больных SARS. В связи с вероятной ролью ретроэлементов в патогенезе COVID19 в качестве перспективных направлений лечения COVID19 могут быть предложены ингибиторы обратной транскриптазы LINE1 и таргетная терапия с использованием микроРНК."],"dc.abstract.en":["This review paper focuses on the search for innovative directions in the study of COVID19 viral infection with the purpose of improving the methods of its treatment and vaccination. Thus far, comprehensive data have been obtained on the ability of nonretroviral RNA viruses, including those replicated in the cytoplasm, to integrate fragments of their genomes into the host DNA. This mechanism provided by the reverse transcriptase and integrase of endogenous retroelements leads to the persistence of nonretroviral RNA viruses through the expression of viral proteins by the host genome, which may serve as a prerequisite for the survival of such viruses. DNA integration events play a role in the development of both the immunological response and protective antiviral responses through the RNA interference system. These mechanisms may depend on the phylogenetically ancient fossils of nonretroviral RNA sequences in animal genomes. The discovery of SARS-CoV-2 fragments in COVID19 recovered patients suggests that the pathogenesis of this disease may be associated with the integration of SARS-CoV-2 genome fragments in the human genome by means of proteins of endogenous retroviral elements. This assumption can be confirmed by the data about the development in older patients of predominantly severe forms of COVID19 with “hyperactive” immune reactions, which normally weaken with ageing. This may be attributed to agerelated abnormal activation of retrocells, which contribute to reverse transcription and integration of exogenous viruses. This assumption is supported by the presence of coronavirus components in the nuclei of infected cells and the change in the expression of LINE1 in the lung tissue cells of SARS patients. Due to the probable role of retrocells in the COVID19 pathogenesis, LINE1 reverse transcriptase inhibitors and targeted therapy using microRNAs may be offered as promising treatments for COVID19."],"dc.abstract.ru":["Обзорная статья посвящена поиску инновационных направлений в исследовании вирусной инфекции COVID19 для улучшения методов вакцинопрофилактики и лечения болезни. В настоящее время получены убедительные данные о способности неретровирусных РНКвирусов, в том числе реплицирующихся в цитоплазме, интегрировать фрагменты своих геномов в ДНК хозяев. Это обеспечивается благодаря обратной транскриптазе и интегразе эндогенных ретроэлементов и приводит к персистенции неретровирусных РНКвирусов за счет экспрессии вирусных белков геномом хозяина, что может служить необходимым условием для поддержания жизнедеятельности вирусов. Интеграционные события играют роль в развитии иммунологического ответа организма и в защитных противовирусных реакциях с помощью системы РНКинтерференции. Данные механизмы могут зависеть от филогенетически древних остатков последовательностей неретровирусных РНКвирусов в геномах животных. Обнаружение фрагментов SARS-CoV-2 у выздоровевших от COVID 19 позволяет сделать предположение о том, что в патогенезе болезни могли бы играть роль события встройки кДНК фрагментов генома вируса SARS-CoV-2 в геном человека с использованием белков эндогенных ретроэлементов. Подтверждением могут служить данные о развитии у пожилых пациентов преимущественно тяжелых форм COVID19 с гиперактивностью иммунных реакций, несмотря на их снижение при старении, что может быть обусловлено возрастной аномальной активацией ретроэлементов, которые способствуют обратной транскрипции и встройке экзогенных вирусов. В пользу данного предположения говорят данные о наличии компонентов коронавирусов в ядрах инфицированных клеток и об изменении экспрессии LINE1 в клетках легочной ткани
больных SARS. В связи с вероятной ролью ретроэлементов в патогенезе COVID19 в качестве перспективных направлений лечения COVID19 могут быть предложены ингибиторы обратной транскриптазы LINE1 и таргетная терапия с использованием микроРНК."],"dc.pages":["302-310"],"author":["Р. Н. Мустафин","R. N. Mustafin","Э. К. Хуснутдинова","E. K. Khusnutdinova"],"author_keyword":["Р. Н. Мустафин","R. N. Mustafin","Э. К. Хуснутдинова","E. K. Khusnutdinova"],"author_ac":["р. н. мустафин\n|||\nР. Н. Мустафин","r. n. mustafin\n|||\nR. N. Mustafin","э. к. хуснутдинова\n|||\nЭ. К. Хуснутдинова","e. k. khusnutdinova\n|||\nE. K. Khusnutdinova"],"author_filter":["р. н. мустафин\n|||\nР. Н. Мустафин","r. n. mustafin\n|||\nR. N. Mustafin","э. к. хуснутдинова\n|||\nЭ. К. Хуснутдинова","e. k. khusnutdinova\n|||\nE. K. Khusnutdinova"],"dc.author.name":["Р. Н. Мустафин","R. N. Mustafin","Э. К. Хуснутдинова","E. K. Khusnutdinova"],"dc.author.name.ru":["Р. Н. Мустафин","Э. К. Хуснутдинова"],"dc.author.name.en":["R. N. Mustafin","E. K. Khusnutdinova"],"dc.author.affiliation":["Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University","Институт биохимии и генетики Уфимского федерального исследовательского центра РАН","Institute of Biochemistry & Genetics of Ufa Science Centre of the RAS"],"dc.author.affiliation.ru":["Башкирский государственный медицинский университет","Институт биохимии и генетики Уфимского федерального исследовательского центра РАН"],"dc.author.affiliation.en":["Bashkir State Medical University","Institute of Biochemistry & Genetics of Ufa Science Centre of the RAS"],"dc.issue.number":["4"],"dc.issue.volume":["10"],"dc.origin":["https://surgonco.elpub.ru/jour/article/view/534"],"dc.fileName":["cover_article_534_ru_RU.jpg"],"dc.fileName.ru":["cover_article_534_ru_RU.jpg"],"dc.height":["462"],"dc.height.ru":["462"],"dc.originalFileName":["9.jpeg"],"dc.originalFileName.ru":["9.jpeg"],"dc.width":["636"],"dc.width.ru":["636"],"dc.fullRISC":["Введение\nИстория коронавируса человека началась в 1966 году,\nкогда Tyrrell и Bynoe описали перевиваемый вирус, названный ими В814. Он был получен из респираторного\nтракта взрослых людей, больных простудой, при выращивании вируса в клеточных культурах эмбриональной\nтрахеи [1]. В дальнейшем под руководством Tyrrell была\nизучена группа вирусов человека и животных, которые\nвызывали разнообразные заболевания. Эти вирусы\nбыли объединены в одну группу в связи с характерным\nвнешним видом при электронной микроскопии (выступы на поверхности, напоминающие корону) и наличием\nРНК [2]. Сероэпидемиологические исследования, проведенные в 1962–1964 и в 1965–1966 годах, показали,\nчто коронавирусы (CoVs) могут вызывать до 30 % всех\nострых респираторных вирусных инфекций [3]. В 2002–\n2003 годах CoVs стали причиной развития тяжелого\nострого респираторного синдрома SARS (Severe acute\nrespiratory syndrome coronavirus), вызванного SARS-CoV.\nВ ходе эпидемии SARS было выявлено около 8000 больных людей, из которых 774 умерло (9,6 %) [4]. В сентябре\n2012 года ВОЗ впервые доложила о новой коронавирусной зооантропонозной инфекции MERS (Middle East respiratory syndrome), вызванной MERS-CoV, на Ближнем\nВостоке (около 80 % случаев — в Саудовской Аравии).\nMERS была зарегистрирована в 27 странах. По состоянию на 31 июля 2019 года ВОЗ зарегистрировала 2458 лабораторно подтвержденных случаев MERS, летальность\nот которых составила 34 % [5].\nВ декабре 2019 года в городе Ухань провинции Хубэй\nв Китае произошла вспышка пневмонии, эпидемиологически связанная с оптовым рынком морепродуктов Хуанань, где продавались живые животные (закрыт 1 января 2020 года). Были исключены\nтакие инфекции, как грипп, птичий грипп, MERS,\nSARS и другие. Исследователи из Китая 7 января 2020\nгода выявили и секвенировали геном нового вируса,\nполученного от инфицированного человека. 12 января 2020 года в международной базе данных Genbank\nдля всего мира стала доступной нуклеотидная последовательность (НП) нового вируса [6], который, согласно\nМеждународному комитету по таксономии вирусов\n(ICTV) был назван SARS-CoV-2 (www.ictvonline.org).\nПриродным резервуаром SARS-CoV-2 могут служить\nлетучие мыши, такие как Rhinolophus affinis [7]. Эти\nданные был получены на основании сравнительного\nфилогенетического анализа вируса с другими CoVs, показавшего, что новый вирус на 96 % идентичен SARSподобным CoVs летучих мышей (bat-SL-CoVZX45\nи bat-SL-CoVZX21). Однако пока точно не установлено — благодаря какому промежуточному хозяину вирус смог преодолеть межвидовой барьер для заражения\nлюдей [8]. Вирус SARS-CoV-2 является причиной развития новой болезни, названной COVID-19, которая\nбыстро распространилась по всему миру [7], в связи\nс чем 19 марта 2020 года ВОЗ объявила о глобальной\nпандемии COVID-19 (who.int/ru).\nСогласно Международному комитету по таксономии вирусов, CoVs являются членами семейства Coronaviridae\nотряда Nidovirales. Они относятся к крупнейшим\nиз известных вирусов с одноцепочечной «плюс-нитевой»\nРНК. Диаметр их сферических частиц составляет от 100\nдо 160 нм, а размер генома — от 27 до 32 т.п.н. В соответствии с геномной организацией и филогенетическими связями подсемейство Orthocoronavirinae подразделено на 4 рода: Alphacoronavirus (α-CoV), Betacoronavirus\n(β-CoV), Gammacoronavirus (γCoV) и Deltacoronavirus\n(δ-CoV). Из них к α-CoV относятся Alphacoronavirus 1,\nHuman coronavirus 229E, Human coronavirus NL63,\nMiniopterus bat coronavirus 1, Miniopterus bat coronavirus\nHKU8, Porcine epidemic diarrhea virus, Rhinolophus bat\ncoronavirus HKU2, Scotophilus bat coronavirus 512. Они вызывают желудочно-кишечные расстройства у человека,\nсобак, кошек и свиней. Представителями β-CoV являются Betacoronavirus 1, Human coronavirus HKU1, Murine\ncoronavirus, Pipistrellus bat coronavirus HKU5, Rousettus bat\ncoronavirus HKU9, SARS-CoV, MERS-CoV и SARS-CoV-2.\nОни инфицируют только млекопитающих. Вирусы рода\nγCoV и δ-CoV вызывают болезни у птиц, к δ-CoV относятся Andecovirus, Buldecovirus, Herdecovirus; γCoV\nвключают виды Brangacovirus, Cegacovirus, Igacovirus.\nОсновным природным резервуаром α-CoV и β-CoV являются летучие мыши [9, 10].\nБыло подтверждено высокое сходство (более 99 %)\nвсех известных секвенированных геномов SARS-CoV-2\n[10], которые более чем на 70 % сходны с SARS-CoV [6]\nи в меньшей степени — с MERS-CoV. У человека рецептором для SARS-CoV-2 и SARS-CoV является ангиотензин-превращающий фермент 2-го типа (ACE2). Однако\nSARS-CoV-2 связывается с ним слабее, чем SARS-CoV,\nчто соответствует менее тяжелой инфекции. Кроме\nтого, SARS-CoV содержит белок, кодируемый ORF3B, который ингибирует экспрессию IFNβ [8]. Размер генома SARS-CoV-2 29,8 — 29,9 т.п.н., а его структура соответствует специфическим характеристикам известных\nCoV (рис. 1).\nБолее чем 2/3 генома SARS-CoV-2 на 5’-конце представлено ORF1AB (кодирует orf1-ab-полипротеины).\nОставшаяся 1/3 генома вируса на 3’-конце состоит\nиз генов, кодирующих структурные белки: нуклеокапсидные (N), мембранные (М), оболочечные (Е)\nи поверхностные (S). Кроме того, SARS-CoV-2 кодирует 6 дополнительных белков при помощи генов ORF3a,\nORF6, ORF7a, ORF7b и ORF8 [11]. Продукт трансляции\norf1ab (pp1ab) расщепляется на 16 неструктурных белков, которые участвуют в транскрипции и репликации\nвируса. По составу кодирующих специфические белки\nгенов α-CoV, β-CoV, γCoV и δ-CoV несколько отличаются (рис. 2). Наиболее вариабельными генами SARSCoV являются гены S и orf8 [9].\nГликопротеин шипа (белок S) выполняет функцию связывания с клеточным рецептором ACE2, посредством\nчего притягивает вирус к клетке, чем способствует проникновению вируса в клетку [7]. Оба конца геномов\nCoVs складываются в структуры РНК высокого порядка, которые участвуют во взаимодействиях с вирусными и клеточными белками для управления трансляцией, репликацией и синтезом субгеномной РНК [12].\nНапример, с 5’-UTR генома вируса SARS-CoV связываются структурные домены клеточных белков, такие\nкак цинковый палец ССНС-типа и РНК-связывающий\nмотив 1 (MADP1). Важная роль MADP1 белка в синтезе коронавирусной РНК была выявлена при помощи\nsiРНК, интерферирующих с MADP1 [13].\nПо физико-химическим свойствам SARS-CoV-2 чувствительны к ультрафиолетовым лучам и нагреванию\nпри 56 оС в течение 30 минут, эфиру, 75 % этанолу,\nхлорсодержащим дезинфицирующим средствам, перуксусной кислоте, хлороформу и другим жирорастворимым соединениям [8]. Отличительными симптомами\nCOVID-19 являются сухой кашель, высокая температура и утомляемость. Инкубационный период болезни\nсоставляет в среднем от 5 до 6 дней, но может варьировать, в зависимости от дозы заражения, от 1 до 14 дней\n[14]. Поражение желудочно-кишечного тракта может\nнаблюдаться у половины больных и ассоциировано\nс худшим исходом. Сухой кашель наблюдается у 68 %\nпациентов, лихорадка — у 44 %, одышка — у 19 %,\nболь в горле — у 15 %, диарея — 3–3,8 %. Тяжелое течение наблюдается главным образом у пожилых людей\nи страдающих сопутствующими гипертонией, диабетом, ожирением, бронхиальной астмой и хронической\nобструктивной болезнью легких [15].\nПомимо тяжелых форм, приводящих к острому респираторному дистресс-синдрому (ОРДС), характерно\nбессимптомное течение у вирусоносителей COVID-19\n[16]. Кроме того, у больных после выздоровления обнаруживаются положительные результаты на SARS-CoV-2\nчерез 7 [17] и даже 14 дней не только в образцах из дыхательной системы, но и в фекалиях [18]. Данное явление можно объяснить вероятными встройками кДНК\nфрагментов генома вируса SARS-CoV-2 в геном человека. Это предположение основано на том, что обнаружение последовательностей неретровирусных РНКвирусов (NRRV) у организмов, перенесших вирусную\nинфекцию, связано с интеграцией фрагментов патогенов в геном хозяина [19–21].\nО существовании независимого от репликации механизма рекомбинации РНК было сделано предположение еще в 2004 году Gallei et al. в эксперименте in vivo\nна клеточной культуре бычьей почки с субгеномными\nтранскриптами плюс-нитевого вируса диареи крупного рогатого скота (BVDV) семейства Flaviviridae рода\nPestivirus. Гомологичная и негомологичная рекомбинация происходила между двумя перекрывающимися\nтранскриптами, в каждом из которых отсутствовали\nгены РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp) [22].\nДальнейшие эксперименты in vivo с использованием\nBVDV показали, что большинство сайтов рекомбинации расположены в одноцепочечных областях молекул\nРНК. Вероятно, для высоковариабельных РНК-вирусов\nрекомбинация вносит значительный вклад в их генетические вариации, которые могут привести к изменениям вирулентности, адаптации к новым хозяевам,\nспособности избежать иммунного ответа хозяина и появлению новых инфекционных агентов [23]. Можно\nпредположить, что подобные механизмы могли стать\nпричиной возникновения нового вируса SARS-CoV-2\nиз других коронавирусов.\nВстройки фрагментов неретровирусных\nРНК-вирусов в геномы хозяев\nЕще в 1975 году отечественный вирусолог В.М. Жданов\nобнаружил, что ДНК-транскрипты инфекционных РНК-вирусов встраиваются в геномы клеток хронически инфицированных тканевых культур. Кроме\nтого, в тканях людей, пораженных системной красной волчанкой, были выявлены последовательности\nДНК, гомологичные РНК вируса кори [24]. В 1997 году\nKlenerman et al. при изучении инфекции, вызванной РНК-вирусом лимфоцитарного хориоменингита\n(LCMV), показал, что вирусные антигены могут персистировать в лимфоидной ткани в течение фазы иммунологической памяти. Но при этом РНК генома вируса\nне обнаруживается. Однако при помощи ПЦР были выявлены специфические для LCMV последовательности\nДНК в клетках селезенки мышей через 200 дней после\nзаражения. Было доказано, что обратная транскрипция\nвирусной РНК в комплементарную ДНК (кДНК) происходит после острой инфекции клеток ее естественных хозяев за счет эндогенной активности обратной\nтранскриптазы (RT) хозяев [25]. В 2009 году Geuking\net al. в экспериментах на мышах описали незаконную\nрекомбинацию между РНК вируса LCMV и эндогенной\nчастицей ретроэлемента (РЭ) IAP (Intracisternal A-type\nParticle) с обратной транскрипцией экзогенной вирусной РНК. В результате кДНК интегрировала в геном\nхозяина при помощи IAP элемента [26]. В разное время\nпосле инфекции в клетках человека (293T) были выявлены кДНК вируса везикулярного стоматита (NRRV\nсемейства Rhabdoviridae), образованные при помощи\nбелков LINE-1 элемента клеток [27].\nФрагменты ДНК последовательностей NRRV арбовирусов были обнаружены в клетках комаров на ранней стадии инфекции в виде эписомных форм ДНК.\nПо данным секвенирования нового поколения и биоинформационного анализа было доказано, что эти НП\nинтегрированы в геном хозяев. Данное явление,\nкак предполагается, связано с вирусной персистенцией и иммунным ответом хозяина [20]. Встройка фрагментов вирусных НП может привести к хронической\nинфекции. Однако клетки животных могут извлекать\nвыгоду от инсертированных в их геномы НП вирусов,\nнапример для управления развитием клеток хозяев\nили для сайленсинга чужеродных инвазий и поддержания иммунной памяти. Клетки хозяев могут экспрессировать вирусные пептиды из открытых рамок\nсчитывания интегрированных вирусных НП для усиления адаптивных В- и Т-клеточных ответов в течение\nдлительного времени после освобождения организма\nот реплицирующихся вирусов. Подтверждением этого\nявляется то, что для вирусов, которые заражают остро\n(ортомиксовирусы и вирус коровьей оспы), характерна\nпоследующая необъяснимо длительная персистенция\nвирусных НП и пептидов с наличием вирус-специфического адаптивного иммунитета [19]. Было доказано,\nчто образованные в результате встроек кДНК фрагментов генома вируса эндогенные вирусные элементы\n(EVE) могут функционировать в качестве шаблонов\nдля биогенеза PIWI-взаимодействующих РНК (piРНК)\nу комаров и 48 видов членистоногих, что говорит о роли\nEVE в формировании иммунологической памяти. Эти\nEVE соответствуют в основном одноцепочечным NRRV\nсемейств Rhabdoviridae и Parvoviridae [21].\nДоказательствами интегративной способности фрагментов NRRV являются также данные филогенетических исследований. В 2004 году Crochu et al.\nвыявили мультигенную последовательность флавивируса в геноме комаров Aedes albopictus и Aedes aegypti [28]. В 2010 году Katzourakis и Gifford провели\nскрининг геномов животных in silico для идентификации EVE, происходящих от NRRV. Было выявлено\nмножество EVE, происходящих от представителей семейства Bornaviridae и Filoviridae у млекопитающих,\nRhabdoviridae, Orthomyxoviridae, Reoviridae, Flaviviridae\nу насекомых. Из них Filoviridae, Rhabdoviridae, Reoviridae\nи Flaviviridae, подобно коронавирусам, реплицируются\nв цитоплазме [29]. В геномах человека и других приматов, а также у грызунов и слонов были выявлены элементы, гомологичные нуклеопротеину (N) вирусов семейства Bornaviridae. Эти EVE, обозначенные как EBLN\n(endogenous Borna-like N elements), могут содержать\nинтактную ORF и экспрессируются в виде мРНК хозяев. Филогенетический анализ показал, что EBLN были\nобразованы различными инсерционными событиями\nдля каждого семейства животных на разных этапах\nэволюции [30]. В 2010 году Teylor et al. представили\nпрямые доказательства наличия EVE, происходящих\nот реплицирующихся вне ядра представителей семейства Filoviridae, в геномах летучих мышей, грызунов,\nтенреков, землеройковых и сумчатых [31]. В том же\nгоду Belyi et al. провели сравнительный анализ 5666 генов всех известных семейств одноцепочечных NRRV\nс геномами 48 видов позвоночных. Было доказано\nпроисхождение 80 EVE (возникших около 40 миллионов лет назад) от фрагментов геномов древних членов\n4 циркулирующих в настоящее время семейств вирусов\nу 19 изученных видов позвоночных. Интеграция была\nпоказана в том числе для «плюс-нитевых» одноцепочечных РНК-вирусов семейства Flaviviridae, реплицирующихся в цитоплазме [32], подобно коронавирусам.\nВероятность встройки кДНК фрагментов\nвируса SARS-CoV-2\nВышеперечисленные данные о встройках кДНК фрагментов NRRV в геномы хозяев и даже их сохранении\nв эволюции позволяют сделать предположение о наличии сходных свойств у SARS-CoV-2. Косвенными подтверждениями данного предположения могут служить\nспецифические особенности CoVs и вызванных ими заболеваний. Так, при исследовании коронавирусной инфекции ЦНС у мышей Bergmann et al. еще в 2006 году\nпоказали персистенцию CoV, несмотря на наличие врожденного иммунного ответа и специфических эффекторных механизмов хозяина, контролирующих репликацию\nвируса в различных типах клеток головного мозга [33].\nТак как в персистенции NRRV может играть роль интеграция вируса в геном хозяев [20], можно предположить,\nчто хроническая инфекция CoV у мышей обусловлена\nвстройкой кДНК фрагментов генома вируса. В пользу\nэтого говорят также факты интеграции фрагментов геномов плюс-нитевых РНК-вирусов, реплицирующихся,\nподобно CoVs, в цитоплазме [29, 32].\nБыло проведено подробное изучение последовательностей SARS-CoV-2, других коронавирусов и HIV-1,\nс использованием базы данных GenBank. В результате\nвыявлены специфические встройки кДНК фрагментов\nгенома вируса, идентичные или высокогомологичные\nгенам хозяев (млекопитающих и насекомых) [34]. Эти\nНП могли быть получены путем встраивания фрагментов последовательностей CoV в геномы хозяев с использованием белков РЭ хозяев и сохранением их в ходе\nэволюции, подобно другим NRRV [27–31]. Образуемые\nвставки способны генерировать вирусные РНК с измененными последовательностями, которые способны\nиспользоваться для рекомбинации при коронавирусной инфекции, что может объяснить возникновение\nновых разновидностей вируса, в том числе SARS-CoV-2.\nОдним из фактов, позволяющих сделать это предположение, является обнаружение частиц CoVs в ядрах пораженных клеток [35–38].\nЕще в 2004 году Qinfen et al. при изучении жизненного\nцикла SARS-CoV в клетках почек африканских зеленых\nмартышек выявили специфический феномен образования вирусоподобных частиц в ядрах инфицированных\nклеток [35]. В последующих исследованиях была доказана локализация различных компонентов CoVs в ядрах\nпораженных клеток. Так, белок 3b SARS-CoV располагается преимущественно в ядре совместно с важными\nбелками ядрышка (C23) [37]. В исследовании Matthews\net al. в 2014 году при определении субклеточной локализации белковых продуктов ORF4b (p4b) вирусов\nMERS-CoV, BtCoV-HKU4 и BtCoV-HKU5 было показано\nих расположение в ядрах клеток. Вспомогательный белок p4b участвует в защите от врожденного иммунитета путем ингибирования путей передачи сигналов интерферона-1 и NF-κB [38]. Белок 9b вируса SARS-CoV,\nспособный проникать в ядро посредством пассивного\nтранспорта независимо от клеточного цикла, взаимодействует с клеточным белком Crm1 и выходит из ядра\nпри помощи активных сигналов ядерного экспорта,\nпри дефиците которых белок 9b индуцирует апоптоз\nклеток [39].\nБелок N различных коронавирусов, в том числе SARSCoV, также локализуется не только в цитоплазме,\nно и в ядах пораженных клеток [36]. Было показано,\nчто белок N вируса SARS-CoV посредством специфического домена связывается с гетерогенным ядерным\nрибонуклеопротеином А1, который участвует в сплайсинге пре-мРНК в ядрах и в регуляции трансляции\nв цитоплазме [40]. Можно предположить, что в развитии противовирусного ответа на SARS-CoV-2 определенную роль могут играть индивидуальные особенности состава и распределения РЭ, а также состояние их\nактивности в геноме больных людей, так как RT и интеграза ретроэлементов могут участвовать во встраивании коронавирусов в геном человека. С этим можно\nсвязать тяжелое течение COVID-19 у пожилых пациентов [8], так как при старении наблюдается патологическая активация РЭ [41]. Кроме того, у больных SARS\nодним из целевых аутоантигенов оказалась эндонуклеаза (EN) ретроэлемента LINE-1, экспрессия которого\nбыла измененной в легочной ткани пораженных людей.\nАнтитела против EN были выявлены у 40,9 % пациентов с SARS [42]. Не исключено развитие подобных механизмов для COVID-19.\nВзаимодействие коронавирусов\nс иммунной системой человека\nSARS-CoV-2 заражает эпителиальные клетки альвеол\nлегких при помощи рецептор-опосредованного эндоцитоза через ACE2 [43]. Вирус проходит через слизистую оболочку носа и гортани, далее через дыхательные пути проникает в легкие, из которых проникает\nв периферическую кровь, вызывая виремию. В результате SARS-CoV-2 может поражать целевые органы, экспрессирующие ACE2, такие как сердце, почки, желудочно-кишечный тракт и вторично легкие [14]. Белок\nS стимулирует воспалительные реакции посредством\nактивации толл-подобных рецепторов 2 (TLR2). Белок\nЕ является виропорином и усиливает активность инфламмасомы NLRP3, приводя к гиперпродукции IL-1β\nи развитию иммунопатологии хозяина [12]. Тяжелое\nтечение болезни может быть обусловлено патологическим иммунным ответом, «цитокиновым штормом»,\nпри котором высвобождение медиаторов воспаления\nинициирует петлю положительной обратной связи,\nприводящей к ОРДС. У больных COVID-19, нуждающихся в интенсивной терапии, выявляются значительно более высокие уровни маркеров воспаления IL-2,\nIL-7, IL-10, GSCF, IP10, MCP1, MIP1, TNF-alpha. При тяжелом течении COVID-19 и в тканях легких умерших\nбольных определяется чрезмерно активированный\nиммунный ответ с патогенными Тh1 лимфоцитами\nи моноцитами [15]. При этом наблюдается аномальная\nвыработка интерферонов с высокими уровнями провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-6, IL-8\nи CXCL-10, в легких [12].\nПри проникновении в организм хозяина вирус вначале распознается врожденной иммунной системой\nчерез специфические рецепторы PRRs (pattern recognition receptors), в том числе лектиноподобные рецепторы\nС-типа, toll-подобный (TLR3, TLR4), RIG-I-подобный\n(индуцируемый ретиноевой кислотой), MDA-5 (ассоциированный с дифференцировкой меланом белок 5)\nи NOD-подобный рецепторы. Активация сенсоров\nприводит к стимуляции регуляторных факторов интерферонов IRF3 и IRF7, а также NF-κB. Они стимулируют\nэкспрессию и выработку интерферона I типа и провоспалительных цитокинов, которые активируют сигнальный каскад JAK-STAT, индуцирующий экспрессию множества антивирусных интерферон-стимулированных\nгенов [8, 12].\nИнфекционный процесс при коронавирусной инфекции имеет много неразрешенных моментов, так\nкак, несмотря на развитие гиперактивности иммунной системы с развитием «цитокинового шторма»,\nCoVs противодействуют защитным механизмам хозяев различными путями. Так, белок N вируса SARSCoV может использоваться вирусом для уклонения\nот иммунных реакций хозяина [8]. CoVs используют стратегии для противодействия PKR-опосредованной\nпередаче сигналов, чтобы предотвратить отключение\nтрансляции из-за фосфорилирования eIF2α (eukaryotic\nInitiation Factor 2α). Белки S вируса SARS-CoV физически взаимодействуют с eIF3F (eukaryotic translation\nInitiation factor 3 subunit F), модулируя трансляцию\nхозяина, в том числе экспрессию провоспалительных\nцитокинов IL-6 и IL-8, на поздней стадии инфекции.\nКроме того, nsp1 блокирует передачу сигналов интерферона путем снижения количества фосфорилированных\nSTAT1 (signal transducer and activator of transcription 1)\nв инфицированных клетках. Продукты ORF3b и ORF6\nвируса SARS-CoV блокируют экспрессию и передачу\nсигналов интерферона. Белки М связываются с TRAF3\n(TNF receptor-associated factor 3) и предотвращают его\nсвязывание с TBK1 (TANK-binding kinase 1). В результате блокируется IRF3-опосредованная передача сигналов [12]. Вспомогательный белок 6 вируса SARS-CoV характеризуется взаимодействием с внутриклеточными\nмембранными структурами клеток и за счет высокой\nполярности 20 остатков аминокислот на его С-конце\nпрепятствует транспорту сигнальных белков, необходимых для врожденных иммунных реакций. Это обеспечивается путем взаимодействия С-конца с кариоферинами KPNA2 и KPNB1 [44].\nПерспективы исследований COVID-19\nНесмотря на интенсивное изучение SARS-CoV-2,\nв настоящее время не разработана эффективная кандидатная вакцина и специфическая противовирусная\nтерапия COVID-19. В настоящее время проводится множество клинических исследований различных потенциальных противовирусных препаратов. Необходимо\nотметить, что экспериментальные препараты для лечения COVID-19 следует использовать только в утвержденных рандомизированных контролируемых исследованиях https://clinicaltrials.gov/ (apps.who.int). В\nданном отношении предполагается дальнейшее исследование возможности применения и исследования\nэффективности аналогов нуклеозидов (ремдисивир),\nпептида EK1, ингибиторов нейраминидазы и синтеза\nРНК (TDF, 3TC), а также противовоспалительных препаратов [45]. Предсказана также вероятность использования препаратов, подавляющих проникновение\nSARS-CoV-2 в клетки-мишени. К ним относится барицитиниб, который используется для лечения ревматоидного артрита и является ингибитором киназы AAK1.\nВозможный эффект связан с тем, что AAK1 ассоциирована с AP2 (Adaptor protein complex 2) и ее подавление\nпрепятствует рецептор-опосредованному эндоцитозу CoV через рецептор ACE2 [43]. Большое значение\nимеет разработка терапии с учетом патогенеза тяжелых форм, при которых развивается «цитокиновый\nшторм». В данном отношении возможно применение\nглюкокортикоидов для ОРДС при COVID-19, а также\nпроводятся многоцентровые клинические испытания\nблокатора рецептора IL-6 тоцилизумаба [15].\nВ связи с предполагаемой ролью встроек кДНК\nфрагментов генома вируса SARS-CoV-2 в патогенезе\nCOVID-19 (гиперактивный иммунный ответ у пожилых пациентов [15], вероятно, связанный с повышенной экспрессией РЭ в их геномах [41]) в качестве потенциальных препаратов для лечения COVID-19 могут\nбыть предложены ингибиторы RT, которые эффективно применяются в терапии злокачественных новообразований [46]. Перспективным в лечении COVID-19\nможет быть таргетная терапия с использованием\nмикро-РНК. В отношении SARS-CoV-2 miR-1307-3p\nи miR-3613-5p могут предотвращать репликацию вируса путем нацеливания на 3’-UTR его генома [47].\nВ Индии были определены 9 различных микро-РНК\nчеловека, нацеленных на гены SARS-CoV-2: hsa-let-7a,\nhsa-miR101, -125a-5p, -126, -222, -23b, -378, -380-5, -98.\nИз них для hsa-let-7a, hsa-miR126, hsa-miR378 и hsamiR98 мишенью оказался также ген IFNβ в организме\nчеловека [48].\nК наиболее успешным кандидатным вакцинам, перешедшим в клиническую разработку, относятся мРНК-\n1273 (LNP-инкапсулированная мРНК, кодирующая\nбелок S), Ad5-nCoV (аденовирусный вектор-5, экспрессирующий белок S), INO-4800 (ДНК-плазмида, кодирующая белок S), LV-SMENP-DC (дендритные клетки,\nмодифицированные лентивирусным вектором, экспрессирующим миниген на основе доменов вирусных\nбелков), патоген-специфичная aAPC (искусственная\nантигенпрезентирующая клетка, модифицированная\nлентивирусным вектором, экспрессирующим синтетический миниген на основе доменов вирусных белков)\n[49]. Приведенные в статье данные о способности NRRV\nк интеграциям в геномы хозяев позволяют предположить, что при использовании вакцины от COVID-19\nнеобходимо учитывать возможность встроек кДНК\nфрагментов вируса в геном человека [23, 25, 26].\nЗаключение\nАнализ литературных данных о роли интеграции вирусных фрагментов в инфекционных процессах NRRV\nпозволил предположить, что в развитии COVID-19\nопределенную роль могут играть индивидуальные\nособенности активности РЭ в геномах больных. Это\nсвязано с возможным взаимодействием продуктов их\nэкспрессии с SARS-CoV-2. В качестве подтверждения\nприведены данные об утяжелении клиники у пожилых\nпациентов (вероятно, обусловленной патологической\nактивацией РЭ при старении), наличии бессимптомного носительства и сохранении экспрессии вирусных\nпоследовательностей даже через 14 дней после выздоровления от COVID-19. Кроме того, у больных SARS\nвыявлено изменение активности LINE-1 и выработка антител против их эндонуклеазы. Взаимодействие\nSARS-CoV-2 с продуктами экспрессии РЭ могло стать\nпричиной возникновения нового коронавируса в связи с возможной рекомбинацией вирусных и клеточных РНК. Перспективным направлением в исследовании COVID-19 может стать определение наличия\nи особенностей встроек кДНК фрагментов последовательностей SARS-CoV-2 в геномы вирусоносителей,\nчто может стать основой для разработки эффективной вакцинопрофилактики болезни. Отражением особенностей функционирования РЭ являются малые некодирующие РНК, поэтому в разработке подходов\nпротивовирусной терапии важную роль могут играть\nрезультаты анализа экспрессии микро-РНК при различных клинических вариантах COVID-19 с учетом\nвозможных особенностей встроек кДНК фрагментов\nвируса SARS-CoV-2 в геномы пациентов с тяжелым\nтечением. В связи с этим предполагается проведение\nПЦР-диагностики для обнаружения не только РНК,\nно и инсертированной ДНК SARS-CoV-2, а также определение противовирусных антител у пациентов в различные периоды после перенесенной инфекции.\nОдни продукты экспрессии (белки S и Е) вирусов активируют воспалительные реакции, в то время как другие (белки N, M, nsp1, nsp6, ORF3b, ORF6) препятствуют развитию иммунных реакций организма. В связи\nс этим влияние определенных клеточных факторов\nна преобладание экспрессии специфических генов вируса может определять течение инфекции от стертых\nформ до тяжелых с развитием «цитокинового шторма». Наиболее интересными клеточными факторами\nв плане разработки методов лечения COVID-19 являются микро-РНК, изменения экспрессии которых\nпри болезни доказаны. Кроме того, в настоящее время\nпоявляются данные о наиболее эффективных терапевтических агентах для лечения COVID-19, к которым\nотносится барицитиниб. Для подавления «цитокинового шторма» применяют нестероидные противовоспалительные препараты и глюкокортикоиды, планируется использование блокатора интерлейкинового\nрецептора тоцилизумаба."],"dc.fullRISC.ru":["Введение\nИстория коронавируса человека началась в 1966 году,\nкогда Tyrrell и Bynoe описали перевиваемый вирус, названный ими В814. Он был получен из респираторного\nтракта взрослых людей, больных простудой, при выращивании вируса в клеточных культурах эмбриональной\nтрахеи [1]. В дальнейшем под руководством Tyrrell была\nизучена группа вирусов человека и животных, которые\nвызывали разнообразные заболевания. Эти вирусы\nбыли объединены в одну группу в связи с характерным\nвнешним видом при электронной микроскопии (выступы на поверхности, напоминающие корону) и наличием\nРНК [2]. Сероэпидемиологические исследования, проведенные в 1962–1964 и в 1965–1966 годах, показали,\nчто коронавирусы (CoVs) могут вызывать до 30 % всех\nострых респираторных вирусных инфекций [3]. В 2002–\n2003 годах CoVs стали причиной развития тяжелого\nострого респираторного синдрома SARS (Severe acute\nrespiratory syndrome coronavirus), вызванного SARS-CoV.\nВ ходе эпидемии SARS было выявлено около 8000 больных людей, из которых 774 умерло (9,6 %) [4]. В сентябре\n2012 года ВОЗ впервые доложила о новой коронавирусной зооантропонозной инфекции MERS (Middle East respiratory syndrome), вызванной MERS-CoV, на Ближнем\nВостоке (около 80 % случаев — в Саудовской Аравии).\nMERS была зарегистрирована в 27 странах. По состоянию на 31 июля 2019 года ВОЗ зарегистрировала 2458 лабораторно подтвержденных случаев MERS, летальность\nот которых составила 34 % [5].\nВ декабре 2019 года в городе Ухань провинции Хубэй\nв Китае произошла вспышка пневмонии, эпидемиологически связанная с оптовым рынком морепродуктов Хуанань, где продавались живые животные (закрыт 1 января 2020 года). Были исключены\nтакие инфекции, как грипп, птичий грипп, MERS,\nSARS и другие. Исследователи из Китая 7 января 2020\nгода выявили и секвенировали геном нового вируса,\nполученного от инфицированного человека. 12 января 2020 года в международной базе данных Genbank\nдля всего мира стала доступной нуклеотидная последовательность (НП) нового вируса [6], который, согласно\nМеждународному комитету по таксономии вирусов\n(ICTV) был назван SARS-CoV-2 (www.ictvonline.org).\nПриродным резервуаром SARS-CoV-2 могут служить\nлетучие мыши, такие как Rhinolophus affinis [7]. Эти\nданные был получены на основании сравнительного\nфилогенетического анализа вируса с другими CoVs, показавшего, что новый вирус на 96 % идентичен SARSподобным CoVs летучих мышей (bat-SL-CoVZX45\nи bat-SL-CoVZX21). Однако пока точно не установлено — благодаря какому промежуточному хозяину вирус смог преодолеть межвидовой барьер для заражения\nлюдей [8]. Вирус SARS-CoV-2 является причиной развития новой болезни, названной COVID-19, которая\nбыстро распространилась по всему миру [7], в связи\nс чем 19 марта 2020 года ВОЗ объявила о глобальной\nпандемии COVID-19 (who.int/ru).\nСогласно Международному комитету по таксономии вирусов, CoVs являются членами семейства Coronaviridae\nотряда Nidovirales. Они относятся к крупнейшим\nиз известных вирусов с одноцепочечной «плюс-нитевой»\nРНК. Диаметр их сферических частиц составляет от 100\nдо 160 нм, а размер генома — от 27 до 32 т.п.н. В соответствии с геномной организацией и филогенетическими связями подсемейство Orthocoronavirinae подразделено на 4 рода: Alphacoronavirus (α-CoV), Betacoronavirus\n(β-CoV), Gammacoronavirus (γCoV) и Deltacoronavirus\n(δ-CoV). Из них к α-CoV относятся Alphacoronavirus 1,\nHuman coronavirus 229E, Human coronavirus NL63,\nMiniopterus bat coronavirus 1, Miniopterus bat coronavirus\nHKU8, Porcine epidemic diarrhea virus, Rhinolophus bat\ncoronavirus HKU2, Scotophilus bat coronavirus 512. Они вызывают желудочно-кишечные расстройства у человека,\nсобак, кошек и свиней. Представителями β-CoV являются Betacoronavirus 1, Human coronavirus HKU1, Murine\ncoronavirus, Pipistrellus bat coronavirus HKU5, Rousettus bat\ncoronavirus HKU9, SARS-CoV, MERS-CoV и SARS-CoV-2.\nОни инфицируют только млекопитающих. Вирусы рода\nγCoV и δ-CoV вызывают болезни у птиц, к δ-CoV относятся Andecovirus, Buldecovirus, Herdecovirus; γCoV\nвключают виды Brangacovirus, Cegacovirus, Igacovirus.\nОсновным природным резервуаром α-CoV и β-CoV являются летучие мыши [9, 10].\nБыло подтверждено высокое сходство (более 99 %)\nвсех известных секвенированных геномов SARS-CoV-2\n[10], которые более чем на 70 % сходны с SARS-CoV [6]\nи в меньшей степени — с MERS-CoV. У человека рецептором для SARS-CoV-2 и SARS-CoV является ангиотензин-превращающий фермент 2-го типа (ACE2). Однако\nSARS-CoV-2 связывается с ним слабее, чем SARS-CoV,\nчто соответствует менее тяжелой инфекции. Кроме\nтого, SARS-CoV содержит белок, кодируемый ORF3B, который ингибирует экспрессию IFNβ [8]. Размер генома SARS-CoV-2 29,8 — 29,9 т.п.н., а его структура соответствует специфическим характеристикам известных\nCoV (рис. 1).\nБолее чем 2/3 генома SARS-CoV-2 на 5’-конце представлено ORF1AB (кодирует orf1-ab-полипротеины).\nОставшаяся 1/3 генома вируса на 3’-конце состоит\nиз генов, кодирующих структурные белки: нуклеокапсидные (N), мембранные (М), оболочечные (Е)\nи поверхностные (S). Кроме того, SARS-CoV-2 кодирует 6 дополнительных белков при помощи генов ORF3a,\nORF6, ORF7a, ORF7b и ORF8 [11]. Продукт трансляции\norf1ab (pp1ab) расщепляется на 16 неструктурных белков, которые участвуют в транскрипции и репликации\nвируса. По составу кодирующих специфические белки\nгенов α-CoV, β-CoV, γCoV и δ-CoV несколько отличаются (рис. 2). Наиболее вариабельными генами SARSCoV являются гены S и orf8 [9].\nГликопротеин шипа (белок S) выполняет функцию связывания с клеточным рецептором ACE2, посредством\nчего притягивает вирус к клетке, чем способствует проникновению вируса в клетку [7]. Оба конца геномов\nCoVs складываются в структуры РНК высокого порядка, которые участвуют во взаимодействиях с вирусными и клеточными белками для управления трансляцией, репликацией и синтезом субгеномной РНК [12].\nНапример, с 5’-UTR генома вируса SARS-CoV связываются структурные домены клеточных белков, такие\nкак цинковый палец ССНС-типа и РНК-связывающий\nмотив 1 (MADP1). Важная роль MADP1 белка в синтезе коронавирусной РНК была выявлена при помощи\nsiРНК, интерферирующих с MADP1 [13].\nПо физико-химическим свойствам SARS-CoV-2 чувствительны к ультрафиолетовым лучам и нагреванию\nпри 56 оС в течение 30 минут, эфиру, 75 % этанолу,\nхлорсодержащим дезинфицирующим средствам, перуксусной кислоте, хлороформу и другим жирорастворимым соединениям [8]. Отличительными симптомами\nCOVID-19 являются сухой кашель, высокая температура и утомляемость. Инкубационный период болезни\nсоставляет в среднем от 5 до 6 дней, но может варьировать, в зависимости от дозы заражения, от 1 до 14 дней\n[14]. Поражение желудочно-кишечного тракта может\nнаблюдаться у половины больных и ассоциировано\nс худшим исходом. Сухой кашель наблюдается у 68 %\nпациентов, лихорадка — у 44 %, одышка — у 19 %,\nболь в горле — у 15 %, диарея — 3–3,8 %. Тяжелое течение наблюдается главным образом у пожилых людей\nи страдающих сопутствующими гипертонией, диабетом, ожирением, бронхиальной астмой и хронической\nобструктивной болезнью легких [15].\nПомимо тяжелых форм, приводящих к острому респираторному дистресс-синдрому (ОРДС), характерно\nбессимптомное течение у вирусоносителей COVID-19\n[16]. Кроме того, у больных после выздоровления обнаруживаются положительные результаты на SARS-CoV-2\nчерез 7 [17] и даже 14 дней не только в образцах из дыхательной системы, но и в фекалиях [18]. Данное явление можно объяснить вероятными встройками кДНК\nфрагментов генома вируса SARS-CoV-2 в геном человека. Это предположение основано на том, что обнаружение последовательностей неретровирусных РНКвирусов (NRRV) у организмов, перенесших вирусную\nинфекцию, связано с интеграцией фрагментов патогенов в геном хозяина [19–21].\nО существовании независимого от репликации механизма рекомбинации РНК было сделано предположение еще в 2004 году Gallei et al. в эксперименте in vivo\nна клеточной культуре бычьей почки с субгеномными\nтранскриптами плюс-нитевого вируса диареи крупного рогатого скота (BVDV) семейства Flaviviridae рода\nPestivirus. Гомологичная и негомологичная рекомбинация происходила между двумя перекрывающимися\nтранскриптами, в каждом из которых отсутствовали\nгены РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp) [22].\nДальнейшие эксперименты in vivo с использованием\nBVDV показали, что большинство сайтов рекомбинации расположены в одноцепочечных областях молекул\nРНК. Вероятно, для высоковариабельных РНК-вирусов\nрекомбинация вносит значительный вклад в их генетические вариации, которые могут привести к изменениям вирулентности, адаптации к новым хозяевам,\nспособности избежать иммунного ответа хозяина и появлению новых инфекционных агентов [23]. Можно\nпредположить, что подобные механизмы могли стать\nпричиной возникновения нового вируса SARS-CoV-2\nиз других коронавирусов.\nВстройки фрагментов неретровирусных\nРНК-вирусов в геномы хозяев\nЕще в 1975 году отечественный вирусолог В.М. Жданов\nобнаружил, что ДНК-транскрипты инфекционных РНК-вирусов встраиваются в геномы клеток хронически инфицированных тканевых культур. Кроме\nтого, в тканях людей, пораженных системной красной волчанкой, были выявлены последовательности\nДНК, гомологичные РНК вируса кори [24]. В 1997 году\nKlenerman et al. при изучении инфекции, вызванной РНК-вирусом лимфоцитарного хориоменингита\n(LCMV), показал, что вирусные антигены могут персистировать в лимфоидной ткани в течение фазы иммунологической памяти. Но при этом РНК генома вируса\nне обнаруживается. Однако при помощи ПЦР были выявлены специфические для LCMV последовательности\nДНК в клетках селезенки мышей через 200 дней после\nзаражения. Было доказано, что обратная транскрипция\nвирусной РНК в комплементарную ДНК (кДНК) происходит после острой инфекции клеток ее естественных хозяев за счет эндогенной активности обратной\nтранскриптазы (RT) хозяев [25]. В 2009 году Geuking\net al. в экспериментах на мышах описали незаконную\nрекомбинацию между РНК вируса LCMV и эндогенной\nчастицей ретроэлемента (РЭ) IAP (Intracisternal A-type\nParticle) с обратной транскрипцией экзогенной вирусной РНК. В результате кДНК интегрировала в геном\nхозяина при помощи IAP элемента [26]. В разное время\nпосле инфекции в клетках человека (293T) были выявлены кДНК вируса везикулярного стоматита (NRRV\nсемейства Rhabdoviridae), образованные при помощи\nбелков LINE-1 элемента клеток [27].\nФрагменты ДНК последовательностей NRRV арбовирусов были обнаружены в клетках комаров на ранней стадии инфекции в виде эписомных форм ДНК.\nПо данным секвенирования нового поколения и биоинформационного анализа было доказано, что эти НП\nинтегрированы в геном хозяев. Данное явление,\nкак предполагается, связано с вирусной персистенцией и иммунным ответом хозяина [20]. Встройка фрагментов вирусных НП может привести к хронической\nинфекции. Однако клетки животных могут извлекать\nвыгоду от инсертированных в их геномы НП вирусов,\nнапример для управления развитием клеток хозяев\nили для сайленсинга чужеродных инвазий и поддержания иммунной памяти. Клетки хозяев могут экспрессировать вирусные пептиды из открытых рамок\nсчитывания интегрированных вирусных НП для усиления адаптивных В- и Т-клеточных ответов в течение\nдлительного времени после освобождения организма\nот реплицирующихся вирусов. Подтверждением этого\nявляется то, что для вирусов, которые заражают остро\n(ортомиксовирусы и вирус коровьей оспы), характерна\nпоследующая необъяснимо длительная персистенция\nвирусных НП и пептидов с наличием вирус-специфического адаптивного иммунитета [19]. Было доказано,\nчто образованные в результате встроек кДНК фрагментов генома вируса эндогенные вирусные элементы\n(EVE) могут функционировать в качестве шаблонов\nдля биогенеза PIWI-взаимодействующих РНК (piРНК)\nу комаров и 48 видов членистоногих, что говорит о роли\nEVE в формировании иммунологической памяти. Эти\nEVE соответствуют в основном одноцепочечным NRRV\nсемейств Rhabdoviridae и Parvoviridae [21].\nДоказательствами интегративной способности фрагментов NRRV являются также данные филогенетических исследований. В 2004 году Crochu et al.\nвыявили мультигенную последовательность флавивируса в геноме комаров Aedes albopictus и Aedes aegypti [28]. В 2010 году Katzourakis и Gifford провели\nскрининг геномов животных in silico для идентификации EVE, происходящих от NRRV. Было выявлено\nмножество EVE, происходящих от представителей семейства Bornaviridae и Filoviridae у млекопитающих,\nRhabdoviridae, Orthomyxoviridae, Reoviridae, Flaviviridae\nу насекомых. Из них Filoviridae, Rhabdoviridae, Reoviridae\nи Flaviviridae, подобно коронавирусам, реплицируются\nв цитоплазме [29]. В геномах человека и других приматов, а также у грызунов и слонов были выявлены элементы, гомологичные нуклеопротеину (N) вирусов семейства Bornaviridae. Эти EVE, обозначенные как EBLN\n(endogenous Borna-like N elements), могут содержать\nинтактную ORF и экспрессируются в виде мРНК хозяев. Филогенетический анализ показал, что EBLN были\nобразованы различными инсерционными событиями\nдля каждого семейства животных на разных этапах\nэволюции [30]. В 2010 году Teylor et al. представили\nпрямые доказательства наличия EVE, происходящих\nот реплицирующихся вне ядра представителей семейства Filoviridae, в геномах летучих мышей, грызунов,\nтенреков, землеройковых и сумчатых [31]. В том же\nгоду Belyi et al. провели сравнительный анализ 5666 генов всех известных семейств одноцепочечных NRRV\nс геномами 48 видов позвоночных. Было доказано\nпроисхождение 80 EVE (возникших около 40 миллионов лет назад) от фрагментов геномов древних членов\n4 циркулирующих в настоящее время семейств вирусов\nу 19 изученных видов позвоночных. Интеграция была\nпоказана в том числе для «плюс-нитевых» одноцепочечных РНК-вирусов семейства Flaviviridae, реплицирующихся в цитоплазме [32], подобно коронавирусам.\nВероятность встройки кДНК фрагментов\nвируса SARS-CoV-2\nВышеперечисленные данные о встройках кДНК фрагментов NRRV в геномы хозяев и даже их сохранении\nв эволюции позволяют сделать предположение о наличии сходных свойств у SARS-CoV-2. Косвенными подтверждениями данного предположения могут служить\nспецифические особенности CoVs и вызванных ими заболеваний. Так, при исследовании коронавирусной инфекции ЦНС у мышей Bergmann et al. еще в 2006 году\nпоказали персистенцию CoV, несмотря на наличие врожденного иммунного ответа и специфических эффекторных механизмов хозяина, контролирующих репликацию\nвируса в различных типах клеток головного мозга [33].\nТак как в персистенции NRRV может играть роль интеграция вируса в геном хозяев [20], можно предположить,\nчто хроническая инфекция CoV у мышей обусловлена\nвстройкой кДНК фрагментов генома вируса. В пользу\nэтого говорят также факты интеграции фрагментов геномов плюс-нитевых РНК-вирусов, реплицирующихся,\nподобно CoVs, в цитоплазме [29, 32].\nБыло проведено подробное изучение последовательностей SARS-CoV-2, других коронавирусов и HIV-1,\nс использованием базы данных GenBank. В результате\nвыявлены специфические встройки кДНК фрагментов\nгенома вируса, идентичные или высокогомологичные\nгенам хозяев (млекопитающих и насекомых) [34]. Эти\nНП могли быть получены путем встраивания фрагментов последовательностей CoV в геномы хозяев с использованием белков РЭ хозяев и сохранением их в ходе\nэволюции, подобно другим NRRV [27–31]. Образуемые\nвставки способны генерировать вирусные РНК с измененными последовательностями, которые способны\nиспользоваться для рекомбинации при коронавирусной инфекции, что может объяснить возникновение\nновых разновидностей вируса, в том числе SARS-CoV-2.\nОдним из фактов, позволяющих сделать это предположение, является обнаружение частиц CoVs в ядрах пораженных клеток [35–38].\nЕще в 2004 году Qinfen et al. при изучении жизненного\nцикла SARS-CoV в клетках почек африканских зеленых\nмартышек выявили специфический феномен образования вирусоподобных частиц в ядрах инфицированных\nклеток [35]. В последующих исследованиях была доказана локализация различных компонентов CoVs в ядрах\nпораженных клеток. Так, белок 3b SARS-CoV располагается преимущественно в ядре совместно с важными\nбелками ядрышка (C23) [37]. В исследовании Matthews\net al. в 2014 году при определении субклеточной локализации белковых продуктов ORF4b (p4b) вирусов\nMERS-CoV, BtCoV-HKU4 и BtCoV-HKU5 было показано\nих расположение в ядрах клеток. Вспомогательный белок p4b участвует в защите от врожденного иммунитета путем ингибирования путей передачи сигналов интерферона-1 и NF-κB [38]. Белок 9b вируса SARS-CoV,\nспособный проникать в ядро посредством пассивного\nтранспорта независимо от клеточного цикла, взаимодействует с клеточным белком Crm1 и выходит из ядра\nпри помощи активных сигналов ядерного экспорта,\nпри дефиците которых белок 9b индуцирует апоптоз\nклеток [39].\nБелок N различных коронавирусов, в том числе SARSCoV, также локализуется не только в цитоплазме,\nно и в ядах пораженных клеток [36]. Было показано,\nчто белок N вируса SARS-CoV посредством специфического домена связывается с гетерогенным ядерным\nрибонуклеопротеином А1, который участвует в сплайсинге пре-мРНК в ядрах и в регуляции трансляции\nв цитоплазме [40]. Можно предположить, что в развитии противовирусного ответа на SARS-CoV-2 определенную роль могут играть индивидуальные особенности состава и распределения РЭ, а также состояние их\nактивности в геноме больных людей, так как RT и интеграза ретроэлементов могут участвовать во встраивании коронавирусов в геном человека. С этим можно\nсвязать тяжелое течение COVID-19 у пожилых пациентов [8], так как при старении наблюдается патологическая активация РЭ [41]. Кроме того, у больных SARS\nодним из целевых аутоантигенов оказалась эндонуклеаза (EN) ретроэлемента LINE-1, экспрессия которого\nбыла измененной в легочной ткани пораженных людей.\nАнтитела против EN были выявлены у 40,9 % пациентов с SARS [42]. Не исключено развитие подобных механизмов для COVID-19.\nВзаимодействие коронавирусов\nс иммунной системой человека\nSARS-CoV-2 заражает эпителиальные клетки альвеол\nлегких при помощи рецептор-опосредованного эндоцитоза через ACE2 [43]. Вирус проходит через слизистую оболочку носа и гортани, далее через дыхательные пути проникает в легкие, из которых проникает\nв периферическую кровь, вызывая виремию. В результате SARS-CoV-2 может поражать целевые органы, экспрессирующие ACE2, такие как сердце, почки, желудочно-кишечный тракт и вторично легкие [14]. Белок\nS стимулирует воспалительные реакции посредством\nактивации толл-подобных рецепторов 2 (TLR2). Белок\nЕ является виропорином и усиливает активность инфламмасомы NLRP3, приводя к гиперпродукции IL-1β\nи развитию иммунопатологии хозяина [12]. Тяжелое\nтечение болезни может быть обусловлено патологическим иммунным ответом, «цитокиновым штормом»,\nпри котором высвобождение медиаторов воспаления\nинициирует петлю положительной обратной связи,\nприводящей к ОРДС. У больных COVID-19, нуждающихся в интенсивной терапии, выявляются значительно более высокие уровни маркеров воспаления IL-2,\nIL-7, IL-10, GSCF, IP10, MCP1, MIP1, TNF-alpha. При тяжелом течении COVID-19 и в тканях легких умерших\nбольных определяется чрезмерно активированный\nиммунный ответ с патогенными Тh1 лимфоцитами\nи моноцитами [15]. При этом наблюдается аномальная\nвыработка интерферонов с высокими уровнями провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-6, IL-8\nи CXCL-10, в легких [12].\nПри проникновении в организм хозяина вирус вначале распознается врожденной иммунной системой\nчерез специфические рецепторы PRRs (pattern recognition receptors), в том числе лектиноподобные рецепторы\nС-типа, toll-подобный (TLR3, TLR4), RIG-I-подобный\n(индуцируемый ретиноевой кислотой), MDA-5 (ассоциированный с дифференцировкой меланом белок 5)\nи NOD-подобный рецепторы. Активация сенсоров\nприводит к стимуляции регуляторных факторов интерферонов IRF3 и IRF7, а также NF-κB. Они стимулируют\nэкспрессию и выработку интерферона I типа и провоспалительных цитокинов, которые активируют сигнальный каскад JAK-STAT, индуцирующий экспрессию множества антивирусных интерферон-стимулированных\nгенов [8, 12].\nИнфекционный процесс при коронавирусной инфекции имеет много неразрешенных моментов, так\nкак, несмотря на развитие гиперактивности иммунной системы с развитием «цитокинового шторма»,\nCoVs противодействуют защитным механизмам хозяев различными путями. Так, белок N вируса SARSCoV может использоваться вирусом для уклонения\nот иммунных реакций хозяина [8]. CoVs используют стратегии для противодействия PKR-опосредованной\nпередаче сигналов, чтобы предотвратить отключение\nтрансляции из-за фосфорилирования eIF2α (eukaryotic\nInitiation Factor 2α). Белки S вируса SARS-CoV физически взаимодействуют с eIF3F (eukaryotic translation\nInitiation factor 3 subunit F), модулируя трансляцию\nхозяина, в том числе экспрессию провоспалительных\nцитокинов IL-6 и IL-8, на поздней стадии инфекции.\nКроме того, nsp1 блокирует передачу сигналов интерферона путем снижения количества фосфорилированных\nSTAT1 (signal transducer and activator of transcription 1)\nв инфицированных клетках. Продукты ORF3b и ORF6\nвируса SARS-CoV блокируют экспрессию и передачу\nсигналов интерферона. Белки М связываются с TRAF3\n(TNF receptor-associated factor 3) и предотвращают его\nсвязывание с TBK1 (TANK-binding kinase 1). В результате блокируется IRF3-опосредованная передача сигналов [12]. Вспомогательный белок 6 вируса SARS-CoV характеризуется взаимодействием с внутриклеточными\nмембранными структурами клеток и за счет высокой\nполярности 20 остатков аминокислот на его С-конце\nпрепятствует транспорту сигнальных белков, необходимых для врожденных иммунных реакций. Это обеспечивается путем взаимодействия С-конца с кариоферинами KPNA2 и KPNB1 [44].\nПерспективы исследований COVID-19\nНесмотря на интенсивное изучение SARS-CoV-2,\nв настоящее время не разработана эффективная кандидатная вакцина и специфическая противовирусная\nтерапия COVID-19. В настоящее время проводится множество клинических исследований различных потенциальных противовирусных препаратов. Необходимо\nотметить, что экспериментальные препараты для лечения COVID-19 следует использовать только в утвержденных рандомизированных контролируемых исследованиях https://clinicaltrials.gov/ (apps.who.int). В\nданном отношении предполагается дальнейшее исследование возможности применения и исследования\nэффективности аналогов нуклеозидов (ремдисивир),\nпептида EK1, ингибиторов нейраминидазы и синтеза\nРНК (TDF, 3TC), а также противовоспалительных препаратов [45]. Предсказана также вероятность использования препаратов, подавляющих проникновение\nSARS-CoV-2 в клетки-мишени. К ним относится барицитиниб, который используется для лечения ревматоидного артрита и является ингибитором киназы AAK1.\nВозможный эффект связан с тем, что AAK1 ассоциирована с AP2 (Adaptor protein complex 2) и ее подавление\nпрепятствует рецептор-опосредованному эндоцитозу CoV через рецептор ACE2 [43]. Большое значение\nимеет разработка терапии с учетом патогенеза тяжелых форм, при которых развивается «цитокиновый\nшторм». В данном отношении возможно применение\nглюкокортикоидов для ОРДС при COVID-19, а также\nпроводятся многоцентровые клинические испытания\nблокатора рецептора IL-6 тоцилизумаба [15].\nВ связи с предполагаемой ролью встроек кДНК\nфрагментов генома вируса SARS-CoV-2 в патогенезе\nCOVID-19 (гиперактивный иммунный ответ у пожилых пациентов [15], вероятно, связанный с повышенной экспрессией РЭ в их геномах [41]) в качестве потенциальных препаратов для лечения COVID-19 могут\nбыть предложены ингибиторы RT, которые эффективно применяются в терапии злокачественных новообразований [46]. Перспективным в лечении COVID-19\nможет быть таргетная терапия с использованием\nмикро-РНК. В отношении SARS-CoV-2 miR-1307-3p\nи miR-3613-5p могут предотвращать репликацию вируса путем нацеливания на 3’-UTR его генома [47].\nВ Индии были определены 9 различных микро-РНК\nчеловека, нацеленных на гены SARS-CoV-2: hsa-let-7a,\nhsa-miR101, -125a-5p, -126, -222, -23b, -378, -380-5, -98.\nИз них для hsa-let-7a, hsa-miR126, hsa-miR378 и hsamiR98 мишенью оказался также ген IFNβ в организме\nчеловека [48].\nК наиболее успешным кандидатным вакцинам, перешедшим в клиническую разработку, относятся мРНК-\n1273 (LNP-инкапсулированная мРНК, кодирующая\nбелок S), Ad5-nCoV (аденовирусный вектор-5, экспрессирующий белок S), INO-4800 (ДНК-плазмида, кодирующая белок S), LV-SMENP-DC (дендритные клетки,\nмодифицированные лентивирусным вектором, экспрессирующим миниген на основе доменов вирусных\nбелков), патоген-специфичная aAPC (искусственная\nантигенпрезентирующая клетка, модифицированная\nлентивирусным вектором, экспрессирующим синтетический миниген на основе доменов вирусных белков)\n[49]. Приведенные в статье данные о способности NRRV\nк интеграциям в геномы хозяев позволяют предположить, что при использовании вакцины от COVID-19\nнеобходимо учитывать возможность встроек кДНК\nфрагментов вируса в геном человека [23, 25, 26].\nЗаключение\nАнализ литературных данных о роли интеграции вирусных фрагментов в инфекционных процессах NRRV\nпозволил предположить, что в развитии COVID-19\nопределенную роль могут играть индивидуальные\nособенности активности РЭ в геномах больных. Это\nсвязано с возможным взаимодействием продуктов их\nэкспрессии с SARS-CoV-2. В качестве подтверждения\nприведены данные об утяжелении клиники у пожилых\nпациентов (вероятно, обусловленной патологической\nактивацией РЭ при старении), наличии бессимптомного носительства и сохранении экспрессии вирусных\nпоследовательностей даже через 14 дней после выздоровления от COVID-19. Кроме того, у больных SARS\nвыявлено изменение активности LINE-1 и выработка антител против их эндонуклеазы. Взаимодействие\nSARS-CoV-2 с продуктами экспрессии РЭ могло стать\nпричиной возникновения нового коронавируса в связи с возможной рекомбинацией вирусных и клеточных РНК. Перспективным направлением в исследовании COVID-19 может стать определение наличия\nи особенностей встроек кДНК фрагментов последовательностей SARS-CoV-2 в геномы вирусоносителей,\nчто может стать основой для разработки эффективной вакцинопрофилактики болезни. Отражением особенностей функционирования РЭ являются малые некодирующие РНК, поэтому в разработке подходов\nпротивовирусной терапии важную роль могут играть\nрезультаты анализа экспрессии микро-РНК при различных клинических вариантах COVID-19 с учетом\nвозможных особенностей встроек кДНК фрагментов\nвируса SARS-CoV-2 в геномы пациентов с тяжелым\nтечением. В связи с этим предполагается проведение\nПЦР-диагностики для обнаружения не только РНК,\nно и инсертированной ДНК SARS-CoV-2, а также определение противовирусных антител у пациентов в различные периоды после перенесенной инфекции.\nОдни продукты экспрессии (белки S и Е) вирусов активируют воспалительные реакции, в то время как другие (белки N, M, nsp1, nsp6, ORF3b, ORF6) препятствуют развитию иммунных реакций организма. В связи\nс этим влияние определенных клеточных факторов\nна преобладание экспрессии специфических генов вируса может определять течение инфекции от стертых\nформ до тяжелых с развитием «цитокинового шторма». Наиболее интересными клеточными факторами\nв плане разработки методов лечения COVID-19 являются микро-РНК, изменения экспрессии которых\nпри болезни доказаны. Кроме того, в настоящее время\nпоявляются данные о наиболее эффективных терапевтических агентах для лечения COVID-19, к которым\nотносится барицитиниб. Для подавления «цитокинового шторма» применяют нестероидные противовоспалительные препараты и глюкокортикоиды, планируется использование блокатора интерлейкинового\nрецептора тоцилизумаба."],"dc.fullHTML":["
Введение
История коронавируса человека началась в 1966 году, когда Tyrrell и Bynoe описали перевиваемый вирус, названный ими В814. Он был получен из респираторного тракта взрослых людей, больных простудой, при выращивании вируса в клеточных культурах эмбриональной трахеи [1]. В дальнейшем под руководством Tyrrell была изучена группа вирусов человека и животных, которые вызывали разнообразные заболевания. Эти вирусы были объединены в одну группу в связи с характерным внешним видом при электронной микроскопии (выступы на поверхности, напоминающие корону) и наличием РНК [2]. Сероэпидемиологические исследования, проведенные в 1962–1964 и в 1965–1966 годах, показали, что коронавирусы (CoVs) могут вызывать до 30 % всех острых респираторных вирусных инфекций [3]. В 2002– 2003 годах CoVs стали причиной развития тяжелого острого респираторного синдрома SARS (Severe acute respiratory syndrome coronavirus), вызванного SARS-CoV. В ходе эпидемии SARS было выявлено около 8000 больных людей, из которых 774 умерло (9,6 %) [4]. В сентябре 2012 года ВОЗ впервые доложила о новой коронавирусной зооантропонозной инфекции MERS (Middle East respiratory syndrome), вызванной MERS-CoV, на Ближнем Востоке (около 80 % случаев — в Саудовской Аравии). MERS была зарегистрирована в 27 странах. По состоянию на 31 июля 2019 года ВОЗ зарегистрировала 2458 лабораторно подтвержденных случаев MERS, летальность от которых составила 34 % [5].
В декабре 2019 года в городе Ухань провинции Хубэй в Китае произошла вспышка пневмонии, эпидемиологически связанная с оптовым рынком морепродуктов Хуанань, где продавались живые животные (закрыт 1 января 2020 года). Были исключены такие инфекции, как грипп, птичий грипп, MERS, SARS и другие. Исследователи из Китая 7 января 2020 года выявили и секвенировали геном нового вируса, полученного от инфицированного человека. 12 января 2020 года в международной базе данных Genbank для всего мира стала доступной нуклеотидная последовательность (НП) нового вируса [6], который, согласно Международному комитету по таксономии вирусов (ICTV) был назван SARS-CoV-2 (www.ictvonline.org). Природным резервуаром SARS-CoV-2 могут служить летучие мыши, такие как Rhinolophus affinis [7]. Эти данные был получены на основании сравнительного филогенетического анализа вируса с другими CoVs, показавшего, что новый вирус на 96 % идентичен SARSподобным CoVs летучих мышей (bat-SL-CoVZX45 и bat-SL-CoVZX21). Однако пока точно не установлено — благодаря какому промежуточному хозяину вирус смог преодолеть межвидовой барьер для заражения людей [8]. Вирус SARS-CoV-2 является причиной развития новой болезни, названной COVID-19, которая быстро распространилась по всему миру [7], в связи с чем 19 марта 2020 года ВОЗ объявила о глобальной пандемии COVID-19 (who.int/ru).
Согласно Международному комитету по таксономии вирусов, CoVs являются членами семейства Coronaviridae отряда Nidovirales. Они относятся к крупнейшим из известных вирусов с одноцепочечной «плюс-нитевой» РНК. Диаметр их сферических частиц составляет от 100 до 160 нм, а размер генома — от 27 до 32 т.п.н. В соответствии с геномной организацией и филогенетическими связями подсемейство Orthocoronavirinae подразделено на 4 рода: Alphacoronavirus (α-CoV), Betacoronavirus (β-CoV), Gammacoronavirus (γCoV) и Deltacoronavirus (δ-CoV). Из них к α-CoV относятся Alphacoronavirus 1, Human coronavirus 229E, Human coronavirus NL63, Miniopterus bat coronavirus 1, Miniopterus bat coronavirus HKU8, Porcine epidemic diarrhea virus, Rhinolophus bat coronavirus HKU2, Scotophilus bat coronavirus 512. Они вызывают желудочно-кишечные расстройства у человека, собак, кошек и свиней. Представителями β-CoV являются Betacoronavirus 1, Human coronavirus HKU1, Murine coronavirus, Pipistrellus bat coronavirus HKU5, Rousettus bat coronavirus HKU9, SARS-CoV, MERS-CoV и SARS-CoV-2. Они инфицируют только млекопитающих. Вирусы рода γCoV и δ-CoV вызывают болезни у птиц, к δ-CoV относятся Andecovirus, Buldecovirus, Herdecovirus; γCoV включают виды Brangacovirus, Cegacovirus, Igacovirus. Основным природным резервуаром α-CoV и β-CoV являются летучие мыши [9][10].
Было подтверждено высокое сходство (более 99 %) всех известных секвенированных геномов SARS-CoV-2 [10], которые более чем на 70 % сходны с SARS-CoV [6] и в меньшей степени — с MERS-CoV. У человека рецептором для SARS-CoV-2 и SARS-CoV является ангиотензин-превращающий фермент 2-го типа (ACE2). Однако SARS-CoV-2 связывается с ним слабее, чем SARS-CoV, что соответствует менее тяжелой инфекции. Кроме того, SARS-CoV содержит белок, кодируемый ORF3B, который ингибирует экспрессию IFNβ [8]. Размер генома SARS-CoV-2 29,8 — 29,9 т.п.н., а его структура соответствует специфическим характеристикам известных CoV (рис. 1).
![\"\"](\"https://cdn.elpub.ru/assets/journals/surgonco/2020/4/q5v2B9MNHc1pobbgULLRA0IlKsLl3MDZ2SjCvomY.jpeg\")
Рисунок 1. Схема строения генома SARS-CoV-2 (длина гена orf1ab условно срезана в связи со значительно бóльшими размерами в сравнении с другими генами) по данным [11]
Figure 1. A scheme of the SARS-CoV-2 genome (the length of the orf1ab gene was shorten due to its much larger size compared to other genes), according to [11]
Более чем 2/3 генома SARS-CoV-2 на 5’-конце представлено ORF1AB (кодирует orf1-ab-полипротеины). Оставшаяся 1/3 генома вируса на 3’-конце состоит из генов, кодирующих структурные белки: нуклеокапсидные (N), мембранные (М), оболочечные (Е) и поверхностные (S). Кроме того, SARS-CoV-2 кодирует 6 дополнительных белков при помощи генов ORF3a, ORF6, ORF7a, ORF7b и ORF8 [11]. Продукт трансляции orf1ab (pp1ab) расщепляется на 16 неструктурных белков, которые участвуют в транскрипции и репликации вируса. По составу кодирующих специфические белки генов α-CoV, β-CoV, γCoV и δ-CoV несколько отличаются (рис. 2). Наиболее вариабельными генами SARSCoV являются гены S и orf8 [9].
![\"\"](\"https://cdn.elpub.ru/assets/journals/surgonco/2020/4/xDKWrN1pjvvenCFxgLr6k9y94wuzBA4vB1Cwb7T7.jpeg\")
Рисунок 2. Схема строения геномов представителей разных родов коронавирусов. По данным [9][11]
Figure 2. A scheme of the genomes of different coronavirus genera, according to [9][11]
Гликопротеин шипа (белок S) выполняет функцию связывания с клеточным рецептором ACE2, посредством чего притягивает вирус к клетке, чем способствует проникновению вируса в клетку [7]. Оба конца геномов CoVs складываются в структуры РНК высокого порядка, которые участвуют во взаимодействиях с вирусными и клеточными белками для управления трансляцией, репликацией и синтезом субгеномной РНК [12]. Например, с 5’-UTR генома вируса SARS-CoV связываются структурные домены клеточных белков, такие как цинковый палец ССНС-типа и РНК-связывающий мотив 1 (MADP1). Важная роль MADP1 белка в синтезе коронавирусной РНК была выявлена при помощи siРНК, интерферирующих с MADP1 [13].
По физико-химическим свойствам SARS-CoV-2 чувствительны к ультрафиолетовым лучам и нагреванию при 56оС в течение 30 минут, эфиру, 75 % этанолу, хлорсодержащим дезинфицирующим средствам, перуксусной кислоте, хлороформу и другим жирорастворимым соединениям [8]. Отличительными симптомами COVID-19 являются сухой кашель, высокая температура и утомляемость. Инкубационный период болезни составляет в среднем от 5 до 6 дней, но может варьировать, в зависимости от дозы заражения, от 1 до 14 дней [14]. Поражение желудочно-кишечного тракта может наблюдаться у половины больных и ассоциировано с худшим исходом. Сухой кашель наблюдается у 68 % пациентов, лихорадка — у 44 %, одышка — у 19 %, боль в горле — у 15 %, диарея — 3–3,8 %. Тяжелое течение наблюдается главным образом у пожилых людей и страдающих сопутствующими гипертонией, диабетом, ожирением, бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких [15].
Помимо тяжелых форм, приводящих к острому респираторному дистресс-синдрому (ОРДС), характерно бессимптомное течение у вирусоносителей COVID-19 [16]. Кроме того, у больных после выздоровления обнаруживаются положительные результаты на SARS-CoV-2 через 7 [17] и даже 14 дней не только в образцах из дыхательной системы, но и в фекалиях [18]. Данное явление можно объяснить вероятными встройками кДНК фрагментов генома вируса SARS-CoV-2 в геном человека. Это предположение основано на том, что обнаружение последовательностей неретровирусных РНКвирусов (NRRV) у организмов, перенесших вирусную инфекцию, связано с интеграцией фрагментов патогенов в геном хозяина [19][20][21].
О существовании независимого от репликации механизма рекомбинации РНК было сделано предположение еще в 2004 году Gallei et al. в эксперименте in vivo на клеточной культуре бычьей почки с субгеномными транскриптами плюс-нитевого вируса диареи крупного рогатого скота (BVDV) семейства Flaviviridae рода Pestivirus. Гомологичная и негомологичная рекомбинация происходила между двумя перекрывающимися транскриптами, в каждом из которых отсутствовали гены РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp) [22]. Дальнейшие эксперименты in vivo с использованием BVDV показали, что большинство сайтов рекомбинации расположены в одноцепочечных областях молекул РНК. Вероятно, для высоковариабельных РНК-вирусов рекомбинация вносит значительный вклад в их генетические вариации, которые могут привести к изменениям вирулентности, адаптации к новым хозяевам, способности избежать иммунного ответа хозяина и появлению новых инфекционных агентов [23]. Можно предположить, что подобные механизмы могли стать причиной возникновения нового вируса SARS-CoV-2 из других коронавирусов.
Встройки фрагментов неретровирусных РНК-вирусов в геномы хозяев
Еще в 1975 году отечественный вирусолог В.М. Жданов обнаружил, что ДНК-транскрипты инфекционных РНК-вирусов встраиваются в геномы клеток хронически инфицированных тканевых культур. Кроме того, в тканях людей, пораженных системной красной волчанкой, были выявлены последовательности ДНК, гомологичные РНК вируса кори [24]. В 1997 году Klenerman et al. при изучении инфекции, вызванной РНК-вирусом лимфоцитарного хориоменингита (LCMV), показал, что вирусные антигены могут персистировать в лимфоидной ткани в течение фазы иммунологической памяти. Но при этом РНК генома вируса не обнаруживается. Однако при помощи ПЦР были выявлены специфические для LCMV последовательности ДНК в клетках селезенки мышей через 200 дней после заражения. Было доказано, что обратная транскрипция вирусной РНК в комплементарную ДНК (кДНК) происходит после острой инфекции клеток ее естественных хозяев за счет эндогенной активности обратной транскриптазы (RT) хозяев [25]. В 2009 году Geuking et al. в экспериментах на мышах описали незаконную рекомбинацию между РНК вируса LCMV и эндогенной частицей ретроэлемента (РЭ) IAP (Intracisternal A-type Particle) с обратной транскрипцией экзогенной вирусной РНК. В результате кДНК интегрировала в геном хозяина при помощи IAP элемента [26]. В разное время после инфекции в клетках человека (293T) были выявлены кДНК вируса везикулярного стоматита (NRRV семейства Rhabdoviridae), образованные при помощи белков LINE-1 элемента клеток [27].
Фрагменты ДНК последовательностей NRRV арбовирусов были обнаружены в клетках комаров на ранней стадии инфекции в виде эписомных форм ДНК. По данным секвенирования нового поколения и биоинформационного анализа было доказано, что эти НП интегрированы в геном хозяев. Данное явление, как предполагается, связано с вирусной персистенцией и иммунным ответом хозяина [20]. Встройка фрагментов вирусных НП может привести к хронической инфекции. Однако клетки животных могут извлекать выгоду от инсертированных в их геномы НП вирусов, например для управления развитием клеток хозяев или для сайленсинга чужеродных инвазий и поддержания иммунной памяти. Клетки хозяев могут экспрессировать вирусные пептиды из открытых рамок считывания интегрированных вирусных НП для усиления адаптивных В- и Т-клеточных ответов в течение длительного времени после освобождения организма от реплицирующихся вирусов. Подтверждением этого является то, что для вирусов, которые заражают остро (ортомиксовирусы и вирус коровьей оспы), характерна последующая необъяснимо длительная персистенция вирусных НП и пептидов с наличием вирус-специфического адаптивного иммунитета [19]. Было доказано, что образованные в результате встроек кДНК фрагментов генома вируса эндогенные вирусные элементы (EVE) могут функционировать в качестве шаблонов для биогенеза PIWI-взаимодействующих РНК (piРНК) у комаров и 48 видов членистоногих, что говорит о роли EVE в формировании иммунологической памяти. Эти EVE соответствуют в основном одноцепочечным NRRV семейств Rhabdoviridae и Parvoviridae [21].
Доказательствами интегративной способности фрагментов NRRV являются также данные филогенетических исследований. В 2004 году Crochu et al. выявили мультигенную последовательность флавивируса в геноме комаров Aedes albopictus и Aedes aegypti [28]. В 2010 году Katzourakis и Gifford провели скрининг геномов животных in silico для идентификации EVE, происходящих от NRRV. Было выявлено множество EVE, происходящих от представителей семейства Bornaviridae и Filoviridae у млекопитающих, Rhabdoviridae, Orthomyxoviridae, Reoviridae, Flaviviridae у насекомых. Из них Filoviridae, Rhabdoviridae, Reoviridae и Flaviviridae, подобно коронавирусам, реплицируются в цитоплазме [29]. В геномах человека и других приматов, а также у грызунов и слонов были выявлены элементы, гомологичные нуклеопротеину (N) вирусов семейства Bornaviridae. Эти EVE, обозначенные как EBLN (endogenous Borna-like N elements), могут содержать интактную ORF и экспрессируются в виде мРНК хозяев. Филогенетический анализ показал, что EBLN были образованы различными инсерционными событиями для каждого семейства животных на разных этапах эволюции [30]. В 2010 году Teylor et al. представили прямые доказательства наличия EVE, происходящих от реплицирующихся вне ядра представителей семейства Filoviridae, в геномах летучих мышей, грызунов, тенреков, землеройковых и сумчатых [31]. В том же году Belyi et al. провели сравнительный анализ 5666 генов всех известных семейств одноцепочечных NRRV с геномами 48 видов позвоночных. Было доказано происхождение 80 EVE (возникших около 40 миллионов лет назад) от фрагментов геномов древних членов 4 циркулирующих в настоящее время семейств вирусов у 19 изученных видов позвоночных. Интеграция была показана в том числе для «плюс-нитевых» одноцепочечных РНК-вирусов семейства Flaviviridae, реплицирующихся в цитоплазме [32], подобно коронавирусам.
Вероятность встройки кДНК фрагментов вируса SARS-CoV-2
Вышеперечисленные данные о встройках кДНК фрагментов NRRV в геномы хозяев и даже их сохранении в эволюции позволяют сделать предположение о наличии сходных свойств у SARS-CoV-2. Косвенными подтверждениями данного предположения могут служить специфические особенности CoVs и вызванных ими заболеваний. Так, при исследовании коронавирусной инфекции ЦНС у мышей Bergmann et al. еще в 2006 году показали персистенцию CoV, несмотря на наличие врожденного иммунного ответа и специфических эффекторных механизмов хозяина, контролирующих репликацию вируса в различных типах клеток головного мозга [33]. Так как в персистенции NRRV может играть роль интеграция вируса в геном хозяев [20], можно предположить, что хроническая инфекция CoV у мышей обусловлена встройкой кДНК фрагментов генома вируса. В пользу этого говорят также факты интеграции фрагментов геномов плюс-нитевых РНК-вирусов, реплицирующихся, подобно CoVs, в цитоплазме [29][32].
Было проведено подробное изучение последовательностей SARS-CoV-2, других коронавирусов и HIV-1, с использованием базы данных GenBank. В результате выявлены специфические встройки кДНК фрагментов генома вируса, идентичные или высокогомологичные генам хозяев (млекопитающих и насекомых) [34]. Эти НП могли быть получены путем встраивания фрагментов последовательностей CoV в геномы хозяев с использованием белков РЭ хозяев и сохранением их в ходе эволюции, подобно другим NRRV [27][28][29][30][31]. Образуемые вставки способны генерировать вирусные РНК с измененными последовательностями, которые способны использоваться для рекомбинации при коронавирусной инфекции, что может объяснить возникновение новых разновидностей вируса, в том числе SARS-CoV-2. Одним из фактов, позволяющих сделать это предположение, является обнаружение частиц CoVs в ядрах пораженных клеток [35][36][37][38].
Еще в 2004 году Qinfen et al. при изучении жизненного цикла SARS-CoV в клетках почек африканских зеленых мартышек выявили специфический феномен образования вирусоподобных частиц в ядрах инфицированных клеток [35]. В последующих исследованиях была доказана локализация различных компонентов CoVs в ядрах пораженных клеток. Так, белок 3b SARS-CoV располагается преимущественно в ядре совместно с важными белками ядрышка (C23) [37]. В исследовании Matthews et al. в 2014 году при определении субклеточной локализации белковых продуктов ORF4b (p4b) вирусов MERS-CoV, BtCoV-HKU4 и BtCoV-HKU5 было показано их расположение в ядрах клеток. Вспомогательный белок p4b участвует в защите от врожденного иммунитета путем ингибирования путей передачи сигналов интерферона-1 и NF κB [38]. Белок 9b вируса SARS-CoV, способный проникать в ядро посредством пассивного транспорта независимо от клеточного цикла, взаимодействует с клеточным белком Crm1 и выходит из ядра при помощи активных сигналов ядерного экспорта, при дефиците которых белок 9b индуцирует апоптоз клеток [39].
Белок N различных коронавирусов, в том числе SARSCoV, также локализуется не только в цитоплазме, но и в ядах пораженных клеток [36]. Было показано, что белок N вируса SARS-CoV посредством специфического домена связывается с гетерогенным ядерным рибонуклеопротеином А1, который участвует в сплайсинге пре-мРНК в ядрах и в регуляции трансляции в цитоплазме [40]. Можно предположить, что в развитии противовирусного ответа на SARS-CoV-2 определенную роль могут играть индивидуальные особенности состава и распределения РЭ, а также состояние их активности в геноме больных людей, так как RT и интеграза ретроэлементов могут участвовать во встраивании коронавирусов в геном человека. С этим можно связать тяжелое течение COVID-19 у пожилых пациентов [8], так как при старении наблюдается патологическая активация РЭ [41]. Кроме того, у больных SARS одним из целевых аутоантигенов оказалась эндонуклеаза (EN) ретроэлемента LINE-1, экспрессия которого была измененной в легочной ткани пораженных людей. Антитела против EN были выявлены у 40,9 % пациентов с SARS [42]. Не исключено развитие подобных механизмов для COVID-19.
Взаимодействие коронавирусов с иммунной системой человека
SARS-CoV-2 заражает эпителиальные клетки альвеол легких при помощи рецептор-опосредованного эндоцитоза через ACE2 [43]. Вирус проходит через слизистую оболочку носа и гортани, далее через дыхательные пути проникает в легкие, из которых проникает в периферическую кровь, вызывая виремию. В результате SARS-CoV-2 может поражать целевые органы, экспрессирующие ACE2, такие как сердце, почки, желудочно-кишечный тракт и вторично легкие [14]. Белок S стимулирует воспалительные реакции посредством активации толл-подобных рецепторов 2 (TLR2). Белок Е является виропорином и усиливает активность инфламмасомы NLRP3, приводя к гиперпродукции IL-1β и развитию иммунопатологии хозяина [12]. Тяжелое течение болезни может быть обусловлено патологическим иммунным ответом, «цитокиновым штормом», при котором высвобождение медиаторов воспаления инициирует петлю положительной обратной связи, приводящей к ОРДС. У больных COVID-19, нуждающихся в интенсивной терапии, выявляются значительно более высокие уровни маркеров воспаления IL-2, IL-7, IL-10, GSCF, IP10, MCP1, MIP1, TNF-alpha. При тяжелом течении COVID-19 и в тканях легких умерших больных определяется чрезмерно активированный иммунный ответ с патогенными Тh1 лимфоцитами и моноцитами [15]. При этом наблюдается аномальная выработка интерферонов с высокими уровнями провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-6, IL-8 и CXCL-10, в легких [12].
При проникновении в организм хозяина вирус вначале распознается врожденной иммунной системой через специфические рецепторы PRRs (pattern recognition receptors), в том числе лектиноподобные рецепторы С-типа, toll-подобный (TLR3, TLR4), RIG-I-подобный (индуцируемый ретиноевой кислотой), MDA-5 (ассоциированный с дифференцировкой меланом белок 5) и NOD-подобный рецепторы. Активация сенсоров приводит к стимуляции регуляторных факторов интерферонов IRF3 и IRF7, а также NF-κB. Они стимулируют экспрессию и выработку интерферона I типа и провоспалительных цитокинов, которые активируют сигнальный каскад JAK-STAT, индуцирующий экспрессию множества антивирусных интерферон-стимулированных генов [8][12].
Инфекционный процесс при коронавирусной инфекции имеет много неразрешенных моментов, так как, несмотря на развитие гиперактивности иммунной системы с развитием «цитокинового шторма», CoVs противодействуют защитным механизмам хозяев различными путями. Так, белок N вируса SARSCoV может использоваться вирусом для уклонения от иммунных реакций хозяина [8]. CoVs используют стратегии для противодействия PKR-опосредованной передаче сигналов, чтобы предотвратить отключение трансляции из-за фосфорилирования eIF2α (eukaryotic Initiation Factor 2α). Белки S вируса SARS-CoV физически взаимодействуют с eIF3F (eukaryotic translation Initiation factor 3 subunit F), модулируя трансляцию хозяина, в том числе экспрессию провоспалительных цитокинов IL-6 и IL-8, на поздней стадии инфекции. Кроме того, nsp1 блокирует передачу сигналов интерферона путем снижения количества фосфорилированных STAT1 (signal transducer and activator of transcription 1) в инфицированных клетках. Продукты ORF3b и ORF6 вируса SARS-CoV блокируют экспрессию и передачу сигналов интерферона. Белки М связываются с TRAF3 (TNF receptor-associated factor 3) и предотвращают его связывание с TBK1 (TANK-binding kinase 1). В результате блокируется IRF3-опосредованная передача сигналов [12]. Вспомогательный белок 6 вируса SARS-CoV характеризуется взаимодействием с внутриклеточными мембранными структурами клеток и за счет высокой полярности 20 остатков аминокислот на его С-конце препятствует транспорту сигнальных белков, необходимых для врожденных иммунных реакций. Это обеспечивается путем взаимодействия С-конца с кариоферинами KPNA2 и KPNB1 [44].
Перспективы исследований COVID-19
Несмотря на интенсивное изучение SARS-CoV-2, в настоящее время не разработана эффективная кандидатная вакцина и специфическая противовирусная терапия COVID-19. В настоящее время проводится множество клинических исследований различных потенциальных противовирусных препаратов. Необходимо отметить, что экспериментальные препараты для лечения COVID-19 следует использовать только в утвержденных рандомизированных контролируемых исследованиях https://clinicaltrials.gov/ (apps.who.int). В данном отношении предполагается дальнейшее исследование возможности применения и исследования эффективности аналогов нуклеозидов (ремдисивир), пептида EK1, ингибиторов нейраминидазы и синтеза РНК (TDF, 3TC), а также противовоспалительных препаратов [45]. Предсказана также вероятность использования препаратов, подавляющих проникновение SARS-CoV-2 в клетки-мишени. К ним относится барицитиниб, который используется для лечения ревматоидного артрита и является ингибитором киназы AAK1. Возможный эффект связан с тем, что AAK1 ассоциирована с AP2 (Adaptor protein complex 2) и ее подавление препятствует рецептор-опосредованному эндоцитозу CoV через рецептор ACE2 [43]. Большое значение имеет разработка терапии с учетом патогенеза тяжелых форм, при которых развивается «цитокиновый шторм». В данном отношении возможно применение глюкокортикоидов для ОРДС при COVID-19, а также проводятся многоцентровые клинические испытания блокатора рецептора IL-6 тоцилизумаба [15].
В связи с предполагаемой ролью встроек кДНК фрагментов генома вируса SARS-CoV-2 в патогенезе COVID-19 (гиперактивный иммунный ответ у пожилых пациентов [15], вероятно, связанный с повышенной экспрессией РЭ в их геномах [41]) в качестве потенциальных препаратов для лечения COVID-19 могут быть предложены ингибиторы RT, которые эффективно применяются в терапии злокачественных новообразований [46]. Перспективным в лечении COVID-19 может быть таргетная терапия с использованием микро-РНК. В отношении SARS-CoV-2 miR-1307-3p и miR-3613-5p могут предотвращать репликацию вируса путем нацеливания на 3’-UTR его генома [47]. В Индии были определены 9 различных микро-РНК человека, нацеленных на гены SARS-CoV-2: hsa-let-7a, hsa-miR101, -125a-5p, -126, -222, -23b, -378, -380-5, -98. Из них для hsa-let-7a, hsa-miR126, hsa-miR378 и hsamiR98 мишенью оказался также ген IFNβ в организме человека [48].
К наиболее успешным кандидатным вакцинам, перешедшим в клиническую разработку, относятся мРНК1273 (LNP-инкапсулированная мРНК, кодирующая белок S), Ad5-nCoV (аденовирусный вектор-5, экспрессирующий белок S), INO-4800 (ДНК-плазмида, кодирующая белок S), LV-SMENP-DC (дендритные клетки, модифицированные лентивирусным вектором, экспрессирующим миниген на основе доменов вирусных белков), патоген-специфичная aAPC (искусственная антигенпрезентирующая клетка, модифицированная лентивирусным вектором, экспрессирующим синтетический миниген на основе доменов вирусных белков) [49]. Приведенные в статье данные о способности NRRV к интеграциям в геномы хозяев позволяют предположить, что при использовании вакцины от COVID-19 необходимо учитывать возможность встроек кДНК фрагментов вируса в геном человека [23][25][26].
Заключение
Анализ литературных данных о роли интеграции вирусных фрагментов в инфекционных процессах NRRV позволил предположить, что в развитии COVID-19 определенную роль могут играть индивидуальные особенности активности РЭ в геномах больных. Это связано с возможным взаимодействием продуктов их экспрессии с SARS-CoV-2. В качестве подтверждения приведены данные об утяжелении клиники у пожилых пациентов (вероятно, обусловленной патологической активацией РЭ при старении), наличии бессимптомного носительства и сохранении экспрессии вирусных последовательностей даже через 14 дней после выздоровления от COVID-19. Кроме того, у больных SARS выявлено изменение активности LINE-1 и выработка антител против их эндонуклеазы. Взаимодействие SARS-CoV-2 с продуктами экспрессии РЭ могло стать причиной возникновения нового коронавируса в связи с возможной рекомбинацией вирусных и клеточных РНК. Перспективным направлением в исследовании COVID-19 может стать определение наличия и особенностей встроек кДНК фрагментов последовательностей SARS-CoV-2 в геномы вирусоносителей, что может стать основой для разработки эффективной вакцинопрофилактики болезни. Отражением особенностей функционирования РЭ являются малые некодирующие РНК, поэтому в разработке подходов противовирусной терапии важную роль могут играть результаты анализа экспрессии микро-РНК при различных клинических вариантах COVID-19 с учетом возможных особенностей встроек кДНК фрагментов вируса SARS-CoV-2 в геномы пациентов с тяжелым течением. В связи с этим предполагается проведение ПЦР-диагностики для обнаружения не только РНК, но и инсертированной ДНК SARS-CoV-2, а также определение противовирусных антител у пациентов в различные периоды после перенесенной инфекции.
Одни продукты экспрессии (белки S и Е) вирусов активируют воспалительные реакции, в то время как другие (белки N, M, nsp1, nsp6, ORF3b, ORF6) препятствуют развитию иммунных реакций организма. В связи с этим влияние определенных клеточных факторов на преобладание экспрессии специфических генов вируса может определять течение инфекции от стертых форм до тяжелых с развитием «цитокинового шторма». Наиболее интересными клеточными факторами в плане разработки методов лечения COVID-19 являются микро-РНК, изменения экспрессии которых при болезни доказаны. Кроме того, в настоящее время появляются данные о наиболее эффективных терапевтических агентах для лечения COVID-19, к которым относится барицитиниб. Для подавления «цитокинового шторма» применяют нестероидные противовоспалительные препараты и глюкокортикоиды, планируется использование блокатора интерлейкинового рецептора тоцилизумаба.
"],"dc.fullHTML.ru":["Введение
История коронавируса человека началась в 1966 году, когда Tyrrell и Bynoe описали перевиваемый вирус, названный ими В814. Он был получен из респираторного тракта взрослых людей, больных простудой, при выращивании вируса в клеточных культурах эмбриональной трахеи [1]. В дальнейшем под руководством Tyrrell была изучена группа вирусов человека и животных, которые вызывали разнообразные заболевания. Эти вирусы были объединены в одну группу в связи с характерным внешним видом при электронной микроскопии (выступы на поверхности, напоминающие корону) и наличием РНК [2]. Сероэпидемиологические исследования, проведенные в 1962–1964 и в 1965–1966 годах, показали, что коронавирусы (CoVs) могут вызывать до 30 % всех острых респираторных вирусных инфекций [3]. В 2002– 2003 годах CoVs стали причиной развития тяжелого острого респираторного синдрома SARS (Severe acute respiratory syndrome coronavirus), вызванного SARS-CoV. В ходе эпидемии SARS было выявлено около 8000 больных людей, из которых 774 умерло (9,6 %) [4]. В сентябре 2012 года ВОЗ впервые доложила о новой коронавирусной зооантропонозной инфекции MERS (Middle East respiratory syndrome), вызванной MERS-CoV, на Ближнем Востоке (около 80 % случаев — в Саудовской Аравии). MERS была зарегистрирована в 27 странах. По состоянию на 31 июля 2019 года ВОЗ зарегистрировала 2458 лабораторно подтвержденных случаев MERS, летальность от которых составила 34 % [5].
В декабре 2019 года в городе Ухань провинции Хубэй в Китае произошла вспышка пневмонии, эпидемиологически связанная с оптовым рынком морепродуктов Хуанань, где продавались живые животные (закрыт 1 января 2020 года). Были исключены такие инфекции, как грипп, птичий грипп, MERS, SARS и другие. Исследователи из Китая 7 января 2020 года выявили и секвенировали геном нового вируса, полученного от инфицированного человека. 12 января 2020 года в международной базе данных Genbank для всего мира стала доступной нуклеотидная последовательность (НП) нового вируса [6], который, согласно Международному комитету по таксономии вирусов (ICTV) был назван SARS-CoV-2 (www.ictvonline.org). Природным резервуаром SARS-CoV-2 могут служить летучие мыши, такие как Rhinolophus affinis [7]. Эти данные был получены на основании сравнительного филогенетического анализа вируса с другими CoVs, показавшего, что новый вирус на 96 % идентичен SARSподобным CoVs летучих мышей (bat-SL-CoVZX45 и bat-SL-CoVZX21). Однако пока точно не установлено — благодаря какому промежуточному хозяину вирус смог преодолеть межвидовой барьер для заражения людей [8]. Вирус SARS-CoV-2 является причиной развития новой болезни, названной COVID-19, которая быстро распространилась по всему миру [7], в связи с чем 19 марта 2020 года ВОЗ объявила о глобальной пандемии COVID-19 (who.int/ru).
Согласно Международному комитету по таксономии вирусов, CoVs являются членами семейства Coronaviridae отряда Nidovirales. Они относятся к крупнейшим из известных вирусов с одноцепочечной «плюс-нитевой» РНК. Диаметр их сферических частиц составляет от 100 до 160 нм, а размер генома — от 27 до 32 т.п.н. В соответствии с геномной организацией и филогенетическими связями подсемейство Orthocoronavirinae подразделено на 4 рода: Alphacoronavirus (α-CoV), Betacoronavirus (β-CoV), Gammacoronavirus (γCoV) и Deltacoronavirus (δ-CoV). Из них к α-CoV относятся Alphacoronavirus 1, Human coronavirus 229E, Human coronavirus NL63, Miniopterus bat coronavirus 1, Miniopterus bat coronavirus HKU8, Porcine epidemic diarrhea virus, Rhinolophus bat coronavirus HKU2, Scotophilus bat coronavirus 512. Они вызывают желудочно-кишечные расстройства у человека, собак, кошек и свиней. Представителями β-CoV являются Betacoronavirus 1, Human coronavirus HKU1, Murine coronavirus, Pipistrellus bat coronavirus HKU5, Rousettus bat coronavirus HKU9, SARS-CoV, MERS-CoV и SARS-CoV-2. Они инфицируют только млекопитающих. Вирусы рода γCoV и δ-CoV вызывают болезни у птиц, к δ-CoV относятся Andecovirus, Buldecovirus, Herdecovirus; γCoV включают виды Brangacovirus, Cegacovirus, Igacovirus. Основным природным резервуаром α-CoV и β-CoV являются летучие мыши [9][10].
Было подтверждено высокое сходство (более 99 %) всех известных секвенированных геномов SARS-CoV-2 [10], которые более чем на 70 % сходны с SARS-CoV [6] и в меньшей степени — с MERS-CoV. У человека рецептором для SARS-CoV-2 и SARS-CoV является ангиотензин-превращающий фермент 2-го типа (ACE2). Однако SARS-CoV-2 связывается с ним слабее, чем SARS-CoV, что соответствует менее тяжелой инфекции. Кроме того, SARS-CoV содержит белок, кодируемый ORF3B, который ингибирует экспрессию IFNβ [8]. Размер генома SARS-CoV-2 29,8 — 29,9 т.п.н., а его структура соответствует специфическим характеристикам известных CoV (рис. 1).
Рисунок 1. Схема строения генома SARS-CoV-2 (длина гена orf1ab условно срезана в связи со значительно бóльшими размерами в сравнении с другими генами) по данным [11]
Figure 1. A scheme of the SARS-CoV-2 genome (the length of the orf1ab gene was shorten due to its much larger size compared to other genes), according to [11]
Более чем 2/3 генома SARS-CoV-2 на 5’-конце представлено ORF1AB (кодирует orf1-ab-полипротеины). Оставшаяся 1/3 генома вируса на 3’-конце состоит из генов, кодирующих структурные белки: нуклеокапсидные (N), мембранные (М), оболочечные (Е) и поверхностные (S). Кроме того, SARS-CoV-2 кодирует 6 дополнительных белков при помощи генов ORF3a, ORF6, ORF7a, ORF7b и ORF8 [11]. Продукт трансляции orf1ab (pp1ab) расщепляется на 16 неструктурных белков, которые участвуют в транскрипции и репликации вируса. По составу кодирующих специфические белки генов α-CoV, β-CoV, γCoV и δ-CoV несколько отличаются (рис. 2). Наиболее вариабельными генами SARSCoV являются гены S и orf8 [9].
Рисунок 2. Схема строения геномов представителей разных родов коронавирусов. По данным [9][11]
Figure 2. A scheme of the genomes of different coronavirus genera, according to [9][11]
Гликопротеин шипа (белок S) выполняет функцию связывания с клеточным рецептором ACE2, посредством чего притягивает вирус к клетке, чем способствует проникновению вируса в клетку [7]. Оба конца геномов CoVs складываются в структуры РНК высокого порядка, которые участвуют во взаимодействиях с вирусными и клеточными белками для управления трансляцией, репликацией и синтезом субгеномной РНК [12]. Например, с 5’-UTR генома вируса SARS-CoV связываются структурные домены клеточных белков, такие как цинковый палец ССНС-типа и РНК-связывающий мотив 1 (MADP1). Важная роль MADP1 белка в синтезе коронавирусной РНК была выявлена при помощи siРНК, интерферирующих с MADP1 [13].
По физико-химическим свойствам SARS-CoV-2 чувствительны к ультрафиолетовым лучам и нагреванию при 56оС в течение 30 минут, эфиру, 75 % этанолу, хлорсодержащим дезинфицирующим средствам, перуксусной кислоте, хлороформу и другим жирорастворимым соединениям [8]. Отличительными симптомами COVID-19 являются сухой кашель, высокая температура и утомляемость. Инкубационный период болезни составляет в среднем от 5 до 6 дней, но может варьировать, в зависимости от дозы заражения, от 1 до 14 дней [14]. Поражение желудочно-кишечного тракта может наблюдаться у половины больных и ассоциировано с худшим исходом. Сухой кашель наблюдается у 68 % пациентов, лихорадка — у 44 %, одышка — у 19 %, боль в горле — у 15 %, диарея — 3–3,8 %. Тяжелое течение наблюдается главным образом у пожилых людей и страдающих сопутствующими гипертонией, диабетом, ожирением, бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких [15].
Помимо тяжелых форм, приводящих к острому респираторному дистресс-синдрому (ОРДС), характерно бессимптомное течение у вирусоносителей COVID-19 [16]. Кроме того, у больных после выздоровления обнаруживаются положительные результаты на SARS-CoV-2 через 7 [17] и даже 14 дней не только в образцах из дыхательной системы, но и в фекалиях [18]. Данное явление можно объяснить вероятными встройками кДНК фрагментов генома вируса SARS-CoV-2 в геном человека. Это предположение основано на том, что обнаружение последовательностей неретровирусных РНКвирусов (NRRV) у организмов, перенесших вирусную инфекцию, связано с интеграцией фрагментов патогенов в геном хозяина [19][20][21].
О существовании независимого от репликации механизма рекомбинации РНК было сделано предположение еще в 2004 году Gallei et al. в эксперименте in vivo на клеточной культуре бычьей почки с субгеномными транскриптами плюс-нитевого вируса диареи крупного рогатого скота (BVDV) семейства Flaviviridae рода Pestivirus. Гомологичная и негомологичная рекомбинация происходила между двумя перекрывающимися транскриптами, в каждом из которых отсутствовали гены РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp) [22]. Дальнейшие эксперименты in vivo с использованием BVDV показали, что большинство сайтов рекомбинации расположены в одноцепочечных областях молекул РНК. Вероятно, для высоковариабельных РНК-вирусов рекомбинация вносит значительный вклад в их генетические вариации, которые могут привести к изменениям вирулентности, адаптации к новым хозяевам, способности избежать иммунного ответа хозяина и появлению новых инфекционных агентов [23]. Можно предположить, что подобные механизмы могли стать причиной возникновения нового вируса SARS-CoV-2 из других коронавирусов.
Встройки фрагментов неретровирусных РНК-вирусов в геномы хозяев
Еще в 1975 году отечественный вирусолог В.М. Жданов обнаружил, что ДНК-транскрипты инфекционных РНК-вирусов встраиваются в геномы клеток хронически инфицированных тканевых культур. Кроме того, в тканях людей, пораженных системной красной волчанкой, были выявлены последовательности ДНК, гомологичные РНК вируса кори [24]. В 1997 году Klenerman et al. при изучении инфекции, вызванной РНК-вирусом лимфоцитарного хориоменингита (LCMV), показал, что вирусные антигены могут персистировать в лимфоидной ткани в течение фазы иммунологической памяти. Но при этом РНК генома вируса не обнаруживается. Однако при помощи ПЦР были выявлены специфические для LCMV последовательности ДНК в клетках селезенки мышей через 200 дней после заражения. Было доказано, что обратная транскрипция вирусной РНК в комплементарную ДНК (кДНК) происходит после острой инфекции клеток ее естественных хозяев за счет эндогенной активности обратной транскриптазы (RT) хозяев [25]. В 2009 году Geuking et al. в экспериментах на мышах описали незаконную рекомбинацию между РНК вируса LCMV и эндогенной частицей ретроэлемента (РЭ) IAP (Intracisternal A-type Particle) с обратной транскрипцией экзогенной вирусной РНК. В результате кДНК интегрировала в геном хозяина при помощи IAP элемента [26]. В разное время после инфекции в клетках человека (293T) были выявлены кДНК вируса везикулярного стоматита (NRRV семейства Rhabdoviridae), образованные при помощи белков LINE-1 элемента клеток [27].
Фрагменты ДНК последовательностей NRRV арбовирусов были обнаружены в клетках комаров на ранней стадии инфекции в виде эписомных форм ДНК. По данным секвенирования нового поколения и биоинформационного анализа было доказано, что эти НП интегрированы в геном хозяев. Данное явление, как предполагается, связано с вирусной персистенцией и иммунным ответом хозяина [20]. Встройка фрагментов вирусных НП может привести к хронической инфекции. Однако клетки животных могут извлекать выгоду от инсертированных в их геномы НП вирусов, например для управления развитием клеток хозяев или для сайленсинга чужеродных инвазий и поддержания иммунной памяти. Клетки хозяев могут экспрессировать вирусные пептиды из открытых рамок считывания интегрированных вирусных НП для усиления адаптивных В- и Т-клеточных ответов в течение длительного времени после освобождения организма от реплицирующихся вирусов. Подтверждением этого является то, что для вирусов, которые заражают остро (ортомиксовирусы и вирус коровьей оспы), характерна последующая необъяснимо длительная персистенция вирусных НП и пептидов с наличием вирус-специфического адаптивного иммунитета [19]. Было доказано, что образованные в результате встроек кДНК фрагментов генома вируса эндогенные вирусные элементы (EVE) могут функционировать в качестве шаблонов для биогенеза PIWI-взаимодействующих РНК (piРНК) у комаров и 48 видов членистоногих, что говорит о роли EVE в формировании иммунологической памяти. Эти EVE соответствуют в основном одноцепочечным NRRV семейств Rhabdoviridae и Parvoviridae [21].
Доказательствами интегративной способности фрагментов NRRV являются также данные филогенетических исследований. В 2004 году Crochu et al. выявили мультигенную последовательность флавивируса в геноме комаров Aedes albopictus и Aedes aegypti [28]. В 2010 году Katzourakis и Gifford провели скрининг геномов животных in silico для идентификации EVE, происходящих от NRRV. Было выявлено множество EVE, происходящих от представителей семейства Bornaviridae и Filoviridae у млекопитающих, Rhabdoviridae, Orthomyxoviridae, Reoviridae, Flaviviridae у насекомых. Из них Filoviridae, Rhabdoviridae, Reoviridae и Flaviviridae, подобно коронавирусам, реплицируются в цитоплазме [29]. В геномах человека и других приматов, а также у грызунов и слонов были выявлены элементы, гомологичные нуклеопротеину (N) вирусов семейства Bornaviridae. Эти EVE, обозначенные как EBLN (endogenous Borna-like N elements), могут содержать интактную ORF и экспрессируются в виде мРНК хозяев. Филогенетический анализ показал, что EBLN были образованы различными инсерционными событиями для каждого семейства животных на разных этапах эволюции [30]. В 2010 году Teylor et al. представили прямые доказательства наличия EVE, происходящих от реплицирующихся вне ядра представителей семейства Filoviridae, в геномах летучих мышей, грызунов, тенреков, землеройковых и сумчатых [31]. В том же году Belyi et al. провели сравнительный анализ 5666 генов всех известных семейств одноцепочечных NRRV с геномами 48 видов позвоночных. Было доказано происхождение 80 EVE (возникших около 40 миллионов лет назад) от фрагментов геномов древних членов 4 циркулирующих в настоящее время семейств вирусов у 19 изученных видов позвоночных. Интеграция была показана в том числе для «плюс-нитевых» одноцепочечных РНК-вирусов семейства Flaviviridae, реплицирующихся в цитоплазме [32], подобно коронавирусам.
Вероятность встройки кДНК фрагментов вируса SARS-CoV-2
Вышеперечисленные данные о встройках кДНК фрагментов NRRV в геномы хозяев и даже их сохранении в эволюции позволяют сделать предположение о наличии сходных свойств у SARS-CoV-2. Косвенными подтверждениями данного предположения могут служить специфические особенности CoVs и вызванных ими заболеваний. Так, при исследовании коронавирусной инфекции ЦНС у мышей Bergmann et al. еще в 2006 году показали персистенцию CoV, несмотря на наличие врожденного иммунного ответа и специфических эффекторных механизмов хозяина, контролирующих репликацию вируса в различных типах клеток головного мозга [33]. Так как в персистенции NRRV может играть роль интеграция вируса в геном хозяев [20], можно предположить, что хроническая инфекция CoV у мышей обусловлена встройкой кДНК фрагментов генома вируса. В пользу этого говорят также факты интеграции фрагментов геномов плюс-нитевых РНК-вирусов, реплицирующихся, подобно CoVs, в цитоплазме [29][32].
Было проведено подробное изучение последовательностей SARS-CoV-2, других коронавирусов и HIV-1, с использованием базы данных GenBank. В результате выявлены специфические встройки кДНК фрагментов генома вируса, идентичные или высокогомологичные генам хозяев (млекопитающих и насекомых) [34]. Эти НП могли быть получены путем встраивания фрагментов последовательностей CoV в геномы хозяев с использованием белков РЭ хозяев и сохранением их в ходе эволюции, подобно другим NRRV [27][28][29][30][31]. Образуемые вставки способны генерировать вирусные РНК с измененными последовательностями, которые способны использоваться для рекомбинации при коронавирусной инфекции, что может объяснить возникновение новых разновидностей вируса, в том числе SARS-CoV-2. Одним из фактов, позволяющих сделать это предположение, является обнаружение частиц CoVs в ядрах пораженных клеток [35][36][37][38].
Еще в 2004 году Qinfen et al. при изучении жизненного цикла SARS-CoV в клетках почек африканских зеленых мартышек выявили специфический феномен образования вирусоподобных частиц в ядрах инфицированных клеток [35]. В последующих исследованиях была доказана локализация различных компонентов CoVs в ядрах пораженных клеток. Так, белок 3b SARS-CoV располагается преимущественно в ядре совместно с важными белками ядрышка (C23) [37]. В исследовании Matthews et al. в 2014 году при определении субклеточной локализации белковых продуктов ORF4b (p4b) вирусов MERS-CoV, BtCoV-HKU4 и BtCoV-HKU5 было показано их расположение в ядрах клеток. Вспомогательный белок p4b участвует в защите от врожденного иммунитета путем ингибирования путей передачи сигналов интерферона-1 и NF κB [38]. Белок 9b вируса SARS-CoV, способный проникать в ядро посредством пассивного транспорта независимо от клеточного цикла, взаимодействует с клеточным белком Crm1 и выходит из ядра при помощи активных сигналов ядерного экспорта, при дефиците которых белок 9b индуцирует апоптоз клеток [39].
Белок N различных коронавирусов, в том числе SARSCoV, также локализуется не только в цитоплазме, но и в ядах пораженных клеток [36]. Было показано, что белок N вируса SARS-CoV посредством специфического домена связывается с гетерогенным ядерным рибонуклеопротеином А1, который участвует в сплайсинге пре-мРНК в ядрах и в регуляции трансляции в цитоплазме [40]. Можно предположить, что в развитии противовирусного ответа на SARS-CoV-2 определенную роль могут играть индивидуальные особенности состава и распределения РЭ, а также состояние их активности в геноме больных людей, так как RT и интеграза ретроэлементов могут участвовать во встраивании коронавирусов в геном человека. С этим можно связать тяжелое течение COVID-19 у пожилых пациентов [8], так как при старении наблюдается патологическая активация РЭ [41]. Кроме того, у больных SARS одним из целевых аутоантигенов оказалась эндонуклеаза (EN) ретроэлемента LINE-1, экспрессия которого была измененной в легочной ткани пораженных людей. Антитела против EN были выявлены у 40,9 % пациентов с SARS [42]. Не исключено развитие подобных механизмов для COVID-19.
Взаимодействие коронавирусов с иммунной системой человека
SARS-CoV-2 заражает эпителиальные клетки альвеол легких при помощи рецептор-опосредованного эндоцитоза через ACE2 [43]. Вирус проходит через слизистую оболочку носа и гортани, далее через дыхательные пути проникает в легкие, из которых проникает в периферическую кровь, вызывая виремию. В результате SARS-CoV-2 может поражать целевые органы, экспрессирующие ACE2, такие как сердце, почки, желудочно-кишечный тракт и вторично легкие [14]. Белок S стимулирует воспалительные реакции посредством активации толл-подобных рецепторов 2 (TLR2). Белок Е является виропорином и усиливает активность инфламмасомы NLRP3, приводя к гиперпродукции IL-1β и развитию иммунопатологии хозяина [12]. Тяжелое течение болезни может быть обусловлено патологическим иммунным ответом, «цитокиновым штормом», при котором высвобождение медиаторов воспаления инициирует петлю положительной обратной связи, приводящей к ОРДС. У больных COVID-19, нуждающихся в интенсивной терапии, выявляются значительно более высокие уровни маркеров воспаления IL-2, IL-7, IL-10, GSCF, IP10, MCP1, MIP1, TNF-alpha. При тяжелом течении COVID-19 и в тканях легких умерших больных определяется чрезмерно активированный иммунный ответ с патогенными Тh1 лимфоцитами и моноцитами [15]. При этом наблюдается аномальная выработка интерферонов с высокими уровнями провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-6, IL-8 и CXCL-10, в легких [12].
При проникновении в организм хозяина вирус вначале распознается врожденной иммунной системой через специфические рецепторы PRRs (pattern recognition receptors), в том числе лектиноподобные рецепторы С-типа, toll-подобный (TLR3, TLR4), RIG-I-подобный (индуцируемый ретиноевой кислотой), MDA-5 (ассоциированный с дифференцировкой меланом белок 5) и NOD-подобный рецепторы. Активация сенсоров приводит к стимуляции регуляторных факторов интерферонов IRF3 и IRF7, а также NF-κB. Они стимулируют экспрессию и выработку интерферона I типа и провоспалительных цитокинов, которые активируют сигнальный каскад JAK-STAT, индуцирующий экспрессию множества антивирусных интерферон-стимулированных генов [8][12].
Инфекционный процесс при коронавирусной инфекции имеет много неразрешенных моментов, так как, несмотря на развитие гиперактивности иммунной системы с развитием «цитокинового шторма», CoVs противодействуют защитным механизмам хозяев различными путями. Так, белок N вируса SARSCoV может использоваться вирусом для уклонения от иммунных реакций хозяина [8]. CoVs используют стратегии для противодействия PKR-опосредованной передаче сигналов, чтобы предотвратить отключение трансляции из-за фосфорилирования eIF2α (eukaryotic Initiation Factor 2α). Белки S вируса SARS-CoV физически взаимодействуют с eIF3F (eukaryotic translation Initiation factor 3 subunit F), модулируя трансляцию хозяина, в том числе экспрессию провоспалительных цитокинов IL-6 и IL-8, на поздней стадии инфекции. Кроме того, nsp1 блокирует передачу сигналов интерферона путем снижения количества фосфорилированных STAT1 (signal transducer and activator of transcription 1) в инфицированных клетках. Продукты ORF3b и ORF6 вируса SARS-CoV блокируют экспрессию и передачу сигналов интерферона. Белки М связываются с TRAF3 (TNF receptor-associated factor 3) и предотвращают его связывание с TBK1 (TANK-binding kinase 1). В результате блокируется IRF3-опосредованная передача сигналов [12]. Вспомогательный белок 6 вируса SARS-CoV характеризуется взаимодействием с внутриклеточными мембранными структурами клеток и за счет высокой полярности 20 остатков аминокислот на его С-конце препятствует транспорту сигнальных белков, необходимых для врожденных иммунных реакций. Это обеспечивается путем взаимодействия С-конца с кариоферинами KPNA2 и KPNB1 [44].
Перспективы исследований COVID-19
Несмотря на интенсивное изучение SARS-CoV-2, в настоящее время не разработана эффективная кандидатная вакцина и специфическая противовирусная терапия COVID-19. В настоящее время проводится множество клинических исследований различных потенциальных противовирусных препаратов. Необходимо отметить, что экспериментальные препараты для лечения COVID-19 следует использовать только в утвержденных рандомизированных контролируемых исследованиях https://clinicaltrials.gov/ (apps.who.int). В данном отношении предполагается дальнейшее исследование возможности применения и исследования эффективности аналогов нуклеозидов (ремдисивир), пептида EK1, ингибиторов нейраминидазы и синтеза РНК (TDF, 3TC), а также противовоспалительных препаратов [45]. Предсказана также вероятность использования препаратов, подавляющих проникновение SARS-CoV-2 в клетки-мишени. К ним относится барицитиниб, который используется для лечения ревматоидного артрита и является ингибитором киназы AAK1. Возможный эффект связан с тем, что AAK1 ассоциирована с AP2 (Adaptor protein complex 2) и ее подавление препятствует рецептор-опосредованному эндоцитозу CoV через рецептор ACE2 [43]. Большое значение имеет разработка терапии с учетом патогенеза тяжелых форм, при которых развивается «цитокиновый шторм». В данном отношении возможно применение глюкокортикоидов для ОРДС при COVID-19, а также проводятся многоцентровые клинические испытания блокатора рецептора IL-6 тоцилизумаба [15].
В связи с предполагаемой ролью встроек кДНК фрагментов генома вируса SARS-CoV-2 в патогенезе COVID-19 (гиперактивный иммунный ответ у пожилых пациентов [15], вероятно, связанный с повышенной экспрессией РЭ в их геномах [41]) в качестве потенциальных препаратов для лечения COVID-19 могут быть предложены ингибиторы RT, которые эффективно применяются в терапии злокачественных новообразований [46]. Перспективным в лечении COVID-19 может быть таргетная терапия с использованием микро-РНК. В отношении SARS-CoV-2 miR-1307-3p и miR-3613-5p могут предотвращать репликацию вируса путем нацеливания на 3’-UTR его генома [47]. В Индии были определены 9 различных микро-РНК человека, нацеленных на гены SARS-CoV-2: hsa-let-7a, hsa-miR101, -125a-5p, -126, -222, -23b, -378, -380-5, -98. Из них для hsa-let-7a, hsa-miR126, hsa-miR378 и hsamiR98 мишенью оказался также ген IFNβ в организме человека [48].
К наиболее успешным кандидатным вакцинам, перешедшим в клиническую разработку, относятся мРНК1273 (LNP-инкапсулированная мРНК, кодирующая белок S), Ad5-nCoV (аденовирусный вектор-5, экспрессирующий белок S), INO-4800 (ДНК-плазмида, кодирующая белок S), LV-SMENP-DC (дендритные клетки, модифицированные лентивирусным вектором, экспрессирующим миниген на основе доменов вирусных белков), патоген-специфичная aAPC (искусственная антигенпрезентирующая клетка, модифицированная лентивирусным вектором, экспрессирующим синтетический миниген на основе доменов вирусных белков) [49]. Приведенные в статье данные о способности NRRV к интеграциям в геномы хозяев позволяют предположить, что при использовании вакцины от COVID-19 необходимо учитывать возможность встроек кДНК фрагментов вируса в геном человека [23][25][26].
Заключение
Анализ литературных данных о роли интеграции вирусных фрагментов в инфекционных процессах NRRV позволил предположить, что в развитии COVID-19 определенную роль могут играть индивидуальные особенности активности РЭ в геномах больных. Это связано с возможным взаимодействием продуктов их экспрессии с SARS-CoV-2. В качестве подтверждения приведены данные об утяжелении клиники у пожилых пациентов (вероятно, обусловленной патологической активацией РЭ при старении), наличии бессимптомного носительства и сохранении экспрессии вирусных последовательностей даже через 14 дней после выздоровления от COVID-19. Кроме того, у больных SARS выявлено изменение активности LINE-1 и выработка антител против их эндонуклеазы. Взаимодействие SARS-CoV-2 с продуктами экспрессии РЭ могло стать причиной возникновения нового коронавируса в связи с возможной рекомбинацией вирусных и клеточных РНК. Перспективным направлением в исследовании COVID-19 может стать определение наличия и особенностей встроек кДНК фрагментов последовательностей SARS-CoV-2 в геномы вирусоносителей, что может стать основой для разработки эффективной вакцинопрофилактики болезни. Отражением особенностей функционирования РЭ являются малые некодирующие РНК, поэтому в разработке подходов противовирусной терапии важную роль могут играть результаты анализа экспрессии микро-РНК при различных клинических вариантах COVID-19 с учетом возможных особенностей встроек кДНК фрагментов вируса SARS-CoV-2 в геномы пациентов с тяжелым течением. В связи с этим предполагается проведение ПЦР-диагностики для обнаружения не только РНК, но и инсертированной ДНК SARS-CoV-2, а также определение противовирусных антител у пациентов в различные периоды после перенесенной инфекции.
Одни продукты экспрессии (белки S и Е) вирусов активируют воспалительные реакции, в то время как другие (белки N, M, nsp1, nsp6, ORF3b, ORF6) препятствуют развитию иммунных реакций организма. В связи с этим влияние определенных клеточных факторов на преобладание экспрессии специфических генов вируса может определять течение инфекции от стертых форм до тяжелых с развитием «цитокинового шторма». Наиболее интересными клеточными факторами в плане разработки методов лечения COVID-19 являются микро-РНК, изменения экспрессии которых при болезни доказаны. Кроме того, в настоящее время появляются данные о наиболее эффективных терапевтических агентах для лечения COVID-19, к которым относится барицитиниб. Для подавления «цитокинового шторма» применяют нестероидные противовоспалительные препараты и глюкокортикоиды, планируется использование блокатора интерлейкинового рецептора тоцилизумаба.
"],"dc.authors":["{\"authors\": [{\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-4091-382X\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0420. \\u041d. \\u041c\\u0443\\u0441\\u0442\\u0430\\u0444\\u0438\\u043d\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-4091-382X\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"R. N. Mustafin\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0003-2987-3334\", \"affiliation\": \"\\u0418\\u043d\\u0441\\u0442\\u0438\\u0442\\u0443\\u0442 \\u0431\\u0438\\u043e\\u0445\\u0438\\u043c\\u0438\\u0438 \\u0438 \\u0433\\u0435\\u043d\\u0435\\u0442\\u0438\\u043a\\u0438 \\u0423\\u0444\\u0438\\u043c\\u0441\\u043a\\u043e\\u0433\\u043e \\u0444\\u0435\\u0434\\u0435\\u0440\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u043e\\u0433\\u043e \\u0438\\u0441\\u0441\\u043b\\u0435\\u0434\\u043e\\u0432\\u0430\\u0442\\u0435\\u043b\\u044c\\u0441\\u043a\\u043e\\u0433\\u043e \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440\\u0430 \\u0420\\u0410\\u041d\", \"full_name\": \"\\u042d. \\u041a. \\u0425\\u0443\\u0441\\u043d\\u0443\\u0442\\u0434\\u0438\\u043d\\u043e\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0003-2987-3334\", \"affiliation\": \"Institute of Biochemistry & Genetics of Ufa Science Centre of the RAS\", \"full_name\": \"E. K. Khusnutdinova\"}}]}"],"publication_grp":["123456789/5809"],"bi_4_dis_filter":["ретроэлементы\n|||\nретроэлементы","rna viruses\n|||\nRNA viruses","targeted therapy\n|||\ntargeted therapy","genetic recombination\n|||\ngenetic recombination","микрорнк\n|||\nмикроРНК","коронавирус\n|||\nкоронавирус","covid19\n|||\nCOVID19","встройка\n|||\nвстройка","генетическая рекомбинация\n|||\nгенетическая рекомбинация","регуляция генной экспрессии\n|||\nрегуляция генной экспрессии","рнк вирусы\n|||\nРНК вирусы","обратная транскриптаза\n|||\nобратная транскриптаза","таргетная терапия\n|||\nтаргетная терапия","micrornas\n|||\nmicroRNAs","gene expression regulation\n|||\ngene expression regulation","reverse transcriptase\n|||\nreverse transcriptase","sarscov2\n|||\nSARSCoV2","integration\n|||\nintegration","retrocells\n|||\nretrocells","coronavirus\n|||\ncoronavirus"],"bi_4_dis_partial":["microRNAs","RNA viruses","targeted therapy","reverse transcriptase","коронавирус","coronavirus","встройка","gene expression regulation","COVID19","genetic recombination","регуляция генной экспрессии","таргетная терапия","integration","РНК вирусы","retrocells","обратная транскриптаза","микроРНК","ретроэлементы","SARSCoV2","генетическая рекомбинация"],"bi_4_dis_value_filter":["microRNAs","RNA viruses","targeted therapy","reverse transcriptase","коронавирус","coronavirus","встройка","gene expression regulation","COVID19","genetic recombination","регуляция генной экспрессии","таргетная терапия","integration","РНК вирусы","retrocells","обратная транскриптаза","микроРНК","ретроэлементы","SARSCoV2","генетическая рекомбинация"],"bi_sort_1_sort":"probable mechanisms of covid-19 pathogenesis","bi_sort_3_sort":"2021-03-12T12:56:43Z","read":["g0"],"_version_":1697558603557240832},{"SolrIndexer.lastIndexed":"2021-04-20T11:27:23.074Z","search.uniqueid":"2-4900","search.resourcetype":2,"search.resourceid":4900,"handle":"123456789/5812","location":["m195","l687"],"location.comm":["195"],"location.coll":["687"],"withdrawn":"false","discoverable":"true","dc.date.accessioned_dt":"2021-03-12T12:56:44Z","dc.date.accessioned":["2021-03-12T12:56:44Z"],"dc.date.available":["2021-03-12T12:56:44Z"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/5812"],"dc.rights":["CC BY 4.0"],"dc.source":["Creative surgery and oncology","Креативная хирургия и онкология"],"dc.source.en":["Creative surgery and oncology"],"dc.source.ru":["Креативная хирургия и онкология"],"subject":["malignant neoplasms","prevention","genetic susceptibility to disease","genetic testing","mutagenicity tests","EGFR genes","BRCA1 genes","BRCA 2 genes","TP53 genes","RET genes","microsatellite instability","злокачественные новообразования","профилактика","генетическая предрасположенность к болезни","генетическое тестирование","мутагенности тесты","гены EGFR","гены BRCA1","гены BRCA 2","гены TP53","гены RET","микросателлитная нестабильность"],"subject_keyword":["malignant neoplasms","malignant neoplasms","prevention","prevention","genetic susceptibility to disease","genetic susceptibility to disease","genetic testing","genetic testing","mutagenicity tests","mutagenicity tests","EGFR genes","EGFR genes","BRCA1 genes","BRCA1 genes","BRCA 2 genes","BRCA 2 genes","TP53 genes","TP53 genes","RET genes","RET genes","microsatellite instability","microsatellite instability","злокачественные новообразования","злокачественные новообразования","профилактика","профилактика","генетическая предрасположенность к болезни","генетическая предрасположенность к болезни","генетическое тестирование","генетическое тестирование","мутагенности тесты","мутагенности тесты","гены EGFR","гены EGFR","гены BRCA1","гены BRCA1","гены BRCA 2","гены BRCA 2","гены TP53","гены TP53","гены RET","гены RET","микросателлитная нестабильность","микросателлитная нестабильность"],"subject_ac":["malignant neoplasms\n|||\nmalignant neoplasms","prevention\n|||\nprevention","genetic susceptibility to disease\n|||\ngenetic susceptibility to disease","genetic testing\n|||\ngenetic testing","mutagenicity tests\n|||\nmutagenicity tests","egfr genes\n|||\nEGFR genes","brca1 genes\n|||\nBRCA1 genes","brca 2 genes\n|||\nBRCA 2 genes","tp53 genes\n|||\nTP53 genes","ret genes\n|||\nRET genes","microsatellite instability\n|||\nmicrosatellite instability","злокачественные новообразования\n|||\nзлокачественные новообразования","профилактика\n|||\nпрофилактика","генетическая предрасположенность к болезни\n|||\nгенетическая предрасположенность к болезни","генетическое тестирование\n|||\nгенетическое тестирование","мутагенности тесты\n|||\nмутагенности тесты","гены egfr\n|||\nгены EGFR","гены brca1\n|||\nгены BRCA1","гены brca 2\n|||\nгены BRCA 2","гены tp53\n|||\nгены TP53","гены ret\n|||\nгены RET","микросателлитная нестабильность\n|||\nмикросателлитная нестабильность"],"subject_tax_0_filter":["malignant neoplasms\n|||\nmalignant neoplasms","prevention\n|||\nprevention","genetic susceptibility to disease\n|||\ngenetic susceptibility to disease","genetic testing\n|||\ngenetic testing","mutagenicity tests\n|||\nmutagenicity tests","egfr genes\n|||\nEGFR genes","brca1 genes\n|||\nBRCA1 genes","brca 2 genes\n|||\nBRCA 2 genes","tp53 genes\n|||\nTP53 genes","ret genes\n|||\nRET genes","microsatellite instability\n|||\nmicrosatellite instability","злокачественные новообразования\n|||\nзлокачественные новообразования","профилактика\n|||\nпрофилактика","генетическая предрасположенность к болезни\n|||\nгенетическая предрасположенность к болезни","генетическое тестирование\n|||\nгенетическое тестирование","мутагенности тесты\n|||\nмутагенности тесты","гены egfr\n|||\nгены EGFR","гены brca1\n|||\nгены BRCA1","гены brca 2\n|||\nгены BRCA 2","гены tp53\n|||\nгены TP53","гены ret\n|||\nгены RET","микросателлитная нестабильность\n|||\nмикросателлитная нестабильность"],"subject_filter":["malignant neoplasms\n|||\nmalignant neoplasms","prevention\n|||\nprevention","genetic susceptibility to disease\n|||\ngenetic susceptibility to disease","genetic testing\n|||\ngenetic testing","mutagenicity tests\n|||\nmutagenicity tests","egfr genes\n|||\nEGFR genes","brca1 genes\n|||\nBRCA1 genes","brca 2 genes\n|||\nBRCA 2 genes","tp53 genes\n|||\nTP53 genes","ret genes\n|||\nRET genes","microsatellite instability\n|||\nmicrosatellite instability","злокачественные новообразования\n|||\nзлокачественные новообразования","профилактика\n|||\nпрофилактика","генетическая предрасположенность к болезни\n|||\nгенетическая предрасположенность к болезни","генетическое тестирование\n|||\nгенетическое тестирование","мутагенности тесты\n|||\nмутагенности тесты","гены egfr\n|||\nгены EGFR","гены brca1\n|||\nгены BRCA1","гены brca 2\n|||\nгены BRCA 2","гены tp53\n|||\nгены TP53","гены ret\n|||\nгены RET","микросателлитная нестабильность\n|||\nмикросателлитная нестабильность"],"dc.subject_mlt":["malignant neoplasms","prevention","genetic susceptibility to disease","genetic testing","mutagenicity tests","EGFR genes","BRCA1 genes","BRCA 2 genes","TP53 genes","RET genes","microsatellite instability","злокачественные новообразования","профилактика","генетическая предрасположенность к болезни","генетическое тестирование","мутагенности тесты","гены EGFR","гены BRCA1","гены BRCA 2","гены TP53","гены RET","микросателлитная нестабильность"],"dc.subject":["malignant neoplasms","prevention","genetic susceptibility to disease","genetic testing","mutagenicity tests","EGFR genes","BRCA1 genes","BRCA 2 genes","TP53 genes","RET genes","microsatellite instability","злокачественные новообразования","профилактика","генетическая предрасположенность к болезни","генетическое тестирование","мутагенности тесты","гены EGFR","гены BRCA1","гены BRCA 2","гены TP53","гены RET","микросателлитная нестабильность"],"dc.subject.en":["malignant neoplasms","prevention","genetic susceptibility to disease","genetic testing","mutagenicity tests","EGFR genes","BRCA1 genes","BRCA 2 genes","TP53 genes","RET genes","microsatellite instability"],"dc.subject.ru":["злокачественные новообразования","профилактика","генетическая предрасположенность к болезни","генетическое тестирование","мутагенности тесты","гены EGFR","гены BRCA1","гены BRCA 2","гены TP53","гены RET","микросателлитная нестабильность"],"title":["The Role of Genetic Mutations in the Prevention of Malignant Tumours in a Healthy Population (A Review)","Роль генетических мутаций в профилактике злокачественных новообразований у здорового населения (обзор литературы)"],"title_keyword":["The Role of Genetic Mutations in the Prevention of Malignant Tumours in a Healthy Population (A Review)","Роль генетических мутаций в профилактике злокачественных новообразований у здорового населения (обзор литературы)"],"title_ac":["the role of genetic mutations in the prevention of malignant tumours in a healthy population (a review)\n|||\nThe Role of Genetic Mutations in the Prevention of Malignant Tumours in a Healthy Population (A Review)","роль генетических мутаций в профилактике злокачественных новообразований у здорового населения (обзор литературы)\n|||\nРоль генетических мутаций в профилактике злокачественных новообразований у здорового населения (обзор литературы)"],"dc.title_sort":"The Role of Genetic Mutations in the Prevention of Malignant Tumours in a Healthy Population (A Review)","dc.title_hl":["The Role of Genetic Mutations in the Prevention of Malignant Tumours in a Healthy Population (A Review)","Роль генетических мутаций в профилактике злокачественных новообразований у здорового населения (обзор литературы)"],"dc.title_mlt":["The Role of Genetic Mutations in the Prevention of Malignant Tumours in a Healthy Population (A Review)","Роль генетических мутаций в профилактике злокачественных новообразований у здорового населения (обзор литературы)"],"dc.title":["The Role of Genetic Mutations in the Prevention of Malignant Tumours in a Healthy Population (A Review)","Роль генетических мутаций в профилактике злокачественных новообразований у здорового населения (обзор литературы)"],"dc.title_stored":["The Role of Genetic Mutations in the Prevention of Malignant Tumours in a Healthy Population (A Review)\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nen","Роль генетических мутаций в профилактике злокачественных новообразований у здорового населения (обзор литературы)\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nru"],"dc.title.en":["The Role of Genetic Mutations in the Prevention of Malignant Tumours in a Healthy Population (A Review)"],"dc.title.ru":["Роль генетических мутаций в профилактике злокачественных новообразований у здорового населения (обзор литературы)"],"dc.citation":["Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Cостояние онкологической помощи населению России в 2019 году. М.: МНИОИ им. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020.","Sokolenko A.P., Imyanitov E.N. Molecular diagnostics in clinical oncology. Front Mol Biosci. 2018;5:76. DOI: 10.3389/fmolb.2018.00076","Cancer: Fact Sheet No 297. WHO [cited 2015 March 20]. Available from: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/","Lichtenstein P., Holm N.V., Verksalo P.K., Iliadou A., Kaprio J., Koskenvuo M., et al. Environmental and heritable factors in the causation of cancer-analyses of cohort of twins from Sweden, Denmark, and Finland. N Engl J Med. 2000;343(2):78–85.","Sultanbaev A., Nasretdinov A., Sultanbaeva N., Minniakhmetov I., Menshikov K., Musin S. 12P EGFR gene mutations landscape at lung cancer in a multinational region located in the southeast of the European part of Russia. Ann Oncol. 2020;31(Suppl. 5):S1220–1. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.08.2171","Sultanbaev A., Nasretdinov A., Menshikov K., Sultanbaeva N., Musin Sh. Spectrum of mutations of epidermal growth factor genes in patients with lung cancer in the Republic of Bashkortostan. In: 46th Annual Meeting of Korean Cancer Association & 6th International Cancer Conference. Seoul, 2020. P. 188.","Hemminki K., Dong C., Vaittinen P. Cancer risks to spouses and offspring in the family-cancer database. Genet Epidemiol. 2001;20(2): 247–57. DOI: 10.1002/1098-2272(200102)20:2<247::AIDGEPI7>3.0.CO;2-U","Yamamoto H., Higasa K., Sakaguchi M., Shien K., Soh J., Ichimura K., et al. Novel germline mutation in the transmembrane domain of HER2 in familial lung adenocarcinomas. J Natl Can Inst. 2014;106(1):djt3382014. DOI: 10.1093/jnci/djt338","Bell D.W., Gore I., Okimoto R.A., GodinHeymann N., Sordella R., Mulloy R., et al. Inherited susceptibility to lung cancer may be associated with the T790M drug resistance mutation in EGFR. Nat Genet. 2005;37(12):1315–6. DOI: 10.1038/ng1671","Oxnard G.R., Miller V.A., Robson M.E., Azzoli C.G., Pao W., Ladanyi M., et al. Screening for germline EGFR T790M mutations through lung cancer genotyping. J Thorac Oncol. 2012;7(6):1049–52. DOI: 10.1097/JTO.0b013e318250ed9d","Имянитов Е.Н. Роль молекулярно-генетической диагностики в практической онкологии. Практическая онкология. 2019;20(4):261–73. DOI: 10.31917/2004261","Султанбаев А.В, Насретдинов А.Ф., Гордиев М.Г., Пушкарев А.В., Мусин Ш.И., Султанбаева Н.И. и др. Персонифицированный подход в ранней диагностике и профилактике злокачественных новообразований. Тезисы. VI Петербургский международный онкологический форум «Белые ночи 2020». Санкт-Петербург, 2020. 111 с.","Gonzalez-Angulo A.M., Timms K.M., Liu S., Chen H., Litton J.K., Potter J., et al. Incidence and outcome of BRCA mutations in unselected patients with triple receptor-negative breast cancer. Clin Cancer Res. 2011;17(5):1082–9. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2560","Насретдинов А.Ф., Султанбаева Н.И., Мусин Ш.И., Пушкарев А.В., Меньшиков К.В., Пушкарев В.А. и др. Уровень опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов и PD- статус как возможные прогностические маркеры выживаемости и эффективности терапии при трижды негативном раке молочной железы. Опухоли женской репродуктивной системы. 2020;16(1):65–70. DOI: 10.17650/1994-4098-2020-16-1-65-70","Prat J., Ribé A., Gallardo A. Hereditary ovarian cancer. Hum Pathol. 2005;36(8):861–70. DOI: 10.1016/j.humpath.2005.06.006","Мусин Ш.И., Султанбаева Н.И., Насредтинов А.Ф., Пушкарев А.В., Пушкарев В.А., Меньшиков К.В. и др. Определение высокопенетрантных мутаций у больных раком молочной железы. Norwegian Journal of development of the International Science. 2020;(42-2):56–9.","Липатов О.Н., Султанбаева Н.И., Меньшиков К.В., Султанбаев А.В. Опыт определения мутаций в гене PIK3CA у больных раком молочной железы в Республике Башкортостан. Злокачественные oпухоли. 2020;10(3 Suppl. 1). DOI: 10.18027/2224-5057","Antoniou A.C., Casadei S., Heikkinen T., Barrowdale D., Pylkäs K., Roberts J., et al. Breast-cancer risk in families with mutations in PALB2. N Engl J Med. 2014;371(6):497–506. DOI: 10.1056/NEJMoa1400382","Султанбаев А.В., Меньшиков К.В., Султанбаева Н.И., Мусин Ш.И., Минниахметов И.Р. Организация скрининга рака предстательной железы и носителей герминативных мутаций в генах BRCA1/2. Материалы XV международного конгресса Российского общества онкоурологов. М., 2020. С. 52.","Sultanbaev A., Nasretdinov A., Sultanbaeva N., Menshikov K., Musin S., Izmailov A., et al. Hereditary prostate cancer screening. Eur Urol Open Sci. 2020;21(Suppl 3):S155. DOI: 10.1016/S2666-1683(20)36212-1","Sultanbaev A., Menshikov K., Sultanbaeva N., Nasretdinov A., Minniakhmetov I., Musin S., et al. Organization of screening for prostate cancer in carriers of germinal mutations in the BRCA1 / 2 genes. Eur Urol Open Sci. 2020;21(Suppl 3):S59. DOI: 10.1016/S2666-1683(20)36064-X","Axilbund J.E., Wiley E.A. Genetic testing by cancer site: pancreas. Cancer J. 2012;18(4):350–4. DOI: 10.1097/PPO.0b013e3182624694","Samadder N.J., Baffy N., Giridhar K.V., Couch F.J., Riegert-Johnson D. Hereditary cancer syndromes-a primer on diagnosis and management, Part 2: gastrointestinal cancer syndromes. Mayo Clin Proc. 2019;94(6):1099–116. DOI: 10.1016/j.mayocp.2019.01.042","Carrera S., Sancho A., Azkona E., Azkuna J., Lopez- Vivanco G. Hereditary pancreatic cancer: related syndromes and clinical perspective. Hered Cancer Clin Pract. 2017;15:9. DOI: 10.1186/s13053-017-0069-6","ten Broeke S.W., Brohet R.M., Tops C.M., van der Klift H.M., Velthuizen M.E., Bernstein I., et al. Lynch syndrome caused by germline PMS2 mutations: delineating the cancer risk. J Clin Oncol. 2015;33(4):319–25. DOI: 10.1200/JCO.2014.57.8088","Waller A., Findeis S., Lee M.J. Familial adenomatous polyposis. J Pediatr Genet. 2016;5(2):78–83. DOI: 10.1055/s-0036-1579760","Talseth-Palmer B.A. The genetic basis of colonic adenomatous polyposis syndromes. Hered Cancer Clin Pract. 2017;15(1):5. DOI: 10.1186/s13053-017-0065-x","Jelsig A.M., Qvist N., Brusgaard K., Nielsen C.B., Hansen T.P., Ousager L.B. Hamartomatous polyposis syndromes: a review. Orphanet J Rare Dis. 2014;9:101. DOI: 10.1186/1750-1172-9-101","Tavusbay C., Acar T., Kar H., Atahan K., Kamer E. The patients with Peutz-Jeghers syndrome have a high risk of developing cancer. Turk J Surg. 2018;34(2):162–4. DOI: 10.5152/turkjsurg.2017.3241","Valdez J.M., Nichols K.E., Kesserwan C. Li-Fraumeni syndrome: a paradigm for the understanding of hereditary cancer predisposition. Br J Haematol. 2017;176(4):539–52. DOI: 10.1111/bjh.14461","Correa H. Li-Fraumeni Syndrome. J Pediatr Genet. 2016;5(2):84–8. DOI: 10.1055/s-0036-1579759","McBride K.A., Ballinger M.L., Killick E., Kirk J., Tattersall M.H., Eeles R.A., et al. Li-Fraumeni syndrome: cancer risk assessment and clinical management. Nat Rev Clin Oncol. 2014;11(5):260–71. DOI: 10.1038/nrclinonc.2014.41","Bougeard G., Renaux-Petel M., Flaman J.M., Charbonnier C., Fermey P., Belotti M., et al. Revisiting Li- Fraumeni syndrome from TP53 mutation carriers. J Clin Oncol. 2015;33(21):2345–52. DOI: 10.1200/JCO.2014.59.5728","Mai P.L., Best A.F., Peters J.A., DeCastro R.M., Khincha P.P., Loud J.T., et al. Risks of first and subsequent cancers among TP53 mutation carriers in the National Cancer Institute Li-Fraumeni syndrome cohort. Cancer. 2016;122(23):3673–81. DOI: 10.1002/cncr.30248","Fortuno C., James P., Spurdle A.B. Current review of TP53 pathogenic germline variants in breast cancer patients outside Li-Fraumeni syndrome. Hum Mutat. 2018;39(12):1764–73. DOI: 10.1002/humu.23656","Zhang K., Zhou J., Zhu X., Luo M., Xu C., Yu J., et al. Germline mutations of PALB2 gene in a sequential series of Chinese patients with breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2017;166(3):865–73. DOI: 10.1007/s10549-017-4425-z","Norton J.A., Krampitz G., Jensen R.T. Multiple endocrine neoplasia: genetics and clinical management. Surg Oncol Clin N Am. 2015; 24(4): 795–832. DOI: 10.1016/j.soc.2015.06.008","Goudet P., Dalac A., Le Bras M., Cardot-Bauters C., Niccoli P., Lévy-Bohbot N., et al. MEN1 disease occurring before 21 years old: a 160-patient cohort study from the Groupe d’étude des Tumeurs Endocrines. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(4):1568–77. DOI: 10.1210/jc.2014-3659","Norton J.A., Kinz P.L. Multiple endocrine neoplasias. In: DeVita V.T., Lawrence T.S., Rosenberg S.A. (editors). Cancer: Principles and Practice of Oncology. LWW; 2015. P. 1227–34.","Eng C. Multiple endocrine neoplasia type 2. 1999 Sep 27 [updated 2019 Aug 15]. In: Adam M.P., Ardinger H.H., Pagon R.A., Wallace S.E., Bean L.J.H., Stephens K., et al. (editors). GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2020. PMID: 20301434","Tomuschat C., Puri P. RET gene is a major risk factor for Hirschsprung’s disease: a meta-analysis. Pediatr Surg Int. 2015;31:701–10. DOI: 10.1007/s00383-015-3731-y","Rajagopala S.V., Vashee S., Oldfield L.M., Suzuki Y., Venter J.C., Telenti A., et al. The human microbiome and cancer. Cancer Prev Res (Phila). 2017;10(4):226–34. DOI: 10.1158/1940-6207.CAPR-16-0249","Garrett W.S. Cancer and the microbiota. Science. 2015;348:80–6. DOI: 10.1126/science.aaa4972","Zhang J., Walsh M.F., Wu G., Edmonson M.N., Gruber T.A., Easton J., et al. Germline mutations in predisposition genes in pediatric cancer. N Engl J Med. 2015;373(24):2336–46. DOI: 10.1056/NEJMoa1508054","University of Chicago Hematopoietic Malignancies Cancer Risk Team. How I diagnose and manage individuals at risk for inherited myeloid malignancies. Blood. 2016;128(14):1800–13. DOI: 10.1182/blood-2016-05-670240","Poggi M., Canault M., Favier M., Turro E., Saultier P., Ghalloussi D., et al. Germline variants in ETV6 underlie reduced platelet formation, platelet dysfunction and increased levels of circulating CD34+ progenitors. Haematologica. 2017;102(2):282–94. DOI: 10.3324/haematol.2016.147694","Melazzini F., Palombo F., Balduini A., De Rocco D., Marconi C., Noris P., et al. Clinical and pathogenic features of ETV6-related thrombocytopenia with predisposition to acute lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2016;101(11):1333–42. DOI: 10.3324/haematol.2016.147496","Hyde R.K., Liu P.P. Germline PAX5 mutations and B cell leukemia. Nat Genet. 2013;45(10):1104–5. DOI: 10.1038/ng.2778","Swaminathan M., Bannon S.A., Routbort M., Naqvi K., Kadia T.M., Takahashi K., et al. Hematologic malignancies and Li-Fraumeni syndrome. Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2019;5(1):a003210. DOI: 10.1101/mcs.a003210","Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Cостояние онкологической помощи населению России в 2019 году. М.: МНИОИ им. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020.","Sokolenko A.P., Imyanitov E.N. Molecular diagnostics in clinical oncology. Front Mol Biosci. 2018;5:76. DOI: 10.3389/fmolb.2018.00076","Cancer: Fact Sheet No 297. WHO [cited 2015 March 20]. Available from: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/","Lichtenstein P., Holm N.V., Verksalo P.K., Iliadou A., Kaprio J., Koskenvuo M., et al. Environmental and heritable factors in the causation of cancer-analyses of cohort of twins from Sweden, Denmark, and Finland. N Engl J Med. 2000;343(2):78–85.","Sultanbaev A., Nasretdinov A., Sultanbaeva N., Minniakhmetov I., Menshikov K., Musin S. 12P EGFR gene mutations landscape at lung cancer in a multinational region located in the southeast of the European part of Russia. Ann Oncol. 2020;31(Suppl. 5):S1220–1. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.08.2171","Sultanbaev A., Nasretdinov A., Menshikov K., Sultanbaeva N., Musin Sh. Spectrum of mutations of epidermal growth factor genes in patients with lung cancer in the Republic of Bashkortostan. In: 46th Annual Meeting of Korean Cancer Association & 6th International Cancer Conference. Seoul, 2020. P. 188.","Hemminki K., Dong C., Vaittinen P. Cancer risks to spouses and offspring in the family-cancer database. Genet Epidemiol. 2001;20(2): 247–57. DOI: 10.1002/1098-2272(200102)20:2<247::AIDGEPI7>3.0.CO;2-U","Yamamoto H., Higasa K., Sakaguchi M., Shien K., Soh J., Ichimura K., et al. Novel germline mutation in the transmembrane domain of HER2 in familial lung adenocarcinomas. J Natl Can Inst. 2014;106(1):djt3382014. DOI: 10.1093/jnci/djt338","Bell D.W., Gore I., Okimoto R.A., GodinHeymann N., Sordella R., Mulloy R., et al. Inherited susceptibility to lung cancer may be associated with the T790M drug resistance mutation in EGFR. Nat Genet. 2005;37(12):1315–6. DOI: 10.1038/ng1671","Oxnard G.R., Miller V.A., Robson M.E., Azzoli C.G., Pao W., Ladanyi M., et al. Screening for germline EGFR T790M mutations through lung cancer genotyping. J Thorac Oncol. 2012;7(6):1049–52. DOI: 10.1097/JTO.0b013e318250ed9d","Имянитов Е.Н. Роль молекулярно-генетической диагностики в практической онкологии. Практическая онкология. 2019;20(4):261–73. DOI: 10.31917/2004261","Султанбаев А.В, Насретдинов А.Ф., Гордиев М.Г., Пушкарев А.В., Мусин Ш.И., Султанбаева Н.И. и др. Персонифицированный подход в ранней диагностике и профилактике злокачественных новообразований. Тезисы. VI Петербургский международный онкологический форум «Белые ночи 2020». Санкт-Петербург, 2020. 111 с.","Gonzalez-Angulo A.M., Timms K.M., Liu S., Chen H., Litton J.K., Potter J., et al. Incidence and outcome of BRCA mutations in unselected patients with triple receptor-negative breast cancer. Clin Cancer Res. 2011;17(5):1082–9. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2560","Насретдинов А.Ф., Султанбаева Н.И., Мусин Ш.И., Пушкарев А.В., Меньшиков К.В., Пушкарев В.А. и др. Уровень опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов и PD- статус как возможные прогностические маркеры выживаемости и эффективности терапии при трижды негативном раке молочной железы. Опухоли женской репродуктивной системы. 2020;16(1):65–70. DOI: 10.17650/1994-4098-2020-16-1-65-70","Prat J., Ribé A., Gallardo A. Hereditary ovarian cancer. Hum Pathol. 2005;36(8):861–70. DOI: 10.1016/j.humpath.2005.06.006","Мусин Ш.И., Султанбаева Н.И., Насредтинов А.Ф., Пушкарев А.В., Пушкарев В.А., Меньшиков К.В. и др. Определение высокопенетрантных мутаций у больных раком молочной железы. Norwegian Journal of development of the International Science. 2020;(42-2):56–9.","Липатов О.Н., Султанбаева Н.И., Меньшиков К.В., Султанбаев А.В. Опыт определения мутаций в гене PIK3CA у больных раком молочной железы в Республике Башкортостан. Злокачественные oпухоли. 2020;10(3 Suppl. 1). DOI: 10.18027/2224-5057","Antoniou A.C., Casadei S., Heikkinen T., Barrowdale D., Pylkäs K., Roberts J., et al. Breast-cancer risk in families with mutations in PALB2. N Engl J Med. 2014;371(6):497–506. DOI: 10.1056/NEJMoa1400382","Султанбаев А.В., Меньшиков К.В., Султанбаева Н.И., Мусин Ш.И., Минниахметов И.Р. Организация скрининга рака предстательной железы и носителей герминативных мутаций в генах BRCA1/2. Материалы XV международного конгресса Российского общества онкоурологов. М., 2020. С. 52.","Sultanbaev A., Nasretdinov A., Sultanbaeva N., Menshikov K., Musin S., Izmailov A., et al. Hereditary prostate cancer screening. Eur Urol Open Sci. 2020;21(Suppl 3):S155. DOI: 10.1016/S2666-1683(20)36212-1","Sultanbaev A., Menshikov K., Sultanbaeva N., Nasretdinov A., Minniakhmetov I., Musin S., et al. Organization of screening for prostate cancer in carriers of germinal mutations in the BRCA1 / 2 genes. Eur Urol Open Sci. 2020;21(Suppl 3):S59. DOI: 10.1016/S2666-1683(20)36064-X","Axilbund J.E., Wiley E.A. Genetic testing by cancer site: pancreas. Cancer J. 2012;18(4):350–4. DOI: 10.1097/PPO.0b013e3182624694","Samadder N.J., Baffy N., Giridhar K.V., Couch F.J., Riegert-Johnson D. Hereditary cancer syndromes-a primer on diagnosis and management, Part 2: gastrointestinal cancer syndromes. Mayo Clin Proc. 2019;94(6):1099–116. DOI: 10.1016/j.mayocp.2019.01.042","Carrera S., Sancho A., Azkona E., Azkuna J., Lopez- Vivanco G. Hereditary pancreatic cancer: related syndromes and clinical perspective. Hered Cancer Clin Pract. 2017;15:9. DOI: 10.1186/s13053-017-0069-6","ten Broeke S.W., Brohet R.M., Tops C.M., van der Klift H.M., Velthuizen M.E., Bernstein I., et al. Lynch syndrome caused by germline PMS2 mutations: delineating the cancer risk. J Clin Oncol. 2015;33(4):319–25. DOI: 10.1200/JCO.2014.57.8088","Waller A., Findeis S., Lee M.J. Familial adenomatous polyposis. J Pediatr Genet. 2016;5(2):78–83. DOI: 10.1055/s-0036-1579760","Talseth-Palmer B.A. The genetic basis of colonic adenomatous polyposis syndromes. Hered Cancer Clin Pract. 2017;15(1):5. DOI: 10.1186/s13053-017-0065-x","Jelsig A.M., Qvist N., Brusgaard K., Nielsen C.B., Hansen T.P., Ousager L.B. Hamartomatous polyposis syndromes: a review. Orphanet J Rare Dis. 2014;9:101. DOI: 10.1186/1750-1172-9-101","Tavusbay C., Acar T., Kar H., Atahan K., Kamer E. The patients with Peutz-Jeghers syndrome have a high risk of developing cancer. Turk J Surg. 2018;34(2):162–4. DOI: 10.5152/turkjsurg.2017.3241","Valdez J.M., Nichols K.E., Kesserwan C. Li-Fraumeni syndrome: a paradigm for the understanding of hereditary cancer predisposition. Br J Haematol. 2017;176(4):539–52. DOI: 10.1111/bjh.14461","Correa H. Li-Fraumeni Syndrome. J Pediatr Genet. 2016;5(2):84–8. DOI: 10.1055/s-0036-1579759","McBride K.A., Ballinger M.L., Killick E., Kirk J., Tattersall M.H., Eeles R.A., et al. Li-Fraumeni syndrome: cancer risk assessment and clinical management. Nat Rev Clin Oncol. 2014;11(5):260–71. DOI: 10.1038/nrclinonc.2014.41","Bougeard G., Renaux-Petel M., Flaman J.M., Charbonnier C., Fermey P., Belotti M., et al. Revisiting Li- Fraumeni syndrome from TP53 mutation carriers. J Clin Oncol. 2015;33(21):2345–52. DOI: 10.1200/JCO.2014.59.5728","Mai P.L., Best A.F., Peters J.A., DeCastro R.M., Khincha P.P., Loud J.T., et al. Risks of first and subsequent cancers among TP53 mutation carriers in the National Cancer Institute Li-Fraumeni syndrome cohort. Cancer. 2016;122(23):3673–81. DOI: 10.1002/cncr.30248","Fortuno C., James P., Spurdle A.B. Current review of TP53 pathogenic germline variants in breast cancer patients outside Li-Fraumeni syndrome. Hum Mutat. 2018;39(12):1764–73. DOI: 10.1002/humu.23656","Zhang K., Zhou J., Zhu X., Luo M., Xu C., Yu J., et al. Germline mutations of PALB2 gene in a sequential series of Chinese patients with breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2017;166(3):865–73. DOI: 10.1007/s10549-017-4425-z","Norton J.A., Krampitz G., Jensen R.T. Multiple endocrine neoplasia: genetics and clinical management. Surg Oncol Clin N Am. 2015; 24(4): 795–832. DOI: 10.1016/j.soc.2015.06.008","Goudet P., Dalac A., Le Bras M., Cardot-Bauters C., Niccoli P., Lévy-Bohbot N., et al. MEN1 disease occurring before 21 years old: a 160-patient cohort study from the Groupe d’étude des Tumeurs Endocrines. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(4):1568–77. DOI: 10.1210/jc.2014-3659","Norton J.A., Kinz P.L. Multiple endocrine neoplasias. In: DeVita V.T., Lawrence T.S., Rosenberg S.A. (editors). Cancer: Principles and Practice of Oncology. LWW; 2015. P. 1227–34.","Eng C. Multiple endocrine neoplasia type 2. 1999 Sep 27 [updated 2019 Aug 15]. In: Adam M.P., Ardinger H.H., Pagon R.A., Wallace S.E., Bean L.J.H., Stephens K., et al. (editors). GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2020. PMID: 20301434","Tomuschat C., Puri P. RET gene is a major risk factor for Hirschsprung’s disease: a meta-analysis. Pediatr Surg Int. 2015;31:701–10. DOI: 10.1007/s00383-015-3731-y","Rajagopala S.V., Vashee S., Oldfield L.M., Suzuki Y., Venter J.C., Telenti A., et al. The human microbiome and cancer. Cancer Prev Res (Phila). 2017;10(4):226–34. DOI: 10.1158/1940-6207.CAPR-16-0249","Garrett W.S. Cancer and the microbiota. Science. 2015;348:80–6. DOI: 10.1126/science.aaa4972","Zhang J., Walsh M.F., Wu G., Edmonson M.N., Gruber T.A., Easton J., et al. Germline mutations in predisposition genes in pediatric cancer. N Engl J Med. 2015;373(24):2336–46. DOI: 10.1056/NEJMoa1508054","University of Chicago Hematopoietic Malignancies Cancer Risk Team. How I diagnose and manage individuals at risk for inherited myeloid malignancies. Blood. 2016;128(14):1800–13. DOI: 10.1182/blood-2016-05-670240","Poggi M., Canault M., Favier M., Turro E., Saultier P., Ghalloussi D., et al. Germline variants in ETV6 underlie reduced platelet formation, platelet dysfunction and increased levels of circulating CD34+ progenitors. Haematologica. 2017;102(2):282–94. DOI: 10.3324/haematol.2016.147694","Melazzini F., Palombo F., Balduini A., De Rocco D., Marconi C., Noris P., et al. Clinical and pathogenic features of ETV6-related thrombocytopenia with predisposition to acute lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2016;101(11):1333–42. DOI: 10.3324/haematol.2016.147496","Hyde R.K., Liu P.P. Germline PAX5 mutations and B cell leukemia. Nat Genet. 2013;45(10):1104–5. DOI: 10.1038/ng.2778","Swaminathan M., Bannon S.A., Routbort M., Naqvi K., Kadia T.M., Takahashi K., et al. Hematologic malignancies and Li-Fraumeni syndrome. Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2019;5(1):a003210. DOI: 10.1101/mcs.a003210"],"dc.citation.ru":["Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Cостояние онкологической помощи населению России в 2019 году. М.: МНИОИ им. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020.","Sokolenko A.P., Imyanitov E.N. Molecular diagnostics in clinical oncology. Front Mol Biosci. 2018;5:76. DOI: 10.3389/fmolb.2018.00076","Cancer: Fact Sheet No 297. WHO [cited 2015 March 20]. Available from: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/","Lichtenstein P., Holm N.V., Verksalo P.K., Iliadou A., Kaprio J., Koskenvuo M., et al. Environmental and heritable factors in the causation of cancer-analyses of cohort of twins from Sweden, Denmark, and Finland. N Engl J Med. 2000;343(2):78–85.","Sultanbaev A., Nasretdinov A., Sultanbaeva N., Minniakhmetov I., Menshikov K., Musin S. 12P EGFR gene mutations landscape at lung cancer in a multinational region located in the southeast of the European part of Russia. Ann Oncol. 2020;31(Suppl. 5):S1220–1. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.08.2171","Sultanbaev A., Nasretdinov A., Menshikov K., Sultanbaeva N., Musin Sh. Spectrum of mutations of epidermal growth factor genes in patients with lung cancer in the Republic of Bashkortostan. In: 46th Annual Meeting of Korean Cancer Association & 6th International Cancer Conference. Seoul, 2020. P. 188.","Hemminki K., Dong C., Vaittinen P. Cancer risks to spouses and offspring in the family-cancer database. Genet Epidemiol. 2001;20(2): 247–57. DOI: 10.1002/1098-2272(200102)20:2<247::AIDGEPI7>3.0.CO;2-U","Yamamoto H., Higasa K., Sakaguchi M., Shien K., Soh J., Ichimura K., et al. Novel germline mutation in the transmembrane domain of HER2 in familial lung adenocarcinomas. J Natl Can Inst. 2014;106(1):djt3382014. DOI: 10.1093/jnci/djt338","Bell D.W., Gore I., Okimoto R.A., GodinHeymann N., Sordella R., Mulloy R., et al. Inherited susceptibility to lung cancer may be associated with the T790M drug resistance mutation in EGFR. Nat Genet. 2005;37(12):1315–6. DOI: 10.1038/ng1671","Oxnard G.R., Miller V.A., Robson M.E., Azzoli C.G., Pao W., Ladanyi M., et al. Screening for germline EGFR T790M mutations through lung cancer genotyping. J Thorac Oncol. 2012;7(6):1049–52. DOI: 10.1097/JTO.0b013e318250ed9d","Имянитов Е.Н. Роль молекулярно-генетической диагностики в практической онкологии. Практическая онкология. 2019;20(4):261–73. DOI: 10.31917/2004261","Султанбаев А.В, Насретдинов А.Ф., Гордиев М.Г., Пушкарев А.В., Мусин Ш.И., Султанбаева Н.И. и др. Персонифицированный подход в ранней диагностике и профилактике злокачественных новообразований. Тезисы. VI Петербургский международный онкологический форум «Белые ночи 2020». Санкт-Петербург, 2020. 111 с.","Gonzalez-Angulo A.M., Timms K.M., Liu S., Chen H., Litton J.K., Potter J., et al. Incidence and outcome of BRCA mutations in unselected patients with triple receptor-negative breast cancer. Clin Cancer Res. 2011;17(5):1082–9. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2560","Насретдинов А.Ф., Султанбаева Н.И., Мусин Ш.И., Пушкарев А.В., Меньшиков К.В., Пушкарев В.А. и др. Уровень опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов и PD- статус как возможные прогностические маркеры выживаемости и эффективности терапии при трижды негативном раке молочной железы. Опухоли женской репродуктивной системы. 2020;16(1):65–70. DOI: 10.17650/1994-4098-2020-16-1-65-70","Prat J., Ribé A., Gallardo A. Hereditary ovarian cancer. Hum Pathol. 2005;36(8):861–70. DOI: 10.1016/j.humpath.2005.06.006","Мусин Ш.И., Султанбаева Н.И., Насредтинов А.Ф., Пушкарев А.В., Пушкарев В.А., Меньшиков К.В. и др. Определение высокопенетрантных мутаций у больных раком молочной железы. Norwegian Journal of development of the International Science. 2020;(42-2):56–9.","Липатов О.Н., Султанбаева Н.И., Меньшиков К.В., Султанбаев А.В. Опыт определения мутаций в гене PIK3CA у больных раком молочной железы в Республике Башкортостан. Злокачественные oпухоли. 2020;10(3 Suppl. 1). DOI: 10.18027/2224-5057","Antoniou A.C., Casadei S., Heikkinen T., Barrowdale D., Pylkäs K., Roberts J., et al. Breast-cancer risk in families with mutations in PALB2. N Engl J Med. 2014;371(6):497–506. DOI: 10.1056/NEJMoa1400382","Султанбаев А.В., Меньшиков К.В., Султанбаева Н.И., Мусин Ш.И., Минниахметов И.Р. Организация скрининга рака предстательной железы и носителей герминативных мутаций в генах BRCA1/2. Материалы XV международного конгресса Российского общества онкоурологов. М., 2020. С. 52.","Sultanbaev A., Nasretdinov A., Sultanbaeva N., Menshikov K., Musin S., Izmailov A., et al. Hereditary prostate cancer screening. Eur Urol Open Sci. 2020;21(Suppl 3):S155. DOI: 10.1016/S2666-1683(20)36212-1","Sultanbaev A., Menshikov K., Sultanbaeva N., Nasretdinov A., Minniakhmetov I., Musin S., et al. Organization of screening for prostate cancer in carriers of germinal mutations in the BRCA1 / 2 genes. Eur Urol Open Sci. 2020;21(Suppl 3):S59. DOI: 10.1016/S2666-1683(20)36064-X","Axilbund J.E., Wiley E.A. Genetic testing by cancer site: pancreas. Cancer J. 2012;18(4):350–4. DOI: 10.1097/PPO.0b013e3182624694","Samadder N.J., Baffy N., Giridhar K.V., Couch F.J., Riegert-Johnson D. Hereditary cancer syndromes-a primer on diagnosis and management, Part 2: gastrointestinal cancer syndromes. Mayo Clin Proc. 2019;94(6):1099–116. DOI: 10.1016/j.mayocp.2019.01.042","Carrera S., Sancho A., Azkona E., Azkuna J., Lopez- Vivanco G. Hereditary pancreatic cancer: related syndromes and clinical perspective. Hered Cancer Clin Pract. 2017;15:9. DOI: 10.1186/s13053-017-0069-6","ten Broeke S.W., Brohet R.M., Tops C.M., van der Klift H.M., Velthuizen M.E., Bernstein I., et al. Lynch syndrome caused by germline PMS2 mutations: delineating the cancer risk. J Clin Oncol. 2015;33(4):319–25. DOI: 10.1200/JCO.2014.57.8088","Waller A., Findeis S., Lee M.J. Familial adenomatous polyposis. J Pediatr Genet. 2016;5(2):78–83. DOI: 10.1055/s-0036-1579760","Talseth-Palmer B.A. The genetic basis of colonic adenomatous polyposis syndromes. Hered Cancer Clin Pract. 2017;15(1):5. DOI: 10.1186/s13053-017-0065-x","Jelsig A.M., Qvist N., Brusgaard K., Nielsen C.B., Hansen T.P., Ousager L.B. Hamartomatous polyposis syndromes: a review. Orphanet J Rare Dis. 2014;9:101. DOI: 10.1186/1750-1172-9-101","Tavusbay C., Acar T., Kar H., Atahan K., Kamer E. The patients with Peutz-Jeghers syndrome have a high risk of developing cancer. Turk J Surg. 2018;34(2):162–4. DOI: 10.5152/turkjsurg.2017.3241","Valdez J.M., Nichols K.E., Kesserwan C. Li-Fraumeni syndrome: a paradigm for the understanding of hereditary cancer predisposition. Br J Haematol. 2017;176(4):539–52. DOI: 10.1111/bjh.14461","Correa H. Li-Fraumeni Syndrome. J Pediatr Genet. 2016;5(2):84–8. DOI: 10.1055/s-0036-1579759","McBride K.A., Ballinger M.L., Killick E., Kirk J., Tattersall M.H., Eeles R.A., et al. Li-Fraumeni syndrome: cancer risk assessment and clinical management. Nat Rev Clin Oncol. 2014;11(5):260–71. DOI: 10.1038/nrclinonc.2014.41","Bougeard G., Renaux-Petel M., Flaman J.M., Charbonnier C., Fermey P., Belotti M., et al. Revisiting Li- Fraumeni syndrome from TP53 mutation carriers. J Clin Oncol. 2015;33(21):2345–52. DOI: 10.1200/JCO.2014.59.5728","Mai P.L., Best A.F., Peters J.A., DeCastro R.M., Khincha P.P., Loud J.T., et al. Risks of first and subsequent cancers among TP53 mutation carriers in the National Cancer Institute Li-Fraumeni syndrome cohort. Cancer. 2016;122(23):3673–81. DOI: 10.1002/cncr.30248","Fortuno C., James P., Spurdle A.B. Current review of TP53 pathogenic germline variants in breast cancer patients outside Li-Fraumeni syndrome. Hum Mutat. 2018;39(12):1764–73. DOI: 10.1002/humu.23656","Zhang K., Zhou J., Zhu X., Luo M., Xu C., Yu J., et al. Germline mutations of PALB2 gene in a sequential series of Chinese patients with breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2017;166(3):865–73. DOI: 10.1007/s10549-017-4425-z","Norton J.A., Krampitz G., Jensen R.T. Multiple endocrine neoplasia: genetics and clinical management. Surg Oncol Clin N Am. 2015; 24(4): 795–832. DOI: 10.1016/j.soc.2015.06.008","Goudet P., Dalac A., Le Bras M., Cardot-Bauters C., Niccoli P., Lévy-Bohbot N., et al. MEN1 disease occurring before 21 years old: a 160-patient cohort study from the Groupe d’étude des Tumeurs Endocrines. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(4):1568–77. DOI: 10.1210/jc.2014-3659","Norton J.A., Kinz P.L. Multiple endocrine neoplasias. In: DeVita V.T., Lawrence T.S., Rosenberg S.A. (editors). Cancer: Principles and Practice of Oncology. LWW; 2015. P. 1227–34.","Eng C. Multiple endocrine neoplasia type 2. 1999 Sep 27 [updated 2019 Aug 15]. In: Adam M.P., Ardinger H.H., Pagon R.A., Wallace S.E., Bean L.J.H., Stephens K., et al. (editors). GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2020. PMID: 20301434","Tomuschat C., Puri P. RET gene is a major risk factor for Hirschsprung’s disease: a meta-analysis. Pediatr Surg Int. 2015;31:701–10. DOI: 10.1007/s00383-015-3731-y","Rajagopala S.V., Vashee S., Oldfield L.M., Suzuki Y., Venter J.C., Telenti A., et al. The human microbiome and cancer. Cancer Prev Res (Phila). 2017;10(4):226–34. DOI: 10.1158/1940-6207.CAPR-16-0249","Garrett W.S. Cancer and the microbiota. Science. 2015;348:80–6. DOI: 10.1126/science.aaa4972","Zhang J., Walsh M.F., Wu G., Edmonson M.N., Gruber T.A., Easton J., et al. Germline mutations in predisposition genes in pediatric cancer. N Engl J Med. 2015;373(24):2336–46. DOI: 10.1056/NEJMoa1508054","University of Chicago Hematopoietic Malignancies Cancer Risk Team. How I diagnose and manage individuals at risk for inherited myeloid malignancies. Blood. 2016;128(14):1800–13. DOI: 10.1182/blood-2016-05-670240","Poggi M., Canault M., Favier M., Turro E., Saultier P., Ghalloussi D., et al. Germline variants in ETV6 underlie reduced platelet formation, platelet dysfunction and increased levels of circulating CD34+ progenitors. Haematologica. 2017;102(2):282–94. DOI: 10.3324/haematol.2016.147694","Melazzini F., Palombo F., Balduini A., De Rocco D., Marconi C., Noris P., et al. Clinical and pathogenic features of ETV6-related thrombocytopenia with predisposition to acute lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2016;101(11):1333–42. DOI: 10.3324/haematol.2016.147496","Hyde R.K., Liu P.P. Germline PAX5 mutations and B cell leukemia. Nat Genet. 2013;45(10):1104–5. DOI: 10.1038/ng.2778","Swaminathan M., Bannon S.A., Routbort M., Naqvi K., Kadia T.M., Takahashi K., et al. Hematologic malignancies and Li-Fraumeni syndrome. Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2019;5(1):a003210. DOI: 10.1101/mcs.a003210"],"dc.citation.en":["Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Cостояние онкологической помощи населению России в 2019 году. М.: МНИОИ им. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020.","Sokolenko A.P., Imyanitov E.N. Molecular diagnostics in clinical oncology. Front Mol Biosci. 2018;5:76. DOI: 10.3389/fmolb.2018.00076","Cancer: Fact Sheet No 297. WHO [cited 2015 March 20]. Available from: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/","Lichtenstein P., Holm N.V., Verksalo P.K., Iliadou A., Kaprio J., Koskenvuo M., et al. Environmental and heritable factors in the causation of cancer-analyses of cohort of twins from Sweden, Denmark, and Finland. N Engl J Med. 2000;343(2):78–85.","Sultanbaev A., Nasretdinov A., Sultanbaeva N., Minniakhmetov I., Menshikov K., Musin S. 12P EGFR gene mutations landscape at lung cancer in a multinational region located in the southeast of the European part of Russia. Ann Oncol. 2020;31(Suppl. 5):S1220–1. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.08.2171","Sultanbaev A., Nasretdinov A., Menshikov K., Sultanbaeva N., Musin Sh. Spectrum of mutations of epidermal growth factor genes in patients with lung cancer in the Republic of Bashkortostan. In: 46th Annual Meeting of Korean Cancer Association & 6th International Cancer Conference. Seoul, 2020. P. 188.","Hemminki K., Dong C., Vaittinen P. Cancer risks to spouses and offspring in the family-cancer database. Genet Epidemiol. 2001;20(2): 247–57. DOI: 10.1002/1098-2272(200102)20:2<247::AIDGEPI7>3.0.CO;2-U","Yamamoto H., Higasa K., Sakaguchi M., Shien K., Soh J., Ichimura K., et al. Novel germline mutation in the transmembrane domain of HER2 in familial lung adenocarcinomas. J Natl Can Inst. 2014;106(1):djt3382014. DOI: 10.1093/jnci/djt338","Bell D.W., Gore I., Okimoto R.A., GodinHeymann N., Sordella R., Mulloy R., et al. Inherited susceptibility to lung cancer may be associated with the T790M drug resistance mutation in EGFR. Nat Genet. 2005;37(12):1315–6. DOI: 10.1038/ng1671","Oxnard G.R., Miller V.A., Robson M.E., Azzoli C.G., Pao W., Ladanyi M., et al. Screening for germline EGFR T790M mutations through lung cancer genotyping. J Thorac Oncol. 2012;7(6):1049–52. DOI: 10.1097/JTO.0b013e318250ed9d","Имянитов Е.Н. Роль молекулярно-генетической диагностики в практической онкологии. Практическая онкология. 2019;20(4):261–73. DOI: 10.31917/2004261","Султанбаев А.В, Насретдинов А.Ф., Гордиев М.Г., Пушкарев А.В., Мусин Ш.И., Султанбаева Н.И. и др. Персонифицированный подход в ранней диагностике и профилактике злокачественных новообразований. Тезисы. VI Петербургский международный онкологический форум «Белые ночи 2020». Санкт-Петербург, 2020. 111 с.","Gonzalez-Angulo A.M., Timms K.M., Liu S., Chen H., Litton J.K., Potter J., et al. Incidence and outcome of BRCA mutations in unselected patients with triple receptor-negative breast cancer. Clin Cancer Res. 2011;17(5):1082–9. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2560","Насретдинов А.Ф., Султанбаева Н.И., Мусин Ш.И., Пушкарев А.В., Меньшиков К.В., Пушкарев В.А. и др. Уровень опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов и PD- статус как возможные прогностические маркеры выживаемости и эффективности терапии при трижды негативном раке молочной железы. Опухоли женской репродуктивной системы. 2020;16(1):65–70. DOI: 10.17650/1994-4098-2020-16-1-65-70","Prat J., Ribé A., Gallardo A. Hereditary ovarian cancer. Hum Pathol. 2005;36(8):861–70. DOI: 10.1016/j.humpath.2005.06.006","Мусин Ш.И., Султанбаева Н.И., Насредтинов А.Ф., Пушкарев А.В., Пушкарев В.А., Меньшиков К.В. и др. Определение высокопенетрантных мутаций у больных раком молочной железы. Norwegian Journal of development of the International Science. 2020;(42-2):56–9.","Липатов О.Н., Султанбаева Н.И., Меньшиков К.В., Султанбаев А.В. Опыт определения мутаций в гене PIK3CA у больных раком молочной железы в Республике Башкортостан. Злокачественные oпухоли. 2020;10(3 Suppl. 1). DOI: 10.18027/2224-5057","Antoniou A.C., Casadei S., Heikkinen T., Barrowdale D., Pylkäs K., Roberts J., et al. Breast-cancer risk in families with mutations in PALB2. N Engl J Med. 2014;371(6):497–506. DOI: 10.1056/NEJMoa1400382","Султанбаев А.В., Меньшиков К.В., Султанбаева Н.И., Мусин Ш.И., Минниахметов И.Р. Организация скрининга рака предстательной железы и носителей герминативных мутаций в генах BRCA1/2. Материалы XV международного конгресса Российского общества онкоурологов. М., 2020. С. 52.","Sultanbaev A., Nasretdinov A., Sultanbaeva N., Menshikov K., Musin S., Izmailov A., et al. Hereditary prostate cancer screening. Eur Urol Open Sci. 2020;21(Suppl 3):S155. DOI: 10.1016/S2666-1683(20)36212-1","Sultanbaev A., Menshikov K., Sultanbaeva N., Nasretdinov A., Minniakhmetov I., Musin S., et al. Organization of screening for prostate cancer in carriers of germinal mutations in the BRCA1 / 2 genes. Eur Urol Open Sci. 2020;21(Suppl 3):S59. DOI: 10.1016/S2666-1683(20)36064-X","Axilbund J.E., Wiley E.A. Genetic testing by cancer site: pancreas. Cancer J. 2012;18(4):350–4. DOI: 10.1097/PPO.0b013e3182624694","Samadder N.J., Baffy N., Giridhar K.V., Couch F.J., Riegert-Johnson D. Hereditary cancer syndromes-a primer on diagnosis and management, Part 2: gastrointestinal cancer syndromes. Mayo Clin Proc. 2019;94(6):1099–116. DOI: 10.1016/j.mayocp.2019.01.042","Carrera S., Sancho A., Azkona E., Azkuna J., Lopez- Vivanco G. Hereditary pancreatic cancer: related syndromes and clinical perspective. Hered Cancer Clin Pract. 2017;15:9. DOI: 10.1186/s13053-017-0069-6","ten Broeke S.W., Brohet R.M., Tops C.M., van der Klift H.M., Velthuizen M.E., Bernstein I., et al. Lynch syndrome caused by germline PMS2 mutations: delineating the cancer risk. J Clin Oncol. 2015;33(4):319–25. DOI: 10.1200/JCO.2014.57.8088","Waller A., Findeis S., Lee M.J. Familial adenomatous polyposis. J Pediatr Genet. 2016;5(2):78–83. DOI: 10.1055/s-0036-1579760","Talseth-Palmer B.A. The genetic basis of colonic adenomatous polyposis syndromes. Hered Cancer Clin Pract. 2017;15(1):5. DOI: 10.1186/s13053-017-0065-x","Jelsig A.M., Qvist N., Brusgaard K., Nielsen C.B., Hansen T.P., Ousager L.B. Hamartomatous polyposis syndromes: a review. Orphanet J Rare Dis. 2014;9:101. DOI: 10.1186/1750-1172-9-101","Tavusbay C., Acar T., Kar H., Atahan K., Kamer E. The patients with Peutz-Jeghers syndrome have a high risk of developing cancer. Turk J Surg. 2018;34(2):162–4. DOI: 10.5152/turkjsurg.2017.3241","Valdez J.M., Nichols K.E., Kesserwan C. Li-Fraumeni syndrome: a paradigm for the understanding of hereditary cancer predisposition. Br J Haematol. 2017;176(4):539–52. DOI: 10.1111/bjh.14461","Correa H. Li-Fraumeni Syndrome. J Pediatr Genet. 2016;5(2):84–8. DOI: 10.1055/s-0036-1579759","McBride K.A., Ballinger M.L., Killick E., Kirk J., Tattersall M.H., Eeles R.A., et al. Li-Fraumeni syndrome: cancer risk assessment and clinical management. Nat Rev Clin Oncol. 2014;11(5):260–71. DOI: 10.1038/nrclinonc.2014.41","Bougeard G., Renaux-Petel M., Flaman J.M., Charbonnier C., Fermey P., Belotti M., et al. Revisiting Li- Fraumeni syndrome from TP53 mutation carriers. J Clin Oncol. 2015;33(21):2345–52. DOI: 10.1200/JCO.2014.59.5728","Mai P.L., Best A.F., Peters J.A., DeCastro R.M., Khincha P.P., Loud J.T., et al. Risks of first and subsequent cancers among TP53 mutation carriers in the National Cancer Institute Li-Fraumeni syndrome cohort. Cancer. 2016;122(23):3673–81. DOI: 10.1002/cncr.30248","Fortuno C., James P., Spurdle A.B. Current review of TP53 pathogenic germline variants in breast cancer patients outside Li-Fraumeni syndrome. Hum Mutat. 2018;39(12):1764–73. DOI: 10.1002/humu.23656","Zhang K., Zhou J., Zhu X., Luo M., Xu C., Yu J., et al. Germline mutations of PALB2 gene in a sequential series of Chinese patients with breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2017;166(3):865–73. DOI: 10.1007/s10549-017-4425-z","Norton J.A., Krampitz G., Jensen R.T. Multiple endocrine neoplasia: genetics and clinical management. Surg Oncol Clin N Am. 2015; 24(4): 795–832. DOI: 10.1016/j.soc.2015.06.008","Goudet P., Dalac A., Le Bras M., Cardot-Bauters C., Niccoli P., Lévy-Bohbot N., et al. MEN1 disease occurring before 21 years old: a 160-patient cohort study from the Groupe d’étude des Tumeurs Endocrines. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(4):1568–77. DOI: 10.1210/jc.2014-3659","Norton J.A., Kinz P.L. Multiple endocrine neoplasias. In: DeVita V.T., Lawrence T.S., Rosenberg S.A. (editors). Cancer: Principles and Practice of Oncology. LWW; 2015. P. 1227–34.","Eng C. Multiple endocrine neoplasia type 2. 1999 Sep 27 [updated 2019 Aug 15]. In: Adam M.P., Ardinger H.H., Pagon R.A., Wallace S.E., Bean L.J.H., Stephens K., et al. (editors). GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2020. PMID: 20301434","Tomuschat C., Puri P. RET gene is a major risk factor for Hirschsprung’s disease: a meta-analysis. Pediatr Surg Int. 2015;31:701–10. DOI: 10.1007/s00383-015-3731-y","Rajagopala S.V., Vashee S., Oldfield L.M., Suzuki Y., Venter J.C., Telenti A., et al. The human microbiome and cancer. Cancer Prev Res (Phila). 2017;10(4):226–34. DOI: 10.1158/1940-6207.CAPR-16-0249","Garrett W.S. Cancer and the microbiota. Science. 2015;348:80–6. DOI: 10.1126/science.aaa4972","Zhang J., Walsh M.F., Wu G., Edmonson M.N., Gruber T.A., Easton J., et al. Germline mutations in predisposition genes in pediatric cancer. N Engl J Med. 2015;373(24):2336–46. DOI: 10.1056/NEJMoa1508054","University of Chicago Hematopoietic Malignancies Cancer Risk Team. How I diagnose and manage individuals at risk for inherited myeloid malignancies. Blood. 2016;128(14):1800–13. DOI: 10.1182/blood-2016-05-670240","Poggi M., Canault M., Favier M., Turro E., Saultier P., Ghalloussi D., et al. Germline variants in ETV6 underlie reduced platelet formation, platelet dysfunction and increased levels of circulating CD34+ progenitors. Haematologica. 2017;102(2):282–94. DOI: 10.3324/haematol.2016.147694","Melazzini F., Palombo F., Balduini A., De Rocco D., Marconi C., Noris P., et al. Clinical and pathogenic features of ETV6-related thrombocytopenia with predisposition to acute lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2016;101(11):1333–42. DOI: 10.3324/haematol.2016.147496","Hyde R.K., Liu P.P. Germline PAX5 mutations and B cell leukemia. Nat Genet. 2013;45(10):1104–5. DOI: 10.1038/ng.2778","Swaminathan M., Bannon S.A., Routbort M., Naqvi K., Kadia T.M., Takahashi K., et al. Hematologic malignancies and Li-Fraumeni syndrome. Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2019;5(1):a003210. DOI: 10.1101/mcs.a003210"],"dc.author.full":["О. Н. Липатов | Республиканский клинический онкологический диспансер","O. N. Lipatov | Republican Clinical Oncological Dispensary","К. Т. Ахметгареева | Республиканский клинический онкологический диспансер;\nБашкирский государственный медицинский университет","K. T. Akhmetgareeva | Republican Clinical Oncological Dispensary;\nBashkir State Medical University"],"dc.author.full.ru":["О. Н. Липатов | Республиканский клинический онкологический диспансер","К. Т. Ахметгареева | Республиканский клинический онкологический диспансер;\nБашкирский государственный медицинский университет"],"dc.author.full.en":["O. N. Lipatov | Republican Clinical Oncological Dispensary","K. T. Akhmetgareeva | Republican Clinical Oncological Dispensary;\nBashkir State Medical University"],"dateIssued":["2020-02-08"],"dateIssued_keyword":["2020-02-08","2020"],"dateIssued_ac":["2020-02-08\n|||\n2020-02-08","2020"],"dateIssued.year":[2020],"dateIssued.year_sort":"2020","dc.date.published":["2020-02-08"],"dc.section":["LITERATURE REVIEW","ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.section.en":["LITERATURE REVIEW"],"dc.section.ru":["ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.doi":["10.24060/2076-3093-2020-10-4-330-338"],"dc.abstract":["The prevention of malignant neoplasms in a healthy population is a priority task of national healthcare systems. Population screening and genetic counselling programmes allow identification of not only precancerous conditions, but also a genetic susceptibility to tumour diseases. Most hereditary cancers are passed on following an autosomal dominant pattern. Timely screening in healthy individuals, who may be potential carriers of mutated genes, facilitates the development of personalized preventive measures. The history of breast and/or ovarian cancer in close relatives is an important factor in early detection of genetic mutations in healthy patients, both women and men. The history of breast, ovarian or prostate cancer in close relatives increases significantly the chances of detecting a germinal mutation in the BRCA1 and BRCA2 genes in a proband. Genes associated with an increased risk of developing pancreatic cancer are BRCA1, BRCA2, CDKN2A, PALB2, PRSS1 and STK11. The most common syndromes of genetic mutations increasing the risk of cancer development include hereditary breast and ovarian cancer syndrome, Lynch syndrome, familial adenomatous polyposis, Peutz—Jeghers syndrome and LeeFraumeni syndrome, multiple endocrine neoplasia syndrome.","Профилактика злокачественных новообразований у здорового населения на данный момент является приоритетной задачей здравоохранения. Программы массового скрининга и генетическое консультирование населения помогают выявить не только предраковые состояния, но и наследственную предрасположенность к возникновению опухолевых заболеваний. Большинство наследственных раковых заболеваний передается по аутосомнодоминантному типу. Своевременный скрининг у здоровых лиц — носителей мутированных генов позволяет выработать персонифицированный подход к мерам профилактики. Наличие у близких родственников рака молочной железы и/или яичников всегда рассматривается как возможность раннего выявления наличия генетических мутаций у здорового пациента, как женщины, так и мужчины. Наличие у близких родственников рака молочной железы и/ или яичников, рака предстательной железы существенно увеличивает шансы определения у пробанда герминативной мутации в генах BRCA1 и BRCA2. Гены, связанные с повышенным риском развития рака поджелудочной железы, — BRCA1, BRCA2, CDKN2A, PALB2, PRSS1, STK11. Наиболее частые синдромы генетических мутаций, приводящих к предрасположенности и развитию опухолевых заболеваний: синдром наследственного рака молочной железы и яичников, синдром Линча, семейный аденоматозный полипоз, синдром Пейтца — Егерса и синдром Ли — Фраумени, синдром множественной эндокринной неоплазии."],"dc.abstract.en":["The prevention of malignant neoplasms in a healthy population is a priority task of national healthcare systems. Population screening and genetic counselling programmes allow identification of not only precancerous conditions, but also a genetic susceptibility to tumour diseases. Most hereditary cancers are passed on following an autosomal dominant pattern. Timely screening in healthy individuals, who may be potential carriers of mutated genes, facilitates the development of personalized preventive measures. The history of breast and/or ovarian cancer in close relatives is an important factor in early detection of genetic mutations in healthy patients, both women and men. The history of breast, ovarian or prostate cancer in close relatives increases significantly the chances of detecting a germinal mutation in the BRCA1 and BRCA2 genes in a proband. Genes associated with an increased risk of developing pancreatic cancer are BRCA1, BRCA2, CDKN2A, PALB2, PRSS1 and STK11. The most common syndromes of genetic mutations increasing the risk of cancer development include hereditary breast and ovarian cancer syndrome, Lynch syndrome, familial adenomatous polyposis, Peutz—Jeghers syndrome and LeeFraumeni syndrome, multiple endocrine neoplasia syndrome."],"dc.abstract.ru":["Профилактика злокачественных новообразований у здорового населения на данный момент является приоритетной задачей здравоохранения. Программы массового скрининга и генетическое консультирование населения помогают выявить не только предраковые состояния, но и наследственную предрасположенность к возникновению опухолевых заболеваний. Большинство наследственных раковых заболеваний передается по аутосомнодоминантному типу. Своевременный скрининг у здоровых лиц — носителей мутированных генов позволяет выработать персонифицированный подход к мерам профилактики. Наличие у близких родственников рака молочной железы и/или яичников всегда рассматривается как возможность раннего выявления наличия генетических мутаций у здорового пациента, как женщины, так и мужчины. Наличие у близких родственников рака молочной железы и/ или яичников, рака предстательной железы существенно увеличивает шансы определения у пробанда герминативной мутации в генах BRCA1 и BRCA2. Гены, связанные с повышенным риском развития рака поджелудочной железы, — BRCA1, BRCA2, CDKN2A, PALB2, PRSS1, STK11. Наиболее частые синдромы генетических мутаций, приводящих к предрасположенности и развитию опухолевых заболеваний: синдром наследственного рака молочной железы и яичников, синдром Линча, семейный аденоматозный полипоз, синдром Пейтца — Егерса и синдром Ли — Фраумени, синдром множественной эндокринной неоплазии."],"dc.pages":["330-338"],"author":["О. Н. Липатов","O. N. Lipatov","К. Т. Ахметгареева","K. T. Akhmetgareeva"],"author_keyword":["О. Н. Липатов","O. N. Lipatov","К. Т. Ахметгареева","K. T. Akhmetgareeva"],"author_ac":["о. н. липатов\n|||\nО. Н. Липатов","o. n. lipatov\n|||\nO. N. Lipatov","к. т. ахметгареева\n|||\nК. Т. Ахметгареева","k. t. akhmetgareeva\n|||\nK. T. Akhmetgareeva"],"author_filter":["о. н. липатов\n|||\nО. Н. Липатов","o. n. lipatov\n|||\nO. N. Lipatov","к. т. ахметгареева\n|||\nК. Т. Ахметгареева","k. t. akhmetgareeva\n|||\nK. T. Akhmetgareeva"],"dc.author.name":["О. Н. Липатов","O. N. Lipatov","К. Т. Ахметгареева","K. T. Akhmetgareeva"],"dc.author.name.ru":["О. Н. Липатов","К. Т. Ахметгареева"],"dc.author.name.en":["O. N. Lipatov","K. T. Akhmetgareeva"],"dc.author.affiliation":["Республиканский клинический онкологический диспансер","Republican Clinical Oncological Dispensary","Республиканский клинический онкологический диспансер;\nБашкирский государственный медицинский университет","Republican Clinical Oncological Dispensary;\nBashkir State Medical University"],"dc.author.affiliation.ru":["Республиканский клинический онкологический диспансер","Республиканский клинический онкологический диспансер;\nБашкирский государственный медицинский университет"],"dc.author.affiliation.en":["Republican Clinical Oncological Dispensary","Republican Clinical Oncological Dispensary;\nBashkir State Medical University"],"dc.issue.number":["4"],"dc.issue.volume":["10"],"dc.origin":["https://surgonco.elpub.ru/jour/article/view/537"],"dc.fullRISC":["Введение\nПрофилактика злокачественных новообразований\nу здорового населения на данный момент является\nприоритетной задачей здравоохранения. В Российской\nФедерации за 2019 год был выставлен 640 391 диагноз\nвпервые выявленного злокачественного новообразования. Прирост данного показателя по сравнению с 2018 г.\nсоставил 2,5 %. Основной процент данного показателя\nформируется из впервые выявленных случаев злокачественных новообразований молочной железы (18,3 %),\nтела матки (7,0 %), предстательной железы (6,6 %), ободочной кишки (5,9 %), лимфатической и кроветворной\nткани (5,7 %), почки (4,8 %), шейки матки (4,7 %), щитовидной железы (4,5 %), прямой кишки (4,4 %), трахеи,\nбронхов, легкого (3,7 %) и желудка (3,6 %) (суммарно\n69,2 %). Из числа больных, выявленных активно, 78,7 %\n(119 463) имели I–II стадию заболевания (2018 г. —\n77,9 %, 115 416). Опухоли визуальных локализаций\nI–II стадии заболевания составили 49,6 % (2018 г. —\n49,2 %) всех злокачественных новообразований, выявленных активно [1].\nПрограммы массового скрининга и генетическое консультирование населения помогают выявить не только\nпредраковые состояния, но и наследственную предрасположенность к возникновению опухолевых заболеваний. Комплексная генетическая оценка включает\nв себя оценку личного и семейного анамнеза на предмет признаков, соответствующих наследственному онкологическому синдрому, обзор имеющихся медицинских данных, постановка дифференциального диагноза\nи обсуждение доступных вариантов тестирования с координацией тестирования, если это необходимо и доступно.\nРоль генетических мутаций\nСуществует 2 основных типа генных мутаций, наследственные и приобретенные, и более 35 синдромов наследственной предрасположенности к раку.\nГенетическое консультирование — ключевой компонент оценки возможного риска наследственного рака.\nБольшинство наследственных раковых заболеваний\nпередаются по аутосомно-доминантному типу. Процесс\nзлокачественной трансформации включает накопление\nнескольких мутаций в онкогенах или супрессорных генах. Клетки имеют защиту от трансформации, поэтому\nодна раковая мутация практически всегда компенсируется и не приводит к фенотипическим последствиям. Соответственно, если подобная мутация унаследована от одного из родителей, то человек длительное\nвремя остается здоровым, несмотря на присутствие\nодного патогенного аллеля в каждой клетке организма. Катастрофа наступает в том случае, если в одной\nиз клеток органа-мишени происходит утрата оставшегося аллеля этого же гена. Вовлеченный ген теряет свою\nфункцию — это считается ключевым процессом перерождения нормальной клетки в опухолевую [2].\nТеория соматических мутаций предполагает, что соматические мутации приводят к отбору генетических\nизменений, которые обеспечивают преимущество\nдля неконтролируемой пролиферации и канцерогенеза.\nДля прогрессирования большинства видов рака необходима либо глобальная генетическая нестабильность,\nтакая как хромосомная или микросателлитная нестабильность из-за проблем во время клеточного цикла,\nлибо дефицит репарации ДНК (например, исправление\nнесовпадений).\nСемейный анамнез рака легких увеличивает риск заболевания как у курильщиков, так и у никогда не куривших.\nРак легкого (РЛ) — один из немногих видов рака с хорошо известной этиологией [3]. Курение — основная причина рака легких; однако у большинства курильщиков\nрак легких не развивается, и многие пациенты с раком\nлегких никогда не курили.\nФакторы окружающей среды и соматические мутации\nявляются основными факторами, способствующими\nразвитию спорадического рака легких. Генетические\nфакторы также вносят значительный вклад, но на сегодняшний день идентифицировано лишь несколько\nконкретных генов и других генетических факторов,\nвлияющих на рак легких [4].\nГенетические факторы и внешние канцерогены определяют частоту мутаций. Мутации влияют на развитие\nрака легких и его чувствительность к противоопухолевым препаратам. РЛ связан с возрастом и имеет многофакторный характер развития за счет генетических\nи эпигенетических изменений, что определяет пейзаж\nпроявления соматических мутаций [5]. Возникновение\nсоматических мутаций в гене EGFR при аденокарциноме легкого также связано с территориальными особенностями и особенностями действия канцерогенных\nфакторов [6].\nНа базе Республиканского клинического онкологического диспансера за период 2016–2019 гг. исследовались\nобразцы опухолевых тканей пациентов с установленным диагнозом аденокарциномы легкого. Всего было\nпротестировано 1135 образцов. Мутация EGFR была\nобнаружена в 195 (17,2 %) случаев. В результате анализа\nразличных мутаций в гене EGFR ex19del был выявлен\nу 97 пациентов (49,7 %), L858R у 83 (42,6 %), L861Q у 3\n(1,5 %), G719X у 4 (2,1 %), ex20ins в 1 (0,5 %). Мутация\nS768I выявлена в 2 случаях (1,03 %). И в обоих случаях вместе с мутацией L858R. Также еще 3 пациента показали комбинацию ex19del + T790M, L858R + G719X\nи L858R + L861Q мутаций. Среди пациентов, никогда\nне получавших лечения, 2 (1,03 %) показали мутацию\nT790M [5].\nСемейный рак легкого более сложен, чем другие семейные виды рака, и может быть вызван общими факторами окружающей среды или общими генетическими факторами среди членов семьи [7]. Исследователи\nиз Японии недавно проанализировали показатели\n9 членов большой семьи (20 членов), страдающих аутосомно-доминантной аденокарциномой легкого. Полное\nсеквенирование экзома двух пораженных и двух здоровых людей из одной семьи выявило новую мутацию зародышевой линии (G660D) в трансмембранном домене\nгена HER2, расположенном в хромосоме 17 и экзоне 17.\nКроме того, они секвенировали экзон 17 HER2 гена спорадического рака легких. Мутация зародышевой линии\nHER2 G660D не была обнаружена путем секвенирования, хотя была идентифицирована другая новая мутация, V659E, у пациента с аденокарциномой. В исследовании сделан вывод о том, что новая мутация HER2\nпотенциально онкогенная, вызывая наследственную\nи спорадическую аденокарциному легких [8].\nВ семьях европейской популяции, страдающих немелкоклеточным раком легких (НМРЛ), были выявлены\nфакты передачи по зародышевой линии варианта EGFR,\nа именно EGFR T790M. В исследованиях вариант EGFR\nT790M привел к незначительному изменению передачи\nсигналов EGFR и усилил эффект других активирующих\nмутаций в той же области [9]. Другое исследование показало, что 5 из 10 случаев НМРЛ несли вариант EGFR\nT790M. Из этих пяти случаев только два имели семейный анамнез рака легких. Эта мутация была связана\nс семейной аденокарциномой легких [10].\nРоль мутаций в генах BRCA1 и BRCA2\nНаличие у близких родственников рака молочной железы и/или яичников всегда рассматривается как возможность раннего выявления наличия генетических\nмутаций у здорового пациента, как женщины, так\nи мужчины. Самая частая мутация, выявляемая у таких пациентов, — мутация в генах BRCA1/2. Мутации\nв обоих генах заметно увеличивают индивидуальный\nриск возникновения опухолей молочной железы и яичника, в некоторой степени влияют на предрасположенность к раку желудка [11].\nВ исследовании, проведенном на базе Республиканского\nклинического онкологического диспансера, приняли участие 174 пациентки с раком молочной железы\nи раком яичников. В группе исследования у 83 больных\nвыявлены мутации. С наибольшей частотой (49,4 %)\nв обследуемых группах встречается мутация в гене\nBRCA1 — 30 пробандов, BRCA2 — 11. Выявлено 164\nкровных родственников пробандов, которые остаются потенциальными носителями патогенных мутаций.\nНа начальном этапе исследования у 10 родственников\n3 пациентов были выявлены патогенные мутации, так\nчто эти люди являются носителями мутаций 4153delA\nи 5382insC в гене BRCA1, мутации 6174delT в гене\nBRCA2 [12].\nТройной негативный рак молочной железы (ТНРМЖ)\nсвязан с повышенным риском мутаций гена BRCA1/2\n[13]. ТНРМЖ занимает особую позицию ввиду частого развития в молодом возрасте, повышенного риска\nметастазирования, определения запущенных стадий\nпри постановке диагноза, неблагоприятных прогнозов\nболезни и ограниченных лечебных опций. Пациентки\nс ТНРМЖ являются частыми носителями мутаций\nBRCA1/2, и, учитывая высокую частоту экспрессии\nPD-1 и PD-L1 в BRCA1/2-мутированных опухолях, наличие информации о такой наследственной патологии\nимеет важное клиническое значение. Наличие мутаций BRCA1/2 ассоциируется с большим количеством\nCD3+ и CD8+ опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов\nпо сравнению с гомологично-репаративными интактными опухолями [14].\nНаследственный рак яичников имеет отличные от спорадического рака яичников клинико-патологические\nособенности. Кумулятивный риск рака яичников в течение жизни составляет от 40 до 50 % для носителей\nмутации BRCA1 и от 20 до 30 % для носителей мутации\nBRCA2. Большинство случаев рака яичников, связанных с зародышевой линией BRCA-мутации, диагностируются в более молодом возрасте и представляют собой\nсерозные аденокарциномы [15]. Анализ генеалогической информации помогает предположить наследственный характер. Так, при сборе данных и оценке результатов исследования на базе РКОД г. Уфы за 2016–2018 гг.\nсреди пациенток с РМЖ у родственников пробандов\nбыли выявлены следующие злокачественные новообразования: РМЖ, РЯ, рак желудка, колоректальный\nрак, рак поджелудочной железы, рак предстательной\nжелезы, рак тела матки, лимфобластомы, рак пищевода и саркомы. В результате молекулярно-генетического\nисследования методом NGS у 20 % (10 пациентов) больных РМЖ были обнаружены мутации в генах BRCA1\nи BRCA2. Анализ возраста манифестации рака показал,\nчто в группе пациентов с высокопенетрантной мутацией возраст составил 42,69 ± 7, 77 г. В группе пациенток\nбез выявленных патогенных мутаций возраст составил\n52,8 г ± 8,25 г. Результаты исследования показывают,\nчто при наличии высоко пенетрантных мутаций возраст манифестации рака молочной железы значительно\nраньше, чем в общей популяции [16].\nНемаловажным онкогенетическим предиктором\nпри раке молочной железы является мутация гена\nPIK3CA. PIK3CA мутация — одна из самых частых при РМЖ. Ее встречаемость колеблется от 16,4\nдо 45,0 %. Мутация в гене PIK3CA приводит к потере\nвнешней регуляции PIK3 сигнального пути, при этом\nпоследний становится независимо активным, вовлекая в процесс сигнальный путь AKT, способный запустить механизм канцерогенеза. Определение PIK3CA\nперед началом гормонотерапии эстроген/прогестерон-позитивных опухолей молочной железы непосредственно влияет на эффективность лечения и общую\nвыживаемость [17].\nПримерно у 15–20 % мужчин с раком груди в любом\nвозрасте будет мутация гена BRCA [18]. Мужчины также имеют повышенный риск агрессивного рака простаты. Наличие у близких родственников рака молочной\nжелезы и/или яичников, рака предстательной железы\nсущественно увеличивает шансы определения у пробанда герминативной мутации в генах BRCA1 и BRCA2.\nПри выявлении соответствующей мутации есть возможность организовывать проведение комплекса мероприятий для профилактики и ранней диагностики развития злокачественных новообразований [19]. Также\nродственники пациентов с пенетрантными мутациями\nв генах ATM, CHEK2, PALB2, RAD50, MSH2, MSH6 подвержены повышенному риску развития рака простаты\n[20]. При выявлении герминативной мутации в генах\nBRCA 1/2 необходимо составить генеалогическое древо для выявления потенциальных носителей, провести\nконсультацию генетиком пробандов и своевременную\nпрофилактику [21].\nЗлокачественные опухоли\nжелудочно-кишечного тракта\nПриблизительно 5–10 % аденокарцином поджелудочной железы является семейным. Гены, связанные с повышенным риском развития рака поджелудочной железы: BRCA1, BRCA2, CDKN2A, PALB2, PRSS1, STK11\nи гены синдрома Линча [22]. Наиболее частыми синдромами наследственной предрасположенности к опухолевым заболеваниям с повышенным риском развития протокового рака поджелудочной железы являются\nсиндром наследственного рака груди и яичников, семейная меланома, синдром Линча, семейный аденоматозный полипоз, синдром Пейтца — Егерса и синдром\nЛи — Фраумени.\nСиндром наследственного неполипозного рака толстой кишки (синдром Линча) вызывается мутациями\nв генах репарации неспаренных оснований ДНК (DNA\nmismatch repair, MMR) — MLH1, MSH2, MSH6, PMS2\nи EPCAM. Синдром Линча ассоциирован преимущественно с карциномами толстой кишки и эндометрия\n[23]. Основным предиктивным фактором канцерогенеза является наличие микросателлитной нестабильности в опухолевых клетках. Он представляет собой\nнаиболее частую причину наследственного колоректального рака. Другие риски рака включают рак эндометрия, яичников, желудка, уротелиальный рак, рак\nкожи, опухоли мозга [24]. У носителей мутации PMS2\nсовокупный риск развития колоректального рака в возрасте 70 лет составляет от 11 до 20 %, вероятность развития рака эндометрия — от 12 до 15 % [25]. Мутации\nгена MMR у здорового человека являются предиктором\nКРР в 35–55 % и в 10–45 % рака эндометрия.\nСиндром семейного аденоматозного полипоза — это\nаутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся сотнями и тысячами аденом по всей толстой\nкишке, полипами дна желудка и двенадцатиперстной\nкишки. У людей с САП риск развития колоректальной\nкарциномы к четвертому десятилетию жизни составляет около 100 % [26]. Синдром САП вызывается мутациями в гене APC. APC — это ген-супрессор опухоли,\nкоторый играет центральную роль в сигнальном пути\nWnt [27]. Сигнальный путь Wnt — один из внутриклеточных сигнальных путей, регулирующий эмбриогенез,\nдифференцировку клеток и развитие злокачественных\nопухолей. Соматические мутации в APC также являются ключевым молекулярным событием при спорадическом колоректальном раке, присутствующем примерно\nу 80 % пациентов.\nСиндром Пейтца — Егерса — редкое аутосомно-доминантное заболевание, вызванное мутациями в гене\nSTK11 (серин/треонинкиназа 11)/LKB1. Заболевание\nхарактеризуется пигментацией слизистой оболочки,\nобычно слизистой оболочки рта, и вокруг губ, и патогномоничными кишечными гамартоматозными полипами [28]. Совокупный риск рака поджелудочной железы\nв течение жизни для пациентов с синдромом Пейтца —\nЕгерса составлял 11 %. Известно, что у пациентов с СПЕ\nмогут развиваться рак молочной железы, опухоли семенного канатика, рак шейки матки и феминизирующие\nопухоли яичек из клеток Сертоли у мальчиков препубертатного возраста. Хотя рак редко встречается в возрасте\nдо 30 лет, риск развития злокачественных новообразований становится важным в более поздние годы [29].\nСиндром Ли — Фраумени(СЛФ) вызывается мутациями зародышевой линии в гене TP53 [30]. Наследуется\nпо аутосомно-доминантному типу. Это состояние характеризуется предрасположенностью к развитию широкого спектра злокачественных опухолевых заболеваний у детей и взрослых. Известно, что около 50 % людей\nс синдромом Ли — Фраумени заболеют раком к 30 годам [31]. Основными видами опухолевых заболеваний,\nсвязанными с этим синдромом, являются рак молочной\nжелезы, саркомы, опухоли головного мозга, карциномы\nкоры надпочечников и гемобластозы [32].\nНаблюдалось, что риск развития мягкотканной саркомы и опухолей мозга наиболее высок в детстве, тогда\nкак риск развития остеосаркомы был самым высоким\nв подростковом возрасте, а риск РМЖ у женщин значительно повышался примерно в возрасте 20 лет и сохранялся в более зрелом возрасте [33] Вероятность развития первично-множественного метахронного рака\nувеличивается с возрастом на момент постановки первого диагноза, и некоторые вторичные злокачественные\nновообразования были связаны с предыдущей лучевой\nтерапией. В исследование, проводимое Национальным\nинститутом рака, было включено 107 семей с мутациями зародышевой линии TP53. Из 1269 членов семьи родословной 296 были TP53+. Среди носителей мутации\nбыло зарегистрировано 403 диагноза злокачественного\nновообразования, 211 из которых были первичными\nраками. Среди 286 человек с TP53+ у 193 исследуемых\nродственников было диагностировано как минимум\nодно злокачественное новообразование. Ежегодный\nриск развития первого рака был различным для мужчин и женщин, даже после исключения диагнозов рака\nРМЖ и простаты. Для женщин опасность возрастала на протяжении всей жизни, тогда как для мужчин\nона была выше в возрасте до 10 лет, оставалась низкой\nв возрасте от 10 до 30 лет, а затем увеличивалась с 30\nдо 60 лет. Опухоли головного мозга, остеосаркома, мягкотканная саркома были наиболее частыми диагнозами\nсреди детей, тогда как РМЖ и мягкотканная саркома\nбыли более распространенными диагнозами среди\nвзрослых [34].\nУстановлено, что мультигенное панельное тестирование пациентов с РМЖ без признаков СЛФ выявляет\nносителей патогенного варианта TP53 с частотой, сопоставимой с частотой определения других генов, предрасполагающих к раку молочной железы, не связанных\nс BRCA1/2. Необходимо принимать во внимание пенетрантность и риски развития рака, связанные с патогенетической изменчивостью TP53 у пациентов СЛФ\nи рассматривать возможность мозаицизма или соматически приобретенной мутации гена 35]. \nНаследственная предрасположенность, которая передается из поколения в поколение, является причиной\n10–15 % случаев рака. РМЖ, РКР, мочевого пузыря\nи РЯ обычно связан с наследственной предрасположенностью [36].\nСиндром множественной эндокринной неоплазии.\nМножественная эндокринная неоплазия-1 (МЭН-1)\nнаследуется как аутосомно-доминантное заболевание.\nОна имеет распространенность 2–3 на 100 000. Ген\nMEN-1 является геном-супрессором опухоли, который\nкодирует ядерный белок менин. Менин взаимодействует с большим количеством белков, многие из которых\nиграют важную роль в регуляции транскрипции, стабильности генома, делении клеток и контроле клеточного цикла [37]. У пациентов с МЭН-1 обычно развивается первичный гиперпаратиреоз как начальное\nпроявление синдрома (90–100 %), нейроэндокринные\nопухоли поджелудочной железы, аденомы гипофиза,\nопухоли надпочечников и аденомы щитовидной железы. У большинства пациентов (83 %) МЭН1 клинически проявляется после 21 года [38]. Генетический\nскрининг на МЭН-1 рекомендуется, когда у человека\nесть 2 или более опухолей, связанных с МЭН-1, множественные аномалии паращитовидных желез в возрасте\nдо 30 лет, гастринома и гиперпаратиреоз (ГПТ), наличие в семейном анамнезе нефролитиаза или эндокринных опухолей, которые являются частью синдрома.\nМножественная эндокринная неоплазия 2-го типа\nсостоит из трех различных клинических подтипов:\nМЭН-2a, МЭН-2b и семейная медуллярная карцинома\nщитовидной железы (СМКЩЖ). МЭН-2 — редкий синдром, встречающийся в 1 случае на 200 000 живорождений. Каждый подтип представляет собой синдром\nаутосомно-доминантного семейного рака, связанный\nс мутацией зародышевой линии переменной пенетрантности в протоонкогене RET [39]. Поскольку у 50 % детей\nпораженного родителя будет МЭН-2, синдром возникает в каждом поколении семьи. Принципиальным признаком всех подтипов МЭН-2 является медуллярная\nкарцинома щитовидной железы (MКЩЖ), рак парафолликулярного кальцитонина, секретирующего С-клетки.\nMЭН-2a диагностируется клинически по возникновению двух или более специфических эндокринных опухолей (медуллярная карцинома щитовидной железыМКЩТ, феохромоцитома или аденома/гиперплазия\nпаращитовидной железы) у одного человека или у близких родственников. СМКЩЖ диагностируется в семьях\nс четырьмя или более случаями MTC при отсутствии\nфеохромоцитомы или аденомы/гиперплазии паращитовидной железы. МЭН-2b диагностируется клинически\nпо наличию раннего МКЩТ, невриномы слизистой оболочки губ и языка, а также мозговых волокон роговицы,\nхарактерных лиц с увеличенными губами и астенического марфаноидного телосложения [40].\nRET — это протоонкоген, состоящий из 21 экзона,\nрасположенного на хромосоме 10 (10q11.2), кодирующий трансмембранную рецепторную тирозинкиназу для нейротрофических факторов, происходящих\nиз глиальных клеток, и связанных лигандов (артемин,\nнейтурин, персефин). RET участвует в ряде клеточных\nсигнальных путей, а также в процессах, регулирующих дифференцировку кишечного эпителия, клетокпредшественников нервной системы, нервного гребня\nи клеток-предшественников почечного эпителия.\nМежду мутацией и болезнью имеется неизменная корреляция. Сегодня генетическое тестирование позволяет обнаружить почти 100 % носителей мутаций.\nГен RET — основной ген, вызывающий болезнь\nГиршпрунга (БГ) [41]. Мутации в гене RET являются\nпричиной 50 % семейных случаев БГ и 15–20 % спорадических случаев. Нарушение моторики, нарушение\nмикробиоты и хроническое воспаление становятся пусковыми механизмами канцерогенеза толстой кишки\n[42]. Циркулирующие токсичные метаболиты из микробных клеток распространяются в другие части тела\nи тем самым способствуют развитию, возникновению\nили прогрессированию рака [43].\nГемобластозы. Развитие гематологических злокачественных новообразований обусловлено мутациями,\nкоторые могут быть соматическими или зародышевыми. Интерпретация патологии костного мозга также\nзависит от диагноза, поскольку многие из этих нарушений характеризуются исходной легкой дисплазией,\nкоторая может привести к ошибочному диагнозу миелодиспластического синдрома (МДС).\nГруппа из Сент-Джуда проанализировала данные секвенирования всего генома и всего экзома (whole exome\nsequencing-WES), а также целевую панель из 565 генов\nу 1120 пациентов с детским раком, чтобы исследовать\nчастоту мутаций зародышевой линии в известных генах предрасположенности к раку. Мутации зародышевой линии были выявлены у 8,5 % пациентов, в том\nчисле у 4,4 % пациентов с лейкемией, но удивительно,\nчто только 23 % пациентов с выявленной мутацией\nимели семейный анамнез, свидетельствующий о предрасположенности к раку [44].\nОнкологическую настороженность должны вызывать\nпациенты, в семейном анамнезе которых родственники\nпервой или второй линии страдают злокачественными\nновообразованиями, особенно в молодом возрасте, цитопенией, необъяснимым макроцитозом, врожденными\nаномалиями или характерными особенностями, связанными с наследственными синдромами неоплазии.\nМутация может возникать de novo у пробанда или может быть результатом мозаицизма родительских гонад,\nв результате которого мутация приобретается в родительских половых клетках (ооцитах или сперматозоидах). Многие гены обладают переменной пенетрантностью, и поэтому фенотип может быть молчаливым\nили ослабленным. Фенотипическая экспрессия сильно\nварьирует среди пораженных людей даже в пределах\nодной семьи.\nВсемирная организация здравоохранения включила мутации зародышевой линии в ANKRD26, CEBPA,\nDDX41, ELANE, ETV6, GATA2, HAX1, RUNX1, SAMD9,\nSAMD9L и SRP72 как предрасполагающие к миелоидным злокачественным новообразованиям [45, 46].\nТакже описана наследственная предрасположенность к лимфоидным злокачественным новообразованиям,\nвключая мутации ETV6, PAX5 и TP53 зародышевой линии [47–49].\nСеквенирование по Сэнгеру для мутации в одном гене\nили последовательной серии генов является разумной\nстратегией, когда четкий клинический фенотип убедительно указывает на вероятный диагноз. Если мутация\n(и) была ранее идентифицирована у пробанда, тестирование дополнительных членов семьи для скрининга\nтолько на ранее идентифицированную мутацию является эффективным.\nWES — мощный инструмент для оценки пациентов,\nу которых не были идентифицированы мутации в известных диагностических генах, и широта этого охвата может быть полезна, особенно когда традиционные\nцелевые панели не идентифицировали причинный ген.\nЗаключение\nРасширение знаний о генетических факторах развития злокачественных новообразований дает возможность не только персонифицировать лечение, но и разработать индивидуальную программу профилактики\nу здорового населения. Сбор семейного анамнеза, анализ медицинской документации, а также генетическое\nконсультирование лиц, близкие родственники которых\nстрадают семейными опухолевыми синдромами, позволяют более точно составить план ранней диагностики развития злокачественных новообразований.\nВыявление мутаций-драйверов и скрининг групп высокого риска на мутации зародышевой линии могут\nснизить уровень смертности среди онкологических\nбольных. Например, программы интенсивного наблюдения обеспечивают раннюю диагностику, а профилактическое хирургическое вмешательство может снизить\nсмертность от рака."],"dc.fullRISC.ru":["Введение\nПрофилактика злокачественных новообразований\nу здорового населения на данный момент является\nприоритетной задачей здравоохранения. В Российской\nФедерации за 2019 год был выставлен 640 391 диагноз\nвпервые выявленного злокачественного новообразования. Прирост данного показателя по сравнению с 2018 г.\nсоставил 2,5 %. Основной процент данного показателя\nформируется из впервые выявленных случаев злокачественных новообразований молочной железы (18,3 %),\nтела матки (7,0 %), предстательной железы (6,6 %), ободочной кишки (5,9 %), лимфатической и кроветворной\nткани (5,7 %), почки (4,8 %), шейки матки (4,7 %), щитовидной железы (4,5 %), прямой кишки (4,4 %), трахеи,\nбронхов, легкого (3,7 %) и желудка (3,6 %) (суммарно\n69,2 %). Из числа больных, выявленных активно, 78,7 %\n(119 463) имели I–II стадию заболевания (2018 г. —\n77,9 %, 115 416). Опухоли визуальных локализаций\nI–II стадии заболевания составили 49,6 % (2018 г. —\n49,2 %) всех злокачественных новообразований, выявленных активно [1].\nПрограммы массового скрининга и генетическое консультирование населения помогают выявить не только\nпредраковые состояния, но и наследственную предрасположенность к возникновению опухолевых заболеваний. Комплексная генетическая оценка включает\nв себя оценку личного и семейного анамнеза на предмет признаков, соответствующих наследственному онкологическому синдрому, обзор имеющихся медицинских данных, постановка дифференциального диагноза\nи обсуждение доступных вариантов тестирования с координацией тестирования, если это необходимо и доступно.\nРоль генетических мутаций\nСуществует 2 основных типа генных мутаций, наследственные и приобретенные, и более 35 синдромов наследственной предрасположенности к раку.\nГенетическое консультирование — ключевой компонент оценки возможного риска наследственного рака.\nБольшинство наследственных раковых заболеваний\nпередаются по аутосомно-доминантному типу. Процесс\nзлокачественной трансформации включает накопление\nнескольких мутаций в онкогенах или супрессорных генах. Клетки имеют защиту от трансформации, поэтому\nодна раковая мутация практически всегда компенсируется и не приводит к фенотипическим последствиям. Соответственно, если подобная мутация унаследована от одного из родителей, то человек длительное\nвремя остается здоровым, несмотря на присутствие\nодного патогенного аллеля в каждой клетке организма. Катастрофа наступает в том случае, если в одной\nиз клеток органа-мишени происходит утрата оставшегося аллеля этого же гена. Вовлеченный ген теряет свою\nфункцию — это считается ключевым процессом перерождения нормальной клетки в опухолевую [2].\nТеория соматических мутаций предполагает, что соматические мутации приводят к отбору генетических\nизменений, которые обеспечивают преимущество\nдля неконтролируемой пролиферации и канцерогенеза.\nДля прогрессирования большинства видов рака необходима либо глобальная генетическая нестабильность,\nтакая как хромосомная или микросателлитная нестабильность из-за проблем во время клеточного цикла,\nлибо дефицит репарации ДНК (например, исправление\nнесовпадений).\nСемейный анамнез рака легких увеличивает риск заболевания как у курильщиков, так и у никогда не куривших.\nРак легкого (РЛ) — один из немногих видов рака с хорошо известной этиологией [3]. Курение — основная причина рака легких; однако у большинства курильщиков\nрак легких не развивается, и многие пациенты с раком\nлегких никогда не курили.\nФакторы окружающей среды и соматические мутации\nявляются основными факторами, способствующими\nразвитию спорадического рака легких. Генетические\nфакторы также вносят значительный вклад, но на сегодняшний день идентифицировано лишь несколько\nконкретных генов и других генетических факторов,\nвлияющих на рак легких [4].\nГенетические факторы и внешние канцерогены определяют частоту мутаций. Мутации влияют на развитие\nрака легких и его чувствительность к противоопухолевым препаратам. РЛ связан с возрастом и имеет многофакторный характер развития за счет генетических\nи эпигенетических изменений, что определяет пейзаж\nпроявления соматических мутаций [5]. Возникновение\nсоматических мутаций в гене EGFR при аденокарциноме легкого также связано с территориальными особенностями и особенностями действия канцерогенных\nфакторов [6].\nНа базе Республиканского клинического онкологического диспансера за период 2016–2019 гг. исследовались\nобразцы опухолевых тканей пациентов с установленным диагнозом аденокарциномы легкого. Всего было\nпротестировано 1135 образцов. Мутация EGFR была\nобнаружена в 195 (17,2 %) случаев. В результате анализа\nразличных мутаций в гене EGFR ex19del был выявлен\nу 97 пациентов (49,7 %), L858R у 83 (42,6 %), L861Q у 3\n(1,5 %), G719X у 4 (2,1 %), ex20ins в 1 (0,5 %). Мутация\nS768I выявлена в 2 случаях (1,03 %). И в обоих случаях вместе с мутацией L858R. Также еще 3 пациента показали комбинацию ex19del + T790M, L858R + G719X\nи L858R + L861Q мутаций. Среди пациентов, никогда\nне получавших лечения, 2 (1,03 %) показали мутацию\nT790M [5].\nСемейный рак легкого более сложен, чем другие семейные виды рака, и может быть вызван общими факторами окружающей среды или общими генетическими факторами среди членов семьи [7]. Исследователи\nиз Японии недавно проанализировали показатели\n9 членов большой семьи (20 членов), страдающих аутосомно-доминантной аденокарциномой легкого. Полное\nсеквенирование экзома двух пораженных и двух здоровых людей из одной семьи выявило новую мутацию зародышевой линии (G660D) в трансмембранном домене\nгена HER2, расположенном в хромосоме 17 и экзоне 17.\nКроме того, они секвенировали экзон 17 HER2 гена спорадического рака легких. Мутация зародышевой линии\nHER2 G660D не была обнаружена путем секвенирования, хотя была идентифицирована другая новая мутация, V659E, у пациента с аденокарциномой. В исследовании сделан вывод о том, что новая мутация HER2\nпотенциально онкогенная, вызывая наследственную\nи спорадическую аденокарциному легких [8].\nВ семьях европейской популяции, страдающих немелкоклеточным раком легких (НМРЛ), были выявлены\nфакты передачи по зародышевой линии варианта EGFR,\nа именно EGFR T790M. В исследованиях вариант EGFR\nT790M привел к незначительному изменению передачи\nсигналов EGFR и усилил эффект других активирующих\nмутаций в той же области [9]. Другое исследование показало, что 5 из 10 случаев НМРЛ несли вариант EGFR\nT790M. Из этих пяти случаев только два имели семейный анамнез рака легких. Эта мутация была связана\nс семейной аденокарциномой легких [10].\nРоль мутаций в генах BRCA1 и BRCA2\nНаличие у близких родственников рака молочной железы и/или яичников всегда рассматривается как возможность раннего выявления наличия генетических\nмутаций у здорового пациента, как женщины, так\nи мужчины. Самая частая мутация, выявляемая у таких пациентов, — мутация в генах BRCA1/2. Мутации\nв обоих генах заметно увеличивают индивидуальный\nриск возникновения опухолей молочной железы и яичника, в некоторой степени влияют на предрасположенность к раку желудка [11].\nВ исследовании, проведенном на базе Республиканского\nклинического онкологического диспансера, приняли участие 174 пациентки с раком молочной железы\nи раком яичников. В группе исследования у 83 больных\nвыявлены мутации. С наибольшей частотой (49,4 %)\nв обследуемых группах встречается мутация в гене\nBRCA1 — 30 пробандов, BRCA2 — 11. Выявлено 164\nкровных родственников пробандов, которые остаются потенциальными носителями патогенных мутаций.\nНа начальном этапе исследования у 10 родственников\n3 пациентов были выявлены патогенные мутации, так\nчто эти люди являются носителями мутаций 4153delA\nи 5382insC в гене BRCA1, мутации 6174delT в гене\nBRCA2 [12].\nТройной негативный рак молочной железы (ТНРМЖ)\nсвязан с повышенным риском мутаций гена BRCA1/2\n[13]. ТНРМЖ занимает особую позицию ввиду частого развития в молодом возрасте, повышенного риска\nметастазирования, определения запущенных стадий\nпри постановке диагноза, неблагоприятных прогнозов\nболезни и ограниченных лечебных опций. Пациентки\nс ТНРМЖ являются частыми носителями мутаций\nBRCA1/2, и, учитывая высокую частоту экспрессии\nPD-1 и PD-L1 в BRCA1/2-мутированных опухолях, наличие информации о такой наследственной патологии\nимеет важное клиническое значение. Наличие мутаций BRCA1/2 ассоциируется с большим количеством\nCD3+ и CD8+ опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов\nпо сравнению с гомологично-репаративными интактными опухолями [14].\nНаследственный рак яичников имеет отличные от спорадического рака яичников клинико-патологические\nособенности. Кумулятивный риск рака яичников в течение жизни составляет от 40 до 50 % для носителей\nмутации BRCA1 и от 20 до 30 % для носителей мутации\nBRCA2. Большинство случаев рака яичников, связанных с зародышевой линией BRCA-мутации, диагностируются в более молодом возрасте и представляют собой\nсерозные аденокарциномы [15]. Анализ генеалогической информации помогает предположить наследственный характер. Так, при сборе данных и оценке результатов исследования на базе РКОД г. Уфы за 2016–2018 гг.\nсреди пациенток с РМЖ у родственников пробандов\nбыли выявлены следующие злокачественные новообразования: РМЖ, РЯ, рак желудка, колоректальный\nрак, рак поджелудочной железы, рак предстательной\nжелезы, рак тела матки, лимфобластомы, рак пищевода и саркомы. В результате молекулярно-генетического\nисследования методом NGS у 20 % (10 пациентов) больных РМЖ были обнаружены мутации в генах BRCA1\nи BRCA2. Анализ возраста манифестации рака показал,\nчто в группе пациентов с высокопенетрантной мутацией возраст составил 42,69 ± 7, 77 г. В группе пациенток\nбез выявленных патогенных мутаций возраст составил\n52,8 г ± 8,25 г. Результаты исследования показывают,\nчто при наличии высоко пенетрантных мутаций возраст манифестации рака молочной железы значительно\nраньше, чем в общей популяции [16].\nНемаловажным онкогенетическим предиктором\nпри раке молочной железы является мутация гена\nPIK3CA. PIK3CA мутация — одна из самых частых при РМЖ. Ее встречаемость колеблется от 16,4\nдо 45,0 %. Мутация в гене PIK3CA приводит к потере\nвнешней регуляции PIK3 сигнального пути, при этом\nпоследний становится независимо активным, вовлекая в процесс сигнальный путь AKT, способный запустить механизм канцерогенеза. Определение PIK3CA\nперед началом гормонотерапии эстроген/прогестерон-позитивных опухолей молочной железы непосредственно влияет на эффективность лечения и общую\nвыживаемость [17].\nПримерно у 15–20 % мужчин с раком груди в любом\nвозрасте будет мутация гена BRCA [18]. Мужчины также имеют повышенный риск агрессивного рака простаты. Наличие у близких родственников рака молочной\nжелезы и/или яичников, рака предстательной железы\nсущественно увеличивает шансы определения у пробанда герминативной мутации в генах BRCA1 и BRCA2.\nПри выявлении соответствующей мутации есть возможность организовывать проведение комплекса мероприятий для профилактики и ранней диагностики развития злокачественных новообразований [19]. Также\nродственники пациентов с пенетрантными мутациями\nв генах ATM, CHEK2, PALB2, RAD50, MSH2, MSH6 подвержены повышенному риску развития рака простаты\n[20]. При выявлении герминативной мутации в генах\nBRCA 1/2 необходимо составить генеалогическое древо для выявления потенциальных носителей, провести\nконсультацию генетиком пробандов и своевременную\nпрофилактику [21].\nЗлокачественные опухоли\nжелудочно-кишечного тракта\nПриблизительно 5–10 % аденокарцином поджелудочной железы является семейным. Гены, связанные с повышенным риском развития рака поджелудочной железы: BRCA1, BRCA2, CDKN2A, PALB2, PRSS1, STK11\nи гены синдрома Линча [22]. Наиболее частыми синдромами наследственной предрасположенности к опухолевым заболеваниям с повышенным риском развития протокового рака поджелудочной железы являются\nсиндром наследственного рака груди и яичников, семейная меланома, синдром Линча, семейный аденоматозный полипоз, синдром Пейтца — Егерса и синдром\nЛи — Фраумени.\nСиндром наследственного неполипозного рака толстой кишки (синдром Линча) вызывается мутациями\nв генах репарации неспаренных оснований ДНК (DNA\nmismatch repair, MMR) — MLH1, MSH2, MSH6, PMS2\nи EPCAM. Синдром Линча ассоциирован преимущественно с карциномами толстой кишки и эндометрия\n[23]. Основным предиктивным фактором канцерогенеза является наличие микросателлитной нестабильности в опухолевых клетках. Он представляет собой\nнаиболее частую причину наследственного колоректального рака. Другие риски рака включают рак эндометрия, яичников, желудка, уротелиальный рак, рак\nкожи, опухоли мозга [24]. У носителей мутации PMS2\nсовокупный риск развития колоректального рака в возрасте 70 лет составляет от 11 до 20 %, вероятность развития рака эндометрия — от 12 до 15 % [25]. Мутации\nгена MMR у здорового человека являются предиктором\nКРР в 35–55 % и в 10–45 % рака эндометрия.\nСиндром семейного аденоматозного полипоза — это\nаутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся сотнями и тысячами аденом по всей толстой\nкишке, полипами дна желудка и двенадцатиперстной\nкишки. У людей с САП риск развития колоректальной\nкарциномы к четвертому десятилетию жизни составляет около 100 % [26]. Синдром САП вызывается мутациями в гене APC. APC — это ген-супрессор опухоли,\nкоторый играет центральную роль в сигнальном пути\nWnt [27]. Сигнальный путь Wnt — один из внутриклеточных сигнальных путей, регулирующий эмбриогенез,\nдифференцировку клеток и развитие злокачественных\nопухолей. Соматические мутации в APC также являются ключевым молекулярным событием при спорадическом колоректальном раке, присутствующем примерно\nу 80 % пациентов.\nСиндром Пейтца — Егерса — редкое аутосомно-доминантное заболевание, вызванное мутациями в гене\nSTK11 (серин/треонинкиназа 11)/LKB1. Заболевание\nхарактеризуется пигментацией слизистой оболочки,\nобычно слизистой оболочки рта, и вокруг губ, и патогномоничными кишечными гамартоматозными полипами [28]. Совокупный риск рака поджелудочной железы\nв течение жизни для пациентов с синдромом Пейтца —\nЕгерса составлял 11 %. Известно, что у пациентов с СПЕ\nмогут развиваться рак молочной железы, опухоли семенного канатика, рак шейки матки и феминизирующие\nопухоли яичек из клеток Сертоли у мальчиков препубертатного возраста. Хотя рак редко встречается в возрасте\nдо 30 лет, риск развития злокачественных новообразований становится важным в более поздние годы [29].\nСиндром Ли — Фраумени(СЛФ) вызывается мутациями зародышевой линии в гене TP53 [30]. Наследуется\nпо аутосомно-доминантному типу. Это состояние характеризуется предрасположенностью к развитию широкого спектра злокачественных опухолевых заболеваний у детей и взрослых. Известно, что около 50 % людей\nс синдромом Ли — Фраумени заболеют раком к 30 годам [31]. Основными видами опухолевых заболеваний,\nсвязанными с этим синдромом, являются рак молочной\nжелезы, саркомы, опухоли головного мозга, карциномы\nкоры надпочечников и гемобластозы [32].\nНаблюдалось, что риск развития мягкотканной саркомы и опухолей мозга наиболее высок в детстве, тогда\nкак риск развития остеосаркомы был самым высоким\nв подростковом возрасте, а риск РМЖ у женщин значительно повышался примерно в возрасте 20 лет и сохранялся в более зрелом возрасте [33] Вероятность развития первично-множественного метахронного рака\nувеличивается с возрастом на момент постановки первого диагноза, и некоторые вторичные злокачественные\nновообразования были связаны с предыдущей лучевой\nтерапией. В исследование, проводимое Национальным\nинститутом рака, было включено 107 семей с мутациями зародышевой линии TP53. Из 1269 членов семьи родословной 296 были TP53+. Среди носителей мутации\nбыло зарегистрировано 403 диагноза злокачественного\nновообразования, 211 из которых были первичными\nраками. Среди 286 человек с TP53+ у 193 исследуемых\nродственников было диагностировано как минимум\nодно злокачественное новообразование. Ежегодный\nриск развития первого рака был различным для мужчин и женщин, даже после исключения диагнозов рака\nРМЖ и простаты. Для женщин опасность возрастала на протяжении всей жизни, тогда как для мужчин\nона была выше в возрасте до 10 лет, оставалась низкой\nв возрасте от 10 до 30 лет, а затем увеличивалась с 30\nдо 60 лет. Опухоли головного мозга, остеосаркома, мягкотканная саркома были наиболее частыми диагнозами\nсреди детей, тогда как РМЖ и мягкотканная саркома\nбыли более распространенными диагнозами среди\nвзрослых [34].\nУстановлено, что мультигенное панельное тестирование пациентов с РМЖ без признаков СЛФ выявляет\nносителей патогенного варианта TP53 с частотой, сопоставимой с частотой определения других генов, предрасполагающих к раку молочной железы, не связанных\nс BRCA1/2. Необходимо принимать во внимание пенетрантность и риски развития рака, связанные с патогенетической изменчивостью TP53 у пациентов СЛФ\nи рассматривать возможность мозаицизма или соматически приобретенной мутации гена 35]. \nНаследственная предрасположенность, которая передается из поколения в поколение, является причиной\n10–15 % случаев рака. РМЖ, РКР, мочевого пузыря\nи РЯ обычно связан с наследственной предрасположенностью [36].\nСиндром множественной эндокринной неоплазии.\nМножественная эндокринная неоплазия-1 (МЭН-1)\nнаследуется как аутосомно-доминантное заболевание.\nОна имеет распространенность 2–3 на 100 000. Ген\nMEN-1 является геном-супрессором опухоли, который\nкодирует ядерный белок менин. Менин взаимодействует с большим количеством белков, многие из которых\nиграют важную роль в регуляции транскрипции, стабильности генома, делении клеток и контроле клеточного цикла [37]. У пациентов с МЭН-1 обычно развивается первичный гиперпаратиреоз как начальное\nпроявление синдрома (90–100 %), нейроэндокринные\nопухоли поджелудочной железы, аденомы гипофиза,\nопухоли надпочечников и аденомы щитовидной железы. У большинства пациентов (83 %) МЭН1 клинически проявляется после 21 года [38]. Генетический\nскрининг на МЭН-1 рекомендуется, когда у человека\nесть 2 или более опухолей, связанных с МЭН-1, множественные аномалии паращитовидных желез в возрасте\nдо 30 лет, гастринома и гиперпаратиреоз (ГПТ), наличие в семейном анамнезе нефролитиаза или эндокринных опухолей, которые являются частью синдрома.\nМножественная эндокринная неоплазия 2-го типа\nсостоит из трех различных клинических подтипов:\nМЭН-2a, МЭН-2b и семейная медуллярная карцинома\nщитовидной железы (СМКЩЖ). МЭН-2 — редкий синдром, встречающийся в 1 случае на 200 000 живорождений. Каждый подтип представляет собой синдром\nаутосомно-доминантного семейного рака, связанный\nс мутацией зародышевой линии переменной пенетрантности в протоонкогене RET [39]. Поскольку у 50 % детей\nпораженного родителя будет МЭН-2, синдром возникает в каждом поколении семьи. Принципиальным признаком всех подтипов МЭН-2 является медуллярная\nкарцинома щитовидной железы (MКЩЖ), рак парафолликулярного кальцитонина, секретирующего С-клетки.\nMЭН-2a диагностируется клинически по возникновению двух или более специфических эндокринных опухолей (медуллярная карцинома щитовидной железыМКЩТ, феохромоцитома или аденома/гиперплазия\nпаращитовидной железы) у одного человека или у близких родственников. СМКЩЖ диагностируется в семьях\nс четырьмя или более случаями MTC при отсутствии\nфеохромоцитомы или аденомы/гиперплазии паращитовидной железы. МЭН-2b диагностируется клинически\nпо наличию раннего МКЩТ, невриномы слизистой оболочки губ и языка, а также мозговых волокон роговицы,\nхарактерных лиц с увеличенными губами и астенического марфаноидного телосложения [40].\nRET — это протоонкоген, состоящий из 21 экзона,\nрасположенного на хромосоме 10 (10q11.2), кодирующий трансмембранную рецепторную тирозинкиназу для нейротрофических факторов, происходящих\nиз глиальных клеток, и связанных лигандов (артемин,\nнейтурин, персефин). RET участвует в ряде клеточных\nсигнальных путей, а также в процессах, регулирующих дифференцировку кишечного эпителия, клетокпредшественников нервной системы, нервного гребня\nи клеток-предшественников почечного эпителия.\nМежду мутацией и болезнью имеется неизменная корреляция. Сегодня генетическое тестирование позволяет обнаружить почти 100 % носителей мутаций.\nГен RET — основной ген, вызывающий болезнь\nГиршпрунга (БГ) [41]. Мутации в гене RET являются\nпричиной 50 % семейных случаев БГ и 15–20 % спорадических случаев. Нарушение моторики, нарушение\nмикробиоты и хроническое воспаление становятся пусковыми механизмами канцерогенеза толстой кишки\n[42]. Циркулирующие токсичные метаболиты из микробных клеток распространяются в другие части тела\nи тем самым способствуют развитию, возникновению\nили прогрессированию рака [43].\nГемобластозы. Развитие гематологических злокачественных новообразований обусловлено мутациями,\nкоторые могут быть соматическими или зародышевыми. Интерпретация патологии костного мозга также\nзависит от диагноза, поскольку многие из этих нарушений характеризуются исходной легкой дисплазией,\nкоторая может привести к ошибочному диагнозу миелодиспластического синдрома (МДС).\nГруппа из Сент-Джуда проанализировала данные секвенирования всего генома и всего экзома (whole exome\nsequencing-WES), а также целевую панель из 565 генов\nу 1120 пациентов с детским раком, чтобы исследовать\nчастоту мутаций зародышевой линии в известных генах предрасположенности к раку. Мутации зародышевой линии были выявлены у 8,5 % пациентов, в том\nчисле у 4,4 % пациентов с лейкемией, но удивительно,\nчто только 23 % пациентов с выявленной мутацией\nимели семейный анамнез, свидетельствующий о предрасположенности к раку [44].\nОнкологическую настороженность должны вызывать\nпациенты, в семейном анамнезе которых родственники\nпервой или второй линии страдают злокачественными\nновообразованиями, особенно в молодом возрасте, цитопенией, необъяснимым макроцитозом, врожденными\nаномалиями или характерными особенностями, связанными с наследственными синдромами неоплазии.\nМутация может возникать de novo у пробанда или может быть результатом мозаицизма родительских гонад,\nв результате которого мутация приобретается в родительских половых клетках (ооцитах или сперматозоидах). Многие гены обладают переменной пенетрантностью, и поэтому фенотип может быть молчаливым\nили ослабленным. Фенотипическая экспрессия сильно\nварьирует среди пораженных людей даже в пределах\nодной семьи.\nВсемирная организация здравоохранения включила мутации зародышевой линии в ANKRD26, CEBPA,\nDDX41, ELANE, ETV6, GATA2, HAX1, RUNX1, SAMD9,\nSAMD9L и SRP72 как предрасполагающие к миелоидным злокачественным новообразованиям [45, 46].\nТакже описана наследственная предрасположенность к лимфоидным злокачественным новообразованиям,\nвключая мутации ETV6, PAX5 и TP53 зародышевой линии [47–49].\nСеквенирование по Сэнгеру для мутации в одном гене\nили последовательной серии генов является разумной\nстратегией, когда четкий клинический фенотип убедительно указывает на вероятный диагноз. Если мутация\n(и) была ранее идентифицирована у пробанда, тестирование дополнительных членов семьи для скрининга\nтолько на ранее идентифицированную мутацию является эффективным.\nWES — мощный инструмент для оценки пациентов,\nу которых не были идентифицированы мутации в известных диагностических генах, и широта этого охвата может быть полезна, особенно когда традиционные\nцелевые панели не идентифицировали причинный ген.\nЗаключение\nРасширение знаний о генетических факторах развития злокачественных новообразований дает возможность не только персонифицировать лечение, но и разработать индивидуальную программу профилактики\nу здорового населения. Сбор семейного анамнеза, анализ медицинской документации, а также генетическое\nконсультирование лиц, близкие родственники которых\nстрадают семейными опухолевыми синдромами, позволяют более точно составить план ранней диагностики развития злокачественных новообразований.\nВыявление мутаций-драйверов и скрининг групп высокого риска на мутации зародышевой линии могут\nснизить уровень смертности среди онкологических\nбольных. Например, программы интенсивного наблюдения обеспечивают раннюю диагностику, а профилактическое хирургическое вмешательство может снизить\nсмертность от рака."],"dc.fullHTML":["Введение
\nПрофилактика злокачественных новообразований у здорового населения на данный момент является приоритетной задачей здравоохранения. В Российской Федерации за 2019 год был выставлен 640 391 диагноз впервые выявленного злокачественного новообразования. Прирост данного показателя по сравнению с 2018 г. составил 2,5 %. Основной процент данного показателя формируется из впервые выявленных случаев злокачественных новообразований молочной железы (18,3 %), тела матки (7,0 %), предстательной железы (6,6 %), ободочной кишки (5,9 %), лимфатической и кроветворной ткани (5,7 %), почки (4,8 %), шейки матки (4,7 %), щитовидной железы (4,5 %), прямой кишки (4,4 %), трахеи, бронхов, легкого (3,7 %) и желудка (3,6 %) (суммарно 69,2 %). Из числа больных, выявленных активно, 78,7 % (119 463) имели I-II стадию заболевания (2018 г. — 77,9 %, 115 416). Опухоли визуальных локализаций I-II стадии заболевания составили 49,6 % (2018 г. — 49,2 %) всех злокачественных новообразований, выявленных активно [1].
\nПрограммы массового скрининга и генетическое консультирование населения помогают выявить не только предраковые состояния, но и наследственную предрасположенность к возникновению опухолевых заболеваний. Комплексная генетическая оценка включает в себя оценку личного и семейного анамнеза на предмет признаков, соответствующих наследственному онкологическому синдрому, обзор имеющихся медицинских данных, постановка дифференциального диагноза и обсуждение доступных вариантов тестирования с координацией тестирования, если это необходимо и доступно.
\nРоль генетических мутаций
\nСуществует 2 основных типа генных мутаций, наследственные и приобретенные, и более 35 синдромов наследственной предрасположенности к раку. Генетическое консультирование — ключевой компонент оценки возможного риска наследственного рака. Большинство наследственных раковых заболеваний передаются по аутосомно-доминантному типу. Процесс злокачественной трансформации включает накопление нескольких мутаций в онкогенах или супрессорных генах. Клетки имеют защиту от трансформации, поэтому одна раковая мутация практически всегда компенсируется и не приводит к фенотипическим последствиям. Соответственно, если подобная мутация унаследована от одного из родителей, то человек длительное время остается здоровым, несмотря на присутствие одного патогенного аллеля в каждой клетке организма. Катастрофа наступает в том случае, если в одной из клеток органа-мишени происходит утрата оставшегося аллеля этого же гена. Вовлеченный ген теряет свою функцию — это считается ключевым процессом перерождения нормальной клетки в опухолевую [2].
\nТеория соматических мутаций предполагает, что соматические мутации приводят к отбору генетических изменений, которые обеспечивают преимущество для неконтролируемой пролиферации и канцерогенеза. Для прогрессирования большинства видов рака необходима либо глобальная генетическая нестабильность, такая как хромосомная или микросателлитная нестабильность из-за проблем во время клеточного цикла, либо дефицит репарации ДНК (например, исправление несовпадений).
\nСемейный анамнез рака легких увеличивает риск заболевания как у курильщиков, так и у никогда не куривших.
\nРак легкого (РЛ) — один из немногих видов рака с хорошо известной этиологией [3]. Курение — основная причина рака легких; однако у большинства курильщиков рак легких не развивается, и многие пациенты с раком легких никогда не курили.
\nФакторы окружающей среды и соматические мутации являются основными факторами, способствующими развитию спорадического рака легких. Генетические факторы также вносят значительный вклад, но на сегодняшний день идентифицировано лишь несколько конкретных генов и других генетических факторов, влияющих на рак легких [4].
\nГенетические факторы и внешние канцерогены определяют частоту мутаций. Мутации влияют на развитие рака легких и его чувствительность к противоопухолевым препаратам. РЛ связан с возрастом и имеет многофакторный характер развития за счет генетических и эпигенетических изменений, что определяет пейзаж проявления соматических мутаций [5]. Возникновение соматических мутаций в гене EGFR при аденокарциноме легкого также связано с территориальными особенностями и особенностями действия канцерогенных факторов [6].
\nНа базе Республиканского клинического онкологического диспансера за период 2016-2019 гг. исследовались образцы опухолевых тканей пациентов с установленным диагнозом аденокарциномы легкого. Всего было протестировано 1135 образцов. Мутация EGFR была обнаружена в 195 (17,2 %) случаев. В результате анализа различных мутаций в гене EGFR ex19del был выявлен у 97 пациентов (49,7 %), L858R у 83 (42,6 %), L861Q у 3 (1,5 %), G719X у 4 (2,1 %), ex20ins в 1 (0,5 %). Мутация S768I выявлена в 2 случаях (1,03 %). И в обоих случаях вместе с мутацией L858R. Также еще 3 пациента показали комбинацию ex19del + T790M, L858R + G719X и L858R + L861Q мутаций. Среди пациентов, никогда не получавших лечения, 2 (1,03 %) показали мутацию T790M [5].
\nСемейный рак легкого более сложен, чем другие семейные виды рака, и может быть вызван общими факторами окружающей среды или общими генетическими факторами среди членов семьи [7]. Исследователи из Японии недавно проанализировали показатели 9 членов большой семьи (20 членов), страдающих аутосомно-доминантной аденокарциномой легкого. Полное секвенирование экзома двух пораженных и двух здоровых людей из одной семьи выявило новую мутацию зародышевой линии (G660D) в трансмембранном домене гена HER2, расположенном в хромосоме 17 и экзоне 17.
\nКроме того, они секвенировали экзон 17 HER2 гена спорадического рака легких. Мутация зародышевой линии HER2 G660D не была обнаружена путем секвенирования, хотя была идентифицирована другая новая мутация, V659E, у пациента с аденокарциномой. В исследовании сделан вывод о том, что новая мутация HER2 потенциально онкогенная, вызывая наследственную и спорадическую аденокарциному легких [8].
\nВ семьях европейской популяции, страдающих немелкоклеточным раком легких (НМРЛ), были выявлены факты передачи по зародышевой линии варианта EGFR, а именно EGFR T790M. В исследованиях вариант EGFR T790M привел к незначительному изменению передачи сигналов EGFR и усилил эффект других активирующих мутаций в той же области [9]. Другое исследование показало, что 5 из 10 случаев НМРЛ несли вариант EGFR T790M. Из этих пяти случаев только два имели семейный анамнез рака легких. Эта мутация была связана с семейной аденокарциномой легких [10].
\nРоль мутаций в генах BRCA1 и BRCA2
\nНаличие у близких родственников рака молочной железы и/или яичников всегда рассматривается как возможность раннего выявления наличия генетических мутаций у здорового пациента, как женщины, так и мужчины. Самая частая мутация, выявляемая у таких пациентов, — мутация в генах BRCA1/2. Мутации в обоих генах заметно увеличивают индивидуальный риск возникновения опухолей молочной железы и яичника, в некоторой степени влияют на предрасположенность к раку желудка [11].
\nВ исследовании, проведенном на базе Республиканского клинического онкологического диспансера, приняли участие 174 пациентки с раком молочной железы и раком яичников. В группе исследования у 83 больных выявлены мутации. С наибольшей частотой (49,4 %) в обследуемых группах встречается мутация в гене BRCA1 — 30 пробандов, BRCA2 — 11. Выявлено 164 кровных родственников пробандов, которые остаются потенциальными носителями патогенных мутаций. На начальном этапе исследования у 10 родственников 3 пациентов были выявлены патогенные мутации, так что эти люди являются носителями мутаций 4153delA и 5382insC в гене BRCA1, мутации 6174delT в гене BRCA2 [12].
\nТройной негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) связан с повышенным риском мутаций гена BRCA1/2 [13]. ТНРМЖ занимает особую позицию ввиду частого развития в молодом возрасте, повышенного риска метастазирования, определения запущенных стадий при постановке диагноза, неблагоприятных прогнозов болезни и ограниченных лечебных опций. Пациентки с ТНРМЖ являются частыми носителями мутаций BRCA1/2, и, учитывая высокую частоту экспрессии PD-1 и PD-L1 в BRCA1/2-мутированных опухолях, наличие информации о такой наследственной патологии имеет важное клиническое значение. Наличие мутаций BRCA1/2 ассоциируется с большим количеством CD3+ и CD8+ опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов по сравнению с гомологично-репаративными интактными опухолями [14].
\nНаследственный рак яичников имеет отличные от спорадического рака яичников клинико-патологические особенности. Кумулятивный риск рака яичников в течение жизни составляет от 40 до 50 % для носителей мутации BRCA1 и от 20 до 30 % для носителей мутации BRCA2. Большинство случаев рака яичников, связанных с зародышевой линией BRCA-мутации, диагностируются в более молодом возрасте и представляют собой серозные аденокарциномы [15]. Анализ генеалогической информации помогает предположить наследственный характер. Так, при сборе данных и оценке результатов исследования на базе РКОД г. Уфы за 2016-2018 гг. среди пациенток с РМЖ у родственников пробандов были выявлены следующие злокачественные новообразования: РМЖ, РЯ, рак желудка, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак тела матки, лимфобластомы, рак пищевода и саркомы. В результате молекулярно-генетического исследования методом NGS у 20 % (10 пациентов) больных РМЖ были обнаружены мутации в генах BRCA1 и BRCA2. Анализ возраста манифестации рака показал, что в группе пациентов с высокопенетрантной мутацией возраст составил 42,69 ± 7, 77 г. В группе пациенток без выявленных патогенных мутаций возраст составил 52,8 г ± 8,25 г. Результаты исследования показывают, что при наличии высоко пенетрантных мутаций возраст манифестации рака молочной железы значительно раньше, чем в общей популяции [16].
\nНемаловажным онкогенетическим предиктором при раке молочной железы является мутация гена PIK3CA. PIK3CA мутация — одна из самых частых при РМЖ. Ее встречаемость колеблется от 16,4 до 45,0 %. Мутация в гене PIK3CA приводит к потере внешней регуляции PIK3 сигнального пути, при этом последний становится независимо активным, вовлекая в процесс сигнальный путь AKT, способный запустить механизм канцерогенеза. Определение PIK3CA перед началом гормонотерапии эстроген/прогестерон-позитивных опухолей молочной железы непосредственно влияет на эффективность лечения и общую выживаемость [17].
\nПримерно у 15-20 % мужчин с раком груди в любом возрасте будет мутация гена BRCA [18]. Мужчины также имеют повышенный риск агрессивного рака простаты. Наличие у близких родственников рака молочной железы и/или яичников, рака предстательной железы существенно увеличивает шансы определения у пробанда герминативной мутации в генах BRCA1 и BRCA2. При выявлении соответствующей мутации есть возможность организовывать проведение комплекса мероприятий для профилактики и ранней диагностики развития злокачественных новообразований [19]. Также родственники пациентов с пенетрантными мутациями в генах ATM, CHEK2, PALB2, RAD50, MSH2, MSH6 подвержены повышенному риску развития рака простаты [20]. При выявлении герминативной мутации в генах BRCA 1/2 необходимо составить генеалогическое древо для выявления потенциальных носителей, провести консультацию генетиком пробандов и своевременную профилактику [21].
\nЗлокачественные опухоли желудочно-кишечного тракта
\nПриблизительно 5-10 % аденокарцином поджелудочной железы является семейным. Гены, связанные с повышенным риском развития рака поджелудочной железы: BRCA1, BRCA2, CDKN2A, PALB2, PRSS1, STK11 и гены синдрома Линча [22]. Наиболее частыми синдромами наследственной предрасположенности к опухолевым заболеваниям с повышенным риском развития протокового рака поджелудочной железы являются синдром наследственного рака груди и яичников, семейная меланома, синдром Линча, семейный аденоматозный полипоз, синдром Пейтца — Егерса и синдром Ли — Фраумени.
\nСиндром наследственного неполипозного рака толстой кишки (синдром Линча) вызывается мутациями в генах репарации неспаренных оснований ДНК (DNA mismatch repair, MMR) — MLHl, MSH2, MSH6, PMS2 и EPCAM. Синдром Линча ассоциирован преимущественно с карциномами толстой кишки и эндометрия [23]. Основным предиктивным фактором канцерогенеза является наличие микросателлитной нестабильности в опухолевых клетках. Он представляет собой наиболее частую причину наследственного колоректального рака. Другие риски рака включают рак эндометрия, яичников, желудка, уротелиальный рак, рак кожи, опухоли мозга [24]. У носителей мутации PMS2 совокупный риск развития колоректального рака в возрасте 70 лет составляет от 11 до 20 %, вероятность развития рака эндометрия — от 12 до 15 % [25]. Мутации гена MMR у здорового человека являются предиктором КРР в 35-55 % и в 10-45 % рака эндометрия.
\nСиндром семейного аденоматозного полипоза — это аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся сотнями и тысячами аденом по всей толстой кишке, полипами дна желудка и двенадцатиперстной кишки. У людей с САП риск развития колоректальной карциномы к четвертому десятилетию жизни составляет около 100 % [26]. Синдром САП вызывается мутациями в гене APC. APC — это ген-супрессор опухоли, который играет центральную роль в сигнальном пути Wnt [27]. Сигнальный путь Wnt — один из внутриклеточных сигнальных путей, регулирующий эмбриогенез, дифференцировку клеток и развитие злокачественных опухолей. Соматические мутации в APC также являются ключевым молекулярным событием при спорадическом колоректальном раке, присутствующем примерно у 80 % пациентов.
\nСиндром Пейтца — Егерса — редкое аутосомно-доминантное заболевание, вызванное мутациями в гене STK11 (серин/треонинкиназа 11)/LKB1. Заболевание характеризуется пигментацией слизистой оболочки, обычно слизистой оболочки рта, и вокруг губ, и патогномоничными кишечными гамартоматозными полипами [28]. Совокупный риск рака поджелудочной железы в течение жизни для пациентов с синдромом Пейтца — Егерса составлял 11 %. Известно, что у пациентов с СПЕ могут развиваться рак молочной железы, опухоли семенного канатика, рак шейки матки и феминизирующие опухоли яичек из клеток Сертоли у мальчиков препубертатного возраста. Хотя рак редко встречается в возрасте до 30 лет, риск развития злокачественных новообразований становится важным в более поздние годы [29]. Синдром Ли — Фраумени(СЛФ) вызывается мутациями зародышевой линии в гене TP53 [30]. Наследуется по аутосомно-доминантному типу. Это состояние характеризуется предрасположенностью к развитию широкого спектра злокачественных опухолевых заболеваний у детей и взрослых. Известно, что около 50 % людей с синдромом Ли — Фраумени заболеют раком к 30 годам [31]. Основными видами опухолевых заболеваний, связанными с этим синдромом, являются рак молочной железы, саркомы, опухоли головного мозга, карциномы коры надпочечников и гемобластозы [32]. Наблюдалось, что риск развития мягкотканной саркомы и опухолей мозга наиболее высок в детстве, тогда как риск развития остеосаркомы был самым высоким в подростковом возрасте, а риск РМЖ у женщин значительно повышался примерно в возрасте 20 лет и сохранялся в более зрелом возрасте [33] Вероятность развития первично-множественного метахронного рака увеличивается с возрастом на момент постановки первого диагноза, и некоторые вторичные злокачественные новообразования были связаны с предыдущей лучевой терапией. В исследование, проводимое Национальным институтом рака, было включено 107 семей с мутациями зародышевой линии TP53. Из 1269 членов семьи родословной 296 были TP53+. Среди носителей мутации было зарегистрировано 403 диагноза злокачественного новообразования, 211 из которых были первичными раками. Среди 286 человек с TP53+ у 193 исследуемых родственников было диагностировано как минимум одно злокачественное новообразование. Ежегодный риск развития первого рака был различным для мужчин и женщин, даже после исключения диагнозов рака РМЖ и простаты. Для женщин опасность возрастала на протяжении всей жизни, тогда как для мужчин она была выше в возрасте до 10 лет, оставалась низкой в возрасте от 10 до 30 лет, а затем увеличивалась с 30 до 60 лет. Опухоли головного мозга, остеосаркома, мягкотканная саркома были наиболее частыми диагнозами среди детей, тогда как РМЖ и мягкотканная саркома были более распространенными диагнозами среди взрослых [34].
\nУстановлено, что мультигенное панельное тестирование пациентов с РМЖ без признаков СЛФ выявляет носителей патогенного варианта TP53 с частотой, сопоставимой с частотой определения других генов, предрасполагающих к раку молочной железы, не связанных с BRCA1/2. Необходимо принимать во внимание пенетрантность и риски развития рака, связанные с патогенетической изменчивостью TP53 у пациентов СЛФ и рассматривать возможность мозаицизма или соматически приобретенной мутации гена 35].
\nНаследственная предрасположенность, которая передается из поколения в поколение, является причиной 10–15 % случаев рака. РМЖ, РКР, мочевого пузыря и РЯ обычно связан с наследственной предрасположенностью [36].
\nСиндром множественной эндокринной неоплазии. Множественная эндокринная неоплазия-1 (МЭН-1) наследуется как аутосомно-доминантное заболевание. Она имеет распространенность 2–3 на 100 000. Ген MEN-1 является геном-супрессором опухоли, который кодирует ядерный белок менин. Менин взаимодействует с большим количеством белков, многие из которых играют важную роль в регуляции транскрипции, стабильности генома, делении клеток и контроле клеточного цикла [37]. У пациентов с МЭН-1 обычно развивается первичный гиперпаратиреоз как начальное проявление синдрома (90–100 %), нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы, аденомы гипофиза, опухоли надпочечников и аденомы щитовидной железы. У большинства пациентов (83 %) МЭН1 клинически проявляется после 21 года [38]. Генетический скрининг на МЭН-1 рекомендуется, когда у человека есть 2 или более опухолей, связанных с МЭН-1, множественные аномалии паращитовидных желез в возрасте до 30 лет, гастринома и гиперпаратиреоз (ГПТ), наличие в семейном анамнезе нефролитиаза или эндокринных опухолей, которые являются частью синдрома. Множественная эндокринная неоплазия 2-го типа состоит из трех различных клинических подтипов: МЭН-2a, МЭН-2b и семейная медуллярная карцинома щитовидной железы (СМКЩЖ). МЭН-2 — редкий синдром, встречающийся в 1 случае на 200 000 живорождений. Каждый подтип представляет собой синдром аутосомно-доминантного семейного рака, связанный с мутацией зародышевой линии переменной пенетрантности в протоонкогене RET [39]. Поскольку у 50 % детей пораженного родителя будет МЭН-2, синдром возникает в каждом поколении семьи. Принципиальным признаком всех подтипов МЭН-2 является медуллярная карцинома щитовидной железы (MКЩЖ), рак парафолликулярного кальцитонина, секретирующего С-клетки. MЭН-2a диагностируется клинически по возникновению двух или более специфических эндокринных опухолей (медуллярная карцинома щитовидной железы МКЩТ, феохромоцитома или аденома/гиперплазия паращитовидной железы) у одного человека или у близких родственников. СМКЩЖ диагностируется в семьях с четырьмя или более случаями MTC при отсутствии феохромоцитомы или аденомы/гиперплазии паращитовидной железы. МЭН-2b диагностируется клинически по наличию раннего МКЩТ, невриномы слизистой оболочки губ и языка, а также мозговых волокон роговицы, характерных лиц с увеличенными губами и астенического марфаноидного телосложения [40].
\nRET — это протоонкоген, состоящий из 21 экзона, расположенного на хромосоме 10 (10q11.2), кодирующий трансмембранную рецепторную тирозинкиназу для нейротрофических факторов, происходящих из глиальных клеток, и связанных лигандов (артемин, нейтурин, персефин). RET участвует в ряде клеточных сигнальных путей, а также в процессах, регулирующих дифференцировку кишечного эпителия, клетокпредшественников нервной системы, нервного гребня и клеток-предшественников почечного эпителия.
\nМежду мутацией и болезнью имеется неизменная корреляция. Сегодня генетическое тестирование позволяет обнаружить почти 100 % носителей мутаций. Ген RET — основной ген, вызывающий болезнь Гиршпрунга (БГ) [41]. Мутации в гене RET являются причиной 50 % семейных случаев БГ и 15–20 % спорадических случаев. Нарушение моторики, нарушение микробиоты и хроническое воспаление становятся пусковыми механизмами канцерогенеза толстой кишки [42]. Циркулирующие токсичные метаболиты из микробных клеток распространяются в другие части тела и тем самым способствуют развитию, возникновению или прогрессированию рака [43].
\nГемобластозы. Развитие гематологических злокачественных новообразований обусловлено мутациями, которые могут быть соматическими или зародышевыми. Интерпретация патологии костного мозга также зависит от диагноза, поскольку многие из этих нарушений характеризуются исходной легкой дисплазией, которая может привести к ошибочному диагнозу миелодиспластического синдрома (МДС). Группа из Сент-Джуда проанализировала данные секвенирования всего генома и всего экзома (whole exome sequencing-WES), а также целевую панель из 565 генов у 1120 пациентов с детским раком, чтобы исследовать частоту мутаций зародышевой линии в известных генах предрасположенности к раку. Мутации зародышевой линии были выявлены у 8,5 % пациентов, в том числе у 4,4 % пациентов с лейкемией, но удивительно, что только 23 % пациентов с выявленной мутацией имели семейный анамнез, свидетельствующий о предрасположенности к раку [44].
\nОнкологическую настороженность должны вызывать пациенты, в семейном анамнезе которых родственники первой или второй линии страдают злокачественными новообразованиями, особенно в молодом возрасте, цитопенией, необъяснимым макроцитозом, врожденными аномалиями или характерными особенностями, связанными с наследственными синдромами неоплазии.
\nМутация может возникать de novo у пробанда или может быть результатом мозаицизма родительских гонад, в результате которого мутация приобретается в родительских половых клетках (ооцитах или сперматозоидах). Многие гены обладают переменной пенетрантностью, и поэтому фенотип может быть молчаливым или ослабленным. Фенотипическая экспрессия сильно варьирует среди пораженных людей даже в пределах одной семьи.
\nВсемирная организация здравоохранения включила мутации зародышевой линии в ANKRD26, CEBPA, DDX41, ELANE, ETV6, GATA2, HAX1, RUNX1, SAMD9, SAMD9L и SRP72 как предрасполагающие к миелоидным злокачественным новообразованиям [45][46]. Также описана наследственная предрасположенность к лимфоидным злокачественным новообразованиям, включая мутации ETV6, PAX5 и TP53 зародышевой линии [47][48][49].
\nСеквенирование по Сэнгеру для мутации в одном гене или последовательной серии генов является разумной стратегией, когда четкий клинический фенотип убедительно указывает на вероятный диагноз. Если мутация (и) была ранее идентифицирована у пробанда, тестирование дополнительных членов семьи для скрининга только на ранее идентифицированную мутацию является эффективным.
\nWES — мощный инструмент для оценки пациентов, у которых не были идентифицированы мутации в известных диагностических генах, и широта этого охвата может быть полезна, особенно когда традиционные целевые панели не идентифицировали причинный ген.
\nЗаключение
\nРасширение знаний о генетических факторах развития злокачественных новообразований дает возможность не только персонифицировать лечение, но и разработать индивидуальную программу профилактики у здорового населения. Сбор семейного анамнеза, анализ медицинской документации, а также генетическое консультирование лиц, близкие родственники которых страдают семейными опухолевыми синдромами, позволяют более точно составить план ранней диагностики развития злокачественных новообразований. Выявление мутаций-драйверов и скрининг групп высокого риска на мутации зародышевой линии могут снизить уровень смертности среди онкологических больных. Например, программы интенсивного наблюдения обеспечивают раннюю диагностику, а профилактическое хирургическое вмешательство может снизить смертность от рака.
"],"dc.fullHTML.ru":["Введение
\nПрофилактика злокачественных новообразований у здорового населения на данный момент является приоритетной задачей здравоохранения. В Российской Федерации за 2019 год был выставлен 640 391 диагноз впервые выявленного злокачественного новообразования. Прирост данного показателя по сравнению с 2018 г. составил 2,5 %. Основной процент данного показателя формируется из впервые выявленных случаев злокачественных новообразований молочной железы (18,3 %), тела матки (7,0 %), предстательной железы (6,6 %), ободочной кишки (5,9 %), лимфатической и кроветворной ткани (5,7 %), почки (4,8 %), шейки матки (4,7 %), щитовидной железы (4,5 %), прямой кишки (4,4 %), трахеи, бронхов, легкого (3,7 %) и желудка (3,6 %) (суммарно 69,2 %). Из числа больных, выявленных активно, 78,7 % (119 463) имели I-II стадию заболевания (2018 г. — 77,9 %, 115 416). Опухоли визуальных локализаций I-II стадии заболевания составили 49,6 % (2018 г. — 49,2 %) всех злокачественных новообразований, выявленных активно [1].
\nПрограммы массового скрининга и генетическое консультирование населения помогают выявить не только предраковые состояния, но и наследственную предрасположенность к возникновению опухолевых заболеваний. Комплексная генетическая оценка включает в себя оценку личного и семейного анамнеза на предмет признаков, соответствующих наследственному онкологическому синдрому, обзор имеющихся медицинских данных, постановка дифференциального диагноза и обсуждение доступных вариантов тестирования с координацией тестирования, если это необходимо и доступно.
\nРоль генетических мутаций
\nСуществует 2 основных типа генных мутаций, наследственные и приобретенные, и более 35 синдромов наследственной предрасположенности к раку. Генетическое консультирование — ключевой компонент оценки возможного риска наследственного рака. Большинство наследственных раковых заболеваний передаются по аутосомно-доминантному типу. Процесс злокачественной трансформации включает накопление нескольких мутаций в онкогенах или супрессорных генах. Клетки имеют защиту от трансформации, поэтому одна раковая мутация практически всегда компенсируется и не приводит к фенотипическим последствиям. Соответственно, если подобная мутация унаследована от одного из родителей, то человек длительное время остается здоровым, несмотря на присутствие одного патогенного аллеля в каждой клетке организма. Катастрофа наступает в том случае, если в одной из клеток органа-мишени происходит утрата оставшегося аллеля этого же гена. Вовлеченный ген теряет свою функцию — это считается ключевым процессом перерождения нормальной клетки в опухолевую [2].
\nТеория соматических мутаций предполагает, что соматические мутации приводят к отбору генетических изменений, которые обеспечивают преимущество для неконтролируемой пролиферации и канцерогенеза. Для прогрессирования большинства видов рака необходима либо глобальная генетическая нестабильность, такая как хромосомная или микросателлитная нестабильность из-за проблем во время клеточного цикла, либо дефицит репарации ДНК (например, исправление несовпадений).
\nСемейный анамнез рака легких увеличивает риск заболевания как у курильщиков, так и у никогда не куривших.
\nРак легкого (РЛ) — один из немногих видов рака с хорошо известной этиологией [3]. Курение — основная причина рака легких; однако у большинства курильщиков рак легких не развивается, и многие пациенты с раком легких никогда не курили.
\nФакторы окружающей среды и соматические мутации являются основными факторами, способствующими развитию спорадического рака легких. Генетические факторы также вносят значительный вклад, но на сегодняшний день идентифицировано лишь несколько конкретных генов и других генетических факторов, влияющих на рак легких [4].
\nГенетические факторы и внешние канцерогены определяют частоту мутаций. Мутации влияют на развитие рака легких и его чувствительность к противоопухолевым препаратам. РЛ связан с возрастом и имеет многофакторный характер развития за счет генетических и эпигенетических изменений, что определяет пейзаж проявления соматических мутаций [5]. Возникновение соматических мутаций в гене EGFR при аденокарциноме легкого также связано с территориальными особенностями и особенностями действия канцерогенных факторов [6].
\nНа базе Республиканского клинического онкологического диспансера за период 2016-2019 гг. исследовались образцы опухолевых тканей пациентов с установленным диагнозом аденокарциномы легкого. Всего было протестировано 1135 образцов. Мутация EGFR была обнаружена в 195 (17,2 %) случаев. В результате анализа различных мутаций в гене EGFR ex19del был выявлен у 97 пациентов (49,7 %), L858R у 83 (42,6 %), L861Q у 3 (1,5 %), G719X у 4 (2,1 %), ex20ins в 1 (0,5 %). Мутация S768I выявлена в 2 случаях (1,03 %). И в обоих случаях вместе с мутацией L858R. Также еще 3 пациента показали комбинацию ex19del + T790M, L858R + G719X и L858R + L861Q мутаций. Среди пациентов, никогда не получавших лечения, 2 (1,03 %) показали мутацию T790M [5].
\nСемейный рак легкого более сложен, чем другие семейные виды рака, и может быть вызван общими факторами окружающей среды или общими генетическими факторами среди членов семьи [7]. Исследователи из Японии недавно проанализировали показатели 9 членов большой семьи (20 членов), страдающих аутосомно-доминантной аденокарциномой легкого. Полное секвенирование экзома двух пораженных и двух здоровых людей из одной семьи выявило новую мутацию зародышевой линии (G660D) в трансмембранном домене гена HER2, расположенном в хромосоме 17 и экзоне 17.
\nКроме того, они секвенировали экзон 17 HER2 гена спорадического рака легких. Мутация зародышевой линии HER2 G660D не была обнаружена путем секвенирования, хотя была идентифицирована другая новая мутация, V659E, у пациента с аденокарциномой. В исследовании сделан вывод о том, что новая мутация HER2 потенциально онкогенная, вызывая наследственную и спорадическую аденокарциному легких [8].
\nВ семьях европейской популяции, страдающих немелкоклеточным раком легких (НМРЛ), были выявлены факты передачи по зародышевой линии варианта EGFR, а именно EGFR T790M. В исследованиях вариант EGFR T790M привел к незначительному изменению передачи сигналов EGFR и усилил эффект других активирующих мутаций в той же области [9]. Другое исследование показало, что 5 из 10 случаев НМРЛ несли вариант EGFR T790M. Из этих пяти случаев только два имели семейный анамнез рака легких. Эта мутация была связана с семейной аденокарциномой легких [10].
\nРоль мутаций в генах BRCA1 и BRCA2
\nНаличие у близких родственников рака молочной железы и/или яичников всегда рассматривается как возможность раннего выявления наличия генетических мутаций у здорового пациента, как женщины, так и мужчины. Самая частая мутация, выявляемая у таких пациентов, — мутация в генах BRCA1/2. Мутации в обоих генах заметно увеличивают индивидуальный риск возникновения опухолей молочной железы и яичника, в некоторой степени влияют на предрасположенность к раку желудка [11].
\nВ исследовании, проведенном на базе Республиканского клинического онкологического диспансера, приняли участие 174 пациентки с раком молочной железы и раком яичников. В группе исследования у 83 больных выявлены мутации. С наибольшей частотой (49,4 %) в обследуемых группах встречается мутация в гене BRCA1 — 30 пробандов, BRCA2 — 11. Выявлено 164 кровных родственников пробандов, которые остаются потенциальными носителями патогенных мутаций. На начальном этапе исследования у 10 родственников 3 пациентов были выявлены патогенные мутации, так что эти люди являются носителями мутаций 4153delA и 5382insC в гене BRCA1, мутации 6174delT в гене BRCA2 [12].
\nТройной негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) связан с повышенным риском мутаций гена BRCA1/2 [13]. ТНРМЖ занимает особую позицию ввиду частого развития в молодом возрасте, повышенного риска метастазирования, определения запущенных стадий при постановке диагноза, неблагоприятных прогнозов болезни и ограниченных лечебных опций. Пациентки с ТНРМЖ являются частыми носителями мутаций BRCA1/2, и, учитывая высокую частоту экспрессии PD-1 и PD-L1 в BRCA1/2-мутированных опухолях, наличие информации о такой наследственной патологии имеет важное клиническое значение. Наличие мутаций BRCA1/2 ассоциируется с большим количеством CD3+ и CD8+ опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов по сравнению с гомологично-репаративными интактными опухолями [14].
\nНаследственный рак яичников имеет отличные от спорадического рака яичников клинико-патологические особенности. Кумулятивный риск рака яичников в течение жизни составляет от 40 до 50 % для носителей мутации BRCA1 и от 20 до 30 % для носителей мутации BRCA2. Большинство случаев рака яичников, связанных с зародышевой линией BRCA-мутации, диагностируются в более молодом возрасте и представляют собой серозные аденокарциномы [15]. Анализ генеалогической информации помогает предположить наследственный характер. Так, при сборе данных и оценке результатов исследования на базе РКОД г. Уфы за 2016-2018 гг. среди пациенток с РМЖ у родственников пробандов были выявлены следующие злокачественные новообразования: РМЖ, РЯ, рак желудка, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак тела матки, лимфобластомы, рак пищевода и саркомы. В результате молекулярно-генетического исследования методом NGS у 20 % (10 пациентов) больных РМЖ были обнаружены мутации в генах BRCA1 и BRCA2. Анализ возраста манифестации рака показал, что в группе пациентов с высокопенетрантной мутацией возраст составил 42,69 ± 7, 77 г. В группе пациенток без выявленных патогенных мутаций возраст составил 52,8 г ± 8,25 г. Результаты исследования показывают, что при наличии высоко пенетрантных мутаций возраст манифестации рака молочной железы значительно раньше, чем в общей популяции [16].
\nНемаловажным онкогенетическим предиктором при раке молочной железы является мутация гена PIK3CA. PIK3CA мутация — одна из самых частых при РМЖ. Ее встречаемость колеблется от 16,4 до 45,0 %. Мутация в гене PIK3CA приводит к потере внешней регуляции PIK3 сигнального пути, при этом последний становится независимо активным, вовлекая в процесс сигнальный путь AKT, способный запустить механизм канцерогенеза. Определение PIK3CA перед началом гормонотерапии эстроген/прогестерон-позитивных опухолей молочной железы непосредственно влияет на эффективность лечения и общую выживаемость [17].
\nПримерно у 15-20 % мужчин с раком груди в любом возрасте будет мутация гена BRCA [18]. Мужчины также имеют повышенный риск агрессивного рака простаты. Наличие у близких родственников рака молочной железы и/или яичников, рака предстательной железы существенно увеличивает шансы определения у пробанда герминативной мутации в генах BRCA1 и BRCA2. При выявлении соответствующей мутации есть возможность организовывать проведение комплекса мероприятий для профилактики и ранней диагностики развития злокачественных новообразований [19]. Также родственники пациентов с пенетрантными мутациями в генах ATM, CHEK2, PALB2, RAD50, MSH2, MSH6 подвержены повышенному риску развития рака простаты [20]. При выявлении герминативной мутации в генах BRCA 1/2 необходимо составить генеалогическое древо для выявления потенциальных носителей, провести консультацию генетиком пробандов и своевременную профилактику [21].
\nЗлокачественные опухоли желудочно-кишечного тракта
\nПриблизительно 5-10 % аденокарцином поджелудочной железы является семейным. Гены, связанные с повышенным риском развития рака поджелудочной железы: BRCA1, BRCA2, CDKN2A, PALB2, PRSS1, STK11 и гены синдрома Линча [22]. Наиболее частыми синдромами наследственной предрасположенности к опухолевым заболеваниям с повышенным риском развития протокового рака поджелудочной железы являются синдром наследственного рака груди и яичников, семейная меланома, синдром Линча, семейный аденоматозный полипоз, синдром Пейтца — Егерса и синдром Ли — Фраумени.
\nСиндром наследственного неполипозного рака толстой кишки (синдром Линча) вызывается мутациями в генах репарации неспаренных оснований ДНК (DNA mismatch repair, MMR) — MLHl, MSH2, MSH6, PMS2 и EPCAM. Синдром Линча ассоциирован преимущественно с карциномами толстой кишки и эндометрия [23]. Основным предиктивным фактором канцерогенеза является наличие микросателлитной нестабильности в опухолевых клетках. Он представляет собой наиболее частую причину наследственного колоректального рака. Другие риски рака включают рак эндометрия, яичников, желудка, уротелиальный рак, рак кожи, опухоли мозга [24]. У носителей мутации PMS2 совокупный риск развития колоректального рака в возрасте 70 лет составляет от 11 до 20 %, вероятность развития рака эндометрия — от 12 до 15 % [25]. Мутации гена MMR у здорового человека являются предиктором КРР в 35-55 % и в 10-45 % рака эндометрия.
\nСиндром семейного аденоматозного полипоза — это аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся сотнями и тысячами аденом по всей толстой кишке, полипами дна желудка и двенадцатиперстной кишки. У людей с САП риск развития колоректальной карциномы к четвертому десятилетию жизни составляет около 100 % [26]. Синдром САП вызывается мутациями в гене APC. APC — это ген-супрессор опухоли, который играет центральную роль в сигнальном пути Wnt [27]. Сигнальный путь Wnt — один из внутриклеточных сигнальных путей, регулирующий эмбриогенез, дифференцировку клеток и развитие злокачественных опухолей. Соматические мутации в APC также являются ключевым молекулярным событием при спорадическом колоректальном раке, присутствующем примерно у 80 % пациентов.
\nСиндром Пейтца — Егерса — редкое аутосомно-доминантное заболевание, вызванное мутациями в гене STK11 (серин/треонинкиназа 11)/LKB1. Заболевание характеризуется пигментацией слизистой оболочки, обычно слизистой оболочки рта, и вокруг губ, и патогномоничными кишечными гамартоматозными полипами [28]. Совокупный риск рака поджелудочной железы в течение жизни для пациентов с синдромом Пейтца — Егерса составлял 11 %. Известно, что у пациентов с СПЕ могут развиваться рак молочной железы, опухоли семенного канатика, рак шейки матки и феминизирующие опухоли яичек из клеток Сертоли у мальчиков препубертатного возраста. Хотя рак редко встречается в возрасте до 30 лет, риск развития злокачественных новообразований становится важным в более поздние годы [29]. Синдром Ли — Фраумени(СЛФ) вызывается мутациями зародышевой линии в гене TP53 [30]. Наследуется по аутосомно-доминантному типу. Это состояние характеризуется предрасположенностью к развитию широкого спектра злокачественных опухолевых заболеваний у детей и взрослых. Известно, что около 50 % людей с синдромом Ли — Фраумени заболеют раком к 30 годам [31]. Основными видами опухолевых заболеваний, связанными с этим синдромом, являются рак молочной железы, саркомы, опухоли головного мозга, карциномы коры надпочечников и гемобластозы [32]. Наблюдалось, что риск развития мягкотканной саркомы и опухолей мозга наиболее высок в детстве, тогда как риск развития остеосаркомы был самым высоким в подростковом возрасте, а риск РМЖ у женщин значительно повышался примерно в возрасте 20 лет и сохранялся в более зрелом возрасте [33] Вероятность развития первично-множественного метахронного рака увеличивается с возрастом на момент постановки первого диагноза, и некоторые вторичные злокачественные новообразования были связаны с предыдущей лучевой терапией. В исследование, проводимое Национальным институтом рака, было включено 107 семей с мутациями зародышевой линии TP53. Из 1269 членов семьи родословной 296 были TP53+. Среди носителей мутации было зарегистрировано 403 диагноза злокачественного новообразования, 211 из которых были первичными раками. Среди 286 человек с TP53+ у 193 исследуемых родственников было диагностировано как минимум одно злокачественное новообразование. Ежегодный риск развития первого рака был различным для мужчин и женщин, даже после исключения диагнозов рака РМЖ и простаты. Для женщин опасность возрастала на протяжении всей жизни, тогда как для мужчин она была выше в возрасте до 10 лет, оставалась низкой в возрасте от 10 до 30 лет, а затем увеличивалась с 30 до 60 лет. Опухоли головного мозга, остеосаркома, мягкотканная саркома были наиболее частыми диагнозами среди детей, тогда как РМЖ и мягкотканная саркома были более распространенными диагнозами среди взрослых [34].
\nУстановлено, что мультигенное панельное тестирование пациентов с РМЖ без признаков СЛФ выявляет носителей патогенного варианта TP53 с частотой, сопоставимой с частотой определения других генов, предрасполагающих к раку молочной железы, не связанных с BRCA1/2. Необходимо принимать во внимание пенетрантность и риски развития рака, связанные с патогенетической изменчивостью TP53 у пациентов СЛФ и рассматривать возможность мозаицизма или соматически приобретенной мутации гена 35].
\nНаследственная предрасположенность, которая передается из поколения в поколение, является причиной 10–15 % случаев рака. РМЖ, РКР, мочевого пузыря и РЯ обычно связан с наследственной предрасположенностью [36].
\nСиндром множественной эндокринной неоплазии. Множественная эндокринная неоплазия-1 (МЭН-1) наследуется как аутосомно-доминантное заболевание. Она имеет распространенность 2–3 на 100 000. Ген MEN-1 является геном-супрессором опухоли, который кодирует ядерный белок менин. Менин взаимодействует с большим количеством белков, многие из которых играют важную роль в регуляции транскрипции, стабильности генома, делении клеток и контроле клеточного цикла [37]. У пациентов с МЭН-1 обычно развивается первичный гиперпаратиреоз как начальное проявление синдрома (90–100 %), нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы, аденомы гипофиза, опухоли надпочечников и аденомы щитовидной железы. У большинства пациентов (83 %) МЭН1 клинически проявляется после 21 года [38]. Генетический скрининг на МЭН-1 рекомендуется, когда у человека есть 2 или более опухолей, связанных с МЭН-1, множественные аномалии паращитовидных желез в возрасте до 30 лет, гастринома и гиперпаратиреоз (ГПТ), наличие в семейном анамнезе нефролитиаза или эндокринных опухолей, которые являются частью синдрома. Множественная эндокринная неоплазия 2-го типа состоит из трех различных клинических подтипов: МЭН-2a, МЭН-2b и семейная медуллярная карцинома щитовидной железы (СМКЩЖ). МЭН-2 — редкий синдром, встречающийся в 1 случае на 200 000 живорождений. Каждый подтип представляет собой синдром аутосомно-доминантного семейного рака, связанный с мутацией зародышевой линии переменной пенетрантности в протоонкогене RET [39]. Поскольку у 50 % детей пораженного родителя будет МЭН-2, синдром возникает в каждом поколении семьи. Принципиальным признаком всех подтипов МЭН-2 является медуллярная карцинома щитовидной железы (MКЩЖ), рак парафолликулярного кальцитонина, секретирующего С-клетки. MЭН-2a диагностируется клинически по возникновению двух или более специфических эндокринных опухолей (медуллярная карцинома щитовидной железы МКЩТ, феохромоцитома или аденома/гиперплазия паращитовидной железы) у одного человека или у близких родственников. СМКЩЖ диагностируется в семьях с четырьмя или более случаями MTC при отсутствии феохромоцитомы или аденомы/гиперплазии паращитовидной железы. МЭН-2b диагностируется клинически по наличию раннего МКЩТ, невриномы слизистой оболочки губ и языка, а также мозговых волокон роговицы, характерных лиц с увеличенными губами и астенического марфаноидного телосложения [40].
\nRET — это протоонкоген, состоящий из 21 экзона, расположенного на хромосоме 10 (10q11.2), кодирующий трансмембранную рецепторную тирозинкиназу для нейротрофических факторов, происходящих из глиальных клеток, и связанных лигандов (артемин, нейтурин, персефин). RET участвует в ряде клеточных сигнальных путей, а также в процессах, регулирующих дифференцировку кишечного эпителия, клетокпредшественников нервной системы, нервного гребня и клеток-предшественников почечного эпителия.
\nМежду мутацией и болезнью имеется неизменная корреляция. Сегодня генетическое тестирование позволяет обнаружить почти 100 % носителей мутаций. Ген RET — основной ген, вызывающий болезнь Гиршпрунга (БГ) [41]. Мутации в гене RET являются причиной 50 % семейных случаев БГ и 15–20 % спорадических случаев. Нарушение моторики, нарушение микробиоты и хроническое воспаление становятся пусковыми механизмами канцерогенеза толстой кишки [42]. Циркулирующие токсичные метаболиты из микробных клеток распространяются в другие части тела и тем самым способствуют развитию, возникновению или прогрессированию рака [43].
\nГемобластозы. Развитие гематологических злокачественных новообразований обусловлено мутациями, которые могут быть соматическими или зародышевыми. Интерпретация патологии костного мозга также зависит от диагноза, поскольку многие из этих нарушений характеризуются исходной легкой дисплазией, которая может привести к ошибочному диагнозу миелодиспластического синдрома (МДС). Группа из Сент-Джуда проанализировала данные секвенирования всего генома и всего экзома (whole exome sequencing-WES), а также целевую панель из 565 генов у 1120 пациентов с детским раком, чтобы исследовать частоту мутаций зародышевой линии в известных генах предрасположенности к раку. Мутации зародышевой линии были выявлены у 8,5 % пациентов, в том числе у 4,4 % пациентов с лейкемией, но удивительно, что только 23 % пациентов с выявленной мутацией имели семейный анамнез, свидетельствующий о предрасположенности к раку [44].
\nОнкологическую настороженность должны вызывать пациенты, в семейном анамнезе которых родственники первой или второй линии страдают злокачественными новообразованиями, особенно в молодом возрасте, цитопенией, необъяснимым макроцитозом, врожденными аномалиями или характерными особенностями, связанными с наследственными синдромами неоплазии.
\nМутация может возникать de novo у пробанда или может быть результатом мозаицизма родительских гонад, в результате которого мутация приобретается в родительских половых клетках (ооцитах или сперматозоидах). Многие гены обладают переменной пенетрантностью, и поэтому фенотип может быть молчаливым или ослабленным. Фенотипическая экспрессия сильно варьирует среди пораженных людей даже в пределах одной семьи.
\nВсемирная организация здравоохранения включила мутации зародышевой линии в ANKRD26, CEBPA, DDX41, ELANE, ETV6, GATA2, HAX1, RUNX1, SAMD9, SAMD9L и SRP72 как предрасполагающие к миелоидным злокачественным новообразованиям [45][46]. Также описана наследственная предрасположенность к лимфоидным злокачественным новообразованиям, включая мутации ETV6, PAX5 и TP53 зародышевой линии [47][48][49].
\nСеквенирование по Сэнгеру для мутации в одном гене или последовательной серии генов является разумной стратегией, когда четкий клинический фенотип убедительно указывает на вероятный диагноз. Если мутация (и) была ранее идентифицирована у пробанда, тестирование дополнительных членов семьи для скрининга только на ранее идентифицированную мутацию является эффективным.
\nWES — мощный инструмент для оценки пациентов, у которых не были идентифицированы мутации в известных диагностических генах, и широта этого охвата может быть полезна, особенно когда традиционные целевые панели не идентифицировали причинный ген.
\nЗаключение
\nРасширение знаний о генетических факторах развития злокачественных новообразований дает возможность не только персонифицировать лечение, но и разработать индивидуальную программу профилактики у здорового населения. Сбор семейного анамнеза, анализ медицинской документации, а также генетическое консультирование лиц, близкие родственники которых страдают семейными опухолевыми синдромами, позволяют более точно составить план ранней диагностики развития злокачественных новообразований. Выявление мутаций-драйверов и скрининг групп высокого риска на мутации зародышевой линии могут снизить уровень смертности среди онкологических больных. Например, программы интенсивного наблюдения обеспечивают раннюю диагностику, а профилактическое хирургическое вмешательство может снизить смертность от рака.
"],"dc.authors":["{\"authors\": [{\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-8867-504X\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440\", \"full_name\": \"\\u041e. \\u041d. \\u041b\\u0438\\u043f\\u0430\\u0442\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-8867-504X\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncological Dispensary\", \"full_name\": \"O. N. Lipatov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0003-0773-1239\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440;\\r\\n\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u041a. \\u0422. \\u0410\\u0445\\u043c\\u0435\\u0442\\u0433\\u0430\\u0440\\u0435\\u0435\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0003-0773-1239\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncological Dispensary;\\r\\nBashkir State Medical University\", \"full_name\": \"K. T. Akhmetgareeva\"}}]}"],"publication_grp":["123456789/5812"],"bi_4_dis_filter":["mutagenicity tests\n|||\nmutagenicity tests","профилактика\n|||\nпрофилактика","brca1 genes\n|||\nBRCA1 genes","генетическая предрасположенность к болезни\n|||\nгенетическая предрасположенность к болезни","генетическое тестирование\n|||\nгенетическое тестирование","гены brca 2\n|||\nгены BRCA 2","гены ret\n|||\nгены RET","genetic susceptibility to disease\n|||\ngenetic susceptibility to disease","brca 2 genes\n|||\nBRCA 2 genes","microsatellite instability\n|||\nmicrosatellite instability","гены brca1\n|||\nгены BRCA1","ret genes\n|||\nRET genes","tp53 genes\n|||\nTP53 genes","мутагенности тесты\n|||\nмутагенности тесты","prevention\n|||\nprevention","malignant neoplasms\n|||\nmalignant neoplasms","egfr genes\n|||\nEGFR genes","genetic testing\n|||\ngenetic testing","гены egfr\n|||\nгены EGFR","гены tp53\n|||\nгены TP53","злокачественные новообразования\n|||\nзлокачественные новообразования","микросателлитная нестабильность\n|||\nмикросателлитная нестабильность"],"bi_4_dis_partial":["EGFR genes","RET genes","microsatellite instability","гены BRCA 2","гены EGFR","malignant neoplasms","genetic susceptibility to disease","BRCA 2 genes","профилактика","гены TP53","mutagenicity tests","генетическое тестирование","мутагенности тесты","genetic testing","TP53 genes","микросателлитная нестабильность","BRCA1 genes","гены BRCA1","злокачественные новообразования","prevention","гены RET","генетическая предрасположенность к болезни"],"bi_4_dis_value_filter":["EGFR genes","RET genes","microsatellite instability","гены BRCA 2","гены EGFR","malignant neoplasms","genetic susceptibility to disease","BRCA 2 genes","профилактика","гены TP53","mutagenicity tests","генетическое тестирование","мутагенности тесты","genetic testing","TP53 genes","микросателлитная нестабильность","BRCA1 genes","гены BRCA1","злокачественные новообразования","prevention","гены RET","генетическая предрасположенность к болезни"],"bi_sort_1_sort":"role of genetic mutations in the prevention of malignant tumours in a healthy population (a review)","bi_sort_3_sort":"2021-03-12T12:56:44Z","read":["g0"],"_version_":1697558605959528448},{"SolrIndexer.lastIndexed":"2022-02-16T15:09:06.823Z","search.uniqueid":"2-5372","search.resourcetype":2,"search.resourceid":5372,"handle":"123456789/6279","location":["m195","l687"],"location.comm":["195"],"location.coll":["687"],"withdrawn":"false","discoverable":"true","dc.doi":["10.24060/2076-3093-2021-11-2-174-182"],"dc.abstract":["Neuroendocrine tumours (NETs) are a heterogeneous group of malignant neoplasms with diverse morphology and nomenclature. Well-differentiated NETs were historically termed carcinoid tumours, which entailed abundant confusion and misclassification. Cross body-localised NETs have been described from the central nervous system, respiratory and gastrointestinal tracts, larynx, thyroid, skin, breast and urogenital system. The evidence on NET prevalence is diverse, with selected sources estimating a 0.5% rate among total malignancies diagnosed. Carcinoid syndrome is a known important associate of NETs. Its presence resulting from the amine and peptide hypersecretion often facilitates the NET diagnosis, and curative surgery becomes a treatment of choice, if technically feasible. Adjuvant therapy is ambiguous. When surgery is impractical due to a usually advanced NET at diagnosis, drug therapy is adopted to relief symptoms and control the disease.
","Нейроэндокринные опухоли (НЭО) представляют собой гетерогенную группу злокачественных новообразований с разнообразной морфологией и номенклатурой. Исторически высокодифференцированные НЭО назывались карциноидными опухолями — термин, который привел ко многим ошибкам и путанице в классификациях. Учитывая распределение NE клеток по всему телу, были описаны случаи НЭО в центральной нервной системе, дыхательных путях, гортани, желудочно-кишечном тракте, щитовидной железе, коже, молочной железе и мочеполовой системе. Данные об эпидемиологии НЭО различны. По мнению некоторых авторов, НЭО составляют около 0,5 % всех вновь диагностированных злокачественных новообразований. Достаточно актуальным является так называемый карциноидный синдром, сопровождающий НЭО. Наличие карциноидного синдрома, возникающего в результате гиперсекреции аминов и пептидов, часто облегчает диагностику НЭО. Основным методом лечения является хирургический с лечебной целью, если это осуществимо технически. Необходимость адъювантной терапии сомнительна. В случае если операция невозможна из-за распространенности заболевания, так как большинство НЭО диагностируются на продвинутой стадии, лекарственная терапия проводится для уменьшения симптомов и контроля за заболеванием.
"],"dc.abstract.en":["Neuroendocrine tumours (NETs) are a heterogeneous group of malignant neoplasms with diverse morphology and nomenclature. Well-differentiated NETs were historically termed carcinoid tumours, which entailed abundant confusion and misclassification. Cross body-localised NETs have been described from the central nervous system, respiratory and gastrointestinal tracts, larynx, thyroid, skin, breast and urogenital system. The evidence on NET prevalence is diverse, with selected sources estimating a 0.5% rate among total malignancies diagnosed. Carcinoid syndrome is a known important associate of NETs. Its presence resulting from the amine and peptide hypersecretion often facilitates the NET diagnosis, and curative surgery becomes a treatment of choice, if technically feasible. Adjuvant therapy is ambiguous. When surgery is impractical due to a usually advanced NET at diagnosis, drug therapy is adopted to relief symptoms and control the disease.
"],"subject":["neuroendocrine tumour","carcinoid","carcinoid syndrome","somatostatin analogues","tumour classification","нейроэндокринная опухоль","карциноид","карциноидный синдром","аналоги соматостатина","классификация опухолей"],"subject_keyword":["neuroendocrine tumour","neuroendocrine tumour","carcinoid","carcinoid","carcinoid syndrome","carcinoid syndrome","somatostatin analogues","somatostatin analogues","tumour classification","tumour classification","нейроэндокринная опухоль","нейроэндокринная опухоль","карциноид","карциноид","карциноидный синдром","карциноидный синдром","аналоги соматостатина","аналоги соматостатина","классификация опухолей","классификация опухолей"],"subject_ac":["neuroendocrine tumour\n|||\nneuroendocrine tumour","carcinoid\n|||\ncarcinoid","carcinoid syndrome\n|||\ncarcinoid syndrome","somatostatin analogues\n|||\nsomatostatin analogues","tumour classification\n|||\ntumour classification","нейроэндокринная опухоль\n|||\nнейроэндокринная опухоль","карциноид\n|||\nкарциноид","карциноидный синдром\n|||\nкарциноидный синдром","аналоги соматостатина\n|||\nаналоги соматостатина","классификация опухолей\n|||\nклассификация опухолей"],"subject_tax_0_filter":["neuroendocrine tumour\n|||\nneuroendocrine tumour","carcinoid\n|||\ncarcinoid","carcinoid syndrome\n|||\ncarcinoid syndrome","somatostatin analogues\n|||\nsomatostatin analogues","tumour classification\n|||\ntumour classification","нейроэндокринная опухоль\n|||\nнейроэндокринная опухоль","карциноид\n|||\nкарциноид","карциноидный синдром\n|||\nкарциноидный синдром","аналоги соматостатина\n|||\nаналоги соматостатина","классификация опухолей\n|||\nклассификация опухолей"],"subject_filter":["neuroendocrine tumour\n|||\nneuroendocrine tumour","carcinoid\n|||\ncarcinoid","carcinoid syndrome\n|||\ncarcinoid syndrome","somatostatin analogues\n|||\nsomatostatin analogues","tumour classification\n|||\ntumour classification","нейроэндокринная опухоль\n|||\nнейроэндокринная опухоль","карциноид\n|||\nкарциноид","карциноидный синдром\n|||\nкарциноидный синдром","аналоги соматостатина\n|||\nаналоги соматостатина","классификация опухолей\n|||\nклассификация опухолей"],"dc.subject_mlt":["neuroendocrine tumour","carcinoid","carcinoid syndrome","somatostatin analogues","tumour classification","нейроэндокринная опухоль","карциноид","карциноидный синдром","аналоги соматостатина","классификация опухолей"],"dc.subject":["neuroendocrine tumour","carcinoid","carcinoid syndrome","somatostatin analogues","tumour classification","нейроэндокринная опухоль","карциноид","карциноидный синдром","аналоги соматостатина","классификация опухолей"],"dc.subject.en":["neuroendocrine tumour","carcinoid","carcinoid syndrome","somatostatin analogues","tumour classification"],"title":["Neuroendocrine Tumours: a Literature Review","Нейроэндокринные опухоли. Обзор литературы"],"title_keyword":["Neuroendocrine Tumours: a Literature Review","Нейроэндокринные опухоли. Обзор литературы"],"title_ac":["neuroendocrine tumours: a literature review\n|||\nNeuroendocrine Tumours: a Literature Review","нейроэндокринные опухоли. обзор литературы\n|||\nНейроэндокринные опухоли. Обзор литературы"],"dc.title_sort":"Neuroendocrine Tumours: a Literature Review","dc.title_hl":["Neuroendocrine Tumours: a Literature Review","Нейроэндокринные опухоли. Обзор литературы"],"dc.title_mlt":["Neuroendocrine Tumours: a Literature Review","Нейроэндокринные опухоли. Обзор литературы"],"dc.title":["Neuroendocrine Tumours: a Literature Review","Нейроэндокринные опухоли. Обзор литературы"],"dc.title_stored":["Neuroendocrine Tumours: a Literature Review\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nen","Нейроэндокринные опухоли. Обзор литературы\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nru"],"dc.title.en":["Neuroendocrine Tumours: a Literature Review"],"dc.abstract.ru":["Нейроэндокринные опухоли (НЭО) представляют собой гетерогенную группу злокачественных новообразований с разнообразной морфологией и номенклатурой. Исторически высокодифференцированные НЭО назывались карциноидными опухолями — термин, который привел ко многим ошибкам и путанице в классификациях. Учитывая распределение NE клеток по всему телу, были описаны случаи НЭО в центральной нервной системе, дыхательных путях, гортани, желудочно-кишечном тракте, щитовидной железе, коже, молочной железе и мочеполовой системе. Данные об эпидемиологии НЭО различны. По мнению некоторых авторов, НЭО составляют около 0,5 % всех вновь диагностированных злокачественных новообразований. Достаточно актуальным является так называемый карциноидный синдром, сопровождающий НЭО. Наличие карциноидного синдрома, возникающего в результате гиперсекреции аминов и пептидов, часто облегчает диагностику НЭО. Основным методом лечения является хирургический с лечебной целью, если это осуществимо технически. Необходимость адъювантной терапии сомнительна. В случае если операция невозможна из-за распространенности заболевания, так как большинство НЭО диагностируются на продвинутой стадии, лекарственная терапия проводится для уменьшения симптомов и контроля за заболеванием.
"],"dc.fileName":["cover_article_588_ru_RU.jpg"],"dc.fileName.ru":["cover_article_588_ru_RU.jpg"],"dc.fullHTML":["Введение
Нейроэндокринные опухоли (НЭО) представляют собой гетерогенную группу злокачественных новообразований с разнообразной морфологией и номенклатурой [1]. Термин «нейроэндокринные» применяется к клеткам, имеющим свойства «нервных» и «эндокринных». «Нейро» — свойство на основе наличия гранул плотного ядра (DCGs 4), которые, в свою очередь, похожи на DCG, присутствующие в серотонинергических нейронах. Однако, в отличие от нейронов, клетки нейроэндокринных опухолей не содержат синапсов. «Эндокринное» свойство относится к синтезу и секреции моноаминов. Нейроэндокринная (NE) система включает эндокринные железы, такие как гипофиз, паращитовидные железы и надпочечники, а также ткань эндокринных островков щитовидной железы и поджелудочной железы. Также в эндокринных клетках пищеварительной системы и дыхательных путей [2, 3]. Исторически высокодифференцированные НЭО назывались карциноидными опухолями, термин, который привел к разного рода ошибкам и путанице в классификациях. Учитывая распределение NE клеток по всему телу, были описаны случаи НЭО в центральной нервной системе, дыхательных путях, гортани, желудочно-кишечном тракте, щитовидной железе, коже, молочной железе и мочеполовой системе. Желудочно-кишечный тракт и легкие являются наиболее частыми локализациями первичных НЭО. В настоящее время, основываясь на клиническом течении, данных морфологии и индекса Ki67, НЭО обычно делятся на категории, аналогичные лимфомам, как индолентные опухоли низкой степени злокачественности и агрессивные карциномы высокой степени злокачественности [4]. Это разделение очень важно для прогноза и выбора лечения [5]. Индолентные опухоли имеют тенденцию к продолжительному клиническому течению с низким риском отдаленных метастазов даже при отсутствии лечения, тогда как агрессивные карциномы, такие как мелкоклеточная карцинома легких, быстро прогрессируют и имеют плохой прогноз [6].
Цель исследования: Обобщение данных о нейроэндокринных опухолях, эпидемиологии, особенностях диагностики и лечения. Поиск литературы производился в системах Scopus, Web of Science, MedLine, The Cochrane Library, EMBASE, Global Health, CyberLeninka, РИНЦ, включались публикации, характеризующие современные и исторические аспекты, отражающие состояние и возможности диагностики и лечения НЭО.
Эпидемиология нейроэндокринных опухолей
Данные об эпидемиологии НЭО различны. По мнению некоторых авторов, НЭО составляют около 0,5 % всех вновь диагностированных злокачественных новообразований [7]. Заболеваемость, которая увеличивается, возможно, из-за повышения качества диагностики, составляет примерно 5,86 на 100 000 в год, с преобладанием женщин, соотношение по полу составляет около 2,5:1 [7, 8]. Распространенность, которая оценивается в 103 312 случаев в США, соответствует критериям статуса орфанных заболеваний [9][10]. Наиболее часто первичной локализацией является желудочно-кишечный тракт (62–67 %) и легкое (22–27 %). От 12 до 22 % пациентов на момент обращения имели метастатическое заболевание [7]. Большинство случаев НЭО возникают спорадически. Курение или употребление алкоголя не увеличивает риск развития НЭО. НЭО G1 чаще встречаются у афроамериканцев, чем у белых, в то время как карциноиды бронха поражают преимущественно европеоидов [11][12].
В Российской Федерации данные о распространенности и заболеваемости НЭО в статистических отчетах не представлены [13]. В отчетах по злокачественным новообразованиям нейроэндокринные опухоли в отдельную локализацию не выносятся, а кодируются по органной принадлежности, например как С16 — злокачественные новообразования желудка или С34 — злокачественные новообразования легкого.
Морфология нейроэндокринных опухолей
Высокодифференцированные клетки НЭО содержат большое количество нейросекреторных гранул с интенсивной экспрессией нейроэндокринных маркеров, таких как хромогранин A (CgA) и синаптофизин (Syn). Эти гранулы обычно расположены в виде хорошо развитого «органоида» или нейроэндокринной системы в форме с гнездовым, трабекулярным или извилистым ростом [14]. Опухолевые клетки маленькие, с относительно однородными овальными ядрами, незаметны ядрышки и мелкие или крупнозернистые глыбы хроматина, часто описываемые как «соль и перец» [15].
Терминология и классификация НЭО
Терминология НЭО является несколько запутанной с тех пор, как патолог Зигфрид Оберндорфер впервые применил термин «карциноид». На рубеже ХХ века карциноид означал «подобный карциноме» [16]. Это описание относилось к доброкачественному течению морфологически атипичной опухоли тонкой кишки [17]. Опухоль состояла из аргентаффинных и аргирофильных клеток, так называемых из-за отношения к солям серебра. Термин «карциноид», в свою очередь, подвергался критике, так как являлся неточным и объединял различные опухоли, различающиеся по этиологии, прогнозу и лечению, что, в свою очередь, приводило к терминологической путанице и диагностической недостоверности [18][19]. Зигфрид Оберндорфер ошибочно предположил, что описываемая им опухоль является доброкачественной, но впоследствии была отмечена ее склонность к рецидивированию и метастазированию.
В 1963 году Williams and Sandler классифицировали карциноиды согласно эмбриональным отделам пищеварительного тракта, то есть передней кишки (бронхолегочная, желудочная, двенадцатиперстная, желчная и поджелудочные локализации), средней кишки (тощая кишка, подвздошная кишка, аппендикс и проксимальный отдел толстой кишки) и задней кишки (дистальный отдел ободочной и прямой кишки) [18]. На рисунке 1 представлена данная классификация.
![\"\"](\"https://cdn.elpub.ru/assets/journals/surgonco/2021/2/tilbvC0WPj3IKmHZhRKrzN1WeLhKBItFcMZDM59m.jpeg\")
Рисунок 1. НЭО в зависимости от места локализации согласно эмбриональным отделам пищеварительного тракта [18]
Figure 1. NET type by embryonic gut localisation [18]
В 1980 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) применила термин «карциноид» для описания всех НЭО, кроме легочных нейроэндокринных опухолей (pNET), выделенных как отдельная локализация [20]. Эта классификация ВОЗ вызвала больше терминологической путаницы, так как патоморфологи термином «карциноид» называли все опухоли эндокринной системы, а клиницисты применяли этот термин к пациентам, имеющим специфический карциноидный синдром, то есть совокупность кожных и системных признаков и симптомов, включая приливы крови, диарею и бронхоспазм, связанные с гиперсекрецией вазоактивных аминов (серотонина и гистамина) [21][22].
В 1999 году классификация Travis-WHO разделила легочные и тимусные НЭО на четыре подтипа. Принцип классификации основан на агрессивности заболевания: типичные карциноидные опухоли с низкой степенью злокачественности с высокой продолжительностью жизни, атипичные карциноидные опухоли с промежуточной дифференцировкой и более агрессивным клиническим течением, крупноклеточная нейроэндокринная карцинома (LCNEC) и мелкоклеточная карцинома легкого (SCLC) с высокой степенью злокачественности и плохим прогнозом [23].
В 2000 г. ВОЗ подготовила пересмотренный вариант классификации НЭО желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы. В этой классификации термин «карциноид» не использовался, применялся термин «НЭО». Выделили три гистологические категории независимо от локализации:
- высокодифференцированная нейроэндокринная опухоль;
- умеренно дифференцированная нейроэндокринная опухоль;
- низкодифференцированная нейроэндокринная карцинома с высокой степенью злокачественности [24].
В 2004 году ВОЗ предложила классификацию новообразований легкого и тимуса. Все НЭО делились на три группы по митотическому индексу и наличию некрозов [25].
В 2010 году появилась последняя версия классификации ВОЗ, которая переопределила всю группу опухолей как НЭО. НЭО с локализацией в желудочно-кишечном тракте подразделяются в соответствии с их митотическим числом или индексом Ki67, ассоциированными с клеточной пролиферацией.
В 2015 году по NCCN рекомендуется включение степени дифференцировки опухолей, скорости митоза и Ki67 в патологоанатомическое заключение с указанием конкретной схемы классификации [26]. Таким образом, на настоящем этапе с учетом отсутствия простой, практичной и общепринятой системы номенклатуры и классификации укоренившиеся термины, такие как «карциноид» и «атипичный карциноид», применяются в отношении к НЭО с легочной локализацией. Применение данных терминов потенциально вводит в заблуждение.
Генетические аспекты НЭО
Большинство НЭО являются спорадическими заболеваниями. Имеются данные о наследственных синдромах, которые предрасполагают к развитию НЭО. Они включают множественную эндокринную неоплазию 1 типа (MEN-1), MEN-2, синдром фон Гиппеля — Линдау (VHL), нейрофиброматоз и туберозный склероз (болезнь Бурневилля) [27, 28]. Мутации в протоонкогене RET связаны с MEN-2A [29]. Геномные исследования при НЭО поджелудочной железы по данным Jiao et al. выявили мутации в пути mTORу 15 % пациентов, что является обоснованием для терапии ингибиторами mTOR [30][31]. Обильная васкуляризация НЭО свидетельствует о подавлении сосудистого фактора роста эндотелия (VEGF), что, в свою очередь, определяет терапевтический эффект соответствующей терапии. Ген VHL связан с регуляцией индуцируемого гипоксией фактора (HIF); потеря экспрессии гена VHL приводит к активации HIF и повышению экспрессии мишеней HIF, таких как VEGF, что, в свою очередь, связано с развитием НЭО поджелудочной железы [32]. Мутационный анализ НЭО с легочной локализацией также продемонстрировал множественные генетические аберрации, включая мутации FGF2 в больших клетках НЭО, изменения KIT, PTEN, HNF1A и SMO у атипичных карциноидов. Мутации JAK3, NRAS, RB1 и VHL1 — при мелкоклеточном раке легкого и мутации SMAD4 в типичных карциноидах [33].
Карциноидный синдром
Достаточно актуальным является так называемый карциноидный синдром, сопровождающий НЭО. Наличие карциноидного синдрома, возникающего в результате гиперсекреции аминов и пептидов, часто облегчает диагностику НЭО. Энтерохромаффинные клетки или клетки Kulchitsky, входящие в состав диффузных нейроэндокринных клеток кишечника, синтезируют серотонин. Классический карциноидный синдром с эпизодами диареи, гиперемией, бронхоспазмом, гипотензией коррелирует с гиперсекрецией серотонина, поскольку к эффекту серотонина относят расширение сосудов, сужение бронхов и сокращение гладких мышц [34, 35]. Рецепторы серотонина также экспрессируются на субэндокардиальных клетках клапанов сердца, и повышение уровня серотонина вызывает нарушения в работе клапанов [36]. Левые отделы сердца поражаются редко из-за особенностей метаболизма серотонина при перфузии через легкие [37]. Поскольку серотонин из опухолей тонкой кишки выводится посредством системы воротной вены и инактивируется моноаминоксидазами в печени до того, как он достигает системного кровообращения, карциноидный синдром обычно возникает только при наличии очагов в печени или других отдаленных метастазов [38]. Подтверждение диагноза НЭО основывается на измерении содержания 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA) в моче, являющейся метаболитом серотонина, и плазменного гликопротеина CgA, который секретируется вместе с серотонином [39]. Гипопротеинемия обычно сопровождает пациентов с карциноидным синдромом из-за истощения содержания триптофана, являющегося незаменимой аминокислотой [40]. Поскольку выработка никотиновой кислоты зависит от триптофана, то симптомы пеллагры (диарея, дерматит и деменция), указывающие на дефицит никотиновой кислоты, встречаются у пациентов с НЭО [41].
Особенности диагностики НЭО
Для диагностики НЭО применены несколько методов визуализации, в том числе компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, ультразвуковое исследование, сцинтиграфия и позитронно-эмиссионная томография. Локализация опухоли важна, так как хирургическое вмешательство остается оптимальным методом лечения локального процесса [42]. У большинства пациентов с подозрением на НЭО с легочной локализацией первым этапом диагностики является рентгенография грудной клетки, которая является в 90 % случаев информативной [43]. Фибробронхоскопия необходима прежде всего для проведения биопсии [44]. НЭО-опухоли, которые, как правило, выглядят локализованными, расположены в корне легкого, имеют рентгенологические симптомы обструктивной пневмонии [45]. Эндоскопия желудочно-кишечного тракта является предпочтительным методом диагностики НЭО двенадцатиперстной кишки, толстой, прямой кишки и желудка [46]. На ранних стадиях опухоли кишечника сложно обнаружить, поскольку они обычно небольших размеров и ограничиваются стенкой кишечника. В случае если рентгеноскопия с бариевым контрастом или компьютерная томография неубедительны, может быть предпочтительна ангиография, потому что НЭО — гиперваскулярные опухоли. Поскольку НЭО с локализацией в поджелудочной железе обычно экспрессируют рецепторы соматостатина, эффективна радионуклидная диагностика. Октреотид, аналог соматостатина, меченный радионуклидом, таким как 123-I или 111In, связывается с рецептором соматостатина, этот метод является чувствительным для обнаружения первичной опухоли и ее метастазов [47].
Опухолевые маркеры
Обычно изучаемые опухолевые маркеры при НЭО — это сывороточный CgA и 5-HIAA, конечный продукт метаболизма серотонина, который определяется уровнем в 24-часовом образце мочи [48]. Поскольку сывороточный CgA является более чувствительным и широко применимым маркером, чем 5-HIAA, не зависит от уровня серотонина, он предпочтительнее, чем 5-HIAA, для бронхиальных и толстокишечных НЭО, которые обычно не секретируют серотонин [49]. Помимо значения для установки диагноза НЭО, уровень CgA в плазме коррелирует с размером опухоли, дифференцировкой и секреторной активностью, которые, в свою очередь, могут прогнозировать ответ на лечение и общую выживаемость. Быстрое повышение уровня CgA, по-видимому, указывает на плохой прогноз [50]. Помимо CgA и 5-HIAA, НЭО, как известно, продуцируют множество биоактивных аминов и пептидов, таких как 5-гидрокситриптамин, 5-гидрокситриптофан, серотонин, инсулин, гастрин, глюкагон, соматостатин, вазоактивный кишечный пептид, гормон роста, адренокортикотропный гормон, меланоцитстимулирующий гормон, полипептид поджелудочной железы, кальцитонин, панкреастатин и т.д., что приводит к относительно редким, но уникальным клиническим синдромам [51].
Лечение НЭО
НЭО являются гетерогенным и сложным типом опухоли. Для лечения данной патологии требуется многопрофильная помощь, включая химиотерапевтов, радиологов, хирургов, патоморфологов, эндокринологов, пульмонологов и гастроэнтерологов (рис. 2).
![\"\"](\"https://cdn.elpub.ru/assets/journals/surgonco/2021/2/kltxR2R23T9qkHicKCIk6XOFiin4Did2XeLzfrKk.jpeg\")
Рисунок 2. Мультидисциплинарный подход к лечению НЭО [52]
Figure 2. Multidisciplinary approach to NET therapy [52]
Основным методом лечения является хирургический с лечебной целью, если это осуществимо технически. Необходимость адъювантной терапии сомнительна [53]. В случае если операция невозможна из-за распространенности заболевания, так как большинство НЭО диагностируются на продвинутой стадии, лекарственная терапия проводится для уменьшения симптомов и контроля за заболеванием [54]. Хирургическое лечение показано для паллиативного удаления опухоли, чтобы уменьшить опухолевую нагрузку или снизить выработку гормонов. При поражении печени НЭО, учитывая, что большинство из них гиперваскулярны, показано проведение абляционной терапии, трансартериальной эмболизации, трансартериальной химиоэмболизации и селективной лучевой терапии с микросферами иттрия-90 [55]. Системные, т.е. нехирургические методы лечения включают аналоги соматостатина, радионуклидную терапию пептидных рецепторов (PRRT), низкие дозы интерферона, эверолимус, сунитиниб, бевацизумаб, и цитотоксические режимы [56][57].
На рисунке 3 представлен алгоритм обследований и лечения НЭО в зависимости от локализации, степени дифференцировки и распространенности опухоли.
![\"\"](\"https://cdn.elpub.ru/assets/journals/surgonco/2021/2/TTGkHf4TPKS8b2PDARFQq4wm0LWoh8JLoGr2nOmz.jpeg\")
Рисунок 3. Алгоритм обследований и лечения НЭО [52]
Figure 3. NET check-up and treatment algorithm [52]
Заключение
НЭО — это гетерогенная популяция подтипов и морфологических вариантов злокачественных новообразований от NEN и pNET до мелкоклеточного рака легкого и крупноклеточных NEC. Эти опухоли исторически объединялись в однородную группу и характеризовались одним общим термином на основе одного общего фактора — экспрессии нейроэндокринных маркеров, таких как CgA и Syn. Однако в качестве общего название «нейроэндокринная система» может принести больше вреда, чем пользы, поскольку подразумевает биологически «безвредное» поведение для опухоли. Различная степень дифференцировки характеризует различие в клиническом течении этой группы опухолевых заболеваний. Исследование Tang et al. в 2016 году показало, что НЭО бронхолегочной системы следует рассматривать как варианты SCLC и лечить их платиносодержащими комбинациями, а не аналогами соматостатина.
Новые возможности лечения пациентов с НЭО, прогноз при которых остается неблагоприятным, открываются в последние годы. Ингибиторы контрольных точек, такие как ниволумаб или пембролизумаб, представляют собой новые соединения, которые изучаются для терапии НЭО особенно при G3. При карциноме Меркеля, которая также представляет собой НЭО, пембролизумаб в качестве терапии первой линии привел к объективному ответу у 56 %. Другой подход — оценка новых таргетных препаратов. Например, повышенное содержание дельта-подобного белка 3 (DLL3) было обнаружено при легочных НЭО. Антитело против DLL3 будет исследоваться при НЭО в том числе желудочно-кишечных локализаций.
Таким образом, проблемы диагностики, классификации и методов терапии НЭО различных локализаций далеки от решения. Проводимые исследования новых молекул, совершенствование диагностики и хирургической техники позволяют рассчитывать на успехи в лечении данной патологии.
"],"dc.fullHTML.ru":["Введение
Нейроэндокринные опухоли (НЭО) представляют собой гетерогенную группу злокачественных новообразований с разнообразной морфологией и номенклатурой [1]. Термин «нейроэндокринные» применяется к клеткам, имеющим свойства «нервных» и «эндокринных». «Нейро» — свойство на основе наличия гранул плотного ядра (DCGs 4), которые, в свою очередь, похожи на DCG, присутствующие в серотонинергических нейронах. Однако, в отличие от нейронов, клетки нейроэндокринных опухолей не содержат синапсов. «Эндокринное» свойство относится к синтезу и секреции моноаминов. Нейроэндокринная (NE) система включает эндокринные железы, такие как гипофиз, паращитовидные железы и надпочечники, а также ткань эндокринных островков щитовидной железы и поджелудочной железы. Также в эндокринных клетках пищеварительной системы и дыхательных путей [2, 3]. Исторически высокодифференцированные НЭО назывались карциноидными опухолями, термин, который привел к разного рода ошибкам и путанице в классификациях. Учитывая распределение NE клеток по всему телу, были описаны случаи НЭО в центральной нервной системе, дыхательных путях, гортани, желудочно-кишечном тракте, щитовидной железе, коже, молочной железе и мочеполовой системе. Желудочно-кишечный тракт и легкие являются наиболее частыми локализациями первичных НЭО. В настоящее время, основываясь на клиническом течении, данных морфологии и индекса Ki67, НЭО обычно делятся на категории, аналогичные лимфомам, как индолентные опухоли низкой степени злокачественности и агрессивные карциномы высокой степени злокачественности [4]. Это разделение очень важно для прогноза и выбора лечения [5]. Индолентные опухоли имеют тенденцию к продолжительному клиническому течению с низким риском отдаленных метастазов даже при отсутствии лечения, тогда как агрессивные карциномы, такие как мелкоклеточная карцинома легких, быстро прогрессируют и имеют плохой прогноз [6].
Цель исследования: Обобщение данных о нейроэндокринных опухолях, эпидемиологии, особенностях диагностики и лечения. Поиск литературы производился в системах Scopus, Web of Science, MedLine, The Cochrane Library, EMBASE, Global Health, CyberLeninka, РИНЦ, включались публикации, характеризующие современные и исторические аспекты, отражающие состояние и возможности диагностики и лечения НЭО.
Эпидемиология нейроэндокринных опухолей
Данные об эпидемиологии НЭО различны. По мнению некоторых авторов, НЭО составляют около 0,5 % всех вновь диагностированных злокачественных новообразований [7]. Заболеваемость, которая увеличивается, возможно, из-за повышения качества диагностики, составляет примерно 5,86 на 100 000 в год, с преобладанием женщин, соотношение по полу составляет около 2,5:1 [7, 8]. Распространенность, которая оценивается в 103 312 случаев в США, соответствует критериям статуса орфанных заболеваний [9][10]. Наиболее часто первичной локализацией является желудочно-кишечный тракт (62–67 %) и легкое (22–27 %). От 12 до 22 % пациентов на момент обращения имели метастатическое заболевание [7]. Большинство случаев НЭО возникают спорадически. Курение или употребление алкоголя не увеличивает риск развития НЭО. НЭО G1 чаще встречаются у афроамериканцев, чем у белых, в то время как карциноиды бронха поражают преимущественно европеоидов [11][12].
В Российской Федерации данные о распространенности и заболеваемости НЭО в статистических отчетах не представлены [13]. В отчетах по злокачественным новообразованиям нейроэндокринные опухоли в отдельную локализацию не выносятся, а кодируются по органной принадлежности, например как С16 — злокачественные новообразования желудка или С34 — злокачественные новообразования легкого.
Морфология нейроэндокринных опухолей
Высокодифференцированные клетки НЭО содержат большое количество нейросекреторных гранул с интенсивной экспрессией нейроэндокринных маркеров, таких как хромогранин A (CgA) и синаптофизин (Syn). Эти гранулы обычно расположены в виде хорошо развитого «органоида» или нейроэндокринной системы в форме с гнездовым, трабекулярным или извилистым ростом [14]. Опухолевые клетки маленькие, с относительно однородными овальными ядрами, незаметны ядрышки и мелкие или крупнозернистые глыбы хроматина, часто описываемые как «соль и перец» [15].
Терминология и классификация НЭО
Терминология НЭО является несколько запутанной с тех пор, как патолог Зигфрид Оберндорфер впервые применил термин «карциноид». На рубеже ХХ века карциноид означал «подобный карциноме» [16]. Это описание относилось к доброкачественному течению морфологически атипичной опухоли тонкой кишки [17]. Опухоль состояла из аргентаффинных и аргирофильных клеток, так называемых из-за отношения к солям серебра. Термин «карциноид», в свою очередь, подвергался критике, так как являлся неточным и объединял различные опухоли, различающиеся по этиологии, прогнозу и лечению, что, в свою очередь, приводило к терминологической путанице и диагностической недостоверности [18][19]. Зигфрид Оберндорфер ошибочно предположил, что описываемая им опухоль является доброкачественной, но впоследствии была отмечена ее склонность к рецидивированию и метастазированию.
В 1963 году Williams and Sandler классифицировали карциноиды согласно эмбриональным отделам пищеварительного тракта, то есть передней кишки (бронхолегочная, желудочная, двенадцатиперстная, желчная и поджелудочные локализации), средней кишки (тощая кишка, подвздошная кишка, аппендикс и проксимальный отдел толстой кишки) и задней кишки (дистальный отдел ободочной и прямой кишки) [18]. На рисунке 1 представлена данная классификация.
Рисунок 1. НЭО в зависимости от места локализации согласно эмбриональным отделам пищеварительного тракта [18]
Figure 1. NET type by embryonic gut localisation [18]
В 1980 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) применила термин «карциноид» для описания всех НЭО, кроме легочных нейроэндокринных опухолей (pNET), выделенных как отдельная локализация [20]. Эта классификация ВОЗ вызвала больше терминологической путаницы, так как патоморфологи термином «карциноид» называли все опухоли эндокринной системы, а клиницисты применяли этот термин к пациентам, имеющим специфический карциноидный синдром, то есть совокупность кожных и системных признаков и симптомов, включая приливы крови, диарею и бронхоспазм, связанные с гиперсекрецией вазоактивных аминов (серотонина и гистамина) [21][22].
В 1999 году классификация Travis-WHO разделила легочные и тимусные НЭО на четыре подтипа. Принцип классификации основан на агрессивности заболевания: типичные карциноидные опухоли с низкой степенью злокачественности с высокой продолжительностью жизни, атипичные карциноидные опухоли с промежуточной дифференцировкой и более агрессивным клиническим течением, крупноклеточная нейроэндокринная карцинома (LCNEC) и мелкоклеточная карцинома легкого (SCLC) с высокой степенью злокачественности и плохим прогнозом [23].
В 2000 г. ВОЗ подготовила пересмотренный вариант классификации НЭО желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы. В этой классификации термин «карциноид» не использовался, применялся термин «НЭО». Выделили три гистологические категории независимо от локализации:
- высокодифференцированная нейроэндокринная опухоль;
- умеренно дифференцированная нейроэндокринная опухоль;
- низкодифференцированная нейроэндокринная карцинома с высокой степенью злокачественности [24].
В 2004 году ВОЗ предложила классификацию новообразований легкого и тимуса. Все НЭО делились на три группы по митотическому индексу и наличию некрозов [25].
В 2010 году появилась последняя версия классификации ВОЗ, которая переопределила всю группу опухолей как НЭО. НЭО с локализацией в желудочно-кишечном тракте подразделяются в соответствии с их митотическим числом или индексом Ki67, ассоциированными с клеточной пролиферацией.
В 2015 году по NCCN рекомендуется включение степени дифференцировки опухолей, скорости митоза и Ki67 в патологоанатомическое заключение с указанием конкретной схемы классификации [26]. Таким образом, на настоящем этапе с учетом отсутствия простой, практичной и общепринятой системы номенклатуры и классификации укоренившиеся термины, такие как «карциноид» и «атипичный карциноид», применяются в отношении к НЭО с легочной локализацией. Применение данных терминов потенциально вводит в заблуждение.
Генетические аспекты НЭО
Большинство НЭО являются спорадическими заболеваниями. Имеются данные о наследственных синдромах, которые предрасполагают к развитию НЭО. Они включают множественную эндокринную неоплазию 1 типа (MEN-1), MEN-2, синдром фон Гиппеля — Линдау (VHL), нейрофиброматоз и туберозный склероз (болезнь Бурневилля) [27, 28]. Мутации в протоонкогене RET связаны с MEN-2A [29]. Геномные исследования при НЭО поджелудочной железы по данным Jiao et al. выявили мутации в пути mTORу 15 % пациентов, что является обоснованием для терапии ингибиторами mTOR [30][31]. Обильная васкуляризация НЭО свидетельствует о подавлении сосудистого фактора роста эндотелия (VEGF), что, в свою очередь, определяет терапевтический эффект соответствующей терапии. Ген VHL связан с регуляцией индуцируемого гипоксией фактора (HIF); потеря экспрессии гена VHL приводит к активации HIF и повышению экспрессии мишеней HIF, таких как VEGF, что, в свою очередь, связано с развитием НЭО поджелудочной железы [32]. Мутационный анализ НЭО с легочной локализацией также продемонстрировал множественные генетические аберрации, включая мутации FGF2 в больших клетках НЭО, изменения KIT, PTEN, HNF1A и SMO у атипичных карциноидов. Мутации JAK3, NRAS, RB1 и VHL1 — при мелкоклеточном раке легкого и мутации SMAD4 в типичных карциноидах [33].
Карциноидный синдром
Достаточно актуальным является так называемый карциноидный синдром, сопровождающий НЭО. Наличие карциноидного синдрома, возникающего в результате гиперсекреции аминов и пептидов, часто облегчает диагностику НЭО. Энтерохромаффинные клетки или клетки Kulchitsky, входящие в состав диффузных нейроэндокринных клеток кишечника, синтезируют серотонин. Классический карциноидный синдром с эпизодами диареи, гиперемией, бронхоспазмом, гипотензией коррелирует с гиперсекрецией серотонина, поскольку к эффекту серотонина относят расширение сосудов, сужение бронхов и сокращение гладких мышц [34, 35]. Рецепторы серотонина также экспрессируются на субэндокардиальных клетках клапанов сердца, и повышение уровня серотонина вызывает нарушения в работе клапанов [36]. Левые отделы сердца поражаются редко из-за особенностей метаболизма серотонина при перфузии через легкие [37]. Поскольку серотонин из опухолей тонкой кишки выводится посредством системы воротной вены и инактивируется моноаминоксидазами в печени до того, как он достигает системного кровообращения, карциноидный синдром обычно возникает только при наличии очагов в печени или других отдаленных метастазов [38]. Подтверждение диагноза НЭО основывается на измерении содержания 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA) в моче, являющейся метаболитом серотонина, и плазменного гликопротеина CgA, который секретируется вместе с серотонином [39]. Гипопротеинемия обычно сопровождает пациентов с карциноидным синдромом из-за истощения содержания триптофана, являющегося незаменимой аминокислотой [40]. Поскольку выработка никотиновой кислоты зависит от триптофана, то симптомы пеллагры (диарея, дерматит и деменция), указывающие на дефицит никотиновой кислоты, встречаются у пациентов с НЭО [41].
Особенности диагностики НЭО
Для диагностики НЭО применены несколько методов визуализации, в том числе компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, ультразвуковое исследование, сцинтиграфия и позитронно-эмиссионная томография. Локализация опухоли важна, так как хирургическое вмешательство остается оптимальным методом лечения локального процесса [42]. У большинства пациентов с подозрением на НЭО с легочной локализацией первым этапом диагностики является рентгенография грудной клетки, которая является в 90 % случаев информативной [43]. Фибробронхоскопия необходима прежде всего для проведения биопсии [44]. НЭО-опухоли, которые, как правило, выглядят локализованными, расположены в корне легкого, имеют рентгенологические симптомы обструктивной пневмонии [45]. Эндоскопия желудочно-кишечного тракта является предпочтительным методом диагностики НЭО двенадцатиперстной кишки, толстой, прямой кишки и желудка [46]. На ранних стадиях опухоли кишечника сложно обнаружить, поскольку они обычно небольших размеров и ограничиваются стенкой кишечника. В случае если рентгеноскопия с бариевым контрастом или компьютерная томография неубедительны, может быть предпочтительна ангиография, потому что НЭО — гиперваскулярные опухоли. Поскольку НЭО с локализацией в поджелудочной железе обычно экспрессируют рецепторы соматостатина, эффективна радионуклидная диагностика. Октреотид, аналог соматостатина, меченный радионуклидом, таким как 123-I или 111In, связывается с рецептором соматостатина, этот метод является чувствительным для обнаружения первичной опухоли и ее метастазов [47].
Опухолевые маркеры
Обычно изучаемые опухолевые маркеры при НЭО — это сывороточный CgA и 5-HIAA, конечный продукт метаболизма серотонина, который определяется уровнем в 24-часовом образце мочи [48]. Поскольку сывороточный CgA является более чувствительным и широко применимым маркером, чем 5-HIAA, не зависит от уровня серотонина, он предпочтительнее, чем 5-HIAA, для бронхиальных и толстокишечных НЭО, которые обычно не секретируют серотонин [49]. Помимо значения для установки диагноза НЭО, уровень CgA в плазме коррелирует с размером опухоли, дифференцировкой и секреторной активностью, которые, в свою очередь, могут прогнозировать ответ на лечение и общую выживаемость. Быстрое повышение уровня CgA, по-видимому, указывает на плохой прогноз [50]. Помимо CgA и 5-HIAA, НЭО, как известно, продуцируют множество биоактивных аминов и пептидов, таких как 5-гидрокситриптамин, 5-гидрокситриптофан, серотонин, инсулин, гастрин, глюкагон, соматостатин, вазоактивный кишечный пептид, гормон роста, адренокортикотропный гормон, меланоцитстимулирующий гормон, полипептид поджелудочной железы, кальцитонин, панкреастатин и т.д., что приводит к относительно редким, но уникальным клиническим синдромам [51].
Лечение НЭО
НЭО являются гетерогенным и сложным типом опухоли. Для лечения данной патологии требуется многопрофильная помощь, включая химиотерапевтов, радиологов, хирургов, патоморфологов, эндокринологов, пульмонологов и гастроэнтерологов (рис. 2).
Рисунок 2. Мультидисциплинарный подход к лечению НЭО [52]
Figure 2. Multidisciplinary approach to NET therapy [52]
Основным методом лечения является хирургический с лечебной целью, если это осуществимо технически. Необходимость адъювантной терапии сомнительна [53]. В случае если операция невозможна из-за распространенности заболевания, так как большинство НЭО диагностируются на продвинутой стадии, лекарственная терапия проводится для уменьшения симптомов и контроля за заболеванием [54]. Хирургическое лечение показано для паллиативного удаления опухоли, чтобы уменьшить опухолевую нагрузку или снизить выработку гормонов. При поражении печени НЭО, учитывая, что большинство из них гиперваскулярны, показано проведение абляционной терапии, трансартериальной эмболизации, трансартериальной химиоэмболизации и селективной лучевой терапии с микросферами иттрия-90 [55]. Системные, т.е. нехирургические методы лечения включают аналоги соматостатина, радионуклидную терапию пептидных рецепторов (PRRT), низкие дозы интерферона, эверолимус, сунитиниб, бевацизумаб, и цитотоксические режимы [56][57].
На рисунке 3 представлен алгоритм обследований и лечения НЭО в зависимости от локализации, степени дифференцировки и распространенности опухоли.
Рисунок 3. Алгоритм обследований и лечения НЭО [52]
Figure 3. NET check-up and treatment algorithm [52]
Заключение
НЭО — это гетерогенная популяция подтипов и морфологических вариантов злокачественных новообразований от NEN и pNET до мелкоклеточного рака легкого и крупноклеточных NEC. Эти опухоли исторически объединялись в однородную группу и характеризовались одним общим термином на основе одного общего фактора — экспрессии нейроэндокринных маркеров, таких как CgA и Syn. Однако в качестве общего название «нейроэндокринная система» может принести больше вреда, чем пользы, поскольку подразумевает биологически «безвредное» поведение для опухоли. Различная степень дифференцировки характеризует различие в клиническом течении этой группы опухолевых заболеваний. Исследование Tang et al. в 2016 году показало, что НЭО бронхолегочной системы следует рассматривать как варианты SCLC и лечить их платиносодержащими комбинациями, а не аналогами соматостатина.
Новые возможности лечения пациентов с НЭО, прогноз при которых остается неблагоприятным, открываются в последние годы. Ингибиторы контрольных точек, такие как ниволумаб или пембролизумаб, представляют собой новые соединения, которые изучаются для терапии НЭО особенно при G3. При карциноме Меркеля, которая также представляет собой НЭО, пембролизумаб в качестве терапии первой линии привел к объективному ответу у 56 %. Другой подход — оценка новых таргетных препаратов. Например, повышенное содержание дельта-подобного белка 3 (DLL3) было обнаружено при легочных НЭО. Антитело против DLL3 будет исследоваться при НЭО в том числе желудочно-кишечных локализаций.
Таким образом, проблемы диагностики, классификации и методов терапии НЭО различных локализаций далеки от решения. Проводимые исследования новых молекул, совершенствование диагностики и хирургической техники позволяют рассчитывать на успехи в лечении данной патологии.
"],"dc.fullRISC":["Введение\nНейроэндокринные опухоли (НЭО) представляют со-\nбой гетерогенную группу злокачественных новооб-\nразований с разнообразной морфологией и номенкла-\nтурой [1]. Термин «нейроэндокринные» применяется\nк клеткам, имеющим свойства «нервных» и «эндокрин-\nных». «Нейро» — свойство на основе наличия гранул\nплотного ядра (DCGs 4), которые, в свою очередь, по-\nхожи на DCG, присутствующие в серотонинергиче-\nских нейронах. Однако, в отличие от нейронов, клетки\nнейроэндокринных опухолей не содержат синапсов.\n«Эндокринное» свойство относится к синтезу и секре-\nции моноаминов. Нейроэндокринная (NE) система\nвключает эндокринные железы, такие как гипофиз, па-\nращитовидные железы и надпочечники, а также ткань\nэндокринных островков щитовидной железы и под-\nжелудочной железы. Также в эндокринных клетках\nпищеварительной системы и дыхательных путей [2, 3].\nИсторически высокодифференцированные НЭО назы-\nвались карциноидными опухолями, термин, который\nпривел к разного рода ошибкам и путанице в классифи-\nкациях. Учитывая распределение NE клеток по всему\nтелу, были описаны случаи НЭО в центральной нерв-\nной системе, дыхательных путях, гортани, желудочно-\nкишечном тракте, щитовидной железе, коже, молочной\nжелезе и мочеполовой системе. Желудочно-кишечный\nтракт и легкие являются наиболее частыми локализа-\nциями первичных НЭО. В настоящее время, основы-\nваясь на клиническом течении, данных морфологии\nи индекса Ki67, НЭО обычно делятся на категории, ана-\nлогичные лимфомам, как индолентные опухоли низкой\nстепени злокачественности и агрессивные карциномы\nвысокой степени злокачественности [4]. Это разделе-\nние очень важно для прогноза и выбора лечения [5].\nИндолентные опухоли имеют тенденцию к продолжи-\nтельному клиническому течению с низким риском от-\nдаленных метастазов даже при отсутствии лечения,\nтогда как агрессивные карциномы, такие как мелко-\nклеточная карцинома легких, быстро прогрессируют\nи имеют плохой прогноз [6].\nЦель исследования: Обобщение данных о нейроэн-\nдокринных опухолях, эпидемиологии, особенностях\nдиагностики и лечения. Поиск литературы произво-\nдился в системах Scopus, Web of Science, MedLine, The\nCochrane Library, EMBASE, Global Health, CyberLeninka,\nРИНЦ, включались публикации, характеризующие со-\nвременные и исторические аспекты, отражающие со-\nстояние и возможности диагностики и лечения НЭО.\nЭпидемиология нейроэндокринных\nопухолей\nДанные об эпидемиологии НЭО различны. По мнению\nнекоторых авторов, НЭО составляют около 0,5 % всех\nвновь диагностированных злокачественных новооб-\nразований [7]. Заболеваемость, которая увеличивается,\nвозможно, из-за повышения качества диагностики, со-\nставляет примерно 5,86 на 100 000 в год, с преоблада-\nнием женщин, соотношение по полу составляет около\n2,5:1 [7, 8]. Распространенность, которая оценивается\nв 103 312 случаев в США, соответствует критериям\nстатуса орфанных заболеваний [9, 10]. Наиболее часто\nпервичной локализацией является желудочно-кишеч-\nный тракт (62–67 %) и легкое (22–27 %). От 12 до 22 %\nпациентов на момент обращения имели метастатиче-\nское заболевание [7]. Большинство случаев НЭО воз-\nникают спорадически. Курение или употребление алко-\nголя не увеличивает риск развития НЭО. НЭО G1 чаще\nвстречаются у афроамериканцев, чем у белых, в то вре-\nмя как карциноиды бронха поражают преимуществен-\nно европеоидов [11, 12].\nВ Российской Федерации данные о распространен-\nности и заболеваемости НЭО в статистических отче-\nтах не представлены [13]. В отчетах по злокачествен-\nным новообразованиям нейроэндокринные опухоли\nв отдельную локализацию не выносятся, а кодируются\nпо органной принадлежности, например как С16 —\nзлокачественные новообразования желудка или С34 —\nзлокачественные новообразования легкого.\nМорфология нейроэндокринных опухолей\nВысокодифференцированные клетки НЭО содержат\nбольшое количество нейросекреторных гранул с ин-\nтенсивной экспрессией нейроэндокринных маркеров,\nтаких как хромогранин A (CgA) и синаптофизин (Syn).\nЭти гранулы обычно расположены в виде хорошо раз-\nвитого «органоида» или нейроэндокринной системы\nв форме с гнездовым, трабекулярным или извилистым\nростом [14]. Опухолевые клетки маленькие, с относи-\nтельно однородными овальными ядрами, незаметны\nядрышки и мелкие или крупнозернистые глыбы хрома-\nтина, часто описываемые как «соль и перец» [15].\nТерминология и классификация НЭО\nТерминология НЭО является несколько запутанной\nс тех пор, как патолог Зигфрид Оберндорфер впервые\nприменил термин «карциноид». На рубеже ХХ века\nкарциноид означал «подобный карциноме» [16]. Это\nописание относилось к доброкачественному течению\nморфологически атипичной опухоли тонкой кишки\n[17]. Опухоль состояла из аргентаффинных и арги-\nрофильных клеток, так называемых из-за отноше-\nния к солям серебра. Термин «карциноид», в свою\nочередь, подвергался критике, так как являлся не-\nточным и объединял различные опухоли, различаю-\nщиеся по этиологии, прогнозу и лечению, что, в свою\nочередь, приводило к терминологической путанице\nи диагностической недостоверности [18, 19]. Зигфрид\nОберндорфер ошибочно предположил, что описывае-\nмая им опухоль является доброкачественной, но впо-\nследствии была отмечена ее склонность к рецидивиро-\nванию и метастазированию.\nВ 1963 году Williams and Sandler классифицировали\nкарциноиды согласно эмбриональным отделам пище-\nварительного тракта, то есть передней кишки (брон-\nхолегочная, желудочная, двенадцатиперстная, желчная\nи поджелудочные локализации), средней кишки (тощая\nкишка, подвздошная кишка, аппендикс и проксималь-\nный отдел толстой кишки) и задней кишки (дистальный отдел ободочной и прямой кишки) [18]. На рисунке 1\nпредставлена данная классификация.\nВ 1980 году Всемирная организация здравоохранения\n(ВОЗ) применила термин «карциноид» для описания\nвсех НЭО, кроме легочных нейроэндокринных опухо-\nлей (pNET), выделенных как отдельная локализация\n[20]. Эта классификация ВОЗ вызвала больше термино-\nлогической путаницы, так как патоморфологи терми-\nном «карциноид» называли все опухоли эндокринной\nсистемы, а клиницисты применяли этот термин к паци-\nентам, имеющим специфический карциноидный син-\nдром, то есть совокупность кожных и системных при-\nзнаков и симптомов, включая приливы крови, диарею\nи бронхоспазм, связанные с гиперсекрецией вазоактив-\nных аминов (серотонина и гистамина) [21, 22].\nВ 1999 году классификация Travis-WHO разделила ле-\nгочные и тимусные НЭО на четыре подтипа. Принцип\nклассификации основан на агрессивности заболевания:\nтипичные карциноидные опухоли с низкой степенью\nзлокачественности с высокой продолжительностью\nжизни, атипичные карциноидные опухоли с промежу-\nточной дифференцировкой и более агрессивным кли-\nническим течением, крупноклеточная нейроэндокрин-\nная карцинома (LCNEC) и мелкоклеточная карцинома\nлегкого (SCLC) с высокой степенью злокачественности\nи плохим прогнозом [23].\nВ 2000 г. ВОЗ подготовила пересмотренный вариант\nклассификации НЭО желудочно-кишечного тракта\nи поджелудочной железы. В этой классификации тер-\nмин «карциноид» не использовался, применялся тер-\nмин «НЭО». Выделили три гистологические категории\nнезависимо от локализации:\n• высокодифференцированная нейроэндокринная\nопухоль;\n• умеренно дифференцированная нейроэндокринная\nопухоль;\n• низкодифференцированная нейроэндокринная кар-\nцинома с высокой степенью злокачественности [24].\nВ 2004 году ВОЗ предложила классификацию новооб-\nразований легкого и тимуса. Все НЭО делились на три\nгруппы по митотическому индексу и наличию некро-\nзов [25].\nВ 2010 году появилась последняя версия классифика-\nции ВОЗ, которая переопределила всю группу опухолей\nкак НЭО. НЭО с локализацией в желудочно-кишечном\nтракте подразделяются в соответствии с их митотиче-\nским числом или индексом Ki67, ассоциированными\nс клеточной пролиферацией.\nВ 2015 году по NCCN рекомендуется включение сте-\nпени дифференцировки опухолей, скорости митоза\nи Ki67 в патологоанатомическое заключение с указа-\nнием конкретной схемы классификации [26]. Таким\nобразом, на настоящем этапе с учетом отсутствия про-\nстой, практичной и общепринятой системы номенкла-\nтуры и классификации укоренившиеся термины, такие\nкак «карциноид» и «атипичный карциноид», применя-\nются в отношении к НЭО с легочной локализацией.\nПрименение данных терминов потенциально вводит\nв заблуждение.\nГенетические аспекты НЭО\nБольшинство НЭО являются спорадическими заболе-\nваниями. Имеются данные о наследственных синдро-\nмах, которые предрасполагают к развитию НЭО. Они\nвключают множественную эндокринную неоплазию 1\nтипа (MEN-1), MEN-2, синдром фон Гиппеля — Линдау\n(VHL), нейрофиброматоз и туберозный склероз (бо-\nлезнь Бурневилля) [27, 28]. Мутации в протоонкогене\nRET связаны с MEN-2A [29]. Геномные исследования\nпри НЭО поджелудочной железы по данным Jiao et\nal. выявили мутации в пути mTORу 15 % пациентов,\nчто является обоснованием для терапии ингибито-\nрами mTOR [30, 31]. Обильная васкуляризация НЭО\nсвидетельствует о подавлении сосудистого фактора\nроста эндотелия (VEGF), что, в свою очередь, опреде-\nляет терапевтический эффект соответствующей тера-\nпии. Ген VHL связан с регуляцией индуцируемого ги-\nпоксией фактора (HIF); потеря экспрессии гена VHL\nприводит к активации HIF и повышению экспрессии\nмишеней HIF, таких как VEGF, что, в свою очередь,\nсвязано с развитием НЭО поджелудочной железы [32].\nМутационный анализ НЭО с легочной локализацией\nтакже продемонстрировал множественные генетиче-\nские аберрации, включая мутации FGF2 в больших\nклетках НЭО, изменения KIT, PTEN, HNF1A и SMO\nу атипичных карциноидов. Мутации JAK3, NRAS, RB1\nи VHL1 — при мелкоклеточном раке легкого и мутации\nSMAD4 в типичных карциноидах [33].\n\n\n\n\n\nКарциноидный синдром\nДостаточно актуальным является так называемый кар-\nциноидный синдром, сопровождающий НЭО. Наличие\nкарциноидного синдрома, возникающего в результа-\nте гиперсекреции аминов и пептидов, часто облегча-\nет диагностику НЭО. Энтерохромаффинные клетки\nили клетки Kulchitsky, входящие в состав диффузных\nнейроэндокринных клеток кишечника, синтезиру-\nют серотонин. Классический карциноидный синдром\nс эпизодами диареи, гиперемией, бронхоспазмом, ги-\nпотензией коррелирует с гиперсекрецией серотонина,\nпоскольку к эффекту серотонина относят расширение\nсосудов, сужение бронхов и сокращение гладких мышц\n[34, 35]. Рецепторы серотонина также экспрессируют-\nся на субэндокардиальных клетках клапанов сердца,\nи повышение уровня серотонина вызывает нарушения\nв работе клапанов [36]. Левые отделы сердца поражают-\nся редко из-за особенностей метаболизма серотонина\nпри перфузии через легкие [37]. Поскольку серотонин\nиз опухолей тонкой кишки выводится посредством си-\nстемы воротной вены и инактивируется моноаминок-\nсидазами в печени до того, как он достигает системного\nкровообращения, карциноидный синдром обычно воз-\nникает только при наличии очагов в печени или дру-\nгих отдаленных метастазов [38]. Подтверждение диа-\nгноза НЭО основывается на измерении содержания\n5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA) в моче,\nявляющейся метаболитом серотонина, и плазменно-\nго гликопротеина CgA, который секретируется вме-\nсте с серотонином [39]. Гипопротеинемия обычно\n\n\n\n\n\nсопровождает пациентов с карциноидным синдромом\nиз-за истощения содержания триптофана, являюще-\nгося незаменимой аминокислотой [40]. Поскольку вы-\nработка никотиновой кислоты зависит от триптофана,\nто симптомы пеллагры (диарея, дерматит и деменция),\nуказывающие на дефицит никотиновой кислоты, встре-\nчаются у пациентов с НЭО [41].\nОсобенности диагностики НЭО\nДля диагностики НЭО применены несколько методов\nвизуализации, в том числе компьютерная томография,\nмагнитно-резонансная томография, ультразвуковое ис-\nследование, сцинтиграфия и позитронно-эмиссионная\nтомография. Локализация опухоли важна, так как хи-\nрургическое вмешательство остается оптимальным ме-\nтодом лечения локального процесса [42]. У большинства\nпациентов с подозрением на НЭО с легочной локали-\nзацией первым этапом диагностики является рент-\nгенография грудной клетки, которая является в 90 %\nслучаев информативной [43]. Фибробронхоскопия не-\nобходима прежде всего для проведения биопсии [44].\nНЭО-опухоли, которые, как правило, выглядят лока-\nлизованными, расположены в корне легкого, имеют\nрентгенологические симптомы обструктивной пневмо-\nнии [45]. Эндоскопия желудочно-кишечного тракта яв-\nляется предпочтительным методом диагностики НЭО\nдвенадцатиперстной кишки, толстой, прямой кишки\nи желудка [46]. На ранних стадиях опухоли кишечни-\nка сложно обнаружить, поскольку они обычно неболь-\nших размеров и ограничиваются стенкой кишечника.\nВ случае если рентгеноскопия с бариевым контрастом\nили компьютерная томография неубедительны, может\nбыть предпочтительна ангиография, потому что НЭО —\nгиперваскулярные опухоли. Поскольку НЭО с локали-\nзацией в поджелудочной железе обычно экспрессируют\nрецепторы соматостатина, эффективна радионуклид-\nная диагностика. Октреотид, аналог соматостатина,\nмеченный радионуклидом, таким как 123-I или 111In,\nсвязывается с рецептором соматостатина, этот метод\nявляется чувствительным для обнаружения первичной\nопухоли и ее метастазов [47].\nОпухолевые маркеры\nОбычно изучаемые опухолевые маркеры при НЭО —\nэто сывороточный CgA и 5-HIAA, конечный про-\nдукт метаболизма серотонина, который определяется\nуровнем в 24-часовом образце мочи [48]. Поскольку\nсывороточный CgA является более чувствительным\nи широко применимым маркером, чем 5-HIAA, не за-\nвисит от уровня серотонина, он предпочтительнее, чем\n5-HIAA, для бронхиальных и толстокишечных НЭО, ко-\nторые обычно не секретируют серотонин [49]. Помимо\nзначения для установки диагноза НЭО, уровень CgA\nв плазме коррелирует с размером опухоли, диффе-\nренцировкой и секреторной активностью, которые,\nв свою очередь, могут прогнозировать ответ на лечение\nи общую выживаемость. Быстрое повышение уров-\nня CgA, по-видимому, указывает на плохой про-\nгноз [50]. Помимо CgA и 5-HIAA, НЭО, как известно, продуцируют множество биоактивных аминов и пепти-\nдов, таких как 5-гидрокситриптамин, 5-гидрокситрип-\nтофан, серотонин, инсулин, гастрин, глюкагон, сомато-\nстатин, вазоактивный кишечный пептид, гормон роста,\nадренокортикотропный гормон, меланоцитстимули-\nрующий гормон, полипептид поджелудочной железы,\nкальцитонин, панкреастатин и т.д., что приводит к от-\nносительно редким, но уникальным клиническим син-\nдромам [51].\nЛечение НЭО\nНЭО являются гетерогенным и сложным типом опу-\nхоли. Для лечения данной патологии требуется много-\nпрофильная помощь, включая химиотерапевтов, ра-\nдиологов, хирургов, патоморфологов, эндокринологов,\nпульмонологов и гастроэнтерологов (рис. 2).\nОсновным методом лечения является хирургический\nс лечебной целью, если это осуществимо технически.\nНеобходимость адъювантной терапии сомнительна\n[53]. В случае если операция невозможна из-за распро-\nстраненности заболевания, так как большинство НЭО\nдиагностируются на продвинутой стадии, лекарствен-\nная терапия проводится для уменьшения симптомов\nи контроля за заболеванием [54]. Хирургическое ле-\nчение показано для паллиативного удаления опухоли,\nчтобы уменьшить опухолевую нагрузку или снизить\nвыработку гормонов. При поражении печени НЭО,\nучитывая, что большинство из них гиперваскулярны,\nпоказано проведение абляционной терапии, трансарте-\nриальной эмболизации, трансартериальной химиоэм-\nболизации и селективной лучевой терапии с микросфе-\nрами иттрия-90 [55]. Системные, т.е. нехирургические\nметоды лечения включают аналоги соматостатина, ра-\nдионуклидную терапию пептидных рецепторов (PRRT),\nнизкие дозы интерферона, эверолимус, сунитиниб, бе-\nвацизумаб, и цитотоксические режимы [56, 57].\n\n\n\nНа рисунке 3 представлен алгоритм обследований\nи лечения НЭО в зависимости от локализации, степени\nдифференцировки и распространенности опухоли.\nЗаключение\nНЭО — это гетерогенная популяция подтипов и мор-\nфологических вариантов злокачественных новообразо-\nваний от NEN и pNET до мелкоклеточного рака легкого\nи крупноклеточных NEC. Эти опухоли исторически объ-\nединялись в однородную группу и характеризовались\nодним общим термином на основе одного общего фак-\nтора — экспрессии нейроэндокринных маркеров, таких\nкак CgA и Syn. Однако в качестве общего название «ней-\nроэндокринная система» может принести больше вре-\nда, чем пользы, поскольку подразумевает биологически\n«безвредное» поведение для опухоли. Различная степень\nдифференцировки характеризует различие в клини-\nческом течении этой группы опухолевых заболеваний.\nИсследование Tang et al. в 2016 году показало, что НЭО\nбронхолегочной системы следует рассматривать как ва-\nрианты SCLC и лечить их платиносодержащими комби-\nнациями, а не аналогами соматостатина.\nНовые возможности лечения пациентов с НЭО, про-\nгноз при которых остается неблагоприятным, откры-\nваются в последние годы. Ингибиторы контрольных\nточек, такие как ниволумаб или пембролизумаб, пред-\nставляют собой новые соединения, которые изучаются\nдля терапии НЭО особенно при G3. При карциноме\nМеркеля, которая также представляет собой НЭО, пем-\nбролизумаб в качестве терапии первой линии привел\nк объективному ответу у 56 %. Другой подход — оценка\nновых таргетных препаратов. Например, повышенное\nсодержание дельта-подобного белка 3 (DLL3) было об-\nнаружено при легочных НЭО. Антитело против DLL3\nбудет исследоваться при НЭО в том числе желудочно-\nкишечных локализаций.\nТаким образом, проблемы диагностики, классифика-\nции и методов терапии НЭО различных локализаций\nдалеки от решения. Проводимые исследования новых\nмолекул, совершенствование диагностики и хирургиче-\nской техники позволяют рассчитывать на успехи в ле-\nчении данной патологии."],"dc.fullRISC.ru":["Введение\nНейроэндокринные опухоли (НЭО) представляют со-\nбой гетерогенную группу злокачественных новооб-\nразований с разнообразной морфологией и номенкла-\nтурой [1]. Термин «нейроэндокринные» применяется\nк клеткам, имеющим свойства «нервных» и «эндокрин-\nных». «Нейро» — свойство на основе наличия гранул\nплотного ядра (DCGs 4), которые, в свою очередь, по-\nхожи на DCG, присутствующие в серотонинергиче-\nских нейронах. Однако, в отличие от нейронов, клетки\nнейроэндокринных опухолей не содержат синапсов.\n«Эндокринное» свойство относится к синтезу и секре-\nции моноаминов. Нейроэндокринная (NE) система\nвключает эндокринные железы, такие как гипофиз, па-\nращитовидные железы и надпочечники, а также ткань\nэндокринных островков щитовидной железы и под-\nжелудочной железы. Также в эндокринных клетках\nпищеварительной системы и дыхательных путей [2, 3].\nИсторически высокодифференцированные НЭО назы-\nвались карциноидными опухолями, термин, который\nпривел к разного рода ошибкам и путанице в классифи-\nкациях. Учитывая распределение NE клеток по всему\nтелу, были описаны случаи НЭО в центральной нерв-\nной системе, дыхательных путях, гортани, желудочно-\nкишечном тракте, щитовидной железе, коже, молочной\nжелезе и мочеполовой системе. Желудочно-кишечный\nтракт и легкие являются наиболее частыми локализа-\nциями первичных НЭО. В настоящее время, основы-\nваясь на клиническом течении, данных морфологии\nи индекса Ki67, НЭО обычно делятся на категории, ана-\nлогичные лимфомам, как индолентные опухоли низкой\nстепени злокачественности и агрессивные карциномы\nвысокой степени злокачественности [4]. Это разделе-\nние очень важно для прогноза и выбора лечения [5].\nИндолентные опухоли имеют тенденцию к продолжи-\nтельному клиническому течению с низким риском от-\nдаленных метастазов даже при отсутствии лечения,\nтогда как агрессивные карциномы, такие как мелко-\nклеточная карцинома легких, быстро прогрессируют\nи имеют плохой прогноз [6].\nЦель исследования: Обобщение данных о нейроэн-\nдокринных опухолях, эпидемиологии, особенностях\nдиагностики и лечения. Поиск литературы произво-\nдился в системах Scopus, Web of Science, MedLine, The\nCochrane Library, EMBASE, Global Health, CyberLeninka,\nРИНЦ, включались публикации, характеризующие со-\nвременные и исторические аспекты, отражающие со-\nстояние и возможности диагностики и лечения НЭО.\nЭпидемиология нейроэндокринных\nопухолей\nДанные об эпидемиологии НЭО различны. По мнению\nнекоторых авторов, НЭО составляют около 0,5 % всех\nвновь диагностированных злокачественных новооб-\nразований [7]. Заболеваемость, которая увеличивается,\nвозможно, из-за повышения качества диагностики, со-\nставляет примерно 5,86 на 100 000 в год, с преоблада-\nнием женщин, соотношение по полу составляет около\n2,5:1 [7, 8]. Распространенность, которая оценивается\nв 103 312 случаев в США, соответствует критериям\nстатуса орфанных заболеваний [9, 10]. Наиболее часто\nпервичной локализацией является желудочно-кишеч-\nный тракт (62–67 %) и легкое (22–27 %). От 12 до 22 %\nпациентов на момент обращения имели метастатиче-\nское заболевание [7]. Большинство случаев НЭО воз-\nникают спорадически. Курение или употребление алко-\nголя не увеличивает риск развития НЭО. НЭО G1 чаще\nвстречаются у афроамериканцев, чем у белых, в то вре-\nмя как карциноиды бронха поражают преимуществен-\nно европеоидов [11, 12].\nВ Российской Федерации данные о распространен-\nности и заболеваемости НЭО в статистических отче-\nтах не представлены [13]. В отчетах по злокачествен-\nным новообразованиям нейроэндокринные опухоли\nв отдельную локализацию не выносятся, а кодируются\nпо органной принадлежности, например как С16 —\nзлокачественные новообразования желудка или С34 —\nзлокачественные новообразования легкого.\nМорфология нейроэндокринных опухолей\nВысокодифференцированные клетки НЭО содержат\nбольшое количество нейросекреторных гранул с ин-\nтенсивной экспрессией нейроэндокринных маркеров,\nтаких как хромогранин A (CgA) и синаптофизин (Syn).\nЭти гранулы обычно расположены в виде хорошо раз-\nвитого «органоида» или нейроэндокринной системы\nв форме с гнездовым, трабекулярным или извилистым\nростом [14]. Опухолевые клетки маленькие, с относи-\nтельно однородными овальными ядрами, незаметны\nядрышки и мелкие или крупнозернистые глыбы хрома-\nтина, часто описываемые как «соль и перец» [15].\nТерминология и классификация НЭО\nТерминология НЭО является несколько запутанной\nс тех пор, как патолог Зигфрид Оберндорфер впервые\nприменил термин «карциноид». На рубеже ХХ века\nкарциноид означал «подобный карциноме» [16]. Это\nописание относилось к доброкачественному течению\nморфологически атипичной опухоли тонкой кишки\n[17]. Опухоль состояла из аргентаффинных и арги-\nрофильных клеток, так называемых из-за отноше-\nния к солям серебра. Термин «карциноид», в свою\nочередь, подвергался критике, так как являлся не-\nточным и объединял различные опухоли, различаю-\nщиеся по этиологии, прогнозу и лечению, что, в свою\nочередь, приводило к терминологической путанице\nи диагностической недостоверности [18, 19]. Зигфрид\nОберндорфер ошибочно предположил, что описывае-\nмая им опухоль является доброкачественной, но впо-\nследствии была отмечена ее склонность к рецидивиро-\nванию и метастазированию.\nВ 1963 году Williams and Sandler классифицировали\nкарциноиды согласно эмбриональным отделам пище-\nварительного тракта, то есть передней кишки (брон-\nхолегочная, желудочная, двенадцатиперстная, желчная\nи поджелудочные локализации), средней кишки (тощая\nкишка, подвздошная кишка, аппендикс и проксималь-\nный отдел толстой кишки) и задней кишки (дистальный отдел ободочной и прямой кишки) [18]. На рисунке 1\nпредставлена данная классификация.\nВ 1980 году Всемирная организация здравоохранения\n(ВОЗ) применила термин «карциноид» для описания\nвсех НЭО, кроме легочных нейроэндокринных опухо-\nлей (pNET), выделенных как отдельная локализация\n[20]. Эта классификация ВОЗ вызвала больше термино-\nлогической путаницы, так как патоморфологи терми-\nном «карциноид» называли все опухоли эндокринной\nсистемы, а клиницисты применяли этот термин к паци-\nентам, имеющим специфический карциноидный син-\nдром, то есть совокупность кожных и системных при-\nзнаков и симптомов, включая приливы крови, диарею\nи бронхоспазм, связанные с гиперсекрецией вазоактив-\nных аминов (серотонина и гистамина) [21, 22].\nВ 1999 году классификация Travis-WHO разделила ле-\nгочные и тимусные НЭО на четыре подтипа. Принцип\nклассификации основан на агрессивности заболевания:\nтипичные карциноидные опухоли с низкой степенью\nзлокачественности с высокой продолжительностью\nжизни, атипичные карциноидные опухоли с промежу-\nточной дифференцировкой и более агрессивным кли-\nническим течением, крупноклеточная нейроэндокрин-\nная карцинома (LCNEC) и мелкоклеточная карцинома\nлегкого (SCLC) с высокой степенью злокачественности\nи плохим прогнозом [23].\nВ 2000 г. ВОЗ подготовила пересмотренный вариант\nклассификации НЭО желудочно-кишечного тракта\nи поджелудочной железы. В этой классификации тер-\nмин «карциноид» не использовался, применялся тер-\nмин «НЭО». Выделили три гистологические категории\nнезависимо от локализации:\n• высокодифференцированная нейроэндокринная\nопухоль;\n• умеренно дифференцированная нейроэндокринная\nопухоль;\n• низкодифференцированная нейроэндокринная кар-\nцинома с высокой степенью злокачественности [24].\nВ 2004 году ВОЗ предложила классификацию новооб-\nразований легкого и тимуса. Все НЭО делились на три\nгруппы по митотическому индексу и наличию некро-\nзов [25].\nВ 2010 году появилась последняя версия классифика-\nции ВОЗ, которая переопределила всю группу опухолей\nкак НЭО. НЭО с локализацией в желудочно-кишечном\nтракте подразделяются в соответствии с их митотиче-\nским числом или индексом Ki67, ассоциированными\nс клеточной пролиферацией.\nВ 2015 году по NCCN рекомендуется включение сте-\nпени дифференцировки опухолей, скорости митоза\nи Ki67 в патологоанатомическое заключение с указа-\nнием конкретной схемы классификации [26]. Таким\nобразом, на настоящем этапе с учетом отсутствия про-\nстой, практичной и общепринятой системы номенкла-\nтуры и классификации укоренившиеся термины, такие\nкак «карциноид» и «атипичный карциноид», применя-\nются в отношении к НЭО с легочной локализацией.\nПрименение данных терминов потенциально вводит\nв заблуждение.\nГенетические аспекты НЭО\nБольшинство НЭО являются спорадическими заболе-\nваниями. Имеются данные о наследственных синдро-\nмах, которые предрасполагают к развитию НЭО. Они\nвключают множественную эндокринную неоплазию 1\nтипа (MEN-1), MEN-2, синдром фон Гиппеля — Линдау\n(VHL), нейрофиброматоз и туберозный склероз (бо-\nлезнь Бурневилля) [27, 28]. Мутации в протоонкогене\nRET связаны с MEN-2A [29]. Геномные исследования\nпри НЭО поджелудочной железы по данным Jiao et\nal. выявили мутации в пути mTORу 15 % пациентов,\nчто является обоснованием для терапии ингибито-\nрами mTOR [30, 31]. Обильная васкуляризация НЭО\nсвидетельствует о подавлении сосудистого фактора\nроста эндотелия (VEGF), что, в свою очередь, опреде-\nляет терапевтический эффект соответствующей тера-\nпии. Ген VHL связан с регуляцией индуцируемого ги-\nпоксией фактора (HIF); потеря экспрессии гена VHL\nприводит к активации HIF и повышению экспрессии\nмишеней HIF, таких как VEGF, что, в свою очередь,\nсвязано с развитием НЭО поджелудочной железы [32].\nМутационный анализ НЭО с легочной локализацией\nтакже продемонстрировал множественные генетиче-\nские аберрации, включая мутации FGF2 в больших\nклетках НЭО, изменения KIT, PTEN, HNF1A и SMO\nу атипичных карциноидов. Мутации JAK3, NRAS, RB1\nи VHL1 — при мелкоклеточном раке легкого и мутации\nSMAD4 в типичных карциноидах [33].\n\n\n\n\n\nКарциноидный синдром\nДостаточно актуальным является так называемый кар-\nциноидный синдром, сопровождающий НЭО. Наличие\nкарциноидного синдрома, возникающего в результа-\nте гиперсекреции аминов и пептидов, часто облегча-\nет диагностику НЭО. Энтерохромаффинные клетки\nили клетки Kulchitsky, входящие в состав диффузных\nнейроэндокринных клеток кишечника, синтезиру-\nют серотонин. Классический карциноидный синдром\nс эпизодами диареи, гиперемией, бронхоспазмом, ги-\nпотензией коррелирует с гиперсекрецией серотонина,\nпоскольку к эффекту серотонина относят расширение\nсосудов, сужение бронхов и сокращение гладких мышц\n[34, 35]. Рецепторы серотонина также экспрессируют-\nся на субэндокардиальных клетках клапанов сердца,\nи повышение уровня серотонина вызывает нарушения\nв работе клапанов [36]. Левые отделы сердца поражают-\nся редко из-за особенностей метаболизма серотонина\nпри перфузии через легкие [37]. Поскольку серотонин\nиз опухолей тонкой кишки выводится посредством си-\nстемы воротной вены и инактивируется моноаминок-\nсидазами в печени до того, как он достигает системного\nкровообращения, карциноидный синдром обычно воз-\nникает только при наличии очагов в печени или дру-\nгих отдаленных метастазов [38]. Подтверждение диа-\nгноза НЭО основывается на измерении содержания\n5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA) в моче,\nявляющейся метаболитом серотонина, и плазменно-\nго гликопротеина CgA, который секретируется вме-\nсте с серотонином [39]. Гипопротеинемия обычно\n\n\n\n\n\nсопровождает пациентов с карциноидным синдромом\nиз-за истощения содержания триптофана, являюще-\nгося незаменимой аминокислотой [40]. Поскольку вы-\nработка никотиновой кислоты зависит от триптофана,\nто симптомы пеллагры (диарея, дерматит и деменция),\nуказывающие на дефицит никотиновой кислоты, встре-\nчаются у пациентов с НЭО [41].\nОсобенности диагностики НЭО\nДля диагностики НЭО применены несколько методов\nвизуализации, в том числе компьютерная томография,\nмагнитно-резонансная томография, ультразвуковое ис-\nследование, сцинтиграфия и позитронно-эмиссионная\nтомография. Локализация опухоли важна, так как хи-\nрургическое вмешательство остается оптимальным ме-\nтодом лечения локального процесса [42]. У большинства\nпациентов с подозрением на НЭО с легочной локали-\nзацией первым этапом диагностики является рент-\nгенография грудной клетки, которая является в 90 %\nслучаев информативной [43]. Фибробронхоскопия не-\nобходима прежде всего для проведения биопсии [44].\nНЭО-опухоли, которые, как правило, выглядят лока-\nлизованными, расположены в корне легкого, имеют\nрентгенологические симптомы обструктивной пневмо-\nнии [45]. Эндоскопия желудочно-кишечного тракта яв-\nляется предпочтительным методом диагностики НЭО\nдвенадцатиперстной кишки, толстой, прямой кишки\nи желудка [46]. На ранних стадиях опухоли кишечни-\nка сложно обнаружить, поскольку они обычно неболь-\nших размеров и ограничиваются стенкой кишечника.\nВ случае если рентгеноскопия с бариевым контрастом\nили компьютерная томография неубедительны, может\nбыть предпочтительна ангиография, потому что НЭО —\nгиперваскулярные опухоли. Поскольку НЭО с локали-\nзацией в поджелудочной железе обычно экспрессируют\nрецепторы соматостатина, эффективна радионуклид-\nная диагностика. Октреотид, аналог соматостатина,\nмеченный радионуклидом, таким как 123-I или 111In,\nсвязывается с рецептором соматостатина, этот метод\nявляется чувствительным для обнаружения первичной\nопухоли и ее метастазов [47].\nОпухолевые маркеры\nОбычно изучаемые опухолевые маркеры при НЭО —\nэто сывороточный CgA и 5-HIAA, конечный про-\nдукт метаболизма серотонина, который определяется\nуровнем в 24-часовом образце мочи [48]. Поскольку\nсывороточный CgA является более чувствительным\nи широко применимым маркером, чем 5-HIAA, не за-\nвисит от уровня серотонина, он предпочтительнее, чем\n5-HIAA, для бронхиальных и толстокишечных НЭО, ко-\nторые обычно не секретируют серотонин [49]. Помимо\nзначения для установки диагноза НЭО, уровень CgA\nв плазме коррелирует с размером опухоли, диффе-\nренцировкой и секреторной активностью, которые,\nв свою очередь, могут прогнозировать ответ на лечение\nи общую выживаемость. Быстрое повышение уров-\nня CgA, по-видимому, указывает на плохой про-\nгноз [50]. Помимо CgA и 5-HIAA, НЭО, как известно, продуцируют множество биоактивных аминов и пепти-\nдов, таких как 5-гидрокситриптамин, 5-гидрокситрип-\nтофан, серотонин, инсулин, гастрин, глюкагон, сомато-\nстатин, вазоактивный кишечный пептид, гормон роста,\nадренокортикотропный гормон, меланоцитстимули-\nрующий гормон, полипептид поджелудочной железы,\nкальцитонин, панкреастатин и т.д., что приводит к от-\nносительно редким, но уникальным клиническим син-\nдромам [51].\nЛечение НЭО\nНЭО являются гетерогенным и сложным типом опу-\nхоли. Для лечения данной патологии требуется много-\nпрофильная помощь, включая химиотерапевтов, ра-\nдиологов, хирургов, патоморфологов, эндокринологов,\nпульмонологов и гастроэнтерологов (рис. 2).\nОсновным методом лечения является хирургический\nс лечебной целью, если это осуществимо технически.\nНеобходимость адъювантной терапии сомнительна\n[53]. В случае если операция невозможна из-за распро-\nстраненности заболевания, так как большинство НЭО\nдиагностируются на продвинутой стадии, лекарствен-\nная терапия проводится для уменьшения симптомов\nи контроля за заболеванием [54]. Хирургическое ле-\nчение показано для паллиативного удаления опухоли,\nчтобы уменьшить опухолевую нагрузку или снизить\nвыработку гормонов. При поражении печени НЭО,\nучитывая, что большинство из них гиперваскулярны,\nпоказано проведение абляционной терапии, трансарте-\nриальной эмболизации, трансартериальной химиоэм-\nболизации и селективной лучевой терапии с микросфе-\nрами иттрия-90 [55]. Системные, т.е. нехирургические\nметоды лечения включают аналоги соматостатина, ра-\nдионуклидную терапию пептидных рецепторов (PRRT),\nнизкие дозы интерферона, эверолимус, сунитиниб, бе-\nвацизумаб, и цитотоксические режимы [56, 57].\n\n\n\nНа рисунке 3 представлен алгоритм обследований\nи лечения НЭО в зависимости от локализации, степени\nдифференцировки и распространенности опухоли.\nЗаключение\nНЭО — это гетерогенная популяция подтипов и мор-\nфологических вариантов злокачественных новообразо-\nваний от NEN и pNET до мелкоклеточного рака легкого\nи крупноклеточных NEC. Эти опухоли исторически объ-\nединялись в однородную группу и характеризовались\nодним общим термином на основе одного общего фак-\nтора — экспрессии нейроэндокринных маркеров, таких\nкак CgA и Syn. Однако в качестве общего название «ней-\nроэндокринная система» может принести больше вре-\nда, чем пользы, поскольку подразумевает биологически\n«безвредное» поведение для опухоли. Различная степень\nдифференцировки характеризует различие в клини-\nческом течении этой группы опухолевых заболеваний.\nИсследование Tang et al. в 2016 году показало, что НЭО\nбронхолегочной системы следует рассматривать как ва-\nрианты SCLC и лечить их платиносодержащими комби-\nнациями, а не аналогами соматостатина.\nНовые возможности лечения пациентов с НЭО, про-\nгноз при которых остается неблагоприятным, откры-\nваются в последние годы. Ингибиторы контрольных\nточек, такие как ниволумаб или пембролизумаб, пред-\nставляют собой новые соединения, которые изучаются\nдля терапии НЭО особенно при G3. При карциноме\nМеркеля, которая также представляет собой НЭО, пем-\nбролизумаб в качестве терапии первой линии привел\nк объективному ответу у 56 %. Другой подход — оценка\nновых таргетных препаратов. Например, повышенное\nсодержание дельта-подобного белка 3 (DLL3) было об-\nнаружено при легочных НЭО. Антитело против DLL3\nбудет исследоваться при НЭО в том числе желудочно-\nкишечных локализаций.\nТаким образом, проблемы диагностики, классифика-\nции и методов терапии НЭО различных локализаций\nдалеки от решения. Проводимые исследования новых\nмолекул, совершенствование диагностики и хирургиче-\nской техники позволяют рассчитывать на успехи в ле-\nчении данной патологии."],"dc.height":["825"],"dc.height.ru":["825"],"dc.originalFileName":["art10-ris3_opt.jpeg"],"dc.originalFileName.ru":["art10-ris3_opt.jpeg"],"dc.subject.ru":["нейроэндокринная опухоль","карциноид","карциноидный синдром","аналоги соматостатина","классификация опухолей"],"dc.title.ru":["Нейроэндокринные опухоли. Обзор литературы"],"dc.width":["827"],"dc.width.ru":["827"],"dc.issue.volume":["11"],"dc.issue.number":["2"],"dc.pages":["174-182"],"dc.rights":["CC BY 4.0"],"dc.section":["LITERATURE REVIEW","ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.section.en":["LITERATURE REVIEW"],"dc.section.ru":["ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.source":["Creative surgery and oncology","Креативная хирургия и онкология"],"dc.source.en":["Creative surgery and oncology"],"dc.source.ru":["Креативная хирургия и онкология"],"author":["К. В. Меньшиков","K. V. Menshikov","А. В. Султанбаев","A. V. Sultanbaev","Ш. И. Мусин","Sh. I. Musin","И. А. Меньшикова","I. A. Menshikova","А. Ф. Насретдинов","A. F. Nasretdinov","Н. И. Султанбаева","N. I. Sultanbaeva","И. Р. Шайхутдинов","I. R. Shaykhutdinov"],"author_keyword":["К. В. Меньшиков","K. V. Menshikov","А. В. Султанбаев","A. V. Sultanbaev","Ш. И. Мусин","Sh. I. Musin","И. А. Меньшикова","I. A. Menshikova","А. Ф. Насретдинов","A. F. Nasretdinov","Н. И. Султанбаева","N. I. Sultanbaeva","И. Р. Шайхутдинов","I. R. Shaykhutdinov"],"author_ac":["к. в. меньшиков\n|||\nК. В. Меньшиков","k. v. menshikov\n|||\nK. V. Menshikov","а. в. султанбаев\n|||\nА. В. Султанбаев","a. v. sultanbaev\n|||\nA. V. Sultanbaev","ш. и. мусин\n|||\nШ. И. Мусин","sh. i. musin\n|||\nSh. I. Musin","и. а. меньшикова\n|||\nИ. А. Меньшикова","i. a. menshikova\n|||\nI. A. Menshikova","а. ф. насретдинов\n|||\nА. Ф. Насретдинов","a. f. nasretdinov\n|||\nA. F. Nasretdinov","н. и. султанбаева\n|||\nН. И. Султанбаева","n. i. sultanbaeva\n|||\nN. I. Sultanbaeva","и. р. шайхутдинов\n|||\nИ. Р. Шайхутдинов","i. r. shaykhutdinov\n|||\nI. R. Shaykhutdinov"],"author_filter":["к. в. меньшиков\n|||\nК. В. Меньшиков","k. v. menshikov\n|||\nK. V. Menshikov","а. в. султанбаев\n|||\nА. В. Султанбаев","a. v. sultanbaev\n|||\nA. V. Sultanbaev","ш. и. мусин\n|||\nШ. И. Мусин","sh. i. musin\n|||\nSh. I. Musin","и. а. меньшикова\n|||\nИ. А. Меньшикова","i. a. menshikova\n|||\nI. A. Menshikova","а. ф. насретдинов\n|||\nА. Ф. Насретдинов","a. f. nasretdinov\n|||\nA. F. Nasretdinov","н. и. султанбаева\n|||\nН. И. Султанбаева","n. i. sultanbaeva\n|||\nN. I. Sultanbaeva","и. р. шайхутдинов\n|||\nИ. Р. Шайхутдинов","i. r. shaykhutdinov\n|||\nI. R. Shaykhutdinov"],"dc.author.name":["К. В. Меньшиков","K. V. Menshikov","А. В. Султанбаев","A. V. Sultanbaev","Ш. И. Мусин","Sh. I. Musin","И. А. Меньшикова","I. A. Menshikova","А. Ф. Насретдинов","A. F. Nasretdinov","Н. И. Султанбаева","N. I. Sultanbaeva","И. Р. Шайхутдинов","I. R. Shaykhutdinov"],"dc.author.name.ru":["К. В. Меньшиков","А. В. Султанбаев","Ш. И. Мусин","И. А. Меньшикова","А. Ф. Насретдинов","Н. И. Султанбаева","И. Р. Шайхутдинов"],"dc.author.affiliation":["Республиканский клинический онкологический диспансер; Башкирский государственный медицинский университет","Republican Clinical Oncological Dispensary; Bashkir State Medical University","Республиканский клинический онкологический диспансер","Republican Clinical Oncological Dispensary","Республиканский клинический онкологический диспансер","Republican Clinical Oncological Dispensary","Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University","Республиканский клинический онкологический диспансер","Republican Clinical Oncological Dispensary","Республиканский клинический онкологический диспансер","Republican Clinical Oncological Dispensary","Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University"],"dc.author.affiliation.ru":["Республиканский клинический онкологический диспансер; Башкирский государственный медицинский университет","Республиканский клинический онкологический диспансер","Республиканский клинический онкологический диспансер","Башкирский государственный медицинский университет","Республиканский клинический онкологический диспансер","Республиканский клинический онкологический диспансер","Башкирский государственный медицинский университет"],"dc.author.full":["К. В. Меньшиков | Республиканский клинический онкологический диспансер; Башкирский государственный медицинский университет","K. V. Menshikov | Republican Clinical Oncological Dispensary; Bashkir State Medical University","А. В. Султанбаев | Республиканский клинический онкологический диспансер","A. V. Sultanbaev | Republican Clinical Oncological Dispensary","Ш. И. Мусин | Республиканский клинический онкологический диспансер","Sh. I. Musin | Republican Clinical Oncological Dispensary","И. А. Меньшикова | Башкирский государственный медицинский университет","I. A. Menshikova | Bashkir State Medical University","А. Ф. Насретдинов | Республиканский клинический онкологический диспансер","A. F. Nasretdinov | Republican Clinical Oncological Dispensary","Н. И. Султанбаева | Республиканский клинический онкологический диспансер","N. I. Sultanbaeva | Republican Clinical Oncological Dispensary","И. Р. Шайхутдинов | Башкирский государственный медицинский университет","I. R. Shaykhutdinov | Bashkir State Medical University"],"dc.author.full.ru":["К. В. Меньшиков | Республиканский клинический онкологический диспансер; Башкирский государственный медицинский университет","А. В. Султанбаев | Республиканский клинический онкологический диспансер","Ш. И. Мусин | Республиканский клинический онкологический диспансер","И. А. Меньшикова | Башкирский государственный медицинский университет","А. Ф. Насретдинов | Республиканский клинический онкологический диспансер","Н. И. Султанбаева | Республиканский клинический онкологический диспансер","И. Р. Шайхутдинов | Башкирский государственный медицинский университет"],"dc.author.name.en":["K. V. Menshikov","A. V. Sultanbaev","Sh. I. Musin","I. A. Menshikova","A. F. Nasretdinov","N. I. Sultanbaeva","I. R. Shaykhutdinov"],"dc.author.affiliation.en":["Republican Clinical Oncological Dispensary; Bashkir State Medical University","Republican Clinical Oncological Dispensary","Republican Clinical Oncological Dispensary","Bashkir State Medical University","Republican Clinical Oncological Dispensary","Republican Clinical Oncological Dispensary","Bashkir State Medical University"],"dc.author.full.en":["K. V. Menshikov | Republican Clinical Oncological Dispensary; Bashkir State Medical University","A. V. Sultanbaev | Republican Clinical Oncological Dispensary","Sh. I. Musin | Republican Clinical Oncological Dispensary","I. A. Menshikova | Bashkir State Medical University","A. F. Nasretdinov | Republican Clinical Oncological Dispensary","N. I. Sultanbaeva | Republican Clinical Oncological Dispensary","I. R. Shaykhutdinov | Bashkir State Medical University"],"dc.authors":["{\"authors\": [{\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0003-3734-2779\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440; \\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u041a. \\u0412. \\u041c\\u0435\\u043d\\u044c\\u0448\\u0438\\u043a\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0003-3734-2779\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncological Dispensary; Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"K. V. Menshikov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0003-0996-5995\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440\", \"full_name\": \"\\u0410. \\u0412. \\u0421\\u0443\\u043b\\u0442\\u0430\\u043d\\u0431\\u0430\\u0435\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0003-0996-5995\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncological Dispensary\", \"full_name\": \"A. V. Sultanbaev\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0003-1185-977X\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440\", \"full_name\": \"\\u0428. \\u0418. \\u041c\\u0443\\u0441\\u0438\\u043d\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0003-1185-977X\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncological Dispensary\", \"full_name\": \"Sh. I. Musin\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-8665-8895\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0418. \\u0410. \\u041c\\u0435\\u043d\\u044c\\u0448\\u0438\\u043a\\u043e\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-8665-8895\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"I. A. Menshikova\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0001-8340-7962\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440\", \"full_name\": \"\\u0410. \\u0424. \\u041d\\u0430\\u0441\\u0440\\u0435\\u0442\\u0434\\u0438\\u043d\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0001-8340-7962\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncological Dispensary\", \"full_name\": \"A. F. Nasretdinov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0001-5926-0446\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440\", \"full_name\": \"\\u041d. \\u0418. \\u0421\\u0443\\u043b\\u0442\\u0430\\u043d\\u0431\\u0430\\u0435\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0001-5926-0446\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncological Dispensary\", \"full_name\": \"N. I. Sultanbaeva\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-2218-8337\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0418. \\u0420. \\u0428\\u0430\\u0439\\u0445\\u0443\\u0442\\u0434\\u0438\\u043d\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-2218-8337\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"I. R. Shaykhutdinov\"}}]}"],"dateIssued":["2021-05-22"],"dateIssued_keyword":["2021-05-22","2021"],"dateIssued_ac":["2021-05-22\n|||\n2021-05-22","2021"],"dateIssued.year":[2021],"dateIssued.year_sort":"2021","dc.date.published":["2021-05-22"],"dc.origin":["https://surgonco.elpub.ru/jour/article/view/588"],"dc.citation":["Zandee W.T., de Herder W.W. The evolution of neuroendocrine tumor treatment reflected by ENETS Guidelines. Neuroendocrinology. 2018;106(4):357–65. DOI: 10.1159/000486096","Scalettar B.A., Jacobs C., Fulwiler A., Prahl L., Simon A., Hilken L., et al. Hindered submicron mobility and long-term storage of presynaptic dense-core granules revealed by single-particle tracking. Dev Neurobiol. 2012;72(9):1181–95. DOI: 10.1002/dneu.20984","Oronsky B., Ma P.C., Morgensztern D., Carter C.A. Nothing But NET: A Review of neuroendocrine tumors and carcinomas. Neoplasia. 2017;19(12):991–1002. DOI: 10.1016/j.neo.2017.09.002","Bosman F.T., Carneiro F., Hruban R.H., Theise N.D. Classification of tumours of the digestive system. 4th ed. Geneva: WHO Press; 2010.","Kim J.Y., Hong S.M., Ro J.Y. Recent updates on grading and classification of neuroendocrine tumors. Ann Diagn Pathol. 2017;29:11–6. DOI: 10.1016/j.anndiagpath.2017.04.005","Rossi G., Bertero L., Marchiò C., Papotti M. Molecular alterations of neuroendocrine tumours of the lung. Histopathology. 2018;72(1):142–52. DOI: 10.1111/his.13394","Taal B.G., Visser O. Epidemiology of neuroendocrine tumours. Neuroendocrinology. 2004;80 Suppl 1:3–7. DOI: 10.1159/000080731","Cives M., Strosberg J.R. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):471–87. DOI: 10.3322/caac.21493","Dasari A., Shen C., Halperin D., Zhao B., Zhou S., Xu Y., et al. Trends in the incidence, prevalence, and survival outcomes in patients with neuroendocrine tumors in the United States. JAMA Oncol. 2017;3(10):1335–42. DOI: 10.1001/jamaoncol.2017.0589","Abstracts Presented at the 7th Annual Meeting of the North American NeuroEndocrine Tumor Society, October 10–11, 2014, Nashville. Tennessee Pancreas J. 2015;44(2);347–62.","Avcu S., Ozen O., Bulut M.D., Bora A. Hepatic metastases of primary jejunal carcinoid tumor: A case report with radiological findings. N Am J Med Sci. 2009;1(6):305–8. PMID: 22666712","Fink G., Krelbaum T., Yellin A., Bendayan D., Saute M., Glazer M., et al. Pulmonary carcinoid: presentation, diagnosis, and outcome in 142 cases in Israel and review of 640 cases from the literature. Chest. 2001;119(6):1647–51. DOI: 10.1378/chest.119.6.1647","Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.) Состо- яние онкологической помощи населению России в 2019 году. М.: МНИОИ им. Герцена, 2020.","Klimstra D.S. Pathology reporting of neuroendocrine tumors: essential elements for accurate diagnosis, classification, and staging. Semin Oncol. 2013;40(1):23–36. DOI: 10.1053/j.seminoncol.2012.11.001","Bosman F.T., Carneim F., Hruban R.H., Theise N.D. WHO classification of tumours of the digestive system. Lyon: IARC Press; 2010. 16 Modlin I.M., Shapiro M.D., Kidd M. Siegfried Oberndorfer: origins and perspectives of carcinoid tumors. Hum Pathol. 2004;35(12):1440–51. DOI: 10.1016/j.humpath.2004.09.018","Rosai J. The origin of neuroendocrine tumors and the neural crest saga. Mod Pathol. 2011;24 Suppl 2:S53–7. DOI: 10.1038/modpathol.2010.166","Williams E., Sandler M. The classification of carcinoid tumours. Lancet. 1963;1(7275):238–9. DOI: 10.1016/s0140-6736(63)90951-6","Soga J. The term “carcinoid” is a misnomer: the evidence based on local invasion. J Exp Clin Cancer Res. 2009;28(1):15. DOI: 10.1186/1756-9966-28-15","Creutzfeldt W. Carcinoid tumors: development of our knowledge. World J Surg. 1996;20(2):126–31. DOI: 10.1007/s002689900020","Chang S., Choi D., Lee S.J., Lee W.J., Park M.H., Kim S.W., et al. Neuroendocrine neoplasms of the gastrointestinal tract: classification, pathologic basis, and imaging features. Radiographics. 2007;27(6):1667–79. DOI: 10.1148/rg.276075001","Howe J.R. Carcinoid Tumors: Past, Present, and Future. Indian J Surg Oncol. 2020;11(2):182–7. DOI: 10.1007/s13193-020-01079-6","Pusceddu S., Catena L., Valente M., Buzzoni R., Formisano B., Del Vecchio M., et al. Long-term follow up of patients affected by pulmonary carcinoid at the Istituto Nazionale Tumori of Milan: a retrospective analysis. J Thorac Dis. 2010;2(1):16–20. PMID: 22263011","Klöppel G. Classification and pathology of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms. Endocr Relat Cancer. 2011;18 (Suppl 1):S1–16. DOI: 10.1530/ERC-11-0013","Travis W.D. The concept of pulmonary neuroendocrine tumours. In: Travis W.D., Brambilla E., Muller-Hermelink H.K., Harris C.C., (eds.) Pathology and genetics of tumours of the lung, pleura, thymus and heart. Lyon: IARC Press; 2004.","Kulke M.H., Shah M.H., Benson A.B. 3rd, Bergsland E., Berlin J.D., Blaszkowsky L.S., et al. Neuroendocrine tumors, version 1.2015. J Natl Compr Canc Netw. 2015;13(1):78–108. DOI: 10.6004/jnccn.2015.0011","Gut P., Komarowska H., Czarnywojtek A., Waligórska-Stachura J., Bączyk M., Ziemnicka K., et al. Familial syndromes associated with neuroendocrine tumours. Contemp Oncol (Pozn). 2015;19(3):176–83. DOI: 10.5114/wo.2015.52710","Di Domenico A., Wiedmer T., Marinoni I., Perren A. Genetic and epigenetic drivers of neuroendocrine tumours (NET). Endocr Relat Cancer. 2017;24(9):R315–34. DOI: 10.1530/ERC-17-0012","Brandi M.L., Gagel R.F., Angeli A., Bilezikian J.P., Beck-Peccoz P., Bordi C., et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(12):5658–71. DOI: 10.1210/jcem.86.12.8070","Jiao Y., Shi C., Edil B.H., de Wilde R.F., Klimstra D.S., Maitra A., et al. DAXX/ATRX, MEN1, and mTOR pathway genes are frequently altered in pancreatic neuroendocrine tumors. Science. 2011;331(6021):1199–203. DOI: 10.1126/science.1200609","Bousquet C., Lasfargues C., Chalabi M., Billah S.M., Susini C., Vezzosi D., et al. Clinical review: current scientific rationale for the use of somatostatin analogs and mTOR inhibitors in neuroendocrine tumor therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(3):727–37. DOI: 10.1210/jc.2011-2088","Speisky D., Duces A., Bièche I., Rebours V., Hammel P., Sauvanet A., et al. Molecular profiling of pancreatic neuroendocrine tumors in sporadic and Von Hippel-Lindau patients. Clin Cancer Res. 2012;18(10):2838–49. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-2759","Vollbrecht C., Werner R., Walter R.F., Christoph D.C., Heukamp L.C., Peifer M., et al. Mutational analysis of pulmonary tumours with neuroendocrine features using targeted massive parallel sequencing: a comparison of a neglected tumour group. Br J Cancer. 2015;113(12):1704–11. DOI: 10.1038/bjc.2015.397","Lips C.J., Lentjes E.G., Höppener J.W. The spectrum of carcinoid tumours and carcinoid syndromes. Ann Clin Biochem. 2003;40(Pt 6):612–27. DOI: 10.1258/000456303770367207","Wolin E.M., Benson Iii A.B. Systemic treatment options for carcinoid syndrome: a systematic review. Oncology. 2019;96(6):273–89. DOI: 10.1159/000499049","Gustafsson B.I., Tommeras K., Nordrum I., Loennechen J.P., Brunsvik A., Solligård E., et al. Long-term serotonin administration induces heart valve disease in rats. Circulation. 2005;111(12):1517–22. DOI: 10.1161/01.CIR.0000159356.42064.48","de Vries H., Verschueren R.C., Willemse P.H., Kema I.P., de Vries E.G. Diagnostic, surgical and medical aspect of the midgut carcinoids. Cancer Treat Rev. 2002;28(1):11–25. DOI: 10.1053/ctrv.2001.0239","Fanciulli G., Ruggeri R.M., Grossrubatscher E., Calzo F.L., Wood T.D., Faggiano A., et al. Serotonin pathway in carcinoid syndrome: clinical, diagnostic, prognostic and therapeutic implications. Rev Endocr Metab Disord. 2020;21(4):599–612. DOI: 10.1007/s11154-020-09547-8","Ramage J.K., Ahmed A., Ardill J., Bax N., Breen D.J., Caplin M.E., et al. Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumours (NETs). Gut. 2012;61(1):6–32. DOI: 10.1136/gutjnl-2011-300831","Graham G.W., Unger B.P., Coursin D.B. Perioperative management of selected endocrine disorders. Int Anesthesiol Clin. 2000;38(4):31–67. DOI: 10.1097/00004311-200010000-00004","Reichman O., Sobel J.D. Vulvovaginal pellagra and lichen sclerosus complicating carcinoid syndrome. Obstet Gynecol. 2009;113(2 Pt 2):543–5. DOI: 10.1097/AOG.0b013e318191bb51","Kerström G., Hellman P., Hessman O. Midgut carcinoid tumours: surgical treatment and prognosis. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2005;19(5):717–28. DOI: 10.1016/j.bpg.2005.05.005","Coruh A.G., Kul M., Kuru Oz D., Yenigun B., Cansız Ersoz C., Ozalp Ateş F., et al. Is it possible to discriminate pulmonary carcinoids from hamartomas based on CT features? Clin Imaging. 2020;62:49–56. DOI: 10.1016/j.clinimag.2020.02.001","Chong S., Lee K.S., Chung M.J., Han J., Kwon O.J., Kim T.S. Neuroendocrine tumors of the lung: clinical, pathologic, and imaging findings. Radiographics. 2006;26(1):41–57; discussion 57–8. DOI: 10.1148/rg.261055057","Caplin M.E., Baudin E., Ferolla P., Filosso P., Garcia-Yuste M., Lim E., et al. Pulmonary neuroendocrine (carcinoid) tumors: European Neuroendocrine Tumor Society expert consensus and recommendations for best practice for typical and atypical pulmonary carcinoids. Ann Oncol. 2015;26(8):1604–20. DOI: 10.1093/annonc/mdv041","Salyers W.J., Vega K.J., Munoz J.C., Trotman B.W., Tanev S.S. Neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract: Case reports and literature review. World J Gastrointest Oncol. 2014;6(8):301–10. DOI: 10.4251/wjgo.v6.i8.301","Kulke M.H. Somatostatin analogues in neuroendocrine tumors. J Natl Compr Canc Netw. 2016;14(3):241–2. DOI: 10.6004/jnccn.2016.0029","Kulkarni R.S., Anand A.S., Parikh S.K., Panchal H.P., Patel A.A., Mehta D.P., et al. Clinical and epidemiological profile of neuroendocrine tumors: An experience from a regional cancer center from Western India. South Asian J Cancer. 2019;8(3):198–202. DOI: 10.4103/sajc.sajc_364_18","Kulke M.H. Clinical presentation and management of carcinoid tumors. Hematol Oncol Clin North Am. 2007;21(3):433–55; vii–viii. DOI: 10.1016/j.hoc.2007.04.004","Chou W.C., Chen J.S., Hung Y.S., Hsu J.T., Chen T.C., Sun C.F., et al. Plasma chromogranin A levels predict survival and tumor response in patients with advanced gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Anticancer Res. 2014;34(10):5661–9. PMID: 25275071","Oberg K. Circulating biomarkers in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours. Endocr Relat Cancer. 2011;18 (Suppl 1):S17–25. DOI: 10.1530/ERC-10-0280","Oronsky B., Ma P.C., Morgensztern D., Carter C.A. Nothing but NET: a review of neuroendocrine tumors and carcinomas. Neoplasia. 2017;19(12):991–1002. DOI: 10.1016/j.neo.2017.09.002","Kulke M.H., Siu L.L., Tepper J.E., Fisher G., Jaffe D., Haller D.G., et al. Future directions in the treatment of neuroendocrine tumors: consensus report of the National Cancer Institute Neuroendocrine Tumor clinical trials planning meeting. J Clin Oncol. 2011;29(7):934–43. DOI: 10.1200/JCO.2010.33.2056","Oberg K.E. The management of neuroendocrine tumours: current and future medical therapy options. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2012;24(4):282–93. DOI: 10.1016/j.clon.2011.08.006","Frilling A., Clift A.K. Therapeutic strategies for neuroendocrine liver metastases. Cancer. 2015;121(8):1172–86. DOI: 10.1002/cncr.28760","Faggiano A., Lo Calzo F., Pizza G., Modica R., Colao A. The safety of available treatments options for neuroendocrine tumors. Expert Opin Drug Saf. 2017;16(10):1149–61. DOI: 10.1080/14740338.2017.1354984","Zandee W.T., de Herder W.W. The evolution of neuroendocrine tumor treatment reflected by ENETS Guidelines. Neuroendocrinology. 2018;106(4):357–65. DOI: 10.1159/000486096","Scalettar B.A., Jacobs C., Fulwiler A., Prahl L., Simon A., Hilken L., et al. Hindered submicron mobility and long-term storage of presynaptic dense-core granules revealed by single-particle tracking. Dev Neurobiol. 2012;72(9):1181–95. DOI: 10.1002/dneu.20984","Oronsky B., Ma P.C., Morgensztern D., Carter C.A. Nothing But NET: A Review of neuroendocrine tumors and carcinomas. Neoplasia. 2017;19(12):991–1002. DOI: 10.1016/j.neo.2017.09.002","Bosman F.T., Carneiro F., Hruban R.H., Theise N.D. Classification of tumours of the digestive system. 4th ed. Geneva: WHO Press; 2010.","Kim J.Y., Hong S.M., Ro J.Y. Recent updates on grading and classification of neuroendocrine tumors. Ann Diagn Pathol. 2017;29:11–6. DOI: 10.1016/j.anndiagpath.2017.04.005","Rossi G., Bertero L., Marchiò C., Papotti M. Molecular alterations of neuroendocrine tumours of the lung. Histopathology. 2018;72(1):142–52. DOI: 10.1111/his.13394","Taal B.G., Visser O. Epidemiology of neuroendocrine tumours. Neuroendocrinology. 2004;80 Suppl 1:3–7. DOI: 10.1159/000080731","Cives M., Strosberg J.R. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):471–87. DOI: 10.3322/caac.21493","Dasari A., Shen C., Halperin D., Zhao B., Zhou S., Xu Y., et al. Trends in the incidence, prevalence, and survival outcomes in patients with neuroendocrine tumors in the United States. JAMA Oncol. 2017;3(10):1335–42. DOI: 10.1001/jamaoncol.2017.0589","Abstracts Presented at the 7th Annual Meeting of the North American NeuroEndocrine Tumor Society, October 10–11, 2014, Nashville. Tennessee Pancreas J. 2015;44(2);347–62.","Avcu S., Ozen O., Bulut M.D., Bora A. Hepatic metastases of primary jejunal carcinoid tumor: A case report with radiological findings. N Am J Med Sci. 2009;1(6):305–8. PMID: 22666712","Fink G., Krelbaum T., Yellin A., Bendayan D., Saute M., Glazer M., et al. Pulmonary carcinoid: presentation, diagnosis, and outcome in 142 cases in Israel and review of 640 cases from the literature. Chest. 2001;119(6):1647–51. DOI: 10.1378/chest.119.6.1647","Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.) Состо- яние онкологической помощи населению России в 2019 году. М.: МНИОИ им. Герцена, 2020.","Klimstra D.S. Pathology reporting of neuroendocrine tumors: essential elements for accurate diagnosis, classification, and staging. Semin Oncol. 2013;40(1):23–36. DOI: 10.1053/j.seminoncol.2012.11.001","Bosman F.T., Carneim F., Hruban R.H., Theise N.D. WHO classification of tumours of the digestive system. Lyon: IARC Press; 2010. 16 Modlin I.M., Shapiro M.D., Kidd M. Siegfried Oberndorfer: origins and perspectives of carcinoid tumors. Hum Pathol. 2004;35(12):1440–51. DOI: 10.1016/j.humpath.2004.09.018","Rosai J. The origin of neuroendocrine tumors and the neural crest saga. Mod Pathol. 2011;24 Suppl 2:S53–7. DOI: 10.1038/modpathol.2010.166","Williams E., Sandler M. The classification of carcinoid tumours. Lancet. 1963;1(7275):238–9. DOI: 10.1016/s0140-6736(63)90951-6","Soga J. The term “carcinoid” is a misnomer: the evidence based on local invasion. J Exp Clin Cancer Res. 2009;28(1):15. DOI: 10.1186/1756-9966-28-15","Creutzfeldt W. Carcinoid tumors: development of our knowledge. World J Surg. 1996;20(2):126–31. DOI: 10.1007/s002689900020","Chang S., Choi D., Lee S.J., Lee W.J., Park M.H., Kim S.W., et al. Neuroendocrine neoplasms of the gastrointestinal tract: classification, pathologic basis, and imaging features. Radiographics. 2007;27(6):1667–79. DOI: 10.1148/rg.276075001","Howe J.R. Carcinoid Tumors: Past, Present, and Future. Indian J Surg Oncol. 2020;11(2):182–7. DOI: 10.1007/s13193-020-01079-6","Pusceddu S., Catena L., Valente M., Buzzoni R., Formisano B., Del Vecchio M., et al. Long-term follow up of patients affected by pulmonary carcinoid at the Istituto Nazionale Tumori of Milan: a retrospective analysis. J Thorac Dis. 2010;2(1):16–20. PMID: 22263011","Klöppel G. Classification and pathology of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms. Endocr Relat Cancer. 2011;18 (Suppl 1):S1–16. DOI: 10.1530/ERC-11-0013","Travis W.D. The concept of pulmonary neuroendocrine tumours. In: Travis W.D., Brambilla E., Muller-Hermelink H.K., Harris C.C., (eds.) Pathology and genetics of tumours of the lung, pleura, thymus and heart. Lyon: IARC Press; 2004.","Kulke M.H., Shah M.H., Benson A.B. 3rd, Bergsland E., Berlin J.D., Blaszkowsky L.S., et al. Neuroendocrine tumors, version 1.2015. J Natl Compr Canc Netw. 2015;13(1):78–108. DOI: 10.6004/jnccn.2015.0011","Gut P., Komarowska H., Czarnywojtek A., Waligórska-Stachura J., Bączyk M., Ziemnicka K., et al. Familial syndromes associated with neuroendocrine tumours. Contemp Oncol (Pozn). 2015;19(3):176–83. DOI: 10.5114/wo.2015.52710","Di Domenico A., Wiedmer T., Marinoni I., Perren A. Genetic and epigenetic drivers of neuroendocrine tumours (NET). Endocr Relat Cancer. 2017;24(9):R315–34. DOI: 10.1530/ERC-17-0012","Brandi M.L., Gagel R.F., Angeli A., Bilezikian J.P., Beck-Peccoz P., Bordi C., et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(12):5658–71. DOI: 10.1210/jcem.86.12.8070","Jiao Y., Shi C., Edil B.H., de Wilde R.F., Klimstra D.S., Maitra A., et al. DAXX/ATRX, MEN1, and mTOR pathway genes are frequently altered in pancreatic neuroendocrine tumors. Science. 2011;331(6021):1199–203. DOI: 10.1126/science.1200609","Bousquet C., Lasfargues C., Chalabi M., Billah S.M., Susini C., Vezzosi D., et al. Clinical review: current scientific rationale for the use of somatostatin analogs and mTOR inhibitors in neuroendocrine tumor therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(3):727–37. DOI: 10.1210/jc.2011-2088","Speisky D., Duces A., Bièche I., Rebours V., Hammel P., Sauvanet A., et al. Molecular profiling of pancreatic neuroendocrine tumors in sporadic and Von Hippel-Lindau patients. Clin Cancer Res. 2012;18(10):2838–49. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-2759","Vollbrecht C., Werner R., Walter R.F., Christoph D.C., Heukamp L.C., Peifer M., et al. Mutational analysis of pulmonary tumours with neuroendocrine features using targeted massive parallel sequencing: a comparison of a neglected tumour group. Br J Cancer. 2015;113(12):1704–11. DOI: 10.1038/bjc.2015.397","Lips C.J., Lentjes E.G., Höppener J.W. The spectrum of carcinoid tumours and carcinoid syndromes. Ann Clin Biochem. 2003;40(Pt 6):612–27. DOI: 10.1258/000456303770367207","Wolin E.M., Benson Iii A.B. Systemic treatment options for carcinoid syndrome: a systematic review. Oncology. 2019;96(6):273–89. DOI: 10.1159/000499049","Gustafsson B.I., Tommeras K., Nordrum I., Loennechen J.P., Brunsvik A., Solligård E., et al. Long-term serotonin administration induces heart valve disease in rats. Circulation. 2005;111(12):1517–22. DOI: 10.1161/01.CIR.0000159356.42064.48","de Vries H., Verschueren R.C., Willemse P.H., Kema I.P., de Vries E.G. Diagnostic, surgical and medical aspect of the midgut carcinoids. Cancer Treat Rev. 2002;28(1):11–25. DOI: 10.1053/ctrv.2001.0239","Fanciulli G., Ruggeri R.M., Grossrubatscher E., Calzo F.L., Wood T.D., Faggiano A., et al. Serotonin pathway in carcinoid syndrome: clinical, diagnostic, prognostic and therapeutic implications. Rev Endocr Metab Disord. 2020;21(4):599–612. DOI: 10.1007/s11154-020-09547-8","Ramage J.K., Ahmed A., Ardill J., Bax N., Breen D.J., Caplin M.E., et al. Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumours (NETs). Gut. 2012;61(1):6–32. DOI: 10.1136/gutjnl-2011-300831","Graham G.W., Unger B.P., Coursin D.B. Perioperative management of selected endocrine disorders. Int Anesthesiol Clin. 2000;38(4):31–67. DOI: 10.1097/00004311-200010000-00004","Reichman O., Sobel J.D. Vulvovaginal pellagra and lichen sclerosus complicating carcinoid syndrome. Obstet Gynecol. 2009;113(2 Pt 2):543–5. DOI: 10.1097/AOG.0b013e318191bb51","Kerström G., Hellman P., Hessman O. Midgut carcinoid tumours: surgical treatment and prognosis. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2005;19(5):717–28. DOI: 10.1016/j.bpg.2005.05.005","Coruh A.G., Kul M., Kuru Oz D., Yenigun B., Cansız Ersoz C., Ozalp Ateş F., et al. Is it possible to discriminate pulmonary carcinoids from hamartomas based on CT features? Clin Imaging. 2020;62:49–56. DOI: 10.1016/j.clinimag.2020.02.001","Chong S., Lee K.S., Chung M.J., Han J., Kwon O.J., Kim T.S. Neuroendocrine tumors of the lung: clinical, pathologic, and imaging findings. Radiographics. 2006;26(1):41–57; discussion 57–8. DOI: 10.1148/rg.261055057","Caplin M.E., Baudin E., Ferolla P., Filosso P., Garcia-Yuste M., Lim E., et al. Pulmonary neuroendocrine (carcinoid) tumors: European Neuroendocrine Tumor Society expert consensus and recommendations for best practice for typical and atypical pulmonary carcinoids. Ann Oncol. 2015;26(8):1604–20. DOI: 10.1093/annonc/mdv041","Salyers W.J., Vega K.J., Munoz J.C., Trotman B.W., Tanev S.S. Neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract: Case reports and literature review. World J Gastrointest Oncol. 2014;6(8):301–10. DOI: 10.4251/wjgo.v6.i8.301","Kulke M.H. Somatostatin analogues in neuroendocrine tumors. J Natl Compr Canc Netw. 2016;14(3):241–2. DOI: 10.6004/jnccn.2016.0029","Kulkarni R.S., Anand A.S., Parikh S.K., Panchal H.P., Patel A.A., Mehta D.P., et al. Clinical and epidemiological profile of neuroendocrine tumors: An experience from a regional cancer center from Western India. South Asian J Cancer. 2019;8(3):198–202. DOI: 10.4103/sajc.sajc_364_18","Kulke M.H. Clinical presentation and management of carcinoid tumors. Hematol Oncol Clin North Am. 2007;21(3):433–55; vii–viii. DOI: 10.1016/j.hoc.2007.04.004","Chou W.C., Chen J.S., Hung Y.S., Hsu J.T., Chen T.C., Sun C.F., et al. Plasma chromogranin A levels predict survival and tumor response in patients with advanced gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Anticancer Res. 2014;34(10):5661–9. PMID: 25275071","Oberg K. Circulating biomarkers in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours. Endocr Relat Cancer. 2011;18 (Suppl 1):S17–25. DOI: 10.1530/ERC-10-0280","Oronsky B., Ma P.C., Morgensztern D., Carter C.A. Nothing but NET: a review of neuroendocrine tumors and carcinomas. Neoplasia. 2017;19(12):991–1002. DOI: 10.1016/j.neo.2017.09.002","Kulke M.H., Siu L.L., Tepper J.E., Fisher G., Jaffe D., Haller D.G., et al. Future directions in the treatment of neuroendocrine tumors: consensus report of the National Cancer Institute Neuroendocrine Tumor clinical trials planning meeting. J Clin Oncol. 2011;29(7):934–43. DOI: 10.1200/JCO.2010.33.2056","Oberg K.E. The management of neuroendocrine tumours: current and future medical therapy options. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2012;24(4):282–93. DOI: 10.1016/j.clon.2011.08.006","Frilling A., Clift A.K. Therapeutic strategies for neuroendocrine liver metastases. Cancer. 2015;121(8):1172–86. DOI: 10.1002/cncr.28760","Faggiano A., Lo Calzo F., Pizza G., Modica R., Colao A. The safety of available treatments options for neuroendocrine tumors. Expert Opin Drug Saf. 2017;16(10):1149–61. DOI: 10.1080/14740338.2017.1354984"],"dc.citation.ru":["Zandee W.T., de Herder W.W. The evolution of neuroendocrine tumor treatment reflected by ENETS Guidelines. Neuroendocrinology. 2018;106(4):357–65. DOI: 10.1159/000486096","Scalettar B.A., Jacobs C., Fulwiler A., Prahl L., Simon A., Hilken L., et al. Hindered submicron mobility and long-term storage of presynaptic dense-core granules revealed by single-particle tracking. Dev Neurobiol. 2012;72(9):1181–95. DOI: 10.1002/dneu.20984","Oronsky B., Ma P.C., Morgensztern D., Carter C.A. Nothing But NET: A Review of neuroendocrine tumors and carcinomas. Neoplasia. 2017;19(12):991–1002. DOI: 10.1016/j.neo.2017.09.002","Bosman F.T., Carneiro F., Hruban R.H., Theise N.D. Classification of tumours of the digestive system. 4th ed. Geneva: WHO Press; 2010.","Kim J.Y., Hong S.M., Ro J.Y. Recent updates on grading and classification of neuroendocrine tumors. Ann Diagn Pathol. 2017;29:11–6. DOI: 10.1016/j.anndiagpath.2017.04.005","Rossi G., Bertero L., Marchiò C., Papotti M. Molecular alterations of neuroendocrine tumours of the lung. Histopathology. 2018;72(1):142–52. DOI: 10.1111/his.13394","Taal B.G., Visser O. Epidemiology of neuroendocrine tumours. Neuroendocrinology. 2004;80 Suppl 1:3–7. DOI: 10.1159/000080731","Cives M., Strosberg J.R. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):471–87. DOI: 10.3322/caac.21493","Dasari A., Shen C., Halperin D., Zhao B., Zhou S., Xu Y., et al. Trends in the incidence, prevalence, and survival outcomes in patients with neuroendocrine tumors in the United States. JAMA Oncol. 2017;3(10):1335–42. DOI: 10.1001/jamaoncol.2017.0589","Abstracts Presented at the 7th Annual Meeting of the North American NeuroEndocrine Tumor Society, October 10–11, 2014, Nashville. Tennessee Pancreas J. 2015;44(2);347–62.","Avcu S., Ozen O., Bulut M.D., Bora A. Hepatic metastases of primary jejunal carcinoid tumor: A case report with radiological findings. N Am J Med Sci. 2009;1(6):305–8. PMID: 22666712","Fink G., Krelbaum T., Yellin A., Bendayan D., Saute M., Glazer M., et al. Pulmonary carcinoid: presentation, diagnosis, and outcome in 142 cases in Israel and review of 640 cases from the literature. Chest. 2001;119(6):1647–51. DOI: 10.1378/chest.119.6.1647","Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.) Состо- яние онкологической помощи населению России в 2019 году. М.: МНИОИ им. Герцена, 2020.","Klimstra D.S. Pathology reporting of neuroendocrine tumors: essential elements for accurate diagnosis, classification, and staging. Semin Oncol. 2013;40(1):23–36. DOI: 10.1053/j.seminoncol.2012.11.001","Bosman F.T., Carneim F., Hruban R.H., Theise N.D. WHO classification of tumours of the digestive system. Lyon: IARC Press; 2010. 16 Modlin I.M., Shapiro M.D., Kidd M. Siegfried Oberndorfer: origins and perspectives of carcinoid tumors. Hum Pathol. 2004;35(12):1440–51. DOI: 10.1016/j.humpath.2004.09.018","Rosai J. The origin of neuroendocrine tumors and the neural crest saga. Mod Pathol. 2011;24 Suppl 2:S53–7. DOI: 10.1038/modpathol.2010.166","Williams E., Sandler M. The classification of carcinoid tumours. Lancet. 1963;1(7275):238–9. DOI: 10.1016/s0140-6736(63)90951-6","Soga J. The term “carcinoid” is a misnomer: the evidence based on local invasion. J Exp Clin Cancer Res. 2009;28(1):15. DOI: 10.1186/1756-9966-28-15","Creutzfeldt W. Carcinoid tumors: development of our knowledge. World J Surg. 1996;20(2):126–31. DOI: 10.1007/s002689900020","Chang S., Choi D., Lee S.J., Lee W.J., Park M.H., Kim S.W., et al. Neuroendocrine neoplasms of the gastrointestinal tract: classification, pathologic basis, and imaging features. Radiographics. 2007;27(6):1667–79. DOI: 10.1148/rg.276075001","Howe J.R. Carcinoid Tumors: Past, Present, and Future. Indian J Surg Oncol. 2020;11(2):182–7. DOI: 10.1007/s13193-020-01079-6","Pusceddu S., Catena L., Valente M., Buzzoni R., Formisano B., Del Vecchio M., et al. Long-term follow up of patients affected by pulmonary carcinoid at the Istituto Nazionale Tumori of Milan: a retrospective analysis. J Thorac Dis. 2010;2(1):16–20. PMID: 22263011","Klöppel G. Classification and pathology of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms. Endocr Relat Cancer. 2011;18 (Suppl 1):S1–16. DOI: 10.1530/ERC-11-0013","Travis W.D. The concept of pulmonary neuroendocrine tumours. In: Travis W.D., Brambilla E., Muller-Hermelink H.K., Harris C.C., (eds.) Pathology and genetics of tumours of the lung, pleura, thymus and heart. Lyon: IARC Press; 2004.","Kulke M.H., Shah M.H., Benson A.B. 3rd, Bergsland E., Berlin J.D., Blaszkowsky L.S., et al. Neuroendocrine tumors, version 1.2015. J Natl Compr Canc Netw. 2015;13(1):78–108. DOI: 10.6004/jnccn.2015.0011","Gut P., Komarowska H., Czarnywojtek A., Waligórska-Stachura J., Bączyk M., Ziemnicka K., et al. Familial syndromes associated with neuroendocrine tumours. Contemp Oncol (Pozn). 2015;19(3):176–83. DOI: 10.5114/wo.2015.52710","Di Domenico A., Wiedmer T., Marinoni I., Perren A. Genetic and epigenetic drivers of neuroendocrine tumours (NET). Endocr Relat Cancer. 2017;24(9):R315–34. DOI: 10.1530/ERC-17-0012","Brandi M.L., Gagel R.F., Angeli A., Bilezikian J.P., Beck-Peccoz P., Bordi C., et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(12):5658–71. DOI: 10.1210/jcem.86.12.8070","Jiao Y., Shi C., Edil B.H., de Wilde R.F., Klimstra D.S., Maitra A., et al. DAXX/ATRX, MEN1, and mTOR pathway genes are frequently altered in pancreatic neuroendocrine tumors. Science. 2011;331(6021):1199–203. DOI: 10.1126/science.1200609","Bousquet C., Lasfargues C., Chalabi M., Billah S.M., Susini C., Vezzosi D., et al. Clinical review: current scientific rationale for the use of somatostatin analogs and mTOR inhibitors in neuroendocrine tumor therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(3):727–37. DOI: 10.1210/jc.2011-2088","Speisky D., Duces A., Bièche I., Rebours V., Hammel P., Sauvanet A., et al. Molecular profiling of pancreatic neuroendocrine tumors in sporadic and Von Hippel-Lindau patients. Clin Cancer Res. 2012;18(10):2838–49. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-2759","Vollbrecht C., Werner R., Walter R.F., Christoph D.C., Heukamp L.C., Peifer M., et al. Mutational analysis of pulmonary tumours with neuroendocrine features using targeted massive parallel sequencing: a comparison of a neglected tumour group. Br J Cancer. 2015;113(12):1704–11. DOI: 10.1038/bjc.2015.397","Lips C.J., Lentjes E.G., Höppener J.W. The spectrum of carcinoid tumours and carcinoid syndromes. Ann Clin Biochem. 2003;40(Pt 6):612–27. DOI: 10.1258/000456303770367207","Wolin E.M., Benson Iii A.B. Systemic treatment options for carcinoid syndrome: a systematic review. Oncology. 2019;96(6):273–89. DOI: 10.1159/000499049","Gustafsson B.I., Tommeras K., Nordrum I., Loennechen J.P., Brunsvik A., Solligård E., et al. Long-term serotonin administration induces heart valve disease in rats. Circulation. 2005;111(12):1517–22. DOI: 10.1161/01.CIR.0000159356.42064.48","de Vries H., Verschueren R.C., Willemse P.H., Kema I.P., de Vries E.G. Diagnostic, surgical and medical aspect of the midgut carcinoids. Cancer Treat Rev. 2002;28(1):11–25. DOI: 10.1053/ctrv.2001.0239","Fanciulli G., Ruggeri R.M., Grossrubatscher E., Calzo F.L., Wood T.D., Faggiano A., et al. Serotonin pathway in carcinoid syndrome: clinical, diagnostic, prognostic and therapeutic implications. Rev Endocr Metab Disord. 2020;21(4):599–612. DOI: 10.1007/s11154-020-09547-8","Ramage J.K., Ahmed A., Ardill J., Bax N., Breen D.J., Caplin M.E., et al. Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumours (NETs). Gut. 2012;61(1):6–32. DOI: 10.1136/gutjnl-2011-300831","Graham G.W., Unger B.P., Coursin D.B. Perioperative management of selected endocrine disorders. Int Anesthesiol Clin. 2000;38(4):31–67. DOI: 10.1097/00004311-200010000-00004","Reichman O., Sobel J.D. Vulvovaginal pellagra and lichen sclerosus complicating carcinoid syndrome. Obstet Gynecol. 2009;113(2 Pt 2):543–5. DOI: 10.1097/AOG.0b013e318191bb51","Kerström G., Hellman P., Hessman O. Midgut carcinoid tumours: surgical treatment and prognosis. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2005;19(5):717–28. DOI: 10.1016/j.bpg.2005.05.005","Coruh A.G., Kul M., Kuru Oz D., Yenigun B., Cansız Ersoz C., Ozalp Ateş F., et al. Is it possible to discriminate pulmonary carcinoids from hamartomas based on CT features? Clin Imaging. 2020;62:49–56. DOI: 10.1016/j.clinimag.2020.02.001","Chong S., Lee K.S., Chung M.J., Han J., Kwon O.J., Kim T.S. Neuroendocrine tumors of the lung: clinical, pathologic, and imaging findings. Radiographics. 2006;26(1):41–57; discussion 57–8. DOI: 10.1148/rg.261055057","Caplin M.E., Baudin E., Ferolla P., Filosso P., Garcia-Yuste M., Lim E., et al. Pulmonary neuroendocrine (carcinoid) tumors: European Neuroendocrine Tumor Society expert consensus and recommendations for best practice for typical and atypical pulmonary carcinoids. Ann Oncol. 2015;26(8):1604–20. DOI: 10.1093/annonc/mdv041","Salyers W.J., Vega K.J., Munoz J.C., Trotman B.W., Tanev S.S. Neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract: Case reports and literature review. World J Gastrointest Oncol. 2014;6(8):301–10. DOI: 10.4251/wjgo.v6.i8.301","Kulke M.H. Somatostatin analogues in neuroendocrine tumors. J Natl Compr Canc Netw. 2016;14(3):241–2. DOI: 10.6004/jnccn.2016.0029","Kulkarni R.S., Anand A.S., Parikh S.K., Panchal H.P., Patel A.A., Mehta D.P., et al. Clinical and epidemiological profile of neuroendocrine tumors: An experience from a regional cancer center from Western India. South Asian J Cancer. 2019;8(3):198–202. DOI: 10.4103/sajc.sajc_364_18","Kulke M.H. Clinical presentation and management of carcinoid tumors. Hematol Oncol Clin North Am. 2007;21(3):433–55; vii–viii. DOI: 10.1016/j.hoc.2007.04.004","Chou W.C., Chen J.S., Hung Y.S., Hsu J.T., Chen T.C., Sun C.F., et al. Plasma chromogranin A levels predict survival and tumor response in patients with advanced gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Anticancer Res. 2014;34(10):5661–9. PMID: 25275071","Oberg K. Circulating biomarkers in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours. Endocr Relat Cancer. 2011;18 (Suppl 1):S17–25. DOI: 10.1530/ERC-10-0280","Oronsky B., Ma P.C., Morgensztern D., Carter C.A. Nothing but NET: a review of neuroendocrine tumors and carcinomas. Neoplasia. 2017;19(12):991–1002. DOI: 10.1016/j.neo.2017.09.002","Kulke M.H., Siu L.L., Tepper J.E., Fisher G., Jaffe D., Haller D.G., et al. Future directions in the treatment of neuroendocrine tumors: consensus report of the National Cancer Institute Neuroendocrine Tumor clinical trials planning meeting. J Clin Oncol. 2011;29(7):934–43. DOI: 10.1200/JCO.2010.33.2056","Oberg K.E. The management of neuroendocrine tumours: current and future medical therapy options. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2012;24(4):282–93. DOI: 10.1016/j.clon.2011.08.006","Frilling A., Clift A.K. Therapeutic strategies for neuroendocrine liver metastases. Cancer. 2015;121(8):1172–86. DOI: 10.1002/cncr.28760","Faggiano A., Lo Calzo F., Pizza G., Modica R., Colao A. The safety of available treatments options for neuroendocrine tumors. Expert Opin Drug Saf. 2017;16(10):1149–61. DOI: 10.1080/14740338.2017.1354984"],"dc.citation.en":["Zandee W.T., de Herder W.W. The evolution of neuroendocrine tumor treatment reflected by ENETS Guidelines. Neuroendocrinology. 2018;106(4):357–65. DOI: 10.1159/000486096","Scalettar B.A., Jacobs C., Fulwiler A., Prahl L., Simon A., Hilken L., et al. Hindered submicron mobility and long-term storage of presynaptic dense-core granules revealed by single-particle tracking. Dev Neurobiol. 2012;72(9):1181–95. DOI: 10.1002/dneu.20984","Oronsky B., Ma P.C., Morgensztern D., Carter C.A. Nothing But NET: A Review of neuroendocrine tumors and carcinomas. Neoplasia. 2017;19(12):991–1002. DOI: 10.1016/j.neo.2017.09.002","Bosman F.T., Carneiro F., Hruban R.H., Theise N.D. Classification of tumours of the digestive system. 4th ed. Geneva: WHO Press; 2010.","Kim J.Y., Hong S.M., Ro J.Y. Recent updates on grading and classification of neuroendocrine tumors. Ann Diagn Pathol. 2017;29:11–6. DOI: 10.1016/j.anndiagpath.2017.04.005","Rossi G., Bertero L., Marchiò C., Papotti M. Molecular alterations of neuroendocrine tumours of the lung. Histopathology. 2018;72(1):142–52. DOI: 10.1111/his.13394","Taal B.G., Visser O. Epidemiology of neuroendocrine tumours. Neuroendocrinology. 2004;80 Suppl 1:3–7. DOI: 10.1159/000080731","Cives M., Strosberg J.R. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):471–87. DOI: 10.3322/caac.21493","Dasari A., Shen C., Halperin D., Zhao B., Zhou S., Xu Y., et al. Trends in the incidence, prevalence, and survival outcomes in patients with neuroendocrine tumors in the United States. JAMA Oncol. 2017;3(10):1335–42. DOI: 10.1001/jamaoncol.2017.0589","Abstracts Presented at the 7th Annual Meeting of the North American NeuroEndocrine Tumor Society, October 10–11, 2014, Nashville. Tennessee Pancreas J. 2015;44(2);347–62.","Avcu S., Ozen O., Bulut M.D., Bora A. Hepatic metastases of primary jejunal carcinoid tumor: A case report with radiological findings. N Am J Med Sci. 2009;1(6):305–8. PMID: 22666712","Fink G., Krelbaum T., Yellin A., Bendayan D., Saute M., Glazer M., et al. Pulmonary carcinoid: presentation, diagnosis, and outcome in 142 cases in Israel and review of 640 cases from the literature. Chest. 2001;119(6):1647–51. DOI: 10.1378/chest.119.6.1647","Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.) Состо- яние онкологической помощи населению России в 2019 году. М.: МНИОИ им. Герцена, 2020.","Klimstra D.S. Pathology reporting of neuroendocrine tumors: essential elements for accurate diagnosis, classification, and staging. Semin Oncol. 2013;40(1):23–36. DOI: 10.1053/j.seminoncol.2012.11.001","Bosman F.T., Carneim F., Hruban R.H., Theise N.D. WHO classification of tumours of the digestive system. Lyon: IARC Press; 2010. 16 Modlin I.M., Shapiro M.D., Kidd M. Siegfried Oberndorfer: origins and perspectives of carcinoid tumors. Hum Pathol. 2004;35(12):1440–51. DOI: 10.1016/j.humpath.2004.09.018","Rosai J. The origin of neuroendocrine tumors and the neural crest saga. Mod Pathol. 2011;24 Suppl 2:S53–7. DOI: 10.1038/modpathol.2010.166","Williams E., Sandler M. The classification of carcinoid tumours. Lancet. 1963;1(7275):238–9. DOI: 10.1016/s0140-6736(63)90951-6","Soga J. The term “carcinoid” is a misnomer: the evidence based on local invasion. J Exp Clin Cancer Res. 2009;28(1):15. DOI: 10.1186/1756-9966-28-15","Creutzfeldt W. Carcinoid tumors: development of our knowledge. World J Surg. 1996;20(2):126–31. DOI: 10.1007/s002689900020","Chang S., Choi D., Lee S.J., Lee W.J., Park M.H., Kim S.W., et al. Neuroendocrine neoplasms of the gastrointestinal tract: classification, pathologic basis, and imaging features. Radiographics. 2007;27(6):1667–79. DOI: 10.1148/rg.276075001","Howe J.R. Carcinoid Tumors: Past, Present, and Future. Indian J Surg Oncol. 2020;11(2):182–7. DOI: 10.1007/s13193-020-01079-6","Pusceddu S., Catena L., Valente M., Buzzoni R., Formisano B., Del Vecchio M., et al. Long-term follow up of patients affected by pulmonary carcinoid at the Istituto Nazionale Tumori of Milan: a retrospective analysis. J Thorac Dis. 2010;2(1):16–20. PMID: 22263011","Klöppel G. Classification and pathology of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms. Endocr Relat Cancer. 2011;18 (Suppl 1):S1–16. DOI: 10.1530/ERC-11-0013","Travis W.D. The concept of pulmonary neuroendocrine tumours. In: Travis W.D., Brambilla E., Muller-Hermelink H.K., Harris C.C., (eds.) Pathology and genetics of tumours of the lung, pleura, thymus and heart. Lyon: IARC Press; 2004.","Kulke M.H., Shah M.H., Benson A.B. 3rd, Bergsland E., Berlin J.D., Blaszkowsky L.S., et al. Neuroendocrine tumors, version 1.2015. J Natl Compr Canc Netw. 2015;13(1):78–108. DOI: 10.6004/jnccn.2015.0011","Gut P., Komarowska H., Czarnywojtek A., Waligórska-Stachura J., Bączyk M., Ziemnicka K., et al. Familial syndromes associated with neuroendocrine tumours. Contemp Oncol (Pozn). 2015;19(3):176–83. DOI: 10.5114/wo.2015.52710","Di Domenico A., Wiedmer T., Marinoni I., Perren A. Genetic and epigenetic drivers of neuroendocrine tumours (NET). Endocr Relat Cancer. 2017;24(9):R315–34. DOI: 10.1530/ERC-17-0012","Brandi M.L., Gagel R.F., Angeli A., Bilezikian J.P., Beck-Peccoz P., Bordi C., et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(12):5658–71. DOI: 10.1210/jcem.86.12.8070","Jiao Y., Shi C., Edil B.H., de Wilde R.F., Klimstra D.S., Maitra A., et al. DAXX/ATRX, MEN1, and mTOR pathway genes are frequently altered in pancreatic neuroendocrine tumors. Science. 2011;331(6021):1199–203. DOI: 10.1126/science.1200609","Bousquet C., Lasfargues C., Chalabi M., Billah S.M., Susini C., Vezzosi D., et al. Clinical review: current scientific rationale for the use of somatostatin analogs and mTOR inhibitors in neuroendocrine tumor therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(3):727–37. DOI: 10.1210/jc.2011-2088","Speisky D., Duces A., Bièche I., Rebours V., Hammel P., Sauvanet A., et al. Molecular profiling of pancreatic neuroendocrine tumors in sporadic and Von Hippel-Lindau patients. Clin Cancer Res. 2012;18(10):2838–49. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-2759","Vollbrecht C., Werner R., Walter R.F., Christoph D.C., Heukamp L.C., Peifer M., et al. Mutational analysis of pulmonary tumours with neuroendocrine features using targeted massive parallel sequencing: a comparison of a neglected tumour group. Br J Cancer. 2015;113(12):1704–11. DOI: 10.1038/bjc.2015.397","Lips C.J., Lentjes E.G., Höppener J.W. The spectrum of carcinoid tumours and carcinoid syndromes. Ann Clin Biochem. 2003;40(Pt 6):612–27. DOI: 10.1258/000456303770367207","Wolin E.M., Benson Iii A.B. Systemic treatment options for carcinoid syndrome: a systematic review. Oncology. 2019;96(6):273–89. DOI: 10.1159/000499049","Gustafsson B.I., Tommeras K., Nordrum I., Loennechen J.P., Brunsvik A., Solligård E., et al. Long-term serotonin administration induces heart valve disease in rats. Circulation. 2005;111(12):1517–22. DOI: 10.1161/01.CIR.0000159356.42064.48","de Vries H., Verschueren R.C., Willemse P.H., Kema I.P., de Vries E.G. Diagnostic, surgical and medical aspect of the midgut carcinoids. Cancer Treat Rev. 2002;28(1):11–25. DOI: 10.1053/ctrv.2001.0239","Fanciulli G., Ruggeri R.M., Grossrubatscher E., Calzo F.L., Wood T.D., Faggiano A., et al. Serotonin pathway in carcinoid syndrome: clinical, diagnostic, prognostic and therapeutic implications. Rev Endocr Metab Disord. 2020;21(4):599–612. DOI: 10.1007/s11154-020-09547-8","Ramage J.K., Ahmed A., Ardill J., Bax N., Breen D.J., Caplin M.E., et al. Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumours (NETs). Gut. 2012;61(1):6–32. DOI: 10.1136/gutjnl-2011-300831","Graham G.W., Unger B.P., Coursin D.B. Perioperative management of selected endocrine disorders. Int Anesthesiol Clin. 2000;38(4):31–67. DOI: 10.1097/00004311-200010000-00004","Reichman O., Sobel J.D. Vulvovaginal pellagra and lichen sclerosus complicating carcinoid syndrome. Obstet Gynecol. 2009;113(2 Pt 2):543–5. DOI: 10.1097/AOG.0b013e318191bb51","Kerström G., Hellman P., Hessman O. Midgut carcinoid tumours: surgical treatment and prognosis. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2005;19(5):717–28. DOI: 10.1016/j.bpg.2005.05.005","Coruh A.G., Kul M., Kuru Oz D., Yenigun B., Cansız Ersoz C., Ozalp Ateş F., et al. Is it possible to discriminate pulmonary carcinoids from hamartomas based on CT features? Clin Imaging. 2020;62:49–56. DOI: 10.1016/j.clinimag.2020.02.001","Chong S., Lee K.S., Chung M.J., Han J., Kwon O.J., Kim T.S. Neuroendocrine tumors of the lung: clinical, pathologic, and imaging findings. Radiographics. 2006;26(1):41–57; discussion 57–8. DOI: 10.1148/rg.261055057","Caplin M.E., Baudin E., Ferolla P., Filosso P., Garcia-Yuste M., Lim E., et al. Pulmonary neuroendocrine (carcinoid) tumors: European Neuroendocrine Tumor Society expert consensus and recommendations for best practice for typical and atypical pulmonary carcinoids. Ann Oncol. 2015;26(8):1604–20. DOI: 10.1093/annonc/mdv041","Salyers W.J., Vega K.J., Munoz J.C., Trotman B.W., Tanev S.S. Neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract: Case reports and literature review. World J Gastrointest Oncol. 2014;6(8):301–10. DOI: 10.4251/wjgo.v6.i8.301","Kulke M.H. Somatostatin analogues in neuroendocrine tumors. J Natl Compr Canc Netw. 2016;14(3):241–2. DOI: 10.6004/jnccn.2016.0029","Kulkarni R.S., Anand A.S., Parikh S.K., Panchal H.P., Patel A.A., Mehta D.P., et al. Clinical and epidemiological profile of neuroendocrine tumors: An experience from a regional cancer center from Western India. South Asian J Cancer. 2019;8(3):198–202. DOI: 10.4103/sajc.sajc_364_18","Kulke M.H. Clinical presentation and management of carcinoid tumors. Hematol Oncol Clin North Am. 2007;21(3):433–55; vii–viii. DOI: 10.1016/j.hoc.2007.04.004","Chou W.C., Chen J.S., Hung Y.S., Hsu J.T., Chen T.C., Sun C.F., et al. Plasma chromogranin A levels predict survival and tumor response in patients with advanced gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Anticancer Res. 2014;34(10):5661–9. PMID: 25275071","Oberg K. Circulating biomarkers in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours. Endocr Relat Cancer. 2011;18 (Suppl 1):S17–25. DOI: 10.1530/ERC-10-0280","Oronsky B., Ma P.C., Morgensztern D., Carter C.A. Nothing but NET: a review of neuroendocrine tumors and carcinomas. Neoplasia. 2017;19(12):991–1002. DOI: 10.1016/j.neo.2017.09.002","Kulke M.H., Siu L.L., Tepper J.E., Fisher G., Jaffe D., Haller D.G., et al. Future directions in the treatment of neuroendocrine tumors: consensus report of the National Cancer Institute Neuroendocrine Tumor clinical trials planning meeting. J Clin Oncol. 2011;29(7):934–43. DOI: 10.1200/JCO.2010.33.2056","Oberg K.E. The management of neuroendocrine tumours: current and future medical therapy options. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2012;24(4):282–93. DOI: 10.1016/j.clon.2011.08.006","Frilling A., Clift A.K. Therapeutic strategies for neuroendocrine liver metastases. Cancer. 2015;121(8):1172–86. DOI: 10.1002/cncr.28760","Faggiano A., Lo Calzo F., Pizza G., Modica R., Colao A. The safety of available treatments options for neuroendocrine tumors. Expert Opin Drug Saf. 2017;16(10):1149–61. DOI: 10.1080/14740338.2017.1354984"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/6279"],"dc.date.accessioned_dt":"2022-02-16T15:09:06Z","dc.date.accessioned":["2022-02-16T15:09:06Z"],"dc.date.available":["2022-02-16T15:09:06Z"],"publication_grp":["123456789/6279"],"bi_4_dis_filter":["карциноид\n|||\nкарциноид","нейроэндокринная опухоль\n|||\nнейроэндокринная опухоль","аналоги соматостатина\n|||\nаналоги соматостатина","carcinoid syndrome\n|||\ncarcinoid syndrome","карциноидный синдром\n|||\nкарциноидный синдром","neuroendocrine tumour\n|||\nneuroendocrine tumour","классификация опухолей\n|||\nклассификация опухолей","somatostatin analogues\n|||\nsomatostatin analogues","tumour classification\n|||\ntumour classification","carcinoid\n|||\ncarcinoid"],"bi_4_dis_partial":["нейроэндокринная опухоль","neuroendocrine tumour","карциноид","tumour classification","аналоги соматостатина","carcinoid syndrome","somatostatin analogues","carcinoid","карциноидный синдром","классификация опухолей"],"bi_4_dis_value_filter":["нейроэндокринная опухоль","neuroendocrine tumour","карциноид","tumour classification","аналоги соматостатина","carcinoid syndrome","somatostatin analogues","carcinoid","карциноидный синдром","классификация опухолей"],"bi_sort_1_sort":"neuroendocrine tumours: a literature review","bi_sort_3_sort":"2022-02-16T15:09:06Z","read":["g0"],"_version_":1724932839802142720}]},"facet_counts":{"facet_queries":{},"facet_fields":{},"facet_dates":{},"facet_ranges":{},"facet_intervals":{}},"highlighting":{"2-8011":{"dc.author.affiliation.en":["Tula Regional Сlinical Oncology Center;\nBashkir State Medical University"],"dc.authors":[" Regional \\u0421linical Oncology Center;\\r\\nBashkir State Medical University\", \"full_name\": \"E. V. \\u041a"],"dc.author.full":["E. V. Каrabina | Tula Regional Сlinical Oncology Center;\nBashkir State Medical University"],"dc.author.affiliation":["Tula Regional Сlinical Oncology Center;\nBashkir State Medical University"],"dc.abstract.en":[" in the context of real clinical practice among oncologists in the Tula region"],"dc.author.full.en":["E. V. Каrabina | Tula Regional Сlinical Oncology Center;\nBashkir State Medical University"],"dc.abstract":[" in the context of real clinical practice among oncologists in the Tula region"]},"2-7417":{"dc.author.affiliation.en":["Ulyanovsk Regional Clinical Center for Specialized Types of Medical Care named after Honored Doctor"],"dc.authors":["\": \"Ulyanovsk Regional Clinical Center for Specialized Types of Medical Care named after Honored Doctor"],"dc.author.full":["A. A. Kartashev | Ulyanovsk Regional Clinical Center for Specialized Types of Medical Care named"],"dc.author.affiliation":["Ulyanovsk Regional Clinical Center for Specialized Types of Medical Care named after Honored Doctor"],"dc.author.full.en":["A. A. Kartashev | Ulyanovsk Regional Clinical Center for Specialized Types of Medical Care named"]},"2-6099":{"dc.author.affiliation.en":["Tula Regional Clinical Oncology Dispensary;\nBashkir State Medical University"],"dc.authors":[" Regional Clinical Oncology Dispensary;\\r\\nBashkir State Medical University\", \"full_name\": \"E. V. Karabina"],"dc.author.full":["E. V. Karabina | Tula Regional Clinical Oncology Dispensary;\nBashkir State Medical University"],"dc.author.affiliation":["Tula Regional Clinical Oncology Dispensary;\nBashkir State Medical University"],"dc.author.full.en":["E. V. Karabina | Tula Regional Clinical Oncology Dispensary;\nBashkir State Medical University"]},"2-6992":{"dc.abstract.en":[" seroma in the inguinal region of approximately 10 ml.Conclusion. A case series"],"dc.abstract":[" seroma in the inguinal region of approximately 10 ml.
Conclusion. A case series"]},"2-7430":{"dc.abstract.en":[" of the neoplasm. Intraoperatively, in the left iliac region, a volumetric liquid formation measuring 20×15 cm"],"dc.abstract":[" of the neoplasm. Intraoperatively, in the left iliac region, a volumetric liquid formation measuring 20×15 cm"]},"2-6096":{"dc.citation.en":[" liver cancer and underlying etiologies from 1990 to 2015 at the global, regional, and national level"],"dc.citation.ru":[" liver cancer and underlying etiologies from 1990 to 2015 at the global, regional, and national level"],"dc.citation":[" liver cancer and underlying etiologies from 1990 to 2015 at the global, regional, and national level"]},"2-8043":{"dc.abstract.en":[" with substantial diffuse proliferation of adipose tissue in the neck region. The clinical, instrumental"],"dc.abstract":[" with substantial diffuse proliferation of adipose tissue in the neck region. The clinical, instrumental"]},"2-4897":{"dc.citation.en":["Tan Y.W., Hong W., Liu D.X. Binding of the 5’-untranslated region of coronavirus RNA to zinc finger"],"dc.citation.ru":["Tan Y.W., Hong W., Liu D.X. Binding of the 5’-untranslated region of coronavirus RNA to zinc finger"],"dc.citation":["Tan Y.W., Hong W., Liu D.X. Binding of the 5’-untranslated region of coronavirus RNA to zinc finger"]},"2-4900":{"dc.citation.en":[" gene mutations landscape at lung cancer in a multinational region located in the southeast"],"dc.citation.ru":[" gene mutations landscape at lung cancer in a multinational region located in the southeast"],"dc.citation":[" gene mutations landscape at lung cancer in a multinational region located in the southeast"]},"2-5372":{"dc.citation.en":[" and epidemiological profile of neuroendocrine tumors: An experience from a regional cancer center from Western India"],"dc.citation.ru":[" and epidemiological profile of neuroendocrine tumors: An experience from a regional cancer center from Western India"],"dc.citation":[" and epidemiological profile of neuroendocrine tumors: An experience from a regional cancer center from Western India"]}}} -->
По вашему запросу найдено документов: 521
Страница 50 из 53
G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321" [11]=> string(289) "Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72." [12]=> string(201) "Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689" [13]=> string(191) "Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077" [14]=> string(494) "Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50." [15]=> string(227) "Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3." [16]=> string(324) "Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3." [17]=> string(527) "Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225" [18]=> string(379) "Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283" [19]=> string(141) "Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24." [20]=> string(276) "Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845" [21]=> string(185) "Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a systemic review. Aesthetic Plast Surg. 2021;45(3):977–86. DOI: 10.1007/s00266-020-02083-5" [22]=> string(167) "Sia K.J., Tang I.P., Tan T.Y. Multiple symmetrical lipomatosis: case report and literature review. J Laryngol Otol. 2012;126(7):756–8. DOI: 10.1017/S0022215112000709" [23]=> string(209) "Kratz C., Lenard H.G., Ruzicka T., Gärtner J. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(2):63–7. DOI: 10.1053/ejpn.2000.0264" [24]=> string(210) "Nounla J., Rolle U., Gräfe G., Kräling K. Benign symmetric lipomatosis with myelomeningocele in an adolescent: An uncommon association-case report. J Pediatr Surg. 2001;36(7):E13. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24776" [25]=> string(93) "Madelung O.W. Über den Fetthals (diffuses Lipom des Halses). Arch Klin Chir. 1888;37:106-30." [26]=> string(91) "Lanois P.E., Bensaude R. De ladeno-lipomatosesymetrique. Bull Mem Soc Med Hosp. 1898;1:298." [27]=> string(204) "El Ouahabi H., Doubi S., Lahlou K., Boujraf S., Ajdi F. Launois-bensaude syndrome: A benign symmetric lipomatosis without alcohol association. Ann Afr Med. 2017;16(1):33–4. DOI: 10.4103/1596-3519.202082" [28]=> string(176) "Chen C.Y., Fang Q.Q., Wang X.F., Zhang M.X., Zhao W.Y., Shi B.H., et al. Madelung’s disease: lipectomy or liposuction? Biomed Res Int. 2018;3975974. DOI: 10.1155/2018/3975974" [29]=> string(123) "Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J. Fam. Pract. 2008;4:21–6." [30]=> string(262) "González-García R., Rodríguez-Campo F.J., Sastre-Pérez J., Muñoz-Guerra M.F. Benign symmetric lipomatosis (Madelung’s disease): case reports and current management. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(2):108– 12; discussion 113. DOI: 10.1007/s00266-004-3123-5" [31]=> string(326) "Holme E., Larsson N.G., Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321" [32]=> string(289) "Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72." [33]=> string(201) "Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689" [34]=> string(191) "Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077" [35]=> string(494) "Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50." [36]=> string(227) "Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3." [37]=> string(324) "Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3." [38]=> string(527) "Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225" [39]=> string(379) "Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283" [40]=> string(141) "Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24." [41]=> string(276) "Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845" } ["dc.citation.ru"]=> array(21) { [0]=> string(185) "Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a systemic review. Aesthetic Plast Surg. 2021;45(3):977–86. DOI: 10.1007/s00266-020-02083-5" [1]=> string(167) "Sia K.J., Tang I.P., Tan T.Y. Multiple symmetrical lipomatosis: case report and literature review. J Laryngol Otol. 2012;126(7):756–8. DOI: 10.1017/S0022215112000709" [2]=> string(209) "Kratz C., Lenard H.G., Ruzicka T., Gärtner J. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(2):63–7. DOI: 10.1053/ejpn.2000.0264" [3]=> string(210) "Nounla J., Rolle U., Gräfe G., Kräling K. Benign symmetric lipomatosis with myelomeningocele in an adolescent: An uncommon association-case report. J Pediatr Surg. 2001;36(7):E13. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24776" [4]=> string(93) "Madelung O.W. Über den Fetthals (diffuses Lipom des Halses). Arch Klin Chir. 1888;37:106-30." [5]=> string(91) "Lanois P.E., Bensaude R. De ladeno-lipomatosesymetrique. Bull Mem Soc Med Hosp. 1898;1:298." [6]=> string(204) "El Ouahabi H., Doubi S., Lahlou K., Boujraf S., Ajdi F. Launois-bensaude syndrome: A benign symmetric lipomatosis without alcohol association. Ann Afr Med. 2017;16(1):33–4. DOI: 10.4103/1596-3519.202082" [7]=> string(176) "Chen C.Y., Fang Q.Q., Wang X.F., Zhang M.X., Zhao W.Y., Shi B.H., et al. Madelung’s disease: lipectomy or liposuction? Biomed Res Int. 2018;3975974. DOI: 10.1155/2018/3975974" [8]=> string(123) "Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J. Fam. Pract. 2008;4:21–6." [9]=> string(262) "González-García R., Rodríguez-Campo F.J., Sastre-Pérez J., Muñoz-Guerra M.F. Benign symmetric lipomatosis (Madelung’s disease): case reports and current management. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(2):108– 12; discussion 113. DOI: 10.1007/s00266-004-3123-5" [10]=> string(326) "Holme E., Larsson N.G., Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321" [11]=> string(289) "Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72." [12]=> string(201) "Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689" [13]=> string(191) "Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077" [14]=> string(494) "Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50." [15]=> string(227) "Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3." [16]=> string(324) "Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3." [17]=> string(527) "Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225" [18]=> string(379) "Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283" [19]=> string(141) "Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24." [20]=> string(276) "Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845" } ["dc.citation.en"]=> array(21) { [0]=> string(185) "Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a systemic review. Aesthetic Plast Surg. 2021;45(3):977–86. DOI: 10.1007/s00266-020-02083-5" [1]=> string(167) "Sia K.J., Tang I.P., Tan T.Y. Multiple symmetrical lipomatosis: case report and literature review. J Laryngol Otol. 2012;126(7):756–8. DOI: 10.1017/S0022215112000709" [2]=> string(209) "Kratz C., Lenard H.G., Ruzicka T., Gärtner J. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(2):63–7. DOI: 10.1053/ejpn.2000.0264" [3]=> string(210) "Nounla J., Rolle U., Gräfe G., Kräling K. Benign symmetric lipomatosis with myelomeningocele in an adolescent: An uncommon association-case report. J Pediatr Surg. 2001;36(7):E13. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24776" [4]=> string(93) "Madelung O.W. Über den Fetthals (diffuses Lipom des Halses). Arch Klin Chir. 1888;37:106-30." [5]=> string(91) "Lanois P.E., Bensaude R. De ladeno-lipomatosesymetrique. Bull Mem Soc Med Hosp. 1898;1:298." [6]=> string(204) "El Ouahabi H., Doubi S., Lahlou K., Boujraf S., Ajdi F. Launois-bensaude syndrome: A benign symmetric lipomatosis without alcohol association. Ann Afr Med. 2017;16(1):33–4. DOI: 10.4103/1596-3519.202082" [7]=> string(176) "Chen C.Y., Fang Q.Q., Wang X.F., Zhang M.X., Zhao W.Y., Shi B.H., et al. Madelung’s disease: lipectomy or liposuction? Biomed Res Int. 2018;3975974. DOI: 10.1155/2018/3975974" [8]=> string(123) "Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J. Fam. Pract. 2008;4:21–6." [9]=> string(262) "González-García R., Rodríguez-Campo F.J., Sastre-Pérez J., Muñoz-Guerra M.F. Benign symmetric lipomatosis (Madelung’s disease): case reports and current management. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(2):108– 12; discussion 113. DOI: 10.1007/s00266-004-3123-5" [10]=> string(326) "Holme E., Larsson N.G., Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321" [11]=> string(289) "Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72." [12]=> string(201) "Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689" [13]=> string(191) "Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077" [14]=> string(494) "Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50." [15]=> string(227) "Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3." [16]=> string(324) "Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3." [17]=> string(527) "Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225" [18]=> string(379) "Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283" [19]=> string(141) "Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24." [20]=> string(276) "Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845" } ["dc.identifier.uri"]=> array(1) { [0]=> string(36) "http://hdl.handle.net/123456789/8932" } ["dc.date.accessioned_dt"]=> string(20) "2025-07-09T13:59:02Z" ["dc.date.accessioned"]=> array(1) { [0]=> string(20) "2025-07-09T13:59:02Z" } ["dc.date.available"]=> array(1) { [0]=> string(20) "2025-07-09T13:59:02Z" } ["publication_grp"]=> array(1) { [0]=> string(14) "123456789/8932" } ["bi_4_dis_filter"]=> array(10) { [0]=> string(45) "madelung’s disease ||| Madelung’s disease" [1]=> string(23) "lipectomy ||| lipectomy" [2]=> string(133) "диффузный симметричный липоматоз ||| диффузный симметричный липоматоз" [3]=> string(79) "шеи новообразования ||| шеи новообразования" [4]=> string(45) "липэктомия ||| липэктомия" [5]=> string(63) "diffuse symmetric lipomatosis ||| diffuse symmetric lipomatosis" [6]=> string(61) "adipose tissue proliferation ||| adipose tissue proliferation" [7]=> string(103) "жировой ткани разрастание ||| жировой ткани разрастание" [8]=> string(71) "болезнь маделунга ||| болезнь Маделунга" [9]=> string(33) "neck neoplasms ||| neck neoplasms" } ["bi_4_dis_partial"]=> array(10) { [0]=> string(20) "липэктомия" [1]=> string(20) "Madelung’s disease" [2]=> string(29) "diffuse symmetric lipomatosis" [3]=> string(14) "neck neoplasms" [4]=> string(33) "болезнь Маделунга" [5]=> string(28) "adipose tissue proliferation" [6]=> string(37) "шеи новообразования" [7]=> string(9) "lipectomy" [8]=> string(62) "диффузный симметричный липоматоз" [9]=> string(48) "жировой ткани разрастание" } ["bi_4_dis_value_filter"]=> array(10) { [0]=> string(20) "липэктомия" [1]=> string(20) "Madelung’s disease" [2]=> string(29) "diffuse symmetric lipomatosis" [3]=> string(14) "neck neoplasms" [4]=> string(33) "болезнь Маделунга" [5]=> string(28) "adipose tissue proliferation" [6]=> string(37) "шеи новообразования" [7]=> string(9) "lipectomy" [8]=> string(62) "диффузный симметричный липоматоз" [9]=> string(48) "жировой ткани разрастание" } ["bi_sort_1_sort"]=> string(99) "systemic benign lipomatosis (madelung’s disease): experience of surgical treatment. clinical case" ["bi_sort_3_sort"]=> string(20) "2025-07-09T13:59:02Z" ["read"]=> array(1) { [0]=> string(2) "g0" } ["_version_"]=> int(1837178072511545344) } -->
Страница 50 из 53
Фасеты
Научный руководитель
- G.N. Smagulov (2)
- Г.Н. Смагулов (2)
- A.M. Mukhametzyanov (1)
- A.R. Astrakhanov (1)
- B.B. Sagindykov (1)
- Egorova E. G. (1)
- Latypov A.B. (1)
- M.S. Kurmangazin (1)
- Volkova A.T. (1)
- А.Р. Астраханов (1)
- Б.Б. Сагиндыков (1)
Авторы
- Khusnutdinova, E.K. (15)
- Д. Т. Арыбжанов (12)
- D. T. Arybzhanov (11)
- Mustafin, R.N. (9)
- Ш. И. Мусин (9)
- Sh. I. Musin (8)
- К. В. Меньшиков (8)
- ШАЙХЛИСЛАМОВА, Э.Р. (8)
- A. V. Sultanbaev (7)
- Bikbov, Mukharram M. (7)
- K. V. Menshikov (7)
Ключевые слова
- Scopus (183)
- ВАК (67)
- Web of Science (55)
- COVID-19 (14)
- microRNA (13)
- заболеваемость (11)
- breast cancer (10)
- retroelements (10)
- рак молочной железы (10)
- chemotherapy (8)
- mortality (8)