Liver cancer remains a global challenge of healthcare, with the incidence growing worldwide. According to various authors, over 1 million patients will be diagnosed with liver cancer each year by 2025. The molecular pathogenesis of HCC varies with respect to genotoxic lesions and aetiologies. Although our understanding of the HCC pathophysiology and drivers tends to improve, it is still distant from translation into clinical practice. About 25 % of HCC cases are associated with variant mutations. HCC pathophysiology is a complex multi-step process. The interaction of various factors underlies the early stages of malignant hepatocyte transformation towards the development of HCC. Overall, about 20–25 % of HCC patients have at least one potential driver mutation. Obesity should also be noted as being associated with a higher risk of HCC and various other cancers. Despite many issues in the HCC pathogenesis being already known, the unresolved questions remain. Modern molecular genetic diagnostics and animal modelling of malignant tumours are expanding our horizons of knowledge in this field.
","Рак печени остается глобальной проблемой здравоохранения, и заболеваемость этой патологией имеет тенденцию к росту во всем мире. По оценкам разных авторов к 2025 году будет выявляться ежегодно более 1 миллиона пациентов с диагнозом «рак печени». Молекулярный патогенез гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) варьирует в зависимости от различных генотоксических поражений и этиологии. Хотя наши представления о патофизиологии и драйверах ГЦК имеют тенденцию к улучшению, эти понимания еще далеки для воплощения в клиническую практику. Примерно 25 % случаев ГЦК связаны с различными мутациями. Патофизиология ГЦК представляет собой сложный многоэтапный процесс. Взаимодействие различных факторов лежит в основе ранних стадий злокачественной трансформации гепатоцитов и развитии ГЦК. В целом только примерно 20–25 % пациентов с ГЦК имеют как минимум одну потенциальную драйверную мутацию. Также следует отметить, что ожирение связано с повышенным риском развития ГЦК и рака во многих органах. Несмотря на многие уже известные моменты в патогенезе развития ГЦК, еще остаются нерешенные вопросы. Современные возможности молекулярно-генетической диагностики и моделирование злокачественных опухолей на животных позволяют расширить горизонты знаний в этой области.
"],"dc.abstract.en":["Liver cancer remains a global challenge of healthcare, with the incidence growing worldwide. According to various authors, over 1 million patients will be diagnosed with liver cancer each year by 2025. The molecular pathogenesis of HCC varies with respect to genotoxic lesions and aetiologies. Although our understanding of the HCC pathophysiology and drivers tends to improve, it is still distant from translation into clinical practice. About 25 % of HCC cases are associated with variant mutations. HCC pathophysiology is a complex multi-step process. The interaction of various factors underlies the early stages of malignant hepatocyte transformation towards the development of HCC. Overall, about 20–25 % of HCC patients have at least one potential driver mutation. Obesity should also be noted as being associated with a higher risk of HCC and various other cancers. Despite many issues in the HCC pathogenesis being already known, the unresolved questions remain. Modern molecular genetic diagnostics and animal modelling of malignant tumours are expanding our horizons of knowledge in this field.
"],"subject":["hepatocellular carcinoma","liver cancer","molecular pathogenesis","driver mutations","tumour microenvironment","non-alcoholic steatohepatitis","viral hepatitis","гепатоцеллюлярная карцинома","рак печени","молекулярный патогенез","драйверные мутации","опухолевое микроокружение","неалкогольный стеатогепатит","вирусный гепатит"],"subject_keyword":["hepatocellular carcinoma","hepatocellular carcinoma","liver cancer","liver cancer","molecular pathogenesis","molecular pathogenesis","driver mutations","driver mutations","tumour microenvironment","tumour microenvironment","non-alcoholic steatohepatitis","non-alcoholic steatohepatitis","viral hepatitis","viral hepatitis","гепатоцеллюлярная карцинома","гепатоцеллюлярная карцинома","рак печени","рак печени","молекулярный патогенез","молекулярный патогенез","драйверные мутации","драйверные мутации","опухолевое микроокружение","опухолевое микроокружение","неалкогольный стеатогепатит","неалкогольный стеатогепатит","вирусный гепатит","вирусный гепатит"],"subject_ac":["hepatocellular carcinoma\n|||\nhepatocellular carcinoma","liver cancer\n|||\nliver cancer","molecular pathogenesis\n|||\nmolecular pathogenesis","driver mutations\n|||\ndriver mutations","tumour microenvironment\n|||\ntumour microenvironment","non-alcoholic steatohepatitis\n|||\nnon-alcoholic steatohepatitis","viral hepatitis\n|||\nviral hepatitis","гепатоцеллюлярная карцинома\n|||\nгепатоцеллюлярная карцинома","рак печени\n|||\nрак печени","молекулярный патогенез\n|||\nмолекулярный патогенез","драйверные мутации\n|||\nдрайверные мутации","опухолевое микроокружение\n|||\nопухолевое микроокружение","неалкогольный стеатогепатит\n|||\nнеалкогольный стеатогепатит","вирусный гепатит\n|||\nвирусный гепатит"],"subject_tax_0_filter":["hepatocellular carcinoma\n|||\nhepatocellular carcinoma","liver cancer\n|||\nliver cancer","molecular pathogenesis\n|||\nmolecular pathogenesis","driver mutations\n|||\ndriver mutations","tumour microenvironment\n|||\ntumour microenvironment","non-alcoholic steatohepatitis\n|||\nnon-alcoholic steatohepatitis","viral hepatitis\n|||\nviral hepatitis","гепатоцеллюлярная карцинома\n|||\nгепатоцеллюлярная карцинома","рак печени\n|||\nрак печени","молекулярный патогенез\n|||\nмолекулярный патогенез","драйверные мутации\n|||\nдрайверные мутации","опухолевое микроокружение\n|||\nопухолевое микроокружение","неалкогольный стеатогепатит\n|||\nнеалкогольный стеатогепатит","вирусный гепатит\n|||\nвирусный гепатит"],"subject_filter":["hepatocellular carcinoma\n|||\nhepatocellular carcinoma","liver cancer\n|||\nliver cancer","molecular pathogenesis\n|||\nmolecular pathogenesis","driver mutations\n|||\ndriver mutations","tumour microenvironment\n|||\ntumour microenvironment","non-alcoholic steatohepatitis\n|||\nnon-alcoholic steatohepatitis","viral hepatitis\n|||\nviral hepatitis","гепатоцеллюлярная карцинома\n|||\nгепатоцеллюлярная карцинома","рак печени\n|||\nрак печени","молекулярный патогенез\n|||\nмолекулярный патогенез","драйверные мутации\n|||\nдрайверные мутации","опухолевое микроокружение\n|||\nопухолевое микроокружение","неалкогольный стеатогепатит\n|||\nнеалкогольный стеатогепатит","вирусный гепатит\n|||\nвирусный гепатит"],"dc.subject_mlt":["hepatocellular carcinoma","liver cancer","molecular pathogenesis","driver mutations","tumour microenvironment","non-alcoholic steatohepatitis","viral hepatitis","гепатоцеллюлярная карцинома","рак печени","молекулярный патогенез","драйверные мутации","опухолевое микроокружение","неалкогольный стеатогепатит","вирусный гепатит"],"dc.subject":["hepatocellular carcinoma","liver cancer","molecular pathogenesis","driver mutations","tumour microenvironment","non-alcoholic steatohepatitis","viral hepatitis","гепатоцеллюлярная карцинома","рак печени","молекулярный патогенез","драйверные мутации","опухолевое микроокружение","неалкогольный стеатогепатит","вирусный гепатит"],"dc.subject.en":["hepatocellular carcinoma","liver cancer","molecular pathogenesis","driver mutations","tumour microenvironment","non-alcoholic steatohepatitis","viral hepatitis"],"title":["Hepatocellular Carcinoma: Aetiology and Mechanisms of Development. A Literature Review","Гепатоцеллюлярная карцинома: этиологические факторы и механизмы развития. Обзор литературы"],"title_keyword":["Hepatocellular Carcinoma: Aetiology and Mechanisms of Development. A Literature Review","Гепатоцеллюлярная карцинома: этиологические факторы и механизмы развития. Обзор литературы"],"title_ac":["hepatocellular carcinoma: aetiology and mechanisms of development. a literature review\n|||\nHepatocellular Carcinoma: Aetiology and Mechanisms of Development. A Literature Review","гепатоцеллюлярная карцинома: этиологические факторы и механизмы развития. обзор литературы\n|||\nГепатоцеллюлярная карцинома: этиологические факторы и механизмы развития. Обзор литературы"],"dc.title_sort":"Hepatocellular Carcinoma: Aetiology and Mechanisms of Development. A Literature Review","dc.title_hl":["Hepatocellular Carcinoma: Aetiology and Mechanisms of Development. A Literature Review","Гепатоцеллюлярная карцинома: этиологические факторы и механизмы развития. Обзор литературы"],"dc.title_mlt":["Hepatocellular Carcinoma: Aetiology and Mechanisms of Development. A Literature Review","Гепатоцеллюлярная карцинома: этиологические факторы и механизмы развития. Обзор литературы"],"dc.title":["Hepatocellular Carcinoma: Aetiology and Mechanisms of Development. A Literature Review","Гепатоцеллюлярная карцинома: этиологические факторы и механизмы развития. Обзор литературы"],"dc.title_stored":["Hepatocellular Carcinoma: Aetiology and Mechanisms of Development. A Literature Review\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nen","Гепатоцеллюлярная карцинома: этиологические факторы и механизмы развития. Обзор литературы\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nru"],"dc.title.en":["Hepatocellular Carcinoma: Aetiology and Mechanisms of Development. A Literature Review"],"dc.abstract.ru":["Рак печени остается глобальной проблемой здравоохранения, и заболеваемость этой патологией имеет тенденцию к росту во всем мире. По оценкам разных авторов к 2025 году будет выявляться ежегодно более 1 миллиона пациентов с диагнозом «рак печени». Молекулярный патогенез гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) варьирует в зависимости от различных генотоксических поражений и этиологии. Хотя наши представления о патофизиологии и драйверах ГЦК имеют тенденцию к улучшению, эти понимания еще далеки для воплощения в клиническую практику. Примерно 25 % случаев ГЦК связаны с различными мутациями. Патофизиология ГЦК представляет собой сложный многоэтапный процесс. Взаимодействие различных факторов лежит в основе ранних стадий злокачественной трансформации гепатоцитов и развитии ГЦК. В целом только примерно 20–25 % пациентов с ГЦК имеют как минимум одну потенциальную драйверную мутацию. Также следует отметить, что ожирение связано с повышенным риском развития ГЦК и рака во многих органах. Несмотря на многие уже известные моменты в патогенезе развития ГЦК, еще остаются нерешенные вопросы. Современные возможности молекулярно-генетической диагностики и моделирование злокачественных опухолей на животных позволяют расширить горизонты знаний в этой области.
"],"dc.fileName":["cover_article_695_ru_RU.jpg"],"dc.fileName.ru":["cover_article_695_ru_RU.jpg"],"dc.fullHTML":["ВВЕДЕНИЕ
Рак печени остается глобальной проблемой здравоохранения, и заболеваемость этой патологией имеет тенденцию к росту во всем мире [1][2]. По оценкам разных авторов к 2025 году будет выявляться ежегодно более 1 миллиона пациентов с диагнозом «рак печени» [3]. Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) — наиболее распространенная формой рака печени и составляет примерно 90 % случаев. Вирус гепатита В (ВГВ) является наиболее важным фактором риска развития ГЦК и становится причиной примерно 50 % случаев [4]. Риск развития ГЦК связывают с вирусом гепатита С (ВГС). Этот риск значительно снижается за счет достижения устойчивого вирусологического ответа на противовирусные препараты [5]. Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), ассоциированный с метаболическим синдромом или сахарным диабетом, становится самой быстрорастущей этиологией ГЦК, особенно на Западе [6].
Молекулярный патогенез ГЦК варьирует в зависимости от различных генотоксических поражений и этиологии. Хотя наши представления о патофизиологии и драйверах ГЦК имеют тенденцию к улучшению, эти понимания еще далеки от воплощения в клиническую практику. Примерно 25 % случаев ГЦК связаны с различными мутациями. Однако распространенность большинства мутаций составляет менее 10 %, и таким образом исследования по проверке концепции о доминирующих драйверных мутациях при ГЦК, таких как TERT, TP53 и CTNNB1, остаются не изученными и не имеющими подходов к терапии [7–9]. В настоящее время конкретные достижения в нашем понимании механизмов, лежащих в основе ГЦК, связанной с НАСГ, позволили по-новому взглянуть на вклад микроокружения опухоли, особенно иммунной системы и активации тромбоцитов, в патофизиологии этого заболевания [10][11]. Диагноз ГЦК обычно основывается на неинвазивных критериях, хотя растет потребность в молекулярной характеристике опухоли с использованием биопсии ткани в клинической практике [12][13]. Лечение ГЦК заметно улучшилось с начала 2010-х годов [8][12–14]. Резекция печени и трансплантация печени были основным методом лечения в случаях ГЦК. Тщательный отбор пациентов привел к улучшению результатов хирургического лечения и хорошему безрецидивному 10-летнему периоду после трансплантации печени [12][15]. Также применяется локальная абляция радиочастотным методом под визуальным контролем для нехирургических случаев ГЦК на ранних стадиях, несмотря на прогресс в других методиках [14]. Результаты адъювантной терапии после потенциально излечивающих подходов являются неудовлетворительными, поскольку рандомизированные клинические исследования до сих пор демонстрируют отрицательные результаты. Для промежуточной стадии ГЦК трансартериальная химиоэмболизация (ТАХЭ) — наиболее широко используемый стандарт лечения [16]. Трансартериальная радиоэмболизация (TARE) продемонстрировала эффективность в исследованиях II фазы, но не была принята в качестве основного стандарта лечения [17]. Ожидается, что другие локально-регионарные подходы к радиационной онкологии не расширят арсенал возможностей лечения в ближайшем будущем.
В настоящее время системная терапия, включая ингибиторы иммунных контрольных точек (ИКИ), ингибиторы тирозинкиназы (ИТК) и моноклональные антитела, бросили вызов использованию традиционных методов лечения ГЦК. Был отмечен значительный прогресс в развитии системной терапии за последние 5 лет, в рандомизированных исследованиях сообщается о заметном увеличении общей выживаемости и улучшении качества жизни пациентов [8]. Исторически случаи ГЦК на поздних стадиях подразумевали медиану общей выживаемости примерно 8 месяцев, а одобренная комбинация атезолизумаба (антитело кPDL1) и бевацизумаба (антитело против VEGF) увеличила этот показатель более чем в два раза [18]. Ингибиторы тирозинкиназ сорафениб и ленватиниб остаются наиболее эффективными препаратами монотерапии [19][20]. В случае прогрессирования однокомпонентные режимы терапии такими препаратами, какрегорафениб, кабозантиниб и рамуцирумаб, также показали улучшение выживаемости [21–23]. Монотерапия ингибиторами контрольных точек обеспечивает существенный клинический эффект у 15–20 % пациентов, но до настоящего времени не идентифицированы биомаркеры, характеризующие эту группу [24][25]. Более того, исследования III фазы, изучающие эффективность комбинированной терапии, то есть сочетания ИКИ с ИТК или сочетания ингибиторов PD1/PDL1 с ингибиторами CTLA4, продолжаются. Ожидается, что результаты этих испытаний полностью изменят ландшафт лечения ГЦК.
Хотелось бы остановиться на вопросах эпидемиологии ГЦК. Рак печени является шестым наиболее распространенным видом рака в мире: в 2018 году было зарегистрировано 841 080 новых случаев рака печени. ГЦК является четвертой по значимости причиной смерти от рака в глобальном масштабе [3] (рис. 1).
![\"\"](\"https://cdn.elpub.ru/assets/journals/surgonco/2022/2/ic38dcnUs8qODPygW6FEABeXeNnRGLUo6dgINqCZ.jpeg\")
Рисунок 1. Заболеваемость ГЦК в зависимости от географического района и этиологии
Figure 1. HCC incidence by geographic locale and aetiology
Заболеваемость и основные этиологические факторы, участвующие в гепатоканцерогенезе, изображены на рисунке 1. Самая высокая частота ГЦК наблюдается в Восточной Азии, при этом Монголия демонстрирует самую высокую заболеваемость ГЦК в мире. Вирус гепатита В (HBV) является основным этиологическим фактором в большинстве стран Азии (кроме Японии), Южной Америки и Африки. Вирус гепатита С (ВГС) является преобладающей причиной в Западной Европе, Северной Америке и Японии, а употребление алкоголя — этиологическим фактором в Центральной и Восточной Европе. Неалкогольный стеатогепатит основной этиологии, включенный в категорию «Другое», представляет собой быстрорастущий фактор риска, который, как ожидается, станет преобладающей причиной ГЦК у пациентов с высоким уровнем доходов в ближайшем будущем [3][26][27].
Самая высокая заболеваемость и смертность от ГЦК наблюдаются в Восточной Азии и Африке, хотя имеется тенденция к увеличению этих показателей в различных регионах Европы и США [28]. Действительно, наблюдение за конечными результатами в реестре SEER демонстрирует ГЦК как самую быстрорастущую причину смерти от рака в США с начала 2000-х годов, и прогнозируется, что ГЦК станет третьей ведущей причиной смерти от рака к 2030 г., если эти тенденции сохранятся [29].
Возвращаясь к факторам риска, более 90 % случаев ГЦК возникают на фоне хронического заболевания печени. Цирроз любой этиологии является одним из важнейших факторов риска развития ГЦК [12v13]. ГЦК является основной причиной смерти у пациентов с циррозом печени с ежегодной заболеваемостью ГЦК в этой группе до 1–6 % [30]. К основным факторам риска ГЦК относятся хроническое употребление алкоголя, диабет или ожирение, НАСГ и инфицирование HBV или HCV (рис. 1). Другие меньше распространенные факторы риска ГЦК включают первичный билиарный холангит, гемохроматоз и дефицит α1-антитрипсина. Действительно, у пациентов с развивающимся циррозом печени вследствие гемохроматоза особенно высок риск ГЦК, она в течение жизни появляется у 45 % таких больных [31].
Патофизиология ГЦК представляет собой сложный, многоэтапный процесс. Взаимодействие различных факторов лежит в основе ранних стадий злокачественной трансформации гепатоцитов и развитии ГЦК. К этим факторам относятся генетическая предрасположенность, реципрокные взаимодействия между вирусными и невирусными факторами риска, клеточное микроокружение и различные иммунные клетки, а также тяжесть сопутствующих хронических заболеваний печени. Измененное микроокружение является ключевой характеристикой рака. Известно, что микроокружение участвует во всех стадиях злокачественного роста, от начальных фаз трансформации до инвазивного рака, и в конечном счете приводит к метастазированию. В нашем обзоре проводится попытка детализировать текущее понимание механизмов, лежащих в основе ГЦК связанной с НАСГ. Одним из компонентов понимания развития ГЦК является так называемая ячейка происхождения. Аналогично любому типу рака исходная клетка может быть стволовой клеткой печени, транзитной амплифицирующей популяцией или зрелым гепатоцитом. В целом наличие и роль стволовых клеток в печени само по себе спорно. Кроме того, зрелые гепатоциты — это долгоживущие клетки, и они сохраняют значительную пролиферативную возможность в ответ на травму. Многие мышиные модели подтверждают возможность того, что ГЦК возникает в трансформированных клетках зрелых гепатоцитов, хотя некоторые авторы полагают, что стволовые клетки печени могут быть источником развития ГЦК [32]. Как это ни парадоксально, внутрипеченочные холангиокарциномы и опухоли со смешанной морфологией ГЦК часто возникают из зрелых гепатоцитов, что подчеркивает концепции метаплазии и клеточной пластичности (что и есть трансдифференцировка). Этот вывод подтверждает представление о том, что морфология и эпигенетический ландшафт опухоли не обязательно отражает исходную клетку [33][34].
Рассмотрим мутации генов — драйверов рака при ГЦК. Использование метода высокопроизводительного секвенирования нового поколения позволило идентифицировать гены — драйверы рака с онкогенными функциями или функциями подавления опухолей, которые периодически встречаются при ГЦК. Активация теломеразы через мутации промотора TERT, вирусные вставки, хромосомная транслокация или амплификация генов — наиболее частые изменения генов-драйверов, наблюдаемые у примерно 80 % случаев ГЦК [7][35]. Исследования продемонстрировали, что активация сигнального пути Wnt-β-катенин в30–50 % случаев вызвана мутациями в CTNNB1 (кодирует β-катенин), AXIN1 или APC (ингибиторы Wnt пути) инактивации [7][35]. Другие частые мутации или генетические изменения обнаружены в TP53, RB1, CCNA2, CCNE1, PTEN, ARID1A, ARID2, RPS6KA3 или NFE2L2, все они изменяют регуляцию клеточного цикла. Кроме того, варианты в генах, участвующих в эпигенетической регуляции, окислительном стрессе и путях AKT-mTOR и MAPK, были вовлечены в развитие ГЦК. И повторяющиеся фокальные амплификации хромосом в CCND1, FGF19, VEGFA, MYC или MET, приводящие к сверхэкспрессии, вызывают активацию различных онкогенных сигнальных путей, в том числе рецепторные тирозинкиназы [36]. Хотя мутации в гене — драйвере рака накапливаются случайным образом, определенные гены связаны с точными молекулярными подклассами ГЦК, определяемыми транскриптомными профилями и гистологическими фенотипами [8][9][37] (рис. 2).
![\"\"](\"https://cdn.elpub.ru/assets/journals/surgonco/2022/2/RY91l3G7gSdhzTPuGDILHub02Z60L27UY2S5wpbJ.jpeg\")
Рисунок 2. Молекулярно-иммунная классификация ГЦК
Figure 2 . Molecular and immune classification of HCC
Все варианты ГЦК можно разделить на две основные молекулярные группы на основе транскриптомных фенотипических классов [36][39–41]. Класс пролиферации характеризуется более агрессивной опухолью с низкой гистологической дифференцировкой, высокой сосудистой инвазией и повышенным уровнем α-фетопротеина (АФП) [37]. Этот класс можно разделить на два подкласса: S1, или iCluster 3, характеризующийся активацией Wnt-TGFβ, которая вызывает истощение иммунного фенотипа; и S2, или iCluster 1, характеризующийся предшественникоподобным фенотипом, с экспрессией маркеров стволовых клеток (CK19, EPCAM) и активированным IGF2 и сигнальным путем EPCAM53 [38][39][42]. Наличие опухолей, ассоциированных с вирусом гепатита В (HBV), — частая активация классических путей пролиферации клеток, таких как PI3K-AKT-mTOR, каскадов PI3K-AKT-mTOR, RAS-MAPK, MET и IGF. Кроме того, частые мутации TP53, высокая хромосомная нестабильность и глобальное гипометилирование ДНК представляют собой дополнительные признаки этого класса. Класс нераспространения характеризуется менее агрессивными опухолями с гистологической дифференциацией от хорошей до умеренной, низким уровнем АФПи менее частой сосудистой инвазией. Эти опухоли вызваны неалкогольным стеатогепатитам (НАСГ), алкогольным стеатогепатитом и инфекцией, вызванной вирусом гепатита С (ВГС). В этом классе были охарактеризованы отдельные подгруппы: WNT-β-катенин — подкласс CTNNB1 характеризуется частыми мутациями CTNNB1 и активацией WNT-сигнального пути β-катенина, который приводит к иммуноисключенному фенотипу с низкой иммунной инфильтрацией [36][41][42], а подкласс интерферона представляет собой высокоактивированный сигнальный путь IL6-JAK-STAT с более воспаленным микроокружением опухоли. Этот класс представляет хромосомную стабильность с частыми мутациями промотора TERT [1][7–9][38–42].
В целом только примерно 20–25 % пациентов с ГЦК имеют как минимум одну потенциальную драйверную мутацию в соответствии с текущими стандартами. Мутации, вызывающие злокачественный рост, взаимодействие факторов риска, хорошо описаны в патогенезе ГЦК. Например, токсическое действие афлатоксина B1 потенцируется инфекцией HBV, особенно у пациентов с нулевым полиморфизмом GSTT1 [43][44]. Кроме того, было установлено, что полиморфизмы в PNPLA3, TM6SF2 и HSD17B13 связаны с тяжестью течения НАСГ и заболеваемостью ГЦК, особенно у пациентов с высоким хроническим потреблением алкоголя [45][46].
Молекулярные изменения, связанные с вирусной инфекцией
Наиболее частая локализация HBV-опосредованного инсерционного мутагенеза находится внутри промотора TERT, который приводит к гиперэкспрессии теломеразы, фермента, отвечающего за поддержание длины теломер [47]. Активация теломеразы предотвращает эрозию хромосом, которая физиологически возникает при каждом клеточном делении при старении. Эктопическая активация теломеразы защищает клетки от старения и способствует трансформации [48]. Другие повторяющиеся вставки, связанные с HBV, были идентифицированы для активации мощных онкогенов, таких как CCNA2 или CCNE1, участвующих в контроле клеточного цикла. Эти онкогенные изменения вызывают репликативный стресс и сложные перестройки по всему геному [49]. В небольшой группе пациентов с ГЦК, аденоассоциированным вирусом 2, продемонстрирован аналогичный инсерционный онкогенный мутагенез с общей горячей точкой вирусной инсерции внутри промотора TERT, CCNA2 и CCNE1 [50]. Эти наблюдения показывают, что специфические онкогены, активированные вирусной инфекцией, действуют как ранние помощники трансформации гепатоцитов. Напротив, инфекция ВГС не может привести к сильному, прямому онкогенному эффекту и индукции мутаций в результате окислительного стресса, вызванного хроническим воспалением.
При развитии хронических заболеваний печени и цирроза, которые лежат в основе возникновения ГЦК, в большинстве случаев находятся гепатоциты, постепенно накапливаются многочисленные генетические мутации и эпигенетические изменения. По ходу этого процесса несколько факторов риска, вызывающих мутации ДНК, связаны со специфическими мутационными сигнатурами [7][51].
Молекулярные классы ГЦК
Несколько исследований, основанных на геномном, эпигеномном, гистопатологическом и иммунологическом анализе, установили молекулярную и иммунную классификацию ГЦК [1][9][52]. Данные представлены на рисунке 2. Определены молекулярные классы ГЦК на основе главных молекулярных драйверов и вовлеченных сигнальных путей [9][38–41] или в зависимости от иммунного статуса опухоли [8][42]. Эти молекулярные классы коррелируют со специфическими геномными нарушениями, гистопатологическими особенностями и клиническими исходами. Для примерно 50 % случаев ГЦК и в целом имеются мутации в гене TP53 и в амплификациях FGF19 или CCND1 [36]. Кроме того, данные мутации чаще встречаются при ВГВ-ассоциированном ГЦК и имеют худший прогноз. Данный класс включает два подкласса: группу клеток — предшественников пролиферации и группу клеток — предшественников пролиферации Wnt-TGFβ. Группа клеток — предшественников пролиферации, которая составляет 25–30 %, характеризуется ГЦК c активацией классических путей пролиферации клеток (таких как как сигнальный путь PI3K-AKT-mTOR, путь RAS-MAPK и сигнальные каскады MET и IGF9 ) и экспрессией маркеров клеток-предшественников (таких, как EPCAM и α-фетопротеин) и соответствует кластеру 1 [36][38]. Группа WNT-TGFβ, на которую приходится 20 % случаев ГЦК, характеризуется неканонической активацией Wnt и коррелирует с кластером 3 TCGA. И наоборот, непролиферативный класс опухоли, на долю которого приходится 50 % ГЦК, чаще встречается при ГЦК, связанной с употреблением алкоголя, и ГЦК, связанной с ВГС; эти опухоли коррелируют с кластером 2 TCGA [39].
В пределах непролиферативного класса по крайней мере две отдельные подгруппы были определены: одна характеризуется доминантной канонической передачей сигналов Wnt, связанной с мутациями в CTNNB1 (ref.72), а вторая характеризуется путем активации передачи сигналов IFNα [36][53]. Отчеты о классификации ГЦК согласно статусу иммунных клеток еще больше расширили наше понимание молекулярных признаков ГЦК (рис. 2) [42]. Эта классификация предоставляет дополнительную информацию, основанную на иммунных признаках, и делит варианты ГЦК на отчетливые подклассы: иммуноактивные, иммуноистощенные, иммунно-промежуточные и иммунно-исключенные. Иммунный класс, который включает как иммуноактивные, так и иммуноистощенные подклассы, характеризуется инфильтратами иммунных клеток различной природы. Иммуноактивные опухоли ГЦК (выявляются в 20 % случаев) обогащены активными Т-хелперами (CD4+), клеточными инфильтратами и цитотоксическими Т (CD8+) клетками, инфильтрирующими и реагирующими к ингибиторам контрольных точек. И наоборот, опухоли, где преобладает состояние истощения клеток CD8+, вызванное TGF-β, иммуноистощенные опухоли, которые представляют собой другой конец спектра, характеризуются недостатком инфильтрирующих Т-клеток и увеличением регуляторных Т-(Treg) клеток, и в них доминируют канонические сигналы Wnt и другие иммунно-дрессуативные каскады. Иммуноисключенные опухоли в первую очередь устойчивы к ингибиторам контрольных точек [54].
ГЦК, связанная с неалкогольным стеатогепатозом (НАСГ)
Ожирение связано с повышенным риском развития рака во многих органах [55]. Ожирение может вызвать системные изменения, включая измененную иммунную функцию и системные эндокринные изменения, которые являются отличительными чертами нескольких типов злокачественных новообразований. Имеющиеся данные показывают, что жировая болезнь печени быстро становится ведущей причиной ГЦК на Западе [6]. Исследования показали, что специфические для печени механизмы, посредством которых неалкогольная жировая болезнь печени или НАСГ способствуют развитию ГЦК, включают метаболический и окислительный стресс, измененную иммунную функцию, патологические воспалительные реакции и измененную эндокринную передачу сигналов [10][56].
Окислительный стресс
Гепатоциты, перегруженные жирными кислотами, вызывают окислительный стресс и эндоплазматический ретикулярный (ЭР) стресс, вызывающий патологическое воспаление и повреждение клеток [10][11]. Одно исследование доказало причинную роль ЭР стресса при НАСГ-индуцированном ГЦР у мышей; ЭР стресс в гепатоцитах мышей приводил к активации воспалительных сигнальных путей, в частности NF-kB и TNF, приводя к индукции ГЦК [57]. Однако эти патогенные механизмы еще предстоит доказать в роли развития ГЦК у человека. Нарушение метаболизма жирных кислот в гепатоцитах может вызывать повреждение ДНК из-за увеличения количества активных форм кислорода (АФК), образующихся в результате дисфункции митохондрий [58]. При НАСГ образование липидов может не только увеличиваться, но, возможно, изменяться, чтобы генерировать больше патогенных липидов, которые служат онкометаболитами [59][60]. Например, постоянная активация mTORC2 в гепатоцитах мышей увеличивала образование сфинголипида глюкозилцерамида, вызывая повышенную продукцию АФК, что в конечном итоге может привести к развитию ГЦК [59]. Точно так же измененный метаболизм холестерина также может способствовать патогенезу ГЦК, потенциально за счет продукции проонкогенных лигандов ядерных рецепторов [60].
Хотя аутофагия может иметь противоопухолевые функции, одно исследование продемонстрировало важную роль липофагии (то есть аутофагической деградации липидных капель) в патогенезе ГЦК. Сверхэкспрессия секвестосомы 1 (также известной как p62), которая регулирует липофагию в гепатоцитах больных сНАСГ и в мышиной модели, была связана с развитием ГЦК [61]. Исследования показали более высокий риск ГЦК у пациентов с НАСГ, чем у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени [6]. Одно экспериментальное исследование показало, что окислительные реакции, вызванные жирными кислотами, обуславливаю стресс в гепатоцитах, в свою очередь активируют STAT1 и STAT3, оба они являются провоспалительными транскрипционными факторами, которые обычно действуют параллельно [62]. Примечательно, что в этой мышиной модели высокие уровни STAT1 вызывали прогрессирование НАСГ, в то время как высокие уровни STAT3 способствовали развитию ГЦК, независимо друг от друга [62]. Это говорит о том, что сходные воспалительные сигналы могут по-разному способствовать прогрессированию неалкогольной болезни печени в НАСГ или ГЦК. Поскольку неалкогольная болезнь печени более распространена, чем НАСГ, в общей популяции, это открытие подчеркивает необходимость лучшего понимания того, как неалкогольная болезнь печени сама по себе, независимо от НАСГ, может перейти в ГЦК [6]. В совокупности ЭР стресс, патологическая липофагия, увеличение производства АФК и уменьшение мощности восстановления (низкий уровень NADH или NADPH) могут вызвать онкогенные генетические изменения в перегруженных жирными кислотами гепатоцитах и способствуют размножению злокачественных клеток.
Иммунная инфильтрация жировой дистрофии печени
Инфильтрация иммунными клетками жировой ткани печени является гистопатологическим признаком НАСГ [10]. Разработка моделей животных, точно воспроизводящих ГЦР человека, необходима для фундаментальных исследований изучения патогенеза и трансляционных исследований [63–77]. Данные представлены на рисунке 3.
![\"\"](\"https://cdn.elpub.ru/assets/journals/surgonco/2022/2/DrFMTaUaz60jvDIWYN1epqjtdIParY75KRilkzSv.jpeg\")
Рисунок 3. Доклинические и клинические модели, используемые в трансляционных исследованиях ГЦК
Figure 3. Preclinical and clinical models in translational HCC studies
Трансляционные исследования в ГЦК представляют собой дорогу с двусторонним движением между доклиническими и клиническими моделями. С одной стороны, доклинические модели помогают понять патогенез и механизмы, участвующие в инициировании и прогрессировании заболевания, и формируют основу для разработки клинических методов лечения. Например, клеточные линии обеспечивают быструю, относительно простую, но менее актуальную клиническую информацию, в то время как модели ксенотрансплантата пациента медленны, сложны, но более актуальны. Клинические исследования сосредоточены на разработке лекарств и открытии биомаркеров, а их результаты, хотя и отрицательные, часто приводят к новым гипотезам, требующим доклинического исследования. Исследования I фазы направлены на понимание фармакокинетики и профилей токсичности недавно разработанных лекарств, исследования II фазы предназначены для изучения предварительной эффективности, а исследования III фазы, рандомизированные контролируемые испытания, представляют самый высокий уровень доказательств, необходимых для одобрения регулирующими органами. Биомаркеры позволяют проводить отбор популяций, которые с наибольшей вероятностью выиграют от определенных видов лечения на основе их механизма действия.
Несколько экспериментальных моделей показали, что иммунные клетки и цитокины играют важную роль в патогенезе ГЦК. Например, длительный НАСГ у мышиных моделей индуцирует активацию CD8+ Т-клеток, что приводит к повреждению гепатоцитов и развитию ГЦК [78]. Кроме того, неалкогольная жировая болезнь печени вызывает избирательную потерю внутрипеченочных CD4+ клеток, которые имеют решающее значение для индукции эффективного противоопухолевого адаптивного иммунного ответа [79]. Другие иммунные типы клеток, включая В-клетки, Treg-клетки, естественные клетки-киллеры и различные типы миелоидных клеток, связаны с патогенезом ГЦК, индуцированным НАСГ [10][56]. Интересно, что в соответствии с клиническими данными рекрутирование и активация тромбоцитов в печени также способствуют развитию ГЦК у мышей, особенно путем передачи сигналов гликопротеина тромбоцитов Ib-α (GPIb-α), что предполагает терапевтический потенциал этого пути [80]. Было также показано, что цитокиновая среда лежит в основе причинной роли НАСГ в ГЦК [11]. Все вышеописанные механизмы могут одновременно способствовать развитию ГЦК на фоне жировой дистрофии печени. Однако их относительный вклад в человеческую ГЦК в настоящее время неизвестен. Анализ мутационных подтипов в ГЦК, связанной с НАСГ, по сравнению с ГЦК других этиологий, мог бы помочь определить относительный вклад различных факторов.
Хроническое воспаление
ГЦК является злокачественной опухолью, связанной с воспалением, при этом ~ 90 % случаев ГЦК связано с длительным воспалением вследствие вирусного гепатита, чрезмерного употребления алкоголя, неалкогольной жировой болезни печени или НАСГ. Иммунное микроокружение играет ключевую роль в патогенезе ГЦК [81]. При ГЦК наличие иммунных инфильтратов связано с лучшим прогнозом, вероятно, благодаря более эффективному противоопухолевому иммунитету [58][82]. Мышиные модели ГЦК показали, что иммунные сигналы, такие как IL-6, лимфотоксин-α и TNF, могут ускорять гепатоканцерогенез и воздействуют на агрессивность опухоли [34][83]. Тем не менее иммунный ответ также ограничивает прогрессирование рака печени [81]. Важно отметить, что печень содержит наибольшее количество иммунных клеток в организме и поддерживает уникальный иммунный статус, значительно более толерантный, чем другие органы, что позволяет ему противостоять постоянному потоку воспалительных сигналов из кишечника [81]. Понимание этой уникальной печеночной иммунной системы, вероятно, важно в контексте сложного взаимодействия между злокачественными гепатоцитами и иммунной системой печени [81][84]. Примечательно, что исследования на мышах и людях позволяют предположить, что фактор VEGF, секретируемый злокачественными гепатоцитами, образует иммунотолерантную проонкогенную микросреду, предполагая, что блокирование каскада VEGF-может быть эффективным путем изменения иммунной толерантности печени [36][85]. Интересно, что комбинации ингибиторов контрольных точек со специфическими таргетными препаратами, такими как VEGF-ингибиторы, показали более хорошие результаты в лечении ГЦК, чем использование отдельных препаратов [19][86]. В хронически воспаленной печени многие клеточные типы, в том числе макрофаги, звездчатые клетки, эндотелиальные клетки и различные подтипы лимфоцитов, взаимодействуют с гепатоцитами [81][84]. Пониманию роли адаптивной иммунной системы уделяется повышенное внимание в связи с ее важностью в иммуноонкологии. В частности, выводы на основании исследований на моделях мышей показывают, что практически каждый тип иммунных клеток может иметь как проопухолевую, так и противоопухолевую роль [81] — два основных проонкогенных механизма, посредством которых иммунные клетки способствуют развитию ГЦК, включая секрецию цитокинов и факторы роста. Эти механизмы способствуют пролиферации или противодействуют апоптозу опухолевых клеток, а также, как это ни парадоксально, подавлению противоопухолевой функции соседних лимфоцитов. Исследования показали, что пути NF-κB и JAK-STAT являются ключевыми воспалительными сигнальными путями, участвующими в промотировании ГЦК [87]. Этот вывод получил дальнейшее подтверждение в анализе транскриптома ГЦК человека [84]. Главная противоопухолевая функция адаптивной иммунной системы опосредуется через иммунный надзор и элиминацию предраковыхили полностью трансформированных злокачественных гепатоцитов [82].
Адаптивная иммунная система при ГЦК
Цитотоксические Т (CD8+) клетки считаются ключевыми эффекторами противоопухолевого иммунитета. Соответственно, одно исследование показало, что их истощение у мышей может увеличить риск развития ГЦК, и другое исследование показало, что эти Т-клетки опосредуют надзор за предраковыми гепатоцитами [89]. Как это ни парадоксально, в нескольких конкретных случаях истощение CD8+ Т-клеток у мышей привело к уменьшению опухолевой нагрузки, что указывает на то, что эти клетки также могут иметь проонкогенные функции. Анализы образцов ГЦК человека выявили наличие функциональных CD8+Т-клеток, экспрессирующих противоопухолевые эффекторные молекулы, такие как гранзим А, гранзим В и перфорин, у некоторых пациентов [91]. Тем не менее одноклеточное РНК секвенирование Т-клеток в ГЦК человека предполагает, что во многих случаях эти CD8+ Т-клетки дисфункциональны [92]. Причины дисфункции CD8+ Т-клеток, проявляющиеся снижением пролиферации и уменьшенной способностью продуцировать цитотоксические эффекторные молекулы, недостаточно выяснены.
Treg-клетки считаются главными виновниками дисфункции Т-клеток при ГЦК, и наличие их в большом количестве в опухоли связано с более неблагоприятными исходами заболевания [93]. Иммунодепрессивные функции Treg-клеток могут быть опосредованы секрецией CD10 и TGF-β116, если предполагать, что нацеливание на эти цитокины может повышать чувствительность ГЦК к ингибиторам контрольных точек. Интересно, что рецептор гиалуроновой кислоты, лайилин, был связан с супрессивной функцией Treg-клеток, инфильтрирующих ГЦК. Индукция лайилина вызывает дисфункцию CD8+ Т-клеток при ГЦК человека, и его гиперэкспрессия в лимфоцитах человека связана с уникальной сигнатурой экспрессии мРНК [92].
Хотя В-клетки считались ранее не принимающими участие в развитии рака, новые данные подтверждают их активное участие в перекрестных помехах между адаптивной иммунной системой и раком [94]. В мышиной модели ГЦК В-клетки как активируют, так и подавляют рост опухоли [95]. Кроме того, одно исследование показало, что IgA-экспрессирующие лимфоциты поддерживают рост ГЦК за счет активного подавления функции CD8+ Т-клеток [92]. Наконец, исследования на людях и мышах показали, что третичные лимфоидные структуры, играющие важную роль в адаптивном иммунном ответе на злокачественную опухоль, продемонстрировали способность к проопухолевому и противоопухолевому ответу при ГЦК [96–98]. Таким образом, третичные лимфоидные структуры, подобные макрофагам и лимфоцитам, могут являться либо противоопухолевыми, либо проонкогенными компонентами при ГЦК.
Цирротическое микроокружение и раковое поле
Несмотря на то что некоторые этиологии с большей вероятностью вызывают ГЦК, чем другие (например, ВГС против аутоиммунного гепатита), как только пациент достигает цирротической стадии, риск ГЦК достаточен для возмещения затрат на эффективный скрининг [12][13]. Ключевой клеткой, участвующей в реакции печени на хроническое повреждение, является звездчатая клетка печени, которая при активации претерпевает фенотипические изменения и синтезирует компоненты внеклеточного матрикса, в основном коллагена и факторов роста, которые способствуют миграции эндотелиальных клеток, неоангиогенезу и фиброзу [99][100]. Последующее искажение печеночной архитектуры и дезорганизованная сосудистой сети являются гистологическим субстратом цирроза и портальной гипертензии. В ответ предраковые стареющие гепатоциты секретируют хемокины, препятствующие надзору за старением, и нарушают иммуноопосредованное подавление опухоли в естественных условиях [90]. Кроме того, экспериментальные модели подтвердили важность CD4+ лимфоцитов в развитии ГЦК [79], связанной с неалкогольной болезнью печени, а также взаимодействие между врожденной иммунной системой и кишечной микрофлорой, что способствует развитию ГЦК [101][102]. Таким образом, помимо фиброза, иммунная система вносит существенный вклад в эффект поля рака при ГЦК. Пермиссивную микросреду при циррозе, способствующую развитию опухоли, обычно называют эффектом поля рака. Различные геномные исследования охарактеризовали доминирующие молекулярные элементы, разрегулированные в этом микроокружении. Многочисленные сигнатуры генов, полученные из цирротической ткани, коррелируют с риском развития ГЦК и могут быть использованы для стратификации риска пациентов [88][103][104]. Эти сигнатуры генов коррелируют с риском развития рака, а также с вероятностью заболевания печени в стадии декомпенсации и общей выживаемостью [103][104]. В большом количестве исследований подробно описаны геномные признаки воспалительного микроокружения при циррозе печени, способствующие развитию ГЦК [105]. Подкласс иммунодепрессантов, который продемонстрировал усиление в передаче сигналов TGF-β, истощение Т-клеток и гиперэкспрессию иммунных контрольных точек (таких как CTLA4, TIGIT, LAG3), был выявлен примерно у 10 % пациентов, которые имели более высокий риск развития ГЦК (увеличение риска в 3 раза через 5 и 10 лет) [105]. Решающую роль играет микроокружение опухоли. Окружающая среда в естественном течении ГЦК является убедительным обоснованием для модуляции динамических перекрестных помех между гепатоцитами и иммунной системой печени в качестве терапевтической стратегии [81].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Рак печени остается глобальной проблемой здравоохранения, и заболеваемость этой патологией имеет тенденцию к росту во всем мире. Несмотря на многие уже известные моменты в патогенезе развития ГЦК, еще остаются нерешенные вопросы. Современные возможности молекулярно-генетической диагностики и моделирование злокачественных опухолей на животных позволяют расширить горизонты знаний в этой области. В приведенном обзоре литературы мы постарались продемонстрировать основные открытия в области этиологии и патогенезе развития ГЦК. Безусловно, знания о патогенезе ГЦК позволят внедрить уже в ближайшем будущем новые терапевтические опции для лечения этой патологии. Очевидно, что продолжение исследований в этой области может переломить тренд неблагоприятного течения ГЦК в современном мире.
Информация о конфликте интересов. Конфликт интересов отсутствует.
Conflict of Interest . The authors declare no conflict of interest.
Информация о спонсорстве. Данная работа не финансировалась.
Sponsorship Data . This work is not funded.
ВВЕДЕНИЕ
Рак печени остается глобальной проблемой здравоохранения, и заболеваемость этой патологией имеет тенденцию к росту во всем мире [1][2]. По оценкам разных авторов к 2025 году будет выявляться ежегодно более 1 миллиона пациентов с диагнозом «рак печени» [3]. Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) — наиболее распространенная формой рака печени и составляет примерно 90 % случаев. Вирус гепатита В (ВГВ) является наиболее важным фактором риска развития ГЦК и становится причиной примерно 50 % случаев [4]. Риск развития ГЦК связывают с вирусом гепатита С (ВГС). Этот риск значительно снижается за счет достижения устойчивого вирусологического ответа на противовирусные препараты [5]. Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), ассоциированный с метаболическим синдромом или сахарным диабетом, становится самой быстрорастущей этиологией ГЦК, особенно на Западе [6].
Молекулярный патогенез ГЦК варьирует в зависимости от различных генотоксических поражений и этиологии. Хотя наши представления о патофизиологии и драйверах ГЦК имеют тенденцию к улучшению, эти понимания еще далеки от воплощения в клиническую практику. Примерно 25 % случаев ГЦК связаны с различными мутациями. Однако распространенность большинства мутаций составляет менее 10 %, и таким образом исследования по проверке концепции о доминирующих драйверных мутациях при ГЦК, таких как TERT, TP53 и CTNNB1, остаются не изученными и не имеющими подходов к терапии [7–9]. В настоящее время конкретные достижения в нашем понимании механизмов, лежащих в основе ГЦК, связанной с НАСГ, позволили по-новому взглянуть на вклад микроокружения опухоли, особенно иммунной системы и активации тромбоцитов, в патофизиологии этого заболевания [10][11]. Диагноз ГЦК обычно основывается на неинвазивных критериях, хотя растет потребность в молекулярной характеристике опухоли с использованием биопсии ткани в клинической практике [12][13]. Лечение ГЦК заметно улучшилось с начала 2010-х годов [8][12–14]. Резекция печени и трансплантация печени были основным методом лечения в случаях ГЦК. Тщательный отбор пациентов привел к улучшению результатов хирургического лечения и хорошему безрецидивному 10-летнему периоду после трансплантации печени [12][15]. Также применяется локальная абляция радиочастотным методом под визуальным контролем для нехирургических случаев ГЦК на ранних стадиях, несмотря на прогресс в других методиках [14]. Результаты адъювантной терапии после потенциально излечивающих подходов являются неудовлетворительными, поскольку рандомизированные клинические исследования до сих пор демонстрируют отрицательные результаты. Для промежуточной стадии ГЦК трансартериальная химиоэмболизация (ТАХЭ) — наиболее широко используемый стандарт лечения [16]. Трансартериальная радиоэмболизация (TARE) продемонстрировала эффективность в исследованиях II фазы, но не была принята в качестве основного стандарта лечения [17]. Ожидается, что другие локально-регионарные подходы к радиационной онкологии не расширят арсенал возможностей лечения в ближайшем будущем.
В настоящее время системная терапия, включая ингибиторы иммунных контрольных точек (ИКИ), ингибиторы тирозинкиназы (ИТК) и моноклональные антитела, бросили вызов использованию традиционных методов лечения ГЦК. Был отмечен значительный прогресс в развитии системной терапии за последние 5 лет, в рандомизированных исследованиях сообщается о заметном увеличении общей выживаемости и улучшении качества жизни пациентов [8]. Исторически случаи ГЦК на поздних стадиях подразумевали медиану общей выживаемости примерно 8 месяцев, а одобренная комбинация атезолизумаба (антитело кPDL1) и бевацизумаба (антитело против VEGF) увеличила этот показатель более чем в два раза [18]. Ингибиторы тирозинкиназ сорафениб и ленватиниб остаются наиболее эффективными препаратами монотерапии [19][20]. В случае прогрессирования однокомпонентные режимы терапии такими препаратами, какрегорафениб, кабозантиниб и рамуцирумаб, также показали улучшение выживаемости [21–23]. Монотерапия ингибиторами контрольных точек обеспечивает существенный клинический эффект у 15–20 % пациентов, но до настоящего времени не идентифицированы биомаркеры, характеризующие эту группу [24][25]. Более того, исследования III фазы, изучающие эффективность комбинированной терапии, то есть сочетания ИКИ с ИТК или сочетания ингибиторов PD1/PDL1 с ингибиторами CTLA4, продолжаются. Ожидается, что результаты этих испытаний полностью изменят ландшафт лечения ГЦК.
Хотелось бы остановиться на вопросах эпидемиологии ГЦК. Рак печени является шестым наиболее распространенным видом рака в мире: в 2018 году было зарегистрировано 841 080 новых случаев рака печени. ГЦК является четвертой по значимости причиной смерти от рака в глобальном масштабе [3] (рис. 1).
Рисунок 1. Заболеваемость ГЦК в зависимости от географического района и этиологии
Figure 1. HCC incidence by geographic locale and aetiology
Заболеваемость и основные этиологические факторы, участвующие в гепатоканцерогенезе, изображены на рисунке 1. Самая высокая частота ГЦК наблюдается в Восточной Азии, при этом Монголия демонстрирует самую высокую заболеваемость ГЦК в мире. Вирус гепатита В (HBV) является основным этиологическим фактором в большинстве стран Азии (кроме Японии), Южной Америки и Африки. Вирус гепатита С (ВГС) является преобладающей причиной в Западной Европе, Северной Америке и Японии, а употребление алкоголя — этиологическим фактором в Центральной и Восточной Европе. Неалкогольный стеатогепатит основной этиологии, включенный в категорию «Другое», представляет собой быстрорастущий фактор риска, который, как ожидается, станет преобладающей причиной ГЦК у пациентов с высоким уровнем доходов в ближайшем будущем [3][26][27].
Самая высокая заболеваемость и смертность от ГЦК наблюдаются в Восточной Азии и Африке, хотя имеется тенденция к увеличению этих показателей в различных регионах Европы и США [28]. Действительно, наблюдение за конечными результатами в реестре SEER демонстрирует ГЦК как самую быстрорастущую причину смерти от рака в США с начала 2000-х годов, и прогнозируется, что ГЦК станет третьей ведущей причиной смерти от рака к 2030 г., если эти тенденции сохранятся [29].
Возвращаясь к факторам риска, более 90 % случаев ГЦК возникают на фоне хронического заболевания печени. Цирроз любой этиологии является одним из важнейших факторов риска развития ГЦК [12v13]. ГЦК является основной причиной смерти у пациентов с циррозом печени с ежегодной заболеваемостью ГЦК в этой группе до 1–6 % [30]. К основным факторам риска ГЦК относятся хроническое употребление алкоголя, диабет или ожирение, НАСГ и инфицирование HBV или HCV (рис. 1). Другие меньше распространенные факторы риска ГЦК включают первичный билиарный холангит, гемохроматоз и дефицит α1-антитрипсина. Действительно, у пациентов с развивающимся циррозом печени вследствие гемохроматоза особенно высок риск ГЦК, она в течение жизни появляется у 45 % таких больных [31].
Патофизиология ГЦК представляет собой сложный, многоэтапный процесс. Взаимодействие различных факторов лежит в основе ранних стадий злокачественной трансформации гепатоцитов и развитии ГЦК. К этим факторам относятся генетическая предрасположенность, реципрокные взаимодействия между вирусными и невирусными факторами риска, клеточное микроокружение и различные иммунные клетки, а также тяжесть сопутствующих хронических заболеваний печени. Измененное микроокружение является ключевой характеристикой рака. Известно, что микроокружение участвует во всех стадиях злокачественного роста, от начальных фаз трансформации до инвазивного рака, и в конечном счете приводит к метастазированию. В нашем обзоре проводится попытка детализировать текущее понимание механизмов, лежащих в основе ГЦК связанной с НАСГ. Одним из компонентов понимания развития ГЦК является так называемая ячейка происхождения. Аналогично любому типу рака исходная клетка может быть стволовой клеткой печени, транзитной амплифицирующей популяцией или зрелым гепатоцитом. В целом наличие и роль стволовых клеток в печени само по себе спорно. Кроме того, зрелые гепатоциты — это долгоживущие клетки, и они сохраняют значительную пролиферативную возможность в ответ на травму. Многие мышиные модели подтверждают возможность того, что ГЦК возникает в трансформированных клетках зрелых гепатоцитов, хотя некоторые авторы полагают, что стволовые клетки печени могут быть источником развития ГЦК [32]. Как это ни парадоксально, внутрипеченочные холангиокарциномы и опухоли со смешанной морфологией ГЦК часто возникают из зрелых гепатоцитов, что подчеркивает концепции метаплазии и клеточной пластичности (что и есть трансдифференцировка). Этот вывод подтверждает представление о том, что морфология и эпигенетический ландшафт опухоли не обязательно отражает исходную клетку [33][34].
Рассмотрим мутации генов — драйверов рака при ГЦК. Использование метода высокопроизводительного секвенирования нового поколения позволило идентифицировать гены — драйверы рака с онкогенными функциями или функциями подавления опухолей, которые периодически встречаются при ГЦК. Активация теломеразы через мутации промотора TERT, вирусные вставки, хромосомная транслокация или амплификация генов — наиболее частые изменения генов-драйверов, наблюдаемые у примерно 80 % случаев ГЦК [7][35]. Исследования продемонстрировали, что активация сигнального пути Wnt-β-катенин в30–50 % случаев вызвана мутациями в CTNNB1 (кодирует β-катенин), AXIN1 или APC (ингибиторы Wnt пути) инактивации [7][35]. Другие частые мутации или генетические изменения обнаружены в TP53, RB1, CCNA2, CCNE1, PTEN, ARID1A, ARID2, RPS6KA3 или NFE2L2, все они изменяют регуляцию клеточного цикла. Кроме того, варианты в генах, участвующих в эпигенетической регуляции, окислительном стрессе и путях AKT-mTOR и MAPK, были вовлечены в развитие ГЦК. И повторяющиеся фокальные амплификации хромосом в CCND1, FGF19, VEGFA, MYC или MET, приводящие к сверхэкспрессии, вызывают активацию различных онкогенных сигнальных путей, в том числе рецепторные тирозинкиназы [36]. Хотя мутации в гене — драйвере рака накапливаются случайным образом, определенные гены связаны с точными молекулярными подклассами ГЦК, определяемыми транскриптомными профилями и гистологическими фенотипами [8][9][37] (рис. 2).
Рисунок 2. Молекулярно-иммунная классификация ГЦК
Figure 2 . Molecular and immune classification of HCC
Все варианты ГЦК можно разделить на две основные молекулярные группы на основе транскриптомных фенотипических классов [36][39–41]. Класс пролиферации характеризуется более агрессивной опухолью с низкой гистологической дифференцировкой, высокой сосудистой инвазией и повышенным уровнем α-фетопротеина (АФП) [37]. Этот класс можно разделить на два подкласса: S1, или iCluster 3, характеризующийся активацией Wnt-TGFβ, которая вызывает истощение иммунного фенотипа; и S2, или iCluster 1, характеризующийся предшественникоподобным фенотипом, с экспрессией маркеров стволовых клеток (CK19, EPCAM) и активированным IGF2 и сигнальным путем EPCAM53 [38][39][42]. Наличие опухолей, ассоциированных с вирусом гепатита В (HBV), — частая активация классических путей пролиферации клеток, таких как PI3K-AKT-mTOR, каскадов PI3K-AKT-mTOR, RAS-MAPK, MET и IGF. Кроме того, частые мутации TP53, высокая хромосомная нестабильность и глобальное гипометилирование ДНК представляют собой дополнительные признаки этого класса. Класс нераспространения характеризуется менее агрессивными опухолями с гистологической дифференциацией от хорошей до умеренной, низким уровнем АФПи менее частой сосудистой инвазией. Эти опухоли вызваны неалкогольным стеатогепатитам (НАСГ), алкогольным стеатогепатитом и инфекцией, вызванной вирусом гепатита С (ВГС). В этом классе были охарактеризованы отдельные подгруппы: WNT-β-катенин — подкласс CTNNB1 характеризуется частыми мутациями CTNNB1 и активацией WNT-сигнального пути β-катенина, который приводит к иммуноисключенному фенотипу с низкой иммунной инфильтрацией [36][41][42], а подкласс интерферона представляет собой высокоактивированный сигнальный путь IL6-JAK-STAT с более воспаленным микроокружением опухоли. Этот класс представляет хромосомную стабильность с частыми мутациями промотора TERT [1][7–9][38–42].
В целом только примерно 20–25 % пациентов с ГЦК имеют как минимум одну потенциальную драйверную мутацию в соответствии с текущими стандартами. Мутации, вызывающие злокачественный рост, взаимодействие факторов риска, хорошо описаны в патогенезе ГЦК. Например, токсическое действие афлатоксина B1 потенцируется инфекцией HBV, особенно у пациентов с нулевым полиморфизмом GSTT1 [43][44]. Кроме того, было установлено, что полиморфизмы в PNPLA3, TM6SF2 и HSD17B13 связаны с тяжестью течения НАСГ и заболеваемостью ГЦК, особенно у пациентов с высоким хроническим потреблением алкоголя [45][46].
Молекулярные изменения, связанные с вирусной инфекцией
Наиболее частая локализация HBV-опосредованного инсерционного мутагенеза находится внутри промотора TERT, который приводит к гиперэкспрессии теломеразы, фермента, отвечающего за поддержание длины теломер [47]. Активация теломеразы предотвращает эрозию хромосом, которая физиологически возникает при каждом клеточном делении при старении. Эктопическая активация теломеразы защищает клетки от старения и способствует трансформации [48]. Другие повторяющиеся вставки, связанные с HBV, были идентифицированы для активации мощных онкогенов, таких как CCNA2 или CCNE1, участвующих в контроле клеточного цикла. Эти онкогенные изменения вызывают репликативный стресс и сложные перестройки по всему геному [49]. В небольшой группе пациентов с ГЦК, аденоассоциированным вирусом 2, продемонстрирован аналогичный инсерционный онкогенный мутагенез с общей горячей точкой вирусной инсерции внутри промотора TERT, CCNA2 и CCNE1 [50]. Эти наблюдения показывают, что специфические онкогены, активированные вирусной инфекцией, действуют как ранние помощники трансформации гепатоцитов. Напротив, инфекция ВГС не может привести к сильному, прямому онкогенному эффекту и индукции мутаций в результате окислительного стресса, вызванного хроническим воспалением.
При развитии хронических заболеваний печени и цирроза, которые лежат в основе возникновения ГЦК, в большинстве случаев находятся гепатоциты, постепенно накапливаются многочисленные генетические мутации и эпигенетические изменения. По ходу этого процесса несколько факторов риска, вызывающих мутации ДНК, связаны со специфическими мутационными сигнатурами [7][51].
Молекулярные классы ГЦК
Несколько исследований, основанных на геномном, эпигеномном, гистопатологическом и иммунологическом анализе, установили молекулярную и иммунную классификацию ГЦК [1][9][52]. Данные представлены на рисунке 2. Определены молекулярные классы ГЦК на основе главных молекулярных драйверов и вовлеченных сигнальных путей [9][38–41] или в зависимости от иммунного статуса опухоли [8][42]. Эти молекулярные классы коррелируют со специфическими геномными нарушениями, гистопатологическими особенностями и клиническими исходами. Для примерно 50 % случаев ГЦК и в целом имеются мутации в гене TP53 и в амплификациях FGF19 или CCND1 [36]. Кроме того, данные мутации чаще встречаются при ВГВ-ассоциированном ГЦК и имеют худший прогноз. Данный класс включает два подкласса: группу клеток — предшественников пролиферации и группу клеток — предшественников пролиферации Wnt-TGFβ. Группа клеток — предшественников пролиферации, которая составляет 25–30 %, характеризуется ГЦК c активацией классических путей пролиферации клеток (таких как как сигнальный путь PI3K-AKT-mTOR, путь RAS-MAPK и сигнальные каскады MET и IGF9 ) и экспрессией маркеров клеток-предшественников (таких, как EPCAM и α-фетопротеин) и соответствует кластеру 1 [36][38]. Группа WNT-TGFβ, на которую приходится 20 % случаев ГЦК, характеризуется неканонической активацией Wnt и коррелирует с кластером 3 TCGA. И наоборот, непролиферативный класс опухоли, на долю которого приходится 50 % ГЦК, чаще встречается при ГЦК, связанной с употреблением алкоголя, и ГЦК, связанной с ВГС; эти опухоли коррелируют с кластером 2 TCGA [39].
В пределах непролиферативного класса по крайней мере две отдельные подгруппы были определены: одна характеризуется доминантной канонической передачей сигналов Wnt, связанной с мутациями в CTNNB1 (ref.72), а вторая характеризуется путем активации передачи сигналов IFNα [36][53]. Отчеты о классификации ГЦК согласно статусу иммунных клеток еще больше расширили наше понимание молекулярных признаков ГЦК (рис. 2) [42]. Эта классификация предоставляет дополнительную информацию, основанную на иммунных признаках, и делит варианты ГЦК на отчетливые подклассы: иммуноактивные, иммуноистощенные, иммунно-промежуточные и иммунно-исключенные. Иммунный класс, который включает как иммуноактивные, так и иммуноистощенные подклассы, характеризуется инфильтратами иммунных клеток различной природы. Иммуноактивные опухоли ГЦК (выявляются в 20 % случаев) обогащены активными Т-хелперами (CD4+), клеточными инфильтратами и цитотоксическими Т (CD8+) клетками, инфильтрирующими и реагирующими к ингибиторам контрольных точек. И наоборот, опухоли, где преобладает состояние истощения клеток CD8+, вызванное TGF-β, иммуноистощенные опухоли, которые представляют собой другой конец спектра, характеризуются недостатком инфильтрирующих Т-клеток и увеличением регуляторных Т-(Treg) клеток, и в них доминируют канонические сигналы Wnt и другие иммунно-дрессуативные каскады. Иммуноисключенные опухоли в первую очередь устойчивы к ингибиторам контрольных точек [54].
ГЦК, связанная с неалкогольным стеатогепатозом (НАСГ)
Ожирение связано с повышенным риском развития рака во многих органах [55]. Ожирение может вызвать системные изменения, включая измененную иммунную функцию и системные эндокринные изменения, которые являются отличительными чертами нескольких типов злокачественных новообразований. Имеющиеся данные показывают, что жировая болезнь печени быстро становится ведущей причиной ГЦК на Западе [6]. Исследования показали, что специфические для печени механизмы, посредством которых неалкогольная жировая болезнь печени или НАСГ способствуют развитию ГЦК, включают метаболический и окислительный стресс, измененную иммунную функцию, патологические воспалительные реакции и измененную эндокринную передачу сигналов [10][56].
Окислительный стресс
Гепатоциты, перегруженные жирными кислотами, вызывают окислительный стресс и эндоплазматический ретикулярный (ЭР) стресс, вызывающий патологическое воспаление и повреждение клеток [10][11]. Одно исследование доказало причинную роль ЭР стресса при НАСГ-индуцированном ГЦР у мышей; ЭР стресс в гепатоцитах мышей приводил к активации воспалительных сигнальных путей, в частности NF-kB и TNF, приводя к индукции ГЦК [57]. Однако эти патогенные механизмы еще предстоит доказать в роли развития ГЦК у человека. Нарушение метаболизма жирных кислот в гепатоцитах может вызывать повреждение ДНК из-за увеличения количества активных форм кислорода (АФК), образующихся в результате дисфункции митохондрий [58]. При НАСГ образование липидов может не только увеличиваться, но, возможно, изменяться, чтобы генерировать больше патогенных липидов, которые служат онкометаболитами [59][60]. Например, постоянная активация mTORC2 в гепатоцитах мышей увеличивала образование сфинголипида глюкозилцерамида, вызывая повышенную продукцию АФК, что в конечном итоге может привести к развитию ГЦК [59]. Точно так же измененный метаболизм холестерина также может способствовать патогенезу ГЦК, потенциально за счет продукции проонкогенных лигандов ядерных рецепторов [60].
Хотя аутофагия может иметь противоопухолевые функции, одно исследование продемонстрировало важную роль липофагии (то есть аутофагической деградации липидных капель) в патогенезе ГЦК. Сверхэкспрессия секвестосомы 1 (также известной как p62), которая регулирует липофагию в гепатоцитах больных сНАСГ и в мышиной модели, была связана с развитием ГЦК [61]. Исследования показали более высокий риск ГЦК у пациентов с НАСГ, чем у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени [6]. Одно экспериментальное исследование показало, что окислительные реакции, вызванные жирными кислотами, обуславливаю стресс в гепатоцитах, в свою очередь активируют STAT1 и STAT3, оба они являются провоспалительными транскрипционными факторами, которые обычно действуют параллельно [62]. Примечательно, что в этой мышиной модели высокие уровни STAT1 вызывали прогрессирование НАСГ, в то время как высокие уровни STAT3 способствовали развитию ГЦК, независимо друг от друга [62]. Это говорит о том, что сходные воспалительные сигналы могут по-разному способствовать прогрессированию неалкогольной болезни печени в НАСГ или ГЦК. Поскольку неалкогольная болезнь печени более распространена, чем НАСГ, в общей популяции, это открытие подчеркивает необходимость лучшего понимания того, как неалкогольная болезнь печени сама по себе, независимо от НАСГ, может перейти в ГЦК [6]. В совокупности ЭР стресс, патологическая липофагия, увеличение производства АФК и уменьшение мощности восстановления (низкий уровень NADH или NADPH) могут вызвать онкогенные генетические изменения в перегруженных жирными кислотами гепатоцитах и способствуют размножению злокачественных клеток.
Иммунная инфильтрация жировой дистрофии печени
Инфильтрация иммунными клетками жировой ткани печени является гистопатологическим признаком НАСГ [10]. Разработка моделей животных, точно воспроизводящих ГЦР человека, необходима для фундаментальных исследований изучения патогенеза и трансляционных исследований [63–77]. Данные представлены на рисунке 3.
Рисунок 3. Доклинические и клинические модели, используемые в трансляционных исследованиях ГЦК
Figure 3. Preclinical and clinical models in translational HCC studies
Трансляционные исследования в ГЦК представляют собой дорогу с двусторонним движением между доклиническими и клиническими моделями. С одной стороны, доклинические модели помогают понять патогенез и механизмы, участвующие в инициировании и прогрессировании заболевания, и формируют основу для разработки клинических методов лечения. Например, клеточные линии обеспечивают быструю, относительно простую, но менее актуальную клиническую информацию, в то время как модели ксенотрансплантата пациента медленны, сложны, но более актуальны. Клинические исследования сосредоточены на разработке лекарств и открытии биомаркеров, а их результаты, хотя и отрицательные, часто приводят к новым гипотезам, требующим доклинического исследования. Исследования I фазы направлены на понимание фармакокинетики и профилей токсичности недавно разработанных лекарств, исследования II фазы предназначены для изучения предварительной эффективности, а исследования III фазы, рандомизированные контролируемые испытания, представляют самый высокий уровень доказательств, необходимых для одобрения регулирующими органами. Биомаркеры позволяют проводить отбор популяций, которые с наибольшей вероятностью выиграют от определенных видов лечения на основе их механизма действия.
Несколько экспериментальных моделей показали, что иммунные клетки и цитокины играют важную роль в патогенезе ГЦК. Например, длительный НАСГ у мышиных моделей индуцирует активацию CD8+ Т-клеток, что приводит к повреждению гепатоцитов и развитию ГЦК [78]. Кроме того, неалкогольная жировая болезнь печени вызывает избирательную потерю внутрипеченочных CD4+ клеток, которые имеют решающее значение для индукции эффективного противоопухолевого адаптивного иммунного ответа [79]. Другие иммунные типы клеток, включая В-клетки, Treg-клетки, естественные клетки-киллеры и различные типы миелоидных клеток, связаны с патогенезом ГЦК, индуцированным НАСГ [10][56]. Интересно, что в соответствии с клиническими данными рекрутирование и активация тромбоцитов в печени также способствуют развитию ГЦК у мышей, особенно путем передачи сигналов гликопротеина тромбоцитов Ib-α (GPIb-α), что предполагает терапевтический потенциал этого пути [80]. Было также показано, что цитокиновая среда лежит в основе причинной роли НАСГ в ГЦК [11]. Все вышеописанные механизмы могут одновременно способствовать развитию ГЦК на фоне жировой дистрофии печени. Однако их относительный вклад в человеческую ГЦК в настоящее время неизвестен. Анализ мутационных подтипов в ГЦК, связанной с НАСГ, по сравнению с ГЦК других этиологий, мог бы помочь определить относительный вклад различных факторов.
Хроническое воспаление
ГЦК является злокачественной опухолью, связанной с воспалением, при этом ~ 90 % случаев ГЦК связано с длительным воспалением вследствие вирусного гепатита, чрезмерного употребления алкоголя, неалкогольной жировой болезни печени или НАСГ. Иммунное микроокружение играет ключевую роль в патогенезе ГЦК [81]. При ГЦК наличие иммунных инфильтратов связано с лучшим прогнозом, вероятно, благодаря более эффективному противоопухолевому иммунитету [58][82]. Мышиные модели ГЦК показали, что иммунные сигналы, такие как IL-6, лимфотоксин-α и TNF, могут ускорять гепатоканцерогенез и воздействуют на агрессивность опухоли [34][83]. Тем не менее иммунный ответ также ограничивает прогрессирование рака печени [81]. Важно отметить, что печень содержит наибольшее количество иммунных клеток в организме и поддерживает уникальный иммунный статус, значительно более толерантный, чем другие органы, что позволяет ему противостоять постоянному потоку воспалительных сигналов из кишечника [81]. Понимание этой уникальной печеночной иммунной системы, вероятно, важно в контексте сложного взаимодействия между злокачественными гепатоцитами и иммунной системой печени [81][84]. Примечательно, что исследования на мышах и людях позволяют предположить, что фактор VEGF, секретируемый злокачественными гепатоцитами, образует иммунотолерантную проонкогенную микросреду, предполагая, что блокирование каскада VEGF-может быть эффективным путем изменения иммунной толерантности печени [36][85]. Интересно, что комбинации ингибиторов контрольных точек со специфическими таргетными препаратами, такими как VEGF-ингибиторы, показали более хорошие результаты в лечении ГЦК, чем использование отдельных препаратов [19][86]. В хронически воспаленной печени многие клеточные типы, в том числе макрофаги, звездчатые клетки, эндотелиальные клетки и различные подтипы лимфоцитов, взаимодействуют с гепатоцитами [81][84]. Пониманию роли адаптивной иммунной системы уделяется повышенное внимание в связи с ее важностью в иммуноонкологии. В частности, выводы на основании исследований на моделях мышей показывают, что практически каждый тип иммунных клеток может иметь как проопухолевую, так и противоопухолевую роль [81] — два основных проонкогенных механизма, посредством которых иммунные клетки способствуют развитию ГЦК, включая секрецию цитокинов и факторы роста. Эти механизмы способствуют пролиферации или противодействуют апоптозу опухолевых клеток, а также, как это ни парадоксально, подавлению противоопухолевой функции соседних лимфоцитов. Исследования показали, что пути NF-κB и JAK-STAT являются ключевыми воспалительными сигнальными путями, участвующими в промотировании ГЦК [87]. Этот вывод получил дальнейшее подтверждение в анализе транскриптома ГЦК человека [84]. Главная противоопухолевая функция адаптивной иммунной системы опосредуется через иммунный надзор и элиминацию предраковыхили полностью трансформированных злокачественных гепатоцитов [82].
Адаптивная иммунная система при ГЦК
Цитотоксические Т (CD8+) клетки считаются ключевыми эффекторами противоопухолевого иммунитета. Соответственно, одно исследование показало, что их истощение у мышей может увеличить риск развития ГЦК, и другое исследование показало, что эти Т-клетки опосредуют надзор за предраковыми гепатоцитами [89]. Как это ни парадоксально, в нескольких конкретных случаях истощение CD8+ Т-клеток у мышей привело к уменьшению опухолевой нагрузки, что указывает на то, что эти клетки также могут иметь проонкогенные функции. Анализы образцов ГЦК человека выявили наличие функциональных CD8+Т-клеток, экспрессирующих противоопухолевые эффекторные молекулы, такие как гранзим А, гранзим В и перфорин, у некоторых пациентов [91]. Тем не менее одноклеточное РНК секвенирование Т-клеток в ГЦК человека предполагает, что во многих случаях эти CD8+ Т-клетки дисфункциональны [92]. Причины дисфункции CD8+ Т-клеток, проявляющиеся снижением пролиферации и уменьшенной способностью продуцировать цитотоксические эффекторные молекулы, недостаточно выяснены.
Treg-клетки считаются главными виновниками дисфункции Т-клеток при ГЦК, и наличие их в большом количестве в опухоли связано с более неблагоприятными исходами заболевания [93]. Иммунодепрессивные функции Treg-клеток могут быть опосредованы секрецией CD10 и TGF-β116, если предполагать, что нацеливание на эти цитокины может повышать чувствительность ГЦК к ингибиторам контрольных точек. Интересно, что рецептор гиалуроновой кислоты, лайилин, был связан с супрессивной функцией Treg-клеток, инфильтрирующих ГЦК. Индукция лайилина вызывает дисфункцию CD8+ Т-клеток при ГЦК человека, и его гиперэкспрессия в лимфоцитах человека связана с уникальной сигнатурой экспрессии мРНК [92].
Хотя В-клетки считались ранее не принимающими участие в развитии рака, новые данные подтверждают их активное участие в перекрестных помехах между адаптивной иммунной системой и раком [94]. В мышиной модели ГЦК В-клетки как активируют, так и подавляют рост опухоли [95]. Кроме того, одно исследование показало, что IgA-экспрессирующие лимфоциты поддерживают рост ГЦК за счет активного подавления функции CD8+ Т-клеток [92]. Наконец, исследования на людях и мышах показали, что третичные лимфоидные структуры, играющие важную роль в адаптивном иммунном ответе на злокачественную опухоль, продемонстрировали способность к проопухолевому и противоопухолевому ответу при ГЦК [96–98]. Таким образом, третичные лимфоидные структуры, подобные макрофагам и лимфоцитам, могут являться либо противоопухолевыми, либо проонкогенными компонентами при ГЦК.
Цирротическое микроокружение и раковое поле
Несмотря на то что некоторые этиологии с большей вероятностью вызывают ГЦК, чем другие (например, ВГС против аутоиммунного гепатита), как только пациент достигает цирротической стадии, риск ГЦК достаточен для возмещения затрат на эффективный скрининг [12][13]. Ключевой клеткой, участвующей в реакции печени на хроническое повреждение, является звездчатая клетка печени, которая при активации претерпевает фенотипические изменения и синтезирует компоненты внеклеточного матрикса, в основном коллагена и факторов роста, которые способствуют миграции эндотелиальных клеток, неоангиогенезу и фиброзу [99][100]. Последующее искажение печеночной архитектуры и дезорганизованная сосудистой сети являются гистологическим субстратом цирроза и портальной гипертензии. В ответ предраковые стареющие гепатоциты секретируют хемокины, препятствующие надзору за старением, и нарушают иммуноопосредованное подавление опухоли в естественных условиях [90]. Кроме того, экспериментальные модели подтвердили важность CD4+ лимфоцитов в развитии ГЦК [79], связанной с неалкогольной болезнью печени, а также взаимодействие между врожденной иммунной системой и кишечной микрофлорой, что способствует развитию ГЦК [101][102]. Таким образом, помимо фиброза, иммунная система вносит существенный вклад в эффект поля рака при ГЦК. Пермиссивную микросреду при циррозе, способствующую развитию опухоли, обычно называют эффектом поля рака. Различные геномные исследования охарактеризовали доминирующие молекулярные элементы, разрегулированные в этом микроокружении. Многочисленные сигнатуры генов, полученные из цирротической ткани, коррелируют с риском развития ГЦК и могут быть использованы для стратификации риска пациентов [88][103][104]. Эти сигнатуры генов коррелируют с риском развития рака, а также с вероятностью заболевания печени в стадии декомпенсации и общей выживаемостью [103][104]. В большом количестве исследований подробно описаны геномные признаки воспалительного микроокружения при циррозе печени, способствующие развитию ГЦК [105]. Подкласс иммунодепрессантов, который продемонстрировал усиление в передаче сигналов TGF-β, истощение Т-клеток и гиперэкспрессию иммунных контрольных точек (таких как CTLA4, TIGIT, LAG3), был выявлен примерно у 10 % пациентов, которые имели более высокий риск развития ГЦК (увеличение риска в 3 раза через 5 и 10 лет) [105]. Решающую роль играет микроокружение опухоли. Окружающая среда в естественном течении ГЦК является убедительным обоснованием для модуляции динамических перекрестных помех между гепатоцитами и иммунной системой печени в качестве терапевтической стратегии [81].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Рак печени остается глобальной проблемой здравоохранения, и заболеваемость этой патологией имеет тенденцию к росту во всем мире. Несмотря на многие уже известные моменты в патогенезе развития ГЦК, еще остаются нерешенные вопросы. Современные возможности молекулярно-генетической диагностики и моделирование злокачественных опухолей на животных позволяют расширить горизонты знаний в этой области. В приведенном обзоре литературы мы постарались продемонстрировать основные открытия в области этиологии и патогенезе развития ГЦК. Безусловно, знания о патогенезе ГЦК позволят внедрить уже в ближайшем будущем новые терапевтические опции для лечения этой патологии. Очевидно, что продолжение исследований в этой области может переломить тренд неблагоприятного течения ГЦК в современном мире.
Информация о конфликте интересов. Конфликт интересов отсутствует.
Conflict of Interest . The authors declare no conflict of interest.
Информация о спонсорстве. Данная работа не финансировалась.
Sponsorship Data . This work is not funded.
Введение
\nПрофилактика злокачественных новообразований у здорового населения на данный момент является приоритетной задачей здравоохранения. В Российской Федерации за 2019 год был выставлен 640 391 диагноз впервые выявленного злокачественного новообразования. Прирост данного показателя по сравнению с 2018 г. составил 2,5 %. Основной процент данного показателя формируется из впервые выявленных случаев злокачественных новообразований молочной железы (18,3 %), тела матки (7,0 %), предстательной железы (6,6 %), ободочной кишки (5,9 %), лимфатической и кроветворной ткани (5,7 %), почки (4,8 %), шейки матки (4,7 %), щитовидной железы (4,5 %), прямой кишки (4,4 %), трахеи, бронхов, легкого (3,7 %) и желудка (3,6 %) (суммарно 69,2 %). Из числа больных, выявленных активно, 78,7 % (119 463) имели I-II стадию заболевания (2018 г. — 77,9 %, 115 416). Опухоли визуальных локализаций I-II стадии заболевания составили 49,6 % (2018 г. — 49,2 %) всех злокачественных новообразований, выявленных активно [1].
\nПрограммы массового скрининга и генетическое консультирование населения помогают выявить не только предраковые состояния, но и наследственную предрасположенность к возникновению опухолевых заболеваний. Комплексная генетическая оценка включает в себя оценку личного и семейного анамнеза на предмет признаков, соответствующих наследственному онкологическому синдрому, обзор имеющихся медицинских данных, постановка дифференциального диагноза и обсуждение доступных вариантов тестирования с координацией тестирования, если это необходимо и доступно.
\nРоль генетических мутаций
\nСуществует 2 основных типа генных мутаций, наследственные и приобретенные, и более 35 синдромов наследственной предрасположенности к раку. Генетическое консультирование — ключевой компонент оценки возможного риска наследственного рака. Большинство наследственных раковых заболеваний передаются по аутосомно-доминантному типу. Процесс злокачественной трансформации включает накопление нескольких мутаций в онкогенах или супрессорных генах. Клетки имеют защиту от трансформации, поэтому одна раковая мутация практически всегда компенсируется и не приводит к фенотипическим последствиям. Соответственно, если подобная мутация унаследована от одного из родителей, то человек длительное время остается здоровым, несмотря на присутствие одного патогенного аллеля в каждой клетке организма. Катастрофа наступает в том случае, если в одной из клеток органа-мишени происходит утрата оставшегося аллеля этого же гена. Вовлеченный ген теряет свою функцию — это считается ключевым процессом перерождения нормальной клетки в опухолевую [2].
\nТеория соматических мутаций предполагает, что соматические мутации приводят к отбору генетических изменений, которые обеспечивают преимущество для неконтролируемой пролиферации и канцерогенеза. Для прогрессирования большинства видов рака необходима либо глобальная генетическая нестабильность, такая как хромосомная или микросателлитная нестабильность из-за проблем во время клеточного цикла, либо дефицит репарации ДНК (например, исправление несовпадений).
\nСемейный анамнез рака легких увеличивает риск заболевания как у курильщиков, так и у никогда не куривших.
\nРак легкого (РЛ) — один из немногих видов рака с хорошо известной этиологией [3]. Курение — основная причина рака легких; однако у большинства курильщиков рак легких не развивается, и многие пациенты с раком легких никогда не курили.
\nФакторы окружающей среды и соматические мутации являются основными факторами, способствующими развитию спорадического рака легких. Генетические факторы также вносят значительный вклад, но на сегодняшний день идентифицировано лишь несколько конкретных генов и других генетических факторов, влияющих на рак легких [4].
\nГенетические факторы и внешние канцерогены определяют частоту мутаций. Мутации влияют на развитие рака легких и его чувствительность к противоопухолевым препаратам. РЛ связан с возрастом и имеет многофакторный характер развития за счет генетических и эпигенетических изменений, что определяет пейзаж проявления соматических мутаций [5]. Возникновение соматических мутаций в гене EGFR при аденокарциноме легкого также связано с территориальными особенностями и особенностями действия канцерогенных факторов [6].
\nНа базе Республиканского клинического онкологического диспансера за период 2016-2019 гг. исследовались образцы опухолевых тканей пациентов с установленным диагнозом аденокарциномы легкого. Всего было протестировано 1135 образцов. Мутация EGFR была обнаружена в 195 (17,2 %) случаев. В результате анализа различных мутаций в гене EGFR ex19del был выявлен у 97 пациентов (49,7 %), L858R у 83 (42,6 %), L861Q у 3 (1,5 %), G719X у 4 (2,1 %), ex20ins в 1 (0,5 %). Мутация S768I выявлена в 2 случаях (1,03 %). И в обоих случаях вместе с мутацией L858R. Также еще 3 пациента показали комбинацию ex19del + T790M, L858R + G719X и L858R + L861Q мутаций. Среди пациентов, никогда не получавших лечения, 2 (1,03 %) показали мутацию T790M [5].
\nСемейный рак легкого более сложен, чем другие семейные виды рака, и может быть вызван общими факторами окружающей среды или общими генетическими факторами среди членов семьи [7]. Исследователи из Японии недавно проанализировали показатели 9 членов большой семьи (20 членов), страдающих аутосомно-доминантной аденокарциномой легкого. Полное секвенирование экзома двух пораженных и двух здоровых людей из одной семьи выявило новую мутацию зародышевой линии (G660D) в трансмембранном домене гена HER2, расположенном в хромосоме 17 и экзоне 17.
\nКроме того, они секвенировали экзон 17 HER2 гена спорадического рака легких. Мутация зародышевой линии HER2 G660D не была обнаружена путем секвенирования, хотя была идентифицирована другая новая мутация, V659E, у пациента с аденокарциномой. В исследовании сделан вывод о том, что новая мутация HER2 потенциально онкогенная, вызывая наследственную и спорадическую аденокарциному легких [8].
\nВ семьях европейской популяции, страдающих немелкоклеточным раком легких (НМРЛ), были выявлены факты передачи по зародышевой линии варианта EGFR, а именно EGFR T790M. В исследованиях вариант EGFR T790M привел к незначительному изменению передачи сигналов EGFR и усилил эффект других активирующих мутаций в той же области [9]. Другое исследование показало, что 5 из 10 случаев НМРЛ несли вариант EGFR T790M. Из этих пяти случаев только два имели семейный анамнез рака легких. Эта мутация была связана с семейной аденокарциномой легких [10].
\nРоль мутаций в генах BRCA1 и BRCA2
\nНаличие у близких родственников рака молочной железы и/или яичников всегда рассматривается как возможность раннего выявления наличия генетических мутаций у здорового пациента, как женщины, так и мужчины. Самая частая мутация, выявляемая у таких пациентов, — мутация в генах BRCA1/2. Мутации в обоих генах заметно увеличивают индивидуальный риск возникновения опухолей молочной железы и яичника, в некоторой степени влияют на предрасположенность к раку желудка [11].
\nВ исследовании, проведенном на базе Республиканского клинического онкологического диспансера, приняли участие 174 пациентки с раком молочной железы и раком яичников. В группе исследования у 83 больных выявлены мутации. С наибольшей частотой (49,4 %) в обследуемых группах встречается мутация в гене BRCA1 — 30 пробандов, BRCA2 — 11. Выявлено 164 кровных родственников пробандов, которые остаются потенциальными носителями патогенных мутаций. На начальном этапе исследования у 10 родственников 3 пациентов были выявлены патогенные мутации, так что эти люди являются носителями мутаций 4153delA и 5382insC в гене BRCA1, мутации 6174delT в гене BRCA2 [12].
\nТройной негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) связан с повышенным риском мутаций гена BRCA1/2 [13]. ТНРМЖ занимает особую позицию ввиду частого развития в молодом возрасте, повышенного риска метастазирования, определения запущенных стадий при постановке диагноза, неблагоприятных прогнозов болезни и ограниченных лечебных опций. Пациентки с ТНРМЖ являются частыми носителями мутаций BRCA1/2, и, учитывая высокую частоту экспрессии PD-1 и PD-L1 в BRCA1/2-мутированных опухолях, наличие информации о такой наследственной патологии имеет важное клиническое значение. Наличие мутаций BRCA1/2 ассоциируется с большим количеством CD3+ и CD8+ опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов по сравнению с гомологично-репаративными интактными опухолями [14].
\nНаследственный рак яичников имеет отличные от спорадического рака яичников клинико-патологические особенности. Кумулятивный риск рака яичников в течение жизни составляет от 40 до 50 % для носителей мутации BRCA1 и от 20 до 30 % для носителей мутации BRCA2. Большинство случаев рака яичников, связанных с зародышевой линией BRCA-мутации, диагностируются в более молодом возрасте и представляют собой серозные аденокарциномы [15]. Анализ генеалогической информации помогает предположить наследственный характер. Так, при сборе данных и оценке результатов исследования на базе РКОД г. Уфы за 2016-2018 гг. среди пациенток с РМЖ у родственников пробандов были выявлены следующие злокачественные новообразования: РМЖ, РЯ, рак желудка, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак тела матки, лимфобластомы, рак пищевода и саркомы. В результате молекулярно-генетического исследования методом NGS у 20 % (10 пациентов) больных РМЖ были обнаружены мутации в генах BRCA1 и BRCA2. Анализ возраста манифестации рака показал, что в группе пациентов с высокопенетрантной мутацией возраст составил 42,69 ± 7, 77 г. В группе пациенток без выявленных патогенных мутаций возраст составил 52,8 г ± 8,25 г. Результаты исследования показывают, что при наличии высоко пенетрантных мутаций возраст манифестации рака молочной железы значительно раньше, чем в общей популяции [16].
\nНемаловажным онкогенетическим предиктором при раке молочной железы является мутация гена PIK3CA. PIK3CA мутация — одна из самых частых при РМЖ. Ее встречаемость колеблется от 16,4 до 45,0 %. Мутация в гене PIK3CA приводит к потере внешней регуляции PIK3 сигнального пути, при этом последний становится независимо активным, вовлекая в процесс сигнальный путь AKT, способный запустить механизм канцерогенеза. Определение PIK3CA перед началом гормонотерапии эстроген/прогестерон-позитивных опухолей молочной железы непосредственно влияет на эффективность лечения и общую выживаемость [17].
\nПримерно у 15-20 % мужчин с раком груди в любом возрасте будет мутация гена BRCA [18]. Мужчины также имеют повышенный риск агрессивного рака простаты. Наличие у близких родственников рака молочной железы и/или яичников, рака предстательной железы существенно увеличивает шансы определения у пробанда герминативной мутации в генах BRCA1 и BRCA2. При выявлении соответствующей мутации есть возможность организовывать проведение комплекса мероприятий для профилактики и ранней диагностики развития злокачественных новообразований [19]. Также родственники пациентов с пенетрантными мутациями в генах ATM, CHEK2, PALB2, RAD50, MSH2, MSH6 подвержены повышенному риску развития рака простаты [20]. При выявлении герминативной мутации в генах BRCA 1/2 необходимо составить генеалогическое древо для выявления потенциальных носителей, провести консультацию генетиком пробандов и своевременную профилактику [21].
\nЗлокачественные опухоли желудочно-кишечного тракта
\nПриблизительно 5-10 % аденокарцином поджелудочной железы является семейным. Гены, связанные с повышенным риском развития рака поджелудочной железы: BRCA1, BRCA2, CDKN2A, PALB2, PRSS1, STK11 и гены синдрома Линча [22]. Наиболее частыми синдромами наследственной предрасположенности к опухолевым заболеваниям с повышенным риском развития протокового рака поджелудочной железы являются синдром наследственного рака груди и яичников, семейная меланома, синдром Линча, семейный аденоматозный полипоз, синдром Пейтца — Егерса и синдром Ли — Фраумени.
\nСиндром наследственного неполипозного рака толстой кишки (синдром Линча) вызывается мутациями в генах репарации неспаренных оснований ДНК (DNA mismatch repair, MMR) — MLHl, MSH2, MSH6, PMS2 и EPCAM. Синдром Линча ассоциирован преимущественно с карциномами толстой кишки и эндометрия [23]. Основным предиктивным фактором канцерогенеза является наличие микросателлитной нестабильности в опухолевых клетках. Он представляет собой наиболее частую причину наследственного колоректального рака. Другие риски рака включают рак эндометрия, яичников, желудка, уротелиальный рак, рак кожи, опухоли мозга [24]. У носителей мутации PMS2 совокупный риск развития колоректального рака в возрасте 70 лет составляет от 11 до 20 %, вероятность развития рака эндометрия — от 12 до 15 % [25]. Мутации гена MMR у здорового человека являются предиктором КРР в 35-55 % и в 10-45 % рака эндометрия.
\nСиндром семейного аденоматозного полипоза — это аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся сотнями и тысячами аденом по всей толстой кишке, полипами дна желудка и двенадцатиперстной кишки. У людей с САП риск развития колоректальной карциномы к четвертому десятилетию жизни составляет около 100 % [26]. Синдром САП вызывается мутациями в гене APC. APC — это ген-супрессор опухоли, который играет центральную роль в сигнальном пути Wnt [27]. Сигнальный путь Wnt — один из внутриклеточных сигнальных путей, регулирующий эмбриогенез, дифференцировку клеток и развитие злокачественных опухолей. Соматические мутации в APC также являются ключевым молекулярным событием при спорадическом колоректальном раке, присутствующем примерно у 80 % пациентов.
\nСиндром Пейтца — Егерса — редкое аутосомно-доминантное заболевание, вызванное мутациями в гене STK11 (серин/треонинкиназа 11)/LKB1. Заболевание характеризуется пигментацией слизистой оболочки, обычно слизистой оболочки рта, и вокруг губ, и патогномоничными кишечными гамартоматозными полипами [28]. Совокупный риск рака поджелудочной железы в течение жизни для пациентов с синдромом Пейтца — Егерса составлял 11 %. Известно, что у пациентов с СПЕ могут развиваться рак молочной железы, опухоли семенного канатика, рак шейки матки и феминизирующие опухоли яичек из клеток Сертоли у мальчиков препубертатного возраста. Хотя рак редко встречается в возрасте до 30 лет, риск развития злокачественных новообразований становится важным в более поздние годы [29]. Синдром Ли — Фраумени(СЛФ) вызывается мутациями зародышевой линии в гене TP53 [30]. Наследуется по аутосомно-доминантному типу. Это состояние характеризуется предрасположенностью к развитию широкого спектра злокачественных опухолевых заболеваний у детей и взрослых. Известно, что около 50 % людей с синдромом Ли — Фраумени заболеют раком к 30 годам [31]. Основными видами опухолевых заболеваний, связанными с этим синдромом, являются рак молочной железы, саркомы, опухоли головного мозга, карциномы коры надпочечников и гемобластозы [32]. Наблюдалось, что риск развития мягкотканной саркомы и опухолей мозга наиболее высок в детстве, тогда как риск развития остеосаркомы был самым высоким в подростковом возрасте, а риск РМЖ у женщин значительно повышался примерно в возрасте 20 лет и сохранялся в более зрелом возрасте [33] Вероятность развития первично-множественного метахронного рака увеличивается с возрастом на момент постановки первого диагноза, и некоторые вторичные злокачественные новообразования были связаны с предыдущей лучевой терапией. В исследование, проводимое Национальным институтом рака, было включено 107 семей с мутациями зародышевой линии TP53. Из 1269 членов семьи родословной 296 были TP53+. Среди носителей мутации было зарегистрировано 403 диагноза злокачественного новообразования, 211 из которых были первичными раками. Среди 286 человек с TP53+ у 193 исследуемых родственников было диагностировано как минимум одно злокачественное новообразование. Ежегодный риск развития первого рака был различным для мужчин и женщин, даже после исключения диагнозов рака РМЖ и простаты. Для женщин опасность возрастала на протяжении всей жизни, тогда как для мужчин она была выше в возрасте до 10 лет, оставалась низкой в возрасте от 10 до 30 лет, а затем увеличивалась с 30 до 60 лет. Опухоли головного мозга, остеосаркома, мягкотканная саркома были наиболее частыми диагнозами среди детей, тогда как РМЖ и мягкотканная саркома были более распространенными диагнозами среди взрослых [34].
\nУстановлено, что мультигенное панельное тестирование пациентов с РМЖ без признаков СЛФ выявляет носителей патогенного варианта TP53 с частотой, сопоставимой с частотой определения других генов, предрасполагающих к раку молочной железы, не связанных с BRCA1/2. Необходимо принимать во внимание пенетрантность и риски развития рака, связанные с патогенетической изменчивостью TP53 у пациентов СЛФ и рассматривать возможность мозаицизма или соматически приобретенной мутации гена 35].
\nНаследственная предрасположенность, которая передается из поколения в поколение, является причиной 10–15 % случаев рака. РМЖ, РКР, мочевого пузыря и РЯ обычно связан с наследственной предрасположенностью [36].
\nСиндром множественной эндокринной неоплазии. Множественная эндокринная неоплазия-1 (МЭН-1) наследуется как аутосомно-доминантное заболевание. Она имеет распространенность 2–3 на 100 000. Ген MEN-1 является геном-супрессором опухоли, который кодирует ядерный белок менин. Менин взаимодействует с большим количеством белков, многие из которых играют важную роль в регуляции транскрипции, стабильности генома, делении клеток и контроле клеточного цикла [37]. У пациентов с МЭН-1 обычно развивается первичный гиперпаратиреоз как начальное проявление синдрома (90–100 %), нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы, аденомы гипофиза, опухоли надпочечников и аденомы щитовидной железы. У большинства пациентов (83 %) МЭН1 клинически проявляется после 21 года [38]. Генетический скрининг на МЭН-1 рекомендуется, когда у человека есть 2 или более опухолей, связанных с МЭН-1, множественные аномалии паращитовидных желез в возрасте до 30 лет, гастринома и гиперпаратиреоз (ГПТ), наличие в семейном анамнезе нефролитиаза или эндокринных опухолей, которые являются частью синдрома. Множественная эндокринная неоплазия 2-го типа состоит из трех различных клинических подтипов: МЭН-2a, МЭН-2b и семейная медуллярная карцинома щитовидной железы (СМКЩЖ). МЭН-2 — редкий синдром, встречающийся в 1 случае на 200 000 живорождений. Каждый подтип представляет собой синдром аутосомно-доминантного семейного рака, связанный с мутацией зародышевой линии переменной пенетрантности в протоонкогене RET [39]. Поскольку у 50 % детей пораженного родителя будет МЭН-2, синдром возникает в каждом поколении семьи. Принципиальным признаком всех подтипов МЭН-2 является медуллярная карцинома щитовидной железы (MКЩЖ), рак парафолликулярного кальцитонина, секретирующего С-клетки. MЭН-2a диагностируется клинически по возникновению двух или более специфических эндокринных опухолей (медуллярная карцинома щитовидной железы МКЩТ, феохромоцитома или аденома/гиперплазия паращитовидной железы) у одного человека или у близких родственников. СМКЩЖ диагностируется в семьях с четырьмя или более случаями MTC при отсутствии феохромоцитомы или аденомы/гиперплазии паращитовидной железы. МЭН-2b диагностируется клинически по наличию раннего МКЩТ, невриномы слизистой оболочки губ и языка, а также мозговых волокон роговицы, характерных лиц с увеличенными губами и астенического марфаноидного телосложения [40].
\nRET — это протоонкоген, состоящий из 21 экзона, расположенного на хромосоме 10 (10q11.2), кодирующий трансмембранную рецепторную тирозинкиназу для нейротрофических факторов, происходящих из глиальных клеток, и связанных лигандов (артемин, нейтурин, персефин). RET участвует в ряде клеточных сигнальных путей, а также в процессах, регулирующих дифференцировку кишечного эпителия, клетокпредшественников нервной системы, нервного гребня и клеток-предшественников почечного эпителия.
\nМежду мутацией и болезнью имеется неизменная корреляция. Сегодня генетическое тестирование позволяет обнаружить почти 100 % носителей мутаций. Ген RET — основной ген, вызывающий болезнь Гиршпрунга (БГ) [41]. Мутации в гене RET являются причиной 50 % семейных случаев БГ и 15–20 % спорадических случаев. Нарушение моторики, нарушение микробиоты и хроническое воспаление становятся пусковыми механизмами канцерогенеза толстой кишки [42]. Циркулирующие токсичные метаболиты из микробных клеток распространяются в другие части тела и тем самым способствуют развитию, возникновению или прогрессированию рака [43].
\nГемобластозы. Развитие гематологических злокачественных новообразований обусловлено мутациями, которые могут быть соматическими или зародышевыми. Интерпретация патологии костного мозга также зависит от диагноза, поскольку многие из этих нарушений характеризуются исходной легкой дисплазией, которая может привести к ошибочному диагнозу миелодиспластического синдрома (МДС). Группа из Сент-Джуда проанализировала данные секвенирования всего генома и всего экзома (whole exome sequencing-WES), а также целевую панель из 565 генов у 1120 пациентов с детским раком, чтобы исследовать частоту мутаций зародышевой линии в известных генах предрасположенности к раку. Мутации зародышевой линии были выявлены у 8,5 % пациентов, в том числе у 4,4 % пациентов с лейкемией, но удивительно, что только 23 % пациентов с выявленной мутацией имели семейный анамнез, свидетельствующий о предрасположенности к раку [44].
\nОнкологическую настороженность должны вызывать пациенты, в семейном анамнезе которых родственники первой или второй линии страдают злокачественными новообразованиями, особенно в молодом возрасте, цитопенией, необъяснимым макроцитозом, врожденными аномалиями или характерными особенностями, связанными с наследственными синдромами неоплазии.
\nМутация может возникать de novo у пробанда или может быть результатом мозаицизма родительских гонад, в результате которого мутация приобретается в родительских половых клетках (ооцитах или сперматозоидах). Многие гены обладают переменной пенетрантностью, и поэтому фенотип может быть молчаливым или ослабленным. Фенотипическая экспрессия сильно варьирует среди пораженных людей даже в пределах одной семьи.
\nВсемирная организация здравоохранения включила мутации зародышевой линии в ANKRD26, CEBPA, DDX41, ELANE, ETV6, GATA2, HAX1, RUNX1, SAMD9, SAMD9L и SRP72 как предрасполагающие к миелоидным злокачественным новообразованиям [45][46]. Также описана наследственная предрасположенность к лимфоидным злокачественным новообразованиям, включая мутации ETV6, PAX5 и TP53 зародышевой линии [47][48][49].
\nСеквенирование по Сэнгеру для мутации в одном гене или последовательной серии генов является разумной стратегией, когда четкий клинический фенотип убедительно указывает на вероятный диагноз. Если мутация (и) была ранее идентифицирована у пробанда, тестирование дополнительных членов семьи для скрининга только на ранее идентифицированную мутацию является эффективным.
\nWES — мощный инструмент для оценки пациентов, у которых не были идентифицированы мутации в известных диагностических генах, и широта этого охвата может быть полезна, особенно когда традиционные целевые панели не идентифицировали причинный ген.
\nЗаключение
\nРасширение знаний о генетических факторах развития злокачественных новообразований дает возможность не только персонифицировать лечение, но и разработать индивидуальную программу профилактики у здорового населения. Сбор семейного анамнеза, анализ медицинской документации, а также генетическое консультирование лиц, близкие родственники которых страдают семейными опухолевыми синдромами, позволяют более точно составить план ранней диагностики развития злокачественных новообразований. Выявление мутаций-драйверов и скрининг групп высокого риска на мутации зародышевой линии могут снизить уровень смертности среди онкологических больных. Например, программы интенсивного наблюдения обеспечивают раннюю диагностику, а профилактическое хирургическое вмешательство может снизить смертность от рака.
"],"dc.fullHTML.ru":["Введение
\nПрофилактика злокачественных новообразований у здорового населения на данный момент является приоритетной задачей здравоохранения. В Российской Федерации за 2019 год был выставлен 640 391 диагноз впервые выявленного злокачественного новообразования. Прирост данного показателя по сравнению с 2018 г. составил 2,5 %. Основной процент данного показателя формируется из впервые выявленных случаев злокачественных новообразований молочной железы (18,3 %), тела матки (7,0 %), предстательной железы (6,6 %), ободочной кишки (5,9 %), лимфатической и кроветворной ткани (5,7 %), почки (4,8 %), шейки матки (4,7 %), щитовидной железы (4,5 %), прямой кишки (4,4 %), трахеи, бронхов, легкого (3,7 %) и желудка (3,6 %) (суммарно 69,2 %). Из числа больных, выявленных активно, 78,7 % (119 463) имели I-II стадию заболевания (2018 г. — 77,9 %, 115 416). Опухоли визуальных локализаций I-II стадии заболевания составили 49,6 % (2018 г. — 49,2 %) всех злокачественных новообразований, выявленных активно [1].
\nПрограммы массового скрининга и генетическое консультирование населения помогают выявить не только предраковые состояния, но и наследственную предрасположенность к возникновению опухолевых заболеваний. Комплексная генетическая оценка включает в себя оценку личного и семейного анамнеза на предмет признаков, соответствующих наследственному онкологическому синдрому, обзор имеющихся медицинских данных, постановка дифференциального диагноза и обсуждение доступных вариантов тестирования с координацией тестирования, если это необходимо и доступно.
\nРоль генетических мутаций
\nСуществует 2 основных типа генных мутаций, наследственные и приобретенные, и более 35 синдромов наследственной предрасположенности к раку. Генетическое консультирование — ключевой компонент оценки возможного риска наследственного рака. Большинство наследственных раковых заболеваний передаются по аутосомно-доминантному типу. Процесс злокачественной трансформации включает накопление нескольких мутаций в онкогенах или супрессорных генах. Клетки имеют защиту от трансформации, поэтому одна раковая мутация практически всегда компенсируется и не приводит к фенотипическим последствиям. Соответственно, если подобная мутация унаследована от одного из родителей, то человек длительное время остается здоровым, несмотря на присутствие одного патогенного аллеля в каждой клетке организма. Катастрофа наступает в том случае, если в одной из клеток органа-мишени происходит утрата оставшегося аллеля этого же гена. Вовлеченный ген теряет свою функцию — это считается ключевым процессом перерождения нормальной клетки в опухолевую [2].
\nТеория соматических мутаций предполагает, что соматические мутации приводят к отбору генетических изменений, которые обеспечивают преимущество для неконтролируемой пролиферации и канцерогенеза. Для прогрессирования большинства видов рака необходима либо глобальная генетическая нестабильность, такая как хромосомная или микросателлитная нестабильность из-за проблем во время клеточного цикла, либо дефицит репарации ДНК (например, исправление несовпадений).
\nСемейный анамнез рака легких увеличивает риск заболевания как у курильщиков, так и у никогда не куривших.
\nРак легкого (РЛ) — один из немногих видов рака с хорошо известной этиологией [3]. Курение — основная причина рака легких; однако у большинства курильщиков рак легких не развивается, и многие пациенты с раком легких никогда не курили.
\nФакторы окружающей среды и соматические мутации являются основными факторами, способствующими развитию спорадического рака легких. Генетические факторы также вносят значительный вклад, но на сегодняшний день идентифицировано лишь несколько конкретных генов и других генетических факторов, влияющих на рак легких [4].
\nГенетические факторы и внешние канцерогены определяют частоту мутаций. Мутации влияют на развитие рака легких и его чувствительность к противоопухолевым препаратам. РЛ связан с возрастом и имеет многофакторный характер развития за счет генетических и эпигенетических изменений, что определяет пейзаж проявления соматических мутаций [5]. Возникновение соматических мутаций в гене EGFR при аденокарциноме легкого также связано с территориальными особенностями и особенностями действия канцерогенных факторов [6].
\nНа базе Республиканского клинического онкологического диспансера за период 2016-2019 гг. исследовались образцы опухолевых тканей пациентов с установленным диагнозом аденокарциномы легкого. Всего было протестировано 1135 образцов. Мутация EGFR была обнаружена в 195 (17,2 %) случаев. В результате анализа различных мутаций в гене EGFR ex19del был выявлен у 97 пациентов (49,7 %), L858R у 83 (42,6 %), L861Q у 3 (1,5 %), G719X у 4 (2,1 %), ex20ins в 1 (0,5 %). Мутация S768I выявлена в 2 случаях (1,03 %). И в обоих случаях вместе с мутацией L858R. Также еще 3 пациента показали комбинацию ex19del + T790M, L858R + G719X и L858R + L861Q мутаций. Среди пациентов, никогда не получавших лечения, 2 (1,03 %) показали мутацию T790M [5].
\nСемейный рак легкого более сложен, чем другие семейные виды рака, и может быть вызван общими факторами окружающей среды или общими генетическими факторами среди членов семьи [7]. Исследователи из Японии недавно проанализировали показатели 9 членов большой семьи (20 членов), страдающих аутосомно-доминантной аденокарциномой легкого. Полное секвенирование экзома двух пораженных и двух здоровых людей из одной семьи выявило новую мутацию зародышевой линии (G660D) в трансмембранном домене гена HER2, расположенном в хромосоме 17 и экзоне 17.
\nКроме того, они секвенировали экзон 17 HER2 гена спорадического рака легких. Мутация зародышевой линии HER2 G660D не была обнаружена путем секвенирования, хотя была идентифицирована другая новая мутация, V659E, у пациента с аденокарциномой. В исследовании сделан вывод о том, что новая мутация HER2 потенциально онкогенная, вызывая наследственную и спорадическую аденокарциному легких [8].
\nВ семьях европейской популяции, страдающих немелкоклеточным раком легких (НМРЛ), были выявлены факты передачи по зародышевой линии варианта EGFR, а именно EGFR T790M. В исследованиях вариант EGFR T790M привел к незначительному изменению передачи сигналов EGFR и усилил эффект других активирующих мутаций в той же области [9]. Другое исследование показало, что 5 из 10 случаев НМРЛ несли вариант EGFR T790M. Из этих пяти случаев только два имели семейный анамнез рака легких. Эта мутация была связана с семейной аденокарциномой легких [10].
\nРоль мутаций в генах BRCA1 и BRCA2
\nНаличие у близких родственников рака молочной железы и/или яичников всегда рассматривается как возможность раннего выявления наличия генетических мутаций у здорового пациента, как женщины, так и мужчины. Самая частая мутация, выявляемая у таких пациентов, — мутация в генах BRCA1/2. Мутации в обоих генах заметно увеличивают индивидуальный риск возникновения опухолей молочной железы и яичника, в некоторой степени влияют на предрасположенность к раку желудка [11].
\nВ исследовании, проведенном на базе Республиканского клинического онкологического диспансера, приняли участие 174 пациентки с раком молочной железы и раком яичников. В группе исследования у 83 больных выявлены мутации. С наибольшей частотой (49,4 %) в обследуемых группах встречается мутация в гене BRCA1 — 30 пробандов, BRCA2 — 11. Выявлено 164 кровных родственников пробандов, которые остаются потенциальными носителями патогенных мутаций. На начальном этапе исследования у 10 родственников 3 пациентов были выявлены патогенные мутации, так что эти люди являются носителями мутаций 4153delA и 5382insC в гене BRCA1, мутации 6174delT в гене BRCA2 [12].
\nТройной негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) связан с повышенным риском мутаций гена BRCA1/2 [13]. ТНРМЖ занимает особую позицию ввиду частого развития в молодом возрасте, повышенного риска метастазирования, определения запущенных стадий при постановке диагноза, неблагоприятных прогнозов болезни и ограниченных лечебных опций. Пациентки с ТНРМЖ являются частыми носителями мутаций BRCA1/2, и, учитывая высокую частоту экспрессии PD-1 и PD-L1 в BRCA1/2-мутированных опухолях, наличие информации о такой наследственной патологии имеет важное клиническое значение. Наличие мутаций BRCA1/2 ассоциируется с большим количеством CD3+ и CD8+ опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов по сравнению с гомологично-репаративными интактными опухолями [14].
\nНаследственный рак яичников имеет отличные от спорадического рака яичников клинико-патологические особенности. Кумулятивный риск рака яичников в течение жизни составляет от 40 до 50 % для носителей мутации BRCA1 и от 20 до 30 % для носителей мутации BRCA2. Большинство случаев рака яичников, связанных с зародышевой линией BRCA-мутации, диагностируются в более молодом возрасте и представляют собой серозные аденокарциномы [15]. Анализ генеалогической информации помогает предположить наследственный характер. Так, при сборе данных и оценке результатов исследования на базе РКОД г. Уфы за 2016-2018 гг. среди пациенток с РМЖ у родственников пробандов были выявлены следующие злокачественные новообразования: РМЖ, РЯ, рак желудка, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак тела матки, лимфобластомы, рак пищевода и саркомы. В результате молекулярно-генетического исследования методом NGS у 20 % (10 пациентов) больных РМЖ были обнаружены мутации в генах BRCA1 и BRCA2. Анализ возраста манифестации рака показал, что в группе пациентов с высокопенетрантной мутацией возраст составил 42,69 ± 7, 77 г. В группе пациенток без выявленных патогенных мутаций возраст составил 52,8 г ± 8,25 г. Результаты исследования показывают, что при наличии высоко пенетрантных мутаций возраст манифестации рака молочной железы значительно раньше, чем в общей популяции [16].
\nНемаловажным онкогенетическим предиктором при раке молочной железы является мутация гена PIK3CA. PIK3CA мутация — одна из самых частых при РМЖ. Ее встречаемость колеблется от 16,4 до 45,0 %. Мутация в гене PIK3CA приводит к потере внешней регуляции PIK3 сигнального пути, при этом последний становится независимо активным, вовлекая в процесс сигнальный путь AKT, способный запустить механизм канцерогенеза. Определение PIK3CA перед началом гормонотерапии эстроген/прогестерон-позитивных опухолей молочной железы непосредственно влияет на эффективность лечения и общую выживаемость [17].
\nПримерно у 15-20 % мужчин с раком груди в любом возрасте будет мутация гена BRCA [18]. Мужчины также имеют повышенный риск агрессивного рака простаты. Наличие у близких родственников рака молочной железы и/или яичников, рака предстательной железы существенно увеличивает шансы определения у пробанда герминативной мутации в генах BRCA1 и BRCA2. При выявлении соответствующей мутации есть возможность организовывать проведение комплекса мероприятий для профилактики и ранней диагностики развития злокачественных новообразований [19]. Также родственники пациентов с пенетрантными мутациями в генах ATM, CHEK2, PALB2, RAD50, MSH2, MSH6 подвержены повышенному риску развития рака простаты [20]. При выявлении герминативной мутации в генах BRCA 1/2 необходимо составить генеалогическое древо для выявления потенциальных носителей, провести консультацию генетиком пробандов и своевременную профилактику [21].
\nЗлокачественные опухоли желудочно-кишечного тракта
\nПриблизительно 5-10 % аденокарцином поджелудочной железы является семейным. Гены, связанные с повышенным риском развития рака поджелудочной железы: BRCA1, BRCA2, CDKN2A, PALB2, PRSS1, STK11 и гены синдрома Линча [22]. Наиболее частыми синдромами наследственной предрасположенности к опухолевым заболеваниям с повышенным риском развития протокового рака поджелудочной железы являются синдром наследственного рака груди и яичников, семейная меланома, синдром Линча, семейный аденоматозный полипоз, синдром Пейтца — Егерса и синдром Ли — Фраумени.
\nСиндром наследственного неполипозного рака толстой кишки (синдром Линча) вызывается мутациями в генах репарации неспаренных оснований ДНК (DNA mismatch repair, MMR) — MLHl, MSH2, MSH6, PMS2 и EPCAM. Синдром Линча ассоциирован преимущественно с карциномами толстой кишки и эндометрия [23]. Основным предиктивным фактором канцерогенеза является наличие микросателлитной нестабильности в опухолевых клетках. Он представляет собой наиболее частую причину наследственного колоректального рака. Другие риски рака включают рак эндометрия, яичников, желудка, уротелиальный рак, рак кожи, опухоли мозга [24]. У носителей мутации PMS2 совокупный риск развития колоректального рака в возрасте 70 лет составляет от 11 до 20 %, вероятность развития рака эндометрия — от 12 до 15 % [25]. Мутации гена MMR у здорового человека являются предиктором КРР в 35-55 % и в 10-45 % рака эндометрия.
\nСиндром семейного аденоматозного полипоза — это аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся сотнями и тысячами аденом по всей толстой кишке, полипами дна желудка и двенадцатиперстной кишки. У людей с САП риск развития колоректальной карциномы к четвертому десятилетию жизни составляет около 100 % [26]. Синдром САП вызывается мутациями в гене APC. APC — это ген-супрессор опухоли, который играет центральную роль в сигнальном пути Wnt [27]. Сигнальный путь Wnt — один из внутриклеточных сигнальных путей, регулирующий эмбриогенез, дифференцировку клеток и развитие злокачественных опухолей. Соматические мутации в APC также являются ключевым молекулярным событием при спорадическом колоректальном раке, присутствующем примерно у 80 % пациентов.
\nСиндром Пейтца — Егерса — редкое аутосомно-доминантное заболевание, вызванное мутациями в гене STK11 (серин/треонинкиназа 11)/LKB1. Заболевание характеризуется пигментацией слизистой оболочки, обычно слизистой оболочки рта, и вокруг губ, и патогномоничными кишечными гамартоматозными полипами [28]. Совокупный риск рака поджелудочной железы в течение жизни для пациентов с синдромом Пейтца — Егерса составлял 11 %. Известно, что у пациентов с СПЕ могут развиваться рак молочной железы, опухоли семенного канатика, рак шейки матки и феминизирующие опухоли яичек из клеток Сертоли у мальчиков препубертатного возраста. Хотя рак редко встречается в возрасте до 30 лет, риск развития злокачественных новообразований становится важным в более поздние годы [29]. Синдром Ли — Фраумени(СЛФ) вызывается мутациями зародышевой линии в гене TP53 [30]. Наследуется по аутосомно-доминантному типу. Это состояние характеризуется предрасположенностью к развитию широкого спектра злокачественных опухолевых заболеваний у детей и взрослых. Известно, что около 50 % людей с синдромом Ли — Фраумени заболеют раком к 30 годам [31]. Основными видами опухолевых заболеваний, связанными с этим синдромом, являются рак молочной железы, саркомы, опухоли головного мозга, карциномы коры надпочечников и гемобластозы [32]. Наблюдалось, что риск развития мягкотканной саркомы и опухолей мозга наиболее высок в детстве, тогда как риск развития остеосаркомы был самым высоким в подростковом возрасте, а риск РМЖ у женщин значительно повышался примерно в возрасте 20 лет и сохранялся в более зрелом возрасте [33] Вероятность развития первично-множественного метахронного рака увеличивается с возрастом на момент постановки первого диагноза, и некоторые вторичные злокачественные новообразования были связаны с предыдущей лучевой терапией. В исследование, проводимое Национальным институтом рака, было включено 107 семей с мутациями зародышевой линии TP53. Из 1269 членов семьи родословной 296 были TP53+. Среди носителей мутации было зарегистрировано 403 диагноза злокачественного новообразования, 211 из которых были первичными раками. Среди 286 человек с TP53+ у 193 исследуемых родственников было диагностировано как минимум одно злокачественное новообразование. Ежегодный риск развития первого рака был различным для мужчин и женщин, даже после исключения диагнозов рака РМЖ и простаты. Для женщин опасность возрастала на протяжении всей жизни, тогда как для мужчин она была выше в возрасте до 10 лет, оставалась низкой в возрасте от 10 до 30 лет, а затем увеличивалась с 30 до 60 лет. Опухоли головного мозга, остеосаркома, мягкотканная саркома были наиболее частыми диагнозами среди детей, тогда как РМЖ и мягкотканная саркома были более распространенными диагнозами среди взрослых [34].
\nУстановлено, что мультигенное панельное тестирование пациентов с РМЖ без признаков СЛФ выявляет носителей патогенного варианта TP53 с частотой, сопоставимой с частотой определения других генов, предрасполагающих к раку молочной железы, не связанных с BRCA1/2. Необходимо принимать во внимание пенетрантность и риски развития рака, связанные с патогенетической изменчивостью TP53 у пациентов СЛФ и рассматривать возможность мозаицизма или соматически приобретенной мутации гена 35].
\nНаследственная предрасположенность, которая передается из поколения в поколение, является причиной 10–15 % случаев рака. РМЖ, РКР, мочевого пузыря и РЯ обычно связан с наследственной предрасположенностью [36].
\nСиндром множественной эндокринной неоплазии. Множественная эндокринная неоплазия-1 (МЭН-1) наследуется как аутосомно-доминантное заболевание. Она имеет распространенность 2–3 на 100 000. Ген MEN-1 является геном-супрессором опухоли, который кодирует ядерный белок менин. Менин взаимодействует с большим количеством белков, многие из которых играют важную роль в регуляции транскрипции, стабильности генома, делении клеток и контроле клеточного цикла [37]. У пациентов с МЭН-1 обычно развивается первичный гиперпаратиреоз как начальное проявление синдрома (90–100 %), нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы, аденомы гипофиза, опухоли надпочечников и аденомы щитовидной железы. У большинства пациентов (83 %) МЭН1 клинически проявляется после 21 года [38]. Генетический скрининг на МЭН-1 рекомендуется, когда у человека есть 2 или более опухолей, связанных с МЭН-1, множественные аномалии паращитовидных желез в возрасте до 30 лет, гастринома и гиперпаратиреоз (ГПТ), наличие в семейном анамнезе нефролитиаза или эндокринных опухолей, которые являются частью синдрома. Множественная эндокринная неоплазия 2-го типа состоит из трех различных клинических подтипов: МЭН-2a, МЭН-2b и семейная медуллярная карцинома щитовидной железы (СМКЩЖ). МЭН-2 — редкий синдром, встречающийся в 1 случае на 200 000 живорождений. Каждый подтип представляет собой синдром аутосомно-доминантного семейного рака, связанный с мутацией зародышевой линии переменной пенетрантности в протоонкогене RET [39]. Поскольку у 50 % детей пораженного родителя будет МЭН-2, синдром возникает в каждом поколении семьи. Принципиальным признаком всех подтипов МЭН-2 является медуллярная карцинома щитовидной железы (MКЩЖ), рак парафолликулярного кальцитонина, секретирующего С-клетки. MЭН-2a диагностируется клинически по возникновению двух или более специфических эндокринных опухолей (медуллярная карцинома щитовидной железы МКЩТ, феохромоцитома или аденома/гиперплазия паращитовидной железы) у одного человека или у близких родственников. СМКЩЖ диагностируется в семьях с четырьмя или более случаями MTC при отсутствии феохромоцитомы или аденомы/гиперплазии паращитовидной железы. МЭН-2b диагностируется клинически по наличию раннего МКЩТ, невриномы слизистой оболочки губ и языка, а также мозговых волокон роговицы, характерных лиц с увеличенными губами и астенического марфаноидного телосложения [40].
\nRET — это протоонкоген, состоящий из 21 экзона, расположенного на хромосоме 10 (10q11.2), кодирующий трансмембранную рецепторную тирозинкиназу для нейротрофических факторов, происходящих из глиальных клеток, и связанных лигандов (артемин, нейтурин, персефин). RET участвует в ряде клеточных сигнальных путей, а также в процессах, регулирующих дифференцировку кишечного эпителия, клетокпредшественников нервной системы, нервного гребня и клеток-предшественников почечного эпителия.
\nМежду мутацией и болезнью имеется неизменная корреляция. Сегодня генетическое тестирование позволяет обнаружить почти 100 % носителей мутаций. Ген RET — основной ген, вызывающий болезнь Гиршпрунга (БГ) [41]. Мутации в гене RET являются причиной 50 % семейных случаев БГ и 15–20 % спорадических случаев. Нарушение моторики, нарушение микробиоты и хроническое воспаление становятся пусковыми механизмами канцерогенеза толстой кишки [42]. Циркулирующие токсичные метаболиты из микробных клеток распространяются в другие части тела и тем самым способствуют развитию, возникновению или прогрессированию рака [43].
\nГемобластозы. Развитие гематологических злокачественных новообразований обусловлено мутациями, которые могут быть соматическими или зародышевыми. Интерпретация патологии костного мозга также зависит от диагноза, поскольку многие из этих нарушений характеризуются исходной легкой дисплазией, которая может привести к ошибочному диагнозу миелодиспластического синдрома (МДС). Группа из Сент-Джуда проанализировала данные секвенирования всего генома и всего экзома (whole exome sequencing-WES), а также целевую панель из 565 генов у 1120 пациентов с детским раком, чтобы исследовать частоту мутаций зародышевой линии в известных генах предрасположенности к раку. Мутации зародышевой линии были выявлены у 8,5 % пациентов, в том числе у 4,4 % пациентов с лейкемией, но удивительно, что только 23 % пациентов с выявленной мутацией имели семейный анамнез, свидетельствующий о предрасположенности к раку [44].
\nОнкологическую настороженность должны вызывать пациенты, в семейном анамнезе которых родственники первой или второй линии страдают злокачественными новообразованиями, особенно в молодом возрасте, цитопенией, необъяснимым макроцитозом, врожденными аномалиями или характерными особенностями, связанными с наследственными синдромами неоплазии.
\nМутация может возникать de novo у пробанда или может быть результатом мозаицизма родительских гонад, в результате которого мутация приобретается в родительских половых клетках (ооцитах или сперматозоидах). Многие гены обладают переменной пенетрантностью, и поэтому фенотип может быть молчаливым или ослабленным. Фенотипическая экспрессия сильно варьирует среди пораженных людей даже в пределах одной семьи.
\nВсемирная организация здравоохранения включила мутации зародышевой линии в ANKRD26, CEBPA, DDX41, ELANE, ETV6, GATA2, HAX1, RUNX1, SAMD9, SAMD9L и SRP72 как предрасполагающие к миелоидным злокачественным новообразованиям [45][46]. Также описана наследственная предрасположенность к лимфоидным злокачественным новообразованиям, включая мутации ETV6, PAX5 и TP53 зародышевой линии [47][48][49].
\nСеквенирование по Сэнгеру для мутации в одном гене или последовательной серии генов является разумной стратегией, когда четкий клинический фенотип убедительно указывает на вероятный диагноз. Если мутация (и) была ранее идентифицирована у пробанда, тестирование дополнительных членов семьи для скрининга только на ранее идентифицированную мутацию является эффективным.
\nWES — мощный инструмент для оценки пациентов, у которых не были идентифицированы мутации в известных диагностических генах, и широта этого охвата может быть полезна, особенно когда традиционные целевые панели не идентифицировали причинный ген.
\nЗаключение
\nРасширение знаний о генетических факторах развития злокачественных новообразований дает возможность не только персонифицировать лечение, но и разработать индивидуальную программу профилактики у здорового населения. Сбор семейного анамнеза, анализ медицинской документации, а также генетическое консультирование лиц, близкие родственники которых страдают семейными опухолевыми синдромами, позволяют более точно составить план ранней диагностики развития злокачественных новообразований. Выявление мутаций-драйверов и скрининг групп высокого риска на мутации зародышевой линии могут снизить уровень смертности среди онкологических больных. Например, программы интенсивного наблюдения обеспечивают раннюю диагностику, а профилактическое хирургическое вмешательство может снизить смертность от рака.
"],"dc.authors":["{\"authors\": [{\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-8867-504X\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440\", \"full_name\": \"\\u041e. \\u041d. \\u041b\\u0438\\u043f\\u0430\\u0442\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-8867-504X\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncological Dispensary\", \"full_name\": \"O. N. Lipatov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0003-0773-1239\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440;\\r\\n\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u041a. \\u0422. \\u0410\\u0445\\u043c\\u0435\\u0442\\u0433\\u0430\\u0440\\u0435\\u0435\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0003-0773-1239\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncological Dispensary;\\r\\nBashkir State Medical University\", \"full_name\": \"K. T. Akhmetgareeva\"}}]}"],"publication_grp":["123456789/5812"],"bi_4_dis_filter":["mutagenicity tests\n|||\nmutagenicity tests","профилактика\n|||\nпрофилактика","brca1 genes\n|||\nBRCA1 genes","генетическая предрасположенность к болезни\n|||\nгенетическая предрасположенность к болезни","генетическое тестирование\n|||\nгенетическое тестирование","гены brca 2\n|||\nгены BRCA 2","гены ret\n|||\nгены RET","genetic susceptibility to disease\n|||\ngenetic susceptibility to disease","brca 2 genes\n|||\nBRCA 2 genes","microsatellite instability\n|||\nmicrosatellite instability","гены brca1\n|||\nгены BRCA1","ret genes\n|||\nRET genes","tp53 genes\n|||\nTP53 genes","мутагенности тесты\n|||\nмутагенности тесты","prevention\n|||\nprevention","malignant neoplasms\n|||\nmalignant neoplasms","egfr genes\n|||\nEGFR genes","genetic testing\n|||\ngenetic testing","гены egfr\n|||\nгены EGFR","гены tp53\n|||\nгены TP53","злокачественные новообразования\n|||\nзлокачественные новообразования","микросателлитная нестабильность\n|||\nмикросателлитная нестабильность"],"bi_4_dis_partial":["EGFR genes","RET genes","microsatellite instability","гены BRCA 2","гены EGFR","malignant neoplasms","genetic susceptibility to disease","BRCA 2 genes","профилактика","гены TP53","mutagenicity tests","генетическое тестирование","мутагенности тесты","genetic testing","TP53 genes","микросателлитная нестабильность","BRCA1 genes","гены BRCA1","злокачественные новообразования","prevention","гены RET","генетическая предрасположенность к болезни"],"bi_4_dis_value_filter":["EGFR genes","RET genes","microsatellite instability","гены BRCA 2","гены EGFR","malignant neoplasms","genetic susceptibility to disease","BRCA 2 genes","профилактика","гены TP53","mutagenicity tests","генетическое тестирование","мутагенности тесты","genetic testing","TP53 genes","микросателлитная нестабильность","BRCA1 genes","гены BRCA1","злокачественные новообразования","prevention","гены RET","генетическая предрасположенность к болезни"],"bi_sort_1_sort":"role of genetic mutations in the prevention of malignant tumours in a healthy population (a review)","bi_sort_3_sort":"2021-03-12T12:56:44Z","read":["g0"],"_version_":1697558605959528448},{"SolrIndexer.lastIndexed":"2021-05-11T14:44:34.233Z","search.uniqueid":"2-5104","search.resourcetype":2,"search.resourceid":5104,"handle":"123456789/6017","location":["m195","l687"],"location.comm":["195"],"location.coll":["687"],"withdrawn":"false","discoverable":"true","dc.doi":["10.24060/2076-3093-2021-11-1-68-75"],"dc.abstract":["Carcinogenesis research uncovers new pathogenesis links as vulnerable targets of effective antitumour therapies. Among the key mediators of immune response, cell proliferation, cell apoptosis and inflammation is transcription factor NF-κB. Misregulation of an NF-κB-dependent pathway is found in solid and haematopoietic tumour cells. One of the best known NF-κB functions is expression regulation of genes involved in the apoptosis inhibition or activation and survival in both intact and malignant cells. The NF-κB-mediated pathways’ involvement in carcinogenesis, angiogenesis and tumour resistance to chemo- and radiotherapies makes this factor a promising target for drug anti-cancer interventions. This review summarises evidence on the antitumour and anti-inflammatory activity of a high-potent and specific low molecular-weight NF-κB inhibitor, dehydroxymethylhepoxyquinomycin (DHMEQ), as a candidate therapeutic agent in treatment for variant malignancies.
","Исследования канцерогенеза приводят к обнаружению новых звеньев патогенеза, воздействие на которые открывает возможности для проведения эффективной противоопухолевой терапии. Одну из ведущих позиций при иммунном ответе, клеточной пролиферации, клеточном апоптозе, а также воспалении занимает транскрипционный фактор NF-κB. Нарушения регуляции NF-κB-зависимого пути обнаружены в клетках как солидных, так и гемопоэтических опухолей. Одним из наиболее изученных механизмов NF-κB является способность этого транскрипционного фактора влиять на экспрессию генов, продукты которых ингибируют или активируют апоптоз и ответственны за клеточное выживание как нормальных, так и злокачественных клеток. Благодаря участию регулируемых NF-κB сигнальных путей в канцерогенезе, ангиогенезе, в том числе и в устойчивости опухолей к химио- и лучевой терапии, становится возможным рассмотрение данного фактора как одной из перспективных мишеней направленного фармакологического воздействия при терапии рака. В данном обзоре представлены обобщенные сведения о противоопухолевой и противовоспалительной активностях высокопотентного и специфичного низкомолекулярного ингибитора NF-κB — дегидроксиметилэпоксихиномицина (DHMEQ) как потенциального кандидата в качестве терапевтического агента для терапии различных злокачественных новообразований.
"],"dc.abstract.en":["Carcinogenesis research uncovers new pathogenesis links as vulnerable targets of effective antitumour therapies. Among the key mediators of immune response, cell proliferation, cell apoptosis and inflammation is transcription factor NF-κB. Misregulation of an NF-κB-dependent pathway is found in solid and haematopoietic tumour cells. One of the best known NF-κB functions is expression regulation of genes involved in the apoptosis inhibition or activation and survival in both intact and malignant cells. The NF-κB-mediated pathways’ involvement in carcinogenesis, angiogenesis and tumour resistance to chemo- and radiotherapies makes this factor a promising target for drug anti-cancer interventions. This review summarises evidence on the antitumour and anti-inflammatory activity of a high-potent and specific low molecular-weight NF-κB inhibitor, dehydroxymethylhepoxyquinomycin (DHMEQ), as a candidate therapeutic agent in treatment for variant malignancies.
"],"subject":["dehydroxymethylepoxyquinomycin","DHMEQ","antitumour activity","NF-kappa B","carcinogenesis","ovarian cancer","breast cancer","prostate cancer","дегидроксиметилэпоксихиномицин","DHMEQ","противоопухолевая активность","NF-каппа B","канцерогенез","рак яичников","рак молочной железы","рак предстательной железы"],"subject_keyword":["dehydroxymethylepoxyquinomycin","dehydroxymethylepoxyquinomycin","DHMEQ","DHMEQ","antitumour activity","antitumour activity","NF-kappa B","NF-kappa B","carcinogenesis","carcinogenesis","ovarian cancer","ovarian cancer","breast cancer","breast cancer","prostate cancer","prostate cancer","дегидроксиметилэпоксихиномицин","дегидроксиметилэпоксихиномицин","DHMEQ","DHMEQ","противоопухолевая активность","противоопухолевая активность","NF-каппа B","NF-каппа B","канцерогенез","канцерогенез","рак яичников","рак яичников","рак молочной железы","рак молочной железы","рак предстательной железы","рак предстательной железы"],"subject_ac":["dehydroxymethylepoxyquinomycin\n|||\ndehydroxymethylepoxyquinomycin","dhmeq\n|||\nDHMEQ","antitumour activity\n|||\nantitumour activity","nf-kappa b\n|||\nNF-kappa B","carcinogenesis\n|||\ncarcinogenesis","ovarian cancer\n|||\novarian cancer","breast cancer\n|||\nbreast cancer","prostate cancer\n|||\nprostate cancer","дегидроксиметилэпоксихиномицин\n|||\nдегидроксиметилэпоксихиномицин","dhmeq\n|||\nDHMEQ","противоопухолевая активность\n|||\nпротивоопухолевая активность","nf-каппа b\n|||\nNF-каппа B","канцерогенез\n|||\nканцерогенез","рак яичников\n|||\nрак яичников","рак молочной железы\n|||\nрак молочной железы","рак предстательной железы\n|||\nрак предстательной железы"],"subject_tax_0_filter":["dehydroxymethylepoxyquinomycin\n|||\ndehydroxymethylepoxyquinomycin","dhmeq\n|||\nDHMEQ","antitumour activity\n|||\nantitumour activity","nf-kappa b\n|||\nNF-kappa B","carcinogenesis\n|||\ncarcinogenesis","ovarian cancer\n|||\novarian cancer","breast cancer\n|||\nbreast cancer","prostate cancer\n|||\nprostate cancer","дегидроксиметилэпоксихиномицин\n|||\nдегидроксиметилэпоксихиномицин","dhmeq\n|||\nDHMEQ","противоопухолевая активность\n|||\nпротивоопухолевая активность","nf-каппа b\n|||\nNF-каппа B","канцерогенез\n|||\nканцерогенез","рак яичников\n|||\nрак яичников","рак молочной железы\n|||\nрак молочной железы","рак предстательной железы\n|||\nрак предстательной железы"],"subject_filter":["dehydroxymethylepoxyquinomycin\n|||\ndehydroxymethylepoxyquinomycin","dhmeq\n|||\nDHMEQ","antitumour activity\n|||\nantitumour activity","nf-kappa b\n|||\nNF-kappa B","carcinogenesis\n|||\ncarcinogenesis","ovarian cancer\n|||\novarian cancer","breast cancer\n|||\nbreast cancer","prostate cancer\n|||\nprostate cancer","дегидроксиметилэпоксихиномицин\n|||\nдегидроксиметилэпоксихиномицин","dhmeq\n|||\nDHMEQ","противоопухолевая активность\n|||\nпротивоопухолевая активность","nf-каппа b\n|||\nNF-каппа B","канцерогенез\n|||\nканцерогенез","рак яичников\n|||\nрак яичников","рак молочной железы\n|||\nрак молочной железы","рак предстательной железы\n|||\nрак предстательной железы"],"dc.subject_mlt":["dehydroxymethylepoxyquinomycin","DHMEQ","antitumour activity","NF-kappa B","carcinogenesis","ovarian cancer","breast cancer","prostate cancer","дегидроксиметилэпоксихиномицин","DHMEQ","противоопухолевая активность","NF-каппа B","канцерогенез","рак яичников","рак молочной железы","рак предстательной железы"],"dc.subject":["dehydroxymethylepoxyquinomycin","DHMEQ","antitumour activity","NF-kappa B","carcinogenesis","ovarian cancer","breast cancer","prostate cancer","дегидроксиметилэпоксихиномицин","DHMEQ","противоопухолевая активность","NF-каппа B","канцерогенез","рак яичников","рак молочной железы","рак предстательной железы"],"dc.subject.en":["dehydroxymethylepoxyquinomycin","DHMEQ","antitumour activity","NF-kappa B","carcinogenesis","ovarian cancer","breast cancer","prostate cancer"],"title":["Antitumour Activity of Dehydroxymethylepoxyquinomycin (DHMEQ): a Literature Review","Противоопухолевая активность дегидроксиметилэпоксихиномицина (DHMEQ) (обзор литературы)"],"title_keyword":["Antitumour Activity of Dehydroxymethylepoxyquinomycin (DHMEQ): a Literature Review","Противоопухолевая активность дегидроксиметилэпоксихиномицина (DHMEQ) (обзор литературы)"],"title_ac":["antitumour activity of dehydroxymethylepoxyquinomycin (dhmeq): a literature review\n|||\nAntitumour Activity of Dehydroxymethylepoxyquinomycin (DHMEQ): a Literature Review","противоопухолевая активность дегидроксиметилэпоксихиномицина (dhmeq) (обзор литературы)\n|||\nПротивоопухолевая активность дегидроксиметилэпоксихиномицина (DHMEQ) (обзор литературы)"],"dc.title_sort":"Antitumour Activity of Dehydroxymethylepoxyquinomycin (DHMEQ): a Literature Review","dc.title_hl":["Antitumour Activity of Dehydroxymethylepoxyquinomycin (DHMEQ): a Literature Review","Противоопухолевая активность дегидроксиметилэпоксихиномицина (DHMEQ) (обзор литературы)"],"dc.title_mlt":["Antitumour Activity of Dehydroxymethylepoxyquinomycin (DHMEQ): a Literature Review","Противоопухолевая активность дегидроксиметилэпоксихиномицина (DHMEQ) (обзор литературы)"],"dc.title":["Antitumour Activity of Dehydroxymethylepoxyquinomycin (DHMEQ): a Literature Review","Противоопухолевая активность дегидроксиметилэпоксихиномицина (DHMEQ) (обзор литературы)"],"dc.title_stored":["Antitumour Activity of Dehydroxymethylepoxyquinomycin (DHMEQ): a Literature Review\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nen","Противоопухолевая активность дегидроксиметилэпоксихиномицина (DHMEQ) (обзор литературы)\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nru"],"dc.title.en":["Antitumour Activity of Dehydroxymethylepoxyquinomycin (DHMEQ): a Literature Review"],"dc.abstract.ru":["Исследования канцерогенеза приводят к обнаружению новых звеньев патогенеза, воздействие на которые открывает возможности для проведения эффективной противоопухолевой терапии. Одну из ведущих позиций при иммунном ответе, клеточной пролиферации, клеточном апоптозе, а также воспалении занимает транскрипционный фактор NF-κB. Нарушения регуляции NF-κB-зависимого пути обнаружены в клетках как солидных, так и гемопоэтических опухолей. Одним из наиболее изученных механизмов NF-κB является способность этого транскрипционного фактора влиять на экспрессию генов, продукты которых ингибируют или активируют апоптоз и ответственны за клеточное выживание как нормальных, так и злокачественных клеток. Благодаря участию регулируемых NF-κB сигнальных путей в канцерогенезе, ангиогенезе, в том числе и в устойчивости опухолей к химио- и лучевой терапии, становится возможным рассмотрение данного фактора как одной из перспективных мишеней направленного фармакологического воздействия при терапии рака. В данном обзоре представлены обобщенные сведения о противоопухолевой и противовоспалительной активностях высокопотентного и специфичного низкомолекулярного ингибитора NF-κB — дегидроксиметилэпоксихиномицина (DHMEQ) как потенциального кандидата в качестве терапевтического агента для терапии различных злокачественных новообразований.
"],"dc.fullHTML":["Введение
\nБремя онкологических заболеваний продолжает расти во всем мире, приводя к огромным физическим, эмоциональным и финансовым последствиям для отдельных людей, семей и системы здравоохранения в целом. По официальным данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно в мире злокачественные новообразования диагностируются у более чем 14 миллионов человек, большинство которых проживают в странах с низким и средним уровнем дохода. Число смертей, обусловленных злокачественными новообразованиями, в странах с низким и средним уровнем дохода превышает количество случаев смерти от ВИЧ/СПИДа, туберкулеза и малярии вместе взятых. В 2019 г. в Российской Федерации впервые выявлен 640 391 случай злокачественных новообразований. Прирост данного показателя по сравнению с 2018 г. составил 2,5%. На конец 2019 г. в территориальных онкологических учреждениях России состояли на учете 3 928 338 пациентов (2018 г. — 3 762 218) [1]. Несмотря на значительные достижения современной онкологии, проблема эффективной терапии у пациентов со злокачественными новообразованиями (ЗНО) остается актуальной и у нас, и за рубежом. Учеными ведется непрерывный поиск новых терапевтических мишеней, новых химических соединений, существующие же методики и схемы лекарственной терапии перманентно совершенствуются.
\nОдним из перспективных направлений в лечении ЗНО является воздействие на сигнальный путь NF-κB. Транскрипционный фактор NF-κB играет ключевую роль в различных физиологических процессах, таких как иммунный ответ, клеточная пролиферация, клеточный апоптоз и воспаление. Участие сигнальных путей, регулируемых NF-κB, в канцерогенезе, ангиогенезе, в том числе и в устойчивости опухолей к химио- и радиотерапии, делает его одной из перспективных мишеней направленного фармакологического воздействия при терапии рака [2].
\nМолекула DHMEQ
\nСуществует множество соединений, эффективность которых экспериментально доказана. Однако сложность прохождения доклинических и клинических исследований молекул-кандидатов в том, что сигнальный путь NF-κB задействован в большом количестве жизненно важных процессов, протекающих в клетке в норме, поэтому клиническое применение большинства NF-κB ингибиторов до сих пор лимитировано ввиду их мультитаргетности и связанными с этим серьезными побочными эффектами [2][3]. Однако профессором Казуо Умезава (Япония) и соавт. был разработан высокопотентный и специфичный низкомолекулярный ингибитор NF-κB под названием дегидроксиметилэпоксихиномицин (DHMEQ), основанный на структуре эпоксихиномицинов, которые являются антибиотиками со слабой противовоспалительной активностью, полученными из бактерий Amicolatopsis. Он ингибирует активность NF-κB и в то же время не проявляет ярко выраженной токсичности на животных [4, 5].
\nDHMEQ синтезируется в виде рацемической формы из 2,5-диметоксианилина в 5 этапов [5]. Затем, после хирального разделения с использованием липазы [6], получается (-)-DHMEQ, который примерно в 10 раз сильнее ингибирует NF-κB по сравнению с (+)-DHMEQ [6][7]. Первая фармакологическая активность была выявлена в связи с противовоспалительными свойствами его предшественников — DHMEQ снимает воспаление, что было показано на мышиной модели коллаген-индуцированного ревматоидного артрита после внутрибрюшинного введения препарата [8].
\nВ настоящее время (-)-DHMEQ используется в основном в лабораторных экспериментах in vitro, в то время как рацемический DHMEQ — в экспериментах на животных [9]. Как уже было сказано, DHMEQ показал способность ингибировать активность NF-κB, что связано с его способностью препятствовать ядерной транслокации NF-κB, а также с его способностью уменьшать ДНК-связывающую активность этого транскрипционного фактора [10][11]. Это было продемонстрировано на модели TNF-α индуцированной активности NF-κB в клетках линии Jurkat — человеческой Т-клеточной миеломы. Обнаружено, что ингибирование TNF-индуцированной активности NF-κB и ДНК-связывающей активности NF-κB происходит не за счет фосфорилирования и деградации IκB, а за счет ингибирования ядерной транслокации и аккумуляции cубъединицы NF-κB — p65. В то же время обнаружено, что DHMEQ не препятствует ядерной транслокации Smad2 и Т-клеточного антигена и не ингибирует TNF-зависимую активацию JNK, но тем не менее синергично с TNF-α индуцирует апоптоз в клетках линии Jurkat. Позднее физико-химическими методами in vitro было показано, что ингибирование активности NF-κB происходит за счет ковалентного связывания молекулы с p65-субъединицей NF-κB, только если она содержит высококонсервативный домен гомологии с Rel (Rel homology domain) и сигнал ядерной локализации (NLS). С помощью поверхностного плазмонного резонанса показано, что эквимолярное связывание (1:1) DHMEQ и белка полностью ингибирует присоединение этого белка к ДНК [12].
\nПротивоопухолевая активность DHMEQ
\nТеоретические данные об активности сигнального пути NF-κB при развитии солидных опухолей и гемобластозов дали начало многим экспериментальным работам по исследованию противоопухолевой активности DHMEQ [2][13–21]. Обнаружено, что DHMEQ cнижает активность NF-κB в клетках рака мочевого пузыря линии K-19-19 за счет ингибирования транслокации в ядро, дозозависимо супрессирует клеточную выживаемость и продукцию цитокинов [22], уменьшает объем опухолей в мышиных in vivo моделях рака мочевого пузыря, увеличивает апоптоз раковых клеток, уменьшает плотность микрососудов, ангиогенез и уровень BDNF [23]. В клетках почечной карциномы линии KU-19-20, в которых клеточная пролиферация строго ассоциирована с продукцией сурвинина и индуцируется фактором роста IGF-1, DHMEQ и INF-g в комбинации значительно ингибировали рост клеток и экспрессию этого белка [24]. Внутрибрюшинное введение DHMEQ иммунодефицитным мышам с привитым раком щитовидной железы значительно ингибировало рост опухоли, без каких-либо побочных эффектов. Гистологические срезы этих опухолей показали наличие апоптоза опухолевых клеток в экспериментальных группах [25]. Также in vivo показано, что внутрибрюшинное введение ингибирует рост рака щитовидной железы с BRAF-мутацией, который имеет высокую вероятность метастазирования [26]. DHMEQ успешно проявил себя в in vivo экспериментах на мышах в отношении рака поджелудочной железы в монорежиме [27] и в комбинации с гемцитабином проявил синергический противоопухолевый эффект, уменьшая количество вновь образованных сосудов, процессы метастазирования, экспрессию металлопротеиназы MMP-9 и IL-8 [28].
\nТ-клеточная лимфома взрослых, вызванная Т-лимфотропным вирусом человека первого типа (HTLV-1), практически полностью резистентна к химиотерапии. Конститутивная активация NF-κB при данном заболевании происходит через вирусный Tax-белок, несмотря на то что данный белок не экспрессируется опухолевыми клетками. DHMEQ проявляет противоопухолевый эффект у мышей в отношении Т-клеточной лимфомы независимо от экспрессии Tax-белка [28–30]. DHMEQ также показал эффективность в экспериментах против множественной миеломы мышей [31], лимфомы Ходжкина [32], лимфобластоидных клеток, индуцированных вирусной инфекцией Эпштейна — Барр [33].
\nDHMEQ и рак яичников
\nРак яичников (РЯ) характеризуется высоким потенциалом к метастазированию. Для определения способности DHMEQ останавливать процесс инвазии опухолевых клеток при РЯ использовались две клеточные линии: RMG1, в клетках которой происходит конститутивная экспрессия NF-κB, и ES-2, где активацию NF-κB индуцировали с помощью TNF-α [34]. Клетки данных линий тестировались методом детекции процесса инвазии в камере Бойдена, покрытых матригелем. Оказалось, что клетки линии RMG1 обладают высокой способностью к инвазии, и DHMEQ ингибирует инвазию в той же концентрации, в какой он ингибирует активность NF-κB этих клеток, не проявляя токсических эффектов. Далее было изучено действие DHMEQ на способность модулировать экспрессию хемокина CXCL12 и его рецептора CXCR4 [35]. Система CXCL12/CXCR4 считается важным фактором в формировании вторичных опухолевых очагов. Хемокин CXCL12 способен привлекать раковые клетки, обладающие рецептором CXCR4 на поверхности мембраны, тем самым стимулируя их миграцию и дальнейшие процессы метастазирования. Совместное администрирование RMG1 клеток с DHMEQ приводило к уменьшению экспрессии CXCL12 и его рецептора в дозозависимой манере, что опосредованно может говорить о возможной регуляторной функции NF-κB сигналинга в процессах метастазирования при РЯ. В подтверждение этого предположения была сделана серия экспериментов с помощью антисенс-РНК — CXCR4-siRNA, где наблюдался сравнительно идентичный эффект «нокдауна» гена CXCR4, который проявлялся в снижении секреции нескольких белков, таких как ММР-9 и uPA, связанных с инвазией [34].
\nDHMEQ и рак молочной железы
\nИсследования противоопухолевой активности DHMEQ в отношении рака молочной железы проводились с использованием клеточных линий человеческого рака молочной железы MDA-MB-231 и MCF-7 [36]. Клетки выбранных линий инъецировали иммунодефицитным мышам. Внутрибрюшинное введение DHMEQ способствовало ингибированию роста опухолей без проявления каких-либо токсичных эффектов. В экспериментах с гормонорезистентной линией MDA-MB-231, отличающейся конститутивной активностью NF-κB, DHMEQ полностью ингибировал активность данного транскрипционного фактора. DHMEQ ингибировал TNF-α-индуцированную активность NF-κB в клетках гормоночувствительной линии MCF-7. Процесс ингибирования был связан не с классической деградацией IκB, а с блокированием ядерной транслокации обоих путей p65/p50 и RelB/p52. Также DHMEQ ингибировал секрецию константно-экспрессирующихся в клетках этой линии цитокинов IL-6 и IL-8. Иммуногистохимическими методами на срезах гормоночувстительной опухоли (MCF-7) обнаружено ингибирование процессов ангиогенеза в экспериментальных группах, а также наличие апоптоза раковых клеток [36].
\nНа клетках линии T47D человеческого рака молочной железы показано влияние DHMEQ на экспрессию галектин-3-связывающего белка (G3BP), который представляет собой секреторный гликопротеин 90K, первоначально идентифицированный как антиген, ассоциированный с опухолью при РМЖ. G3BP высокогликозилирован и взаимодействует с компонентами внеклеточного матрикса, такими как фибронектин и бета-1-интегрин, но не с коллагеном I [37], вследствие чего возникло предположение, что G3BP, взаимодействуя с бета-1-интегрином и фибронектином, является посредником клеточной фибронектин-адгезии. DHMEQ ингибирует как TNF-альфа-индуцированную экспрессию G3BP, так и клеточную адгезию в линии T47D человеческих клеток рака молочной железы. Было обнаружено, что снижение G3BP подавляло адгезию, а его избыточная экспрессия адгезию увеличивала. Также было продемонстрировано, что повышенная адгезия с фибронектином происходит в NF-κB-зависимой манере и усиливает активность метастатических раковых клеток [37].
\nМногочисленные данные подтверждают, что рак-инициирующие клетки или раковые стволовые клетки, составляющие лишь малую часть гетерогенной популяции опухолевых клеток, имеют более выраженную способность к формированию опухоли, чем другие раковые клетки, а также, подобно обычным стволовым клеткам, обладают способностью к самообновлению и возможностью продуцировать дифференцированную дочернюю клетку с высокой пролиферативной активностью [19][38–42]. Значительную роль в этом процессе играет транскрипционный фактор NF-κB [19][42][43]. В паттерне клеток РМЖ популяция, обладающая поверхностными маркерами CD−/low и CD44+, как оказалось, содержит большее количество рак-инициирующих клеток по сравнению с популяцией CD24high/CD44high [44]. Экспрессионные профили показали, что в клетках данной популяции регуляция активации происходит по TGF-β-зависимым сигнальным путям [45]. Системные методы анализа профилей генной экспрессии позволили выявить новые сигнальные пути, потенциально активированные в рак-инициирующих клетках [46]. Обнаружена ранее неизвестная активность NF-κB-пути и новые возможные мишени для фармакологического воздействия. Экспериментальные доказательства данного заключения были основаны на изучении активности p65 субъединицы NF-κB в малой популяции CD24−/low/CD44+, изолированной с помощью сортинга из клеточных линий рака молочной железы HCC1945 и MCF7 [46]. Клетки популяции CD24−/low/CD44+, обладающие высоким уровнем активации NF-κB, в дальнейших экспериментах были трансплантированы мышам линии NOD/SCID для оценки их канцерогенного эффекта и оценки противоопухолевого эффекта DHMEQ с помощью люциферазно-репортерной системы. Опухоли, образованные популяцией CD24−/low/CD44+, были значительно большего размера, чем образованные контрольной популяцией CD24+/CD44+. DHMEQ, введенный внутрибрюшинно на второй день после трансплантации клеток, значительно ингибировал рост опухолей, подтверждая роль NF-κB в процессе образования опухоли рак-инициирующими клетками [47].
\nDHMEQ и рак предстательной железы
\nИзучение различных форм рака предстательной железы (РПЖ) позволило выявить, что гормонорезистентные клетки РПЖ человека обладают повышенной экспрессией таких цитокинов, как IL-1a, IL-2 и IL-6, которые играют существенную роль в развитии и росте опухоли [48]. В частности, клетки линий JCA-1 и PC-3 гормонорезистентного РПЖ человека секретируют большое количество IL-6, экспрессия которого регулируется экзогенным TNF-α [49]. Одним из сигнальных путей, играющих критическую роль в регуляции цитокин-индуцированной экспрессии генов, является NF-κB-путь [50]. Как уже говорилось выше, клетки гормонорезистентных форм РПЖ обладают конститутивной экспрессией NF-κB, вследствие чего TNF-α не обладает цитотоксическим эффектом на клетки данных линий. Эти данные подтверждают гипотезу об участии NF-κB-сигнального пути в развитии резистентности к химиотерапии при лечении гормонорезистентных форм РПЖ, что было подтверждено в серии экспериментов in vitro. DHMEQ дозозависимо ингибировал рост гормонорезистентных клеток линий DU145, JCA-1 и PC-3, увеличивал их апоптотический индекс, не проявляя при этом токсических эффектов. C помощью люциферазно-репортерной системы было продемонстрировано ингибирование активации NF-κB в клетках этих линий. В то же время действие препарата на гормоночувствительные клетки линии LNCaP не показало значительного уменьшения в росте клеток, что подтверждает более эффективное использование DHMEQ при действии на гормонорезистентные формы РПЖ, где присутствует конститутивная активация транскрипционного фактора NF-κB. Также на клеточной линии JCA-1 было показано, что ингибирование происходит не за счет модулирования ингибиторного белка — IκBa, а за счет подавления ДНК-связывающей активности NF-κB. В исследованиях на животных моделях использовались бестимусные мыши, инъецированные клетками человеческого гормонорезистентного РПЖ JCA-1. Внутрибрюшинное введение DHMEQ приводило к значительному уменьшению объема опухолей уже на 21-й день после первого введения, при этом не влияя на вес животных в сравнении с контролем [50].
\nИсследование сывороточного уровня IL-6 у 98 пациентов с гормонорезистентным РПЖ показало строгую корреляцию между продукцией этого цитокина и синдромом кахексии [44]. Было установлено, что DHMEQ значительно снижает секрецию IL-6 у иммунодефицитных мышей в эксперименте с клетками РПЖ человека линии JCA-1. Внутрибрюшинное введение DHMEQ также способствовало снижению скорости потери массы тела, улучшению показателей гематокрита, сывороточных триглицеридов и альбумина в сравнении с контрольными группами [32].
\nDHMEQ и метастазирование
\nDHMEQ может оказывать положительный терапевтический эффект в отношении метастазов у животных как в монорежиме, так и в комбинации с известными противораковыми средствами [46]. Например, известно, что активация NF-κB вовлечена в процесс метастазирования при раке поджелудочной железы [23]. В эксперименте бестимусные мыши с ксенотрансплантатом клеточной линии AsPC-1 (аденокарцинома поджелудочной железы человека), введенным в воротную вену, подверглись терапии DHMEQ и гемцитабином (GEM), по отдельности и в комбинации. Комбинированная терапия GEM+DHMEQ показала более выраженное противоопухолевое действие, чем использование этих препаратов в монорежимах. Индукция апоптоза в метастатических очагах была выраженнее в группе DHMEQ+GEM. Кроме того, комбинированная терапия значительно снизила и отрегулировала уровень экспрессии матриксных металлопротеиназ (ММР)-9 мРНК в AsPC-1-клетках. Количественная ПЦР с обратной транскрипцией показала, что DHMEQ в монорежиме заметно подавлял экспрессию IL-8 и (ММР)-9, в то время как гемцитабин вызывал умеренное снижение экспрессии фактора роста эндотелия сосудов в метастатических очагах. Эти результаты показывают, что DHMEQ может оказывать противоопухолевое действие как ингибируя ангиогенез и инвазию клеток опухоли, так и путем индукции апоптоза. Комбинированная терапия DHMEQ+GEM также показала потенциальную эффективность [24].
\nЗаключение
\nИсследования канцерогенеза приводят к обнаружению новых звеньев патогенеза, воздействие на которые открывает возможности для проведения эффективной терапии. DHMEQ как ингибитор NF-κB демонстрирует высокую противовоспалительную и противоопухолевую активности во множестве экспериментов как in vitro, так и in vivo. По сравнению с классическими ингибиторами NF-κB DHMEQ имеет ряд преимуществ. Это первый ингибитор NF-κB, который ковалентно связывается со специфическим цистеиновым остатком Сys38 канонических и неканонических компонентов активации NF-κB. DHMEQ эффективно ингибирует данный сигнальный путь, присоединяясь сразу к нескольким Rel-белкам, быстро проникает в клетку и долговременно блокирует NF-κB без каких-либо побочных эффектов. Таким образом, по своим совокупным характеристикам DHMEQ является перспективной молекулой для разработки на ее основе новых эффективных противоопухолевых лекарственных средств.
"],"dc.fullHTML.ru":["Введение
\nБремя онкологических заболеваний продолжает расти во всем мире, приводя к огромным физическим, эмоциональным и финансовым последствиям для отдельных людей, семей и системы здравоохранения в целом. По официальным данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно в мире злокачественные новообразования диагностируются у более чем 14 миллионов человек, большинство которых проживают в странах с низким и средним уровнем дохода. Число смертей, обусловленных злокачественными новообразованиями, в странах с низким и средним уровнем дохода превышает количество случаев смерти от ВИЧ/СПИДа, туберкулеза и малярии вместе взятых. В 2019 г. в Российской Федерации впервые выявлен 640 391 случай злокачественных новообразований. Прирост данного показателя по сравнению с 2018 г. составил 2,5%. На конец 2019 г. в территориальных онкологических учреждениях России состояли на учете 3 928 338 пациентов (2018 г. — 3 762 218) [1]. Несмотря на значительные достижения современной онкологии, проблема эффективной терапии у пациентов со злокачественными новообразованиями (ЗНО) остается актуальной и у нас, и за рубежом. Учеными ведется непрерывный поиск новых терапевтических мишеней, новых химических соединений, существующие же методики и схемы лекарственной терапии перманентно совершенствуются.
\nОдним из перспективных направлений в лечении ЗНО является воздействие на сигнальный путь NF-κB. Транскрипционный фактор NF-κB играет ключевую роль в различных физиологических процессах, таких как иммунный ответ, клеточная пролиферация, клеточный апоптоз и воспаление. Участие сигнальных путей, регулируемых NF-κB, в канцерогенезе, ангиогенезе, в том числе и в устойчивости опухолей к химио- и радиотерапии, делает его одной из перспективных мишеней направленного фармакологического воздействия при терапии рака [2].
\nМолекула DHMEQ
\nСуществует множество соединений, эффективность которых экспериментально доказана. Однако сложность прохождения доклинических и клинических исследований молекул-кандидатов в том, что сигнальный путь NF-κB задействован в большом количестве жизненно важных процессов, протекающих в клетке в норме, поэтому клиническое применение большинства NF-κB ингибиторов до сих пор лимитировано ввиду их мультитаргетности и связанными с этим серьезными побочными эффектами [2][3]. Однако профессором Казуо Умезава (Япония) и соавт. был разработан высокопотентный и специфичный низкомолекулярный ингибитор NF-κB под названием дегидроксиметилэпоксихиномицин (DHMEQ), основанный на структуре эпоксихиномицинов, которые являются антибиотиками со слабой противовоспалительной активностью, полученными из бактерий Amicolatopsis. Он ингибирует активность NF-κB и в то же время не проявляет ярко выраженной токсичности на животных [4, 5].
\nDHMEQ синтезируется в виде рацемической формы из 2,5-диметоксианилина в 5 этапов [5]. Затем, после хирального разделения с использованием липазы [6], получается (-)-DHMEQ, который примерно в 10 раз сильнее ингибирует NF-κB по сравнению с (+)-DHMEQ [6][7]. Первая фармакологическая активность была выявлена в связи с противовоспалительными свойствами его предшественников — DHMEQ снимает воспаление, что было показано на мышиной модели коллаген-индуцированного ревматоидного артрита после внутрибрюшинного введения препарата [8].
\nВ настоящее время (-)-DHMEQ используется в основном в лабораторных экспериментах in vitro, в то время как рацемический DHMEQ — в экспериментах на животных [9]. Как уже было сказано, DHMEQ показал способность ингибировать активность NF-κB, что связано с его способностью препятствовать ядерной транслокации NF-κB, а также с его способностью уменьшать ДНК-связывающую активность этого транскрипционного фактора [10][11]. Это было продемонстрировано на модели TNF-α индуцированной активности NF-κB в клетках линии Jurkat — человеческой Т-клеточной миеломы. Обнаружено, что ингибирование TNF-индуцированной активности NF-κB и ДНК-связывающей активности NF-κB происходит не за счет фосфорилирования и деградации IκB, а за счет ингибирования ядерной транслокации и аккумуляции cубъединицы NF-κB — p65. В то же время обнаружено, что DHMEQ не препятствует ядерной транслокации Smad2 и Т-клеточного антигена и не ингибирует TNF-зависимую активацию JNK, но тем не менее синергично с TNF-α индуцирует апоптоз в клетках линии Jurkat. Позднее физико-химическими методами in vitro было показано, что ингибирование активности NF-κB происходит за счет ковалентного связывания молекулы с p65-субъединицей NF-κB, только если она содержит высококонсервативный домен гомологии с Rel (Rel homology domain) и сигнал ядерной локализации (NLS). С помощью поверхностного плазмонного резонанса показано, что эквимолярное связывание (1:1) DHMEQ и белка полностью ингибирует присоединение этого белка к ДНК [12].
\nПротивоопухолевая активность DHMEQ
\nТеоретические данные об активности сигнального пути NF-κB при развитии солидных опухолей и гемобластозов дали начало многим экспериментальным работам по исследованию противоопухолевой активности DHMEQ [2][13–21]. Обнаружено, что DHMEQ cнижает активность NF-κB в клетках рака мочевого пузыря линии K-19-19 за счет ингибирования транслокации в ядро, дозозависимо супрессирует клеточную выживаемость и продукцию цитокинов [22], уменьшает объем опухолей в мышиных in vivo моделях рака мочевого пузыря, увеличивает апоптоз раковых клеток, уменьшает плотность микрососудов, ангиогенез и уровень BDNF [23]. В клетках почечной карциномы линии KU-19-20, в которых клеточная пролиферация строго ассоциирована с продукцией сурвинина и индуцируется фактором роста IGF-1, DHMEQ и INF-g в комбинации значительно ингибировали рост клеток и экспрессию этого белка [24]. Внутрибрюшинное введение DHMEQ иммунодефицитным мышам с привитым раком щитовидной железы значительно ингибировало рост опухоли, без каких-либо побочных эффектов. Гистологические срезы этих опухолей показали наличие апоптоза опухолевых клеток в экспериментальных группах [25]. Также in vivo показано, что внутрибрюшинное введение ингибирует рост рака щитовидной железы с BRAF-мутацией, который имеет высокую вероятность метастазирования [26]. DHMEQ успешно проявил себя в in vivo экспериментах на мышах в отношении рака поджелудочной железы в монорежиме [27] и в комбинации с гемцитабином проявил синергический противоопухолевый эффект, уменьшая количество вновь образованных сосудов, процессы метастазирования, экспрессию металлопротеиназы MMP-9 и IL-8 [28].
\nТ-клеточная лимфома взрослых, вызванная Т-лимфотропным вирусом человека первого типа (HTLV-1), практически полностью резистентна к химиотерапии. Конститутивная активация NF-κB при данном заболевании происходит через вирусный Tax-белок, несмотря на то что данный белок не экспрессируется опухолевыми клетками. DHMEQ проявляет противоопухолевый эффект у мышей в отношении Т-клеточной лимфомы независимо от экспрессии Tax-белка [28–30]. DHMEQ также показал эффективность в экспериментах против множественной миеломы мышей [31], лимфомы Ходжкина [32], лимфобластоидных клеток, индуцированных вирусной инфекцией Эпштейна — Барр [33].
\nDHMEQ и рак яичников
\nРак яичников (РЯ) характеризуется высоким потенциалом к метастазированию. Для определения способности DHMEQ останавливать процесс инвазии опухолевых клеток при РЯ использовались две клеточные линии: RMG1, в клетках которой происходит конститутивная экспрессия NF-κB, и ES-2, где активацию NF-κB индуцировали с помощью TNF-α [34]. Клетки данных линий тестировались методом детекции процесса инвазии в камере Бойдена, покрытых матригелем. Оказалось, что клетки линии RMG1 обладают высокой способностью к инвазии, и DHMEQ ингибирует инвазию в той же концентрации, в какой он ингибирует активность NF-κB этих клеток, не проявляя токсических эффектов. Далее было изучено действие DHMEQ на способность модулировать экспрессию хемокина CXCL12 и его рецептора CXCR4 [35]. Система CXCL12/CXCR4 считается важным фактором в формировании вторичных опухолевых очагов. Хемокин CXCL12 способен привлекать раковые клетки, обладающие рецептором CXCR4 на поверхности мембраны, тем самым стимулируя их миграцию и дальнейшие процессы метастазирования. Совместное администрирование RMG1 клеток с DHMEQ приводило к уменьшению экспрессии CXCL12 и его рецептора в дозозависимой манере, что опосредованно может говорить о возможной регуляторной функции NF-κB сигналинга в процессах метастазирования при РЯ. В подтверждение этого предположения была сделана серия экспериментов с помощью антисенс-РНК — CXCR4-siRNA, где наблюдался сравнительно идентичный эффект «нокдауна» гена CXCR4, который проявлялся в снижении секреции нескольких белков, таких как ММР-9 и uPA, связанных с инвазией [34].
\nDHMEQ и рак молочной железы
\nИсследования противоопухолевой активности DHMEQ в отношении рака молочной железы проводились с использованием клеточных линий человеческого рака молочной железы MDA-MB-231 и MCF-7 [36]. Клетки выбранных линий инъецировали иммунодефицитным мышам. Внутрибрюшинное введение DHMEQ способствовало ингибированию роста опухолей без проявления каких-либо токсичных эффектов. В экспериментах с гормонорезистентной линией MDA-MB-231, отличающейся конститутивной активностью NF-κB, DHMEQ полностью ингибировал активность данного транскрипционного фактора. DHMEQ ингибировал TNF-α-индуцированную активность NF-κB в клетках гормоночувствительной линии MCF-7. Процесс ингибирования был связан не с классической деградацией IκB, а с блокированием ядерной транслокации обоих путей p65/p50 и RelB/p52. Также DHMEQ ингибировал секрецию константно-экспрессирующихся в клетках этой линии цитокинов IL-6 и IL-8. Иммуногистохимическими методами на срезах гормоночувстительной опухоли (MCF-7) обнаружено ингибирование процессов ангиогенеза в экспериментальных группах, а также наличие апоптоза раковых клеток [36].
\nНа клетках линии T47D человеческого рака молочной железы показано влияние DHMEQ на экспрессию галектин-3-связывающего белка (G3BP), который представляет собой секреторный гликопротеин 90K, первоначально идентифицированный как антиген, ассоциированный с опухолью при РМЖ. G3BP высокогликозилирован и взаимодействует с компонентами внеклеточного матрикса, такими как фибронектин и бета-1-интегрин, но не с коллагеном I [37], вследствие чего возникло предположение, что G3BP, взаимодействуя с бета-1-интегрином и фибронектином, является посредником клеточной фибронектин-адгезии. DHMEQ ингибирует как TNF-альфа-индуцированную экспрессию G3BP, так и клеточную адгезию в линии T47D человеческих клеток рака молочной железы. Было обнаружено, что снижение G3BP подавляло адгезию, а его избыточная экспрессия адгезию увеличивала. Также было продемонстрировано, что повышенная адгезия с фибронектином происходит в NF-κB-зависимой манере и усиливает активность метастатических раковых клеток [37].
\nМногочисленные данные подтверждают, что рак-инициирующие клетки или раковые стволовые клетки, составляющие лишь малую часть гетерогенной популяции опухолевых клеток, имеют более выраженную способность к формированию опухоли, чем другие раковые клетки, а также, подобно обычным стволовым клеткам, обладают способностью к самообновлению и возможностью продуцировать дифференцированную дочернюю клетку с высокой пролиферативной активностью [19][38–42]. Значительную роль в этом процессе играет транскрипционный фактор NF-κB [19][42][43]. В паттерне клеток РМЖ популяция, обладающая поверхностными маркерами CD−/low и CD44+, как оказалось, содержит большее количество рак-инициирующих клеток по сравнению с популяцией CD24high/CD44high [44]. Экспрессионные профили показали, что в клетках данной популяции регуляция активации происходит по TGF-β-зависимым сигнальным путям [45]. Системные методы анализа профилей генной экспрессии позволили выявить новые сигнальные пути, потенциально активированные в рак-инициирующих клетках [46]. Обнаружена ранее неизвестная активность NF-κB-пути и новые возможные мишени для фармакологического воздействия. Экспериментальные доказательства данного заключения были основаны на изучении активности p65 субъединицы NF-κB в малой популяции CD24−/low/CD44+, изолированной с помощью сортинга из клеточных линий рака молочной железы HCC1945 и MCF7 [46]. Клетки популяции CD24−/low/CD44+, обладающие высоким уровнем активации NF-κB, в дальнейших экспериментах были трансплантированы мышам линии NOD/SCID для оценки их канцерогенного эффекта и оценки противоопухолевого эффекта DHMEQ с помощью люциферазно-репортерной системы. Опухоли, образованные популяцией CD24−/low/CD44+, были значительно большего размера, чем образованные контрольной популяцией CD24+/CD44+. DHMEQ, введенный внутрибрюшинно на второй день после трансплантации клеток, значительно ингибировал рост опухолей, подтверждая роль NF-κB в процессе образования опухоли рак-инициирующими клетками [47].
\nDHMEQ и рак предстательной железы
\nИзучение различных форм рака предстательной железы (РПЖ) позволило выявить, что гормонорезистентные клетки РПЖ человека обладают повышенной экспрессией таких цитокинов, как IL-1a, IL-2 и IL-6, которые играют существенную роль в развитии и росте опухоли [48]. В частности, клетки линий JCA-1 и PC-3 гормонорезистентного РПЖ человека секретируют большое количество IL-6, экспрессия которого регулируется экзогенным TNF-α [49]. Одним из сигнальных путей, играющих критическую роль в регуляции цитокин-индуцированной экспрессии генов, является NF-κB-путь [50]. Как уже говорилось выше, клетки гормонорезистентных форм РПЖ обладают конститутивной экспрессией NF-κB, вследствие чего TNF-α не обладает цитотоксическим эффектом на клетки данных линий. Эти данные подтверждают гипотезу об участии NF-κB-сигнального пути в развитии резистентности к химиотерапии при лечении гормонорезистентных форм РПЖ, что было подтверждено в серии экспериментов in vitro. DHMEQ дозозависимо ингибировал рост гормонорезистентных клеток линий DU145, JCA-1 и PC-3, увеличивал их апоптотический индекс, не проявляя при этом токсических эффектов. C помощью люциферазно-репортерной системы было продемонстрировано ингибирование активации NF-κB в клетках этих линий. В то же время действие препарата на гормоночувствительные клетки линии LNCaP не показало значительного уменьшения в росте клеток, что подтверждает более эффективное использование DHMEQ при действии на гормонорезистентные формы РПЖ, где присутствует конститутивная активация транскрипционного фактора NF-κB. Также на клеточной линии JCA-1 было показано, что ингибирование происходит не за счет модулирования ингибиторного белка — IκBa, а за счет подавления ДНК-связывающей активности NF-κB. В исследованиях на животных моделях использовались бестимусные мыши, инъецированные клетками человеческого гормонорезистентного РПЖ JCA-1. Внутрибрюшинное введение DHMEQ приводило к значительному уменьшению объема опухолей уже на 21-й день после первого введения, при этом не влияя на вес животных в сравнении с контролем [50].
\nИсследование сывороточного уровня IL-6 у 98 пациентов с гормонорезистентным РПЖ показало строгую корреляцию между продукцией этого цитокина и синдромом кахексии [44]. Было установлено, что DHMEQ значительно снижает секрецию IL-6 у иммунодефицитных мышей в эксперименте с клетками РПЖ человека линии JCA-1. Внутрибрюшинное введение DHMEQ также способствовало снижению скорости потери массы тела, улучшению показателей гематокрита, сывороточных триглицеридов и альбумина в сравнении с контрольными группами [32].
\nDHMEQ и метастазирование
\nDHMEQ может оказывать положительный терапевтический эффект в отношении метастазов у животных как в монорежиме, так и в комбинации с известными противораковыми средствами [46]. Например, известно, что активация NF-κB вовлечена в процесс метастазирования при раке поджелудочной железы [23]. В эксперименте бестимусные мыши с ксенотрансплантатом клеточной линии AsPC-1 (аденокарцинома поджелудочной железы человека), введенным в воротную вену, подверглись терапии DHMEQ и гемцитабином (GEM), по отдельности и в комбинации. Комбинированная терапия GEM+DHMEQ показала более выраженное противоопухолевое действие, чем использование этих препаратов в монорежимах. Индукция апоптоза в метастатических очагах была выраженнее в группе DHMEQ+GEM. Кроме того, комбинированная терапия значительно снизила и отрегулировала уровень экспрессии матриксных металлопротеиназ (ММР)-9 мРНК в AsPC-1-клетках. Количественная ПЦР с обратной транскрипцией показала, что DHMEQ в монорежиме заметно подавлял экспрессию IL-8 и (ММР)-9, в то время как гемцитабин вызывал умеренное снижение экспрессии фактора роста эндотелия сосудов в метастатических очагах. Эти результаты показывают, что DHMEQ может оказывать противоопухолевое действие как ингибируя ангиогенез и инвазию клеток опухоли, так и путем индукции апоптоза. Комбинированная терапия DHMEQ+GEM также показала потенциальную эффективность [24].
\nЗаключение
\nИсследования канцерогенеза приводят к обнаружению новых звеньев патогенеза, воздействие на которые открывает возможности для проведения эффективной терапии. DHMEQ как ингибитор NF-κB демонстрирует высокую противовоспалительную и противоопухолевую активности во множестве экспериментов как in vitro, так и in vivo. По сравнению с классическими ингибиторами NF-κB DHMEQ имеет ряд преимуществ. Это первый ингибитор NF-κB, который ковалентно связывается со специфическим цистеиновым остатком Сys38 канонических и неканонических компонентов активации NF-κB. DHMEQ эффективно ингибирует данный сигнальный путь, присоединяясь сразу к нескольким Rel-белкам, быстро проникает в клетку и долговременно блокирует NF-κB без каких-либо побочных эффектов. Таким образом, по своим совокупным характеристикам DHMEQ является перспективной молекулой для разработки на ее основе новых эффективных противоопухолевых лекарственных средств.
"],"dc.fullRISC":["Введение\n\nБремя онкологических заболеваний продолжает расти во всем мире, приводя к огромным физическим, эмоциональным и финансовым последствиям для отдельных людей, семей и системы здравоохранения в целом. По официальным данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно в мире злокачественные новообразования диагностируются у более чем 14 миллионов человек, большинство которых проживают в странах с низким и средним уровнем дохода. Число смертей, обусловленных злокачественными новообразованиями, в странах с низким и средним уровнем дохода превышает количество случаев смерти от ВИЧ/СПИДа, туберкулеза и малярии вместе взятых. В 2019 г. в Российской Федерации впервые выявлен 640 391 случай злокачественных новообразований. Прирост данного показателя по сравнению с 2018 г. составил 2,5%. На конец 2019 г. в территориальных онкологических учреждениях России состояли на учете 3 928 338 пациентов (2018 г. — 3 762 218) [1]. Несмотря на значительные достижения современной онкологии, проблема эффективной терапии у пациентов со злокачественными новообразованиями (ЗНО) остается актуальной и у нас, и за рубежом. Учеными ведется непрерывный поиск новых терапевтических мишеней, новых химических соединений, существующие же методики и схемы лекарственной терапии перманентно совершенствуются.\n\nОдним из перспективных направлений в лечении ЗНО является воздействие на сигнальный путь NF-κB. Транскрипционный фактор NF-κB играет ключевую роль в различных физиологических процессах, таких как иммунный ответ, клеточная пролиферация, клеточный апоптоз и воспаление. Участие сигнальных путей, регулируемых NF-κB, в канцерогенезе, ангиогенезе, в том числе и в устойчивости опухолей к химио- и радиотерапии, делает его одной из перспективных мишеней направленного фармакологического воздействия при терапии рака [2].\n\nМолекула DHMEQ\n\nСуществует множество соединений, эффективность которых экспериментально доказана. Однако сложность прохождения доклинических и клинических исследований молекул-кандидатов в том, что сигнальный путь NF-κB задействован в большом количестве жизненно важных процессов, протекающих в клетке в норме, поэтому клиническое применение большинства NF-κB ингибиторов до сих пор лимитировано ввиду их мультитаргетности и связанными с этим серьезными побочными эффектами [2, 3]. Однако профессором Казуо Умезава (Япония) и соавт. был разработан высокопотентный и специфичный низкомолекулярный ингибитор NF-κB под названием дегидроксиметилэпоксихиномицин (DHMEQ), основанный на структуре эпоксихиномицинов, которые являются антибиотиками со слабой противовоспалительной активностью, полученными из бактерий Amicolatopsis. Он ингибирует активность NF-κB и в то же время не проявляет ярко выраженной токсичности на животных [4, 5].\n\nDHMEQ синтезируется в виде рацемической формы из 2,5-диметоксианилина в 5 этапов [5]. Затем, после хирального разделения с использованием липазы [6], получается (-)-DHMEQ, который примерно в 10 раз сильнее ингибирует NF-κB по сравнению с (+)-DHMEQ [6, 7]. Первая фармакологическая активность была выявлена в связи с противовоспалительными свойствами его предшественников — DHMEQ снимает воспаление, что было показано на мышиной модели коллаген-индуцированного ревматоидного артрита после внутрибрюшинного введения препарата [8].\n\nВ настоящее время (-)-DHMEQ используется в основном в лабораторных экспериментах in vitro, в то время как рацемический DHMEQ — в экспериментах на животных [9]. Как уже было сказано, DHMEQ показал способность ингибировать активность NF-κB, что связано с его способностью препятствовать ядерной транслокации NF-κB, а также с его способностью уменьшать ДНК-связывающую активность этого транскрипционного фактора [10, 11]. Это было продемонстрировано на модели TNF-α индуцированной активности NF-κB в клетках линии Jurkat — человеческой Т-клеточной миеломы. Обнаружено, что ингибирование TNF-индуцированной активности NF-κB и ДНК-связывающей активности NF-κB происходит не за счет фосфорилирования и деградации IκB, а за счет ингибирования ядерной транслокации и аккумуляции cубъединицы NF-κB — p65. В то же время обнаружено, что DHMEQ не препятствует ядерной транслокации Smad2 и Т-клеточного антигена и не ингибирует TNF-зависимую активацию JNK, но тем не менее синергично с TNF-α индуцирует апоптоз в клетках линии Jurkat. Позднее физико-химическими методами in vitro было показано, что ингибирование активности NF-κB происходит за счет ковалентного связывания молекулы с p65-субъединицей NF-κB, только если она содержит высококонсервативный домен гомологии с Rel (Rel homology domain) и сигнал ядерной локализации (NLS). С помощью поверхностного плазмонного резонанса показано, что эквимолярное связывание (1:1) DHMEQ и белка полностью ингибирует присоединение этого белка к ДНК [12].\n\nПротивоопухолевая активность DHMEQ\n\nТеоретические данные об активности сигнального пути NF-κB при развитии солидных опухолей и гемобластозов дали начало многим экспериментальным работам по исследованию противоопухолевой активности DHMEQ [2, 13–21]. Обнаружено, что DHMEQ cнижает активность NF-κB в клетках рака мочевого пузыря линии K-19-19 за счет ингибирования транслокации в ядро, дозозависимо супрессирует клеточную выживаемость и продукцию цитокинов [22], уменьшает объем опухолей в мышиных in vivo моделях рака мочевого пузыря, увеличивает апоптоз раковых клеток, уменьшает плотность микрососудов, ангиогенез и уровень BDNF [23]. В клетках почечной карциномы линии KU-19-20, в которых клеточная пролиферация строго ассоциирована с продукцией сурвинина и индуцируется фактором роста IGF-1, DHMEQ и INF-g в комбинации значительно ингибировали рост клеток и экспрессию этого белка [24]. Внутрибрюшинное введение DHMEQ иммунодефицитным мышам с привитым раком щитовидной железы значительно ингибировало рост опухоли, без каких-либо побочных эффектов. Гистологические срезы этих опухолей показали наличие апоптоза опухолевых клеток в экспериментальных группах [25]. Также in vivo показано, что внутрибрюшинное введение ингибирует рост рака щитовидной железы с BRAF-мутацией, который имеет высокую вероятность метастазирования [26]. DHMEQ успешно проявил себя в in vivo экспериментах на мышах в отношении рака поджелудочной железы в монорежиме [27] и в комбинации с гемцитабином проявил синергический противоопухолевый эффект, уменьшая количество вновь образованных сосудов, процессы метастазирования, экспрессию металлопротеиназы MMP-9 и IL-8 [28].\n\nТ-клеточная лимфома взрослых, вызванная Т-лимфотропным вирусом человека первого типа (HTLV-1), практически полностью резистентна к химиотерапии. Конститутивная активация NF-κB при данном заболевании происходит через вирусный Tax-белок, несмотря на то что данный белок не экспрессируется опухолевыми клетками. DHMEQ проявляет противоопухолевый эффект у мышей в отношении Т-клеточной лимфомы независимо от экспрессии Tax-белка [28–30]. DHMEQ также показал эффективность в экспериментах против множественной миеломы мышей [31], лимфомы Ходжкина [32], лимфобластоидных клеток, индуцированных вирусной инфекцией Эпштейна — Барр [33].\n\nDHMEQ и рак яичников\n\nРак яичников (РЯ) характеризуется высоким потенциалом к метастазированию. Для определения способности DHMEQ останавливать процесс инвазии опухолевых клеток при РЯ использовались две клеточные линии: RMG1, в клетках которой происходит конститутивная экспрессия NF-κB, и ES-2, где активацию NF-κB индуцировали с помощью TNF-α [34]. Клетки данных линий тестировались методом детекции процесса инвазии в камере Бойдена, покрытых матригелем. Оказалось, что клетки линии RMG1 обладают высокой способностью к инвазии, и DHMEQ ингибирует инвазию в той же концентрации, в какой он ингибирует активность NF-κB этих клеток, не проявляя токсических эффектов. Далее было изучено действие DHMEQ на способность модулировать экспрессию хемокина CXCL12 и его рецептора CXCR4 [35]. Система CXCL12/CXCR4 считается важным фактором в формировании вторичных опухолевых очагов. Хемокин CXCL12 способен привлекать раковые клетки, обладающие рецептором CXCR4 на поверхности мембраны, тем самым стимулируя их миграцию и дальнейшие процессы метастазирования. Совместное администрирование RMG1 клеток с DHMEQ приводило к уменьшению экспрессии CXCL12 и его рецептора в дозозависимой манере, что опосредованно может говорить о возможной регуляторной функции NF-κB сигналинга в процессах метастазирования при РЯ. В подтверждение этого предположения была сделана серия экспериментов с помощью антисенс-РНК — CXCR4-siRNA, где наблюдался сравнительно идентичный эффект «нокдауна» гена CXCR4, который проявлялся в снижении секреции нескольких белков, таких как ММР-9 и uPA, связанных с инвазией [34].\n\nDHMEQ и рак молочной железы\n\nИсследования противоопухолевой активности DHMEQ в отношении рака молочной железы проводились с использованием клеточных линий человеческого рака молочной железы MDA-MB-231 и MCF-7 [36]. Клетки выбранных линий инъецировали иммунодефицитным мышам. Внутрибрюшинное введение DHMEQ способствовало ингибированию роста опухолей без проявления каких-либо токсичных эффектов. В экспериментах с гормонорезистентной линией MDA-MB-231, отличающейся конститутивной активностью NF-κB, DHMEQ полностью ингибировал активность данного транскрипционного фактора. DHMEQ ингибировал TNF-α-индуцированную активность NF-κB в клетках гормоночувствительной линии MCF-7. Процесс ингибирования был связан не с классической деградацией IκB, а с блокированием ядерной транслокации обоих путей p65/p50 и RelB/p52. Также DHMEQ ингибировал секрецию константно-экспрессирующихся в клетках этой линии цитокинов IL-6 и IL-8. Иммуногистохимическими методами на срезах гормоночувстительной опухоли (MCF-7) обнаружено ингибирование процессов ангиогенеза в экспериментальных группах, а также наличие апоптоза раковых клеток [36].\n\nНа клетках линии T47D человеческого рака молочной железы показано влияние DHMEQ на экспрессию галектин-3-связывающего белка (G3BP), который представляет собой секреторный гликопротеин 90K, первоначально идентифицированный как антиген, ассоциированный с опухолью при РМЖ. G3BP высокогликозилирован и взаимодействует с компонентами внеклеточного матрикса, такими как фибронектин и бета-1-интегрин, но не с коллагеном I [37], вследствие чего возникло предположение, что G3BP, взаимодействуя с бета-1-интегрином и фибронектином, является посредником клеточной фибронектин-адгезии. DHMEQ ингибирует как TNF-альфа-индуцированную экспрессию G3BP, так и клеточную адгезию в линии T47D человеческих клеток рака молочной железы. Было обнаружено, что снижение G3BP подавляло адгезию, а его избыточная экспрессия адгезию увеличивала. Также было продемонстрировано, что повышенная адгезия с фибронектином происходит в NF-κB-зависимой манере и усиливает активность метастатических раковых клеток [37].\n\nМногочисленные данные подтверждают, что рак-инициирующие клетки или раковые стволовые клетки, составляющие лишь малую часть гетерогенной популяции опухолевых клеток, имеют более выраженную способность к формированию опухоли, чем другие раковые клетки, а также, подобно обычным стволовым клеткам, обладают способностью к самообновлению и возможностью продуцировать дифференцированную дочернюю клетку с высокой пролиферативной активностью [19, 38–42]. Значительную роль в этом процессе играет транскрипционный фактор NF-κB [19, 42, 43]. В паттерне клеток РМЖ популяция, обладающая поверхностными маркерами CD−/low и CD44+, как оказалось, содержит большее количество рак-инициирующих клеток по сравнению с популяцией CD24high/CD44high [44]. Экспрессионные профили показали, что в клетках данной популяции регуляция активации происходит по TGF-β-зависимым сигнальным путям [45]. Системные методы анализа профилей генной экспрессии позволили выявить новые сигнальные пути, потенциально активированные в рак-инициирующих клетках [46]. Обнаружена ранее неизвестная активность NF-κB-пути и новые возможные мишени для фармакологического воздействия. Экспериментальные доказательства данного заключения были основаны на изучении активности p65 субъединицы NF-κB в малой популяции CD24−/low/CD44+, изолированной с помощью сортинга из клеточных линий рака молочной железы HCC1945 и MCF7 [46]. Клетки популяции CD24−/low/CD44+, обладающие высоким уровнем активации NF-κB, в дальнейших экспериментах были трансплантированы мышам линии NOD/SCID для оценки их канцерогенного эффекта и оценки противоопухолевого эффекта DHMEQ с помощью люциферазно-репортерной системы. Опухоли, образованные популяцией CD24−/low/CD44+, были значительно большего размера, чем образованные контрольной популяцией CD24+/CD44+. DHMEQ, введенный внутрибрюшинно на второй день после трансплантации клеток, значительно ингибировал рост опухолей, подтверждая роль NF-κB в процессе образования опухоли рак-инициирующими клетками [47].\n\nDHMEQ и рак предстательной железы\n\nИзучение различных форм рака предстательной железы (РПЖ) позволило выявить, что гормонорезистентные клетки РПЖ человека обладают повышенной экспрессией таких цитокинов, как IL-1a, IL-2 и IL-6, которые играют существенную роль в развитии и росте опухоли [48]. В частности, клетки линий JCA-1 и PC-3 гормонорезистентного РПЖ человека секретируют большое количество IL-6, экспрессия которого регулируется экзогенным TNF-α [49]. Одним из сигнальных путей, играющих критическую роль в регуляции цитокин-индуцированной экспрессии генов, является NF-κB-путь [50]. Как уже говорилось выше, клетки гормонорезистентных форм РПЖ обладают конститутивной экспрессией NF-κB, вследствие чего TNF-α не обладает цитотоксическим эффектом на клетки данных линий. Эти данные подтверждают гипотезу об участии NF-κB-сигнального пути в развитии резистентности к химиотерапии при лечении гормонорезистентных форм РПЖ, что было подтверждено в серии экспериментов in vitro. DHMEQ дозозависимо ингибировал рост гормонорезистентных клеток линий DU145, JCA-1 и PC-3, увеличивал их апоптотический индекс, не проявляя при этом токсических эффектов. C помощью люциферазно-репортерной системы было продемонстрировано ингибирование активации NF-κB в клетках этих линий. В то же время действие препарата на гормоночувствительные клетки линии LNCaP не показало значительного уменьшения в росте клеток, что подтверждает более эффективное использование DHMEQ при действии на гормонорезистентные формы РПЖ, где присутствует конститутивная активация транскрипционного фактора NF-κB. Также на клеточной линии JCA-1 было показано, что ингибирование происходит не за счет модулирования ингибиторного белка — IκBa, а за счет подавления ДНК-связывающей активности NF-κB. В исследованиях на животных моделях использовались бестимусные мыши, инъецированные клетками человеческого гормонорезистентного РПЖ JCA-1. Внутрибрюшинное введение DHMEQ приводило к значительному уменьшению объема опухолей уже на 21-й день после первого введения, при этом не влияя на вес животных в сравнении с контролем [50].\n\nИсследование сывороточного уровня IL-6 у 98 пациентов с гормонорезистентным РПЖ показало строгую корреляцию между продукцией этого цитокина и синдромом кахексии [44]. Было установлено, что DHMEQ значительно снижает секрецию IL-6 у иммунодефицитных мышей в эксперименте с клетками РПЖ человека линии JCA-1. Внутрибрюшинное введение DHMEQ также способствовало снижению скорости потери массы тела, улучшению показателей гематокрита, сывороточных триглицеридов и альбумина в сравнении с контрольными группами [32].\n\nDHMEQ и метастазирование\n\nDHMEQ может оказывать положительный терапевтический эффект в отношении метастазов у животных как в монорежиме, так и в комбинации с известными противораковыми средствами [46]. Например, известно, что активация NF-κB вовлечена в процесс метастазирования при раке поджелудочной железы [23]. В эксперименте бестимусные мыши с ксенотрансплантатом клеточной линии AsPC-1 (аденокарцинома поджелудочной железы человека), введенным в воротную вену, подверглись терапии DHMEQ и гемцитабином (GEM), по отдельности и в комбинации. Комбинированная терапия GEM+DHMEQ показала более выраженное противоопухолевое действие, чем использование этих препаратов в монорежимах. Индукция апоптоза в метастатических очагах была выраженнее в группе DHMEQ+GEM. Кроме того, комбинированная терапия значительно снизила и отрегулировала уровень экспрессии матриксных металлопротеиназ (ММР)-9 мРНК в AsPC-1-клетках. Количественная ПЦР с обратной транскрипцией показала, что DHMEQ в монорежиме заметно подавлял экспрессию IL-8 и (ММР)-9, в то время как гемцитабин вызывал умеренное снижение экспрессии фактора роста эндотелия сосудов в метастатических очагах. Эти результаты показывают, что DHMEQ может оказывать противоопухолевое действие как ингибируя ангиогенез и инвазию клеток опухоли, так и путем индукции апоптоза. Комбинированная терапия DHMEQ+GEM также показала потенциальную эффективность [24].\n\nЗаключение\n\nИсследования канцерогенеза приводят к обнаружению новых звеньев патогенеза, воздействие на которые открывает возможности для проведения эффективной терапии. DHMEQ как ингибитор NF-κB демонстрирует высокую противовоспалительную и противоопухолевую активности во множестве экспериментов как in vitro, так и in vivo. По сравнению с классическими ингибиторами NF-κB DHMEQ имеет ряд преимуществ. Это первый ингибитор NF-κB, который ковалентно связывается со специфическим цистеиновым остатком Сys38 канонических и неканонических компонентов активации NF-κB. DHMEQ эффективно ингибирует данный сигнальный путь, присоединяясь сразу к нескольким Rel-белкам, быстро проникает в клетку и долговременно блокирует NF-κB без каких-либо побочных эффектов. Таким образом, по своим совокупным характеристикам DHMEQ является перспективной молекулой для разработки на ее основе новых эффективных противоопухолевых лекарственных средств."],"dc.fullRISC.ru":["Введение\n\nБремя онкологических заболеваний продолжает расти во всем мире, приводя к огромным физическим, эмоциональным и финансовым последствиям для отдельных людей, семей и системы здравоохранения в целом. По официальным данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно в мире злокачественные новообразования диагностируются у более чем 14 миллионов человек, большинство которых проживают в странах с низким и средним уровнем дохода. Число смертей, обусловленных злокачественными новообразованиями, в странах с низким и средним уровнем дохода превышает количество случаев смерти от ВИЧ/СПИДа, туберкулеза и малярии вместе взятых. В 2019 г. в Российской Федерации впервые выявлен 640 391 случай злокачественных новообразований. Прирост данного показателя по сравнению с 2018 г. составил 2,5%. На конец 2019 г. в территориальных онкологических учреждениях России состояли на учете 3 928 338 пациентов (2018 г. — 3 762 218) [1]. Несмотря на значительные достижения современной онкологии, проблема эффективной терапии у пациентов со злокачественными новообразованиями (ЗНО) остается актуальной и у нас, и за рубежом. Учеными ведется непрерывный поиск новых терапевтических мишеней, новых химических соединений, существующие же методики и схемы лекарственной терапии перманентно совершенствуются.\n\nОдним из перспективных направлений в лечении ЗНО является воздействие на сигнальный путь NF-κB. Транскрипционный фактор NF-κB играет ключевую роль в различных физиологических процессах, таких как иммунный ответ, клеточная пролиферация, клеточный апоптоз и воспаление. Участие сигнальных путей, регулируемых NF-κB, в канцерогенезе, ангиогенезе, в том числе и в устойчивости опухолей к химио- и радиотерапии, делает его одной из перспективных мишеней направленного фармакологического воздействия при терапии рака [2].\n\nМолекула DHMEQ\n\nСуществует множество соединений, эффективность которых экспериментально доказана. Однако сложность прохождения доклинических и клинических исследований молекул-кандидатов в том, что сигнальный путь NF-κB задействован в большом количестве жизненно важных процессов, протекающих в клетке в норме, поэтому клиническое применение большинства NF-κB ингибиторов до сих пор лимитировано ввиду их мультитаргетности и связанными с этим серьезными побочными эффектами [2, 3]. Однако профессором Казуо Умезава (Япония) и соавт. был разработан высокопотентный и специфичный низкомолекулярный ингибитор NF-κB под названием дегидроксиметилэпоксихиномицин (DHMEQ), основанный на структуре эпоксихиномицинов, которые являются антибиотиками со слабой противовоспалительной активностью, полученными из бактерий Amicolatopsis. Он ингибирует активность NF-κB и в то же время не проявляет ярко выраженной токсичности на животных [4, 5].\n\nDHMEQ синтезируется в виде рацемической формы из 2,5-диметоксианилина в 5 этапов [5]. Затем, после хирального разделения с использованием липазы [6], получается (-)-DHMEQ, который примерно в 10 раз сильнее ингибирует NF-κB по сравнению с (+)-DHMEQ [6, 7]. Первая фармакологическая активность была выявлена в связи с противовоспалительными свойствами его предшественников — DHMEQ снимает воспаление, что было показано на мышиной модели коллаген-индуцированного ревматоидного артрита после внутрибрюшинного введения препарата [8].\n\nВ настоящее время (-)-DHMEQ используется в основном в лабораторных экспериментах in vitro, в то время как рацемический DHMEQ — в экспериментах на животных [9]. Как уже было сказано, DHMEQ показал способность ингибировать активность NF-κB, что связано с его способностью препятствовать ядерной транслокации NF-κB, а также с его способностью уменьшать ДНК-связывающую активность этого транскрипционного фактора [10, 11]. Это было продемонстрировано на модели TNF-α индуцированной активности NF-κB в клетках линии Jurkat — человеческой Т-клеточной миеломы. Обнаружено, что ингибирование TNF-индуцированной активности NF-κB и ДНК-связывающей активности NF-κB происходит не за счет фосфорилирования и деградации IκB, а за счет ингибирования ядерной транслокации и аккумуляции cубъединицы NF-κB — p65. В то же время обнаружено, что DHMEQ не препятствует ядерной транслокации Smad2 и Т-клеточного антигена и не ингибирует TNF-зависимую активацию JNK, но тем не менее синергично с TNF-α индуцирует апоптоз в клетках линии Jurkat. Позднее физико-химическими методами in vitro было показано, что ингибирование активности NF-κB происходит за счет ковалентного связывания молекулы с p65-субъединицей NF-κB, только если она содержит высококонсервативный домен гомологии с Rel (Rel homology domain) и сигнал ядерной локализации (NLS). С помощью поверхностного плазмонного резонанса показано, что эквимолярное связывание (1:1) DHMEQ и белка полностью ингибирует присоединение этого белка к ДНК [12].\n\nПротивоопухолевая активность DHMEQ\n\nТеоретические данные об активности сигнального пути NF-κB при развитии солидных опухолей и гемобластозов дали начало многим экспериментальным работам по исследованию противоопухолевой активности DHMEQ [2, 13–21]. Обнаружено, что DHMEQ cнижает активность NF-κB в клетках рака мочевого пузыря линии K-19-19 за счет ингибирования транслокации в ядро, дозозависимо супрессирует клеточную выживаемость и продукцию цитокинов [22], уменьшает объем опухолей в мышиных in vivo моделях рака мочевого пузыря, увеличивает апоптоз раковых клеток, уменьшает плотность микрососудов, ангиогенез и уровень BDNF [23]. В клетках почечной карциномы линии KU-19-20, в которых клеточная пролиферация строго ассоциирована с продукцией сурвинина и индуцируется фактором роста IGF-1, DHMEQ и INF-g в комбинации значительно ингибировали рост клеток и экспрессию этого белка [24]. Внутрибрюшинное введение DHMEQ иммунодефицитным мышам с привитым раком щитовидной железы значительно ингибировало рост опухоли, без каких-либо побочных эффектов. Гистологические срезы этих опухолей показали наличие апоптоза опухолевых клеток в экспериментальных группах [25]. Также in vivo показано, что внутрибрюшинное введение ингибирует рост рака щитовидной железы с BRAF-мутацией, который имеет высокую вероятность метастазирования [26]. DHMEQ успешно проявил себя в in vivo экспериментах на мышах в отношении рака поджелудочной железы в монорежиме [27] и в комбинации с гемцитабином проявил синергический противоопухолевый эффект, уменьшая количество вновь образованных сосудов, процессы метастазирования, экспрессию металлопротеиназы MMP-9 и IL-8 [28].\n\nТ-клеточная лимфома взрослых, вызванная Т-лимфотропным вирусом человека первого типа (HTLV-1), практически полностью резистентна к химиотерапии. Конститутивная активация NF-κB при данном заболевании происходит через вирусный Tax-белок, несмотря на то что данный белок не экспрессируется опухолевыми клетками. DHMEQ проявляет противоопухолевый эффект у мышей в отношении Т-клеточной лимфомы независимо от экспрессии Tax-белка [28–30]. DHMEQ также показал эффективность в экспериментах против множественной миеломы мышей [31], лимфомы Ходжкина [32], лимфобластоидных клеток, индуцированных вирусной инфекцией Эпштейна — Барр [33].\n\nDHMEQ и рак яичников\n\nРак яичников (РЯ) характеризуется высоким потенциалом к метастазированию. Для определения способности DHMEQ останавливать процесс инвазии опухолевых клеток при РЯ использовались две клеточные линии: RMG1, в клетках которой происходит конститутивная экспрессия NF-κB, и ES-2, где активацию NF-κB индуцировали с помощью TNF-α [34]. Клетки данных линий тестировались методом детекции процесса инвазии в камере Бойдена, покрытых матригелем. Оказалось, что клетки линии RMG1 обладают высокой способностью к инвазии, и DHMEQ ингибирует инвазию в той же концентрации, в какой он ингибирует активность NF-κB этих клеток, не проявляя токсических эффектов. Далее было изучено действие DHMEQ на способность модулировать экспрессию хемокина CXCL12 и его рецептора CXCR4 [35]. Система CXCL12/CXCR4 считается важным фактором в формировании вторичных опухолевых очагов. Хемокин CXCL12 способен привлекать раковые клетки, обладающие рецептором CXCR4 на поверхности мембраны, тем самым стимулируя их миграцию и дальнейшие процессы метастазирования. Совместное администрирование RMG1 клеток с DHMEQ приводило к уменьшению экспрессии CXCL12 и его рецептора в дозозависимой манере, что опосредованно может говорить о возможной регуляторной функции NF-κB сигналинга в процессах метастазирования при РЯ. В подтверждение этого предположения была сделана серия экспериментов с помощью антисенс-РНК — CXCR4-siRNA, где наблюдался сравнительно идентичный эффект «нокдауна» гена CXCR4, который проявлялся в снижении секреции нескольких белков, таких как ММР-9 и uPA, связанных с инвазией [34].\n\nDHMEQ и рак молочной железы\n\nИсследования противоопухолевой активности DHMEQ в отношении рака молочной железы проводились с использованием клеточных линий человеческого рака молочной железы MDA-MB-231 и MCF-7 [36]. Клетки выбранных линий инъецировали иммунодефицитным мышам. Внутрибрюшинное введение DHMEQ способствовало ингибированию роста опухолей без проявления каких-либо токсичных эффектов. В экспериментах с гормонорезистентной линией MDA-MB-231, отличающейся конститутивной активностью NF-κB, DHMEQ полностью ингибировал активность данного транскрипционного фактора. DHMEQ ингибировал TNF-α-индуцированную активность NF-κB в клетках гормоночувствительной линии MCF-7. Процесс ингибирования был связан не с классической деградацией IκB, а с блокированием ядерной транслокации обоих путей p65/p50 и RelB/p52. Также DHMEQ ингибировал секрецию константно-экспрессирующихся в клетках этой линии цитокинов IL-6 и IL-8. Иммуногистохимическими методами на срезах гормоночувстительной опухоли (MCF-7) обнаружено ингибирование процессов ангиогенеза в экспериментальных группах, а также наличие апоптоза раковых клеток [36].\n\nНа клетках линии T47D человеческого рака молочной железы показано влияние DHMEQ на экспрессию галектин-3-связывающего белка (G3BP), который представляет собой секреторный гликопротеин 90K, первоначально идентифицированный как антиген, ассоциированный с опухолью при РМЖ. G3BP высокогликозилирован и взаимодействует с компонентами внеклеточного матрикса, такими как фибронектин и бета-1-интегрин, но не с коллагеном I [37], вследствие чего возникло предположение, что G3BP, взаимодействуя с бета-1-интегрином и фибронектином, является посредником клеточной фибронектин-адгезии. DHMEQ ингибирует как TNF-альфа-индуцированную экспрессию G3BP, так и клеточную адгезию в линии T47D человеческих клеток рака молочной железы. Было обнаружено, что снижение G3BP подавляло адгезию, а его избыточная экспрессия адгезию увеличивала. Также было продемонстрировано, что повышенная адгезия с фибронектином происходит в NF-κB-зависимой манере и усиливает активность метастатических раковых клеток [37].\n\nМногочисленные данные подтверждают, что рак-инициирующие клетки или раковые стволовые клетки, составляющие лишь малую часть гетерогенной популяции опухолевых клеток, имеют более выраженную способность к формированию опухоли, чем другие раковые клетки, а также, подобно обычным стволовым клеткам, обладают способностью к самообновлению и возможностью продуцировать дифференцированную дочернюю клетку с высокой пролиферативной активностью [19, 38–42]. Значительную роль в этом процессе играет транскрипционный фактор NF-κB [19, 42, 43]. В паттерне клеток РМЖ популяция, обладающая поверхностными маркерами CD−/low и CD44+, как оказалось, содержит большее количество рак-инициирующих клеток по сравнению с популяцией CD24high/CD44high [44]. Экспрессионные профили показали, что в клетках данной популяции регуляция активации происходит по TGF-β-зависимым сигнальным путям [45]. Системные методы анализа профилей генной экспрессии позволили выявить новые сигнальные пути, потенциально активированные в рак-инициирующих клетках [46]. Обнаружена ранее неизвестная активность NF-κB-пути и новые возможные мишени для фармакологического воздействия. Экспериментальные доказательства данного заключения были основаны на изучении активности p65 субъединицы NF-κB в малой популяции CD24−/low/CD44+, изолированной с помощью сортинга из клеточных линий рака молочной железы HCC1945 и MCF7 [46]. Клетки популяции CD24−/low/CD44+, обладающие высоким уровнем активации NF-κB, в дальнейших экспериментах были трансплантированы мышам линии NOD/SCID для оценки их канцерогенного эффекта и оценки противоопухолевого эффекта DHMEQ с помощью люциферазно-репортерной системы. Опухоли, образованные популяцией CD24−/low/CD44+, были значительно большего размера, чем образованные контрольной популяцией CD24+/CD44+. DHMEQ, введенный внутрибрюшинно на второй день после трансплантации клеток, значительно ингибировал рост опухолей, подтверждая роль NF-κB в процессе образования опухоли рак-инициирующими клетками [47].\n\nDHMEQ и рак предстательной железы\n\nИзучение различных форм рака предстательной железы (РПЖ) позволило выявить, что гормонорезистентные клетки РПЖ человека обладают повышенной экспрессией таких цитокинов, как IL-1a, IL-2 и IL-6, которые играют существенную роль в развитии и росте опухоли [48]. В частности, клетки линий JCA-1 и PC-3 гормонорезистентного РПЖ человека секретируют большое количество IL-6, экспрессия которого регулируется экзогенным TNF-α [49]. Одним из сигнальных путей, играющих критическую роль в регуляции цитокин-индуцированной экспрессии генов, является NF-κB-путь [50]. Как уже говорилось выше, клетки гормонорезистентных форм РПЖ обладают конститутивной экспрессией NF-κB, вследствие чего TNF-α не обладает цитотоксическим эффектом на клетки данных линий. Эти данные подтверждают гипотезу об участии NF-κB-сигнального пути в развитии резистентности к химиотерапии при лечении гормонорезистентных форм РПЖ, что было подтверждено в серии экспериментов in vitro. DHMEQ дозозависимо ингибировал рост гормонорезистентных клеток линий DU145, JCA-1 и PC-3, увеличивал их апоптотический индекс, не проявляя при этом токсических эффектов. C помощью люциферазно-репортерной системы было продемонстрировано ингибирование активации NF-κB в клетках этих линий. В то же время действие препарата на гормоночувствительные клетки линии LNCaP не показало значительного уменьшения в росте клеток, что подтверждает более эффективное использование DHMEQ при действии на гормонорезистентные формы РПЖ, где присутствует конститутивная активация транскрипционного фактора NF-κB. Также на клеточной линии JCA-1 было показано, что ингибирование происходит не за счет модулирования ингибиторного белка — IκBa, а за счет подавления ДНК-связывающей активности NF-κB. В исследованиях на животных моделях использовались бестимусные мыши, инъецированные клетками человеческого гормонорезистентного РПЖ JCA-1. Внутрибрюшинное введение DHMEQ приводило к значительному уменьшению объема опухолей уже на 21-й день после первого введения, при этом не влияя на вес животных в сравнении с контролем [50].\n\nИсследование сывороточного уровня IL-6 у 98 пациентов с гормонорезистентным РПЖ показало строгую корреляцию между продукцией этого цитокина и синдромом кахексии [44]. Было установлено, что DHMEQ значительно снижает секрецию IL-6 у иммунодефицитных мышей в эксперименте с клетками РПЖ человека линии JCA-1. Внутрибрюшинное введение DHMEQ также способствовало снижению скорости потери массы тела, улучшению показателей гематокрита, сывороточных триглицеридов и альбумина в сравнении с контрольными группами [32].\n\nDHMEQ и метастазирование\n\nDHMEQ может оказывать положительный терапевтический эффект в отношении метастазов у животных как в монорежиме, так и в комбинации с известными противораковыми средствами [46]. Например, известно, что активация NF-κB вовлечена в процесс метастазирования при раке поджелудочной железы [23]. В эксперименте бестимусные мыши с ксенотрансплантатом клеточной линии AsPC-1 (аденокарцинома поджелудочной железы человека), введенным в воротную вену, подверглись терапии DHMEQ и гемцитабином (GEM), по отдельности и в комбинации. Комбинированная терапия GEM+DHMEQ показала более выраженное противоопухолевое действие, чем использование этих препаратов в монорежимах. Индукция апоптоза в метастатических очагах была выраженнее в группе DHMEQ+GEM. Кроме того, комбинированная терапия значительно снизила и отрегулировала уровень экспрессии матриксных металлопротеиназ (ММР)-9 мРНК в AsPC-1-клетках. Количественная ПЦР с обратной транскрипцией показала, что DHMEQ в монорежиме заметно подавлял экспрессию IL-8 и (ММР)-9, в то время как гемцитабин вызывал умеренное снижение экспрессии фактора роста эндотелия сосудов в метастатических очагах. Эти результаты показывают, что DHMEQ может оказывать противоопухолевое действие как ингибируя ангиогенез и инвазию клеток опухоли, так и путем индукции апоптоза. Комбинированная терапия DHMEQ+GEM также показала потенциальную эффективность [24].\n\nЗаключение\n\nИсследования канцерогенеза приводят к обнаружению новых звеньев патогенеза, воздействие на которые открывает возможности для проведения эффективной терапии. DHMEQ как ингибитор NF-κB демонстрирует высокую противовоспалительную и противоопухолевую активности во множестве экспериментов как in vitro, так и in vivo. По сравнению с классическими ингибиторами NF-κB DHMEQ имеет ряд преимуществ. Это первый ингибитор NF-κB, который ковалентно связывается со специфическим цистеиновым остатком Сys38 канонических и неканонических компонентов активации NF-κB. DHMEQ эффективно ингибирует данный сигнальный путь, присоединяясь сразу к нескольким Rel-белкам, быстро проникает в клетку и долговременно блокирует NF-κB без каких-либо побочных эффектов. Таким образом, по своим совокупным характеристикам DHMEQ является перспективной молекулой для разработки на ее основе новых эффективных противоопухолевых лекарственных средств."],"dc.subject.ru":["дегидроксиметилэпоксихиномицин","DHMEQ","противоопухолевая активность","NF-каппа B","канцерогенез","рак яичников","рак молочной железы","рак предстательной железы"],"dc.title.ru":["Противоопухолевая активность дегидроксиметилэпоксихиномицина (DHMEQ) (обзор литературы)"],"dc.issue.volume":["11"],"dc.issue.number":["1"],"dc.pages":["68-75"],"dc.rights":["CC BY 4.0"],"dc.section":["LITERATURE REVIEW","ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.section.en":["LITERATURE REVIEW"],"dc.section.ru":["ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.source":["Creative surgery and oncology","Креативная хирургия и онкология"],"dc.source.en":["Creative surgery and oncology"],"dc.source.ru":["Креативная хирургия и онкология"],"author":["К. Умезава","K. Umezawa","Ш. Х. Ганцев","Sh. Kh. Gantsev","Ш. Р. Кзыргалин","Sh. R. Kzyrgalin","Р. С. Ямиданов","R. S. Yamidanov","Р. А. Амиров","R. A. Amirov","Е. И. Жук","E. I. Zhuk"],"author_keyword":["К. Умезава","K. Umezawa","Ш. Х. Ганцев","Sh. Kh. Gantsev","Ш. Р. Кзыргалин","Sh. R. Kzyrgalin","Р. С. Ямиданов","R. S. Yamidanov","Р. А. Амиров","R. A. Amirov","Е. И. Жук","E. I. Zhuk"],"author_ac":["к. умезава\n|||\nК. Умезава","k. umezawa\n|||\nK. Umezawa","ш. х. ганцев\n|||\nШ. Х. Ганцев","sh. kh. gantsev\n|||\nSh. Kh. Gantsev","ш. р. кзыргалин\n|||\nШ. Р. Кзыргалин","sh. r. kzyrgalin\n|||\nSh. R. Kzyrgalin","р. с. ямиданов\n|||\nР. С. Ямиданов","r. s. yamidanov\n|||\nR. S. Yamidanov","р. а. амиров\n|||\nР. А. Амиров","r. a. amirov\n|||\nR. A. Amirov","е. и. жук\n|||\nЕ. И. Жук","e. i. zhuk\n|||\nE. I. Zhuk"],"author_filter":["к. умезава\n|||\nК. Умезава","k. umezawa\n|||\nK. Umezawa","ш. х. ганцев\n|||\nШ. Х. Ганцев","sh. kh. gantsev\n|||\nSh. Kh. Gantsev","ш. р. кзыргалин\n|||\nШ. Р. Кзыргалин","sh. r. kzyrgalin\n|||\nSh. R. Kzyrgalin","р. с. ямиданов\n|||\nР. С. Ямиданов","r. s. yamidanov\n|||\nR. S. Yamidanov","р. а. амиров\n|||\nР. А. Амиров","r. a. amirov\n|||\nR. A. Amirov","е. и. жук\n|||\nЕ. И. Жук","e. i. zhuk\n|||\nE. I. Zhuk"],"dc.author.name":["К. Умезава","K. Umezawa","Ш. Х. Ганцев","Sh. Kh. Gantsev","Ш. Р. Кзыргалин","Sh. R. Kzyrgalin","Р. С. Ямиданов","R. S. Yamidanov","Р. А. Амиров","R. A. Amirov","Е. И. Жук","E. I. Zhuk"],"dc.author.name.ru":["К. Умезава","Ш. Х. Ганцев","Ш. Р. Кзыргалин","Р. С. Ямиданов","Р. А. Амиров","Е. И. Жук"],"dc.author.affiliation":["Центр персонифицированной онкологии Академии наук Республики Башкортостан","Centre of Personified Oncology of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan","Башкирский государственный медицинский университет; Центр персонифицированной онкологии Академии наук Республики Башкортостан","Bashkir State Medical University; Centre of Personified Oncology of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan","Башкирский государственный медицинский университет; Центр персонифицированной онкологии Академии наук Республики Башкортостан","Bashkir State Medical University; Centre of Personified Oncology of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan","Центр персонифицированной онкологии Академии наук Республики Башкортостан","Centre of Personified Oncology of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan","Центр персонифицированной онкологии Академии наук Республики Башкортостан","Centre of Personified Oncology of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan","Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University"],"dc.author.affiliation.ru":["Центр персонифицированной онкологии Академии наук Республики Башкортостан","Башкирский государственный медицинский университет; Центр персонифицированной онкологии Академии наук Республики Башкортостан","Башкирский государственный медицинский университет; Центр персонифицированной онкологии Академии наук Республики Башкортостан","Центр персонифицированной онкологии Академии наук Республики Башкортостан","Центр персонифицированной онкологии Академии наук Республики Башкортостан","Башкирский государственный медицинский университет"],"dc.author.full":["К. Умезава | Центр персонифицированной онкологии Академии наук Республики Башкортостан","K. Umezawa | Centre of Personified Oncology of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan","Ш. Х. Ганцев | Башкирский государственный медицинский университет; Центр персонифицированной онкологии Академии наук Республики Башкортостан","Sh. Kh. Gantsev | Bashkir State Medical University; Centre of Personified Oncology of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan","Ш. Р. Кзыргалин | Башкирский государственный медицинский университет; Центр персонифицированной онкологии Академии наук Республики Башкортостан","Sh. R. Kzyrgalin | Bashkir State Medical University; Centre of Personified Oncology of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan","Р. С. Ямиданов | Центр персонифицированной онкологии Академии наук Республики Башкортостан","R. S. Yamidanov | Centre of Personified Oncology of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan","Р. А. Амиров | Центр персонифицированной онкологии Академии наук Республики Башкортостан","R. A. Amirov | Centre of Personified Oncology of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan","Е. И. Жук | Башкирский государственный медицинский университет","E. I. Zhuk | Bashkir State Medical University"],"dc.author.full.ru":["К. Умезава | Центр персонифицированной онкологии Академии наук Республики Башкортостан","Ш. Х. Ганцев | Башкирский государственный медицинский университет; Центр персонифицированной онкологии Академии наук Республики Башкортостан","Ш. Р. Кзыргалин | Башкирский государственный медицинский университет; Центр персонифицированной онкологии Академии наук Республики Башкортостан","Р. С. Ямиданов | Центр персонифицированной онкологии Академии наук Республики Башкортостан","Р. А. Амиров | Центр персонифицированной онкологии Академии наук Республики Башкортостан","Е. И. Жук | Башкирский государственный медицинский университет"],"dc.author.name.en":["K. Umezawa","Sh. Kh. Gantsev","Sh. R. Kzyrgalin","R. S. Yamidanov","R. A. Amirov","E. I. Zhuk"],"dc.author.affiliation.en":["Centre of Personified Oncology of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan","Bashkir State Medical University; Centre of Personified Oncology of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan","Bashkir State Medical University; Centre of Personified Oncology of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan","Centre of Personified Oncology of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan","Centre of Personified Oncology of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan","Bashkir State Medical University"],"dc.author.full.en":["K. Umezawa | Centre of Personified Oncology of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan","Sh. Kh. Gantsev | Bashkir State Medical University; Centre of Personified Oncology of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan","Sh. R. Kzyrgalin | Bashkir State Medical University; Centre of Personified Oncology of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan","R. S. Yamidanov | Centre of Personified Oncology of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan","R. A. Amirov | Centre of Personified Oncology of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan","E. I. Zhuk | Bashkir State Medical University"],"dc.authors":["{\"authors\": [{\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0001-9235-4874\", \"affiliation\": \"\\u0426\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440 \\u043f\\u0435\\u0440\\u0441\\u043e\\u043d\\u0438\\u0444\\u0438\\u0446\\u0438\\u0440\\u043e\\u0432\\u0430\\u043d\\u043d\\u043e\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0438 \\u0410\\u043a\\u0430\\u0434\\u0435\\u043c\\u0438\\u0438 \\u043d\\u0430\\u0443\\u043a \\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0438 \\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u043e\\u0440\\u0442\\u043e\\u0441\\u0442\\u0430\\u043d\", \"full_name\": \"\\u041a. \\u0423\\u043c\\u0435\\u0437\\u0430\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0001-9235-4874\", \"affiliation\": \"Centre of Personified Oncology of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan\", \"full_name\": \"K. Umezawa\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0003-2047-963X\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442; \\u0426\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440 \\u043f\\u0435\\u0440\\u0441\\u043e\\u043d\\u0438\\u0444\\u0438\\u0446\\u0438\\u0440\\u043e\\u0432\\u0430\\u043d\\u043d\\u043e\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0438 \\u0410\\u043a\\u0430\\u0434\\u0435\\u043c\\u0438\\u0438 \\u043d\\u0430\\u0443\\u043a \\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0438 \\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u043e\\u0440\\u0442\\u043e\\u0441\\u0442\\u0430\\u043d\", \"full_name\": \"\\u0428. \\u0425. \\u0413\\u0430\\u043d\\u0446\\u0435\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0003-2047-963X\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University; Centre of Personified Oncology of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan\", \"full_name\": \"Sh. Kh. Gantsev\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0001-9721-108X\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442; \\u0426\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440 \\u043f\\u0435\\u0440\\u0441\\u043e\\u043d\\u0438\\u0444\\u0438\\u0446\\u0438\\u0440\\u043e\\u0432\\u0430\\u043d\\u043d\\u043e\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0438 \\u0410\\u043a\\u0430\\u0434\\u0435\\u043c\\u0438\\u0438 \\u043d\\u0430\\u0443\\u043a \\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0438 \\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u043e\\u0440\\u0442\\u043e\\u0441\\u0442\\u0430\\u043d\", \"full_name\": \"\\u0428. \\u0420. \\u041a\\u0437\\u044b\\u0440\\u0433\\u0430\\u043b\\u0438\\u043d\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0001-9721-108X\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University; Centre of Personified Oncology of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan\", \"full_name\": \"Sh. R. Kzyrgalin\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"\\u0426\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440 \\u043f\\u0435\\u0440\\u0441\\u043e\\u043d\\u0438\\u0444\\u0438\\u0446\\u0438\\u0440\\u043e\\u0432\\u0430\\u043d\\u043d\\u043e\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0438 \\u0410\\u043a\\u0430\\u0434\\u0435\\u043c\\u0438\\u0438 \\u043d\\u0430\\u0443\\u043a \\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0438 \\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u043e\\u0440\\u0442\\u043e\\u0441\\u0442\\u0430\\u043d\", \"full_name\": \"\\u0420. \\u0421. \\u042f\\u043c\\u0438\\u0434\\u0430\\u043d\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"Centre of Personified Oncology of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan\", \"full_name\": \"R. S. Yamidanov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"\\u0426\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440 \\u043f\\u0435\\u0440\\u0441\\u043e\\u043d\\u0438\\u0444\\u0438\\u0446\\u0438\\u0440\\u043e\\u0432\\u0430\\u043d\\u043d\\u043e\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0438 \\u0410\\u043a\\u0430\\u0434\\u0435\\u043c\\u0438\\u0438 \\u043d\\u0430\\u0443\\u043a \\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0438 \\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u043e\\u0440\\u0442\\u043e\\u0441\\u0442\\u0430\\u043d\", \"full_name\": \"\\u0420. \\u0410. \\u0410\\u043c\\u0438\\u0440\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"Centre of Personified Oncology of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan\", \"full_name\": \"R. A. Amirov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-8386-4511\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0415. \\u0418. \\u0416\\u0443\\u043a\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-8386-4511\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"E. I. Zhuk\"}}]}"],"dateIssued":["2021-04-13"],"dateIssued_keyword":["2021-04-13","2021"],"dateIssued_ac":["2021-04-13\n|||\n2021-04-13","2021"],"dateIssued.year":[2021],"dateIssued.year_sort":"2021","dc.date.published":["2021-04-13"],"dc.origin":["https://surgonco.elpub.ru/jour/article/view/572"],"dc.citation":["Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.). Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2020. 252 с.","Baud V., Karin M. Is NF-kappaB a good target for cancer therapy? Hopes and pitfalls. Nat Rev Drug Discov. 2009;8(1):33–40. DOI: 10.1038/nrd2781","Nakanishi C., Toi M. Nuclear factor-kappaB inhibitors as sensitizers to anticancer drugs. Nat Rev Cancer. 2005;5(4):297–309. DOI: 10.1038/nrc1588","Pipex pharmaceuticals announces presentation of phase I/II clinical trial results of COPREXA (Oral Tetrathiomolybdate) for the Treatment of Refractory Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF) [cited 2021 Mar 17]. Available from: https://pipelinereview.com/index.php/2007052612034/Small-Molecules/Pipex-Pharmaceuticals-Announces-Presentation-of-Phase-I/II-Clinical-Trial-Results-of-COPREXA-Oral-Tetrathiomolybdate-for-the-Treatment-of-Refractory-Idiopathic-Pulmonary.html","Дудник В.М., Мороз Л.В., Заичко Н.В., Куцак О.В. Содержание интерлейкинов-4, 6 и ядерно-транскрипционного фактора NF-kB у детей, больных атопической бронхиальной астмой, в зависимости от полиморфизма Lle50Val гена IL4RA, тяжести течения и уровня контроля заболевания. Запорожский медицинский журнал. 2019;21(1):72–7. DOI: 10.14739/2310-1210.2019.1.155818","Канеда А., Ганцев Ш.Х., Умезава К. Ингибирование клеточной инвазии и индуцирование аноикоза в клетках меланомы у мышей при помощи противовоспалительного препарата DTCM-глутарамида. Креативная хирургия и онкология. 2012;3:4–9. DOI: 10.24060/2076-3093-2012-0-3-4-9","Ariga A., Namekawa J., Matsumoto N., Inoue J., Umezawa K. Inhibition of tumor necrosis factor-alpha-induced nuclear translocation and activation of NF-kappa B by dehydroxymethylepoxyquinomicin. J Biol Chem. 2002;277(27):24625–30. DOI: 10.1074/jbc.M112063200","Matsumoto N., Ariga A., To-e S., Nakamura H., Agata N., Hirano S., et al. Synthesis of NF-kappaB activation inhibitors derived from epoxyquinomicin C. Bioorg Med Chem Lett. 2000;10(9):865–9. DOI: 10.1016/s0960-894x(00)00114-1","Suzuki Y., Sugiyama C., Ohno O., Umezawa K. Preparation and biological activities of optically active dehydroxymethylepoxyquinomicin, a novel NF-kB inhibitor. Tetrahedron. 2004;60:7061–6. DOI: 10.1016/j.tet.2004.01.103","Umezawa K. Possible role of peritoneal NF-κB in peripheral inflammation and cancer: lessons from the inhibitor DHMEQ. Biomed Pharmacother. 2011;65(4):252–9. DOI: 10.1016/j.biopha.2011.02.003","Спирина Л. В., Чижевская С.Ю., Кондакова И.В., Чойнзонов Е.Л. Связь мутации BRAF-V600E с экспрессией транскрипционных, ростовых факторов, компонентов AKT/m-TOR сигнального пути в ткани папиллярного рака щитовидной железы. Вопросы онкологии. 2019;65(4):608–13. DOI: 10.37469/0507-3758-2019-65-4-608-613","Bayet-Robert M., Kwiatkowski F., Leheurteur M., Gachon F., Planchat E., Abrial C., et al. Phase I dose escalation trial of docetaxel plus curcumin in patients with advanced and metastatic breast cancer. Cancer Biol Ther. 2010;9(1):8–14. DOI: 10.4161/cbt.9.1.10392","Gershtein E.S., Scherbakov A.M., Platova A.M., Tchemeris G.Yu., Letyagin V.P., Kushlinskii N.E. The expression and DNA-binding activity of NF-κB nuclear transcription factor in the tumors of patients with breast cancer. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2010;150(1):71–4. DOI: 10.1007/s10517-010-1072-3","Karin M. Nuclear factor-kappaB in cancer development and progression. Nature. 2006;441(7092):431–6. DOI: 10.1038/nature04870","Schauer I.G., Zhang J., Xing Z., Guo X., Mercado-Uribe I., Sood A.K., et al. Interleukin-1β promotes ovarian tumorigenesis through a p53/NF-κB-mediated inflammatory response in stromal fibroblasts. Neoplasia. 2013;15(4):409–20. DOI: 10.1593/neo.121228","Zhang W., Grivennikov S.I. Top Notch cancer stem cells by paracrine NF-κB signaling in breast cancer. Breast Cancer Res. 2013;15(5):316. DOI: 10.1186/bcr3565","Yang X., Wang H., Jiao B. Mammary gland stem cells and their application in breast cancer. Oncotarget. 2017;8(6):10675–91. DOI: 10.18632/oncotarget.12893","Castagnoli L., Ghedini G.C., Koschorke A., Triulzi T., Dugo M., Gasparini P., et al. Pathobiological implications of the d16HER2 splice variant for stemness and aggressiveness of HER2-positive breast cancer. Oncogene. 2017;36(12):1721–32. DOI: 10.1038/onc.2016.338","Merkhofer E.C., Cogswell P., Baldwin A.S. Her2 activates NF-kappaB and induces invasion through the canonical pathway involving IKKalpha. Oncogene. 2010;29(8):1238–48. DOI: 10.1038/onc.2009.410","Shostak K., Chariot A. NF-κB, stem cells and breast cancer: the links get stronger. Breast Cancer Res. 2011;13(4):214. DOI: 10.1186/bcr2886","Лебедева Е.С., Багаев А.В., Чулкина М.М., Пичугин А.В., Атауллаханов Р.И. NF-kB-, но не mapk-сигнальный путь определяет синергический ответ макрофагов на одновременную активацию двух типов рецепторов TLR4+ NOD2 или TLR9+ NOD2. Иммунология. 2017;38(2):76–82. DOI: 10.18821/0206-4952-2017-38-2-76-82","Nishioka C., Ikezoe T., Jing Y., Umezawa K., Yokoyama A. DHMEQ, a novel nuclear factor-kappaB inhibitor, induces selective depletion of alloreactive or phytohaemagglutinin-stimulated peripheral blood mononuclear cells, decreases production of T helper type 1 cytokines, and blocks maturation of dendritic cells. Immunology. 2008;124(2):198–205. DOI: 10.1111/j.1365-2567.2007.02755.x","Hamasaka A., Yoshioka N., Abe R., Kishino S., Umezawa K., Ozaki M., et al. Topical application of dehydroxymethylepoxyquinomicin improves allergic inflammation via NF-kappaB inhibition. J Allergy Clin Immunol. 2010;126(2):400–3. DOI: 10.1016/j.jaci.2010.05.020","Kodaira K., Kikuchi E., Kosugi M., Horiguchi Y., Matsumoto K., Kanai K., et al. Potent cytotoxic effect of a novel nuclear factor-kappaB inhibitor dehydroxymethylepoxyquinomicin on human bladder cancer cells producing various cytokines. Urology. 2010;75(4):805–12. DOI: 10.1016/j.urology.2009.11.048","Sato A., Oya M., Ito K., Mizuno R., Horiguchi Y., Umezawa K., et al. Survivin associates with cell proliferation in renal cancer cells: regulation of survivin expression by insulin-like growth factor-1, interferon-gamma and a novel NF-kappaB inhibitor. Int J Oncol. 2006;28(4):841–6. PMID: 16525632","Starenki D.V., Namba H., Saenko V.A., Ohtsuru A., Maeda S., Umezawa K., et al. Induction of thyroid cancer cell apoptosis by a novel nuclear factor kappaB inhibitor, dehydroxymethylepoxyquinomicin. Clin Cancer Res. 2004;10(20):6821–9. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-04-0463","Palona I., Namba H., Mitsutake N., Starenki D., Podtcheko A., Sedliarou I., et al. BRAFV600E promotes invasiveness of thyroid cancer cells through nuclear factor kappaB activation. Endocrinology. 2006;147(12):5699–707. DOI: 10.1210/en.2006-0400","Miyake A., Dewan M.Z., Ishida T., Watanabe M., Honda M., Sata T., et al. Induction of apoptosis in Epstein-Barr virus-infected B-lymphocytes by the NF-kappaB inhibitor DHMEQ. Microbes Infect. 2008;10(7):748–56. DOI: 10.1016/j.micinf.2008.04.002","Абакумова Т.В., Генинг С.П., Долгова Д.Р., Антонеева И.И., Генинг С.О., Федотова А.Ю. Транскрипционные факторы HIF-1α и NF-kB в опухолевой ткани и клетках асцита при распространенном раке яичников. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2020;64(2):30–6. DOI: 10.25557/0031-2991.2020.02.30-36","Umezawa K., Breborowicz A., Gantsev S. Anticancer Activity of Novel NF-kappa B Inhibitor DHMEQ by Intraperitoneal Administration. Oncol Res. 2020;28(5):541–50. DOI: 10.3727/096504020X15929100013698","Ohsugi T., Horie R., Kumasaka T., Ishida A., Ishida T., Yamaguchi K., et al. In vivo antitumor activity of the NF-kappaB inhibitor dehydroxymethylepoxyquinomicin in a mouse model of adult T-cell leukemia. Carcinogenesis. 2005;26(8):1382–8. DOI: 10.1093/carcin/bgi095","Celegato M., Borghese C., Umezawa K., Casagrande N., Colombatti A., Carbone A., et al. The NF-κB inhibitor DHMEQ decreases survival factors, overcomes the protective activity of microenvironment and synergizes with chemotherapy agents in classical Hodgkin lymphoma. Cancer Lett. 2014;349(1):26–34. DOI: 10.1016/j.canlet.2014.03.030","Zhang H., Yang W.T., Wang Z., Yao C.M., Wang X.F., Tian Z.Q., et al. Dehydroxymethylepoxyquinomicin selectively ablates T-CAEBV cells. Front Biosci (Landmark Ed). 2015;20:502–14. DOI: 10.2741/4322","Watanabe M., Dewan M.Z., Taira M., Shoda M., Honda M., Sata T., et al. IkBa independent induction of NF-kB and its inhibition by DHMEQ in Hodgkin. Reed-Sternberg cells. Lab Invest. 2007;87:372–82. DOI: 10.1038/labinvest.3700528","Suzuki K., Aiura K., Matsuda S., Itano O., Takeuchi O., Umezawa K., et al. Combined effect of dehydroxymethylepoxyquinomicin and gemcitabine in a mouse model of liver metastasis of pancreatic cancer. Clin Exp Metastasis. 2013;30(4):381–92. DOI: 10.1007/s10585-012-9544-7","Marrogi A., Pass H.I., Khan M., Metheny-Barlow L.J., Harris C.C., Gerwin B.I. Human mesothelioma samples overexpress both cyclooxygenase-2 (COX-2) and inducible nitric oxide synthase (NOS2): in vitro antiproliferative effects of a COX-2 inhibitor. Cancer Res. 2000;60(14):3696–700. PMID: 10919635","Noguchi Y., Makino T., Yoshikawa T., Nomura K., Fukuzawa K., Matsumoto A., et al. The possible role of TNF-alpha and IL-2 in inducing tumor-associated metabolic alterations. Surg Today. 1996;26(1):36–41. DOI: 10.1007/BF00311989","Терехов И.В., Никифоров В.С., Бондарь С.С., Бондарь Н.В., Воеводин А.А. Изменение содержания компонентов ILI/TOLL-сигнального пути и NF-kB в мононуклеарных клеток цельной крови под влиянием низкоинтенсивного электромагнитного излучения частотой 1 ГГц. Гены и клетки. 2017;12(2):90–6. DOI: 10.23868/201707020","Kaur S., Singh G., Kaur K. Cancer stem cells: an insight and future perspective. J Cancer Res Ther. 2014;10(4):846–52. DOI: 10.4103/0973-1482.139264","Quintana E., Shackleton M., Sabel M.S., Fullen D.R., Johnson T.M., Morrison S.J. Efficient tumour formation by single human melanoma cells. Nature. 2008;456(7222):593–8. DOI: 10.1038/nature07567","Taussig D.C., Miraki-Moud F., Anjos-Afonso F., Pearce D.J., Allen K., Ridler C., et al. Anti-CD38 antibody-mediated clearance of human repopulating cells masks the heterogeneity of leukemia-initiating cells. Blood. 2008;112(3):568–75. DOI: 10.1182/blood-2007-10-118331","Yamamoto M., Taguchi Y., Ito-Kureha T., Semba K., Yamaguchi N., Inoue J. NF-κB non-cell-autonomously regulates cancer stem cell populations in the basal-like breast cancer subtype. Nat Commun. 2013;4:2299. DOI: 10.1038/ncomms3299","Mimeault M., Batra S.K. Animal models relevant to human prostate carcinogenesis underlining the critical implication of prostatic stem/progenitor cells. Biochim Biophys Acta. 2011;1816(1):25–37. DOI: 10.1016/j.bbcan.2011.03.001","Idowu M.O., Kmieciak M., Dumur C., Burton R.S., Grimes M.M., Powers C.N., et al. CD44(+)/CD24(-/low) cancer stem/progenitor cells are more abundant in triple-negative invasive breast carcinoma phenotype and are associated with poor outcome. Hum Pathol. 2012;43(3):364–73. DOI: 10.1016/j.humpath.2011.05.005","Noma N., Simizu S., Kambayashi Y., Kabe Y., Suematsu M., Umezawa K. Involvement of NF-κB-mediated expression of galectin-3-binding protein in TNF-α-induced breast cancer cell adhesion. Oncol Rep. 2012;27(6):2080–4. DOI: 10.3892/or.2012.1733","Al-Hajj M., Wicha M.S., Benito-Hernandez A., Morrison S.J., Clarke M.F. Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100(7):3983–8. DOI: 10.1073/pnas.0530291100","Shipitsin M., Campbell L.L., Argani P., Weremowicz S., Bloushtain-Qimron N., Yao J., et al. Molecular definition of breast tumor heterogeneity. Cancer Cell. 2007;11(3):259–73. DOI: 10.1016/j.ccr.2007.01.013","Murohashi M., Hinohara K., Kuroda M., Isagawa T., Tsuji S., Kobayashi S., et al. Gene set enrichment analysis provides insight into novel signalling pathways in breast cancer stem cells. Br J Cancer. 2010;102(1):206–12. DOI: 10.1038/sj.bjc.6605468","Dai J., Lu Y., Roca H., Keller J.M., Zhang J., McCauley L.K., et al. Immune mediators in the tumor microenvironment of prostate cancer. Chin J Cancer. 2017;36(1):29. DOI: 10.1186/s40880-017-0198-3","Nakajima Y., DelliPizzi A.M., Mallouh C., Ferreri N.R. TNF-mediated cytotoxicity and resistance in human prostate cancer cell lines. Prostate. 1996;29(5):296–302. DOI: 10.1002/(SICI)1097-0045(199611)29:5<296::AID-PROS4>3.0.CO;2-8","Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.). Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2020. 252 с.","Baud V., Karin M. Is NF-kappaB a good target for cancer therapy? Hopes and pitfalls. Nat Rev Drug Discov. 2009;8(1):33–40. DOI: 10.1038/nrd2781","Nakanishi C., Toi M. Nuclear factor-kappaB inhibitors as sensitizers to anticancer drugs. Nat Rev Cancer. 2005;5(4):297–309. DOI: 10.1038/nrc1588","Pipex pharmaceuticals announces presentation of phase I/II clinical trial results of COPREXA (Oral Tetrathiomolybdate) for the Treatment of Refractory Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF) [cited 2021 Mar 17]. Available from: https://pipelinereview.com/index.php/2007052612034/Small-Molecules/Pipex-Pharmaceuticals-Announces-Presentation-of-Phase-I/II-Clinical-Trial-Results-of-COPREXA-Oral-Tetrathiomolybdate-for-the-Treatment-of-Refractory-Idiopathic-Pulmonary.html","Дудник В.М., Мороз Л.В., Заичко Н.В., Куцак О.В. Содержание интерлейкинов-4, 6 и ядерно-транскрипционного фактора NF-kB у детей, больных атопической бронхиальной астмой, в зависимости от полиморфизма Lle50Val гена IL4RA, тяжести течения и уровня контроля заболевания. Запорожский медицинский журнал. 2019;21(1):72–7. DOI: 10.14739/2310-1210.2019.1.155818","Канеда А., Ганцев Ш.Х., Умезава К. Ингибирование клеточной инвазии и индуцирование аноикоза в клетках меланомы у мышей при помощи противовоспалительного препарата DTCM-глутарамида. Креативная хирургия и онкология. 2012;3:4–9. DOI: 10.24060/2076-3093-2012-0-3-4-9","Ariga A., Namekawa J., Matsumoto N., Inoue J., Umezawa K. Inhibition of tumor necrosis factor-alpha-induced nuclear translocation and activation of NF-kappa B by dehydroxymethylepoxyquinomicin. J Biol Chem. 2002;277(27):24625–30. DOI: 10.1074/jbc.M112063200","Matsumoto N., Ariga A., To-e S., Nakamura H., Agata N., Hirano S., et al. Synthesis of NF-kappaB activation inhibitors derived from epoxyquinomicin C. Bioorg Med Chem Lett. 2000;10(9):865–9. DOI: 10.1016/s0960-894x(00)00114-1","Suzuki Y., Sugiyama C., Ohno O., Umezawa K. Preparation and biological activities of optically active dehydroxymethylepoxyquinomicin, a novel NF-kB inhibitor. Tetrahedron. 2004;60:7061–6. DOI: 10.1016/j.tet.2004.01.103","Umezawa K. Possible role of peritoneal NF-κB in peripheral inflammation and cancer: lessons from the inhibitor DHMEQ. Biomed Pharmacother. 2011;65(4):252–9. DOI: 10.1016/j.biopha.2011.02.003","Спирина Л. В., Чижевская С.Ю., Кондакова И.В., Чойнзонов Е.Л. Связь мутации BRAF-V600E с экспрессией транскрипционных, ростовых факторов, компонентов AKT/m-TOR сигнального пути в ткани папиллярного рака щитовидной железы. Вопросы онкологии. 2019;65(4):608–13. DOI: 10.37469/0507-3758-2019-65-4-608-613","Bayet-Robert M., Kwiatkowski F., Leheurteur M., Gachon F., Planchat E., Abrial C., et al. Phase I dose escalation trial of docetaxel plus curcumin in patients with advanced and metastatic breast cancer. Cancer Biol Ther. 2010;9(1):8–14. DOI: 10.4161/cbt.9.1.10392","Gershtein E.S., Scherbakov A.M., Platova A.M., Tchemeris G.Yu., Letyagin V.P., Kushlinskii N.E. The expression and DNA-binding activity of NF-κB nuclear transcription factor in the tumors of patients with breast cancer. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2010;150(1):71–4. DOI: 10.1007/s10517-010-1072-3","Karin M. Nuclear factor-kappaB in cancer development and progression. Nature. 2006;441(7092):431–6. DOI: 10.1038/nature04870","Schauer I.G., Zhang J., Xing Z., Guo X., Mercado-Uribe I., Sood A.K., et al. Interleukin-1β promotes ovarian tumorigenesis through a p53/NF-κB-mediated inflammatory response in stromal fibroblasts. Neoplasia. 2013;15(4):409–20. DOI: 10.1593/neo.121228","Zhang W., Grivennikov S.I. Top Notch cancer stem cells by paracrine NF-κB signaling in breast cancer. Breast Cancer Res. 2013;15(5):316. DOI: 10.1186/bcr3565","Yang X., Wang H., Jiao B. Mammary gland stem cells and their application in breast cancer. Oncotarget. 2017;8(6):10675–91. DOI: 10.18632/oncotarget.12893","Castagnoli L., Ghedini G.C., Koschorke A., Triulzi T., Dugo M., Gasparini P., et al. Pathobiological implications of the d16HER2 splice variant for stemness and aggressiveness of HER2-positive breast cancer. Oncogene. 2017;36(12):1721–32. DOI: 10.1038/onc.2016.338","Merkhofer E.C., Cogswell P., Baldwin A.S. Her2 activates NF-kappaB and induces invasion through the canonical pathway involving IKKalpha. Oncogene. 2010;29(8):1238–48. DOI: 10.1038/onc.2009.410","Shostak K., Chariot A. NF-κB, stem cells and breast cancer: the links get stronger. Breast Cancer Res. 2011;13(4):214. DOI: 10.1186/bcr2886","Лебедева Е.С., Багаев А.В., Чулкина М.М., Пичугин А.В., Атауллаханов Р.И. NF-kB-, но не mapk-сигнальный путь определяет синергический ответ макрофагов на одновременную активацию двух типов рецепторов TLR4+ NOD2 или TLR9+ NOD2. Иммунология. 2017;38(2):76–82. DOI: 10.18821/0206-4952-2017-38-2-76-82","Nishioka C., Ikezoe T., Jing Y., Umezawa K., Yokoyama A. DHMEQ, a novel nuclear factor-kappaB inhibitor, induces selective depletion of alloreactive or phytohaemagglutinin-stimulated peripheral blood mononuclear cells, decreases production of T helper type 1 cytokines, and blocks maturation of dendritic cells. Immunology. 2008;124(2):198–205. DOI: 10.1111/j.1365-2567.2007.02755.x","Hamasaka A., Yoshioka N., Abe R., Kishino S., Umezawa K., Ozaki M., et al. Topical application of dehydroxymethylepoxyquinomicin improves allergic inflammation via NF-kappaB inhibition. J Allergy Clin Immunol. 2010;126(2):400–3. DOI: 10.1016/j.jaci.2010.05.020","Kodaira K., Kikuchi E., Kosugi M., Horiguchi Y., Matsumoto K., Kanai K., et al. Potent cytotoxic effect of a novel nuclear factor-kappaB inhibitor dehydroxymethylepoxyquinomicin on human bladder cancer cells producing various cytokines. Urology. 2010;75(4):805–12. DOI: 10.1016/j.urology.2009.11.048","Sato A., Oya M., Ito K., Mizuno R., Horiguchi Y., Umezawa K., et al. Survivin associates with cell proliferation in renal cancer cells: regulation of survivin expression by insulin-like growth factor-1, interferon-gamma and a novel NF-kappaB inhibitor. Int J Oncol. 2006;28(4):841–6. PMID: 16525632","Starenki D.V., Namba H., Saenko V.A., Ohtsuru A., Maeda S., Umezawa K., et al. Induction of thyroid cancer cell apoptosis by a novel nuclear factor kappaB inhibitor, dehydroxymethylepoxyquinomicin. Clin Cancer Res. 2004;10(20):6821–9. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-04-0463","Palona I., Namba H., Mitsutake N., Starenki D., Podtcheko A., Sedliarou I., et al. BRAFV600E promotes invasiveness of thyroid cancer cells through nuclear factor kappaB activation. Endocrinology. 2006;147(12):5699–707. DOI: 10.1210/en.2006-0400","Miyake A., Dewan M.Z., Ishida T., Watanabe M., Honda M., Sata T., et al. Induction of apoptosis in Epstein-Barr virus-infected B-lymphocytes by the NF-kappaB inhibitor DHMEQ. Microbes Infect. 2008;10(7):748–56. DOI: 10.1016/j.micinf.2008.04.002","Абакумова Т.В., Генинг С.П., Долгова Д.Р., Антонеева И.И., Генинг С.О., Федотова А.Ю. Транскрипционные факторы HIF-1α и NF-kB в опухолевой ткани и клетках асцита при распространенном раке яичников. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2020;64(2):30–6. DOI: 10.25557/0031-2991.2020.02.30-36","Umezawa K., Breborowicz A., Gantsev S. Anticancer Activity of Novel NF-kappa B Inhibitor DHMEQ by Intraperitoneal Administration. Oncol Res. 2020;28(5):541–50. DOI: 10.3727/096504020X15929100013698","Ohsugi T., Horie R., Kumasaka T., Ishida A., Ishida T., Yamaguchi K., et al. In vivo antitumor activity of the NF-kappaB inhibitor dehydroxymethylepoxyquinomicin in a mouse model of adult T-cell leukemia. Carcinogenesis. 2005;26(8):1382–8. DOI: 10.1093/carcin/bgi095","Celegato M., Borghese C., Umezawa K., Casagrande N., Colombatti A., Carbone A., et al. The NF-κB inhibitor DHMEQ decreases survival factors, overcomes the protective activity of microenvironment and synergizes with chemotherapy agents in classical Hodgkin lymphoma. Cancer Lett. 2014;349(1):26–34. DOI: 10.1016/j.canlet.2014.03.030","Zhang H., Yang W.T., Wang Z., Yao C.M., Wang X.F., Tian Z.Q., et al. Dehydroxymethylepoxyquinomicin selectively ablates T-CAEBV cells. Front Biosci (Landmark Ed). 2015;20:502–14. DOI: 10.2741/4322","Watanabe M., Dewan M.Z., Taira M., Shoda M., Honda M., Sata T., et al. IkBa independent induction of NF-kB and its inhibition by DHMEQ in Hodgkin. Reed-Sternberg cells. Lab Invest. 2007;87:372–82. DOI: 10.1038/labinvest.3700528","Suzuki K., Aiura K., Matsuda S., Itano O., Takeuchi O., Umezawa K., et al. Combined effect of dehydroxymethylepoxyquinomicin and gemcitabine in a mouse model of liver metastasis of pancreatic cancer. Clin Exp Metastasis. 2013;30(4):381–92. DOI: 10.1007/s10585-012-9544-7","Marrogi A., Pass H.I., Khan M., Metheny-Barlow L.J., Harris C.C., Gerwin B.I. Human mesothelioma samples overexpress both cyclooxygenase-2 (COX-2) and inducible nitric oxide synthase (NOS2): in vitro antiproliferative effects of a COX-2 inhibitor. Cancer Res. 2000;60(14):3696–700. PMID: 10919635","Noguchi Y., Makino T., Yoshikawa T., Nomura K., Fukuzawa K., Matsumoto A., et al. The possible role of TNF-alpha and IL-2 in inducing tumor-associated metabolic alterations. Surg Today. 1996;26(1):36–41. DOI: 10.1007/BF00311989","Терехов И.В., Никифоров В.С., Бондарь С.С., Бондарь Н.В., Воеводин А.А. Изменение содержания компонентов ILI/TOLL-сигнального пути и NF-kB в мононуклеарных клеток цельной крови под влиянием низкоинтенсивного электромагнитного излучения частотой 1 ГГц. Гены и клетки. 2017;12(2):90–6. DOI: 10.23868/201707020","Kaur S., Singh G., Kaur K. Cancer stem cells: an insight and future perspective. J Cancer Res Ther. 2014;10(4):846–52. DOI: 10.4103/0973-1482.139264","Quintana E., Shackleton M., Sabel M.S., Fullen D.R., Johnson T.M., Morrison S.J. Efficient tumour formation by single human melanoma cells. Nature. 2008;456(7222):593–8. DOI: 10.1038/nature07567","Taussig D.C., Miraki-Moud F., Anjos-Afonso F., Pearce D.J., Allen K., Ridler C., et al. Anti-CD38 antibody-mediated clearance of human repopulating cells masks the heterogeneity of leukemia-initiating cells. Blood. 2008;112(3):568–75. DOI: 10.1182/blood-2007-10-118331","Yamamoto M., Taguchi Y., Ito-Kureha T., Semba K., Yamaguchi N., Inoue J. NF-κB non-cell-autonomously regulates cancer stem cell populations in the basal-like breast cancer subtype. Nat Commun. 2013;4:2299. DOI: 10.1038/ncomms3299","Mimeault M., Batra S.K. Animal models relevant to human prostate carcinogenesis underlining the critical implication of prostatic stem/progenitor cells. Biochim Biophys Acta. 2011;1816(1):25–37. DOI: 10.1016/j.bbcan.2011.03.001","Idowu M.O., Kmieciak M., Dumur C., Burton R.S., Grimes M.M., Powers C.N., et al. CD44(+)/CD24(-/low) cancer stem/progenitor cells are more abundant in triple-negative invasive breast carcinoma phenotype and are associated with poor outcome. Hum Pathol. 2012;43(3):364–73. DOI: 10.1016/j.humpath.2011.05.005","Noma N., Simizu S., Kambayashi Y., Kabe Y., Suematsu M., Umezawa K. Involvement of NF-κB-mediated expression of galectin-3-binding protein in TNF-α-induced breast cancer cell adhesion. Oncol Rep. 2012;27(6):2080–4. DOI: 10.3892/or.2012.1733","Al-Hajj M., Wicha M.S., Benito-Hernandez A., Morrison S.J., Clarke M.F. Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100(7):3983–8. DOI: 10.1073/pnas.0530291100","Shipitsin M., Campbell L.L., Argani P., Weremowicz S., Bloushtain-Qimron N., Yao J., et al. Molecular definition of breast tumor heterogeneity. Cancer Cell. 2007;11(3):259–73. DOI: 10.1016/j.ccr.2007.01.013","Murohashi M., Hinohara K., Kuroda M., Isagawa T., Tsuji S., Kobayashi S., et al. Gene set enrichment analysis provides insight into novel signalling pathways in breast cancer stem cells. Br J Cancer. 2010;102(1):206–12. DOI: 10.1038/sj.bjc.6605468","Dai J., Lu Y., Roca H., Keller J.M., Zhang J., McCauley L.K., et al. Immune mediators in the tumor microenvironment of prostate cancer. Chin J Cancer. 2017;36(1):29. DOI: 10.1186/s40880-017-0198-3","Nakajima Y., DelliPizzi A.M., Mallouh C., Ferreri N.R. TNF-mediated cytotoxicity and resistance in human prostate cancer cell lines. Prostate. 1996;29(5):296–302. DOI: 10.1002/(SICI)1097-0045(199611)29:5<296::AID-PROS4>3.0.CO;2-8"],"dc.citation.ru":["Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.). Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2020. 252 с.","Baud V., Karin M. Is NF-kappaB a good target for cancer therapy? Hopes and pitfalls. Nat Rev Drug Discov. 2009;8(1):33–40. DOI: 10.1038/nrd2781","Nakanishi C., Toi M. Nuclear factor-kappaB inhibitors as sensitizers to anticancer drugs. Nat Rev Cancer. 2005;5(4):297–309. DOI: 10.1038/nrc1588","Pipex pharmaceuticals announces presentation of phase I/II clinical trial results of COPREXA (Oral Tetrathiomolybdate) for the Treatment of Refractory Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF) [cited 2021 Mar 17]. Available from: https://pipelinereview.com/index.php/2007052612034/Small-Molecules/Pipex-Pharmaceuticals-Announces-Presentation-of-Phase-I/II-Clinical-Trial-Results-of-COPREXA-Oral-Tetrathiomolybdate-for-the-Treatment-of-Refractory-Idiopathic-Pulmonary.html","Дудник В.М., Мороз Л.В., Заичко Н.В., Куцак О.В. Содержание интерлейкинов-4, 6 и ядерно-транскрипционного фактора NF-kB у детей, больных атопической бронхиальной астмой, в зависимости от полиморфизма Lle50Val гена IL4RA, тяжести течения и уровня контроля заболевания. Запорожский медицинский журнал. 2019;21(1):72–7. DOI: 10.14739/2310-1210.2019.1.155818","Канеда А., Ганцев Ш.Х., Умезава К. Ингибирование клеточной инвазии и индуцирование аноикоза в клетках меланомы у мышей при помощи противовоспалительного препарата DTCM-глутарамида. Креативная хирургия и онкология. 2012;3:4–9. DOI: 10.24060/2076-3093-2012-0-3-4-9","Ariga A., Namekawa J., Matsumoto N., Inoue J., Umezawa K. Inhibition of tumor necrosis factor-alpha-induced nuclear translocation and activation of NF-kappa B by dehydroxymethylepoxyquinomicin. J Biol Chem. 2002;277(27):24625–30. DOI: 10.1074/jbc.M112063200","Matsumoto N., Ariga A., To-e S., Nakamura H., Agata N., Hirano S., et al. Synthesis of NF-kappaB activation inhibitors derived from epoxyquinomicin C. Bioorg Med Chem Lett. 2000;10(9):865–9. DOI: 10.1016/s0960-894x(00)00114-1","Suzuki Y., Sugiyama C., Ohno O., Umezawa K. Preparation and biological activities of optically active dehydroxymethylepoxyquinomicin, a novel NF-kB inhibitor. Tetrahedron. 2004;60:7061–6. DOI: 10.1016/j.tet.2004.01.103","Umezawa K. Possible role of peritoneal NF-κB in peripheral inflammation and cancer: lessons from the inhibitor DHMEQ. Biomed Pharmacother. 2011;65(4):252–9. DOI: 10.1016/j.biopha.2011.02.003","Спирина Л. В., Чижевская С.Ю., Кондакова И.В., Чойнзонов Е.Л. Связь мутации BRAF-V600E с экспрессией транскрипционных, ростовых факторов, компонентов AKT/m-TOR сигнального пути в ткани папиллярного рака щитовидной железы. Вопросы онкологии. 2019;65(4):608–13. DOI: 10.37469/0507-3758-2019-65-4-608-613","Bayet-Robert M., Kwiatkowski F., Leheurteur M., Gachon F., Planchat E., Abrial C., et al. Phase I dose escalation trial of docetaxel plus curcumin in patients with advanced and metastatic breast cancer. Cancer Biol Ther. 2010;9(1):8–14. DOI: 10.4161/cbt.9.1.10392","Gershtein E.S., Scherbakov A.M., Platova A.M., Tchemeris G.Yu., Letyagin V.P., Kushlinskii N.E. The expression and DNA-binding activity of NF-κB nuclear transcription factor in the tumors of patients with breast cancer. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2010;150(1):71–4. DOI: 10.1007/s10517-010-1072-3","Karin M. Nuclear factor-kappaB in cancer development and progression. Nature. 2006;441(7092):431–6. DOI: 10.1038/nature04870","Schauer I.G., Zhang J., Xing Z., Guo X., Mercado-Uribe I., Sood A.K., et al. Interleukin-1β promotes ovarian tumorigenesis through a p53/NF-κB-mediated inflammatory response in stromal fibroblasts. Neoplasia. 2013;15(4):409–20. DOI: 10.1593/neo.121228","Zhang W., Grivennikov S.I. Top Notch cancer stem cells by paracrine NF-κB signaling in breast cancer. Breast Cancer Res. 2013;15(5):316. DOI: 10.1186/bcr3565","Yang X., Wang H., Jiao B. Mammary gland stem cells and their application in breast cancer. Oncotarget. 2017;8(6):10675–91. DOI: 10.18632/oncotarget.12893","Castagnoli L., Ghedini G.C., Koschorke A., Triulzi T., Dugo M., Gasparini P., et al. Pathobiological implications of the d16HER2 splice variant for stemness and aggressiveness of HER2-positive breast cancer. Oncogene. 2017;36(12):1721–32. DOI: 10.1038/onc.2016.338","Merkhofer E.C., Cogswell P., Baldwin A.S. Her2 activates NF-kappaB and induces invasion through the canonical pathway involving IKKalpha. Oncogene. 2010;29(8):1238–48. DOI: 10.1038/onc.2009.410","Shostak K., Chariot A. NF-κB, stem cells and breast cancer: the links get stronger. Breast Cancer Res. 2011;13(4):214. DOI: 10.1186/bcr2886","Лебедева Е.С., Багаев А.В., Чулкина М.М., Пичугин А.В., Атауллаханов Р.И. NF-kB-, но не mapk-сигнальный путь определяет синергический ответ макрофагов на одновременную активацию двух типов рецепторов TLR4+ NOD2 или TLR9+ NOD2. Иммунология. 2017;38(2):76–82. DOI: 10.18821/0206-4952-2017-38-2-76-82","Nishioka C., Ikezoe T., Jing Y., Umezawa K., Yokoyama A. DHMEQ, a novel nuclear factor-kappaB inhibitor, induces selective depletion of alloreactive or phytohaemagglutinin-stimulated peripheral blood mononuclear cells, decreases production of T helper type 1 cytokines, and blocks maturation of dendritic cells. Immunology. 2008;124(2):198–205. DOI: 10.1111/j.1365-2567.2007.02755.x","Hamasaka A., Yoshioka N., Abe R., Kishino S., Umezawa K., Ozaki M., et al. Topical application of dehydroxymethylepoxyquinomicin improves allergic inflammation via NF-kappaB inhibition. J Allergy Clin Immunol. 2010;126(2):400–3. DOI: 10.1016/j.jaci.2010.05.020","Kodaira K., Kikuchi E., Kosugi M., Horiguchi Y., Matsumoto K., Kanai K., et al. Potent cytotoxic effect of a novel nuclear factor-kappaB inhibitor dehydroxymethylepoxyquinomicin on human bladder cancer cells producing various cytokines. Urology. 2010;75(4):805–12. DOI: 10.1016/j.urology.2009.11.048","Sato A., Oya M., Ito K., Mizuno R., Horiguchi Y., Umezawa K., et al. Survivin associates with cell proliferation in renal cancer cells: regulation of survivin expression by insulin-like growth factor-1, interferon-gamma and a novel NF-kappaB inhibitor. Int J Oncol. 2006;28(4):841–6. PMID: 16525632","Starenki D.V., Namba H., Saenko V.A., Ohtsuru A., Maeda S., Umezawa K., et al. Induction of thyroid cancer cell apoptosis by a novel nuclear factor kappaB inhibitor, dehydroxymethylepoxyquinomicin. Clin Cancer Res. 2004;10(20):6821–9. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-04-0463","Palona I., Namba H., Mitsutake N., Starenki D., Podtcheko A., Sedliarou I., et al. BRAFV600E promotes invasiveness of thyroid cancer cells through nuclear factor kappaB activation. Endocrinology. 2006;147(12):5699–707. DOI: 10.1210/en.2006-0400","Miyake A., Dewan M.Z., Ishida T., Watanabe M., Honda M., Sata T., et al. Induction of apoptosis in Epstein-Barr virus-infected B-lymphocytes by the NF-kappaB inhibitor DHMEQ. Microbes Infect. 2008;10(7):748–56. DOI: 10.1016/j.micinf.2008.04.002","Абакумова Т.В., Генинг С.П., Долгова Д.Р., Антонеева И.И., Генинг С.О., Федотова А.Ю. Транскрипционные факторы HIF-1α и NF-kB в опухолевой ткани и клетках асцита при распространенном раке яичников. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2020;64(2):30–6. DOI: 10.25557/0031-2991.2020.02.30-36","Umezawa K., Breborowicz A., Gantsev S. Anticancer Activity of Novel NF-kappa B Inhibitor DHMEQ by Intraperitoneal Administration. Oncol Res. 2020;28(5):541–50. DOI: 10.3727/096504020X15929100013698","Ohsugi T., Horie R., Kumasaka T., Ishida A., Ishida T., Yamaguchi K., et al. In vivo antitumor activity of the NF-kappaB inhibitor dehydroxymethylepoxyquinomicin in a mouse model of adult T-cell leukemia. Carcinogenesis. 2005;26(8):1382–8. DOI: 10.1093/carcin/bgi095","Celegato M., Borghese C., Umezawa K., Casagrande N., Colombatti A., Carbone A., et al. The NF-κB inhibitor DHMEQ decreases survival factors, overcomes the protective activity of microenvironment and synergizes with chemotherapy agents in classical Hodgkin lymphoma. Cancer Lett. 2014;349(1):26–34. DOI: 10.1016/j.canlet.2014.03.030","Zhang H., Yang W.T., Wang Z., Yao C.M., Wang X.F., Tian Z.Q., et al. Dehydroxymethylepoxyquinomicin selectively ablates T-CAEBV cells. Front Biosci (Landmark Ed). 2015;20:502–14. DOI: 10.2741/4322","Watanabe M., Dewan M.Z., Taira M., Shoda M., Honda M., Sata T., et al. IkBa independent induction of NF-kB and its inhibition by DHMEQ in Hodgkin. Reed-Sternberg cells. Lab Invest. 2007;87:372–82. DOI: 10.1038/labinvest.3700528","Suzuki K., Aiura K., Matsuda S., Itano O., Takeuchi O., Umezawa K., et al. Combined effect of dehydroxymethylepoxyquinomicin and gemcitabine in a mouse model of liver metastasis of pancreatic cancer. Clin Exp Metastasis. 2013;30(4):381–92. DOI: 10.1007/s10585-012-9544-7","Marrogi A., Pass H.I., Khan M., Metheny-Barlow L.J., Harris C.C., Gerwin B.I. Human mesothelioma samples overexpress both cyclooxygenase-2 (COX-2) and inducible nitric oxide synthase (NOS2): in vitro antiproliferative effects of a COX-2 inhibitor. Cancer Res. 2000;60(14):3696–700. PMID: 10919635","Noguchi Y., Makino T., Yoshikawa T., Nomura K., Fukuzawa K., Matsumoto A., et al. The possible role of TNF-alpha and IL-2 in inducing tumor-associated metabolic alterations. Surg Today. 1996;26(1):36–41. DOI: 10.1007/BF00311989","Терехов И.В., Никифоров В.С., Бондарь С.С., Бондарь Н.В., Воеводин А.А. Изменение содержания компонентов ILI/TOLL-сигнального пути и NF-kB в мононуклеарных клеток цельной крови под влиянием низкоинтенсивного электромагнитного излучения частотой 1 ГГц. Гены и клетки. 2017;12(2):90–6. DOI: 10.23868/201707020","Kaur S., Singh G., Kaur K. Cancer stem cells: an insight and future perspective. J Cancer Res Ther. 2014;10(4):846–52. DOI: 10.4103/0973-1482.139264","Quintana E., Shackleton M., Sabel M.S., Fullen D.R., Johnson T.M., Morrison S.J. Efficient tumour formation by single human melanoma cells. Nature. 2008;456(7222):593–8. DOI: 10.1038/nature07567","Taussig D.C., Miraki-Moud F., Anjos-Afonso F., Pearce D.J., Allen K., Ridler C., et al. Anti-CD38 antibody-mediated clearance of human repopulating cells masks the heterogeneity of leukemia-initiating cells. Blood. 2008;112(3):568–75. DOI: 10.1182/blood-2007-10-118331","Yamamoto M., Taguchi Y., Ito-Kureha T., Semba K., Yamaguchi N., Inoue J. NF-κB non-cell-autonomously regulates cancer stem cell populations in the basal-like breast cancer subtype. Nat Commun. 2013;4:2299. DOI: 10.1038/ncomms3299","Mimeault M., Batra S.K. Animal models relevant to human prostate carcinogenesis underlining the critical implication of prostatic stem/progenitor cells. Biochim Biophys Acta. 2011;1816(1):25–37. DOI: 10.1016/j.bbcan.2011.03.001","Idowu M.O., Kmieciak M., Dumur C., Burton R.S., Grimes M.M., Powers C.N., et al. CD44(+)/CD24(-/low) cancer stem/progenitor cells are more abundant in triple-negative invasive breast carcinoma phenotype and are associated with poor outcome. Hum Pathol. 2012;43(3):364–73. DOI: 10.1016/j.humpath.2011.05.005","Noma N., Simizu S., Kambayashi Y., Kabe Y., Suematsu M., Umezawa K. Involvement of NF-κB-mediated expression of galectin-3-binding protein in TNF-α-induced breast cancer cell adhesion. Oncol Rep. 2012;27(6):2080–4. DOI: 10.3892/or.2012.1733","Al-Hajj M., Wicha M.S., Benito-Hernandez A., Morrison S.J., Clarke M.F. Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100(7):3983–8. DOI: 10.1073/pnas.0530291100","Shipitsin M., Campbell L.L., Argani P., Weremowicz S., Bloushtain-Qimron N., Yao J., et al. Molecular definition of breast tumor heterogeneity. Cancer Cell. 2007;11(3):259–73. DOI: 10.1016/j.ccr.2007.01.013","Murohashi M., Hinohara K., Kuroda M., Isagawa T., Tsuji S., Kobayashi S., et al. Gene set enrichment analysis provides insight into novel signalling pathways in breast cancer stem cells. Br J Cancer. 2010;102(1):206–12. DOI: 10.1038/sj.bjc.6605468","Dai J., Lu Y., Roca H., Keller J.M., Zhang J., McCauley L.K., et al. Immune mediators in the tumor microenvironment of prostate cancer. Chin J Cancer. 2017;36(1):29. DOI: 10.1186/s40880-017-0198-3","Nakajima Y., DelliPizzi A.M., Mallouh C., Ferreri N.R. TNF-mediated cytotoxicity and resistance in human prostate cancer cell lines. Prostate. 1996;29(5):296–302. DOI: 10.1002/(SICI)1097-0045(199611)29:5<296::AID-PROS4>3.0.CO;2-8"],"dc.citation.en":["Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.). Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2020. 252 с.","Baud V., Karin M. Is NF-kappaB a good target for cancer therapy? Hopes and pitfalls. Nat Rev Drug Discov. 2009;8(1):33–40. DOI: 10.1038/nrd2781","Nakanishi C., Toi M. Nuclear factor-kappaB inhibitors as sensitizers to anticancer drugs. Nat Rev Cancer. 2005;5(4):297–309. DOI: 10.1038/nrc1588","Pipex pharmaceuticals announces presentation of phase I/II clinical trial results of COPREXA (Oral Tetrathiomolybdate) for the Treatment of Refractory Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF) [cited 2021 Mar 17]. Available from: https://pipelinereview.com/index.php/2007052612034/Small-Molecules/Pipex-Pharmaceuticals-Announces-Presentation-of-Phase-I/II-Clinical-Trial-Results-of-COPREXA-Oral-Tetrathiomolybdate-for-the-Treatment-of-Refractory-Idiopathic-Pulmonary.html","Дудник В.М., Мороз Л.В., Заичко Н.В., Куцак О.В. Содержание интерлейкинов-4, 6 и ядерно-транскрипционного фактора NF-kB у детей, больных атопической бронхиальной астмой, в зависимости от полиморфизма Lle50Val гена IL4RA, тяжести течения и уровня контроля заболевания. Запорожский медицинский журнал. 2019;21(1):72–7. DOI: 10.14739/2310-1210.2019.1.155818","Канеда А., Ганцев Ш.Х., Умезава К. Ингибирование клеточной инвазии и индуцирование аноикоза в клетках меланомы у мышей при помощи противовоспалительного препарата DTCM-глутарамида. Креативная хирургия и онкология. 2012;3:4–9. DOI: 10.24060/2076-3093-2012-0-3-4-9","Ariga A., Namekawa J., Matsumoto N., Inoue J., Umezawa K. Inhibition of tumor necrosis factor-alpha-induced nuclear translocation and activation of NF-kappa B by dehydroxymethylepoxyquinomicin. J Biol Chem. 2002;277(27):24625–30. DOI: 10.1074/jbc.M112063200","Matsumoto N., Ariga A., To-e S., Nakamura H., Agata N., Hirano S., et al. Synthesis of NF-kappaB activation inhibitors derived from epoxyquinomicin C. Bioorg Med Chem Lett. 2000;10(9):865–9. DOI: 10.1016/s0960-894x(00)00114-1","Suzuki Y., Sugiyama C., Ohno O., Umezawa K. Preparation and biological activities of optically active dehydroxymethylepoxyquinomicin, a novel NF-kB inhibitor. Tetrahedron. 2004;60:7061–6. DOI: 10.1016/j.tet.2004.01.103","Umezawa K. Possible role of peritoneal NF-κB in peripheral inflammation and cancer: lessons from the inhibitor DHMEQ. Biomed Pharmacother. 2011;65(4):252–9. DOI: 10.1016/j.biopha.2011.02.003","Спирина Л. В., Чижевская С.Ю., Кондакова И.В., Чойнзонов Е.Л. Связь мутации BRAF-V600E с экспрессией транскрипционных, ростовых факторов, компонентов AKT/m-TOR сигнального пути в ткани папиллярного рака щитовидной железы. Вопросы онкологии. 2019;65(4):608–13. DOI: 10.37469/0507-3758-2019-65-4-608-613","Bayet-Robert M., Kwiatkowski F., Leheurteur M., Gachon F., Planchat E., Abrial C., et al. Phase I dose escalation trial of docetaxel plus curcumin in patients with advanced and metastatic breast cancer. Cancer Biol Ther. 2010;9(1):8–14. DOI: 10.4161/cbt.9.1.10392","Gershtein E.S., Scherbakov A.M., Platova A.M., Tchemeris G.Yu., Letyagin V.P., Kushlinskii N.E. The expression and DNA-binding activity of NF-κB nuclear transcription factor in the tumors of patients with breast cancer. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2010;150(1):71–4. DOI: 10.1007/s10517-010-1072-3","Karin M. Nuclear factor-kappaB in cancer development and progression. Nature. 2006;441(7092):431–6. DOI: 10.1038/nature04870","Schauer I.G., Zhang J., Xing Z., Guo X., Mercado-Uribe I., Sood A.K., et al. Interleukin-1β promotes ovarian tumorigenesis through a p53/NF-κB-mediated inflammatory response in stromal fibroblasts. Neoplasia. 2013;15(4):409–20. DOI: 10.1593/neo.121228","Zhang W., Grivennikov S.I. Top Notch cancer stem cells by paracrine NF-κB signaling in breast cancer. Breast Cancer Res. 2013;15(5):316. DOI: 10.1186/bcr3565","Yang X., Wang H., Jiao B. Mammary gland stem cells and their application in breast cancer. Oncotarget. 2017;8(6):10675–91. DOI: 10.18632/oncotarget.12893","Castagnoli L., Ghedini G.C., Koschorke A., Triulzi T., Dugo M., Gasparini P., et al. Pathobiological implications of the d16HER2 splice variant for stemness and aggressiveness of HER2-positive breast cancer. Oncogene. 2017;36(12):1721–32. DOI: 10.1038/onc.2016.338","Merkhofer E.C., Cogswell P., Baldwin A.S. Her2 activates NF-kappaB and induces invasion through the canonical pathway involving IKKalpha. Oncogene. 2010;29(8):1238–48. DOI: 10.1038/onc.2009.410","Shostak K., Chariot A. NF-κB, stem cells and breast cancer: the links get stronger. Breast Cancer Res. 2011;13(4):214. DOI: 10.1186/bcr2886","Лебедева Е.С., Багаев А.В., Чулкина М.М., Пичугин А.В., Атауллаханов Р.И. NF-kB-, но не mapk-сигнальный путь определяет синергический ответ макрофагов на одновременную активацию двух типов рецепторов TLR4+ NOD2 или TLR9+ NOD2. Иммунология. 2017;38(2):76–82. DOI: 10.18821/0206-4952-2017-38-2-76-82","Nishioka C., Ikezoe T., Jing Y., Umezawa K., Yokoyama A. DHMEQ, a novel nuclear factor-kappaB inhibitor, induces selective depletion of alloreactive or phytohaemagglutinin-stimulated peripheral blood mononuclear cells, decreases production of T helper type 1 cytokines, and blocks maturation of dendritic cells. Immunology. 2008;124(2):198–205. DOI: 10.1111/j.1365-2567.2007.02755.x","Hamasaka A., Yoshioka N., Abe R., Kishino S., Umezawa K., Ozaki M., et al. Topical application of dehydroxymethylepoxyquinomicin improves allergic inflammation via NF-kappaB inhibition. J Allergy Clin Immunol. 2010;126(2):400–3. DOI: 10.1016/j.jaci.2010.05.020","Kodaira K., Kikuchi E., Kosugi M., Horiguchi Y., Matsumoto K., Kanai K., et al. Potent cytotoxic effect of a novel nuclear factor-kappaB inhibitor dehydroxymethylepoxyquinomicin on human bladder cancer cells producing various cytokines. Urology. 2010;75(4):805–12. DOI: 10.1016/j.urology.2009.11.048","Sato A., Oya M., Ito K., Mizuno R., Horiguchi Y., Umezawa K., et al. Survivin associates with cell proliferation in renal cancer cells: regulation of survivin expression by insulin-like growth factor-1, interferon-gamma and a novel NF-kappaB inhibitor. Int J Oncol. 2006;28(4):841–6. PMID: 16525632","Starenki D.V., Namba H., Saenko V.A., Ohtsuru A., Maeda S., Umezawa K., et al. Induction of thyroid cancer cell apoptosis by a novel nuclear factor kappaB inhibitor, dehydroxymethylepoxyquinomicin. Clin Cancer Res. 2004;10(20):6821–9. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-04-0463","Palona I., Namba H., Mitsutake N., Starenki D., Podtcheko A., Sedliarou I., et al. BRAFV600E promotes invasiveness of thyroid cancer cells through nuclear factor kappaB activation. Endocrinology. 2006;147(12):5699–707. DOI: 10.1210/en.2006-0400","Miyake A., Dewan M.Z., Ishida T., Watanabe M., Honda M., Sata T., et al. Induction of apoptosis in Epstein-Barr virus-infected B-lymphocytes by the NF-kappaB inhibitor DHMEQ. Microbes Infect. 2008;10(7):748–56. DOI: 10.1016/j.micinf.2008.04.002","Абакумова Т.В., Генинг С.П., Долгова Д.Р., Антонеева И.И., Генинг С.О., Федотова А.Ю. Транскрипционные факторы HIF-1α и NF-kB в опухолевой ткани и клетках асцита при распространенном раке яичников. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2020;64(2):30–6. DOI: 10.25557/0031-2991.2020.02.30-36","Umezawa K., Breborowicz A., Gantsev S. Anticancer Activity of Novel NF-kappa B Inhibitor DHMEQ by Intraperitoneal Administration. Oncol Res. 2020;28(5):541–50. DOI: 10.3727/096504020X15929100013698","Ohsugi T., Horie R., Kumasaka T., Ishida A., Ishida T., Yamaguchi K., et al. In vivo antitumor activity of the NF-kappaB inhibitor dehydroxymethylepoxyquinomicin in a mouse model of adult T-cell leukemia. Carcinogenesis. 2005;26(8):1382–8. DOI: 10.1093/carcin/bgi095","Celegato M., Borghese C., Umezawa K., Casagrande N., Colombatti A., Carbone A., et al. The NF-κB inhibitor DHMEQ decreases survival factors, overcomes the protective activity of microenvironment and synergizes with chemotherapy agents in classical Hodgkin lymphoma. Cancer Lett. 2014;349(1):26–34. DOI: 10.1016/j.canlet.2014.03.030","Zhang H., Yang W.T., Wang Z., Yao C.M., Wang X.F., Tian Z.Q., et al. Dehydroxymethylepoxyquinomicin selectively ablates T-CAEBV cells. Front Biosci (Landmark Ed). 2015;20:502–14. DOI: 10.2741/4322","Watanabe M., Dewan M.Z., Taira M., Shoda M., Honda M., Sata T., et al. IkBa independent induction of NF-kB and its inhibition by DHMEQ in Hodgkin. Reed-Sternberg cells. Lab Invest. 2007;87:372–82. DOI: 10.1038/labinvest.3700528","Suzuki K., Aiura K., Matsuda S., Itano O., Takeuchi O., Umezawa K., et al. Combined effect of dehydroxymethylepoxyquinomicin and gemcitabine in a mouse model of liver metastasis of pancreatic cancer. Clin Exp Metastasis. 2013;30(4):381–92. DOI: 10.1007/s10585-012-9544-7","Marrogi A., Pass H.I., Khan M., Metheny-Barlow L.J., Harris C.C., Gerwin B.I. Human mesothelioma samples overexpress both cyclooxygenase-2 (COX-2) and inducible nitric oxide synthase (NOS2): in vitro antiproliferative effects of a COX-2 inhibitor. Cancer Res. 2000;60(14):3696–700. PMID: 10919635","Noguchi Y., Makino T., Yoshikawa T., Nomura K., Fukuzawa K., Matsumoto A., et al. The possible role of TNF-alpha and IL-2 in inducing tumor-associated metabolic alterations. Surg Today. 1996;26(1):36–41. DOI: 10.1007/BF00311989","Терехов И.В., Никифоров В.С., Бондарь С.С., Бондарь Н.В., Воеводин А.А. Изменение содержания компонентов ILI/TOLL-сигнального пути и NF-kB в мононуклеарных клеток цельной крови под влиянием низкоинтенсивного электромагнитного излучения частотой 1 ГГц. Гены и клетки. 2017;12(2):90–6. DOI: 10.23868/201707020","Kaur S., Singh G., Kaur K. Cancer stem cells: an insight and future perspective. J Cancer Res Ther. 2014;10(4):846–52. DOI: 10.4103/0973-1482.139264","Quintana E., Shackleton M., Sabel M.S., Fullen D.R., Johnson T.M., Morrison S.J. Efficient tumour formation by single human melanoma cells. Nature. 2008;456(7222):593–8. DOI: 10.1038/nature07567","Taussig D.C., Miraki-Moud F., Anjos-Afonso F., Pearce D.J., Allen K., Ridler C., et al. Anti-CD38 antibody-mediated clearance of human repopulating cells masks the heterogeneity of leukemia-initiating cells. Blood. 2008;112(3):568–75. DOI: 10.1182/blood-2007-10-118331","Yamamoto M., Taguchi Y., Ito-Kureha T., Semba K., Yamaguchi N., Inoue J. NF-κB non-cell-autonomously regulates cancer stem cell populations in the basal-like breast cancer subtype. Nat Commun. 2013;4:2299. DOI: 10.1038/ncomms3299","Mimeault M., Batra S.K. Animal models relevant to human prostate carcinogenesis underlining the critical implication of prostatic stem/progenitor cells. Biochim Biophys Acta. 2011;1816(1):25–37. DOI: 10.1016/j.bbcan.2011.03.001","Idowu M.O., Kmieciak M., Dumur C., Burton R.S., Grimes M.M., Powers C.N., et al. CD44(+)/CD24(-/low) cancer stem/progenitor cells are more abundant in triple-negative invasive breast carcinoma phenotype and are associated with poor outcome. Hum Pathol. 2012;43(3):364–73. DOI: 10.1016/j.humpath.2011.05.005","Noma N., Simizu S., Kambayashi Y., Kabe Y., Suematsu M., Umezawa K. Involvement of NF-κB-mediated expression of galectin-3-binding protein in TNF-α-induced breast cancer cell adhesion. Oncol Rep. 2012;27(6):2080–4. DOI: 10.3892/or.2012.1733","Al-Hajj M., Wicha M.S., Benito-Hernandez A., Morrison S.J., Clarke M.F. Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100(7):3983–8. DOI: 10.1073/pnas.0530291100","Shipitsin M., Campbell L.L., Argani P., Weremowicz S., Bloushtain-Qimron N., Yao J., et al. Molecular definition of breast tumor heterogeneity. Cancer Cell. 2007;11(3):259–73. DOI: 10.1016/j.ccr.2007.01.013","Murohashi M., Hinohara K., Kuroda M., Isagawa T., Tsuji S., Kobayashi S., et al. Gene set enrichment analysis provides insight into novel signalling pathways in breast cancer stem cells. Br J Cancer. 2010;102(1):206–12. DOI: 10.1038/sj.bjc.6605468","Dai J., Lu Y., Roca H., Keller J.M., Zhang J., McCauley L.K., et al. Immune mediators in the tumor microenvironment of prostate cancer. Chin J Cancer. 2017;36(1):29. DOI: 10.1186/s40880-017-0198-3","Nakajima Y., DelliPizzi A.M., Mallouh C., Ferreri N.R. TNF-mediated cytotoxicity and resistance in human prostate cancer cell lines. Prostate. 1996;29(5):296–302. DOI: 10.1002/(SICI)1097-0045(199611)29:5<296::AID-PROS4>3.0.CO;2-8"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/6017"],"dc.date.accessioned_dt":"2021-05-11T14:44:34Z","dc.date.accessioned":["2021-05-11T14:44:34Z"],"dc.date.available":["2021-05-11T14:44:34Z"],"publication_grp":["123456789/6017"],"bi_4_dis_filter":["prostate cancer\n|||\nprostate cancer","рак яичников\n|||\nрак яичников","nf-каппа b\n|||\nNF-каппа B","противоопухолевая активность\n|||\nпротивоопухолевая активность","рак молочной железы\n|||\nрак молочной железы","рак предстательной железы\n|||\nрак предстательной железы","ovarian cancer\n|||\novarian cancer","carcinogenesis\n|||\ncarcinogenesis","дегидроксиметилэпоксихиномицин\n|||\nдегидроксиметилэпоксихиномицин","antitumour activity\n|||\nantitumour activity","dehydroxymethylepoxyquinomycin\n|||\ndehydroxymethylepoxyquinomycin","nf-kappa b\n|||\nNF-kappa B","канцерогенез\n|||\nканцерогенез","breast cancer\n|||\nbreast cancer","dhmeq\n|||\nDHMEQ"],"bi_4_dis_partial":["рак молочной железы","ovarian cancer","NF-каппа B","breast cancer","dehydroxymethylepoxyquinomycin","рак яичников","prostate cancer","противоопухолевая активность","канцерогенез","NF-kappa B","carcinogenesis","DHMEQ","antitumour activity","рак предстательной железы","дегидроксиметилэпоксихиномицин"],"bi_4_dis_value_filter":["рак молочной железы","ovarian cancer","NF-каппа B","breast cancer","dehydroxymethylepoxyquinomycin","рак яичников","prostate cancer","противоопухолевая активность","канцерогенез","NF-kappa B","carcinogenesis","DHMEQ","antitumour activity","рак предстательной железы","дегидроксиметилэпоксихиномицин"],"bi_sort_1_sort":"antitumour activity of dehydroxymethylepoxyquinomycin (dhmeq): a literature review","bi_sort_3_sort":"2021-05-11T14:44:34Z","read":["g0"],"_version_":1699473548165251072},{"SolrIndexer.lastIndexed":"2022-02-16T15:09:06.296Z","search.uniqueid":"2-5371","search.resourcetype":2,"search.resourceid":5371,"handle":"123456789/6278","location":["m195","l687"],"location.comm":["195"],"location.coll":["687"],"withdrawn":"false","discoverable":"true","dc.doi":["10.24060/2076-3093-2021-11-2-166-173"],"dc.abstract":["Gynaecological malignancy is a major challenge in women’s health worldwide. Cervical cancer (CC) is a particularly common type affecting the female reproductive system through an uncontrolled cell propagation causing cervical tissue injury in women. The advent of new technologies empowers research into the discovery and development of novel markers for early diagnosis, as well as therapy evaluation and monitoring. Despite manifold attempts to unravel the molecular mechanisms of CC, its pathogenesis remains largely unclear. The study of putative CC predictors is key to the invention of effective alleviating treatments. Systems biology enabled with high-throughput methods currently provides routes to tackle this problem. Unlike a traditional approach, it generates a wealth of data on prognostic biomarkers and therapeutic targets in cervical cancer, fuelling the search for novel high-sensitive and specific molecular markers. This approach will help improve the early diagnosis and treatment efficacy at a lower relapse rate. This review presents the currently on-stage and emerging biomarkers in cellular and molecular research into cervical cancer detection and prognosis.
","Гинекологические злокачественные новообразования представляют собой серьезную проблему для здоровья женщин всего мира. Среди этих проблем, в частности, рак шейки матки (РШМ), который является одним из наиболее часто встречаемых злокачественных новообразований репродуктивной сферы женского населения, вызванным неконтролируемым делением клеток и приводящим к поражению тканей шейки матки у женщин. С появлением новых технологий исследователи направляют свои усилия на поиск и разработку новых маркеров для ранней диагностики, а также оценки и мониторинга терапевтических методов лечения. Несмотря на многочисленные попытки исследователей раскрыть молекулярные механизмы развития РШМ, патогенез заболевания во многом остается неясным. Изучение потенциальных предикторов рака шейки матки имеет решающее значение для разработки эффективного лечения этого заболевания. В настоящее время для решения этой задачи применяются подходы системной биологии, основанные на высокопроизводительных технологиях. По- казано, что по сравнению с традиционными методами технология системной биологии предоставляет большой объем информации о прогностических биомаркерах и терапевтических целях для рака шейки матки. Поиск новых молекулярных маркеров с высокой чувствительностью и специфичностью продолжается с использованием технологии системной биологии. Такой подход поможет в совершенствовании ранней диагностики и в повышении эффективности лечения больных с уменьшением количества рецидивов. В настоящем обзоре представлены доступные на сегодняшний день, а также разрабатываемые биомаркеры для диагностики и прогноза рака шейки матки, основанные на клеточных и молекулярных методах.
"],"dc.abstract.en":["Gynaecological malignancy is a major challenge in women’s health worldwide. Cervical cancer (CC) is a particularly common type affecting the female reproductive system through an uncontrolled cell propagation causing cervical tissue injury in women. The advent of new technologies empowers research into the discovery and development of novel markers for early diagnosis, as well as therapy evaluation and monitoring. Despite manifold attempts to unravel the molecular mechanisms of CC, its pathogenesis remains largely unclear. The study of putative CC predictors is key to the invention of effective alleviating treatments. Systems biology enabled with high-throughput methods currently provides routes to tackle this problem. Unlike a traditional approach, it generates a wealth of data on prognostic biomarkers and therapeutic targets in cervical cancer, fuelling the search for novel high-sensitive and specific molecular markers. This approach will help improve the early diagnosis and treatment efficacy at a lower relapse rate. This review presents the currently on-stage and emerging biomarkers in cellular and molecular research into cervical cancer detection and prognosis.
"],"subject":["cervical cancer","tumour biomarkers","prognosis","tumour antigens","precancerous conditions","cervical dysplasia","papillomavirus","рак шейки матки","биомаркеры новообразований","прогноз","опухолевые антигены","предраковые состояния","дисплазия шейки матки","папилломавирус"],"subject_keyword":["cervical cancer","cervical cancer","tumour biomarkers","tumour biomarkers","prognosis","prognosis","tumour antigens","tumour antigens","precancerous conditions","precancerous conditions","cervical dysplasia","cervical dysplasia","papillomavirus","papillomavirus","рак шейки матки","рак шейки матки","биомаркеры новообразований","биомаркеры новообразований","прогноз","прогноз","опухолевые антигены","опухолевые антигены","предраковые состояния","предраковые состояния","дисплазия шейки матки","дисплазия шейки матки","папилломавирус","папилломавирус"],"subject_ac":["cervical cancer\n|||\ncervical cancer","tumour biomarkers\n|||\ntumour biomarkers","prognosis\n|||\nprognosis","tumour antigens\n|||\ntumour antigens","precancerous conditions\n|||\nprecancerous conditions","cervical dysplasia\n|||\ncervical dysplasia","papillomavirus\n|||\npapillomavirus","рак шейки матки\n|||\nрак шейки матки","биомаркеры новообразований\n|||\nбиомаркеры новообразований","прогноз\n|||\nпрогноз","опухолевые антигены\n|||\nопухолевые антигены","предраковые состояния\n|||\nпредраковые состояния","дисплазия шейки матки\n|||\nдисплазия шейки матки","папилломавирус\n|||\nпапилломавирус"],"subject_tax_0_filter":["cervical cancer\n|||\ncervical cancer","tumour biomarkers\n|||\ntumour biomarkers","prognosis\n|||\nprognosis","tumour antigens\n|||\ntumour antigens","precancerous conditions\n|||\nprecancerous conditions","cervical dysplasia\n|||\ncervical dysplasia","papillomavirus\n|||\npapillomavirus","рак шейки матки\n|||\nрак шейки матки","биомаркеры новообразований\n|||\nбиомаркеры новообразований","прогноз\n|||\nпрогноз","опухолевые антигены\n|||\nопухолевые антигены","предраковые состояния\n|||\nпредраковые состояния","дисплазия шейки матки\n|||\nдисплазия шейки матки","папилломавирус\n|||\nпапилломавирус"],"subject_filter":["cervical cancer\n|||\ncervical cancer","tumour biomarkers\n|||\ntumour biomarkers","prognosis\n|||\nprognosis","tumour antigens\n|||\ntumour antigens","precancerous conditions\n|||\nprecancerous conditions","cervical dysplasia\n|||\ncervical dysplasia","papillomavirus\n|||\npapillomavirus","рак шейки матки\n|||\nрак шейки матки","биомаркеры новообразований\n|||\nбиомаркеры новообразований","прогноз\n|||\nпрогноз","опухолевые антигены\n|||\nопухолевые антигены","предраковые состояния\n|||\nпредраковые состояния","дисплазия шейки матки\n|||\nдисплазия шейки матки","папилломавирус\n|||\nпапилломавирус"],"dc.subject_mlt":["cervical cancer","tumour biomarkers","prognosis","tumour antigens","precancerous conditions","cervical dysplasia","papillomavirus","рак шейки матки","биомаркеры новообразований","прогноз","опухолевые антигены","предраковые состояния","дисплазия шейки матки","папилломавирус"],"dc.subject":["cervical cancer","tumour biomarkers","prognosis","tumour antigens","precancerous conditions","cervical dysplasia","papillomavirus","рак шейки матки","биомаркеры новообразований","прогноз","опухолевые антигены","предраковые состояния","дисплазия шейки матки","папилломавирус"],"dc.subject.en":["cervical cancer","tumour biomarkers","prognosis","tumour antigens","precancerous conditions","cervical dysplasia","papillomavirus"],"title":["Genomic and Proteomic Markers of Cervical Cancer: a Prospective Outlook","Геномные и протеомные маркеры и перспективы их использования при раке шейки матки"],"title_keyword":["Genomic and Proteomic Markers of Cervical Cancer: a Prospective Outlook","Геномные и протеомные маркеры и перспективы их использования при раке шейки матки"],"title_ac":["genomic and proteomic markers of cervical cancer: a prospective outlook\n|||\nGenomic and Proteomic Markers of Cervical Cancer: a Prospective Outlook","геномные и протеомные маркеры и перспективы их использования при раке шейки матки\n|||\nГеномные и протеомные маркеры и перспективы их использования при раке шейки матки"],"dc.title_sort":"Genomic and Proteomic Markers of Cervical Cancer: a Prospective Outlook","dc.title_hl":["Genomic and Proteomic Markers of Cervical Cancer: a Prospective Outlook","Геномные и протеомные маркеры и перспективы их использования при раке шейки матки"],"dc.title_mlt":["Genomic and Proteomic Markers of Cervical Cancer: a Prospective Outlook","Геномные и протеомные маркеры и перспективы их использования при раке шейки матки"],"dc.title":["Genomic and Proteomic Markers of Cervical Cancer: a Prospective Outlook","Геномные и протеомные маркеры и перспективы их использования при раке шейки матки"],"dc.title_stored":["Genomic and Proteomic Markers of Cervical Cancer: a Prospective Outlook\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nen","Геномные и протеомные маркеры и перспективы их использования при раке шейки матки\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nru"],"dc.title.en":["Genomic and Proteomic Markers of Cervical Cancer: a Prospective Outlook"],"dc.abstract.ru":["Гинекологические злокачественные новообразования представляют собой серьезную проблему для здоровья женщин всего мира. Среди этих проблем, в частности, рак шейки матки (РШМ), который является одним из наиболее часто встречаемых злокачественных новообразований репродуктивной сферы женского населения, вызванным неконтролируемым делением клеток и приводящим к поражению тканей шейки матки у женщин. С появлением новых технологий исследователи направляют свои усилия на поиск и разработку новых маркеров для ранней диагностики, а также оценки и мониторинга терапевтических методов лечения. Несмотря на многочисленные попытки исследователей раскрыть молекулярные механизмы развития РШМ, патогенез заболевания во многом остается неясным. Изучение потенциальных предикторов рака шейки матки имеет решающее значение для разработки эффективного лечения этого заболевания. В настоящее время для решения этой задачи применяются подходы системной биологии, основанные на высокопроизводительных технологиях. По- казано, что по сравнению с традиционными методами технология системной биологии предоставляет большой объем информации о прогностических биомаркерах и терапевтических целях для рака шейки матки. Поиск новых молекулярных маркеров с высокой чувствительностью и специфичностью продолжается с использованием технологии системной биологии. Такой подход поможет в совершенствовании ранней диагностики и в повышении эффективности лечения больных с уменьшением количества рецидивов. В настоящем обзоре представлены доступные на сегодняшний день, а также разрабатываемые биомаркеры для диагностики и прогноза рака шейки матки, основанные на клеточных и молекулярных методах.
"],"dc.fileName":["cover_article_587_ru_RU.jpg"],"dc.fileName.ru":["cover_article_587_ru_RU.jpg"],"dc.fullHTML":["Введение
Онкологические заболевания характеризуются аномальной неконтролируемой пролиферацией клеток из-за генетических и эпигенетических изменений, регулирующих рост, дифференцировку и гибель клеток. Рак шейки матки — основная причина смерти от гинекологического рака во многих странах. В 80–90 % случаев данное заболевание вызвано вирусом папилломы человека высокого риска (HR-HPV). Считается, что вирусная ДНК интегрируется в хромосомную ДНК клетки, активируя протоонкогены до онкогенов, и нарушает работу генов-супрессоров опухолей — это увеличивает скорость пролиферации клеток, что приводит к внутриэпителиальной неоплазии шейки матки (CIN) [1]. Различия в развитии заболеваний со схожими клиническими и патологическими характеристиками, вероятно, связаны с макромолекулярными вариациями, которые стали основным критерием клинической диагностики. Разработка биомаркеров, проводимая с использованием геномных и протеомных методов, открывает перспективы персонифицированной медицины, основанные на новых возможностях в диагностике, классификации и лечении заболеваний [2].
По частоте рак шейки матки (РШМ) многие годы занимает второе место среди злокачественных новообразований (ЗНО) органов репродуктивной системы, уступая лишь раку молочной железы, и первое — среди злокачественных опухолей у женщин 15–39 лет [3]. Заболеваемость и смертность от РШМ в России достаточно высоки — 22,57 и 4,7 на 100 тыс. населения соответственно (данные WHO за 2018 г.). По сравнению с другими ЗНО женской половой сферы (ЗНО тела матки, яичника) пик заболеваемости ЗНО шейки матки в 2018 г. определялся в более молодом возрасте 40–49 лет (42,8 на 100 тыс. соответствующего населения). Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) также сообщила, что рак шейки матки является четвертым наиболее распространенным онкологическим заболеванием среди женщин во всем мире; согласно оценкам 2018 г. ежегодно происходит 570 000 новых случаев заболевания и 311 000 случаев смерти. Согласно прогнозам, если масштабы скрининга и предоставления помощи не будут расширены в самое ближайшее время, то к 2040 г. это бремя возрастет до почти 460 000 случаев смерти, то есть почти на 50 % по сравнению с уровнями 2018 г. [4]. Профилактика и ранняя диагностика онкологических процессов наиболее эффективно снижают показатели заболеваемости и смертности от злокачественных опухолей, в том числе РШМ.
В течение многих десятилетий микроскопическое исследование образцов биопсии было основой скрининговых/диагностических методов, даже несмотря на то что данный метод является достаточно субъективным. В новых рекомендациях рассматриваются стратегии обследования, приемлемые для разных возрастных групп. Эти стратегии включают цитологические исследования, тестирование на наличие вирусов папилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенного риска, последующее медицинское наблюдение за женщинами, прошедшими скрининг [5]. Между тем, несмотря на многочисленные технические инновации, разработанные для выявления рака на самых ранних стадиях его формирования, к сожалению, обнаружение многих видов рака на микроскопическом уровне часто оказывается слишком поздним для успешного вмешательства. Начальные изменения, которые могут возникнуть в некоторых клетках шейки матки, не являются злокачественными. Однако эти предраковые клетки вызывают дисплазию или плоскоклеточные интраэпителиальные поражения шейки матки (SIL).
Большинство дисплазий легкой степени регрессируют спонтанно менее чем за год (рис. 1).
![\"\"](\"https://cdn.elpub.ru/assets/journals/surgonco/2021/2/0O3oNMd78PqDoZegvfx5hE4yoq3i83zOhBawCPBT.jpeg\")
Рисунок 1. Стадии развития рака шейки матки
Figure 1. Sequence of cervical cancer
Однако часть инфекций ВПЧ высокого риска станет стойкой и без своевременного лечения перейдет к злокачественным поражениям и инвазивному раку шейки матки. Ряд признаков и симптомов рака шейки матки связаны в основном с более поздними стадиями инфекции (CIN 1, 2 и 3). Рак шейки матки является наиболее подходящим заболеванием для применения методов скрининга. Длительное время перехода от ранней атипии шейки матки к инвазивному раку дает возможность выявить предраковые состояния на стадии, когда доступно безопасное и эффективное лечение [6]. Хорошо известно, что не существует единого метода скрининга, который был бы высокочувствительным, очень специфичным, доступным и практичным. Исторически сложилось так, что некоторые скрининговые инструменты (мазки Папаниколау и кольпоскопия) успешно снижали смертность за счет выявления патологии на ранних стадиях. Несмотря на эти успехи, существует проблема гипердиагностики, неадекватной специфичности отдельных маркеров (раковый антиген-125, эмбриональный антиген карциномы), несоответствия и отсутствия аналитических инструментов для открытия новых методов исследования. Следовательно, существует очевидный интерес к идентификации маркеров, которые могли бы дополнить стандартную цитогистопатологическую оценку для определения присутствия раковых клеток в тканях.
Биомаркеры
По данным рабочей группы Национального института здравоохранения США (NIH) и консорциума биомаркеров, «биомаркер — это характеристика, которая может быть объективно оценена как индикатор нормальных патогенных процессов или фармакологической реакции на терапевтическое вмешательство» [7]. Основная цель поиска биомаркеров состоит не только в том, чтобы усовершенствовать терапию РШМ, но и должна быть направлена на улучшение методов индивидуальной оценки риска развития рака, а также выявление заболевания на самых ранних стадиях, при которых лечение будет наиболее эффективным [8]. Биомаркеры обычно обнаруживаются в крови, тканях или других жидкостях организма, что указывает на нормальные или патологические процессы или состояния. Биомаркер может быть измерен с помощью генетических, протеомных, клеточных или молекулярных технологий, обнаруженных в более высоких, чем обычно, количествах в жидкостях организма (кровь, моча) больных раком [9]. Идеальный тест на биомаркеры должен иметь 100 % чувствительность и специфичность, но ни один из доступных в настоящее время биомаркеров не обеспечивает этого [10].
Клиническая значимость онкомаркеров была продемонстрирована в нескольких исследованиях (табл. 1).
Таблица 1. Потенциальные сывороточные маркеры рака шейки матки
Table 1. Candidate serum markers of cervical cancer
Маркер рака | Предлагаемое использование | LOE* | Ссылки |
SSC-Ag | Выявление групп высокого риска с метастазами лимфатических узлов в клетках плоского эпителия шейки матки | III–IV | [28] |
Прогнозирование до лечения плоскоклеточного рака шейки матки | III–IV | [30] | |
Прогнозирование ответа на лечение | III–IV | [30] | |
CA-125 | Прогноз до лечения, в частности | III–IV | [28] |
Предоперационное прогнозирование наличия | III–IV | [28] | |
CEA
| Мониторинг заболевания, в частности аденокарциномы шейки матки | III–IV | [34] |
Предикция долечебного прогноза | III–IV | [30] | |
Предоперационное прогнозирование наличия | III–IV | [30] | |
Прогнозирование клинического ответа | IV | [34] | |
Цитокератины (TPA, TPS, Cyfra 21-1) | Предикция прогноза до лечения | III–IV | [30] |
Мониторинг заболевания после первичного лечения | III–IV | [13] |
Примечание. По данным практического руководства и рекомендаций Национальной академии клинической биохимии (NACB) по использованию онкомаркеров в клинике. * — LOE: уровень доказательности.
Note. As per National Academy of Clinical Biochemistry (NACB): practical guidelines and recommendations on clinical use of tumour markers. *— LOE: level of evidence.
Молекулярные биомаркеры
Основным патологическим событием, участвующим в канцерогенезе шейки матки, является интеграция в хромосомную ДНК хозяина вирусной ДНК HR-HPV, которая инициирует образование пренеопластических клеток путем появления клонов клеток с нарушением экспрессии вирусных онкогенов в базальных и парабазальных слоях клеток и, наконец, приводит к инвазивной карциноме шейки матки. Следовательно, анализы на основе ДНК могут быть разработаны и применены для демонстрации наличия ДНК, ответственной за рак шейки матки [11].
ДНК ВПЧ — единственный молекулярный маркер, разработанный для диагностики рака шейки матки. Молекулярные аномалии, такие как хромосомные аномалии, мутации ДНК, контрольные точки клеточного цикла, экспрессия онкогенов и генов-супрессоров опухолей, апоптотические маркеры, эпигенетическая регуляция (гиперметилирование), должны оцениваться как маркеры на основе их клинической применимости [12].
ДНК ВПЧ
Рак шейки матки — редкое осложнение распространенной инфекции шейки матки с типом HR-HPV (ВПЧ высокого риска). Для развития, поддержания и прогрессирования CIN3 (интраэпителиальная дисплазия шейки) необходима стойкая инфекция HR-HPV [13]. Обнаружение только теста ДНК ВПЧ используется в качестве основного метода скрининга, чтобы показать, что он более чувствителен, чем цитология, среди многочисленных клинических исследований. Поскольку тестирование на ВПЧ более чувствительно, чем цитология шейки матки при обнаружении CIN 2 и CIN 3, женщины с одновременными отрицательными результатами тестов (мазок Папаниколау и ВПЧ) могут быть уверены, что у них нет риска неидентифицированного CIN 2, CIN 3 или рака шейки матки [14][15]. Недавно M. Campitelli et al. (2012) сообщили, что мутация ВПЧ (вставка) представляет собой высокоспецифичный молекулярный маркер циркулирующей ДНК (цтДНК) у пациентов с ВПЧ-ассоциированным раком шейки матки. При использовании этого подхода цтДНК была обнаружена у большинства пациентов с раком шейки матки на I стадии, и было доказано, что концентрация цтДНК выявляет опухолевую нагрузку [16].
Биомаркеры на основе белков
Биомаркеры на основе белков важны в быстрорастущей области применения протеомных методов
в диагностической и прогностической медицине. Белковые биомаркеры могут облегчить раннее выявление начала заболевания на излечимой стадии и помочь отличить подгруппы пациентов, которые хорошо реагируют на определенные виды лечения, от тех, кто не отвечает на лечение [17]. Единственные одобренные FDA биомаркеры, доступные в настоящее время для клинического использования, — это биомаркеры на основе белка, имеющие эффективное диагностическое и прогностическое значение.
Антиген плоскоклеточной карциномы (SCC-Ag)
Антиген плоскоклеточной карциномы сыворотки (SCC Ag) представляет собой субфракцию ассоциированных с опухолью антигенов, связанных с плоскоклеточной карциномой, и широко используется в качестве маркера плоскоклеточного рака головы и шеи, легких и пищевода и других онкологических заболеваний. Наиболее распространенным гистологическим типом рака шейки матки является плоскоклеточная карцинома, на которую приходится более 70 % случаев рака шейки матки во всем мире [18]. Плоскоклеточный рак шейки матки составляет 85–90 % всех карцином шейки матки [18]. Повышенный уровень SCC антигена перед лечением связан с более поздней стадией, большим размером первичной опухоли [19], вовлечением регионарных лимфатических узлов [20], лимфоваскулярной [21] и глубокой стромальной инфильтрацией у больных раком шейки матки [22]. Долечебные уровни SCC Ag или риск стратификации могут выступать предикторами исхода лечения и коррелировать с показателем выживаемости у пациентов с раком шейки матки, что может помочь врачам в выборе тактики лечения [23]. Высокий уровень SCC Ag перед лечением предрасполагает к более высоким рискам развития местно-регионарного рецидива, отдаленных метастазов [24] и парааортального рецидива [25]. Для пациентов с высокими уровнями SCC Ag могут быть рассмотрены адъювантные методы лечения, такие как неоадъювантная химиотерапия, консолидирующая химиотерапия [26], брахитерапия с высокими дозами и дистанционная лучевая терапия [27].
Фрагменты цитокератина в сыворотке крови (CYFRA)
Цитокератины являются основными составляющими цитоскелета эпителиальных клеток и относятся к группе белков промежуточных фрагментов. CYFRA — это мера концентрации в сыворотке фрагментов цитокератина 19, кислой субъединицы цитокератина, которая экспрессируется в нормальном эпителии и в карциномах шейки матки. Повышенный уровень фрагментов цитокератина обнаружен у 42–52 % пациентов с плоскоклеточным раком шейки матки [28]. Как и в случае SCC, уровни фрагментов цитокератина также могут использоваться для оценки стадии заболевания, размера опухоли, глубины инвазии стромы, поражения лимфо-сосудистого пространства (компонента) и метастазов в лимфатические узлы при раке шейки матки [29].
Тканевый полипептидный антиген (TPA) и тканевый полипептид-специфический антиген (TPS) — это тип цитокератинов, используемых для предопределения прогноза во время лечения, а также для мониторинга заболевания после первичного лечения, но он требует дальнейшей оценки [30].
Эмбриональный антиген карциномы (CEA)
Эмбриональный антиген карциномы (CEA) представляет собой гликопротеин [31]. Раковый эмбриональный антиген (РЭА) был тщательно изучен в связи с его потенциальной ролью в качестве маркера раннего рака и прогностического индикатора. Интересно, что сначала он был использован в качестве маркера рака толстой кишки, а последующие исследования показали, что повышенные уровни CEA встречаются при многих других формах рака [32]. В дальнейшем было выявлено повышение уровня СЕА в сыворотке крови у пациенток со злокачественными гинекологическими заболеваниями [33]. Оценка уровней CEA не может быть процедурой скрининга, так как уровни CEA были повышены и при доброкачественных образованиях. Наиболее значительным применением CEA при гинекологическом раке будет лечение пациенток с раком яичников / шейки матки. При этом прогрессирующее увеличение процента значений CEA на поздних стадиях в отличие от стадий I–II (26–88 %) у пациенток с инвазивным плоскоклеточным раком шейки матки указывает на прогностическую ценность CEA как маркера рака шейки матки [34]. Также уровни CEA могут расцениваться как прогностический индикатор при аденокарциноме рака шейки матки для планирования лечения заболевания [35].
Другой новый маркер (мишень для разработки новых лекарств) — иммуносупрессивный кислый белок (IAP), уровень которого повышен в 43–51 % карцином шейки матки. Также обнаружили повышенные уровни IAP в сыворотке в 53 % случаев плоскоклеточного рака и в 40 % случаев аденокарциномы до лечения. Уровни IAP были связаны со стадией заболевания и метастазами в лимфатические узлы, поэтому он также может использоваться для предикции, прогноза и оценки эффективности лечения [36]. Циклооксигеназа-2 — ключевой фермент, участвующий в превращении арахидоновой кислоты в простагландины, в модуляции нескольких клеточных процессов, регуляции клеточного цикла, апоптозе, отложении внеклеточного матрикса и ангиогенезе [37]. Гиперэкспрессия циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) считается показателем метастатической инвазивности при различных злокачественных новообразованиях, включая карциному шейки матки [38]. Однако ЦОГ-2 является сильным предиктором плохого ответа на лучевую терапию или химиолучевую терапию независимо от гистологического типа [39].
Растворимый CD44 (sCD44)
CD44 является одним из интегральных мембранных белков, участвующих в онкогенезе. Они действуют как молекулы клеточной адгезии и как механизм самонаведения лимфоцитов (как клетка-клетка, так и клетка-матрица), а также участвуют в росте, распространении и инвазии опухоли [40]. Стандартный белок CD44, а также вариантные белки CD44v1-9 могут быть обнаружены как в ткани, так и в сыворотке больных раком шейки матки, поскольку они выделяются с клеточной поверхности. В случаях цервикальной внутриэпителиальной неоплазии (CIN) и микроинвазивной карциномы (MIC) наблюдается значительное увеличение уровней CD44, также окрашивание sCD44 показывает снижение прогрессии по мере увеличения поражений от CIN1 в CIN 3, а затем в MIC [41]. В 2014 году S. Dasari et al. сообщили, что растворимый белковый маркер CD44 можно использовать для дифференцировки случаев предраковых состояний и случаев злокачественной карциномы при раке шейки матки [42].
Другие белковые маркеры
Другое семейство белков с потенциальной эффективностью в качестве молекулярных маркеров или прогностических индикаторов — это семейство матриксных металлопротеиназ (MMP’s) и тканевых ингибиторов металлопротеиназ (TIMP’s). ММП относятся к семейству эндогенных протеаз, которые разрушают внеклеточный матрикс (включая коллаген, эластин и желатин) и считаются критическими для развития и инвазии опухолей. И ММР-2, и ММР-9 являются важными матриксными металлопротеиназами, о которых известно, что они участвуют в разрушении базальной мембраны, что является предпосылкой инвазии рака [43]. Tакже подтверждено, что экспрессия MMP-9 является у пациенток с раком шейки матки независимым прогностическим фактором, который может быть потенциальной диагностической и даже терапевтической мишенью для рака шейки матки [44].
Кроме того, гликопротеин-39 хряща человека оказался потенциальным биомаркером для выявления и лечения рака шейки матки [45]. Повышенные уровни сывороточного гликопротеина-39 хряща были обнаружены у 75 % пациентов с плоскоклеточным раком и у 78 % пациентов с аденокарциномой. При плоскоклеточном раке был значительно повышен уровень циркулирующих растворимых Fas (sFas) в сыворотке крови по сравнению с таковым у здоровых женщин [46].
Заключение
Исходя из вышесказанного, опухолевые маркеры являются важными инструментами, которые могут помочь клиницистам в ранней диагностике, прогнозировании ответа на терапию и мониторинге заболевания. Обнаружение и оценка клинической значимости новых биомаркеров, по прогнозам, сыграют значительную роль в изменении формы исследований рака, тем самым существенно повлияв на обнаружение и лечение многих видов рака, включая рак шейки матки. Геномные и протеомные технологии весьма перспективны для выявления новых биомаркеров, которые могут значительно повысить эффективность лечения рака. Исчерпывающее понимание каждого биомаркера будет важным для эффективной диагностики заболевания и определения направления при выборе подходящих терапевтических альтернатив.
"],"dc.fullHTML.ru":["Введение
Онкологические заболевания характеризуются аномальной неконтролируемой пролиферацией клеток из-за генетических и эпигенетических изменений, регулирующих рост, дифференцировку и гибель клеток. Рак шейки матки — основная причина смерти от гинекологического рака во многих странах. В 80–90 % случаев данное заболевание вызвано вирусом папилломы человека высокого риска (HR-HPV). Считается, что вирусная ДНК интегрируется в хромосомную ДНК клетки, активируя протоонкогены до онкогенов, и нарушает работу генов-супрессоров опухолей — это увеличивает скорость пролиферации клеток, что приводит к внутриэпителиальной неоплазии шейки матки (CIN) [1]. Различия в развитии заболеваний со схожими клиническими и патологическими характеристиками, вероятно, связаны с макромолекулярными вариациями, которые стали основным критерием клинической диагностики. Разработка биомаркеров, проводимая с использованием геномных и протеомных методов, открывает перспективы персонифицированной медицины, основанные на новых возможностях в диагностике, классификации и лечении заболеваний [2].
По частоте рак шейки матки (РШМ) многие годы занимает второе место среди злокачественных новообразований (ЗНО) органов репродуктивной системы, уступая лишь раку молочной железы, и первое — среди злокачественных опухолей у женщин 15–39 лет [3]. Заболеваемость и смертность от РШМ в России достаточно высоки — 22,57 и 4,7 на 100 тыс. населения соответственно (данные WHO за 2018 г.). По сравнению с другими ЗНО женской половой сферы (ЗНО тела матки, яичника) пик заболеваемости ЗНО шейки матки в 2018 г. определялся в более молодом возрасте 40–49 лет (42,8 на 100 тыс. соответствующего населения). Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) также сообщила, что рак шейки матки является четвертым наиболее распространенным онкологическим заболеванием среди женщин во всем мире; согласно оценкам 2018 г. ежегодно происходит 570 000 новых случаев заболевания и 311 000 случаев смерти. Согласно прогнозам, если масштабы скрининга и предоставления помощи не будут расширены в самое ближайшее время, то к 2040 г. это бремя возрастет до почти 460 000 случаев смерти, то есть почти на 50 % по сравнению с уровнями 2018 г. [4]. Профилактика и ранняя диагностика онкологических процессов наиболее эффективно снижают показатели заболеваемости и смертности от злокачественных опухолей, в том числе РШМ.
В течение многих десятилетий микроскопическое исследование образцов биопсии было основой скрининговых/диагностических методов, даже несмотря на то что данный метод является достаточно субъективным. В новых рекомендациях рассматриваются стратегии обследования, приемлемые для разных возрастных групп. Эти стратегии включают цитологические исследования, тестирование на наличие вирусов папилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенного риска, последующее медицинское наблюдение за женщинами, прошедшими скрининг [5]. Между тем, несмотря на многочисленные технические инновации, разработанные для выявления рака на самых ранних стадиях его формирования, к сожалению, обнаружение многих видов рака на микроскопическом уровне часто оказывается слишком поздним для успешного вмешательства. Начальные изменения, которые могут возникнуть в некоторых клетках шейки матки, не являются злокачественными. Однако эти предраковые клетки вызывают дисплазию или плоскоклеточные интраэпителиальные поражения шейки матки (SIL).
Большинство дисплазий легкой степени регрессируют спонтанно менее чем за год (рис. 1).
Рисунок 1. Стадии развития рака шейки матки
Figure 1. Sequence of cervical cancer
Однако часть инфекций ВПЧ высокого риска станет стойкой и без своевременного лечения перейдет к злокачественным поражениям и инвазивному раку шейки матки. Ряд признаков и симптомов рака шейки матки связаны в основном с более поздними стадиями инфекции (CIN 1, 2 и 3). Рак шейки матки является наиболее подходящим заболеванием для применения методов скрининга. Длительное время перехода от ранней атипии шейки матки к инвазивному раку дает возможность выявить предраковые состояния на стадии, когда доступно безопасное и эффективное лечение [6]. Хорошо известно, что не существует единого метода скрининга, который был бы высокочувствительным, очень специфичным, доступным и практичным. Исторически сложилось так, что некоторые скрининговые инструменты (мазки Папаниколау и кольпоскопия) успешно снижали смертность за счет выявления патологии на ранних стадиях. Несмотря на эти успехи, существует проблема гипердиагностики, неадекватной специфичности отдельных маркеров (раковый антиген-125, эмбриональный антиген карциномы), несоответствия и отсутствия аналитических инструментов для открытия новых методов исследования. Следовательно, существует очевидный интерес к идентификации маркеров, которые могли бы дополнить стандартную цитогистопатологическую оценку для определения присутствия раковых клеток в тканях.
Биомаркеры
По данным рабочей группы Национального института здравоохранения США (NIH) и консорциума биомаркеров, «биомаркер — это характеристика, которая может быть объективно оценена как индикатор нормальных патогенных процессов или фармакологической реакции на терапевтическое вмешательство» [7]. Основная цель поиска биомаркеров состоит не только в том, чтобы усовершенствовать терапию РШМ, но и должна быть направлена на улучшение методов индивидуальной оценки риска развития рака, а также выявление заболевания на самых ранних стадиях, при которых лечение будет наиболее эффективным [8]. Биомаркеры обычно обнаруживаются в крови, тканях или других жидкостях организма, что указывает на нормальные или патологические процессы или состояния. Биомаркер может быть измерен с помощью генетических, протеомных, клеточных или молекулярных технологий, обнаруженных в более высоких, чем обычно, количествах в жидкостях организма (кровь, моча) больных раком [9]. Идеальный тест на биомаркеры должен иметь 100 % чувствительность и специфичность, но ни один из доступных в настоящее время биомаркеров не обеспечивает этого [10].
Клиническая значимость онкомаркеров была продемонстрирована в нескольких исследованиях (табл. 1).
Таблица 1. Потенциальные сывороточные маркеры рака шейки матки
Table 1. Candidate serum markers of cervical cancer
Маркер рака | Предлагаемое использование | LOE* | Ссылки |
SSC-Ag | Выявление групп высокого риска с метастазами лимфатических узлов в клетках плоского эпителия шейки матки | III–IV | [28] |
Прогнозирование до лечения плоскоклеточного рака шейки матки | III–IV | [30] | |
Прогнозирование ответа на лечение | III–IV | [30] | |
CA-125 | Прогноз до лечения, в частности | III–IV | [28] |
Предоперационное прогнозирование наличия | III–IV | [28] | |
CEA
| Мониторинг заболевания, в частности аденокарциномы шейки матки | III–IV | [34] |
Предикция долечебного прогноза | III–IV | [30] | |
Предоперационное прогнозирование наличия | III–IV | [30] | |
Прогнозирование клинического ответа | IV | [34] | |
Цитокератины (TPA, TPS, Cyfra 21-1) | Предикция прогноза до лечения | III–IV | [30] |
Мониторинг заболевания после первичного лечения | III–IV | [13] |
Примечание. По данным практического руководства и рекомендаций Национальной академии клинической биохимии (NACB) по использованию онкомаркеров в клинике. * — LOE: уровень доказательности.
Note. As per National Academy of Clinical Biochemistry (NACB): practical guidelines and recommendations on clinical use of tumour markers. *— LOE: level of evidence.
Молекулярные биомаркеры
Основным патологическим событием, участвующим в канцерогенезе шейки матки, является интеграция в хромосомную ДНК хозяина вирусной ДНК HR-HPV, которая инициирует образование пренеопластических клеток путем появления клонов клеток с нарушением экспрессии вирусных онкогенов в базальных и парабазальных слоях клеток и, наконец, приводит к инвазивной карциноме шейки матки. Следовательно, анализы на основе ДНК могут быть разработаны и применены для демонстрации наличия ДНК, ответственной за рак шейки матки [11].
ДНК ВПЧ — единственный молекулярный маркер, разработанный для диагностики рака шейки матки. Молекулярные аномалии, такие как хромосомные аномалии, мутации ДНК, контрольные точки клеточного цикла, экспрессия онкогенов и генов-супрессоров опухолей, апоптотические маркеры, эпигенетическая регуляция (гиперметилирование), должны оцениваться как маркеры на основе их клинической применимости [12].
ДНК ВПЧ
Рак шейки матки — редкое осложнение распространенной инфекции шейки матки с типом HR-HPV (ВПЧ высокого риска). Для развития, поддержания и прогрессирования CIN3 (интраэпителиальная дисплазия шейки) необходима стойкая инфекция HR-HPV [13]. Обнаружение только теста ДНК ВПЧ используется в качестве основного метода скрининга, чтобы показать, что он более чувствителен, чем цитология, среди многочисленных клинических исследований. Поскольку тестирование на ВПЧ более чувствительно, чем цитология шейки матки при обнаружении CIN 2 и CIN 3, женщины с одновременными отрицательными результатами тестов (мазок Папаниколау и ВПЧ) могут быть уверены, что у них нет риска неидентифицированного CIN 2, CIN 3 или рака шейки матки [14][15]. Недавно M. Campitelli et al. (2012) сообщили, что мутация ВПЧ (вставка) представляет собой высокоспецифичный молекулярный маркер циркулирующей ДНК (цтДНК) у пациентов с ВПЧ-ассоциированным раком шейки матки. При использовании этого подхода цтДНК была обнаружена у большинства пациентов с раком шейки матки на I стадии, и было доказано, что концентрация цтДНК выявляет опухолевую нагрузку [16].
Биомаркеры на основе белков
Биомаркеры на основе белков важны в быстрорастущей области применения протеомных методов
в диагностической и прогностической медицине. Белковые биомаркеры могут облегчить раннее выявление начала заболевания на излечимой стадии и помочь отличить подгруппы пациентов, которые хорошо реагируют на определенные виды лечения, от тех, кто не отвечает на лечение [17]. Единственные одобренные FDA биомаркеры, доступные в настоящее время для клинического использования, — это биомаркеры на основе белка, имеющие эффективное диагностическое и прогностическое значение.
Антиген плоскоклеточной карциномы (SCC-Ag)
Антиген плоскоклеточной карциномы сыворотки (SCC Ag) представляет собой субфракцию ассоциированных с опухолью антигенов, связанных с плоскоклеточной карциномой, и широко используется в качестве маркера плоскоклеточного рака головы и шеи, легких и пищевода и других онкологических заболеваний. Наиболее распространенным гистологическим типом рака шейки матки является плоскоклеточная карцинома, на которую приходится более 70 % случаев рака шейки матки во всем мире [18]. Плоскоклеточный рак шейки матки составляет 85–90 % всех карцином шейки матки [18]. Повышенный уровень SCC антигена перед лечением связан с более поздней стадией, большим размером первичной опухоли [19], вовлечением регионарных лимфатических узлов [20], лимфоваскулярной [21] и глубокой стромальной инфильтрацией у больных раком шейки матки [22]. Долечебные уровни SCC Ag или риск стратификации могут выступать предикторами исхода лечения и коррелировать с показателем выживаемости у пациентов с раком шейки матки, что может помочь врачам в выборе тактики лечения [23]. Высокий уровень SCC Ag перед лечением предрасполагает к более высоким рискам развития местно-регионарного рецидива, отдаленных метастазов [24] и парааортального рецидива [25]. Для пациентов с высокими уровнями SCC Ag могут быть рассмотрены адъювантные методы лечения, такие как неоадъювантная химиотерапия, консолидирующая химиотерапия [26], брахитерапия с высокими дозами и дистанционная лучевая терапия [27].
Фрагменты цитокератина в сыворотке крови (CYFRA)
Цитокератины являются основными составляющими цитоскелета эпителиальных клеток и относятся к группе белков промежуточных фрагментов. CYFRA — это мера концентрации в сыворотке фрагментов цитокератина 19, кислой субъединицы цитокератина, которая экспрессируется в нормальном эпителии и в карциномах шейки матки. Повышенный уровень фрагментов цитокератина обнаружен у 42–52 % пациентов с плоскоклеточным раком шейки матки [28]. Как и в случае SCC, уровни фрагментов цитокератина также могут использоваться для оценки стадии заболевания, размера опухоли, глубины инвазии стромы, поражения лимфо-сосудистого пространства (компонента) и метастазов в лимфатические узлы при раке шейки матки [29].
Тканевый полипептидный антиген (TPA) и тканевый полипептид-специфический антиген (TPS) — это тип цитокератинов, используемых для предопределения прогноза во время лечения, а также для мониторинга заболевания после первичного лечения, но он требует дальнейшей оценки [30].
Эмбриональный антиген карциномы (CEA)
Эмбриональный антиген карциномы (CEA) представляет собой гликопротеин [31]. Раковый эмбриональный антиген (РЭА) был тщательно изучен в связи с его потенциальной ролью в качестве маркера раннего рака и прогностического индикатора. Интересно, что сначала он был использован в качестве маркера рака толстой кишки, а последующие исследования показали, что повышенные уровни CEA встречаются при многих других формах рака [32]. В дальнейшем было выявлено повышение уровня СЕА в сыворотке крови у пациенток со злокачественными гинекологическими заболеваниями [33]. Оценка уровней CEA не может быть процедурой скрининга, так как уровни CEA были повышены и при доброкачественных образованиях. Наиболее значительным применением CEA при гинекологическом раке будет лечение пациенток с раком яичников / шейки матки. При этом прогрессирующее увеличение процента значений CEA на поздних стадиях в отличие от стадий I–II (26–88 %) у пациенток с инвазивным плоскоклеточным раком шейки матки указывает на прогностическую ценность CEA как маркера рака шейки матки [34]. Также уровни CEA могут расцениваться как прогностический индикатор при аденокарциноме рака шейки матки для планирования лечения заболевания [35].
Другой новый маркер (мишень для разработки новых лекарств) — иммуносупрессивный кислый белок (IAP), уровень которого повышен в 43–51 % карцином шейки матки. Также обнаружили повышенные уровни IAP в сыворотке в 53 % случаев плоскоклеточного рака и в 40 % случаев аденокарциномы до лечения. Уровни IAP были связаны со стадией заболевания и метастазами в лимфатические узлы, поэтому он также может использоваться для предикции, прогноза и оценки эффективности лечения [36]. Циклооксигеназа-2 — ключевой фермент, участвующий в превращении арахидоновой кислоты в простагландины, в модуляции нескольких клеточных процессов, регуляции клеточного цикла, апоптозе, отложении внеклеточного матрикса и ангиогенезе [37]. Гиперэкспрессия циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) считается показателем метастатической инвазивности при различных злокачественных новообразованиях, включая карциному шейки матки [38]. Однако ЦОГ-2 является сильным предиктором плохого ответа на лучевую терапию или химиолучевую терапию независимо от гистологического типа [39].
Растворимый CD44 (sCD44)
CD44 является одним из интегральных мембранных белков, участвующих в онкогенезе. Они действуют как молекулы клеточной адгезии и как механизм самонаведения лимфоцитов (как клетка-клетка, так и клетка-матрица), а также участвуют в росте, распространении и инвазии опухоли [40]. Стандартный белок CD44, а также вариантные белки CD44v1-9 могут быть обнаружены как в ткани, так и в сыворотке больных раком шейки матки, поскольку они выделяются с клеточной поверхности. В случаях цервикальной внутриэпителиальной неоплазии (CIN) и микроинвазивной карциномы (MIC) наблюдается значительное увеличение уровней CD44, также окрашивание sCD44 показывает снижение прогрессии по мере увеличения поражений от CIN1 в CIN 3, а затем в MIC [41]. В 2014 году S. Dasari et al. сообщили, что растворимый белковый маркер CD44 можно использовать для дифференцировки случаев предраковых состояний и случаев злокачественной карциномы при раке шейки матки [42].
Другие белковые маркеры
Другое семейство белков с потенциальной эффективностью в качестве молекулярных маркеров или прогностических индикаторов — это семейство матриксных металлопротеиназ (MMP’s) и тканевых ингибиторов металлопротеиназ (TIMP’s). ММП относятся к семейству эндогенных протеаз, которые разрушают внеклеточный матрикс (включая коллаген, эластин и желатин) и считаются критическими для развития и инвазии опухолей. И ММР-2, и ММР-9 являются важными матриксными металлопротеиназами, о которых известно, что они участвуют в разрушении базальной мембраны, что является предпосылкой инвазии рака [43]. Tакже подтверждено, что экспрессия MMP-9 является у пациенток с раком шейки матки независимым прогностическим фактором, который может быть потенциальной диагностической и даже терапевтической мишенью для рака шейки матки [44].
Кроме того, гликопротеин-39 хряща человека оказался потенциальным биомаркером для выявления и лечения рака шейки матки [45]. Повышенные уровни сывороточного гликопротеина-39 хряща были обнаружены у 75 % пациентов с плоскоклеточным раком и у 78 % пациентов с аденокарциномой. При плоскоклеточном раке был значительно повышен уровень циркулирующих растворимых Fas (sFas) в сыворотке крови по сравнению с таковым у здоровых женщин [46].
Заключение
Исходя из вышесказанного, опухолевые маркеры являются важными инструментами, которые могут помочь клиницистам в ранней диагностике, прогнозировании ответа на терапию и мониторинге заболевания. Обнаружение и оценка клинической значимости новых биомаркеров, по прогнозам, сыграют значительную роль в изменении формы исследований рака, тем самым существенно повлияв на обнаружение и лечение многих видов рака, включая рак шейки матки. Геномные и протеомные технологии весьма перспективны для выявления новых биомаркеров, которые могут значительно повысить эффективность лечения рака. Исчерпывающее понимание каждого биомаркера будет важным для эффективной диагностики заболевания и определения направления при выборе подходящих терапевтических альтернатив.
"],"dc.fullRISC":["Введение\nОнкологические заболевания характеризуются ано-\nмальной неконтролируемой пролиферацией клеток\nиз-за генетических и эпигенетических изменений, ре-\nгулирующих рост, дифференцировку и гибель клеток.\nРак шейки матки — основная причина смерти от гине-\nкологического рака во многих странах. В 80–90 % слу-\nчаев данное заболевание вызвано вирусом папилло-\nмы человека высокого риска (HR-HPV). Считается,\nчто вирусная ДНК интегрируется в хромосомную ДНК\nклетки, активируя протоонкогены до онкогенов, и на-\nрушает работу генов-супрессоров опухолей — это уве-\nличивает скорость пролиферации клеток, что приводит\nк внутриэпителиальной неоплазии шейки матки (CIN)\n[1]. Различия в развитии заболеваний со схожими\nклиническими и патологическими характеристиками,\nвероятно, связаны с макромолекулярными вариация-\nми, которые стали основным критерием клинической\nдиагностики. Разработка биомаркеров, проводимая\nс использованием геномных и протеомных методов, от-\nкрывает перспективы персонифицированной медици-\nны, основанные на новых возможностях в диагностике,\nклассификации и лечении заболеваний [2].\nПо частоте рак шейки матки (РШМ) многие годы за-\nнимает второе место среди злокачественных новооб-\nразований (ЗНО) органов репродуктивной системы,\nуступая лишь раку молочной железы, и первое — сре-\nди злокачественных опухолей у женщин 15–39 лет [3].\nЗаболеваемость и смертность от РШМ в России доста-\nточно высоки — 22,57 и 4,7 на 100 тыс. населения со-\nответственно (данные WHO за 2018 г.). По сравнению\nс другими ЗНО женской половой сферы (ЗНО тела\nматки, яичника) пик заболеваемости ЗНО шейки мат-\nки в 2018 г. определялся в более молодом возрасте 40–\n49 лет (42,8 на 100 тыс. соответствующего населения).\nВсемирная организация здравоохранения (ВОЗ) также\nсообщила, что рак шейки матки является четвертым\nнаиболее распространенным онкологическим заболе-\nванием среди женщин во всем мире; согласно оценкам\n2018 г. ежегодно происходит 570 000 новых случаев за-\nболевания и 311 000 случаев смерти. Согласно прогно-\nзам, если масштабы скрининга и предоставления по-\nмощи не будут расширены в самое ближайшее время,\nто к 2040 г. это бремя возрастет до почти 460 000 случаев\n\n\n\n\nсмерти, то есть почти на 50 % по сравнению с уровнями\n2018 г. [4]. Профилактика и ранняя диагностика онко-\nлогических процессов наиболее эффективно снижают\nпоказатели заболеваемости и смертности от злокаче-\nственных опухолей, в том числе РШМ.\nВ течение многих десятилетий микроскопическое ис-\nследование образцов биопсии было основой скри-\nнинговых/диагностических методов, даже несмотря\nна то что данный метод является достаточно субъек-\nтивным. В новых рекомендациях рассматриваются\nстратегии обследования, приемлемые для разных воз-\nрастных групп. Эти стратегии включают цитологиче-\nские исследования, тестирование на наличие вирусов\nпапилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенного ри-\nска, последующее медицинское наблюдение за женщи-\nнами, прошедшими скрининг [5]. Между тем, несмотря\nна многочисленные технические инновации, разрабо-\nтанные для выявления рака на самых ранних стадиях\nего формирования, к сожалению, обнаружение многих\nвидов рака на микроскопическом уровне часто оказы-\nвается слишком поздним для успешного вмешатель-\nства. Начальные изменения, которые могут возникнуть\nв некоторых клетках шейки матки, не являются злока-\nчественными. Однако эти предраковые клетки вызыва-\nют дисплазию или плоскоклеточные интраэпителиаль-\nные поражения шейки матки (SIL).\nБольшинство дисплазий легкой степени регрессируют\nспонтанно менее чем за год (рис. 1).\nОднако часть инфекций ВПЧ высокого риска станет\nстойкой и без своевременного лечения перейдет к зло-\nкачественным поражениям и инвазивному раку шейки\nматки. Ряд признаков и симптомов рака шейки матки\nсвязаны в основном с более поздними стадиями инфек-\nции (CIN 1, 2 и 3). Рак шейки матки является наиболее\nподходящим заболеванием для применения методов\nскрининга. Длительное время перехода от ранней ати-\nпии шейки матки к инвазивному раку дает возможность\nвыявить предраковые состояния на стадии, когда до-\nступно безопасное и эффективное лечение [6]. Хорошо\nизвестно, что не существует единого метода скрининга,\nкоторый был бы высокочувствительным, очень специфичным,\nдоступным и практичным. Исторически\nсложилось так, что некоторые скрининговые инстру-\nменты (мазки Папаниколау и кольпоскопия) успешно\n\n\n\n\nснижали смертность за счет выявления патологии\nна ранних стадиях. Несмотря на эти успехи, существует\nпроблема гипердиагностики, неадекватной специфич-\nности отдельных маркеров (раковый антиген-125, эм-\nбриональный антиген карциномы), несоответствия\nи отсутствия аналитических инструментов для откры-\nтия новых методов исследования. Следовательно, суще-\nствует очевидный интерес к идентификации маркеров,\nкоторые могли бы дополнить стандартную цитогисто-\nпатологическую оценку для определения присутствия\nраковых клеток в тканях.\nБиомаркеры\nПо данным рабочей группы Национального институ-\nта здравоохранения США (NIH) и консорциума био-\nмаркеров, «биомаркер — это характеристика, которая\nможет быть объективно оценена как индикатор нор-\nмальных патогенных процессов или фармакологиче-\nской реакции на терапевтическое вмешательство» [7].\nОсновная цель поиска биомаркеров состоит не толь-\nко в том, чтобы усовершенствовать терапию РШМ,\nно и должна быть направлена на улучшение методов\nиндивидуальной оценки риска развития рака, а так-\nже выявление заболевания на самых ранних стадиях,\nпри которых лечение будет наиболее эффективным\n[8]. Биомаркеры обычно обнаруживаются в крови, тка-\nнях или других жидкостях организма, что указывает\nна нормальные или патологические процессы или со-\nстояния. Биомаркер может быть измерен с помощью\nгенетических, протеомных, клеточных или молекуляр-\nных технологий, обнаруженных в более высоких, чем\nобычно, количествах в жидкостях организма (кровь,\nмоча) больных раком [9]. Идеальный тест на биомарке-\nры должен иметь 100 % чувствительность и специфич-\nность, но ни один из доступных в настоящее время био-\nмаркеров не обеспечивает этого [10].\nКлиническая значимость онкомаркеров была проде-\nмонстрирована в нескольких исследованиях (табл. 1).\nМолекулярные биомаркеры\nОсновным патологическим событием, участвующим\nв канцерогенезе шейки матки, является интеграция\nв хромосомную ДНК хозяина вирусной ДНК HR-HPV,\nкоторая инициирует образование пренеопластических\nклеток путем появления клонов клеток с нарушением\nэкспрессии вирусных онкогенов в базальных и параба-\nзальных слоях клеток и, наконец, приводит к инвазив-\nной карциноме шейки матки. Следовательно, анализы\nна основе ДНК могут быть разработаны и применены\nдля демонстрации наличия ДНК, ответственной за рак\nшейки матки [11].\nДНК ВПЧ — единственный молекулярный маркер,\nразработанный для диагностики рака шейки матки.\nМолекулярные аномалии, такие как хромосомные анома-\nлии, мутации ДНК, контрольные точки клеточного цик-\nла, экспрессия онкогенов и генов-супрессоров опухолей,\nапоптотические маркеры, эпигенетическая регуляция\n(гиперметилирование), должны оцениваться как марке-\nры на основе их клинической применимости [12].\nДНК ВПЧ\nРак шейки матки — редкое осложнение распростра-\nненной инфекции шейки матки с типом HR-HPV (ВПЧ\nвысокого риска). Для развития, поддержания и про-\nгрессирования CIN3 (интраэпителиальная дисплазия\nшейки) необходима стойкая инфекция HR-HPV [13].\nОбнаружение только теста ДНК ВПЧ используется в ка-\nчестве основного метода скрининга, чтобы показать,\nчто он более чувствителен, чем цитология, среди мно-\nгочисленных клинических исследований. Поскольку\nтестирование на ВПЧ более чувствительно, чем цито-\nлогия шейки матки при обнаружении CIN 2 и CIN 3,\nженщины с одновременными отрицательными резуль-\nтатами тестов (мазок Папаниколау и ВПЧ) могут быть\nуверены, что у них нет риска неидентифицированного\nCIN 2, CIN 3 или рака шейки матки [14, 15]. Недавно\nM. Campitelli et al. (2012) сообщили, что мутация ВПЧ\n(вставка) представляет собой высокоспецифичный\nмолекулярный маркер циркулирующей ДНК (цтДНК)\nу пациентов с ВПЧ-ассоциированным раком шейки\nматки. При использовании этого подхода цтДНК была\nобнаружена у большинства пациентов с раком шейки\nматки на I стадии, и было доказано, что концентрация\nцтДНК выявляет опухолевую нагрузку [16].\nБиомаркеры на основе белков\nБиомаркеры на основе белков важны в быстрора-\nстущей области применения протеомных методов\n\n\n\n\nв диагностической и прогностической медицине.\nБелковые биомаркеры могут облегчить раннее выяв-\nление начала заболевания на излечимой стадии и по-\nмочь отличить подгруппы пациентов, которые хорошо\nреагируют на определенные виды лечения, от тех, кто\nне отвечает на лечение [17]. Единственные одобрен-\nные FDA биомаркеры, доступные в настоящее время\nдля клинического использования, — это биомаркеры\nна основе белка, имеющие эффективное диагностиче-\nское и прогностическое значение.\nАнтиген плоскоклеточной карциномы (SCC-Ag)\nАнтиген плоскоклеточной карциномы сыворотки\n(SCC Ag) представляет собой субфракцию ассоцииро-\nванных с опухолью антигенов, связанных с плоскокле-\nточной карциномой, и широко используется в качестве\nмаркера плоскоклеточного рака головы и шеи, легких\nи пищевода и других онкологических заболеваний.\nНаиболее распространенным гистологическим типом\nрака шейки матки является плоскоклеточная карци-\nнома, на которую приходится более 70 % случаев рака\nшейки матки во всем мире [18]. Плоскоклеточный рак\nшейки матки составляет 85–90 % всех карцином шей-\nки матки [18]. Повышенный уровень SCC антигена\nперед лечением связан с более поздней стадией, боль-\nшим размером первичной опухоли [19], вовлечением\nрегионарных лимфатических узлов [20], лимфоваску-\nлярной [21] и глубокой стромальной инфильтрацией\nу больных раком шейки матки [22]. Долечебные уровни\nSCC Ag или риск стратификации могут выступать пре-\nдикторами исхода лечения и коррелировать с показате-\nлем выживаемости у пациентов с раком шейки матки,\nчто может помочь врачам в выборе тактики лечения\n[23]. Высокий уровень SCC Ag перед лечением пред-\nрасполагает к более высоким рискам развития местно-\nрегионарного рецидива, отдаленных метастазов [24]\nи парааортального рецидива [25]. Для пациентов с вы-\nсокими уровнями SCC Ag могут быть рассмотрены адъ-\nювантные методы лечения, такие как неоадъювантная\nхимиотерапия, консолидирующая химиотерапия [26],\nбрахитерапия с высокими дозами и дистанционная лу-\nчевая терапия [27].\nФрагменты цитокератина в сыворотке\nкрови (CYFRA)\nЦитокератины являются основными составляющими\nцитоскелета эпителиальных клеток и относятся к груп-\nпе белков промежуточных фрагментов. CYFRA — это\nмера концентрации в сыворотке фрагментов цитоке-\nратина 19, кислой субъединицы цитокератина, которая\nэкспрессируется в нормальном эпителии и в карцино-\nмах шейки матки. Повышенный уровень фрагментов\nцитокератина обнаружен у 42–52 % пациентов с пло-\nскоклеточным раком шейки матки [28]. Как и в случае\nSCC, уровни фрагментов цитокератина также могут ис-\nпользоваться для оценки стадии заболевания, размера\nопухоли, глубины инвазии стромы, поражения лимфо-\nсосудистого пространства (компонента) и метастазов\nв лимфатические узлы при раке шейки матки [29].\nТканевый полипептидный антиген (TPA) и тканевый\nполипептид-специфический антиген (TPS) — это тип\nцитокератинов, используемых для предопределения\nпрогноза во время лечения, а также для мониторинга\nзаболевания после первичного лечения, но он требует\nдальнейшей оценки [30].\nЭмбриональный антиген карциномы (CEA)\nЭмбриональный антиген карциномы (CEA) представ-\nляет собой гликопротеин [31]. Раковый эмбриональный\nантиген (РЭА) был тщательно изучен в связи с его по-\nтенциальной ролью в качестве маркера раннего рака\nи прогностического индикатора. Интересно, что сна-\nчала он был использован в качестве маркера рака тол-\nстой кишки, а последующие исследования показали,\nчто повышенные уровни CEA встречаются при многих\nдругих формах рака [32]. В дальнейшем было выявлено\nповышение уровня СЕА в сыворотке крови у пациенток\nсо злокачественными гинекологическими заболевания-\nми [33]. Оценка уровней CEA не может быть процеду-\nрой скрининга, так как уровни CEA были повышены\nи при доброкачественных образованиях. Наиболее зна-\nчительным применением CEA при гинекологическом\nраке будет лечение пациенток с раком яичников / шейки\nматки. При этом прогрессирующее увеличение процента\nзначений CEA на поздних стадиях в отличие от стадий\nI–II (26–88 %) у пациенток с инвазивным плоскоклеточ-\nным раком шейки матки указывает на прогностическую\nценность CEA как маркера рака шейки матки [34]. Также\nуровни CEA могут расцениваться как прогностиче-\nский индикатор при аденокарциноме рака шейки матки\nдля планирования лечения заболевания [35].\nДругой новый маркер (мишень для разработки новых\nлекарств) — иммуносупрессивный кислый белок (IAP),\nуровень которого повышен в 43–51 % карцином шей-\nки матки. Также обнаружили повышенные уровни IAP\nв сыворотке в 53 % случаев плоскоклеточного рака\nи в 40 % случаев аденокарциномы до лечения. Уровни\nIAP были связаны со стадией заболевания и метаста-\nзами в лимфатические узлы, поэтому он также может\nиспользоваться для предикции, прогноза и оценки\nэффективности лечения [36]. Циклооксигеназа-2 —\nключевой фермент, участвующий в превращении ара-\nхидоновой кислоты в простагландины, в модуляции не-\nскольких клеточных процессов, регуляции клеточного\nцикла, апоптозе, отложении внеклеточного матрикса\nи ангиогенезе [37]. Гиперэкспрессия циклооксигена-\nзы-2 (ЦОГ-2) считается показателем метастатической\nинвазивности при различных злокачественных ново-\nобразованиях, включая карциному шейки матки [38].\nОднако ЦОГ-2 является сильным предиктором плохого\nответа на лучевую терапию или химиолучевую терапию\nнезависимо от гистологического типа [39].\nРастворимый CD44 (sCD44)\nCD44 является одним из интегральных мембранных\nбелков, участвующих в онкогенезе. Они действуют\nкак молекулы клеточной адгезии и как механизм са-\nмонаведения лимфоцитов (как клетка-клетка, так и клетка-матрица), а также участвуют в росте, распро-\nстранении и инвазии опухоли [40]. Стандартный белок\nCD44, а также вариантные белки CD44v1-9 могут быть\nобнаружены как в ткани, так и в сыворотке больных\nраком шейки матки, поскольку они выделяются с кле-\nточной поверхности. В случаях цервикальной внутри-\nэпителиальной неоплазии (CIN) и микроинвазивной\nкарциномы (MIC) наблюдается значительное увеличе-\nние уровней CD44, также окрашивание sCD44 показы-\nвает снижение прогрессии по мере увеличения пораже-\nний от CIN1 в CIN 3, а затем в MIC [41]. В 2014 году\nS. Dasari et al. сообщили, что растворимый белковый\nмаркер CD44 можно использовать для дифференциров-\nки случаев предраковых состояний и случаев злокаче-\nственной карциномы при раке шейки матки [42].\nДругие белковые маркеры\nДругое семейство белков с потенциальной эффектив-\nностью в качестве молекулярных маркеров или прогно-\nстических индикаторов — это семейство матриксных\nметаллопротеиназ (MMP’s) и тканевых ингибиторов\nметаллопротеиназ (TIMP’s). ММП относятся к семей-\nству эндогенных протеаз, которые разрушают внекле-\nточный матрикс (включая коллаген, эластин и желатин)\nи считаются критическими для развития и инвазии\nопухолей. И ММР-2, и ММР-9 являются важными ма-\nтриксными металлопротеиназами, о которых известно,\nчто они участвуют в разрушении базальной мембраны,\nчто является предпосылкой инвазии рака [43]. Tакже\nподтверждено, что экспрессия MMP-9 является у паци-\nенток с раком шейки матки независимым прогностиче-\nским фактором, который может быть потенциальной\nдиагностической и даже терапевтической мишенью\nдля рака шейки матки [44].\nКроме того, гликопротеин-39 хряща человека оказался\nпотенциальным биомаркером для выявления и лече-\nния рака шейки матки [45]. Повышенные уровни сыво-\nроточного гликопротеина-39 хряща были обнаружены\nу 75 % пациентов с плоскоклеточным раком и у 78 %\nпациентов с аденокарциномой. При плоскоклеточном\nраке был значительно повышен уровень циркулирую-\nщих растворимых Fas (sFas) в сыворотке крови по срав-\nнению с таковым у здоровых женщин [46].\nЗаключение\nИсходя из вышесказанного, опухолевые маркеры яв-\nляются важными инструментами, которые могут по-\nмочь клиницистам в ранней диагностике, прогнозиро-\nвании ответа на терапию и мониторинге заболевания.\nОбнаружение и оценка клинической значимости но-\nвых биомаркеров, по прогнозам, сыграют значитель-\nную роль в изменении формы исследований рака, тем\nсамым существенно повлияв на обнаружение и ле-\nчение многих видов рака, включая рак шейки матки.\nГеномные и протеомные технологии весьма перспек-\nтивны для выявления новых биомаркеров, которые\nмогут значительно повысить эффективность лечения\nрака. Исчерпывающее понимание каждого биомар-\nкера будет важным для эффективной диагностики\nзаболевания и определения направления при выборе\nподходящих терапевтических альтернатив."],"dc.fullRISC.ru":["Введение\nОнкологические заболевания характеризуются ано-\nмальной неконтролируемой пролиферацией клеток\nиз-за генетических и эпигенетических изменений, ре-\nгулирующих рост, дифференцировку и гибель клеток.\nРак шейки матки — основная причина смерти от гине-\nкологического рака во многих странах. В 80–90 % слу-\nчаев данное заболевание вызвано вирусом папилло-\nмы человека высокого риска (HR-HPV). Считается,\nчто вирусная ДНК интегрируется в хромосомную ДНК\nклетки, активируя протоонкогены до онкогенов, и на-\nрушает работу генов-супрессоров опухолей — это уве-\nличивает скорость пролиферации клеток, что приводит\nк внутриэпителиальной неоплазии шейки матки (CIN)\n[1]. Различия в развитии заболеваний со схожими\nклиническими и патологическими характеристиками,\nвероятно, связаны с макромолекулярными вариация-\nми, которые стали основным критерием клинической\nдиагностики. Разработка биомаркеров, проводимая\nс использованием геномных и протеомных методов, от-\nкрывает перспективы персонифицированной медици-\nны, основанные на новых возможностях в диагностике,\nклассификации и лечении заболеваний [2].\nПо частоте рак шейки матки (РШМ) многие годы за-\nнимает второе место среди злокачественных новооб-\nразований (ЗНО) органов репродуктивной системы,\nуступая лишь раку молочной железы, и первое — сре-\nди злокачественных опухолей у женщин 15–39 лет [3].\nЗаболеваемость и смертность от РШМ в России доста-\nточно высоки — 22,57 и 4,7 на 100 тыс. населения со-\nответственно (данные WHO за 2018 г.). По сравнению\nс другими ЗНО женской половой сферы (ЗНО тела\nматки, яичника) пик заболеваемости ЗНО шейки мат-\nки в 2018 г. определялся в более молодом возрасте 40–\n49 лет (42,8 на 100 тыс. соответствующего населения).\nВсемирная организация здравоохранения (ВОЗ) также\nсообщила, что рак шейки матки является четвертым\nнаиболее распространенным онкологическим заболе-\nванием среди женщин во всем мире; согласно оценкам\n2018 г. ежегодно происходит 570 000 новых случаев за-\nболевания и 311 000 случаев смерти. Согласно прогно-\nзам, если масштабы скрининга и предоставления по-\nмощи не будут расширены в самое ближайшее время,\nто к 2040 г. это бремя возрастет до почти 460 000 случаев\n\n\n\n\nсмерти, то есть почти на 50 % по сравнению с уровнями\n2018 г. [4]. Профилактика и ранняя диагностика онко-\nлогических процессов наиболее эффективно снижают\nпоказатели заболеваемости и смертности от злокаче-\nственных опухолей, в том числе РШМ.\nВ течение многих десятилетий микроскопическое ис-\nследование образцов биопсии было основой скри-\nнинговых/диагностических методов, даже несмотря\nна то что данный метод является достаточно субъек-\nтивным. В новых рекомендациях рассматриваются\nстратегии обследования, приемлемые для разных воз-\nрастных групп. Эти стратегии включают цитологиче-\nские исследования, тестирование на наличие вирусов\nпапилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенного ри-\nска, последующее медицинское наблюдение за женщи-\nнами, прошедшими скрининг [5]. Между тем, несмотря\nна многочисленные технические инновации, разрабо-\nтанные для выявления рака на самых ранних стадиях\nего формирования, к сожалению, обнаружение многих\nвидов рака на микроскопическом уровне часто оказы-\nвается слишком поздним для успешного вмешатель-\nства. Начальные изменения, которые могут возникнуть\nв некоторых клетках шейки матки, не являются злока-\nчественными. Однако эти предраковые клетки вызыва-\nют дисплазию или плоскоклеточные интраэпителиаль-\nные поражения шейки матки (SIL).\nБольшинство дисплазий легкой степени регрессируют\nспонтанно менее чем за год (рис. 1).\nОднако часть инфекций ВПЧ высокого риска станет\nстойкой и без своевременного лечения перейдет к зло-\nкачественным поражениям и инвазивному раку шейки\nматки. Ряд признаков и симптомов рака шейки матки\nсвязаны в основном с более поздними стадиями инфек-\nции (CIN 1, 2 и 3). Рак шейки матки является наиболее\nподходящим заболеванием для применения методов\nскрининга. Длительное время перехода от ранней ати-\nпии шейки матки к инвазивному раку дает возможность\nвыявить предраковые состояния на стадии, когда до-\nступно безопасное и эффективное лечение [6]. Хорошо\nизвестно, что не существует единого метода скрининга,\nкоторый был бы высокочувствительным, очень специфичным,\nдоступным и практичным. Исторически\nсложилось так, что некоторые скрининговые инстру-\nменты (мазки Папаниколау и кольпоскопия) успешно\n\n\n\n\nснижали смертность за счет выявления патологии\nна ранних стадиях. Несмотря на эти успехи, существует\nпроблема гипердиагностики, неадекватной специфич-\nности отдельных маркеров (раковый антиген-125, эм-\nбриональный антиген карциномы), несоответствия\nи отсутствия аналитических инструментов для откры-\nтия новых методов исследования. Следовательно, суще-\nствует очевидный интерес к идентификации маркеров,\nкоторые могли бы дополнить стандартную цитогисто-\nпатологическую оценку для определения присутствия\nраковых клеток в тканях.\nБиомаркеры\nПо данным рабочей группы Национального институ-\nта здравоохранения США (NIH) и консорциума био-\nмаркеров, «биомаркер — это характеристика, которая\nможет быть объективно оценена как индикатор нор-\nмальных патогенных процессов или фармакологиче-\nской реакции на терапевтическое вмешательство» [7].\nОсновная цель поиска биомаркеров состоит не толь-\nко в том, чтобы усовершенствовать терапию РШМ,\nно и должна быть направлена на улучшение методов\nиндивидуальной оценки риска развития рака, а так-\nже выявление заболевания на самых ранних стадиях,\nпри которых лечение будет наиболее эффективным\n[8]. Биомаркеры обычно обнаруживаются в крови, тка-\nнях или других жидкостях организма, что указывает\nна нормальные или патологические процессы или со-\nстояния. Биомаркер может быть измерен с помощью\nгенетических, протеомных, клеточных или молекуляр-\nных технологий, обнаруженных в более высоких, чем\nобычно, количествах в жидкостях организма (кровь,\nмоча) больных раком [9]. Идеальный тест на биомарке-\nры должен иметь 100 % чувствительность и специфич-\nность, но ни один из доступных в настоящее время био-\nмаркеров не обеспечивает этого [10].\nКлиническая значимость онкомаркеров была проде-\nмонстрирована в нескольких исследованиях (табл. 1).\nМолекулярные биомаркеры\nОсновным патологическим событием, участвующим\nв канцерогенезе шейки матки, является интеграция\nв хромосомную ДНК хозяина вирусной ДНК HR-HPV,\nкоторая инициирует образование пренеопластических\nклеток путем появления клонов клеток с нарушением\nэкспрессии вирусных онкогенов в базальных и параба-\nзальных слоях клеток и, наконец, приводит к инвазив-\nной карциноме шейки матки. Следовательно, анализы\nна основе ДНК могут быть разработаны и применены\nдля демонстрации наличия ДНК, ответственной за рак\nшейки матки [11].\nДНК ВПЧ — единственный молекулярный маркер,\nразработанный для диагностики рака шейки матки.\nМолекулярные аномалии, такие как хромосомные анома-\nлии, мутации ДНК, контрольные точки клеточного цик-\nла, экспрессия онкогенов и генов-супрессоров опухолей,\nапоптотические маркеры, эпигенетическая регуляция\n(гиперметилирование), должны оцениваться как марке-\nры на основе их клинической применимости [12].\nДНК ВПЧ\nРак шейки матки — редкое осложнение распростра-\nненной инфекции шейки матки с типом HR-HPV (ВПЧ\nвысокого риска). Для развития, поддержания и про-\nгрессирования CIN3 (интраэпителиальная дисплазия\nшейки) необходима стойкая инфекция HR-HPV [13].\nОбнаружение только теста ДНК ВПЧ используется в ка-\nчестве основного метода скрининга, чтобы показать,\nчто он более чувствителен, чем цитология, среди мно-\nгочисленных клинических исследований. Поскольку\nтестирование на ВПЧ более чувствительно, чем цито-\nлогия шейки матки при обнаружении CIN 2 и CIN 3,\nженщины с одновременными отрицательными резуль-\nтатами тестов (мазок Папаниколау и ВПЧ) могут быть\nуверены, что у них нет риска неидентифицированного\nCIN 2, CIN 3 или рака шейки матки [14, 15]. Недавно\nM. Campitelli et al. (2012) сообщили, что мутация ВПЧ\n(вставка) представляет собой высокоспецифичный\nмолекулярный маркер циркулирующей ДНК (цтДНК)\nу пациентов с ВПЧ-ассоциированным раком шейки\nматки. При использовании этого подхода цтДНК была\nобнаружена у большинства пациентов с раком шейки\nматки на I стадии, и было доказано, что концентрация\nцтДНК выявляет опухолевую нагрузку [16].\nБиомаркеры на основе белков\nБиомаркеры на основе белков важны в быстрора-\nстущей области применения протеомных методов\n\n\n\n\nв диагностической и прогностической медицине.\nБелковые биомаркеры могут облегчить раннее выяв-\nление начала заболевания на излечимой стадии и по-\nмочь отличить подгруппы пациентов, которые хорошо\nреагируют на определенные виды лечения, от тех, кто\nне отвечает на лечение [17]. Единственные одобрен-\nные FDA биомаркеры, доступные в настоящее время\nдля клинического использования, — это биомаркеры\nна основе белка, имеющие эффективное диагностиче-\nское и прогностическое значение.\nАнтиген плоскоклеточной карциномы (SCC-Ag)\nАнтиген плоскоклеточной карциномы сыворотки\n(SCC Ag) представляет собой субфракцию ассоцииро-\nванных с опухолью антигенов, связанных с плоскокле-\nточной карциномой, и широко используется в качестве\nмаркера плоскоклеточного рака головы и шеи, легких\nи пищевода и других онкологических заболеваний.\nНаиболее распространенным гистологическим типом\nрака шейки матки является плоскоклеточная карци-\nнома, на которую приходится более 70 % случаев рака\nшейки матки во всем мире [18]. Плоскоклеточный рак\nшейки матки составляет 85–90 % всех карцином шей-\nки матки [18]. Повышенный уровень SCC антигена\nперед лечением связан с более поздней стадией, боль-\nшим размером первичной опухоли [19], вовлечением\nрегионарных лимфатических узлов [20], лимфоваску-\nлярной [21] и глубокой стромальной инфильтрацией\nу больных раком шейки матки [22]. Долечебные уровни\nSCC Ag или риск стратификации могут выступать пре-\nдикторами исхода лечения и коррелировать с показате-\nлем выживаемости у пациентов с раком шейки матки,\nчто может помочь врачам в выборе тактики лечения\n[23]. Высокий уровень SCC Ag перед лечением пред-\nрасполагает к более высоким рискам развития местно-\nрегионарного рецидива, отдаленных метастазов [24]\nи парааортального рецидива [25]. Для пациентов с вы-\nсокими уровнями SCC Ag могут быть рассмотрены адъ-\nювантные методы лечения, такие как неоадъювантная\nхимиотерапия, консолидирующая химиотерапия [26],\nбрахитерапия с высокими дозами и дистанционная лу-\nчевая терапия [27].\nФрагменты цитокератина в сыворотке\nкрови (CYFRA)\nЦитокератины являются основными составляющими\nцитоскелета эпителиальных клеток и относятся к груп-\nпе белков промежуточных фрагментов. CYFRA — это\nмера концентрации в сыворотке фрагментов цитоке-\nратина 19, кислой субъединицы цитокератина, которая\nэкспрессируется в нормальном эпителии и в карцино-\nмах шейки матки. Повышенный уровень фрагментов\nцитокератина обнаружен у 42–52 % пациентов с пло-\nскоклеточным раком шейки матки [28]. Как и в случае\nSCC, уровни фрагментов цитокератина также могут ис-\nпользоваться для оценки стадии заболевания, размера\nопухоли, глубины инвазии стромы, поражения лимфо-\nсосудистого пространства (компонента) и метастазов\nв лимфатические узлы при раке шейки матки [29].\nТканевый полипептидный антиген (TPA) и тканевый\nполипептид-специфический антиген (TPS) — это тип\nцитокератинов, используемых для предопределения\nпрогноза во время лечения, а также для мониторинга\nзаболевания после первичного лечения, но он требует\nдальнейшей оценки [30].\nЭмбриональный антиген карциномы (CEA)\nЭмбриональный антиген карциномы (CEA) представ-\nляет собой гликопротеин [31]. Раковый эмбриональный\nантиген (РЭА) был тщательно изучен в связи с его по-\nтенциальной ролью в качестве маркера раннего рака\nи прогностического индикатора. Интересно, что сна-\nчала он был использован в качестве маркера рака тол-\nстой кишки, а последующие исследования показали,\nчто повышенные уровни CEA встречаются при многих\nдругих формах рака [32]. В дальнейшем было выявлено\nповышение уровня СЕА в сыворотке крови у пациенток\nсо злокачественными гинекологическими заболевания-\nми [33]. Оценка уровней CEA не может быть процеду-\nрой скрининга, так как уровни CEA были повышены\nи при доброкачественных образованиях. Наиболее зна-\nчительным применением CEA при гинекологическом\nраке будет лечение пациенток с раком яичников / шейки\nматки. При этом прогрессирующее увеличение процента\nзначений CEA на поздних стадиях в отличие от стадий\nI–II (26–88 %) у пациенток с инвазивным плоскоклеточ-\nным раком шейки матки указывает на прогностическую\nценность CEA как маркера рака шейки матки [34]. Также\nуровни CEA могут расцениваться как прогностиче-\nский индикатор при аденокарциноме рака шейки матки\nдля планирования лечения заболевания [35].\nДругой новый маркер (мишень для разработки новых\nлекарств) — иммуносупрессивный кислый белок (IAP),\nуровень которого повышен в 43–51 % карцином шей-\nки матки. Также обнаружили повышенные уровни IAP\nв сыворотке в 53 % случаев плоскоклеточного рака\nи в 40 % случаев аденокарциномы до лечения. Уровни\nIAP были связаны со стадией заболевания и метаста-\nзами в лимфатические узлы, поэтому он также может\nиспользоваться для предикции, прогноза и оценки\nэффективности лечения [36]. Циклооксигеназа-2 —\nключевой фермент, участвующий в превращении ара-\nхидоновой кислоты в простагландины, в модуляции не-\nскольких клеточных процессов, регуляции клеточного\nцикла, апоптозе, отложении внеклеточного матрикса\nи ангиогенезе [37]. Гиперэкспрессия циклооксигена-\nзы-2 (ЦОГ-2) считается показателем метастатической\nинвазивности при различных злокачественных ново-\nобразованиях, включая карциному шейки матки [38].\nОднако ЦОГ-2 является сильным предиктором плохого\nответа на лучевую терапию или химиолучевую терапию\nнезависимо от гистологического типа [39].\nРастворимый CD44 (sCD44)\nCD44 является одним из интегральных мембранных\nбелков, участвующих в онкогенезе. Они действуют\nкак молекулы клеточной адгезии и как механизм са-\nмонаведения лимфоцитов (как клетка-клетка, так и клетка-матрица), а также участвуют в росте, распро-\nстранении и инвазии опухоли [40]. Стандартный белок\nCD44, а также вариантные белки CD44v1-9 могут быть\nобнаружены как в ткани, так и в сыворотке больных\nраком шейки матки, поскольку они выделяются с кле-\nточной поверхности. В случаях цервикальной внутри-\nэпителиальной неоплазии (CIN) и микроинвазивной\nкарциномы (MIC) наблюдается значительное увеличе-\nние уровней CD44, также окрашивание sCD44 показы-\nвает снижение прогрессии по мере увеличения пораже-\nний от CIN1 в CIN 3, а затем в MIC [41]. В 2014 году\nS. Dasari et al. сообщили, что растворимый белковый\nмаркер CD44 можно использовать для дифференциров-\nки случаев предраковых состояний и случаев злокаче-\nственной карциномы при раке шейки матки [42].\nДругие белковые маркеры\nДругое семейство белков с потенциальной эффектив-\nностью в качестве молекулярных маркеров или прогно-\nстических индикаторов — это семейство матриксных\nметаллопротеиназ (MMP’s) и тканевых ингибиторов\nметаллопротеиназ (TIMP’s). ММП относятся к семей-\nству эндогенных протеаз, которые разрушают внекле-\nточный матрикс (включая коллаген, эластин и желатин)\nи считаются критическими для развития и инвазии\nопухолей. И ММР-2, и ММР-9 являются важными ма-\nтриксными металлопротеиназами, о которых известно,\nчто они участвуют в разрушении базальной мембраны,\nчто является предпосылкой инвазии рака [43]. Tакже\nподтверждено, что экспрессия MMP-9 является у паци-\nенток с раком шейки матки независимым прогностиче-\nским фактором, который может быть потенциальной\nдиагностической и даже терапевтической мишенью\nдля рака шейки матки [44].\nКроме того, гликопротеин-39 хряща человека оказался\nпотенциальным биомаркером для выявления и лече-\nния рака шейки матки [45]. Повышенные уровни сыво-\nроточного гликопротеина-39 хряща были обнаружены\nу 75 % пациентов с плоскоклеточным раком и у 78 %\nпациентов с аденокарциномой. При плоскоклеточном\nраке был значительно повышен уровень циркулирую-\nщих растворимых Fas (sFas) в сыворотке крови по срав-\nнению с таковым у здоровых женщин [46].\nЗаключение\nИсходя из вышесказанного, опухолевые маркеры яв-\nляются важными инструментами, которые могут по-\nмочь клиницистам в ранней диагностике, прогнозиро-\nвании ответа на терапию и мониторинге заболевания.\nОбнаружение и оценка клинической значимости но-\nвых биомаркеров, по прогнозам, сыграют значитель-\nную роль в изменении формы исследований рака, тем\nсамым существенно повлияв на обнаружение и ле-\nчение многих видов рака, включая рак шейки матки.\nГеномные и протеомные технологии весьма перспек-\nтивны для выявления новых биомаркеров, которые\nмогут значительно повысить эффективность лечения\nрака. Исчерпывающее понимание каждого биомар-\nкера будет важным для эффективной диагностики\nзаболевания и определения направления при выборе\nподходящих терапевтических альтернатив."],"dc.height":["280"],"dc.height.ru":["280"],"dc.originalFileName":["art9-ris1_opt.jpeg"],"dc.originalFileName.ru":["art9-ris1_opt.jpeg"],"dc.subject.ru":["рак шейки матки","биомаркеры новообразований","прогноз","опухолевые антигены","предраковые состояния","дисплазия шейки матки","папилломавирус"],"dc.title.ru":["Геномные и протеомные маркеры и перспективы их использования при раке шейки матки"],"dc.width":["1122"],"dc.width.ru":["1122"],"dc.issue.volume":["11"],"dc.issue.number":["2"],"dc.pages":["166-173"],"dc.rights":["CC BY 4.0"],"dc.section":["LITERATURE REVIEW","ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.section.en":["LITERATURE REVIEW"],"dc.section.ru":["ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.source":["Creative surgery and oncology","Креативная хирургия и онкология"],"dc.source.en":["Creative surgery and oncology"],"dc.source.ru":["Креативная хирургия и онкология"],"author":["Р. К. Минязева","R. K. Minyazeva","Г. Ю. Батталова","G. Y. Battalova","И. В. Сахаутдинова","I. V. Sakhautdinova","И. Р. Гилязова","I. R. Gilyazova"],"author_keyword":["Р. К. Минязева","R. K. Minyazeva","Г. Ю. Батталова","G. Y. Battalova","И. В. Сахаутдинова","I. V. Sakhautdinova","И. Р. Гилязова","I. R. Gilyazova"],"author_ac":["р. к. минязева\n|||\nР. К. Минязева","r. k. minyazeva\n|||\nR. K. Minyazeva","г. ю. батталова\n|||\nГ. Ю. Батталова","g. y. battalova\n|||\nG. Y. Battalova","и. в. сахаутдинова\n|||\nИ. В. Сахаутдинова","i. v. sakhautdinova\n|||\nI. V. Sakhautdinova","и. р. гилязова\n|||\nИ. Р. Гилязова","i. r. gilyazova\n|||\nI. R. Gilyazova"],"author_filter":["р. к. минязева\n|||\nР. К. Минязева","r. k. minyazeva\n|||\nR. K. Minyazeva","г. ю. батталова\n|||\nГ. Ю. Батталова","g. y. battalova\n|||\nG. Y. Battalova","и. в. сахаутдинова\n|||\nИ. В. Сахаутдинова","i. v. sakhautdinova\n|||\nI. V. Sakhautdinova","и. р. гилязова\n|||\nИ. Р. Гилязова","i. r. gilyazova\n|||\nI. R. Gilyazova"],"dc.author.name":["Р. К. Минязева","R. K. Minyazeva","Г. Ю. Батталова","G. Y. Battalova","И. В. Сахаутдинова","I. V. Sakhautdinova","И. Р. Гилязова","I. R. Gilyazova"],"dc.author.name.ru":["Р. К. Минязева","Г. Ю. Батталова","И. В. Сахаутдинова","И. Р. Гилязова"],"dc.author.affiliation":["Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University","Башкирский государственный медицинский университет; Республиканский клинический онкологический диспансер","Bashkir State Medical University; Republican Clinical Oncological Dispensary","Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University","Башкирский государственный медицинский университет; Институт биохимии и генетики Уфимского федерального научного центра РАН","Bashkir State Medical University; Institute of Biochemistry and Genetics of Ufa Federal Research Centre of the Russian Academy of Sciences"],"dc.author.affiliation.ru":["Башкирский государственный медицинский университет","Башкирский государственный медицинский университет; Республиканский клинический онкологический диспансер","Башкирский государственный медицинский университет","Башкирский государственный медицинский университет; Институт биохимии и генетики Уфимского федерального научного центра РАН"],"dc.author.full":["Р. К. Минязева | Башкирский государственный медицинский университет","R. K. Minyazeva | Bashkir State Medical University","Г. Ю. Батталова | Башкирский государственный медицинский университет; Республиканский клинический онкологический диспансер","G. Y. Battalova | Bashkir State Medical University; Republican Clinical Oncological Dispensary","И. В. Сахаутдинова | Башкирский государственный медицинский университет","I. V. Sakhautdinova | Bashkir State Medical University","И. Р. Гилязова | Башкирский государственный медицинский университет; Институт биохимии и генетики Уфимского федерального научного центра РАН","I. R. Gilyazova | Bashkir State Medical University; Institute of Biochemistry and Genetics of Ufa Federal Research Centre of the Russian Academy of Sciences"],"dc.author.full.ru":["Р. К. Минязева | Башкирский государственный медицинский университет","Г. Ю. Батталова | Башкирский государственный медицинский университет; Республиканский клинический онкологический диспансер","И. В. Сахаутдинова | Башкирский государственный медицинский университет","И. Р. Гилязова | Башкирский государственный медицинский университет; Институт биохимии и генетики Уфимского федерального научного центра РАН"],"dc.author.name.en":["R. K. Minyazeva","G. Y. Battalova","I. V. Sakhautdinova","I. R. Gilyazova"],"dc.author.affiliation.en":["Bashkir State Medical University","Bashkir State Medical University; Republican Clinical Oncological Dispensary","Bashkir State Medical University","Bashkir State Medical University; Institute of Biochemistry and Genetics of Ufa Federal Research Centre of the Russian Academy of Sciences"],"dc.author.full.en":["R. K. Minyazeva | Bashkir State Medical University","G. Y. Battalova | Bashkir State Medical University; Republican Clinical Oncological Dispensary","I. V. Sakhautdinova | Bashkir State Medical University","I. R. Gilyazova | Bashkir State Medical University; Institute of Biochemistry and Genetics of Ufa Federal Research Centre of the Russian Academy of Sciences"],"dc.authors":["{\"authors\": [{\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0001-5542-9531\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0420. \\u041a. \\u041c\\u0438\\u043d\\u044f\\u0437\\u0435\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0001-5542-9531\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"R. K. Minyazeva\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-1641-9952\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442; \\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440\", \"full_name\": \"\\u0413. \\u042e. \\u0411\\u0430\\u0442\\u0442\\u0430\\u043b\\u043e\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-1641-9952\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University; Republican Clinical Oncological Dispensary\", \"full_name\": \"G. Y. Battalova\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0418. \\u0412. \\u0421\\u0430\\u0445\\u0430\\u0443\\u0442\\u0434\\u0438\\u043d\\u043e\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"I. V. Sakhautdinova\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0001-9499-5632\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442; \\u0418\\u043d\\u0441\\u0442\\u0438\\u0442\\u0443\\u0442 \\u0431\\u0438\\u043e\\u0445\\u0438\\u043c\\u0438\\u0438 \\u0438 \\u0433\\u0435\\u043d\\u0435\\u0442\\u0438\\u043a\\u0438 \\u0423\\u0444\\u0438\\u043c\\u0441\\u043a\\u043e\\u0433\\u043e \\u0444\\u0435\\u0434\\u0435\\u0440\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u043e\\u0433\\u043e \\u043d\\u0430\\u0443\\u0447\\u043d\\u043e\\u0433\\u043e \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440\\u0430 \\u0420\\u0410\\u041d\", \"full_name\": \"\\u0418. \\u0420. \\u0413\\u0438\\u043b\\u044f\\u0437\\u043e\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0001-9499-5632\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University; Institute of Biochemistry and Genetics of Ufa Federal Research Centre of the Russian Academy of Sciences\", \"full_name\": \"I. R. Gilyazova\"}}]}"],"dateIssued":["2021-05-22"],"dateIssued_keyword":["2021-05-22","2021"],"dateIssued_ac":["2021-05-22\n|||\n2021-05-22","2021"],"dateIssued.year":[2021],"dateIssued.year_sort":"2021","dc.date.published":["2021-05-22"],"dc.origin":["https://surgonco.elpub.ru/jour/article/view/587"],"dc.citation":["Hu Z., Ma D. The precision prevention and therapy of HPV-related cervical cancer new concepts and clinical implications. Cancer Medicine 2018;7(10):5217–36. DOI: 10.1002/cam4.1501","Christensen J.T., Grønhøj C., Zamani M., Brask J., Kjær E., Lajer H., et al. Association between oropharyngeal cancers with known HPV and p16 status and cervical intraepithelial neoplasia: a Danish population-based study. Acta Oncologica. 2018;58(3):267–72. DOI: 10.1080/0284186X.2018.1546059","Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.). Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году. М.: МНИОИ им. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020.","Global strategy to accelerate the elimination of cervical cancer as a public health problem. WHO; 2020. 52 p.","Дмитриади Т.А., Кит О.И., Бурцев Д.В. Скрининг рака шейки матки. Мировой опыт. Ситуация в России. Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Серия: естественные на- уки. 2017;4-2(196-2):26–32. DOI: 10.23683/0321-3005-2017-4-2-26-32","Valenti G., Vitale S.G., Tropea A., Biondi A., Laganà A.S. Tumor markers of uterine cervical cancer: a new scenario to guide surgical practice? Updates Surg. 2017;69:441–9. DOI: 10.1007/s13304-017-0491-3","Lees B., Erickson B.K., Huh W.K. Cervical cancer screening: evidence behind the guidelines. Obstet Gynecol. 2016;214(4):438–43. DOI: 10.1016/j.ajog.2015.10.147","Shah U.J., Nasiruddin M., Dar S.A., Khan K.A., Akhter M.R., Singh N., et al. Emerging biomarkers and clinical significance of HPV genotyping in prevention and management of cervical cancer. Microb Pathog. 2020;143:104131. DOI: 10.1016/j.micpath.2020.104131","Novikova T. Optical techniques for cervical neoplasia detection. Beilstein J Nanotechnol. 2017;8:1844–62. DOI: 10.3762/bjnano.8.186","Malati T. Tumour markers: An overview. Indian J Clin Biochem. 2007;22(2):17–31. DOI: 10.1007/BF02913308","Bahrami A., Hasanzadeh M., Shahidsales S., Farazestanian M., Hassanian S.M., Moetamani Ahmadi M., et al. Genetic susceptibility in cervical cancer: from bench to bedside. J Cell Physiol. 2018;233(3):1929–39. DOI: 10.1002/jcp.26019","Van Ostade X., Dom M., Tjalma W., Van Raemdonck G. Candidate biomarkers in the cervical vaginal fluid for the (self-)diagnosis of cervical precancer. Arch Gynecol Obstet. 2018;297(2):295–311. DOI: 10.1007/s00404-017-4587-2","Hu Z., Ma D. The precision prevention and therapy of HPV-related cervical cancer: new concepts and clinical implications. Cancer Med. 2018;7(10):5217–36. DOI: 10.1002/cam4.1501","Walker J.L., Wang S.S., Schiffman M., Solomon D. Predicting absolute risk of CIN3 during post-colposcopic follow-up: results from the ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS). Am J Obstet Gynecol. 2006;195(2):341–8. DOI: 10.1016/j.ajog.2006.02.047","Castle P.E., Solomon D., Schiffman M., Wheeler C.M. Human papillomavirus type 16 infections and 2-year absolute risk of cervical precancer in women with equivocal or mild cytologic abnormalities. J Natl Cancer Inst. 2005;97(14):1066–71. DOI: 10.1093/jnci/dji186","Campitelli M., Jeannot E., Peter M., Lappartient E., Saada S., de la Rochefordière A., et al. Human papillomavirus mutational insertion: specific marker of circulating tumor DNA in cervical cancer patients. PLoS One. 2012;7(8):e43393. DOI: 10.1371/journal.pone.0043393","Kontostathi G., Zoidakis J., Anagnou N.P., Pappa K.I., Vlahou A., Makridakis M. Proteomics approaches in cervical cancer: focus on the discovery of biomarkers for diagnosis and drug treatment monitoring. Expert Rev Proteomics. 2016;13(8):731–45. DOI: 10.1080/14789450.2016.1210514","Matsuo K., Machida H., Mandelbaum R.S., Konishi I., Mikami M. Validation of the 2018 FIGO cervical cancer staging system. Gynecol Oncol. 2019;152:87–93. DOI: 10.1016/j.ygyno.2018.10.026","Choi K.H., Lee S.W., Yu M., Jeong S., Lee J.W., Lee J.H. Significance of elevated SCC-Ag level on tumor recurrence and patient survival in patients with squamous-cell carcinoma of uterine cervix following definitive chemoradiotherapy: a multi-institutional analysis. J Gynecol Oncol. 2019;30(1):e1. DOI: 10.3802/jgo.2019.30.e1","Xu F., Li Y., Fan L., Ma J., Yu L., Yi H., et al. Preoperative SCC-Ag and thrombocytosis as predictive markers for pelvic lymphatic metastasis of squamous cervical cancer in early FIGO stage. J Cancer. 2018;9:1660–66. DOI: 10.7150/jca.24049","Yang H., Hu H., Gou Y., Hu Y., Li H., Zhao H., et al. Combined detection of Twist1, Snail1 and squamous cell carcinoma antigen for the prognostic evaluation of invasion and metastasis in cervical squamous cell carcinoma. Int J Clin Oncol. 2018;23:321–8. DOI: 10.1007/s10147-017-1210-2","Xu D., Wang D., Wang S., Tian Y., Long Z., Ren X. Correlation between squamous cell carcinoma antigen level and the Clinicopathological features of early-stage cervical squamous cell carcinoma and the predictive value of squamous cell carcinoma antigen combined with computed tomography scan for lymph node metastasis. Int J Gynecol Cancer. 2017;27:1935–42. DOI: 10.1097/IGC.0000000000001112","Markovina S., Wang S., Henke L.E., Luke C.J., Pak S.C., DeWees T., et al. Serum squamous cell carcinoma antigen as an early indicator of response during therapy of cervical cancer. Br J Cancer. 2018;118:72–8. DOI: 10.1038/bjc.2017.390","Kubik S., Moszynska-Zielinska M., Fijuth J., Tomalczyk A., Jesionek- Kupnicka D., Ura L., et al. Assessment of the relationship between serum squamous cell carcinoma antigen (SCC-Ag) concentration in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the uterine cervix and the risk of relapse. Prz Menopauzalny. 2019;18(1):23–6. DOI: 10.5114/pm.2019.84153","Huang E.Y., Huang Y.J., Chanchien C.C., Lin H., Wang C.J., Sun L.M., et al. Pretreatment carcinoembryonic antigen level is a risk factor for Para-aortic lymph node recurrence in addition to squamous cell carcinoma antigen following definitive concurrent chemoradiotherapy for squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Radiat Oncol. 2012;7:13. DOI: 10.1186/1748-717X-7-13","Mabuchi S., Isohashi F., Yokoi T., Takemura M., Yoshino K., Shiki Y., et al. A phase II study of postoperative concurrent carboplatin and paclitaxel combined with intensity-modulated pelvic radiotherapy followed by consolidation chemotherapy in surgically treated cervical cancer patients with positive pelvic lymph nodes. Gynecol Oncol. 2016;141:240–6. DOI: 10.1016/j.ygyno.2016.02.011","Wang W., Liu X., Meng Q., Zhang F., Hu K. Prophylactic extended-field irradiation for patients with cervical Cancer treated with concurrent Chemoradiotherapy: a propensity-score matching analysis. Int J Gynecol Cancer. 2018;28:1584–91. DOI: 10.1097/IGC.0000000000001344","Takeda M., Sakuragi N., Okamoto K., Todo Y., Minobe S.I., Nomura E., et al. Preoperative serum SCC, CA125 and CA19-9 levels and lymph node status in squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Acta Obstet Gynecol Scand. 2002;81(5):451–7. DOI: 10.1034/j.1600-0412.2002.810513.x","Fu J., Wang W., Wang Y., Liu C., Wang P. The role of squamous cell carcinoma antigen (SCC Ag) in outcome prediction after concurrent chemoradiotherapy and treatment decisions for patients with cervical cancer. Radiat Oncol. 2019;14(1):146. DOI: 10.1186/s13014-019-1355-4","Farzaneh F., Shahghassempour S., Noshine B., Arab M., Yaseri M., Rafizadeh M., et al. Application of tumor markers SCC-Ag, CEA, and TPA in patients with cervical precancerous lesions. Asian Pac J Cancer Prev. 2014;15(9):3911–4. DOI: 10.7314/apjcp.2014.15.9.3911","Kotowicz B., Fuksiewicz M., Jonska-Gmyrek J., Bidzinski M., Kowalska M. The assessment of the prognostic value of tumor markers and cytokines as SCCAg, CYFRA 21.1, IL-6, VEGF and sTNF receptors in patients with squamous cell cervical cancer, particularly with early stage of the disease. Tumour Biol. 2016;37(1):1271–8. DOI: 10.1007/s13277-015-3914-0","Konishi T., Shimada Y., Hsu M., Tufts L., Jimenez-Rodriguez R., Cercek A., et al. Association of preoperative and postoperative serum carcinoembryonic antigen and colon cancer outcome. JAMA Oncol. 2018;4(3):309–15. DOI: 10.1001/jamaoncol.2017.4420","Lin Y.H., Wu C.H., Fu H.C., Chen Y.J., Chen Y.Y., Ou Y.C., et al. Prognostic significance of elevated pretreatment serum levels of CEA and CA-125 in epithelial ovarian cancer. Cancer Biomark. 2020;28(3):285–92. DOI: 10.3233/CBM-201455","Molina R., Filella X., Lejarcegui J.A., Pahisa J., Torné A., Rovirosa A., et al. Prospective evaluation of squamous cell carcinoma and carcinoembryonic antigen as prognostic factors in patients with cervical cancer. Tumour Biol. 2003;24(3):156–64. DOI: 10.1159/000073846","Huang G., Chen R., Lu N., Chen Q., Lv W., Li B. Combined Evaluation of Preoperative Serum CEA and CA125 as an independent prognostic biomarker in patients with early-stage cervical adenocarcinoma. Onco Targets Ther. 2020;13:5155–64. DOI: 10.2147/OTT.S250614","Campbell J.D., Yau C., Bowlby R., Liu Y., Brennan K., Fan H., et al. Genomic, pathway network, and immunologic features distinguishing squamous carcinomas. Cell Rep. 2018;23(1):194–212.e6. DOI: 10.1016/j.celrep.2018.03.063","Gadducci A., Guerrieri M.E., Greco C. Tissue biomarkers as prognostic variables of cervical cancer. Crit Rev Oncol Hematol. 2013;86(2):104–29. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2012.09.003","Xie R., Yang Y., Zhang H., Liu H., Guo J., Qin H., et al. c-Myb and its Effector COX-2 as an indicator associated with prognosis and therapeutic outcome in colorectal cancer. J Cancer. 2019;10(7):1601–10. DOI: 10.7150/jca.27261","Karageorgopoulou S., Kostakis I.D., Gazouli M., Markaki S., Papadimitriou M., Bournakis E., et al. Prognostic and predictive factors in patients with metastatic or recurrent cervical cancer treated with platinum- based chemotherapy. Clinical Trial BMC Cancer. 2017;17(1):451. DOI: 10.1186/s12885-017-3435-x","Li W., Ma H., Zhang J., Zhu L., Wang C., Yang Y. Unraveling the roles of CD44/CD24 and ALDH1 as cancer stem cell markers in tumorigenesis and metastasis. Sci Rep. 2017;7(1):13856. DOI: 10.1038/s41598-017-14364-2","Fu Z., Zhang P., Luo H., Huang H., Wang F. CXCL12 modulates the radiosensitivity of cervical cancer by regulating CD44. Mol Med Rep. 2018;18(6):5101–8. DOI: 10.3892/mmr.2018.9554","Dasari S., Rajendra W., Valluru L. Evaluation of soluble CD44 protein marker to distinguish the premalignant and malignant carcinoma cases in cervical cancer patients. Med Oncol. 2014;31(9):139. DOI: 10.1007/s12032-014-0139-9","Sidorkiewicz I., Piskór B., Dąbrowska E., Guzińska-Ustymowicz K., Pryczynicz A., Zbucka-Krętowska M., et al. Plasma levels and tissue expression of selected cytokines, metalloproteinases and tissue inhibitors in patients with cervical cancer. Anticancer Res. 2019;39(11):6403–12. DOI: 10.21873/anticanres.13854","Li Y., Wu T., Zhang B., Yao Y., Yin G. Matrix metalloproteinase-9 is a prognostic marker for patients with cervical cancer. Med Oncol. 2012;29(5):3394–9. DOI: 10.1007/s12032-012-0283-z","Roslind A., Palle C., Johansen J.S., Christensen I.J., Nielsen H.J., Mosgaard B.J. Prognostic utility of serum YKL-40 in patients with cervical cancer. Scand J Clin Lab Invest. 2020;80(8):687–93. DOI: 10.1080/00365513.2020.1846209","Anggraeni T.D., Rustamadji P., Aziz M.F. Fas Ligand (FasL) in Association with Tumor-Infiltrating Lymphocytes (TILs) in early stage cervical cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2020;21(3):831–5. DOI: 10.31557/APJCP.2020.21.3.831","Hu Z., Ma D. The precision prevention and therapy of HPV-related cervical cancer new concepts and clinical implications. Cancer Medicine 2018;7(10):5217–36. DOI: 10.1002/cam4.1501","Christensen J.T., Grønhøj C., Zamani M., Brask J., Kjær E., Lajer H., et al. Association between oropharyngeal cancers with known HPV and p16 status and cervical intraepithelial neoplasia: a Danish population-based study. Acta Oncologica. 2018;58(3):267–72. DOI: 10.1080/0284186X.2018.1546059","Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.). Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году. М.: МНИОИ им. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020.","Global strategy to accelerate the elimination of cervical cancer as a public health problem. WHO; 2020. 52 p.","Дмитриади Т.А., Кит О.И., Бурцев Д.В. Скрининг рака шейки матки. Мировой опыт. Ситуация в России. Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Серия: естественные на- уки. 2017;4-2(196-2):26–32. DOI: 10.23683/0321-3005-2017-4-2-26-32","Valenti G., Vitale S.G., Tropea A., Biondi A., Laganà A.S. Tumor markers of uterine cervical cancer: a new scenario to guide surgical practice? Updates Surg. 2017;69:441–9. DOI: 10.1007/s13304-017-0491-3","Lees B., Erickson B.K., Huh W.K. Cervical cancer screening: evidence behind the guidelines. Obstet Gynecol. 2016;214(4):438–43. DOI: 10.1016/j.ajog.2015.10.147","Shah U.J., Nasiruddin M., Dar S.A., Khan K.A., Akhter M.R., Singh N., et al. Emerging biomarkers and clinical significance of HPV genotyping in prevention and management of cervical cancer. Microb Pathog. 2020;143:104131. DOI: 10.1016/j.micpath.2020.104131","Novikova T. Optical techniques for cervical neoplasia detection. Beilstein J Nanotechnol. 2017;8:1844–62. DOI: 10.3762/bjnano.8.186","Malati T. Tumour markers: An overview. Indian J Clin Biochem. 2007;22(2):17–31. DOI: 10.1007/BF02913308","Bahrami A., Hasanzadeh M., Shahidsales S., Farazestanian M., Hassanian S.M., Moetamani Ahmadi M., et al. Genetic susceptibility in cervical cancer: from bench to bedside. J Cell Physiol. 2018;233(3):1929–39. DOI: 10.1002/jcp.26019","Van Ostade X., Dom M., Tjalma W., Van Raemdonck G. Candidate biomarkers in the cervical vaginal fluid for the (self-)diagnosis of cervical precancer. Arch Gynecol Obstet. 2018;297(2):295–311. DOI: 10.1007/s00404-017-4587-2","Hu Z., Ma D. The precision prevention and therapy of HPV-related cervical cancer: new concepts and clinical implications. Cancer Med. 2018;7(10):5217–36. DOI: 10.1002/cam4.1501","Walker J.L., Wang S.S., Schiffman M., Solomon D. Predicting absolute risk of CIN3 during post-colposcopic follow-up: results from the ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS). Am J Obstet Gynecol. 2006;195(2):341–8. DOI: 10.1016/j.ajog.2006.02.047","Castle P.E., Solomon D., Schiffman M., Wheeler C.M. Human papillomavirus type 16 infections and 2-year absolute risk of cervical precancer in women with equivocal or mild cytologic abnormalities. J Natl Cancer Inst. 2005;97(14):1066–71. DOI: 10.1093/jnci/dji186","Campitelli M., Jeannot E., Peter M., Lappartient E., Saada S., de la Rochefordière A., et al. Human papillomavirus mutational insertion: specific marker of circulating tumor DNA in cervical cancer patients. PLoS One. 2012;7(8):e43393. DOI: 10.1371/journal.pone.0043393","Kontostathi G., Zoidakis J., Anagnou N.P., Pappa K.I., Vlahou A., Makridakis M. Proteomics approaches in cervical cancer: focus on the discovery of biomarkers for diagnosis and drug treatment monitoring. Expert Rev Proteomics. 2016;13(8):731–45. DOI: 10.1080/14789450.2016.1210514","Matsuo K., Machida H., Mandelbaum R.S., Konishi I., Mikami M. Validation of the 2018 FIGO cervical cancer staging system. Gynecol Oncol. 2019;152:87–93. DOI: 10.1016/j.ygyno.2018.10.026","Choi K.H., Lee S.W., Yu M., Jeong S., Lee J.W., Lee J.H. Significance of elevated SCC-Ag level on tumor recurrence and patient survival in patients with squamous-cell carcinoma of uterine cervix following definitive chemoradiotherapy: a multi-institutional analysis. J Gynecol Oncol. 2019;30(1):e1. DOI: 10.3802/jgo.2019.30.e1","Xu F., Li Y., Fan L., Ma J., Yu L., Yi H., et al. Preoperative SCC-Ag and thrombocytosis as predictive markers for pelvic lymphatic metastasis of squamous cervical cancer in early FIGO stage. J Cancer. 2018;9:1660–66. DOI: 10.7150/jca.24049","Yang H., Hu H., Gou Y., Hu Y., Li H., Zhao H., et al. Combined detection of Twist1, Snail1 and squamous cell carcinoma antigen for the prognostic evaluation of invasion and metastasis in cervical squamous cell carcinoma. Int J Clin Oncol. 2018;23:321–8. DOI: 10.1007/s10147-017-1210-2","Xu D., Wang D., Wang S., Tian Y., Long Z., Ren X. Correlation between squamous cell carcinoma antigen level and the Clinicopathological features of early-stage cervical squamous cell carcinoma and the predictive value of squamous cell carcinoma antigen combined with computed tomography scan for lymph node metastasis. Int J Gynecol Cancer. 2017;27:1935–42. DOI: 10.1097/IGC.0000000000001112","Markovina S., Wang S., Henke L.E., Luke C.J., Pak S.C., DeWees T., et al. Serum squamous cell carcinoma antigen as an early indicator of response during therapy of cervical cancer. Br J Cancer. 2018;118:72–8. DOI: 10.1038/bjc.2017.390","Kubik S., Moszynska-Zielinska M., Fijuth J., Tomalczyk A., Jesionek- Kupnicka D., Ura L., et al. Assessment of the relationship between serum squamous cell carcinoma antigen (SCC-Ag) concentration in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the uterine cervix and the risk of relapse. Prz Menopauzalny. 2019;18(1):23–6. DOI: 10.5114/pm.2019.84153","Huang E.Y., Huang Y.J., Chanchien C.C., Lin H., Wang C.J., Sun L.M., et al. Pretreatment carcinoembryonic antigen level is a risk factor for Para-aortic lymph node recurrence in addition to squamous cell carcinoma antigen following definitive concurrent chemoradiotherapy for squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Radiat Oncol. 2012;7:13. DOI: 10.1186/1748-717X-7-13","Mabuchi S., Isohashi F., Yokoi T., Takemura M., Yoshino K., Shiki Y., et al. A phase II study of postoperative concurrent carboplatin and paclitaxel combined with intensity-modulated pelvic radiotherapy followed by consolidation chemotherapy in surgically treated cervical cancer patients with positive pelvic lymph nodes. Gynecol Oncol. 2016;141:240–6. DOI: 10.1016/j.ygyno.2016.02.011","Wang W., Liu X., Meng Q., Zhang F., Hu K. Prophylactic extended-field irradiation for patients with cervical Cancer treated with concurrent Chemoradiotherapy: a propensity-score matching analysis. Int J Gynecol Cancer. 2018;28:1584–91. DOI: 10.1097/IGC.0000000000001344","Takeda M., Sakuragi N., Okamoto K., Todo Y., Minobe S.I., Nomura E., et al. Preoperative serum SCC, CA125 and CA19-9 levels and lymph node status in squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Acta Obstet Gynecol Scand. 2002;81(5):451–7. DOI: 10.1034/j.1600-0412.2002.810513.x","Fu J., Wang W., Wang Y., Liu C., Wang P. The role of squamous cell carcinoma antigen (SCC Ag) in outcome prediction after concurrent chemoradiotherapy and treatment decisions for patients with cervical cancer. Radiat Oncol. 2019;14(1):146. DOI: 10.1186/s13014-019-1355-4","Farzaneh F., Shahghassempour S., Noshine B., Arab M., Yaseri M., Rafizadeh M., et al. Application of tumor markers SCC-Ag, CEA, and TPA in patients with cervical precancerous lesions. Asian Pac J Cancer Prev. 2014;15(9):3911–4. DOI: 10.7314/apjcp.2014.15.9.3911","Kotowicz B., Fuksiewicz M., Jonska-Gmyrek J., Bidzinski M., Kowalska M. The assessment of the prognostic value of tumor markers and cytokines as SCCAg, CYFRA 21.1, IL-6, VEGF and sTNF receptors in patients with squamous cell cervical cancer, particularly with early stage of the disease. Tumour Biol. 2016;37(1):1271–8. DOI: 10.1007/s13277-015-3914-0","Konishi T., Shimada Y., Hsu M., Tufts L., Jimenez-Rodriguez R., Cercek A., et al. Association of preoperative and postoperative serum carcinoembryonic antigen and colon cancer outcome. JAMA Oncol. 2018;4(3):309–15. DOI: 10.1001/jamaoncol.2017.4420","Lin Y.H., Wu C.H., Fu H.C., Chen Y.J., Chen Y.Y., Ou Y.C., et al. Prognostic significance of elevated pretreatment serum levels of CEA and CA-125 in epithelial ovarian cancer. Cancer Biomark. 2020;28(3):285–92. DOI: 10.3233/CBM-201455","Molina R., Filella X., Lejarcegui J.A., Pahisa J., Torné A., Rovirosa A., et al. Prospective evaluation of squamous cell carcinoma and carcinoembryonic antigen as prognostic factors in patients with cervical cancer. Tumour Biol. 2003;24(3):156–64. DOI: 10.1159/000073846","Huang G., Chen R., Lu N., Chen Q., Lv W., Li B. Combined Evaluation of Preoperative Serum CEA and CA125 as an independent prognostic biomarker in patients with early-stage cervical adenocarcinoma. Onco Targets Ther. 2020;13:5155–64. DOI: 10.2147/OTT.S250614","Campbell J.D., Yau C., Bowlby R., Liu Y., Brennan K., Fan H., et al. Genomic, pathway network, and immunologic features distinguishing squamous carcinomas. Cell Rep. 2018;23(1):194–212.e6. DOI: 10.1016/j.celrep.2018.03.063","Gadducci A., Guerrieri M.E., Greco C. Tissue biomarkers as prognostic variables of cervical cancer. Crit Rev Oncol Hematol. 2013;86(2):104–29. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2012.09.003","Xie R., Yang Y., Zhang H., Liu H., Guo J., Qin H., et al. c-Myb and its Effector COX-2 as an indicator associated with prognosis and therapeutic outcome in colorectal cancer. J Cancer. 2019;10(7):1601–10. DOI: 10.7150/jca.27261","Karageorgopoulou S., Kostakis I.D., Gazouli M., Markaki S., Papadimitriou M., Bournakis E., et al. Prognostic and predictive factors in patients with metastatic or recurrent cervical cancer treated with platinum- based chemotherapy. Clinical Trial BMC Cancer. 2017;17(1):451. DOI: 10.1186/s12885-017-3435-x","Li W., Ma H., Zhang J., Zhu L., Wang C., Yang Y. Unraveling the roles of CD44/CD24 and ALDH1 as cancer stem cell markers in tumorigenesis and metastasis. Sci Rep. 2017;7(1):13856. DOI: 10.1038/s41598-017-14364-2","Fu Z., Zhang P., Luo H., Huang H., Wang F. CXCL12 modulates the radiosensitivity of cervical cancer by regulating CD44. Mol Med Rep. 2018;18(6):5101–8. DOI: 10.3892/mmr.2018.9554","Dasari S., Rajendra W., Valluru L. Evaluation of soluble CD44 protein marker to distinguish the premalignant and malignant carcinoma cases in cervical cancer patients. Med Oncol. 2014;31(9):139. DOI: 10.1007/s12032-014-0139-9","Sidorkiewicz I., Piskór B., Dąbrowska E., Guzińska-Ustymowicz K., Pryczynicz A., Zbucka-Krętowska M., et al. Plasma levels and tissue expression of selected cytokines, metalloproteinases and tissue inhibitors in patients with cervical cancer. Anticancer Res. 2019;39(11):6403–12. DOI: 10.21873/anticanres.13854","Li Y., Wu T., Zhang B., Yao Y., Yin G. Matrix metalloproteinase-9 is a prognostic marker for patients with cervical cancer. Med Oncol. 2012;29(5):3394–9. DOI: 10.1007/s12032-012-0283-z","Roslind A., Palle C., Johansen J.S., Christensen I.J., Nielsen H.J., Mosgaard B.J. Prognostic utility of serum YKL-40 in patients with cervical cancer. Scand J Clin Lab Invest. 2020;80(8):687–93. DOI: 10.1080/00365513.2020.1846209","Anggraeni T.D., Rustamadji P., Aziz M.F. Fas Ligand (FasL) in Association with Tumor-Infiltrating Lymphocytes (TILs) in early stage cervical cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2020;21(3):831–5. DOI: 10.31557/APJCP.2020.21.3.831"],"dc.citation.ru":["Hu Z., Ma D. The precision prevention and therapy of HPV-related cervical cancer new concepts and clinical implications. Cancer Medicine 2018;7(10):5217–36. DOI: 10.1002/cam4.1501","Christensen J.T., Grønhøj C., Zamani M., Brask J., Kjær E., Lajer H., et al. Association between oropharyngeal cancers with known HPV and p16 status and cervical intraepithelial neoplasia: a Danish population-based study. Acta Oncologica. 2018;58(3):267–72. DOI: 10.1080/0284186X.2018.1546059","Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.). Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году. М.: МНИОИ им. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020.","Global strategy to accelerate the elimination of cervical cancer as a public health problem. WHO; 2020. 52 p.","Дмитриади Т.А., Кит О.И., Бурцев Д.В. Скрининг рака шейки матки. Мировой опыт. Ситуация в России. Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Серия: естественные на- уки. 2017;4-2(196-2):26–32. DOI: 10.23683/0321-3005-2017-4-2-26-32","Valenti G., Vitale S.G., Tropea A., Biondi A., Laganà A.S. Tumor markers of uterine cervical cancer: a new scenario to guide surgical practice? Updates Surg. 2017;69:441–9. DOI: 10.1007/s13304-017-0491-3","Lees B., Erickson B.K., Huh W.K. Cervical cancer screening: evidence behind the guidelines. Obstet Gynecol. 2016;214(4):438–43. DOI: 10.1016/j.ajog.2015.10.147","Shah U.J., Nasiruddin M., Dar S.A., Khan K.A., Akhter M.R., Singh N., et al. Emerging biomarkers and clinical significance of HPV genotyping in prevention and management of cervical cancer. Microb Pathog. 2020;143:104131. DOI: 10.1016/j.micpath.2020.104131","Novikova T. Optical techniques for cervical neoplasia detection. Beilstein J Nanotechnol. 2017;8:1844–62. DOI: 10.3762/bjnano.8.186","Malati T. Tumour markers: An overview. Indian J Clin Biochem. 2007;22(2):17–31. DOI: 10.1007/BF02913308","Bahrami A., Hasanzadeh M., Shahidsales S., Farazestanian M., Hassanian S.M., Moetamani Ahmadi M., et al. Genetic susceptibility in cervical cancer: from bench to bedside. J Cell Physiol. 2018;233(3):1929–39. DOI: 10.1002/jcp.26019","Van Ostade X., Dom M., Tjalma W., Van Raemdonck G. Candidate biomarkers in the cervical vaginal fluid for the (self-)diagnosis of cervical precancer. Arch Gynecol Obstet. 2018;297(2):295–311. DOI: 10.1007/s00404-017-4587-2","Hu Z., Ma D. The precision prevention and therapy of HPV-related cervical cancer: new concepts and clinical implications. Cancer Med. 2018;7(10):5217–36. DOI: 10.1002/cam4.1501","Walker J.L., Wang S.S., Schiffman M., Solomon D. Predicting absolute risk of CIN3 during post-colposcopic follow-up: results from the ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS). Am J Obstet Gynecol. 2006;195(2):341–8. DOI: 10.1016/j.ajog.2006.02.047","Castle P.E., Solomon D., Schiffman M., Wheeler C.M. Human papillomavirus type 16 infections and 2-year absolute risk of cervical precancer in women with equivocal or mild cytologic abnormalities. J Natl Cancer Inst. 2005;97(14):1066–71. DOI: 10.1093/jnci/dji186","Campitelli M., Jeannot E., Peter M., Lappartient E., Saada S., de la Rochefordière A., et al. Human papillomavirus mutational insertion: specific marker of circulating tumor DNA in cervical cancer patients. PLoS One. 2012;7(8):e43393. DOI: 10.1371/journal.pone.0043393","Kontostathi G., Zoidakis J., Anagnou N.P., Pappa K.I., Vlahou A., Makridakis M. Proteomics approaches in cervical cancer: focus on the discovery of biomarkers for diagnosis and drug treatment monitoring. Expert Rev Proteomics. 2016;13(8):731–45. DOI: 10.1080/14789450.2016.1210514","Matsuo K., Machida H., Mandelbaum R.S., Konishi I., Mikami M. Validation of the 2018 FIGO cervical cancer staging system. Gynecol Oncol. 2019;152:87–93. DOI: 10.1016/j.ygyno.2018.10.026","Choi K.H., Lee S.W., Yu M., Jeong S., Lee J.W., Lee J.H. Significance of elevated SCC-Ag level on tumor recurrence and patient survival in patients with squamous-cell carcinoma of uterine cervix following definitive chemoradiotherapy: a multi-institutional analysis. J Gynecol Oncol. 2019;30(1):e1. DOI: 10.3802/jgo.2019.30.e1","Xu F., Li Y., Fan L., Ma J., Yu L., Yi H., et al. Preoperative SCC-Ag and thrombocytosis as predictive markers for pelvic lymphatic metastasis of squamous cervical cancer in early FIGO stage. J Cancer. 2018;9:1660–66. DOI: 10.7150/jca.24049","Yang H., Hu H., Gou Y., Hu Y., Li H., Zhao H., et al. Combined detection of Twist1, Snail1 and squamous cell carcinoma antigen for the prognostic evaluation of invasion and metastasis in cervical squamous cell carcinoma. Int J Clin Oncol. 2018;23:321–8. DOI: 10.1007/s10147-017-1210-2","Xu D., Wang D., Wang S., Tian Y., Long Z., Ren X. Correlation between squamous cell carcinoma antigen level and the Clinicopathological features of early-stage cervical squamous cell carcinoma and the predictive value of squamous cell carcinoma antigen combined with computed tomography scan for lymph node metastasis. Int J Gynecol Cancer. 2017;27:1935–42. DOI: 10.1097/IGC.0000000000001112","Markovina S., Wang S., Henke L.E., Luke C.J., Pak S.C., DeWees T., et al. Serum squamous cell carcinoma antigen as an early indicator of response during therapy of cervical cancer. Br J Cancer. 2018;118:72–8. DOI: 10.1038/bjc.2017.390","Kubik S., Moszynska-Zielinska M., Fijuth J., Tomalczyk A., Jesionek- Kupnicka D., Ura L., et al. Assessment of the relationship between serum squamous cell carcinoma antigen (SCC-Ag) concentration in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the uterine cervix and the risk of relapse. Prz Menopauzalny. 2019;18(1):23–6. DOI: 10.5114/pm.2019.84153","Huang E.Y., Huang Y.J., Chanchien C.C., Lin H., Wang C.J., Sun L.M., et al. Pretreatment carcinoembryonic antigen level is a risk factor for Para-aortic lymph node recurrence in addition to squamous cell carcinoma antigen following definitive concurrent chemoradiotherapy for squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Radiat Oncol. 2012;7:13. DOI: 10.1186/1748-717X-7-13","Mabuchi S., Isohashi F., Yokoi T., Takemura M., Yoshino K., Shiki Y., et al. A phase II study of postoperative concurrent carboplatin and paclitaxel combined with intensity-modulated pelvic radiotherapy followed by consolidation chemotherapy in surgically treated cervical cancer patients with positive pelvic lymph nodes. Gynecol Oncol. 2016;141:240–6. DOI: 10.1016/j.ygyno.2016.02.011","Wang W., Liu X., Meng Q., Zhang F., Hu K. Prophylactic extended-field irradiation for patients with cervical Cancer treated with concurrent Chemoradiotherapy: a propensity-score matching analysis. Int J Gynecol Cancer. 2018;28:1584–91. DOI: 10.1097/IGC.0000000000001344","Takeda M., Sakuragi N., Okamoto K., Todo Y., Minobe S.I., Nomura E., et al. Preoperative serum SCC, CA125 and CA19-9 levels and lymph node status in squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Acta Obstet Gynecol Scand. 2002;81(5):451–7. DOI: 10.1034/j.1600-0412.2002.810513.x","Fu J., Wang W., Wang Y., Liu C., Wang P. The role of squamous cell carcinoma antigen (SCC Ag) in outcome prediction after concurrent chemoradiotherapy and treatment decisions for patients with cervical cancer. Radiat Oncol. 2019;14(1):146. DOI: 10.1186/s13014-019-1355-4","Farzaneh F., Shahghassempour S., Noshine B., Arab M., Yaseri M., Rafizadeh M., et al. Application of tumor markers SCC-Ag, CEA, and TPA in patients with cervical precancerous lesions. Asian Pac J Cancer Prev. 2014;15(9):3911–4. DOI: 10.7314/apjcp.2014.15.9.3911","Kotowicz B., Fuksiewicz M., Jonska-Gmyrek J., Bidzinski M., Kowalska M. The assessment of the prognostic value of tumor markers and cytokines as SCCAg, CYFRA 21.1, IL-6, VEGF and sTNF receptors in patients with squamous cell cervical cancer, particularly with early stage of the disease. Tumour Biol. 2016;37(1):1271–8. DOI: 10.1007/s13277-015-3914-0","Konishi T., Shimada Y., Hsu M., Tufts L., Jimenez-Rodriguez R., Cercek A., et al. Association of preoperative and postoperative serum carcinoembryonic antigen and colon cancer outcome. JAMA Oncol. 2018;4(3):309–15. DOI: 10.1001/jamaoncol.2017.4420","Lin Y.H., Wu C.H., Fu H.C., Chen Y.J., Chen Y.Y., Ou Y.C., et al. Prognostic significance of elevated pretreatment serum levels of CEA and CA-125 in epithelial ovarian cancer. Cancer Biomark. 2020;28(3):285–92. DOI: 10.3233/CBM-201455","Molina R., Filella X., Lejarcegui J.A., Pahisa J., Torné A., Rovirosa A., et al. Prospective evaluation of squamous cell carcinoma and carcinoembryonic antigen as prognostic factors in patients with cervical cancer. Tumour Biol. 2003;24(3):156–64. DOI: 10.1159/000073846","Huang G., Chen R., Lu N., Chen Q., Lv W., Li B. Combined Evaluation of Preoperative Serum CEA and CA125 as an independent prognostic biomarker in patients with early-stage cervical adenocarcinoma. Onco Targets Ther. 2020;13:5155–64. DOI: 10.2147/OTT.S250614","Campbell J.D., Yau C., Bowlby R., Liu Y., Brennan K., Fan H., et al. Genomic, pathway network, and immunologic features distinguishing squamous carcinomas. Cell Rep. 2018;23(1):194–212.e6. DOI: 10.1016/j.celrep.2018.03.063","Gadducci A., Guerrieri M.E., Greco C. Tissue biomarkers as prognostic variables of cervical cancer. Crit Rev Oncol Hematol. 2013;86(2):104–29. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2012.09.003","Xie R., Yang Y., Zhang H., Liu H., Guo J., Qin H., et al. c-Myb and its Effector COX-2 as an indicator associated with prognosis and therapeutic outcome in colorectal cancer. J Cancer. 2019;10(7):1601–10. DOI: 10.7150/jca.27261","Karageorgopoulou S., Kostakis I.D., Gazouli M., Markaki S., Papadimitriou M., Bournakis E., et al. Prognostic and predictive factors in patients with metastatic or recurrent cervical cancer treated with platinum- based chemotherapy. Clinical Trial BMC Cancer. 2017;17(1):451. DOI: 10.1186/s12885-017-3435-x","Li W., Ma H., Zhang J., Zhu L., Wang C., Yang Y. Unraveling the roles of CD44/CD24 and ALDH1 as cancer stem cell markers in tumorigenesis and metastasis. Sci Rep. 2017;7(1):13856. DOI: 10.1038/s41598-017-14364-2","Fu Z., Zhang P., Luo H., Huang H., Wang F. CXCL12 modulates the radiosensitivity of cervical cancer by regulating CD44. Mol Med Rep. 2018;18(6):5101–8. DOI: 10.3892/mmr.2018.9554","Dasari S., Rajendra W., Valluru L. Evaluation of soluble CD44 protein marker to distinguish the premalignant and malignant carcinoma cases in cervical cancer patients. Med Oncol. 2014;31(9):139. DOI: 10.1007/s12032-014-0139-9","Sidorkiewicz I., Piskór B., Dąbrowska E., Guzińska-Ustymowicz K., Pryczynicz A., Zbucka-Krętowska M., et al. Plasma levels and tissue expression of selected cytokines, metalloproteinases and tissue inhibitors in patients with cervical cancer. Anticancer Res. 2019;39(11):6403–12. DOI: 10.21873/anticanres.13854","Li Y., Wu T., Zhang B., Yao Y., Yin G. Matrix metalloproteinase-9 is a prognostic marker for patients with cervical cancer. Med Oncol. 2012;29(5):3394–9. DOI: 10.1007/s12032-012-0283-z","Roslind A., Palle C., Johansen J.S., Christensen I.J., Nielsen H.J., Mosgaard B.J. Prognostic utility of serum YKL-40 in patients with cervical cancer. Scand J Clin Lab Invest. 2020;80(8):687–93. DOI: 10.1080/00365513.2020.1846209","Anggraeni T.D., Rustamadji P., Aziz M.F. Fas Ligand (FasL) in Association with Tumor-Infiltrating Lymphocytes (TILs) in early stage cervical cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2020;21(3):831–5. DOI: 10.31557/APJCP.2020.21.3.831"],"dc.citation.en":["Hu Z., Ma D. The precision prevention and therapy of HPV-related cervical cancer new concepts and clinical implications. Cancer Medicine 2018;7(10):5217–36. DOI: 10.1002/cam4.1501","Christensen J.T., Grønhøj C., Zamani M., Brask J., Kjær E., Lajer H., et al. Association between oropharyngeal cancers with known HPV and p16 status and cervical intraepithelial neoplasia: a Danish population-based study. Acta Oncologica. 2018;58(3):267–72. DOI: 10.1080/0284186X.2018.1546059","Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.). Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году. М.: МНИОИ им. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020.","Global strategy to accelerate the elimination of cervical cancer as a public health problem. WHO; 2020. 52 p.","Дмитриади Т.А., Кит О.И., Бурцев Д.В. Скрининг рака шейки матки. Мировой опыт. Ситуация в России. Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Серия: естественные на- уки. 2017;4-2(196-2):26–32. DOI: 10.23683/0321-3005-2017-4-2-26-32","Valenti G., Vitale S.G., Tropea A., Biondi A., Laganà A.S. Tumor markers of uterine cervical cancer: a new scenario to guide surgical practice? Updates Surg. 2017;69:441–9. DOI: 10.1007/s13304-017-0491-3","Lees B., Erickson B.K., Huh W.K. Cervical cancer screening: evidence behind the guidelines. Obstet Gynecol. 2016;214(4):438–43. DOI: 10.1016/j.ajog.2015.10.147","Shah U.J., Nasiruddin M., Dar S.A., Khan K.A., Akhter M.R., Singh N., et al. Emerging biomarkers and clinical significance of HPV genotyping in prevention and management of cervical cancer. Microb Pathog. 2020;143:104131. DOI: 10.1016/j.micpath.2020.104131","Novikova T. Optical techniques for cervical neoplasia detection. Beilstein J Nanotechnol. 2017;8:1844–62. DOI: 10.3762/bjnano.8.186","Malati T. Tumour markers: An overview. Indian J Clin Biochem. 2007;22(2):17–31. DOI: 10.1007/BF02913308","Bahrami A., Hasanzadeh M., Shahidsales S., Farazestanian M., Hassanian S.M., Moetamani Ahmadi M., et al. Genetic susceptibility in cervical cancer: from bench to bedside. J Cell Physiol. 2018;233(3):1929–39. DOI: 10.1002/jcp.26019","Van Ostade X., Dom M., Tjalma W., Van Raemdonck G. Candidate biomarkers in the cervical vaginal fluid for the (self-)diagnosis of cervical precancer. Arch Gynecol Obstet. 2018;297(2):295–311. DOI: 10.1007/s00404-017-4587-2","Hu Z., Ma D. The precision prevention and therapy of HPV-related cervical cancer: new concepts and clinical implications. Cancer Med. 2018;7(10):5217–36. DOI: 10.1002/cam4.1501","Walker J.L., Wang S.S., Schiffman M., Solomon D. Predicting absolute risk of CIN3 during post-colposcopic follow-up: results from the ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS). Am J Obstet Gynecol. 2006;195(2):341–8. DOI: 10.1016/j.ajog.2006.02.047","Castle P.E., Solomon D., Schiffman M., Wheeler C.M. Human papillomavirus type 16 infections and 2-year absolute risk of cervical precancer in women with equivocal or mild cytologic abnormalities. J Natl Cancer Inst. 2005;97(14):1066–71. DOI: 10.1093/jnci/dji186","Campitelli M., Jeannot E., Peter M., Lappartient E., Saada S., de la Rochefordière A., et al. Human papillomavirus mutational insertion: specific marker of circulating tumor DNA in cervical cancer patients. PLoS One. 2012;7(8):e43393. DOI: 10.1371/journal.pone.0043393","Kontostathi G., Zoidakis J., Anagnou N.P., Pappa K.I., Vlahou A., Makridakis M. Proteomics approaches in cervical cancer: focus on the discovery of biomarkers for diagnosis and drug treatment monitoring. Expert Rev Proteomics. 2016;13(8):731–45. DOI: 10.1080/14789450.2016.1210514","Matsuo K., Machida H., Mandelbaum R.S., Konishi I., Mikami M. Validation of the 2018 FIGO cervical cancer staging system. Gynecol Oncol. 2019;152:87–93. DOI: 10.1016/j.ygyno.2018.10.026","Choi K.H., Lee S.W., Yu M., Jeong S., Lee J.W., Lee J.H. Significance of elevated SCC-Ag level on tumor recurrence and patient survival in patients with squamous-cell carcinoma of uterine cervix following definitive chemoradiotherapy: a multi-institutional analysis. J Gynecol Oncol. 2019;30(1):e1. DOI: 10.3802/jgo.2019.30.e1","Xu F., Li Y., Fan L., Ma J., Yu L., Yi H., et al. Preoperative SCC-Ag and thrombocytosis as predictive markers for pelvic lymphatic metastasis of squamous cervical cancer in early FIGO stage. J Cancer. 2018;9:1660–66. DOI: 10.7150/jca.24049","Yang H., Hu H., Gou Y., Hu Y., Li H., Zhao H., et al. Combined detection of Twist1, Snail1 and squamous cell carcinoma antigen for the prognostic evaluation of invasion and metastasis in cervical squamous cell carcinoma. Int J Clin Oncol. 2018;23:321–8. DOI: 10.1007/s10147-017-1210-2","Xu D., Wang D., Wang S., Tian Y., Long Z., Ren X. Correlation between squamous cell carcinoma antigen level and the Clinicopathological features of early-stage cervical squamous cell carcinoma and the predictive value of squamous cell carcinoma antigen combined with computed tomography scan for lymph node metastasis. Int J Gynecol Cancer. 2017;27:1935–42. DOI: 10.1097/IGC.0000000000001112","Markovina S., Wang S., Henke L.E., Luke C.J., Pak S.C., DeWees T., et al. Serum squamous cell carcinoma antigen as an early indicator of response during therapy of cervical cancer. Br J Cancer. 2018;118:72–8. DOI: 10.1038/bjc.2017.390","Kubik S., Moszynska-Zielinska M., Fijuth J., Tomalczyk A., Jesionek- Kupnicka D., Ura L., et al. Assessment of the relationship between serum squamous cell carcinoma antigen (SCC-Ag) concentration in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the uterine cervix and the risk of relapse. Prz Menopauzalny. 2019;18(1):23–6. DOI: 10.5114/pm.2019.84153","Huang E.Y., Huang Y.J., Chanchien C.C., Lin H., Wang C.J., Sun L.M., et al. Pretreatment carcinoembryonic antigen level is a risk factor for Para-aortic lymph node recurrence in addition to squamous cell carcinoma antigen following definitive concurrent chemoradiotherapy for squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Radiat Oncol. 2012;7:13. DOI: 10.1186/1748-717X-7-13","Mabuchi S., Isohashi F., Yokoi T., Takemura M., Yoshino K., Shiki Y., et al. A phase II study of postoperative concurrent carboplatin and paclitaxel combined with intensity-modulated pelvic radiotherapy followed by consolidation chemotherapy in surgically treated cervical cancer patients with positive pelvic lymph nodes. Gynecol Oncol. 2016;141:240–6. DOI: 10.1016/j.ygyno.2016.02.011","Wang W., Liu X., Meng Q., Zhang F., Hu K. Prophylactic extended-field irradiation for patients with cervical Cancer treated with concurrent Chemoradiotherapy: a propensity-score matching analysis. Int J Gynecol Cancer. 2018;28:1584–91. DOI: 10.1097/IGC.0000000000001344","Takeda M., Sakuragi N., Okamoto K., Todo Y., Minobe S.I., Nomura E., et al. Preoperative serum SCC, CA125 and CA19-9 levels and lymph node status in squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Acta Obstet Gynecol Scand. 2002;81(5):451–7. DOI: 10.1034/j.1600-0412.2002.810513.x","Fu J., Wang W., Wang Y., Liu C., Wang P. The role of squamous cell carcinoma antigen (SCC Ag) in outcome prediction after concurrent chemoradiotherapy and treatment decisions for patients with cervical cancer. Radiat Oncol. 2019;14(1):146. DOI: 10.1186/s13014-019-1355-4","Farzaneh F., Shahghassempour S., Noshine B., Arab M., Yaseri M., Rafizadeh M., et al. Application of tumor markers SCC-Ag, CEA, and TPA in patients with cervical precancerous lesions. Asian Pac J Cancer Prev. 2014;15(9):3911–4. DOI: 10.7314/apjcp.2014.15.9.3911","Kotowicz B., Fuksiewicz M., Jonska-Gmyrek J., Bidzinski M., Kowalska M. The assessment of the prognostic value of tumor markers and cytokines as SCCAg, CYFRA 21.1, IL-6, VEGF and sTNF receptors in patients with squamous cell cervical cancer, particularly with early stage of the disease. Tumour Biol. 2016;37(1):1271–8. DOI: 10.1007/s13277-015-3914-0","Konishi T., Shimada Y., Hsu M., Tufts L., Jimenez-Rodriguez R., Cercek A., et al. Association of preoperative and postoperative serum carcinoembryonic antigen and colon cancer outcome. JAMA Oncol. 2018;4(3):309–15. DOI: 10.1001/jamaoncol.2017.4420","Lin Y.H., Wu C.H., Fu H.C., Chen Y.J., Chen Y.Y., Ou Y.C., et al. Prognostic significance of elevated pretreatment serum levels of CEA and CA-125 in epithelial ovarian cancer. Cancer Biomark. 2020;28(3):285–92. DOI: 10.3233/CBM-201455","Molina R., Filella X., Lejarcegui J.A., Pahisa J., Torné A., Rovirosa A., et al. Prospective evaluation of squamous cell carcinoma and carcinoembryonic antigen as prognostic factors in patients with cervical cancer. Tumour Biol. 2003;24(3):156–64. DOI: 10.1159/000073846","Huang G., Chen R., Lu N., Chen Q., Lv W., Li B. Combined Evaluation of Preoperative Serum CEA and CA125 as an independent prognostic biomarker in patients with early-stage cervical adenocarcinoma. Onco Targets Ther. 2020;13:5155–64. DOI: 10.2147/OTT.S250614","Campbell J.D., Yau C., Bowlby R., Liu Y., Brennan K., Fan H., et al. Genomic, pathway network, and immunologic features distinguishing squamous carcinomas. Cell Rep. 2018;23(1):194–212.e6. DOI: 10.1016/j.celrep.2018.03.063","Gadducci A., Guerrieri M.E., Greco C. Tissue biomarkers as prognostic variables of cervical cancer. Crit Rev Oncol Hematol. 2013;86(2):104–29. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2012.09.003","Xie R., Yang Y., Zhang H., Liu H., Guo J., Qin H., et al. c-Myb and its Effector COX-2 as an indicator associated with prognosis and therapeutic outcome in colorectal cancer. J Cancer. 2019;10(7):1601–10. DOI: 10.7150/jca.27261","Karageorgopoulou S., Kostakis I.D., Gazouli M., Markaki S., Papadimitriou M., Bournakis E., et al. Prognostic and predictive factors in patients with metastatic or recurrent cervical cancer treated with platinum- based chemotherapy. Clinical Trial BMC Cancer. 2017;17(1):451. DOI: 10.1186/s12885-017-3435-x","Li W., Ma H., Zhang J., Zhu L., Wang C., Yang Y. Unraveling the roles of CD44/CD24 and ALDH1 as cancer stem cell markers in tumorigenesis and metastasis. Sci Rep. 2017;7(1):13856. DOI: 10.1038/s41598-017-14364-2","Fu Z., Zhang P., Luo H., Huang H., Wang F. CXCL12 modulates the radiosensitivity of cervical cancer by regulating CD44. Mol Med Rep. 2018;18(6):5101–8. DOI: 10.3892/mmr.2018.9554","Dasari S., Rajendra W., Valluru L. Evaluation of soluble CD44 protein marker to distinguish the premalignant and malignant carcinoma cases in cervical cancer patients. Med Oncol. 2014;31(9):139. DOI: 10.1007/s12032-014-0139-9","Sidorkiewicz I., Piskór B., Dąbrowska E., Guzińska-Ustymowicz K., Pryczynicz A., Zbucka-Krętowska M., et al. Plasma levels and tissue expression of selected cytokines, metalloproteinases and tissue inhibitors in patients with cervical cancer. Anticancer Res. 2019;39(11):6403–12. DOI: 10.21873/anticanres.13854","Li Y., Wu T., Zhang B., Yao Y., Yin G. Matrix metalloproteinase-9 is a prognostic marker for patients with cervical cancer. Med Oncol. 2012;29(5):3394–9. DOI: 10.1007/s12032-012-0283-z","Roslind A., Palle C., Johansen J.S., Christensen I.J., Nielsen H.J., Mosgaard B.J. Prognostic utility of serum YKL-40 in patients with cervical cancer. Scand J Clin Lab Invest. 2020;80(8):687–93. DOI: 10.1080/00365513.2020.1846209","Anggraeni T.D., Rustamadji P., Aziz M.F. Fas Ligand (FasL) in Association with Tumor-Infiltrating Lymphocytes (TILs) in early stage cervical cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2020;21(3):831–5. DOI: 10.31557/APJCP.2020.21.3.831"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/6278"],"dc.date.accessioned_dt":"2022-02-16T15:09:06Z","dc.date.accessioned":["2022-02-16T15:09:06Z"],"dc.date.available":["2022-02-16T15:09:06Z"],"publication_grp":["123456789/6278"],"bi_4_dis_filter":["папилломавирус\n|||\nпапилломавирус","дисплазия шейки матки\n|||\nдисплазия шейки матки","tumour biomarkers\n|||\ntumour biomarkers","биомаркеры новообразований\n|||\nбиомаркеры новообразований","prognosis\n|||\nprognosis","tumour antigens\n|||\ntumour antigens","опухолевые антигены\n|||\nопухолевые антигены","papillomavirus\n|||\npapillomavirus","precancerous conditions\n|||\nprecancerous conditions","cervical dysplasia\n|||\ncervical dysplasia","рак шейки матки\n|||\nрак шейки матки","cervical cancer\n|||\ncervical cancer","прогноз\n|||\nпрогноз","предраковые состояния\n|||\nпредраковые состояния"],"bi_4_dis_partial":["предраковые состояния","papillomavirus","биомаркеры новообразований","рак шейки матки","cervical cancer","prognosis","папилломавирус","tumour antigens","прогноз","tumour biomarkers","cervical dysplasia","дисплазия шейки матки","precancerous conditions","опухолевые антигены"],"bi_4_dis_value_filter":["предраковые состояния","papillomavirus","биомаркеры новообразований","рак шейки матки","cervical cancer","prognosis","папилломавирус","tumour antigens","прогноз","tumour biomarkers","cervical dysplasia","дисплазия шейки матки","precancerous conditions","опухолевые антигены"],"bi_sort_1_sort":"genomic and proteomic markers of cervical cancer: a prospective outlook","bi_sort_3_sort":"2022-02-16T15:09:06Z","read":["g0"],"_version_":1724932839266320384},{"SolrIndexer.lastIndexed":"2023-10-13T09:59:12.049Z","search.uniqueid":"2-7003","search.resourcetype":2,"search.resourceid":7003,"handle":"123456789/7881","location":["m195","l687"],"location.comm":["195"],"location.coll":["687"],"withdrawn":"false","discoverable":"true","dc.doi":["10.24060/2076-3093-2023-13-1-68-76"],"dc.abstract":["The paper presents the results of the bibliographic research materials on Bowen's disease over the past 15 years. The aetiopathogenesis of the disease is not yet fully understood; however, most experts designate the following trigger factors: prolonged use of drugs that suppress the immune response, human papillomavirus, light skin type, and excessive exposure to sunlight, ionizing radiation, arsenic intake. Clinical manifestations of Bowen's disease take anular, verrucous, pigmented, and acral forms. Atypical variants of the disease include “giant” Bowen's disease, and cases of localization of lesions on the face. The paper describes the clinical symptoms of each clinical form of Bowen's disease, diagnostic methods, and various treatment methods used in foreign and domestic practice. Comparative results of research on the treatment methods of Bowen's disease include such methods as surgical removal, Mohs micrographic surgery, photodynamic therapy, curettage, cryotherapy, laser ablation, radiation therapy as well as conservative treatment methods. The latter include topical application of external remedies (fluorouracil, imiquimod, diclofenac), as they can be quite effective in certain cases. The advantages of photodynamic therapy are indicated both in terms of high efficiency and in the safety spectrum of treatment of Bowen's disease.
","В статье представлены результаты научных исследований по проблеме болезни Боуэна за последние 15 лет. Этиопатогенез заболевания до конца не изучен, однако большинство специалистов указывают на следующие триггерные факторы: длительный прием лекарственных средств, подавляющих иммунный ответ, вирус папилломы человека, светлый тип кожи и чрезмерное воздействие на нее солнечного света, ионизирующее излучение, прием мышьяка. Клинические варианты проявления болезни Боуэна представляют собой анулярную, веррукозную, пигментную и акральную формы. К нетипичным вариантам заболевания относится «гигантская» болезнь Боуэна и случаи локализации поражений на лице. В статье описана клиническая симптоматика каждой клинической формы болезни Боуэна, описаны диагностические методы и предложены различные методы лечения, используемые в зарубежной и отечественной практике. Приведены сравнительные результаты исследований по таким способам лечения болезни Боуэна, как оперативное удаление, микрографическая операция Мооса, фотодинамическая терапия, кюретаж, криотерапия, лазерная абляция, лучевая терапия, а также консервативные методы лечения. Последние включают в себя местное применение лекарственных наружных средств (фторурацил, имиквимод, диклофенак), так как в определенных случаях они могут быть достаточно эффективными. Отмечены преимущества метода фотодинамической терапии как по высокой эффективности, так и по спектру безопасности лечения болезни Боуэна.
"],"dc.abstract.en":["The paper presents the results of the bibliographic research materials on Bowen's disease over the past 15 years. The aetiopathogenesis of the disease is not yet fully understood; however, most experts designate the following trigger factors: prolonged use of drugs that suppress the immune response, human papillomavirus, light skin type, and excessive exposure to sunlight, ionizing radiation, arsenic intake. Clinical manifestations of Bowen's disease take anular, verrucous, pigmented, and acral forms. Atypical variants of the disease include “giant” Bowen's disease, and cases of localization of lesions on the face. The paper describes the clinical symptoms of each clinical form of Bowen's disease, diagnostic methods, and various treatment methods used in foreign and domestic practice. Comparative results of research on the treatment methods of Bowen's disease include such methods as surgical removal, Mohs micrographic surgery, photodynamic therapy, curettage, cryotherapy, laser ablation, radiation therapy as well as conservative treatment methods. The latter include topical application of external remedies (fluorouracil, imiquimod, diclofenac), as they can be quite effective in certain cases. The advantages of photodynamic therapy are indicated both in terms of high efficiency and in the safety spectrum of treatment of Bowen's disease.
"],"subject":["Bowen's disease","skin cancer","carcinoma","risk factors","differential diagnosis","болезнь Боуэна","рак кожи","карцинома","факторы риска","дифференциальная диагностика"],"subject_keyword":["Bowen's disease","Bowen's disease","skin cancer","skin cancer","carcinoma","carcinoma","risk factors","risk factors","differential diagnosis","differential diagnosis","болезнь Боуэна","болезнь Боуэна","рак кожи","рак кожи","карцинома","карцинома","факторы риска","факторы риска","дифференциальная диагностика","дифференциальная диагностика"],"subject_ac":["bowen's disease\n|||\nBowen's disease","skin cancer\n|||\nskin cancer","carcinoma\n|||\ncarcinoma","risk factors\n|||\nrisk factors","differential diagnosis\n|||\ndifferential diagnosis","болезнь боуэна\n|||\nболезнь Боуэна","рак кожи\n|||\nрак кожи","карцинома\n|||\nкарцинома","факторы риска\n|||\nфакторы риска","дифференциальная диагностика\n|||\nдифференциальная диагностика"],"subject_tax_0_filter":["bowen's disease\n|||\nBowen's disease","skin cancer\n|||\nskin cancer","carcinoma\n|||\ncarcinoma","risk factors\n|||\nrisk factors","differential diagnosis\n|||\ndifferential diagnosis","болезнь боуэна\n|||\nболезнь Боуэна","рак кожи\n|||\nрак кожи","карцинома\n|||\nкарцинома","факторы риска\n|||\nфакторы риска","дифференциальная диагностика\n|||\nдифференциальная диагностика"],"subject_filter":["bowen's disease\n|||\nBowen's disease","skin cancer\n|||\nskin cancer","carcinoma\n|||\ncarcinoma","risk factors\n|||\nrisk factors","differential diagnosis\n|||\ndifferential diagnosis","болезнь боуэна\n|||\nболезнь Боуэна","рак кожи\n|||\nрак кожи","карцинома\n|||\nкарцинома","факторы риска\n|||\nфакторы риска","дифференциальная диагностика\n|||\nдифференциальная диагностика"],"dc.subject_mlt":["Bowen's disease","skin cancer","carcinoma","risk factors","differential diagnosis","болезнь Боуэна","рак кожи","карцинома","факторы риска","дифференциальная диагностика"],"dc.subject":["Bowen's disease","skin cancer","carcinoma","risk factors","differential diagnosis","болезнь Боуэна","рак кожи","карцинома","факторы риска","дифференциальная диагностика"],"dc.subject.en":["Bowen's disease","skin cancer","carcinoma","risk factors","differential diagnosis"],"title":["Bowen's Disease: Literature Review","Болезнь Боуэна (обзор литературы)"],"title_keyword":["Bowen's Disease: Literature Review","Болезнь Боуэна (обзор литературы)"],"title_ac":["bowen's disease: literature review\n|||\nBowen's Disease: Literature Review","болезнь боуэна (обзор литературы)\n|||\nБолезнь Боуэна (обзор литературы)"],"dc.title_sort":"Bowen's Disease: Literature Review","dc.title_hl":["Bowen's Disease: Literature Review","Болезнь Боуэна (обзор литературы)"],"dc.title_mlt":["Bowen's Disease: Literature Review","Болезнь Боуэна (обзор литературы)"],"dc.title":["Bowen's Disease: Literature Review","Болезнь Боуэна (обзор литературы)"],"dc.title_stored":["Bowen's Disease: Literature Review\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nen","Болезнь Боуэна (обзор литературы)\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nru"],"dc.title.en":["Bowen's Disease: Literature Review"],"dc.abstract.ru":["В статье представлены результаты научных исследований по проблеме болезни Боуэна за последние 15 лет. Этиопатогенез заболевания до конца не изучен, однако большинство специалистов указывают на следующие триггерные факторы: длительный прием лекарственных средств, подавляющих иммунный ответ, вирус папилломы человека, светлый тип кожи и чрезмерное воздействие на нее солнечного света, ионизирующее излучение, прием мышьяка. Клинические варианты проявления болезни Боуэна представляют собой анулярную, веррукозную, пигментную и акральную формы. К нетипичным вариантам заболевания относится «гигантская» болезнь Боуэна и случаи локализации поражений на лице. В статье описана клиническая симптоматика каждой клинической формы болезни Боуэна, описаны диагностические методы и предложены различные методы лечения, используемые в зарубежной и отечественной практике. Приведены сравнительные результаты исследований по таким способам лечения болезни Боуэна, как оперативное удаление, микрографическая операция Мооса, фотодинамическая терапия, кюретаж, криотерапия, лазерная абляция, лучевая терапия, а также консервативные методы лечения. Последние включают в себя местное применение лекарственных наружных средств (фторурацил, имиквимод, диклофенак), так как в определенных случаях они могут быть достаточно эффективными. Отмечены преимущества метода фотодинамической терапии как по высокой эффективности, так и по спектру безопасности лечения болезни Боуэна.
"],"dc.fullHTML":["ВВЕДЕНИЕ
Изучив многочисленные исследования отечественных и зарубежных специалистов, проведенные за последние десять лет, можно сказать, что болезнь Боуэна в настоящее время считается раком кожи и слизистых оболочек, являясь разновидностью карциномы. Развитие болезни определяется как нулевая стадия злокачественного процесса со злокачественной трансформацией внутри эпидермиса, а в глубоких слоях кожных покровов раковые клетки обычно не представлены. В данном случае злокачественные клетки концентрируются в опухолевом узле, не покидая его границы, однако несвоевременное или неправильное лечение может привести к развитию типичной инвазивной карциномы [1]. В большинстве случаев заболевание диагностируется у пожилых людей, чаще женского пола. Поражения кожи встречаются на любом участке кожного покрова, но чаще на туловище, в области промежности и на верхних конечностях. Исследованиями доказано, что возникновению болезни Боуэна могут способствовать травматические поражения кожи, длительное воздействие ультрафиолетового излучения, контакты с химическими веществами, вирусы папилломы человека, генетические факторы, воздействие рентгеновского облучения [2].
В большинстве случаев болезнь Боуэна относится к категории первичных поражений кожи. Как было отмечено выше, риск возникновения данного онкологического процесса повышается из-за сильного воздействия на кожу ультрафиолетового излучения, особенно у людей со светлой кожей. Имеются сообщения, что пациенты, принимающие иммунодепрессанты, также имеют склонность к возникновению болезни Боуэна [2][3].
Этиологические факторы возникновения болезни Боуэна
Рассмотрим более подробно классификацию причин возникновения болезни Боуэна. В первую очередь это вирусы папилломы человека (ВПЧ). Согласно литературным источникам, с болезнью Боуэна ассоциируются ВПЧ 16, 18, 34 и 48, которые, являясь канцерогенами, имеют тропизм не только к коже, но и к слизистым гениталий. Однако не все люди, у которых диагностирована болезнь Боуэна, имеют ВПЧ [2–4].
Следующими важными предполагаемыми причинами возникновения болезни Боуэна считают лекарственные препараты, подавляющие иммунитет человека. Общеизвестно, что злокачественные новообразования кожи достаточно часто встречаются у пациентов с ослабленным иммунитетом, и болезнь Боуэна не является исключением [5]. Пациенты с различными заболеваниями (аутоиммунная патология, лейкозы и др.), а также люди, перенесшие трансплантацию органов, подвергаются высокому риску развития болезни Боуэна ввиду приема иммунодепрессантов [5–7].
Накопление мышьяка в организме человека также указывается некоторыми авторами как возможная этиология этого новообразования кожи [8][9]. Металлический мышьяк широко распространен в окружающей среде. Он широко используется в производстве стекла, различных сплавов, инсектицидов, фунгицидов и красителей, а в порошкообразном виде применяется в сельском хозяйстве при посевных работах [8]. Потребление загрязненной мышьяком пищи и воды приводит к хроническому воздействию последнего на организм, что может обуславливать злокачественные новообразования кожи, такие как болезнь Боуэна и базальноклеточный рак. Отмечено, что болезнь Боуэна может развиться у людей после воздействия мышьяка от 10 и более лет, в то время как другие виды рака кожи могут проявляться в течение 20–30 лет после некоторого периода покоя [9].
В ХХ веке ионизирующее излучение также было заявлено как индуцирующий агент болезни Боуэна. В настоящее время заболевание обычно встречается у людей, связанных с радиологией, которые не используют должным образом защитную спецодежду (перчатки, фартуки). Кроме того, риск возникновения болезни Боуэна повышается у онкологических пациентов, получающих лучевую терапию [10].
Ряд исследований показывает, что болезнь Боуэна является следствием чрезмерного воздействия инсоляции [11][12]. Показано, что юношеская мужская кожа (особенно у тех, кто работает на открытом воздухе) более склонна к этому типу заболевания по сравнению с женской. Возникновение болезни можно избежать, изменив образ жизни и используя специальные фотозащитные кремы. Отмечено, что хроническое воздействие инсоляции, которое может быть связано с работой, в первую очередь ответственно за развитие болезни Боуэна. При этом запускаются такие механизмы, как инактивация генов, подавляющих р53, которые, в свою очередь, вызывают агрессивное развитие злокачественных новообразований кожи и в первую очередь болезни Боуэна [12].
Некоторые вторичные причины возникновения (различные виды повреждения и воспалительные процессы в коже) могут спровоцировать болезнь Боуэна, особенно у пожилых людей [13].
Клиническая картина болезни Боуэна
Болезнь Боуэна не имеет специфических клинических проявлений, что обуславливает определенные трудности при дифференцированном диагнозе с различными дерматозами. В начале заболевания на коже наблюдается небольшое красное пятно (или несколько пятен), поверхность которых покрыта чешуйками. Последние достаточно легко удаляются с поверхности пятна. Под удаленными чешуйками обнажается очаг с влажной и красной поверхностью, не сопровождающийся субъективными ощущениями. Через некоторое время пятно уплотняется и инфильтрируется и на его месте формируется бляшка с четкими ровными границами. В процессе роста бляшка может возвышаться над кожным покровом. Увеличение и рост очага поражения обуславливают появление неприятных субъективных ощущений в виде дискомфорта, боли и зуда. Иногда очаги болезни Боуэна могут покрываться геморрагическими корочками.
Течение болезни Боуэна может проявляться в виде четырех клинических вариантов: анулярная — характеризуется образованием бляшки в форме круга; веррукозная форма, при которой на поверхности появляются бородавчатые разрастания; пигментная в виде бляшки темного окраса (ввиду содержания большого количества меланина) и акральная форма — поражение кожи ногтевой пластины (чаще на нижних конечностях).
Ранее считалось, что болезнь Боуэна чаще всего возникает на открытых участках кожи, подвергаемых инсоляции. Однако на сегодня считается, что это новообразование кожи может развиться на любом участке кожного покрова, даже не подвергавшемся воздействию солнца [14][15]. В литературе указывается, чточаще болезнь Боуэна развивается на коже голеней, реже поражаются кожа головы, шеи, ладоней, подошв и области гениталий. Размеры очагов поражения могут варьировать от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров [15][16]. Как указывалось выше, клиническая картина в виде пятна или бляшки может быть ошибочно принята за различные другие дерматологические нозологии (псориаз, экзема, актинический кератоз, красный плоский лишай, опоясывающий лишай и др.). С целью верификации диагноза необходимо гистологическое исследование с биопсией пораженного очага. Следует отметить, что болезнь Боуэна может визуально напоминать и другие новообразования кожи (базальноклеточный рак, экстрамаммарную болезнь Педжета и др.).
При поражении кожи или слизистой половых органов болезнь Боуэна может быть определена как эритроплазия Кейра (с вовлечением слизистой внутренней поверхности головки полового члена) у мужчин или как интраэпителиальная неоплазия вульвы у женщин [15][16]. Некоторые исследователи рассматривают эритроплазию Кейра как отдельную нозологию, имеющую связь с болезнью Боуэна, но все же отличимую от последней отсутствием очагового дискератоза. Клинически эритроплазия Кейра проявляется появлением ороговевшего участка на слизистой полового члена с гладкой, бархатисто-красноватой поверхностью. На описанной поверхности очага могут встречаться корки, шелушение, изъязвления, сопровождающиеся болью и/или зудом. Также могут возникнуть кровотечение в очаге поражения, затруднение или боль при мочеиспускании (дизурия). Существует мнение, что эритроплазия Кейра чаще всего встречается у мужчин среднего возраста, которые имеют множество незащищенных случайных половых связей [15].
В литературе существует понятие «гигантской» болезни Боуэна. На сегодня нет единого мнения относительно официального определения терминов «большой», «обширной», «гигантской» или «огромной» болезни Боуэна [17][18]. C. A. Morton и соавт. (2001) в своем исследовании попытались определить «обширную болезнь Боуэна» при поражении размером более 2 см в диаметре [19]. С другой стороны, N. С. López и соавт. (2012) используют термин «обширная болезнь Боуэна» для тех поражений, которые превышают 3 см в диаметре [20]. Период полной экспрессии гигантского поражения болезни Боуэна варьирует от 2 до максимум 40 лет, что свидетельствует о медленном прогрессировании и периферическом новообразовании кожи. Наиболее распространенными локализациями гигантского варианта болезни Боуэна являются кожа живота и боковые поверхности туловища. Это, как правило, закрытые участки кожного покрова, не подверженные воздействию инсоляции [10][11]. В литературе описаны единичные случаи возникновения гигантского варианта болезни Боуэна на лице, имеющие самый короткий анамнез: двухлетнюю продолжительность заболевания [20].
Современные аспекты диагностики и лечения болезни Боуэна
Согласно зарубежным клиническим рекомендациям, выделяют следующие методы диагностики данного заболевания: цифровая ультразвуковая визуализация, конфокальная лазерная сканирующая микроскопия и иммуногистохимический метод [10].
Высокое разрешение цифровой ультразвуковой визуализации позволяет изучить ткани без инвазии, а также использовать результаты для дальнейшего сравнения и определения прогрессирования болезни. Конфокальная лазерная сканирующая микроскопия также является неинвазивным методом передачи сканированных данных по состоянию слоев эпидермиса и дермы в очаге поражения [11, 21]. Иммуногистохимический метод позволяет определить тип новообразования кожи, способность к инвазии и степень ее дифференцировки [22]. Дерматоскопия как диагностический метод не вошла в клинические рекомендации как за рубежом, так и в нашей стране, но в литературных источниках имеются сообщения об успешном использовании этой неинвазивной методики обследования больных с новообразованиями кожи, в том числе и болезни Боуэна [11][15][23–25].
Что касается современных методов лечения болезни Боуэна, то указать конкретный наиболее эффективный метод терапии, к сожалению, нельзя. Согласно зарубежным клиническим рекомендациям, можно использовать несколько различных методов лечения [10][13]. Специфическое лечение в каждом конкретном случае зависит от множества факторов. В частности, играют роль в выборе тактики терапии место поражения, размер, толщина и количество очагов, наличие или отсутствие определенных субъективных симптомов, возраст, общее состояние здоровья человека и другие дополнительные факторы. Решения, касающиеся выбора методов лечения, должны приниматься лечащим врачом в обсуждении с пациентом на основе специфики его случая; тщательного изучения потенциальных преимуществ и рисков, включая возможные побочные эффекты и долгосрочные последствия; предпочтений пациента и других соответствующих факторов [22].
Существует широкий спектр вариантов лечения пациентов с болезнью Боуэна, включая хирургическое иссечение, криотерапию, местную химиотерапию и фотодинамическую терапию (ФДТ) [10][19][20]. Вышеперечисленные методы лечения имеют хорошую эффективность, и прогноз болезни Боуэна в большинстве случаев положительный. Однако ответная реакция на ту или иную терапию может быть у пациентов разной, что обуславливает обязательный индивидуальный подход к выбору тактики ведения пациента с болезнью Боуэна. План лечения болезни Боуэна будет адаптирован к пациенту на основе того, что лучше всего подходит для его случая [22].
Методы хирургического лечения болезни Боуэна представляют несколько вариантов. Оперативное удаление с иссечением поврежденных тканей подходит для небольших новообразований болезни Боуэна, находящихся на легкодоступных локализациях [10][22]. Для более крупных очагов поражения определенный интерес представляет микрографическая операция Мооса, при которой производят постепенное удаление слоя за слоем очага поражения кожного покрова. Особенно актуальна данная методика при повторных оперативных вмешательствах, при проведении операции на лице и в области гениталий, где высок риск задеть окружающие мягкие ткани, что будет обуславливать грубое рубцевание. Данный тип операции также может быть рекомендован для пациентов с болезнью Боуэна, имеющих рецидивирующие поражения в области головы и шеи, а также очаги, расположенные на изолированных участках кожного покрова, требующие как можно большего сохранения ткани (например, вокруг ногтевого ложа) [26]. Кюретаж как хирургический метод также указан в зарубежных клинических рекомендациях, но в настоящее время не пользуется популярностью [27–29], поскольку очень часто его необходимо проводить неоднократно. В некоторых случаях кюретаж очагов поражения может сопровождаться электроприжиганием. Рубцевание после такой хирургической процедуры характеризуется, как правило, депигментацией.
Одним из методов выбора при лечении болезни Боуэна является криотерапия — малоинвазивное удаление с помощью жидкого азота с преимуществом доступности в амбулаторных условиях. Криотерапия хорошо адаптирована при удалении небольших одиночных образований болезни Боуэна. Показатели клиренса для криотерапии широко варьируются, отражая различия в используемых методах и схемах (например, криотерапия с использованием одного цикла замораживания-оттаивания продолжительностью 30 с, двух циклов продолжительностью 20 с или трех однократных процедур продолжительностью 20 с с интервалом в несколько недель) [30]. Однако в литературных источниках указано, что высокие дозы криотерапии способны спровоцировать осложнения в виде изъязвления (особенно при локализации новообразования на коже голени). В ретроспективном сравнительном исследовании использование 20-секундной «заморозки» на 91 очаге поражения привело к снижению клиренса на 68 % после одного лечения и увеличению до 86 % после повторного применения криотерапии очагов с частичным ответом через 12 недель [30].
Из имеющихся результатов исследований следует, что более агрессивный подход, состоящий из «замораживания» на 30 секунд по крайней мере один раз или 20 секунд по крайней мере дважды, дает лучшие результаты при использовании данного метода при болезни Боуэна. Однако оптимальное время замораживания, количество замораживаний в одном цикле лечения и роль повторных курсов криотерапии в настоящее время не стандартизированы. Был отмечен факт, что повреждения, обработанные криотерапией, заживали значительно лучше, чем при лучевой терапии, но в то же время репарация очагов прикриотерапии не была столь быстрой и качественной, как при терапии очагов болезни Боуэна кюретажем или фотодинамической терапией. В частности, в проспективном исследовании по изучению сравнительных результатов при таких методах лечения, как кюретаж и криотерапия, было показано лучшее заживление, меньший дискомфорт, более низкая частота рецидивов и меньшее количество осложнений именно при кюретаже. Криотерапия имеет положительный эффект при длительном времени замораживания (рецидивы <10 % через 12 месяцев), но такие осложнения, как плохая репарация и гипопигментированные рубцы, более вероятны, особенно в плохо васкуляризованных областях поражений. Таким образом, ФДТ и кюретаж имеют более высокие показатели успешного результата и меньший спектр побочных явлений, но в то же время эти методики более трудоемкие и дорогостоящие [31].
Лазерная абляция предусматривает использование лазера с целью удаления очагов поражения под местной анестезией. Метод рассматривается для потенциально более сложных мест локализаций очагов поражения при болезни Боуэна (в частности, область гениталий и пальцев). Опыт применения лазера для лечения поражения кожи, связанных с болезнью Боуэна, ограничивается в основном отчетами о случаях заболевания и небольшими сообщениями. Один ретроспективный обзор включал шесть случаев, достигших гистологически подтвержденного клиренса и отсутствия рецидива в течение периода наблюдения 6–92 месяцев [32]. Более крупное ретроспективное исследование, в котором использовался CO2-лазер в сверхимпульсном режиме для лечения у 44 пациентов, страдающих болезнью Боуэна, свидетельствует о клиренсе после одной процедуры у 86 % исследуемых, причем все оставшиеся очаги поражения (кроме одного) были очищены в общей сложности после двух-четырех процедур. Частота рецидивов (7 %) в течение всего периода наблюдения (8–52 месяца) была достаточно обнадеживающей в этом исследовании [33] по сравнению с другим исследованием с наименьшим количеством пациентов (16) — 12 % случаев рецидива инвазивного процесса новообразований в течение 1 года после лечения CO2-лазером, с первоначальным полным ответом, сохранявшимся в течение 6-месячного периода наблюдения [34]. Возможно, это связано с глубиной поражения фолликулярного аппарата кожных покровов, что не всегда поддается воздействию с помощью CO2-лазера. Последнее обуславливает возможность возникновения рецидива либо отсутствие полного выздоровления. Одним из апробированных решений в данном случае было проведение CO2-лазерной обработки (три подхода) сразу же после длинно-импульсного 810-нм диодного лазера, используемого в качестве заключительного этапа, с биопсией кожи, подтверждающей более глубокую абляцию фолликулярного эпителия. В серии из трех случаев все очаги поражения полностью исчезли с отсутствием рецидивов в течение 6 месяцев периода наблюдения [35].
В качестве лечения очагов болезни Боуэна применяется и лучевая терапия. Согласно обзору литературы, для лечения болезни Боуэна были использованы различные методы лучевой терапии без стандартизированного протокола, где применялись одинаково эффективно как высокодозные, так и низкодозные режимы [36]. Этот метод терапии можно использовать для лечения тех областей поражения кожного покрова, где хирургические методы неприемлемы или труднодоступны. В частности, имеется сообщение об использовании лучевой терапии в области складок и даже на коже головы. Однако следует отметить, что недостатком лучевой терапии болезни Боуэна является плохая репарация очагов поражения после лучевого воздействия, особенно при локализации на нижних конечностях [37]. Так, согласно результатам большого ретроспективного исследования, нарушение заживления очагов болезни Боуэна после лучевой терапии в области голеней было отмечено в 33 % случаев, что было связано с возрастом пациентов, диаметром поля и дозой используемой лучевой терапии, без видимого влияния фракционирования на заживление. Несмотря на полную элиминацию очагов поражения после лучевой терапии, авторы рекомендовали не применять данный метод лечения при локализации очагов поражения в области голеней [38]. Для сравнения, в другой группе пациентов, получавших в этом исследовании метод криотерапии, только в 2 % случаев очаги поражений не заживали полностью.
Отсутствие репаративных процессов после лучевой терапии очагов Боуэна на голенях было подтверждено другим ретроспективным исследованием, в котором в 25 % случаев отмечался факт отсутствия положительной динамики, хотя используемые критерии фракций лучевой терапии были относительно низкими. Однако описан случай болезни Боуэна с гигантским односторонним поражением волосистой части головы, где пациент имел только частичные ответы после кюретажа, криотерапии и фотодинамической терапии, а также прерванной химиотерапии 5-фторурацилом (5-ФУ) и имиквимодом (ввиду побочной ирритационной реакции). Желаемый эффект был достигнут при применении электронно-лучевой терапии (8 МэВ, 50 Гр, более 25 фракций), что еще раз подтверждает возможность использования этого способа лечения в отдельных случаях, в частности при поражениях волосистой части головы [39].
В ретроспективном обзоре случаев с участием девяти пациентов с очагами поражения болезни Боуэна при использовании лучевой терапии была показана высокая эффективность метода с низким спектром побочных явлений. Общая медианная доза облучения составила 50 Гр (диапазон 25–66 Гр). Все очаги поражения были локально контролируемыми, с медианой наблюдения 25 месяцев, только с легкой или умеренной эритемой, десквамацией и острым отеком после лучевой терапии, которые разрешились в течение 1 месяца [40].
Местная химиотерапия очагов поражения при болезни Боуэна включает в себя наружное применение лекарственных средств. Одним из хорошо зарекомендовавших себя способов лечения является местное применение препарата 5 фторурацила (5-ФУ). Согласно литературным источникам, при лечении болезниБоуэна топическим препаратом 5-ФУ полученные результаты демонстрировали широкий диапазон из-за использования различных схем терапии и концентраций препарата [10, 28]. В большинстве исследований была использована 5 % концентрация 5-ФУ, хотя, как указывалось выше, имеются сообщения о применении различных концентраций наружного препарата и различных режимов дозирования [41]. Стандартный режим использования 5-ФУ при лечении болезни Боуэна включает в себя одно- или двухразовое применение препарата в течение 3–4 недель, и при необходимости курс терапии можно повторить.
Также в литературе имеются сообщения о проведенных исследованиях, в которых сравнивается эффективность применения препарата 5-ФУ с эффективностью лечения методами ФДТ и криотерапии [42]. В частности, через 3 месяца после курса лечения в 83 % случаев очаги поражений болезни Боуэна, обработанные препаратом 5-ФУ, были отмечены высокой эффективностью по сравнению с 86 % случаев терапии при использовании метода криотерапии. Однако наибольшая эффективность лечения в данном исследовании была при использовании метода ФДТ (93 %). В другом небольшом рандомизированном исследовании сравнивалась эффективность лечения с использованием препарата 5-ФУ (дважды в день в течение 3 недель) с ответом на терапию ФДТ у пациентов с болезнью Боуэна. Было показано, что пациенты, получавшие терапию методом ФДТ, имели полный ответ через 6 месяцев после лечения, в то время как пациенты, получавшие лечение препаратом 5-ФУ, имели только частичный ответ [43].
Имеются результаты сравнительного исследования применения местной химиотерапии препаратом 5-ФУ у пациентов с болезнью Боуэна по сравнению с хирургическим иссечением поврежденных тканей очагов поражения. В частности, из 406 подтвержденных гистологическим исследованием биоптатов очагов поражений болезни Боуэна 24 очага были обработаны препаратом 5-ФУ, а остальное подавляющее большинство очагов поражений подверглось лечению с использованием хирургических методов [44]. Только одно поражение кожи у пациентов с болезнью Боуэна рецидивировало через 3 месяца наблюдения после лечения химиотерапией 5-ФУ по сравнению с группой пациентов, чьи очаги поражения были удалены хирургическим путем. При этом из 109 пациентов были отмечены три рецидива заболевания после эллиптического иссечения и два (из 83 пациентов) после микрографической операции Мооса.
Эти результаты аналогичны результатам другого исследования с участием 26 пациентов (2–4–20 месяцев клинического наблюдения), в котором рецидивы имели место только у двух пациентов (8 %) [45]. Имеются ряд сообщений, что эффективность лечения препаратом 5-ФУ может быть увеличена при применении наружного средства под окклюзией, также с использованием в качестве носителя динитрохлорбензола, при ионофорезе (для улучшения фолликулярного проникновения) и с предварительной обработкой лазером (для абляции рогового слоя и, таким образом, усиления проникновения препарата 5-ФУ) [43].
Известно, что препарат Диклофенак 3 % гель успешно применяется при лечении актинического кератоза. При болезни Боуэна также была отмечена эффективность при использовании этого препарата дважды в день в течение 80–90 дней. Лечение переносится хорошо с появлением легкого воспаления через 6 недель применения и с незначительными побочными эффектами (зуд и сухость) [40]. Также имеется сообщение об успешном применении геля, содержащего ингенол мебутат, для лечения очагов болезни Боуэна небольших размеров [46].
Фотодинамическая терапия является хорошо зарекомендовавшим себя терапевтическим вариантом при актинических кератозах, базальноклеточном раке (узловой вариант) и при лечении болезни Боуэна [47–50]. Данная терапия основана на сочетании света и светочувствительных веществ (порфиринов) в присутствии кислорода, молекулам которого передается энергия фотонов, поглощенная порфиринами [51]. При этом образование цитотоксических форм кислорода (например, синглетного кислорода) и свободных радикалов приводит к гибели клеток [47]. В настоящее время используются прекурсоры местного фотосенсибилизатора — 5-аминолевулиновая кислота (ALA) и метиламинолевулинат (MAL) [49]. После местного применения и накопления в опухолевых очагах ALA и MAL превращаются в фотоактивные порфирины (протопорфирин IX) с более высокой селективностью для неопластических поражений. Источники света, используемые для ФДТ, должны соответствовать одному из пиков поглощения фотоактивных порфиринов. Видимый синий свет, зеленый свет и красный свет от различных источников света используются для ФДТ с более глубоким проникновением света в кожу на более длинных длинах волн. В рандомизированном сравнительном исследовании при различных источниках света было показано, что красный свет, используемый для ФТД, был более эффективен при лечении болезни Боуэна, чем зеленый [51].
Помимо приведенных выше методов лечения болезни Боуэна, российские и зарубежные рекомендации включают в себя местное лечение иммуномодуляторами. В частности, 5 % крем Имиквимод, местный модификатор иммунного ответа, стимулирующий выработку интерферона альфа и других цитокинов, является эффективным местным средством лечения болезни Боуэна [52–54]. Проведено открытое исследование II фазы у 16 пациентов с болезнью Боуэна (поражение диаметром 1 см и более), с однократным ежедневным самостоятельным применением 5 %-го крема имиквимода в течение 16 недель [52]. У 15 пациентов очаги поражения локализовались на нижних конечностях, а у одного — на коже плеча. Биопсию проводили на обработанном участке через 6 недель после окончания лечения, а наблюдение за пациентом проводилось через 3 и 6 месяцев. Соотношение лимфоцитов CD4/CD8 анализировали в биоптатах до и после обработки имиквимодом путем иммунофенотипирования лимфоцитарного инфильтрата. 14 из 15 пациентов (93 % в соответствии с протоколом анализа) не имели остаточной опухоли в их биоптатах через 6 недель после лечения. Один пациент умер от интеркуррентного заболевания до того, как удалось получить образец биопсии. По результатам иммунофенотипирования медиана соотношения CD4/CD8 лимфоцитов в биоптатах до обработки составила 2:1, а в образцах после обработки — 1:2,2. Десять пациентов завершили 16 недель терапии, но 6 пациентов прекратили лечение рано (между 4 и 8 неделями) из-за местных побочных кожных реакций.
Исследователями был сделан вывод, что имиквимод 5 % крем является эффективным средством при лечении болезни Боуэна. Положительный ответ (93 %) на топическую терапию 5 % кремом имиквимод в доказанных биопсией случаях (исключая пациента, умершего от интеркуррентного заболевания) выгодно отличается от других современных методов лечения болезни Боуэна. Особенно вопрос использования 5 % имиквимода при болезни Боуэна становится актуальным при терапии кремом очагов, локализованных на нижних конечностях, когда другие методы лечения не показаны или не дают хорошей репарации. Однако ученые отмечают, что график дозирования и продолжительность лечения болезни Боуэна местными иммуномодуляторами нуждаются в дальнейшем изучении и оценки эффективности терапии [52].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Болезнь Боуэна считается редким новообразованием кожи и при этом предраковым состоянием, хотя риск развития рака кожи составляет менее 10 %. В очаге поражения появляется медленно растущее красноватое чешуйчатое пятно или незначительно инфильтрированная бляшка. Наиболее часто поражаются открытые инсоляции участки кожного покрова. Болезнь Боуэна поражает только самый верхний слой кожи (эпидермис). Это новообразование кожи обычно поражает пожилых людей. Точная причина болезни Боуэна неизвестна, хотя существуют определенные факторы риска, такие как длительное воздействие инсоляции, травмы, вирусы папилломы человека, воздействие мышьяка. Поражения обычно не сопровождаются субъективными ощущениями. Рассмотрены клинические проявления в виде больших участков изменения и поражений, а гигантское проявление болезни Боуэна связано с тем, что пациент не обращается своевременно к специалисту. Очень важно раннее распознавание болезни Боуэна и предотвращение ее прогрессирования в инвазивную форму.
В большинстве случаев лечение оказывается весьма эффективным. Из всех методов рассмотренной терапии в данном литературном обзоре при лечении болезни Боуэна можно особо выделить ФДТ, которая является вариантом терапии с высокой эффективностью и хорошим косметическим результатом. Данный метод щадящий и неинвазивный, подходит для плохо заживающих участков поражения, пациентов с большими и множественными очагами, а также для пациентов с сопутствующими заболеваниями (диабет, иммуносупрессия, лечение антикоагулянтами). Побочные явления преимущественно представлены местными фототоксическими эффектами (жжение, покалывание, боль) слабо-умеренные, кратковременны и легко поддаются корректировке в процессе выздоровления.
Информация о конфликте интересов. Конфликт интересов отсутствует.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Информация о спонсорстве. Данная работа не финансировалась.
Funding. This work is not funded.
"],"dc.fullHTML.ru":["ВВЕДЕНИЕ
Изучив многочисленные исследования отечественных и зарубежных специалистов, проведенные за последние десять лет, можно сказать, что болезнь Боуэна в настоящее время считается раком кожи и слизистых оболочек, являясь разновидностью карциномы. Развитие болезни определяется как нулевая стадия злокачественного процесса со злокачественной трансформацией внутри эпидермиса, а в глубоких слоях кожных покровов раковые клетки обычно не представлены. В данном случае злокачественные клетки концентрируются в опухолевом узле, не покидая его границы, однако несвоевременное или неправильное лечение может привести к развитию типичной инвазивной карциномы [1]. В большинстве случаев заболевание диагностируется у пожилых людей, чаще женского пола. Поражения кожи встречаются на любом участке кожного покрова, но чаще на туловище, в области промежности и на верхних конечностях. Исследованиями доказано, что возникновению болезни Боуэна могут способствовать травматические поражения кожи, длительное воздействие ультрафиолетового излучения, контакты с химическими веществами, вирусы папилломы человека, генетические факторы, воздействие рентгеновского облучения [2].
В большинстве случаев болезнь Боуэна относится к категории первичных поражений кожи. Как было отмечено выше, риск возникновения данного онкологического процесса повышается из-за сильного воздействия на кожу ультрафиолетового излучения, особенно у людей со светлой кожей. Имеются сообщения, что пациенты, принимающие иммунодепрессанты, также имеют склонность к возникновению болезни Боуэна [2][3].
Этиологические факторы возникновения болезни Боуэна
Рассмотрим более подробно классификацию причин возникновения болезни Боуэна. В первую очередь это вирусы папилломы человека (ВПЧ). Согласно литературным источникам, с болезнью Боуэна ассоциируются ВПЧ 16, 18, 34 и 48, которые, являясь канцерогенами, имеют тропизм не только к коже, но и к слизистым гениталий. Однако не все люди, у которых диагностирована болезнь Боуэна, имеют ВПЧ [2–4].
Следующими важными предполагаемыми причинами возникновения болезни Боуэна считают лекарственные препараты, подавляющие иммунитет человека. Общеизвестно, что злокачественные новообразования кожи достаточно часто встречаются у пациентов с ослабленным иммунитетом, и болезнь Боуэна не является исключением [5]. Пациенты с различными заболеваниями (аутоиммунная патология, лейкозы и др.), а также люди, перенесшие трансплантацию органов, подвергаются высокому риску развития болезни Боуэна ввиду приема иммунодепрессантов [5–7].
Накопление мышьяка в организме человека также указывается некоторыми авторами как возможная этиология этого новообразования кожи [8][9]. Металлический мышьяк широко распространен в окружающей среде. Он широко используется в производстве стекла, различных сплавов, инсектицидов, фунгицидов и красителей, а в порошкообразном виде применяется в сельском хозяйстве при посевных работах [8]. Потребление загрязненной мышьяком пищи и воды приводит к хроническому воздействию последнего на организм, что может обуславливать злокачественные новообразования кожи, такие как болезнь Боуэна и базальноклеточный рак. Отмечено, что болезнь Боуэна может развиться у людей после воздействия мышьяка от 10 и более лет, в то время как другие виды рака кожи могут проявляться в течение 20–30 лет после некоторого периода покоя [9].
В ХХ веке ионизирующее излучение также было заявлено как индуцирующий агент болезни Боуэна. В настоящее время заболевание обычно встречается у людей, связанных с радиологией, которые не используют должным образом защитную спецодежду (перчатки, фартуки). Кроме того, риск возникновения болезни Боуэна повышается у онкологических пациентов, получающих лучевую терапию [10].
Ряд исследований показывает, что болезнь Боуэна является следствием чрезмерного воздействия инсоляции [11][12]. Показано, что юношеская мужская кожа (особенно у тех, кто работает на открытом воздухе) более склонна к этому типу заболевания по сравнению с женской. Возникновение болезни можно избежать, изменив образ жизни и используя специальные фотозащитные кремы. Отмечено, что хроническое воздействие инсоляции, которое может быть связано с работой, в первую очередь ответственно за развитие болезни Боуэна. При этом запускаются такие механизмы, как инактивация генов, подавляющих р53, которые, в свою очередь, вызывают агрессивное развитие злокачественных новообразований кожи и в первую очередь болезни Боуэна [12].
Некоторые вторичные причины возникновения (различные виды повреждения и воспалительные процессы в коже) могут спровоцировать болезнь Боуэна, особенно у пожилых людей [13].
Клиническая картина болезни Боуэна
Болезнь Боуэна не имеет специфических клинических проявлений, что обуславливает определенные трудности при дифференцированном диагнозе с различными дерматозами. В начале заболевания на коже наблюдается небольшое красное пятно (или несколько пятен), поверхность которых покрыта чешуйками. Последние достаточно легко удаляются с поверхности пятна. Под удаленными чешуйками обнажается очаг с влажной и красной поверхностью, не сопровождающийся субъективными ощущениями. Через некоторое время пятно уплотняется и инфильтрируется и на его месте формируется бляшка с четкими ровными границами. В процессе роста бляшка может возвышаться над кожным покровом. Увеличение и рост очага поражения обуславливают появление неприятных субъективных ощущений в виде дискомфорта, боли и зуда. Иногда очаги болезни Боуэна могут покрываться геморрагическими корочками.
Течение болезни Боуэна может проявляться в виде четырех клинических вариантов: анулярная — характеризуется образованием бляшки в форме круга; веррукозная форма, при которой на поверхности появляются бородавчатые разрастания; пигментная в виде бляшки темного окраса (ввиду содержания большого количества меланина) и акральная форма — поражение кожи ногтевой пластины (чаще на нижних конечностях).
Ранее считалось, что болезнь Боуэна чаще всего возникает на открытых участках кожи, подвергаемых инсоляции. Однако на сегодня считается, что это новообразование кожи может развиться на любом участке кожного покрова, даже не подвергавшемся воздействию солнца [14][15]. В литературе указывается, чточаще болезнь Боуэна развивается на коже голеней, реже поражаются кожа головы, шеи, ладоней, подошв и области гениталий. Размеры очагов поражения могут варьировать от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров [15][16]. Как указывалось выше, клиническая картина в виде пятна или бляшки может быть ошибочно принята за различные другие дерматологические нозологии (псориаз, экзема, актинический кератоз, красный плоский лишай, опоясывающий лишай и др.). С целью верификации диагноза необходимо гистологическое исследование с биопсией пораженного очага. Следует отметить, что болезнь Боуэна может визуально напоминать и другие новообразования кожи (базальноклеточный рак, экстрамаммарную болезнь Педжета и др.).
При поражении кожи или слизистой половых органов болезнь Боуэна может быть определена как эритроплазия Кейра (с вовлечением слизистой внутренней поверхности головки полового члена) у мужчин или как интраэпителиальная неоплазия вульвы у женщин [15][16]. Некоторые исследователи рассматривают эритроплазию Кейра как отдельную нозологию, имеющую связь с болезнью Боуэна, но все же отличимую от последней отсутствием очагового дискератоза. Клинически эритроплазия Кейра проявляется появлением ороговевшего участка на слизистой полового члена с гладкой, бархатисто-красноватой поверхностью. На описанной поверхности очага могут встречаться корки, шелушение, изъязвления, сопровождающиеся болью и/или зудом. Также могут возникнуть кровотечение в очаге поражения, затруднение или боль при мочеиспускании (дизурия). Существует мнение, что эритроплазия Кейра чаще всего встречается у мужчин среднего возраста, которые имеют множество незащищенных случайных половых связей [15].
В литературе существует понятие «гигантской» болезни Боуэна. На сегодня нет единого мнения относительно официального определения терминов «большой», «обширной», «гигантской» или «огромной» болезни Боуэна [17][18]. C. A. Morton и соавт. (2001) в своем исследовании попытались определить «обширную болезнь Боуэна» при поражении размером более 2 см в диаметре [19]. С другой стороны, N. С. López и соавт. (2012) используют термин «обширная болезнь Боуэна» для тех поражений, которые превышают 3 см в диаметре [20]. Период полной экспрессии гигантского поражения болезни Боуэна варьирует от 2 до максимум 40 лет, что свидетельствует о медленном прогрессировании и периферическом новообразовании кожи. Наиболее распространенными локализациями гигантского варианта болезни Боуэна являются кожа живота и боковые поверхности туловища. Это, как правило, закрытые участки кожного покрова, не подверженные воздействию инсоляции [10][11]. В литературе описаны единичные случаи возникновения гигантского варианта болезни Боуэна на лице, имеющие самый короткий анамнез: двухлетнюю продолжительность заболевания [20].
Современные аспекты диагностики и лечения болезни Боуэна
Согласно зарубежным клиническим рекомендациям, выделяют следующие методы диагностики данного заболевания: цифровая ультразвуковая визуализация, конфокальная лазерная сканирующая микроскопия и иммуногистохимический метод [10].
Высокое разрешение цифровой ультразвуковой визуализации позволяет изучить ткани без инвазии, а также использовать результаты для дальнейшего сравнения и определения прогрессирования болезни. Конфокальная лазерная сканирующая микроскопия также является неинвазивным методом передачи сканированных данных по состоянию слоев эпидермиса и дермы в очаге поражения [11, 21]. Иммуногистохимический метод позволяет определить тип новообразования кожи, способность к инвазии и степень ее дифференцировки [22]. Дерматоскопия как диагностический метод не вошла в клинические рекомендации как за рубежом, так и в нашей стране, но в литературных источниках имеются сообщения об успешном использовании этой неинвазивной методики обследования больных с новообразованиями кожи, в том числе и болезни Боуэна [11][15][23–25].
Что касается современных методов лечения болезни Боуэна, то указать конкретный наиболее эффективный метод терапии, к сожалению, нельзя. Согласно зарубежным клиническим рекомендациям, можно использовать несколько различных методов лечения [10][13]. Специфическое лечение в каждом конкретном случае зависит от множества факторов. В частности, играют роль в выборе тактики терапии место поражения, размер, толщина и количество очагов, наличие или отсутствие определенных субъективных симптомов, возраст, общее состояние здоровья человека и другие дополнительные факторы. Решения, касающиеся выбора методов лечения, должны приниматься лечащим врачом в обсуждении с пациентом на основе специфики его случая; тщательного изучения потенциальных преимуществ и рисков, включая возможные побочные эффекты и долгосрочные последствия; предпочтений пациента и других соответствующих факторов [22].
Существует широкий спектр вариантов лечения пациентов с болезнью Боуэна, включая хирургическое иссечение, криотерапию, местную химиотерапию и фотодинамическую терапию (ФДТ) [10][19][20]. Вышеперечисленные методы лечения имеют хорошую эффективность, и прогноз болезни Боуэна в большинстве случаев положительный. Однако ответная реакция на ту или иную терапию может быть у пациентов разной, что обуславливает обязательный индивидуальный подход к выбору тактики ведения пациента с болезнью Боуэна. План лечения болезни Боуэна будет адаптирован к пациенту на основе того, что лучше всего подходит для его случая [22].
Методы хирургического лечения болезни Боуэна представляют несколько вариантов. Оперативное удаление с иссечением поврежденных тканей подходит для небольших новообразований болезни Боуэна, находящихся на легкодоступных локализациях [10][22]. Для более крупных очагов поражения определенный интерес представляет микрографическая операция Мооса, при которой производят постепенное удаление слоя за слоем очага поражения кожного покрова. Особенно актуальна данная методика при повторных оперативных вмешательствах, при проведении операции на лице и в области гениталий, где высок риск задеть окружающие мягкие ткани, что будет обуславливать грубое рубцевание. Данный тип операции также может быть рекомендован для пациентов с болезнью Боуэна, имеющих рецидивирующие поражения в области головы и шеи, а также очаги, расположенные на изолированных участках кожного покрова, требующие как можно большего сохранения ткани (например, вокруг ногтевого ложа) [26]. Кюретаж как хирургический метод также указан в зарубежных клинических рекомендациях, но в настоящее время не пользуется популярностью [27–29], поскольку очень часто его необходимо проводить неоднократно. В некоторых случаях кюретаж очагов поражения может сопровождаться электроприжиганием. Рубцевание после такой хирургической процедуры характеризуется, как правило, депигментацией.
Одним из методов выбора при лечении болезни Боуэна является криотерапия — малоинвазивное удаление с помощью жидкого азота с преимуществом доступности в амбулаторных условиях. Криотерапия хорошо адаптирована при удалении небольших одиночных образований болезни Боуэна. Показатели клиренса для криотерапии широко варьируются, отражая различия в используемых методах и схемах (например, криотерапия с использованием одного цикла замораживания-оттаивания продолжительностью 30 с, двух циклов продолжительностью 20 с или трех однократных процедур продолжительностью 20 с с интервалом в несколько недель) [30]. Однако в литературных источниках указано, что высокие дозы криотерапии способны спровоцировать осложнения в виде изъязвления (особенно при локализации новообразования на коже голени). В ретроспективном сравнительном исследовании использование 20-секундной «заморозки» на 91 очаге поражения привело к снижению клиренса на 68 % после одного лечения и увеличению до 86 % после повторного применения криотерапии очагов с частичным ответом через 12 недель [30].
Из имеющихся результатов исследований следует, что более агрессивный подход, состоящий из «замораживания» на 30 секунд по крайней мере один раз или 20 секунд по крайней мере дважды, дает лучшие результаты при использовании данного метода при болезни Боуэна. Однако оптимальное время замораживания, количество замораживаний в одном цикле лечения и роль повторных курсов криотерапии в настоящее время не стандартизированы. Был отмечен факт, что повреждения, обработанные криотерапией, заживали значительно лучше, чем при лучевой терапии, но в то же время репарация очагов прикриотерапии не была столь быстрой и качественной, как при терапии очагов болезни Боуэна кюретажем или фотодинамической терапией. В частности, в проспективном исследовании по изучению сравнительных результатов при таких методах лечения, как кюретаж и криотерапия, было показано лучшее заживление, меньший дискомфорт, более низкая частота рецидивов и меньшее количество осложнений именно при кюретаже. Криотерапия имеет положительный эффект при длительном времени замораживания (рецидивы <10 % через 12 месяцев), но такие осложнения, как плохая репарация и гипопигментированные рубцы, более вероятны, особенно в плохо васкуляризованных областях поражений. Таким образом, ФДТ и кюретаж имеют более высокие показатели успешного результата и меньший спектр побочных явлений, но в то же время эти методики более трудоемкие и дорогостоящие [31].
Лазерная абляция предусматривает использование лазера с целью удаления очагов поражения под местной анестезией. Метод рассматривается для потенциально более сложных мест локализаций очагов поражения при болезни Боуэна (в частности, область гениталий и пальцев). Опыт применения лазера для лечения поражения кожи, связанных с болезнью Боуэна, ограничивается в основном отчетами о случаях заболевания и небольшими сообщениями. Один ретроспективный обзор включал шесть случаев, достигших гистологически подтвержденного клиренса и отсутствия рецидива в течение периода наблюдения 6–92 месяцев [32]. Более крупное ретроспективное исследование, в котором использовался CO2-лазер в сверхимпульсном режиме для лечения у 44 пациентов, страдающих болезнью Боуэна, свидетельствует о клиренсе после одной процедуры у 86 % исследуемых, причем все оставшиеся очаги поражения (кроме одного) были очищены в общей сложности после двух-четырех процедур. Частота рецидивов (7 %) в течение всего периода наблюдения (8–52 месяца) была достаточно обнадеживающей в этом исследовании [33] по сравнению с другим исследованием с наименьшим количеством пациентов (16) — 12 % случаев рецидива инвазивного процесса новообразований в течение 1 года после лечения CO2-лазером, с первоначальным полным ответом, сохранявшимся в течение 6-месячного периода наблюдения [34]. Возможно, это связано с глубиной поражения фолликулярного аппарата кожных покровов, что не всегда поддается воздействию с помощью CO2-лазера. Последнее обуславливает возможность возникновения рецидива либо отсутствие полного выздоровления. Одним из апробированных решений в данном случае было проведение CO2-лазерной обработки (три подхода) сразу же после длинно-импульсного 810-нм диодного лазера, используемого в качестве заключительного этапа, с биопсией кожи, подтверждающей более глубокую абляцию фолликулярного эпителия. В серии из трех случаев все очаги поражения полностью исчезли с отсутствием рецидивов в течение 6 месяцев периода наблюдения [35].
В качестве лечения очагов болезни Боуэна применяется и лучевая терапия. Согласно обзору литературы, для лечения болезни Боуэна были использованы различные методы лучевой терапии без стандартизированного протокола, где применялись одинаково эффективно как высокодозные, так и низкодозные режимы [36]. Этот метод терапии можно использовать для лечения тех областей поражения кожного покрова, где хирургические методы неприемлемы или труднодоступны. В частности, имеется сообщение об использовании лучевой терапии в области складок и даже на коже головы. Однако следует отметить, что недостатком лучевой терапии болезни Боуэна является плохая репарация очагов поражения после лучевого воздействия, особенно при локализации на нижних конечностях [37]. Так, согласно результатам большого ретроспективного исследования, нарушение заживления очагов болезни Боуэна после лучевой терапии в области голеней было отмечено в 33 % случаев, что было связано с возрастом пациентов, диаметром поля и дозой используемой лучевой терапии, без видимого влияния фракционирования на заживление. Несмотря на полную элиминацию очагов поражения после лучевой терапии, авторы рекомендовали не применять данный метод лечения при локализации очагов поражения в области голеней [38]. Для сравнения, в другой группе пациентов, получавших в этом исследовании метод криотерапии, только в 2 % случаев очаги поражений не заживали полностью.
Отсутствие репаративных процессов после лучевой терапии очагов Боуэна на голенях было подтверждено другим ретроспективным исследованием, в котором в 25 % случаев отмечался факт отсутствия положительной динамики, хотя используемые критерии фракций лучевой терапии были относительно низкими. Однако описан случай болезни Боуэна с гигантским односторонним поражением волосистой части головы, где пациент имел только частичные ответы после кюретажа, криотерапии и фотодинамической терапии, а также прерванной химиотерапии 5-фторурацилом (5-ФУ) и имиквимодом (ввиду побочной ирритационной реакции). Желаемый эффект был достигнут при применении электронно-лучевой терапии (8 МэВ, 50 Гр, более 25 фракций), что еще раз подтверждает возможность использования этого способа лечения в отдельных случаях, в частности при поражениях волосистой части головы [39].
В ретроспективном обзоре случаев с участием девяти пациентов с очагами поражения болезни Боуэна при использовании лучевой терапии была показана высокая эффективность метода с низким спектром побочных явлений. Общая медианная доза облучения составила 50 Гр (диапазон 25–66 Гр). Все очаги поражения были локально контролируемыми, с медианой наблюдения 25 месяцев, только с легкой или умеренной эритемой, десквамацией и острым отеком после лучевой терапии, которые разрешились в течение 1 месяца [40].
Местная химиотерапия очагов поражения при болезни Боуэна включает в себя наружное применение лекарственных средств. Одним из хорошо зарекомендовавших себя способов лечения является местное применение препарата 5 фторурацила (5-ФУ). Согласно литературным источникам, при лечении болезниБоуэна топическим препаратом 5-ФУ полученные результаты демонстрировали широкий диапазон из-за использования различных схем терапии и концентраций препарата [10, 28]. В большинстве исследований была использована 5 % концентрация 5-ФУ, хотя, как указывалось выше, имеются сообщения о применении различных концентраций наружного препарата и различных режимов дозирования [41]. Стандартный режим использования 5-ФУ при лечении болезни Боуэна включает в себя одно- или двухразовое применение препарата в течение 3–4 недель, и при необходимости курс терапии можно повторить.
Также в литературе имеются сообщения о проведенных исследованиях, в которых сравнивается эффективность применения препарата 5-ФУ с эффективностью лечения методами ФДТ и криотерапии [42]. В частности, через 3 месяца после курса лечения в 83 % случаев очаги поражений болезни Боуэна, обработанные препаратом 5-ФУ, были отмечены высокой эффективностью по сравнению с 86 % случаев терапии при использовании метода криотерапии. Однако наибольшая эффективность лечения в данном исследовании была при использовании метода ФДТ (93 %). В другом небольшом рандомизированном исследовании сравнивалась эффективность лечения с использованием препарата 5-ФУ (дважды в день в течение 3 недель) с ответом на терапию ФДТ у пациентов с болезнью Боуэна. Было показано, что пациенты, получавшие терапию методом ФДТ, имели полный ответ через 6 месяцев после лечения, в то время как пациенты, получавшие лечение препаратом 5-ФУ, имели только частичный ответ [43].
Имеются результаты сравнительного исследования применения местной химиотерапии препаратом 5-ФУ у пациентов с болезнью Боуэна по сравнению с хирургическим иссечением поврежденных тканей очагов поражения. В частности, из 406 подтвержденных гистологическим исследованием биоптатов очагов поражений болезни Боуэна 24 очага были обработаны препаратом 5-ФУ, а остальное подавляющее большинство очагов поражений подверглось лечению с использованием хирургических методов [44]. Только одно поражение кожи у пациентов с болезнью Боуэна рецидивировало через 3 месяца наблюдения после лечения химиотерапией 5-ФУ по сравнению с группой пациентов, чьи очаги поражения были удалены хирургическим путем. При этом из 109 пациентов были отмечены три рецидива заболевания после эллиптического иссечения и два (из 83 пациентов) после микрографической операции Мооса.
Эти результаты аналогичны результатам другого исследования с участием 26 пациентов (2–4–20 месяцев клинического наблюдения), в котором рецидивы имели место только у двух пациентов (8 %) [45]. Имеются ряд сообщений, что эффективность лечения препаратом 5-ФУ может быть увеличена при применении наружного средства под окклюзией, также с использованием в качестве носителя динитрохлорбензола, при ионофорезе (для улучшения фолликулярного проникновения) и с предварительной обработкой лазером (для абляции рогового слоя и, таким образом, усиления проникновения препарата 5-ФУ) [43].
Известно, что препарат Диклофенак 3 % гель успешно применяется при лечении актинического кератоза. При болезни Боуэна также была отмечена эффективность при использовании этого препарата дважды в день в течение 80–90 дней. Лечение переносится хорошо с появлением легкого воспаления через 6 недель применения и с незначительными побочными эффектами (зуд и сухость) [40]. Также имеется сообщение об успешном применении геля, содержащего ингенол мебутат, для лечения очагов болезни Боуэна небольших размеров [46].
Фотодинамическая терапия является хорошо зарекомендовавшим себя терапевтическим вариантом при актинических кератозах, базальноклеточном раке (узловой вариант) и при лечении болезни Боуэна [47–50]. Данная терапия основана на сочетании света и светочувствительных веществ (порфиринов) в присутствии кислорода, молекулам которого передается энергия фотонов, поглощенная порфиринами [51]. При этом образование цитотоксических форм кислорода (например, синглетного кислорода) и свободных радикалов приводит к гибели клеток [47]. В настоящее время используются прекурсоры местного фотосенсибилизатора — 5-аминолевулиновая кислота (ALA) и метиламинолевулинат (MAL) [49]. После местного применения и накопления в опухолевых очагах ALA и MAL превращаются в фотоактивные порфирины (протопорфирин IX) с более высокой селективностью для неопластических поражений. Источники света, используемые для ФДТ, должны соответствовать одному из пиков поглощения фотоактивных порфиринов. Видимый синий свет, зеленый свет и красный свет от различных источников света используются для ФДТ с более глубоким проникновением света в кожу на более длинных длинах волн. В рандомизированном сравнительном исследовании при различных источниках света было показано, что красный свет, используемый для ФТД, был более эффективен при лечении болезни Боуэна, чем зеленый [51].
Помимо приведенных выше методов лечения болезни Боуэна, российские и зарубежные рекомендации включают в себя местное лечение иммуномодуляторами. В частности, 5 % крем Имиквимод, местный модификатор иммунного ответа, стимулирующий выработку интерферона альфа и других цитокинов, является эффективным местным средством лечения болезни Боуэна [52–54]. Проведено открытое исследование II фазы у 16 пациентов с болезнью Боуэна (поражение диаметром 1 см и более), с однократным ежедневным самостоятельным применением 5 %-го крема имиквимода в течение 16 недель [52]. У 15 пациентов очаги поражения локализовались на нижних конечностях, а у одного — на коже плеча. Биопсию проводили на обработанном участке через 6 недель после окончания лечения, а наблюдение за пациентом проводилось через 3 и 6 месяцев. Соотношение лимфоцитов CD4/CD8 анализировали в биоптатах до и после обработки имиквимодом путем иммунофенотипирования лимфоцитарного инфильтрата. 14 из 15 пациентов (93 % в соответствии с протоколом анализа) не имели остаточной опухоли в их биоптатах через 6 недель после лечения. Один пациент умер от интеркуррентного заболевания до того, как удалось получить образец биопсии. По результатам иммунофенотипирования медиана соотношения CD4/CD8 лимфоцитов в биоптатах до обработки составила 2:1, а в образцах после обработки — 1:2,2. Десять пациентов завершили 16 недель терапии, но 6 пациентов прекратили лечение рано (между 4 и 8 неделями) из-за местных побочных кожных реакций.
Исследователями был сделан вывод, что имиквимод 5 % крем является эффективным средством при лечении болезни Боуэна. Положительный ответ (93 %) на топическую терапию 5 % кремом имиквимод в доказанных биопсией случаях (исключая пациента, умершего от интеркуррентного заболевания) выгодно отличается от других современных методов лечения болезни Боуэна. Особенно вопрос использования 5 % имиквимода при болезни Боуэна становится актуальным при терапии кремом очагов, локализованных на нижних конечностях, когда другие методы лечения не показаны или не дают хорошей репарации. Однако ученые отмечают, что график дозирования и продолжительность лечения болезни Боуэна местными иммуномодуляторами нуждаются в дальнейшем изучении и оценки эффективности терапии [52].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Болезнь Боуэна считается редким новообразованием кожи и при этом предраковым состоянием, хотя риск развития рака кожи составляет менее 10 %. В очаге поражения появляется медленно растущее красноватое чешуйчатое пятно или незначительно инфильтрированная бляшка. Наиболее часто поражаются открытые инсоляции участки кожного покрова. Болезнь Боуэна поражает только самый верхний слой кожи (эпидермис). Это новообразование кожи обычно поражает пожилых людей. Точная причина болезни Боуэна неизвестна, хотя существуют определенные факторы риска, такие как длительное воздействие инсоляции, травмы, вирусы папилломы человека, воздействие мышьяка. Поражения обычно не сопровождаются субъективными ощущениями. Рассмотрены клинические проявления в виде больших участков изменения и поражений, а гигантское проявление болезни Боуэна связано с тем, что пациент не обращается своевременно к специалисту. Очень важно раннее распознавание болезни Боуэна и предотвращение ее прогрессирования в инвазивную форму.
В большинстве случаев лечение оказывается весьма эффективным. Из всех методов рассмотренной терапии в данном литературном обзоре при лечении болезни Боуэна можно особо выделить ФДТ, которая является вариантом терапии с высокой эффективностью и хорошим косметическим результатом. Данный метод щадящий и неинвазивный, подходит для плохо заживающих участков поражения, пациентов с большими и множественными очагами, а также для пациентов с сопутствующими заболеваниями (диабет, иммуносупрессия, лечение антикоагулянтами). Побочные явления преимущественно представлены местными фототоксическими эффектами (жжение, покалывание, боль) слабо-умеренные, кратковременны и легко поддаются корректировке в процессе выздоровления.
Информация о конфликте интересов. Конфликт интересов отсутствует.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Информация о спонсорстве. Данная работа не финансировалась.
Funding. This work is not funded.
"],"dc.fullRISC":["ВВЕДЕНИЕ\n\nИзучив многочисленные исследования отечественных и зарубежных специалистов, проведенные за послед- ние десять лет, можно сказать, что болезнь Боуэна в на- стоящее время считается раком кожи и слизистых обо- лочек, являясь разновидностью карциномы. Развитие болезни определяется как нулевая стадия злокаче- ственного процесса со злокачественной трансформа- цией внутри эпидермиса, а в глубоких слоях кожных покровов раковые клетки обычно не представлены. В данном случае злокачественные клетки концентри- руются в опухолевом узле, не покидая его границы, однако несвоевременное или неправильное лечение может привести к развитию типичной инвазивной карциномы [1]. В большинстве случаев заболевание диагностируется у пожилых людей, чаще женского пола. Поражения кожи встречаются на любом участке кожного покрова, но чаще на туловище, в области про- межности и на верхних конечностях. Исследованиями доказано, что возникновению болезни Боуэна могут способствовать травматические поражения кожи, дли- тельное воздействие ультрафиолетового излучения, контакты с химическими веществами, вирусы папил- ломы человека, генетические факторы, воздействие рентгеновского облучения [2].\n\nВ большинстве случаев болезнь Боуэна относится к ка-\n\nтегории первичных поражений кожи. Как было отмече- но выше, риск возникновения данного онкологическо- го процесса повышается из-за сильного воздействия на кожу ультрафиолетового излучения, особенно у лю- дей со светлой кожей. Имеются сообщения, что паци- енты, принимающие иммунодепрессанты, также имеют склонность к возникновению болезни Боуэна [2, 3].\n\nЭтиологические факторы возникновения болезни Боуэна\n\nРассмотрим более подробно классификацию причин возникновения болезни Боуэна. В первую очередь это вирусы папилломы человека (ВПЧ). Согласно литера- турным источникам, с болезнью Боуэна ассоциируются ВПЧ 16, 18, 34 и 48, которые, являясь канцерогенами, имеют тропизм не только к коже, но и к слизистым ге- ниталий. Однако не все люди, у которых диагностиро- вана болезнь Боуэна, имеют ВПЧ [2–4].\n\nСледующими важными предполагаемыми причинами возникновения болезни Боуэна считают лекарствен- ные препараты, подавляющие иммунитет человека. Общеизвестно, что злокачественные новообразования кожи достаточно часто встречаются у пациентов с ос- лабленным иммунитетом, и болезнь Боуэна не является исключением [5]. Пациенты с различными заболевани- ями (аутоиммунная патология, лейкозы и др.), а также люди, перенесшие трансплантацию органов, подверга- ются высокому риску развития болезни Боуэна ввиду приема иммунодепрессантов [5–7].\n\nНакопление мышьяка в организме человека также ука- зывается некоторыми авторами как возможная этиоло- гия этого новообразования кожи [8, 9]. Металлический мышьяк широко распространен в окружающей среде.\n\nОн широко используется в производстве стекла, различ- ных сплавов, инсектицидов, фунгицидов и красителей, а в порошкообразном виде применяется в сельском хо- зяйстве при посевных работах [8]. Потребление загряз- ненной мышьяком пищи и воды приводит к хрониче- скому воздействию последнего на организм, что может обуславливать злокачественные новообразования кожи, такие как болезнь Боуэна и базальноклеточный рак. Отмечено, что болезнь Боуэна может развиться у людей после воздействия мышьяка от 10 и более лет, в то время как другие виды рака кожи могут проявляться в течение 20–30 лет после некоторого периода покоя [9].\n\nВ ХХ веке ионизирующее излучение также было заяв- лено как индуцирующий агент болезни Боуэна. В на- стоящее время заболевание обычно встречается у лю- дей, связанных с радиологией, которые не используют должным образом защитную спецодежду (перчатки, фартуки). Кроме того, риск возникновения болезни Боуэна повышается у онкологических пациентов, полу- чающих лучевую терапию [10].\n\nРяд исследований показывает, что болезнь Боуэна яв- ляется следствием чрезмерного воздействия инсоля- ции [11, 12]. Показано, что юношеская мужская кожа (особенно у тех, кто работает на открытом воздухе) более склонна к этому типу заболевания по сравне- нию с женской. Возникновение болезни можно избе- жать, изменив образ жизни и используя специальные фотозащитные кремы. Отмечено, что хроническое воздействие инсоляции, которое может быть связано с работой, в первую очередь ответственно за развитие болезни Боуэна. При этом запускаются такие механиз- мы, как инактивация генов, подавляющих р53, кото- рые, в свою очередь, вызывают агрессивное развитие злокачественных новообразований кожи и в первую очередь болезни Боуэна [12].\n\nНекоторые вторичные причины возникновения (раз- личные виды повреждения и воспалительные процессы в коже) могут спровоцировать болезнь Боуэна, особен- но у пожилых людей [13].\n\nКлиническая картина болезни Боуэна\n\nБолезнь Боуэна не имеет специфических клинических проявлений, что обуславливает определенные трудно- сти при дифференцированном диагнозе с различными дерматозами. В начале заболевания на коже наблюда- ется небольшое красное пятно (или несколько пятен), поверхность которых покрыта чешуйками. Последние достаточно легко удаляются с поверхности пятна. Под удаленными чешуйками обнажается очаг с влаж- ной и красной поверхностью, не сопровождающийся субъективными ощущениями. Через некоторое время пятно уплотняется и инфильтрируется и на его месте формируется бляшка с четкими ровными границами. В процессе роста бляшка может возвышаться над кож- ным покровом. Увеличение и рост очага поражения обуславливают появление неприятных субъективных ощущений в виде дискомфорта, боли и зуда. Иногда очаги болезни Боуэна могут покрываться геморрагиче- скими корочками.\n\n\n\nТечение болезни Боуэна может проявляться в виде че- тырех клинических вариантов: анулярная — характе- ризуется образованием бляшки в форме круга; верру- козная форма, при которой на поверхности появляются бородавчатые разрастания; пигментная в виде бляшки темного окраса (ввиду содержания большого количе- ства меланина) и акральная форма — поражение кожи ногтевой пластины (чаще на нижних конечностях).\n\nРанее считалось, что болезнь Боуэна чаще всего воз- никает на открытых участках кожи, подвергаемых инсоляции. Однако на сегодня считается, что это но- вообразование кожи может развиться на любом участ- ке кожного покрова, даже не подвергавшемся воз- действию солнца [14, 15]. В литературе указывается, что чаще болезнь Боуэна развивается на коже голеней, реже поражаются кожа головы, шеи, ладоней, подошв и области гениталий. Размеры очагов поражения могут варьировать от нескольких миллиметров до несколь- ких сантиметров [15, 16]. Как указывалось выше, кли- ническая картина в виде пятна или бляшки может быть ошибочно принята за различные другие дерматологи- ческие нозологии (псориаз, экзема, актинический ке- ратоз, красный плоский лишай, опоясывающий лишай и др.). С целью верификации диагноза необходимо ги- стологическое исследование с биопсией пораженного очага. Следует отметить, что болезнь Боуэна может ви- зуально напоминать и другие новообразования кожи (базальноклеточный рак, экстрамаммарную болезнь Педжета и др.).\n\nПри поражении кожи или слизистой половых орга- нов болезнь Боуэна может быть определена как эри- троплазия Кейра (с вовлечением слизистой внутрен- ней поверхности головки полового члена) у мужчин или как интраэпителиальная неоплазия вульвы у жен- щин [15, 16]. Некоторые исследователи рассматрива- ют эритроплазию Кейра как отдельную нозологию, имеющую связь с болезнью Боуэна, но все же отличи- мую от последней отсутствием очагового дискератоза. Клинически эритроплазия Кейра проявляется появле- нием ороговевшего участка на слизистой полового чле- на с гладкой, бархатисто-красноватой поверхностью. На описанной поверхности очага могут встречаться корки, шелушение, изъязвления, сопровождающие- ся болью и/или зудом. Также могут возникнуть кро- вотечение в очаге поражения, затруднение или боль при мочеиспускании (дизурия). Существует мнение, что эритроплазия Кейра чаще всего встречается у муж- чин среднего возраста, которые имеют множество неза- щищенных случайных половых связей [15].\n\nВ литературе существует понятие «гигантской» бо- лезни Боуэна. На сегодня нет единого мнения относи- тельно официального определения терминов «боль- шой», «обширной», «гигантской» или «огромной» болезни Боуэна [17, 18]. C. A. Morton и соавт. (2001) в своем исследовании попытались определить «обшир- ную болезнь Боуэна» при поражении размером более 2 см в диаметре [19]. С другой стороны, N. С. López и соавт. (2012) используют термин «обширная болезнь Боуэна» для тех поражений, которые превышают 3 см\n\nв диаметре [20]. Период полной экспрессии гигантско- го поражения болезни Боуэна варьирует от 2 до макси- мум 40 лет, что свидетельствует о медленном прогрес- сировании и периферическом новообразовании кожи. Наиболее распространенными локализациями гигант- ского варианта болезни Боуэна являются кожа живота и боковые поверхности туловища. Это, как правило, закрытые участки кожного покрова, не подверженные воздействию инсоляции [10, 11]. В литературе описаны единичные случаи возникновения гигантского вариан- та болезни Боуэна на лице, имеющие самый короткий анамнез: двухлетнюю продолжительность заболевания [20].\n\n\n\nСовременные аспекты диагностики и лечения болезни Боуэна\n\nСогласно зарубежным клиническим рекомендациям, выделяют следующие методы диагностики данного за- болевания: цифровая ультразвуковая визуализация, конфокальная лазерная сканирующая микроскопия и иммуногистохимический метод [10].\n\nВысокое разрешение цифровой ультразвуковой ви- зуализации позволяет изучить ткани без инвазии, а также использовать результаты для дальнейше- го сравнения и определения прогрессирования бо- лезни. Конфокальная лазерная сканирующая ми- кроскопия также является неинвазивным методом передачи сканированных данных по состоянию сло- ев эпидермиса и дермы в очаге поражения [11, 21]. Иммуногистохимический метод позволяет определить тип новообразования кожи, способность к инвазии и степень ее дифференцировки [22]. Дерматоскопия как диагностический метод не вошла в клинические рекомендации как за рубежом, так и в нашей стране, но в литературных источниках имеются сообщения об успешном использовании этой неинвазивной ме- тодики обследования больных с новообразованиями кожи, в том числе и болезни Боуэна [11, 15, 23–25].\n\nЧто касается современных методов лечения болезни Боуэна, то указать конкретный наиболее эффективный метод терапии, к сожалению, нельзя. Согласно зару- бежным клиническим рекомендациям, можно исполь- зовать несколько различных методов лечения [10, 13]. Специфическое лечение в каждом конкретном случае зависит от множества факторов. В частности, играют роль в выборе тактики терапии место поражения, раз- мер, толщина и количество очагов, наличие или отсут- ствие определенных субъективных симптомов, возраст, общее состояние здоровья человека и другие дополни- тельные факторы. Решения, касающиеся выбора ме- тодов лечения, должны приниматься лечащим врачом в обсуждении с пациентом на основе специфики его случая; тщательного изучения потенциальных преиму- ществ и рисков, включая возможные побочные эффек- ты и долгосрочные последствия; предпочтений пациен- та и других соответствующих факторов [22].\n\nСуществует широкий спектр вариантов лечения па- циентов с болезнью Боуэна, включая хирургическое иссечение, криотерапию, местную химиотерапию\n\n\n\nи фотодинамическую терапию (ФДТ) [10, 19, 20]. Вышеперечисленные методы лечения имеют хорошую эффективность, и прогноз болезни Боуэна в большин- стве случаев положительный. Однако ответная реакция на ту или иную терапию может быть у пациентов раз- ной, что обуславливает обязательный индивидуальный подход к выбору тактики ведения пациента с болезнью Боуэна. План лечения болезни Боуэна будет адаптиро- ван к пациенту на основе того, что лучше всего подхо- дит для его случая [22].\n\nМетоды хирургического лечения болезни Боуэна пред- ставляют несколько вариантов. Оперативное удале- ние с иссечением поврежденных тканей подходит для небольших новообразований болезни Боуэна, на- ходящихся на легкодоступных локализациях [10, 22]. Для более крупных очагов поражения определенный интерес представляет микрографическая операция Мооса, при которой производят постепенное удале- ние слоя за слоем очага поражения кожного покрова. Особенно актуальна данная методика при повторных оперативных вмешательствах, при проведении опе- рации на лице и в области гениталий, где высок риск задеть окружающие мягкие ткани, что будет обуслав- ливать грубое рубцевание. Данный тип операции также может быть рекомендован для пациентов с болезнью Боуэна, имеющих рецидивирующие поражения в об- ласти головы и шеи, а также очаги, расположенные на изолированных участках кожного покрова, требую- щие как можно большего сохранения ткани (например, вокруг ногтевого ложа) [26]. Кюретаж как хирургиче- ский метод также указан в зарубежных клинических рекомендациях, но в настоящее время не пользуется популярностью [27–29], поскольку очень часто его необходимо проводить неоднократно. В некоторых случаях кюретаж очагов поражения может сопрово- ждаться электроприжиганием. Рубцевание после такой хирургической процедуры характеризуется, как прави- ло, депигментацией.\n\nОдним из методов выбора при лечении болезни Боуэна является криотерапия — малоинвазивное удаление с помощью жидкого азота с преимуществом доступности в амбулаторных условиях. Криотерапия хорошо адаптирована при удалении небольших оди- ночных образований болезни Боуэна. Показатели клиренса для криотерапии широко варьируются, от- ражая различия в используемых методах и схемах (например, криотерапия с использованием одного цикла замораживания-оттаивания продолжительно- стью 30 с, двух циклов продолжительностью 20 с или трех однократных процедур продолжительностью 20 с с интервалом в несколько недель) [30]. Однако в литературных источниках указано, что высокие дозы криотерапии способны спровоцировать ослож- нения в виде изъязвления (особенно при локализа- ции новообразования на коже голени). В ретроспек- тивном сравнительном исследовании использование 20-секундной «заморозки» на 91 очаге поражения привело к снижению клиренса на 68 % после одно- го лечения и увеличению до 86 % после повторного\n\nприменения криотерапии очагов с частичным отве- том через 12 недель [30].\n\nИз имеющихся результатов исследований следует, что более агрессивный подход, состоящий из «за- мораживания» на 30 секунд по крайней мере один раз или 20 секунд по крайней мере дважды, дает луч- шие результаты при использовании данного метода при болезни Боуэна. Однако оптимальное время замо- раживания, количество замораживаний в одном цикле лечения и роль повторных курсов криотерапии в насто- ящее время не стандартизированы. Был отмечен факт, что повреждения, обработанные криотерапией, за- живали значительно лучше, чем при лучевой терапии, но в то же время репарация очагов при криотерапии не была столь быстрой и качественной, как при терапии очагов болезни Боуэна кюретажем или фотодинамиче- ской терапией. В частности, в проспективном исследо- вании по изучению сравнительных результатов при та- ких методах лечения, как кюретаж и криотерапия, было показано лучшее заживление, меньший дискомфорт, более низкая частота рецидивов и меньшее количество осложнений именно при кюретаже. Криотерапия имеет положительный эффект при длительном времени замо- раживания (рецидивы <10 % через 12 месяцев), но та- кие осложнения, как плохая репарация и гипопигмен- тированные рубцы, более вероятны, особенно в плохо васкуляризованных областях поражений. Таким обра- зом, ФДТ и кюретаж имеют более высокие показатели успешного результата и меньший спектр побочных яв- лений, но в то же время эти методики более трудоемкие и дорогостоящие [31].\n\nЛазерная абляция предусматривает использование ла- зера с целью удаления очагов поражения под местной анестезией. Метод рассматривается для потенциально более сложных мест локализаций очагов поражения при болезни Боуэна (в частности, область гениталий и пальцев). Опыт применения лазера для лечения по- ражения кожи, связанных с болезнью Боуэна, ограни- чивается в основном отчетами о случаях заболевания и небольшими сообщениями. Один ретроспективный обзор включал шесть случаев, достигших гистологиче- ски подтвержденного клиренса и отсутствия рецидива в течение периода наблюдения 6–92 месяцев [32]. Более крупное ретроспективное исследование, в котором использовался CO2-лазер в сверхимпульсном режи- ме для лечения у 44 пациентов, страдающих болезнью Боуэна, свидетельствует о клиренсе после одной проце- дуры у 86 % исследуемых, причем все оставшиеся оча- ги поражения (кроме одного) были очищены в общей сложности после двух-четырех процедур. Частота ре- цидивов (7 %) в течение всего периода наблюдения (8– 52 месяца) была достаточно обнадеживающей в этом исследовании [33] по сравнению с другим исследовани- ем с наименьшим количеством пациентов (16) — 12 % случаев рецидива инвазивного процесса новообразова- ний в течение 1 года после лечения CO2-лазером, с пер- воначальным полным ответом, сохранявшимся в тече- ние 6-месячного периода наблюдения [34]. Возможно, это связано с глубиной поражения фолликулярного\n\n\n\nаппарата кожных покровов, что не всегда поддается воздействию с помощью CO2-лазера. Последнее об- уславливает возможность возникновения рециди- ва либо отсутствие полного выздоровления. Одним из апробированных решений в данном случае было проведение CO2-лазерной обработки (три подхода) сразу же после длинно-импульсного 810-нм диодного лазера, используемого в качестве заключительного эта- па, с биопсией кожи, подтверждающей более глубокую абляцию фолликулярного эпителия. В серии из трех случаев все очаги поражения полностью исчезли с от- сутствием рецидивов в течение 6 месяцев периода на- блюдения [35].\n\nВ качестве лечения очагов болезни Боуэна применяется и лучевая терапия. Согласно обзору литературы, для ле- чения болезни Боуэна были использованы различные методы лучевой терапии без стандартизированного протокола, где применялись одинаково эффективно как высокодозные, так и низкодозные режимы [36]. Этот метод терапии можно использовать для лечения тех областей поражения кожного покрова, где хирур- гические методы неприемлемы или труднодоступны. В частности, имеется сообщение об использовании лу- чевой терапии в области складок и даже на коже голо- вы. Однако следует отметить, что недостатком лучевой терапии болезни Боуэна является плохая репарация очагов поражения после лучевого воздействия, осо- бенно при локализации на нижних конечностях [37]. Так, согласно результатам большого ретроспективного исследования, нарушение заживления очагов болезни Боуэна после лучевой терапии в области голеней было отмечено в 33 % случаев, что было связано с возрастом пациентов, диаметром поля и дозой используемой лу- чевой терапии, без видимого влияния фракционирова- ния на заживление. Несмотря на полную элиминацию очагов поражения после лучевой терапии, авторы реко- мендовали не применять данный метод лечения при ло- кализации очагов поражения в области голеней [38]. Для сравнения, в другой группе пациентов, получав- ших в этом исследовании метод криотерапии, только в 2 % случаев очаги поражений не заживали полностью. Отсутствие репаративных процессов после лучевой терапии очагов Боуэна на голенях было подтверждено другим ретроспективным исследованием, в котором в 25 % случаев отмечался факт отсутствия положитель- ной динамики, хотя используемые критерии фракций лучевой терапии были относительно низкими. Однако описан случай болезни Боуэна с гигантским односто- ронним поражением волосистой части головы, где па- циент имел только частичные ответы после кюретажа, криотерапии и фотодинамической терапии, а также прерванной химиотерапии 5-фторурацилом (5-ФУ) и имиквимодом (ввиду побочной ирритационной реак- ции). Желаемый эффект был достигнут при примене- нии электронно-лучевой терапии (8 МэВ, 50 Гр, более 25 фракций), что еще раз подтверждает возможность использования этого способа лечения в отдельных слу- чаях, в частности при поражениях волосистой части головы [39].\n\nВ ретроспективном обзоре случаев с участием девяти пациентов с очагами поражения болезни Боуэна при ис- пользовании лучевой терапии была показана высокая эффективность метода с низким спектром побочных явлений. Общая медианная доза облучения составила 50 Гр (диапазон 25–66 Гр). Все очаги поражения были локально контролируемыми, с медианой наблюдения 25 месяцев, только с легкой или умеренной эритемой, десквамацией и острым отеком после лучевой терапии, которые разрешились в течение 1 месяца [40].\n\nМестная химиотерапия очагов поражения при болезни Боуэна включает в себя наружное применение лекар- ственных средств. Одним из хорошо зарекомендо- вавших себя способов лечения является местное при- менение препарата 5 фторурацила (5-ФУ). Согласно литературным источникам, при лечении болезни Боуэна топическим препаратом 5-ФУ полученные ре- зультаты демонстрировали широкий диапазон из-за ис- пользования различных схем терапии и концентраций препарата [10, 28]. В большинстве исследований была использована 5 % концентрация 5-ФУ, хотя, как указы- валось выше, имеются сообщения о применении раз- личных концентраций наружного препарата и различ- ных режимов дозирования [41]. Стандартный режим использования 5-ФУ при лечении болезни Боуэна включает в себя одно- или двухразовое применение препарата в течение 3–4 недель, и при необходимости курс терапии можно повторить.\n\nТакже в литературе имеются сообщения о проведен- ных исследованиях, в которых сравнивается эффектив- ность применения препарата 5-ФУ с эффективностью лечения методами ФДТ и криотерапии [42]. В част- ности, через 3 месяца после курса лечения в 83 % слу- чаев очаги поражений болезни Боуэна, обработанные препаратом 5-ФУ, были отмечены высокой эффектив- ностью по сравнению с 86 % случаев терапии при ис- пользовании метода криотерапии. Однако наибольшая эффективность лечения в данном исследовании была при использовании метода ФДТ (93 %). В другом небольшом рандомизированном исследовании сравни- валась эффективность лечения с использованием пре- парата 5-ФУ (дважды в день в течение 3 недель) с от- ветом на терапию ФДТ у пациентов с болезнью Боуэна. Было показано, что пациенты, получавшие терапию ме- тодом ФДТ, имели полный ответ через 6 месяцев после лечения, в то время как пациенты, получавшие лечение препаратом 5-ФУ, имели только частичный ответ [43]. Имеются результаты сравнительного исследования применения местной химиотерапии препаратом 5-ФУ у пациентов с болезнью Боуэна по сравнению с хирур- гическим иссечением поврежденных тканей очагов поражения. В частности, из 406 подтвержденных ги- стологическим исследованием биоптатов очагов пора- жений болезни Боуэна 24 очага были обработаны пре- паратом 5-ФУ, а остальное подавляющее большинство очагов поражений подверглось лечению с использо- ванием хирургических методов [44]. Только одно по- ражение кожи у пациентов с болезнью Боуэна реци- дивировало через 3 месяца наблюдения после лечения\n\n\n\nхимиотерапией 5-ФУ по сравнению с группой паци- ентов, чьи очаги поражения были удалены хирургиче- ским путем. При этом из 109 пациентов были отмечены три рецидива заболевания после эллиптического иссе- чения и два (из 83 пациентов) после микрографической операции Мооса.\n\nЭти результаты аналогичны результатам другого ис- следования с участием 26 пациентов (2–4–20 месяцев клинического наблюдения), в котором рецидивы имели место только у двух пациентов (8 %) [45]. Имеются ряд сообщений, что эффективность лечения препаратом 5-ФУ может быть увеличена при применении наруж- ного средства под окклюзией, также с использованием в качестве носителя динитрохлорбензола, при ионофо- резе (для улучшения фолликулярного проникновения) и с предварительной обработкой лазером (для абляции рогового слоя и, таким образом, усиления проникнове- ния препарата 5-ФУ) [43].\n\nИзвестно, что препарат Диклофенак 3 % гель успеш- но применяется при лечении актинического кератоза. При болезни Боуэна также была отмечена эффектив- ность при использовании этого препарата дважды в день в течение 80–90 дней. Лечение переносится хо- рошо с появлением легкого воспаления через 6 недель применения и с незначительными побочными эффек- тами (зуд и сухость) [40]. Также имеется сообщение об успешном применении геля, содержащего ингенол мебутат, для лечения очагов болезни Боуэна небольших размеров [46].\n\nФотодинамическая терапия является хорошо заре- комендовавшим себя терапевтическим вариантом при актинических кератозах, базальноклеточном раке (узловой вариант) и при лечении болезни Боуэна [47–50]. Данная терапия основана на сочетании света и светочувствительных веществ (порфиринов) в при- сутствии кислорода, молекулам которого передается энергия фотонов, поглощенная порфиринами [51]. При этом образование цитотоксических форм кисло- рода (например, синглетного кислорода) и свободных радикалов приводит к гибели клеток [47]. В настоящее время используются прекурсоры местного фотосен- сибилизатора — 5-аминолевулиновая кислота (ALA) и метиламинолевулинат (MAL) [49]. После местного применения и накопления в опухолевых очагах ALA и MAL превращаются в фотоактивные порфирины (протопорфирин IX) с более высокой селективностью для неопластических поражений. Источники света, ис- пользуемые для ФДТ, должны соответствовать одно- му из пиков поглощения фотоактивных порфиринов. Видимый синий свет, зеленый свет и красный свет от различных источников света используются для ФДТ с более глубоким проникновением света в кожу на бо- лее длинных длинах волн. В рандомизированном срав- нительном исследовании при различных источниках света было показано, что красный свет, используемый для ФТД, был более эффективен при лечении болезни Боуэна, чем зеленый [51].\n\nПомимо приведенных выше методов лечения болезни Боуэна, российские и зарубежные рекомендации\n\nвключают в себя местное лечение иммуномодулято- рами. В частности, 5 % крем Имиквимод, местный модификатор иммунного ответа, стимулирующий выработку интерферона альфа и других цитокинов, является эффективным местным средством лечения болезни Боуэна [52–54]. Проведено открытое исследо- вание II фазы у 16 пациентов с болезнью Боуэна (по- ражение диаметром 1 см и более), с однократным еже- дневным самостоятельным применением 5 %-го крема имиквимода в течение 16 недель [52]. У 15 пациентов очаги поражения локализовались на нижних конеч- ностях, а у одного — на коже плеча. Биопсию прово- дили на обработанном участке через 6 недель после окончания лечения, а наблюдение за пациентом прово- дилось через 3 и 6 месяцев. Соотношение лимфоцитов CD4/CD8 анализировали в биоптатах до и после об- работки имиквимодом путем иммунофенотипирова- ния лимфоцитарного инфильтрата. 14 из 15 пациентов (93 % в соответствии с протоколом анализа) не имели остаточной опухоли в их биоптатах через 6 недель по- сле лечения. Один пациент умер от интеркуррентного заболевания до того, как удалось получить образец биопсии. По результатам иммунофенотипирования медиана соотношения CD4/CD8 лимфоцитов в био- птатах до обработки составила 2:1, а в образцах по- сле обработки — 1:2,2. Десять пациентов завершили 16 недель терапии, но 6 пациентов прекратили лечение рано (между 4 и 8 неделями) из-за местных побочных кожных реакций.\n\nИсследователями был сделан вывод, что имиквимод 5 % крем является эффективным средством при лечении болезни Боуэна. Положительный ответ (93 %) на то- пическую терапию 5 % кремом имиквимод в доказан- ных биопсией случаях (исключая пациента, умершего от интеркуррентного заболевания) выгодно отлича- ется от других современных методов лечения болезни Боуэна. Особенно вопрос использования 5 % имик- вимода при болезни Боуэна становится актуальным при терапии кремом очагов, локализованных на ниж- них конечностях, когда другие методы лечения не пока- заны или не дают хорошей репарации. Однако ученые отмечают, что график дозирования и продолжитель- ность лечения болезни Боуэна местными иммуномоду- ляторами нуждаются в дальнейшем изучении и оценки эффективности терапии [52].\n\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\n\nБолезнь Боуэна считается редким новообразованием кожи и при этом предраковым состоянием, хотя риск развития рака кожи составляет менее 10 %. В очаге по- ражения появляется медленно растущее красноватое чешуйчатое пятно или незначительно инфильтриро- ванная бляшка. Наиболее часто поражаются открытые инсоляции участки кожного покрова. Болезнь Боуэна поражает только самый верхний слой кожи (эпидер- мис). Это новообразование кожи обычно поражает пожилых людей. Точная причина болезни Боуэна неиз- вестна, хотя существуют определенные факторы риска, такие как длительное воздействие инсоляции, травмы,\n\n\n\nвирусы папилломы человека, воздействие мышьяка. Поражения обычно не сопровождаются субъективны- ми ощущениями. Рассмотрены клинические проявле- ния в виде больших участков изменения и поражений, а гигантское проявление болезни Боуэна связано с тем, что пациент не обращается своевременно к специ- алисту. Очень важно раннее распознавание болезни Боуэна и предотвращение ее прогрессирования в инва- зивную форму.\n\nВ большинстве случаев лечение оказывается весьма эф- фективным. Из всех методов рассмотренной терапии в данном литературном обзоре при лечении болезни Боуэна можно особо выделить ФДТ, которая является вариантом терапии с высокой эффективностью и хоро- шим косметическим результатом. Данный метод щадя- щий и неинвазивный, подходит для плохо заживающих участков поражения, пациентов с большими и множе- ственными очагами, а также для пациентов с сопут- ствующими заболеваниями (диабет, иммуносупрес- сия, лечение антикоагулянтами). Побочные явления преимущественно представлены местными фототок- сическими эффектами (жжение, покалывание, боль) слабо-умеренные, кратковременны и легко поддаются корректировке в процессе выздоровления."],"dc.fullRISC.ru":["ВВЕДЕНИЕ\n\nИзучив многочисленные исследования отечественных и зарубежных специалистов, проведенные за послед- ние десять лет, можно сказать, что болезнь Боуэна в на- стоящее время считается раком кожи и слизистых обо- лочек, являясь разновидностью карциномы. Развитие болезни определяется как нулевая стадия злокаче- ственного процесса со злокачественной трансформа- цией внутри эпидермиса, а в глубоких слоях кожных покровов раковые клетки обычно не представлены. В данном случае злокачественные клетки концентри- руются в опухолевом узле, не покидая его границы, однако несвоевременное или неправильное лечение может привести к развитию типичной инвазивной карциномы [1]. В большинстве случаев заболевание диагностируется у пожилых людей, чаще женского пола. Поражения кожи встречаются на любом участке кожного покрова, но чаще на туловище, в области про- межности и на верхних конечностях. Исследованиями доказано, что возникновению болезни Боуэна могут способствовать травматические поражения кожи, дли- тельное воздействие ультрафиолетового излучения, контакты с химическими веществами, вирусы папил- ломы человека, генетические факторы, воздействие рентгеновского облучения [2].\n\nВ большинстве случаев болезнь Боуэна относится к ка-\n\nтегории первичных поражений кожи. Как было отмече- но выше, риск возникновения данного онкологическо- го процесса повышается из-за сильного воздействия на кожу ультрафиолетового излучения, особенно у лю- дей со светлой кожей. Имеются сообщения, что паци- енты, принимающие иммунодепрессанты, также имеют склонность к возникновению болезни Боуэна [2, 3].\n\nЭтиологические факторы возникновения болезни Боуэна\n\nРассмотрим более подробно классификацию причин возникновения болезни Боуэна. В первую очередь это вирусы папилломы человека (ВПЧ). Согласно литера- турным источникам, с болезнью Боуэна ассоциируются ВПЧ 16, 18, 34 и 48, которые, являясь канцерогенами, имеют тропизм не только к коже, но и к слизистым ге- ниталий. Однако не все люди, у которых диагностиро- вана болезнь Боуэна, имеют ВПЧ [2–4].\n\nСледующими важными предполагаемыми причинами возникновения болезни Боуэна считают лекарствен- ные препараты, подавляющие иммунитет человека. Общеизвестно, что злокачественные новообразования кожи достаточно часто встречаются у пациентов с ос- лабленным иммунитетом, и болезнь Боуэна не является исключением [5]. Пациенты с различными заболевани- ями (аутоиммунная патология, лейкозы и др.), а также люди, перенесшие трансплантацию органов, подверга- ются высокому риску развития болезни Боуэна ввиду приема иммунодепрессантов [5–7].\n\nНакопление мышьяка в организме человека также ука- зывается некоторыми авторами как возможная этиоло- гия этого новообразования кожи [8, 9]. Металлический мышьяк широко распространен в окружающей среде.\n\nОн широко используется в производстве стекла, различ- ных сплавов, инсектицидов, фунгицидов и красителей, а в порошкообразном виде применяется в сельском хо- зяйстве при посевных работах [8]. Потребление загряз- ненной мышьяком пищи и воды приводит к хрониче- скому воздействию последнего на организм, что может обуславливать злокачественные новообразования кожи, такие как болезнь Боуэна и базальноклеточный рак. Отмечено, что болезнь Боуэна может развиться у людей после воздействия мышьяка от 10 и более лет, в то время как другие виды рака кожи могут проявляться в течение 20–30 лет после некоторого периода покоя [9].\n\nВ ХХ веке ионизирующее излучение также было заяв- лено как индуцирующий агент болезни Боуэна. В на- стоящее время заболевание обычно встречается у лю- дей, связанных с радиологией, которые не используют должным образом защитную спецодежду (перчатки, фартуки). Кроме того, риск возникновения болезни Боуэна повышается у онкологических пациентов, полу- чающих лучевую терапию [10].\n\nРяд исследований показывает, что болезнь Боуэна яв- ляется следствием чрезмерного воздействия инсоля- ции [11, 12]. Показано, что юношеская мужская кожа (особенно у тех, кто работает на открытом воздухе) более склонна к этому типу заболевания по сравне- нию с женской. Возникновение болезни можно избе- жать, изменив образ жизни и используя специальные фотозащитные кремы. Отмечено, что хроническое воздействие инсоляции, которое может быть связано с работой, в первую очередь ответственно за развитие болезни Боуэна. При этом запускаются такие механиз- мы, как инактивация генов, подавляющих р53, кото- рые, в свою очередь, вызывают агрессивное развитие злокачественных новообразований кожи и в первую очередь болезни Боуэна [12].\n\nНекоторые вторичные причины возникновения (раз- личные виды повреждения и воспалительные процессы в коже) могут спровоцировать болезнь Боуэна, особен- но у пожилых людей [13].\n\nКлиническая картина болезни Боуэна\n\nБолезнь Боуэна не имеет специфических клинических проявлений, что обуславливает определенные трудно- сти при дифференцированном диагнозе с различными дерматозами. В начале заболевания на коже наблюда- ется небольшое красное пятно (или несколько пятен), поверхность которых покрыта чешуйками. Последние достаточно легко удаляются с поверхности пятна. Под удаленными чешуйками обнажается очаг с влаж- ной и красной поверхностью, не сопровождающийся субъективными ощущениями. Через некоторое время пятно уплотняется и инфильтрируется и на его месте формируется бляшка с четкими ровными границами. В процессе роста бляшка может возвышаться над кож- ным покровом. Увеличение и рост очага поражения обуславливают появление неприятных субъективных ощущений в виде дискомфорта, боли и зуда. Иногда очаги болезни Боуэна могут покрываться геморрагиче- скими корочками.\n\n\n\nТечение болезни Боуэна может проявляться в виде че- тырех клинических вариантов: анулярная — характе- ризуется образованием бляшки в форме круга; верру- козная форма, при которой на поверхности появляются бородавчатые разрастания; пигментная в виде бляшки темного окраса (ввиду содержания большого количе- ства меланина) и акральная форма — поражение кожи ногтевой пластины (чаще на нижних конечностях).\n\nРанее считалось, что болезнь Боуэна чаще всего воз- никает на открытых участках кожи, подвергаемых инсоляции. Однако на сегодня считается, что это но- вообразование кожи может развиться на любом участ- ке кожного покрова, даже не подвергавшемся воз- действию солнца [14, 15]. В литературе указывается, что чаще болезнь Боуэна развивается на коже голеней, реже поражаются кожа головы, шеи, ладоней, подошв и области гениталий. Размеры очагов поражения могут варьировать от нескольких миллиметров до несколь- ких сантиметров [15, 16]. Как указывалось выше, кли- ническая картина в виде пятна или бляшки может быть ошибочно принята за различные другие дерматологи- ческие нозологии (псориаз, экзема, актинический ке- ратоз, красный плоский лишай, опоясывающий лишай и др.). С целью верификации диагноза необходимо ги- стологическое исследование с биопсией пораженного очага. Следует отметить, что болезнь Боуэна может ви- зуально напоминать и другие новообразования кожи (базальноклеточный рак, экстрамаммарную болезнь Педжета и др.).\n\nПри поражении кожи или слизистой половых орга- нов болезнь Боуэна может быть определена как эри- троплазия Кейра (с вовлечением слизистой внутрен- ней поверхности головки полового члена) у мужчин или как интраэпителиальная неоплазия вульвы у жен- щин [15, 16]. Некоторые исследователи рассматрива- ют эритроплазию Кейра как отдельную нозологию, имеющую связь с болезнью Боуэна, но все же отличи- мую от последней отсутствием очагового дискератоза. Клинически эритроплазия Кейра проявляется появле- нием ороговевшего участка на слизистой полового чле- на с гладкой, бархатисто-красноватой поверхностью. На описанной поверхности очага могут встречаться корки, шелушение, изъязвления, сопровождающие- ся болью и/или зудом. Также могут возникнуть кро- вотечение в очаге поражения, затруднение или боль при мочеиспускании (дизурия). Существует мнение, что эритроплазия Кейра чаще всего встречается у муж- чин среднего возраста, которые имеют множество неза- щищенных случайных половых связей [15].\n\nВ литературе существует понятие «гигантской» бо- лезни Боуэна. На сегодня нет единого мнения относи- тельно официального определения терминов «боль- шой», «обширной», «гигантской» или «огромной» болезни Боуэна [17, 18]. C. A. Morton и соавт. (2001) в своем исследовании попытались определить «обшир- ную болезнь Боуэна» при поражении размером более 2 см в диаметре [19]. С другой стороны, N. С. López и соавт. (2012) используют термин «обширная болезнь Боуэна» для тех поражений, которые превышают 3 см\n\nв диаметре [20]. Период полной экспрессии гигантско- го поражения болезни Боуэна варьирует от 2 до макси- мум 40 лет, что свидетельствует о медленном прогрес- сировании и периферическом новообразовании кожи. Наиболее распространенными локализациями гигант- ского варианта болезни Боуэна являются кожа живота и боковые поверхности туловища. Это, как правило, закрытые участки кожного покрова, не подверженные воздействию инсоляции [10, 11]. В литературе описаны единичные случаи возникновения гигантского вариан- та болезни Боуэна на лице, имеющие самый короткий анамнез: двухлетнюю продолжительность заболевания [20].\n\n\n\nСовременные аспекты диагностики и лечения болезни Боуэна\n\nСогласно зарубежным клиническим рекомендациям, выделяют следующие методы диагностики данного за- болевания: цифровая ультразвуковая визуализация, конфокальная лазерная сканирующая микроскопия и иммуногистохимический метод [10].\n\nВысокое разрешение цифровой ультразвуковой ви- зуализации позволяет изучить ткани без инвазии, а также использовать результаты для дальнейше- го сравнения и определения прогрессирования бо- лезни. Конфокальная лазерная сканирующая ми- кроскопия также является неинвазивным методом передачи сканированных данных по состоянию сло- ев эпидермиса и дермы в очаге поражения [11, 21]. Иммуногистохимический метод позволяет определить тип новообразования кожи, способность к инвазии и степень ее дифференцировки [22]. Дерматоскопия как диагностический метод не вошла в клинические рекомендации как за рубежом, так и в нашей стране, но в литературных источниках имеются сообщения об успешном использовании этой неинвазивной ме- тодики обследования больных с новообразованиями кожи, в том числе и болезни Боуэна [11, 15, 23–25].\n\nЧто касается современных методов лечения болезни Боуэна, то указать конкретный наиболее эффективный метод терапии, к сожалению, нельзя. Согласно зару- бежным клиническим рекомендациям, можно исполь- зовать несколько различных методов лечения [10, 13]. Специфическое лечение в каждом конкретном случае зависит от множества факторов. В частности, играют роль в выборе тактики терапии место поражения, раз- мер, толщина и количество очагов, наличие или отсут- ствие определенных субъективных симптомов, возраст, общее состояние здоровья человека и другие дополни- тельные факторы. Решения, касающиеся выбора ме- тодов лечения, должны приниматься лечащим врачом в обсуждении с пациентом на основе специфики его случая; тщательного изучения потенциальных преиму- ществ и рисков, включая возможные побочные эффек- ты и долгосрочные последствия; предпочтений пациен- та и других соответствующих факторов [22].\n\nСуществует широкий спектр вариантов лечения па- циентов с болезнью Боуэна, включая хирургическое иссечение, криотерапию, местную химиотерапию\n\n\n\nи фотодинамическую терапию (ФДТ) [10, 19, 20]. Вышеперечисленные методы лечения имеют хорошую эффективность, и прогноз болезни Боуэна в большин- стве случаев положительный. Однако ответная реакция на ту или иную терапию может быть у пациентов раз- ной, что обуславливает обязательный индивидуальный подход к выбору тактики ведения пациента с болезнью Боуэна. План лечения болезни Боуэна будет адаптиро- ван к пациенту на основе того, что лучше всего подхо- дит для его случая [22].\n\nМетоды хирургического лечения болезни Боуэна пред- ставляют несколько вариантов. Оперативное удале- ние с иссечением поврежденных тканей подходит для небольших новообразований болезни Боуэна, на- ходящихся на легкодоступных локализациях [10, 22]. Для более крупных очагов поражения определенный интерес представляет микрографическая операция Мооса, при которой производят постепенное удале- ние слоя за слоем очага поражения кожного покрова. Особенно актуальна данная методика при повторных оперативных вмешательствах, при проведении опе- рации на лице и в области гениталий, где высок риск задеть окружающие мягкие ткани, что будет обуслав- ливать грубое рубцевание. Данный тип операции также может быть рекомендован для пациентов с болезнью Боуэна, имеющих рецидивирующие поражения в об- ласти головы и шеи, а также очаги, расположенные на изолированных участках кожного покрова, требую- щие как можно большего сохранения ткани (например, вокруг ногтевого ложа) [26]. Кюретаж как хирургиче- ский метод также указан в зарубежных клинических рекомендациях, но в настоящее время не пользуется популярностью [27–29], поскольку очень часто его необходимо проводить неоднократно. В некоторых случаях кюретаж очагов поражения может сопрово- ждаться электроприжиганием. Рубцевание после такой хирургической процедуры характеризуется, как прави- ло, депигментацией.\n\nОдним из методов выбора при лечении болезни Боуэна является криотерапия — малоинвазивное удаление с помощью жидкого азота с преимуществом доступности в амбулаторных условиях. Криотерапия хорошо адаптирована при удалении небольших оди- ночных образований болезни Боуэна. Показатели клиренса для криотерапии широко варьируются, от- ражая различия в используемых методах и схемах (например, криотерапия с использованием одного цикла замораживания-оттаивания продолжительно- стью 30 с, двух циклов продолжительностью 20 с или трех однократных процедур продолжительностью 20 с с интервалом в несколько недель) [30]. Однако в литературных источниках указано, что высокие дозы криотерапии способны спровоцировать ослож- нения в виде изъязвления (особенно при локализа- ции новообразования на коже голени). В ретроспек- тивном сравнительном исследовании использование 20-секундной «заморозки» на 91 очаге поражения привело к снижению клиренса на 68 % после одно- го лечения и увеличению до 86 % после повторного\n\nприменения криотерапии очагов с частичным отве- том через 12 недель [30].\n\nИз имеющихся результатов исследований следует, что более агрессивный подход, состоящий из «за- мораживания» на 30 секунд по крайней мере один раз или 20 секунд по крайней мере дважды, дает луч- шие результаты при использовании данного метода при болезни Боуэна. Однако оптимальное время замо- раживания, количество замораживаний в одном цикле лечения и роль повторных курсов криотерапии в насто- ящее время не стандартизированы. Был отмечен факт, что повреждения, обработанные криотерапией, за- живали значительно лучше, чем при лучевой терапии, но в то же время репарация очагов при криотерапии не была столь быстрой и качественной, как при терапии очагов болезни Боуэна кюретажем или фотодинамиче- ской терапией. В частности, в проспективном исследо- вании по изучению сравнительных результатов при та- ких методах лечения, как кюретаж и криотерапия, было показано лучшее заживление, меньший дискомфорт, более низкая частота рецидивов и меньшее количество осложнений именно при кюретаже. Криотерапия имеет положительный эффект при длительном времени замо- раживания (рецидивы <10 % через 12 месяцев), но та- кие осложнения, как плохая репарация и гипопигмен- тированные рубцы, более вероятны, особенно в плохо васкуляризованных областях поражений. Таким обра- зом, ФДТ и кюретаж имеют более высокие показатели успешного результата и меньший спектр побочных яв- лений, но в то же время эти методики более трудоемкие и дорогостоящие [31].\n\nЛазерная абляция предусматривает использование ла- зера с целью удаления очагов поражения под местной анестезией. Метод рассматривается для потенциально более сложных мест локализаций очагов поражения при болезни Боуэна (в частности, область гениталий и пальцев). Опыт применения лазера для лечения по- ражения кожи, связанных с болезнью Боуэна, ограни- чивается в основном отчетами о случаях заболевания и небольшими сообщениями. Один ретроспективный обзор включал шесть случаев, достигших гистологиче- ски подтвержденного клиренса и отсутствия рецидива в течение периода наблюдения 6–92 месяцев [32]. Более крупное ретроспективное исследование, в котором использовался CO2-лазер в сверхимпульсном режи- ме для лечения у 44 пациентов, страдающих болезнью Боуэна, свидетельствует о клиренсе после одной проце- дуры у 86 % исследуемых, причем все оставшиеся оча- ги поражения (кроме одного) были очищены в общей сложности после двух-четырех процедур. Частота ре- цидивов (7 %) в течение всего периода наблюдения (8– 52 месяца) была достаточно обнадеживающей в этом исследовании [33] по сравнению с другим исследовани- ем с наименьшим количеством пациентов (16) — 12 % случаев рецидива инвазивного процесса новообразова- ний в течение 1 года после лечения CO2-лазером, с пер- воначальным полным ответом, сохранявшимся в тече- ние 6-месячного периода наблюдения [34]. Возможно, это связано с глубиной поражения фолликулярного\n\n\n\nаппарата кожных покровов, что не всегда поддается воздействию с помощью CO2-лазера. Последнее об- уславливает возможность возникновения рециди- ва либо отсутствие полного выздоровления. Одним из апробированных решений в данном случае было проведение CO2-лазерной обработки (три подхода) сразу же после длинно-импульсного 810-нм диодного лазера, используемого в качестве заключительного эта- па, с биопсией кожи, подтверждающей более глубокую абляцию фолликулярного эпителия. В серии из трех случаев все очаги поражения полностью исчезли с от- сутствием рецидивов в течение 6 месяцев периода на- блюдения [35].\n\nВ качестве лечения очагов болезни Боуэна применяется и лучевая терапия. Согласно обзору литературы, для ле- чения болезни Боуэна были использованы различные методы лучевой терапии без стандартизированного протокола, где применялись одинаково эффективно как высокодозные, так и низкодозные режимы [36]. Этот метод терапии можно использовать для лечения тех областей поражения кожного покрова, где хирур- гические методы неприемлемы или труднодоступны. В частности, имеется сообщение об использовании лу- чевой терапии в области складок и даже на коже голо- вы. Однако следует отметить, что недостатком лучевой терапии болезни Боуэна является плохая репарация очагов поражения после лучевого воздействия, осо- бенно при локализации на нижних конечностях [37]. Так, согласно результатам большого ретроспективного исследования, нарушение заживления очагов болезни Боуэна после лучевой терапии в области голеней было отмечено в 33 % случаев, что было связано с возрастом пациентов, диаметром поля и дозой используемой лу- чевой терапии, без видимого влияния фракционирова- ния на заживление. Несмотря на полную элиминацию очагов поражения после лучевой терапии, авторы реко- мендовали не применять данный метод лечения при ло- кализации очагов поражения в области голеней [38]. Для сравнения, в другой группе пациентов, получав- ших в этом исследовании метод криотерапии, только в 2 % случаев очаги поражений не заживали полностью. Отсутствие репаративных процессов после лучевой терапии очагов Боуэна на голенях было подтверждено другим ретроспективным исследованием, в котором в 25 % случаев отмечался факт отсутствия положитель- ной динамики, хотя используемые критерии фракций лучевой терапии были относительно низкими. Однако описан случай болезни Боуэна с гигантским односто- ронним поражением волосистой части головы, где па- циент имел только частичные ответы после кюретажа, криотерапии и фотодинамической терапии, а также прерванной химиотерапии 5-фторурацилом (5-ФУ) и имиквимодом (ввиду побочной ирритационной реак- ции). Желаемый эффект был достигнут при примене- нии электронно-лучевой терапии (8 МэВ, 50 Гр, более 25 фракций), что еще раз подтверждает возможность использования этого способа лечения в отдельных слу- чаях, в частности при поражениях волосистой части головы [39].\n\nВ ретроспективном обзоре случаев с участием девяти пациентов с очагами поражения болезни Боуэна при ис- пользовании лучевой терапии была показана высокая эффективность метода с низким спектром побочных явлений. Общая медианная доза облучения составила 50 Гр (диапазон 25–66 Гр). Все очаги поражения были локально контролируемыми, с медианой наблюдения 25 месяцев, только с легкой или умеренной эритемой, десквамацией и острым отеком после лучевой терапии, которые разрешились в течение 1 месяца [40].\n\nМестная химиотерапия очагов поражения при болезни Боуэна включает в себя наружное применение лекар- ственных средств. Одним из хорошо зарекомендо- вавших себя способов лечения является местное при- менение препарата 5 фторурацила (5-ФУ). Согласно литературным источникам, при лечении болезни Боуэна топическим препаратом 5-ФУ полученные ре- зультаты демонстрировали широкий диапазон из-за ис- пользования различных схем терапии и концентраций препарата [10, 28]. В большинстве исследований была использована 5 % концентрация 5-ФУ, хотя, как указы- валось выше, имеются сообщения о применении раз- личных концентраций наружного препарата и различ- ных режимов дозирования [41]. Стандартный режим использования 5-ФУ при лечении болезни Боуэна включает в себя одно- или двухразовое применение препарата в течение 3–4 недель, и при необходимости курс терапии можно повторить.\n\nТакже в литературе имеются сообщения о проведен- ных исследованиях, в которых сравнивается эффектив- ность применения препарата 5-ФУ с эффективностью лечения методами ФДТ и криотерапии [42]. В част- ности, через 3 месяца после курса лечения в 83 % слу- чаев очаги поражений болезни Боуэна, обработанные препаратом 5-ФУ, были отмечены высокой эффектив- ностью по сравнению с 86 % случаев терапии при ис- пользовании метода криотерапии. Однако наибольшая эффективность лечения в данном исследовании была при использовании метода ФДТ (93 %). В другом небольшом рандомизированном исследовании сравни- валась эффективность лечения с использованием пре- парата 5-ФУ (дважды в день в течение 3 недель) с от- ветом на терапию ФДТ у пациентов с болезнью Боуэна. Было показано, что пациенты, получавшие терапию ме- тодом ФДТ, имели полный ответ через 6 месяцев после лечения, в то время как пациенты, получавшие лечение препаратом 5-ФУ, имели только частичный ответ [43]. Имеются результаты сравнительного исследования применения местной химиотерапии препаратом 5-ФУ у пациентов с болезнью Боуэна по сравнению с хирур- гическим иссечением поврежденных тканей очагов поражения. В частности, из 406 подтвержденных ги- стологическим исследованием биоптатов очагов пора- жений болезни Боуэна 24 очага были обработаны пре- паратом 5-ФУ, а остальное подавляющее большинство очагов поражений подверглось лечению с использо- ванием хирургических методов [44]. Только одно по- ражение кожи у пациентов с болезнью Боуэна реци- дивировало через 3 месяца наблюдения после лечения\n\n\n\nхимиотерапией 5-ФУ по сравнению с группой паци- ентов, чьи очаги поражения были удалены хирургиче- ским путем. При этом из 109 пациентов были отмечены три рецидива заболевания после эллиптического иссе- чения и два (из 83 пациентов) после микрографической операции Мооса.\n\nЭти результаты аналогичны результатам другого ис- следования с участием 26 пациентов (2–4–20 месяцев клинического наблюдения), в котором рецидивы имели место только у двух пациентов (8 %) [45]. Имеются ряд сообщений, что эффективность лечения препаратом 5-ФУ может быть увеличена при применении наруж- ного средства под окклюзией, также с использованием в качестве носителя динитрохлорбензола, при ионофо- резе (для улучшения фолликулярного проникновения) и с предварительной обработкой лазером (для абляции рогового слоя и, таким образом, усиления проникнове- ния препарата 5-ФУ) [43].\n\nИзвестно, что препарат Диклофенак 3 % гель успеш- но применяется при лечении актинического кератоза. При болезни Боуэна также была отмечена эффектив- ность при использовании этого препарата дважды в день в течение 80–90 дней. Лечение переносится хо- рошо с появлением легкого воспаления через 6 недель применения и с незначительными побочными эффек- тами (зуд и сухость) [40]. Также имеется сообщение об успешном применении геля, содержащего ингенол мебутат, для лечения очагов болезни Боуэна небольших размеров [46].\n\nФотодинамическая терапия является хорошо заре- комендовавшим себя терапевтическим вариантом при актинических кератозах, базальноклеточном раке (узловой вариант) и при лечении болезни Боуэна [47–50]. Данная терапия основана на сочетании света и светочувствительных веществ (порфиринов) в при- сутствии кислорода, молекулам которого передается энергия фотонов, поглощенная порфиринами [51]. При этом образование цитотоксических форм кисло- рода (например, синглетного кислорода) и свободных радикалов приводит к гибели клеток [47]. В настоящее время используются прекурсоры местного фотосен- сибилизатора — 5-аминолевулиновая кислота (ALA) и метиламинолевулинат (MAL) [49]. После местного применения и накопления в опухолевых очагах ALA и MAL превращаются в фотоактивные порфирины (протопорфирин IX) с более высокой селективностью для неопластических поражений. Источники света, ис- пользуемые для ФДТ, должны соответствовать одно- му из пиков поглощения фотоактивных порфиринов. Видимый синий свет, зеленый свет и красный свет от различных источников света используются для ФДТ с более глубоким проникновением света в кожу на бо- лее длинных длинах волн. В рандомизированном срав- нительном исследовании при различных источниках света было показано, что красный свет, используемый для ФТД, был более эффективен при лечении болезни Боуэна, чем зеленый [51].\n\nПомимо приведенных выше методов лечения болезни Боуэна, российские и зарубежные рекомендации\n\nвключают в себя местное лечение иммуномодулято- рами. В частности, 5 % крем Имиквимод, местный модификатор иммунного ответа, стимулирующий выработку интерферона альфа и других цитокинов, является эффективным местным средством лечения болезни Боуэна [52–54]. Проведено открытое исследо- вание II фазы у 16 пациентов с болезнью Боуэна (по- ражение диаметром 1 см и более), с однократным еже- дневным самостоятельным применением 5 %-го крема имиквимода в течение 16 недель [52]. У 15 пациентов очаги поражения локализовались на нижних конеч- ностях, а у одного — на коже плеча. Биопсию прово- дили на обработанном участке через 6 недель после окончания лечения, а наблюдение за пациентом прово- дилось через 3 и 6 месяцев. Соотношение лимфоцитов CD4/CD8 анализировали в биоптатах до и после об- работки имиквимодом путем иммунофенотипирова- ния лимфоцитарного инфильтрата. 14 из 15 пациентов (93 % в соответствии с протоколом анализа) не имели остаточной опухоли в их биоптатах через 6 недель по- сле лечения. Один пациент умер от интеркуррентного заболевания до того, как удалось получить образец биопсии. По результатам иммунофенотипирования медиана соотношения CD4/CD8 лимфоцитов в био- птатах до обработки составила 2:1, а в образцах по- сле обработки — 1:2,2. Десять пациентов завершили 16 недель терапии, но 6 пациентов прекратили лечение рано (между 4 и 8 неделями) из-за местных побочных кожных реакций.\n\nИсследователями был сделан вывод, что имиквимод 5 % крем является эффективным средством при лечении болезни Боуэна. Положительный ответ (93 %) на то- пическую терапию 5 % кремом имиквимод в доказан- ных биопсией случаях (исключая пациента, умершего от интеркуррентного заболевания) выгодно отлича- ется от других современных методов лечения болезни Боуэна. Особенно вопрос использования 5 % имик- вимода при болезни Боуэна становится актуальным при терапии кремом очагов, локализованных на ниж- них конечностях, когда другие методы лечения не пока- заны или не дают хорошей репарации. Однако ученые отмечают, что график дозирования и продолжитель- ность лечения болезни Боуэна местными иммуномоду- ляторами нуждаются в дальнейшем изучении и оценки эффективности терапии [52].\n\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\n\nБолезнь Боуэна считается редким новообразованием кожи и при этом предраковым состоянием, хотя риск развития рака кожи составляет менее 10 %. В очаге по- ражения появляется медленно растущее красноватое чешуйчатое пятно или незначительно инфильтриро- ванная бляшка. Наиболее часто поражаются открытые инсоляции участки кожного покрова. Болезнь Боуэна поражает только самый верхний слой кожи (эпидер- мис). Это новообразование кожи обычно поражает пожилых людей. Точная причина болезни Боуэна неиз- вестна, хотя существуют определенные факторы риска, такие как длительное воздействие инсоляции, травмы,\n\n\n\nвирусы папилломы человека, воздействие мышьяка. Поражения обычно не сопровождаются субъективны- ми ощущениями. Рассмотрены клинические проявле- ния в виде больших участков изменения и поражений, а гигантское проявление болезни Боуэна связано с тем, что пациент не обращается своевременно к специ- алисту. Очень важно раннее распознавание болезни Боуэна и предотвращение ее прогрессирования в инва- зивную форму.\n\nВ большинстве случаев лечение оказывается весьма эф- фективным. Из всех методов рассмотренной терапии в данном литературном обзоре при лечении болезни Боуэна можно особо выделить ФДТ, которая является вариантом терапии с высокой эффективностью и хоро- шим косметическим результатом. Данный метод щадя- щий и неинвазивный, подходит для плохо заживающих участков поражения, пациентов с большими и множе- ственными очагами, а также для пациентов с сопут- ствующими заболеваниями (диабет, иммуносупрес- сия, лечение антикоагулянтами). Побочные явления преимущественно представлены местными фототок- сическими эффектами (жжение, покалывание, боль) слабо-умеренные, кратковременны и легко поддаются корректировке в процессе выздоровления."],"dc.subject.ru":["болезнь Боуэна","рак кожи","карцинома","факторы риска","дифференциальная диагностика"],"dc.title.ru":["Болезнь Боуэна (обзор литературы)"],"dc.issue.volume":["13"],"dc.issue.number":["1"],"dc.pages":["68-76"],"dc.rights":["CC BY 4.0"],"dc.section":["LITERATURE REVIEW","ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.section.en":["LITERATURE REVIEW"],"dc.section.ru":["ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.source":["Creative surgery and oncology","Креативная хирургия и онкология"],"dc.source.en":["Creative surgery and oncology"],"dc.source.ru":["Креативная хирургия и онкология"],"author":["З. Р. Хисматуллина","Z. R. Khismatullina","Е. В. Липова","E. V. Lipova","А. А. Хамматова","A. A. Khammatova","М. И. Хабибуллина","M. I. Khabibullina","Э. Наджафизаде","E. Najafizade","К. З. Янбарисова","K. Z. Ianbarisova"],"author_keyword":["З. Р. Хисматуллина","Z. R. Khismatullina","Е. В. Липова","E. V. Lipova","А. А. Хамматова","A. A. Khammatova","М. И. Хабибуллина","M. I. Khabibullina","Э. Наджафизаде","E. Najafizade","К. З. Янбарисова","K. Z. Ianbarisova"],"author_ac":["з. р. хисматуллина\n|||\nЗ. Р. Хисматуллина","z. r. khismatullina\n|||\nZ. R. Khismatullina","е. в. липова\n|||\nЕ. В. Липова","e. v. lipova\n|||\nE. V. Lipova","а. а. хамматова\n|||\nА. А. Хамматова","a. a. khammatova\n|||\nA. A. Khammatova","м. и. хабибуллина\n|||\nМ. И. Хабибуллина","m. i. khabibullina\n|||\nM. I. Khabibullina","э. наджафизаде\n|||\nЭ. Наджафизаде","e. najafizade\n|||\nE. Najafizade","к. з. янбарисова\n|||\nК. З. Янбарисова","k. z. ianbarisova\n|||\nK. Z. Ianbarisova"],"author_filter":["з. р. хисматуллина\n|||\nЗ. Р. Хисматуллина","z. r. khismatullina\n|||\nZ. R. Khismatullina","е. в. липова\n|||\nЕ. В. Липова","e. v. lipova\n|||\nE. V. Lipova","а. а. хамматова\n|||\nА. А. Хамматова","a. a. khammatova\n|||\nA. A. Khammatova","м. и. хабибуллина\n|||\nМ. И. Хабибуллина","m. i. khabibullina\n|||\nM. I. Khabibullina","э. наджафизаде\n|||\nЭ. Наджафизаде","e. najafizade\n|||\nE. Najafizade","к. з. янбарисова\n|||\nК. З. Янбарисова","k. z. ianbarisova\n|||\nK. Z. Ianbarisova"],"dc.author.name":["З. Р. Хисматуллина","Z. R. Khismatullina","Е. В. Липова","E. V. Lipova","А. А. Хамматова","A. A. Khammatova","М. И. Хабибуллина","M. I. Khabibullina","Э. Наджафизаде","E. Najafizade","К. З. Янбарисова","K. Z. Ianbarisova"],"dc.author.name.ru":["З. Р. Хисматуллина","Е. В. Липова","А. А. Хамматова","М. И. Хабибуллина","Э. Наджафизаде","К. З. Янбарисова"],"dc.author.affiliation":["Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University","Медико-биологический университет инноваций и непрерывного образования ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА","A.I. Burnasyan Federal Medical Biophysical Center FMBA","Республиканский кожно-венерический диспансер","Republican Dermatovenereal Dispensary","Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University","Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University","Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University"],"dc.author.affiliation.ru":["Башкирский государственный медицинский университет","Медико-биологический университет инноваций и непрерывного образования ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА","Республиканский кожно-венерический диспансер","Башкирский государственный медицинский университет","Башкирский государственный медицинский университет","Башкирский государственный медицинский университет"],"dc.author.full":["З. Р. Хисматуллина | Башкирский государственный медицинский университет","Z. R. Khismatullina | Bashkir State Medical University","Е. В. Липова | Медико-биологический университет инноваций и непрерывного образования ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА","E. V. Lipova | A.I. Burnasyan Federal Medical Biophysical Center FMBA","А. А. Хамматова | Республиканский кожно-венерический диспансер","A. A. Khammatova | Republican Dermatovenereal Dispensary","М. И. Хабибуллина | Башкирский государственный медицинский университет","M. I. Khabibullina | Bashkir State Medical University","Э. Наджафизаде | Башкирский государственный медицинский университет","E. Najafizade | Bashkir State Medical University","К. З. Янбарисова | Башкирский государственный медицинский университет","K. Z. Ianbarisova | Bashkir State Medical University"],"dc.author.full.ru":["З. Р. Хисматуллина | Башкирский государственный медицинский университет","Е. В. Липова | Медико-биологический университет инноваций и непрерывного образования ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА","А. А. Хамматова | Республиканский кожно-венерический диспансер","М. И. Хабибуллина | Башкирский государственный медицинский университет","Э. Наджафизаде | Башкирский государственный медицинский университет","К. З. Янбарисова | Башкирский государственный медицинский университет"],"dc.author.name.en":["Z. R. Khismatullina","E. V. Lipova","A. A. Khammatova","M. I. Khabibullina","E. Najafizade","K. Z. Ianbarisova"],"dc.author.affiliation.en":["Bashkir State Medical University","A.I. Burnasyan Federal Medical Biophysical Center FMBA","Republican Dermatovenereal Dispensary","Bashkir State Medical University","Bashkir State Medical University","Bashkir State Medical University"],"dc.author.full.en":["Z. R. Khismatullina | Bashkir State Medical University","E. V. Lipova | A.I. Burnasyan Federal Medical Biophysical Center FMBA","A. A. Khammatova | Republican Dermatovenereal Dispensary","M. I. Khabibullina | Bashkir State Medical University","E. Najafizade | Bashkir State Medical University","K. Z. Ianbarisova | Bashkir State Medical University"],"dc.authors":["{\"authors\": [{\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0001-8674-2803\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0417. \\u0420. \\u0425\\u0438\\u0441\\u043c\\u0430\\u0442\\u0443\\u043b\\u043b\\u0438\\u043d\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0001-8674-2803\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"Z. R. Khismatullina\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0001-6490-9529\", \"affiliation\": \"\\u041c\\u0435\\u0434\\u0438\\u043a\\u043e-\\u0431\\u0438\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442 \\u0438\\u043d\\u043d\\u043e\\u0432\\u0430\\u0446\\u0438\\u0439 \\u0438 \\u043d\\u0435\\u043f\\u0440\\u0435\\u0440\\u044b\\u0432\\u043d\\u043e\\u0433\\u043e \\u043e\\u0431\\u0440\\u0430\\u0437\\u043e\\u0432\\u0430\\u043d\\u0438\\u044f \\u0424\\u041c\\u0411\\u0426 \\u0438\\u043c. \\u0410.\\u0418. \\u0411\\u0443\\u0440\\u043d\\u0430\\u0437\\u044f\\u043d\\u0430 \\u0424\\u041c\\u0411\\u0410\", \"full_name\": \"\\u0415. \\u0412. \\u041b\\u0438\\u043f\\u043e\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0001-6490-9529\", \"affiliation\": \"A.I. Burnasyan Federal Medical Biophysical Center FMBA\", \"full_name\": \"E. V. Lipova\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0003-4556-1867\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043e\\u0436\\u043d\\u043e-\\u0432\\u0435\\u043d\\u0435\\u0440\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440\", \"full_name\": \"\\u0410. \\u0410. \\u0425\\u0430\\u043c\\u043c\\u0430\\u0442\\u043e\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0003-4556-1867\", \"affiliation\": \"Republican Dermatovenereal Dispensary\", \"full_name\": \"A. A. Khammatova\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0001-9650-3400\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u041c. \\u0418. \\u0425\\u0430\\u0431\\u0438\\u0431\\u0443\\u043b\\u043b\\u0438\\u043d\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0001-9650-3400\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"M. I. Khabibullina\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0003-3457-5673\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u042d. \\u041d\\u0430\\u0434\\u0436\\u0430\\u0444\\u0438\\u0437\\u0430\\u0434\\u0435\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0003-3457-5673\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"E. Najafizade\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0001-7217-960X\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u041a. \\u0417. \\u042f\\u043d\\u0431\\u0430\\u0440\\u0438\\u0441\\u043e\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0001-7217-960X\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"K. Z. Ianbarisova\"}}]}"],"dateIssued":["2023-04-05"],"dateIssued_keyword":["2023-04-05","2023"],"dateIssued_ac":["2023-04-05\n|||\n2023-04-05","2023"],"dateIssued.year":[2023],"dateIssued.year_sort":"2023","dc.date.published":["2023-04-05"],"dc.origin":["https://surgonco.elpub.ru/jour/article/view/773"],"dc.citation":["Molina-García M., Malvehy J., Granger C., Garre A., Trullàs C., Puig S. Exposome and skin. Part 2. The influential role of the exposome, beyond UVR, in actinic keratosis, Bowen's disease and squamous cell carcinoma: a proposal. Dermatol Ther (Heidelb). 2022;12(2):361–80. DOI: 10.1007/s13555-021-00644-3","Azimi A., Yang P., Ali M., Howard V., Mann G.J., Kaufman K.L., et al. Data independent acquisition proteomic analysis can discriminate between actinic keratosis, Bowen's disease, and cutaneous squamous cell carcinoma. J Invest Dermatol. 2020;140(1):212–22.e11. DOI: 10.1016/j.jid.2019.06.128","de Jong E., Lammerts M.U.P.A., Genders R.E., Bouwes Bavinck J.N. Update of advanced cutaneous squamous cell carcinoma. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2022;36 Suppl 1(Suppl 1):6–10. DOI: 10.1111/jdv.17728","Hama N., Ohtsuka T., Yamazaki S. Detection of mucosal human papilloma virus DNA in bowenoid papulosis, Bowen’s disease and squamous cell carcinoma of the skin. J Dermatol 2006;33:331–7. DOI: 10.1111/j.1346-8138.2006.00078.x","Jiang K.W., Zhao C.Y., Chan C., Peduto M.Y., Kailainathan G., Cook D.K. Eruptive Bowen's disease in a patient on pembrolizumab for Hodgkin's lymphoma. Australas J Dermatol. 2021;62(3):e435–7. DOI: 10.1111/ajd.13652","Drake A.L., Walling H.W. Variations in presentation of squamous cell carcinoma in situ (Bowen’s disease) in immunocompromised patients. J Am Acad Dermatol. 2008;59:68–71. DOI: 10.1016/j.jaad.2008.03.028","Hampton S., Timmis J. Actinic keratosis and Bowen's disease: case of a Leg Club member. Br J Community Nurs. 2020;25(Sup12):S39–40. DOI: 10.12968/bjcn.2020.25.Sup12.S39","Chung J.Y., Yu S.D., Hong Y.S. Environmental source of arsenic exposure. J Prev Med Public Health. 2014;47(5):253–7. DOI: 10.3961/jpmph.14.036","Yu H.S., Liao W.T., Chai C.Y. Arsenic carcinogenesis in the skin. J Biomed Sci. 2006;13(5):657–66. DOI: 10.1007/s11373-006-9092-8","Morton C.A., Birnie A.J., Eedy D.J. British Association of Dermatologists' guidelines for the management of squamous cell carcinoma in situ (Bowen's disease) 2014. Br J Dermatol. 2014;170:245–60. DOI:10.1111/bjd.12766","Lacarrubba F., Verzì A.E., Caltabiano R., Micali G. Bowen's disease of the penile shaft presenting as a pigmented macule: dermoscopy, reflectance confocal microscopy and histopathological correlation. An Bras Dermatol. 2021;96(5):609–12. DOI: 10.1016/j.abd.2020.10.009","Jansen P., Baguer D.O., Duschner N., Le'Clerc Arrastia J., Schmidt M., Wiepjes B., et al. Evaluation of a deep learning approach to differentiate Bowen's disease and seborrheic keratosis. Cancers (Basel). 2022;14(14):3518. DOI: 10.3390/cancers14143518","Palaniappan V., Karthikeyan K. Bowen's Disease. Indian Dermatol Online J. 2022;13(2):177–89. DOI: 10.4103/idoj.idoj_257_21","Liang D.G., Soliman B., Cha J. A rare case of Bowen's disease of the nipple: Literature review and management pathway. Breast J. 2020;26(6):1234–8. DOI: 10.1111/tbj.13824","Chan S.L., Watchorn R.E., Panagou E., Panou E., Ong E.L., Heelan K., et al. Dermatoscopic findings of penile intraepithelial neoplasia: Bowenoid papulosis, Bowen disease and erythroplasia of Queyrat. Australas J Dermatol. 2019;60(3):e201–7. DOI: 10.1111/ajd.12981","Mishra J., Pandia A., Padhy A.K., Mahapatra M., Mohapatra J., Nayak B., et al. Bowen's disease of vulva: A rare case of vulvar premalignant disorder. Clin Cancer Investig J. 2020;9(5):210. DOI: 10.4103/ccij.ccij_61_20","Nagakeerthana S., Rajesh G., Madhavi S., Karthikeyan K. Bowen's disease: Two case reports of a giant and dwarf lesions. J Can Res Ther. 2017;13(2):371–3. DOI: 10.4103/0973-1482.187237","Ianosi S.L., Batani A., Ilie M.A., Tampa M., Georgescu S.R., Zurac S., et al. Non-invasive imaging techniques for the in vivo diagnosis of Bowen's disease: Three case reports. Oncol Lett. 2019;17(5):4094–101. DOI: 10.3892/ol.2019.10079","Morton C.A., Whitehurst C., McColl J.H., Moore J.V., MacKie R.M. Photodynamic therapy for large or multiple patches of Bowen disease and basal cell carcinoma. Arch Dermatol. 2001;137(3):319–24. PMID: 11255332","Lopez N., Meyer-Gonzalez T., Herrera-Acosta E., Bosch R., Castillo R., Herrera E. Photodynamic therapy in the treatment of extensive Bowen's disease. J Dermatolog Treat. 2012;23(6):428–30. DOI: 10.3109/09546634.2011.590789","Mazilli S., Gamo-Villegas R., Pampin-Franco A., Lopez Estebaran J.L., Pinedo F., Vollono L., et al. Reflectance confocal microscopy of pigmented Bowen's disease: A Case series of difficult to diagnose lesions. Case Rep Dermatol. 2020;12(2):98–106. DOI: 10.1159/000507916","Neagu T.P., Ţigliş M., Botezatu D., Enache V., Cobilinschi C.O., Vâlcea-Precup M.S., et al. Clinical, histological and therapeutic features of Bowen’s disease. Rom J Morphol Embryol. 2017;58(1):33–40. PMID: 28523295","Yang Y., Lin J., Fang S., Han S., Song Z. What’s new indermoscopy of Bowen’s disease: Two new dermoscopic signs and its differential diagnosis. Int J Dermatol. 2017;56(10):1022–5. DOI: 10.1111/ijd.13734","Wozniak-Rito A.M., Rudnicka L. Bowen's disease in dermoscopy. Acta Dermatovenerol Croat. 2018;26(2):157–61. PMID: 29989873","Narahira A., Yanagi T., Kitamura S., Hata H., Shimizu H. Dermoscopic features of genital pigmented Bowen's disease: Report of a case and review of the published work. J Dermatol. 2019;46(10):e390–1. DOI: 10.1111/1346-8138.14938","Leibovitch I., Huilgol S.C., Selva D., Richards S., Paver R. Cutaneous squamous carcinoma in situ (Bowen's disease): treatment with Mohs micrographic surgery. J Am Acad Dermatol. 2005;52(6):997–1002. DOI: 10.1016/j.jaad.2004.12.033","Luo Z., Chen M., Su J., Chen X., Zhao S. A case of bowenoid papulosis treated with sequential curettage and photodynamic therapy. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2020;36(3):251–3. DOI: 10.1111/phpp.12540","Sharma A., Birnie A.J., Bordea C., Cheung S.T., Mann J., Morton C.A., et al. British Association of Dermatologists guidelines for the management of people with cutaneous squamous cell carcinoma in situ (Bowen disease) 2022. Br J Dermatol. 2023;00:1–9. DOI: 10.1093/ bjd/ljac042","Hansen J.P., Drake A.L., Walling H.W. Bowen’s disease: a four-year retrospective review of epidemiology and treatment at a university center. Dermatol Surg. 2008; 34(7):878–83. DOI: 10.1111/j.15244725.2008.34172.x","Ahmed I., Berth-Jones J., Charles-Holmes S., O'Callaghan C.J., Ilchyshyn A. Comparison of cryotherapy with curettage in the treatment of Bowen's disease: a prospective study. Br J Dermatol. 2000;143(4):759–66. DOI: 10.1046/j.1365-2133.2000.03772.x","Morton C.A., Whitehurst C., Moseley H., McColl J.H., Moore J.V., Mackie R.M. Comparison of photodynamic therapy with cryotherapy in the treatment of Bowen's disease. Br J Dermatol. 1996;135(5):766–71. PMID: 8977678","Genouw E., Verheire B., Ongenae K., De Schepper S., Creytens D., Verhaeghe E., et al. Laser-assisted photodynamic therapy for superficial basal cell carcinoma and Bowen's disease: a randomized intrapatient comparison between a continuous and a fractional ablative CO2 laser mode. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018;32(11):1897–905. DOI: 10.1111/jdv.14989","Tantikun N. Treatment of Bowen's disease of the digit with carbon dioxide laser. J Am Acad Dermatol. 2000;43(6):1080–3. DOI: 10.1067/ mjd.2000.109841","Covadonga Martínez-González M., del Pozo J., Paradela S., Fernández-Jorge B., Fernández-Torres R., Fonseca E. Bowen's disease treated by carbon dioxide laser. A series of 44 patients. J Dermatolog Treat. 2008;19(5):293–9. DOI: 10.1080/09546630701870772","Fader D.J., Lowe L. Concomitant use of a high-energy pulsed CO2 laser and a long-pulsed (810 nm) diode laser for squamous cell carcinoma in situ. Dermatol Surg. 2019;28(1):97–9. DOI: 10.1046/j.15244725.2002.01091.x","Zygogianni A., Kouvaris J., Tolia M., Kyrgias G., Beli I., Kantzou I., et al. The potential role of radiation therapy in Bowen's disease: a review of the current literature. Rev Recent Clin Trials. 2012;7(1):42–6. DOI: 10.2174/157488712799363271","McKenna D.J., Morris S., Kurwa H. Treatment-resistant giant unilateral Bowen’s disease of the scalp responding to radiotherapy. Clin Exp Dermatol. 2016;34(1):85–6. DOI: 10.1111/j.1365-2230.2008.02757.x","Herman J.M., Pierce L.J., Sandler H.M., Griffith K.A., Jabbari S., Hiniker S.M., et al. Radiotherapy using a water bath in the treatment of Bowen's disease of the digit. Radiother Oncol. 2008;88(3):398–402. DOI: 10.1016/j.radonc.2008.05.025","Cox N.H. Bowen’s disease: where now with therapeutic trials? Br J Dermatol. 2000;143:699–700. DOI: 10.1046/j.13652133.2000.03819.x","Park H.E, Park J.W., Kim Y.H, Han J.H., Bang C.H., Park Y.M., et al. Analysis on the effectiveness and characteristics of treatment modalities for Bowen's Disease: an observational study. J Clin Med. 2022;11(10):2741. DOI: 10.3390/jcm11102741","Mo Y.W., Lee D.L. Comparison of the recurrence rate of 3 treatment modalities for Bowen disease in an aging city: A retrospective multivariate analysis. Medicine (Baltimore). 2020;99(27):e19893. DOI: 10.1097/MD.0000000000019893","Jansen M.H., Appelen D., Nelemans P.J., Winnepenninckx V.J., Kelleners-Smeets N.W.J., Mosterd K. Bowen's disease: long-term results of treatment with 5-fluorouracil cream, photodynamic therapy or surgical excision. Acta Derm Venereol. 2018;98(1):114–5. DOI: 10.2340/00015555-2777","Zhong S., Zhang R., Mei X., Wang L. Efficacy of photodynamic therapy for the treatment of Bowen's disease: An updated systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Photodiagnosis Photodyn Ther. 2020;32:102037. DOI: 10.1016/j.pdpdt.2020.102037","Gaitanis G., Bassukas I.D. Immunocryosurgery — an effective combinational modality for Bowen's disease. Dermatol Ther. 2016;29(5):334– 7. DOI: 10.1111/dth.12371","Morton C., Horn M., Leman J., Tack B., Bedane C., Tjioe M., et al. Comparison of topical methyl aminolevulinate photodynamic therapy with cryotherapy or Fluorouracil for treatment of squamous cell carcinoma in situ: Results of a multicenter randomized trial. Arch Dermatol. 2006;142(6):729–35. DOI: 10.1001/archderm.142.6.729","Mohanna M.T., Hofbauer G.F. Bowenoid actinic keratosis and Bowen's disease treated successfully with ingenol mebutate. Dermatology. 2016;232 Suppl 1:14–6. DOI: 10.1159/000447390","Gomez C., Cobos M., Alberdi E. Methyl aminolevulinate-based photodynamic therapy of Bowen´s disease: Observational study of 21 lesions. Photodiagnosis Photodyn Ther. 2019;26:295–9. DOI: 10.1016/j.pdpdt.2019.04.011","Morton C.A., Szeimies R.M., Basset-Seguin N., Calzavara-Pinton P., Gilaberte Y., Haedersdal M., et al. European Dermatology Forum guidelines on topical photodynamic therapy 2019 Part 1: treatment delivery and established indications — actinic keratoses, Bowen's disease and basal cell carcinomas. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2019;33(12):2225–38. DOI: 10.1111/jdv.16017","Aguilar-Bernier M., Rodríguez-Barón D., Rivas-Ruiz F., Segura-Palacios J.M., de Troya Martín M. Long-term efficacy of photodynamic therapy with methyl aminolevulinate in treating Bowen’s disease in clinical practice: A retrospective cohort study (2006–2017). Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2019;35(4):208–13. DOI: 10.1111/phpp.12453","O'Connell K.A., Okhovat J.P., Zeitouni N.C. Photodynamic therapy for Bowen's Disease (squamous cell carcinoma in situ) current review and update. Photodiagnosis Photodyn Ther. 2018;24:109–14. DOI: 10.1016/j.pdpdt.2018.09.009","Xue W.L., Ruan J.Q., Liu H.Y., He H.X. Efficacy of photodynamic therapy for the treatment of Bowen's disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. Dermatology. 2022;238(3):542–50. DOI: 10.1159/000519319","Robustelli Test E., Fumo G., Corbeddu M., Ferreli C., Rongioletti F. Efficacy of Imiquimod 3.75 % for the treatment of extensive Bowen's disease of the face in an elderly patient. Dermatol Ther. 2020;33(2):e13263. DOI: 10.1111/dth.13263","Provini A., Ruggeri S., Mazzanti C., Pilla M.A., Ricci F., Panebianco A., et al. Successful treatment of two cases of perianal Bowen disease with photodynamic therapy followed by imiquimod cream. Dermatol Ther. 2020;33(4):e13759. DOI: 10.1111/dth.13759","Lo T.K., Chen Y.C., Liu W.T., Wong T.W. Successful treatment of giant Bowen's disease with photodynamic therapy and subsequent imiquimod in a case with chronic arsenic exposure. Photodiagnosis Photodyn Ther. 2022;40:103128. DOI: 10.1016/j.pdpdt.2022.103128","Molina-García M., Malvehy J., Granger C., Garre A., Trullàs C., Puig S. Exposome and skin. Part 2. The influential role of the exposome, beyond UVR, in actinic keratosis, Bowen's disease and squamous cell carcinoma: a proposal. Dermatol Ther (Heidelb). 2022;12(2):361–80. DOI: 10.1007/s13555-021-00644-3","Azimi A., Yang P., Ali M., Howard V., Mann G.J., Kaufman K.L., et al. Data independent acquisition proteomic analysis can discriminate between actinic keratosis, Bowen's disease, and cutaneous squamous cell carcinoma. J Invest Dermatol. 2020;140(1):212–22.e11. DOI: 10.1016/j.jid.2019.06.128","de Jong E., Lammerts M.U.P.A., Genders R.E., Bouwes Bavinck J.N. Update of advanced cutaneous squamous cell carcinoma. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2022;36 Suppl 1(Suppl 1):6–10. DOI: 10.1111/jdv.17728","Hama N., Ohtsuka T., Yamazaki S. Detection of mucosal human papilloma virus DNA in bowenoid papulosis, Bowen’s disease and squamous cell carcinoma of the skin. J Dermatol 2006;33:331–7. DOI: 10.1111/j.1346-8138.2006.00078.x","Jiang K.W., Zhao C.Y., Chan C., Peduto M.Y., Kailainathan G., Cook D.K. Eruptive Bowen's disease in a patient on pembrolizumab for Hodgkin's lymphoma. Australas J Dermatol. 2021;62(3):e435–7. DOI: 10.1111/ajd.13652","Drake A.L., Walling H.W. Variations in presentation of squamous cell carcinoma in situ (Bowen’s disease) in immunocompromised patients. J Am Acad Dermatol. 2008;59:68–71. DOI: 10.1016/j.jaad.2008.03.028","Hampton S., Timmis J. Actinic keratosis and Bowen's disease: case of a Leg Club member. Br J Community Nurs. 2020;25(Sup12):S39–40. DOI: 10.12968/bjcn.2020.25.Sup12.S39","Chung J.Y., Yu S.D., Hong Y.S. Environmental source of arsenic exposure. J Prev Med Public Health. 2014;47(5):253–7. DOI: 10.3961/jpmph.14.036","Yu H.S., Liao W.T., Chai C.Y. Arsenic carcinogenesis in the skin. J Biomed Sci. 2006;13(5):657–66. DOI: 10.1007/s11373-006-9092-8","Morton C.A., Birnie A.J., Eedy D.J. British Association of Dermatologists' guidelines for the management of squamous cell carcinoma in situ (Bowen's disease) 2014. Br J Dermatol. 2014;170:245–60. DOI:10.1111/bjd.12766","Lacarrubba F., Verzì A.E., Caltabiano R., Micali G. Bowen's disease of the penile shaft presenting as a pigmented macule: dermoscopy, reflectance confocal microscopy and histopathological correlation. An Bras Dermatol. 2021;96(5):609–12. DOI: 10.1016/j.abd.2020.10.009","Jansen P., Baguer D.O., Duschner N., Le'Clerc Arrastia J., Schmidt M., Wiepjes B., et al. Evaluation of a deep learning approach to differentiate Bowen's disease and seborrheic keratosis. Cancers (Basel). 2022;14(14):3518. DOI: 10.3390/cancers14143518","Palaniappan V., Karthikeyan K. Bowen's Disease. Indian Dermatol Online J. 2022;13(2):177–89. DOI: 10.4103/idoj.idoj_257_21","Liang D.G., Soliman B., Cha J. A rare case of Bowen's disease of the nipple: Literature review and management pathway. Breast J. 2020;26(6):1234–8. DOI: 10.1111/tbj.13824","Chan S.L., Watchorn R.E., Panagou E., Panou E., Ong E.L., Heelan K., et al. Dermatoscopic findings of penile intraepithelial neoplasia: Bowenoid papulosis, Bowen disease and erythroplasia of Queyrat. Australas J Dermatol. 2019;60(3):e201–7. DOI: 10.1111/ajd.12981","Mishra J., Pandia A., Padhy A.K., Mahapatra M., Mohapatra J., Nayak B., et al. Bowen's disease of vulva: A rare case of vulvar premalignant disorder. Clin Cancer Investig J. 2020;9(5):210. DOI: 10.4103/ccij.ccij_61_20","Nagakeerthana S., Rajesh G., Madhavi S., Karthikeyan K. Bowen's disease: Two case reports of a giant and dwarf lesions. J Can Res Ther. 2017;13(2):371–3. DOI: 10.4103/0973-1482.187237","Ianosi S.L., Batani A., Ilie M.A., Tampa M., Georgescu S.R., Zurac S., et al. Non-invasive imaging techniques for the in vivo diagnosis of Bowen's disease: Three case reports. Oncol Lett. 2019;17(5):4094–101. DOI: 10.3892/ol.2019.10079","Morton C.A., Whitehurst C., McColl J.H., Moore J.V., MacKie R.M. Photodynamic therapy for large or multiple patches of Bowen disease and basal cell carcinoma. Arch Dermatol. 2001;137(3):319–24. PMID: 11255332","Lopez N., Meyer-Gonzalez T., Herrera-Acosta E., Bosch R., Castillo R., Herrera E. Photodynamic therapy in the treatment of extensive Bowen's disease. J Dermatolog Treat. 2012;23(6):428–30. DOI: 10.3109/09546634.2011.590789","Mazilli S., Gamo-Villegas R., Pampin-Franco A., Lopez Estebaran J.L., Pinedo F., Vollono L., et al. Reflectance confocal microscopy of pigmented Bowen's disease: A Case series of difficult to diagnose lesions. Case Rep Dermatol. 2020;12(2):98–106. DOI: 10.1159/000507916","Neagu T.P., Ţigliş M., Botezatu D., Enache V., Cobilinschi C.O., Vâlcea-Precup M.S., et al. Clinical, histological and therapeutic features of Bowen’s disease. Rom J Morphol Embryol. 2017;58(1):33–40. PMID: 28523295","Yang Y., Lin J., Fang S., Han S., Song Z. What’s new indermoscopy of Bowen’s disease: Two new dermoscopic signs and its differential diagnosis. Int J Dermatol. 2017;56(10):1022–5. DOI: 10.1111/ijd.13734","Wozniak-Rito A.M., Rudnicka L. Bowen's disease in dermoscopy. Acta Dermatovenerol Croat. 2018;26(2):157–61. PMID: 29989873","Narahira A., Yanagi T., Kitamura S., Hata H., Shimizu H. Dermoscopic features of genital pigmented Bowen's disease: Report of a case and review of the published work. J Dermatol. 2019;46(10):e390–1. DOI: 10.1111/1346-8138.14938","Leibovitch I., Huilgol S.C., Selva D., Richards S., Paver R. Cutaneous squamous carcinoma in situ (Bowen's disease): treatment with Mohs micrographic surgery. J Am Acad Dermatol. 2005;52(6):997–1002. DOI: 10.1016/j.jaad.2004.12.033","Luo Z., Chen M., Su J., Chen X., Zhao S. A case of bowenoid papulosis treated with sequential curettage and photodynamic therapy. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2020;36(3):251–3. DOI: 10.1111/phpp.12540","Sharma A., Birnie A.J., Bordea C., Cheung S.T., Mann J., Morton C.A., et al. British Association of Dermatologists guidelines for the management of people with cutaneous squamous cell carcinoma in situ (Bowen disease) 2022. Br J Dermatol. 2023;00:1–9. DOI: 10.1093/ bjd/ljac042","Hansen J.P., Drake A.L., Walling H.W. Bowen’s disease: a four-year retrospective review of epidemiology and treatment at a university center. Dermatol Surg. 2008; 34(7):878–83. DOI: 10.1111/j.15244725.2008.34172.x","Ahmed I., Berth-Jones J., Charles-Holmes S., O'Callaghan C.J., Ilchyshyn A. Comparison of cryotherapy with curettage in the treatment of Bowen's disease: a prospective study. Br J Dermatol. 2000;143(4):759–66. DOI: 10.1046/j.1365-2133.2000.03772.x","Morton C.A., Whitehurst C., Moseley H., McColl J.H., Moore J.V., Mackie R.M. Comparison of photodynamic therapy with cryotherapy in the treatment of Bowen's disease. Br J Dermatol. 1996;135(5):766–71. PMID: 8977678","Genouw E., Verheire B., Ongenae K., De Schepper S., Creytens D., Verhaeghe E., et al. Laser-assisted photodynamic therapy for superficial basal cell carcinoma and Bowen's disease: a randomized intrapatient comparison between a continuous and a fractional ablative CO2 laser mode. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018;32(11):1897–905. DOI: 10.1111/jdv.14989","Tantikun N. Treatment of Bowen's disease of the digit with carbon dioxide laser. J Am Acad Dermatol. 2000;43(6):1080–3. DOI: 10.1067/ mjd.2000.109841","Covadonga Martínez-González M., del Pozo J., Paradela S., Fernández-Jorge B., Fernández-Torres R., Fonseca E. Bowen's disease treated by carbon dioxide laser. A series of 44 patients. J Dermatolog Treat. 2008;19(5):293–9. DOI: 10.1080/09546630701870772","Fader D.J., Lowe L. Concomitant use of a high-energy pulsed CO2 laser and a long-pulsed (810 nm) diode laser for squamous cell carcinoma in situ. Dermatol Surg. 2019;28(1):97–9. DOI: 10.1046/j.15244725.2002.01091.x","Zygogianni A., Kouvaris J., Tolia M., Kyrgias G., Beli I., Kantzou I., et al. The potential role of radiation therapy in Bowen's disease: a review of the current literature. Rev Recent Clin Trials. 2012;7(1):42–6. DOI: 10.2174/157488712799363271","McKenna D.J., Morris S., Kurwa H. Treatment-resistant giant unilateral Bowen’s disease of the scalp responding to radiotherapy. Clin Exp Dermatol. 2016;34(1):85–6. DOI: 10.1111/j.1365-2230.2008.02757.x","Herman J.M., Pierce L.J., Sandler H.M., Griffith K.A., Jabbari S., Hiniker S.M., et al. Radiotherapy using a water bath in the treatment of Bowen's disease of the digit. Radiother Oncol. 2008;88(3):398–402. DOI: 10.1016/j.radonc.2008.05.025","Cox N.H. Bowen’s disease: where now with therapeutic trials? Br J Dermatol. 2000;143:699–700. DOI: 10.1046/j.13652133.2000.03819.x","Park H.E, Park J.W., Kim Y.H, Han J.H., Bang C.H., Park Y.M., et al. Analysis on the effectiveness and characteristics of treatment modalities for Bowen's Disease: an observational study. J Clin Med. 2022;11(10):2741. DOI: 10.3390/jcm11102741","Mo Y.W., Lee D.L. Comparison of the recurrence rate of 3 treatment modalities for Bowen disease in an aging city: A retrospective multivariate analysis. Medicine (Baltimore). 2020;99(27):e19893. DOI: 10.1097/MD.0000000000019893","Jansen M.H., Appelen D., Nelemans P.J., Winnepenninckx V.J., Kelleners-Smeets N.W.J., Mosterd K. Bowen's disease: long-term results of treatment with 5-fluorouracil cream, photodynamic therapy or surgical excision. Acta Derm Venereol. 2018;98(1):114–5. DOI: 10.2340/00015555-2777","Zhong S., Zhang R., Mei X., Wang L. Efficacy of photodynamic therapy for the treatment of Bowen's disease: An updated systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Photodiagnosis Photodyn Ther. 2020;32:102037. DOI: 10.1016/j.pdpdt.2020.102037","Gaitanis G., Bassukas I.D. Immunocryosurgery — an effective combinational modality for Bowen's disease. Dermatol Ther. 2016;29(5):334– 7. DOI: 10.1111/dth.12371","Morton C., Horn M., Leman J., Tack B., Bedane C., Tjioe M., et al. Comparison of topical methyl aminolevulinate photodynamic therapy with cryotherapy or Fluorouracil for treatment of squamous cell carcinoma in situ: Results of a multicenter randomized trial. Arch Dermatol. 2006;142(6):729–35. DOI: 10.1001/archderm.142.6.729","Mohanna M.T., Hofbauer G.F. Bowenoid actinic keratosis and Bowen's disease treated successfully with ingenol mebutate. Dermatology. 2016;232 Suppl 1:14–6. DOI: 10.1159/000447390","Gomez C., Cobos M., Alberdi E. Methyl aminolevulinate-based photodynamic therapy of Bowen´s disease: Observational study of 21 lesions. Photodiagnosis Photodyn Ther. 2019;26:295–9. DOI: 10.1016/j.pdpdt.2019.04.011","Morton C.A., Szeimies R.M., Basset-Seguin N., Calzavara-Pinton P., Gilaberte Y., Haedersdal M., et al. European Dermatology Forum guidelines on topical photodynamic therapy 2019 Part 1: treatment delivery and established indications — actinic keratoses, Bowen's disease and basal cell carcinomas. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2019;33(12):2225–38. DOI: 10.1111/jdv.16017","Aguilar-Bernier M., Rodríguez-Barón D., Rivas-Ruiz F., Segura-Palacios J.M., de Troya Martín M. Long-term efficacy of photodynamic therapy with methyl aminolevulinate in treating Bowen’s disease in clinical practice: A retrospective cohort study (2006–2017). Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2019;35(4):208–13. DOI: 10.1111/phpp.12453","O'Connell K.A., Okhovat J.P., Zeitouni N.C. Photodynamic therapy for Bowen's Disease (squamous cell carcinoma in situ) current review and update. Photodiagnosis Photodyn Ther. 2018;24:109–14. DOI: 10.1016/j.pdpdt.2018.09.009","Xue W.L., Ruan J.Q., Liu H.Y., He H.X. Efficacy of photodynamic therapy for the treatment of Bowen's disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. Dermatology. 2022;238(3):542–50. DOI: 10.1159/000519319","Robustelli Test E., Fumo G., Corbeddu M., Ferreli C., Rongioletti F. Efficacy of Imiquimod 3.75 % for the treatment of extensive Bowen's disease of the face in an elderly patient. Dermatol Ther. 2020;33(2):e13263. DOI: 10.1111/dth.13263","Provini A., Ruggeri S., Mazzanti C., Pilla M.A., Ricci F., Panebianco A., et al. Successful treatment of two cases of perianal Bowen disease with photodynamic therapy followed by imiquimod cream. Dermatol Ther. 2020;33(4):e13759. DOI: 10.1111/dth.13759","Lo T.K., Chen Y.C., Liu W.T., Wong T.W. Successful treatment of giant Bowen's disease with photodynamic therapy and subsequent imiquimod in a case with chronic arsenic exposure. Photodiagnosis Photodyn Ther. 2022;40:103128. DOI: 10.1016/j.pdpdt.2022.103128"],"dc.citation.ru":["Molina-García M., Malvehy J., Granger C., Garre A., Trullàs C., Puig S. Exposome and skin. Part 2. The influential role of the exposome, beyond UVR, in actinic keratosis, Bowen's disease and squamous cell carcinoma: a proposal. Dermatol Ther (Heidelb). 2022;12(2):361–80. DOI: 10.1007/s13555-021-00644-3","Azimi A., Yang P., Ali M., Howard V., Mann G.J., Kaufman K.L., et al. Data independent acquisition proteomic analysis can discriminate between actinic keratosis, Bowen's disease, and cutaneous squamous cell carcinoma. J Invest Dermatol. 2020;140(1):212–22.e11. DOI: 10.1016/j.jid.2019.06.128","de Jong E., Lammerts M.U.P.A., Genders R.E., Bouwes Bavinck J.N. Update of advanced cutaneous squamous cell carcinoma. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2022;36 Suppl 1(Suppl 1):6–10. DOI: 10.1111/jdv.17728","Hama N., Ohtsuka T., Yamazaki S. Detection of mucosal human papilloma virus DNA in bowenoid papulosis, Bowen’s disease and squamous cell carcinoma of the skin. J Dermatol 2006;33:331–7. DOI: 10.1111/j.1346-8138.2006.00078.x","Jiang K.W., Zhao C.Y., Chan C., Peduto M.Y., Kailainathan G., Cook D.K. Eruptive Bowen's disease in a patient on pembrolizumab for Hodgkin's lymphoma. Australas J Dermatol. 2021;62(3):e435–7. DOI: 10.1111/ajd.13652","Drake A.L., Walling H.W. Variations in presentation of squamous cell carcinoma in situ (Bowen’s disease) in immunocompromised patients. J Am Acad Dermatol. 2008;59:68–71. DOI: 10.1016/j.jaad.2008.03.028","Hampton S., Timmis J. Actinic keratosis and Bowen's disease: case of a Leg Club member. Br J Community Nurs. 2020;25(Sup12):S39–40. DOI: 10.12968/bjcn.2020.25.Sup12.S39","Chung J.Y., Yu S.D., Hong Y.S. Environmental source of arsenic exposure. J Prev Med Public Health. 2014;47(5):253–7. DOI: 10.3961/jpmph.14.036","Yu H.S., Liao W.T., Chai C.Y. Arsenic carcinogenesis in the skin. J Biomed Sci. 2006;13(5):657–66. DOI: 10.1007/s11373-006-9092-8","Morton C.A., Birnie A.J., Eedy D.J. British Association of Dermatologists' guidelines for the management of squamous cell carcinoma in situ (Bowen's disease) 2014. Br J Dermatol. 2014;170:245–60. DOI:10.1111/bjd.12766","Lacarrubba F., Verzì A.E., Caltabiano R., Micali G. Bowen's disease of the penile shaft presenting as a pigmented macule: dermoscopy, reflectance confocal microscopy and histopathological correlation. An Bras Dermatol. 2021;96(5):609–12. DOI: 10.1016/j.abd.2020.10.009","Jansen P., Baguer D.O., Duschner N., Le'Clerc Arrastia J., Schmidt M., Wiepjes B., et al. Evaluation of a deep learning approach to differentiate Bowen's disease and seborrheic keratosis. Cancers (Basel). 2022;14(14):3518. DOI: 10.3390/cancers14143518","Palaniappan V., Karthikeyan K. Bowen's Disease. Indian Dermatol Online J. 2022;13(2):177–89. DOI: 10.4103/idoj.idoj_257_21","Liang D.G., Soliman B., Cha J. A rare case of Bowen's disease of the nipple: Literature review and management pathway. Breast J. 2020;26(6):1234–8. DOI: 10.1111/tbj.13824","Chan S.L., Watchorn R.E., Panagou E., Panou E., Ong E.L., Heelan K., et al. Dermatoscopic findings of penile intraepithelial neoplasia: Bowenoid papulosis, Bowen disease and erythroplasia of Queyrat. Australas J Dermatol. 2019;60(3):e201–7. DOI: 10.1111/ajd.12981","Mishra J., Pandia A., Padhy A.K., Mahapatra M., Mohapatra J., Nayak B., et al. Bowen's disease of vulva: A rare case of vulvar premalignant disorder. Clin Cancer Investig J. 2020;9(5):210. DOI: 10.4103/ccij.ccij_61_20","Nagakeerthana S., Rajesh G., Madhavi S., Karthikeyan K. Bowen's disease: Two case reports of a giant and dwarf lesions. J Can Res Ther. 2017;13(2):371–3. DOI: 10.4103/0973-1482.187237","Ianosi S.L., Batani A., Ilie M.A., Tampa M., Georgescu S.R., Zurac S., et al. Non-invasive imaging techniques for the in vivo diagnosis of Bowen's disease: Three case reports. Oncol Lett. 2019;17(5):4094–101. DOI: 10.3892/ol.2019.10079","Morton C.A., Whitehurst C., McColl J.H., Moore J.V., MacKie R.M. Photodynamic therapy for large or multiple patches of Bowen disease and basal cell carcinoma. Arch Dermatol. 2001;137(3):319–24. PMID: 11255332","Lopez N., Meyer-Gonzalez T., Herrera-Acosta E., Bosch R., Castillo R., Herrera E. Photodynamic therapy in the treatment of extensive Bowen's disease. J Dermatolog Treat. 2012;23(6):428–30. DOI: 10.3109/09546634.2011.590789","Mazilli S., Gamo-Villegas R., Pampin-Franco A., Lopez Estebaran J.L., Pinedo F., Vollono L., et al. Reflectance confocal microscopy of pigmented Bowen's disease: A Case series of difficult to diagnose lesions. Case Rep Dermatol. 2020;12(2):98–106. DOI: 10.1159/000507916","Neagu T.P., Ţigliş M., Botezatu D., Enache V., Cobilinschi C.O., Vâlcea-Precup M.S., et al. Clinical, histological and therapeutic features of Bowen’s disease. Rom J Morphol Embryol. 2017;58(1):33–40. PMID: 28523295","Yang Y., Lin J., Fang S., Han S., Song Z. What’s new indermoscopy of Bowen’s disease: Two new dermoscopic signs and its differential diagnosis. Int J Dermatol. 2017;56(10):1022–5. DOI: 10.1111/ijd.13734","Wozniak-Rito A.M., Rudnicka L. Bowen's disease in dermoscopy. Acta Dermatovenerol Croat. 2018;26(2):157–61. PMID: 29989873","Narahira A., Yanagi T., Kitamura S., Hata H., Shimizu H. Dermoscopic features of genital pigmented Bowen's disease: Report of a case and review of the published work. J Dermatol. 2019;46(10):e390–1. DOI: 10.1111/1346-8138.14938","Leibovitch I., Huilgol S.C., Selva D., Richards S., Paver R. Cutaneous squamous carcinoma in situ (Bowen's disease): treatment with Mohs micrographic surgery. J Am Acad Dermatol. 2005;52(6):997–1002. DOI: 10.1016/j.jaad.2004.12.033","Luo Z., Chen M., Su J., Chen X., Zhao S. A case of bowenoid papulosis treated with sequential curettage and photodynamic therapy. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2020;36(3):251–3. DOI: 10.1111/phpp.12540","Sharma A., Birnie A.J., Bordea C., Cheung S.T., Mann J., Morton C.A., et al. British Association of Dermatologists guidelines for the management of people with cutaneous squamous cell carcinoma in situ (Bowen disease) 2022. Br J Dermatol. 2023;00:1–9. DOI: 10.1093/ bjd/ljac042","Hansen J.P., Drake A.L., Walling H.W. Bowen’s disease: a four-year retrospective review of epidemiology and treatment at a university center. Dermatol Surg. 2008; 34(7):878–83. DOI: 10.1111/j.15244725.2008.34172.x","Ahmed I., Berth-Jones J., Charles-Holmes S., O'Callaghan C.J., Ilchyshyn A. Comparison of cryotherapy with curettage in the treatment of Bowen's disease: a prospective study. Br J Dermatol. 2000;143(4):759–66. DOI: 10.1046/j.1365-2133.2000.03772.x","Morton C.A., Whitehurst C., Moseley H., McColl J.H., Moore J.V., Mackie R.M. Comparison of photodynamic therapy with cryotherapy in the treatment of Bowen's disease. Br J Dermatol. 1996;135(5):766–71. PMID: 8977678","Genouw E., Verheire B., Ongenae K., De Schepper S., Creytens D., Verhaeghe E., et al. Laser-assisted photodynamic therapy for superficial basal cell carcinoma and Bowen's disease: a randomized intrapatient comparison between a continuous and a fractional ablative CO2 laser mode. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018;32(11):1897–905. DOI: 10.1111/jdv.14989","Tantikun N. Treatment of Bowen's disease of the digit with carbon dioxide laser. J Am Acad Dermatol. 2000;43(6):1080–3. DOI: 10.1067/ mjd.2000.109841","Covadonga Martínez-González M., del Pozo J., Paradela S., Fernández-Jorge B., Fernández-Torres R., Fonseca E. Bowen's disease treated by carbon dioxide laser. A series of 44 patients. J Dermatolog Treat. 2008;19(5):293–9. DOI: 10.1080/09546630701870772","Fader D.J., Lowe L. Concomitant use of a high-energy pulsed CO2 laser and a long-pulsed (810 nm) diode laser for squamous cell carcinoma in situ. Dermatol Surg. 2019;28(1):97–9. DOI: 10.1046/j.15244725.2002.01091.x","Zygogianni A., Kouvaris J., Tolia M., Kyrgias G., Beli I., Kantzou I., et al. The potential role of radiation therapy in Bowen's disease: a review of the current literature. Rev Recent Clin Trials. 2012;7(1):42–6. DOI: 10.2174/157488712799363271","McKenna D.J., Morris S., Kurwa H. Treatment-resistant giant unilateral Bowen’s disease of the scalp responding to radiotherapy. Clin Exp Dermatol. 2016;34(1):85–6. DOI: 10.1111/j.1365-2230.2008.02757.x","Herman J.M., Pierce L.J., Sandler H.M., Griffith K.A., Jabbari S., Hiniker S.M., et al. Radiotherapy using a water bath in the treatment of Bowen's disease of the digit. Radiother Oncol. 2008;88(3):398–402. DOI: 10.1016/j.radonc.2008.05.025","Cox N.H. Bowen’s disease: where now with therapeutic trials? Br J Dermatol. 2000;143:699–700. DOI: 10.1046/j.13652133.2000.03819.x","Park H.E, Park J.W., Kim Y.H, Han J.H., Bang C.H., Park Y.M., et al. Analysis on the effectiveness and characteristics of treatment modalities for Bowen's Disease: an observational study. J Clin Med. 2022;11(10):2741. DOI: 10.3390/jcm11102741","Mo Y.W., Lee D.L. Comparison of the recurrence rate of 3 treatment modalities for Bowen disease in an aging city: A retrospective multivariate analysis. Medicine (Baltimore). 2020;99(27):e19893. DOI: 10.1097/MD.0000000000019893","Jansen M.H., Appelen D., Nelemans P.J., Winnepenninckx V.J., Kelleners-Smeets N.W.J., Mosterd K. Bowen's disease: long-term results of treatment with 5-fluorouracil cream, photodynamic therapy or surgical excision. Acta Derm Venereol. 2018;98(1):114–5. DOI: 10.2340/00015555-2777","Zhong S., Zhang R., Mei X., Wang L. Efficacy of photodynamic therapy for the treatment of Bowen's disease: An updated systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Photodiagnosis Photodyn Ther. 2020;32:102037. DOI: 10.1016/j.pdpdt.2020.102037","Gaitanis G., Bassukas I.D. Immunocryosurgery — an effective combinational modality for Bowen's disease. Dermatol Ther. 2016;29(5):334– 7. DOI: 10.1111/dth.12371","Morton C., Horn M., Leman J., Tack B., Bedane C., Tjioe M., et al. Comparison of topical methyl aminolevulinate photodynamic therapy with cryotherapy or Fluorouracil for treatment of squamous cell carcinoma in situ: Results of a multicenter randomized trial. Arch Dermatol. 2006;142(6):729–35. DOI: 10.1001/archderm.142.6.729","Mohanna M.T., Hofbauer G.F. Bowenoid actinic keratosis and Bowen's disease treated successfully with ingenol mebutate. Dermatology. 2016;232 Suppl 1:14–6. DOI: 10.1159/000447390","Gomez C., Cobos M., Alberdi E. Methyl aminolevulinate-based photodynamic therapy of Bowen´s disease: Observational study of 21 lesions. Photodiagnosis Photodyn Ther. 2019;26:295–9. DOI: 10.1016/j.pdpdt.2019.04.011","Morton C.A., Szeimies R.M., Basset-Seguin N., Calzavara-Pinton P., Gilaberte Y., Haedersdal M., et al. European Dermatology Forum guidelines on topical photodynamic therapy 2019 Part 1: treatment delivery and established indications — actinic keratoses, Bowen's disease and basal cell carcinomas. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2019;33(12):2225–38. DOI: 10.1111/jdv.16017","Aguilar-Bernier M., Rodríguez-Barón D., Rivas-Ruiz F., Segura-Palacios J.M., de Troya Martín M. Long-term efficacy of photodynamic therapy with methyl aminolevulinate in treating Bowen’s disease in clinical practice: A retrospective cohort study (2006–2017). Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2019;35(4):208–13. DOI: 10.1111/phpp.12453","O'Connell K.A., Okhovat J.P., Zeitouni N.C. Photodynamic therapy for Bowen's Disease (squamous cell carcinoma in situ) current review and update. Photodiagnosis Photodyn Ther. 2018;24:109–14. DOI: 10.1016/j.pdpdt.2018.09.009","Xue W.L., Ruan J.Q., Liu H.Y., He H.X. Efficacy of photodynamic therapy for the treatment of Bowen's disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. Dermatology. 2022;238(3):542–50. DOI: 10.1159/000519319","Robustelli Test E., Fumo G., Corbeddu M., Ferreli C., Rongioletti F. Efficacy of Imiquimod 3.75 % for the treatment of extensive Bowen's disease of the face in an elderly patient. Dermatol Ther. 2020;33(2):e13263. DOI: 10.1111/dth.13263","Provini A., Ruggeri S., Mazzanti C., Pilla M.A., Ricci F., Panebianco A., et al. Successful treatment of two cases of perianal Bowen disease with photodynamic therapy followed by imiquimod cream. Dermatol Ther. 2020;33(4):e13759. DOI: 10.1111/dth.13759","Lo T.K., Chen Y.C., Liu W.T., Wong T.W. Successful treatment of giant Bowen's disease with photodynamic therapy and subsequent imiquimod in a case with chronic arsenic exposure. Photodiagnosis Photodyn Ther. 2022;40:103128. DOI: 10.1016/j.pdpdt.2022.103128"],"dc.citation.en":["Molina-García M., Malvehy J., Granger C., Garre A., Trullàs C., Puig S. Exposome and skin. Part 2. The influential role of the exposome, beyond UVR, in actinic keratosis, Bowen's disease and squamous cell carcinoma: a proposal. Dermatol Ther (Heidelb). 2022;12(2):361–80. DOI: 10.1007/s13555-021-00644-3","Azimi A., Yang P., Ali M., Howard V., Mann G.J., Kaufman K.L., et al. Data independent acquisition proteomic analysis can discriminate between actinic keratosis, Bowen's disease, and cutaneous squamous cell carcinoma. J Invest Dermatol. 2020;140(1):212–22.e11. DOI: 10.1016/j.jid.2019.06.128","de Jong E., Lammerts M.U.P.A., Genders R.E., Bouwes Bavinck J.N. Update of advanced cutaneous squamous cell carcinoma. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2022;36 Suppl 1(Suppl 1):6–10. DOI: 10.1111/jdv.17728","Hama N., Ohtsuka T., Yamazaki S. Detection of mucosal human papilloma virus DNA in bowenoid papulosis, Bowen’s disease and squamous cell carcinoma of the skin. J Dermatol 2006;33:331–7. DOI: 10.1111/j.1346-8138.2006.00078.x","Jiang K.W., Zhao C.Y., Chan C., Peduto M.Y., Kailainathan G., Cook D.K. Eruptive Bowen's disease in a patient on pembrolizumab for Hodgkin's lymphoma. Australas J Dermatol. 2021;62(3):e435–7. DOI: 10.1111/ajd.13652","Drake A.L., Walling H.W. Variations in presentation of squamous cell carcinoma in situ (Bowen’s disease) in immunocompromised patients. J Am Acad Dermatol. 2008;59:68–71. DOI: 10.1016/j.jaad.2008.03.028","Hampton S., Timmis J. Actinic keratosis and Bowen's disease: case of a Leg Club member. Br J Community Nurs. 2020;25(Sup12):S39–40. DOI: 10.12968/bjcn.2020.25.Sup12.S39","Chung J.Y., Yu S.D., Hong Y.S. Environmental source of arsenic exposure. J Prev Med Public Health. 2014;47(5):253–7. DOI: 10.3961/jpmph.14.036","Yu H.S., Liao W.T., Chai C.Y. Arsenic carcinogenesis in the skin. J Biomed Sci. 2006;13(5):657–66. DOI: 10.1007/s11373-006-9092-8","Morton C.A., Birnie A.J., Eedy D.J. British Association of Dermatologists' guidelines for the management of squamous cell carcinoma in situ (Bowen's disease) 2014. Br J Dermatol. 2014;170:245–60. DOI:10.1111/bjd.12766","Lacarrubba F., Verzì A.E., Caltabiano R., Micali G. Bowen's disease of the penile shaft presenting as a pigmented macule: dermoscopy, reflectance confocal microscopy and histopathological correlation. An Bras Dermatol. 2021;96(5):609–12. DOI: 10.1016/j.abd.2020.10.009","Jansen P., Baguer D.O., Duschner N., Le'Clerc Arrastia J., Schmidt M., Wiepjes B., et al. Evaluation of a deep learning approach to differentiate Bowen's disease and seborrheic keratosis. Cancers (Basel). 2022;14(14):3518. DOI: 10.3390/cancers14143518","Palaniappan V., Karthikeyan K. Bowen's Disease. Indian Dermatol Online J. 2022;13(2):177–89. DOI: 10.4103/idoj.idoj_257_21","Liang D.G., Soliman B., Cha J. A rare case of Bowen's disease of the nipple: Literature review and management pathway. Breast J. 2020;26(6):1234–8. DOI: 10.1111/tbj.13824","Chan S.L., Watchorn R.E., Panagou E., Panou E., Ong E.L., Heelan K., et al. Dermatoscopic findings of penile intraepithelial neoplasia: Bowenoid papulosis, Bowen disease and erythroplasia of Queyrat. Australas J Dermatol. 2019;60(3):e201–7. DOI: 10.1111/ajd.12981","Mishra J., Pandia A., Padhy A.K., Mahapatra M., Mohapatra J., Nayak B., et al. Bowen's disease of vulva: A rare case of vulvar premalignant disorder. Clin Cancer Investig J. 2020;9(5):210. DOI: 10.4103/ccij.ccij_61_20","Nagakeerthana S., Rajesh G., Madhavi S., Karthikeyan K. Bowen's disease: Two case reports of a giant and dwarf lesions. J Can Res Ther. 2017;13(2):371–3. DOI: 10.4103/0973-1482.187237","Ianosi S.L., Batani A., Ilie M.A., Tampa M., Georgescu S.R., Zurac S., et al. Non-invasive imaging techniques for the in vivo diagnosis of Bowen's disease: Three case reports. Oncol Lett. 2019;17(5):4094–101. DOI: 10.3892/ol.2019.10079","Morton C.A., Whitehurst C., McColl J.H., Moore J.V., MacKie R.M. Photodynamic therapy for large or multiple patches of Bowen disease and basal cell carcinoma. Arch Dermatol. 2001;137(3):319–24. PMID: 11255332","Lopez N., Meyer-Gonzalez T., Herrera-Acosta E., Bosch R., Castillo R., Herrera E. Photodynamic therapy in the treatment of extensive Bowen's disease. J Dermatolog Treat. 2012;23(6):428–30. DOI: 10.3109/09546634.2011.590789","Mazilli S., Gamo-Villegas R., Pampin-Franco A., Lopez Estebaran J.L., Pinedo F., Vollono L., et al. Reflectance confocal microscopy of pigmented Bowen's disease: A Case series of difficult to diagnose lesions. Case Rep Dermatol. 2020;12(2):98–106. DOI: 10.1159/000507916","Neagu T.P., Ţigliş M., Botezatu D., Enache V., Cobilinschi C.O., Vâlcea-Precup M.S., et al. Clinical, histological and therapeutic features of Bowen’s disease. Rom J Morphol Embryol. 2017;58(1):33–40. PMID: 28523295","Yang Y., Lin J., Fang S., Han S., Song Z. What’s new indermoscopy of Bowen’s disease: Two new dermoscopic signs and its differential diagnosis. Int J Dermatol. 2017;56(10):1022–5. DOI: 10.1111/ijd.13734","Wozniak-Rito A.M., Rudnicka L. Bowen's disease in dermoscopy. Acta Dermatovenerol Croat. 2018;26(2):157–61. PMID: 29989873","Narahira A., Yanagi T., Kitamura S., Hata H., Shimizu H. Dermoscopic features of genital pigmented Bowen's disease: Report of a case and review of the published work. J Dermatol. 2019;46(10):e390–1. DOI: 10.1111/1346-8138.14938","Leibovitch I., Huilgol S.C., Selva D., Richards S., Paver R. Cutaneous squamous carcinoma in situ (Bowen's disease): treatment with Mohs micrographic surgery. J Am Acad Dermatol. 2005;52(6):997–1002. DOI: 10.1016/j.jaad.2004.12.033","Luo Z., Chen M., Su J., Chen X., Zhao S. A case of bowenoid papulosis treated with sequential curettage and photodynamic therapy. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2020;36(3):251–3. DOI: 10.1111/phpp.12540","Sharma A., Birnie A.J., Bordea C., Cheung S.T., Mann J., Morton C.A., et al. British Association of Dermatologists guidelines for the management of people with cutaneous squamous cell carcinoma in situ (Bowen disease) 2022. Br J Dermatol. 2023;00:1–9. DOI: 10.1093/ bjd/ljac042","Hansen J.P., Drake A.L., Walling H.W. Bowen’s disease: a four-year retrospective review of epidemiology and treatment at a university center. Dermatol Surg. 2008; 34(7):878–83. DOI: 10.1111/j.15244725.2008.34172.x","Ahmed I., Berth-Jones J., Charles-Holmes S., O'Callaghan C.J., Ilchyshyn A. Comparison of cryotherapy with curettage in the treatment of Bowen's disease: a prospective study. Br J Dermatol. 2000;143(4):759–66. DOI: 10.1046/j.1365-2133.2000.03772.x","Morton C.A., Whitehurst C., Moseley H., McColl J.H., Moore J.V., Mackie R.M. Comparison of photodynamic therapy with cryotherapy in the treatment of Bowen's disease. Br J Dermatol. 1996;135(5):766–71. PMID: 8977678","Genouw E., Verheire B., Ongenae K., De Schepper S., Creytens D., Verhaeghe E., et al. Laser-assisted photodynamic therapy for superficial basal cell carcinoma and Bowen's disease: a randomized intrapatient comparison between a continuous and a fractional ablative CO2 laser mode. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018;32(11):1897–905. DOI: 10.1111/jdv.14989","Tantikun N. Treatment of Bowen's disease of the digit with carbon dioxide laser. J Am Acad Dermatol. 2000;43(6):1080–3. DOI: 10.1067/ mjd.2000.109841","Covadonga Martínez-González M., del Pozo J., Paradela S., Fernández-Jorge B., Fernández-Torres R., Fonseca E. Bowen's disease treated by carbon dioxide laser. A series of 44 patients. J Dermatolog Treat. 2008;19(5):293–9. DOI: 10.1080/09546630701870772","Fader D.J., Lowe L. Concomitant use of a high-energy pulsed CO2 laser and a long-pulsed (810 nm) diode laser for squamous cell carcinoma in situ. Dermatol Surg. 2019;28(1):97–9. DOI: 10.1046/j.15244725.2002.01091.x","Zygogianni A., Kouvaris J., Tolia M., Kyrgias G., Beli I., Kantzou I., et al. The potential role of radiation therapy in Bowen's disease: a review of the current literature. Rev Recent Clin Trials. 2012;7(1):42–6. DOI: 10.2174/157488712799363271","McKenna D.J., Morris S., Kurwa H. Treatment-resistant giant unilateral Bowen’s disease of the scalp responding to radiotherapy. Clin Exp Dermatol. 2016;34(1):85–6. DOI: 10.1111/j.1365-2230.2008.02757.x","Herman J.M., Pierce L.J., Sandler H.M., Griffith K.A., Jabbari S., Hiniker S.M., et al. Radiotherapy using a water bath in the treatment of Bowen's disease of the digit. Radiother Oncol. 2008;88(3):398–402. DOI: 10.1016/j.radonc.2008.05.025","Cox N.H. Bowen’s disease: where now with therapeutic trials? Br J Dermatol. 2000;143:699–700. DOI: 10.1046/j.13652133.2000.03819.x","Park H.E, Park J.W., Kim Y.H, Han J.H., Bang C.H., Park Y.M., et al. Analysis on the effectiveness and characteristics of treatment modalities for Bowen's Disease: an observational study. J Clin Med. 2022;11(10):2741. DOI: 10.3390/jcm11102741","Mo Y.W., Lee D.L. Comparison of the recurrence rate of 3 treatment modalities for Bowen disease in an aging city: A retrospective multivariate analysis. Medicine (Baltimore). 2020;99(27):e19893. DOI: 10.1097/MD.0000000000019893","Jansen M.H., Appelen D., Nelemans P.J., Winnepenninckx V.J., Kelleners-Smeets N.W.J., Mosterd K. Bowen's disease: long-term results of treatment with 5-fluorouracil cream, photodynamic therapy or surgical excision. Acta Derm Venereol. 2018;98(1):114–5. DOI: 10.2340/00015555-2777","Zhong S., Zhang R., Mei X., Wang L. Efficacy of photodynamic therapy for the treatment of Bowen's disease: An updated systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Photodiagnosis Photodyn Ther. 2020;32:102037. DOI: 10.1016/j.pdpdt.2020.102037","Gaitanis G., Bassukas I.D. Immunocryosurgery — an effective combinational modality for Bowen's disease. Dermatol Ther. 2016;29(5):334– 7. DOI: 10.1111/dth.12371","Morton C., Horn M., Leman J., Tack B., Bedane C., Tjioe M., et al. Comparison of topical methyl aminolevulinate photodynamic therapy with cryotherapy or Fluorouracil for treatment of squamous cell carcinoma in situ: Results of a multicenter randomized trial. Arch Dermatol. 2006;142(6):729–35. DOI: 10.1001/archderm.142.6.729","Mohanna M.T., Hofbauer G.F. Bowenoid actinic keratosis and Bowen's disease treated successfully with ingenol mebutate. Dermatology. 2016;232 Suppl 1:14–6. DOI: 10.1159/000447390","Gomez C., Cobos M., Alberdi E. Methyl aminolevulinate-based photodynamic therapy of Bowen´s disease: Observational study of 21 lesions. Photodiagnosis Photodyn Ther. 2019;26:295–9. DOI: 10.1016/j.pdpdt.2019.04.011","Morton C.A., Szeimies R.M., Basset-Seguin N., Calzavara-Pinton P., Gilaberte Y., Haedersdal M., et al. European Dermatology Forum guidelines on topical photodynamic therapy 2019 Part 1: treatment delivery and established indications — actinic keratoses, Bowen's disease and basal cell carcinomas. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2019;33(12):2225–38. DOI: 10.1111/jdv.16017","Aguilar-Bernier M., Rodríguez-Barón D., Rivas-Ruiz F., Segura-Palacios J.M., de Troya Martín M. Long-term efficacy of photodynamic therapy with methyl aminolevulinate in treating Bowen’s disease in clinical practice: A retrospective cohort study (2006–2017). Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2019;35(4):208–13. DOI: 10.1111/phpp.12453","O'Connell K.A., Okhovat J.P., Zeitouni N.C. Photodynamic therapy for Bowen's Disease (squamous cell carcinoma in situ) current review and update. Photodiagnosis Photodyn Ther. 2018;24:109–14. DOI: 10.1016/j.pdpdt.2018.09.009","Xue W.L., Ruan J.Q., Liu H.Y., He H.X. Efficacy of photodynamic therapy for the treatment of Bowen's disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. Dermatology. 2022;238(3):542–50. DOI: 10.1159/000519319","Robustelli Test E., Fumo G., Corbeddu M., Ferreli C., Rongioletti F. Efficacy of Imiquimod 3.75 % for the treatment of extensive Bowen's disease of the face in an elderly patient. Dermatol Ther. 2020;33(2):e13263. DOI: 10.1111/dth.13263","Provini A., Ruggeri S., Mazzanti C., Pilla M.A., Ricci F., Panebianco A., et al. Successful treatment of two cases of perianal Bowen disease with photodynamic therapy followed by imiquimod cream. Dermatol Ther. 2020;33(4):e13759. DOI: 10.1111/dth.13759","Lo T.K., Chen Y.C., Liu W.T., Wong T.W. Successful treatment of giant Bowen's disease with photodynamic therapy and subsequent imiquimod in a case with chronic arsenic exposure. Photodiagnosis Photodyn Ther. 2022;40:103128. DOI: 10.1016/j.pdpdt.2022.103128"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/7881"],"dc.date.accessioned_dt":"2023-10-13T09:59:11Z","dc.date.accessioned":["2023-10-13T09:59:11Z"],"dc.date.available":["2023-10-13T09:59:11Z"],"publication_grp":["123456789/7881"],"bi_4_dis_filter":["bowen's disease\n|||\nBowen's disease","дифференциальная диагностика\n|||\nдифференциальная диагностика","skin cancer\n|||\nskin cancer","risk factors\n|||\nrisk factors","carcinoma\n|||\ncarcinoma","рак кожи\n|||\nрак кожи","карцинома\n|||\nкарцинома","differential diagnosis\n|||\ndifferential diagnosis","факторы риска\n|||\nфакторы риска","болезнь боуэна\n|||\nболезнь Боуэна"],"bi_4_dis_partial":["skin cancer","risk factors","differential diagnosis","carcinoma","факторы риска","Bowen's disease","болезнь Боуэна","карцинома","дифференциальная диагностика","рак кожи"],"bi_4_dis_value_filter":["skin cancer","risk factors","differential diagnosis","carcinoma","факторы риска","Bowen's disease","болезнь Боуэна","карцинома","дифференциальная диагностика","рак кожи"],"bi_sort_1_sort":"bowen's disease: literature review","bi_sort_3_sort":"2023-10-13T09:59:11Z","read":["g0"],"_version_":1779633909483438080},{"SolrIndexer.lastIndexed":"2023-12-26T05:51:30.375Z","search.uniqueid":"2-6982","search.resourcetype":2,"search.resourceid":6982,"handle":"123456789/7860","location":["m195","l687"],"location.comm":["195"],"location.coll":["687"],"withdrawn":"false","discoverable":"true","dc.abstract":["Introduction. Th e growing incidence of oropharyngeal cancer is driven by an increase in frequency of HPV-associated oropharyngeal cancer. Th e morbidity pattern of oropharyngeal cancer is area-specific.
Aim. To analyze the oropharyngeal cancer diagnosis and treatment in the Republic of Bashkortostan for 2020.
Materials and methods. Th e authors carried out a 2020 retrospective analysis of the diagnosis and treatment results of patients with oropharyngeal cancer. 79 patients were identified with this diagnosis. 84.8% (67/79) among them were males and 15.2% females (12/79). Th e mean age of the patients was 59.1 years. Th e site of primary tumor was on the oropharynx lateral wall in 37.8% cases (30/79), in the tongue root area — 24.1% (19/79), in the tonsils area — 17.7% (14/79), on the soft palate — 16.5% (13/79), on the oropharynx posterior wall — 3.8% (3/79).
Results. Examination of tumor morphological types revealed squamous cell carcinoma (SCC) with various degrees of differentiation in 92.4% cases (73/79), adenocarcinoma of minor salivary gland — in 6.3% (5/79) and sarcoma in 1.2% (1/79). 57.5% of 73 patients with SCC (42/73) underwent protein (p16) immunohistochemistry, while 42.5% of the patients (31/73) did not. According to a surrogate marker for HPV, the following results were obtained for 42 patients: p16-positive in 23.8% cases (10/42), p16-negative in 76.2% (32/42). Stage distribution according to TNM-7: stage I — 11.4% (9/79), stage II — 17.7% (14/79), stage III — 36.7% (29/79), stage IV — 46.8% (37/79). Stage distribution according to TNM-8 (patients who underwent p16 immunohistochemistry): stage I — 11.9% (5/42), stage II — 23.8% (10/42), stage III — 19% (8/42), stage IV — 45.2% (19/42). In 2020, 72% of patients (57/79) received definitive treatment, 10.1% (8/79) — palliative care, 15.2% (12/79) — supportive care, and 2.5% (2/79) refused medical treatment.
Discussion. Th e various types of radiation therapy were used as the main defi nitive treatment for patients with oropharyngeal cancer in 69.2% cases (45/65). Only 18.5% of patients (12/65) underwent surgery, 58.3% of which (7/12) received post-surgery radiation therapy.
Conclusion. 57.5% of patients (42/73) were detected with HPV status, 23.8% (10/42) revealed surrogate markers for HPV association. 69.2% of patients (45/65) received radiation therapy as the definitive treatment. 18.5% of patients (12/65) underwent surgery, 58.3% of which (7/12) received postsurgery radiation therapy.
","Введение. Современная тенденция роста заболеваемости раком ротоглотки обусловлена ростом ВПЧ-ассоциированной формы рака ротоглотки. Структура данной заболеваемости имеет территориальные особенности.
Цель исследования. Провести анализ диагностики и лечения рака ротоглотки в Республике Башкортостан за 2020 год.
Материалы и методы. Выполнен ретроспективный анализ результатов диагностики и лечения пациентов с диагнозом «рак ротоглотки» за 2020 год. Данный диагноз был установлен 79 пациентам. Доля пациентов мужского пола составила 84,8 % (67/79), женского пола — 15,2 % (12/79). Средний возраст пациентов — 59,1 года. Первичная опухоль локализовалась на боковой стенке ротоглотки в 37,8 % (30/79), в области корня языка — 24,1 % (19/79), в области миндалин — 17,7 % (14/79), мягкого неба — 16,5 % (13/79), на задней стенке ротоглотки — 3,8 % (3/79) случаев. Результаты. При анализе морфологических форм опухоли в 92,4 % (73/79) случаев это плоскоклеточный рак (ПКР) различной степени дифференцировки, в 6,3 % (5/79) — аденокарциномы из малых слюнных желез, в 1,2 % (1/79) — саркома. Из 73 пациентов с ПКР ротоглотки иммуногистохимическое исследование на белок р16 было выполнено 57,5 % (42/73) пациентов, 42,5 % (31/73) пациентов не проведено. У 42 пациентов по данным суррогатного маркера ВПЧ-ассоциации получены следующие результаты: р16-положительный результат у 23,8 % (10/42), р16-отрицательный результат у 76,2 % (32/42). Распределение по стадиям в соответствии TNM- 7: 1-я стадия — 11,4 % (9/79), 2-я стадия — 17,7 % (14/79), 3-я стадия — 36,7 % (29/79), 4-я стадия — 46,8 % (37/79). Распределение по стадиям в соответствии TNM-8 (пациентам, которым выполнено исследование ИГХ на р16): 1-я стадия — 11,9 % (5/42), 2-я стадия — 23,8 % (10/42), 3-я стадия — 19 % (8/42), 4-я стадия — 45,2 % (19/42). За 2020 год радикальное лечение проведено 72 % (57/79), паллиативное лечение — 10,1 % (8/79), симптоматическая терапия — 15,2 % (12/79), от лечения отказались 2,5 % (2/79) пациентов.
Обсуждение. Основным радикальным методом лечения пациентов с раком ротоглотки была лучевая терапия в различных вариантах — 69,2 % (45/65) случаев. Хирургическое лечение проведено только 18,5 % (12/65) пациентов, из них 58,3 % (7/12) проведена послеоперационная лучевая терапия.
Заключение. Определение ВПЧ-статуса было выполнено у 57,5 % (42/73), и у 23,8 % (10/42) пациентов выявлены суррогатные маркеры ВПЧ-ассоциации. 69,2 % (45/65) пациентов в качестве основного радикального лечения была проведена лучевая терапия в различных вариантах. 18,5 % (12/65) пациентов было проведено хирургическое лечение, из них 58,3 % (7/12) проведена послеоперационная лучевая терапия.
"],"dc.abstract.en":["Introduction. Th e growing incidence of oropharyngeal cancer is driven by an increase in frequency of HPV-associated oropharyngeal cancer. Th e morbidity pattern of oropharyngeal cancer is area-specific.
Aim. To analyze the oropharyngeal cancer diagnosis and treatment in the Republic of Bashkortostan for 2020.
Materials and methods. Th e authors carried out a 2020 retrospective analysis of the diagnosis and treatment results of patients with oropharyngeal cancer. 79 patients were identified with this diagnosis. 84.8% (67/79) among them were males and 15.2% females (12/79). Th e mean age of the patients was 59.1 years. Th e site of primary tumor was on the oropharynx lateral wall in 37.8% cases (30/79), in the tongue root area — 24.1% (19/79), in the tonsils area — 17.7% (14/79), on the soft palate — 16.5% (13/79), on the oropharynx posterior wall — 3.8% (3/79).
Results. Examination of tumor morphological types revealed squamous cell carcinoma (SCC) with various degrees of differentiation in 92.4% cases (73/79), adenocarcinoma of minor salivary gland — in 6.3% (5/79) and sarcoma in 1.2% (1/79). 57.5% of 73 patients with SCC (42/73) underwent protein (p16) immunohistochemistry, while 42.5% of the patients (31/73) did not. According to a surrogate marker for HPV, the following results were obtained for 42 patients: p16-positive in 23.8% cases (10/42), p16-negative in 76.2% (32/42). Stage distribution according to TNM-7: stage I — 11.4% (9/79), stage II — 17.7% (14/79), stage III — 36.7% (29/79), stage IV — 46.8% (37/79). Stage distribution according to TNM-8 (patients who underwent p16 immunohistochemistry): stage I — 11.9% (5/42), stage II — 23.8% (10/42), stage III — 19% (8/42), stage IV — 45.2% (19/42). In 2020, 72% of patients (57/79) received definitive treatment, 10.1% (8/79) — palliative care, 15.2% (12/79) — supportive care, and 2.5% (2/79) refused medical treatment.
Discussion. Th e various types of radiation therapy were used as the main defi nitive treatment for patients with oropharyngeal cancer in 69.2% cases (45/65). Only 18.5% of patients (12/65) underwent surgery, 58.3% of which (7/12) received post-surgery radiation therapy.
Conclusion. 57.5% of patients (42/73) were detected with HPV status, 23.8% (10/42) revealed surrogate markers for HPV association. 69.2% of patients (45/65) received radiation therapy as the definitive treatment. 18.5% of patients (12/65) underwent surgery, 58.3% of which (7/12) received postsurgery radiation therapy.
"],"dc.abstract.ru":["Введение. Современная тенденция роста заболеваемости раком ротоглотки обусловлена ростом ВПЧ-ассоциированной формы рака ротоглотки. Структура данной заболеваемости имеет территориальные особенности.
Цель исследования. Провести анализ диагностики и лечения рака ротоглотки в Республике Башкортостан за 2020 год.
Материалы и методы. Выполнен ретроспективный анализ результатов диагностики и лечения пациентов с диагнозом «рак ротоглотки» за 2020 год. Данный диагноз был установлен 79 пациентам. Доля пациентов мужского пола составила 84,8 % (67/79), женского пола — 15,2 % (12/79). Средний возраст пациентов — 59,1 года. Первичная опухоль локализовалась на боковой стенке ротоглотки в 37,8 % (30/79), в области корня языка — 24,1 % (19/79), в области миндалин — 17,7 % (14/79), мягкого неба — 16,5 % (13/79), на задней стенке ротоглотки — 3,8 % (3/79) случаев. Результаты. При анализе морфологических форм опухоли в 92,4 % (73/79) случаев это плоскоклеточный рак (ПКР) различной степени дифференцировки, в 6,3 % (5/79) — аденокарциномы из малых слюнных желез, в 1,2 % (1/79) — саркома. Из 73 пациентов с ПКР ротоглотки иммуногистохимическое исследование на белок р16 было выполнено 57,5 % (42/73) пациентов, 42,5 % (31/73) пациентов не проведено. У 42 пациентов по данным суррогатного маркера ВПЧ-ассоциации получены следующие результаты: р16-положительный результат у 23,8 % (10/42), р16-отрицательный результат у 76,2 % (32/42). Распределение по стадиям в соответствии TNM- 7: 1-я стадия — 11,4 % (9/79), 2-я стадия — 17,7 % (14/79), 3-я стадия — 36,7 % (29/79), 4-я стадия — 46,8 % (37/79). Распределение по стадиям в соответствии TNM-8 (пациентам, которым выполнено исследование ИГХ на р16): 1-я стадия — 11,9 % (5/42), 2-я стадия — 23,8 % (10/42), 3-я стадия — 19 % (8/42), 4-я стадия — 45,2 % (19/42). За 2020 год радикальное лечение проведено 72 % (57/79), паллиативное лечение — 10,1 % (8/79), симптоматическая терапия — 15,2 % (12/79), от лечения отказались 2,5 % (2/79) пациентов.
Обсуждение. Основным радикальным методом лечения пациентов с раком ротоглотки была лучевая терапия в различных вариантах — 69,2 % (45/65) случаев. Хирургическое лечение проведено только 18,5 % (12/65) пациентов, из них 58,3 % (7/12) проведена послеоперационная лучевая терапия.
Заключение. Определение ВПЧ-статуса было выполнено у 57,5 % (42/73), и у 23,8 % (10/42) пациентов выявлены суррогатные маркеры ВПЧ-ассоциации. 69,2 % (45/65) пациентов в качестве основного радикального лечения была проведена лучевая терапия в различных вариантах. 18,5 % (12/65) пациентов было проведено хирургическое лечение, из них 58,3 % (7/12) проведена послеоперационная лучевая терапия.
"],"dc.author.affiliation":["Республиканский клинический онкологический диспансер; Башкирский государственный медицинский университет","Republican Clinical Oncological Dispensary; Bashkir State Medical University","Республиканский клинический онкологический диспансер","Republican Clinical Oncological Dispensary","Республиканский клинический онкологический диспансер; Башкирский государственный медицинский университет","Republican Clinical Oncological Dispensary; Bashkir State Medical University","Республиканский клинический онкологический диспансер","Republican Clinical Oncological Dispensary","Республиканский клинический онкологический диспансер","Republican Clinical Oncological Dispensary","Республиканский клинический онкологический диспансер","Republican Clinical Oncological Dispensary","Республиканский клинический онкологический диспансер","Republican Clinical Oncological Dispensary","Республиканский клинический онкологический диспансер","Republican Clinical Oncological Dispensary","Республиканский клинический онкологический диспансер","Republican Clinical Oncological Dispensary","Республиканский клинический онкологический диспансер","Republican Clinical Oncological Dispensary","Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University","Башкирский государственный медицинский университет","Republican Clinical Oncological Dispensary","Городская больница № 1","City Hospital No. 1"],"dc.author.affiliation.ru":["Республиканский клинический онкологический диспансер; Башкирский государственный медицинский университет","Республиканский клинический онкологический диспансер","Республиканский клинический онкологический диспансер; Башкирский государственный медицинский университет","Республиканский клинический онкологический диспансер","Республиканский клинический онкологический диспансер","Республиканский клинический онкологический диспансер","Республиканский клинический онкологический диспансер","Республиканский клинический онкологический диспансер","Республиканский клинический онкологический диспансер","Республиканский клинический онкологический диспансер","Башкирский государственный медицинский университет","Башкирский государственный медицинский университет","Городская больница № 1"],"dc.author.affiliation.en":["Republican Clinical Oncological Dispensary; Bashkir State Medical University","Republican Clinical Oncological Dispensary","Republican Clinical Oncological Dispensary; Bashkir State Medical University","Republican Clinical Oncological Dispensary","Republican Clinical Oncological Dispensary","Republican Clinical Oncological Dispensary","Republican Clinical Oncological Dispensary","Republican Clinical Oncological Dispensary","Republican Clinical Oncological Dispensary","Republican Clinical Oncological Dispensary","Bashkir State Medical University","Republican Clinical Oncological Dispensary","City Hospital No. 1"],"dc.author.full":["Ш. И. Мусин | Республиканский клинический онкологический диспансер; Башкирский государственный медицинский университет","Sh. I. Musin | Republican Clinical Oncological Dispensary; Bashkir State Medical University","А. В. Султанбаев | Республиканский клинический онкологический диспансер","A. V. Sultanbaev | Republican Clinical Oncological Dispensary","К. В. Меньшиков | Республиканский клинический онкологический диспансер; Башкирский государственный медицинский университет","K. V. Menshikov | Republican Clinical Oncological Dispensary; Bashkir State Medical University","Л. К. Закирова | Республиканский клинический онкологический диспансер","L. K. Zakirova | Republican Clinical Oncological Dispensary","Ф. Ф. Муфазалов | Республиканский клинический онкологический диспансер","F. F. Mufazalov | Republican Clinical Oncological Dispensary","И. А. Шарифгалиев | Республиканский клинический онкологический диспансер","I. A. Sharifgaliev | Republican Clinical Oncological Dispensary","А. Ф. Насретдинов | Республиканский клинический онкологический диспансер","A. F. Nasretdinov | Republican Clinical Oncological Dispensary","С. В. Осокин | Республиканский клинический онкологический диспансер","S. V. Osokin | Republican Clinical Oncological Dispensary","Н. А. Шарафутдинова | Республиканский клинический онкологический диспансер","N. A. Sharafutdinova | Republican Clinical Oncological Dispensary","В. В. Ильин | Республиканский клинический онкологический диспансер","V. V. Ilyin | Republican Clinical Oncological Dispensary","Д. О. Липатов | Башкирский государственный медицинский университет","D. O. Lipatov | Bashkir State Medical University","М. В. Султанбаев | Башкирский государственный медицинский университет","M. V. Sultanbaev | Republican Clinical Oncological Dispensary","К. Е. Тимин | Городская больница № 1","T. E. Timin | City Hospital No. 1"],"dc.author.full.ru":["Ш. И. Мусин | Республиканский клинический онкологический диспансер; Башкирский государственный медицинский университет","А. В. Султанбаев | Республиканский клинический онкологический диспансер","К. В. Меньшиков | Республиканский клинический онкологический диспансер; Башкирский государственный медицинский университет","Л. К. Закирова | Республиканский клинический онкологический диспансер","Ф. Ф. Муфазалов | Республиканский клинический онкологический диспансер","И. А. Шарифгалиев | Республиканский клинический онкологический диспансер","А. Ф. Насретдинов | Республиканский клинический онкологический диспансер","С. В. Осокин | Республиканский клинический онкологический диспансер","Н. А. Шарафутдинова | Республиканский клинический онкологический диспансер","В. В. Ильин | Республиканский клинический онкологический диспансер","Д. О. Липатов | Башкирский государственный медицинский университет","М. В. Султанбаев | Башкирский государственный медицинский университет","К. Е. Тимин | Городская больница № 1"],"dc.author.full.en":["Sh. I. Musin | Republican Clinical Oncological Dispensary; Bashkir State Medical University","A. V. Sultanbaev | Republican Clinical Oncological Dispensary","K. V. Menshikov | Republican Clinical Oncological Dispensary; Bashkir State Medical University","L. K. Zakirova | Republican Clinical Oncological Dispensary","F. F. Mufazalov | Republican Clinical Oncological Dispensary","I. A. Sharifgaliev | Republican Clinical Oncological Dispensary","A. F. Nasretdinov | Republican Clinical Oncological Dispensary","S. V. Osokin | Republican Clinical Oncological Dispensary","N. A. Sharafutdinova | Republican Clinical Oncological Dispensary","V. V. Ilyin | Republican Clinical Oncological Dispensary","D. O. Lipatov | Bashkir State Medical University","M. V. Sultanbaev | Republican Clinical Oncological Dispensary","T. E. Timin | City Hospital No. 1"],"author":["Ш. И. Мусин","Sh. I. Musin","А. В. Султанбаев","A. V. Sultanbaev","К. В. Меньшиков","K. V. Menshikov","Л. К. Закирова","L. K. Zakirova","Ф. Ф. Муфазалов","F. F. Mufazalov","И. А. Шарифгалиев","I. A. Sharifgaliev","А. Ф. Насретдинов","A. F. Nasretdinov","С. В. Осокин","S. V. Osokin","Н. А. Шарафутдинова","N. A. Sharafutdinova","В. В. Ильин","V. V. Ilyin","Д. О. Липатов","D. O. Lipatov","М. В. Султанбаев","M. V. Sultanbaev","К. Е. Тимин","T. E. Timin"],"author_keyword":["Ш. И. Мусин","Sh. I. Musin","А. В. Султанбаев","A. V. Sultanbaev","К. В. Меньшиков","K. V. Menshikov","Л. К. Закирова","L. K. Zakirova","Ф. Ф. Муфазалов","F. F. Mufazalov","И. А. Шарифгалиев","I. A. Sharifgaliev","А. Ф. Насретдинов","A. F. Nasretdinov","С. В. Осокин","S. V. Osokin","Н. А. Шарафутдинова","N. A. Sharafutdinova","В. В. Ильин","V. V. Ilyin","Д. О. Липатов","D. O. Lipatov","М. В. Султанбаев","M. V. Sultanbaev","К. Е. Тимин","T. E. Timin"],"author_ac":["ш. и. мусин\n|||\nШ. И. Мусин","sh. i. musin\n|||\nSh. I. Musin","а. в. султанбаев\n|||\nА. В. Султанбаев","a. v. sultanbaev\n|||\nA. V. Sultanbaev","к. в. меньшиков\n|||\nК. В. Меньшиков","k. v. menshikov\n|||\nK. V. Menshikov","л. к. закирова\n|||\nЛ. К. Закирова","l. k. zakirova\n|||\nL. K. Zakirova","ф. ф. муфазалов\n|||\nФ. Ф. Муфазалов","f. f. mufazalov\n|||\nF. F. Mufazalov","и. а. шарифгалиев\n|||\nИ. А. Шарифгалиев","i. a. sharifgaliev\n|||\nI. A. Sharifgaliev","а. ф. насретдинов\n|||\nА. Ф. Насретдинов","a. f. nasretdinov\n|||\nA. F. Nasretdinov","с. в. осокин\n|||\nС. В. Осокин","s. v. osokin\n|||\nS. V. Osokin","н. а. шарафутдинова\n|||\nН. А. Шарафутдинова","n. a. sharafutdinova\n|||\nN. A. Sharafutdinova","в. в. ильин\n|||\nВ. В. Ильин","v. v. ilyin\n|||\nV. V. Ilyin","д. о. липатов\n|||\nД. О. Липатов","d. o. lipatov\n|||\nD. O. Lipatov","м. в. султанбаев\n|||\nМ. В. Султанбаев","m. v. sultanbaev\n|||\nM. V. Sultanbaev","к. е. тимин\n|||\nК. Е. Тимин","t. e. timin\n|||\nT. E. Timin"],"author_filter":["ш. и. мусин\n|||\nШ. И. Мусин","sh. i. musin\n|||\nSh. I. Musin","а. в. султанбаев\n|||\nА. В. Султанбаев","a. v. sultanbaev\n|||\nA. V. Sultanbaev","к. в. меньшиков\n|||\nК. В. Меньшиков","k. v. menshikov\n|||\nK. V. Menshikov","л. к. закирова\n|||\nЛ. К. Закирова","l. k. zakirova\n|||\nL. K. Zakirova","ф. ф. муфазалов\n|||\nФ. Ф. Муфазалов","f. f. mufazalov\n|||\nF. F. Mufazalov","и. а. шарифгалиев\n|||\nИ. А. Шарифгалиев","i. a. sharifgaliev\n|||\nI. A. Sharifgaliev","а. ф. насретдинов\n|||\nА. Ф. Насретдинов","a. f. nasretdinov\n|||\nA. F. Nasretdinov","с. в. осокин\n|||\nС. В. Осокин","s. v. osokin\n|||\nS. V. Osokin","н. а. шарафутдинова\n|||\nН. А. Шарафутдинова","n. a. sharafutdinova\n|||\nN. A. Sharafutdinova","в. в. ильин\n|||\nВ. В. Ильин","v. v. ilyin\n|||\nV. V. Ilyin","д. о. липатов\n|||\nД. О. Липатов","d. o. lipatov\n|||\nD. O. Lipatov","м. в. султанбаев\n|||\nМ. В. Султанбаев","m. v. sultanbaev\n|||\nM. V. Sultanbaev","к. е. тимин\n|||\nК. Е. Тимин","t. e. timin\n|||\nT. E. Timin"],"dc.author.name":["Ш. И. Мусин","Sh. I. Musin","А. В. Султанбаев","A. V. Sultanbaev","К. В. Меньшиков","K. V. Menshikov","Л. К. Закирова","L. K. Zakirova","Ф. Ф. Муфазалов","F. F. Mufazalov","И. А. Шарифгалиев","I. A. Sharifgaliev","А. Ф. Насретдинов","A. F. Nasretdinov","С. В. Осокин","S. V. Osokin","Н. А. Шарафутдинова","N. A. Sharafutdinova","В. В. Ильин","V. V. Ilyin","Д. О. Липатов","D. O. Lipatov","М. В. Султанбаев","M. V. Sultanbaev","К. Е. Тимин","T. E. Timin"],"dc.author.name.ru":["Ш. И. Мусин","А. В. Султанбаев","К. В. Меньшиков","Л. К. Закирова","Ф. Ф. Муфазалов","И. А. Шарифгалиев","А. Ф. Насретдинов","С. В. Осокин","Н. А. Шарафутдинова","В. В. Ильин","Д. О. Липатов","М. В. Султанбаев","К. Е. Тимин"],"dc.author.name.en":["Sh. I. Musin","A. V. Sultanbaev","K. V. Menshikov","L. K. Zakirova","F. F. Mufazalov","I. A. Sharifgaliev","A. F. Nasretdinov","S. V. Osokin","N. A. Sharafutdinova","V. V. Ilyin","D. O. Lipatov","M. V. Sultanbaev","T. E. Timin"],"dc.authors":["{\"authors\": [{\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0003-1185-977X\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440; \\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0428. \\u0418. \\u041c\\u0443\\u0441\\u0438\\u043d\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0003-1185-977X\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncological Dispensary; Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"Sh. I. Musin\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0003-0996-5995\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440\", \"full_name\": \"\\u0410. \\u0412. \\u0421\\u0443\\u043b\\u0442\\u0430\\u043d\\u0431\\u0430\\u0435\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0003-0996-5995\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncological Dispensary\", \"full_name\": \"A. V. Sultanbaev\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0003-3734-2779\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440; \\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u041a. \\u0412. \\u041c\\u0435\\u043d\\u044c\\u0448\\u0438\\u043a\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0003-3734-2779\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncological Dispensary; Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"K. V. Menshikov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-4706-5923\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440\", \"full_name\": \"\\u041b. \\u041a. \\u0417\\u0430\\u043a\\u0438\\u0440\\u043e\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-4706-5923\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncological Dispensary\", \"full_name\": \"L. K. Zakirova\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440\", \"full_name\": \"\\u0424. \\u0424. \\u041c\\u0443\\u0444\\u0430\\u0437\\u0430\\u043b\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncological Dispensary\", \"full_name\": \"F. F. Mufazalov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440\", \"full_name\": \"\\u0418. \\u0410. \\u0428\\u0430\\u0440\\u0438\\u0444\\u0433\\u0430\\u043b\\u0438\\u0435\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncological Dispensary\", \"full_name\": \"I. A. Sharifgaliev\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0001-8340-7962\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440\", \"full_name\": \"\\u0410. \\u0424. \\u041d\\u0430\\u0441\\u0440\\u0435\\u0442\\u0434\\u0438\\u043d\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0001-8340-7962\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncological Dispensary\", \"full_name\": \"A. F. Nasretdinov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0003-4639-962X\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440\", \"full_name\": \"\\u0421. \\u0412. \\u041e\\u0441\\u043e\\u043a\\u0438\\u043d\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0003-4639-962X\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncological Dispensary\", \"full_name\": \"S. V. Osokin\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-9174-4026\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440\", \"full_name\": \"\\u041d. \\u0410. \\u0428\\u0430\\u0440\\u0430\\u0444\\u0443\\u0442\\u0434\\u0438\\u043d\\u043e\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-9174-4026\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncological Dispensary\", \"full_name\": \"N. A. Sharafutdinova\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0003-1334-5887\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440\", \"full_name\": \"\\u0412. \\u0412. \\u0418\\u043b\\u044c\\u0438\\u043d\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0003-1334-5887\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncological Dispensary\", \"full_name\": \"V. V. Ilyin\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-3193-9008\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0414. \\u041e. \\u041b\\u0438\\u043f\\u0430\\u0442\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-3193-9008\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"D. O. Lipatov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u041c. \\u0412. \\u0421\\u0443\\u043b\\u0442\\u0430\\u043d\\u0431\\u0430\\u0435\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncological Dispensary\", \"full_name\": \"M. V. Sultanbaev\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0001-9630-1972\", \"affiliation\": \"\\u0413\\u043e\\u0440\\u043e\\u0434\\u0441\\u043a\\u0430\\u044f \\u0431\\u043e\\u043b\\u044c\\u043d\\u0438\\u0446\\u0430 \\u2116 1\", \"full_name\": \"\\u041a. \\u0415. \\u0422\\u0438\\u043c\\u0438\\u043d\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0001-9630-1972\", \"affiliation\": \"City Hospital No. 1\", \"full_name\": \"T. E. Timin\"}}]}"],"dc.citation":["Pytynia K.B., Dahlstrom K.R., Sturgis E.M. Epidemiology of HPVassociated oropharyngeal cancer. Oral Oncol. 2014;50(5):380–6. DOI: 10.1016/j.oraloncology.2013.12.019","Timbang M.R., Sim M.W., Bewley A.F., Farwell D.G., Mantravadi A., Moore M.G. HPV-related oropharyngeal cancer: a review on burden of the disease and opportunities for prevention and early detection. Hum Vaccin Immunother. 2019;15(7–8):1920–8. DOI: 10.1080/21645515.2019.1600985","Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадава А.О. (ред.) Состояние онкологической помощи населению России в 2020 году. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2021.","Мудунов А.М., Чойнзонов Е.Л., Решетов И.В. и др. Рак ротоглотки: Клинические рекомендации. М., 2020.","Machczyński P., Majchrzak E., Niewinski P., Marchlewska J., Golusiński W. A review of the 8th edition of the AJCC staging system for oropharyngeal cancer according to HPV status. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2020;277(9):2407–12. DOI: 10.1007/s00405-020-05979-9","Mehanna H., Beech T., Nicholson T., El-Hariry I., McConkey C., Paleri V., et al. Prevalence of human papillomavirus in oropharyngeal and nonoropharyngeal head and neck cancer--systematic review and metaanalysis of trends by time and region. Head Neck. 2013;35(5):747–55. DOI: 10.1002/hed.22015","Карпенко А. В., Сибгатуллин Р. Р., Бойко А. А., Воробьев С.Л., Кораблина И.М., Николаева О.М. и др. Частота встречаемости и прогноз ВПЧ-позитивного рака ротоглотки. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2019;8(1):20–5. DOI: 10.17116/onkolog2019801120","Стукань А.И., Чухрай О.Ю., Порханов В.А., Мурашко Р.А., Бодня В.Н., Элизбарян И.С. Клинико-морфологические и прогностические особенности плоскоклеточного рака органов головы и шеи, ассоциированного с вирусом папилломы человека. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2019;8(1):13–9. DOI: 10.17116/onkolog2019801113","Пхешхова Б.Г., Мудунов А.М., Азизян Р.И., Пак М.Б., Ищенко К.Б. Оценка распространенности ВПЧ-положительного плоскоклеточного рака ротоглотки на примере отдельной выборки в Российской Федерации. Опухоли головы и шеи. 2022;12(1):72–8. DOI:","17650/2222-1468-2022-12-1-72-78 10 Nauta I.H., Riebergen M.M., van Bokhoven A.A.J.D., Bloemena E., Lissenberg-Witte B.I., Heideman D.A.M., et al. Evaluation of the eighth TNM classification on p16-positive oropharyngeal squamous cell carcinomas in the Netherlands and the importance of additional HPV DNA testing. Ann Oncol. 2018;29(5):1273–79. DOI: 10.1093/annonc/mdy060. PMID: 29438466","Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive genomic characterization of head and neck squamous cell carcinomas. Nature. 2015;517(7536):576–82. DOI: 10.1038/nature14129","Yakin M., Seo B., Hussaini H., Rich A., Hunter K. Human papillomavirus and oral and oropharyngeal carcinoma: the essentials. Aust Dent J. 2019;64(1):11–8. DOI: 10.1111/adj.12652","Machiels J.P., René Leemans C., Golusinski W., Grau C., Licitra L., Gregoire V. Squamous cell carcinoma of the oral cavity, larynx, oropharynx and hypopharynx: EHNS-ESMO-ESTRO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2020;31(11):1462–75. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.07.011","Tawk B., Debus J., Abdollahi A. Evolution of a paradigm switch in diagnosis and treatment of HPV-driven head and neck cancer-striking the balance between toxicity and cure. Front Pharmacol. 2022;12:753387. DOI: 10.3389/fphar.2021.753387","Malm I.J., Fan C.J., Yin L.X., Li D.X., Koch W.M., Gourin C.G., et al. Evaluation of proposed staging systems for human papillomavirus-related oropharyngeal squamous cell carcinoma. Cancer. 2017;123(10):1768–77. DOI: 10.1002/cncr.30512","Nichols A.C., Theurer J., Prisman E. Radiotherapy versus transoral robotic surgery and neck dissection for oropharyngeal squamous cell carcinoma (ORATOR): an open-label, phase 2, randomised trial. Lancet Oncol. 2019;20(10):1349–59. DOI: 10.1016/S1470-2045 (19)30410-3","Tiedemann D., Jakobsen K.K., von Buchwald C., Grønhøj C. Systematic review on location and timing of distant progression in human papillomavirus-positive and human papillomavirus-negative oropharyngeal squamous cell carcinomas. Head Neck. 2019;41(3):793–8. DOI: 10.1002/hed.25458","Pytynia K.B., Dahlstrom K.R., Sturgis E.M. Epidemiology of HPVassociated oropharyngeal cancer. Oral Oncol. 2014;50(5):380–6. DOI: 10.1016/j.oraloncology.2013.12.019","Timbang M.R., Sim M.W., Bewley A.F., Farwell D.G., Mantravadi A., Moore M.G. HPV-related oropharyngeal cancer: a review on burden of the disease and opportunities for prevention and early detection. Hum Vaccin Immunother. 2019;15(7–8):1920–8. DOI: 10.1080/21645515.2019.1600985","Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадава А.О. (ред.) Состояние онкологической помощи населению России в 2020 году. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2021.","Мудунов А.М., Чойнзонов Е.Л., Решетов И.В. и др. Рак ротоглотки: Клинические рекомендации. М., 2020.","Machczyński P., Majchrzak E., Niewinski P., Marchlewska J., Golusiński W. A review of the 8th edition of the AJCC staging system for oropharyngeal cancer according to HPV status. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2020;277(9):2407–12. DOI: 10.1007/s00405-020-05979-9","Mehanna H., Beech T., Nicholson T., El-Hariry I., McConkey C., Paleri V., et al. Prevalence of human papillomavirus in oropharyngeal and nonoropharyngeal head and neck cancer--systematic review and metaanalysis of trends by time and region. Head Neck. 2013;35(5):747–55. DOI: 10.1002/hed.22015","Карпенко А. В., Сибгатуллин Р. Р., Бойко А. А., Воробьев С.Л., Кораблина И.М., Николаева О.М. и др. Частота встречаемости и прогноз ВПЧ-позитивного рака ротоглотки. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2019;8(1):20–5. DOI: 10.17116/onkolog2019801120","Стукань А.И., Чухрай О.Ю., Порханов В.А., Мурашко Р.А., Бодня В.Н., Элизбарян И.С. Клинико-морфологические и прогностические особенности плоскоклеточного рака органов головы и шеи, ассоциированного с вирусом папилломы человека. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2019;8(1):13–9. DOI: 10.17116/onkolog2019801113","Пхешхова Б.Г., Мудунов А.М., Азизян Р.И., Пак М.Б., Ищенко К.Б. Оценка распространенности ВПЧ-положительного плоскоклеточного рака ротоглотки на примере отдельной выборки в Российской Федерации. Опухоли головы и шеи. 2022;12(1):72–8. DOI:","17650/2222-1468-2022-12-1-72-78 10 Nauta I.H., Riebergen M.M., van Bokhoven A.A.J.D., Bloemena E., Lissenberg-Witte B.I., Heideman D.A.M., et al. Evaluation of the eighth TNM classification on p16-positive oropharyngeal squamous cell carcinomas in the Netherlands and the importance of additional HPV DNA testing. Ann Oncol. 2018;29(5):1273–79. DOI: 10.1093/annonc/mdy060. PMID: 29438466","Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive genomic characterization of head and neck squamous cell carcinomas. Nature. 2015;517(7536):576–82. DOI: 10.1038/nature14129","Yakin M., Seo B., Hussaini H., Rich A., Hunter K. Human papillomavirus and oral and oropharyngeal carcinoma: the essentials. Aust Dent J. 2019;64(1):11–8. DOI: 10.1111/adj.12652","Machiels J.P., René Leemans C., Golusinski W., Grau C., Licitra L., Gregoire V. Squamous cell carcinoma of the oral cavity, larynx, oropharynx and hypopharynx: EHNS-ESMO-ESTRO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2020;31(11):1462–75. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.07.011","Tawk B., Debus J., Abdollahi A. Evolution of a paradigm switch in diagnosis and treatment of HPV-driven head and neck cancer-striking the balance between toxicity and cure. Front Pharmacol. 2022;12:753387. DOI: 10.3389/fphar.2021.753387","Malm I.J., Fan C.J., Yin L.X., Li D.X., Koch W.M., Gourin C.G., et al. Evaluation of proposed staging systems for human papillomavirus-related oropharyngeal squamous cell carcinoma. Cancer. 2017;123(10):1768–77. DOI: 10.1002/cncr.30512","Nichols A.C., Theurer J., Prisman E. Radiotherapy versus transoral robotic surgery and neck dissection for oropharyngeal squamous cell carcinoma (ORATOR): an open-label, phase 2, randomised trial. Lancet Oncol. 2019;20(10):1349–59. DOI: 10.1016/S1470-2045 (19)30410-3","Tiedemann D., Jakobsen K.K., von Buchwald C., Grønhøj C. Systematic review on location and timing of distant progression in human papillomavirus-positive and human papillomavirus-negative oropharyngeal squamous cell carcinomas. Head Neck. 2019;41(3):793–8. DOI: 10.1002/hed.25458"],"dc.citation.ru":["Pytynia K.B., Dahlstrom K.R., Sturgis E.M. Epidemiology of HPVassociated oropharyngeal cancer. Oral Oncol. 2014;50(5):380–6. DOI: 10.1016/j.oraloncology.2013.12.019","Timbang M.R., Sim M.W., Bewley A.F., Farwell D.G., Mantravadi A., Moore M.G. HPV-related oropharyngeal cancer: a review on burden of the disease and opportunities for prevention and early detection. Hum Vaccin Immunother. 2019;15(7–8):1920–8. DOI: 10.1080/21645515.2019.1600985","Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадава А.О. (ред.) Состояние онкологической помощи населению России в 2020 году. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2021.","Мудунов А.М., Чойнзонов Е.Л., Решетов И.В. и др. Рак ротоглотки: Клинические рекомендации. М., 2020.","Machczyński P., Majchrzak E., Niewinski P., Marchlewska J., Golusiński W. A review of the 8th edition of the AJCC staging system for oropharyngeal cancer according to HPV status. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2020;277(9):2407–12. DOI: 10.1007/s00405-020-05979-9","Mehanna H., Beech T., Nicholson T., El-Hariry I., McConkey C., Paleri V., et al. Prevalence of human papillomavirus in oropharyngeal and nonoropharyngeal head and neck cancer--systematic review and metaanalysis of trends by time and region. Head Neck. 2013;35(5):747–55. DOI: 10.1002/hed.22015","Карпенко А. В., Сибгатуллин Р. Р., Бойко А. А., Воробьев С.Л., Кораблина И.М., Николаева О.М. и др. Частота встречаемости и прогноз ВПЧ-позитивного рака ротоглотки. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2019;8(1):20–5. DOI: 10.17116/onkolog2019801120","Стукань А.И., Чухрай О.Ю., Порханов В.А., Мурашко Р.А., Бодня В.Н., Элизбарян И.С. Клинико-морфологические и прогностические особенности плоскоклеточного рака органов головы и шеи, ассоциированного с вирусом папилломы человека. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2019;8(1):13–9. DOI: 10.17116/onkolog2019801113","Пхешхова Б.Г., Мудунов А.М., Азизян Р.И., Пак М.Б., Ищенко К.Б. Оценка распространенности ВПЧ-положительного плоскоклеточного рака ротоглотки на примере отдельной выборки в Российской Федерации. Опухоли головы и шеи. 2022;12(1):72–8. DOI:","17650/2222-1468-2022-12-1-72-78 10 Nauta I.H., Riebergen M.M., van Bokhoven A.A.J.D., Bloemena E., Lissenberg-Witte B.I., Heideman D.A.M., et al. Evaluation of the eighth TNM classification on p16-positive oropharyngeal squamous cell carcinomas in the Netherlands and the importance of additional HPV DNA testing. Ann Oncol. 2018;29(5):1273–79. DOI: 10.1093/annonc/mdy060. PMID: 29438466","Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive genomic characterization of head and neck squamous cell carcinomas. Nature. 2015;517(7536):576–82. DOI: 10.1038/nature14129","Yakin M., Seo B., Hussaini H., Rich A., Hunter K. Human papillomavirus and oral and oropharyngeal carcinoma: the essentials. Aust Dent J. 2019;64(1):11–8. DOI: 10.1111/adj.12652","Machiels J.P., René Leemans C., Golusinski W., Grau C., Licitra L., Gregoire V. Squamous cell carcinoma of the oral cavity, larynx, oropharynx and hypopharynx: EHNS-ESMO-ESTRO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2020;31(11):1462–75. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.07.011","Tawk B., Debus J., Abdollahi A. Evolution of a paradigm switch in diagnosis and treatment of HPV-driven head and neck cancer-striking the balance between toxicity and cure. Front Pharmacol. 2022;12:753387. DOI: 10.3389/fphar.2021.753387","Malm I.J., Fan C.J., Yin L.X., Li D.X., Koch W.M., Gourin C.G., et al. Evaluation of proposed staging systems for human papillomavirus-related oropharyngeal squamous cell carcinoma. Cancer. 2017;123(10):1768–77. DOI: 10.1002/cncr.30512","Nichols A.C., Theurer J., Prisman E. Radiotherapy versus transoral robotic surgery and neck dissection for oropharyngeal squamous cell carcinoma (ORATOR): an open-label, phase 2, randomised trial. Lancet Oncol. 2019;20(10):1349–59. DOI: 10.1016/S1470-2045 (19)30410-3","Tiedemann D., Jakobsen K.K., von Buchwald C., Grønhøj C. Systematic review on location and timing of distant progression in human papillomavirus-positive and human papillomavirus-negative oropharyngeal squamous cell carcinomas. Head Neck. 2019;41(3):793–8. DOI: 10.1002/hed.25458"],"dc.citation.en":["Pytynia K.B., Dahlstrom K.R., Sturgis E.M. Epidemiology of HPVassociated oropharyngeal cancer. Oral Oncol. 2014;50(5):380–6. DOI: 10.1016/j.oraloncology.2013.12.019","Timbang M.R., Sim M.W., Bewley A.F., Farwell D.G., Mantravadi A., Moore M.G. HPV-related oropharyngeal cancer: a review on burden of the disease and opportunities for prevention and early detection. Hum Vaccin Immunother. 2019;15(7–8):1920–8. DOI: 10.1080/21645515.2019.1600985","Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадава А.О. (ред.) Состояние онкологической помощи населению России в 2020 году. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2021.","Мудунов А.М., Чойнзонов Е.Л., Решетов И.В. и др. Рак ротоглотки: Клинические рекомендации. М., 2020.","Machczyński P., Majchrzak E., Niewinski P., Marchlewska J., Golusiński W. A review of the 8th edition of the AJCC staging system for oropharyngeal cancer according to HPV status. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2020;277(9):2407–12. DOI: 10.1007/s00405-020-05979-9","Mehanna H., Beech T., Nicholson T., El-Hariry I., McConkey C., Paleri V., et al. Prevalence of human papillomavirus in oropharyngeal and nonoropharyngeal head and neck cancer--systematic review and metaanalysis of trends by time and region. Head Neck. 2013;35(5):747–55. DOI: 10.1002/hed.22015","Карпенко А. В., Сибгатуллин Р. Р., Бойко А. А., Воробьев С.Л., Кораблина И.М., Николаева О.М. и др. Частота встречаемости и прогноз ВПЧ-позитивного рака ротоглотки. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2019;8(1):20–5. DOI: 10.17116/onkolog2019801120","Стукань А.И., Чухрай О.Ю., Порханов В.А., Мурашко Р.А., Бодня В.Н., Элизбарян И.С. Клинико-морфологические и прогностические особенности плоскоклеточного рака органов головы и шеи, ассоциированного с вирусом папилломы человека. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2019;8(1):13–9. DOI: 10.17116/onkolog2019801113","Пхешхова Б.Г., Мудунов А.М., Азизян Р.И., Пак М.Б., Ищенко К.Б. Оценка распространенности ВПЧ-положительного плоскоклеточного рака ротоглотки на примере отдельной выборки в Российской Федерации. Опухоли головы и шеи. 2022;12(1):72–8. DOI:","17650/2222-1468-2022-12-1-72-78 10 Nauta I.H., Riebergen M.M., van Bokhoven A.A.J.D., Bloemena E., Lissenberg-Witte B.I., Heideman D.A.M., et al. Evaluation of the eighth TNM classification on p16-positive oropharyngeal squamous cell carcinomas in the Netherlands and the importance of additional HPV DNA testing. Ann Oncol. 2018;29(5):1273–79. DOI: 10.1093/annonc/mdy060. PMID: 29438466","Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive genomic characterization of head and neck squamous cell carcinomas. Nature. 2015;517(7536):576–82. DOI: 10.1038/nature14129","Yakin M., Seo B., Hussaini H., Rich A., Hunter K. Human papillomavirus and oral and oropharyngeal carcinoma: the essentials. Aust Dent J. 2019;64(1):11–8. DOI: 10.1111/adj.12652","Machiels J.P., René Leemans C., Golusinski W., Grau C., Licitra L., Gregoire V. Squamous cell carcinoma of the oral cavity, larynx, oropharynx and hypopharynx: EHNS-ESMO-ESTRO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2020;31(11):1462–75. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.07.011","Tawk B., Debus J., Abdollahi A. Evolution of a paradigm switch in diagnosis and treatment of HPV-driven head and neck cancer-striking the balance between toxicity and cure. Front Pharmacol. 2022;12:753387. DOI: 10.3389/fphar.2021.753387","Malm I.J., Fan C.J., Yin L.X., Li D.X., Koch W.M., Gourin C.G., et al. Evaluation of proposed staging systems for human papillomavirus-related oropharyngeal squamous cell carcinoma. Cancer. 2017;123(10):1768–77. DOI: 10.1002/cncr.30512","Nichols A.C., Theurer J., Prisman E. Radiotherapy versus transoral robotic surgery and neck dissection for oropharyngeal squamous cell carcinoma (ORATOR): an open-label, phase 2, randomised trial. Lancet Oncol. 2019;20(10):1349–59. DOI: 10.1016/S1470-2045 (19)30410-3","Tiedemann D., Jakobsen K.K., von Buchwald C., Grønhøj C. Systematic review on location and timing of distant progression in human papillomavirus-positive and human papillomavirus-negative oropharyngeal squamous cell carcinomas. Head Neck. 2019;41(3):793–8. DOI: 10.1002/hed.25458"],"dc.date.accessioned_dt":"2023-10-13T09:59:03Z","dc.date.accessioned":["2023-10-13T09:59:03Z"],"dc.date.available":["2023-10-13T09:59:03Z"],"dateIssued":["2022-12-02"],"dateIssued_keyword":["2022-12-02","2022"],"dateIssued_ac":["2022-12-02\n|||\n2022-12-02","2022"],"dateIssued.year":[2022],"dateIssued.year_sort":"2022","dc.date.published":["2022-12-02"],"dc.doi":["10.24060/2076-3093-2022-12-4-267-274"],"dc.fileName":["cover_article_730_ru_RU.png"],"dc.fileName.ru":["cover_article_730_ru_RU.png"],"dc.fullHTML":["ВВЕДЕНИЕ
Рак ротоглотки — актуальная проблема современной клинической онкологии. По данным эпидемиологического исследования, с учетом анализа тенденции заболеваемости с 1973 по 2007 год, к 2030 году в Соединенных Штатах Америки абсолютное число пациентов, страдающих раком ротоглотки, достигнет 15 000 [1]. Безусловно, снижение потребления табака привело к снижению заболеваемости злокачественными новообразованиями (ЗНО) головы и шеи, вызванными курением, таких локализаций, как полость рта и гортань. Но при этом отмечено повышение числа случаев пациентов с ЗНО ротоглотки и языка [2]. И, конечно же, в первую очередь этот рост обусловлен ВПЧ-положительным раком ротоглотки. В Соединенных Штатах Америки отмечено увеличение заболеваемостью ВПЧ-ассоциированным раком ротоглотки на 225 %. Одинаковая анатомическая локализация, морфологическая структура рака ротоглотки, но различные механизмы канцерогенеза и генетических нарушений при ВПЧ-положительном и ВПЧ-отрицательном раке ротоглотки четко разделили их по клиническому течению и прогнозу [1].
К сожалению, масштабные данные по Российской Федерации касательно ВПЧ-ассоциированного рака ротоглотки отсутствуют. По данным национальных статистических отчетов можно отметить рост распространенности плоскоклеточного рака головы и шеи (ПРГШ) за последние 10 лет. Наибольшую динамику роста распространенности за последние 10 лет продемонстрировала такая локализация, как рак полости рта, с 2011 по 2020 год этот показатель увеличился на 7,5 пункта. Меньшая динамика роста отмечена при раке глотки, всего лишь на 3 пункта, и при раке гортани увеличение распространенности отмечено на 1,6 пункта.
Но мы должны понимать, что показатели распространенности отличаются от заболеваемости, поскольку распространенность ЗНО — это общее количество вновь выявленных и ранее выявленных пациентов на 100 тысяч населения. Поэтому здесь распространенность может и не свидетельствовать о негативной тенденции роста заболеваемости. А может быть показателем за счет увеличения накопления контингента пациентов — увеличения выживаемости ранее излеченных больных. Поэтому судить об увеличении заболеваемости мы можем только косвенно. По данным статистических отчетов был проведен анализ изменения доли пациентов по локализациям в возрастных группах до 60 и старше 60 лет с 2008 по 2018 год. При раке полости рта соотношение количества пациентов до 60 и старше 60 лет не изменилось; при раке гортаноглотки к 2018 году на 2 % увеличилась доля пациентов старше 60 лет. При раке ротоглотки, напротив, увеличилась доля пациентов до 60 лет, но всего лишь на 0,4 % [3]. Серьезные трудности в анализе диагностики и лечения рака ротоглотки представляют составляемые отчеты. В отчетах предоставляется сводная информация по ЗНО глотки, включающая нозологии С10-13 по МКБ Х. Анатомические структуры, входящие в состав ротоглотки, также включают корень языка, миндалины, мягкое небо. А эти структуры кодируются как С01, 02.4, С05, С09, и соответственно в отчетах они попадают в локализацию «злокачественные новообразования полости рта» С01–С09 [4][5]. Поэтому утверждать о росте ВПЧ-ассоциированного рака ротоглотки в РФ, наверное, преждевременно. Но это та реальность, которая нас ждет в ближайшем будущем.
Республика Башкортостан — крупный промышленный регион Приволжского федерального округа с численностью населения 4 миллиона человек. В 2020 г. взято на учет 148 пациентов со ЗНО глотки (С10–13). Распределение по стадиям примерно соответствовало показателям по РФ: доля 1–2-я стадии — 10,3 %, 3-я стадии — 37,8 %, 4-я стадии — 51,9 %. 5-летняя выживаемость составила 50,2 %, что на 7 % выше, чем показатель по РФ (43,2 %), показатель одногодичной летальности на 1,7 % выше показателя по РФ (39 %) и составил 41,3 % [3]. Цель исследования: провести анализ диагностики и лечения пациентов с ЗНО ротоглотки в 2020 году в Республике Башкортостан.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Проведен анализ диагностики и завершенного лечения пациентов с локализацией опухоли в ротоглотке, закодированной в соответствии с МКБ Х как С01, 02.4, С05.1, С05.2, С09, С10, за 2020 год в Республике Башкортостан. Количество пациентов с вышеуказанной локализацией составило 79 человек. Был проведен анализ электронных медицинских карт пациентов в региональной информационно-аналитической медицинской системе (РИАМС) «ПроМед». Статистический анализ проводился с использованием программного обеспечения SPSS.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Доля пациентов мужского пола составила 84,8 % (67/79), женского пола — 15,2 % (12/79). Средний возраст пациентов — 59,1 года. Преимущественно это были городские жители — 67,1 % (53/79), доля сельских жителей составила 32,9 % (26/79). У 76 % (60/79) пациентов по данным анамнеза отмечено курение длительностью более 15 лет.
Анализ распределения по локализация представлен на рисунке 1. Преимущественно первичная опухоль локализовалась: 37,8 % (30/79) на боковой стенке ротоглотки, 24,1 % (19/79) в области корня языка, 17,7 % (14/79) в области миндалин, 16,5 % (13/79) на мягком небе, в 3,8 % (3/79) на задней стенке ротоглотки.
![\"\"](\"https://cdn.elpub.ru/assets/journals/surgonco/2022/4/XgPPknw0R411kjKHStDUJw11KvLEQCi0tsacgpHM.jpeg\")
Рисунок 1. Распределение опухолей ротоглотки по локализациям
Figure 1. Distribution of oropharyngeal tumors by site
При анализе морфологических форм опухоли: в 92,4 % (73/79) случаев это плоскоклеточный рак различной степени дифференцировки, в 6,3 % (5/79) — аденокарциномы из малых слюнных желез, в 1,2 % (1/79) — саркома. По данным распределения по дифференцировке плоскоклеточного рака: высокодифференцированный — 35,6 % (26/73), умеренно дифференцированный — 21,9 % (16/73), низкодифференцированный — 21,9 % (16/73), без уточнения дифференцировки — 20,5 % (15/73) пациентов. По данным анализа негативных прогностических факторов (НПФ) у 76,7 % (56/73) НПФ не выявлены, у 23,3 % (17/73) установлено наличие НПФ (табл. 1).
Таблица1. Характеристика пациентов
Table 1. Patient characteristics
Возраст | Количество | % |
Пол | ||
Мужской | 67 | 84,8 |
Женский | 12 | 15,2 |
Жители | ||
Городские | 53 | 67,1 |
Сельские | 26 | 32,9 |
Локализация опухоли | ||
Боковая стенка | 30 | 37,8 |
Корень языка | 19 | 24,1 |
Миндалины | 14 | 17,7 |
Мягкое небо | 13 | 16,5 |
Задняя стенка ротоглотки | 3 | 3,8 |
Гистологическая форма | ||
Высокодифференцированный ПКР | 26 | 32,9 |
Умеренно дифференцированный ПКР | 16 | 20,3 |
Низкодифференцированный | 16 | 20,3 |
Без уточнения ПКР | 15 | 18,9 |
Аденокарцинома | 5 | 6,3 |
Саркома | 1 | 1,3 |
Негативные прогностические факторы ПКР | ||
Выявлены | 17 | 23,3 |
Не выявлены | 56 | 76,7 |
ВПЧ-статус | 73 | |
Положительный (HPV+) | 10 | 13,7 |
Отрицательный (HPV-) | 32 | 43,8 |
Не определен | 31 | 42,5 |
Стадия Т (TNM 7) | ||
T1 | 6 | 7,6 |
T2 | 23 | 29,1 |
T3 | 29 | 36,7 |
T4 | 21 | 26,6 |
Стадия N (TNM 7) | ||
N0 | 25 | 31,6 |
N1 | 29 | 36,7 |
N2 | 24 | 30,4 |
N3 | 1 | 1,3 |
Стадия М | ||
М0 | 70 | 88,6 |
М1 | 9 | 11,4 |
Стадия TNM 7 | ||
1 стадия | 9 | 11,4 |
2 стадия | 14 | 17,7 |
3 стадия | 19 | 24,7 |
4 стадия | 37 | 46,8 |
4А стадия | 20 | 25,3 |
4В стадия | 8 | 10,1 |
4С стадия | 9 | 11,4 |
Стадия TNM 8* | ||
1 стадия | 5 | 11,9 |
2 стадия | 10 | 23,8 |
3 стадия | 8 | 19,0 |
4 стадия | 19 | 45,2 |
Примечание. * Стадирование AJCC 8 проведено пациентам, которым сделано исследование ИГХ на р16.
Note. * AJCC 8 staging was performed for patients who underwent p16 immunohistochemistry.
В соответствии TNM/AJCC классификацией 8 издания стадирование рака ротоглотки проводится в зависимости от ВПЧ-ассоциации, что внесло существенные коррективы. В ГАУЗ РКОД МЗ РБ определение ВПЧ-ассоциации проводится суррогатным иммуногистохимическим методом определения экспрессии белка р16. На рисунке 2 представлены снимки ВПЧ-отрицательного ПКР без окрашивания р16 (рис. 2А) и ВПЧ-позитивный ПКР с диффузным цитоплазматическим и ядерным окрашиванием р16 (рис. 2Б), предоставленные патоморфологическим отделением ГАУЗ РКОД. Из 73 пациентов с ПКР ротоглотки ИГХ р16 было выполнено 57,5 % (42/73) пациентов, 42,5 % (31/73) не проведено. У 42 пациентов по данным суррогатного маркера ВПЧ-ассоциации получены результаты: р16-положительный результат у 23,8 % (10/42), р16-отрицательный результат у 76,2 % (32/42) (рис. 3).
![\"\"](\"https://cdn.elpub.ru/assets/journals/surgonco/2022/4/RrSxHGgIhSO9LXA4M4kkJw4dJmSxgLyLMaBQfbWz.jpeg\")
Рисунок 2. Иммуногистохимическое исследование плоскоклеточного рака ротоглотки на р16INK4A. А — р16INK4A-негативые (менее 70 % опухолевых клеток, демонстрирующих сильные и диффузные ядерные и цитоплазматические окрашивания клетки); Б — р16INK4A-позитивная (более 70 % опухолевых клеток, демонстрирующих сильные и диффузные ядерные и цитоплазматические окрашивания клетки)
Figure 2. Oropharynx SCC immunohistochemistry for p16INK4A. A) p16INK4A-negative (less than 70% of tumor cells showing strong and diffuse, nuclear and cytoplasmic cell staining); Б) p16INK4A-positive (more than 70% of tumor cells with strong and diffuse, nuclear and cytoplasmic cell staining)
![\"\"](\"https://cdn.elpub.ru/assets/journals/surgonco/2022/4/YnpN9A63jbWAtFMFqSQuGGttO9Cn0ejgpKRKQJfd.jpeg\")
Рисунок 3. ИГХ-исследование на р16INK4A и результаты
Figure 3. p16INK4A immunohistochemistry and its results
Анализ распределения по стадиям пациентов, которым проведено ИГХ-исследование, в соответствии TNM/AJCC 8 представлен следующим образом.
При ВПЧ-ассоциированном раке ротоглотки доля пациентов с 1-й и 2-й стадией составила 70 % (7/10), с 3-й стадией 30 % (3/10), пациентов с 4-й стадией в 2020 году установлено не было. При ВПЧ-отрицательном раке ротоглотки доля пациентов с 1-й стадией — 6,3 % (2/32), 2-й стадией — 18,8 % (6/32), 3-й стадией — 15,6 % (5/32), 4-й стадией — 59,4 % (19/32) (рис. 4).
Результаты лечения пациентов представлены в таблице 2.
![\"\"](\"https://cdn.elpub.ru/assets/journals/surgonco/2022/4/IhaTD57oCa1ygfKRtFmJ2KYGps4tJDFISpf5ENlz.jpeg\")
Рисунок 4. Распределение по стадиям ВПЧ-положительного и ВПЧ-отрицательного рака ротоглотки
Figure 4. Staging of HPV-positive and HPV-negative oropharyngeal cancer
Таблица 2. Характер и виды лечения пациентов со ЗНО ротоглотки
Table 2. Management of patients with oropharyngeal malignant neoplasms
Характер лечения | Абс. число | % |
Радикальное лечение | 57 | 72,2 |
Паллиативная системная терапия | 8 | 10,1 |
Симптоматическая терапия | 12 | 15,2 |
Отказ от лечения | 2 | 2,5 |
Всего | 79 | 100 |
Вид противоопухолевого лечения | ||
Лучевая терапия | 45 | 69,2 |
Химиолучевая терапия (цисплатин) | 28 | 43,1 |
Химиолучевая терапия (карбоплатин) | 3 | 4,6 |
Биолучевая терапия с цетуксимабом | 6 | 9,2 |
Лучевая терапия | 8 | 12,3 |
Хирургическое лечение | 12 | 18,5 |
Трансоральная СО2-лазерная резекция | 7 | 10,8 |
Хирургическое лечение | 5 | 7,7 |
Паллиативная лекарственная терапия | 8 | 12,3 |
Всего | 65 | 100 |
Как этап последовательной терапии индукционная химиотерапия (ИХТ) была проведена 16 пациентам: 2 курса в режиме DCF получили 56,3 % (9/16), 3 курса DCF — 31,3 % (5/16) и 2 курса в режиме СF — 12,5 % (2/16) (табл. 3). Необходимо отметить, что 87,5 % (14/16) пациентов после ИХТ получили радикальное лечение: 57,1 % (8/14) была проведена химиолучевая терапия с цисплатином, 14,3 % (2/14) проведена химиолучевая терапия с карбоплатином, лучевая терапия — 28,6 % (4/14). 12,5 % (2/16) пациентов радикальное лечение не было проведено в связи с ухудшением статуса ECOG.
Таблица 3. Индукционная терапия при раке ротоглотки
Table 3. Oropharyngeal cancer induction therapy
Количество пациентов | % | |
Индукционная химиотерапия | 16 | 100 |
2 курса DCF | 9 | 56,3 |
3 курса DCF | 4 | 31,3 |
2 курса CF | 2 | 12,5 |
Лучевая терапия после ИХТ | 14 | 87,5 |
Не получили лечение после ИХТ | 2 | 12,5 |
В течение 1 года наблюдения с момента постановки диагноза «ЗНО ротоглотки» в группе пациентов, получавших симптоматическую терапию, летальность составила 100 % (12/12), в группе пациентов, получивших паллиативное лечение, — 50 % (4/8). Частота летальности в группе пациентов после радикального лечения составила 26,3 % (15/57). По данным анализа летальности в группах, которые получили симптоматическую и паллиативную терапию, причиной смерти явилось основное заболевание. В группе пациентов, которые получили радикальное лечение, рецидивы и продолженный рост отмечен у 28,1 % (16/57). При анализе летальности у 73,3 % (11/15) пациентов, получивших радикальное лечение, основной причиной смерти явилось ЗНО, у 26,7 % (4/15) причиной смерти явились неонкологические заболевания. По данным анализа результатов лечения рецидив отмечен только у 6,3 % (1/16) пациентов с ВПЧ-ассоциированным раком ротоглотки, тогда как все случаи прогрессирования были среди пациентов ВПЧ-отрицательным раком ротоглотки.
ОБСУЖДЕНИЕ
Единственной локализацией в области головы и шеи с доказанной этиологической связью с вирусом папилломы человека в настоящее время является ротоглотка. Несомненно, современные эпидемиологические тенденции плоскоклеточного рака ротоглотки неразрывно связаны с образом жизни. В то время как заболеваемость плоскоклеточным раком головы и шеи в мире, связанная с употреблением табака и алкоголя, снижается, распространенность вызванного ВПЧ рака ротоглотки в мире увеличивается. По данным Mehanna, общая распространенность ВПЧ-ассоциированного рака ротоглотки значительно увеличилась: с 40,5 % до 2000 года до 64,3 % в период с 2000 по 2004 год и до 72,2 % в период с 2005 по 2009 год (p< 0,001). Распространенность значительно увеличилась в Северной Америке и Европе, и существенный разрыв между ними, существовавший до 2000 года (50,7 % против 35,3 %, p = 0,008), в настоящее время нивелировался (69,7 % против 73,1 %, p = 0,8) [6].
Масштабные онкоэпидемиологические данные ВПЧ-ассоциированного рака ротоглотки по Российской Федерации и по регионам отсутствуют. Они носят единичный и нерепрезентативный характер. А.В. Карпенко и соавт. провели ретроспективный анализ статуса р16 пациентам с ЗНО ротоглотки, которым было проведено хирургическое лечение. Из 72 пациентов с ПКР ротоглотки ИГХ на р16 было проведено 69 (97,2 %), а доля ВПЧ-положительных пациентов составила только 13 (18,8 %) пациентов. Авторы делают вывод, что распространенность ВПЧ-позитивного рака ротоглотки в РФ, и в частности в Северо-Западном регионе, находится на достаточно низком уровне, что характерно для стран Восточной Европы и Азии [7]. Данную выборку сложно назвать репрезентативной, поскольку анализ был проведен только среди пациентов хирургического профиля лечения без учета пациентов, получавших консервативные методы лечения. В работе А.И. Стукань указано, что 42 пациентам с плоскоклеточным раком ротоглотки и языка в период с 2011 по 2016 год было проведено ИГХ-исследование на р16. ВПЧ-позитивный статус устанавливали при гиперэкспрессии р16 более 40 % (3 и 4 балла). При раке ротоглотки р16-положительный статус отмечен у 37,1 % (13/35) пациентов, из них у 56 % (9/13) — при локализации опухоли в небных миндалинах [8]. Необходимо отметить, что ВПЧ-позитивный статус был установлен при экспрессии р16 40 % и более.
Совершенно иные результаты представлены группой авторов под руководством Б.Г. Пхешховой из НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина. По данным анализа 199 пациентов с раком ротоглотки у 58,3 % (116/199) на основании ИГХ нар16 установлена ВПЧ-ассоциация. Основной локализацией опухоли ротоглотки была боковая стенка ротоглотки [9]. Анализ проведен на большом количестве пациентов, но также вызывает вопрос репрезентативности данных в силу отсутствия у данного федерального учреждения прикрепленного населения. За 2020 год в Республике Башкортостан определение ВПЧ-статуса было выполнено только 57,5 % (42/73) пациентов. Тогда как необходим полный охват определения ВПЧ-статуса рака ротоглотки и суррогатные ИГХ-методы вполне оправданны в рутинной клинической практике. Частота ВПЧ-положительных форм рака ротоглотки в Республике Башкортостан за 2020 год составила 23,8 % (10/42), что ниже показателя по Европе начала 2000 годов по данным Mehanna [6] и не соответствует данным, приведенным А.В. Карпенко, А.И. Стукань и Б.Г. Пхешховой [7–9]. С учетом проведения ИГХ на р16 только 57,5 % (42/73) пациентов проведен анализ погрешности выборки. При доверительном уровне 95 %, предельная ошибка составила ±8,45 %, доверительный интервал (15,35; 32,25).
Иммуногистохимическое определение р16 является надежным суррогатным маркером ВПЧ-позитивности в ротоглотке, хотя ложноположительные результаты встречаются в 10–15 % случаев [10]. Для ВПЧ-негативного рака ротоглотки двумя наиболее частыми генетическими нарушениями являются p53 (83 %) и CDKN2A (57 %) согласно данным Атласа генома рака (TCGA). Мутации CDKN2A при ВПЧ-отрицательном раке ротоглотки могут стать причиной ложноположительного результата иммуногистохимического исследования на белок р16. При ВПЧ-положительном раке ротоглотки 56 % имеют амплификации/мутации PI3KCA, в то время как другие генетические изменения встречаются редко [11][12]. Согласно зарубежным рекомендациям в случае положительного ИГХ результата следует провести другой специфический тест на ВПЧ (например, определение ДНК/РНК ВПЧ или гибридизацию in situ) для подтверждения истинного статуса ВПЧ [13]. В клинических исследованиях по деэскалации лечения часто используются комбинации биомаркеров ВПЧ-ассоциации для дальнейшего улучшения молекулярной стратификации рака ротоглотки [14].
В представленном анализе основным радикальным методом лечения была лучевая терапия в различных вариантах в 69,2 % (45/65) случаев. Высокая доля пациентов, получивших лучевую терапию, обусловлена следующими факторами отборана данную методику лечения: пациенты с ВПЧ-ассоциированными формами рака ротоглотки, пациенты нерезектабельными опухолями, пациенты с резектабельными опухолями, но высокой вероятностью положительных краев резекции и/или сомнительными функциональными результатами. На ранней стадии рака ротоглотки хирургическое лечение или лучевая терапия обеспечивают аналогичный локорегионарный контроль [13]. Выбор между этими двумя методами должен основываться на оценке функциональных результатов и осложнений лечения, а также на опыте учреждения и на предпочтениях пациента.
Минимально инвазивные хирургические методы лечения, в том числе трансоральная лазерная микрохирургия (TLM) и трансоральная роботизированная хирургия (TORS), обеспечивают возможность сохранения структур ротоглотки с меньшими функциональными нарушениями, чем открытая хирургия [13][15]. Также необходимо отметить, что трансоральная лазерная микрохирургия обладает меньшей долгосрочной токсичностью, чем лучевая терапия, при условии, что объем резекции не ставит под угрозу функциональный исход (речь и глотание) [15]. В США в период с 2004 по 2013 год процент пациентов со ЗНО ротоглотки T1–T2, перенесших операцию, увеличился с 56 до 82 %, при этом метаанализ показал снижение токсичности, связанной с операцией, по сравнению с радикальной химиолучевой терапией [15].
В нашем анализе хирургическое лечение проведено 18,5 % (12/65) пациентов: трансоральное СО2-лазерное хирургическое лечение проведено 10,8 % (7/65), хирургическое лечение — 7,7 % (5/65). Из них 58,3 % (7/12) пациентов проведена послеоперационная лучевая терапия, тем самым не удалось избежать полимодальности лечения. По данным исследования ORATOR, после TORS с шейной лимфодиссекцией лучевая терапия потребовалась 70,5 % (24/34) пациентов. И первичное хирургическое лечение пациентов с ЗНО ротоглотки в сравнении с лучевой терапией не продемонстрировало лучшее качество жизни, а 3-летняя ОВ и ВБП составляли 93,0 и 93,1 % соответственно, без различий между обеими группами (p = 0,89 и p = 0,63) [16].
Несмотря на растущую популярность трансоральной роботизированной хирургии или трансоральной лазерной микрохирургии в лечении рака ротоглотки, у этого подхода есть несколько существенных недостатков. Важно отметить, что использование данных методик не устраняет в некоторых случаях необходимости послеоперационной лучевой терапии [17].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
На сегодня одной из основных проблем диагностики рака ротоглотки остается стратификация по ВПЧ-ассоциации в рутинной клинической практике, вопрос учета пациентов с ЗНО ротоглотки и отсутствие единого регионального и федерального регистра. За 2020 год в Республике Башкортостан определение ВПЧ-статуса было выполнено 57,5 % (42/73) пациентов и у 23,8 % (10/42) выявлены суррогатные маркеры ВПЧ-ассоциации. Основным радикальным методом лечения пациентов с раком ротоглотки была лучевая терапия в различных вариантах — 69,2 % (45/65). Хирургическое лечение проведено только 18,5 % (12/65) пациентов, из них 58,3 % (7/12) проведена послеоперационная лучевая терапия.
Информация о конфликте интересов. Конфликт интересов отсутствует.
Conflict of Interest. The authors declare no conflict of interest.
Информация о спонсорстве. Данная работа не финансировалась.
Sponsorship data. This work is not funded.
"],"dc.fullHTML.ru":["ВВЕДЕНИЕ
Рак ротоглотки — актуальная проблема современной клинической онкологии. По данным эпидемиологического исследования, с учетом анализа тенденции заболеваемости с 1973 по 2007 год, к 2030 году в Соединенных Штатах Америки абсолютное число пациентов, страдающих раком ротоглотки, достигнет 15 000 [1]. Безусловно, снижение потребления табака привело к снижению заболеваемости злокачественными новообразованиями (ЗНО) головы и шеи, вызванными курением, таких локализаций, как полость рта и гортань. Но при этом отмечено повышение числа случаев пациентов с ЗНО ротоглотки и языка [2]. И, конечно же, в первую очередь этот рост обусловлен ВПЧ-положительным раком ротоглотки. В Соединенных Штатах Америки отмечено увеличение заболеваемостью ВПЧ-ассоциированным раком ротоглотки на 225 %. Одинаковая анатомическая локализация, морфологическая структура рака ротоглотки, но различные механизмы канцерогенеза и генетических нарушений при ВПЧ-положительном и ВПЧ-отрицательном раке ротоглотки четко разделили их по клиническому течению и прогнозу [1].
К сожалению, масштабные данные по Российской Федерации касательно ВПЧ-ассоциированного рака ротоглотки отсутствуют. По данным национальных статистических отчетов можно отметить рост распространенности плоскоклеточного рака головы и шеи (ПРГШ) за последние 10 лет. Наибольшую динамику роста распространенности за последние 10 лет продемонстрировала такая локализация, как рак полости рта, с 2011 по 2020 год этот показатель увеличился на 7,5 пункта. Меньшая динамика роста отмечена при раке глотки, всего лишь на 3 пункта, и при раке гортани увеличение распространенности отмечено на 1,6 пункта.
Но мы должны понимать, что показатели распространенности отличаются от заболеваемости, поскольку распространенность ЗНО — это общее количество вновь выявленных и ранее выявленных пациентов на 100 тысяч населения. Поэтому здесь распространенность может и не свидетельствовать о негативной тенденции роста заболеваемости. А может быть показателем за счет увеличения накопления контингента пациентов — увеличения выживаемости ранее излеченных больных. Поэтому судить об увеличении заболеваемости мы можем только косвенно. По данным статистических отчетов был проведен анализ изменения доли пациентов по локализациям в возрастных группах до 60 и старше 60 лет с 2008 по 2018 год. При раке полости рта соотношение количества пациентов до 60 и старше 60 лет не изменилось; при раке гортаноглотки к 2018 году на 2 % увеличилась доля пациентов старше 60 лет. При раке ротоглотки, напротив, увеличилась доля пациентов до 60 лет, но всего лишь на 0,4 % [3]. Серьезные трудности в анализе диагностики и лечения рака ротоглотки представляют составляемые отчеты. В отчетах предоставляется сводная информация по ЗНО глотки, включающая нозологии С10-13 по МКБ Х. Анатомические структуры, входящие в состав ротоглотки, также включают корень языка, миндалины, мягкое небо. А эти структуры кодируются как С01, 02.4, С05, С09, и соответственно в отчетах они попадают в локализацию «злокачественные новообразования полости рта» С01–С09 [4][5]. Поэтому утверждать о росте ВПЧ-ассоциированного рака ротоглотки в РФ, наверное, преждевременно. Но это та реальность, которая нас ждет в ближайшем будущем.
Республика Башкортостан — крупный промышленный регион Приволжского федерального округа с численностью населения 4 миллиона человек. В 2020 г. взято на учет 148 пациентов со ЗНО глотки (С10–13). Распределение по стадиям примерно соответствовало показателям по РФ: доля 1–2-я стадии — 10,3 %, 3-я стадии — 37,8 %, 4-я стадии — 51,9 %. 5-летняя выживаемость составила 50,2 %, что на 7 % выше, чем показатель по РФ (43,2 %), показатель одногодичной летальности на 1,7 % выше показателя по РФ (39 %) и составил 41,3 % [3]. Цель исследования: провести анализ диагностики и лечения пациентов с ЗНО ротоглотки в 2020 году в Республике Башкортостан.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Проведен анализ диагностики и завершенного лечения пациентов с локализацией опухоли в ротоглотке, закодированной в соответствии с МКБ Х как С01, 02.4, С05.1, С05.2, С09, С10, за 2020 год в Республике Башкортостан. Количество пациентов с вышеуказанной локализацией составило 79 человек. Был проведен анализ электронных медицинских карт пациентов в региональной информационно-аналитической медицинской системе (РИАМС) «ПроМед». Статистический анализ проводился с использованием программного обеспечения SPSS.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Доля пациентов мужского пола составила 84,8 % (67/79), женского пола — 15,2 % (12/79). Средний возраст пациентов — 59,1 года. Преимущественно это были городские жители — 67,1 % (53/79), доля сельских жителей составила 32,9 % (26/79). У 76 % (60/79) пациентов по данным анамнеза отмечено курение длительностью более 15 лет.
Анализ распределения по локализация представлен на рисунке 1. Преимущественно первичная опухоль локализовалась: 37,8 % (30/79) на боковой стенке ротоглотки, 24,1 % (19/79) в области корня языка, 17,7 % (14/79) в области миндалин, 16,5 % (13/79) на мягком небе, в 3,8 % (3/79) на задней стенке ротоглотки.
Рисунок 1. Распределение опухолей ротоглотки по локализациям
Figure 1. Distribution of oropharyngeal tumors by site
При анализе морфологических форм опухоли: в 92,4 % (73/79) случаев это плоскоклеточный рак различной степени дифференцировки, в 6,3 % (5/79) — аденокарциномы из малых слюнных желез, в 1,2 % (1/79) — саркома. По данным распределения по дифференцировке плоскоклеточного рака: высокодифференцированный — 35,6 % (26/73), умеренно дифференцированный — 21,9 % (16/73), низкодифференцированный — 21,9 % (16/73), без уточнения дифференцировки — 20,5 % (15/73) пациентов. По данным анализа негативных прогностических факторов (НПФ) у 76,7 % (56/73) НПФ не выявлены, у 23,3 % (17/73) установлено наличие НПФ (табл. 1).
Таблица1. Характеристика пациентов
Table 1. Patient characteristics
Возраст | Количество | % |
Пол | ||
Мужской | 67 | 84,8 |
Женский | 12 | 15,2 |
Жители | ||
Городские | 53 | 67,1 |
Сельские | 26 | 32,9 |
Локализация опухоли | ||
Боковая стенка | 30 | 37,8 |
Корень языка | 19 | 24,1 |
Миндалины | 14 | 17,7 |
Мягкое небо | 13 | 16,5 |
Задняя стенка ротоглотки | 3 | 3,8 |
Гистологическая форма | ||
Высокодифференцированный ПКР | 26 | 32,9 |
Умеренно дифференцированный ПКР | 16 | 20,3 |
Низкодифференцированный | 16 | 20,3 |
Без уточнения ПКР | 15 | 18,9 |
Аденокарцинома | 5 | 6,3 |
Саркома | 1 | 1,3 |
Негативные прогностические факторы ПКР | ||
Выявлены | 17 | 23,3 |
Не выявлены | 56 | 76,7 |
ВПЧ-статус | 73 | |
Положительный (HPV+) | 10 | 13,7 |
Отрицательный (HPV-) | 32 | 43,8 |
Не определен | 31 | 42,5 |
Стадия Т (TNM 7) | ||
T1 | 6 | 7,6 |
T2 | 23 | 29,1 |
T3 | 29 | 36,7 |
T4 | 21 | 26,6 |
Стадия N (TNM 7) | ||
N0 | 25 | 31,6 |
N1 | 29 | 36,7 |
N2 | 24 | 30,4 |
N3 | 1 | 1,3 |
Стадия М | ||
М0 | 70 | 88,6 |
М1 | 9 | 11,4 |
Стадия TNM 7 | ||
1 стадия | 9 | 11,4 |
2 стадия | 14 | 17,7 |
3 стадия | 19 | 24,7 |
4 стадия | 37 | 46,8 |
4А стадия | 20 | 25,3 |
4В стадия | 8 | 10,1 |
4С стадия | 9 | 11,4 |
Стадия TNM 8* | ||
1 стадия | 5 | 11,9 |
2 стадия | 10 | 23,8 |
3 стадия | 8 | 19,0 |
4 стадия | 19 | 45,2 |
Примечание. * Стадирование AJCC 8 проведено пациентам, которым сделано исследование ИГХ на р16.
Note. * AJCC 8 staging was performed for patients who underwent p16 immunohistochemistry.
В соответствии TNM/AJCC классификацией 8 издания стадирование рака ротоглотки проводится в зависимости от ВПЧ-ассоциации, что внесло существенные коррективы. В ГАУЗ РКОД МЗ РБ определение ВПЧ-ассоциации проводится суррогатным иммуногистохимическим методом определения экспрессии белка р16. На рисунке 2 представлены снимки ВПЧ-отрицательного ПКР без окрашивания р16 (рис. 2А) и ВПЧ-позитивный ПКР с диффузным цитоплазматическим и ядерным окрашиванием р16 (рис. 2Б), предоставленные патоморфологическим отделением ГАУЗ РКОД. Из 73 пациентов с ПКР ротоглотки ИГХ р16 было выполнено 57,5 % (42/73) пациентов, 42,5 % (31/73) не проведено. У 42 пациентов по данным суррогатного маркера ВПЧ-ассоциации получены результаты: р16-положительный результат у 23,8 % (10/42), р16-отрицательный результат у 76,2 % (32/42) (рис. 3).
Рисунок 2. Иммуногистохимическое исследование плоскоклеточного рака ротоглотки на р16INK4A. А — р16INK4A-негативые (менее 70 % опухолевых клеток, демонстрирующих сильные и диффузные ядерные и цитоплазматические окрашивания клетки); Б — р16INK4A-позитивная (более 70 % опухолевых клеток, демонстрирующих сильные и диффузные ядерные и цитоплазматические окрашивания клетки)
Figure 2. Oropharynx SCC immunohistochemistry for p16INK4A. A) p16INK4A-negative (less than 70% of tumor cells showing strong and diffuse, nuclear and cytoplasmic cell staining); Б) p16INK4A-positive (more than 70% of tumor cells with strong and diffuse, nuclear and cytoplasmic cell staining)
Рисунок 3. ИГХ-исследование на р16INK4A и результаты
Figure 3. p16INK4A immunohistochemistry and its results
Анализ распределения по стадиям пациентов, которым проведено ИГХ-исследование, в соответствии TNM/AJCC 8 представлен следующим образом.
При ВПЧ-ассоциированном раке ротоглотки доля пациентов с 1-й и 2-й стадией составила 70 % (7/10), с 3-й стадией 30 % (3/10), пациентов с 4-й стадией в 2020 году установлено не было. При ВПЧ-отрицательном раке ротоглотки доля пациентов с 1-й стадией — 6,3 % (2/32), 2-й стадией — 18,8 % (6/32), 3-й стадией — 15,6 % (5/32), 4-й стадией — 59,4 % (19/32) (рис. 4).
Результаты лечения пациентов представлены в таблице 2.
Рисунок 4. Распределение по стадиям ВПЧ-положительного и ВПЧ-отрицательного рака ротоглотки
Figure 4. Staging of HPV-positive and HPV-negative oropharyngeal cancer
Таблица 2. Характер и виды лечения пациентов со ЗНО ротоглотки
Table 2. Management of patients with oropharyngeal malignant neoplasms
Характер лечения | Абс. число | % |
Радикальное лечение | 57 | 72,2 |
Паллиативная системная терапия | 8 | 10,1 |
Симптоматическая терапия | 12 | 15,2 |
Отказ от лечения | 2 | 2,5 |
Всего | 79 | 100 |
Вид противоопухолевого лечения | ||
Лучевая терапия | 45 | 69,2 |
Химиолучевая терапия (цисплатин) | 28 | 43,1 |
Химиолучевая терапия (карбоплатин) | 3 | 4,6 |
Биолучевая терапия с цетуксимабом | 6 | 9,2 |
Лучевая терапия | 8 | 12,3 |
Хирургическое лечение | 12 | 18,5 |
Трансоральная СО2-лазерная резекция | 7 | 10,8 |
Хирургическое лечение | 5 | 7,7 |
Паллиативная лекарственная терапия | 8 | 12,3 |
Всего | 65 | 100 |
Как этап последовательной терапии индукционная химиотерапия (ИХТ) была проведена 16 пациентам: 2 курса в режиме DCF получили 56,3 % (9/16), 3 курса DCF — 31,3 % (5/16) и 2 курса в режиме СF — 12,5 % (2/16) (табл. 3). Необходимо отметить, что 87,5 % (14/16) пациентов после ИХТ получили радикальное лечение: 57,1 % (8/14) была проведена химиолучевая терапия с цисплатином, 14,3 % (2/14) проведена химиолучевая терапия с карбоплатином, лучевая терапия — 28,6 % (4/14). 12,5 % (2/16) пациентов радикальное лечение не было проведено в связи с ухудшением статуса ECOG.
Таблица 3. Индукционная терапия при раке ротоглотки
Table 3. Oropharyngeal cancer induction therapy
Количество пациентов | % | |
Индукционная химиотерапия | 16 | 100 |
2 курса DCF | 9 | 56,3 |
3 курса DCF | 4 | 31,3 |
2 курса CF | 2 | 12,5 |
Лучевая терапия после ИХТ | 14 | 87,5 |
Не получили лечение после ИХТ | 2 | 12,5 |
В течение 1 года наблюдения с момента постановки диагноза «ЗНО ротоглотки» в группе пациентов, получавших симптоматическую терапию, летальность составила 100 % (12/12), в группе пациентов, получивших паллиативное лечение, — 50 % (4/8). Частота летальности в группе пациентов после радикального лечения составила 26,3 % (15/57). По данным анализа летальности в группах, которые получили симптоматическую и паллиативную терапию, причиной смерти явилось основное заболевание. В группе пациентов, которые получили радикальное лечение, рецидивы и продолженный рост отмечен у 28,1 % (16/57). При анализе летальности у 73,3 % (11/15) пациентов, получивших радикальное лечение, основной причиной смерти явилось ЗНО, у 26,7 % (4/15) причиной смерти явились неонкологические заболевания. По данным анализа результатов лечения рецидив отмечен только у 6,3 % (1/16) пациентов с ВПЧ-ассоциированным раком ротоглотки, тогда как все случаи прогрессирования были среди пациентов ВПЧ-отрицательным раком ротоглотки.
ОБСУЖДЕНИЕ
Единственной локализацией в области головы и шеи с доказанной этиологической связью с вирусом папилломы человека в настоящее время является ротоглотка. Несомненно, современные эпидемиологические тенденции плоскоклеточного рака ротоглотки неразрывно связаны с образом жизни. В то время как заболеваемость плоскоклеточным раком головы и шеи в мире, связанная с употреблением табака и алкоголя, снижается, распространенность вызванного ВПЧ рака ротоглотки в мире увеличивается. По данным Mehanna, общая распространенность ВПЧ-ассоциированного рака ротоглотки значительно увеличилась: с 40,5 % до 2000 года до 64,3 % в период с 2000 по 2004 год и до 72,2 % в период с 2005 по 2009 год (p< 0,001). Распространенность значительно увеличилась в Северной Америке и Европе, и существенный разрыв между ними, существовавший до 2000 года (50,7 % против 35,3 %, p = 0,008), в настоящее время нивелировался (69,7 % против 73,1 %, p = 0,8) [6].
Масштабные онкоэпидемиологические данные ВПЧ-ассоциированного рака ротоглотки по Российской Федерации и по регионам отсутствуют. Они носят единичный и нерепрезентативный характер. А.В. Карпенко и соавт. провели ретроспективный анализ статуса р16 пациентам с ЗНО ротоглотки, которым было проведено хирургическое лечение. Из 72 пациентов с ПКР ротоглотки ИГХ на р16 было проведено 69 (97,2 %), а доля ВПЧ-положительных пациентов составила только 13 (18,8 %) пациентов. Авторы делают вывод, что распространенность ВПЧ-позитивного рака ротоглотки в РФ, и в частности в Северо-Западном регионе, находится на достаточно низком уровне, что характерно для стран Восточной Европы и Азии [7]. Данную выборку сложно назвать репрезентативной, поскольку анализ был проведен только среди пациентов хирургического профиля лечения без учета пациентов, получавших консервативные методы лечения. В работе А.И. Стукань указано, что 42 пациентам с плоскоклеточным раком ротоглотки и языка в период с 2011 по 2016 год было проведено ИГХ-исследование на р16. ВПЧ-позитивный статус устанавливали при гиперэкспрессии р16 более 40 % (3 и 4 балла). При раке ротоглотки р16-положительный статус отмечен у 37,1 % (13/35) пациентов, из них у 56 % (9/13) — при локализации опухоли в небных миндалинах [8]. Необходимо отметить, что ВПЧ-позитивный статус был установлен при экспрессии р16 40 % и более.
Совершенно иные результаты представлены группой авторов под руководством Б.Г. Пхешховой из НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина. По данным анализа 199 пациентов с раком ротоглотки у 58,3 % (116/199) на основании ИГХ нар16 установлена ВПЧ-ассоциация. Основной локализацией опухоли ротоглотки была боковая стенка ротоглотки [9]. Анализ проведен на большом количестве пациентов, но также вызывает вопрос репрезентативности данных в силу отсутствия у данного федерального учреждения прикрепленного населения. За 2020 год в Республике Башкортостан определение ВПЧ-статуса было выполнено только 57,5 % (42/73) пациентов. Тогда как необходим полный охват определения ВПЧ-статуса рака ротоглотки и суррогатные ИГХ-методы вполне оправданны в рутинной клинической практике. Частота ВПЧ-положительных форм рака ротоглотки в Республике Башкортостан за 2020 год составила 23,8 % (10/42), что ниже показателя по Европе начала 2000 годов по данным Mehanna [6] и не соответствует данным, приведенным А.В. Карпенко, А.И. Стукань и Б.Г. Пхешховой [7–9]. С учетом проведения ИГХ на р16 только 57,5 % (42/73) пациентов проведен анализ погрешности выборки. При доверительном уровне 95 %, предельная ошибка составила ±8,45 %, доверительный интервал (15,35; 32,25).
Иммуногистохимическое определение р16 является надежным суррогатным маркером ВПЧ-позитивности в ротоглотке, хотя ложноположительные результаты встречаются в 10–15 % случаев [10]. Для ВПЧ-негативного рака ротоглотки двумя наиболее частыми генетическими нарушениями являются p53 (83 %) и CDKN2A (57 %) согласно данным Атласа генома рака (TCGA). Мутации CDKN2A при ВПЧ-отрицательном раке ротоглотки могут стать причиной ложноположительного результата иммуногистохимического исследования на белок р16. При ВПЧ-положительном раке ротоглотки 56 % имеют амплификации/мутации PI3KCA, в то время как другие генетические изменения встречаются редко [11][12]. Согласно зарубежным рекомендациям в случае положительного ИГХ результата следует провести другой специфический тест на ВПЧ (например, определение ДНК/РНК ВПЧ или гибридизацию in situ) для подтверждения истинного статуса ВПЧ [13]. В клинических исследованиях по деэскалации лечения часто используются комбинации биомаркеров ВПЧ-ассоциации для дальнейшего улучшения молекулярной стратификации рака ротоглотки [14].
В представленном анализе основным радикальным методом лечения была лучевая терапия в различных вариантах в 69,2 % (45/65) случаев. Высокая доля пациентов, получивших лучевую терапию, обусловлена следующими факторами отборана данную методику лечения: пациенты с ВПЧ-ассоциированными формами рака ротоглотки, пациенты нерезектабельными опухолями, пациенты с резектабельными опухолями, но высокой вероятностью положительных краев резекции и/или сомнительными функциональными результатами. На ранней стадии рака ротоглотки хирургическое лечение или лучевая терапия обеспечивают аналогичный локорегионарный контроль [13]. Выбор между этими двумя методами должен основываться на оценке функциональных результатов и осложнений лечения, а также на опыте учреждения и на предпочтениях пациента.
Минимально инвазивные хирургические методы лечения, в том числе трансоральная лазерная микрохирургия (TLM) и трансоральная роботизированная хирургия (TORS), обеспечивают возможность сохранения структур ротоглотки с меньшими функциональными нарушениями, чем открытая хирургия [13][15]. Также необходимо отметить, что трансоральная лазерная микрохирургия обладает меньшей долгосрочной токсичностью, чем лучевая терапия, при условии, что объем резекции не ставит под угрозу функциональный исход (речь и глотание) [15]. В США в период с 2004 по 2013 год процент пациентов со ЗНО ротоглотки T1–T2, перенесших операцию, увеличился с 56 до 82 %, при этом метаанализ показал снижение токсичности, связанной с операцией, по сравнению с радикальной химиолучевой терапией [15].
В нашем анализе хирургическое лечение проведено 18,5 % (12/65) пациентов: трансоральное СО2-лазерное хирургическое лечение проведено 10,8 % (7/65), хирургическое лечение — 7,7 % (5/65). Из них 58,3 % (7/12) пациентов проведена послеоперационная лучевая терапия, тем самым не удалось избежать полимодальности лечения. По данным исследования ORATOR, после TORS с шейной лимфодиссекцией лучевая терапия потребовалась 70,5 % (24/34) пациентов. И первичное хирургическое лечение пациентов с ЗНО ротоглотки в сравнении с лучевой терапией не продемонстрировало лучшее качество жизни, а 3-летняя ОВ и ВБП составляли 93,0 и 93,1 % соответственно, без различий между обеими группами (p = 0,89 и p = 0,63) [16].
Несмотря на растущую популярность трансоральной роботизированной хирургии или трансоральной лазерной микрохирургии в лечении рака ротоглотки, у этого подхода есть несколько существенных недостатков. Важно отметить, что использование данных методик не устраняет в некоторых случаях необходимости послеоперационной лучевой терапии [17].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
На сегодня одной из основных проблем диагностики рака ротоглотки остается стратификация по ВПЧ-ассоциации в рутинной клинической практике, вопрос учета пациентов с ЗНО ротоглотки и отсутствие единого регионального и федерального регистра. За 2020 год в Республике Башкортостан определение ВПЧ-статуса было выполнено 57,5 % (42/73) пациентов и у 23,8 % (10/42) выявлены суррогатные маркеры ВПЧ-ассоциации. Основным радикальным методом лечения пациентов с раком ротоглотки была лучевая терапия в различных вариантах — 69,2 % (45/65). Хирургическое лечение проведено только 18,5 % (12/65) пациентов, из них 58,3 % (7/12) проведена послеоперационная лучевая терапия.
Информация о конфликте интересов. Конфликт интересов отсутствует.
Conflict of Interest. The authors declare no conflict of interest.
Информация о спонсорстве. Данная работа не финансировалась.
Sponsorship data. This work is not funded.
"],"dc.fullRISC":["ВВЕДЕНИЕ\nРак ротоглотки — актуальная проблема современ-\nной клинической онкологии. По данным эпидемио-\nлогического исследования, с учетом анализа тенден-\nции заболеваемости с 1973 по 2007 год, к 2030 году\nв Соединенных Штатах Америки абсолютное число\nпациентов, страдающих раком ротоглотки, достигнет\n15 000 [1]. Безусловно, снижение потребления табака\nпривело к снижению заболеваемости злокачественны-\nми новообразованиями (ЗНО) головы и шеи, вызван-\nными курением, таких локализаций, как полость рта\nи гортань. Но при этом отмечено повышение числа\nслучаев пациентов с ЗНО ротоглотки и языка [2]. И, ко-\nнечно же, в первую очередь этот рост обусловлен ВПЧ-\nположительным раком ротоглотки. В Соединенных\nШтатах Америки отмечено увеличение заболевае-\nмостью ВПЧ-ассоциированным раком ротоглотки\nна 225 %. Одинаковая анатомическая локализация, мор-\nфологическая структура рака ротоглотки, но различ-\nные механизмы канцерогенеза и генетических наруше-\nний при ВПЧ-положительном и ВПЧ-отрицательном\nраке ротоглотки четко разделили их по клиническому\nтечению и прогнозу [1].\nК сожалению, масштабные данные по Российской\nФедерации касательно ВПЧ-ассоциированного рака ро-\nтоглотки отсутствуют. По данным национальных ста-\nтистических отчетов можно отметить рост распростра-\nненности плоскоклеточного рака головы и шеи (ПРГШ)\nза последние 10 лет. Наибольшую динамику роста рас-\nпространенности за последние 10 лет продемонстриро-\nвала такая локализация, как рак полости рта, с 2011 по\n2020 год этот показатель увеличился на 7,5 пункта.\nМеньшая динамика роста отмечена при раке глотки,\nвсего лишь на 3 пункта, и при раке гортани увеличение\nраспространенности отмечено на 1,6 пункта.\nНо мы должны понимать, что показатели распростра-\nненности отличаются от заболеваемости, поскольку\nраспространенность ЗНО — это общее количество\nвновь выявленных и ранее выявленных пациентов\nна 100 тысяч населения. Поэтому здесь распростра-\nненность может и не свидетельствовать о негативной\nтенденции роста заболеваемости. А может быть пока-\nзателем за счет увеличения накопления контингента\nпациентов — увеличения выживаемости ранее изле-\nченных больных. Поэтому судить об увеличении за-\nболеваемости мы можем только косвенно. По данным\nстатистических отчетов был проведен анализ измене-\nния доли пациентов по локализациям в возрастных\nгруппах до 60 и старше 60 лет с 2008 по 2018 год. При\nраке полости рта соотношение количества пациентов\nдо 60 и старше 60 лет не изменилось; при раке гортано-\nглотки к 2018 году на 2 % увеличилась доля пациентов\nстарше 60 лет. При раке ротоглотки, напротив, увели-\nчилась доля пациентов до 60 лет, но всего лишь на 0,4 %\n[3]. Серьезные трудности в анализе диагностики и ле-\nчения рака ротоглотки представляют составляемые\nотчеты. В отчетах предоставляется сводная информа-\nция по ЗНО глотки, включающая нозологии С10-13 по\nМКБ Х. Анатомические структуры, входящие в состав\nротоглотки, также включают корень языка, миндали-\nны, мягкое небо. А эти структуры кодируются как С01,\n02.4, С05, С09, и соответственно в отчетах они попа-\nдают в локализацию «злокачественные новообразова-\nния полости рта» С01–С09 [4, 5]. Поэтому утверждать\nо росте ВПЧ-ассоциированного рака ротоглотки в РФ,\nнаверное, преждевременно. Но это та реальность, кото-\nрая нас ждет в ближайшем будущем.\nРеспублика Башкортостан — крупный промышлен-\nный регион Приволжского федерального округа с чис-\nленностью населения 4 миллиона человек. В 2020 г.\nвзято на учет 148 пациентов со ЗНО глотки (С10–13).\nРаспределение по стадиям примерно соответствовало\nпоказателям по РФ: доля 1–2-я стадии — 10,3 %, 3-я ста-\nдии — 37,8 %, 4-я стадии — 51,9 %. 5-летняя выживае-\nмость составила 50,2 %, что на 7 % выше, чем показатель\nпо РФ (43,2 %), показатель одногодичной летальности\nна 1,7 % выше показателя по РФ (39 %) и составил 41,3 %\n[3]. Цель исследования: провести анализ диагности-\nки и лечения пациентов с ЗНО ротоглотки в 2020 году\nв Республике Башкортостан.\nМАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ\nПроведен анализ диагностики и завершенного лечения\nпациентов с локализацией опухоли в ротоглотке, зако-\nдированной в соответствии с МКБ Х как С01, 02.4, С05.1,\nС05.2, С09, С10, за 2020 год в Республике Башкортостан.\nКоличество пациентов с вышеуказанной локализацией\nсоставило 79 человек. Был проведен анализ электронных\nмедицинских карт пациентов в региональной информа-\nционно-аналитической медицинской системе (РИАМС)\n«ПроМед». Статистический анализ проводился с ис-\nпользованием программного обеспечения SPSS.\nРЕЗУЛЬТАТЫ\nДоля пациентов мужского пола составила 84,8 %\n(67/79), женского пола — 15,2 % (12/79). Средний воз-\nраст пациентов — 59,1 года. Преимущественно это\nбыли городские жители — 67,1 % (53/79), доля сельских\nжителей составила 32,9 % (26/79). У 76 % (60/79) паци-\nентов по данным анамнеза отмечено курение длитель-\nностью более 15 лет.\nАнализ распределения по локализация представлен\nна рисунке 1. Преимущественно первичная опухоль\n\n\n\n\n\n\n\n\nлокализовалась: 37,8 % (30/79) на боковой стенке ро-\nтоглотки, 24,1 % (19/79) в области корня языка, 17,7 %\n(14/79) в области миндалин, 16,5 % (13/79) на мягком\nнебе, в 3,8 % (3/79) на задней стенке ротоглотки.\nПри анализе морфологических форм опухоли: в 92,4 %\n(73/79) случаев это плоскоклеточный рак различной сте-\nпени дифференцировки, в 6,3 % (5/79) — аденокарцино-\nмы из малых слюнных желез, в 1,2 % (1/79) — саркома.\nПо данным распределения по дифференцировке пло-\nскоклеточного рака: высокодифференцированный —\n35,6 % (26/73), умеренно дифференцированный — 21,9 %\n(16/73), низкодифференцированный — 21,9 % (16/73),\nбез уточнения дифференцировки — 20,5 % (15/73) паци-\nентов. По данным анализа негативных прогностических\nфакторов (НПФ) у 76,7 % (56/73) НПФ не выявлены,\nу 23,3 % (17/73) установлено наличие НПФ (табл. 1).\nВ соответствии TNM/AJCC классификацией 8 издания\nстадирование рака ротоглотки проводится в зависи-\nмости от ВПЧ-ассоциации, что внесло существенные\nкоррективы. В ГАУЗ РКОД МЗ РБ определение ВПЧ-\nассоциации проводится суррогатным иммуногистохи-\nмическим методом определения экспрессии белка р16.\nНа рисунке 2 представлены снимки ВПЧ-отрицательного\nПКР без окрашивания р16 (рис. 2А) и ВПЧ-позитивный\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\nПКР с диффузным цитоплазматическим и ядерным\nокрашиванием р16 (рис. 2Б), предоставленные пато-\nморфологическим отделением ГАУЗ РКОД. Из 73 па-\nциентов с ПКР ротоглотки ИГХ р16 было выполнено\n57,5 % (42/73) пациентов, 42,5 % (31/73) не проведено.\nУ 42 пациентов по данным суррогатного маркера ВПЧ-\nассоциации получены результаты: р16-положительный\nрезультат у 23,8 % (10/42), р16-отрицательный результат\nу 76,2 % (32/42) (рис. 3).\nАнализ распределения по стадиям пациентов, которым\nпроведено ИГХ-исследование, в соответствии TNM/\nAJCC 8 представлен следующим образом.\nПри ВПЧ-ассоциированном раке ротоглотки доля паци-\nентов с 1-й и 2-й стадией составила 70 % (7/10), с 3-й ста-\nдией 30 % (3/10), пациентов с 4-й стадией в 2020 году\nустановлено не было. При ВПЧ-отрицательном раке\nротоглотки доля пациентов с 1-й стадией — 6,3 % (2/32),\n2-й стадией — 18,8 % (6/32), 3-й стадией — 15,6 % (5/32),\n4-й стадией — 59,4 % (19/32) (рис. 4).\nРезультаты лечения пациентов представлены в таб лице 2.\nКак этап последовательной терапии индукционная\nхимиотерапия (ИХТ) была проведена 16 пациентам:\n2 курса в режиме DCF получили 56,3 % (9/16), 3 курса\nDCF — 31,3 % (5/16) и 2 курса в режиме СF — 12,5 %\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n(2/16) (табл. 3). Необходимо отметить, что 87,5 % (14/16)\nпациентов после ИХТ получили радикальное лечение:\n57,1 % (8/14) была проведена химиолучевая терапия\nс цисплатином, 14,3 % (2/14) проведена химиолучевая те-\nрапия с карбоплатином, лучевая терапия — 28,6 % (4/14).\n12,5 % (2/16) пациентов радикальное лечение не было\nпроведено в связи с ухудшением статуса ECOG.\nВ течение 1 года наблюдения с момента постановки\nдиагноза «ЗНО ротоглотки» в группе пациентов, полу-\nчавших симптоматическую терапию, летальность со-\nставила 100 % (12/12), в группе пациентов, получивших\nпаллиативное лечение, — 50 % (4/8). Частота леталь-\nности в группе пациентов после радикального лечения\nсоставила 26,3 % (15/57). По данным анализа леталь-\nности в группах, которые получили симптоматическую\nи паллиативную терапию, причиной смерти явилось ос-\nновное заболевание. В группе пациентов, которые полу-\nчили радикальное лечение, рецидивы и продолженный\nрост отмечен у 28,1 % (16/57). При анализе летально-\nсти у 73,3 % (11/15) пациентов, получивших радикаль-\nное лечение, основной причиной смерти явилось ЗНО,\nу 26,7 % (4/15) причиной смерти явились неонкологи-\nческие заболевания. По данным анализа результатов\nлечения рецидив отмечен только у 6,3 % (1/16) пациен-\nтов с ВПЧ-ассоциированным раком ротоглотки, тогда\nкак все случаи прогрессирования были среди пациентов\nВПЧ-отрицательным раком ротоглотки.\nОБСУЖДЕНИЕ\nЕдинственной локализацией в области головы и шеи\nс доказанной этиологической связью с вирусом папил-\nломы человека в настоящее время является ротоглотка.\nНесомненно, современные эпидемиологические тен-\nденции плоскоклеточного рака ротоглотки неразрывно\nсвязаны с образом жизни. В то время как заболеваемость\nплоскоклеточным раком головы и шеи в мире, связанная\nс употреблением табака и алкоголя, снижается, распро-\nстраненность вызванного ВПЧ рака ротоглотки в мире\nувеличивается. По данным Mehanna, общая распро-\nстраненность ВПЧ-ассоциированного рака ротоглотки\nзначительно увеличилась: с 40,5 % до 2000 года до 64,3 %\nв период с 2000 по 2004 год и до 72,2 % в период с 2005 по\n2009 год (p < 0,001). Распространенность значительно\nувеличилась в Северной Америке и Европе, и существен-\nный разрыв между ними, существовавший до 2000 года (50,7 % против 35,3 %, p = 0,008), в настоящее время ни-\nвелировался (69,7 % против 73,1 %, p = 0,8) [6].\nМасштабные онкоэпидемиологические данные ВПЧ-\nассоциированного рака ротоглотки по Российской\nФедерации и по регионам отсутствуют. Они носят еди-\nничный и нерепрезентативный характер. А.В. Карпенко\nи соавт. провели ретроспективный анализ статуса\nр16 пациентам с ЗНО ротоглотки, которым было прове-\nдено хирургическое лечение. Из 72 пациентов с ПКР ро-\nтоглотки ИГХ на р16 было проведено 69 (97,2 %), а доля\nВПЧ-положительных пациентов составила только 13\n(18,8 %) пациентов. Авторы делают вывод, что распро-\nстраненность ВПЧ-позитивного рака ротоглотки в РФ,\nи в частности в Северо-Западном регионе, находится\nна достаточно низком уровне, что характерно для стран\nВосточной Европы и Азии [7]. Данную выборку сложно\nназвать репрезентативной, поскольку анализ был про-\nведен только среди пациентов хирургического профиля\nлечения без учета пациентов, получавших консерватив-\nные методы лечения. В работе А.И. Стукань указано,\nчто 42 пациентам с плоскоклеточным раком ротоглот-\nки и языка в период с 2011 по 2016 год было проведе-\nно ИГХ-исследование на р16. ВПЧ-позитивный статус\nустанавливали при гиперэкспрессии р16 более 40 %\n(3 и 4 балла). При раке ротоглотки р16-положительный\nстатус отмечен у 37,1 % (13/35) пациентов, из них у 56 %\n(9/13) — при локализации опухоли в небных миндали-\nнах [8]. Необходимо отметить, что ВПЧ-позитивный\nстатус был установлен при экспрессии р16 40 % и более.\nСовершенно иные результаты представлены группой\nавторов под руководством Б.Г. Пхешховой из НМИЦ\nонкологии им Н.Н. Блохина. По данным анализа\n199 пациентов с раком ротоглотки у 58,3 % (116/199)\nна основании ИГХ на р16 установлена ВПЧ-ассоциация.\nОсновной локализацией опухоли ротоглотки была бо-\nковая стенка ротоглотки [9]. Анализ проведен на боль-\nшом количестве пациентов, но также вызывает вопрос\nрепрезентативности данных в силу отсутствия у дан-\nного федерального учреждения прикрепленного на-\nселения. За 2020 год в Республике Башкортостан опре-\nделение ВПЧ-статуса было выполнено только 57,5 %\n(42/73) пациентов. Тогда как необходим полный охват\nопределения ВПЧ-статуса рака ротоглотки и сурро-\nгатные ИГХ-методы вполне оправданны в рутинной\nклинической практике. Частота ВПЧ-положительных\nформ рака ротоглотки в Республике Башкортостан\nза 2020 год составила 23,8 % (10/42), что ниже по-\nказателя по Европе начала 2000 годов по данным\nMehanna [6] и не соответствует данным, приведенным\nА.В. Карпенко, А.И. Стукань и Б.Г. Пхешховой [7–9].\nС учетом проведения ИГХ на р16 только 57,5 % (42/73)\nпациентов проведен анализ погрешности выборки. При\nдоверительном уровне 95 %, предельная ошибка соста-\nвила ±8,45 %, доверительный интервал (15,35; 32,25).\nИммуногистохимическое определение р16 является\nнадежным суррогатным маркером ВПЧ-позитивности\nв ротоглотке, хотя ложноположительные результа-\nты встречаются в 10–15 % случаев [10]. Для ВПЧ-негативного рака ротоглотки двумя наиболее частыми генетическими нарушениями являются p53 (83 %)\nи CDKN2A (57 %) согласно данным Атласа генома рака\n(TCGA). Мутации CDKN2A при ВПЧ-отрицательном\nраке ротоглотки могут стать причиной ложнополо-\nжительного результата иммуногистохимического ис-\nследования на белок р16. При ВПЧ-положительном\nраке ротоглотки 56 % имеют амплификации/мутации\nPI3KCA, в то время как другие генетические изменения\nвстречаются редко [11, 12]. Согласно зарубежным ре-\nкомендациям в случае положительного ИГХ результата\nследует провести другой специфический тест на ВПЧ\n(например, определение ДНК/РНК ВПЧ или гибриди-\nзацию in situ) для подтверждения истинного статуса\nВПЧ [13]. В клинических исследованиях по деэскала-\nции лечения часто используются комбинации биомар-\nкеров ВПЧ-ассоциации для дальнейшего улучшения\nмолекулярной стратификации рака ротоглотки [14].\nВ представленном анализе основным радикальным ме-\nтодом лечения была лучевая терапия в различных вари-\nантах в 69,2 % (45/65) случаев. Высокая доля пациентов,\nполучивших лучевую терапию, обусловлена следую-\nщими факторами отбора на данную методику лечения:\nпациенты с ВПЧ-ассоциированными формами рака\nротоглотки, пациенты нерезектабельными опухолями,\nпациенты с резектабельными опухолями, но высокой\nвероятностью положительных краев резекции и/или\nсомнительными функциональными результатами. На\nранней стадии рака ротоглотки хирургическое лечение\nили лучевая терапия обеспечивают аналогичный локо-\nрегионарный контроль [13]. Выбор между этими двумя\nметодами должен основываться на оценке функциональ-\nных результатов и осложнений лечения, а также на опы-\nте учреждения и на предпочтениях пациента.\nМинимально инвазивные хирургические методы лече-\nния, в том числе трансоральная лазерная микрохирур-\nгия (TLM) и трансоральная роботизированная хирур-\nгия (TORS), обеспечивают возможность сохранения\nструктур ротоглотки с меньшими функциональными\nнарушениями, чем открытая хирургия [13, 15]. Также\nнеобходимо отметить, что трансоральная лазерная ми-\nкрохирургия обладает меньшей долгосрочной токсич-\nностью, чем лучевая терапия, при условии, что объем\nрезекции не ставит под угрозу функциональный исход\n(речь и глотание) [15]. В США в период с 2004 по 2013 год\nпроцент пациентов со ЗНО ротоглотки T1–T2, перенес-\nших операцию, увеличился с 56 до 82 %, при этом мета-\nанализ показал снижение токсичности, связанной с опе-\nрацией, по сравнению с радикальной химиолучевой\nтерапией [15].\nВ нашем анализе хирургическое лечение проведено\n18,5 % (12/65) пациентов: трансоральное СО2-лазерное\nхирургическое лечение проведено 10,8 % (7/65), хирур-\nгическое лечение — 7,7 % (5/65). Из них 58,3 % (7/12)\nпациентов проведена послеоперационная лучевая те-\nрапия, тем самым не удалось избежать полимодаль-\nности лечения. По данным исследования ORATOR, по-\nсле TORS с шейной лимфодиссекцией лучевая терапия\nпотребовалась 70,5 % (24/34) пациентов. И первичное\nхирургическое лечение пациентов с ЗНО ротоглотки\nв сравнении с лучевой терапией не продемонстрирова-\nло лучшее качество жизни, а 3-летняя ОВ и ВБП состав-\nляли 93,0 и 93,1 % соответственно, без различий между\nобеими группами (p = 0,89 и p = 0,63) [16].\nНесмотря на растущую популярность трансоральной\nроботизированной хирургии или трансоральной лазер-\nной микрохирургии в лечении рака ротоглотки, у это-\nго подхода есть несколько существенных недостатков.\nВажно отметить, что использование данных методик\nне устраняет в некоторых случаях необходимости по-\nслеоперационной лучевой терапии [17].\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\nНа сегодня одной из основных проблем диагностики\nрака ротоглотки остается стратификация по ВПЧ-\nассоциации в рутинной клинической практике, во-\nпрос учета пациентов с ЗНО ротоглотки и отсутствие\nединого регионального и федерального регистра.\nЗа 2020 год в Республике Башкортостан определение\nВПЧ-статуса было выполнено 57,5 % (42/73) пациен-\nтов и у 23,8 % (10/42) выявлены суррогатные маркеры\nВПЧ-ассоциации. Основным радикальным методом\nлечения пациентов с раком ротоглотки была луче-\nвая терапия в различных вариантах — 69,2 % (45/65).\nХирургическое лечение проведено только 18,5 % (12/65)\nпациентов, из них 58,3 % (7/12) проведена послеопера-\nционная лучевая терапия."],"dc.fullRISC.ru":["ВВЕДЕНИЕ\nРак ротоглотки — актуальная проблема современ-\nной клинической онкологии. По данным эпидемио-\nлогического исследования, с учетом анализа тенден-\nции заболеваемости с 1973 по 2007 год, к 2030 году\nв Соединенных Штатах Америки абсолютное число\nпациентов, страдающих раком ротоглотки, достигнет\n15 000 [1]. Безусловно, снижение потребления табака\nпривело к снижению заболеваемости злокачественны-\nми новообразованиями (ЗНО) головы и шеи, вызван-\nными курением, таких локализаций, как полость рта\nи гортань. Но при этом отмечено повышение числа\nслучаев пациентов с ЗНО ротоглотки и языка [2]. И, ко-\nнечно же, в первую очередь этот рост обусловлен ВПЧ-\nположительным раком ротоглотки. В Соединенных\nШтатах Америки отмечено увеличение заболевае-\nмостью ВПЧ-ассоциированным раком ротоглотки\nна 225 %. Одинаковая анатомическая локализация, мор-\nфологическая структура рака ротоглотки, но различ-\nные механизмы канцерогенеза и генетических наруше-\nний при ВПЧ-положительном и ВПЧ-отрицательном\nраке ротоглотки четко разделили их по клиническому\nтечению и прогнозу [1].\nК сожалению, масштабные данные по Российской\nФедерации касательно ВПЧ-ассоциированного рака ро-\nтоглотки отсутствуют. По данным национальных ста-\nтистических отчетов можно отметить рост распростра-\nненности плоскоклеточного рака головы и шеи (ПРГШ)\nза последние 10 лет. Наибольшую динамику роста рас-\nпространенности за последние 10 лет продемонстриро-\nвала такая локализация, как рак полости рта, с 2011 по\n2020 год этот показатель увеличился на 7,5 пункта.\nМеньшая динамика роста отмечена при раке глотки,\nвсего лишь на 3 пункта, и при раке гортани увеличение\nраспространенности отмечено на 1,6 пункта.\nНо мы должны понимать, что показатели распростра-\nненности отличаются от заболеваемости, поскольку\nраспространенность ЗНО — это общее количество\nвновь выявленных и ранее выявленных пациентов\nна 100 тысяч населения. Поэтому здесь распростра-\nненность может и не свидетельствовать о негативной\nтенденции роста заболеваемости. А может быть пока-\nзателем за счет увеличения накопления контингента\nпациентов — увеличения выживаемости ранее изле-\nченных больных. Поэтому судить об увеличении за-\nболеваемости мы можем только косвенно. По данным\nстатистических отчетов был проведен анализ измене-\nния доли пациентов по локализациям в возрастных\nгруппах до 60 и старше 60 лет с 2008 по 2018 год. При\nраке полости рта соотношение количества пациентов\nдо 60 и старше 60 лет не изменилось; при раке гортано-\nглотки к 2018 году на 2 % увеличилась доля пациентов\nстарше 60 лет. При раке ротоглотки, напротив, увели-\nчилась доля пациентов до 60 лет, но всего лишь на 0,4 %\n[3]. Серьезные трудности в анализе диагностики и ле-\nчения рака ротоглотки представляют составляемые\nотчеты. В отчетах предоставляется сводная информа-\nция по ЗНО глотки, включающая нозологии С10-13 по\nМКБ Х. Анатомические структуры, входящие в состав\nротоглотки, также включают корень языка, миндали-\nны, мягкое небо. А эти структуры кодируются как С01,\n02.4, С05, С09, и соответственно в отчетах они попа-\nдают в локализацию «злокачественные новообразова-\nния полости рта» С01–С09 [4, 5]. Поэтому утверждать\nо росте ВПЧ-ассоциированного рака ротоглотки в РФ,\nнаверное, преждевременно. Но это та реальность, кото-\nрая нас ждет в ближайшем будущем.\nРеспублика Башкортостан — крупный промышлен-\nный регион Приволжского федерального округа с чис-\nленностью населения 4 миллиона человек. В 2020 г.\nвзято на учет 148 пациентов со ЗНО глотки (С10–13).\nРаспределение по стадиям примерно соответствовало\nпоказателям по РФ: доля 1–2-я стадии — 10,3 %, 3-я ста-\nдии — 37,8 %, 4-я стадии — 51,9 %. 5-летняя выживае-\nмость составила 50,2 %, что на 7 % выше, чем показатель\nпо РФ (43,2 %), показатель одногодичной летальности\nна 1,7 % выше показателя по РФ (39 %) и составил 41,3 %\n[3]. Цель исследования: провести анализ диагности-\nки и лечения пациентов с ЗНО ротоглотки в 2020 году\nв Республике Башкортостан.\nМАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ\nПроведен анализ диагностики и завершенного лечения\nпациентов с локализацией опухоли в ротоглотке, зако-\nдированной в соответствии с МКБ Х как С01, 02.4, С05.1,\nС05.2, С09, С10, за 2020 год в Республике Башкортостан.\nКоличество пациентов с вышеуказанной локализацией\nсоставило 79 человек. Был проведен анализ электронных\nмедицинских карт пациентов в региональной информа-\nционно-аналитической медицинской системе (РИАМС)\n«ПроМед». Статистический анализ проводился с ис-\nпользованием программного обеспечения SPSS.\nРЕЗУЛЬТАТЫ\nДоля пациентов мужского пола составила 84,8 %\n(67/79), женского пола — 15,2 % (12/79). Средний воз-\nраст пациентов — 59,1 года. Преимущественно это\nбыли городские жители — 67,1 % (53/79), доля сельских\nжителей составила 32,9 % (26/79). У 76 % (60/79) паци-\nентов по данным анамнеза отмечено курение длитель-\nностью более 15 лет.\nАнализ распределения по локализация представлен\nна рисунке 1. Преимущественно первичная опухоль\n\n\n\n\n\n\n\n\nлокализовалась: 37,8 % (30/79) на боковой стенке ро-\nтоглотки, 24,1 % (19/79) в области корня языка, 17,7 %\n(14/79) в области миндалин, 16,5 % (13/79) на мягком\nнебе, в 3,8 % (3/79) на задней стенке ротоглотки.\nПри анализе морфологических форм опухоли: в 92,4 %\n(73/79) случаев это плоскоклеточный рак различной сте-\nпени дифференцировки, в 6,3 % (5/79) — аденокарцино-\nмы из малых слюнных желез, в 1,2 % (1/79) — саркома.\nПо данным распределения по дифференцировке пло-\nскоклеточного рака: высокодифференцированный —\n35,6 % (26/73), умеренно дифференцированный — 21,9 %\n(16/73), низкодифференцированный — 21,9 % (16/73),\nбез уточнения дифференцировки — 20,5 % (15/73) паци-\nентов. По данным анализа негативных прогностических\nфакторов (НПФ) у 76,7 % (56/73) НПФ не выявлены,\nу 23,3 % (17/73) установлено наличие НПФ (табл. 1).\nВ соответствии TNM/AJCC классификацией 8 издания\nстадирование рака ротоглотки проводится в зависи-\nмости от ВПЧ-ассоциации, что внесло существенные\nкоррективы. В ГАУЗ РКОД МЗ РБ определение ВПЧ-\nассоциации проводится суррогатным иммуногистохи-\nмическим методом определения экспрессии белка р16.\nНа рисунке 2 представлены снимки ВПЧ-отрицательного\nПКР без окрашивания р16 (рис. 2А) и ВПЧ-позитивный\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\nПКР с диффузным цитоплазматическим и ядерным\nокрашиванием р16 (рис. 2Б), предоставленные пато-\nморфологическим отделением ГАУЗ РКОД. Из 73 па-\nциентов с ПКР ротоглотки ИГХ р16 было выполнено\n57,5 % (42/73) пациентов, 42,5 % (31/73) не проведено.\nУ 42 пациентов по данным суррогатного маркера ВПЧ-\nассоциации получены результаты: р16-положительный\nрезультат у 23,8 % (10/42), р16-отрицательный результат\nу 76,2 % (32/42) (рис. 3).\nАнализ распределения по стадиям пациентов, которым\nпроведено ИГХ-исследование, в соответствии TNM/\nAJCC 8 представлен следующим образом.\nПри ВПЧ-ассоциированном раке ротоглотки доля паци-\nентов с 1-й и 2-й стадией составила 70 % (7/10), с 3-й ста-\nдией 30 % (3/10), пациентов с 4-й стадией в 2020 году\nустановлено не было. При ВПЧ-отрицательном раке\nротоглотки доля пациентов с 1-й стадией — 6,3 % (2/32),\n2-й стадией — 18,8 % (6/32), 3-й стадией — 15,6 % (5/32),\n4-й стадией — 59,4 % (19/32) (рис. 4).\nРезультаты лечения пациентов представлены в таб лице 2.\nКак этап последовательной терапии индукционная\nхимиотерапия (ИХТ) была проведена 16 пациентам:\n2 курса в режиме DCF получили 56,3 % (9/16), 3 курса\nDCF — 31,3 % (5/16) и 2 курса в режиме СF — 12,5 %\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n(2/16) (табл. 3). Необходимо отметить, что 87,5 % (14/16)\nпациентов после ИХТ получили радикальное лечение:\n57,1 % (8/14) была проведена химиолучевая терапия\nс цисплатином, 14,3 % (2/14) проведена химиолучевая те-\nрапия с карбоплатином, лучевая терапия — 28,6 % (4/14).\n12,5 % (2/16) пациентов радикальное лечение не было\nпроведено в связи с ухудшением статуса ECOG.\nВ течение 1 года наблюдения с момента постановки\nдиагноза «ЗНО ротоглотки» в группе пациентов, полу-\nчавших симптоматическую терапию, летальность со-\nставила 100 % (12/12), в группе пациентов, получивших\nпаллиативное лечение, — 50 % (4/8). Частота леталь-\nности в группе пациентов после радикального лечения\nсоставила 26,3 % (15/57). По данным анализа леталь-\nности в группах, которые получили симптоматическую\nи паллиативную терапию, причиной смерти явилось ос-\nновное заболевание. В группе пациентов, которые полу-\nчили радикальное лечение, рецидивы и продолженный\nрост отмечен у 28,1 % (16/57). При анализе летально-\nсти у 73,3 % (11/15) пациентов, получивших радикаль-\nное лечение, основной причиной смерти явилось ЗНО,\nу 26,7 % (4/15) причиной смерти явились неонкологи-\nческие заболевания. По данным анализа результатов\nлечения рецидив отмечен только у 6,3 % (1/16) пациен-\nтов с ВПЧ-ассоциированным раком ротоглотки, тогда\nкак все случаи прогрессирования были среди пациентов\nВПЧ-отрицательным раком ротоглотки.\nОБСУЖДЕНИЕ\nЕдинственной локализацией в области головы и шеи\nс доказанной этиологической связью с вирусом папил-\nломы человека в настоящее время является ротоглотка.\nНесомненно, современные эпидемиологические тен-\nденции плоскоклеточного рака ротоглотки неразрывно\nсвязаны с образом жизни. В то время как заболеваемость\nплоскоклеточным раком головы и шеи в мире, связанная\nс употреблением табака и алкоголя, снижается, распро-\nстраненность вызванного ВПЧ рака ротоглотки в мире\nувеличивается. По данным Mehanna, общая распро-\nстраненность ВПЧ-ассоциированного рака ротоглотки\nзначительно увеличилась: с 40,5 % до 2000 года до 64,3 %\nв период с 2000 по 2004 год и до 72,2 % в период с 2005 по\n2009 год (p < 0,001). Распространенность значительно\nувеличилась в Северной Америке и Европе, и существен-\nный разрыв между ними, существовавший до 2000 года (50,7 % против 35,3 %, p = 0,008), в настоящее время ни-\nвелировался (69,7 % против 73,1 %, p = 0,8) [6].\nМасштабные онкоэпидемиологические данные ВПЧ-\nассоциированного рака ротоглотки по Российской\nФедерации и по регионам отсутствуют. Они носят еди-\nничный и нерепрезентативный характер. А.В. Карпенко\nи соавт. провели ретроспективный анализ статуса\nр16 пациентам с ЗНО ротоглотки, которым было прове-\nдено хирургическое лечение. Из 72 пациентов с ПКР ро-\nтоглотки ИГХ на р16 было проведено 69 (97,2 %), а доля\nВПЧ-положительных пациентов составила только 13\n(18,8 %) пациентов. Авторы делают вывод, что распро-\nстраненность ВПЧ-позитивного рака ротоглотки в РФ,\nи в частности в Северо-Западном регионе, находится\nна достаточно низком уровне, что характерно для стран\nВосточной Европы и Азии [7]. Данную выборку сложно\nназвать репрезентативной, поскольку анализ был про-\nведен только среди пациентов хирургического профиля\nлечения без учета пациентов, получавших консерватив-\nные методы лечения. В работе А.И. Стукань указано,\nчто 42 пациентам с плоскоклеточным раком ротоглот-\nки и языка в период с 2011 по 2016 год было проведе-\nно ИГХ-исследование на р16. ВПЧ-позитивный статус\nустанавливали при гиперэкспрессии р16 более 40 %\n(3 и 4 балла). При раке ротоглотки р16-положительный\nстатус отмечен у 37,1 % (13/35) пациентов, из них у 56 %\n(9/13) — при локализации опухоли в небных миндали-\nнах [8]. Необходимо отметить, что ВПЧ-позитивный\nстатус был установлен при экспрессии р16 40 % и более.\nСовершенно иные результаты представлены группой\nавторов под руководством Б.Г. Пхешховой из НМИЦ\nонкологии им Н.Н. Блохина. По данным анализа\n199 пациентов с раком ротоглотки у 58,3 % (116/199)\nна основании ИГХ на р16 установлена ВПЧ-ассоциация.\nОсновной локализацией опухоли ротоглотки была бо-\nковая стенка ротоглотки [9]. Анализ проведен на боль-\nшом количестве пациентов, но также вызывает вопрос\nрепрезентативности данных в силу отсутствия у дан-\nного федерального учреждения прикрепленного на-\nселения. За 2020 год в Республике Башкортостан опре-\nделение ВПЧ-статуса было выполнено только 57,5 %\n(42/73) пациентов. Тогда как необходим полный охват\nопределения ВПЧ-статуса рака ротоглотки и сурро-\nгатные ИГХ-методы вполне оправданны в рутинной\nклинической практике. Частота ВПЧ-положительных\nформ рака ротоглотки в Республике Башкортостан\nза 2020 год составила 23,8 % (10/42), что ниже по-\nказателя по Европе начала 2000 годов по данным\nMehanna [6] и не соответствует данным, приведенным\nА.В. Карпенко, А.И. Стукань и Б.Г. Пхешховой [7–9].\nС учетом проведения ИГХ на р16 только 57,5 % (42/73)\nпациентов проведен анализ погрешности выборки. При\nдоверительном уровне 95 %, предельная ошибка соста-\nвила ±8,45 %, доверительный интервал (15,35; 32,25).\nИммуногистохимическое определение р16 является\nнадежным суррогатным маркером ВПЧ-позитивности\nв ротоглотке, хотя ложноположительные результа-\nты встречаются в 10–15 % случаев [10]. Для ВПЧ-негативного рака ротоглотки двумя наиболее частыми генетическими нарушениями являются p53 (83 %)\nи CDKN2A (57 %) согласно данным Атласа генома рака\n(TCGA). Мутации CDKN2A при ВПЧ-отрицательном\nраке ротоглотки могут стать причиной ложнополо-\nжительного результата иммуногистохимического ис-\nследования на белок р16. При ВПЧ-положительном\nраке ротоглотки 56 % имеют амплификации/мутации\nPI3KCA, в то время как другие генетические изменения\nвстречаются редко [11, 12]. Согласно зарубежным ре-\nкомендациям в случае положительного ИГХ результата\nследует провести другой специфический тест на ВПЧ\n(например, определение ДНК/РНК ВПЧ или гибриди-\nзацию in situ) для подтверждения истинного статуса\nВПЧ [13]. В клинических исследованиях по деэскала-\nции лечения часто используются комбинации биомар-\nкеров ВПЧ-ассоциации для дальнейшего улучшения\nмолекулярной стратификации рака ротоглотки [14].\nВ представленном анализе основным радикальным ме-\nтодом лечения была лучевая терапия в различных вари-\nантах в 69,2 % (45/65) случаев. Высокая доля пациентов,\nполучивших лучевую терапию, обусловлена следую-\nщими факторами отбора на данную методику лечения:\nпациенты с ВПЧ-ассоциированными формами рака\nротоглотки, пациенты нерезектабельными опухолями,\nпациенты с резектабельными опухолями, но высокой\nвероятностью положительных краев резекции и/или\nсомнительными функциональными результатами. На\nранней стадии рака ротоглотки хирургическое лечение\nили лучевая терапия обеспечивают аналогичный локо-\nрегионарный контроль [13]. Выбор между этими двумя\nметодами должен основываться на оценке функциональ-\nных результатов и осложнений лечения, а также на опы-\nте учреждения и на предпочтениях пациента.\nМинимально инвазивные хирургические методы лече-\nния, в том числе трансоральная лазерная микрохирур-\nгия (TLM) и трансоральная роботизированная хирур-\nгия (TORS), обеспечивают возможность сохранения\nструктур ротоглотки с меньшими функциональными\nнарушениями, чем открытая хирургия [13, 15]. Также\nнеобходимо отметить, что трансоральная лазерная ми-\nкрохирургия обладает меньшей долгосрочной токсич-\nностью, чем лучевая терапия, при условии, что объем\nрезекции не ставит под угрозу функциональный исход\n(речь и глотание) [15]. В США в период с 2004 по 2013 год\nпроцент пациентов со ЗНО ротоглотки T1–T2, перенес-\nших операцию, увеличился с 56 до 82 %, при этом мета-\nанализ показал снижение токсичности, связанной с опе-\nрацией, по сравнению с радикальной химиолучевой\nтерапией [15].\nВ нашем анализе хирургическое лечение проведено\n18,5 % (12/65) пациентов: трансоральное СО2-лазерное\nхирургическое лечение проведено 10,8 % (7/65), хирур-\nгическое лечение — 7,7 % (5/65). Из них 58,3 % (7/12)\nпациентов проведена послеоперационная лучевая те-\nрапия, тем самым не удалось избежать полимодаль-\nности лечения. По данным исследования ORATOR, по-\nсле TORS с шейной лимфодиссекцией лучевая терапия\nпотребовалась 70,5 % (24/34) пациентов. И первичное\nхирургическое лечение пациентов с ЗНО ротоглотки\nв сравнении с лучевой терапией не продемонстрирова-\nло лучшее качество жизни, а 3-летняя ОВ и ВБП состав-\nляли 93,0 и 93,1 % соответственно, без различий между\nобеими группами (p = 0,89 и p = 0,63) [16].\nНесмотря на растущую популярность трансоральной\nроботизированной хирургии или трансоральной лазер-\nной микрохирургии в лечении рака ротоглотки, у это-\nго подхода есть несколько существенных недостатков.\nВажно отметить, что использование данных методик\nне устраняет в некоторых случаях необходимости по-\nслеоперационной лучевой терапии [17].\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\nНа сегодня одной из основных проблем диагностики\nрака ротоглотки остается стратификация по ВПЧ-\nассоциации в рутинной клинической практике, во-\nпрос учета пациентов с ЗНО ротоглотки и отсутствие\nединого регионального и федерального регистра.\nЗа 2020 год в Республике Башкортостан определение\nВПЧ-статуса было выполнено 57,5 % (42/73) пациен-\nтов и у 23,8 % (10/42) выявлены суррогатные маркеры\nВПЧ-ассоциации. Основным радикальным методом\nлечения пациентов с раком ротоглотки была луче-\nвая терапия в различных вариантах — 69,2 % (45/65).\nХирургическое лечение проведено только 18,5 % (12/65)\nпациентов, из них 58,3 % (7/12) проведена послеопера-\nционная лучевая терапия."],"dc.height":["77"],"dc.height.ru":["77"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/7860"],"dc.issue.number":["4"],"dc.issue.volume":["12"],"dc.origin":["https://surgonco.elpub.ru/jour/article/view/730"],"dc.originalFileName":["1-1.png"],"dc.originalFileName.ru":["1-1.png"],"dc.pages":["267-274"],"dc.rights":["CC BY 4.0"],"dc.section":["ORIGINAL STUDIES","ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ"],"dc.section.en":["ORIGINAL STUDIES"],"dc.section.ru":["ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ"],"dc.source":["Creative surgery and oncology","Креативная хирургия и онкология"],"dc.source.en":["Creative surgery and oncology"],"dc.source.ru":["Креативная хирургия и онкология"],"subject":["oropharyngeal cancer","human papillomavirus","HPV associations","p16","squamous cell carcinoma","adenocarcinoma","sarcoma","diagnostic and treatment tactics","immunohistochemistry","рак ротоглотки","папилломавирус человека","ВПЧ-ассоциации","р16","плоскоклеточный рак","аденокарцинома","саркома","лечебно-диагностическая тактика","иммуногистохимия"],"subject_keyword":["oropharyngeal cancer","oropharyngeal cancer","human papillomavirus","human papillomavirus","HPV associations","HPV associations","p16","p16","squamous cell carcinoma","squamous cell carcinoma","adenocarcinoma","adenocarcinoma","sarcoma","sarcoma","diagnostic and treatment tactics","diagnostic and treatment tactics","immunohistochemistry","immunohistochemistry","рак ротоглотки","рак ротоглотки","папилломавирус человека","папилломавирус человека","ВПЧ-ассоциации","ВПЧ-ассоциации","р16","р16","плоскоклеточный рак","плоскоклеточный рак","аденокарцинома","аденокарцинома","саркома","саркома","лечебно-диагностическая тактика","лечебно-диагностическая тактика","иммуногистохимия","иммуногистохимия"],"subject_ac":["oropharyngeal cancer\n|||\noropharyngeal cancer","human papillomavirus\n|||\nhuman papillomavirus","hpv associations\n|||\nHPV associations","p16\n|||\np16","squamous cell carcinoma\n|||\nsquamous cell carcinoma","adenocarcinoma\n|||\nadenocarcinoma","sarcoma\n|||\nsarcoma","diagnostic and treatment tactics\n|||\ndiagnostic and treatment tactics","immunohistochemistry\n|||\nimmunohistochemistry","рак ротоглотки\n|||\nрак ротоглотки","папилломавирус человека\n|||\nпапилломавирус человека","впч-ассоциации\n|||\nВПЧ-ассоциации","р16\n|||\nр16","плоскоклеточный рак\n|||\nплоскоклеточный рак","аденокарцинома\n|||\nаденокарцинома","саркома\n|||\nсаркома","лечебно-диагностическая тактика\n|||\nлечебно-диагностическая тактика","иммуногистохимия\n|||\nиммуногистохимия"],"subject_tax_0_filter":["oropharyngeal cancer\n|||\noropharyngeal cancer","human papillomavirus\n|||\nhuman papillomavirus","hpv associations\n|||\nHPV associations","p16\n|||\np16","squamous cell carcinoma\n|||\nsquamous cell carcinoma","adenocarcinoma\n|||\nadenocarcinoma","sarcoma\n|||\nsarcoma","diagnostic and treatment tactics\n|||\ndiagnostic and treatment tactics","immunohistochemistry\n|||\nimmunohistochemistry","рак ротоглотки\n|||\nрак ротоглотки","папилломавирус человека\n|||\nпапилломавирус человека","впч-ассоциации\n|||\nВПЧ-ассоциации","р16\n|||\nр16","плоскоклеточный рак\n|||\nплоскоклеточный рак","аденокарцинома\n|||\nаденокарцинома","саркома\n|||\nсаркома","лечебно-диагностическая тактика\n|||\nлечебно-диагностическая тактика","иммуногистохимия\n|||\nиммуногистохимия"],"subject_filter":["oropharyngeal cancer\n|||\noropharyngeal cancer","human papillomavirus\n|||\nhuman papillomavirus","hpv associations\n|||\nHPV associations","p16\n|||\np16","squamous cell carcinoma\n|||\nsquamous cell carcinoma","adenocarcinoma\n|||\nadenocarcinoma","sarcoma\n|||\nsarcoma","diagnostic and treatment tactics\n|||\ndiagnostic and treatment tactics","immunohistochemistry\n|||\nimmunohistochemistry","рак ротоглотки\n|||\nрак ротоглотки","папилломавирус человека\n|||\nпапилломавирус человека","впч-ассоциации\n|||\nВПЧ-ассоциации","р16\n|||\nр16","плоскоклеточный рак\n|||\nплоскоклеточный рак","аденокарцинома\n|||\nаденокарцинома","саркома\n|||\nсаркома","лечебно-диагностическая тактика\n|||\nлечебно-диагностическая тактика","иммуногистохимия\n|||\nиммуногистохимия"],"dc.subject_mlt":["oropharyngeal cancer","human papillomavirus","HPV associations","p16","squamous cell carcinoma","adenocarcinoma","sarcoma","diagnostic and treatment tactics","immunohistochemistry","рак ротоглотки","папилломавирус человека","ВПЧ-ассоциации","р16","плоскоклеточный рак","аденокарцинома","саркома","лечебно-диагностическая тактика","иммуногистохимия"],"dc.subject":["oropharyngeal cancer","human papillomavirus","HPV associations","p16","squamous cell carcinoma","adenocarcinoma","sarcoma","diagnostic and treatment tactics","immunohistochemistry","рак ротоглотки","папилломавирус человека","ВПЧ-ассоциации","р16","плоскоклеточный рак","аденокарцинома","саркома","лечебно-диагностическая тактика","иммуногистохимия"],"dc.subject.en":["oropharyngeal cancer","human papillomavirus","HPV associations","p16","squamous cell carcinoma","adenocarcinoma","sarcoma","diagnostic and treatment tactics","immunohistochemistry"],"dc.subject.ru":["рак ротоглотки","папилломавирус человека","ВПЧ-ассоциации","р16","плоскоклеточный рак","аденокарцинома","саркома","лечебно-диагностическая тактика","иммуногистохимия"],"title":["Oropharyngeal cancer diagnosis and treatment in actual clinical practice in the Republic of Bashkortostan: analysis for 2020","Диагностика и лечение рака ротоглотки в реальной клинической практике в Республике Башкортостан: анализ за 2020 год"],"title_keyword":["Oropharyngeal cancer diagnosis and treatment in actual clinical practice in the Republic of Bashkortostan: analysis for 2020","Диагностика и лечение рака ротоглотки в реальной клинической практике в Республике Башкортостан: анализ за 2020 год"],"title_ac":["oropharyngeal cancer diagnosis and treatment in actual clinical practice in the republic of bashkortostan: analysis for 2020\n|||\nOropharyngeal cancer diagnosis and treatment in actual clinical practice in the Republic of Bashkortostan: analysis for 2020","диагностика и лечение рака ротоглотки в реальной клинической практике в республике башкортостан: анализ за 2020 год\n|||\nДиагностика и лечение рака ротоглотки в реальной клинической практике в Республике Башкортостан: анализ за 2020 год"],"dc.title_sort":"Oropharyngeal cancer diagnosis and treatment in actual clinical practice in the Republic of Bashkortostan: analysis for 2020","dc.title_hl":["Oropharyngeal cancer diagnosis and treatment in actual clinical practice in the Republic of Bashkortostan: analysis for 2020","Диагностика и лечение рака ротоглотки в реальной клинической практике в Республике Башкортостан: анализ за 2020 год"],"dc.title_mlt":["Oropharyngeal cancer diagnosis and treatment in actual clinical practice in the Republic of Bashkortostan: analysis for 2020","Диагностика и лечение рака ротоглотки в реальной клинической практике в Республике Башкортостан: анализ за 2020 год"],"dc.title":["Oropharyngeal cancer diagnosis and treatment in actual clinical practice in the Republic of Bashkortostan: analysis for 2020","Диагностика и лечение рака ротоглотки в реальной клинической практике в Республике Башкортостан: анализ за 2020 год"],"dc.title_stored":["Oropharyngeal cancer diagnosis and treatment in actual clinical practice in the Republic of Bashkortostan: analysis for 2020\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nen","Диагностика и лечение рака ротоглотки в реальной клинической практике в Республике Башкортостан: анализ за 2020 год\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nru"],"dc.title.en":["Oropharyngeal cancer diagnosis and treatment in actual clinical practice in the Republic of Bashkortostan: analysis for 2020"],"dc.title.ru":["Диагностика и лечение рака ротоглотки в реальной клинической практике в Республике Башкортостан: анализ за 2020 год"],"dc.width":["120"],"dc.width.ru":["120"],"publication_grp":["123456789/7860"],"bi_4_dis_filter":["аденокарцинома\n|||\nаденокарцинома","рак ротоглотки\n|||\nрак ротоглотки","human papillomavirus\n|||\nhuman papillomavirus","sarcoma\n|||\nsarcoma","плоскоклеточный рак\n|||\nплоскоклеточный рак","лечебно-диагностическая тактика\n|||\nлечебно-диагностическая тактика","иммуногистохимия\n|||\nиммуногистохимия","oropharyngeal cancer\n|||\noropharyngeal cancer","immunohistochemistry\n|||\nimmunohistochemistry","папилломавирус человека\n|||\nпапилломавирус человека","впч-ассоциации\n|||\nВПЧ-ассоциации","р16\n|||\nр16","adenocarcinoma\n|||\nadenocarcinoma","саркома\n|||\nсаркома","hpv associations\n|||\nHPV associations","diagnostic and treatment tactics\n|||\ndiagnostic and treatment tactics","p16\n|||\np16","squamous cell carcinoma\n|||\nsquamous cell carcinoma"],"bi_4_dis_partial":["плоскоклеточный рак","sarcoma","лечебно-диагностическая тактика","саркома","папилломавирус человека","HPV associations","adenocarcinoma","р16","ВПЧ-ассоциации","аденокарцинома","рак ротоглотки","p16","human papillomavirus","oropharyngeal cancer","immunohistochemistry","diagnostic and treatment tactics","squamous cell carcinoma","иммуногистохимия"],"bi_4_dis_value_filter":["плоскоклеточный рак","sarcoma","лечебно-диагностическая тактика","саркома","папилломавирус человека","HPV associations","adenocarcinoma","р16","ВПЧ-ассоциации","аденокарцинома","рак ротоглотки","p16","human papillomavirus","oropharyngeal cancer","immunohistochemistry","diagnostic and treatment tactics","squamous cell carcinoma","иммуногистохимия"],"bi_sort_1_sort":"oropharyngeal cancer diagnosis and treatment in actual clinical practice in the republic of bashkortostan: analysis for 2020","bi_sort_3_sort":"2023-10-13T09:59:03Z","read":["g0"],"_version_":1786322501548113920},{"SolrIndexer.lastIndexed":"2023-12-26T05:58:11.866Z","search.uniqueid":"2-6989","search.resourcetype":2,"search.resourceid":6989,"handle":"123456789/7867","location":["m195","l687"],"location.comm":["195"],"location.coll":["687"],"withdrawn":"false","discoverable":"true","dc.abstract":["A steady worldwide increase in the number of people living with HIV (PLHIV) and diagnostic methods requires a separate review of patient-specific nosologies, including lymphoproliferative diseases, some of which are directly associated with the virus due to its oncogenic effect and those that do not relate directly to HIV but introduce nuances to diagnostic and therapeutic approaches when a patient is HIV-positive. Towards this, the paper generally reviews lymphomas in PLHIV, presents the WHO classification of HIV-associated lymphomas, describes a contemporary view of the known mechanisms of pathogenesis, including the role of opportunistic infections, and general principles of diagnostic and therapeutic tactics, provides recommendations on modifying the doses of chemotherapy correlated with the immune status and on preventing CNS involvement. Specific types of lymphoma (Burkitt’s lymphoma, diff use large B-cell lymphoma) are considered separately, including those most frequently associated with patients living with HIV (primary effusion lymphoma, plasmablastic lymphoma, primary central nervous system lymphoma), but rare in the uninfected population.
","Стабильный рост в мире числа людей, живущих с вирусом иммунодефицита человека (ЛЖВИЧ), и методов диагностики требует отдельного разбора специфических для указанной категории пациентов нозологий, в том числе лимфопролиферативных заболеваний, развитие части которых непосредственно ассоциировано с вирусом в связи с его онкогенным действием, и тех, что не относятся к непосредственно к ВИЧ-связанным, но вносящих нюансы в диагностические и терапевтические подходы при наличии у пациента ВИЧ-положительного статуса. С этой целью в статье рассмотрены лимфомы у ЛЖВИЧ, приведена классификация ВИЧ-ассоциированных лимфом Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), описаны современные представления об известных механизмах патогенеза, в том числе о роли оппортунистических инфекций, и общие принципы диагностической и терапевтической тактики, приведены рекомендации по модификации доз химиопрепаратов в зависимости от иммунного статуса и по профилактике поражения центральной нервной системы. Отдельно рассмотрены конкретные типы лимфом (лимфома Беркитта, диффузная В-крупноклеточная лимфома), в том числе наиболее часто сопровождающие пациентов, живущих с ВИЧ (первичная выпотная лимфома, плазмобластная лимфома, первичная лимфома центральной нервной системы), но редкие в неинфицированной популяции.
"],"dc.abstract.en":["A steady worldwide increase in the number of people living with HIV (PLHIV) and diagnostic methods requires a separate review of patient-specific nosologies, including lymphoproliferative diseases, some of which are directly associated with the virus due to its oncogenic effect and those that do not relate directly to HIV but introduce nuances to diagnostic and therapeutic approaches when a patient is HIV-positive. Towards this, the paper generally reviews lymphomas in PLHIV, presents the WHO classification of HIV-associated lymphomas, describes a contemporary view of the known mechanisms of pathogenesis, including the role of opportunistic infections, and general principles of diagnostic and therapeutic tactics, provides recommendations on modifying the doses of chemotherapy correlated with the immune status and on preventing CNS involvement. Specific types of lymphoma (Burkitt’s lymphoma, diff use large B-cell lymphoma) are considered separately, including those most frequently associated with patients living with HIV (primary effusion lymphoma, plasmablastic lymphoma, primary central nervous system lymphoma), but rare in the uninfected population.
"],"dc.abstract.ru":["Стабильный рост в мире числа людей, живущих с вирусом иммунодефицита человека (ЛЖВИЧ), и методов диагностики требует отдельного разбора специфических для указанной категории пациентов нозологий, в том числе лимфопролиферативных заболеваний, развитие части которых непосредственно ассоциировано с вирусом в связи с его онкогенным действием, и тех, что не относятся к непосредственно к ВИЧ-связанным, но вносящих нюансы в диагностические и терапевтические подходы при наличии у пациента ВИЧ-положительного статуса. С этой целью в статье рассмотрены лимфомы у ЛЖВИЧ, приведена классификация ВИЧ-ассоциированных лимфом Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), описаны современные представления об известных механизмах патогенеза, в том числе о роли оппортунистических инфекций, и общие принципы диагностической и терапевтической тактики, приведены рекомендации по модификации доз химиопрепаратов в зависимости от иммунного статуса и по профилактике поражения центральной нервной системы. Отдельно рассмотрены конкретные типы лимфом (лимфома Беркитта, диффузная В-крупноклеточная лимфома), в том числе наиболее часто сопровождающие пациентов, живущих с ВИЧ (первичная выпотная лимфома, плазмобластная лимфома, первичная лимфома центральной нервной системы), но редкие в неинфицированной популяции.
"],"dc.author.affiliation":["Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова; Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова","Loginov Moscow Clinical Scientific Center; Pirogov Russian National Research Medical University","Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова","Loginov Moscow Clinical Scientific Center","Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова","Loginov Moscow Clinical Scientific Center","Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова","Loginov Moscow Clinical Scientific Center"],"dc.author.affiliation.ru":["Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова; Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова","Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова","Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова","Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова"],"dc.author.affiliation.en":["Loginov Moscow Clinical Scientific Center; Pirogov Russian National Research Medical University","Loginov Moscow Clinical Scientific Center","Loginov Moscow Clinical Scientific Center","Loginov Moscow Clinical Scientific Center"],"dc.author.full":["Г. А. Дудина | Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова; Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова","G. A. Dudina | Loginov Moscow Clinical Scientific Center; Pirogov Russian National Research Medical University","Ч. К. Мабудзаде | Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова","Ch. K. Mabudzada | Loginov Moscow Clinical Scientific Center","А. А. Оганнисян | Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова","A. A. Ogannisyan | Loginov Moscow Clinical Scientific Center","В. Н. Немыкин | Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова","V. N. Nemikin | Loginov Moscow Clinical Scientific Center"],"dc.author.full.ru":["Г. А. Дудина | Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова; Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова","Ч. К. Мабудзаде | Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова","А. А. Оганнисян | Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова","В. Н. Немыкин | Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова"],"dc.author.full.en":["G. A. Dudina | Loginov Moscow Clinical Scientific Center; Pirogov Russian National Research Medical University","Ch. K. Mabudzada | Loginov Moscow Clinical Scientific Center","A. A. Ogannisyan | Loginov Moscow Clinical Scientific Center","V. N. Nemikin | Loginov Moscow Clinical Scientific Center"],"author":["Г. А. Дудина","G. A. Dudina","Ч. К. Мабудзаде","Ch. K. Mabudzada","А. А. Оганнисян","A. A. Ogannisyan","В. Н. Немыкин","V. N. Nemikin"],"author_keyword":["Г. А. Дудина","G. A. Dudina","Ч. К. Мабудзаде","Ch. K. Mabudzada","А. А. Оганнисян","A. A. Ogannisyan","В. Н. Немыкин","V. N. Nemikin"],"author_ac":["г. а. дудина\n|||\nГ. А. Дудина","g. a. dudina\n|||\nG. A. Dudina","ч. к. мабудзаде\n|||\nЧ. К. Мабудзаде","ch. k. mabudzada\n|||\nCh. K. Mabudzada","а. а. оганнисян\n|||\nА. А. Оганнисян","a. a. ogannisyan\n|||\nA. A. Ogannisyan","в. н. немыкин\n|||\nВ. Н. Немыкин","v. n. nemikin\n|||\nV. N. Nemikin"],"author_filter":["г. а. дудина\n|||\nГ. А. Дудина","g. a. dudina\n|||\nG. A. Dudina","ч. к. мабудзаде\n|||\nЧ. К. Мабудзаде","ch. k. mabudzada\n|||\nCh. K. Mabudzada","а. а. оганнисян\n|||\nА. А. Оганнисян","a. a. ogannisyan\n|||\nA. A. Ogannisyan","в. н. немыкин\n|||\nВ. Н. Немыкин","v. n. nemikin\n|||\nV. N. Nemikin"],"dc.author.name":["Г. А. Дудина","G. A. Dudina","Ч. К. Мабудзаде","Ch. K. Mabudzada","А. А. Оганнисян","A. A. Ogannisyan","В. Н. Немыкин","V. N. Nemikin"],"dc.author.name.ru":["Г. А. Дудина","Ч. К. Мабудзаде","А. А. Оганнисян","В. Н. Немыкин"],"dc.author.name.en":["G. A. Dudina","Ch. K. Mabudzada","A. A. Ogannisyan","V. N. Nemikin"],"dc.authors":["{\"authors\": [{\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0001-9673-1067\", \"affiliation\": \"\\u041c\\u043e\\u0441\\u043a\\u043e\\u0432\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043d\\u0430\\u0443\\u0447\\u043d\\u044b\\u0439 \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440 \\u0438\\u043c. \\u0410.\\u0421. \\u041b\\u043e\\u0433\\u0438\\u043d\\u043e\\u0432\\u0430; \\u0420\\u043e\\u0441\\u0441\\u0438\\u0439\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043d\\u0430\\u0446\\u0438\\u043e\\u043d\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u044b\\u0439 \\u0438\\u0441\\u0441\\u043b\\u0435\\u0434\\u043e\\u0432\\u0430\\u0442\\u0435\\u043b\\u044c\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442 \\u0438\\u043c\\u0435\\u043d\\u0438 \\u041d.\\u0418. \\u041f\\u0438\\u0440\\u043e\\u0433\\u043e\\u0432\\u0430\", \"full_name\": \"\\u0413. \\u0410. \\u0414\\u0443\\u0434\\u0438\\u043d\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0001-9673-1067\", \"affiliation\": \"Loginov Moscow Clinical Scientific Center; Pirogov Russian National Research Medical University\", \"full_name\": \"G. A. Dudina\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-2789-4791\", \"affiliation\": \"\\u041c\\u043e\\u0441\\u043a\\u043e\\u0432\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043d\\u0430\\u0443\\u0447\\u043d\\u044b\\u0439 \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440 \\u0438\\u043c. \\u0410.\\u0421. \\u041b\\u043e\\u0433\\u0438\\u043d\\u043e\\u0432\\u0430\", \"full_name\": \"\\u0427. \\u041a. \\u041c\\u0430\\u0431\\u0443\\u0434\\u0437\\u0430\\u0434\\u0435\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-2789-4791\", \"affiliation\": \"Loginov Moscow Clinical Scientific Center\", \"full_name\": \"Ch. K. Mabudzada\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"\\u041c\\u043e\\u0441\\u043a\\u043e\\u0432\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043d\\u0430\\u0443\\u0447\\u043d\\u044b\\u0439 \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440 \\u0438\\u043c. \\u0410.\\u0421. \\u041b\\u043e\\u0433\\u0438\\u043d\\u043e\\u0432\\u0430\", \"full_name\": \"\\u0410. \\u0410. \\u041e\\u0433\\u0430\\u043d\\u043d\\u0438\\u0441\\u044f\\u043d\"}, \"en\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"Loginov Moscow Clinical Scientific Center\", \"full_name\": \"A. A. Ogannisyan\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"\\u041c\\u043e\\u0441\\u043a\\u043e\\u0432\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043d\\u0430\\u0443\\u0447\\u043d\\u044b\\u0439 \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440 \\u0438\\u043c. \\u0410.\\u0421. \\u041b\\u043e\\u0433\\u0438\\u043d\\u043e\\u0432\\u0430\", \"full_name\": \"\\u0412. \\u041d. \\u041d\\u0435\\u043c\\u044b\\u043a\\u0438\\u043d\"}, \"en\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"Loginov Moscow Clinical Scientific Center\", \"full_name\": \"V. N. Nemikin\"}}]}"],"dc.citation":["Lamers S.L., Fogel G.B., Huysentruyt L.C., McGrath M.S. HIV-1 nef protein visits B-cells via macrophage nanotubes: a mechanism for AIDS-related lymphoma pathogenesis? Curr HIV Res. 2010;8(8):638–40. DOI: 10.2174/157016210794088209","Noy A. HIV Lymphoma and Burkitts Lymphoma. Cancer J. 2020;26(3):260–8. DOI: 10.1097/PPO.0000000000000448","Siangphoe U., Archer K.J., Nguyen C., Lee K.R. Associations of antiretroviral therapy and comorbidities with neurocognitive outcomes in HIV-1-infected patients. AIDS. 2020;34(6):893–902. DOI: 10.1097/QAD.0000000000002491","Wang Z., Zhang R., Liu L., Shen Y., Chen J., Qi T., et al. Incidence and spectrum of infections among HIV/AIDS patients with lymphoma during chemotherapy. J Infect Chemother. 2021;27(10):1459–64. DOI: 10.1016/j.jiac.2021.06.012","Khan A., Brahim A., Ruiz M., Nagovski N. Relapsed/refractory Burkitt lymphoma and HIV infection. Int J STD AIDS. 2018;29(7):695–703. DOI: 10.1177/0956462417748239","Collaboration of Observational HIV Epidemiological Research Europe (COHERE) Study Group, Bohlius J., Schmidlin K., Costagliola D., Fätkenheuer G., et al. Incidence and risk factors of HIV-related nonHodgkin’s lymphoma in the era of combination antiretroviral therapy: a European multicohort study. Antivir Ther. 2009;14(8):1065–74. DOI: 10.3851/IMP1462","Borges Á.H., Neuhaus J., Sharma S., Neaton J.D., Henry K., Anagnostou O., et al. The effect of interrupted/deferred antiretroviral therapy on disease risk: a SMART and START combined analysis. J Infect Dis. 2019;219(2):254–63. DOI: 10.1093/infdis/jiy442","Shepherd L., Borges Á.H., Harvey R., Bower M., Grulich A., Silverberg M., et al. The extent of B-cell activation and dysfunction preceding lymphoma development in HIV-positive people. HIV Med. 2018;19(2):90–101. DOI: 10.1111/hiv.12546","Breen E.C., Hussain S.K., Magpantay L., Jacobson L.P., Detels R., Rabkin C.S., et al. B-cell stimulatory cytokines and markers of immune activation are elevated several years prior to the diagnosis of systemic AIDS-associated non-Hodgkin B-cell lymphoma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2011;20(7):1303–14. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-11-0037","Peckham-Gregory E.C., Thapa D.R., Martinson J., Duggal P., Penugonda S., Bream J.H., et al. MicroRNA-related polymorphisms and non-Hodgkin lymphoma susceptibility in the Multicenter AIDS Cohort Study. Cancer Epidemiol. 2016;45:47–57. DOI: 10.1016/j.canep.2016.09.007","Martorelli D., Muraro E., Mastorci K., Dal Col J., Faè D.A., Furlan C., et al. A natural HIV p17 protein variant up-regulates the LMP-1 EBV oncoprotein and promotes the growth of EBV-infected B-lymphocytes: implications for EBV-driven lymphomagenesis in the HIV setting. Int J Cancer. 2015;137(6):1374–85. DOI: 10.1002/ijc.29494","Sall F.B., El Amine R., Markozashvili D., Tsfasman T., Oksenhendler E., Lipinski M., et al. HIV-1 Tat protein induces aberrant activation of AICDA in human B-lymphocytes from peripheral blood. J Cell Physiol. 2019 Jan 31. DOI: 10.1002/jcp.28219","Germini D., Tsfasman T., Klibi M., El-Amine R., Pichugin A., Iarovaia O.V., et al. HIV Tat induces a prolonged MYC relocalization next to IGH in circulating B-cells. Leukemia. 2017;31(11):2515–22. DOI: 10.1038/leu.2017.106","El-Amine R., Germini D., Zakharova V.V., Tsfasman T., Sheval E.V., Louzada R.A.N., et al. HIV-1 Tat protein induces DNA damage in human peripheral blood B-lymphocytes via mitochondrial ROS production. Redox Biol. 2018;15:97–108. DOI: 10.1016/j.redox.2017.11.024","Isaguliants M., Bayurova E., Avdoshina D., Kondrashova A., Chiodi F., Palefsky J.M. Oncogenic Effects of HIV-1 Proteins, Mechanisms Behind. Cancers (Basel). 2021;13(2):305. DOI: 10.3390/cancers13020305","Samson M., Libert F., Doranz B.J., Rucker J., Liesnard C., Farber C.M., et al. Resistance to HIV-1 infection in caucasian individuals bearing mutant alleles of the CCR-5 chemokine receptor gene. Nature. 1996;382(6593):722–5. DOI: 10.1038/382722a0","Thorball C.W., Oudot-Mellakh T., Ehsan N., Hammer C., Santoni F.A., Niay J., et al. Genetic variation near CXCL12 is associated with susceptibility to HIV-related non-Hodgkin lymphoma. Haematologica. 2021;106(8):2233–41. DOI: 10.3324/haematol.2020.247023","Besson C., Goubar A., Gabarre J., Rozenbaum W., Pialoux G., Châtelet F.P., et al. Changes in AIDS-related lymphoma since the era of highly active antiretroviral therapy. Blood. 2001;98(8):2339–44. DOI: 10.1182/blood.v98.8.2339","Barta S.K., Xue X., Wang D., Tamari R., Lee J.Y., Mounier N., et al. Treatment factors affecting outcomes in HIV-associated nonHodgkin lymphomas: a pooled analysis of 1546 patients. Blood. 2013;122(19):3251–62. DOI: 10.1182/blood-2013-04-498964","Schmitz N., Zeynalova S., Nickelsen M., Kansara R., Villa D., Sehn L.H., et al. CNS International Prognostic Index: A risk model for CNS relapse in patients with diffuse large B-Cell lymphoma treated with R-CHOP. J Clin Oncol. 2016;34(26):3150–6. DOI: 10.1200/ JCO.2015.65.6520","B-cell Lymphomas. — National Comprehensive Cancer Network; [cited 2021 Oct 23]. Available from: www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1480","Sparano J.A., Lee J.Y., Kaplan L.D., Ramos J.C., Ambinder R.F., Wachsman W., et al. Response-adapted therapy with infusional EPOCH chemotherapy plus rituximab in HIV-associated, B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. Haematologica. 2021;106(3):730–5. DOI: 10.3324/haematol.2019.243386","Lyman G.H.. Evaluation and regulation of oncology drug approval: finding the right balance. JAMA Oncol. 2016;2(6):728–9. DOI: 10.1001/jamaoncol.2015.6477","Barta S.K., Lee J.Y., Kaplan L.D., Noy A., Sparano J.A. Pooled analysis of AIDS malignancy consortium trials evaluating rituximab plus CHOP or infusional EPOCH chemotherapy in HIV-associated nonHodgkin lymphoma. Cancer. 2012;118(16):3977–83. DOI: 10.1002/cncr.26723","Boué F., Gabarre J., Gisselbrecht C., Reynes J., Cheret A., Bonnet F., et al. Phase II trial of CHOP plus rituximab in patients with HIV-associated non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2006;24(25):4123–8. DOI: 10.1200/JCO.2005.05.4684","Habbous S., Guo H., Beca J., Dai W.F., Isaranuwatchai W., Cheung M., et al. The effectiveness of rituximab and HIV on the survival of Ontario patients with diffuse large B-cell lymphoma. Cancer Med. 2020;9(19):7072–82. DOI: 10.1002/cam4.3362","Noy A., Lee J.Y., Cesarman E., Ambinder R., Baiocchi R., Reid E., et al. AMC 048: modified CODOX-M/IVAC-rituximab is safe and effective for HIV-associated Burkitt lymphoma. Blood. 2015;126(2):160–6. DOI: 10.1182/blood-2015-01-623900","Kassam S., Bower M., Lee S.M., de Vos J., Fields P., Gandhi S., et al. A retrospective, multi-center analysis of treatment intensification for human immunodeficiency virus-positive patients with high-risk diffuse large B-cell lymphoma. Leuk Lymphoma. 2013;54(9):1921–7. DOI: 10.3109/10428194.2012.754024","Barnes J.A., Lacasce A.S., Feng Y., Toomey C.E., Neuberg D., Michaelson J.S., et al. Evaluation of the addition of rituximab to CODOX-M/ IVAC for Burkitt’s lymphoma: a retrospective analysis. Ann Oncol. 2011;22(8):1859–64. DOI: 10.1093/annonc/mdq677","Zhu K.Y., Song K.W., Connors J.M., Leitch H., Barnett M.J., Ramadan K., et al. Excellent real-world outcomes of adults with Burkitt lymphoma treated with CODOX-M/IVAC plus or minus rituximab. Br J Haematol. 2018;181(6):782–90. DOI: 10.1111/bjh.15262","Chen M., Wang Z., Fang X., Yao Y., Ren Q., Chen Z., et al. Modified R-CODOX-M/IVAC chemotherapy regimens in Chinese patients with untreated sporadic Burkitt lymphoma. Cancer Biol Med. 2021;18(3):833–40. DOI: 10.20892/j.issn.2095-3941.2020.0314","Thomas D.A., Faderl S., O’Brien S., Bueso-Ramos C., Cortes J., Garcia-Manero G., et al. Chemoimmunotherapy with hyper-CVAD plus rituximab for the treatment of adult Burkitt and Burkitt-type lymphoma or acute lymphoblastic leukemia. Cancer. 2006;106(7):1569–80. DOI: 10.1002/cncr.21776","Holte H., Leppä S., Björkholm M., Fluge O., Jyrkkiö S., Delabie J., et al. Dose-densified chemoimmunotherapy followed by systemic central nervous system prophylaxis for younger high-risk diffuse large B-cell/ follicular grade 3 lymphoma patients: results of a phase II Nordic Lymphoma Group study. Ann Oncol. 2013;24(5):1385–92. DOI: 10.1093/annonc/mds621","Gupta N.K., Nolan A., Omuro A., Reid E.G., Wang C.C., Mannis G., et al. Long-term survival in AIDS-related primary central nervous system lymphoma. Neuro Oncol. 2017;19(1):99–108. DOI: 10.1093/neuonc/now155","Gijs P.J., Clerc O. Long-term remission of AIDS-related primary central nervous system lymphoma in a patient under antiretroviral therapy: a case report and review of the literature. AIDS Res Ther. 2021;18(1):76. DOI: 10.1186/s12981-021-00403-6","Jin M., Yang Z., Li J., Liu X., Wu Z. Factors Influencing Survival Status of HIV/AIDS after HAART in Huzhou City, Eastern China. Can J Infect Dis Med Microbiol. 2022;2022:2787731. DOI: 10.1155/2022/2787731","Epeldegui M., Martínez-Maza O. Immune ACTIVATION: CONTRIBUTION to AIDS-associated Non-Hodgkin lymphoma. For Immunopathol Dis Therap. 2015;6(1–2):79–90. DOI: 10.1615/ForumImmunDisTher.2016014177","Nagai H., Odawara T., Ajisawa A., Tanuma J., Hagiwara S., Watanabe T., et al. Whole brain radiation alone produces favourable outcomes for AIDS-related primary central nervous system lymphoma in the HAART era. Eur J Haematol. 2010;84(6):499–505. DOI: 10.1111/j.1600-0609.2010.01424.x","Brandsma D., Bromberg J.E.C. Primary CNS lymphoma in HIV infection. Handb Clin Neurol. 2018;152:177–86. DOI: 10.1016/B978-0-444-63849-6.00014-1","Wong, A.B., Tseng A.D. HIV oncology handbook. Antiretroviral interactions with chemotherapy regimens. Toronto; 2014.","Major A., Smith S.M. DA-R-EPOCH vs R-CHOP in DLBCL: How do we choose? Clin Adv Hematol Oncol. 2021;19(11):698–709. PMID: 34807015","Mead G.M., Barrans S.L., Qian W., Walewski J., Radford J.A., Wolf M., et al. A prospective clinicopathologic study of dose-modified CODOXM/IVAC in patients with sporadic Burkitt lymphoma defined using cytogenetic and immunophenotypic criteria (MRC/NCRI LY10 trial). Blood. 2008;112(6):2248–60. DOI: 10.1182/blood-2008-03-145128","Lamers S.L., Fogel G.B., Huysentruyt L.C., McGrath M.S. HIV-1 nef protein visits B-cells via macrophage nanotubes: a mechanism for AIDS-related lymphoma pathogenesis? Curr HIV Res. 2010;8(8):638–40. DOI: 10.2174/157016210794088209","Noy A. HIV Lymphoma and Burkitts Lymphoma. Cancer J. 2020;26(3):260–8. DOI: 10.1097/PPO.0000000000000448","Siangphoe U., Archer K.J., Nguyen C., Lee K.R. Associations of antiretroviral therapy and comorbidities with neurocognitive outcomes in HIV-1-infected patients. AIDS. 2020;34(6):893–902. DOI: 10.1097/QAD.0000000000002491","Wang Z., Zhang R., Liu L., Shen Y., Chen J., Qi T., et al. Incidence and spectrum of infections among HIV/AIDS patients with lymphoma during chemotherapy. J Infect Chemother. 2021;27(10):1459–64. DOI: 10.1016/j.jiac.2021.06.012","Khan A., Brahim A., Ruiz M., Nagovski N. Relapsed/refractory Burkitt lymphoma and HIV infection. Int J STD AIDS. 2018;29(7):695–703. DOI: 10.1177/0956462417748239","Collaboration of Observational HIV Epidemiological Research Europe (COHERE) Study Group, Bohlius J., Schmidlin K., Costagliola D., Fätkenheuer G., et al. Incidence and risk factors of HIV-related nonHodgkin’s lymphoma in the era of combination antiretroviral therapy: a European multicohort study. Antivir Ther. 2009;14(8):1065–74. DOI: 10.3851/IMP1462","Borges Á.H., Neuhaus J., Sharma S., Neaton J.D., Henry K., Anagnostou O., et al. The effect of interrupted/deferred antiretroviral therapy on disease risk: a SMART and START combined analysis. J Infect Dis. 2019;219(2):254–63. DOI: 10.1093/infdis/jiy442","Shepherd L., Borges Á.H., Harvey R., Bower M., Grulich A., Silverberg M., et al. The extent of B-cell activation and dysfunction preceding lymphoma development in HIV-positive people. HIV Med. 2018;19(2):90–101. DOI: 10.1111/hiv.12546","Breen E.C., Hussain S.K., Magpantay L., Jacobson L.P., Detels R., Rabkin C.S., et al. B-cell stimulatory cytokines and markers of immune activation are elevated several years prior to the diagnosis of systemic AIDS-associated non-Hodgkin B-cell lymphoma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2011;20(7):1303–14. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-11-0037","Peckham-Gregory E.C., Thapa D.R., Martinson J., Duggal P., Penugonda S., Bream J.H., et al. MicroRNA-related polymorphisms and non-Hodgkin lymphoma susceptibility in the Multicenter AIDS Cohort Study. Cancer Epidemiol. 2016;45:47–57. DOI: 10.1016/j.canep.2016.09.007","Martorelli D., Muraro E., Mastorci K., Dal Col J., Faè D.A., Furlan C., et al. A natural HIV p17 protein variant up-regulates the LMP-1 EBV oncoprotein and promotes the growth of EBV-infected B-lymphocytes: implications for EBV-driven lymphomagenesis in the HIV setting. Int J Cancer. 2015;137(6):1374–85. DOI: 10.1002/ijc.29494","Sall F.B., El Amine R., Markozashvili D., Tsfasman T., Oksenhendler E., Lipinski M., et al. HIV-1 Tat protein induces aberrant activation of AICDA in human B-lymphocytes from peripheral blood. J Cell Physiol. 2019 Jan 31. DOI: 10.1002/jcp.28219","Germini D., Tsfasman T., Klibi M., El-Amine R., Pichugin A., Iarovaia O.V., et al. HIV Tat induces a prolonged MYC relocalization next to IGH in circulating B-cells. Leukemia. 2017;31(11):2515–22. DOI: 10.1038/leu.2017.106","El-Amine R., Germini D., Zakharova V.V., Tsfasman T., Sheval E.V., Louzada R.A.N., et al. HIV-1 Tat protein induces DNA damage in human peripheral blood B-lymphocytes via mitochondrial ROS production. Redox Biol. 2018;15:97–108. DOI: 10.1016/j.redox.2017.11.024","Isaguliants M., Bayurova E., Avdoshina D., Kondrashova A., Chiodi F., Palefsky J.M. Oncogenic Effects of HIV-1 Proteins, Mechanisms Behind. Cancers (Basel). 2021;13(2):305. DOI: 10.3390/cancers13020305","Samson M., Libert F., Doranz B.J., Rucker J., Liesnard C., Farber C.M., et al. Resistance to HIV-1 infection in caucasian individuals bearing mutant alleles of the CCR-5 chemokine receptor gene. Nature. 1996;382(6593):722–5. DOI: 10.1038/382722a0","Thorball C.W., Oudot-Mellakh T., Ehsan N., Hammer C., Santoni F.A., Niay J., et al. Genetic variation near CXCL12 is associated with susceptibility to HIV-related non-Hodgkin lymphoma. Haematologica. 2021;106(8):2233–41. DOI: 10.3324/haematol.2020.247023","Besson C., Goubar A., Gabarre J., Rozenbaum W., Pialoux G., Châtelet F.P., et al. Changes in AIDS-related lymphoma since the era of highly active antiretroviral therapy. Blood. 2001;98(8):2339–44. DOI: 10.1182/blood.v98.8.2339","Barta S.K., Xue X., Wang D., Tamari R., Lee J.Y., Mounier N., et al. Treatment factors affecting outcomes in HIV-associated nonHodgkin lymphomas: a pooled analysis of 1546 patients. Blood. 2013;122(19):3251–62. DOI: 10.1182/blood-2013-04-498964","Schmitz N., Zeynalova S., Nickelsen M., Kansara R., Villa D., Sehn L.H., et al. CNS International Prognostic Index: A risk model for CNS relapse in patients with diffuse large B-Cell lymphoma treated with R-CHOP. J Clin Oncol. 2016;34(26):3150–6. DOI: 10.1200/ JCO.2015.65.6520","B-cell Lymphomas. — National Comprehensive Cancer Network; [cited 2021 Oct 23]. Available from: www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1480","Sparano J.A., Lee J.Y., Kaplan L.D., Ramos J.C., Ambinder R.F., Wachsman W., et al. Response-adapted therapy with infusional EPOCH chemotherapy plus rituximab in HIV-associated, B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. Haematologica. 2021;106(3):730–5. DOI: 10.3324/haematol.2019.243386","Lyman G.H.. Evaluation and regulation of oncology drug approval: finding the right balance. JAMA Oncol. 2016;2(6):728–9. DOI: 10.1001/jamaoncol.2015.6477","Barta S.K., Lee J.Y., Kaplan L.D., Noy A., Sparano J.A. Pooled analysis of AIDS malignancy consortium trials evaluating rituximab plus CHOP or infusional EPOCH chemotherapy in HIV-associated nonHodgkin lymphoma. Cancer. 2012;118(16):3977–83. DOI: 10.1002/cncr.26723","Boué F., Gabarre J., Gisselbrecht C., Reynes J., Cheret A., Bonnet F., et al. Phase II trial of CHOP plus rituximab in patients with HIV-associated non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2006;24(25):4123–8. DOI: 10.1200/JCO.2005.05.4684","Habbous S., Guo H., Beca J., Dai W.F., Isaranuwatchai W., Cheung M., et al. The effectiveness of rituximab and HIV on the survival of Ontario patients with diffuse large B-cell lymphoma. Cancer Med. 2020;9(19):7072–82. DOI: 10.1002/cam4.3362","Noy A., Lee J.Y., Cesarman E., Ambinder R., Baiocchi R., Reid E., et al. AMC 048: modified CODOX-M/IVAC-rituximab is safe and effective for HIV-associated Burkitt lymphoma. Blood. 2015;126(2):160–6. DOI: 10.1182/blood-2015-01-623900","Kassam S., Bower M., Lee S.M., de Vos J., Fields P., Gandhi S., et al. A retrospective, multi-center analysis of treatment intensification for human immunodeficiency virus-positive patients with high-risk diffuse large B-cell lymphoma. Leuk Lymphoma. 2013;54(9):1921–7. DOI: 10.3109/10428194.2012.754024","Barnes J.A., Lacasce A.S., Feng Y., Toomey C.E., Neuberg D., Michaelson J.S., et al. Evaluation of the addition of rituximab to CODOX-M/ IVAC for Burkitt’s lymphoma: a retrospective analysis. Ann Oncol. 2011;22(8):1859–64. DOI: 10.1093/annonc/mdq677","Zhu K.Y., Song K.W., Connors J.M., Leitch H., Barnett M.J., Ramadan K., et al. Excellent real-world outcomes of adults with Burkitt lymphoma treated with CODOX-M/IVAC plus or minus rituximab. Br J Haematol. 2018;181(6):782–90. DOI: 10.1111/bjh.15262","Chen M., Wang Z., Fang X., Yao Y., Ren Q., Chen Z., et al. Modified R-CODOX-M/IVAC chemotherapy regimens in Chinese patients with untreated sporadic Burkitt lymphoma. Cancer Biol Med. 2021;18(3):833–40. DOI: 10.20892/j.issn.2095-3941.2020.0314","Thomas D.A., Faderl S., O’Brien S., Bueso-Ramos C., Cortes J., Garcia-Manero G., et al. Chemoimmunotherapy with hyper-CVAD plus rituximab for the treatment of adult Burkitt and Burkitt-type lymphoma or acute lymphoblastic leukemia. Cancer. 2006;106(7):1569–80. DOI: 10.1002/cncr.21776","Holte H., Leppä S., Björkholm M., Fluge O., Jyrkkiö S., Delabie J., et al. Dose-densified chemoimmunotherapy followed by systemic central nervous system prophylaxis for younger high-risk diffuse large B-cell/ follicular grade 3 lymphoma patients: results of a phase II Nordic Lymphoma Group study. Ann Oncol. 2013;24(5):1385–92. DOI: 10.1093/annonc/mds621","Gupta N.K., Nolan A., Omuro A., Reid E.G., Wang C.C., Mannis G., et al. Long-term survival in AIDS-related primary central nervous system lymphoma. Neuro Oncol. 2017;19(1):99–108. DOI: 10.1093/neuonc/now155","Gijs P.J., Clerc O. Long-term remission of AIDS-related primary central nervous system lymphoma in a patient under antiretroviral therapy: a case report and review of the literature. AIDS Res Ther. 2021;18(1):76. DOI: 10.1186/s12981-021-00403-6","Jin M., Yang Z., Li J., Liu X., Wu Z. Factors Influencing Survival Status of HIV/AIDS after HAART in Huzhou City, Eastern China. Can J Infect Dis Med Microbiol. 2022;2022:2787731. DOI: 10.1155/2022/2787731","Epeldegui M., Martínez-Maza O. Immune ACTIVATION: CONTRIBUTION to AIDS-associated Non-Hodgkin lymphoma. For Immunopathol Dis Therap. 2015;6(1–2):79–90. DOI: 10.1615/ForumImmunDisTher.2016014177","Nagai H., Odawara T., Ajisawa A., Tanuma J., Hagiwara S., Watanabe T., et al. Whole brain radiation alone produces favourable outcomes for AIDS-related primary central nervous system lymphoma in the HAART era. Eur J Haematol. 2010;84(6):499–505. DOI: 10.1111/j.1600-0609.2010.01424.x","Brandsma D., Bromberg J.E.C. Primary CNS lymphoma in HIV infection. Handb Clin Neurol. 2018;152:177–86. DOI: 10.1016/B978-0-444-63849-6.00014-1","Wong, A.B., Tseng A.D. HIV oncology handbook. Antiretroviral interactions with chemotherapy regimens. Toronto; 2014.","Major A., Smith S.M. DA-R-EPOCH vs R-CHOP in DLBCL: How do we choose? Clin Adv Hematol Oncol. 2021;19(11):698–709. PMID: 34807015","Mead G.M., Barrans S.L., Qian W., Walewski J., Radford J.A., Wolf M., et al. A prospective clinicopathologic study of dose-modified CODOXM/IVAC in patients with sporadic Burkitt lymphoma defined using cytogenetic and immunophenotypic criteria (MRC/NCRI LY10 trial). Blood. 2008;112(6):2248–60. DOI: 10.1182/blood-2008-03-145128"],"dc.citation.ru":["Lamers S.L., Fogel G.B., Huysentruyt L.C., McGrath M.S. HIV-1 nef protein visits B-cells via macrophage nanotubes: a mechanism for AIDS-related lymphoma pathogenesis? Curr HIV Res. 2010;8(8):638–40. DOI: 10.2174/157016210794088209","Noy A. HIV Lymphoma and Burkitts Lymphoma. Cancer J. 2020;26(3):260–8. DOI: 10.1097/PPO.0000000000000448","Siangphoe U., Archer K.J., Nguyen C., Lee K.R. Associations of antiretroviral therapy and comorbidities with neurocognitive outcomes in HIV-1-infected patients. AIDS. 2020;34(6):893–902. DOI: 10.1097/QAD.0000000000002491","Wang Z., Zhang R., Liu L., Shen Y., Chen J., Qi T., et al. Incidence and spectrum of infections among HIV/AIDS patients with lymphoma during chemotherapy. J Infect Chemother. 2021;27(10):1459–64. DOI: 10.1016/j.jiac.2021.06.012","Khan A., Brahim A., Ruiz M., Nagovski N. Relapsed/refractory Burkitt lymphoma and HIV infection. Int J STD AIDS. 2018;29(7):695–703. DOI: 10.1177/0956462417748239","Collaboration of Observational HIV Epidemiological Research Europe (COHERE) Study Group, Bohlius J., Schmidlin K., Costagliola D., Fätkenheuer G., et al. Incidence and risk factors of HIV-related nonHodgkin’s lymphoma in the era of combination antiretroviral therapy: a European multicohort study. Antivir Ther. 2009;14(8):1065–74. DOI: 10.3851/IMP1462","Borges Á.H., Neuhaus J., Sharma S., Neaton J.D., Henry K., Anagnostou O., et al. The effect of interrupted/deferred antiretroviral therapy on disease risk: a SMART and START combined analysis. J Infect Dis. 2019;219(2):254–63. DOI: 10.1093/infdis/jiy442","Shepherd L., Borges Á.H., Harvey R., Bower M., Grulich A., Silverberg M., et al. The extent of B-cell activation and dysfunction preceding lymphoma development in HIV-positive people. HIV Med. 2018;19(2):90–101. DOI: 10.1111/hiv.12546","Breen E.C., Hussain S.K., Magpantay L., Jacobson L.P., Detels R., Rabkin C.S., et al. B-cell stimulatory cytokines and markers of immune activation are elevated several years prior to the diagnosis of systemic AIDS-associated non-Hodgkin B-cell lymphoma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2011;20(7):1303–14. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-11-0037","Peckham-Gregory E.C., Thapa D.R., Martinson J., Duggal P., Penugonda S., Bream J.H., et al. MicroRNA-related polymorphisms and non-Hodgkin lymphoma susceptibility in the Multicenter AIDS Cohort Study. Cancer Epidemiol. 2016;45:47–57. DOI: 10.1016/j.canep.2016.09.007","Martorelli D., Muraro E., Mastorci K., Dal Col J., Faè D.A., Furlan C., et al. A natural HIV p17 protein variant up-regulates the LMP-1 EBV oncoprotein and promotes the growth of EBV-infected B-lymphocytes: implications for EBV-driven lymphomagenesis in the HIV setting. Int J Cancer. 2015;137(6):1374–85. DOI: 10.1002/ijc.29494","Sall F.B., El Amine R., Markozashvili D., Tsfasman T., Oksenhendler E., Lipinski M., et al. HIV-1 Tat protein induces aberrant activation of AICDA in human B-lymphocytes from peripheral blood. J Cell Physiol. 2019 Jan 31. DOI: 10.1002/jcp.28219","Germini D., Tsfasman T., Klibi M., El-Amine R., Pichugin A., Iarovaia O.V., et al. HIV Tat induces a prolonged MYC relocalization next to IGH in circulating B-cells. Leukemia. 2017;31(11):2515–22. DOI: 10.1038/leu.2017.106","El-Amine R., Germini D., Zakharova V.V., Tsfasman T., Sheval E.V., Louzada R.A.N., et al. HIV-1 Tat protein induces DNA damage in human peripheral blood B-lymphocytes via mitochondrial ROS production. Redox Biol. 2018;15:97–108. DOI: 10.1016/j.redox.2017.11.024","Isaguliants M., Bayurova E., Avdoshina D., Kondrashova A., Chiodi F., Palefsky J.M. Oncogenic Effects of HIV-1 Proteins, Mechanisms Behind. Cancers (Basel). 2021;13(2):305. DOI: 10.3390/cancers13020305","Samson M., Libert F., Doranz B.J., Rucker J., Liesnard C., Farber C.M., et al. Resistance to HIV-1 infection in caucasian individuals bearing mutant alleles of the CCR-5 chemokine receptor gene. Nature. 1996;382(6593):722–5. DOI: 10.1038/382722a0","Thorball C.W., Oudot-Mellakh T., Ehsan N., Hammer C., Santoni F.A., Niay J., et al. Genetic variation near CXCL12 is associated with susceptibility to HIV-related non-Hodgkin lymphoma. Haematologica. 2021;106(8):2233–41. DOI: 10.3324/haematol.2020.247023","Besson C., Goubar A., Gabarre J., Rozenbaum W., Pialoux G., Châtelet F.P., et al. Changes in AIDS-related lymphoma since the era of highly active antiretroviral therapy. Blood. 2001;98(8):2339–44. DOI: 10.1182/blood.v98.8.2339","Barta S.K., Xue X., Wang D., Tamari R., Lee J.Y., Mounier N., et al. Treatment factors affecting outcomes in HIV-associated nonHodgkin lymphomas: a pooled analysis of 1546 patients. Blood. 2013;122(19):3251–62. DOI: 10.1182/blood-2013-04-498964","Schmitz N., Zeynalova S., Nickelsen M., Kansara R., Villa D., Sehn L.H., et al. CNS International Prognostic Index: A risk model for CNS relapse in patients with diffuse large B-Cell lymphoma treated with R-CHOP. J Clin Oncol. 2016;34(26):3150–6. DOI: 10.1200/ JCO.2015.65.6520","B-cell Lymphomas. — National Comprehensive Cancer Network; [cited 2021 Oct 23]. Available from: www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1480","Sparano J.A., Lee J.Y., Kaplan L.D., Ramos J.C., Ambinder R.F., Wachsman W., et al. Response-adapted therapy with infusional EPOCH chemotherapy plus rituximab in HIV-associated, B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. Haematologica. 2021;106(3):730–5. DOI: 10.3324/haematol.2019.243386","Lyman G.H.. Evaluation and regulation of oncology drug approval: finding the right balance. JAMA Oncol. 2016;2(6):728–9. DOI: 10.1001/jamaoncol.2015.6477","Barta S.K., Lee J.Y., Kaplan L.D., Noy A., Sparano J.A. Pooled analysis of AIDS malignancy consortium trials evaluating rituximab plus CHOP or infusional EPOCH chemotherapy in HIV-associated nonHodgkin lymphoma. Cancer. 2012;118(16):3977–83. DOI: 10.1002/cncr.26723","Boué F., Gabarre J., Gisselbrecht C., Reynes J., Cheret A., Bonnet F., et al. Phase II trial of CHOP plus rituximab in patients with HIV-associated non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2006;24(25):4123–8. DOI: 10.1200/JCO.2005.05.4684","Habbous S., Guo H., Beca J., Dai W.F., Isaranuwatchai W., Cheung M., et al. The effectiveness of rituximab and HIV on the survival of Ontario patients with diffuse large B-cell lymphoma. Cancer Med. 2020;9(19):7072–82. DOI: 10.1002/cam4.3362","Noy A., Lee J.Y., Cesarman E., Ambinder R., Baiocchi R., Reid E., et al. AMC 048: modified CODOX-M/IVAC-rituximab is safe and effective for HIV-associated Burkitt lymphoma. Blood. 2015;126(2):160–6. DOI: 10.1182/blood-2015-01-623900","Kassam S., Bower M., Lee S.M., de Vos J., Fields P., Gandhi S., et al. A retrospective, multi-center analysis of treatment intensification for human immunodeficiency virus-positive patients with high-risk diffuse large B-cell lymphoma. Leuk Lymphoma. 2013;54(9):1921–7. DOI: 10.3109/10428194.2012.754024","Barnes J.A., Lacasce A.S., Feng Y., Toomey C.E., Neuberg D., Michaelson J.S., et al. Evaluation of the addition of rituximab to CODOX-M/ IVAC for Burkitt’s lymphoma: a retrospective analysis. Ann Oncol. 2011;22(8):1859–64. DOI: 10.1093/annonc/mdq677","Zhu K.Y., Song K.W., Connors J.M., Leitch H., Barnett M.J., Ramadan K., et al. Excellent real-world outcomes of adults with Burkitt lymphoma treated with CODOX-M/IVAC plus or minus rituximab. Br J Haematol. 2018;181(6):782–90. DOI: 10.1111/bjh.15262","Chen M., Wang Z., Fang X., Yao Y., Ren Q., Chen Z., et al. Modified R-CODOX-M/IVAC chemotherapy regimens in Chinese patients with untreated sporadic Burkitt lymphoma. Cancer Biol Med. 2021;18(3):833–40. DOI: 10.20892/j.issn.2095-3941.2020.0314","Thomas D.A., Faderl S., O’Brien S., Bueso-Ramos C., Cortes J., Garcia-Manero G., et al. Chemoimmunotherapy with hyper-CVAD plus rituximab for the treatment of adult Burkitt and Burkitt-type lymphoma or acute lymphoblastic leukemia. Cancer. 2006;106(7):1569–80. DOI: 10.1002/cncr.21776","Holte H., Leppä S., Björkholm M., Fluge O., Jyrkkiö S., Delabie J., et al. Dose-densified chemoimmunotherapy followed by systemic central nervous system prophylaxis for younger high-risk diffuse large B-cell/ follicular grade 3 lymphoma patients: results of a phase II Nordic Lymphoma Group study. Ann Oncol. 2013;24(5):1385–92. DOI: 10.1093/annonc/mds621","Gupta N.K., Nolan A., Omuro A., Reid E.G., Wang C.C., Mannis G., et al. Long-term survival in AIDS-related primary central nervous system lymphoma. Neuro Oncol. 2017;19(1):99–108. DOI: 10.1093/neuonc/now155","Gijs P.J., Clerc O. Long-term remission of AIDS-related primary central nervous system lymphoma in a patient under antiretroviral therapy: a case report and review of the literature. AIDS Res Ther. 2021;18(1):76. DOI: 10.1186/s12981-021-00403-6","Jin M., Yang Z., Li J., Liu X., Wu Z. Factors Influencing Survival Status of HIV/AIDS after HAART in Huzhou City, Eastern China. Can J Infect Dis Med Microbiol. 2022;2022:2787731. DOI: 10.1155/2022/2787731","Epeldegui M., Martínez-Maza O. Immune ACTIVATION: CONTRIBUTION to AIDS-associated Non-Hodgkin lymphoma. For Immunopathol Dis Therap. 2015;6(1–2):79–90. DOI: 10.1615/ForumImmunDisTher.2016014177","Nagai H., Odawara T., Ajisawa A., Tanuma J., Hagiwara S., Watanabe T., et al. Whole brain radiation alone produces favourable outcomes for AIDS-related primary central nervous system lymphoma in the HAART era. Eur J Haematol. 2010;84(6):499–505. DOI: 10.1111/j.1600-0609.2010.01424.x","Brandsma D., Bromberg J.E.C. Primary CNS lymphoma in HIV infection. Handb Clin Neurol. 2018;152:177–86. DOI: 10.1016/B978-0-444-63849-6.00014-1","Wong, A.B., Tseng A.D. HIV oncology handbook. Antiretroviral interactions with chemotherapy regimens. Toronto; 2014.","Major A., Smith S.M. DA-R-EPOCH vs R-CHOP in DLBCL: How do we choose? Clin Adv Hematol Oncol. 2021;19(11):698–709. PMID: 34807015","Mead G.M., Barrans S.L., Qian W., Walewski J., Radford J.A., Wolf M., et al. A prospective clinicopathologic study of dose-modified CODOXM/IVAC in patients with sporadic Burkitt lymphoma defined using cytogenetic and immunophenotypic criteria (MRC/NCRI LY10 trial). Blood. 2008;112(6):2248–60. DOI: 10.1182/blood-2008-03-145128"],"dc.citation.en":["Lamers S.L., Fogel G.B., Huysentruyt L.C., McGrath M.S. HIV-1 nef protein visits B-cells via macrophage nanotubes: a mechanism for AIDS-related lymphoma pathogenesis? Curr HIV Res. 2010;8(8):638–40. DOI: 10.2174/157016210794088209","Noy A. HIV Lymphoma and Burkitts Lymphoma. Cancer J. 2020;26(3):260–8. DOI: 10.1097/PPO.0000000000000448","Siangphoe U., Archer K.J., Nguyen C., Lee K.R. Associations of antiretroviral therapy and comorbidities with neurocognitive outcomes in HIV-1-infected patients. AIDS. 2020;34(6):893–902. DOI: 10.1097/QAD.0000000000002491","Wang Z., Zhang R., Liu L., Shen Y., Chen J., Qi T., et al. Incidence and spectrum of infections among HIV/AIDS patients with lymphoma during chemotherapy. J Infect Chemother. 2021;27(10):1459–64. DOI: 10.1016/j.jiac.2021.06.012","Khan A., Brahim A., Ruiz M., Nagovski N. Relapsed/refractory Burkitt lymphoma and HIV infection. Int J STD AIDS. 2018;29(7):695–703. DOI: 10.1177/0956462417748239","Collaboration of Observational HIV Epidemiological Research Europe (COHERE) Study Group, Bohlius J., Schmidlin K., Costagliola D., Fätkenheuer G., et al. Incidence and risk factors of HIV-related nonHodgkin’s lymphoma in the era of combination antiretroviral therapy: a European multicohort study. Antivir Ther. 2009;14(8):1065–74. DOI: 10.3851/IMP1462","Borges Á.H., Neuhaus J., Sharma S., Neaton J.D., Henry K., Anagnostou O., et al. The effect of interrupted/deferred antiretroviral therapy on disease risk: a SMART and START combined analysis. J Infect Dis. 2019;219(2):254–63. DOI: 10.1093/infdis/jiy442","Shepherd L., Borges Á.H., Harvey R., Bower M., Grulich A., Silverberg M., et al. The extent of B-cell activation and dysfunction preceding lymphoma development in HIV-positive people. HIV Med. 2018;19(2):90–101. DOI: 10.1111/hiv.12546","Breen E.C., Hussain S.K., Magpantay L., Jacobson L.P., Detels R., Rabkin C.S., et al. B-cell stimulatory cytokines and markers of immune activation are elevated several years prior to the diagnosis of systemic AIDS-associated non-Hodgkin B-cell lymphoma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2011;20(7):1303–14. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-11-0037","Peckham-Gregory E.C., Thapa D.R., Martinson J., Duggal P., Penugonda S., Bream J.H., et al. MicroRNA-related polymorphisms and non-Hodgkin lymphoma susceptibility in the Multicenter AIDS Cohort Study. Cancer Epidemiol. 2016;45:47–57. DOI: 10.1016/j.canep.2016.09.007","Martorelli D., Muraro E., Mastorci K., Dal Col J., Faè D.A., Furlan C., et al. A natural HIV p17 protein variant up-regulates the LMP-1 EBV oncoprotein and promotes the growth of EBV-infected B-lymphocytes: implications for EBV-driven lymphomagenesis in the HIV setting. Int J Cancer. 2015;137(6):1374–85. DOI: 10.1002/ijc.29494","Sall F.B., El Amine R., Markozashvili D., Tsfasman T., Oksenhendler E., Lipinski M., et al. HIV-1 Tat protein induces aberrant activation of AICDA in human B-lymphocytes from peripheral blood. J Cell Physiol. 2019 Jan 31. DOI: 10.1002/jcp.28219","Germini D., Tsfasman T., Klibi M., El-Amine R., Pichugin A., Iarovaia O.V., et al. HIV Tat induces a prolonged MYC relocalization next to IGH in circulating B-cells. Leukemia. 2017;31(11):2515–22. DOI: 10.1038/leu.2017.106","El-Amine R., Germini D., Zakharova V.V., Tsfasman T., Sheval E.V., Louzada R.A.N., et al. HIV-1 Tat protein induces DNA damage in human peripheral blood B-lymphocytes via mitochondrial ROS production. Redox Biol. 2018;15:97–108. DOI: 10.1016/j.redox.2017.11.024","Isaguliants M., Bayurova E., Avdoshina D., Kondrashova A., Chiodi F., Palefsky J.M. Oncogenic Effects of HIV-1 Proteins, Mechanisms Behind. Cancers (Basel). 2021;13(2):305. DOI: 10.3390/cancers13020305","Samson M., Libert F., Doranz B.J., Rucker J., Liesnard C., Farber C.M., et al. Resistance to HIV-1 infection in caucasian individuals bearing mutant alleles of the CCR-5 chemokine receptor gene. Nature. 1996;382(6593):722–5. DOI: 10.1038/382722a0","Thorball C.W., Oudot-Mellakh T., Ehsan N., Hammer C., Santoni F.A., Niay J., et al. Genetic variation near CXCL12 is associated with susceptibility to HIV-related non-Hodgkin lymphoma. Haematologica. 2021;106(8):2233–41. DOI: 10.3324/haematol.2020.247023","Besson C., Goubar A., Gabarre J., Rozenbaum W., Pialoux G., Châtelet F.P., et al. Changes in AIDS-related lymphoma since the era of highly active antiretroviral therapy. Blood. 2001;98(8):2339–44. DOI: 10.1182/blood.v98.8.2339","Barta S.K., Xue X., Wang D., Tamari R., Lee J.Y., Mounier N., et al. Treatment factors affecting outcomes in HIV-associated nonHodgkin lymphomas: a pooled analysis of 1546 patients. Blood. 2013;122(19):3251–62. DOI: 10.1182/blood-2013-04-498964","Schmitz N., Zeynalova S., Nickelsen M., Kansara R., Villa D., Sehn L.H., et al. CNS International Prognostic Index: A risk model for CNS relapse in patients with diffuse large B-Cell lymphoma treated with R-CHOP. J Clin Oncol. 2016;34(26):3150–6. DOI: 10.1200/ JCO.2015.65.6520","B-cell Lymphomas. — National Comprehensive Cancer Network; [cited 2021 Oct 23]. Available from: www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1480","Sparano J.A., Lee J.Y., Kaplan L.D., Ramos J.C., Ambinder R.F., Wachsman W., et al. Response-adapted therapy with infusional EPOCH chemotherapy plus rituximab in HIV-associated, B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. Haematologica. 2021;106(3):730–5. DOI: 10.3324/haematol.2019.243386","Lyman G.H.. Evaluation and regulation of oncology drug approval: finding the right balance. JAMA Oncol. 2016;2(6):728–9. DOI: 10.1001/jamaoncol.2015.6477","Barta S.K., Lee J.Y., Kaplan L.D., Noy A., Sparano J.A. Pooled analysis of AIDS malignancy consortium trials evaluating rituximab plus CHOP or infusional EPOCH chemotherapy in HIV-associated nonHodgkin lymphoma. Cancer. 2012;118(16):3977–83. DOI: 10.1002/cncr.26723","Boué F., Gabarre J., Gisselbrecht C., Reynes J., Cheret A., Bonnet F., et al. Phase II trial of CHOP plus rituximab in patients with HIV-associated non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2006;24(25):4123–8. DOI: 10.1200/JCO.2005.05.4684","Habbous S., Guo H., Beca J., Dai W.F., Isaranuwatchai W., Cheung M., et al. The effectiveness of rituximab and HIV on the survival of Ontario patients with diffuse large B-cell lymphoma. Cancer Med. 2020;9(19):7072–82. DOI: 10.1002/cam4.3362","Noy A., Lee J.Y., Cesarman E., Ambinder R., Baiocchi R., Reid E., et al. AMC 048: modified CODOX-M/IVAC-rituximab is safe and effective for HIV-associated Burkitt lymphoma. Blood. 2015;126(2):160–6. DOI: 10.1182/blood-2015-01-623900","Kassam S., Bower M., Lee S.M., de Vos J., Fields P., Gandhi S., et al. A retrospective, multi-center analysis of treatment intensification for human immunodeficiency virus-positive patients with high-risk diffuse large B-cell lymphoma. Leuk Lymphoma. 2013;54(9):1921–7. DOI: 10.3109/10428194.2012.754024","Barnes J.A., Lacasce A.S., Feng Y., Toomey C.E., Neuberg D., Michaelson J.S., et al. Evaluation of the addition of rituximab to CODOX-M/ IVAC for Burkitt’s lymphoma: a retrospective analysis. Ann Oncol. 2011;22(8):1859–64. DOI: 10.1093/annonc/mdq677","Zhu K.Y., Song K.W., Connors J.M., Leitch H., Barnett M.J., Ramadan K., et al. Excellent real-world outcomes of adults with Burkitt lymphoma treated with CODOX-M/IVAC plus or minus rituximab. Br J Haematol. 2018;181(6):782–90. DOI: 10.1111/bjh.15262","Chen M., Wang Z., Fang X., Yao Y., Ren Q., Chen Z., et al. Modified R-CODOX-M/IVAC chemotherapy regimens in Chinese patients with untreated sporadic Burkitt lymphoma. Cancer Biol Med. 2021;18(3):833–40. DOI: 10.20892/j.issn.2095-3941.2020.0314","Thomas D.A., Faderl S., O’Brien S., Bueso-Ramos C., Cortes J., Garcia-Manero G., et al. Chemoimmunotherapy with hyper-CVAD plus rituximab for the treatment of adult Burkitt and Burkitt-type lymphoma or acute lymphoblastic leukemia. Cancer. 2006;106(7):1569–80. DOI: 10.1002/cncr.21776","Holte H., Leppä S., Björkholm M., Fluge O., Jyrkkiö S., Delabie J., et al. Dose-densified chemoimmunotherapy followed by systemic central nervous system prophylaxis for younger high-risk diffuse large B-cell/ follicular grade 3 lymphoma patients: results of a phase II Nordic Lymphoma Group study. Ann Oncol. 2013;24(5):1385–92. DOI: 10.1093/annonc/mds621","Gupta N.K., Nolan A., Omuro A., Reid E.G., Wang C.C., Mannis G., et al. Long-term survival in AIDS-related primary central nervous system lymphoma. Neuro Oncol. 2017;19(1):99–108. DOI: 10.1093/neuonc/now155","Gijs P.J., Clerc O. Long-term remission of AIDS-related primary central nervous system lymphoma in a patient under antiretroviral therapy: a case report and review of the literature. AIDS Res Ther. 2021;18(1):76. DOI: 10.1186/s12981-021-00403-6","Jin M., Yang Z., Li J., Liu X., Wu Z. Factors Influencing Survival Status of HIV/AIDS after HAART in Huzhou City, Eastern China. Can J Infect Dis Med Microbiol. 2022;2022:2787731. DOI: 10.1155/2022/2787731","Epeldegui M., Martínez-Maza O. Immune ACTIVATION: CONTRIBUTION to AIDS-associated Non-Hodgkin lymphoma. For Immunopathol Dis Therap. 2015;6(1–2):79–90. DOI: 10.1615/ForumImmunDisTher.2016014177","Nagai H., Odawara T., Ajisawa A., Tanuma J., Hagiwara S., Watanabe T., et al. Whole brain radiation alone produces favourable outcomes for AIDS-related primary central nervous system lymphoma in the HAART era. Eur J Haematol. 2010;84(6):499–505. DOI: 10.1111/j.1600-0609.2010.01424.x","Brandsma D., Bromberg J.E.C. Primary CNS lymphoma in HIV infection. Handb Clin Neurol. 2018;152:177–86. DOI: 10.1016/B978-0-444-63849-6.00014-1","Wong, A.B., Tseng A.D. HIV oncology handbook. Antiretroviral interactions with chemotherapy regimens. Toronto; 2014.","Major A., Smith S.M. DA-R-EPOCH vs R-CHOP in DLBCL: How do we choose? Clin Adv Hematol Oncol. 2021;19(11):698–709. PMID: 34807015","Mead G.M., Barrans S.L., Qian W., Walewski J., Radford J.A., Wolf M., et al. A prospective clinicopathologic study of dose-modified CODOXM/IVAC in patients with sporadic Burkitt lymphoma defined using cytogenetic and immunophenotypic criteria (MRC/NCRI LY10 trial). Blood. 2008;112(6):2248–60. DOI: 10.1182/blood-2008-03-145128"],"dc.date.accessioned_dt":"2023-10-13T09:59:05Z","dc.date.accessioned":["2023-10-13T09:59:05Z"],"dc.date.available":["2023-10-13T09:59:05Z"],"dateIssued":["2022-12-05"],"dateIssued_keyword":["2022-12-05","2022"],"dateIssued_ac":["2022-12-05\n|||\n2022-12-05","2022"],"dateIssued.year":[2022],"dateIssued.year_sort":"2022","dc.date.published":["2022-12-05"],"dc.doi":["10.24060/2076-3093-2022-12-4-320-327"],"dc.fileName":["cover_article_739_ru_RU.png"],"dc.fileName.ru":["cover_article_739_ru_RU.png"],"dc.fullHTML":["ВВЕДЕНИЕ
Инфицирование ВИЧ является фактором повышения риска онкологических в общем и онкогематологических заболеваний в частности. Так, риск развития лимфомы у ВИЧ-положительного пациента в 30–900 раз выше по сравнению с неинфицированной популяцией [1]. Данный риск сохраняется, правда, в меньшей мере, даже не фоне антиретровирусной терапии (АРТ). При этом прекращение терапии на несколько месяцев, приводящее к падению CD4+ клеток и к повышению вирусной нагрузки, увеличивает риск развития лимфомы. Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДБККЛ), лимфома Беркитта (ЛБ) и первичная лимфома центральной нервной системы (ПЛЦНС) являются наиболее частыми онкогематологическими нозологическими единицами у людей с ВИЧ. Распространенность лимфомы Ходжкина (ЛХ), индолентной (ИЛ), плазмобластной лимфом (ПБЛ) и первичной выпотной лимфомы (ПВЛ) также выше у ВИЧ-положительных людей, однако встречается реже, чем упомянутые выше нозологии. При этом ПЛЦНС, ПВЛ и ПБЛ ассоциированы с более низким содержанием CD4+ клеток в момент диагноза в сравнении с другими СПИД-ассоциированными лимфомами [1][2].
С наступлением эры АРТ частота лимфом и особенно ПБЛ значительно снизилась, однако до сих пор лимфомы остаются одной из основных причин смертности у ВИЧ-инфицированных даже в развитых странах [3]. При этом пожилой возраст, развитие лимфомы на фоне АРТ, низкое количество CD4+ клеток в момент установки диагноза лимфомы, высокая вирусная нагрузка, а также более агрессивная гистологическая картина являются факторами повышенной смертности среди ВИЧ-инфицированных пациентов с лимфомой [4–6].
МЕХАНИЗМЫ ПАТОГЕНЕЗА
Патогенез лимфомы на фоне ВИЧ до сих пор считается многогранным и не до конца изученным процессом (рис. 1).
![\"\"](\"https://cdn.elpub.ru/assets/journals/surgonco/2022/4/ufGqqUUMnOgnCJ0dbve827realgYEb5u6w76asdM.jpeg\")
Рисунок 1. Предполагаемый патогенез лимфомы при ВИЧ-инфекции
Figure 1. Presumptive pathogenesis of lymphoma in HIV infection
Среди факторов патогенеза можно выделить:
1) иммуносупрессию, приводящую к снижению мониторинговой активности иммунитета в виде выявления и уничтожения клеток с измененным генотипом. Исследования демонстрируют обратную связь риска лимфомы с количеством CD4+лимфоцитов. Silverberg et al. приводят данные о шестикратном увеличении риска активации канцерогенеза и 4-кратном увеличении риска развития лимфомы на фоне падения количества CD4+ клеток в связи с прерыванием АРТ;
2) онкогенное действие самого ВИЧ [7]. Установлена прямая связь между риском лимфомогенеза и уровнем вирусной нагрузки у пациентов. Прямое онкогенное действие ВИЧ предполагается через следующие механизмы: матричный белок ВИЧ p17, обнаруживаемый в герминативных центрах, посредством активации Akt-сигнального пути стимулирует пролиферацию В-клеток, а также потенциально синтез EBV-ассоциированного LMP-1 в EBV+ B-лимфоцитах. Немаловажная роль отводится другому вирусному белку — Tat-протеину. Данный белок с помощью плейотропного эффекта вызывает дерегуляцию экспрессии гена цитидиндезаминазы, участвующей в процессе переключения экспрессии с генов иммуноглобулинов М на другие классы в В-лимфоцитах; опосредованное повреждение ДНК через RAG1-ген с последующей транслокацией MYC и дерегуляцию экспрессии генов онкосупрессоров;
3) коинфекцию ВИЧ с другими онкогенными вирусами [8–12]. Важное место в патогенезе отводят коинфицированности вирусом Эпштейна — Барр (EBV) (рис. 2).
![\"\"](\"https://cdn.elpub.ru/assets/journals/surgonco/2022/4/dbsvtkWnQwccQTWV2OQIvVPkGXNXvtjjKdMqIlpp.jpeg\")
Рисунок 2. Роль ВЭБ и ВИЧ в патогенезе лимфомы
Figure 2. Role of EBV and HIV in pathogenesis of lymphoma
Учитывая доказанную онкогенность последнего, особенно в развитии лимфом, данный тандем может играть потенциальную роль в оценке общего риска развития онкологического состояния. При этом, согласно данным L.C. Huysentruyt et al.,по результатам биопсий СПИД-ассоциированных лимфом 23% (11 из 60) из исследуемого материала были HIV+/EBV−, что говорит о независимом от статуса EBV риске онкогенеза у ВИЧ-инфицированных пациентов. ПЛЦНС практически всегда ассоциирована с положительным статусом EBV, а ВИЧ-ассоциированная лимфома Беркитта положительна в 40% случаев по данному показателю. Вирус герпеса человека 8-го типа также играет роль и очень часто ассоциирован с первичной выпотной лимфомой. Учитывая иммуносупрессию, а также потенциальное пермиссивное онкогенное действие данных вирусов при инфицированности ВИЧ, можно сделать вывод о значительной важности коинфицированности в онкогенезе;
4) дерегуляция В-лимфоцитов. ВИЧ-ассоциированное нарушение регуляции В-клеток может годами предшествовать лимфоме. Критерием данной дерегуляции, в частности, выступает повышенное содержание свободных легких цепей в сыворотке крови, что ассоциировано с 8-кратным риском развития неходжкинских лимфом (НХЛ), тогда как соотношение свободных легких цепей в сыворотке, общего иммуноглобулина и иммунофиксации не является предиктором лимфомогенеза. Интерлейкины (ИЛ), включая ИЛ-10 и ИЛ-6, также увеличиваются до постановки диагноза ВИЧ-ассоциированной лимфомы;
5) генетические особенности инфицированного. Гетерозиготный статус CCR5-D32 — корецептора, необходимого для проникновения в клетку ВИЧ 1-го типа, обнаруживает меньший риск развития лимфомы, а мутация в факторе стромальных клеток 1 (SDF-1), наоборот, является риск-повышающим фактором лимфомогенеза [13–17].
ДИАГНОСТИКА
Согласно Российским клиническим рекомендациям по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний диагноз лимфомы у ВИЧ-инфицированных пациентов устанавливается согласно тем же критериям, что и у ВИЧ-отрицательных больных. Диагноз лимфопролиферативного заболевания у всех пациентов верифицируется по результатам морфологического и иммуногистохимического исследований. Для проведения данных исследований используют ткани, полученные избиопсированного лимфоузла, удаленной селезенки, экстранодальной опухолевой ткани, трепанобиоптата. Биопсия лимфатического узла у ВИЧ-инфицированных пациентов имеет не только основное диагностическое значение, но и выступает весомым фактором в дифференциальной диагностике, что может в корне изменить диагностическую картину исследуемого заболевания. Так, А.В. Пивник и соавт. показали, что при биопсиях лимфатических узлов у 80 первичных пациентов с лимфаденопатией (ЛАП) при ВИЧ/СПИДе диагностированы: туберкулез у 33 (41 %) больных, лимфомы — у 23 (29 %), лимфома Ходжкина — у 5 (6 %), реактивная лимфаденопатия (ЛАП) — у 15 (19 %), герминогенные опухоли — у 3 (4 %), саркоидоз — у 1 (1 %). ЛАП при ВИЧ необходимо дифференцировать также с поражением лимфатических узлов при метастазах солидных опухолей. В случае, когда опухоль локализована в средостении, используется cor-биопсия илиторакотомия, а при обнаружении в брюшной полости — лапароскопия или лапаротомия. При объемном образовании центральной нервной системы (ЦНС) обязательна стереотаксическая биопсия с последующими морфологическим и иммуногистохимическим исследованиями. Выполняется люмбальная пункция для цитологического, микробиологического исследования ликвора после консультации пациента неврологом и окулистом. При подозрении на лимфому Беркитта производится FISH-исследование на ген cMYC.
Стадирование лимфопролиферативного опухолевого процесса выполняют, основываясь на принятой для данного варианта лимфомы системе стадирования (Ann Arbor для ДВКЛ, ЛХ, плазмобластной лимфомы, S.B. Murphy для лимфомы Беркитта и т.д.).
При формулировке диагноза, кроме стандартного развернутого диагноза лимфомы, должен быть сформулирован диагноз ВИЧ-инфекции, включая указание на стадию и фазу ВИЧ-инфекции, вторичные и сопутствующие заболевания в соответствии с действующими рекомендациями по диагностике и лечению ВИЧ-инфекции. Рекомендуется также указать последние результаты исследований количества CD4+ лимфоцитов, вирусной нагрузки, проводится ли АРТ, и если «да»,то по какой схеме. Всем пациентам с подозрением на лимфому с установленным ВИЧ-статусом необходимо проведение люмбальной пункции и определение количества СД4+ лимфоцитов и актуальной вирусной нагрузки.
Классификация лимфопролиферативных заболеваний при ВИЧ-инфекции
Отдельная подгруппа «Лимфопролиферативные заболевания, ассоциированные с иммунодефицитом» выделена в новой классификации опухолей лимфоидной ткани (ВОЗ 2008). Классификация была несколько изменена и дополнена в 2016 году.
Классификация ВОЗ лимфоидных новообразований, ассоциированных с ВИЧ, от 2016 г.
- Диффузная В-крупноклеточная лимфома
- Центробластная
- Иммунобластная (включая первичную лимфому ЦНС)
- Лимфома Беркитта
- Экстранодальная MALT лимфома (редко)
- Периферическая Т-клеточная лимфома (редко)
Лимфомы, более специфичные для ВИЧ+ пациентов
- Первичная выпотная лимфома
- Плазмобластная лимфома ротовой полости
Лимфомы, встречающиеся при других иммунодефицитных состояниях
ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ
История лечения СПИД-ассоциированных лимфом четко разграничена 1996 годом. С 1981 по 1996 г. общая выживаемость больных ВИЧ-ассоциированными лимфомами, которым проводились общепринятые курсы химиотерапии какв стандартных, так и редуцированных дозах, была невысокой, хотя кратковременные ремиссии изредка достигались. Этот период обозначен как пре-АРТ эра. В 1996 г. в практическую медицину внедрена антиретровирусная терапия (АРТ), что произвело настоящую революцию в лечении ВИЧ-инфекции: резко снизилась заболеваемость агрессивными лимфомами, включая ПЛЦНС, ПБЛ, а также саркомой Капоши. Кроме того, увеличился срок до развития вторичных заболеваний. Показатели ВИЧ-инфекции — уровень CD4+ и вирусной нагрузки (ВН) — улучшались, что изменяло как общее состояние больного, так и статус иммунитета. Это позволило использовать полные дозы химиопрепаратов, увеличились количество ремиссий и общая 5-летняя выживаемость ВИЧ-пациентов [18].
Согласно современным рекомендациям, одновременное проведение АРТ и курсов химиотерапии признано безопасным. Более того, такая тактика демонстрирует более высокие показатели полной ремиссии [19]. Однако во избежание возможных лекарственных взаимодействий рекомендуется дополнительная консультация клинического фармаколога. Учитывая широкий набор современных антиретровирусных препаратов, желательно избегать одновременного использования в схемах АРТ, параллельно с ПХТ, таких препаратов, как зидовудин, кобисистат и ритонавир.
ОТДЕЛЬНЫЕ НОЗОЛОГИИ
Диффузная В-крупноклеточная лимфома
Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДБККЛ) является агрессивной формой лимфомы, которая в том числе относится к категории СПИД-ассоциированных. Около половины (45%) всех лимфом у ВИЧ-положительных пациентов приходится именно на данный вид.
Прогноз, эффективность лечения напрямую зависят от уровня СD4-клеток и вирусной нагрузки. Независимо от степени распространенности химиотерапию необходимо начинать с предфазы на фоне полноценной симптоматической терапии: профилактики синдрома лизиса опухоли и обострения оппортунистических инфекций. Далее, при отсутствии высокой коморбидности, лечение по стандартам ДБКЛ.
Первичная выпотная лимфома
Первичная выпотная лимфома (ПВЛ) — редкий тип В-клеточной лимфомы, чаще всего встречающийся у иммунокомпрометированных пациентов, таких как ВИЧ-инфицированные и пациенты на иммуносупрессивной терапии в посттранплантационный период. Основная характеристика ПВЛ — опухолевые выпоты в полостях тела без обнаруживаемых опухолевых масс.
Для данных нозологических лимфом Национальная всеобщая онкологическая сеть (NCCN, США) рекомендует общий терапевтический подход (R-EPOCH, R-CHOP) с профилактикой поражения ЦНС метотрексатом и цитарабином с активным наблюдением на момент развития инфекционных осложнений [20][22–26].
Лимфома Беркитта
Лимфома Беркитта (ЛБ) является высокопролиферативной НХЛ, происходящей из B-клеток герминативного центра с характерными онкогенными путями. Транслокация в гене MYC, а также генетические события в пути фосфатидилинозитид-3-киназы и циклин-зависимых киназ приводят к высокой экспрессии MYC, повышенной пролиферации и росту клеток. ЛБ отличается скоростью пролиферации, индексом Ki67 95 % или выше.
По сравнению с общей популяцией, в которой ЛБ составляет 1–2 % НХЛ у взрослых пациентов, ЛБ у ВИЧ-положительных больных составляет 10–35 % по различным литературным данным. Данная лимфома ассоциирована с более высоким уровнем СД4 лимфоцитов в момент диагноза по сравнению с ДБККЛ. Применяемые курсы химиотерапии: R+CODOX-M/R+IVAC, DA-EPOCH-R, R-Hyper-CVAD/R-MA [27–32].
Первичная лимфома ЦНС
Первичная лимфома ЦНС (ПЛЦНС) — редкая форма экстранодальной неходжкинской лимфомы, обычно ограничивающаяся поражением головного мозга, глаз и спинномозговой жидкости без признаков системного распространения. Около 15 % неходжкинских лимфом у пациентов с ВИЧ составляет данный тип лимфомы. Прогноз в данном случае неблагоприятный — медиана выживания 2–4 месяца, однако данный показатель выше у пациентов на фоне проведения химиотерапии метотрексатом и тимодалом (18 месяцев) при адекватном эндолюмбальном введении цитостатиков.
Наличие ВИЧ является фактором обязательной профилактики поражения ЦНС при наличии экстранодальных очагов поражения, а также необходимо учитывать прогноз риска поражения ЦНС при ВИЧ-ассоциированных лимфопролиферативных заболеваниях (табл. 1).
Таблица 1. Прогностическая модель оценки риска поражения ЦНС у больных с ДБККЛ [21]
Table 1. Prognostic model for assessing risk of CNS involvement in patients with DLBCL [21]
Факторы: | ||
• Возраст > 60 лет • Уровень сывороточной ЛДГ — выше референсных значений • Статус больного по шкале ECOG > 1 • Стадия заболевания III и IV • Экстранодальное поражение > 1 локации • Поражение почек или надпочечников | ||
Наличие каждого фактора оценивается в 1 балл | ||
Низкий риск | Средний риск | Высокий риск |
0–1 | 2–3 | 4–6 или наличие поражения почек или надпочечников |
Дополнительные показания к профилактике поражения ЦНС независимо от приведенной прогностической модели
- Наличие ВИЧ
- Тестикулярная лимфома
- High-grade лимфома с транслокация в гене MYC и BCL2 и/или BCL6
- Первичная кожная ДБКЛ, leg type
- Стадия IE ДББКЛ груди
Основные принципы:
- для ВИЧ-положительных пациентов с ПЦНС, не получающих АРТ, рекомендуется ее инициация до начала терапии по поводу лимфомы;
- даже при плохом соматическом статусе пациента и плохо контролируемом течении ВИЧ-инфекции рекомендуется рассмотрение возможности начала лечения стандартными курсами программной химиотерапии высокоагрессивных лимфом;
- для пациентов с плохим соматическим статусом и не являющихся в связи с этим кандидатами для начала химиотерапии рекомендуется только лучевая терапия в качестве инициальной терапии [33–37].
Лучевая терапия
В качестве лучевой терапии при ПЛЦНС рекомендуется облучение всего мозга в дозе ≥30 Гр. Данный подход предпочтительнее фокальной лучевой терапии в силу мультифокальности поражения и ее инфильтративного характера. Тем не менее лучевая терапия имеет крайне скромный куративный эффект. В литературе приводятся данные об увеличении медианы выживаемости от 19–33 дней для не подвергавшихся лучевой терапии до 132–170 дней для пациентов, перенесших радиотерапию. В то же время в ретроспективном анализе Nagai et al. у 64 % (общая группа в 21 человек) пациентов была продемонстрирована нетипичная для ПЛЦНС трехлетняя общая выживаемость на фоне проводимой АРТ [38][39].
Плазмобластная лимфома
Плазмобластная лимфома (ПБЛ) первоначально была описана в 1997 году как отдельная нозология, но в настоящее время считается агрессивным подтипом ДБККЛ, не экспрессирующим CD20, но с плазмоцитарными признаками, такими какэкспрессия CD38, CD138, MUM1/ IRF4, PCM. Вовлечение ротовой полости, связь с ВЭБ, перестройки MYC и уровень Ki67 > 80 % являются общими признаками ВИЧ-ассоциированной ПБЛ, которая составляет примерно 3–12% всех связанных с ВИЧ лимфом. Из-за очень агрессивного клинического течения ассоциирована с неблагоприятным прогнозом.
Химиотерапия CHOP или CHOP-подобными схемами показала неутешительные результаты общей выживаемости. Исследования с более интенсивными схемами терапии, например протоколом B-ALL/NHL, CODOX-M/IVAC или консолидацией с высокодозной химиотерапией и трансплантацией аутологичных стволовых клеток, также не оправдали надежд. Медиана ОВ составляет 11 месяцев независимо от интенсивности применяемой химиотерапии. В настоящее время применение препаратов для множественной миеломы, таких как бортезомиб (бортезомиб отдельно или в сочетании с химиотерапией) или леналидомид, показали свою высокую эффективность. Схемы химиотерапии: EPOCH (предпочтительный, с модификацией доз в зависимости от количества CD4+ клеток), Hyper-CVAD/MA на фоне сопроводительной терапии, включающей в себя в том числе профилактику поражения ЦНС [40–42].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Знание и выделение ВИЧ-инфицированных пациентов в отдельную группу риска позволяет своевременно диагностировать лимфопролиферативные заболевания у данной когорты. Расширение знаний патогенеза и насторожéнности в плане риска развития онкогематологических заболеваний данных пациентов, а также активная профилактическая работа, заключающаяся в объяснении важности приема антиретровирусной терапии не только в рамках контроля самой ВИЧ-инфекции, но и снижения риска развития лимфом, должна быть важным компонентом стратегии ведения пациентов с ВИЧ. Диагностика и стадирование ВИЧ-ассоциированной лимфомы аналогичны той, что проводится у пациентов без ВИЧ-инфекции. При этом, учитывая типичную для ВИЧ-инфекции лимфаденопатию, биопсия является важным дифференциально-диагностическим инструментом, позволяющим своевременно установить диагноз и в первую очередь исключить туберкулез и другие оппортунистические инфекции. Следует иметь в виду также клинические особенности лимфом на фоне инфекции ВИЧ. Так, треть всех новообразований, диагностируемых у ВИЧ-положительных пациентов, приходится на гастроинтестинальный тракт, при этом данная система является наиболее частой экстранодальной областью поражения лимфомой и составляет 30–50 % всех неходжкинских лимфом. Чаще всего это диффузная В-крупноклеточная лимфома и лимфома Беркитта.
Наличие ВИЧ-инфекции накладывает определенные ограничения на терапевтическую тактику. Например, требуется модификация дозы циклофосфамида — одного из наиболее часто применимых в схемах химиотерапии лимфом препарата, в зависимости от количества CD4+ лимфоцитов пациента (табл. 2).
Таблица 2. Модификация дозы циклофосфамида в зависимости от CD4+ клеток
Table 2. Modification of cyclophosphamide dose depending on CD4+ cells
Количество CD4+клеток | Дозировка циклофосфамида |
200 кл/мм3 | 750 мг/м2 |
50–200 кл/мм3 | 375 мг/м2 |
<50 кл/мм3 | 187,5 мг/м2 |
Успехи АРТ в последние несколько лет дополнительно подчеркивают важность антиретровирусной терапии, позволяющей проводить химиотерапию в оптимальных дозировках и минимизировать инфекционные осложнения на фоне противоопухолевого лечения у ВИЧ-инфицированных пациентов, изначально рассматриваемых с учетом степени выраженности иммунокомпрометации.
Своевременная диагностика, высокая приверженность пациента антиретровирусной терапии и использование современных терапевтических химиотерапевтических опций позволяют достигать высокой частоты ремиссии лимфомы у ВИЧ-инфицированных пациентов. Важен учет специфических для ВИЧ сопутствующих клинических обстоятельств с определением наиболее оптимальной тактики лечения и получением высоких терапевтических результатов.
Информация о конфликте интересов. Конфликт интересов отсутствует.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Информация о спонсорстве. Данная работа не финансировалась.
Sponsorship data. This work is not funded.
"],"dc.fullHTML.ru":["ВВЕДЕНИЕ
Инфицирование ВИЧ является фактором повышения риска онкологических в общем и онкогематологических заболеваний в частности. Так, риск развития лимфомы у ВИЧ-положительного пациента в 30–900 раз выше по сравнению с неинфицированной популяцией [1]. Данный риск сохраняется, правда, в меньшей мере, даже не фоне антиретровирусной терапии (АРТ). При этом прекращение терапии на несколько месяцев, приводящее к падению CD4+ клеток и к повышению вирусной нагрузки, увеличивает риск развития лимфомы. Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДБККЛ), лимфома Беркитта (ЛБ) и первичная лимфома центральной нервной системы (ПЛЦНС) являются наиболее частыми онкогематологическими нозологическими единицами у людей с ВИЧ. Распространенность лимфомы Ходжкина (ЛХ), индолентной (ИЛ), плазмобластной лимфом (ПБЛ) и первичной выпотной лимфомы (ПВЛ) также выше у ВИЧ-положительных людей, однако встречается реже, чем упомянутые выше нозологии. При этом ПЛЦНС, ПВЛ и ПБЛ ассоциированы с более низким содержанием CD4+ клеток в момент диагноза в сравнении с другими СПИД-ассоциированными лимфомами [1][2].
С наступлением эры АРТ частота лимфом и особенно ПБЛ значительно снизилась, однако до сих пор лимфомы остаются одной из основных причин смертности у ВИЧ-инфицированных даже в развитых странах [3]. При этом пожилой возраст, развитие лимфомы на фоне АРТ, низкое количество CD4+ клеток в момент установки диагноза лимфомы, высокая вирусная нагрузка, а также более агрессивная гистологическая картина являются факторами повышенной смертности среди ВИЧ-инфицированных пациентов с лимфомой [4–6].
МЕХАНИЗМЫ ПАТОГЕНЕЗА
Патогенез лимфомы на фоне ВИЧ до сих пор считается многогранным и не до конца изученным процессом (рис. 1).
Рисунок 1. Предполагаемый патогенез лимфомы при ВИЧ-инфекции
Figure 1. Presumptive pathogenesis of lymphoma in HIV infection
Среди факторов патогенеза можно выделить:
1) иммуносупрессию, приводящую к снижению мониторинговой активности иммунитета в виде выявления и уничтожения клеток с измененным генотипом. Исследования демонстрируют обратную связь риска лимфомы с количеством CD4+лимфоцитов. Silverberg et al. приводят данные о шестикратном увеличении риска активации канцерогенеза и 4-кратном увеличении риска развития лимфомы на фоне падения количества CD4+ клеток в связи с прерыванием АРТ;
2) онкогенное действие самого ВИЧ [7]. Установлена прямая связь между риском лимфомогенеза и уровнем вирусной нагрузки у пациентов. Прямое онкогенное действие ВИЧ предполагается через следующие механизмы: матричный белок ВИЧ p17, обнаруживаемый в герминативных центрах, посредством активации Akt-сигнального пути стимулирует пролиферацию В-клеток, а также потенциально синтез EBV-ассоциированного LMP-1 в EBV+ B-лимфоцитах. Немаловажная роль отводится другому вирусному белку — Tat-протеину. Данный белок с помощью плейотропного эффекта вызывает дерегуляцию экспрессии гена цитидиндезаминазы, участвующей в процессе переключения экспрессии с генов иммуноглобулинов М на другие классы в В-лимфоцитах; опосредованное повреждение ДНК через RAG1-ген с последующей транслокацией MYC и дерегуляцию экспрессии генов онкосупрессоров;
3) коинфекцию ВИЧ с другими онкогенными вирусами [8–12]. Важное место в патогенезе отводят коинфицированности вирусом Эпштейна — Барр (EBV) (рис. 2).
Рисунок 2. Роль ВЭБ и ВИЧ в патогенезе лимфомы
Figure 2. Role of EBV and HIV in pathogenesis of lymphoma
Учитывая доказанную онкогенность последнего, особенно в развитии лимфом, данный тандем может играть потенциальную роль в оценке общего риска развития онкологического состояния. При этом, согласно данным L.C. Huysentruyt et al.,по результатам биопсий СПИД-ассоциированных лимфом 23% (11 из 60) из исследуемого материала были HIV+/EBV−, что говорит о независимом от статуса EBV риске онкогенеза у ВИЧ-инфицированных пациентов. ПЛЦНС практически всегда ассоциирована с положительным статусом EBV, а ВИЧ-ассоциированная лимфома Беркитта положительна в 40% случаев по данному показателю. Вирус герпеса человека 8-го типа также играет роль и очень часто ассоциирован с первичной выпотной лимфомой. Учитывая иммуносупрессию, а также потенциальное пермиссивное онкогенное действие данных вирусов при инфицированности ВИЧ, можно сделать вывод о значительной важности коинфицированности в онкогенезе;
4) дерегуляция В-лимфоцитов. ВИЧ-ассоциированное нарушение регуляции В-клеток может годами предшествовать лимфоме. Критерием данной дерегуляции, в частности, выступает повышенное содержание свободных легких цепей в сыворотке крови, что ассоциировано с 8-кратным риском развития неходжкинских лимфом (НХЛ), тогда как соотношение свободных легких цепей в сыворотке, общего иммуноглобулина и иммунофиксации не является предиктором лимфомогенеза. Интерлейкины (ИЛ), включая ИЛ-10 и ИЛ-6, также увеличиваются до постановки диагноза ВИЧ-ассоциированной лимфомы;
5) генетические особенности инфицированного. Гетерозиготный статус CCR5-D32 — корецептора, необходимого для проникновения в клетку ВИЧ 1-го типа, обнаруживает меньший риск развития лимфомы, а мутация в факторе стромальных клеток 1 (SDF-1), наоборот, является риск-повышающим фактором лимфомогенеза [13–17].
ДИАГНОСТИКА
Согласно Российским клиническим рекомендациям по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний диагноз лимфомы у ВИЧ-инфицированных пациентов устанавливается согласно тем же критериям, что и у ВИЧ-отрицательных больных. Диагноз лимфопролиферативного заболевания у всех пациентов верифицируется по результатам морфологического и иммуногистохимического исследований. Для проведения данных исследований используют ткани, полученные избиопсированного лимфоузла, удаленной селезенки, экстранодальной опухолевой ткани, трепанобиоптата. Биопсия лимфатического узла у ВИЧ-инфицированных пациентов имеет не только основное диагностическое значение, но и выступает весомым фактором в дифференциальной диагностике, что может в корне изменить диагностическую картину исследуемого заболевания. Так, А.В. Пивник и соавт. показали, что при биопсиях лимфатических узлов у 80 первичных пациентов с лимфаденопатией (ЛАП) при ВИЧ/СПИДе диагностированы: туберкулез у 33 (41 %) больных, лимфомы — у 23 (29 %), лимфома Ходжкина — у 5 (6 %), реактивная лимфаденопатия (ЛАП) — у 15 (19 %), герминогенные опухоли — у 3 (4 %), саркоидоз — у 1 (1 %). ЛАП при ВИЧ необходимо дифференцировать также с поражением лимфатических узлов при метастазах солидных опухолей. В случае, когда опухоль локализована в средостении, используется cor-биопсия илиторакотомия, а при обнаружении в брюшной полости — лапароскопия или лапаротомия. При объемном образовании центральной нервной системы (ЦНС) обязательна стереотаксическая биопсия с последующими морфологическим и иммуногистохимическим исследованиями. Выполняется люмбальная пункция для цитологического, микробиологического исследования ликвора после консультации пациента неврологом и окулистом. При подозрении на лимфому Беркитта производится FISH-исследование на ген cMYC.
Стадирование лимфопролиферативного опухолевого процесса выполняют, основываясь на принятой для данного варианта лимфомы системе стадирования (Ann Arbor для ДВКЛ, ЛХ, плазмобластной лимфомы, S.B. Murphy для лимфомы Беркитта и т.д.).
При формулировке диагноза, кроме стандартного развернутого диагноза лимфомы, должен быть сформулирован диагноз ВИЧ-инфекции, включая указание на стадию и фазу ВИЧ-инфекции, вторичные и сопутствующие заболевания в соответствии с действующими рекомендациями по диагностике и лечению ВИЧ-инфекции. Рекомендуется также указать последние результаты исследований количества CD4+ лимфоцитов, вирусной нагрузки, проводится ли АРТ, и если «да»,то по какой схеме. Всем пациентам с подозрением на лимфому с установленным ВИЧ-статусом необходимо проведение люмбальной пункции и определение количества СД4+ лимфоцитов и актуальной вирусной нагрузки.
Классификация лимфопролиферативных заболеваний при ВИЧ-инфекции
Отдельная подгруппа «Лимфопролиферативные заболевания, ассоциированные с иммунодефицитом» выделена в новой классификации опухолей лимфоидной ткани (ВОЗ 2008). Классификация была несколько изменена и дополнена в 2016 году.
Классификация ВОЗ лимфоидных новообразований, ассоциированных с ВИЧ, от 2016 г.
- Диффузная В-крупноклеточная лимфома
- Центробластная
- Иммунобластная (включая первичную лимфому ЦНС)
- Лимфома Беркитта
- Экстранодальная MALT лимфома (редко)
- Периферическая Т-клеточная лимфома (редко)
Лимфомы, более специфичные для ВИЧ+ пациентов
- Первичная выпотная лимфома
- Плазмобластная лимфома ротовой полости
Лимфомы, встречающиеся при других иммунодефицитных состояниях
ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ
История лечения СПИД-ассоциированных лимфом четко разграничена 1996 годом. С 1981 по 1996 г. общая выживаемость больных ВИЧ-ассоциированными лимфомами, которым проводились общепринятые курсы химиотерапии какв стандартных, так и редуцированных дозах, была невысокой, хотя кратковременные ремиссии изредка достигались. Этот период обозначен как пре-АРТ эра. В 1996 г. в практическую медицину внедрена антиретровирусная терапия (АРТ), что произвело настоящую революцию в лечении ВИЧ-инфекции: резко снизилась заболеваемость агрессивными лимфомами, включая ПЛЦНС, ПБЛ, а также саркомой Капоши. Кроме того, увеличился срок до развития вторичных заболеваний. Показатели ВИЧ-инфекции — уровень CD4+ и вирусной нагрузки (ВН) — улучшались, что изменяло как общее состояние больного, так и статус иммунитета. Это позволило использовать полные дозы химиопрепаратов, увеличились количество ремиссий и общая 5-летняя выживаемость ВИЧ-пациентов [18].
Согласно современным рекомендациям, одновременное проведение АРТ и курсов химиотерапии признано безопасным. Более того, такая тактика демонстрирует более высокие показатели полной ремиссии [19]. Однако во избежание возможных лекарственных взаимодействий рекомендуется дополнительная консультация клинического фармаколога. Учитывая широкий набор современных антиретровирусных препаратов, желательно избегать одновременного использования в схемах АРТ, параллельно с ПХТ, таких препаратов, как зидовудин, кобисистат и ритонавир.
ОТДЕЛЬНЫЕ НОЗОЛОГИИ
Диффузная В-крупноклеточная лимфома
Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДБККЛ) является агрессивной формой лимфомы, которая в том числе относится к категории СПИД-ассоциированных. Около половины (45%) всех лимфом у ВИЧ-положительных пациентов приходится именно на данный вид.
Прогноз, эффективность лечения напрямую зависят от уровня СD4-клеток и вирусной нагрузки. Независимо от степени распространенности химиотерапию необходимо начинать с предфазы на фоне полноценной симптоматической терапии: профилактики синдрома лизиса опухоли и обострения оппортунистических инфекций. Далее, при отсутствии высокой коморбидности, лечение по стандартам ДБКЛ.
Первичная выпотная лимфома
Первичная выпотная лимфома (ПВЛ) — редкий тип В-клеточной лимфомы, чаще всего встречающийся у иммунокомпрометированных пациентов, таких как ВИЧ-инфицированные и пациенты на иммуносупрессивной терапии в посттранплантационный период. Основная характеристика ПВЛ — опухолевые выпоты в полостях тела без обнаруживаемых опухолевых масс.
Для данных нозологических лимфом Национальная всеобщая онкологическая сеть (NCCN, США) рекомендует общий терапевтический подход (R-EPOCH, R-CHOP) с профилактикой поражения ЦНС метотрексатом и цитарабином с активным наблюдением на момент развития инфекционных осложнений [20][22–26].
Лимфома Беркитта
Лимфома Беркитта (ЛБ) является высокопролиферативной НХЛ, происходящей из B-клеток герминативного центра с характерными онкогенными путями. Транслокация в гене MYC, а также генетические события в пути фосфатидилинозитид-3-киназы и циклин-зависимых киназ приводят к высокой экспрессии MYC, повышенной пролиферации и росту клеток. ЛБ отличается скоростью пролиферации, индексом Ki67 95 % или выше.
По сравнению с общей популяцией, в которой ЛБ составляет 1–2 % НХЛ у взрослых пациентов, ЛБ у ВИЧ-положительных больных составляет 10–35 % по различным литературным данным. Данная лимфома ассоциирована с более высоким уровнем СД4 лимфоцитов в момент диагноза по сравнению с ДБККЛ. Применяемые курсы химиотерапии: R+CODOX-M/R+IVAC, DA-EPOCH-R, R-Hyper-CVAD/R-MA [27–32].
Первичная лимфома ЦНС
Первичная лимфома ЦНС (ПЛЦНС) — редкая форма экстранодальной неходжкинской лимфомы, обычно ограничивающаяся поражением головного мозга, глаз и спинномозговой жидкости без признаков системного распространения. Около 15 % неходжкинских лимфом у пациентов с ВИЧ составляет данный тип лимфомы. Прогноз в данном случае неблагоприятный — медиана выживания 2–4 месяца, однако данный показатель выше у пациентов на фоне проведения химиотерапии метотрексатом и тимодалом (18 месяцев) при адекватном эндолюмбальном введении цитостатиков.
Наличие ВИЧ является фактором обязательной профилактики поражения ЦНС при наличии экстранодальных очагов поражения, а также необходимо учитывать прогноз риска поражения ЦНС при ВИЧ-ассоциированных лимфопролиферативных заболеваниях (табл. 1).
Таблица 1. Прогностическая модель оценки риска поражения ЦНС у больных с ДБККЛ [21]
Table 1. Prognostic model for assessing risk of CNS involvement in patients with DLBCL [21]
Факторы: | ||
• Возраст > 60 лет • Уровень сывороточной ЛДГ — выше референсных значений • Статус больного по шкале ECOG > 1 • Стадия заболевания III и IV • Экстранодальное поражение > 1 локации • Поражение почек или надпочечников | ||
Наличие каждого фактора оценивается в 1 балл | ||
Низкий риск | Средний риск | Высокий риск |
0–1 | 2–3 | 4–6 или наличие поражения почек или надпочечников |
Дополнительные показания к профилактике поражения ЦНС независимо от приведенной прогностической модели
- Наличие ВИЧ
- Тестикулярная лимфома
- High-grade лимфома с транслокация в гене MYC и BCL2 и/или BCL6
- Первичная кожная ДБКЛ, leg type
- Стадия IE ДББКЛ груди
Основные принципы:
- для ВИЧ-положительных пациентов с ПЦНС, не получающих АРТ, рекомендуется ее инициация до начала терапии по поводу лимфомы;
- даже при плохом соматическом статусе пациента и плохо контролируемом течении ВИЧ-инфекции рекомендуется рассмотрение возможности начала лечения стандартными курсами программной химиотерапии высокоагрессивных лимфом;
- для пациентов с плохим соматическим статусом и не являющихся в связи с этим кандидатами для начала химиотерапии рекомендуется только лучевая терапия в качестве инициальной терапии [33–37].
Лучевая терапия
В качестве лучевой терапии при ПЛЦНС рекомендуется облучение всего мозга в дозе ≥30 Гр. Данный подход предпочтительнее фокальной лучевой терапии в силу мультифокальности поражения и ее инфильтративного характера. Тем не менее лучевая терапия имеет крайне скромный куративный эффект. В литературе приводятся данные об увеличении медианы выживаемости от 19–33 дней для не подвергавшихся лучевой терапии до 132–170 дней для пациентов, перенесших радиотерапию. В то же время в ретроспективном анализе Nagai et al. у 64 % (общая группа в 21 человек) пациентов была продемонстрирована нетипичная для ПЛЦНС трехлетняя общая выживаемость на фоне проводимой АРТ [38][39].
Плазмобластная лимфома
Плазмобластная лимфома (ПБЛ) первоначально была описана в 1997 году как отдельная нозология, но в настоящее время считается агрессивным подтипом ДБККЛ, не экспрессирующим CD20, но с плазмоцитарными признаками, такими какэкспрессия CD38, CD138, MUM1/ IRF4, PCM. Вовлечение ротовой полости, связь с ВЭБ, перестройки MYC и уровень Ki67 > 80 % являются общими признаками ВИЧ-ассоциированной ПБЛ, которая составляет примерно 3–12% всех связанных с ВИЧ лимфом. Из-за очень агрессивного клинического течения ассоциирована с неблагоприятным прогнозом.
Химиотерапия CHOP или CHOP-подобными схемами показала неутешительные результаты общей выживаемости. Исследования с более интенсивными схемами терапии, например протоколом B-ALL/NHL, CODOX-M/IVAC или консолидацией с высокодозной химиотерапией и трансплантацией аутологичных стволовых клеток, также не оправдали надежд. Медиана ОВ составляет 11 месяцев независимо от интенсивности применяемой химиотерапии. В настоящее время применение препаратов для множественной миеломы, таких как бортезомиб (бортезомиб отдельно или в сочетании с химиотерапией) или леналидомид, показали свою высокую эффективность. Схемы химиотерапии: EPOCH (предпочтительный, с модификацией доз в зависимости от количества CD4+ клеток), Hyper-CVAD/MA на фоне сопроводительной терапии, включающей в себя в том числе профилактику поражения ЦНС [40–42].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Знание и выделение ВИЧ-инфицированных пациентов в отдельную группу риска позволяет своевременно диагностировать лимфопролиферативные заболевания у данной когорты. Расширение знаний патогенеза и насторожéнности в плане риска развития онкогематологических заболеваний данных пациентов, а также активная профилактическая работа, заключающаяся в объяснении важности приема антиретровирусной терапии не только в рамках контроля самой ВИЧ-инфекции, но и снижения риска развития лимфом, должна быть важным компонентом стратегии ведения пациентов с ВИЧ. Диагностика и стадирование ВИЧ-ассоциированной лимфомы аналогичны той, что проводится у пациентов без ВИЧ-инфекции. При этом, учитывая типичную для ВИЧ-инфекции лимфаденопатию, биопсия является важным дифференциально-диагностическим инструментом, позволяющим своевременно установить диагноз и в первую очередь исключить туберкулез и другие оппортунистические инфекции. Следует иметь в виду также клинические особенности лимфом на фоне инфекции ВИЧ. Так, треть всех новообразований, диагностируемых у ВИЧ-положительных пациентов, приходится на гастроинтестинальный тракт, при этом данная система является наиболее частой экстранодальной областью поражения лимфомой и составляет 30–50 % всех неходжкинских лимфом. Чаще всего это диффузная В-крупноклеточная лимфома и лимфома Беркитта.
Наличие ВИЧ-инфекции накладывает определенные ограничения на терапевтическую тактику. Например, требуется модификация дозы циклофосфамида — одного из наиболее часто применимых в схемах химиотерапии лимфом препарата, в зависимости от количества CD4+ лимфоцитов пациента (табл. 2).
Таблица 2. Модификация дозы циклофосфамида в зависимости от CD4+ клеток
Table 2. Modification of cyclophosphamide dose depending on CD4+ cells
Количество CD4+клеток | Дозировка циклофосфамида |
200 кл/мм3 | 750 мг/м2 |
50–200 кл/мм3 | 375 мг/м2 |
<50 кл/мм3 | 187,5 мг/м2 |
Успехи АРТ в последние несколько лет дополнительно подчеркивают важность антиретровирусной терапии, позволяющей проводить химиотерапию в оптимальных дозировках и минимизировать инфекционные осложнения на фоне противоопухолевого лечения у ВИЧ-инфицированных пациентов, изначально рассматриваемых с учетом степени выраженности иммунокомпрометации.
Своевременная диагностика, высокая приверженность пациента антиретровирусной терапии и использование современных терапевтических химиотерапевтических опций позволяют достигать высокой частоты ремиссии лимфомы у ВИЧ-инфицированных пациентов. Важен учет специфических для ВИЧ сопутствующих клинических обстоятельств с определением наиболее оптимальной тактики лечения и получением высоких терапевтических результатов.
Информация о конфликте интересов. Конфликт интересов отсутствует.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Информация о спонсорстве. Данная работа не финансировалась.
Sponsorship data. This work is not funded.
"],"dc.fullRISC":["ВВЕДЕНИЕ\nИнфицирование ВИЧ является фактором повышения\nриска онкологических в общем и онкогематологиче-\nских заболеваний в частности. Так, риск развития лим-\nфомы у ВИЧ-положительного пациента в 30–900 раз\nвыше по сравнению с неинфицированной популяцией\n[1]. Данный риск сохраняется, правда, в меньшей мере,\nдаже не фоне антиретровирусной терапии (АРТ). При\nэтом прекращение терапии на несколько месяцев, при-\nводящее к падению CD4+ клеток и к повышению вирус-\nной нагрузки, увеличивает риск развития лимфомы.\nДиффузная В-крупноклеточная лимфома (ДБККЛ),\nлимфома Беркитта (ЛБ) и первичная лимфома цен-\nтральной нервной системы (ПЛЦНС) являются наибо-\nлее частыми онкогематологическими нозологическими\nединицами у людей с ВИЧ. Распространенность лимфо-\nмы Ходжкина (ЛХ), индолентной (ИЛ), плазмобласт-\nной лимфом (ПБЛ) и первичной выпотной лимфомы\n(ПВЛ) также выше у ВИЧ-положительных людей, одна-\nко встречается реже, чем упомянутые выше нозологии.\nПри этом ПЛЦНС, ПВЛ и ПБЛ ассоциированы с более\nнизким содержанием CD4+ клеток в момент диагноза\nв сравнении с другими СПИД-ассоциированными лим-\nфомами [1, 2].\nС наступлением эры АРТ частота лимфом и особенно\nПБЛ значительно снизилась, однако до сих пор лим-\nфомы остаются одной из основных причин смертно-\nсти у ВИЧ-инфицированных даже в развитых странах\n[3]. При этом пожилой возраст, развитие лимфомы\nна фоне АРТ, низкое количество CD4+ клеток в мо-\nмент установки диагноза лимфомы, высокая вирусная\nнагрузка, а также более агрессивная гистологическая\nкартина являются факторами повышенной смертно-\nсти среди ВИЧ-инфицированных пациентов с лимфо-\nмой [4–6].\nМЕХАНИЗМЫ ПАТОГЕНЕЗА\nПатогенез лимфомы на фоне ВИЧ до сих пор считает-\nся многогранным и не до конца изученным процессом\n(рис. 1).\nСреди факторов патогенеза можно выделить:\n1) иммуносупрессию, приводящую к снижению мо-\nниторинговой активности иммунитета в виде выявле-\nния и уничтожения клеток с измененным генотипом.\nИсследования демонстрируют обратную связь риска\nлимфомы с количеством CD4+ лимфоцитов. Silverberg\net al. приводят данные о шестикратном увеличении ри-\nска активации канцерогенеза и 4-кратном увеличении\nриска развития лимфомы на фоне падения количества\nCD4+ клеток в связи с прерыванием АРТ;\n2) онкогенное действие самого ВИЧ [7]. Установлена\nпрямая связь между риском лимфомогенеза и уров-\nнем вирусной нагрузки у пациентов. Прямое онкоген-\nное действие ВИЧ предполагается через следующие\nмеханизмы: матричный белок ВИЧ p17, обнаружи-\nваемый в герминативных центрах, посредством ак-\nтивации Akt-сигнального пути стимулирует про-\nлиферацию В-клеток, а также потенциально синтез\n\n\n\n\n\n\n\n\nEBV-ассоциированного LMP-1 в EBV+ B-лимфоцитах.\nНемаловажная роль отводится другому вирусному\nбелку — Tat-протеину. Данный белок с помощью плей-\nотропного эффекта вызывает дерегуляцию экспрессии\nгена цитидиндезаминазы, участвующей в процессе\nпереключения экспрессии с генов иммуноглобулинов\nМ на другие классы в В-лимфоцитах; опосредованное\nповреждение ДНК через RAG1-ген с последующей\nтранслокацией MYC и дерегуляцию экспрессии генов\nонкосупрессоров;\n3) коинфекцию ВИЧ с другими онкогенными вирусами\n[8–12]. Важное место в патогенезе отводят коинфициро-\nванности вирусом Эпштейна — Барр (EBV) (рис. 2).\nУчитывая доказанную онкогенность последнего, осо-\nбенно в развитии лимфом, данный тандем может\nиграть потенциальную роль в оценке общего риска раз-\nвития онкологического состояния. При этом, согласно\nданным L.C. Huysentruyt et al., по результатам биопсий\nСПИД-ассоциированных лимфом 23% (11 из 60) из ис-\nследуемого материала были HIV+/EBV−, что говорит\nо независимом от статуса EBV риске онкогенеза у ВИЧ-\nинфицированных пациентов. ПЛЦНС практически\nвсегда ассоциирована с положительным статусом EBV,\nа ВИЧ-ассоциированная лимфома Беркитта положи-\nтельна в 40% случаев по данному показателю. Вирус\nгерпеса человека 8-го типа также играет роль и очень\nчасто ассоциирован с первичной выпотной лимфомой.\nУчитывая иммуносупрессию, а также потенциальное\nпермиссивное онкогенное действие данных вирусов\nпри инфицированности ВИЧ, можно сделать вывод\nо значительной важности коинфицированности в он-\nкогенезе;\n4) дерегуляция В-лимфоцитов. ВИЧ-ассоциированное\nнарушение регуляции В-клеток может годами пред-\nшествовать лимфоме. Критерием данной дерегуляции,\nв частности, выступает повышенное содержание сво-\nбодных легких цепей в сыворотке крови, что ассоции-\nровано с 8-кратным риском развития неходжкинских\nлимфом (НХЛ), тогда как соотношение свободных\nлегких цепей в сыворотке, общего иммуноглобулина\nи иммунофиксации не является предиктором лимфо-\nмогенеза. Интерлейкины (ИЛ), включая ИЛ-10 и ИЛ-6,\nтакже увеличиваются до постановки диагноза ВИЧ-\nассоциированной лимфомы;\n5) генетические особенности инфицированного.\nГетерозиготный статус CCR5-D32 — корецептора, необ-\nходимого для проникновения в клетку ВИЧ 1-го типа,\nобнаруживает меньший риск развития лимфомы, а му-\nтация в факторе стромальных клеток 1 (SDF-1), наобо-\nрот, является риск-повышающим фактором лимфомо-\nгенеза [13–17].\nДИАГНОСТИКА\nСогласно Российским клиническим рекомендациям\nпо диагностике и лечению лимфопролиферативных за-\nболеваний диагноз лимфомы у ВИЧ-инфицированных\nпациентов устанавливается согласно тем же критериям,\nчто и у ВИЧ-отрицательных больных. Диагноз лимфо-\nпролиферативного заболевания у всех пациентов вери-\nфицируется по результатам морфологического и им-\nмуногистохимического исследований. Для проведения\nданных исследований используют ткани, полученные\nиз биопсированного лимфоузла, удаленной селезенки,\nэкстранодальной опухолевой ткани, трепанобиоптата. Биопсия лимфатического узла у ВИЧ-инфицированных\nпациентов имеет не только основное диагностическое\nзначение, но и выступает весомым фактором в диффе-\nренциальной диагностике, что может в корне изменить\nдиагностическую картину исследуемого заболевания.\nТак, А.В. Пивник и соавт. показали, что при биопсиях\nлимфатических узлов у 80 первичных пациентов с лим-\nфаденопатией (ЛАП) при ВИЧ/СПИДе диагностирова-\nны: туберкулез у 33 (41 %) больных, лимфомы — у 23\n(29 %), лимфома Ходжкина — у 5 (6 %), реактивная\nлимфаденопатия (ЛАП) — у 15 (19 %), герминоген-\nные опухоли — у 3 (4 %), саркоидоз — у 1 (1 %). ЛАП\nпри ВИЧ необходимо дифференцировать также с пора-\nжением лимфатических узлов при метастазах солидных\nопухолей. В случае, когда опухоль локализована в сре-\nдостении, используется cor-биопсия или торакотомия,\nа при обнаружении в брюшной полости — лапароско-\nпия или лапаротомия. При объемном образовании\nцентральной нервной системы (ЦНС) обязательна сте-\nреотаксическая биопсия с последующими морфологи-\nческим и иммуногистохимическим исследованиями.\nВыполняется люмбальная пункция для цитологическо-\nго, микробиологического исследования ликвора после\nконсультации пациента неврологом и окулистом. При\nподозрении на лимфому Беркитта производится FISH-\nисследование на ген cMYC.\nСтадирование лимфопролиферативного опухолево-\nго процесса выполняют, основываясь на принятой\nдля данного варианта лимфомы системе стадирова-\nния (Ann Arbor для ДВКЛ, ЛХ, плазмобластной лим-\nфомы, S.B. Murphy для лимфомы Беркитта и т.д.).\nПри формулировке диагноза, кроме стандартного раз-\nвернутого диагноза лимфомы, должен быть сформу-\nлирован диагноз ВИЧ-инфекции, включая указание\nна стадию и фазу ВИЧ-инфекции, вторичные и со-\nпутствующие заболевания в соответствии с действу-\nющими рекомендациями по диагностике и лечению\nВИЧ-инфекции. Рекомендуется также указать послед-\nние результаты исследований количества CD4+ лимфо-\nцитов, вирусной нагрузки, проводится ли АРТ, и если\n«да», то по какой схеме. Всем пациентам с подозрением\nна лимфому с установленным ВИЧ-статусом необхо-\nдимо проведение люмбальной пункции и определение\nколичества СД4+ лимфоцитов и актуальной вирусной\nнагрузки.\nКлассификация лимфопролиферативных\nзаболеваний при ВИЧ-инфекции\nОтдельная подгруппа «Лимфопролиферативные забо-\nлевания, ассоциированные с иммунодефицитом» вы-\nделена в новой классификации опухолей лимфоидной\nткани (ВОЗ 2008). Классификация была несколько из-\nменена и дополнена в 2016 году.\nКлассификация ВОЗ лимфоидных новообразований,\nассоциированных с ВИЧ, от 2016 г.\n• Диффузная В-крупноклеточная лимфома\n– Центробластная\n– Иммунобластная (включая первичную лимфому ЦНС)\n• Лимфома Беркитта\n• Экстранодальная MALT лимфома (редко)\n• Периферическая Т-клеточная лимфома (редко)\nЛимфомы, более специфичные\nдля ВИЧ+ пациентов\n• Первичная выпотная лимфома\n• Плазмобластная лимфома ротовой полости\nЛимфомы, встречающиеся при других\nиммунодефицитных состояниях\nОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ\nИстория лечения СПИД-ассоциированных лимфом\nчетко разграничена 1996 годом. С 1981 по 1996 г. об-\nщая выживаемость больных ВИЧ-ассоциированными\nлимфомами, которым проводились общепринятые\nкурсы химиотерапии как в стандартных, так и реду-\nцированных дозах, была невысокой, хотя кратковре-\nменные ремиссии изредка достигались. Этот период\nобозначен как пре-АРТ эра. В 1996 г. в практическую\nмедицину внедрена антиретровирусная терапия (АРТ),\nчто произвело настоящую революцию в лечении ВИЧ-\nинфекции: резко снизилась заболеваемость агрес-\nсивными лимфомами, включая ПЛЦНС, ПБЛ, а так-\nже саркомой Капоши. Кроме того, увеличился срок\nдо развития вторичных заболеваний. Показатели\nВИЧ-инфекции — уровень CD4+ и вирусной нагрузки\n(ВН) — улучшались, что изменяло как общее состояние\nбольного, так и статус иммунитета. Это позволило ис-\nпользовать полные дозы химиопрепаратов, увеличи-\nлись количество ремиссий и общая 5-летняя выжива-\nемость ВИЧ-пациентов [18].\nСогласно современным рекомендациям, одновремен-\nное проведение АРТ и курсов химиотерапии призна-\nно безопасным. Более того, такая тактика демонстри-\nрует более высокие показатели полной ремиссии [19].\nОднако во избежание возможных лекарственных вза-\nимодействий рекомендуется дополнительная консуль-\nтация клинического фармаколога. Учитывая широкий\nнабор современных антиретровирусных препаратов,\nжелательно избегать одновременного использования\nв схемах АРТ, параллельно с ПХТ, таких препаратов,\nкак зидовудин, кобисистат и ритонавир.\nОТДЕЛЬНЫЕ НОЗОЛОГИИ\nДиффузная В-крупноклеточная лимфома\nДиффузная В-крупноклеточная лимфома (ДБККЛ) яв-\nляется агрессивной формой лимфомы, которая в том\nчисле относится к категории СПИД-ассоциирован-\nных. Около половины (45%) всех лимфом у ВИЧ-\nположительных пациентов приходится именно на дан-\nный вид.\nПрогноз, эффективность лечения напрямую зави сят\nот уровня СD4-клеток и вирусной нагрузки. Неза-\nвисимо от степени распространенности химиотерапию\nнеобходимо начинать с предфазы на фоне полноценной\nсимптоматической терапии: профилактики синдрома\nлизиса опухоли и обострения оппортунистических ин-\nфекций. Далее, при отсутствии высокой коморбидно-\nсти, лечение по стандартам ДБКЛ.\nПервичная выпотная лимфома\nПервичная выпотная лимфома (ПВЛ) — редкий тип\nВ-клеточной лимфомы, чаще всего встречающийся у им-\nмунокомпрометированных пациентов, таких как ВИЧ-\nинфицированные и пациенты на иммуносупрессивной\nтерапии в посттранплантационный период. Основная\nхарактеристика ПВЛ — опухолевые выпоты в полостях\nтела без обнаруживаемых опухолевых масс.\nДля данных нозологических лимфом Национальная\nвсеобщая онкологическая сеть (NCCN, США) реко-\nмендует общий терапевтический подход (R-EPOCH,\nR-CHOP) с профилактикой поражения ЦНС метотрек-\nсатом и цитарабином с активным наблюдением на мо-\nмент развития инфекционных осложнений [20, 22–26].\nЛимфома Беркитта\nЛимфома Беркитта (ЛБ) является высокопролифера-\nтивной НХЛ, происходящей из B-клеток герминатив-\nного центра с характерными онкогенными путями.\nТранслокация в гене MYC, а также генетические собы-\nтия в пути фосфатидилинозитид-3-киназы и циклин-\nзависимых киназ приводят к высокой экспрессии MYC,\nповышенной пролиферации и росту клеток. ЛБ отли-\nчается скоростью пролиферации, индексом Ki67 95 %\nили выше.\nПо сравнению с общей популяцией, в которой ЛБ\nсоставляет 1–2 % НХЛ у взрослых пациентов, ЛБ\nу ВИЧ-положительных больных составляет 10–35 %\nпо различным литературным данным. Данная лимфо-\nма ассоциирована с более высоким уровнем СД4 лим-\nфоцитов в момент диагноза по сравнению с ДБККЛ.\nПрименяемые курсы химиотерапии: R+CODOX-M/\nR+IVAC, DA-EPOCH-R, R-Hyper-CVAD/R-MA [27–32].\nПервичная лимфома ЦНС\nПервичная лимфома ЦНС (ПЛЦНС) — редкая форма\nэкстранодальной неходжкинской лимфомы, обычно\nограничивающаяся поражением головного мозга, глаз\nи спинномозговой жидкости без признаков системного\nраспространения. Около 15 % неходжкинских лимфом\nу пациентов с ВИЧ составляет данный тип лимфомы.\nПрогноз в данном случае неблагоприятный — медиа-\nна выживания 2–4 месяца, однако данный показатель\nвыше у пациентов на фоне проведения химиотерапии\nметотрексатом и тимодалом (18 месяцев) при адекват-\nном эндолюмбальном введении цитостатиков.\nНаличие ВИЧ является фактором обязательной про-\nфилактики поражения ЦНС при наличии экстра-\nнодальных очагов поражения, а также необходимо\nучитывать прогноз риска поражения ЦНС при ВИЧ-\nассоциированных лимфопролиферативных заболева-\nниях (табл. 1).\nДополнительные показания к профилактике\nпоражения ЦНС независимо от приведенной\nпрогностической модели\n• Наличие ВИЧ\n• Тестикулярная лимфома\n• High-grade лимфома с транслокация в гене MYC\nи BCL2 и/или BCL6\n• Первичная кожная ДБКЛ, leg type\n• Стадия IE ДББКЛ груди\nОсновные принципы:\n• для ВИЧ-положительных пациентов с ПЦНС, не по-\nлучающих АРТ, рекомендуется ее инициация до начала\nтерапии по поводу лимфомы;\n• даже при плохом соматическом статусе пациента\nи плохо контролируемом течении ВИЧ-инфекции ре-\nкомендуется рассмотрение возможности начала лече-\nния стандартными курсами программной химиотера-\nпии высокоагрессивных лимфом;\n• для пациентов с плохим соматическим статусом и не\nявляющихся в связи с этим кандидатами для начала\nхимиотерапии рекомендуется только лучевая терапия\nв качестве инициальной терапии [33–37].\nЛучевая терапия\nВ качестве лучевой терапии при ПЛЦНС рекомендует-\nся облучение всего мозга в дозе ≥30 Гр. Данный подход\nпредпочтительнее фокальной лучевой терапии в силу\nмультифокальности поражения и ее инфильтративного\nхарактера. Тем не менее лучевая терапия имеет крайне\nскромный куративный эффект. В литературе приводят-\nся данные об увеличении медианы выживаемости от 19–\n33 дней для не подвергавшихся лучевой терапии до 132–\n170 дней для пациентов, перенесших радиотерапию. В то\nже время в ретроспективном анализе Nagai et al. у 64 %\n(общая группа в 21 человек) пациентов была продемон-\nстрирована нетипичная для ПЛЦНС трехлетняя общая\nвыживаемость на фоне проводимой АРТ [38, 39].\nПлазмобластная лимфома\nПлазмобластная лимфома (ПБЛ) первоначально была\nописана в 1997 году как отдельная нозология, но в насто-\nящее время считается агрессивным подтипом ДБККЛ,\nне экспрессирующим CD20, но с плазмоцитарными\nпризнаками, такими как экспрессия CD38, CD138,\nMUM1/ IRF4, PCM. Вовлечение ротовой полости, связь\nс ВЭБ, перестройки MYC и уровень Ki67 > 80 % явля-\nются общими признаками ВИЧ-ассоциированной ПБЛ, которая составляет примерно 3–12% всех связанных\nс ВИЧ лимфом. Из-за очень агрессивного клинического\nтечения ассоциирована с неблагоприятным прогнозом.\nХимиотерапия CHOP или CHOP-подобными схема-\nми показала неутешительные результаты общей вы-\nживаемости. Исследования с более интенсивными\nсхемами терапии, например протоколом B-ALL/NHL,\nCODOX-M/IVAC или консолидацией с высокодо-\nзной химиотерапией и трансплантацией аутологич-\nных стволовых клеток, также не оправдали надежд.\nМедиана ОВ составляет 11 месяцев независимо от ин-\nтенсивности применяемой химиотерапии. В настоя-\nщее время применение препаратов для множествен-\nной миеломы, таких как бортезомиб (бортезомиб\nотдельно или в сочетании с химиотерапией) или ле-\nналидомид, показали свою высокую эффективность.\nСхемы химиотерапии: EPOCH (предпочтительный,\nс модификацией доз в зависимости от количества\nCD4+ клеток), Hyper-CVAD/MA на фоне сопроводи-\nтельной терапии, включающей в себя в том числе про-\nфилактику поражения ЦНС [40–42].\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\nЗнание и выделение ВИЧ-инфицированных пациен-\nтов в отдельную группу риска позволяет своевременно\nдиагностировать лимфопролиферативные заболева-\nния у данной когорты. Расширение знаний патогенеза\nи насторожéнности в плане риска развития онкогема-\nтологических заболеваний данных пациентов, а также\nактивная профилактическая работа, заключающаяся\nв объяснении важности приема антиретровирусной\nтерапии не только в рамках контроля самой ВИЧ-\nинфекции, но и снижения риска развития лимфом,\nдолжна быть важным компонентом стратегии веде-\nния пациентов с ВИЧ. Диагностика и стадирование\nВИЧ-ассоциированной лимфомы аналогичны той,\nчто проводится у пациентов без ВИЧ-инфекции. При\nэтом, учитывая типичную для ВИЧ-инфекции лимфа-\nденопатию, биопсия является важным дифференци-\nально-диагностическим инструментом, позволяющим\nсвоевременно установить диагноз и в первую очередь\nисключить туберкулез и другие оппортунистические\nинфекции. Следует иметь в виду также клинические\nособенности лимфом на фоне инфекции ВИЧ. Так,\nтреть всех новообразований, диагностируемых у ВИЧ-\nположительных пациентов, приходится на гастроинте-\nстинальный тракт, при этом данная система является\nнаиболее частой экстранодальной областью поражения\nлимфомой и составляет 30–50 % всех неходжкинских\nлимфом. Чаще всего это диффузная В-крупноклеточная\nлимфома и лимфома Беркитта.\nНаличие ВИЧ-инфекции накладывает определенные\nограничения на терапевтическую тактику. Например,\nтребуется модификация дозы циклофосфамида — од-\nного из наиболее часто применимых в схемах химиоте-\nрапии лимфом препарата, в зависимости от количества\nCD4+ лимфоцитов пациента (табл. 2).\nУспехи АРТ в последние несколько лет дополнительно\nподчеркивают важность антиретровирусной терапии,\nпозволяющей проводить химиотерапию в оптималь-\nных дозировках и минимизировать инфекционные\nосложнения на фоне противоопухолевого лечения\nу ВИЧ-инфицированных пациентов, изначально рас-\nсматриваемых с учетом степени выраженности имму-\nнокомпрометации.\nСвоевременная диагностика, высокая приверженность\nпациента антиретровирусной терапии и использова-\nние современных терапевтических химиотерапевтиче-\nских опций позволяют достигать высокой частоты ре-\nмиссии лимфомы у ВИЧ-инфицированных пациентов.\nВажен учет специфических для ВИЧ сопутствующих\nклинических обстоятельств с определением наиболее\nоптимальной тактики лечения и получением высоких\nтерапевтических результатов."],"dc.fullRISC.ru":["ВВЕДЕНИЕ\nИнфицирование ВИЧ является фактором повышения\nриска онкологических в общем и онкогематологиче-\nских заболеваний в частности. Так, риск развития лим-\nфомы у ВИЧ-положительного пациента в 30–900 раз\nвыше по сравнению с неинфицированной популяцией\n[1]. Данный риск сохраняется, правда, в меньшей мере,\nдаже не фоне антиретровирусной терапии (АРТ). При\nэтом прекращение терапии на несколько месяцев, при-\nводящее к падению CD4+ клеток и к повышению вирус-\nной нагрузки, увеличивает риск развития лимфомы.\nДиффузная В-крупноклеточная лимфома (ДБККЛ),\nлимфома Беркитта (ЛБ) и первичная лимфома цен-\nтральной нервной системы (ПЛЦНС) являются наибо-\nлее частыми онкогематологическими нозологическими\nединицами у людей с ВИЧ. Распространенность лимфо-\nмы Ходжкина (ЛХ), индолентной (ИЛ), плазмобласт-\nной лимфом (ПБЛ) и первичной выпотной лимфомы\n(ПВЛ) также выше у ВИЧ-положительных людей, одна-\nко встречается реже, чем упомянутые выше нозологии.\nПри этом ПЛЦНС, ПВЛ и ПБЛ ассоциированы с более\nнизким содержанием CD4+ клеток в момент диагноза\nв сравнении с другими СПИД-ассоциированными лим-\nфомами [1, 2].\nС наступлением эры АРТ частота лимфом и особенно\nПБЛ значительно снизилась, однако до сих пор лим-\nфомы остаются одной из основных причин смертно-\nсти у ВИЧ-инфицированных даже в развитых странах\n[3]. При этом пожилой возраст, развитие лимфомы\nна фоне АРТ, низкое количество CD4+ клеток в мо-\nмент установки диагноза лимфомы, высокая вирусная\nнагрузка, а также более агрессивная гистологическая\nкартина являются факторами повышенной смертно-\nсти среди ВИЧ-инфицированных пациентов с лимфо-\nмой [4–6].\nМЕХАНИЗМЫ ПАТОГЕНЕЗА\nПатогенез лимфомы на фоне ВИЧ до сих пор считает-\nся многогранным и не до конца изученным процессом\n(рис. 1).\nСреди факторов патогенеза можно выделить:\n1) иммуносупрессию, приводящую к снижению мо-\nниторинговой активности иммунитета в виде выявле-\nния и уничтожения клеток с измененным генотипом.\nИсследования демонстрируют обратную связь риска\nлимфомы с количеством CD4+ лимфоцитов. Silverberg\net al. приводят данные о шестикратном увеличении ри-\nска активации канцерогенеза и 4-кратном увеличении\nриска развития лимфомы на фоне падения количества\nCD4+ клеток в связи с прерыванием АРТ;\n2) онкогенное действие самого ВИЧ [7]. Установлена\nпрямая связь между риском лимфомогенеза и уров-\nнем вирусной нагрузки у пациентов. Прямое онкоген-\nное действие ВИЧ предполагается через следующие\nмеханизмы: матричный белок ВИЧ p17, обнаружи-\nваемый в герминативных центрах, посредством ак-\nтивации Akt-сигнального пути стимулирует про-\nлиферацию В-клеток, а также потенциально синтез\n\n\n\n\n\n\n\n\nEBV-ассоциированного LMP-1 в EBV+ B-лимфоцитах.\nНемаловажная роль отводится другому вирусному\nбелку — Tat-протеину. Данный белок с помощью плей-\nотропного эффекта вызывает дерегуляцию экспрессии\nгена цитидиндезаминазы, участвующей в процессе\nпереключения экспрессии с генов иммуноглобулинов\nМ на другие классы в В-лимфоцитах; опосредованное\nповреждение ДНК через RAG1-ген с последующей\nтранслокацией MYC и дерегуляцию экспрессии генов\nонкосупрессоров;\n3) коинфекцию ВИЧ с другими онкогенными вирусами\n[8–12]. Важное место в патогенезе отводят коинфициро-\nванности вирусом Эпштейна — Барр (EBV) (рис. 2).\nУчитывая доказанную онкогенность последнего, осо-\nбенно в развитии лимфом, данный тандем может\nиграть потенциальную роль в оценке общего риска раз-\nвития онкологического состояния. При этом, согласно\nданным L.C. Huysentruyt et al., по результатам биопсий\nСПИД-ассоциированных лимфом 23% (11 из 60) из ис-\nследуемого материала были HIV+/EBV−, что говорит\nо независимом от статуса EBV риске онкогенеза у ВИЧ-\nинфицированных пациентов. ПЛЦНС практически\nвсегда ассоциирована с положительным статусом EBV,\nа ВИЧ-ассоциированная лимфома Беркитта положи-\nтельна в 40% случаев по данному показателю. Вирус\nгерпеса человека 8-го типа также играет роль и очень\nчасто ассоциирован с первичной выпотной лимфомой.\nУчитывая иммуносупрессию, а также потенциальное\nпермиссивное онкогенное действие данных вирусов\nпри инфицированности ВИЧ, можно сделать вывод\nо значительной важности коинфицированности в он-\nкогенезе;\n4) дерегуляция В-лимфоцитов. ВИЧ-ассоциированное\nнарушение регуляции В-клеток может годами пред-\nшествовать лимфоме. Критерием данной дерегуляции,\nв частности, выступает повышенное содержание сво-\nбодных легких цепей в сыворотке крови, что ассоции-\nровано с 8-кратным риском развития неходжкинских\nлимфом (НХЛ), тогда как соотношение свободных\nлегких цепей в сыворотке, общего иммуноглобулина\nи иммунофиксации не является предиктором лимфо-\nмогенеза. Интерлейкины (ИЛ), включая ИЛ-10 и ИЛ-6,\nтакже увеличиваются до постановки диагноза ВИЧ-\nассоциированной лимфомы;\n5) генетические особенности инфицированного.\nГетерозиготный статус CCR5-D32 — корецептора, необ-\nходимого для проникновения в клетку ВИЧ 1-го типа,\nобнаруживает меньший риск развития лимфомы, а му-\nтация в факторе стромальных клеток 1 (SDF-1), наобо-\nрот, является риск-повышающим фактором лимфомо-\nгенеза [13–17].\nДИАГНОСТИКА\nСогласно Российским клиническим рекомендациям\nпо диагностике и лечению лимфопролиферативных за-\nболеваний диагноз лимфомы у ВИЧ-инфицированных\nпациентов устанавливается согласно тем же критериям,\nчто и у ВИЧ-отрицательных больных. Диагноз лимфо-\nпролиферативного заболевания у всех пациентов вери-\nфицируется по результатам морфологического и им-\nмуногистохимического исследований. Для проведения\nданных исследований используют ткани, полученные\nиз биопсированного лимфоузла, удаленной селезенки,\nэкстранодальной опухолевой ткани, трепанобиоптата. Биопсия лимфатического узла у ВИЧ-инфицированных\nпациентов имеет не только основное диагностическое\nзначение, но и выступает весомым фактором в диффе-\nренциальной диагностике, что может в корне изменить\nдиагностическую картину исследуемого заболевания.\nТак, А.В. Пивник и соавт. показали, что при биопсиях\nлимфатических узлов у 80 первичных пациентов с лим-\nфаденопатией (ЛАП) при ВИЧ/СПИДе диагностирова-\nны: туберкулез у 33 (41 %) больных, лимфомы — у 23\n(29 %), лимфома Ходжкина — у 5 (6 %), реактивная\nлимфаденопатия (ЛАП) — у 15 (19 %), герминоген-\nные опухоли — у 3 (4 %), саркоидоз — у 1 (1 %). ЛАП\nпри ВИЧ необходимо дифференцировать также с пора-\nжением лимфатических узлов при метастазах солидных\nопухолей. В случае, когда опухоль локализована в сре-\nдостении, используется cor-биопсия или торакотомия,\nа при обнаружении в брюшной полости — лапароско-\nпия или лапаротомия. При объемном образовании\nцентральной нервной системы (ЦНС) обязательна сте-\nреотаксическая биопсия с последующими морфологи-\nческим и иммуногистохимическим исследованиями.\nВыполняется люмбальная пункция для цитологическо-\nго, микробиологического исследования ликвора после\nконсультации пациента неврологом и окулистом. При\nподозрении на лимфому Беркитта производится FISH-\nисследование на ген cMYC.\nСтадирование лимфопролиферативного опухолево-\nго процесса выполняют, основываясь на принятой\nдля данного варианта лимфомы системе стадирова-\nния (Ann Arbor для ДВКЛ, ЛХ, плазмобластной лим-\nфомы, S.B. Murphy для лимфомы Беркитта и т.д.).\nПри формулировке диагноза, кроме стандартного раз-\nвернутого диагноза лимфомы, должен быть сформу-\nлирован диагноз ВИЧ-инфекции, включая указание\nна стадию и фазу ВИЧ-инфекции, вторичные и со-\nпутствующие заболевания в соответствии с действу-\nющими рекомендациями по диагностике и лечению\nВИЧ-инфекции. Рекомендуется также указать послед-\nние результаты исследований количества CD4+ лимфо-\nцитов, вирусной нагрузки, проводится ли АРТ, и если\n«да», то по какой схеме. Всем пациентам с подозрением\nна лимфому с установленным ВИЧ-статусом необхо-\nдимо проведение люмбальной пункции и определение\nколичества СД4+ лимфоцитов и актуальной вирусной\nнагрузки.\nКлассификация лимфопролиферативных\nзаболеваний при ВИЧ-инфекции\nОтдельная подгруппа «Лимфопролиферативные забо-\nлевания, ассоциированные с иммунодефицитом» вы-\nделена в новой классификации опухолей лимфоидной\nткани (ВОЗ 2008). Классификация была несколько из-\nменена и дополнена в 2016 году.\nКлассификация ВОЗ лимфоидных новообразований,\nассоциированных с ВИЧ, от 2016 г.\n• Диффузная В-крупноклеточная лимфома\n– Центробластная\n– Иммунобластная (включая первичную лимфому ЦНС)\n• Лимфома Беркитта\n• Экстранодальная MALT лимфома (редко)\n• Периферическая Т-клеточная лимфома (редко)\nЛимфомы, более специфичные\nдля ВИЧ+ пациентов\n• Первичная выпотная лимфома\n• Плазмобластная лимфома ротовой полости\nЛимфомы, встречающиеся при других\nиммунодефицитных состояниях\nОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ\nИстория лечения СПИД-ассоциированных лимфом\nчетко разграничена 1996 годом. С 1981 по 1996 г. об-\nщая выживаемость больных ВИЧ-ассоциированными\nлимфомами, которым проводились общепринятые\nкурсы химиотерапии как в стандартных, так и реду-\nцированных дозах, была невысокой, хотя кратковре-\nменные ремиссии изредка достигались. Этот период\nобозначен как пре-АРТ эра. В 1996 г. в практическую\nмедицину внедрена антиретровирусная терапия (АРТ),\nчто произвело настоящую революцию в лечении ВИЧ-\nинфекции: резко снизилась заболеваемость агрес-\nсивными лимфомами, включая ПЛЦНС, ПБЛ, а так-\nже саркомой Капоши. Кроме того, увеличился срок\nдо развития вторичных заболеваний. Показатели\nВИЧ-инфекции — уровень CD4+ и вирусной нагрузки\n(ВН) — улучшались, что изменяло как общее состояние\nбольного, так и статус иммунитета. Это позволило ис-\nпользовать полные дозы химиопрепаратов, увеличи-\nлись количество ремиссий и общая 5-летняя выжива-\nемость ВИЧ-пациентов [18].\nСогласно современным рекомендациям, одновремен-\nное проведение АРТ и курсов химиотерапии призна-\nно безопасным. Более того, такая тактика демонстри-\nрует более высокие показатели полной ремиссии [19].\nОднако во избежание возможных лекарственных вза-\nимодействий рекомендуется дополнительная консуль-\nтация клинического фармаколога. Учитывая широкий\nнабор современных антиретровирусных препаратов,\nжелательно избегать одновременного использования\nв схемах АРТ, параллельно с ПХТ, таких препаратов,\nкак зидовудин, кобисистат и ритонавир.\nОТДЕЛЬНЫЕ НОЗОЛОГИИ\nДиффузная В-крупноклеточная лимфома\nДиффузная В-крупноклеточная лимфома (ДБККЛ) яв-\nляется агрессивной формой лимфомы, которая в том\nчисле относится к категории СПИД-ассоциирован-\nных. Около половины (45%) всех лимфом у ВИЧ-\nположительных пациентов приходится именно на дан-\nный вид.\nПрогноз, эффективность лечения напрямую зави сят\nот уровня СD4-клеток и вирусной нагрузки. Неза-\nвисимо от степени распространенности химиотерапию\nнеобходимо начинать с предфазы на фоне полноценной\nсимптоматической терапии: профилактики синдрома\nлизиса опухоли и обострения оппортунистических ин-\nфекций. Далее, при отсутствии высокой коморбидно-\nсти, лечение по стандартам ДБКЛ.\nПервичная выпотная лимфома\nПервичная выпотная лимфома (ПВЛ) — редкий тип\nВ-клеточной лимфомы, чаще всего встречающийся у им-\nмунокомпрометированных пациентов, таких как ВИЧ-\nинфицированные и пациенты на иммуносупрессивной\nтерапии в посттранплантационный период. Основная\nхарактеристика ПВЛ — опухолевые выпоты в полостях\nтела без обнаруживаемых опухолевых масс.\nДля данных нозологических лимфом Национальная\nвсеобщая онкологическая сеть (NCCN, США) реко-\nмендует общий терапевтический подход (R-EPOCH,\nR-CHOP) с профилактикой поражения ЦНС метотрек-\nсатом и цитарабином с активным наблюдением на мо-\nмент развития инфекционных осложнений [20, 22–26].\nЛимфома Беркитта\nЛимфома Беркитта (ЛБ) является высокопролифера-\nтивной НХЛ, происходящей из B-клеток герминатив-\nного центра с характерными онкогенными путями.\nТранслокация в гене MYC, а также генетические собы-\nтия в пути фосфатидилинозитид-3-киназы и циклин-\nзависимых киназ приводят к высокой экспрессии MYC,\nповышенной пролиферации и росту клеток. ЛБ отли-\nчается скоростью пролиферации, индексом Ki67 95 %\nили выше.\nПо сравнению с общей популяцией, в которой ЛБ\nсоставляет 1–2 % НХЛ у взрослых пациентов, ЛБ\nу ВИЧ-положительных больных составляет 10–35 %\nпо различным литературным данным. Данная лимфо-\nма ассоциирована с более высоким уровнем СД4 лим-\nфоцитов в момент диагноза по сравнению с ДБККЛ.\nПрименяемые курсы химиотерапии: R+CODOX-M/\nR+IVAC, DA-EPOCH-R, R-Hyper-CVAD/R-MA [27–32].\nПервичная лимфома ЦНС\nПервичная лимфома ЦНС (ПЛЦНС) — редкая форма\nэкстранодальной неходжкинской лимфомы, обычно\nограничивающаяся поражением головного мозга, глаз\nи спинномозговой жидкости без признаков системного\nраспространения. Около 15 % неходжкинских лимфом\nу пациентов с ВИЧ составляет данный тип лимфомы.\nПрогноз в данном случае неблагоприятный — медиа-\nна выживания 2–4 месяца, однако данный показатель\nвыше у пациентов на фоне проведения химиотерапии\nметотрексатом и тимодалом (18 месяцев) при адекват-\nном эндолюмбальном введении цитостатиков.\nНаличие ВИЧ является фактором обязательной про-\nфилактики поражения ЦНС при наличии экстра-\nнодальных очагов поражения, а также необходимо\nучитывать прогноз риска поражения ЦНС при ВИЧ-\nассоциированных лимфопролиферативных заболева-\nниях (табл. 1).\nДополнительные показания к профилактике\nпоражения ЦНС независимо от приведенной\nпрогностической модели\n• Наличие ВИЧ\n• Тестикулярная лимфома\n• High-grade лимфома с транслокация в гене MYC\nи BCL2 и/или BCL6\n• Первичная кожная ДБКЛ, leg type\n• Стадия IE ДББКЛ груди\nОсновные принципы:\n• для ВИЧ-положительных пациентов с ПЦНС, не по-\nлучающих АРТ, рекомендуется ее инициация до начала\nтерапии по поводу лимфомы;\n• даже при плохом соматическом статусе пациента\nи плохо контролируемом течении ВИЧ-инфекции ре-\nкомендуется рассмотрение возможности начала лече-\nния стандартными курсами программной химиотера-\nпии высокоагрессивных лимфом;\n• для пациентов с плохим соматическим статусом и не\nявляющихся в связи с этим кандидатами для начала\nхимиотерапии рекомендуется только лучевая терапия\nв качестве инициальной терапии [33–37].\nЛучевая терапия\nВ качестве лучевой терапии при ПЛЦНС рекомендует-\nся облучение всего мозга в дозе ≥30 Гр. Данный подход\nпредпочтительнее фокальной лучевой терапии в силу\nмультифокальности поражения и ее инфильтративного\nхарактера. Тем не менее лучевая терапия имеет крайне\nскромный куративный эффект. В литературе приводят-\nся данные об увеличении медианы выживаемости от 19–\n33 дней для не подвергавшихся лучевой терапии до 132–\n170 дней для пациентов, перенесших радиотерапию. В то\nже время в ретроспективном анализе Nagai et al. у 64 %\n(общая группа в 21 человек) пациентов была продемон-\nстрирована нетипичная для ПЛЦНС трехлетняя общая\nвыживаемость на фоне проводимой АРТ [38, 39].\nПлазмобластная лимфома\nПлазмобластная лимфома (ПБЛ) первоначально была\nописана в 1997 году как отдельная нозология, но в насто-\nящее время считается агрессивным подтипом ДБККЛ,\nне экспрессирующим CD20, но с плазмоцитарными\nпризнаками, такими как экспрессия CD38, CD138,\nMUM1/ IRF4, PCM. Вовлечение ротовой полости, связь\nс ВЭБ, перестройки MYC и уровень Ki67 > 80 % явля-\nются общими признаками ВИЧ-ассоциированной ПБЛ, которая составляет примерно 3–12% всех связанных\nс ВИЧ лимфом. Из-за очень агрессивного клинического\nтечения ассоциирована с неблагоприятным прогнозом.\nХимиотерапия CHOP или CHOP-подобными схема-\nми показала неутешительные результаты общей вы-\nживаемости. Исследования с более интенсивными\nсхемами терапии, например протоколом B-ALL/NHL,\nCODOX-M/IVAC или консолидацией с высокодо-\nзной химиотерапией и трансплантацией аутологич-\nных стволовых клеток, также не оправдали надежд.\nМедиана ОВ составляет 11 месяцев независимо от ин-\nтенсивности применяемой химиотерапии. В настоя-\nщее время применение препаратов для множествен-\nной миеломы, таких как бортезомиб (бортезомиб\nотдельно или в сочетании с химиотерапией) или ле-\nналидомид, показали свою высокую эффективность.\nСхемы химиотерапии: EPOCH (предпочтительный,\nс модификацией доз в зависимости от количества\nCD4+ клеток), Hyper-CVAD/MA на фоне сопроводи-\nтельной терапии, включающей в себя в том числе про-\nфилактику поражения ЦНС [40–42].\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\nЗнание и выделение ВИЧ-инфицированных пациен-\nтов в отдельную группу риска позволяет своевременно\nдиагностировать лимфопролиферативные заболева-\nния у данной когорты. Расширение знаний патогенеза\nи насторожéнности в плане риска развития онкогема-\nтологических заболеваний данных пациентов, а также\nактивная профилактическая работа, заключающаяся\nв объяснении важности приема антиретровирусной\nтерапии не только в рамках контроля самой ВИЧ-\nинфекции, но и снижения риска развития лимфом,\nдолжна быть важным компонентом стратегии веде-\nния пациентов с ВИЧ. Диагностика и стадирование\nВИЧ-ассоциированной лимфомы аналогичны той,\nчто проводится у пациентов без ВИЧ-инфекции. При\nэтом, учитывая типичную для ВИЧ-инфекции лимфа-\nденопатию, биопсия является важным дифференци-\nально-диагностическим инструментом, позволяющим\nсвоевременно установить диагноз и в первую очередь\nисключить туберкулез и другие оппортунистические\nинфекции. Следует иметь в виду также клинические\nособенности лимфом на фоне инфекции ВИЧ. Так,\nтреть всех новообразований, диагностируемых у ВИЧ-\nположительных пациентов, приходится на гастроинте-\nстинальный тракт, при этом данная система является\nнаиболее частой экстранодальной областью поражения\nлимфомой и составляет 30–50 % всех неходжкинских\nлимфом. Чаще всего это диффузная В-крупноклеточная\nлимфома и лимфома Беркитта.\nНаличие ВИЧ-инфекции накладывает определенные\nограничения на терапевтическую тактику. Например,\nтребуется модификация дозы циклофосфамида — од-\nного из наиболее часто применимых в схемах химиоте-\nрапии лимфом препарата, в зависимости от количества\nCD4+ лимфоцитов пациента (табл. 2).\nУспехи АРТ в последние несколько лет дополнительно\nподчеркивают важность антиретровирусной терапии,\nпозволяющей проводить химиотерапию в оптималь-\nных дозировках и минимизировать инфекционные\nосложнения на фоне противоопухолевого лечения\nу ВИЧ-инфицированных пациентов, изначально рас-\nсматриваемых с учетом степени выраженности имму-\nнокомпрометации.\nСвоевременная диагностика, высокая приверженность\nпациента антиретровирусной терапии и использова-\nние современных терапевтических химиотерапевтиче-\nских опций позволяют достигать высокой частоты ре-\nмиссии лимфомы у ВИЧ-инфицированных пациентов.\nВажен учет специфических для ВИЧ сопутствующих\nклинических обстоятельств с определением наиболее\nоптимальной тактики лечения и получением высоких\nтерапевтических результатов."],"dc.height":["66"],"dc.height.ru":["66"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/7867"],"dc.issue.number":["4"],"dc.issue.volume":["12"],"dc.origin":["https://surgonco.elpub.ru/jour/article/view/739"],"dc.originalFileName":["8-1.png"],"dc.originalFileName.ru":["8-1.png"],"dc.pages":["320-327"],"dc.rights":["CC BY 4.0"],"dc.section":["LITERATURE REVIEW","ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.section.en":["LITERATURE REVIEW"],"dc.section.ru":["ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.source":["Creative surgery and oncology","Креативная хирургия и онкология"],"dc.source.en":["Creative surgery and oncology"],"dc.source.ru":["Креативная хирургия и онкология"],"subject":["HIV","lymphoma","HIV-associated lymphoma","antiretroviral therapy","Epstein — Barr virus","CD4+ lymphocytes","lymphoproliferative diseases","Burkitt lymphoma","diff use B-large cell lymphoma","ВИЧ","лимфома","ВИЧ-ассоциированная лимфома","антиретровирусная терапия","вирус Эпштей на — Барр","СD4+ лимфоциты","лимфопролиферативные болезни","лимфома Беркитта","диффузная B-крупноклеточная лимфома"],"subject_keyword":["HIV","HIV","lymphoma","lymphoma","HIV-associated lymphoma","HIV-associated lymphoma","antiretroviral therapy","antiretroviral therapy","Epstein — Barr virus","Epstein — Barr virus","CD4+ lymphocytes","CD4+ lymphocytes","lymphoproliferative diseases","lymphoproliferative diseases","Burkitt lymphoma","Burkitt lymphoma","diff use B-large cell lymphoma","diff use B-large cell lymphoma","ВИЧ","ВИЧ","лимфома","лимфома","ВИЧ-ассоциированная лимфома","ВИЧ-ассоциированная лимфома","антиретровирусная терапия","антиретровирусная терапия","вирус Эпштей на — Барр","вирус Эпштей на — Барр","СD4+ лимфоциты","СD4+ лимфоциты","лимфопролиферативные болезни","лимфопролиферативные болезни","лимфома Беркитта","лимфома Беркитта","диффузная B-крупноклеточная лимфома","диффузная B-крупноклеточная лимфома"],"subject_ac":["hiv\n|||\nHIV","lymphoma\n|||\nlymphoma","hiv-associated lymphoma\n|||\nHIV-associated lymphoma","antiretroviral therapy\n|||\nantiretroviral therapy","epstein — barr virus\n|||\nEpstein — Barr virus","cd4+ lymphocytes\n|||\nCD4+ lymphocytes","lymphoproliferative diseases\n|||\nlymphoproliferative diseases","burkitt lymphoma\n|||\nBurkitt lymphoma","diff use b-large cell lymphoma\n|||\ndiff use B-large cell lymphoma","вич\n|||\nВИЧ","лимфома\n|||\nлимфома","вич-ассоциированная лимфома\n|||\nВИЧ-ассоциированная лимфома","антиретровирусная терапия\n|||\nантиретровирусная терапия","вирус эпштей на — барр\n|||\nвирус Эпштей на — Барр","сd4+ лимфоциты\n|||\nСD4+ лимфоциты","лимфопролиферативные болезни\n|||\nлимфопролиферативные болезни","лимфома беркитта\n|||\nлимфома Беркитта","диффузная b-крупноклеточная лимфома\n|||\nдиффузная B-крупноклеточная лимфома"],"subject_tax_0_filter":["hiv\n|||\nHIV","lymphoma\n|||\nlymphoma","hiv-associated lymphoma\n|||\nHIV-associated lymphoma","antiretroviral therapy\n|||\nantiretroviral therapy","epstein — barr virus\n|||\nEpstein — Barr virus","cd4+ lymphocytes\n|||\nCD4+ lymphocytes","lymphoproliferative diseases\n|||\nlymphoproliferative diseases","burkitt lymphoma\n|||\nBurkitt lymphoma","diff use b-large cell lymphoma\n|||\ndiff use B-large cell lymphoma","вич\n|||\nВИЧ","лимфома\n|||\nлимфома","вич-ассоциированная лимфома\n|||\nВИЧ-ассоциированная лимфома","антиретровирусная терапия\n|||\nантиретровирусная терапия","вирус эпштей на — барр\n|||\nвирус Эпштей на — Барр","сd4+ лимфоциты\n|||\nСD4+ лимфоциты","лимфопролиферативные болезни\n|||\nлимфопролиферативные болезни","лимфома беркитта\n|||\nлимфома Беркитта","диффузная b-крупноклеточная лимфома\n|||\nдиффузная B-крупноклеточная лимфома"],"subject_filter":["hiv\n|||\nHIV","lymphoma\n|||\nlymphoma","hiv-associated lymphoma\n|||\nHIV-associated lymphoma","antiretroviral therapy\n|||\nantiretroviral therapy","epstein — barr virus\n|||\nEpstein — Barr virus","cd4+ lymphocytes\n|||\nCD4+ lymphocytes","lymphoproliferative diseases\n|||\nlymphoproliferative diseases","burkitt lymphoma\n|||\nBurkitt lymphoma","diff use b-large cell lymphoma\n|||\ndiff use B-large cell lymphoma","вич\n|||\nВИЧ","лимфома\n|||\nлимфома","вич-ассоциированная лимфома\n|||\nВИЧ-ассоциированная лимфома","антиретровирусная терапия\n|||\nантиретровирусная терапия","вирус эпштей на — барр\n|||\nвирус Эпштей на — Барр","сd4+ лимфоциты\n|||\nСD4+ лимфоциты","лимфопролиферативные болезни\n|||\nлимфопролиферативные болезни","лимфома беркитта\n|||\nлимфома Беркитта","диффузная b-крупноклеточная лимфома\n|||\nдиффузная B-крупноклеточная лимфома"],"dc.subject_mlt":["HIV","lymphoma","HIV-associated lymphoma","antiretroviral therapy","Epstein — Barr virus","CD4+ lymphocytes","lymphoproliferative diseases","Burkitt lymphoma","diff use B-large cell lymphoma","ВИЧ","лимфома","ВИЧ-ассоциированная лимфома","антиретровирусная терапия","вирус Эпштей на — Барр","СD4+ лимфоциты","лимфопролиферативные болезни","лимфома Беркитта","диффузная B-крупноклеточная лимфома"],"dc.subject":["HIV","lymphoma","HIV-associated lymphoma","antiretroviral therapy","Epstein — Barr virus","CD4+ lymphocytes","lymphoproliferative diseases","Burkitt lymphoma","diff use B-large cell lymphoma","ВИЧ","лимфома","ВИЧ-ассоциированная лимфома","антиретровирусная терапия","вирус Эпштей на — Барр","СD4+ лимфоциты","лимфопролиферативные болезни","лимфома Беркитта","диффузная B-крупноклеточная лимфома"],"dc.subject.en":["HIV","lymphoma","HIV-associated lymphoma","antiretroviral therapy","Epstein — Barr virus","CD4+ lymphocytes","lymphoproliferative diseases","Burkitt lymphoma","diff use B-large cell lymphoma"],"dc.subject.ru":["ВИЧ","лимфома","ВИЧ-ассоциированная лимфома","антиретровирусная терапия","вирус Эпштей на — Барр","СD4+ лимфоциты","лимфопролиферативные болезни","лимфома Беркитта","диффузная B-крупноклеточная лимфома"],"title":["HIV-associated lymphomas","ВИЧ-ассоциированные лимфомы"],"title_keyword":["HIV-associated lymphomas","ВИЧ-ассоциированные лимфомы"],"title_ac":["hiv-associated lymphomas\n|||\nHIV-associated lymphomas","вич-ассоциированные лимфомы\n|||\nВИЧ-ассоциированные лимфомы"],"dc.title_sort":"HIV-associated lymphomas","dc.title_hl":["HIV-associated lymphomas","ВИЧ-ассоциированные лимфомы"],"dc.title_mlt":["HIV-associated lymphomas","ВИЧ-ассоциированные лимфомы"],"dc.title":["HIV-associated lymphomas","ВИЧ-ассоциированные лимфомы"],"dc.title_stored":["HIV-associated lymphomas\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nen","ВИЧ-ассоциированные лимфомы\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nru"],"dc.title.en":["HIV-associated lymphomas"],"dc.title.ru":["ВИЧ-ассоциированные лимфомы"],"dc.width":["120"],"dc.width.ru":["120"],"publication_grp":["123456789/7867"],"bi_4_dis_filter":["diff use b-large cell lymphoma\n|||\ndiff use B-large cell lymphoma","вич-ассоциированная лимфома\n|||\nВИЧ-ассоциированная лимфома","hiv\n|||\nHIV","вирус эпштей на — барр\n|||\nвирус Эпштей на — Барр","лимфома\n|||\nлимфома","cd4+ lymphocytes\n|||\nCD4+ lymphocytes","epstein — barr virus\n|||\nEpstein — Barr virus","antiretroviral therapy\n|||\nantiretroviral therapy","lymphoma\n|||\nlymphoma","лимфома беркитта\n|||\nлимфома Беркитта","hiv-associated lymphoma\n|||\nHIV-associated lymphoma","вич\n|||\nВИЧ","lymphoproliferative diseases\n|||\nlymphoproliferative diseases","сd4+ лимфоциты\n|||\nСD4+ лимфоциты","burkitt lymphoma\n|||\nBurkitt lymphoma","диффузная b-крупноклеточная лимфома\n|||\nдиффузная B-крупноклеточная лимфома","антиретровирусная терапия\n|||\nантиретровирусная терапия","лимфопролиферативные болезни\n|||\nлимфопролиферативные болезни"],"bi_4_dis_partial":["CD4+ lymphocytes","лимфопролиферативные болезни","HIV-associated lymphoma","antiretroviral therapy","diff use B-large cell lymphoma","СD4+ лимфоциты","lymphoma","lymphoproliferative diseases","Burkitt lymphoma","лимфома Беркитта","ВИЧ","вирус Эпштей на — Барр","диффузная B-крупноклеточная лимфома","Epstein — Barr virus","ВИЧ-ассоциированная лимфома","HIV","антиретровирусная терапия","лимфома"],"bi_4_dis_value_filter":["CD4+ lymphocytes","лимфопролиферативные болезни","HIV-associated lymphoma","antiretroviral therapy","diff use B-large cell lymphoma","СD4+ лимфоциты","lymphoma","lymphoproliferative diseases","Burkitt lymphoma","лимфома Беркитта","ВИЧ","вирус Эпштей на — Барр","диффузная B-крупноклеточная лимфома","Epstein — Barr virus","ВИЧ-ассоциированная лимфома","HIV","антиретровирусная терапия","лимфома"],"bi_sort_1_sort":"hiv-associated lymphomas","bi_sort_3_sort":"2023-10-13T09:59:05Z","read":["g0"],"_version_":1786322922394091520}]},"facet_counts":{"facet_queries":{},"facet_fields":{},"facet_dates":{},"facet_ranges":{},"facet_intervals":{}},"highlighting":{"2-4149":{"dc.citation.en":[" suppression subtractive DNA hybridization / D. Ghadimi [et al.] // Immunobiology. - 2014. - Vol. 219, № 3. - P"],"dc.citation.ru":[" suppression subtractive DNA hybridization / D. Ghadimi [et al.] // Immunobiology. - 2014. - Vol. 219, № 3. - P"],"dc.citation":[" suppression subtractive DNA hybridization / D. Ghadimi [et al.] // Immunobiology. - 2014. - Vol. 219, № 3. - P"]},"2-8043":{"dc.citation.en":[" with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a"],"dc.citation.ru":[" with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a"],"dc.citation":[" with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a"]},"2-4352":{"dc.abstract.en":[", they are found in our DNA and can be passed on. Currently, the loci associated with ADHD are identified"],"dc.abstract":[", they are found in our DNA and can be passed on. Currently, the loci associated with ADHD are identified"]},"2-6096":{"dc.citation.en":[" with hepatic oxidative DNA damage and DNA methylation in non-alcoholic fatty liver disease. J Gastroenterol"],"dc.citation.ru":[" with hepatic oxidative DNA damage and DNA methylation in non-alcoholic fatty liver disease. J Gastroenterol"],"dc.citation":[" with hepatic oxidative DNA damage and DNA methylation in non-alcoholic fatty liver disease. J Gastroenterol"]},"2-4900":{"dc.fullHTML":[" (DNA mismatch repair, MMR) — MLHl, MSH2, MSH6, PMS2 и EPCAM. Синдром Линча ассоциирован преимуще"],"dc.fullRISC.ru":[" (синдром Линча) вызывается мутациями\nв генах репарации неспаренных оснований ДНК (DNA\nmismatch repair, MMR"],"dc.fullHTML.ru":[" (DNA mismatch repair, MMR) — MLHl, MSH2, MSH6, PMS2 и EPCAM. Синдром Линча ассоциирован преимуще"],"dc.fullRISC":[" (синдром Линча) вызывается мутациями\nв генах репарации неспаренных оснований ДНК (DNA\nmismatch repair, MMR"]},"2-5104":{"dc.citation.en":[".E. The expression and DNA-binding activity of NF-κB nuclear transcription factor in the tumors of patients"],"dc.citation.ru":[".E. The expression and DNA-binding activity of NF-κB nuclear transcription factor in the tumors of patients"],"dc.citation":[".E. The expression and DNA-binding activity of NF-κB nuclear transcription factor in the tumors of patients"]},"2-5371":{"dc.citation.en":[" papillomavirus mutational insertion: specific marker of circulating tumor DNA in cervical cancer patients. PLo"],"dc.citation.ru":[" papillomavirus mutational insertion: specific marker of circulating tumor DNA in cervical cancer patients. PLo"],"dc.citation":[" papillomavirus mutational insertion: specific marker of circulating tumor DNA in cervical cancer patients. PLo"]},"2-7003":{"dc.citation.en":["Hama N., Ohtsuka T., Yamazaki S. Detection of mucosal human papilloma virus DNA in bowenoid"],"dc.citation.ru":["Hama N., Ohtsuka T., Yamazaki S. Detection of mucosal human papilloma virus DNA in bowenoid"],"dc.citation":["Hama N., Ohtsuka T., Yamazaki S. Detection of mucosal human papilloma virus DNA in bowenoid"]},"2-6982":{"dc.citation.en":[" oropharyngeal squamous cell carcinomas in the Netherlands and the importance of additional HPV DNA testing. Ann"],"dc.citation.ru":[" oropharyngeal squamous cell carcinomas in the Netherlands and the importance of additional HPV DNA testing. Ann"],"dc.citation":[" oropharyngeal squamous cell carcinomas in the Netherlands and the importance of additional HPV DNA testing. Ann"]},"2-6989":{"dc.citation.en":[" protein induces DNA damage in human peripheral blood B-lymphocytes via mitochondrial ROS production. Redox"],"dc.citation.ru":[" protein induces DNA damage in human peripheral blood B-lymphocytes via mitochondrial ROS production. Redox"],"dc.citation":[" protein induces DNA damage in human peripheral blood B-lymphocytes via mitochondrial ROS production. Redox"]}}} -->По вашему запросу найдено документов: 201
Страница 20 из 21
G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321" [11]=> string(289) "Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72." [12]=> string(201) "Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689" [13]=> string(191) "Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077" [14]=> string(494) "Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50." [15]=> string(227) "Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3." [16]=> string(324) "Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3." [17]=> string(527) "Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225" [18]=> string(379) "Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283" [19]=> string(141) "Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24." [20]=> string(276) "Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845" [21]=> string(185) "Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a systemic review. Aesthetic Plast Surg. 2021;45(3):977–86. DOI: 10.1007/s00266-020-02083-5" [22]=> string(167) "Sia K.J., Tang I.P., Tan T.Y. Multiple symmetrical lipomatosis: case report and literature review. J Laryngol Otol. 2012;126(7):756–8. DOI: 10.1017/S0022215112000709" [23]=> string(209) "Kratz C., Lenard H.G., Ruzicka T., Gärtner J. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(2):63–7. DOI: 10.1053/ejpn.2000.0264" [24]=> string(210) "Nounla J., Rolle U., Gräfe G., Kräling K. Benign symmetric lipomatosis with myelomeningocele in an adolescent: An uncommon association-case report. J Pediatr Surg. 2001;36(7):E13. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24776" [25]=> string(93) "Madelung O.W. Über den Fetthals (diffuses Lipom des Halses). Arch Klin Chir. 1888;37:106-30." [26]=> string(91) "Lanois P.E., Bensaude R. De ladeno-lipomatosesymetrique. Bull Mem Soc Med Hosp. 1898;1:298." [27]=> string(204) "El Ouahabi H., Doubi S., Lahlou K., Boujraf S., Ajdi F. Launois-bensaude syndrome: A benign symmetric lipomatosis without alcohol association. Ann Afr Med. 2017;16(1):33–4. DOI: 10.4103/1596-3519.202082" [28]=> string(176) "Chen C.Y., Fang Q.Q., Wang X.F., Zhang M.X., Zhao W.Y., Shi B.H., et al. Madelung’s disease: lipectomy or liposuction? Biomed Res Int. 2018;3975974. DOI: 10.1155/2018/3975974" [29]=> string(123) "Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J. Fam. Pract. 2008;4:21–6." [30]=> string(262) "González-García R., Rodríguez-Campo F.J., Sastre-Pérez J., Muñoz-Guerra M.F. Benign symmetric lipomatosis (Madelung’s disease): case reports and current management. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(2):108– 12; discussion 113. DOI: 10.1007/s00266-004-3123-5" [31]=> string(326) "Holme E., Larsson N.G., Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321" [32]=> string(289) "Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72." [33]=> string(201) "Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689" [34]=> string(191) "Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077" [35]=> string(494) "Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50." [36]=> string(227) "Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3." [37]=> string(324) "Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3." [38]=> string(527) "Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225" [39]=> string(379) "Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283" [40]=> string(141) "Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24." [41]=> string(276) "Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845" } ["dc.citation.ru"]=> array(21) { [0]=> string(185) "Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a systemic review. Aesthetic Plast Surg. 2021;45(3):977–86. DOI: 10.1007/s00266-020-02083-5" [1]=> string(167) "Sia K.J., Tang I.P., Tan T.Y. Multiple symmetrical lipomatosis: case report and literature review. J Laryngol Otol. 2012;126(7):756–8. DOI: 10.1017/S0022215112000709" [2]=> string(209) "Kratz C., Lenard H.G., Ruzicka T., Gärtner J. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(2):63–7. DOI: 10.1053/ejpn.2000.0264" [3]=> string(210) "Nounla J., Rolle U., Gräfe G., Kräling K. Benign symmetric lipomatosis with myelomeningocele in an adolescent: An uncommon association-case report. J Pediatr Surg. 2001;36(7):E13. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24776" [4]=> string(93) "Madelung O.W. Über den Fetthals (diffuses Lipom des Halses). Arch Klin Chir. 1888;37:106-30." [5]=> string(91) "Lanois P.E., Bensaude R. De ladeno-lipomatosesymetrique. Bull Mem Soc Med Hosp. 1898;1:298." [6]=> string(204) "El Ouahabi H., Doubi S., Lahlou K., Boujraf S., Ajdi F. Launois-bensaude syndrome: A benign symmetric lipomatosis without alcohol association. Ann Afr Med. 2017;16(1):33–4. DOI: 10.4103/1596-3519.202082" [7]=> string(176) "Chen C.Y., Fang Q.Q., Wang X.F., Zhang M.X., Zhao W.Y., Shi B.H., et al. Madelung’s disease: lipectomy or liposuction? Biomed Res Int. 2018;3975974. DOI: 10.1155/2018/3975974" [8]=> string(123) "Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J. Fam. Pract. 2008;4:21–6." [9]=> string(262) "González-García R., Rodríguez-Campo F.J., Sastre-Pérez J., Muñoz-Guerra M.F. Benign symmetric lipomatosis (Madelung’s disease): case reports and current management. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(2):108– 12; discussion 113. DOI: 10.1007/s00266-004-3123-5" [10]=> string(326) "Holme E., Larsson N.G., Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321" [11]=> string(289) "Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72." [12]=> string(201) "Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689" [13]=> string(191) "Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077" [14]=> string(494) "Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50." [15]=> string(227) "Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3." [16]=> string(324) "Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3." [17]=> string(527) "Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225" [18]=> string(379) "Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283" [19]=> string(141) "Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24." [20]=> string(276) "Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845" } ["dc.citation.en"]=> array(21) { [0]=> string(185) "Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a systemic review. Aesthetic Plast Surg. 2021;45(3):977–86. DOI: 10.1007/s00266-020-02083-5" [1]=> string(167) "Sia K.J., Tang I.P., Tan T.Y. Multiple symmetrical lipomatosis: case report and literature review. J Laryngol Otol. 2012;126(7):756–8. DOI: 10.1017/S0022215112000709" [2]=> string(209) "Kratz C., Lenard H.G., Ruzicka T., Gärtner J. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(2):63–7. DOI: 10.1053/ejpn.2000.0264" [3]=> string(210) "Nounla J., Rolle U., Gräfe G., Kräling K. Benign symmetric lipomatosis with myelomeningocele in an adolescent: An uncommon association-case report. J Pediatr Surg. 2001;36(7):E13. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24776" [4]=> string(93) "Madelung O.W. Über den Fetthals (diffuses Lipom des Halses). Arch Klin Chir. 1888;37:106-30." [5]=> string(91) "Lanois P.E., Bensaude R. De ladeno-lipomatosesymetrique. Bull Mem Soc Med Hosp. 1898;1:298." [6]=> string(204) "El Ouahabi H., Doubi S., Lahlou K., Boujraf S., Ajdi F. Launois-bensaude syndrome: A benign symmetric lipomatosis without alcohol association. Ann Afr Med. 2017;16(1):33–4. DOI: 10.4103/1596-3519.202082" [7]=> string(176) "Chen C.Y., Fang Q.Q., Wang X.F., Zhang M.X., Zhao W.Y., Shi B.H., et al. Madelung’s disease: lipectomy or liposuction? Biomed Res Int. 2018;3975974. DOI: 10.1155/2018/3975974" [8]=> string(123) "Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J. Fam. Pract. 2008;4:21–6." [9]=> string(262) "González-García R., Rodríguez-Campo F.J., Sastre-Pérez J., Muñoz-Guerra M.F. Benign symmetric lipomatosis (Madelung’s disease): case reports and current management. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(2):108– 12; discussion 113. DOI: 10.1007/s00266-004-3123-5" [10]=> string(326) "Holme E., Larsson N.G., Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321" [11]=> string(289) "Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72." [12]=> string(201) "Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689" [13]=> string(191) "Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077" [14]=> string(494) "Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50." [15]=> string(227) "Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3." [16]=> string(324) "Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3." [17]=> string(527) "Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225" [18]=> string(379) "Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283" [19]=> string(141) "Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24." [20]=> string(276) "Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845" } ["dc.identifier.uri"]=> array(1) { [0]=> string(36) "http://hdl.handle.net/123456789/8932" } ["dc.date.accessioned_dt"]=> string(20) "2025-07-09T13:59:02Z" ["dc.date.accessioned"]=> array(1) { [0]=> string(20) "2025-07-09T13:59:02Z" } ["dc.date.available"]=> array(1) { [0]=> string(20) "2025-07-09T13:59:02Z" } ["publication_grp"]=> array(1) { [0]=> string(14) "123456789/8932" } ["bi_4_dis_filter"]=> array(10) { [0]=> string(45) "madelung’s disease ||| Madelung’s disease" [1]=> string(23) "lipectomy ||| lipectomy" [2]=> string(133) "диффузный симметричный липоматоз ||| диффузный симметричный липоматоз" [3]=> string(79) "шеи новообразования ||| шеи новообразования" [4]=> string(45) "липэктомия ||| липэктомия" [5]=> string(63) "diffuse symmetric lipomatosis ||| diffuse symmetric lipomatosis" [6]=> string(61) "adipose tissue proliferation ||| adipose tissue proliferation" [7]=> string(103) "жировой ткани разрастание ||| жировой ткани разрастание" [8]=> string(71) "болезнь маделунга ||| болезнь Маделунга" [9]=> string(33) "neck neoplasms ||| neck neoplasms" } ["bi_4_dis_partial"]=> array(10) { [0]=> string(20) "липэктомия" [1]=> string(20) "Madelung’s disease" [2]=> string(29) "diffuse symmetric lipomatosis" [3]=> string(14) "neck neoplasms" [4]=> string(33) "болезнь Маделунга" [5]=> string(28) "adipose tissue proliferation" [6]=> string(37) "шеи новообразования" [7]=> string(9) "lipectomy" [8]=> string(62) "диффузный симметричный липоматоз" [9]=> string(48) "жировой ткани разрастание" } ["bi_4_dis_value_filter"]=> array(10) { [0]=> string(20) "липэктомия" [1]=> string(20) "Madelung’s disease" [2]=> string(29) "diffuse symmetric lipomatosis" [3]=> string(14) "neck neoplasms" [4]=> string(33) "болезнь Маделунга" [5]=> string(28) "adipose tissue proliferation" [6]=> string(37) "шеи новообразования" [7]=> string(9) "lipectomy" [8]=> string(62) "диффузный симметричный липоматоз" [9]=> string(48) "жировой ткани разрастание" } ["bi_sort_1_sort"]=> string(99) "systemic benign lipomatosis (madelung’s disease): experience of surgical treatment. clinical case" ["bi_sort_3_sort"]=> string(20) "2025-07-09T13:59:02Z" ["read"]=> array(1) { [0]=> string(2) "g0" } ["_version_"]=> int(1837178072511545344) } -->
Страница 20 из 21
Фасеты
Научный руководитель
Авторы
- Khusnutdinova, E.K. (24)
- Хуснутдинова, Э.К. (13)
- Mustafin, R.N. (10)
- Nurgalieva, A.Kh. (9)
- Мустафин, Р.Н. (9)
- Prokofyeva, D.S. (8)
- A. V. Sultanbaev (6)
- K. V. Menshikov (6)
- V.N. Pavlov (6)
- А. В. Султанбаев (6)
- К. В. Меньшиков (6)
Ключевые слова
- Scopus (116)
- Web of Science (43)
- ВАК (20)
- microRNA (13)
- retroelements (12)
- transposons (10)
- микроРНК (10)
- carcinogenesis (9)
- канцерогенез (9)
- gene (8)
- ретроэлементы (8)