Gynaecological malignancy is a major challenge in women’s health worldwide. Cervical cancer (CC) is a particularly common type affecting the female reproductive system through an uncontrolled cell propagation causing cervical tissue injury in women. The advent of new technologies empowers research into the discovery and development of novel markers for early diagnosis, as well as therapy evaluation and monitoring. Despite manifold attempts to unravel the molecular mechanisms of CC, its pathogenesis remains largely unclear. The study of putative CC predictors is key to the invention of effective alleviating treatments. Systems biology enabled with high-throughput methods currently provides routes to tackle this problem. Unlike a traditional approach, it generates a wealth of data on prognostic biomarkers and therapeutic targets in cervical cancer, fuelling the search for novel high-sensitive and specific molecular markers. This approach will help improve the early diagnosis and treatment efficacy at a lower relapse rate. This review presents the currently on-stage and emerging biomarkers in cellular and molecular research into cervical cancer detection and prognosis.
","Гинекологические злокачественные новообразования представляют собой серьезную проблему для здоровья женщин всего мира. Среди этих проблем, в частности, рак шейки матки (РШМ), который является одним из наиболее часто встречаемых злокачественных новообразований репродуктивной сферы женского населения, вызванным неконтролируемым делением клеток и приводящим к поражению тканей шейки матки у женщин. С появлением новых технологий исследователи направляют свои усилия на поиск и разработку новых маркеров для ранней диагностики, а также оценки и мониторинга терапевтических методов лечения. Несмотря на многочисленные попытки исследователей раскрыть молекулярные механизмы развития РШМ, патогенез заболевания во многом остается неясным. Изучение потенциальных предикторов рака шейки матки имеет решающее значение для разработки эффективного лечения этого заболевания. В настоящее время для решения этой задачи применяются подходы системной биологии, основанные на высокопроизводительных технологиях. По- казано, что по сравнению с традиционными методами технология системной биологии предоставляет большой объем информации о прогностических биомаркерах и терапевтических целях для рака шейки матки. Поиск новых молекулярных маркеров с высокой чувствительностью и специфичностью продолжается с использованием технологии системной биологии. Такой подход поможет в совершенствовании ранней диагностики и в повышении эффективности лечения больных с уменьшением количества рецидивов. В настоящем обзоре представлены доступные на сегодняшний день, а также разрабатываемые биомаркеры для диагностики и прогноза рака шейки матки, основанные на клеточных и молекулярных методах.
"],"dc.abstract.en":["Gynaecological malignancy is a major challenge in women’s health worldwide. Cervical cancer (CC) is a particularly common type affecting the female reproductive system through an uncontrolled cell propagation causing cervical tissue injury in women. The advent of new technologies empowers research into the discovery and development of novel markers for early diagnosis, as well as therapy evaluation and monitoring. Despite manifold attempts to unravel the molecular mechanisms of CC, its pathogenesis remains largely unclear. The study of putative CC predictors is key to the invention of effective alleviating treatments. Systems biology enabled with high-throughput methods currently provides routes to tackle this problem. Unlike a traditional approach, it generates a wealth of data on prognostic biomarkers and therapeutic targets in cervical cancer, fuelling the search for novel high-sensitive and specific molecular markers. This approach will help improve the early diagnosis and treatment efficacy at a lower relapse rate. This review presents the currently on-stage and emerging biomarkers in cellular and molecular research into cervical cancer detection and prognosis.
"],"subject":["cervical cancer","tumour biomarkers","prognosis","tumour antigens","precancerous conditions","cervical dysplasia","papillomavirus","рак шейки матки","биомаркеры новообразований","прогноз","опухолевые антигены","предраковые состояния","дисплазия шейки матки","папилломавирус"],"subject_keyword":["cervical cancer","cervical cancer","tumour biomarkers","tumour biomarkers","prognosis","prognosis","tumour antigens","tumour antigens","precancerous conditions","precancerous conditions","cervical dysplasia","cervical dysplasia","papillomavirus","papillomavirus","рак шейки матки","рак шейки матки","биомаркеры новообразований","биомаркеры новообразований","прогноз","прогноз","опухолевые антигены","опухолевые антигены","предраковые состояния","предраковые состояния","дисплазия шейки матки","дисплазия шейки матки","папилломавирус","папилломавирус"],"subject_ac":["cervical cancer\n|||\ncervical cancer","tumour biomarkers\n|||\ntumour biomarkers","prognosis\n|||\nprognosis","tumour antigens\n|||\ntumour antigens","precancerous conditions\n|||\nprecancerous conditions","cervical dysplasia\n|||\ncervical dysplasia","papillomavirus\n|||\npapillomavirus","рак шейки матки\n|||\nрак шейки матки","биомаркеры новообразований\n|||\nбиомаркеры новообразований","прогноз\n|||\nпрогноз","опухолевые антигены\n|||\nопухолевые антигены","предраковые состояния\n|||\nпредраковые состояния","дисплазия шейки матки\n|||\nдисплазия шейки матки","папилломавирус\n|||\nпапилломавирус"],"subject_tax_0_filter":["cervical cancer\n|||\ncervical cancer","tumour biomarkers\n|||\ntumour biomarkers","prognosis\n|||\nprognosis","tumour antigens\n|||\ntumour antigens","precancerous conditions\n|||\nprecancerous conditions","cervical dysplasia\n|||\ncervical dysplasia","papillomavirus\n|||\npapillomavirus","рак шейки матки\n|||\nрак шейки матки","биомаркеры новообразований\n|||\nбиомаркеры новообразований","прогноз\n|||\nпрогноз","опухолевые антигены\n|||\nопухолевые антигены","предраковые состояния\n|||\nпредраковые состояния","дисплазия шейки матки\n|||\nдисплазия шейки матки","папилломавирус\n|||\nпапилломавирус"],"subject_filter":["cervical cancer\n|||\ncervical cancer","tumour biomarkers\n|||\ntumour biomarkers","prognosis\n|||\nprognosis","tumour antigens\n|||\ntumour antigens","precancerous conditions\n|||\nprecancerous conditions","cervical dysplasia\n|||\ncervical dysplasia","papillomavirus\n|||\npapillomavirus","рак шейки матки\n|||\nрак шейки матки","биомаркеры новообразований\n|||\nбиомаркеры новообразований","прогноз\n|||\nпрогноз","опухолевые антигены\n|||\nопухолевые антигены","предраковые состояния\n|||\nпредраковые состояния","дисплазия шейки матки\n|||\nдисплазия шейки матки","папилломавирус\n|||\nпапилломавирус"],"dc.subject_mlt":["cervical cancer","tumour biomarkers","prognosis","tumour antigens","precancerous conditions","cervical dysplasia","papillomavirus","рак шейки матки","биомаркеры новообразований","прогноз","опухолевые антигены","предраковые состояния","дисплазия шейки матки","папилломавирус"],"dc.subject":["cervical cancer","tumour biomarkers","prognosis","tumour antigens","precancerous conditions","cervical dysplasia","papillomavirus","рак шейки матки","биомаркеры новообразований","прогноз","опухолевые антигены","предраковые состояния","дисплазия шейки матки","папилломавирус"],"dc.subject.en":["cervical cancer","tumour biomarkers","prognosis","tumour antigens","precancerous conditions","cervical dysplasia","papillomavirus"],"title":["Genomic and Proteomic Markers of Cervical Cancer: a Prospective Outlook","Геномные и протеомные маркеры и перспективы их использования при раке шейки матки"],"title_keyword":["Genomic and Proteomic Markers of Cervical Cancer: a Prospective Outlook","Геномные и протеомные маркеры и перспективы их использования при раке шейки матки"],"title_ac":["genomic and proteomic markers of cervical cancer: a prospective outlook\n|||\nGenomic and Proteomic Markers of Cervical Cancer: a Prospective Outlook","геномные и протеомные маркеры и перспективы их использования при раке шейки матки\n|||\nГеномные и протеомные маркеры и перспективы их использования при раке шейки матки"],"dc.title_sort":"Genomic and Proteomic Markers of Cervical Cancer: a Prospective Outlook","dc.title_hl":["Genomic and Proteomic Markers of Cervical Cancer: a Prospective Outlook","Геномные и протеомные маркеры и перспективы их использования при раке шейки матки"],"dc.title_mlt":["Genomic and Proteomic Markers of Cervical Cancer: a Prospective Outlook","Геномные и протеомные маркеры и перспективы их использования при раке шейки матки"],"dc.title":["Genomic and Proteomic Markers of Cervical Cancer: a Prospective Outlook","Геномные и протеомные маркеры и перспективы их использования при раке шейки матки"],"dc.title_stored":["Genomic and Proteomic Markers of Cervical Cancer: a Prospective Outlook\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nen","Геномные и протеомные маркеры и перспективы их использования при раке шейки матки\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nru"],"dc.title.en":["Genomic and Proteomic Markers of Cervical Cancer: a Prospective Outlook"],"dc.abstract.ru":["Гинекологические злокачественные новообразования представляют собой серьезную проблему для здоровья женщин всего мира. Среди этих проблем, в частности, рак шейки матки (РШМ), который является одним из наиболее часто встречаемых злокачественных новообразований репродуктивной сферы женского населения, вызванным неконтролируемым делением клеток и приводящим к поражению тканей шейки матки у женщин. С появлением новых технологий исследователи направляют свои усилия на поиск и разработку новых маркеров для ранней диагностики, а также оценки и мониторинга терапевтических методов лечения. Несмотря на многочисленные попытки исследователей раскрыть молекулярные механизмы развития РШМ, патогенез заболевания во многом остается неясным. Изучение потенциальных предикторов рака шейки матки имеет решающее значение для разработки эффективного лечения этого заболевания. В настоящее время для решения этой задачи применяются подходы системной биологии, основанные на высокопроизводительных технологиях. По- казано, что по сравнению с традиционными методами технология системной биологии предоставляет большой объем информации о прогностических биомаркерах и терапевтических целях для рака шейки матки. Поиск новых молекулярных маркеров с высокой чувствительностью и специфичностью продолжается с использованием технологии системной биологии. Такой подход поможет в совершенствовании ранней диагностики и в повышении эффективности лечения больных с уменьшением количества рецидивов. В настоящем обзоре представлены доступные на сегодняшний день, а также разрабатываемые биомаркеры для диагностики и прогноза рака шейки матки, основанные на клеточных и молекулярных методах.
"],"dc.fileName":["cover_article_587_ru_RU.jpg"],"dc.fileName.ru":["cover_article_587_ru_RU.jpg"],"dc.fullHTML":["Введение
Онкологические заболевания характеризуются аномальной неконтролируемой пролиферацией клеток из-за генетических и эпигенетических изменений, регулирующих рост, дифференцировку и гибель клеток. Рак шейки матки — основная причина смерти от гинекологического рака во многих странах. В 80–90 % случаев данное заболевание вызвано вирусом папилломы человека высокого риска (HR-HPV). Считается, что вирусная ДНК интегрируется в хромосомную ДНК клетки, активируя протоонкогены до онкогенов, и нарушает работу генов-супрессоров опухолей — это увеличивает скорость пролиферации клеток, что приводит к внутриэпителиальной неоплазии шейки матки (CIN) [1]. Различия в развитии заболеваний со схожими клиническими и патологическими характеристиками, вероятно, связаны с макромолекулярными вариациями, которые стали основным критерием клинической диагностики. Разработка биомаркеров, проводимая с использованием геномных и протеомных методов, открывает перспективы персонифицированной медицины, основанные на новых возможностях в диагностике, классификации и лечении заболеваний [2].
По частоте рак шейки матки (РШМ) многие годы занимает второе место среди злокачественных новообразований (ЗНО) органов репродуктивной системы, уступая лишь раку молочной железы, и первое — среди злокачественных опухолей у женщин 15–39 лет [3]. Заболеваемость и смертность от РШМ в России достаточно высоки — 22,57 и 4,7 на 100 тыс. населения соответственно (данные WHO за 2018 г.). По сравнению с другими ЗНО женской половой сферы (ЗНО тела матки, яичника) пик заболеваемости ЗНО шейки матки в 2018 г. определялся в более молодом возрасте 40–49 лет (42,8 на 100 тыс. соответствующего населения). Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) также сообщила, что рак шейки матки является четвертым наиболее распространенным онкологическим заболеванием среди женщин во всем мире; согласно оценкам 2018 г. ежегодно происходит 570 000 новых случаев заболевания и 311 000 случаев смерти. Согласно прогнозам, если масштабы скрининга и предоставления помощи не будут расширены в самое ближайшее время, то к 2040 г. это бремя возрастет до почти 460 000 случаев смерти, то есть почти на 50 % по сравнению с уровнями 2018 г. [4]. Профилактика и ранняя диагностика онкологических процессов наиболее эффективно снижают показатели заболеваемости и смертности от злокачественных опухолей, в том числе РШМ.
В течение многих десятилетий микроскопическое исследование образцов биопсии было основой скрининговых/диагностических методов, даже несмотря на то что данный метод является достаточно субъективным. В новых рекомендациях рассматриваются стратегии обследования, приемлемые для разных возрастных групп. Эти стратегии включают цитологические исследования, тестирование на наличие вирусов папилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенного риска, последующее медицинское наблюдение за женщинами, прошедшими скрининг [5]. Между тем, несмотря на многочисленные технические инновации, разработанные для выявления рака на самых ранних стадиях его формирования, к сожалению, обнаружение многих видов рака на микроскопическом уровне часто оказывается слишком поздним для успешного вмешательства. Начальные изменения, которые могут возникнуть в некоторых клетках шейки матки, не являются злокачественными. Однако эти предраковые клетки вызывают дисплазию или плоскоклеточные интраэпителиальные поражения шейки матки (SIL).
Большинство дисплазий легкой степени регрессируют спонтанно менее чем за год (рис. 1).
![\"\"](\"https://cdn.elpub.ru/assets/journals/surgonco/2021/2/0O3oNMd78PqDoZegvfx5hE4yoq3i83zOhBawCPBT.jpeg\")
Рисунок 1. Стадии развития рака шейки матки
Figure 1. Sequence of cervical cancer
Однако часть инфекций ВПЧ высокого риска станет стойкой и без своевременного лечения перейдет к злокачественным поражениям и инвазивному раку шейки матки. Ряд признаков и симптомов рака шейки матки связаны в основном с более поздними стадиями инфекции (CIN 1, 2 и 3). Рак шейки матки является наиболее подходящим заболеванием для применения методов скрининга. Длительное время перехода от ранней атипии шейки матки к инвазивному раку дает возможность выявить предраковые состояния на стадии, когда доступно безопасное и эффективное лечение [6]. Хорошо известно, что не существует единого метода скрининга, который был бы высокочувствительным, очень специфичным, доступным и практичным. Исторически сложилось так, что некоторые скрининговые инструменты (мазки Папаниколау и кольпоскопия) успешно снижали смертность за счет выявления патологии на ранних стадиях. Несмотря на эти успехи, существует проблема гипердиагностики, неадекватной специфичности отдельных маркеров (раковый антиген-125, эмбриональный антиген карциномы), несоответствия и отсутствия аналитических инструментов для открытия новых методов исследования. Следовательно, существует очевидный интерес к идентификации маркеров, которые могли бы дополнить стандартную цитогистопатологическую оценку для определения присутствия раковых клеток в тканях.
Биомаркеры
По данным рабочей группы Национального института здравоохранения США (NIH) и консорциума биомаркеров, «биомаркер — это характеристика, которая может быть объективно оценена как индикатор нормальных патогенных процессов или фармакологической реакции на терапевтическое вмешательство» [7]. Основная цель поиска биомаркеров состоит не только в том, чтобы усовершенствовать терапию РШМ, но и должна быть направлена на улучшение методов индивидуальной оценки риска развития рака, а также выявление заболевания на самых ранних стадиях, при которых лечение будет наиболее эффективным [8]. Биомаркеры обычно обнаруживаются в крови, тканях или других жидкостях организма, что указывает на нормальные или патологические процессы или состояния. Биомаркер может быть измерен с помощью генетических, протеомных, клеточных или молекулярных технологий, обнаруженных в более высоких, чем обычно, количествах в жидкостях организма (кровь, моча) больных раком [9]. Идеальный тест на биомаркеры должен иметь 100 % чувствительность и специфичность, но ни один из доступных в настоящее время биомаркеров не обеспечивает этого [10].
Клиническая значимость онкомаркеров была продемонстрирована в нескольких исследованиях (табл. 1).
Таблица 1. Потенциальные сывороточные маркеры рака шейки матки
Table 1. Candidate serum markers of cervical cancer
Маркер рака | Предлагаемое использование | LOE* | Ссылки |
SSC-Ag | Выявление групп высокого риска с метастазами лимфатических узлов в клетках плоского эпителия шейки матки | III–IV | [28] |
Прогнозирование до лечения плоскоклеточного рака шейки матки | III–IV | [30] | |
Прогнозирование ответа на лечение | III–IV | [30] | |
CA-125 | Прогноз до лечения, в частности | III–IV | [28] |
Предоперационное прогнозирование наличия | III–IV | [28] | |
CEA
| Мониторинг заболевания, в частности аденокарциномы шейки матки | III–IV | [34] |
Предикция долечебного прогноза | III–IV | [30] | |
Предоперационное прогнозирование наличия | III–IV | [30] | |
Прогнозирование клинического ответа | IV | [34] | |
Цитокератины (TPA, TPS, Cyfra 21-1) | Предикция прогноза до лечения | III–IV | [30] |
Мониторинг заболевания после первичного лечения | III–IV | [13] |
Примечание. По данным практического руководства и рекомендаций Национальной академии клинической биохимии (NACB) по использованию онкомаркеров в клинике. * — LOE: уровень доказательности.
Note. As per National Academy of Clinical Biochemistry (NACB): practical guidelines and recommendations on clinical use of tumour markers. *— LOE: level of evidence.
Молекулярные биомаркеры
Основным патологическим событием, участвующим в канцерогенезе шейки матки, является интеграция в хромосомную ДНК хозяина вирусной ДНК HR-HPV, которая инициирует образование пренеопластических клеток путем появления клонов клеток с нарушением экспрессии вирусных онкогенов в базальных и парабазальных слоях клеток и, наконец, приводит к инвазивной карциноме шейки матки. Следовательно, анализы на основе ДНК могут быть разработаны и применены для демонстрации наличия ДНК, ответственной за рак шейки матки [11].
ДНК ВПЧ — единственный молекулярный маркер, разработанный для диагностики рака шейки матки. Молекулярные аномалии, такие как хромосомные аномалии, мутации ДНК, контрольные точки клеточного цикла, экспрессия онкогенов и генов-супрессоров опухолей, апоптотические маркеры, эпигенетическая регуляция (гиперметилирование), должны оцениваться как маркеры на основе их клинической применимости [12].
ДНК ВПЧ
Рак шейки матки — редкое осложнение распространенной инфекции шейки матки с типом HR-HPV (ВПЧ высокого риска). Для развития, поддержания и прогрессирования CIN3 (интраэпителиальная дисплазия шейки) необходима стойкая инфекция HR-HPV [13]. Обнаружение только теста ДНК ВПЧ используется в качестве основного метода скрининга, чтобы показать, что он более чувствителен, чем цитология, среди многочисленных клинических исследований. Поскольку тестирование на ВПЧ более чувствительно, чем цитология шейки матки при обнаружении CIN 2 и CIN 3, женщины с одновременными отрицательными результатами тестов (мазок Папаниколау и ВПЧ) могут быть уверены, что у них нет риска неидентифицированного CIN 2, CIN 3 или рака шейки матки [14][15]. Недавно M. Campitelli et al. (2012) сообщили, что мутация ВПЧ (вставка) представляет собой высокоспецифичный молекулярный маркер циркулирующей ДНК (цтДНК) у пациентов с ВПЧ-ассоциированным раком шейки матки. При использовании этого подхода цтДНК была обнаружена у большинства пациентов с раком шейки матки на I стадии, и было доказано, что концентрация цтДНК выявляет опухолевую нагрузку [16].
Биомаркеры на основе белков
Биомаркеры на основе белков важны в быстрорастущей области применения протеомных методов
в диагностической и прогностической медицине. Белковые биомаркеры могут облегчить раннее выявление начала заболевания на излечимой стадии и помочь отличить подгруппы пациентов, которые хорошо реагируют на определенные виды лечения, от тех, кто не отвечает на лечение [17]. Единственные одобренные FDA биомаркеры, доступные в настоящее время для клинического использования, — это биомаркеры на основе белка, имеющие эффективное диагностическое и прогностическое значение.
Антиген плоскоклеточной карциномы (SCC-Ag)
Антиген плоскоклеточной карциномы сыворотки (SCC Ag) представляет собой субфракцию ассоциированных с опухолью антигенов, связанных с плоскоклеточной карциномой, и широко используется в качестве маркера плоскоклеточного рака головы и шеи, легких и пищевода и других онкологических заболеваний. Наиболее распространенным гистологическим типом рака шейки матки является плоскоклеточная карцинома, на которую приходится более 70 % случаев рака шейки матки во всем мире [18]. Плоскоклеточный рак шейки матки составляет 85–90 % всех карцином шейки матки [18]. Повышенный уровень SCC антигена перед лечением связан с более поздней стадией, большим размером первичной опухоли [19], вовлечением регионарных лимфатических узлов [20], лимфоваскулярной [21] и глубокой стромальной инфильтрацией у больных раком шейки матки [22]. Долечебные уровни SCC Ag или риск стратификации могут выступать предикторами исхода лечения и коррелировать с показателем выживаемости у пациентов с раком шейки матки, что может помочь врачам в выборе тактики лечения [23]. Высокий уровень SCC Ag перед лечением предрасполагает к более высоким рискам развития местно-регионарного рецидива, отдаленных метастазов [24] и парааортального рецидива [25]. Для пациентов с высокими уровнями SCC Ag могут быть рассмотрены адъювантные методы лечения, такие как неоадъювантная химиотерапия, консолидирующая химиотерапия [26], брахитерапия с высокими дозами и дистанционная лучевая терапия [27].
Фрагменты цитокератина в сыворотке крови (CYFRA)
Цитокератины являются основными составляющими цитоскелета эпителиальных клеток и относятся к группе белков промежуточных фрагментов. CYFRA — это мера концентрации в сыворотке фрагментов цитокератина 19, кислой субъединицы цитокератина, которая экспрессируется в нормальном эпителии и в карциномах шейки матки. Повышенный уровень фрагментов цитокератина обнаружен у 42–52 % пациентов с плоскоклеточным раком шейки матки [28]. Как и в случае SCC, уровни фрагментов цитокератина также могут использоваться для оценки стадии заболевания, размера опухоли, глубины инвазии стромы, поражения лимфо-сосудистого пространства (компонента) и метастазов в лимфатические узлы при раке шейки матки [29].
Тканевый полипептидный антиген (TPA) и тканевый полипептид-специфический антиген (TPS) — это тип цитокератинов, используемых для предопределения прогноза во время лечения, а также для мониторинга заболевания после первичного лечения, но он требует дальнейшей оценки [30].
Эмбриональный антиген карциномы (CEA)
Эмбриональный антиген карциномы (CEA) представляет собой гликопротеин [31]. Раковый эмбриональный антиген (РЭА) был тщательно изучен в связи с его потенциальной ролью в качестве маркера раннего рака и прогностического индикатора. Интересно, что сначала он был использован в качестве маркера рака толстой кишки, а последующие исследования показали, что повышенные уровни CEA встречаются при многих других формах рака [32]. В дальнейшем было выявлено повышение уровня СЕА в сыворотке крови у пациенток со злокачественными гинекологическими заболеваниями [33]. Оценка уровней CEA не может быть процедурой скрининга, так как уровни CEA были повышены и при доброкачественных образованиях. Наиболее значительным применением CEA при гинекологическом раке будет лечение пациенток с раком яичников / шейки матки. При этом прогрессирующее увеличение процента значений CEA на поздних стадиях в отличие от стадий I–II (26–88 %) у пациенток с инвазивным плоскоклеточным раком шейки матки указывает на прогностическую ценность CEA как маркера рака шейки матки [34]. Также уровни CEA могут расцениваться как прогностический индикатор при аденокарциноме рака шейки матки для планирования лечения заболевания [35].
Другой новый маркер (мишень для разработки новых лекарств) — иммуносупрессивный кислый белок (IAP), уровень которого повышен в 43–51 % карцином шейки матки. Также обнаружили повышенные уровни IAP в сыворотке в 53 % случаев плоскоклеточного рака и в 40 % случаев аденокарциномы до лечения. Уровни IAP были связаны со стадией заболевания и метастазами в лимфатические узлы, поэтому он также может использоваться для предикции, прогноза и оценки эффективности лечения [36]. Циклооксигеназа-2 — ключевой фермент, участвующий в превращении арахидоновой кислоты в простагландины, в модуляции нескольких клеточных процессов, регуляции клеточного цикла, апоптозе, отложении внеклеточного матрикса и ангиогенезе [37]. Гиперэкспрессия циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) считается показателем метастатической инвазивности при различных злокачественных новообразованиях, включая карциному шейки матки [38]. Однако ЦОГ-2 является сильным предиктором плохого ответа на лучевую терапию или химиолучевую терапию независимо от гистологического типа [39].
Растворимый CD44 (sCD44)
CD44 является одним из интегральных мембранных белков, участвующих в онкогенезе. Они действуют как молекулы клеточной адгезии и как механизм самонаведения лимфоцитов (как клетка-клетка, так и клетка-матрица), а также участвуют в росте, распространении и инвазии опухоли [40]. Стандартный белок CD44, а также вариантные белки CD44v1-9 могут быть обнаружены как в ткани, так и в сыворотке больных раком шейки матки, поскольку они выделяются с клеточной поверхности. В случаях цервикальной внутриэпителиальной неоплазии (CIN) и микроинвазивной карциномы (MIC) наблюдается значительное увеличение уровней CD44, также окрашивание sCD44 показывает снижение прогрессии по мере увеличения поражений от CIN1 в CIN 3, а затем в MIC [41]. В 2014 году S. Dasari et al. сообщили, что растворимый белковый маркер CD44 можно использовать для дифференцировки случаев предраковых состояний и случаев злокачественной карциномы при раке шейки матки [42].
Другие белковые маркеры
Другое семейство белков с потенциальной эффективностью в качестве молекулярных маркеров или прогностических индикаторов — это семейство матриксных металлопротеиназ (MMP’s) и тканевых ингибиторов металлопротеиназ (TIMP’s). ММП относятся к семейству эндогенных протеаз, которые разрушают внеклеточный матрикс (включая коллаген, эластин и желатин) и считаются критическими для развития и инвазии опухолей. И ММР-2, и ММР-9 являются важными матриксными металлопротеиназами, о которых известно, что они участвуют в разрушении базальной мембраны, что является предпосылкой инвазии рака [43]. Tакже подтверждено, что экспрессия MMP-9 является у пациенток с раком шейки матки независимым прогностическим фактором, который может быть потенциальной диагностической и даже терапевтической мишенью для рака шейки матки [44].
Кроме того, гликопротеин-39 хряща человека оказался потенциальным биомаркером для выявления и лечения рака шейки матки [45]. Повышенные уровни сывороточного гликопротеина-39 хряща были обнаружены у 75 % пациентов с плоскоклеточным раком и у 78 % пациентов с аденокарциномой. При плоскоклеточном раке был значительно повышен уровень циркулирующих растворимых Fas (sFas) в сыворотке крови по сравнению с таковым у здоровых женщин [46].
Заключение
Исходя из вышесказанного, опухолевые маркеры являются важными инструментами, которые могут помочь клиницистам в ранней диагностике, прогнозировании ответа на терапию и мониторинге заболевания. Обнаружение и оценка клинической значимости новых биомаркеров, по прогнозам, сыграют значительную роль в изменении формы исследований рака, тем самым существенно повлияв на обнаружение и лечение многих видов рака, включая рак шейки матки. Геномные и протеомные технологии весьма перспективны для выявления новых биомаркеров, которые могут значительно повысить эффективность лечения рака. Исчерпывающее понимание каждого биомаркера будет важным для эффективной диагностики заболевания и определения направления при выборе подходящих терапевтических альтернатив.
"],"dc.fullHTML.ru":["Введение
Онкологические заболевания характеризуются аномальной неконтролируемой пролиферацией клеток из-за генетических и эпигенетических изменений, регулирующих рост, дифференцировку и гибель клеток. Рак шейки матки — основная причина смерти от гинекологического рака во многих странах. В 80–90 % случаев данное заболевание вызвано вирусом папилломы человека высокого риска (HR-HPV). Считается, что вирусная ДНК интегрируется в хромосомную ДНК клетки, активируя протоонкогены до онкогенов, и нарушает работу генов-супрессоров опухолей — это увеличивает скорость пролиферации клеток, что приводит к внутриэпителиальной неоплазии шейки матки (CIN) [1]. Различия в развитии заболеваний со схожими клиническими и патологическими характеристиками, вероятно, связаны с макромолекулярными вариациями, которые стали основным критерием клинической диагностики. Разработка биомаркеров, проводимая с использованием геномных и протеомных методов, открывает перспективы персонифицированной медицины, основанные на новых возможностях в диагностике, классификации и лечении заболеваний [2].
По частоте рак шейки матки (РШМ) многие годы занимает второе место среди злокачественных новообразований (ЗНО) органов репродуктивной системы, уступая лишь раку молочной железы, и первое — среди злокачественных опухолей у женщин 15–39 лет [3]. Заболеваемость и смертность от РШМ в России достаточно высоки — 22,57 и 4,7 на 100 тыс. населения соответственно (данные WHO за 2018 г.). По сравнению с другими ЗНО женской половой сферы (ЗНО тела матки, яичника) пик заболеваемости ЗНО шейки матки в 2018 г. определялся в более молодом возрасте 40–49 лет (42,8 на 100 тыс. соответствующего населения). Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) также сообщила, что рак шейки матки является четвертым наиболее распространенным онкологическим заболеванием среди женщин во всем мире; согласно оценкам 2018 г. ежегодно происходит 570 000 новых случаев заболевания и 311 000 случаев смерти. Согласно прогнозам, если масштабы скрининга и предоставления помощи не будут расширены в самое ближайшее время, то к 2040 г. это бремя возрастет до почти 460 000 случаев смерти, то есть почти на 50 % по сравнению с уровнями 2018 г. [4]. Профилактика и ранняя диагностика онкологических процессов наиболее эффективно снижают показатели заболеваемости и смертности от злокачественных опухолей, в том числе РШМ.
В течение многих десятилетий микроскопическое исследование образцов биопсии было основой скрининговых/диагностических методов, даже несмотря на то что данный метод является достаточно субъективным. В новых рекомендациях рассматриваются стратегии обследования, приемлемые для разных возрастных групп. Эти стратегии включают цитологические исследования, тестирование на наличие вирусов папилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенного риска, последующее медицинское наблюдение за женщинами, прошедшими скрининг [5]. Между тем, несмотря на многочисленные технические инновации, разработанные для выявления рака на самых ранних стадиях его формирования, к сожалению, обнаружение многих видов рака на микроскопическом уровне часто оказывается слишком поздним для успешного вмешательства. Начальные изменения, которые могут возникнуть в некоторых клетках шейки матки, не являются злокачественными. Однако эти предраковые клетки вызывают дисплазию или плоскоклеточные интраэпителиальные поражения шейки матки (SIL).
Большинство дисплазий легкой степени регрессируют спонтанно менее чем за год (рис. 1).
Рисунок 1. Стадии развития рака шейки матки
Figure 1. Sequence of cervical cancer
Однако часть инфекций ВПЧ высокого риска станет стойкой и без своевременного лечения перейдет к злокачественным поражениям и инвазивному раку шейки матки. Ряд признаков и симптомов рака шейки матки связаны в основном с более поздними стадиями инфекции (CIN 1, 2 и 3). Рак шейки матки является наиболее подходящим заболеванием для применения методов скрининга. Длительное время перехода от ранней атипии шейки матки к инвазивному раку дает возможность выявить предраковые состояния на стадии, когда доступно безопасное и эффективное лечение [6]. Хорошо известно, что не существует единого метода скрининга, который был бы высокочувствительным, очень специфичным, доступным и практичным. Исторически сложилось так, что некоторые скрининговые инструменты (мазки Папаниколау и кольпоскопия) успешно снижали смертность за счет выявления патологии на ранних стадиях. Несмотря на эти успехи, существует проблема гипердиагностики, неадекватной специфичности отдельных маркеров (раковый антиген-125, эмбриональный антиген карциномы), несоответствия и отсутствия аналитических инструментов для открытия новых методов исследования. Следовательно, существует очевидный интерес к идентификации маркеров, которые могли бы дополнить стандартную цитогистопатологическую оценку для определения присутствия раковых клеток в тканях.
Биомаркеры
По данным рабочей группы Национального института здравоохранения США (NIH) и консорциума биомаркеров, «биомаркер — это характеристика, которая может быть объективно оценена как индикатор нормальных патогенных процессов или фармакологической реакции на терапевтическое вмешательство» [7]. Основная цель поиска биомаркеров состоит не только в том, чтобы усовершенствовать терапию РШМ, но и должна быть направлена на улучшение методов индивидуальной оценки риска развития рака, а также выявление заболевания на самых ранних стадиях, при которых лечение будет наиболее эффективным [8]. Биомаркеры обычно обнаруживаются в крови, тканях или других жидкостях организма, что указывает на нормальные или патологические процессы или состояния. Биомаркер может быть измерен с помощью генетических, протеомных, клеточных или молекулярных технологий, обнаруженных в более высоких, чем обычно, количествах в жидкостях организма (кровь, моча) больных раком [9]. Идеальный тест на биомаркеры должен иметь 100 % чувствительность и специфичность, но ни один из доступных в настоящее время биомаркеров не обеспечивает этого [10].
Клиническая значимость онкомаркеров была продемонстрирована в нескольких исследованиях (табл. 1).
Таблица 1. Потенциальные сывороточные маркеры рака шейки матки
Table 1. Candidate serum markers of cervical cancer
Маркер рака | Предлагаемое использование | LOE* | Ссылки |
SSC-Ag | Выявление групп высокого риска с метастазами лимфатических узлов в клетках плоского эпителия шейки матки | III–IV | [28] |
Прогнозирование до лечения плоскоклеточного рака шейки матки | III–IV | [30] | |
Прогнозирование ответа на лечение | III–IV | [30] | |
CA-125 | Прогноз до лечения, в частности | III–IV | [28] |
Предоперационное прогнозирование наличия | III–IV | [28] | |
CEA
| Мониторинг заболевания, в частности аденокарциномы шейки матки | III–IV | [34] |
Предикция долечебного прогноза | III–IV | [30] | |
Предоперационное прогнозирование наличия | III–IV | [30] | |
Прогнозирование клинического ответа | IV | [34] | |
Цитокератины (TPA, TPS, Cyfra 21-1) | Предикция прогноза до лечения | III–IV | [30] |
Мониторинг заболевания после первичного лечения | III–IV | [13] |
Примечание. По данным практического руководства и рекомендаций Национальной академии клинической биохимии (NACB) по использованию онкомаркеров в клинике. * — LOE: уровень доказательности.
Note. As per National Academy of Clinical Biochemistry (NACB): practical guidelines and recommendations on clinical use of tumour markers. *— LOE: level of evidence.
Молекулярные биомаркеры
Основным патологическим событием, участвующим в канцерогенезе шейки матки, является интеграция в хромосомную ДНК хозяина вирусной ДНК HR-HPV, которая инициирует образование пренеопластических клеток путем появления клонов клеток с нарушением экспрессии вирусных онкогенов в базальных и парабазальных слоях клеток и, наконец, приводит к инвазивной карциноме шейки матки. Следовательно, анализы на основе ДНК могут быть разработаны и применены для демонстрации наличия ДНК, ответственной за рак шейки матки [11].
ДНК ВПЧ — единственный молекулярный маркер, разработанный для диагностики рака шейки матки. Молекулярные аномалии, такие как хромосомные аномалии, мутации ДНК, контрольные точки клеточного цикла, экспрессия онкогенов и генов-супрессоров опухолей, апоптотические маркеры, эпигенетическая регуляция (гиперметилирование), должны оцениваться как маркеры на основе их клинической применимости [12].
ДНК ВПЧ
Рак шейки матки — редкое осложнение распространенной инфекции шейки матки с типом HR-HPV (ВПЧ высокого риска). Для развития, поддержания и прогрессирования CIN3 (интраэпителиальная дисплазия шейки) необходима стойкая инфекция HR-HPV [13]. Обнаружение только теста ДНК ВПЧ используется в качестве основного метода скрининга, чтобы показать, что он более чувствителен, чем цитология, среди многочисленных клинических исследований. Поскольку тестирование на ВПЧ более чувствительно, чем цитология шейки матки при обнаружении CIN 2 и CIN 3, женщины с одновременными отрицательными результатами тестов (мазок Папаниколау и ВПЧ) могут быть уверены, что у них нет риска неидентифицированного CIN 2, CIN 3 или рака шейки матки [14][15]. Недавно M. Campitelli et al. (2012) сообщили, что мутация ВПЧ (вставка) представляет собой высокоспецифичный молекулярный маркер циркулирующей ДНК (цтДНК) у пациентов с ВПЧ-ассоциированным раком шейки матки. При использовании этого подхода цтДНК была обнаружена у большинства пациентов с раком шейки матки на I стадии, и было доказано, что концентрация цтДНК выявляет опухолевую нагрузку [16].
Биомаркеры на основе белков
Биомаркеры на основе белков важны в быстрорастущей области применения протеомных методов
в диагностической и прогностической медицине. Белковые биомаркеры могут облегчить раннее выявление начала заболевания на излечимой стадии и помочь отличить подгруппы пациентов, которые хорошо реагируют на определенные виды лечения, от тех, кто не отвечает на лечение [17]. Единственные одобренные FDA биомаркеры, доступные в настоящее время для клинического использования, — это биомаркеры на основе белка, имеющие эффективное диагностическое и прогностическое значение.
Антиген плоскоклеточной карциномы (SCC-Ag)
Антиген плоскоклеточной карциномы сыворотки (SCC Ag) представляет собой субфракцию ассоциированных с опухолью антигенов, связанных с плоскоклеточной карциномой, и широко используется в качестве маркера плоскоклеточного рака головы и шеи, легких и пищевода и других онкологических заболеваний. Наиболее распространенным гистологическим типом рака шейки матки является плоскоклеточная карцинома, на которую приходится более 70 % случаев рака шейки матки во всем мире [18]. Плоскоклеточный рак шейки матки составляет 85–90 % всех карцином шейки матки [18]. Повышенный уровень SCC антигена перед лечением связан с более поздней стадией, большим размером первичной опухоли [19], вовлечением регионарных лимфатических узлов [20], лимфоваскулярной [21] и глубокой стромальной инфильтрацией у больных раком шейки матки [22]. Долечебные уровни SCC Ag или риск стратификации могут выступать предикторами исхода лечения и коррелировать с показателем выживаемости у пациентов с раком шейки матки, что может помочь врачам в выборе тактики лечения [23]. Высокий уровень SCC Ag перед лечением предрасполагает к более высоким рискам развития местно-регионарного рецидива, отдаленных метастазов [24] и парааортального рецидива [25]. Для пациентов с высокими уровнями SCC Ag могут быть рассмотрены адъювантные методы лечения, такие как неоадъювантная химиотерапия, консолидирующая химиотерапия [26], брахитерапия с высокими дозами и дистанционная лучевая терапия [27].
Фрагменты цитокератина в сыворотке крови (CYFRA)
Цитокератины являются основными составляющими цитоскелета эпителиальных клеток и относятся к группе белков промежуточных фрагментов. CYFRA — это мера концентрации в сыворотке фрагментов цитокератина 19, кислой субъединицы цитокератина, которая экспрессируется в нормальном эпителии и в карциномах шейки матки. Повышенный уровень фрагментов цитокератина обнаружен у 42–52 % пациентов с плоскоклеточным раком шейки матки [28]. Как и в случае SCC, уровни фрагментов цитокератина также могут использоваться для оценки стадии заболевания, размера опухоли, глубины инвазии стромы, поражения лимфо-сосудистого пространства (компонента) и метастазов в лимфатические узлы при раке шейки матки [29].
Тканевый полипептидный антиген (TPA) и тканевый полипептид-специфический антиген (TPS) — это тип цитокератинов, используемых для предопределения прогноза во время лечения, а также для мониторинга заболевания после первичного лечения, но он требует дальнейшей оценки [30].
Эмбриональный антиген карциномы (CEA)
Эмбриональный антиген карциномы (CEA) представляет собой гликопротеин [31]. Раковый эмбриональный антиген (РЭА) был тщательно изучен в связи с его потенциальной ролью в качестве маркера раннего рака и прогностического индикатора. Интересно, что сначала он был использован в качестве маркера рака толстой кишки, а последующие исследования показали, что повышенные уровни CEA встречаются при многих других формах рака [32]. В дальнейшем было выявлено повышение уровня СЕА в сыворотке крови у пациенток со злокачественными гинекологическими заболеваниями [33]. Оценка уровней CEA не может быть процедурой скрининга, так как уровни CEA были повышены и при доброкачественных образованиях. Наиболее значительным применением CEA при гинекологическом раке будет лечение пациенток с раком яичников / шейки матки. При этом прогрессирующее увеличение процента значений CEA на поздних стадиях в отличие от стадий I–II (26–88 %) у пациенток с инвазивным плоскоклеточным раком шейки матки указывает на прогностическую ценность CEA как маркера рака шейки матки [34]. Также уровни CEA могут расцениваться как прогностический индикатор при аденокарциноме рака шейки матки для планирования лечения заболевания [35].
Другой новый маркер (мишень для разработки новых лекарств) — иммуносупрессивный кислый белок (IAP), уровень которого повышен в 43–51 % карцином шейки матки. Также обнаружили повышенные уровни IAP в сыворотке в 53 % случаев плоскоклеточного рака и в 40 % случаев аденокарциномы до лечения. Уровни IAP были связаны со стадией заболевания и метастазами в лимфатические узлы, поэтому он также может использоваться для предикции, прогноза и оценки эффективности лечения [36]. Циклооксигеназа-2 — ключевой фермент, участвующий в превращении арахидоновой кислоты в простагландины, в модуляции нескольких клеточных процессов, регуляции клеточного цикла, апоптозе, отложении внеклеточного матрикса и ангиогенезе [37]. Гиперэкспрессия циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) считается показателем метастатической инвазивности при различных злокачественных новообразованиях, включая карциному шейки матки [38]. Однако ЦОГ-2 является сильным предиктором плохого ответа на лучевую терапию или химиолучевую терапию независимо от гистологического типа [39].
Растворимый CD44 (sCD44)
CD44 является одним из интегральных мембранных белков, участвующих в онкогенезе. Они действуют как молекулы клеточной адгезии и как механизм самонаведения лимфоцитов (как клетка-клетка, так и клетка-матрица), а также участвуют в росте, распространении и инвазии опухоли [40]. Стандартный белок CD44, а также вариантные белки CD44v1-9 могут быть обнаружены как в ткани, так и в сыворотке больных раком шейки матки, поскольку они выделяются с клеточной поверхности. В случаях цервикальной внутриэпителиальной неоплазии (CIN) и микроинвазивной карциномы (MIC) наблюдается значительное увеличение уровней CD44, также окрашивание sCD44 показывает снижение прогрессии по мере увеличения поражений от CIN1 в CIN 3, а затем в MIC [41]. В 2014 году S. Dasari et al. сообщили, что растворимый белковый маркер CD44 можно использовать для дифференцировки случаев предраковых состояний и случаев злокачественной карциномы при раке шейки матки [42].
Другие белковые маркеры
Другое семейство белков с потенциальной эффективностью в качестве молекулярных маркеров или прогностических индикаторов — это семейство матриксных металлопротеиназ (MMP’s) и тканевых ингибиторов металлопротеиназ (TIMP’s). ММП относятся к семейству эндогенных протеаз, которые разрушают внеклеточный матрикс (включая коллаген, эластин и желатин) и считаются критическими для развития и инвазии опухолей. И ММР-2, и ММР-9 являются важными матриксными металлопротеиназами, о которых известно, что они участвуют в разрушении базальной мембраны, что является предпосылкой инвазии рака [43]. Tакже подтверждено, что экспрессия MMP-9 является у пациенток с раком шейки матки независимым прогностическим фактором, который может быть потенциальной диагностической и даже терапевтической мишенью для рака шейки матки [44].
Кроме того, гликопротеин-39 хряща человека оказался потенциальным биомаркером для выявления и лечения рака шейки матки [45]. Повышенные уровни сывороточного гликопротеина-39 хряща были обнаружены у 75 % пациентов с плоскоклеточным раком и у 78 % пациентов с аденокарциномой. При плоскоклеточном раке был значительно повышен уровень циркулирующих растворимых Fas (sFas) в сыворотке крови по сравнению с таковым у здоровых женщин [46].
Заключение
Исходя из вышесказанного, опухолевые маркеры являются важными инструментами, которые могут помочь клиницистам в ранней диагностике, прогнозировании ответа на терапию и мониторинге заболевания. Обнаружение и оценка клинической значимости новых биомаркеров, по прогнозам, сыграют значительную роль в изменении формы исследований рака, тем самым существенно повлияв на обнаружение и лечение многих видов рака, включая рак шейки матки. Геномные и протеомные технологии весьма перспективны для выявления новых биомаркеров, которые могут значительно повысить эффективность лечения рака. Исчерпывающее понимание каждого биомаркера будет важным для эффективной диагностики заболевания и определения направления при выборе подходящих терапевтических альтернатив.
"],"dc.fullRISC":["Введение\nОнкологические заболевания характеризуются ано-\nмальной неконтролируемой пролиферацией клеток\nиз-за генетических и эпигенетических изменений, ре-\nгулирующих рост, дифференцировку и гибель клеток.\nРак шейки матки — основная причина смерти от гине-\nкологического рака во многих странах. В 80–90 % слу-\nчаев данное заболевание вызвано вирусом папилло-\nмы человека высокого риска (HR-HPV). Считается,\nчто вирусная ДНК интегрируется в хромосомную ДНК\nклетки, активируя протоонкогены до онкогенов, и на-\nрушает работу генов-супрессоров опухолей — это уве-\nличивает скорость пролиферации клеток, что приводит\nк внутриэпителиальной неоплазии шейки матки (CIN)\n[1]. Различия в развитии заболеваний со схожими\nклиническими и патологическими характеристиками,\nвероятно, связаны с макромолекулярными вариация-\nми, которые стали основным критерием клинической\nдиагностики. Разработка биомаркеров, проводимая\nс использованием геномных и протеомных методов, от-\nкрывает перспективы персонифицированной медици-\nны, основанные на новых возможностях в диагностике,\nклассификации и лечении заболеваний [2].\nПо частоте рак шейки матки (РШМ) многие годы за-\nнимает второе место среди злокачественных новооб-\nразований (ЗНО) органов репродуктивной системы,\nуступая лишь раку молочной железы, и первое — сре-\nди злокачественных опухолей у женщин 15–39 лет [3].\nЗаболеваемость и смертность от РШМ в России доста-\nточно высоки — 22,57 и 4,7 на 100 тыс. населения со-\nответственно (данные WHO за 2018 г.). По сравнению\nс другими ЗНО женской половой сферы (ЗНО тела\nматки, яичника) пик заболеваемости ЗНО шейки мат-\nки в 2018 г. определялся в более молодом возрасте 40–\n49 лет (42,8 на 100 тыс. соответствующего населения).\nВсемирная организация здравоохранения (ВОЗ) также\nсообщила, что рак шейки матки является четвертым\nнаиболее распространенным онкологическим заболе-\nванием среди женщин во всем мире; согласно оценкам\n2018 г. ежегодно происходит 570 000 новых случаев за-\nболевания и 311 000 случаев смерти. Согласно прогно-\nзам, если масштабы скрининга и предоставления по-\nмощи не будут расширены в самое ближайшее время,\nто к 2040 г. это бремя возрастет до почти 460 000 случаев\n\n\n\n\nсмерти, то есть почти на 50 % по сравнению с уровнями\n2018 г. [4]. Профилактика и ранняя диагностика онко-\nлогических процессов наиболее эффективно снижают\nпоказатели заболеваемости и смертности от злокаче-\nственных опухолей, в том числе РШМ.\nВ течение многих десятилетий микроскопическое ис-\nследование образцов биопсии было основой скри-\nнинговых/диагностических методов, даже несмотря\nна то что данный метод является достаточно субъек-\nтивным. В новых рекомендациях рассматриваются\nстратегии обследования, приемлемые для разных воз-\nрастных групп. Эти стратегии включают цитологиче-\nские исследования, тестирование на наличие вирусов\nпапилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенного ри-\nска, последующее медицинское наблюдение за женщи-\nнами, прошедшими скрининг [5]. Между тем, несмотря\nна многочисленные технические инновации, разрабо-\nтанные для выявления рака на самых ранних стадиях\nего формирования, к сожалению, обнаружение многих\nвидов рака на микроскопическом уровне часто оказы-\nвается слишком поздним для успешного вмешатель-\nства. Начальные изменения, которые могут возникнуть\nв некоторых клетках шейки матки, не являются злока-\nчественными. Однако эти предраковые клетки вызыва-\nют дисплазию или плоскоклеточные интраэпителиаль-\nные поражения шейки матки (SIL).\nБольшинство дисплазий легкой степени регрессируют\nспонтанно менее чем за год (рис. 1).\nОднако часть инфекций ВПЧ высокого риска станет\nстойкой и без своевременного лечения перейдет к зло-\nкачественным поражениям и инвазивному раку шейки\nматки. Ряд признаков и симптомов рака шейки матки\nсвязаны в основном с более поздними стадиями инфек-\nции (CIN 1, 2 и 3). Рак шейки матки является наиболее\nподходящим заболеванием для применения методов\nскрининга. Длительное время перехода от ранней ати-\nпии шейки матки к инвазивному раку дает возможность\nвыявить предраковые состояния на стадии, когда до-\nступно безопасное и эффективное лечение [6]. Хорошо\nизвестно, что не существует единого метода скрининга,\nкоторый был бы высокочувствительным, очень специфичным,\nдоступным и практичным. Исторически\nсложилось так, что некоторые скрининговые инстру-\nменты (мазки Папаниколау и кольпоскопия) успешно\n\n\n\n\nснижали смертность за счет выявления патологии\nна ранних стадиях. Несмотря на эти успехи, существует\nпроблема гипердиагностики, неадекватной специфич-\nности отдельных маркеров (раковый антиген-125, эм-\nбриональный антиген карциномы), несоответствия\nи отсутствия аналитических инструментов для откры-\nтия новых методов исследования. Следовательно, суще-\nствует очевидный интерес к идентификации маркеров,\nкоторые могли бы дополнить стандартную цитогисто-\nпатологическую оценку для определения присутствия\nраковых клеток в тканях.\nБиомаркеры\nПо данным рабочей группы Национального институ-\nта здравоохранения США (NIH) и консорциума био-\nмаркеров, «биомаркер — это характеристика, которая\nможет быть объективно оценена как индикатор нор-\nмальных патогенных процессов или фармакологиче-\nской реакции на терапевтическое вмешательство» [7].\nОсновная цель поиска биомаркеров состоит не толь-\nко в том, чтобы усовершенствовать терапию РШМ,\nно и должна быть направлена на улучшение методов\nиндивидуальной оценки риска развития рака, а так-\nже выявление заболевания на самых ранних стадиях,\nпри которых лечение будет наиболее эффективным\n[8]. Биомаркеры обычно обнаруживаются в крови, тка-\nнях или других жидкостях организма, что указывает\nна нормальные или патологические процессы или со-\nстояния. Биомаркер может быть измерен с помощью\nгенетических, протеомных, клеточных или молекуляр-\nных технологий, обнаруженных в более высоких, чем\nобычно, количествах в жидкостях организма (кровь,\nмоча) больных раком [9]. Идеальный тест на биомарке-\nры должен иметь 100 % чувствительность и специфич-\nность, но ни один из доступных в настоящее время био-\nмаркеров не обеспечивает этого [10].\nКлиническая значимость онкомаркеров была проде-\nмонстрирована в нескольких исследованиях (табл. 1).\nМолекулярные биомаркеры\nОсновным патологическим событием, участвующим\nв канцерогенезе шейки матки, является интеграция\nв хромосомную ДНК хозяина вирусной ДНК HR-HPV,\nкоторая инициирует образование пренеопластических\nклеток путем появления клонов клеток с нарушением\nэкспрессии вирусных онкогенов в базальных и параба-\nзальных слоях клеток и, наконец, приводит к инвазив-\nной карциноме шейки матки. Следовательно, анализы\nна основе ДНК могут быть разработаны и применены\nдля демонстрации наличия ДНК, ответственной за рак\nшейки матки [11].\nДНК ВПЧ — единственный молекулярный маркер,\nразработанный для диагностики рака шейки матки.\nМолекулярные аномалии, такие как хромосомные анома-\nлии, мутации ДНК, контрольные точки клеточного цик-\nла, экспрессия онкогенов и генов-супрессоров опухолей,\nапоптотические маркеры, эпигенетическая регуляция\n(гиперметилирование), должны оцениваться как марке-\nры на основе их клинической применимости [12].\nДНК ВПЧ\nРак шейки матки — редкое осложнение распростра-\nненной инфекции шейки матки с типом HR-HPV (ВПЧ\nвысокого риска). Для развития, поддержания и про-\nгрессирования CIN3 (интраэпителиальная дисплазия\nшейки) необходима стойкая инфекция HR-HPV [13].\nОбнаружение только теста ДНК ВПЧ используется в ка-\nчестве основного метода скрининга, чтобы показать,\nчто он более чувствителен, чем цитология, среди мно-\nгочисленных клинических исследований. Поскольку\nтестирование на ВПЧ более чувствительно, чем цито-\nлогия шейки матки при обнаружении CIN 2 и CIN 3,\nженщины с одновременными отрицательными резуль-\nтатами тестов (мазок Папаниколау и ВПЧ) могут быть\nуверены, что у них нет риска неидентифицированного\nCIN 2, CIN 3 или рака шейки матки [14, 15]. Недавно\nM. Campitelli et al. (2012) сообщили, что мутация ВПЧ\n(вставка) представляет собой высокоспецифичный\nмолекулярный маркер циркулирующей ДНК (цтДНК)\nу пациентов с ВПЧ-ассоциированным раком шейки\nматки. При использовании этого подхода цтДНК была\nобнаружена у большинства пациентов с раком шейки\nматки на I стадии, и было доказано, что концентрация\nцтДНК выявляет опухолевую нагрузку [16].\nБиомаркеры на основе белков\nБиомаркеры на основе белков важны в быстрора-\nстущей области применения протеомных методов\n\n\n\n\nв диагностической и прогностической медицине.\nБелковые биомаркеры могут облегчить раннее выяв-\nление начала заболевания на излечимой стадии и по-\nмочь отличить подгруппы пациентов, которые хорошо\nреагируют на определенные виды лечения, от тех, кто\nне отвечает на лечение [17]. Единственные одобрен-\nные FDA биомаркеры, доступные в настоящее время\nдля клинического использования, — это биомаркеры\nна основе белка, имеющие эффективное диагностиче-\nское и прогностическое значение.\nАнтиген плоскоклеточной карциномы (SCC-Ag)\nАнтиген плоскоклеточной карциномы сыворотки\n(SCC Ag) представляет собой субфракцию ассоцииро-\nванных с опухолью антигенов, связанных с плоскокле-\nточной карциномой, и широко используется в качестве\nмаркера плоскоклеточного рака головы и шеи, легких\nи пищевода и других онкологических заболеваний.\nНаиболее распространенным гистологическим типом\nрака шейки матки является плоскоклеточная карци-\nнома, на которую приходится более 70 % случаев рака\nшейки матки во всем мире [18]. Плоскоклеточный рак\nшейки матки составляет 85–90 % всех карцином шей-\nки матки [18]. Повышенный уровень SCC антигена\nперед лечением связан с более поздней стадией, боль-\nшим размером первичной опухоли [19], вовлечением\nрегионарных лимфатических узлов [20], лимфоваску-\nлярной [21] и глубокой стромальной инфильтрацией\nу больных раком шейки матки [22]. Долечебные уровни\nSCC Ag или риск стратификации могут выступать пре-\nдикторами исхода лечения и коррелировать с показате-\nлем выживаемости у пациентов с раком шейки матки,\nчто может помочь врачам в выборе тактики лечения\n[23]. Высокий уровень SCC Ag перед лечением пред-\nрасполагает к более высоким рискам развития местно-\nрегионарного рецидива, отдаленных метастазов [24]\nи парааортального рецидива [25]. Для пациентов с вы-\nсокими уровнями SCC Ag могут быть рассмотрены адъ-\nювантные методы лечения, такие как неоадъювантная\nхимиотерапия, консолидирующая химиотерапия [26],\nбрахитерапия с высокими дозами и дистанционная лу-\nчевая терапия [27].\nФрагменты цитокератина в сыворотке\nкрови (CYFRA)\nЦитокератины являются основными составляющими\nцитоскелета эпителиальных клеток и относятся к груп-\nпе белков промежуточных фрагментов. CYFRA — это\nмера концентрации в сыворотке фрагментов цитоке-\nратина 19, кислой субъединицы цитокератина, которая\nэкспрессируется в нормальном эпителии и в карцино-\nмах шейки матки. Повышенный уровень фрагментов\nцитокератина обнаружен у 42–52 % пациентов с пло-\nскоклеточным раком шейки матки [28]. Как и в случае\nSCC, уровни фрагментов цитокератина также могут ис-\nпользоваться для оценки стадии заболевания, размера\nопухоли, глубины инвазии стромы, поражения лимфо-\nсосудистого пространства (компонента) и метастазов\nв лимфатические узлы при раке шейки матки [29].\nТканевый полипептидный антиген (TPA) и тканевый\nполипептид-специфический антиген (TPS) — это тип\nцитокератинов, используемых для предопределения\nпрогноза во время лечения, а также для мониторинга\nзаболевания после первичного лечения, но он требует\nдальнейшей оценки [30].\nЭмбриональный антиген карциномы (CEA)\nЭмбриональный антиген карциномы (CEA) представ-\nляет собой гликопротеин [31]. Раковый эмбриональный\nантиген (РЭА) был тщательно изучен в связи с его по-\nтенциальной ролью в качестве маркера раннего рака\nи прогностического индикатора. Интересно, что сна-\nчала он был использован в качестве маркера рака тол-\nстой кишки, а последующие исследования показали,\nчто повышенные уровни CEA встречаются при многих\nдругих формах рака [32]. В дальнейшем было выявлено\nповышение уровня СЕА в сыворотке крови у пациенток\nсо злокачественными гинекологическими заболевания-\nми [33]. Оценка уровней CEA не может быть процеду-\nрой скрининга, так как уровни CEA были повышены\nи при доброкачественных образованиях. Наиболее зна-\nчительным применением CEA при гинекологическом\nраке будет лечение пациенток с раком яичников / шейки\nматки. При этом прогрессирующее увеличение процента\nзначений CEA на поздних стадиях в отличие от стадий\nI–II (26–88 %) у пациенток с инвазивным плоскоклеточ-\nным раком шейки матки указывает на прогностическую\nценность CEA как маркера рака шейки матки [34]. Также\nуровни CEA могут расцениваться как прогностиче-\nский индикатор при аденокарциноме рака шейки матки\nдля планирования лечения заболевания [35].\nДругой новый маркер (мишень для разработки новых\nлекарств) — иммуносупрессивный кислый белок (IAP),\nуровень которого повышен в 43–51 % карцином шей-\nки матки. Также обнаружили повышенные уровни IAP\nв сыворотке в 53 % случаев плоскоклеточного рака\nи в 40 % случаев аденокарциномы до лечения. Уровни\nIAP были связаны со стадией заболевания и метаста-\nзами в лимфатические узлы, поэтому он также может\nиспользоваться для предикции, прогноза и оценки\nэффективности лечения [36]. Циклооксигеназа-2 —\nключевой фермент, участвующий в превращении ара-\nхидоновой кислоты в простагландины, в модуляции не-\nскольких клеточных процессов, регуляции клеточного\nцикла, апоптозе, отложении внеклеточного матрикса\nи ангиогенезе [37]. Гиперэкспрессия циклооксигена-\nзы-2 (ЦОГ-2) считается показателем метастатической\nинвазивности при различных злокачественных ново-\nобразованиях, включая карциному шейки матки [38].\nОднако ЦОГ-2 является сильным предиктором плохого\nответа на лучевую терапию или химиолучевую терапию\nнезависимо от гистологического типа [39].\nРастворимый CD44 (sCD44)\nCD44 является одним из интегральных мембранных\nбелков, участвующих в онкогенезе. Они действуют\nкак молекулы клеточной адгезии и как механизм са-\nмонаведения лимфоцитов (как клетка-клетка, так и клетка-матрица), а также участвуют в росте, распро-\nстранении и инвазии опухоли [40]. Стандартный белок\nCD44, а также вариантные белки CD44v1-9 могут быть\nобнаружены как в ткани, так и в сыворотке больных\nраком шейки матки, поскольку они выделяются с кле-\nточной поверхности. В случаях цервикальной внутри-\nэпителиальной неоплазии (CIN) и микроинвазивной\nкарциномы (MIC) наблюдается значительное увеличе-\nние уровней CD44, также окрашивание sCD44 показы-\nвает снижение прогрессии по мере увеличения пораже-\nний от CIN1 в CIN 3, а затем в MIC [41]. В 2014 году\nS. Dasari et al. сообщили, что растворимый белковый\nмаркер CD44 можно использовать для дифференциров-\nки случаев предраковых состояний и случаев злокаче-\nственной карциномы при раке шейки матки [42].\nДругие белковые маркеры\nДругое семейство белков с потенциальной эффектив-\nностью в качестве молекулярных маркеров или прогно-\nстических индикаторов — это семейство матриксных\nметаллопротеиназ (MMP’s) и тканевых ингибиторов\nметаллопротеиназ (TIMP’s). ММП относятся к семей-\nству эндогенных протеаз, которые разрушают внекле-\nточный матрикс (включая коллаген, эластин и желатин)\nи считаются критическими для развития и инвазии\nопухолей. И ММР-2, и ММР-9 являются важными ма-\nтриксными металлопротеиназами, о которых известно,\nчто они участвуют в разрушении базальной мембраны,\nчто является предпосылкой инвазии рака [43]. Tакже\nподтверждено, что экспрессия MMP-9 является у паци-\nенток с раком шейки матки независимым прогностиче-\nским фактором, который может быть потенциальной\nдиагностической и даже терапевтической мишенью\nдля рака шейки матки [44].\nКроме того, гликопротеин-39 хряща человека оказался\nпотенциальным биомаркером для выявления и лече-\nния рака шейки матки [45]. Повышенные уровни сыво-\nроточного гликопротеина-39 хряща были обнаружены\nу 75 % пациентов с плоскоклеточным раком и у 78 %\nпациентов с аденокарциномой. При плоскоклеточном\nраке был значительно повышен уровень циркулирую-\nщих растворимых Fas (sFas) в сыворотке крови по срав-\nнению с таковым у здоровых женщин [46].\nЗаключение\nИсходя из вышесказанного, опухолевые маркеры яв-\nляются важными инструментами, которые могут по-\nмочь клиницистам в ранней диагностике, прогнозиро-\nвании ответа на терапию и мониторинге заболевания.\nОбнаружение и оценка клинической значимости но-\nвых биомаркеров, по прогнозам, сыграют значитель-\nную роль в изменении формы исследований рака, тем\nсамым существенно повлияв на обнаружение и ле-\nчение многих видов рака, включая рак шейки матки.\nГеномные и протеомные технологии весьма перспек-\nтивны для выявления новых биомаркеров, которые\nмогут значительно повысить эффективность лечения\nрака. Исчерпывающее понимание каждого биомар-\nкера будет важным для эффективной диагностики\nзаболевания и определения направления при выборе\nподходящих терапевтических альтернатив."],"dc.fullRISC.ru":["Введение\nОнкологические заболевания характеризуются ано-\nмальной неконтролируемой пролиферацией клеток\nиз-за генетических и эпигенетических изменений, ре-\nгулирующих рост, дифференцировку и гибель клеток.\nРак шейки матки — основная причина смерти от гине-\nкологического рака во многих странах. В 80–90 % слу-\nчаев данное заболевание вызвано вирусом папилло-\nмы человека высокого риска (HR-HPV). Считается,\nчто вирусная ДНК интегрируется в хромосомную ДНК\nклетки, активируя протоонкогены до онкогенов, и на-\nрушает работу генов-супрессоров опухолей — это уве-\nличивает скорость пролиферации клеток, что приводит\nк внутриэпителиальной неоплазии шейки матки (CIN)\n[1]. Различия в развитии заболеваний со схожими\nклиническими и патологическими характеристиками,\nвероятно, связаны с макромолекулярными вариация-\nми, которые стали основным критерием клинической\nдиагностики. Разработка биомаркеров, проводимая\nс использованием геномных и протеомных методов, от-\nкрывает перспективы персонифицированной медици-\nны, основанные на новых возможностях в диагностике,\nклассификации и лечении заболеваний [2].\nПо частоте рак шейки матки (РШМ) многие годы за-\nнимает второе место среди злокачественных новооб-\nразований (ЗНО) органов репродуктивной системы,\nуступая лишь раку молочной железы, и первое — сре-\nди злокачественных опухолей у женщин 15–39 лет [3].\nЗаболеваемость и смертность от РШМ в России доста-\nточно высоки — 22,57 и 4,7 на 100 тыс. населения со-\nответственно (данные WHO за 2018 г.). По сравнению\nс другими ЗНО женской половой сферы (ЗНО тела\nматки, яичника) пик заболеваемости ЗНО шейки мат-\nки в 2018 г. определялся в более молодом возрасте 40–\n49 лет (42,8 на 100 тыс. соответствующего населения).\nВсемирная организация здравоохранения (ВОЗ) также\nсообщила, что рак шейки матки является четвертым\nнаиболее распространенным онкологическим заболе-\nванием среди женщин во всем мире; согласно оценкам\n2018 г. ежегодно происходит 570 000 новых случаев за-\nболевания и 311 000 случаев смерти. Согласно прогно-\nзам, если масштабы скрининга и предоставления по-\nмощи не будут расширены в самое ближайшее время,\nто к 2040 г. это бремя возрастет до почти 460 000 случаев\n\n\n\n\nсмерти, то есть почти на 50 % по сравнению с уровнями\n2018 г. [4]. Профилактика и ранняя диагностика онко-\nлогических процессов наиболее эффективно снижают\nпоказатели заболеваемости и смертности от злокаче-\nственных опухолей, в том числе РШМ.\nВ течение многих десятилетий микроскопическое ис-\nследование образцов биопсии было основой скри-\nнинговых/диагностических методов, даже несмотря\nна то что данный метод является достаточно субъек-\nтивным. В новых рекомендациях рассматриваются\nстратегии обследования, приемлемые для разных воз-\nрастных групп. Эти стратегии включают цитологиче-\nские исследования, тестирование на наличие вирусов\nпапилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенного ри-\nска, последующее медицинское наблюдение за женщи-\nнами, прошедшими скрининг [5]. Между тем, несмотря\nна многочисленные технические инновации, разрабо-\nтанные для выявления рака на самых ранних стадиях\nего формирования, к сожалению, обнаружение многих\nвидов рака на микроскопическом уровне часто оказы-\nвается слишком поздним для успешного вмешатель-\nства. Начальные изменения, которые могут возникнуть\nв некоторых клетках шейки матки, не являются злока-\nчественными. Однако эти предраковые клетки вызыва-\nют дисплазию или плоскоклеточные интраэпителиаль-\nные поражения шейки матки (SIL).\nБольшинство дисплазий легкой степени регрессируют\nспонтанно менее чем за год (рис. 1).\nОднако часть инфекций ВПЧ высокого риска станет\nстойкой и без своевременного лечения перейдет к зло-\nкачественным поражениям и инвазивному раку шейки\nматки. Ряд признаков и симптомов рака шейки матки\nсвязаны в основном с более поздними стадиями инфек-\nции (CIN 1, 2 и 3). Рак шейки матки является наиболее\nподходящим заболеванием для применения методов\nскрининга. Длительное время перехода от ранней ати-\nпии шейки матки к инвазивному раку дает возможность\nвыявить предраковые состояния на стадии, когда до-\nступно безопасное и эффективное лечение [6]. Хорошо\nизвестно, что не существует единого метода скрининга,\nкоторый был бы высокочувствительным, очень специфичным,\nдоступным и практичным. Исторически\nсложилось так, что некоторые скрининговые инстру-\nменты (мазки Папаниколау и кольпоскопия) успешно\n\n\n\n\nснижали смертность за счет выявления патологии\nна ранних стадиях. Несмотря на эти успехи, существует\nпроблема гипердиагностики, неадекватной специфич-\nности отдельных маркеров (раковый антиген-125, эм-\nбриональный антиген карциномы), несоответствия\nи отсутствия аналитических инструментов для откры-\nтия новых методов исследования. Следовательно, суще-\nствует очевидный интерес к идентификации маркеров,\nкоторые могли бы дополнить стандартную цитогисто-\nпатологическую оценку для определения присутствия\nраковых клеток в тканях.\nБиомаркеры\nПо данным рабочей группы Национального институ-\nта здравоохранения США (NIH) и консорциума био-\nмаркеров, «биомаркер — это характеристика, которая\nможет быть объективно оценена как индикатор нор-\nмальных патогенных процессов или фармакологиче-\nской реакции на терапевтическое вмешательство» [7].\nОсновная цель поиска биомаркеров состоит не толь-\nко в том, чтобы усовершенствовать терапию РШМ,\nно и должна быть направлена на улучшение методов\nиндивидуальной оценки риска развития рака, а так-\nже выявление заболевания на самых ранних стадиях,\nпри которых лечение будет наиболее эффективным\n[8]. Биомаркеры обычно обнаруживаются в крови, тка-\nнях или других жидкостях организма, что указывает\nна нормальные или патологические процессы или со-\nстояния. Биомаркер может быть измерен с помощью\nгенетических, протеомных, клеточных или молекуляр-\nных технологий, обнаруженных в более высоких, чем\nобычно, количествах в жидкостях организма (кровь,\nмоча) больных раком [9]. Идеальный тест на биомарке-\nры должен иметь 100 % чувствительность и специфич-\nность, но ни один из доступных в настоящее время био-\nмаркеров не обеспечивает этого [10].\nКлиническая значимость онкомаркеров была проде-\nмонстрирована в нескольких исследованиях (табл. 1).\nМолекулярные биомаркеры\nОсновным патологическим событием, участвующим\nв канцерогенезе шейки матки, является интеграция\nв хромосомную ДНК хозяина вирусной ДНК HR-HPV,\nкоторая инициирует образование пренеопластических\nклеток путем появления клонов клеток с нарушением\nэкспрессии вирусных онкогенов в базальных и параба-\nзальных слоях клеток и, наконец, приводит к инвазив-\nной карциноме шейки матки. Следовательно, анализы\nна основе ДНК могут быть разработаны и применены\nдля демонстрации наличия ДНК, ответственной за рак\nшейки матки [11].\nДНК ВПЧ — единственный молекулярный маркер,\nразработанный для диагностики рака шейки матки.\nМолекулярные аномалии, такие как хромосомные анома-\nлии, мутации ДНК, контрольные точки клеточного цик-\nла, экспрессия онкогенов и генов-супрессоров опухолей,\nапоптотические маркеры, эпигенетическая регуляция\n(гиперметилирование), должны оцениваться как марке-\nры на основе их клинической применимости [12].\nДНК ВПЧ\nРак шейки матки — редкое осложнение распростра-\nненной инфекции шейки матки с типом HR-HPV (ВПЧ\nвысокого риска). Для развития, поддержания и про-\nгрессирования CIN3 (интраэпителиальная дисплазия\nшейки) необходима стойкая инфекция HR-HPV [13].\nОбнаружение только теста ДНК ВПЧ используется в ка-\nчестве основного метода скрининга, чтобы показать,\nчто он более чувствителен, чем цитология, среди мно-\nгочисленных клинических исследований. Поскольку\nтестирование на ВПЧ более чувствительно, чем цито-\nлогия шейки матки при обнаружении CIN 2 и CIN 3,\nженщины с одновременными отрицательными резуль-\nтатами тестов (мазок Папаниколау и ВПЧ) могут быть\nуверены, что у них нет риска неидентифицированного\nCIN 2, CIN 3 или рака шейки матки [14, 15]. Недавно\nM. Campitelli et al. (2012) сообщили, что мутация ВПЧ\n(вставка) представляет собой высокоспецифичный\nмолекулярный маркер циркулирующей ДНК (цтДНК)\nу пациентов с ВПЧ-ассоциированным раком шейки\nматки. При использовании этого подхода цтДНК была\nобнаружена у большинства пациентов с раком шейки\nматки на I стадии, и было доказано, что концентрация\nцтДНК выявляет опухолевую нагрузку [16].\nБиомаркеры на основе белков\nБиомаркеры на основе белков важны в быстрора-\nстущей области применения протеомных методов\n\n\n\n\nв диагностической и прогностической медицине.\nБелковые биомаркеры могут облегчить раннее выяв-\nление начала заболевания на излечимой стадии и по-\nмочь отличить подгруппы пациентов, которые хорошо\nреагируют на определенные виды лечения, от тех, кто\nне отвечает на лечение [17]. Единственные одобрен-\nные FDA биомаркеры, доступные в настоящее время\nдля клинического использования, — это биомаркеры\nна основе белка, имеющие эффективное диагностиче-\nское и прогностическое значение.\nАнтиген плоскоклеточной карциномы (SCC-Ag)\nАнтиген плоскоклеточной карциномы сыворотки\n(SCC Ag) представляет собой субфракцию ассоцииро-\nванных с опухолью антигенов, связанных с плоскокле-\nточной карциномой, и широко используется в качестве\nмаркера плоскоклеточного рака головы и шеи, легких\nи пищевода и других онкологических заболеваний.\nНаиболее распространенным гистологическим типом\nрака шейки матки является плоскоклеточная карци-\nнома, на которую приходится более 70 % случаев рака\nшейки матки во всем мире [18]. Плоскоклеточный рак\nшейки матки составляет 85–90 % всех карцином шей-\nки матки [18]. Повышенный уровень SCC антигена\nперед лечением связан с более поздней стадией, боль-\nшим размером первичной опухоли [19], вовлечением\nрегионарных лимфатических узлов [20], лимфоваску-\nлярной [21] и глубокой стромальной инфильтрацией\nу больных раком шейки матки [22]. Долечебные уровни\nSCC Ag или риск стратификации могут выступать пре-\nдикторами исхода лечения и коррелировать с показате-\nлем выживаемости у пациентов с раком шейки матки,\nчто может помочь врачам в выборе тактики лечения\n[23]. Высокий уровень SCC Ag перед лечением пред-\nрасполагает к более высоким рискам развития местно-\nрегионарного рецидива, отдаленных метастазов [24]\nи парааортального рецидива [25]. Для пациентов с вы-\nсокими уровнями SCC Ag могут быть рассмотрены адъ-\nювантные методы лечения, такие как неоадъювантная\nхимиотерапия, консолидирующая химиотерапия [26],\nбрахитерапия с высокими дозами и дистанционная лу-\nчевая терапия [27].\nФрагменты цитокератина в сыворотке\nкрови (CYFRA)\nЦитокератины являются основными составляющими\nцитоскелета эпителиальных клеток и относятся к груп-\nпе белков промежуточных фрагментов. CYFRA — это\nмера концентрации в сыворотке фрагментов цитоке-\nратина 19, кислой субъединицы цитокератина, которая\nэкспрессируется в нормальном эпителии и в карцино-\nмах шейки матки. Повышенный уровень фрагментов\nцитокератина обнаружен у 42–52 % пациентов с пло-\nскоклеточным раком шейки матки [28]. Как и в случае\nSCC, уровни фрагментов цитокератина также могут ис-\nпользоваться для оценки стадии заболевания, размера\nопухоли, глубины инвазии стромы, поражения лимфо-\nсосудистого пространства (компонента) и метастазов\nв лимфатические узлы при раке шейки матки [29].\nТканевый полипептидный антиген (TPA) и тканевый\nполипептид-специфический антиген (TPS) — это тип\nцитокератинов, используемых для предопределения\nпрогноза во время лечения, а также для мониторинга\nзаболевания после первичного лечения, но он требует\nдальнейшей оценки [30].\nЭмбриональный антиген карциномы (CEA)\nЭмбриональный антиген карциномы (CEA) представ-\nляет собой гликопротеин [31]. Раковый эмбриональный\nантиген (РЭА) был тщательно изучен в связи с его по-\nтенциальной ролью в качестве маркера раннего рака\nи прогностического индикатора. Интересно, что сна-\nчала он был использован в качестве маркера рака тол-\nстой кишки, а последующие исследования показали,\nчто повышенные уровни CEA встречаются при многих\nдругих формах рака [32]. В дальнейшем было выявлено\nповышение уровня СЕА в сыворотке крови у пациенток\nсо злокачественными гинекологическими заболевания-\nми [33]. Оценка уровней CEA не может быть процеду-\nрой скрининга, так как уровни CEA были повышены\nи при доброкачественных образованиях. Наиболее зна-\nчительным применением CEA при гинекологическом\nраке будет лечение пациенток с раком яичников / шейки\nматки. При этом прогрессирующее увеличение процента\nзначений CEA на поздних стадиях в отличие от стадий\nI–II (26–88 %) у пациенток с инвазивным плоскоклеточ-\nным раком шейки матки указывает на прогностическую\nценность CEA как маркера рака шейки матки [34]. Также\nуровни CEA могут расцениваться как прогностиче-\nский индикатор при аденокарциноме рака шейки матки\nдля планирования лечения заболевания [35].\nДругой новый маркер (мишень для разработки новых\nлекарств) — иммуносупрессивный кислый белок (IAP),\nуровень которого повышен в 43–51 % карцином шей-\nки матки. Также обнаружили повышенные уровни IAP\nв сыворотке в 53 % случаев плоскоклеточного рака\nи в 40 % случаев аденокарциномы до лечения. Уровни\nIAP были связаны со стадией заболевания и метаста-\nзами в лимфатические узлы, поэтому он также может\nиспользоваться для предикции, прогноза и оценки\nэффективности лечения [36]. Циклооксигеназа-2 —\nключевой фермент, участвующий в превращении ара-\nхидоновой кислоты в простагландины, в модуляции не-\nскольких клеточных процессов, регуляции клеточного\nцикла, апоптозе, отложении внеклеточного матрикса\nи ангиогенезе [37]. Гиперэкспрессия циклооксигена-\nзы-2 (ЦОГ-2) считается показателем метастатической\nинвазивности при различных злокачественных ново-\nобразованиях, включая карциному шейки матки [38].\nОднако ЦОГ-2 является сильным предиктором плохого\nответа на лучевую терапию или химиолучевую терапию\nнезависимо от гистологического типа [39].\nРастворимый CD44 (sCD44)\nCD44 является одним из интегральных мембранных\nбелков, участвующих в онкогенезе. Они действуют\nкак молекулы клеточной адгезии и как механизм са-\nмонаведения лимфоцитов (как клетка-клетка, так и клетка-матрица), а также участвуют в росте, распро-\nстранении и инвазии опухоли [40]. Стандартный белок\nCD44, а также вариантные белки CD44v1-9 могут быть\nобнаружены как в ткани, так и в сыворотке больных\nраком шейки матки, поскольку они выделяются с кле-\nточной поверхности. В случаях цервикальной внутри-\nэпителиальной неоплазии (CIN) и микроинвазивной\nкарциномы (MIC) наблюдается значительное увеличе-\nние уровней CD44, также окрашивание sCD44 показы-\nвает снижение прогрессии по мере увеличения пораже-\nний от CIN1 в CIN 3, а затем в MIC [41]. В 2014 году\nS. Dasari et al. сообщили, что растворимый белковый\nмаркер CD44 можно использовать для дифференциров-\nки случаев предраковых состояний и случаев злокаче-\nственной карциномы при раке шейки матки [42].\nДругие белковые маркеры\nДругое семейство белков с потенциальной эффектив-\nностью в качестве молекулярных маркеров или прогно-\nстических индикаторов — это семейство матриксных\nметаллопротеиназ (MMP’s) и тканевых ингибиторов\nметаллопротеиназ (TIMP’s). ММП относятся к семей-\nству эндогенных протеаз, которые разрушают внекле-\nточный матрикс (включая коллаген, эластин и желатин)\nи считаются критическими для развития и инвазии\nопухолей. И ММР-2, и ММР-9 являются важными ма-\nтриксными металлопротеиназами, о которых известно,\nчто они участвуют в разрушении базальной мембраны,\nчто является предпосылкой инвазии рака [43]. Tакже\nподтверждено, что экспрессия MMP-9 является у паци-\nенток с раком шейки матки независимым прогностиче-\nским фактором, который может быть потенциальной\nдиагностической и даже терапевтической мишенью\nдля рака шейки матки [44].\nКроме того, гликопротеин-39 хряща человека оказался\nпотенциальным биомаркером для выявления и лече-\nния рака шейки матки [45]. Повышенные уровни сыво-\nроточного гликопротеина-39 хряща были обнаружены\nу 75 % пациентов с плоскоклеточным раком и у 78 %\nпациентов с аденокарциномой. При плоскоклеточном\nраке был значительно повышен уровень циркулирую-\nщих растворимых Fas (sFas) в сыворотке крови по срав-\nнению с таковым у здоровых женщин [46].\nЗаключение\nИсходя из вышесказанного, опухолевые маркеры яв-\nляются важными инструментами, которые могут по-\nмочь клиницистам в ранней диагностике, прогнозиро-\nвании ответа на терапию и мониторинге заболевания.\nОбнаружение и оценка клинической значимости но-\nвых биомаркеров, по прогнозам, сыграют значитель-\nную роль в изменении формы исследований рака, тем\nсамым существенно повлияв на обнаружение и ле-\nчение многих видов рака, включая рак шейки матки.\nГеномные и протеомные технологии весьма перспек-\nтивны для выявления новых биомаркеров, которые\nмогут значительно повысить эффективность лечения\nрака. Исчерпывающее понимание каждого биомар-\nкера будет важным для эффективной диагностики\nзаболевания и определения направления при выборе\nподходящих терапевтических альтернатив."],"dc.height":["280"],"dc.height.ru":["280"],"dc.originalFileName":["art9-ris1_opt.jpeg"],"dc.originalFileName.ru":["art9-ris1_opt.jpeg"],"dc.subject.ru":["рак шейки матки","биомаркеры новообразований","прогноз","опухолевые антигены","предраковые состояния","дисплазия шейки матки","папилломавирус"],"dc.title.ru":["Геномные и протеомные маркеры и перспективы их использования при раке шейки матки"],"dc.width":["1122"],"dc.width.ru":["1122"],"dc.issue.volume":["11"],"dc.issue.number":["2"],"dc.pages":["166-173"],"dc.rights":["CC BY 4.0"],"dc.section":["LITERATURE REVIEW","ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.section.en":["LITERATURE REVIEW"],"dc.section.ru":["ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.source":["Creative surgery and oncology","Креативная хирургия и онкология"],"dc.source.en":["Creative surgery and oncology"],"dc.source.ru":["Креативная хирургия и онкология"],"author":["Р. К. Минязева","R. K. Minyazeva","Г. Ю. Батталова","G. Y. Battalova","И. В. Сахаутдинова","I. V. Sakhautdinova","И. Р. Гилязова","I. R. Gilyazova"],"author_keyword":["Р. К. Минязева","R. K. Minyazeva","Г. Ю. Батталова","G. Y. Battalova","И. В. Сахаутдинова","I. V. Sakhautdinova","И. Р. Гилязова","I. R. Gilyazova"],"author_ac":["р. к. минязева\n|||\nР. К. Минязева","r. k. minyazeva\n|||\nR. K. Minyazeva","г. ю. батталова\n|||\nГ. Ю. Батталова","g. y. battalova\n|||\nG. Y. Battalova","и. в. сахаутдинова\n|||\nИ. В. Сахаутдинова","i. v. sakhautdinova\n|||\nI. V. Sakhautdinova","и. р. гилязова\n|||\nИ. Р. Гилязова","i. r. gilyazova\n|||\nI. R. Gilyazova"],"author_filter":["р. к. минязева\n|||\nР. К. Минязева","r. k. minyazeva\n|||\nR. K. Minyazeva","г. ю. батталова\n|||\nГ. Ю. Батталова","g. y. battalova\n|||\nG. Y. Battalova","и. в. сахаутдинова\n|||\nИ. В. Сахаутдинова","i. v. sakhautdinova\n|||\nI. V. Sakhautdinova","и. р. гилязова\n|||\nИ. Р. Гилязова","i. r. gilyazova\n|||\nI. R. Gilyazova"],"dc.author.name":["Р. К. Минязева","R. K. Minyazeva","Г. Ю. Батталова","G. Y. Battalova","И. В. Сахаутдинова","I. V. Sakhautdinova","И. Р. Гилязова","I. R. Gilyazova"],"dc.author.name.ru":["Р. К. Минязева","Г. Ю. Батталова","И. В. Сахаутдинова","И. Р. Гилязова"],"dc.author.affiliation":["Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University","Башкирский государственный медицинский университет; Республиканский клинический онкологический диспансер","Bashkir State Medical University; Republican Clinical Oncological Dispensary","Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University","Башкирский государственный медицинский университет; Институт биохимии и генетики Уфимского федерального научного центра РАН","Bashkir State Medical University; Institute of Biochemistry and Genetics of Ufa Federal Research Centre of the Russian Academy of Sciences"],"dc.author.affiliation.ru":["Башкирский государственный медицинский университет","Башкирский государственный медицинский университет; Республиканский клинический онкологический диспансер","Башкирский государственный медицинский университет","Башкирский государственный медицинский университет; Институт биохимии и генетики Уфимского федерального научного центра РАН"],"dc.author.full":["Р. К. Минязева | Башкирский государственный медицинский университет","R. K. Minyazeva | Bashkir State Medical University","Г. Ю. Батталова | Башкирский государственный медицинский университет; Республиканский клинический онкологический диспансер","G. Y. Battalova | Bashkir State Medical University; Republican Clinical Oncological Dispensary","И. В. Сахаутдинова | Башкирский государственный медицинский университет","I. V. Sakhautdinova | Bashkir State Medical University","И. Р. Гилязова | Башкирский государственный медицинский университет; Институт биохимии и генетики Уфимского федерального научного центра РАН","I. R. Gilyazova | Bashkir State Medical University; Institute of Biochemistry and Genetics of Ufa Federal Research Centre of the Russian Academy of Sciences"],"dc.author.full.ru":["Р. К. Минязева | Башкирский государственный медицинский университет","Г. Ю. Батталова | Башкирский государственный медицинский университет; Республиканский клинический онкологический диспансер","И. В. Сахаутдинова | Башкирский государственный медицинский университет","И. Р. Гилязова | Башкирский государственный медицинский университет; Институт биохимии и генетики Уфимского федерального научного центра РАН"],"dc.author.name.en":["R. K. Minyazeva","G. Y. Battalova","I. V. Sakhautdinova","I. R. Gilyazova"],"dc.author.affiliation.en":["Bashkir State Medical University","Bashkir State Medical University; Republican Clinical Oncological Dispensary","Bashkir State Medical University","Bashkir State Medical University; Institute of Biochemistry and Genetics of Ufa Federal Research Centre of the Russian Academy of Sciences"],"dc.author.full.en":["R. K. Minyazeva | Bashkir State Medical University","G. Y. Battalova | Bashkir State Medical University; Republican Clinical Oncological Dispensary","I. V. Sakhautdinova | Bashkir State Medical University","I. R. Gilyazova | Bashkir State Medical University; Institute of Biochemistry and Genetics of Ufa Federal Research Centre of the Russian Academy of Sciences"],"dc.authors":["{\"authors\": [{\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0001-5542-9531\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0420. \\u041a. \\u041c\\u0438\\u043d\\u044f\\u0437\\u0435\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0001-5542-9531\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"R. K. Minyazeva\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-1641-9952\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442; \\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440\", \"full_name\": \"\\u0413. \\u042e. \\u0411\\u0430\\u0442\\u0442\\u0430\\u043b\\u043e\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-1641-9952\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University; Republican Clinical Oncological Dispensary\", \"full_name\": \"G. Y. Battalova\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0418. \\u0412. \\u0421\\u0430\\u0445\\u0430\\u0443\\u0442\\u0434\\u0438\\u043d\\u043e\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"I. V. Sakhautdinova\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0001-9499-5632\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442; \\u0418\\u043d\\u0441\\u0442\\u0438\\u0442\\u0443\\u0442 \\u0431\\u0438\\u043e\\u0445\\u0438\\u043c\\u0438\\u0438 \\u0438 \\u0433\\u0435\\u043d\\u0435\\u0442\\u0438\\u043a\\u0438 \\u0423\\u0444\\u0438\\u043c\\u0441\\u043a\\u043e\\u0433\\u043e \\u0444\\u0435\\u0434\\u0435\\u0440\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u043e\\u0433\\u043e \\u043d\\u0430\\u0443\\u0447\\u043d\\u043e\\u0433\\u043e \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440\\u0430 \\u0420\\u0410\\u041d\", \"full_name\": \"\\u0418. \\u0420. \\u0413\\u0438\\u043b\\u044f\\u0437\\u043e\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0001-9499-5632\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University; Institute of Biochemistry and Genetics of Ufa Federal Research Centre of the Russian Academy of Sciences\", \"full_name\": \"I. R. Gilyazova\"}}]}"],"dateIssued":["2021-05-22"],"dateIssued_keyword":["2021-05-22","2021"],"dateIssued_ac":["2021-05-22\n|||\n2021-05-22","2021"],"dateIssued.year":[2021],"dateIssued.year_sort":"2021","dc.date.published":["2021-05-22"],"dc.origin":["https://surgonco.elpub.ru/jour/article/view/587"],"dc.citation":["Hu Z., Ma D. The precision prevention and therapy of HPV-related cervical cancer new concepts and clinical implications. Cancer Medicine 2018;7(10):5217–36. DOI: 10.1002/cam4.1501","Christensen J.T., Grønhøj C., Zamani M., Brask J., Kjær E., Lajer H., et al. Association between oropharyngeal cancers with known HPV and p16 status and cervical intraepithelial neoplasia: a Danish population-based study. Acta Oncologica. 2018;58(3):267–72. DOI: 10.1080/0284186X.2018.1546059","Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.). Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году. М.: МНИОИ им. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020.","Global strategy to accelerate the elimination of cervical cancer as a public health problem. WHO; 2020. 52 p.","Дмитриади Т.А., Кит О.И., Бурцев Д.В. Скрининг рака шейки матки. Мировой опыт. Ситуация в России. Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Серия: естественные на- уки. 2017;4-2(196-2):26–32. DOI: 10.23683/0321-3005-2017-4-2-26-32","Valenti G., Vitale S.G., Tropea A., Biondi A., Laganà A.S. Tumor markers of uterine cervical cancer: a new scenario to guide surgical practice? Updates Surg. 2017;69:441–9. DOI: 10.1007/s13304-017-0491-3","Lees B., Erickson B.K., Huh W.K. Cervical cancer screening: evidence behind the guidelines. Obstet Gynecol. 2016;214(4):438–43. DOI: 10.1016/j.ajog.2015.10.147","Shah U.J., Nasiruddin M., Dar S.A., Khan K.A., Akhter M.R., Singh N., et al. Emerging biomarkers and clinical significance of HPV genotyping in prevention and management of cervical cancer. Microb Pathog. 2020;143:104131. DOI: 10.1016/j.micpath.2020.104131","Novikova T. Optical techniques for cervical neoplasia detection. Beilstein J Nanotechnol. 2017;8:1844–62. DOI: 10.3762/bjnano.8.186","Malati T. Tumour markers: An overview. Indian J Clin Biochem. 2007;22(2):17–31. DOI: 10.1007/BF02913308","Bahrami A., Hasanzadeh M., Shahidsales S., Farazestanian M., Hassanian S.M., Moetamani Ahmadi M., et al. Genetic susceptibility in cervical cancer: from bench to bedside. J Cell Physiol. 2018;233(3):1929–39. DOI: 10.1002/jcp.26019","Van Ostade X., Dom M., Tjalma W., Van Raemdonck G. Candidate biomarkers in the cervical vaginal fluid for the (self-)diagnosis of cervical precancer. Arch Gynecol Obstet. 2018;297(2):295–311. DOI: 10.1007/s00404-017-4587-2","Hu Z., Ma D. The precision prevention and therapy of HPV-related cervical cancer: new concepts and clinical implications. Cancer Med. 2018;7(10):5217–36. DOI: 10.1002/cam4.1501","Walker J.L., Wang S.S., Schiffman M., Solomon D. Predicting absolute risk of CIN3 during post-colposcopic follow-up: results from the ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS). Am J Obstet Gynecol. 2006;195(2):341–8. DOI: 10.1016/j.ajog.2006.02.047","Castle P.E., Solomon D., Schiffman M., Wheeler C.M. Human papillomavirus type 16 infections and 2-year absolute risk of cervical precancer in women with equivocal or mild cytologic abnormalities. J Natl Cancer Inst. 2005;97(14):1066–71. DOI: 10.1093/jnci/dji186","Campitelli M., Jeannot E., Peter M., Lappartient E., Saada S., de la Rochefordière A., et al. Human papillomavirus mutational insertion: specific marker of circulating tumor DNA in cervical cancer patients. PLoS One. 2012;7(8):e43393. DOI: 10.1371/journal.pone.0043393","Kontostathi G., Zoidakis J., Anagnou N.P., Pappa K.I., Vlahou A., Makridakis M. Proteomics approaches in cervical cancer: focus on the discovery of biomarkers for diagnosis and drug treatment monitoring. Expert Rev Proteomics. 2016;13(8):731–45. DOI: 10.1080/14789450.2016.1210514","Matsuo K., Machida H., Mandelbaum R.S., Konishi I., Mikami M. Validation of the 2018 FIGO cervical cancer staging system. Gynecol Oncol. 2019;152:87–93. DOI: 10.1016/j.ygyno.2018.10.026","Choi K.H., Lee S.W., Yu M., Jeong S., Lee J.W., Lee J.H. Significance of elevated SCC-Ag level on tumor recurrence and patient survival in patients with squamous-cell carcinoma of uterine cervix following definitive chemoradiotherapy: a multi-institutional analysis. J Gynecol Oncol. 2019;30(1):e1. DOI: 10.3802/jgo.2019.30.e1","Xu F., Li Y., Fan L., Ma J., Yu L., Yi H., et al. Preoperative SCC-Ag and thrombocytosis as predictive markers for pelvic lymphatic metastasis of squamous cervical cancer in early FIGO stage. J Cancer. 2018;9:1660–66. DOI: 10.7150/jca.24049","Yang H., Hu H., Gou Y., Hu Y., Li H., Zhao H., et al. Combined detection of Twist1, Snail1 and squamous cell carcinoma antigen for the prognostic evaluation of invasion and metastasis in cervical squamous cell carcinoma. Int J Clin Oncol. 2018;23:321–8. DOI: 10.1007/s10147-017-1210-2","Xu D., Wang D., Wang S., Tian Y., Long Z., Ren X. Correlation between squamous cell carcinoma antigen level and the Clinicopathological features of early-stage cervical squamous cell carcinoma and the predictive value of squamous cell carcinoma antigen combined with computed tomography scan for lymph node metastasis. Int J Gynecol Cancer. 2017;27:1935–42. DOI: 10.1097/IGC.0000000000001112","Markovina S., Wang S., Henke L.E., Luke C.J., Pak S.C., DeWees T., et al. Serum squamous cell carcinoma antigen as an early indicator of response during therapy of cervical cancer. Br J Cancer. 2018;118:72–8. DOI: 10.1038/bjc.2017.390","Kubik S., Moszynska-Zielinska M., Fijuth J., Tomalczyk A., Jesionek- Kupnicka D., Ura L., et al. Assessment of the relationship between serum squamous cell carcinoma antigen (SCC-Ag) concentration in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the uterine cervix and the risk of relapse. Prz Menopauzalny. 2019;18(1):23–6. DOI: 10.5114/pm.2019.84153","Huang E.Y., Huang Y.J., Chanchien C.C., Lin H., Wang C.J., Sun L.M., et al. Pretreatment carcinoembryonic antigen level is a risk factor for Para-aortic lymph node recurrence in addition to squamous cell carcinoma antigen following definitive concurrent chemoradiotherapy for squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Radiat Oncol. 2012;7:13. DOI: 10.1186/1748-717X-7-13","Mabuchi S., Isohashi F., Yokoi T., Takemura M., Yoshino K., Shiki Y., et al. A phase II study of postoperative concurrent carboplatin and paclitaxel combined with intensity-modulated pelvic radiotherapy followed by consolidation chemotherapy in surgically treated cervical cancer patients with positive pelvic lymph nodes. Gynecol Oncol. 2016;141:240–6. DOI: 10.1016/j.ygyno.2016.02.011","Wang W., Liu X., Meng Q., Zhang F., Hu K. Prophylactic extended-field irradiation for patients with cervical Cancer treated with concurrent Chemoradiotherapy: a propensity-score matching analysis. Int J Gynecol Cancer. 2018;28:1584–91. DOI: 10.1097/IGC.0000000000001344","Takeda M., Sakuragi N., Okamoto K., Todo Y., Minobe S.I., Nomura E., et al. Preoperative serum SCC, CA125 and CA19-9 levels and lymph node status in squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Acta Obstet Gynecol Scand. 2002;81(5):451–7. DOI: 10.1034/j.1600-0412.2002.810513.x","Fu J., Wang W., Wang Y., Liu C., Wang P. The role of squamous cell carcinoma antigen (SCC Ag) in outcome prediction after concurrent chemoradiotherapy and treatment decisions for patients with cervical cancer. Radiat Oncol. 2019;14(1):146. DOI: 10.1186/s13014-019-1355-4","Farzaneh F., Shahghassempour S., Noshine B., Arab M., Yaseri M., Rafizadeh M., et al. Application of tumor markers SCC-Ag, CEA, and TPA in patients with cervical precancerous lesions. Asian Pac J Cancer Prev. 2014;15(9):3911–4. DOI: 10.7314/apjcp.2014.15.9.3911","Kotowicz B., Fuksiewicz M., Jonska-Gmyrek J., Bidzinski M., Kowalska M. The assessment of the prognostic value of tumor markers and cytokines as SCCAg, CYFRA 21.1, IL-6, VEGF and sTNF receptors in patients with squamous cell cervical cancer, particularly with early stage of the disease. Tumour Biol. 2016;37(1):1271–8. DOI: 10.1007/s13277-015-3914-0","Konishi T., Shimada Y., Hsu M., Tufts L., Jimenez-Rodriguez R., Cercek A., et al. Association of preoperative and postoperative serum carcinoembryonic antigen and colon cancer outcome. JAMA Oncol. 2018;4(3):309–15. DOI: 10.1001/jamaoncol.2017.4420","Lin Y.H., Wu C.H., Fu H.C., Chen Y.J., Chen Y.Y., Ou Y.C., et al. Prognostic significance of elevated pretreatment serum levels of CEA and CA-125 in epithelial ovarian cancer. Cancer Biomark. 2020;28(3):285–92. DOI: 10.3233/CBM-201455","Molina R., Filella X., Lejarcegui J.A., Pahisa J., Torné A., Rovirosa A., et al. Prospective evaluation of squamous cell carcinoma and carcinoembryonic antigen as prognostic factors in patients with cervical cancer. Tumour Biol. 2003;24(3):156–64. DOI: 10.1159/000073846","Huang G., Chen R., Lu N., Chen Q., Lv W., Li B. Combined Evaluation of Preoperative Serum CEA and CA125 as an independent prognostic biomarker in patients with early-stage cervical adenocarcinoma. Onco Targets Ther. 2020;13:5155–64. DOI: 10.2147/OTT.S250614","Campbell J.D., Yau C., Bowlby R., Liu Y., Brennan K., Fan H., et al. Genomic, pathway network, and immunologic features distinguishing squamous carcinomas. Cell Rep. 2018;23(1):194–212.e6. DOI: 10.1016/j.celrep.2018.03.063","Gadducci A., Guerrieri M.E., Greco C. Tissue biomarkers as prognostic variables of cervical cancer. Crit Rev Oncol Hematol. 2013;86(2):104–29. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2012.09.003","Xie R., Yang Y., Zhang H., Liu H., Guo J., Qin H., et al. c-Myb and its Effector COX-2 as an indicator associated with prognosis and therapeutic outcome in colorectal cancer. J Cancer. 2019;10(7):1601–10. DOI: 10.7150/jca.27261","Karageorgopoulou S., Kostakis I.D., Gazouli M., Markaki S., Papadimitriou M., Bournakis E., et al. Prognostic and predictive factors in patients with metastatic or recurrent cervical cancer treated with platinum- based chemotherapy. Clinical Trial BMC Cancer. 2017;17(1):451. DOI: 10.1186/s12885-017-3435-x","Li W., Ma H., Zhang J., Zhu L., Wang C., Yang Y. Unraveling the roles of CD44/CD24 and ALDH1 as cancer stem cell markers in tumorigenesis and metastasis. Sci Rep. 2017;7(1):13856. DOI: 10.1038/s41598-017-14364-2","Fu Z., Zhang P., Luo H., Huang H., Wang F. CXCL12 modulates the radiosensitivity of cervical cancer by regulating CD44. Mol Med Rep. 2018;18(6):5101–8. DOI: 10.3892/mmr.2018.9554","Dasari S., Rajendra W., Valluru L. Evaluation of soluble CD44 protein marker to distinguish the premalignant and malignant carcinoma cases in cervical cancer patients. Med Oncol. 2014;31(9):139. DOI: 10.1007/s12032-014-0139-9","Sidorkiewicz I., Piskór B., Dąbrowska E., Guzińska-Ustymowicz K., Pryczynicz A., Zbucka-Krętowska M., et al. Plasma levels and tissue expression of selected cytokines, metalloproteinases and tissue inhibitors in patients with cervical cancer. Anticancer Res. 2019;39(11):6403–12. DOI: 10.21873/anticanres.13854","Li Y., Wu T., Zhang B., Yao Y., Yin G. Matrix metalloproteinase-9 is a prognostic marker for patients with cervical cancer. Med Oncol. 2012;29(5):3394–9. DOI: 10.1007/s12032-012-0283-z","Roslind A., Palle C., Johansen J.S., Christensen I.J., Nielsen H.J., Mosgaard B.J. Prognostic utility of serum YKL-40 in patients with cervical cancer. Scand J Clin Lab Invest. 2020;80(8):687–93. DOI: 10.1080/00365513.2020.1846209","Anggraeni T.D., Rustamadji P., Aziz M.F. Fas Ligand (FasL) in Association with Tumor-Infiltrating Lymphocytes (TILs) in early stage cervical cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2020;21(3):831–5. DOI: 10.31557/APJCP.2020.21.3.831","Hu Z., Ma D. The precision prevention and therapy of HPV-related cervical cancer new concepts and clinical implications. Cancer Medicine 2018;7(10):5217–36. DOI: 10.1002/cam4.1501","Christensen J.T., Grønhøj C., Zamani M., Brask J., Kjær E., Lajer H., et al. Association between oropharyngeal cancers with known HPV and p16 status and cervical intraepithelial neoplasia: a Danish population-based study. Acta Oncologica. 2018;58(3):267–72. DOI: 10.1080/0284186X.2018.1546059","Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.). Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году. М.: МНИОИ им. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020.","Global strategy to accelerate the elimination of cervical cancer as a public health problem. WHO; 2020. 52 p.","Дмитриади Т.А., Кит О.И., Бурцев Д.В. Скрининг рака шейки матки. Мировой опыт. Ситуация в России. Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Серия: естественные на- уки. 2017;4-2(196-2):26–32. DOI: 10.23683/0321-3005-2017-4-2-26-32","Valenti G., Vitale S.G., Tropea A., Biondi A., Laganà A.S. Tumor markers of uterine cervical cancer: a new scenario to guide surgical practice? Updates Surg. 2017;69:441–9. DOI: 10.1007/s13304-017-0491-3","Lees B., Erickson B.K., Huh W.K. Cervical cancer screening: evidence behind the guidelines. Obstet Gynecol. 2016;214(4):438–43. DOI: 10.1016/j.ajog.2015.10.147","Shah U.J., Nasiruddin M., Dar S.A., Khan K.A., Akhter M.R., Singh N., et al. Emerging biomarkers and clinical significance of HPV genotyping in prevention and management of cervical cancer. Microb Pathog. 2020;143:104131. DOI: 10.1016/j.micpath.2020.104131","Novikova T. Optical techniques for cervical neoplasia detection. Beilstein J Nanotechnol. 2017;8:1844–62. DOI: 10.3762/bjnano.8.186","Malati T. Tumour markers: An overview. Indian J Clin Biochem. 2007;22(2):17–31. DOI: 10.1007/BF02913308","Bahrami A., Hasanzadeh M., Shahidsales S., Farazestanian M., Hassanian S.M., Moetamani Ahmadi M., et al. Genetic susceptibility in cervical cancer: from bench to bedside. J Cell Physiol. 2018;233(3):1929–39. DOI: 10.1002/jcp.26019","Van Ostade X., Dom M., Tjalma W., Van Raemdonck G. Candidate biomarkers in the cervical vaginal fluid for the (self-)diagnosis of cervical precancer. Arch Gynecol Obstet. 2018;297(2):295–311. DOI: 10.1007/s00404-017-4587-2","Hu Z., Ma D. The precision prevention and therapy of HPV-related cervical cancer: new concepts and clinical implications. Cancer Med. 2018;7(10):5217–36. DOI: 10.1002/cam4.1501","Walker J.L., Wang S.S., Schiffman M., Solomon D. Predicting absolute risk of CIN3 during post-colposcopic follow-up: results from the ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS). Am J Obstet Gynecol. 2006;195(2):341–8. DOI: 10.1016/j.ajog.2006.02.047","Castle P.E., Solomon D., Schiffman M., Wheeler C.M. Human papillomavirus type 16 infections and 2-year absolute risk of cervical precancer in women with equivocal or mild cytologic abnormalities. J Natl Cancer Inst. 2005;97(14):1066–71. DOI: 10.1093/jnci/dji186","Campitelli M., Jeannot E., Peter M., Lappartient E., Saada S., de la Rochefordière A., et al. Human papillomavirus mutational insertion: specific marker of circulating tumor DNA in cervical cancer patients. PLoS One. 2012;7(8):e43393. DOI: 10.1371/journal.pone.0043393","Kontostathi G., Zoidakis J., Anagnou N.P., Pappa K.I., Vlahou A., Makridakis M. Proteomics approaches in cervical cancer: focus on the discovery of biomarkers for diagnosis and drug treatment monitoring. Expert Rev Proteomics. 2016;13(8):731–45. DOI: 10.1080/14789450.2016.1210514","Matsuo K., Machida H., Mandelbaum R.S., Konishi I., Mikami M. Validation of the 2018 FIGO cervical cancer staging system. Gynecol Oncol. 2019;152:87–93. DOI: 10.1016/j.ygyno.2018.10.026","Choi K.H., Lee S.W., Yu M., Jeong S., Lee J.W., Lee J.H. Significance of elevated SCC-Ag level on tumor recurrence and patient survival in patients with squamous-cell carcinoma of uterine cervix following definitive chemoradiotherapy: a multi-institutional analysis. J Gynecol Oncol. 2019;30(1):e1. DOI: 10.3802/jgo.2019.30.e1","Xu F., Li Y., Fan L., Ma J., Yu L., Yi H., et al. Preoperative SCC-Ag and thrombocytosis as predictive markers for pelvic lymphatic metastasis of squamous cervical cancer in early FIGO stage. J Cancer. 2018;9:1660–66. DOI: 10.7150/jca.24049","Yang H., Hu H., Gou Y., Hu Y., Li H., Zhao H., et al. Combined detection of Twist1, Snail1 and squamous cell carcinoma antigen for the prognostic evaluation of invasion and metastasis in cervical squamous cell carcinoma. Int J Clin Oncol. 2018;23:321–8. DOI: 10.1007/s10147-017-1210-2","Xu D., Wang D., Wang S., Tian Y., Long Z., Ren X. Correlation between squamous cell carcinoma antigen level and the Clinicopathological features of early-stage cervical squamous cell carcinoma and the predictive value of squamous cell carcinoma antigen combined with computed tomography scan for lymph node metastasis. Int J Gynecol Cancer. 2017;27:1935–42. DOI: 10.1097/IGC.0000000000001112","Markovina S., Wang S., Henke L.E., Luke C.J., Pak S.C., DeWees T., et al. Serum squamous cell carcinoma antigen as an early indicator of response during therapy of cervical cancer. Br J Cancer. 2018;118:72–8. DOI: 10.1038/bjc.2017.390","Kubik S., Moszynska-Zielinska M., Fijuth J., Tomalczyk A., Jesionek- Kupnicka D., Ura L., et al. Assessment of the relationship between serum squamous cell carcinoma antigen (SCC-Ag) concentration in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the uterine cervix and the risk of relapse. Prz Menopauzalny. 2019;18(1):23–6. DOI: 10.5114/pm.2019.84153","Huang E.Y., Huang Y.J., Chanchien C.C., Lin H., Wang C.J., Sun L.M., et al. Pretreatment carcinoembryonic antigen level is a risk factor for Para-aortic lymph node recurrence in addition to squamous cell carcinoma antigen following definitive concurrent chemoradiotherapy for squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Radiat Oncol. 2012;7:13. DOI: 10.1186/1748-717X-7-13","Mabuchi S., Isohashi F., Yokoi T., Takemura M., Yoshino K., Shiki Y., et al. A phase II study of postoperative concurrent carboplatin and paclitaxel combined with intensity-modulated pelvic radiotherapy followed by consolidation chemotherapy in surgically treated cervical cancer patients with positive pelvic lymph nodes. Gynecol Oncol. 2016;141:240–6. DOI: 10.1016/j.ygyno.2016.02.011","Wang W., Liu X., Meng Q., Zhang F., Hu K. Prophylactic extended-field irradiation for patients with cervical Cancer treated with concurrent Chemoradiotherapy: a propensity-score matching analysis. Int J Gynecol Cancer. 2018;28:1584–91. DOI: 10.1097/IGC.0000000000001344","Takeda M., Sakuragi N., Okamoto K., Todo Y., Minobe S.I., Nomura E., et al. Preoperative serum SCC, CA125 and CA19-9 levels and lymph node status in squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Acta Obstet Gynecol Scand. 2002;81(5):451–7. DOI: 10.1034/j.1600-0412.2002.810513.x","Fu J., Wang W., Wang Y., Liu C., Wang P. The role of squamous cell carcinoma antigen (SCC Ag) in outcome prediction after concurrent chemoradiotherapy and treatment decisions for patients with cervical cancer. Radiat Oncol. 2019;14(1):146. DOI: 10.1186/s13014-019-1355-4","Farzaneh F., Shahghassempour S., Noshine B., Arab M., Yaseri M., Rafizadeh M., et al. Application of tumor markers SCC-Ag, CEA, and TPA in patients with cervical precancerous lesions. Asian Pac J Cancer Prev. 2014;15(9):3911–4. DOI: 10.7314/apjcp.2014.15.9.3911","Kotowicz B., Fuksiewicz M., Jonska-Gmyrek J., Bidzinski M., Kowalska M. The assessment of the prognostic value of tumor markers and cytokines as SCCAg, CYFRA 21.1, IL-6, VEGF and sTNF receptors in patients with squamous cell cervical cancer, particularly with early stage of the disease. Tumour Biol. 2016;37(1):1271–8. DOI: 10.1007/s13277-015-3914-0","Konishi T., Shimada Y., Hsu M., Tufts L., Jimenez-Rodriguez R., Cercek A., et al. Association of preoperative and postoperative serum carcinoembryonic antigen and colon cancer outcome. JAMA Oncol. 2018;4(3):309–15. DOI: 10.1001/jamaoncol.2017.4420","Lin Y.H., Wu C.H., Fu H.C., Chen Y.J., Chen Y.Y., Ou Y.C., et al. Prognostic significance of elevated pretreatment serum levels of CEA and CA-125 in epithelial ovarian cancer. Cancer Biomark. 2020;28(3):285–92. DOI: 10.3233/CBM-201455","Molina R., Filella X., Lejarcegui J.A., Pahisa J., Torné A., Rovirosa A., et al. Prospective evaluation of squamous cell carcinoma and carcinoembryonic antigen as prognostic factors in patients with cervical cancer. Tumour Biol. 2003;24(3):156–64. DOI: 10.1159/000073846","Huang G., Chen R., Lu N., Chen Q., Lv W., Li B. Combined Evaluation of Preoperative Serum CEA and CA125 as an independent prognostic biomarker in patients with early-stage cervical adenocarcinoma. Onco Targets Ther. 2020;13:5155–64. DOI: 10.2147/OTT.S250614","Campbell J.D., Yau C., Bowlby R., Liu Y., Brennan K., Fan H., et al. Genomic, pathway network, and immunologic features distinguishing squamous carcinomas. Cell Rep. 2018;23(1):194–212.e6. DOI: 10.1016/j.celrep.2018.03.063","Gadducci A., Guerrieri M.E., Greco C. Tissue biomarkers as prognostic variables of cervical cancer. Crit Rev Oncol Hematol. 2013;86(2):104–29. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2012.09.003","Xie R., Yang Y., Zhang H., Liu H., Guo J., Qin H., et al. c-Myb and its Effector COX-2 as an indicator associated with prognosis and therapeutic outcome in colorectal cancer. J Cancer. 2019;10(7):1601–10. DOI: 10.7150/jca.27261","Karageorgopoulou S., Kostakis I.D., Gazouli M., Markaki S., Papadimitriou M., Bournakis E., et al. Prognostic and predictive factors in patients with metastatic or recurrent cervical cancer treated with platinum- based chemotherapy. Clinical Trial BMC Cancer. 2017;17(1):451. DOI: 10.1186/s12885-017-3435-x","Li W., Ma H., Zhang J., Zhu L., Wang C., Yang Y. Unraveling the roles of CD44/CD24 and ALDH1 as cancer stem cell markers in tumorigenesis and metastasis. Sci Rep. 2017;7(1):13856. DOI: 10.1038/s41598-017-14364-2","Fu Z., Zhang P., Luo H., Huang H., Wang F. CXCL12 modulates the radiosensitivity of cervical cancer by regulating CD44. Mol Med Rep. 2018;18(6):5101–8. DOI: 10.3892/mmr.2018.9554","Dasari S., Rajendra W., Valluru L. Evaluation of soluble CD44 protein marker to distinguish the premalignant and malignant carcinoma cases in cervical cancer patients. Med Oncol. 2014;31(9):139. DOI: 10.1007/s12032-014-0139-9","Sidorkiewicz I., Piskór B., Dąbrowska E., Guzińska-Ustymowicz K., Pryczynicz A., Zbucka-Krętowska M., et al. Plasma levels and tissue expression of selected cytokines, metalloproteinases and tissue inhibitors in patients with cervical cancer. Anticancer Res. 2019;39(11):6403–12. DOI: 10.21873/anticanres.13854","Li Y., Wu T., Zhang B., Yao Y., Yin G. Matrix metalloproteinase-9 is a prognostic marker for patients with cervical cancer. Med Oncol. 2012;29(5):3394–9. DOI: 10.1007/s12032-012-0283-z","Roslind A., Palle C., Johansen J.S., Christensen I.J., Nielsen H.J., Mosgaard B.J. Prognostic utility of serum YKL-40 in patients with cervical cancer. Scand J Clin Lab Invest. 2020;80(8):687–93. DOI: 10.1080/00365513.2020.1846209","Anggraeni T.D., Rustamadji P., Aziz M.F. Fas Ligand (FasL) in Association with Tumor-Infiltrating Lymphocytes (TILs) in early stage cervical cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2020;21(3):831–5. DOI: 10.31557/APJCP.2020.21.3.831"],"dc.citation.ru":["Hu Z., Ma D. The precision prevention and therapy of HPV-related cervical cancer new concepts and clinical implications. Cancer Medicine 2018;7(10):5217–36. DOI: 10.1002/cam4.1501","Christensen J.T., Grønhøj C., Zamani M., Brask J., Kjær E., Lajer H., et al. Association between oropharyngeal cancers with known HPV and p16 status and cervical intraepithelial neoplasia: a Danish population-based study. Acta Oncologica. 2018;58(3):267–72. DOI: 10.1080/0284186X.2018.1546059","Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.). Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году. М.: МНИОИ им. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020.","Global strategy to accelerate the elimination of cervical cancer as a public health problem. WHO; 2020. 52 p.","Дмитриади Т.А., Кит О.И., Бурцев Д.В. Скрининг рака шейки матки. Мировой опыт. Ситуация в России. Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Серия: естественные на- уки. 2017;4-2(196-2):26–32. DOI: 10.23683/0321-3005-2017-4-2-26-32","Valenti G., Vitale S.G., Tropea A., Biondi A., Laganà A.S. Tumor markers of uterine cervical cancer: a new scenario to guide surgical practice? Updates Surg. 2017;69:441–9. DOI: 10.1007/s13304-017-0491-3","Lees B., Erickson B.K., Huh W.K. Cervical cancer screening: evidence behind the guidelines. Obstet Gynecol. 2016;214(4):438–43. DOI: 10.1016/j.ajog.2015.10.147","Shah U.J., Nasiruddin M., Dar S.A., Khan K.A., Akhter M.R., Singh N., et al. Emerging biomarkers and clinical significance of HPV genotyping in prevention and management of cervical cancer. Microb Pathog. 2020;143:104131. DOI: 10.1016/j.micpath.2020.104131","Novikova T. Optical techniques for cervical neoplasia detection. Beilstein J Nanotechnol. 2017;8:1844–62. DOI: 10.3762/bjnano.8.186","Malati T. Tumour markers: An overview. Indian J Clin Biochem. 2007;22(2):17–31. DOI: 10.1007/BF02913308","Bahrami A., Hasanzadeh M., Shahidsales S., Farazestanian M., Hassanian S.M., Moetamani Ahmadi M., et al. Genetic susceptibility in cervical cancer: from bench to bedside. J Cell Physiol. 2018;233(3):1929–39. DOI: 10.1002/jcp.26019","Van Ostade X., Dom M., Tjalma W., Van Raemdonck G. Candidate biomarkers in the cervical vaginal fluid for the (self-)diagnosis of cervical precancer. Arch Gynecol Obstet. 2018;297(2):295–311. DOI: 10.1007/s00404-017-4587-2","Hu Z., Ma D. The precision prevention and therapy of HPV-related cervical cancer: new concepts and clinical implications. Cancer Med. 2018;7(10):5217–36. DOI: 10.1002/cam4.1501","Walker J.L., Wang S.S., Schiffman M., Solomon D. Predicting absolute risk of CIN3 during post-colposcopic follow-up: results from the ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS). Am J Obstet Gynecol. 2006;195(2):341–8. DOI: 10.1016/j.ajog.2006.02.047","Castle P.E., Solomon D., Schiffman M., Wheeler C.M. Human papillomavirus type 16 infections and 2-year absolute risk of cervical precancer in women with equivocal or mild cytologic abnormalities. J Natl Cancer Inst. 2005;97(14):1066–71. DOI: 10.1093/jnci/dji186","Campitelli M., Jeannot E., Peter M., Lappartient E., Saada S., de la Rochefordière A., et al. Human papillomavirus mutational insertion: specific marker of circulating tumor DNA in cervical cancer patients. PLoS One. 2012;7(8):e43393. DOI: 10.1371/journal.pone.0043393","Kontostathi G., Zoidakis J., Anagnou N.P., Pappa K.I., Vlahou A., Makridakis M. Proteomics approaches in cervical cancer: focus on the discovery of biomarkers for diagnosis and drug treatment monitoring. Expert Rev Proteomics. 2016;13(8):731–45. DOI: 10.1080/14789450.2016.1210514","Matsuo K., Machida H., Mandelbaum R.S., Konishi I., Mikami M. Validation of the 2018 FIGO cervical cancer staging system. Gynecol Oncol. 2019;152:87–93. DOI: 10.1016/j.ygyno.2018.10.026","Choi K.H., Lee S.W., Yu M., Jeong S., Lee J.W., Lee J.H. Significance of elevated SCC-Ag level on tumor recurrence and patient survival in patients with squamous-cell carcinoma of uterine cervix following definitive chemoradiotherapy: a multi-institutional analysis. J Gynecol Oncol. 2019;30(1):e1. DOI: 10.3802/jgo.2019.30.e1","Xu F., Li Y., Fan L., Ma J., Yu L., Yi H., et al. Preoperative SCC-Ag and thrombocytosis as predictive markers for pelvic lymphatic metastasis of squamous cervical cancer in early FIGO stage. J Cancer. 2018;9:1660–66. DOI: 10.7150/jca.24049","Yang H., Hu H., Gou Y., Hu Y., Li H., Zhao H., et al. Combined detection of Twist1, Snail1 and squamous cell carcinoma antigen for the prognostic evaluation of invasion and metastasis in cervical squamous cell carcinoma. Int J Clin Oncol. 2018;23:321–8. DOI: 10.1007/s10147-017-1210-2","Xu D., Wang D., Wang S., Tian Y., Long Z., Ren X. Correlation between squamous cell carcinoma antigen level and the Clinicopathological features of early-stage cervical squamous cell carcinoma and the predictive value of squamous cell carcinoma antigen combined with computed tomography scan for lymph node metastasis. Int J Gynecol Cancer. 2017;27:1935–42. DOI: 10.1097/IGC.0000000000001112","Markovina S., Wang S., Henke L.E., Luke C.J., Pak S.C., DeWees T., et al. Serum squamous cell carcinoma antigen as an early indicator of response during therapy of cervical cancer. Br J Cancer. 2018;118:72–8. DOI: 10.1038/bjc.2017.390","Kubik S., Moszynska-Zielinska M., Fijuth J., Tomalczyk A., Jesionek- Kupnicka D., Ura L., et al. Assessment of the relationship between serum squamous cell carcinoma antigen (SCC-Ag) concentration in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the uterine cervix and the risk of relapse. Prz Menopauzalny. 2019;18(1):23–6. DOI: 10.5114/pm.2019.84153","Huang E.Y., Huang Y.J., Chanchien C.C., Lin H., Wang C.J., Sun L.M., et al. Pretreatment carcinoembryonic antigen level is a risk factor for Para-aortic lymph node recurrence in addition to squamous cell carcinoma antigen following definitive concurrent chemoradiotherapy for squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Radiat Oncol. 2012;7:13. DOI: 10.1186/1748-717X-7-13","Mabuchi S., Isohashi F., Yokoi T., Takemura M., Yoshino K., Shiki Y., et al. A phase II study of postoperative concurrent carboplatin and paclitaxel combined with intensity-modulated pelvic radiotherapy followed by consolidation chemotherapy in surgically treated cervical cancer patients with positive pelvic lymph nodes. Gynecol Oncol. 2016;141:240–6. DOI: 10.1016/j.ygyno.2016.02.011","Wang W., Liu X., Meng Q., Zhang F., Hu K. Prophylactic extended-field irradiation for patients with cervical Cancer treated with concurrent Chemoradiotherapy: a propensity-score matching analysis. Int J Gynecol Cancer. 2018;28:1584–91. DOI: 10.1097/IGC.0000000000001344","Takeda M., Sakuragi N., Okamoto K., Todo Y., Minobe S.I., Nomura E., et al. Preoperative serum SCC, CA125 and CA19-9 levels and lymph node status in squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Acta Obstet Gynecol Scand. 2002;81(5):451–7. DOI: 10.1034/j.1600-0412.2002.810513.x","Fu J., Wang W., Wang Y., Liu C., Wang P. The role of squamous cell carcinoma antigen (SCC Ag) in outcome prediction after concurrent chemoradiotherapy and treatment decisions for patients with cervical cancer. Radiat Oncol. 2019;14(1):146. DOI: 10.1186/s13014-019-1355-4","Farzaneh F., Shahghassempour S., Noshine B., Arab M., Yaseri M., Rafizadeh M., et al. Application of tumor markers SCC-Ag, CEA, and TPA in patients with cervical precancerous lesions. Asian Pac J Cancer Prev. 2014;15(9):3911–4. DOI: 10.7314/apjcp.2014.15.9.3911","Kotowicz B., Fuksiewicz M., Jonska-Gmyrek J., Bidzinski M., Kowalska M. The assessment of the prognostic value of tumor markers and cytokines as SCCAg, CYFRA 21.1, IL-6, VEGF and sTNF receptors in patients with squamous cell cervical cancer, particularly with early stage of the disease. Tumour Biol. 2016;37(1):1271–8. DOI: 10.1007/s13277-015-3914-0","Konishi T., Shimada Y., Hsu M., Tufts L., Jimenez-Rodriguez R., Cercek A., et al. Association of preoperative and postoperative serum carcinoembryonic antigen and colon cancer outcome. JAMA Oncol. 2018;4(3):309–15. DOI: 10.1001/jamaoncol.2017.4420","Lin Y.H., Wu C.H., Fu H.C., Chen Y.J., Chen Y.Y., Ou Y.C., et al. Prognostic significance of elevated pretreatment serum levels of CEA and CA-125 in epithelial ovarian cancer. Cancer Biomark. 2020;28(3):285–92. DOI: 10.3233/CBM-201455","Molina R., Filella X., Lejarcegui J.A., Pahisa J., Torné A., Rovirosa A., et al. Prospective evaluation of squamous cell carcinoma and carcinoembryonic antigen as prognostic factors in patients with cervical cancer. Tumour Biol. 2003;24(3):156–64. DOI: 10.1159/000073846","Huang G., Chen R., Lu N., Chen Q., Lv W., Li B. Combined Evaluation of Preoperative Serum CEA and CA125 as an independent prognostic biomarker in patients with early-stage cervical adenocarcinoma. Onco Targets Ther. 2020;13:5155–64. DOI: 10.2147/OTT.S250614","Campbell J.D., Yau C., Bowlby R., Liu Y., Brennan K., Fan H., et al. Genomic, pathway network, and immunologic features distinguishing squamous carcinomas. Cell Rep. 2018;23(1):194–212.e6. DOI: 10.1016/j.celrep.2018.03.063","Gadducci A., Guerrieri M.E., Greco C. Tissue biomarkers as prognostic variables of cervical cancer. Crit Rev Oncol Hematol. 2013;86(2):104–29. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2012.09.003","Xie R., Yang Y., Zhang H., Liu H., Guo J., Qin H., et al. c-Myb and its Effector COX-2 as an indicator associated with prognosis and therapeutic outcome in colorectal cancer. J Cancer. 2019;10(7):1601–10. DOI: 10.7150/jca.27261","Karageorgopoulou S., Kostakis I.D., Gazouli M., Markaki S., Papadimitriou M., Bournakis E., et al. Prognostic and predictive factors in patients with metastatic or recurrent cervical cancer treated with platinum- based chemotherapy. Clinical Trial BMC Cancer. 2017;17(1):451. DOI: 10.1186/s12885-017-3435-x","Li W., Ma H., Zhang J., Zhu L., Wang C., Yang Y. Unraveling the roles of CD44/CD24 and ALDH1 as cancer stem cell markers in tumorigenesis and metastasis. Sci Rep. 2017;7(1):13856. DOI: 10.1038/s41598-017-14364-2","Fu Z., Zhang P., Luo H., Huang H., Wang F. CXCL12 modulates the radiosensitivity of cervical cancer by regulating CD44. Mol Med Rep. 2018;18(6):5101–8. DOI: 10.3892/mmr.2018.9554","Dasari S., Rajendra W., Valluru L. Evaluation of soluble CD44 protein marker to distinguish the premalignant and malignant carcinoma cases in cervical cancer patients. Med Oncol. 2014;31(9):139. DOI: 10.1007/s12032-014-0139-9","Sidorkiewicz I., Piskór B., Dąbrowska E., Guzińska-Ustymowicz K., Pryczynicz A., Zbucka-Krętowska M., et al. Plasma levels and tissue expression of selected cytokines, metalloproteinases and tissue inhibitors in patients with cervical cancer. Anticancer Res. 2019;39(11):6403–12. DOI: 10.21873/anticanres.13854","Li Y., Wu T., Zhang B., Yao Y., Yin G. Matrix metalloproteinase-9 is a prognostic marker for patients with cervical cancer. Med Oncol. 2012;29(5):3394–9. DOI: 10.1007/s12032-012-0283-z","Roslind A., Palle C., Johansen J.S., Christensen I.J., Nielsen H.J., Mosgaard B.J. Prognostic utility of serum YKL-40 in patients with cervical cancer. Scand J Clin Lab Invest. 2020;80(8):687–93. DOI: 10.1080/00365513.2020.1846209","Anggraeni T.D., Rustamadji P., Aziz M.F. Fas Ligand (FasL) in Association with Tumor-Infiltrating Lymphocytes (TILs) in early stage cervical cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2020;21(3):831–5. DOI: 10.31557/APJCP.2020.21.3.831"],"dc.citation.en":["Hu Z., Ma D. The precision prevention and therapy of HPV-related cervical cancer new concepts and clinical implications. Cancer Medicine 2018;7(10):5217–36. DOI: 10.1002/cam4.1501","Christensen J.T., Grønhøj C., Zamani M., Brask J., Kjær E., Lajer H., et al. Association between oropharyngeal cancers with known HPV and p16 status and cervical intraepithelial neoplasia: a Danish population-based study. Acta Oncologica. 2018;58(3):267–72. DOI: 10.1080/0284186X.2018.1546059","Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.). Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году. М.: МНИОИ им. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020.","Global strategy to accelerate the elimination of cervical cancer as a public health problem. WHO; 2020. 52 p.","Дмитриади Т.А., Кит О.И., Бурцев Д.В. Скрининг рака шейки матки. Мировой опыт. Ситуация в России. Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Серия: естественные на- уки. 2017;4-2(196-2):26–32. DOI: 10.23683/0321-3005-2017-4-2-26-32","Valenti G., Vitale S.G., Tropea A., Biondi A., Laganà A.S. Tumor markers of uterine cervical cancer: a new scenario to guide surgical practice? Updates Surg. 2017;69:441–9. DOI: 10.1007/s13304-017-0491-3","Lees B., Erickson B.K., Huh W.K. Cervical cancer screening: evidence behind the guidelines. Obstet Gynecol. 2016;214(4):438–43. DOI: 10.1016/j.ajog.2015.10.147","Shah U.J., Nasiruddin M., Dar S.A., Khan K.A., Akhter M.R., Singh N., et al. Emerging biomarkers and clinical significance of HPV genotyping in prevention and management of cervical cancer. Microb Pathog. 2020;143:104131. DOI: 10.1016/j.micpath.2020.104131","Novikova T. Optical techniques for cervical neoplasia detection. Beilstein J Nanotechnol. 2017;8:1844–62. DOI: 10.3762/bjnano.8.186","Malati T. Tumour markers: An overview. Indian J Clin Biochem. 2007;22(2):17–31. DOI: 10.1007/BF02913308","Bahrami A., Hasanzadeh M., Shahidsales S., Farazestanian M., Hassanian S.M., Moetamani Ahmadi M., et al. Genetic susceptibility in cervical cancer: from bench to bedside. J Cell Physiol. 2018;233(3):1929–39. DOI: 10.1002/jcp.26019","Van Ostade X., Dom M., Tjalma W., Van Raemdonck G. Candidate biomarkers in the cervical vaginal fluid for the (self-)diagnosis of cervical precancer. Arch Gynecol Obstet. 2018;297(2):295–311. DOI: 10.1007/s00404-017-4587-2","Hu Z., Ma D. The precision prevention and therapy of HPV-related cervical cancer: new concepts and clinical implications. Cancer Med. 2018;7(10):5217–36. DOI: 10.1002/cam4.1501","Walker J.L., Wang S.S., Schiffman M., Solomon D. Predicting absolute risk of CIN3 during post-colposcopic follow-up: results from the ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS). Am J Obstet Gynecol. 2006;195(2):341–8. DOI: 10.1016/j.ajog.2006.02.047","Castle P.E., Solomon D., Schiffman M., Wheeler C.M. Human papillomavirus type 16 infections and 2-year absolute risk of cervical precancer in women with equivocal or mild cytologic abnormalities. J Natl Cancer Inst. 2005;97(14):1066–71. DOI: 10.1093/jnci/dji186","Campitelli M., Jeannot E., Peter M., Lappartient E., Saada S., de la Rochefordière A., et al. Human papillomavirus mutational insertion: specific marker of circulating tumor DNA in cervical cancer patients. PLoS One. 2012;7(8):e43393. DOI: 10.1371/journal.pone.0043393","Kontostathi G., Zoidakis J., Anagnou N.P., Pappa K.I., Vlahou A., Makridakis M. Proteomics approaches in cervical cancer: focus on the discovery of biomarkers for diagnosis and drug treatment monitoring. Expert Rev Proteomics. 2016;13(8):731–45. DOI: 10.1080/14789450.2016.1210514","Matsuo K., Machida H., Mandelbaum R.S., Konishi I., Mikami M. Validation of the 2018 FIGO cervical cancer staging system. Gynecol Oncol. 2019;152:87–93. DOI: 10.1016/j.ygyno.2018.10.026","Choi K.H., Lee S.W., Yu M., Jeong S., Lee J.W., Lee J.H. Significance of elevated SCC-Ag level on tumor recurrence and patient survival in patients with squamous-cell carcinoma of uterine cervix following definitive chemoradiotherapy: a multi-institutional analysis. J Gynecol Oncol. 2019;30(1):e1. DOI: 10.3802/jgo.2019.30.e1","Xu F., Li Y., Fan L., Ma J., Yu L., Yi H., et al. Preoperative SCC-Ag and thrombocytosis as predictive markers for pelvic lymphatic metastasis of squamous cervical cancer in early FIGO stage. J Cancer. 2018;9:1660–66. DOI: 10.7150/jca.24049","Yang H., Hu H., Gou Y., Hu Y., Li H., Zhao H., et al. Combined detection of Twist1, Snail1 and squamous cell carcinoma antigen for the prognostic evaluation of invasion and metastasis in cervical squamous cell carcinoma. Int J Clin Oncol. 2018;23:321–8. DOI: 10.1007/s10147-017-1210-2","Xu D., Wang D., Wang S., Tian Y., Long Z., Ren X. Correlation between squamous cell carcinoma antigen level and the Clinicopathological features of early-stage cervical squamous cell carcinoma and the predictive value of squamous cell carcinoma antigen combined with computed tomography scan for lymph node metastasis. Int J Gynecol Cancer. 2017;27:1935–42. DOI: 10.1097/IGC.0000000000001112","Markovina S., Wang S., Henke L.E., Luke C.J., Pak S.C., DeWees T., et al. Serum squamous cell carcinoma antigen as an early indicator of response during therapy of cervical cancer. Br J Cancer. 2018;118:72–8. DOI: 10.1038/bjc.2017.390","Kubik S., Moszynska-Zielinska M., Fijuth J., Tomalczyk A., Jesionek- Kupnicka D., Ura L., et al. Assessment of the relationship between serum squamous cell carcinoma antigen (SCC-Ag) concentration in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the uterine cervix and the risk of relapse. Prz Menopauzalny. 2019;18(1):23–6. DOI: 10.5114/pm.2019.84153","Huang E.Y., Huang Y.J., Chanchien C.C., Lin H., Wang C.J., Sun L.M., et al. Pretreatment carcinoembryonic antigen level is a risk factor for Para-aortic lymph node recurrence in addition to squamous cell carcinoma antigen following definitive concurrent chemoradiotherapy for squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Radiat Oncol. 2012;7:13. DOI: 10.1186/1748-717X-7-13","Mabuchi S., Isohashi F., Yokoi T., Takemura M., Yoshino K., Shiki Y., et al. A phase II study of postoperative concurrent carboplatin and paclitaxel combined with intensity-modulated pelvic radiotherapy followed by consolidation chemotherapy in surgically treated cervical cancer patients with positive pelvic lymph nodes. Gynecol Oncol. 2016;141:240–6. DOI: 10.1016/j.ygyno.2016.02.011","Wang W., Liu X., Meng Q., Zhang F., Hu K. Prophylactic extended-field irradiation for patients with cervical Cancer treated with concurrent Chemoradiotherapy: a propensity-score matching analysis. Int J Gynecol Cancer. 2018;28:1584–91. DOI: 10.1097/IGC.0000000000001344","Takeda M., Sakuragi N., Okamoto K., Todo Y., Minobe S.I., Nomura E., et al. Preoperative serum SCC, CA125 and CA19-9 levels and lymph node status in squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Acta Obstet Gynecol Scand. 2002;81(5):451–7. DOI: 10.1034/j.1600-0412.2002.810513.x","Fu J., Wang W., Wang Y., Liu C., Wang P. The role of squamous cell carcinoma antigen (SCC Ag) in outcome prediction after concurrent chemoradiotherapy and treatment decisions for patients with cervical cancer. Radiat Oncol. 2019;14(1):146. DOI: 10.1186/s13014-019-1355-4","Farzaneh F., Shahghassempour S., Noshine B., Arab M., Yaseri M., Rafizadeh M., et al. Application of tumor markers SCC-Ag, CEA, and TPA in patients with cervical precancerous lesions. Asian Pac J Cancer Prev. 2014;15(9):3911–4. DOI: 10.7314/apjcp.2014.15.9.3911","Kotowicz B., Fuksiewicz M., Jonska-Gmyrek J., Bidzinski M., Kowalska M. The assessment of the prognostic value of tumor markers and cytokines as SCCAg, CYFRA 21.1, IL-6, VEGF and sTNF receptors in patients with squamous cell cervical cancer, particularly with early stage of the disease. Tumour Biol. 2016;37(1):1271–8. DOI: 10.1007/s13277-015-3914-0","Konishi T., Shimada Y., Hsu M., Tufts L., Jimenez-Rodriguez R., Cercek A., et al. Association of preoperative and postoperative serum carcinoembryonic antigen and colon cancer outcome. JAMA Oncol. 2018;4(3):309–15. DOI: 10.1001/jamaoncol.2017.4420","Lin Y.H., Wu C.H., Fu H.C., Chen Y.J., Chen Y.Y., Ou Y.C., et al. Prognostic significance of elevated pretreatment serum levels of CEA and CA-125 in epithelial ovarian cancer. Cancer Biomark. 2020;28(3):285–92. DOI: 10.3233/CBM-201455","Molina R., Filella X., Lejarcegui J.A., Pahisa J., Torné A., Rovirosa A., et al. Prospective evaluation of squamous cell carcinoma and carcinoembryonic antigen as prognostic factors in patients with cervical cancer. Tumour Biol. 2003;24(3):156–64. DOI: 10.1159/000073846","Huang G., Chen R., Lu N., Chen Q., Lv W., Li B. Combined Evaluation of Preoperative Serum CEA and CA125 as an independent prognostic biomarker in patients with early-stage cervical adenocarcinoma. Onco Targets Ther. 2020;13:5155–64. DOI: 10.2147/OTT.S250614","Campbell J.D., Yau C., Bowlby R., Liu Y., Brennan K., Fan H., et al. Genomic, pathway network, and immunologic features distinguishing squamous carcinomas. Cell Rep. 2018;23(1):194–212.e6. DOI: 10.1016/j.celrep.2018.03.063","Gadducci A., Guerrieri M.E., Greco C. Tissue biomarkers as prognostic variables of cervical cancer. Crit Rev Oncol Hematol. 2013;86(2):104–29. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2012.09.003","Xie R., Yang Y., Zhang H., Liu H., Guo J., Qin H., et al. c-Myb and its Effector COX-2 as an indicator associated with prognosis and therapeutic outcome in colorectal cancer. J Cancer. 2019;10(7):1601–10. DOI: 10.7150/jca.27261","Karageorgopoulou S., Kostakis I.D., Gazouli M., Markaki S., Papadimitriou M., Bournakis E., et al. Prognostic and predictive factors in patients with metastatic or recurrent cervical cancer treated with platinum- based chemotherapy. Clinical Trial BMC Cancer. 2017;17(1):451. DOI: 10.1186/s12885-017-3435-x","Li W., Ma H., Zhang J., Zhu L., Wang C., Yang Y. Unraveling the roles of CD44/CD24 and ALDH1 as cancer stem cell markers in tumorigenesis and metastasis. Sci Rep. 2017;7(1):13856. DOI: 10.1038/s41598-017-14364-2","Fu Z., Zhang P., Luo H., Huang H., Wang F. CXCL12 modulates the radiosensitivity of cervical cancer by regulating CD44. Mol Med Rep. 2018;18(6):5101–8. DOI: 10.3892/mmr.2018.9554","Dasari S., Rajendra W., Valluru L. Evaluation of soluble CD44 protein marker to distinguish the premalignant and malignant carcinoma cases in cervical cancer patients. Med Oncol. 2014;31(9):139. DOI: 10.1007/s12032-014-0139-9","Sidorkiewicz I., Piskór B., Dąbrowska E., Guzińska-Ustymowicz K., Pryczynicz A., Zbucka-Krętowska M., et al. Plasma levels and tissue expression of selected cytokines, metalloproteinases and tissue inhibitors in patients with cervical cancer. Anticancer Res. 2019;39(11):6403–12. DOI: 10.21873/anticanres.13854","Li Y., Wu T., Zhang B., Yao Y., Yin G. Matrix metalloproteinase-9 is a prognostic marker for patients with cervical cancer. Med Oncol. 2012;29(5):3394–9. DOI: 10.1007/s12032-012-0283-z","Roslind A., Palle C., Johansen J.S., Christensen I.J., Nielsen H.J., Mosgaard B.J. Prognostic utility of serum YKL-40 in patients with cervical cancer. Scand J Clin Lab Invest. 2020;80(8):687–93. DOI: 10.1080/00365513.2020.1846209","Anggraeni T.D., Rustamadji P., Aziz M.F. Fas Ligand (FasL) in Association with Tumor-Infiltrating Lymphocytes (TILs) in early stage cervical cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2020;21(3):831–5. DOI: 10.31557/APJCP.2020.21.3.831"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/6278"],"dc.date.accessioned_dt":"2022-02-16T15:09:06Z","dc.date.accessioned":["2022-02-16T15:09:06Z"],"dc.date.available":["2022-02-16T15:09:06Z"],"publication_grp":["123456789/6278"],"bi_4_dis_filter":["папилломавирус\n|||\nпапилломавирус","дисплазия шейки матки\n|||\nдисплазия шейки матки","tumour biomarkers\n|||\ntumour biomarkers","биомаркеры новообразований\n|||\nбиомаркеры новообразований","prognosis\n|||\nprognosis","tumour antigens\n|||\ntumour antigens","опухолевые антигены\n|||\nопухолевые антигены","papillomavirus\n|||\npapillomavirus","precancerous conditions\n|||\nprecancerous conditions","cervical dysplasia\n|||\ncervical dysplasia","рак шейки матки\n|||\nрак шейки матки","cervical cancer\n|||\ncervical cancer","прогноз\n|||\nпрогноз","предраковые состояния\n|||\nпредраковые состояния"],"bi_4_dis_partial":["предраковые состояния","papillomavirus","биомаркеры новообразований","рак шейки матки","cervical cancer","prognosis","папилломавирус","tumour antigens","прогноз","tumour biomarkers","cervical dysplasia","дисплазия шейки матки","precancerous conditions","опухолевые антигены"],"bi_4_dis_value_filter":["предраковые состояния","papillomavirus","биомаркеры новообразований","рак шейки матки","cervical cancer","prognosis","папилломавирус","tumour antigens","прогноз","tumour biomarkers","cervical dysplasia","дисплазия шейки матки","precancerous conditions","опухолевые антигены"],"bi_sort_1_sort":"genomic and proteomic markers of cervical cancer: a prospective outlook","bi_sort_3_sort":"2022-02-16T15:09:06Z","read":["g0"],"_version_":1724932839266320384}]},"facet_counts":{"facet_queries":{},"facet_fields":{},"facet_dates":{},"facet_ranges":{},"facet_intervals":{}},"highlighting":{"2-4445":{"dc.abstract.en":["), receiving genetically engineered biological drugs (GEBDs). This group was also divided into subgroups: 2-А"],"dc.abstract":["), receiving genetically engineered biological drugs (GEBDs). This group was also divided into subgroups: 2-А"]},"2-4118":{"dc.abstract.en":[" need for further epidemiological, clinical, genetic and pathogenetic study of this problem."],"dc.abstract":[" need for further epidemiological, clinical, genetic and pathogenetic study of this problem."]},"2-3620":{"dc.citation.en":[" for cutaneous basal cell carcinoma — Part 1: epidemiology, genetics and diagnosis. J Dtsch Dermatol Ges. 2019"],"dc.citation.ru":[" for cutaneous basal cell carcinoma — Part 1: epidemiology, genetics and diagnosis. J Dtsch Dermatol Ges. 2019"],"dc.citation":[" for cutaneous basal cell carcinoma — Part 1: epidemiology, genetics and diagnosis. J Dtsch Dermatol Ges. 2019"]},"2-4377":{"dc.citation.en":[" on neural stem cell proliferation and differentiation. Genet. Mol. Res. 2016; 15(3): 1-10. doi: 10.4238/gmr"],"dc.citation.ru":[" on neural stem cell proliferation and differentiation. Genet. Mol. Res. 2016; 15(3): 1-10. doi: 10.4238/gmr"],"dc.citation":[" on neural stem cell proliferation and differentiation. Genet. Mol. Res. 2016; 15(3): 1-10. doi: 10.4238/gmr"]},"2-5101":{"dc.citation.en":[" cancer: genetic alterations and molecular bioarker investigations. Int J Med Sci. 2019;16(3):450–60. DOI"],"dc.citation.ru":[" cancer: genetic alterations and molecular bioarker investigations. Int J Med Sci. 2019;16(3):450–60. DOI"],"dc.citation":[" cancer: genetic alterations and molecular bioarker investigations. Int J Med Sci. 2019;16(3):450–60. DOI"]},"2-4151":{"dc.citation.en":[" of GM3 synthase. / Simpson, M.A. [et. al.] // Nat. Genet. - 2004. - Vol. 36. - P. 1225-1229"],"dc.citation.ru":[" of GM3 synthase. / Simpson, M.A. [et. al.] // Nat. Genet. - 2004. - Vol. 36. - P. 1225-1229"],"dc.citation":[" of GM3 synthase. / Simpson, M.A. [et. al.] // Nat. Genet. - 2004. - Vol. 36. - P. 1225-1229"]},"2-5368":{"dc.fullHTML":[" Health Organization (WHO) Pathology and Genetics of Tumours of the Breast and Female Genital Organs, BNEN"],"dc.fullRISC.en":["].\nIn the 2003 World Health Organization (WHO) Pathology\nand Genetics of Tumours of the Breast and Female Genital"],"dc.fullRISC":["].\nIn the 2003 World Health Organization (WHO) Pathology\nand Genetics of Tumours of the Breast and Female Genital"],"dc.fullHTML.en":[" Health Organization (WHO) Pathology and Genetics of Tumours of the Breast and Female Genital Organs, BNEN"]},"2-5854":{"dc.citation.en":["Gemmati D., Bramanti B., Serino M.L. etal.COVID-19 and individual genetic susceptibility"],"dc.citation.ru":["Gemmati D., Bramanti B., Serino M.L. etal.COVID-19 and individual genetic susceptibility"],"dc.citation":["Gemmati D., Bramanti B., Serino M.L. etal.COVID-19 and individual genetic susceptibility"]},"2-8043":{"dc.citation.en":[" carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52"],"dc.citation.ru":[" carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52"],"dc.citation":[" carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52"]},"2-5371":{"dc.author.affiliation.en":["Bashkir State Medical University; Institute of Biochemistry and Genetics of Ufa Federal Research"],"dc.citation.en":["., et al. Genetic susceptibility in cervical cancer: from bench to bedside. J Cell Physiol. 2018"],"dc.authors":["\": \"Bashkir State Medical University; Institute of Biochemistry and Genetics of Ufa Federal Research Centre"],"dc.author.full":["I. R. Gilyazova | Bashkir State Medical University; Institute of Biochemistry and Genetics of Ufa"],"dc.author.affiliation":["Bashkir State Medical University; Institute of Biochemistry and Genetics of Ufa Federal Research"],"dc.citation.ru":["., et al. Genetic susceptibility in cervical cancer: from bench to bedside. J Cell Physiol. 2018"],"dc.citation":["., et al. Genetic susceptibility in cervical cancer: from bench to bedside. J Cell Physiol. 2018"],"dc.author.full.en":["I. R. Gilyazova | Bashkir State Medical University; Institute of Biochemistry and Genetics of Ufa"]}}} -->По вашему запросу найдено документов: 523
Страница 50 из 53
G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321" [11]=> string(289) "Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72." [12]=> string(201) "Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689" [13]=> string(191) "Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077" [14]=> string(494) "Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50." [15]=> string(227) "Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3." [16]=> string(324) "Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3." [17]=> string(527) "Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225" [18]=> string(379) "Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283" [19]=> string(141) "Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24." [20]=> string(276) "Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845" [21]=> string(185) "Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a systemic review. Aesthetic Plast Surg. 2021;45(3):977–86. DOI: 10.1007/s00266-020-02083-5" [22]=> string(167) "Sia K.J., Tang I.P., Tan T.Y. Multiple symmetrical lipomatosis: case report and literature review. J Laryngol Otol. 2012;126(7):756–8. DOI: 10.1017/S0022215112000709" [23]=> string(209) "Kratz C., Lenard H.G., Ruzicka T., Gärtner J. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(2):63–7. DOI: 10.1053/ejpn.2000.0264" [24]=> string(210) "Nounla J., Rolle U., Gräfe G., Kräling K. Benign symmetric lipomatosis with myelomeningocele in an adolescent: An uncommon association-case report. J Pediatr Surg. 2001;36(7):E13. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24776" [25]=> string(93) "Madelung O.W. Über den Fetthals (diffuses Lipom des Halses). Arch Klin Chir. 1888;37:106-30." [26]=> string(91) "Lanois P.E., Bensaude R. De ladeno-lipomatosesymetrique. Bull Mem Soc Med Hosp. 1898;1:298." [27]=> string(204) "El Ouahabi H., Doubi S., Lahlou K., Boujraf S., Ajdi F. Launois-bensaude syndrome: A benign symmetric lipomatosis without alcohol association. Ann Afr Med. 2017;16(1):33–4. DOI: 10.4103/1596-3519.202082" [28]=> string(176) "Chen C.Y., Fang Q.Q., Wang X.F., Zhang M.X., Zhao W.Y., Shi B.H., et al. Madelung’s disease: lipectomy or liposuction? Biomed Res Int. 2018;3975974. DOI: 10.1155/2018/3975974" [29]=> string(123) "Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J. Fam. Pract. 2008;4:21–6." [30]=> string(262) "González-García R., Rodríguez-Campo F.J., Sastre-Pérez J., Muñoz-Guerra M.F. Benign symmetric lipomatosis (Madelung’s disease): case reports and current management. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(2):108– 12; discussion 113. DOI: 10.1007/s00266-004-3123-5" [31]=> string(326) "Holme E., Larsson N.G., Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321" [32]=> string(289) "Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72." [33]=> string(201) "Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689" [34]=> string(191) "Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077" [35]=> string(494) "Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50." [36]=> string(227) "Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3." [37]=> string(324) "Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3." [38]=> string(527) "Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225" [39]=> string(379) "Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283" [40]=> string(141) "Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24." [41]=> string(276) "Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845" } ["dc.citation.ru"]=> array(21) { [0]=> string(185) "Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a systemic review. Aesthetic Plast Surg. 2021;45(3):977–86. DOI: 10.1007/s00266-020-02083-5" [1]=> string(167) "Sia K.J., Tang I.P., Tan T.Y. Multiple symmetrical lipomatosis: case report and literature review. J Laryngol Otol. 2012;126(7):756–8. DOI: 10.1017/S0022215112000709" [2]=> string(209) "Kratz C., Lenard H.G., Ruzicka T., Gärtner J. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(2):63–7. DOI: 10.1053/ejpn.2000.0264" [3]=> string(210) "Nounla J., Rolle U., Gräfe G., Kräling K. Benign symmetric lipomatosis with myelomeningocele in an adolescent: An uncommon association-case report. J Pediatr Surg. 2001;36(7):E13. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24776" [4]=> string(93) "Madelung O.W. Über den Fetthals (diffuses Lipom des Halses). Arch Klin Chir. 1888;37:106-30." [5]=> string(91) "Lanois P.E., Bensaude R. De ladeno-lipomatosesymetrique. Bull Mem Soc Med Hosp. 1898;1:298." [6]=> string(204) "El Ouahabi H., Doubi S., Lahlou K., Boujraf S., Ajdi F. Launois-bensaude syndrome: A benign symmetric lipomatosis without alcohol association. Ann Afr Med. 2017;16(1):33–4. DOI: 10.4103/1596-3519.202082" [7]=> string(176) "Chen C.Y., Fang Q.Q., Wang X.F., Zhang M.X., Zhao W.Y., Shi B.H., et al. Madelung’s disease: lipectomy or liposuction? Biomed Res Int. 2018;3975974. DOI: 10.1155/2018/3975974" [8]=> string(123) "Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J. Fam. Pract. 2008;4:21–6." [9]=> string(262) "González-García R., Rodríguez-Campo F.J., Sastre-Pérez J., Muñoz-Guerra M.F. Benign symmetric lipomatosis (Madelung’s disease): case reports and current management. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(2):108– 12; discussion 113. DOI: 10.1007/s00266-004-3123-5" [10]=> string(326) "Holme E., Larsson N.G., Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321" [11]=> string(289) "Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72." [12]=> string(201) "Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689" [13]=> string(191) "Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077" [14]=> string(494) "Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50." [15]=> string(227) "Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3." [16]=> string(324) "Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3." [17]=> string(527) "Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225" [18]=> string(379) "Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283" [19]=> string(141) "Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24." [20]=> string(276) "Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845" } ["dc.citation.en"]=> array(21) { [0]=> string(185) "Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a systemic review. Aesthetic Plast Surg. 2021;45(3):977–86. DOI: 10.1007/s00266-020-02083-5" [1]=> string(167) "Sia K.J., Tang I.P., Tan T.Y. Multiple symmetrical lipomatosis: case report and literature review. J Laryngol Otol. 2012;126(7):756–8. DOI: 10.1017/S0022215112000709" [2]=> string(209) "Kratz C., Lenard H.G., Ruzicka T., Gärtner J. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(2):63–7. DOI: 10.1053/ejpn.2000.0264" [3]=> string(210) "Nounla J., Rolle U., Gräfe G., Kräling K. Benign symmetric lipomatosis with myelomeningocele in an adolescent: An uncommon association-case report. J Pediatr Surg. 2001;36(7):E13. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24776" [4]=> string(93) "Madelung O.W. Über den Fetthals (diffuses Lipom des Halses). Arch Klin Chir. 1888;37:106-30." [5]=> string(91) "Lanois P.E., Bensaude R. De ladeno-lipomatosesymetrique. Bull Mem Soc Med Hosp. 1898;1:298." [6]=> string(204) "El Ouahabi H., Doubi S., Lahlou K., Boujraf S., Ajdi F. Launois-bensaude syndrome: A benign symmetric lipomatosis without alcohol association. Ann Afr Med. 2017;16(1):33–4. DOI: 10.4103/1596-3519.202082" [7]=> string(176) "Chen C.Y., Fang Q.Q., Wang X.F., Zhang M.X., Zhao W.Y., Shi B.H., et al. Madelung’s disease: lipectomy or liposuction? Biomed Res Int. 2018;3975974. DOI: 10.1155/2018/3975974" [8]=> string(123) "Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J. Fam. Pract. 2008;4:21–6." [9]=> string(262) "González-García R., Rodríguez-Campo F.J., Sastre-Pérez J., Muñoz-Guerra M.F. Benign symmetric lipomatosis (Madelung’s disease): case reports and current management. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(2):108– 12; discussion 113. DOI: 10.1007/s00266-004-3123-5" [10]=> string(326) "Holme E., Larsson N.G., Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321" [11]=> string(289) "Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72." [12]=> string(201) "Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689" [13]=> string(191) "Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077" [14]=> string(494) "Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50." [15]=> string(227) "Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3." [16]=> string(324) "Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3." [17]=> string(527) "Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225" [18]=> string(379) "Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283" [19]=> string(141) "Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24." [20]=> string(276) "Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845" } ["dc.identifier.uri"]=> array(1) { [0]=> string(36) "http://hdl.handle.net/123456789/8932" } ["dc.date.accessioned_dt"]=> string(20) "2025-07-09T13:59:02Z" ["dc.date.accessioned"]=> array(1) { [0]=> string(20) "2025-07-09T13:59:02Z" } ["dc.date.available"]=> array(1) { [0]=> string(20) "2025-07-09T13:59:02Z" } ["publication_grp"]=> array(1) { [0]=> string(14) "123456789/8932" } ["bi_4_dis_filter"]=> array(10) { [0]=> string(45) "madelung’s disease ||| Madelung’s disease" [1]=> string(23) "lipectomy ||| lipectomy" [2]=> string(133) "диффузный симметричный липоматоз ||| диффузный симметричный липоматоз" [3]=> string(79) "шеи новообразования ||| шеи новообразования" [4]=> string(45) "липэктомия ||| липэктомия" [5]=> string(63) "diffuse symmetric lipomatosis ||| diffuse symmetric lipomatosis" [6]=> string(61) "adipose tissue proliferation ||| adipose tissue proliferation" [7]=> string(103) "жировой ткани разрастание ||| жировой ткани разрастание" [8]=> string(71) "болезнь маделунга ||| болезнь Маделунга" [9]=> string(33) "neck neoplasms ||| neck neoplasms" } ["bi_4_dis_partial"]=> array(10) { [0]=> string(20) "липэктомия" [1]=> string(20) "Madelung’s disease" [2]=> string(29) "diffuse symmetric lipomatosis" [3]=> string(14) "neck neoplasms" [4]=> string(33) "болезнь Маделунга" [5]=> string(28) "adipose tissue proliferation" [6]=> string(37) "шеи новообразования" [7]=> string(9) "lipectomy" [8]=> string(62) "диффузный симметричный липоматоз" [9]=> string(48) "жировой ткани разрастание" } ["bi_4_dis_value_filter"]=> array(10) { [0]=> string(20) "липэктомия" [1]=> string(20) "Madelung’s disease" [2]=> string(29) "diffuse symmetric lipomatosis" [3]=> string(14) "neck neoplasms" [4]=> string(33) "болезнь Маделунга" [5]=> string(28) "adipose tissue proliferation" [6]=> string(37) "шеи новообразования" [7]=> string(9) "lipectomy" [8]=> string(62) "диффузный симметричный липоматоз" [9]=> string(48) "жировой ткани разрастание" } ["bi_sort_1_sort"]=> string(99) "systemic benign lipomatosis (madelung’s disease): experience of surgical treatment. clinical case" ["bi_sort_3_sort"]=> string(20) "2025-07-09T13:59:02Z" ["read"]=> array(1) { [0]=> string(2) "g0" } ["_version_"]=> int(1837178072511545344) } -->
Страница 50 из 53
Фасеты
Научный руководитель
- Kinzyagulova L.R. (3)
- Кинзягулова Л.Р. (3)
- Volkova A.T. (2)
- Волкова А.Т. (2)
- A.T. Volkova (1)
- Gorbunova V.Y. (1)
- Gulamanova G.A. (1)
- Izmaylova S.M. (1)
- L.R. Kinzyagulova (1)
- Masalimova D.R. (1)
- Mayorova O.A. (1)
Авторы
- Khusnutdinova, E.K. (49)
- Mustafin, R.N. (25)
- Хуснутдинова, Э.К. (19)
- Kochetova, O.V. (18)
- ХУСНУТДИНОВА, Э.К. (17)
- Мустафин, Р.Н. (16)
- Nasibullin, T.R. (14)
- Viktorova, T.V. (14)
- KHUSNUTDINOVA, E.K. (13)
- В.Н. Павлов (13)
- Akhmadishina, L.Z. (12)
Ключевые слова
- Scopus (276)
- Web of Science (109)
- ВАК (63)
- association (16)
- genetics (15)
- microRNA (15)
- микроРНК (14)
- gene (13)
- mutations (11)
- polymorphism (11)
- retroelements (11)