol. 2024;46(3–4):7. DOI: 10.1007/s00281-024-01015-8","Valcarcel-Jimenez L., Frezza C. Fumarate hydratase (FH) and cancer: a paradigm of oncometabolism. Br J Cancer. 2023;129(10):1546–57. DOI: 10.1038/s41416-023-02412-w","Shim E.H., Livi C.B., Rakheja D., Tan J., Benson D., Parekh V., et al. L- 2-Hydroxyglutarate: an epigenetic modifier and putative oncometabolite in renal cancer. Cancer Discov. 2014;4:1290–8. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-13-0696","Sullivan L.B., Martinez-Garcia E., Nguyen H., Mullen A.R., Dufour E., Sudarshan S., et al. The proto-oncometabolite fumarate binds glutathione to amplify ROS-dependent signaling. Mol Cell. 2013;51:236–48. DOI: 10.1016/j.molcel.2013.05.003","Zheng L., Cardaci S., Jerby L., MacKenzie E.D., Sciacovelli M., Johnson T.I., et al. Fumarate induces redox-dependent senescence by modifying glutathione metabolism. Nat Commun. 2015;6:6001. DOI: 10.1038/ncomms7001","Danziger M., Xu F., Noble H., Yang P., Roque D.M. Tubulin complexity in cancer and metastasis. Adv Exp Med Biol. 2024;1452:21–35. DOI: 10.1007/978-3-031-58311-7_2","Bardella C., El-Bahrawy M., Frizzell N., Adam J., Ternette N., Hatipoglu E., et al. Aberrant succination of proteins in fumarate hydratasedeficient mice and HLRCC patients is a robust biomarker of mutation status. J Pathol 2011;225:4–11. DOI: 10.1002/path.2932"],"dc.citation.ru":["Шахзадова А.О., Старинский В.В., Лисичникова И.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2022 году. Сибирский онкологический журнал. 2023;22(5):5–13. DOI: 10.21294/1814-4861-2023-22-5-5-13","Chen T.Y., Mihalopoulos M., Zuluaga L., Rich J., Ganta T., Mehrazin R., et al. Clinical significance of extracellular vesicles in prostate and renal cancer. Int J Mol Sci. 2023;24(19):14713. DOI: 10.3390/ijms241914713","Myers M.R., Ravipati C., Thangam V. Artificial intelligence-based non-invasive differentiation of distinct histologic subtypes of renal tumors with multiphasic multidetector computed tomography. Cureus. 2024;16(4):e57959. DOI: 10.7759/cureus.57959","Sun Z., Qin X., Fang J., Tang Y., Fan Y. Multi-omics analysis of the expression and prognosis for FKBP gene family in renal cancer. Front Oncol. 2021;11:697534. DOI: 10.3389/fonc.2021.697534","Curry L., Soleimani M. Belzutifan: a novel therapeutic for the management of von Hippel-Lindau disease and beyond. Future Oncol. 2024;20(18):1251–66. DOI: 10.2217/fon-2023-0679","Bender D.A., Mayes P.A. Chapter 18. Glycosis and the oxidation of pyruvate. In: Bender D.A., Botham K.M., Weil P.A., Kennelly P.J., Murray R.K., Rodwell V.W. (eds). Harper’s Illustrated Biochemistry. New York: McGraw-Hill; 2011.","Linehan W.M., Ricketts C.J. The Cancer Genome Atlas of renal cell carcinoma: findings and clinical implications. Nat Rev Urol. 2019;16(9):539–52. DOI: 10.1038/s41585-019-0211-5","Walter-Rodriguez B., Ricketts C.J., Linehan W.M., Merino M.J. Evaluating the urinary exosome microRNA profile of von hippel lindausyndrome patients with clear cell renal cell carcinoma. Genes (Basel). 2024;15(7):905. DOI: 10.3390/genes15070905","Fukushi A., Kim H.D., Chang Y.C., Kim C.H. Revisited metabolic control and reprogramming cancers by means of the warburg effect in tumor cells. Int J Mol Sci. 2022;23(17):10037. DOI: 10.3390/ijms231710037","Ding C., Song Z., Shen A., Chen T., Zhang A. Small molecules targeting the innate immune cGAS‒STING‒TBK1 signaling pathway. Acta Pharm Sin B. 2020;10(12):2272–98. DOI: 10.1016/j.apsb.2020.03.001","Azimi F., Naseripour M., Aghajani A., Kasraei H., Chaibakhsh S. The genetic differences between types 1 and 2 in von Hippel-Lindau syndrome: comprehensive meta-analysis. BMC Ophthalmol. 2024;24(1):343. DOI: 10.1186/s12886-024-03597-1","Zhu H., Wang X., Lu S., Ou K. Metabolic reprogramming of clear cell renal cell carcinoma. Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14:1195500. DOI: 10.3389/fendo.2023.1195500","Sellner F., Compérat E., Klimpfinger M. Genetic and epigenetic characteristics in isolated pancreatic metastases of clear-cell renal cell carcinoma. Int J Mol Sci. 2023;24(22):16292. DOI: 10.3390/ijms242216292","Liu S. Bioinformatics analysis identifies GLUD1 as a prognostic indicator for clear cell renal cell carcinoma. Eur J Med Res. 2024;29(1):70. DOI: 10.1186/s40001-024-01649-2","Eberhart T., Schönenberger M.J., Walter K.M., Charles K.N., Faust P.L., Kovacs W.J. Peroxisome-deficiency and HIF-2α signaling are negative regulators of ketohexokinase expression. Front Cell Dev Biol. 2020;8:566. DOI: 10.3389/fcell.2020.00566","Chakraborty A.A. Coalescing lessons from oxygen sensing, tumor metabolism, and epigenetics to target VHL loss in kidney cancer. Semin Cancer Biol. 2020;67(Pt 2):34–42. DOI: 10.1016/j.semcancer.2020.03.012","Ricketts C.J., De Cubas A.A., Fan H., Smith C.C., Lang M., Reznik E., et al. The cancer genome atlas comprehensive molecular characterization of renal cell carcinoma. Cell Rep. 2024;43(4):113063. DOI: 10.1016/j.celrep.2023.113063","Kinslow C.J., Ll M.B., Cai Y., Yan J., Lorkiewicz P.K., Al-Attar A., et al. Stable isotope-resolved metabolomics analyses of metabolic phenotypes reveal variable glutamine metabolism in different patient-derived models of non-small cell lung cancer from a single patient. Metabolomics. 2024;20(4):87. DOI: 10.1007/s11306-024-02126-x","Kotecha R.R., Knezevic A., Arora K., Bandlamudi C., Kuo F., Carlo M.I., et al. Genomic ancestry in kidney cancer: Correlations with clinical and molecular features. Cancer. 2024;130(5):692–701. DOI: 10.1002/cncr.35074","Grimm F., Asuaje A., Jain A., Silva Dos Santos M., Kleinjung J., Nunes P.M., et al. Metabolic priming by multiple enzyme systems supports glycolysis, HIF1α stabilisation, and human cancer cell survival in early hypoxia. EMBO J. 2024;43(8):1545–69. DOI: 10.1038/s44318-024-00065-w","Hao Y., Yi Q., XiaoWu X., WeiBo C., GuangChen Z., XueMin C. Acetyl-CoA: An interplay between metabolism and epigenetics in cancer. Front Mol Med. 2022;2:1044585. DOI: 10.3389/fmmed.2022.1044585","Culliford R., Lawrence S.E.D., Mills C., Tippu Z., Chubb D., Cornish A.J., et al. Whole genome sequencing refines stratification and therapy of patients with clear cell renal cell carcinoma. Nat Commun. 2024;15(1):5935. DOI: 10.1038/s41467-024-49692-1","Xing Z., Cui L., Feng Y., Yang Y., He X. Exploring the prognostic implications of cuproptosis-associated alterations in clear cell renal cell carcinoma via in vitro experiments. Sci Rep. 2024;14(1):16935. DOI: 10.1038/s41598-024-67756-6","Jokelainen O., Rintala T.J., Fortino V., Pasonen-Seppänen S., Sironen R., Nykopp T.K. Differential expression analysis identifies a prognostically significant extracellular matrix-enriched gene signature in hyaluronan-positive clear cell renal cell carcinoma. Sci Rep. 2024;14(1):10626. DOI: 10.1038/s41598-024-61426-3","Pichler R., Siska P.J., Tymoszuk P., Martowicz A., Untergasser G., Mayr R., et al. A chemokine network of T cell exhaustion and metabolic reprogramming in renal cell carcinoma. Front Immunol. 2023;14:1095195. DOI: 10.3389/fimmu.2023.1095195","Tang H., Xu W., Lu J., Anwaier A., Ye D., Zhang H. Heterogeneity and function of cancer-associated fibroblasts in renal cell carcinoma. J Natl Cancer Cent. 2023;3(2):100–5. DOI: 10.1016/j.jncc.2023.04.001","Considine B., Hurwitz M.E. Current status and future directions of immunotherapy in renal cell carcinoma. Curr Oncol Rep. 2019;21(4):34. DOI: 10.1007/s11912-019-0779-1","Webster B.R., Gopal N., Ball M.W. Tumorigenesis mechanisms found in hereditary renal cell carcinoma: a review. Genes (Basel). 2022;13(11):2122. DOI: 10.3390/genes13112122","Testa U., Pelosi E., Castelli G. Genetic alterations in renal cancers: identification of the mechanisms underlying cancer initiation and progression and of therapeutic targets. Medicines (Basel). 2020;7(8):44. DOI: 10.3390/medicines7080044","Naik P., Dudipala H., Chen Y.W., Rose B., Bagrodia A., McKay R.R. The incidence, pathogenesis, and management of non-clear cell renal cell carcinoma. Ther Adv Urol. 2024;16:17562872241232578. DOI: 10.1177/17562872241232578","Guérin C., Tulasne D. Recording and classifying MET receptor mutations in cancers. Elife. 2024;13:e92762. DOI: 10.7554/eLife.92762","Lee T.S., Kim J.Y., Lee M.H., Cho I.R., Paik W.H., Ryu J.K., et al. Savolitinib: a promising targeting agent for cancer. Cancers (Basel). 2023;15(19):4708. DOI: 10.3390/cancers15194708","Koh C., Wong M., Tay S.B. Renal cell tumor and cystic lung disease: a genetic link for generalists to be aware of. Cureus. 2023;15(8):e43572. DOI: 10.7759/cureus.43572","Yanus G.A., Kuligina E.S., Imyanitov E.N. Hereditary renal cancer syndromes. Med Sci (Basel). 2024;12(1):12. DOI: 10.3390/medsci12010012","Miao J., Gao Q., Wang Z., Hou G. Familial pulmonary cysts: A clue to diagnose Birt-Hogg-Dubé syndrome: A case report and literature review. Respirol Case Rep. 2024;12(3):e01319. DOI: 10.1002/rcr2.1319","Bandini E., Zampiga V., Cangini I., Ravegnani M., Arcangeli V., Rossi T., et al. A novel FLCN variant in a suspected Birt-Hogg-Dubè syndrome patient. Int J Mol Sci. 2023;24(15):12418. DOI: 10.3390/ijms241512418","Singh S., Chaurasia A., Gopal N., Malayeri A., Ball M.W. Treatment strategies for hereditary kidney cancer: current recommendations and updates. Discov Med. 2022;34(173):205–20. PMID: 36602871","Di Malta C., Zampelli A., Granieri L., Vilardo C., De Cegli R., Cinque L., et al. TFEB and TFE3 drive kidney cystogenesis and tumorigenesis. EMBO Mol Med. 2023;15(5):e16877. DOI: 10.15252/emmm.202216877","Alesi N., Khabibullin D., Rosenthal D.M., Akl E.W., Cory P.M., Alchoueiry M., et al. TFEB drives mTORC1 hyperactivation and kidney disease in Tuberous Sclerosis Complex. Nat Commun. 2024;15(1):406. DOI: 10.1038/s41467-023-44229-4","Webster B.R., Gopal N., Ball M.W. Tumorigenesis mechanisms found in hereditary renal cell carcinoma: a review. Genes (Basel). 2022;13(11):2122. DOI: 10.3390/genes13112122","Andersen U.O., Rosenørn M.R., Homøe P. Recurrent multifocal adult rhabdomyoma in an elderly woman diagnosed with Birt-Hogg-Dubé syndrome: A case report. Front Surg. 2022;9:1017725. DOI: 10.3389/fsurg.2022.1017725. Erratum in: Front Surg. 2022;9:1058498. DOI: 10.3389/fsurg.2022.1058498","Atsukawa N., Yagi T., Kubo C., Nakanishi K., Osuga K. Birt-Hogg-Dubé syndrome with renal cancer treated as multiple metastases of cancer of unknown primary. Intern Med. 2021;60(18):3047–50. DOI: 10.2169/internalmedicine.6309-20","Coffey N.J., Simon M.C. Metabolic alterations in hereditary and sporadic renal cell carcinoma. Nat Rev Nephrol. 2024;20(4):233–50. DOI: 10.1038/s41581-023-00800-2","Xiao L., Yin Y., Sun Z., Liu J., Jia Y., Yang L., et al. AMPK phosphorylation of FNIP1 (S220) controls mitochondrial function and muscle fuel utilization during exercise. Sci Adv. 2024;10(6):eadj2752. DOI: 10.1126/sciadv.adj2752","Broome S.C., Whitfield J., Karagounis L.G., Hawley J.A. Mitochondria as nutritional targets to maintain muscle health and physical function during ageing. Sports Med. 2024 Jul 26. DOI: 10.1007/s40279-024-02072-7","De Bock T., Brussaard C., François S., François K., Seynaeve L., Jansen A., et al. Prevalence of liver steatosis in tuberous sclerosis complex patients: a retrospective cross-sectional study. J Clin Med. 2024;13(10):2888. DOI: 10.3390/jcm13102888","Wu F., Mukai S. Refractory choroidal neovascularization in a patient with pseudoxanthoma elasticum and cowden syndrome. J Vitreoretin Dis. 2022;7(1):70–3. DOI: 10.1177/24741264221117013","Osman H.A., Hassan M.H., Toema A.M., Abdelnaby A.A., Abozeid M.A., Mohamed M.A., et al. Prognostic role of immunohistochemical PTEN (phosphatase and tensin homolog) expression and PTEN (rs701848) genotypes among Egyptian patients with different stages of colorectal cancer. J Cancer. 2024;15(15):5046–57. DOI: 10.7150/jca.97553","Li H., Wen X., Ren Y., Fan Z., Zhang J., He G., et al. Targeting PI3K family with small-molecule inhibitors in cancer therapy: current clinical status and future directions. Mol Cancer. 2024;23(1):164. DOI: 10.1186/s12943-024-02072-1","Kim J.W., Shin J.W., Cho A., Huh C.H. Hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer: a case report of pilar leiomyomatosis withhistory of kidney cancer and review of the literature. Ann Dermatol. 2023;35(Suppl 1):S14–8. DOI: 10.5021/ad.20.287","Ono A., Nakamura M., Takada T., Miura S., Tsuru I., Izumi T., et al. Bilateral fumarate hydratase deficient renal cell carcinoma in a patient with hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer syndrome. IJU Case Rep. 2024;7(2):144–7. DOI: 10.1002/iju5.12688","Sun X., Wang G., Huang Z., Li P., Yang B., Wang T., et al. Succinate dehydrogenase defects giant renal cell carcinoma. Urol Int. 2023;107(8):819–22. DOI: 10.1159/000531059","Gobelli D., Serrano-Lorenzo P., Esteban-Amo M.J., Serna J., Pérez-García M.T., Orduña A., et al. The mitochondrial succinate dehydrogenase complex controls the STAT3-IL-10 pathway in inflammatory macrophages. iScience. 2023;26(8):107473. DOI: 10.1016/j.isci.2023.107473","Liao M., Yao D., Wu L., Luo C., Wang Z., Zhang J., et al. Targeting the Warburg effect: A revisited perspective from molecular mechanisms to traditional and innovative therapeutic strategies in cancer. Acta Pharm Sin B. 2024;14(3):953–1008. DOI: 10.1016/j.apsb.2023.12.003","De Martino M., Rathmell J.C., Galluzzi L., Vanpouille-Box C. Cancer cell metabolism and antitumour immunity. Nat Rev Immunol. 2024 Apr 22. DOI: 10.1038/s41577-024-01026-4. Erratum in: Nat Rev Immunol. 2024;24(7):537. DOI: 10.1038/s41577-024-01051-3","Grimm F., Asuaje A., Jain A., Silva Dos Santos M., Kleinjung J., Nunes P.M., et al. Metabolic priming by multiple enzyme systems supports glycolysis, HIF1α stabilisation, and human cancer cell survival in early hypoxia. EMBO J. 2024;43(8):1545–69. DOI: 10.1038/s44318-024-00065-w","Wu K.K. Extracellular succinate: a physiological messenger and a pathological trigger. Int J Mol Sci. 2023;24(13):11165. DOI: 10.3390/ijms241311165","Ferreira A.V., Domínguez-Andrés J., Merlo Pich L.M., Joosten L.A.B., Netea M.G. Metabolic regulation in the induction of trained immunity. Semin Immunopathol. 2024;46(3–4):7. DOI: 10.1007/s00281-024-01015-8","Valcarcel-Jimenez L., Frezza C. Fumarate hydratase (FH) and cancer: a paradigm of oncometabolism. Br J Cancer. 2023;129(10):1546–57. DOI: 10.1038/s41416-023-02412-w","Shim E.H., Livi C.B., Rakheja D., Tan J., Benson D., Parekh V., et al. L- 2-Hydroxyglutarate: an epigenetic modifier and putative oncometabolite in renal cancer. Cancer Discov. 2014;4:1290–8. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-13-0696","Sullivan L.B., Martinez-Garcia E., Nguyen H., Mullen A.R., Dufour E., Sudarshan S., et al. The proto-oncometabolite fumarate binds glutathione to amplify ROS-dependent signaling. Mol Cell. 2013;51:236–48. DOI: 10.1016/j.molcel.2013.05.003","Zheng L., Cardaci S., Jerby L., MacKenzie E.D., Sciacovelli M., Johnson T.I., et al. Fumarate induces redox-dependent senescence by modifying glutathione metabolism. Nat Commun. 2015;6:6001. DOI: 10.1038/ncomms7001","Danziger M., Xu F., Noble H., Yang P., Roque D.M. Tubulin complexity in cancer and metastasis. Adv Exp Med Biol. 2024;1452:21–35. DOI: 10.1007/978-3-031-58311-7_2","Bardella C., El-Bahrawy M., Frizzell N., Adam J., Ternette N., Hatipoglu E., et al. Aberrant succination of proteins in fumarate hydratasedeficient mice and HLRCC patients is a robust biomarker of mutation status. J Pathol 2011;225:4–11. DOI: 10.1002/path.2932"],"dc.citation.en":["Шахзадова А.О., Старинский В.В., Лисичникова И.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2022 году. Сибирский онкологический журнал. 2023;22(5):5–13. DOI: 10.21294/1814-4861-2023-22-5-5-13","Chen T.Y., Mihalopoulos M., Zuluaga L., Rich J., Ganta T., Mehrazin R., et al. Clinical significance of extracellular vesicles in prostate and renal cancer. Int J Mol Sci. 2023;24(19):14713. DOI: 10.3390/ijms241914713","Myers M.R., Ravipati C., Thangam V. Artificial intelligence-based non-invasive differentiation of distinct histologic subtypes of renal tumors with multiphasic multidetector computed tomography. Cureus. 2024;16(4):e57959. DOI: 10.7759/cureus.57959","Sun Z., Qin X., Fang J., Tang Y., Fan Y. Multi-omics analysis of the expression and prognosis for FKBP gene family in renal cancer. Front Oncol. 2021;11:697534. DOI: 10.3389/fonc.2021.697534","Curry L., Soleimani M. Belzutifan: a novel therapeutic for the management of von Hippel-Lindau disease and beyond. Future Oncol. 2024;20(18):1251–66. DOI: 10.2217/fon-2023-0679","Bender D.A., Mayes P.A. Chapter 18. Glycosis and the oxidation of pyruvate. In: Bender D.A., Botham K.M., Weil P.A., Kennelly P.J., Murray R.K., Rodwell V.W. (eds). Harper’s Illustrated Biochemistry. New York: McGraw-Hill; 2011.","Linehan W.M., Ricketts C.J. The Cancer Genome Atlas of renal cell carcinoma: findings and clinical implications. Nat Rev Urol. 2019;16(9):539–52. DOI: 10.1038/s41585-019-0211-5","Walter-Rodriguez B., Ricketts C.J., Linehan W.M., Merino M.J. Evaluating the urinary exosome microRNA profile of von hippel lindausyndrome patients with clear cell renal cell carcinoma. Genes (Basel). 2024;15(7):905. DOI: 10.3390/genes15070905","Fukushi A., Kim H.D., Chang Y.C., Kim C.H. Revisited metabolic control and reprogramming cancers by means of the warburg effect in tumor cells. Int J Mol Sci. 2022;23(17):10037. DOI: 10.3390/ijms231710037","Ding C., Song Z., Shen A., Chen T., Zhang A. Small molecules targeting the innate immune cGAS‒STING‒TBK1 signaling pathway. Acta Pharm Sin B. 2020;10(12):2272–98. DOI: 10.1016/j.apsb.2020.03.001","Azimi F., Naseripour M., Aghajani A., Kasraei H., Chaibakhsh S. The genetic differences between types 1 and 2 in von Hippel-Lindau syndrome: comprehensive meta-analysis. BMC Ophthalmol. 2024;24(1):343. DOI: 10.1186/s12886-024-03597-1","Zhu H., Wang X., Lu S., Ou K. Metabolic reprogramming of clear cell renal cell carcinoma. Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14:1195500. DOI: 10.3389/fendo.2023.1195500","Sellner F., Compérat E., Klimpfinger M. Genetic and epigenetic characteristics in isolated pancreatic metastases of clear-cell renal cell carcinoma. Int J Mol Sci. 2023;24(22):16292. DOI: 10.3390/ijms242216292","Liu S. Bioinformatics analysis identifies GLUD1 as a prognostic indicator for clear cell renal cell carcinoma. Eur J Med Res. 2024;29(1):70. DOI: 10.1186/s40001-024-01649-2","Eberhart T., Schönenberger M.J., Walter K.M., Charles K.N., Faust P.L., Kovacs W.J. Peroxisome-deficiency and HIF-2α signaling are negative regulators of ketohexokinase expression. Front Cell Dev Biol. 2020;8:566. DOI: 10.3389/fcell.2020.00566","Chakraborty A.A. Coalescing lessons from oxygen sensing, tumor metabolism, and epigenetics to target VHL loss in kidney cancer. Semin Cancer Biol. 2020;67(Pt 2):34–42. DOI: 10.1016/j.semcancer.2020.03.012","Ricketts C.J., De Cubas A.A., Fan H., Smith C.C., Lang M., Reznik E., et al. The cancer genome atlas comprehensive molecular characterization of renal cell carcinoma. Cell Rep. 2024;43(4):113063. DOI: 10.1016/j.celrep.2023.113063","Kinslow C.J., Ll M.B., Cai Y., Yan J., Lorkiewicz P.K., Al-Attar A., et al. Stable isotope-resolved metabolomics analyses of metabolic phenotypes reveal variable glutamine metabolism in different patient-derived models of non-small cell lung cancer from a single patient. Metabolomics. 2024;20(4):87. DOI: 10.1007/s11306-024-02126-x","Kotecha R.R., Knezevic A., Arora K., Bandlamudi C., Kuo F., Carlo M.I., et al. Genomic ancestry in kidney cancer: Correlations with clinical and molecular features. Cancer. 2024;130(5):692–701. DOI: 10.1002/cncr.35074","Grimm F., Asuaje A., Jain A., Silva Dos Santos M., Kleinjung J., Nunes P.M., et al. Metabolic priming by multiple enzyme systems supports glycolysis, HIF1α stabilisation, and human cancer cell survival in early hypoxia. EMBO J. 2024;43(8):1545–69. DOI: 10.1038/s44318-024-00065-w","Hao Y., Yi Q., XiaoWu X., WeiBo C., GuangChen Z., XueMin C. Acetyl-CoA: An interplay between metabolism and epigenetics in cancer. Front Mol Med. 2022;2:1044585. DOI: 10.3389/fmmed.2022.1044585","Culliford R., Lawrence S.E.D., Mills C., Tippu Z., Chubb D., Cornish A.J., et al. Whole genome sequencing refines stratification and therapy of patients with clear cell renal cell carcinoma. Nat Commun. 2024;15(1):5935. DOI: 10.1038/s41467-024-49692-1","Xing Z., Cui L., Feng Y., Yang Y., He X. Exploring the prognostic implications of cuproptosis-associated alterations in clear cell renal cell carcinoma via in vitro experiments. Sci Rep. 2024;14(1):16935. DOI: 10.1038/s41598-024-67756-6","Jokelainen O., Rintala T.J., Fortino V., Pasonen-Seppänen S., Sironen R., Nykopp T.K. Differential expression analysis identifies a prognostically significant extracellular matrix-enriched gene signature in hyaluronan-positive clear cell renal cell carcinoma. Sci Rep. 2024;14(1):10626. DOI: 10.1038/s41598-024-61426-3","Pichler R., Siska P.J., Tymoszuk P., Martowicz A., Untergasser G., Mayr R., et al. A chemokine network of T cell exhaustion and metabolic reprogramming in renal cell carcinoma. Front Immunol. 2023;14:1095195. DOI: 10.3389/fimmu.2023.1095195","Tang H., Xu W., Lu J., Anwaier A., Ye D., Zhang H. Heterogeneity and function of cancer-associated fibroblasts in renal cell carcinoma. J Natl Cancer Cent. 2023;3(2):100–5. DOI: 10.1016/j.jncc.2023.04.001","Considine B., Hurwitz M.E. Current status and future directions of immunotherapy in renal cell carcinoma. Curr Oncol Rep. 2019;21(4):34. DOI: 10.1007/s11912-019-0779-1","Webster B.R., Gopal N., Ball M.W. Tumorigenesis mechanisms found in hereditary renal cell carcinoma: a review. Genes (Basel). 2022;13(11):2122. DOI: 10.3390/genes13112122","Testa U., Pelosi E., Castelli G. Genetic alterations in renal cancers: identification of the mechanisms underlying cancer initiation and progression and of therapeutic targets. Medicines (Basel). 2020;7(8):44. DOI: 10.3390/medicines7080044","Naik P., Dudipala H., Chen Y.W., Rose B., Bagrodia A., McKay R.R. The incidence, pathogenesis, and management of non-clear cell renal cell carcinoma. Ther Adv Urol. 2024;16:17562872241232578. DOI: 10.1177/17562872241232578","Guérin C., Tulasne D. Recording and classifying MET receptor mutations in cancers. Elife. 2024;13:e92762. DOI: 10.7554/eLife.92762","Lee T.S., Kim J.Y., Lee M.H., Cho I.R., Paik W.H., Ryu J.K., et al. Savolitinib: a promising targeting agent for cancer. Cancers (Basel). 2023;15(19):4708. DOI: 10.3390/cancers15194708","Koh C., Wong M., Tay S.B. Renal cell tumor and cystic lung disease: a genetic link for generalists to be aware of. Cureus. 2023;15(8):e43572. DOI: 10.7759/cureus.43572","Yanus G.A., Kuligina E.S., Imyanitov E.N. Hereditary renal cancer syndromes. Med Sci (Basel). 2024;12(1):12. DOI: 10.3390/medsci12010012","Miao J., Gao Q., Wang Z., Hou G. Familial pulmonary cysts: A clue to diagnose Birt-Hogg-Dubé syndrome: A case report and literature review. Respirol Case Rep. 2024;12(3):e01319. DOI: 10.1002/rcr2.1319","Bandini E., Zampiga V., Cangini I., Ravegnani M., Arcangeli V., Rossi T., et al. A novel FLCN variant in a suspected Birt-Hogg-Dubè syndrome patient. Int J Mol Sci. 2023;24(15):12418. DOI: 10.3390/ijms241512418","Singh S., Chaurasia A., Gopal N., Malayeri A., Ball M.W. Treatment strategies for hereditary kidney cancer: current recommendations and updates. Discov Med. 2022;34(173):205–20. PMID: 36602871","Di Malta C., Zampelli A., Granieri L., Vilardo C., De Cegli R., Cinque L., et al. TFEB and TFE3 drive kidney cystogenesis and tumorigenesis. EMBO Mol Med. 2023;15(5):e16877. DOI: 10.15252/emmm.202216877","Alesi N., Khabibullin D., Rosenthal D.M., Akl E.W., Cory P.M., Alchoueiry M., et al. TFEB drives mTORC1 hyperactivation and kidney disease in Tuberous Sclerosis Complex. Nat Commun. 2024;15(1):406. DOI: 10.1038/s41467-023-44229-4","Webster B.R., Gopal N., Ball M.W. Tumorigenesis mechanisms found in hereditary renal cell carcinoma: a review. Genes (Basel). 2022;13(11):2122. DOI: 10.3390/genes13112122","Andersen U.O., Rosenørn M.R., Homøe P. Recurrent multifocal adult rhabdomyoma in an elderly woman diagnosed with Birt-Hogg-Dubé syndrome: A case report. Front Surg. 2022;9:1017725. DOI: 10.3389/fsurg.2022.1017725. Erratum in: Front Surg. 2022;9:1058498. DOI: 10.3389/fsurg.2022.1058498","Atsukawa N., Yagi T., Kubo C., Nakanishi K., Osuga K. Birt-Hogg-Dubé syndrome with renal cancer treated as multiple metastases of cancer of unknown primary. Intern Med. 2021;60(18):3047–50. DOI: 10.2169/internalmedicine.6309-20","Coffey N.J., Simon M.C. Metabolic alterations in hereditary and sporadic renal cell carcinoma. Nat Rev Nephrol. 2024;20(4):233–50. DOI: 10.1038/s41581-023-00800-2","Xiao L., Yin Y., Sun Z., Liu J., Jia Y., Yang L., et al. AMPK phosphorylation of FNIP1 (S220) controls mitochondrial function and muscle fuel utilization during exercise. Sci Adv. 2024;10(6):eadj2752. DOI: 10.1126/sciadv.adj2752","Broome S.C., Whitfield J., Karagounis L.G., Hawley J.A. Mitochondria as nutritional targets to maintain muscle health and physical function during ageing. Sports Med. 2024 Jul 26. DOI: 10.1007/s40279-024-02072-7","De Bock T., Brussaard C., François S., François K., Seynaeve L., Jansen A., et al. Prevalence of liver steatosis in tuberous sclerosis complex patients: a retrospective cross-sectional study. J Clin Med. 2024;13(10):2888. DOI: 10.3390/jcm13102888","Wu F., Mukai S. Refractory choroidal neovascularization in a patient with pseudoxanthoma elasticum and cowden syndrome. J Vitreoretin Dis. 2022;7(1):70–3. DOI: 10.1177/24741264221117013","Osman H.A., Hassan M.H., Toema A.M., Abdelnaby A.A., Abozeid M.A., Mohamed M.A., et al. Prognostic role of immunohistochemical PTEN (phosphatase and tensin homolog) expression and PTEN (rs701848) genotypes among Egyptian patients with different stages of colorectal cancer. J Cancer. 2024;15(15):5046–57. DOI: 10.7150/jca.97553","Li H., Wen X., Ren Y., Fan Z., Zhang J., He G., et al. Targeting PI3K family with small-molecule inhibitors in cancer therapy: current clinical status and future directions. Mol Cancer. 2024;23(1):164. DOI: 10.1186/s12943-024-02072-1","Kim J.W., Shin J.W., Cho A., Huh C.H. Hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer: a case report of pilar leiomyomatosis withhistory of kidney cancer and review of the literature. Ann Dermatol. 2023;35(Suppl 1):S14–8. DOI: 10.5021/ad.20.287","Ono A., Nakamura M., Takada T., Miura S., Tsuru I., Izumi T., et al. Bilateral fumarate hydratase deficient renal cell carcinoma in a patient with hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer syndrome. IJU Case Rep. 2024;7(2):144–7. DOI: 10.1002/iju5.12688","Sun X., Wang G., Huang Z., Li P., Yang B., Wang T., et al. Succinate dehydrogenase defects giant renal cell carcinoma. Urol Int. 2023;107(8):819–22. DOI: 10.1159/000531059","Gobelli D., Serrano-Lorenzo P., Esteban-Amo M.J., Serna J., Pérez-García M.T., Orduña A., et al. The mitochondrial succinate dehydrogenase complex controls the STAT3-IL-10 pathway in inflammatory macrophages. iScience. 2023;26(8):107473. DOI: 10.1016/j.isci.2023.107473","Liao M., Yao D., Wu L., Luo C., Wang Z., Zhang J., et al. Targeting the Warburg effect: A revisited perspective from molecular mechanisms to traditional and innovative therapeutic strategies in cancer. Acta Pharm Sin B. 2024;14(3):953–1008. DOI: 10.1016/j.apsb.2023.12.003","De Martino M., Rathmell J.C., Galluzzi L., Vanpouille-Box C. Cancer cell metabolism and antitumour immunity. Nat Rev Immunol. 2024 Apr 22. DOI: 10.1038/s41577-024-01026-4. Erratum in: Nat Rev Immunol. 2024;24(7):537. DOI: 10.1038/s41577-024-01051-3","Grimm F., Asuaje A., Jain A., Silva Dos Santos M., Kleinjung J., Nunes P.M., et al. Metabolic priming by multiple enzyme systems supports glycolysis, HIF1α stabilisation, and human cancer cell survival in early hypoxia. EMBO J. 2024;43(8):1545–69. DOI: 10.1038/s44318-024-00065-w","Wu K.K. Extracellular succinate: a physiological messenger and a pathological trigger. Int J Mol Sci. 2023;24(13):11165. DOI: 10.3390/ijms241311165","Ferreira A.V., Domínguez-Andrés J., Merlo Pich L.M., Joosten L.A.B., Netea M.G. Metabolic regulation in the induction of trained immunity. Semin Immunopathol. 2024;46(3–4):7. DOI: 10.1007/s00281-024-01015-8","Valcarcel-Jimenez L., Frezza C. Fumarate hydratase (FH) and cancer: a paradigm of oncometabolism. Br J Cancer. 2023;129(10):1546–57. DOI: 10.1038/s41416-023-02412-w","Shim E.H., Livi C.B., Rakheja D., Tan J., Benson D., Parekh V., et al. L- 2-Hydroxyglutarate: an epigenetic modifier and putative oncometabolite in renal cancer. Cancer Discov. 2014;4:1290–8. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-13-0696","Sullivan L.B., Martinez-Garcia E., Nguyen H., Mullen A.R., Dufour E., Sudarshan S., et al. The proto-oncometabolite fumarate binds glutathione to amplify ROS-dependent signaling. Mol Cell. 2013;51:236–48. DOI: 10.1016/j.molcel.2013.05.003","Zheng L., Cardaci S., Jerby L., MacKenzie E.D., Sciacovelli M., Johnson T.I., et al. Fumarate induces redox-dependent senescence by modifying glutathione metabolism. Nat Commun. 2015;6:6001. DOI: 10.1038/ncomms7001","Danziger M., Xu F., Noble H., Yang P., Roque D.M. Tubulin complexity in cancer and metastasis. Adv Exp Med Biol. 2024;1452:21–35. DOI: 10.1007/978-3-031-58311-7_2","Bardella C., El-Bahrawy M., Frizzell N., Adam J., Ternette N., Hatipoglu E., et al. Aberrant succination of proteins in fumarate hydratasedeficient mice and HLRCC patients is a robust biomarker of mutation status. J Pathol 2011;225:4–11. DOI: 10.1002/path.2932"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/8940"],"dc.date.accessioned_dt":"2025-07-09T13:59:05Z","dc.date.accessioned":["2025-07-09T13:59:05Z"],"dc.date.available":["2025-07-09T13:59:05Z"],"publication_grp":["123456789/8940"],"bi_4_dis_filter":["renal cell carcinoma\n|||\nrenal cell carcinoma","targeted therapy\n|||\ntargeted therapy","metabolic basis\n|||\nmetabolic basis","warburg effect\n|||\nWarburg effect","эффект варбурга\n|||\nэффект Варбурга","таргетная терапия\n|||\nтаргетная терапия","почечно-клеточный рак\n|||\nпочечно-клеточный рак","генетическая изменчивость\n|||\nгенетическая изменчивость","genetic variation\n|||\ngenetic variation","hereditary neoplasms\n|||\nhereditary neoplasms","метаболическое перепрограммирование\n|||\nметаболическое перепрограммирование","метаболические основы\n|||\nметаболические основы","metabolic reprogramming\n|||\nmetabolic reprogramming","наследственные новообразования\n|||\nнаследственные новообразования"],"bi_4_dis_partial":["targeted therapy","metabolic basis","генетическая изменчивость","метаболические основы","genetic variation","почечно-клеточный рак","renal cell carcinoma","таргетная терапия","hereditary neoplasms","наследственные новообразования","эффект Варбурга","metabolic reprogramming","Warburg effect","метаболическое перепрограммирование"],"bi_4_dis_value_filter":["targeted therapy","metabolic basis","генетическая изменчивость","метаболические основы","genetic variation","почечно-клеточный рак","renal cell carcinoma","таргетная терапия","hereditary neoplasms","наследственные новообразования","эффект Варбурга","metabolic reprogramming","Warburg effect","метаболическое перепрограммирование"],"bi_sort_1_sort":"genetic variation and metabolic basis of kidney cancer: new opportunities for targeted therapy","bi_sort_3_sort":"2025-07-09T13:59:05Z","read":["g0"],"_version_":1837178076077752320}]},"facet_counts":{"facet_queries":{},"facet_fields":{},"facet_dates":{},"facet_ranges":{},"facet_intervals":{}},"highlighting":{"2-4301":{"dc.abstract.en":[" from increased apoptosis in the bone marrow. Epigenetic changes are reported as key mutations"],"dc.abstract":[" from increased apoptosis in the bone marrow. Epigenetic changes are reported as key mutations"]},"2-5866":{"dc.abstract.en":[" of a mutation of the filaggrin structural protein gene on the severity of blood pressure was revealed"],"dc.abstract":[" of a mutation of the filaggrin structural protein gene on the severity of blood pressure was revealed"]},"2-4375":{"dc.citation.en":["Mutations in the gene encoding for the b2 adrenergic receptor in normal and asthmatic subjects / E"],"dc.citation.ru":["Mutations in the gene encoding for the b2 adrenergic receptor in normal and asthmatic subjects / E"],"dc.citation":["Mutations in the gene encoding for the b2 adrenergic receptor in normal and asthmatic subjects / E"]},"2-4589":{"dc.citation.en":["Somatic mutations at the SRD5A2 locus encoding prostatic steroid 5a-reductase during prostate"],"dc.citation.ru":["Somatic mutations at the SRD5A2 locus encoding prostatic steroid 5a-reductase during prostate"],"dc.citation":["Somatic mutations at the SRD5A2 locus encoding prostatic steroid 5a-reductase during prostate"]},"2-4151":{"dc.citation.en":["Infantile-onset symptomatic epilepsy syndrome caused by a homozygous loss-of-function mutation"],"dc.citation.ru":["Infantile-onset symptomatic epilepsy syndrome caused by a homozygous loss-of-function mutation"],"dc.citation":["Infantile-onset symptomatic epilepsy syndrome caused by a homozygous loss-of-function mutation"]},"2-3518":{"dc.citation.en":[".S., Delabie J., Smeland E.B., Fisher R.I., Chan W.C., Staudt L.M. Oncogenic CARD11 mutations in human diffuse"],"dc.citation.ru":[".S., Delabie J., Smeland E.B., Fisher R.I., Chan W.C., Staudt L.M. Oncogenic CARD11 mutations in human diffuse"],"dc.citation":[".S., Delabie J., Smeland E.B., Fisher R.I., Chan W.C., Staudt L.M. Oncogenic CARD11 mutations in human diffuse"]},"2-8043":{"dc.citation.en":[" with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a"],"dc.citation.ru":[" with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a"],"dc.citation":[" with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a"]},"2-3999":{"dc.citation.en":[" extracellular domain driver mutations are resistant to PDGFRA targeted therapies. Nat Commun. 2018"],"dc.citation.ru":[" extracellular domain driver mutations are resistant to PDGFRA targeted therapies. Nat Commun. 2018"],"dc.citation":[" extracellular domain driver mutations are resistant to PDGFRA targeted therapies. Nat Commun. 2018"]},"2-6973":{"dc.citation.en":[" mutational load predicts survival after immunotherapy across multiple cancer types. Nat Genet. 2019"],"dc.citation.ru":[" mutational load predicts survival after immunotherapy across multiple cancer types. Nat Genet. 2019"],"dc.citation":[" mutational load predicts survival after immunotherapy across multiple cancer types. Nat Genet. 2019"]},"2-8051":{"dc.citation.en":["Guérin C., Tulasne D. Recording and classifying MET receptor mutations in cancers. Elife. 2024;13:e"],"dc.citation.ru":["Guérin C., Tulasne D. Recording and classifying MET receptor mutations in cancers. Elife. 2024;13:e"],"dc.abstract.en":[" bonds in nutrients through the oxidation of fats, proteins, or carbohydrates. Mutational alterations"],"dc.citation":["Guérin C., Tulasne D. Recording and classifying MET receptor mutations in cancers. Elife. 2024;13:e"],"dc.abstract":[" bonds in nutrients through the oxidation of fats, proteins, or carbohydrates. Mutational alterations"]}}} -->По вашему запросу найдено документов: 169
Страница 16 из 17
G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321" [11]=> string(289) "Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72." [12]=> string(201) "Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689" [13]=> string(191) "Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077" [14]=> string(494) "Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50." [15]=> string(227) "Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3." [16]=> string(324) "Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3." [17]=> string(527) "Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225" [18]=> string(379) "Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283" [19]=> string(141) "Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24." [20]=> string(276) "Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845" [21]=> string(185) "Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a systemic review. Aesthetic Plast Surg. 2021;45(3):977–86. DOI: 10.1007/s00266-020-02083-5" [22]=> string(167) "Sia K.J., Tang I.P., Tan T.Y. Multiple symmetrical lipomatosis: case report and literature review. J Laryngol Otol. 2012;126(7):756–8. DOI: 10.1017/S0022215112000709" [23]=> string(209) "Kratz C., Lenard H.G., Ruzicka T., Gärtner J. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(2):63–7. DOI: 10.1053/ejpn.2000.0264" [24]=> string(210) "Nounla J., Rolle U., Gräfe G., Kräling K. Benign symmetric lipomatosis with myelomeningocele in an adolescent: An uncommon association-case report. J Pediatr Surg. 2001;36(7):E13. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24776" [25]=> string(93) "Madelung O.W. Über den Fetthals (diffuses Lipom des Halses). Arch Klin Chir. 1888;37:106-30." [26]=> string(91) "Lanois P.E., Bensaude R. De ladeno-lipomatosesymetrique. Bull Mem Soc Med Hosp. 1898;1:298." [27]=> string(204) "El Ouahabi H., Doubi S., Lahlou K., Boujraf S., Ajdi F. Launois-bensaude syndrome: A benign symmetric lipomatosis without alcohol association. Ann Afr Med. 2017;16(1):33–4. DOI: 10.4103/1596-3519.202082" [28]=> string(176) "Chen C.Y., Fang Q.Q., Wang X.F., Zhang M.X., Zhao W.Y., Shi B.H., et al. Madelung’s disease: lipectomy or liposuction? Biomed Res Int. 2018;3975974. DOI: 10.1155/2018/3975974" [29]=> string(123) "Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J. Fam. Pract. 2008;4:21–6." [30]=> string(262) "González-García R., Rodríguez-Campo F.J., Sastre-Pérez J., Muñoz-Guerra M.F. Benign symmetric lipomatosis (Madelung’s disease): case reports and current management. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(2):108– 12; discussion 113. DOI: 10.1007/s00266-004-3123-5" [31]=> string(326) "Holme E., Larsson N.G., Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321" [32]=> string(289) "Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72." [33]=> string(201) "Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689" [34]=> string(191) "Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077" [35]=> string(494) "Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50." [36]=> string(227) "Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3." [37]=> string(324) "Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3." [38]=> string(527) "Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225" [39]=> string(379) "Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283" [40]=> string(141) "Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24." [41]=> string(276) "Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845" } ["dc.citation.ru"]=> array(21) { [0]=> string(185) "Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a systemic review. Aesthetic Plast Surg. 2021;45(3):977–86. DOI: 10.1007/s00266-020-02083-5" [1]=> string(167) "Sia K.J., Tang I.P., Tan T.Y. Multiple symmetrical lipomatosis: case report and literature review. J Laryngol Otol. 2012;126(7):756–8. DOI: 10.1017/S0022215112000709" [2]=> string(209) "Kratz C., Lenard H.G., Ruzicka T., Gärtner J. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(2):63–7. DOI: 10.1053/ejpn.2000.0264" [3]=> string(210) "Nounla J., Rolle U., Gräfe G., Kräling K. Benign symmetric lipomatosis with myelomeningocele in an adolescent: An uncommon association-case report. J Pediatr Surg. 2001;36(7):E13. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24776" [4]=> string(93) "Madelung O.W. Über den Fetthals (diffuses Lipom des Halses). Arch Klin Chir. 1888;37:106-30." [5]=> string(91) "Lanois P.E., Bensaude R. De ladeno-lipomatosesymetrique. Bull Mem Soc Med Hosp. 1898;1:298." [6]=> string(204) "El Ouahabi H., Doubi S., Lahlou K., Boujraf S., Ajdi F. Launois-bensaude syndrome: A benign symmetric lipomatosis without alcohol association. Ann Afr Med. 2017;16(1):33–4. DOI: 10.4103/1596-3519.202082" [7]=> string(176) "Chen C.Y., Fang Q.Q., Wang X.F., Zhang M.X., Zhao W.Y., Shi B.H., et al. Madelung’s disease: lipectomy or liposuction? Biomed Res Int. 2018;3975974. DOI: 10.1155/2018/3975974" [8]=> string(123) "Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J. Fam. Pract. 2008;4:21–6." [9]=> string(262) "González-García R., Rodríguez-Campo F.J., Sastre-Pérez J., Muñoz-Guerra M.F. Benign symmetric lipomatosis (Madelung’s disease): case reports and current management. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(2):108– 12; discussion 113. DOI: 10.1007/s00266-004-3123-5" [10]=> string(326) "Holme E., Larsson N.G., Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321" [11]=> string(289) "Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72." [12]=> string(201) "Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689" [13]=> string(191) "Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077" [14]=> string(494) "Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50." [15]=> string(227) "Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3." [16]=> string(324) "Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3." [17]=> string(527) "Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225" [18]=> string(379) "Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283" [19]=> string(141) "Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24." [20]=> string(276) "Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845" } ["dc.citation.en"]=> array(21) { [0]=> string(185) "Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a systemic review. Aesthetic Plast Surg. 2021;45(3):977–86. DOI: 10.1007/s00266-020-02083-5" [1]=> string(167) "Sia K.J., Tang I.P., Tan T.Y. Multiple symmetrical lipomatosis: case report and literature review. J Laryngol Otol. 2012;126(7):756–8. DOI: 10.1017/S0022215112000709" [2]=> string(209) "Kratz C., Lenard H.G., Ruzicka T., Gärtner J. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(2):63–7. DOI: 10.1053/ejpn.2000.0264" [3]=> string(210) "Nounla J., Rolle U., Gräfe G., Kräling K. Benign symmetric lipomatosis with myelomeningocele in an adolescent: An uncommon association-case report. J Pediatr Surg. 2001;36(7):E13. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24776" [4]=> string(93) "Madelung O.W. Über den Fetthals (diffuses Lipom des Halses). Arch Klin Chir. 1888;37:106-30." [5]=> string(91) "Lanois P.E., Bensaude R. De ladeno-lipomatosesymetrique. Bull Mem Soc Med Hosp. 1898;1:298." [6]=> string(204) "El Ouahabi H., Doubi S., Lahlou K., Boujraf S., Ajdi F. Launois-bensaude syndrome: A benign symmetric lipomatosis without alcohol association. Ann Afr Med. 2017;16(1):33–4. DOI: 10.4103/1596-3519.202082" [7]=> string(176) "Chen C.Y., Fang Q.Q., Wang X.F., Zhang M.X., Zhao W.Y., Shi B.H., et al. Madelung’s disease: lipectomy or liposuction? Biomed Res Int. 2018;3975974. DOI: 10.1155/2018/3975974" [8]=> string(123) "Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J. Fam. Pract. 2008;4:21–6." [9]=> string(262) "González-García R., Rodríguez-Campo F.J., Sastre-Pérez J., Muñoz-Guerra M.F. Benign symmetric lipomatosis (Madelung’s disease): case reports and current management. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(2):108– 12; discussion 113. DOI: 10.1007/s00266-004-3123-5" [10]=> string(326) "Holme E., Larsson N.G., Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321" [11]=> string(289) "Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72." [12]=> string(201) "Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689" [13]=> string(191) "Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077" [14]=> string(494) "Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50." [15]=> string(227) "Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3." [16]=> string(324) "Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3." [17]=> string(527) "Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225" [18]=> string(379) "Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283" [19]=> string(141) "Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24." [20]=> string(276) "Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845" } ["dc.identifier.uri"]=> array(1) { [0]=> string(36) "http://hdl.handle.net/123456789/8932" } ["dc.date.accessioned_dt"]=> string(20) "2025-07-09T13:59:02Z" ["dc.date.accessioned"]=> array(1) { [0]=> string(20) "2025-07-09T13:59:02Z" } ["dc.date.available"]=> array(1) { [0]=> string(20) "2025-07-09T13:59:02Z" } ["publication_grp"]=> array(1) { [0]=> string(14) "123456789/8932" } ["bi_4_dis_filter"]=> array(10) { [0]=> string(45) "madelung’s disease ||| Madelung’s disease" [1]=> string(23) "lipectomy ||| lipectomy" [2]=> string(133) "диффузный симметричный липоматоз ||| диффузный симметричный липоматоз" [3]=> string(79) "шеи новообразования ||| шеи новообразования" [4]=> string(45) "липэктомия ||| липэктомия" [5]=> string(63) "diffuse symmetric lipomatosis ||| diffuse symmetric lipomatosis" [6]=> string(61) "adipose tissue proliferation ||| adipose tissue proliferation" [7]=> string(103) "жировой ткани разрастание ||| жировой ткани разрастание" [8]=> string(71) "болезнь маделунга ||| болезнь Маделунга" [9]=> string(33) "neck neoplasms ||| neck neoplasms" } ["bi_4_dis_partial"]=> array(10) { [0]=> string(20) "липэктомия" [1]=> string(20) "Madelung’s disease" [2]=> string(29) "diffuse symmetric lipomatosis" [3]=> string(14) "neck neoplasms" [4]=> string(33) "болезнь Маделунга" [5]=> string(28) "adipose tissue proliferation" [6]=> string(37) "шеи новообразования" [7]=> string(9) "lipectomy" [8]=> string(62) "диффузный симметричный липоматоз" [9]=> string(48) "жировой ткани разрастание" } ["bi_4_dis_value_filter"]=> array(10) { [0]=> string(20) "липэктомия" [1]=> string(20) "Madelung’s disease" [2]=> string(29) "diffuse symmetric lipomatosis" [3]=> string(14) "neck neoplasms" [4]=> string(33) "болезнь Маделунга" [5]=> string(28) "adipose tissue proliferation" [6]=> string(37) "шеи новообразования" [7]=> string(9) "lipectomy" [8]=> string(62) "диффузный симметричный липоматоз" [9]=> string(48) "жировой ткани разрастание" } ["bi_sort_1_sort"]=> string(99) "systemic benign lipomatosis (madelung’s disease): experience of surgical treatment. clinical case" ["bi_sort_3_sort"]=> string(20) "2025-07-09T13:59:02Z" ["read"]=> array(1) { [0]=> string(2) "g0" } ["_version_"]=> int(1837178072511545344) } -->
Страница 16 из 17
Фасеты
Научный руководитель
- Izmaylova S.M. (1)
- Masalimova D.R. (1)
- NEBYVAEV I.Y. (1)
- Volkova A.T. (1)
- Волкова А.Т. (1)
- Масалимова Д.Р. (1)
- Небываев И.Ю. (1)
- С.М. Измайлова (1)
Авторы
- Mustafin, R.N. (16)
- Menshikov, K.V. (13)
- Sultanbaev, A.V. (13)
- Мустафин, Р.Н. (13)
- Khusnutdinova, E.K. (12)
- Меньшиков, К.В. (12)
- Султанбаев, А.В. (12)
- Мусин, Ш.И. (11)
- Nasretdinov, A.F. (10)
- В.Н. Павлов (10)
- Izmailov, A.A. (9)
Ключевые слова
- Scopus (93)
- Web of Science (22)
- ВАК (13)
- mutations (12)
- таргетная терапия (9)
- targeted therapy (8)
- канцерогенез (8)
- мутации (8)
- carcinogenesis (6)
- immunotherapy (6)
- prostate cancer (6)