Glial tumors, and in particular anaplastic astrocytomas and glioblastoma multiforme (GBM), are aggressive brain tumors with poor prognosis and high recurrence rates. Current treatment strategies are based on open surgery, chemotherapy and radiation therapy. However, not a single one of these methods of treatment, alone or in combination, is effective in combating this disease, resulting in the average life expectancy following the diagnosis of under 15 months. Treatments are inefficient mainly due to the blood-brain barrier (BBB) that makes the delivery of drugs into the tumor mass difficult. With the development of nanotechnology the effectiveness of the drugs currently in use is on an increase and the reach to glial brain tumors is expanding. Nanoparticles are a preferred carrier of medicinal agents and dyes due to their size, availability of surface modification and the flexibility enabling the integration of several functional components into a single system. This makes it possible to direct the development of nanoparticles towards applications in the treatment and diagnosis of glial tumors. This dual approach helps to understand the location of the tumor tissue, bio-distribution of nanoparticles, and treatment progress and effectiveness. In order to improve the treatment and diagnosis approaches, various strategies can be applied to modify the surface of nanoparticles, including surface markers or so-called ligands and use the characteristics of the tumor microenvironment with specific targets which respond to specific stimuli. In this paper we review various strategies for the improvement of treatment and diagnosis of glial tumors, describe some surface markers and talk about opportunities for the introduction of nanoparticles into everyday clinical practice.
","Глиальные опухоли, в частности анапластические астроцитомы и мультиформная глиобластома (GBM), представляют собой агрессивные опухоли головного мозга, характеризующиеся плохим прогнозом и высокой частотой рецидивов. Современные стратегии лечения основаны на открытой хирургии, химиотерапии и лучевой терапии. Тем не менее ни один из этих методов лечения, отдельно или в комбинации, не считается эффективным в борьбе с данным заболеванием, в результате чего средняя продолжительность жизни после поставленного диагноза составляет менее 15 месяцев. Эффективность терапии в основном снижается из-за гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), где проникновение лекарств в опухолевую массу затруднено. С развитием нанотехнологий эффективность используемых препаратов растет и доступ к глиальным опухолям головного мозга расширяется. Наночастицы являются предпочтительными в качестве переносчика лекарственных агентов и красителей благодаря их размеру, возможности модификации поверхности и универсальности для интеграции нескольких функциональных компонентов в одну систему. Таким образом, наночастицы могут быть ориентированы на терапевтическое и диагностическое применение при глиальных опухолях. Этот двойной подход помогает понять местоположение опухолевой ткани, биораспределение наночастиц, прогресс и эффективность лечения. Для усовершенствования подходов в терапии и диагностике можно применять различные стратегии для модификации поверхности наночастиц, включая поверхностные маркеры или так называемые лиганды, и использовать характеристики микроокружения опухоли с определенными мишенями, реагирующими на определенные стимулы. В данной работе мы рассматриваем различные стратегии совершенствования терапии и диагностики глиальных опухолей, описываются некоторые поверхностные маркеры, а также возможности внедрения наночастиц в повседневную клиническую практику.
"],"dc.abstract.en":["Glial tumors, and in particular anaplastic astrocytomas and glioblastoma multiforme (GBM), are aggressive brain tumors with poor prognosis and high recurrence rates. Current treatment strategies are based on open surgery, chemotherapy and radiation therapy. However, not a single one of these methods of treatment, alone or in combination, is effective in combating this disease, resulting in the average life expectancy following the diagnosis of under 15 months. Treatments are inefficient mainly due to the blood-brain barrier (BBB) that makes the delivery of drugs into the tumor mass difficult. With the development of nanotechnology the effectiveness of the drugs currently in use is on an increase and the reach to glial brain tumors is expanding. Nanoparticles are a preferred carrier of medicinal agents and dyes due to their size, availability of surface modification and the flexibility enabling the integration of several functional components into a single system. This makes it possible to direct the development of nanoparticles towards applications in the treatment and diagnosis of glial tumors. This dual approach helps to understand the location of the tumor tissue, bio-distribution of nanoparticles, and treatment progress and effectiveness. In order to improve the treatment and diagnosis approaches, various strategies can be applied to modify the surface of nanoparticles, including surface markers or so-called ligands and use the characteristics of the tumor microenvironment with specific targets which respond to specific stimuli. In this paper we review various strategies for the improvement of treatment and diagnosis of glial tumors, describe some surface markers and talk about opportunities for the introduction of nanoparticles into everyday clinical practice.
"],"dc.abstract.ru":["Глиальные опухоли, в частности анапластические астроцитомы и мультиформная глиобластома (GBM), представляют собой агрессивные опухоли головного мозга, характеризующиеся плохим прогнозом и высокой частотой рецидивов. Современные стратегии лечения основаны на открытой хирургии, химиотерапии и лучевой терапии. Тем не менее ни один из этих методов лечения, отдельно или в комбинации, не считается эффективным в борьбе с данным заболеванием, в результате чего средняя продолжительность жизни после поставленного диагноза составляет менее 15 месяцев. Эффективность терапии в основном снижается из-за гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), где проникновение лекарств в опухолевую массу затруднено. С развитием нанотехнологий эффективность используемых препаратов растет и доступ к глиальным опухолям головного мозга расширяется. Наночастицы являются предпочтительными в качестве переносчика лекарственных агентов и красителей благодаря их размеру, возможности модификации поверхности и универсальности для интеграции нескольких функциональных компонентов в одну систему. Таким образом, наночастицы могут быть ориентированы на терапевтическое и диагностическое применение при глиальных опухолях. Этот двойной подход помогает понять местоположение опухолевой ткани, биораспределение наночастиц, прогресс и эффективность лечения. Для усовершенствования подходов в терапии и диагностике можно применять различные стратегии для модификации поверхности наночастиц, включая поверхностные маркеры или так называемые лиганды, и использовать характеристики микроокружения опухоли с определенными мишенями, реагирующими на определенные стимулы. В данной работе мы рассматриваем различные стратегии совершенствования терапии и диагностики глиальных опухолей, описываются некоторые поверхностные маркеры, а также возможности внедрения наночастиц в повседневную клиническую практику.
"],"dc.pages":["66-74"],"author":["И. Ф. Гареев","I. F. Gareev","О. А. Бейлерли","O. A. Beylerli","В. Н. Павлов","V. N. Pavlov","Shiguang Zhao","Shiguang Zhao","Xin Chen","Xin Chen","Zhixing Zheng","Zhixing Zheng","Chen Shen","Chen Shen","Jinxian Sun","Jinxian Sun"],"author_keyword":["И. Ф. Гареев","I. F. Gareev","О. А. Бейлерли","O. A. Beylerli","В. Н. Павлов","V. N. Pavlov","Shiguang Zhao","Shiguang Zhao","Xin Chen","Xin Chen","Zhixing Zheng","Zhixing Zheng","Chen Shen","Chen Shen","Jinxian Sun","Jinxian Sun"],"author_ac":["и. ф. гареев\n|||\nИ. Ф. Гареев","i. f. gareev\n|||\nI. F. Gareev","о. а. бейлерли\n|||\nО. А. Бейлерли","o. a. beylerli\n|||\nO. A. Beylerli","в. н. павлов\n|||\nВ. Н. Павлов","v. n. pavlov\n|||\nV. N. Pavlov","shiguang zhao\n|||\nShiguang Zhao","shiguang zhao\n|||\nShiguang Zhao","xin chen\n|||\nXin Chen","xin chen\n|||\nXin Chen","zhixing zheng\n|||\nZhixing Zheng","zhixing zheng\n|||\nZhixing Zheng","chen shen\n|||\nChen Shen","chen shen\n|||\nChen Shen","jinxian sun\n|||\nJinxian Sun","jinxian sun\n|||\nJinxian Sun"],"author_filter":["и. ф. гареев\n|||\nИ. Ф. Гареев","i. f. gareev\n|||\nI. F. Gareev","о. а. бейлерли\n|||\nО. А. Бейлерли","o. a. beylerli\n|||\nO. A. Beylerli","в. н. павлов\n|||\nВ. Н. Павлов","v. n. pavlov\n|||\nV. N. Pavlov","shiguang zhao\n|||\nShiguang Zhao","shiguang zhao\n|||\nShiguang Zhao","xin chen\n|||\nXin Chen","xin chen\n|||\nXin Chen","zhixing zheng\n|||\nZhixing Zheng","zhixing zheng\n|||\nZhixing Zheng","chen shen\n|||\nChen Shen","chen shen\n|||\nChen Shen","jinxian sun\n|||\nJinxian Sun","jinxian sun\n|||\nJinxian Sun"],"dc.author.name":["И. Ф. Гареев","I. F. Gareev","О. А. Бейлерли","O. A. Beylerli","В. Н. Павлов","V. N. Pavlov","Shiguang Zhao","Shiguang Zhao","Xin Chen","Xin Chen","Zhixing Zheng","Zhixing Zheng","Chen Shen","Chen Shen","Jinxian Sun","Jinxian Sun"],"dc.author.name.ru":["И. Ф. Гареев","О. А. Бейлерли","В. Н. Павлов","Shiguang Zhao","Xin Chen","Zhixing Zheng","Chen Shen","Jinxian Sun"],"dc.author.name.en":["I. F. Gareev","O. A. Beylerli","V. N. Pavlov","Shiguang Zhao","Xin Chen","Zhixing Zheng","Chen Shen","Jinxian Sun"],"dc.author.affiliation":["Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University","Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University","Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University","Харбинский медицинский университет","Harbin Medical University","Харбинский медицинский университет","Harbin Medical University","Харбинский медицинский университет","Harbin Medical University","Харбинский медицинский университет","Harbin Medical University","Харбинский медицинский университет","Harbin Medical University"],"dc.author.affiliation.ru":["Башкирский государственный медицинский университет","Башкирский государственный медицинский университет","Башкирский государственный медицинский университет","Харбинский медицинский университет","Харбинский медицинский университет","Харбинский медицинский университет","Харбинский медицинский университет","Харбинский медицинский университет"],"dc.author.affiliation.en":["Bashkir State Medical University","Bashkir State Medical University","Bashkir State Medical University","Harbin Medical University","Harbin Medical University","Harbin Medical University","Harbin Medical University","Harbin Medical University"],"dc.issue.number":["1"],"dc.issue.volume":["9"],"dc.origin":["https://surgonco.elpub.ru/jour/article/view/365"],"dc.fileName":["cover_article_365_en_US.png"],"dc.fileName.en":["cover_article_365_en_US.png"],"dc.height":["451"],"dc.height.en":["451"],"dc.originalFileName":["9-1.png"],"dc.originalFileName.en":["9-1.png"],"dc.width":["633"],"dc.width.en":["633"],"dc.fullRISC":["Введение\nГлиомы являются наиболее распространенными (~80 %)\nпервичными опухолями центральной нервной системы\n(ЦНС) человека [1]. Согласно классификации Всемирной\nорганизации здравоохранения (ВОЗ) об опухолях ЦНС,\nглиомы были классифицированы по четырем основным\nгистологическим группам (I–IV классы) в соответствии\nс их микроскопическими характеристиками (такими\nкак цитологическая атипия, анаплазия, митотическая\nактивность, микрососудистая пролиферация и некроз)\nи клиническими проявлениями. Эти опухоли были также разделены на астроцитомы (ВОЗ Grade I–IV степени),\nолигодендроглиомы (ВОЗ Grade II–III) и смешанные\nолигоастроцитомы (ВОЗ Grade II–III) [2]. Особенности\nглиальных опухолей, особенно анапластические астроцитомы (ВОЗ Grade III) и мультиформная глиобластома\n(ВОЗ Grade IV), имеют инвазивный характер роста в различных участках ЦНС и частые рецидивы, вызывая отчетливые неврологические симптомы с крайне плохим\nпрогнозом.\nНа сегодняшний день методами терапии глиальных опухолей являются хирургия, лучевая терапия и химиотерапия. На первоначальном этапе часто проводят устранение повышенного внутричерепного давления вследствие\nкомпрессии опухолью ликворных путей. Эта процедура,\nкак правило, безопасна, отчасти благодаря использованию высокотехнологичных инструментов визуализации, таких как интраоперационная магнитно-резонансная томография (МРТ) [3]. Однако при хирургическом\nвмешательстве всегда есть вероятность повреждения\nфункционально значимых структур ЦНС. Кроме того,\nспособность миграции опухолевых клеток от видимых\nграниц опухоли в сочетании с отсутствием методов визуализации высокого разрешения, способных обнаруживать микроскопические клетки опухоли, приводит\nк снижению степени резекции и неизбежному рецидиву\nопухоли [4]. Следовательно, послеоперационная паллиативная лучевая терапия направлена на оставшиеся\nопухолевые клетки. При обычном облучении компьютерную томографию (КТ) и МРТ обычно используют\nдля направления пучка излучения к ложу опухоли [5].\nНесмотря на эти технологии трехмерного изображения\nвысокого разрешения, радиационный некроз и рецидив\nопухоли были зарегистрированы в нескольких клинических исследованиях [6, 7]. Что касается химиотерапии, то химиопрепараты обладают рядом преимуществ\nперед хирургией и лучевой терапией, а именно простоту\nвведения, малоинвазивность и независимую от возраста эффективность действия. Несмотря на эти преимущества, эффективность многих химиотерапевтических\nпрепаратов в их нативной форме ограничена их неспецифической токсичностью и плохой фармакокинетикой.\nНапример, наблюдалось, что темозоломид (Tmz) вызывает гематологические побочные эффекты при лечении\nпациентов с GBM, тогда как бевацизумаб часто приводит к повышению артериального давления, нейтропении\nи тромбоэмболическим явлениям [8, 9].\nСуществуют несколько стратегий, которые могут обойти\nтоксичность, связанную с химиотерапией, возможностью доставки лекарств в ЦНС и методами нацеливания\nна опухолевую ткань. Общим для предлагаемых решений\nпо повышению эффективности и действию химиотерапии являются многофункциональные системы доставки лекарств на основе наночастиц. Наночастицы могут\nбыть структурно разделены на две части: внешний слой\n(оболочка), способный функционировать с помощью\nмножества небольших молекул, белков, ионов металлов\nи/или полимеров, и внутренний слой (ядро), который\nпо существу является центральной частью наночастиц\nи состоит из различных материалов или простого резервуара (содержащего лекарства и контрастные вещества),\nкак в случае липосом. Эти наноразмерные коллоидные\nлекарственные носители могут снизить неспецифическую токсичность лекарств, защитить терапевтические\nагенты от денатурации, способствовать растворению\nлекарств и проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) [10]. Кроме того, эти новые системы доставки лекарств могут использоваться для одновременной\nтранспортировки нескольких противоглиомных терапевтических агентов в ЦНС. Эта концепция вызвала интерес в научном сообществе и привела к исследованиям,\nнаправленным на разработку и воплощение этой инновационной стратегии на основе наночастиц для диагностики и лечения опухолей.\nНаночастицы и гематоэнцефалический барьер\nГЭБ представляет собой физический барьер между кровью, ликвором и головным и спинным мозгом, который\nстрого контролирует обмен молекулами / питательными веществами между кровью, ликвором и нервной\nтканью, играя тем самым важную роль в гомеостазе\nЦНС, поддерживая здоровую микросреду для сложной\nнейронной деятельности. Однако в некоторых случаях\nэтот барьер кажется почти непроницаемым для различных агентов, включая терапевтические агенты. ГЭБ\nпозволяет транспортировать ограниченное количество\nмалых гидрофильных молекул (молекулярная масса\nменьше 400 Da). Многие противоопухолевые препараты\nпредставляют собой крупные гидрофильные молекулы, что делает их неспособными проникать через ГЭБ.\nПотенциальная возможность пройти через ГЭБ — это\nконъюгация этих больших молекул с маленькими наноносителями (наночастицы), которые могут помочь\nраспределить препарат в опухоли [11]. Существует несколько транспортных путей, по которым лекарственные средства в сочетании с наночастицами могут перемещаться через ГЭБ, такие как пассивная диффузия\n(параклеточная водная и трансклеточная липофильная\nдиффузия) и рецептор-опосредованный эндоцитоз\n(рецептор-опосредованный трансцитоз, транспортопосредованный транспорт и адсорбционный опосредованный трансцитоз). Пассивная диффузия может\nбыть облегчена путем увеличения концентрации лекарственного средства в плазме, что приводит к увеличению осмотического градиента у ГЭБ и, таким образом,\nк увеличению количества молекул лекарственного средства, поступающих в ЦНС. Рецептор-опосредованный\nэндоцитоз является общей стратегией проникновения наночастиц в ЦНС, которая основана на взаимодействии поверхностного лиганда наночастиц со специфическими рецепторами клеток ГЭБ. Рецептор-опосредованный трансцитоз состоит из нескольких каскадных\nпроцессов, включающих взаимодействие сконструированных наночастиц с целевым рецептором, образование эндоцитотических пузырьков, трансцитоз через эндотелиальные клетки ГЭБ и последующий экзоцитоз\nнаночастиц [12]. Экзоцитоз зависит от степени родства\nмежду рецептором клетки и лигандом на поверхности\nнаночастиц, поэтому в эндотелиальных клетках содержится больше наночастиц, чем в паренхиме мозга [13].\nБелок трансферрин (TfR) активно исследовался в качестве доставки терапевтических средств в головной мозг,\nкоторый мог взаимодействовать с рецепторами TfR\nна поверхности эндотелиоцитов и проникать через ГЭБ\n[14] (рис. 1).\nИспользуя высокую экспрессию TfR на просветной стороне эндотелиальных клеток сосудов головного мозга,\nтакже тщательно исследовали транспортировку наночастиц через трансферрин-опосредованный трансцитоз через ГЭБ. В своей работе Dixit и др. модифицировали пептидным ПЕГилированным покрытием TfR\nнаночастицы золота, которые в последующем были введены в/в in vivo, и в результате смогли показать, что модифицированные наночастицы демонстрируют значительно более высокое накопление в глиальной опухоли\nголовного мозга в первые 6 часов [13]. Porru и др. также\nпродемонстрировали лучшую противоопухолевую эффективность с липосомами, конъюгированными с TfR,\nкак в гетеротопической, так и в ортотропных опухолях\nголовного мозга in vivo [15].\nПри доставке противоопухолевых препаратов в опухолевую ткань эффект «повышенной проницаемости\nи удержания» (EPR), впервые описанный Matsumura\nи Maeda в 1986 году, является очень важным фактором\n[16]. Большинство солидных опухолей имеют кровеносные сосуды с дефектным строением и обычно вырабатывают большое количество разнообразных факторов\nпроницаемости сосудов, и поэтому сосуды опухоли проявляют повышенную проницаемость. Благодаря EPR молекулы размером более 40 kDa избирательно проникают\nиз опухолевых сосудов и накапливаются в опухолевой\nткани. Напротив, эта управляемая явлением EPR доставка лекарств не происходит в нормальных тканях.\nАктивное нацеливание\nДля повышения селективности высвобождения лекарственного средства на выбранных участках действия\nи достижения повышенной терапевтической эффективности необходим подход активного нацеливания. Эти\nстратегии состоят во включении аффинных молекул,\nэкспрессируемых на поверхности наночастиц, принимая\nво внимание специфические характеристики аномальной ткани, например дифференциальную экспрессию\nрецепторов или антигенов в опухолевых клетках. Они\nвключают в себя широкий спектр пептидов, антител\nили фрагментов антител, аптамеров и других малых молекул [17]. Глиальная опухоль проявляет свою химиорезистентность несколькими сигнальными механизмами,\nпоэтому разработка наночастиц, активно нацеленных\nна поверхностные клеточные маркеры, сигнальные пути\nи микроокружение самой опухоли, представляет собой\nважную и сложную задачу. Эти подходы осуществляются путем соединения специфических лигандов со структурой наночастиц, что позволяет избирательно распознавать различные рецепторы, сверхэкспрессируемые\nна поверхности опухолевых клеток. Функционализация\nповерхности наночастиц повышает терапевтическую\nэффективность цитотоксических лекарств и возможность преодолеть лекарственную устойчивость или химиорезистентность глиом [18].\nПассивное нацеливание\nПассивное нацеливание является одним из наиболее\nшироко используемых подходов доставки наночастиц\nв глиальную опухоль головного мозга для терапевтических и диагностических целей. Как известно, проницаемость ГЭБ при различных патологических процессах,\nвключая опухоли, может быть в некоторой степени нарушена, и, следовательно, это дает возможность для пассивного транспорта наночастиц с определенными свойствами. Подобно требованиям, предъявляемым к малым\nмолекулам для проникновения через ГЭБ, липофильность является одним из наиболее важных факторов,\nвлияющих на способность наночастиц проникать\nчерез ГЭБ посредством пассивного транспорта. Наночастицы размером 100–400 нм не показали хороших результатов разницы в преодолении ГЭБ. Однако эффект\nEPR не возникает с обычными химиотерапевтическими молекулами из-за отсутствия специфичности между\nнормальными и опухолевыми тканями. Однако способность к распространению лекарств является важным параметром, который препятствует стратегии пассивного\nнацеливания из-за сложности контроля высвобождения\nлекарств. Следовательно, для достижения эффективного\nEPR наночастицы должны быть меньше 100 нм и иметь\nбиосовместимую поверхность (нейтральный заряд и гидрофильные свойства), чтобы избежать удаления с помощью ретикулоэндотелиальной системы (РЭС) [19, 20].\nНаночастицы в терапии глиальных опухолей\nНанотехнология предоставляет бесконечные возможности в области лечения онкологических заболеваний\nс использованием таргетных систем противоопухолевой\nдоставки лекарств. Для этого необходимо надлежащим\nобразом изучить наночастицы и спроектировать их\nдля достижения наибольшего терапевтического и/или\nдиагностического эффекта с уменьшенными побочными\nэффектами, особенно для химиопрепаратов. Наночастицы являются гибкими и универсальными по структуре, которая обеспечивает небольшой размер, соответствующую форму и функционализацию поверхности\nдля достижения мишени. Было показано, что наночастицы улучшают фармакокинетику доступных лекарственных средств путем уменьшения их биораспределения в нецелевых компартментах, доставки адекватного\nколичества лекарственного средства в нужное место,\nпреодоления проблем растворимости и стабильности.\nВ зависимости от природы и состава их можно классифицировать как органические и неорганические наночастицы [21]. Органические наночастицы описываются как состоящие из органических соединений,\nв том числе липидов, поверхностно-активных веществ\nили полимеров со статусом GRAS (обычно считающимся безопасным), которые обеспечивают простой способ\nинкапсуляции молекул. Липосомы, полимерные наночастицы, липидные наночастицы, мицеллы / полимерные\nмицеллы, наночастицы на основе белка являются примерами органических наночастиц. С другой стороны,\nнеорганические наночастицы содержат плотное ядро\nс различными физико-химическими свойствами, которые можно отнести к их неорганическим компонентам,\nтаким как магнитные оксиды металлов или полупроводниковые материалы. В исследованиях были описаны\nи использованы различные типы неорганических наночастиц, включая наночастицы оксида железа, наночастицы мезопористого диоксида кремния, наночастицы\nзолота и квантовые точки. Основными преимуществами неорганических наночастиц являются их прочность,\nустойчивость к ферментативному разложению и наличие особенных свойств, таких как оптические, термические, магнитные и электрические, которые можно\nиспользовать для визуализации наночастиц и в терапии.\nУчитывая их природный состав, неорганические наночастицы могут быть синтезированы и модифицированы\nс помощью поверхностной функционализации путем\nвключения лигандов или полимеров для улучшения их\nбиологической функции [22]. Использование биосовместимых покрытий снижает токсичность, связанную\nс присутствием тяжелого металла. Неорганические наночастицы также широко исследовались в применении\nдля диагностики, поскольку у них есть отличные способности реагировать на внешние раздражители и изменения в организме [22, 23]. Наночастицы представляют\nсобой интересную систему доставки лекарств, имеющую\nвысокий потенциал для улучшения результатов лечения пациентов с глиомами. Однако их перевод от доказательной концепции в доклинических исследованиях\nдо демонстрации терапевтической ценности в клинической практике остается сложным и дорогостоящим.\nПроцедура масштабирования, модификации поверхности, биологическая устойчивость и токсичность, распознавание и количественная оценка наночастиц в организме человека — вот некоторые моменты, которые\nзатрудняют перевод в клиническую практику. Было проведено несколько видов исследований in vitro и in vivo,\nпосвященных возможной терапии глиальных опухолей\nпри помощи наночастиц, о которых и пойдет речь ниже.\nПаклитаксел (Ptx) может ингибировать деление клеток\nпутем стимулирования сборки микротрубочек из димеров тубулина и стабилизации микротрубочек (важен\nдля клеточных функций на этапе митоза и интерфазы\nклеточного цикла), поэтому он рассматривается в качестве химиотерапии [24]. Тем не менее он не может проникать через ГЭБ из-за высоких гидрофобных свойств\nданного препарата. Чтобы преодолеть ГЭБ, Hu и др.\nразместили Ptx в липосомы с пептидом tLyp-1 в качестве лиганда и оценивали возможную терапевтическую\nи диагностическую роль [25]. Результаты показали повышенное клеточное поглощение данных наночастиц\nс Ptx как эндотелиальными клетками пупочной вены человека (HUVECs), так и клетками глиом C6, демонстрируя цитотоксичность и ингибирование роста клеток\nсо стороны Ptx. Селективное накопление наночастиц\nв участках опухоли было подтверждено визуализацией in vivo. Самая длинная медиана выживаемости была\nдостигнута у мышей с глиомой С6, получавших данные\nнаночастицы с Ptx. Полученные здесь данные убедительно указывают на то, что функционализированные\nпептидом tLyp-1 липосомы могут значительно улучшить эффективность терапии глиальных опухолей Ptx.\nСистема доставки наночастиц с двойным нацеливанием была разработана Xin и др. путем конъюгирования\nAngiopep с наночастицами из полиэтиленгликольполи-e-капролактона (ANG- PEG-PCL) для преодоления ГЭБ ЦНС и ГЭБ сосудов самой опухоли [26].\nANG- PEG-PCL может нацеливаться на белок, связанный с рецептором липопротеинов низкой плотности,\nкоторый сверхэкспрессируется на поверхности эндотелиоцитов ГЭБ и клеток глиом. Антипролиферативные свойства и индуцирование апоптоза с помощью\nнаночастиц ANG- PEG-PCL, модифицированных Ptx,\nпродемонстрировали на клеточной линии глиомы U87\nMG. Коэффициенты транспорта через экспериментальную модель ГЭБ in vitro были значительно увеличены,\nи жизнеспособность клеток глиомы U87 MG после\nпреодоления ГЭБ, очевидно, была снижена с помощью ANG- PEG-PCL модифицированных Ptx. С помощью\nфлуоресцентного изображения в реальном времени наблюдалось усиленное накопление данных наночастиц\nв ложе глиомы in vivo. Таким образом, ANG-PEG-PCL\nнаночастицы были перспективными в системе доставки лекарств с двойным нацеливанием для возможной\nтерапии глиомы головного мозга.\nОпухолевые клетки в целом (включая глиомы) демонстрируют ускоренный метаболизм, который вызывает\nнакопление излишнего количества молочной кислоты, генерируя повышенную кислотность опухолевого\nмикроокружения [27]. Cheng и др. приняли во внимание этот характерный фенотип глиом и использовали\nчувствительные к низкому рН наночастицы из золота\nс ПЕГилированным фосфолипидным покрытием в комбинации с доксорубицином (Dox) через кислотолабильный гидразоновый линкер [28]. Использование чувствительности Dox к низкому pH обеспечивало стабильность\nи системную ее транспортировку, а именно быстрое\nвысвобождение Dox в местах опухоли, где pH является\nнизким. В микроокружении опухоли имеется воспалительный процесс, вызванный секрецией цитокинов/\nхемокинов. Особая роль макрофагов в прогрессировании опухоли была продемонстрирована в последние\nгоды, и, основываясь на том, что макрофаги обладают\nсвойством хоминга, позволяющим им мигрировать\nв опухолевые участки через ГЭБ в ответ на синтез цитокинов/хемокинов в пораженных тканях, Pang и др.\nиспользовали макрофаги в качестве «троянских коней»\nдля переноса наночастиц с Dox для преодоления ГЭБ\nи высвобождения лекарства в местах опухоли головного мозга [29]. Dox был заключен в наночастицы, чтобы\nизбежать повреждения клеток. Наночастицы с Dox инкубировали с макрофаг-подобными клетками RAW 264\nдля получения комплекса макрофаг-наночастицы. Высвобождение наночастиц из комплекса макрофаг-наночастицы было очень медленным в среде DMEM и 10 %\nFBS и значительно ускорялось, когда добавляли в микросреду интерферон-γ (IFN-γ) и липосахариды, имитирующие микроокружение опухоли. Возможность проникать\nв опухолевые клетки комплекса макрофаг-наночастицы\nбыла подтверждена в исследованиях in vitro. Эффективность нацеливания наночастиц на опухоль также значительно повышалась в комплексе макрофаг-наночастицы\nу лабораторных мышей с глиомой головного мозга. Данные результаты показали большой потенциал макрофагов в качестве активного бионосителя для доставки\nнаночастиц с противоопухолевыми препаратами в глиальные опухоли. Это новое доказательство концепции\nпредлагает уникальные идеи клеточной терапии в сочетании с модифицированными наночастицами.\nВ дополнение, полиамидоаминовый (PAMAM) дендример использовали в качестве носителя для доставки\nантисмыслового олигонуклеотида miR-21 (as-miR-21)\nи 5-фторурацил (5-FU) в клеточной линии GBM человека U251. As-miR-21 синергировала цитотоксичность\n5-FU, увеличивая апоптоз клеток U251. Более того, миграционная способность опухолевых клеток U251 была\nснижена. Таким образом, представляется, что совместное использование лекарственных средств и as-miR-21\nможет быть эффективным методом в лечении GBM посредством снижения экспрессии про-онкогенной miR21, избыточно экспрессированной в клетках GBM [30].\nВизуализация распределения наночастиц\nВизуализация опухолей головного мозга является важной задачей начиная от ранних стадий исследований,\nхирургического планирования и на протяжении всего\nхирургического процесса до наблюдения в постоперационном периоде. В настоящее время во время операции\nприменяется все больше вспомогательных методов, таких как интраоперационная МРТ и хирургия с флуоресцентной визуализацией, для повышения безопасности\nэтих операций и увеличения области резекции опухолевой ткани. Многие из этих методов часто бывают недостаточными из-за низкой чувствительности или плохого разрешения операции. Применение контрастных\nвеществ также имеет свои недостатки, так как это требует многократных инъекций контрастного вещества,\nчто может привести к дополнительной травме и увеличению метаболической нагрузки пациента. Кроме того, наличие гематоэнцефалического барьера серьезно ограничивает доставку большинства терапевтических агентов,\nтаких как Dox, в ткани головного мозга [31]. Химиотерапевтические препараты, которые способны транспортироваться через ГЭБ, обычно неспособны эффективно\nнаходить опухоль для достижения нужных концентраций, необходимых для уничтожения опухолевых клеток\nбез повреждения нормальной мозговой ткани. С точки\nзрения традиционной визуализации анатомических\nструктур наночастицы могут исследоваться в качестве\nпотенциальных контрастных агентов для улучшения получения изображений с помощью современных методов\nдиагностики, таких как МРТ. Одним из специфических\nклассов наночастиц, который вызвал большой интерес\nв этом отношении, являются суперпарамагнитные наночастицы оксида железа (SPIO), которые демонстрируют\nпревосходную биосовместимость и способность к визуализации [32]. Поверхности SPIO наночастиц могут\nбыть легко модифицированы с помощью поверхностноактивных веществ и биоактивных лигандов, что дополнительно повышает их эффективность путем: 1) более\nпродолжительного присутствия в кровотоке; 2) ориентировки наночастиц на определенные целевые участки,\nнапример, ткань опухоли и 3) возможности модифицировать наночастицы широким спектром диагностических и терапевтических средств для терапии опухолей.\nХотя МРТ имеет превосходное пространственное разрешение, оно ограничено низкой чувствительностью.\nНапротив, флуоресцентная визуализация ближней инфракрасной области (NIRF), которая имеет высокую\nчувствительность, показывает относительно низкое\nразрешение. Индоцианиновый зеленый (ICG) представляет собой амфифильный трикарбоцианиновый\nкраситель, проявляющий максимальное поглощение\nи излучение в области NIR около 780 и 810 нм соответственно [33]. Это единственный органический краситель\nNIR, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США\n(USFDA) для клинических применений, он представляет\nсобой средство с одной из самых низких токсичностей\nдля человека. В настоящее время ICG широко используется в так называемой индоцианиновой ангиографии сосудов сетчатки в офтальмологической практике\nи оценке функции печени [34, 35]. Он также широко\nиспользуется в нейрохирургической практике при исследованиях цереброваскулярных заболеваний, таких\nкак сложные аневризмы и артериовенозные мальформации (АВМ) [36]. Shen и др. в своей работе продемонстрировали использование меченных индоцианином зеленого суперпарамагнитных наночастиц оксида железа\nс ПЕГилированным фосфолипидным покрытием в комбинации с Dox (SPIO@DSPE-PEG/Dox/ICG) для химиотерапии и визуализации методами магнитно-резонансной и флуоресцентной томографии глиальных опухолей\n[37]. В данном исследовании in vivo ICG-флуоресцентная\nвизуализация в ближней инфракрасной области спектра, как и МРТ, были использованы для исследования\nнацеливания на глиальную опухоль и эффективности\nвизуализации SPIO@DSPE-PEG/Dox/ICG наночастиц.\nКак показано на рисунке 2, сигналы свободной ICG\nпервоначально наблюдались по всему телу через 2 часа\nпосле в/в инъекции, что наиболее вероятно, представляя\nсигналы данного красителя, накопленного в коже, подкожной клетчатке и внутренних органах, таких как печень и кишечный тракт.\nЗатем сигналы, зависящие от времени, показали постепенное уменьшение интенсивности в области опухоли, что указывает на то, что свободные молекулы ICG\nне могут нацеливаться и накапливаться в тканях глиальной опухоли. Напротив, сигналы комбинированных наночастиц с ICG были в основном локализованы\nв опухоли через 24 часа, в соответствии с результатами,\nпредставленными на рисунке 3.\nЭти результаты, представленные данными авторами,\nсвидетельствуют о том, что большoe количествo SPIO@\nDSPE-PEG/Dox/ICG наночастиц эффективно проникало через ГЭБ и специфически накапливалось в опухолевой ткани, но не в других областях головного мозга. Более того, введение ПЕГилированного фосфолипидного\nслоя на поверхность SPIO наночастиц позволяет избежать распознавания клетками иммунной системы, например макрофагами, и, таким образом, удаления с помощью РЭС печени и селезенки. Данная способность\nмодифицированных наночастиц является результатом\nих повышенной гидратации и способствует более продолжительному времени присутствия в организме.\nКлинические испытания\nИсследования, выполненные на экспериментальных\nмоделях с использованием лабораторных животных,\nподтверждают безопасность и эффективность целевых\nнаночастиц. Существует множество противоопухолевых химических агентов, включая бевацизумаб, темозоломид, доксорубицин, паклитаксел и иринотекан,\nкоторые уже находятся в клиническом применении.\nНекоторые одобренные USFDA химиотерапевтические нанопрепараты в настоящее время имеются в продаже\n[38]. Тем не менее постоянное беспокойство по поводу\nиспользования этих лекарств в их естественной форме\nзаключается в их вероятной кумулятивной токсичности для здоровых клеток.\nDox является химиотерапевтическим препаратом, одобренным для лечения различных типов рака и одним\nиз наиболее ценных средств против злокачественных\nглиом in vitro, несмотря на то что Dox обладает пониженной эффективностью in vivo из-за его низкого проникновения через ГЭБ. Во II фазе клинических исследований в 2001 году использовался инкапсулированный\nв липосомах Dox, продемонстрировавший стабилизацию заболевания (54 %) и переносимость в небольшой\nкогорте из 15 пациентов с рецидивирующей GBM, где\nмедиана общей выживаемости после лечения составила 40 недель [39]. В другом клиническом исследовании,\nтакже во II фазе, использовались ПЕГилированные\nлипосомы с Dox (PEG-Dox) у пациентов с рецидивирующими глиомами high-grade III–1V, где медиана общей выживаемости после лечения составила 74 недели\n[40]. В более новом исследовании использовался Tmz\n(другой общепринятый химиотерапевтический препарат) отдельно или в комбинации с PEG-Dox липосомами, который хорошо переносится, но, по-видимому,\nне добавляет значительного клинического преимущества в лечении недавно диагностированной GBM [41].\nSGT-53 представляет собой наноноситель, состоящий\nиз катионизированных липосом, имеющих в своем составе опухолевый супрессор р53 и демонстрирующий\nнацеленность на TfR. Впервые на людях были проведены\nисследования с солидными опухолями, не связанными\nс ЦНС, и сообщалось о восстановлении функции р53\nс отсутствием побочных эффектов [42]. Имеются данные\nо том, что идет набор пациентов для II фазы клинического испытания с SGT-53 в сочетании с Tmz для пациентов\nс рецидивирующей GBM. Предполагаемыми результатами являются накопление SGT-53 в опухолевой ткани\nс активацией апоптоза опухолевых клеток, где выживаемость без прогрессирования составит 6 месяцев [42].\nВ настоящее время эффективность активно нацеленных наночастиц при глиальных опухолях не была оценена в клинических исследованиях. Например, современные липосомные наночастицы были разработаны\nдля пассивного нацеливания на опухоль и основаны\nглавным образом на эффекте EPR. Как обсуждалось\nвыше, доступ к ЦНС сильно ограничен ГЭБ, и в результате проникновение системно введенных наночастиц\nчерез пассивную диффузию будет довольно низким.\nБолее того, даже если эти наночастицы смогут уверенно\nпроникать через эндотелиоциты ГЭБ, эффект EPR вряд\nли будет из-за присутствия плотного скопления астроцитов как второго барьера и высокого осмотического\nдавления интерстициальной жидкости, что еще больше\nограничивает диффузию в ЦНС.\nЗаключение\nДоступная на данный момент информация из исследований указывает на то, что наночастицы могут быть\nочень полезны для доставки терапевтических средств\nи красителей в глиальные клетки, что открывает новые\nвозможности в терапии и диагностике глиальных опухолей. Наночастицы, описанные в данной работе, представляют собой стабильные, биосовместимые, обычно\nбиоразлагаемые соединения с низкой токсичностью,\nкоторые могут быть легко модифицированы на поверхности для возможности целевой доставки химиопрепаратов или нуклеиновых кислот, как as-miR-21.\nВажно отметить, что для потенциального применения\nв терапии и диагностике глиом наночастица должна\nбыть в состоянии доставить свой «груз» непосредственно в паренхиму головного мозга, что означает, что она\nдолжна с легкостью преодолевать ГЭБ. По этой причине\nразработка по модификации наночастиц, которая позволит эффективно преодолевать ГЭБ, является ключевым моментом в подходе к терапии и диагностике глиом. Это подразумевает, что наночастицы должны быть\nпроверены на эффективность в доклинических исследованиях на моделях животных с ксенотрансплантатом\nглиальной опухоли головного мозга, где присутствуют\nвсе реальные компоненты ГЭБ. Другим же моментом,\nконечно, является то, что сами наночастицы и химиопрепараты не должны вызывать токсические эффекты\nпо отношению к здоровым клеткам.\nПодводя итог, можно сказать, что в последние годы были\nдостигнуты определенные успехи в использовании наночастиц для доставки терапевтических агентов и красителей для визуализации глиальных опухолей, и, хотя\nпредстоит еще много работы, было бы разумно предположить, что в скором времени нанотехнологии внесут\nсвой вклад в повседневную клиническую практику."],"dc.fullRISC.ru":["Введение\nГлиомы являются наиболее распространенными (~80 %)\nпервичными опухолями центральной нервной системы\n(ЦНС) человека [1]. Согласно классификации Всемирной\nорганизации здравоохранения (ВОЗ) об опухолях ЦНС,\nглиомы были классифицированы по четырем основным\nгистологическим группам (I–IV классы) в соответствии\nс их микроскопическими характеристиками (такими\nкак цитологическая атипия, анаплазия, митотическая\nактивность, микрососудистая пролиферация и некроз)\nи клиническими проявлениями. Эти опухоли были также разделены на астроцитомы (ВОЗ Grade I–IV степени),\nолигодендроглиомы (ВОЗ Grade II–III) и смешанные\nолигоастроцитомы (ВОЗ Grade II–III) [2]. Особенности\nглиальных опухолей, особенно анапластические астроцитомы (ВОЗ Grade III) и мультиформная глиобластома\n(ВОЗ Grade IV), имеют инвазивный характер роста в различных участках ЦНС и частые рецидивы, вызывая отчетливые неврологические симптомы с крайне плохим\nпрогнозом.\nНа сегодняшний день методами терапии глиальных опухолей являются хирургия, лучевая терапия и химиотерапия. На первоначальном этапе часто проводят устранение повышенного внутричерепного давления вследствие\nкомпрессии опухолью ликворных путей. Эта процедура,\nкак правило, безопасна, отчасти благодаря использованию высокотехнологичных инструментов визуализации, таких как интраоперационная магнитно-резонансная томография (МРТ) [3]. Однако при хирургическом\nвмешательстве всегда есть вероятность повреждения\nфункционально значимых структур ЦНС. Кроме того,\nспособность миграции опухолевых клеток от видимых\nграниц опухоли в сочетании с отсутствием методов визуализации высокого разрешения, способных обнаруживать микроскопические клетки опухоли, приводит\nк снижению степени резекции и неизбежному рецидиву\nопухоли [4]. Следовательно, послеоперационная паллиативная лучевая терапия направлена на оставшиеся\nопухолевые клетки. При обычном облучении компьютерную томографию (КТ) и МРТ обычно используют\nдля направления пучка излучения к ложу опухоли [5].\nНесмотря на эти технологии трехмерного изображения\nвысокого разрешения, радиационный некроз и рецидив\nопухоли были зарегистрированы в нескольких клинических исследованиях [6, 7]. Что касается химиотерапии, то химиопрепараты обладают рядом преимуществ\nперед хирургией и лучевой терапией, а именно простоту\nвведения, малоинвазивность и независимую от возраста эффективность действия. Несмотря на эти преимущества, эффективность многих химиотерапевтических\nпрепаратов в их нативной форме ограничена их неспецифической токсичностью и плохой фармакокинетикой.\nНапример, наблюдалось, что темозоломид (Tmz) вызывает гематологические побочные эффекты при лечении\nпациентов с GBM, тогда как бевацизумаб часто приводит к повышению артериального давления, нейтропении\nи тромбоэмболическим явлениям [8, 9].\nСуществуют несколько стратегий, которые могут обойти\nтоксичность, связанную с химиотерапией, возможностью доставки лекарств в ЦНС и методами нацеливания\nна опухолевую ткань. Общим для предлагаемых решений\nпо повышению эффективности и действию химиотерапии являются многофункциональные системы доставки лекарств на основе наночастиц. Наночастицы могут\nбыть структурно разделены на две части: внешний слой\n(оболочка), способный функционировать с помощью\nмножества небольших молекул, белков, ионов металлов\nи/или полимеров, и внутренний слой (ядро), который\nпо существу является центральной частью наночастиц\nи состоит из различных материалов или простого резервуара (содержащего лекарства и контрастные вещества),\nкак в случае липосом. Эти наноразмерные коллоидные\nлекарственные носители могут снизить неспецифическую токсичность лекарств, защитить терапевтические\nагенты от денатурации, способствовать растворению\nлекарств и проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) [10]. Кроме того, эти новые системы доставки лекарств могут использоваться для одновременной\nтранспортировки нескольких противоглиомных терапевтических агентов в ЦНС. Эта концепция вызвала интерес в научном сообществе и привела к исследованиям,\nнаправленным на разработку и воплощение этой инновационной стратегии на основе наночастиц для диагностики и лечения опухолей.\nНаночастицы и гематоэнцефалический барьер\nГЭБ представляет собой физический барьер между кровью, ликвором и головным и спинным мозгом, который\nстрого контролирует обмен молекулами / питательными веществами между кровью, ликвором и нервной\nтканью, играя тем самым важную роль в гомеостазе\nЦНС, поддерживая здоровую микросреду для сложной\nнейронной деятельности. Однако в некоторых случаях\nэтот барьер кажется почти непроницаемым для различных агентов, включая терапевтические агенты. ГЭБ\nпозволяет транспортировать ограниченное количество\nмалых гидрофильных молекул (молекулярная масса\nменьше 400 Da). Многие противоопухолевые препараты\nпредставляют собой крупные гидрофильные молекулы, что делает их неспособными проникать через ГЭБ.\nПотенциальная возможность пройти через ГЭБ — это\nконъюгация этих больших молекул с маленькими наноносителями (наночастицы), которые могут помочь\nраспределить препарат в опухоли [11]. Существует несколько транспортных путей, по которым лекарственные средства в сочетании с наночастицами могут перемещаться через ГЭБ, такие как пассивная диффузия\n(параклеточная водная и трансклеточная липофильная\nдиффузия) и рецептор-опосредованный эндоцитоз\n(рецептор-опосредованный трансцитоз, транспортопосредованный транспорт и адсорбционный опосредованный трансцитоз). Пассивная диффузия может\nбыть облегчена путем увеличения концентрации лекарственного средства в плазме, что приводит к увеличению осмотического градиента у ГЭБ и, таким образом,\nк увеличению количества молекул лекарственного средства, поступающих в ЦНС. Рецептор-опосредованный\nэндоцитоз является общей стратегией проникновения наночастиц в ЦНС, которая основана на взаимодействии поверхностного лиганда наночастиц со специфическими рецепторами клеток ГЭБ. Рецептор-опосредованный трансцитоз состоит из нескольких каскадных\nпроцессов, включающих взаимодействие сконструированных наночастиц с целевым рецептором, образование эндоцитотических пузырьков, трансцитоз через эндотелиальные клетки ГЭБ и последующий экзоцитоз\nнаночастиц [12]. Экзоцитоз зависит от степени родства\nмежду рецептором клетки и лигандом на поверхности\nнаночастиц, поэтому в эндотелиальных клетках содержится больше наночастиц, чем в паренхиме мозга [13].\nБелок трансферрин (TfR) активно исследовался в качестве доставки терапевтических средств в головной мозг,\nкоторый мог взаимодействовать с рецепторами TfR\nна поверхности эндотелиоцитов и проникать через ГЭБ\n[14] (рис. 1).\nИспользуя высокую экспрессию TfR на просветной стороне эндотелиальных клеток сосудов головного мозга,\nтакже тщательно исследовали транспортировку наночастиц через трансферрин-опосредованный трансцитоз через ГЭБ. В своей работе Dixit и др. модифицировали пептидным ПЕГилированным покрытием TfR\nнаночастицы золота, которые в последующем были введены в/в in vivo, и в результате смогли показать, что модифицированные наночастицы демонстрируют значительно более высокое накопление в глиальной опухоли\nголовного мозга в первые 6 часов [13]. Porru и др. также\nпродемонстрировали лучшую противоопухолевую эффективность с липосомами, конъюгированными с TfR,\nкак в гетеротопической, так и в ортотропных опухолях\nголовного мозга in vivo [15].\nПри доставке противоопухолевых препаратов в опухолевую ткань эффект «повышенной проницаемости\nи удержания» (EPR), впервые описанный Matsumura\nи Maeda в 1986 году, является очень важным фактором\n[16]. Большинство солидных опухолей имеют кровеносные сосуды с дефектным строением и обычно вырабатывают большое количество разнообразных факторов\nпроницаемости сосудов, и поэтому сосуды опухоли проявляют повышенную проницаемость. Благодаря EPR молекулы размером более 40 kDa избирательно проникают\nиз опухолевых сосудов и накапливаются в опухолевой\nткани. Напротив, эта управляемая явлением EPR доставка лекарств не происходит в нормальных тканях.\nАктивное нацеливание\nДля повышения селективности высвобождения лекарственного средства на выбранных участках действия\nи достижения повышенной терапевтической эффективности необходим подход активного нацеливания. Эти\nстратегии состоят во включении аффинных молекул,\nэкспрессируемых на поверхности наночастиц, принимая\nво внимание специфические характеристики аномальной ткани, например дифференциальную экспрессию\nрецепторов или антигенов в опухолевых клетках. Они\nвключают в себя широкий спектр пептидов, антител\nили фрагментов антител, аптамеров и других малых молекул [17]. Глиальная опухоль проявляет свою химиорезистентность несколькими сигнальными механизмами,\nпоэтому разработка наночастиц, активно нацеленных\nна поверхностные клеточные маркеры, сигнальные пути\nи микроокружение самой опухоли, представляет собой\nважную и сложную задачу. Эти подходы осуществляются путем соединения специфических лигандов со структурой наночастиц, что позволяет избирательно распознавать различные рецепторы, сверхэкспрессируемые\nна поверхности опухолевых клеток. Функционализация\nповерхности наночастиц повышает терапевтическую\nэффективность цитотоксических лекарств и возможность преодолеть лекарственную устойчивость или химиорезистентность глиом [18].\nПассивное нацеливание\nПассивное нацеливание является одним из наиболее\nшироко используемых подходов доставки наночастиц\nв глиальную опухоль головного мозга для терапевтических и диагностических целей. Как известно, проницаемость ГЭБ при различных патологических процессах,\nвключая опухоли, может быть в некоторой степени нарушена, и, следовательно, это дает возможность для пассивного транспорта наночастиц с определенными свойствами. Подобно требованиям, предъявляемым к малым\nмолекулам для проникновения через ГЭБ, липофильность является одним из наиболее важных факторов,\nвлияющих на способность наночастиц проникать\nчерез ГЭБ посредством пассивного транспорта. Наночастицы размером 100–400 нм не показали хороших результатов разницы в преодолении ГЭБ. Однако эффект\nEPR не возникает с обычными химиотерапевтическими молекулами из-за отсутствия специфичности между\nнормальными и опухолевыми тканями. Однако способность к распространению лекарств является важным параметром, который препятствует стратегии пассивного\nнацеливания из-за сложности контроля высвобождения\nлекарств. Следовательно, для достижения эффективного\nEPR наночастицы должны быть меньше 100 нм и иметь\nбиосовместимую поверхность (нейтральный заряд и гидрофильные свойства), чтобы избежать удаления с помощью ретикулоэндотелиальной системы (РЭС) [19, 20].\nНаночастицы в терапии глиальных опухолей\nНанотехнология предоставляет бесконечные возможности в области лечения онкологических заболеваний\nс использованием таргетных систем противоопухолевой\nдоставки лекарств. Для этого необходимо надлежащим\nобразом изучить наночастицы и спроектировать их\nдля достижения наибольшего терапевтического и/или\nдиагностического эффекта с уменьшенными побочными\nэффектами, особенно для химиопрепаратов. Наночастицы являются гибкими и универсальными по структуре, которая обеспечивает небольшой размер, соответствующую форму и функционализацию поверхности\nдля достижения мишени. Было показано, что наночастицы улучшают фармакокинетику доступных лекарственных средств путем уменьшения их биораспределения в нецелевых компартментах, доставки адекватного\nколичества лекарственного средства в нужное место,\nпреодоления проблем растворимости и стабильности.\nВ зависимости от природы и состава их можно классифицировать как органические и неорганические наночастицы [21]. Органические наночастицы описываются как состоящие из органических соединений,\nв том числе липидов, поверхностно-активных веществ\nили полимеров со статусом GRAS (обычно считающимся безопасным), которые обеспечивают простой способ\nинкапсуляции молекул. Липосомы, полимерные наночастицы, липидные наночастицы, мицеллы / полимерные\nмицеллы, наночастицы на основе белка являются примерами органических наночастиц. С другой стороны,\nнеорганические наночастицы содержат плотное ядро\nс различными физико-химическими свойствами, которые можно отнести к их неорганическим компонентам,\nтаким как магнитные оксиды металлов или полупроводниковые материалы. В исследованиях были описаны\nи использованы различные типы неорганических наночастиц, включая наночастицы оксида железа, наночастицы мезопористого диоксида кремния, наночастицы\nзолота и квантовые точки. Основными преимуществами неорганических наночастиц являются их прочность,\nустойчивость к ферментативному разложению и наличие особенных свойств, таких как оптические, термические, магнитные и электрические, которые можно\nиспользовать для визуализации наночастиц и в терапии.\nУчитывая их природный состав, неорганические наночастицы могут быть синтезированы и модифицированы\nс помощью поверхностной функционализации путем\nвключения лигандов или полимеров для улучшения их\nбиологической функции [22]. Использование биосовместимых покрытий снижает токсичность, связанную\nс присутствием тяжелого металла. Неорганические наночастицы также широко исследовались в применении\nдля диагностики, поскольку у них есть отличные способности реагировать на внешние раздражители и изменения в организме [22, 23]. Наночастицы представляют\nсобой интересную систему доставки лекарств, имеющую\nвысокий потенциал для улучшения результатов лечения пациентов с глиомами. Однако их перевод от доказательной концепции в доклинических исследованиях\nдо демонстрации терапевтической ценности в клинической практике остается сложным и дорогостоящим.\nПроцедура масштабирования, модификации поверхности, биологическая устойчивость и токсичность, распознавание и количественная оценка наночастиц в организме человека — вот некоторые моменты, которые\nзатрудняют перевод в клиническую практику. Было проведено несколько видов исследований in vitro и in vivo,\nпосвященных возможной терапии глиальных опухолей\nпри помощи наночастиц, о которых и пойдет речь ниже.\nПаклитаксел (Ptx) может ингибировать деление клеток\nпутем стимулирования сборки микротрубочек из димеров тубулина и стабилизации микротрубочек (важен\nдля клеточных функций на этапе митоза и интерфазы\nклеточного цикла), поэтому он рассматривается в качестве химиотерапии [24]. Тем не менее он не может проникать через ГЭБ из-за высоких гидрофобных свойств\nданного препарата. Чтобы преодолеть ГЭБ, Hu и др.\nразместили Ptx в липосомы с пептидом tLyp-1 в качестве лиганда и оценивали возможную терапевтическую\nи диагностическую роль [25]. Результаты показали повышенное клеточное поглощение данных наночастиц\nс Ptx как эндотелиальными клетками пупочной вены человека (HUVECs), так и клетками глиом C6, демонстрируя цитотоксичность и ингибирование роста клеток\nсо стороны Ptx. Селективное накопление наночастиц\nв участках опухоли было подтверждено визуализацией in vivo. Самая длинная медиана выживаемости была\nдостигнута у мышей с глиомой С6, получавших данные\nнаночастицы с Ptx. Полученные здесь данные убедительно указывают на то, что функционализированные\nпептидом tLyp-1 липосомы могут значительно улучшить эффективность терапии глиальных опухолей Ptx.\nСистема доставки наночастиц с двойным нацеливанием была разработана Xin и др. путем конъюгирования\nAngiopep с наночастицами из полиэтиленгликольполи-e-капролактона (ANG- PEG-PCL) для преодоления ГЭБ ЦНС и ГЭБ сосудов самой опухоли [26].\nANG- PEG-PCL может нацеливаться на белок, связанный с рецептором липопротеинов низкой плотности,\nкоторый сверхэкспрессируется на поверхности эндотелиоцитов ГЭБ и клеток глиом. Антипролиферативные свойства и индуцирование апоптоза с помощью\nнаночастиц ANG- PEG-PCL, модифицированных Ptx,\nпродемонстрировали на клеточной линии глиомы U87\nMG. Коэффициенты транспорта через экспериментальную модель ГЭБ in vitro были значительно увеличены,\nи жизнеспособность клеток глиомы U87 MG после\nпреодоления ГЭБ, очевидно, была снижена с помощью ANG- PEG-PCL модифицированных Ptx. С помощью\nфлуоресцентного изображения в реальном времени наблюдалось усиленное накопление данных наночастиц\nв ложе глиомы in vivo. Таким образом, ANG-PEG-PCL\nнаночастицы были перспективными в системе доставки лекарств с двойным нацеливанием для возможной\nтерапии глиомы головного мозга.\nОпухолевые клетки в целом (включая глиомы) демонстрируют ускоренный метаболизм, который вызывает\nнакопление излишнего количества молочной кислоты, генерируя повышенную кислотность опухолевого\nмикроокружения [27]. Cheng и др. приняли во внимание этот характерный фенотип глиом и использовали\nчувствительные к низкому рН наночастицы из золота\nс ПЕГилированным фосфолипидным покрытием в комбинации с доксорубицином (Dox) через кислотолабильный гидразоновый линкер [28]. Использование чувствительности Dox к низкому pH обеспечивало стабильность\nи системную ее транспортировку, а именно быстрое\nвысвобождение Dox в местах опухоли, где pH является\nнизким. В микроокружении опухоли имеется воспалительный процесс, вызванный секрецией цитокинов/\nхемокинов. Особая роль макрофагов в прогрессировании опухоли была продемонстрирована в последние\nгоды, и, основываясь на том, что макрофаги обладают\nсвойством хоминга, позволяющим им мигрировать\nв опухолевые участки через ГЭБ в ответ на синтез цитокинов/хемокинов в пораженных тканях, Pang и др.\nиспользовали макрофаги в качестве «троянских коней»\nдля переноса наночастиц с Dox для преодоления ГЭБ\nи высвобождения лекарства в местах опухоли головного мозга [29]. Dox был заключен в наночастицы, чтобы\nизбежать повреждения клеток. Наночастицы с Dox инкубировали с макрофаг-подобными клетками RAW 264\nдля получения комплекса макрофаг-наночастицы. Высвобождение наночастиц из комплекса макрофаг-наночастицы было очень медленным в среде DMEM и 10 %\nFBS и значительно ускорялось, когда добавляли в микросреду интерферон-γ (IFN-γ) и липосахариды, имитирующие микроокружение опухоли. Возможность проникать\nв опухолевые клетки комплекса макрофаг-наночастицы\nбыла подтверждена в исследованиях in vitro. Эффективность нацеливания наночастиц на опухоль также значительно повышалась в комплексе макрофаг-наночастицы\nу лабораторных мышей с глиомой головного мозга. Данные результаты показали большой потенциал макрофагов в качестве активного бионосителя для доставки\nнаночастиц с противоопухолевыми препаратами в глиальные опухоли. Это новое доказательство концепции\nпредлагает уникальные идеи клеточной терапии в сочетании с модифицированными наночастицами.\nВ дополнение, полиамидоаминовый (PAMAM) дендример использовали в качестве носителя для доставки\nантисмыслового олигонуклеотида miR-21 (as-miR-21)\nи 5-фторурацил (5-FU) в клеточной линии GBM человека U251. As-miR-21 синергировала цитотоксичность\n5-FU, увеличивая апоптоз клеток U251. Более того, миграционная способность опухолевых клеток U251 была\nснижена. Таким образом, представляется, что совместное использование лекарственных средств и as-miR-21\nможет быть эффективным методом в лечении GBM посредством снижения экспрессии про-онкогенной miR21, избыточно экспрессированной в клетках GBM [30].\nВизуализация распределения наночастиц\nВизуализация опухолей головного мозга является важной задачей начиная от ранних стадий исследований,\nхирургического планирования и на протяжении всего\nхирургического процесса до наблюдения в постоперационном периоде. В настоящее время во время операции\nприменяется все больше вспомогательных методов, таких как интраоперационная МРТ и хирургия с флуоресцентной визуализацией, для повышения безопасности\nэтих операций и увеличения области резекции опухолевой ткани. Многие из этих методов часто бывают недостаточными из-за низкой чувствительности или плохого разрешения операции. Применение контрастных\nвеществ также имеет свои недостатки, так как это требует многократных инъекций контрастного вещества,\nчто может привести к дополнительной травме и увеличению метаболической нагрузки пациента. Кроме того, наличие гематоэнцефалического барьера серьезно ограничивает доставку большинства терапевтических агентов,\nтаких как Dox, в ткани головного мозга [31]. Химиотерапевтические препараты, которые способны транспортироваться через ГЭБ, обычно неспособны эффективно\nнаходить опухоль для достижения нужных концентраций, необходимых для уничтожения опухолевых клеток\nбез повреждения нормальной мозговой ткани. С точки\nзрения традиционной визуализации анатомических\nструктур наночастицы могут исследоваться в качестве\nпотенциальных контрастных агентов для улучшения получения изображений с помощью современных методов\nдиагностики, таких как МРТ. Одним из специфических\nклассов наночастиц, который вызвал большой интерес\nв этом отношении, являются суперпарамагнитные наночастицы оксида железа (SPIO), которые демонстрируют\nпревосходную биосовместимость и способность к визуализации [32]. Поверхности SPIO наночастиц могут\nбыть легко модифицированы с помощью поверхностноактивных веществ и биоактивных лигандов, что дополнительно повышает их эффективность путем: 1) более\nпродолжительного присутствия в кровотоке; 2) ориентировки наночастиц на определенные целевые участки,\nнапример, ткань опухоли и 3) возможности модифицировать наночастицы широким спектром диагностических и терапевтических средств для терапии опухолей.\nХотя МРТ имеет превосходное пространственное разрешение, оно ограничено низкой чувствительностью.\nНапротив, флуоресцентная визуализация ближней инфракрасной области (NIRF), которая имеет высокую\nчувствительность, показывает относительно низкое\nразрешение. Индоцианиновый зеленый (ICG) представляет собой амфифильный трикарбоцианиновый\nкраситель, проявляющий максимальное поглощение\nи излучение в области NIR около 780 и 810 нм соответственно [33]. Это единственный органический краситель\nNIR, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США\n(USFDA) для клинических применений, он представляет\nсобой средство с одной из самых низких токсичностей\nдля человека. В настоящее время ICG широко используется в так называемой индоцианиновой ангиографии сосудов сетчатки в офтальмологической практике\nи оценке функции печени [34, 35]. Он также широко\nиспользуется в нейрохирургической практике при исследованиях цереброваскулярных заболеваний, таких\nкак сложные аневризмы и артериовенозные мальформации (АВМ) [36]. Shen и др. в своей работе продемонстрировали использование меченных индоцианином зеленого суперпарамагнитных наночастиц оксида железа\nс ПЕГилированным фосфолипидным покрытием в комбинации с Dox (SPIO@DSPE-PEG/Dox/ICG) для химиотерапии и визуализации методами магнитно-резонансной и флуоресцентной томографии глиальных опухолей\n[37]. В данном исследовании in vivo ICG-флуоресцентная\nвизуализация в ближней инфракрасной области спектра, как и МРТ, были использованы для исследования\nнацеливания на глиальную опухоль и эффективности\nвизуализации SPIO@DSPE-PEG/Dox/ICG наночастиц.\nКак показано на рисунке 2, сигналы свободной ICG\nпервоначально наблюдались по всему телу через 2 часа\nпосле в/в инъекции, что наиболее вероятно, представляя\nсигналы данного красителя, накопленного в коже, подкожной клетчатке и внутренних органах, таких как печень и кишечный тракт.\nЗатем сигналы, зависящие от времени, показали постепенное уменьшение интенсивности в области опухоли, что указывает на то, что свободные молекулы ICG\nне могут нацеливаться и накапливаться в тканях глиальной опухоли. Напротив, сигналы комбинированных наночастиц с ICG были в основном локализованы\nв опухоли через 24 часа, в соответствии с результатами,\nпредставленными на рисунке 3.\nЭти результаты, представленные данными авторами,\nсвидетельствуют о том, что большoe количествo SPIO@\nDSPE-PEG/Dox/ICG наночастиц эффективно проникало через ГЭБ и специфически накапливалось в опухолевой ткани, но не в других областях головного мозга. Более того, введение ПЕГилированного фосфолипидного\nслоя на поверхность SPIO наночастиц позволяет избежать распознавания клетками иммунной системы, например макрофагами, и, таким образом, удаления с помощью РЭС печени и селезенки. Данная способность\nмодифицированных наночастиц является результатом\nих повышенной гидратации и способствует более продолжительному времени присутствия в организме.\nКлинические испытания\nИсследования, выполненные на экспериментальных\nмоделях с использованием лабораторных животных,\nподтверждают безопасность и эффективность целевых\nнаночастиц. Существует множество противоопухолевых химических агентов, включая бевацизумаб, темозоломид, доксорубицин, паклитаксел и иринотекан,\nкоторые уже находятся в клиническом применении.\nНекоторые одобренные USFDA химиотерапевтические нанопрепараты в настоящее время имеются в продаже\n[38]. Тем не менее постоянное беспокойство по поводу\nиспользования этих лекарств в их естественной форме\nзаключается в их вероятной кумулятивной токсичности для здоровых клеток.\nDox является химиотерапевтическим препаратом, одобренным для лечения различных типов рака и одним\nиз наиболее ценных средств против злокачественных\nглиом in vitro, несмотря на то что Dox обладает пониженной эффективностью in vivo из-за его низкого проникновения через ГЭБ. Во II фазе клинических исследований в 2001 году использовался инкапсулированный\nв липосомах Dox, продемонстрировавший стабилизацию заболевания (54 %) и переносимость в небольшой\nкогорте из 15 пациентов с рецидивирующей GBM, где\nмедиана общей выживаемости после лечения составила 40 недель [39]. В другом клиническом исследовании,\nтакже во II фазе, использовались ПЕГилированные\nлипосомы с Dox (PEG-Dox) у пациентов с рецидивирующими глиомами high-grade III–1V, где медиана общей выживаемости после лечения составила 74 недели\n[40]. В более новом исследовании использовался Tmz\n(другой общепринятый химиотерапевтический препарат) отдельно или в комбинации с PEG-Dox липосомами, который хорошо переносится, но, по-видимому,\nне добавляет значительного клинического преимущества в лечении недавно диагностированной GBM [41].\nSGT-53 представляет собой наноноситель, состоящий\nиз катионизированных липосом, имеющих в своем составе опухолевый супрессор р53 и демонстрирующий\nнацеленность на TfR. Впервые на людях были проведены\nисследования с солидными опухолями, не связанными\nс ЦНС, и сообщалось о восстановлении функции р53\nс отсутствием побочных эффектов [42]. Имеются данные\nо том, что идет набор пациентов для II фазы клинического испытания с SGT-53 в сочетании с Tmz для пациентов\nс рецидивирующей GBM. Предполагаемыми результатами являются накопление SGT-53 в опухолевой ткани\nс активацией апоптоза опухолевых клеток, где выживаемость без прогрессирования составит 6 месяцев [42].\nВ настоящее время эффективность активно нацеленных наночастиц при глиальных опухолях не была оценена в клинических исследованиях. Например, современные липосомные наночастицы были разработаны\nдля пассивного нацеливания на опухоль и основаны\nглавным образом на эффекте EPR. Как обсуждалось\nвыше, доступ к ЦНС сильно ограничен ГЭБ, и в результате проникновение системно введенных наночастиц\nчерез пассивную диффузию будет довольно низким.\nБолее того, даже если эти наночастицы смогут уверенно\nпроникать через эндотелиоциты ГЭБ, эффект EPR вряд\nли будет из-за присутствия плотного скопления астроцитов как второго барьера и высокого осмотического\nдавления интерстициальной жидкости, что еще больше\nограничивает диффузию в ЦНС.\nЗаключение\nДоступная на данный момент информация из исследований указывает на то, что наночастицы могут быть\nочень полезны для доставки терапевтических средств\nи красителей в глиальные клетки, что открывает новые\nвозможности в терапии и диагностике глиальных опухолей. Наночастицы, описанные в данной работе, представляют собой стабильные, биосовместимые, обычно\nбиоразлагаемые соединения с низкой токсичностью,\nкоторые могут быть легко модифицированы на поверхности для возможности целевой доставки химиопрепаратов или нуклеиновых кислот, как as-miR-21.\nВажно отметить, что для потенциального применения\nв терапии и диагностике глиом наночастица должна\nбыть в состоянии доставить свой «груз» непосредственно в паренхиму головного мозга, что означает, что она\nдолжна с легкостью преодолевать ГЭБ. По этой причине\nразработка по модификации наночастиц, которая позволит эффективно преодолевать ГЭБ, является ключевым моментом в подходе к терапии и диагностике глиом. Это подразумевает, что наночастицы должны быть\nпроверены на эффективность в доклинических исследованиях на моделях животных с ксенотрансплантатом\nглиальной опухоли головного мозга, где присутствуют\nвсе реальные компоненты ГЭБ. Другим же моментом,\nконечно, является то, что сами наночастицы и химиопрепараты не должны вызывать токсические эффекты\nпо отношению к здоровым клеткам.\nПодводя итог, можно сказать, что в последние годы были\nдостигнуты определенные успехи в использовании наночастиц для доставки терапевтических агентов и красителей для визуализации глиальных опухолей, и, хотя\nпредстоит еще много работы, было бы разумно предположить, что в скором времени нанотехнологии внесут\nсвой вклад в повседневную клиническую практику."],"dc.fullHTML":["Введение
Глиомы являются наиболее распространенными (~80 %) первичными опухолями центральной нервной системы (ЦНС) человека [1]. Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) об опухолях ЦНС, глиомы были классифицированы по четырем основным гистологическим группам (I-IV классы) в соответствии с их микроскопическими характеристиками (такими как цитологическая атипия, анаплазия, митотическая активность, микрососудистая пролиферация и некроз) и клиническими проявлениями. Эти опухоли были также разделены на астроцитомы (ВОЗ Grade I-IV степени), олигодендроглиомы (ВОЗ Grade II-III) и смешанные олигоастроцитомы (ВОЗ Grade II-III) [2]. Особенности глиальных опухолей, особенно анапластические астро- цитомы (ВОЗ Grade III) и мультиформная глиобластома (ВОЗ Grade IV), имеют инвазивный характер роста в различных участках ЦНС и частые рецидивы, вызывая отчетливые неврологические симптомы с крайне плохим прогнозом.
На сегодняшний день методами терапии глиальных опухолей являются хирургия, лучевая терапия и химиотерапия. На первоначальном этапе часто проводят устранение повышенного внутричерепного давления вследствие компрессии опухолью ликворных путей. Эта процедура, как правило, безопасна, отчасти благодаря использованию высокотехнологичных инструментов визуализации, таких как интраоперационная магнитно-резонансная томография (МРТ) [3]. Однако при хирургическом вмешательстве всегда есть вероятность повреждения функционально значимых структур ЦНС. Кроме того, способность миграции опухолевых клеток от видимых границ опухоли в сочетании с отсутствием методов визуализации высокого разрешения, способных обнаруживать микроскопические клетки опухоли, приводит к снижению степени резекции и неизбежному рецидиву опухоли [4]. Следовательно, послеоперационная паллиативная лучевая терапия направлена на оставшиеся опухо левые клетки. При обычном облучении компьютерную томографию (КТ) и МРТ обычно используют для направления пучка излучения к ложу опухоли [5]. Несмотря на эти технологии трехмерного изображения высокого разрешения, радиационный некроз и рецидив опухоли были зарегистрированы в нескольких клинических исследованиях [6, 7]. Что касается химиотерапии, то химиопрепараты обладают рядом преимуществ перед хирургией и лучевой терапией, а именно простоту введения, малоинвазивность и независимую от возраста эффективность действия. Несмотря на эти преимущества, эффективность многих химиотерапевтических препаратов в их нативной форме ограничена их неспецифической токсичностью и плохой фармакокинетикой. Например, наблюдалось, что темозоломид (Tmz) вызывает гематологические побочные эффекты при лечении пациентов с GBM, тогда как бевацизумаб часто приводит к повышению артериального давления, нейтропении и тромбоэмболическим явлениям [8, 9].
Существуют несколько стратегий, которые могут обойти токсичность, связанную с химиотерапией, возможностью доставки лекарств в ЦНС и методами нацеливания на опухолевую ткань. Общим для предлагаемых решений по повышению эффективности и действию химиотерапии являются многофункциональные системы доставки лекарств на основе наночастиц. Наночастицы могут быть структурно разделены на две части: внешний слой (оболочка), способный функционировать с помощью множества небольших молекул, белков, ионов металлов и/или полимеров, и внутренний слой (ядро), который по существу является центральной частью наночастиц и состоит из различных материалов или простого резервуара (содержащего лекарства и контрастные вещества), как в случае липосом. Эти наноразмерные коллоидные лекарственные носители могут снизить неспецифическую токсичность лекарств, защитить терапевтические агенты от денатурации, способствовать растворению лекарств и проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) [10]. Кроме того, эти новые системы доставки лекарств могут использоваться для одновременной транспортировки нескольких противоглиомных терапевтических агентов в ЦНС. Эта концепция вызвала интерес в научном сообществе и привела к исследованиям, направленным на разработку и воплощение этой инновационной стратегии на основе наночастиц для диагностики и лечения опухолей.
Наночастицы и гематоэнцефалический барьер
ГЭБ представляет собой физический барьер между кровью, ликвором и головным и спинным мозгом, который строго контролирует обмен молекулами / питательными веществами между кровью, ликвором и нервной тканью, играя тем самым важную роль в гомеостазе ЦНС, поддерживая здоровую микросреду для сложной нейронной деятельности. Однако в некоторых случаях этот барьер кажется почти непроницаемым для различных агентов, включая терапевтические агенты. ГЭБ позволяет транспортировать ограниченное количество малых гидрофильных молекул (молекулярная масса меньше 400 Da). Многие противоопухолевые препараты представляют собой крупные гидрофильные молекулы, что делает их неспособными проникать через ГЭБ. Потенциальная возможность пройти через ГЭБ — это конъюгация этих больших молекул с маленькими наноносителями (наночастицы), которые могут помочь распределить препарат в опухоли [11]. Существует несколько транспортных путей, по которым лекарственные средства в сочетании с наночастицами могут перемещаться через ГЭБ, такие как пассивная диффузия (параклеточная водная и трансклеточная липофильная диффузия) и рецептор-опосредованный эндоцитоз (рецептор-опосредованный трансцитоз, транспорт- опосредованный транспорт и адсорбционный опосредованный трансцитоз). Пассивная диффузия может быть облегчена путем увеличения концентрации лекарственного средства в плазме, что приводит к увеличению осмотического градиента у ГЭБ и, таким образом, к увеличению количества молекул лекарственного средства, поступающих в ЦНС. Рецептор-опосредованный эндоцитоз является общей стратегией проникновения наночастиц в ЦНС, которая основана на взаимодействии поверхностного лиганда наночастиц со специфическими рецепторами клеток ГЭБ. Рецептор-опосредо- ванный трансцитоз состоит из нескольких каскадных процессов, включающих взаимодействие сконструированных наночастиц с целевым рецептором, образование эндоцитотических пузырьков, трансцитоз через эндотелиальные клетки ГЭБ и последующий экзоцитоз наночастиц [12]. Экзоцитоз зависит от степени родства между рецептором клетки и лигандом на поверхности наночастиц, поэтому в эндотелиальных клетках содержится больше наночастиц, чем в паренхиме мозга [13]. Белок трансферрин (TfR) активно исследовался в качестве доставки терапевтических средств в головной мозг, который мог взаимодействовать с рецепторами TfR на поверхности эндотелиоцитов и проникать через ГЭБ [14] (рис. 1).
![\"\"](\"https://cdn.elpub.ru/assets/journals/surgonco/2019/1/AC3a8HoU9HJNvVFCNzXwMlPoWGMIkUpxYWiU4ltT.png\")
Рисунок 1. Схема, иллюстрирующая три возможных пути эндоцитарной сортировки, где биспецифические антитела anti-TfR взаимодействуют с рецепторами TfR на поверхности эндотелиальных клеток ГЭБ. При связывании рецептора: (1) биспецифические антитела anti-TfR могут быть возвращены в сторону просвета (кровь), (2) трансцитоз в паренхиму (мозг) или (3) отсортированы в лизосомы для деградации. Адаптировано из работы Bien-Ly и др. [14]
Figure 1. Schematic illustrating three potential endocytic sorting routes that anti-TfR bispecifics may take within endothelial cells at the BBB. Upon receptor binding: (1) anti-TfR bispecifics may be recycled to the luminal side (blood), (2) transcytosed to the parenchyma (brain), or (3) sorted to the lysosome for degradation. Adapted from Bien-Ly et al. [14]
Используя высокую экспрессию TfR на просветной стороне эндотелиальных клеток сосудов головного мозга, также тщательно исследовали транспортировку наночастиц через трансферрин-опосредованный транс- цитоз через ГЭБ. В своей работе Dixit и др. модифицировали пептидным ПЕГилированным покрытием TfR наночастицы золота, которые в последующем были введены в/в in vivo, и в результате смогли показать, что модифицированные наночастицы демонстрируют значительно более высокое накопление в глиальной опухоли головного мозга в первые 6 часов [13]. Porru и др. также продемонстрировали лучшую противоопухолевую эффективность с липосомами, конъюгированными с TfR, как в гетеротопической, так и в ортотропных опухолях головного мозга in vivo [15].
При доставке противоопухолевых препаратов в опухолевую ткань эффект «повышенной проницаемости и удержания» (EPR), впервые описанный Matsumura и Maeda в 1986 году, является очень важным фактором [16]. Большинство солидных опухолей имеют кровеносные сосуды с дефектным строением и обычно вырабатывают большое количество разнообразных факторов проницаемости сосудов, и поэтому сосуды опухоли проявляют повышенную проницаемость. Благодаря EPR молекулы размером более 40 kDa избирательно проникают из опухолевых сосудов и накапливаются в опухолевой ткани. Напротив, эта управляемая явлением EPR доставка лекарств не происходит в нормальных тканях.
Активное нацеливание
Для повышения селективности высвобождения лекарственного средства на выбранных участках действия и достижения повышенной терапевтической эффективности необходим подход активного нацеливания. Эти стратегии состоят во включении аффинных молекул, экспрессируемых на поверхности наночастиц, принимая во внимание специфические характеристики аномальной ткани, например дифференциальную экспрессию рецепторов или антигенов в опухолевых клетках. Они включают в себя широкий спектр пептидов, антител или фрагментов антител, аптамеров и других малых молекул [17]. Глиальная опухоль проявляет свою химиорезистентность несколькими сигнальными механизмами, поэтому разработка наночастиц, активно нацеленных на поверхностные клеточные маркеры, сигнальные пути и микроокружение самой опухоли, представляет собой важную и сложную задачу. Эти подходы осуществляются путем соединения специфических лигандов со структурой наночастиц, что позволяет избирательно распознавать различные рецепторы, сверхэкспрессируемые на поверхности опухолевых клеток. Функционализация поверхности наночастиц повышает терапевтическую эффективность цитотоксических лекарств и возможность преодолеть лекарственную устойчивость или химиорезистентность глиом [18].
Пассивное нацеливание
Пассивное нацеливание является одним из наиболее широко используемых подходов доставки наночастиц в глиальную опухоль головного мозга для терапевтических и диагностических целей. Как известно, проницаемость ГЭБ при различных патологических процессах, включая опухоли, может быть в некоторой степени нарушена, и, следовательно, это дает возможность для пассивного транспорта наночастиц с определенными свойствами. Подобно требованиям, предъявляемым к малым молекулам для проникновения через ГЭБ, липофиль- ность является одним из наиболее важных факторов, влияющих на способность наночастиц проникать через ГЭБ посредством пассивного транспорта. Наночастицы размером 100-400 нм не показали хороших результатов разницы в преодолении ГЭБ. Однако эффект EPR не возникает с обычными химиотерапевтическими
молекулами из-за отсутствия специфичности между нормальными и опухолевыми тканями. Однако способность к распространению лекарств является важным параметром, который препятствует стратегии пассивного нацеливания из-за сложности контроля высвобождения лекарств. Следовательно, для достижения эффективного EPR наночастицы должны быть меньше 100 нм и иметь биосовместимую поверхность (нейтральный заряд и гидрофильные свойства), чтобы избежать удаления с помощью ретикулоэндотелиальной системы (РЭС) [19, 20].
Наночастицы в терапии глиальных опухолей
Нанотехнология предоставляет бесконечные возможности в области лечения онкологических заболеваний с использованием таргетных систем противоопухолевой доставки лекарств. Для этого необходимо надлежащим образом изучить наночастицы и спроектировать их для достижения наибольшего терапевтического и/или диагностического эффекта с уменьшенными побочными эффектами, особенно для химиопрепаратов. Наночастицы являются гибкими и универсальными по структуре, которая обеспечивает небольшой размер, соответствующую форму и функционализацию поверхности для достижения мишени. Было показано, что наночастицы улучшают фармакокинетику доступных лекарственных средств путем уменьшения их биораспределения в нецелевых компартментах, доставки адекватного количества лекарственного средства в нужное место, преодоления проблем растворимости и стабильности. В зависимости от природы и состава их можно классифицировать как органические и неорганические наночастицы [21]. Органические наночастицы описываются как состоящие из органических соединений, в том числе липидов, поверхностно-активных веществ или полимеров со статусом GRAS (обычно считающимся безопасным), которые обеспечивают простой способ инкапсуляции молекул. Липосомы, полимерные наночастицы, липидные наночастицы, мицеллы / полимерные мицеллы, наночастицы на основе белка являются примерами органических наночастиц. С другой стороны, неорганические наночастицы содержат плотное ядро с различными физико-химическими свойствами, которые можно отнести к их неорганическим компонентам, таким как магнитные оксиды металлов или полупроводниковые материалы. В исследованиях были описаны и использованы различные типы неорганических наночастиц, включая наночастицы оксида железа, наночастицы мезопористого диоксида кремния, наночастицы золота и квантовые точки. Основными преимуществами неорганических наночастиц являются их прочность, устойчивость к ферментативному разложению и наличие особенных свойств, таких как оптические, термические, магнитные и электрические, которые можно использовать для визуализации наночастиц и в терапии. Учитывая их природный состав, неорганические наночастицы могут быть синтезированы и модифицированы с помощью поверхностной функционализации путем включения лигандов или полимеров для улучшения их биологической функции [22]. Использование биосов- местимых покрытий снижает токсичность, связанную с присутствием тяжелого металла. Неорганические наночастицы также широко исследовались в применении для диагностики, поскольку у них есть отличные способности реагировать на внешние раздражители и изменения в организме [22, 23]. Наночастицы представляют собой интересную систему доставки лекарств, имеющую высокий потенциал для улучшения результатов лечения пациентов с глиомами. Однако их перевод от доказательной концепции в доклинических исследованиях до демонстрации терапевтической ценности в клинической практике остается сложным и дорогостоящим. Процедура масштабирования, модификации поверхности, биологическая устойчивость и токсичность, распознавание и количественная оценка наночастиц в организме человека — вот некоторые моменты, которые затрудняют перевод в клиническую практику. Было проведено несколько видов исследований in vitro и in vivo, посвященных возможной терапии глиальных опухолей при помощи наночастиц, о которых и пойдет речь ниже. Паклитаксел (Ptx) может ингибировать деление клеток путем стимулирования сборки микротрубочек из димеров тубулина и стабилизации микротрубочек (важен для клеточных функций на этапе митоза и интерфазы клеточного цикла), поэтому он рассматривается в качестве химиотерапии [24]. Тем не менее он не может проникать через ГЭБ из-за высоких гидрофобных свойств данного препарата. Чтобы преодолеть ГЭБ, Hu и др. разместили Ptx в липосомы с пептидом tLyp-1 в качестве лиганда и оценивали возможную терапевтическую и диагностическую роль [25]. Результаты показали повышенное клеточное поглощение данных наночастиц с Ptx как эндотелиальными клетками пупочной вены человека (HUVECs), так и клетками глиом C6, демонстрируя цитотоксичность и ингибирование роста клеток со стороны Ptx. Селективное накопление наночастиц в участках опухоли было подтверждено визуализацией in vivo. Самая длинная медиана выживаемости была достигнута у мышей с глиомой С6, получавших данные наночастицы с Ptx. Полученные здесь данные убедительно указывают на то, что функционализированные пептидом tLyp-1 липосомы могут значительно улучшить эффективность терапии глиальных опухолей Ptx. Система доставки наночастиц с двойным нацеливанием была разработана Xin и др. путем конъюгирования Angiopep с наночастицами из полиэтиленгликоль-поли-e-капролактона (ANG- PEG-PCL) для преодоления ГЭБ ЦНС и ГЭБ сосудов самой опухоли [26]. ANG- PEG-PCL может нацеливаться на белок, связанный с рецептором липопротеинов низкой плотности, который сверхэкспрессируется на поверхности эндо- телиоцитов ГЭБ и клеток глиом. Антипролифератив- ные свойства и индуцирование апоптоза с помощью наночастиц ANG- PEG-PCL, модифицированных Ptx, продемонстрировали на клеточной линии глиомы U87 MG. Коэффициенты транспорта через экспериментальную модель ГЭБ in vitro были значительно увеличены, и жизнеспособность клеток глиомы U87 MG после преодоления ГЭБ, очевидно, была снижена с помощью ANG- PEG-PCL модифицированных Ptx. С помощью флуоресцентного изображения в реальном времени наблюдалось усиленное накопление данных наночастиц в ложе глиомы in vivo. Таким образом, ANG-PEG-PCL наночастицы были перспективными в системе доставки лекарств с двойным нацеливанием для возможной терапии глиомы головного мозга.
Опухолевые клетки в целом (включая глиомы) демонстрируют ускоренный метаболизм, который вызывает накопление излишнего количества молочной кислоты, генерируя повышенную кислотность опухолевого микроокружения [27]. Cheng и др. приняли во внимание этот характерный фенотип глиом и использовали чувствительные к низкому рН наночастицы из золота с ПЕГилированным фосфолипидным покрытием в комбинации с доксорубицином (Dox) через кислотолабильный гидразоновый линкер [28]. Использование чувствительности Dox к низкому pH обеспечивало стабильность и системную ее транспортировку, а именно быстрое высвобождение Dox в местах опухоли, где pH является низким. В микроокружении опухоли имеется воспалительный процесс, вызванный секрецией цитокинов/ хемокинов. Особая роль макрофагов в прогрессировании опухоли была продемонстрирована в последние годы, и, основываясь на том, что макрофаги обладают свойством хоминга, позволяющим им мигрировать в опухолевые участки через ГЭБ в ответ на синтез ци- токинов/хемокинов в пораженных тканях, Pang и др. использовали макрофаги в качестве «троянских коней» для переноса наночастиц с Dox для преодоления ГЭБ и высвобождения лекарства в местах опухоли головного мозга [29]. Dox был заключен в наночастицы, чтобы избежать повреждения клеток. Наночастицы с Dox инкубировали с макрофаг-подобными клетками RAW 264 для получения комплекса макрофаг-наночастицы. Высвобождение наночастиц из комплекса макрофаг-наночастицы было очень медленным в среде DMEM и 10 % FBS и значительно ускорялось, когда добавляли в микросреду интерферон-ү (IFN-γ) и липосахариды, имитирующие микроокружение опухоли. Возможность проникать в опухолевые клетки комплекса макрофаг-наночастицы была подтверждена в исследованиях in vitro. Эффективность нацеливания наночастиц на опухоль также значительно повышалась в комплексе макрофаг-наночастицы у лабораторных мышей с глиомой головного мозга. Данные результаты показали большой потенциал макрофагов в качестве активного бионосителя для доставки наночастиц с противоопухолевыми препаратами в глиальные опухоли. Это новое доказательство концепции предлагает уникальные идеи клеточной терапии в сочетании с модифицированными наночастицами.
В дополнение, полиамидоаминовый (PAMAM) дендри- мер использовали в качестве носителя для доставки антисмыслового олигонуклеотида miR-21 (as-miR-21) и 5-фторурацил (5-FU) в клеточной линии GBM человека U251. As-miR-21 синергировала цитотоксичность 5-FU, увеличивая апоптоз клеток U251. Более того, миграционная способность опухолевых клеток U251 была снижена. Таким образом, представляется, что совместное использование лекарственных средств и as-miR-21 может быть эффективным методом в лечении GBM посредством снижения экспрессии про-онкогенной miR- 21, избыточно экспрессированной в клетках GBM [30].
Визуализация распределения наночастиц
Визуализация опухолей головного мозга является важной задачей начиная от ранних стадий исследований, хирургического планирования и на протяжении всего хирургического процесса до наблюдения в постопераци- онном периоде. В настоящее время во время операции применяется все больше вспомогательных методов, таких как интраоперационная МРТ и хирургия с флуоресцентной визуализацией, для повышения безопасности этих операций и увеличения области резекции опухолевой ткани. Многие из этих методов часто бывают недостаточными из-за низкой чувствительности или плохого разрешения операции. Применение контрастных веществ также имеет свои недостатки, так как это требует многократных инъекций контрастного вещества, что может привести к дополнительной травме и увеличению метаболической нагрузки пациента. Кроме того, наличие гематоэнцефалического барьера серьезно ограничивает доставку большинства терапевтических агентов, таких как Dox, в ткани головного мозга [31]. Химиотерапевтические препараты, которые способны транспортироваться через ГЭБ, обычно неспособны эффективно находить опухоль для достижения нужных концентраций, необходимых для уничтожения опухолевых клеток без повреждения нормальной мозговой ткани. С точки зрения традиционной визуализации анатомических структур наночастицы могут исследоваться в качестве потенциальных контрастных агентов для улучшения получения изображений с помощью современных методов диагностики, таких как МРТ. Одним из специфических классов наночастиц, который вызвал большой интерес в этом отношении, являются суперпарамагнитные наночастицы оксида железа (SPIO), которые демонстрируют превосходную биосовместимость и способность к визуализации [32]. Поверхности SPIO наночастиц могут быть легко модифицированы с помощью поверхностноактивных веществ и биоактивных лигандов, что дополнительно повышает их эффективность путем: 1) более продолжительного присутствия в кровотоке; 2) ориентировки наночастиц на определенные целевые участки, например, ткань опухоли и 3) возможности модифицировать наночастицы широким спектром диагностических и терапевтических средств для терапии опухолей. Хотя МРТ имеет превосходное пространственное разрешение, оно ограничено низкой чувствительностью. Напротив, флуоресцентная визуализация ближней инфракрасной области (NIRF), которая имеет высокую чувствительность, показывает относительно низкое разрешение. Индоцианиновый зеленый (ICG) представляет собой амфифильный трикарбоцианиновый краситель, проявляющий максимальное поглощение и излучение в области NIR около 780 и 810 нм соответственно [33]. Это единственный органический краситель NIR, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (USFDA) для клинических применений, он представляет собой средство с одной из самых низких токсичностей для человека. В настоящее время ICG широко используется в так называемой индоцианиновой ангиографии сосудов сетчатки в офтальмологической практике и оценке функции печени [34, 35]. Он также широко используется в нейрохирургической практике при исследованиях цереброваскулярных заболеваний, таких как сложные аневризмы и артериовенозные мальфор- мации (АВМ) [36]. Shen и др. в своей работе продемонстрировали использование меченных индоцианином зеленого суперпарамагнитных наночастиц оксида железа с ПЕГилированным фосфолипидным покрытием в комбинации с Dox (SPIO@DSPE-PEG/Dox/ICG) для химиотерапии и визуализации методами магнитно-резонансной и флуоресцентной томографии глиальных опухолей [37]. В данном исследовании in vivo ICG-флуоресцентная визуализация в ближней инфракрасной области спектра, как и МРТ, были использованы для исследования нацеливания на глиальную опухоль и эффективности визуализации SPIO@DSPE-PEG/Dox/ICG наночастиц. Как показано на рисунке 2, сигналы свободной ICG первоначально наблюдались по всему телу через 2 часа после в/в инъекции, что наиболее вероятно, представляя сигналы данного красителя, накопленного в коже, подкожной клетчатке и внутренних органах, таких как печень и кишечный тракт.
![\"\"](\"https://cdn.elpub.ru/assets/journals/surgonco/2019/1/qSe5tYSQ63OilmgHwJqPzH72AAlo0w48tI73XNdb.png\")
Рисунок 2. Флуоресцентная визуализация in vivo. Флуоресцентная визуализация глиомы у лабораторных мышей в разное время после инъекции в хвостовую вену свободного ICG и наночастиц SPIO@ DSPE-PEG/DOX/ICG; стрелка указывает направление глиомы. Адаптировано из работ Shen и др. [37]
Figure 2. In vivo fluorescence imaging efficacy. Fluorescence images of glioma-bearing nude mice at different times after tail vein injection of free ICG and SPIO@DSPE-PEG/DOX/ICG NPs; arrow indicates direction of the glioma. Adapted from Shen et al. [37]
![\"\"](\"https://cdn.elpub.ru/assets/journals/surgonco/2019/1/88Fws6fkTmic1uWIFXKjNMgqWCBybyZGHrPRbmMG.png\")
Рисунок 3. МРТ визуализация in vivo. МР-визуализация T2-взвешенных изображений глиомы у крыс Wistar в разное время после инъекции в хвостовую вену наночастиц SPIO@DSPE-PEG/Dox/ICG; стрелка указывает направление глиомы. Адаптировано из работ Shen и др. [37]
Figure 3. In vivo MRI efficacy. T2-weighted MR images of glioma-bearing Wistar rats at different times after tail vein injection of SPIO@DSPE-PEG/Dox/ICG NPs (A); arrow indicates direction of the glioma. Adapted from Shen et al. [37]
Затем сигналы, зависящие от времени, показали постепенное уменьшение интенсивности в области опухоли, что указывает на то, что свободные молекулы ICG не могут нацеливаться и накапливаться в тканях глиальной опухоли. Напротив, сигналы комбинированных наночастиц с ICG были в основном локализованы в опухоли через 24 часа, в соответствии с результатами, представленными на рисунке 3.
Эти результаты, представленные данными авторами, свидетельствуют о том, что большое количество SPIO@ DSPE-PEG/Dox/ICG наночастиц эффективно проникало через ГЭБ и специфически накапливалось в опухолевой ткани, но не в других областях головного мозга. Более того, введение ПЕГилированного фосфолипидного слоя на поверхность SPIO наночастиц позволяет избежать распознавания клетками иммунной системы, например макрофагами, и, таким образом, удаления с помощью РЭС печени и селезенки. Данная способность модифицированных наночастиц является результатом их повышенной гидратации и способствует более продолжительному времени присутствия в организме.
Клинические испытания
Исследования, выполненные на экспериментальных моделях с использованием лабораторных животных, подтверждают безопасность и эффективность целевых наночастиц. Существует множество противоопухолевых химических агентов, включая бевацизумаб, темо- золомид, доксорубицин, паклитаксел и иринотекан, которые уже находятся в клиническом применении. Некоторые одобренные USFDA химиотерапевтические нанопрепараты в настоящее время имеются в продаже [38]. Тем не менее постоянное беспокойство по поводу использования этих лекарств в их естественной форме заключается в их вероятной кумулятивной токсичности для здоровых клеток.
Dox является химиотерапевтическим препаратом, одобренным для лечения различных типов рака и одним из наиболее ценных средств против злокачественных глиом in vitro, несмотря на то что Dox обладает пониженной эффективностью in vivo из-за его низкого проникновения через ГЭБ. Во II фазе клинических исследований в 2001 году использовался инкапсулированный в липосомах Dox, продемонстрировавший стабилизацию заболевания (54 %) и переносимость в небольшой когорте из 15 пациентов с рецидивирующей GBM, где медиана общей выживаемости после лечения составила 40 недель [39]. В другом клиническом исследовании, также во II фазе, использовались ПЕГилированные липосомы с Dox (PEG-Dox) у пациентов с рецидивирующими глиомами high-grade III-1V, где медиана общей выживаемости после лечения составила 74 недели [40]. В более новом исследовании использовался Tmz (другой общепринятый химиотерапевтический препарат) отдельно или в комбинации с PEG-Dox липосо- мами, который хорошо переносится, но, по-видимому, не добавляет значительного клинического преимущества в лечении недавно диагностированной GBM [41]. SGT-53 представляет собой наноноситель, состоящий из катионизированных липосом, имеющих в своем составе опухолевый супрессор р53 и демонстрирующий нацеленность на TfR. Впервые на людях были проведены исследования с солидными опухолями, не связанными с ЦНС, и сообщалось о восстановлении функции р53 с отсутствием побочных эффектов [42]. Имеются данные о том, что идет набор пациентов для II фазы клинического испытания с SGT-53 в сочетании с Tmz для пациентов с рецидивирующей GBM. Предполагаемыми результатами являются накопление SGT-53 в опухолевой ткани с активацией апоптоза опухолевых клеток, где выживаемость без прогрессирования составит 6 месяцев [42].
В настоящее время эффективность активно нацеленных наночастиц при глиальных опухолях не была оценена в клинических исследованиях. Например, современные липосомные наночастицы были разработаны для пассивного нацеливания на опухоль и основаны главным образом на эффекте EPR. Как обсуждалось выше, доступ к ЦНС сильно ограничен ГЭБ, и в результате проникновение системно введенных наночастиц через пассивную диффузию будет довольно низким. Более того, даже если эти наночастицы смогут уверенно проникать через эндотелиоциты ГЭБ, эффект EPR вряд ли будет из-за присутствия плотного скопления астро- цитов как второго барьера и высокого осмотического давления интерстициальной жидкости, что еще больше ограничивает диффузию в ЦНС.
Заключение
Доступная на данный момент информация из исследований указывает на то, что наночастицы могут быть очень полезны для доставки терапевтических средств и красителей в глиальные клетки, что открывает новые возможности в терапии и диагностике глиальных опухолей. Наночастицы, описанные в данной работе, представляют собой стабильные, биосовместимые, обычно биоразлагаемые соединения с низкой токсичностью, которые могут быть легко модифицированы на поверхности для возможности целевой доставки химиопрепаратов или нуклеиновых кислот, как as-miR-21. Важно отметить, что для потенциального применения в терапии и диагностике глиом наночастица должна быть в состоянии доставить свой «груз» непосредственно в паренхиму головного мозга, что означает, что она должна с легкостью преодолевать ГЭБ. По этой причине разработка по модификации наночастиц, которая позволит эффективно преодолевать ГЭБ, является ключевым моментом в подходе к терапии и диагностике глиом. Это подразумевает, что наночастицы должны быть проверены на эффективность в доклинических исследованиях на моделях животных с ксенотрансплантатом глиальной опухоли головного мозга, где присутствуют все реальные компоненты ГЭБ. Другим же моментом, конечно, является то, что сами наночастицы и химиопрепараты не должны вызывать токсические эффекты по отношению к здоровым клеткам.
Подводя итог, можно сказать, что в последние годы были достигнуты определенные успехи в использовании наночастиц для доставки терапевтических агентов и красителей для визуализации глиальных опухолей, и, хотя предстоит еще много работы, было бы разумно предположить, что в скором времени нанотехнологии внесут свой вклад в повседневную клиническую практику.
"],"dc.fullHTML.ru":["Введение
Глиомы являются наиболее распространенными (~80 %) первичными опухолями центральной нервной системы (ЦНС) человека [1]. Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) об опухолях ЦНС, глиомы были классифицированы по четырем основным гистологическим группам (I-IV классы) в соответствии с их микроскопическими характеристиками (такими как цитологическая атипия, анаплазия, митотическая активность, микрососудистая пролиферация и некроз) и клиническими проявлениями. Эти опухоли были также разделены на астроцитомы (ВОЗ Grade I-IV степени), олигодендроглиомы (ВОЗ Grade II-III) и смешанные олигоастроцитомы (ВОЗ Grade II-III) [2]. Особенности глиальных опухолей, особенно анапластические астро- цитомы (ВОЗ Grade III) и мультиформная глиобластома (ВОЗ Grade IV), имеют инвазивный характер роста в различных участках ЦНС и частые рецидивы, вызывая отчетливые неврологические симптомы с крайне плохим прогнозом.
На сегодняшний день методами терапии глиальных опухолей являются хирургия, лучевая терапия и химиотерапия. На первоначальном этапе часто проводят устранение повышенного внутричерепного давления вследствие компрессии опухолью ликворных путей. Эта процедура, как правило, безопасна, отчасти благодаря использованию высокотехнологичных инструментов визуализации, таких как интраоперационная магнитно-резонансная томография (МРТ) [3]. Однако при хирургическом вмешательстве всегда есть вероятность повреждения функционально значимых структур ЦНС. Кроме того, способность миграции опухолевых клеток от видимых границ опухоли в сочетании с отсутствием методов визуализации высокого разрешения, способных обнаруживать микроскопические клетки опухоли, приводит к снижению степени резекции и неизбежному рецидиву опухоли [4]. Следовательно, послеоперационная паллиативная лучевая терапия направлена на оставшиеся опухо левые клетки. При обычном облучении компьютерную томографию (КТ) и МРТ обычно используют для направления пучка излучения к ложу опухоли [5]. Несмотря на эти технологии трехмерного изображения высокого разрешения, радиационный некроз и рецидив опухоли были зарегистрированы в нескольких клинических исследованиях [6, 7]. Что касается химиотерапии, то химиопрепараты обладают рядом преимуществ перед хирургией и лучевой терапией, а именно простоту введения, малоинвазивность и независимую от возраста эффективность действия. Несмотря на эти преимущества, эффективность многих химиотерапевтических препаратов в их нативной форме ограничена их неспецифической токсичностью и плохой фармакокинетикой. Например, наблюдалось, что темозоломид (Tmz) вызывает гематологические побочные эффекты при лечении пациентов с GBM, тогда как бевацизумаб часто приводит к повышению артериального давления, нейтропении и тромбоэмболическим явлениям [8, 9].
Существуют несколько стратегий, которые могут обойти токсичность, связанную с химиотерапией, возможностью доставки лекарств в ЦНС и методами нацеливания на опухолевую ткань. Общим для предлагаемых решений по повышению эффективности и действию химиотерапии являются многофункциональные системы доставки лекарств на основе наночастиц. Наночастицы могут быть структурно разделены на две части: внешний слой (оболочка), способный функционировать с помощью множества небольших молекул, белков, ионов металлов и/или полимеров, и внутренний слой (ядро), который по существу является центральной частью наночастиц и состоит из различных материалов или простого резервуара (содержащего лекарства и контрастные вещества), как в случае липосом. Эти наноразмерные коллоидные лекарственные носители могут снизить неспецифическую токсичность лекарств, защитить терапевтические агенты от денатурации, способствовать растворению лекарств и проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) [10]. Кроме того, эти новые системы доставки лекарств могут использоваться для одновременной транспортировки нескольких противоглиомных терапевтических агентов в ЦНС. Эта концепция вызвала интерес в научном сообществе и привела к исследованиям, направленным на разработку и воплощение этой инновационной стратегии на основе наночастиц для диагностики и лечения опухолей.
Наночастицы и гематоэнцефалический барьер
ГЭБ представляет собой физический барьер между кровью, ликвором и головным и спинным мозгом, который строго контролирует обмен молекулами / питательными веществами между кровью, ликвором и нервной тканью, играя тем самым важную роль в гомеостазе ЦНС, поддерживая здоровую микросреду для сложной нейронной деятельности. Однако в некоторых случаях этот барьер кажется почти непроницаемым для различных агентов, включая терапевтические агенты. ГЭБ позволяет транспортировать ограниченное количество малых гидрофильных молекул (молекулярная масса меньше 400 Da). Многие противоопухолевые препараты представляют собой крупные гидрофильные молекулы, что делает их неспособными проникать через ГЭБ. Потенциальная возможность пройти через ГЭБ — это конъюгация этих больших молекул с маленькими наноносителями (наночастицы), которые могут помочь распределить препарат в опухоли [11]. Существует несколько транспортных путей, по которым лекарственные средства в сочетании с наночастицами могут перемещаться через ГЭБ, такие как пассивная диффузия (параклеточная водная и трансклеточная липофильная диффузия) и рецептор-опосредованный эндоцитоз (рецептор-опосредованный трансцитоз, транспорт- опосредованный транспорт и адсорбционный опосредованный трансцитоз). Пассивная диффузия может быть облегчена путем увеличения концентрации лекарственного средства в плазме, что приводит к увеличению осмотического градиента у ГЭБ и, таким образом, к увеличению количества молекул лекарственного средства, поступающих в ЦНС. Рецептор-опосредованный эндоцитоз является общей стратегией проникновения наночастиц в ЦНС, которая основана на взаимодействии поверхностного лиганда наночастиц со специфическими рецепторами клеток ГЭБ. Рецептор-опосредо- ванный трансцитоз состоит из нескольких каскадных процессов, включающих взаимодействие сконструированных наночастиц с целевым рецептором, образование эндоцитотических пузырьков, трансцитоз через эндотелиальные клетки ГЭБ и последующий экзоцитоз наночастиц [12]. Экзоцитоз зависит от степени родства между рецептором клетки и лигандом на поверхности наночастиц, поэтому в эндотелиальных клетках содержится больше наночастиц, чем в паренхиме мозга [13]. Белок трансферрин (TfR) активно исследовался в качестве доставки терапевтических средств в головной мозг, который мог взаимодействовать с рецепторами TfR на поверхности эндотелиоцитов и проникать через ГЭБ [14] (рис. 1).
Рисунок 1. Схема, иллюстрирующая три возможных пути эндоцитарной сортировки, где биспецифические антитела anti-TfR взаимодействуют с рецепторами TfR на поверхности эндотелиальных клеток ГЭБ. При связывании рецептора: (1) биспецифические антитела anti-TfR могут быть возвращены в сторону просвета (кровь), (2) трансцитоз в паренхиму (мозг) или (3) отсортированы в лизосомы для деградации. Адаптировано из работы Bien-Ly и др. [14]
Figure 1. Schematic illustrating three potential endocytic sorting routes that anti-TfR bispecifics may take within endothelial cells at the BBB. Upon receptor binding: (1) anti-TfR bispecifics may be recycled to the luminal side (blood), (2) transcytosed to the parenchyma (brain), or (3) sorted to the lysosome for degradation. Adapted from Bien-Ly et al. [14]
Используя высокую экспрессию TfR на просветной стороне эндотелиальных клеток сосудов головного мозга, также тщательно исследовали транспортировку наночастиц через трансферрин-опосредованный транс- цитоз через ГЭБ. В своей работе Dixit и др. модифицировали пептидным ПЕГилированным покрытием TfR наночастицы золота, которые в последующем были введены в/в in vivo, и в результате смогли показать, что модифицированные наночастицы демонстрируют значительно более высокое накопление в глиальной опухоли головного мозга в первые 6 часов [13]. Porru и др. также продемонстрировали лучшую противоопухолевую эффективность с липосомами, конъюгированными с TfR, как в гетеротопической, так и в ортотропных опухолях головного мозга in vivo [15].
При доставке противоопухолевых препаратов в опухолевую ткань эффект «повышенной проницаемости и удержания» (EPR), впервые описанный Matsumura и Maeda в 1986 году, является очень важным фактором [16]. Большинство солидных опухолей имеют кровеносные сосуды с дефектным строением и обычно вырабатывают большое количество разнообразных факторов проницаемости сосудов, и поэтому сосуды опухоли проявляют повышенную проницаемость. Благодаря EPR молекулы размером более 40 kDa избирательно проникают из опухолевых сосудов и накапливаются в опухолевой ткани. Напротив, эта управляемая явлением EPR доставка лекарств не происходит в нормальных тканях.
Активное нацеливание
Для повышения селективности высвобождения лекарственного средства на выбранных участках действия и достижения повышенной терапевтической эффективности необходим подход активного нацеливания. Эти стратегии состоят во включении аффинных молекул, экспрессируемых на поверхности наночастиц, принимая во внимание специфические характеристики аномальной ткани, например дифференциальную экспрессию рецепторов или антигенов в опухолевых клетках. Они включают в себя широкий спектр пептидов, антител или фрагментов антител, аптамеров и других малых молекул [17]. Глиальная опухоль проявляет свою химиорезистентность несколькими сигнальными механизмами, поэтому разработка наночастиц, активно нацеленных на поверхностные клеточные маркеры, сигнальные пути и микроокружение самой опухоли, представляет собой важную и сложную задачу. Эти подходы осуществляются путем соединения специфических лигандов со структурой наночастиц, что позволяет избирательно распознавать различные рецепторы, сверхэкспрессируемые на поверхности опухолевых клеток. Функционализация поверхности наночастиц повышает терапевтическую эффективность цитотоксических лекарств и возможность преодолеть лекарственную устойчивость или химиорезистентность глиом [18].
Пассивное нацеливание
Пассивное нацеливание является одним из наиболее широко используемых подходов доставки наночастиц в глиальную опухоль головного мозга для терапевтических и диагностических целей. Как известно, проницаемость ГЭБ при различных патологических процессах, включая опухоли, может быть в некоторой степени нарушена, и, следовательно, это дает возможность для пассивного транспорта наночастиц с определенными свойствами. Подобно требованиям, предъявляемым к малым молекулам для проникновения через ГЭБ, липофиль- ность является одним из наиболее важных факторов, влияющих на способность наночастиц проникать через ГЭБ посредством пассивного транспорта. Наночастицы размером 100-400 нм не показали хороших результатов разницы в преодолении ГЭБ. Однако эффект EPR не возникает с обычными химиотерапевтическими
молекулами из-за отсутствия специфичности между нормальными и опухолевыми тканями. Однако способность к распространению лекарств является важным параметром, который препятствует стратегии пассивного нацеливания из-за сложности контроля высвобождения лекарств. Следовательно, для достижения эффективного EPR наночастицы должны быть меньше 100 нм и иметь биосовместимую поверхность (нейтральный заряд и гидрофильные свойства), чтобы избежать удаления с помощью ретикулоэндотелиальной системы (РЭС) [19, 20].
Наночастицы в терапии глиальных опухолей
Нанотехнология предоставляет бесконечные возможности в области лечения онкологических заболеваний с использованием таргетных систем противоопухолевой доставки лекарств. Для этого необходимо надлежащим образом изучить наночастицы и спроектировать их для достижения наибольшего терапевтического и/или диагностического эффекта с уменьшенными побочными эффектами, особенно для химиопрепаратов. Наночастицы являются гибкими и универсальными по структуре, которая обеспечивает небольшой размер, соответствующую форму и функционализацию поверхности для достижения мишени. Было показано, что наночастицы улучшают фармакокинетику доступных лекарственных средств путем уменьшения их биораспределения в нецелевых компартментах, доставки адекватного количества лекарственного средства в нужное место, преодоления проблем растворимости и стабильности. В зависимости от природы и состава их можно классифицировать как органические и неорганические наночастицы [21]. Органические наночастицы описываются как состоящие из органических соединений, в том числе липидов, поверхностно-активных веществ или полимеров со статусом GRAS (обычно считающимся безопасным), которые обеспечивают простой способ инкапсуляции молекул. Липосомы, полимерные наночастицы, липидные наночастицы, мицеллы / полимерные мицеллы, наночастицы на основе белка являются примерами органических наночастиц. С другой стороны, неорганические наночастицы содержат плотное ядро с различными физико-химическими свойствами, которые можно отнести к их неорганическим компонентам, таким как магнитные оксиды металлов или полупроводниковые материалы. В исследованиях были описаны и использованы различные типы неорганических наночастиц, включая наночастицы оксида железа, наночастицы мезопористого диоксида кремния, наночастицы золота и квантовые точки. Основными преимуществами неорганических наночастиц являются их прочность, устойчивость к ферментативному разложению и наличие особенных свойств, таких как оптические, термические, магнитные и электрические, которые можно использовать для визуализации наночастиц и в терапии. Учитывая их природный состав, неорганические наночастицы могут быть синтезированы и модифицированы с помощью поверхностной функционализации путем включения лигандов или полимеров для улучшения их биологической функции [22]. Использование биосов- местимых покрытий снижает токсичность, связанную с присутствием тяжелого металла. Неорганические наночастицы также широко исследовались в применении для диагностики, поскольку у них есть отличные способности реагировать на внешние раздражители и изменения в организме [22, 23]. Наночастицы представляют собой интересную систему доставки лекарств, имеющую высокий потенциал для улучшения результатов лечения пациентов с глиомами. Однако их перевод от доказательной концепции в доклинических исследованиях до демонстрации терапевтической ценности в клинической практике остается сложным и дорогостоящим. Процедура масштабирования, модификации поверхности, биологическая устойчивость и токсичность, распознавание и количественная оценка наночастиц в организме человека — вот некоторые моменты, которые затрудняют перевод в клиническую практику. Было проведено несколько видов исследований in vitro и in vivo, посвященных возможной терапии глиальных опухолей при помощи наночастиц, о которых и пойдет речь ниже. Паклитаксел (Ptx) может ингибировать деление клеток путем стимулирования сборки микротрубочек из димеров тубулина и стабилизации микротрубочек (важен для клеточных функций на этапе митоза и интерфазы клеточного цикла), поэтому он рассматривается в качестве химиотерапии [24]. Тем не менее он не может проникать через ГЭБ из-за высоких гидрофобных свойств данного препарата. Чтобы преодолеть ГЭБ, Hu и др. разместили Ptx в липосомы с пептидом tLyp-1 в качестве лиганда и оценивали возможную терапевтическую и диагностическую роль [25]. Результаты показали повышенное клеточное поглощение данных наночастиц с Ptx как эндотелиальными клетками пупочной вены человека (HUVECs), так и клетками глиом C6, демонстрируя цитотоксичность и ингибирование роста клеток со стороны Ptx. Селективное накопление наночастиц в участках опухоли было подтверждено визуализацией in vivo. Самая длинная медиана выживаемости была достигнута у мышей с глиомой С6, получавших данные наночастицы с Ptx. Полученные здесь данные убедительно указывают на то, что функционализированные пептидом tLyp-1 липосомы могут значительно улучшить эффективность терапии глиальных опухолей Ptx. Система доставки наночастиц с двойным нацеливанием была разработана Xin и др. путем конъюгирования Angiopep с наночастицами из полиэтиленгликоль-поли-e-капролактона (ANG- PEG-PCL) для преодоления ГЭБ ЦНС и ГЭБ сосудов самой опухоли [26]. ANG- PEG-PCL может нацеливаться на белок, связанный с рецептором липопротеинов низкой плотности, который сверхэкспрессируется на поверхности эндо- телиоцитов ГЭБ и клеток глиом. Антипролифератив- ные свойства и индуцирование апоптоза с помощью наночастиц ANG- PEG-PCL, модифицированных Ptx, продемонстрировали на клеточной линии глиомы U87 MG. Коэффициенты транспорта через экспериментальную модель ГЭБ in vitro были значительно увеличены, и жизнеспособность клеток глиомы U87 MG после преодоления ГЭБ, очевидно, была снижена с помощью ANG- PEG-PCL модифицированных Ptx. С помощью флуоресцентного изображения в реальном времени наблюдалось усиленное накопление данных наночастиц в ложе глиомы in vivo. Таким образом, ANG-PEG-PCL наночастицы были перспективными в системе доставки лекарств с двойным нацеливанием для возможной терапии глиомы головного мозга.
Опухолевые клетки в целом (включая глиомы) демонстрируют ускоренный метаболизм, который вызывает накопление излишнего количества молочной кислоты, генерируя повышенную кислотность опухолевого микроокружения [27]. Cheng и др. приняли во внимание этот характерный фенотип глиом и использовали чувствительные к низкому рН наночастицы из золота с ПЕГилированным фосфолипидным покрытием в комбинации с доксорубицином (Dox) через кислотолабильный гидразоновый линкер [28]. Использование чувствительности Dox к низкому pH обеспечивало стабильность и системную ее транспортировку, а именно быстрое высвобождение Dox в местах опухоли, где pH является низким. В микроокружении опухоли имеется воспалительный процесс, вызванный секрецией цитокинов/ хемокинов. Особая роль макрофагов в прогрессировании опухоли была продемонстрирована в последние годы, и, основываясь на том, что макрофаги обладают свойством хоминга, позволяющим им мигрировать в опухолевые участки через ГЭБ в ответ на синтез ци- токинов/хемокинов в пораженных тканях, Pang и др. использовали макрофаги в качестве «троянских коней» для переноса наночастиц с Dox для преодоления ГЭБ и высвобождения лекарства в местах опухоли головного мозга [29]. Dox был заключен в наночастицы, чтобы избежать повреждения клеток. Наночастицы с Dox инкубировали с макрофаг-подобными клетками RAW 264 для получения комплекса макрофаг-наночастицы. Высвобождение наночастиц из комплекса макрофаг-наночастицы было очень медленным в среде DMEM и 10 % FBS и значительно ускорялось, когда добавляли в микросреду интерферон-ү (IFN-γ) и липосахариды, имитирующие микроокружение опухоли. Возможность проникать в опухолевые клетки комплекса макрофаг-наночастицы была подтверждена в исследованиях in vitro. Эффективность нацеливания наночастиц на опухоль также значительно повышалась в комплексе макрофаг-наночастицы у лабораторных мышей с глиомой головного мозга. Данные результаты показали большой потенциал макрофагов в качестве активного бионосителя для доставки наночастиц с противоопухолевыми препаратами в глиальные опухоли. Это новое доказательство концепции предлагает уникальные идеи клеточной терапии в сочетании с модифицированными наночастицами.
В дополнение, полиамидоаминовый (PAMAM) дендри- мер использовали в качестве носителя для доставки антисмыслового олигонуклеотида miR-21 (as-miR-21) и 5-фторурацил (5-FU) в клеточной линии GBM человека U251. As-miR-21 синергировала цитотоксичность 5-FU, увеличивая апоптоз клеток U251. Более того, миграционная способность опухолевых клеток U251 была снижена. Таким образом, представляется, что совместное использование лекарственных средств и as-miR-21 может быть эффективным методом в лечении GBM посредством снижения экспрессии про-онкогенной miR- 21, избыточно экспрессированной в клетках GBM [30].
Визуализация распределения наночастиц
Визуализация опухолей головного мозга является важной задачей начиная от ранних стадий исследований, хирургического планирования и на протяжении всего хирургического процесса до наблюдения в постопераци- онном периоде. В настоящее время во время операции применяется все больше вспомогательных методов, таких как интраоперационная МРТ и хирургия с флуоресцентной визуализацией, для повышения безопасности этих операций и увеличения области резекции опухолевой ткани. Многие из этих методов часто бывают недостаточными из-за низкой чувствительности или плохого разрешения операции. Применение контрастных веществ также имеет свои недостатки, так как это требует многократных инъекций контрастного вещества, что может привести к дополнительной травме и увеличению метаболической нагрузки пациента. Кроме того, наличие гематоэнцефалического барьера серьезно ограничивает доставку большинства терапевтических агентов, таких как Dox, в ткани головного мозга [31]. Химиотерапевтические препараты, которые способны транспортироваться через ГЭБ, обычно неспособны эффективно находить опухоль для достижения нужных концентраций, необходимых для уничтожения опухолевых клеток без повреждения нормальной мозговой ткани. С точки зрения традиционной визуализации анатомических структур наночастицы могут исследоваться в качестве потенциальных контрастных агентов для улучшения получения изображений с помощью современных методов диагностики, таких как МРТ. Одним из специфических классов наночастиц, который вызвал большой интерес в этом отношении, являются суперпарамагнитные наночастицы оксида железа (SPIO), которые демонстрируют превосходную биосовместимость и способность к визуализации [32]. Поверхности SPIO наночастиц могут быть легко модифицированы с помощью поверхностноактивных веществ и биоактивных лигандов, что дополнительно повышает их эффективность путем: 1) более продолжительного присутствия в кровотоке; 2) ориентировки наночастиц на определенные целевые участки, например, ткань опухоли и 3) возможности модифицировать наночастицы широким спектром диагностических и терапевтических средств для терапии опухолей. Хотя МРТ имеет превосходное пространственное разрешение, оно ограничено низкой чувствительностью. Напротив, флуоресцентная визуализация ближней инфракрасной области (NIRF), которая имеет высокую чувствительность, показывает относительно низкое разрешение. Индоцианиновый зеленый (ICG) представляет собой амфифильный трикарбоцианиновый краситель, проявляющий максимальное поглощение и излучение в области NIR около 780 и 810 нм соответственно [33]. Это единственный органический краситель NIR, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (USFDA) для клинических применений, он представляет собой средство с одной из самых низких токсичностей для человека. В настоящее время ICG широко используется в так называемой индоцианиновой ангиографии сосудов сетчатки в офтальмологической практике и оценке функции печени [34, 35]. Он также широко используется в нейрохирургической практике при исследованиях цереброваскулярных заболеваний, таких как сложные аневризмы и артериовенозные мальфор- мации (АВМ) [36]. Shen и др. в своей работе продемонстрировали использование меченных индоцианином зеленого суперпарамагнитных наночастиц оксида железа с ПЕГилированным фосфолипидным покрытием в комбинации с Dox (SPIO@DSPE-PEG/Dox/ICG) для химиотерапии и визуализации методами магнитно-резонансной и флуоресцентной томографии глиальных опухолей [37]. В данном исследовании in vivo ICG-флуоресцентная визуализация в ближней инфракрасной области спектра, как и МРТ, были использованы для исследования нацеливания на глиальную опухоль и эффективности визуализации SPIO@DSPE-PEG/Dox/ICG наночастиц. Как показано на рисунке 2, сигналы свободной ICG первоначально наблюдались по всему телу через 2 часа после в/в инъекции, что наиболее вероятно, представляя сигналы данного красителя, накопленного в коже, подкожной клетчатке и внутренних органах, таких как печень и кишечный тракт.
Рисунок 2. Флуоресцентная визуализация in vivo. Флуоресцентная визуализация глиомы у лабораторных мышей в разное время после инъекции в хвостовую вену свободного ICG и наночастиц SPIO@ DSPE-PEG/DOX/ICG; стрелка указывает направление глиомы. Адаптировано из работ Shen и др. [37]
Figure 2. In vivo fluorescence imaging efficacy. Fluorescence images of glioma-bearing nude mice at different times after tail vein injection of free ICG and SPIO@DSPE-PEG/DOX/ICG NPs; arrow indicates direction of the glioma. Adapted from Shen et al. [37]
Рисунок 3. МРТ визуализация in vivo. МР-визуализация T2-взвешенных изображений глиомы у крыс Wistar в разное время после инъекции в хвостовую вену наночастиц SPIO@DSPE-PEG/Dox/ICG; стрелка указывает направление глиомы. Адаптировано из работ Shen и др. [37]
Figure 3. In vivo MRI efficacy. T2-weighted MR images of glioma-bearing Wistar rats at different times after tail vein injection of SPIO@DSPE-PEG/Dox/ICG NPs (A); arrow indicates direction of the glioma. Adapted from Shen et al. [37]
Затем сигналы, зависящие от времени, показали постепенное уменьшение интенсивности в области опухоли, что указывает на то, что свободные молекулы ICG не могут нацеливаться и накапливаться в тканях глиальной опухоли. Напротив, сигналы комбинированных наночастиц с ICG были в основном локализованы в опухоли через 24 часа, в соответствии с результатами, представленными на рисунке 3.
Эти результаты, представленные данными авторами, свидетельствуют о том, что большое количество SPIO@ DSPE-PEG/Dox/ICG наночастиц эффективно проникало через ГЭБ и специфически накапливалось в опухолевой ткани, но не в других областях головного мозга. Более того, введение ПЕГилированного фосфолипидного слоя на поверхность SPIO наночастиц позволяет избежать распознавания клетками иммунной системы, например макрофагами, и, таким образом, удаления с помощью РЭС печени и селезенки. Данная способность модифицированных наночастиц является результатом их повышенной гидратации и способствует более продолжительному времени присутствия в организме.
Клинические испытания
Исследования, выполненные на экспериментальных моделях с использованием лабораторных животных, подтверждают безопасность и эффективность целевых наночастиц. Существует множество противоопухолевых химических агентов, включая бевацизумаб, темо- золомид, доксорубицин, паклитаксел и иринотекан, которые уже находятся в клиническом применении. Некоторые одобренные USFDA химиотерапевтические нанопрепараты в настоящее время имеются в продаже [38]. Тем не менее постоянное беспокойство по поводу использования этих лекарств в их естественной форме заключается в их вероятной кумулятивной токсичности для здоровых клеток.
Dox является химиотерапевтическим препаратом, одобренным для лечения различных типов рака и одним из наиболее ценных средств против злокачественных глиом in vitro, несмотря на то что Dox обладает пониженной эффективностью in vivo из-за его низкого проникновения через ГЭБ. Во II фазе клинических исследований в 2001 году использовался инкапсулированный в липосомах Dox, продемонстрировавший стабилизацию заболевания (54 %) и переносимость в небольшой когорте из 15 пациентов с рецидивирующей GBM, где медиана общей выживаемости после лечения составила 40 недель [39]. В другом клиническом исследовании, также во II фазе, использовались ПЕГилированные липосомы с Dox (PEG-Dox) у пациентов с рецидивирующими глиомами high-grade III-1V, где медиана общей выживаемости после лечения составила 74 недели [40]. В более новом исследовании использовался Tmz (другой общепринятый химиотерапевтический препарат) отдельно или в комбинации с PEG-Dox липосо- мами, который хорошо переносится, но, по-видимому, не добавляет значительного клинического преимущества в лечении недавно диагностированной GBM [41]. SGT-53 представляет собой наноноситель, состоящий из катионизированных липосом, имеющих в своем составе опухолевый супрессор р53 и демонстрирующий нацеленность на TfR. Впервые на людях были проведены исследования с солидными опухолями, не связанными с ЦНС, и сообщалось о восстановлении функции р53 с отсутствием побочных эффектов [42]. Имеются данные о том, что идет набор пациентов для II фазы клинического испытания с SGT-53 в сочетании с Tmz для пациентов с рецидивирующей GBM. Предполагаемыми результатами являются накопление SGT-53 в опухолевой ткани с активацией апоптоза опухолевых клеток, где выживаемость без прогрессирования составит 6 месяцев [42].
В настоящее время эффективность активно нацеленных наночастиц при глиальных опухолях не была оценена в клинических исследованиях. Например, современные липосомные наночастицы были разработаны для пассивного нацеливания на опухоль и основаны главным образом на эффекте EPR. Как обсуждалось выше, доступ к ЦНС сильно ограничен ГЭБ, и в результате проникновение системно введенных наночастиц через пассивную диффузию будет довольно низким. Более того, даже если эти наночастицы смогут уверенно проникать через эндотелиоциты ГЭБ, эффект EPR вряд ли будет из-за присутствия плотного скопления астро- цитов как второго барьера и высокого осмотического давления интерстициальной жидкости, что еще больше ограничивает диффузию в ЦНС.
Заключение
Доступная на данный момент информация из исследований указывает на то, что наночастицы могут быть очень полезны для доставки терапевтических средств и красителей в глиальные клетки, что открывает новые возможности в терапии и диагностике глиальных опухолей. Наночастицы, описанные в данной работе, представляют собой стабильные, биосовместимые, обычно биоразлагаемые соединения с низкой токсичностью, которые могут быть легко модифицированы на поверхности для возможности целевой доставки химиопрепаратов или нуклеиновых кислот, как as-miR-21. Важно отметить, что для потенциального применения в терапии и диагностике глиом наночастица должна быть в состоянии доставить свой «груз» непосредственно в паренхиму головного мозга, что означает, что она должна с легкостью преодолевать ГЭБ. По этой причине разработка по модификации наночастиц, которая позволит эффективно преодолевать ГЭБ, является ключевым моментом в подходе к терапии и диагностике глиом. Это подразумевает, что наночастицы должны быть проверены на эффективность в доклинических исследованиях на моделях животных с ксенотрансплантатом глиальной опухоли головного мозга, где присутствуют все реальные компоненты ГЭБ. Другим же моментом, конечно, является то, что сами наночастицы и химиопрепараты не должны вызывать токсические эффекты по отношению к здоровым клеткам.
Подводя итог, можно сказать, что в последние годы были достигнуты определенные успехи в использовании наночастиц для доставки терапевтических агентов и красителей для визуализации глиальных опухолей, и, хотя предстоит еще много работы, было бы разумно предположить, что в скором времени нанотехнологии внесут свой вклад в повседневную клиническую практику.
"],"dc.sponsor":["Грант Республики Башкортостан молодым ученым от 5 февраля 2019 № УГ-28"],"dc.sponsor.ru":["Грант Республики Башкортостан молодым ученым от 5 февраля 2019 № УГ-28"],"dc.authors":["{\"authors\": [{\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-4965-0835\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0418. \\u0424. \\u0413\\u0430\\u0440\\u0435\\u0435\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-4965-0835\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"I. F. Gareev\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-6149-5460\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u041e. \\u0410. \\u0411\\u0435\\u0439\\u043b\\u0435\\u0440\\u043b\\u0438\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-6149-5460\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"O. A. Beylerli\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0003-2125-4897\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0412. \\u041d. \\u041f\\u0430\\u0432\\u043b\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0003-2125-4897\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"V. N. Pavlov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"\\u0425\\u0430\\u0440\\u0431\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"Shiguang Zhao\"}, \"en\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"Harbin Medical University\", \"full_name\": \"Shiguang Zhao\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"\\u0425\\u0430\\u0440\\u0431\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"Xin Chen\"}, \"en\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"Harbin Medical University\", \"full_name\": \"Xin Chen\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"\\u0425\\u0430\\u0440\\u0431\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"Zhixing Zheng\"}, \"en\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"Harbin Medical University\", \"full_name\": \"Zhixing Zheng\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"\\u0425\\u0430\\u0440\\u0431\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"Chen Shen\"}, \"en\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"Harbin Medical University\", \"full_name\": \"Chen Shen\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"\\u0425\\u0430\\u0440\\u0431\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"Jinxian Sun\"}, \"en\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"Harbin Medical University\", \"full_name\": \"Jinxian Sun\"}}]}"],"publication_grp":["123456789/4373"],"bi_4_dis_filter":["глиома\n|||\nглиома","головной мозг\n|||\nголовной мозг","modification\n|||\nmodification","ligands\n|||\nligands","модификация\n|||\nмодификация","paclitaxel\n|||\npaclitaxel","лиганды\n|||\nлиганды","паклитаксел\n|||\nпаклитаксел","nanoparticles\n|||\nnanoparticles","blood-brain barrier\n|||\nblood-brain barrier","гематоэнцефалический барьер\n|||\nгематоэнцефалический барьер","glioma\n|||\nglioma","brain\n|||\nbrain","трансферрин\n|||\nтрансферрин","transferrin\n|||\ntransferrin","наночастицы\n|||\nнаночастицы"],"bi_4_dis_partial":["blood-brain barrier","глиома","ligands","paclitaxel","наночастицы","головной мозг","transferrin","лиганды","brain","modification","трансферрин","nanoparticles","модификация","glioma","паклитаксел","гематоэнцефалический барьер"],"bi_4_dis_value_filter":["blood-brain barrier","глиома","ligands","paclitaxel","наночастицы","головной мозг","transferrin","лиганды","brain","modification","трансферрин","nanoparticles","модификация","glioma","паклитаксел","гематоэнцефалический барьер"],"bi_sort_1_sort":"nanoparticles: a new approach to the diagnosis and treatment of cerebral glial tumours","bi_sort_3_sort":"2019-10-16T13:14:18Z","read":["g0"],"_version_":1697558552920457216}]},"facet_counts":{"facet_queries":{},"facet_fields":{},"facet_dates":{},"facet_ranges":{},"facet_intervals":{}},"highlighting":{"2-6970":{"dc.citation.en":[" for long bone metastases based on a systematic literature review. Eur J Orthop Surg Traumatol. 2017"],"dc.citation.ru":[" for long bone metastases based on a systematic literature review. Eur J Orthop Surg Traumatol. 2017"],"dc.citation":[" for long bone metastases based on a systematic literature review. Eur J Orthop Surg Traumatol. 2017"]},"2-7013":{"dc.citation.en":["Hwang E. I., Jakacki R. I., Fisher M. J., Kilburn L. B., Horn M., Vezina G., et al. Long"],"dc.citation.ru":["Hwang E. I., Jakacki R. I., Fisher M. J., Kilburn L. B., Horn M., Vezina G., et al. Long"],"dc.citation":["Hwang E. I., Jakacki R. I., Fisher M. J., Kilburn L. B., Horn M., Vezina G., et al. Long"]},"2-7017":{"dc.citation.en":["Liu Q., Dai M., Guo J., Wu H., Wang W., Chen G., et al. Long-term survival, quality of life"],"dc.citation.ru":["Liu Q., Dai M., Guo J., Wu H., Wang W., Chen G., et al. Long-term survival, quality of life"],"dc.citation":["Liu Q., Dai M., Guo J., Wu H., Wang W., Chen G., et al. Long-term survival, quality of life"]},"2-7416":{"dc.citation.en":["Edström E., Gröndal S., Norström F., Palmér M., Svensson K.A., Widell H., et al. Long term"],"dc.citation.ru":["Edström E., Gröndal S., Norström F., Palmér M., Svensson K.A., Widell H., et al. Long term"],"dc.citation":["Edström E., Gröndal S., Norström F., Palmér M., Svensson K.A., Widell H., et al. Long term"]},"2-7427":{"dc.citation.en":["Gottlieb M., Koyfman A., Long B. Evaluation and management of abdominal compartment syndrome"],"dc.citation.ru":["Gottlieb M., Koyfman A., Long B. Evaluation and management of abdominal compartment syndrome"],"dc.citation":["Gottlieb M., Koyfman A., Long B. Evaluation and management of abdominal compartment syndrome"]},"2-8022":{"dc.citation.en":[" and long-term survival of minimally invasive direct coronary artery bypass grafting. Ann Cardiothorac Surg"],"dc.citation.ru":[" and long-term survival of minimally invasive direct coronary artery bypass grafting. Ann Cardiothorac Surg"],"dc.citation":[" and long-term survival of minimally invasive direct coronary artery bypass grafting. Ann Cardiothorac Surg"]},"2-4153":{"dc.abstract.en":[" with the long-term results analysis."],"dc.abstract":[" with the long-term results analysis."]},"2-3353":{"dc.abstract.en":[" indispensable in the algorithm integrated diagnostic approach. First of all, it is an extensive long area"],"dc.abstract":[" indispensable in the algorithm integrated diagnostic approach. First of all, it is an extensive long area"]},"2-8043":{"dc.abstract.en":[" the need for further investigation to formulate long-term management strategies for this condition."],"dc.abstract":[" the need for further investigation to formulate long-term management strategies for this condition."]},"2-3459":{"dc.citation.en":["Fabel K., Dietrich J., Hau P., Wismeth C., Winner B., Przywara S., et al. Long-term stabilization"],"dc.citation.ru":["Fabel K., Dietrich J., Hau P., Wismeth C., Winner B., Przywara S., et al. Long-term stabilization"],"dc.citation":["Fabel K., Dietrich J., Hau P., Wismeth C., Winner B., Przywara S., et al. Long-term stabilization"]}}} -->По вашему запросу найдено документов: 652
Страница 63 из 66
G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321" [11]=> string(289) "Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72." [12]=> string(201) "Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689" [13]=> string(191) "Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077" [14]=> string(494) "Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50." [15]=> string(227) "Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3." [16]=> string(324) "Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3." [17]=> string(527) "Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225" [18]=> string(379) "Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283" [19]=> string(141) "Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24." [20]=> string(276) "Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845" [21]=> string(185) "Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a systemic review. Aesthetic Plast Surg. 2021;45(3):977–86. DOI: 10.1007/s00266-020-02083-5" [22]=> string(167) "Sia K.J., Tang I.P., Tan T.Y. Multiple symmetrical lipomatosis: case report and literature review. J Laryngol Otol. 2012;126(7):756–8. DOI: 10.1017/S0022215112000709" [23]=> string(209) "Kratz C., Lenard H.G., Ruzicka T., Gärtner J. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(2):63–7. DOI: 10.1053/ejpn.2000.0264" [24]=> string(210) "Nounla J., Rolle U., Gräfe G., Kräling K. Benign symmetric lipomatosis with myelomeningocele in an adolescent: An uncommon association-case report. J Pediatr Surg. 2001;36(7):E13. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24776" [25]=> string(93) "Madelung O.W. Über den Fetthals (diffuses Lipom des Halses). Arch Klin Chir. 1888;37:106-30." [26]=> string(91) "Lanois P.E., Bensaude R. De ladeno-lipomatosesymetrique. Bull Mem Soc Med Hosp. 1898;1:298." [27]=> string(204) "El Ouahabi H., Doubi S., Lahlou K., Boujraf S., Ajdi F. Launois-bensaude syndrome: A benign symmetric lipomatosis without alcohol association. Ann Afr Med. 2017;16(1):33–4. DOI: 10.4103/1596-3519.202082" [28]=> string(176) "Chen C.Y., Fang Q.Q., Wang X.F., Zhang M.X., Zhao W.Y., Shi B.H., et al. Madelung’s disease: lipectomy or liposuction? Biomed Res Int. 2018;3975974. DOI: 10.1155/2018/3975974" [29]=> string(123) "Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J. Fam. Pract. 2008;4:21–6." [30]=> string(262) "González-García R., Rodríguez-Campo F.J., Sastre-Pérez J., Muñoz-Guerra M.F. Benign symmetric lipomatosis (Madelung’s disease): case reports and current management. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(2):108– 12; discussion 113. DOI: 10.1007/s00266-004-3123-5" [31]=> string(326) "Holme E., Larsson N.G., Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321" [32]=> string(289) "Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72." [33]=> string(201) "Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689" [34]=> string(191) "Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077" [35]=> string(494) "Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50." [36]=> string(227) "Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3." [37]=> string(324) "Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3." [38]=> string(527) "Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225" [39]=> string(379) "Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283" [40]=> string(141) "Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24." [41]=> string(276) "Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845" } ["dc.citation.ru"]=> array(21) { [0]=> string(185) "Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a systemic review. Aesthetic Plast Surg. 2021;45(3):977–86. DOI: 10.1007/s00266-020-02083-5" [1]=> string(167) "Sia K.J., Tang I.P., Tan T.Y. Multiple symmetrical lipomatosis: case report and literature review. J Laryngol Otol. 2012;126(7):756–8. DOI: 10.1017/S0022215112000709" [2]=> string(209) "Kratz C., Lenard H.G., Ruzicka T., Gärtner J. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(2):63–7. DOI: 10.1053/ejpn.2000.0264" [3]=> string(210) "Nounla J., Rolle U., Gräfe G., Kräling K. Benign symmetric lipomatosis with myelomeningocele in an adolescent: An uncommon association-case report. J Pediatr Surg. 2001;36(7):E13. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24776" [4]=> string(93) "Madelung O.W. Über den Fetthals (diffuses Lipom des Halses). Arch Klin Chir. 1888;37:106-30." [5]=> string(91) "Lanois P.E., Bensaude R. De ladeno-lipomatosesymetrique. Bull Mem Soc Med Hosp. 1898;1:298." [6]=> string(204) "El Ouahabi H., Doubi S., Lahlou K., Boujraf S., Ajdi F. Launois-bensaude syndrome: A benign symmetric lipomatosis without alcohol association. Ann Afr Med. 2017;16(1):33–4. DOI: 10.4103/1596-3519.202082" [7]=> string(176) "Chen C.Y., Fang Q.Q., Wang X.F., Zhang M.X., Zhao W.Y., Shi B.H., et al. Madelung’s disease: lipectomy or liposuction? Biomed Res Int. 2018;3975974. DOI: 10.1155/2018/3975974" [8]=> string(123) "Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J. Fam. Pract. 2008;4:21–6." [9]=> string(262) "González-García R., Rodríguez-Campo F.J., Sastre-Pérez J., Muñoz-Guerra M.F. Benign symmetric lipomatosis (Madelung’s disease): case reports and current management. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(2):108– 12; discussion 113. DOI: 10.1007/s00266-004-3123-5" [10]=> string(326) "Holme E., Larsson N.G., Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321" [11]=> string(289) "Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72." [12]=> string(201) "Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689" [13]=> string(191) "Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077" [14]=> string(494) "Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50." [15]=> string(227) "Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3." [16]=> string(324) "Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3." [17]=> string(527) "Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225" [18]=> string(379) "Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283" [19]=> string(141) "Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24." [20]=> string(276) "Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845" } ["dc.citation.en"]=> array(21) { [0]=> string(185) "Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a systemic review. Aesthetic Plast Surg. 2021;45(3):977–86. DOI: 10.1007/s00266-020-02083-5" [1]=> string(167) "Sia K.J., Tang I.P., Tan T.Y. Multiple symmetrical lipomatosis: case report and literature review. J Laryngol Otol. 2012;126(7):756–8. DOI: 10.1017/S0022215112000709" [2]=> string(209) "Kratz C., Lenard H.G., Ruzicka T., Gärtner J. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(2):63–7. DOI: 10.1053/ejpn.2000.0264" [3]=> string(210) "Nounla J., Rolle U., Gräfe G., Kräling K. Benign symmetric lipomatosis with myelomeningocele in an adolescent: An uncommon association-case report. J Pediatr Surg. 2001;36(7):E13. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24776" [4]=> string(93) "Madelung O.W. Über den Fetthals (diffuses Lipom des Halses). Arch Klin Chir. 1888;37:106-30." [5]=> string(91) "Lanois P.E., Bensaude R. De ladeno-lipomatosesymetrique. Bull Mem Soc Med Hosp. 1898;1:298." [6]=> string(204) "El Ouahabi H., Doubi S., Lahlou K., Boujraf S., Ajdi F. Launois-bensaude syndrome: A benign symmetric lipomatosis without alcohol association. Ann Afr Med. 2017;16(1):33–4. DOI: 10.4103/1596-3519.202082" [7]=> string(176) "Chen C.Y., Fang Q.Q., Wang X.F., Zhang M.X., Zhao W.Y., Shi B.H., et al. Madelung’s disease: lipectomy or liposuction? Biomed Res Int. 2018;3975974. DOI: 10.1155/2018/3975974" [8]=> string(123) "Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J. Fam. Pract. 2008;4:21–6." [9]=> string(262) "González-García R., Rodríguez-Campo F.J., Sastre-Pérez J., Muñoz-Guerra M.F. Benign symmetric lipomatosis (Madelung’s disease): case reports and current management. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(2):108– 12; discussion 113. DOI: 10.1007/s00266-004-3123-5" [10]=> string(326) "Holme E., Larsson N.G., Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321" [11]=> string(289) "Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72." [12]=> string(201) "Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689" [13]=> string(191) "Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077" [14]=> string(494) "Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50." [15]=> string(227) "Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3." [16]=> string(324) "Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3." [17]=> string(527) "Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225" [18]=> string(379) "Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283" [19]=> string(141) "Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24." [20]=> string(276) "Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845" } ["dc.identifier.uri"]=> array(1) { [0]=> string(36) "http://hdl.handle.net/123456789/8932" } ["dc.date.accessioned_dt"]=> string(20) "2025-07-09T13:59:02Z" ["dc.date.accessioned"]=> array(1) { [0]=> string(20) "2025-07-09T13:59:02Z" } ["dc.date.available"]=> array(1) { [0]=> string(20) "2025-07-09T13:59:02Z" } ["publication_grp"]=> array(1) { [0]=> string(14) "123456789/8932" } ["bi_4_dis_filter"]=> array(10) { [0]=> string(45) "madelung’s disease ||| Madelung’s disease" [1]=> string(23) "lipectomy ||| lipectomy" [2]=> string(133) "диффузный симметричный липоматоз ||| диффузный симметричный липоматоз" [3]=> string(79) "шеи новообразования ||| шеи новообразования" [4]=> string(45) "липэктомия ||| липэктомия" [5]=> string(63) "diffuse symmetric lipomatosis ||| diffuse symmetric lipomatosis" [6]=> string(61) "adipose tissue proliferation ||| adipose tissue proliferation" [7]=> string(103) "жировой ткани разрастание ||| жировой ткани разрастание" [8]=> string(71) "болезнь маделунга ||| болезнь Маделунга" [9]=> string(33) "neck neoplasms ||| neck neoplasms" } ["bi_4_dis_partial"]=> array(10) { [0]=> string(20) "липэктомия" [1]=> string(20) "Madelung’s disease" [2]=> string(29) "diffuse symmetric lipomatosis" [3]=> string(14) "neck neoplasms" [4]=> string(33) "болезнь Маделунга" [5]=> string(28) "adipose tissue proliferation" [6]=> string(37) "шеи новообразования" [7]=> string(9) "lipectomy" [8]=> string(62) "диффузный симметричный липоматоз" [9]=> string(48) "жировой ткани разрастание" } ["bi_4_dis_value_filter"]=> array(10) { [0]=> string(20) "липэктомия" [1]=> string(20) "Madelung’s disease" [2]=> string(29) "diffuse symmetric lipomatosis" [3]=> string(14) "neck neoplasms" [4]=> string(33) "болезнь Маделунга" [5]=> string(28) "adipose tissue proliferation" [6]=> string(37) "шеи новообразования" [7]=> string(9) "lipectomy" [8]=> string(62) "диффузный симметричный липоматоз" [9]=> string(48) "жировой ткани разрастание" } ["bi_sort_1_sort"]=> string(99) "systemic benign lipomatosis (madelung’s disease): experience of surgical treatment. clinical case" ["bi_sort_3_sort"]=> string(20) "2025-07-09T13:59:02Z" ["read"]=> array(1) { [0]=> string(2) "g0" } ["_version_"]=> int(1837178072511545344) } -->
Страница 63 из 66
Фасеты
Научный руководитель
- A.T. Volkova (1)
- E.V. Zhdanova (1)
- LUZIN V.I. (1)
- Mayorova O.A. (1)
- O.N Gordeyeva (1)
- Volkova A.T. (1)
- А.Т. Волкова (1)
- Волкова А.Т. (1)
- Гордеева О.Н. (1)
- Е. В. Жданова (1)
- ЛУЗИН В.И. (1)
Авторы
- Mustafin, R.N. (28)
- Beylerli, Ozal (27)
- Ilyasova, Tatiana (27)
- Мустафин, Р.Н. (25)
- Gareev, Ilgiz (23)
- Sufianov, Albert (18)
- Beylerli, O. (14)
- Khusnutdinova, E.K. (14)
- Pavlov, Valentin (14)
- V.N. Pavlov (14)
- Beilerli, Aferin (13)
Ключевые слова
- Scopus (325)
- Web of Science (100)
- ВАК (54)
- microRNA (30)
- микроРНК (27)
- COVID-19 (26)
- retroelements (24)
- microRNAs (19)
- miRNA (18)
- transposons (17)
- ретроэлементы (15)