Gynaecological malignancy is a major challenge in women’s health worldwide. Cervical cancer (CC) is a particularly common type affecting the female reproductive system through an uncontrolled cell propagation causing cervical tissue injury in women. The advent of new technologies empowers research into the discovery and development of novel markers for early diagnosis, as well as therapy evaluation and monitoring. Despite manifold attempts to unravel the molecular mechanisms of CC, its pathogenesis remains largely unclear. The study of putative CC predictors is key to the invention of effective alleviating treatments. Systems biology enabled with high-throughput methods currently provides routes to tackle this problem. Unlike a traditional approach, it generates a wealth of data on prognostic biomarkers and therapeutic targets in cervical cancer, fuelling the search for novel high-sensitive and specific molecular markers. This approach will help improve the early diagnosis and treatment efficacy at a lower relapse rate. This review presents the currently on-stage and emerging biomarkers in cellular and molecular research into cervical cancer detection and prognosis.
","Гинекологические злокачественные новообразования представляют собой серьезную проблему для здоровья женщин всего мира. Среди этих проблем, в частности, рак шейки матки (РШМ), который является одним из наиболее часто встречаемых злокачественных новообразований репродуктивной сферы женского населения, вызванным неконтролируемым делением клеток и приводящим к поражению тканей шейки матки у женщин. С появлением новых технологий исследователи направляют свои усилия на поиск и разработку новых маркеров для ранней диагностики, а также оценки и мониторинга терапевтических методов лечения. Несмотря на многочисленные попытки исследователей раскрыть молекулярные механизмы развития РШМ, патогенез заболевания во многом остается неясным. Изучение потенциальных предикторов рака шейки матки имеет решающее значение для разработки эффективного лечения этого заболевания. В настоящее время для решения этой задачи применяются подходы системной биологии, основанные на высокопроизводительных технологиях. По- казано, что по сравнению с традиционными методами технология системной биологии предоставляет большой объем информации о прогностических биомаркерах и терапевтических целях для рака шейки матки. Поиск новых молекулярных маркеров с высокой чувствительностью и специфичностью продолжается с использованием технологии системной биологии. Такой подход поможет в совершенствовании ранней диагностики и в повышении эффективности лечения больных с уменьшением количества рецидивов. В настоящем обзоре представлены доступные на сегодняшний день, а также разрабатываемые биомаркеры для диагностики и прогноза рака шейки матки, основанные на клеточных и молекулярных методах.
"],"dc.abstract.en":["Gynaecological malignancy is a major challenge in women’s health worldwide. Cervical cancer (CC) is a particularly common type affecting the female reproductive system through an uncontrolled cell propagation causing cervical tissue injury in women. The advent of new technologies empowers research into the discovery and development of novel markers for early diagnosis, as well as therapy evaluation and monitoring. Despite manifold attempts to unravel the molecular mechanisms of CC, its pathogenesis remains largely unclear. The study of putative CC predictors is key to the invention of effective alleviating treatments. Systems biology enabled with high-throughput methods currently provides routes to tackle this problem. Unlike a traditional approach, it generates a wealth of data on prognostic biomarkers and therapeutic targets in cervical cancer, fuelling the search for novel high-sensitive and specific molecular markers. This approach will help improve the early diagnosis and treatment efficacy at a lower relapse rate. This review presents the currently on-stage and emerging biomarkers in cellular and molecular research into cervical cancer detection and prognosis.
"],"subject":["cervical cancer","tumour biomarkers","prognosis","tumour antigens","precancerous conditions","cervical dysplasia","papillomavirus","рак шейки матки","биомаркеры новообразований","прогноз","опухолевые антигены","предраковые состояния","дисплазия шейки матки","папилломавирус"],"subject_keyword":["cervical cancer","cervical cancer","tumour biomarkers","tumour biomarkers","prognosis","prognosis","tumour antigens","tumour antigens","precancerous conditions","precancerous conditions","cervical dysplasia","cervical dysplasia","papillomavirus","papillomavirus","рак шейки матки","рак шейки матки","биомаркеры новообразований","биомаркеры новообразований","прогноз","прогноз","опухолевые антигены","опухолевые антигены","предраковые состояния","предраковые состояния","дисплазия шейки матки","дисплазия шейки матки","папилломавирус","папилломавирус"],"subject_ac":["cervical cancer\n|||\ncervical cancer","tumour biomarkers\n|||\ntumour biomarkers","prognosis\n|||\nprognosis","tumour antigens\n|||\ntumour antigens","precancerous conditions\n|||\nprecancerous conditions","cervical dysplasia\n|||\ncervical dysplasia","papillomavirus\n|||\npapillomavirus","рак шейки матки\n|||\nрак шейки матки","биомаркеры новообразований\n|||\nбиомаркеры новообразований","прогноз\n|||\nпрогноз","опухолевые антигены\n|||\nопухолевые антигены","предраковые состояния\n|||\nпредраковые состояния","дисплазия шейки матки\n|||\nдисплазия шейки матки","папилломавирус\n|||\nпапилломавирус"],"subject_tax_0_filter":["cervical cancer\n|||\ncervical cancer","tumour biomarkers\n|||\ntumour biomarkers","prognosis\n|||\nprognosis","tumour antigens\n|||\ntumour antigens","precancerous conditions\n|||\nprecancerous conditions","cervical dysplasia\n|||\ncervical dysplasia","papillomavirus\n|||\npapillomavirus","рак шейки матки\n|||\nрак шейки матки","биомаркеры новообразований\n|||\nбиомаркеры новообразований","прогноз\n|||\nпрогноз","опухолевые антигены\n|||\nопухолевые антигены","предраковые состояния\n|||\nпредраковые состояния","дисплазия шейки матки\n|||\nдисплазия шейки матки","папилломавирус\n|||\nпапилломавирус"],"subject_filter":["cervical cancer\n|||\ncervical cancer","tumour biomarkers\n|||\ntumour biomarkers","prognosis\n|||\nprognosis","tumour antigens\n|||\ntumour antigens","precancerous conditions\n|||\nprecancerous conditions","cervical dysplasia\n|||\ncervical dysplasia","papillomavirus\n|||\npapillomavirus","рак шейки матки\n|||\nрак шейки матки","биомаркеры новообразований\n|||\nбиомаркеры новообразований","прогноз\n|||\nпрогноз","опухолевые антигены\n|||\nопухолевые антигены","предраковые состояния\n|||\nпредраковые состояния","дисплазия шейки матки\n|||\nдисплазия шейки матки","папилломавирус\n|||\nпапилломавирус"],"dc.subject_mlt":["cervical cancer","tumour biomarkers","prognosis","tumour antigens","precancerous conditions","cervical dysplasia","papillomavirus","рак шейки матки","биомаркеры новообразований","прогноз","опухолевые антигены","предраковые состояния","дисплазия шейки матки","папилломавирус"],"dc.subject":["cervical cancer","tumour biomarkers","prognosis","tumour antigens","precancerous conditions","cervical dysplasia","papillomavirus","рак шейки матки","биомаркеры новообразований","прогноз","опухолевые антигены","предраковые состояния","дисплазия шейки матки","папилломавирус"],"dc.subject.en":["cervical cancer","tumour biomarkers","prognosis","tumour antigens","precancerous conditions","cervical dysplasia","papillomavirus"],"title":["Genomic and Proteomic Markers of Cervical Cancer: a Prospective Outlook","Геномные и протеомные маркеры и перспективы их использования при раке шейки матки"],"title_keyword":["Genomic and Proteomic Markers of Cervical Cancer: a Prospective Outlook","Геномные и протеомные маркеры и перспективы их использования при раке шейки матки"],"title_ac":["genomic and proteomic markers of cervical cancer: a prospective outlook\n|||\nGenomic and Proteomic Markers of Cervical Cancer: a Prospective Outlook","геномные и протеомные маркеры и перспективы их использования при раке шейки матки\n|||\nГеномные и протеомные маркеры и перспективы их использования при раке шейки матки"],"dc.title_sort":"Genomic and Proteomic Markers of Cervical Cancer: a Prospective Outlook","dc.title_hl":["Genomic and Proteomic Markers of Cervical Cancer: a Prospective Outlook","Геномные и протеомные маркеры и перспективы их использования при раке шейки матки"],"dc.title_mlt":["Genomic and Proteomic Markers of Cervical Cancer: a Prospective Outlook","Геномные и протеомные маркеры и перспективы их использования при раке шейки матки"],"dc.title":["Genomic and Proteomic Markers of Cervical Cancer: a Prospective Outlook","Геномные и протеомные маркеры и перспективы их использования при раке шейки матки"],"dc.title_stored":["Genomic and Proteomic Markers of Cervical Cancer: a Prospective Outlook\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nen","Геномные и протеомные маркеры и перспективы их использования при раке шейки матки\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nru"],"dc.title.en":["Genomic and Proteomic Markers of Cervical Cancer: a Prospective Outlook"],"dc.abstract.ru":["Гинекологические злокачественные новообразования представляют собой серьезную проблему для здоровья женщин всего мира. Среди этих проблем, в частности, рак шейки матки (РШМ), который является одним из наиболее часто встречаемых злокачественных новообразований репродуктивной сферы женского населения, вызванным неконтролируемым делением клеток и приводящим к поражению тканей шейки матки у женщин. С появлением новых технологий исследователи направляют свои усилия на поиск и разработку новых маркеров для ранней диагностики, а также оценки и мониторинга терапевтических методов лечения. Несмотря на многочисленные попытки исследователей раскрыть молекулярные механизмы развития РШМ, патогенез заболевания во многом остается неясным. Изучение потенциальных предикторов рака шейки матки имеет решающее значение для разработки эффективного лечения этого заболевания. В настоящее время для решения этой задачи применяются подходы системной биологии, основанные на высокопроизводительных технологиях. По- казано, что по сравнению с традиционными методами технология системной биологии предоставляет большой объем информации о прогностических биомаркерах и терапевтических целях для рака шейки матки. Поиск новых молекулярных маркеров с высокой чувствительностью и специфичностью продолжается с использованием технологии системной биологии. Такой подход поможет в совершенствовании ранней диагностики и в повышении эффективности лечения больных с уменьшением количества рецидивов. В настоящем обзоре представлены доступные на сегодняшний день, а также разрабатываемые биомаркеры для диагностики и прогноза рака шейки матки, основанные на клеточных и молекулярных методах.
"],"dc.fileName":["cover_article_587_ru_RU.jpg"],"dc.fileName.ru":["cover_article_587_ru_RU.jpg"],"dc.fullHTML":["Введение
Онкологические заболевания характеризуются аномальной неконтролируемой пролиферацией клеток из-за генетических и эпигенетических изменений, регулирующих рост, дифференцировку и гибель клеток. Рак шейки матки — основная причина смерти от гинекологического рака во многих странах. В 80–90 % случаев данное заболевание вызвано вирусом папилломы человека высокого риска (HR-HPV). Считается, что вирусная ДНК интегрируется в хромосомную ДНК клетки, активируя протоонкогены до онкогенов, и нарушает работу генов-супрессоров опухолей — это увеличивает скорость пролиферации клеток, что приводит к внутриэпителиальной неоплазии шейки матки (CIN) [1]. Различия в развитии заболеваний со схожими клиническими и патологическими характеристиками, вероятно, связаны с макромолекулярными вариациями, которые стали основным критерием клинической диагностики. Разработка биомаркеров, проводимая с использованием геномных и протеомных методов, открывает перспективы персонифицированной медицины, основанные на новых возможностях в диагностике, классификации и лечении заболеваний [2].
По частоте рак шейки матки (РШМ) многие годы занимает второе место среди злокачественных новообразований (ЗНО) органов репродуктивной системы, уступая лишь раку молочной железы, и первое — среди злокачественных опухолей у женщин 15–39 лет [3]. Заболеваемость и смертность от РШМ в России достаточно высоки — 22,57 и 4,7 на 100 тыс. населения соответственно (данные WHO за 2018 г.). По сравнению с другими ЗНО женской половой сферы (ЗНО тела матки, яичника) пик заболеваемости ЗНО шейки матки в 2018 г. определялся в более молодом возрасте 40–49 лет (42,8 на 100 тыс. соответствующего населения). Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) также сообщила, что рак шейки матки является четвертым наиболее распространенным онкологическим заболеванием среди женщин во всем мире; согласно оценкам 2018 г. ежегодно происходит 570 000 новых случаев заболевания и 311 000 случаев смерти. Согласно прогнозам, если масштабы скрининга и предоставления помощи не будут расширены в самое ближайшее время, то к 2040 г. это бремя возрастет до почти 460 000 случаев смерти, то есть почти на 50 % по сравнению с уровнями 2018 г. [4]. Профилактика и ранняя диагностика онкологических процессов наиболее эффективно снижают показатели заболеваемости и смертности от злокачественных опухолей, в том числе РШМ.
В течение многих десятилетий микроскопическое исследование образцов биопсии было основой скрининговых/диагностических методов, даже несмотря на то что данный метод является достаточно субъективным. В новых рекомендациях рассматриваются стратегии обследования, приемлемые для разных возрастных групп. Эти стратегии включают цитологические исследования, тестирование на наличие вирусов папилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенного риска, последующее медицинское наблюдение за женщинами, прошедшими скрининг [5]. Между тем, несмотря на многочисленные технические инновации, разработанные для выявления рака на самых ранних стадиях его формирования, к сожалению, обнаружение многих видов рака на микроскопическом уровне часто оказывается слишком поздним для успешного вмешательства. Начальные изменения, которые могут возникнуть в некоторых клетках шейки матки, не являются злокачественными. Однако эти предраковые клетки вызывают дисплазию или плоскоклеточные интраэпителиальные поражения шейки матки (SIL).
Большинство дисплазий легкой степени регрессируют спонтанно менее чем за год (рис. 1).
![\"\"](\"https://cdn.elpub.ru/assets/journals/surgonco/2021/2/0O3oNMd78PqDoZegvfx5hE4yoq3i83zOhBawCPBT.jpeg\")
Рисунок 1. Стадии развития рака шейки матки
Figure 1. Sequence of cervical cancer
Однако часть инфекций ВПЧ высокого риска станет стойкой и без своевременного лечения перейдет к злокачественным поражениям и инвазивному раку шейки матки. Ряд признаков и симптомов рака шейки матки связаны в основном с более поздними стадиями инфекции (CIN 1, 2 и 3). Рак шейки матки является наиболее подходящим заболеванием для применения методов скрининга. Длительное время перехода от ранней атипии шейки матки к инвазивному раку дает возможность выявить предраковые состояния на стадии, когда доступно безопасное и эффективное лечение [6]. Хорошо известно, что не существует единого метода скрининга, который был бы высокочувствительным, очень специфичным, доступным и практичным. Исторически сложилось так, что некоторые скрининговые инструменты (мазки Папаниколау и кольпоскопия) успешно снижали смертность за счет выявления патологии на ранних стадиях. Несмотря на эти успехи, существует проблема гипердиагностики, неадекватной специфичности отдельных маркеров (раковый антиген-125, эмбриональный антиген карциномы), несоответствия и отсутствия аналитических инструментов для открытия новых методов исследования. Следовательно, существует очевидный интерес к идентификации маркеров, которые могли бы дополнить стандартную цитогистопатологическую оценку для определения присутствия раковых клеток в тканях.
Биомаркеры
По данным рабочей группы Национального института здравоохранения США (NIH) и консорциума биомаркеров, «биомаркер — это характеристика, которая может быть объективно оценена как индикатор нормальных патогенных процессов или фармакологической реакции на терапевтическое вмешательство» [7]. Основная цель поиска биомаркеров состоит не только в том, чтобы усовершенствовать терапию РШМ, но и должна быть направлена на улучшение методов индивидуальной оценки риска развития рака, а также выявление заболевания на самых ранних стадиях, при которых лечение будет наиболее эффективным [8]. Биомаркеры обычно обнаруживаются в крови, тканях или других жидкостях организма, что указывает на нормальные или патологические процессы или состояния. Биомаркер может быть измерен с помощью генетических, протеомных, клеточных или молекулярных технологий, обнаруженных в более высоких, чем обычно, количествах в жидкостях организма (кровь, моча) больных раком [9]. Идеальный тест на биомаркеры должен иметь 100 % чувствительность и специфичность, но ни один из доступных в настоящее время биомаркеров не обеспечивает этого [10].
Клиническая значимость онкомаркеров была продемонстрирована в нескольких исследованиях (табл. 1).
Таблица 1. Потенциальные сывороточные маркеры рака шейки матки
Table 1. Candidate serum markers of cervical cancer
Маркер рака | Предлагаемое использование | LOE* | Ссылки |
SSC-Ag | Выявление групп высокого риска с метастазами лимфатических узлов в клетках плоского эпителия шейки матки | III–IV | [28] |
Прогнозирование до лечения плоскоклеточного рака шейки матки | III–IV | [30] | |
Прогнозирование ответа на лечение | III–IV | [30] | |
CA-125 | Прогноз до лечения, в частности | III–IV | [28] |
Предоперационное прогнозирование наличия | III–IV | [28] | |
CEA
| Мониторинг заболевания, в частности аденокарциномы шейки матки | III–IV | [34] |
Предикция долечебного прогноза | III–IV | [30] | |
Предоперационное прогнозирование наличия | III–IV | [30] | |
Прогнозирование клинического ответа | IV | [34] | |
Цитокератины (TPA, TPS, Cyfra 21-1) | Предикция прогноза до лечения | III–IV | [30] |
Мониторинг заболевания после первичного лечения | III–IV | [13] |
Примечание. По данным практического руководства и рекомендаций Национальной академии клинической биохимии (NACB) по использованию онкомаркеров в клинике. * — LOE: уровень доказательности.
Note. As per National Academy of Clinical Biochemistry (NACB): practical guidelines and recommendations on clinical use of tumour markers. *— LOE: level of evidence.
Молекулярные биомаркеры
Основным патологическим событием, участвующим в канцерогенезе шейки матки, является интеграция в хромосомную ДНК хозяина вирусной ДНК HR-HPV, которая инициирует образование пренеопластических клеток путем появления клонов клеток с нарушением экспрессии вирусных онкогенов в базальных и парабазальных слоях клеток и, наконец, приводит к инвазивной карциноме шейки матки. Следовательно, анализы на основе ДНК могут быть разработаны и применены для демонстрации наличия ДНК, ответственной за рак шейки матки [11].
ДНК ВПЧ — единственный молекулярный маркер, разработанный для диагностики рака шейки матки. Молекулярные аномалии, такие как хромосомные аномалии, мутации ДНК, контрольные точки клеточного цикла, экспрессия онкогенов и генов-супрессоров опухолей, апоптотические маркеры, эпигенетическая регуляция (гиперметилирование), должны оцениваться как маркеры на основе их клинической применимости [12].
ДНК ВПЧ
Рак шейки матки — редкое осложнение распространенной инфекции шейки матки с типом HR-HPV (ВПЧ высокого риска). Для развития, поддержания и прогрессирования CIN3 (интраэпителиальная дисплазия шейки) необходима стойкая инфекция HR-HPV [13]. Обнаружение только теста ДНК ВПЧ используется в качестве основного метода скрининга, чтобы показать, что он более чувствителен, чем цитология, среди многочисленных клинических исследований. Поскольку тестирование на ВПЧ более чувствительно, чем цитология шейки матки при обнаружении CIN 2 и CIN 3, женщины с одновременными отрицательными результатами тестов (мазок Папаниколау и ВПЧ) могут быть уверены, что у них нет риска неидентифицированного CIN 2, CIN 3 или рака шейки матки [14][15]. Недавно M. Campitelli et al. (2012) сообщили, что мутация ВПЧ (вставка) представляет собой высокоспецифичный молекулярный маркер циркулирующей ДНК (цтДНК) у пациентов с ВПЧ-ассоциированным раком шейки матки. При использовании этого подхода цтДНК была обнаружена у большинства пациентов с раком шейки матки на I стадии, и было доказано, что концентрация цтДНК выявляет опухолевую нагрузку [16].
Биомаркеры на основе белков
Биомаркеры на основе белков важны в быстрорастущей области применения протеомных методов
в диагностической и прогностической медицине. Белковые биомаркеры могут облегчить раннее выявление начала заболевания на излечимой стадии и помочь отличить подгруппы пациентов, которые хорошо реагируют на определенные виды лечения, от тех, кто не отвечает на лечение [17]. Единственные одобренные FDA биомаркеры, доступные в настоящее время для клинического использования, — это биомаркеры на основе белка, имеющие эффективное диагностическое и прогностическое значение.
Антиген плоскоклеточной карциномы (SCC-Ag)
Антиген плоскоклеточной карциномы сыворотки (SCC Ag) представляет собой субфракцию ассоциированных с опухолью антигенов, связанных с плоскоклеточной карциномой, и широко используется в качестве маркера плоскоклеточного рака головы и шеи, легких и пищевода и других онкологических заболеваний. Наиболее распространенным гистологическим типом рака шейки матки является плоскоклеточная карцинома, на которую приходится более 70 % случаев рака шейки матки во всем мире [18]. Плоскоклеточный рак шейки матки составляет 85–90 % всех карцином шейки матки [18]. Повышенный уровень SCC антигена перед лечением связан с более поздней стадией, большим размером первичной опухоли [19], вовлечением регионарных лимфатических узлов [20], лимфоваскулярной [21] и глубокой стромальной инфильтрацией у больных раком шейки матки [22]. Долечебные уровни SCC Ag или риск стратификации могут выступать предикторами исхода лечения и коррелировать с показателем выживаемости у пациентов с раком шейки матки, что может помочь врачам в выборе тактики лечения [23]. Высокий уровень SCC Ag перед лечением предрасполагает к более высоким рискам развития местно-регионарного рецидива, отдаленных метастазов [24] и парааортального рецидива [25]. Для пациентов с высокими уровнями SCC Ag могут быть рассмотрены адъювантные методы лечения, такие как неоадъювантная химиотерапия, консолидирующая химиотерапия [26], брахитерапия с высокими дозами и дистанционная лучевая терапия [27].
Фрагменты цитокератина в сыворотке крови (CYFRA)
Цитокератины являются основными составляющими цитоскелета эпителиальных клеток и относятся к группе белков промежуточных фрагментов. CYFRA — это мера концентрации в сыворотке фрагментов цитокератина 19, кислой субъединицы цитокератина, которая экспрессируется в нормальном эпителии и в карциномах шейки матки. Повышенный уровень фрагментов цитокератина обнаружен у 42–52 % пациентов с плоскоклеточным раком шейки матки [28]. Как и в случае SCC, уровни фрагментов цитокератина также могут использоваться для оценки стадии заболевания, размера опухоли, глубины инвазии стромы, поражения лимфо-сосудистого пространства (компонента) и метастазов в лимфатические узлы при раке шейки матки [29].
Тканевый полипептидный антиген (TPA) и тканевый полипептид-специфический антиген (TPS) — это тип цитокератинов, используемых для предопределения прогноза во время лечения, а также для мониторинга заболевания после первичного лечения, но он требует дальнейшей оценки [30].
Эмбриональный антиген карциномы (CEA)
Эмбриональный антиген карциномы (CEA) представляет собой гликопротеин [31]. Раковый эмбриональный антиген (РЭА) был тщательно изучен в связи с его потенциальной ролью в качестве маркера раннего рака и прогностического индикатора. Интересно, что сначала он был использован в качестве маркера рака толстой кишки, а последующие исследования показали, что повышенные уровни CEA встречаются при многих других формах рака [32]. В дальнейшем было выявлено повышение уровня СЕА в сыворотке крови у пациенток со злокачественными гинекологическими заболеваниями [33]. Оценка уровней CEA не может быть процедурой скрининга, так как уровни CEA были повышены и при доброкачественных образованиях. Наиболее значительным применением CEA при гинекологическом раке будет лечение пациенток с раком яичников / шейки матки. При этом прогрессирующее увеличение процента значений CEA на поздних стадиях в отличие от стадий I–II (26–88 %) у пациенток с инвазивным плоскоклеточным раком шейки матки указывает на прогностическую ценность CEA как маркера рака шейки матки [34]. Также уровни CEA могут расцениваться как прогностический индикатор при аденокарциноме рака шейки матки для планирования лечения заболевания [35].
Другой новый маркер (мишень для разработки новых лекарств) — иммуносупрессивный кислый белок (IAP), уровень которого повышен в 43–51 % карцином шейки матки. Также обнаружили повышенные уровни IAP в сыворотке в 53 % случаев плоскоклеточного рака и в 40 % случаев аденокарциномы до лечения. Уровни IAP были связаны со стадией заболевания и метастазами в лимфатические узлы, поэтому он также может использоваться для предикции, прогноза и оценки эффективности лечения [36]. Циклооксигеназа-2 — ключевой фермент, участвующий в превращении арахидоновой кислоты в простагландины, в модуляции нескольких клеточных процессов, регуляции клеточного цикла, апоптозе, отложении внеклеточного матрикса и ангиогенезе [37]. Гиперэкспрессия циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) считается показателем метастатической инвазивности при различных злокачественных новообразованиях, включая карциному шейки матки [38]. Однако ЦОГ-2 является сильным предиктором плохого ответа на лучевую терапию или химиолучевую терапию независимо от гистологического типа [39].
Растворимый CD44 (sCD44)
CD44 является одним из интегральных мембранных белков, участвующих в онкогенезе. Они действуют как молекулы клеточной адгезии и как механизм самонаведения лимфоцитов (как клетка-клетка, так и клетка-матрица), а также участвуют в росте, распространении и инвазии опухоли [40]. Стандартный белок CD44, а также вариантные белки CD44v1-9 могут быть обнаружены как в ткани, так и в сыворотке больных раком шейки матки, поскольку они выделяются с клеточной поверхности. В случаях цервикальной внутриэпителиальной неоплазии (CIN) и микроинвазивной карциномы (MIC) наблюдается значительное увеличение уровней CD44, также окрашивание sCD44 показывает снижение прогрессии по мере увеличения поражений от CIN1 в CIN 3, а затем в MIC [41]. В 2014 году S. Dasari et al. сообщили, что растворимый белковый маркер CD44 можно использовать для дифференцировки случаев предраковых состояний и случаев злокачественной карциномы при раке шейки матки [42].
Другие белковые маркеры
Другое семейство белков с потенциальной эффективностью в качестве молекулярных маркеров или прогностических индикаторов — это семейство матриксных металлопротеиназ (MMP’s) и тканевых ингибиторов металлопротеиназ (TIMP’s). ММП относятся к семейству эндогенных протеаз, которые разрушают внеклеточный матрикс (включая коллаген, эластин и желатин) и считаются критическими для развития и инвазии опухолей. И ММР-2, и ММР-9 являются важными матриксными металлопротеиназами, о которых известно, что они участвуют в разрушении базальной мембраны, что является предпосылкой инвазии рака [43]. Tакже подтверждено, что экспрессия MMP-9 является у пациенток с раком шейки матки независимым прогностическим фактором, который может быть потенциальной диагностической и даже терапевтической мишенью для рака шейки матки [44].
Кроме того, гликопротеин-39 хряща человека оказался потенциальным биомаркером для выявления и лечения рака шейки матки [45]. Повышенные уровни сывороточного гликопротеина-39 хряща были обнаружены у 75 % пациентов с плоскоклеточным раком и у 78 % пациентов с аденокарциномой. При плоскоклеточном раке был значительно повышен уровень циркулирующих растворимых Fas (sFas) в сыворотке крови по сравнению с таковым у здоровых женщин [46].
Заключение
Исходя из вышесказанного, опухолевые маркеры являются важными инструментами, которые могут помочь клиницистам в ранней диагностике, прогнозировании ответа на терапию и мониторинге заболевания. Обнаружение и оценка клинической значимости новых биомаркеров, по прогнозам, сыграют значительную роль в изменении формы исследований рака, тем самым существенно повлияв на обнаружение и лечение многих видов рака, включая рак шейки матки. Геномные и протеомные технологии весьма перспективны для выявления новых биомаркеров, которые могут значительно повысить эффективность лечения рака. Исчерпывающее понимание каждого биомаркера будет важным для эффективной диагностики заболевания и определения направления при выборе подходящих терапевтических альтернатив.
"],"dc.fullHTML.ru":["Введение
Онкологические заболевания характеризуются аномальной неконтролируемой пролиферацией клеток из-за генетических и эпигенетических изменений, регулирующих рост, дифференцировку и гибель клеток. Рак шейки матки — основная причина смерти от гинекологического рака во многих странах. В 80–90 % случаев данное заболевание вызвано вирусом папилломы человека высокого риска (HR-HPV). Считается, что вирусная ДНК интегрируется в хромосомную ДНК клетки, активируя протоонкогены до онкогенов, и нарушает работу генов-супрессоров опухолей — это увеличивает скорость пролиферации клеток, что приводит к внутриэпителиальной неоплазии шейки матки (CIN) [1]. Различия в развитии заболеваний со схожими клиническими и патологическими характеристиками, вероятно, связаны с макромолекулярными вариациями, которые стали основным критерием клинической диагностики. Разработка биомаркеров, проводимая с использованием геномных и протеомных методов, открывает перспективы персонифицированной медицины, основанные на новых возможностях в диагностике, классификации и лечении заболеваний [2].
По частоте рак шейки матки (РШМ) многие годы занимает второе место среди злокачественных новообразований (ЗНО) органов репродуктивной системы, уступая лишь раку молочной железы, и первое — среди злокачественных опухолей у женщин 15–39 лет [3]. Заболеваемость и смертность от РШМ в России достаточно высоки — 22,57 и 4,7 на 100 тыс. населения соответственно (данные WHO за 2018 г.). По сравнению с другими ЗНО женской половой сферы (ЗНО тела матки, яичника) пик заболеваемости ЗНО шейки матки в 2018 г. определялся в более молодом возрасте 40–49 лет (42,8 на 100 тыс. соответствующего населения). Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) также сообщила, что рак шейки матки является четвертым наиболее распространенным онкологическим заболеванием среди женщин во всем мире; согласно оценкам 2018 г. ежегодно происходит 570 000 новых случаев заболевания и 311 000 случаев смерти. Согласно прогнозам, если масштабы скрининга и предоставления помощи не будут расширены в самое ближайшее время, то к 2040 г. это бремя возрастет до почти 460 000 случаев смерти, то есть почти на 50 % по сравнению с уровнями 2018 г. [4]. Профилактика и ранняя диагностика онкологических процессов наиболее эффективно снижают показатели заболеваемости и смертности от злокачественных опухолей, в том числе РШМ.
В течение многих десятилетий микроскопическое исследование образцов биопсии было основой скрининговых/диагностических методов, даже несмотря на то что данный метод является достаточно субъективным. В новых рекомендациях рассматриваются стратегии обследования, приемлемые для разных возрастных групп. Эти стратегии включают цитологические исследования, тестирование на наличие вирусов папилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенного риска, последующее медицинское наблюдение за женщинами, прошедшими скрининг [5]. Между тем, несмотря на многочисленные технические инновации, разработанные для выявления рака на самых ранних стадиях его формирования, к сожалению, обнаружение многих видов рака на микроскопическом уровне часто оказывается слишком поздним для успешного вмешательства. Начальные изменения, которые могут возникнуть в некоторых клетках шейки матки, не являются злокачественными. Однако эти предраковые клетки вызывают дисплазию или плоскоклеточные интраэпителиальные поражения шейки матки (SIL).
Большинство дисплазий легкой степени регрессируют спонтанно менее чем за год (рис. 1).
Рисунок 1. Стадии развития рака шейки матки
Figure 1. Sequence of cervical cancer
Однако часть инфекций ВПЧ высокого риска станет стойкой и без своевременного лечения перейдет к злокачественным поражениям и инвазивному раку шейки матки. Ряд признаков и симптомов рака шейки матки связаны в основном с более поздними стадиями инфекции (CIN 1, 2 и 3). Рак шейки матки является наиболее подходящим заболеванием для применения методов скрининга. Длительное время перехода от ранней атипии шейки матки к инвазивному раку дает возможность выявить предраковые состояния на стадии, когда доступно безопасное и эффективное лечение [6]. Хорошо известно, что не существует единого метода скрининга, который был бы высокочувствительным, очень специфичным, доступным и практичным. Исторически сложилось так, что некоторые скрининговые инструменты (мазки Папаниколау и кольпоскопия) успешно снижали смертность за счет выявления патологии на ранних стадиях. Несмотря на эти успехи, существует проблема гипердиагностики, неадекватной специфичности отдельных маркеров (раковый антиген-125, эмбриональный антиген карциномы), несоответствия и отсутствия аналитических инструментов для открытия новых методов исследования. Следовательно, существует очевидный интерес к идентификации маркеров, которые могли бы дополнить стандартную цитогистопатологическую оценку для определения присутствия раковых клеток в тканях.
Биомаркеры
По данным рабочей группы Национального института здравоохранения США (NIH) и консорциума биомаркеров, «биомаркер — это характеристика, которая может быть объективно оценена как индикатор нормальных патогенных процессов или фармакологической реакции на терапевтическое вмешательство» [7]. Основная цель поиска биомаркеров состоит не только в том, чтобы усовершенствовать терапию РШМ, но и должна быть направлена на улучшение методов индивидуальной оценки риска развития рака, а также выявление заболевания на самых ранних стадиях, при которых лечение будет наиболее эффективным [8]. Биомаркеры обычно обнаруживаются в крови, тканях или других жидкостях организма, что указывает на нормальные или патологические процессы или состояния. Биомаркер может быть измерен с помощью генетических, протеомных, клеточных или молекулярных технологий, обнаруженных в более высоких, чем обычно, количествах в жидкостях организма (кровь, моча) больных раком [9]. Идеальный тест на биомаркеры должен иметь 100 % чувствительность и специфичность, но ни один из доступных в настоящее время биомаркеров не обеспечивает этого [10].
Клиническая значимость онкомаркеров была продемонстрирована в нескольких исследованиях (табл. 1).
Таблица 1. Потенциальные сывороточные маркеры рака шейки матки
Table 1. Candidate serum markers of cervical cancer
Маркер рака | Предлагаемое использование | LOE* | Ссылки |
SSC-Ag | Выявление групп высокого риска с метастазами лимфатических узлов в клетках плоского эпителия шейки матки | III–IV | [28] |
Прогнозирование до лечения плоскоклеточного рака шейки матки | III–IV | [30] | |
Прогнозирование ответа на лечение | III–IV | [30] | |
CA-125 | Прогноз до лечения, в частности | III–IV | [28] |
Предоперационное прогнозирование наличия | III–IV | [28] | |
CEA
| Мониторинг заболевания, в частности аденокарциномы шейки матки | III–IV | [34] |
Предикция долечебного прогноза | III–IV | [30] | |
Предоперационное прогнозирование наличия | III–IV | [30] | |
Прогнозирование клинического ответа | IV | [34] | |
Цитокератины (TPA, TPS, Cyfra 21-1) | Предикция прогноза до лечения | III–IV | [30] |
Мониторинг заболевания после первичного лечения | III–IV | [13] |
Примечание. По данным практического руководства и рекомендаций Национальной академии клинической биохимии (NACB) по использованию онкомаркеров в клинике. * — LOE: уровень доказательности.
Note. As per National Academy of Clinical Biochemistry (NACB): practical guidelines and recommendations on clinical use of tumour markers. *— LOE: level of evidence.
Молекулярные биомаркеры
Основным патологическим событием, участвующим в канцерогенезе шейки матки, является интеграция в хромосомную ДНК хозяина вирусной ДНК HR-HPV, которая инициирует образование пренеопластических клеток путем появления клонов клеток с нарушением экспрессии вирусных онкогенов в базальных и парабазальных слоях клеток и, наконец, приводит к инвазивной карциноме шейки матки. Следовательно, анализы на основе ДНК могут быть разработаны и применены для демонстрации наличия ДНК, ответственной за рак шейки матки [11].
ДНК ВПЧ — единственный молекулярный маркер, разработанный для диагностики рака шейки матки. Молекулярные аномалии, такие как хромосомные аномалии, мутации ДНК, контрольные точки клеточного цикла, экспрессия онкогенов и генов-супрессоров опухолей, апоптотические маркеры, эпигенетическая регуляция (гиперметилирование), должны оцениваться как маркеры на основе их клинической применимости [12].
ДНК ВПЧ
Рак шейки матки — редкое осложнение распространенной инфекции шейки матки с типом HR-HPV (ВПЧ высокого риска). Для развития, поддержания и прогрессирования CIN3 (интраэпителиальная дисплазия шейки) необходима стойкая инфекция HR-HPV [13]. Обнаружение только теста ДНК ВПЧ используется в качестве основного метода скрининга, чтобы показать, что он более чувствителен, чем цитология, среди многочисленных клинических исследований. Поскольку тестирование на ВПЧ более чувствительно, чем цитология шейки матки при обнаружении CIN 2 и CIN 3, женщины с одновременными отрицательными результатами тестов (мазок Папаниколау и ВПЧ) могут быть уверены, что у них нет риска неидентифицированного CIN 2, CIN 3 или рака шейки матки [14][15]. Недавно M. Campitelli et al. (2012) сообщили, что мутация ВПЧ (вставка) представляет собой высокоспецифичный молекулярный маркер циркулирующей ДНК (цтДНК) у пациентов с ВПЧ-ассоциированным раком шейки матки. При использовании этого подхода цтДНК была обнаружена у большинства пациентов с раком шейки матки на I стадии, и было доказано, что концентрация цтДНК выявляет опухолевую нагрузку [16].
Биомаркеры на основе белков
Биомаркеры на основе белков важны в быстрорастущей области применения протеомных методов
в диагностической и прогностической медицине. Белковые биомаркеры могут облегчить раннее выявление начала заболевания на излечимой стадии и помочь отличить подгруппы пациентов, которые хорошо реагируют на определенные виды лечения, от тех, кто не отвечает на лечение [17]. Единственные одобренные FDA биомаркеры, доступные в настоящее время для клинического использования, — это биомаркеры на основе белка, имеющие эффективное диагностическое и прогностическое значение.
Антиген плоскоклеточной карциномы (SCC-Ag)
Антиген плоскоклеточной карциномы сыворотки (SCC Ag) представляет собой субфракцию ассоциированных с опухолью антигенов, связанных с плоскоклеточной карциномой, и широко используется в качестве маркера плоскоклеточного рака головы и шеи, легких и пищевода и других онкологических заболеваний. Наиболее распространенным гистологическим типом рака шейки матки является плоскоклеточная карцинома, на которую приходится более 70 % случаев рака шейки матки во всем мире [18]. Плоскоклеточный рак шейки матки составляет 85–90 % всех карцином шейки матки [18]. Повышенный уровень SCC антигена перед лечением связан с более поздней стадией, большим размером первичной опухоли [19], вовлечением регионарных лимфатических узлов [20], лимфоваскулярной [21] и глубокой стромальной инфильтрацией у больных раком шейки матки [22]. Долечебные уровни SCC Ag или риск стратификации могут выступать предикторами исхода лечения и коррелировать с показателем выживаемости у пациентов с раком шейки матки, что может помочь врачам в выборе тактики лечения [23]. Высокий уровень SCC Ag перед лечением предрасполагает к более высоким рискам развития местно-регионарного рецидива, отдаленных метастазов [24] и парааортального рецидива [25]. Для пациентов с высокими уровнями SCC Ag могут быть рассмотрены адъювантные методы лечения, такие как неоадъювантная химиотерапия, консолидирующая химиотерапия [26], брахитерапия с высокими дозами и дистанционная лучевая терапия [27].
Фрагменты цитокератина в сыворотке крови (CYFRA)
Цитокератины являются основными составляющими цитоскелета эпителиальных клеток и относятся к группе белков промежуточных фрагментов. CYFRA — это мера концентрации в сыворотке фрагментов цитокератина 19, кислой субъединицы цитокератина, которая экспрессируется в нормальном эпителии и в карциномах шейки матки. Повышенный уровень фрагментов цитокератина обнаружен у 42–52 % пациентов с плоскоклеточным раком шейки матки [28]. Как и в случае SCC, уровни фрагментов цитокератина также могут использоваться для оценки стадии заболевания, размера опухоли, глубины инвазии стромы, поражения лимфо-сосудистого пространства (компонента) и метастазов в лимфатические узлы при раке шейки матки [29].
Тканевый полипептидный антиген (TPA) и тканевый полипептид-специфический антиген (TPS) — это тип цитокератинов, используемых для предопределения прогноза во время лечения, а также для мониторинга заболевания после первичного лечения, но он требует дальнейшей оценки [30].
Эмбриональный антиген карциномы (CEA)
Эмбриональный антиген карциномы (CEA) представляет собой гликопротеин [31]. Раковый эмбриональный антиген (РЭА) был тщательно изучен в связи с его потенциальной ролью в качестве маркера раннего рака и прогностического индикатора. Интересно, что сначала он был использован в качестве маркера рака толстой кишки, а последующие исследования показали, что повышенные уровни CEA встречаются при многих других формах рака [32]. В дальнейшем было выявлено повышение уровня СЕА в сыворотке крови у пациенток со злокачественными гинекологическими заболеваниями [33]. Оценка уровней CEA не может быть процедурой скрининга, так как уровни CEA были повышены и при доброкачественных образованиях. Наиболее значительным применением CEA при гинекологическом раке будет лечение пациенток с раком яичников / шейки матки. При этом прогрессирующее увеличение процента значений CEA на поздних стадиях в отличие от стадий I–II (26–88 %) у пациенток с инвазивным плоскоклеточным раком шейки матки указывает на прогностическую ценность CEA как маркера рака шейки матки [34]. Также уровни CEA могут расцениваться как прогностический индикатор при аденокарциноме рака шейки матки для планирования лечения заболевания [35].
Другой новый маркер (мишень для разработки новых лекарств) — иммуносупрессивный кислый белок (IAP), уровень которого повышен в 43–51 % карцином шейки матки. Также обнаружили повышенные уровни IAP в сыворотке в 53 % случаев плоскоклеточного рака и в 40 % случаев аденокарциномы до лечения. Уровни IAP были связаны со стадией заболевания и метастазами в лимфатические узлы, поэтому он также может использоваться для предикции, прогноза и оценки эффективности лечения [36]. Циклооксигеназа-2 — ключевой фермент, участвующий в превращении арахидоновой кислоты в простагландины, в модуляции нескольких клеточных процессов, регуляции клеточного цикла, апоптозе, отложении внеклеточного матрикса и ангиогенезе [37]. Гиперэкспрессия циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) считается показателем метастатической инвазивности при различных злокачественных новообразованиях, включая карциному шейки матки [38]. Однако ЦОГ-2 является сильным предиктором плохого ответа на лучевую терапию или химиолучевую терапию независимо от гистологического типа [39].
Растворимый CD44 (sCD44)
CD44 является одним из интегральных мембранных белков, участвующих в онкогенезе. Они действуют как молекулы клеточной адгезии и как механизм самонаведения лимфоцитов (как клетка-клетка, так и клетка-матрица), а также участвуют в росте, распространении и инвазии опухоли [40]. Стандартный белок CD44, а также вариантные белки CD44v1-9 могут быть обнаружены как в ткани, так и в сыворотке больных раком шейки матки, поскольку они выделяются с клеточной поверхности. В случаях цервикальной внутриэпителиальной неоплазии (CIN) и микроинвазивной карциномы (MIC) наблюдается значительное увеличение уровней CD44, также окрашивание sCD44 показывает снижение прогрессии по мере увеличения поражений от CIN1 в CIN 3, а затем в MIC [41]. В 2014 году S. Dasari et al. сообщили, что растворимый белковый маркер CD44 можно использовать для дифференцировки случаев предраковых состояний и случаев злокачественной карциномы при раке шейки матки [42].
Другие белковые маркеры
Другое семейство белков с потенциальной эффективностью в качестве молекулярных маркеров или прогностических индикаторов — это семейство матриксных металлопротеиназ (MMP’s) и тканевых ингибиторов металлопротеиназ (TIMP’s). ММП относятся к семейству эндогенных протеаз, которые разрушают внеклеточный матрикс (включая коллаген, эластин и желатин) и считаются критическими для развития и инвазии опухолей. И ММР-2, и ММР-9 являются важными матриксными металлопротеиназами, о которых известно, что они участвуют в разрушении базальной мембраны, что является предпосылкой инвазии рака [43]. Tакже подтверждено, что экспрессия MMP-9 является у пациенток с раком шейки матки независимым прогностическим фактором, который может быть потенциальной диагностической и даже терапевтической мишенью для рака шейки матки [44].
Кроме того, гликопротеин-39 хряща человека оказался потенциальным биомаркером для выявления и лечения рака шейки матки [45]. Повышенные уровни сывороточного гликопротеина-39 хряща были обнаружены у 75 % пациентов с плоскоклеточным раком и у 78 % пациентов с аденокарциномой. При плоскоклеточном раке был значительно повышен уровень циркулирующих растворимых Fas (sFas) в сыворотке крови по сравнению с таковым у здоровых женщин [46].
Заключение
Исходя из вышесказанного, опухолевые маркеры являются важными инструментами, которые могут помочь клиницистам в ранней диагностике, прогнозировании ответа на терапию и мониторинге заболевания. Обнаружение и оценка клинической значимости новых биомаркеров, по прогнозам, сыграют значительную роль в изменении формы исследований рака, тем самым существенно повлияв на обнаружение и лечение многих видов рака, включая рак шейки матки. Геномные и протеомные технологии весьма перспективны для выявления новых биомаркеров, которые могут значительно повысить эффективность лечения рака. Исчерпывающее понимание каждого биомаркера будет важным для эффективной диагностики заболевания и определения направления при выборе подходящих терапевтических альтернатив.
"],"dc.fullRISC":["Введение\nОнкологические заболевания характеризуются ано-\nмальной неконтролируемой пролиферацией клеток\nиз-за генетических и эпигенетических изменений, ре-\nгулирующих рост, дифференцировку и гибель клеток.\nРак шейки матки — основная причина смерти от гине-\nкологического рака во многих странах. В 80–90 % слу-\nчаев данное заболевание вызвано вирусом папилло-\nмы человека высокого риска (HR-HPV). Считается,\nчто вирусная ДНК интегрируется в хромосомную ДНК\nклетки, активируя протоонкогены до онкогенов, и на-\nрушает работу генов-супрессоров опухолей — это уве-\nличивает скорость пролиферации клеток, что приводит\nк внутриэпителиальной неоплазии шейки матки (CIN)\n[1]. Различия в развитии заболеваний со схожими\nклиническими и патологическими характеристиками,\nвероятно, связаны с макромолекулярными вариация-\nми, которые стали основным критерием клинической\nдиагностики. Разработка биомаркеров, проводимая\nс использованием геномных и протеомных методов, от-\nкрывает перспективы персонифицированной медици-\nны, основанные на новых возможностях в диагностике,\nклассификации и лечении заболеваний [2].\nПо частоте рак шейки матки (РШМ) многие годы за-\nнимает второе место среди злокачественных новооб-\nразований (ЗНО) органов репродуктивной системы,\nуступая лишь раку молочной железы, и первое — сре-\nди злокачественных опухолей у женщин 15–39 лет [3].\nЗаболеваемость и смертность от РШМ в России доста-\nточно высоки — 22,57 и 4,7 на 100 тыс. населения со-\nответственно (данные WHO за 2018 г.). По сравнению\nс другими ЗНО женской половой сферы (ЗНО тела\nматки, яичника) пик заболеваемости ЗНО шейки мат-\nки в 2018 г. определялся в более молодом возрасте 40–\n49 лет (42,8 на 100 тыс. соответствующего населения).\nВсемирная организация здравоохранения (ВОЗ) также\nсообщила, что рак шейки матки является четвертым\nнаиболее распространенным онкологическим заболе-\nванием среди женщин во всем мире; согласно оценкам\n2018 г. ежегодно происходит 570 000 новых случаев за-\nболевания и 311 000 случаев смерти. Согласно прогно-\nзам, если масштабы скрининга и предоставления по-\nмощи не будут расширены в самое ближайшее время,\nто к 2040 г. это бремя возрастет до почти 460 000 случаев\n\n\n\n\nсмерти, то есть почти на 50 % по сравнению с уровнями\n2018 г. [4]. Профилактика и ранняя диагностика онко-\nлогических процессов наиболее эффективно снижают\nпоказатели заболеваемости и смертности от злокаче-\nственных опухолей, в том числе РШМ.\nВ течение многих десятилетий микроскопическое ис-\nследование образцов биопсии было основой скри-\nнинговых/диагностических методов, даже несмотря\nна то что данный метод является достаточно субъек-\nтивным. В новых рекомендациях рассматриваются\nстратегии обследования, приемлемые для разных воз-\nрастных групп. Эти стратегии включают цитологиче-\nские исследования, тестирование на наличие вирусов\nпапилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенного ри-\nска, последующее медицинское наблюдение за женщи-\nнами, прошедшими скрининг [5]. Между тем, несмотря\nна многочисленные технические инновации, разрабо-\nтанные для выявления рака на самых ранних стадиях\nего формирования, к сожалению, обнаружение многих\nвидов рака на микроскопическом уровне часто оказы-\nвается слишком поздним для успешного вмешатель-\nства. Начальные изменения, которые могут возникнуть\nв некоторых клетках шейки матки, не являются злока-\nчественными. Однако эти предраковые клетки вызыва-\nют дисплазию или плоскоклеточные интраэпителиаль-\nные поражения шейки матки (SIL).\nБольшинство дисплазий легкой степени регрессируют\nспонтанно менее чем за год (рис. 1).\nОднако часть инфекций ВПЧ высокого риска станет\nстойкой и без своевременного лечения перейдет к зло-\nкачественным поражениям и инвазивному раку шейки\nматки. Ряд признаков и симптомов рака шейки матки\nсвязаны в основном с более поздними стадиями инфек-\nции (CIN 1, 2 и 3). Рак шейки матки является наиболее\nподходящим заболеванием для применения методов\nскрининга. Длительное время перехода от ранней ати-\nпии шейки матки к инвазивному раку дает возможность\nвыявить предраковые состояния на стадии, когда до-\nступно безопасное и эффективное лечение [6]. Хорошо\nизвестно, что не существует единого метода скрининга,\nкоторый был бы высокочувствительным, очень специфичным,\nдоступным и практичным. Исторически\nсложилось так, что некоторые скрининговые инстру-\nменты (мазки Папаниколау и кольпоскопия) успешно\n\n\n\n\nснижали смертность за счет выявления патологии\nна ранних стадиях. Несмотря на эти успехи, существует\nпроблема гипердиагностики, неадекватной специфич-\nности отдельных маркеров (раковый антиген-125, эм-\nбриональный антиген карциномы), несоответствия\nи отсутствия аналитических инструментов для откры-\nтия новых методов исследования. Следовательно, суще-\nствует очевидный интерес к идентификации маркеров,\nкоторые могли бы дополнить стандартную цитогисто-\nпатологическую оценку для определения присутствия\nраковых клеток в тканях.\nБиомаркеры\nПо данным рабочей группы Национального институ-\nта здравоохранения США (NIH) и консорциума био-\nмаркеров, «биомаркер — это характеристика, которая\nможет быть объективно оценена как индикатор нор-\nмальных патогенных процессов или фармакологиче-\nской реакции на терапевтическое вмешательство» [7].\nОсновная цель поиска биомаркеров состоит не толь-\nко в том, чтобы усовершенствовать терапию РШМ,\nно и должна быть направлена на улучшение методов\nиндивидуальной оценки риска развития рака, а так-\nже выявление заболевания на самых ранних стадиях,\nпри которых лечение будет наиболее эффективным\n[8]. Биомаркеры обычно обнаруживаются в крови, тка-\nнях или других жидкостях организма, что указывает\nна нормальные или патологические процессы или со-\nстояния. Биомаркер может быть измерен с помощью\nгенетических, протеомных, клеточных или молекуляр-\nных технологий, обнаруженных в более высоких, чем\nобычно, количествах в жидкостях организма (кровь,\nмоча) больных раком [9]. Идеальный тест на биомарке-\nры должен иметь 100 % чувствительность и специфич-\nность, но ни один из доступных в настоящее время био-\nмаркеров не обеспечивает этого [10].\nКлиническая значимость онкомаркеров была проде-\nмонстрирована в нескольких исследованиях (табл. 1).\nМолекулярные биомаркеры\nОсновным патологическим событием, участвующим\nв канцерогенезе шейки матки, является интеграция\nв хромосомную ДНК хозяина вирусной ДНК HR-HPV,\nкоторая инициирует образование пренеопластических\nклеток путем появления клонов клеток с нарушением\nэкспрессии вирусных онкогенов в базальных и параба-\nзальных слоях клеток и, наконец, приводит к инвазив-\nной карциноме шейки матки. Следовательно, анализы\nна основе ДНК могут быть разработаны и применены\nдля демонстрации наличия ДНК, ответственной за рак\nшейки матки [11].\nДНК ВПЧ — единственный молекулярный маркер,\nразработанный для диагностики рака шейки матки.\nМолекулярные аномалии, такие как хромосомные анома-\nлии, мутации ДНК, контрольные точки клеточного цик-\nла, экспрессия онкогенов и генов-супрессоров опухолей,\nапоптотические маркеры, эпигенетическая регуляция\n(гиперметилирование), должны оцениваться как марке-\nры на основе их клинической применимости [12].\nДНК ВПЧ\nРак шейки матки — редкое осложнение распростра-\nненной инфекции шейки матки с типом HR-HPV (ВПЧ\nвысокого риска). Для развития, поддержания и про-\nгрессирования CIN3 (интраэпителиальная дисплазия\nшейки) необходима стойкая инфекция HR-HPV [13].\nОбнаружение только теста ДНК ВПЧ используется в ка-\nчестве основного метода скрининга, чтобы показать,\nчто он более чувствителен, чем цитология, среди мно-\nгочисленных клинических исследований. Поскольку\nтестирование на ВПЧ более чувствительно, чем цито-\nлогия шейки матки при обнаружении CIN 2 и CIN 3,\nженщины с одновременными отрицательными резуль-\nтатами тестов (мазок Папаниколау и ВПЧ) могут быть\nуверены, что у них нет риска неидентифицированного\nCIN 2, CIN 3 или рака шейки матки [14, 15]. Недавно\nM. Campitelli et al. (2012) сообщили, что мутация ВПЧ\n(вставка) представляет собой высокоспецифичный\nмолекулярный маркер циркулирующей ДНК (цтДНК)\nу пациентов с ВПЧ-ассоциированным раком шейки\nматки. При использовании этого подхода цтДНК была\nобнаружена у большинства пациентов с раком шейки\nматки на I стадии, и было доказано, что концентрация\nцтДНК выявляет опухолевую нагрузку [16].\nБиомаркеры на основе белков\nБиомаркеры на основе белков важны в быстрора-\nстущей области применения протеомных методов\n\n\n\n\nв диагностической и прогностической медицине.\nБелковые биомаркеры могут облегчить раннее выяв-\nление начала заболевания на излечимой стадии и по-\nмочь отличить подгруппы пациентов, которые хорошо\nреагируют на определенные виды лечения, от тех, кто\nне отвечает на лечение [17]. Единственные одобрен-\nные FDA биомаркеры, доступные в настоящее время\nдля клинического использования, — это биомаркеры\nна основе белка, имеющие эффективное диагностиче-\nское и прогностическое значение.\nАнтиген плоскоклеточной карциномы (SCC-Ag)\nАнтиген плоскоклеточной карциномы сыворотки\n(SCC Ag) представляет собой субфракцию ассоцииро-\nванных с опухолью антигенов, связанных с плоскокле-\nточной карциномой, и широко используется в качестве\nмаркера плоскоклеточного рака головы и шеи, легких\nи пищевода и других онкологических заболеваний.\nНаиболее распространенным гистологическим типом\nрака шейки матки является плоскоклеточная карци-\nнома, на которую приходится более 70 % случаев рака\nшейки матки во всем мире [18]. Плоскоклеточный рак\nшейки матки составляет 85–90 % всех карцином шей-\nки матки [18]. Повышенный уровень SCC антигена\nперед лечением связан с более поздней стадией, боль-\nшим размером первичной опухоли [19], вовлечением\nрегионарных лимфатических узлов [20], лимфоваску-\nлярной [21] и глубокой стромальной инфильтрацией\nу больных раком шейки матки [22]. Долечебные уровни\nSCC Ag или риск стратификации могут выступать пре-\nдикторами исхода лечения и коррелировать с показате-\nлем выживаемости у пациентов с раком шейки матки,\nчто может помочь врачам в выборе тактики лечения\n[23]. Высокий уровень SCC Ag перед лечением пред-\nрасполагает к более высоким рискам развития местно-\nрегионарного рецидива, отдаленных метастазов [24]\nи парааортального рецидива [25]. Для пациентов с вы-\nсокими уровнями SCC Ag могут быть рассмотрены адъ-\nювантные методы лечения, такие как неоадъювантная\nхимиотерапия, консолидирующая химиотерапия [26],\nбрахитерапия с высокими дозами и дистанционная лу-\nчевая терапия [27].\nФрагменты цитокератина в сыворотке\nкрови (CYFRA)\nЦитокератины являются основными составляющими\nцитоскелета эпителиальных клеток и относятся к груп-\nпе белков промежуточных фрагментов. CYFRA — это\nмера концентрации в сыворотке фрагментов цитоке-\nратина 19, кислой субъединицы цитокератина, которая\nэкспрессируется в нормальном эпителии и в карцино-\nмах шейки матки. Повышенный уровень фрагментов\nцитокератина обнаружен у 42–52 % пациентов с пло-\nскоклеточным раком шейки матки [28]. Как и в случае\nSCC, уровни фрагментов цитокератина также могут ис-\nпользоваться для оценки стадии заболевания, размера\nопухоли, глубины инвазии стромы, поражения лимфо-\nсосудистого пространства (компонента) и метастазов\nв лимфатические узлы при раке шейки матки [29].\nТканевый полипептидный антиген (TPA) и тканевый\nполипептид-специфический антиген (TPS) — это тип\nцитокератинов, используемых для предопределения\nпрогноза во время лечения, а также для мониторинга\nзаболевания после первичного лечения, но он требует\nдальнейшей оценки [30].\nЭмбриональный антиген карциномы (CEA)\nЭмбриональный антиген карциномы (CEA) представ-\nляет собой гликопротеин [31]. Раковый эмбриональный\nантиген (РЭА) был тщательно изучен в связи с его по-\nтенциальной ролью в качестве маркера раннего рака\nи прогностического индикатора. Интересно, что сна-\nчала он был использован в качестве маркера рака тол-\nстой кишки, а последующие исследования показали,\nчто повышенные уровни CEA встречаются при многих\nдругих формах рака [32]. В дальнейшем было выявлено\nповышение уровня СЕА в сыворотке крови у пациенток\nсо злокачественными гинекологическими заболевания-\nми [33]. Оценка уровней CEA не может быть процеду-\nрой скрининга, так как уровни CEA были повышены\nи при доброкачественных образованиях. Наиболее зна-\nчительным применением CEA при гинекологическом\nраке будет лечение пациенток с раком яичников / шейки\nматки. При этом прогрессирующее увеличение процента\nзначений CEA на поздних стадиях в отличие от стадий\nI–II (26–88 %) у пациенток с инвазивным плоскоклеточ-\nным раком шейки матки указывает на прогностическую\nценность CEA как маркера рака шейки матки [34]. Также\nуровни CEA могут расцениваться как прогностиче-\nский индикатор при аденокарциноме рака шейки матки\nдля планирования лечения заболевания [35].\nДругой новый маркер (мишень для разработки новых\nлекарств) — иммуносупрессивный кислый белок (IAP),\nуровень которого повышен в 43–51 % карцином шей-\nки матки. Также обнаружили повышенные уровни IAP\nв сыворотке в 53 % случаев плоскоклеточного рака\nи в 40 % случаев аденокарциномы до лечения. Уровни\nIAP были связаны со стадией заболевания и метаста-\nзами в лимфатические узлы, поэтому он также может\nиспользоваться для предикции, прогноза и оценки\nэффективности лечения [36]. Циклооксигеназа-2 —\nключевой фермент, участвующий в превращении ара-\nхидоновой кислоты в простагландины, в модуляции не-\nскольких клеточных процессов, регуляции клеточного\nцикла, апоптозе, отложении внеклеточного матрикса\nи ангиогенезе [37]. Гиперэкспрессия циклооксигена-\nзы-2 (ЦОГ-2) считается показателем метастатической\nинвазивности при различных злокачественных ново-\nобразованиях, включая карциному шейки матки [38].\nОднако ЦОГ-2 является сильным предиктором плохого\nответа на лучевую терапию или химиолучевую терапию\nнезависимо от гистологического типа [39].\nРастворимый CD44 (sCD44)\nCD44 является одним из интегральных мембранных\nбелков, участвующих в онкогенезе. Они действуют\nкак молекулы клеточной адгезии и как механизм са-\nмонаведения лимфоцитов (как клетка-клетка, так и клетка-матрица), а также участвуют в росте, распро-\nстранении и инвазии опухоли [40]. Стандартный белок\nCD44, а также вариантные белки CD44v1-9 могут быть\nобнаружены как в ткани, так и в сыворотке больных\nраком шейки матки, поскольку они выделяются с кле-\nточной поверхности. В случаях цервикальной внутри-\nэпителиальной неоплазии (CIN) и микроинвазивной\nкарциномы (MIC) наблюдается значительное увеличе-\nние уровней CD44, также окрашивание sCD44 показы-\nвает снижение прогрессии по мере увеличения пораже-\nний от CIN1 в CIN 3, а затем в MIC [41]. В 2014 году\nS. Dasari et al. сообщили, что растворимый белковый\nмаркер CD44 можно использовать для дифференциров-\nки случаев предраковых состояний и случаев злокаче-\nственной карциномы при раке шейки матки [42].\nДругие белковые маркеры\nДругое семейство белков с потенциальной эффектив-\nностью в качестве молекулярных маркеров или прогно-\nстических индикаторов — это семейство матриксных\nметаллопротеиназ (MMP’s) и тканевых ингибиторов\nметаллопротеиназ (TIMP’s). ММП относятся к семей-\nству эндогенных протеаз, которые разрушают внекле-\nточный матрикс (включая коллаген, эластин и желатин)\nи считаются критическими для развития и инвазии\nопухолей. И ММР-2, и ММР-9 являются важными ма-\nтриксными металлопротеиназами, о которых известно,\nчто они участвуют в разрушении базальной мембраны,\nчто является предпосылкой инвазии рака [43]. Tакже\nподтверждено, что экспрессия MMP-9 является у паци-\nенток с раком шейки матки независимым прогностиче-\nским фактором, который может быть потенциальной\nдиагностической и даже терапевтической мишенью\nдля рака шейки матки [44].\nКроме того, гликопротеин-39 хряща человека оказался\nпотенциальным биомаркером для выявления и лече-\nния рака шейки матки [45]. Повышенные уровни сыво-\nроточного гликопротеина-39 хряща были обнаружены\nу 75 % пациентов с плоскоклеточным раком и у 78 %\nпациентов с аденокарциномой. При плоскоклеточном\nраке был значительно повышен уровень циркулирую-\nщих растворимых Fas (sFas) в сыворотке крови по срав-\nнению с таковым у здоровых женщин [46].\nЗаключение\nИсходя из вышесказанного, опухолевые маркеры яв-\nляются важными инструментами, которые могут по-\nмочь клиницистам в ранней диагностике, прогнозиро-\nвании ответа на терапию и мониторинге заболевания.\nОбнаружение и оценка клинической значимости но-\nвых биомаркеров, по прогнозам, сыграют значитель-\nную роль в изменении формы исследований рака, тем\nсамым существенно повлияв на обнаружение и ле-\nчение многих видов рака, включая рак шейки матки.\nГеномные и протеомные технологии весьма перспек-\nтивны для выявления новых биомаркеров, которые\nмогут значительно повысить эффективность лечения\nрака. Исчерпывающее понимание каждого биомар-\nкера будет важным для эффективной диагностики\nзаболевания и определения направления при выборе\nподходящих терапевтических альтернатив."],"dc.fullRISC.ru":["Введение\nОнкологические заболевания характеризуются ано-\nмальной неконтролируемой пролиферацией клеток\nиз-за генетических и эпигенетических изменений, ре-\nгулирующих рост, дифференцировку и гибель клеток.\nРак шейки матки — основная причина смерти от гине-\nкологического рака во многих странах. В 80–90 % слу-\nчаев данное заболевание вызвано вирусом папилло-\nмы человека высокого риска (HR-HPV). Считается,\nчто вирусная ДНК интегрируется в хромосомную ДНК\nклетки, активируя протоонкогены до онкогенов, и на-\nрушает работу генов-супрессоров опухолей — это уве-\nличивает скорость пролиферации клеток, что приводит\nк внутриэпителиальной неоплазии шейки матки (CIN)\n[1]. Различия в развитии заболеваний со схожими\nклиническими и патологическими характеристиками,\nвероятно, связаны с макромолекулярными вариация-\nми, которые стали основным критерием клинической\nдиагностики. Разработка биомаркеров, проводимая\nс использованием геномных и протеомных методов, от-\nкрывает перспективы персонифицированной медици-\nны, основанные на новых возможностях в диагностике,\nклассификации и лечении заболеваний [2].\nПо частоте рак шейки матки (РШМ) многие годы за-\nнимает второе место среди злокачественных новооб-\nразований (ЗНО) органов репродуктивной системы,\nуступая лишь раку молочной железы, и первое — сре-\nди злокачественных опухолей у женщин 15–39 лет [3].\nЗаболеваемость и смертность от РШМ в России доста-\nточно высоки — 22,57 и 4,7 на 100 тыс. населения со-\nответственно (данные WHO за 2018 г.). По сравнению\nс другими ЗНО женской половой сферы (ЗНО тела\nматки, яичника) пик заболеваемости ЗНО шейки мат-\nки в 2018 г. определялся в более молодом возрасте 40–\n49 лет (42,8 на 100 тыс. соответствующего населения).\nВсемирная организация здравоохранения (ВОЗ) также\nсообщила, что рак шейки матки является четвертым\nнаиболее распространенным онкологическим заболе-\nванием среди женщин во всем мире; согласно оценкам\n2018 г. ежегодно происходит 570 000 новых случаев за-\nболевания и 311 000 случаев смерти. Согласно прогно-\nзам, если масштабы скрининга и предоставления по-\nмощи не будут расширены в самое ближайшее время,\nто к 2040 г. это бремя возрастет до почти 460 000 случаев\n\n\n\n\nсмерти, то есть почти на 50 % по сравнению с уровнями\n2018 г. [4]. Профилактика и ранняя диагностика онко-\nлогических процессов наиболее эффективно снижают\nпоказатели заболеваемости и смертности от злокаче-\nственных опухолей, в том числе РШМ.\nВ течение многих десятилетий микроскопическое ис-\nследование образцов биопсии было основой скри-\nнинговых/диагностических методов, даже несмотря\nна то что данный метод является достаточно субъек-\nтивным. В новых рекомендациях рассматриваются\nстратегии обследования, приемлемые для разных воз-\nрастных групп. Эти стратегии включают цитологиче-\nские исследования, тестирование на наличие вирусов\nпапилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенного ри-\nска, последующее медицинское наблюдение за женщи-\nнами, прошедшими скрининг [5]. Между тем, несмотря\nна многочисленные технические инновации, разрабо-\nтанные для выявления рака на самых ранних стадиях\nего формирования, к сожалению, обнаружение многих\nвидов рака на микроскопическом уровне часто оказы-\nвается слишком поздним для успешного вмешатель-\nства. Начальные изменения, которые могут возникнуть\nв некоторых клетках шейки матки, не являются злока-\nчественными. Однако эти предраковые клетки вызыва-\nют дисплазию или плоскоклеточные интраэпителиаль-\nные поражения шейки матки (SIL).\nБольшинство дисплазий легкой степени регрессируют\nспонтанно менее чем за год (рис. 1).\nОднако часть инфекций ВПЧ высокого риска станет\nстойкой и без своевременного лечения перейдет к зло-\nкачественным поражениям и инвазивному раку шейки\nматки. Ряд признаков и симптомов рака шейки матки\nсвязаны в основном с более поздними стадиями инфек-\nции (CIN 1, 2 и 3). Рак шейки матки является наиболее\nподходящим заболеванием для применения методов\nскрининга. Длительное время перехода от ранней ати-\nпии шейки матки к инвазивному раку дает возможность\nвыявить предраковые состояния на стадии, когда до-\nступно безопасное и эффективное лечение [6]. Хорошо\nизвестно, что не существует единого метода скрининга,\nкоторый был бы высокочувствительным, очень специфичным,\nдоступным и практичным. Исторически\nсложилось так, что некоторые скрининговые инстру-\nменты (мазки Папаниколау и кольпоскопия) успешно\n\n\n\n\nснижали смертность за счет выявления патологии\nна ранних стадиях. Несмотря на эти успехи, существует\nпроблема гипердиагностики, неадекватной специфич-\nности отдельных маркеров (раковый антиген-125, эм-\nбриональный антиген карциномы), несоответствия\nи отсутствия аналитических инструментов для откры-\nтия новых методов исследования. Следовательно, суще-\nствует очевидный интерес к идентификации маркеров,\nкоторые могли бы дополнить стандартную цитогисто-\nпатологическую оценку для определения присутствия\nраковых клеток в тканях.\nБиомаркеры\nПо данным рабочей группы Национального институ-\nта здравоохранения США (NIH) и консорциума био-\nмаркеров, «биомаркер — это характеристика, которая\nможет быть объективно оценена как индикатор нор-\nмальных патогенных процессов или фармакологиче-\nской реакции на терапевтическое вмешательство» [7].\nОсновная цель поиска биомаркеров состоит не толь-\nко в том, чтобы усовершенствовать терапию РШМ,\nно и должна быть направлена на улучшение методов\nиндивидуальной оценки риска развития рака, а так-\nже выявление заболевания на самых ранних стадиях,\nпри которых лечение будет наиболее эффективным\n[8]. Биомаркеры обычно обнаруживаются в крови, тка-\nнях или других жидкостях организма, что указывает\nна нормальные или патологические процессы или со-\nстояния. Биомаркер может быть измерен с помощью\nгенетических, протеомных, клеточных или молекуляр-\nных технологий, обнаруженных в более высоких, чем\nобычно, количествах в жидкостях организма (кровь,\nмоча) больных раком [9]. Идеальный тест на биомарке-\nры должен иметь 100 % чувствительность и специфич-\nность, но ни один из доступных в настоящее время био-\nмаркеров не обеспечивает этого [10].\nКлиническая значимость онкомаркеров была проде-\nмонстрирована в нескольких исследованиях (табл. 1).\nМолекулярные биомаркеры\nОсновным патологическим событием, участвующим\nв канцерогенезе шейки матки, является интеграция\nв хромосомную ДНК хозяина вирусной ДНК HR-HPV,\nкоторая инициирует образование пренеопластических\nклеток путем появления клонов клеток с нарушением\nэкспрессии вирусных онкогенов в базальных и параба-\nзальных слоях клеток и, наконец, приводит к инвазив-\nной карциноме шейки матки. Следовательно, анализы\nна основе ДНК могут быть разработаны и применены\nдля демонстрации наличия ДНК, ответственной за рак\nшейки матки [11].\nДНК ВПЧ — единственный молекулярный маркер,\nразработанный для диагностики рака шейки матки.\nМолекулярные аномалии, такие как хромосомные анома-\nлии, мутации ДНК, контрольные точки клеточного цик-\nла, экспрессия онкогенов и генов-супрессоров опухолей,\nапоптотические маркеры, эпигенетическая регуляция\n(гиперметилирование), должны оцениваться как марке-\nры на основе их клинической применимости [12].\nДНК ВПЧ\nРак шейки матки — редкое осложнение распростра-\nненной инфекции шейки матки с типом HR-HPV (ВПЧ\nвысокого риска). Для развития, поддержания и про-\nгрессирования CIN3 (интраэпителиальная дисплазия\nшейки) необходима стойкая инфекция HR-HPV [13].\nОбнаружение только теста ДНК ВПЧ используется в ка-\nчестве основного метода скрининга, чтобы показать,\nчто он более чувствителен, чем цитология, среди мно-\nгочисленных клинических исследований. Поскольку\nтестирование на ВПЧ более чувствительно, чем цито-\nлогия шейки матки при обнаружении CIN 2 и CIN 3,\nженщины с одновременными отрицательными резуль-\nтатами тестов (мазок Папаниколау и ВПЧ) могут быть\nуверены, что у них нет риска неидентифицированного\nCIN 2, CIN 3 или рака шейки матки [14, 15]. Недавно\nM. Campitelli et al. (2012) сообщили, что мутация ВПЧ\n(вставка) представляет собой высокоспецифичный\nмолекулярный маркер циркулирующей ДНК (цтДНК)\nу пациентов с ВПЧ-ассоциированным раком шейки\nматки. При использовании этого подхода цтДНК была\nобнаружена у большинства пациентов с раком шейки\nматки на I стадии, и было доказано, что концентрация\nцтДНК выявляет опухолевую нагрузку [16].\nБиомаркеры на основе белков\nБиомаркеры на основе белков важны в быстрора-\nстущей области применения протеомных методов\n\n\n\n\nв диагностической и прогностической медицине.\nБелковые биомаркеры могут облегчить раннее выяв-\nление начала заболевания на излечимой стадии и по-\nмочь отличить подгруппы пациентов, которые хорошо\nреагируют на определенные виды лечения, от тех, кто\nне отвечает на лечение [17]. Единственные одобрен-\nные FDA биомаркеры, доступные в настоящее время\nдля клинического использования, — это биомаркеры\nна основе белка, имеющие эффективное диагностиче-\nское и прогностическое значение.\nАнтиген плоскоклеточной карциномы (SCC-Ag)\nАнтиген плоскоклеточной карциномы сыворотки\n(SCC Ag) представляет собой субфракцию ассоцииро-\nванных с опухолью антигенов, связанных с плоскокле-\nточной карциномой, и широко используется в качестве\nмаркера плоскоклеточного рака головы и шеи, легких\nи пищевода и других онкологических заболеваний.\nНаиболее распространенным гистологическим типом\nрака шейки матки является плоскоклеточная карци-\nнома, на которую приходится более 70 % случаев рака\nшейки матки во всем мире [18]. Плоскоклеточный рак\nшейки матки составляет 85–90 % всех карцином шей-\nки матки [18]. Повышенный уровень SCC антигена\nперед лечением связан с более поздней стадией, боль-\nшим размером первичной опухоли [19], вовлечением\nрегионарных лимфатических узлов [20], лимфоваску-\nлярной [21] и глубокой стромальной инфильтрацией\nу больных раком шейки матки [22]. Долечебные уровни\nSCC Ag или риск стратификации могут выступать пре-\nдикторами исхода лечения и коррелировать с показате-\nлем выживаемости у пациентов с раком шейки матки,\nчто может помочь врачам в выборе тактики лечения\n[23]. Высокий уровень SCC Ag перед лечением пред-\nрасполагает к более высоким рискам развития местно-\nрегионарного рецидива, отдаленных метастазов [24]\nи парааортального рецидива [25]. Для пациентов с вы-\nсокими уровнями SCC Ag могут быть рассмотрены адъ-\nювантные методы лечения, такие как неоадъювантная\nхимиотерапия, консолидирующая химиотерапия [26],\nбрахитерапия с высокими дозами и дистанционная лу-\nчевая терапия [27].\nФрагменты цитокератина в сыворотке\nкрови (CYFRA)\nЦитокератины являются основными составляющими\nцитоскелета эпителиальных клеток и относятся к груп-\nпе белков промежуточных фрагментов. CYFRA — это\nмера концентрации в сыворотке фрагментов цитоке-\nратина 19, кислой субъединицы цитокератина, которая\nэкспрессируется в нормальном эпителии и в карцино-\nмах шейки матки. Повышенный уровень фрагментов\nцитокератина обнаружен у 42–52 % пациентов с пло-\nскоклеточным раком шейки матки [28]. Как и в случае\nSCC, уровни фрагментов цитокератина также могут ис-\nпользоваться для оценки стадии заболевания, размера\nопухоли, глубины инвазии стромы, поражения лимфо-\nсосудистого пространства (компонента) и метастазов\nв лимфатические узлы при раке шейки матки [29].\nТканевый полипептидный антиген (TPA) и тканевый\nполипептид-специфический антиген (TPS) — это тип\nцитокератинов, используемых для предопределения\nпрогноза во время лечения, а также для мониторинга\nзаболевания после первичного лечения, но он требует\nдальнейшей оценки [30].\nЭмбриональный антиген карциномы (CEA)\nЭмбриональный антиген карциномы (CEA) представ-\nляет собой гликопротеин [31]. Раковый эмбриональный\nантиген (РЭА) был тщательно изучен в связи с его по-\nтенциальной ролью в качестве маркера раннего рака\nи прогностического индикатора. Интересно, что сна-\nчала он был использован в качестве маркера рака тол-\nстой кишки, а последующие исследования показали,\nчто повышенные уровни CEA встречаются при многих\nдругих формах рака [32]. В дальнейшем было выявлено\nповышение уровня СЕА в сыворотке крови у пациенток\nсо злокачественными гинекологическими заболевания-\nми [33]. Оценка уровней CEA не может быть процеду-\nрой скрининга, так как уровни CEA были повышены\nи при доброкачественных образованиях. Наиболее зна-\nчительным применением CEA при гинекологическом\nраке будет лечение пациенток с раком яичников / шейки\nматки. При этом прогрессирующее увеличение процента\nзначений CEA на поздних стадиях в отличие от стадий\nI–II (26–88 %) у пациенток с инвазивным плоскоклеточ-\nным раком шейки матки указывает на прогностическую\nценность CEA как маркера рака шейки матки [34]. Также\nуровни CEA могут расцениваться как прогностиче-\nский индикатор при аденокарциноме рака шейки матки\nдля планирования лечения заболевания [35].\nДругой новый маркер (мишень для разработки новых\nлекарств) — иммуносупрессивный кислый белок (IAP),\nуровень которого повышен в 43–51 % карцином шей-\nки матки. Также обнаружили повышенные уровни IAP\nв сыворотке в 53 % случаев плоскоклеточного рака\nи в 40 % случаев аденокарциномы до лечения. Уровни\nIAP были связаны со стадией заболевания и метаста-\nзами в лимфатические узлы, поэтому он также может\nиспользоваться для предикции, прогноза и оценки\nэффективности лечения [36]. Циклооксигеназа-2 —\nключевой фермент, участвующий в превращении ара-\nхидоновой кислоты в простагландины, в модуляции не-\nскольких клеточных процессов, регуляции клеточного\nцикла, апоптозе, отложении внеклеточного матрикса\nи ангиогенезе [37]. Гиперэкспрессия циклооксигена-\nзы-2 (ЦОГ-2) считается показателем метастатической\nинвазивности при различных злокачественных ново-\nобразованиях, включая карциному шейки матки [38].\nОднако ЦОГ-2 является сильным предиктором плохого\nответа на лучевую терапию или химиолучевую терапию\nнезависимо от гистологического типа [39].\nРастворимый CD44 (sCD44)\nCD44 является одним из интегральных мембранных\nбелков, участвующих в онкогенезе. Они действуют\nкак молекулы клеточной адгезии и как механизм са-\nмонаведения лимфоцитов (как клетка-клетка, так и клетка-матрица), а также участвуют в росте, распро-\nстранении и инвазии опухоли [40]. Стандартный белок\nCD44, а также вариантные белки CD44v1-9 могут быть\nобнаружены как в ткани, так и в сыворотке больных\nраком шейки матки, поскольку они выделяются с кле-\nточной поверхности. В случаях цервикальной внутри-\nэпителиальной неоплазии (CIN) и микроинвазивной\nкарциномы (MIC) наблюдается значительное увеличе-\nние уровней CD44, также окрашивание sCD44 показы-\nвает снижение прогрессии по мере увеличения пораже-\nний от CIN1 в CIN 3, а затем в MIC [41]. В 2014 году\nS. Dasari et al. сообщили, что растворимый белковый\nмаркер CD44 можно использовать для дифференциров-\nки случаев предраковых состояний и случаев злокаче-\nственной карциномы при раке шейки матки [42].\nДругие белковые маркеры\nДругое семейство белков с потенциальной эффектив-\nностью в качестве молекулярных маркеров или прогно-\nстических индикаторов — это семейство матриксных\nметаллопротеиназ (MMP’s) и тканевых ингибиторов\nметаллопротеиназ (TIMP’s). ММП относятся к семей-\nству эндогенных протеаз, которые разрушают внекле-\nточный матрикс (включая коллаген, эластин и желатин)\nи считаются критическими для развития и инвазии\nопухолей. И ММР-2, и ММР-9 являются важными ма-\nтриксными металлопротеиназами, о которых известно,\nчто они участвуют в разрушении базальной мембраны,\nчто является предпосылкой инвазии рака [43]. Tакже\nподтверждено, что экспрессия MMP-9 является у паци-\nенток с раком шейки матки независимым прогностиче-\nским фактором, который может быть потенциальной\nдиагностической и даже терапевтической мишенью\nдля рака шейки матки [44].\nКроме того, гликопротеин-39 хряща человека оказался\nпотенциальным биомаркером для выявления и лече-\nния рака шейки матки [45]. Повышенные уровни сыво-\nроточного гликопротеина-39 хряща были обнаружены\nу 75 % пациентов с плоскоклеточным раком и у 78 %\nпациентов с аденокарциномой. При плоскоклеточном\nраке был значительно повышен уровень циркулирую-\nщих растворимых Fas (sFas) в сыворотке крови по срав-\nнению с таковым у здоровых женщин [46].\nЗаключение\nИсходя из вышесказанного, опухолевые маркеры яв-\nляются важными инструментами, которые могут по-\nмочь клиницистам в ранней диагностике, прогнозиро-\nвании ответа на терапию и мониторинге заболевания.\nОбнаружение и оценка клинической значимости но-\nвых биомаркеров, по прогнозам, сыграют значитель-\nную роль в изменении формы исследований рака, тем\nсамым существенно повлияв на обнаружение и ле-\nчение многих видов рака, включая рак шейки матки.\nГеномные и протеомные технологии весьма перспек-\nтивны для выявления новых биомаркеров, которые\nмогут значительно повысить эффективность лечения\nрака. Исчерпывающее понимание каждого биомар-\nкера будет важным для эффективной диагностики\nзаболевания и определения направления при выборе\nподходящих терапевтических альтернатив."],"dc.height":["280"],"dc.height.ru":["280"],"dc.originalFileName":["art9-ris1_opt.jpeg"],"dc.originalFileName.ru":["art9-ris1_opt.jpeg"],"dc.subject.ru":["рак шейки матки","биомаркеры новообразований","прогноз","опухолевые антигены","предраковые состояния","дисплазия шейки матки","папилломавирус"],"dc.title.ru":["Геномные и протеомные маркеры и перспективы их использования при раке шейки матки"],"dc.width":["1122"],"dc.width.ru":["1122"],"dc.issue.volume":["11"],"dc.issue.number":["2"],"dc.pages":["166-173"],"dc.rights":["CC BY 4.0"],"dc.section":["LITERATURE REVIEW","ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.section.en":["LITERATURE REVIEW"],"dc.section.ru":["ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.source":["Creative surgery and oncology","Креативная хирургия и онкология"],"dc.source.en":["Creative surgery and oncology"],"dc.source.ru":["Креативная хирургия и онкология"],"author":["Р. К. Минязева","R. K. Minyazeva","Г. Ю. Батталова","G. Y. Battalova","И. В. Сахаутдинова","I. V. Sakhautdinova","И. Р. Гилязова","I. R. Gilyazova"],"author_keyword":["Р. К. Минязева","R. K. Minyazeva","Г. Ю. Батталова","G. Y. Battalova","И. В. Сахаутдинова","I. V. Sakhautdinova","И. Р. Гилязова","I. R. Gilyazova"],"author_ac":["р. к. минязева\n|||\nР. К. Минязева","r. k. minyazeva\n|||\nR. K. Minyazeva","г. ю. батталова\n|||\nГ. Ю. Батталова","g. y. battalova\n|||\nG. Y. Battalova","и. в. сахаутдинова\n|||\nИ. В. Сахаутдинова","i. v. sakhautdinova\n|||\nI. V. Sakhautdinova","и. р. гилязова\n|||\nИ. Р. Гилязова","i. r. gilyazova\n|||\nI. R. Gilyazova"],"author_filter":["р. к. минязева\n|||\nР. К. Минязева","r. k. minyazeva\n|||\nR. K. Minyazeva","г. ю. батталова\n|||\nГ. Ю. Батталова","g. y. battalova\n|||\nG. Y. Battalova","и. в. сахаутдинова\n|||\nИ. В. Сахаутдинова","i. v. sakhautdinova\n|||\nI. V. Sakhautdinova","и. р. гилязова\n|||\nИ. Р. Гилязова","i. r. gilyazova\n|||\nI. R. Gilyazova"],"dc.author.name":["Р. К. Минязева","R. K. Minyazeva","Г. Ю. Батталова","G. Y. Battalova","И. В. Сахаутдинова","I. V. Sakhautdinova","И. Р. Гилязова","I. R. Gilyazova"],"dc.author.name.ru":["Р. К. Минязева","Г. Ю. Батталова","И. В. Сахаутдинова","И. Р. Гилязова"],"dc.author.affiliation":["Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University","Башкирский государственный медицинский университет; Республиканский клинический онкологический диспансер","Bashkir State Medical University; Republican Clinical Oncological Dispensary","Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University","Башкирский государственный медицинский университет; Институт биохимии и генетики Уфимского федерального научного центра РАН","Bashkir State Medical University; Institute of Biochemistry and Genetics of Ufa Federal Research Centre of the Russian Academy of Sciences"],"dc.author.affiliation.ru":["Башкирский государственный медицинский университет","Башкирский государственный медицинский университет; Республиканский клинический онкологический диспансер","Башкирский государственный медицинский университет","Башкирский государственный медицинский университет; Институт биохимии и генетики Уфимского федерального научного центра РАН"],"dc.author.full":["Р. К. Минязева | Башкирский государственный медицинский университет","R. K. Minyazeva | Bashkir State Medical University","Г. Ю. Батталова | Башкирский государственный медицинский университет; Республиканский клинический онкологический диспансер","G. Y. Battalova | Bashkir State Medical University; Republican Clinical Oncological Dispensary","И. В. Сахаутдинова | Башкирский государственный медицинский университет","I. V. Sakhautdinova | Bashkir State Medical University","И. Р. Гилязова | Башкирский государственный медицинский университет; Институт биохимии и генетики Уфимского федерального научного центра РАН","I. R. Gilyazova | Bashkir State Medical University; Institute of Biochemistry and Genetics of Ufa Federal Research Centre of the Russian Academy of Sciences"],"dc.author.full.ru":["Р. К. Минязева | Башкирский государственный медицинский университет","Г. Ю. Батталова | Башкирский государственный медицинский университет; Республиканский клинический онкологический диспансер","И. В. Сахаутдинова | Башкирский государственный медицинский университет","И. Р. Гилязова | Башкирский государственный медицинский университет; Институт биохимии и генетики Уфимского федерального научного центра РАН"],"dc.author.name.en":["R. K. Minyazeva","G. Y. Battalova","I. V. Sakhautdinova","I. R. Gilyazova"],"dc.author.affiliation.en":["Bashkir State Medical University","Bashkir State Medical University; Republican Clinical Oncological Dispensary","Bashkir State Medical University","Bashkir State Medical University; Institute of Biochemistry and Genetics of Ufa Federal Research Centre of the Russian Academy of Sciences"],"dc.author.full.en":["R. K. Minyazeva | Bashkir State Medical University","G. Y. Battalova | Bashkir State Medical University; Republican Clinical Oncological Dispensary","I. V. Sakhautdinova | Bashkir State Medical University","I. R. Gilyazova | Bashkir State Medical University; Institute of Biochemistry and Genetics of Ufa Federal Research Centre of the Russian Academy of Sciences"],"dc.authors":["{\"authors\": [{\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0001-5542-9531\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0420. \\u041a. \\u041c\\u0438\\u043d\\u044f\\u0437\\u0435\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0001-5542-9531\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"R. K. Minyazeva\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-1641-9952\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442; \\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440\", \"full_name\": \"\\u0413. \\u042e. \\u0411\\u0430\\u0442\\u0442\\u0430\\u043b\\u043e\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-1641-9952\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University; Republican Clinical Oncological Dispensary\", \"full_name\": \"G. Y. Battalova\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0418. \\u0412. \\u0421\\u0430\\u0445\\u0430\\u0443\\u0442\\u0434\\u0438\\u043d\\u043e\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"I. V. Sakhautdinova\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0001-9499-5632\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442; \\u0418\\u043d\\u0441\\u0442\\u0438\\u0442\\u0443\\u0442 \\u0431\\u0438\\u043e\\u0445\\u0438\\u043c\\u0438\\u0438 \\u0438 \\u0433\\u0435\\u043d\\u0435\\u0442\\u0438\\u043a\\u0438 \\u0423\\u0444\\u0438\\u043c\\u0441\\u043a\\u043e\\u0433\\u043e \\u0444\\u0435\\u0434\\u0435\\u0440\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u043e\\u0433\\u043e \\u043d\\u0430\\u0443\\u0447\\u043d\\u043e\\u0433\\u043e \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440\\u0430 \\u0420\\u0410\\u041d\", \"full_name\": \"\\u0418. \\u0420. \\u0413\\u0438\\u043b\\u044f\\u0437\\u043e\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0001-9499-5632\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University; Institute of Biochemistry and Genetics of Ufa Federal Research Centre of the Russian Academy of Sciences\", \"full_name\": \"I. R. Gilyazova\"}}]}"],"dateIssued":["2021-05-22"],"dateIssued_keyword":["2021-05-22","2021"],"dateIssued_ac":["2021-05-22\n|||\n2021-05-22","2021"],"dateIssued.year":[2021],"dateIssued.year_sort":"2021","dc.date.published":["2021-05-22"],"dc.origin":["https://surgonco.elpub.ru/jour/article/view/587"],"dc.citation":["Hu Z., Ma D. The precision prevention and therapy of HPV-related cervical cancer new concepts and clinical implications. Cancer Medicine 2018;7(10):5217–36. DOI: 10.1002/cam4.1501","Christensen J.T., Grønhøj C., Zamani M., Brask J., Kjær E., Lajer H., et al. Association between oropharyngeal cancers with known HPV and p16 status and cervical intraepithelial neoplasia: a Danish population-based study. Acta Oncologica. 2018;58(3):267–72. DOI: 10.1080/0284186X.2018.1546059","Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.). Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году. М.: МНИОИ им. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020.","Global strategy to accelerate the elimination of cervical cancer as a public health problem. WHO; 2020. 52 p.","Дмитриади Т.А., Кит О.И., Бурцев Д.В. Скрининг рака шейки матки. Мировой опыт. Ситуация в России. Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Серия: естественные на- уки. 2017;4-2(196-2):26–32. DOI: 10.23683/0321-3005-2017-4-2-26-32","Valenti G., Vitale S.G., Tropea A., Biondi A., Laganà A.S. Tumor markers of uterine cervical cancer: a new scenario to guide surgical practice? Updates Surg. 2017;69:441–9. DOI: 10.1007/s13304-017-0491-3","Lees B., Erickson B.K., Huh W.K. Cervical cancer screening: evidence behind the guidelines. Obstet Gynecol. 2016;214(4):438–43. DOI: 10.1016/j.ajog.2015.10.147","Shah U.J., Nasiruddin M., Dar S.A., Khan K.A., Akhter M.R., Singh N., et al. Emerging biomarkers and clinical significance of HPV genotyping in prevention and management of cervical cancer. Microb Pathog. 2020;143:104131. DOI: 10.1016/j.micpath.2020.104131","Novikova T. Optical techniques for cervical neoplasia detection. Beilstein J Nanotechnol. 2017;8:1844–62. DOI: 10.3762/bjnano.8.186","Malati T. Tumour markers: An overview. Indian J Clin Biochem. 2007;22(2):17–31. DOI: 10.1007/BF02913308","Bahrami A., Hasanzadeh M., Shahidsales S., Farazestanian M., Hassanian S.M., Moetamani Ahmadi M., et al. Genetic susceptibility in cervical cancer: from bench to bedside. J Cell Physiol. 2018;233(3):1929–39. DOI: 10.1002/jcp.26019","Van Ostade X., Dom M., Tjalma W., Van Raemdonck G. Candidate biomarkers in the cervical vaginal fluid for the (self-)diagnosis of cervical precancer. Arch Gynecol Obstet. 2018;297(2):295–311. DOI: 10.1007/s00404-017-4587-2","Hu Z., Ma D. The precision prevention and therapy of HPV-related cervical cancer: new concepts and clinical implications. Cancer Med. 2018;7(10):5217–36. DOI: 10.1002/cam4.1501","Walker J.L., Wang S.S., Schiffman M., Solomon D. Predicting absolute risk of CIN3 during post-colposcopic follow-up: results from the ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS). Am J Obstet Gynecol. 2006;195(2):341–8. DOI: 10.1016/j.ajog.2006.02.047","Castle P.E., Solomon D., Schiffman M., Wheeler C.M. Human papillomavirus type 16 infections and 2-year absolute risk of cervical precancer in women with equivocal or mild cytologic abnormalities. J Natl Cancer Inst. 2005;97(14):1066–71. DOI: 10.1093/jnci/dji186","Campitelli M., Jeannot E., Peter M., Lappartient E., Saada S., de la Rochefordière A., et al. Human papillomavirus mutational insertion: specific marker of circulating tumor DNA in cervical cancer patients. PLoS One. 2012;7(8):e43393. DOI: 10.1371/journal.pone.0043393","Kontostathi G., Zoidakis J., Anagnou N.P., Pappa K.I., Vlahou A., Makridakis M. Proteomics approaches in cervical cancer: focus on the discovery of biomarkers for diagnosis and drug treatment monitoring. Expert Rev Proteomics. 2016;13(8):731–45. DOI: 10.1080/14789450.2016.1210514","Matsuo K., Machida H., Mandelbaum R.S., Konishi I., Mikami M. Validation of the 2018 FIGO cervical cancer staging system. Gynecol Oncol. 2019;152:87–93. DOI: 10.1016/j.ygyno.2018.10.026","Choi K.H., Lee S.W., Yu M., Jeong S., Lee J.W., Lee J.H. Significance of elevated SCC-Ag level on tumor recurrence and patient survival in patients with squamous-cell carcinoma of uterine cervix following definitive chemoradiotherapy: a multi-institutional analysis. J Gynecol Oncol. 2019;30(1):e1. DOI: 10.3802/jgo.2019.30.e1","Xu F., Li Y., Fan L., Ma J., Yu L., Yi H., et al. Preoperative SCC-Ag and thrombocytosis as predictive markers for pelvic lymphatic metastasis of squamous cervical cancer in early FIGO stage. J Cancer. 2018;9:1660–66. DOI: 10.7150/jca.24049","Yang H., Hu H., Gou Y., Hu Y., Li H., Zhao H., et al. Combined detection of Twist1, Snail1 and squamous cell carcinoma antigen for the prognostic evaluation of invasion and metastasis in cervical squamous cell carcinoma. Int J Clin Oncol. 2018;23:321–8. DOI: 10.1007/s10147-017-1210-2","Xu D., Wang D., Wang S., Tian Y., Long Z., Ren X. Correlation between squamous cell carcinoma antigen level and the Clinicopathological features of early-stage cervical squamous cell carcinoma and the predictive value of squamous cell carcinoma antigen combined with computed tomography scan for lymph node metastasis. Int J Gynecol Cancer. 2017;27:1935–42. DOI: 10.1097/IGC.0000000000001112","Markovina S., Wang S., Henke L.E., Luke C.J., Pak S.C., DeWees T., et al. Serum squamous cell carcinoma antigen as an early indicator of response during therapy of cervical cancer. Br J Cancer. 2018;118:72–8. DOI: 10.1038/bjc.2017.390","Kubik S., Moszynska-Zielinska M., Fijuth J., Tomalczyk A., Jesionek- Kupnicka D., Ura L., et al. Assessment of the relationship between serum squamous cell carcinoma antigen (SCC-Ag) concentration in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the uterine cervix and the risk of relapse. Prz Menopauzalny. 2019;18(1):23–6. DOI: 10.5114/pm.2019.84153","Huang E.Y., Huang Y.J., Chanchien C.C., Lin H., Wang C.J., Sun L.M., et al. Pretreatment carcinoembryonic antigen level is a risk factor for Para-aortic lymph node recurrence in addition to squamous cell carcinoma antigen following definitive concurrent chemoradiotherapy for squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Radiat Oncol. 2012;7:13. DOI: 10.1186/1748-717X-7-13","Mabuchi S., Isohashi F., Yokoi T., Takemura M., Yoshino K., Shiki Y., et al. A phase II study of postoperative concurrent carboplatin and paclitaxel combined with intensity-modulated pelvic radiotherapy followed by consolidation chemotherapy in surgically treated cervical cancer patients with positive pelvic lymph nodes. Gynecol Oncol. 2016;141:240–6. DOI: 10.1016/j.ygyno.2016.02.011","Wang W., Liu X., Meng Q., Zhang F., Hu K. Prophylactic extended-field irradiation for patients with cervical Cancer treated with concurrent Chemoradiotherapy: a propensity-score matching analysis. Int J Gynecol Cancer. 2018;28:1584–91. DOI: 10.1097/IGC.0000000000001344","Takeda M., Sakuragi N., Okamoto K., Todo Y., Minobe S.I., Nomura E., et al. Preoperative serum SCC, CA125 and CA19-9 levels and lymph node status in squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Acta Obstet Gynecol Scand. 2002;81(5):451–7. DOI: 10.1034/j.1600-0412.2002.810513.x","Fu J., Wang W., Wang Y., Liu C., Wang P. The role of squamous cell carcinoma antigen (SCC Ag) in outcome prediction after concurrent chemoradiotherapy and treatment decisions for patients with cervical cancer. Radiat Oncol. 2019;14(1):146. DOI: 10.1186/s13014-019-1355-4","Farzaneh F., Shahghassempour S., Noshine B., Arab M., Yaseri M., Rafizadeh M., et al. Application of tumor markers SCC-Ag, CEA, and TPA in patients with cervical precancerous lesions. Asian Pac J Cancer Prev. 2014;15(9):3911–4. DOI: 10.7314/apjcp.2014.15.9.3911","Kotowicz B., Fuksiewicz M., Jonska-Gmyrek J., Bidzinski M., Kowalska M. The assessment of the prognostic value of tumor markers and cytokines as SCCAg, CYFRA 21.1, IL-6, VEGF and sTNF receptors in patients with squamous cell cervical cancer, particularly with early stage of the disease. Tumour Biol. 2016;37(1):1271–8. DOI: 10.1007/s13277-015-3914-0","Konishi T., Shimada Y., Hsu M., Tufts L., Jimenez-Rodriguez R., Cercek A., et al. Association of preoperative and postoperative serum carcinoembryonic antigen and colon cancer outcome. JAMA Oncol. 2018;4(3):309–15. DOI: 10.1001/jamaoncol.2017.4420","Lin Y.H., Wu C.H., Fu H.C., Chen Y.J., Chen Y.Y., Ou Y.C., et al. Prognostic significance of elevated pretreatment serum levels of CEA and CA-125 in epithelial ovarian cancer. Cancer Biomark. 2020;28(3):285–92. DOI: 10.3233/CBM-201455","Molina R., Filella X., Lejarcegui J.A., Pahisa J., Torné A., Rovirosa A., et al. Prospective evaluation of squamous cell carcinoma and carcinoembryonic antigen as prognostic factors in patients with cervical cancer. Tumour Biol. 2003;24(3):156–64. DOI: 10.1159/000073846","Huang G., Chen R., Lu N., Chen Q., Lv W., Li B. Combined Evaluation of Preoperative Serum CEA and CA125 as an independent prognostic biomarker in patients with early-stage cervical adenocarcinoma. Onco Targets Ther. 2020;13:5155–64. DOI: 10.2147/OTT.S250614","Campbell J.D., Yau C., Bowlby R., Liu Y., Brennan K., Fan H., et al. Genomic, pathway network, and immunologic features distinguishing squamous carcinomas. Cell Rep. 2018;23(1):194–212.e6. DOI: 10.1016/j.celrep.2018.03.063","Gadducci A., Guerrieri M.E., Greco C. Tissue biomarkers as prognostic variables of cervical cancer. Crit Rev Oncol Hematol. 2013;86(2):104–29. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2012.09.003","Xie R., Yang Y., Zhang H., Liu H., Guo J., Qin H., et al. c-Myb and its Effector COX-2 as an indicator associated with prognosis and therapeutic outcome in colorectal cancer. J Cancer. 2019;10(7):1601–10. DOI: 10.7150/jca.27261","Karageorgopoulou S., Kostakis I.D., Gazouli M., Markaki S., Papadimitriou M., Bournakis E., et al. Prognostic and predictive factors in patients with metastatic or recurrent cervical cancer treated with platinum- based chemotherapy. Clinical Trial BMC Cancer. 2017;17(1):451. DOI: 10.1186/s12885-017-3435-x","Li W., Ma H., Zhang J., Zhu L., Wang C., Yang Y. Unraveling the roles of CD44/CD24 and ALDH1 as cancer stem cell markers in tumorigenesis and metastasis. Sci Rep. 2017;7(1):13856. DOI: 10.1038/s41598-017-14364-2","Fu Z., Zhang P., Luo H., Huang H., Wang F. CXCL12 modulates the radiosensitivity of cervical cancer by regulating CD44. Mol Med Rep. 2018;18(6):5101–8. DOI: 10.3892/mmr.2018.9554","Dasari S., Rajendra W., Valluru L. Evaluation of soluble CD44 protein marker to distinguish the premalignant and malignant carcinoma cases in cervical cancer patients. Med Oncol. 2014;31(9):139. DOI: 10.1007/s12032-014-0139-9","Sidorkiewicz I., Piskór B., Dąbrowska E., Guzińska-Ustymowicz K., Pryczynicz A., Zbucka-Krętowska M., et al. Plasma levels and tissue expression of selected cytokines, metalloproteinases and tissue inhibitors in patients with cervical cancer. Anticancer Res. 2019;39(11):6403–12. DOI: 10.21873/anticanres.13854","Li Y., Wu T., Zhang B., Yao Y., Yin G. Matrix metalloproteinase-9 is a prognostic marker for patients with cervical cancer. Med Oncol. 2012;29(5):3394–9. DOI: 10.1007/s12032-012-0283-z","Roslind A., Palle C., Johansen J.S., Christensen I.J., Nielsen H.J., Mosgaard B.J. Prognostic utility of serum YKL-40 in patients with cervical cancer. Scand J Clin Lab Invest. 2020;80(8):687–93. DOI: 10.1080/00365513.2020.1846209","Anggraeni T.D., Rustamadji P., Aziz M.F. Fas Ligand (FasL) in Association with Tumor-Infiltrating Lymphocytes (TILs) in early stage cervical cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2020;21(3):831–5. DOI: 10.31557/APJCP.2020.21.3.831","Hu Z., Ma D. The precision prevention and therapy of HPV-related cervical cancer new concepts and clinical implications. Cancer Medicine 2018;7(10):5217–36. DOI: 10.1002/cam4.1501","Christensen J.T., Grønhøj C., Zamani M., Brask J., Kjær E., Lajer H., et al. Association between oropharyngeal cancers with known HPV and p16 status and cervical intraepithelial neoplasia: a Danish population-based study. Acta Oncologica. 2018;58(3):267–72. DOI: 10.1080/0284186X.2018.1546059","Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.). Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году. М.: МНИОИ им. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020.","Global strategy to accelerate the elimination of cervical cancer as a public health problem. WHO; 2020. 52 p.","Дмитриади Т.А., Кит О.И., Бурцев Д.В. Скрининг рака шейки матки. Мировой опыт. Ситуация в России. Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Серия: естественные на- уки. 2017;4-2(196-2):26–32. DOI: 10.23683/0321-3005-2017-4-2-26-32","Valenti G., Vitale S.G., Tropea A., Biondi A., Laganà A.S. Tumor markers of uterine cervical cancer: a new scenario to guide surgical practice? Updates Surg. 2017;69:441–9. DOI: 10.1007/s13304-017-0491-3","Lees B., Erickson B.K., Huh W.K. Cervical cancer screening: evidence behind the guidelines. Obstet Gynecol. 2016;214(4):438–43. DOI: 10.1016/j.ajog.2015.10.147","Shah U.J., Nasiruddin M., Dar S.A., Khan K.A., Akhter M.R., Singh N., et al. Emerging biomarkers and clinical significance of HPV genotyping in prevention and management of cervical cancer. Microb Pathog. 2020;143:104131. DOI: 10.1016/j.micpath.2020.104131","Novikova T. Optical techniques for cervical neoplasia detection. Beilstein J Nanotechnol. 2017;8:1844–62. DOI: 10.3762/bjnano.8.186","Malati T. Tumour markers: An overview. Indian J Clin Biochem. 2007;22(2):17–31. DOI: 10.1007/BF02913308","Bahrami A., Hasanzadeh M., Shahidsales S., Farazestanian M., Hassanian S.M., Moetamani Ahmadi M., et al. Genetic susceptibility in cervical cancer: from bench to bedside. J Cell Physiol. 2018;233(3):1929–39. DOI: 10.1002/jcp.26019","Van Ostade X., Dom M., Tjalma W., Van Raemdonck G. Candidate biomarkers in the cervical vaginal fluid for the (self-)diagnosis of cervical precancer. Arch Gynecol Obstet. 2018;297(2):295–311. DOI: 10.1007/s00404-017-4587-2","Hu Z., Ma D. The precision prevention and therapy of HPV-related cervical cancer: new concepts and clinical implications. Cancer Med. 2018;7(10):5217–36. DOI: 10.1002/cam4.1501","Walker J.L., Wang S.S., Schiffman M., Solomon D. Predicting absolute risk of CIN3 during post-colposcopic follow-up: results from the ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS). Am J Obstet Gynecol. 2006;195(2):341–8. DOI: 10.1016/j.ajog.2006.02.047","Castle P.E., Solomon D., Schiffman M., Wheeler C.M. Human papillomavirus type 16 infections and 2-year absolute risk of cervical precancer in women with equivocal or mild cytologic abnormalities. J Natl Cancer Inst. 2005;97(14):1066–71. DOI: 10.1093/jnci/dji186","Campitelli M., Jeannot E., Peter M., Lappartient E., Saada S., de la Rochefordière A., et al. Human papillomavirus mutational insertion: specific marker of circulating tumor DNA in cervical cancer patients. PLoS One. 2012;7(8):e43393. DOI: 10.1371/journal.pone.0043393","Kontostathi G., Zoidakis J., Anagnou N.P., Pappa K.I., Vlahou A., Makridakis M. Proteomics approaches in cervical cancer: focus on the discovery of biomarkers for diagnosis and drug treatment monitoring. Expert Rev Proteomics. 2016;13(8):731–45. DOI: 10.1080/14789450.2016.1210514","Matsuo K., Machida H., Mandelbaum R.S., Konishi I., Mikami M. Validation of the 2018 FIGO cervical cancer staging system. Gynecol Oncol. 2019;152:87–93. DOI: 10.1016/j.ygyno.2018.10.026","Choi K.H., Lee S.W., Yu M., Jeong S., Lee J.W., Lee J.H. Significance of elevated SCC-Ag level on tumor recurrence and patient survival in patients with squamous-cell carcinoma of uterine cervix following definitive chemoradiotherapy: a multi-institutional analysis. J Gynecol Oncol. 2019;30(1):e1. DOI: 10.3802/jgo.2019.30.e1","Xu F., Li Y., Fan L., Ma J., Yu L., Yi H., et al. Preoperative SCC-Ag and thrombocytosis as predictive markers for pelvic lymphatic metastasis of squamous cervical cancer in early FIGO stage. J Cancer. 2018;9:1660–66. DOI: 10.7150/jca.24049","Yang H., Hu H., Gou Y., Hu Y., Li H., Zhao H., et al. Combined detection of Twist1, Snail1 and squamous cell carcinoma antigen for the prognostic evaluation of invasion and metastasis in cervical squamous cell carcinoma. Int J Clin Oncol. 2018;23:321–8. DOI: 10.1007/s10147-017-1210-2","Xu D., Wang D., Wang S., Tian Y., Long Z., Ren X. Correlation between squamous cell carcinoma antigen level and the Clinicopathological features of early-stage cervical squamous cell carcinoma and the predictive value of squamous cell carcinoma antigen combined with computed tomography scan for lymph node metastasis. Int J Gynecol Cancer. 2017;27:1935–42. DOI: 10.1097/IGC.0000000000001112","Markovina S., Wang S., Henke L.E., Luke C.J., Pak S.C., DeWees T., et al. Serum squamous cell carcinoma antigen as an early indicator of response during therapy of cervical cancer. Br J Cancer. 2018;118:72–8. DOI: 10.1038/bjc.2017.390","Kubik S., Moszynska-Zielinska M., Fijuth J., Tomalczyk A., Jesionek- Kupnicka D., Ura L., et al. Assessment of the relationship between serum squamous cell carcinoma antigen (SCC-Ag) concentration in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the uterine cervix and the risk of relapse. Prz Menopauzalny. 2019;18(1):23–6. DOI: 10.5114/pm.2019.84153","Huang E.Y., Huang Y.J., Chanchien C.C., Lin H., Wang C.J., Sun L.M., et al. Pretreatment carcinoembryonic antigen level is a risk factor for Para-aortic lymph node recurrence in addition to squamous cell carcinoma antigen following definitive concurrent chemoradiotherapy for squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Radiat Oncol. 2012;7:13. DOI: 10.1186/1748-717X-7-13","Mabuchi S., Isohashi F., Yokoi T., Takemura M., Yoshino K., Shiki Y., et al. A phase II study of postoperative concurrent carboplatin and paclitaxel combined with intensity-modulated pelvic radiotherapy followed by consolidation chemotherapy in surgically treated cervical cancer patients with positive pelvic lymph nodes. Gynecol Oncol. 2016;141:240–6. DOI: 10.1016/j.ygyno.2016.02.011","Wang W., Liu X., Meng Q., Zhang F., Hu K. Prophylactic extended-field irradiation for patients with cervical Cancer treated with concurrent Chemoradiotherapy: a propensity-score matching analysis. Int J Gynecol Cancer. 2018;28:1584–91. DOI: 10.1097/IGC.0000000000001344","Takeda M., Sakuragi N., Okamoto K., Todo Y., Minobe S.I., Nomura E., et al. Preoperative serum SCC, CA125 and CA19-9 levels and lymph node status in squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Acta Obstet Gynecol Scand. 2002;81(5):451–7. DOI: 10.1034/j.1600-0412.2002.810513.x","Fu J., Wang W., Wang Y., Liu C., Wang P. The role of squamous cell carcinoma antigen (SCC Ag) in outcome prediction after concurrent chemoradiotherapy and treatment decisions for patients with cervical cancer. Radiat Oncol. 2019;14(1):146. DOI: 10.1186/s13014-019-1355-4","Farzaneh F., Shahghassempour S., Noshine B., Arab M., Yaseri M., Rafizadeh M., et al. Application of tumor markers SCC-Ag, CEA, and TPA in patients with cervical precancerous lesions. Asian Pac J Cancer Prev. 2014;15(9):3911–4. DOI: 10.7314/apjcp.2014.15.9.3911","Kotowicz B., Fuksiewicz M., Jonska-Gmyrek J., Bidzinski M., Kowalska M. The assessment of the prognostic value of tumor markers and cytokines as SCCAg, CYFRA 21.1, IL-6, VEGF and sTNF receptors in patients with squamous cell cervical cancer, particularly with early stage of the disease. Tumour Biol. 2016;37(1):1271–8. DOI: 10.1007/s13277-015-3914-0","Konishi T., Shimada Y., Hsu M., Tufts L., Jimenez-Rodriguez R., Cercek A., et al. Association of preoperative and postoperative serum carcinoembryonic antigen and colon cancer outcome. JAMA Oncol. 2018;4(3):309–15. DOI: 10.1001/jamaoncol.2017.4420","Lin Y.H., Wu C.H., Fu H.C., Chen Y.J., Chen Y.Y., Ou Y.C., et al. Prognostic significance of elevated pretreatment serum levels of CEA and CA-125 in epithelial ovarian cancer. Cancer Biomark. 2020;28(3):285–92. DOI: 10.3233/CBM-201455","Molina R., Filella X., Lejarcegui J.A., Pahisa J., Torné A., Rovirosa A., et al. Prospective evaluation of squamous cell carcinoma and carcinoembryonic antigen as prognostic factors in patients with cervical cancer. Tumour Biol. 2003;24(3):156–64. DOI: 10.1159/000073846","Huang G., Chen R., Lu N., Chen Q., Lv W., Li B. Combined Evaluation of Preoperative Serum CEA and CA125 as an independent prognostic biomarker in patients with early-stage cervical adenocarcinoma. Onco Targets Ther. 2020;13:5155–64. DOI: 10.2147/OTT.S250614","Campbell J.D., Yau C., Bowlby R., Liu Y., Brennan K., Fan H., et al. Genomic, pathway network, and immunologic features distinguishing squamous carcinomas. Cell Rep. 2018;23(1):194–212.e6. DOI: 10.1016/j.celrep.2018.03.063","Gadducci A., Guerrieri M.E., Greco C. Tissue biomarkers as prognostic variables of cervical cancer. Crit Rev Oncol Hematol. 2013;86(2):104–29. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2012.09.003","Xie R., Yang Y., Zhang H., Liu H., Guo J., Qin H., et al. c-Myb and its Effector COX-2 as an indicator associated with prognosis and therapeutic outcome in colorectal cancer. J Cancer. 2019;10(7):1601–10. DOI: 10.7150/jca.27261","Karageorgopoulou S., Kostakis I.D., Gazouli M., Markaki S., Papadimitriou M., Bournakis E., et al. Prognostic and predictive factors in patients with metastatic or recurrent cervical cancer treated with platinum- based chemotherapy. Clinical Trial BMC Cancer. 2017;17(1):451. DOI: 10.1186/s12885-017-3435-x","Li W., Ma H., Zhang J., Zhu L., Wang C., Yang Y. Unraveling the roles of CD44/CD24 and ALDH1 as cancer stem cell markers in tumorigenesis and metastasis. Sci Rep. 2017;7(1):13856. DOI: 10.1038/s41598-017-14364-2","Fu Z., Zhang P., Luo H., Huang H., Wang F. CXCL12 modulates the radiosensitivity of cervical cancer by regulating CD44. Mol Med Rep. 2018;18(6):5101–8. DOI: 10.3892/mmr.2018.9554","Dasari S., Rajendra W., Valluru L. Evaluation of soluble CD44 protein marker to distinguish the premalignant and malignant carcinoma cases in cervical cancer patients. Med Oncol. 2014;31(9):139. DOI: 10.1007/s12032-014-0139-9","Sidorkiewicz I., Piskór B., Dąbrowska E., Guzińska-Ustymowicz K., Pryczynicz A., Zbucka-Krętowska M., et al. Plasma levels and tissue expression of selected cytokines, metalloproteinases and tissue inhibitors in patients with cervical cancer. Anticancer Res. 2019;39(11):6403–12. DOI: 10.21873/anticanres.13854","Li Y., Wu T., Zhang B., Yao Y., Yin G. Matrix metalloproteinase-9 is a prognostic marker for patients with cervical cancer. Med Oncol. 2012;29(5):3394–9. DOI: 10.1007/s12032-012-0283-z","Roslind A., Palle C., Johansen J.S., Christensen I.J., Nielsen H.J., Mosgaard B.J. Prognostic utility of serum YKL-40 in patients with cervical cancer. Scand J Clin Lab Invest. 2020;80(8):687–93. DOI: 10.1080/00365513.2020.1846209","Anggraeni T.D., Rustamadji P., Aziz M.F. Fas Ligand (FasL) in Association with Tumor-Infiltrating Lymphocytes (TILs) in early stage cervical cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2020;21(3):831–5. DOI: 10.31557/APJCP.2020.21.3.831"],"dc.citation.ru":["Hu Z., Ma D. The precision prevention and therapy of HPV-related cervical cancer new concepts and clinical implications. Cancer Medicine 2018;7(10):5217–36. DOI: 10.1002/cam4.1501","Christensen J.T., Grønhøj C., Zamani M., Brask J., Kjær E., Lajer H., et al. Association between oropharyngeal cancers with known HPV and p16 status and cervical intraepithelial neoplasia: a Danish population-based study. Acta Oncologica. 2018;58(3):267–72. DOI: 10.1080/0284186X.2018.1546059","Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.). Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году. М.: МНИОИ им. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020.","Global strategy to accelerate the elimination of cervical cancer as a public health problem. WHO; 2020. 52 p.","Дмитриади Т.А., Кит О.И., Бурцев Д.В. Скрининг рака шейки матки. Мировой опыт. Ситуация в России. Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Серия: естественные на- уки. 2017;4-2(196-2):26–32. DOI: 10.23683/0321-3005-2017-4-2-26-32","Valenti G., Vitale S.G., Tropea A., Biondi A., Laganà A.S. Tumor markers of uterine cervical cancer: a new scenario to guide surgical practice? Updates Surg. 2017;69:441–9. DOI: 10.1007/s13304-017-0491-3","Lees B., Erickson B.K., Huh W.K. Cervical cancer screening: evidence behind the guidelines. Obstet Gynecol. 2016;214(4):438–43. DOI: 10.1016/j.ajog.2015.10.147","Shah U.J., Nasiruddin M., Dar S.A., Khan K.A., Akhter M.R., Singh N., et al. Emerging biomarkers and clinical significance of HPV genotyping in prevention and management of cervical cancer. Microb Pathog. 2020;143:104131. DOI: 10.1016/j.micpath.2020.104131","Novikova T. Optical techniques for cervical neoplasia detection. Beilstein J Nanotechnol. 2017;8:1844–62. DOI: 10.3762/bjnano.8.186","Malati T. Tumour markers: An overview. Indian J Clin Biochem. 2007;22(2):17–31. DOI: 10.1007/BF02913308","Bahrami A., Hasanzadeh M., Shahidsales S., Farazestanian M., Hassanian S.M., Moetamani Ahmadi M., et al. Genetic susceptibility in cervical cancer: from bench to bedside. J Cell Physiol. 2018;233(3):1929–39. DOI: 10.1002/jcp.26019","Van Ostade X., Dom M., Tjalma W., Van Raemdonck G. Candidate biomarkers in the cervical vaginal fluid for the (self-)diagnosis of cervical precancer. Arch Gynecol Obstet. 2018;297(2):295–311. DOI: 10.1007/s00404-017-4587-2","Hu Z., Ma D. The precision prevention and therapy of HPV-related cervical cancer: new concepts and clinical implications. Cancer Med. 2018;7(10):5217–36. DOI: 10.1002/cam4.1501","Walker J.L., Wang S.S., Schiffman M., Solomon D. Predicting absolute risk of CIN3 during post-colposcopic follow-up: results from the ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS). Am J Obstet Gynecol. 2006;195(2):341–8. DOI: 10.1016/j.ajog.2006.02.047","Castle P.E., Solomon D., Schiffman M., Wheeler C.M. Human papillomavirus type 16 infections and 2-year absolute risk of cervical precancer in women with equivocal or mild cytologic abnormalities. J Natl Cancer Inst. 2005;97(14):1066–71. DOI: 10.1093/jnci/dji186","Campitelli M., Jeannot E., Peter M., Lappartient E., Saada S., de la Rochefordière A., et al. Human papillomavirus mutational insertion: specific marker of circulating tumor DNA in cervical cancer patients. PLoS One. 2012;7(8):e43393. DOI: 10.1371/journal.pone.0043393","Kontostathi G., Zoidakis J., Anagnou N.P., Pappa K.I., Vlahou A., Makridakis M. Proteomics approaches in cervical cancer: focus on the discovery of biomarkers for diagnosis and drug treatment monitoring. Expert Rev Proteomics. 2016;13(8):731–45. DOI: 10.1080/14789450.2016.1210514","Matsuo K., Machida H., Mandelbaum R.S., Konishi I., Mikami M. Validation of the 2018 FIGO cervical cancer staging system. Gynecol Oncol. 2019;152:87–93. DOI: 10.1016/j.ygyno.2018.10.026","Choi K.H., Lee S.W., Yu M., Jeong S., Lee J.W., Lee J.H. Significance of elevated SCC-Ag level on tumor recurrence and patient survival in patients with squamous-cell carcinoma of uterine cervix following definitive chemoradiotherapy: a multi-institutional analysis. J Gynecol Oncol. 2019;30(1):e1. DOI: 10.3802/jgo.2019.30.e1","Xu F., Li Y., Fan L., Ma J., Yu L., Yi H., et al. Preoperative SCC-Ag and thrombocytosis as predictive markers for pelvic lymphatic metastasis of squamous cervical cancer in early FIGO stage. J Cancer. 2018;9:1660–66. DOI: 10.7150/jca.24049","Yang H., Hu H., Gou Y., Hu Y., Li H., Zhao H., et al. Combined detection of Twist1, Snail1 and squamous cell carcinoma antigen for the prognostic evaluation of invasion and metastasis in cervical squamous cell carcinoma. Int J Clin Oncol. 2018;23:321–8. DOI: 10.1007/s10147-017-1210-2","Xu D., Wang D., Wang S., Tian Y., Long Z., Ren X. Correlation between squamous cell carcinoma antigen level and the Clinicopathological features of early-stage cervical squamous cell carcinoma and the predictive value of squamous cell carcinoma antigen combined with computed tomography scan for lymph node metastasis. Int J Gynecol Cancer. 2017;27:1935–42. DOI: 10.1097/IGC.0000000000001112","Markovina S., Wang S., Henke L.E., Luke C.J., Pak S.C., DeWees T., et al. Serum squamous cell carcinoma antigen as an early indicator of response during therapy of cervical cancer. Br J Cancer. 2018;118:72–8. DOI: 10.1038/bjc.2017.390","Kubik S., Moszynska-Zielinska M., Fijuth J., Tomalczyk A., Jesionek- Kupnicka D., Ura L., et al. Assessment of the relationship between serum squamous cell carcinoma antigen (SCC-Ag) concentration in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the uterine cervix and the risk of relapse. Prz Menopauzalny. 2019;18(1):23–6. DOI: 10.5114/pm.2019.84153","Huang E.Y., Huang Y.J., Chanchien C.C., Lin H., Wang C.J., Sun L.M., et al. Pretreatment carcinoembryonic antigen level is a risk factor for Para-aortic lymph node recurrence in addition to squamous cell carcinoma antigen following definitive concurrent chemoradiotherapy for squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Radiat Oncol. 2012;7:13. DOI: 10.1186/1748-717X-7-13","Mabuchi S., Isohashi F., Yokoi T., Takemura M., Yoshino K., Shiki Y., et al. A phase II study of postoperative concurrent carboplatin and paclitaxel combined with intensity-modulated pelvic radiotherapy followed by consolidation chemotherapy in surgically treated cervical cancer patients with positive pelvic lymph nodes. Gynecol Oncol. 2016;141:240–6. DOI: 10.1016/j.ygyno.2016.02.011","Wang W., Liu X., Meng Q., Zhang F., Hu K. Prophylactic extended-field irradiation for patients with cervical Cancer treated with concurrent Chemoradiotherapy: a propensity-score matching analysis. Int J Gynecol Cancer. 2018;28:1584–91. DOI: 10.1097/IGC.0000000000001344","Takeda M., Sakuragi N., Okamoto K., Todo Y., Minobe S.I., Nomura E., et al. Preoperative serum SCC, CA125 and CA19-9 levels and lymph node status in squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Acta Obstet Gynecol Scand. 2002;81(5):451–7. DOI: 10.1034/j.1600-0412.2002.810513.x","Fu J., Wang W., Wang Y., Liu C., Wang P. The role of squamous cell carcinoma antigen (SCC Ag) in outcome prediction after concurrent chemoradiotherapy and treatment decisions for patients with cervical cancer. Radiat Oncol. 2019;14(1):146. DOI: 10.1186/s13014-019-1355-4","Farzaneh F., Shahghassempour S., Noshine B., Arab M., Yaseri M., Rafizadeh M., et al. Application of tumor markers SCC-Ag, CEA, and TPA in patients with cervical precancerous lesions. Asian Pac J Cancer Prev. 2014;15(9):3911–4. DOI: 10.7314/apjcp.2014.15.9.3911","Kotowicz B., Fuksiewicz M., Jonska-Gmyrek J., Bidzinski M., Kowalska M. The assessment of the prognostic value of tumor markers and cytokines as SCCAg, CYFRA 21.1, IL-6, VEGF and sTNF receptors in patients with squamous cell cervical cancer, particularly with early stage of the disease. Tumour Biol. 2016;37(1):1271–8. DOI: 10.1007/s13277-015-3914-0","Konishi T., Shimada Y., Hsu M., Tufts L., Jimenez-Rodriguez R., Cercek A., et al. Association of preoperative and postoperative serum carcinoembryonic antigen and colon cancer outcome. JAMA Oncol. 2018;4(3):309–15. DOI: 10.1001/jamaoncol.2017.4420","Lin Y.H., Wu C.H., Fu H.C., Chen Y.J., Chen Y.Y., Ou Y.C., et al. Prognostic significance of elevated pretreatment serum levels of CEA and CA-125 in epithelial ovarian cancer. Cancer Biomark. 2020;28(3):285–92. DOI: 10.3233/CBM-201455","Molina R., Filella X., Lejarcegui J.A., Pahisa J., Torné A., Rovirosa A., et al. Prospective evaluation of squamous cell carcinoma and carcinoembryonic antigen as prognostic factors in patients with cervical cancer. Tumour Biol. 2003;24(3):156–64. DOI: 10.1159/000073846","Huang G., Chen R., Lu N., Chen Q., Lv W., Li B. Combined Evaluation of Preoperative Serum CEA and CA125 as an independent prognostic biomarker in patients with early-stage cervical adenocarcinoma. Onco Targets Ther. 2020;13:5155–64. DOI: 10.2147/OTT.S250614","Campbell J.D., Yau C., Bowlby R., Liu Y., Brennan K., Fan H., et al. Genomic, pathway network, and immunologic features distinguishing squamous carcinomas. Cell Rep. 2018;23(1):194–212.e6. DOI: 10.1016/j.celrep.2018.03.063","Gadducci A., Guerrieri M.E., Greco C. Tissue biomarkers as prognostic variables of cervical cancer. Crit Rev Oncol Hematol. 2013;86(2):104–29. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2012.09.003","Xie R., Yang Y., Zhang H., Liu H., Guo J., Qin H., et al. c-Myb and its Effector COX-2 as an indicator associated with prognosis and therapeutic outcome in colorectal cancer. J Cancer. 2019;10(7):1601–10. DOI: 10.7150/jca.27261","Karageorgopoulou S., Kostakis I.D., Gazouli M., Markaki S., Papadimitriou M., Bournakis E., et al. Prognostic and predictive factors in patients with metastatic or recurrent cervical cancer treated with platinum- based chemotherapy. Clinical Trial BMC Cancer. 2017;17(1):451. DOI: 10.1186/s12885-017-3435-x","Li W., Ma H., Zhang J., Zhu L., Wang C., Yang Y. Unraveling the roles of CD44/CD24 and ALDH1 as cancer stem cell markers in tumorigenesis and metastasis. Sci Rep. 2017;7(1):13856. DOI: 10.1038/s41598-017-14364-2","Fu Z., Zhang P., Luo H., Huang H., Wang F. CXCL12 modulates the radiosensitivity of cervical cancer by regulating CD44. Mol Med Rep. 2018;18(6):5101–8. DOI: 10.3892/mmr.2018.9554","Dasari S., Rajendra W., Valluru L. Evaluation of soluble CD44 protein marker to distinguish the premalignant and malignant carcinoma cases in cervical cancer patients. Med Oncol. 2014;31(9):139. DOI: 10.1007/s12032-014-0139-9","Sidorkiewicz I., Piskór B., Dąbrowska E., Guzińska-Ustymowicz K., Pryczynicz A., Zbucka-Krętowska M., et al. Plasma levels and tissue expression of selected cytokines, metalloproteinases and tissue inhibitors in patients with cervical cancer. Anticancer Res. 2019;39(11):6403–12. DOI: 10.21873/anticanres.13854","Li Y., Wu T., Zhang B., Yao Y., Yin G. Matrix metalloproteinase-9 is a prognostic marker for patients with cervical cancer. Med Oncol. 2012;29(5):3394–9. DOI: 10.1007/s12032-012-0283-z","Roslind A., Palle C., Johansen J.S., Christensen I.J., Nielsen H.J., Mosgaard B.J. Prognostic utility of serum YKL-40 in patients with cervical cancer. Scand J Clin Lab Invest. 2020;80(8):687–93. DOI: 10.1080/00365513.2020.1846209","Anggraeni T.D., Rustamadji P., Aziz M.F. Fas Ligand (FasL) in Association with Tumor-Infiltrating Lymphocytes (TILs) in early stage cervical cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2020;21(3):831–5. DOI: 10.31557/APJCP.2020.21.3.831"],"dc.citation.en":["Hu Z., Ma D. The precision prevention and therapy of HPV-related cervical cancer new concepts and clinical implications. Cancer Medicine 2018;7(10):5217–36. DOI: 10.1002/cam4.1501","Christensen J.T., Grønhøj C., Zamani M., Brask J., Kjær E., Lajer H., et al. Association between oropharyngeal cancers with known HPV and p16 status and cervical intraepithelial neoplasia: a Danish population-based study. Acta Oncologica. 2018;58(3):267–72. DOI: 10.1080/0284186X.2018.1546059","Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.). Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году. М.: МНИОИ им. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020.","Global strategy to accelerate the elimination of cervical cancer as a public health problem. WHO; 2020. 52 p.","Дмитриади Т.А., Кит О.И., Бурцев Д.В. Скрининг рака шейки матки. Мировой опыт. Ситуация в России. Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Серия: естественные на- уки. 2017;4-2(196-2):26–32. DOI: 10.23683/0321-3005-2017-4-2-26-32","Valenti G., Vitale S.G., Tropea A., Biondi A., Laganà A.S. Tumor markers of uterine cervical cancer: a new scenario to guide surgical practice? Updates Surg. 2017;69:441–9. DOI: 10.1007/s13304-017-0491-3","Lees B., Erickson B.K., Huh W.K. Cervical cancer screening: evidence behind the guidelines. Obstet Gynecol. 2016;214(4):438–43. DOI: 10.1016/j.ajog.2015.10.147","Shah U.J., Nasiruddin M., Dar S.A., Khan K.A., Akhter M.R., Singh N., et al. Emerging biomarkers and clinical significance of HPV genotyping in prevention and management of cervical cancer. Microb Pathog. 2020;143:104131. DOI: 10.1016/j.micpath.2020.104131","Novikova T. Optical techniques for cervical neoplasia detection. Beilstein J Nanotechnol. 2017;8:1844–62. DOI: 10.3762/bjnano.8.186","Malati T. Tumour markers: An overview. Indian J Clin Biochem. 2007;22(2):17–31. DOI: 10.1007/BF02913308","Bahrami A., Hasanzadeh M., Shahidsales S., Farazestanian M., Hassanian S.M., Moetamani Ahmadi M., et al. Genetic susceptibility in cervical cancer: from bench to bedside. J Cell Physiol. 2018;233(3):1929–39. DOI: 10.1002/jcp.26019","Van Ostade X., Dom M., Tjalma W., Van Raemdonck G. Candidate biomarkers in the cervical vaginal fluid for the (self-)diagnosis of cervical precancer. Arch Gynecol Obstet. 2018;297(2):295–311. DOI: 10.1007/s00404-017-4587-2","Hu Z., Ma D. The precision prevention and therapy of HPV-related cervical cancer: new concepts and clinical implications. Cancer Med. 2018;7(10):5217–36. DOI: 10.1002/cam4.1501","Walker J.L., Wang S.S., Schiffman M., Solomon D. Predicting absolute risk of CIN3 during post-colposcopic follow-up: results from the ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS). Am J Obstet Gynecol. 2006;195(2):341–8. DOI: 10.1016/j.ajog.2006.02.047","Castle P.E., Solomon D., Schiffman M., Wheeler C.M. Human papillomavirus type 16 infections and 2-year absolute risk of cervical precancer in women with equivocal or mild cytologic abnormalities. J Natl Cancer Inst. 2005;97(14):1066–71. DOI: 10.1093/jnci/dji186","Campitelli M., Jeannot E., Peter M., Lappartient E., Saada S., de la Rochefordière A., et al. Human papillomavirus mutational insertion: specific marker of circulating tumor DNA in cervical cancer patients. PLoS One. 2012;7(8):e43393. DOI: 10.1371/journal.pone.0043393","Kontostathi G., Zoidakis J., Anagnou N.P., Pappa K.I., Vlahou A., Makridakis M. Proteomics approaches in cervical cancer: focus on the discovery of biomarkers for diagnosis and drug treatment monitoring. Expert Rev Proteomics. 2016;13(8):731–45. DOI: 10.1080/14789450.2016.1210514","Matsuo K., Machida H., Mandelbaum R.S., Konishi I., Mikami M. Validation of the 2018 FIGO cervical cancer staging system. Gynecol Oncol. 2019;152:87–93. DOI: 10.1016/j.ygyno.2018.10.026","Choi K.H., Lee S.W., Yu M., Jeong S., Lee J.W., Lee J.H. Significance of elevated SCC-Ag level on tumor recurrence and patient survival in patients with squamous-cell carcinoma of uterine cervix following definitive chemoradiotherapy: a multi-institutional analysis. J Gynecol Oncol. 2019;30(1):e1. DOI: 10.3802/jgo.2019.30.e1","Xu F., Li Y., Fan L., Ma J., Yu L., Yi H., et al. Preoperative SCC-Ag and thrombocytosis as predictive markers for pelvic lymphatic metastasis of squamous cervical cancer in early FIGO stage. J Cancer. 2018;9:1660–66. DOI: 10.7150/jca.24049","Yang H., Hu H., Gou Y., Hu Y., Li H., Zhao H., et al. Combined detection of Twist1, Snail1 and squamous cell carcinoma antigen for the prognostic evaluation of invasion and metastasis in cervical squamous cell carcinoma. Int J Clin Oncol. 2018;23:321–8. DOI: 10.1007/s10147-017-1210-2","Xu D., Wang D., Wang S., Tian Y., Long Z., Ren X. Correlation between squamous cell carcinoma antigen level and the Clinicopathological features of early-stage cervical squamous cell carcinoma and the predictive value of squamous cell carcinoma antigen combined with computed tomography scan for lymph node metastasis. Int J Gynecol Cancer. 2017;27:1935–42. DOI: 10.1097/IGC.0000000000001112","Markovina S., Wang S., Henke L.E., Luke C.J., Pak S.C., DeWees T., et al. Serum squamous cell carcinoma antigen as an early indicator of response during therapy of cervical cancer. Br J Cancer. 2018;118:72–8. DOI: 10.1038/bjc.2017.390","Kubik S., Moszynska-Zielinska M., Fijuth J., Tomalczyk A., Jesionek- Kupnicka D., Ura L., et al. Assessment of the relationship between serum squamous cell carcinoma antigen (SCC-Ag) concentration in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the uterine cervix and the risk of relapse. Prz Menopauzalny. 2019;18(1):23–6. DOI: 10.5114/pm.2019.84153","Huang E.Y., Huang Y.J., Chanchien C.C., Lin H., Wang C.J., Sun L.M., et al. Pretreatment carcinoembryonic antigen level is a risk factor for Para-aortic lymph node recurrence in addition to squamous cell carcinoma antigen following definitive concurrent chemoradiotherapy for squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Radiat Oncol. 2012;7:13. DOI: 10.1186/1748-717X-7-13","Mabuchi S., Isohashi F., Yokoi T., Takemura M., Yoshino K., Shiki Y., et al. A phase II study of postoperative concurrent carboplatin and paclitaxel combined with intensity-modulated pelvic radiotherapy followed by consolidation chemotherapy in surgically treated cervical cancer patients with positive pelvic lymph nodes. Gynecol Oncol. 2016;141:240–6. DOI: 10.1016/j.ygyno.2016.02.011","Wang W., Liu X., Meng Q., Zhang F., Hu K. Prophylactic extended-field irradiation for patients with cervical Cancer treated with concurrent Chemoradiotherapy: a propensity-score matching analysis. Int J Gynecol Cancer. 2018;28:1584–91. DOI: 10.1097/IGC.0000000000001344","Takeda M., Sakuragi N., Okamoto K., Todo Y., Minobe S.I., Nomura E., et al. Preoperative serum SCC, CA125 and CA19-9 levels and lymph node status in squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Acta Obstet Gynecol Scand. 2002;81(5):451–7. DOI: 10.1034/j.1600-0412.2002.810513.x","Fu J., Wang W., Wang Y., Liu C., Wang P. The role of squamous cell carcinoma antigen (SCC Ag) in outcome prediction after concurrent chemoradiotherapy and treatment decisions for patients with cervical cancer. Radiat Oncol. 2019;14(1):146. DOI: 10.1186/s13014-019-1355-4","Farzaneh F., Shahghassempour S., Noshine B., Arab M., Yaseri M., Rafizadeh M., et al. Application of tumor markers SCC-Ag, CEA, and TPA in patients with cervical precancerous lesions. Asian Pac J Cancer Prev. 2014;15(9):3911–4. DOI: 10.7314/apjcp.2014.15.9.3911","Kotowicz B., Fuksiewicz M., Jonska-Gmyrek J., Bidzinski M., Kowalska M. The assessment of the prognostic value of tumor markers and cytokines as SCCAg, CYFRA 21.1, IL-6, VEGF and sTNF receptors in patients with squamous cell cervical cancer, particularly with early stage of the disease. Tumour Biol. 2016;37(1):1271–8. DOI: 10.1007/s13277-015-3914-0","Konishi T., Shimada Y., Hsu M., Tufts L., Jimenez-Rodriguez R., Cercek A., et al. Association of preoperative and postoperative serum carcinoembryonic antigen and colon cancer outcome. JAMA Oncol. 2018;4(3):309–15. DOI: 10.1001/jamaoncol.2017.4420","Lin Y.H., Wu C.H., Fu H.C., Chen Y.J., Chen Y.Y., Ou Y.C., et al. Prognostic significance of elevated pretreatment serum levels of CEA and CA-125 in epithelial ovarian cancer. Cancer Biomark. 2020;28(3):285–92. DOI: 10.3233/CBM-201455","Molina R., Filella X., Lejarcegui J.A., Pahisa J., Torné A., Rovirosa A., et al. Prospective evaluation of squamous cell carcinoma and carcinoembryonic antigen as prognostic factors in patients with cervical cancer. Tumour Biol. 2003;24(3):156–64. DOI: 10.1159/000073846","Huang G., Chen R., Lu N., Chen Q., Lv W., Li B. Combined Evaluation of Preoperative Serum CEA and CA125 as an independent prognostic biomarker in patients with early-stage cervical adenocarcinoma. Onco Targets Ther. 2020;13:5155–64. DOI: 10.2147/OTT.S250614","Campbell J.D., Yau C., Bowlby R., Liu Y., Brennan K., Fan H., et al. Genomic, pathway network, and immunologic features distinguishing squamous carcinomas. Cell Rep. 2018;23(1):194–212.e6. DOI: 10.1016/j.celrep.2018.03.063","Gadducci A., Guerrieri M.E., Greco C. Tissue biomarkers as prognostic variables of cervical cancer. Crit Rev Oncol Hematol. 2013;86(2):104–29. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2012.09.003","Xie R., Yang Y., Zhang H., Liu H., Guo J., Qin H., et al. c-Myb and its Effector COX-2 as an indicator associated with prognosis and therapeutic outcome in colorectal cancer. J Cancer. 2019;10(7):1601–10. DOI: 10.7150/jca.27261","Karageorgopoulou S., Kostakis I.D., Gazouli M., Markaki S., Papadimitriou M., Bournakis E., et al. Prognostic and predictive factors in patients with metastatic or recurrent cervical cancer treated with platinum- based chemotherapy. Clinical Trial BMC Cancer. 2017;17(1):451. DOI: 10.1186/s12885-017-3435-x","Li W., Ma H., Zhang J., Zhu L., Wang C., Yang Y. Unraveling the roles of CD44/CD24 and ALDH1 as cancer stem cell markers in tumorigenesis and metastasis. Sci Rep. 2017;7(1):13856. DOI: 10.1038/s41598-017-14364-2","Fu Z., Zhang P., Luo H., Huang H., Wang F. CXCL12 modulates the radiosensitivity of cervical cancer by regulating CD44. Mol Med Rep. 2018;18(6):5101–8. DOI: 10.3892/mmr.2018.9554","Dasari S., Rajendra W., Valluru L. Evaluation of soluble CD44 protein marker to distinguish the premalignant and malignant carcinoma cases in cervical cancer patients. Med Oncol. 2014;31(9):139. DOI: 10.1007/s12032-014-0139-9","Sidorkiewicz I., Piskór B., Dąbrowska E., Guzińska-Ustymowicz K., Pryczynicz A., Zbucka-Krętowska M., et al. Plasma levels and tissue expression of selected cytokines, metalloproteinases and tissue inhibitors in patients with cervical cancer. Anticancer Res. 2019;39(11):6403–12. DOI: 10.21873/anticanres.13854","Li Y., Wu T., Zhang B., Yao Y., Yin G. Matrix metalloproteinase-9 is a prognostic marker for patients with cervical cancer. Med Oncol. 2012;29(5):3394–9. DOI: 10.1007/s12032-012-0283-z","Roslind A., Palle C., Johansen J.S., Christensen I.J., Nielsen H.J., Mosgaard B.J. Prognostic utility of serum YKL-40 in patients with cervical cancer. Scand J Clin Lab Invest. 2020;80(8):687–93. DOI: 10.1080/00365513.2020.1846209","Anggraeni T.D., Rustamadji P., Aziz M.F. Fas Ligand (FasL) in Association with Tumor-Infiltrating Lymphocytes (TILs) in early stage cervical cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2020;21(3):831–5. DOI: 10.31557/APJCP.2020.21.3.831"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/6278"],"dc.date.accessioned_dt":"2022-02-16T15:09:06Z","dc.date.accessioned":["2022-02-16T15:09:06Z"],"dc.date.available":["2022-02-16T15:09:06Z"],"publication_grp":["123456789/6278"],"bi_4_dis_filter":["папилломавирус\n|||\nпапилломавирус","дисплазия шейки матки\n|||\nдисплазия шейки матки","tumour biomarkers\n|||\ntumour biomarkers","биомаркеры новообразований\n|||\nбиомаркеры новообразований","prognosis\n|||\nprognosis","tumour antigens\n|||\ntumour antigens","опухолевые антигены\n|||\nопухолевые антигены","papillomavirus\n|||\npapillomavirus","precancerous conditions\n|||\nprecancerous conditions","cervical dysplasia\n|||\ncervical dysplasia","рак шейки матки\n|||\nрак шейки матки","cervical cancer\n|||\ncervical cancer","прогноз\n|||\nпрогноз","предраковые состояния\n|||\nпредраковые состояния"],"bi_4_dis_partial":["предраковые состояния","papillomavirus","биомаркеры новообразований","рак шейки матки","cervical cancer","prognosis","папилломавирус","tumour antigens","прогноз","tumour biomarkers","cervical dysplasia","дисплазия шейки матки","precancerous conditions","опухолевые антигены"],"bi_4_dis_value_filter":["предраковые состояния","papillomavirus","биомаркеры новообразований","рак шейки матки","cervical cancer","prognosis","папилломавирус","tumour antigens","прогноз","tumour biomarkers","cervical dysplasia","дисплазия шейки матки","precancerous conditions","опухолевые антигены"],"bi_sort_1_sort":"genomic and proteomic markers of cervical cancer: a prospective outlook","bi_sort_3_sort":"2022-02-16T15:09:06Z","read":["g0"],"_version_":1724932839266320384},{"SolrIndexer.lastIndexed":"2021-04-20T11:26:24.364Z","search.uniqueid":"2-3371","search.resourcetype":2,"search.resourceid":3371,"handle":"123456789/4285","location":["m195","l687"],"location.comm":["195"],"location.coll":["687"],"withdrawn":"false","discoverable":"true","dc.date.accessioned_dt":"2019-10-16T13:13:46Z","dc.date.accessioned":["2019-10-16T13:13:46Z"],"dc.date.available":["2019-10-16T13:13:46Z"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/4285"],"dc.rights":["CC BY 4.0"],"dc.source":["Creative surgery and oncology","Креативная хирургия и онкология"],"dc.source.en":["Creative surgery and oncology"],"dc.source.ru":["Креативная хирургия и онкология"],"subject":["jaundice syndrome","differential diagnosis","clinical and anamnestic data","laboratory and instrumental research methods","синдром желтухи","дифференциальная диагностика","клинико-анамнестические данные","лабораторные и инструментальные методы исследований"],"subject_keyword":["jaundice syndrome","jaundice syndrome","differential diagnosis","differential diagnosis","clinical and anamnestic data","clinical and anamnestic data","laboratory and instrumental research methods","laboratory and instrumental research methods","синдром желтухи","синдром желтухи","дифференциальная диагностика","дифференциальная диагностика","клинико-анамнестические данные","клинико-анамнестические данные","лабораторные и инструментальные методы исследований","лабораторные и инструментальные методы исследований"],"subject_ac":["jaundice syndrome\n|||\njaundice syndrome","differential diagnosis\n|||\ndifferential diagnosis","clinical and anamnestic data\n|||\nclinical and anamnestic data","laboratory and instrumental research methods\n|||\nlaboratory and instrumental research methods","синдром желтухи\n|||\nсиндром желтухи","дифференциальная диагностика\n|||\nдифференциальная диагностика","клинико-анамнестические данные\n|||\nклинико-анамнестические данные","лабораторные и инструментальные методы исследований\n|||\nлабораторные и инструментальные методы исследований"],"subject_tax_0_filter":["jaundice syndrome\n|||\njaundice syndrome","differential diagnosis\n|||\ndifferential diagnosis","clinical and anamnestic data\n|||\nclinical and anamnestic data","laboratory and instrumental research methods\n|||\nlaboratory and instrumental research methods","синдром желтухи\n|||\nсиндром желтухи","дифференциальная диагностика\n|||\nдифференциальная диагностика","клинико-анамнестические данные\n|||\nклинико-анамнестические данные","лабораторные и инструментальные методы исследований\n|||\nлабораторные и инструментальные методы исследований"],"subject_filter":["jaundice syndrome\n|||\njaundice syndrome","differential diagnosis\n|||\ndifferential diagnosis","clinical and anamnestic data\n|||\nclinical and anamnestic data","laboratory and instrumental research methods\n|||\nlaboratory and instrumental research methods","синдром желтухи\n|||\nсиндром желтухи","дифференциальная диагностика\n|||\nдифференциальная диагностика","клинико-анамнестические данные\n|||\nклинико-анамнестические данные","лабораторные и инструментальные методы исследований\n|||\nлабораторные и инструментальные методы исследований"],"dc.subject_mlt":["jaundice syndrome","differential diagnosis","clinical and anamnestic data","laboratory and instrumental research methods","синдром желтухи","дифференциальная диагностика","клинико-анамнестические данные","лабораторные и инструментальные методы исследований"],"dc.subject":["jaundice syndrome","differential diagnosis","clinical and anamnestic data","laboratory and instrumental research methods","синдром желтухи","дифференциальная диагностика","клинико-анамнестические данные","лабораторные и инструментальные методы исследований"],"dc.subject.en":["jaundice syndrome","differential diagnosis","clinical and anamnestic data","laboratory and instrumental research methods"],"dc.subject.ru":["синдром желтухи","дифференциальная диагностика","клинико-анамнестические данные","лабораторные и инструментальные методы исследований"],"title":["DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF JAUNDICE IN THE CLINIC OF INFECTIOUS DISEASES","ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ЖЕЛТУХ В КЛИНИКЕ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ"],"title_keyword":["DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF JAUNDICE IN THE CLINIC OF INFECTIOUS DISEASES","ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ЖЕЛТУХ В КЛИНИКЕ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ"],"title_ac":["differential diagnosis of jaundice in the clinic of infectious diseases\n|||\nDIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF JAUNDICE IN THE CLINIC OF INFECTIOUS DISEASES","дифференциальная диагностика желтух в клинике инфекционных болезней\n|||\nДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ЖЕЛТУХ В КЛИНИКЕ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ"],"dc.title_sort":"DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF JAUNDICE IN THE CLINIC OF INFECTIOUS DISEASES","dc.title_hl":["DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF JAUNDICE IN THE CLINIC OF INFECTIOUS DISEASES","ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ЖЕЛТУХ В КЛИНИКЕ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ"],"dc.title_mlt":["DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF JAUNDICE IN THE CLINIC OF INFECTIOUS DISEASES","ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ЖЕЛТУХ В КЛИНИКЕ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ"],"dc.title":["DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF JAUNDICE IN THE CLINIC OF INFECTIOUS DISEASES","ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ЖЕЛТУХ В КЛИНИКЕ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ"],"dc.title_stored":["DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF JAUNDICE IN THE CLINIC OF INFECTIOUS DISEASES\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nen","ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ЖЕЛТУХ В КЛИНИКЕ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nru"],"dc.title.en":["DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF JAUNDICE IN THE CLINIC OF INFECTIOUS DISEASES"],"dc.title.ru":["ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ЖЕЛТУХ В КЛИНИКЕ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ"],"dc.citation":["Казанцев АП, Казанцев ВА. Дифференциальная диагностика инфекционных болезней: руководство для врачей. М:МИА;2013. 478 с. [Kazantsev AP, Kazantsev VA. Differential diagnosis of infectious diseases: manual. M;2013. 478 p. (in Russ.)].]","Лобзин ЮВ, Финогеев ЮП, Винакмен ЮА, Захаренко СМ, Усков АИ. Маски инфекционных болезней. СПб;2003. 145 с. [Lobzin YuV, Finogeev YuP, Vinakmen YuA, Zakharenko SM, Uskov AI. “Masks” of infectious diseases. SPb;2003. 145 p. (in Russ.)].","Ющук НД, Венгеров ЮЯ. Лекции по инфекционным болезням: в 2 т. М: ГЭОТАР-Медиа;2016. [Yushchuk ND, Vengerova YuYa, Lectures on infectious diseases: in 2 vol. Moscow: GEOTARMedia;2016 (in Russ.)].","Самсон АА. Дифференциальная диагностика желтух. Медицина неотложных состояний. 2013;(5):10-19. [Samson AA. Differential diagnosis of jaundice. Emergency medicine. 2013;(5):10-19 (in Russ.)].","Чернобровкина ТЯ, Никифоров ВВ, Янковская ЯД, Бурова СВ, Кардонова ЕВ, Сафонова ОА. Некоторые аспекты дифференциальной диагностики заболеваний с желтушным синдромом в практике инфекциониста. Архивъ внутренней медицины. 2017;7(1):15-22. [Chernobrovkina TYa, Nikiforov VV, Yankovskaya YaD, Burova SV, Kardonova EV, Saphonova OA. Diagnostic signification of icteric in infectious diseases. Archive of internal medicine. 2017;7(1):15-22 (in Russ.)].","Галимова СФ. Лекарственные поражения печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2012;22(3):38-48. [Galimova SF. Drug-induced liver injuries. (Part 1). Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2012;22(3):38-48 (in Russ.)].","Сорокман ТВ, Попелюк А-МВ, Макарова ЕВ. Синдром Жильбера: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика и лечение (Часть 2). Здоровье ребенка. 2017;12(1):40-48. [Sorokman TV, Popeliuk OMV, Makarova OV. Gibert’s syndrome: clinical features, diagnostics, differential diagnosis and treatment (part 2). Child`s health. 2017;12(1):40-48 (in Russ.)].","Сухорук АА, Герасимова АА, Эсауленко ЕВ. Цирроз печени как исход хронического гепатита С. Журнал инфектологии. 2014;6(1)67-71. [Sukhoruk AA, Gerasimova OA, Esaulenko EV. Liver cirrhosis as a result of chronic hepatitis C. Jurnal infektologii=Journal Infectology. 2014;6(1)67-71 (in Russ.)].","Ганцев ШХ, Липатов ОН, Ганцев КШ, Леонтьева ОС, Турсумбетов ДС, Мазитов ИМ. Современное применение ультразвуковых технологий в хирургии и онкологии. Медицинский вестник Башкортостана. 2016;11(6):90-96. [Gantsev ShKh, Lipatov ON, Gantsev KSh, Leonteva OS, Tursumetov DS, Mazitov IM. Rationale for the use of ultrasound technology in surgery and oncology. Bashkortoctan Medical Journal. 2016;11(6):90-96 (in Russ.)].","Желудова ИИ, Слобожанин МИ. Роль ультразвукового исследования в диагностике механической желтухи. Здоровье, демография, экология финно-угорских народов. 2016;(1):76-77. [Zheludova II, Slobozhanin MI. Role of ultrasound in diagnosing obstructive jaundice. Health, Demography, Ecology of Finno-Ugric People. 2016;(1):76-77 (in Russ.)].","Ушаков АА, Овчинников ВИ, Бабушкин ДА. Современные аспекты этиологии, патогенеза, классификации острого панкреатита. Современные проблемы науки и образования. 2016;(2):16. [Ushakov AA, Ovchinnikov VI, Babushkin DA. Modern aspects of etiology, pathogenesis, classification of acute pancreatitis. Modern problems of science and education. 2016;(2):16 (in Russ.)].","Алексейцев АВ, Мейлах БЛ. Анализ эффективности инструментальных методов дифференциальной диагностики механической желтухи. Пермский медицинский журнал. 2016;33(3):36-42. [Alekseitsev AV, Meilakh BL. Efficiency of instrumental methods for differential diagnosis of mechanical jaundice. Permskiö meditösöinskiö zhurnal=Perm Medical Journal. 2016;33(3):36-42 (in Russ.)].","Alves JR, Amigo EC, de Souza DLB, de Oliveira PVV, de Maranhao IG. Fluctuating jaundice in the adenocarcinoma of the ampulla of vater: a classic sign or an exception? Arg Gastroenterol. 2015;52(2):147-51. DOI: 10.1590/S0004-28032015000200014.","Мустафин АХ, Галимов ИИ, Грицаенко АИ, Салимгареев ИЗ, Рахимов РР. Новые возможности лечения метастатических поражений печени. Медицинский вестник Башкортостана. 2012;7(6):53-56. [Mustafin AKh, Galimov II, Gritsaenko AI, Salimgareyev IZ, Rakhimov RR. New potentials of treating metastatic hepatic lesions. Bashkortoctan Medical Journal. 2012;7(6):53-56 (in Russ.)].","Котенко ОГ, Гриненко АВ, Попов АО, Коршак АА, Гусев АВ, Федоров ДА, и др. Результаты хирургического лечения первичного рака печени с инвазией в магистральные венозные сосуды. Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. 2013. 1(1);3039. [Kotenko OG, Grinenko AV, Popov AO, Korshak AA, Gusev AV, Fedorov DA, et al. Results of surgical treatment of primary liver cancer that invase into main venous vessels. Clinical and Experimental Surgery. Petrovsky journal. 2013. 1(1);30-39 (in Russ.)].","Казанцев АП, Казанцев ВА. Дифференциальная диагностика инфекционных болезней: руководство для врачей. М:МИА;2013. 478 с. [Kazantsev AP, Kazantsev VA. Differential diagnosis of infectious diseases: manual. M;2013. 478 p. (in Russ.)].]","Лобзин ЮВ, Финогеев ЮП, Винакмен ЮА, Захаренко СМ, Усков АИ. Маски инфекционных болезней. СПб;2003. 145 с. [Lobzin YuV, Finogeev YuP, Vinakmen YuA, Zakharenko SM, Uskov AI. “Masks” of infectious diseases. SPb;2003. 145 p. (in Russ.)].","Ющук НД, Венгеров ЮЯ. Лекции по инфекционным болезням: в 2 т. М: ГЭОТАР-Медиа;2016. [Yushchuk ND, Vengerova YuYa, Lectures on infectious diseases: in 2 vol. Moscow: GEOTARMedia;2016 (in Russ.)].","Самсон АА. Дифференциальная диагностика желтух. Медицина неотложных состояний. 2013;(5):10-19. [Samson AA. Differential diagnosis of jaundice. Emergency medicine. 2013;(5):10-19 (in Russ.)].","Чернобровкина ТЯ, Никифоров ВВ, Янковская ЯД, Бурова СВ, Кардонова ЕВ, Сафонова ОА. Некоторые аспекты дифференциальной диагностики заболеваний с желтушным синдромом в практике инфекциониста. Архивъ внутренней медицины. 2017;7(1):15-22. [Chernobrovkina TYa, Nikiforov VV, Yankovskaya YaD, Burova SV, Kardonova EV, Saphonova OA. Diagnostic signification of icteric in infectious diseases. Archive of internal medicine. 2017;7(1):15-22 (in Russ.)].","Галимова СФ. Лекарственные поражения печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2012;22(3):38-48. [Galimova SF. Drug-induced liver injuries. (Part 1). Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2012;22(3):38-48 (in Russ.)].","Сорокман ТВ, Попелюк А-МВ, Макарова ЕВ. Синдром Жильбера: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика и лечение (Часть 2). Здоровье ребенка. 2017;12(1):40-48. [Sorokman TV, Popeliuk OMV, Makarova OV. Gibert’s syndrome: clinical features, diagnostics, differential diagnosis and treatment (part 2). Child`s health. 2017;12(1):40-48 (in Russ.)].","Сухорук АА, Герасимова АА, Эсауленко ЕВ. Цирроз печени как исход хронического гепатита С. Журнал инфектологии. 2014;6(1)67-71. [Sukhoruk AA, Gerasimova OA, Esaulenko EV. Liver cirrhosis as a result of chronic hepatitis C. Jurnal infektologii=Journal Infectology. 2014;6(1)67-71 (in Russ.)].","Ганцев ШХ, Липатов ОН, Ганцев КШ, Леонтьева ОС, Турсумбетов ДС, Мазитов ИМ. Современное применение ультразвуковых технологий в хирургии и онкологии. Медицинский вестник Башкортостана. 2016;11(6):90-96. [Gantsev ShKh, Lipatov ON, Gantsev KSh, Leonteva OS, Tursumetov DS, Mazitov IM. Rationale for the use of ultrasound technology in surgery and oncology. Bashkortoctan Medical Journal. 2016;11(6):90-96 (in Russ.)].","Желудова ИИ, Слобожанин МИ. Роль ультразвукового исследования в диагностике механической желтухи. Здоровье, демография, экология финно-угорских народов. 2016;(1):76-77. [Zheludova II, Slobozhanin MI. Role of ultrasound in diagnosing obstructive jaundice. Health, Demography, Ecology of Finno-Ugric People. 2016;(1):76-77 (in Russ.)].","Ушаков АА, Овчинников ВИ, Бабушкин ДА. Современные аспекты этиологии, патогенеза, классификации острого панкреатита. Современные проблемы науки и образования. 2016;(2):16. [Ushakov AA, Ovchinnikov VI, Babushkin DA. Modern aspects of etiology, pathogenesis, classification of acute pancreatitis. Modern problems of science and education. 2016;(2):16 (in Russ.)].","Алексейцев АВ, Мейлах БЛ. Анализ эффективности инструментальных методов дифференциальной диагностики механической желтухи. Пермский медицинский журнал. 2016;33(3):36-42. [Alekseitsev AV, Meilakh BL. Efficiency of instrumental methods for differential diagnosis of mechanical jaundice. Permskiö meditösöinskiö zhurnal=Perm Medical Journal. 2016;33(3):36-42 (in Russ.)].","Alves JR, Amigo EC, de Souza DLB, de Oliveira PVV, de Maranhao IG. Fluctuating jaundice in the adenocarcinoma of the ampulla of vater: a classic sign or an exception? Arg Gastroenterol. 2015;52(2):147-51. DOI: 10.1590/S0004-28032015000200014.","Мустафин АХ, Галимов ИИ, Грицаенко АИ, Салимгареев ИЗ, Рахимов РР. Новые возможности лечения метастатических поражений печени. Медицинский вестник Башкортостана. 2012;7(6):53-56. [Mustafin AKh, Galimov II, Gritsaenko AI, Salimgareyev IZ, Rakhimov RR. New potentials of treating metastatic hepatic lesions. Bashkortoctan Medical Journal. 2012;7(6):53-56 (in Russ.)].","Котенко ОГ, Гриненко АВ, Попов АО, Коршак АА, Гусев АВ, Федоров ДА, и др. Результаты хирургического лечения первичного рака печени с инвазией в магистральные венозные сосуды. Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. 2013. 1(1);3039. [Kotenko OG, Grinenko AV, Popov AO, Korshak AA, Gusev AV, Fedorov DA, et al. Results of surgical treatment of primary liver cancer that invase into main venous vessels. Clinical and Experimental Surgery. Petrovsky journal. 2013. 1(1);30-39 (in Russ.)]."],"dc.citation.ru":["Казанцев АП, Казанцев ВА. Дифференциальная диагностика инфекционных болезней: руководство для врачей. М:МИА;2013. 478 с. [Kazantsev AP, Kazantsev VA. Differential diagnosis of infectious diseases: manual. M;2013. 478 p. (in Russ.)].]","Лобзин ЮВ, Финогеев ЮП, Винакмен ЮА, Захаренко СМ, Усков АИ. Маски инфекционных болезней. СПб;2003. 145 с. [Lobzin YuV, Finogeev YuP, Vinakmen YuA, Zakharenko SM, Uskov AI. “Masks” of infectious diseases. SPb;2003. 145 p. (in Russ.)].","Ющук НД, Венгеров ЮЯ. Лекции по инфекционным болезням: в 2 т. М: ГЭОТАР-Медиа;2016. [Yushchuk ND, Vengerova YuYa, Lectures on infectious diseases: in 2 vol. Moscow: GEOTARMedia;2016 (in Russ.)].","Самсон АА. Дифференциальная диагностика желтух. Медицина неотложных состояний. 2013;(5):10-19. [Samson AA. Differential diagnosis of jaundice. Emergency medicine. 2013;(5):10-19 (in Russ.)].","Чернобровкина ТЯ, Никифоров ВВ, Янковская ЯД, Бурова СВ, Кардонова ЕВ, Сафонова ОА. Некоторые аспекты дифференциальной диагностики заболеваний с желтушным синдромом в практике инфекциониста. Архивъ внутренней медицины. 2017;7(1):15-22. [Chernobrovkina TYa, Nikiforov VV, Yankovskaya YaD, Burova SV, Kardonova EV, Saphonova OA. Diagnostic signification of icteric in infectious diseases. Archive of internal medicine. 2017;7(1):15-22 (in Russ.)].","Галимова СФ. Лекарственные поражения печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2012;22(3):38-48. [Galimova SF. Drug-induced liver injuries. (Part 1). Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2012;22(3):38-48 (in Russ.)].","Сорокман ТВ, Попелюк А-МВ, Макарова ЕВ. Синдром Жильбера: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика и лечение (Часть 2). Здоровье ребенка. 2017;12(1):40-48. [Sorokman TV, Popeliuk OMV, Makarova OV. Gibert’s syndrome: clinical features, diagnostics, differential diagnosis and treatment (part 2). Child`s health. 2017;12(1):40-48 (in Russ.)].","Сухорук АА, Герасимова АА, Эсауленко ЕВ. Цирроз печени как исход хронического гепатита С. Журнал инфектологии. 2014;6(1)67-71. [Sukhoruk AA, Gerasimova OA, Esaulenko EV. Liver cirrhosis as a result of chronic hepatitis C. Jurnal infektologii=Journal Infectology. 2014;6(1)67-71 (in Russ.)].","Ганцев ШХ, Липатов ОН, Ганцев КШ, Леонтьева ОС, Турсумбетов ДС, Мазитов ИМ. Современное применение ультразвуковых технологий в хирургии и онкологии. Медицинский вестник Башкортостана. 2016;11(6):90-96. [Gantsev ShKh, Lipatov ON, Gantsev KSh, Leonteva OS, Tursumetov DS, Mazitov IM. Rationale for the use of ultrasound technology in surgery and oncology. Bashkortoctan Medical Journal. 2016;11(6):90-96 (in Russ.)].","Желудова ИИ, Слобожанин МИ. Роль ультразвукового исследования в диагностике механической желтухи. Здоровье, демография, экология финно-угорских народов. 2016;(1):76-77. [Zheludova II, Slobozhanin MI. Role of ultrasound in diagnosing obstructive jaundice. Health, Demography, Ecology of Finno-Ugric People. 2016;(1):76-77 (in Russ.)].","Ушаков АА, Овчинников ВИ, Бабушкин ДА. Современные аспекты этиологии, патогенеза, классификации острого панкреатита. Современные проблемы науки и образования. 2016;(2):16. [Ushakov AA, Ovchinnikov VI, Babushkin DA. Modern aspects of etiology, pathogenesis, classification of acute pancreatitis. Modern problems of science and education. 2016;(2):16 (in Russ.)].","Алексейцев АВ, Мейлах БЛ. Анализ эффективности инструментальных методов дифференциальной диагностики механической желтухи. Пермский медицинский журнал. 2016;33(3):36-42. [Alekseitsev AV, Meilakh BL. Efficiency of instrumental methods for differential diagnosis of mechanical jaundice. Permskiö meditösöinskiö zhurnal=Perm Medical Journal. 2016;33(3):36-42 (in Russ.)].","Alves JR, Amigo EC, de Souza DLB, de Oliveira PVV, de Maranhao IG. Fluctuating jaundice in the adenocarcinoma of the ampulla of vater: a classic sign or an exception? Arg Gastroenterol. 2015;52(2):147-51. DOI: 10.1590/S0004-28032015000200014.","Мустафин АХ, Галимов ИИ, Грицаенко АИ, Салимгареев ИЗ, Рахимов РР. Новые возможности лечения метастатических поражений печени. Медицинский вестник Башкортостана. 2012;7(6):53-56. [Mustafin AKh, Galimov II, Gritsaenko AI, Salimgareyev IZ, Rakhimov RR. New potentials of treating metastatic hepatic lesions. Bashkortoctan Medical Journal. 2012;7(6):53-56 (in Russ.)].","Котенко ОГ, Гриненко АВ, Попов АО, Коршак АА, Гусев АВ, Федоров ДА, и др. Результаты хирургического лечения первичного рака печени с инвазией в магистральные венозные сосуды. Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. 2013. 1(1);3039. [Kotenko OG, Grinenko AV, Popov AO, Korshak AA, Gusev AV, Fedorov DA, et al. Results of surgical treatment of primary liver cancer that invase into main venous vessels. Clinical and Experimental Surgery. Petrovsky journal. 2013. 1(1);30-39 (in Russ.)]."],"dc.citation.en":["Казанцев АП, Казанцев ВА. Дифференциальная диагностика инфекционных болезней: руководство для врачей. М:МИА;2013. 478 с. [Kazantsev AP, Kazantsev VA. Differential diagnosis of infectious diseases: manual. M;2013. 478 p. (in Russ.)].]","Лобзин ЮВ, Финогеев ЮП, Винакмен ЮА, Захаренко СМ, Усков АИ. Маски инфекционных болезней. СПб;2003. 145 с. [Lobzin YuV, Finogeev YuP, Vinakmen YuA, Zakharenko SM, Uskov AI. “Masks” of infectious diseases. SPb;2003. 145 p. (in Russ.)].","Ющук НД, Венгеров ЮЯ. Лекции по инфекционным болезням: в 2 т. М: ГЭОТАР-Медиа;2016. [Yushchuk ND, Vengerova YuYa, Lectures on infectious diseases: in 2 vol. Moscow: GEOTARMedia;2016 (in Russ.)].","Самсон АА. Дифференциальная диагностика желтух. Медицина неотложных состояний. 2013;(5):10-19. [Samson AA. Differential diagnosis of jaundice. Emergency medicine. 2013;(5):10-19 (in Russ.)].","Чернобровкина ТЯ, Никифоров ВВ, Янковская ЯД, Бурова СВ, Кардонова ЕВ, Сафонова ОА. Некоторые аспекты дифференциальной диагностики заболеваний с желтушным синдромом в практике инфекциониста. Архивъ внутренней медицины. 2017;7(1):15-22. [Chernobrovkina TYa, Nikiforov VV, Yankovskaya YaD, Burova SV, Kardonova EV, Saphonova OA. Diagnostic signification of icteric in infectious diseases. Archive of internal medicine. 2017;7(1):15-22 (in Russ.)].","Галимова СФ. Лекарственные поражения печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2012;22(3):38-48. [Galimova SF. Drug-induced liver injuries. (Part 1). Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2012;22(3):38-48 (in Russ.)].","Сорокман ТВ, Попелюк А-МВ, Макарова ЕВ. Синдром Жильбера: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика и лечение (Часть 2). Здоровье ребенка. 2017;12(1):40-48. [Sorokman TV, Popeliuk OMV, Makarova OV. Gibert’s syndrome: clinical features, diagnostics, differential diagnosis and treatment (part 2). Child`s health. 2017;12(1):40-48 (in Russ.)].","Сухорук АА, Герасимова АА, Эсауленко ЕВ. Цирроз печени как исход хронического гепатита С. Журнал инфектологии. 2014;6(1)67-71. [Sukhoruk AA, Gerasimova OA, Esaulenko EV. Liver cirrhosis as a result of chronic hepatitis C. Jurnal infektologii=Journal Infectology. 2014;6(1)67-71 (in Russ.)].","Ганцев ШХ, Липатов ОН, Ганцев КШ, Леонтьева ОС, Турсумбетов ДС, Мазитов ИМ. Современное применение ультразвуковых технологий в хирургии и онкологии. Медицинский вестник Башкортостана. 2016;11(6):90-96. [Gantsev ShKh, Lipatov ON, Gantsev KSh, Leonteva OS, Tursumetov DS, Mazitov IM. Rationale for the use of ultrasound technology in surgery and oncology. Bashkortoctan Medical Journal. 2016;11(6):90-96 (in Russ.)].","Желудова ИИ, Слобожанин МИ. Роль ультразвукового исследования в диагностике механической желтухи. Здоровье, демография, экология финно-угорских народов. 2016;(1):76-77. [Zheludova II, Slobozhanin MI. Role of ultrasound in diagnosing obstructive jaundice. Health, Demography, Ecology of Finno-Ugric People. 2016;(1):76-77 (in Russ.)].","Ушаков АА, Овчинников ВИ, Бабушкин ДА. Современные аспекты этиологии, патогенеза, классификации острого панкреатита. Современные проблемы науки и образования. 2016;(2):16. [Ushakov AA, Ovchinnikov VI, Babushkin DA. Modern aspects of etiology, pathogenesis, classification of acute pancreatitis. Modern problems of science and education. 2016;(2):16 (in Russ.)].","Алексейцев АВ, Мейлах БЛ. Анализ эффективности инструментальных методов дифференциальной диагностики механической желтухи. Пермский медицинский журнал. 2016;33(3):36-42. [Alekseitsev AV, Meilakh BL. Efficiency of instrumental methods for differential diagnosis of mechanical jaundice. Permskiö meditösöinskiö zhurnal=Perm Medical Journal. 2016;33(3):36-42 (in Russ.)].","Alves JR, Amigo EC, de Souza DLB, de Oliveira PVV, de Maranhao IG. Fluctuating jaundice in the adenocarcinoma of the ampulla of vater: a classic sign or an exception? Arg Gastroenterol. 2015;52(2):147-51. DOI: 10.1590/S0004-28032015000200014.","Мустафин АХ, Галимов ИИ, Грицаенко АИ, Салимгареев ИЗ, Рахимов РР. Новые возможности лечения метастатических поражений печени. Медицинский вестник Башкортостана. 2012;7(6):53-56. [Mustafin AKh, Galimov II, Gritsaenko AI, Salimgareyev IZ, Rakhimov RR. New potentials of treating metastatic hepatic lesions. Bashkortoctan Medical Journal. 2012;7(6):53-56 (in Russ.)].","Котенко ОГ, Гриненко АВ, Попов АО, Коршак АА, Гусев АВ, Федоров ДА, и др. Результаты хирургического лечения первичного рака печени с инвазией в магистральные венозные сосуды. Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. 2013. 1(1);3039. [Kotenko OG, Grinenko AV, Popov AO, Korshak AA, Gusev AV, Fedorov DA, et al. Results of surgical treatment of primary liver cancer that invase into main venous vessels. Clinical and Experimental Surgery. Petrovsky journal. 2013. 1(1);30-39 (in Russ.)]."],"dc.author.full":["Д. А. Валишин | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.","Damir A. Valishin | Bashkir State Medical University.","Расима Т. Мурзабаева | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.","Rasima T. Murzabaeva | Bashkir State Medical University.","А. П. Мамон | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.","Andrey P. Mamon | Bashkir State Medical University.","Л. В. Арсланова | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.","Lira V. Arslanova | Bashkir State Medical University."],"dc.author.full.ru":["Д. А. Валишин | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.","Расима Т. Мурзабаева | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.","А. П. Мамон | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.","Л. В. Арсланова | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации."],"dc.author.full.en":["Damir A. Valishin | Bashkir State Medical University.","Rasima T. Murzabaeva | Bashkir State Medical University.","Andrey P. Mamon | Bashkir State Medical University.","Lira V. Arslanova | Bashkir State Medical University."],"dateIssued":["2017-09-28"],"dateIssued_keyword":["2017-09-28","2017"],"dateIssued_ac":["2017-09-28\n|||\n2017-09-28","2017"],"dateIssued.year":[2017],"dateIssued.year_sort":"2017","dc.date.published":["2017-09-28"],"dc.section":["ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ"],"dc.section.ru":["ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ"],"dc.doi":["10.24060/2076-3093-2017-7-3-54-59"],"dc.abstract":["Aims: The purpose of the study is to study the clinical and laboratory features of jaundice with the identification of the most informative differential diagnostic signs of diseases in patients sent to an infectious inpatient facility. Materials and methods. 127 outpatient and inpatient maps of patients with jaundice syndrome were analyzed. Additional methods of investigation (general and biochemical blood tests, serological and genetic-molecular markers of viral hepatitis, FGDS, ultrasound, CT and MRI of abdominal cavity organs) were used. Results. Conducted a comprehensive analysis of the clinical anamnesis data and additional tests patients referred to hospital infectious clinical № 4 Ufa with suspected acute, chronic hepatitis and cirrhosis of viral etiology. The most informative clinical and anamnestic data, clinical-biochemical and seroimmunological indices in the differential diagnosis of superhepatic, hepatic non-viral etiology and subhepatic jaundice caused by acute surgical pathology (toxic hepatitis, Gilbert’s syndrome, calculous cholecystitis, acute pancreatitis) and oncological diseases of the abdominal cavity organs (liver, pancreas, stomach, intestines). As a result, non-infectious jaundice was established and patients were transferred to profile hospitals. The conclusion. Timely correct evaluation of the type of jaundice determines further medical tactics, the volume of medical measures and the place of their conduct. In the differential diagnosis of jaundice should carefully analyze the clinical and medical history, liver function tests, also use additional instrumental examination methods.
","Цель работы - изучение клинико-лабораторных особенностей желтух с выделением наиболее информативных дифференциально-диагностических признаков болезней у пациентов, направленных в инфекционный стационар. Материалы и методы. Проанализировано 127 амбулаторных и стационарных карт пациентов с синдромом желтухи. Использовались дополнительные методы исследований (общий и биохимический анализы крови, серологические и генно-молекулярные маркеры вирусных гепатитов, ФГДС, УЗИ, КТ и МРТ органов брюшной полости). Результаты. Проводился комплексный анализ клинико-анамнестических данных и результатов дополнительного обследования больных, направленных в инфекционную клиническую больницу № 4 г. Уфы с подозрением на острые, хронические гепатиты и циррозы печени вирусной этиологии. Выделены наиболее информативные клиникоанамнестические данные, клинико-биохимические и сероиммунологические показатели при дифференциальной диагностике надпеченочных, печеночных невирусной этиологии и подпеченочных желтух, обусловленных острой хирургической патологией (токсические гепатиты, синдром Жильбера, калькулезный холецистит, острый панкреатит) и онкологическими заболеваниями органов брюшной полости (печени, поджелудочной железы, желудка, кишечника). В результате был установлен неинфекционный характер желтухи, и пациенты переведены в профильные стационары. Заключение. Своевременная правильная оценка вида желтухи определяет дальнейшую врачебную тактику, объем лечебных мероприятий и место их проведения. При дифференциальной диагностике желтух следует тщательно анализировать клинико-анамнестические данные, функциональные печеночные пробы, а также использовать дополнительные инструментальные методы исследования."],"dc.abstract.en":["Aims: The purpose of the study is to study the clinical and laboratory features of jaundice with the identification of the most informative differential diagnostic signs of diseases in patients sent to an infectious inpatient facility. Materials and methods. 127 outpatient and inpatient maps of patients with jaundice syndrome were analyzed. Additional methods of investigation (general and biochemical blood tests, serological and genetic-molecular markers of viral hepatitis, FGDS, ultrasound, CT and MRI of abdominal cavity organs) were used. Results. Conducted a comprehensive analysis of the clinical anamnesis data and additional tests patients referred to hospital infectious clinical № 4 Ufa with suspected acute, chronic hepatitis and cirrhosis of viral etiology. The most informative clinical and anamnestic data, clinical-biochemical and seroimmunological indices in the differential diagnosis of superhepatic, hepatic non-viral etiology and subhepatic jaundice caused by acute surgical pathology (toxic hepatitis, Gilbert’s syndrome, calculous cholecystitis, acute pancreatitis) and oncological diseases of the abdominal cavity organs (liver, pancreas, stomach, intestines). As a result, non-infectious jaundice was established and patients were transferred to profile hospitals. The conclusion. Timely correct evaluation of the type of jaundice determines further medical tactics, the volume of medical measures and the place of their conduct. In the differential diagnosis of jaundice should carefully analyze the clinical and medical history, liver function tests, also use additional instrumental examination methods.
"],"dc.abstract.ru":["Цель работы - изучение клинико-лабораторных особенностей желтух с выделением наиболее информативных дифференциально-диагностических признаков болезней у пациентов, направленных в инфекционный стационар. Материалы и методы. Проанализировано 127 амбулаторных и стационарных карт пациентов с синдромом желтухи. Использовались дополнительные методы исследований (общий и биохимический анализы крови, серологические и генно-молекулярные маркеры вирусных гепатитов, ФГДС, УЗИ, КТ и МРТ органов брюшной полости). Результаты. Проводился комплексный анализ клинико-анамнестических данных и результатов дополнительного обследования больных, направленных в инфекционную клиническую больницу № 4 г. Уфы с подозрением на острые, хронические гепатиты и циррозы печени вирусной этиологии. Выделены наиболее информативные клиникоанамнестические данные, клинико-биохимические и сероиммунологические показатели при дифференциальной диагностике надпеченочных, печеночных невирусной этиологии и подпеченочных желтух, обусловленных острой хирургической патологией (токсические гепатиты, синдром Жильбера, калькулезный холецистит, острый панкреатит) и онкологическими заболеваниями органов брюшной полости (печени, поджелудочной железы, желудка, кишечника). В результате был установлен неинфекционный характер желтухи, и пациенты переведены в профильные стационары. Заключение. Своевременная правильная оценка вида желтухи определяет дальнейшую врачебную тактику, объем лечебных мероприятий и место их проведения. При дифференциальной диагностике желтух следует тщательно анализировать клинико-анамнестические данные, функциональные печеночные пробы, а также использовать дополнительные инструментальные методы исследования."],"dc.pages":["54-59"],"author":["Д. А. Валишин","Damir A. Valishin","Расима Т. Мурзабаева","Rasima T. Murzabaeva","А. П. Мамон","Andrey P. Mamon","Л. В. Арсланова","Lira V. Arslanova"],"author_keyword":["Д. А. Валишин","Damir A. Valishin","Расима Т. Мурзабаева","Rasima T. Murzabaeva","А. П. Мамон","Andrey P. Mamon","Л. В. Арсланова","Lira V. Arslanova"],"author_ac":["д. а. валишин\n|||\nД. А. Валишин","damir a. valishin\n|||\nDamir A. Valishin","расима т. мурзабаева\n|||\nРасима Т. Мурзабаева","rasima t. murzabaeva\n|||\nRasima T. Murzabaeva","а. п. мамон\n|||\nА. П. Мамон","andrey p. mamon\n|||\nAndrey P. Mamon","л. в. арсланова\n|||\nЛ. В. Арсланова","lira v. arslanova\n|||\nLira V. Arslanova"],"author_filter":["д. а. валишин\n|||\nД. А. Валишин","damir a. valishin\n|||\nDamir A. Valishin","расима т. мурзабаева\n|||\nРасима Т. Мурзабаева","rasima t. murzabaeva\n|||\nRasima T. Murzabaeva","а. п. мамон\n|||\nА. П. Мамон","andrey p. mamon\n|||\nAndrey P. Mamon","л. в. арсланова\n|||\nЛ. В. Арсланова","lira v. arslanova\n|||\nLira V. Arslanova"],"dc.author.name":["Д. А. Валишин","Damir A. Valishin","Расима Т. Мурзабаева","Rasima T. Murzabaeva","А. П. Мамон","Andrey P. Mamon","Л. В. Арсланова","Lira V. Arslanova"],"dc.author.name.ru":["Д. А. Валишин","Расима Т. Мурзабаева","А. П. Мамон","Л. В. Арсланова"],"dc.author.name.en":["Damir A. Valishin","Rasima T. Murzabaeva","Andrey P. Mamon","Lira V. Arslanova"],"dc.author.affiliation":["Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.","Bashkir State Medical University.","Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.","Bashkir State Medical University.","Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.","Bashkir State Medical University.","Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.","Bashkir State Medical University."],"dc.author.affiliation.ru":["Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.","Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.","Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.","Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации."],"dc.author.affiliation.en":["Bashkir State Medical University.","Bashkir State Medical University.","Bashkir State Medical University.","Bashkir State Medical University."],"dc.issue.number":["3"],"dc.issue.volume":["7"],"dc.origin":["https://surgonco.elpub.ru/jour/article/view/243"],"dc.authors":["{\"authors\": [{\"ru\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"\\u0424\\u0435\\u0434\\u0435\\u0440\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u043e\\u0435 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u043e\\u0435 \\u0431\\u044e\\u0434\\u0436\\u0435\\u0442\\u043d\\u043e\\u0435 \\u043e\\u0431\\u0440\\u0430\\u0437\\u043e\\u0432\\u0430\\u0442\\u0435\\u043b\\u044c\\u043d\\u043e\\u0435 \\u0443\\u0447\\u0440\\u0435\\u0436\\u0434\\u0435\\u043d\\u0438\\u0435 \\u0432\\u044b\\u0441\\u0448\\u0435\\u0433\\u043e \\u043e\\u0431\\u0440\\u0430\\u0437\\u043e\\u0432\\u0430\\u043d\\u0438\\u044f \\u00ab\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\\u00bb \\u041c\\u0438\\u043d\\u0438\\u0441\\u0442\\u0435\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0430 \\u0437\\u0434\\u0440\\u0430\\u0432\\u043e\\u043e\\u0445\\u0440\\u0430\\u043d\\u0435\\u043d\\u0438\\u044f \\u0420\\u043e\\u0441\\u0441\\u0438\\u0439\\u0441\\u043a\\u043e\\u0439 \\u0424\\u0435\\u0434\\u0435\\u0440\\u0430\\u0446\\u0438\\u0438.\", \"full_name\": \"\\u0414. \\u0410. \\u0412\\u0430\\u043b\\u0438\\u0448\\u0438\\u043d\"}, \"en\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University.\", \"full_name\": \"Damir A. Valishin\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"\\u0424\\u0435\\u0434\\u0435\\u0440\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u043e\\u0435 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u043e\\u0435 \\u0431\\u044e\\u0434\\u0436\\u0435\\u0442\\u043d\\u043e\\u0435 \\u043e\\u0431\\u0440\\u0430\\u0437\\u043e\\u0432\\u0430\\u0442\\u0435\\u043b\\u044c\\u043d\\u043e\\u0435 \\u0443\\u0447\\u0440\\u0435\\u0436\\u0434\\u0435\\u043d\\u0438\\u0435 \\u0432\\u044b\\u0441\\u0448\\u0435\\u0433\\u043e \\u043e\\u0431\\u0440\\u0430\\u0437\\u043e\\u0432\\u0430\\u043d\\u0438\\u044f \\u00ab\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\\u00bb \\u041c\\u0438\\u043d\\u0438\\u0441\\u0442\\u0435\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0430 \\u0437\\u0434\\u0440\\u0430\\u0432\\u043e\\u043e\\u0445\\u0440\\u0430\\u043d\\u0435\\u043d\\u0438\\u044f \\u0420\\u043e\\u0441\\u0441\\u0438\\u0439\\u0441\\u043a\\u043e\\u0439 \\u0424\\u0435\\u0434\\u0435\\u0440\\u0430\\u0446\\u0438\\u0438.\", \"full_name\": \"\\u0420\\u0430\\u0441\\u0438\\u043c\\u0430 \\u0422. \\u041c\\u0443\\u0440\\u0437\\u0430\\u0431\\u0430\\u0435\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University.\", \"full_name\": \"Rasima T. Murzabaeva\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"\\u0424\\u0435\\u0434\\u0435\\u0440\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u043e\\u0435 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u043e\\u0435 \\u0431\\u044e\\u0434\\u0436\\u0435\\u0442\\u043d\\u043e\\u0435 \\u043e\\u0431\\u0440\\u0430\\u0437\\u043e\\u0432\\u0430\\u0442\\u0435\\u043b\\u044c\\u043d\\u043e\\u0435 \\u0443\\u0447\\u0440\\u0435\\u0436\\u0434\\u0435\\u043d\\u0438\\u0435 \\u0432\\u044b\\u0441\\u0448\\u0435\\u0433\\u043e \\u043e\\u0431\\u0440\\u0430\\u0437\\u043e\\u0432\\u0430\\u043d\\u0438\\u044f \\u00ab\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\\u00bb \\u041c\\u0438\\u043d\\u0438\\u0441\\u0442\\u0435\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0430 \\u0437\\u0434\\u0440\\u0430\\u0432\\u043e\\u043e\\u0445\\u0440\\u0430\\u043d\\u0435\\u043d\\u0438\\u044f \\u0420\\u043e\\u0441\\u0441\\u0438\\u0439\\u0441\\u043a\\u043e\\u0439 \\u0424\\u0435\\u0434\\u0435\\u0440\\u0430\\u0446\\u0438\\u0438.\", \"full_name\": \"\\u0410. \\u041f. \\u041c\\u0430\\u043c\\u043e\\u043d\"}, \"en\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University.\", \"full_name\": \"Andrey P. Mamon\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"\\u0424\\u0435\\u0434\\u0435\\u0440\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u043e\\u0435 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u043e\\u0435 \\u0431\\u044e\\u0434\\u0436\\u0435\\u0442\\u043d\\u043e\\u0435 \\u043e\\u0431\\u0440\\u0430\\u0437\\u043e\\u0432\\u0430\\u0442\\u0435\\u043b\\u044c\\u043d\\u043e\\u0435 \\u0443\\u0447\\u0440\\u0435\\u0436\\u0434\\u0435\\u043d\\u0438\\u0435 \\u0432\\u044b\\u0441\\u0448\\u0435\\u0433\\u043e \\u043e\\u0431\\u0440\\u0430\\u0437\\u043e\\u0432\\u0430\\u043d\\u0438\\u044f \\u00ab\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\\u00bb \\u041c\\u0438\\u043d\\u0438\\u0441\\u0442\\u0435\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0430 \\u0437\\u0434\\u0440\\u0430\\u0432\\u043e\\u043e\\u0445\\u0440\\u0430\\u043d\\u0435\\u043d\\u0438\\u044f \\u0420\\u043e\\u0441\\u0441\\u0438\\u0439\\u0441\\u043a\\u043e\\u0439 \\u0424\\u0435\\u0434\\u0435\\u0440\\u0430\\u0446\\u0438\\u0438.\", \"full_name\": \"\\u041b. \\u0412. \\u0410\\u0440\\u0441\\u043b\\u0430\\u043d\\u043e\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University.\", \"full_name\": \"Lira V. Arslanova\"}}]}"],"publication_grp":["123456789/4285"],"bi_4_dis_filter":["jaundice syndrome\n|||\njaundice syndrome","дифференциальная диагностика\n|||\nдифференциальная диагностика","клинико-анамнестические данные\n|||\nклинико-анамнестические данные","лабораторные и инструментальные методы исследований\n|||\nлабораторные и инструментальные методы исследований","differential diagnosis\n|||\ndifferential diagnosis","синдром желтухи\n|||\nсиндром желтухи","clinical and anamnestic data\n|||\nclinical and anamnestic data","laboratory and instrumental research methods\n|||\nlaboratory and instrumental research methods"],"bi_4_dis_partial":["laboratory and instrumental research methods","jaundice syndrome","differential diagnosis","clinical and anamnestic data","синдром желтухи","клинико-анамнестические данные","лабораторные и инструментальные методы исследований","дифференциальная диагностика"],"bi_4_dis_value_filter":["laboratory and instrumental research methods","jaundice syndrome","differential diagnosis","clinical and anamnestic data","синдром желтухи","клинико-анамнестические данные","лабораторные и инструментальные методы исследований","дифференциальная диагностика"],"bi_sort_1_sort":"differential diagnosis of jaundice in the clinic of infectious diseases","bi_sort_3_sort":"2019-10-16T13:13:46Z","read":["g0"],"_version_":1697558544392388608},{"SolrIndexer.lastIndexed":"2022-02-16T15:09:06.823Z","search.uniqueid":"2-5372","search.resourcetype":2,"search.resourceid":5372,"handle":"123456789/6279","location":["m195","l687"],"location.comm":["195"],"location.coll":["687"],"withdrawn":"false","discoverable":"true","dc.doi":["10.24060/2076-3093-2021-11-2-174-182"],"dc.abstract":["Neuroendocrine tumours (NETs) are a heterogeneous group of malignant neoplasms with diverse morphology and nomenclature. Well-differentiated NETs were historically termed carcinoid tumours, which entailed abundant confusion and misclassification. Cross body-localised NETs have been described from the central nervous system, respiratory and gastrointestinal tracts, larynx, thyroid, skin, breast and urogenital system. The evidence on NET prevalence is diverse, with selected sources estimating a 0.5% rate among total malignancies diagnosed. Carcinoid syndrome is a known important associate of NETs. Its presence resulting from the amine and peptide hypersecretion often facilitates the NET diagnosis, and curative surgery becomes a treatment of choice, if technically feasible. Adjuvant therapy is ambiguous. When surgery is impractical due to a usually advanced NET at diagnosis, drug therapy is adopted to relief symptoms and control the disease.
","Нейроэндокринные опухоли (НЭО) представляют собой гетерогенную группу злокачественных новообразований с разнообразной морфологией и номенклатурой. Исторически высокодифференцированные НЭО назывались карциноидными опухолями — термин, который привел ко многим ошибкам и путанице в классификациях. Учитывая распределение NE клеток по всему телу, были описаны случаи НЭО в центральной нервной системе, дыхательных путях, гортани, желудочно-кишечном тракте, щитовидной железе, коже, молочной железе и мочеполовой системе. Данные об эпидемиологии НЭО различны. По мнению некоторых авторов, НЭО составляют около 0,5 % всех вновь диагностированных злокачественных новообразований. Достаточно актуальным является так называемый карциноидный синдром, сопровождающий НЭО. Наличие карциноидного синдрома, возникающего в результате гиперсекреции аминов и пептидов, часто облегчает диагностику НЭО. Основным методом лечения является хирургический с лечебной целью, если это осуществимо технически. Необходимость адъювантной терапии сомнительна. В случае если операция невозможна из-за распространенности заболевания, так как большинство НЭО диагностируются на продвинутой стадии, лекарственная терапия проводится для уменьшения симптомов и контроля за заболеванием.
"],"dc.abstract.en":["Neuroendocrine tumours (NETs) are a heterogeneous group of malignant neoplasms with diverse morphology and nomenclature. Well-differentiated NETs were historically termed carcinoid tumours, which entailed abundant confusion and misclassification. Cross body-localised NETs have been described from the central nervous system, respiratory and gastrointestinal tracts, larynx, thyroid, skin, breast and urogenital system. The evidence on NET prevalence is diverse, with selected sources estimating a 0.5% rate among total malignancies diagnosed. Carcinoid syndrome is a known important associate of NETs. Its presence resulting from the amine and peptide hypersecretion often facilitates the NET diagnosis, and curative surgery becomes a treatment of choice, if technically feasible. Adjuvant therapy is ambiguous. When surgery is impractical due to a usually advanced NET at diagnosis, drug therapy is adopted to relief symptoms and control the disease.
"],"subject":["neuroendocrine tumour","carcinoid","carcinoid syndrome","somatostatin analogues","tumour classification","нейроэндокринная опухоль","карциноид","карциноидный синдром","аналоги соматостатина","классификация опухолей"],"subject_keyword":["neuroendocrine tumour","neuroendocrine tumour","carcinoid","carcinoid","carcinoid syndrome","carcinoid syndrome","somatostatin analogues","somatostatin analogues","tumour classification","tumour classification","нейроэндокринная опухоль","нейроэндокринная опухоль","карциноид","карциноид","карциноидный синдром","карциноидный синдром","аналоги соматостатина","аналоги соматостатина","классификация опухолей","классификация опухолей"],"subject_ac":["neuroendocrine tumour\n|||\nneuroendocrine tumour","carcinoid\n|||\ncarcinoid","carcinoid syndrome\n|||\ncarcinoid syndrome","somatostatin analogues\n|||\nsomatostatin analogues","tumour classification\n|||\ntumour classification","нейроэндокринная опухоль\n|||\nнейроэндокринная опухоль","карциноид\n|||\nкарциноид","карциноидный синдром\n|||\nкарциноидный синдром","аналоги соматостатина\n|||\nаналоги соматостатина","классификация опухолей\n|||\nклассификация опухолей"],"subject_tax_0_filter":["neuroendocrine tumour\n|||\nneuroendocrine tumour","carcinoid\n|||\ncarcinoid","carcinoid syndrome\n|||\ncarcinoid syndrome","somatostatin analogues\n|||\nsomatostatin analogues","tumour classification\n|||\ntumour classification","нейроэндокринная опухоль\n|||\nнейроэндокринная опухоль","карциноид\n|||\nкарциноид","карциноидный синдром\n|||\nкарциноидный синдром","аналоги соматостатина\n|||\nаналоги соматостатина","классификация опухолей\n|||\nклассификация опухолей"],"subject_filter":["neuroendocrine tumour\n|||\nneuroendocrine tumour","carcinoid\n|||\ncarcinoid","carcinoid syndrome\n|||\ncarcinoid syndrome","somatostatin analogues\n|||\nsomatostatin analogues","tumour classification\n|||\ntumour classification","нейроэндокринная опухоль\n|||\nнейроэндокринная опухоль","карциноид\n|||\nкарциноид","карциноидный синдром\n|||\nкарциноидный синдром","аналоги соматостатина\n|||\nаналоги соматостатина","классификация опухолей\n|||\nклассификация опухолей"],"dc.subject_mlt":["neuroendocrine tumour","carcinoid","carcinoid syndrome","somatostatin analogues","tumour classification","нейроэндокринная опухоль","карциноид","карциноидный синдром","аналоги соматостатина","классификация опухолей"],"dc.subject":["neuroendocrine tumour","carcinoid","carcinoid syndrome","somatostatin analogues","tumour classification","нейроэндокринная опухоль","карциноид","карциноидный синдром","аналоги соматостатина","классификация опухолей"],"dc.subject.en":["neuroendocrine tumour","carcinoid","carcinoid syndrome","somatostatin analogues","tumour classification"],"title":["Neuroendocrine Tumours: a Literature Review","Нейроэндокринные опухоли. Обзор литературы"],"title_keyword":["Neuroendocrine Tumours: a Literature Review","Нейроэндокринные опухоли. Обзор литературы"],"title_ac":["neuroendocrine tumours: a literature review\n|||\nNeuroendocrine Tumours: a Literature Review","нейроэндокринные опухоли. обзор литературы\n|||\nНейроэндокринные опухоли. Обзор литературы"],"dc.title_sort":"Neuroendocrine Tumours: a Literature Review","dc.title_hl":["Neuroendocrine Tumours: a Literature Review","Нейроэндокринные опухоли. Обзор литературы"],"dc.title_mlt":["Neuroendocrine Tumours: a Literature Review","Нейроэндокринные опухоли. Обзор литературы"],"dc.title":["Neuroendocrine Tumours: a Literature Review","Нейроэндокринные опухоли. Обзор литературы"],"dc.title_stored":["Neuroendocrine Tumours: a Literature Review\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nen","Нейроэндокринные опухоли. Обзор литературы\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nru"],"dc.title.en":["Neuroendocrine Tumours: a Literature Review"],"dc.abstract.ru":["Нейроэндокринные опухоли (НЭО) представляют собой гетерогенную группу злокачественных новообразований с разнообразной морфологией и номенклатурой. Исторически высокодифференцированные НЭО назывались карциноидными опухолями — термин, который привел ко многим ошибкам и путанице в классификациях. Учитывая распределение NE клеток по всему телу, были описаны случаи НЭО в центральной нервной системе, дыхательных путях, гортани, желудочно-кишечном тракте, щитовидной железе, коже, молочной железе и мочеполовой системе. Данные об эпидемиологии НЭО различны. По мнению некоторых авторов, НЭО составляют около 0,5 % всех вновь диагностированных злокачественных новообразований. Достаточно актуальным является так называемый карциноидный синдром, сопровождающий НЭО. Наличие карциноидного синдрома, возникающего в результате гиперсекреции аминов и пептидов, часто облегчает диагностику НЭО. Основным методом лечения является хирургический с лечебной целью, если это осуществимо технически. Необходимость адъювантной терапии сомнительна. В случае если операция невозможна из-за распространенности заболевания, так как большинство НЭО диагностируются на продвинутой стадии, лекарственная терапия проводится для уменьшения симптомов и контроля за заболеванием.
"],"dc.fileName":["cover_article_588_ru_RU.jpg"],"dc.fileName.ru":["cover_article_588_ru_RU.jpg"],"dc.fullHTML":["Введение
Нейроэндокринные опухоли (НЭО) представляют собой гетерогенную группу злокачественных новообразований с разнообразной морфологией и номенклатурой [1]. Термин «нейроэндокринные» применяется к клеткам, имеющим свойства «нервных» и «эндокринных». «Нейро» — свойство на основе наличия гранул плотного ядра (DCGs 4), которые, в свою очередь, похожи на DCG, присутствующие в серотонинергических нейронах. Однако, в отличие от нейронов, клетки нейроэндокринных опухолей не содержат синапсов. «Эндокринное» свойство относится к синтезу и секреции моноаминов. Нейроэндокринная (NE) система включает эндокринные железы, такие как гипофиз, паращитовидные железы и надпочечники, а также ткань эндокринных островков щитовидной железы и поджелудочной железы. Также в эндокринных клетках пищеварительной системы и дыхательных путей [2, 3]. Исторически высокодифференцированные НЭО назывались карциноидными опухолями, термин, который привел к разного рода ошибкам и путанице в классификациях. Учитывая распределение NE клеток по всему телу, были описаны случаи НЭО в центральной нервной системе, дыхательных путях, гортани, желудочно-кишечном тракте, щитовидной железе, коже, молочной железе и мочеполовой системе. Желудочно-кишечный тракт и легкие являются наиболее частыми локализациями первичных НЭО. В настоящее время, основываясь на клиническом течении, данных морфологии и индекса Ki67, НЭО обычно делятся на категории, аналогичные лимфомам, как индолентные опухоли низкой степени злокачественности и агрессивные карциномы высокой степени злокачественности [4]. Это разделение очень важно для прогноза и выбора лечения [5]. Индолентные опухоли имеют тенденцию к продолжительному клиническому течению с низким риском отдаленных метастазов даже при отсутствии лечения, тогда как агрессивные карциномы, такие как мелкоклеточная карцинома легких, быстро прогрессируют и имеют плохой прогноз [6].
Цель исследования: Обобщение данных о нейроэндокринных опухолях, эпидемиологии, особенностях диагностики и лечения. Поиск литературы производился в системах Scopus, Web of Science, MedLine, The Cochrane Library, EMBASE, Global Health, CyberLeninka, РИНЦ, включались публикации, характеризующие современные и исторические аспекты, отражающие состояние и возможности диагностики и лечения НЭО.
Эпидемиология нейроэндокринных опухолей
Данные об эпидемиологии НЭО различны. По мнению некоторых авторов, НЭО составляют около 0,5 % всех вновь диагностированных злокачественных новообразований [7]. Заболеваемость, которая увеличивается, возможно, из-за повышения качества диагностики, составляет примерно 5,86 на 100 000 в год, с преобладанием женщин, соотношение по полу составляет около 2,5:1 [7, 8]. Распространенность, которая оценивается в 103 312 случаев в США, соответствует критериям статуса орфанных заболеваний [9][10]. Наиболее часто первичной локализацией является желудочно-кишечный тракт (62–67 %) и легкое (22–27 %). От 12 до 22 % пациентов на момент обращения имели метастатическое заболевание [7]. Большинство случаев НЭО возникают спорадически. Курение или употребление алкоголя не увеличивает риск развития НЭО. НЭО G1 чаще встречаются у афроамериканцев, чем у белых, в то время как карциноиды бронха поражают преимущественно европеоидов [11][12].
В Российской Федерации данные о распространенности и заболеваемости НЭО в статистических отчетах не представлены [13]. В отчетах по злокачественным новообразованиям нейроэндокринные опухоли в отдельную локализацию не выносятся, а кодируются по органной принадлежности, например как С16 — злокачественные новообразования желудка или С34 — злокачественные новообразования легкого.
Морфология нейроэндокринных опухолей
Высокодифференцированные клетки НЭО содержат большое количество нейросекреторных гранул с интенсивной экспрессией нейроэндокринных маркеров, таких как хромогранин A (CgA) и синаптофизин (Syn). Эти гранулы обычно расположены в виде хорошо развитого «органоида» или нейроэндокринной системы в форме с гнездовым, трабекулярным или извилистым ростом [14]. Опухолевые клетки маленькие, с относительно однородными овальными ядрами, незаметны ядрышки и мелкие или крупнозернистые глыбы хроматина, часто описываемые как «соль и перец» [15].
Терминология и классификация НЭО
Терминология НЭО является несколько запутанной с тех пор, как патолог Зигфрид Оберндорфер впервые применил термин «карциноид». На рубеже ХХ века карциноид означал «подобный карциноме» [16]. Это описание относилось к доброкачественному течению морфологически атипичной опухоли тонкой кишки [17]. Опухоль состояла из аргентаффинных и аргирофильных клеток, так называемых из-за отношения к солям серебра. Термин «карциноид», в свою очередь, подвергался критике, так как являлся неточным и объединял различные опухоли, различающиеся по этиологии, прогнозу и лечению, что, в свою очередь, приводило к терминологической путанице и диагностической недостоверности [18][19]. Зигфрид Оберндорфер ошибочно предположил, что описываемая им опухоль является доброкачественной, но впоследствии была отмечена ее склонность к рецидивированию и метастазированию.
В 1963 году Williams and Sandler классифицировали карциноиды согласно эмбриональным отделам пищеварительного тракта, то есть передней кишки (бронхолегочная, желудочная, двенадцатиперстная, желчная и поджелудочные локализации), средней кишки (тощая кишка, подвздошная кишка, аппендикс и проксимальный отдел толстой кишки) и задней кишки (дистальный отдел ободочной и прямой кишки) [18]. На рисунке 1 представлена данная классификация.
![\"\"](\"https://cdn.elpub.ru/assets/journals/surgonco/2021/2/tilbvC0WPj3IKmHZhRKrzN1WeLhKBItFcMZDM59m.jpeg\")
Рисунок 1. НЭО в зависимости от места локализации согласно эмбриональным отделам пищеварительного тракта [18]
Figure 1. NET type by embryonic gut localisation [18]
В 1980 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) применила термин «карциноид» для описания всех НЭО, кроме легочных нейроэндокринных опухолей (pNET), выделенных как отдельная локализация [20]. Эта классификация ВОЗ вызвала больше терминологической путаницы, так как патоморфологи термином «карциноид» называли все опухоли эндокринной системы, а клиницисты применяли этот термин к пациентам, имеющим специфический карциноидный синдром, то есть совокупность кожных и системных признаков и симптомов, включая приливы крови, диарею и бронхоспазм, связанные с гиперсекрецией вазоактивных аминов (серотонина и гистамина) [21][22].
В 1999 году классификация Travis-WHO разделила легочные и тимусные НЭО на четыре подтипа. Принцип классификации основан на агрессивности заболевания: типичные карциноидные опухоли с низкой степенью злокачественности с высокой продолжительностью жизни, атипичные карциноидные опухоли с промежуточной дифференцировкой и более агрессивным клиническим течением, крупноклеточная нейроэндокринная карцинома (LCNEC) и мелкоклеточная карцинома легкого (SCLC) с высокой степенью злокачественности и плохим прогнозом [23].
В 2000 г. ВОЗ подготовила пересмотренный вариант классификации НЭО желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы. В этой классификации термин «карциноид» не использовался, применялся термин «НЭО». Выделили три гистологические категории независимо от локализации:
- высокодифференцированная нейроэндокринная опухоль;
- умеренно дифференцированная нейроэндокринная опухоль;
- низкодифференцированная нейроэндокринная карцинома с высокой степенью злокачественности [24].
В 2004 году ВОЗ предложила классификацию новообразований легкого и тимуса. Все НЭО делились на три группы по митотическому индексу и наличию некрозов [25].
В 2010 году появилась последняя версия классификации ВОЗ, которая переопределила всю группу опухолей как НЭО. НЭО с локализацией в желудочно-кишечном тракте подразделяются в соответствии с их митотическим числом или индексом Ki67, ассоциированными с клеточной пролиферацией.
В 2015 году по NCCN рекомендуется включение степени дифференцировки опухолей, скорости митоза и Ki67 в патологоанатомическое заключение с указанием конкретной схемы классификации [26]. Таким образом, на настоящем этапе с учетом отсутствия простой, практичной и общепринятой системы номенклатуры и классификации укоренившиеся термины, такие как «карциноид» и «атипичный карциноид», применяются в отношении к НЭО с легочной локализацией. Применение данных терминов потенциально вводит в заблуждение.
Генетические аспекты НЭО
Большинство НЭО являются спорадическими заболеваниями. Имеются данные о наследственных синдромах, которые предрасполагают к развитию НЭО. Они включают множественную эндокринную неоплазию 1 типа (MEN-1), MEN-2, синдром фон Гиппеля — Линдау (VHL), нейрофиброматоз и туберозный склероз (болезнь Бурневилля) [27, 28]. Мутации в протоонкогене RET связаны с MEN-2A [29]. Геномные исследования при НЭО поджелудочной железы по данным Jiao et al. выявили мутации в пути mTORу 15 % пациентов, что является обоснованием для терапии ингибиторами mTOR [30][31]. Обильная васкуляризация НЭО свидетельствует о подавлении сосудистого фактора роста эндотелия (VEGF), что, в свою очередь, определяет терапевтический эффект соответствующей терапии. Ген VHL связан с регуляцией индуцируемого гипоксией фактора (HIF); потеря экспрессии гена VHL приводит к активации HIF и повышению экспрессии мишеней HIF, таких как VEGF, что, в свою очередь, связано с развитием НЭО поджелудочной железы [32]. Мутационный анализ НЭО с легочной локализацией также продемонстрировал множественные генетические аберрации, включая мутации FGF2 в больших клетках НЭО, изменения KIT, PTEN, HNF1A и SMO у атипичных карциноидов. Мутации JAK3, NRAS, RB1 и VHL1 — при мелкоклеточном раке легкого и мутации SMAD4 в типичных карциноидах [33].
Карциноидный синдром
Достаточно актуальным является так называемый карциноидный синдром, сопровождающий НЭО. Наличие карциноидного синдрома, возникающего в результате гиперсекреции аминов и пептидов, часто облегчает диагностику НЭО. Энтерохромаффинные клетки или клетки Kulchitsky, входящие в состав диффузных нейроэндокринных клеток кишечника, синтезируют серотонин. Классический карциноидный синдром с эпизодами диареи, гиперемией, бронхоспазмом, гипотензией коррелирует с гиперсекрецией серотонина, поскольку к эффекту серотонина относят расширение сосудов, сужение бронхов и сокращение гладких мышц [34, 35]. Рецепторы серотонина также экспрессируются на субэндокардиальных клетках клапанов сердца, и повышение уровня серотонина вызывает нарушения в работе клапанов [36]. Левые отделы сердца поражаются редко из-за особенностей метаболизма серотонина при перфузии через легкие [37]. Поскольку серотонин из опухолей тонкой кишки выводится посредством системы воротной вены и инактивируется моноаминоксидазами в печени до того, как он достигает системного кровообращения, карциноидный синдром обычно возникает только при наличии очагов в печени или других отдаленных метастазов [38]. Подтверждение диагноза НЭО основывается на измерении содержания 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA) в моче, являющейся метаболитом серотонина, и плазменного гликопротеина CgA, который секретируется вместе с серотонином [39]. Гипопротеинемия обычно сопровождает пациентов с карциноидным синдромом из-за истощения содержания триптофана, являющегося незаменимой аминокислотой [40]. Поскольку выработка никотиновой кислоты зависит от триптофана, то симптомы пеллагры (диарея, дерматит и деменция), указывающие на дефицит никотиновой кислоты, встречаются у пациентов с НЭО [41].
Особенности диагностики НЭО
Для диагностики НЭО применены несколько методов визуализации, в том числе компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, ультразвуковое исследование, сцинтиграфия и позитронно-эмиссионная томография. Локализация опухоли важна, так как хирургическое вмешательство остается оптимальным методом лечения локального процесса [42]. У большинства пациентов с подозрением на НЭО с легочной локализацией первым этапом диагностики является рентгенография грудной клетки, которая является в 90 % случаев информативной [43]. Фибробронхоскопия необходима прежде всего для проведения биопсии [44]. НЭО-опухоли, которые, как правило, выглядят локализованными, расположены в корне легкого, имеют рентгенологические симптомы обструктивной пневмонии [45]. Эндоскопия желудочно-кишечного тракта является предпочтительным методом диагностики НЭО двенадцатиперстной кишки, толстой, прямой кишки и желудка [46]. На ранних стадиях опухоли кишечника сложно обнаружить, поскольку они обычно небольших размеров и ограничиваются стенкой кишечника. В случае если рентгеноскопия с бариевым контрастом или компьютерная томография неубедительны, может быть предпочтительна ангиография, потому что НЭО — гиперваскулярные опухоли. Поскольку НЭО с локализацией в поджелудочной железе обычно экспрессируют рецепторы соматостатина, эффективна радионуклидная диагностика. Октреотид, аналог соматостатина, меченный радионуклидом, таким как 123-I или 111In, связывается с рецептором соматостатина, этот метод является чувствительным для обнаружения первичной опухоли и ее метастазов [47].
Опухолевые маркеры
Обычно изучаемые опухолевые маркеры при НЭО — это сывороточный CgA и 5-HIAA, конечный продукт метаболизма серотонина, который определяется уровнем в 24-часовом образце мочи [48]. Поскольку сывороточный CgA является более чувствительным и широко применимым маркером, чем 5-HIAA, не зависит от уровня серотонина, он предпочтительнее, чем 5-HIAA, для бронхиальных и толстокишечных НЭО, которые обычно не секретируют серотонин [49]. Помимо значения для установки диагноза НЭО, уровень CgA в плазме коррелирует с размером опухоли, дифференцировкой и секреторной активностью, которые, в свою очередь, могут прогнозировать ответ на лечение и общую выживаемость. Быстрое повышение уровня CgA, по-видимому, указывает на плохой прогноз [50]. Помимо CgA и 5-HIAA, НЭО, как известно, продуцируют множество биоактивных аминов и пептидов, таких как 5-гидрокситриптамин, 5-гидрокситриптофан, серотонин, инсулин, гастрин, глюкагон, соматостатин, вазоактивный кишечный пептид, гормон роста, адренокортикотропный гормон, меланоцитстимулирующий гормон, полипептид поджелудочной железы, кальцитонин, панкреастатин и т.д., что приводит к относительно редким, но уникальным клиническим синдромам [51].
Лечение НЭО
НЭО являются гетерогенным и сложным типом опухоли. Для лечения данной патологии требуется многопрофильная помощь, включая химиотерапевтов, радиологов, хирургов, патоморфологов, эндокринологов, пульмонологов и гастроэнтерологов (рис. 2).
![\"\"](\"https://cdn.elpub.ru/assets/journals/surgonco/2021/2/kltxR2R23T9qkHicKCIk6XOFiin4Did2XeLzfrKk.jpeg\")
Рисунок 2. Мультидисциплинарный подход к лечению НЭО [52]
Figure 2. Multidisciplinary approach to NET therapy [52]
Основным методом лечения является хирургический с лечебной целью, если это осуществимо технически. Необходимость адъювантной терапии сомнительна [53]. В случае если операция невозможна из-за распространенности заболевания, так как большинство НЭО диагностируются на продвинутой стадии, лекарственная терапия проводится для уменьшения симптомов и контроля за заболеванием [54]. Хирургическое лечение показано для паллиативного удаления опухоли, чтобы уменьшить опухолевую нагрузку или снизить выработку гормонов. При поражении печени НЭО, учитывая, что большинство из них гиперваскулярны, показано проведение абляционной терапии, трансартериальной эмболизации, трансартериальной химиоэмболизации и селективной лучевой терапии с микросферами иттрия-90 [55]. Системные, т.е. нехирургические методы лечения включают аналоги соматостатина, радионуклидную терапию пептидных рецепторов (PRRT), низкие дозы интерферона, эверолимус, сунитиниб, бевацизумаб, и цитотоксические режимы [56][57].
На рисунке 3 представлен алгоритм обследований и лечения НЭО в зависимости от локализации, степени дифференцировки и распространенности опухоли.
![\"\"](\"https://cdn.elpub.ru/assets/journals/surgonco/2021/2/TTGkHf4TPKS8b2PDARFQq4wm0LWoh8JLoGr2nOmz.jpeg\")
Рисунок 3. Алгоритм обследований и лечения НЭО [52]
Figure 3. NET check-up and treatment algorithm [52]
Заключение
НЭО — это гетерогенная популяция подтипов и морфологических вариантов злокачественных новообразований от NEN и pNET до мелкоклеточного рака легкого и крупноклеточных NEC. Эти опухоли исторически объединялись в однородную группу и характеризовались одним общим термином на основе одного общего фактора — экспрессии нейроэндокринных маркеров, таких как CgA и Syn. Однако в качестве общего название «нейроэндокринная система» может принести больше вреда, чем пользы, поскольку подразумевает биологически «безвредное» поведение для опухоли. Различная степень дифференцировки характеризует различие в клиническом течении этой группы опухолевых заболеваний. Исследование Tang et al. в 2016 году показало, что НЭО бронхолегочной системы следует рассматривать как варианты SCLC и лечить их платиносодержащими комбинациями, а не аналогами соматостатина.
Новые возможности лечения пациентов с НЭО, прогноз при которых остается неблагоприятным, открываются в последние годы. Ингибиторы контрольных точек, такие как ниволумаб или пембролизумаб, представляют собой новые соединения, которые изучаются для терапии НЭО особенно при G3. При карциноме Меркеля, которая также представляет собой НЭО, пембролизумаб в качестве терапии первой линии привел к объективному ответу у 56 %. Другой подход — оценка новых таргетных препаратов. Например, повышенное содержание дельта-подобного белка 3 (DLL3) было обнаружено при легочных НЭО. Антитело против DLL3 будет исследоваться при НЭО в том числе желудочно-кишечных локализаций.
Таким образом, проблемы диагностики, классификации и методов терапии НЭО различных локализаций далеки от решения. Проводимые исследования новых молекул, совершенствование диагностики и хирургической техники позволяют рассчитывать на успехи в лечении данной патологии.
"],"dc.fullHTML.ru":["Введение
Нейроэндокринные опухоли (НЭО) представляют собой гетерогенную группу злокачественных новообразований с разнообразной морфологией и номенклатурой [1]. Термин «нейроэндокринные» применяется к клеткам, имеющим свойства «нервных» и «эндокринных». «Нейро» — свойство на основе наличия гранул плотного ядра (DCGs 4), которые, в свою очередь, похожи на DCG, присутствующие в серотонинергических нейронах. Однако, в отличие от нейронов, клетки нейроэндокринных опухолей не содержат синапсов. «Эндокринное» свойство относится к синтезу и секреции моноаминов. Нейроэндокринная (NE) система включает эндокринные железы, такие как гипофиз, паращитовидные железы и надпочечники, а также ткань эндокринных островков щитовидной железы и поджелудочной железы. Также в эндокринных клетках пищеварительной системы и дыхательных путей [2, 3]. Исторически высокодифференцированные НЭО назывались карциноидными опухолями, термин, который привел к разного рода ошибкам и путанице в классификациях. Учитывая распределение NE клеток по всему телу, были описаны случаи НЭО в центральной нервной системе, дыхательных путях, гортани, желудочно-кишечном тракте, щитовидной железе, коже, молочной железе и мочеполовой системе. Желудочно-кишечный тракт и легкие являются наиболее частыми локализациями первичных НЭО. В настоящее время, основываясь на клиническом течении, данных морфологии и индекса Ki67, НЭО обычно делятся на категории, аналогичные лимфомам, как индолентные опухоли низкой степени злокачественности и агрессивные карциномы высокой степени злокачественности [4]. Это разделение очень важно для прогноза и выбора лечения [5]. Индолентные опухоли имеют тенденцию к продолжительному клиническому течению с низким риском отдаленных метастазов даже при отсутствии лечения, тогда как агрессивные карциномы, такие как мелкоклеточная карцинома легких, быстро прогрессируют и имеют плохой прогноз [6].
Цель исследования: Обобщение данных о нейроэндокринных опухолях, эпидемиологии, особенностях диагностики и лечения. Поиск литературы производился в системах Scopus, Web of Science, MedLine, The Cochrane Library, EMBASE, Global Health, CyberLeninka, РИНЦ, включались публикации, характеризующие современные и исторические аспекты, отражающие состояние и возможности диагностики и лечения НЭО.
Эпидемиология нейроэндокринных опухолей
Данные об эпидемиологии НЭО различны. По мнению некоторых авторов, НЭО составляют около 0,5 % всех вновь диагностированных злокачественных новообразований [7]. Заболеваемость, которая увеличивается, возможно, из-за повышения качества диагностики, составляет примерно 5,86 на 100 000 в год, с преобладанием женщин, соотношение по полу составляет около 2,5:1 [7, 8]. Распространенность, которая оценивается в 103 312 случаев в США, соответствует критериям статуса орфанных заболеваний [9][10]. Наиболее часто первичной локализацией является желудочно-кишечный тракт (62–67 %) и легкое (22–27 %). От 12 до 22 % пациентов на момент обращения имели метастатическое заболевание [7]. Большинство случаев НЭО возникают спорадически. Курение или употребление алкоголя не увеличивает риск развития НЭО. НЭО G1 чаще встречаются у афроамериканцев, чем у белых, в то время как карциноиды бронха поражают преимущественно европеоидов [11][12].
В Российской Федерации данные о распространенности и заболеваемости НЭО в статистических отчетах не представлены [13]. В отчетах по злокачественным новообразованиям нейроэндокринные опухоли в отдельную локализацию не выносятся, а кодируются по органной принадлежности, например как С16 — злокачественные новообразования желудка или С34 — злокачественные новообразования легкого.
Морфология нейроэндокринных опухолей
Высокодифференцированные клетки НЭО содержат большое количество нейросекреторных гранул с интенсивной экспрессией нейроэндокринных маркеров, таких как хромогранин A (CgA) и синаптофизин (Syn). Эти гранулы обычно расположены в виде хорошо развитого «органоида» или нейроэндокринной системы в форме с гнездовым, трабекулярным или извилистым ростом [14]. Опухолевые клетки маленькие, с относительно однородными овальными ядрами, незаметны ядрышки и мелкие или крупнозернистые глыбы хроматина, часто описываемые как «соль и перец» [15].
Терминология и классификация НЭО
Терминология НЭО является несколько запутанной с тех пор, как патолог Зигфрид Оберндорфер впервые применил термин «карциноид». На рубеже ХХ века карциноид означал «подобный карциноме» [16]. Это описание относилось к доброкачественному течению морфологически атипичной опухоли тонкой кишки [17]. Опухоль состояла из аргентаффинных и аргирофильных клеток, так называемых из-за отношения к солям серебра. Термин «карциноид», в свою очередь, подвергался критике, так как являлся неточным и объединял различные опухоли, различающиеся по этиологии, прогнозу и лечению, что, в свою очередь, приводило к терминологической путанице и диагностической недостоверности [18][19]. Зигфрид Оберндорфер ошибочно предположил, что описываемая им опухоль является доброкачественной, но впоследствии была отмечена ее склонность к рецидивированию и метастазированию.
В 1963 году Williams and Sandler классифицировали карциноиды согласно эмбриональным отделам пищеварительного тракта, то есть передней кишки (бронхолегочная, желудочная, двенадцатиперстная, желчная и поджелудочные локализации), средней кишки (тощая кишка, подвздошная кишка, аппендикс и проксимальный отдел толстой кишки) и задней кишки (дистальный отдел ободочной и прямой кишки) [18]. На рисунке 1 представлена данная классификация.
Рисунок 1. НЭО в зависимости от места локализации согласно эмбриональным отделам пищеварительного тракта [18]
Figure 1. NET type by embryonic gut localisation [18]
В 1980 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) применила термин «карциноид» для описания всех НЭО, кроме легочных нейроэндокринных опухолей (pNET), выделенных как отдельная локализация [20]. Эта классификация ВОЗ вызвала больше терминологической путаницы, так как патоморфологи термином «карциноид» называли все опухоли эндокринной системы, а клиницисты применяли этот термин к пациентам, имеющим специфический карциноидный синдром, то есть совокупность кожных и системных признаков и симптомов, включая приливы крови, диарею и бронхоспазм, связанные с гиперсекрецией вазоактивных аминов (серотонина и гистамина) [21][22].
В 1999 году классификация Travis-WHO разделила легочные и тимусные НЭО на четыре подтипа. Принцип классификации основан на агрессивности заболевания: типичные карциноидные опухоли с низкой степенью злокачественности с высокой продолжительностью жизни, атипичные карциноидные опухоли с промежуточной дифференцировкой и более агрессивным клиническим течением, крупноклеточная нейроэндокринная карцинома (LCNEC) и мелкоклеточная карцинома легкого (SCLC) с высокой степенью злокачественности и плохим прогнозом [23].
В 2000 г. ВОЗ подготовила пересмотренный вариант классификации НЭО желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы. В этой классификации термин «карциноид» не использовался, применялся термин «НЭО». Выделили три гистологические категории независимо от локализации:
- высокодифференцированная нейроэндокринная опухоль;
- умеренно дифференцированная нейроэндокринная опухоль;
- низкодифференцированная нейроэндокринная карцинома с высокой степенью злокачественности [24].
В 2004 году ВОЗ предложила классификацию новообразований легкого и тимуса. Все НЭО делились на три группы по митотическому индексу и наличию некрозов [25].
В 2010 году появилась последняя версия классификации ВОЗ, которая переопределила всю группу опухолей как НЭО. НЭО с локализацией в желудочно-кишечном тракте подразделяются в соответствии с их митотическим числом или индексом Ki67, ассоциированными с клеточной пролиферацией.
В 2015 году по NCCN рекомендуется включение степени дифференцировки опухолей, скорости митоза и Ki67 в патологоанатомическое заключение с указанием конкретной схемы классификации [26]. Таким образом, на настоящем этапе с учетом отсутствия простой, практичной и общепринятой системы номенклатуры и классификации укоренившиеся термины, такие как «карциноид» и «атипичный карциноид», применяются в отношении к НЭО с легочной локализацией. Применение данных терминов потенциально вводит в заблуждение.
Генетические аспекты НЭО
Большинство НЭО являются спорадическими заболеваниями. Имеются данные о наследственных синдромах, которые предрасполагают к развитию НЭО. Они включают множественную эндокринную неоплазию 1 типа (MEN-1), MEN-2, синдром фон Гиппеля — Линдау (VHL), нейрофиброматоз и туберозный склероз (болезнь Бурневилля) [27, 28]. Мутации в протоонкогене RET связаны с MEN-2A [29]. Геномные исследования при НЭО поджелудочной железы по данным Jiao et al. выявили мутации в пути mTORу 15 % пациентов, что является обоснованием для терапии ингибиторами mTOR [30][31]. Обильная васкуляризация НЭО свидетельствует о подавлении сосудистого фактора роста эндотелия (VEGF), что, в свою очередь, определяет терапевтический эффект соответствующей терапии. Ген VHL связан с регуляцией индуцируемого гипоксией фактора (HIF); потеря экспрессии гена VHL приводит к активации HIF и повышению экспрессии мишеней HIF, таких как VEGF, что, в свою очередь, связано с развитием НЭО поджелудочной железы [32]. Мутационный анализ НЭО с легочной локализацией также продемонстрировал множественные генетические аберрации, включая мутации FGF2 в больших клетках НЭО, изменения KIT, PTEN, HNF1A и SMO у атипичных карциноидов. Мутации JAK3, NRAS, RB1 и VHL1 — при мелкоклеточном раке легкого и мутации SMAD4 в типичных карциноидах [33].
Карциноидный синдром
Достаточно актуальным является так называемый карциноидный синдром, сопровождающий НЭО. Наличие карциноидного синдрома, возникающего в результате гиперсекреции аминов и пептидов, часто облегчает диагностику НЭО. Энтерохромаффинные клетки или клетки Kulchitsky, входящие в состав диффузных нейроэндокринных клеток кишечника, синтезируют серотонин. Классический карциноидный синдром с эпизодами диареи, гиперемией, бронхоспазмом, гипотензией коррелирует с гиперсекрецией серотонина, поскольку к эффекту серотонина относят расширение сосудов, сужение бронхов и сокращение гладких мышц [34, 35]. Рецепторы серотонина также экспрессируются на субэндокардиальных клетках клапанов сердца, и повышение уровня серотонина вызывает нарушения в работе клапанов [36]. Левые отделы сердца поражаются редко из-за особенностей метаболизма серотонина при перфузии через легкие [37]. Поскольку серотонин из опухолей тонкой кишки выводится посредством системы воротной вены и инактивируется моноаминоксидазами в печени до того, как он достигает системного кровообращения, карциноидный синдром обычно возникает только при наличии очагов в печени или других отдаленных метастазов [38]. Подтверждение диагноза НЭО основывается на измерении содержания 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA) в моче, являющейся метаболитом серотонина, и плазменного гликопротеина CgA, который секретируется вместе с серотонином [39]. Гипопротеинемия обычно сопровождает пациентов с карциноидным синдромом из-за истощения содержания триптофана, являющегося незаменимой аминокислотой [40]. Поскольку выработка никотиновой кислоты зависит от триптофана, то симптомы пеллагры (диарея, дерматит и деменция), указывающие на дефицит никотиновой кислоты, встречаются у пациентов с НЭО [41].
Особенности диагностики НЭО
Для диагностики НЭО применены несколько методов визуализации, в том числе компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, ультразвуковое исследование, сцинтиграфия и позитронно-эмиссионная томография. Локализация опухоли важна, так как хирургическое вмешательство остается оптимальным методом лечения локального процесса [42]. У большинства пациентов с подозрением на НЭО с легочной локализацией первым этапом диагностики является рентгенография грудной клетки, которая является в 90 % случаев информативной [43]. Фибробронхоскопия необходима прежде всего для проведения биопсии [44]. НЭО-опухоли, которые, как правило, выглядят локализованными, расположены в корне легкого, имеют рентгенологические симптомы обструктивной пневмонии [45]. Эндоскопия желудочно-кишечного тракта является предпочтительным методом диагностики НЭО двенадцатиперстной кишки, толстой, прямой кишки и желудка [46]. На ранних стадиях опухоли кишечника сложно обнаружить, поскольку они обычно небольших размеров и ограничиваются стенкой кишечника. В случае если рентгеноскопия с бариевым контрастом или компьютерная томография неубедительны, может быть предпочтительна ангиография, потому что НЭО — гиперваскулярные опухоли. Поскольку НЭО с локализацией в поджелудочной железе обычно экспрессируют рецепторы соматостатина, эффективна радионуклидная диагностика. Октреотид, аналог соматостатина, меченный радионуклидом, таким как 123-I или 111In, связывается с рецептором соматостатина, этот метод является чувствительным для обнаружения первичной опухоли и ее метастазов [47].
Опухолевые маркеры
Обычно изучаемые опухолевые маркеры при НЭО — это сывороточный CgA и 5-HIAA, конечный продукт метаболизма серотонина, который определяется уровнем в 24-часовом образце мочи [48]. Поскольку сывороточный CgA является более чувствительным и широко применимым маркером, чем 5-HIAA, не зависит от уровня серотонина, он предпочтительнее, чем 5-HIAA, для бронхиальных и толстокишечных НЭО, которые обычно не секретируют серотонин [49]. Помимо значения для установки диагноза НЭО, уровень CgA в плазме коррелирует с размером опухоли, дифференцировкой и секреторной активностью, которые, в свою очередь, могут прогнозировать ответ на лечение и общую выживаемость. Быстрое повышение уровня CgA, по-видимому, указывает на плохой прогноз [50]. Помимо CgA и 5-HIAA, НЭО, как известно, продуцируют множество биоактивных аминов и пептидов, таких как 5-гидрокситриптамин, 5-гидрокситриптофан, серотонин, инсулин, гастрин, глюкагон, соматостатин, вазоактивный кишечный пептид, гормон роста, адренокортикотропный гормон, меланоцитстимулирующий гормон, полипептид поджелудочной железы, кальцитонин, панкреастатин и т.д., что приводит к относительно редким, но уникальным клиническим синдромам [51].
Лечение НЭО
НЭО являются гетерогенным и сложным типом опухоли. Для лечения данной патологии требуется многопрофильная помощь, включая химиотерапевтов, радиологов, хирургов, патоморфологов, эндокринологов, пульмонологов и гастроэнтерологов (рис. 2).
Рисунок 2. Мультидисциплинарный подход к лечению НЭО [52]
Figure 2. Multidisciplinary approach to NET therapy [52]
Основным методом лечения является хирургический с лечебной целью, если это осуществимо технически. Необходимость адъювантной терапии сомнительна [53]. В случае если операция невозможна из-за распространенности заболевания, так как большинство НЭО диагностируются на продвинутой стадии, лекарственная терапия проводится для уменьшения симптомов и контроля за заболеванием [54]. Хирургическое лечение показано для паллиативного удаления опухоли, чтобы уменьшить опухолевую нагрузку или снизить выработку гормонов. При поражении печени НЭО, учитывая, что большинство из них гиперваскулярны, показано проведение абляционной терапии, трансартериальной эмболизации, трансартериальной химиоэмболизации и селективной лучевой терапии с микросферами иттрия-90 [55]. Системные, т.е. нехирургические методы лечения включают аналоги соматостатина, радионуклидную терапию пептидных рецепторов (PRRT), низкие дозы интерферона, эверолимус, сунитиниб, бевацизумаб, и цитотоксические режимы [56][57].
На рисунке 3 представлен алгоритм обследований и лечения НЭО в зависимости от локализации, степени дифференцировки и распространенности опухоли.
Рисунок 3. Алгоритм обследований и лечения НЭО [52]
Figure 3. NET check-up and treatment algorithm [52]
Заключение
НЭО — это гетерогенная популяция подтипов и морфологических вариантов злокачественных новообразований от NEN и pNET до мелкоклеточного рака легкого и крупноклеточных NEC. Эти опухоли исторически объединялись в однородную группу и характеризовались одним общим термином на основе одного общего фактора — экспрессии нейроэндокринных маркеров, таких как CgA и Syn. Однако в качестве общего название «нейроэндокринная система» может принести больше вреда, чем пользы, поскольку подразумевает биологически «безвредное» поведение для опухоли. Различная степень дифференцировки характеризует различие в клиническом течении этой группы опухолевых заболеваний. Исследование Tang et al. в 2016 году показало, что НЭО бронхолегочной системы следует рассматривать как варианты SCLC и лечить их платиносодержащими комбинациями, а не аналогами соматостатина.
Новые возможности лечения пациентов с НЭО, прогноз при которых остается неблагоприятным, открываются в последние годы. Ингибиторы контрольных точек, такие как ниволумаб или пембролизумаб, представляют собой новые соединения, которые изучаются для терапии НЭО особенно при G3. При карциноме Меркеля, которая также представляет собой НЭО, пембролизумаб в качестве терапии первой линии привел к объективному ответу у 56 %. Другой подход — оценка новых таргетных препаратов. Например, повышенное содержание дельта-подобного белка 3 (DLL3) было обнаружено при легочных НЭО. Антитело против DLL3 будет исследоваться при НЭО в том числе желудочно-кишечных локализаций.
Таким образом, проблемы диагностики, классификации и методов терапии НЭО различных локализаций далеки от решения. Проводимые исследования новых молекул, совершенствование диагностики и хирургической техники позволяют рассчитывать на успехи в лечении данной патологии.
"],"dc.fullRISC":["Введение\nНейроэндокринные опухоли (НЭО) представляют со-\nбой гетерогенную группу злокачественных новооб-\nразований с разнообразной морфологией и номенкла-\nтурой [1]. Термин «нейроэндокринные» применяется\nк клеткам, имеющим свойства «нервных» и «эндокрин-\nных». «Нейро» — свойство на основе наличия гранул\nплотного ядра (DCGs 4), которые, в свою очередь, по-\nхожи на DCG, присутствующие в серотонинергиче-\nских нейронах. Однако, в отличие от нейронов, клетки\nнейроэндокринных опухолей не содержат синапсов.\n«Эндокринное» свойство относится к синтезу и секре-\nции моноаминов. Нейроэндокринная (NE) система\nвключает эндокринные железы, такие как гипофиз, па-\nращитовидные железы и надпочечники, а также ткань\nэндокринных островков щитовидной железы и под-\nжелудочной железы. Также в эндокринных клетках\nпищеварительной системы и дыхательных путей [2, 3].\nИсторически высокодифференцированные НЭО назы-\nвались карциноидными опухолями, термин, который\nпривел к разного рода ошибкам и путанице в классифи-\nкациях. Учитывая распределение NE клеток по всему\nтелу, были описаны случаи НЭО в центральной нерв-\nной системе, дыхательных путях, гортани, желудочно-\nкишечном тракте, щитовидной железе, коже, молочной\nжелезе и мочеполовой системе. Желудочно-кишечный\nтракт и легкие являются наиболее частыми локализа-\nциями первичных НЭО. В настоящее время, основы-\nваясь на клиническом течении, данных морфологии\nи индекса Ki67, НЭО обычно делятся на категории, ана-\nлогичные лимфомам, как индолентные опухоли низкой\nстепени злокачественности и агрессивные карциномы\nвысокой степени злокачественности [4]. Это разделе-\nние очень важно для прогноза и выбора лечения [5].\nИндолентные опухоли имеют тенденцию к продолжи-\nтельному клиническому течению с низким риском от-\nдаленных метастазов даже при отсутствии лечения,\nтогда как агрессивные карциномы, такие как мелко-\nклеточная карцинома легких, быстро прогрессируют\nи имеют плохой прогноз [6].\nЦель исследования: Обобщение данных о нейроэн-\nдокринных опухолях, эпидемиологии, особенностях\nдиагностики и лечения. Поиск литературы произво-\nдился в системах Scopus, Web of Science, MedLine, The\nCochrane Library, EMBASE, Global Health, CyberLeninka,\nРИНЦ, включались публикации, характеризующие со-\nвременные и исторические аспекты, отражающие со-\nстояние и возможности диагностики и лечения НЭО.\nЭпидемиология нейроэндокринных\nопухолей\nДанные об эпидемиологии НЭО различны. По мнению\nнекоторых авторов, НЭО составляют около 0,5 % всех\nвновь диагностированных злокачественных новооб-\nразований [7]. Заболеваемость, которая увеличивается,\nвозможно, из-за повышения качества диагностики, со-\nставляет примерно 5,86 на 100 000 в год, с преоблада-\nнием женщин, соотношение по полу составляет около\n2,5:1 [7, 8]. Распространенность, которая оценивается\nв 103 312 случаев в США, соответствует критериям\nстатуса орфанных заболеваний [9, 10]. Наиболее часто\nпервичной локализацией является желудочно-кишеч-\nный тракт (62–67 %) и легкое (22–27 %). От 12 до 22 %\nпациентов на момент обращения имели метастатиче-\nское заболевание [7]. Большинство случаев НЭО воз-\nникают спорадически. Курение или употребление алко-\nголя не увеличивает риск развития НЭО. НЭО G1 чаще\nвстречаются у афроамериканцев, чем у белых, в то вре-\nмя как карциноиды бронха поражают преимуществен-\nно европеоидов [11, 12].\nВ Российской Федерации данные о распространен-\nности и заболеваемости НЭО в статистических отче-\nтах не представлены [13]. В отчетах по злокачествен-\nным новообразованиям нейроэндокринные опухоли\nв отдельную локализацию не выносятся, а кодируются\nпо органной принадлежности, например как С16 —\nзлокачественные новообразования желудка или С34 —\nзлокачественные новообразования легкого.\nМорфология нейроэндокринных опухолей\nВысокодифференцированные клетки НЭО содержат\nбольшое количество нейросекреторных гранул с ин-\nтенсивной экспрессией нейроэндокринных маркеров,\nтаких как хромогранин A (CgA) и синаптофизин (Syn).\nЭти гранулы обычно расположены в виде хорошо раз-\nвитого «органоида» или нейроэндокринной системы\nв форме с гнездовым, трабекулярным или извилистым\nростом [14]. Опухолевые клетки маленькие, с относи-\nтельно однородными овальными ядрами, незаметны\nядрышки и мелкие или крупнозернистые глыбы хрома-\nтина, часто описываемые как «соль и перец» [15].\nТерминология и классификация НЭО\nТерминология НЭО является несколько запутанной\nс тех пор, как патолог Зигфрид Оберндорфер впервые\nприменил термин «карциноид». На рубеже ХХ века\nкарциноид означал «подобный карциноме» [16]. Это\nописание относилось к доброкачественному течению\nморфологически атипичной опухоли тонкой кишки\n[17]. Опухоль состояла из аргентаффинных и арги-\nрофильных клеток, так называемых из-за отноше-\nния к солям серебра. Термин «карциноид», в свою\nочередь, подвергался критике, так как являлся не-\nточным и объединял различные опухоли, различаю-\nщиеся по этиологии, прогнозу и лечению, что, в свою\nочередь, приводило к терминологической путанице\nи диагностической недостоверности [18, 19]. Зигфрид\nОберндорфер ошибочно предположил, что описывае-\nмая им опухоль является доброкачественной, но впо-\nследствии была отмечена ее склонность к рецидивиро-\nванию и метастазированию.\nВ 1963 году Williams and Sandler классифицировали\nкарциноиды согласно эмбриональным отделам пище-\nварительного тракта, то есть передней кишки (брон-\nхолегочная, желудочная, двенадцатиперстная, желчная\nи поджелудочные локализации), средней кишки (тощая\nкишка, подвздошная кишка, аппендикс и проксималь-\nный отдел толстой кишки) и задней кишки (дистальный отдел ободочной и прямой кишки) [18]. На рисунке 1\nпредставлена данная классификация.\nВ 1980 году Всемирная организация здравоохранения\n(ВОЗ) применила термин «карциноид» для описания\nвсех НЭО, кроме легочных нейроэндокринных опухо-\nлей (pNET), выделенных как отдельная локализация\n[20]. Эта классификация ВОЗ вызвала больше термино-\nлогической путаницы, так как патоморфологи терми-\nном «карциноид» называли все опухоли эндокринной\nсистемы, а клиницисты применяли этот термин к паци-\nентам, имеющим специфический карциноидный син-\nдром, то есть совокупность кожных и системных при-\nзнаков и симптомов, включая приливы крови, диарею\nи бронхоспазм, связанные с гиперсекрецией вазоактив-\nных аминов (серотонина и гистамина) [21, 22].\nВ 1999 году классификация Travis-WHO разделила ле-\nгочные и тимусные НЭО на четыре подтипа. Принцип\nклассификации основан на агрессивности заболевания:\nтипичные карциноидные опухоли с низкой степенью\nзлокачественности с высокой продолжительностью\nжизни, атипичные карциноидные опухоли с промежу-\nточной дифференцировкой и более агрессивным кли-\nническим течением, крупноклеточная нейроэндокрин-\nная карцинома (LCNEC) и мелкоклеточная карцинома\nлегкого (SCLC) с высокой степенью злокачественности\nи плохим прогнозом [23].\nВ 2000 г. ВОЗ подготовила пересмотренный вариант\nклассификации НЭО желудочно-кишечного тракта\nи поджелудочной железы. В этой классификации тер-\nмин «карциноид» не использовался, применялся тер-\nмин «НЭО». Выделили три гистологические категории\nнезависимо от локализации:\n• высокодифференцированная нейроэндокринная\nопухоль;\n• умеренно дифференцированная нейроэндокринная\nопухоль;\n• низкодифференцированная нейроэндокринная кар-\nцинома с высокой степенью злокачественности [24].\nВ 2004 году ВОЗ предложила классификацию новооб-\nразований легкого и тимуса. Все НЭО делились на три\nгруппы по митотическому индексу и наличию некро-\nзов [25].\nВ 2010 году появилась последняя версия классифика-\nции ВОЗ, которая переопределила всю группу опухолей\nкак НЭО. НЭО с локализацией в желудочно-кишечном\nтракте подразделяются в соответствии с их митотиче-\nским числом или индексом Ki67, ассоциированными\nс клеточной пролиферацией.\nВ 2015 году по NCCN рекомендуется включение сте-\nпени дифференцировки опухолей, скорости митоза\nи Ki67 в патологоанатомическое заключение с указа-\nнием конкретной схемы классификации [26]. Таким\nобразом, на настоящем этапе с учетом отсутствия про-\nстой, практичной и общепринятой системы номенкла-\nтуры и классификации укоренившиеся термины, такие\nкак «карциноид» и «атипичный карциноид», применя-\nются в отношении к НЭО с легочной локализацией.\nПрименение данных терминов потенциально вводит\nв заблуждение.\nГенетические аспекты НЭО\nБольшинство НЭО являются спорадическими заболе-\nваниями. Имеются данные о наследственных синдро-\nмах, которые предрасполагают к развитию НЭО. Они\nвключают множественную эндокринную неоплазию 1\nтипа (MEN-1), MEN-2, синдром фон Гиппеля — Линдау\n(VHL), нейрофиброматоз и туберозный склероз (бо-\nлезнь Бурневилля) [27, 28]. Мутации в протоонкогене\nRET связаны с MEN-2A [29]. Геномные исследования\nпри НЭО поджелудочной железы по данным Jiao et\nal. выявили мутации в пути mTORу 15 % пациентов,\nчто является обоснованием для терапии ингибито-\nрами mTOR [30, 31]. Обильная васкуляризация НЭО\nсвидетельствует о подавлении сосудистого фактора\nроста эндотелия (VEGF), что, в свою очередь, опреде-\nляет терапевтический эффект соответствующей тера-\nпии. Ген VHL связан с регуляцией индуцируемого ги-\nпоксией фактора (HIF); потеря экспрессии гена VHL\nприводит к активации HIF и повышению экспрессии\nмишеней HIF, таких как VEGF, что, в свою очередь,\nсвязано с развитием НЭО поджелудочной железы [32].\nМутационный анализ НЭО с легочной локализацией\nтакже продемонстрировал множественные генетиче-\nские аберрации, включая мутации FGF2 в больших\nклетках НЭО, изменения KIT, PTEN, HNF1A и SMO\nу атипичных карциноидов. Мутации JAK3, NRAS, RB1\nи VHL1 — при мелкоклеточном раке легкого и мутации\nSMAD4 в типичных карциноидах [33].\n\n\n\n\n\nКарциноидный синдром\nДостаточно актуальным является так называемый кар-\nциноидный синдром, сопровождающий НЭО. Наличие\nкарциноидного синдрома, возникающего в результа-\nте гиперсекреции аминов и пептидов, часто облегча-\nет диагностику НЭО. Энтерохромаффинные клетки\nили клетки Kulchitsky, входящие в состав диффузных\nнейроэндокринных клеток кишечника, синтезиру-\nют серотонин. Классический карциноидный синдром\nс эпизодами диареи, гиперемией, бронхоспазмом, ги-\nпотензией коррелирует с гиперсекрецией серотонина,\nпоскольку к эффекту серотонина относят расширение\nсосудов, сужение бронхов и сокращение гладких мышц\n[34, 35]. Рецепторы серотонина также экспрессируют-\nся на субэндокардиальных клетках клапанов сердца,\nи повышение уровня серотонина вызывает нарушения\nв работе клапанов [36]. Левые отделы сердца поражают-\nся редко из-за особенностей метаболизма серотонина\nпри перфузии через легкие [37]. Поскольку серотонин\nиз опухолей тонкой кишки выводится посредством си-\nстемы воротной вены и инактивируется моноаминок-\nсидазами в печени до того, как он достигает системного\nкровообращения, карциноидный синдром обычно воз-\nникает только при наличии очагов в печени или дру-\nгих отдаленных метастазов [38]. Подтверждение диа-\nгноза НЭО основывается на измерении содержания\n5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA) в моче,\nявляющейся метаболитом серотонина, и плазменно-\nго гликопротеина CgA, который секретируется вме-\nсте с серотонином [39]. Гипопротеинемия обычно\n\n\n\n\n\nсопровождает пациентов с карциноидным синдромом\nиз-за истощения содержания триптофана, являюще-\nгося незаменимой аминокислотой [40]. Поскольку вы-\nработка никотиновой кислоты зависит от триптофана,\nто симптомы пеллагры (диарея, дерматит и деменция),\nуказывающие на дефицит никотиновой кислоты, встре-\nчаются у пациентов с НЭО [41].\nОсобенности диагностики НЭО\nДля диагностики НЭО применены несколько методов\nвизуализации, в том числе компьютерная томография,\nмагнитно-резонансная томография, ультразвуковое ис-\nследование, сцинтиграфия и позитронно-эмиссионная\nтомография. Локализация опухоли важна, так как хи-\nрургическое вмешательство остается оптимальным ме-\nтодом лечения локального процесса [42]. У большинства\nпациентов с подозрением на НЭО с легочной локали-\nзацией первым этапом диагностики является рент-\nгенография грудной клетки, которая является в 90 %\nслучаев информативной [43]. Фибробронхоскопия не-\nобходима прежде всего для проведения биопсии [44].\nНЭО-опухоли, которые, как правило, выглядят лока-\nлизованными, расположены в корне легкого, имеют\nрентгенологические симптомы обструктивной пневмо-\nнии [45]. Эндоскопия желудочно-кишечного тракта яв-\nляется предпочтительным методом диагностики НЭО\nдвенадцатиперстной кишки, толстой, прямой кишки\nи желудка [46]. На ранних стадиях опухоли кишечни-\nка сложно обнаружить, поскольку они обычно неболь-\nших размеров и ограничиваются стенкой кишечника.\nВ случае если рентгеноскопия с бариевым контрастом\nили компьютерная томография неубедительны, может\nбыть предпочтительна ангиография, потому что НЭО —\nгиперваскулярные опухоли. Поскольку НЭО с локали-\nзацией в поджелудочной железе обычно экспрессируют\nрецепторы соматостатина, эффективна радионуклид-\nная диагностика. Октреотид, аналог соматостатина,\nмеченный радионуклидом, таким как 123-I или 111In,\nсвязывается с рецептором соматостатина, этот метод\nявляется чувствительным для обнаружения первичной\nопухоли и ее метастазов [47].\nОпухолевые маркеры\nОбычно изучаемые опухолевые маркеры при НЭО —\nэто сывороточный CgA и 5-HIAA, конечный про-\nдукт метаболизма серотонина, который определяется\nуровнем в 24-часовом образце мочи [48]. Поскольку\nсывороточный CgA является более чувствительным\nи широко применимым маркером, чем 5-HIAA, не за-\nвисит от уровня серотонина, он предпочтительнее, чем\n5-HIAA, для бронхиальных и толстокишечных НЭО, ко-\nторые обычно не секретируют серотонин [49]. Помимо\nзначения для установки диагноза НЭО, уровень CgA\nв плазме коррелирует с размером опухоли, диффе-\nренцировкой и секреторной активностью, которые,\nв свою очередь, могут прогнозировать ответ на лечение\nи общую выживаемость. Быстрое повышение уров-\nня CgA, по-видимому, указывает на плохой про-\nгноз [50]. Помимо CgA и 5-HIAA, НЭО, как известно, продуцируют множество биоактивных аминов и пепти-\nдов, таких как 5-гидрокситриптамин, 5-гидрокситрип-\nтофан, серотонин, инсулин, гастрин, глюкагон, сомато-\nстатин, вазоактивный кишечный пептид, гормон роста,\nадренокортикотропный гормон, меланоцитстимули-\nрующий гормон, полипептид поджелудочной железы,\nкальцитонин, панкреастатин и т.д., что приводит к от-\nносительно редким, но уникальным клиническим син-\nдромам [51].\nЛечение НЭО\nНЭО являются гетерогенным и сложным типом опу-\nхоли. Для лечения данной патологии требуется много-\nпрофильная помощь, включая химиотерапевтов, ра-\nдиологов, хирургов, патоморфологов, эндокринологов,\nпульмонологов и гастроэнтерологов (рис. 2).\nОсновным методом лечения является хирургический\nс лечебной целью, если это осуществимо технически.\nНеобходимость адъювантной терапии сомнительна\n[53]. В случае если операция невозможна из-за распро-\nстраненности заболевания, так как большинство НЭО\nдиагностируются на продвинутой стадии, лекарствен-\nная терапия проводится для уменьшения симптомов\nи контроля за заболеванием [54]. Хирургическое ле-\nчение показано для паллиативного удаления опухоли,\nчтобы уменьшить опухолевую нагрузку или снизить\nвыработку гормонов. При поражении печени НЭО,\nучитывая, что большинство из них гиперваскулярны,\nпоказано проведение абляционной терапии, трансарте-\nриальной эмболизации, трансартериальной химиоэм-\nболизации и селективной лучевой терапии с микросфе-\nрами иттрия-90 [55]. Системные, т.е. нехирургические\nметоды лечения включают аналоги соматостатина, ра-\nдионуклидную терапию пептидных рецепторов (PRRT),\nнизкие дозы интерферона, эверолимус, сунитиниб, бе-\nвацизумаб, и цитотоксические режимы [56, 57].\n\n\n\nНа рисунке 3 представлен алгоритм обследований\nи лечения НЭО в зависимости от локализации, степени\nдифференцировки и распространенности опухоли.\nЗаключение\nНЭО — это гетерогенная популяция подтипов и мор-\nфологических вариантов злокачественных новообразо-\nваний от NEN и pNET до мелкоклеточного рака легкого\nи крупноклеточных NEC. Эти опухоли исторически объ-\nединялись в однородную группу и характеризовались\nодним общим термином на основе одного общего фак-\nтора — экспрессии нейроэндокринных маркеров, таких\nкак CgA и Syn. Однако в качестве общего название «ней-\nроэндокринная система» может принести больше вре-\nда, чем пользы, поскольку подразумевает биологически\n«безвредное» поведение для опухоли. Различная степень\nдифференцировки характеризует различие в клини-\nческом течении этой группы опухолевых заболеваний.\nИсследование Tang et al. в 2016 году показало, что НЭО\nбронхолегочной системы следует рассматривать как ва-\nрианты SCLC и лечить их платиносодержащими комби-\nнациями, а не аналогами соматостатина.\nНовые возможности лечения пациентов с НЭО, про-\nгноз при которых остается неблагоприятным, откры-\nваются в последние годы. Ингибиторы контрольных\nточек, такие как ниволумаб или пембролизумаб, пред-\nставляют собой новые соединения, которые изучаются\nдля терапии НЭО особенно при G3. При карциноме\nМеркеля, которая также представляет собой НЭО, пем-\nбролизумаб в качестве терапии первой линии привел\nк объективному ответу у 56 %. Другой подход — оценка\nновых таргетных препаратов. Например, повышенное\nсодержание дельта-подобного белка 3 (DLL3) было об-\nнаружено при легочных НЭО. Антитело против DLL3\nбудет исследоваться при НЭО в том числе желудочно-\nкишечных локализаций.\nТаким образом, проблемы диагностики, классифика-\nции и методов терапии НЭО различных локализаций\nдалеки от решения. Проводимые исследования новых\nмолекул, совершенствование диагностики и хирургиче-\nской техники позволяют рассчитывать на успехи в ле-\nчении данной патологии."],"dc.fullRISC.ru":["Введение\nНейроэндокринные опухоли (НЭО) представляют со-\nбой гетерогенную группу злокачественных новооб-\nразований с разнообразной морфологией и номенкла-\nтурой [1]. Термин «нейроэндокринные» применяется\nк клеткам, имеющим свойства «нервных» и «эндокрин-\nных». «Нейро» — свойство на основе наличия гранул\nплотного ядра (DCGs 4), которые, в свою очередь, по-\nхожи на DCG, присутствующие в серотонинергиче-\nских нейронах. Однако, в отличие от нейронов, клетки\nнейроэндокринных опухолей не содержат синапсов.\n«Эндокринное» свойство относится к синтезу и секре-\nции моноаминов. Нейроэндокринная (NE) система\nвключает эндокринные железы, такие как гипофиз, па-\nращитовидные железы и надпочечники, а также ткань\nэндокринных островков щитовидной железы и под-\nжелудочной железы. Также в эндокринных клетках\nпищеварительной системы и дыхательных путей [2, 3].\nИсторически высокодифференцированные НЭО назы-\nвались карциноидными опухолями, термин, который\nпривел к разного рода ошибкам и путанице в классифи-\nкациях. Учитывая распределение NE клеток по всему\nтелу, были описаны случаи НЭО в центральной нерв-\nной системе, дыхательных путях, гортани, желудочно-\nкишечном тракте, щитовидной железе, коже, молочной\nжелезе и мочеполовой системе. Желудочно-кишечный\nтракт и легкие являются наиболее частыми локализа-\nциями первичных НЭО. В настоящее время, основы-\nваясь на клиническом течении, данных морфологии\nи индекса Ki67, НЭО обычно делятся на категории, ана-\nлогичные лимфомам, как индолентные опухоли низкой\nстепени злокачественности и агрессивные карциномы\nвысокой степени злокачественности [4]. Это разделе-\nние очень важно для прогноза и выбора лечения [5].\nИндолентные опухоли имеют тенденцию к продолжи-\nтельному клиническому течению с низким риском от-\nдаленных метастазов даже при отсутствии лечения,\nтогда как агрессивные карциномы, такие как мелко-\nклеточная карцинома легких, быстро прогрессируют\nи имеют плохой прогноз [6].\nЦель исследования: Обобщение данных о нейроэн-\nдокринных опухолях, эпидемиологии, особенностях\nдиагностики и лечения. Поиск литературы произво-\nдился в системах Scopus, Web of Science, MedLine, The\nCochrane Library, EMBASE, Global Health, CyberLeninka,\nРИНЦ, включались публикации, характеризующие со-\nвременные и исторические аспекты, отражающие со-\nстояние и возможности диагностики и лечения НЭО.\nЭпидемиология нейроэндокринных\nопухолей\nДанные об эпидемиологии НЭО различны. По мнению\nнекоторых авторов, НЭО составляют около 0,5 % всех\nвновь диагностированных злокачественных новооб-\nразований [7]. Заболеваемость, которая увеличивается,\nвозможно, из-за повышения качества диагностики, со-\nставляет примерно 5,86 на 100 000 в год, с преоблада-\nнием женщин, соотношение по полу составляет около\n2,5:1 [7, 8]. Распространенность, которая оценивается\nв 103 312 случаев в США, соответствует критериям\nстатуса орфанных заболеваний [9, 10]. Наиболее часто\nпервичной локализацией является желудочно-кишеч-\nный тракт (62–67 %) и легкое (22–27 %). От 12 до 22 %\nпациентов на момент обращения имели метастатиче-\nское заболевание [7]. Большинство случаев НЭО воз-\nникают спорадически. Курение или употребление алко-\nголя не увеличивает риск развития НЭО. НЭО G1 чаще\nвстречаются у афроамериканцев, чем у белых, в то вре-\nмя как карциноиды бронха поражают преимуществен-\nно европеоидов [11, 12].\nВ Российской Федерации данные о распространен-\nности и заболеваемости НЭО в статистических отче-\nтах не представлены [13]. В отчетах по злокачествен-\nным новообразованиям нейроэндокринные опухоли\nв отдельную локализацию не выносятся, а кодируются\nпо органной принадлежности, например как С16 —\nзлокачественные новообразования желудка или С34 —\nзлокачественные новообразования легкого.\nМорфология нейроэндокринных опухолей\nВысокодифференцированные клетки НЭО содержат\nбольшое количество нейросекреторных гранул с ин-\nтенсивной экспрессией нейроэндокринных маркеров,\nтаких как хромогранин A (CgA) и синаптофизин (Syn).\nЭти гранулы обычно расположены в виде хорошо раз-\nвитого «органоида» или нейроэндокринной системы\nв форме с гнездовым, трабекулярным или извилистым\nростом [14]. Опухолевые клетки маленькие, с относи-\nтельно однородными овальными ядрами, незаметны\nядрышки и мелкие или крупнозернистые глыбы хрома-\nтина, часто описываемые как «соль и перец» [15].\nТерминология и классификация НЭО\nТерминология НЭО является несколько запутанной\nс тех пор, как патолог Зигфрид Оберндорфер впервые\nприменил термин «карциноид». На рубеже ХХ века\nкарциноид означал «подобный карциноме» [16]. Это\nописание относилось к доброкачественному течению\nморфологически атипичной опухоли тонкой кишки\n[17]. Опухоль состояла из аргентаффинных и арги-\nрофильных клеток, так называемых из-за отноше-\nния к солям серебра. Термин «карциноид», в свою\nочередь, подвергался критике, так как являлся не-\nточным и объединял различные опухоли, различаю-\nщиеся по этиологии, прогнозу и лечению, что, в свою\nочередь, приводило к терминологической путанице\nи диагностической недостоверности [18, 19]. Зигфрид\nОберндорфер ошибочно предположил, что описывае-\nмая им опухоль является доброкачественной, но впо-\nследствии была отмечена ее склонность к рецидивиро-\nванию и метастазированию.\nВ 1963 году Williams and Sandler классифицировали\nкарциноиды согласно эмбриональным отделам пище-\nварительного тракта, то есть передней кишки (брон-\nхолегочная, желудочная, двенадцатиперстная, желчная\nи поджелудочные локализации), средней кишки (тощая\nкишка, подвздошная кишка, аппендикс и проксималь-\nный отдел толстой кишки) и задней кишки (дистальный отдел ободочной и прямой кишки) [18]. На рисунке 1\nпредставлена данная классификация.\nВ 1980 году Всемирная организация здравоохранения\n(ВОЗ) применила термин «карциноид» для описания\nвсех НЭО, кроме легочных нейроэндокринных опухо-\nлей (pNET), выделенных как отдельная локализация\n[20]. Эта классификация ВОЗ вызвала больше термино-\nлогической путаницы, так как патоморфологи терми-\nном «карциноид» называли все опухоли эндокринной\nсистемы, а клиницисты применяли этот термин к паци-\nентам, имеющим специфический карциноидный син-\nдром, то есть совокупность кожных и системных при-\nзнаков и симптомов, включая приливы крови, диарею\nи бронхоспазм, связанные с гиперсекрецией вазоактив-\nных аминов (серотонина и гистамина) [21, 22].\nВ 1999 году классификация Travis-WHO разделила ле-\nгочные и тимусные НЭО на четыре подтипа. Принцип\nклассификации основан на агрессивности заболевания:\nтипичные карциноидные опухоли с низкой степенью\nзлокачественности с высокой продолжительностью\nжизни, атипичные карциноидные опухоли с промежу-\nточной дифференцировкой и более агрессивным кли-\nническим течением, крупноклеточная нейроэндокрин-\nная карцинома (LCNEC) и мелкоклеточная карцинома\nлегкого (SCLC) с высокой степенью злокачественности\nи плохим прогнозом [23].\nВ 2000 г. ВОЗ подготовила пересмотренный вариант\nклассификации НЭО желудочно-кишечного тракта\nи поджелудочной железы. В этой классификации тер-\nмин «карциноид» не использовался, применялся тер-\nмин «НЭО». Выделили три гистологические категории\nнезависимо от локализации:\n• высокодифференцированная нейроэндокринная\nопухоль;\n• умеренно дифференцированная нейроэндокринная\nопухоль;\n• низкодифференцированная нейроэндокринная кар-\nцинома с высокой степенью злокачественности [24].\nВ 2004 году ВОЗ предложила классификацию новооб-\nразований легкого и тимуса. Все НЭО делились на три\nгруппы по митотическому индексу и наличию некро-\nзов [25].\nВ 2010 году появилась последняя версия классифика-\nции ВОЗ, которая переопределила всю группу опухолей\nкак НЭО. НЭО с локализацией в желудочно-кишечном\nтракте подразделяются в соответствии с их митотиче-\nским числом или индексом Ki67, ассоциированными\nс клеточной пролиферацией.\nВ 2015 году по NCCN рекомендуется включение сте-\nпени дифференцировки опухолей, скорости митоза\nи Ki67 в патологоанатомическое заключение с указа-\nнием конкретной схемы классификации [26]. Таким\nобразом, на настоящем этапе с учетом отсутствия про-\nстой, практичной и общепринятой системы номенкла-\nтуры и классификации укоренившиеся термины, такие\nкак «карциноид» и «атипичный карциноид», применя-\nются в отношении к НЭО с легочной локализацией.\nПрименение данных терминов потенциально вводит\nв заблуждение.\nГенетические аспекты НЭО\nБольшинство НЭО являются спорадическими заболе-\nваниями. Имеются данные о наследственных синдро-\nмах, которые предрасполагают к развитию НЭО. Они\nвключают множественную эндокринную неоплазию 1\nтипа (MEN-1), MEN-2, синдром фон Гиппеля — Линдау\n(VHL), нейрофиброматоз и туберозный склероз (бо-\nлезнь Бурневилля) [27, 28]. Мутации в протоонкогене\nRET связаны с MEN-2A [29]. Геномные исследования\nпри НЭО поджелудочной железы по данным Jiao et\nal. выявили мутации в пути mTORу 15 % пациентов,\nчто является обоснованием для терапии ингибито-\nрами mTOR [30, 31]. Обильная васкуляризация НЭО\nсвидетельствует о подавлении сосудистого фактора\nроста эндотелия (VEGF), что, в свою очередь, опреде-\nляет терапевтический эффект соответствующей тера-\nпии. Ген VHL связан с регуляцией индуцируемого ги-\nпоксией фактора (HIF); потеря экспрессии гена VHL\nприводит к активации HIF и повышению экспрессии\nмишеней HIF, таких как VEGF, что, в свою очередь,\nсвязано с развитием НЭО поджелудочной железы [32].\nМутационный анализ НЭО с легочной локализацией\nтакже продемонстрировал множественные генетиче-\nские аберрации, включая мутации FGF2 в больших\nклетках НЭО, изменения KIT, PTEN, HNF1A и SMO\nу атипичных карциноидов. Мутации JAK3, NRAS, RB1\nи VHL1 — при мелкоклеточном раке легкого и мутации\nSMAD4 в типичных карциноидах [33].\n\n\n\n\n\nКарциноидный синдром\nДостаточно актуальным является так называемый кар-\nциноидный синдром, сопровождающий НЭО. Наличие\nкарциноидного синдрома, возникающего в результа-\nте гиперсекреции аминов и пептидов, часто облегча-\nет диагностику НЭО. Энтерохромаффинные клетки\nили клетки Kulchitsky, входящие в состав диффузных\nнейроэндокринных клеток кишечника, синтезиру-\nют серотонин. Классический карциноидный синдром\nс эпизодами диареи, гиперемией, бронхоспазмом, ги-\nпотензией коррелирует с гиперсекрецией серотонина,\nпоскольку к эффекту серотонина относят расширение\nсосудов, сужение бронхов и сокращение гладких мышц\n[34, 35]. Рецепторы серотонина также экспрессируют-\nся на субэндокардиальных клетках клапанов сердца,\nи повышение уровня серотонина вызывает нарушения\nв работе клапанов [36]. Левые отделы сердца поражают-\nся редко из-за особенностей метаболизма серотонина\nпри перфузии через легкие [37]. Поскольку серотонин\nиз опухолей тонкой кишки выводится посредством си-\nстемы воротной вены и инактивируется моноаминок-\nсидазами в печени до того, как он достигает системного\nкровообращения, карциноидный синдром обычно воз-\nникает только при наличии очагов в печени или дру-\nгих отдаленных метастазов [38]. Подтверждение диа-\nгноза НЭО основывается на измерении содержания\n5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA) в моче,\nявляющейся метаболитом серотонина, и плазменно-\nго гликопротеина CgA, который секретируется вме-\nсте с серотонином [39]. Гипопротеинемия обычно\n\n\n\n\n\nсопровождает пациентов с карциноидным синдромом\nиз-за истощения содержания триптофана, являюще-\nгося незаменимой аминокислотой [40]. Поскольку вы-\nработка никотиновой кислоты зависит от триптофана,\nто симптомы пеллагры (диарея, дерматит и деменция),\nуказывающие на дефицит никотиновой кислоты, встре-\nчаются у пациентов с НЭО [41].\nОсобенности диагностики НЭО\nДля диагностики НЭО применены несколько методов\nвизуализации, в том числе компьютерная томография,\nмагнитно-резонансная томография, ультразвуковое ис-\nследование, сцинтиграфия и позитронно-эмиссионная\nтомография. Локализация опухоли важна, так как хи-\nрургическое вмешательство остается оптимальным ме-\nтодом лечения локального процесса [42]. У большинства\nпациентов с подозрением на НЭО с легочной локали-\nзацией первым этапом диагностики является рент-\nгенография грудной клетки, которая является в 90 %\nслучаев информативной [43]. Фибробронхоскопия не-\nобходима прежде всего для проведения биопсии [44].\nНЭО-опухоли, которые, как правило, выглядят лока-\nлизованными, расположены в корне легкого, имеют\nрентгенологические симптомы обструктивной пневмо-\nнии [45]. Эндоскопия желудочно-кишечного тракта яв-\nляется предпочтительным методом диагностики НЭО\nдвенадцатиперстной кишки, толстой, прямой кишки\nи желудка [46]. На ранних стадиях опухоли кишечни-\nка сложно обнаружить, поскольку они обычно неболь-\nших размеров и ограничиваются стенкой кишечника.\nВ случае если рентгеноскопия с бариевым контрастом\nили компьютерная томография неубедительны, может\nбыть предпочтительна ангиография, потому что НЭО —\nгиперваскулярные опухоли. Поскольку НЭО с локали-\nзацией в поджелудочной железе обычно экспрессируют\nрецепторы соматостатина, эффективна радионуклид-\nная диагностика. Октреотид, аналог соматостатина,\nмеченный радионуклидом, таким как 123-I или 111In,\nсвязывается с рецептором соматостатина, этот метод\nявляется чувствительным для обнаружения первичной\nопухоли и ее метастазов [47].\nОпухолевые маркеры\nОбычно изучаемые опухолевые маркеры при НЭО —\nэто сывороточный CgA и 5-HIAA, конечный про-\nдукт метаболизма серотонина, который определяется\nуровнем в 24-часовом образце мочи [48]. Поскольку\nсывороточный CgA является более чувствительным\nи широко применимым маркером, чем 5-HIAA, не за-\nвисит от уровня серотонина, он предпочтительнее, чем\n5-HIAA, для бронхиальных и толстокишечных НЭО, ко-\nторые обычно не секретируют серотонин [49]. Помимо\nзначения для установки диагноза НЭО, уровень CgA\nв плазме коррелирует с размером опухоли, диффе-\nренцировкой и секреторной активностью, которые,\nв свою очередь, могут прогнозировать ответ на лечение\nи общую выживаемость. Быстрое повышение уров-\nня CgA, по-видимому, указывает на плохой про-\nгноз [50]. Помимо CgA и 5-HIAA, НЭО, как известно, продуцируют множество биоактивных аминов и пепти-\nдов, таких как 5-гидрокситриптамин, 5-гидрокситрип-\nтофан, серотонин, инсулин, гастрин, глюкагон, сомато-\nстатин, вазоактивный кишечный пептид, гормон роста,\nадренокортикотропный гормон, меланоцитстимули-\nрующий гормон, полипептид поджелудочной железы,\nкальцитонин, панкреастатин и т.д., что приводит к от-\nносительно редким, но уникальным клиническим син-\nдромам [51].\nЛечение НЭО\nНЭО являются гетерогенным и сложным типом опу-\nхоли. Для лечения данной патологии требуется много-\nпрофильная помощь, включая химиотерапевтов, ра-\nдиологов, хирургов, патоморфологов, эндокринологов,\nпульмонологов и гастроэнтерологов (рис. 2).\nОсновным методом лечения является хирургический\nс лечебной целью, если это осуществимо технически.\nНеобходимость адъювантной терапии сомнительна\n[53]. В случае если операция невозможна из-за распро-\nстраненности заболевания, так как большинство НЭО\nдиагностируются на продвинутой стадии, лекарствен-\nная терапия проводится для уменьшения симптомов\nи контроля за заболеванием [54]. Хирургическое ле-\nчение показано для паллиативного удаления опухоли,\nчтобы уменьшить опухолевую нагрузку или снизить\nвыработку гормонов. При поражении печени НЭО,\nучитывая, что большинство из них гиперваскулярны,\nпоказано проведение абляционной терапии, трансарте-\nриальной эмболизации, трансартериальной химиоэм-\nболизации и селективной лучевой терапии с микросфе-\nрами иттрия-90 [55]. Системные, т.е. нехирургические\nметоды лечения включают аналоги соматостатина, ра-\nдионуклидную терапию пептидных рецепторов (PRRT),\nнизкие дозы интерферона, эверолимус, сунитиниб, бе-\nвацизумаб, и цитотоксические режимы [56, 57].\n\n\n\nНа рисунке 3 представлен алгоритм обследований\nи лечения НЭО в зависимости от локализации, степени\nдифференцировки и распространенности опухоли.\nЗаключение\nНЭО — это гетерогенная популяция подтипов и мор-\nфологических вариантов злокачественных новообразо-\nваний от NEN и pNET до мелкоклеточного рака легкого\nи крупноклеточных NEC. Эти опухоли исторически объ-\nединялись в однородную группу и характеризовались\nодним общим термином на основе одного общего фак-\nтора — экспрессии нейроэндокринных маркеров, таких\nкак CgA и Syn. Однако в качестве общего название «ней-\nроэндокринная система» может принести больше вре-\nда, чем пользы, поскольку подразумевает биологически\n«безвредное» поведение для опухоли. Различная степень\nдифференцировки характеризует различие в клини-\nческом течении этой группы опухолевых заболеваний.\nИсследование Tang et al. в 2016 году показало, что НЭО\nбронхолегочной системы следует рассматривать как ва-\nрианты SCLC и лечить их платиносодержащими комби-\nнациями, а не аналогами соматостатина.\nНовые возможности лечения пациентов с НЭО, про-\nгноз при которых остается неблагоприятным, откры-\nваются в последние годы. Ингибиторы контрольных\nточек, такие как ниволумаб или пембролизумаб, пред-\nставляют собой новые соединения, которые изучаются\nдля терапии НЭО особенно при G3. При карциноме\nМеркеля, которая также представляет собой НЭО, пем-\nбролизумаб в качестве терапии первой линии привел\nк объективному ответу у 56 %. Другой подход — оценка\nновых таргетных препаратов. Например, повышенное\nсодержание дельта-подобного белка 3 (DLL3) было об-\nнаружено при легочных НЭО. Антитело против DLL3\nбудет исследоваться при НЭО в том числе желудочно-\nкишечных локализаций.\nТаким образом, проблемы диагностики, классифика-\nции и методов терапии НЭО различных локализаций\nдалеки от решения. Проводимые исследования новых\nмолекул, совершенствование диагностики и хирургиче-\nской техники позволяют рассчитывать на успехи в ле-\nчении данной патологии."],"dc.height":["825"],"dc.height.ru":["825"],"dc.originalFileName":["art10-ris3_opt.jpeg"],"dc.originalFileName.ru":["art10-ris3_opt.jpeg"],"dc.subject.ru":["нейроэндокринная опухоль","карциноид","карциноидный синдром","аналоги соматостатина","классификация опухолей"],"dc.title.ru":["Нейроэндокринные опухоли. Обзор литературы"],"dc.width":["827"],"dc.width.ru":["827"],"dc.issue.volume":["11"],"dc.issue.number":["2"],"dc.pages":["174-182"],"dc.rights":["CC BY 4.0"],"dc.section":["LITERATURE REVIEW","ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.section.en":["LITERATURE REVIEW"],"dc.section.ru":["ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.source":["Creative surgery and oncology","Креативная хирургия и онкология"],"dc.source.en":["Creative surgery and oncology"],"dc.source.ru":["Креативная хирургия и онкология"],"author":["К. В. Меньшиков","K. V. Menshikov","А. В. Султанбаев","A. V. Sultanbaev","Ш. И. Мусин","Sh. I. Musin","И. А. Меньшикова","I. A. Menshikova","А. Ф. Насретдинов","A. F. Nasretdinov","Н. И. Султанбаева","N. I. Sultanbaeva","И. Р. Шайхутдинов","I. R. Shaykhutdinov"],"author_keyword":["К. В. Меньшиков","K. V. Menshikov","А. В. Султанбаев","A. V. Sultanbaev","Ш. И. Мусин","Sh. I. Musin","И. А. Меньшикова","I. A. Menshikova","А. Ф. Насретдинов","A. F. Nasretdinov","Н. И. Султанбаева","N. I. Sultanbaeva","И. Р. Шайхутдинов","I. R. Shaykhutdinov"],"author_ac":["к. в. меньшиков\n|||\nК. В. Меньшиков","k. v. menshikov\n|||\nK. V. Menshikov","а. в. султанбаев\n|||\nА. В. Султанбаев","a. v. sultanbaev\n|||\nA. V. Sultanbaev","ш. и. мусин\n|||\nШ. И. Мусин","sh. i. musin\n|||\nSh. I. Musin","и. а. меньшикова\n|||\nИ. А. Меньшикова","i. a. menshikova\n|||\nI. A. Menshikova","а. ф. насретдинов\n|||\nА. Ф. Насретдинов","a. f. nasretdinov\n|||\nA. F. Nasretdinov","н. и. султанбаева\n|||\nН. И. Султанбаева","n. i. sultanbaeva\n|||\nN. I. Sultanbaeva","и. р. шайхутдинов\n|||\nИ. Р. Шайхутдинов","i. r. shaykhutdinov\n|||\nI. R. Shaykhutdinov"],"author_filter":["к. в. меньшиков\n|||\nК. В. Меньшиков","k. v. menshikov\n|||\nK. V. Menshikov","а. в. султанбаев\n|||\nА. В. Султанбаев","a. v. sultanbaev\n|||\nA. V. Sultanbaev","ш. и. мусин\n|||\nШ. И. Мусин","sh. i. musin\n|||\nSh. I. Musin","и. а. меньшикова\n|||\nИ. А. Меньшикова","i. a. menshikova\n|||\nI. A. Menshikova","а. ф. насретдинов\n|||\nА. Ф. Насретдинов","a. f. nasretdinov\n|||\nA. F. Nasretdinov","н. и. султанбаева\n|||\nН. И. Султанбаева","n. i. sultanbaeva\n|||\nN. I. Sultanbaeva","и. р. шайхутдинов\n|||\nИ. Р. Шайхутдинов","i. r. shaykhutdinov\n|||\nI. R. Shaykhutdinov"],"dc.author.name":["К. В. Меньшиков","K. V. Menshikov","А. В. Султанбаев","A. V. Sultanbaev","Ш. И. Мусин","Sh. I. Musin","И. А. Меньшикова","I. A. Menshikova","А. Ф. Насретдинов","A. F. Nasretdinov","Н. И. Султанбаева","N. I. Sultanbaeva","И. Р. Шайхутдинов","I. R. Shaykhutdinov"],"dc.author.name.ru":["К. В. Меньшиков","А. В. Султанбаев","Ш. И. Мусин","И. А. Меньшикова","А. Ф. Насретдинов","Н. И. Султанбаева","И. Р. Шайхутдинов"],"dc.author.affiliation":["Республиканский клинический онкологический диспансер; Башкирский государственный медицинский университет","Republican Clinical Oncological Dispensary; Bashkir State Medical University","Республиканский клинический онкологический диспансер","Republican Clinical Oncological Dispensary","Республиканский клинический онкологический диспансер","Republican Clinical Oncological Dispensary","Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University","Республиканский клинический онкологический диспансер","Republican Clinical Oncological Dispensary","Республиканский клинический онкологический диспансер","Republican Clinical Oncological Dispensary","Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University"],"dc.author.affiliation.ru":["Республиканский клинический онкологический диспансер; Башкирский государственный медицинский университет","Республиканский клинический онкологический диспансер","Республиканский клинический онкологический диспансер","Башкирский государственный медицинский университет","Республиканский клинический онкологический диспансер","Республиканский клинический онкологический диспансер","Башкирский государственный медицинский университет"],"dc.author.full":["К. В. Меньшиков | Республиканский клинический онкологический диспансер; Башкирский государственный медицинский университет","K. V. Menshikov | Republican Clinical Oncological Dispensary; Bashkir State Medical University","А. В. Султанбаев | Республиканский клинический онкологический диспансер","A. V. Sultanbaev | Republican Clinical Oncological Dispensary","Ш. И. Мусин | Республиканский клинический онкологический диспансер","Sh. I. Musin | Republican Clinical Oncological Dispensary","И. А. Меньшикова | Башкирский государственный медицинский университет","I. A. Menshikova | Bashkir State Medical University","А. Ф. Насретдинов | Республиканский клинический онкологический диспансер","A. F. Nasretdinov | Republican Clinical Oncological Dispensary","Н. И. Султанбаева | Республиканский клинический онкологический диспансер","N. I. Sultanbaeva | Republican Clinical Oncological Dispensary","И. Р. Шайхутдинов | Башкирский государственный медицинский университет","I. R. Shaykhutdinov | Bashkir State Medical University"],"dc.author.full.ru":["К. В. Меньшиков | Республиканский клинический онкологический диспансер; Башкирский государственный медицинский университет","А. В. Султанбаев | Республиканский клинический онкологический диспансер","Ш. И. Мусин | Республиканский клинический онкологический диспансер","И. А. Меньшикова | Башкирский государственный медицинский университет","А. Ф. Насретдинов | Республиканский клинический онкологический диспансер","Н. И. Султанбаева | Республиканский клинический онкологический диспансер","И. Р. Шайхутдинов | Башкирский государственный медицинский университет"],"dc.author.name.en":["K. V. Menshikov","A. V. Sultanbaev","Sh. I. Musin","I. A. Menshikova","A. F. Nasretdinov","N. I. Sultanbaeva","I. R. Shaykhutdinov"],"dc.author.affiliation.en":["Republican Clinical Oncological Dispensary; Bashkir State Medical University","Republican Clinical Oncological Dispensary","Republican Clinical Oncological Dispensary","Bashkir State Medical University","Republican Clinical Oncological Dispensary","Republican Clinical Oncological Dispensary","Bashkir State Medical University"],"dc.author.full.en":["K. V. Menshikov | Republican Clinical Oncological Dispensary; Bashkir State Medical University","A. V. Sultanbaev | Republican Clinical Oncological Dispensary","Sh. I. Musin | Republican Clinical Oncological Dispensary","I. A. Menshikova | Bashkir State Medical University","A. F. Nasretdinov | Republican Clinical Oncological Dispensary","N. I. Sultanbaeva | Republican Clinical Oncological Dispensary","I. R. Shaykhutdinov | Bashkir State Medical University"],"dc.authors":["{\"authors\": [{\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0003-3734-2779\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440; \\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u041a. \\u0412. \\u041c\\u0435\\u043d\\u044c\\u0448\\u0438\\u043a\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0003-3734-2779\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncological Dispensary; Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"K. V. Menshikov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0003-0996-5995\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440\", \"full_name\": \"\\u0410. \\u0412. \\u0421\\u0443\\u043b\\u0442\\u0430\\u043d\\u0431\\u0430\\u0435\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0003-0996-5995\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncological Dispensary\", \"full_name\": \"A. V. Sultanbaev\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0003-1185-977X\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440\", \"full_name\": \"\\u0428. \\u0418. \\u041c\\u0443\\u0441\\u0438\\u043d\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0003-1185-977X\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncological Dispensary\", \"full_name\": \"Sh. I. Musin\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-8665-8895\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0418. \\u0410. \\u041c\\u0435\\u043d\\u044c\\u0448\\u0438\\u043a\\u043e\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-8665-8895\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"I. A. Menshikova\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0001-8340-7962\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440\", \"full_name\": \"\\u0410. \\u0424. \\u041d\\u0430\\u0441\\u0440\\u0435\\u0442\\u0434\\u0438\\u043d\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0001-8340-7962\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncological Dispensary\", \"full_name\": \"A. F. Nasretdinov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0001-5926-0446\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440\", \"full_name\": \"\\u041d. \\u0418. \\u0421\\u0443\\u043b\\u0442\\u0430\\u043d\\u0431\\u0430\\u0435\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0001-5926-0446\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncological Dispensary\", \"full_name\": \"N. I. Sultanbaeva\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-2218-8337\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0418. \\u0420. \\u0428\\u0430\\u0439\\u0445\\u0443\\u0442\\u0434\\u0438\\u043d\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-2218-8337\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"I. R. Shaykhutdinov\"}}]}"],"dateIssued":["2021-05-22"],"dateIssued_keyword":["2021-05-22","2021"],"dateIssued_ac":["2021-05-22\n|||\n2021-05-22","2021"],"dateIssued.year":[2021],"dateIssued.year_sort":"2021","dc.date.published":["2021-05-22"],"dc.origin":["https://surgonco.elpub.ru/jour/article/view/588"],"dc.citation":["Zandee W.T., de Herder W.W. The evolution of neuroendocrine tumor treatment reflected by ENETS Guidelines. Neuroendocrinology. 2018;106(4):357–65. DOI: 10.1159/000486096","Scalettar B.A., Jacobs C., Fulwiler A., Prahl L., Simon A., Hilken L., et al. Hindered submicron mobility and long-term storage of presynaptic dense-core granules revealed by single-particle tracking. Dev Neurobiol. 2012;72(9):1181–95. DOI: 10.1002/dneu.20984","Oronsky B., Ma P.C., Morgensztern D., Carter C.A. Nothing But NET: A Review of neuroendocrine tumors and carcinomas. Neoplasia. 2017;19(12):991–1002. DOI: 10.1016/j.neo.2017.09.002","Bosman F.T., Carneiro F., Hruban R.H., Theise N.D. Classification of tumours of the digestive system. 4th ed. Geneva: WHO Press; 2010.","Kim J.Y., Hong S.M., Ro J.Y. Recent updates on grading and classification of neuroendocrine tumors. Ann Diagn Pathol. 2017;29:11–6. DOI: 10.1016/j.anndiagpath.2017.04.005","Rossi G., Bertero L., Marchiò C., Papotti M. Molecular alterations of neuroendocrine tumours of the lung. Histopathology. 2018;72(1):142–52. DOI: 10.1111/his.13394","Taal B.G., Visser O. Epidemiology of neuroendocrine tumours. Neuroendocrinology. 2004;80 Suppl 1:3–7. DOI: 10.1159/000080731","Cives M., Strosberg J.R. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):471–87. DOI: 10.3322/caac.21493","Dasari A., Shen C., Halperin D., Zhao B., Zhou S., Xu Y., et al. Trends in the incidence, prevalence, and survival outcomes in patients with neuroendocrine tumors in the United States. JAMA Oncol. 2017;3(10):1335–42. DOI: 10.1001/jamaoncol.2017.0589","Abstracts Presented at the 7th Annual Meeting of the North American NeuroEndocrine Tumor Society, October 10–11, 2014, Nashville. Tennessee Pancreas J. 2015;44(2);347–62.","Avcu S., Ozen O., Bulut M.D., Bora A. Hepatic metastases of primary jejunal carcinoid tumor: A case report with radiological findings. N Am J Med Sci. 2009;1(6):305–8. PMID: 22666712","Fink G., Krelbaum T., Yellin A., Bendayan D., Saute M., Glazer M., et al. Pulmonary carcinoid: presentation, diagnosis, and outcome in 142 cases in Israel and review of 640 cases from the literature. Chest. 2001;119(6):1647–51. DOI: 10.1378/chest.119.6.1647","Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.) Состо- яние онкологической помощи населению России в 2019 году. М.: МНИОИ им. Герцена, 2020.","Klimstra D.S. Pathology reporting of neuroendocrine tumors: essential elements for accurate diagnosis, classification, and staging. Semin Oncol. 2013;40(1):23–36. DOI: 10.1053/j.seminoncol.2012.11.001","Bosman F.T., Carneim F., Hruban R.H., Theise N.D. WHO classification of tumours of the digestive system. Lyon: IARC Press; 2010. 16 Modlin I.M., Shapiro M.D., Kidd M. Siegfried Oberndorfer: origins and perspectives of carcinoid tumors. Hum Pathol. 2004;35(12):1440–51. DOI: 10.1016/j.humpath.2004.09.018","Rosai J. The origin of neuroendocrine tumors and the neural crest saga. Mod Pathol. 2011;24 Suppl 2:S53–7. DOI: 10.1038/modpathol.2010.166","Williams E., Sandler M. The classification of carcinoid tumours. Lancet. 1963;1(7275):238–9. DOI: 10.1016/s0140-6736(63)90951-6","Soga J. The term “carcinoid” is a misnomer: the evidence based on local invasion. J Exp Clin Cancer Res. 2009;28(1):15. DOI: 10.1186/1756-9966-28-15","Creutzfeldt W. Carcinoid tumors: development of our knowledge. World J Surg. 1996;20(2):126–31. DOI: 10.1007/s002689900020","Chang S., Choi D., Lee S.J., Lee W.J., Park M.H., Kim S.W., et al. Neuroendocrine neoplasms of the gastrointestinal tract: classification, pathologic basis, and imaging features. Radiographics. 2007;27(6):1667–79. DOI: 10.1148/rg.276075001","Howe J.R. Carcinoid Tumors: Past, Present, and Future. Indian J Surg Oncol. 2020;11(2):182–7. DOI: 10.1007/s13193-020-01079-6","Pusceddu S., Catena L., Valente M., Buzzoni R., Formisano B., Del Vecchio M., et al. Long-term follow up of patients affected by pulmonary carcinoid at the Istituto Nazionale Tumori of Milan: a retrospective analysis. J Thorac Dis. 2010;2(1):16–20. PMID: 22263011","Klöppel G. Classification and pathology of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms. Endocr Relat Cancer. 2011;18 (Suppl 1):S1–16. DOI: 10.1530/ERC-11-0013","Travis W.D. The concept of pulmonary neuroendocrine tumours. In: Travis W.D., Brambilla E., Muller-Hermelink H.K., Harris C.C., (eds.) Pathology and genetics of tumours of the lung, pleura, thymus and heart. Lyon: IARC Press; 2004.","Kulke M.H., Shah M.H., Benson A.B. 3rd, Bergsland E., Berlin J.D., Blaszkowsky L.S., et al. Neuroendocrine tumors, version 1.2015. J Natl Compr Canc Netw. 2015;13(1):78–108. DOI: 10.6004/jnccn.2015.0011","Gut P., Komarowska H., Czarnywojtek A., Waligórska-Stachura J., Bączyk M., Ziemnicka K., et al. Familial syndromes associated with neuroendocrine tumours. Contemp Oncol (Pozn). 2015;19(3):176–83. DOI: 10.5114/wo.2015.52710","Di Domenico A., Wiedmer T., Marinoni I., Perren A. Genetic and epigenetic drivers of neuroendocrine tumours (NET). Endocr Relat Cancer. 2017;24(9):R315–34. DOI: 10.1530/ERC-17-0012","Brandi M.L., Gagel R.F., Angeli A., Bilezikian J.P., Beck-Peccoz P., Bordi C., et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(12):5658–71. DOI: 10.1210/jcem.86.12.8070","Jiao Y., Shi C., Edil B.H., de Wilde R.F., Klimstra D.S., Maitra A., et al. DAXX/ATRX, MEN1, and mTOR pathway genes are frequently altered in pancreatic neuroendocrine tumors. Science. 2011;331(6021):1199–203. DOI: 10.1126/science.1200609","Bousquet C., Lasfargues C., Chalabi M., Billah S.M., Susini C., Vezzosi D., et al. Clinical review: current scientific rationale for the use of somatostatin analogs and mTOR inhibitors in neuroendocrine tumor therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(3):727–37. DOI: 10.1210/jc.2011-2088","Speisky D., Duces A., Bièche I., Rebours V., Hammel P., Sauvanet A., et al. Molecular profiling of pancreatic neuroendocrine tumors in sporadic and Von Hippel-Lindau patients. Clin Cancer Res. 2012;18(10):2838–49. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-2759","Vollbrecht C., Werner R., Walter R.F., Christoph D.C., Heukamp L.C., Peifer M., et al. Mutational analysis of pulmonary tumours with neuroendocrine features using targeted massive parallel sequencing: a comparison of a neglected tumour group. Br J Cancer. 2015;113(12):1704–11. DOI: 10.1038/bjc.2015.397","Lips C.J., Lentjes E.G., Höppener J.W. The spectrum of carcinoid tumours and carcinoid syndromes. Ann Clin Biochem. 2003;40(Pt 6):612–27. DOI: 10.1258/000456303770367207","Wolin E.M., Benson Iii A.B. Systemic treatment options for carcinoid syndrome: a systematic review. Oncology. 2019;96(6):273–89. DOI: 10.1159/000499049","Gustafsson B.I., Tommeras K., Nordrum I., Loennechen J.P., Brunsvik A., Solligård E., et al. Long-term serotonin administration induces heart valve disease in rats. Circulation. 2005;111(12):1517–22. DOI: 10.1161/01.CIR.0000159356.42064.48","de Vries H., Verschueren R.C., Willemse P.H., Kema I.P., de Vries E.G. Diagnostic, surgical and medical aspect of the midgut carcinoids. Cancer Treat Rev. 2002;28(1):11–25. DOI: 10.1053/ctrv.2001.0239","Fanciulli G., Ruggeri R.M., Grossrubatscher E., Calzo F.L., Wood T.D., Faggiano A., et al. Serotonin pathway in carcinoid syndrome: clinical, diagnostic, prognostic and therapeutic implications. Rev Endocr Metab Disord. 2020;21(4):599–612. DOI: 10.1007/s11154-020-09547-8","Ramage J.K., Ahmed A., Ardill J., Bax N., Breen D.J., Caplin M.E., et al. Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumours (NETs). Gut. 2012;61(1):6–32. DOI: 10.1136/gutjnl-2011-300831","Graham G.W., Unger B.P., Coursin D.B. Perioperative management of selected endocrine disorders. Int Anesthesiol Clin. 2000;38(4):31–67. DOI: 10.1097/00004311-200010000-00004","Reichman O., Sobel J.D. Vulvovaginal pellagra and lichen sclerosus complicating carcinoid syndrome. Obstet Gynecol. 2009;113(2 Pt 2):543–5. DOI: 10.1097/AOG.0b013e318191bb51","Kerström G., Hellman P., Hessman O. Midgut carcinoid tumours: surgical treatment and prognosis. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2005;19(5):717–28. DOI: 10.1016/j.bpg.2005.05.005","Coruh A.G., Kul M., Kuru Oz D., Yenigun B., Cansız Ersoz C., Ozalp Ateş F., et al. Is it possible to discriminate pulmonary carcinoids from hamartomas based on CT features? Clin Imaging. 2020;62:49–56. DOI: 10.1016/j.clinimag.2020.02.001","Chong S., Lee K.S., Chung M.J., Han J., Kwon O.J., Kim T.S. Neuroendocrine tumors of the lung: clinical, pathologic, and imaging findings. Radiographics. 2006;26(1):41–57; discussion 57–8. DOI: 10.1148/rg.261055057","Caplin M.E., Baudin E., Ferolla P., Filosso P., Garcia-Yuste M., Lim E., et al. Pulmonary neuroendocrine (carcinoid) tumors: European Neuroendocrine Tumor Society expert consensus and recommendations for best practice for typical and atypical pulmonary carcinoids. Ann Oncol. 2015;26(8):1604–20. DOI: 10.1093/annonc/mdv041","Salyers W.J., Vega K.J., Munoz J.C., Trotman B.W., Tanev S.S. Neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract: Case reports and literature review. World J Gastrointest Oncol. 2014;6(8):301–10. DOI: 10.4251/wjgo.v6.i8.301","Kulke M.H. Somatostatin analogues in neuroendocrine tumors. J Natl Compr Canc Netw. 2016;14(3):241–2. DOI: 10.6004/jnccn.2016.0029","Kulkarni R.S., Anand A.S., Parikh S.K., Panchal H.P., Patel A.A., Mehta D.P., et al. Clinical and epidemiological profile of neuroendocrine tumors: An experience from a regional cancer center from Western India. South Asian J Cancer. 2019;8(3):198–202. DOI: 10.4103/sajc.sajc_364_18","Kulke M.H. Clinical presentation and management of carcinoid tumors. Hematol Oncol Clin North Am. 2007;21(3):433–55; vii–viii. DOI: 10.1016/j.hoc.2007.04.004","Chou W.C., Chen J.S., Hung Y.S., Hsu J.T., Chen T.C., Sun C.F., et al. Plasma chromogranin A levels predict survival and tumor response in patients with advanced gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Anticancer Res. 2014;34(10):5661–9. PMID: 25275071","Oberg K. Circulating biomarkers in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours. Endocr Relat Cancer. 2011;18 (Suppl 1):S17–25. DOI: 10.1530/ERC-10-0280","Oronsky B., Ma P.C., Morgensztern D., Carter C.A. Nothing but NET: a review of neuroendocrine tumors and carcinomas. Neoplasia. 2017;19(12):991–1002. DOI: 10.1016/j.neo.2017.09.002","Kulke M.H., Siu L.L., Tepper J.E., Fisher G., Jaffe D., Haller D.G., et al. Future directions in the treatment of neuroendocrine tumors: consensus report of the National Cancer Institute Neuroendocrine Tumor clinical trials planning meeting. J Clin Oncol. 2011;29(7):934–43. DOI: 10.1200/JCO.2010.33.2056","Oberg K.E. The management of neuroendocrine tumours: current and future medical therapy options. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2012;24(4):282–93. DOI: 10.1016/j.clon.2011.08.006","Frilling A., Clift A.K. Therapeutic strategies for neuroendocrine liver metastases. Cancer. 2015;121(8):1172–86. DOI: 10.1002/cncr.28760","Faggiano A., Lo Calzo F., Pizza G., Modica R., Colao A. The safety of available treatments options for neuroendocrine tumors. Expert Opin Drug Saf. 2017;16(10):1149–61. DOI: 10.1080/14740338.2017.1354984","Zandee W.T., de Herder W.W. The evolution of neuroendocrine tumor treatment reflected by ENETS Guidelines. Neuroendocrinology. 2018;106(4):357–65. DOI: 10.1159/000486096","Scalettar B.A., Jacobs C., Fulwiler A., Prahl L., Simon A., Hilken L., et al. Hindered submicron mobility and long-term storage of presynaptic dense-core granules revealed by single-particle tracking. Dev Neurobiol. 2012;72(9):1181–95. DOI: 10.1002/dneu.20984","Oronsky B., Ma P.C., Morgensztern D., Carter C.A. Nothing But NET: A Review of neuroendocrine tumors and carcinomas. Neoplasia. 2017;19(12):991–1002. DOI: 10.1016/j.neo.2017.09.002","Bosman F.T., Carneiro F., Hruban R.H., Theise N.D. Classification of tumours of the digestive system. 4th ed. Geneva: WHO Press; 2010.","Kim J.Y., Hong S.M., Ro J.Y. Recent updates on grading and classification of neuroendocrine tumors. Ann Diagn Pathol. 2017;29:11–6. DOI: 10.1016/j.anndiagpath.2017.04.005","Rossi G., Bertero L., Marchiò C., Papotti M. Molecular alterations of neuroendocrine tumours of the lung. Histopathology. 2018;72(1):142–52. DOI: 10.1111/his.13394","Taal B.G., Visser O. Epidemiology of neuroendocrine tumours. Neuroendocrinology. 2004;80 Suppl 1:3–7. DOI: 10.1159/000080731","Cives M., Strosberg J.R. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):471–87. DOI: 10.3322/caac.21493","Dasari A., Shen C., Halperin D., Zhao B., Zhou S., Xu Y., et al. Trends in the incidence, prevalence, and survival outcomes in patients with neuroendocrine tumors in the United States. JAMA Oncol. 2017;3(10):1335–42. DOI: 10.1001/jamaoncol.2017.0589","Abstracts Presented at the 7th Annual Meeting of the North American NeuroEndocrine Tumor Society, October 10–11, 2014, Nashville. Tennessee Pancreas J. 2015;44(2);347–62.","Avcu S., Ozen O., Bulut M.D., Bora A. Hepatic metastases of primary jejunal carcinoid tumor: A case report with radiological findings. N Am J Med Sci. 2009;1(6):305–8. PMID: 22666712","Fink G., Krelbaum T., Yellin A., Bendayan D., Saute M., Glazer M., et al. Pulmonary carcinoid: presentation, diagnosis, and outcome in 142 cases in Israel and review of 640 cases from the literature. Chest. 2001;119(6):1647–51. DOI: 10.1378/chest.119.6.1647","Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.) Состо- яние онкологической помощи населению России в 2019 году. М.: МНИОИ им. Герцена, 2020.","Klimstra D.S. Pathology reporting of neuroendocrine tumors: essential elements for accurate diagnosis, classification, and staging. Semin Oncol. 2013;40(1):23–36. DOI: 10.1053/j.seminoncol.2012.11.001","Bosman F.T., Carneim F., Hruban R.H., Theise N.D. WHO classification of tumours of the digestive system. Lyon: IARC Press; 2010. 16 Modlin I.M., Shapiro M.D., Kidd M. Siegfried Oberndorfer: origins and perspectives of carcinoid tumors. Hum Pathol. 2004;35(12):1440–51. DOI: 10.1016/j.humpath.2004.09.018","Rosai J. The origin of neuroendocrine tumors and the neural crest saga. Mod Pathol. 2011;24 Suppl 2:S53–7. DOI: 10.1038/modpathol.2010.166","Williams E., Sandler M. The classification of carcinoid tumours. Lancet. 1963;1(7275):238–9. DOI: 10.1016/s0140-6736(63)90951-6","Soga J. The term “carcinoid” is a misnomer: the evidence based on local invasion. J Exp Clin Cancer Res. 2009;28(1):15. DOI: 10.1186/1756-9966-28-15","Creutzfeldt W. Carcinoid tumors: development of our knowledge. World J Surg. 1996;20(2):126–31. DOI: 10.1007/s002689900020","Chang S., Choi D., Lee S.J., Lee W.J., Park M.H., Kim S.W., et al. Neuroendocrine neoplasms of the gastrointestinal tract: classification, pathologic basis, and imaging features. Radiographics. 2007;27(6):1667–79. DOI: 10.1148/rg.276075001","Howe J.R. Carcinoid Tumors: Past, Present, and Future. Indian J Surg Oncol. 2020;11(2):182–7. DOI: 10.1007/s13193-020-01079-6","Pusceddu S., Catena L., Valente M., Buzzoni R., Formisano B., Del Vecchio M., et al. Long-term follow up of patients affected by pulmonary carcinoid at the Istituto Nazionale Tumori of Milan: a retrospective analysis. J Thorac Dis. 2010;2(1):16–20. PMID: 22263011","Klöppel G. Classification and pathology of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms. Endocr Relat Cancer. 2011;18 (Suppl 1):S1–16. DOI: 10.1530/ERC-11-0013","Travis W.D. The concept of pulmonary neuroendocrine tumours. In: Travis W.D., Brambilla E., Muller-Hermelink H.K., Harris C.C., (eds.) Pathology and genetics of tumours of the lung, pleura, thymus and heart. Lyon: IARC Press; 2004.","Kulke M.H., Shah M.H., Benson A.B. 3rd, Bergsland E., Berlin J.D., Blaszkowsky L.S., et al. Neuroendocrine tumors, version 1.2015. J Natl Compr Canc Netw. 2015;13(1):78–108. DOI: 10.6004/jnccn.2015.0011","Gut P., Komarowska H., Czarnywojtek A., Waligórska-Stachura J., Bączyk M., Ziemnicka K., et al. Familial syndromes associated with neuroendocrine tumours. Contemp Oncol (Pozn). 2015;19(3):176–83. DOI: 10.5114/wo.2015.52710","Di Domenico A., Wiedmer T., Marinoni I., Perren A. Genetic and epigenetic drivers of neuroendocrine tumours (NET). Endocr Relat Cancer. 2017;24(9):R315–34. DOI: 10.1530/ERC-17-0012","Brandi M.L., Gagel R.F., Angeli A., Bilezikian J.P., Beck-Peccoz P., Bordi C., et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(12):5658–71. DOI: 10.1210/jcem.86.12.8070","Jiao Y., Shi C., Edil B.H., de Wilde R.F., Klimstra D.S., Maitra A., et al. DAXX/ATRX, MEN1, and mTOR pathway genes are frequently altered in pancreatic neuroendocrine tumors. Science. 2011;331(6021):1199–203. DOI: 10.1126/science.1200609","Bousquet C., Lasfargues C., Chalabi M., Billah S.M., Susini C., Vezzosi D., et al. Clinical review: current scientific rationale for the use of somatostatin analogs and mTOR inhibitors in neuroendocrine tumor therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(3):727–37. DOI: 10.1210/jc.2011-2088","Speisky D., Duces A., Bièche I., Rebours V., Hammel P., Sauvanet A., et al. Molecular profiling of pancreatic neuroendocrine tumors in sporadic and Von Hippel-Lindau patients. Clin Cancer Res. 2012;18(10):2838–49. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-2759","Vollbrecht C., Werner R., Walter R.F., Christoph D.C., Heukamp L.C., Peifer M., et al. Mutational analysis of pulmonary tumours with neuroendocrine features using targeted massive parallel sequencing: a comparison of a neglected tumour group. Br J Cancer. 2015;113(12):1704–11. DOI: 10.1038/bjc.2015.397","Lips C.J., Lentjes E.G., Höppener J.W. The spectrum of carcinoid tumours and carcinoid syndromes. Ann Clin Biochem. 2003;40(Pt 6):612–27. DOI: 10.1258/000456303770367207","Wolin E.M., Benson Iii A.B. Systemic treatment options for carcinoid syndrome: a systematic review. Oncology. 2019;96(6):273–89. DOI: 10.1159/000499049","Gustafsson B.I., Tommeras K., Nordrum I., Loennechen J.P., Brunsvik A., Solligård E., et al. Long-term serotonin administration induces heart valve disease in rats. Circulation. 2005;111(12):1517–22. DOI: 10.1161/01.CIR.0000159356.42064.48","de Vries H., Verschueren R.C., Willemse P.H., Kema I.P., de Vries E.G. Diagnostic, surgical and medical aspect of the midgut carcinoids. Cancer Treat Rev. 2002;28(1):11–25. DOI: 10.1053/ctrv.2001.0239","Fanciulli G., Ruggeri R.M., Grossrubatscher E., Calzo F.L., Wood T.D., Faggiano A., et al. Serotonin pathway in carcinoid syndrome: clinical, diagnostic, prognostic and therapeutic implications. Rev Endocr Metab Disord. 2020;21(4):599–612. DOI: 10.1007/s11154-020-09547-8","Ramage J.K., Ahmed A., Ardill J., Bax N., Breen D.J., Caplin M.E., et al. Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumours (NETs). Gut. 2012;61(1):6–32. DOI: 10.1136/gutjnl-2011-300831","Graham G.W., Unger B.P., Coursin D.B. Perioperative management of selected endocrine disorders. Int Anesthesiol Clin. 2000;38(4):31–67. DOI: 10.1097/00004311-200010000-00004","Reichman O., Sobel J.D. Vulvovaginal pellagra and lichen sclerosus complicating carcinoid syndrome. Obstet Gynecol. 2009;113(2 Pt 2):543–5. DOI: 10.1097/AOG.0b013e318191bb51","Kerström G., Hellman P., Hessman O. Midgut carcinoid tumours: surgical treatment and prognosis. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2005;19(5):717–28. DOI: 10.1016/j.bpg.2005.05.005","Coruh A.G., Kul M., Kuru Oz D., Yenigun B., Cansız Ersoz C., Ozalp Ateş F., et al. Is it possible to discriminate pulmonary carcinoids from hamartomas based on CT features? Clin Imaging. 2020;62:49–56. DOI: 10.1016/j.clinimag.2020.02.001","Chong S., Lee K.S., Chung M.J., Han J., Kwon O.J., Kim T.S. Neuroendocrine tumors of the lung: clinical, pathologic, and imaging findings. Radiographics. 2006;26(1):41–57; discussion 57–8. DOI: 10.1148/rg.261055057","Caplin M.E., Baudin E., Ferolla P., Filosso P., Garcia-Yuste M., Lim E., et al. Pulmonary neuroendocrine (carcinoid) tumors: European Neuroendocrine Tumor Society expert consensus and recommendations for best practice for typical and atypical pulmonary carcinoids. Ann Oncol. 2015;26(8):1604–20. DOI: 10.1093/annonc/mdv041","Salyers W.J., Vega K.J., Munoz J.C., Trotman B.W., Tanev S.S. Neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract: Case reports and literature review. World J Gastrointest Oncol. 2014;6(8):301–10. DOI: 10.4251/wjgo.v6.i8.301","Kulke M.H. Somatostatin analogues in neuroendocrine tumors. J Natl Compr Canc Netw. 2016;14(3):241–2. DOI: 10.6004/jnccn.2016.0029","Kulkarni R.S., Anand A.S., Parikh S.K., Panchal H.P., Patel A.A., Mehta D.P., et al. Clinical and epidemiological profile of neuroendocrine tumors: An experience from a regional cancer center from Western India. South Asian J Cancer. 2019;8(3):198–202. DOI: 10.4103/sajc.sajc_364_18","Kulke M.H. Clinical presentation and management of carcinoid tumors. Hematol Oncol Clin North Am. 2007;21(3):433–55; vii–viii. DOI: 10.1016/j.hoc.2007.04.004","Chou W.C., Chen J.S., Hung Y.S., Hsu J.T., Chen T.C., Sun C.F., et al. Plasma chromogranin A levels predict survival and tumor response in patients with advanced gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Anticancer Res. 2014;34(10):5661–9. PMID: 25275071","Oberg K. Circulating biomarkers in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours. Endocr Relat Cancer. 2011;18 (Suppl 1):S17–25. DOI: 10.1530/ERC-10-0280","Oronsky B., Ma P.C., Morgensztern D., Carter C.A. Nothing but NET: a review of neuroendocrine tumors and carcinomas. Neoplasia. 2017;19(12):991–1002. DOI: 10.1016/j.neo.2017.09.002","Kulke M.H., Siu L.L., Tepper J.E., Fisher G., Jaffe D., Haller D.G., et al. Future directions in the treatment of neuroendocrine tumors: consensus report of the National Cancer Institute Neuroendocrine Tumor clinical trials planning meeting. J Clin Oncol. 2011;29(7):934–43. DOI: 10.1200/JCO.2010.33.2056","Oberg K.E. The management of neuroendocrine tumours: current and future medical therapy options. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2012;24(4):282–93. DOI: 10.1016/j.clon.2011.08.006","Frilling A., Clift A.K. Therapeutic strategies for neuroendocrine liver metastases. Cancer. 2015;121(8):1172–86. DOI: 10.1002/cncr.28760","Faggiano A., Lo Calzo F., Pizza G., Modica R., Colao A. The safety of available treatments options for neuroendocrine tumors. Expert Opin Drug Saf. 2017;16(10):1149–61. DOI: 10.1080/14740338.2017.1354984"],"dc.citation.ru":["Zandee W.T., de Herder W.W. The evolution of neuroendocrine tumor treatment reflected by ENETS Guidelines. Neuroendocrinology. 2018;106(4):357–65. DOI: 10.1159/000486096","Scalettar B.A., Jacobs C., Fulwiler A., Prahl L., Simon A., Hilken L., et al. Hindered submicron mobility and long-term storage of presynaptic dense-core granules revealed by single-particle tracking. Dev Neurobiol. 2012;72(9):1181–95. DOI: 10.1002/dneu.20984","Oronsky B., Ma P.C., Morgensztern D., Carter C.A. Nothing But NET: A Review of neuroendocrine tumors and carcinomas. Neoplasia. 2017;19(12):991–1002. DOI: 10.1016/j.neo.2017.09.002","Bosman F.T., Carneiro F., Hruban R.H., Theise N.D. Classification of tumours of the digestive system. 4th ed. Geneva: WHO Press; 2010.","Kim J.Y., Hong S.M., Ro J.Y. Recent updates on grading and classification of neuroendocrine tumors. Ann Diagn Pathol. 2017;29:11–6. DOI: 10.1016/j.anndiagpath.2017.04.005","Rossi G., Bertero L., Marchiò C., Papotti M. Molecular alterations of neuroendocrine tumours of the lung. Histopathology. 2018;72(1):142–52. DOI: 10.1111/his.13394","Taal B.G., Visser O. Epidemiology of neuroendocrine tumours. Neuroendocrinology. 2004;80 Suppl 1:3–7. DOI: 10.1159/000080731","Cives M., Strosberg J.R. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):471–87. DOI: 10.3322/caac.21493","Dasari A., Shen C., Halperin D., Zhao B., Zhou S., Xu Y., et al. Trends in the incidence, prevalence, and survival outcomes in patients with neuroendocrine tumors in the United States. JAMA Oncol. 2017;3(10):1335–42. DOI: 10.1001/jamaoncol.2017.0589","Abstracts Presented at the 7th Annual Meeting of the North American NeuroEndocrine Tumor Society, October 10–11, 2014, Nashville. Tennessee Pancreas J. 2015;44(2);347–62.","Avcu S., Ozen O., Bulut M.D., Bora A. Hepatic metastases of primary jejunal carcinoid tumor: A case report with radiological findings. N Am J Med Sci. 2009;1(6):305–8. PMID: 22666712","Fink G., Krelbaum T., Yellin A., Bendayan D., Saute M., Glazer M., et al. Pulmonary carcinoid: presentation, diagnosis, and outcome in 142 cases in Israel and review of 640 cases from the literature. Chest. 2001;119(6):1647–51. DOI: 10.1378/chest.119.6.1647","Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.) Состо- яние онкологической помощи населению России в 2019 году. М.: МНИОИ им. Герцена, 2020.","Klimstra D.S. Pathology reporting of neuroendocrine tumors: essential elements for accurate diagnosis, classification, and staging. Semin Oncol. 2013;40(1):23–36. DOI: 10.1053/j.seminoncol.2012.11.001","Bosman F.T., Carneim F., Hruban R.H., Theise N.D. WHO classification of tumours of the digestive system. Lyon: IARC Press; 2010. 16 Modlin I.M., Shapiro M.D., Kidd M. Siegfried Oberndorfer: origins and perspectives of carcinoid tumors. Hum Pathol. 2004;35(12):1440–51. DOI: 10.1016/j.humpath.2004.09.018","Rosai J. The origin of neuroendocrine tumors and the neural crest saga. Mod Pathol. 2011;24 Suppl 2:S53–7. DOI: 10.1038/modpathol.2010.166","Williams E., Sandler M. The classification of carcinoid tumours. Lancet. 1963;1(7275):238–9. DOI: 10.1016/s0140-6736(63)90951-6","Soga J. The term “carcinoid” is a misnomer: the evidence based on local invasion. J Exp Clin Cancer Res. 2009;28(1):15. DOI: 10.1186/1756-9966-28-15","Creutzfeldt W. Carcinoid tumors: development of our knowledge. World J Surg. 1996;20(2):126–31. DOI: 10.1007/s002689900020","Chang S., Choi D., Lee S.J., Lee W.J., Park M.H., Kim S.W., et al. Neuroendocrine neoplasms of the gastrointestinal tract: classification, pathologic basis, and imaging features. Radiographics. 2007;27(6):1667–79. DOI: 10.1148/rg.276075001","Howe J.R. Carcinoid Tumors: Past, Present, and Future. Indian J Surg Oncol. 2020;11(2):182–7. DOI: 10.1007/s13193-020-01079-6","Pusceddu S., Catena L., Valente M., Buzzoni R., Formisano B., Del Vecchio M., et al. Long-term follow up of patients affected by pulmonary carcinoid at the Istituto Nazionale Tumori of Milan: a retrospective analysis. J Thorac Dis. 2010;2(1):16–20. PMID: 22263011","Klöppel G. Classification and pathology of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms. Endocr Relat Cancer. 2011;18 (Suppl 1):S1–16. DOI: 10.1530/ERC-11-0013","Travis W.D. The concept of pulmonary neuroendocrine tumours. In: Travis W.D., Brambilla E., Muller-Hermelink H.K., Harris C.C., (eds.) Pathology and genetics of tumours of the lung, pleura, thymus and heart. Lyon: IARC Press; 2004.","Kulke M.H., Shah M.H., Benson A.B. 3rd, Bergsland E., Berlin J.D., Blaszkowsky L.S., et al. Neuroendocrine tumors, version 1.2015. J Natl Compr Canc Netw. 2015;13(1):78–108. DOI: 10.6004/jnccn.2015.0011","Gut P., Komarowska H., Czarnywojtek A., Waligórska-Stachura J., Bączyk M., Ziemnicka K., et al. Familial syndromes associated with neuroendocrine tumours. Contemp Oncol (Pozn). 2015;19(3):176–83. DOI: 10.5114/wo.2015.52710","Di Domenico A., Wiedmer T., Marinoni I., Perren A. Genetic and epigenetic drivers of neuroendocrine tumours (NET). Endocr Relat Cancer. 2017;24(9):R315–34. DOI: 10.1530/ERC-17-0012","Brandi M.L., Gagel R.F., Angeli A., Bilezikian J.P., Beck-Peccoz P., Bordi C., et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(12):5658–71. DOI: 10.1210/jcem.86.12.8070","Jiao Y., Shi C., Edil B.H., de Wilde R.F., Klimstra D.S., Maitra A., et al. DAXX/ATRX, MEN1, and mTOR pathway genes are frequently altered in pancreatic neuroendocrine tumors. Science. 2011;331(6021):1199–203. DOI: 10.1126/science.1200609","Bousquet C., Lasfargues C., Chalabi M., Billah S.M., Susini C., Vezzosi D., et al. Clinical review: current scientific rationale for the use of somatostatin analogs and mTOR inhibitors in neuroendocrine tumor therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(3):727–37. DOI: 10.1210/jc.2011-2088","Speisky D., Duces A., Bièche I., Rebours V., Hammel P., Sauvanet A., et al. Molecular profiling of pancreatic neuroendocrine tumors in sporadic and Von Hippel-Lindau patients. Clin Cancer Res. 2012;18(10):2838–49. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-2759","Vollbrecht C., Werner R., Walter R.F., Christoph D.C., Heukamp L.C., Peifer M., et al. Mutational analysis of pulmonary tumours with neuroendocrine features using targeted massive parallel sequencing: a comparison of a neglected tumour group. Br J Cancer. 2015;113(12):1704–11. DOI: 10.1038/bjc.2015.397","Lips C.J., Lentjes E.G., Höppener J.W. The spectrum of carcinoid tumours and carcinoid syndromes. Ann Clin Biochem. 2003;40(Pt 6):612–27. DOI: 10.1258/000456303770367207","Wolin E.M., Benson Iii A.B. Systemic treatment options for carcinoid syndrome: a systematic review. Oncology. 2019;96(6):273–89. DOI: 10.1159/000499049","Gustafsson B.I., Tommeras K., Nordrum I., Loennechen J.P., Brunsvik A., Solligård E., et al. Long-term serotonin administration induces heart valve disease in rats. Circulation. 2005;111(12):1517–22. DOI: 10.1161/01.CIR.0000159356.42064.48","de Vries H., Verschueren R.C., Willemse P.H., Kema I.P., de Vries E.G. Diagnostic, surgical and medical aspect of the midgut carcinoids. Cancer Treat Rev. 2002;28(1):11–25. DOI: 10.1053/ctrv.2001.0239","Fanciulli G., Ruggeri R.M., Grossrubatscher E., Calzo F.L., Wood T.D., Faggiano A., et al. Serotonin pathway in carcinoid syndrome: clinical, diagnostic, prognostic and therapeutic implications. Rev Endocr Metab Disord. 2020;21(4):599–612. DOI: 10.1007/s11154-020-09547-8","Ramage J.K., Ahmed A., Ardill J., Bax N., Breen D.J., Caplin M.E., et al. Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumours (NETs). Gut. 2012;61(1):6–32. DOI: 10.1136/gutjnl-2011-300831","Graham G.W., Unger B.P., Coursin D.B. Perioperative management of selected endocrine disorders. Int Anesthesiol Clin. 2000;38(4):31–67. DOI: 10.1097/00004311-200010000-00004","Reichman O., Sobel J.D. Vulvovaginal pellagra and lichen sclerosus complicating carcinoid syndrome. Obstet Gynecol. 2009;113(2 Pt 2):543–5. DOI: 10.1097/AOG.0b013e318191bb51","Kerström G., Hellman P., Hessman O. Midgut carcinoid tumours: surgical treatment and prognosis. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2005;19(5):717–28. DOI: 10.1016/j.bpg.2005.05.005","Coruh A.G., Kul M., Kuru Oz D., Yenigun B., Cansız Ersoz C., Ozalp Ateş F., et al. Is it possible to discriminate pulmonary carcinoids from hamartomas based on CT features? Clin Imaging. 2020;62:49–56. DOI: 10.1016/j.clinimag.2020.02.001","Chong S., Lee K.S., Chung M.J., Han J., Kwon O.J., Kim T.S. Neuroendocrine tumors of the lung: clinical, pathologic, and imaging findings. Radiographics. 2006;26(1):41–57; discussion 57–8. DOI: 10.1148/rg.261055057","Caplin M.E., Baudin E., Ferolla P., Filosso P., Garcia-Yuste M., Lim E., et al. Pulmonary neuroendocrine (carcinoid) tumors: European Neuroendocrine Tumor Society expert consensus and recommendations for best practice for typical and atypical pulmonary carcinoids. Ann Oncol. 2015;26(8):1604–20. DOI: 10.1093/annonc/mdv041","Salyers W.J., Vega K.J., Munoz J.C., Trotman B.W., Tanev S.S. Neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract: Case reports and literature review. World J Gastrointest Oncol. 2014;6(8):301–10. DOI: 10.4251/wjgo.v6.i8.301","Kulke M.H. Somatostatin analogues in neuroendocrine tumors. J Natl Compr Canc Netw. 2016;14(3):241–2. DOI: 10.6004/jnccn.2016.0029","Kulkarni R.S., Anand A.S., Parikh S.K., Panchal H.P., Patel A.A., Mehta D.P., et al. Clinical and epidemiological profile of neuroendocrine tumors: An experience from a regional cancer center from Western India. South Asian J Cancer. 2019;8(3):198–202. DOI: 10.4103/sajc.sajc_364_18","Kulke M.H. Clinical presentation and management of carcinoid tumors. Hematol Oncol Clin North Am. 2007;21(3):433–55; vii–viii. DOI: 10.1016/j.hoc.2007.04.004","Chou W.C., Chen J.S., Hung Y.S., Hsu J.T., Chen T.C., Sun C.F., et al. Plasma chromogranin A levels predict survival and tumor response in patients with advanced gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Anticancer Res. 2014;34(10):5661–9. PMID: 25275071","Oberg K. Circulating biomarkers in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours. Endocr Relat Cancer. 2011;18 (Suppl 1):S17–25. DOI: 10.1530/ERC-10-0280","Oronsky B., Ma P.C., Morgensztern D., Carter C.A. Nothing but NET: a review of neuroendocrine tumors and carcinomas. Neoplasia. 2017;19(12):991–1002. DOI: 10.1016/j.neo.2017.09.002","Kulke M.H., Siu L.L., Tepper J.E., Fisher G., Jaffe D., Haller D.G., et al. Future directions in the treatment of neuroendocrine tumors: consensus report of the National Cancer Institute Neuroendocrine Tumor clinical trials planning meeting. J Clin Oncol. 2011;29(7):934–43. DOI: 10.1200/JCO.2010.33.2056","Oberg K.E. The management of neuroendocrine tumours: current and future medical therapy options. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2012;24(4):282–93. DOI: 10.1016/j.clon.2011.08.006","Frilling A., Clift A.K. Therapeutic strategies for neuroendocrine liver metastases. Cancer. 2015;121(8):1172–86. DOI: 10.1002/cncr.28760","Faggiano A., Lo Calzo F., Pizza G., Modica R., Colao A. The safety of available treatments options for neuroendocrine tumors. Expert Opin Drug Saf. 2017;16(10):1149–61. DOI: 10.1080/14740338.2017.1354984"],"dc.citation.en":["Zandee W.T., de Herder W.W. The evolution of neuroendocrine tumor treatment reflected by ENETS Guidelines. Neuroendocrinology. 2018;106(4):357–65. DOI: 10.1159/000486096","Scalettar B.A., Jacobs C., Fulwiler A., Prahl L., Simon A., Hilken L., et al. Hindered submicron mobility and long-term storage of presynaptic dense-core granules revealed by single-particle tracking. Dev Neurobiol. 2012;72(9):1181–95. DOI: 10.1002/dneu.20984","Oronsky B., Ma P.C., Morgensztern D., Carter C.A. Nothing But NET: A Review of neuroendocrine tumors and carcinomas. Neoplasia. 2017;19(12):991–1002. DOI: 10.1016/j.neo.2017.09.002","Bosman F.T., Carneiro F., Hruban R.H., Theise N.D. Classification of tumours of the digestive system. 4th ed. Geneva: WHO Press; 2010.","Kim J.Y., Hong S.M., Ro J.Y. Recent updates on grading and classification of neuroendocrine tumors. Ann Diagn Pathol. 2017;29:11–6. DOI: 10.1016/j.anndiagpath.2017.04.005","Rossi G., Bertero L., Marchiò C., Papotti M. Molecular alterations of neuroendocrine tumours of the lung. Histopathology. 2018;72(1):142–52. DOI: 10.1111/his.13394","Taal B.G., Visser O. Epidemiology of neuroendocrine tumours. Neuroendocrinology. 2004;80 Suppl 1:3–7. DOI: 10.1159/000080731","Cives M., Strosberg J.R. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):471–87. DOI: 10.3322/caac.21493","Dasari A., Shen C., Halperin D., Zhao B., Zhou S., Xu Y., et al. Trends in the incidence, prevalence, and survival outcomes in patients with neuroendocrine tumors in the United States. JAMA Oncol. 2017;3(10):1335–42. DOI: 10.1001/jamaoncol.2017.0589","Abstracts Presented at the 7th Annual Meeting of the North American NeuroEndocrine Tumor Society, October 10–11, 2014, Nashville. Tennessee Pancreas J. 2015;44(2);347–62.","Avcu S., Ozen O., Bulut M.D., Bora A. Hepatic metastases of primary jejunal carcinoid tumor: A case report with radiological findings. N Am J Med Sci. 2009;1(6):305–8. PMID: 22666712","Fink G., Krelbaum T., Yellin A., Bendayan D., Saute M., Glazer M., et al. Pulmonary carcinoid: presentation, diagnosis, and outcome in 142 cases in Israel and review of 640 cases from the literature. Chest. 2001;119(6):1647–51. DOI: 10.1378/chest.119.6.1647","Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.) Состо- яние онкологической помощи населению России в 2019 году. М.: МНИОИ им. Герцена, 2020.","Klimstra D.S. Pathology reporting of neuroendocrine tumors: essential elements for accurate diagnosis, classification, and staging. Semin Oncol. 2013;40(1):23–36. DOI: 10.1053/j.seminoncol.2012.11.001","Bosman F.T., Carneim F., Hruban R.H., Theise N.D. WHO classification of tumours of the digestive system. Lyon: IARC Press; 2010. 16 Modlin I.M., Shapiro M.D., Kidd M. Siegfried Oberndorfer: origins and perspectives of carcinoid tumors. Hum Pathol. 2004;35(12):1440–51. DOI: 10.1016/j.humpath.2004.09.018","Rosai J. The origin of neuroendocrine tumors and the neural crest saga. Mod Pathol. 2011;24 Suppl 2:S53–7. DOI: 10.1038/modpathol.2010.166","Williams E., Sandler M. The classification of carcinoid tumours. Lancet. 1963;1(7275):238–9. DOI: 10.1016/s0140-6736(63)90951-6","Soga J. The term “carcinoid” is a misnomer: the evidence based on local invasion. J Exp Clin Cancer Res. 2009;28(1):15. DOI: 10.1186/1756-9966-28-15","Creutzfeldt W. Carcinoid tumors: development of our knowledge. World J Surg. 1996;20(2):126–31. DOI: 10.1007/s002689900020","Chang S., Choi D., Lee S.J., Lee W.J., Park M.H., Kim S.W., et al. Neuroendocrine neoplasms of the gastrointestinal tract: classification, pathologic basis, and imaging features. Radiographics. 2007;27(6):1667–79. DOI: 10.1148/rg.276075001","Howe J.R. Carcinoid Tumors: Past, Present, and Future. Indian J Surg Oncol. 2020;11(2):182–7. DOI: 10.1007/s13193-020-01079-6","Pusceddu S., Catena L., Valente M., Buzzoni R., Formisano B., Del Vecchio M., et al. Long-term follow up of patients affected by pulmonary carcinoid at the Istituto Nazionale Tumori of Milan: a retrospective analysis. J Thorac Dis. 2010;2(1):16–20. PMID: 22263011","Klöppel G. Classification and pathology of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms. Endocr Relat Cancer. 2011;18 (Suppl 1):S1–16. DOI: 10.1530/ERC-11-0013","Travis W.D. The concept of pulmonary neuroendocrine tumours. In: Travis W.D., Brambilla E., Muller-Hermelink H.K., Harris C.C., (eds.) Pathology and genetics of tumours of the lung, pleura, thymus and heart. Lyon: IARC Press; 2004.","Kulke M.H., Shah M.H., Benson A.B. 3rd, Bergsland E., Berlin J.D., Blaszkowsky L.S., et al. Neuroendocrine tumors, version 1.2015. J Natl Compr Canc Netw. 2015;13(1):78–108. DOI: 10.6004/jnccn.2015.0011","Gut P., Komarowska H., Czarnywojtek A., Waligórska-Stachura J., Bączyk M., Ziemnicka K., et al. Familial syndromes associated with neuroendocrine tumours. Contemp Oncol (Pozn). 2015;19(3):176–83. DOI: 10.5114/wo.2015.52710","Di Domenico A., Wiedmer T., Marinoni I., Perren A. Genetic and epigenetic drivers of neuroendocrine tumours (NET). Endocr Relat Cancer. 2017;24(9):R315–34. DOI: 10.1530/ERC-17-0012","Brandi M.L., Gagel R.F., Angeli A., Bilezikian J.P., Beck-Peccoz P., Bordi C., et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(12):5658–71. DOI: 10.1210/jcem.86.12.8070","Jiao Y., Shi C., Edil B.H., de Wilde R.F., Klimstra D.S., Maitra A., et al. DAXX/ATRX, MEN1, and mTOR pathway genes are frequently altered in pancreatic neuroendocrine tumors. Science. 2011;331(6021):1199–203. DOI: 10.1126/science.1200609","Bousquet C., Lasfargues C., Chalabi M., Billah S.M., Susini C., Vezzosi D., et al. Clinical review: current scientific rationale for the use of somatostatin analogs and mTOR inhibitors in neuroendocrine tumor therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(3):727–37. DOI: 10.1210/jc.2011-2088","Speisky D., Duces A., Bièche I., Rebours V., Hammel P., Sauvanet A., et al. Molecular profiling of pancreatic neuroendocrine tumors in sporadic and Von Hippel-Lindau patients. Clin Cancer Res. 2012;18(10):2838–49. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-2759","Vollbrecht C., Werner R., Walter R.F., Christoph D.C., Heukamp L.C., Peifer M., et al. Mutational analysis of pulmonary tumours with neuroendocrine features using targeted massive parallel sequencing: a comparison of a neglected tumour group. Br J Cancer. 2015;113(12):1704–11. DOI: 10.1038/bjc.2015.397","Lips C.J., Lentjes E.G., Höppener J.W. The spectrum of carcinoid tumours and carcinoid syndromes. Ann Clin Biochem. 2003;40(Pt 6):612–27. DOI: 10.1258/000456303770367207","Wolin E.M., Benson Iii A.B. Systemic treatment options for carcinoid syndrome: a systematic review. Oncology. 2019;96(6):273–89. DOI: 10.1159/000499049","Gustafsson B.I., Tommeras K., Nordrum I., Loennechen J.P., Brunsvik A., Solligård E., et al. Long-term serotonin administration induces heart valve disease in rats. Circulation. 2005;111(12):1517–22. DOI: 10.1161/01.CIR.0000159356.42064.48","de Vries H., Verschueren R.C., Willemse P.H., Kema I.P., de Vries E.G. Diagnostic, surgical and medical aspect of the midgut carcinoids. Cancer Treat Rev. 2002;28(1):11–25. DOI: 10.1053/ctrv.2001.0239","Fanciulli G., Ruggeri R.M., Grossrubatscher E., Calzo F.L., Wood T.D., Faggiano A., et al. Serotonin pathway in carcinoid syndrome: clinical, diagnostic, prognostic and therapeutic implications. Rev Endocr Metab Disord. 2020;21(4):599–612. DOI: 10.1007/s11154-020-09547-8","Ramage J.K., Ahmed A., Ardill J., Bax N., Breen D.J., Caplin M.E., et al. Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumours (NETs). Gut. 2012;61(1):6–32. DOI: 10.1136/gutjnl-2011-300831","Graham G.W., Unger B.P., Coursin D.B. Perioperative management of selected endocrine disorders. Int Anesthesiol Clin. 2000;38(4):31–67. DOI: 10.1097/00004311-200010000-00004","Reichman O., Sobel J.D. Vulvovaginal pellagra and lichen sclerosus complicating carcinoid syndrome. Obstet Gynecol. 2009;113(2 Pt 2):543–5. DOI: 10.1097/AOG.0b013e318191bb51","Kerström G., Hellman P., Hessman O. Midgut carcinoid tumours: surgical treatment and prognosis. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2005;19(5):717–28. DOI: 10.1016/j.bpg.2005.05.005","Coruh A.G., Kul M., Kuru Oz D., Yenigun B., Cansız Ersoz C., Ozalp Ateş F., et al. Is it possible to discriminate pulmonary carcinoids from hamartomas based on CT features? Clin Imaging. 2020;62:49–56. DOI: 10.1016/j.clinimag.2020.02.001","Chong S., Lee K.S., Chung M.J., Han J., Kwon O.J., Kim T.S. Neuroendocrine tumors of the lung: clinical, pathologic, and imaging findings. Radiographics. 2006;26(1):41–57; discussion 57–8. DOI: 10.1148/rg.261055057","Caplin M.E., Baudin E., Ferolla P., Filosso P., Garcia-Yuste M., Lim E., et al. Pulmonary neuroendocrine (carcinoid) tumors: European Neuroendocrine Tumor Society expert consensus and recommendations for best practice for typical and atypical pulmonary carcinoids. Ann Oncol. 2015;26(8):1604–20. DOI: 10.1093/annonc/mdv041","Salyers W.J., Vega K.J., Munoz J.C., Trotman B.W., Tanev S.S. Neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract: Case reports and literature review. World J Gastrointest Oncol. 2014;6(8):301–10. DOI: 10.4251/wjgo.v6.i8.301","Kulke M.H. Somatostatin analogues in neuroendocrine tumors. J Natl Compr Canc Netw. 2016;14(3):241–2. DOI: 10.6004/jnccn.2016.0029","Kulkarni R.S., Anand A.S., Parikh S.K., Panchal H.P., Patel A.A., Mehta D.P., et al. Clinical and epidemiological profile of neuroendocrine tumors: An experience from a regional cancer center from Western India. South Asian J Cancer. 2019;8(3):198–202. DOI: 10.4103/sajc.sajc_364_18","Kulke M.H. Clinical presentation and management of carcinoid tumors. Hematol Oncol Clin North Am. 2007;21(3):433–55; vii–viii. DOI: 10.1016/j.hoc.2007.04.004","Chou W.C., Chen J.S., Hung Y.S., Hsu J.T., Chen T.C., Sun C.F., et al. Plasma chromogranin A levels predict survival and tumor response in patients with advanced gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Anticancer Res. 2014;34(10):5661–9. PMID: 25275071","Oberg K. Circulating biomarkers in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours. Endocr Relat Cancer. 2011;18 (Suppl 1):S17–25. DOI: 10.1530/ERC-10-0280","Oronsky B., Ma P.C., Morgensztern D., Carter C.A. Nothing but NET: a review of neuroendocrine tumors and carcinomas. Neoplasia. 2017;19(12):991–1002. DOI: 10.1016/j.neo.2017.09.002","Kulke M.H., Siu L.L., Tepper J.E., Fisher G., Jaffe D., Haller D.G., et al. Future directions in the treatment of neuroendocrine tumors: consensus report of the National Cancer Institute Neuroendocrine Tumor clinical trials planning meeting. J Clin Oncol. 2011;29(7):934–43. DOI: 10.1200/JCO.2010.33.2056","Oberg K.E. The management of neuroendocrine tumours: current and future medical therapy options. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2012;24(4):282–93. DOI: 10.1016/j.clon.2011.08.006","Frilling A., Clift A.K. Therapeutic strategies for neuroendocrine liver metastases. Cancer. 2015;121(8):1172–86. DOI: 10.1002/cncr.28760","Faggiano A., Lo Calzo F., Pizza G., Modica R., Colao A. The safety of available treatments options for neuroendocrine tumors. Expert Opin Drug Saf. 2017;16(10):1149–61. DOI: 10.1080/14740338.2017.1354984"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/6279"],"dc.date.accessioned_dt":"2022-02-16T15:09:06Z","dc.date.accessioned":["2022-02-16T15:09:06Z"],"dc.date.available":["2022-02-16T15:09:06Z"],"publication_grp":["123456789/6279"],"bi_4_dis_filter":["карциноид\n|||\nкарциноид","нейроэндокринная опухоль\n|||\nнейроэндокринная опухоль","аналоги соматостатина\n|||\nаналоги соматостатина","carcinoid syndrome\n|||\ncarcinoid syndrome","карциноидный синдром\n|||\nкарциноидный синдром","neuroendocrine tumour\n|||\nneuroendocrine tumour","классификация опухолей\n|||\nклассификация опухолей","somatostatin analogues\n|||\nsomatostatin analogues","tumour classification\n|||\ntumour classification","carcinoid\n|||\ncarcinoid"],"bi_4_dis_partial":["нейроэндокринная опухоль","neuroendocrine tumour","карциноид","tumour classification","аналоги соматостатина","carcinoid syndrome","somatostatin analogues","carcinoid","карциноидный синдром","классификация опухолей"],"bi_4_dis_value_filter":["нейроэндокринная опухоль","neuroendocrine tumour","карциноид","tumour classification","аналоги соматостатина","carcinoid syndrome","somatostatin analogues","carcinoid","карциноидный синдром","классификация опухолей"],"bi_sort_1_sort":"neuroendocrine tumours: a literature review","bi_sort_3_sort":"2022-02-16T15:09:06Z","read":["g0"],"_version_":1724932839802142720},{"SolrIndexer.lastIndexed":"2021-04-20T11:25:54.512Z","search.uniqueid":"2-3622","search.resourcetype":2,"search.resourceid":3622,"handle":"123456789/4533","location":["m195","l687"],"location.comm":["195"],"location.coll":["687"],"withdrawn":"false","discoverable":"true","author":["В. В. Чеботарев","V. V. Chebotarev","3. Р. Хисматуллина","Z. R. Khismatullina","Ю. А. Закирова","Y. A. Zakirova"],"author_keyword":["В. В. Чеботарев","V. V. Chebotarev","3. Р. Хисматуллина","Z. R. Khismatullina","Ю. А. Закирова","Y. A. Zakirova"],"author_ac":["в. в. чеботарев\n|||\nВ. В. Чеботарев","v. v. chebotarev\n|||\nV. V. Chebotarev","3. р. хисматуллина\n|||\n3. Р. Хисматуллина","z. r. khismatullina\n|||\nZ. R. Khismatullina","ю. а. закирова\n|||\nЮ. А. Закирова","y. a. zakirova\n|||\nY. A. Zakirova"],"author_filter":["в. в. чеботарев\n|||\nВ. В. Чеботарев","v. v. chebotarev\n|||\nV. V. Chebotarev","3. р. хисматуллина\n|||\n3. Р. Хисматуллина","z. r. khismatullina\n|||\nZ. R. Khismatullina","ю. а. закирова\n|||\nЮ. А. Закирова","y. a. zakirova\n|||\nY. A. Zakirova"],"dc.creator_mlt":["В. В. Чеботарев","V. V. Chebotarev","3. Р. Хисматуллина","Z. R. Khismatullina","Ю. А. Закирова","Y. A. Zakirova"],"dc.creator":["В. В. Чеботарев","V. V. Chebotarev","3. Р. Хисматуллина","Z. R. Khismatullina","Ю. А. Закирова","Y. A. Zakirova"],"dc.creator.ru":["В. В. Чеботарев","3. Р. Хисматуллина","Ю. А. Закирова"],"dc.creator.en":["V. V. Chebotarev","Z. R. Khismatullina","Y. A. Zakirova"],"dateIssued":["2020-05-14"],"dateIssued_keyword":["2020-05-14","2020"],"dateIssued_ac":["2020-05-14\n|||\n2020-05-14","2020"],"dateIssued.year":[2020],"dateIssued.year_sort":"2020","dc.date":["2020-05-14"],"dc.date.accessioned_dt":"2020-08-03T18:29:45Z","dc.date.accessioned":["2020-08-03T18:29:45Z"],"dc.date.available":["2020-08-03T18:29:45Z"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/4533"],"dc.description":["This review article discusses important issues concerned with the epidemiology, classification and diagnosis of such widespread malignant skin neoplasms, as melanoma, basal cell carcinoma and squamous cell carcinoma. The relevance of these aspects is associated not only with a rapid increase in the incidence of malignant skin neoplasms, but also with the emergence of new, more accurate, methods for diagnosing such conditions. The use of non-invasive diagnostic tools can increase the accuracy of clinical diagnosis, thus allowing malignant skin tumours to be detected at early stages and the number of unreasonable surgical interventions to be reduced. A belated diagnosis of malignant skin tumours causes diagnostic errors and inadequate management tactics for patients with skin neoplasms. In this regard, timely identification of skin neoplasms should be treated as an interdisciplinary problem, the solution of which requires joint efforts of various medical specialists. The importance of correcting the existing classifications of malignant skin neoplasms and pre-cancers is highlighted, along with the development of regulations for their timely diagnosis and treatment.
","В обзорной статье представлены современные вопросы эпидемиологии, классификации и диагностики наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований кожи (меланома, базальноклеточный рак, плоскоклеточный рак). Актуальность этих аспектов связана не только c быстрым ростом заболеваемости злокачественными новообразованиями кожи, но также и с появлением широко применяемых специалистами новых, более точных современных методов диагностики последних. Использование неинвазивных диагностических инструментов способно повысить точность клинической диагностики новообразований кожи, что позволит выявлять на ранних стадиях злокачественные опухоли кожи и сократить количество необоснованных хирургических вмешательств. Запоздалая диагностика злокачественных опухолей кожи обусловливает диагностические ошибки врачей различных специальностей и неадекватную тактику ведения пациентов с новообразованиями кожи. В этой связи данная проблема должна рассматриваться как междисциплинарная, для решения которой необходимо объединение усилий по преемственности нескольких специальностей с целью разработки единой тактики по раннему выявлению злокачественных новообразований кожи. Отмечена важность и необходимость грамотной корректировки классификаций злокачественных новообразований кожи и предраков, а также разработки регламента наиболее ранней их диагностики, позволяющей своевременно назначить лечение и сохранить жизнь пациенту.
"],"dc.description.en":["This review article discusses important issues concerned with the epidemiology, classification and diagnosis of such widespread malignant skin neoplasms, as melanoma, basal cell carcinoma and squamous cell carcinoma. The relevance of these aspects is associated not only with a rapid increase in the incidence of malignant skin neoplasms, but also with the emergence of new, more accurate, methods for diagnosing such conditions. The use of non-invasive diagnostic tools can increase the accuracy of clinical diagnosis, thus allowing malignant skin tumours to be detected at early stages and the number of unreasonable surgical interventions to be reduced. A belated diagnosis of malignant skin tumours causes diagnostic errors and inadequate management tactics for patients with skin neoplasms. In this regard, timely identification of skin neoplasms should be treated as an interdisciplinary problem, the solution of which requires joint efforts of various medical specialists. The importance of correcting the existing classifications of malignant skin neoplasms and pre-cancers is highlighted, along with the development of regulations for their timely diagnosis and treatment.
"],"dc.description.ru":["В обзорной статье представлены современные вопросы эпидемиологии, классификации и диагностики наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований кожи (меланома, базальноклеточный рак, плоскоклеточный рак). Актуальность этих аспектов связана не только c быстрым ростом заболеваемости злокачественными новообразованиями кожи, но также и с появлением широко применяемых специалистами новых, более точных современных методов диагностики последних. Использование неинвазивных диагностических инструментов способно повысить точность клинической диагностики новообразований кожи, что позволит выявлять на ранних стадиях злокачественные опухоли кожи и сократить количество необоснованных хирургических вмешательств. Запоздалая диагностика злокачественных опухолей кожи обусловливает диагностические ошибки врачей различных специальностей и неадекватную тактику ведения пациентов с новообразованиями кожи. В этой связи данная проблема должна рассматриваться как междисциплинарная, для решения которой необходимо объединение усилий по преемственности нескольких специальностей с целью разработки единой тактики по раннему выявлению злокачественных новообразований кожи. Отмечена важность и необходимость грамотной корректировки классификаций злокачественных новообразований кожи и предраков, а также разработки регламента наиболее ранней их диагностики, позволяющей своевременно назначить лечение и сохранить жизнь пациенту.
"],"dc.source":["Creative surgery and oncology","Креативная хирургия и онкология"],"dc.source.en":["Creative surgery and oncology"],"dc.source.ru":["Креативная хирургия и онкология"],"subject":["malignant skin neoplasms","melanoma","basal cell carcinoma","squamous cell carcinoma","incidence","diagnosis","злокачественные новообразования кожи","меланома","базальноклеточный рак","плоскоклеточный рак","заболеваемость","диагностика"],"subject_keyword":["malignant skin neoplasms","malignant skin neoplasms","melanoma","melanoma","basal cell carcinoma","basal cell carcinoma","squamous cell carcinoma","squamous cell carcinoma","incidence","incidence","diagnosis","diagnosis","злокачественные новообразования кожи","злокачественные новообразования кожи","меланома","меланома","базальноклеточный рак","базальноклеточный рак","плоскоклеточный рак","плоскоклеточный рак","заболеваемость","заболеваемость","диагностика","диагностика"],"subject_ac":["malignant skin neoplasms\n|||\nmalignant skin neoplasms","melanoma\n|||\nmelanoma","basal cell carcinoma\n|||\nbasal cell carcinoma","squamous cell carcinoma\n|||\nsquamous cell carcinoma","incidence\n|||\nincidence","diagnosis\n|||\ndiagnosis","злокачественные новообразования кожи\n|||\nзлокачественные новообразования кожи","меланома\n|||\nмеланома","базальноклеточный рак\n|||\nбазальноклеточный рак","плоскоклеточный рак\n|||\nплоскоклеточный рак","заболеваемость\n|||\nзаболеваемость","диагностика\n|||\nдиагностика"],"subject_tax_0_filter":["malignant skin neoplasms\n|||\nmalignant skin neoplasms","melanoma\n|||\nmelanoma","basal cell carcinoma\n|||\nbasal cell carcinoma","squamous cell carcinoma\n|||\nsquamous cell carcinoma","incidence\n|||\nincidence","diagnosis\n|||\ndiagnosis","злокачественные новообразования кожи\n|||\nзлокачественные новообразования кожи","меланома\n|||\nмеланома","базальноклеточный рак\n|||\nбазальноклеточный рак","плоскоклеточный рак\n|||\nплоскоклеточный рак","заболеваемость\n|||\nзаболеваемость","диагностика\n|||\nдиагностика"],"subject_filter":["malignant skin neoplasms\n|||\nmalignant skin neoplasms","melanoma\n|||\nmelanoma","basal cell carcinoma\n|||\nbasal cell carcinoma","squamous cell carcinoma\n|||\nsquamous cell carcinoma","incidence\n|||\nincidence","diagnosis\n|||\ndiagnosis","злокачественные новообразования кожи\n|||\nзлокачественные новообразования кожи","меланома\n|||\nмеланома","базальноклеточный рак\n|||\nбазальноклеточный рак","плоскоклеточный рак\n|||\nплоскоклеточный рак","заболеваемость\n|||\nзаболеваемость","диагностика\n|||\nдиагностика"],"dc.subject_mlt":["malignant skin neoplasms","melanoma","basal cell carcinoma","squamous cell carcinoma","incidence","diagnosis","злокачественные новообразования кожи","меланома","базальноклеточный рак","плоскоклеточный рак","заболеваемость","диагностика"],"dc.subject":["malignant skin neoplasms","melanoma","basal cell carcinoma","squamous cell carcinoma","incidence","diagnosis","злокачественные новообразования кожи","меланома","базальноклеточный рак","плоскоклеточный рак","заболеваемость","диагностика"],"dc.subject.en":["malignant skin neoplasms","melanoma","basal cell carcinoma","squamous cell carcinoma","incidence","diagnosis"],"dc.subject.ru":["злокачественные новообразования кожи","меланома","базальноклеточный рак","плоскоклеточный рак","заболеваемость","диагностика"],"title":["Some Aspects of the Epidemiology and Diagnostics of Malignant Skin Neoplasms","Некоторые аспекты эпидемиологии и диагностики злокачественных новообразований кожи"],"title_keyword":["Some Aspects of the Epidemiology and Diagnostics of Malignant Skin Neoplasms","Некоторые аспекты эпидемиологии и диагностики злокачественных новообразований кожи"],"title_ac":["some aspects of the epidemiology and diagnostics of malignant skin neoplasms\n|||\nSome Aspects of the Epidemiology and Diagnostics of Malignant Skin Neoplasms","некоторые аспекты эпидемиологии и диагностики злокачественных новообразований кожи\n|||\nНекоторые аспекты эпидемиологии и диагностики злокачественных новообразований кожи"],"dc.title_sort":"Some Aspects of the Epidemiology and Diagnostics of Malignant Skin Neoplasms","dc.title_hl":["Some Aspects of the Epidemiology and Diagnostics of Malignant Skin Neoplasms","Некоторые аспекты эпидемиологии и диагностики злокачественных новообразований кожи"],"dc.title_mlt":["Some Aspects of the Epidemiology and Diagnostics of Malignant Skin Neoplasms","Некоторые аспекты эпидемиологии и диагностики злокачественных новообразований кожи"],"dc.title":["Some Aspects of the Epidemiology and Diagnostics of Malignant Skin Neoplasms","Некоторые аспекты эпидемиологии и диагностики злокачественных новообразований кожи"],"dc.title_stored":["Some Aspects of the Epidemiology and Diagnostics of Malignant Skin Neoplasms\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nen","Некоторые аспекты эпидемиологии и диагностики злокачественных новообразований кожи\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nru"],"dc.title.en":["Some Aspects of the Epidemiology and Diagnostics of Malignant Skin Neoplasms"],"dc.title.ru":["Некоторые аспекты эпидемиологии и диагностики злокачественных новообразований кожи"],"dc.citation":["Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. (ред.). Злокачественные новообразования в России в 2015 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ; 2017. 250 с.","Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в 2014 г. Евразийский онкологический журнал. 2016;4(4):692-879.","Гельфонд М.Л. Дифференциальная диагностика опухолей кожи в практике дерматологов и косметологов. Практическая онкология. 2012;13(2):69-79.","Bichakjian C., Olencki T., Aasi S., Alam M., Andersen J.S., Berg D., et al. NCCN Guidelines Version 1. Basal Cell Skin Cancer. NCCN. 2016;(5):742-74.","Stang A., Jockel K.-H. Does skin cancer screening save lives? A detailed analysis of mortality time trends in Schleswig-Holstein and Germany cancer. 2016;122(3):432-7. DOI: 10.1002/cncr.29755","Doolan B.J., Robinson A.J., Wolfe R., Kelle J.W., McLean C., McCormack Ch., et al. Accuracy of partial biopsies in the management of cutaneous melanoma. Australas J Dermatol. 2019;60(3):89-98. DOI: 10.1111/ajd.13004","Шляхтунов Е.А., Гидранович А.В., Луд Н.Г. Рак кожи: современное состояние проблемы. Вестник ВГМУ 2014;13(3):20-8.","Que S.K.T., Zwald F.O., Schmults Ch.D. Cutaneous squamous cell carcinoma: incidence, risk factors, diagnosis, and staging. J Am Acad Dermatol. 2018;78(2):237-47. DOI: 10.1016/j.jaad.2017.08.059","Апатенко А.К. Эпителиальные опухоли и пороки развития кожи. М.: Медицина; 1973. 240 с.","LeBoit RE., Burg G., Weedon D., Sarasin A. (editors) Pathology and Genetics of Skin Tumours. Lyon: IARCPress; 2006. P. 125-38","Рахматулина М.Р., Семененко А.В. Сравнительный анализ методов диагностики и терапии клинических проявлений папилломавирусной инфекции. Вестник дерматологии и венерологии. 2015;91(1):46-53. DOI: 10.25208/0042-4609-2015-91-1-46-53","Aoki R., Charnowski S., Ruzicka T., Reinholz M., Reinholz M. Distribution of high-risk а-genus human papillomavirus genotypes influences neoplasms. J Eur Acad Dermatol Venerol. 2019;33(7):1304-11. DOI: 10.1111/jdv.15547","Kohlmeyer J., Steimle-Grauer S.A., Hein R. Cutaneous sarcomas. J Dtsch Dermatol Ges. 2017;15(6):630-48. DOI: 10.1111/ddg.13249","Dinnes J., Deeks J.J., Chuchu N., di Ruffano L.F., Matin R.N., Thomson D.R., et al. Dermoscopy, with and without visual inspection, for diagnosing melanoma in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2018;12(12):CD011902. DOI: 10.1002/14651858.CD011902.pub2","Hosking A.M., Coakley B.J., Chang D., Talebi-Liasi F., Lish S., Lee S.W., et al. Hyperspectral imaging in automated digital dermoscopy screening for melanoma. Lasers Surg Med. 2016;(51)3:214-22. DOI: 10.1002/lsm.23055","Barata C., Celebi M.E., Marques J.S. Towards a robust analysis of der-moscopy images acquired under different conditions. In: Celebi M.E., Mendonca T., Marques J.S., (eds) Dermoscopy image analysis. Boca Raton:CRC Press; 2015. R 1-22.","Codella N., Cai J., Abedini M., Garnavi R., Halpern A., Smith J.R. Deep learning, sparse coding, and SVM for melanoma recognition in dermoscopy images. In: Luping Zhou, Li Wang, Qian Wang, Yin-ghuan Shi, (eds) Machine Learning in Medical Imaging: Conference proceedings. Munich: Springer; 2015. R 118-26. DOI: 10.1007/978-3-319-24888-2-15","Венидиктова Д.Ю. Диагностические возможности комплексного ультразвукового исследования кожи. Смоленский медицинский альманах. 2016;(1):53-6.","Catalano O., Roldan F.A., Varelli C., Bard R., Corvino A., Wortsman X. Skin cancer: findings and role of high-resolution ultrasound. J Ultrasound. 2019;22(4):423-31. DOI: 10.1007/s40477-019-00379-0","Bakos R.M., Blumetti T.P., Roldan-Marin R., Salerni G. Noninvasive imaging tools in the diagnosis and treatment of skin cancers. Am J Clin Dermatol. 2018;19(Suppl.1):3-14. DOI: 10.1007/s40257-018-0367-4","Bhatt K.D., Tambe S.A., Jerajani H.R., Dhurat R.S. Utility of high-frequency ultrasonography in the diagnosis of benign and malignant skin tumors. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2017;83(2):162-82. DOI: 10.4103/0378-6323.191136","Barcaui Ede O., Carvalho A.C., Valiante P.M., Barcaui C.B. High-frequency ultrasound associated with dermoscopy in pre-operative evaluation of basal cell carcinoma. An Bras Dermatol. 2014;89(5):828-31. DOI: 10.1590/abd1806-4841.20143176","Yeom S.D., Lee S.H., Ko H.S., Chung K.Y., Shin J., Choi G.S., Byun J.W. Effectiveness of dermoscopy in Mohs micrographic surgery (MMS) for nonmelanoma skin cancer (NMSC). Int J Dermatol. 2017;56(6):e136-9. DOI: 10.1111/ijd.13501","Златник Е.Ю., Пржедецкий Ю.В., Кочуев С.С., Новикова И.А., Непомнящая Е.М., Закора Г.И. и др. Иммунологические факторы в ткани меланомы кожи различной распространенности. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2018;13(1.1):44-8. DOI: 10.14300/mnnc.2018.13013","Longo C., Ragazzi M., Rajadhyaksha M., Nehal K., Bennassar A., Pellacani G., et al. In vivo and ex vivo confocal microscopy for dermatologic and Mohs surgeons. Dermatol Clin. 2016;34(4):497-504. DOI: 10.1016/j.det.2016.05.012","Lomas A., Leonardi-Bee J., Bath-Hextall F. A systematic review of worldwide incidence of nonmelanoma skin cancer. Br J Dermatol. 2012;166(5):1069-80. DOI: 10.1111/j.1365-2133.2012.10830.x","Nelson S.A., Scope A., Rishpon A., Rabinovitz H.S., Oliviero M.C., Laman S.D., et al. Accuracy and confidence in the clinical diagnosis of basal cell cancer using dermoscopy and reflex confocal microscopy. Int J Dermatol. 2016;55(12):1351-6. DOI: 10.1111/ijd.13361","Волков И.А., Фриго Н.В., Знаменская Л.Ф., Катунина О.Р. Применение конфокальной лазерной сканирующей микроскопии в биологии и медицине. Вестник дерматологии и венерологии. 2014;90(1):17-24. DOI: 10.25208/0042-4609-2014-90-1-17-24","Hartmann D., Ruini C., Mathemeier L., Dietrich A., Ruzicka Th., von Braunmuh T., et al. Identification of ex-vivo confocal scanning microscopic features and their histological correlates in human skin. J Biophotonics. 2016;9(4):376-87. DOI: 10.1002/jbio.201500124","Guitera P, Moloney F.J., Menzies S.W., Stretch J.R., Quinn M.J., Hong A., et al. Improving management and patient care in lentigo maligna by mapping with in vivo confocal microscopy. JAMA Dermatol. 2013;149(6):692-8. DOI: 10.1001/jamadermatol.2013.2301","Glazer A.M., Rigel D.S., Winkelmann R.R., Farberg A.S. Clinical diagnosis of skin cancer: enhancing inspection and early recognition. Dermatol Clin. 2017;35(4):409-16. DOI: 10.1016/j.det.2017.06.001","Levine A., Wang K., Markowitz O. Optical coherence tomography in the diagnosis of skin cancer. Dermatol Clin. 2017;35(4):465-88. DOI: 10.1016/j.det.2017.06.008","Плечев В.В., Николаева И.Е., Бузаев И.В., Загитов И.Г., Рис-берг Р.Ю., Олейник Б.А. и др. Оптическая когерентная томография. Международный журнал интервенционной кардиоангиологии, 2016;(46-47):49-60.","Fink C., Haenssle H.A. Non-invasive tools for the diagnosis of cutaneous melanoma. Skin Res Technol. 2017;23(3):261-71. DOI: 10.1111/srt.12350","Шанина Н.А., Патрушев А.В., Самцов А.В., Кравцова Н.С. Оценка состояния кожи современными неинвазивными методами в процессе коррекции возрастных изменений с использованием эрбиевого и неодимового лазеров. Вестник Российской военномедицинской академии. 2018;1(61):102-7.","Утц С.Р, Зимняков Д.А., Галкина Е.М., Ювченко С.А., Алонова М.В., Артемина Е.М. и др. Перспективы применения оптической когерентной томографии для визуализации заболеваний кожи. Саратовский научно-медицинский журнал. 2015;11(3):392-6.","Ferrante di Ruffano L., Dinnes J., Deeks J.J., Chuchu N., Bayliss S.E., Davenport C., et al. Optical coherence tomography for diagnosing skin cancer in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2018;12:CD013189. DOI: 10.1002/14651858.CD013189","Mabula J.B., Chalya P.L., Mchembe M.D., Jaka H., Giiti G., Rambau P., et al. Skin cancers among albinos at a University teaching hospital in North-Western Tanzania: a retrospective review of 64 cases. BMC Dermatol. 2012;12:5. DOI: 10.1186/1471-5945-12-5","Guida S., Longo C., Casari A., Ciardo S., Manfredini M., Reggiani C., et al. Update on the use of confocal microscopy in melanoma and nonmelanoma skin cancer. G Ital Dermatol Venereol. 2015;150(5):547-63. PMID: 26140397","Maru G.B., Gandhi K., Ramchandani A., Kumar G. The role of inflammation in skin cancer. Adv Exp Med Biol. 2014;816:437-69. DOI: 10.1007/978-3-0348-0837-8_17","Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. (ред.). Злокачественные новообразования в России в 2015 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ; 2017. 250 с.","Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в 2014 г. Евразийский онкологический журнал. 2016;4(4):692-879.","Гельфонд М.Л. Дифференциальная диагностика опухолей кожи в практике дерматологов и косметологов. Практическая онкология. 2012;13(2):69-79.","Bichakjian C., Olencki T., Aasi S., Alam M., Andersen J.S., Berg D., et al. NCCN Guidelines Version 1. Basal Cell Skin Cancer. NCCN. 2016;(5):742-74.","Stang A., Jockel K.-H. Does skin cancer screening save lives? A detailed analysis of mortality time trends in Schleswig-Holstein and Germany cancer. 2016;122(3):432-7. DOI: 10.1002/cncr.29755","Doolan B.J., Robinson A.J., Wolfe R., Kelle J.W., McLean C., McCormack Ch., et al. Accuracy of partial biopsies in the management of cutaneous melanoma. Australas J Dermatol. 2019;60(3):89-98. DOI: 10.1111/ajd.13004","Шляхтунов Е.А., Гидранович А.В., Луд Н.Г. Рак кожи: современное состояние проблемы. Вестник ВГМУ 2014;13(3):20-8.","Que S.K.T., Zwald F.O., Schmults Ch.D. Cutaneous squamous cell carcinoma: incidence, risk factors, diagnosis, and staging. J Am Acad Dermatol. 2018;78(2):237-47. DOI: 10.1016/j.jaad.2017.08.059","Апатенко А.К. Эпителиальные опухоли и пороки развития кожи. М.: Медицина; 1973. 240 с.","LeBoit RE., Burg G., Weedon D., Sarasin A. (editors) Pathology and Genetics of Skin Tumours. Lyon: IARCPress; 2006. P. 125-38","Рахматулина М.Р., Семененко А.В. Сравнительный анализ методов диагностики и терапии клинических проявлений папилломавирусной инфекции. Вестник дерматологии и венерологии. 2015;91(1):46-53. DOI: 10.25208/0042-4609-2015-91-1-46-53","Aoki R., Charnowski S., Ruzicka T., Reinholz M., Reinholz M. Distribution of high-risk а-genus human papillomavirus genotypes influences neoplasms. J Eur Acad Dermatol Venerol. 2019;33(7):1304-11. DOI: 10.1111/jdv.15547","Kohlmeyer J., Steimle-Grauer S.A., Hein R. Cutaneous sarcomas. J Dtsch Dermatol Ges. 2017;15(6):630-48. DOI: 10.1111/ddg.13249","Dinnes J., Deeks J.J., Chuchu N., di Ruffano L.F., Matin R.N., Thomson D.R., et al. Dermoscopy, with and without visual inspection, for diagnosing melanoma in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2018;12(12):CD011902. DOI: 10.1002/14651858.CD011902.pub2","Hosking A.M., Coakley B.J., Chang D., Talebi-Liasi F., Lish S., Lee S.W., et al. Hyperspectral imaging in automated digital dermoscopy screening for melanoma. Lasers Surg Med. 2016;(51)3:214-22. DOI: 10.1002/lsm.23055","Barata C., Celebi M.E., Marques J.S. Towards a robust analysis of der-moscopy images acquired under different conditions. In: Celebi M.E., Mendonca T., Marques J.S., (eds) Dermoscopy image analysis. Boca Raton:CRC Press; 2015. R 1-22.","Codella N., Cai J., Abedini M., Garnavi R., Halpern A., Smith J.R. Deep learning, sparse coding, and SVM for melanoma recognition in dermoscopy images. In: Luping Zhou, Li Wang, Qian Wang, Yin-ghuan Shi, (eds) Machine Learning in Medical Imaging: Conference proceedings. Munich: Springer; 2015. R 118-26. DOI: 10.1007/978-3-319-24888-2-15","Венидиктова Д.Ю. Диагностические возможности комплексного ультразвукового исследования кожи. Смоленский медицинский альманах. 2016;(1):53-6.","Catalano O., Roldan F.A., Varelli C., Bard R., Corvino A., Wortsman X. Skin cancer: findings and role of high-resolution ultrasound. J Ultrasound. 2019;22(4):423-31. DOI: 10.1007/s40477-019-00379-0","Bakos R.M., Blumetti T.P., Roldan-Marin R., Salerni G. Noninvasive imaging tools in the diagnosis and treatment of skin cancers. Am J Clin Dermatol. 2018;19(Suppl.1):3-14. DOI: 10.1007/s40257-018-0367-4","Bhatt K.D., Tambe S.A., Jerajani H.R., Dhurat R.S. Utility of high-frequency ultrasonography in the diagnosis of benign and malignant skin tumors. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2017;83(2):162-82. DOI: 10.4103/0378-6323.191136","Barcaui Ede O., Carvalho A.C., Valiante P.M., Barcaui C.B. High-frequency ultrasound associated with dermoscopy in pre-operative evaluation of basal cell carcinoma. An Bras Dermatol. 2014;89(5):828-31. DOI: 10.1590/abd1806-4841.20143176","Yeom S.D., Lee S.H., Ko H.S., Chung K.Y., Shin J., Choi G.S., Byun J.W. Effectiveness of dermoscopy in Mohs micrographic surgery (MMS) for nonmelanoma skin cancer (NMSC). Int J Dermatol. 2017;56(6):e136-9. DOI: 10.1111/ijd.13501","Златник Е.Ю., Пржедецкий Ю.В., Кочуев С.С., Новикова И.А., Непомнящая Е.М., Закора Г.И. и др. Иммунологические факторы в ткани меланомы кожи различной распространенности. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2018;13(1.1):44-8. DOI: 10.14300/mnnc.2018.13013","Longo C., Ragazzi M., Rajadhyaksha M., Nehal K., Bennassar A., Pellacani G., et al. In vivo and ex vivo confocal microscopy for dermatologic and Mohs surgeons. Dermatol Clin. 2016;34(4):497-504. DOI: 10.1016/j.det.2016.05.012","Lomas A., Leonardi-Bee J., Bath-Hextall F. A systematic review of worldwide incidence of nonmelanoma skin cancer. Br J Dermatol. 2012;166(5):1069-80. DOI: 10.1111/j.1365-2133.2012.10830.x","Nelson S.A., Scope A., Rishpon A., Rabinovitz H.S., Oliviero M.C., Laman S.D., et al. Accuracy and confidence in the clinical diagnosis of basal cell cancer using dermoscopy and reflex confocal microscopy. Int J Dermatol. 2016;55(12):1351-6. DOI: 10.1111/ijd.13361","Волков И.А., Фриго Н.В., Знаменская Л.Ф., Катунина О.Р. Применение конфокальной лазерной сканирующей микроскопии в биологии и медицине. Вестник дерматологии и венерологии. 2014;90(1):17-24. DOI: 10.25208/0042-4609-2014-90-1-17-24","Hartmann D., Ruini C., Mathemeier L., Dietrich A., Ruzicka Th., von Braunmuh T., et al. Identification of ex-vivo confocal scanning microscopic features and their histological correlates in human skin. J Biophotonics. 2016;9(4):376-87. DOI: 10.1002/jbio.201500124","Guitera P, Moloney F.J., Menzies S.W., Stretch J.R., Quinn M.J., Hong A., et al. Improving management and patient care in lentigo maligna by mapping with in vivo confocal microscopy. JAMA Dermatol. 2013;149(6):692-8. DOI: 10.1001/jamadermatol.2013.2301","Glazer A.M., Rigel D.S., Winkelmann R.R., Farberg A.S. Clinical diagnosis of skin cancer: enhancing inspection and early recognition. Dermatol Clin. 2017;35(4):409-16. DOI: 10.1016/j.det.2017.06.001","Levine A., Wang K., Markowitz O. Optical coherence tomography in the diagnosis of skin cancer. Dermatol Clin. 2017;35(4):465-88. DOI: 10.1016/j.det.2017.06.008","Плечев В.В., Николаева И.Е., Бузаев И.В., Загитов И.Г., Рис-берг Р.Ю., Олейник Б.А. и др. Оптическая когерентная томография. Международный журнал интервенционной кардиоангиологии, 2016;(46-47):49-60.","Fink C., Haenssle H.A. Non-invasive tools for the diagnosis of cutaneous melanoma. Skin Res Technol. 2017;23(3):261-71. DOI: 10.1111/srt.12350","Шанина Н.А., Патрушев А.В., Самцов А.В., Кравцова Н.С. Оценка состояния кожи современными неинвазивными методами в процессе коррекции возрастных изменений с использованием эрбиевого и неодимового лазеров. Вестник Российской военномедицинской академии. 2018;1(61):102-7.","Утц С.Р, Зимняков Д.А., Галкина Е.М., Ювченко С.А., Алонова М.В., Артемина Е.М. и др. Перспективы применения оптической когерентной томографии для визуализации заболеваний кожи. Саратовский научно-медицинский журнал. 2015;11(3):392-6.","Ferrante di Ruffano L., Dinnes J., Deeks J.J., Chuchu N., Bayliss S.E., Davenport C., et al. Optical coherence tomography for diagnosing skin cancer in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2018;12:CD013189. DOI: 10.1002/14651858.CD013189","Mabula J.B., Chalya P.L., Mchembe M.D., Jaka H., Giiti G., Rambau P., et al. Skin cancers among albinos at a University teaching hospital in North-Western Tanzania: a retrospective review of 64 cases. BMC Dermatol. 2012;12:5. DOI: 10.1186/1471-5945-12-5","Guida S., Longo C., Casari A., Ciardo S., Manfredini M., Reggiani C., et al. Update on the use of confocal microscopy in melanoma and nonmelanoma skin cancer. G Ital Dermatol Venereol. 2015;150(5):547-63. PMID: 26140397","Maru G.B., Gandhi K., Ramchandani A., Kumar G. The role of inflammation in skin cancer. Adv Exp Med Biol. 2014;816:437-69. DOI: 10.1007/978-3-0348-0837-8_17"],"dc.citation.ru":["Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. (ред.). Злокачественные новообразования в России в 2015 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ; 2017. 250 с.","Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в 2014 г. Евразийский онкологический журнал. 2016;4(4):692-879.","Гельфонд М.Л. Дифференциальная диагностика опухолей кожи в практике дерматологов и косметологов. Практическая онкология. 2012;13(2):69-79.","Bichakjian C., Olencki T., Aasi S., Alam M., Andersen J.S., Berg D., et al. NCCN Guidelines Version 1. Basal Cell Skin Cancer. NCCN. 2016;(5):742-74.","Stang A., Jockel K.-H. Does skin cancer screening save lives? A detailed analysis of mortality time trends in Schleswig-Holstein and Germany cancer. 2016;122(3):432-7. DOI: 10.1002/cncr.29755","Doolan B.J., Robinson A.J., Wolfe R., Kelle J.W., McLean C., McCormack Ch., et al. Accuracy of partial biopsies in the management of cutaneous melanoma. Australas J Dermatol. 2019;60(3):89-98. DOI: 10.1111/ajd.13004","Шляхтунов Е.А., Гидранович А.В., Луд Н.Г. Рак кожи: современное состояние проблемы. Вестник ВГМУ 2014;13(3):20-8.","Que S.K.T., Zwald F.O., Schmults Ch.D. Cutaneous squamous cell carcinoma: incidence, risk factors, diagnosis, and staging. J Am Acad Dermatol. 2018;78(2):237-47. DOI: 10.1016/j.jaad.2017.08.059","Апатенко А.К. Эпителиальные опухоли и пороки развития кожи. М.: Медицина; 1973. 240 с.","LeBoit RE., Burg G., Weedon D., Sarasin A. (editors) Pathology and Genetics of Skin Tumours. Lyon: IARCPress; 2006. P. 125-38","Рахматулина М.Р., Семененко А.В. Сравнительный анализ методов диагностики и терапии клинических проявлений папилломавирусной инфекции. Вестник дерматологии и венерологии. 2015;91(1):46-53. DOI: 10.25208/0042-4609-2015-91-1-46-53","Aoki R., Charnowski S., Ruzicka T., Reinholz M., Reinholz M. Distribution of high-risk а-genus human papillomavirus genotypes influences neoplasms. J Eur Acad Dermatol Venerol. 2019;33(7):1304-11. DOI: 10.1111/jdv.15547","Kohlmeyer J., Steimle-Grauer S.A., Hein R. Cutaneous sarcomas. J Dtsch Dermatol Ges. 2017;15(6):630-48. DOI: 10.1111/ddg.13249","Dinnes J., Deeks J.J., Chuchu N., di Ruffano L.F., Matin R.N., Thomson D.R., et al. Dermoscopy, with and without visual inspection, for diagnosing melanoma in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2018;12(12):CD011902. DOI: 10.1002/14651858.CD011902.pub2","Hosking A.M., Coakley B.J., Chang D., Talebi-Liasi F., Lish S., Lee S.W., et al. Hyperspectral imaging in automated digital dermoscopy screening for melanoma. Lasers Surg Med. 2016;(51)3:214-22. DOI: 10.1002/lsm.23055","Barata C., Celebi M.E., Marques J.S. Towards a robust analysis of der-moscopy images acquired under different conditions. In: Celebi M.E., Mendonca T., Marques J.S., (eds) Dermoscopy image analysis. Boca Raton:CRC Press; 2015. R 1-22.","Codella N., Cai J., Abedini M., Garnavi R., Halpern A., Smith J.R. Deep learning, sparse coding, and SVM for melanoma recognition in dermoscopy images. In: Luping Zhou, Li Wang, Qian Wang, Yin-ghuan Shi, (eds) Machine Learning in Medical Imaging: Conference proceedings. Munich: Springer; 2015. R 118-26. DOI: 10.1007/978-3-319-24888-2-15","Венидиктова Д.Ю. Диагностические возможности комплексного ультразвукового исследования кожи. Смоленский медицинский альманах. 2016;(1):53-6.","Catalano O., Roldan F.A., Varelli C., Bard R., Corvino A., Wortsman X. Skin cancer: findings and role of high-resolution ultrasound. J Ultrasound. 2019;22(4):423-31. DOI: 10.1007/s40477-019-00379-0","Bakos R.M., Blumetti T.P., Roldan-Marin R., Salerni G. Noninvasive imaging tools in the diagnosis and treatment of skin cancers. Am J Clin Dermatol. 2018;19(Suppl.1):3-14. DOI: 10.1007/s40257-018-0367-4","Bhatt K.D., Tambe S.A., Jerajani H.R., Dhurat R.S. Utility of high-frequency ultrasonography in the diagnosis of benign and malignant skin tumors. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2017;83(2):162-82. DOI: 10.4103/0378-6323.191136","Barcaui Ede O., Carvalho A.C., Valiante P.M., Barcaui C.B. High-frequency ultrasound associated with dermoscopy in pre-operative evaluation of basal cell carcinoma. An Bras Dermatol. 2014;89(5):828-31. DOI: 10.1590/abd1806-4841.20143176","Yeom S.D., Lee S.H., Ko H.S., Chung K.Y., Shin J., Choi G.S., Byun J.W. Effectiveness of dermoscopy in Mohs micrographic surgery (MMS) for nonmelanoma skin cancer (NMSC). Int J Dermatol. 2017;56(6):e136-9. DOI: 10.1111/ijd.13501","Златник Е.Ю., Пржедецкий Ю.В., Кочуев С.С., Новикова И.А., Непомнящая Е.М., Закора Г.И. и др. Иммунологические факторы в ткани меланомы кожи различной распространенности. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2018;13(1.1):44-8. DOI: 10.14300/mnnc.2018.13013","Longo C., Ragazzi M., Rajadhyaksha M., Nehal K., Bennassar A., Pellacani G., et al. In vivo and ex vivo confocal microscopy for dermatologic and Mohs surgeons. Dermatol Clin. 2016;34(4):497-504. DOI: 10.1016/j.det.2016.05.012","Lomas A., Leonardi-Bee J., Bath-Hextall F. A systematic review of worldwide incidence of nonmelanoma skin cancer. Br J Dermatol. 2012;166(5):1069-80. DOI: 10.1111/j.1365-2133.2012.10830.x","Nelson S.A., Scope A., Rishpon A., Rabinovitz H.S., Oliviero M.C., Laman S.D., et al. Accuracy and confidence in the clinical diagnosis of basal cell cancer using dermoscopy and reflex confocal microscopy. Int J Dermatol. 2016;55(12):1351-6. DOI: 10.1111/ijd.13361","Волков И.А., Фриго Н.В., Знаменская Л.Ф., Катунина О.Р. Применение конфокальной лазерной сканирующей микроскопии в биологии и медицине. Вестник дерматологии и венерологии. 2014;90(1):17-24. DOI: 10.25208/0042-4609-2014-90-1-17-24","Hartmann D., Ruini C., Mathemeier L., Dietrich A., Ruzicka Th., von Braunmuh T., et al. Identification of ex-vivo confocal scanning microscopic features and their histological correlates in human skin. J Biophotonics. 2016;9(4):376-87. DOI: 10.1002/jbio.201500124","Guitera P, Moloney F.J., Menzies S.W., Stretch J.R., Quinn M.J., Hong A., et al. Improving management and patient care in lentigo maligna by mapping with in vivo confocal microscopy. JAMA Dermatol. 2013;149(6):692-8. DOI: 10.1001/jamadermatol.2013.2301","Glazer A.M., Rigel D.S., Winkelmann R.R., Farberg A.S. Clinical diagnosis of skin cancer: enhancing inspection and early recognition. Dermatol Clin. 2017;35(4):409-16. DOI: 10.1016/j.det.2017.06.001","Levine A., Wang K., Markowitz O. Optical coherence tomography in the diagnosis of skin cancer. Dermatol Clin. 2017;35(4):465-88. DOI: 10.1016/j.det.2017.06.008","Плечев В.В., Николаева И.Е., Бузаев И.В., Загитов И.Г., Рис-берг Р.Ю., Олейник Б.А. и др. Оптическая когерентная томография. Международный журнал интервенционной кардиоангиологии, 2016;(46-47):49-60.","Fink C., Haenssle H.A. Non-invasive tools for the diagnosis of cutaneous melanoma. Skin Res Technol. 2017;23(3):261-71. DOI: 10.1111/srt.12350","Шанина Н.А., Патрушев А.В., Самцов А.В., Кравцова Н.С. Оценка состояния кожи современными неинвазивными методами в процессе коррекции возрастных изменений с использованием эрбиевого и неодимового лазеров. Вестник Российской военномедицинской академии. 2018;1(61):102-7.","Утц С.Р, Зимняков Д.А., Галкина Е.М., Ювченко С.А., Алонова М.В., Артемина Е.М. и др. Перспективы применения оптической когерентной томографии для визуализации заболеваний кожи. Саратовский научно-медицинский журнал. 2015;11(3):392-6.","Ferrante di Ruffano L., Dinnes J., Deeks J.J., Chuchu N., Bayliss S.E., Davenport C., et al. Optical coherence tomography for diagnosing skin cancer in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2018;12:CD013189. DOI: 10.1002/14651858.CD013189","Mabula J.B., Chalya P.L., Mchembe M.D., Jaka H., Giiti G., Rambau P., et al. Skin cancers among albinos at a University teaching hospital in North-Western Tanzania: a retrospective review of 64 cases. BMC Dermatol. 2012;12:5. DOI: 10.1186/1471-5945-12-5","Guida S., Longo C., Casari A., Ciardo S., Manfredini M., Reggiani C., et al. Update on the use of confocal microscopy in melanoma and nonmelanoma skin cancer. G Ital Dermatol Venereol. 2015;150(5):547-63. PMID: 26140397","Maru G.B., Gandhi K., Ramchandani A., Kumar G. The role of inflammation in skin cancer. Adv Exp Med Biol. 2014;816:437-69. DOI: 10.1007/978-3-0348-0837-8_17"],"dc.citation.en":["Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. (ред.). Злокачественные новообразования в России в 2015 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ; 2017. 250 с.","Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в 2014 г. Евразийский онкологический журнал. 2016;4(4):692-879.","Гельфонд М.Л. Дифференциальная диагностика опухолей кожи в практике дерматологов и косметологов. Практическая онкология. 2012;13(2):69-79.","Bichakjian C., Olencki T., Aasi S., Alam M., Andersen J.S., Berg D., et al. NCCN Guidelines Version 1. Basal Cell Skin Cancer. NCCN. 2016;(5):742-74.","Stang A., Jockel K.-H. Does skin cancer screening save lives? A detailed analysis of mortality time trends in Schleswig-Holstein and Germany cancer. 2016;122(3):432-7. DOI: 10.1002/cncr.29755","Doolan B.J., Robinson A.J., Wolfe R., Kelle J.W., McLean C., McCormack Ch., et al. Accuracy of partial biopsies in the management of cutaneous melanoma. Australas J Dermatol. 2019;60(3):89-98. DOI: 10.1111/ajd.13004","Шляхтунов Е.А., Гидранович А.В., Луд Н.Г. Рак кожи: современное состояние проблемы. Вестник ВГМУ 2014;13(3):20-8.","Que S.K.T., Zwald F.O., Schmults Ch.D. Cutaneous squamous cell carcinoma: incidence, risk factors, diagnosis, and staging. J Am Acad Dermatol. 2018;78(2):237-47. DOI: 10.1016/j.jaad.2017.08.059","Апатенко А.К. Эпителиальные опухоли и пороки развития кожи. М.: Медицина; 1973. 240 с.","LeBoit RE., Burg G., Weedon D., Sarasin A. (editors) Pathology and Genetics of Skin Tumours. Lyon: IARCPress; 2006. P. 125-38","Рахматулина М.Р., Семененко А.В. Сравнительный анализ методов диагностики и терапии клинических проявлений папилломавирусной инфекции. Вестник дерматологии и венерологии. 2015;91(1):46-53. DOI: 10.25208/0042-4609-2015-91-1-46-53","Aoki R., Charnowski S., Ruzicka T., Reinholz M., Reinholz M. Distribution of high-risk а-genus human papillomavirus genotypes influences neoplasms. J Eur Acad Dermatol Venerol. 2019;33(7):1304-11. DOI: 10.1111/jdv.15547","Kohlmeyer J., Steimle-Grauer S.A., Hein R. Cutaneous sarcomas. J Dtsch Dermatol Ges. 2017;15(6):630-48. DOI: 10.1111/ddg.13249","Dinnes J., Deeks J.J., Chuchu N., di Ruffano L.F., Matin R.N., Thomson D.R., et al. Dermoscopy, with and without visual inspection, for diagnosing melanoma in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2018;12(12):CD011902. DOI: 10.1002/14651858.CD011902.pub2","Hosking A.M., Coakley B.J., Chang D., Talebi-Liasi F., Lish S., Lee S.W., et al. Hyperspectral imaging in automated digital dermoscopy screening for melanoma. Lasers Surg Med. 2016;(51)3:214-22. DOI: 10.1002/lsm.23055","Barata C., Celebi M.E., Marques J.S. Towards a robust analysis of der-moscopy images acquired under different conditions. In: Celebi M.E., Mendonca T., Marques J.S., (eds) Dermoscopy image analysis. Boca Raton:CRC Press; 2015. R 1-22.","Codella N., Cai J., Abedini M., Garnavi R., Halpern A., Smith J.R. Deep learning, sparse coding, and SVM for melanoma recognition in dermoscopy images. In: Luping Zhou, Li Wang, Qian Wang, Yin-ghuan Shi, (eds) Machine Learning in Medical Imaging: Conference proceedings. Munich: Springer; 2015. R 118-26. DOI: 10.1007/978-3-319-24888-2-15","Венидиктова Д.Ю. Диагностические возможности комплексного ультразвукового исследования кожи. Смоленский медицинский альманах. 2016;(1):53-6.","Catalano O., Roldan F.A., Varelli C., Bard R., Corvino A., Wortsman X. Skin cancer: findings and role of high-resolution ultrasound. J Ultrasound. 2019;22(4):423-31. DOI: 10.1007/s40477-019-00379-0","Bakos R.M., Blumetti T.P., Roldan-Marin R., Salerni G. Noninvasive imaging tools in the diagnosis and treatment of skin cancers. Am J Clin Dermatol. 2018;19(Suppl.1):3-14. DOI: 10.1007/s40257-018-0367-4","Bhatt K.D., Tambe S.A., Jerajani H.R., Dhurat R.S. Utility of high-frequency ultrasonography in the diagnosis of benign and malignant skin tumors. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2017;83(2):162-82. DOI: 10.4103/0378-6323.191136","Barcaui Ede O., Carvalho A.C., Valiante P.M., Barcaui C.B. High-frequency ultrasound associated with dermoscopy in pre-operative evaluation of basal cell carcinoma. An Bras Dermatol. 2014;89(5):828-31. DOI: 10.1590/abd1806-4841.20143176","Yeom S.D., Lee S.H., Ko H.S., Chung K.Y., Shin J., Choi G.S., Byun J.W. Effectiveness of dermoscopy in Mohs micrographic surgery (MMS) for nonmelanoma skin cancer (NMSC). Int J Dermatol. 2017;56(6):e136-9. DOI: 10.1111/ijd.13501","Златник Е.Ю., Пржедецкий Ю.В., Кочуев С.С., Новикова И.А., Непомнящая Е.М., Закора Г.И. и др. Иммунологические факторы в ткани меланомы кожи различной распространенности. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2018;13(1.1):44-8. DOI: 10.14300/mnnc.2018.13013","Longo C., Ragazzi M., Rajadhyaksha M., Nehal K., Bennassar A., Pellacani G., et al. In vivo and ex vivo confocal microscopy for dermatologic and Mohs surgeons. Dermatol Clin. 2016;34(4):497-504. DOI: 10.1016/j.det.2016.05.012","Lomas A., Leonardi-Bee J., Bath-Hextall F. A systematic review of worldwide incidence of nonmelanoma skin cancer. Br J Dermatol. 2012;166(5):1069-80. DOI: 10.1111/j.1365-2133.2012.10830.x","Nelson S.A., Scope A., Rishpon A., Rabinovitz H.S., Oliviero M.C., Laman S.D., et al. Accuracy and confidence in the clinical diagnosis of basal cell cancer using dermoscopy and reflex confocal microscopy. Int J Dermatol. 2016;55(12):1351-6. DOI: 10.1111/ijd.13361","Волков И.А., Фриго Н.В., Знаменская Л.Ф., Катунина О.Р. Применение конфокальной лазерной сканирующей микроскопии в биологии и медицине. Вестник дерматологии и венерологии. 2014;90(1):17-24. DOI: 10.25208/0042-4609-2014-90-1-17-24","Hartmann D., Ruini C., Mathemeier L., Dietrich A., Ruzicka Th., von Braunmuh T., et al. Identification of ex-vivo confocal scanning microscopic features and their histological correlates in human skin. J Biophotonics. 2016;9(4):376-87. DOI: 10.1002/jbio.201500124","Guitera P, Moloney F.J., Menzies S.W., Stretch J.R., Quinn M.J., Hong A., et al. Improving management and patient care in lentigo maligna by mapping with in vivo confocal microscopy. JAMA Dermatol. 2013;149(6):692-8. DOI: 10.1001/jamadermatol.2013.2301","Glazer A.M., Rigel D.S., Winkelmann R.R., Farberg A.S. Clinical diagnosis of skin cancer: enhancing inspection and early recognition. Dermatol Clin. 2017;35(4):409-16. DOI: 10.1016/j.det.2017.06.001","Levine A., Wang K., Markowitz O. Optical coherence tomography in the diagnosis of skin cancer. Dermatol Clin. 2017;35(4):465-88. DOI: 10.1016/j.det.2017.06.008","Плечев В.В., Николаева И.Е., Бузаев И.В., Загитов И.Г., Рис-берг Р.Ю., Олейник Б.А. и др. Оптическая когерентная томография. Международный журнал интервенционной кардиоангиологии, 2016;(46-47):49-60.","Fink C., Haenssle H.A. Non-invasive tools for the diagnosis of cutaneous melanoma. Skin Res Technol. 2017;23(3):261-71. DOI: 10.1111/srt.12350","Шанина Н.А., Патрушев А.В., Самцов А.В., Кравцова Н.С. Оценка состояния кожи современными неинвазивными методами в процессе коррекции возрастных изменений с использованием эрбиевого и неодимового лазеров. Вестник Российской военномедицинской академии. 2018;1(61):102-7.","Утц С.Р, Зимняков Д.А., Галкина Е.М., Ювченко С.А., Алонова М.В., Артемина Е.М. и др. Перспективы применения оптической когерентной томографии для визуализации заболеваний кожи. Саратовский научно-медицинский журнал. 2015;11(3):392-6.","Ferrante di Ruffano L., Dinnes J., Deeks J.J., Chuchu N., Bayliss S.E., Davenport C., et al. Optical coherence tomography for diagnosing skin cancer in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2018;12:CD013189. DOI: 10.1002/14651858.CD013189","Mabula J.B., Chalya P.L., Mchembe M.D., Jaka H., Giiti G., Rambau P., et al. Skin cancers among albinos at a University teaching hospital in North-Western Tanzania: a retrospective review of 64 cases. BMC Dermatol. 2012;12:5. DOI: 10.1186/1471-5945-12-5","Guida S., Longo C., Casari A., Ciardo S., Manfredini M., Reggiani C., et al. Update on the use of confocal microscopy in melanoma and nonmelanoma skin cancer. G Ital Dermatol Venereol. 2015;150(5):547-63. PMID: 26140397","Maru G.B., Gandhi K., Ramchandani A., Kumar G. The role of inflammation in skin cancer. Adv Exp Med Biol. 2014;816:437-69. DOI: 10.1007/978-3-0348-0837-8_17"],"dc.section":["LITERATURE REVIEW","ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.section.en":["LITERATURE REVIEW"],"dc.section.ru":["ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.doi":["10.24060/2076-3093-2020-10-1-65-73"],"dc.pages":["65-73"],"dc.issue.number":["1"],"dc.issue.volume":["10"],"dc.origin":["https://surgonco.elpub.ru/jour/article/view/475"],"dc.fullHTML":["Введение
\nВ Российской Федерации (РФ) отмечается рост злокачественных новообразований кожи (ЗНК). Согласно современным источникам литературы, в структуре всех злокачественных новообразований злокачественные новообразования кожи занимают ведущие места — 14,2 %. Мужчины чаще всего страдают опухолями легких (17,8 %) и новообразованиями предстательной железы (14,4 %), а третье место по частоте заболеваемости занимают новообразования кожи — 10,0 % (с меланомой — 11,4 %). Среди женщин кожная онкологическая патология уступает место только раку молочной железы (20,8 %) [1]. Прослеживается тенденция к росту заболеваемости злокачественными образованиями кожи не только в целом в России, но и в отдельных регионах. В частности, в Южном и Северокавказском федеральных округах заболеваемость злокачественными новообразованиями кожи составляет 31,13 и 30,03 случая на 100 тыс. населения соответственно [1, 2]. Актуальность этой проблемы связана не только с быстрым ростом заболеваемости ЗНК, но также и с появлением широко применяемых специалистами (онкологи, дерматологи, косметологи) новых, более точных методов диагностики и высокоэффективных комплексных методов лечения. Несмотря на вышесказанное, запоздалая диагностика злокачественных опухолей кожи в настоящее время имеет место быть [2], обусловливая диагностические ошибки врачей различных специальностей и неадекватную терапию новообразований кожи. В этой связи данная проблема должна рассматриваться как междисциплинарная, для решения которой необходимо объединение усилий по преемственности нескольких специальностей с целью разработки единой тактики по выявлению ЗНК [3].
\nВажными вопросами дерматоонкологии являются изучение и анализ динамики дерматоонкологической заболеваемости для дальнейшего выяснения факторов, приведших к развитию данного злокачественного новообразования, выделение групп риска, проведение профилактической и лечебной работы [2, 3].
\nЭпидемиологические особенности ЗНК
\nВ РФ с 2005 г. ежегодный темп прироста заболеваемости злокачественными новообразованиями кожи среди обоих полов составлял 1,58 %. В дальнейшем отмечается тенденция к их росту. В частности, к 2015 г. темп прироста уже составлял 2,84 %. В 2006 г. число впервые в жизни установленного диагноза ЗНК (без меланомы) составляло 20 330, а к 2015 г. уже выросло до 26 874 случаев у мужчин, а у женщин — до 33 198. Очевидно, что частота регистрации ЗНК среди обоих полов неуклонно растет, преимущественно развиваясь у лиц женского пола [1-3]. В целом ЗНК наиболее распространены среди чувствительных к солнечной инсоляции групп населения (светлый фототип кожи), у которых уровень заболеваемости меланомой примерно в 25 раз выше по сравнению с чернокожими людьми и примерно в 6 раз выше, чем у латиноамериканцев [2].
\nТакже статистика прироста заболеваемости ЗНК указывает на тенденцию к росту кумулятивного риска развития ЗНК у обоих полов. В частности, в 2005 г. этот показатель составлял 2,62, а в 2015-м он уже достиг 3,12 [1]. Особое место среди всех ЗНК занимает базальноклеточный рак кожи (БКР). Его доля в структуре зарегистрированных случаев ЗНК эпидермального происхождения в РФ составляет 60-80 % [2, 3]. Согласно отечественным и зарубежным источникам литературы, именно базальноклеточная карцинома определяет уровень заболеваемости ЗНК. Рост заболеваемости БКР объясняется увеличением среднего возраста населения, изменениями в распределении факторов риска (в частности, ультрафиолетового излучения), а также улучшением качества диагностики вследствие повышения осведомленности как среди практикующих врачей, так и среди населения в целом. Несмотря на высокую распространенность, летальность среди лиц с базальноклеточным раком кожи составляет лишь 0,8 %, а доля больных с начальными (I, II) стадиями опухолевого процесса на момент установления диагноза очень высока (96,6 %) [3, 4].
\nДоля плоскоклеточного рака кожи в структуре ЗНК составляет от 12 до 26 % [1, 2, 4]. В Соединенных Штатах Америки (США) плоскоклеточный рак кожи находится на втором месте по распространенности среди других видов рака кожи с ростом заболеваемости более 700 000 случаев ежегодно [4]. Одним из важных факторов возникновения плоскоклеточного рака кожи является возраст (наиболее часто встречается после 65 лет). У детей данная патология практически не наблюдается [1, 4]. Данный вид злокачественного новообразования характеризуется благоприятным исходом на ранних стадиях выявления, что составляет 90 %. На более поздних стадиях плоскоклеточного рака этот показатель снижается до 25 %. Для плоскоклеточного рака характерно частое рецидивирование онкологического процесса — около 40 % случаев [2-4].
\nОсобое место среди всех ЗНК занимает меланома, заболеваемость которой отдельно учитывается официальной статистикой. Так, среднегодовой темп прироста заболеваемости меланомой в РФ составляет 2,92 %, что значительно выше, чем при остальных ЗНК. Заболеваемость меланомой в мире в 2012 г. выросла более чем до 200 000 вновь диагностированных случаев, с оценками 55 000 смертей. Самая высокая заболеваемость наблюдается в Австралии (13 134 новых случая меланомы кожи в 2014 г.) и в Новой Зеландии (2341 зарегистрированный случай в 2010 г.). В 2014 г. в США прогнозируемая заболеваемость составила 73 870 человек в год, а прогнозируемое число смертей — 9940. В Европе самые высокие показатели заболеваемости наблюдаются в ее северо-западной части и в Скандинавских странах. При этом самый высокий показатель заболеваемости меланомой зарегистрирован в Швейцарии (25,8 на 100 000) [5].
\nХотя на меланому приходится всего 5 % всех случаев ЗНК, она обладает наибольшей «агрессивностью»: даже на 1-й стадии инвазии может приводить до 50 % к летальному исходу. Рост заболеваемости меланомой в России, поздние сроки диагностики и трудности в ее терапии вызывают тревогу отечественных онкологов и дерматологов [1, 5, 6].
\nКлассификация новообразований кожи
\nНовообразования кожи локализуются в эпидермальной части кожного покрова, а также в слоях дермы, придатках кожи и подкожно-жировой клетчатке. Общепринято новообразования кожи делить на злокачественные, доброкачественные и пограничные. Пограничные опухоли и состояния, которые к ним относят, могут являться симптомами того или иного заболевания, имеющего системный характер, но также и метастазами [7].
\nК вопросам систематизации и классификации кожных новообразований и пороков развития кожи приводит разнообразие их клинических форм, диагностические трудности и ограниченные возможности их дальнейшей терапии. Вследствие того, что большое количество авторов стараются наиболее точно представить определенные особенности строения и клинических проявлений тех или иных опухолей, наблюдается терминологическое разнообразие в классификации кожных новообразований [6-8].
\nДля того чтобы классификация кожных новообразований стала единой и получила признание всех специалистов (онкологов, дерматологов, патоморфологов, радиологов), в ее основу было предложено положить этиопатогенетический принцип дифференцировки. Однако ввиду того, что у значительного числа опухолей кожи вопросы этиологии и патогенеза до сих пор полностью не выяснены, у большинства авторов используются подходы к классификации ЗНК, основанные только на их гистопатогенетической картине [7, 9]. Публикация монографий Апатенко А.К. и Вихер- та А.М. (1973) стала переломным моментом в истории отечественной дерматоонкологии [7, 9, 10]. В этот же год была опубликована первая «Гистологическая классификация опухолей кожи», составленная экспертами ВОЗ и переизданная в 1980 и 2006 гг. Следует обратить внимание на различие авторских классификаций новообразований кожи (Апатенко А.К., Вихерта А.М. и др.) и классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Так, из классификации Апатен- ко А.К. был полностью исключен базальноклеточный рак. В классификации Цветковой Г.М. и Богатыревой И.И. (2011) кератоакантома была отнесена к доброкачественным опухолям, в то время как в классификации новообразований ВОЗ кератоакантома является опухолеподобным поражением, т.е. так называемым преканкрозом (предрак) [10].
\nАпатенко А.К. (1973) предложил классификацию, которая впоследствии легла в основу классификации Беренбейна Б.А., опубликованной в 1999 г. и основанной на клинических и морфологических особенностях эпителиальных опухолей и пороков развития кожи. Затем в 2002 г. данная классификация была дополнена новообразованиями кожи, вызванными вирусом папилломы человека (ВПЧ), что обусловлено высоким распространением ВПЧ-16, -18 типов, которые в «миксте» вызывают почти 5 % раковых заболеваний человека в мире [11, 12].
\nРасхождение мнений авторов, связанное с классификацией преканкрозов, достоверно указывает на несовершенство классификации кожных новообразований ВОЗ (1980 и 2006 гг.). К примеру, по мнению Fitzpatrick Th.B. et al. (1982 г.), болезнь Боуэна и эритроплазия Кейра относятся к внутриэпидермальным новообразованиям, которые с течением времени приобретают характерные особенности плоскоклеточного рака. Что касается классификации ВОЗ (2016), то данные нозологии в ней относят к предраковым заболеваниям [8]. В классификации ВОЗ отсутствует пигментная ксеродерма, которая, по современным данным, часто имеет склонность малигнизироваться [13]. В то же время заслуживает внимания тот факт, что вышеназванные классификации новообразований кожи допустимы для использования в практической деятельности онкологов и дерматологов, так как они дополняют друг друга. Следовательно, указанные классификации стоит применять в практике не по отдельности, а в совокупности. Однако, учитывая современный уровень диагностики новообразований, необходима грамотная корректировка классификаций и уточнение гистопатогенетических особенностей новообразований кожи [8, 13].
\nДиагностика новообразований кожи
\nСтадия опухолевого процесса напрямую влияет на результат лечения, поэтому в современной научной литературе выделяют ранний, своевременный и поздний уровень диагностики [7, 11, 13]. В частности, уровень диагностики, заключающийся в оценке клинической симптоматики и экспресс-диагностических тестов, обозначается как ранний. На данном диагностическом уровне распознаются ЗНК на стадии in situ или стадии T1. Правильно подобранная терапия может гарантировать очень высокую вероятность полного выздоровления в этой диагностической ситуации [6, 7, 13].
\nО своевременной диагностике ЗНК можно говорить и на стадии злокачественного новообразования T1-2, N0 M0, при которой применение лишь радикального хирургического лечения является недостаточным и требует подключения дополнительных методов терапии [6, 13].
\nПоздней является диагностика ЗНК на стадии Т3-Т4, когда уже выявляются регионарные метастазы в лимфоузлах и отдаленные метастазы, что свидетельствует о неблагоприятном прогнозе для пациента. В ряде случаев у пациентов с ЗНК на этой стадии отсутствует возможность радикального метода лечения [8, 9, 13]. Большее количество кожных новообразований определяется при визуальном осмотре, однако необходимость дифференциальной диагностики влечет за собой определенные трудности не только для специалистов первичного звена, но и для онкологов и дерматологов [7, 13]. Первичным диагностическим приемом при обследовании очага на кожных покровах и слизистых при подозрении на новообразование кожи является визуальное исследование очага поражения на коже как важнейший этап диагностики ЗНК. От него зависит дальнейшая тактика ведения больного врачом-специалистом. Основной задачей визуального осмотра является изучение и характеристика внешнего вида опухоли кожи и идентификация ее морфологических элементов. Также учитывается топическая составляющая ЗНК, так как некоторые новообразования кожи имеют излюбленную локализацию (например, базальноклеточная карцинома — лицо) [5, 13]. Но в то же время при визуальном обследовании без подтверждения диагностическими процедурами существует вероятность пропустить атипичную форму ЗНК. Например, в работе Cohen (2017) была описана красноточечная базальноклеточная карцинома, встречающаяся крайне редко в виде небольшого морфологического элемента на коже, когда монодиагностика при визуальном осмотре может представлять определенные трудности. При обследовании на мела- ноцитарные новообразования без диагностической технической поддержки дерматологи имеют показатель точности диагностики (визуальный осмотр) выявления меланомы лишь около 65 % [13].
\nВизуальную оценку новообразований кожи можно улучшить с помощью дерматоскопа, что очень важно для своевременной диагностики меланоцитарных новообразований [7, 9, 14]. Дерматоскопия в настоящее время очень активно внедряется в практику онкологов, дерматологов и косметологов. Дерматоскопия является современным неинвазивным методом диагностики для внешней оценки кожных поражений, позволяющим с увеличением разной интенсивности рассмотреть морфологические структуры, расположенные субэпидермально, размером от 0,2 мкм [14, 15]. В обзоре, проведенном Jaceline Dinnes et al. (2018), было достоверно показано преимущество дерматоскопии над визуальным осмотром при диагностике меланомы. В частности, в 110 случаях меланомы, выявленной дерматоскопически, визуально диагноз был установлен только у 91 пациента, а впоследствии в этих 110 случаях диагноз был подтвержден и гистологически [14]. По современным данным, дерматоскопическая диагностика меланомы дает почти 93 % соответствия с результатами гистологического исследования [14, 15].
\nНесмотря на описанные диагностические преимущества перед визуальным осмотром, в дерматоскопическом изображении могут присутствовать различные аберрации и артефакты. Следовательно, необходимо придерживаться определенных методик и алгоритмов, чтобы распознать эти аномалии и добиться постановки правильного диагноза [14-16].
\nВ работе Nabin K. Mishraа et al. (2019) предлагается метод сегментации очага поражения, который позволяет минимизировать частоту ошибок и увеличить точность распознавания объекта, а также правильно его классифицировать. Несмотря на то что сегментация исследуемого объекта на коже обозначается как основной шаг диагностического алгоритма (ДА), следует также уделять внимание и вспомогательным шагам ДА, которые в большинстве случаев вносят основной вклад в диагностику ЗНК [17].
\nВ диагностике ЗНК можно использовать такой метод, как спектроскопия (Spectro-CAD), при которой информация о характеристиках клеток (форма и/или размер) собирается путем измерения показателя прохождения электромагнитных волн через поврежденные участки кожных покровов. Эта информация может быть получена с помощью мультиспектральной визуализации (MSI-CAD), позволяющей создавать компьютерные графические представления морфологии очага на основе обнаружения света, отраженного на нескольких длинах волн по всему очагу поражения. В частности, на сегодняшний день наиболее распространенной методикой является спектрофотометрия диффузного отражения. Данная методика использует свет, который проникает в кожу на глубину от 2 до 2,5 мм, для получения изображений светоотражения конкретных длин волн в видимом инфракрасном спектре света (приблизительно 400-1000 нм). Получение результатов изменений в ослаблении и рассеяния света зависят от наличия меланина, коллагена и структур кровеносных сосудов [18].
\nВ диагностическом арсенале дерматоонкологов присутствует и метод ультразвукового исследования (УЗИ) кожи. Ранее он не получил достаточного распространения из-за технических недостатков и отсутствия возможности визуализировать слои кожи при невысокой частоте датчиков (3-10 МГц). Но позже появились УЗИ- аппараты с датчиками частотой 20-100 МГц, которые хорошо визуализируют все слои кожи в разнообразные промежутки времени [17-19]. Диагностические ультразвуковые исследования могут точно и быстро различать эпидермальные, дермальные и подкожные ткани в режиме реального времени [20]. Эта процедура помогает идентифицировать поражения, не видимые для пространственно-ограниченных возможностей человеческого глаза. Высокое разрешение при УЗИ позволяет это сделать быстро и мобильно. Точность ультразвукового исследования в области эпидермиса, дермы и подкожно-жировой клетчатки зависит как от квалификации врача-диагноста, так и от качества оборудования. Стандартно используют 2-мерные линейные сонограммы при изображении эпидермиса от 40 до 100 МГц. Популярны 3-мерные (3D/4D) датчики при частоте от 16 до 20 МГц с использованием широкополосных технологий, обеспечивающие высокое разрешение этих структур до 7-сантиметровой глубины [21]. Высокое разрешение оборудования УЗИ широко доступно в настоящее время как визуализационная технология для диагностики ЗНК [22, 23].
\nВ дополнение к стандартному ультразвуковому исследованию в В-режиме применяется допплеровское ультразвуковое исследование для определения степени васкуляризации опухоли. Допплеровское ультразвуковое исследование может быть успешно использовано в предоперационном периоде для определения корреляции между степенью васкуляризации (кровоток) опухоли с толщиной (глубиной) Бреслоу [24]. Напомним, что по Бреслоу меланомы различаются по толщине. В частности, это опухоли, имеющие толщину дермального компонента менее 0,75; 0,75-1,5; 1,51-3,0; 3,0-4,0 и более 4,0 мм [24]. Как самостоятельный метод допплеровское ультразвуковое исследование не является ценным для дифференциации рака кожи от доброкачественных поражений. Однако его использование в сочетании с высокочастотным ультразвуком может повысить диагностику очага поражения. В настоящее время существует фактор недостаточной подготовки специалистов в области ультразвуковой диагностики кожных новообразований.
\nКонфокальная лазерная сканирующая микроскопия (КЛСМ) — один из новых методов, позволяющий получать изображения кожи с высоким разрешением. Кожные и подкожные структуры отлично визуализируются на изображениях КЛСМ с минимальными разницами в сравнении с гистологическими препаратами, окрашенными гематоксилином и эозином (эпидермис со всеми слоями, коллаген и эластическая ткань, лимфатические и капиллярные сосуды, луковицы волоса, сальные и потовые железы, подкожно-жировая клетчатка и мышечные волокна) [25]. На сегодняшний день КЛСМ используется либо in vivo в режиме отражения для достижения визуализации с помощью различных показателей преломления «эндогенных хромофоров», таких как кератин и меланин, либо ex vivo во флюоресцентном режиме путем предварительного ядерного окрашивания флуорофором. Режим in vivo КЛСМ позволяет проводить неинвазивную оптическую биопсию вплоть до верхних слоев дермы и может использоваться для установки макроскопических границ базальноклеточной карциномы и плоскоклеточного рака [26, 27]. Данный метод создает черно-белые/зеленые изображения, зависящие от показателей преломления тканевых структур, дополняемые окрашиванием ядерной флюоресценцией, которое подавляющее большинство хирургов, онкологов и дерматологов не обучены интерпретировать [28].
\nПолученные изображения могут быть окрашены цифровым способом, чтобы имитировать внешний вид обычной гистопатологии с гематоксилином и эозином. Путем использования специфических флюоресцентных красителей с селективным связыванием к интересующим структурам, они могут быть использованы в режиме ex vivo КЛСМ, подобно методу иммунохимии [29]. Результаты предыдущих исследований показали, что существует хороший контраст между меланином и меланоцитами с яркими и крупными ядрами в изображениях конфокальной микроскопии из-за высокой отражательной способности меланина в отличие от кератиноцитов. В режиме in vivo КЛСМ был успешно также использован для установки макроскопических полей при лентигинозной меланоме до оперативного вмешательства [30].
\nДругие исследования, в которых последовательно применяли режимы отражения и флюоресценции, не только показали хорошую дифференциальную диагностику между основными подтипами невусов, но и смогли дифференцировать невусное образование от меланомы с отличной корреляцией с гистопатологическими результатами. Последнее обусловливает необходимость широкого внедрения конфокальной микроскопии в практическую деятельность специалистов, занимающихся диагностикой новообразований кожи, однако высокая себестоимость оборудования не позволяет ввести этот метод диагностики в повсеместные стандарты диагностики ЗНК в настоящее время. Оптический метод, называемый линейно-полевой конфокальной оптической когерентной томографией (ЛК-ОКТ), применяется для получения неинвазивной визуализации кожи человека in vivo с высоким разрешением [31]. Данный диагностический метод сочетает в себе принципы оптической когерентной томографии во временной области и конфокальной микроскопии с линейным освещением и детекцией с использованием широкополосного лазера и камеры линейного сканирования [32].
\nЭтот оптический метод обеспечивает секционные изображения кожи с пространственным разрешением, сопоставимым с гистологическим срезом. Недостатком ЛК-ОКТ является возможность получать поперечные изображения кожи с разрешением в несколько микрометров, значительно меньшими, чем у конфокальной микроскопии [33]. Однако когерентная томография имеет более высокую глубину проникновения в кожу (примерно на 1 мм), чем конфокальная микроскопия. Возможность оценки изображений когерентной томографии в вертикально ориентированном виде облегчает их сравнение с обычными гистологическими срезами. Когерентная томография в основном используется для диагностики немеланоцитарных новообразований кожи. Диагностика меланоцитарных новообразований кожи (включая меланому) будет нецелесообразной с помощью когерентной томографии из-за недостаточного разрешения изображения, в отличие от конфокальной микроскопии [34].
\nНо, как было ранее отмечено, ЛК-ОКТ хорошо коррелирует с гистопатологическим методом исследования новообразований кожи, так как отражает особенности, которые способны сделать постановку диагноза реально возможной. В частности, эти особенности включают наличие дольковых структур (опухолевые островки или гнезда) внутри дермы, которые отделены опухолевой стромой [35]. Темная расщелина между дольками и соседней стромой опухоли видна, вероятно, из-за отложения муцина. Яркий ободок, который коррелирует с характерным коллагеном высокой плотности, окружает дольки опухоли. Кроме того, можно оценить форму и расположение дольки опухоли, которые имеют решающее значение для установления подтипа базальноклеточной карциномы [36]. Также ЛК-ОКТ способна показать большинство ключевых гистопатологических признаков для диагностики меланомы (общее архитектурное нарушение, дезорганизация эпидермиса, частичное нарушение кожно-эпидермального перехода, наличие кожных гнезд атипичных меланоцитов различного размера и формы, распространение атипичных меланоцитов в пределах эпидермиса). Кроме того, ЛК-ОКТ может также использоваться для определения оптимальной площади для проведения биопсии в случае протяженных онкологических поражений кожи, что позволяет снизить ложноотрицательные показатели и ошибки отбора проб [37].
\nИспользование вышеописанных неинвазивных диагностических инструментов способно повысить точность клинической диагностики новообразований кожи, что позволит выявлять на ранних стадиях злокачественные и доброкачественные опухоли кожи и соответственно сократить количество необоснованных хирургических вмешательств. И все же на сегодняшний день «золотым стандартом» диагностики новообразований кожи остается морфологическая диагностика. Это обусловлено тем фактом, что большинство опухолей кожи имеет свою индивидуальную гистологическую картину. Исходя из данных литературы, можно резюмировать, что информативность гистологического метода диагностики новообразований кожи в несколько раз выше, чем информативность цитологических методов исследования (мазки-отпечатки, пунктат из опухоли, соскоб). Гистологическое исследование новообразований кожи в настоящее время отличается своим разнообразием в методиках (световая и электронная микроскопия, иммунофлюоресцентное окрашивание и др.). Однако необходимо учитывать некоторые сложности в постановке диагноза, когда результаты гистологического исследования совершенно не совпадают с визуальной клинической картиной новообразования кожи [38, 39].
\nОписывая методы диагностики ЗНК, нельзя не коснуться иммунологических методов исследования кожных новообразований, которые в настоящее время являются информативными в плане дифференциальной диагностики. Данные диагностические методы основаны на получении моноклональных антител, которые определяют опухоли кожи с помощью маркеров молекулярного типа на самих клетках кожи. В частности, избыточная экспрессия основных эпидермальных провоспалительных цитокинов интерлейкина-1α и интерлейкина-1β положительно коррелирует с обострением симптомов и прогрессированием злокачественных новообразований кожи [40]. С помощью моноклональных антител можно определить не только гистологическое строение опухоли, ее происхождение, но и ее стадийность и степень дифференцировки [7, 9, 20].
\nЗаключение
\nТаким образом, на современном этапе изучения диагностических методов, применяемых в дерматоонкологии, можно заключить о наличии надежных методов диагностического исследования, позволяющих быстро установить происхождение новообразований кожи (злокачественные и доброкачественные) и предраковых кожных состояний. Однако, к сожалению, высокая себестоимость технического оборудования современных диагностических методов не позволяет ввести их в повсеместные стандарты диагностики ЗНК в настоящее время. Обилие диагностических методов на сегодняшний день не отвечает требованиям формирования правильного и единого регламента раннего выявления злокачественных новообразований кожи, их дифференциальной диагностики с учетом разнообразия их клинических форм и трудностей диагностического поиска. Данный регламент единой тактики по раннему выявлению злокачественных новообразований кожи будет необходим всем специалистам, практика которых связана с дерматоонкологией.
\nИнформация о конфликте интересов. Конфликт интересов отсутствует.
\nИнформация о спонсорстве. Данная работа не финансировалась.
"],"dc.fullHTML.ru":["Введение
\nВ Российской Федерации (РФ) отмечается рост злокачественных новообразований кожи (ЗНК). Согласно современным источникам литературы, в структуре всех злокачественных новообразований злокачественные новообразования кожи занимают ведущие места — 14,2 %. Мужчины чаще всего страдают опухолями легких (17,8 %) и новообразованиями предстательной железы (14,4 %), а третье место по частоте заболеваемости занимают новообразования кожи — 10,0 % (с меланомой — 11,4 %). Среди женщин кожная онкологическая патология уступает место только раку молочной железы (20,8 %) [1]. Прослеживается тенденция к росту заболеваемости злокачественными образованиями кожи не только в целом в России, но и в отдельных регионах. В частности, в Южном и Северокавказском федеральных округах заболеваемость злокачественными новообразованиями кожи составляет 31,13 и 30,03 случая на 100 тыс. населения соответственно [1, 2]. Актуальность этой проблемы связана не только с быстрым ростом заболеваемости ЗНК, но также и с появлением широко применяемых специалистами (онкологи, дерматологи, косметологи) новых, более точных методов диагностики и высокоэффективных комплексных методов лечения. Несмотря на вышесказанное, запоздалая диагностика злокачественных опухолей кожи в настоящее время имеет место быть [2], обусловливая диагностические ошибки врачей различных специальностей и неадекватную терапию новообразований кожи. В этой связи данная проблема должна рассматриваться как междисциплинарная, для решения которой необходимо объединение усилий по преемственности нескольких специальностей с целью разработки единой тактики по выявлению ЗНК [3].
\nВажными вопросами дерматоонкологии являются изучение и анализ динамики дерматоонкологической заболеваемости для дальнейшего выяснения факторов, приведших к развитию данного злокачественного новообразования, выделение групп риска, проведение профилактической и лечебной работы [2, 3].
\nЭпидемиологические особенности ЗНК
\nВ РФ с 2005 г. ежегодный темп прироста заболеваемости злокачественными новообразованиями кожи среди обоих полов составлял 1,58 %. В дальнейшем отмечается тенденция к их росту. В частности, к 2015 г. темп прироста уже составлял 2,84 %. В 2006 г. число впервые в жизни установленного диагноза ЗНК (без меланомы) составляло 20 330, а к 2015 г. уже выросло до 26 874 случаев у мужчин, а у женщин — до 33 198. Очевидно, что частота регистрации ЗНК среди обоих полов неуклонно растет, преимущественно развиваясь у лиц женского пола [1-3]. В целом ЗНК наиболее распространены среди чувствительных к солнечной инсоляции групп населения (светлый фототип кожи), у которых уровень заболеваемости меланомой примерно в 25 раз выше по сравнению с чернокожими людьми и примерно в 6 раз выше, чем у латиноамериканцев [2].
\nТакже статистика прироста заболеваемости ЗНК указывает на тенденцию к росту кумулятивного риска развития ЗНК у обоих полов. В частности, в 2005 г. этот показатель составлял 2,62, а в 2015-м он уже достиг 3,12 [1]. Особое место среди всех ЗНК занимает базальноклеточный рак кожи (БКР). Его доля в структуре зарегистрированных случаев ЗНК эпидермального происхождения в РФ составляет 60-80 % [2, 3]. Согласно отечественным и зарубежным источникам литературы, именно базальноклеточная карцинома определяет уровень заболеваемости ЗНК. Рост заболеваемости БКР объясняется увеличением среднего возраста населения, изменениями в распределении факторов риска (в частности, ультрафиолетового излучения), а также улучшением качества диагностики вследствие повышения осведомленности как среди практикующих врачей, так и среди населения в целом. Несмотря на высокую распространенность, летальность среди лиц с базальноклеточным раком кожи составляет лишь 0,8 %, а доля больных с начальными (I, II) стадиями опухолевого процесса на момент установления диагноза очень высока (96,6 %) [3, 4].
\nДоля плоскоклеточного рака кожи в структуре ЗНК составляет от 12 до 26 % [1, 2, 4]. В Соединенных Штатах Америки (США) плоскоклеточный рак кожи находится на втором месте по распространенности среди других видов рака кожи с ростом заболеваемости более 700 000 случаев ежегодно [4]. Одним из важных факторов возникновения плоскоклеточного рака кожи является возраст (наиболее часто встречается после 65 лет). У детей данная патология практически не наблюдается [1, 4]. Данный вид злокачественного новообразования характеризуется благоприятным исходом на ранних стадиях выявления, что составляет 90 %. На более поздних стадиях плоскоклеточного рака этот показатель снижается до 25 %. Для плоскоклеточного рака характерно частое рецидивирование онкологического процесса — около 40 % случаев [2-4].
\nОсобое место среди всех ЗНК занимает меланома, заболеваемость которой отдельно учитывается официальной статистикой. Так, среднегодовой темп прироста заболеваемости меланомой в РФ составляет 2,92 %, что значительно выше, чем при остальных ЗНК. Заболеваемость меланомой в мире в 2012 г. выросла более чем до 200 000 вновь диагностированных случаев, с оценками 55 000 смертей. Самая высокая заболеваемость наблюдается в Австралии (13 134 новых случая меланомы кожи в 2014 г.) и в Новой Зеландии (2341 зарегистрированный случай в 2010 г.). В 2014 г. в США прогнозируемая заболеваемость составила 73 870 человек в год, а прогнозируемое число смертей — 9940. В Европе самые высокие показатели заболеваемости наблюдаются в ее северо-западной части и в Скандинавских странах. При этом самый высокий показатель заболеваемости меланомой зарегистрирован в Швейцарии (25,8 на 100 000) [5].
\nХотя на меланому приходится всего 5 % всех случаев ЗНК, она обладает наибольшей «агрессивностью»: даже на 1-й стадии инвазии может приводить до 50 % к летальному исходу. Рост заболеваемости меланомой в России, поздние сроки диагностики и трудности в ее терапии вызывают тревогу отечественных онкологов и дерматологов [1, 5, 6].
\nКлассификация новообразований кожи
\nНовообразования кожи локализуются в эпидермальной части кожного покрова, а также в слоях дермы, придатках кожи и подкожно-жировой клетчатке. Общепринято новообразования кожи делить на злокачественные, доброкачественные и пограничные. Пограничные опухоли и состояния, которые к ним относят, могут являться симптомами того или иного заболевания, имеющего системный характер, но также и метастазами [7].
\nК вопросам систематизации и классификации кожных новообразований и пороков развития кожи приводит разнообразие их клинических форм, диагностические трудности и ограниченные возможности их дальнейшей терапии. Вследствие того, что большое количество авторов стараются наиболее точно представить определенные особенности строения и клинических проявлений тех или иных опухолей, наблюдается терминологическое разнообразие в классификации кожных новообразований [6-8].
\nДля того чтобы классификация кожных новообразований стала единой и получила признание всех специалистов (онкологов, дерматологов, патоморфологов, радиологов), в ее основу было предложено положить этиопатогенетический принцип дифференцировки. Однако ввиду того, что у значительного числа опухолей кожи вопросы этиологии и патогенеза до сих пор полностью не выяснены, у большинства авторов используются подходы к классификации ЗНК, основанные только на их гистопатогенетической картине [7, 9]. Публикация монографий Апатенко А.К. и Вихер- та А.М. (1973) стала переломным моментом в истории отечественной дерматоонкологии [7, 9, 10]. В этот же год была опубликована первая «Гистологическая классификация опухолей кожи», составленная экспертами ВОЗ и переизданная в 1980 и 2006 гг. Следует обратить внимание на различие авторских классификаций новообразований кожи (Апатенко А.К., Вихерта А.М. и др.) и классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Так, из классификации Апатен- ко А.К. был полностью исключен базальноклеточный рак. В классификации Цветковой Г.М. и Богатыревой И.И. (2011) кератоакантома была отнесена к доброкачественным опухолям, в то время как в классификации новообразований ВОЗ кератоакантома является опухолеподобным поражением, т.е. так называемым преканкрозом (предрак) [10].
\nАпатенко А.К. (1973) предложил классификацию, которая впоследствии легла в основу классификации Беренбейна Б.А., опубликованной в 1999 г. и основанной на клинических и морфологических особенностях эпителиальных опухолей и пороков развития кожи. Затем в 2002 г. данная классификация была дополнена новообразованиями кожи, вызванными вирусом папилломы человека (ВПЧ), что обусловлено высоким распространением ВПЧ-16, -18 типов, которые в «миксте» вызывают почти 5 % раковых заболеваний человека в мире [11, 12].
\nРасхождение мнений авторов, связанное с классификацией преканкрозов, достоверно указывает на несовершенство классификации кожных новообразований ВОЗ (1980 и 2006 гг.). К примеру, по мнению Fitzpatrick Th.B. et al. (1982 г.), болезнь Боуэна и эритроплазия Кейра относятся к внутриэпидермальным новообразованиям, которые с течением времени приобретают характерные особенности плоскоклеточного рака. Что касается классификации ВОЗ (2016), то данные нозологии в ней относят к предраковым заболеваниям [8]. В классификации ВОЗ отсутствует пигментная ксеродерма, которая, по современным данным, часто имеет склонность малигнизироваться [13]. В то же время заслуживает внимания тот факт, что вышеназванные классификации новообразований кожи допустимы для использования в практической деятельности онкологов и дерматологов, так как они дополняют друг друга. Следовательно, указанные классификации стоит применять в практике не по отдельности, а в совокупности. Однако, учитывая современный уровень диагностики новообразований, необходима грамотная корректировка классификаций и уточнение гистопатогенетических особенностей новообразований кожи [8, 13].
\nДиагностика новообразований кожи
\nСтадия опухолевого процесса напрямую влияет на результат лечения, поэтому в современной научной литературе выделяют ранний, своевременный и поздний уровень диагностики [7, 11, 13]. В частности, уровень диагностики, заключающийся в оценке клинической симптоматики и экспресс-диагностических тестов, обозначается как ранний. На данном диагностическом уровне распознаются ЗНК на стадии in situ или стадии T1. Правильно подобранная терапия может гарантировать очень высокую вероятность полного выздоровления в этой диагностической ситуации [6, 7, 13].
\nО своевременной диагностике ЗНК можно говорить и на стадии злокачественного новообразования T1-2, N0 M0, при которой применение лишь радикального хирургического лечения является недостаточным и требует подключения дополнительных методов терапии [6, 13].
\nПоздней является диагностика ЗНК на стадии Т3-Т4, когда уже выявляются регионарные метастазы в лимфоузлах и отдаленные метастазы, что свидетельствует о неблагоприятном прогнозе для пациента. В ряде случаев у пациентов с ЗНК на этой стадии отсутствует возможность радикального метода лечения [8, 9, 13]. Большее количество кожных новообразований определяется при визуальном осмотре, однако необходимость дифференциальной диагностики влечет за собой определенные трудности не только для специалистов первичного звена, но и для онкологов и дерматологов [7, 13]. Первичным диагностическим приемом при обследовании очага на кожных покровах и слизистых при подозрении на новообразование кожи является визуальное исследование очага поражения на коже как важнейший этап диагностики ЗНК. От него зависит дальнейшая тактика ведения больного врачом-специалистом. Основной задачей визуального осмотра является изучение и характеристика внешнего вида опухоли кожи и идентификация ее морфологических элементов. Также учитывается топическая составляющая ЗНК, так как некоторые новообразования кожи имеют излюбленную локализацию (например, базальноклеточная карцинома — лицо) [5, 13]. Но в то же время при визуальном обследовании без подтверждения диагностическими процедурами существует вероятность пропустить атипичную форму ЗНК. Например, в работе Cohen (2017) была описана красноточечная базальноклеточная карцинома, встречающаяся крайне редко в виде небольшого морфологического элемента на коже, когда монодиагностика при визуальном осмотре может представлять определенные трудности. При обследовании на мела- ноцитарные новообразования без диагностической технической поддержки дерматологи имеют показатель точности диагностики (визуальный осмотр) выявления меланомы лишь около 65 % [13].
\nВизуальную оценку новообразований кожи можно улучшить с помощью дерматоскопа, что очень важно для своевременной диагностики меланоцитарных новообразований [7, 9, 14]. Дерматоскопия в настоящее время очень активно внедряется в практику онкологов, дерматологов и косметологов. Дерматоскопия является современным неинвазивным методом диагностики для внешней оценки кожных поражений, позволяющим с увеличением разной интенсивности рассмотреть морфологические структуры, расположенные субэпидермально, размером от 0,2 мкм [14, 15]. В обзоре, проведенном Jaceline Dinnes et al. (2018), было достоверно показано преимущество дерматоскопии над визуальным осмотром при диагностике меланомы. В частности, в 110 случаях меланомы, выявленной дерматоскопически, визуально диагноз был установлен только у 91 пациента, а впоследствии в этих 110 случаях диагноз был подтвержден и гистологически [14]. По современным данным, дерматоскопическая диагностика меланомы дает почти 93 % соответствия с результатами гистологического исследования [14, 15].
\nНесмотря на описанные диагностические преимущества перед визуальным осмотром, в дерматоскопическом изображении могут присутствовать различные аберрации и артефакты. Следовательно, необходимо придерживаться определенных методик и алгоритмов, чтобы распознать эти аномалии и добиться постановки правильного диагноза [14-16].
\nВ работе Nabin K. Mishraа et al. (2019) предлагается метод сегментации очага поражения, который позволяет минимизировать частоту ошибок и увеличить точность распознавания объекта, а также правильно его классифицировать. Несмотря на то что сегментация исследуемого объекта на коже обозначается как основной шаг диагностического алгоритма (ДА), следует также уделять внимание и вспомогательным шагам ДА, которые в большинстве случаев вносят основной вклад в диагностику ЗНК [17].
\nВ диагностике ЗНК можно использовать такой метод, как спектроскопия (Spectro-CAD), при которой информация о характеристиках клеток (форма и/или размер) собирается путем измерения показателя прохождения электромагнитных волн через поврежденные участки кожных покровов. Эта информация может быть получена с помощью мультиспектральной визуализации (MSI-CAD), позволяющей создавать компьютерные графические представления морфологии очага на основе обнаружения света, отраженного на нескольких длинах волн по всему очагу поражения. В частности, на сегодняшний день наиболее распространенной методикой является спектрофотометрия диффузного отражения. Данная методика использует свет, который проникает в кожу на глубину от 2 до 2,5 мм, для получения изображений светоотражения конкретных длин волн в видимом инфракрасном спектре света (приблизительно 400-1000 нм). Получение результатов изменений в ослаблении и рассеяния света зависят от наличия меланина, коллагена и структур кровеносных сосудов [18].
\nВ диагностическом арсенале дерматоонкологов присутствует и метод ультразвукового исследования (УЗИ) кожи. Ранее он не получил достаточного распространения из-за технических недостатков и отсутствия возможности визуализировать слои кожи при невысокой частоте датчиков (3-10 МГц). Но позже появились УЗИ- аппараты с датчиками частотой 20-100 МГц, которые хорошо визуализируют все слои кожи в разнообразные промежутки времени [17-19]. Диагностические ультразвуковые исследования могут точно и быстро различать эпидермальные, дермальные и подкожные ткани в режиме реального времени [20]. Эта процедура помогает идентифицировать поражения, не видимые для пространственно-ограниченных возможностей человеческого глаза. Высокое разрешение при УЗИ позволяет это сделать быстро и мобильно. Точность ультразвукового исследования в области эпидермиса, дермы и подкожно-жировой клетчатки зависит как от квалификации врача-диагноста, так и от качества оборудования. Стандартно используют 2-мерные линейные сонограммы при изображении эпидермиса от 40 до 100 МГц. Популярны 3-мерные (3D/4D) датчики при частоте от 16 до 20 МГц с использованием широкополосных технологий, обеспечивающие высокое разрешение этих структур до 7-сантиметровой глубины [21]. Высокое разрешение оборудования УЗИ широко доступно в настоящее время как визуализационная технология для диагностики ЗНК [22, 23].
\nВ дополнение к стандартному ультразвуковому исследованию в В-режиме применяется допплеровское ультразвуковое исследование для определения степени васкуляризации опухоли. Допплеровское ультразвуковое исследование может быть успешно использовано в предоперационном периоде для определения корреляции между степенью васкуляризации (кровоток) опухоли с толщиной (глубиной) Бреслоу [24]. Напомним, что по Бреслоу меланомы различаются по толщине. В частности, это опухоли, имеющие толщину дермального компонента менее 0,75; 0,75-1,5; 1,51-3,0; 3,0-4,0 и более 4,0 мм [24]. Как самостоятельный метод допплеровское ультразвуковое исследование не является ценным для дифференциации рака кожи от доброкачественных поражений. Однако его использование в сочетании с высокочастотным ультразвуком может повысить диагностику очага поражения. В настоящее время существует фактор недостаточной подготовки специалистов в области ультразвуковой диагностики кожных новообразований.
\nКонфокальная лазерная сканирующая микроскопия (КЛСМ) — один из новых методов, позволяющий получать изображения кожи с высоким разрешением. Кожные и подкожные структуры отлично визуализируются на изображениях КЛСМ с минимальными разницами в сравнении с гистологическими препаратами, окрашенными гематоксилином и эозином (эпидермис со всеми слоями, коллаген и эластическая ткань, лимфатические и капиллярные сосуды, луковицы волоса, сальные и потовые железы, подкожно-жировая клетчатка и мышечные волокна) [25]. На сегодняшний день КЛСМ используется либо in vivo в режиме отражения для достижения визуализации с помощью различных показателей преломления «эндогенных хромофоров», таких как кератин и меланин, либо ex vivo во флюоресцентном режиме путем предварительного ядерного окрашивания флуорофором. Режим in vivo КЛСМ позволяет проводить неинвазивную оптическую биопсию вплоть до верхних слоев дермы и может использоваться для установки макроскопических границ базальноклеточной карциномы и плоскоклеточного рака [26, 27]. Данный метод создает черно-белые/зеленые изображения, зависящие от показателей преломления тканевых структур, дополняемые окрашиванием ядерной флюоресценцией, которое подавляющее большинство хирургов, онкологов и дерматологов не обучены интерпретировать [28].
\nПолученные изображения могут быть окрашены цифровым способом, чтобы имитировать внешний вид обычной гистопатологии с гематоксилином и эозином. Путем использования специфических флюоресцентных красителей с селективным связыванием к интересующим структурам, они могут быть использованы в режиме ex vivo КЛСМ, подобно методу иммунохимии [29]. Результаты предыдущих исследований показали, что существует хороший контраст между меланином и меланоцитами с яркими и крупными ядрами в изображениях конфокальной микроскопии из-за высокой отражательной способности меланина в отличие от кератиноцитов. В режиме in vivo КЛСМ был успешно также использован для установки макроскопических полей при лентигинозной меланоме до оперативного вмешательства [30].
\nДругие исследования, в которых последовательно применяли режимы отражения и флюоресценции, не только показали хорошую дифференциальную диагностику между основными подтипами невусов, но и смогли дифференцировать невусное образование от меланомы с отличной корреляцией с гистопатологическими результатами. Последнее обусловливает необходимость широкого внедрения конфокальной микроскопии в практическую деятельность специалистов, занимающихся диагностикой новообразований кожи, однако высокая себестоимость оборудования не позволяет ввести этот метод диагностики в повсеместные стандарты диагностики ЗНК в настоящее время. Оптический метод, называемый линейно-полевой конфокальной оптической когерентной томографией (ЛК-ОКТ), применяется для получения неинвазивной визуализации кожи человека in vivo с высоким разрешением [31]. Данный диагностический метод сочетает в себе принципы оптической когерентной томографии во временной области и конфокальной микроскопии с линейным освещением и детекцией с использованием широкополосного лазера и камеры линейного сканирования [32].
\nЭтот оптический метод обеспечивает секционные изображения кожи с пространственным разрешением, сопоставимым с гистологическим срезом. Недостатком ЛК-ОКТ является возможность получать поперечные изображения кожи с разрешением в несколько микрометров, значительно меньшими, чем у конфокальной микроскопии [33]. Однако когерентная томография имеет более высокую глубину проникновения в кожу (примерно на 1 мм), чем конфокальная микроскопия. Возможность оценки изображений когерентной томографии в вертикально ориентированном виде облегчает их сравнение с обычными гистологическими срезами. Когерентная томография в основном используется для диагностики немеланоцитарных новообразований кожи. Диагностика меланоцитарных новообразований кожи (включая меланому) будет нецелесообразной с помощью когерентной томографии из-за недостаточного разрешения изображения, в отличие от конфокальной микроскопии [34].
\nНо, как было ранее отмечено, ЛК-ОКТ хорошо коррелирует с гистопатологическим методом исследования новообразований кожи, так как отражает особенности, которые способны сделать постановку диагноза реально возможной. В частности, эти особенности включают наличие дольковых структур (опухолевые островки или гнезда) внутри дермы, которые отделены опухолевой стромой [35]. Темная расщелина между дольками и соседней стромой опухоли видна, вероятно, из-за отложения муцина. Яркий ободок, который коррелирует с характерным коллагеном высокой плотности, окружает дольки опухоли. Кроме того, можно оценить форму и расположение дольки опухоли, которые имеют решающее значение для установления подтипа базальноклеточной карциномы [36]. Также ЛК-ОКТ способна показать большинство ключевых гистопатологических признаков для диагностики меланомы (общее архитектурное нарушение, дезорганизация эпидермиса, частичное нарушение кожно-эпидермального перехода, наличие кожных гнезд атипичных меланоцитов различного размера и формы, распространение атипичных меланоцитов в пределах эпидермиса). Кроме того, ЛК-ОКТ может также использоваться для определения оптимальной площади для проведения биопсии в случае протяженных онкологических поражений кожи, что позволяет снизить ложноотрицательные показатели и ошибки отбора проб [37].
\nИспользование вышеописанных неинвазивных диагностических инструментов способно повысить точность клинической диагностики новообразований кожи, что позволит выявлять на ранних стадиях злокачественные и доброкачественные опухоли кожи и соответственно сократить количество необоснованных хирургических вмешательств. И все же на сегодняшний день «золотым стандартом» диагностики новообразований кожи остается морфологическая диагностика. Это обусловлено тем фактом, что большинство опухолей кожи имеет свою индивидуальную гистологическую картину. Исходя из данных литературы, можно резюмировать, что информативность гистологического метода диагностики новообразований кожи в несколько раз выше, чем информативность цитологических методов исследования (мазки-отпечатки, пунктат из опухоли, соскоб). Гистологическое исследование новообразований кожи в настоящее время отличается своим разнообразием в методиках (световая и электронная микроскопия, иммунофлюоресцентное окрашивание и др.). Однако необходимо учитывать некоторые сложности в постановке диагноза, когда результаты гистологического исследования совершенно не совпадают с визуальной клинической картиной новообразования кожи [38, 39].
\nОписывая методы диагностики ЗНК, нельзя не коснуться иммунологических методов исследования кожных новообразований, которые в настоящее время являются информативными в плане дифференциальной диагностики. Данные диагностические методы основаны на получении моноклональных антител, которые определяют опухоли кожи с помощью маркеров молекулярного типа на самих клетках кожи. В частности, избыточная экспрессия основных эпидермальных провоспалительных цитокинов интерлейкина-1α и интерлейкина-1β положительно коррелирует с обострением симптомов и прогрессированием злокачественных новообразований кожи [40]. С помощью моноклональных антител можно определить не только гистологическое строение опухоли, ее происхождение, но и ее стадийность и степень дифференцировки [7, 9, 20].
\nЗаключение
\nТаким образом, на современном этапе изучения диагностических методов, применяемых в дерматоонкологии, можно заключить о наличии надежных методов диагностического исследования, позволяющих быстро установить происхождение новообразований кожи (злокачественные и доброкачественные) и предраковых кожных состояний. Однако, к сожалению, высокая себестоимость технического оборудования современных диагностических методов не позволяет ввести их в повсеместные стандарты диагностики ЗНК в настоящее время. Обилие диагностических методов на сегодняшний день не отвечает требованиям формирования правильного и единого регламента раннего выявления злокачественных новообразований кожи, их дифференциальной диагностики с учетом разнообразия их клинических форм и трудностей диагностического поиска. Данный регламент единой тактики по раннему выявлению злокачественных новообразований кожи будет необходим всем специалистам, практика которых связана с дерматоонкологией.
\nИнформация о конфликте интересов. Конфликт интересов отсутствует.
\nИнформация о спонсорстве. Данная работа не финансировалась.
"],"publication_grp":["123456789/4533"],"bi_2_dis_filter":["ю. а. закирова\n|||\nЮ. А. Закирова","3. р. хисматуллина\n|||\n3. Р. Хисматуллина","z. r. khismatullina\n|||\nZ. R. Khismatullina","v. v. chebotarev\n|||\nV. V. Chebotarev","y. a. zakirova\n|||\nY. A. Zakirova","в. в. чеботарев\n|||\nВ. В. Чеботарев"],"bi_2_dis_partial":["Y. A. Zakirova","3. Р. Хисматуллина","Z. R. Khismatullina","В. В. Чеботарев","Ю. А. Закирова","V. V. Chebotarev"],"bi_2_dis_value_filter":["Y. A. Zakirova","3. Р. Хисматуллина","Z. R. Khismatullina","В. В. Чеботарев","Ю. А. Закирова","V. V. Chebotarev"],"bi_4_dis_filter":["basal cell carcinoma\n|||\nbasal cell carcinoma","диагностика\n|||\nдиагностика","меланома\n|||\nмеланома","злокачественные новообразования кожи\n|||\nзлокачественные новообразования кожи","incidence\n|||\nincidence","malignant skin neoplasms\n|||\nmalignant skin neoplasms","базальноклеточный рак\n|||\nбазальноклеточный рак","melanoma\n|||\nmelanoma","заболеваемость\n|||\nзаболеваемость","diagnosis\n|||\ndiagnosis","плоскоклеточный рак\n|||\nплоскоклеточный рак","squamous cell carcinoma\n|||\nsquamous cell carcinoma"],"bi_4_dis_partial":["плоскоклеточный рак","меланома","malignant skin neoplasms","злокачественные новообразования кожи","melanoma","basal cell carcinoma","diagnosis","заболеваемость","диагностика","incidence","базальноклеточный рак","squamous cell carcinoma"],"bi_4_dis_value_filter":["плоскоклеточный рак","меланома","malignant skin neoplasms","злокачественные новообразования кожи","melanoma","basal cell carcinoma","diagnosis","заболеваемость","диагностика","incidence","базальноклеточный рак","squamous cell carcinoma"],"bi_sort_1_sort":"some aspects of the epidemiology and diagnostics of malignant skin neoplasms","bi_sort_3_sort":"2020-08-03T18:29:45Z","read":["g0"],"_version_":1697558513095540736}]},"facet_counts":{"facet_queries":{},"facet_fields":{},"facet_dates":{},"facet_ranges":{},"facet_intervals":{}},"highlighting":{"2-4377":{"dc.citation.en":[" on neural stem cell proliferation and differentiation. Genet. Mol. Res. 2016; 15(3): 1-10. doi: 10.4238/gmr"],"dc.citation.ru":[" on neural stem cell proliferation and differentiation. Genet. Mol. Res. 2016; 15(3): 1-10. doi: 10.4238/gmr"],"dc.citation":[" on neural stem cell proliferation and differentiation. Genet. Mol. Res. 2016; 15(3): 1-10. doi: 10.4238/gmr"]},"2-5101":{"dc.citation.en":[" cancer: genetic alterations and molecular bioarker investigations. Int J Med Sci. 2019;16(3):450–60. DOI"],"dc.citation.ru":[" cancer: genetic alterations and molecular bioarker investigations. Int J Med Sci. 2019;16(3):450–60. DOI"],"dc.citation":[" cancer: genetic alterations and molecular bioarker investigations. Int J Med Sci. 2019;16(3):450–60. DOI"]},"2-4151":{"dc.citation.en":[" of GM3 synthase. / Simpson, M.A. [et. al.] // Nat. Genet. - 2004. - Vol. 36. - P. 1225-1229"],"dc.citation.ru":[" of GM3 synthase. / Simpson, M.A. [et. al.] // Nat. Genet. - 2004. - Vol. 36. - P. 1225-1229"],"dc.citation":[" of GM3 synthase. / Simpson, M.A. [et. al.] // Nat. Genet. - 2004. - Vol. 36. - P. 1225-1229"]},"2-5368":{"dc.fullHTML":[" Health Organization (WHO) Pathology and Genetics of Tumours of the Breast and Female Genital Organs, BNEN"],"dc.fullRISC.en":["].\nIn the 2003 World Health Organization (WHO) Pathology\nand Genetics of Tumours of the Breast and Female Genital"],"dc.fullRISC":["].\nIn the 2003 World Health Organization (WHO) Pathology\nand Genetics of Tumours of the Breast and Female Genital"],"dc.fullHTML.en":[" Health Organization (WHO) Pathology and Genetics of Tumours of the Breast and Female Genital Organs, BNEN"]},"2-5854":{"dc.citation.en":["Gemmati D., Bramanti B., Serino M.L. etal.COVID-19 and individual genetic susceptibility"],"dc.citation.ru":["Gemmati D., Bramanti B., Serino M.L. etal.COVID-19 and individual genetic susceptibility"],"dc.citation":["Gemmati D., Bramanti B., Serino M.L. etal.COVID-19 and individual genetic susceptibility"]},"2-8043":{"dc.citation.en":[" carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52"],"dc.citation.ru":[" carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52"],"dc.citation":[" carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52"]},"2-5371":{"dc.author.affiliation.en":["Bashkir State Medical University; Institute of Biochemistry and Genetics of Ufa Federal Research"],"dc.citation.en":["., et al. Genetic susceptibility in cervical cancer: from bench to bedside. J Cell Physiol. 2018"],"dc.authors":["\": \"Bashkir State Medical University; Institute of Biochemistry and Genetics of Ufa Federal Research Centre"],"dc.author.full":["I. R. Gilyazova | Bashkir State Medical University; Institute of Biochemistry and Genetics of Ufa"],"dc.author.affiliation":["Bashkir State Medical University; Institute of Biochemistry and Genetics of Ufa Federal Research"],"dc.citation.ru":["., et al. Genetic susceptibility in cervical cancer: from bench to bedside. J Cell Physiol. 2018"],"dc.citation":["., et al. Genetic susceptibility in cervical cancer: from bench to bedside. J Cell Physiol. 2018"],"dc.author.full.en":["I. R. Gilyazova | Bashkir State Medical University; Institute of Biochemistry and Genetics of Ufa"]},"2-3371":{"dc.abstract.en":[", serological and genetic-molecular markers of viral hepatitis, FGDS, ultrasound, CT and MRI of abdominal cavity"],"dc.abstract":[", serological and genetic-molecular markers of viral hepatitis, FGDS, ultrasound, CT and MRI of abdominal cavity"]},"2-5372":{"dc.citation.en":["-Hermelink H.K., Harris C.C., (eds.) Pathology and genetics of tumours of the lung, pleura, thymus and heart"],"dc.citation.ru":["-Hermelink H.K., Harris C.C., (eds.) Pathology and genetics of tumours of the lung, pleura, thymus and heart"],"dc.citation":["-Hermelink H.K., Harris C.C., (eds.) Pathology and genetics of tumours of the lung, pleura, thymus and heart"]},"2-3622":{"dc.citation.en":["LeBoit RE., Burg G., Weedon D., Sarasin A. (editors) Pathology and Genetics of Skin Tumours. Lyon"],"dc.citation.ru":["LeBoit RE., Burg G., Weedon D., Sarasin A. (editors) Pathology and Genetics of Skin Tumours. Lyon"],"dc.citation":["LeBoit RE., Burg G., Weedon D., Sarasin A. (editors) Pathology and Genetics of Skin Tumours. Lyon"]}}} -->По вашему запросу найдено документов: 462
Страница 44 из 47
G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321" [11]=> string(289) "Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72." [12]=> string(201) "Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689" [13]=> string(191) "Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077" [14]=> string(494) "Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50." [15]=> string(227) "Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3." [16]=> string(324) "Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3." [17]=> string(527) "Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225" [18]=> string(379) "Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283" [19]=> string(141) "Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24." [20]=> string(276) "Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845" [21]=> string(185) "Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a systemic review. Aesthetic Plast Surg. 2021;45(3):977–86. DOI: 10.1007/s00266-020-02083-5" [22]=> string(167) "Sia K.J., Tang I.P., Tan T.Y. Multiple symmetrical lipomatosis: case report and literature review. J Laryngol Otol. 2012;126(7):756–8. DOI: 10.1017/S0022215112000709" [23]=> string(209) "Kratz C., Lenard H.G., Ruzicka T., Gärtner J. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(2):63–7. DOI: 10.1053/ejpn.2000.0264" [24]=> string(210) "Nounla J., Rolle U., Gräfe G., Kräling K. Benign symmetric lipomatosis with myelomeningocele in an adolescent: An uncommon association-case report. J Pediatr Surg. 2001;36(7):E13. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24776" [25]=> string(93) "Madelung O.W. Über den Fetthals (diffuses Lipom des Halses). Arch Klin Chir. 1888;37:106-30." [26]=> string(91) "Lanois P.E., Bensaude R. De ladeno-lipomatosesymetrique. Bull Mem Soc Med Hosp. 1898;1:298." [27]=> string(204) "El Ouahabi H., Doubi S., Lahlou K., Boujraf S., Ajdi F. Launois-bensaude syndrome: A benign symmetric lipomatosis without alcohol association. Ann Afr Med. 2017;16(1):33–4. DOI: 10.4103/1596-3519.202082" [28]=> string(176) "Chen C.Y., Fang Q.Q., Wang X.F., Zhang M.X., Zhao W.Y., Shi B.H., et al. Madelung’s disease: lipectomy or liposuction? Biomed Res Int. 2018;3975974. DOI: 10.1155/2018/3975974" [29]=> string(123) "Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J. Fam. Pract. 2008;4:21–6." [30]=> string(262) "González-García R., Rodríguez-Campo F.J., Sastre-Pérez J., Muñoz-Guerra M.F. Benign symmetric lipomatosis (Madelung’s disease): case reports and current management. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(2):108– 12; discussion 113. DOI: 10.1007/s00266-004-3123-5" [31]=> string(326) "Holme E., Larsson N.G., Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321" [32]=> string(289) "Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72." [33]=> string(201) "Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689" [34]=> string(191) "Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077" [35]=> string(494) "Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50." [36]=> string(227) "Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3." [37]=> string(324) "Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3." [38]=> string(527) "Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225" [39]=> string(379) "Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283" [40]=> string(141) "Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24." [41]=> string(276) "Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845" } ["dc.citation.ru"]=> array(21) { [0]=> string(185) "Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a systemic review. Aesthetic Plast Surg. 2021;45(3):977–86. DOI: 10.1007/s00266-020-02083-5" [1]=> string(167) "Sia K.J., Tang I.P., Tan T.Y. Multiple symmetrical lipomatosis: case report and literature review. J Laryngol Otol. 2012;126(7):756–8. DOI: 10.1017/S0022215112000709" [2]=> string(209) "Kratz C., Lenard H.G., Ruzicka T., Gärtner J. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(2):63–7. DOI: 10.1053/ejpn.2000.0264" [3]=> string(210) "Nounla J., Rolle U., Gräfe G., Kräling K. Benign symmetric lipomatosis with myelomeningocele in an adolescent: An uncommon association-case report. J Pediatr Surg. 2001;36(7):E13. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24776" [4]=> string(93) "Madelung O.W. Über den Fetthals (diffuses Lipom des Halses). Arch Klin Chir. 1888;37:106-30." [5]=> string(91) "Lanois P.E., Bensaude R. De ladeno-lipomatosesymetrique. Bull Mem Soc Med Hosp. 1898;1:298." [6]=> string(204) "El Ouahabi H., Doubi S., Lahlou K., Boujraf S., Ajdi F. Launois-bensaude syndrome: A benign symmetric lipomatosis without alcohol association. Ann Afr Med. 2017;16(1):33–4. DOI: 10.4103/1596-3519.202082" [7]=> string(176) "Chen C.Y., Fang Q.Q., Wang X.F., Zhang M.X., Zhao W.Y., Shi B.H., et al. Madelung’s disease: lipectomy or liposuction? Biomed Res Int. 2018;3975974. DOI: 10.1155/2018/3975974" [8]=> string(123) "Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J. Fam. Pract. 2008;4:21–6." [9]=> string(262) "González-García R., Rodríguez-Campo F.J., Sastre-Pérez J., Muñoz-Guerra M.F. Benign symmetric lipomatosis (Madelung’s disease): case reports and current management. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(2):108– 12; discussion 113. DOI: 10.1007/s00266-004-3123-5" [10]=> string(326) "Holme E., Larsson N.G., Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321" [11]=> string(289) "Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72." [12]=> string(201) "Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689" [13]=> string(191) "Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077" [14]=> string(494) "Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50." [15]=> string(227) "Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3." [16]=> string(324) "Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3." [17]=> string(527) "Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225" [18]=> string(379) "Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283" [19]=> string(141) "Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24." [20]=> string(276) "Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845" } ["dc.citation.en"]=> array(21) { [0]=> string(185) "Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a systemic review. Aesthetic Plast Surg. 2021;45(3):977–86. DOI: 10.1007/s00266-020-02083-5" [1]=> string(167) "Sia K.J., Tang I.P., Tan T.Y. Multiple symmetrical lipomatosis: case report and literature review. J Laryngol Otol. 2012;126(7):756–8. DOI: 10.1017/S0022215112000709" [2]=> string(209) "Kratz C., Lenard H.G., Ruzicka T., Gärtner J. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(2):63–7. DOI: 10.1053/ejpn.2000.0264" [3]=> string(210) "Nounla J., Rolle U., Gräfe G., Kräling K. Benign symmetric lipomatosis with myelomeningocele in an adolescent: An uncommon association-case report. J Pediatr Surg. 2001;36(7):E13. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24776" [4]=> string(93) "Madelung O.W. Über den Fetthals (diffuses Lipom des Halses). Arch Klin Chir. 1888;37:106-30." [5]=> string(91) "Lanois P.E., Bensaude R. De ladeno-lipomatosesymetrique. Bull Mem Soc Med Hosp. 1898;1:298." [6]=> string(204) "El Ouahabi H., Doubi S., Lahlou K., Boujraf S., Ajdi F. Launois-bensaude syndrome: A benign symmetric lipomatosis without alcohol association. Ann Afr Med. 2017;16(1):33–4. DOI: 10.4103/1596-3519.202082" [7]=> string(176) "Chen C.Y., Fang Q.Q., Wang X.F., Zhang M.X., Zhao W.Y., Shi B.H., et al. Madelung’s disease: lipectomy or liposuction? Biomed Res Int. 2018;3975974. DOI: 10.1155/2018/3975974" [8]=> string(123) "Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J. Fam. Pract. 2008;4:21–6." [9]=> string(262) "González-García R., Rodríguez-Campo F.J., Sastre-Pérez J., Muñoz-Guerra M.F. Benign symmetric lipomatosis (Madelung’s disease): case reports and current management. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(2):108– 12; discussion 113. DOI: 10.1007/s00266-004-3123-5" [10]=> string(326) "Holme E., Larsson N.G., Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321" [11]=> string(289) "Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72." [12]=> string(201) "Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689" [13]=> string(191) "Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077" [14]=> string(494) "Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50." [15]=> string(227) "Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3." [16]=> string(324) "Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3." [17]=> string(527) "Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225" [18]=> string(379) "Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283" [19]=> string(141) "Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24." [20]=> string(276) "Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845" } ["dc.identifier.uri"]=> array(1) { [0]=> string(36) "http://hdl.handle.net/123456789/8932" } ["dc.date.accessioned_dt"]=> string(20) "2025-07-09T13:59:02Z" ["dc.date.accessioned"]=> array(1) { [0]=> string(20) "2025-07-09T13:59:02Z" } ["dc.date.available"]=> array(1) { [0]=> string(20) "2025-07-09T13:59:02Z" } ["publication_grp"]=> array(1) { [0]=> string(14) "123456789/8932" } ["bi_4_dis_filter"]=> array(10) { [0]=> string(45) "madelung’s disease ||| Madelung’s disease" [1]=> string(23) "lipectomy ||| lipectomy" [2]=> string(133) "диффузный симметричный липоматоз ||| диффузный симметричный липоматоз" [3]=> string(79) "шеи новообразования ||| шеи новообразования" [4]=> string(45) "липэктомия ||| липэктомия" [5]=> string(63) "diffuse symmetric lipomatosis ||| diffuse symmetric lipomatosis" [6]=> string(61) "adipose tissue proliferation ||| adipose tissue proliferation" [7]=> string(103) "жировой ткани разрастание ||| жировой ткани разрастание" [8]=> string(71) "болезнь маделунга ||| болезнь Маделунга" [9]=> string(33) "neck neoplasms ||| neck neoplasms" } ["bi_4_dis_partial"]=> array(10) { [0]=> string(20) "липэктомия" [1]=> string(20) "Madelung’s disease" [2]=> string(29) "diffuse symmetric lipomatosis" [3]=> string(14) "neck neoplasms" [4]=> string(33) "болезнь Маделунга" [5]=> string(28) "adipose tissue proliferation" [6]=> string(37) "шеи новообразования" [7]=> string(9) "lipectomy" [8]=> string(62) "диффузный симметричный липоматоз" [9]=> string(48) "жировой ткани разрастание" } ["bi_4_dis_value_filter"]=> array(10) { [0]=> string(20) "липэктомия" [1]=> string(20) "Madelung’s disease" [2]=> string(29) "diffuse symmetric lipomatosis" [3]=> string(14) "neck neoplasms" [4]=> string(33) "болезнь Маделунга" [5]=> string(28) "adipose tissue proliferation" [6]=> string(37) "шеи новообразования" [7]=> string(9) "lipectomy" [8]=> string(62) "диффузный симметричный липоматоз" [9]=> string(48) "жировой ткани разрастание" } ["bi_sort_1_sort"]=> string(99) "systemic benign lipomatosis (madelung’s disease): experience of surgical treatment. clinical case" ["bi_sort_3_sort"]=> string(20) "2025-07-09T13:59:02Z" ["read"]=> array(1) { [0]=> string(2) "g0" } ["_version_"]=> int(1837178072511545344) } -->
Страница 44 из 47
Фасеты
Научный руководитель
- Kinzyagulova L.R. (3)
- Кинзягулова Л.Р. (3)
- Volkova A.T. (2)
- Волкова А.Т. (2)
- A.T. Volkova (1)
- Gorbunova V.Y. (1)
- Izmaylova S.M. (1)
- L.R. Kinzyagulova (1)
- Masalimova D.R. (1)
- Mayorova O.A. (1)
- V.Y. Gorbunova (1)
Авторы
- Khusnutdinova, E.K. (43)
- Mustafin, R.N. (22)
- Хуснутдинова, Э.К. (16)
- Мустафин, Р.Н. (14)
- Kochetova, O.V. (13)
- Nasibullin, T.R. (12)
- И. Ф. Гареев (11)
- ХУСНУТДИНОВА, Э.К. (11)
- I. F. Gareev (10)
- KHUSNUTDINOVA, E.K. (10)
- В.Н. Павлов (10)
Ключевые слова
- Scopus (248)
- Web of Science (90)
- ВАК (49)
- genetics (15)
- microRNA (13)
- association (12)
- gene (12)
- микроРНК (12)
- mutations (11)
- COVID-19 (10)
- diagnosis (9)