Введение
\nПрофилактика злокачественных новообразований у здорового населения на данный момент является приоритетной задачей здравоохранения. В Российской Федерации за 2019 год был выставлен 640 391 диагноз впервые выявленного злокачественного новообразования. Прирост данного показателя по сравнению с 2018 г. составил 2,5 %. Основной процент данного показателя формируется из впервые выявленных случаев злокачественных новообразований молочной железы (18,3 %), тела матки (7,0 %), предстательной железы (6,6 %), ободочной кишки (5,9 %), лимфатической и кроветворной ткани (5,7 %), почки (4,8 %), шейки матки (4,7 %), щитовидной железы (4,5 %), прямой кишки (4,4 %), трахеи, бронхов, легкого (3,7 %) и желудка (3,6 %) (суммарно 69,2 %). Из числа больных, выявленных активно, 78,7 % (119 463) имели I-II стадию заболевания (2018 г. — 77,9 %, 115 416). Опухоли визуальных локализаций I-II стадии заболевания составили 49,6 % (2018 г. — 49,2 %) всех злокачественных новообразований, выявленных активно [1].
\nПрограммы массового скрининга и генетическое консультирование населения помогают выявить не только предраковые состояния, но и наследственную предрасположенность к возникновению опухолевых заболеваний. Комплексная генетическая оценка включает в себя оценку личного и семейного анамнеза на предмет признаков, соответствующих наследственному онкологическому синдрому, обзор имеющихся медицинских данных, постановка дифференциального диагноза и обсуждение доступных вариантов тестирования с координацией тестирования, если это необходимо и доступно.
\nРоль генетических мутаций
\nСуществует 2 основных типа генных мутаций, наследственные и приобретенные, и более 35 синдромов наследственной предрасположенности к раку. Генетическое консультирование — ключевой компонент оценки возможного риска наследственного рака. Большинство наследственных раковых заболеваний передаются по аутосомно-доминантному типу. Процесс злокачественной трансформации включает накопление нескольких мутаций в онкогенах или супрессорных генах. Клетки имеют защиту от трансформации, поэтому одна раковая мутация практически всегда компенсируется и не приводит к фенотипическим последствиям. Соответственно, если подобная мутация унаследована от одного из родителей, то человек длительное время остается здоровым, несмотря на присутствие одного патогенного аллеля в каждой клетке организма. Катастрофа наступает в том случае, если в одной из клеток органа-мишени происходит утрата оставшегося аллеля этого же гена. Вовлеченный ген теряет свою функцию — это считается ключевым процессом перерождения нормальной клетки в опухолевую [2].
\nТеория соматических мутаций предполагает, что соматические мутации приводят к отбору генетических изменений, которые обеспечивают преимущество для неконтролируемой пролиферации и канцерогенеза. Для прогрессирования большинства видов рака необходима либо глобальная генетическая нестабильность, такая как хромосомная или микросателлитная нестабильность из-за проблем во время клеточного цикла, либо дефицит репарации ДНК (например, исправление несовпадений).
\nСемейный анамнез рака легких увеличивает риск заболевания как у курильщиков, так и у никогда не куривших.
\nРак легкого (РЛ) — один из немногих видов рака с хорошо известной этиологией [3]. Курение — основная причина рака легких; однако у большинства курильщиков рак легких не развивается, и многие пациенты с раком легких никогда не курили.
\nФакторы окружающей среды и соматические мутации являются основными факторами, способствующими развитию спорадического рака легких. Генетические факторы также вносят значительный вклад, но на сегодняшний день идентифицировано лишь несколько конкретных генов и других генетических факторов, влияющих на рак легких [4].
\nГенетические факторы и внешние канцерогены определяют частоту мутаций. Мутации влияют на развитие рака легких и его чувствительность к противоопухолевым препаратам. РЛ связан с возрастом и имеет многофакторный характер развития за счет генетических и эпигенетических изменений, что определяет пейзаж проявления соматических мутаций [5]. Возникновение соматических мутаций в гене EGFR при аденокарциноме легкого также связано с территориальными особенностями и особенностями действия канцерогенных факторов [6].
\nНа базе Республиканского клинического онкологического диспансера за период 2016-2019 гг. исследовались образцы опухолевых тканей пациентов с установленным диагнозом аденокарциномы легкого. Всего было протестировано 1135 образцов. Мутация EGFR была обнаружена в 195 (17,2 %) случаев. В результате анализа различных мутаций в гене EGFR ex19del был выявлен у 97 пациентов (49,7 %), L858R у 83 (42,6 %), L861Q у 3 (1,5 %), G719X у 4 (2,1 %), ex20ins в 1 (0,5 %). Мутация S768I выявлена в 2 случаях (1,03 %). И в обоих случаях вместе с мутацией L858R. Также еще 3 пациента показали комбинацию ex19del + T790M, L858R + G719X и L858R + L861Q мутаций. Среди пациентов, никогда не получавших лечения, 2 (1,03 %) показали мутацию T790M [5].
\nСемейный рак легкого более сложен, чем другие семейные виды рака, и может быть вызван общими факторами окружающей среды или общими генетическими факторами среди членов семьи [7]. Исследователи из Японии недавно проанализировали показатели 9 членов большой семьи (20 членов), страдающих аутосомно-доминантной аденокарциномой легкого. Полное секвенирование экзома двух пораженных и двух здоровых людей из одной семьи выявило новую мутацию зародышевой линии (G660D) в трансмембранном домене гена HER2, расположенном в хромосоме 17 и экзоне 17.
\nКроме того, они секвенировали экзон 17 HER2 гена спорадического рака легких. Мутация зародышевой линии HER2 G660D не была обнаружена путем секвенирования, хотя была идентифицирована другая новая мутация, V659E, у пациента с аденокарциномой. В исследовании сделан вывод о том, что новая мутация HER2 потенциально онкогенная, вызывая наследственную и спорадическую аденокарциному легких [8].
\nВ семьях европейской популяции, страдающих немелкоклеточным раком легких (НМРЛ), были выявлены факты передачи по зародышевой линии варианта EGFR, а именно EGFR T790M. В исследованиях вариант EGFR T790M привел к незначительному изменению передачи сигналов EGFR и усилил эффект других активирующих мутаций в той же области [9]. Другое исследование показало, что 5 из 10 случаев НМРЛ несли вариант EGFR T790M. Из этих пяти случаев только два имели семейный анамнез рака легких. Эта мутация была связана с семейной аденокарциномой легких [10].
\nРоль мутаций в генах BRCA1 и BRCA2
\nНаличие у близких родственников рака молочной железы и/или яичников всегда рассматривается как возможность раннего выявления наличия генетических мутаций у здорового пациента, как женщины, так и мужчины. Самая частая мутация, выявляемая у таких пациентов, — мутация в генах BRCA1/2. Мутации в обоих генах заметно увеличивают индивидуальный риск возникновения опухолей молочной железы и яичника, в некоторой степени влияют на предрасположенность к раку желудка [11].
\nВ исследовании, проведенном на базе Республиканского клинического онкологического диспансера, приняли участие 174 пациентки с раком молочной железы и раком яичников. В группе исследования у 83 больных выявлены мутации. С наибольшей частотой (49,4 %) в обследуемых группах встречается мутация в гене BRCA1 — 30 пробандов, BRCA2 — 11. Выявлено 164 кровных родственников пробандов, которые остаются потенциальными носителями патогенных мутаций. На начальном этапе исследования у 10 родственников 3 пациентов были выявлены патогенные мутации, так что эти люди являются носителями мутаций 4153delA и 5382insC в гене BRCA1, мутации 6174delT в гене BRCA2 [12].
\nТройной негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) связан с повышенным риском мутаций гена BRCA1/2 [13]. ТНРМЖ занимает особую позицию ввиду частого развития в молодом возрасте, повышенного риска метастазирования, определения запущенных стадий при постановке диагноза, неблагоприятных прогнозов болезни и ограниченных лечебных опций. Пациентки с ТНРМЖ являются частыми носителями мутаций BRCA1/2, и, учитывая высокую частоту экспрессии PD-1 и PD-L1 в BRCA1/2-мутированных опухолях, наличие информации о такой наследственной патологии имеет важное клиническое значение. Наличие мутаций BRCA1/2 ассоциируется с большим количеством CD3+ и CD8+ опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов по сравнению с гомологично-репаративными интактными опухолями [14].
\nНаследственный рак яичников имеет отличные от спорадического рака яичников клинико-патологические особенности. Кумулятивный риск рака яичников в течение жизни составляет от 40 до 50 % для носителей мутации BRCA1 и от 20 до 30 % для носителей мутации BRCA2. Большинство случаев рака яичников, связанных с зародышевой линией BRCA-мутации, диагностируются в более молодом возрасте и представляют собой серозные аденокарциномы [15]. Анализ генеалогической информации помогает предположить наследственный характер. Так, при сборе данных и оценке результатов исследования на базе РКОД г. Уфы за 2016-2018 гг. среди пациенток с РМЖ у родственников пробандов были выявлены следующие злокачественные новообразования: РМЖ, РЯ, рак желудка, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак тела матки, лимфобластомы, рак пищевода и саркомы. В результате молекулярно-генетического исследования методом NGS у 20 % (10 пациентов) больных РМЖ были обнаружены мутации в генах BRCA1 и BRCA2. Анализ возраста манифестации рака показал, что в группе пациентов с высокопенетрантной мутацией возраст составил 42,69 ± 7, 77 г. В группе пациенток без выявленных патогенных мутаций возраст составил 52,8 г ± 8,25 г. Результаты исследования показывают, что при наличии высоко пенетрантных мутаций возраст манифестации рака молочной железы значительно раньше, чем в общей популяции [16].
\nНемаловажным онкогенетическим предиктором при раке молочной железы является мутация гена PIK3CA. PIK3CA мутация — одна из самых частых при РМЖ. Ее встречаемость колеблется от 16,4 до 45,0 %. Мутация в гене PIK3CA приводит к потере внешней регуляции PIK3 сигнального пути, при этом последний становится независимо активным, вовлекая в процесс сигнальный путь AKT, способный запустить механизм канцерогенеза. Определение PIK3CA перед началом гормонотерапии эстроген/прогестерон-позитивных опухолей молочной железы непосредственно влияет на эффективность лечения и общую выживаемость [17].
\nПримерно у 15-20 % мужчин с раком груди в любом возрасте будет мутация гена BRCA [18]. Мужчины также имеют повышенный риск агрессивного рака простаты. Наличие у близких родственников рака молочной железы и/или яичников, рака предстательной железы существенно увеличивает шансы определения у пробанда герминативной мутации в генах BRCA1 и BRCA2. При выявлении соответствующей мутации есть возможность организовывать проведение комплекса мероприятий для профилактики и ранней диагностики развития злокачественных новообразований [19]. Также родственники пациентов с пенетрантными мутациями в генах ATM, CHEK2, PALB2, RAD50, MSH2, MSH6 подвержены повышенному риску развития рака простаты [20]. При выявлении герминативной мутации в генах BRCA 1/2 необходимо составить генеалогическое древо для выявления потенциальных носителей, провести консультацию генетиком пробандов и своевременную профилактику [21].
\nЗлокачественные опухоли желудочно-кишечного тракта
\nПриблизительно 5-10 % аденокарцином поджелудочной железы является семейным. Гены, связанные с повышенным риском развития рака поджелудочной железы: BRCA1, BRCA2, CDKN2A, PALB2, PRSS1, STK11 и гены синдрома Линча [22]. Наиболее частыми синдромами наследственной предрасположенности к опухолевым заболеваниям с повышенным риском развития протокового рака поджелудочной железы являются синдром наследственного рака груди и яичников, семейная меланома, синдром Линча, семейный аденоматозный полипоз, синдром Пейтца — Егерса и синдром Ли — Фраумени.
\nСиндром наследственного неполипозного рака толстой кишки (синдром Линча) вызывается мутациями в генах репарации неспаренных оснований ДНК (DNA mismatch repair, MMR) — MLHl, MSH2, MSH6, PMS2 и EPCAM. Синдром Линча ассоциирован преимущественно с карциномами толстой кишки и эндометрия [23]. Основным предиктивным фактором канцерогенеза является наличие микросателлитной нестабильности в опухолевых клетках. Он представляет собой наиболее частую причину наследственного колоректального рака. Другие риски рака включают рак эндометрия, яичников, желудка, уротелиальный рак, рак кожи, опухоли мозга [24]. У носителей мутации PMS2 совокупный риск развития колоректального рака в возрасте 70 лет составляет от 11 до 20 %, вероятность развития рака эндометрия — от 12 до 15 % [25]. Мутации гена MMR у здорового человека являются предиктором КРР в 35-55 % и в 10-45 % рака эндометрия.
\nСиндром семейного аденоматозного полипоза — это аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся сотнями и тысячами аденом по всей толстой кишке, полипами дна желудка и двенадцатиперстной кишки. У людей с САП риск развития колоректальной карциномы к четвертому десятилетию жизни составляет около 100 % [26]. Синдром САП вызывается мутациями в гене APC. APC — это ген-супрессор опухоли, который играет центральную роль в сигнальном пути Wnt [27]. Сигнальный путь Wnt — один из внутриклеточных сигнальных путей, регулирующий эмбриогенез, дифференцировку клеток и развитие злокачественных опухолей. Соматические мутации в APC также являются ключевым молекулярным событием при спорадическом колоректальном раке, присутствующем примерно у 80 % пациентов.
\nСиндром Пейтца — Егерса — редкое аутосомно-доминантное заболевание, вызванное мутациями в гене STK11 (серин/треонинкиназа 11)/LKB1. Заболевание характеризуется пигментацией слизистой оболочки, обычно слизистой оболочки рта, и вокруг губ, и патогномоничными кишечными гамартоматозными полипами [28]. Совокупный риск рака поджелудочной железы в течение жизни для пациентов с синдромом Пейтца — Егерса составлял 11 %. Известно, что у пациентов с СПЕ могут развиваться рак молочной железы, опухоли семенного канатика, рак шейки матки и феминизирующие опухоли яичек из клеток Сертоли у мальчиков препубертатного возраста. Хотя рак редко встречается в возрасте до 30 лет, риск развития злокачественных новообразований становится важным в более поздние годы [29]. Синдром Ли — Фраумени(СЛФ) вызывается мутациями зародышевой линии в гене TP53 [30]. Наследуется по аутосомно-доминантному типу. Это состояние характеризуется предрасположенностью к развитию широкого спектра злокачественных опухолевых заболеваний у детей и взрослых. Известно, что около 50 % людей с синдромом Ли — Фраумени заболеют раком к 30 годам [31]. Основными видами опухолевых заболеваний, связанными с этим синдромом, являются рак молочной железы, саркомы, опухоли головного мозга, карциномы коры надпочечников и гемобластозы [32]. Наблюдалось, что риск развития мягкотканной саркомы и опухолей мозга наиболее высок в детстве, тогда как риск развития остеосаркомы был самым высоким в подростковом возрасте, а риск РМЖ у женщин значительно повышался примерно в возрасте 20 лет и сохранялся в более зрелом возрасте [33] Вероятность развития первично-множественного метахронного рака увеличивается с возрастом на момент постановки первого диагноза, и некоторые вторичные злокачественные новообразования были связаны с предыдущей лучевой терапией. В исследование, проводимое Национальным институтом рака, было включено 107 семей с мутациями зародышевой линии TP53. Из 1269 членов семьи родословной 296 были TP53+. Среди носителей мутации было зарегистрировано 403 диагноза злокачественного новообразования, 211 из которых были первичными раками. Среди 286 человек с TP53+ у 193 исследуемых родственников было диагностировано как минимум одно злокачественное новообразование. Ежегодный риск развития первого рака был различным для мужчин и женщин, даже после исключения диагнозов рака РМЖ и простаты. Для женщин опасность возрастала на протяжении всей жизни, тогда как для мужчин она была выше в возрасте до 10 лет, оставалась низкой в возрасте от 10 до 30 лет, а затем увеличивалась с 30 до 60 лет. Опухоли головного мозга, остеосаркома, мягкотканная саркома были наиболее частыми диагнозами среди детей, тогда как РМЖ и мягкотканная саркома были более распространенными диагнозами среди взрослых [34].
\nУстановлено, что мультигенное панельное тестирование пациентов с РМЖ без признаков СЛФ выявляет носителей патогенного варианта TP53 с частотой, сопоставимой с частотой определения других генов, предрасполагающих к раку молочной железы, не связанных с BRCA1/2. Необходимо принимать во внимание пенетрантность и риски развития рака, связанные с патогенетической изменчивостью TP53 у пациентов СЛФ и рассматривать возможность мозаицизма или соматически приобретенной мутации гена 35].
\nНаследственная предрасположенность, которая передается из поколения в поколение, является причиной 10–15 % случаев рака. РМЖ, РКР, мочевого пузыря и РЯ обычно связан с наследственной предрасположенностью [36].
\nСиндром множественной эндокринной неоплазии. Множественная эндокринная неоплазия-1 (МЭН-1) наследуется как аутосомно-доминантное заболевание. Она имеет распространенность 2–3 на 100 000. Ген MEN-1 является геном-супрессором опухоли, который кодирует ядерный белок менин. Менин взаимодействует с большим количеством белков, многие из которых играют важную роль в регуляции транскрипции, стабильности генома, делении клеток и контроле клеточного цикла [37]. У пациентов с МЭН-1 обычно развивается первичный гиперпаратиреоз как начальное проявление синдрома (90–100 %), нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы, аденомы гипофиза, опухоли надпочечников и аденомы щитовидной железы. У большинства пациентов (83 %) МЭН1 клинически проявляется после 21 года [38]. Генетический скрининг на МЭН-1 рекомендуется, когда у человека есть 2 или более опухолей, связанных с МЭН-1, множественные аномалии паращитовидных желез в возрасте до 30 лет, гастринома и гиперпаратиреоз (ГПТ), наличие в семейном анамнезе нефролитиаза или эндокринных опухолей, которые являются частью синдрома. Множественная эндокринная неоплазия 2-го типа состоит из трех различных клинических подтипов: МЭН-2a, МЭН-2b и семейная медуллярная карцинома щитовидной железы (СМКЩЖ). МЭН-2 — редкий синдром, встречающийся в 1 случае на 200 000 живорождений. Каждый подтип представляет собой синдром аутосомно-доминантного семейного рака, связанный с мутацией зародышевой линии переменной пенетрантности в протоонкогене RET [39]. Поскольку у 50 % детей пораженного родителя будет МЭН-2, синдром возникает в каждом поколении семьи. Принципиальным признаком всех подтипов МЭН-2 является медуллярная карцинома щитовидной железы (MКЩЖ), рак парафолликулярного кальцитонина, секретирующего С-клетки. MЭН-2a диагностируется клинически по возникновению двух или более специфических эндокринных опухолей (медуллярная карцинома щитовидной железы МКЩТ, феохромоцитома или аденома/гиперплазия паращитовидной железы) у одного человека или у близких родственников. СМКЩЖ диагностируется в семьях с четырьмя или более случаями MTC при отсутствии феохромоцитомы или аденомы/гиперплазии паращитовидной железы. МЭН-2b диагностируется клинически по наличию раннего МКЩТ, невриномы слизистой оболочки губ и языка, а также мозговых волокон роговицы, характерных лиц с увеличенными губами и астенического марфаноидного телосложения [40].
\nRET — это протоонкоген, состоящий из 21 экзона, расположенного на хромосоме 10 (10q11.2), кодирующий трансмембранную рецепторную тирозинкиназу для нейротрофических факторов, происходящих из глиальных клеток, и связанных лигандов (артемин, нейтурин, персефин). RET участвует в ряде клеточных сигнальных путей, а также в процессах, регулирующих дифференцировку кишечного эпителия, клетокпредшественников нервной системы, нервного гребня и клеток-предшественников почечного эпителия.
\nМежду мутацией и болезнью имеется неизменная корреляция. Сегодня генетическое тестирование позволяет обнаружить почти 100 % носителей мутаций. Ген RET — основной ген, вызывающий болезнь Гиршпрунга (БГ) [41]. Мутации в гене RET являются причиной 50 % семейных случаев БГ и 15–20 % спорадических случаев. Нарушение моторики, нарушение микробиоты и хроническое воспаление становятся пусковыми механизмами канцерогенеза толстой кишки [42]. Циркулирующие токсичные метаболиты из микробных клеток распространяются в другие части тела и тем самым способствуют развитию, возникновению или прогрессированию рака [43].
\nГемобластозы. Развитие гематологических злокачественных новообразований обусловлено мутациями, которые могут быть соматическими или зародышевыми. Интерпретация патологии костного мозга также зависит от диагноза, поскольку многие из этих нарушений характеризуются исходной легкой дисплазией, которая может привести к ошибочному диагнозу миелодиспластического синдрома (МДС). Группа из Сент-Джуда проанализировала данные секвенирования всего генома и всего экзома (whole exome sequencing-WES), а также целевую панель из 565 генов у 1120 пациентов с детским раком, чтобы исследовать частоту мутаций зародышевой линии в известных генах предрасположенности к раку. Мутации зародышевой линии были выявлены у 8,5 % пациентов, в том числе у 4,4 % пациентов с лейкемией, но удивительно, что только 23 % пациентов с выявленной мутацией имели семейный анамнез, свидетельствующий о предрасположенности к раку [44].
\nОнкологическую настороженность должны вызывать пациенты, в семейном анамнезе которых родственники первой или второй линии страдают злокачественными новообразованиями, особенно в молодом возрасте, цитопенией, необъяснимым макроцитозом, врожденными аномалиями или характерными особенностями, связанными с наследственными синдромами неоплазии.
\nМутация может возникать de novo у пробанда или может быть результатом мозаицизма родительских гонад, в результате которого мутация приобретается в родительских половых клетках (ооцитах или сперматозоидах). Многие гены обладают переменной пенетрантностью, и поэтому фенотип может быть молчаливым или ослабленным. Фенотипическая экспрессия сильно варьирует среди пораженных людей даже в пределах одной семьи.
\nВсемирная организация здравоохранения включила мутации зародышевой линии в ANKRD26, CEBPA, DDX41, ELANE, ETV6, GATA2, HAX1, RUNX1, SAMD9, SAMD9L и SRP72 как предрасполагающие к миелоидным злокачественным новообразованиям [45][46]. Также описана наследственная предрасположенность к лимфоидным злокачественным новообразованиям, включая мутации ETV6, PAX5 и TP53 зародышевой линии [47][48][49].
\nСеквенирование по Сэнгеру для мутации в одном гене или последовательной серии генов является разумной стратегией, когда четкий клинический фенотип убедительно указывает на вероятный диагноз. Если мутация (и) была ранее идентифицирована у пробанда, тестирование дополнительных членов семьи для скрининга только на ранее идентифицированную мутацию является эффективным.
\nWES — мощный инструмент для оценки пациентов, у которых не были идентифицированы мутации в известных диагностических генах, и широта этого охвата может быть полезна, особенно когда традиционные целевые панели не идентифицировали причинный ген.
\nЗаключение
\nРасширение знаний о генетических факторах развития злокачественных новообразований дает возможность не только персонифицировать лечение, но и разработать индивидуальную программу профилактики у здорового населения. Сбор семейного анамнеза, анализ медицинской документации, а также генетическое консультирование лиц, близкие родственники которых страдают семейными опухолевыми синдромами, позволяют более точно составить план ранней диагностики развития злокачественных новообразований. Выявление мутаций-драйверов и скрининг групп высокого риска на мутации зародышевой линии могут снизить уровень смертности среди онкологических больных. Например, программы интенсивного наблюдения обеспечивают раннюю диагностику, а профилактическое хирургическое вмешательство может снизить смертность от рака.
"],"dc.fullHTML.ru":["Введение
\nПрофилактика злокачественных новообразований у здорового населения на данный момент является приоритетной задачей здравоохранения. В Российской Федерации за 2019 год был выставлен 640 391 диагноз впервые выявленного злокачественного новообразования. Прирост данного показателя по сравнению с 2018 г. составил 2,5 %. Основной процент данного показателя формируется из впервые выявленных случаев злокачественных новообразований молочной железы (18,3 %), тела матки (7,0 %), предстательной железы (6,6 %), ободочной кишки (5,9 %), лимфатической и кроветворной ткани (5,7 %), почки (4,8 %), шейки матки (4,7 %), щитовидной железы (4,5 %), прямой кишки (4,4 %), трахеи, бронхов, легкого (3,7 %) и желудка (3,6 %) (суммарно 69,2 %). Из числа больных, выявленных активно, 78,7 % (119 463) имели I-II стадию заболевания (2018 г. — 77,9 %, 115 416). Опухоли визуальных локализаций I-II стадии заболевания составили 49,6 % (2018 г. — 49,2 %) всех злокачественных новообразований, выявленных активно [1].
\nПрограммы массового скрининга и генетическое консультирование населения помогают выявить не только предраковые состояния, но и наследственную предрасположенность к возникновению опухолевых заболеваний. Комплексная генетическая оценка включает в себя оценку личного и семейного анамнеза на предмет признаков, соответствующих наследственному онкологическому синдрому, обзор имеющихся медицинских данных, постановка дифференциального диагноза и обсуждение доступных вариантов тестирования с координацией тестирования, если это необходимо и доступно.
\nРоль генетических мутаций
\nСуществует 2 основных типа генных мутаций, наследственные и приобретенные, и более 35 синдромов наследственной предрасположенности к раку. Генетическое консультирование — ключевой компонент оценки возможного риска наследственного рака. Большинство наследственных раковых заболеваний передаются по аутосомно-доминантному типу. Процесс злокачественной трансформации включает накопление нескольких мутаций в онкогенах или супрессорных генах. Клетки имеют защиту от трансформации, поэтому одна раковая мутация практически всегда компенсируется и не приводит к фенотипическим последствиям. Соответственно, если подобная мутация унаследована от одного из родителей, то человек длительное время остается здоровым, несмотря на присутствие одного патогенного аллеля в каждой клетке организма. Катастрофа наступает в том случае, если в одной из клеток органа-мишени происходит утрата оставшегося аллеля этого же гена. Вовлеченный ген теряет свою функцию — это считается ключевым процессом перерождения нормальной клетки в опухолевую [2].
\nТеория соматических мутаций предполагает, что соматические мутации приводят к отбору генетических изменений, которые обеспечивают преимущество для неконтролируемой пролиферации и канцерогенеза. Для прогрессирования большинства видов рака необходима либо глобальная генетическая нестабильность, такая как хромосомная или микросателлитная нестабильность из-за проблем во время клеточного цикла, либо дефицит репарации ДНК (например, исправление несовпадений).
\nСемейный анамнез рака легких увеличивает риск заболевания как у курильщиков, так и у никогда не куривших.
\nРак легкого (РЛ) — один из немногих видов рака с хорошо известной этиологией [3]. Курение — основная причина рака легких; однако у большинства курильщиков рак легких не развивается, и многие пациенты с раком легких никогда не курили.
\nФакторы окружающей среды и соматические мутации являются основными факторами, способствующими развитию спорадического рака легких. Генетические факторы также вносят значительный вклад, но на сегодняшний день идентифицировано лишь несколько конкретных генов и других генетических факторов, влияющих на рак легких [4].
\nГенетические факторы и внешние канцерогены определяют частоту мутаций. Мутации влияют на развитие рака легких и его чувствительность к противоопухолевым препаратам. РЛ связан с возрастом и имеет многофакторный характер развития за счет генетических и эпигенетических изменений, что определяет пейзаж проявления соматических мутаций [5]. Возникновение соматических мутаций в гене EGFR при аденокарциноме легкого также связано с территориальными особенностями и особенностями действия канцерогенных факторов [6].
\nНа базе Республиканского клинического онкологического диспансера за период 2016-2019 гг. исследовались образцы опухолевых тканей пациентов с установленным диагнозом аденокарциномы легкого. Всего было протестировано 1135 образцов. Мутация EGFR была обнаружена в 195 (17,2 %) случаев. В результате анализа различных мутаций в гене EGFR ex19del был выявлен у 97 пациентов (49,7 %), L858R у 83 (42,6 %), L861Q у 3 (1,5 %), G719X у 4 (2,1 %), ex20ins в 1 (0,5 %). Мутация S768I выявлена в 2 случаях (1,03 %). И в обоих случаях вместе с мутацией L858R. Также еще 3 пациента показали комбинацию ex19del + T790M, L858R + G719X и L858R + L861Q мутаций. Среди пациентов, никогда не получавших лечения, 2 (1,03 %) показали мутацию T790M [5].
\nСемейный рак легкого более сложен, чем другие семейные виды рака, и может быть вызван общими факторами окружающей среды или общими генетическими факторами среди членов семьи [7]. Исследователи из Японии недавно проанализировали показатели 9 членов большой семьи (20 членов), страдающих аутосомно-доминантной аденокарциномой легкого. Полное секвенирование экзома двух пораженных и двух здоровых людей из одной семьи выявило новую мутацию зародышевой линии (G660D) в трансмембранном домене гена HER2, расположенном в хромосоме 17 и экзоне 17.
\nКроме того, они секвенировали экзон 17 HER2 гена спорадического рака легких. Мутация зародышевой линии HER2 G660D не была обнаружена путем секвенирования, хотя была идентифицирована другая новая мутация, V659E, у пациента с аденокарциномой. В исследовании сделан вывод о том, что новая мутация HER2 потенциально онкогенная, вызывая наследственную и спорадическую аденокарциному легких [8].
\nВ семьях европейской популяции, страдающих немелкоклеточным раком легких (НМРЛ), были выявлены факты передачи по зародышевой линии варианта EGFR, а именно EGFR T790M. В исследованиях вариант EGFR T790M привел к незначительному изменению передачи сигналов EGFR и усилил эффект других активирующих мутаций в той же области [9]. Другое исследование показало, что 5 из 10 случаев НМРЛ несли вариант EGFR T790M. Из этих пяти случаев только два имели семейный анамнез рака легких. Эта мутация была связана с семейной аденокарциномой легких [10].
\nРоль мутаций в генах BRCA1 и BRCA2
\nНаличие у близких родственников рака молочной железы и/или яичников всегда рассматривается как возможность раннего выявления наличия генетических мутаций у здорового пациента, как женщины, так и мужчины. Самая частая мутация, выявляемая у таких пациентов, — мутация в генах BRCA1/2. Мутации в обоих генах заметно увеличивают индивидуальный риск возникновения опухолей молочной железы и яичника, в некоторой степени влияют на предрасположенность к раку желудка [11].
\nВ исследовании, проведенном на базе Республиканского клинического онкологического диспансера, приняли участие 174 пациентки с раком молочной железы и раком яичников. В группе исследования у 83 больных выявлены мутации. С наибольшей частотой (49,4 %) в обследуемых группах встречается мутация в гене BRCA1 — 30 пробандов, BRCA2 — 11. Выявлено 164 кровных родственников пробандов, которые остаются потенциальными носителями патогенных мутаций. На начальном этапе исследования у 10 родственников 3 пациентов были выявлены патогенные мутации, так что эти люди являются носителями мутаций 4153delA и 5382insC в гене BRCA1, мутации 6174delT в гене BRCA2 [12].
\nТройной негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) связан с повышенным риском мутаций гена BRCA1/2 [13]. ТНРМЖ занимает особую позицию ввиду частого развития в молодом возрасте, повышенного риска метастазирования, определения запущенных стадий при постановке диагноза, неблагоприятных прогнозов болезни и ограниченных лечебных опций. Пациентки с ТНРМЖ являются частыми носителями мутаций BRCA1/2, и, учитывая высокую частоту экспрессии PD-1 и PD-L1 в BRCA1/2-мутированных опухолях, наличие информации о такой наследственной патологии имеет важное клиническое значение. Наличие мутаций BRCA1/2 ассоциируется с большим количеством CD3+ и CD8+ опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов по сравнению с гомологично-репаративными интактными опухолями [14].
\nНаследственный рак яичников имеет отличные от спорадического рака яичников клинико-патологические особенности. Кумулятивный риск рака яичников в течение жизни составляет от 40 до 50 % для носителей мутации BRCA1 и от 20 до 30 % для носителей мутации BRCA2. Большинство случаев рака яичников, связанных с зародышевой линией BRCA-мутации, диагностируются в более молодом возрасте и представляют собой серозные аденокарциномы [15]. Анализ генеалогической информации помогает предположить наследственный характер. Так, при сборе данных и оценке результатов исследования на базе РКОД г. Уфы за 2016-2018 гг. среди пациенток с РМЖ у родственников пробандов были выявлены следующие злокачественные новообразования: РМЖ, РЯ, рак желудка, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак тела матки, лимфобластомы, рак пищевода и саркомы. В результате молекулярно-генетического исследования методом NGS у 20 % (10 пациентов) больных РМЖ были обнаружены мутации в генах BRCA1 и BRCA2. Анализ возраста манифестации рака показал, что в группе пациентов с высокопенетрантной мутацией возраст составил 42,69 ± 7, 77 г. В группе пациенток без выявленных патогенных мутаций возраст составил 52,8 г ± 8,25 г. Результаты исследования показывают, что при наличии высоко пенетрантных мутаций возраст манифестации рака молочной железы значительно раньше, чем в общей популяции [16].
\nНемаловажным онкогенетическим предиктором при раке молочной железы является мутация гена PIK3CA. PIK3CA мутация — одна из самых частых при РМЖ. Ее встречаемость колеблется от 16,4 до 45,0 %. Мутация в гене PIK3CA приводит к потере внешней регуляции PIK3 сигнального пути, при этом последний становится независимо активным, вовлекая в процесс сигнальный путь AKT, способный запустить механизм канцерогенеза. Определение PIK3CA перед началом гормонотерапии эстроген/прогестерон-позитивных опухолей молочной железы непосредственно влияет на эффективность лечения и общую выживаемость [17].
\nПримерно у 15-20 % мужчин с раком груди в любом возрасте будет мутация гена BRCA [18]. Мужчины также имеют повышенный риск агрессивного рака простаты. Наличие у близких родственников рака молочной железы и/или яичников, рака предстательной железы существенно увеличивает шансы определения у пробанда герминативной мутации в генах BRCA1 и BRCA2. При выявлении соответствующей мутации есть возможность организовывать проведение комплекса мероприятий для профилактики и ранней диагностики развития злокачественных новообразований [19]. Также родственники пациентов с пенетрантными мутациями в генах ATM, CHEK2, PALB2, RAD50, MSH2, MSH6 подвержены повышенному риску развития рака простаты [20]. При выявлении герминативной мутации в генах BRCA 1/2 необходимо составить генеалогическое древо для выявления потенциальных носителей, провести консультацию генетиком пробандов и своевременную профилактику [21].
\nЗлокачественные опухоли желудочно-кишечного тракта
\nПриблизительно 5-10 % аденокарцином поджелудочной железы является семейным. Гены, связанные с повышенным риском развития рака поджелудочной железы: BRCA1, BRCA2, CDKN2A, PALB2, PRSS1, STK11 и гены синдрома Линча [22]. Наиболее частыми синдромами наследственной предрасположенности к опухолевым заболеваниям с повышенным риском развития протокового рака поджелудочной железы являются синдром наследственного рака груди и яичников, семейная меланома, синдром Линча, семейный аденоматозный полипоз, синдром Пейтца — Егерса и синдром Ли — Фраумени.
\nСиндром наследственного неполипозного рака толстой кишки (синдром Линча) вызывается мутациями в генах репарации неспаренных оснований ДНК (DNA mismatch repair, MMR) — MLHl, MSH2, MSH6, PMS2 и EPCAM. Синдром Линча ассоциирован преимущественно с карциномами толстой кишки и эндометрия [23]. Основным предиктивным фактором канцерогенеза является наличие микросателлитной нестабильности в опухолевых клетках. Он представляет собой наиболее частую причину наследственного колоректального рака. Другие риски рака включают рак эндометрия, яичников, желудка, уротелиальный рак, рак кожи, опухоли мозга [24]. У носителей мутации PMS2 совокупный риск развития колоректального рака в возрасте 70 лет составляет от 11 до 20 %, вероятность развития рака эндометрия — от 12 до 15 % [25]. Мутации гена MMR у здорового человека являются предиктором КРР в 35-55 % и в 10-45 % рака эндометрия.
\nСиндром семейного аденоматозного полипоза — это аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся сотнями и тысячами аденом по всей толстой кишке, полипами дна желудка и двенадцатиперстной кишки. У людей с САП риск развития колоректальной карциномы к четвертому десятилетию жизни составляет около 100 % [26]. Синдром САП вызывается мутациями в гене APC. APC — это ген-супрессор опухоли, который играет центральную роль в сигнальном пути Wnt [27]. Сигнальный путь Wnt — один из внутриклеточных сигнальных путей, регулирующий эмбриогенез, дифференцировку клеток и развитие злокачественных опухолей. Соматические мутации в APC также являются ключевым молекулярным событием при спорадическом колоректальном раке, присутствующем примерно у 80 % пациентов.
\nСиндром Пейтца — Егерса — редкое аутосомно-доминантное заболевание, вызванное мутациями в гене STK11 (серин/треонинкиназа 11)/LKB1. Заболевание характеризуется пигментацией слизистой оболочки, обычно слизистой оболочки рта, и вокруг губ, и патогномоничными кишечными гамартоматозными полипами [28]. Совокупный риск рака поджелудочной железы в течение жизни для пациентов с синдромом Пейтца — Егерса составлял 11 %. Известно, что у пациентов с СПЕ могут развиваться рак молочной железы, опухоли семенного канатика, рак шейки матки и феминизирующие опухоли яичек из клеток Сертоли у мальчиков препубертатного возраста. Хотя рак редко встречается в возрасте до 30 лет, риск развития злокачественных новообразований становится важным в более поздние годы [29]. Синдром Ли — Фраумени(СЛФ) вызывается мутациями зародышевой линии в гене TP53 [30]. Наследуется по аутосомно-доминантному типу. Это состояние характеризуется предрасположенностью к развитию широкого спектра злокачественных опухолевых заболеваний у детей и взрослых. Известно, что около 50 % людей с синдромом Ли — Фраумени заболеют раком к 30 годам [31]. Основными видами опухолевых заболеваний, связанными с этим синдромом, являются рак молочной железы, саркомы, опухоли головного мозга, карциномы коры надпочечников и гемобластозы [32]. Наблюдалось, что риск развития мягкотканной саркомы и опухолей мозга наиболее высок в детстве, тогда как риск развития остеосаркомы был самым высоким в подростковом возрасте, а риск РМЖ у женщин значительно повышался примерно в возрасте 20 лет и сохранялся в более зрелом возрасте [33] Вероятность развития первично-множественного метахронного рака увеличивается с возрастом на момент постановки первого диагноза, и некоторые вторичные злокачественные новообразования были связаны с предыдущей лучевой терапией. В исследование, проводимое Национальным институтом рака, было включено 107 семей с мутациями зародышевой линии TP53. Из 1269 членов семьи родословной 296 были TP53+. Среди носителей мутации было зарегистрировано 403 диагноза злокачественного новообразования, 211 из которых были первичными раками. Среди 286 человек с TP53+ у 193 исследуемых родственников было диагностировано как минимум одно злокачественное новообразование. Ежегодный риск развития первого рака был различным для мужчин и женщин, даже после исключения диагнозов рака РМЖ и простаты. Для женщин опасность возрастала на протяжении всей жизни, тогда как для мужчин она была выше в возрасте до 10 лет, оставалась низкой в возрасте от 10 до 30 лет, а затем увеличивалась с 30 до 60 лет. Опухоли головного мозга, остеосаркома, мягкотканная саркома были наиболее частыми диагнозами среди детей, тогда как РМЖ и мягкотканная саркома были более распространенными диагнозами среди взрослых [34].
\nУстановлено, что мультигенное панельное тестирование пациентов с РМЖ без признаков СЛФ выявляет носителей патогенного варианта TP53 с частотой, сопоставимой с частотой определения других генов, предрасполагающих к раку молочной железы, не связанных с BRCA1/2. Необходимо принимать во внимание пенетрантность и риски развития рака, связанные с патогенетической изменчивостью TP53 у пациентов СЛФ и рассматривать возможность мозаицизма или соматически приобретенной мутации гена 35].
\nНаследственная предрасположенность, которая передается из поколения в поколение, является причиной 10–15 % случаев рака. РМЖ, РКР, мочевого пузыря и РЯ обычно связан с наследственной предрасположенностью [36].
\nСиндром множественной эндокринной неоплазии. Множественная эндокринная неоплазия-1 (МЭН-1) наследуется как аутосомно-доминантное заболевание. Она имеет распространенность 2–3 на 100 000. Ген MEN-1 является геном-супрессором опухоли, который кодирует ядерный белок менин. Менин взаимодействует с большим количеством белков, многие из которых играют важную роль в регуляции транскрипции, стабильности генома, делении клеток и контроле клеточного цикла [37]. У пациентов с МЭН-1 обычно развивается первичный гиперпаратиреоз как начальное проявление синдрома (90–100 %), нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы, аденомы гипофиза, опухоли надпочечников и аденомы щитовидной железы. У большинства пациентов (83 %) МЭН1 клинически проявляется после 21 года [38]. Генетический скрининг на МЭН-1 рекомендуется, когда у человека есть 2 или более опухолей, связанных с МЭН-1, множественные аномалии паращитовидных желез в возрасте до 30 лет, гастринома и гиперпаратиреоз (ГПТ), наличие в семейном анамнезе нефролитиаза или эндокринных опухолей, которые являются частью синдрома. Множественная эндокринная неоплазия 2-го типа состоит из трех различных клинических подтипов: МЭН-2a, МЭН-2b и семейная медуллярная карцинома щитовидной железы (СМКЩЖ). МЭН-2 — редкий синдром, встречающийся в 1 случае на 200 000 живорождений. Каждый подтип представляет собой синдром аутосомно-доминантного семейного рака, связанный с мутацией зародышевой линии переменной пенетрантности в протоонкогене RET [39]. Поскольку у 50 % детей пораженного родителя будет МЭН-2, синдром возникает в каждом поколении семьи. Принципиальным признаком всех подтипов МЭН-2 является медуллярная карцинома щитовидной железы (MКЩЖ), рак парафолликулярного кальцитонина, секретирующего С-клетки. MЭН-2a диагностируется клинически по возникновению двух или более специфических эндокринных опухолей (медуллярная карцинома щитовидной железы МКЩТ, феохромоцитома или аденома/гиперплазия паращитовидной железы) у одного человека или у близких родственников. СМКЩЖ диагностируется в семьях с четырьмя или более случаями MTC при отсутствии феохромоцитомы или аденомы/гиперплазии паращитовидной железы. МЭН-2b диагностируется клинически по наличию раннего МКЩТ, невриномы слизистой оболочки губ и языка, а также мозговых волокон роговицы, характерных лиц с увеличенными губами и астенического марфаноидного телосложения [40].
\nRET — это протоонкоген, состоящий из 21 экзона, расположенного на хромосоме 10 (10q11.2), кодирующий трансмембранную рецепторную тирозинкиназу для нейротрофических факторов, происходящих из глиальных клеток, и связанных лигандов (артемин, нейтурин, персефин). RET участвует в ряде клеточных сигнальных путей, а также в процессах, регулирующих дифференцировку кишечного эпителия, клетокпредшественников нервной системы, нервного гребня и клеток-предшественников почечного эпителия.
\nМежду мутацией и болезнью имеется неизменная корреляция. Сегодня генетическое тестирование позволяет обнаружить почти 100 % носителей мутаций. Ген RET — основной ген, вызывающий болезнь Гиршпрунга (БГ) [41]. Мутации в гене RET являются причиной 50 % семейных случаев БГ и 15–20 % спорадических случаев. Нарушение моторики, нарушение микробиоты и хроническое воспаление становятся пусковыми механизмами канцерогенеза толстой кишки [42]. Циркулирующие токсичные метаболиты из микробных клеток распространяются в другие части тела и тем самым способствуют развитию, возникновению или прогрессированию рака [43].
\nГемобластозы. Развитие гематологических злокачественных новообразований обусловлено мутациями, которые могут быть соматическими или зародышевыми. Интерпретация патологии костного мозга также зависит от диагноза, поскольку многие из этих нарушений характеризуются исходной легкой дисплазией, которая может привести к ошибочному диагнозу миелодиспластического синдрома (МДС). Группа из Сент-Джуда проанализировала данные секвенирования всего генома и всего экзома (whole exome sequencing-WES), а также целевую панель из 565 генов у 1120 пациентов с детским раком, чтобы исследовать частоту мутаций зародышевой линии в известных генах предрасположенности к раку. Мутации зародышевой линии были выявлены у 8,5 % пациентов, в том числе у 4,4 % пациентов с лейкемией, но удивительно, что только 23 % пациентов с выявленной мутацией имели семейный анамнез, свидетельствующий о предрасположенности к раку [44].
\nОнкологическую настороженность должны вызывать пациенты, в семейном анамнезе которых родственники первой или второй линии страдают злокачественными новообразованиями, особенно в молодом возрасте, цитопенией, необъяснимым макроцитозом, врожденными аномалиями или характерными особенностями, связанными с наследственными синдромами неоплазии.
\nМутация может возникать de novo у пробанда или может быть результатом мозаицизма родительских гонад, в результате которого мутация приобретается в родительских половых клетках (ооцитах или сперматозоидах). Многие гены обладают переменной пенетрантностью, и поэтому фенотип может быть молчаливым или ослабленным. Фенотипическая экспрессия сильно варьирует среди пораженных людей даже в пределах одной семьи.
\nВсемирная организация здравоохранения включила мутации зародышевой линии в ANKRD26, CEBPA, DDX41, ELANE, ETV6, GATA2, HAX1, RUNX1, SAMD9, SAMD9L и SRP72 как предрасполагающие к миелоидным злокачественным новообразованиям [45][46]. Также описана наследственная предрасположенность к лимфоидным злокачественным новообразованиям, включая мутации ETV6, PAX5 и TP53 зародышевой линии [47][48][49].
\nСеквенирование по Сэнгеру для мутации в одном гене или последовательной серии генов является разумной стратегией, когда четкий клинический фенотип убедительно указывает на вероятный диагноз. Если мутация (и) была ранее идентифицирована у пробанда, тестирование дополнительных членов семьи для скрининга только на ранее идентифицированную мутацию является эффективным.
\nWES — мощный инструмент для оценки пациентов, у которых не были идентифицированы мутации в известных диагностических генах, и широта этого охвата может быть полезна, особенно когда традиционные целевые панели не идентифицировали причинный ген.
\nЗаключение
\nРасширение знаний о генетических факторах развития злокачественных новообразований дает возможность не только персонифицировать лечение, но и разработать индивидуальную программу профилактики у здорового населения. Сбор семейного анамнеза, анализ медицинской документации, а также генетическое консультирование лиц, близкие родственники которых страдают семейными опухолевыми синдромами, позволяют более точно составить план ранней диагностики развития злокачественных новообразований. Выявление мутаций-драйверов и скрининг групп высокого риска на мутации зародышевой линии могут снизить уровень смертности среди онкологических больных. Например, программы интенсивного наблюдения обеспечивают раннюю диагностику, а профилактическое хирургическое вмешательство может снизить смертность от рака.
"],"dc.authors":["{\"authors\": [{\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-8867-504X\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440\", \"full_name\": \"\\u041e. \\u041d. \\u041b\\u0438\\u043f\\u0430\\u0442\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-8867-504X\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncological Dispensary\", \"full_name\": \"O. N. Lipatov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0003-0773-1239\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440;\\r\\n\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u041a. \\u0422. \\u0410\\u0445\\u043c\\u0435\\u0442\\u0433\\u0430\\u0440\\u0435\\u0435\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0003-0773-1239\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncological Dispensary;\\r\\nBashkir State Medical University\", \"full_name\": \"K. T. Akhmetgareeva\"}}]}"],"publication_grp":["123456789/5812"],"bi_4_dis_filter":["mutagenicity tests\n|||\nmutagenicity tests","профилактика\n|||\nпрофилактика","brca1 genes\n|||\nBRCA1 genes","генетическая предрасположенность к болезни\n|||\nгенетическая предрасположенность к болезни","генетическое тестирование\n|||\nгенетическое тестирование","гены brca 2\n|||\nгены BRCA 2","гены ret\n|||\nгены RET","genetic susceptibility to disease\n|||\ngenetic susceptibility to disease","brca 2 genes\n|||\nBRCA 2 genes","microsatellite instability\n|||\nmicrosatellite instability","гены brca1\n|||\nгены BRCA1","ret genes\n|||\nRET genes","tp53 genes\n|||\nTP53 genes","мутагенности тесты\n|||\nмутагенности тесты","prevention\n|||\nprevention","malignant neoplasms\n|||\nmalignant neoplasms","egfr genes\n|||\nEGFR genes","genetic testing\n|||\ngenetic testing","гены egfr\n|||\nгены EGFR","гены tp53\n|||\nгены TP53","злокачественные новообразования\n|||\nзлокачественные новообразования","микросателлитная нестабильность\n|||\nмикросателлитная нестабильность"],"bi_4_dis_partial":["EGFR genes","RET genes","microsatellite instability","гены BRCA 2","гены EGFR","malignant neoplasms","genetic susceptibility to disease","BRCA 2 genes","профилактика","гены TP53","mutagenicity tests","генетическое тестирование","мутагенности тесты","genetic testing","TP53 genes","микросателлитная нестабильность","BRCA1 genes","гены BRCA1","злокачественные новообразования","prevention","гены RET","генетическая предрасположенность к болезни"],"bi_4_dis_value_filter":["EGFR genes","RET genes","microsatellite instability","гены BRCA 2","гены EGFR","malignant neoplasms","genetic susceptibility to disease","BRCA 2 genes","профилактика","гены TP53","mutagenicity tests","генетическое тестирование","мутагенности тесты","genetic testing","TP53 genes","микросателлитная нестабильность","BRCA1 genes","гены BRCA1","злокачественные новообразования","prevention","гены RET","генетическая предрасположенность к болезни"],"bi_sort_1_sort":"role of genetic mutations in the prevention of malignant tumours in a healthy population (a review)","bi_sort_3_sort":"2021-03-12T12:56:44Z","read":["g0"],"_version_":1697558605959528448},{"SolrIndexer.lastIndexed":"2021-04-20T11:26:29.713Z","search.uniqueid":"2-3432","search.resourcetype":2,"search.resourceid":3432,"handle":"123456789/4346","location":["m195","l687"],"location.comm":["195"],"location.coll":["687"],"withdrawn":"false","discoverable":"true","dc.date.accessioned_dt":"2019-10-16T13:14:08Z","dc.date.accessioned":["2019-10-16T13:14:08Z"],"dc.date.available":["2019-10-16T13:14:08Z"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/4346"],"dc.rights":["CC BY 4.0"],"dc.source":["Creative surgery and oncology","Креативная хирургия и онкология"],"dc.source.en":["Creative surgery and oncology"],"dc.source.ru":["Креативная хирургия и онкология"],"subject":["urethra","congenital abnormalities","urethral valve","urethral stricture","urethral obstruction","urologic surgical procedures","уретра","врожденные аномалии","уретральный клапан","стриктура уретры","уретры обструкция","урологические хирургические операции"],"subject_keyword":["urethra","urethra","congenital abnormalities","congenital abnormalities","urethral valve","urethral valve","urethral stricture","urethral stricture","urethral obstruction","urethral obstruction","urologic surgical procedures","urologic surgical procedures","уретра","уретра","врожденные аномалии","врожденные аномалии","уретральный клапан","уретральный клапан","стриктура уретры","стриктура уретры","уретры обструкция","уретры обструкция","урологические хирургические операции","урологические хирургические операции"],"subject_ac":["urethra\n|||\nurethra","congenital abnormalities\n|||\ncongenital abnormalities","urethral valve\n|||\nurethral valve","urethral stricture\n|||\nurethral stricture","urethral obstruction\n|||\nurethral obstruction","urologic surgical procedures\n|||\nurologic surgical procedures","уретра\n|||\nуретра","врожденные аномалии\n|||\nврожденные аномалии","уретральный клапан\n|||\nуретральный клапан","стриктура уретры\n|||\nстриктура уретры","уретры обструкция\n|||\nуретры обструкция","урологические хирургические операции\n|||\nурологические хирургические операции"],"subject_tax_0_filter":["urethra\n|||\nurethra","congenital abnormalities\n|||\ncongenital abnormalities","urethral valve\n|||\nurethral valve","urethral stricture\n|||\nurethral stricture","urethral obstruction\n|||\nurethral obstruction","urologic surgical procedures\n|||\nurologic surgical procedures","уретра\n|||\nуретра","врожденные аномалии\n|||\nврожденные аномалии","уретральный клапан\n|||\nуретральный клапан","стриктура уретры\n|||\nстриктура уретры","уретры обструкция\n|||\nуретры обструкция","урологические хирургические операции\n|||\nурологические хирургические операции"],"subject_filter":["urethra\n|||\nurethra","congenital abnormalities\n|||\ncongenital abnormalities","urethral valve\n|||\nurethral valve","urethral stricture\n|||\nurethral stricture","urethral obstruction\n|||\nurethral obstruction","urologic surgical procedures\n|||\nurologic surgical procedures","уретра\n|||\nуретра","врожденные аномалии\n|||\nврожденные аномалии","уретральный клапан\n|||\nуретральный клапан","стриктура уретры\n|||\nстриктура уретры","уретры обструкция\n|||\nуретры обструкция","урологические хирургические операции\n|||\nурологические хирургические операции"],"dc.subject_mlt":["urethra","congenital abnormalities","urethral valve","urethral stricture","urethral obstruction","urologic surgical procedures","уретра","врожденные аномалии","уретральный клапан","стриктура уретры","уретры обструкция","урологические хирургические операции"],"dc.subject":["urethra","congenital abnormalities","urethral valve","urethral stricture","urethral obstruction","urologic surgical procedures","уретра","врожденные аномалии","уретральный клапан","стриктура уретры","уретры обструкция","урологические хирургические операции"],"dc.subject.en":["urethra","congenital abnormalities","urethral valve","urethral stricture","urethral obstruction","urologic surgical procedures"],"dc.subject.ru":["уретра","врожденные аномалии","уретральный клапан","стриктура уретры","уретры обструкция","урологические хирургические операции"],"title":["Double Urethral Valve: a Clinical Case","Двойной уретральный клапан. Клинический случай"],"title_keyword":["Double Urethral Valve: a Clinical Case","Двойной уретральный клапан. Клинический случай"],"title_ac":["double urethral valve: a clinical case\n|||\nDouble Urethral Valve: a Clinical Case","двойной уретральный клапан. клинический случай\n|||\nДвойной уретральный клапан. Клинический случай"],"dc.title_sort":"Double Urethral Valve: a Clinical Case","dc.title_hl":["Double Urethral Valve: a Clinical Case","Двойной уретральный клапан. Клинический случай"],"dc.title_mlt":["Double Urethral Valve: a Clinical Case","Двойной уретральный клапан. Клинический случай"],"dc.title":["Double Urethral Valve: a Clinical Case","Двойной уретральный клапан. Клинический случай"],"dc.title_stored":["Double Urethral Valve: a Clinical Case\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nen","Двойной уретральный клапан. Клинический случай\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nru"],"dc.title.en":["Double Urethral Valve: a Clinical Case"],"dc.title.ru":["Двойной уретральный клапан. Клинический случай"],"dc.citation":["Reyner K., Heffner A.C., Karvetski C.H. Urinary obstruction is an important complicating factor in patients with septic shock due to urinary infection. Am J Emerg Med. 2016;34(4):694–6. DOI: 10.1016/j.ajem.2015.12.068","Sharma A., Agarwal S., Aggarwal A., Sankhwar S. Posterior urethral valveassociated with a foreign body in posterior urethra: a first of its kind report. BMJ Case Rep. 2018;2018:bcr-2018-226257. DOI: 10.1136/bcr-2018-226257","Vaz S.A., Dotters-Katz S.K., Kuller J.A. Diagnosis and management of congenital uterine anomalies in pregnancy. Obstet Gynecol Surv. 2017;72(3):194–201. DOI: 10.1097/OGX.0000000000000408","Higuchi T., Holmdahl G., Kaefer M., Koyle M., Wood H., Woodhouse C. et al. International consultation on urological diseases: congenital anomalies of the genitalia in adolescence. Urology. 2016;94:288–310. DOI: 10.1016/j.urology.2016.03.019","Hochart V., Lahoche A., Priso R.H., Houfflin-Debarge V., Bassil A., Sharma D. et al. Posterior urethral valves: are neonatal imaging findings predictive of renal function during early childhood? Pediatr Radiol. 2016;46(10):1418–23. DOI: 10.1007/s00247-016-3634-7","Petersen K.L., Moore D.P., Kala U.K. Posterior urethral valves in South African boys: outcomes and challenges. S Afr Med J. 2018;108(8):667–70. DOI: 10.7196/SAMJ.2018.v108i8.12934","Patti G., Naviglio S., Pennesi M., Gregori M., Moressa V., Ventura A. Normal voiding does not exclude posterior urethral valves. Arch Dis Child. 2013;98(8):634. DOI: 10.1136/archdischild-2013-304114","Jalkanen J., Heikkila J., Kyrklund K., Taskinen S. Controlled outcomes for achievement of urinary continence among boys treated for posterior urethral valves. J Urol. 2016;196(1):213–8. DOI: 10.1016/j.juro.2016.02.296","O’Neil B.B., Cartwright P.C., Maves C., Hoeg K., Presson A.P., Wallis M.C. Reliability of voiding cystourethrogram for the grading of vesicoureteral reflux. J Pediatr Urol. 2014;10(1):107–11. DOI: 10.1016/j.jpurol.2013.06.014","Bajic P., Matoka D., Maizels M. Posterior urethral valves (PUV) in pediatric practice. Promoting methods to understand how to diagnose and incise (PUV). J Pediatr Urol. 2016;12(1):2–4. DOI: 10.1016/j.jpurol.2016.02.001","Berte N., Vrillon I., Larmure O., Gomola V., Ayav C., Mazeaud C. et al. Long-term renal outcome in infants with congenital lower urinary tract obstruction. Prog Urol. 2018;28(12):596–602. DOI: 10.1016/j.purol.2018.06.005","Hyuga T., Nakamura S., Kawai S., Kubo T., Furukawa R., Aihara T. et al. The changes of urethral morphology recognized in voiding cystourethrography after endoscopic transurethral incision for posterior urethral valve in boys with intractable daytime urinary incontinence and nocturnal enuresis. World J Urol. 2017;35(10):1611–6. DOI: 10.1007/s00345-017-2018-4","Павлов В.Н., Казихинуров Р.А., Измайлов А.А., Фарганов А.Р., Сафиуллин Р.И. Опыт лечения стриктур уретры при использовании различных видов уретропластик. Медицинский вестник Башкортостана. 2017;12(3):60–2.","Sarhan O., El Hafez A., Dawaba M., Ghali A., Ibrahiem el-H. Surgical complications of posterior urethral valve ablation: 20 years experience. J Pediatr Surg. 2010;45:2222–6. DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2010.07.003","Coleman R., King T., Nicoara C.D., Bader M., McCarthy L., Chandran H. et al. Combined creatinine velocity and nadir creatinine: A reliable predictor of renal outcome in neonatally diagnosed posterior urethral valves. J Pediatr Urol. 2015;11(4):214.e1–3. DOI: 10.1016/j.jpurol.2015.04.007","Tran C.N., Reichard C.A., McMahon D., Rhee A. Anterior urethral valve associated with posterior urethral valves: report of 2 cases and review of the literature. Urology. 2014;84(2):469–71. DOI: 10.1016/j.urology.2014.04.034","Parmar J.P., Mohan C., Vora M.P. Anterior urethral valve: a rare but an important cause of infravesical urinary tract obstruction. Pol J Radiol. 2016;81:209–11. DOI: 10.12659/PJR.896230","Tambo F.F.M., Tolefac P.N., Ngowe M.N., Minkande J.Z., Mbouche L., Guemkam G. et al. Posterior urethral valves: 10 years audit ofepidemiologic, diagnostic and therapeutic aspects in Yaoundé gynaeco-obstetricand paediatric hospital. BMC Urol. 2018;18(1):46. DOI: 10.1186/s12894-018-0364-1","Reyner K., Heffner A.C., Karvetski C.H. Urinary obstruction is an important complicating factor in patients with septic shock due to urinary infection. Am J Emerg Med. 2016;34(4):694–6. DOI: 10.1016/j.ajem.2015.12.068","Sharma A., Agarwal S., Aggarwal A., Sankhwar S. Posterior urethral valveassociated with a foreign body in posterior urethra: a first of its kind report. BMJ Case Rep. 2018;2018:bcr-2018-226257. DOI: 10.1136/bcr-2018-226257","Vaz S.A., Dotters-Katz S.K., Kuller J.A. Diagnosis and management of congenital uterine anomalies in pregnancy. Obstet Gynecol Surv. 2017;72(3):194–201. DOI: 10.1097/OGX.0000000000000408","Higuchi T., Holmdahl G., Kaefer M., Koyle M., Wood H., Woodhouse C. et al. International consultation on urological diseases: congenital anomalies of the genitalia in adolescence. Urology. 2016;94:288–310. DOI: 10.1016/j.urology.2016.03.019","Hochart V., Lahoche A., Priso R.H., Houfflin-Debarge V., Bassil A., Sharma D. et al. Posterior urethral valves: are neonatal imaging findings predictive of renal function during early childhood? Pediatr Radiol. 2016;46(10):1418–23. DOI: 10.1007/s00247-016-3634-7","Petersen K.L., Moore D.P., Kala U.K. Posterior urethral valves in South African boys: outcomes and challenges. S Afr Med J. 2018;108(8):667–70. DOI: 10.7196/SAMJ.2018.v108i8.12934","Patti G., Naviglio S., Pennesi M., Gregori M., Moressa V., Ventura A. Normal voiding does not exclude posterior urethral valves. Arch Dis Child. 2013;98(8):634. DOI: 10.1136/archdischild-2013-304114","Jalkanen J., Heikkila J., Kyrklund K., Taskinen S. Controlled outcomes for achievement of urinary continence among boys treated for posterior urethral valves. J Urol. 2016;196(1):213–8. DOI: 10.1016/j.juro.2016.02.296","O’Neil B.B., Cartwright P.C., Maves C., Hoeg K., Presson A.P., Wallis M.C. Reliability of voiding cystourethrogram for the grading of vesicoureteral reflux. J Pediatr Urol. 2014;10(1):107–11. DOI: 10.1016/j.jpurol.2013.06.014","Bajic P., Matoka D., Maizels M. Posterior urethral valves (PUV) in pediatric practice. Promoting methods to understand how to diagnose and incise (PUV). J Pediatr Urol. 2016;12(1):2–4. DOI: 10.1016/j.jpurol.2016.02.001","Berte N., Vrillon I., Larmure O., Gomola V., Ayav C., Mazeaud C. et al. Long-term renal outcome in infants with congenital lower urinary tract obstruction. Prog Urol. 2018;28(12):596–602. DOI: 10.1016/j.purol.2018.06.005","Hyuga T., Nakamura S., Kawai S., Kubo T., Furukawa R., Aihara T. et al. The changes of urethral morphology recognized in voiding cystourethrography after endoscopic transurethral incision for posterior urethral valve in boys with intractable daytime urinary incontinence and nocturnal enuresis. World J Urol. 2017;35(10):1611–6. DOI: 10.1007/s00345-017-2018-4","Павлов В.Н., Казихинуров Р.А., Измайлов А.А., Фарганов А.Р., Сафиуллин Р.И. Опыт лечения стриктур уретры при использовании различных видов уретропластик. Медицинский вестник Башкортостана. 2017;12(3):60–2.","Sarhan O., El Hafez A., Dawaba M., Ghali A., Ibrahiem el-H. Surgical complications of posterior urethral valve ablation: 20 years experience. J Pediatr Surg. 2010;45:2222–6. DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2010.07.003","Coleman R., King T., Nicoara C.D., Bader M., McCarthy L., Chandran H. et al. Combined creatinine velocity and nadir creatinine: A reliable predictor of renal outcome in neonatally diagnosed posterior urethral valves. J Pediatr Urol. 2015;11(4):214.e1–3. DOI: 10.1016/j.jpurol.2015.04.007","Tran C.N., Reichard C.A., McMahon D., Rhee A. Anterior urethral valve associated with posterior urethral valves: report of 2 cases and review of the literature. Urology. 2014;84(2):469–71. DOI: 10.1016/j.urology.2014.04.034","Parmar J.P., Mohan C., Vora M.P. Anterior urethral valve: a rare but an important cause of infravesical urinary tract obstruction. Pol J Radiol. 2016;81:209–11. DOI: 10.12659/PJR.896230","Tambo F.F.M., Tolefac P.N., Ngowe M.N., Minkande J.Z., Mbouche L., Guemkam G. et al. Posterior urethral valves: 10 years audit ofepidemiologic, diagnostic and therapeutic aspects in Yaoundé gynaeco-obstetricand paediatric hospital. BMC Urol. 2018;18(1):46. DOI: 10.1186/s12894-018-0364-1"],"dc.citation.ru":["Reyner K., Heffner A.C., Karvetski C.H. Urinary obstruction is an important complicating factor in patients with septic shock due to urinary infection. Am J Emerg Med. 2016;34(4):694–6. DOI: 10.1016/j.ajem.2015.12.068","Sharma A., Agarwal S., Aggarwal A., Sankhwar S. Posterior urethral valveassociated with a foreign body in posterior urethra: a first of its kind report. BMJ Case Rep. 2018;2018:bcr-2018-226257. DOI: 10.1136/bcr-2018-226257","Vaz S.A., Dotters-Katz S.K., Kuller J.A. Diagnosis and management of congenital uterine anomalies in pregnancy. Obstet Gynecol Surv. 2017;72(3):194–201. DOI: 10.1097/OGX.0000000000000408","Higuchi T., Holmdahl G., Kaefer M., Koyle M., Wood H., Woodhouse C. et al. International consultation on urological diseases: congenital anomalies of the genitalia in adolescence. Urology. 2016;94:288–310. DOI: 10.1016/j.urology.2016.03.019","Hochart V., Lahoche A., Priso R.H., Houfflin-Debarge V., Bassil A., Sharma D. et al. Posterior urethral valves: are neonatal imaging findings predictive of renal function during early childhood? Pediatr Radiol. 2016;46(10):1418–23. DOI: 10.1007/s00247-016-3634-7","Petersen K.L., Moore D.P., Kala U.K. Posterior urethral valves in South African boys: outcomes and challenges. S Afr Med J. 2018;108(8):667–70. DOI: 10.7196/SAMJ.2018.v108i8.12934","Patti G., Naviglio S., Pennesi M., Gregori M., Moressa V., Ventura A. Normal voiding does not exclude posterior urethral valves. Arch Dis Child. 2013;98(8):634. DOI: 10.1136/archdischild-2013-304114","Jalkanen J., Heikkila J., Kyrklund K., Taskinen S. Controlled outcomes for achievement of urinary continence among boys treated for posterior urethral valves. J Urol. 2016;196(1):213–8. DOI: 10.1016/j.juro.2016.02.296","O’Neil B.B., Cartwright P.C., Maves C., Hoeg K., Presson A.P., Wallis M.C. Reliability of voiding cystourethrogram for the grading of vesicoureteral reflux. J Pediatr Urol. 2014;10(1):107–11. DOI: 10.1016/j.jpurol.2013.06.014","Bajic P., Matoka D., Maizels M. Posterior urethral valves (PUV) in pediatric practice. Promoting methods to understand how to diagnose and incise (PUV). J Pediatr Urol. 2016;12(1):2–4. DOI: 10.1016/j.jpurol.2016.02.001","Berte N., Vrillon I., Larmure O., Gomola V., Ayav C., Mazeaud C. et al. Long-term renal outcome in infants with congenital lower urinary tract obstruction. Prog Urol. 2018;28(12):596–602. DOI: 10.1016/j.purol.2018.06.005","Hyuga T., Nakamura S., Kawai S., Kubo T., Furukawa R., Aihara T. et al. The changes of urethral morphology recognized in voiding cystourethrography after endoscopic transurethral incision for posterior urethral valve in boys with intractable daytime urinary incontinence and nocturnal enuresis. World J Urol. 2017;35(10):1611–6. DOI: 10.1007/s00345-017-2018-4","Павлов В.Н., Казихинуров Р.А., Измайлов А.А., Фарганов А.Р., Сафиуллин Р.И. Опыт лечения стриктур уретры при использовании различных видов уретропластик. Медицинский вестник Башкортостана. 2017;12(3):60–2.","Sarhan O., El Hafez A., Dawaba M., Ghali A., Ibrahiem el-H. Surgical complications of posterior urethral valve ablation: 20 years experience. J Pediatr Surg. 2010;45:2222–6. DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2010.07.003","Coleman R., King T., Nicoara C.D., Bader M., McCarthy L., Chandran H. et al. Combined creatinine velocity and nadir creatinine: A reliable predictor of renal outcome in neonatally diagnosed posterior urethral valves. J Pediatr Urol. 2015;11(4):214.e1–3. DOI: 10.1016/j.jpurol.2015.04.007","Tran C.N., Reichard C.A., McMahon D., Rhee A. Anterior urethral valve associated with posterior urethral valves: report of 2 cases and review of the literature. Urology. 2014;84(2):469–71. DOI: 10.1016/j.urology.2014.04.034","Parmar J.P., Mohan C., Vora M.P. Anterior urethral valve: a rare but an important cause of infravesical urinary tract obstruction. Pol J Radiol. 2016;81:209–11. DOI: 10.12659/PJR.896230","Tambo F.F.M., Tolefac P.N., Ngowe M.N., Minkande J.Z., Mbouche L., Guemkam G. et al. Posterior urethral valves: 10 years audit ofepidemiologic, diagnostic and therapeutic aspects in Yaoundé gynaeco-obstetricand paediatric hospital. BMC Urol. 2018;18(1):46. DOI: 10.1186/s12894-018-0364-1"],"dc.citation.en":["Reyner K., Heffner A.C., Karvetski C.H. Urinary obstruction is an important complicating factor in patients with septic shock due to urinary infection. Am J Emerg Med. 2016;34(4):694–6. DOI: 10.1016/j.ajem.2015.12.068","Sharma A., Agarwal S., Aggarwal A., Sankhwar S. Posterior urethral valveassociated with a foreign body in posterior urethra: a first of its kind report. BMJ Case Rep. 2018;2018:bcr-2018-226257. DOI: 10.1136/bcr-2018-226257","Vaz S.A., Dotters-Katz S.K., Kuller J.A. Diagnosis and management of congenital uterine anomalies in pregnancy. Obstet Gynecol Surv. 2017;72(3):194–201. DOI: 10.1097/OGX.0000000000000408","Higuchi T., Holmdahl G., Kaefer M., Koyle M., Wood H., Woodhouse C. et al. International consultation on urological diseases: congenital anomalies of the genitalia in adolescence. Urology. 2016;94:288–310. DOI: 10.1016/j.urology.2016.03.019","Hochart V., Lahoche A., Priso R.H., Houfflin-Debarge V., Bassil A., Sharma D. et al. Posterior urethral valves: are neonatal imaging findings predictive of renal function during early childhood? Pediatr Radiol. 2016;46(10):1418–23. DOI: 10.1007/s00247-016-3634-7","Petersen K.L., Moore D.P., Kala U.K. Posterior urethral valves in South African boys: outcomes and challenges. S Afr Med J. 2018;108(8):667–70. DOI: 10.7196/SAMJ.2018.v108i8.12934","Patti G., Naviglio S., Pennesi M., Gregori M., Moressa V., Ventura A. Normal voiding does not exclude posterior urethral valves. Arch Dis Child. 2013;98(8):634. DOI: 10.1136/archdischild-2013-304114","Jalkanen J., Heikkila J., Kyrklund K., Taskinen S. Controlled outcomes for achievement of urinary continence among boys treated for posterior urethral valves. J Urol. 2016;196(1):213–8. DOI: 10.1016/j.juro.2016.02.296","O’Neil B.B., Cartwright P.C., Maves C., Hoeg K., Presson A.P., Wallis M.C. Reliability of voiding cystourethrogram for the grading of vesicoureteral reflux. J Pediatr Urol. 2014;10(1):107–11. DOI: 10.1016/j.jpurol.2013.06.014","Bajic P., Matoka D., Maizels M. Posterior urethral valves (PUV) in pediatric practice. Promoting methods to understand how to diagnose and incise (PUV). J Pediatr Urol. 2016;12(1):2–4. DOI: 10.1016/j.jpurol.2016.02.001","Berte N., Vrillon I., Larmure O., Gomola V., Ayav C., Mazeaud C. et al. Long-term renal outcome in infants with congenital lower urinary tract obstruction. Prog Urol. 2018;28(12):596–602. DOI: 10.1016/j.purol.2018.06.005","Hyuga T., Nakamura S., Kawai S., Kubo T., Furukawa R., Aihara T. et al. The changes of urethral morphology recognized in voiding cystourethrography after endoscopic transurethral incision for posterior urethral valve in boys with intractable daytime urinary incontinence and nocturnal enuresis. World J Urol. 2017;35(10):1611–6. DOI: 10.1007/s00345-017-2018-4","Павлов В.Н., Казихинуров Р.А., Измайлов А.А., Фарганов А.Р., Сафиуллин Р.И. Опыт лечения стриктур уретры при использовании различных видов уретропластик. Медицинский вестник Башкортостана. 2017;12(3):60–2.","Sarhan O., El Hafez A., Dawaba M., Ghali A., Ibrahiem el-H. Surgical complications of posterior urethral valve ablation: 20 years experience. J Pediatr Surg. 2010;45:2222–6. DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2010.07.003","Coleman R., King T., Nicoara C.D., Bader M., McCarthy L., Chandran H. et al. Combined creatinine velocity and nadir creatinine: A reliable predictor of renal outcome in neonatally diagnosed posterior urethral valves. J Pediatr Urol. 2015;11(4):214.e1–3. DOI: 10.1016/j.jpurol.2015.04.007","Tran C.N., Reichard C.A., McMahon D., Rhee A. Anterior urethral valve associated with posterior urethral valves: report of 2 cases and review of the literature. Urology. 2014;84(2):469–71. DOI: 10.1016/j.urology.2014.04.034","Parmar J.P., Mohan C., Vora M.P. Anterior urethral valve: a rare but an important cause of infravesical urinary tract obstruction. Pol J Radiol. 2016;81:209–11. DOI: 10.12659/PJR.896230","Tambo F.F.M., Tolefac P.N., Ngowe M.N., Minkande J.Z., Mbouche L., Guemkam G. et al. Posterior urethral valves: 10 years audit ofepidemiologic, diagnostic and therapeutic aspects in Yaoundé gynaeco-obstetricand paediatric hospital. BMC Urol. 2018;18(1):46. DOI: 10.1186/s12894-018-0364-1"],"dc.author.full":["В. А. Воробьев | Иркутский государственный медицинский университет; Иркутская городская клиническая больница № 1.","V. A. Vorobev | Irkutsk State Medical University; Irkutsk City Clinical Hospital No. 1.","В. А. Белобородов | Иркутский государственный медицинский университет; Иркутская городская клиническая больница № 1.","V. A. Beloborodov | Irkutsk State Medical University; Irkutsk City Clinical Hospital No. 1.","С. Л. Попов | Иркутский государственный медицинский университет; Иркутская городская клиническая больница № 1.","S. L. Popov | Irkutsk State Medical University; Irkutsk City Clinical Hospital No. 1."],"dc.author.full.ru":["В. А. Воробьев | Иркутский государственный медицинский университет; Иркутская городская клиническая больница № 1.","В. А. Белобородов | Иркутский государственный медицинский университет; Иркутская городская клиническая больница № 1.","С. Л. Попов | Иркутский государственный медицинский университет; Иркутская городская клиническая больница № 1."],"dc.author.full.en":["V. A. Vorobev | Irkutsk State Medical University; Irkutsk City Clinical Hospital No. 1.","V. A. Beloborodov | Irkutsk State Medical University; Irkutsk City Clinical Hospital No. 1.","S. L. Popov | Irkutsk State Medical University; Irkutsk City Clinical Hospital No. 1."],"dateIssued":["2019-01-26"],"dateIssued_keyword":["2019-01-26","2019"],"dateIssued_ac":["2019-01-26\n|||\n2019-01-26","2019"],"dateIssued.year":[2019],"dateIssued.year_sort":"2019","dc.date.published":["2019-01-26"],"dc.section":["CLINICAL CASE","КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ"],"dc.section.en":["CLINICAL CASE"],"dc.section.ru":["КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ"],"dc.doi":["10.24060/2076-3093-2018-8-3-231-236"],"dc.abstract":["Introduction. Urethral valves (UVs) are congenital malformations of the urethra, leading to infravesical obstruction. The most common UV is the posterior urethral valve (PUV). The anterior urethral valve (AUV) is a somewhat rarer, but still well-known congenital anomaly. UVs can provoke significant obstruction of the proximal urinary system, which can later lead to disability of children and more frequent deaths.
Materials and methods. The article presents a clinical example of a 32-year-old man with a congenital double urethral valve occuring in the anterior and posterior urethra, which led to the development of chronic urinary retention, urinary tract infection and chronic renal failure. The patient underwent a successful urethroplasty operation to remove the valve mechanism.
Results. Six months following surgery, the patient noted the complete disappearance of symptoms, with renal function having returned to normal. No signs of recurrence of the disease or the formation of stricture of the urethra were detected by to the survey.
Conclusion. A congenital variant of the double UV is an unusual extremely rare cause of infravesical obstruction. Early diagnosis and treatment of this anomaly is very important for preventing further irreversible damage to the urinary system. The presented clinical observation demonstrates the need to organise and conduct periodic preventive examinations of children of different age groups.
Введение. Уретральные клапаны представляют собой врожденные аномалии развития уретры, приводящие к инфравезикальной обструкции. Наиболее распространенным является клапан задней уретры. Передний уретральный клапан — более редкая, но хорошо известная врожденная аномалия. Уретральные клапаны могут спровоцировать значимую обструкцию проксимальной мочевой системы, что впоследствии может приводить к инвалидизации детей и более частым летальным исходам.
Материалы и методы. В статье представлен клинический пример 32-летнего мужчины с врожденным двойным уретральным клапаном в передней и задней уретре, которые привели к развитию хронической задержки мочеиспускания, инфекции мочевых путей и хронической почечной недостаточности. Пациенту была выполнена успешная уретропластическая операция по устранению клапанного механизма.
Результаты. Через полгода после операции пациент отметил полное исчезновение жалоб. Почечная функция нормализовалась. Признаков рецидива заболевания или формирования стриктуры уретры по данным обследования не выявлено.
Заключение. Врожденный вариант двойного уретрального клапана является необычной, крайне редкой причиной инфравезикальной обструкции. Ранняя диагностика и лечение этой аномалии очень важны для предотвращения дальнейшего необратимого повреждения мочевыделительной системы. Представленное клиническое наблюдение демонстрирует настоятельную необходимость организации и проведения периодических профилактических осмотров детей различных возрастных групп.
"],"dc.abstract.en":["Introduction. Urethral valves (UVs) are congenital malformations of the urethra, leading to infravesical obstruction. The most common UV is the posterior urethral valve (PUV). The anterior urethral valve (AUV) is a somewhat rarer, but still well-known congenital anomaly. UVs can provoke significant obstruction of the proximal urinary system, which can later lead to disability of children and more frequent deaths.
Materials and methods. The article presents a clinical example of a 32-year-old man with a congenital double urethral valve occuring in the anterior and posterior urethra, which led to the development of chronic urinary retention, urinary tract infection and chronic renal failure. The patient underwent a successful urethroplasty operation to remove the valve mechanism.
Results. Six months following surgery, the patient noted the complete disappearance of symptoms, with renal function having returned to normal. No signs of recurrence of the disease or the formation of stricture of the urethra were detected by to the survey.
Conclusion. A congenital variant of the double UV is an unusual extremely rare cause of infravesical obstruction. Early diagnosis and treatment of this anomaly is very important for preventing further irreversible damage to the urinary system. The presented clinical observation demonstrates the need to organise and conduct periodic preventive examinations of children of different age groups.
Введение. Уретральные клапаны представляют собой врожденные аномалии развития уретры, приводящие к инфравезикальной обструкции. Наиболее распространенным является клапан задней уретры. Передний уретральный клапан — более редкая, но хорошо известная врожденная аномалия. Уретральные клапаны могут спровоцировать значимую обструкцию проксимальной мочевой системы, что впоследствии может приводить к инвалидизации детей и более частым летальным исходам.
Материалы и методы. В статье представлен клинический пример 32-летнего мужчины с врожденным двойным уретральным клапаном в передней и задней уретре, которые привели к развитию хронической задержки мочеиспускания, инфекции мочевых путей и хронической почечной недостаточности. Пациенту была выполнена успешная уретропластическая операция по устранению клапанного механизма.
Результаты. Через полгода после операции пациент отметил полное исчезновение жалоб. Почечная функция нормализовалась. Признаков рецидива заболевания или формирования стриктуры уретры по данным обследования не выявлено.
Заключение. Врожденный вариант двойного уретрального клапана является необычной, крайне редкой причиной инфравезикальной обструкции. Ранняя диагностика и лечение этой аномалии очень важны для предотвращения дальнейшего необратимого повреждения мочевыделительной системы. Представленное клиническое наблюдение демонстрирует настоятельную необходимость организации и проведения периодических профилактических осмотров детей различных возрастных групп.
"],"dc.pages":["231-236"],"author":["В. А. Воробьев","V. A. Vorobev","В. А. Белобородов","V. A. Beloborodov","С. Л. Попов","S. L. Popov"],"author_keyword":["В. А. Воробьев","V. A. Vorobev","В. А. Белобородов","V. A. Beloborodov","С. Л. Попов","S. L. Popov"],"author_ac":["в. а. воробьев\n|||\nВ. А. Воробьев","v. a. vorobev\n|||\nV. A. Vorobev","в. а. белобородов\n|||\nВ. А. Белобородов","v. a. beloborodov\n|||\nV. A. Beloborodov","с. л. попов\n|||\nС. Л. Попов","s. l. popov\n|||\nS. L. Popov"],"author_filter":["в. а. воробьев\n|||\nВ. А. Воробьев","v. a. vorobev\n|||\nV. A. Vorobev","в. а. белобородов\n|||\nВ. А. Белобородов","v. a. beloborodov\n|||\nV. A. Beloborodov","с. л. попов\n|||\nС. Л. Попов","s. l. popov\n|||\nS. L. Popov"],"dc.author.name":["В. А. Воробьев","V. A. Vorobev","В. А. Белобородов","V. A. Beloborodov","С. Л. Попов","S. L. Popov"],"dc.author.name.ru":["В. А. Воробьев","В. А. Белобородов","С. Л. Попов"],"dc.author.name.en":["V. A. Vorobev","V. A. Beloborodov","S. L. Popov"],"dc.author.affiliation":["Иркутский государственный медицинский университет; Иркутская городская клиническая больница № 1.","Irkutsk State Medical University; Irkutsk City Clinical Hospital No. 1.","Иркутский государственный медицинский университет; Иркутская городская клиническая больница № 1.","Irkutsk State Medical University; Irkutsk City Clinical Hospital No. 1.","Иркутский государственный медицинский университет; Иркутская городская клиническая больница № 1.","Irkutsk State Medical University; Irkutsk City Clinical Hospital No. 1."],"dc.author.affiliation.ru":["Иркутский государственный медицинский университет; Иркутская городская клиническая больница № 1.","Иркутский государственный медицинский университет; Иркутская городская клиническая больница № 1.","Иркутский государственный медицинский университет; Иркутская городская клиническая больница № 1."],"dc.author.affiliation.en":["Irkutsk State Medical University; Irkutsk City Clinical Hospital No. 1.","Irkutsk State Medical University; Irkutsk City Clinical Hospital No. 1.","Irkutsk State Medical University; Irkutsk City Clinical Hospital No. 1."],"dc.issue.number":["3"],"dc.issue.volume":["8"],"dc.origin":["https://surgonco.elpub.ru/jour/article/view/337"],"dc.authors":["{\"authors\": [{\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0003-3285-5559\", \"affiliation\": \"\\u0418\\u0440\\u043a\\u0443\\u0442\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442; \\u0418\\u0440\\u043a\\u0443\\u0442\\u0441\\u043a\\u0430\\u044f \\u0433\\u043e\\u0440\\u043e\\u0434\\u0441\\u043a\\u0430\\u044f \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0430\\u044f \\u0431\\u043e\\u043b\\u044c\\u043d\\u0438\\u0446\\u0430 \\u2116 1.\", \"full_name\": \"\\u0412. \\u0410. \\u0412\\u043e\\u0440\\u043e\\u0431\\u044c\\u0435\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0003-3285-5559\", \"affiliation\": \"Irkutsk State Medical University; Irkutsk City Clinical Hospital No. 1.\", \"full_name\": \"V. A. Vorobev\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-3299-1924\", \"affiliation\": \"\\u0418\\u0440\\u043a\\u0443\\u0442\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442; \\u0418\\u0440\\u043a\\u0443\\u0442\\u0441\\u043a\\u0430\\u044f \\u0433\\u043e\\u0440\\u043e\\u0434\\u0441\\u043a\\u0430\\u044f \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0430\\u044f \\u0431\\u043e\\u043b\\u044c\\u043d\\u0438\\u0446\\u0430 \\u2116 1.\", \"full_name\": \"\\u0412. \\u0410. \\u0411\\u0435\\u043b\\u043e\\u0431\\u043e\\u0440\\u043e\\u0434\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-3299-1924\", \"affiliation\": \"Irkutsk State Medical University; Irkutsk City Clinical Hospital No. 1.\", \"full_name\": \"V. A. Beloborodov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"\\u0418\\u0440\\u043a\\u0443\\u0442\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442; \\u0418\\u0440\\u043a\\u0443\\u0442\\u0441\\u043a\\u0430\\u044f \\u0433\\u043e\\u0440\\u043e\\u0434\\u0441\\u043a\\u0430\\u044f \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0430\\u044f \\u0431\\u043e\\u043b\\u044c\\u043d\\u0438\\u0446\\u0430 \\u2116 1.\", \"full_name\": \"\\u0421. \\u041b. \\u041f\\u043e\\u043f\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"Irkutsk State Medical University; Irkutsk City Clinical Hospital No. 1.\", \"full_name\": \"S. L. Popov\"}}]}"],"publication_grp":["123456789/4346"],"bi_4_dis_filter":["уретральный клапан\n|||\nуретральный клапан","стриктура уретры\n|||\nстриктура уретры","congenital abnormalities\n|||\ncongenital abnormalities","urethral stricture\n|||\nurethral stricture","уретра\n|||\nуретра","urethral obstruction\n|||\nurethral obstruction","уретры обструкция\n|||\nуретры обструкция","урологические хирургические операции\n|||\nурологические хирургические операции","urethral valve\n|||\nurethral valve","urethra\n|||\nurethra","urologic surgical procedures\n|||\nurologic surgical procedures","врожденные аномалии\n|||\nврожденные аномалии"],"bi_4_dis_partial":["урологические хирургические операции","congenital abnormalities","urethral valve","urethral stricture","стриктура уретры","urethra","urethral obstruction","уретральный клапан","врожденные аномалии","уретры обструкция","urologic surgical procedures","уретра"],"bi_4_dis_value_filter":["урологические хирургические операции","congenital abnormalities","urethral valve","urethral stricture","стриктура уретры","urethra","urethral obstruction","уретральный клапан","врожденные аномалии","уретры обструкция","urologic surgical procedures","уретра"],"bi_sort_1_sort":"double urethral valve: a clinical case","bi_sort_3_sort":"2019-10-16T13:14:08Z","read":["g0"],"_version_":1697558549992833024},{"SolrIndexer.lastIndexed":"2021-04-20T11:25:57.195Z","search.uniqueid":"2-3628","search.resourcetype":2,"search.resourceid":3628,"handle":"123456789/4539","location":["m195","l687"],"location.comm":["195"],"location.coll":["687"],"withdrawn":"false","discoverable":"true","author":["Р. Н. Мустафин","R. N. Mustafin","Э. К. Хуснутдинова","E. K. Khusnutdinova"],"author_keyword":["Р. Н. Мустафин","R. N. Mustafin","Э. К. Хуснутдинова","E. K. Khusnutdinova"],"author_ac":["р. н. мустафин\n|||\nР. Н. Мустафин","r. n. mustafin\n|||\nR. N. Mustafin","э. к. хуснутдинова\n|||\nЭ. К. Хуснутдинова","e. k. khusnutdinova\n|||\nE. K. Khusnutdinova"],"author_filter":["р. н. мустафин\n|||\nР. Н. Мустафин","r. n. mustafin\n|||\nR. N. Mustafin","э. к. хуснутдинова\n|||\nЭ. К. Хуснутдинова","e. k. khusnutdinova\n|||\nE. K. Khusnutdinova"],"dc.creator_mlt":["Р. Н. Мустафин","R. N. Mustafin","Э. К. Хуснутдинова","E. K. Khusnutdinova"],"dc.creator":["Р. Н. Мустафин","R. N. Mustafin","Э. К. Хуснутдинова","E. K. Khusnutdinova"],"dc.creator.ru":["Р. Н. Мустафин","Э. К. Хуснутдинова"],"dc.creator.en":["R. N. Mustafin","E. K. Khusnutdinova"],"dateIssued":["2020-07-25"],"dateIssued_keyword":["2020-07-25","2020"],"dateIssued_ac":["2020-07-25\n|||\n2020-07-25","2020"],"dateIssued.year":[2020],"dateIssued.year_sort":"2020","dc.date":["2020-07-25"],"dc.date.accessioned_dt":"2020-08-03T18:29:48Z","dc.date.accessioned":["2020-08-03T18:29:48Z"],"dc.date.available":["2020-08-03T18:29:48Z"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/4539"],"dc.description":["Neurofi bromatosis type I (NF1) is a common hereditary tumour syndrome with autosomal dominant type of inheritance. Average worldwide incidence rate of NF1 is 1:3000, equal in men and women. Th e disease develops with a heterozygous mutation in the oncosupressor neurofi bromin-encoding gene NF1. No NF1-associated most common mutations have been found, with over 1400 mutations being described along the gene. No clinical and genetic correlations are observed for NF1, and its symptoms may vary considerably within same inheritance group. Typical NF1 manifestations include pigmented patches and multiple cutaneous or subcutaneous neurofi bromas, oft en disfi guring in degree. Pathogenetic therapy for NF1 is not yet developed, whilst surgical tumourectomy may lead to recurrence and new tumour development in other localities on the body. Molecular genetic research on putative interfaces with epigenetic factors and gene expression patterns may open promising future avenues. Further, establishing a marker NF1 mutation in NF1 patients will allow secondary prevention of the disease. A survey of russian NF1-related literature reveals prevalence of individual clinical case descriptions. In the Russian Federation, studies of NF1-associated mutations in gene NF1 originate from Moscow and Bashkortostan, which sets off advancement of Bashkir medical genetics and urges further developments. In Bashkortostan, 10 NF1-associated mutations were described from 16 patients. Th e reported mutations с.1278G>A (p.Trp426Х), с.1570G>A (p.Glu540Lys), с.1973_1974delTC (р.Leu658ProfsX10), с.3526_3528delAGA (p.Arg1176del), с.3826delC (р.Arg1276GlufsX8), с.4514+5G>A, c.5758_5761delTTGA (p.Leu1920AsnfsX7) in the NF1 gene are new to science. Further research into other genes’ and microRNA expression in patients with various clinical manifestations of NF1 should be aimed at discovering its possible involvement in disease pathogenesis.
","Нейрофиброматоз I типа (НФ1) — распространенный наследственный опухолевый синдром с аутосомно-доминантным типом наследования. Частота встречаемости НФ1 в среднем по миру составляет 1:3000 с равной вероятностью у мужчин и женщин. Причина болезни — гетерозиготная мутация в гене NF1, который кодирует онкосупрессор нейрофибромин. Для НФ1 не найдено мажорных мутаций, описано более 1400 их типов в различных областях гена. Клинико-генетических корреляций для НФ1 не выявлено, даже в одной и той же семье симптоматика болезни может значительно отличаться. Характерными проявлениями НФ1 являются пигментные пятна и множество кожных или подкожных нейрофибром, нередко обезображивающих больных. Патогенетическая терапия НФ1 пока не разработана, а хирургическое удаление нейрофибром может привести к рецидиву и появлению новых опухолей в других областях тела. Перспективными разработками для борьбы с заболеванием могут стать молекулярно-генетические исследования с поиском возможных взаимосвязей с эпигенетическими факторами и продуктами экспрессии других генов. Кроме того, нахождение специфической мутации в гене NF1 у пациентов с НФ1 позволит проводить вторичную профилактику болезни. Анализ отечественных публикаций по НФ1 показал преобладание статей с описанием отдельных клинических случаев. В Российской Федерации опубликованы работы о поиске мутаций в гене NF1 у больных НФ1 только в Москве и в Башкортостане. Это говорит о высоком уровне медицинской генетики в нашей республике и о необходимости проведения дальнейших работ. В Республике Башкортостан выявлено 10 мутаций у 16 больных НФ1. Мутации с.1278G>A (p.Trp426Х), с.1570G>A (p.Glu540Lys), с.1973_1974delTC (р.Leu658ProfsX10), с.3526_3528delAGA (p.Arg1176del), с.3826delC (р.Arg1276GlufsX8), с.4514+5G>A, c.5758_5761delTTGA (p.Leu1920AsnfsX7) в гене NF1 идентифицированы впервые в мире. Планируется исследование других генов и экспрессии микроРНК у пациентов с различными клиническими проявлениями НФ1 для определения возможного их влияния на патогенез болезни.
"],"dc.description.en":["Neurofi bromatosis type I (NF1) is a common hereditary tumour syndrome with autosomal dominant type of inheritance. Average worldwide incidence rate of NF1 is 1:3000, equal in men and women. Th e disease develops with a heterozygous mutation in the oncosupressor neurofi bromin-encoding gene NF1. No NF1-associated most common mutations have been found, with over 1400 mutations being described along the gene. No clinical and genetic correlations are observed for NF1, and its symptoms may vary considerably within same inheritance group. Typical NF1 manifestations include pigmented patches and multiple cutaneous or subcutaneous neurofi bromas, oft en disfi guring in degree. Pathogenetic therapy for NF1 is not yet developed, whilst surgical tumourectomy may lead to recurrence and new tumour development in other localities on the body. Molecular genetic research on putative interfaces with epigenetic factors and gene expression patterns may open promising future avenues. Further, establishing a marker NF1 mutation in NF1 patients will allow secondary prevention of the disease. A survey of russian NF1-related literature reveals prevalence of individual clinical case descriptions. In the Russian Federation, studies of NF1-associated mutations in gene NF1 originate from Moscow and Bashkortostan, which sets off advancement of Bashkir medical genetics and urges further developments. In Bashkortostan, 10 NF1-associated mutations were described from 16 patients. Th e reported mutations с.1278G>A (p.Trp426Х), с.1570G>A (p.Glu540Lys), с.1973_1974delTC (р.Leu658ProfsX10), с.3526_3528delAGA (p.Arg1176del), с.3826delC (р.Arg1276GlufsX8), с.4514+5G>A, c.5758_5761delTTGA (p.Leu1920AsnfsX7) in the NF1 gene are new to science. Further research into other genes’ and microRNA expression in patients with various clinical manifestations of NF1 should be aimed at discovering its possible involvement in disease pathogenesis.
"],"dc.description.ru":["Нейрофиброматоз I типа (НФ1) — распространенный наследственный опухолевый синдром с аутосомно-доминантным типом наследования. Частота встречаемости НФ1 в среднем по миру составляет 1:3000 с равной вероятностью у мужчин и женщин. Причина болезни — гетерозиготная мутация в гене NF1, который кодирует онкосупрессор нейрофибромин. Для НФ1 не найдено мажорных мутаций, описано более 1400 их типов в различных областях гена. Клинико-генетических корреляций для НФ1 не выявлено, даже в одной и той же семье симптоматика болезни может значительно отличаться. Характерными проявлениями НФ1 являются пигментные пятна и множество кожных или подкожных нейрофибром, нередко обезображивающих больных. Патогенетическая терапия НФ1 пока не разработана, а хирургическое удаление нейрофибром может привести к рецидиву и появлению новых опухолей в других областях тела. Перспективными разработками для борьбы с заболеванием могут стать молекулярно-генетические исследования с поиском возможных взаимосвязей с эпигенетическими факторами и продуктами экспрессии других генов. Кроме того, нахождение специфической мутации в гене NF1 у пациентов с НФ1 позволит проводить вторичную профилактику болезни. Анализ отечественных публикаций по НФ1 показал преобладание статей с описанием отдельных клинических случаев. В Российской Федерации опубликованы работы о поиске мутаций в гене NF1 у больных НФ1 только в Москве и в Башкортостане. Это говорит о высоком уровне медицинской генетики в нашей республике и о необходимости проведения дальнейших работ. В Республике Башкортостан выявлено 10 мутаций у 16 больных НФ1. Мутации с.1278G>A (p.Trp426Х), с.1570G>A (p.Glu540Lys), с.1973_1974delTC (р.Leu658ProfsX10), с.3526_3528delAGA (p.Arg1176del), с.3826delC (р.Arg1276GlufsX8), с.4514+5G>A, c.5758_5761delTTGA (p.Leu1920AsnfsX7) в гене NF1 идентифицированы впервые в мире. Планируется исследование других генов и экспрессии микроРНК у пациентов с различными клиническими проявлениями НФ1 для определения возможного их влияния на патогенез болезни.
"],"dc.source":["Creative surgery and oncology","Креативная хирургия и онкология"],"dc.source.en":["Creative surgery and oncology"],"dc.source.ru":["Креативная хирургия и онкология"],"subject":["NF1 gene","mutations","neurofi bromatosis type I","neurofi bromin","DNA sequencing","prenatal diagnosis","hamartoma","café-au-lait spots","ген NF1","мутации","нейрофиброматоз I типа","нейрофибромин 1","секвенирование ДНК","пренатальная диагностика","гамартома","пигментные пятна цвета кофе с молоком"],"subject_keyword":["NF1 gene","NF1 gene","mutations","mutations","neurofi bromatosis type I","neurofi bromatosis type I","neurofi bromin","neurofi bromin","DNA sequencing","DNA sequencing","prenatal diagnosis","prenatal diagnosis","hamartoma","hamartoma","café-au-lait spots","café-au-lait spots","ген NF1","ген NF1","мутации","мутации","нейрофиброматоз I типа","нейрофиброматоз I типа","нейрофибромин 1","нейрофибромин 1","секвенирование ДНК","секвенирование ДНК","пренатальная диагностика","пренатальная диагностика","гамартома","гамартома","пигментные пятна цвета кофе с молоком","пигментные пятна цвета кофе с молоком"],"subject_ac":["nf1 gene\n|||\nNF1 gene","mutations\n|||\nmutations","neurofi bromatosis type i\n|||\nneurofi bromatosis type I","neurofi bromin\n|||\nneurofi bromin","dna sequencing\n|||\nDNA sequencing","prenatal diagnosis\n|||\nprenatal diagnosis","hamartoma\n|||\nhamartoma","café-au-lait spots\n|||\ncafé-au-lait spots","ген nf1\n|||\nген NF1","мутации\n|||\nмутации","нейрофиброматоз i типа\n|||\nнейрофиброматоз I типа","нейрофибромин 1\n|||\nнейрофибромин 1","секвенирование днк\n|||\nсеквенирование ДНК","пренатальная диагностика\n|||\nпренатальная диагностика","гамартома\n|||\nгамартома","пигментные пятна цвета кофе с молоком\n|||\nпигментные пятна цвета кофе с молоком"],"subject_tax_0_filter":["nf1 gene\n|||\nNF1 gene","mutations\n|||\nmutations","neurofi bromatosis type i\n|||\nneurofi bromatosis type I","neurofi bromin\n|||\nneurofi bromin","dna sequencing\n|||\nDNA sequencing","prenatal diagnosis\n|||\nprenatal diagnosis","hamartoma\n|||\nhamartoma","café-au-lait spots\n|||\ncafé-au-lait spots","ген nf1\n|||\nген NF1","мутации\n|||\nмутации","нейрофиброматоз i типа\n|||\nнейрофиброматоз I типа","нейрофибромин 1\n|||\nнейрофибромин 1","секвенирование днк\n|||\nсеквенирование ДНК","пренатальная диагностика\n|||\nпренатальная диагностика","гамартома\n|||\nгамартома","пигментные пятна цвета кофе с молоком\n|||\nпигментные пятна цвета кофе с молоком"],"subject_filter":["nf1 gene\n|||\nNF1 gene","mutations\n|||\nmutations","neurofi bromatosis type i\n|||\nneurofi bromatosis type I","neurofi bromin\n|||\nneurofi bromin","dna sequencing\n|||\nDNA sequencing","prenatal diagnosis\n|||\nprenatal diagnosis","hamartoma\n|||\nhamartoma","café-au-lait spots\n|||\ncafé-au-lait spots","ген nf1\n|||\nген NF1","мутации\n|||\nмутации","нейрофиброматоз i типа\n|||\nнейрофиброматоз I типа","нейрофибромин 1\n|||\nнейрофибромин 1","секвенирование днк\n|||\nсеквенирование ДНК","пренатальная диагностика\n|||\nпренатальная диагностика","гамартома\n|||\nгамартома","пигментные пятна цвета кофе с молоком\n|||\nпигментные пятна цвета кофе с молоком"],"dc.subject_mlt":["NF1 gene","mutations","neurofi bromatosis type I","neurofi bromin","DNA sequencing","prenatal diagnosis","hamartoma","café-au-lait spots","ген NF1","мутации","нейрофиброматоз I типа","нейрофибромин 1","секвенирование ДНК","пренатальная диагностика","гамартома","пигментные пятна цвета кофе с молоком"],"dc.subject":["NF1 gene","mutations","neurofi bromatosis type I","neurofi bromin","DNA sequencing","prenatal diagnosis","hamartoma","café-au-lait spots","ген NF1","мутации","нейрофиброматоз I типа","нейрофибромин 1","секвенирование ДНК","пренатальная диагностика","гамартома","пигментные пятна цвета кофе с молоком"],"dc.subject.en":["NF1 gene","mutations","neurofi bromatosis type I","neurofi bromin","DNA sequencing","prenatal diagnosis","hamartoma","café-au-lait spots"],"dc.subject.ru":["ген NF1","мутации","нейрофиброматоз I типа","нейрофибромин 1","секвенирование ДНК","пренатальная диагностика","гамартома","пигментные пятна цвета кофе с молоком"],"title":["Outlook for Neurofi bromatosis Type I Research in the Republic of Bashkortostan","Перспективы исследования нейрофиброматоза I типа в Республике Башкортостан"],"title_keyword":["Outlook for Neurofi bromatosis Type I Research in the Republic of Bashkortostan","Перспективы исследования нейрофиброматоза I типа в Республике Башкортостан"],"title_ac":["outlook for neurofi bromatosis type i research in the republic of bashkortostan\n|||\nOutlook for Neurofi bromatosis Type I Research in the Republic of Bashkortostan","перспективы исследования нейрофиброматоза i типа в республике башкортостан\n|||\nПерспективы исследования нейрофиброматоза I типа в Республике Башкортостан"],"dc.title_sort":"Outlook for Neurofi bromatosis Type I Research in the Republic of Bashkortostan","dc.title_hl":["Outlook for Neurofi bromatosis Type I Research in the Republic of Bashkortostan","Перспективы исследования нейрофиброматоза I типа в Республике Башкортостан"],"dc.title_mlt":["Outlook for Neurofi bromatosis Type I Research in the Republic of Bashkortostan","Перспективы исследования нейрофиброматоза I типа в Республике Башкортостан"],"dc.title":["Outlook for Neurofi bromatosis Type I Research in the Republic of Bashkortostan","Перспективы исследования нейрофиброматоза I типа в Республике Башкортостан"],"dc.title_stored":["Outlook for Neurofi bromatosis Type I Research in the Republic of Bashkortostan\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nen","Перспективы исследования нейрофиброматоза I типа в Республике Башкортостан\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nru"],"dc.title.en":["Outlook for Neurofi bromatosis Type I Research in the Republic of Bashkortostan"],"dc.title.ru":["Перспективы исследования нейрофиброматоза I типа в Республике Башкортостан"],"dc.citation":["Ponti G., Losi L., Martotana D., Priola M., Boni E., Pollio A., et al. Clinico-pathological and biomolecular findings in Italian patients with multiple cutaneous neurofi bromas. Hered Cancer Clin Pract. 2011;9(1):6. DOI: 10.1186/1897-4287-9-6","Voelker R. A new treatment for children with neurofi bromatosis type 1. JAMA. 2020;323(19):1887. DOI: 10.1001/jama.2020.7157","Chai G., Liu N., Ma J., Li H., Oblinger J.L., Prahalad A.K., et al. MicroRNA-10b regulates tumorigenesis in neurofi bromatosis type 1. Cancer Sci. 2010;101(9):1997–2004. DOI: 10.1111/j.1349-7006.2010.01616.x","Yap Y., McPherson J.R., Ong C., Rozen S.G., Th e B., Lee A.S., et al. Th e NF1 gene revisited — from bench to bedside. Oncotarget. 2014;5(15):5873–92. DOI: 10.18632/oncotarget.2194","Ratner N., Miller S.J. A RASopathy gene commonly mutated in cancer: the neurofi bromatosis type 1 tumour suppressor. Nat Rev Cancer. 2015;15(5):290–301. DOI: 10.1038/nrc3911","Sabbagh A., Pasmant E., Laurendeau I., Parfait B., Barbarot S., Guillot B., et al. Unravelling the genetic basis of variable clinical expression in neurofi bromatosis 1. Hum Mol Genet. 2009;18(18):2768–78. DOI: 10.1093/hmg/ddp212","Melean G., Hernandez A.M., Valero M.C., Hernandez-Imaz E., Martin Y., Hernandez-Chico C. Monozygotic twins with Neurofi bromatosis type 1, concordant phenotype and synchronous development of MPNST and metastasis. BMC Cancer. 2010;10:407. DOI: 10.1186/1471-2407-10-407","Patil S., Chamberlain R.S. Neoplasms associated with germline and somatic NF1 gene mutations. Oncologist. 2012;17(1):101–16. DOI: 10.1634/theoncologist.2010-0181","Stevenson D., Moyer-Mileur L., Murray M., Slater H., Sheng X., Carey J.C., et al. Bone mineral density in children and adolescents with neurofi bromatosis type 1. J Pediatr. 2007;150(1):83–8. DOI: 10.1016/j.jpeds.2006.10.048","Biotteau M., Déjean S., Lelong S., Iannuzzi S., Faure-Marie N., Castelnau P., et al. Sporadic and familial variants in NF1: an explanation of the wide variability in neurocognitive phenotype? Front Neurol. 2020;11:368. DOI: 10.3389/fneur.2020.00368","Неустроева Л.М., Павлова Н.И., Соловьева Н.А., Дьяконова А.Т., Варламова М.А., Филиппова Н.П. и др. Нейрофиброматоз I типа: этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение. Якутский медицинский журнал. 2018;1(61):69–72. DOI: 10.25789/YMJ.2018.61.21","Неробеев А.И., Голубева С.Н., Добродеев А.С., Зорин В.Л., Еремин И.И., Зорина А.И. и др. Нейрофиброматоз — возможности хирургической реабилитации. Анналы пластической, реконструктивной и эстетической хирургии. 2014;4:10–20.","Laycock-van Spyk S., Th omas N., Cooper D.N., Upadhyaya M. Neurofi bromatosis type 1-associated tumours: Their somatic mutational spectrum and pathogenesis. Hum Genomics. 2011;5(6):623–90. DOI: 10.1186/1479-7364-5-6-623","Мустафин Р.Н., Хуснутдинова Э.К. Роль эпигенетических факторов в патогенезе нейрофиброматоза 1-го типа. Успехи молекулярной онкологии. 2017;4(3):37–49. DOI: 10.17650/2313-805X-2017-4-3-35-49","Nicita F., Torrente I., Spalice A., Bottillo I., Papetti L., Pinna V., et al. Spinal neurofi bromatosis in a family with classical neurofi bromatosis type 1 and a novel NF1 gene mutation. J Clin Neurosci. 2014;21(2):328–30. DOI: 10.1016/j.jocn.2013.01.026","Garcia-Linares C., Fernandez-Rodriguez J., Terribas E., Mercade J., Pros E., Benito L., et al. Dissecting Loss of Heterozygosity (LOH) in neurofi bromatosis type 1-associated neurofibromas: importance of copy neutral LOH. Human Mutation. 2011;32(1):78–90. DOI: 10.1002/humu.21387","De Raedt T.D., Maertens O., Chmara M., Brems H., Heyns I., Sciot R., et al. Somatic loss of wild type NF1 allele in neurofi bromas: comparison of NF1 microdeletion and non-microdeletion patients. Genes, Chromosomes and Cancer. 2006;45(10):893–904. DOI: 10.1002 /gcc.20353","Allaway R.J., Gosline S.J.C., La Rosa S., Knight P., Bakker A., Guinney J., et al. Cutaneous neurofi bromas in the genomics era: current understanding and open questions. Br J Cancer. 2018;118(12):1539–48. DOI: 10.1038/s41416-018-0073-2","Burks C.A., Rhodes S.D., Bessler W.K., Chen S., Smith A., Gehlhausen J.R., et al. Ketotifen Modulates Mast Cell Chemotaxis to Kit-Ligand, but Does Not Impact Mast Cell Numbers, Degranulation, or Tumor Behavior in Neurofi bromas of Nf1-Defi cient Mice. Mol Cancer Th er. 2019 Dec;18(12):2321–30. DOI: 10.1158/1535-7163. MCT-19-0123","Lim U., Song M.A. DNA methylation as a biomarker of aging in epidemiologic studies. Methods Mol Biol. 2018;1856:219–31. DOI: 10.1007/978-1-4939-8751-1_12","Geller M., Ribeiro M.G., Araújo A.P., de Oliveira L.J., Nunes F.P. Serum IgE levels in neurofi bromatosis 1. Int J Immunogenet. 2006;33(2):111–5. DOI: 10.1111/j.1744-313X.2006.00579.x","Bottillo I., De Luca A., Schirinzi A., Guida V., Torrente I., Calvieri S., et al. Functional analysis of splicing mutations in exon 7 of NF1 gene. BMC Medical Genetics. 2007;8:4–13. DOI: 10.1186/1471-2350-8-4","Дубова А.И., Щеголев А.И., Кармазановский Г.Г., Колокольчикова Е.Г., Степанова Ю.А., Мелихова М.В. и др. Нейрофиброматоз брюшной полости. Медицинская визуализация. 2006;(4):62–74.","Маратканова Т.В., Сташук Г.А., Денисова Л.Б., Шерман Л.А. К вопросу диагностики нейрофиброматоза (клинико-диагностические наблюдения). Медицинская визуализация. 2008;(6):114–23.","Шнайдер Н.А., Шаповалова Е.А. Нейрофиброматоз 1-го типа (болезнь Реклингхаузена). Вопросы практической педиатрии. 2011;6(1):83–8.","Дядькин В.Ю. Случай локализованной формы нейрофиброматоза 1 типа. Практическая медицина. 2013;1–4(73):130–1.","Попова А.А. Клинико-диагностические аспекты нейрофиброматоза. Университетская медицина Урала. 2016;2(2):48–50.","Вдовина А.С., Сажин А.А., Волков С.И. Редкий случай нейрофиброматоза с гигантскими множественными нейрофибромами туловища и конечностей (клиническое наблюдение). Тверской медицинский журнал. 2017;3:53–6.","Куракина Е.С. Болезнь Реклингаузена. Вестник современных исследований. 2018;(12.4):110–3.","Заричанский В.А., Притыко А.Г., Егиазарян А.К. Особенности хирургического лечения нейрофиброматоза I типа и перспективы консервативной терапии. Онкопедиатрия. 2014;3:51–2.","Полякова И.В. Клинический случай нейрофиброматоза 1-го типа с развитием рецидивирующей нейрофибромы левого предплечья. Здравоохранение Дальнего Востока. 2015;1:82–4.","Васильева И.А., Ступак В.В., Пендюрин И.В., Копылов И.С., Цегельников М.М., Селякова М.С. Двухэтапное хирургическое лечение пациента с нейрофиброматозом I типа (клиническое наблюдение). Современные проблемы науки и образования. 2017;5:60–9.","Макурдумян Л.А. Нейрофиброматоз I типа. Проблемы диагностики и лечения. Лечащий врач. 2001;10:59–61.","Жуковская Е.В., Бондаренко В.П., Спичак И.И., Сидоренко Л.В. Таргетная терапия у пациентов с нейрофиброматозом. В мире научных открытий. 2017;9(4):205–18.","Маламашин Д.Б., Щелкунов М.М., Красников М.А., Мушкин А.Ю. Хирургическая коррекция субаксиального кифоза у ребенка с нейрофиброматозом I типа: редкое клиническое наблюдение и обзор литературы. Хирургия позвоночника. 2018;15(2):12–7. DOI: 10.14531/ss2018.2.12-17","Бакланов А.Н., Шавырин И.А. Оперативное лечение пациента со сверхтяжелым кифосколиозом на фоне нейрофиброматоза. Хирургия позвоночника. 2013;2:28–31. DOI: 10.14531/ss2013.2.28-31","Матюшин А.Ф., Гаврилов В.А. Отдаленные результаты переднего спондилодеза васкуляризированным трансплантатом из ребра в лечении тяжелого кифосколиоза при нейрофиброматозе. Хирургия позвоночника. 2012;4:41–8. DOI: 14531/ss2012.4.41-48","Матюшин А.Ф., Гаврилов В.А. Передний спондилодез васкуляризованным трансплантатом ребра в лечении тяжелого кифосколиоза при нейрофиброматозе. Медицина и образование в Сибири. 2012;4:23.","Любченко Л.Н., Филиппова М.Г. Нейрофиброматоз: генетическая гетерогенность и дифференциальная диагностика. Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. 2011;4:29–36.","Дрозд О.В., Бабенко О.В., Семячкина А.Н., Харабадзе М.Н., Немцова М.В., Залетаев Д.В. Разработка подходов к ДНК- диагностике нейрофиброматоза 1-го типа в России. Медицинская генетика. 2005;4(7):322–6.","Пащенко М.С., Кузнецова Е.Б., Танас А.С., Бессонова Л.А., Матющенко Г.Н., Демина Н.А. и др. Комплексная молекулярно-генетическая диагностика нейрофиброматоза. В сб.: Молекулярная диагностика. М.: Юлис; 2017. С. 89–90.","Мустафин Р.Н., Бермишева М.А., Хуснутдинова Э.К. Клинико-эпидемиологическое исследование нейрофиброматоза I типа в Республике Башкортостан. Якутский медицинский журнал. 2009;2:23–5.","Мустафин Р.Н., Бермишева М.А., Хуснутдинова Э.К. Особенности нейрофиброматоза 1-го типа в Республике Башкортостан. Медицинская генетика. 2015;14(6):29–34.","Fahsold R., Hoff meyer S., Mischung C., Gille C., Ehlers C., Kucukceylan N., et al. Minor lesion mutational specrum of the entire NF1 gene does not explain its high mutability but points to a functional domain upstream of the GAP-related domain. Am J Hum Genet. 2000;66(3):790–818. DOI: 10.1086/302809","Ars E., Serra E., Garcia J., Kruyer H., Gaona A., Lazaro C., et al. Mutations aff ecting mRNA splicing are the most common molecular defects in patients with neurofi bromatosis type 1. Hum Mol Genet. 2000;9(2):237–47. DOI: 10.1093/hmg/9.2.237","Jeong S., Park S., Kim H. Th e spectrum of NF1 mutations in korean patients with neurofi bromatosis type 1. J Korean Med Sci. 2006;21(1):107–11. DOI: 10.3346/jkms.2006.21.1.107","Messiaen, L.M., Callens, T., Mortier, G., Beysen, D., Vandenbroucke, I., Roy, N.V., et al. Exhaustive mutation analysis of NF1 gene allows identifi cation of 95% of mutations and reveals a high frequency of unusual splicing defects. Human Mutation. 2000;15(6):541–55. DOI: 10.1002/1098-1004(200006)15:6<541::AID-HUMU6>3.0.CO;2-N","Мустафин Р.Н., Бермишева М.А., Хуснутдинова Э.К. Болезнь Реклингхаузена в Республике Башкортостан, результаты и перспективы исследований. Медицинский вестник Башкортостана. 2016;11(2):9–12.","Ponti G., Losi L., Martotana D., Priola M., Boni E., Pollio A., et al. Clinico-pathological and biomolecular findings in Italian patients with multiple cutaneous neurofi bromas. Hered Cancer Clin Pract. 2011;9(1):6. DOI: 10.1186/1897-4287-9-6","Voelker R. A new treatment for children with neurofi bromatosis type 1. JAMA. 2020;323(19):1887. DOI: 10.1001/jama.2020.7157","Chai G., Liu N., Ma J., Li H., Oblinger J.L., Prahalad A.K., et al. MicroRNA-10b regulates tumorigenesis in neurofi bromatosis type 1. Cancer Sci. 2010;101(9):1997–2004. DOI: 10.1111/j.1349-7006.2010.01616.x","Yap Y., McPherson J.R., Ong C., Rozen S.G., Th e B., Lee A.S., et al. Th e NF1 gene revisited — from bench to bedside. Oncotarget. 2014;5(15):5873–92. DOI: 10.18632/oncotarget.2194","Ratner N., Miller S.J. A RASopathy gene commonly mutated in cancer: the neurofi bromatosis type 1 tumour suppressor. Nat Rev Cancer. 2015;15(5):290–301. DOI: 10.1038/nrc3911","Sabbagh A., Pasmant E., Laurendeau I., Parfait B., Barbarot S., Guillot B., et al. Unravelling the genetic basis of variable clinical expression in neurofi bromatosis 1. Hum Mol Genet. 2009;18(18):2768–78. DOI: 10.1093/hmg/ddp212","Melean G., Hernandez A.M., Valero M.C., Hernandez-Imaz E., Martin Y., Hernandez-Chico C. Monozygotic twins with Neurofi bromatosis type 1, concordant phenotype and synchronous development of MPNST and metastasis. BMC Cancer. 2010;10:407. DOI: 10.1186/1471-2407-10-407","Patil S., Chamberlain R.S. Neoplasms associated with germline and somatic NF1 gene mutations. Oncologist. 2012;17(1):101–16. DOI: 10.1634/theoncologist.2010-0181","Stevenson D., Moyer-Mileur L., Murray M., Slater H., Sheng X., Carey J.C., et al. Bone mineral density in children and adolescents with neurofi bromatosis type 1. J Pediatr. 2007;150(1):83–8. DOI: 10.1016/j.jpeds.2006.10.048","Biotteau M., Déjean S., Lelong S., Iannuzzi S., Faure-Marie N., Castelnau P., et al. Sporadic and familial variants in NF1: an explanation of the wide variability in neurocognitive phenotype? Front Neurol. 2020;11:368. DOI: 10.3389/fneur.2020.00368","Неустроева Л.М., Павлова Н.И., Соловьева Н.А., Дьяконова А.Т., Варламова М.А., Филиппова Н.П. и др. Нейрофиброматоз I типа: этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение. Якутский медицинский журнал. 2018;1(61):69–72. DOI: 10.25789/YMJ.2018.61.21","Неробеев А.И., Голубева С.Н., Добродеев А.С., Зорин В.Л., Еремин И.И., Зорина А.И. и др. Нейрофиброматоз — возможности хирургической реабилитации. Анналы пластической, реконструктивной и эстетической хирургии. 2014;4:10–20.","Laycock-van Spyk S., Th omas N., Cooper D.N., Upadhyaya M. Neurofi bromatosis type 1-associated tumours: Their somatic mutational spectrum and pathogenesis. Hum Genomics. 2011;5(6):623–90. DOI: 10.1186/1479-7364-5-6-623","Мустафин Р.Н., Хуснутдинова Э.К. Роль эпигенетических факторов в патогенезе нейрофиброматоза 1-го типа. Успехи молекулярной онкологии. 2017;4(3):37–49. DOI: 10.17650/2313-805X-2017-4-3-35-49","Nicita F., Torrente I., Spalice A., Bottillo I., Papetti L., Pinna V., et al. Spinal neurofi bromatosis in a family with classical neurofi bromatosis type 1 and a novel NF1 gene mutation. J Clin Neurosci. 2014;21(2):328–30. DOI: 10.1016/j.jocn.2013.01.026","Garcia-Linares C., Fernandez-Rodriguez J., Terribas E., Mercade J., Pros E., Benito L., et al. Dissecting Loss of Heterozygosity (LOH) in neurofi bromatosis type 1-associated neurofibromas: importance of copy neutral LOH. Human Mutation. 2011;32(1):78–90. DOI: 10.1002/humu.21387","De Raedt T.D., Maertens O., Chmara M., Brems H., Heyns I., Sciot R., et al. Somatic loss of wild type NF1 allele in neurofi bromas: comparison of NF1 microdeletion and non-microdeletion patients. Genes, Chromosomes and Cancer. 2006;45(10):893–904. DOI: 10.1002 /gcc.20353","Allaway R.J., Gosline S.J.C., La Rosa S., Knight P., Bakker A., Guinney J., et al. Cutaneous neurofi bromas in the genomics era: current understanding and open questions. Br J Cancer. 2018;118(12):1539–48. DOI: 10.1038/s41416-018-0073-2","Burks C.A., Rhodes S.D., Bessler W.K., Chen S., Smith A., Gehlhausen J.R., et al. Ketotifen Modulates Mast Cell Chemotaxis to Kit-Ligand, but Does Not Impact Mast Cell Numbers, Degranulation, or Tumor Behavior in Neurofi bromas of Nf1-Defi cient Mice. Mol Cancer Th er. 2019 Dec;18(12):2321–30. DOI: 10.1158/1535-7163. MCT-19-0123","Lim U., Song M.A. DNA methylation as a biomarker of aging in epidemiologic studies. Methods Mol Biol. 2018;1856:219–31. DOI: 10.1007/978-1-4939-8751-1_12","Geller M., Ribeiro M.G., Araújo A.P., de Oliveira L.J., Nunes F.P. Serum IgE levels in neurofi bromatosis 1. Int J Immunogenet. 2006;33(2):111–5. DOI: 10.1111/j.1744-313X.2006.00579.x","Bottillo I., De Luca A., Schirinzi A., Guida V., Torrente I., Calvieri S., et al. Functional analysis of splicing mutations in exon 7 of NF1 gene. BMC Medical Genetics. 2007;8:4–13. DOI: 10.1186/1471-2350-8-4","Дубова А.И., Щеголев А.И., Кармазановский Г.Г., Колокольчикова Е.Г., Степанова Ю.А., Мелихова М.В. и др. Нейрофиброматоз брюшной полости. Медицинская визуализация. 2006;(4):62–74.","Маратканова Т.В., Сташук Г.А., Денисова Л.Б., Шерман Л.А. К вопросу диагностики нейрофиброматоза (клинико-диагностические наблюдения). Медицинская визуализация. 2008;(6):114–23.","Шнайдер Н.А., Шаповалова Е.А. Нейрофиброматоз 1-го типа (болезнь Реклингхаузена). Вопросы практической педиатрии. 2011;6(1):83–8.","Дядькин В.Ю. Случай локализованной формы нейрофиброматоза 1 типа. Практическая медицина. 2013;1–4(73):130–1.","Попова А.А. Клинико-диагностические аспекты нейрофиброматоза. Университетская медицина Урала. 2016;2(2):48–50.","Вдовина А.С., Сажин А.А., Волков С.И. Редкий случай нейрофиброматоза с гигантскими множественными нейрофибромами туловища и конечностей (клиническое наблюдение). Тверской медицинский журнал. 2017;3:53–6.","Куракина Е.С. Болезнь Реклингаузена. Вестник современных исследований. 2018;(12.4):110–3.","Заричанский В.А., Притыко А.Г., Егиазарян А.К. Особенности хирургического лечения нейрофиброматоза I типа и перспективы консервативной терапии. Онкопедиатрия. 2014;3:51–2.","Полякова И.В. Клинический случай нейрофиброматоза 1-го типа с развитием рецидивирующей нейрофибромы левого предплечья. Здравоохранение Дальнего Востока. 2015;1:82–4.","Васильева И.А., Ступак В.В., Пендюрин И.В., Копылов И.С., Цегельников М.М., Селякова М.С. Двухэтапное хирургическое лечение пациента с нейрофиброматозом I типа (клиническое наблюдение). Современные проблемы науки и образования. 2017;5:60–9.","Макурдумян Л.А. Нейрофиброматоз I типа. Проблемы диагностики и лечения. Лечащий врач. 2001;10:59–61.","Жуковская Е.В., Бондаренко В.П., Спичак И.И., Сидоренко Л.В. Таргетная терапия у пациентов с нейрофиброматозом. В мире научных открытий. 2017;9(4):205–18.","Маламашин Д.Б., Щелкунов М.М., Красников М.А., Мушкин А.Ю. Хирургическая коррекция субаксиального кифоза у ребенка с нейрофиброматозом I типа: редкое клиническое наблюдение и обзор литературы. Хирургия позвоночника. 2018;15(2):12–7. DOI: 10.14531/ss2018.2.12-17","Бакланов А.Н., Шавырин И.А. Оперативное лечение пациента со сверхтяжелым кифосколиозом на фоне нейрофиброматоза. Хирургия позвоночника. 2013;2:28–31. DOI: 10.14531/ss2013.2.28-31","Матюшин А.Ф., Гаврилов В.А. Отдаленные результаты переднего спондилодеза васкуляризированным трансплантатом из ребра в лечении тяжелого кифосколиоза при нейрофиброматозе. Хирургия позвоночника. 2012;4:41–8. DOI: 14531/ss2012.4.41-48","Матюшин А.Ф., Гаврилов В.А. Передний спондилодез васкуляризованным трансплантатом ребра в лечении тяжелого кифосколиоза при нейрофиброматозе. Медицина и образование в Сибири. 2012;4:23.","Любченко Л.Н., Филиппова М.Г. Нейрофиброматоз: генетическая гетерогенность и дифференциальная диагностика. Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. 2011;4:29–36.","Дрозд О.В., Бабенко О.В., Семячкина А.Н., Харабадзе М.Н., Немцова М.В., Залетаев Д.В. Разработка подходов к ДНК- диагностике нейрофиброматоза 1-го типа в России. Медицинская генетика. 2005;4(7):322–6.","Пащенко М.С., Кузнецова Е.Б., Танас А.С., Бессонова Л.А., Матющенко Г.Н., Демина Н.А. и др. Комплексная молекулярно-генетическая диагностика нейрофиброматоза. В сб.: Молекулярная диагностика. М.: Юлис; 2017. С. 89–90.","Мустафин Р.Н., Бермишева М.А., Хуснутдинова Э.К. Клинико-эпидемиологическое исследование нейрофиброматоза I типа в Республике Башкортостан. Якутский медицинский журнал. 2009;2:23–5.","Мустафин Р.Н., Бермишева М.А., Хуснутдинова Э.К. Особенности нейрофиброматоза 1-го типа в Республике Башкортостан. Медицинская генетика. 2015;14(6):29–34.","Fahsold R., Hoff meyer S., Mischung C., Gille C., Ehlers C., Kucukceylan N., et al. Minor lesion mutational specrum of the entire NF1 gene does not explain its high mutability but points to a functional domain upstream of the GAP-related domain. Am J Hum Genet. 2000;66(3):790–818. DOI: 10.1086/302809","Ars E., Serra E., Garcia J., Kruyer H., Gaona A., Lazaro C., et al. Mutations aff ecting mRNA splicing are the most common molecular defects in patients with neurofi bromatosis type 1. Hum Mol Genet. 2000;9(2):237–47. DOI: 10.1093/hmg/9.2.237","Jeong S., Park S., Kim H. Th e spectrum of NF1 mutations in korean patients with neurofi bromatosis type 1. J Korean Med Sci. 2006;21(1):107–11. DOI: 10.3346/jkms.2006.21.1.107","Messiaen, L.M., Callens, T., Mortier, G., Beysen, D., Vandenbroucke, I., Roy, N.V., et al. Exhaustive mutation analysis of NF1 gene allows identifi cation of 95% of mutations and reveals a high frequency of unusual splicing defects. Human Mutation. 2000;15(6):541–55. DOI: 10.1002/1098-1004(200006)15:6<541::AID-HUMU6>3.0.CO;2-N","Мустафин Р.Н., Бермишева М.А., Хуснутдинова Э.К. Болезнь Реклингхаузена в Республике Башкортостан, результаты и перспективы исследований. Медицинский вестник Башкортостана. 2016;11(2):9–12."],"dc.citation.ru":["Ponti G., Losi L., Martotana D., Priola M., Boni E., Pollio A., et al. Clinico-pathological and biomolecular findings in Italian patients with multiple cutaneous neurofi bromas. Hered Cancer Clin Pract. 2011;9(1):6. DOI: 10.1186/1897-4287-9-6","Voelker R. A new treatment for children with neurofi bromatosis type 1. JAMA. 2020;323(19):1887. DOI: 10.1001/jama.2020.7157","Chai G., Liu N., Ma J., Li H., Oblinger J.L., Prahalad A.K., et al. MicroRNA-10b regulates tumorigenesis in neurofi bromatosis type 1. Cancer Sci. 2010;101(9):1997–2004. DOI: 10.1111/j.1349-7006.2010.01616.x","Yap Y., McPherson J.R., Ong C., Rozen S.G., Th e B., Lee A.S., et al. Th e NF1 gene revisited — from bench to bedside. Oncotarget. 2014;5(15):5873–92. DOI: 10.18632/oncotarget.2194","Ratner N., Miller S.J. A RASopathy gene commonly mutated in cancer: the neurofi bromatosis type 1 tumour suppressor. Nat Rev Cancer. 2015;15(5):290–301. DOI: 10.1038/nrc3911","Sabbagh A., Pasmant E., Laurendeau I., Parfait B., Barbarot S., Guillot B., et al. Unravelling the genetic basis of variable clinical expression in neurofi bromatosis 1. Hum Mol Genet. 2009;18(18):2768–78. DOI: 10.1093/hmg/ddp212","Melean G., Hernandez A.M., Valero M.C., Hernandez-Imaz E., Martin Y., Hernandez-Chico C. Monozygotic twins with Neurofi bromatosis type 1, concordant phenotype and synchronous development of MPNST and metastasis. BMC Cancer. 2010;10:407. DOI: 10.1186/1471-2407-10-407","Patil S., Chamberlain R.S. Neoplasms associated with germline and somatic NF1 gene mutations. Oncologist. 2012;17(1):101–16. DOI: 10.1634/theoncologist.2010-0181","Stevenson D., Moyer-Mileur L., Murray M., Slater H., Sheng X., Carey J.C., et al. Bone mineral density in children and adolescents with neurofi bromatosis type 1. J Pediatr. 2007;150(1):83–8. DOI: 10.1016/j.jpeds.2006.10.048","Biotteau M., Déjean S., Lelong S., Iannuzzi S., Faure-Marie N., Castelnau P., et al. Sporadic and familial variants in NF1: an explanation of the wide variability in neurocognitive phenotype? Front Neurol. 2020;11:368. DOI: 10.3389/fneur.2020.00368","Неустроева Л.М., Павлова Н.И., Соловьева Н.А., Дьяконова А.Т., Варламова М.А., Филиппова Н.П. и др. Нейрофиброматоз I типа: этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение. Якутский медицинский журнал. 2018;1(61):69–72. DOI: 10.25789/YMJ.2018.61.21","Неробеев А.И., Голубева С.Н., Добродеев А.С., Зорин В.Л., Еремин И.И., Зорина А.И. и др. Нейрофиброматоз — возможности хирургической реабилитации. Анналы пластической, реконструктивной и эстетической хирургии. 2014;4:10–20.","Laycock-van Spyk S., Th omas N., Cooper D.N., Upadhyaya M. Neurofi bromatosis type 1-associated tumours: Their somatic mutational spectrum and pathogenesis. Hum Genomics. 2011;5(6):623–90. DOI: 10.1186/1479-7364-5-6-623","Мустафин Р.Н., Хуснутдинова Э.К. Роль эпигенетических факторов в патогенезе нейрофиброматоза 1-го типа. Успехи молекулярной онкологии. 2017;4(3):37–49. DOI: 10.17650/2313-805X-2017-4-3-35-49","Nicita F., Torrente I., Spalice A., Bottillo I., Papetti L., Pinna V., et al. Spinal neurofi bromatosis in a family with classical neurofi bromatosis type 1 and a novel NF1 gene mutation. J Clin Neurosci. 2014;21(2):328–30. DOI: 10.1016/j.jocn.2013.01.026","Garcia-Linares C., Fernandez-Rodriguez J., Terribas E., Mercade J., Pros E., Benito L., et al. Dissecting Loss of Heterozygosity (LOH) in neurofi bromatosis type 1-associated neurofibromas: importance of copy neutral LOH. Human Mutation. 2011;32(1):78–90. DOI: 10.1002/humu.21387","De Raedt T.D., Maertens O., Chmara M., Brems H., Heyns I., Sciot R., et al. Somatic loss of wild type NF1 allele in neurofi bromas: comparison of NF1 microdeletion and non-microdeletion patients. Genes, Chromosomes and Cancer. 2006;45(10):893–904. DOI: 10.1002 /gcc.20353","Allaway R.J., Gosline S.J.C., La Rosa S., Knight P., Bakker A., Guinney J., et al. Cutaneous neurofi bromas in the genomics era: current understanding and open questions. Br J Cancer. 2018;118(12):1539–48. DOI: 10.1038/s41416-018-0073-2","Burks C.A., Rhodes S.D., Bessler W.K., Chen S., Smith A., Gehlhausen J.R., et al. Ketotifen Modulates Mast Cell Chemotaxis to Kit-Ligand, but Does Not Impact Mast Cell Numbers, Degranulation, or Tumor Behavior in Neurofi bromas of Nf1-Defi cient Mice. Mol Cancer Th er. 2019 Dec;18(12):2321–30. DOI: 10.1158/1535-7163. MCT-19-0123","Lim U., Song M.A. DNA methylation as a biomarker of aging in epidemiologic studies. Methods Mol Biol. 2018;1856:219–31. DOI: 10.1007/978-1-4939-8751-1_12","Geller M., Ribeiro M.G., Araújo A.P., de Oliveira L.J., Nunes F.P. Serum IgE levels in neurofi bromatosis 1. Int J Immunogenet. 2006;33(2):111–5. DOI: 10.1111/j.1744-313X.2006.00579.x","Bottillo I., De Luca A., Schirinzi A., Guida V., Torrente I., Calvieri S., et al. Functional analysis of splicing mutations in exon 7 of NF1 gene. BMC Medical Genetics. 2007;8:4–13. DOI: 10.1186/1471-2350-8-4","Дубова А.И., Щеголев А.И., Кармазановский Г.Г., Колокольчикова Е.Г., Степанова Ю.А., Мелихова М.В. и др. Нейрофиброматоз брюшной полости. Медицинская визуализация. 2006;(4):62–74.","Маратканова Т.В., Сташук Г.А., Денисова Л.Б., Шерман Л.А. К вопросу диагностики нейрофиброматоза (клинико-диагностические наблюдения). Медицинская визуализация. 2008;(6):114–23.","Шнайдер Н.А., Шаповалова Е.А. Нейрофиброматоз 1-го типа (болезнь Реклингхаузена). Вопросы практической педиатрии. 2011;6(1):83–8.","Дядькин В.Ю. Случай локализованной формы нейрофиброматоза 1 типа. Практическая медицина. 2013;1–4(73):130–1.","Попова А.А. Клинико-диагностические аспекты нейрофиброматоза. Университетская медицина Урала. 2016;2(2):48–50.","Вдовина А.С., Сажин А.А., Волков С.И. Редкий случай нейрофиброматоза с гигантскими множественными нейрофибромами туловища и конечностей (клиническое наблюдение). Тверской медицинский журнал. 2017;3:53–6.","Куракина Е.С. Болезнь Реклингаузена. Вестник современных исследований. 2018;(12.4):110–3.","Заричанский В.А., Притыко А.Г., Егиазарян А.К. Особенности хирургического лечения нейрофиброматоза I типа и перспективы консервативной терапии. Онкопедиатрия. 2014;3:51–2.","Полякова И.В. Клинический случай нейрофиброматоза 1-го типа с развитием рецидивирующей нейрофибромы левого предплечья. Здравоохранение Дальнего Востока. 2015;1:82–4.","Васильева И.А., Ступак В.В., Пендюрин И.В., Копылов И.С., Цегельников М.М., Селякова М.С. Двухэтапное хирургическое лечение пациента с нейрофиброматозом I типа (клиническое наблюдение). Современные проблемы науки и образования. 2017;5:60–9.","Макурдумян Л.А. Нейрофиброматоз I типа. Проблемы диагностики и лечения. Лечащий врач. 2001;10:59–61.","Жуковская Е.В., Бондаренко В.П., Спичак И.И., Сидоренко Л.В. Таргетная терапия у пациентов с нейрофиброматозом. В мире научных открытий. 2017;9(4):205–18.","Маламашин Д.Б., Щелкунов М.М., Красников М.А., Мушкин А.Ю. Хирургическая коррекция субаксиального кифоза у ребенка с нейрофиброматозом I типа: редкое клиническое наблюдение и обзор литературы. Хирургия позвоночника. 2018;15(2):12–7. DOI: 10.14531/ss2018.2.12-17","Бакланов А.Н., Шавырин И.А. Оперативное лечение пациента со сверхтяжелым кифосколиозом на фоне нейрофиброматоза. Хирургия позвоночника. 2013;2:28–31. DOI: 10.14531/ss2013.2.28-31","Матюшин А.Ф., Гаврилов В.А. Отдаленные результаты переднего спондилодеза васкуляризированным трансплантатом из ребра в лечении тяжелого кифосколиоза при нейрофиброматозе. Хирургия позвоночника. 2012;4:41–8. DOI: 14531/ss2012.4.41-48","Матюшин А.Ф., Гаврилов В.А. Передний спондилодез васкуляризованным трансплантатом ребра в лечении тяжелого кифосколиоза при нейрофиброматозе. Медицина и образование в Сибири. 2012;4:23.","Любченко Л.Н., Филиппова М.Г. Нейрофиброматоз: генетическая гетерогенность и дифференциальная диагностика. Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. 2011;4:29–36.","Дрозд О.В., Бабенко О.В., Семячкина А.Н., Харабадзе М.Н., Немцова М.В., Залетаев Д.В. Разработка подходов к ДНК- диагностике нейрофиброматоза 1-го типа в России. Медицинская генетика. 2005;4(7):322–6.","Пащенко М.С., Кузнецова Е.Б., Танас А.С., Бессонова Л.А., Матющенко Г.Н., Демина Н.А. и др. Комплексная молекулярно-генетическая диагностика нейрофиброматоза. В сб.: Молекулярная диагностика. М.: Юлис; 2017. С. 89–90.","Мустафин Р.Н., Бермишева М.А., Хуснутдинова Э.К. Клинико-эпидемиологическое исследование нейрофиброматоза I типа в Республике Башкортостан. Якутский медицинский журнал. 2009;2:23–5.","Мустафин Р.Н., Бермишева М.А., Хуснутдинова Э.К. Особенности нейрофиброматоза 1-го типа в Республике Башкортостан. Медицинская генетика. 2015;14(6):29–34.","Fahsold R., Hoff meyer S., Mischung C., Gille C., Ehlers C., Kucukceylan N., et al. Minor lesion mutational specrum of the entire NF1 gene does not explain its high mutability but points to a functional domain upstream of the GAP-related domain. Am J Hum Genet. 2000;66(3):790–818. DOI: 10.1086/302809","Ars E., Serra E., Garcia J., Kruyer H., Gaona A., Lazaro C., et al. Mutations aff ecting mRNA splicing are the most common molecular defects in patients with neurofi bromatosis type 1. Hum Mol Genet. 2000;9(2):237–47. DOI: 10.1093/hmg/9.2.237","Jeong S., Park S., Kim H. Th e spectrum of NF1 mutations in korean patients with neurofi bromatosis type 1. J Korean Med Sci. 2006;21(1):107–11. DOI: 10.3346/jkms.2006.21.1.107","Messiaen, L.M., Callens, T., Mortier, G., Beysen, D., Vandenbroucke, I., Roy, N.V., et al. Exhaustive mutation analysis of NF1 gene allows identifi cation of 95% of mutations and reveals a high frequency of unusual splicing defects. Human Mutation. 2000;15(6):541–55. DOI: 10.1002/1098-1004(200006)15:6<541::AID-HUMU6>3.0.CO;2-N","Мустафин Р.Н., Бермишева М.А., Хуснутдинова Э.К. Болезнь Реклингхаузена в Республике Башкортостан, результаты и перспективы исследований. Медицинский вестник Башкортостана. 2016;11(2):9–12."],"dc.citation.en":["Ponti G., Losi L., Martotana D., Priola M., Boni E., Pollio A., et al. Clinico-pathological and biomolecular findings in Italian patients with multiple cutaneous neurofi bromas. Hered Cancer Clin Pract. 2011;9(1):6. DOI: 10.1186/1897-4287-9-6","Voelker R. A new treatment for children with neurofi bromatosis type 1. JAMA. 2020;323(19):1887. DOI: 10.1001/jama.2020.7157","Chai G., Liu N., Ma J., Li H., Oblinger J.L., Prahalad A.K., et al. MicroRNA-10b regulates tumorigenesis in neurofi bromatosis type 1. Cancer Sci. 2010;101(9):1997–2004. DOI: 10.1111/j.1349-7006.2010.01616.x","Yap Y., McPherson J.R., Ong C., Rozen S.G., Th e B., Lee A.S., et al. Th e NF1 gene revisited — from bench to bedside. Oncotarget. 2014;5(15):5873–92. DOI: 10.18632/oncotarget.2194","Ratner N., Miller S.J. A RASopathy gene commonly mutated in cancer: the neurofi bromatosis type 1 tumour suppressor. Nat Rev Cancer. 2015;15(5):290–301. DOI: 10.1038/nrc3911","Sabbagh A., Pasmant E., Laurendeau I., Parfait B., Barbarot S., Guillot B., et al. Unravelling the genetic basis of variable clinical expression in neurofi bromatosis 1. Hum Mol Genet. 2009;18(18):2768–78. DOI: 10.1093/hmg/ddp212","Melean G., Hernandez A.M., Valero M.C., Hernandez-Imaz E., Martin Y., Hernandez-Chico C. Monozygotic twins with Neurofi bromatosis type 1, concordant phenotype and synchronous development of MPNST and metastasis. BMC Cancer. 2010;10:407. DOI: 10.1186/1471-2407-10-407","Patil S., Chamberlain R.S. Neoplasms associated with germline and somatic NF1 gene mutations. Oncologist. 2012;17(1):101–16. DOI: 10.1634/theoncologist.2010-0181","Stevenson D., Moyer-Mileur L., Murray M., Slater H., Sheng X., Carey J.C., et al. Bone mineral density in children and adolescents with neurofi bromatosis type 1. J Pediatr. 2007;150(1):83–8. DOI: 10.1016/j.jpeds.2006.10.048","Biotteau M., Déjean S., Lelong S., Iannuzzi S., Faure-Marie N., Castelnau P., et al. Sporadic and familial variants in NF1: an explanation of the wide variability in neurocognitive phenotype? Front Neurol. 2020;11:368. DOI: 10.3389/fneur.2020.00368","Неустроева Л.М., Павлова Н.И., Соловьева Н.А., Дьяконова А.Т., Варламова М.А., Филиппова Н.П. и др. Нейрофиброматоз I типа: этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение. Якутский медицинский журнал. 2018;1(61):69–72. DOI: 10.25789/YMJ.2018.61.21","Неробеев А.И., Голубева С.Н., Добродеев А.С., Зорин В.Л., Еремин И.И., Зорина А.И. и др. Нейрофиброматоз — возможности хирургической реабилитации. Анналы пластической, реконструктивной и эстетической хирургии. 2014;4:10–20.","Laycock-van Spyk S., Th omas N., Cooper D.N., Upadhyaya M. Neurofi bromatosis type 1-associated tumours: Their somatic mutational spectrum and pathogenesis. Hum Genomics. 2011;5(6):623–90. DOI: 10.1186/1479-7364-5-6-623","Мустафин Р.Н., Хуснутдинова Э.К. Роль эпигенетических факторов в патогенезе нейрофиброматоза 1-го типа. Успехи молекулярной онкологии. 2017;4(3):37–49. DOI: 10.17650/2313-805X-2017-4-3-35-49","Nicita F., Torrente I., Spalice A., Bottillo I., Papetti L., Pinna V., et al. Spinal neurofi bromatosis in a family with classical neurofi bromatosis type 1 and a novel NF1 gene mutation. J Clin Neurosci. 2014;21(2):328–30. DOI: 10.1016/j.jocn.2013.01.026","Garcia-Linares C., Fernandez-Rodriguez J., Terribas E., Mercade J., Pros E., Benito L., et al. Dissecting Loss of Heterozygosity (LOH) in neurofi bromatosis type 1-associated neurofibromas: importance of copy neutral LOH. Human Mutation. 2011;32(1):78–90. DOI: 10.1002/humu.21387","De Raedt T.D., Maertens O., Chmara M., Brems H., Heyns I., Sciot R., et al. Somatic loss of wild type NF1 allele in neurofi bromas: comparison of NF1 microdeletion and non-microdeletion patients. Genes, Chromosomes and Cancer. 2006;45(10):893–904. DOI: 10.1002 /gcc.20353","Allaway R.J., Gosline S.J.C., La Rosa S., Knight P., Bakker A., Guinney J., et al. Cutaneous neurofi bromas in the genomics era: current understanding and open questions. Br J Cancer. 2018;118(12):1539–48. DOI: 10.1038/s41416-018-0073-2","Burks C.A., Rhodes S.D., Bessler W.K., Chen S., Smith A., Gehlhausen J.R., et al. Ketotifen Modulates Mast Cell Chemotaxis to Kit-Ligand, but Does Not Impact Mast Cell Numbers, Degranulation, or Tumor Behavior in Neurofi bromas of Nf1-Defi cient Mice. Mol Cancer Th er. 2019 Dec;18(12):2321–30. DOI: 10.1158/1535-7163. MCT-19-0123","Lim U., Song M.A. DNA methylation as a biomarker of aging in epidemiologic studies. Methods Mol Biol. 2018;1856:219–31. DOI: 10.1007/978-1-4939-8751-1_12","Geller M., Ribeiro M.G., Araújo A.P., de Oliveira L.J., Nunes F.P. Serum IgE levels in neurofi bromatosis 1. Int J Immunogenet. 2006;33(2):111–5. DOI: 10.1111/j.1744-313X.2006.00579.x","Bottillo I., De Luca A., Schirinzi A., Guida V., Torrente I., Calvieri S., et al. Functional analysis of splicing mutations in exon 7 of NF1 gene. BMC Medical Genetics. 2007;8:4–13. DOI: 10.1186/1471-2350-8-4","Дубова А.И., Щеголев А.И., Кармазановский Г.Г., Колокольчикова Е.Г., Степанова Ю.А., Мелихова М.В. и др. Нейрофиброматоз брюшной полости. Медицинская визуализация. 2006;(4):62–74.","Маратканова Т.В., Сташук Г.А., Денисова Л.Б., Шерман Л.А. К вопросу диагностики нейрофиброматоза (клинико-диагностические наблюдения). Медицинская визуализация. 2008;(6):114–23.","Шнайдер Н.А., Шаповалова Е.А. Нейрофиброматоз 1-го типа (болезнь Реклингхаузена). Вопросы практической педиатрии. 2011;6(1):83–8.","Дядькин В.Ю. Случай локализованной формы нейрофиброматоза 1 типа. Практическая медицина. 2013;1–4(73):130–1.","Попова А.А. Клинико-диагностические аспекты нейрофиброматоза. Университетская медицина Урала. 2016;2(2):48–50.","Вдовина А.С., Сажин А.А., Волков С.И. Редкий случай нейрофиброматоза с гигантскими множественными нейрофибромами туловища и конечностей (клиническое наблюдение). Тверской медицинский журнал. 2017;3:53–6.","Куракина Е.С. Болезнь Реклингаузена. Вестник современных исследований. 2018;(12.4):110–3.","Заричанский В.А., Притыко А.Г., Егиазарян А.К. Особенности хирургического лечения нейрофиброматоза I типа и перспективы консервативной терапии. Онкопедиатрия. 2014;3:51–2.","Полякова И.В. Клинический случай нейрофиброматоза 1-го типа с развитием рецидивирующей нейрофибромы левого предплечья. Здравоохранение Дальнего Востока. 2015;1:82–4.","Васильева И.А., Ступак В.В., Пендюрин И.В., Копылов И.С., Цегельников М.М., Селякова М.С. Двухэтапное хирургическое лечение пациента с нейрофиброматозом I типа (клиническое наблюдение). Современные проблемы науки и образования. 2017;5:60–9.","Макурдумян Л.А. Нейрофиброматоз I типа. Проблемы диагностики и лечения. Лечащий врач. 2001;10:59–61.","Жуковская Е.В., Бондаренко В.П., Спичак И.И., Сидоренко Л.В. Таргетная терапия у пациентов с нейрофиброматозом. В мире научных открытий. 2017;9(4):205–18.","Маламашин Д.Б., Щелкунов М.М., Красников М.А., Мушкин А.Ю. Хирургическая коррекция субаксиального кифоза у ребенка с нейрофиброматозом I типа: редкое клиническое наблюдение и обзор литературы. Хирургия позвоночника. 2018;15(2):12–7. DOI: 10.14531/ss2018.2.12-17","Бакланов А.Н., Шавырин И.А. Оперативное лечение пациента со сверхтяжелым кифосколиозом на фоне нейрофиброматоза. Хирургия позвоночника. 2013;2:28–31. DOI: 10.14531/ss2013.2.28-31","Матюшин А.Ф., Гаврилов В.А. Отдаленные результаты переднего спондилодеза васкуляризированным трансплантатом из ребра в лечении тяжелого кифосколиоза при нейрофиброматозе. Хирургия позвоночника. 2012;4:41–8. DOI: 14531/ss2012.4.41-48","Матюшин А.Ф., Гаврилов В.А. Передний спондилодез васкуляризованным трансплантатом ребра в лечении тяжелого кифосколиоза при нейрофиброматозе. Медицина и образование в Сибири. 2012;4:23.","Любченко Л.Н., Филиппова М.Г. Нейрофиброматоз: генетическая гетерогенность и дифференциальная диагностика. Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. 2011;4:29–36.","Дрозд О.В., Бабенко О.В., Семячкина А.Н., Харабадзе М.Н., Немцова М.В., Залетаев Д.В. Разработка подходов к ДНК- диагностике нейрофиброматоза 1-го типа в России. Медицинская генетика. 2005;4(7):322–6.","Пащенко М.С., Кузнецова Е.Б., Танас А.С., Бессонова Л.А., Матющенко Г.Н., Демина Н.А. и др. Комплексная молекулярно-генетическая диагностика нейрофиброматоза. В сб.: Молекулярная диагностика. М.: Юлис; 2017. С. 89–90.","Мустафин Р.Н., Бермишева М.А., Хуснутдинова Э.К. Клинико-эпидемиологическое исследование нейрофиброматоза I типа в Республике Башкортостан. Якутский медицинский журнал. 2009;2:23–5.","Мустафин Р.Н., Бермишева М.А., Хуснутдинова Э.К. Особенности нейрофиброматоза 1-го типа в Республике Башкортостан. Медицинская генетика. 2015;14(6):29–34.","Fahsold R., Hoff meyer S., Mischung C., Gille C., Ehlers C., Kucukceylan N., et al. Minor lesion mutational specrum of the entire NF1 gene does not explain its high mutability but points to a functional domain upstream of the GAP-related domain. Am J Hum Genet. 2000;66(3):790–818. DOI: 10.1086/302809","Ars E., Serra E., Garcia J., Kruyer H., Gaona A., Lazaro C., et al. Mutations aff ecting mRNA splicing are the most common molecular defects in patients with neurofi bromatosis type 1. Hum Mol Genet. 2000;9(2):237–47. DOI: 10.1093/hmg/9.2.237","Jeong S., Park S., Kim H. Th e spectrum of NF1 mutations in korean patients with neurofi bromatosis type 1. J Korean Med Sci. 2006;21(1):107–11. DOI: 10.3346/jkms.2006.21.1.107","Messiaen, L.M., Callens, T., Mortier, G., Beysen, D., Vandenbroucke, I., Roy, N.V., et al. Exhaustive mutation analysis of NF1 gene allows identifi cation of 95% of mutations and reveals a high frequency of unusual splicing defects. Human Mutation. 2000;15(6):541–55. DOI: 10.1002/1098-1004(200006)15:6<541::AID-HUMU6>3.0.CO;2-N","Мустафин Р.Н., Бермишева М.А., Хуснутдинова Э.К. Болезнь Реклингхаузена в Республике Башкортостан, результаты и перспективы исследований. Медицинский вестник Башкортостана. 2016;11(2):9–12."],"dc.section":["LITERATURE REVIEW","ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.section.en":["LITERATURE REVIEW"],"dc.section.ru":["ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.doi":["10.24060/2076-3093-2020-10-2-115-121"],"dc.pages":["115-121"],"dc.issue.number":["2"],"dc.issue.volume":["10"],"dc.origin":["https://surgonco.elpub.ru/jour/article/view/488"],"dc.fullHTML":["Введение
\nНейрофиброматоз I типа (НФ1) является одним из самых распространенных наследственных опухолевых синдромов с аутосомно-доминантным типом наследования [1]. Частота встречаемости НФ1 в среднем в мире составляет 1:3000 населения [2]. Причина болезни — мутации в онкосупрессорном гене NF1, который картирован на 17q11.2 и кодирует нейрофибромин, содержащий высококонсервативный ГТФаз-активирущий домен. Этот белок превращает активный RAS-ГДФ в неактивный RAS-ГДФ. При потере экспрессии нейрофибромина происходит активация RAS-сигнальных путей, что способствует образованию опухолей [3]. Кроме того, нейрофибромин участвует в регуляции аденилат-циклазы, RAS-независимо влияет на апоптоз, а также на адгезию и подвижность клеток [4]. Характерной особенностью НФ1 является отсутствие мажорных мутаций в гене NF1 у исследуемых больных во всем мире. В связи с этим в базе данных генных мутаций человека (The Human Gene Mutation Database) описано уже более 1400 различных мутаций в гене NF1, которые распределены по всем экзонам и прилегающим сайтам сплайсинга [5]. У 5 % больных выявляются микроделеции NF1 с соседними генами [6]. Несмотря на огромный генетический банк данных, исследователями не выявлено гено-фенотипических корреляций [5], что дает возможность использования полученных данных лишь для ранней пренатальной диагностики с целью возможного прерывания беременности по медицинским показаниям.
\nДля НФ1 наиболее характерно развитие множественных доброкачественных новообразований (нейрофибром), пигментных пятен на коже цвета кофе с молоком (CALM) и гамартомы радужной оболочки глаза. У 1/3 больных НФ1 развиваются плексиформные нейрофибромы, отличающиеся инфильтративным ростом и склонностью к злокачественному перерождению. Глиомы зрительных нервов развиваются приблизительно у 20 %, злокачественные опухоли из оболочек периферических нервов (MPNST) — у 5-10 % пациентов [7]. Больные НФ1 подвержены также высокому риску развития рабдомиосаркомы (6 %) и опухолей желудочно-кишечного тракта (до 25 %) [8]. Более чем у 1/3 пациентов с НФ1 выявляются скелетные аномалии, среди которых самая частая — сколиоз (до 30 %) [9]. Специфичной для НФ1 патологией опорно-двигательной системы является псевдоартроз, выявляемый в среднем у 5 % больных. В большинстве случаев у детей, страдающих НФ1, отмечаются когнитивные нарушения [10].
\nХирургическое лечение, иссечение нейрофибром, не позволяет достичь стабильных результатов [11, 12] или даже провоцирует образование новых нейрофибром [13], что связано с участием патологии иммунной системы в развитии НФ1 [14]. Поэтому перспективным является углубленное изучение патогенеза НФ1 с использованием данных о найденных мутациях в гене NF1 и их возможных ассоциациях с изменениями в других генах [15].
\nОсобенности патогенеза нейрофиброматоза I типа
\nОбщепринятым механизмом туморогенеза при НФ1, как и при других наследственных опухолевых синдромах, является двухударная теория Кнудсона, согласно которой для развития неоплазмы необходимо второе генетическое событие в гене онкосупрессоре. В ряде исследований обнаружены биаллельные мутации гена NF1 не только в злокачественных опухолях, но и в нейрофибромах [16]. При этом второе генетическое событие обусловлено иной мутацией, не совпадающей с герминативной [17]. Большинство из них обусловлено делециями более четырех пар оснований [18].
\nНФ1 характеризуется сложными механизмами развития опухолевого синдрома в связи с вовлечением в него иммунной системы. При гистологическом исследовании нейрофибром обнаруживается обильная инфильтрация ткани опухоли мастоцитами. Дегрануляция этих клеток играет роль в инициации и прогрессировании туморогенеза за счет высвобождения медиаторов, повреждающих экстрацеллюлярный матрикс. Это ведет к усиленной пролиферации фибробластов и синтезу коллагена. Тучные клетки выделяют белок, который ремоделирует клеточные ассоциации, инициирующий ангиогенез и стимулирующий факторы роста нервов и сосудов. При этом шванноциты с мутациями в обоих аллелях гена NF1 выделяют Kit-лиганд, стимулирующий миграцию мастоцитов [19]. Патогенез опухолевого процесса при НФ1 в каждом случае индивидуален, что ведет к особенностями клиники: от стертых форм лишь с пигментными пятнами до генерализованных со множеством осложнений. Наибольшее количество опухолей обычно образуются в пубертатном периоде. Причиной могут быть взаимодействия эндокринной системы с эпигенетическими факторами [20]. О роли дисбаланса иммунной системы в опухолевом процессе при НФ1 свидетельствуют исследования M. Geller и соавт., которые обнаружили влияние повышенных уровней иммуноглобулина Е в крови больных НФ1 на развитие плексиформных нейрофибром и количество подкожных и кожных нейрофибром [21]. I. Bottillo и соавт. показали, что в крови больных НФ1 специфичны высокие уровни интерлейкина 1β и интерлейкина 6, а также большое количество крупных активированных моноцитов, экспрессирующих CD16 [22].
\nИсследование нейрофиброматоза I типа в России
\nВ Российской Федерации опубликован ряд статей, в которых описываются клинические проявления отдельных случаев НФ1. Например, в 2006 году А. И. Дубова и соавт. описали случай нейрофиброматоза брюшной полости [23]. В 2008 году опубликована статья Т. В. Мараткановой и соавт. с описанием двух случаев НФ1 и одного — нейрофиброматоза II типа [24]. В работе Н. А. Шнайдер за 2011 год описаны двое больных из разных семей с наследованием НФ1 от отца [25]. В 2013 году В. Ю. Дядькин описал локализованную форму НФ1 в виде пигментных пятен. Было проведено гистологическое исследование биопсии кожи пораженной области, определены отложения меланина в шиповатом, базальном и верхнем слоях дермы, слабоэозинофильные волокна, отек и мукоидная дистрофия коллагена сосочковой дермы, неравномерный акантоз [26]. В 2016 году А. А. Попова описала один случай НФ1 с наследованием от отца, без подтверждения [27]. В 2017 году описан редкий случай НФ1 с гигантскими множественными нейрофибромами туловища и конечностей [28]. В перечисленных работах данных о молекулярно-генетическом подтверждении диагноза не представлено. Однако появляются работы с описанием клинических случаев НФ1 и выявленных мутаций. Так, в 2018 году была опубликована статья Е. С. Куракиной об обнаружении НФ1 у мальчика 7 лет с подробным изложением симптоматики, данных инструментальных исследований и результатов секвенирования ДНК на панели «Нейрофиброматоз» с обнаружением мутации рамки считывания в 614 кодоне экзона 16 гена NF1 [29].
\nВ 2014 году В. А. Заричанский и соавт. опубликовали результаты хирургического лечения НФ1 — из 18 прооперированных за 2012-2014 годы у 3 пациентов отмечалось продолжение роста опухолей, а у 2 — рецидив. В 2015 году описан случай рецидива нейрофибромы предплечья после ее удаления у пациента с НФ1. В связи с малой эффективностью хирургического иссечения нейрофибром разрабатываются различные способы лечения НФ1. В нашей стране описаны перспективные способы лечения. Так, в ЦНИИ стоматологии в городе Москве внедрен в клинику метод внутритканевой лазерной коагуляции плексиформных нейрофибром с использованием лазера на иттрийалюминиевом гранате с неодимом, с длиной волны излучения 1,064 мкм. Данная методика применялась как самостоятельно, так и для предоперационной подготовки [11, 12]. Описан случай успешного удаления плексиформных нейрофибром шейного отдела позвоночника и лобной области с пластикой обширного дефекта кожи головы [32]. В ЦНИКВИ МЗ РФ города Москвы Маркурдумян разработал методику комплексной медикаментозной терапии НФ1 с использованием инъекций лидазы, перорального приема ретиноидов (аевит) и кетотифена [33]. В настоящее время ведутся работы по внедрению таргетной терапии НФ1 во всем мире [34]. Для лечения детей с НФ1 в возрасте от 2 лет и старше предложен селуметиниб. Данный препарат останавливает рост нейрофибром за счет ингибирования митоген-активируемой протеинкиназы [2].
\nВ связи с тем, что более чем у 30 % больных НФ1 развиваются тяжелые скелетные аномалии, такие как сколиоз, ряд отечественных статей посвящен описанию эффективных результатов хирургической коррекции данной патологии [35-38]. Кроме того, в Российской Федерации публикуются обзоры, посвященные НФ1 [34, 39], что говорит о заинтересованности данной проблемой врачами. Однако наибольшее значение представляют работы, посвященные перспективному направлению по изучению этиопатогенеза данного заболевания — выявлению мутаций в гене NF1 и сопоставления полученных данных с особенностями клинических проявлений НФ1. Как пример можно привести статью О. В. Дрозд и соавт., опубликованную еще в 2005 году, в которой исследователи описали разработанный ими протокол молекулярной диагностики НФ1 с использованием прямого секвенирования, SSCP-анализа и микросателлитного анализа с использованием микросателлитных маркеров GTint38, TAGA/TAGGint27a, D17S1849, TCCAintl. Авторы обнаружили 6 мутаций в гене NF1, из которых 4 ранее не были описаны в литературе [40]. В 2017 году опубликованы результаты молекулярно-генетической диагностики НФ1 и нейрофиброматоза II типа на базе ФГБНУ «Медико-генетический научный центр» города Москвы. Было описано 99 мутаций в гене NF1, из которых 36 нонсенс-мутаций, 22 миссенс-мутации, 20 мутаций сайтов сплайсинга, 21 мутация сдвига рамки считывания [41].
\nИсследование нейрофиброматоза I типа в Республике Башкортостан
\nСогласно опубликованным данным [42] по больным НФ1, которые состояли на учете в Медико-генетическом центре Республики Башкортостан за сорокалетний период, на учете состоят 238 больных НФ1 из 192 семей. Распространенность болезни в РБ составила всего 4,7 на 100 000 населения, что в 7 раз меньше, чем в среднем по миру. Случаи НФ1 были зарегистрированы в 38 из 54 административных районов и в 18 из 21 города РБ. Минимальные показатели распространенности (менее 3 на 100 000 населения) были отмечены в городе Ишимбай; Абзелиловском и Баймакском районах; высокие показатели (более 13 на 100 000 населения) — в Мишкинском и Нуримановском районах. На основании клинико-генеалогического метода было выявлено, что для 45 % больных определены семейные случаи заболевания (наследование от матери — 25 %, от отца — 20 %), в 55 % случаев диагноз установлен только у одного члена семьи [42]. При анализе клинических проявлений НФ1 отдельные симптомы были распределены в порядке убывания частоты встречаемости следующим образом: пигментные пятна на коже — 90 %, нейрофибромы — 58 %, низкий рост — 18 %, скелетные аномалии — 28 %, когнитивные нарушения — 20 % больных. Была идентифицирована высокая частота развития опухолей головного мозга (4 %) и низкая регистрация глиом зрительных нервов (2 %) и плексиформных нейрофибром (2 %). При оценке клинических проявлений НФ1 больных из РБ по степени тяжести, у 54 % пациентов диагностировано тяжелое течение заболевания [43], что говорит об обращаемости пациентов при выраженной клинической картине болезни. Этим можно объяснить зарегистрированную низкую распространенность патологии, не отражающей реальной частоты встречаемости. Наиболее вероятно, что пациенты с такими частыми проявлениями НФ1, как пигментные пятна и очаговые нейрофибромы, не обращаются на прием к специалисту самостоятельно либо получают лечение по поводу других заболеваний со сходной симптоматикой. Решением данной проблемы может стать информирование врачей всех специальностей о диагностических критериях НФ1 и необходимости направления на медико-генетическую консультацию.
\nВ Республике Башкортостан было проведено молекулярно-генетическое исследование больных НФ1. В результате проведенного секвенирования были выявлены 10 мутаций у 16 больных из 11 семей. При этом обнаружены ранее не описанные в литературе мутации: с. 1278G>A (p.Trp426Х), с. 1570G>A (p.Glu541Lys), с. 1973_1974delTC (р.Leu658ProfsX10), с. 3526_3528del-AGA (p.Arg1176del), с. 3826delC (р.Arg1276GlufsX8), с. 4514+5G>A, c.5758_5761delTTGA (p.Leu1920AsnfsX7) и 2 однонуклеотидных полиморфных варианта: с. 1674T>C (p.Ile558Ile), с. 7584A>G (p.Ser2528Ser). Кроме того, идентифицированы 3 мутации, описанные в литературе: с. 2991-1G>C [44], с. 4537 C>T [44-47], с. 6792 С>А [44-47]. Был проведен подробный анализ клинических проявлений НФ1 и их сопоставление с особенностями выявленных мутаций. Предполагается, что в дальнейшем полученные данные позволят определить роль других генов и эпигенетических факторов в патогенезе болезни в зависимости от типа мутации в гене NF1 [43, 48].
\nЗаключение
\nВ связи с бурным развитием современной генетики и необходимостью внедрения ее достижений в медицинскую практику, представляется необходимым молекулярно-генетическое исследование больных НФ1. Анализ отечественных статей показал, что большинство работ посвящено клиническому исследованию больных и разработке методов хирургической коррекции без молекулярно-генетического подтверждения диагноза. Значительный интерес представляют публикации из Республики Башкортостан, в которых описываются мутации в гене NF1 у больных НФ1, выявленные впервые в мире. Данные работы говорят о высоком уровне развития медицинской генетики в нашей республике. Однако анализ распространенности НФ1 в республике, по данным медико-генетического центра, свидетельствует о низкой обращаемости пациентов с НФ1. Это говорит о необходимости ознакомления врачей различных специальностей, в первую очередь педиатров и терапевтов, с последующим централизованным направлением больных к врачу генетику. В связи с проводимой в настоящее время молекулярно-генетической диагностикой НФ1 в Башкортостане, медико-генетическое консультирование перспективно в плане возможного проведения вторичной профилактики патологии. Кроме того, полученные данные могут быть использованы для возможной разработки таргетной терапии НФ1.
\nИнформация о конфликте интересов. Конфликт интересов отсутствует.
Информация о спонсорстве. Данная работа не финансировалась.
"],"dc.fullHTML.ru":["Введение
\nНейрофиброматоз I типа (НФ1) является одним из самых распространенных наследственных опухолевых синдромов с аутосомно-доминантным типом наследования [1]. Частота встречаемости НФ1 в среднем в мире составляет 1:3000 населения [2]. Причина болезни — мутации в онкосупрессорном гене NF1, который картирован на 17q11.2 и кодирует нейрофибромин, содержащий высококонсервативный ГТФаз-активирущий домен. Этот белок превращает активный RAS-ГДФ в неактивный RAS-ГДФ. При потере экспрессии нейрофибромина происходит активация RAS-сигнальных путей, что способствует образованию опухолей [3]. Кроме того, нейрофибромин участвует в регуляции аденилат-циклазы, RAS-независимо влияет на апоптоз, а также на адгезию и подвижность клеток [4]. Характерной особенностью НФ1 является отсутствие мажорных мутаций в гене NF1 у исследуемых больных во всем мире. В связи с этим в базе данных генных мутаций человека (The Human Gene Mutation Database) описано уже более 1400 различных мутаций в гене NF1, которые распределены по всем экзонам и прилегающим сайтам сплайсинга [5]. У 5 % больных выявляются микроделеции NF1 с соседними генами [6]. Несмотря на огромный генетический банк данных, исследователями не выявлено гено-фенотипических корреляций [5], что дает возможность использования полученных данных лишь для ранней пренатальной диагностики с целью возможного прерывания беременности по медицинским показаниям.
\nДля НФ1 наиболее характерно развитие множественных доброкачественных новообразований (нейрофибром), пигментных пятен на коже цвета кофе с молоком (CALM) и гамартомы радужной оболочки глаза. У 1/3 больных НФ1 развиваются плексиформные нейрофибромы, отличающиеся инфильтративным ростом и склонностью к злокачественному перерождению. Глиомы зрительных нервов развиваются приблизительно у 20 %, злокачественные опухоли из оболочек периферических нервов (MPNST) — у 5-10 % пациентов [7]. Больные НФ1 подвержены также высокому риску развития рабдомиосаркомы (6 %) и опухолей желудочно-кишечного тракта (до 25 %) [8]. Более чем у 1/3 пациентов с НФ1 выявляются скелетные аномалии, среди которых самая частая — сколиоз (до 30 %) [9]. Специфичной для НФ1 патологией опорно-двигательной системы является псевдоартроз, выявляемый в среднем у 5 % больных. В большинстве случаев у детей, страдающих НФ1, отмечаются когнитивные нарушения [10].
\nХирургическое лечение, иссечение нейрофибром, не позволяет достичь стабильных результатов [11, 12] или даже провоцирует образование новых нейрофибром [13], что связано с участием патологии иммунной системы в развитии НФ1 [14]. Поэтому перспективным является углубленное изучение патогенеза НФ1 с использованием данных о найденных мутациях в гене NF1 и их возможных ассоциациях с изменениями в других генах [15].
\nОсобенности патогенеза нейрофиброматоза I типа
\nОбщепринятым механизмом туморогенеза при НФ1, как и при других наследственных опухолевых синдромах, является двухударная теория Кнудсона, согласно которой для развития неоплазмы необходимо второе генетическое событие в гене онкосупрессоре. В ряде исследований обнаружены биаллельные мутации гена NF1 не только в злокачественных опухолях, но и в нейрофибромах [16]. При этом второе генетическое событие обусловлено иной мутацией, не совпадающей с герминативной [17]. Большинство из них обусловлено делециями более четырех пар оснований [18].
\nНФ1 характеризуется сложными механизмами развития опухолевого синдрома в связи с вовлечением в него иммунной системы. При гистологическом исследовании нейрофибром обнаруживается обильная инфильтрация ткани опухоли мастоцитами. Дегрануляция этих клеток играет роль в инициации и прогрессировании туморогенеза за счет высвобождения медиаторов, повреждающих экстрацеллюлярный матрикс. Это ведет к усиленной пролиферации фибробластов и синтезу коллагена. Тучные клетки выделяют белок, который ремоделирует клеточные ассоциации, инициирующий ангиогенез и стимулирующий факторы роста нервов и сосудов. При этом шванноциты с мутациями в обоих аллелях гена NF1 выделяют Kit-лиганд, стимулирующий миграцию мастоцитов [19]. Патогенез опухолевого процесса при НФ1 в каждом случае индивидуален, что ведет к особенностями клиники: от стертых форм лишь с пигментными пятнами до генерализованных со множеством осложнений. Наибольшее количество опухолей обычно образуются в пубертатном периоде. Причиной могут быть взаимодействия эндокринной системы с эпигенетическими факторами [20]. О роли дисбаланса иммунной системы в опухолевом процессе при НФ1 свидетельствуют исследования M. Geller и соавт., которые обнаружили влияние повышенных уровней иммуноглобулина Е в крови больных НФ1 на развитие плексиформных нейрофибром и количество подкожных и кожных нейрофибром [21]. I. Bottillo и соавт. показали, что в крови больных НФ1 специфичны высокие уровни интерлейкина 1β и интерлейкина 6, а также большое количество крупных активированных моноцитов, экспрессирующих CD16 [22].
\nИсследование нейрофиброматоза I типа в России
\nВ Российской Федерации опубликован ряд статей, в которых описываются клинические проявления отдельных случаев НФ1. Например, в 2006 году А. И. Дубова и соавт. описали случай нейрофиброматоза брюшной полости [23]. В 2008 году опубликована статья Т. В. Мараткановой и соавт. с описанием двух случаев НФ1 и одного — нейрофиброматоза II типа [24]. В работе Н. А. Шнайдер за 2011 год описаны двое больных из разных семей с наследованием НФ1 от отца [25]. В 2013 году В. Ю. Дядькин описал локализованную форму НФ1 в виде пигментных пятен. Было проведено гистологическое исследование биопсии кожи пораженной области, определены отложения меланина в шиповатом, базальном и верхнем слоях дермы, слабоэозинофильные волокна, отек и мукоидная дистрофия коллагена сосочковой дермы, неравномерный акантоз [26]. В 2016 году А. А. Попова описала один случай НФ1 с наследованием от отца, без подтверждения [27]. В 2017 году описан редкий случай НФ1 с гигантскими множественными нейрофибромами туловища и конечностей [28]. В перечисленных работах данных о молекулярно-генетическом подтверждении диагноза не представлено. Однако появляются работы с описанием клинических случаев НФ1 и выявленных мутаций. Так, в 2018 году была опубликована статья Е. С. Куракиной об обнаружении НФ1 у мальчика 7 лет с подробным изложением симптоматики, данных инструментальных исследований и результатов секвенирования ДНК на панели «Нейрофиброматоз» с обнаружением мутации рамки считывания в 614 кодоне экзона 16 гена NF1 [29].
\nВ 2014 году В. А. Заричанский и соавт. опубликовали результаты хирургического лечения НФ1 — из 18 прооперированных за 2012-2014 годы у 3 пациентов отмечалось продолжение роста опухолей, а у 2 — рецидив. В 2015 году описан случай рецидива нейрофибромы предплечья после ее удаления у пациента с НФ1. В связи с малой эффективностью хирургического иссечения нейрофибром разрабатываются различные способы лечения НФ1. В нашей стране описаны перспективные способы лечения. Так, в ЦНИИ стоматологии в городе Москве внедрен в клинику метод внутритканевой лазерной коагуляции плексиформных нейрофибром с использованием лазера на иттрийалюминиевом гранате с неодимом, с длиной волны излучения 1,064 мкм. Данная методика применялась как самостоятельно, так и для предоперационной подготовки [11, 12]. Описан случай успешного удаления плексиформных нейрофибром шейного отдела позвоночника и лобной области с пластикой обширного дефекта кожи головы [32]. В ЦНИКВИ МЗ РФ города Москвы Маркурдумян разработал методику комплексной медикаментозной терапии НФ1 с использованием инъекций лидазы, перорального приема ретиноидов (аевит) и кетотифена [33]. В настоящее время ведутся работы по внедрению таргетной терапии НФ1 во всем мире [34]. Для лечения детей с НФ1 в возрасте от 2 лет и старше предложен селуметиниб. Данный препарат останавливает рост нейрофибром за счет ингибирования митоген-активируемой протеинкиназы [2].
\nВ связи с тем, что более чем у 30 % больных НФ1 развиваются тяжелые скелетные аномалии, такие как сколиоз, ряд отечественных статей посвящен описанию эффективных результатов хирургической коррекции данной патологии [35-38]. Кроме того, в Российской Федерации публикуются обзоры, посвященные НФ1 [34, 39], что говорит о заинтересованности данной проблемой врачами. Однако наибольшее значение представляют работы, посвященные перспективному направлению по изучению этиопатогенеза данного заболевания — выявлению мутаций в гене NF1 и сопоставления полученных данных с особенностями клинических проявлений НФ1. Как пример можно привести статью О. В. Дрозд и соавт., опубликованную еще в 2005 году, в которой исследователи описали разработанный ими протокол молекулярной диагностики НФ1 с использованием прямого секвенирования, SSCP-анализа и микросателлитного анализа с использованием микросателлитных маркеров GTint38, TAGA/TAGGint27a, D17S1849, TCCAintl. Авторы обнаружили 6 мутаций в гене NF1, из которых 4 ранее не были описаны в литературе [40]. В 2017 году опубликованы результаты молекулярно-генетической диагностики НФ1 и нейрофиброматоза II типа на базе ФГБНУ «Медико-генетический научный центр» города Москвы. Было описано 99 мутаций в гене NF1, из которых 36 нонсенс-мутаций, 22 миссенс-мутации, 20 мутаций сайтов сплайсинга, 21 мутация сдвига рамки считывания [41].
\nИсследование нейрофиброматоза I типа в Республике Башкортостан
\nСогласно опубликованным данным [42] по больным НФ1, которые состояли на учете в Медико-генетическом центре Республики Башкортостан за сорокалетний период, на учете состоят 238 больных НФ1 из 192 семей. Распространенность болезни в РБ составила всего 4,7 на 100 000 населения, что в 7 раз меньше, чем в среднем по миру. Случаи НФ1 были зарегистрированы в 38 из 54 административных районов и в 18 из 21 города РБ. Минимальные показатели распространенности (менее 3 на 100 000 населения) были отмечены в городе Ишимбай; Абзелиловском и Баймакском районах; высокие показатели (более 13 на 100 000 населения) — в Мишкинском и Нуримановском районах. На основании клинико-генеалогического метода было выявлено, что для 45 % больных определены семейные случаи заболевания (наследование от матери — 25 %, от отца — 20 %), в 55 % случаев диагноз установлен только у одного члена семьи [42]. При анализе клинических проявлений НФ1 отдельные симптомы были распределены в порядке убывания частоты встречаемости следующим образом: пигментные пятна на коже — 90 %, нейрофибромы — 58 %, низкий рост — 18 %, скелетные аномалии — 28 %, когнитивные нарушения — 20 % больных. Была идентифицирована высокая частота развития опухолей головного мозга (4 %) и низкая регистрация глиом зрительных нервов (2 %) и плексиформных нейрофибром (2 %). При оценке клинических проявлений НФ1 больных из РБ по степени тяжести, у 54 % пациентов диагностировано тяжелое течение заболевания [43], что говорит об обращаемости пациентов при выраженной клинической картине болезни. Этим можно объяснить зарегистрированную низкую распространенность патологии, не отражающей реальной частоты встречаемости. Наиболее вероятно, что пациенты с такими частыми проявлениями НФ1, как пигментные пятна и очаговые нейрофибромы, не обращаются на прием к специалисту самостоятельно либо получают лечение по поводу других заболеваний со сходной симптоматикой. Решением данной проблемы может стать информирование врачей всех специальностей о диагностических критериях НФ1 и необходимости направления на медико-генетическую консультацию.
\nВ Республике Башкортостан было проведено молекулярно-генетическое исследование больных НФ1. В результате проведенного секвенирования были выявлены 10 мутаций у 16 больных из 11 семей. При этом обнаружены ранее не описанные в литературе мутации: с. 1278G>A (p.Trp426Х), с. 1570G>A (p.Glu541Lys), с. 1973_1974delTC (р.Leu658ProfsX10), с. 3526_3528del-AGA (p.Arg1176del), с. 3826delC (р.Arg1276GlufsX8), с. 4514+5G>A, c.5758_5761delTTGA (p.Leu1920AsnfsX7) и 2 однонуклеотидных полиморфных варианта: с. 1674T>C (p.Ile558Ile), с. 7584A>G (p.Ser2528Ser). Кроме того, идентифицированы 3 мутации, описанные в литературе: с. 2991-1G>C [44], с. 4537 C>T [44-47], с. 6792 С>А [44-47]. Был проведен подробный анализ клинических проявлений НФ1 и их сопоставление с особенностями выявленных мутаций. Предполагается, что в дальнейшем полученные данные позволят определить роль других генов и эпигенетических факторов в патогенезе болезни в зависимости от типа мутации в гене NF1 [43, 48].
\nЗаключение
\nВ связи с бурным развитием современной генетики и необходимостью внедрения ее достижений в медицинскую практику, представляется необходимым молекулярно-генетическое исследование больных НФ1. Анализ отечественных статей показал, что большинство работ посвящено клиническому исследованию больных и разработке методов хирургической коррекции без молекулярно-генетического подтверждения диагноза. Значительный интерес представляют публикации из Республики Башкортостан, в которых описываются мутации в гене NF1 у больных НФ1, выявленные впервые в мире. Данные работы говорят о высоком уровне развития медицинской генетики в нашей республике. Однако анализ распространенности НФ1 в республике, по данным медико-генетического центра, свидетельствует о низкой обращаемости пациентов с НФ1. Это говорит о необходимости ознакомления врачей различных специальностей, в первую очередь педиатров и терапевтов, с последующим централизованным направлением больных к врачу генетику. В связи с проводимой в настоящее время молекулярно-генетической диагностикой НФ1 в Башкортостане, медико-генетическое консультирование перспективно в плане возможного проведения вторичной профилактики патологии. Кроме того, полученные данные могут быть использованы для возможной разработки таргетной терапии НФ1.
\nИнформация о конфликте интересов. Конфликт интересов отсутствует.
Информация о спонсорстве. Данная работа не финансировалась.
"],"publication_grp":["123456789/4539"],"bi_2_dis_filter":["r. n. mustafin\n|||\nR. N. Mustafin","e. k. khusnutdinova\n|||\nE. K. Khusnutdinova","э. к. хуснутдинова\n|||\nЭ. К. Хуснутдинова","р. н. мустафин\n|||\nР. Н. Мустафин"],"bi_2_dis_partial":["Р. Н. Мустафин","R. N. Mustafin","Э. К. Хуснутдинова","E. K. Khusnutdinova"],"bi_2_dis_value_filter":["Р. Н. Мустафин","R. N. Mustafin","Э. К. Хуснутдинова","E. K. Khusnutdinova"],"bi_4_dis_filter":["neurofi bromatosis type i\n|||\nneurofi bromatosis type I","гамартома\n|||\nгамартома","нейрофиброматоз i типа\n|||\nнейрофиброматоз I типа","mutations\n|||\nmutations","секвенирование днк\n|||\nсеквенирование ДНК","neurofi bromin\n|||\nneurofi bromin","мутации\n|||\nмутации","ген nf1\n|||\nген NF1","hamartoma\n|||\nhamartoma","nf1 gene\n|||\nNF1 gene","пигментные пятна цвета кофе с молоком\n|||\nпигментные пятна цвета кофе с молоком","нейрофибромин 1\n|||\nнейрофибромин 1","пренатальная диагностика\n|||\nпренатальная диагностика","prenatal diagnosis\n|||\nprenatal diagnosis","dna sequencing\n|||\nDNA sequencing","café-au-lait spots\n|||\ncafé-au-lait spots"],"bi_4_dis_partial":["мутации","гамартома","café-au-lait spots","секвенирование ДНК","пигментные пятна цвета кофе с молоком","neurofi bromin","mutations","ген NF1","нейрофибромин 1","пренатальная диагностика","NF1 gene","prenatal diagnosis","hamartoma","neurofi bromatosis type I","DNA sequencing","нейрофиброматоз I типа"],"bi_4_dis_value_filter":["мутации","гамартома","café-au-lait spots","секвенирование ДНК","пигментные пятна цвета кофе с молоком","neurofi bromin","mutations","ген NF1","нейрофибромин 1","пренатальная диагностика","NF1 gene","prenatal diagnosis","hamartoma","neurofi bromatosis type I","DNA sequencing","нейрофиброматоз I типа"],"bi_sort_1_sort":"outlook for neurofi bromatosis type i research in the republic of bashkortostan","bi_sort_3_sort":"2020-08-03T18:29:48Z","read":["g0"],"_version_":1697558515915161600},{"SolrIndexer.lastIndexed":"2023-10-13T09:59:19.794Z","search.uniqueid":"2-7024","search.resourcetype":2,"search.resourceid":7024,"handle":"123456789/7902","location":["m195","l687"],"location.comm":["195"],"location.coll":["687"],"withdrawn":"false","discoverable":"true","dc.doi":["10.24060/2076-3093-2023-13-3-229-237"],"dc.abstract":["The present paper reviews current publications of Russian and foreign authors addressing the issues of liver pathology and associated consequences. Primary liver cancer is a malignant tumor originated from hepatocytes and epithelium of the biliary duct. It differs from other liver pathologies by rapid progression and low life expectancy of patients. The morphology of cancer and its carcinogenesis is particularly considered. The paper describes the carcinogenesis of liver cancer in detail. Numerous scientific papers consider liver cancer as a global health issue due to the late diagnosis and, consequently, the limited treatment options for patients with this disease. The analysis of recent publications revealed that the incidence of this pathology tends to increase worldwide. According to the available data provided by different experts who study cancer globally, about 906 thousand new cases of liver cancer are registered annually and the number of patients is expected to exceed 1.4 million by 2040. In the conclusion, the present paper briefly observes the reasons of the late diagnosis of liver cancer and its consequences.
","Обзорная статья посвящена анализу современных литературных источников отечественных и зарубежных авторов, изучающих вопросы патологии печени и связанных с ней последствий. Первичный рак печени — злокачественная опухоль, возникающая из гепатоцитов и эпителия желчевыводящих протоков, отличающаяся от другой патологии печени быстрым прогрессированием и низкими показателями продолжительности жизни пациентов. Особое внимание уделяется морфологическому типу рака и его канцерогенезу. В статье подробно освещается канцерогенез рака печени. Многочисленные научные работы описывают рак печени как глобальную проблему здравоохранения всего мира из-за диагностирования данного заболевания на поздних стадиях, что способствует ограничению возможности лечения пациентов при данном заболевании. Анализ исследований показывает, что заболеваемость данной патологией имеет тенденцию к росту во всем мире. По имеющимся данным разных авторов, которые занимаются изучением рака в мире, ежегодно регистрируются около 906 тысяч новых случаев рака печени, и к 2040 году, по прогнозу данных исследователей, ожидается, что число болеющих достигнет более 1,4 млн человек. В заключение в данной статье кратко разбираются причины, способствующие поздней диагностике рака печени, и связанные с этим последствия.
"],"dc.abstract.en":["The present paper reviews current publications of Russian and foreign authors addressing the issues of liver pathology and associated consequences. Primary liver cancer is a malignant tumor originated from hepatocytes and epithelium of the biliary duct. It differs from other liver pathologies by rapid progression and low life expectancy of patients. The morphology of cancer and its carcinogenesis is particularly considered. The paper describes the carcinogenesis of liver cancer in detail. Numerous scientific papers consider liver cancer as a global health issue due to the late diagnosis and, consequently, the limited treatment options for patients with this disease. The analysis of recent publications revealed that the incidence of this pathology tends to increase worldwide. According to the available data provided by different experts who study cancer globally, about 906 thousand new cases of liver cancer are registered annually and the number of patients is expected to exceed 1.4 million by 2040. In the conclusion, the present paper briefly observes the reasons of the late diagnosis of liver cancer and its consequences.
"],"subject":["hepatocellular carcinoma","primary liver cancer","viral hepatitis","non-alcoholic fatty liver disease","mitogenactivated protein kinase 14","CAF-mediated glycogen mobilization","гепатоцеллюлярная карцинома","первичный рак печени","вирусный гепатит","неалкогольная жировая болезнь печени","митогенактивируемая протеинкиназа-14","CAF-опосредованная мобилизация гликогена"],"subject_keyword":["hepatocellular carcinoma","hepatocellular carcinoma","primary liver cancer","primary liver cancer","viral hepatitis","viral hepatitis","non-alcoholic fatty liver disease","non-alcoholic fatty liver disease","mitogenactivated protein kinase 14","mitogenactivated protein kinase 14","CAF-mediated glycogen mobilization","CAF-mediated glycogen mobilization","гепатоцеллюлярная карцинома","гепатоцеллюлярная карцинома","первичный рак печени","первичный рак печени","вирусный гепатит","вирусный гепатит","неалкогольная жировая болезнь печени","неалкогольная жировая болезнь печени","митогенактивируемая протеинкиназа-14","митогенактивируемая протеинкиназа-14","CAF-опосредованная мобилизация гликогена","CAF-опосредованная мобилизация гликогена"],"subject_ac":["hepatocellular carcinoma\n|||\nhepatocellular carcinoma","primary liver cancer\n|||\nprimary liver cancer","viral hepatitis\n|||\nviral hepatitis","non-alcoholic fatty liver disease\n|||\nnon-alcoholic fatty liver disease","mitogenactivated protein kinase 14\n|||\nmitogenactivated protein kinase 14","caf-mediated glycogen mobilization\n|||\nCAF-mediated glycogen mobilization","гепатоцеллюлярная карцинома\n|||\nгепатоцеллюлярная карцинома","первичный рак печени\n|||\nпервичный рак печени","вирусный гепатит\n|||\nвирусный гепатит","неалкогольная жировая болезнь печени\n|||\nнеалкогольная жировая болезнь печени","митогенактивируемая протеинкиназа-14\n|||\nмитогенактивируемая протеинкиназа-14","caf-опосредованная мобилизация гликогена\n|||\nCAF-опосредованная мобилизация гликогена"],"subject_tax_0_filter":["hepatocellular carcinoma\n|||\nhepatocellular carcinoma","primary liver cancer\n|||\nprimary liver cancer","viral hepatitis\n|||\nviral hepatitis","non-alcoholic fatty liver disease\n|||\nnon-alcoholic fatty liver disease","mitogenactivated protein kinase 14\n|||\nmitogenactivated protein kinase 14","caf-mediated glycogen mobilization\n|||\nCAF-mediated glycogen mobilization","гепатоцеллюлярная карцинома\n|||\nгепатоцеллюлярная карцинома","первичный рак печени\n|||\nпервичный рак печени","вирусный гепатит\n|||\nвирусный гепатит","неалкогольная жировая болезнь печени\n|||\nнеалкогольная жировая болезнь печени","митогенактивируемая протеинкиназа-14\n|||\nмитогенактивируемая протеинкиназа-14","caf-опосредованная мобилизация гликогена\n|||\nCAF-опосредованная мобилизация гликогена"],"subject_filter":["hepatocellular carcinoma\n|||\nhepatocellular carcinoma","primary liver cancer\n|||\nprimary liver cancer","viral hepatitis\n|||\nviral hepatitis","non-alcoholic fatty liver disease\n|||\nnon-alcoholic fatty liver disease","mitogenactivated protein kinase 14\n|||\nmitogenactivated protein kinase 14","caf-mediated glycogen mobilization\n|||\nCAF-mediated glycogen mobilization","гепатоцеллюлярная карцинома\n|||\nгепатоцеллюлярная карцинома","первичный рак печени\n|||\nпервичный рак печени","вирусный гепатит\n|||\nвирусный гепатит","неалкогольная жировая болезнь печени\n|||\nнеалкогольная жировая болезнь печени","митогенактивируемая протеинкиназа-14\n|||\nмитогенактивируемая протеинкиназа-14","caf-опосредованная мобилизация гликогена\n|||\nCAF-опосредованная мобилизация гликогена"],"dc.subject_mlt":["hepatocellular carcinoma","primary liver cancer","viral hepatitis","non-alcoholic fatty liver disease","mitogenactivated protein kinase 14","CAF-mediated glycogen mobilization","гепатоцеллюлярная карцинома","первичный рак печени","вирусный гепатит","неалкогольная жировая болезнь печени","митогенактивируемая протеинкиназа-14","CAF-опосредованная мобилизация гликогена"],"dc.subject":["hepatocellular carcinoma","primary liver cancer","viral hepatitis","non-alcoholic fatty liver disease","mitogenactivated protein kinase 14","CAF-mediated glycogen mobilization","гепатоцеллюлярная карцинома","первичный рак печени","вирусный гепатит","неалкогольная жировая болезнь печени","митогенактивируемая протеинкиназа-14","CAF-опосредованная мобилизация гликогена"],"dc.subject.en":["hepatocellular carcinoma","primary liver cancer","viral hepatitis","non-alcoholic fatty liver disease","mitogenactivated protein kinase 14","CAF-mediated glycogen mobilization"],"title":["Predictors of Liver Cancer: a Review","Обзор предикторов развития рака печени"],"title_keyword":["Predictors of Liver Cancer: a Review","Обзор предикторов развития рака печени"],"title_ac":["predictors of liver cancer: a review\n|||\nPredictors of Liver Cancer: a Review","обзор предикторов развития рака печени\n|||\nОбзор предикторов развития рака печени"],"dc.title_sort":"Predictors of Liver Cancer: a Review","dc.title_hl":["Predictors of Liver Cancer: a Review","Обзор предикторов развития рака печени"],"dc.title_mlt":["Predictors of Liver Cancer: a Review","Обзор предикторов развития рака печени"],"dc.title":["Predictors of Liver Cancer: a Review","Обзор предикторов развития рака печени"],"dc.title_stored":["Predictors of Liver Cancer: a Review\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nen","Обзор предикторов развития рака печени\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nru"],"dc.title.en":["Predictors of Liver Cancer: a Review"],"dc.abstract.ru":["Обзорная статья посвящена анализу современных литературных источников отечественных и зарубежных авторов, изучающих вопросы патологии печени и связанных с ней последствий. Первичный рак печени — злокачественная опухоль, возникающая из гепатоцитов и эпителия желчевыводящих протоков, отличающаяся от другой патологии печени быстрым прогрессированием и низкими показателями продолжительности жизни пациентов. Особое внимание уделяется морфологическому типу рака и его канцерогенезу. В статье подробно освещается канцерогенез рака печени. Многочисленные научные работы описывают рак печени как глобальную проблему здравоохранения всего мира из-за диагностирования данного заболевания на поздних стадиях, что способствует ограничению возможности лечения пациентов при данном заболевании. Анализ исследований показывает, что заболеваемость данной патологией имеет тенденцию к росту во всем мире. По имеющимся данным разных авторов, которые занимаются изучением рака в мире, ежегодно регистрируются около 906 тысяч новых случаев рака печени, и к 2040 году, по прогнозу данных исследователей, ожидается, что число болеющих достигнет более 1,4 млн человек. В заключение в данной статье кратко разбираются причины, способствующие поздней диагностике рака печени, и связанные с этим последствия.
"],"dc.fullHTML":["ВВЕДЕНИЕ
\nГепатоцеллюлярный рак (ГЦР) является наиболее распространенной формой первичного рака печени и составляет около 80 % всех случаев [1][2]. Другие типы злокачественных новообразований печени, такие как холангиоцеллюлярный рак, гепатохолангиокарциномы, фиброламеллярная карцинома, встречаются значительно реже [3].
\nНаиболее важные причины развития рака печени хорошо известны и включают инфицирование вирусом гепатита В (ХГВ), вирусом гепатита С (ХГС) и вирусом гепатита D (ХГD), злоупотребление алкоголем, неалкогольный стеатогепатит, афлотоксины, паразитарные заболевания желчевыводящих путей, первичный склерозирующий холангит, синдром Линча, аномалии развития билиарного тракта, гепатолитиаз, билиарный папилломатоз, болезнь Кароли и др. Появляется информация о дополнительных факторах риска, такие как избыточное накопление гликогена в гепатоцитах в результате изменения метаболизма глюкозы, наблюдающейся при ожирении и сахарном диабете.
\nВ настоящее время имеются доказательства того, что воздействие загрязненного воздуха также повышает вероятность развития рака печени. На сегодня есть четыре эпидемиологических исследования, проведенных в Соединенных Штатах, Тайване и Европе, показавших в целом последовательную положительную связь между воздействием загрязнителей воздуха, включая твердые частицы <2,5 мкм в аэродинамическом диаметре и двуокись азота (NO2), с повышенным риском развития рака печени [4]
\nВ научном мире среди исследователей, изучающих гепатоканцерогенез, все большую роль отводят анализу различных хемокинов, способствующих взаимодействию между гепатоцитами, клетками Купфера, эндотелиальными и инфильтрирующими иммунными клетками. По мнению многих авторов, эти клеточные взаимодействия приводят к ремоделированию гепатоцитов и их микроокружения в сторону провоспалительных и профиброзных изменений, создавая тем самым предраковую среду.
\nПоказатели динамики смертности в нашей стране от рака печени указывают прирост в 21,6 % абсолютного числа случаев смерти и 5,65 % прироста стандартизованного показателя смертности (на 100 тыс. населения) [3]. Учитывая распространенность и рост заболеваемости хронической патологией печени среди населения мира, изучение канцерогенеза данной патологии привлекает внимание ученых с целью расширения возможностей ранней диагностики и внедрения новых методов лечения.
\nДанная статья посвящена анализу современных литературных источников и описанию данных, полученных в результате клинических исследований отечественных и зарубежных авторов, занимающихся патологией печени.
\nРоль метаболизма глюкозы в возникновении рака печени
\nОрганизм человека превращает углеводы в глюкозу, которая хранится в клетках в виде гликогена для последующего его использования. Гликоген является одной из крупнейших растворимых макромолекул и считается основной формой хранения глюкозы.
\nИсследователи из Чикагского университета в своей работе описали метаболические изменения, способствующие выживанию относительно нормальных и пролиферирующих мутированных клеток, называемых «предраковыми клетками», до их злокачественной трансформации, а также роль гликогена в метаболизме этих процессов. Экспериментальное исследование показало, что раковые клетки продуцируют трансформирующий фактор роста бета (TGF-β1), который активирует путь передачи сигналов митоген-активируемой протеинкиназы-14 (p38-MAPK) к опухоль-ассоциированным фибробластам (CAF), и в результате секретируются цитокины и хемокины, которые запускают мобилизацию гликогена в раковых клетках. CAF-опосредованная мобилизация гликогена приводит к усиленной пролиферации, инвазии и метастазированию раковых клеток [5][6].
\nРоль накопления гликогена в возникновении опухоли была изучена учеными из Китайско-Сямэньского университета. Они обнаружили, что клетки, инициирующие рак, адаптируют состояние хранения гликогена для улучшения их выживания. В ходе эксперимента было выявлено, что накопление гликогена обычно присутствует на ранней стадии возникновения опухолей и необходимо для ее инициации, а устранение накопления предотвращает возникновение рака печени, тогда как увеличение запасов, наоборот, ускоряет онкогенез. Содержание гликогена в образцах ткани человека с раком печени на разных стадиях системы классификации опухоли узла/метастазов (TNM) было увеличено на стадии I (ранняя стадия), но резко снижено на более поздних стадиях (II, III, IV) по сравнению со здоровой тканью печени. При мутациях CTNNB1 Myc или их комбинированная онкогенная трансформация также проявляют повышенный фенотип накопления гликогена, что указывает на то, что злокачественная трансформация клетки может потребовать накопления гликогена на этапе инициации опухоли [7].
\nПо результатам исследования в Китае в Институте рака были получены данные, указывающие на то, что сахарный диабет (СД) 2-го типа достоверно связан с повышенным риском первичного рака печени как у мужчин (отношение рисков (ОР) = 1,63, 95 % доверительный интервал (ДИ) 1,06–2,51), так и у женщин (ОР = 1,64, 95 % ДИ 1,03–2,61). Скорректированное отношение рисков [aHR] = 1,80–2,48. При этом самый высокий риск возникновения рака печени наблюдался в первые пять лет после постановки диагноза СД 2-го типа и существенно снижался с увеличением продолжительности наблюдения [8].
\nРаботы многих ученых, посвященные этой теме, подтверждают важную роль метаболизма глюкозы в поддержании роста опухолевых клеток, который приводит к биохимическим и метаболическим изменениям в клетках печени. Глюкоза является важным источником питания не только здоровых клеток организма, но и опухолевых. Проведенные исследования показывают, что повышенный уровень глюкозы увеличивает риск возникновения рака печени. Это говорит о том, что профилактические меры, направленные на снижение глюкозы крови до установленных нормальных показателей, могут способствовать долгосрочному снижению ГЦР.
\nРоль неалкогольной жировой болезни печени и неалкогольного стеатогепатита в возникновении рака печени
\nНеалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является одним из самых распространенных заболеваний печени среди населения мира. Распространенность данного заболевания составляет до 30 % среди населения в развитых странах и около 10 % в развивающихся странах [9].
\nСледует отметить, что реальные данные заболеваемости НАЖБП в мире и Российской Федерации остаются неидентифицированными из-за продолжительного бессимптомного течения болезни, а также из-за сложностей диагностирования заболевания на ранней стадии. Тем не менее по данным некоторых источников показатели в России соответствуют 30 %, как и в европейских странах [10].
\nЗаболеваемость НАЖБП связана с резистентностью к инсулину, сахарным диабетом 2-го типа, метаболическим синдромом и ожирением.
\nПатогенез НАЖБП основан на избыточном накоплении капель липидов в гепатоцитах (более 5 % по гистологическим данным), которое приводит к увеличению их восприимчивости к повреждению и развитию воспалительной реакции в них. Эти изменения приводят к состоянию, называемому неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), и в итоге могут привести к фиброзу, циррозу и гепатоцеллюлярной карциноме. НАСГ печени развивается при дисбалансе между поступлением и удалением жирных кислот. При этой патологии наблюдается увеличение общего содержания жира в печени более 25 % [11]. Причиной таких нарушений может быть как избыточное поступление липидов и углеводов извне, так и белково-энергетическая недостаточность, лекарственная токсичность и печеночный липогенез de novo. Наряду с синтезом жирных кислот в печени гепатоциты также функционируют как резервуар для избытка липидов, которые, подвергаясь в дальнейшем в гепатоцитах митохондриальному окислению, образуют избыточное количество активных форм кислорода, что приводит к митохондриальной дисфункции [12]. В конечном счете происходит увеличение образования продуктов перекисного окисления липидов с прогрессирующим накоплением жира в печени и высвобождением провоспалительных хемокинов.
\nПо данным многих зарубежных исследователей, НАСГ, ассоциированный с метаболическим синдромом, становится самой быстрорастущей этиологией ГЦР на Западе [13]. В связи с этим ученые всего мира проводят различные исследования с целью выявления этиологии дислипидемии и путей воздействия на нее.
\nВ Швейцарском институте биоинженерии были проведены несколько исследований с использованием различных генетически модифицированных моделей, в которых оценили вклад ядерного рецептора, гомолог печеночного рецептора-1 (LRH-1, NR5A2), в патогенезе дислипидемии и стеатоза. Исследование показало, что LRH-1 значительно снижен у пациентов как с НАЖБП, так и с НАСГ [14].
\nПервоначально LRH-1 был идентифицирован как регулятор гомеостаза холестерина и желчных кислот. Однако за последнее десятилетие было выявлено множество новых функций LRH-1 в печени начиная с контроля промежуточного метаболизма и заканчивая регуляцией клеточных стрессовых реакций, воспаления, роста и пролиферации.
\nКроме этого, в печени LRH-1 участвует в ранней экспрессии α-фетопротеина (АФП). АФП является наиболее распространенным белком сыворотки в развивающемся эмбрионе и сильно экспрессируется на протяжении всего эмбрионального развития печени, прежде чем исчезнуть в перинатальном периоде. У здоровых взрослых нет циркулирующего АФП, в то время как у пациентов с хроническим заболеванием печени уровень АФП повышен.
\nК тому же LRH-1 участвует в регуляции транскрипции генов HBV и репликации ДНК при вирусном гепатите. Другим указанием в поддержку роли LRH-1 в развитии опухоли является его участие в клеточной пролиферации и прогрессировании клеточного цикла, что в контексте предрасположенности к раку может завершиться неконтролируемой пролиферацией [14].
\nВзятые вместе эти результаты позволяют предположить, что LRH-1 является потенциальной мишенью для профилактики, лечения и диагностики различной патологии печени. Таким образом, требуется дальнейшее исследование LRH-1, чтобы полностью понять его роль в патогенезе заболеваний печени, поскольку он является фактором риска возникновения НАЖБП/НАСГ, цирроза печени и ГЦР.
\nСогласно докладу Всемирной организации здравоохранения, смертность от патологии печени занимает 6-е место среди трудоспособного населения, что представляет собой огромную медико-социальную проблему [15]. Изучение роли LRH-1 в патогенезе важно для разработки селективных терапевтических средств для профилактики и лечения заболеваний печени.
\nКанцерогенез рака печени при вирусных гепатитах
\nХронические вирусные инфекции, вызванные вирусами гепатита В (ХГВ) и С (ХГС), остаются доминирующими факторами риска в развитии рака печени. По имеющимся данным, на сегодня только на хроническую инфекцию, вызванную вирусом гепатита В, приходится более 50 % случаев ГЦР. По данным одного исследования, проведенного в Республике Саха (Якутия, РФ), у больных с ГЦР анамнез был отягощен хроническим гепатитом B в 38,4 %, ХГС в 32,8 % и ХГD в 28,8 % случаев. Автор данной работы также отмечает, что по данным исследования у 2/3 обследованных пациентов сохранялась репликативная активность вирусов при хронических гепатитах с исходом в ГЦР при ХГD в 55,6 % случаев, а частота репликации при ХГВ и ХГС составляла 40,0 и 31,2 % [16].
\nПодобное исследование проводилось в Шанхайском институте рака в больнице Ренджи с долгосрочным наблюдением за пациентами с ХГВ. Заболеваемость ГЦР в наблюдаемой группе была значительно выше, чем в группе не имеющих в анамнезе ХГВ, с коэффициентом заболеваемости 12,32 (95 % ДИ = 7,16–21,21, p < 0,0001) [17]. Эти наблюдения показывают, что онкоген-активирующая вирусная инфекция способствует перестройке генетического материала гепатоцита и тем самым значительно увеличивает риск возникновения ГЦР.
\nНесколько исследований продемонстрировали значительное повышение в крови содержание IL-23 у людей с хронической вирусной инфекцией с исходом в ГЦР в течение 10 лет. Была обнаружена положительная корреляция между экспрессией IL-23 в печени с вирусной нагрузкой ДНК и уровнями АЛТ и АСТ в сыворотке у пациентов с ХГВ [18].
\nКлинические исследования, сосредоточенные на роли IL-23 в некоторых моделях канцерогенеза у мышей, показали, что трансплантированные опухоли ограничены в росте у хозяев с дефицитом IL-23 или с дефицитом рецептора IL-23.
\nIL-23 представляет собой иммунодепрессивный провоспалительный цитокин, увеличивающий тяжесть поражения печени у больных с хроническим гепатитом вирусной этиологии путем усиленного деления клеток Т-хелперы 17. Воспалительные макрофаги печени являются основными производителями IL-23, способствуя воспалительным реакциям в виде активации матриксной металлопротеиназы-9, усиливая ангиогенез. Исследования показали, что макрофаги, происходящие из моноцитов, продуцировали большее количество IL-23 и опосредованный макрофагами ангиогенез значительно усиливался после стимуляции цитокиновыми коктейлями, содержащими IL-23, по сравнению с их отсутствием. Развитие опухоли также значительно ингибировалось после блокирования активности IL-23 с помощью нейтрализующих антител [19].
\nКроме вышеописанного механизма, который является одним из путей онкогенных изменений, ассоциированных с хроническим гепатитом вирусной этиологии, перестройка генома гепатоцитов происходит также путем активации мощных онкогенов CCNA2 (CCNE1), участвующих в контроле клеточного деления [20][21]. Помимо этого, в половине случаев при ГЦР, ассоцированным с ХГВ, наблюдается мутация в гене ТР53 [22].
\nПеречисленные механизмы не охватывают все пути перестройки архитектуры гепатоцитов, и тщательное изучение канцерогенеза при хронических вирусных гепатитах позволит увеличить арсенал возможностей лечения пациентов, которые имеют большой риск развития рака печени. Кроме того, эффективное лечение вирусассоциированных хронических гепатитов, будет способствовать снижению числа ГЦР.
\nРоль паразитарных заболеваний желчевыводящих путей в канцерогенезе первичного рака печени
\nК паразитарным заболеваниям печени относится группа разнородных болезней, которые вызываются паразитами и гельминтами, локализующимися в желчевыводящих путях.
\nПо оценкам ВОЗ, каждый четвертый житель Земли поражен паразитами, и кишечные гельминтозы занимают четвертое место по вызываемому ущербу среди всех заболеваний человека [23].
\nНаиболее распространенные гельминтозы: описторхоз, фасциолез, эхинококкоз, аскаридоз, стронгилоидоз, а среди протозойных инфекций желчевыводящие пути чаще поражаются при амебиозе, малярии, токсоплазмозе и др. Перечисленные паразиты, локализуясь в желчевыводящих протоках и желчном пузыре, вызывают повреждение эпителия из-за длительной воспалительной реакции, приводя к персистирующему холангиту и холестазу [24]. При этом изменения в клеточном составе крови и в костном мозге появляются в организме одними из первых, что говорит не только о местном, но и о системном действии антигенов паразита. Однако наиболее сильное повреждение протока происходит в результате реакции иммунитета человека на возбудителя.
\nНа ранних стадиях заболевания в ответ на механическое повреждение эпителиальных клеток внутрипеченочных желчных протоков и на секрецию продуктов метаболизма паразита-антигена включаются защитные иммунные механизмы организма хозяина, приводящие к повреждению гепатоцитов и микрососудов печени, что приводит к избыточному синтезу фибрина [24][25].
\nВ хронической стадии заболевания гельминты при перемещении в протоке с помощью присосок захватывают и отрывают эпителий желчевыводящих путей, запуская тем самым регенераторно-гиперпластическую реакцию эпителия, что осуществляется путем образования фибрина, который формирует каркас для последующего клеточного деления [26]. Эти процессы можно рассматривать как промоторный фактор в механизме холангиоканцерогенеза.
\nПо данным исследования, проведенного на эндемичной территории в Южной Африке, в Центре исследования печени университета Кейптауна были получены результаты, показывающие повышение общего количества связанных с фибрином и фибриногеном антигенов у пациентов с циррозом печени (от 121 до 641 нг/мл) и гепатоцеллюлярной карциномой (от 416 до 8786 нг/мл) по сравнению с контрольной группой (38 до 186 нг/мл) [27]. Таким образом, требуются дальнейшие исследования для более детального изучения механизмов синтеза фибрина и фибриногена при персистирующей форме хронического воспаления желчевыводящих путей и его роли в канцерогенезе первичного рака печени.
\nНемаловажную роль в неопластических процессах, предшествующих холангиокарциноме и возникающих на фоне паразитарных заболеваний, играет изменение биохимического состава протоковой желчи, проявляющееся повышением концентрации деконъюгированных первичных и вторичных желчных кислот, усиливающих активацию процессов перекисного окисления липидов, приводящих к повреждению мембраны клеток протокового эпителия [28–30].
\nОдним из наиболее часто встречающихся гельминтозов на территории РФ является описторхоз. У проживающих на эндемичных территориях поражение желчевыводящих путей в 22 % случаев обусловлено описторхозной инвазией [31].
\nНаселение Обь-Иртышского бассейна проживает на наиболее неблагоприятной территории по описторхозу, там имеется высокий риск заражения O. felineus, особенно среди населения, использующего в пищу рыбопродукты, приготовленные без соответствующей кулинарной обработки [32][33]. Следует отметить, что коренное население — ханты, по данным различных литературных источников, инвазируется O. felineus более 300 раз в году. Паразитарное заболевание приобретает форму суперинвазивного описторхоза гиперэндемичного очага, который характеризуется своеобразным развитием патологического процесса [34–36].
\nЭпидемиологически установлено, что в Обь-Иртышском бассейне значительно возрастает частота первичных холангиокарцином по сравнению с другими регионами, где население значительно ниже инвазировано гельминтами Opisthorchis felineus, что позволяет рассматривать данный гельминтоз как факультативный предрак печени [28]. Для него характерен высокий уровень продукции мононуклеарами периферической крови интерлейкина-6 (IL-6). Генетический анализ полиморфизмов гена рецептора IL-6 при описторхозе показал, что полиморфизм аллели 48892 A/C (Asp358Ala) в экзоне 9 (rs8192284) ассоциирован с повышенным риском развития холангиокарциномы, что позволяет рассматривать его в качестве канцерогена первой группы [37][38].
\nВ случае инвазии O. felineus также увеличивается риск развития протоковой аденокарциномы поджелудочной железы и статистически чаще имеется тенденция к низкой дифференцировке опухоли [39]
\nНа данный момент, по данным многочисленных источников, не существует исследований, которые отражают истинные показатели заболеваемости населения России гельминтозами и другими паразитарными заболеваниями печени.
\nСовременный период развития научного направления, занимающегося вопросами паразитологии, характеризуется изучением не только пато- и морфогенеза, но также влиянием биотических и абиотических факторов окружающей среды на заболеваемость населения. Такой подход позволяет выделять эндемичные районы по паразитарным заболеваниям и своевременно проводить в этих очагах первичную профилактику, тем самым уменьшая частоту новых случаев возникновения первичного рака печени.
\nЗАКЛЮЧЕНИЕ
\nУчитывая, что заболеваемость первичным раком печени сохраняет тенденцию роста во всем мире, данная тема остается глобальной проблемой здравоохранения.
\nВажность изучения патогенеза рака печени состоит в быстропрогрессирующем характере и крайне неблагоприятном прогнозе данного заболевания.
\nИз сведений различных источников следует, что пациенты при отсутствии специализированного лечения живут в среднем 6 месяцев с момента установления диагноза, а после хирургического лечения лишь единицы переживают пятилетний рубеж [40]. Хотя в последние годы достигнут значительный прогресс в лечении рака печени, общая пятилетняя выживаемость пациентов существенно не улучшилась.
\nЭто в основном связано с неудовлетворительными показателями ранней диагностики, высокой частотой рецидивов и метастазирования, со сложным микроокружением опухоли, обусловленным этиологически индуцированным клеточным воспалением и высокой степенью гетерогенности самой опухоли.
\nДиагноз «первичный рак печени» нередко выставляется с помощью неинвазивных методов: рентгенологических, с применением гепатоспецифического контрастирующего препарата, и лабораторных показателей, включая онкомаркер АФП. Однако, учитывая возможности современных методов лечения в онкологии, в клинической практике все больше растет потребность в инвазивных методах диагностики рака печени — биопсии с последующим молекулярно-генетическим исследованием опухолевого субстрата [41].
\nСовременные возможности медицины и моделирование злокачественных опухолей на животных дают возможность изучения патогенеза первичного рака печени с целью получения надежных биомаркеров для улучшения ранней диагностики и внедрения новых методов лечения ГЦР для улучшения результатов общей выживаемости при этой патологии.
\nИнформация о конфликте интересов. Конфликт интересов отсутствует.
\nConflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
\nИнформация о спонсорстве. Данная работа не финансировалась.
\nSponsorship data. This work is not funded.
"],"dc.fullHTML.ru":["ВВЕДЕНИЕ
\nГепатоцеллюлярный рак (ГЦР) является наиболее распространенной формой первичного рака печени и составляет около 80 % всех случаев [1][2]. Другие типы злокачественных новообразований печени, такие как холангиоцеллюлярный рак, гепатохолангиокарциномы, фиброламеллярная карцинома, встречаются значительно реже [3].
\nНаиболее важные причины развития рака печени хорошо известны и включают инфицирование вирусом гепатита В (ХГВ), вирусом гепатита С (ХГС) и вирусом гепатита D (ХГD), злоупотребление алкоголем, неалкогольный стеатогепатит, афлотоксины, паразитарные заболевания желчевыводящих путей, первичный склерозирующий холангит, синдром Линча, аномалии развития билиарного тракта, гепатолитиаз, билиарный папилломатоз, болезнь Кароли и др. Появляется информация о дополнительных факторах риска, такие как избыточное накопление гликогена в гепатоцитах в результате изменения метаболизма глюкозы, наблюдающейся при ожирении и сахарном диабете.
\nВ настоящее время имеются доказательства того, что воздействие загрязненного воздуха также повышает вероятность развития рака печени. На сегодня есть четыре эпидемиологических исследования, проведенных в Соединенных Штатах, Тайване и Европе, показавших в целом последовательную положительную связь между воздействием загрязнителей воздуха, включая твердые частицы <2,5 мкм в аэродинамическом диаметре и двуокись азота (NO2), с повышенным риском развития рака печени [4]
\nВ научном мире среди исследователей, изучающих гепатоканцерогенез, все большую роль отводят анализу различных хемокинов, способствующих взаимодействию между гепатоцитами, клетками Купфера, эндотелиальными и инфильтрирующими иммунными клетками. По мнению многих авторов, эти клеточные взаимодействия приводят к ремоделированию гепатоцитов и их микроокружения в сторону провоспалительных и профиброзных изменений, создавая тем самым предраковую среду.
\nПоказатели динамики смертности в нашей стране от рака печени указывают прирост в 21,6 % абсолютного числа случаев смерти и 5,65 % прироста стандартизованного показателя смертности (на 100 тыс. населения) [3]. Учитывая распространенность и рост заболеваемости хронической патологией печени среди населения мира, изучение канцерогенеза данной патологии привлекает внимание ученых с целью расширения возможностей ранней диагностики и внедрения новых методов лечения.
\nДанная статья посвящена анализу современных литературных источников и описанию данных, полученных в результате клинических исследований отечественных и зарубежных авторов, занимающихся патологией печени.
\nРоль метаболизма глюкозы в возникновении рака печени
\nОрганизм человека превращает углеводы в глюкозу, которая хранится в клетках в виде гликогена для последующего его использования. Гликоген является одной из крупнейших растворимых макромолекул и считается основной формой хранения глюкозы.
\nИсследователи из Чикагского университета в своей работе описали метаболические изменения, способствующие выживанию относительно нормальных и пролиферирующих мутированных клеток, называемых «предраковыми клетками», до их злокачественной трансформации, а также роль гликогена в метаболизме этих процессов. Экспериментальное исследование показало, что раковые клетки продуцируют трансформирующий фактор роста бета (TGF-β1), который активирует путь передачи сигналов митоген-активируемой протеинкиназы-14 (p38-MAPK) к опухоль-ассоциированным фибробластам (CAF), и в результате секретируются цитокины и хемокины, которые запускают мобилизацию гликогена в раковых клетках. CAF-опосредованная мобилизация гликогена приводит к усиленной пролиферации, инвазии и метастазированию раковых клеток [5][6].
\nРоль накопления гликогена в возникновении опухоли была изучена учеными из Китайско-Сямэньского университета. Они обнаружили, что клетки, инициирующие рак, адаптируют состояние хранения гликогена для улучшения их выживания. В ходе эксперимента было выявлено, что накопление гликогена обычно присутствует на ранней стадии возникновения опухолей и необходимо для ее инициации, а устранение накопления предотвращает возникновение рака печени, тогда как увеличение запасов, наоборот, ускоряет онкогенез. Содержание гликогена в образцах ткани человека с раком печени на разных стадиях системы классификации опухоли узла/метастазов (TNM) было увеличено на стадии I (ранняя стадия), но резко снижено на более поздних стадиях (II, III, IV) по сравнению со здоровой тканью печени. При мутациях CTNNB1 Myc или их комбинированная онкогенная трансформация также проявляют повышенный фенотип накопления гликогена, что указывает на то, что злокачественная трансформация клетки может потребовать накопления гликогена на этапе инициации опухоли [7].
\nПо результатам исследования в Китае в Институте рака были получены данные, указывающие на то, что сахарный диабет (СД) 2-го типа достоверно связан с повышенным риском первичного рака печени как у мужчин (отношение рисков (ОР) = 1,63, 95 % доверительный интервал (ДИ) 1,06–2,51), так и у женщин (ОР = 1,64, 95 % ДИ 1,03–2,61). Скорректированное отношение рисков [aHR] = 1,80–2,48. При этом самый высокий риск возникновения рака печени наблюдался в первые пять лет после постановки диагноза СД 2-го типа и существенно снижался с увеличением продолжительности наблюдения [8].
\nРаботы многих ученых, посвященные этой теме, подтверждают важную роль метаболизма глюкозы в поддержании роста опухолевых клеток, который приводит к биохимическим и метаболическим изменениям в клетках печени. Глюкоза является важным источником питания не только здоровых клеток организма, но и опухолевых. Проведенные исследования показывают, что повышенный уровень глюкозы увеличивает риск возникновения рака печени. Это говорит о том, что профилактические меры, направленные на снижение глюкозы крови до установленных нормальных показателей, могут способствовать долгосрочному снижению ГЦР.
\nРоль неалкогольной жировой болезни печени и неалкогольного стеатогепатита в возникновении рака печени
\nНеалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является одним из самых распространенных заболеваний печени среди населения мира. Распространенность данного заболевания составляет до 30 % среди населения в развитых странах и около 10 % в развивающихся странах [9].
\nСледует отметить, что реальные данные заболеваемости НАЖБП в мире и Российской Федерации остаются неидентифицированными из-за продолжительного бессимптомного течения болезни, а также из-за сложностей диагностирования заболевания на ранней стадии. Тем не менее по данным некоторых источников показатели в России соответствуют 30 %, как и в европейских странах [10].
\nЗаболеваемость НАЖБП связана с резистентностью к инсулину, сахарным диабетом 2-го типа, метаболическим синдромом и ожирением.
\nПатогенез НАЖБП основан на избыточном накоплении капель липидов в гепатоцитах (более 5 % по гистологическим данным), которое приводит к увеличению их восприимчивости к повреждению и развитию воспалительной реакции в них. Эти изменения приводят к состоянию, называемому неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), и в итоге могут привести к фиброзу, циррозу и гепатоцеллюлярной карциноме. НАСГ печени развивается при дисбалансе между поступлением и удалением жирных кислот. При этой патологии наблюдается увеличение общего содержания жира в печени более 25 % [11]. Причиной таких нарушений может быть как избыточное поступление липидов и углеводов извне, так и белково-энергетическая недостаточность, лекарственная токсичность и печеночный липогенез de novo. Наряду с синтезом жирных кислот в печени гепатоциты также функционируют как резервуар для избытка липидов, которые, подвергаясь в дальнейшем в гепатоцитах митохондриальному окислению, образуют избыточное количество активных форм кислорода, что приводит к митохондриальной дисфункции [12]. В конечном счете происходит увеличение образования продуктов перекисного окисления липидов с прогрессирующим накоплением жира в печени и высвобождением провоспалительных хемокинов.
\nПо данным многих зарубежных исследователей, НАСГ, ассоциированный с метаболическим синдромом, становится самой быстрорастущей этиологией ГЦР на Западе [13]. В связи с этим ученые всего мира проводят различные исследования с целью выявления этиологии дислипидемии и путей воздействия на нее.
\nВ Швейцарском институте биоинженерии были проведены несколько исследований с использованием различных генетически модифицированных моделей, в которых оценили вклад ядерного рецептора, гомолог печеночного рецептора-1 (LRH-1, NR5A2), в патогенезе дислипидемии и стеатоза. Исследование показало, что LRH-1 значительно снижен у пациентов как с НАЖБП, так и с НАСГ [14].
\nПервоначально LRH-1 был идентифицирован как регулятор гомеостаза холестерина и желчных кислот. Однако за последнее десятилетие было выявлено множество новых функций LRH-1 в печени начиная с контроля промежуточного метаболизма и заканчивая регуляцией клеточных стрессовых реакций, воспаления, роста и пролиферации.
\nКроме этого, в печени LRH-1 участвует в ранней экспрессии α-фетопротеина (АФП). АФП является наиболее распространенным белком сыворотки в развивающемся эмбрионе и сильно экспрессируется на протяжении всего эмбрионального развития печени, прежде чем исчезнуть в перинатальном периоде. У здоровых взрослых нет циркулирующего АФП, в то время как у пациентов с хроническим заболеванием печени уровень АФП повышен.
\nК тому же LRH-1 участвует в регуляции транскрипции генов HBV и репликации ДНК при вирусном гепатите. Другим указанием в поддержку роли LRH-1 в развитии опухоли является его участие в клеточной пролиферации и прогрессировании клеточного цикла, что в контексте предрасположенности к раку может завершиться неконтролируемой пролиферацией [14].
\nВзятые вместе эти результаты позволяют предположить, что LRH-1 является потенциальной мишенью для профилактики, лечения и диагностики различной патологии печени. Таким образом, требуется дальнейшее исследование LRH-1, чтобы полностью понять его роль в патогенезе заболеваний печени, поскольку он является фактором риска возникновения НАЖБП/НАСГ, цирроза печени и ГЦР.
\nСогласно докладу Всемирной организации здравоохранения, смертность от патологии печени занимает 6-е место среди трудоспособного населения, что представляет собой огромную медико-социальную проблему [15]. Изучение роли LRH-1 в патогенезе важно для разработки селективных терапевтических средств для профилактики и лечения заболеваний печени.
\nКанцерогенез рака печени при вирусных гепатитах
\nХронические вирусные инфекции, вызванные вирусами гепатита В (ХГВ) и С (ХГС), остаются доминирующими факторами риска в развитии рака печени. По имеющимся данным, на сегодня только на хроническую инфекцию, вызванную вирусом гепатита В, приходится более 50 % случаев ГЦР. По данным одного исследования, проведенного в Республике Саха (Якутия, РФ), у больных с ГЦР анамнез был отягощен хроническим гепатитом B в 38,4 %, ХГС в 32,8 % и ХГD в 28,8 % случаев. Автор данной работы также отмечает, что по данным исследования у 2/3 обследованных пациентов сохранялась репликативная активность вирусов при хронических гепатитах с исходом в ГЦР при ХГD в 55,6 % случаев, а частота репликации при ХГВ и ХГС составляла 40,0 и 31,2 % [16].
\nПодобное исследование проводилось в Шанхайском институте рака в больнице Ренджи с долгосрочным наблюдением за пациентами с ХГВ. Заболеваемость ГЦР в наблюдаемой группе была значительно выше, чем в группе не имеющих в анамнезе ХГВ, с коэффициентом заболеваемости 12,32 (95 % ДИ = 7,16–21,21, p < 0,0001) [17]. Эти наблюдения показывают, что онкоген-активирующая вирусная инфекция способствует перестройке генетического материала гепатоцита и тем самым значительно увеличивает риск возникновения ГЦР.
\nНесколько исследований продемонстрировали значительное повышение в крови содержание IL-23 у людей с хронической вирусной инфекцией с исходом в ГЦР в течение 10 лет. Была обнаружена положительная корреляция между экспрессией IL-23 в печени с вирусной нагрузкой ДНК и уровнями АЛТ и АСТ в сыворотке у пациентов с ХГВ [18].
\nКлинические исследования, сосредоточенные на роли IL-23 в некоторых моделях канцерогенеза у мышей, показали, что трансплантированные опухоли ограничены в росте у хозяев с дефицитом IL-23 или с дефицитом рецептора IL-23.
\nIL-23 представляет собой иммунодепрессивный провоспалительный цитокин, увеличивающий тяжесть поражения печени у больных с хроническим гепатитом вирусной этиологии путем усиленного деления клеток Т-хелперы 17. Воспалительные макрофаги печени являются основными производителями IL-23, способствуя воспалительным реакциям в виде активации матриксной металлопротеиназы-9, усиливая ангиогенез. Исследования показали, что макрофаги, происходящие из моноцитов, продуцировали большее количество IL-23 и опосредованный макрофагами ангиогенез значительно усиливался после стимуляции цитокиновыми коктейлями, содержащими IL-23, по сравнению с их отсутствием. Развитие опухоли также значительно ингибировалось после блокирования активности IL-23 с помощью нейтрализующих антител [19].
\nКроме вышеописанного механизма, который является одним из путей онкогенных изменений, ассоциированных с хроническим гепатитом вирусной этиологии, перестройка генома гепатоцитов происходит также путем активации мощных онкогенов CCNA2 (CCNE1), участвующих в контроле клеточного деления [20][21]. Помимо этого, в половине случаев при ГЦР, ассоцированным с ХГВ, наблюдается мутация в гене ТР53 [22].
\nПеречисленные механизмы не охватывают все пути перестройки архитектуры гепатоцитов, и тщательное изучение канцерогенеза при хронических вирусных гепатитах позволит увеличить арсенал возможностей лечения пациентов, которые имеют большой риск развития рака печени. Кроме того, эффективное лечение вирусассоциированных хронических гепатитов, будет способствовать снижению числа ГЦР.
\nРоль паразитарных заболеваний желчевыводящих путей в канцерогенезе первичного рака печени
\nК паразитарным заболеваниям печени относится группа разнородных болезней, которые вызываются паразитами и гельминтами, локализующимися в желчевыводящих путях.
\nПо оценкам ВОЗ, каждый четвертый житель Земли поражен паразитами, и кишечные гельминтозы занимают четвертое место по вызываемому ущербу среди всех заболеваний человека [23].
\nНаиболее распространенные гельминтозы: описторхоз, фасциолез, эхинококкоз, аскаридоз, стронгилоидоз, а среди протозойных инфекций желчевыводящие пути чаще поражаются при амебиозе, малярии, токсоплазмозе и др. Перечисленные паразиты, локализуясь в желчевыводящих протоках и желчном пузыре, вызывают повреждение эпителия из-за длительной воспалительной реакции, приводя к персистирующему холангиту и холестазу [24]. При этом изменения в клеточном составе крови и в костном мозге появляются в организме одними из первых, что говорит не только о местном, но и о системном действии антигенов паразита. Однако наиболее сильное повреждение протока происходит в результате реакции иммунитета человека на возбудителя.
\nНа ранних стадиях заболевания в ответ на механическое повреждение эпителиальных клеток внутрипеченочных желчных протоков и на секрецию продуктов метаболизма паразита-антигена включаются защитные иммунные механизмы организма хозяина, приводящие к повреждению гепатоцитов и микрососудов печени, что приводит к избыточному синтезу фибрина [24][25].
\nВ хронической стадии заболевания гельминты при перемещении в протоке с помощью присосок захватывают и отрывают эпителий желчевыводящих путей, запуская тем самым регенераторно-гиперпластическую реакцию эпителия, что осуществляется путем образования фибрина, который формирует каркас для последующего клеточного деления [26]. Эти процессы можно рассматривать как промоторный фактор в механизме холангиоканцерогенеза.
\nПо данным исследования, проведенного на эндемичной территории в Южной Африке, в Центре исследования печени университета Кейптауна были получены результаты, показывающие повышение общего количества связанных с фибрином и фибриногеном антигенов у пациентов с циррозом печени (от 121 до 641 нг/мл) и гепатоцеллюлярной карциномой (от 416 до 8786 нг/мл) по сравнению с контрольной группой (38 до 186 нг/мл) [27]. Таким образом, требуются дальнейшие исследования для более детального изучения механизмов синтеза фибрина и фибриногена при персистирующей форме хронического воспаления желчевыводящих путей и его роли в канцерогенезе первичного рака печени.
\nНемаловажную роль в неопластических процессах, предшествующих холангиокарциноме и возникающих на фоне паразитарных заболеваний, играет изменение биохимического состава протоковой желчи, проявляющееся повышением концентрации деконъюгированных первичных и вторичных желчных кислот, усиливающих активацию процессов перекисного окисления липидов, приводящих к повреждению мембраны клеток протокового эпителия [28–30].
\nОдним из наиболее часто встречающихся гельминтозов на территории РФ является описторхоз. У проживающих на эндемичных территориях поражение желчевыводящих путей в 22 % случаев обусловлено описторхозной инвазией [31].
\nНаселение Обь-Иртышского бассейна проживает на наиболее неблагоприятной территории по описторхозу, там имеется высокий риск заражения O. felineus, особенно среди населения, использующего в пищу рыбопродукты, приготовленные без соответствующей кулинарной обработки [32][33]. Следует отметить, что коренное население — ханты, по данным различных литературных источников, инвазируется O. felineus более 300 раз в году. Паразитарное заболевание приобретает форму суперинвазивного описторхоза гиперэндемичного очага, который характеризуется своеобразным развитием патологического процесса [34–36].
\nЭпидемиологически установлено, что в Обь-Иртышском бассейне значительно возрастает частота первичных холангиокарцином по сравнению с другими регионами, где население значительно ниже инвазировано гельминтами Opisthorchis felineus, что позволяет рассматривать данный гельминтоз как факультативный предрак печени [28]. Для него характерен высокий уровень продукции мононуклеарами периферической крови интерлейкина-6 (IL-6). Генетический анализ полиморфизмов гена рецептора IL-6 при описторхозе показал, что полиморфизм аллели 48892 A/C (Asp358Ala) в экзоне 9 (rs8192284) ассоциирован с повышенным риском развития холангиокарциномы, что позволяет рассматривать его в качестве канцерогена первой группы [37][38].
\nВ случае инвазии O. felineus также увеличивается риск развития протоковой аденокарциномы поджелудочной железы и статистически чаще имеется тенденция к низкой дифференцировке опухоли [39]
\nНа данный момент, по данным многочисленных источников, не существует исследований, которые отражают истинные показатели заболеваемости населения России гельминтозами и другими паразитарными заболеваниями печени.
\nСовременный период развития научного направления, занимающегося вопросами паразитологии, характеризуется изучением не только пато- и морфогенеза, но также влиянием биотических и абиотических факторов окружающей среды на заболеваемость населения. Такой подход позволяет выделять эндемичные районы по паразитарным заболеваниям и своевременно проводить в этих очагах первичную профилактику, тем самым уменьшая частоту новых случаев возникновения первичного рака печени.
\nЗАКЛЮЧЕНИЕ
\nУчитывая, что заболеваемость первичным раком печени сохраняет тенденцию роста во всем мире, данная тема остается глобальной проблемой здравоохранения.
\nВажность изучения патогенеза рака печени состоит в быстропрогрессирующем характере и крайне неблагоприятном прогнозе данного заболевания.
\nИз сведений различных источников следует, что пациенты при отсутствии специализированного лечения живут в среднем 6 месяцев с момента установления диагноза, а после хирургического лечения лишь единицы переживают пятилетний рубеж [40]. Хотя в последние годы достигнут значительный прогресс в лечении рака печени, общая пятилетняя выживаемость пациентов существенно не улучшилась.
\nЭто в основном связано с неудовлетворительными показателями ранней диагностики, высокой частотой рецидивов и метастазирования, со сложным микроокружением опухоли, обусловленным этиологически индуцированным клеточным воспалением и высокой степенью гетерогенности самой опухоли.
\nДиагноз «первичный рак печени» нередко выставляется с помощью неинвазивных методов: рентгенологических, с применением гепатоспецифического контрастирующего препарата, и лабораторных показателей, включая онкомаркер АФП. Однако, учитывая возможности современных методов лечения в онкологии, в клинической практике все больше растет потребность в инвазивных методах диагностики рака печени — биопсии с последующим молекулярно-генетическим исследованием опухолевого субстрата [41].
\nСовременные возможности медицины и моделирование злокачественных опухолей на животных дают возможность изучения патогенеза первичного рака печени с целью получения надежных биомаркеров для улучшения ранней диагностики и внедрения новых методов лечения ГЦР для улучшения результатов общей выживаемости при этой патологии.
\nИнформация о конфликте интересов. Конфликт интересов отсутствует.
\nConflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
\nИнформация о спонсорстве. Данная работа не финансировалась.
\nSponsorship data. This work is not funded.
"],"dc.fullRISC":["ВВЕДЕНИЕ\nГепатоцеллюлярный рак (ГЦР) является наиболее рас-\nпространенной формой первичного рака печени и со-\nставляет около 80 % всех случаев [1, 2]. Другие типы\nзлокачественных новообразований печени, такие\nкак холангиоцеллюлярный рак, гепатохолангиокарци-\nномы, фиброламеллярная карцинома, встречаются зна-\nчительно реже [3].\nНаиболее важные причины развития рака печени хо-\nрошо известны и включают инфицирование вирусом\nгепатита В (ХГВ), вирусом гепатита С (ХГС) и вирусом\nгепатита D (ХГD), злоупотребление алкоголем, неал-\nкогольный стеатогепатит, афлотоксины, паразитар-\nные заболевания желчевыводящих путей, первичный\nсклерозирующий холангит, синдром Линча, аномалии\nразвития билиарного тракта, гепатолитиаз, билиар-\nный папилломатоз, болезнь Кароли и др. Появляется\nинформация о дополнительных факторах риска, такие\nкак избыточное накопление гликогена в гепатоцитах\nв результате изменения метаболизма глюкозы, наблю-\nдающейся при ожирении и сахарном диабете.\nВ настоящее время имеются доказательства того,\nчто воздействие загрязненного воздуха также повы-\nшает вероятность развития рака печени. На сегодня\nесть четыре эпидемиологических исследования, про-\nведенных в Соединенных Штатах, Тайване и Европе,\nпоказавших в целом последовательную положитель-\nную связь между воздействием загрязнителей воздуха,\nвключая твердые частицы <2,5 мкм в аэродинамиче-\nском диаметре и двуокись азота (NO2), с повышенным\nриском развития рака печени [4]\nВ научном мире среди исследователей, изучающих ге-\nпатоканцерогенез, все большую роль отводят анализу\nразличных хемокинов, способствующих взаимодей-\nствию между гепатоцитами, клетками Купфера, эн-\nдотелиальными и инфильтрирующими иммунными\nклетками. По мнению многих авторов, эти клеточные\nвзаимодействия приводят к ремоделированию гепа-\nтоцитов и их микроокружения в сторону провоспа-\nлительных и профиброзных изменений, создавая тем\nсамым предраковую среду.\nПоказатели динамики смертности в нашей стране от рака\nпечени указывают прирост в 21,6 % абсолютного числа\nслучаев смерти и 5,65 % прироста стандартизованного по-\nказателя смертности (на 100 тыс. населения) [3]. Учитывая\nраспространенность и рост заболеваемости хронической\nпатологией печени среди населения мира, изучение канце-\nрогенеза данной патологии привлекает внимание ученых\nс целью расширения возможностей ранней диагностики\nи внедрения новых методов лечения.\nДанная статья посвящена анализу современных лите-\nратурных источников и описанию данных, полученных\nв результате клинических исследований отечественных\nи зарубежных авторов, занимающихся патологией печени.\nРоль метаболизма глюкозы\nв возникновении рака печени\nОрганизм человека превращает углеводы в глю-\nкозу, которая хранится в клетках в виде гликогена\nдля последующего его использования. Гликоген явля-\nется одной из крупнейших растворимых макромолекул\nи считается основной формой хранения глюкозы.\nИсследователи из Чикагского университета в своей ра-\nботе описали метаболические изменения, способству-\nющие выживанию относительно нормальных и про-\nлиферирующих мутированных клеток, называемых\n«предраковыми клетками», до их злокачественной\nтрансформации, а также роль гликогена в метаболиз-\nме этих процессов. Экспериментальное исследование\nпоказало, что раковые клетки продуцируют транс-\nформирующий фактор роста бета (TGF-β1), который\nактивирует путь передачи сигналов митоген-активи-\nруемой протеинкиназы-14 (p38-MAPK) к опухоль-ас-\nсоциированным фибробластам (CAF), и в результате\nсекретируются цитокины и хемокины, которые за-\nпускают мобилизацию гликогена в раковых клетках.\nCAF-опосредованная мобилизация гликогена приво-\nдит к усиленной пролиферации, инвазии и метастази-\nрованию раковых клеток [5, 6].\nРоль накопления гликогена в возникновении опухоли\nбыла изучена учеными из Китайско-Сямэньского уни-\nверситета. Они обнаружили, что клетки, инициирую-\nщие рак, адаптируют состояние хранения гликогена\nдля улучшения их выживания. В ходе эксперимента\nбыло выявлено, что накопление гликогена обычно при-\nсутствует на ранней стадии возникновения опухолей\nи необходимо для ее инициации, а устранение накопле-\nния предотвращает возникновение рака печени, тогда\nкак увеличение запасов, наоборот, ускоряет онкогенез.\nСодержание гликогена в образцах ткани человека с ра-\nком печени на разных стадиях системы классифика-\nции опухоли узла/метастазов (TNM) было увеличено\nна стадии I (ранняя стадия), но резко снижено на более\nпоздних стадиях (II, III, IV) по сравнению со здоровой\nтканью печени. При мутациях CTNNB1 Myc или их\nкомбинированная онкогенная трансформация также\nпроявляют повышенный фенотип накопления гликоге-\nна, что указывает на то, что злокачественная трансфор-\nмация клетки может потребовать накопления гликоге-\nна на этапе инициации опухоли [7].\nПо результатам исследования в Китае в Институте рака\nбыли получены данные, указывающие на то, что сахар-\nный диабет (СД) 2-го типа достоверно связан с повы-\nшенным риском первичного рака печени как у мужчин\n(отношение рисков (ОР) = 1,63, 95 % доверительный\nинтервал (ДИ) 1,06–2,51), так и у женщин (ОР = 1,64,\n95 % ДИ 1,03–2,61). Скорректированное отношение ри-\nсков [aHR] = 1,80–2,48. При этом самый высокий риск\nвозникновения рака печени наблюдался в первые пять\nлет после постановки диагноза СД 2-го типа и суще-\nственно снижался с увеличением продолжительности\nнаблю дения [8].\nРаботы многих ученых, посвященные этой теме, под-\nтверждают важную роль метаболизма глюкозы в под-\nдержании роста опухолевых клеток, который приво-\nдит к биохимическим и метаболическим изменениям\nв клетках печени. Глюкоза является важным источни-\nком питания не только здоровых клеток организма но и опухолевых. Проведенные исследования показы-\nвают, что повышенный уровень глюкозы увеличивает\nриск возникновения рака печени. Это говорит о том,\nчто профилактические меры, направленные на сниже-\nние глюкозы крови до установленных нормальных по-\nказателей, могут способствовать долгосрочному сни-\nжению ГЦР.\nРоль неалкогольной жировой болезни\nпечени и неалкогольного стеатогепатита\nв возникновении рака печени\nНеалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) яв-\nляется одним из самых распространенных заболеваний\nпечени среди населения мира. Распространенность\nданного заболевания составляет до 30 % среди населе-\nния в развитых странах и около 10 % в развивающихся\nстранах [9].\nСледует отметить, что реальные данные заболеваемо-\nсти НАЖБП в мире и Российской Федерации остают-\nся неидентифицированными из-за продолжительного\nбессимптомного течения болезни, а также из-за слож-\nностей диагностирования заболевания на ранней ста-\nдии. Тем не менее по данным некоторых источников\nпоказатели в России соответствуют 30 %, как и в евро-\nпейских странах [10].\nЗаболеваемость НАЖБП связана с резистентностью\nк инсулину, сахарным диабетом 2-го типа, метаболиче-\nским синдромом и ожирением.\nПатогенез НАЖБП основан на избыточном накопле-\nнии капель липидов в гепатоцитах (более 5 % по гисто-\nлогическим данным), которое приводит к увеличению\nих восприимчивости к повреждению и развитию вос-\nпалительной реакции в них. Эти изменения приводят\nк состоянию, называемому неалкогольным стеатоге-\nпатитом (НАСГ), и в итоге могут привести к фиброзу,\nциррозу и гепатоцеллюлярной карциноме. НАСГ пе-\nчени развивается при дисбалансе между поступлени-\nем и удалением жирных кислот. При этой патологии\nнаблюдается увеличение общего содержания жира\nв печени более 25 % [11]. Причиной таких нарушений\nможет быть как избыточное поступление липидов\nи углеводов извне, так и белково-энергетическая недо-\nстаточность, лекарственная токсичность и печеночный\nлипогенез de novo. Наряду с синтезом жирных кислот\nв печени гепатоциты также функционируют как резер-\nвуар для избытка липидов, которые, подвергаясь в даль-\nнейшем в гепатоцитах митохондриальному окислению,\nобразуют избыточное количество активных форм кис-\nлорода, что приводит к митохондриальной дисфунк-\nции [12]. В конечном счете происходит увеличение об-\nразования продуктов перекисного окисления липидов\nс прогрессирующим накоплением жира в печени и вы-\nсвобождением провоспалительных хемокинов.\nПо данным многих зарубежных исследователей, НАСГ,\nассоциированный с метаболическим синдромом,\nстановится самой быстрорастущей этиологией ГЦР\nна Западе [13]. В связи с этим ученые всего мира прово-\nдят различные исследования с целью выявления этио-\nлогии дислипидемии и путей воздействия на нее.\nВ Швейцарском институте биоинженерии были про-\nведены несколько исследований с использованием\nразличных генетически модифицированных моделей,\nв которых оценили вклад ядерного рецептора, гомо-\nлог печеночного рецептора-1 (LRH-1, NR5A2), в па-\nтогенезе дислипидемии и стеатоза. Исследование по-\nказало, что LRH-1 значительно снижен у пациентов\nкак с НАЖБП, так и с НАСГ [14].\nПервоначально LRH-1 был идентифицирован как регу-\nлятор гомеостаза холестерина и желчных кислот. Однако\nза последнее десятилетие было выявлено множество\nновых функций LRH-1 в печени начиная с контроля\nпромежуточного метаболизма и заканчивая регуляци-\nей клеточных стрессовых реакций, воспаления, роста\nи пролиферации.\nКроме этого, в печени LRH-1 участвует в ранней экс-\nпрессии α-фетопротеина (АФП). АФП является наи-\nболее распространенным белком сыворотки в раз-\nвивающемся эмбрионе и сильно экспрессируется\nна протяжении всего эмбрионального развития печени,\nпрежде чем исчезнуть в перинатальном периоде. У здо-\nровых взрослых нет циркулирующего АФП, в то время\nкак у пациентов с хроническим заболеванием печени\nуровень АФП повышен.\nК тому же LRH-1 участвует в регуляции транскрипции\nгенов HBV и репликации ДНК при вирусном гепатите.\nДругим указанием в поддержку роли LRH-1 в развитии\nопухоли является его участие в клеточной пролифера-\nции и прогрессировании клеточного цикла, что в кон-\nтексте предрасположенности к раку может завершить-\nся неконтролируемой пролиферацией [14].\nВзятые вместе эти результаты позволяют предполо-\nжить, что LRH-1 является потенциальной мишенью\nдля профилактики, лечения и диагностики различной\nпатологии печени. Таким образом, требуется дальней-\nшее исследование LRH-1, чтобы полностью понять его\nроль в патогенезе заболеваний печени, поскольку он яв-\nляется фактором риска возникновения НАЖБП/НАСГ,\nцирроза печени и ГЦР.\nСогласно докладу Всемирной организации здравоох-\nранения, смертность от патологии печени занимает\n6-е место среди трудоспособного населения, что пред-\nставляет собой огромную медико-социальную про-\nблему [15]. Изучение роли LRH-1 в патогенезе важно\nдля разработки селективных терапевтических средств\nдля профилактики и лечения заболеваний печени.\nКанцерогенез рака печени при вирусных\nгепатитах\nХронические вирусные инфекции, вызванные виру-\nсами гепатита В (ХГВ) и С (ХГС), остаются домини-\nрующими факторами риска в развитии рака печени.\nПо имеющимся данным, на сегодня только на хрони-\nческую инфекцию, вызванную вирусом гепатита В,\nприходится более 50 % случаев ГЦР. По данным од-\nного исследования, проведенного в Республике Саха\n(Якутия, РФ), у больных с ГЦР анамнез был отягощен\nхроническим гепатитом B в 38,4 %, ХГС в 32,8 % и ХГD\nв 28,8 % случаев. Автор данной работы также отмечает что по данным исследования у 2/3 обследованных паци-\nентов сохранялась репликативная активность вирусов\nпри хронических гепатитах с исходом в ГЦР при ХГD\nв 55,6 % случаев, а частота репликации при ХГВ и ХГС\nсоставляла 40,0 и 31,2 % [16].\nПодобное исследование проводилось в Шанхайском\nинституте рака в больнице Ренджи с долгосрочным на-\nблюдением за пациентами с ХГВ. Заболеваемость ГЦР\nв наблюдаемой группе была значительно выше, чем\nв группе не имеющих в анамнезе ХГВ, с коэффициентом\nзаболеваемости 12,32 (95 % ДИ = 7,16–21,21, p < 0,0001)\n[17]. Эти наблюдения показывают, что онкоген-активи-\nрующая вирусная инфекция способствует перестройке\nгенетического материала гепатоцита и тем самым зна-\nчительно увеличивает риск возникновения ГЦР.\nНесколько исследований продемонстрировали значи-\nтельное повышение в крови содержание IL-23 у людей\nс хронической вирусной инфекцией с исходом в ГЦР\nв течение 10 лет. Была обнаружена положительная кор-\nреляция между экспрессией IL-23 в печени с вирусной\nнагрузкой ДНК и уровнями АЛТ и АСТ в сыворотке\nу пациентов с ХГВ [18].\nКлинические исследования, сосредоточенные на роли\nIL-23 в некоторых моделях канцерогенеза у мышей, по-\nказали, что трансплантированные опухоли ограничены\nв росте у хозяев с дефицитом IL-23 или с дефицитом\nрецептора IL-23.\nIL-23 представляет собой иммунодепрессивный про-\nвоспалительный цитокин, увеличивающий тяжесть\nпоражения печени у больных с хроническим гепатитом\nвирусной этиологии путем усиленного деления кле-\nток Т-хелперы 17. Воспалительные макрофаги печени\nявляются основными производителями IL-23, способ-\nствуя воспалительным реакциям в виде активации ма-\nтриксной металлопротеиназы-9, усиливая ангиогенез.\nИсследования показали, что макрофаги, происходя-\nщие из моноцитов, продуцировали большее количе-\nство IL-23 и опосредованный макрофагами ангиогенез\nзначительно усиливался после стимуляции цитокино-\nвыми коктейлями, содержащими IL-23, по сравнению\nс их отсутствием. Развитие опухоли также значительно\nингибировалось после блокирования активности IL-23\nс помощью нейтрализующих антител [19].\nКроме вышеописанного механизма, который является\nодним из путей онкогенных изменений, ассоцииро-\nванных с хроническим гепатитом вирусной этиологии,\nперестройка генома гепатоцитов происходит также\nпутем активации мощных онкогенов CCNA2 (CCNE1),\nучаствующих в контроле клеточного деления [20, 21].\nПомимо этого, в половине случаев при ГЦР, ассоциро-\nванным с ХГВ, наблюдается мутация в гене ТР53 [22].\nПеречисленные механизмы не охватывают все пути\nперестройки архитектуры гепатоцитов, и тщательное\nизучение канцерогенеза при хронических вирусных\nгепатитах позволит увеличить арсенал возможностей\nлечения пациентов, которые имеют большой риск раз-\nвития рака печени. Кроме того, эффективное лечение\nвирусассоциированных хронических гепатитов, будет\nспособствовать снижению числа ГЦР.\nРоль паразитарных заболеваний\nжелчевыводящих путей в канцерогенезе\nпервичного рака печени\nК паразитарным заболеваниям печени относится груп-\nпа разнородных болезней, которые вызываются пара-\nзитами и гельминтами, локализующимися в желчевы-\nводящих путях.\nПо оценкам ВОЗ, каждый четвертый житель Земли по-\nражен паразитами, и кишечные гельминтозы занимают\nчетвертое место по вызываемому ущербу среди всех за-\nболеваний человека [23].\nНаиболее распространенные гельминтозы: опистор-\nхоз, фасциолез, эхинококкоз, аскаридоз, стронгило-\nидоз, а среди протозойных инфекций желчевыводящие\nпути чаще поражаются при амебиозе, малярии, токсо-\nплазмозе и др. Перечисленные паразиты, локализуясь\nв желчевыводящих протоках и желчном пузыре, вы-\nзывают повреждение эпителия из-за длительной вос-\nпалительной реакции, приводя к персистирующему\nхолангиту и холестазу [24]. При этом изменения в кле-\nточном составе крови и в костном мозге появляются\nв организме одними из первых, что говорит не только\nо местном, но и о системном действии антигенов пара-\nзита. Однако наиболее сильное повреждение протока\nпроисходит в результате реакции иммунитета человека\nна возбудителя.\nНа ранних стадиях заболевания в ответ на механиче-\nское повреждение эпителиальных клеток внутрипече-\nночных желчных протоков и на секрецию продуктов\nметаболизма паразита-антигена включаются защитные\nиммунные механизмы организма хозяина, приводящие\nк повреждению гепатоцитов и микрососудов печени,\nчто приводит к избыточному синтезу фибрина [24, 25].\nВ хронической стадии заболевания гельминты при пе-\nремещении в протоке с помощью присосок захватыва-\nют и отрывают эпителий желчевыводящих путей, за-\nпуская тем самым регенераторно-гиперпластическую\nреакцию эпителия, что осуществляется путем образо-\nвания фибрина, который формирует каркас для после-\nдующего клеточного деления [26]. Эти процессы можно\nрассматривать как промоторный фактор в механизме\nхолангиоканцерогенеза.\nПо данным исследования, проведенного на эндемичной\nтерритории в Южной Африке, в Центре исследования\nпечени университета Кейптауна были получены ре-\nзультаты, показывающие повышение общего количе-\nства связанных с фибрином и фибриногеном антигенов\nу пациентов с циррозом печени (от 121 до 641 нг/мл)\nи гепатоцеллюлярной карциномой (от 416 до 8786 нг/мл)\nпо сравнению с контрольной группой (38 до 186 нг/мл)\n[27]. Таким образом, требуются дальнейшие исследова-\nния для более детального изучения механизмов синте-\nза фибрина и фибриногена при персистирующей форме\nхронического воспаления желчевыводящих путей и его\nроли в канцерогенезе первичного рака печени.\nНемаловажную роль в неопластических процессах,\nпредшествующих холангиокарциноме и возникаю-\nщих на фоне паразитарных заболеваний, играет из-\nменение биохимического состава протоковой желчи, проявляющееся повышением концентрации деконъ-\nюгированных первичных и вторичных желчных кис-\nлот, усиливающих активацию процессов перекисного\nокисления липидов, приводящих к повреждению мем-\nбраны клеток протокового эпителия [28–30].\nОдним из наиболее часто встречающихся гельминтозов\nна территории РФ является описторхоз. У проживаю-\nщих на эндемичных территориях поражение желчевы-\nводящих путей в 22 % случаев обусловлено описторхоз-\nной инвазией [31].\nНаселение Обь-Иртышского бассейна проживает\nна наиболее неблагоприятной территории по опи-\nсторхозу, там имеется высокий риск заражения\nO. felineus, особенно среди населения, использующе-\nго в пищу рыбопродукты, приготовленные без соот-\nветствующей кулинарной обработки [32, 33]. Следует\nотметить, что коренное население — ханты, по дан-\nным различных литературных источников, инвази-\nруется O. felineus более 300 раз в году. Паразитарное\nзаболевание приобретает форму суперинвазивного\nописторхоза гиперэндемичного очага, который харак-\nтеризуется своеобразным развитием патологического\nпроцесса [34–36].\nЭпидемиологически установлено, что в Обь-Иртыш-\nском бассейне значительно возрастает частота первич-\nных холангиокарцином по сравнению с другими реги-\nонами, где население значительно ниже инвазировано\nгельминтами Opisthorchis felineus, что позволяет рас-\nсматривать данный гельминтоз как факультативный\nпредрак печени [28]. Для него характерен высокий\nуровень продукции мононуклеарами периферической\nкрови интерлейкина-6 (IL-6). Генетический анализ по-\nлиморфизмов гена рецептора IL-6 при описторхозе по-\nказал, что полиморфизм аллели 48892 A/C (Asp358Ala)\nв экзоне 9 (rs8192284) ассоциирован с повышенным\nриском развития холангиокарциномы, что позволя-\nет рассматривать его в качестве канцерогена первой\nгруппы [37, 38].\nВ случае инвазии O. felineus также увеличивается риск\nразвития протоковой аденокарциномы поджелудочной\nжелезы и статистически чаще имеется тенденция к низ-\nкой дифференцировке опухоли [39]\nНа данный момент, по данным многочисленных ис-\nточников, не существует исследований, которые отра-\nжают истинные показатели заболеваемости населения\nРоссии гельминтозами и другими паразитарными забо-\nлеваниями печени.\nСовременный период развития научного направления,\nзанимающегося вопросами паразитологии, характе-\nризуется изучением не только пато- и морфогенеза,\nно также влиянием биотических и абиотических факто-\nров окружающей среды на заболеваемость населения.\nТакой подход позволяет выделять эндемичные районы\nпо паразитарным заболеваниям и своевременно про-\nводить в этих очагах первичную профилактику, тем са-\nмым уменьшая частоту новых случаев возникновения\nпервичного рака печени.\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\nУчитывая, что заболеваемость первичным раком пе-\nчени сохраняет тенденцию роста во всем мире, данная\nтема остается глобальной проблемой здравоохранения.\nВажность изучения патогенеза рака печени состоит\nв быстропрогрессирующем характере и крайне небла-\nгоприятном прогнозе данного заболевания.\nИз сведений различных источников следует, что паци-\nенты при отсутствии специализированного лечения\nживут в среднем 6 месяцев с момента установления ди-\nагноза, а после хирургического лечения лишь единицы\nпереживают пятилетний рубеж [40]. Хотя в последние\nгоды достигнут значительный прогресс в лечении рака\nпечени, общая пятилетняя выживаемость пациентов\nсущественно не улучшилась.\nЭто в основном связано с неудовлетворительными по-\nказателями ранней диагностики, высокой частотой\nрецидивов и метастазирования, со сложным микро-\nокружением опухоли, обусловленным этиологически\nиндуцированным клеточным воспалением и высокой\nстепенью гетерогенности самой опухоли.\nДиагноз «первичный рак печени» нередко выставляет-\nся с помощью неинвазивных методов: рентгенологи-\nческих, с применением гепатоспецифического контра-\nстирующего препарата, и лабораторных показателей,\nвключая онкомаркер АФП. Однако, учитывая воз-\nможности современных методов лечения в онкологии,\nв клинической практике все больше растет потребность\nв инвазивных методах диагностики рака печени — би-\nопсии с последующим молекулярно-генетическим ис-\nследованием опухолевого субстрата [41].\nСовременные возможности медицины и моделирова-\nние злокачественных опухолей на животных дают воз-\nможность изучения патогенеза первичного рака печени\nс целью получения надежных биомаркеров для улучше-\nния ранней диагностики и внедрения новых методов\nлечения ГЦР для улучшения результатов общей выжи-\nваемости при этой патологии."],"dc.fullRISC.ru":["ВВЕДЕНИЕ\nГепатоцеллюлярный рак (ГЦР) является наиболее рас-\nпространенной формой первичного рака печени и со-\nставляет около 80 % всех случаев [1, 2]. Другие типы\nзлокачественных новообразований печени, такие\nкак холангиоцеллюлярный рак, гепатохолангиокарци-\nномы, фиброламеллярная карцинома, встречаются зна-\nчительно реже [3].\nНаиболее важные причины развития рака печени хо-\nрошо известны и включают инфицирование вирусом\nгепатита В (ХГВ), вирусом гепатита С (ХГС) и вирусом\nгепатита D (ХГD), злоупотребление алкоголем, неал-\nкогольный стеатогепатит, афлотоксины, паразитар-\nные заболевания желчевыводящих путей, первичный\nсклерозирующий холангит, синдром Линча, аномалии\nразвития билиарного тракта, гепатолитиаз, билиар-\nный папилломатоз, болезнь Кароли и др. Появляется\nинформация о дополнительных факторах риска, такие\nкак избыточное накопление гликогена в гепатоцитах\nв результате изменения метаболизма глюкозы, наблю-\nдающейся при ожирении и сахарном диабете.\nВ настоящее время имеются доказательства того,\nчто воздействие загрязненного воздуха также повы-\nшает вероятность развития рака печени. На сегодня\nесть четыре эпидемиологических исследования, про-\nведенных в Соединенных Штатах, Тайване и Европе,\nпоказавших в целом последовательную положитель-\nную связь между воздействием загрязнителей воздуха,\nвключая твердые частицы <2,5 мкм в аэродинамиче-\nском диаметре и двуокись азота (NO2), с повышенным\nриском развития рака печени [4]\nВ научном мире среди исследователей, изучающих ге-\nпатоканцерогенез, все большую роль отводят анализу\nразличных хемокинов, способствующих взаимодей-\nствию между гепатоцитами, клетками Купфера, эн-\nдотелиальными и инфильтрирующими иммунными\nклетками. По мнению многих авторов, эти клеточные\nвзаимодействия приводят к ремоделированию гепа-\nтоцитов и их микроокружения в сторону провоспа-\nлительных и профиброзных изменений, создавая тем\nсамым предраковую среду.\nПоказатели динамики смертности в нашей стране от рака\nпечени указывают прирост в 21,6 % абсолютного числа\nслучаев смерти и 5,65 % прироста стандартизованного по-\nказателя смертности (на 100 тыс. населения) [3]. Учитывая\nраспространенность и рост заболеваемости хронической\nпатологией печени среди населения мира, изучение канце-\nрогенеза данной патологии привлекает внимание ученых\nс целью расширения возможностей ранней диагностики\nи внедрения новых методов лечения.\nДанная статья посвящена анализу современных лите-\nратурных источников и описанию данных, полученных\nв результате клинических исследований отечественных\nи зарубежных авторов, занимающихся патологией печени.\nРоль метаболизма глюкозы\nв возникновении рака печени\nОрганизм человека превращает углеводы в глю-\nкозу, которая хранится в клетках в виде гликогена\nдля последующего его использования. Гликоген явля-\nется одной из крупнейших растворимых макромолекул\nи считается основной формой хранения глюкозы.\nИсследователи из Чикагского университета в своей ра-\nботе описали метаболические изменения, способству-\nющие выживанию относительно нормальных и про-\nлиферирующих мутированных клеток, называемых\n«предраковыми клетками», до их злокачественной\nтрансформации, а также роль гликогена в метаболиз-\nме этих процессов. Экспериментальное исследование\nпоказало, что раковые клетки продуцируют транс-\nформирующий фактор роста бета (TGF-β1), который\nактивирует путь передачи сигналов митоген-активи-\nруемой протеинкиназы-14 (p38-MAPK) к опухоль-ас-\nсоциированным фибробластам (CAF), и в результате\nсекретируются цитокины и хемокины, которые за-\nпускают мобилизацию гликогена в раковых клетках.\nCAF-опосредованная мобилизация гликогена приво-\nдит к усиленной пролиферации, инвазии и метастази-\nрованию раковых клеток [5, 6].\nРоль накопления гликогена в возникновении опухоли\nбыла изучена учеными из Китайско-Сямэньского уни-\nверситета. Они обнаружили, что клетки, инициирую-\nщие рак, адаптируют состояние хранения гликогена\nдля улучшения их выживания. В ходе эксперимента\nбыло выявлено, что накопление гликогена обычно при-\nсутствует на ранней стадии возникновения опухолей\nи необходимо для ее инициации, а устранение накопле-\nния предотвращает возникновение рака печени, тогда\nкак увеличение запасов, наоборот, ускоряет онкогенез.\nСодержание гликогена в образцах ткани человека с ра-\nком печени на разных стадиях системы классифика-\nции опухоли узла/метастазов (TNM) было увеличено\nна стадии I (ранняя стадия), но резко снижено на более\nпоздних стадиях (II, III, IV) по сравнению со здоровой\nтканью печени. При мутациях CTNNB1 Myc или их\nкомбинированная онкогенная трансформация также\nпроявляют повышенный фенотип накопления гликоге-\nна, что указывает на то, что злокачественная трансфор-\nмация клетки может потребовать накопления гликоге-\nна на этапе инициации опухоли [7].\nПо результатам исследования в Китае в Институте рака\nбыли получены данные, указывающие на то, что сахар-\nный диабет (СД) 2-го типа достоверно связан с повы-\nшенным риском первичного рака печени как у мужчин\n(отношение рисков (ОР) = 1,63, 95 % доверительный\nинтервал (ДИ) 1,06–2,51), так и у женщин (ОР = 1,64,\n95 % ДИ 1,03–2,61). Скорректированное отношение ри-\nсков [aHR] = 1,80–2,48. При этом самый высокий риск\nвозникновения рака печени наблюдался в первые пять\nлет после постановки диагноза СД 2-го типа и суще-\nственно снижался с увеличением продолжительности\nнаблю дения [8].\nРаботы многих ученых, посвященные этой теме, под-\nтверждают важную роль метаболизма глюкозы в под-\nдержании роста опухолевых клеток, который приво-\nдит к биохимическим и метаболическим изменениям\nв клетках печени. Глюкоза является важным источни-\nком питания не только здоровых клеток организма но и опухолевых. Проведенные исследования показы-\nвают, что повышенный уровень глюкозы увеличивает\nриск возникновения рака печени. Это говорит о том,\nчто профилактические меры, направленные на сниже-\nние глюкозы крови до установленных нормальных по-\nказателей, могут способствовать долгосрочному сни-\nжению ГЦР.\nРоль неалкогольной жировой болезни\nпечени и неалкогольного стеатогепатита\nв возникновении рака печени\nНеалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) яв-\nляется одним из самых распространенных заболеваний\nпечени среди населения мира. Распространенность\nданного заболевания составляет до 30 % среди населе-\nния в развитых странах и около 10 % в развивающихся\nстранах [9].\nСледует отметить, что реальные данные заболеваемо-\nсти НАЖБП в мире и Российской Федерации остают-\nся неидентифицированными из-за продолжительного\nбессимптомного течения болезни, а также из-за слож-\nностей диагностирования заболевания на ранней ста-\nдии. Тем не менее по данным некоторых источников\nпоказатели в России соответствуют 30 %, как и в евро-\nпейских странах [10].\nЗаболеваемость НАЖБП связана с резистентностью\nк инсулину, сахарным диабетом 2-го типа, метаболиче-\nским синдромом и ожирением.\nПатогенез НАЖБП основан на избыточном накопле-\nнии капель липидов в гепатоцитах (более 5 % по гисто-\nлогическим данным), которое приводит к увеличению\nих восприимчивости к повреждению и развитию вос-\nпалительной реакции в них. Эти изменения приводят\nк состоянию, называемому неалкогольным стеатоге-\nпатитом (НАСГ), и в итоге могут привести к фиброзу,\nциррозу и гепатоцеллюлярной карциноме. НАСГ пе-\nчени развивается при дисбалансе между поступлени-\nем и удалением жирных кислот. При этой патологии\nнаблюдается увеличение общего содержания жира\nв печени более 25 % [11]. Причиной таких нарушений\nможет быть как избыточное поступление липидов\nи углеводов извне, так и белково-энергетическая недо-\nстаточность, лекарственная токсичность и печеночный\nлипогенез de novo. Наряду с синтезом жирных кислот\nв печени гепатоциты также функционируют как резер-\nвуар для избытка липидов, которые, подвергаясь в даль-\nнейшем в гепатоцитах митохондриальному окислению,\nобразуют избыточное количество активных форм кис-\nлорода, что приводит к митохондриальной дисфунк-\nции [12]. В конечном счете происходит увеличение об-\nразования продуктов перекисного окисления липидов\nс прогрессирующим накоплением жира в печени и вы-\nсвобождением провоспалительных хемокинов.\nПо данным многих зарубежных исследователей, НАСГ,\nассоциированный с метаболическим синдромом,\nстановится самой быстрорастущей этиологией ГЦР\nна Западе [13]. В связи с этим ученые всего мира прово-\nдят различные исследования с целью выявления этио-\nлогии дислипидемии и путей воздействия на нее.\nВ Швейцарском институте биоинженерии были про-\nведены несколько исследований с использованием\nразличных генетически модифицированных моделей,\nв которых оценили вклад ядерного рецептора, гомо-\nлог печеночного рецептора-1 (LRH-1, NR5A2), в па-\nтогенезе дислипидемии и стеатоза. Исследование по-\nказало, что LRH-1 значительно снижен у пациентов\nкак с НАЖБП, так и с НАСГ [14].\nПервоначально LRH-1 был идентифицирован как регу-\nлятор гомеостаза холестерина и желчных кислот. Однако\nза последнее десятилетие было выявлено множество\nновых функций LRH-1 в печени начиная с контроля\nпромежуточного метаболизма и заканчивая регуляци-\nей клеточных стрессовых реакций, воспаления, роста\nи пролиферации.\nКроме этого, в печени LRH-1 участвует в ранней экс-\nпрессии α-фетопротеина (АФП). АФП является наи-\nболее распространенным белком сыворотки в раз-\nвивающемся эмбрионе и сильно экспрессируется\nна протяжении всего эмбрионального развития печени,\nпрежде чем исчезнуть в перинатальном периоде. У здо-\nровых взрослых нет циркулирующего АФП, в то время\nкак у пациентов с хроническим заболеванием печени\nуровень АФП повышен.\nК тому же LRH-1 участвует в регуляции транскрипции\nгенов HBV и репликации ДНК при вирусном гепатите.\nДругим указанием в поддержку роли LRH-1 в развитии\nопухоли является его участие в клеточной пролифера-\nции и прогрессировании клеточного цикла, что в кон-\nтексте предрасположенности к раку может завершить-\nся неконтролируемой пролиферацией [14].\nВзятые вместе эти результаты позволяют предполо-\nжить, что LRH-1 является потенциальной мишенью\nдля профилактики, лечения и диагностики различной\nпатологии печени. Таким образом, требуется дальней-\nшее исследование LRH-1, чтобы полностью понять его\nроль в патогенезе заболеваний печени, поскольку он яв-\nляется фактором риска возникновения НАЖБП/НАСГ,\nцирроза печени и ГЦР.\nСогласно докладу Всемирной организации здравоох-\nранения, смертность от патологии печени занимает\n6-е место среди трудоспособного населения, что пред-\nставляет собой огромную медико-социальную про-\nблему [15]. Изучение роли LRH-1 в патогенезе важно\nдля разработки селективных терапевтических средств\nдля профилактики и лечения заболеваний печени.\nКанцерогенез рака печени при вирусных\nгепатитах\nХронические вирусные инфекции, вызванные виру-\nсами гепатита В (ХГВ) и С (ХГС), остаются домини-\nрующими факторами риска в развитии рака печени.\nПо имеющимся данным, на сегодня только на хрони-\nческую инфекцию, вызванную вирусом гепатита В,\nприходится более 50 % случаев ГЦР. По данным од-\nного исследования, проведенного в Республике Саха\n(Якутия, РФ), у больных с ГЦР анамнез был отягощен\nхроническим гепатитом B в 38,4 %, ХГС в 32,8 % и ХГD\nв 28,8 % случаев. Автор данной работы также отмечает что по данным исследования у 2/3 обследованных паци-\nентов сохранялась репликативная активность вирусов\nпри хронических гепатитах с исходом в ГЦР при ХГD\nв 55,6 % случаев, а частота репликации при ХГВ и ХГС\nсоставляла 40,0 и 31,2 % [16].\nПодобное исследование проводилось в Шанхайском\nинституте рака в больнице Ренджи с долгосрочным на-\nблюдением за пациентами с ХГВ. Заболеваемость ГЦР\nв наблюдаемой группе была значительно выше, чем\nв группе не имеющих в анамнезе ХГВ, с коэффициентом\nзаболеваемости 12,32 (95 % ДИ = 7,16–21,21, p < 0,0001)\n[17]. Эти наблюдения показывают, что онкоген-активи-\nрующая вирусная инфекция способствует перестройке\nгенетического материала гепатоцита и тем самым зна-\nчительно увеличивает риск возникновения ГЦР.\nНесколько исследований продемонстрировали значи-\nтельное повышение в крови содержание IL-23 у людей\nс хронической вирусной инфекцией с исходом в ГЦР\nв течение 10 лет. Была обнаружена положительная кор-\nреляция между экспрессией IL-23 в печени с вирусной\nнагрузкой ДНК и уровнями АЛТ и АСТ в сыворотке\nу пациентов с ХГВ [18].\nКлинические исследования, сосредоточенные на роли\nIL-23 в некоторых моделях канцерогенеза у мышей, по-\nказали, что трансплантированные опухоли ограничены\nв росте у хозяев с дефицитом IL-23 или с дефицитом\nрецептора IL-23.\nIL-23 представляет собой иммунодепрессивный про-\nвоспалительный цитокин, увеличивающий тяжесть\nпоражения печени у больных с хроническим гепатитом\nвирусной этиологии путем усиленного деления кле-\nток Т-хелперы 17. Воспалительные макрофаги печени\nявляются основными производителями IL-23, способ-\nствуя воспалительным реакциям в виде активации ма-\nтриксной металлопротеиназы-9, усиливая ангиогенез.\nИсследования показали, что макрофаги, происходя-\nщие из моноцитов, продуцировали большее количе-\nство IL-23 и опосредованный макрофагами ангиогенез\nзначительно усиливался после стимуляции цитокино-\nвыми коктейлями, содержащими IL-23, по сравнению\nс их отсутствием. Развитие опухоли также значительно\nингибировалось после блокирования активности IL-23\nс помощью нейтрализующих антител [19].\nКроме вышеописанного механизма, который является\nодним из путей онкогенных изменений, ассоцииро-\nванных с хроническим гепатитом вирусной этиологии,\nперестройка генома гепатоцитов происходит также\nпутем активации мощных онкогенов CCNA2 (CCNE1),\nучаствующих в контроле клеточного деления [20, 21].\nПомимо этого, в половине случаев при ГЦР, ассоциро-\nванным с ХГВ, наблюдается мутация в гене ТР53 [22].\nПеречисленные механизмы не охватывают все пути\nперестройки архитектуры гепатоцитов, и тщательное\nизучение канцерогенеза при хронических вирусных\nгепатитах позволит увеличить арсенал возможностей\nлечения пациентов, которые имеют большой риск раз-\nвития рака печени. Кроме того, эффективное лечение\nвирусассоциированных хронических гепатитов, будет\nспособствовать снижению числа ГЦР.\nРоль паразитарных заболеваний\nжелчевыводящих путей в канцерогенезе\nпервичного рака печени\nК паразитарным заболеваниям печени относится груп-\nпа разнородных болезней, которые вызываются пара-\nзитами и гельминтами, локализующимися в желчевы-\nводящих путях.\nПо оценкам ВОЗ, каждый четвертый житель Земли по-\nражен паразитами, и кишечные гельминтозы занимают\nчетвертое место по вызываемому ущербу среди всех за-\nболеваний человека [23].\nНаиболее распространенные гельминтозы: опистор-\nхоз, фасциолез, эхинококкоз, аскаридоз, стронгило-\nидоз, а среди протозойных инфекций желчевыводящие\nпути чаще поражаются при амебиозе, малярии, токсо-\nплазмозе и др. Перечисленные паразиты, локализуясь\nв желчевыводящих протоках и желчном пузыре, вы-\nзывают повреждение эпителия из-за длительной вос-\nпалительной реакции, приводя к персистирующему\nхолангиту и холестазу [24]. При этом изменения в кле-\nточном составе крови и в костном мозге появляются\nв организме одними из первых, что говорит не только\nо местном, но и о системном действии антигенов пара-\nзита. Однако наиболее сильное повреждение протока\nпроисходит в результате реакции иммунитета человека\nна возбудителя.\nНа ранних стадиях заболевания в ответ на механиче-\nское повреждение эпителиальных клеток внутрипече-\nночных желчных протоков и на секрецию продуктов\nметаболизма паразита-антигена включаются защитные\nиммунные механизмы организма хозяина, приводящие\nк повреждению гепатоцитов и микрососудов печени,\nчто приводит к избыточному синтезу фибрина [24, 25].\nВ хронической стадии заболевания гельминты при пе-\nремещении в протоке с помощью присосок захватыва-\nют и отрывают эпителий желчевыводящих путей, за-\nпуская тем самым регенераторно-гиперпластическую\nреакцию эпителия, что осуществляется путем образо-\nвания фибрина, который формирует каркас для после-\nдующего клеточного деления [26]. Эти процессы можно\nрассматривать как промоторный фактор в механизме\nхолангиоканцерогенеза.\nПо данным исследования, проведенного на эндемичной\nтерритории в Южной Африке, в Центре исследования\nпечени университета Кейптауна были получены ре-\nзультаты, показывающие повышение общего количе-\nства связанных с фибрином и фибриногеном антигенов\nу пациентов с циррозом печени (от 121 до 641 нг/мл)\nи гепатоцеллюлярной карциномой (от 416 до 8786 нг/мл)\nпо сравнению с контрольной группой (38 до 186 нг/мл)\n[27]. Таким образом, требуются дальнейшие исследова-\nния для более детального изучения механизмов синте-\nза фибрина и фибриногена при персистирующей форме\nхронического воспаления желчевыводящих путей и его\nроли в канцерогенезе первичного рака печени.\nНемаловажную роль в неопластических процессах,\nпредшествующих холангиокарциноме и возникаю-\nщих на фоне паразитарных заболеваний, играет из-\nменение биохимического состава протоковой желчи, проявляющееся повышением концентрации деконъ-\nюгированных первичных и вторичных желчных кис-\nлот, усиливающих активацию процессов перекисного\nокисления липидов, приводящих к повреждению мем-\nбраны клеток протокового эпителия [28–30].\nОдним из наиболее часто встречающихся гельминтозов\nна территории РФ является описторхоз. У проживаю-\nщих на эндемичных территориях поражение желчевы-\nводящих путей в 22 % случаев обусловлено описторхоз-\nной инвазией [31].\nНаселение Обь-Иртышского бассейна проживает\nна наиболее неблагоприятной территории по опи-\nсторхозу, там имеется высокий риск заражения\nO. felineus, особенно среди населения, использующе-\nго в пищу рыбопродукты, приготовленные без соот-\nветствующей кулинарной обработки [32, 33]. Следует\nотметить, что коренное население — ханты, по дан-\nным различных литературных источников, инвази-\nруется O. felineus более 300 раз в году. Паразитарное\nзаболевание приобретает форму суперинвазивного\nописторхоза гиперэндемичного очага, который харак-\nтеризуется своеобразным развитием патологического\nпроцесса [34–36].\nЭпидемиологически установлено, что в Обь-Иртыш-\nском бассейне значительно возрастает частота первич-\nных холангиокарцином по сравнению с другими реги-\nонами, где население значительно ниже инвазировано\nгельминтами Opisthorchis felineus, что позволяет рас-\nсматривать данный гельминтоз как факультативный\nпредрак печени [28]. Для него характерен высокий\nуровень продукции мононуклеарами периферической\nкрови интерлейкина-6 (IL-6). Генетический анализ по-\nлиморфизмов гена рецептора IL-6 при описторхозе по-\nказал, что полиморфизм аллели 48892 A/C (Asp358Ala)\nв экзоне 9 (rs8192284) ассоциирован с повышенным\nриском развития холангиокарциномы, что позволя-\nет рассматривать его в качестве канцерогена первой\nгруппы [37, 38].\nВ случае инвазии O. felineus также увеличивается риск\nразвития протоковой аденокарциномы поджелудочной\nжелезы и статистически чаще имеется тенденция к низ-\nкой дифференцировке опухоли [39]\nНа данный момент, по данным многочисленных ис-\nточников, не существует исследований, которые отра-\nжают истинные показатели заболеваемости населения\nРоссии гельминтозами и другими паразитарными забо-\nлеваниями печени.\nСовременный период развития научного направления,\nзанимающегося вопросами паразитологии, характе-\nризуется изучением не только пато- и морфогенеза,\nно также влиянием биотических и абиотических факто-\nров окружающей среды на заболеваемость населения.\nТакой подход позволяет выделять эндемичные районы\nпо паразитарным заболеваниям и своевременно про-\nводить в этих очагах первичную профилактику, тем са-\nмым уменьшая частоту новых случаев возникновения\nпервичного рака печени.\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\nУчитывая, что заболеваемость первичным раком пе-\nчени сохраняет тенденцию роста во всем мире, данная\nтема остается глобальной проблемой здравоохранения.\nВажность изучения патогенеза рака печени состоит\nв быстропрогрессирующем характере и крайне небла-\nгоприятном прогнозе данного заболевания.\nИз сведений различных источников следует, что паци-\nенты при отсутствии специализированного лечения\nживут в среднем 6 месяцев с момента установления ди-\nагноза, а после хирургического лечения лишь единицы\nпереживают пятилетний рубеж [40]. Хотя в последние\nгоды достигнут значительный прогресс в лечении рака\nпечени, общая пятилетняя выживаемость пациентов\nсущественно не улучшилась.\nЭто в основном связано с неудовлетворительными по-\nказателями ранней диагностики, высокой частотой\nрецидивов и метастазирования, со сложным микро-\nокружением опухоли, обусловленным этиологически\nиндуцированным клеточным воспалением и высокой\nстепенью гетерогенности самой опухоли.\nДиагноз «первичный рак печени» нередко выставляет-\nся с помощью неинвазивных методов: рентгенологи-\nческих, с применением гепатоспецифического контра-\nстирующего препарата, и лабораторных показателей,\nвключая онкомаркер АФП. Однако, учитывая воз-\nможности современных методов лечения в онкологии,\nв клинической практике все больше растет потребность\nв инвазивных методах диагностики рака печени — би-\nопсии с последующим молекулярно-генетическим ис-\nследованием опухолевого субстрата [41].\nСовременные возможности медицины и моделирова-\nние злокачественных опухолей на животных дают воз-\nможность изучения патогенеза первичного рака печени\nс целью получения надежных биомаркеров для улучше-\nния ранней диагностики и внедрения новых методов\nлечения ГЦР для улучшения результатов общей выжи-\nваемости при этой патологии."],"dc.subject.ru":["гепатоцеллюлярная карцинома","первичный рак печени","вирусный гепатит","неалкогольная жировая болезнь печени","митогенактивируемая протеинкиназа-14","CAF-опосредованная мобилизация гликогена"],"dc.title.ru":["Обзор предикторов развития рака печени"],"dc.issue.volume":["13"],"dc.issue.number":["3"],"dc.pages":["229-237"],"dc.rights":["CC BY 4.0"],"dc.section":["LITERATURE REVIEW","ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.section.en":["LITERATURE REVIEW"],"dc.section.ru":["ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.source":["Creative surgery and oncology","Креативная хирургия и онкология"],"dc.source.en":["Creative surgery and oncology"],"dc.source.ru":["Креативная хирургия и онкология"],"author":["А. И. Шерифова","A. I. Sherifova","А. М. Парсаданян","A. M. Parsadanyan"],"author_keyword":["А. И. Шерифова","A. I. Sherifova","А. М. Парсаданян","A. M. Parsadanyan"],"author_ac":["а. и. шерифова\n|||\nА. И. Шерифова","a. i. sherifova\n|||\nA. I. Sherifova","а. м. парсаданян\n|||\nА. М. Парсаданян","a. m. parsadanyan\n|||\nA. M. Parsadanyan"],"author_filter":["а. и. шерифова\n|||\nА. И. Шерифова","a. i. sherifova\n|||\nA. I. Sherifova","а. м. парсаданян\n|||\nА. М. Парсаданян","a. m. parsadanyan\n|||\nA. M. Parsadanyan"],"dc.author.name":["А. И. Шерифова","A. I. Sherifova","А. М. Парсаданян","A. M. Parsadanyan"],"dc.author.name.ru":["А. И. Шерифова","А. М. Парсаданян"],"dc.author.affiliation":["Сургутская окружная клиническая больница","Surgut Regional Clinical Hospital","Сургутский государственный университет","Surgut State University"],"dc.author.affiliation.ru":["Сургутская окружная клиническая больница","Сургутский государственный университет"],"dc.author.full":["А. И. Шерифова | Сургутская окружная клиническая больница","A. I. Sherifova | Surgut Regional Clinical Hospital","А. М. Парсаданян | Сургутский государственный университет","A. M. Parsadanyan | Surgut State University"],"dc.author.full.ru":["А. И. Шерифова | Сургутская окружная клиническая больница","А. М. Парсаданян | Сургутский государственный университет"],"dc.author.name.en":["A. I. Sherifova","A. M. Parsadanyan"],"dc.author.affiliation.en":["Surgut Regional Clinical Hospital","Surgut State University"],"dc.author.full.en":["A. I. Sherifova | Surgut Regional Clinical Hospital","A. M. Parsadanyan | Surgut State University"],"dc.authors":["{\"authors\": [{\"ru\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"\\u0421\\u0443\\u0440\\u0433\\u0443\\u0442\\u0441\\u043a\\u0430\\u044f \\u043e\\u043a\\u0440\\u0443\\u0436\\u043d\\u0430\\u044f \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0430\\u044f \\u0431\\u043e\\u043b\\u044c\\u043d\\u0438\\u0446\\u0430\", \"full_name\": \"\\u0410. \\u0418. \\u0428\\u0435\\u0440\\u0438\\u0444\\u043e\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"Surgut Regional Clinical Hospital\", \"full_name\": \"A. I. Sherifova\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0003-4923-9859\", \"affiliation\": \"\\u0421\\u0443\\u0440\\u0433\\u0443\\u0442\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0410. \\u041c. \\u041f\\u0430\\u0440\\u0441\\u0430\\u0434\\u0430\\u043d\\u044f\\u043d\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0003-4923-9859\", \"affiliation\": \"Surgut State University\", \"full_name\": \"A. M. Parsadanyan\"}}]}"],"dateIssued":["2023-10-05"],"dateIssued_keyword":["2023-10-05","2023"],"dateIssued_ac":["2023-10-05\n|||\n2023-10-05","2023"],"dateIssued.year":[2023],"dateIssued.year_sort":"2023","dc.date.published":["2023-10-05"],"dc.origin":["https://surgonco.elpub.ru/jour/article/view/832"],"dc.citation":["Петкау В.В., Султанбаев А.В., Меньшиков К.В., Антипин А.С., Волконский М.В., Филиппова В.М. и др. Ленватиниб у пациентов с нерезектабельной гепатоцеллюлярной карциномой в реальной клинической практике. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2022;32(4):75–88. DOI: 10.22416/1382-4376-2022-32-4-75-88","Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel R.L., Torre L.A., Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394–424. DOI: 10.3322/caac.21492","Чекмазов И.А., Иваников И.О., Сапронов Г.В., Кириллова Н.Ч., Виноградова Н.Н. Рак печени: этиология, патогенез, итоги длительного клинико-эпидемиологического наблюдения. Доказательная гастроэнтерология. 2019;8(1):5–15. DOI: 10.17116/dokgastro201980115","So R., Chen J., Mehta A.J., Liu S., Strak M., Wolf K., et al. Long-term exposure to air pollution and liver cancer incidence in six European cohorts. Int J Cancer. 2021;149(11):1887–97. DOI: 10.1002/ijc.33743","Curtis M., Kenny H.A., Ashcroft B., Mukherjee A., Johnson A., Zhang Y., et al. Fibroblasts mobilize tumor cell glycogen to promote proliferation and metastasis. Cell Metab. 2019;29:141–55.e9. DOI: 10.1016/j.cmet.2018.08.007","Wu K., Lin K., Li X., Yuan X., Xu P., Ni P., et al. Redefining tumorassociated macrophage subpopulations and functions in the tumor microenvironment. Front Immunol. 2020;11:1731. DOI: 10.3389/fimmu.2020.01731.","Liu Q., Li J., Zhang W., Xiao C., Zhang S., Nian C., et al. Glycogen accumulation and phase separation drives liver tumor initiation. Cell. 2021;184(22):5559–76.e19. DOI: 10.1016/j.cell.2021.10.001","He X., Shi L., Wu J. Retrospective database analysis of cancer risk in patients with type 2 diabetes mellitus in China. Curr Med Res Opin. 2018;34(6):1089–98. DOI: 10.1080/03007995.2017.1421527","Smith B.W., Adams L.A. Non-alcoholic fatty liver disease. Crit Rev Clin Lab Sci. 2018;48:97–113. DOI: 10.3109/10408363.2011.596521","Драпкина О.М., Ивашкин В.Т. Эпидемиологические особенности неалкогольной жировой болезни печени в России (Результаты открытого многоцентрового проспективного исследования-наблюдения DIREG L 01903). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2014;24(4):32–8.","Sun Y., Demagny H., Schoonjans K. Emerging functions of the nuclear receptor LRH-1 in liver physiology and pathology. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2021;1867(8):166-145. DOI: 10.1016/j.bbadis.2021.166145","Богомолов П.О., Кокина К.Ю., Майоров А.Ю., Мишина Е.Е. Генетические аспекты неалкогольной жировой болезни печени. Вопросы современной педиатрии. 2018;17(6):442–8. DOI: 10.15690/vsp.v17i6.1974","Estes C., Razavi H., Loomba R., Younossi Z., Sanyal A.J. Modeling the epidemic of nonalcoholic fatty liver disease demonstrates an exponential increase in burden of disease. Hepatology. 2018;67(1):123–33. DOI: 10.1002/hep.29466","Karaoglu D.A., Uner M., Simsek C., Gure A.O., Demirkol-Canli S. Transcriptomic analysis of hepatitis B infected liver for prediction of hepatocellular carcinoma. Biology (Basel). 2023;12(2):188. DOI: 10.3390/biology12020188","Анисонян А.В., Сандлер Ю.Г., Хайменова Т.Ю., Кейян В.А., Салиев К.Г., Сбикина Е.С. и др. Неалкогольная жировая болезнь печени и сахарный диабет 2-го типа: вопросы диагностики фиброза печени. Терапевтический архив. 2020;92(8):73–8. DOI: 10.26442/00403660.2020.08.000770","Слепцова С.С., Слепцов С.С., Андреев М.Н., Игнатьева М.Е., Будацыренова Л.И. Хронические вирусные гепатиты и первичный рак печени в республике Саха (Якутия). Журнал инфектологии. 2019;11(4):79–84. DOI: 10.22625/2072-6732-2019-11-4-79-84","Chen T., Qian G., Fan C., Sun Y., Wang J., Lu P., et al. Qidong hepatitis B virus infection cohort: a 25-year prospective study in high risk area of primary liver cancer. Hepatoma Res. 2018;4:4. DOI: 10.20517/2394-5079.2017.50","Xia L., Tian D., Huang W., Zhu H., Wang J., Zhang Y., et al. Upregulation of IL-23 expression in patients with chronic hepatitis B is mediated by the HBx/ERK/NF-κB pathway. J Immunol. 2012;188(2):753–64. DOI: 10.4049/jimmunol.1101652","Pan X., Wang G. Correlations of IL-23R gene polymorphism with clinicopathological characteristics and prognosis of hepatocellular carcinoma patients after interventional therapy. Genomics. 2019;111(4):930–5. DOI: 10.1016/j.ygeno.2018.05.023","Меньшиков К.В., Султанбаев А.В., Мусин Ш.И., Рахматуллина И.Р., Меньшикова И.А., Абдеев Р.Р. и др. Гепатоцеллюлярная карцинома: этиологические факторы и механизмы развития. Обзор литературы. Креативная хирургия и онкология. 2022;12(2):139–50. DOI: 10.24060/2076-3093-2022-12-2-139-150","Bayard Q., Meunier L., Peneau C., Renault V., Shinde J., Nault J.C., et al. Cyclin A2/E1 activation defines a hepatocellular carcinoma subclass with a rearrangement signature of replication stress. Nat Commun. 2018;9(1):5235. DOI: 10.1038/s41467-018-07552-9","Лазаревич Н.Л., Кривцова О.М., Сковородникова П.А. Молекулярно-генетические особенности клинического прогноза ГЦР. Злокачественные опухоли. 2016;(4, Спец.вып. 1):40–5. DOI: 10.18027/2224-5057-2016-4s1-40-45","Лысак М.М., Дарвин В.В., Яковлев Д.С. Эпидемиологические аспекты заболеваемости эхинококкозом и альвеококкозом на территории Российской Федерации. Обзор. В кн.: Фундаментальные и прикладные проблемы здоровьесбережения человека на Севере. Сургут; 2017. С. 323–326.","Sripa B., Th inkhamrop B., Mairiang E., Laha T., Kaewkes S., Sithithaworn P., et al. Elevated plasma IL-6 associates with increased risk of advanced fibrosis and cholangiocarcinoma in individuals infected by Opisthorchis viverrini. PLoS Negl Trop Dis. 2018;6(5):e1654:1–9. DOI: 10.1371/journal.pntd.0001654","Августинович Д.Ф., Орловская И.А., Топоркова Л.Б., Вишнивецкая Г.Б., Катохин А.В., Львова М.Н. и др. Экспериментальный описторхоз: исследование состава форменных элементов крови, гемопоэза и стартл-рефлекса у лабораторных животных. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2016;20(2):155–64. DOI: 10.18699/VJ16.143","Николаева В.Д. Хирургическая патология органов гепатопанкреатобилиарной зоны при описторхозе. Вестник оперативной хирургии и топографической анатомии. 2021;1(02):35–9.","Kruskal J.B., Robson S.C., Franks J.J., Kirsch R.E. Elevated fibrinrelated and fibrinogen-related antigens in patients with liver disease. Hepatology. 1992;16(4):920–3. DOI: 10.1002/hep.1840160411","Федоров Н.М., Рыбка А.Г., Зотов П.Б. Влияние экзогенной микрофлоры гепатобилиарной системы на биохимический состав желчи и процессы перекисного окисления липидов мембран соматических клеток при хроническом описторхозе. Сибирский научный медицинский журнал. 2021;41(5):25–30. DOI: 10.18699/SSMJ20210503","Колесникова Л.И., Даренская М.А., Колесников С.И. Свободнорадикальное окисление: взгляд патофизиолога. Бюллетень сибирской медицины. 2017;16(4):16–29. DOI: 10.20538/1682-0363-2017-4-16-29","Горошинская И.А., Сурикова Е.И., Шалашная Е.В., Неродо Г.А., Максимова Н.А., Меньшенина А.П. и др. Состояние свободнорадикальных процессов при раке яичников с разной распространенностью и течением заболевания. Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Серия: Естественные науки. 2017;(4-2):10–9.","Онищенко С.В., Дарвин В.В., Лысак М.М. Острый холангит у больных, проживающих в эндемическом очаге описторхоза. Анналы хирургической гепатологии. 2009;14(2):38–43.","Апсолихова О.Д., Однокурцев В.А. Паразитарные болезни рыб Якутии и их влияние на заболеваемость населения гельминтозами. Якутский медицинский журнал. 2009;4:103–5.","Козлова И.И., Остапенко Н.А., Сисин Е.И., Ежова О.А., Гузеева Т.М. К вопросу о проблеме описторхоза в гиперэндемичном очаге. Медицинская паразитология и паразитарные болезни. 2017;3:14–9.","Плотникова Е.Ю., Баранова Е.Н. Описторхоз: осложнения и проблемы лечения. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2018;3:14–8.","Беляева М.И., Степанова Т.Ф., Мефодьев В.В., Пустовалова В.Я. Оценка зараженности рыб семейства карповых метацеркариями описторха в гиперэндемичном очаге Западной Сибири. Здоровье население и среда обитания. 2018;2:32–4.","Степанова Т.Ф., Пустовалова В.Я., Беляева М.И. Медицинская миграциология в аспекте проблемы описторхоза. Тюмень; 2016.","Федорова М.Г., Комарова Е.В., Цыплихин Н.О. Некоторые особенности патогенеза и патоморфологии органов при различных заболеваниях, ассоциированных с острым и хроническим описторхозом (обзор литературы). Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. 2022;1:79–92. DOI: 10.21685/2072-3032-2022-1-8","Косырева А.Н., Бакштановская И.В., Степанова Т.Ф., Степанова К.Б., Зматракова Е.А., Ожирельева И.В. Биохимические показатели метаболических процессов у больных хроническим описторхозом с наличием генетических полиморфизмов, ассоциированных с предрасположенностью к развитию остеопороза. Siberian Journal of Life Sciences and Agriculture. 2019;11(5):58–63. DOI: 10.12731/2658-6649-2019-11-5-58-63","Райн В. Ю., Персидский М. А., Малахова Е. В., Анучина И. В., Халикова А. А., Тимофеева Я. Е. и др. Прекурсоры рака поджелудочной железы на фоне хронического описторхоза. Медицинская наука и образование Урала. 2021;22(1):118–21. DOI: 10.36361/1814-8999-2021-22-1-118-121","Marrero J.A., Kulik L.M., Sirlin C.B., Zhu A.X., Finn R.S., Abecassis M.M., et al. Diagnosis, staging, and management of hepatocellular carcinoma: 2018 Practice Guidance by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2018;68(2):723–50. DOI: 10.1002/hep.29913","Vogel A., Cervantes A., Chau I., Daniele B., Llovet J.M., Meyer T., et al. ESMO Guidelines Committee. Hepatocellular carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2018;29(Suppl 4):iv238–55. DOI: 10.1093/annonc/mdy308","Петкау В.В., Султанбаев А.В., Меньшиков К.В., Антипин А.С., Волконский М.В., Филиппова В.М. и др. Ленватиниб у пациентов с нерезектабельной гепатоцеллюлярной карциномой в реальной клинической практике. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2022;32(4):75–88. DOI: 10.22416/1382-4376-2022-32-4-75-88","Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel R.L., Torre L.A., Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394–424. DOI: 10.3322/caac.21492","Чекмазов И.А., Иваников И.О., Сапронов Г.В., Кириллова Н.Ч., Виноградова Н.Н. Рак печени: этиология, патогенез, итоги длительного клинико-эпидемиологического наблюдения. Доказательная гастроэнтерология. 2019;8(1):5–15. DOI: 10.17116/dokgastro201980115","So R., Chen J., Mehta A.J., Liu S., Strak M., Wolf K., et al. Long-term exposure to air pollution and liver cancer incidence in six European cohorts. Int J Cancer. 2021;149(11):1887–97. DOI: 10.1002/ijc.33743","Curtis M., Kenny H.A., Ashcroft B., Mukherjee A., Johnson A., Zhang Y., et al. Fibroblasts mobilize tumor cell glycogen to promote proliferation and metastasis. Cell Metab. 2019;29:141–55.e9. DOI: 10.1016/j.cmet.2018.08.007","Wu K., Lin K., Li X., Yuan X., Xu P., Ni P., et al. Redefining tumorassociated macrophage subpopulations and functions in the tumor microenvironment. Front Immunol. 2020;11:1731. DOI: 10.3389/fimmu.2020.01731.","Liu Q., Li J., Zhang W., Xiao C., Zhang S., Nian C., et al. Glycogen accumulation and phase separation drives liver tumor initiation. Cell. 2021;184(22):5559–76.e19. DOI: 10.1016/j.cell.2021.10.001","He X., Shi L., Wu J. Retrospective database analysis of cancer risk in patients with type 2 diabetes mellitus in China. Curr Med Res Opin. 2018;34(6):1089–98. DOI: 10.1080/03007995.2017.1421527","Smith B.W., Adams L.A. Non-alcoholic fatty liver disease. Crit Rev Clin Lab Sci. 2018;48:97–113. DOI: 10.3109/10408363.2011.596521","Драпкина О.М., Ивашкин В.Т. Эпидемиологические особенности неалкогольной жировой болезни печени в России (Результаты открытого многоцентрового проспективного исследования-наблюдения DIREG L 01903). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2014;24(4):32–8.","Sun Y., Demagny H., Schoonjans K. Emerging functions of the nuclear receptor LRH-1 in liver physiology and pathology. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2021;1867(8):166-145. DOI: 10.1016/j.bbadis.2021.166145","Богомолов П.О., Кокина К.Ю., Майоров А.Ю., Мишина Е.Е. Генетические аспекты неалкогольной жировой болезни печени. Вопросы современной педиатрии. 2018;17(6):442–8. DOI: 10.15690/vsp.v17i6.1974","Estes C., Razavi H., Loomba R., Younossi Z., Sanyal A.J. Modeling the epidemic of nonalcoholic fatty liver disease demonstrates an exponential increase in burden of disease. Hepatology. 2018;67(1):123–33. DOI: 10.1002/hep.29466","Karaoglu D.A., Uner M., Simsek C., Gure A.O., Demirkol-Canli S. Transcriptomic analysis of hepatitis B infected liver for prediction of hepatocellular carcinoma. Biology (Basel). 2023;12(2):188. DOI: 10.3390/biology12020188","Анисонян А.В., Сандлер Ю.Г., Хайменова Т.Ю., Кейян В.А., Салиев К.Г., Сбикина Е.С. и др. Неалкогольная жировая болезнь печени и сахарный диабет 2-го типа: вопросы диагностики фиброза печени. Терапевтический архив. 2020;92(8):73–8. DOI: 10.26442/00403660.2020.08.000770","Слепцова С.С., Слепцов С.С., Андреев М.Н., Игнатьева М.Е., Будацыренова Л.И. Хронические вирусные гепатиты и первичный рак печени в республике Саха (Якутия). Журнал инфектологии. 2019;11(4):79–84. DOI: 10.22625/2072-6732-2019-11-4-79-84","Chen T., Qian G., Fan C., Sun Y., Wang J., Lu P., et al. Qidong hepatitis B virus infection cohort: a 25-year prospective study in high risk area of primary liver cancer. Hepatoma Res. 2018;4:4. DOI: 10.20517/2394-5079.2017.50","Xia L., Tian D., Huang W., Zhu H., Wang J., Zhang Y., et al. Upregulation of IL-23 expression in patients with chronic hepatitis B is mediated by the HBx/ERK/NF-κB pathway. J Immunol. 2012;188(2):753–64. DOI: 10.4049/jimmunol.1101652","Pan X., Wang G. Correlations of IL-23R gene polymorphism with clinicopathological characteristics and prognosis of hepatocellular carcinoma patients after interventional therapy. Genomics. 2019;111(4):930–5. DOI: 10.1016/j.ygeno.2018.05.023","Меньшиков К.В., Султанбаев А.В., Мусин Ш.И., Рахматуллина И.Р., Меньшикова И.А., Абдеев Р.Р. и др. Гепатоцеллюлярная карцинома: этиологические факторы и механизмы развития. Обзор литературы. Креативная хирургия и онкология. 2022;12(2):139–50. DOI: 10.24060/2076-3093-2022-12-2-139-150","Bayard Q., Meunier L., Peneau C., Renault V., Shinde J., Nault J.C., et al. Cyclin A2/E1 activation defines a hepatocellular carcinoma subclass with a rearrangement signature of replication stress. Nat Commun. 2018;9(1):5235. DOI: 10.1038/s41467-018-07552-9","Лазаревич Н.Л., Кривцова О.М., Сковородникова П.А. Молекулярно-генетические особенности клинического прогноза ГЦР. Злокачественные опухоли. 2016;(4, Спец.вып. 1):40–5. DOI: 10.18027/2224-5057-2016-4s1-40-45","Лысак М.М., Дарвин В.В., Яковлев Д.С. Эпидемиологические аспекты заболеваемости эхинококкозом и альвеококкозом на территории Российской Федерации. Обзор. В кн.: Фундаментальные и прикладные проблемы здоровьесбережения человека на Севере. Сургут; 2017. С. 323–326.","Sripa B., Th inkhamrop B., Mairiang E., Laha T., Kaewkes S., Sithithaworn P., et al. Elevated plasma IL-6 associates with increased risk of advanced fibrosis and cholangiocarcinoma in individuals infected by Opisthorchis viverrini. PLoS Negl Trop Dis. 2018;6(5):e1654:1–9. DOI: 10.1371/journal.pntd.0001654","Августинович Д.Ф., Орловская И.А., Топоркова Л.Б., Вишнивецкая Г.Б., Катохин А.В., Львова М.Н. и др. Экспериментальный описторхоз: исследование состава форменных элементов крови, гемопоэза и стартл-рефлекса у лабораторных животных. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2016;20(2):155–64. DOI: 10.18699/VJ16.143","Николаева В.Д. Хирургическая патология органов гепатопанкреатобилиарной зоны при описторхозе. Вестник оперативной хирургии и топографической анатомии. 2021;1(02):35–9.","Kruskal J.B., Robson S.C., Franks J.J., Kirsch R.E. Elevated fibrinrelated and fibrinogen-related antigens in patients with liver disease. Hepatology. 1992;16(4):920–3. DOI: 10.1002/hep.1840160411","Федоров Н.М., Рыбка А.Г., Зотов П.Б. Влияние экзогенной микрофлоры гепатобилиарной системы на биохимический состав желчи и процессы перекисного окисления липидов мембран соматических клеток при хроническом описторхозе. Сибирский научный медицинский журнал. 2021;41(5):25–30. DOI: 10.18699/SSMJ20210503","Колесникова Л.И., Даренская М.А., Колесников С.И. Свободнорадикальное окисление: взгляд патофизиолога. Бюллетень сибирской медицины. 2017;16(4):16–29. DOI: 10.20538/1682-0363-2017-4-16-29","Горошинская И.А., Сурикова Е.И., Шалашная Е.В., Неродо Г.А., Максимова Н.А., Меньшенина А.П. и др. Состояние свободнорадикальных процессов при раке яичников с разной распространенностью и течением заболевания. Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Серия: Естественные науки. 2017;(4-2):10–9.","Онищенко С.В., Дарвин В.В., Лысак М.М. Острый холангит у больных, проживающих в эндемическом очаге описторхоза. Анналы хирургической гепатологии. 2009;14(2):38–43.","Апсолихова О.Д., Однокурцев В.А. Паразитарные болезни рыб Якутии и их влияние на заболеваемость населения гельминтозами. Якутский медицинский журнал. 2009;4:103–5.","Козлова И.И., Остапенко Н.А., Сисин Е.И., Ежова О.А., Гузеева Т.М. К вопросу о проблеме описторхоза в гиперэндемичном очаге. Медицинская паразитология и паразитарные болезни. 2017;3:14–9.","Плотникова Е.Ю., Баранова Е.Н. Описторхоз: осложнения и проблемы лечения. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2018;3:14–8.","Беляева М.И., Степанова Т.Ф., Мефодьев В.В., Пустовалова В.Я. Оценка зараженности рыб семейства карповых метацеркариями описторха в гиперэндемичном очаге Западной Сибири. Здоровье население и среда обитания. 2018;2:32–4.","Степанова Т.Ф., Пустовалова В.Я., Беляева М.И. Медицинская миграциология в аспекте проблемы описторхоза. Тюмень; 2016.","Федорова М.Г., Комарова Е.В., Цыплихин Н.О. Некоторые особенности патогенеза и патоморфологии органов при различных заболеваниях, ассоциированных с острым и хроническим описторхозом (обзор литературы). Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. 2022;1:79–92. DOI: 10.21685/2072-3032-2022-1-8","Косырева А.Н., Бакштановская И.В., Степанова Т.Ф., Степанова К.Б., Зматракова Е.А., Ожирельева И.В. Биохимические показатели метаболических процессов у больных хроническим описторхозом с наличием генетических полиморфизмов, ассоциированных с предрасположенностью к развитию остеопороза. Siberian Journal of Life Sciences and Agriculture. 2019;11(5):58–63. DOI: 10.12731/2658-6649-2019-11-5-58-63","Райн В. Ю., Персидский М. А., Малахова Е. В., Анучина И. В., Халикова А. А., Тимофеева Я. Е. и др. Прекурсоры рака поджелудочной железы на фоне хронического описторхоза. Медицинская наука и образование Урала. 2021;22(1):118–21. DOI: 10.36361/1814-8999-2021-22-1-118-121","Marrero J.A., Kulik L.M., Sirlin C.B., Zhu A.X., Finn R.S., Abecassis M.M., et al. Diagnosis, staging, and management of hepatocellular carcinoma: 2018 Practice Guidance by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2018;68(2):723–50. DOI: 10.1002/hep.29913","Vogel A., Cervantes A., Chau I., Daniele B., Llovet J.M., Meyer T., et al. ESMO Guidelines Committee. Hepatocellular carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2018;29(Suppl 4):iv238–55. DOI: 10.1093/annonc/mdy308"],"dc.citation.ru":["Петкау В.В., Султанбаев А.В., Меньшиков К.В., Антипин А.С., Волконский М.В., Филиппова В.М. и др. Ленватиниб у пациентов с нерезектабельной гепатоцеллюлярной карциномой в реальной клинической практике. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2022;32(4):75–88. DOI: 10.22416/1382-4376-2022-32-4-75-88","Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel R.L., Torre L.A., Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394–424. DOI: 10.3322/caac.21492","Чекмазов И.А., Иваников И.О., Сапронов Г.В., Кириллова Н.Ч., Виноградова Н.Н. Рак печени: этиология, патогенез, итоги длительного клинико-эпидемиологического наблюдения. Доказательная гастроэнтерология. 2019;8(1):5–15. DOI: 10.17116/dokgastro201980115","So R., Chen J., Mehta A.J., Liu S., Strak M., Wolf K., et al. Long-term exposure to air pollution and liver cancer incidence in six European cohorts. Int J Cancer. 2021;149(11):1887–97. DOI: 10.1002/ijc.33743","Curtis M., Kenny H.A., Ashcroft B., Mukherjee A., Johnson A., Zhang Y., et al. Fibroblasts mobilize tumor cell glycogen to promote proliferation and metastasis. Cell Metab. 2019;29:141–55.e9. DOI: 10.1016/j.cmet.2018.08.007","Wu K., Lin K., Li X., Yuan X., Xu P., Ni P., et al. Redefining tumorassociated macrophage subpopulations and functions in the tumor microenvironment. Front Immunol. 2020;11:1731. DOI: 10.3389/fimmu.2020.01731.","Liu Q., Li J., Zhang W., Xiao C., Zhang S., Nian C., et al. Glycogen accumulation and phase separation drives liver tumor initiation. Cell. 2021;184(22):5559–76.e19. DOI: 10.1016/j.cell.2021.10.001","He X., Shi L., Wu J. Retrospective database analysis of cancer risk in patients with type 2 diabetes mellitus in China. Curr Med Res Opin. 2018;34(6):1089–98. DOI: 10.1080/03007995.2017.1421527","Smith B.W., Adams L.A. Non-alcoholic fatty liver disease. Crit Rev Clin Lab Sci. 2018;48:97–113. DOI: 10.3109/10408363.2011.596521","Драпкина О.М., Ивашкин В.Т. Эпидемиологические особенности неалкогольной жировой болезни печени в России (Результаты открытого многоцентрового проспективного исследования-наблюдения DIREG L 01903). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2014;24(4):32–8.","Sun Y., Demagny H., Schoonjans K. Emerging functions of the nuclear receptor LRH-1 in liver physiology and pathology. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2021;1867(8):166-145. DOI: 10.1016/j.bbadis.2021.166145","Богомолов П.О., Кокина К.Ю., Майоров А.Ю., Мишина Е.Е. Генетические аспекты неалкогольной жировой болезни печени. Вопросы современной педиатрии. 2018;17(6):442–8. DOI: 10.15690/vsp.v17i6.1974","Estes C., Razavi H., Loomba R., Younossi Z., Sanyal A.J. Modeling the epidemic of nonalcoholic fatty liver disease demonstrates an exponential increase in burden of disease. Hepatology. 2018;67(1):123–33. DOI: 10.1002/hep.29466","Karaoglu D.A., Uner M., Simsek C., Gure A.O., Demirkol-Canli S. Transcriptomic analysis of hepatitis B infected liver for prediction of hepatocellular carcinoma. Biology (Basel). 2023;12(2):188. DOI: 10.3390/biology12020188","Анисонян А.В., Сандлер Ю.Г., Хайменова Т.Ю., Кейян В.А., Салиев К.Г., Сбикина Е.С. и др. Неалкогольная жировая болезнь печени и сахарный диабет 2-го типа: вопросы диагностики фиброза печени. Терапевтический архив. 2020;92(8):73–8. DOI: 10.26442/00403660.2020.08.000770","Слепцова С.С., Слепцов С.С., Андреев М.Н., Игнатьева М.Е., Будацыренова Л.И. Хронические вирусные гепатиты и первичный рак печени в республике Саха (Якутия). Журнал инфектологии. 2019;11(4):79–84. DOI: 10.22625/2072-6732-2019-11-4-79-84","Chen T., Qian G., Fan C., Sun Y., Wang J., Lu P., et al. Qidong hepatitis B virus infection cohort: a 25-year prospective study in high risk area of primary liver cancer. Hepatoma Res. 2018;4:4. DOI: 10.20517/2394-5079.2017.50","Xia L., Tian D., Huang W., Zhu H., Wang J., Zhang Y., et al. Upregulation of IL-23 expression in patients with chronic hepatitis B is mediated by the HBx/ERK/NF-κB pathway. J Immunol. 2012;188(2):753–64. DOI: 10.4049/jimmunol.1101652","Pan X., Wang G. Correlations of IL-23R gene polymorphism with clinicopathological characteristics and prognosis of hepatocellular carcinoma patients after interventional therapy. Genomics. 2019;111(4):930–5. DOI: 10.1016/j.ygeno.2018.05.023","Меньшиков К.В., Султанбаев А.В., Мусин Ш.И., Рахматуллина И.Р., Меньшикова И.А., Абдеев Р.Р. и др. Гепатоцеллюлярная карцинома: этиологические факторы и механизмы развития. Обзор литературы. Креативная хирургия и онкология. 2022;12(2):139–50. DOI: 10.24060/2076-3093-2022-12-2-139-150","Bayard Q., Meunier L., Peneau C., Renault V., Shinde J., Nault J.C., et al. Cyclin A2/E1 activation defines a hepatocellular carcinoma subclass with a rearrangement signature of replication stress. Nat Commun. 2018;9(1):5235. DOI: 10.1038/s41467-018-07552-9","Лазаревич Н.Л., Кривцова О.М., Сковородникова П.А. Молекулярно-генетические особенности клинического прогноза ГЦР. Злокачественные опухоли. 2016;(4, Спец.вып. 1):40–5. DOI: 10.18027/2224-5057-2016-4s1-40-45","Лысак М.М., Дарвин В.В., Яковлев Д.С. Эпидемиологические аспекты заболеваемости эхинококкозом и альвеококкозом на территории Российской Федерации. Обзор. В кн.: Фундаментальные и прикладные проблемы здоровьесбережения человека на Севере. Сургут; 2017. С. 323–326.","Sripa B., Th inkhamrop B., Mairiang E., Laha T., Kaewkes S., Sithithaworn P., et al. Elevated plasma IL-6 associates with increased risk of advanced fibrosis and cholangiocarcinoma in individuals infected by Opisthorchis viverrini. PLoS Negl Trop Dis. 2018;6(5):e1654:1–9. DOI: 10.1371/journal.pntd.0001654","Августинович Д.Ф., Орловская И.А., Топоркова Л.Б., Вишнивецкая Г.Б., Катохин А.В., Львова М.Н. и др. Экспериментальный описторхоз: исследование состава форменных элементов крови, гемопоэза и стартл-рефлекса у лабораторных животных. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2016;20(2):155–64. DOI: 10.18699/VJ16.143","Николаева В.Д. Хирургическая патология органов гепатопанкреатобилиарной зоны при описторхозе. Вестник оперативной хирургии и топографической анатомии. 2021;1(02):35–9.","Kruskal J.B., Robson S.C., Franks J.J., Kirsch R.E. Elevated fibrinrelated and fibrinogen-related antigens in patients with liver disease. Hepatology. 1992;16(4):920–3. DOI: 10.1002/hep.1840160411","Федоров Н.М., Рыбка А.Г., Зотов П.Б. Влияние экзогенной микрофлоры гепатобилиарной системы на биохимический состав желчи и процессы перекисного окисления липидов мембран соматических клеток при хроническом описторхозе. Сибирский научный медицинский журнал. 2021;41(5):25–30. DOI: 10.18699/SSMJ20210503","Колесникова Л.И., Даренская М.А., Колесников С.И. Свободнорадикальное окисление: взгляд патофизиолога. Бюллетень сибирской медицины. 2017;16(4):16–29. DOI: 10.20538/1682-0363-2017-4-16-29","Горошинская И.А., Сурикова Е.И., Шалашная Е.В., Неродо Г.А., Максимова Н.А., Меньшенина А.П. и др. Состояние свободнорадикальных процессов при раке яичников с разной распространенностью и течением заболевания. Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Серия: Естественные науки. 2017;(4-2):10–9.","Онищенко С.В., Дарвин В.В., Лысак М.М. Острый холангит у больных, проживающих в эндемическом очаге описторхоза. Анналы хирургической гепатологии. 2009;14(2):38–43.","Апсолихова О.Д., Однокурцев В.А. Паразитарные болезни рыб Якутии и их влияние на заболеваемость населения гельминтозами. Якутский медицинский журнал. 2009;4:103–5.","Козлова И.И., Остапенко Н.А., Сисин Е.И., Ежова О.А., Гузеева Т.М. К вопросу о проблеме описторхоза в гиперэндемичном очаге. Медицинская паразитология и паразитарные болезни. 2017;3:14–9.","Плотникова Е.Ю., Баранова Е.Н. Описторхоз: осложнения и проблемы лечения. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2018;3:14–8.","Беляева М.И., Степанова Т.Ф., Мефодьев В.В., Пустовалова В.Я. Оценка зараженности рыб семейства карповых метацеркариями описторха в гиперэндемичном очаге Западной Сибири. Здоровье население и среда обитания. 2018;2:32–4.","Степанова Т.Ф., Пустовалова В.Я., Беляева М.И. Медицинская миграциология в аспекте проблемы описторхоза. Тюмень; 2016.","Федорова М.Г., Комарова Е.В., Цыплихин Н.О. Некоторые особенности патогенеза и патоморфологии органов при различных заболеваниях, ассоциированных с острым и хроническим описторхозом (обзор литературы). Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. 2022;1:79–92. DOI: 10.21685/2072-3032-2022-1-8","Косырева А.Н., Бакштановская И.В., Степанова Т.Ф., Степанова К.Б., Зматракова Е.А., Ожирельева И.В. Биохимические показатели метаболических процессов у больных хроническим описторхозом с наличием генетических полиморфизмов, ассоциированных с предрасположенностью к развитию остеопороза. Siberian Journal of Life Sciences and Agriculture. 2019;11(5):58–63. DOI: 10.12731/2658-6649-2019-11-5-58-63","Райн В. Ю., Персидский М. А., Малахова Е. В., Анучина И. В., Халикова А. А., Тимофеева Я. Е. и др. Прекурсоры рака поджелудочной железы на фоне хронического описторхоза. Медицинская наука и образование Урала. 2021;22(1):118–21. DOI: 10.36361/1814-8999-2021-22-1-118-121","Marrero J.A., Kulik L.M., Sirlin C.B., Zhu A.X., Finn R.S., Abecassis M.M., et al. Diagnosis, staging, and management of hepatocellular carcinoma: 2018 Practice Guidance by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2018;68(2):723–50. DOI: 10.1002/hep.29913","Vogel A., Cervantes A., Chau I., Daniele B., Llovet J.M., Meyer T., et al. ESMO Guidelines Committee. Hepatocellular carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2018;29(Suppl 4):iv238–55. DOI: 10.1093/annonc/mdy308"],"dc.citation.en":["Петкау В.В., Султанбаев А.В., Меньшиков К.В., Антипин А.С., Волконский М.В., Филиппова В.М. и др. Ленватиниб у пациентов с нерезектабельной гепатоцеллюлярной карциномой в реальной клинической практике. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2022;32(4):75–88. DOI: 10.22416/1382-4376-2022-32-4-75-88","Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel R.L., Torre L.A., Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394–424. DOI: 10.3322/caac.21492","Чекмазов И.А., Иваников И.О., Сапронов Г.В., Кириллова Н.Ч., Виноградова Н.Н. Рак печени: этиология, патогенез, итоги длительного клинико-эпидемиологического наблюдения. Доказательная гастроэнтерология. 2019;8(1):5–15. DOI: 10.17116/dokgastro201980115","So R., Chen J., Mehta A.J., Liu S., Strak M., Wolf K., et al. Long-term exposure to air pollution and liver cancer incidence in six European cohorts. Int J Cancer. 2021;149(11):1887–97. DOI: 10.1002/ijc.33743","Curtis M., Kenny H.A., Ashcroft B., Mukherjee A., Johnson A., Zhang Y., et al. Fibroblasts mobilize tumor cell glycogen to promote proliferation and metastasis. Cell Metab. 2019;29:141–55.e9. DOI: 10.1016/j.cmet.2018.08.007","Wu K., Lin K., Li X., Yuan X., Xu P., Ni P., et al. Redefining tumorassociated macrophage subpopulations and functions in the tumor microenvironment. Front Immunol. 2020;11:1731. DOI: 10.3389/fimmu.2020.01731.","Liu Q., Li J., Zhang W., Xiao C., Zhang S., Nian C., et al. Glycogen accumulation and phase separation drives liver tumor initiation. Cell. 2021;184(22):5559–76.e19. DOI: 10.1016/j.cell.2021.10.001","He X., Shi L., Wu J. Retrospective database analysis of cancer risk in patients with type 2 diabetes mellitus in China. Curr Med Res Opin. 2018;34(6):1089–98. DOI: 10.1080/03007995.2017.1421527","Smith B.W., Adams L.A. Non-alcoholic fatty liver disease. Crit Rev Clin Lab Sci. 2018;48:97–113. DOI: 10.3109/10408363.2011.596521","Драпкина О.М., Ивашкин В.Т. Эпидемиологические особенности неалкогольной жировой болезни печени в России (Результаты открытого многоцентрового проспективного исследования-наблюдения DIREG L 01903). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2014;24(4):32–8.","Sun Y., Demagny H., Schoonjans K. Emerging functions of the nuclear receptor LRH-1 in liver physiology and pathology. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2021;1867(8):166-145. DOI: 10.1016/j.bbadis.2021.166145","Богомолов П.О., Кокина К.Ю., Майоров А.Ю., Мишина Е.Е. Генетические аспекты неалкогольной жировой болезни печени. Вопросы современной педиатрии. 2018;17(6):442–8. DOI: 10.15690/vsp.v17i6.1974","Estes C., Razavi H., Loomba R., Younossi Z., Sanyal A.J. Modeling the epidemic of nonalcoholic fatty liver disease demonstrates an exponential increase in burden of disease. Hepatology. 2018;67(1):123–33. DOI: 10.1002/hep.29466","Karaoglu D.A., Uner M., Simsek C., Gure A.O., Demirkol-Canli S. Transcriptomic analysis of hepatitis B infected liver for prediction of hepatocellular carcinoma. Biology (Basel). 2023;12(2):188. DOI: 10.3390/biology12020188","Анисонян А.В., Сандлер Ю.Г., Хайменова Т.Ю., Кейян В.А., Салиев К.Г., Сбикина Е.С. и др. Неалкогольная жировая болезнь печени и сахарный диабет 2-го типа: вопросы диагностики фиброза печени. Терапевтический архив. 2020;92(8):73–8. DOI: 10.26442/00403660.2020.08.000770","Слепцова С.С., Слепцов С.С., Андреев М.Н., Игнатьева М.Е., Будацыренова Л.И. Хронические вирусные гепатиты и первичный рак печени в республике Саха (Якутия). Журнал инфектологии. 2019;11(4):79–84. DOI: 10.22625/2072-6732-2019-11-4-79-84","Chen T., Qian G., Fan C., Sun Y., Wang J., Lu P., et al. Qidong hepatitis B virus infection cohort: a 25-year prospective study in high risk area of primary liver cancer. Hepatoma Res. 2018;4:4. DOI: 10.20517/2394-5079.2017.50","Xia L., Tian D., Huang W., Zhu H., Wang J., Zhang Y., et al. Upregulation of IL-23 expression in patients with chronic hepatitis B is mediated by the HBx/ERK/NF-κB pathway. J Immunol. 2012;188(2):753–64. DOI: 10.4049/jimmunol.1101652","Pan X., Wang G. Correlations of IL-23R gene polymorphism with clinicopathological characteristics and prognosis of hepatocellular carcinoma patients after interventional therapy. Genomics. 2019;111(4):930–5. DOI: 10.1016/j.ygeno.2018.05.023","Меньшиков К.В., Султанбаев А.В., Мусин Ш.И., Рахматуллина И.Р., Меньшикова И.А., Абдеев Р.Р. и др. Гепатоцеллюлярная карцинома: этиологические факторы и механизмы развития. Обзор литературы. Креативная хирургия и онкология. 2022;12(2):139–50. DOI: 10.24060/2076-3093-2022-12-2-139-150","Bayard Q., Meunier L., Peneau C., Renault V., Shinde J., Nault J.C., et al. Cyclin A2/E1 activation defines a hepatocellular carcinoma subclass with a rearrangement signature of replication stress. Nat Commun. 2018;9(1):5235. DOI: 10.1038/s41467-018-07552-9","Лазаревич Н.Л., Кривцова О.М., Сковородникова П.А. Молекулярно-генетические особенности клинического прогноза ГЦР. Злокачественные опухоли. 2016;(4, Спец.вып. 1):40–5. DOI: 10.18027/2224-5057-2016-4s1-40-45","Лысак М.М., Дарвин В.В., Яковлев Д.С. Эпидемиологические аспекты заболеваемости эхинококкозом и альвеококкозом на территории Российской Федерации. Обзор. В кн.: Фундаментальные и прикладные проблемы здоровьесбережения человека на Севере. Сургут; 2017. С. 323–326.","Sripa B., Th inkhamrop B., Mairiang E., Laha T., Kaewkes S., Sithithaworn P., et al. Elevated plasma IL-6 associates with increased risk of advanced fibrosis and cholangiocarcinoma in individuals infected by Opisthorchis viverrini. PLoS Negl Trop Dis. 2018;6(5):e1654:1–9. DOI: 10.1371/journal.pntd.0001654","Августинович Д.Ф., Орловская И.А., Топоркова Л.Б., Вишнивецкая Г.Б., Катохин А.В., Львова М.Н. и др. Экспериментальный описторхоз: исследование состава форменных элементов крови, гемопоэза и стартл-рефлекса у лабораторных животных. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2016;20(2):155–64. DOI: 10.18699/VJ16.143","Николаева В.Д. Хирургическая патология органов гепатопанкреатобилиарной зоны при описторхозе. Вестник оперативной хирургии и топографической анатомии. 2021;1(02):35–9.","Kruskal J.B., Robson S.C., Franks J.J., Kirsch R.E. Elevated fibrinrelated and fibrinogen-related antigens in patients with liver disease. Hepatology. 1992;16(4):920–3. DOI: 10.1002/hep.1840160411","Федоров Н.М., Рыбка А.Г., Зотов П.Б. Влияние экзогенной микрофлоры гепатобилиарной системы на биохимический состав желчи и процессы перекисного окисления липидов мембран соматических клеток при хроническом описторхозе. Сибирский научный медицинский журнал. 2021;41(5):25–30. DOI: 10.18699/SSMJ20210503","Колесникова Л.И., Даренская М.А., Колесников С.И. Свободнорадикальное окисление: взгляд патофизиолога. Бюллетень сибирской медицины. 2017;16(4):16–29. DOI: 10.20538/1682-0363-2017-4-16-29","Горошинская И.А., Сурикова Е.И., Шалашная Е.В., Неродо Г.А., Максимова Н.А., Меньшенина А.П. и др. Состояние свободнорадикальных процессов при раке яичников с разной распространенностью и течением заболевания. Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Серия: Естественные науки. 2017;(4-2):10–9.","Онищенко С.В., Дарвин В.В., Лысак М.М. Острый холангит у больных, проживающих в эндемическом очаге описторхоза. Анналы хирургической гепатологии. 2009;14(2):38–43.","Апсолихова О.Д., Однокурцев В.А. Паразитарные болезни рыб Якутии и их влияние на заболеваемость населения гельминтозами. Якутский медицинский журнал. 2009;4:103–5.","Козлова И.И., Остапенко Н.А., Сисин Е.И., Ежова О.А., Гузеева Т.М. К вопросу о проблеме описторхоза в гиперэндемичном очаге. Медицинская паразитология и паразитарные болезни. 2017;3:14–9.","Плотникова Е.Ю., Баранова Е.Н. Описторхоз: осложнения и проблемы лечения. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2018;3:14–8.","Беляева М.И., Степанова Т.Ф., Мефодьев В.В., Пустовалова В.Я. Оценка зараженности рыб семейства карповых метацеркариями описторха в гиперэндемичном очаге Западной Сибири. Здоровье население и среда обитания. 2018;2:32–4.","Степанова Т.Ф., Пустовалова В.Я., Беляева М.И. Медицинская миграциология в аспекте проблемы описторхоза. Тюмень; 2016.","Федорова М.Г., Комарова Е.В., Цыплихин Н.О. Некоторые особенности патогенеза и патоморфологии органов при различных заболеваниях, ассоциированных с острым и хроническим описторхозом (обзор литературы). Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. 2022;1:79–92. DOI: 10.21685/2072-3032-2022-1-8","Косырева А.Н., Бакштановская И.В., Степанова Т.Ф., Степанова К.Б., Зматракова Е.А., Ожирельева И.В. Биохимические показатели метаболических процессов у больных хроническим описторхозом с наличием генетических полиморфизмов, ассоциированных с предрасположенностью к развитию остеопороза. Siberian Journal of Life Sciences and Agriculture. 2019;11(5):58–63. DOI: 10.12731/2658-6649-2019-11-5-58-63","Райн В. Ю., Персидский М. А., Малахова Е. В., Анучина И. В., Халикова А. А., Тимофеева Я. Е. и др. Прекурсоры рака поджелудочной железы на фоне хронического описторхоза. Медицинская наука и образование Урала. 2021;22(1):118–21. DOI: 10.36361/1814-8999-2021-22-1-118-121","Marrero J.A., Kulik L.M., Sirlin C.B., Zhu A.X., Finn R.S., Abecassis M.M., et al. Diagnosis, staging, and management of hepatocellular carcinoma: 2018 Practice Guidance by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2018;68(2):723–50. DOI: 10.1002/hep.29913","Vogel A., Cervantes A., Chau I., Daniele B., Llovet J.M., Meyer T., et al. ESMO Guidelines Committee. Hepatocellular carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2018;29(Suppl 4):iv238–55. DOI: 10.1093/annonc/mdy308"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/7902"],"dc.date.accessioned_dt":"2023-10-13T09:59:19Z","dc.date.accessioned":["2023-10-13T09:59:19Z"],"dc.date.available":["2023-10-13T09:59:19Z"],"publication_grp":["123456789/7902"],"bi_4_dis_filter":["viral hepatitis\n|||\nviral hepatitis","non-alcoholic fatty liver disease\n|||\nnon-alcoholic fatty liver disease","caf-mediated glycogen mobilization\n|||\nCAF-mediated glycogen mobilization","неалкогольная жировая болезнь печени\n|||\nнеалкогольная жировая болезнь печени","митогенактивируемая протеинкиназа-14\n|||\nмитогенактивируемая протеинкиназа-14","primary liver cancer\n|||\nprimary liver cancer","caf-опосредованная мобилизация гликогена\n|||\nCAF-опосредованная мобилизация гликогена","вирусный гепатит\n|||\nвирусный гепатит","mitogenactivated protein kinase 14\n|||\nmitogenactivated protein kinase 14","гепатоцеллюлярная карцинома\n|||\nгепатоцеллюлярная карцинома","первичный рак печени\n|||\nпервичный рак печени","hepatocellular carcinoma\n|||\nhepatocellular carcinoma"],"bi_4_dis_partial":["неалкогольная жировая болезнь печени","viral hepatitis","non-alcoholic fatty liver disease","mitogenactivated protein kinase 14","CAF-опосредованная мобилизация гликогена","CAF-mediated glycogen mobilization","первичный рак печени","гепатоцеллюлярная карцинома","вирусный гепатит","hepatocellular carcinoma","primary liver cancer","митогенактивируемая протеинкиназа-14"],"bi_4_dis_value_filter":["неалкогольная жировая болезнь печени","viral hepatitis","non-alcoholic fatty liver disease","mitogenactivated protein kinase 14","CAF-опосредованная мобилизация гликогена","CAF-mediated glycogen mobilization","первичный рак печени","гепатоцеллюлярная карцинома","вирусный гепатит","hepatocellular carcinoma","primary liver cancer","митогенактивируемая протеинкиназа-14"],"bi_sort_1_sort":"predictors of liver cancer: a review","bi_sort_3_sort":"2023-10-13T09:59:19Z","read":["g0"],"_version_":1779633917592076288},{"SolrIndexer.lastIndexed":"2021-05-11T14:44:34.233Z","search.uniqueid":"2-5104","search.resourcetype":2,"search.resourceid":5104,"handle":"123456789/6017","location":["m195","l687"],"location.comm":["195"],"location.coll":["687"],"withdrawn":"false","discoverable":"true","dc.doi":["10.24060/2076-3093-2021-11-1-68-75"],"dc.abstract":["Carcinogenesis research uncovers new pathogenesis links as vulnerable targets of effective antitumour therapies. Among the key mediators of immune response, cell proliferation, cell apoptosis and inflammation is transcription factor NF-κB. Misregulation of an NF-κB-dependent pathway is found in solid and haematopoietic tumour cells. One of the best known NF-κB functions is expression regulation of genes involved in the apoptosis inhibition or activation and survival in both intact and malignant cells. The NF-κB-mediated pathways’ involvement in carcinogenesis, angiogenesis and tumour resistance to chemo- and radiotherapies makes this factor a promising target for drug anti-cancer interventions. This review summarises evidence on the antitumour and anti-inflammatory activity of a high-potent and specific low molecular-weight NF-κB inhibitor, dehydroxymethylhepoxyquinomycin (DHMEQ), as a candidate therapeutic agent in treatment for variant malignancies.
","Исследования канцерогенеза приводят к обнаружению новых звеньев патогенеза, воздействие на которые открывает возможности для проведения эффективной противоопухолевой терапии. Одну из ведущих позиций при иммунном ответе, клеточной пролиферации, клеточном апоптозе, а также воспалении занимает транскрипционный фактор NF-κB. Нарушения регуляции NF-κB-зависимого пути обнаружены в клетках как солидных, так и гемопоэтических опухолей. Одним из наиболее изученных механизмов NF-κB является способность этого транскрипционного фактора влиять на экспрессию генов, продукты которых ингибируют или активируют апоптоз и ответственны за клеточное выживание как нормальных, так и злокачественных клеток. Благодаря участию регулируемых NF-κB сигнальных путей в канцерогенезе, ангиогенезе, в том числе и в устойчивости опухолей к химио- и лучевой терапии, становится возможным рассмотрение данного фактора как одной из перспективных мишеней направленного фармакологического воздействия при терапии рака. В данном обзоре представлены обобщенные сведения о противоопухолевой и противовоспалительной активностях высокопотентного и специфичного низкомолекулярного ингибитора NF-κB — дегидроксиметилэпоксихиномицина (DHMEQ) как потенциального кандидата в качестве терапевтического агента для терапии различных злокачественных новообразований.
"],"dc.abstract.en":["Carcinogenesis research uncovers new pathogenesis links as vulnerable targets of effective antitumour therapies. Among the key mediators of immune response, cell proliferation, cell apoptosis and inflammation is transcription factor NF-κB. Misregulation of an NF-κB-dependent pathway is found in solid and haematopoietic tumour cells. One of the best known NF-κB functions is expression regulation of genes involved in the apoptosis inhibition or activation and survival in both intact and malignant cells. The NF-κB-mediated pathways’ involvement in carcinogenesis, angiogenesis and tumour resistance to chemo- and radiotherapies makes this factor a promising target for drug anti-cancer interventions. This review summarises evidence on the antitumour and anti-inflammatory activity of a high-potent and specific low molecular-weight NF-κB inhibitor, dehydroxymethylhepoxyquinomycin (DHMEQ), as a candidate therapeutic agent in treatment for variant malignancies.
"],"subject":["dehydroxymethylepoxyquinomycin","DHMEQ","antitumour activity","NF-kappa B","carcinogenesis","ovarian cancer","breast cancer","prostate cancer","дегидроксиметилэпоксихиномицин","DHMEQ","противоопухолевая активность","NF-каппа B","канцерогенез","рак яичников","рак молочной железы","рак предстательной железы"],"subject_keyword":["dehydroxymethylepoxyquinomycin","dehydroxymethylepoxyquinomycin","DHMEQ","DHMEQ","antitumour activity","antitumour activity","NF-kappa B","NF-kappa B","carcinogenesis","carcinogenesis","ovarian cancer","ovarian cancer","breast cancer","breast cancer","prostate cancer","prostate cancer","дегидроксиметилэпоксихиномицин","дегидроксиметилэпоксихиномицин","DHMEQ","DHMEQ","противоопухолевая активность","противоопухолевая активность","NF-каппа B","NF-каппа B","канцерогенез","канцерогенез","рак яичников","рак яичников","рак молочной железы","рак молочной железы","рак предстательной железы","рак предстательной железы"],"subject_ac":["dehydroxymethylepoxyquinomycin\n|||\ndehydroxymethylepoxyquinomycin","dhmeq\n|||\nDHMEQ","antitumour activity\n|||\nantitumour activity","nf-kappa b\n|||\nNF-kappa B","carcinogenesis\n|||\ncarcinogenesis","ovarian cancer\n|||\novarian cancer","breast cancer\n|||\nbreast cancer","prostate cancer\n|||\nprostate cancer","дегидроксиметилэпоксихиномицин\n|||\nдегидроксиметилэпоксихиномицин","dhmeq\n|||\nDHMEQ","противоопухолевая активность\n|||\nпротивоопухолевая активность","nf-каппа b\n|||\nNF-каппа B","канцерогенез\n|||\nканцерогенез","рак яичников\n|||\nрак яичников","рак молочной железы\n|||\nрак молочной железы","рак предстательной железы\n|||\nрак предстательной железы"],"subject_tax_0_filter":["dehydroxymethylepoxyquinomycin\n|||\ndehydroxymethylepoxyquinomycin","dhmeq\n|||\nDHMEQ","antitumour activity\n|||\nantitumour activity","nf-kappa b\n|||\nNF-kappa B","carcinogenesis\n|||\ncarcinogenesis","ovarian cancer\n|||\novarian cancer","breast cancer\n|||\nbreast cancer","prostate cancer\n|||\nprostate cancer","дегидроксиметилэпоксихиномицин\n|||\nдегидроксиметилэпоксихиномицин","dhmeq\n|||\nDHMEQ","противоопухолевая активность\n|||\nпротивоопухолевая активность","nf-каппа b\n|||\nNF-каппа B","канцерогенез\n|||\nканцерогенез","рак яичников\n|||\nрак яичников","рак молочной железы\n|||\nрак молочной железы","рак предстательной железы\n|||\nрак предстательной железы"],"subject_filter":["dehydroxymethylepoxyquinomycin\n|||\ndehydroxymethylepoxyquinomycin","dhmeq\n|||\nDHMEQ","antitumour activity\n|||\nantitumour activity","nf-kappa b\n|||\nNF-kappa B","carcinogenesis\n|||\ncarcinogenesis","ovarian cancer\n|||\novarian cancer","breast cancer\n|||\nbreast cancer","prostate cancer\n|||\nprostate cancer","дегидроксиметилэпоксихиномицин\n|||\nдегидроксиметилэпоксихиномицин","dhmeq\n|||\nDHMEQ","противоопухолевая активность\n|||\nпротивоопухолевая активность","nf-каппа b\n|||\nNF-каппа B","канцерогенез\n|||\nканцерогенез","рак яичников\n|||\nрак яичников","рак молочной железы\n|||\nрак молочной железы","рак предстательной железы\n|||\nрак предстательной железы"],"dc.subject_mlt":["dehydroxymethylepoxyquinomycin","DHMEQ","antitumour activity","NF-kappa B","carcinogenesis","ovarian cancer","breast cancer","prostate cancer","дегидроксиметилэпоксихиномицин","DHMEQ","противоопухолевая активность","NF-каппа B","канцерогенез","рак яичников","рак молочной железы","рак предстательной железы"],"dc.subject":["dehydroxymethylepoxyquinomycin","DHMEQ","antitumour activity","NF-kappa B","carcinogenesis","ovarian cancer","breast cancer","prostate cancer","дегидроксиметилэпоксихиномицин","DHMEQ","противоопухолевая активность","NF-каппа B","канцерогенез","рак яичников","рак молочной железы","рак предстательной железы"],"dc.subject.en":["dehydroxymethylepoxyquinomycin","DHMEQ","antitumour activity","NF-kappa B","carcinogenesis","ovarian cancer","breast cancer","prostate cancer"],"title":["Antitumour Activity of Dehydroxymethylepoxyquinomycin (DHMEQ): a Literature Review","Противоопухолевая активность дегидроксиметилэпоксихиномицина (DHMEQ) (обзор литературы)"],"title_keyword":["Antitumour Activity of Dehydroxymethylepoxyquinomycin (DHMEQ): a Literature Review","Противоопухолевая активность дегидроксиметилэпоксихиномицина (DHMEQ) (обзор литературы)"],"title_ac":["antitumour activity of dehydroxymethylepoxyquinomycin (dhmeq): a literature review\n|||\nAntitumour Activity of Dehydroxymethylepoxyquinomycin (DHMEQ): a Literature Review","противоопухолевая активность дегидроксиметилэпоксихиномицина (dhmeq) (обзор литературы)\n|||\nПротивоопухолевая активность дегидроксиметилэпоксихиномицина (DHMEQ) (обзор литературы)"],"dc.title_sort":"Antitumour Activity of Dehydroxymethylepoxyquinomycin (DHMEQ): a Literature Review","dc.title_hl":["Antitumour Activity of Dehydroxymethylepoxyquinomycin (DHMEQ): a Literature Review","Противоопухолевая активность дегидроксиметилэпоксихиномицина (DHMEQ) (обзор литературы)"],"dc.title_mlt":["Antitumour Activity of Dehydroxymethylepoxyquinomycin (DHMEQ): a Literature Review","Противоопухолевая активность дегидроксиметилэпоксихиномицина (DHMEQ) (обзор литературы)"],"dc.title":["Antitumour Activity of Dehydroxymethylepoxyquinomycin (DHMEQ): a Literature Review","Противоопухолевая активность дегидроксиметилэпоксихиномицина (DHMEQ) (обзор литературы)"],"dc.title_stored":["Antitumour Activity of Dehydroxymethylepoxyquinomycin (DHMEQ): a Literature Review\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nen","Противоопухолевая активность дегидроксиметилэпоксихиномицина (DHMEQ) (обзор литературы)\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nru"],"dc.title.en":["Antitumour Activity of Dehydroxymethylepoxyquinomycin (DHMEQ): a Literature Review"],"dc.abstract.ru":["Исследования канцерогенеза приводят к обнаружению новых звеньев патогенеза, воздействие на которые открывает возможности для проведения эффективной противоопухолевой терапии. Одну из ведущих позиций при иммунном ответе, клеточной пролиферации, клеточном апоптозе, а также воспалении занимает транскрипционный фактор NF-κB. Нарушения регуляции NF-κB-зависимого пути обнаружены в клетках как солидных, так и гемопоэтических опухолей. Одним из наиболее изученных механизмов NF-κB является способность этого транскрипционного фактора влиять на экспрессию генов, продукты которых ингибируют или активируют апоптоз и ответственны за клеточное выживание как нормальных, так и злокачественных клеток. Благодаря участию регулируемых NF-κB сигнальных путей в канцерогенезе, ангиогенезе, в том числе и в устойчивости опухолей к химио- и лучевой терапии, становится возможным рассмотрение данного фактора как одной из перспективных мишеней направленного фармакологического воздействия при терапии рака. В данном обзоре представлены обобщенные сведения о противоопухолевой и противовоспалительной активностях высокопотентного и специфичного низкомолекулярного ингибитора NF-κB — дегидроксиметилэпоксихиномицина (DHMEQ) как потенциального кандидата в качестве терапевтического агента для терапии различных злокачественных новообразований.
"],"dc.fullHTML":["Введение
\nБремя онкологических заболеваний продолжает расти во всем мире, приводя к огромным физическим, эмоциональным и финансовым последствиям для отдельных людей, семей и системы здравоохранения в целом. По официальным данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно в мире злокачественные новообразования диагностируются у более чем 14 миллионов человек, большинство которых проживают в странах с низким и средним уровнем дохода. Число смертей, обусловленных злокачественными новообразованиями, в странах с низким и средним уровнем дохода превышает количество случаев смерти от ВИЧ/СПИДа, туберкулеза и малярии вместе взятых. В 2019 г. в Российской Федерации впервые выявлен 640 391 случай злокачественных новообразований. Прирост данного показателя по сравнению с 2018 г. составил 2,5%. На конец 2019 г. в территориальных онкологических учреждениях России состояли на учете 3 928 338 пациентов (2018 г. — 3 762 218) [1]. Несмотря на значительные достижения современной онкологии, проблема эффективной терапии у пациентов со злокачественными новообразованиями (ЗНО) остается актуальной и у нас, и за рубежом. Учеными ведется непрерывный поиск новых терапевтических мишеней, новых химических соединений, существующие же методики и схемы лекарственной терапии перманентно совершенствуются.
\nОдним из перспективных направлений в лечении ЗНО является воздействие на сигнальный путь NF-κB. Транскрипционный фактор NF-κB играет ключевую роль в различных физиологических процессах, таких как иммунный ответ, клеточная пролиферация, клеточный апоптоз и воспаление. Участие сигнальных путей, регулируемых NF-κB, в канцерогенезе, ангиогенезе, в том числе и в устойчивости опухолей к химио- и радиотерапии, делает его одной из перспективных мишеней направленного фармакологического воздействия при терапии рака [2].
\nМолекула DHMEQ
\nСуществует множество соединений, эффективность которых экспериментально доказана. Однако сложность прохождения доклинических и клинических исследований молекул-кандидатов в том, что сигнальный путь NF-κB задействован в большом количестве жизненно важных процессов, протекающих в клетке в норме, поэтому клиническое применение большинства NF-κB ингибиторов до сих пор лимитировано ввиду их мультитаргетности и связанными с этим серьезными побочными эффектами [2][3]. Однако профессором Казуо Умезава (Япония) и соавт. был разработан высокопотентный и специфичный низкомолекулярный ингибитор NF-κB под названием дегидроксиметилэпоксихиномицин (DHMEQ), основанный на структуре эпоксихиномицинов, которые являются антибиотиками со слабой противовоспалительной активностью, полученными из бактерий Amicolatopsis. Он ингибирует активность NF-κB и в то же время не проявляет ярко выраженной токсичности на животных [4, 5].
\nDHMEQ синтезируется в виде рацемической формы из 2,5-диметоксианилина в 5 этапов [5]. Затем, после хирального разделения с использованием липазы [6], получается (-)-DHMEQ, который примерно в 10 раз сильнее ингибирует NF-κB по сравнению с (+)-DHMEQ [6][7]. Первая фармакологическая активность была выявлена в связи с противовоспалительными свойствами его предшественников — DHMEQ снимает воспаление, что было показано на мышиной модели коллаген-индуцированного ревматоидного артрита после внутрибрюшинного введения препарата [8].
\nВ настоящее время (-)-DHMEQ используется в основном в лабораторных экспериментах in vitro, в то время как рацемический DHMEQ — в экспериментах на животных [9]. Как уже было сказано, DHMEQ показал способность ингибировать активность NF-κB, что связано с его способностью препятствовать ядерной транслокации NF-κB, а также с его способностью уменьшать ДНК-связывающую активность этого транскрипционного фактора [10][11]. Это было продемонстрировано на модели TNF-α индуцированной активности NF-κB в клетках линии Jurkat — человеческой Т-клеточной миеломы. Обнаружено, что ингибирование TNF-индуцированной активности NF-κB и ДНК-связывающей активности NF-κB происходит не за счет фосфорилирования и деградации IκB, а за счет ингибирования ядерной транслокации и аккумуляции cубъединицы NF-κB — p65. В то же время обнаружено, что DHMEQ не препятствует ядерной транслокации Smad2 и Т-клеточного антигена и не ингибирует TNF-зависимую активацию JNK, но тем не менее синергично с TNF-α индуцирует апоптоз в клетках линии Jurkat. Позднее физико-химическими методами in vitro было показано, что ингибирование активности NF-κB происходит за счет ковалентного связывания молекулы с p65-субъединицей NF-κB, только если она содержит высококонсервативный домен гомологии с Rel (Rel homology domain) и сигнал ядерной локализации (NLS). С помощью поверхностного плазмонного резонанса показано, что эквимолярное связывание (1:1) DHMEQ и белка полностью ингибирует присоединение этого белка к ДНК [12].
\nПротивоопухолевая активность DHMEQ
\nТеоретические данные об активности сигнального пути NF-κB при развитии солидных опухолей и гемобластозов дали начало многим экспериментальным работам по исследованию противоопухолевой активности DHMEQ [2][13–21]. Обнаружено, что DHMEQ cнижает активность NF-κB в клетках рака мочевого пузыря линии K-19-19 за счет ингибирования транслокации в ядро, дозозависимо супрессирует клеточную выживаемость и продукцию цитокинов [22], уменьшает объем опухолей в мышиных in vivo моделях рака мочевого пузыря, увеличивает апоптоз раковых клеток, уменьшает плотность микрососудов, ангиогенез и уровень BDNF [23]. В клетках почечной карциномы линии KU-19-20, в которых клеточная пролиферация строго ассоциирована с продукцией сурвинина и индуцируется фактором роста IGF-1, DHMEQ и INF-g в комбинации значительно ингибировали рост клеток и экспрессию этого белка [24]. Внутрибрюшинное введение DHMEQ иммунодефицитным мышам с привитым раком щитовидной железы значительно ингибировало рост опухоли, без каких-либо побочных эффектов. Гистологические срезы этих опухолей показали наличие апоптоза опухолевых клеток в экспериментальных группах [25]. Также in vivo показано, что внутрибрюшинное введение ингибирует рост рака щитовидной железы с BRAF-мутацией, который имеет высокую вероятность метастазирования [26]. DHMEQ успешно проявил себя в in vivo экспериментах на мышах в отношении рака поджелудочной железы в монорежиме [27] и в комбинации с гемцитабином проявил синергический противоопухолевый эффект, уменьшая количество вновь образованных сосудов, процессы метастазирования, экспрессию металлопротеиназы MMP-9 и IL-8 [28].
\nТ-клеточная лимфома взрослых, вызванная Т-лимфотропным вирусом человека первого типа (HTLV-1), практически полностью резистентна к химиотерапии. Конститутивная активация NF-κB при данном заболевании происходит через вирусный Tax-белок, несмотря на то что данный белок не экспрессируется опухолевыми клетками. DHMEQ проявляет противоопухолевый эффект у мышей в отношении Т-клеточной лимфомы независимо от экспрессии Tax-белка [28–30]. DHMEQ также показал эффективность в экспериментах против множественной миеломы мышей [31], лимфомы Ходжкина [32], лимфобластоидных клеток, индуцированных вирусной инфекцией Эпштейна — Барр [33].
\nDHMEQ и рак яичников
\nРак яичников (РЯ) характеризуется высоким потенциалом к метастазированию. Для определения способности DHMEQ останавливать процесс инвазии опухолевых клеток при РЯ использовались две клеточные линии: RMG1, в клетках которой происходит конститутивная экспрессия NF-κB, и ES-2, где активацию NF-κB индуцировали с помощью TNF-α [34]. Клетки данных линий тестировались методом детекции процесса инвазии в камере Бойдена, покрытых матригелем. Оказалось, что клетки линии RMG1 обладают высокой способностью к инвазии, и DHMEQ ингибирует инвазию в той же концентрации, в какой он ингибирует активность NF-κB этих клеток, не проявляя токсических эффектов. Далее было изучено действие DHMEQ на способность модулировать экспрессию хемокина CXCL12 и его рецептора CXCR4 [35]. Система CXCL12/CXCR4 считается важным фактором в формировании вторичных опухолевых очагов. Хемокин CXCL12 способен привлекать раковые клетки, обладающие рецептором CXCR4 на поверхности мембраны, тем самым стимулируя их миграцию и дальнейшие процессы метастазирования. Совместное администрирование RMG1 клеток с DHMEQ приводило к уменьшению экспрессии CXCL12 и его рецептора в дозозависимой манере, что опосредованно может говорить о возможной регуляторной функции NF-κB сигналинга в процессах метастазирования при РЯ. В подтверждение этого предположения была сделана серия экспериментов с помощью антисенс-РНК — CXCR4-siRNA, где наблюдался сравнительно идентичный эффект «нокдауна» гена CXCR4, который проявлялся в снижении секреции нескольких белков, таких как ММР-9 и uPA, связанных с инвазией [34].
\nDHMEQ и рак молочной железы
\nИсследования противоопухолевой активности DHMEQ в отношении рака молочной железы проводились с использованием клеточных линий человеческого рака молочной железы MDA-MB-231 и MCF-7 [36]. Клетки выбранных линий инъецировали иммунодефицитным мышам. Внутрибрюшинное введение DHMEQ способствовало ингибированию роста опухолей без проявления каких-либо токсичных эффектов. В экспериментах с гормонорезистентной линией MDA-MB-231, отличающейся конститутивной активностью NF-κB, DHMEQ полностью ингибировал активность данного транскрипционного фактора. DHMEQ ингибировал TNF-α-индуцированную активность NF-κB в клетках гормоночувствительной линии MCF-7. Процесс ингибирования был связан не с классической деградацией IκB, а с блокированием ядерной транслокации обоих путей p65/p50 и RelB/p52. Также DHMEQ ингибировал секрецию константно-экспрессирующихся в клетках этой линии цитокинов IL-6 и IL-8. Иммуногистохимическими методами на срезах гормоночувстительной опухоли (MCF-7) обнаружено ингибирование процессов ангиогенеза в экспериментальных группах, а также наличие апоптоза раковых клеток [36].
\nНа клетках линии T47D человеческого рака молочной железы показано влияние DHMEQ на экспрессию галектин-3-связывающего белка (G3BP), который представляет собой секреторный гликопротеин 90K, первоначально идентифицированный как антиген, ассоциированный с опухолью при РМЖ. G3BP высокогликозилирован и взаимодействует с компонентами внеклеточного матрикса, такими как фибронектин и бета-1-интегрин, но не с коллагеном I [37], вследствие чего возникло предположение, что G3BP, взаимодействуя с бета-1-интегрином и фибронектином, является посредником клеточной фибронектин-адгезии. DHMEQ ингибирует как TNF-альфа-индуцированную экспрессию G3BP, так и клеточную адгезию в линии T47D человеческих клеток рака молочной железы. Было обнаружено, что снижение G3BP подавляло адгезию, а его избыточная экспрессия адгезию увеличивала. Также было продемонстрировано, что повышенная адгезия с фибронектином происходит в NF-κB-зависимой манере и усиливает активность метастатических раковых клеток [37].
\nМногочисленные данные подтверждают, что рак-инициирующие клетки или раковые стволовые клетки, составляющие лишь малую часть гетерогенной популяции опухолевых клеток, имеют более выраженную способность к формированию опухоли, чем другие раковые клетки, а также, подобно обычным стволовым клеткам, обладают способностью к самообновлению и возможностью продуцировать дифференцированную дочернюю клетку с высокой пролиферативной активностью [19][38–42]. Значительную роль в этом процессе играет транскрипционный фактор NF-κB [19][42][43]. В паттерне клеток РМЖ популяция, обладающая поверхностными маркерами CD−/low и CD44+, как оказалось, содержит большее количество рак-инициирующих клеток по сравнению с популяцией CD24high/CD44high [44]. Экспрессионные профили показали, что в клетках данной популяции регуляция активации происходит по TGF-β-зависимым сигнальным путям [45]. Системные методы анализа профилей генной экспрессии позволили выявить новые сигнальные пути, потенциально активированные в рак-инициирующих клетках [46]. Обнаружена ранее неизвестная активность NF-κB-пути и новые возможные мишени для фармакологического воздействия. Экспериментальные доказательства данного заключения были основаны на изучении активности p65 субъединицы NF-κB в малой популяции CD24−/low/CD44+, изолированной с помощью сортинга из клеточных линий рака молочной железы HCC1945 и MCF7 [46]. Клетки популяции CD24−/low/CD44+, обладающие высоким уровнем активации NF-κB, в дальнейших экспериментах были трансплантированы мышам линии NOD/SCID для оценки их канцерогенного эффекта и оценки противоопухолевого эффекта DHMEQ с помощью люциферазно-репортерной системы. Опухоли, образованные популяцией CD24−/low/CD44+, были значительно большего размера, чем образованные контрольной популяцией CD24+/CD44+. DHMEQ, введенный внутрибрюшинно на второй день после трансплантации клеток, значительно ингибировал рост опухолей, подтверждая роль NF-κB в процессе образования опухоли рак-инициирующими клетками [47].
\nDHMEQ и рак предстательной железы
\nИзучение различных форм рака предстательной железы (РПЖ) позволило выявить, что гормонорезистентные клетки РПЖ человека обладают повышенной экспрессией таких цитокинов, как IL-1a, IL-2 и IL-6, которые играют существенную роль в развитии и росте опухоли [48]. В частности, клетки линий JCA-1 и PC-3 гормонорезистентного РПЖ человека секретируют большое количество IL-6, экспрессия которого регулируется экзогенным TNF-α [49]. Одним из сигнальных путей, играющих критическую роль в регуляции цитокин-индуцированной экспрессии генов, является NF-κB-путь [50]. Как уже говорилось выше, клетки гормонорезистентных форм РПЖ обладают конститутивной экспрессией NF-κB, вследствие чего TNF-α не обладает цитотоксическим эффектом на клетки данных линий. Эти данные подтверждают гипотезу об участии NF-κB-сигнального пути в развитии резистентности к химиотерапии при лечении гормонорезистентных форм РПЖ, что было подтверждено в серии экспериментов in vitro. DHMEQ дозозависимо ингибировал рост гормонорезистентных клеток линий DU145, JCA-1 и PC-3, увеличивал их апоптотический индекс, не проявляя при этом токсических эффектов. C помощью люциферазно-репортерной системы было продемонстрировано ингибирование активации NF-κB в клетках этих линий. В то же время действие препарата на гормоночувствительные клетки линии LNCaP не показало значительного уменьшения в росте клеток, что подтверждает более эффективное использование DHMEQ при действии на гормонорезистентные формы РПЖ, где присутствует конститутивная активация транскрипционного фактора NF-κB. Также на клеточной линии JCA-1 было показано, что ингибирование происходит не за счет модулирования ингибиторного белка — IκBa, а за счет подавления ДНК-связывающей активности NF-κB. В исследованиях на животных моделях использовались бестимусные мыши, инъецированные клетками человеческого гормонорезистентного РПЖ JCA-1. Внутрибрюшинное введение DHMEQ приводило к значительному уменьшению объема опухолей уже на 21-й день после первого введения, при этом не влияя на вес животных в сравнении с контролем [50].
\nИсследование сывороточного уровня IL-6 у 98 пациентов с гормонорезистентным РПЖ показало строгую корреляцию между продукцией этого цитокина и синдромом кахексии [44]. Было установлено, что DHMEQ значительно снижает секрецию IL-6 у иммунодефицитных мышей в эксперименте с клетками РПЖ человека линии JCA-1. Внутрибрюшинное введение DHMEQ также способствовало снижению скорости потери массы тела, улучшению показателей гематокрита, сывороточных триглицеридов и альбумина в сравнении с контрольными группами [32].
\nDHMEQ и метастазирование
\nDHMEQ может оказывать положительный терапевтический эффект в отношении метастазов у животных как в монорежиме, так и в комбинации с известными противораковыми средствами [46]. Например, известно, что активация NF-κB вовлечена в процесс метастазирования при раке поджелудочной железы [23]. В эксперименте бестимусные мыши с ксенотрансплантатом клеточной линии AsPC-1 (аденокарцинома поджелудочной железы человека), введенным в воротную вену, подверглись терапии DHMEQ и гемцитабином (GEM), по отдельности и в комбинации. Комбинированная терапия GEM+DHMEQ показала более выраженное противоопухолевое действие, чем использование этих препаратов в монорежимах. Индукция апоптоза в метастатических очагах была выраженнее в группе DHMEQ+GEM. Кроме того, комбинированная терапия значительно снизила и отрегулировала уровень экспрессии матриксных металлопротеиназ (ММР)-9 мРНК в AsPC-1-клетках. Количественная ПЦР с обратной транскрипцией показала, что DHMEQ в монорежиме заметно подавлял экспрессию IL-8 и (ММР)-9, в то время как гемцитабин вызывал умеренное снижение экспрессии фактора роста эндотелия сосудов в метастатических очагах. Эти результаты показывают, что DHMEQ может оказывать противоопухолевое действие как ингибируя ангиогенез и инвазию клеток опухоли, так и путем индукции апоптоза. Комбинированная терапия DHMEQ+GEM также показала потенциальную эффективность [24].
\nЗаключение
\nИсследования канцерогенеза приводят к обнаружению новых звеньев патогенеза, воздействие на которые открывает возможности для проведения эффективной терапии. DHMEQ как ингибитор NF-κB демонстрирует высокую противовоспалительную и противоопухолевую активности во множестве экспериментов как in vitro, так и in vivo. По сравнению с классическими ингибиторами NF-κB DHMEQ имеет ряд преимуществ. Это первый ингибитор NF-κB, который ковалентно связывается со специфическим цистеиновым остатком Сys38 канонических и неканонических компонентов активации NF-κB. DHMEQ эффективно ингибирует данный сигнальный путь, присоединяясь сразу к нескольким Rel-белкам, быстро проникает в клетку и долговременно блокирует NF-κB без каких-либо побочных эффектов. Таким образом, по своим совокупным характеристикам DHMEQ является перспективной молекулой для разработки на ее основе новых эффективных противоопухолевых лекарственных средств.
"],"dc.fullHTML.ru":["Введение
\nБремя онкологических заболеваний продолжает расти во всем мире, приводя к огромным физическим, эмоциональным и финансовым последствиям для отдельных людей, семей и системы здравоохранения в целом. По официальным данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно в мире злокачественные новообразования диагностируются у более чем 14 миллионов человек, большинство которых проживают в странах с низким и средним уровнем дохода. Число смертей, обусловленных злокачественными новообразованиями, в странах с низким и средним уровнем дохода превышает количество случаев смерти от ВИЧ/СПИДа, туберкулеза и малярии вместе взятых. В 2019 г. в Российской Федерации впервые выявлен 640 391 случай злокачественных новообразований. Прирост данного показателя по сравнению с 2018 г. составил 2,5%. На конец 2019 г. в территориальных онкологических учреждениях России состояли на учете 3 928 338 пациентов (2018 г. — 3 762 218) [1]. Несмотря на значительные достижения современной онкологии, проблема эффективной терапии у пациентов со злокачественными новообразованиями (ЗНО) остается актуальной и у нас, и за рубежом. Учеными ведется непрерывный поиск новых терапевтических мишеней, новых химических соединений, существующие же методики и схемы лекарственной терапии перманентно совершенствуются.
\nОдним из перспективных направлений в лечении ЗНО является воздействие на сигнальный путь NF-κB. Транскрипционный фактор NF-κB играет ключевую роль в различных физиологических процессах, таких как иммунный ответ, клеточная пролиферация, клеточный апоптоз и воспаление. Участие сигнальных путей, регулируемых NF-κB, в канцерогенезе, ангиогенезе, в том числе и в устойчивости опухолей к химио- и радиотерапии, делает его одной из перспективных мишеней направленного фармакологического воздействия при терапии рака [2].
\nМолекула DHMEQ
\nСуществует множество соединений, эффективность которых экспериментально доказана. Однако сложность прохождения доклинических и клинических исследований молекул-кандидатов в том, что сигнальный путь NF-κB задействован в большом количестве жизненно важных процессов, протекающих в клетке в норме, поэтому клиническое применение большинства NF-κB ингибиторов до сих пор лимитировано ввиду их мультитаргетности и связанными с этим серьезными побочными эффектами [2][3]. Однако профессором Казуо Умезава (Япония) и соавт. был разработан высокопотентный и специфичный низкомолекулярный ингибитор NF-κB под названием дегидроксиметилэпоксихиномицин (DHMEQ), основанный на структуре эпоксихиномицинов, которые являются антибиотиками со слабой противовоспалительной активностью, полученными из бактерий Amicolatopsis. Он ингибирует активность NF-κB и в то же время не проявляет ярко выраженной токсичности на животных [4, 5].
\nDHMEQ синтезируется в виде рацемической формы из 2,5-диметоксианилина в 5 этапов [5]. Затем, после хирального разделения с использованием липазы [6], получается (-)-DHMEQ, который примерно в 10 раз сильнее ингибирует NF-κB по сравнению с (+)-DHMEQ [6][7]. Первая фармакологическая активность была выявлена в связи с противовоспалительными свойствами его предшественников — DHMEQ снимает воспаление, что было показано на мышиной модели коллаген-индуцированного ревматоидного артрита после внутрибрюшинного введения препарата [8].
\nВ настоящее время (-)-DHMEQ используется в основном в лабораторных экспериментах in vitro, в то время как рацемический DHMEQ — в экспериментах на животных [9]. Как уже было сказано, DHMEQ показал способность ингибировать активность NF-κB, что связано с его способностью препятствовать ядерной транслокации NF-κB, а также с его способностью уменьшать ДНК-связывающую активность этого транскрипционного фактора [10][11]. Это было продемонстрировано на модели TNF-α индуцированной активности NF-κB в клетках линии Jurkat — человеческой Т-клеточной миеломы. Обнаружено, что ингибирование TNF-индуцированной активности NF-κB и ДНК-связывающей активности NF-κB происходит не за счет фосфорилирования и деградации IκB, а за счет ингибирования ядерной транслокации и аккумуляции cубъединицы NF-κB — p65. В то же время обнаружено, что DHMEQ не препятствует ядерной транслокации Smad2 и Т-клеточного антигена и не ингибирует TNF-зависимую активацию JNK, но тем не менее синергично с TNF-α индуцирует апоптоз в клетках линии Jurkat. Позднее физико-химическими методами in vitro было показано, что ингибирование активности NF-κB происходит за счет ковалентного связывания молекулы с p65-субъединицей NF-κB, только если она содержит высококонсервативный домен гомологии с Rel (Rel homology domain) и сигнал ядерной локализации (NLS). С помощью поверхностного плазмонного резонанса показано, что эквимолярное связывание (1:1) DHMEQ и белка полностью ингибирует присоединение этого белка к ДНК [12].
\nПротивоопухолевая активность DHMEQ
\nТеоретические данные об активности сигнального пути NF-κB при развитии солидных опухолей и гемобластозов дали начало многим экспериментальным работам по исследованию противоопухолевой активности DHMEQ [2][13–21]. Обнаружено, что DHMEQ cнижает активность NF-κB в клетках рака мочевого пузыря линии K-19-19 за счет ингибирования транслокации в ядро, дозозависимо супрессирует клеточную выживаемость и продукцию цитокинов [22], уменьшает объем опухолей в мышиных in vivo моделях рака мочевого пузыря, увеличивает апоптоз раковых клеток, уменьшает плотность микрососудов, ангиогенез и уровень BDNF [23]. В клетках почечной карциномы линии KU-19-20, в которых клеточная пролиферация строго ассоциирована с продукцией сурвинина и индуцируется фактором роста IGF-1, DHMEQ и INF-g в комбинации значительно ингибировали рост клеток и экспрессию этого белка [24]. Внутрибрюшинное введение DHMEQ иммунодефицитным мышам с привитым раком щитовидной железы значительно ингибировало рост опухоли, без каких-либо побочных эффектов. Гистологические срезы этих опухолей показали наличие апоптоза опухолевых клеток в экспериментальных группах [25]. Также in vivo показано, что внутрибрюшинное введение ингибирует рост рака щитовидной железы с BRAF-мутацией, который имеет высокую вероятность метастазирования [26]. DHMEQ успешно проявил себя в in vivo экспериментах на мышах в отношении рака поджелудочной железы в монорежиме [27] и в комбинации с гемцитабином проявил синергический противоопухолевый эффект, уменьшая количество вновь образованных сосудов, процессы метастазирования, экспрессию металлопротеиназы MMP-9 и IL-8 [28].
\nТ-клеточная лимфома взрослых, вызванная Т-лимфотропным вирусом человека первого типа (HTLV-1), практически полностью резистентна к химиотерапии. Конститутивная активация NF-κB при данном заболевании происходит через вирусный Tax-белок, несмотря на то что данный белок не экспрессируется опухолевыми клетками. DHMEQ проявляет противоопухолевый эффект у мышей в отношении Т-клеточной лимфомы независимо от экспрессии Tax-белка [28–30]. DHMEQ также показал эффективность в экспериментах против множественной миеломы мышей [31], лимфомы Ходжкина [32], лимфобластоидных клеток, индуцированных вирусной инфекцией Эпштейна — Барр [33].
\nDHMEQ и рак яичников
\nРак яичников (РЯ) характеризуется высоким потенциалом к метастазированию. Для определения способности DHMEQ останавливать процесс инвазии опухолевых клеток при РЯ использовались две клеточные линии: RMG1, в клетках которой происходит конститутивная экспрессия NF-κB, и ES-2, где активацию NF-κB индуцировали с помощью TNF-α [34]. Клетки данных линий тестировались методом детекции процесса инвазии в камере Бойдена, покрытых матригелем. Оказалось, что клетки линии RMG1 обладают высокой способностью к инвазии, и DHMEQ ингибирует инвазию в той же концентрации, в какой он ингибирует активность NF-κB этих клеток, не проявляя токсических эффектов. Далее было изучено действие DHMEQ на способность модулировать экспрессию хемокина CXCL12 и его рецептора CXCR4 [35]. Система CXCL12/CXCR4 считается важным фактором в формировании вторичных опухолевых очагов. Хемокин CXCL12 способен привлекать раковые клетки, обладающие рецептором CXCR4 на поверхности мембраны, тем самым стимулируя их миграцию и дальнейшие процессы метастазирования. Совместное администрирование RMG1 клеток с DHMEQ приводило к уменьшению экспрессии CXCL12 и его рецептора в дозозависимой манере, что опосредованно может говорить о возможной регуляторной функции NF-κB сигналинга в процессах метастазирования при РЯ. В подтверждение этого предположения была сделана серия экспериментов с помощью антисенс-РНК — CXCR4-siRNA, где наблюдался сравнительно идентичный эффект «нокдауна» гена CXCR4, который проявлялся в снижении секреции нескольких белков, таких как ММР-9 и uPA, связанных с инвазией [34].
\nDHMEQ и рак молочной железы
\nИсследования противоопухолевой активности DHMEQ в отношении рака молочной железы проводились с использованием клеточных линий человеческого рака молочной железы MDA-MB-231 и MCF-7 [36]. Клетки выбранных линий инъецировали иммунодефицитным мышам. Внутрибрюшинное введение DHMEQ способствовало ингибированию роста опухолей без проявления каких-либо токсичных эффектов. В экспериментах с гормонорезистентной линией MDA-MB-231, отличающейся конститутивной активностью NF-κB, DHMEQ полностью ингибировал активность данного транскрипционного фактора. DHMEQ ингибировал TNF-α-индуцированную активность NF-κB в клетках гормоночувствительной линии MCF-7. Процесс ингибирования был связан не с классической деградацией IκB, а с блокированием ядерной транслокации обоих путей p65/p50 и RelB/p52. Также DHMEQ ингибировал секрецию константно-экспрессирующихся в клетках этой линии цитокинов IL-6 и IL-8. Иммуногистохимическими методами на срезах гормоночувстительной опухоли (MCF-7) обнаружено ингибирование процессов ангиогенеза в экспериментальных группах, а также наличие апоптоза раковых клеток [36].
\nНа клетках линии T47D человеческого рака молочной железы показано влияние DHMEQ на экспрессию галектин-3-связывающего белка (G3BP), который представляет собой секреторный гликопротеин 90K, первоначально идентифицированный как антиген, ассоциированный с опухолью при РМЖ. G3BP высокогликозилирован и взаимодействует с компонентами внеклеточного матрикса, такими как фибронектин и бета-1-интегрин, но не с коллагеном I [37], вследствие чего возникло предположение, что G3BP, взаимодействуя с бета-1-интегрином и фибронектином, является посредником клеточной фибронектин-адгезии. DHMEQ ингибирует как TNF-альфа-индуцированную экспрессию G3BP, так и клеточную адгезию в линии T47D человеческих клеток рака молочной железы. Было обнаружено, что снижение G3BP подавляло адгезию, а его избыточная экспрессия адгезию увеличивала. Также было продемонстрировано, что повышенная адгезия с фибронектином происходит в NF-κB-зависимой манере и усиливает активность метастатических раковых клеток [37].
\nМногочисленные данные подтверждают, что рак-инициирующие клетки или раковые стволовые клетки, составляющие лишь малую часть гетерогенной популяции опухолевых клеток, имеют более выраженную способность к формированию опухоли, чем другие раковые клетки, а также, подобно обычным стволовым клеткам, обладают способностью к самообновлению и возможностью продуцировать дифференцированную дочернюю клетку с высокой пролиферативной активностью [19][38–42]. Значительную роль в этом процессе играет транскрипционный фактор NF-κB [19][42][43]. В паттерне клеток РМЖ популяция, обладающая поверхностными маркерами CD−/low и CD44+, как оказалось, содержит большее количество рак-инициирующих клеток по сравнению с популяцией CD24high/CD44high [44]. Экспрессионные профили показали, что в клетках данной популяции регуляция активации происходит по TGF-β-зависимым сигнальным путям [45]. Системные методы анализа профилей генной экспрессии позволили выявить новые сигнальные пути, потенциально активированные в рак-инициирующих клетках [46]. Обнаружена ранее неизвестная активность NF-κB-пути и новые возможные мишени для фармакологического воздействия. Экспериментальные доказательства данного заключения были основаны на изучении активности p65 субъединицы NF-κB в малой популяции CD24−/low/CD44+, изолированной с помощью сортинга из клеточных линий рака молочной железы HCC1945 и MCF7 [46]. Клетки популяции CD24−/low/CD44+, обладающие высоким уровнем активации NF-κB, в дальнейших экспериментах были трансплантированы мышам линии NOD/SCID для оценки их канцерогенного эффекта и оценки противоопухолевого эффекта DHMEQ с помощью люциферазно-репортерной системы. Опухоли, образованные популяцией CD24−/low/CD44+, были значительно большего размера, чем образованные контрольной популяцией CD24+/CD44+. DHMEQ, введенный внутрибрюшинно на второй день после трансплантации клеток, значительно ингибировал рост опухолей, подтверждая роль NF-κB в процессе образования опухоли рак-инициирующими клетками [47].
\nDHMEQ и рак предстательной железы
\nИзучение различных форм рака предстательной железы (РПЖ) позволило выявить, что гормонорезистентные клетки РПЖ человека обладают повышенной экспрессией таких цитокинов, как IL-1a, IL-2 и IL-6, которые играют существенную роль в развитии и росте опухоли [48]. В частности, клетки линий JCA-1 и PC-3 гормонорезистентного РПЖ человека секретируют большое количество IL-6, экспрессия которого регулируется экзогенным TNF-α [49]. Одним из сигнальных путей, играющих критическую роль в регуляции цитокин-индуцированной экспрессии генов, является NF-κB-путь [50]. Как уже говорилось выше, клетки гормонорезистентных форм РПЖ обладают конститутивной экспрессией NF-κB, вследствие чего TNF-α не обладает цитотоксическим эффектом на клетки данных линий. Эти данные подтверждают гипотезу об участии NF-κB-сигнального пути в развитии резистентности к химиотерапии при лечении гормонорезистентных форм РПЖ, что было подтверждено в серии экспериментов in vitro. DHMEQ дозозависимо ингибировал рост гормонорезистентных клеток линий DU145, JCA-1 и PC-3, увеличивал их апоптотический индекс, не проявляя при этом токсических эффектов. C помощью люциферазно-репортерной системы было продемонстрировано ингибирование активации NF-κB в клетках этих линий. В то же время действие препарата на гормоночувствительные клетки линии LNCaP не показало значительного уменьшения в росте клеток, что подтверждает более эффективное использование DHMEQ при действии на гормонорезистентные формы РПЖ, где присутствует конститутивная активация транскрипционного фактора NF-κB. Также на клеточной линии JCA-1 было показано, что ингибирование происходит не за счет модулирования ингибиторного белка — IκBa, а за счет подавления ДНК-связывающей активности NF-κB. В исследованиях на животных моделях использовались бестимусные мыши, инъецированные клетками человеческого гормонорезистентного РПЖ JCA-1. Внутрибрюшинное введение DHMEQ приводило к значительному уменьшению объема опухолей уже на 21-й день после первого введения, при этом не влияя на вес животных в сравнении с контролем [50].
\nИсследование сывороточного уровня IL-6 у 98 пациентов с гормонорезистентным РПЖ показало строгую корреляцию между продукцией этого цитокина и синдромом кахексии [44]. Было установлено, что DHMEQ значительно снижает секрецию IL-6 у иммунодефицитных мышей в эксперименте с клетками РПЖ человека линии JCA-1. Внутрибрюшинное введение DHMEQ также способствовало снижению скорости потери массы тела, улучшению показателей гематокрита, сывороточных триглицеридов и альбумина в сравнении с контрольными группами [32].
\nDHMEQ и метастазирование
\nDHMEQ может оказывать положительный терапевтический эффект в отношении метастазов у животных как в монорежиме, так и в комбинации с известными противораковыми средствами [46]. Например, известно, что активация NF-κB вовлечена в процесс метастазирования при раке поджелудочной железы [23]. В эксперименте бестимусные мыши с ксенотрансплантатом клеточной линии AsPC-1 (аденокарцинома поджелудочной железы человека), введенным в воротную вену, подверглись терапии DHMEQ и гемцитабином (GEM), по отдельности и в комбинации. Комбинированная терапия GEM+DHMEQ показала более выраженное противоопухолевое действие, чем использование этих препаратов в монорежимах. Индукция апоптоза в метастатических очагах была выраженнее в группе DHMEQ+GEM. Кроме того, комбинированная терапия значительно снизила и отрегулировала уровень экспрессии матриксных металлопротеиназ (ММР)-9 мРНК в AsPC-1-клетках. Количественная ПЦР с обратной транскрипцией показала, что DHMEQ в монорежиме заметно подавлял экспрессию IL-8 и (ММР)-9, в то время как гемцитабин вызывал умеренное снижение экспрессии фактора роста эндотелия сосудов в метастатических очагах. Эти результаты показывают, что DHMEQ может оказывать противоопухолевое действие как ингибируя ангиогенез и инвазию клеток опухоли, так и путем индукции апоптоза. Комбинированная терапия DHMEQ+GEM также показала потенциальную эффективность [24].
\nЗаключение
\nИсследования канцерогенеза приводят к обнаружению новых звеньев патогенеза, воздействие на которые открывает возможности для проведения эффективной терапии. DHMEQ как ингибитор NF-κB демонстрирует высокую противовоспалительную и противоопухолевую активности во множестве экспериментов как in vitro, так и in vivo. По сравнению с классическими ингибиторами NF-κB DHMEQ имеет ряд преимуществ. Это первый ингибитор NF-κB, который ковалентно связывается со специфическим цистеиновым остатком Сys38 канонических и неканонических компонентов активации NF-κB. DHMEQ эффективно ингибирует данный сигнальный путь, присоединяясь сразу к нескольким Rel-белкам, быстро проникает в клетку и долговременно блокирует NF-κB без каких-либо побочных эффектов. Таким образом, по своим совокупным характеристикам DHMEQ является перспективной молекулой для разработки на ее основе новых эффективных противоопухолевых лекарственных средств.
"],"dc.fullRISC":["Введение\n\nБремя онкологических заболеваний продолжает расти во всем мире, приводя к огромным физическим, эмоциональным и финансовым последствиям для отдельных людей, семей и системы здравоохранения в целом. По официальным данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно в мире злокачественные новообразования диагностируются у более чем 14 миллионов человек, большинство которых проживают в странах с низким и средним уровнем дохода. Число смертей, обусловленных злокачественными новообразованиями, в странах с низким и средним уровнем дохода превышает количество случаев смерти от ВИЧ/СПИДа, туберкулеза и малярии вместе взятых. В 2019 г. в Российской Федерации впервые выявлен 640 391 случай злокачественных новообразований. Прирост данного показателя по сравнению с 2018 г. составил 2,5%. На конец 2019 г. в территориальных онкологических учреждениях России состояли на учете 3 928 338 пациентов (2018 г. — 3 762 218) [1]. Несмотря на значительные достижения современной онкологии, проблема эффективной терапии у пациентов со злокачественными новообразованиями (ЗНО) остается актуальной и у нас, и за рубежом. Учеными ведется непрерывный поиск новых терапевтических мишеней, новых химических соединений, существующие же методики и схемы лекарственной терапии перманентно совершенствуются.\n\nОдним из перспективных направлений в лечении ЗНО является воздействие на сигнальный путь NF-κB. Транскрипционный фактор NF-κB играет ключевую роль в различных физиологических процессах, таких как иммунный ответ, клеточная пролиферация, клеточный апоптоз и воспаление. Участие сигнальных путей, регулируемых NF-κB, в канцерогенезе, ангиогенезе, в том числе и в устойчивости опухолей к химио- и радиотерапии, делает его одной из перспективных мишеней направленного фармакологического воздействия при терапии рака [2].\n\nМолекула DHMEQ\n\nСуществует множество соединений, эффективность которых экспериментально доказана. Однако сложность прохождения доклинических и клинических исследований молекул-кандидатов в том, что сигнальный путь NF-κB задействован в большом количестве жизненно важных процессов, протекающих в клетке в норме, поэтому клиническое применение большинства NF-κB ингибиторов до сих пор лимитировано ввиду их мультитаргетности и связанными с этим серьезными побочными эффектами [2, 3]. Однако профессором Казуо Умезава (Япония) и соавт. был разработан высокопотентный и специфичный низкомолекулярный ингибитор NF-κB под названием дегидроксиметилэпоксихиномицин (DHMEQ), основанный на структуре эпоксихиномицинов, которые являются антибиотиками со слабой противовоспалительной активностью, полученными из бактерий Amicolatopsis. Он ингибирует активность NF-κB и в то же время не проявляет ярко выраженной токсичности на животных [4, 5].\n\nDHMEQ синтезируется в виде рацемической формы из 2,5-диметоксианилина в 5 этапов [5]. Затем, после хирального разделения с использованием липазы [6], получается (-)-DHMEQ, который примерно в 10 раз сильнее ингибирует NF-κB по сравнению с (+)-DHMEQ [6, 7]. Первая фармакологическая активность была выявлена в связи с противовоспалительными свойствами его предшественников — DHMEQ снимает воспаление, что было показано на мышиной модели коллаген-индуцированного ревматоидного артрита после внутрибрюшинного введения препарата [8].\n\nВ настоящее время (-)-DHMEQ используется в основном в лабораторных экспериментах in vitro, в то время как рацемический DHMEQ — в экспериментах на животных [9]. Как уже было сказано, DHMEQ показал способность ингибировать активность NF-κB, что связано с его способностью препятствовать ядерной транслокации NF-κB, а также с его способностью уменьшать ДНК-связывающую активность этого транскрипционного фактора [10, 11]. Это было продемонстрировано на модели TNF-α индуцированной активности NF-κB в клетках линии Jurkat — человеческой Т-клеточной миеломы. Обнаружено, что ингибирование TNF-индуцированной активности NF-κB и ДНК-связывающей активности NF-κB происходит не за счет фосфорилирования и деградации IκB, а за счет ингибирования ядерной транслокации и аккумуляции cубъединицы NF-κB — p65. В то же время обнаружено, что DHMEQ не препятствует ядерной транслокации Smad2 и Т-клеточного антигена и не ингибирует TNF-зависимую активацию JNK, но тем не менее синергично с TNF-α индуцирует апоптоз в клетках линии Jurkat. Позднее физико-химическими методами in vitro было показано, что ингибирование активности NF-κB происходит за счет ковалентного связывания молекулы с p65-субъединицей NF-κB, только если она содержит высококонсервативный домен гомологии с Rel (Rel homology domain) и сигнал ядерной локализации (NLS). С помощью поверхностного плазмонного резонанса показано, что эквимолярное связывание (1:1) DHMEQ и белка полностью ингибирует присоединение этого белка к ДНК [12].\n\nПротивоопухолевая активность DHMEQ\n\nТеоретические данные об активности сигнального пути NF-κB при развитии солидных опухолей и гемобластозов дали начало многим экспериментальным работам по исследованию противоопухолевой активности DHMEQ [2, 13–21]. Обнаружено, что DHMEQ cнижает активность NF-κB в клетках рака мочевого пузыря линии K-19-19 за счет ингибирования транслокации в ядро, дозозависимо супрессирует клеточную выживаемость и продукцию цитокинов [22], уменьшает объем опухолей в мышиных in vivo моделях рака мочевого пузыря, увеличивает апоптоз раковых клеток, уменьшает плотность микрососудов, ангиогенез и уровень BDNF [23]. В клетках почечной карциномы линии KU-19-20, в которых клеточная пролиферация строго ассоциирована с продукцией сурвинина и индуцируется фактором роста IGF-1, DHMEQ и INF-g в комбинации значительно ингибировали рост клеток и экспрессию этого белка [24]. Внутрибрюшинное введение DHMEQ иммунодефицитным мышам с привитым раком щитовидной железы значительно ингибировало рост опухоли, без каких-либо побочных эффектов. Гистологические срезы этих опухолей показали наличие апоптоза опухолевых клеток в экспериментальных группах [25]. Также in vivo показано, что внутрибрюшинное введение ингибирует рост рака щитовидной железы с BRAF-мутацией, который имеет высокую вероятность метастазирования [26]. DHMEQ успешно проявил себя в in vivo экспериментах на мышах в отношении рака поджелудочной железы в монорежиме [27] и в комбинации с гемцитабином проявил синергический противоопухолевый эффект, уменьшая количество вновь образованных сосудов, процессы метастазирования, экспрессию металлопротеиназы MMP-9 и IL-8 [28].\n\nТ-клеточная лимфома взрослых, вызванная Т-лимфотропным вирусом человека первого типа (HTLV-1), практически полностью резистентна к химиотерапии. Конститутивная активация NF-κB при данном заболевании происходит через вирусный Tax-белок, несмотря на то что данный белок не экспрессируется опухолевыми клетками. DHMEQ проявляет противоопухолевый эффект у мышей в отношении Т-клеточной лимфомы независимо от экспрессии Tax-белка [28–30]. DHMEQ также показал эффективность в экспериментах против множественной миеломы мышей [31], лимфомы Ходжкина [32], лимфобластоидных клеток, индуцированных вирусной инфекцией Эпштейна — Барр [33].\n\nDHMEQ и рак яичников\n\nРак яичников (РЯ) характеризуется высоким потенциалом к метастазированию. Для определения способности DHMEQ останавливать процесс инвазии опухолевых клеток при РЯ использовались две клеточные линии: RMG1, в клетках которой происходит конститутивная экспрессия NF-κB, и ES-2, где активацию NF-κB индуцировали с помощью TNF-α [34]. Клетки данных линий тестировались методом детекции процесса инвазии в камере Бойдена, покрытых матригелем. Оказалось, что клетки линии RMG1 обладают высокой способностью к инвазии, и DHMEQ ингибирует инвазию в той же концентрации, в какой он ингибирует активность NF-κB этих клеток, не проявляя токсических эффектов. Далее было изучено действие DHMEQ на способность модулировать экспрессию хемокина CXCL12 и его рецептора CXCR4 [35]. Система CXCL12/CXCR4 считается важным фактором в формировании вторичных опухолевых очагов. Хемокин CXCL12 способен привлекать раковые клетки, обладающие рецептором CXCR4 на поверхности мембраны, тем самым стимулируя их миграцию и дальнейшие процессы метастазирования. Совместное администрирование RMG1 клеток с DHMEQ приводило к уменьшению экспрессии CXCL12 и его рецептора в дозозависимой манере, что опосредованно может говорить о возможной регуляторной функции NF-κB сигналинга в процессах метастазирования при РЯ. В подтверждение этого предположения была сделана серия экспериментов с помощью антисенс-РНК — CXCR4-siRNA, где наблюдался сравнительно идентичный эффект «нокдауна» гена CXCR4, который проявлялся в снижении секреции нескольких белков, таких как ММР-9 и uPA, связанных с инвазией [34].\n\nDHMEQ и рак молочной железы\n\nИсследования противоопухолевой активности DHMEQ в отношении рака молочной железы проводились с использованием клеточных линий человеческого рака молочной железы MDA-MB-231 и MCF-7 [36]. Клетки выбранных линий инъецировали иммунодефицитным мышам. Внутрибрюшинное введение DHMEQ способствовало ингибированию роста опухолей без проявления каких-либо токсичных эффектов. В экспериментах с гормонорезистентной линией MDA-MB-231, отличающейся конститутивной активностью NF-κB, DHMEQ полностью ингибировал активность данного транскрипционного фактора. DHMEQ ингибировал TNF-α-индуцированную активность NF-κB в клетках гормоночувствительной линии MCF-7. Процесс ингибирования был связан не с классической деградацией IκB, а с блокированием ядерной транслокации обоих путей p65/p50 и RelB/p52. Также DHMEQ ингибировал секрецию константно-экспрессирующихся в клетках этой линии цитокинов IL-6 и IL-8. Иммуногистохимическими методами на срезах гормоночувстительной опухоли (MCF-7) обнаружено ингибирование процессов ангиогенеза в экспериментальных группах, а также наличие апоптоза раковых клеток [36].\n\nНа клетках линии T47D человеческого рака молочной железы показано влияние DHMEQ на экспрессию галектин-3-связывающего белка (G3BP), который представляет собой секреторный гликопротеин 90K, первоначально идентифицированный как антиген, ассоциированный с опухолью при РМЖ. G3BP высокогликозилирован и взаимодействует с компонентами внеклеточного матрикса, такими как фибронектин и бета-1-интегрин, но не с коллагеном I [37], вследствие чего возникло предположение, что G3BP, взаимодействуя с бета-1-интегрином и фибронектином, является посредником клеточной фибронектин-адгезии. DHMEQ ингибирует как TNF-альфа-индуцированную экспрессию G3BP, так и клеточную адгезию в линии T47D человеческих клеток рака молочной железы. Было обнаружено, что снижение G3BP подавляло адгезию, а его избыточная экспрессия адгезию увеличивала. Также было продемонстрировано, что повышенная адгезия с фибронектином происходит в NF-κB-зависимой манере и усиливает активность метастатических раковых клеток [37].\n\nМногочисленные данные подтверждают, что рак-инициирующие клетки или раковые стволовые клетки, составляющие лишь малую часть гетерогенной популяции опухолевых клеток, имеют более выраженную способность к формированию опухоли, чем другие раковые клетки, а также, подобно обычным стволовым клеткам, обладают способностью к самообновлению и возможностью продуцировать дифференцированную дочернюю клетку с высокой пролиферативной активностью [19, 38–42]. Значительную роль в этом процессе играет транскрипционный фактор NF-κB [19, 42, 43]. В паттерне клеток РМЖ популяция, обладающая поверхностными маркерами CD−/low и CD44+, как оказалось, содержит большее количество рак-инициирующих клеток по сравнению с популяцией CD24high/CD44high [44]. Экспрессионные профили показали, что в клетках данной популяции регуляция активации происходит по TGF-β-зависимым сигнальным путям [45]. Системные методы анализа профилей генной экспрессии позволили выявить новые сигнальные пути, потенциально активированные в рак-инициирующих клетках [46]. Обнаружена ранее неизвестная активность NF-κB-пути и новые возможные мишени для фармакологического воздействия. Экспериментальные доказательства данного заключения были основаны на изучении активности p65 субъединицы NF-κB в малой популяции CD24−/low/CD44+, изолированной с помощью сортинга из клеточных линий рака молочной железы HCC1945 и MCF7 [46]. Клетки популяции CD24−/low/CD44+, обладающие высоким уровнем активации NF-κB, в дальнейших экспериментах были трансплантированы мышам линии NOD/SCID для оценки их канцерогенного эффекта и оценки противоопухолевого эффекта DHMEQ с помощью люциферазно-репортерной системы. Опухоли, образованные популяцией CD24−/low/CD44+, были значительно большего размера, чем образованные контрольной популяцией CD24+/CD44+. DHMEQ, введенный внутрибрюшинно на второй день после трансплантации клеток, значительно ингибировал рост опухолей, подтверждая роль NF-κB в процессе образования опухоли рак-инициирующими клетками [47].\n\nDHMEQ и рак предстательной железы\n\nИзучение различных форм рака предстательной железы (РПЖ) позволило выявить, что гормонорезистентные клетки РПЖ человека обладают повышенной экспрессией таких цитокинов, как IL-1a, IL-2 и IL-6, которые играют существенную роль в развитии и росте опухоли [48]. В частности, клетки линий JCA-1 и PC-3 гормонорезистентного РПЖ человека секретируют большое количество IL-6, экспрессия которого регулируется экзогенным TNF-α [49]. Одним из сигнальных путей, играющих критическую роль в регуляции цитокин-индуцированной экспрессии генов, является NF-κB-путь [50]. Как уже говорилось выше, клетки гормонорезистентных форм РПЖ обладают конститутивной экспрессией NF-κB, вследствие чего TNF-α не обладает цитотоксическим эффектом на клетки данных линий. Эти данные подтверждают гипотезу об участии NF-κB-сигнального пути в развитии резистентности к химиотерапии при лечении гормонорезистентных форм РПЖ, что было подтверждено в серии экспериментов in vitro. DHMEQ дозозависимо ингибировал рост гормонорезистентных клеток линий DU145, JCA-1 и PC-3, увеличивал их апоптотический индекс, не проявляя при этом токсических эффектов. C помощью люциферазно-репортерной системы было продемонстрировано ингибирование активации NF-κB в клетках этих линий. В то же время действие препарата на гормоночувствительные клетки линии LNCaP не показало значительного уменьшения в росте клеток, что подтверждает более эффективное использование DHMEQ при действии на гормонорезистентные формы РПЖ, где присутствует конститутивная активация транскрипционного фактора NF-κB. Также на клеточной линии JCA-1 было показано, что ингибирование происходит не за счет модулирования ингибиторного белка — IκBa, а за счет подавления ДНК-связывающей активности NF-κB. В исследованиях на животных моделях использовались бестимусные мыши, инъецированные клетками человеческого гормонорезистентного РПЖ JCA-1. Внутрибрюшинное введение DHMEQ приводило к значительному уменьшению объема опухолей уже на 21-й день после первого введения, при этом не влияя на вес животных в сравнении с контролем [50].\n\nИсследование сывороточного уровня IL-6 у 98 пациентов с гормонорезистентным РПЖ показало строгую корреляцию между продукцией этого цитокина и синдромом кахексии [44]. Было установлено, что DHMEQ значительно снижает секрецию IL-6 у иммунодефицитных мышей в эксперименте с клетками РПЖ человека линии JCA-1. Внутрибрюшинное введение DHMEQ также способствовало снижению скорости потери массы тела, улучшению показателей гематокрита, сывороточных триглицеридов и альбумина в сравнении с контрольными группами [32].\n\nDHMEQ и метастазирование\n\nDHMEQ может оказывать положительный терапевтический эффект в отношении метастазов у животных как в монорежиме, так и в комбинации с известными противораковыми средствами [46]. Например, известно, что активация NF-κB вовлечена в процесс метастазирования при раке поджелудочной железы [23]. В эксперименте бестимусные мыши с ксенотрансплантатом клеточной линии AsPC-1 (аденокарцинома поджелудочной железы человека), введенным в воротную вену, подверглись терапии DHMEQ и гемцитабином (GEM), по отдельности и в комбинации. Комбинированная терапия GEM+DHMEQ показала более выраженное противоопухолевое действие, чем использование этих препаратов в монорежимах. Индукция апоптоза в метастатических очагах была выраженнее в группе DHMEQ+GEM. Кроме того, комбинированная терапия значительно снизила и отрегулировала уровень экспрессии матриксных металлопротеиназ (ММР)-9 мРНК в AsPC-1-клетках. Количественная ПЦР с обратной транскрипцией показала, что DHMEQ в монорежиме заметно подавлял экспрессию IL-8 и (ММР)-9, в то время как гемцитабин вызывал умеренное снижение экспрессии фактора роста эндотелия сосудов в метастатических очагах. Эти результаты показывают, что DHMEQ может оказывать противоопухолевое действие как ингибируя ангиогенез и инвазию клеток опухоли, так и путем индукции апоптоза. Комбинированная терапия DHMEQ+GEM также показала потенциальную эффективность [24].\n\nЗаключение\n\nИсследования канцерогенеза приводят к обнаружению новых звеньев патогенеза, воздействие на которые открывает возможности для проведения эффективной терапии. DHMEQ как ингибитор NF-κB демонстрирует высокую противовоспалительную и противоопухолевую активности во множестве экспериментов как in vitro, так и in vivo. По сравнению с классическими ингибиторами NF-κB DHMEQ имеет ряд преимуществ. Это первый ингибитор NF-κB, который ковалентно связывается со специфическим цистеиновым остатком Сys38 канонических и неканонических компонентов активации NF-κB. DHMEQ эффективно ингибирует данный сигнальный путь, присоединяясь сразу к нескольким Rel-белкам, быстро проникает в клетку и долговременно блокирует NF-κB без каких-либо побочных эффектов. Таким образом, по своим совокупным характеристикам DHMEQ является перспективной молекулой для разработки на ее основе новых эффективных противоопухолевых лекарственных средств."],"dc.fullRISC.ru":["Введение\n\nБремя онкологических заболеваний продолжает расти во всем мире, приводя к огромным физическим, эмоциональным и финансовым последствиям для отдельных людей, семей и системы здравоохранения в целом. По официальным данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно в мире злокачественные новообразования диагностируются у более чем 14 миллионов человек, большинство которых проживают в странах с низким и средним уровнем дохода. Число смертей, обусловленных злокачественными новообразованиями, в странах с низким и средним уровнем дохода превышает количество случаев смерти от ВИЧ/СПИДа, туберкулеза и малярии вместе взятых. В 2019 г. в Российской Федерации впервые выявлен 640 391 случай злокачественных новообразований. Прирост данного показателя по сравнению с 2018 г. составил 2,5%. На конец 2019 г. в территориальных онкологических учреждениях России состояли на учете 3 928 338 пациентов (2018 г. — 3 762 218) [1]. Несмотря на значительные достижения современной онкологии, проблема эффективной терапии у пациентов со злокачественными новообразованиями (ЗНО) остается актуальной и у нас, и за рубежом. Учеными ведется непрерывный поиск новых терапевтических мишеней, новых химических соединений, существующие же методики и схемы лекарственной терапии перманентно совершенствуются.\n\nОдним из перспективных направлений в лечении ЗНО является воздействие на сигнальный путь NF-κB. Транскрипционный фактор NF-κB играет ключевую роль в различных физиологических процессах, таких как иммунный ответ, клеточная пролиферация, клеточный апоптоз и воспаление. Участие сигнальных путей, регулируемых NF-κB, в канцерогенезе, ангиогенезе, в том числе и в устойчивости опухолей к химио- и радиотерапии, делает его одной из перспективных мишеней направленного фармакологического воздействия при терапии рака [2].\n\nМолекула DHMEQ\n\nСуществует множество соединений, эффективность которых экспериментально доказана. Однако сложность прохождения доклинических и клинических исследований молекул-кандидатов в том, что сигнальный путь NF-κB задействован в большом количестве жизненно важных процессов, протекающих в клетке в норме, поэтому клиническое применение большинства NF-κB ингибиторов до сих пор лимитировано ввиду их мультитаргетности и связанными с этим серьезными побочными эффектами [2, 3]. Однако профессором Казуо Умезава (Япония) и соавт. был разработан высокопотентный и специфичный низкомолекулярный ингибитор NF-κB под названием дегидроксиметилэпоксихиномицин (DHMEQ), основанный на структуре эпоксихиномицинов, которые являются антибиотиками со слабой противовоспалительной активностью, полученными из бактерий Amicolatopsis. Он ингибирует активность NF-κB и в то же время не проявляет ярко выраженной токсичности на животных [4, 5].\n\nDHMEQ синтезируется в виде рацемической формы из 2,5-диметоксианилина в 5 этапов [5]. Затем, после хирального разделения с использованием липазы [6], получается (-)-DHMEQ, который примерно в 10 раз сильнее ингибирует NF-κB по сравнению с (+)-DHMEQ [6, 7]. Первая фармакологическая активность была выявлена в связи с противовоспалительными свойствами его предшественников — DHMEQ снимает воспаление, что было показано на мышиной модели коллаген-индуцированного ревматоидного артрита после внутрибрюшинного введения препарата [8].\n\nВ настоящее время (-)-DHMEQ используется в основном в лабораторных экспериментах in vitro, в то время как рацемический DHMEQ — в экспериментах на животных [9]. Как уже было сказано, DHMEQ показал способность ингибировать активность NF-κB, что связано с его способностью препятствовать ядерной транслокации NF-κB, а также с его способностью уменьшать ДНК-связывающую активность этого транскрипционного фактора [10, 11]. Это было продемонстрировано на модели TNF-α индуцированной активности NF-κB в клетках линии Jurkat — человеческой Т-клеточной миеломы. Обнаружено, что ингибирование TNF-индуцированной активности NF-κB и ДНК-связывающей активности NF-κB происходит не за счет фосфорилирования и деградации IκB, а за счет ингибирования ядерной транслокации и аккумуляции cубъединицы NF-κB — p65. В то же время обнаружено, что DHMEQ не препятствует ядерной транслокации Smad2 и Т-клеточного антигена и не ингибирует TNF-зависимую активацию JNK, но тем не менее синергично с TNF-α индуцирует апоптоз в клетках линии Jurkat. Позднее физико-химическими методами in vitro было показано, что ингибирование активности NF-κB происходит за счет ковалентного связывания молекулы с p65-субъединицей NF-κB, только если она содержит высококонсервативный домен гомологии с Rel (Rel homology domain) и сигнал ядерной локализации (NLS). С помощью поверхностного плазмонного резонанса показано, что эквимолярное связывание (1:1) DHMEQ и белка полностью ингибирует присоединение этого белка к ДНК [12].\n\nПротивоопухолевая активность DHMEQ\n\nТеоретические данные об активности сигнального пути NF-κB при развитии солидных опухолей и гемобластозов дали начало многим экспериментальным работам по исследованию противоопухолевой активности DHMEQ [2, 13–21]. Обнаружено, что DHMEQ cнижает активность NF-κB в клетках рака мочевого пузыря линии K-19-19 за счет ингибирования транслокации в ядро, дозозависимо супрессирует клеточную выживаемость и продукцию цитокинов [22], уменьшает объем опухолей в мышиных in vivo моделях рака мочевого пузыря, увеличивает апоптоз раковых клеток, уменьшает плотность микрососудов, ангиогенез и уровень BDNF [23]. В клетках почечной карциномы линии KU-19-20, в которых клеточная пролиферация строго ассоциирована с продукцией сурвинина и индуцируется фактором роста IGF-1, DHMEQ и INF-g в комбинации значительно ингибировали рост клеток и экспрессию этого белка [24]. Внутрибрюшинное введение DHMEQ иммунодефицитным мышам с привитым раком щитовидной железы значительно ингибировало рост опухоли, без каких-либо побочных эффектов. Гистологические срезы этих опухолей показали наличие апоптоза опухолевых клеток в экспериментальных группах [25]. Также in vivo показано, что внутрибрюшинное введение ингибирует рост рака щитовидной железы с BRAF-мутацией, который имеет высокую вероятность метастазирования [26]. DHMEQ успешно проявил себя в in vivo экспериментах на мышах в отношении рака поджелудочной железы в монорежиме [27] и в комбинации с гемцитабином проявил синергический противоопухолевый эффект, уменьшая количество вновь образованных сосудов, процессы метастазирования, экспрессию металлопротеиназы MMP-9 и IL-8 [28].\n\nТ-клеточная лимфома взрослых, вызванная Т-лимфотропным вирусом человека первого типа (HTLV-1), практически полностью резистентна к химиотерапии. Конститутивная активация NF-κB при данном заболевании происходит через вирусный Tax-белок, несмотря на то что данный белок не экспрессируется опухолевыми клетками. DHMEQ проявляет противоопухолевый эффект у мышей в отношении Т-клеточной лимфомы независимо от экспрессии Tax-белка [28–30]. DHMEQ также показал эффективность в экспериментах против множественной миеломы мышей [31], лимфомы Ходжкина [32], лимфобластоидных клеток, индуцированных вирусной инфекцией Эпштейна — Барр [33].\n\nDHMEQ и рак яичников\n\nРак яичников (РЯ) характеризуется высоким потенциалом к метастазированию. Для определения способности DHMEQ останавливать процесс инвазии опухолевых клеток при РЯ использовались две клеточные линии: RMG1, в клетках которой происходит конститутивная экспрессия NF-κB, и ES-2, где активацию NF-κB индуцировали с помощью TNF-α [34]. Клетки данных линий тестировались методом детекции процесса инвазии в камере Бойдена, покрытых матригелем. Оказалось, что клетки линии RMG1 обладают высокой способностью к инвазии, и DHMEQ ингибирует инвазию в той же концентрации, в какой он ингибирует активность NF-κB этих клеток, не проявляя токсических эффектов. Далее было изучено действие DHMEQ на способность модулировать экспрессию хемокина CXCL12 и его рецептора CXCR4 [35]. Система CXCL12/CXCR4 считается важным фактором в формировании вторичных опухолевых очагов. Хемокин CXCL12 способен привлекать раковые клетки, обладающие рецептором CXCR4 на поверхности мембраны, тем самым стимулируя их миграцию и дальнейшие процессы метастазирования. Совместное администрирование RMG1 клеток с DHMEQ приводило к уменьшению экспрессии CXCL12 и его рецептора в дозозависимой манере, что опосредованно может говорить о возможной регуляторной функции NF-κB сигналинга в процессах метастазирования при РЯ. В подтверждение этого предположения была сделана серия экспериментов с помощью антисенс-РНК — CXCR4-siRNA, где наблюдался сравнительно идентичный эффект «нокдауна» гена CXCR4, который проявлялся в снижении секреции нескольких белков, таких как ММР-9 и uPA, связанных с инвазией [34].\n\nDHMEQ и рак молочной железы\n\nИсследования противоопухолевой активности DHMEQ в отношении рака молочной железы проводились с использованием клеточных линий человеческого рака молочной железы MDA-MB-231 и MCF-7 [36]. Клетки выбранных линий инъецировали иммунодефицитным мышам. Внутрибрюшинное введение DHMEQ способствовало ингибированию роста опухолей без проявления каких-либо токсичных эффектов. В экспериментах с гормонорезистентной линией MDA-MB-231, отличающейся конститутивной активностью NF-κB, DHMEQ полностью ингибировал активность данного транскрипционного фактора. DHMEQ ингибировал TNF-α-индуцированную активность NF-κB в клетках гормоночувствительной линии MCF-7. Процесс ингибирования был связан не с классической деградацией IκB, а с блокированием ядерной транслокации обоих путей p65/p50 и RelB/p52. Также DHMEQ ингибировал секрецию константно-экспрессирующихся в клетках этой линии цитокинов IL-6 и IL-8. Иммуногистохимическими методами на срезах гормоночувстительной опухоли (MCF-7) обнаружено ингибирование процессов ангиогенеза в экспериментальных группах, а также наличие апоптоза раковых клеток [36].\n\nНа клетках линии T47D человеческого рака молочной железы показано влияние DHMEQ на экспрессию галектин-3-связывающего белка (G3BP), который представляет собой секреторный гликопротеин 90K, первоначально идентифицированный как антиген, ассоциированный с опухолью при РМЖ. G3BP высокогликозилирован и взаимодействует с компонентами внеклеточного матрикса, такими как фибронектин и бета-1-интегрин, но не с коллагеном I [37], вследствие чего возникло предположение, что G3BP, взаимодействуя с бета-1-интегрином и фибронектином, является посредником клеточной фибронектин-адгезии. DHMEQ ингибирует как TNF-альфа-индуцированную экспрессию G3BP, так и клеточную адгезию в линии T47D человеческих клеток рака молочной железы. Было обнаружено, что снижение G3BP подавляло адгезию, а его избыточная экспрессия адгезию увеличивала. Также было продемонстрировано, что повышенная адгезия с фибронектином происходит в NF-κB-зависимой манере и усиливает активность метастатических раковых клеток [37].\n\nМногочисленные данные подтверждают, что рак-инициирующие клетки или раковые стволовые клетки, составляющие лишь малую часть гетерогенной популяции опухолевых клеток, имеют более выраженную способность к формированию опухоли, чем другие раковые клетки, а также, подобно обычным стволовым клеткам, обладают способностью к самообновлению и возможностью продуцировать дифференцированную дочернюю клетку с высокой пролиферативной активностью [19, 38–42]. Значительную роль в этом процессе играет транскрипционный фактор NF-κB [19, 42, 43]. В паттерне клеток РМЖ популяция, обладающая поверхностными маркерами CD−/low и CD44+, как оказалось, содержит большее количество рак-инициирующих клеток по сравнению с популяцией CD24high/CD44high [44]. Экспрессионные профили показали, что в клетках данной популяции регуляция активации происходит по TGF-β-зависимым сигнальным путям [45]. Системные методы анализа профилей генной экспрессии позволили выявить новые сигнальные пути, потенциально активированные в рак-инициирующих клетках [46]. Обнаружена ранее неизвестная активность NF-κB-пути и новые возможные мишени для фармакологического воздействия. Экспериментальные доказательства данного заключения были основаны на изучении активности p65 субъединицы NF-κB в малой популяции CD24−/low/CD44+, изолированной с помощью сортинга из клеточных линий рака молочной железы HCC1945 и MCF7 [46]. Клетки популяции CD24−/low/CD44+, обладающие высоким уровнем активации NF-κB, в дальнейших экспериментах были трансплантированы мышам линии NOD/SCID для оценки их канцерогенного эффекта и оценки противоопухолевого эффекта DHMEQ с помощью люциферазно-репортерной системы. Опухоли, образованные популяцией CD24−/low/CD44+, были значительно большего размера, чем образованные контрольной популяцией CD24+/CD44+. DHMEQ, введенный внутрибрюшинно на второй день после трансплантации клеток, значительно ингибировал рост опухолей, подтверждая роль NF-κB в процессе образования опухоли рак-инициирующими клетками [47].\n\nDHMEQ и рак предстательной железы\n\nИзучение различных форм рака предстательной железы (РПЖ) позволило выявить, что гормонорезистентные клетки РПЖ человека обладают повышенной экспрессией таких цитокинов, как IL-1a, IL-2 и IL-6, которые играют существенную роль в развитии и росте опухоли [48]. В частности, клетки линий JCA-1 и PC-3 гормонорезистентного РПЖ человека секретируют большое количество IL-6, экспрессия которого регулируется экзогенным TNF-α [49]. Одним из сигнальных путей, играющих критическую роль в регуляции цитокин-индуцированной экспрессии генов, является NF-κB-путь [50]. Как уже говорилось выше, клетки гормонорезистентных форм РПЖ обладают конститутивной экспрессией NF-κB, вследствие чего TNF-α не обладает цитотоксическим эффектом на клетки данных линий. Эти данные подтверждают гипотезу об участии NF-κB-сигнального пути в развитии резистентности к химиотерапии при лечении гормонорезистентных форм РПЖ, что было подтверждено в серии экспериментов in vitro. DHMEQ дозозависимо ингибировал рост гормонорезистентных клеток линий DU145, JCA-1 и PC-3, увеличивал их апоптотический индекс, не проявляя при этом токсических эффектов. C помощью люциферазно-репортерной системы было продемонстрировано ингибирование активации NF-κB в клетках этих линий. В то же время действие препарата на гормоночувствительные клетки линии LNCaP не показало значительного уменьшения в росте клеток, что подтверждает более эффективное использование DHMEQ при действии на гормонорезистентные формы РПЖ, где присутствует конститутивная активация транскрипционного фактора NF-κB. Также на клеточной линии JCA-1 было показано, что ингибирование происходит не за счет модулирования ингибиторного белка — IκBa, а за счет подавления ДНК-связывающей активности NF-κB. В исследованиях на животных моделях использовались бестимусные мыши, инъецированные клетками человеческого гормонорезистентного РПЖ JCA-1. Внутрибрюшинное введение DHMEQ приводило к значительному уменьшению объема опухолей уже на 21-й день после первого введения, при этом не влияя на вес животных в сравнении с контролем [50].\n\nИсследование сывороточного уровня IL-6 у 98 пациентов с гормонорезистентным РПЖ показало строгую корреляцию между продукцией этого цитокина и синдромом кахексии [44]. Было установлено, что DHMEQ значительно снижает секрецию IL-6 у иммунодефицитных мышей в эксперименте с клетками РПЖ человека линии JCA-1. Внутрибрюшинное введение DHMEQ также способствовало снижению скорости потери массы тела, улучшению показателей гематокрита, сывороточных триглицеридов и альбумина в сравнении с контрольными группами [32].\n\nDHMEQ и метастазирование\n\nDHMEQ может оказывать положительный терапевтический эффект в отношении метастазов у животных как в монорежиме, так и в комбинации с известными противораковыми средствами [46]. Например, известно, что активация NF-κB вовлечена в процесс метастазирования при раке поджелудочной железы [23]. В эксперименте бестимусные мыши с ксенотрансплантатом клеточной линии AsPC-1 (аденокарцинома поджелудочной железы человека), введенным в воротную вену, подверглись терапии DHMEQ и гемцитабином (GEM), по отдельности и в комбинации. Комбинированная терапия GEM+DHMEQ показала более выраженное противоопухолевое действие, чем использование этих препаратов в монорежимах. Индукция апоптоза в метастатических очагах была выраженнее в группе DHMEQ+GEM. Кроме того, комбинированная терапия значительно снизила и отрегулировала уровень экспрессии матриксных металлопротеиназ (ММР)-9 мРНК в AsPC-1-клетках. Количественная ПЦР с обратной транскрипцией показала, что DHMEQ в монорежиме заметно подавлял экспрессию IL-8 и (ММР)-9, в то время как гемцитабин вызывал умеренное снижение экспрессии фактора роста эндотелия сосудов в метастатических очагах. Эти результаты показывают, что DHMEQ может оказывать противоопухолевое действие как ингибируя ангиогенез и инвазию клеток опухоли, так и путем индукции апоптоза. Комбинированная терапия DHMEQ+GEM также показала потенциальную эффективность [24].\n\nЗаключение\n\nИсследования канцерогенеза приводят к обнаружению новых звеньев патогенеза, воздействие на которые открывает возможности для проведения эффективной терапии. DHMEQ как ингибитор NF-κB демонстрирует высокую противовоспалительную и противоопухолевую активности во множестве экспериментов как in vitro, так и in vivo. По сравнению с классическими ингибиторами NF-κB DHMEQ имеет ряд преимуществ. Это первый ингибитор NF-κB, который ковалентно связывается со специфическим цистеиновым остатком Сys38 канонических и неканонических компонентов активации NF-κB. DHMEQ эффективно ингибирует данный сигнальный путь, присоединяясь сразу к нескольким Rel-белкам, быстро проникает в клетку и долговременно блокирует NF-κB без каких-либо побочных эффектов. Таким образом, по своим совокупным характеристикам DHMEQ является перспективной молекулой для разработки на ее основе новых эффективных противоопухолевых лекарственных средств."],"dc.subject.ru":["дегидроксиметилэпоксихиномицин","DHMEQ","противоопухолевая активность","NF-каппа B","канцерогенез","рак яичников","рак молочной железы","рак предстательной железы"],"dc.title.ru":["Противоопухолевая активность дегидроксиметилэпоксихиномицина (DHMEQ) (обзор литературы)"],"dc.issue.volume":["11"],"dc.issue.number":["1"],"dc.pages":["68-75"],"dc.rights":["CC BY 4.0"],"dc.section":["LITERATURE REVIEW","ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.section.en":["LITERATURE REVIEW"],"dc.section.ru":["ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.source":["Creative surgery and oncology","Креативная хирургия и онкология"],"dc.source.en":["Creative surgery and oncology"],"dc.source.ru":["Креативная хирургия и онкология"],"author":["К. Умезава","K. Umezawa","Ш. Х. Ганцев","Sh. Kh. Gantsev","Ш. Р. Кзыргалин","Sh. R. Kzyrgalin","Р. С. Ямиданов","R. S. Yamidanov","Р. А. Амиров","R. A. Amirov","Е. И. Жук","E. I. Zhuk"],"author_keyword":["К. Умезава","K. Umezawa","Ш. Х. Ганцев","Sh. Kh. Gantsev","Ш. Р. Кзыргалин","Sh. R. Kzyrgalin","Р. С. Ямиданов","R. S. Yamidanov","Р. А. Амиров","R. A. Amirov","Е. И. Жук","E. I. Zhuk"],"author_ac":["к. умезава\n|||\nК. Умезава","k. umezawa\n|||\nK. Umezawa","ш. х. ганцев\n|||\nШ. Х. Ганцев","sh. kh. gantsev\n|||\nSh. Kh. Gantsev","ш. р. кзыргалин\n|||\nШ. Р. Кзыргалин","sh. r. kzyrgalin\n|||\nSh. R. Kzyrgalin","р. с. ямиданов\n|||\nР. С. Ямиданов","r. s. yamidanov\n|||\nR. S. Yamidanov","р. а. амиров\n|||\nР. А. Амиров","r. a. amirov\n|||\nR. A. Amirov","е. и. жук\n|||\nЕ. И. Жук","e. i. zhuk\n|||\nE. I. Zhuk"],"author_filter":["к. умезава\n|||\nК. Умезава","k. umezawa\n|||\nK. Umezawa","ш. х. ганцев\n|||\nШ. Х. Ганцев","sh. kh. gantsev\n|||\nSh. Kh. Gantsev","ш. р. кзыргалин\n|||\nШ. Р. Кзыргалин","sh. r. kzyrgalin\n|||\nSh. R. Kzyrgalin","р. с. ямиданов\n|||\nР. С. Ямиданов","r. s. yamidanov\n|||\nR. S. Yamidanov","р. а. амиров\n|||\nР. А. Амиров","r. a. amirov\n|||\nR. A. Amirov","е. и. жук\n|||\nЕ. И. Жук","e. i. zhuk\n|||\nE. I. Zhuk"],"dc.author.name":["К. Умезава","K. Umezawa","Ш. Х. Ганцев","Sh. Kh. Gantsev","Ш. Р. Кзыргалин","Sh. R. Kzyrgalin","Р. С. Ямиданов","R. S. Yamidanov","Р. А. Амиров","R. A. Amirov","Е. И. Жук","E. I. Zhuk"],"dc.author.name.ru":["К. Умезава","Ш. Х. Ганцев","Ш. Р. Кзыргалин","Р. С. Ямиданов","Р. А. Амиров","Е. И. Жук"],"dc.author.affiliation":["Центр персонифицированной онкологии Академии наук Республики Башкортостан","Centre of Personified Oncology of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan","Башкирский государственный медицинский университет; Центр персонифицированной онкологии Академии наук Республики Башкортостан","Bashkir State Medical University; Centre of Personified Oncology of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan","Башкирский государственный медицинский университет; Центр персонифицированной онкологии Академии наук Республики Башкортостан","Bashkir State Medical University; Centre of Personified Oncology of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan","Центр персонифицированной онкологии Академии наук Республики Башкортостан","Centre of Personified Oncology of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan","Центр персонифицированной онкологии Академии наук Республики Башкортостан","Centre of Personified Oncology of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan","Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University"],"dc.author.affiliation.ru":["Центр персонифицированной онкологии Академии наук Республики Башкортостан","Башкирский государственный медицинский университет; Центр персонифицированной онкологии Академии наук Республики Башкортостан","Башкирский государственный медицинский университет; Центр персонифицированной онкологии Академии наук Республики Башкортостан","Центр персонифицированной онкологии Академии наук Республики Башкортостан","Центр персонифицированной онкологии Академии наук Республики Башкортостан","Башкирский государственный медицинский университет"],"dc.author.full":["К. Умезава | Центр персонифицированной онкологии Академии наук Республики Башкортостан","K. Umezawa | Centre of Personified Oncology of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan","Ш. Х. Ганцев | Башкирский государственный медицинский университет; Центр персонифицированной онкологии Академии наук Республики Башкортостан","Sh. Kh. Gantsev | Bashkir State Medical University; Centre of Personified Oncology of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan","Ш. Р. Кзыргалин | Башкирский государственный медицинский университет; Центр персонифицированной онкологии Академии наук Республики Башкортостан","Sh. R. Kzyrgalin | Bashkir State Medical University; Centre of Personified Oncology of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan","Р. С. Ямиданов | Центр персонифицированной онкологии Академии наук Республики Башкортостан","R. S. Yamidanov | Centre of Personified Oncology of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan","Р. А. Амиров | Центр персонифицированной онкологии Академии наук Республики Башкортостан","R. A. Amirov | Centre of Personified Oncology of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan","Е. И. Жук | Башкирский государственный медицинский университет","E. I. Zhuk | Bashkir State Medical University"],"dc.author.full.ru":["К. Умезава | Центр персонифицированной онкологии Академии наук Республики Башкортостан","Ш. Х. Ганцев | Башкирский государственный медицинский университет; Центр персонифицированной онкологии Академии наук Республики Башкортостан","Ш. Р. Кзыргалин | Башкирский государственный медицинский университет; Центр персонифицированной онкологии Академии наук Республики Башкортостан","Р. С. Ямиданов | Центр персонифицированной онкологии Академии наук Республики Башкортостан","Р. А. Амиров | Центр персонифицированной онкологии Академии наук Республики Башкортостан","Е. И. Жук | Башкирский государственный медицинский университет"],"dc.author.name.en":["K. Umezawa","Sh. Kh. Gantsev","Sh. R. Kzyrgalin","R. S. Yamidanov","R. A. Amirov","E. I. Zhuk"],"dc.author.affiliation.en":["Centre of Personified Oncology of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan","Bashkir State Medical University; Centre of Personified Oncology of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan","Bashkir State Medical University; Centre of Personified Oncology of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan","Centre of Personified Oncology of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan","Centre of Personified Oncology of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan","Bashkir State Medical University"],"dc.author.full.en":["K. Umezawa | Centre of Personified Oncology of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan","Sh. Kh. Gantsev | Bashkir State Medical University; Centre of Personified Oncology of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan","Sh. R. Kzyrgalin | Bashkir State Medical University; Centre of Personified Oncology of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan","R. S. Yamidanov | Centre of Personified Oncology of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan","R. A. Amirov | Centre of Personified Oncology of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan","E. I. Zhuk | Bashkir State Medical University"],"dc.authors":["{\"authors\": [{\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0001-9235-4874\", \"affiliation\": \"\\u0426\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440 \\u043f\\u0435\\u0440\\u0441\\u043e\\u043d\\u0438\\u0444\\u0438\\u0446\\u0438\\u0440\\u043e\\u0432\\u0430\\u043d\\u043d\\u043e\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0438 \\u0410\\u043a\\u0430\\u0434\\u0435\\u043c\\u0438\\u0438 \\u043d\\u0430\\u0443\\u043a \\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0438 \\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u043e\\u0440\\u0442\\u043e\\u0441\\u0442\\u0430\\u043d\", \"full_name\": \"\\u041a. \\u0423\\u043c\\u0435\\u0437\\u0430\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0001-9235-4874\", \"affiliation\": \"Centre of Personified Oncology of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan\", \"full_name\": \"K. Umezawa\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0003-2047-963X\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442; \\u0426\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440 \\u043f\\u0435\\u0440\\u0441\\u043e\\u043d\\u0438\\u0444\\u0438\\u0446\\u0438\\u0440\\u043e\\u0432\\u0430\\u043d\\u043d\\u043e\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0438 \\u0410\\u043a\\u0430\\u0434\\u0435\\u043c\\u0438\\u0438 \\u043d\\u0430\\u0443\\u043a \\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0438 \\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u043e\\u0440\\u0442\\u043e\\u0441\\u0442\\u0430\\u043d\", \"full_name\": \"\\u0428. \\u0425. \\u0413\\u0430\\u043d\\u0446\\u0435\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0003-2047-963X\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University; Centre of Personified Oncology of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan\", \"full_name\": \"Sh. Kh. Gantsev\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0001-9721-108X\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442; \\u0426\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440 \\u043f\\u0435\\u0440\\u0441\\u043e\\u043d\\u0438\\u0444\\u0438\\u0446\\u0438\\u0440\\u043e\\u0432\\u0430\\u043d\\u043d\\u043e\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0438 \\u0410\\u043a\\u0430\\u0434\\u0435\\u043c\\u0438\\u0438 \\u043d\\u0430\\u0443\\u043a \\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0438 \\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u043e\\u0440\\u0442\\u043e\\u0441\\u0442\\u0430\\u043d\", \"full_name\": \"\\u0428. \\u0420. \\u041a\\u0437\\u044b\\u0440\\u0433\\u0430\\u043b\\u0438\\u043d\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0001-9721-108X\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University; Centre of Personified Oncology of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan\", \"full_name\": \"Sh. R. Kzyrgalin\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"\\u0426\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440 \\u043f\\u0435\\u0440\\u0441\\u043e\\u043d\\u0438\\u0444\\u0438\\u0446\\u0438\\u0440\\u043e\\u0432\\u0430\\u043d\\u043d\\u043e\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0438 \\u0410\\u043a\\u0430\\u0434\\u0435\\u043c\\u0438\\u0438 \\u043d\\u0430\\u0443\\u043a \\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0438 \\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u043e\\u0440\\u0442\\u043e\\u0441\\u0442\\u0430\\u043d\", \"full_name\": \"\\u0420. \\u0421. \\u042f\\u043c\\u0438\\u0434\\u0430\\u043d\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"Centre of Personified Oncology of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan\", \"full_name\": \"R. S. Yamidanov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"\\u0426\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440 \\u043f\\u0435\\u0440\\u0441\\u043e\\u043d\\u0438\\u0444\\u0438\\u0446\\u0438\\u0440\\u043e\\u0432\\u0430\\u043d\\u043d\\u043e\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0438 \\u0410\\u043a\\u0430\\u0434\\u0435\\u043c\\u0438\\u0438 \\u043d\\u0430\\u0443\\u043a \\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0438 \\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u043e\\u0440\\u0442\\u043e\\u0441\\u0442\\u0430\\u043d\", \"full_name\": \"\\u0420. \\u0410. \\u0410\\u043c\\u0438\\u0440\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"Centre of Personified Oncology of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan\", \"full_name\": \"R. A. Amirov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-8386-4511\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0415. \\u0418. \\u0416\\u0443\\u043a\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-8386-4511\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"E. I. Zhuk\"}}]}"],"dateIssued":["2021-04-13"],"dateIssued_keyword":["2021-04-13","2021"],"dateIssued_ac":["2021-04-13\n|||\n2021-04-13","2021"],"dateIssued.year":[2021],"dateIssued.year_sort":"2021","dc.date.published":["2021-04-13"],"dc.origin":["https://surgonco.elpub.ru/jour/article/view/572"],"dc.citation":["Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.). Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2020. 252 с.","Baud V., Karin M. Is NF-kappaB a good target for cancer therapy? Hopes and pitfalls. Nat Rev Drug Discov. 2009;8(1):33–40. DOI: 10.1038/nrd2781","Nakanishi C., Toi M. Nuclear factor-kappaB inhibitors as sensitizers to anticancer drugs. Nat Rev Cancer. 2005;5(4):297–309. DOI: 10.1038/nrc1588","Pipex pharmaceuticals announces presentation of phase I/II clinical trial results of COPREXA (Oral Tetrathiomolybdate) for the Treatment of Refractory Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF) [cited 2021 Mar 17]. Available from: https://pipelinereview.com/index.php/2007052612034/Small-Molecules/Pipex-Pharmaceuticals-Announces-Presentation-of-Phase-I/II-Clinical-Trial-Results-of-COPREXA-Oral-Tetrathiomolybdate-for-the-Treatment-of-Refractory-Idiopathic-Pulmonary.html","Дудник В.М., Мороз Л.В., Заичко Н.В., Куцак О.В. Содержание интерлейкинов-4, 6 и ядерно-транскрипционного фактора NF-kB у детей, больных атопической бронхиальной астмой, в зависимости от полиморфизма Lle50Val гена IL4RA, тяжести течения и уровня контроля заболевания. Запорожский медицинский журнал. 2019;21(1):72–7. DOI: 10.14739/2310-1210.2019.1.155818","Канеда А., Ганцев Ш.Х., Умезава К. Ингибирование клеточной инвазии и индуцирование аноикоза в клетках меланомы у мышей при помощи противовоспалительного препарата DTCM-глутарамида. Креативная хирургия и онкология. 2012;3:4–9. DOI: 10.24060/2076-3093-2012-0-3-4-9","Ariga A., Namekawa J., Matsumoto N., Inoue J., Umezawa K. Inhibition of tumor necrosis factor-alpha-induced nuclear translocation and activation of NF-kappa B by dehydroxymethylepoxyquinomicin. J Biol Chem. 2002;277(27):24625–30. DOI: 10.1074/jbc.M112063200","Matsumoto N., Ariga A., To-e S., Nakamura H., Agata N., Hirano S., et al. Synthesis of NF-kappaB activation inhibitors derived from epoxyquinomicin C. Bioorg Med Chem Lett. 2000;10(9):865–9. DOI: 10.1016/s0960-894x(00)00114-1","Suzuki Y., Sugiyama C., Ohno O., Umezawa K. Preparation and biological activities of optically active dehydroxymethylepoxyquinomicin, a novel NF-kB inhibitor. Tetrahedron. 2004;60:7061–6. DOI: 10.1016/j.tet.2004.01.103","Umezawa K. Possible role of peritoneal NF-κB in peripheral inflammation and cancer: lessons from the inhibitor DHMEQ. Biomed Pharmacother. 2011;65(4):252–9. DOI: 10.1016/j.biopha.2011.02.003","Спирина Л. В., Чижевская С.Ю., Кондакова И.В., Чойнзонов Е.Л. Связь мутации BRAF-V600E с экспрессией транскрипционных, ростовых факторов, компонентов AKT/m-TOR сигнального пути в ткани папиллярного рака щитовидной железы. Вопросы онкологии. 2019;65(4):608–13. DOI: 10.37469/0507-3758-2019-65-4-608-613","Bayet-Robert M., Kwiatkowski F., Leheurteur M., Gachon F., Planchat E., Abrial C., et al. Phase I dose escalation trial of docetaxel plus curcumin in patients with advanced and metastatic breast cancer. Cancer Biol Ther. 2010;9(1):8–14. DOI: 10.4161/cbt.9.1.10392","Gershtein E.S., Scherbakov A.M., Platova A.M., Tchemeris G.Yu., Letyagin V.P., Kushlinskii N.E. The expression and DNA-binding activity of NF-κB nuclear transcription factor in the tumors of patients with breast cancer. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2010;150(1):71–4. DOI: 10.1007/s10517-010-1072-3","Karin M. Nuclear factor-kappaB in cancer development and progression. Nature. 2006;441(7092):431–6. DOI: 10.1038/nature04870","Schauer I.G., Zhang J., Xing Z., Guo X., Mercado-Uribe I., Sood A.K., et al. Interleukin-1β promotes ovarian tumorigenesis through a p53/NF-κB-mediated inflammatory response in stromal fibroblasts. Neoplasia. 2013;15(4):409–20. DOI: 10.1593/neo.121228","Zhang W., Grivennikov S.I. Top Notch cancer stem cells by paracrine NF-κB signaling in breast cancer. Breast Cancer Res. 2013;15(5):316. DOI: 10.1186/bcr3565","Yang X., Wang H., Jiao B. Mammary gland stem cells and their application in breast cancer. Oncotarget. 2017;8(6):10675–91. DOI: 10.18632/oncotarget.12893","Castagnoli L., Ghedini G.C., Koschorke A., Triulzi T., Dugo M., Gasparini P., et al. Pathobiological implications of the d16HER2 splice variant for stemness and aggressiveness of HER2-positive breast cancer. Oncogene. 2017;36(12):1721–32. DOI: 10.1038/onc.2016.338","Merkhofer E.C., Cogswell P., Baldwin A.S. Her2 activates NF-kappaB and induces invasion through the canonical pathway involving IKKalpha. Oncogene. 2010;29(8):1238–48. DOI: 10.1038/onc.2009.410","Shostak K., Chariot A. NF-κB, stem cells and breast cancer: the links get stronger. Breast Cancer Res. 2011;13(4):214. DOI: 10.1186/bcr2886","Лебедева Е.С., Багаев А.В., Чулкина М.М., Пичугин А.В., Атауллаханов Р.И. NF-kB-, но не mapk-сигнальный путь определяет синергический ответ макрофагов на одновременную активацию двух типов рецепторов TLR4+ NOD2 или TLR9+ NOD2. Иммунология. 2017;38(2):76–82. DOI: 10.18821/0206-4952-2017-38-2-76-82","Nishioka C., Ikezoe T., Jing Y., Umezawa K., Yokoyama A. DHMEQ, a novel nuclear factor-kappaB inhibitor, induces selective depletion of alloreactive or phytohaemagglutinin-stimulated peripheral blood mononuclear cells, decreases production of T helper type 1 cytokines, and blocks maturation of dendritic cells. Immunology. 2008;124(2):198–205. DOI: 10.1111/j.1365-2567.2007.02755.x","Hamasaka A., Yoshioka N., Abe R., Kishino S., Umezawa K., Ozaki M., et al. Topical application of dehydroxymethylepoxyquinomicin improves allergic inflammation via NF-kappaB inhibition. J Allergy Clin Immunol. 2010;126(2):400–3. DOI: 10.1016/j.jaci.2010.05.020","Kodaira K., Kikuchi E., Kosugi M., Horiguchi Y., Matsumoto K., Kanai K., et al. Potent cytotoxic effect of a novel nuclear factor-kappaB inhibitor dehydroxymethylepoxyquinomicin on human bladder cancer cells producing various cytokines. Urology. 2010;75(4):805–12. DOI: 10.1016/j.urology.2009.11.048","Sato A., Oya M., Ito K., Mizuno R., Horiguchi Y., Umezawa K., et al. Survivin associates with cell proliferation in renal cancer cells: regulation of survivin expression by insulin-like growth factor-1, interferon-gamma and a novel NF-kappaB inhibitor. Int J Oncol. 2006;28(4):841–6. PMID: 16525632","Starenki D.V., Namba H., Saenko V.A., Ohtsuru A., Maeda S., Umezawa K., et al. Induction of thyroid cancer cell apoptosis by a novel nuclear factor kappaB inhibitor, dehydroxymethylepoxyquinomicin. Clin Cancer Res. 2004;10(20):6821–9. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-04-0463","Palona I., Namba H., Mitsutake N., Starenki D., Podtcheko A., Sedliarou I., et al. BRAFV600E promotes invasiveness of thyroid cancer cells through nuclear factor kappaB activation. Endocrinology. 2006;147(12):5699–707. DOI: 10.1210/en.2006-0400","Miyake A., Dewan M.Z., Ishida T., Watanabe M., Honda M., Sata T., et al. Induction of apoptosis in Epstein-Barr virus-infected B-lymphocytes by the NF-kappaB inhibitor DHMEQ. Microbes Infect. 2008;10(7):748–56. DOI: 10.1016/j.micinf.2008.04.002","Абакумова Т.В., Генинг С.П., Долгова Д.Р., Антонеева И.И., Генинг С.О., Федотова А.Ю. Транскрипционные факторы HIF-1α и NF-kB в опухолевой ткани и клетках асцита при распространенном раке яичников. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2020;64(2):30–6. DOI: 10.25557/0031-2991.2020.02.30-36","Umezawa K., Breborowicz A., Gantsev S. Anticancer Activity of Novel NF-kappa B Inhibitor DHMEQ by Intraperitoneal Administration. Oncol Res. 2020;28(5):541–50. DOI: 10.3727/096504020X15929100013698","Ohsugi T., Horie R., Kumasaka T., Ishida A., Ishida T., Yamaguchi K., et al. In vivo antitumor activity of the NF-kappaB inhibitor dehydroxymethylepoxyquinomicin in a mouse model of adult T-cell leukemia. Carcinogenesis. 2005;26(8):1382–8. DOI: 10.1093/carcin/bgi095","Celegato M., Borghese C., Umezawa K., Casagrande N., Colombatti A., Carbone A., et al. The NF-κB inhibitor DHMEQ decreases survival factors, overcomes the protective activity of microenvironment and synergizes with chemotherapy agents in classical Hodgkin lymphoma. Cancer Lett. 2014;349(1):26–34. DOI: 10.1016/j.canlet.2014.03.030","Zhang H., Yang W.T., Wang Z., Yao C.M., Wang X.F., Tian Z.Q., et al. Dehydroxymethylepoxyquinomicin selectively ablates T-CAEBV cells. Front Biosci (Landmark Ed). 2015;20:502–14. DOI: 10.2741/4322","Watanabe M., Dewan M.Z., Taira M., Shoda M., Honda M., Sata T., et al. IkBa independent induction of NF-kB and its inhibition by DHMEQ in Hodgkin. Reed-Sternberg cells. Lab Invest. 2007;87:372–82. DOI: 10.1038/labinvest.3700528","Suzuki K., Aiura K., Matsuda S., Itano O., Takeuchi O., Umezawa K., et al. Combined effect of dehydroxymethylepoxyquinomicin and gemcitabine in a mouse model of liver metastasis of pancreatic cancer. Clin Exp Metastasis. 2013;30(4):381–92. DOI: 10.1007/s10585-012-9544-7","Marrogi A., Pass H.I., Khan M., Metheny-Barlow L.J., Harris C.C., Gerwin B.I. Human mesothelioma samples overexpress both cyclooxygenase-2 (COX-2) and inducible nitric oxide synthase (NOS2): in vitro antiproliferative effects of a COX-2 inhibitor. Cancer Res. 2000;60(14):3696–700. PMID: 10919635","Noguchi Y., Makino T., Yoshikawa T., Nomura K., Fukuzawa K., Matsumoto A., et al. The possible role of TNF-alpha and IL-2 in inducing tumor-associated metabolic alterations. Surg Today. 1996;26(1):36–41. DOI: 10.1007/BF00311989","Терехов И.В., Никифоров В.С., Бондарь С.С., Бондарь Н.В., Воеводин А.А. Изменение содержания компонентов ILI/TOLL-сигнального пути и NF-kB в мононуклеарных клеток цельной крови под влиянием низкоинтенсивного электромагнитного излучения частотой 1 ГГц. Гены и клетки. 2017;12(2):90–6. DOI: 10.23868/201707020","Kaur S., Singh G., Kaur K. Cancer stem cells: an insight and future perspective. J Cancer Res Ther. 2014;10(4):846–52. DOI: 10.4103/0973-1482.139264","Quintana E., Shackleton M., Sabel M.S., Fullen D.R., Johnson T.M., Morrison S.J. Efficient tumour formation by single human melanoma cells. Nature. 2008;456(7222):593–8. DOI: 10.1038/nature07567","Taussig D.C., Miraki-Moud F., Anjos-Afonso F., Pearce D.J., Allen K., Ridler C., et al. Anti-CD38 antibody-mediated clearance of human repopulating cells masks the heterogeneity of leukemia-initiating cells. Blood. 2008;112(3):568–75. DOI: 10.1182/blood-2007-10-118331","Yamamoto M., Taguchi Y., Ito-Kureha T., Semba K., Yamaguchi N., Inoue J. NF-κB non-cell-autonomously regulates cancer stem cell populations in the basal-like breast cancer subtype. Nat Commun. 2013;4:2299. DOI: 10.1038/ncomms3299","Mimeault M., Batra S.K. Animal models relevant to human prostate carcinogenesis underlining the critical implication of prostatic stem/progenitor cells. Biochim Biophys Acta. 2011;1816(1):25–37. DOI: 10.1016/j.bbcan.2011.03.001","Idowu M.O., Kmieciak M., Dumur C., Burton R.S., Grimes M.M., Powers C.N., et al. CD44(+)/CD24(-/low) cancer stem/progenitor cells are more abundant in triple-negative invasive breast carcinoma phenotype and are associated with poor outcome. Hum Pathol. 2012;43(3):364–73. DOI: 10.1016/j.humpath.2011.05.005","Noma N., Simizu S., Kambayashi Y., Kabe Y., Suematsu M., Umezawa K. Involvement of NF-κB-mediated expression of galectin-3-binding protein in TNF-α-induced breast cancer cell adhesion. Oncol Rep. 2012;27(6):2080–4. DOI: 10.3892/or.2012.1733","Al-Hajj M., Wicha M.S., Benito-Hernandez A., Morrison S.J., Clarke M.F. Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100(7):3983–8. DOI: 10.1073/pnas.0530291100","Shipitsin M., Campbell L.L., Argani P., Weremowicz S., Bloushtain-Qimron N., Yao J., et al. Molecular definition of breast tumor heterogeneity. Cancer Cell. 2007;11(3):259–73. DOI: 10.1016/j.ccr.2007.01.013","Murohashi M., Hinohara K., Kuroda M., Isagawa T., Tsuji S., Kobayashi S., et al. Gene set enrichment analysis provides insight into novel signalling pathways in breast cancer stem cells. Br J Cancer. 2010;102(1):206–12. DOI: 10.1038/sj.bjc.6605468","Dai J., Lu Y., Roca H., Keller J.M., Zhang J., McCauley L.K., et al. Immune mediators in the tumor microenvironment of prostate cancer. Chin J Cancer. 2017;36(1):29. DOI: 10.1186/s40880-017-0198-3","Nakajima Y., DelliPizzi A.M., Mallouh C., Ferreri N.R. TNF-mediated cytotoxicity and resistance in human prostate cancer cell lines. Prostate. 1996;29(5):296–302. DOI: 10.1002/(SICI)1097-0045(199611)29:5<296::AID-PROS4>3.0.CO;2-8","Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.). Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2020. 252 с.","Baud V., Karin M. Is NF-kappaB a good target for cancer therapy? Hopes and pitfalls. Nat Rev Drug Discov. 2009;8(1):33–40. DOI: 10.1038/nrd2781","Nakanishi C., Toi M. Nuclear factor-kappaB inhibitors as sensitizers to anticancer drugs. Nat Rev Cancer. 2005;5(4):297–309. DOI: 10.1038/nrc1588","Pipex pharmaceuticals announces presentation of phase I/II clinical trial results of COPREXA (Oral Tetrathiomolybdate) for the Treatment of Refractory Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF) [cited 2021 Mar 17]. Available from: https://pipelinereview.com/index.php/2007052612034/Small-Molecules/Pipex-Pharmaceuticals-Announces-Presentation-of-Phase-I/II-Clinical-Trial-Results-of-COPREXA-Oral-Tetrathiomolybdate-for-the-Treatment-of-Refractory-Idiopathic-Pulmonary.html","Дудник В.М., Мороз Л.В., Заичко Н.В., Куцак О.В. Содержание интерлейкинов-4, 6 и ядерно-транскрипционного фактора NF-kB у детей, больных атопической бронхиальной астмой, в зависимости от полиморфизма Lle50Val гена IL4RA, тяжести течения и уровня контроля заболевания. Запорожский медицинский журнал. 2019;21(1):72–7. DOI: 10.14739/2310-1210.2019.1.155818","Канеда А., Ганцев Ш.Х., Умезава К. Ингибирование клеточной инвазии и индуцирование аноикоза в клетках меланомы у мышей при помощи противовоспалительного препарата DTCM-глутарамида. Креативная хирургия и онкология. 2012;3:4–9. DOI: 10.24060/2076-3093-2012-0-3-4-9","Ariga A., Namekawa J., Matsumoto N., Inoue J., Umezawa K. Inhibition of tumor necrosis factor-alpha-induced nuclear translocation and activation of NF-kappa B by dehydroxymethylepoxyquinomicin. J Biol Chem. 2002;277(27):24625–30. DOI: 10.1074/jbc.M112063200","Matsumoto N., Ariga A., To-e S., Nakamura H., Agata N., Hirano S., et al. Synthesis of NF-kappaB activation inhibitors derived from epoxyquinomicin C. Bioorg Med Chem Lett. 2000;10(9):865–9. DOI: 10.1016/s0960-894x(00)00114-1","Suzuki Y., Sugiyama C., Ohno O., Umezawa K. Preparation and biological activities of optically active dehydroxymethylepoxyquinomicin, a novel NF-kB inhibitor. Tetrahedron. 2004;60:7061–6. DOI: 10.1016/j.tet.2004.01.103","Umezawa K. Possible role of peritoneal NF-κB in peripheral inflammation and cancer: lessons from the inhibitor DHMEQ. Biomed Pharmacother. 2011;65(4):252–9. DOI: 10.1016/j.biopha.2011.02.003","Спирина Л. В., Чижевская С.Ю., Кондакова И.В., Чойнзонов Е.Л. Связь мутации BRAF-V600E с экспрессией транскрипционных, ростовых факторов, компонентов AKT/m-TOR сигнального пути в ткани папиллярного рака щитовидной железы. Вопросы онкологии. 2019;65(4):608–13. DOI: 10.37469/0507-3758-2019-65-4-608-613","Bayet-Robert M., Kwiatkowski F., Leheurteur M., Gachon F., Planchat E., Abrial C., et al. Phase I dose escalation trial of docetaxel plus curcumin in patients with advanced and metastatic breast cancer. Cancer Biol Ther. 2010;9(1):8–14. DOI: 10.4161/cbt.9.1.10392","Gershtein E.S., Scherbakov A.M., Platova A.M., Tchemeris G.Yu., Letyagin V.P., Kushlinskii N.E. The expression and DNA-binding activity of NF-κB nuclear transcription factor in the tumors of patients with breast cancer. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2010;150(1):71–4. DOI: 10.1007/s10517-010-1072-3","Karin M. Nuclear factor-kappaB in cancer development and progression. Nature. 2006;441(7092):431–6. DOI: 10.1038/nature04870","Schauer I.G., Zhang J., Xing Z., Guo X., Mercado-Uribe I., Sood A.K., et al. Interleukin-1β promotes ovarian tumorigenesis through a p53/NF-κB-mediated inflammatory response in stromal fibroblasts. Neoplasia. 2013;15(4):409–20. DOI: 10.1593/neo.121228","Zhang W., Grivennikov S.I. Top Notch cancer stem cells by paracrine NF-κB signaling in breast cancer. Breast Cancer Res. 2013;15(5):316. DOI: 10.1186/bcr3565","Yang X., Wang H., Jiao B. Mammary gland stem cells and their application in breast cancer. Oncotarget. 2017;8(6):10675–91. DOI: 10.18632/oncotarget.12893","Castagnoli L., Ghedini G.C., Koschorke A., Triulzi T., Dugo M., Gasparini P., et al. Pathobiological implications of the d16HER2 splice variant for stemness and aggressiveness of HER2-positive breast cancer. Oncogene. 2017;36(12):1721–32. DOI: 10.1038/onc.2016.338","Merkhofer E.C., Cogswell P., Baldwin A.S. Her2 activates NF-kappaB and induces invasion through the canonical pathway involving IKKalpha. Oncogene. 2010;29(8):1238–48. DOI: 10.1038/onc.2009.410","Shostak K., Chariot A. NF-κB, stem cells and breast cancer: the links get stronger. Breast Cancer Res. 2011;13(4):214. DOI: 10.1186/bcr2886","Лебедева Е.С., Багаев А.В., Чулкина М.М., Пичугин А.В., Атауллаханов Р.И. NF-kB-, но не mapk-сигнальный путь определяет синергический ответ макрофагов на одновременную активацию двух типов рецепторов TLR4+ NOD2 или TLR9+ NOD2. Иммунология. 2017;38(2):76–82. DOI: 10.18821/0206-4952-2017-38-2-76-82","Nishioka C., Ikezoe T., Jing Y., Umezawa K., Yokoyama A. DHMEQ, a novel nuclear factor-kappaB inhibitor, induces selective depletion of alloreactive or phytohaemagglutinin-stimulated peripheral blood mononuclear cells, decreases production of T helper type 1 cytokines, and blocks maturation of dendritic cells. Immunology. 2008;124(2):198–205. DOI: 10.1111/j.1365-2567.2007.02755.x","Hamasaka A., Yoshioka N., Abe R., Kishino S., Umezawa K., Ozaki M., et al. Topical application of dehydroxymethylepoxyquinomicin improves allergic inflammation via NF-kappaB inhibition. J Allergy Clin Immunol. 2010;126(2):400–3. DOI: 10.1016/j.jaci.2010.05.020","Kodaira K., Kikuchi E., Kosugi M., Horiguchi Y., Matsumoto K., Kanai K., et al. Potent cytotoxic effect of a novel nuclear factor-kappaB inhibitor dehydroxymethylepoxyquinomicin on human bladder cancer cells producing various cytokines. Urology. 2010;75(4):805–12. DOI: 10.1016/j.urology.2009.11.048","Sato A., Oya M., Ito K., Mizuno R., Horiguchi Y., Umezawa K., et al. Survivin associates with cell proliferation in renal cancer cells: regulation of survivin expression by insulin-like growth factor-1, interferon-gamma and a novel NF-kappaB inhibitor. Int J Oncol. 2006;28(4):841–6. PMID: 16525632","Starenki D.V., Namba H., Saenko V.A., Ohtsuru A., Maeda S., Umezawa K., et al. Induction of thyroid cancer cell apoptosis by a novel nuclear factor kappaB inhibitor, dehydroxymethylepoxyquinomicin. Clin Cancer Res. 2004;10(20):6821–9. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-04-0463","Palona I., Namba H., Mitsutake N., Starenki D., Podtcheko A., Sedliarou I., et al. BRAFV600E promotes invasiveness of thyroid cancer cells through nuclear factor kappaB activation. Endocrinology. 2006;147(12):5699–707. DOI: 10.1210/en.2006-0400","Miyake A., Dewan M.Z., Ishida T., Watanabe M., Honda M., Sata T., et al. Induction of apoptosis in Epstein-Barr virus-infected B-lymphocytes by the NF-kappaB inhibitor DHMEQ. Microbes Infect. 2008;10(7):748–56. DOI: 10.1016/j.micinf.2008.04.002","Абакумова Т.В., Генинг С.П., Долгова Д.Р., Антонеева И.И., Генинг С.О., Федотова А.Ю. Транскрипционные факторы HIF-1α и NF-kB в опухолевой ткани и клетках асцита при распространенном раке яичников. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2020;64(2):30–6. DOI: 10.25557/0031-2991.2020.02.30-36","Umezawa K., Breborowicz A., Gantsev S. Anticancer Activity of Novel NF-kappa B Inhibitor DHMEQ by Intraperitoneal Administration. Oncol Res. 2020;28(5):541–50. DOI: 10.3727/096504020X15929100013698","Ohsugi T., Horie R., Kumasaka T., Ishida A., Ishida T., Yamaguchi K., et al. In vivo antitumor activity of the NF-kappaB inhibitor dehydroxymethylepoxyquinomicin in a mouse model of adult T-cell leukemia. Carcinogenesis. 2005;26(8):1382–8. DOI: 10.1093/carcin/bgi095","Celegato M., Borghese C., Umezawa K., Casagrande N., Colombatti A., Carbone A., et al. The NF-κB inhibitor DHMEQ decreases survival factors, overcomes the protective activity of microenvironment and synergizes with chemotherapy agents in classical Hodgkin lymphoma. Cancer Lett. 2014;349(1):26–34. DOI: 10.1016/j.canlet.2014.03.030","Zhang H., Yang W.T., Wang Z., Yao C.M., Wang X.F., Tian Z.Q., et al. Dehydroxymethylepoxyquinomicin selectively ablates T-CAEBV cells. Front Biosci (Landmark Ed). 2015;20:502–14. DOI: 10.2741/4322","Watanabe M., Dewan M.Z., Taira M., Shoda M., Honda M., Sata T., et al. IkBa independent induction of NF-kB and its inhibition by DHMEQ in Hodgkin. Reed-Sternberg cells. Lab Invest. 2007;87:372–82. DOI: 10.1038/labinvest.3700528","Suzuki K., Aiura K., Matsuda S., Itano O., Takeuchi O., Umezawa K., et al. Combined effect of dehydroxymethylepoxyquinomicin and gemcitabine in a mouse model of liver metastasis of pancreatic cancer. Clin Exp Metastasis. 2013;30(4):381–92. DOI: 10.1007/s10585-012-9544-7","Marrogi A., Pass H.I., Khan M., Metheny-Barlow L.J., Harris C.C., Gerwin B.I. Human mesothelioma samples overexpress both cyclooxygenase-2 (COX-2) and inducible nitric oxide synthase (NOS2): in vitro antiproliferative effects of a COX-2 inhibitor. Cancer Res. 2000;60(14):3696–700. PMID: 10919635","Noguchi Y., Makino T., Yoshikawa T., Nomura K., Fukuzawa K., Matsumoto A., et al. The possible role of TNF-alpha and IL-2 in inducing tumor-associated metabolic alterations. Surg Today. 1996;26(1):36–41. DOI: 10.1007/BF00311989","Терехов И.В., Никифоров В.С., Бондарь С.С., Бондарь Н.В., Воеводин А.А. Изменение содержания компонентов ILI/TOLL-сигнального пути и NF-kB в мононуклеарных клеток цельной крови под влиянием низкоинтенсивного электромагнитного излучения частотой 1 ГГц. Гены и клетки. 2017;12(2):90–6. DOI: 10.23868/201707020","Kaur S., Singh G., Kaur K. Cancer stem cells: an insight and future perspective. J Cancer Res Ther. 2014;10(4):846–52. DOI: 10.4103/0973-1482.139264","Quintana E., Shackleton M., Sabel M.S., Fullen D.R., Johnson T.M., Morrison S.J. Efficient tumour formation by single human melanoma cells. Nature. 2008;456(7222):593–8. DOI: 10.1038/nature07567","Taussig D.C., Miraki-Moud F., Anjos-Afonso F., Pearce D.J., Allen K., Ridler C., et al. Anti-CD38 antibody-mediated clearance of human repopulating cells masks the heterogeneity of leukemia-initiating cells. Blood. 2008;112(3):568–75. DOI: 10.1182/blood-2007-10-118331","Yamamoto M., Taguchi Y., Ito-Kureha T., Semba K., Yamaguchi N., Inoue J. NF-κB non-cell-autonomously regulates cancer stem cell populations in the basal-like breast cancer subtype. Nat Commun. 2013;4:2299. DOI: 10.1038/ncomms3299","Mimeault M., Batra S.K. Animal models relevant to human prostate carcinogenesis underlining the critical implication of prostatic stem/progenitor cells. Biochim Biophys Acta. 2011;1816(1):25–37. DOI: 10.1016/j.bbcan.2011.03.001","Idowu M.O., Kmieciak M., Dumur C., Burton R.S., Grimes M.M., Powers C.N., et al. CD44(+)/CD24(-/low) cancer stem/progenitor cells are more abundant in triple-negative invasive breast carcinoma phenotype and are associated with poor outcome. Hum Pathol. 2012;43(3):364–73. DOI: 10.1016/j.humpath.2011.05.005","Noma N., Simizu S., Kambayashi Y., Kabe Y., Suematsu M., Umezawa K. Involvement of NF-κB-mediated expression of galectin-3-binding protein in TNF-α-induced breast cancer cell adhesion. Oncol Rep. 2012;27(6):2080–4. DOI: 10.3892/or.2012.1733","Al-Hajj M., Wicha M.S., Benito-Hernandez A., Morrison S.J., Clarke M.F. Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100(7):3983–8. DOI: 10.1073/pnas.0530291100","Shipitsin M., Campbell L.L., Argani P., Weremowicz S., Bloushtain-Qimron N., Yao J., et al. Molecular definition of breast tumor heterogeneity. Cancer Cell. 2007;11(3):259–73. DOI: 10.1016/j.ccr.2007.01.013","Murohashi M., Hinohara K., Kuroda M., Isagawa T., Tsuji S., Kobayashi S., et al. Gene set enrichment analysis provides insight into novel signalling pathways in breast cancer stem cells. Br J Cancer. 2010;102(1):206–12. DOI: 10.1038/sj.bjc.6605468","Dai J., Lu Y., Roca H., Keller J.M., Zhang J., McCauley L.K., et al. Immune mediators in the tumor microenvironment of prostate cancer. Chin J Cancer. 2017;36(1):29. DOI: 10.1186/s40880-017-0198-3","Nakajima Y., DelliPizzi A.M., Mallouh C., Ferreri N.R. TNF-mediated cytotoxicity and resistance in human prostate cancer cell lines. Prostate. 1996;29(5):296–302. DOI: 10.1002/(SICI)1097-0045(199611)29:5<296::AID-PROS4>3.0.CO;2-8"],"dc.citation.ru":["Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.). Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2020. 252 с.","Baud V., Karin M. Is NF-kappaB a good target for cancer therapy? Hopes and pitfalls. Nat Rev Drug Discov. 2009;8(1):33–40. DOI: 10.1038/nrd2781","Nakanishi C., Toi M. Nuclear factor-kappaB inhibitors as sensitizers to anticancer drugs. Nat Rev Cancer. 2005;5(4):297–309. DOI: 10.1038/nrc1588","Pipex pharmaceuticals announces presentation of phase I/II clinical trial results of COPREXA (Oral Tetrathiomolybdate) for the Treatment of Refractory Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF) [cited 2021 Mar 17]. Available from: https://pipelinereview.com/index.php/2007052612034/Small-Molecules/Pipex-Pharmaceuticals-Announces-Presentation-of-Phase-I/II-Clinical-Trial-Results-of-COPREXA-Oral-Tetrathiomolybdate-for-the-Treatment-of-Refractory-Idiopathic-Pulmonary.html","Дудник В.М., Мороз Л.В., Заичко Н.В., Куцак О.В. Содержание интерлейкинов-4, 6 и ядерно-транскрипционного фактора NF-kB у детей, больных атопической бронхиальной астмой, в зависимости от полиморфизма Lle50Val гена IL4RA, тяжести течения и уровня контроля заболевания. Запорожский медицинский журнал. 2019;21(1):72–7. DOI: 10.14739/2310-1210.2019.1.155818","Канеда А., Ганцев Ш.Х., Умезава К. Ингибирование клеточной инвазии и индуцирование аноикоза в клетках меланомы у мышей при помощи противовоспалительного препарата DTCM-глутарамида. Креативная хирургия и онкология. 2012;3:4–9. DOI: 10.24060/2076-3093-2012-0-3-4-9","Ariga A., Namekawa J., Matsumoto N., Inoue J., Umezawa K. Inhibition of tumor necrosis factor-alpha-induced nuclear translocation and activation of NF-kappa B by dehydroxymethylepoxyquinomicin. J Biol Chem. 2002;277(27):24625–30. DOI: 10.1074/jbc.M112063200","Matsumoto N., Ariga A., To-e S., Nakamura H., Agata N., Hirano S., et al. Synthesis of NF-kappaB activation inhibitors derived from epoxyquinomicin C. Bioorg Med Chem Lett. 2000;10(9):865–9. DOI: 10.1016/s0960-894x(00)00114-1","Suzuki Y., Sugiyama C., Ohno O., Umezawa K. Preparation and biological activities of optically active dehydroxymethylepoxyquinomicin, a novel NF-kB inhibitor. Tetrahedron. 2004;60:7061–6. DOI: 10.1016/j.tet.2004.01.103","Umezawa K. Possible role of peritoneal NF-κB in peripheral inflammation and cancer: lessons from the inhibitor DHMEQ. Biomed Pharmacother. 2011;65(4):252–9. DOI: 10.1016/j.biopha.2011.02.003","Спирина Л. В., Чижевская С.Ю., Кондакова И.В., Чойнзонов Е.Л. Связь мутации BRAF-V600E с экспрессией транскрипционных, ростовых факторов, компонентов AKT/m-TOR сигнального пути в ткани папиллярного рака щитовидной железы. Вопросы онкологии. 2019;65(4):608–13. DOI: 10.37469/0507-3758-2019-65-4-608-613","Bayet-Robert M., Kwiatkowski F., Leheurteur M., Gachon F., Planchat E., Abrial C., et al. Phase I dose escalation trial of docetaxel plus curcumin in patients with advanced and metastatic breast cancer. Cancer Biol Ther. 2010;9(1):8–14. DOI: 10.4161/cbt.9.1.10392","Gershtein E.S., Scherbakov A.M., Platova A.M., Tchemeris G.Yu., Letyagin V.P., Kushlinskii N.E. The expression and DNA-binding activity of NF-κB nuclear transcription factor in the tumors of patients with breast cancer. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2010;150(1):71–4. DOI: 10.1007/s10517-010-1072-3","Karin M. Nuclear factor-kappaB in cancer development and progression. Nature. 2006;441(7092):431–6. DOI: 10.1038/nature04870","Schauer I.G., Zhang J., Xing Z., Guo X., Mercado-Uribe I., Sood A.K., et al. Interleukin-1β promotes ovarian tumorigenesis through a p53/NF-κB-mediated inflammatory response in stromal fibroblasts. Neoplasia. 2013;15(4):409–20. DOI: 10.1593/neo.121228","Zhang W., Grivennikov S.I. Top Notch cancer stem cells by paracrine NF-κB signaling in breast cancer. Breast Cancer Res. 2013;15(5):316. DOI: 10.1186/bcr3565","Yang X., Wang H., Jiao B. Mammary gland stem cells and their application in breast cancer. Oncotarget. 2017;8(6):10675–91. DOI: 10.18632/oncotarget.12893","Castagnoli L., Ghedini G.C., Koschorke A., Triulzi T., Dugo M., Gasparini P., et al. Pathobiological implications of the d16HER2 splice variant for stemness and aggressiveness of HER2-positive breast cancer. Oncogene. 2017;36(12):1721–32. DOI: 10.1038/onc.2016.338","Merkhofer E.C., Cogswell P., Baldwin A.S. Her2 activates NF-kappaB and induces invasion through the canonical pathway involving IKKalpha. Oncogene. 2010;29(8):1238–48. DOI: 10.1038/onc.2009.410","Shostak K., Chariot A. NF-κB, stem cells and breast cancer: the links get stronger. Breast Cancer Res. 2011;13(4):214. DOI: 10.1186/bcr2886","Лебедева Е.С., Багаев А.В., Чулкина М.М., Пичугин А.В., Атауллаханов Р.И. NF-kB-, но не mapk-сигнальный путь определяет синергический ответ макрофагов на одновременную активацию двух типов рецепторов TLR4+ NOD2 или TLR9+ NOD2. Иммунология. 2017;38(2):76–82. DOI: 10.18821/0206-4952-2017-38-2-76-82","Nishioka C., Ikezoe T., Jing Y., Umezawa K., Yokoyama A. DHMEQ, a novel nuclear factor-kappaB inhibitor, induces selective depletion of alloreactive or phytohaemagglutinin-stimulated peripheral blood mononuclear cells, decreases production of T helper type 1 cytokines, and blocks maturation of dendritic cells. Immunology. 2008;124(2):198–205. DOI: 10.1111/j.1365-2567.2007.02755.x","Hamasaka A., Yoshioka N., Abe R., Kishino S., Umezawa K., Ozaki M., et al. Topical application of dehydroxymethylepoxyquinomicin improves allergic inflammation via NF-kappaB inhibition. J Allergy Clin Immunol. 2010;126(2):400–3. DOI: 10.1016/j.jaci.2010.05.020","Kodaira K., Kikuchi E., Kosugi M., Horiguchi Y., Matsumoto K., Kanai K., et al. Potent cytotoxic effect of a novel nuclear factor-kappaB inhibitor dehydroxymethylepoxyquinomicin on human bladder cancer cells producing various cytokines. Urology. 2010;75(4):805–12. DOI: 10.1016/j.urology.2009.11.048","Sato A., Oya M., Ito K., Mizuno R., Horiguchi Y., Umezawa K., et al. Survivin associates with cell proliferation in renal cancer cells: regulation of survivin expression by insulin-like growth factor-1, interferon-gamma and a novel NF-kappaB inhibitor. Int J Oncol. 2006;28(4):841–6. PMID: 16525632","Starenki D.V., Namba H., Saenko V.A., Ohtsuru A., Maeda S., Umezawa K., et al. Induction of thyroid cancer cell apoptosis by a novel nuclear factor kappaB inhibitor, dehydroxymethylepoxyquinomicin. Clin Cancer Res. 2004;10(20):6821–9. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-04-0463","Palona I., Namba H., Mitsutake N., Starenki D., Podtcheko A., Sedliarou I., et al. BRAFV600E promotes invasiveness of thyroid cancer cells through nuclear factor kappaB activation. Endocrinology. 2006;147(12):5699–707. DOI: 10.1210/en.2006-0400","Miyake A., Dewan M.Z., Ishida T., Watanabe M., Honda M., Sata T., et al. Induction of apoptosis in Epstein-Barr virus-infected B-lymphocytes by the NF-kappaB inhibitor DHMEQ. Microbes Infect. 2008;10(7):748–56. DOI: 10.1016/j.micinf.2008.04.002","Абакумова Т.В., Генинг С.П., Долгова Д.Р., Антонеева И.И., Генинг С.О., Федотова А.Ю. Транскрипционные факторы HIF-1α и NF-kB в опухолевой ткани и клетках асцита при распространенном раке яичников. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2020;64(2):30–6. DOI: 10.25557/0031-2991.2020.02.30-36","Umezawa K., Breborowicz A., Gantsev S. Anticancer Activity of Novel NF-kappa B Inhibitor DHMEQ by Intraperitoneal Administration. Oncol Res. 2020;28(5):541–50. DOI: 10.3727/096504020X15929100013698","Ohsugi T., Horie R., Kumasaka T., Ishida A., Ishida T., Yamaguchi K., et al. In vivo antitumor activity of the NF-kappaB inhibitor dehydroxymethylepoxyquinomicin in a mouse model of adult T-cell leukemia. Carcinogenesis. 2005;26(8):1382–8. DOI: 10.1093/carcin/bgi095","Celegato M., Borghese C., Umezawa K., Casagrande N., Colombatti A., Carbone A., et al. The NF-κB inhibitor DHMEQ decreases survival factors, overcomes the protective activity of microenvironment and synergizes with chemotherapy agents in classical Hodgkin lymphoma. Cancer Lett. 2014;349(1):26–34. DOI: 10.1016/j.canlet.2014.03.030","Zhang H., Yang W.T., Wang Z., Yao C.M., Wang X.F., Tian Z.Q., et al. Dehydroxymethylepoxyquinomicin selectively ablates T-CAEBV cells. Front Biosci (Landmark Ed). 2015;20:502–14. DOI: 10.2741/4322","Watanabe M., Dewan M.Z., Taira M., Shoda M., Honda M., Sata T., et al. IkBa independent induction of NF-kB and its inhibition by DHMEQ in Hodgkin. Reed-Sternberg cells. Lab Invest. 2007;87:372–82. DOI: 10.1038/labinvest.3700528","Suzuki K., Aiura K., Matsuda S., Itano O., Takeuchi O., Umezawa K., et al. Combined effect of dehydroxymethylepoxyquinomicin and gemcitabine in a mouse model of liver metastasis of pancreatic cancer. Clin Exp Metastasis. 2013;30(4):381–92. DOI: 10.1007/s10585-012-9544-7","Marrogi A., Pass H.I., Khan M., Metheny-Barlow L.J., Harris C.C., Gerwin B.I. Human mesothelioma samples overexpress both cyclooxygenase-2 (COX-2) and inducible nitric oxide synthase (NOS2): in vitro antiproliferative effects of a COX-2 inhibitor. Cancer Res. 2000;60(14):3696–700. PMID: 10919635","Noguchi Y., Makino T., Yoshikawa T., Nomura K., Fukuzawa K., Matsumoto A., et al. The possible role of TNF-alpha and IL-2 in inducing tumor-associated metabolic alterations. Surg Today. 1996;26(1):36–41. DOI: 10.1007/BF00311989","Терехов И.В., Никифоров В.С., Бондарь С.С., Бондарь Н.В., Воеводин А.А. Изменение содержания компонентов ILI/TOLL-сигнального пути и NF-kB в мононуклеарных клеток цельной крови под влиянием низкоинтенсивного электромагнитного излучения частотой 1 ГГц. Гены и клетки. 2017;12(2):90–6. DOI: 10.23868/201707020","Kaur S., Singh G., Kaur K. Cancer stem cells: an insight and future perspective. J Cancer Res Ther. 2014;10(4):846–52. DOI: 10.4103/0973-1482.139264","Quintana E., Shackleton M., Sabel M.S., Fullen D.R., Johnson T.M., Morrison S.J. Efficient tumour formation by single human melanoma cells. Nature. 2008;456(7222):593–8. DOI: 10.1038/nature07567","Taussig D.C., Miraki-Moud F., Anjos-Afonso F., Pearce D.J., Allen K., Ridler C., et al. Anti-CD38 antibody-mediated clearance of human repopulating cells masks the heterogeneity of leukemia-initiating cells. Blood. 2008;112(3):568–75. DOI: 10.1182/blood-2007-10-118331","Yamamoto M., Taguchi Y., Ito-Kureha T., Semba K., Yamaguchi N., Inoue J. NF-κB non-cell-autonomously regulates cancer stem cell populations in the basal-like breast cancer subtype. Nat Commun. 2013;4:2299. DOI: 10.1038/ncomms3299","Mimeault M., Batra S.K. Animal models relevant to human prostate carcinogenesis underlining the critical implication of prostatic stem/progenitor cells. Biochim Biophys Acta. 2011;1816(1):25–37. DOI: 10.1016/j.bbcan.2011.03.001","Idowu M.O., Kmieciak M., Dumur C., Burton R.S., Grimes M.M., Powers C.N., et al. CD44(+)/CD24(-/low) cancer stem/progenitor cells are more abundant in triple-negative invasive breast carcinoma phenotype and are associated with poor outcome. Hum Pathol. 2012;43(3):364–73. DOI: 10.1016/j.humpath.2011.05.005","Noma N., Simizu S., Kambayashi Y., Kabe Y., Suematsu M., Umezawa K. Involvement of NF-κB-mediated expression of galectin-3-binding protein in TNF-α-induced breast cancer cell adhesion. Oncol Rep. 2012;27(6):2080–4. DOI: 10.3892/or.2012.1733","Al-Hajj M., Wicha M.S., Benito-Hernandez A., Morrison S.J., Clarke M.F. Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100(7):3983–8. DOI: 10.1073/pnas.0530291100","Shipitsin M., Campbell L.L., Argani P., Weremowicz S., Bloushtain-Qimron N., Yao J., et al. Molecular definition of breast tumor heterogeneity. Cancer Cell. 2007;11(3):259–73. DOI: 10.1016/j.ccr.2007.01.013","Murohashi M., Hinohara K., Kuroda M., Isagawa T., Tsuji S., Kobayashi S., et al. Gene set enrichment analysis provides insight into novel signalling pathways in breast cancer stem cells. Br J Cancer. 2010;102(1):206–12. DOI: 10.1038/sj.bjc.6605468","Dai J., Lu Y., Roca H., Keller J.M., Zhang J., McCauley L.K., et al. Immune mediators in the tumor microenvironment of prostate cancer. Chin J Cancer. 2017;36(1):29. DOI: 10.1186/s40880-017-0198-3","Nakajima Y., DelliPizzi A.M., Mallouh C., Ferreri N.R. TNF-mediated cytotoxicity and resistance in human prostate cancer cell lines. Prostate. 1996;29(5):296–302. DOI: 10.1002/(SICI)1097-0045(199611)29:5<296::AID-PROS4>3.0.CO;2-8"],"dc.citation.en":["Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.). Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2020. 252 с.","Baud V., Karin M. Is NF-kappaB a good target for cancer therapy? Hopes and pitfalls. Nat Rev Drug Discov. 2009;8(1):33–40. DOI: 10.1038/nrd2781","Nakanishi C., Toi M. Nuclear factor-kappaB inhibitors as sensitizers to anticancer drugs. Nat Rev Cancer. 2005;5(4):297–309. DOI: 10.1038/nrc1588","Pipex pharmaceuticals announces presentation of phase I/II clinical trial results of COPREXA (Oral Tetrathiomolybdate) for the Treatment of Refractory Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF) [cited 2021 Mar 17]. Available from: https://pipelinereview.com/index.php/2007052612034/Small-Molecules/Pipex-Pharmaceuticals-Announces-Presentation-of-Phase-I/II-Clinical-Trial-Results-of-COPREXA-Oral-Tetrathiomolybdate-for-the-Treatment-of-Refractory-Idiopathic-Pulmonary.html","Дудник В.М., Мороз Л.В., Заичко Н.В., Куцак О.В. Содержание интерлейкинов-4, 6 и ядерно-транскрипционного фактора NF-kB у детей, больных атопической бронхиальной астмой, в зависимости от полиморфизма Lle50Val гена IL4RA, тяжести течения и уровня контроля заболевания. Запорожский медицинский журнал. 2019;21(1):72–7. DOI: 10.14739/2310-1210.2019.1.155818","Канеда А., Ганцев Ш.Х., Умезава К. Ингибирование клеточной инвазии и индуцирование аноикоза в клетках меланомы у мышей при помощи противовоспалительного препарата DTCM-глутарамида. Креативная хирургия и онкология. 2012;3:4–9. DOI: 10.24060/2076-3093-2012-0-3-4-9","Ariga A., Namekawa J., Matsumoto N., Inoue J., Umezawa K. Inhibition of tumor necrosis factor-alpha-induced nuclear translocation and activation of NF-kappa B by dehydroxymethylepoxyquinomicin. J Biol Chem. 2002;277(27):24625–30. DOI: 10.1074/jbc.M112063200","Matsumoto N., Ariga A., To-e S., Nakamura H., Agata N., Hirano S., et al. Synthesis of NF-kappaB activation inhibitors derived from epoxyquinomicin C. Bioorg Med Chem Lett. 2000;10(9):865–9. DOI: 10.1016/s0960-894x(00)00114-1","Suzuki Y., Sugiyama C., Ohno O., Umezawa K. Preparation and biological activities of optically active dehydroxymethylepoxyquinomicin, a novel NF-kB inhibitor. Tetrahedron. 2004;60:7061–6. DOI: 10.1016/j.tet.2004.01.103","Umezawa K. Possible role of peritoneal NF-κB in peripheral inflammation and cancer: lessons from the inhibitor DHMEQ. Biomed Pharmacother. 2011;65(4):252–9. DOI: 10.1016/j.biopha.2011.02.003","Спирина Л. В., Чижевская С.Ю., Кондакова И.В., Чойнзонов Е.Л. Связь мутации BRAF-V600E с экспрессией транскрипционных, ростовых факторов, компонентов AKT/m-TOR сигнального пути в ткани папиллярного рака щитовидной железы. Вопросы онкологии. 2019;65(4):608–13. DOI: 10.37469/0507-3758-2019-65-4-608-613","Bayet-Robert M., Kwiatkowski F., Leheurteur M., Gachon F., Planchat E., Abrial C., et al. Phase I dose escalation trial of docetaxel plus curcumin in patients with advanced and metastatic breast cancer. Cancer Biol Ther. 2010;9(1):8–14. DOI: 10.4161/cbt.9.1.10392","Gershtein E.S., Scherbakov A.M., Platova A.M., Tchemeris G.Yu., Letyagin V.P., Kushlinskii N.E. The expression and DNA-binding activity of NF-κB nuclear transcription factor in the tumors of patients with breast cancer. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2010;150(1):71–4. DOI: 10.1007/s10517-010-1072-3","Karin M. Nuclear factor-kappaB in cancer development and progression. Nature. 2006;441(7092):431–6. DOI: 10.1038/nature04870","Schauer I.G., Zhang J., Xing Z., Guo X., Mercado-Uribe I., Sood A.K., et al. Interleukin-1β promotes ovarian tumorigenesis through a p53/NF-κB-mediated inflammatory response in stromal fibroblasts. Neoplasia. 2013;15(4):409–20. DOI: 10.1593/neo.121228","Zhang W., Grivennikov S.I. Top Notch cancer stem cells by paracrine NF-κB signaling in breast cancer. Breast Cancer Res. 2013;15(5):316. DOI: 10.1186/bcr3565","Yang X., Wang H., Jiao B. Mammary gland stem cells and their application in breast cancer. Oncotarget. 2017;8(6):10675–91. DOI: 10.18632/oncotarget.12893","Castagnoli L., Ghedini G.C., Koschorke A., Triulzi T., Dugo M., Gasparini P., et al. Pathobiological implications of the d16HER2 splice variant for stemness and aggressiveness of HER2-positive breast cancer. Oncogene. 2017;36(12):1721–32. DOI: 10.1038/onc.2016.338","Merkhofer E.C., Cogswell P., Baldwin A.S. Her2 activates NF-kappaB and induces invasion through the canonical pathway involving IKKalpha. Oncogene. 2010;29(8):1238–48. DOI: 10.1038/onc.2009.410","Shostak K., Chariot A. NF-κB, stem cells and breast cancer: the links get stronger. Breast Cancer Res. 2011;13(4):214. DOI: 10.1186/bcr2886","Лебедева Е.С., Багаев А.В., Чулкина М.М., Пичугин А.В., Атауллаханов Р.И. NF-kB-, но не mapk-сигнальный путь определяет синергический ответ макрофагов на одновременную активацию двух типов рецепторов TLR4+ NOD2 или TLR9+ NOD2. Иммунология. 2017;38(2):76–82. DOI: 10.18821/0206-4952-2017-38-2-76-82","Nishioka C., Ikezoe T., Jing Y., Umezawa K., Yokoyama A. DHMEQ, a novel nuclear factor-kappaB inhibitor, induces selective depletion of alloreactive or phytohaemagglutinin-stimulated peripheral blood mononuclear cells, decreases production of T helper type 1 cytokines, and blocks maturation of dendritic cells. Immunology. 2008;124(2):198–205. DOI: 10.1111/j.1365-2567.2007.02755.x","Hamasaka A., Yoshioka N., Abe R., Kishino S., Umezawa K., Ozaki M., et al. Topical application of dehydroxymethylepoxyquinomicin improves allergic inflammation via NF-kappaB inhibition. J Allergy Clin Immunol. 2010;126(2):400–3. DOI: 10.1016/j.jaci.2010.05.020","Kodaira K., Kikuchi E., Kosugi M., Horiguchi Y., Matsumoto K., Kanai K., et al. Potent cytotoxic effect of a novel nuclear factor-kappaB inhibitor dehydroxymethylepoxyquinomicin on human bladder cancer cells producing various cytokines. Urology. 2010;75(4):805–12. DOI: 10.1016/j.urology.2009.11.048","Sato A., Oya M., Ito K., Mizuno R., Horiguchi Y., Umezawa K., et al. Survivin associates with cell proliferation in renal cancer cells: regulation of survivin expression by insulin-like growth factor-1, interferon-gamma and a novel NF-kappaB inhibitor. Int J Oncol. 2006;28(4):841–6. PMID: 16525632","Starenki D.V., Namba H., Saenko V.A., Ohtsuru A., Maeda S., Umezawa K., et al. Induction of thyroid cancer cell apoptosis by a novel nuclear factor kappaB inhibitor, dehydroxymethylepoxyquinomicin. Clin Cancer Res. 2004;10(20):6821–9. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-04-0463","Palona I., Namba H., Mitsutake N., Starenki D., Podtcheko A., Sedliarou I., et al. BRAFV600E promotes invasiveness of thyroid cancer cells through nuclear factor kappaB activation. Endocrinology. 2006;147(12):5699–707. DOI: 10.1210/en.2006-0400","Miyake A., Dewan M.Z., Ishida T., Watanabe M., Honda M., Sata T., et al. Induction of apoptosis in Epstein-Barr virus-infected B-lymphocytes by the NF-kappaB inhibitor DHMEQ. Microbes Infect. 2008;10(7):748–56. DOI: 10.1016/j.micinf.2008.04.002","Абакумова Т.В., Генинг С.П., Долгова Д.Р., Антонеева И.И., Генинг С.О., Федотова А.Ю. Транскрипционные факторы HIF-1α и NF-kB в опухолевой ткани и клетках асцита при распространенном раке яичников. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2020;64(2):30–6. DOI: 10.25557/0031-2991.2020.02.30-36","Umezawa K., Breborowicz A., Gantsev S. Anticancer Activity of Novel NF-kappa B Inhibitor DHMEQ by Intraperitoneal Administration. Oncol Res. 2020;28(5):541–50. DOI: 10.3727/096504020X15929100013698","Ohsugi T., Horie R., Kumasaka T., Ishida A., Ishida T., Yamaguchi K., et al. In vivo antitumor activity of the NF-kappaB inhibitor dehydroxymethylepoxyquinomicin in a mouse model of adult T-cell leukemia. Carcinogenesis. 2005;26(8):1382–8. DOI: 10.1093/carcin/bgi095","Celegato M., Borghese C., Umezawa K., Casagrande N., Colombatti A., Carbone A., et al. The NF-κB inhibitor DHMEQ decreases survival factors, overcomes the protective activity of microenvironment and synergizes with chemotherapy agents in classical Hodgkin lymphoma. Cancer Lett. 2014;349(1):26–34. DOI: 10.1016/j.canlet.2014.03.030","Zhang H., Yang W.T., Wang Z., Yao C.M., Wang X.F., Tian Z.Q., et al. Dehydroxymethylepoxyquinomicin selectively ablates T-CAEBV cells. Front Biosci (Landmark Ed). 2015;20:502–14. DOI: 10.2741/4322","Watanabe M., Dewan M.Z., Taira M., Shoda M., Honda M., Sata T., et al. IkBa independent induction of NF-kB and its inhibition by DHMEQ in Hodgkin. Reed-Sternberg cells. Lab Invest. 2007;87:372–82. DOI: 10.1038/labinvest.3700528","Suzuki K., Aiura K., Matsuda S., Itano O., Takeuchi O., Umezawa K., et al. Combined effect of dehydroxymethylepoxyquinomicin and gemcitabine in a mouse model of liver metastasis of pancreatic cancer. Clin Exp Metastasis. 2013;30(4):381–92. DOI: 10.1007/s10585-012-9544-7","Marrogi A., Pass H.I., Khan M., Metheny-Barlow L.J., Harris C.C., Gerwin B.I. Human mesothelioma samples overexpress both cyclooxygenase-2 (COX-2) and inducible nitric oxide synthase (NOS2): in vitro antiproliferative effects of a COX-2 inhibitor. Cancer Res. 2000;60(14):3696–700. PMID: 10919635","Noguchi Y., Makino T., Yoshikawa T., Nomura K., Fukuzawa K., Matsumoto A., et al. The possible role of TNF-alpha and IL-2 in inducing tumor-associated metabolic alterations. Surg Today. 1996;26(1):36–41. DOI: 10.1007/BF00311989","Терехов И.В., Никифоров В.С., Бондарь С.С., Бондарь Н.В., Воеводин А.А. Изменение содержания компонентов ILI/TOLL-сигнального пути и NF-kB в мононуклеарных клеток цельной крови под влиянием низкоинтенсивного электромагнитного излучения частотой 1 ГГц. Гены и клетки. 2017;12(2):90–6. DOI: 10.23868/201707020","Kaur S., Singh G., Kaur K. Cancer stem cells: an insight and future perspective. J Cancer Res Ther. 2014;10(4):846–52. DOI: 10.4103/0973-1482.139264","Quintana E., Shackleton M., Sabel M.S., Fullen D.R., Johnson T.M., Morrison S.J. Efficient tumour formation by single human melanoma cells. Nature. 2008;456(7222):593–8. DOI: 10.1038/nature07567","Taussig D.C., Miraki-Moud F., Anjos-Afonso F., Pearce D.J., Allen K., Ridler C., et al. Anti-CD38 antibody-mediated clearance of human repopulating cells masks the heterogeneity of leukemia-initiating cells. Blood. 2008;112(3):568–75. DOI: 10.1182/blood-2007-10-118331","Yamamoto M., Taguchi Y., Ito-Kureha T., Semba K., Yamaguchi N., Inoue J. NF-κB non-cell-autonomously regulates cancer stem cell populations in the basal-like breast cancer subtype. Nat Commun. 2013;4:2299. DOI: 10.1038/ncomms3299","Mimeault M., Batra S.K. Animal models relevant to human prostate carcinogenesis underlining the critical implication of prostatic stem/progenitor cells. Biochim Biophys Acta. 2011;1816(1):25–37. DOI: 10.1016/j.bbcan.2011.03.001","Idowu M.O., Kmieciak M., Dumur C., Burton R.S., Grimes M.M., Powers C.N., et al. CD44(+)/CD24(-/low) cancer stem/progenitor cells are more abundant in triple-negative invasive breast carcinoma phenotype and are associated with poor outcome. Hum Pathol. 2012;43(3):364–73. DOI: 10.1016/j.humpath.2011.05.005","Noma N., Simizu S., Kambayashi Y., Kabe Y., Suematsu M., Umezawa K. Involvement of NF-κB-mediated expression of galectin-3-binding protein in TNF-α-induced breast cancer cell adhesion. Oncol Rep. 2012;27(6):2080–4. DOI: 10.3892/or.2012.1733","Al-Hajj M., Wicha M.S., Benito-Hernandez A., Morrison S.J., Clarke M.F. Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100(7):3983–8. DOI: 10.1073/pnas.0530291100","Shipitsin M., Campbell L.L., Argani P., Weremowicz S., Bloushtain-Qimron N., Yao J., et al. Molecular definition of breast tumor heterogeneity. Cancer Cell. 2007;11(3):259–73. DOI: 10.1016/j.ccr.2007.01.013","Murohashi M., Hinohara K., Kuroda M., Isagawa T., Tsuji S., Kobayashi S., et al. Gene set enrichment analysis provides insight into novel signalling pathways in breast cancer stem cells. Br J Cancer. 2010;102(1):206–12. DOI: 10.1038/sj.bjc.6605468","Dai J., Lu Y., Roca H., Keller J.M., Zhang J., McCauley L.K., et al. Immune mediators in the tumor microenvironment of prostate cancer. Chin J Cancer. 2017;36(1):29. DOI: 10.1186/s40880-017-0198-3","Nakajima Y., DelliPizzi A.M., Mallouh C., Ferreri N.R. TNF-mediated cytotoxicity and resistance in human prostate cancer cell lines. Prostate. 1996;29(5):296–302. DOI: 10.1002/(SICI)1097-0045(199611)29:5<296::AID-PROS4>3.0.CO;2-8"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/6017"],"dc.date.accessioned_dt":"2021-05-11T14:44:34Z","dc.date.accessioned":["2021-05-11T14:44:34Z"],"dc.date.available":["2021-05-11T14:44:34Z"],"publication_grp":["123456789/6017"],"bi_4_dis_filter":["prostate cancer\n|||\nprostate cancer","рак яичников\n|||\nрак яичников","nf-каппа b\n|||\nNF-каппа B","противоопухолевая активность\n|||\nпротивоопухолевая активность","рак молочной железы\n|||\nрак молочной железы","рак предстательной железы\n|||\nрак предстательной железы","ovarian cancer\n|||\novarian cancer","carcinogenesis\n|||\ncarcinogenesis","дегидроксиметилэпоксихиномицин\n|||\nдегидроксиметилэпоксихиномицин","antitumour activity\n|||\nantitumour activity","dehydroxymethylepoxyquinomycin\n|||\ndehydroxymethylepoxyquinomycin","nf-kappa b\n|||\nNF-kappa B","канцерогенез\n|||\nканцерогенез","breast cancer\n|||\nbreast cancer","dhmeq\n|||\nDHMEQ"],"bi_4_dis_partial":["рак молочной железы","ovarian cancer","NF-каппа B","breast cancer","dehydroxymethylepoxyquinomycin","рак яичников","prostate cancer","противоопухолевая активность","канцерогенез","NF-kappa B","carcinogenesis","DHMEQ","antitumour activity","рак предстательной железы","дегидроксиметилэпоксихиномицин"],"bi_4_dis_value_filter":["рак молочной железы","ovarian cancer","NF-каппа B","breast cancer","dehydroxymethylepoxyquinomycin","рак яичников","prostate cancer","противоопухолевая активность","канцерогенез","NF-kappa B","carcinogenesis","DHMEQ","antitumour activity","рак предстательной железы","дегидроксиметилэпоксихиномицин"],"bi_sort_1_sort":"antitumour activity of dehydroxymethylepoxyquinomycin (dhmeq): a literature review","bi_sort_3_sort":"2021-05-11T14:44:34Z","read":["g0"],"_version_":1699473548165251072},{"SolrIndexer.lastIndexed":"2021-04-20T11:27:03.342Z","search.uniqueid":"2-3998","search.resourcetype":2,"search.resourceid":3998,"handle":"123456789/4900","location":["m195","l687"],"location.comm":["195"],"location.coll":["687"],"withdrawn":"false","discoverable":"true","dc.date.accessioned_dt":"2020-12-16T14:48:46Z","dc.date.accessioned":["2020-12-16T14:48:46Z"],"dc.date.available":["2020-12-16T14:48:46Z"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/4900"],"dc.rights":["CC BY 4.0"],"dc.source":["Creative surgery and oncology","Креативная хирургия и онкология"],"dc.source.en":["Creative surgery and oncology"],"dc.source.ru":["Креативная хирургия и онкология"],"subject":["dermatoscopy","skin neoplasms","basal cell carcinoma","flat cell carcinoma","lymphoma","melanoma","дерматоскопия","кожи новообразования","базальноклеточная карцинома","плоскоклеточная карцинома","лимфома","меланома"],"subject_keyword":["dermatoscopy","dermatoscopy","skin neoplasms","skin neoplasms","basal cell carcinoma","basal cell carcinoma","flat cell carcinoma","flat cell carcinoma","lymphoma","lymphoma","melanoma","melanoma","дерматоскопия","дерматоскопия","кожи новообразования","кожи новообразования","базальноклеточная карцинома","базальноклеточная карцинома","плоскоклеточная карцинома","плоскоклеточная карцинома","лимфома","лимфома","меланома","меланома"],"subject_ac":["dermatoscopy\n|||\ndermatoscopy","skin neoplasms\n|||\nskin neoplasms","basal cell carcinoma\n|||\nbasal cell carcinoma","flat cell carcinoma\n|||\nflat cell carcinoma","lymphoma\n|||\nlymphoma","melanoma\n|||\nmelanoma","дерматоскопия\n|||\nдерматоскопия","кожи новообразования\n|||\nкожи новообразования","базальноклеточная карцинома\n|||\nбазальноклеточная карцинома","плоскоклеточная карцинома\n|||\nплоскоклеточная карцинома","лимфома\n|||\nлимфома","меланома\n|||\nмеланома"],"subject_tax_0_filter":["dermatoscopy\n|||\ndermatoscopy","skin neoplasms\n|||\nskin neoplasms","basal cell carcinoma\n|||\nbasal cell carcinoma","flat cell carcinoma\n|||\nflat cell carcinoma","lymphoma\n|||\nlymphoma","melanoma\n|||\nmelanoma","дерматоскопия\n|||\nдерматоскопия","кожи новообразования\n|||\nкожи новообразования","базальноклеточная карцинома\n|||\nбазальноклеточная карцинома","плоскоклеточная карцинома\n|||\nплоскоклеточная карцинома","лимфома\n|||\nлимфома","меланома\n|||\nмеланома"],"subject_filter":["dermatoscopy\n|||\ndermatoscopy","skin neoplasms\n|||\nskin neoplasms","basal cell carcinoma\n|||\nbasal cell carcinoma","flat cell carcinoma\n|||\nflat cell carcinoma","lymphoma\n|||\nlymphoma","melanoma\n|||\nmelanoma","дерматоскопия\n|||\nдерматоскопия","кожи новообразования\n|||\nкожи новообразования","базальноклеточная карцинома\n|||\nбазальноклеточная карцинома","плоскоклеточная карцинома\n|||\nплоскоклеточная карцинома","лимфома\n|||\nлимфома","меланома\n|||\nмеланома"],"dc.subject_mlt":["dermatoscopy","skin neoplasms","basal cell carcinoma","flat cell carcinoma","lymphoma","melanoma","дерматоскопия","кожи новообразования","базальноклеточная карцинома","плоскоклеточная карцинома","лимфома","меланома"],"dc.subject":["dermatoscopy","skin neoplasms","basal cell carcinoma","flat cell carcinoma","lymphoma","melanoma","дерматоскопия","кожи новообразования","базальноклеточная карцинома","плоскоклеточная карцинома","лимфома","меланома"],"dc.subject.en":["dermatoscopy","skin neoplasms","basal cell carcinoma","flat cell carcinoma","lymphoma","melanoma"],"dc.subject.ru":["дерматоскопия","кожи новообразования","базальноклеточная карцинома","плоскоклеточная карцинома","лимфома","меланома"],"title":["Dermatoscopy in Dermato-Oncology: Current State and Perspectives","Современные аспекты и перспективы применения дерматоскопии в дерматоонкологии"],"title_keyword":["Dermatoscopy in Dermato-Oncology: Current State and Perspectives","Современные аспекты и перспективы применения дерматоскопии в дерматоонкологии"],"title_ac":["dermatoscopy in dermato-oncology: current state and perspectives\n|||\nDermatoscopy in Dermato-Oncology: Current State and Perspectives","современные аспекты и перспективы применения дерматоскопии в дерматоонкологии\n|||\nСовременные аспекты и перспективы применения дерматоскопии в дерматоонкологии"],"dc.title_sort":"Dermatoscopy in Dermato-Oncology: Current State and Perspectives","dc.title_hl":["Dermatoscopy in Dermato-Oncology: Current State and Perspectives","Современные аспекты и перспективы применения дерматоскопии в дерматоонкологии"],"dc.title_mlt":["Dermatoscopy in Dermato-Oncology: Current State and Perspectives","Современные аспекты и перспективы применения дерматоскопии в дерматоонкологии"],"dc.title":["Dermatoscopy in Dermato-Oncology: Current State and Perspectives","Современные аспекты и перспективы применения дерматоскопии в дерматоонкологии"],"dc.title_stored":["Dermatoscopy in Dermato-Oncology: Current State and Perspectives\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nen","Современные аспекты и перспективы применения дерматоскопии в дерматоонкологии\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nru"],"dc.title.en":["Dermatoscopy in Dermato-Oncology: Current State and Perspectives"],"dc.title.ru":["Современные аспекты и перспективы применения дерматоскопии в дерматоонкологии"],"dc.citation":["Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2018. CA Cancer J Clin. 2018;68(1):7–30. DOI: 10.3322/caac.21442","Elder D.E., Massi D., Scolyer R.A., Willemze R. (eds.). WHO Classification of Skin Tumours. WHO Press; 2018. 500 p.","Guy G.P. Jr, Machlin S.R., Ekwueme D.U., Yabroff K.R. Prevalence and costs of skin cancer treatment in the U.S., 2002–2006 and 2007–2011. Am J Prev Med. 2015;48(2):183–7. DOI: 10.1016/j.amepre.2014.08.036","Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel R.L., Torre L.A., Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394–424. DOI: 10.3322/caac.21492","Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в 2014 г. Данные по России. Евразийский онкологический журнал. 2016;4(4):692–879.","Berglund S., Bogren L., Paoli J. Diagnostic accuracy and safety of short-term teledermoscopic monitoring of atypical melanocytic lesions. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020;34(6):1233–39. DOI: 10.1111/jdv.16144","Forsea A.M., Tschandl P., Del Marmol V., Zalaudek I., Soyer H.P., Geller A.C., et al. Factors driving the use of dermoscopy in Europe: a panEuropean survey. Br J Dermatol. 2016;175(6):1329–37. DOI: 10.1111/bjd.14895","Bakos R.M., Blumetti T.P., Roldán-Marín R., Salerni G. Noninvasive imaging tools in the diagnosis and treatment of skin cancers. Am J Clin Dermatol. 2018;19(Suppl. 1):3–14. DOI: 10.1007/s40257-018-0367-4","Barata C., Ruela M., Francisco M., Mendonca T., Marques J.S. Two systems for the detection of melanomas in dermoscopy images using texture and color features. IEEE Syst J. 2014;8(3):965–79. DOI: 10.1109 JSYST.2013.2271540","Codella N., Cai J., Abedini M., Garnavi R., Halpern A., Smith J.R. Deep learning, sparse coding, and SVM for melanoma recognition in dermoscopy images. In: Luping Zhou, Li Wang, Qian Wang, Yinghuan Shi (eds.). Machine Learning in Medical Imaging. Springer; 2015. P. 118–126.","Noel Codella N., Quoc-Bao Nguyen, Pankanti Sh., Gutman D., Helba B., Halpern A., et al. Deep learning ensembles for melanoma recognition in dermoscopy images. IBM J Res Develop. 2017;61(4/5):5:1–5, 15.","Piliouras P., Buettner P., Soyer H.P. Dermoscopy use in the next generation: a survey of Australian dermatology trainees. Australas J Dermatol. 2014;55(1):49–52. DOI: 10.1111/ajd.12061","Bahadoran P., Malvehy J. Dermoscopy in Europe: coming of age. Br J Dermatol. 2016;175(6):1132–3. DOI: 10.1111/bjd.15128","Celebi M.E., Mendonca T., Marques J.S. (eds.). Dermoscopy image analysis. Boca Raton: CRC Press; 2015. 486 p.","Celebi M.E., Wen Q., Iyatomi H., Shimizu K., Zhou H., Schaefer G. A state-of-the-art survey on lesion border detection in dermoscopy images. In: Celebi M.E., Mendonca T., Marques J.S. (eds.). Dermoscopy image analysis. Boca Raton: CRC Press; 2015. P. 97–129.","Barata C., Celebi M.E., Marques J.S. Towards a robust analysis of dermoscopy images acquired under different conditions. In: Celebi M.E., Mendonca T., Marques J.S. (eds.). Dermoscopy image analysis. Boca Raton: CRC Press; 2015. P. 1–22.","Garnavi R., Aldeen M., Celebi M.E., Varigos G., Finch S. Border detection in dermoscopy images using hybrid thresholding on optimized color channels. Comput Med Imag Graph. 2011;35(2):105–15. DOI: 10.1016/j.compmedimag.2010.08.001","Celebi M.E., Quan Wen, Sae Hwang, Iyatomi H., Schaefer G. Lesion border detection in dermoscopy images using ensembles of thresholding methods. Skin Res Technol. 2013;19(1):e252–8.","Guo Y., Liu Y., Oerlemans A., Lao S., Wu S., Lew M.S. Deep learning for visual understanding: A review. Neurocomputing. 2016;187:27–48. DOI: 10.1016/j.neucom.2015.09.116","Barata C., Celebi M.E., Marques J.S., Rozeira J. Clinically inspired analysis of dermoscopy images using a generative model. Comput Vis Image Understanding. 2016;151:124–37.","Barata C., Celebi M.E., Marques J.S. Development of a clinically oriented system formelanoma diagnosis. Pattern Recognit. 2017;69:270–85. DOI: 10.1016/j.patcog.2017.04.023","Proceedings of the Third International Skin Imaging Collaboration Workshop (ISIC 2018). In: Stoyanov D., Taylor Z., Sarikaya D., McLeod J., Ballester M.A.G., Codella N.C.F., et al. (eds.). OR 2.0 Contextaware operating theaters, computer assisted robotic endoscopy, clinical image-based procedures, and skin image analysis. Springer; 2018. P. 233–323.","Voss R.K., Woods T.N., Cromwell K.D., Nelson K.C., Cormier J.N. Improving outcomes in patients with melanoma: strategies to ensure an early diagnosis. Patient Relat Outcome Meas. 2015;6:229–42. DOI: 10.2147/PROM.S69351","Petrie T., Samatham R., Witkowski A.M., Esteva A., Leachman SA. Melanoma early detection: big data, bigger picture. J Invest Dermatol. 2019;139(1):25–30. DOI: 10.1016/j.jid.2018.06.187","Gandini S., Sera F., Cattaruzza M.S., Pasquini P., Abeni D., Boyle P., et al. Meta-analysis of risk factors for cutaneous melanoma: I. Common and atypical naevi. Eur J Cancer. 2005;41(1):28–44. DOI: 10.1016/j.ejca.2004.10.015","Salerni G., Carrera C., Lovatto L., Marti-Laborda R.M., Isern G., Palou J., et al. Characterization of 1152 lesions excised over 10 years using total-body photography and digital dermatoscopy in the surveillance of patients at high risk for melanoma. J Am Acad Dermatol. 2012;67(5):836–45. DOI: 10.1016/j.jaad.2012.01.028","Adler N.R., Kelly J.W., Guitera P., Menzies S.W., Chamberlain A.J, Fishburn P., et al. Methods of melanoma detection and of skin monitoring for individuals at high risk of melanoma: new Australian clinical practice. Med J Aust. 2019;210(1):41–47. DOI: 10.5694/mja2.12033","Grajdeanu I.A., Vata D., Statescu L., Popescu I.A., Porumb-Andrese E., Patrascu A.I., et al. Use of imaging techniques for melanocytic naevi and basal cell carcinoma in integrative analysis (Review). Exp Ther Med. 2020;20(1):78–86. DOI: 10.3892/etm.2020.8620","Reinehr C.P.H., Bakos R.M. Actinic keratoses: review of clinical, dermoscopic, and therapeutic aspects. An Bras Dermatol. 2019;94(6):637– 57. DOI: 10.1016/j.abd.2019.10.004","Reinehr C.P.H., Garbin G.C., Bakos R.M. Dermatoscopic patterns of nonfacial actinic keratosis: characterization of pigmented and nonpigmented lesions. Dermatol Surg. 2017;43(11):1385–91. DOI: 10.1097/DSS.0000000000001210","Zalaudek I., Piana S., Moscarella E., Longo C., Zendri E., Castagnetti F., et al. Morphologic grading and treatment of facial actinic keratosis. Clin Dermatol. 2014;32(1):80–7. DOI: 10.1016/j.clindermatol.2013.05.028","Akay B.N., Kocyigit P., Heper A.O., Erdem C. Dermatoscopy of flat pigmented facial lesions: diagnostic challenge between pigmented actinic keratosis and lentigo maligna. Br J Dermatol. 2010;163(6):1212–17. DOI: 10.1111/j.1365-2133.2010.10025.x","Wozniak-Rito A.M., Rudnicka L. Bowen’s Disease in dermoscopy. Acta Dermatovenerol Croat. 2018;26(2):157–61. PMID: 29989873","Lin M.J., Pan Y., Jalilian C., Kelly J.W. Dermoscopic characteristics of nodular squamous cell carcinoma and keratoacanthoma. Dermatol Pract Concept. 2014;4(2):9–15. DOI: 10.5826/dpc.0402a02","Martin J.M., Wu H., Barta S.K. CD30+ T-cell lymphoproliferative disorders. China Clin Oncol. 2019;8(1):1–8. DOI: 10.21037/cco.2018.09.06","Hodak E., Amitay-Laish I. Mycosis fungoides: a great imitator. Clin Dermatol. 2019;37(3):255–67. DOI: 10.1016/j.clindermatol.2019.01.004","Lallas A., Apalla Z., Lefaki I., Tzellos T., Karatolias A., Sotiriou E., et al. Dermoscopy of early stage mycosis fungoides. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013;27:617–21. DOI: 10.1111/j.1468-3083.2012.04499.x","Morariu S.H., Rotaru M., Vartolomei M.D., Turcu M., Chiotoroiu A.L., Suciu M., et al. Pagetoid reticulosis Woringer-Kolopp type, a particular variant of mycosis fungoides: a case report. Rom J Morphol Embryol. 2014;55(4):1469–72. PMID: 25611283","Ghahramani G.K., Goetz K.E., Liu V. Dermoscopic characterization of cutaneous lymphomas: a pilot survey. Int J Dermatol. 2018;57(3):339– 43. DOI: 10.1111/ijd.13860","Caccavale S., Vitiello P., Mascolo M., Ciancia G., Argenziano G. Dermoscopy of different stages of lymphomatoid papulosis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018;32(5):198–200. DOI: 10.1111/jdv.14706","Mascolo M., Piccolo V., Argenziano G., Costa C., Lo Presti M., De Rosa G., et al. Dermoscopy pattern, histopathology and immunophenotype of primary cutaneous B-cell lymphoma presenting as a solitary skin nodule. Dermatology. 2016;232(2):203–7. DOI: 10.1159/000442251","Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2018. CA Cancer J Clin. 2018;68(1):7–30. DOI: 10.3322/caac.21442","Elder D.E., Massi D., Scolyer R.A., Willemze R. (eds.). WHO Classification of Skin Tumours. WHO Press; 2018. 500 p.","Guy G.P. Jr, Machlin S.R., Ekwueme D.U., Yabroff K.R. Prevalence and costs of skin cancer treatment in the U.S., 2002–2006 and 2007–2011. Am J Prev Med. 2015;48(2):183–7. DOI: 10.1016/j.amepre.2014.08.036","Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel R.L., Torre L.A., Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394–424. DOI: 10.3322/caac.21492","Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в 2014 г. Данные по России. Евразийский онкологический журнал. 2016;4(4):692–879.","Berglund S., Bogren L., Paoli J. Diagnostic accuracy and safety of short-term teledermoscopic monitoring of atypical melanocytic lesions. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020;34(6):1233–39. DOI: 10.1111/jdv.16144","Forsea A.M., Tschandl P., Del Marmol V., Zalaudek I., Soyer H.P., Geller A.C., et al. Factors driving the use of dermoscopy in Europe: a panEuropean survey. Br J Dermatol. 2016;175(6):1329–37. DOI: 10.1111/bjd.14895","Bakos R.M., Blumetti T.P., Roldán-Marín R., Salerni G. Noninvasive imaging tools in the diagnosis and treatment of skin cancers. Am J Clin Dermatol. 2018;19(Suppl. 1):3–14. DOI: 10.1007/s40257-018-0367-4","Barata C., Ruela M., Francisco M., Mendonca T., Marques J.S. Two systems for the detection of melanomas in dermoscopy images using texture and color features. IEEE Syst J. 2014;8(3):965–79. DOI: 10.1109 JSYST.2013.2271540","Codella N., Cai J., Abedini M., Garnavi R., Halpern A., Smith J.R. Deep learning, sparse coding, and SVM for melanoma recognition in dermoscopy images. In: Luping Zhou, Li Wang, Qian Wang, Yinghuan Shi (eds.). Machine Learning in Medical Imaging. Springer; 2015. P. 118–126.","Noel Codella N., Quoc-Bao Nguyen, Pankanti Sh., Gutman D., Helba B., Halpern A., et al. Deep learning ensembles for melanoma recognition in dermoscopy images. IBM J Res Develop. 2017;61(4/5):5:1–5, 15.","Piliouras P., Buettner P., Soyer H.P. Dermoscopy use in the next generation: a survey of Australian dermatology trainees. Australas J Dermatol. 2014;55(1):49–52. DOI: 10.1111/ajd.12061","Bahadoran P., Malvehy J. Dermoscopy in Europe: coming of age. Br J Dermatol. 2016;175(6):1132–3. DOI: 10.1111/bjd.15128","Celebi M.E., Mendonca T., Marques J.S. (eds.). Dermoscopy image analysis. Boca Raton: CRC Press; 2015. 486 p.","Celebi M.E., Wen Q., Iyatomi H., Shimizu K., Zhou H., Schaefer G. A state-of-the-art survey on lesion border detection in dermoscopy images. In: Celebi M.E., Mendonca T., Marques J.S. (eds.). Dermoscopy image analysis. Boca Raton: CRC Press; 2015. P. 97–129.","Barata C., Celebi M.E., Marques J.S. Towards a robust analysis of dermoscopy images acquired under different conditions. In: Celebi M.E., Mendonca T., Marques J.S. (eds.). Dermoscopy image analysis. Boca Raton: CRC Press; 2015. P. 1–22.","Garnavi R., Aldeen M., Celebi M.E., Varigos G., Finch S. Border detection in dermoscopy images using hybrid thresholding on optimized color channels. Comput Med Imag Graph. 2011;35(2):105–15. DOI: 10.1016/j.compmedimag.2010.08.001","Celebi M.E., Quan Wen, Sae Hwang, Iyatomi H., Schaefer G. Lesion border detection in dermoscopy images using ensembles of thresholding methods. Skin Res Technol. 2013;19(1):e252–8.","Guo Y., Liu Y., Oerlemans A., Lao S., Wu S., Lew M.S. Deep learning for visual understanding: A review. Neurocomputing. 2016;187:27–48. DOI: 10.1016/j.neucom.2015.09.116","Barata C., Celebi M.E., Marques J.S., Rozeira J. Clinically inspired analysis of dermoscopy images using a generative model. Comput Vis Image Understanding. 2016;151:124–37.","Barata C., Celebi M.E., Marques J.S. Development of a clinically oriented system formelanoma diagnosis. Pattern Recognit. 2017;69:270–85. DOI: 10.1016/j.patcog.2017.04.023","Proceedings of the Third International Skin Imaging Collaboration Workshop (ISIC 2018). In: Stoyanov D., Taylor Z., Sarikaya D., McLeod J., Ballester M.A.G., Codella N.C.F., et al. (eds.). OR 2.0 Contextaware operating theaters, computer assisted robotic endoscopy, clinical image-based procedures, and skin image analysis. Springer; 2018. P. 233–323.","Voss R.K., Woods T.N., Cromwell K.D., Nelson K.C., Cormier J.N. Improving outcomes in patients with melanoma: strategies to ensure an early diagnosis. Patient Relat Outcome Meas. 2015;6:229–42. DOI: 10.2147/PROM.S69351","Petrie T., Samatham R., Witkowski A.M., Esteva A., Leachman SA. Melanoma early detection: big data, bigger picture. J Invest Dermatol. 2019;139(1):25–30. DOI: 10.1016/j.jid.2018.06.187","Gandini S., Sera F., Cattaruzza M.S., Pasquini P., Abeni D., Boyle P., et al. Meta-analysis of risk factors for cutaneous melanoma: I. Common and atypical naevi. Eur J Cancer. 2005;41(1):28–44. DOI: 10.1016/j.ejca.2004.10.015","Salerni G., Carrera C., Lovatto L., Marti-Laborda R.M., Isern G., Palou J., et al. Characterization of 1152 lesions excised over 10 years using total-body photography and digital dermatoscopy in the surveillance of patients at high risk for melanoma. J Am Acad Dermatol. 2012;67(5):836–45. DOI: 10.1016/j.jaad.2012.01.028","Adler N.R., Kelly J.W., Guitera P., Menzies S.W., Chamberlain A.J, Fishburn P., et al. Methods of melanoma detection and of skin monitoring for individuals at high risk of melanoma: new Australian clinical practice. Med J Aust. 2019;210(1):41–47. DOI: 10.5694/mja2.12033","Grajdeanu I.A., Vata D., Statescu L., Popescu I.A., Porumb-Andrese E., Patrascu A.I., et al. Use of imaging techniques for melanocytic naevi and basal cell carcinoma in integrative analysis (Review). Exp Ther Med. 2020;20(1):78–86. DOI: 10.3892/etm.2020.8620","Reinehr C.P.H., Bakos R.M. Actinic keratoses: review of clinical, dermoscopic, and therapeutic aspects. An Bras Dermatol. 2019;94(6):637– 57. DOI: 10.1016/j.abd.2019.10.004","Reinehr C.P.H., Garbin G.C., Bakos R.M. Dermatoscopic patterns of nonfacial actinic keratosis: characterization of pigmented and nonpigmented lesions. Dermatol Surg. 2017;43(11):1385–91. DOI: 10.1097/DSS.0000000000001210","Zalaudek I., Piana S., Moscarella E., Longo C., Zendri E., Castagnetti F., et al. Morphologic grading and treatment of facial actinic keratosis. Clin Dermatol. 2014;32(1):80–7. DOI: 10.1016/j.clindermatol.2013.05.028","Akay B.N., Kocyigit P., Heper A.O., Erdem C. Dermatoscopy of flat pigmented facial lesions: diagnostic challenge between pigmented actinic keratosis and lentigo maligna. Br J Dermatol. 2010;163(6):1212–17. DOI: 10.1111/j.1365-2133.2010.10025.x","Wozniak-Rito A.M., Rudnicka L. Bowen’s Disease in dermoscopy. Acta Dermatovenerol Croat. 2018;26(2):157–61. PMID: 29989873","Lin M.J., Pan Y., Jalilian C., Kelly J.W. Dermoscopic characteristics of nodular squamous cell carcinoma and keratoacanthoma. Dermatol Pract Concept. 2014;4(2):9–15. DOI: 10.5826/dpc.0402a02","Martin J.M., Wu H., Barta S.K. CD30+ T-cell lymphoproliferative disorders. China Clin Oncol. 2019;8(1):1–8. DOI: 10.21037/cco.2018.09.06","Hodak E., Amitay-Laish I. Mycosis fungoides: a great imitator. Clin Dermatol. 2019;37(3):255–67. DOI: 10.1016/j.clindermatol.2019.01.004","Lallas A., Apalla Z., Lefaki I., Tzellos T., Karatolias A., Sotiriou E., et al. Dermoscopy of early stage mycosis fungoides. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013;27:617–21. DOI: 10.1111/j.1468-3083.2012.04499.x","Morariu S.H., Rotaru M., Vartolomei M.D., Turcu M., Chiotoroiu A.L., Suciu M., et al. Pagetoid reticulosis Woringer-Kolopp type, a particular variant of mycosis fungoides: a case report. Rom J Morphol Embryol. 2014;55(4):1469–72. PMID: 25611283","Ghahramani G.K., Goetz K.E., Liu V. Dermoscopic characterization of cutaneous lymphomas: a pilot survey. Int J Dermatol. 2018;57(3):339– 43. DOI: 10.1111/ijd.13860","Caccavale S., Vitiello P., Mascolo M., Ciancia G., Argenziano G. Dermoscopy of different stages of lymphomatoid papulosis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018;32(5):198–200. DOI: 10.1111/jdv.14706","Mascolo M., Piccolo V., Argenziano G., Costa C., Lo Presti M., De Rosa G., et al. Dermoscopy pattern, histopathology and immunophenotype of primary cutaneous B-cell lymphoma presenting as a solitary skin nodule. Dermatology. 2016;232(2):203–7. DOI: 10.1159/000442251"],"dc.citation.ru":["Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2018. CA Cancer J Clin. 2018;68(1):7–30. DOI: 10.3322/caac.21442","Elder D.E., Massi D., Scolyer R.A., Willemze R. (eds.). WHO Classification of Skin Tumours. WHO Press; 2018. 500 p.","Guy G.P. Jr, Machlin S.R., Ekwueme D.U., Yabroff K.R. Prevalence and costs of skin cancer treatment in the U.S., 2002–2006 and 2007–2011. Am J Prev Med. 2015;48(2):183–7. DOI: 10.1016/j.amepre.2014.08.036","Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel R.L., Torre L.A., Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394–424. DOI: 10.3322/caac.21492","Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в 2014 г. Данные по России. Евразийский онкологический журнал. 2016;4(4):692–879.","Berglund S., Bogren L., Paoli J. Diagnostic accuracy and safety of short-term teledermoscopic monitoring of atypical melanocytic lesions. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020;34(6):1233–39. DOI: 10.1111/jdv.16144","Forsea A.M., Tschandl P., Del Marmol V., Zalaudek I., Soyer H.P., Geller A.C., et al. Factors driving the use of dermoscopy in Europe: a panEuropean survey. Br J Dermatol. 2016;175(6):1329–37. DOI: 10.1111/bjd.14895","Bakos R.M., Blumetti T.P., Roldán-Marín R., Salerni G. Noninvasive imaging tools in the diagnosis and treatment of skin cancers. Am J Clin Dermatol. 2018;19(Suppl. 1):3–14. DOI: 10.1007/s40257-018-0367-4","Barata C., Ruela M., Francisco M., Mendonca T., Marques J.S. Two systems for the detection of melanomas in dermoscopy images using texture and color features. IEEE Syst J. 2014;8(3):965–79. DOI: 10.1109 JSYST.2013.2271540","Codella N., Cai J., Abedini M., Garnavi R., Halpern A., Smith J.R. Deep learning, sparse coding, and SVM for melanoma recognition in dermoscopy images. In: Luping Zhou, Li Wang, Qian Wang, Yinghuan Shi (eds.). Machine Learning in Medical Imaging. Springer; 2015. P. 118–126.","Noel Codella N., Quoc-Bao Nguyen, Pankanti Sh., Gutman D., Helba B., Halpern A., et al. Deep learning ensembles for melanoma recognition in dermoscopy images. IBM J Res Develop. 2017;61(4/5):5:1–5, 15.","Piliouras P., Buettner P., Soyer H.P. Dermoscopy use in the next generation: a survey of Australian dermatology trainees. Australas J Dermatol. 2014;55(1):49–52. DOI: 10.1111/ajd.12061","Bahadoran P., Malvehy J. Dermoscopy in Europe: coming of age. Br J Dermatol. 2016;175(6):1132–3. DOI: 10.1111/bjd.15128","Celebi M.E., Mendonca T., Marques J.S. (eds.). Dermoscopy image analysis. Boca Raton: CRC Press; 2015. 486 p.","Celebi M.E., Wen Q., Iyatomi H., Shimizu K., Zhou H., Schaefer G. A state-of-the-art survey on lesion border detection in dermoscopy images. In: Celebi M.E., Mendonca T., Marques J.S. (eds.). Dermoscopy image analysis. Boca Raton: CRC Press; 2015. P. 97–129.","Barata C., Celebi M.E., Marques J.S. Towards a robust analysis of dermoscopy images acquired under different conditions. In: Celebi M.E., Mendonca T., Marques J.S. (eds.). Dermoscopy image analysis. Boca Raton: CRC Press; 2015. P. 1–22.","Garnavi R., Aldeen M., Celebi M.E., Varigos G., Finch S. Border detection in dermoscopy images using hybrid thresholding on optimized color channels. Comput Med Imag Graph. 2011;35(2):105–15. DOI: 10.1016/j.compmedimag.2010.08.001","Celebi M.E., Quan Wen, Sae Hwang, Iyatomi H., Schaefer G. Lesion border detection in dermoscopy images using ensembles of thresholding methods. Skin Res Technol. 2013;19(1):e252–8.","Guo Y., Liu Y., Oerlemans A., Lao S., Wu S., Lew M.S. Deep learning for visual understanding: A review. Neurocomputing. 2016;187:27–48. DOI: 10.1016/j.neucom.2015.09.116","Barata C., Celebi M.E., Marques J.S., Rozeira J. Clinically inspired analysis of dermoscopy images using a generative model. Comput Vis Image Understanding. 2016;151:124–37.","Barata C., Celebi M.E., Marques J.S. Development of a clinically oriented system formelanoma diagnosis. Pattern Recognit. 2017;69:270–85. DOI: 10.1016/j.patcog.2017.04.023","Proceedings of the Third International Skin Imaging Collaboration Workshop (ISIC 2018). In: Stoyanov D., Taylor Z., Sarikaya D., McLeod J., Ballester M.A.G., Codella N.C.F., et al. (eds.). OR 2.0 Contextaware operating theaters, computer assisted robotic endoscopy, clinical image-based procedures, and skin image analysis. Springer; 2018. P. 233–323.","Voss R.K., Woods T.N., Cromwell K.D., Nelson K.C., Cormier J.N. Improving outcomes in patients with melanoma: strategies to ensure an early diagnosis. Patient Relat Outcome Meas. 2015;6:229–42. DOI: 10.2147/PROM.S69351","Petrie T., Samatham R., Witkowski A.M., Esteva A., Leachman SA. Melanoma early detection: big data, bigger picture. J Invest Dermatol. 2019;139(1):25–30. DOI: 10.1016/j.jid.2018.06.187","Gandini S., Sera F., Cattaruzza M.S., Pasquini P., Abeni D., Boyle P., et al. Meta-analysis of risk factors for cutaneous melanoma: I. Common and atypical naevi. Eur J Cancer. 2005;41(1):28–44. DOI: 10.1016/j.ejca.2004.10.015","Salerni G., Carrera C., Lovatto L., Marti-Laborda R.M., Isern G., Palou J., et al. Characterization of 1152 lesions excised over 10 years using total-body photography and digital dermatoscopy in the surveillance of patients at high risk for melanoma. J Am Acad Dermatol. 2012;67(5):836–45. DOI: 10.1016/j.jaad.2012.01.028","Adler N.R., Kelly J.W., Guitera P., Menzies S.W., Chamberlain A.J, Fishburn P., et al. Methods of melanoma detection and of skin monitoring for individuals at high risk of melanoma: new Australian clinical practice. Med J Aust. 2019;210(1):41–47. DOI: 10.5694/mja2.12033","Grajdeanu I.A., Vata D., Statescu L., Popescu I.A., Porumb-Andrese E., Patrascu A.I., et al. Use of imaging techniques for melanocytic naevi and basal cell carcinoma in integrative analysis (Review). Exp Ther Med. 2020;20(1):78–86. DOI: 10.3892/etm.2020.8620","Reinehr C.P.H., Bakos R.M. Actinic keratoses: review of clinical, dermoscopic, and therapeutic aspects. An Bras Dermatol. 2019;94(6):637– 57. DOI: 10.1016/j.abd.2019.10.004","Reinehr C.P.H., Garbin G.C., Bakos R.M. Dermatoscopic patterns of nonfacial actinic keratosis: characterization of pigmented and nonpigmented lesions. Dermatol Surg. 2017;43(11):1385–91. DOI: 10.1097/DSS.0000000000001210","Zalaudek I., Piana S., Moscarella E., Longo C., Zendri E., Castagnetti F., et al. Morphologic grading and treatment of facial actinic keratosis. Clin Dermatol. 2014;32(1):80–7. DOI: 10.1016/j.clindermatol.2013.05.028","Akay B.N., Kocyigit P., Heper A.O., Erdem C. Dermatoscopy of flat pigmented facial lesions: diagnostic challenge between pigmented actinic keratosis and lentigo maligna. Br J Dermatol. 2010;163(6):1212–17. DOI: 10.1111/j.1365-2133.2010.10025.x","Wozniak-Rito A.M., Rudnicka L. Bowen’s Disease in dermoscopy. Acta Dermatovenerol Croat. 2018;26(2):157–61. PMID: 29989873","Lin M.J., Pan Y., Jalilian C., Kelly J.W. Dermoscopic characteristics of nodular squamous cell carcinoma and keratoacanthoma. Dermatol Pract Concept. 2014;4(2):9–15. DOI: 10.5826/dpc.0402a02","Martin J.M., Wu H., Barta S.K. CD30+ T-cell lymphoproliferative disorders. China Clin Oncol. 2019;8(1):1–8. DOI: 10.21037/cco.2018.09.06","Hodak E., Amitay-Laish I. Mycosis fungoides: a great imitator. Clin Dermatol. 2019;37(3):255–67. DOI: 10.1016/j.clindermatol.2019.01.004","Lallas A., Apalla Z., Lefaki I., Tzellos T., Karatolias A., Sotiriou E., et al. Dermoscopy of early stage mycosis fungoides. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013;27:617–21. DOI: 10.1111/j.1468-3083.2012.04499.x","Morariu S.H., Rotaru M., Vartolomei M.D., Turcu M., Chiotoroiu A.L., Suciu M., et al. Pagetoid reticulosis Woringer-Kolopp type, a particular variant of mycosis fungoides: a case report. Rom J Morphol Embryol. 2014;55(4):1469–72. PMID: 25611283","Ghahramani G.K., Goetz K.E., Liu V. Dermoscopic characterization of cutaneous lymphomas: a pilot survey. Int J Dermatol. 2018;57(3):339– 43. DOI: 10.1111/ijd.13860","Caccavale S., Vitiello P., Mascolo M., Ciancia G., Argenziano G. Dermoscopy of different stages of lymphomatoid papulosis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018;32(5):198–200. DOI: 10.1111/jdv.14706","Mascolo M., Piccolo V., Argenziano G., Costa C., Lo Presti M., De Rosa G., et al. Dermoscopy pattern, histopathology and immunophenotype of primary cutaneous B-cell lymphoma presenting as a solitary skin nodule. Dermatology. 2016;232(2):203–7. DOI: 10.1159/000442251"],"dc.citation.en":["Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2018. CA Cancer J Clin. 2018;68(1):7–30. DOI: 10.3322/caac.21442","Elder D.E., Massi D., Scolyer R.A., Willemze R. (eds.). WHO Classification of Skin Tumours. WHO Press; 2018. 500 p.","Guy G.P. Jr, Machlin S.R., Ekwueme D.U., Yabroff K.R. Prevalence and costs of skin cancer treatment in the U.S., 2002–2006 and 2007–2011. Am J Prev Med. 2015;48(2):183–7. DOI: 10.1016/j.amepre.2014.08.036","Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel R.L., Torre L.A., Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394–424. DOI: 10.3322/caac.21492","Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в 2014 г. Данные по России. Евразийский онкологический журнал. 2016;4(4):692–879.","Berglund S., Bogren L., Paoli J. Diagnostic accuracy and safety of short-term teledermoscopic monitoring of atypical melanocytic lesions. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020;34(6):1233–39. DOI: 10.1111/jdv.16144","Forsea A.M., Tschandl P., Del Marmol V., Zalaudek I., Soyer H.P., Geller A.C., et al. Factors driving the use of dermoscopy in Europe: a panEuropean survey. Br J Dermatol. 2016;175(6):1329–37. DOI: 10.1111/bjd.14895","Bakos R.M., Blumetti T.P., Roldán-Marín R., Salerni G. Noninvasive imaging tools in the diagnosis and treatment of skin cancers. Am J Clin Dermatol. 2018;19(Suppl. 1):3–14. DOI: 10.1007/s40257-018-0367-4","Barata C., Ruela M., Francisco M., Mendonca T., Marques J.S. Two systems for the detection of melanomas in dermoscopy images using texture and color features. IEEE Syst J. 2014;8(3):965–79. DOI: 10.1109 JSYST.2013.2271540","Codella N., Cai J., Abedini M., Garnavi R., Halpern A., Smith J.R. Deep learning, sparse coding, and SVM for melanoma recognition in dermoscopy images. In: Luping Zhou, Li Wang, Qian Wang, Yinghuan Shi (eds.). Machine Learning in Medical Imaging. Springer; 2015. P. 118–126.","Noel Codella N., Quoc-Bao Nguyen, Pankanti Sh., Gutman D., Helba B., Halpern A., et al. Deep learning ensembles for melanoma recognition in dermoscopy images. IBM J Res Develop. 2017;61(4/5):5:1–5, 15.","Piliouras P., Buettner P., Soyer H.P. Dermoscopy use in the next generation: a survey of Australian dermatology trainees. Australas J Dermatol. 2014;55(1):49–52. DOI: 10.1111/ajd.12061","Bahadoran P., Malvehy J. Dermoscopy in Europe: coming of age. Br J Dermatol. 2016;175(6):1132–3. DOI: 10.1111/bjd.15128","Celebi M.E., Mendonca T., Marques J.S. (eds.). Dermoscopy image analysis. Boca Raton: CRC Press; 2015. 486 p.","Celebi M.E., Wen Q., Iyatomi H., Shimizu K., Zhou H., Schaefer G. A state-of-the-art survey on lesion border detection in dermoscopy images. In: Celebi M.E., Mendonca T., Marques J.S. (eds.). Dermoscopy image analysis. Boca Raton: CRC Press; 2015. P. 97–129.","Barata C., Celebi M.E., Marques J.S. Towards a robust analysis of dermoscopy images acquired under different conditions. In: Celebi M.E., Mendonca T., Marques J.S. (eds.). Dermoscopy image analysis. Boca Raton: CRC Press; 2015. P. 1–22.","Garnavi R., Aldeen M., Celebi M.E., Varigos G., Finch S. Border detection in dermoscopy images using hybrid thresholding on optimized color channels. Comput Med Imag Graph. 2011;35(2):105–15. DOI: 10.1016/j.compmedimag.2010.08.001","Celebi M.E., Quan Wen, Sae Hwang, Iyatomi H., Schaefer G. Lesion border detection in dermoscopy images using ensembles of thresholding methods. Skin Res Technol. 2013;19(1):e252–8.","Guo Y., Liu Y., Oerlemans A., Lao S., Wu S., Lew M.S. Deep learning for visual understanding: A review. Neurocomputing. 2016;187:27–48. DOI: 10.1016/j.neucom.2015.09.116","Barata C., Celebi M.E., Marques J.S., Rozeira J. Clinically inspired analysis of dermoscopy images using a generative model. Comput Vis Image Understanding. 2016;151:124–37.","Barata C., Celebi M.E., Marques J.S. Development of a clinically oriented system formelanoma diagnosis. Pattern Recognit. 2017;69:270–85. DOI: 10.1016/j.patcog.2017.04.023","Proceedings of the Third International Skin Imaging Collaboration Workshop (ISIC 2018). In: Stoyanov D., Taylor Z., Sarikaya D., McLeod J., Ballester M.A.G., Codella N.C.F., et al. (eds.). OR 2.0 Contextaware operating theaters, computer assisted robotic endoscopy, clinical image-based procedures, and skin image analysis. Springer; 2018. P. 233–323.","Voss R.K., Woods T.N., Cromwell K.D., Nelson K.C., Cormier J.N. Improving outcomes in patients with melanoma: strategies to ensure an early diagnosis. Patient Relat Outcome Meas. 2015;6:229–42. DOI: 10.2147/PROM.S69351","Petrie T., Samatham R., Witkowski A.M., Esteva A., Leachman SA. Melanoma early detection: big data, bigger picture. J Invest Dermatol. 2019;139(1):25–30. DOI: 10.1016/j.jid.2018.06.187","Gandini S., Sera F., Cattaruzza M.S., Pasquini P., Abeni D., Boyle P., et al. Meta-analysis of risk factors for cutaneous melanoma: I. Common and atypical naevi. Eur J Cancer. 2005;41(1):28–44. DOI: 10.1016/j.ejca.2004.10.015","Salerni G., Carrera C., Lovatto L., Marti-Laborda R.M., Isern G., Palou J., et al. Characterization of 1152 lesions excised over 10 years using total-body photography and digital dermatoscopy in the surveillance of patients at high risk for melanoma. J Am Acad Dermatol. 2012;67(5):836–45. DOI: 10.1016/j.jaad.2012.01.028","Adler N.R., Kelly J.W., Guitera P., Menzies S.W., Chamberlain A.J, Fishburn P., et al. Methods of melanoma detection and of skin monitoring for individuals at high risk of melanoma: new Australian clinical practice. Med J Aust. 2019;210(1):41–47. DOI: 10.5694/mja2.12033","Grajdeanu I.A., Vata D., Statescu L., Popescu I.A., Porumb-Andrese E., Patrascu A.I., et al. Use of imaging techniques for melanocytic naevi and basal cell carcinoma in integrative analysis (Review). Exp Ther Med. 2020;20(1):78–86. DOI: 10.3892/etm.2020.8620","Reinehr C.P.H., Bakos R.M. Actinic keratoses: review of clinical, dermoscopic, and therapeutic aspects. An Bras Dermatol. 2019;94(6):637– 57. DOI: 10.1016/j.abd.2019.10.004","Reinehr C.P.H., Garbin G.C., Bakos R.M. Dermatoscopic patterns of nonfacial actinic keratosis: characterization of pigmented and nonpigmented lesions. Dermatol Surg. 2017;43(11):1385–91. DOI: 10.1097/DSS.0000000000001210","Zalaudek I., Piana S., Moscarella E., Longo C., Zendri E., Castagnetti F., et al. Morphologic grading and treatment of facial actinic keratosis. Clin Dermatol. 2014;32(1):80–7. DOI: 10.1016/j.clindermatol.2013.05.028","Akay B.N., Kocyigit P., Heper A.O., Erdem C. Dermatoscopy of flat pigmented facial lesions: diagnostic challenge between pigmented actinic keratosis and lentigo maligna. Br J Dermatol. 2010;163(6):1212–17. DOI: 10.1111/j.1365-2133.2010.10025.x","Wozniak-Rito A.M., Rudnicka L. Bowen’s Disease in dermoscopy. Acta Dermatovenerol Croat. 2018;26(2):157–61. PMID: 29989873","Lin M.J., Pan Y., Jalilian C., Kelly J.W. Dermoscopic characteristics of nodular squamous cell carcinoma and keratoacanthoma. Dermatol Pract Concept. 2014;4(2):9–15. DOI: 10.5826/dpc.0402a02","Martin J.M., Wu H., Barta S.K. CD30+ T-cell lymphoproliferative disorders. China Clin Oncol. 2019;8(1):1–8. DOI: 10.21037/cco.2018.09.06","Hodak E., Amitay-Laish I. Mycosis fungoides: a great imitator. Clin Dermatol. 2019;37(3):255–67. DOI: 10.1016/j.clindermatol.2019.01.004","Lallas A., Apalla Z., Lefaki I., Tzellos T., Karatolias A., Sotiriou E., et al. Dermoscopy of early stage mycosis fungoides. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013;27:617–21. DOI: 10.1111/j.1468-3083.2012.04499.x","Morariu S.H., Rotaru M., Vartolomei M.D., Turcu M., Chiotoroiu A.L., Suciu M., et al. Pagetoid reticulosis Woringer-Kolopp type, a particular variant of mycosis fungoides: a case report. Rom J Morphol Embryol. 2014;55(4):1469–72. PMID: 25611283","Ghahramani G.K., Goetz K.E., Liu V. Dermoscopic characterization of cutaneous lymphomas: a pilot survey. Int J Dermatol. 2018;57(3):339– 43. DOI: 10.1111/ijd.13860","Caccavale S., Vitiello P., Mascolo M., Ciancia G., Argenziano G. Dermoscopy of different stages of lymphomatoid papulosis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018;32(5):198–200. DOI: 10.1111/jdv.14706","Mascolo M., Piccolo V., Argenziano G., Costa C., Lo Presti M., De Rosa G., et al. Dermoscopy pattern, histopathology and immunophenotype of primary cutaneous B-cell lymphoma presenting as a solitary skin nodule. Dermatology. 2016;232(2):203–7. DOI: 10.1159/000442251"],"dc.author.full":["З. Р. Хисматуллина | Башкирский государственный медицинский университет","Z. R. Khismatullina | Bashkir State Medical University","В. В. Чеботарев | Ставропольский государственный медицинский университет","V. V. Chebotaryov | Stavropol State Medical University","Е. А. Бабенко | Башкирский государственный медицинский университет","E. A. Babenko | Bashkir State Medical University"],"dc.author.full.ru":["З. Р. Хисматуллина | Башкирский государственный медицинский университет","В. В. Чеботарев | Ставропольский государственный медицинский университет","Е. А. Бабенко | Башкирский государственный медицинский университет"],"dc.author.full.en":["Z. R. Khismatullina | Bashkir State Medical University","V. V. Chebotaryov | Stavropol State Medical University","E. A. Babenko | Bashkir State Medical University"],"dateIssued":["2020-11-30"],"dateIssued_keyword":["2020-11-30","2020"],"dateIssued_ac":["2020-11-30\n|||\n2020-11-30","2020"],"dateIssued.year":[2020],"dateIssued.year_sort":"2020","dc.date.published":["2020-11-30"],"dc.section":["LITERATURE REVIEW","ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.section.en":["LITERATURE REVIEW"],"dc.section.ru":["ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.doi":["10.24060/2076-3093-2020-10-3-241-248"],"dc.abstract":["Visual examination of skin neoplasms remains a completely subjective method of diagnosis and requires instrumental confirmation, which is particularly relevant with malignant neoplasms. The review describes the diagnostic capacities and perspectives of dermatoscopy in dermato-oncological practice as a diagnostic method with an increasingly common clinical application. Success of dermatoscopy is evident from the modern publication corpus, with its high content referring to dermatoscopy as the main examination method in skin tumours. This diagnostic method is presently considered among the major tools for surface skin neoplasm imaging. Dermatoscopy enables an innocuous repeated spot examination of skin to monitor the tumour progression, clinical dynamics and treatment outcome. Modern dermatoscopy has facilitated both the reduction in surgical rate (provided a timely malignancy diagnosis) and progress in non-invasive treatment, such as topical drugs and photodynamic therapy.","Визуальный осмотр новообразований кожи до сих пор остается абсолютно субъективным методом диагностики, что требует подтверждения другими инструментальными методами исследования. Особенно это актуально для диагностики злокачественных новообразований кожи. В данной обзорной статье представлены диагностические возможности и перспективы применения дерматоскопии в дерматоонкологической практике, поскольку именно этот диагностический метод получает все более широкое распространение в клинической практике по всему миру. Популярность дерматоскопии отражена в современных литературных источниках, где подавляющее большинство научных работ посвящено дерматоскопии в качестве основного метода обследования злокачественных новообразований кожи. В настоящее время данный диагностический метод считается одним из основных инструментов визуализации поверхностных новообразований кожи. Дерматоскопия позволяет многократно исследовать одну и ту же область кожного покрова, не повреждая кожу, а также контролировать прогрессирование опухолевого процесса, динамику клинической картины и исход лечения. Современная дерматоскопия привела не только к снижению частоты хирургических процедур (при своевременной диагностике новообразований кожи), но и к увеличению использования неинвазивных методов лечения, таких как топические препараты и фотодинамическая терапия."],"dc.abstract.en":["Visual examination of skin neoplasms remains a completely subjective method of diagnosis and requires instrumental confirmation, which is particularly relevant with malignant neoplasms. The review describes the diagnostic capacities and perspectives of dermatoscopy in dermato-oncological practice as a diagnostic method with an increasingly common clinical application. Success of dermatoscopy is evident from the modern publication corpus, with its high content referring to dermatoscopy as the main examination method in skin tumours. This diagnostic method is presently considered among the major tools for surface skin neoplasm imaging. Dermatoscopy enables an innocuous repeated spot examination of skin to monitor the tumour progression, clinical dynamics and treatment outcome. Modern dermatoscopy has facilitated both the reduction in surgical rate (provided a timely malignancy diagnosis) and progress in non-invasive treatment, such as topical drugs and photodynamic therapy."],"dc.abstract.ru":["Визуальный осмотр новообразований кожи до сих пор остается абсолютно субъективным методом диагностики, что требует подтверждения другими инструментальными методами исследования. Особенно это актуально для диагностики злокачественных новообразований кожи. В данной обзорной статье представлены диагностические возможности и перспективы применения дерматоскопии в дерматоонкологической практике, поскольку именно этот диагностический метод получает все более широкое распространение в клинической практике по всему миру. Популярность дерматоскопии отражена в современных литературных источниках, где подавляющее большинство научных работ посвящено дерматоскопии в качестве основного метода обследования злокачественных новообразований кожи. В настоящее время данный диагностический метод считается одним из основных инструментов визуализации поверхностных новообразований кожи. Дерматоскопия позволяет многократно исследовать одну и ту же область кожного покрова, не повреждая кожу, а также контролировать прогрессирование опухолевого процесса, динамику клинической картины и исход лечения. Современная дерматоскопия привела не только к снижению частоты хирургических процедур (при своевременной диагностике новообразований кожи), но и к увеличению использования неинвазивных методов лечения, таких как топические препараты и фотодинамическая терапия."],"dc.pages":["241-248"],"author":["З. Р. Хисматуллина","Z. R. Khismatullina","В. В. Чеботарев","V. V. Chebotaryov","Е. А. Бабенко","E. A. Babenko"],"author_keyword":["З. Р. Хисматуллина","Z. R. Khismatullina","В. В. Чеботарев","V. V. Chebotaryov","Е. А. Бабенко","E. A. Babenko"],"author_ac":["з. р. хисматуллина\n|||\nЗ. Р. Хисматуллина","z. r. khismatullina\n|||\nZ. R. Khismatullina","в. в. чеботарев\n|||\nВ. В. Чеботарев","v. v. chebotaryov\n|||\nV. V. Chebotaryov","е. а. бабенко\n|||\nЕ. А. Бабенко","e. a. babenko\n|||\nE. A. Babenko"],"author_filter":["з. р. хисматуллина\n|||\nЗ. Р. Хисматуллина","z. r. khismatullina\n|||\nZ. R. Khismatullina","в. в. чеботарев\n|||\nВ. В. Чеботарев","v. v. chebotaryov\n|||\nV. V. Chebotaryov","е. а. бабенко\n|||\nЕ. А. Бабенко","e. a. babenko\n|||\nE. A. Babenko"],"dc.author.name":["З. Р. Хисматуллина","Z. R. Khismatullina","В. В. Чеботарев","V. V. Chebotaryov","Е. А. Бабенко","E. A. Babenko"],"dc.author.name.ru":["З. Р. Хисматуллина","В. В. Чеботарев","Е. А. Бабенко"],"dc.author.name.en":["Z. R. Khismatullina","V. V. Chebotaryov","E. A. Babenko"],"dc.author.affiliation":["Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University","Ставропольский государственный медицинский университет","Stavropol State Medical University","Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University"],"dc.author.affiliation.ru":["Башкирский государственный медицинский университет","Ставропольский государственный медицинский университет","Башкирский государственный медицинский университет"],"dc.author.affiliation.en":["Bashkir State Medical University","Stavropol State Medical University","Bashkir State Medical University"],"dc.issue.number":["3"],"dc.issue.volume":["10"],"dc.origin":["https://surgonco.elpub.ru/jour/article/view/512"],"dc.fullRISC":["Введение\nЗлокачественные новообразования кожи — одна из самых распространенных злокачественных патологий\nне только в Российской Федерации (РФ), но и по всему\nмиру [1]. Меланома является наиболее опасной формой\nзлокачественных новообразований кожи и представляет собой крупную угрозу общественному здоровью\nна международном уровне. По данным Всемирной\nорганизации здравоохранения, ежегодно в мире регистрируется около 131 000 случаев меланомы [2]. В США\nрегистрируется около 90 000 новых случаев и более\n9000 смертельных исходов [3]. А в Европе сообщается\nо регистрации 100 000 новых случаев меланомы в год\nи 22 000 смертей, связанных с данным новообразованием [4]. В РФ ежегодно диагностируется около 9000 новых случаев меланомы, но эти цифры не отражают\nистинную ситуацию по заболеваемости в нашей стране.\nВ отличие от других злокачественных новообразований\nкожи, уровень заболеваемости меланомой неуклонно\nувеличивается за последние несколько десятилетий.\nТак, среднегодовой прирост заболеваемости меланомой\nв России составил 4,95%, а в США — 4% [5].\nВ прошлом первичной формой диагностики меланомы\nбыло визуальное клиническое обследование, имеющее ограниченный и переменный характер точности,\nчто приводило к значительным проблемам при раннем обнаружении болезни. В последние годы широко\nстала применяться дерматоскопия с высоким разрешением изображений кожи, которая способствует визуализации более глубоких структур кожи и позволяет\nулучшить диагностические возможности подготовленных специалистов при диагностике новообразований\nкожи [6]. Однако несколько исследований показали\nограниченное применение дерматоскопии при отсутствии должной подготовки специалиста [7]. Но даже\nпри достаточной подготовке специалистов визуальный\nосмотр новообразований кожи остается абсолютно\nсубъективным методом диагностики, что требует подтверждения другими инструментальными методами\nисследования. Особенно это актуально для диагностики злокачественных новообразований кожи.\nНовые технологии визуализации, такие как инфракрасное сканирование кожи и конфокальная микроскопия,\nобеспечивают значимый диагностический потенциал для более высокой точности распознавания новообразований кожи [8]. Кроме того, многочисленные\nисследования с конца 1990-х годов были сосредоточены\nна разработке автоматизированного анализа дерматоскопических изображений кожных поражений [9, 10].\nСочетание современных технологий имеет высокий\nпотенциал в качестве дополнения к клинической диагностике, улучшая частоту выявления новообразований\nкожи и распознавание пациентов с высоким риском\nразвития опухоли [11].\nВ этой статье мы в первую очередь сосредоточимся\nна дерматоскопической диагностике в связи с тем,\nчто именно этот диагностический метод получает\nвсе более широкое распространение в клинической\nпрактике по всему миру [12, 13]. Популярность дерматоскопии отражена в современных литературных\nисточниках, где подавляющее большинство научных\nработ посвящено дерматоскопии в качестве основного\nметода обследования злокачественных новообразований кожи.\nТермин «анализ дерматоскопических изображений»\nбыл впервые упомянут в работах S.W. Menzies и соавт.\n(2018) и впоследствии популяризирован М.Е. Celebi\nи соавт. (2018) [14]. Предложены три основных аспекта\nанализа дерматоскопических изображений: сегментация, выделение признаков и классификация. Сегментация представляет собой обнаружение границ очагов\nпоражения на коже, включая локализацию повреждений на изображении. Сегментация — один из немногих\nшагов в анализе дерматоскопических изображений, который не требует многих знаний и умений, что отчасти\nобъясняет обилие исследований сегментации изображений в современной литературе [15]. Большое разнообразие форм, размеров и окраски поражений кожи,\nтипов и текстур кожного покрова, наличие внутрикожных элементов (кровеносные сосуды, придатки кожи),\nа также несогласованные условия визуализации затрудняют разработку надежного алгоритма сегментации,\nспособного упростить клиническую практику дерматологов при подозрении опухолевого процесса [16]. Точная сегментация изображения может иметь большое\nзначение для извлечения информативных признаков,\nно не является окончательным и максимально достоверным инструментом диагностики новообразований\nкожи [17].\nИсторически сложилось так, что классификации на основе сегментации дерматоскопического изображения\nдоминировали в литературных данных [18]. Затем,\nпри развитии данной тематики и более глубоком ее\nизучении, постепенно стали появляться в литературе классификации дерматоскопических изображений\nбез особого акцента на сегментации изображения [19].\nОднако следует отметить, что сегментация дерматоскопических изображений по-прежнему имеет значение\nдля временного анализа повреждений кожи при дерматоскопии. В основе функции обнаружения признаков\nв дерматоскопическом изображении лежит необходимость в выявлении определенных дерматоскопических\nкритериев и их локализаций (пигментные сети, белоголубые области, полосы, милиарноподобные кисты,\nглобулы и др.) и количество клинически значимых\nокрасок элементов [20]. С различной степенью важности данные критерии были включены в алгоритмы диагностики новообразований кожи.\nРанее дерматоскопические классификаторы были ограничены только меланоцитарными поражениями, т. е.\nпроисходящими из пигментных клеток кожи. Такие\nповреждения кожи были классифицированы в один\nиз двух диагностических классов: доброкачественные\nновообразования и меланома [21]. С появлением результатов современных научных исследований, посвященных дерматоскопическому анализу изображений\nкожных новообразований появилась уточненная классификация меланоцитарных поражений: доброкачественная опухоль, атипичная меланоцитарная опухоль\nи меланома. Так, в опубликованной классификации\nМеждународного сотрудничества (2018) в области\nвизуализации кожи (ISIC) приведены семь классов\nновообразований: меланома, меланоцитарный невус,\nбазальноклеточный рак, актинический кератоз, доброкачественный кератоз, дерматофиброма и сосудистое\nпоражение кожи [22].\nДиагностика и мониторинг меланоцитарных\nпоражений с помощью дерматоскопии\nОбщеизвестно, что диагностика меланомы на поздней\nстадии не представляет особых затруднений. Однако ее\nвыявление на ранней стадии развития имеет решающее\nзначение для предотвращения глубокой инвазии опухоли и метастатического распространения, что улучшает показатели выживаемости и снижает стоимость\nлечения [23]. Для распознавания меланомы на ранней\nстадии метод дерматоскопии оказался мощным инструментом диагностики, поскольку ее точность примерно\nна 50% выше, чем точность диагностики меланомы\nневооруженным глазом [24]. В соответствии с метаанализом S. Gandini и соавт. (2005) пациентов с высоким\nриском развития меланомы можно диагностировать,\nподсчитав количество невусов на руке и определив их\nподтип (например, атипичный невус) [25]. Пациент\nс 11–15 родимыми пятнами на руке, вероятно, имеет\nоколо 50 невусов на теле и имеет в пять раз выше риск\nразвития меланомы, чем человек без каких-либо родимых пятен на руке. Но в то же время пациент с любым\nатипичным невусом (даже в единственном числе) имеет\nв десятки раз более высокий риск развития меланомы,\nчем человек без атипичных множественных невусов\n[25]. Кроме того, количество атипичных невусов значительно увеличивает риск развития меланомы: с 1,60 для\nодного атипичного невуса до 10,49 для пяти атипичных\nневусов.\nВ современной литературе описывается множество\nдерматоскопических критериев меланоцитарных поражений. Алгоритм Штольца, разработанный в 1994 году,\nтакже известный как правило ABCD (асимметрия,\nграницы, цвет, дерматоскопические структуры), определяет доброкачественные, подозрительные и злокачественные поражения в соответствии с количественной\nоценкой. Другой алгоритм, предложенный S.W. Menzies\nи соавт. в 1996 году, основывается на отсутствии двух\nотрицательных критериев и наличии хотя бы одного\nположительного критерия для дифференцировки меланомы. Кроме того, предложен семиточечный контрольный список Argenziano и соавт. в 1998 году, состоящий\nиз трех основных и четырех второстепенных критериев\nдля выявления доброкачественных и злокачественных\nпоражений на основе балльной системы. Он был первым, в который была включена оценка сосудистого рисунка.\nВ отличие от стабильности течения обыкновенного\nневуса кожи, меланома с течением времени развивается из пограничных невусов, что вызывает необходимость дерматоскопического наблюдения за пациентами с высоким риском трансформации невусов.\nБезусловно важным является выявление новых очагов\nмеланомы, что было подчеркнуто в проспективном наблюдательном исследовании, проведенном Salerni и соавт. [26]. Было обследовано 618 пациентов с высоким\nриском развития меланомы с 1999 по 2008 год, и среди\n1152 проанализированных иссеченных очагов 32,4%\nсоответствовали очагам de novo. В целом большинство\nочагов (63,2%) были иссечены из-за изменений в дерматоскопических картинах, и при этом асимметричное\nувеличение было наиболее частым изменением (57,4%).\nСледует отметить, что у пациентов выявлялись меланомы в любое время в течение 10-летнего периода наблюдения, что подтверждает необходимость длительного\nмониторинга пациентов с высоким риском трансформации [26].\nТаким образом, дерматоскопия является мощным диагностическим методом раннего и быстрого выявления\nмеланом. Современная литература в области дерматологии приписывает высокий уровень доказательности\nданному методу [27]. Врачи, начинающие использовать\nдерматоскопию в практической деятельности, могут\nсперва основываться на алгоритмах диагностики, а затем перейти к целостному распознаванию картины поражения кожи.\nДиагностика немеланоцитарных опухолей кожи\nс помощью дерматоскопии\nБазальноклеточный рак (БКР) является наиболее\nраспространенным немеланоцитарным раком кожи\nво всем мире [1]. Ведение пациентов с БКР зависит\nот нескольких важных факторов: размер и локализация\nопухоли, гистологический подтип, особенности агрессии опухоли кожи, неудачи предшествующего лечения\nи наличие иммуносупрессивного статуса. Дерматоскопия может иметь диагностическую пользу для дифференцировки подтипов узлового, инфильтративного\nили поверхностного поражения БКР [28]. Несигментированные узловые поражения являются наиболее распространенным подтипом и чаще всего располагаются\nв области головы и шеи. При визуальном обследовании\nэти поражения представлены в виде перламутровых,\nблестящих папул или узелков с телеангиэктазиями.\nПри дермоскопическом исследовании очага поражения\nпри БКР наблюдаются несколько густых дендритных\nтелеангиэктазий, разветвляющихся над очагом поражения. Как клинические, так и дерматоскопические аспекты в совокупности являются весьма информативными\nдля диагностики узловой формы БКР. Поверхностные\nнепигментированные очаги БКР клинически при визуальном обследовании определяются рыхлыми, чешуйчатыми и плоскими эритематозными бляшками. При\nдальнейшем дерматоскопическом исследовании обычно выявляются короткие и тонкие телеангиэктазии\nили линейные сосуды на красноватом фоне с множественными микроэрозиями. Наконец, инфильтративные\nочаги БКР клинически представлены в виде бляшек\nили впадин с нечеткими границами и наличием атрофии. При дерматоскопии на белом фоне наблюдаются мелкие и рассеянные телеангиэктазии, разветвляющиеся над очагом поражения.\nПигментированные очаги БКР могут также быть дифференцированы от других пигментных поражений\nкожи дерматоскопически. На основе классического алгоритма S.W. Menzis и соавт. (2000) пигментированные\nочаги БКР не должны иметь пигментированной сети,\nно должны иметь по крайней мере один из следующих\nпяти положительных критериев: большие сине-серые\nяйцевидные гнезда, множественные сине-серые глобулы, кленовые листовидные области, области спицевых колес и дендритные телеангиэктазии. Дифференциальный диагноз может быть проведен с пигментным\nпоражением кожи, окруженным ангиомами. Это поражение кожи может быть клинически неправильно\nопределено как тромбированная ангиома, в то время\nкак дерматоскопическое исследование четко выявляет\nпризнак «кленовый листообразный узор», характерный\nдля пигментированного БКР, и отсутствие «лакунарного поражения» при ангиомах.\nКератиноцитарные опухоли представляют собой группу поражений, включающую актинический кератоз\n(АК), интраэпидермальную карциному (ИЭК), также известную как болезнь Боуэна или плоскоклеточная карцинома in situ, инвазивную плоскоклеточную\nкарциному (ПКК) и кератоакантому. Актинический\nкератоз представляет собой диспластическую пролиферацию кератиноцитов, способную потенциально\nпрогрессировать в ПКК [29]. Очаги АК часто обрабатываются топическими препаратами (кератолитики,\nимиквимод), в то время как инвазивные ПКК в первую\nочередь требуют хирургического лечения [30]. Поэтому крайне важно провести раннюю диагностику актинического кератоза, которая была значительно улучшена с помощью дерматоскопии. I. Zalaudek и соавт.\nв 2014 году выявили специфический дерматоскопический рисунок актинического кератоза, локализованного на лице, а именно так называемый «клубничный\nрисунок», сочетающий в себе четыре критерия: красная\nпсевдосеть, белые чешуйки, тонкие линейно-волнистые\nсосуды, окружающие волосяные фолликулы, а также\nволосяные фолликулы, заполненные желтоватыми кератотическими пробками [31].\nОднако B.N. Akay и соавт. в 2010 году указали, что АК\nимеет ряд дерматоскопических особенностей, общих\nс lentigo maligna и lentigo maligna melanoma, что подтверждает необходимость дальнейшего подтверждения\nдиагноза АК с помощью гистологии или конфокальной микроскопии [32]. Для ИЭК характерно сочетание точечных и клубочковых сосудов с желтоватыми\nнепрозрачными чешуйками, что определяет диагноз\nв 98% случаев, в то время как пигментный вариант\nИЭК неоднозначен и постановка окончательного диагноза зачастую требует гистологического исследования\nдля исключения диагноза беспигментной меланомы\nили пигментной формы БКК. При отсутствии меланоцитарных дерматоскопических критериев наличие\nпри дерматоскопии коричневых или серых точек, распределенных линейно в очаге, или присутствие клубочков сосудов может вывести к подозрению на пигментную болезнь Боуэна [33]. Наконец, инвазивная ПКК\nобычно характеризуется полиморфными тромбированными сосудами на периферии, белыми бесструктурными зонами, кератиновыми массами и изъязвлениями\nв центре [34]. Также наличие быстрорастущих очагов,\nимеющих сходные дерматоскопические признаки, может свидетельствовать о наличии кератоакантомы [29].\nНаравне с меланоцитарными поражениями кожи одной из наиболее сложных диагностических проблем\nв дерматоонкологии является клиническая диагностика кожных лимфопролиферативных заболеваний. Зачастую дерматоонкологи испытывают трудности в идентификации лимфопролиферативных заболеваний из-за\nотсутствия простых однозначных диагностических\nпризнаков и быстро меняющихся классификаций [35].\nВ этом сложном контексте дерматоскопия может играть\nадъювантную роль в постановке диагноза, поскольку\nона подходит в качестве третьего диагностического инструмента в арсенале дерматолога между клиническим\nи гистопатологическим исследованием. Наиболее частой лимфомой кожи, происходящей из Т-лимфоцитов,\nявляется грибовидный микоз [36]. В ретроспективном\nанализе, проведенном A. Lallas и соавт. (2013), выявлена\nхарактерная дерматоскопическая картина ранней стадии: мелкие короткие линейные сосуды, ассоциированные с оранжево-желтоватыми пятнистыми участками\n[37]. Авторы обнаружили, что характерное расположение линейных сосудов, называемых сперматозоидоподобными, является специфичным для грибовидного\nмикоза. В статье, опубликованной S.H. Morariu и соавт.\n(2014), была описана характерная дерматоскопическая\nкартина педжетоидного ретикулеза: дискретная однородная розовая фоновая эритема, связанная с точечными/клубочковыми сосудами и белыми чешуйками [38].\nА в недавно опубликованной статье G.K. Gahramani\nи соавт. (2018) описали дерматоскопические особенности фолликулотропного грибовидного микоза: фолликулярные корки и пустулы, терминальные волоски,\nперифолликулярная акцентуация и небольшие белые\nбесструктурные области [39].\nТакже достаточно распространенной лимфопролиферативной патологией является лимфоматоидный папулез, являющийся первичной кожной CD30+ Т-клеточной лимфомой. Лимфоматоидный папулез обычно\nимеет доброкачественное течение, и поражение на разных стадиях можно наблюдать у одного и того же человека. Как следствие полиморфизма кожных поражений дерматоскопическая картина изменяется\nв зависимости от различных фаз заболевания. В частности, начальное воспалительное папулезное поражение демонстрирует сосудистый рисунок радиально расположенных извилистых сосудов, окруженных белой\nбесструктурной областью [40]. В гиперкератотических\nпапулах беловатая область постепенно преобладает\nнад сосудами, которые становятся менее заметными.\nНа последней стадии некротические изъязвления замещают белесую бесструктурную область, причем сосуды\nвидны только на периферии каждого очага поражения [40]. Кроме Т-клеточных лимфом дерматоскопические\nособенности описаны у первичных кожных В-клеточных лимфом. В частности, наиболее частыми признаками данного заболевания являются белые очаги с фоном\nлососевого цвета и ветвящимися сосудами по периферии [41].\nЗаключение\nТаким образом, диагностический метод «дерматоскопия» значительно улучшил точность постановки\nдиагноза рака кожи в реальном времени. Несмотря\nна то что выявление специфических дерматоскопических признаков требует специального обучения специалистов, дерматоскопическое обследование является\nболее точным, чем визуальное клиническое обследование невооруженным глазом, для диагностики как меланоцитарных, так и немеланоцитарных новообразований кожи. Тем не менее гистологическое исследование\nявляется обязательным стандартом для диагностики\nсомнительных поражений кожи, таких как пигментный\nактинический кератоз и пигментная болезнь Боуэна.\nДерматоскопическая картина последних очень схожа\nс признаками злокачественной меланомы. Кроме того,\nпациенты высокого риска должны находиться на диагностическом контроле с проведением последовательной цифровой дерматоскопии, что позволит выявлять\nлюбые изменения в существующих очагах и осуществлять наблюдение за новыми очагами поражения. Метод\n«дерматоскопия» привел не только к снижению частоты хирургических процедур при своевременной диагностике новообразований кожи, но и к увеличению\nиспользования неинвазивных методов лечения, таких\nкак топические препараты и фотодинамическая терапия."],"dc.fullRISC.ru":["Введение\nЗлокачественные новообразования кожи — одна из самых распространенных злокачественных патологий\nне только в Российской Федерации (РФ), но и по всему\nмиру [1]. Меланома является наиболее опасной формой\nзлокачественных новообразований кожи и представляет собой крупную угрозу общественному здоровью\nна международном уровне. По данным Всемирной\nорганизации здравоохранения, ежегодно в мире регистрируется около 131 000 случаев меланомы [2]. В США\nрегистрируется около 90 000 новых случаев и более\n9000 смертельных исходов [3]. А в Европе сообщается\nо регистрации 100 000 новых случаев меланомы в год\nи 22 000 смертей, связанных с данным новообразованием [4]. В РФ ежегодно диагностируется около 9000 новых случаев меланомы, но эти цифры не отражают\nистинную ситуацию по заболеваемости в нашей стране.\nВ отличие от других злокачественных новообразований\nкожи, уровень заболеваемости меланомой неуклонно\nувеличивается за последние несколько десятилетий.\nТак, среднегодовой прирост заболеваемости меланомой\nв России составил 4,95%, а в США — 4% [5].\nВ прошлом первичной формой диагностики меланомы\nбыло визуальное клиническое обследование, имеющее ограниченный и переменный характер точности,\nчто приводило к значительным проблемам при раннем обнаружении болезни. В последние годы широко\nстала применяться дерматоскопия с высоким разрешением изображений кожи, которая способствует визуализации более глубоких структур кожи и позволяет\nулучшить диагностические возможности подготовленных специалистов при диагностике новообразований\nкожи [6]. Однако несколько исследований показали\nограниченное применение дерматоскопии при отсутствии должной подготовки специалиста [7]. Но даже\nпри достаточной подготовке специалистов визуальный\nосмотр новообразований кожи остается абсолютно\nсубъективным методом диагностики, что требует подтверждения другими инструментальными методами\nисследования. Особенно это актуально для диагностики злокачественных новообразований кожи.\nНовые технологии визуализации, такие как инфракрасное сканирование кожи и конфокальная микроскопия,\nобеспечивают значимый диагностический потенциал для более высокой точности распознавания новообразований кожи [8]. Кроме того, многочисленные\nисследования с конца 1990-х годов были сосредоточены\nна разработке автоматизированного анализа дерматоскопических изображений кожных поражений [9, 10].\nСочетание современных технологий имеет высокий\nпотенциал в качестве дополнения к клинической диагностике, улучшая частоту выявления новообразований\nкожи и распознавание пациентов с высоким риском\nразвития опухоли [11].\nВ этой статье мы в первую очередь сосредоточимся\nна дерматоскопической диагностике в связи с тем,\nчто именно этот диагностический метод получает\nвсе более широкое распространение в клинической\nпрактике по всему миру [12, 13]. Популярность дерматоскопии отражена в современных литературных\nисточниках, где подавляющее большинство научных\nработ посвящено дерматоскопии в качестве основного\nметода обследования злокачественных новообразований кожи.\nТермин «анализ дерматоскопических изображений»\nбыл впервые упомянут в работах S.W. Menzies и соавт.\n(2018) и впоследствии популяризирован М.Е. Celebi\nи соавт. (2018) [14]. Предложены три основных аспекта\nанализа дерматоскопических изображений: сегментация, выделение признаков и классификация. Сегментация представляет собой обнаружение границ очагов\nпоражения на коже, включая локализацию повреждений на изображении. Сегментация — один из немногих\nшагов в анализе дерматоскопических изображений, который не требует многих знаний и умений, что отчасти\nобъясняет обилие исследований сегментации изображений в современной литературе [15]. Большое разнообразие форм, размеров и окраски поражений кожи,\nтипов и текстур кожного покрова, наличие внутрикожных элементов (кровеносные сосуды, придатки кожи),\nа также несогласованные условия визуализации затрудняют разработку надежного алгоритма сегментации,\nспособного упростить клиническую практику дерматологов при подозрении опухолевого процесса [16]. Точная сегментация изображения может иметь большое\nзначение для извлечения информативных признаков,\nно не является окончательным и максимально достоверным инструментом диагностики новообразований\nкожи [17].\nИсторически сложилось так, что классификации на основе сегментации дерматоскопического изображения\nдоминировали в литературных данных [18]. Затем,\nпри развитии данной тематики и более глубоком ее\nизучении, постепенно стали появляться в литературе классификации дерматоскопических изображений\nбез особого акцента на сегментации изображения [19].\nОднако следует отметить, что сегментация дерматоскопических изображений по-прежнему имеет значение\nдля временного анализа повреждений кожи при дерматоскопии. В основе функции обнаружения признаков\nв дерматоскопическом изображении лежит необходимость в выявлении определенных дерматоскопических\nкритериев и их локализаций (пигментные сети, белоголубые области, полосы, милиарноподобные кисты,\nглобулы и др.) и количество клинически значимых\nокрасок элементов [20]. С различной степенью важности данные критерии были включены в алгоритмы диагностики новообразований кожи.\nРанее дерматоскопические классификаторы были ограничены только меланоцитарными поражениями, т. е.\nпроисходящими из пигментных клеток кожи. Такие\nповреждения кожи были классифицированы в один\nиз двух диагностических классов: доброкачественные\nновообразования и меланома [21]. С появлением результатов современных научных исследований, посвященных дерматоскопическому анализу изображений\nкожных новообразований появилась уточненная классификация меланоцитарных поражений: доброкачественная опухоль, атипичная меланоцитарная опухоль\nи меланома. Так, в опубликованной классификации\nМеждународного сотрудничества (2018) в области\nвизуализации кожи (ISIC) приведены семь классов\nновообразований: меланома, меланоцитарный невус,\nбазальноклеточный рак, актинический кератоз, доброкачественный кератоз, дерматофиброма и сосудистое\nпоражение кожи [22].\nДиагностика и мониторинг меланоцитарных\nпоражений с помощью дерматоскопии\nОбщеизвестно, что диагностика меланомы на поздней\nстадии не представляет особых затруднений. Однако ее\nвыявление на ранней стадии развития имеет решающее\nзначение для предотвращения глубокой инвазии опухоли и метастатического распространения, что улучшает показатели выживаемости и снижает стоимость\nлечения [23]. Для распознавания меланомы на ранней\nстадии метод дерматоскопии оказался мощным инструментом диагностики, поскольку ее точность примерно\nна 50% выше, чем точность диагностики меланомы\nневооруженным глазом [24]. В соответствии с метаанализом S. Gandini и соавт. (2005) пациентов с высоким\nриском развития меланомы можно диагностировать,\nподсчитав количество невусов на руке и определив их\nподтип (например, атипичный невус) [25]. Пациент\nс 11–15 родимыми пятнами на руке, вероятно, имеет\nоколо 50 невусов на теле и имеет в пять раз выше риск\nразвития меланомы, чем человек без каких-либо родимых пятен на руке. Но в то же время пациент с любым\nатипичным невусом (даже в единственном числе) имеет\nв десятки раз более высокий риск развития меланомы,\nчем человек без атипичных множественных невусов\n[25]. Кроме того, количество атипичных невусов значительно увеличивает риск развития меланомы: с 1,60 для\nодного атипичного невуса до 10,49 для пяти атипичных\nневусов.\nВ современной литературе описывается множество\nдерматоскопических критериев меланоцитарных поражений. Алгоритм Штольца, разработанный в 1994 году,\nтакже известный как правило ABCD (асимметрия,\nграницы, цвет, дерматоскопические структуры), определяет доброкачественные, подозрительные и злокачественные поражения в соответствии с количественной\nоценкой. Другой алгоритм, предложенный S.W. Menzies\nи соавт. в 1996 году, основывается на отсутствии двух\nотрицательных критериев и наличии хотя бы одного\nположительного критерия для дифференцировки меланомы. Кроме того, предложен семиточечный контрольный список Argenziano и соавт. в 1998 году, состоящий\nиз трех основных и четырех второстепенных критериев\nдля выявления доброкачественных и злокачественных\nпоражений на основе балльной системы. Он был первым, в который была включена оценка сосудистого рисунка.\nВ отличие от стабильности течения обыкновенного\nневуса кожи, меланома с течением времени развивается из пограничных невусов, что вызывает необходимость дерматоскопического наблюдения за пациентами с высоким риском трансформации невусов.\nБезусловно важным является выявление новых очагов\nмеланомы, что было подчеркнуто в проспективном наблюдательном исследовании, проведенном Salerni и соавт. [26]. Было обследовано 618 пациентов с высоким\nриском развития меланомы с 1999 по 2008 год, и среди\n1152 проанализированных иссеченных очагов 32,4%\nсоответствовали очагам de novo. В целом большинство\nочагов (63,2%) были иссечены из-за изменений в дерматоскопических картинах, и при этом асимметричное\nувеличение было наиболее частым изменением (57,4%).\nСледует отметить, что у пациентов выявлялись меланомы в любое время в течение 10-летнего периода наблюдения, что подтверждает необходимость длительного\nмониторинга пациентов с высоким риском трансформации [26].\nТаким образом, дерматоскопия является мощным диагностическим методом раннего и быстрого выявления\nмеланом. Современная литература в области дерматологии приписывает высокий уровень доказательности\nданному методу [27]. Врачи, начинающие использовать\nдерматоскопию в практической деятельности, могут\nсперва основываться на алгоритмах диагностики, а затем перейти к целостному распознаванию картины поражения кожи.\nДиагностика немеланоцитарных опухолей кожи\nс помощью дерматоскопии\nБазальноклеточный рак (БКР) является наиболее\nраспространенным немеланоцитарным раком кожи\nво всем мире [1]. Ведение пациентов с БКР зависит\nот нескольких важных факторов: размер и локализация\nопухоли, гистологический подтип, особенности агрессии опухоли кожи, неудачи предшествующего лечения\nи наличие иммуносупрессивного статуса. Дерматоскопия может иметь диагностическую пользу для дифференцировки подтипов узлового, инфильтративного\nили поверхностного поражения БКР [28]. Несигментированные узловые поражения являются наиболее распространенным подтипом и чаще всего располагаются\nв области головы и шеи. При визуальном обследовании\nэти поражения представлены в виде перламутровых,\nблестящих папул или узелков с телеангиэктазиями.\nПри дермоскопическом исследовании очага поражения\nпри БКР наблюдаются несколько густых дендритных\nтелеангиэктазий, разветвляющихся над очагом поражения. Как клинические, так и дерматоскопические аспекты в совокупности являются весьма информативными\nдля диагностики узловой формы БКР. Поверхностные\nнепигментированные очаги БКР клинически при визуальном обследовании определяются рыхлыми, чешуйчатыми и плоскими эритематозными бляшками. При\nдальнейшем дерматоскопическом исследовании обычно выявляются короткие и тонкие телеангиэктазии\nили линейные сосуды на красноватом фоне с множественными микроэрозиями. Наконец, инфильтративные\nочаги БКР клинически представлены в виде бляшек\nили впадин с нечеткими границами и наличием атрофии. При дерматоскопии на белом фоне наблюдаются мелкие и рассеянные телеангиэктазии, разветвляющиеся над очагом поражения.\nПигментированные очаги БКР могут также быть дифференцированы от других пигментных поражений\nкожи дерматоскопически. На основе классического алгоритма S.W. Menzis и соавт. (2000) пигментированные\nочаги БКР не должны иметь пигментированной сети,\nно должны иметь по крайней мере один из следующих\nпяти положительных критериев: большие сине-серые\nяйцевидные гнезда, множественные сине-серые глобулы, кленовые листовидные области, области спицевых колес и дендритные телеангиэктазии. Дифференциальный диагноз может быть проведен с пигментным\nпоражением кожи, окруженным ангиомами. Это поражение кожи может быть клинически неправильно\nопределено как тромбированная ангиома, в то время\nкак дерматоскопическое исследование четко выявляет\nпризнак «кленовый листообразный узор», характерный\nдля пигментированного БКР, и отсутствие «лакунарного поражения» при ангиомах.\nКератиноцитарные опухоли представляют собой группу поражений, включающую актинический кератоз\n(АК), интраэпидермальную карциному (ИЭК), также известную как болезнь Боуэна или плоскоклеточная карцинома in situ, инвазивную плоскоклеточную\nкарциному (ПКК) и кератоакантому. Актинический\nкератоз представляет собой диспластическую пролиферацию кератиноцитов, способную потенциально\nпрогрессировать в ПКК [29]. Очаги АК часто обрабатываются топическими препаратами (кератолитики,\nимиквимод), в то время как инвазивные ПКК в первую\nочередь требуют хирургического лечения [30]. Поэтому крайне важно провести раннюю диагностику актинического кератоза, которая была значительно улучшена с помощью дерматоскопии. I. Zalaudek и соавт.\nв 2014 году выявили специфический дерматоскопический рисунок актинического кератоза, локализованного на лице, а именно так называемый «клубничный\nрисунок», сочетающий в себе четыре критерия: красная\nпсевдосеть, белые чешуйки, тонкие линейно-волнистые\nсосуды, окружающие волосяные фолликулы, а также\nволосяные фолликулы, заполненные желтоватыми кератотическими пробками [31].\nОднако B.N. Akay и соавт. в 2010 году указали, что АК\nимеет ряд дерматоскопических особенностей, общих\nс lentigo maligna и lentigo maligna melanoma, что подтверждает необходимость дальнейшего подтверждения\nдиагноза АК с помощью гистологии или конфокальной микроскопии [32]. Для ИЭК характерно сочетание точечных и клубочковых сосудов с желтоватыми\nнепрозрачными чешуйками, что определяет диагноз\nв 98% случаев, в то время как пигментный вариант\nИЭК неоднозначен и постановка окончательного диагноза зачастую требует гистологического исследования\nдля исключения диагноза беспигментной меланомы\nили пигментной формы БКК. При отсутствии меланоцитарных дерматоскопических критериев наличие\nпри дерматоскопии коричневых или серых точек, распределенных линейно в очаге, или присутствие клубочков сосудов может вывести к подозрению на пигментную болезнь Боуэна [33]. Наконец, инвазивная ПКК\nобычно характеризуется полиморфными тромбированными сосудами на периферии, белыми бесструктурными зонами, кератиновыми массами и изъязвлениями\nв центре [34]. Также наличие быстрорастущих очагов,\nимеющих сходные дерматоскопические признаки, может свидетельствовать о наличии кератоакантомы [29].\nНаравне с меланоцитарными поражениями кожи одной из наиболее сложных диагностических проблем\nв дерматоонкологии является клиническая диагностика кожных лимфопролиферативных заболеваний. Зачастую дерматоонкологи испытывают трудности в идентификации лимфопролиферативных заболеваний из-за\nотсутствия простых однозначных диагностических\nпризнаков и быстро меняющихся классификаций [35].\nВ этом сложном контексте дерматоскопия может играть\nадъювантную роль в постановке диагноза, поскольку\nона подходит в качестве третьего диагностического инструмента в арсенале дерматолога между клиническим\nи гистопатологическим исследованием. Наиболее частой лимфомой кожи, происходящей из Т-лимфоцитов,\nявляется грибовидный микоз [36]. В ретроспективном\nанализе, проведенном A. Lallas и соавт. (2013), выявлена\nхарактерная дерматоскопическая картина ранней стадии: мелкие короткие линейные сосуды, ассоциированные с оранжево-желтоватыми пятнистыми участками\n[37]. Авторы обнаружили, что характерное расположение линейных сосудов, называемых сперматозоидоподобными, является специфичным для грибовидного\nмикоза. В статье, опубликованной S.H. Morariu и соавт.\n(2014), была описана характерная дерматоскопическая\nкартина педжетоидного ретикулеза: дискретная однородная розовая фоновая эритема, связанная с точечными/клубочковыми сосудами и белыми чешуйками [38].\nА в недавно опубликованной статье G.K. Gahramani\nи соавт. (2018) описали дерматоскопические особенности фолликулотропного грибовидного микоза: фолликулярные корки и пустулы, терминальные волоски,\nперифолликулярная акцентуация и небольшие белые\nбесструктурные области [39].\nТакже достаточно распространенной лимфопролиферативной патологией является лимфоматоидный папулез, являющийся первичной кожной CD30+ Т-клеточной лимфомой. Лимфоматоидный папулез обычно\nимеет доброкачественное течение, и поражение на разных стадиях можно наблюдать у одного и того же человека. Как следствие полиморфизма кожных поражений дерматоскопическая картина изменяется\nв зависимости от различных фаз заболевания. В частности, начальное воспалительное папулезное поражение демонстрирует сосудистый рисунок радиально расположенных извилистых сосудов, окруженных белой\nбесструктурной областью [40]. В гиперкератотических\nпапулах беловатая область постепенно преобладает\nнад сосудами, которые становятся менее заметными.\nНа последней стадии некротические изъязвления замещают белесую бесструктурную область, причем сосуды\nвидны только на периферии каждого очага поражения [40]. Кроме Т-клеточных лимфом дерматоскопические\nособенности описаны у первичных кожных В-клеточных лимфом. В частности, наиболее частыми признаками данного заболевания являются белые очаги с фоном\nлососевого цвета и ветвящимися сосудами по периферии [41].\nЗаключение\nТаким образом, диагностический метод «дерматоскопия» значительно улучшил точность постановки\nдиагноза рака кожи в реальном времени. Несмотря\nна то что выявление специфических дерматоскопических признаков требует специального обучения специалистов, дерматоскопическое обследование является\nболее точным, чем визуальное клиническое обследование невооруженным глазом, для диагностики как меланоцитарных, так и немеланоцитарных новообразований кожи. Тем не менее гистологическое исследование\nявляется обязательным стандартом для диагностики\nсомнительных поражений кожи, таких как пигментный\nактинический кератоз и пигментная болезнь Боуэна.\nДерматоскопическая картина последних очень схожа\nс признаками злокачественной меланомы. Кроме того,\nпациенты высокого риска должны находиться на диагностическом контроле с проведением последовательной цифровой дерматоскопии, что позволит выявлять\nлюбые изменения в существующих очагах и осуществлять наблюдение за новыми очагами поражения. Метод\n«дерматоскопия» привел не только к снижению частоты хирургических процедур при своевременной диагностике новообразований кожи, но и к увеличению\nиспользования неинвазивных методов лечения, таких\nкак топические препараты и фотодинамическая терапия."],"dc.fullHTML":["Введение
\nЗлокачественные новообразования кожи — одна из самых распространенных злокачественных патологий не только в Российской Федерации (РФ), но и по всему миру [1]. Меланома является наиболее опасной формой злокачественных новообразований кожи и представляет собой крупную угрозу общественному здоровью на международном уровне. По данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно в мире регистрируется около 131 000 случаев меланомы [2]. В США регистрируется около 90 000 новых случаев и более 9000 смертельных исходов [3]. А в Европе сообщается о регистрации 100 000 новых случаев меланомы в год и 22 000 смертей, связанных с данным новообразованием [4]. В РФ ежегодно диагностируется около 9000 новых случаев меланомы, но эти цифры не отражают истинную ситуацию по заболеваемости в нашей стране. В отличие от других злокачественных новообразований кожи, уровень заболеваемости меланомой неуклонно увеличивается за последние несколько десятилетий. Так, среднегодовой прирост заболеваемости меланомой в России составил 4,95%, а в США — 4% [5].
\nВ прошлом первичной формой диагностики меланомы было визуальное клиническое обследование, имеющее ограниченный и переменный характер точности, что приводило к значительным проблемам при раннем обнаружении болезни. В последние годы широко стала применяться дерматоскопия с высоким разрешением изображений кожи, которая способствует визуализации более глубоких структур кожи и позволяет улучшить диагностические возможности подготовленных специалистов при диагностике новообразований кожи [6]. Однако несколько исследований показали ограниченное применение дерматоскопии при отсутствии должной подготовки специалиста [7]. Но даже при достаточной подготовке специалистов визуальный осмотр новообразований кожи остается абсолютно субъективным методом диагностики, что требует подтверждения другими инструментальными методами исследования. Особенно это актуально для диагностики злокачественных новообразований кожи.
\nНовые технологии визуализации, такие как инфракрасное сканирование кожи и конфокальная микроскопия, обеспечивают значимый диагностический потенциал для более высокой точности распознавания новообразований кожи [8]. Кроме того, многочисленные исследования с конца 1990-х годов были сосредоточены на разработке автоматизированного анализа дерматоскопических изображений кожных поражений [9][10]. Сочетание современных технологий имеет высокий потенциал в качестве дополнения к клинической диагностике, улучшая частоту выявления новообразований кожи и распознавание пациентов с высоким риском развития опухоли [11].
\nВ этой статье мы в первую очередь сосредоточимся на дерматоскопической диагностике в связи с тем, что именно этот диагностический метод получает все более широкое распространение в клинической практике по всему миру [12][13]. Популярность дерматоскопии отражена в современных литературных источниках, где подавляющее большинство научных работ посвящено дерматоскопии в качестве основного метода обследования злокачественных новообразований кожи.
\nТермин «анализ дерматоскопических изображений» был впервые упомянут в работах S. W. Menzies и соавт. (2018) и впоследствии популяризирован М. Е. Celebi и соавт. (2018) [14]. Предложены три основных аспекта анализа дерматоскопических изображений: сегментация, выделение признаков и классификация. Сегментация представляет собой обнаружение границ очагов поражения на коже, включая локализацию повреждений на изображении. Сегментация — один из немногих шагов в анализе дерматоскопических изображений, который не требует многих знаний и умений, что отчасти объясняет обилие исследований сегментации изображений в современной литературе [15]. Большое разнообразие форм, размеров и окраски поражений кожи, типов и текстур кожного покрова, наличие внутрикожных элементов (кровеносные сосуды, придатки кожи), а также несогласованные условия визуализации затрудняют разработку надежного алгоритма сегментации, способного упростить клиническую практику дерматологов при подозрении опухолевого процесса [16]. Точная сегментация изображения может иметь большое значение для извлечения информативных признаков, но не является окончательным и максимально достоверным инструментом диагностики новообразований кожи [17].
\nИсторически сложилось так, что классификации на основе сегментации дерматоскопического изображения доминировали в литературных данных [18]. Затем, при развитии данной тематики и более глубоком ее изучении, постепенно стали появляться в литературе классификации дерматоскопических изображений без особого акцента на сегментации изображения [19]. Однако следует отметить, что сегментация дерматоскопических изображений по-прежнему имеет значение для временного анализа повреждений кожи при дерматоскопии. В основе функции обнаружения признаков в дерматоскопическом изображении лежит необходимость в выявлении определенных дерматоскопических критериев и их локализаций (пигментные сети, бело-голубые области, полосы, милиарноподобные кисты, глобулы и др.) и количество клинически значимых окрасок элементов [20]. С различной степенью важности данные критерии были включены в алгоритмы диагностики новообразований кожи.
\nРанее дерматоскопические классификаторы были ограничены только меланоцитарными поражениями, т. е. происходящими из пигментных клеток кожи. Такие повреждения кожи были классифицированы в один из двух диагностических классов: доброкачественные новообразования и меланома [21]. С появлением результатов современных научных исследований, посвященных дерматоскопическому анализу изображений кожных новообразований появилась уточненная классификация меланоцитарных поражений: доброкачественная опухоль, атипичная меланоцитарная опухоль и меланома. Так, в опубликованной классификации Международного сотрудничества (2018) в области визуализации кожи (ISIC) приведены семь классов новообразований: меланома, меланоцитарный невус, базальноклеточный рак, актинический кератоз, доброкачественный кератоз, дерматофиброма и сосудистое поражение кожи [22].
\nДиагностика и мониторинг меланоцитарных поражений с помощью дерматоскопии
\nОбщеизвестно, что диагностика меланомы на поздней стадии не представляет особых затруднений. Однако ее выявление на ранней стадии развития имеет решающее значение для предотвращения глубокой инвазии опухоли и метастатического распространения, что улучшает показатели выживаемости и снижает стоимость лечения [23]. Для распознавания меланомы на ранней стадии метод дерматоскопии оказался мощным инструментом диагностики, поскольку ее точность примерно на 50% выше, чем точность диагностики меланомы невооруженным глазом [24]. В соответствии с метаанализом S. Gandini и соавт. (2005) пациентов с высоким риском развития меланомы можно диагностировать, подсчитав количество невусов на руке и определив их подтип (например, атипичный невус) [25]. Пациент с 11–15 родимыми пятнами на руке, вероятно, имеет около 50 невусов на теле и имеет в пять раз выше риск развития меланомы, чем человек без каких-либо родимых пятен на руке. Но в то же время пациент с любым атипичным невусом (даже в единственном числе) имеет в десятки раз более высокий риск развития меланомы, чем человек без атипичных множественных невусов [25]. Кроме того, количество атипичных невусов значительно увеличивает риск развития меланомы: с 1,60 для одного атипичного невуса до 10,49 для пяти атипичных невусов.
\nВ современной литературе описывается множество дерматоскопических критериев меланоцитарных поражений. Алгоритм Штольца, разработанный в 1994 году, также известный как правило ABCD (асимметрия, границы, цвет, дерматоскопические структуры), определяет доброкачественные, подозрительные и злокачественные поражения в соответствии с количественной оценкой. Другой алгоритм, предложенный S. W. Menzies и соавт. в 1996 году, основывается на отсутствии двух отрицательных критериев и наличии хотя бы одного положительного критерия для дифференцировки меланомы. Кроме того, предложен семиточечный контрольный список Argenziano и соавт. в 1998 году, состоящий из трех основных и четырех второстепенных критериев для выявления доброкачественных и злокачественных поражений на основе балльной системы. Он был первым, в который была включена оценка сосудистого рисунка.
\nВ отличие от стабильности течения обыкновенного невуса кожи, меланома с течением времени развивается из пограничных невусов, что вызывает необходимость дерматоскопического наблюдения за пациентами с высоким риском трансформации невусов. Безусловно важным является выявление новых очагов меланомы, что было подчеркнуто в проспективном наблюдательном исследовании, проведенном Salerni и соавт. [26]. Было обследовано 618 пациентов с высоким риском развития меланомы с 1999 по 2008 год, и среди 1152 проанализированных иссеченных очагов 32,4% соответствовали очагам de novo. В целом большинство очагов (63,2%) были иссечены из-за изменений в дерматоскопических картинах, и при этом асимметричное увеличение было наиболее частым изменением (57,4%). Следует отметить, что у пациентов выявлялись меланомы в любое время в течение 10-летнего периода наблюдения, что подтверждает необходимость длительного мониторинга пациентов с высоким риском трансформации [26].
\nТаким образом, дерматоскопия является мощным диагностическим методом раннего и быстрого выявления меланом. Современная литература в области дерматологии приписывает высокий уровень доказательности данному методу [27]. Врачи, начинающие использовать дерматоскопию в практической деятельности, могут сперва основываться на алгоритмах диагностики, а затем перейти к целостному распознаванию картины поражения кожи.
\nДиагностика немеланоцитарных опухолей кожи с помощью дерматоскопии
\nБазальноклеточный рак (БКР) является наиболее распространенным немеланоцитарным раком кожи во всем мире [1]. Ведение пациентов с БКР зависит от нескольких важных факторов: размер и локализация опухоли, гистологический подтип, особенности агрессии опухоли кожи, неудачи предшествующего лечения и наличие иммуносупрессивного статуса. Дерматоскопия может иметь диагностическую пользу для дифференцировки подтипов узлового, инфильтративного или поверхностного поражения БКР [28]. Несигментированные узловые поражения являются наиболее распространенным подтипом и чаще всего располагаются в области головы и шеи. При визуальном обследовании эти поражения представлены в виде перламутровых, блестящих папул или узелков с телеангиэктазиями. При дермоскопическом исследовании очага поражения при БКР наблюдаются несколько густых дендритных телеангиэктазий, разветвляющихся над очагом поражения. Как клинические, так и дерматоскопические аспекты в совокупности являются весьма информативными для диагностики узловой формы БКР. Поверхностные непигментированные очаги БКР клинически при визуальном обследовании определяются рыхлыми, чешуйчатыми и плоскими эритематозными бляшками. При дальнейшем дерматоскопическом исследовании обычно выявляются короткие и тонкие телеангиэктазии или линейные сосуды на красноватом фоне с множественными микроэрозиями. Наконец, инфильтративные очаги БКР клинически представлены в виде бляшек или впадин с нечеткими границами и наличием атрофии. При дерматоскопии на белом фоне наблюдаются мелкие и рассеянные телеангиэктазии, разветвляющиеся над очагом поражения.
\nПигментированные очаги БКР могут также быть дифференцированы от других пигментных поражений кожи дерматоскопически. На основе классического алгоритма S. W. Menzis и соавт. (2000) пигментированные очаги БКР не должны иметь пигментированной сети, но должны иметь по крайней мере один из следующих пяти положительных критериев: большие сине-серые яйцевидные гнезда, множественные сине-серые глобулы, кленовые листовидные области, области спицевых колес и дендритные телеангиэктазии. Дифференциальный диагноз может быть проведен с пигментным поражением кожи, окруженным ангиомами. Это поражение кожи может быть клинически неправильно определено как тромбированная ангиома, в то время как дерматоскопическое исследование четко выявляет признак «кленовый листообразный узор», характерный для пигментированного БКР, и отсутствие «лакунарного поражения» при ангиомах.
\nКератиноцитарные опухоли представляют собой группу поражений, включающую актинический кератоз (АК), интраэпидермальную карциному (ИЭК), также известную как болезнь Боуэна или плоскоклеточная карцинома in situ, инвазивную плоскоклеточную карциному (ПКК) и кератоакантому. Актинический кератоз представляет собой диспластическую пролиферацию кератиноцитов, способную потенциально прогрессировать в ПКК [29]. Очаги АК часто обрабатываются топическими препаратами (кератолитики, имиквимод), в то время как инвазивные ПКК в первую очередь требуют хирургического лечения [30]. Поэтому крайне важно провести раннюю диагностику актинического кератоза, которая была значительно улучшена с помощью дерматоскопии. I. Zalaudek и соавт. в 2014 году выявили специфический дерматоскопический рисунок актинического кератоза, локализованного на лице, а именно так называемый «клубничный рисунок», сочетающий в себе четыре критерия: красная псевдосеть, белые чешуйки, тонкие линейно-волнистые сосуды, окружающие волосяные фолликулы, а также волосяные фолликулы, заполненные желтоватыми кератотическими пробками [31].
\nОднако B. N. Akay и соавт. в 2010 году указали, что АК имеет ряд дерматоскопических особенностей, общих с lentigo maligna и lentigo maligna melanoma, что подтверждает необходимость дальнейшего подтверждения диагноза АК с помощью гистологии или конфокальной микроскопии [32]. Для ИЭК характерно сочетание точечных и клубочковых сосудов с желтоватыми непрозрачными чешуйками, что определяет диагноз в 98% случаев, в то время как пигментный вариант ИЭК неоднозначен и постановка окончательного диагноза зачастую требует гистологического исследования для исключения диагноза беспигментной меланомы или пигментной формы БКК. При отсутствии меланоцитарных дерматоскопических критериев наличие при дерматоскопии коричневых или серых точек, распределенных линейно в очаге, или присутствие клубочков сосудов может вывести к подозрению на пигментную болезнь Боуэна [33]. Наконец, инвазивная ПКК обычно характеризуется полиморфными тромбированными сосудами на периферии, белыми бесструктурными зонами, кератиновыми массами и изъязвлениями в центре [34]. Также наличие быстрорастущих очагов, имеющих сходные дерматоскопические признаки, может свидетельствовать о наличии кератоакантомы [29].
\nНаравне с меланоцитарными поражениями кожи одной из наиболее сложных диагностических проблем в дерматоонкологии является клиническая диагностика кожных лимфопролиферативных заболеваний. Зачастую дерматоонкологи испытывают трудности в идентификации лимфопролиферативных заболеваний из-за отсутствия простых однозначных диагностических признаков и быстро меняющихся классификаций [35]. В этом сложном контексте дерматоскопия может играть адъювантную роль в постановке диагноза, поскольку она подходит в качестве третьего диагностического инструмента в арсенале дерматолога между клиническим и гистопатологическим исследованием. Наиболее частой лимфомой кожи, происходящей из Т-лимфоцитов, является грибовидный микоз [36]. В ретроспективном анализе, проведенном A. Lallas и соавт. (2013), выявлена характерная дерматоскопическая картина ранней стадии: мелкие короткие линейные сосуды, ассоциированные с оранжево-желтоватыми пятнистыми участками [37]. Авторы обнаружили, что характерное расположение линейных сосудов, называемых сперматозоидоподобными, является специфичным для грибовидного микоза. В статье, опубликованной S. H. Morariu и соавт. (2014), была описана характерная дерматоскопическая картина педжетоидного ретикулеза: дискретная однородная розовая фоновая эритема, связанная с точечными/клубочковыми сосудами и белыми чешуйками [38]. А в недавно опубликованной статье G. K. Gahramani и соавт. (2018) описали дерматоскопические особенности фолликулотропного грибовидного микоза: фолликулярные корки и пустулы, терминальные волоски, перифолликулярная акцентуация и небольшие белые бесструктурные области [39].
\nТакже достаточно распространенной лимфопролиферативной патологией является лимфоматоидный папулез, являющийся первичной кожной CD30+ Т-клеточной лимфомой. Лимфоматоидный папулез обычно имеет доброкачественное течение, и поражение на разных стадиях можно наблюдать у одного и того же человека. Как следствие полиморфизма кожных поражений дерматоскопическая картина изменяется в зависимости от различных фаз заболевания. В частности, начальное воспалительное папулезное поражение демонстрирует сосудистый рисунок радиально расположенных извилистых сосудов, окруженных белой бесструктурной областью [40]. В гиперкератотических папулах беловатая область постепенно преобладает над сосудами, которые становятся менее заметными. На последней стадии некротические изъязвления замещают белесую бесструктурную область, причем сосуды видны только на периферии каждого очага поражения [40]. Кроме Т-клеточных лимфом дерматоскопические особенности описаны у первичных кожных В-клеточных лимфом. В частности, наиболее частыми признаками данного заболевания являются белые очаги с фоном лососевого цвета и ветвящимися сосудами по периферии [41].
\nЗаключение
\nТаким образом, диагностический метод «дерматоскопия» значительно улучшил точность постановки диагноза рака кожи в реальном времени. Несмотря на то что выявление специфических дерматоскопических признаков требует специального обучения специалистов, дерматоскопическое обследование является более точным, чем визуальное клиническое обследование невооруженным глазом, для диагностики как меланоцитарных, так и немеланоцитарных новообразований кожи. Тем не менее гистологическое исследование является обязательным стандартом для диагностики сомнительных поражений кожи, таких как пигментный актинический кератоз и пигментная болезнь Боуэна. Дерматоскопическая картина последних очень схожа с признаками злокачественной меланомы. Кроме того, пациенты высокого риска должны находиться на диагностическом контроле с проведением последовательной цифровой дерматоскопии, что позволит выявлять любые изменения в существующих очагах и осуществлять наблюдение за новыми очагами поражения. Метод «дерматоскопия» привел не только к снижению частоты хирургических процедур при своевременной диагностике новообразований кожи, но и к увеличению использования неинвазивных методов лечения, таких как топические препараты и фотодинамическая терапия.
\nИнформация о конфликте интересов. Конфликт интересов отсутствует.
\nИнфoрмaция o спoнсoрстве. Дaннaя рaбoтa не финaнсирoвaлaсь.
"],"dc.fullHTML.ru":["Введение
\nЗлокачественные новообразования кожи — одна из самых распространенных злокачественных патологий не только в Российской Федерации (РФ), но и по всему миру [1]. Меланома является наиболее опасной формой злокачественных новообразований кожи и представляет собой крупную угрозу общественному здоровью на международном уровне. По данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно в мире регистрируется около 131 000 случаев меланомы [2]. В США регистрируется около 90 000 новых случаев и более 9000 смертельных исходов [3]. А в Европе сообщается о регистрации 100 000 новых случаев меланомы в год и 22 000 смертей, связанных с данным новообразованием [4]. В РФ ежегодно диагностируется около 9000 новых случаев меланомы, но эти цифры не отражают истинную ситуацию по заболеваемости в нашей стране. В отличие от других злокачественных новообразований кожи, уровень заболеваемости меланомой неуклонно увеличивается за последние несколько десятилетий. Так, среднегодовой прирост заболеваемости меланомой в России составил 4,95%, а в США — 4% [5].
\nВ прошлом первичной формой диагностики меланомы было визуальное клиническое обследование, имеющее ограниченный и переменный характер точности, что приводило к значительным проблемам при раннем обнаружении болезни. В последние годы широко стала применяться дерматоскопия с высоким разрешением изображений кожи, которая способствует визуализации более глубоких структур кожи и позволяет улучшить диагностические возможности подготовленных специалистов при диагностике новообразований кожи [6]. Однако несколько исследований показали ограниченное применение дерматоскопии при отсутствии должной подготовки специалиста [7]. Но даже при достаточной подготовке специалистов визуальный осмотр новообразований кожи остается абсолютно субъективным методом диагностики, что требует подтверждения другими инструментальными методами исследования. Особенно это актуально для диагностики злокачественных новообразований кожи.
\nНовые технологии визуализации, такие как инфракрасное сканирование кожи и конфокальная микроскопия, обеспечивают значимый диагностический потенциал для более высокой точности распознавания новообразований кожи [8]. Кроме того, многочисленные исследования с конца 1990-х годов были сосредоточены на разработке автоматизированного анализа дерматоскопических изображений кожных поражений [9][10]. Сочетание современных технологий имеет высокий потенциал в качестве дополнения к клинической диагностике, улучшая частоту выявления новообразований кожи и распознавание пациентов с высоким риском развития опухоли [11].
\nВ этой статье мы в первую очередь сосредоточимся на дерматоскопической диагностике в связи с тем, что именно этот диагностический метод получает все более широкое распространение в клинической практике по всему миру [12][13]. Популярность дерматоскопии отражена в современных литературных источниках, где подавляющее большинство научных работ посвящено дерматоскопии в качестве основного метода обследования злокачественных новообразований кожи.
\nТермин «анализ дерматоскопических изображений» был впервые упомянут в работах S. W. Menzies и соавт. (2018) и впоследствии популяризирован М. Е. Celebi и соавт. (2018) [14]. Предложены три основных аспекта анализа дерматоскопических изображений: сегментация, выделение признаков и классификация. Сегментация представляет собой обнаружение границ очагов поражения на коже, включая локализацию повреждений на изображении. Сегментация — один из немногих шагов в анализе дерматоскопических изображений, который не требует многих знаний и умений, что отчасти объясняет обилие исследований сегментации изображений в современной литературе [15]. Большое разнообразие форм, размеров и окраски поражений кожи, типов и текстур кожного покрова, наличие внутрикожных элементов (кровеносные сосуды, придатки кожи), а также несогласованные условия визуализации затрудняют разработку надежного алгоритма сегментации, способного упростить клиническую практику дерматологов при подозрении опухолевого процесса [16]. Точная сегментация изображения может иметь большое значение для извлечения информативных признаков, но не является окончательным и максимально достоверным инструментом диагностики новообразований кожи [17].
\nИсторически сложилось так, что классификации на основе сегментации дерматоскопического изображения доминировали в литературных данных [18]. Затем, при развитии данной тематики и более глубоком ее изучении, постепенно стали появляться в литературе классификации дерматоскопических изображений без особого акцента на сегментации изображения [19]. Однако следует отметить, что сегментация дерматоскопических изображений по-прежнему имеет значение для временного анализа повреждений кожи при дерматоскопии. В основе функции обнаружения признаков в дерматоскопическом изображении лежит необходимость в выявлении определенных дерматоскопических критериев и их локализаций (пигментные сети, бело-голубые области, полосы, милиарноподобные кисты, глобулы и др.) и количество клинически значимых окрасок элементов [20]. С различной степенью важности данные критерии были включены в алгоритмы диагностики новообразований кожи.
\nРанее дерматоскопические классификаторы были ограничены только меланоцитарными поражениями, т. е. происходящими из пигментных клеток кожи. Такие повреждения кожи были классифицированы в один из двух диагностических классов: доброкачественные новообразования и меланома [21]. С появлением результатов современных научных исследований, посвященных дерматоскопическому анализу изображений кожных новообразований появилась уточненная классификация меланоцитарных поражений: доброкачественная опухоль, атипичная меланоцитарная опухоль и меланома. Так, в опубликованной классификации Международного сотрудничества (2018) в области визуализации кожи (ISIC) приведены семь классов новообразований: меланома, меланоцитарный невус, базальноклеточный рак, актинический кератоз, доброкачественный кератоз, дерматофиброма и сосудистое поражение кожи [22].
\nДиагностика и мониторинг меланоцитарных поражений с помощью дерматоскопии
\nОбщеизвестно, что диагностика меланомы на поздней стадии не представляет особых затруднений. Однако ее выявление на ранней стадии развития имеет решающее значение для предотвращения глубокой инвазии опухоли и метастатического распространения, что улучшает показатели выживаемости и снижает стоимость лечения [23]. Для распознавания меланомы на ранней стадии метод дерматоскопии оказался мощным инструментом диагностики, поскольку ее точность примерно на 50% выше, чем точность диагностики меланомы невооруженным глазом [24]. В соответствии с метаанализом S. Gandini и соавт. (2005) пациентов с высоким риском развития меланомы можно диагностировать, подсчитав количество невусов на руке и определив их подтип (например, атипичный невус) [25]. Пациент с 11–15 родимыми пятнами на руке, вероятно, имеет около 50 невусов на теле и имеет в пять раз выше риск развития меланомы, чем человек без каких-либо родимых пятен на руке. Но в то же время пациент с любым атипичным невусом (даже в единственном числе) имеет в десятки раз более высокий риск развития меланомы, чем человек без атипичных множественных невусов [25]. Кроме того, количество атипичных невусов значительно увеличивает риск развития меланомы: с 1,60 для одного атипичного невуса до 10,49 для пяти атипичных невусов.
\nВ современной литературе описывается множество дерматоскопических критериев меланоцитарных поражений. Алгоритм Штольца, разработанный в 1994 году, также известный как правило ABCD (асимметрия, границы, цвет, дерматоскопические структуры), определяет доброкачественные, подозрительные и злокачественные поражения в соответствии с количественной оценкой. Другой алгоритм, предложенный S. W. Menzies и соавт. в 1996 году, основывается на отсутствии двух отрицательных критериев и наличии хотя бы одного положительного критерия для дифференцировки меланомы. Кроме того, предложен семиточечный контрольный список Argenziano и соавт. в 1998 году, состоящий из трех основных и четырех второстепенных критериев для выявления доброкачественных и злокачественных поражений на основе балльной системы. Он был первым, в который была включена оценка сосудистого рисунка.
\nВ отличие от стабильности течения обыкновенного невуса кожи, меланома с течением времени развивается из пограничных невусов, что вызывает необходимость дерматоскопического наблюдения за пациентами с высоким риском трансформации невусов. Безусловно важным является выявление новых очагов меланомы, что было подчеркнуто в проспективном наблюдательном исследовании, проведенном Salerni и соавт. [26]. Было обследовано 618 пациентов с высоким риском развития меланомы с 1999 по 2008 год, и среди 1152 проанализированных иссеченных очагов 32,4% соответствовали очагам de novo. В целом большинство очагов (63,2%) были иссечены из-за изменений в дерматоскопических картинах, и при этом асимметричное увеличение было наиболее частым изменением (57,4%). Следует отметить, что у пациентов выявлялись меланомы в любое время в течение 10-летнего периода наблюдения, что подтверждает необходимость длительного мониторинга пациентов с высоким риском трансформации [26].
\nТаким образом, дерматоскопия является мощным диагностическим методом раннего и быстрого выявления меланом. Современная литература в области дерматологии приписывает высокий уровень доказательности данному методу [27]. Врачи, начинающие использовать дерматоскопию в практической деятельности, могут сперва основываться на алгоритмах диагностики, а затем перейти к целостному распознаванию картины поражения кожи.
\nДиагностика немеланоцитарных опухолей кожи с помощью дерматоскопии
\nБазальноклеточный рак (БКР) является наиболее распространенным немеланоцитарным раком кожи во всем мире [1]. Ведение пациентов с БКР зависит от нескольких важных факторов: размер и локализация опухоли, гистологический подтип, особенности агрессии опухоли кожи, неудачи предшествующего лечения и наличие иммуносупрессивного статуса. Дерматоскопия может иметь диагностическую пользу для дифференцировки подтипов узлового, инфильтративного или поверхностного поражения БКР [28]. Несигментированные узловые поражения являются наиболее распространенным подтипом и чаще всего располагаются в области головы и шеи. При визуальном обследовании эти поражения представлены в виде перламутровых, блестящих папул или узелков с телеангиэктазиями. При дермоскопическом исследовании очага поражения при БКР наблюдаются несколько густых дендритных телеангиэктазий, разветвляющихся над очагом поражения. Как клинические, так и дерматоскопические аспекты в совокупности являются весьма информативными для диагностики узловой формы БКР. Поверхностные непигментированные очаги БКР клинически при визуальном обследовании определяются рыхлыми, чешуйчатыми и плоскими эритематозными бляшками. При дальнейшем дерматоскопическом исследовании обычно выявляются короткие и тонкие телеангиэктазии или линейные сосуды на красноватом фоне с множественными микроэрозиями. Наконец, инфильтративные очаги БКР клинически представлены в виде бляшек или впадин с нечеткими границами и наличием атрофии. При дерматоскопии на белом фоне наблюдаются мелкие и рассеянные телеангиэктазии, разветвляющиеся над очагом поражения.
\nПигментированные очаги БКР могут также быть дифференцированы от других пигментных поражений кожи дерматоскопически. На основе классического алгоритма S. W. Menzis и соавт. (2000) пигментированные очаги БКР не должны иметь пигментированной сети, но должны иметь по крайней мере один из следующих пяти положительных критериев: большие сине-серые яйцевидные гнезда, множественные сине-серые глобулы, кленовые листовидные области, области спицевых колес и дендритные телеангиэктазии. Дифференциальный диагноз может быть проведен с пигментным поражением кожи, окруженным ангиомами. Это поражение кожи может быть клинически неправильно определено как тромбированная ангиома, в то время как дерматоскопическое исследование четко выявляет признак «кленовый листообразный узор», характерный для пигментированного БКР, и отсутствие «лакунарного поражения» при ангиомах.
\nКератиноцитарные опухоли представляют собой группу поражений, включающую актинический кератоз (АК), интраэпидермальную карциному (ИЭК), также известную как болезнь Боуэна или плоскоклеточная карцинома in situ, инвазивную плоскоклеточную карциному (ПКК) и кератоакантому. Актинический кератоз представляет собой диспластическую пролиферацию кератиноцитов, способную потенциально прогрессировать в ПКК [29]. Очаги АК часто обрабатываются топическими препаратами (кератолитики, имиквимод), в то время как инвазивные ПКК в первую очередь требуют хирургического лечения [30]. Поэтому крайне важно провести раннюю диагностику актинического кератоза, которая была значительно улучшена с помощью дерматоскопии. I. Zalaudek и соавт. в 2014 году выявили специфический дерматоскопический рисунок актинического кератоза, локализованного на лице, а именно так называемый «клубничный рисунок», сочетающий в себе четыре критерия: красная псевдосеть, белые чешуйки, тонкие линейно-волнистые сосуды, окружающие волосяные фолликулы, а также волосяные фолликулы, заполненные желтоватыми кератотическими пробками [31].
\nОднако B. N. Akay и соавт. в 2010 году указали, что АК имеет ряд дерматоскопических особенностей, общих с lentigo maligna и lentigo maligna melanoma, что подтверждает необходимость дальнейшего подтверждения диагноза АК с помощью гистологии или конфокальной микроскопии [32]. Для ИЭК характерно сочетание точечных и клубочковых сосудов с желтоватыми непрозрачными чешуйками, что определяет диагноз в 98% случаев, в то время как пигментный вариант ИЭК неоднозначен и постановка окончательного диагноза зачастую требует гистологического исследования для исключения диагноза беспигментной меланомы или пигментной формы БКК. При отсутствии меланоцитарных дерматоскопических критериев наличие при дерматоскопии коричневых или серых точек, распределенных линейно в очаге, или присутствие клубочков сосудов может вывести к подозрению на пигментную болезнь Боуэна [33]. Наконец, инвазивная ПКК обычно характеризуется полиморфными тромбированными сосудами на периферии, белыми бесструктурными зонами, кератиновыми массами и изъязвлениями в центре [34]. Также наличие быстрорастущих очагов, имеющих сходные дерматоскопические признаки, может свидетельствовать о наличии кератоакантомы [29].
\nНаравне с меланоцитарными поражениями кожи одной из наиболее сложных диагностических проблем в дерматоонкологии является клиническая диагностика кожных лимфопролиферативных заболеваний. Зачастую дерматоонкологи испытывают трудности в идентификации лимфопролиферативных заболеваний из-за отсутствия простых однозначных диагностических признаков и быстро меняющихся классификаций [35]. В этом сложном контексте дерматоскопия может играть адъювантную роль в постановке диагноза, поскольку она подходит в качестве третьего диагностического инструмента в арсенале дерматолога между клиническим и гистопатологическим исследованием. Наиболее частой лимфомой кожи, происходящей из Т-лимфоцитов, является грибовидный микоз [36]. В ретроспективном анализе, проведенном A. Lallas и соавт. (2013), выявлена характерная дерматоскопическая картина ранней стадии: мелкие короткие линейные сосуды, ассоциированные с оранжево-желтоватыми пятнистыми участками [37]. Авторы обнаружили, что характерное расположение линейных сосудов, называемых сперматозоидоподобными, является специфичным для грибовидного микоза. В статье, опубликованной S. H. Morariu и соавт. (2014), была описана характерная дерматоскопическая картина педжетоидного ретикулеза: дискретная однородная розовая фоновая эритема, связанная с точечными/клубочковыми сосудами и белыми чешуйками [38]. А в недавно опубликованной статье G. K. Gahramani и соавт. (2018) описали дерматоскопические особенности фолликулотропного грибовидного микоза: фолликулярные корки и пустулы, терминальные волоски, перифолликулярная акцентуация и небольшие белые бесструктурные области [39].
\nТакже достаточно распространенной лимфопролиферативной патологией является лимфоматоидный папулез, являющийся первичной кожной CD30+ Т-клеточной лимфомой. Лимфоматоидный папулез обычно имеет доброкачественное течение, и поражение на разных стадиях можно наблюдать у одного и того же человека. Как следствие полиморфизма кожных поражений дерматоскопическая картина изменяется в зависимости от различных фаз заболевания. В частности, начальное воспалительное папулезное поражение демонстрирует сосудистый рисунок радиально расположенных извилистых сосудов, окруженных белой бесструктурной областью [40]. В гиперкератотических папулах беловатая область постепенно преобладает над сосудами, которые становятся менее заметными. На последней стадии некротические изъязвления замещают белесую бесструктурную область, причем сосуды видны только на периферии каждого очага поражения [40]. Кроме Т-клеточных лимфом дерматоскопические особенности описаны у первичных кожных В-клеточных лимфом. В частности, наиболее частыми признаками данного заболевания являются белые очаги с фоном лососевого цвета и ветвящимися сосудами по периферии [41].
\nЗаключение
\nТаким образом, диагностический метод «дерматоскопия» значительно улучшил точность постановки диагноза рака кожи в реальном времени. Несмотря на то что выявление специфических дерматоскопических признаков требует специального обучения специалистов, дерматоскопическое обследование является более точным, чем визуальное клиническое обследование невооруженным глазом, для диагностики как меланоцитарных, так и немеланоцитарных новообразований кожи. Тем не менее гистологическое исследование является обязательным стандартом для диагностики сомнительных поражений кожи, таких как пигментный актинический кератоз и пигментная болезнь Боуэна. Дерматоскопическая картина последних очень схожа с признаками злокачественной меланомы. Кроме того, пациенты высокого риска должны находиться на диагностическом контроле с проведением последовательной цифровой дерматоскопии, что позволит выявлять любые изменения в существующих очагах и осуществлять наблюдение за новыми очагами поражения. Метод «дерматоскопия» привел не только к снижению частоты хирургических процедур при своевременной диагностике новообразований кожи, но и к увеличению использования неинвазивных методов лечения, таких как топические препараты и фотодинамическая терапия.
\nИнформация о конфликте интересов. Конфликт интересов отсутствует.
\nИнфoрмaция o спoнсoрстве. Дaннaя рaбoтa не финaнсирoвaлaсь.
"],"dc.authors":["{\"authors\": [{\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0001-8674-2803\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0417. \\u0420. \\u0425\\u0438\\u0441\\u043c\\u0430\\u0442\\u0443\\u043b\\u043b\\u0438\\u043d\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0001-8674-2803\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"Z. R. Khismatullina\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-7026-9166\", \"affiliation\": \"\\u0421\\u0442\\u0430\\u0432\\u0440\\u043e\\u043f\\u043e\\u043b\\u044c\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0412. \\u0412. \\u0427\\u0435\\u0431\\u043e\\u0442\\u0430\\u0440\\u0435\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-7026-9166\", \"affiliation\": \"Stavropol State Medical University\", \"full_name\": \"V. V. Chebotaryov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-3929-2237\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0415. \\u0410. \\u0411\\u0430\\u0431\\u0435\\u043d\\u043a\\u043e\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-3929-2237\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"E. A. Babenko\"}}]}"],"publication_grp":["123456789/4900"],"bi_4_dis_filter":["skin neoplasms\n|||\nskin neoplasms","basal cell carcinoma\n|||\nbasal cell carcinoma","меланома\n|||\nмеланома","дерматоскопия\n|||\nдерматоскопия","dermatoscopy\n|||\ndermatoscopy","flat cell carcinoma\n|||\nflat cell carcinoma","melanoma\n|||\nmelanoma","лимфома\n|||\nлимфома","кожи новообразования\n|||\nкожи новообразования","базальноклеточная карцинома\n|||\nбазальноклеточная карцинома","lymphoma\n|||\nlymphoma","плоскоклеточная карцинома\n|||\nплоскоклеточная карцинома"],"bi_4_dis_partial":["dermatoscopy","дерматоскопия","плоскоклеточная карцинома","меланома","flat cell carcinoma","lymphoma","кожи новообразования","лимфома","basal cell carcinoma","melanoma","базальноклеточная карцинома","skin neoplasms"],"bi_4_dis_value_filter":["dermatoscopy","дерматоскопия","плоскоклеточная карцинома","меланома","flat cell carcinoma","lymphoma","кожи новообразования","лимфома","basal cell carcinoma","melanoma","базальноклеточная карцинома","skin neoplasms"],"bi_sort_1_sort":"dermatoscopy in dermato-oncology: current state and perspectives","bi_sort_3_sort":"2020-12-16T14:48:46Z","read":["g0"],"_version_":1697558585276366848},{"SolrIndexer.lastIndexed":"2021-04-20T11:27:21.422Z","search.uniqueid":"2-4898","search.resourcetype":2,"search.resourceid":4898,"handle":"123456789/5810","location":["m195","l687"],"location.comm":["195"],"location.coll":["687"],"withdrawn":"false","discoverable":"true","dc.date.accessioned_dt":"2021-03-12T12:56:43Z","dc.date.accessioned":["2021-03-12T12:56:43Z"],"dc.date.available":["2021-03-12T12:56:43Z"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/5810"],"dc.rights":["CC BY 4.0"],"dc.source":["Creative surgery and oncology","Креативная хирургия и онкология"],"dc.source.en":["Creative surgery and oncology"],"dc.source.ru":["Креативная хирургия и онкология"],"subject":["medulloblastoma","microRNA","central nervous system neoplasms","genetic heterogeneity","biomarkers","carcinogenesis","suppressor genes","therapeutic targets","медуллобластома","микроРНК","новообразования центральной нервной системы","генетическая гетерогенность","биомаркеры","канцерогенез","гены супрессоры","терапевтические мишени"],"subject_keyword":["medulloblastoma","medulloblastoma","microRNA","microRNA","central nervous system neoplasms","central nervous system neoplasms","genetic heterogeneity","genetic heterogeneity","biomarkers","biomarkers","carcinogenesis","carcinogenesis","suppressor genes","suppressor genes","therapeutic targets","therapeutic targets","медуллобластома","медуллобластома","микроРНК","микроРНК","новообразования центральной нервной системы","новообразования центральной нервной системы","генетическая гетерогенность","генетическая гетерогенность","биомаркеры","биомаркеры","канцерогенез","канцерогенез","гены супрессоры","гены супрессоры","терапевтические мишени","терапевтические мишени"],"subject_ac":["medulloblastoma\n|||\nmedulloblastoma","microrna\n|||\nmicroRNA","central nervous system neoplasms\n|||\ncentral nervous system neoplasms","genetic heterogeneity\n|||\ngenetic heterogeneity","biomarkers\n|||\nbiomarkers","carcinogenesis\n|||\ncarcinogenesis","suppressor genes\n|||\nsuppressor genes","therapeutic targets\n|||\ntherapeutic targets","медуллобластома\n|||\nмедуллобластома","микрорнк\n|||\nмикроРНК","новообразования центральной нервной системы\n|||\nновообразования центральной нервной системы","генетическая гетерогенность\n|||\nгенетическая гетерогенность","биомаркеры\n|||\nбиомаркеры","канцерогенез\n|||\nканцерогенез","гены супрессоры\n|||\nгены супрессоры","терапевтические мишени\n|||\nтерапевтические мишени"],"subject_tax_0_filter":["medulloblastoma\n|||\nmedulloblastoma","microrna\n|||\nmicroRNA","central nervous system neoplasms\n|||\ncentral nervous system neoplasms","genetic heterogeneity\n|||\ngenetic heterogeneity","biomarkers\n|||\nbiomarkers","carcinogenesis\n|||\ncarcinogenesis","suppressor genes\n|||\nsuppressor genes","therapeutic targets\n|||\ntherapeutic targets","медуллобластома\n|||\nмедуллобластома","микрорнк\n|||\nмикроРНК","новообразования центральной нервной системы\n|||\nновообразования центральной нервной системы","генетическая гетерогенность\n|||\nгенетическая гетерогенность","биомаркеры\n|||\nбиомаркеры","канцерогенез\n|||\nканцерогенез","гены супрессоры\n|||\nгены супрессоры","терапевтические мишени\n|||\nтерапевтические мишени"],"subject_filter":["medulloblastoma\n|||\nmedulloblastoma","microrna\n|||\nmicroRNA","central nervous system neoplasms\n|||\ncentral nervous system neoplasms","genetic heterogeneity\n|||\ngenetic heterogeneity","biomarkers\n|||\nbiomarkers","carcinogenesis\n|||\ncarcinogenesis","suppressor genes\n|||\nsuppressor genes","therapeutic targets\n|||\ntherapeutic targets","медуллобластома\n|||\nмедуллобластома","микрорнк\n|||\nмикроРНК","новообразования центральной нервной системы\n|||\nновообразования центральной нервной системы","генетическая гетерогенность\n|||\nгенетическая гетерогенность","биомаркеры\n|||\nбиомаркеры","канцерогенез\n|||\nканцерогенез","гены супрессоры\n|||\nгены супрессоры","терапевтические мишени\n|||\nтерапевтические мишени"],"dc.subject_mlt":["medulloblastoma","microRNA","central nervous system neoplasms","genetic heterogeneity","biomarkers","carcinogenesis","suppressor genes","therapeutic targets","медуллобластома","микроРНК","новообразования центральной нервной системы","генетическая гетерогенность","биомаркеры","канцерогенез","гены супрессоры","терапевтические мишени"],"dc.subject":["medulloblastoma","microRNA","central nervous system neoplasms","genetic heterogeneity","biomarkers","carcinogenesis","suppressor genes","therapeutic targets","медуллобластома","микроРНК","новообразования центральной нервной системы","генетическая гетерогенность","биомаркеры","канцерогенез","гены супрессоры","терапевтические мишени"],"dc.subject.en":["medulloblastoma","microRNA","central nervous system neoplasms","genetic heterogeneity","biomarkers","carcinogenesis","suppressor genes","therapeutic targets"],"dc.subject.ru":["медуллобластома","микроРНК","новообразования центральной нервной системы","генетическая гетерогенность","биомаркеры","канцерогенез","гены супрессоры","терапевтические мишени"],"title":["MicroRNAs as Biomarkers and Therapeutic Targets for Medulloblastomas","Микро-РНК как биомаркеры и терапевтические мишени при медуллобластомах"],"title_keyword":["MicroRNAs as Biomarkers and Therapeutic Targets for Medulloblastomas","Микро-РНК как биомаркеры и терапевтические мишени при медуллобластомах"],"title_ac":["micrornas as biomarkers and therapeutic targets for medulloblastomas\n|||\nMicroRNAs as Biomarkers and Therapeutic Targets for Medulloblastomas","микро-рнк как биомаркеры и терапевтические мишени при медуллобластомах\n|||\nМикро-РНК как биомаркеры и терапевтические мишени при медуллобластомах"],"dc.title_sort":"MicroRNAs as Biomarkers and Therapeutic Targets for Medulloblastomas","dc.title_hl":["MicroRNAs as Biomarkers and Therapeutic Targets for Medulloblastomas","Микро-РНК как биомаркеры и терапевтические мишени при медуллобластомах"],"dc.title_mlt":["MicroRNAs as Biomarkers and Therapeutic Targets for Medulloblastomas","Микро-РНК как биомаркеры и терапевтические мишени при медуллобластомах"],"dc.title":["MicroRNAs as Biomarkers and Therapeutic Targets for Medulloblastomas","Микро-РНК как биомаркеры и терапевтические мишени при медуллобластомах"],"dc.title_stored":["MicroRNAs as Biomarkers and Therapeutic Targets for Medulloblastomas\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nen","Микро-РНК как биомаркеры и терапевтические мишени при медуллобластомах\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nru"],"dc.title.en":["MicroRNAs as Biomarkers and Therapeutic Targets for Medulloblastomas"],"dc.title.ru":["Микро-РНК как биомаркеры и терапевтические мишени при медуллобластомах"],"dc.citation":["Wang J., Garancher A., Ramaswamy V., Wechsler-Reya R.J. Medulloblastoma: from molecular subgroups to molecular targeted therapies. Annu Rev Neurosci. 2018;41:207–32. DOI: 10.1146/annurev-neuro-070815-013838","Udaka Y.T., Packer R.J. Pediatric brain tumors. Neurol Clin. 2018;36(3):533–56. DOI: 10.1016/j.ncl.2018.04.009","Chamdine O., Elhawary G.A.S., Alfaar A.S., Qaddoumi I. The incidence of brainstem primitive neuroectodermal tumors of childhood based on SEER data. Childs Nerv Syst. 2018;34(3):431–9. DOI: 10.1007/s00381-017-3687-4","Chevignard M., Câmara-Costa H., Doz F, Dellatolas G. Core deficits and quality of survival after childhood medulloblastoma: a review. Neurooncol Pract. 2017;4(2):82–97. DOI: 10.1093/nop/npw013","Srivastava V.K., Nalbantoglu J. The cellular and developmental biology of medulloblastoma: current perspectives on experimental therapeutics. Cancer Biol Ther. 2010;9:843–52. DOI: 10.4161/cbt.9.11.11785","Kim W., Choy W., Dye J., Nagasawa D., Safaee M., Fong B., et al. The tumor biology and molecular characteristics of medulloblastoma identifying prognostic factors associated with survival outcomes and prognosis. J Clin Neurosci. 2011;18:886–90. DOI: 10.1016/j.jocn.2011.01.001","Тармаев А.А., Бейлерли О.А. МикроРНК как перспективные биомаркеры при раке. Вестник Северо- Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. 2019;11(3):5–12. DOI: 10.17816/mechnikov20191135-12","Бейлерли О.А., Гареев И.Ф. Микро-РНК как терапевтические мишени при нейробластомах. Инновационная медицина Кубани. 2019;(4):66–71. DOI: 10.35401/2500-0268-2019-16-4-66-71","Гареев И.Ф., Бейлерли О.А. Изучение роли микроРНК при аденоме гипофиза. Успехи молекулярной онкологии. 2018;5(2):8–15.","Zhan S., Wang Y., Chen X. RNA virus-encoded microRNAs: biogenesis, functions and perspectives on application. ExRNA. 2020;2(1):15. DOI: 10.1186/s41544-020-00056-z","Bader A.G., Brown D., Stoudemire J., Lammers P. Developing therapeutic microRNAs for cancer. Gene Ther. 2011;18:1121–6. DOI: 10.1038/gt.2011.79","Lin K., Farahani M., Yang Y., Johnson G.G., Oates M., Atherton M., et al. Loss of MIR15A and MIR16-1 at 13q14 is associated with increased TP53 mRNA, de-repression of BCL2 and adverse outcome in chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol. 2014;167(3):346–55. DOI: 10.1111/bjh.13043","Svoronos A.A., Engelman D.M., Slack F.J. OncomiR or tumor suppressor? The duplicity of MicroRNAs in cancer. Cancer Res. 2016;76(13):3666–70. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0359","Paliouras A.R., Monteverde T., Garofalo M. Oncogene- induced regulation of microRNA expression: Implications for cancer initiation, progression and therapy. Cancer Lett. 2018;421:152–60. DOI: 10.1016/j.canlet.2018.02.029","Calin G.A., Sevignani C., Dumitru C.D., Hyslop T., Noch E., Yendamuri S., et al. Human microRNA genes are frequently located at fragile sites and genomic regions involved in cancers. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101:2999–3004. DOI: 10.1073/pnas.0307323101","Piao Y., Piao M., Ryu K.H. Multiclass cancer classification using a feature subset-based ensemble from microRNA expression profiles. Comput Biol Med. 2017;80:39–44. DOI: 10.1016/j.compbiomed.2016.11.008","Yang Y., Mei Q. miRNA signature identification of retinoblastoma and the correlations between differentially expressed miRNAs during retinoblastoma progression. Mol Vis. 2015;21:1307–17. PMID: 26730174","Yanaihara N., Caplen N., Bowman E., Seike M., Kumamoto K., Yi M., et al. Unique microRNA molecular profiles in lung cancer diagnosis and prognosis. Cancer Cell. 2006;9:189–98. DOI: 10.1016/j.ccr.2006.01.025","Pichler M., Winter E., Stotz M., Eberhard K., Samonigg H., Lax S., et al. Down-regulation of KRAS-interacting miRNA-143 predicts poor prognosis but not response to EGFR-targeted agents in colorectal cancer. Br J Cancer. 2012;106:1826–32. DOI: 10.1038/bjc.2012.175","Zhi F., Chen X., Wang S., Xia X., Shi Y., Guan W., et al. The use of hsa-miR-21, hsa-miR-181b and hsa-miR-106a as prognostic indicators of astrocytoma. Eur J Cancer. 2010;46:1640–9. DOI: 10.1016/j.ejca.2010.02.003","Giovannetti E., Funel N., Peters G.J., Del Chiaro M., Erozenci L.A., Vasile E., et al. MicroRNA-21 in pancreatic cancer: correlation with clinical outcome and pharmacologic aspects underlying its role in the modulation of gemcitabine activity. Cancer Res. 2010;70:4528–38. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-09-4467","Komori T. The 2016 WHO classification of tumours of the central nervous system: the major points of revision. Neurol Med Chir (Tokyo). 2017;57(7):301–11. DOI: 10.2176/nmc.ra.2017-0010","Ries L.A.G., Smith M.A., Gurney J.G., Linet M., Tamra T., Young J.L., et al. (eds). Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975–1995. National Cancer Institute: Bethesda; 1999.","Casciati A., Tanori M., Manczak R., Saada S., Tanno B., Giardullo P., et al. Human medulloblastoma cell lines: investigating on cancer stem cell-like phenotype. Cancers (Basel). 2020;12(1):226. DOI: 10.3390/cancers12010226","Thompson M.C., Fuller C., Hogg T.L., Dalton J., Finkelstein D., Lau C.C., et al. Genomics identifies medulloblastoma subgroups that are enriched for specific genetic alterations. J Clin Oncol. 2006;24:1924–31. DOI: 10.1200/JCO.2005.04.4974","Kool M., Koster J., Bunt J., Hasselt N.E., Lakeman A., van Sluis P., et al. Integrated genomics identifies five medulloblastoma subtypes with distinct genetic profiles, pathway signatures and clinicopathological features. PLoS One. 2008;3:e3088. DOI: 10.1371/journal.pone.0003088","Northcott P.A., Korshunov A., Witt H., Hielscher T., Eberhart C.G., Mack S., et al. Medulloblastoma comprises four distinct molecular variants. J Clin Oncol. 2011;29:1408–14. DOI: 10.1200/JCO.2009.27.4324","Remke M., Hielscher T., Korshunov A., Northcott P.A., Bender S., Kool M., et al. FSTL5 is a marker of poor prognosis in non-WNT/nonSHH medulloblastoma. J Clin Oncol. 2011;29:3852–61. DOI: 10.1200/JCO.2011.36.2798","Taylor M.D., Northcott P.A., Korshunov A., Remke M., Cho Y.J., Clifford S.C., et al. Molecular subgroups of medulloblastoma: The current consensus. Acta Neuropathol. 2012;123:465–72. DOI: 10.1007/s00401-011-0922-z","Remke M., Ramaswamy V., Taylor M.D. Medulloblastoma molecular dissection: The way toward targeted therapy. Curr Opin Oncol. 2013;25:674–81. DOI: 10.1097/CCO.0000000000000008","Vidal D.O., Marques M.M., Lopes L.F., Reis R.M. The role of microRNAs in medulloblastoma. J Pediatr Hematol Oncol. 2013;30:367–78. DOI: 10.3109/08880018.2013.783890","Cho Y.J., Tsherniak A., Tamayo P., Santagata S., Ligon A., Greulich H., et al. Integrative genomic analysis of medulloblastoma identifies a molecular subgroup that drives poor clinical outcome. J Clin Oncol. 2011;29(11):1424–30. DOI: 10.1200/JCO.2010.28.5148","Northcott P.A., Fernandez L.A., Hagan J.P., Ellison D.W., Grajkowska W., Gillespie Y., et al. The miR-17/92 polycistron is up-regulated in sonic hedgehog-driven medulloblastomas and induced by N-myc in sonic hedgehog-treated cerebellar neural precursors. Cancer Res. 2009;69(8):3249–55. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-08-4710","Murphy B.L., Obad S., Bihannic L., Ayrault O., Zindy F., Kauppinen S., et al. Silencing of the miR-17~92 cluster family inhibits medulloblastoma progression. Cancer Res. 2013;73(23):7068–78. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-13-0927","Zindy F., Kawauchi D., Lee Y., Ayrault O., Merzoug L.B., McKinnon P.J., et al. Role of the miR-17~92 cluster family in cerebellar and medulloblastoma development. Biol Open. 2014;3(7):597–605. DOI: 10.1242/bio.20146734","Pal R., Greene S. microRNA-10b is overexpressed and critical for cell survival and proliferation in medulloblastoma. Plos one. 2015;10(9):e0137845. DOI: 10.1371/journal.pone.0137845","Grunder E., D’Ambrosio R., Fiaschetti G., Abela L., Arcaro A., Zuzak T., et al. MicroRNA-21 suppression impedes medulloblastoma cell migration. Eur J Cancer. 2011;47(16):2479–90. DOI: 10.1016/j.ejca.2011.06.041","Weeraratne S.D., Amani V., Teider N., Pierre-Francois J., Winter D., Kye M.J., et al. Pleiotropic effects of miR-183~96~182 converge to regulate cell survival, proliferation and migration in medulloblastoma. Acta Neuropathol. 2012;123(4):539–52. DOI: 10.1007/s00401-012-0969-5","Bai A.H., Milde T., Remke M., Rolli C.G., Hielscher T., Cho Y.J., et al. MicroRNA-182 promotes leptomeningeal spread of non-sonic hedgehog-medulloblastoma. Acta Neuropathol. 2012;123(4):529–38. DOI: 10.1007/s00401-011-0924-x","Zhang Z., Li S., Cheng S.Y. The miR-183~96~182 cluster promotes tumorigenesis in a mouse model of medulloblastoma. J Biomed Res. 2013;27(6):486–94. DOI: 10.7555/JBR.27.20130010","Weeraratne S.D., Amani V., Neiss A., Teider N., Scott D.K., Pomeroy S.L., et al. miR-34a confers chemosensitivity through modulation of MAGE-A and p53 in medulloblastoma. Neuro Oncol. 2011;13:165–75. DOI: 10.1093/neuonc/noq179","de Antonellis P., Medaglia C., Cusanelli E., Andolfo I., Liguori L., De Vita G., et al. MiR-34a targeting of Notch ligand delta-like 1 impairs CD15+/CD133+ tumor-propagating cells and supports neural differentiation in medulloblastoma. PLoS One. 2011;6:e24584. DOI: 10.1371/journal.pone.0024584","Pierson J., Hostager B., Fan R., Vibhakar R. Regulation of cyclin dependent kinase 6 by microRNA 124 in medulloblastoma. J Neurooncol. 2008;90:1–7. DOI: 10.1007/s11060-008-9624-3","Li K.K., Pang J.C., Ching A.K., Wong C.K., Kong X., Wang Y., et al. miR-124 is frequently down-regulated in medulloblastoma and is a negative regulator of SLC16A1. Hum Pathol. 2009;40:1234–43. DOI: 10.1016/j.humpath.2009.02.003","Ferretti E., De Smaele E., Miele E., Laneve P., Po A., Pelloni M., et al. Concerted microRNA control of Hedgehog signalling in cerebellar neuronal progenitor and tumour cells. EMBO J. 2008;27:2616–27. DOI: 10.1038/emboj.2008.172","Venkataraman S., Alimova I., Fan R., Harris P., Foreman N., Vibhakar R. MicroRNA 128a increases intracellular ROS level by targeting Bmi-1 and inhibits medulloblastoma cancer cell growth by promoting senescence. PLoS One. 2010;5:e10748. DOI:0. 1371/journal.pone.0010748","Gokhale A., Kunder R., Goel A., Sarin R., Moiyadi A., Shenoy A., et al. Distinctive microRNA signature of medulloblastomas associated with the WNT signaling pathway. J Cancer Res Ther. 2010;6:521–9. DOI: 10.4103/0973-1482.77072","Garzia L., Andolfo I., Cusanelli E., Marino N., Petrosino G., De Martino D., et al. MicroRNA-199b-5p impairs cancer stem cells through negative regulation of HES1 in medulloblastoma. PLoS One. 2009;4:e4998. DOI: 10.1371/journal.pone.0004998","Wang J., Garancher A., Ramaswamy V., Wechsler-Reya R.J. Medulloblastoma: from molecular subgroups to molecular targeted therapies. Annu Rev Neurosci. 2018;41:207–32. DOI: 10.1146/annurev-neuro-070815-013838","Udaka Y.T., Packer R.J. Pediatric brain tumors. Neurol Clin. 2018;36(3):533–56. DOI: 10.1016/j.ncl.2018.04.009","Chamdine O., Elhawary G.A.S., Alfaar A.S., Qaddoumi I. The incidence of brainstem primitive neuroectodermal tumors of childhood based on SEER data. Childs Nerv Syst. 2018;34(3):431–9. DOI: 10.1007/s00381-017-3687-4","Chevignard M., Câmara-Costa H., Doz F, Dellatolas G. Core deficits and quality of survival after childhood medulloblastoma: a review. Neurooncol Pract. 2017;4(2):82–97. DOI: 10.1093/nop/npw013","Srivastava V.K., Nalbantoglu J. The cellular and developmental biology of medulloblastoma: current perspectives on experimental therapeutics. Cancer Biol Ther. 2010;9:843–52. DOI: 10.4161/cbt.9.11.11785","Kim W., Choy W., Dye J., Nagasawa D., Safaee M., Fong B., et al. The tumor biology and molecular characteristics of medulloblastoma identifying prognostic factors associated with survival outcomes and prognosis. J Clin Neurosci. 2011;18:886–90. DOI: 10.1016/j.jocn.2011.01.001","Тармаев А.А., Бейлерли О.А. МикроРНК как перспективные биомаркеры при раке. Вестник Северо- Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. 2019;11(3):5–12. DOI: 10.17816/mechnikov20191135-12","Бейлерли О.А., Гареев И.Ф. Микро-РНК как терапевтические мишени при нейробластомах. Инновационная медицина Кубани. 2019;(4):66–71. DOI: 10.35401/2500-0268-2019-16-4-66-71","Гареев И.Ф., Бейлерли О.А. Изучение роли микроРНК при аденоме гипофиза. Успехи молекулярной онкологии. 2018;5(2):8–15.","Zhan S., Wang Y., Chen X. RNA virus-encoded microRNAs: biogenesis, functions and perspectives on application. ExRNA. 2020;2(1):15. DOI: 10.1186/s41544-020-00056-z","Bader A.G., Brown D., Stoudemire J., Lammers P. Developing therapeutic microRNAs for cancer. Gene Ther. 2011;18:1121–6. DOI: 10.1038/gt.2011.79","Lin K., Farahani M., Yang Y., Johnson G.G., Oates M., Atherton M., et al. Loss of MIR15A and MIR16-1 at 13q14 is associated with increased TP53 mRNA, de-repression of BCL2 and adverse outcome in chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol. 2014;167(3):346–55. DOI: 10.1111/bjh.13043","Svoronos A.A., Engelman D.M., Slack F.J. OncomiR or tumor suppressor? The duplicity of MicroRNAs in cancer. Cancer Res. 2016;76(13):3666–70. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0359","Paliouras A.R., Monteverde T., Garofalo M. Oncogene- induced regulation of microRNA expression: Implications for cancer initiation, progression and therapy. Cancer Lett. 2018;421:152–60. DOI: 10.1016/j.canlet.2018.02.029","Calin G.A., Sevignani C., Dumitru C.D., Hyslop T., Noch E., Yendamuri S., et al. Human microRNA genes are frequently located at fragile sites and genomic regions involved in cancers. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101:2999–3004. DOI: 10.1073/pnas.0307323101","Piao Y., Piao M., Ryu K.H. Multiclass cancer classification using a feature subset-based ensemble from microRNA expression profiles. Comput Biol Med. 2017;80:39–44. DOI: 10.1016/j.compbiomed.2016.11.008","Yang Y., Mei Q. miRNA signature identification of retinoblastoma and the correlations between differentially expressed miRNAs during retinoblastoma progression. Mol Vis. 2015;21:1307–17. PMID: 26730174","Yanaihara N., Caplen N., Bowman E., Seike M., Kumamoto K., Yi M., et al. Unique microRNA molecular profiles in lung cancer diagnosis and prognosis. Cancer Cell. 2006;9:189–98. DOI: 10.1016/j.ccr.2006.01.025","Pichler M., Winter E., Stotz M., Eberhard K., Samonigg H., Lax S., et al. Down-regulation of KRAS-interacting miRNA-143 predicts poor prognosis but not response to EGFR-targeted agents in colorectal cancer. Br J Cancer. 2012;106:1826–32. DOI: 10.1038/bjc.2012.175","Zhi F., Chen X., Wang S., Xia X., Shi Y., Guan W., et al. The use of hsa-miR-21, hsa-miR-181b and hsa-miR-106a as prognostic indicators of astrocytoma. Eur J Cancer. 2010;46:1640–9. DOI: 10.1016/j.ejca.2010.02.003","Giovannetti E., Funel N., Peters G.J., Del Chiaro M., Erozenci L.A., Vasile E., et al. MicroRNA-21 in pancreatic cancer: correlation with clinical outcome and pharmacologic aspects underlying its role in the modulation of gemcitabine activity. Cancer Res. 2010;70:4528–38. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-09-4467","Komori T. The 2016 WHO classification of tumours of the central nervous system: the major points of revision. Neurol Med Chir (Tokyo). 2017;57(7):301–11. DOI: 10.2176/nmc.ra.2017-0010","Ries L.A.G., Smith M.A., Gurney J.G., Linet M., Tamra T., Young J.L., et al. (eds). Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975–1995. National Cancer Institute: Bethesda; 1999.","Casciati A., Tanori M., Manczak R., Saada S., Tanno B., Giardullo P., et al. Human medulloblastoma cell lines: investigating on cancer stem cell-like phenotype. Cancers (Basel). 2020;12(1):226. DOI: 10.3390/cancers12010226","Thompson M.C., Fuller C., Hogg T.L., Dalton J., Finkelstein D., Lau C.C., et al. Genomics identifies medulloblastoma subgroups that are enriched for specific genetic alterations. J Clin Oncol. 2006;24:1924–31. DOI: 10.1200/JCO.2005.04.4974","Kool M., Koster J., Bunt J., Hasselt N.E., Lakeman A., van Sluis P., et al. Integrated genomics identifies five medulloblastoma subtypes with distinct genetic profiles, pathway signatures and clinicopathological features. PLoS One. 2008;3:e3088. DOI: 10.1371/journal.pone.0003088","Northcott P.A., Korshunov A., Witt H., Hielscher T., Eberhart C.G., Mack S., et al. Medulloblastoma comprises four distinct molecular variants. J Clin Oncol. 2011;29:1408–14. DOI: 10.1200/JCO.2009.27.4324","Remke M., Hielscher T., Korshunov A., Northcott P.A., Bender S., Kool M., et al. FSTL5 is a marker of poor prognosis in non-WNT/nonSHH medulloblastoma. J Clin Oncol. 2011;29:3852–61. DOI: 10.1200/JCO.2011.36.2798","Taylor M.D., Northcott P.A., Korshunov A., Remke M., Cho Y.J., Clifford S.C., et al. Molecular subgroups of medulloblastoma: The current consensus. Acta Neuropathol. 2012;123:465–72. DOI: 10.1007/s00401-011-0922-z","Remke M., Ramaswamy V., Taylor M.D. Medulloblastoma molecular dissection: The way toward targeted therapy. Curr Opin Oncol. 2013;25:674–81. DOI: 10.1097/CCO.0000000000000008","Vidal D.O., Marques M.M., Lopes L.F., Reis R.M. The role of microRNAs in medulloblastoma. J Pediatr Hematol Oncol. 2013;30:367–78. DOI: 10.3109/08880018.2013.783890","Cho Y.J., Tsherniak A., Tamayo P., Santagata S., Ligon A., Greulich H., et al. Integrative genomic analysis of medulloblastoma identifies a molecular subgroup that drives poor clinical outcome. J Clin Oncol. 2011;29(11):1424–30. DOI: 10.1200/JCO.2010.28.5148","Northcott P.A., Fernandez L.A., Hagan J.P., Ellison D.W., Grajkowska W., Gillespie Y., et al. The miR-17/92 polycistron is up-regulated in sonic hedgehog-driven medulloblastomas and induced by N-myc in sonic hedgehog-treated cerebellar neural precursors. Cancer Res. 2009;69(8):3249–55. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-08-4710","Murphy B.L., Obad S., Bihannic L., Ayrault O., Zindy F., Kauppinen S., et al. Silencing of the miR-17~92 cluster family inhibits medulloblastoma progression. Cancer Res. 2013;73(23):7068–78. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-13-0927","Zindy F., Kawauchi D., Lee Y., Ayrault O., Merzoug L.B., McKinnon P.J., et al. Role of the miR-17~92 cluster family in cerebellar and medulloblastoma development. Biol Open. 2014;3(7):597–605. DOI: 10.1242/bio.20146734","Pal R., Greene S. microRNA-10b is overexpressed and critical for cell survival and proliferation in medulloblastoma. Plos one. 2015;10(9):e0137845. DOI: 10.1371/journal.pone.0137845","Grunder E., D’Ambrosio R., Fiaschetti G., Abela L., Arcaro A., Zuzak T., et al. MicroRNA-21 suppression impedes medulloblastoma cell migration. Eur J Cancer. 2011;47(16):2479–90. DOI: 10.1016/j.ejca.2011.06.041","Weeraratne S.D., Amani V., Teider N., Pierre-Francois J., Winter D., Kye M.J., et al. Pleiotropic effects of miR-183~96~182 converge to regulate cell survival, proliferation and migration in medulloblastoma. Acta Neuropathol. 2012;123(4):539–52. DOI: 10.1007/s00401-012-0969-5","Bai A.H., Milde T., Remke M., Rolli C.G., Hielscher T., Cho Y.J., et al. MicroRNA-182 promotes leptomeningeal spread of non-sonic hedgehog-medulloblastoma. Acta Neuropathol. 2012;123(4):529–38. DOI: 10.1007/s00401-011-0924-x","Zhang Z., Li S., Cheng S.Y. The miR-183~96~182 cluster promotes tumorigenesis in a mouse model of medulloblastoma. J Biomed Res. 2013;27(6):486–94. DOI: 10.7555/JBR.27.20130010","Weeraratne S.D., Amani V., Neiss A., Teider N., Scott D.K., Pomeroy S.L., et al. miR-34a confers chemosensitivity through modulation of MAGE-A and p53 in medulloblastoma. Neuro Oncol. 2011;13:165–75. DOI: 10.1093/neuonc/noq179","de Antonellis P., Medaglia C., Cusanelli E., Andolfo I., Liguori L., De Vita G., et al. MiR-34a targeting of Notch ligand delta-like 1 impairs CD15+/CD133+ tumor-propagating cells and supports neural differentiation in medulloblastoma. PLoS One. 2011;6:e24584. DOI: 10.1371/journal.pone.0024584","Pierson J., Hostager B., Fan R., Vibhakar R. Regulation of cyclin dependent kinase 6 by microRNA 124 in medulloblastoma. J Neurooncol. 2008;90:1–7. DOI: 10.1007/s11060-008-9624-3","Li K.K., Pang J.C., Ching A.K., Wong C.K., Kong X., Wang Y., et al. miR-124 is frequently down-regulated in medulloblastoma and is a negative regulator of SLC16A1. Hum Pathol. 2009;40:1234–43. DOI: 10.1016/j.humpath.2009.02.003","Ferretti E., De Smaele E., Miele E., Laneve P., Po A., Pelloni M., et al. Concerted microRNA control of Hedgehog signalling in cerebellar neuronal progenitor and tumour cells. EMBO J. 2008;27:2616–27. DOI: 10.1038/emboj.2008.172","Venkataraman S., Alimova I., Fan R., Harris P., Foreman N., Vibhakar R. MicroRNA 128a increases intracellular ROS level by targeting Bmi-1 and inhibits medulloblastoma cancer cell growth by promoting senescence. PLoS One. 2010;5:e10748. DOI:0. 1371/journal.pone.0010748","Gokhale A., Kunder R., Goel A., Sarin R., Moiyadi A., Shenoy A., et al. Distinctive microRNA signature of medulloblastomas associated with the WNT signaling pathway. J Cancer Res Ther. 2010;6:521–9. DOI: 10.4103/0973-1482.77072","Garzia L., Andolfo I., Cusanelli E., Marino N., Petrosino G., De Martino D., et al. MicroRNA-199b-5p impairs cancer stem cells through negative regulation of HES1 in medulloblastoma. PLoS One. 2009;4:e4998. DOI: 10.1371/journal.pone.0004998"],"dc.citation.ru":["Wang J., Garancher A., Ramaswamy V., Wechsler-Reya R.J. Medulloblastoma: from molecular subgroups to molecular targeted therapies. Annu Rev Neurosci. 2018;41:207–32. DOI: 10.1146/annurev-neuro-070815-013838","Udaka Y.T., Packer R.J. Pediatric brain tumors. Neurol Clin. 2018;36(3):533–56. DOI: 10.1016/j.ncl.2018.04.009","Chamdine O., Elhawary G.A.S., Alfaar A.S., Qaddoumi I. The incidence of brainstem primitive neuroectodermal tumors of childhood based on SEER data. Childs Nerv Syst. 2018;34(3):431–9. DOI: 10.1007/s00381-017-3687-4","Chevignard M., Câmara-Costa H., Doz F, Dellatolas G. Core deficits and quality of survival after childhood medulloblastoma: a review. Neurooncol Pract. 2017;4(2):82–97. DOI: 10.1093/nop/npw013","Srivastava V.K., Nalbantoglu J. The cellular and developmental biology of medulloblastoma: current perspectives on experimental therapeutics. Cancer Biol Ther. 2010;9:843–52. DOI: 10.4161/cbt.9.11.11785","Kim W., Choy W., Dye J., Nagasawa D., Safaee M., Fong B., et al. The tumor biology and molecular characteristics of medulloblastoma identifying prognostic factors associated with survival outcomes and prognosis. J Clin Neurosci. 2011;18:886–90. DOI: 10.1016/j.jocn.2011.01.001","Тармаев А.А., Бейлерли О.А. МикроРНК как перспективные биомаркеры при раке. Вестник Северо- Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. 2019;11(3):5–12. DOI: 10.17816/mechnikov20191135-12","Бейлерли О.А., Гареев И.Ф. Микро-РНК как терапевтические мишени при нейробластомах. Инновационная медицина Кубани. 2019;(4):66–71. DOI: 10.35401/2500-0268-2019-16-4-66-71","Гареев И.Ф., Бейлерли О.А. Изучение роли микроРНК при аденоме гипофиза. Успехи молекулярной онкологии. 2018;5(2):8–15.","Zhan S., Wang Y., Chen X. RNA virus-encoded microRNAs: biogenesis, functions and perspectives on application. ExRNA. 2020;2(1):15. DOI: 10.1186/s41544-020-00056-z","Bader A.G., Brown D., Stoudemire J., Lammers P. Developing therapeutic microRNAs for cancer. Gene Ther. 2011;18:1121–6. DOI: 10.1038/gt.2011.79","Lin K., Farahani M., Yang Y., Johnson G.G., Oates M., Atherton M., et al. Loss of MIR15A and MIR16-1 at 13q14 is associated with increased TP53 mRNA, de-repression of BCL2 and adverse outcome in chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol. 2014;167(3):346–55. DOI: 10.1111/bjh.13043","Svoronos A.A., Engelman D.M., Slack F.J. OncomiR or tumor suppressor? The duplicity of MicroRNAs in cancer. Cancer Res. 2016;76(13):3666–70. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0359","Paliouras A.R., Monteverde T., Garofalo M. Oncogene- induced regulation of microRNA expression: Implications for cancer initiation, progression and therapy. Cancer Lett. 2018;421:152–60. DOI: 10.1016/j.canlet.2018.02.029","Calin G.A., Sevignani C., Dumitru C.D., Hyslop T., Noch E., Yendamuri S., et al. Human microRNA genes are frequently located at fragile sites and genomic regions involved in cancers. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101:2999–3004. DOI: 10.1073/pnas.0307323101","Piao Y., Piao M., Ryu K.H. Multiclass cancer classification using a feature subset-based ensemble from microRNA expression profiles. Comput Biol Med. 2017;80:39–44. DOI: 10.1016/j.compbiomed.2016.11.008","Yang Y., Mei Q. miRNA signature identification of retinoblastoma and the correlations between differentially expressed miRNAs during retinoblastoma progression. Mol Vis. 2015;21:1307–17. PMID: 26730174","Yanaihara N., Caplen N., Bowman E., Seike M., Kumamoto K., Yi M., et al. Unique microRNA molecular profiles in lung cancer diagnosis and prognosis. Cancer Cell. 2006;9:189–98. DOI: 10.1016/j.ccr.2006.01.025","Pichler M., Winter E., Stotz M., Eberhard K., Samonigg H., Lax S., et al. Down-regulation of KRAS-interacting miRNA-143 predicts poor prognosis but not response to EGFR-targeted agents in colorectal cancer. Br J Cancer. 2012;106:1826–32. DOI: 10.1038/bjc.2012.175","Zhi F., Chen X., Wang S., Xia X., Shi Y., Guan W., et al. The use of hsa-miR-21, hsa-miR-181b and hsa-miR-106a as prognostic indicators of astrocytoma. Eur J Cancer. 2010;46:1640–9. DOI: 10.1016/j.ejca.2010.02.003","Giovannetti E., Funel N., Peters G.J., Del Chiaro M., Erozenci L.A., Vasile E., et al. MicroRNA-21 in pancreatic cancer: correlation with clinical outcome and pharmacologic aspects underlying its role in the modulation of gemcitabine activity. Cancer Res. 2010;70:4528–38. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-09-4467","Komori T. The 2016 WHO classification of tumours of the central nervous system: the major points of revision. Neurol Med Chir (Tokyo). 2017;57(7):301–11. DOI: 10.2176/nmc.ra.2017-0010","Ries L.A.G., Smith M.A., Gurney J.G., Linet M., Tamra T., Young J.L., et al. (eds). Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975–1995. National Cancer Institute: Bethesda; 1999.","Casciati A., Tanori M., Manczak R., Saada S., Tanno B., Giardullo P., et al. Human medulloblastoma cell lines: investigating on cancer stem cell-like phenotype. Cancers (Basel). 2020;12(1):226. DOI: 10.3390/cancers12010226","Thompson M.C., Fuller C., Hogg T.L., Dalton J., Finkelstein D., Lau C.C., et al. Genomics identifies medulloblastoma subgroups that are enriched for specific genetic alterations. J Clin Oncol. 2006;24:1924–31. DOI: 10.1200/JCO.2005.04.4974","Kool M., Koster J., Bunt J., Hasselt N.E., Lakeman A., van Sluis P., et al. Integrated genomics identifies five medulloblastoma subtypes with distinct genetic profiles, pathway signatures and clinicopathological features. PLoS One. 2008;3:e3088. DOI: 10.1371/journal.pone.0003088","Northcott P.A., Korshunov A., Witt H., Hielscher T., Eberhart C.G., Mack S., et al. Medulloblastoma comprises four distinct molecular variants. J Clin Oncol. 2011;29:1408–14. DOI: 10.1200/JCO.2009.27.4324","Remke M., Hielscher T., Korshunov A., Northcott P.A., Bender S., Kool M., et al. FSTL5 is a marker of poor prognosis in non-WNT/nonSHH medulloblastoma. J Clin Oncol. 2011;29:3852–61. DOI: 10.1200/JCO.2011.36.2798","Taylor M.D., Northcott P.A., Korshunov A., Remke M., Cho Y.J., Clifford S.C., et al. Molecular subgroups of medulloblastoma: The current consensus. Acta Neuropathol. 2012;123:465–72. DOI: 10.1007/s00401-011-0922-z","Remke M., Ramaswamy V., Taylor M.D. Medulloblastoma molecular dissection: The way toward targeted therapy. Curr Opin Oncol. 2013;25:674–81. DOI: 10.1097/CCO.0000000000000008","Vidal D.O., Marques M.M., Lopes L.F., Reis R.M. The role of microRNAs in medulloblastoma. J Pediatr Hematol Oncol. 2013;30:367–78. DOI: 10.3109/08880018.2013.783890","Cho Y.J., Tsherniak A., Tamayo P., Santagata S., Ligon A., Greulich H., et al. Integrative genomic analysis of medulloblastoma identifies a molecular subgroup that drives poor clinical outcome. J Clin Oncol. 2011;29(11):1424–30. DOI: 10.1200/JCO.2010.28.5148","Northcott P.A., Fernandez L.A., Hagan J.P., Ellison D.W., Grajkowska W., Gillespie Y., et al. The miR-17/92 polycistron is up-regulated in sonic hedgehog-driven medulloblastomas and induced by N-myc in sonic hedgehog-treated cerebellar neural precursors. Cancer Res. 2009;69(8):3249–55. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-08-4710","Murphy B.L., Obad S., Bihannic L., Ayrault O., Zindy F., Kauppinen S., et al. Silencing of the miR-17~92 cluster family inhibits medulloblastoma progression. Cancer Res. 2013;73(23):7068–78. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-13-0927","Zindy F., Kawauchi D., Lee Y., Ayrault O., Merzoug L.B., McKinnon P.J., et al. Role of the miR-17~92 cluster family in cerebellar and medulloblastoma development. Biol Open. 2014;3(7):597–605. DOI: 10.1242/bio.20146734","Pal R., Greene S. microRNA-10b is overexpressed and critical for cell survival and proliferation in medulloblastoma. Plos one. 2015;10(9):e0137845. DOI: 10.1371/journal.pone.0137845","Grunder E., D’Ambrosio R., Fiaschetti G., Abela L., Arcaro A., Zuzak T., et al. MicroRNA-21 suppression impedes medulloblastoma cell migration. Eur J Cancer. 2011;47(16):2479–90. DOI: 10.1016/j.ejca.2011.06.041","Weeraratne S.D., Amani V., Teider N., Pierre-Francois J., Winter D., Kye M.J., et al. Pleiotropic effects of miR-183~96~182 converge to regulate cell survival, proliferation and migration in medulloblastoma. Acta Neuropathol. 2012;123(4):539–52. DOI: 10.1007/s00401-012-0969-5","Bai A.H., Milde T., Remke M., Rolli C.G., Hielscher T., Cho Y.J., et al. MicroRNA-182 promotes leptomeningeal spread of non-sonic hedgehog-medulloblastoma. Acta Neuropathol. 2012;123(4):529–38. DOI: 10.1007/s00401-011-0924-x","Zhang Z., Li S., Cheng S.Y. The miR-183~96~182 cluster promotes tumorigenesis in a mouse model of medulloblastoma. J Biomed Res. 2013;27(6):486–94. DOI: 10.7555/JBR.27.20130010","Weeraratne S.D., Amani V., Neiss A., Teider N., Scott D.K., Pomeroy S.L., et al. miR-34a confers chemosensitivity through modulation of MAGE-A and p53 in medulloblastoma. Neuro Oncol. 2011;13:165–75. DOI: 10.1093/neuonc/noq179","de Antonellis P., Medaglia C., Cusanelli E., Andolfo I., Liguori L., De Vita G., et al. MiR-34a targeting of Notch ligand delta-like 1 impairs CD15+/CD133+ tumor-propagating cells and supports neural differentiation in medulloblastoma. PLoS One. 2011;6:e24584. DOI: 10.1371/journal.pone.0024584","Pierson J., Hostager B., Fan R., Vibhakar R. Regulation of cyclin dependent kinase 6 by microRNA 124 in medulloblastoma. J Neurooncol. 2008;90:1–7. DOI: 10.1007/s11060-008-9624-3","Li K.K., Pang J.C., Ching A.K., Wong C.K., Kong X., Wang Y., et al. miR-124 is frequently down-regulated in medulloblastoma and is a negative regulator of SLC16A1. Hum Pathol. 2009;40:1234–43. DOI: 10.1016/j.humpath.2009.02.003","Ferretti E., De Smaele E., Miele E., Laneve P., Po A., Pelloni M., et al. Concerted microRNA control of Hedgehog signalling in cerebellar neuronal progenitor and tumour cells. EMBO J. 2008;27:2616–27. DOI: 10.1038/emboj.2008.172","Venkataraman S., Alimova I., Fan R., Harris P., Foreman N., Vibhakar R. MicroRNA 128a increases intracellular ROS level by targeting Bmi-1 and inhibits medulloblastoma cancer cell growth by promoting senescence. PLoS One. 2010;5:e10748. DOI:0. 1371/journal.pone.0010748","Gokhale A., Kunder R., Goel A., Sarin R., Moiyadi A., Shenoy A., et al. Distinctive microRNA signature of medulloblastomas associated with the WNT signaling pathway. J Cancer Res Ther. 2010;6:521–9. DOI: 10.4103/0973-1482.77072","Garzia L., Andolfo I., Cusanelli E., Marino N., Petrosino G., De Martino D., et al. MicroRNA-199b-5p impairs cancer stem cells through negative regulation of HES1 in medulloblastoma. PLoS One. 2009;4:e4998. DOI: 10.1371/journal.pone.0004998"],"dc.citation.en":["Wang J., Garancher A., Ramaswamy V., Wechsler-Reya R.J. Medulloblastoma: from molecular subgroups to molecular targeted therapies. Annu Rev Neurosci. 2018;41:207–32. DOI: 10.1146/annurev-neuro-070815-013838","Udaka Y.T., Packer R.J. Pediatric brain tumors. Neurol Clin. 2018;36(3):533–56. DOI: 10.1016/j.ncl.2018.04.009","Chamdine O., Elhawary G.A.S., Alfaar A.S., Qaddoumi I. The incidence of brainstem primitive neuroectodermal tumors of childhood based on SEER data. Childs Nerv Syst. 2018;34(3):431–9. DOI: 10.1007/s00381-017-3687-4","Chevignard M., Câmara-Costa H., Doz F, Dellatolas G. Core deficits and quality of survival after childhood medulloblastoma: a review. Neurooncol Pract. 2017;4(2):82–97. DOI: 10.1093/nop/npw013","Srivastava V.K., Nalbantoglu J. The cellular and developmental biology of medulloblastoma: current perspectives on experimental therapeutics. Cancer Biol Ther. 2010;9:843–52. DOI: 10.4161/cbt.9.11.11785","Kim W., Choy W., Dye J., Nagasawa D., Safaee M., Fong B., et al. The tumor biology and molecular characteristics of medulloblastoma identifying prognostic factors associated with survival outcomes and prognosis. J Clin Neurosci. 2011;18:886–90. DOI: 10.1016/j.jocn.2011.01.001","Тармаев А.А., Бейлерли О.А. МикроРНК как перспективные биомаркеры при раке. Вестник Северо- Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. 2019;11(3):5–12. DOI: 10.17816/mechnikov20191135-12","Бейлерли О.А., Гареев И.Ф. Микро-РНК как терапевтические мишени при нейробластомах. Инновационная медицина Кубани. 2019;(4):66–71. DOI: 10.35401/2500-0268-2019-16-4-66-71","Гареев И.Ф., Бейлерли О.А. Изучение роли микроРНК при аденоме гипофиза. Успехи молекулярной онкологии. 2018;5(2):8–15.","Zhan S., Wang Y., Chen X. RNA virus-encoded microRNAs: biogenesis, functions and perspectives on application. ExRNA. 2020;2(1):15. DOI: 10.1186/s41544-020-00056-z","Bader A.G., Brown D., Stoudemire J., Lammers P. Developing therapeutic microRNAs for cancer. Gene Ther. 2011;18:1121–6. DOI: 10.1038/gt.2011.79","Lin K., Farahani M., Yang Y., Johnson G.G., Oates M., Atherton M., et al. Loss of MIR15A and MIR16-1 at 13q14 is associated with increased TP53 mRNA, de-repression of BCL2 and adverse outcome in chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol. 2014;167(3):346–55. DOI: 10.1111/bjh.13043","Svoronos A.A., Engelman D.M., Slack F.J. OncomiR or tumor suppressor? The duplicity of MicroRNAs in cancer. Cancer Res. 2016;76(13):3666–70. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0359","Paliouras A.R., Monteverde T., Garofalo M. Oncogene- induced regulation of microRNA expression: Implications for cancer initiation, progression and therapy. Cancer Lett. 2018;421:152–60. DOI: 10.1016/j.canlet.2018.02.029","Calin G.A., Sevignani C., Dumitru C.D., Hyslop T., Noch E., Yendamuri S., et al. Human microRNA genes are frequently located at fragile sites and genomic regions involved in cancers. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101:2999–3004. DOI: 10.1073/pnas.0307323101","Piao Y., Piao M., Ryu K.H. Multiclass cancer classification using a feature subset-based ensemble from microRNA expression profiles. Comput Biol Med. 2017;80:39–44. DOI: 10.1016/j.compbiomed.2016.11.008","Yang Y., Mei Q. miRNA signature identification of retinoblastoma and the correlations between differentially expressed miRNAs during retinoblastoma progression. Mol Vis. 2015;21:1307–17. PMID: 26730174","Yanaihara N., Caplen N., Bowman E., Seike M., Kumamoto K., Yi M., et al. Unique microRNA molecular profiles in lung cancer diagnosis and prognosis. Cancer Cell. 2006;9:189–98. DOI: 10.1016/j.ccr.2006.01.025","Pichler M., Winter E., Stotz M., Eberhard K., Samonigg H., Lax S., et al. Down-regulation of KRAS-interacting miRNA-143 predicts poor prognosis but not response to EGFR-targeted agents in colorectal cancer. Br J Cancer. 2012;106:1826–32. DOI: 10.1038/bjc.2012.175","Zhi F., Chen X., Wang S., Xia X., Shi Y., Guan W., et al. The use of hsa-miR-21, hsa-miR-181b and hsa-miR-106a as prognostic indicators of astrocytoma. Eur J Cancer. 2010;46:1640–9. DOI: 10.1016/j.ejca.2010.02.003","Giovannetti E., Funel N., Peters G.J., Del Chiaro M., Erozenci L.A., Vasile E., et al. MicroRNA-21 in pancreatic cancer: correlation with clinical outcome and pharmacologic aspects underlying its role in the modulation of gemcitabine activity. Cancer Res. 2010;70:4528–38. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-09-4467","Komori T. The 2016 WHO classification of tumours of the central nervous system: the major points of revision. Neurol Med Chir (Tokyo). 2017;57(7):301–11. DOI: 10.2176/nmc.ra.2017-0010","Ries L.A.G., Smith M.A., Gurney J.G., Linet M., Tamra T., Young J.L., et al. (eds). Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975–1995. National Cancer Institute: Bethesda; 1999.","Casciati A., Tanori M., Manczak R., Saada S., Tanno B., Giardullo P., et al. Human medulloblastoma cell lines: investigating on cancer stem cell-like phenotype. Cancers (Basel). 2020;12(1):226. DOI: 10.3390/cancers12010226","Thompson M.C., Fuller C., Hogg T.L., Dalton J., Finkelstein D., Lau C.C., et al. Genomics identifies medulloblastoma subgroups that are enriched for specific genetic alterations. J Clin Oncol. 2006;24:1924–31. DOI: 10.1200/JCO.2005.04.4974","Kool M., Koster J., Bunt J., Hasselt N.E., Lakeman A., van Sluis P., et al. Integrated genomics identifies five medulloblastoma subtypes with distinct genetic profiles, pathway signatures and clinicopathological features. PLoS One. 2008;3:e3088. DOI: 10.1371/journal.pone.0003088","Northcott P.A., Korshunov A., Witt H., Hielscher T., Eberhart C.G., Mack S., et al. Medulloblastoma comprises four distinct molecular variants. J Clin Oncol. 2011;29:1408–14. DOI: 10.1200/JCO.2009.27.4324","Remke M., Hielscher T., Korshunov A., Northcott P.A., Bender S., Kool M., et al. FSTL5 is a marker of poor prognosis in non-WNT/nonSHH medulloblastoma. J Clin Oncol. 2011;29:3852–61. DOI: 10.1200/JCO.2011.36.2798","Taylor M.D., Northcott P.A., Korshunov A., Remke M., Cho Y.J., Clifford S.C., et al. Molecular subgroups of medulloblastoma: The current consensus. Acta Neuropathol. 2012;123:465–72. DOI: 10.1007/s00401-011-0922-z","Remke M., Ramaswamy V., Taylor M.D. Medulloblastoma molecular dissection: The way toward targeted therapy. Curr Opin Oncol. 2013;25:674–81. DOI: 10.1097/CCO.0000000000000008","Vidal D.O., Marques M.M., Lopes L.F., Reis R.M. The role of microRNAs in medulloblastoma. J Pediatr Hematol Oncol. 2013;30:367–78. DOI: 10.3109/08880018.2013.783890","Cho Y.J., Tsherniak A., Tamayo P., Santagata S., Ligon A., Greulich H., et al. Integrative genomic analysis of medulloblastoma identifies a molecular subgroup that drives poor clinical outcome. J Clin Oncol. 2011;29(11):1424–30. DOI: 10.1200/JCO.2010.28.5148","Northcott P.A., Fernandez L.A., Hagan J.P., Ellison D.W., Grajkowska W., Gillespie Y., et al. The miR-17/92 polycistron is up-regulated in sonic hedgehog-driven medulloblastomas and induced by N-myc in sonic hedgehog-treated cerebellar neural precursors. Cancer Res. 2009;69(8):3249–55. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-08-4710","Murphy B.L., Obad S., Bihannic L., Ayrault O., Zindy F., Kauppinen S., et al. Silencing of the miR-17~92 cluster family inhibits medulloblastoma progression. Cancer Res. 2013;73(23):7068–78. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-13-0927","Zindy F., Kawauchi D., Lee Y., Ayrault O., Merzoug L.B., McKinnon P.J., et al. Role of the miR-17~92 cluster family in cerebellar and medulloblastoma development. Biol Open. 2014;3(7):597–605. DOI: 10.1242/bio.20146734","Pal R., Greene S. microRNA-10b is overexpressed and critical for cell survival and proliferation in medulloblastoma. Plos one. 2015;10(9):e0137845. DOI: 10.1371/journal.pone.0137845","Grunder E., D’Ambrosio R., Fiaschetti G., Abela L., Arcaro A., Zuzak T., et al. MicroRNA-21 suppression impedes medulloblastoma cell migration. Eur J Cancer. 2011;47(16):2479–90. DOI: 10.1016/j.ejca.2011.06.041","Weeraratne S.D., Amani V., Teider N., Pierre-Francois J., Winter D., Kye M.J., et al. Pleiotropic effects of miR-183~96~182 converge to regulate cell survival, proliferation and migration in medulloblastoma. Acta Neuropathol. 2012;123(4):539–52. DOI: 10.1007/s00401-012-0969-5","Bai A.H., Milde T., Remke M., Rolli C.G., Hielscher T., Cho Y.J., et al. MicroRNA-182 promotes leptomeningeal spread of non-sonic hedgehog-medulloblastoma. Acta Neuropathol. 2012;123(4):529–38. DOI: 10.1007/s00401-011-0924-x","Zhang Z., Li S., Cheng S.Y. The miR-183~96~182 cluster promotes tumorigenesis in a mouse model of medulloblastoma. J Biomed Res. 2013;27(6):486–94. DOI: 10.7555/JBR.27.20130010","Weeraratne S.D., Amani V., Neiss A., Teider N., Scott D.K., Pomeroy S.L., et al. miR-34a confers chemosensitivity through modulation of MAGE-A and p53 in medulloblastoma. Neuro Oncol. 2011;13:165–75. DOI: 10.1093/neuonc/noq179","de Antonellis P., Medaglia C., Cusanelli E., Andolfo I., Liguori L., De Vita G., et al. MiR-34a targeting of Notch ligand delta-like 1 impairs CD15+/CD133+ tumor-propagating cells and supports neural differentiation in medulloblastoma. PLoS One. 2011;6:e24584. DOI: 10.1371/journal.pone.0024584","Pierson J., Hostager B., Fan R., Vibhakar R. Regulation of cyclin dependent kinase 6 by microRNA 124 in medulloblastoma. J Neurooncol. 2008;90:1–7. DOI: 10.1007/s11060-008-9624-3","Li K.K., Pang J.C., Ching A.K., Wong C.K., Kong X., Wang Y., et al. miR-124 is frequently down-regulated in medulloblastoma and is a negative regulator of SLC16A1. Hum Pathol. 2009;40:1234–43. DOI: 10.1016/j.humpath.2009.02.003","Ferretti E., De Smaele E., Miele E., Laneve P., Po A., Pelloni M., et al. Concerted microRNA control of Hedgehog signalling in cerebellar neuronal progenitor and tumour cells. EMBO J. 2008;27:2616–27. DOI: 10.1038/emboj.2008.172","Venkataraman S., Alimova I., Fan R., Harris P., Foreman N., Vibhakar R. MicroRNA 128a increases intracellular ROS level by targeting Bmi-1 and inhibits medulloblastoma cancer cell growth by promoting senescence. PLoS One. 2010;5:e10748. DOI:0. 1371/journal.pone.0010748","Gokhale A., Kunder R., Goel A., Sarin R., Moiyadi A., Shenoy A., et al. Distinctive microRNA signature of medulloblastomas associated with the WNT signaling pathway. J Cancer Res Ther. 2010;6:521–9. DOI: 10.4103/0973-1482.77072","Garzia L., Andolfo I., Cusanelli E., Marino N., Petrosino G., De Martino D., et al. MicroRNA-199b-5p impairs cancer stem cells through negative regulation of HES1 in medulloblastoma. PLoS One. 2009;4:e4998. DOI: 10.1371/journal.pone.0004998"],"dc.author.full":["О. А. Бейлерли | Башкирский государственный медицинский университет","O. A. Beylerli | Bashkir State Medical University","И. Ф. Гареев | Башкирский государственный медицинский университет","I. F. Gareev | Bashkir State Medical University","А. Б. Алышов | Республиканский кардиологический центр","A. B. Alyshov | Republican Cardiology Centre","В. В. Кудряшов | Западный китайский госпиталь Сычуаньского университета","V. V. Kudriashov | West China Hospital of Sichuan University"],"dc.author.full.ru":["О. А. Бейлерли | Башкирский государственный медицинский университет","И. Ф. Гареев | Башкирский государственный медицинский университет","А. Б. Алышов | Республиканский кардиологический центр","В. В. Кудряшов | Западный китайский госпиталь Сычуаньского университета"],"dc.author.full.en":["O. A. Beylerli | Bashkir State Medical University","I. F. Gareev | Bashkir State Medical University","A. B. Alyshov | Republican Cardiology Centre","V. V. Kudriashov | West China Hospital of Sichuan University"],"dateIssued":["2020-02-08"],"dateIssued_keyword":["2020-02-08","2020"],"dateIssued_ac":["2020-02-08\n|||\n2020-02-08","2020"],"dateIssued.year":[2020],"dateIssued.year_sort":"2020","dc.date.published":["2020-02-08"],"dc.section":["LITERATURE REVIEW","ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.section.en":["LITERATURE REVIEW"],"dc.section.ru":["ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.doi":["10.24060/2076-3093-2020-10-4-311-318"],"dc.abstract":["Medulloblastomas (MBs) are the most common malignant neoplasms of the central nervous system in children. MB is a persistent disease associated with a high level of morbidity and mortality, thus requiring aggressive therapeutical approaches. Clinical and histological features of tumours are used for their classification and prognosis. Despite significant progress in the study of MB, its molecular basis remains to be fully understood. MicroRNAs (miRNAs) are short noncoding RNAs (ncRNAs) that function as key regulators of various biological processes, including the development, differentiation, metabolism, proliferation and apoptosis of cells. MiRNAs regulate genes at the posttranscriptional level. Aberrant expression of miRNAs correlates with various cancers. This altered expression may result from mutation, methylation, deletion and amplification of miRNA coding regions. In this review, we discuss the role of miRNAs in MB and their potential use in the diagnosis, prognosis and treatment of this malignant tumour. As a fastgrowing field in biomedical sciences, miRNAs studies will revolutionize the treatment of MB.","Медуллобластомы (МБ) — наиболее частые злокачественные новообразования центральной нервной системы у детей, которые всегда требуют агрессивной терапии. Являются устойчивым заболеванием, что связано с высокой заболеваемостью и смертностью. Клинические и гистологические особенности опухоли используются для классификации новообразования и прогнозирования заболевания. Несмотря на значительные успехи, молекулярная основа МБ до конца не изучена. МикроРНК (miRNAs) представляют собой короткие некодирующие РНК (нкРНК), которые функционируют в качестве ключевых регуляторов разнообразных биологических процессов, таких как развитие, дифференцировка, метаболизм, пролиферация и апоптоз, негативно регулируя гены на посттранскрипционном уровне. Аберрантная экспрессия miRNAs коррелирует с различными видами рака. Эта измененная экспрессия может возникать в результате мутации, метилирования, делеции и усиления областей, кодирующих miRNA. В этом обзоре мы обсудим роль miRNAs в медуллобластоме и их потенциальное применение в диагностике, прогнозе и терапии данной злокачественной опухоли. Будучи быстро развивающейся областью биомедицинских наук, исследования miRNAs окажут революционное влияние на лечение МБ."],"dc.abstract.en":["Medulloblastomas (MBs) are the most common malignant neoplasms of the central nervous system in children. MB is a persistent disease associated with a high level of morbidity and mortality, thus requiring aggressive therapeutical approaches. Clinical and histological features of tumours are used for their classification and prognosis. Despite significant progress in the study of MB, its molecular basis remains to be fully understood. MicroRNAs (miRNAs) are short noncoding RNAs (ncRNAs) that function as key regulators of various biological processes, including the development, differentiation, metabolism, proliferation and apoptosis of cells. MiRNAs regulate genes at the posttranscriptional level. Aberrant expression of miRNAs correlates with various cancers. This altered expression may result from mutation, methylation, deletion and amplification of miRNA coding regions. In this review, we discuss the role of miRNAs in MB and their potential use in the diagnosis, prognosis and treatment of this malignant tumour. As a fastgrowing field in biomedical sciences, miRNAs studies will revolutionize the treatment of MB."],"dc.abstract.ru":["Медуллобластомы (МБ) — наиболее частые злокачественные новообразования центральной нервной системы у детей, которые всегда требуют агрессивной терапии. Являются устойчивым заболеванием, что связано с высокой заболеваемостью и смертностью. Клинические и гистологические особенности опухоли используются для классификации новообразования и прогнозирования заболевания. Несмотря на значительные успехи, молекулярная основа МБ до конца не изучена. МикроРНК (miRNAs) представляют собой короткие некодирующие РНК (нкРНК), которые функционируют в качестве ключевых регуляторов разнообразных биологических процессов, таких как развитие, дифференцировка, метаболизм, пролиферация и апоптоз, негативно регулируя гены на посттранскрипционном уровне. Аберрантная экспрессия miRNAs коррелирует с различными видами рака. Эта измененная экспрессия может возникать в результате мутации, метилирования, делеции и усиления областей, кодирующих miRNA. В этом обзоре мы обсудим роль miRNAs в медуллобластоме и их потенциальное применение в диагностике, прогнозе и терапии данной злокачественной опухоли. Будучи быстро развивающейся областью биомедицинских наук, исследования miRNAs окажут революционное влияние на лечение МБ."],"dc.pages":["311-318"],"author":["О. А. Бейлерли","O. A. Beylerli","И. Ф. Гареев","I. F. Gareev","А. Б. Алышов","A. B. Alyshov","В. В. Кудряшов","V. V. Kudriashov"],"author_keyword":["О. А. Бейлерли","O. A. Beylerli","И. Ф. Гареев","I. F. Gareev","А. Б. Алышов","A. B. Alyshov","В. В. Кудряшов","V. V. Kudriashov"],"author_ac":["о. а. бейлерли\n|||\nО. А. Бейлерли","o. a. beylerli\n|||\nO. A. Beylerli","и. ф. гареев\n|||\nИ. Ф. Гареев","i. f. gareev\n|||\nI. F. Gareev","а. б. алышов\n|||\nА. Б. Алышов","a. b. alyshov\n|||\nA. B. Alyshov","в. в. кудряшов\n|||\nВ. В. Кудряшов","v. v. kudriashov\n|||\nV. V. Kudriashov"],"author_filter":["о. а. бейлерли\n|||\nО. А. Бейлерли","o. a. beylerli\n|||\nO. A. Beylerli","и. ф. гареев\n|||\nИ. Ф. Гареев","i. f. gareev\n|||\nI. F. Gareev","а. б. алышов\n|||\nА. Б. Алышов","a. b. alyshov\n|||\nA. B. Alyshov","в. в. кудряшов\n|||\nВ. В. Кудряшов","v. v. kudriashov\n|||\nV. V. Kudriashov"],"dc.author.name":["О. А. Бейлерли","O. A. Beylerli","И. Ф. Гареев","I. F. Gareev","А. Б. Алышов","A. B. Alyshov","В. В. Кудряшов","V. V. Kudriashov"],"dc.author.name.ru":["О. А. Бейлерли","И. Ф. Гареев","А. Б. Алышов","В. В. Кудряшов"],"dc.author.name.en":["O. A. Beylerli","I. F. Gareev","A. B. Alyshov","V. V. Kudriashov"],"dc.author.affiliation":["Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University","Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University","Республиканский кардиологический центр","Republican Cardiology Centre","Западный китайский госпиталь Сычуаньского университета","West China Hospital of Sichuan University"],"dc.author.affiliation.ru":["Башкирский государственный медицинский университет","Башкирский государственный медицинский университет","Республиканский кардиологический центр","Западный китайский госпиталь Сычуаньского университета"],"dc.author.affiliation.en":["Bashkir State Medical University","Bashkir State Medical University","Republican Cardiology Centre","West China Hospital of Sichuan University"],"dc.issue.number":["4"],"dc.issue.volume":["10"],"dc.origin":["https://surgonco.elpub.ru/jour/article/view/535"],"dc.fullRISC":["Введение\nМедуллобластомы (МБ) — наиболее распространенные\nзлокачественные новообразования центральной нервной системы у детей с заболеваемостью примерно 0,5\nна 100 000 детей младше 15 лет [1, 2]. Среди детских опухолей ЦНС медуллобластома является наиболее частой\nи составляет около 20 % всех опухолей головного мозга [3]. Клиническое ведение МБ зависит от нескольких\nфакторов, включая молекулярную и гистопатологическую опухолевую подгруппу, стадию, степень резекции\nи локализации, а также общее состояние здоровья пациента. Стратегии лечения являются агрессивными, состоят из комбинации хирургической резекции, лучевой\nтерапии, химиотерапии и трансплантации стволовых\nклеток / костного мозга. Несмотря на успехи в диагностике и лечении, МБ имеет летальный исход в 35–40 %\nслучаев. Пациенты, которые выживают, часто страдают от долгосрочных побочных эффектов, включая\nинтеллектуальные нарушения и нарушения развития,\nвызванные интенсивной терапией, применяемой к развивающемуся мозгу детей [4]. Хотя в многочисленных\nисследованиях были выявлены различные сигнальные\nпути, которые способствуют инициации, поддержанию\nи прогрессированию МБ, лежащие в ее основе молекулярные механизмы, ответственные за онкогенез опухоли, в основном неизвестны [5, 6].\nНесмотря на большой прогресс, достигнутый в понимании биологии МБ, это все еще гетерогенное заболевание с другим молекулярным поведением. Поэтому\nнеобходимо приложить больше усилий для определения наиболее значимых прогностических факторов\nстратификации, а также для выявления биологических\nизменений, которые могут стать мишенями для молекулярно-специфической терапии, способствующей\nснижению вредных и долгосрочных эффектов существующих стратегий лечения. Появляется все большее\nчисло малых молекул РНК, в частности микро-РНК\n(miRNAs), и расхождение в установлении ключевой\nроли этих молекул при заболеваниях человека, главным\nобразом раке [7]. Несмотря на то что miRNAs участвует в онкогенезе ряда различных опухолей [8, 9], знания\nо прогностическом, диагностическом и терапевтическом целевом потенциале этих молекул при раке головного мозга, особенно МБ, все еще находятся в начале.\nMiRNAs представляют собой эволюционно консервативный класс малых некодирующих РНК, которые\nпосттранскрипционно подавляют экспрессию генов\nпосредством специфических для последовательности взаимодействий с 3’-UTRs мРНК-мишеней [10].\nФункция miRNA определяется генами, на которые она\nнацелена, и эффектами, которые используются для ее\nэкспрессии. Данная miRNA может нацеливаться на несколько сотен генов, и около 60 % мРНК имеют предсказанные сайты связывания для одной или нескольких\nmiRNAs в их UTR. Для miRNAs были идентифицированы два основных механизма сплайсинга: miRNAs могут\nингибировать трансляцию, подавляя инициацию/элонгацию трансляции, или могут способствовать деградации мРНК. Одним из наиболее интересных аспектов\nбиологии miRNAs является то, что одна отдельная\nmiRNAs может регулировать множество генов, которые участвуют в специфическом сигнальном каскаде\nили клеточном механизме, что делает miRNAs мощными биологическими регуляторами. Частая аберрантная\nэкспрессия и функциональное значение miRNAs в раковых опухолях человека, включая опухоли детской нервной системы, и доступность высокочувствительных методов измерения экспрессии выдвинули эти небольшие\nклеточные компоненты в ряды идеальных измеримых\nбиомаркеров опухоли и предпочтительных лекарственных препаратов-мишеней [11].\nВ этом обзоре освещены основные выводы из существующей литературы о микро-РНК и обсуждено их\nзначение в онкогенезе МБ. Кроме того, представлено\nпотенциальное использование miRNAs в качестве диагностических и прогностических биомаркеров, а также\nмишеней для терапии.\nМикро-РНК и рак\nmiRNAs участвуют в регуляции возрастающего числа\nклеточных функций, и аберрантная экспрессия miRNAs\nприводит к различным патологическим нарушениям,\nособенно к раку. За последние несколько лет было опубликовано огромное количество литературы о роли\nмикро-РНК в биологии рака. Первые доказательства\nучастия miRNAs в раке человека получены из исследований хронического лимфолейкоза, где частые делеции в хромосомной области 13q14 и подавление miR-\n15 и miR-16 наблюдались примерно у 69 % пациентов\n[12]. miRNAs могут быть онкогенными или действовать как супрессоры опухолей, воздействуя на мРНК\nсупрессоров опухолей или онкогенов; онкогенные\nмикро-РНК активируются, а miRNA-супрессоры\nопухолей подавляются при раке [13, 14]. Общая важность miRNAs при раке подчеркивается тем фактом,\nчто приблизительно 50 % всех генов miRNA расположены в хрупких участках генома или в областях, которые обычно амплифицируются или удаляются при раке\nчеловека [15]. Изменения экспрессии miRNAs — не исключение, а правило при раке человека. Фактически\nсигнатуры экспрессии miRNAs не только позволяют\nразличать нормальные и раковые ткани и идентифицировать ткани происхождения, но также могут с высокой точностью различать различные подтипы конкретного рака [16, 17]. Что еще более важно, профили\nmiRNAs могут предсказать результаты заболевания\nили реакцию на терапию. Например, уровни экспрессии miR-155 и let-7a являются полезными предикторами плохого исхода заболевания при раке легкого [18];\nmiR-143 был независимым прогностическим биомаркером колоректального рака у пациентов агрессивного\nтипа KRAS [19]. Учеными также была доказана важность микро-РНК как прогностических биомаркеров\nпри астроцитоме человека [20]. Уровни экспрессии\nmiRNAs также можно использовать для прогнозирования специфического ответа лекарственного средства\nна скрининг пациентов, которые реагируют на конкретную терапию. Например, экспрессия miR-21 достаточна для прогнозирования плохой реакции на гемцитабин\nу пациентов с раком поджелудочной железы, получавших лечение [21]. Несмотря на большой объем информации, собранной об аберрантной экспрессии miRNAs\nпри раке, остается недостаточное понимание функциональной важности этих аберраций.\nБиологическая значимость микро-РНК\nв медуллобластомах\nМБ являются первичными злокачественными эмбриональными опухолями центральной нервной системы\nи представляют более одной пятой всех педиатрических опухолей головного мозга [22, 23]. В то время\nкак прогноз традиционно основывался на общепринятой гистопатологии и клинической стадии, в последние годы стало очевидно, что биология опухоли играет\nважную роль в прогнозировании выживаемости [24].\nПоследние достижения в области молекулярной биологии и интегрированной геномики привели к лучшему пониманию генетических аномалий и изменений\nв клеточных сигнальных путях, связанных с МБ. Были\nидентифицированы четыре отдельные молекулярные\nподгруппы МБ (WNT, SHH, группа 3 и группа 4) [25–\n27]. Профилирование этих подгрупп выявило различные геномные события, некоторые из которых представляют собой прогностические биомаркеры, а также\nмишени для терапии [28, 29]. В частности, стратификация пациентов в соответствующие подгруппы имеет сильное прогностическое значение, когда в терапии\nможет быть деэскалация у пациентов с благоприятным\nпрогнозом, а усиленная терапия или новые агенты могут рассматриваться у пациентов с плохим прогнозом\n[30]. Однако, несмотря на значительный прогресс, все\nеще требуются дополнительные усилия для точной\nнастройки выявления конкретных биологических изменений, которые могут быть направлены на молекулярно-специфическую терапию. В этом сценарии\nисследования miRNAs появляются вместе с установленными данными относительно ключевой роли данных молекул в этом раке. Несмотря на то что miRNAs\nучаствуют в онкогенезе целого ряда различных опухолей, знания о прогностическом, диагностическом и/или\nтерапевтическом потенциальном целевом потенциале\nэтих молекул при раке головного мозга, особенно МБ,\nвсе еще находятся на ранней стадии [31].\nМикро-РНК как онкогены\nпри медуллобластомах\nКлеточный цикл и пути апоптоза являются одной\nиз основных мишеней онкогенных микро-РНК при МБ.\nMiRNAs, принадлежащие к кластеру miR-17–92, а именно miR-17, miR-18A, miR-19A/B, miR-20A и miR-92A,\nчасто активируются в образцах МБ [32, 33]. Было обнаружено, что локус кодирования амплифицируется в 6 %\nобразцов МБ, преимущественно в SHH МБ [33]. Кроме\nтого, предполагается, что кластер miR17-92 регулируется MYCN, геном, часто амплифицированным в SHH МБ,\nа избыточная экспрессия этого кластера способствует пролиферации клеток даже в отсутствие передачи\nсигналов SHH [33]. Также ряд исследований показал,\nчто использование ингибитора anti-miRNA-17-92 снижало скорость роста опухолевых клеток in vitro, а делеция miRNA-17-92 предотвращала развитие опухоли\nв мышиной модели SHH MБ, подчеркивая онкогенную\nроль miRNA-17-92 [34, 35]. Было обнаружено, что другая пролиферативная miRNA, miR-10b, активируется\nв МБ, экспрессирующих ERRB2 (HER2), а также в линиях клеток SHH МБ и МБ 3 группы. Было обнаружено, что экспрессия miR-10b положительно коррелирует\nс экспрессией антиапоптотического гена BCL2, в петле\nположительной обратной связи, поскольку выключение одного подавляет экспрессию другого [36]. Авторы\nпредположили, что miR-10b важен для усиления экспрессии BCL2, тем самым способствуя пролиферации\nи ингибируя апоптоз. Метастазирование является плохим прогностическим явлением в МБ. Было показано,\nчто miR-21, активированный в МБ по сравнению со\nздоровым мозжечком, способствует миграции и метастазированию путем нацеливания на ген-супрессор\nметастазирования PDCD4 [32, 37]. Выключение miR-21\nактивировало PDCD4, E-cadherin и TIMP2 и, следовательно, подавлял MAP4K1 и JNK. Было также обнаружено, что другой кластер miRNA, связанный с метастазированием, miR183-96-182, часто встречается вместе\nс амплификациями MYC. Кроме того, было показано,\nчто кластерные гены играют прометастатическую роль\nпутем регуляции дивергентной передачи сигналов\nAKT1/2 [38, 39]. В модели SHH-МБ мышей активация\nкластера часто ассоциировалась с потерей Pten, и кластерные гены действовали, передавая сигналы SHH\nдля стимулирования пролиферации [40].\nМикро-РНК как супрессоры опухоли\nпри медуллобластомах\nMiRNAs могут влиять на канцерогенез, выступая в роли\nсупрессоров опухолей, и, таким образом, играть роль\nв прогрессировании заболевания, регулируя рост, дифференцировку, апоптоз и миграцию клеток. Weeraratne\nи соавт. сообщили, что miR-34a индуцирует клеточный\nапоптоз, вызывает остановку G2 и восстанавливает\nхемочувствительность при медуллобластомах, которые были частично опосредованы посттранскрипционной репрессией семейства онкогенных генов\nMAGE-A. Репрессия MAGE-A с помощью miR-34a приводила к увеличению экспрессии p53, что указывает\nна петлю положительной обратной связи между miR-\n34a и p53 через семейство генов MAGE-A [41]. Кроме\nтого, de Antonellis и соавт. наблюдали, что miR-34a повреждает опухолевые клетки CD15+/CD133+, способствует нейрональной дифференцировке в МБ путем\nнацеливания на Dll1 (notch ligand delta-like 1) in vitro\nи ингибирует рост опухоли in vivo [42]. Pierson и соавт.\nбыли первой группой, сообщившей об участии miR-124\nв МБ. Они обнаружили, что экспрессия miR-124 была\nзначительно снижена в клетках МБ по сравнению с нормальным мозжечком взрослого человека и что miR-124\nбыл негативным регулятором протоонкогена CDK6.\nТрансфекция miR-124 значительно снижала рост клеток МБ, но не изменяла апоптоз [43]. Функция miR-124\nпри МБ была также подтверждена другой исследовательской группой. Li и соавт. сообщили, что miR-124\nявляется опухолевым супрессором при МБ, потому\nчто он был значительно подавлен при МБ, а восстановление функции miR-124 ингибировало пролиферацию\nопухолевых клеток путем нацеливания на SLC16A1.\nБыло показано, что SLC16A1 выделяет молочную кислоту во время аэробного гликолиза, а ингибирование\nSLC16A1 приводит к снижению внутриклеточного pH\nдо летального уровня [44]. Ferretti и соавт. сообщили, что miR-125b, miR-324-5p и miR-326 подавлялись\nпри опухолях Gli1high и подавляли рост опухолевых клеток путем нацеливания на Smo и Gli1. Экспрессия этих\nтрех микро-РНК также коррелировала с состоянием\nдифференцировки предшественника клеток мозжечковых гранул in vitro; их экзогенная экспрессия снижает SHH-опосредованную клеточную пролиферацию\nи способствует росту нейритов [45].\nVenkataraman и соавт. показали, что miR-128a ингибирует рост клеток медуллобластомы путем нацеливания\nна онкогенный Bmi-1. Кроме того, miR-128a изменяет\nвнутриклеточное окислительно-восстановительное состояние опухолевых клеток и способствует клеточному\nстарению [46]. Weeraratne и соавт. сообщили, что выключение полного кластера miR-183~96~182 привело\nк обогащению генов, связанных с апоптозом, и нарушению регуляции сигнальной оси PI3K/AKT/mTOR, тогда\nкак сохраненная экспрессия кластера miR-183~96~182\nпривела к относительному обогащению генов путей,\nсвязанных с миграцией, метастазированием, эпителиально-мезенхимальным переходом и дисфункцией\nрепарации ДНК в клетках МБ [38]. Gokhale и соавт.\nобнаружили, что сверхэкспрессия miR-193a и miR-224\nингибирует пролиферацию, повышает радиационную\nчувствительность и снижает независимый от прикрепления рост клеток МБ. Они также выделили другие\nсверхэкспрессированные miRNAs, которые могут обладать потенциальной активностью, подавляющей опухоль/метастазирование, такие как miR-193a и miR-148a,\nв МБ, связанных с передачей сигналов WNT [47]. Garzia\nи соавт. обнаружили, что miR-199b-5p негативно регулирует скорость пролиферации клеток медуллобластомы и уменьшает субпопуляцию стволовых клеток МБ\n(CD133+) путем подавления экспрессии Notch эффекторного HES1 in vitro и ухудшает образование опухоли\nin vivo, поддерживая использование miR-199b-5р в качестве адъювантной терапии после операции в сочетании с лучевой и химиотерапией [48].\nПотенциальная роль miRNAs в терапии\nмедуллобластомы\nСовременные данные указывают на то, что дерегуляция\nmiRNAs распространена при раке человека. Открытие\nmiRNAs с онкогенными или опухолеподавляющими\nфункциями повышает возможность использования\nэтих молекул РНК для терапевтического вмешательства\nи разработки новых методов лечения. Повышенная регуляция онкогенных микро-РНК может быть снижена\nс использованием антисмысловых олигонуклеотидов\nmiRNAs, тогда как подавленная miRNAs, супрессор\nопухоли, может быть дополнена миметиками miRNAs.\nСоответствующие микро-РНК могут быть введены в системный кровоток или в часть тела (например, в брюшную полость или конечность), или непосредственно\nв опухоль. Альтернативно терапевтическое средство\nна основе микро-РНК может быть введено в стволовые\nклетки или клетки-предшественники, которые впоследствии будут использоваться для трансплантации.\nde Antonellis и соавт. обнаружили, что избыточная экспрессия miR-34a, введенного в клетки аденовирусами,\nснижает опухолевую нагрузку в ксенотрансплантатах\nмозжечка у мышей, демонстрируя тем самым противоопухолевую роль miR-34a in vivo [42]. Garzia и соавт. показали, что опухолевая нагрузка на МБ была снижена\nна модели ксенотрансплантата, которая была инфицирована аденовирусом, экспрессирующим miR-199b-5p,\nподдерживая использование miR199b-5p в качестве\nадъювантной терапии после операции в сочетании с лучевой и химиотерапией для улучшения противоопухолевой терапии и качества жизни у пациентов с МБ [48].\nЭти результаты показывают потенциальное использование miRNAs в качестве мишеней для терапии МБ.\nОднако, поскольку наше понимание роли miRNAs в МБ\nвсе еще ограничено, использование miRNAs в лечении\nпациентов с МБ остается неопределенным. Кроме того,\nнеобходимы широкие доклинические исследования безопасности и токсичности, прежде чем лечение на основе\nмикро-РНК можно будет рассмотреть у людей.\nЗаключение\nРазработка методов с высокой пропускной способностью и анализ всех биологических молекул приводят\nк более широкому и глубокому пониманию их участия\nпри некоторых заболеваниях человека. В своем обзоре\nмы выдвинули на первый план доказательства того,\nчто miRNAs являются ключевым молекулярным эффектором в патогенах MB и возможно потенциальное\nиспользование этих молекул в качестве биомаркеров\nдиагностики, прогноза и терапии. Несмотря на новое\nпонимание MБ в отношении miRNAs, регуляция этих\nмолекул как терапевтический подход все еще находится в зачаточном состоянии. Более того, после того\nкак бóльшая часть этих результатов была обнаружена\nв исследованиях in vitro, необходимы дополнительные\nисследования in vivo на моделях MБ и обширных доклинических подходах, чтобы прояснить ключевую\nроль miRNAs в патогенезе MБ и установить ее безопасность и реальную важность как терапевтической мишени. Более того, miRNAs обладают характеристикой\nрегуляции сотен мРНК, поэтому идентификация мишеней, участвующих в дерегулированной сети miRNAmRNA, будет иметь ключевое значение для выяснения\nновых молекулярных путей, которые также могут быть\nиспользованы для новых терапевтических подходов\nпри MБ. Большая проблема состоит в способности ученых приблизить результаты, полученные в крупномасштабных исследованиях, к обычной диагностике.\nИтак, miRNAs являются основными регуляторами\nуровней экспрессии мРНК и часто дерегулируются\nв MБ. Их характеристика, биологическое и клиническое\nвоздействие на МБ далеко не полны, но их раскрытие\nкрайне важно для выявления новых клинических биомаркеров и разработки более эффективных терапевтических мишеней, дающих надежду пациентам."],"dc.fullRISC.ru":["Введение\nМедуллобластомы (МБ) — наиболее распространенные\nзлокачественные новообразования центральной нервной системы у детей с заболеваемостью примерно 0,5\nна 100 000 детей младше 15 лет [1, 2]. Среди детских опухолей ЦНС медуллобластома является наиболее частой\nи составляет около 20 % всех опухолей головного мозга [3]. Клиническое ведение МБ зависит от нескольких\nфакторов, включая молекулярную и гистопатологическую опухолевую подгруппу, стадию, степень резекции\nи локализации, а также общее состояние здоровья пациента. Стратегии лечения являются агрессивными, состоят из комбинации хирургической резекции, лучевой\nтерапии, химиотерапии и трансплантации стволовых\nклеток / костного мозга. Несмотря на успехи в диагностике и лечении, МБ имеет летальный исход в 35–40 %\nслучаев. Пациенты, которые выживают, часто страдают от долгосрочных побочных эффектов, включая\nинтеллектуальные нарушения и нарушения развития,\nвызванные интенсивной терапией, применяемой к развивающемуся мозгу детей [4]. Хотя в многочисленных\nисследованиях были выявлены различные сигнальные\nпути, которые способствуют инициации, поддержанию\nи прогрессированию МБ, лежащие в ее основе молекулярные механизмы, ответственные за онкогенез опухоли, в основном неизвестны [5, 6].\nНесмотря на большой прогресс, достигнутый в понимании биологии МБ, это все еще гетерогенное заболевание с другим молекулярным поведением. Поэтому\nнеобходимо приложить больше усилий для определения наиболее значимых прогностических факторов\nстратификации, а также для выявления биологических\nизменений, которые могут стать мишенями для молекулярно-специфической терапии, способствующей\nснижению вредных и долгосрочных эффектов существующих стратегий лечения. Появляется все большее\nчисло малых молекул РНК, в частности микро-РНК\n(miRNAs), и расхождение в установлении ключевой\nроли этих молекул при заболеваниях человека, главным\nобразом раке [7]. Несмотря на то что miRNAs участвует в онкогенезе ряда различных опухолей [8, 9], знания\nо прогностическом, диагностическом и терапевтическом целевом потенциале этих молекул при раке головного мозга, особенно МБ, все еще находятся в начале.\nMiRNAs представляют собой эволюционно консервативный класс малых некодирующих РНК, которые\nпосттранскрипционно подавляют экспрессию генов\nпосредством специфических для последовательности взаимодействий с 3’-UTRs мРНК-мишеней [10].\nФункция miRNA определяется генами, на которые она\nнацелена, и эффектами, которые используются для ее\nэкспрессии. Данная miRNA может нацеливаться на несколько сотен генов, и около 60 % мРНК имеют предсказанные сайты связывания для одной или нескольких\nmiRNAs в их UTR. Для miRNAs были идентифицированы два основных механизма сплайсинга: miRNAs могут\nингибировать трансляцию, подавляя инициацию/элонгацию трансляции, или могут способствовать деградации мРНК. Одним из наиболее интересных аспектов\nбиологии miRNAs является то, что одна отдельная\nmiRNAs может регулировать множество генов, которые участвуют в специфическом сигнальном каскаде\nили клеточном механизме, что делает miRNAs мощными биологическими регуляторами. Частая аберрантная\nэкспрессия и функциональное значение miRNAs в раковых опухолях человека, включая опухоли детской нервной системы, и доступность высокочувствительных методов измерения экспрессии выдвинули эти небольшие\nклеточные компоненты в ряды идеальных измеримых\nбиомаркеров опухоли и предпочтительных лекарственных препаратов-мишеней [11].\nВ этом обзоре освещены основные выводы из существующей литературы о микро-РНК и обсуждено их\nзначение в онкогенезе МБ. Кроме того, представлено\nпотенциальное использование miRNAs в качестве диагностических и прогностических биомаркеров, а также\nмишеней для терапии.\nМикро-РНК и рак\nmiRNAs участвуют в регуляции возрастающего числа\nклеточных функций, и аберрантная экспрессия miRNAs\nприводит к различным патологическим нарушениям,\nособенно к раку. За последние несколько лет было опубликовано огромное количество литературы о роли\nмикро-РНК в биологии рака. Первые доказательства\nучастия miRNAs в раке человека получены из исследований хронического лимфолейкоза, где частые делеции в хромосомной области 13q14 и подавление miR-\n15 и miR-16 наблюдались примерно у 69 % пациентов\n[12]. miRNAs могут быть онкогенными или действовать как супрессоры опухолей, воздействуя на мРНК\nсупрессоров опухолей или онкогенов; онкогенные\nмикро-РНК активируются, а miRNA-супрессоры\nопухолей подавляются при раке [13, 14]. Общая важность miRNAs при раке подчеркивается тем фактом,\nчто приблизительно 50 % всех генов miRNA расположены в хрупких участках генома или в областях, которые обычно амплифицируются или удаляются при раке\nчеловека [15]. Изменения экспрессии miRNAs — не исключение, а правило при раке человека. Фактически\nсигнатуры экспрессии miRNAs не только позволяют\nразличать нормальные и раковые ткани и идентифицировать ткани происхождения, но также могут с высокой точностью различать различные подтипы конкретного рака [16, 17]. Что еще более важно, профили\nmiRNAs могут предсказать результаты заболевания\nили реакцию на терапию. Например, уровни экспрессии miR-155 и let-7a являются полезными предикторами плохого исхода заболевания при раке легкого [18];\nmiR-143 был независимым прогностическим биомаркером колоректального рака у пациентов агрессивного\nтипа KRAS [19]. Учеными также была доказана важность микро-РНК как прогностических биомаркеров\nпри астроцитоме человека [20]. Уровни экспрессии\nmiRNAs также можно использовать для прогнозирования специфического ответа лекарственного средства\nна скрининг пациентов, которые реагируют на конкретную терапию. Например, экспрессия miR-21 достаточна для прогнозирования плохой реакции на гемцитабин\nу пациентов с раком поджелудочной железы, получавших лечение [21]. Несмотря на большой объем информации, собранной об аберрантной экспрессии miRNAs\nпри раке, остается недостаточное понимание функциональной важности этих аберраций.\nБиологическая значимость микро-РНК\nв медуллобластомах\nМБ являются первичными злокачественными эмбриональными опухолями центральной нервной системы\nи представляют более одной пятой всех педиатрических опухолей головного мозга [22, 23]. В то время\nкак прогноз традиционно основывался на общепринятой гистопатологии и клинической стадии, в последние годы стало очевидно, что биология опухоли играет\nважную роль в прогнозировании выживаемости [24].\nПоследние достижения в области молекулярной биологии и интегрированной геномики привели к лучшему пониманию генетических аномалий и изменений\nв клеточных сигнальных путях, связанных с МБ. Были\nидентифицированы четыре отдельные молекулярные\nподгруппы МБ (WNT, SHH, группа 3 и группа 4) [25–\n27]. Профилирование этих подгрупп выявило различные геномные события, некоторые из которых представляют собой прогностические биомаркеры, а также\nмишени для терапии [28, 29]. В частности, стратификация пациентов в соответствующие подгруппы имеет сильное прогностическое значение, когда в терапии\nможет быть деэскалация у пациентов с благоприятным\nпрогнозом, а усиленная терапия или новые агенты могут рассматриваться у пациентов с плохим прогнозом\n[30]. Однако, несмотря на значительный прогресс, все\nеще требуются дополнительные усилия для точной\nнастройки выявления конкретных биологических изменений, которые могут быть направлены на молекулярно-специфическую терапию. В этом сценарии\nисследования miRNAs появляются вместе с установленными данными относительно ключевой роли данных молекул в этом раке. Несмотря на то что miRNAs\nучаствуют в онкогенезе целого ряда различных опухолей, знания о прогностическом, диагностическом и/или\nтерапевтическом потенциальном целевом потенциале\nэтих молекул при раке головного мозга, особенно МБ,\nвсе еще находятся на ранней стадии [31].\nМикро-РНК как онкогены\nпри медуллобластомах\nКлеточный цикл и пути апоптоза являются одной\nиз основных мишеней онкогенных микро-РНК при МБ.\nMiRNAs, принадлежащие к кластеру miR-17–92, а именно miR-17, miR-18A, miR-19A/B, miR-20A и miR-92A,\nчасто активируются в образцах МБ [32, 33]. Было обнаружено, что локус кодирования амплифицируется в 6 %\nобразцов МБ, преимущественно в SHH МБ [33]. Кроме\nтого, предполагается, что кластер miR17-92 регулируется MYCN, геном, часто амплифицированным в SHH МБ,\nа избыточная экспрессия этого кластера способствует пролиферации клеток даже в отсутствие передачи\nсигналов SHH [33]. Также ряд исследований показал,\nчто использование ингибитора anti-miRNA-17-92 снижало скорость роста опухолевых клеток in vitro, а делеция miRNA-17-92 предотвращала развитие опухоли\nв мышиной модели SHH MБ, подчеркивая онкогенную\nроль miRNA-17-92 [34, 35]. Было обнаружено, что другая пролиферативная miRNA, miR-10b, активируется\nв МБ, экспрессирующих ERRB2 (HER2), а также в линиях клеток SHH МБ и МБ 3 группы. Было обнаружено, что экспрессия miR-10b положительно коррелирует\nс экспрессией антиапоптотического гена BCL2, в петле\nположительной обратной связи, поскольку выключение одного подавляет экспрессию другого [36]. Авторы\nпредположили, что miR-10b важен для усиления экспрессии BCL2, тем самым способствуя пролиферации\nи ингибируя апоптоз. Метастазирование является плохим прогностическим явлением в МБ. Было показано,\nчто miR-21, активированный в МБ по сравнению со\nздоровым мозжечком, способствует миграции и метастазированию путем нацеливания на ген-супрессор\nметастазирования PDCD4 [32, 37]. Выключение miR-21\nактивировало PDCD4, E-cadherin и TIMP2 и, следовательно, подавлял MAP4K1 и JNK. Было также обнаружено, что другой кластер miRNA, связанный с метастазированием, miR183-96-182, часто встречается вместе\nс амплификациями MYC. Кроме того, было показано,\nчто кластерные гены играют прометастатическую роль\nпутем регуляции дивергентной передачи сигналов\nAKT1/2 [38, 39]. В модели SHH-МБ мышей активация\nкластера часто ассоциировалась с потерей Pten, и кластерные гены действовали, передавая сигналы SHH\nдля стимулирования пролиферации [40].\nМикро-РНК как супрессоры опухоли\nпри медуллобластомах\nMiRNAs могут влиять на канцерогенез, выступая в роли\nсупрессоров опухолей, и, таким образом, играть роль\nв прогрессировании заболевания, регулируя рост, дифференцировку, апоптоз и миграцию клеток. Weeraratne\nи соавт. сообщили, что miR-34a индуцирует клеточный\nапоптоз, вызывает остановку G2 и восстанавливает\nхемочувствительность при медуллобластомах, которые были частично опосредованы посттранскрипционной репрессией семейства онкогенных генов\nMAGE-A. Репрессия MAGE-A с помощью miR-34a приводила к увеличению экспрессии p53, что указывает\nна петлю положительной обратной связи между miR-\n34a и p53 через семейство генов MAGE-A [41]. Кроме\nтого, de Antonellis и соавт. наблюдали, что miR-34a повреждает опухолевые клетки CD15+/CD133+, способствует нейрональной дифференцировке в МБ путем\nнацеливания на Dll1 (notch ligand delta-like 1) in vitro\nи ингибирует рост опухоли in vivo [42]. Pierson и соавт.\nбыли первой группой, сообщившей об участии miR-124\nв МБ. Они обнаружили, что экспрессия miR-124 была\nзначительно снижена в клетках МБ по сравнению с нормальным мозжечком взрослого человека и что miR-124\nбыл негативным регулятором протоонкогена CDK6.\nТрансфекция miR-124 значительно снижала рост клеток МБ, но не изменяла апоптоз [43]. Функция miR-124\nпри МБ была также подтверждена другой исследовательской группой. Li и соавт. сообщили, что miR-124\nявляется опухолевым супрессором при МБ, потому\nчто он был значительно подавлен при МБ, а восстановление функции miR-124 ингибировало пролиферацию\nопухолевых клеток путем нацеливания на SLC16A1.\nБыло показано, что SLC16A1 выделяет молочную кислоту во время аэробного гликолиза, а ингибирование\nSLC16A1 приводит к снижению внутриклеточного pH\nдо летального уровня [44]. Ferretti и соавт. сообщили, что miR-125b, miR-324-5p и miR-326 подавлялись\nпри опухолях Gli1high и подавляли рост опухолевых клеток путем нацеливания на Smo и Gli1. Экспрессия этих\nтрех микро-РНК также коррелировала с состоянием\nдифференцировки предшественника клеток мозжечковых гранул in vitro; их экзогенная экспрессия снижает SHH-опосредованную клеточную пролиферацию\nи способствует росту нейритов [45].\nVenkataraman и соавт. показали, что miR-128a ингибирует рост клеток медуллобластомы путем нацеливания\nна онкогенный Bmi-1. Кроме того, miR-128a изменяет\nвнутриклеточное окислительно-восстановительное состояние опухолевых клеток и способствует клеточному\nстарению [46]. Weeraratne и соавт. сообщили, что выключение полного кластера miR-183~96~182 привело\nк обогащению генов, связанных с апоптозом, и нарушению регуляции сигнальной оси PI3K/AKT/mTOR, тогда\nкак сохраненная экспрессия кластера miR-183~96~182\nпривела к относительному обогащению генов путей,\nсвязанных с миграцией, метастазированием, эпителиально-мезенхимальным переходом и дисфункцией\nрепарации ДНК в клетках МБ [38]. Gokhale и соавт.\nобнаружили, что сверхэкспрессия miR-193a и miR-224\nингибирует пролиферацию, повышает радиационную\nчувствительность и снижает независимый от прикрепления рост клеток МБ. Они также выделили другие\nсверхэкспрессированные miRNAs, которые могут обладать потенциальной активностью, подавляющей опухоль/метастазирование, такие как miR-193a и miR-148a,\nв МБ, связанных с передачей сигналов WNT [47]. Garzia\nи соавт. обнаружили, что miR-199b-5p негативно регулирует скорость пролиферации клеток медуллобластомы и уменьшает субпопуляцию стволовых клеток МБ\n(CD133+) путем подавления экспрессии Notch эффекторного HES1 in vitro и ухудшает образование опухоли\nin vivo, поддерживая использование miR-199b-5р в качестве адъювантной терапии после операции в сочетании с лучевой и химиотерапией [48].\nПотенциальная роль miRNAs в терапии\nмедуллобластомы\nСовременные данные указывают на то, что дерегуляция\nmiRNAs распространена при раке человека. Открытие\nmiRNAs с онкогенными или опухолеподавляющими\nфункциями повышает возможность использования\nэтих молекул РНК для терапевтического вмешательства\nи разработки новых методов лечения. Повышенная регуляция онкогенных микро-РНК может быть снижена\nс использованием антисмысловых олигонуклеотидов\nmiRNAs, тогда как подавленная miRNAs, супрессор\nопухоли, может быть дополнена миметиками miRNAs.\nСоответствующие микро-РНК могут быть введены в системный кровоток или в часть тела (например, в брюшную полость или конечность), или непосредственно\nв опухоль. Альтернативно терапевтическое средство\nна основе микро-РНК может быть введено в стволовые\nклетки или клетки-предшественники, которые впоследствии будут использоваться для трансплантации.\nde Antonellis и соавт. обнаружили, что избыточная экспрессия miR-34a, введенного в клетки аденовирусами,\nснижает опухолевую нагрузку в ксенотрансплантатах\nмозжечка у мышей, демонстрируя тем самым противоопухолевую роль miR-34a in vivo [42]. Garzia и соавт. показали, что опухолевая нагрузка на МБ была снижена\nна модели ксенотрансплантата, которая была инфицирована аденовирусом, экспрессирующим miR-199b-5p,\nподдерживая использование miR199b-5p в качестве\nадъювантной терапии после операции в сочетании с лучевой и химиотерапией для улучшения противоопухолевой терапии и качества жизни у пациентов с МБ [48].\nЭти результаты показывают потенциальное использование miRNAs в качестве мишеней для терапии МБ.\nОднако, поскольку наше понимание роли miRNAs в МБ\nвсе еще ограничено, использование miRNAs в лечении\nпациентов с МБ остается неопределенным. Кроме того,\nнеобходимы широкие доклинические исследования безопасности и токсичности, прежде чем лечение на основе\nмикро-РНК можно будет рассмотреть у людей.\nЗаключение\nРазработка методов с высокой пропускной способностью и анализ всех биологических молекул приводят\nк более широкому и глубокому пониманию их участия\nпри некоторых заболеваниях человека. В своем обзоре\nмы выдвинули на первый план доказательства того,\nчто miRNAs являются ключевым молекулярным эффектором в патогенах MB и возможно потенциальное\nиспользование этих молекул в качестве биомаркеров\nдиагностики, прогноза и терапии. Несмотря на новое\nпонимание MБ в отношении miRNAs, регуляция этих\nмолекул как терапевтический подход все еще находится в зачаточном состоянии. Более того, после того\nкак бóльшая часть этих результатов была обнаружена\nв исследованиях in vitro, необходимы дополнительные\nисследования in vivo на моделях MБ и обширных доклинических подходах, чтобы прояснить ключевую\nроль miRNAs в патогенезе MБ и установить ее безопасность и реальную важность как терапевтической мишени. Более того, miRNAs обладают характеристикой\nрегуляции сотен мРНК, поэтому идентификация мишеней, участвующих в дерегулированной сети miRNAmRNA, будет иметь ключевое значение для выяснения\nновых молекулярных путей, которые также могут быть\nиспользованы для новых терапевтических подходов\nпри MБ. Большая проблема состоит в способности ученых приблизить результаты, полученные в крупномасштабных исследованиях, к обычной диагностике.\nИтак, miRNAs являются основными регуляторами\nуровней экспрессии мРНК и часто дерегулируются\nв MБ. Их характеристика, биологическое и клиническое\nвоздействие на МБ далеко не полны, но их раскрытие\nкрайне важно для выявления новых клинических биомаркеров и разработки более эффективных терапевтических мишеней, дающих надежду пациентам."],"dc.fullHTML":["Введение
\nМедуллобластомы (МБ) — наиболее распространенные злокачественные новообразования центральной нервной системы у детей с заболеваемостью примерно 0,5 на 100 000 детей младше 15 лет [1][2]. Среди детских опухолей ЦНС медуллобластома является наиболее частой и составляет около 20 % всех опухолей головного мозга [3]. Клиническое ведение МБ зависит от нескольких факторов, включая молекулярную и гистопатологическую опухолевую подгруппу, стадию, степень резекции и локализации, а также общее состояние здоровья пациента. Стратегии лечения являются агрессивными, состоят из комбинации хирургической резекции, лучевой терапии, химиотерапии и трансплантации стволовых клеток / костного мозга. Несмотря на успехи в диагностике и лечении, МБ имеет летальный исход в 35-40 % случаев. Пациенты, которые выживают, часто страдают от долгосрочных побочных эффектов, включая интеллектуальные нарушения и нарушения развития, вызванные интенсивной терапией, применяемой к развивающемуся мозгу детей [4]. Хотя в многочисленных исследованиях были выявлены различные сигнальные пути, которые способствуют инициации, поддержанию и прогрессированию МБ, лежащие в ее основе молекулярные механизмы, ответственные за онкогенез опухоли, в основном неизвестны [5][6].
\nНесмотря на большой прогресс, достигнутый в понимании биологии МБ, это все еще гетерогенное заболевание с другим молекулярным поведением. Поэтому необходимо приложить больше усилий для определения наиболее значимых прогностических факторов стратификации, а также для выявления биологических изменений, которые могут стать мишенями для молекулярно-специфической терапии, способствующей снижению вредных и долгосрочных эффектов существующих стратегий лечения. Появляется все большее число малых молекул РНК, в частности микро-РНК (miRNAs), и расхождение в установлении ключевой роли этих молекул при заболеваниях человека, главным образом раке [7]. Несмотря на то что miRNAs участвует в онкогенезе ряда различных опухолей [8][9], знания о прогностическом, диагностическом и терапевтическом целевом потенциале этих молекул при раке головного мозга, особенно МБ, все еще находятся в начале. MiRNAs представляют собой эволюционно консервативный класс малых некодирующих РНК, которые посттранскрипционно подавляют экспрессию генов посредством специфических для последовательности взаимодействий с 3'-UTRs мРНК-мишеней [10]. Функция miRNA определяется генами, на которые она нацелена, и эффектами, которые используются для ее экспрессии. Данная miRNA может нацеливаться на несколько сотен генов, и около 60 % мРНК имеют предсказанные сайты связывания для одной или нескольких miRNAs в их UTR. Для miRNAs были идентифицированы два основных механизма сплайсинга: miRNAs могут ингибировать трансляцию, подавляя инициацию/элонгацию трансляции, или могут способствовать деградации мРНК. Одним из наиболее интересных аспектов биологии miRNAs является то, что одна отдельная miRNAs может регулировать множество генов, которые участвуют в специфическом сигнальном каскаде или клеточном механизме, что делает miRNAs мощными биологическими регуляторами. Частая аберрантная экспрессия и функциональное значение miRNAs в раковых опухолях человека, включая опухоли детской нервной системы, и доступность высокочувствительных методов измерения экспрессии выдвинули эти небольшие клеточные компоненты в ряды идеальных измеримых биомаркеров опухоли и предпочтительных лекарственных препаратов-мишеней [11].
\nВ этом обзоре освещены основные выводы из существующей литературы о микро-РНК и обсуждено их значение в онкогенезе МБ. Кроме того, представлено потенциальное использование miRNAs в качестве диагностических и прогностических биомаркеров, а также мишеней для терапии.
\nМикро-РНК и рак
\nmiRNAs участвуют в регуляции возрастающего числа клеточных функций, и аберрантная экспрессия miRNAs приводит к различным патологическим нарушениям, особенно к раку. За последние несколько лет было опубликовано огромное количество литературы о роли микро-РНК в биологии рака. Первые доказательства участия miRNAs в раке человека получены из исследований хронического лимфолейкоза, где частые делеции в хромосомной области 13q14 и подавление miR-15 и miR-16 наблюдались примерно у 69 % пациентов [12]. miRNAs могут быть онкогенными или действовать как супрессоры опухолей, воздействуя на мРНК супрессоров опухолей или онкогенов; онкогенные микро-РНК активируются, а miRNA-супрессоры опухолей подавляются при раке [13][14]. Общая важность miRNAs при раке подчеркивается тем фактом, что приблизительно 50 % всех генов miRNA расположены в хрупких участках генома или в областях, которые обычно амплифицируются или удаляются при раке человека [15]. Изменения экспрессии miRNAs — не исключение, а правило при раке человека. Фактически сигнатуры экспрессии miRNAs не только позволяют различать нормальные и раковые ткани и идентифицировать ткани происхождения, но также могут с высокой точностью различать различные подтипы конкретного рака [16][17]. Что еще более важно, профили miRNAs могут предсказать результаты заболевания или реакцию на терапию. Например, уровни экспрессии miR-155 и let-7a являются полезными предикторами плохого исхода заболевания при раке легкого [18]; miR-143 был независимым прогностическим биомаркером колоректального рака у пациентов агрессивного типа KRAS [19]. Учеными также была доказана важность микро-РНК как прогностических биомаркеров при астроцитоме человека [20]. Уровни экспрессии miRNAs также можно использовать для прогнозирования специфического ответа лекарственного средства на скрининг пациентов, которые реагируют на конкретную терапию. Например, экспрессия miR-21 достаточна для прогнозирования плохой реакции на гемцитабин у пациентов с раком поджелудочной железы, получавших лечение [21]. Несмотря на большой объем информации, собранной об аберрантной экспрессии miRNAs при раке, остается недостаточное понимание функциональной важности этих аберраций.
\nБиологическая значимость микро-РНК в медуллобластомах
\nМБ являются первичными злокачественными эмбриональными опухолями центральной нервной системы и представляют более одной пятой всех педиатрических опухолей головного мозга [22, 23]. В то время как прогноз традиционно основывался на общепринятой гистопатологии и клинической стадии, в последние годы стало очевидно, что биология опухоли играет важную роль в прогнозировании выживаемости [24]. Последние достижения в области молекулярной биологии и интегрированной геномики привели к лучшему пониманию генетических аномалий и изменений в клеточных сигнальных путях, связанных с МБ. Были идентифицированы четыре отдельные молекулярные подгруппы МБ (WNT, SHH, группа 3 и группа 4) [25][27]. Профилирование этих подгрупп выявило различные геномные события, некоторые из которых представляют собой прогностические биомаркеры, а также мишени для терапии [28][29]. В частности, стратификация пациентов в соответствующие подгруппы имеет сильное прогностическое значение, когда в терапии может быть деэскалация у пациентов с благоприятным прогнозом, а усиленная терапия или новые агенты могут рассматриваться у пациентов с плохим прогнозом [30]. Однако, несмотря на значительный прогресс, все еще требуются дополнительные усилия для точной настройки выявления конкретных биологических изменений, которые могут быть направлены на молекулярно-специфическую терапию. В этом сценарии исследования miRNAs появляются вместе с установленными данными относительно ключевой роли данных молекул в этом раке. Несмотря на то что miRNAs участвуют в онкогенезе целого ряда различных опухолей, знания о прогностическом, диагностическом и/или терапевтическом потенциальном целевом потенциале этих молекул при раке головного мозга, особенно МБ, все еще находятся на ранней стадии [31].
\nМикро-РНК как онкогены при медуллобластомах
\nКлеточный цикл и пути апоптоза являются одной из основных мишеней онкогенных микро-РНК при МБ. MiRNAs, принадлежащие к кластеру miR-17-92, а именно miR-17, miR-18A, miR-19A/B, miR-20A и miR-92A, часто активируются в образцах МБ [32][33]. Было обнаружено, что локус кодирования амплифицируется в 6 % образцов МБ, преимущественно в SHH МБ [33]. Кроме того, предполагается, что кластер miR17-92 регулируется MYCN, геном, часто амплифицированным в SHH МБ, а избыточная экспрессия этого кластера способствует пролиферации клеток даже в отсутствие передачи сигналов SHH [33]. Также ряд исследований показал, что использование ингибитора anti-miRNA-17-92 снижало скорость роста опухолевых клеток in vitro, а делеция miRNA-17-92 предотвращала развитие опухоли в мышиной модели SHH МБ, подчеркивая онкогенную роль miRNA-17-92 [34][35]. Было обнаружено, что другая пролиферативная miRNA, miR-10b, активируется в МБ, экспрессирующих ERRB2 (HER2), а также в линиях клеток SHH МБ и МБ 3 группы. Было обнаружено, что экспрессия miR-10b положительно коррелирует с экспрессией антиапоптотического гена BCL2, в петле положительной обратной связи, поскольку выключение одного подавляет экспрессию другого [36]. Авторы предположили, что miR-10b важен для усиления экспрессии BCL2, тем самым способствуя пролиферации и ингибируя апоптоз. Метастазирование является плохим прогностическим явлением в МБ. Было показано, что miR-21, активированный в МБ по сравнению со здоровым мозжечком, способствует миграции и метастазированию путем нацеливания на ген-супрессор метастазирования PDCD4 [32][37]. Выключение miR-21 активировало PDCD4, E-cadherin и TIMP2 и, следовательно, подавлял MAP4K1 и JNK. Было также обнаружено, что другой кластер miRNA, связанный с метастазированием, miR183-96-182, часто встречается вместе с амплификациями MYC. Кроме того, было показано, что кластерные гены играют прометастатическую роль путем регуляции дивергентной передачи сигналов AKT1/2 [38][39]. В модели SHH-МБ мышей активация кластера часто ассоциировалась с потерей Pten, и кластерные гены действовали, передавая сигналы SHH для стимулирования пролиферации [40].
\nМикро-РНК как супрессоры опухоли при медуллобластомах
\nMiRNAs могут влиять на канцерогенез, выступая в роли супрессоров опухолей, и, таким образом, играть роль в прогрессировании заболевания, регулируя рост, дифференцировку, апоптоз и миграцию клеток. Weeraratne и соавт. сообщили, что miR-34a индуцирует клеточный апоптоз, вызывает остановку G2 и восстанавливает хемочувствительность при медуллобластомах, которые были частично опосредованы посттранскрипционной репрессией семейства онкогенных генов MAGE-A. Репрессия MAGE-A с помощью miR-34a приводила к увеличению экспрессии p53, что указывает на петлю положительной обратной связи между miR-34a и p53 через семейство генов MAGE-A [41]. Кроме того, de Antonellis и соавт. наблюдали, что miR-34a повреждает опухолевые клетки CD15+/CD133+, способствует нейрональной дифференцировке в МБ путем нацеливания на Dll1 (notch ligand delta-like 1) in vitro и ингибирует рост опухоли in vivo [42]. Pierson и соавт. были первой группой, сообщившей об участии miR-124 в МБ. Они обнаружили, что экспрессия miR-124 была значительно снижена в клетках МБ по сравнению с нормальным мозжечком взрослого человека и что miR-124 был негативным регулятором протоонкогена CDK6. Трансфекция miR-124 значительно снижала рост клеток МБ, но не изменяла апоптоз [43]. Функция miR-124 при МБ была также подтверждена другой исследовательской группой. Li и соавт. сообщили, что miR-124 является опухолевым супрессором при МБ, потому что он был значительно подавлен при МБ, а восстановление функции miR-124 ингибировало пролиферацию опухолевых клеток путем нацеливания на SLC16A1. Было показано, что SLC16A1 выделяет молочную кислоту во время аэробного гликолиза, а ингибирование SLC16A1 приводит к снижению внутриклеточного pH до летального уровня [44]. Ferretti и соавт. сообщили, что miR-125b, miR-324-5p и miR-326 подавлялись при опухолях Gli1high и подавляли рост опухолевых клеток путем нацеливания на Smo и Glil. Экспрессия этих трех микро-РНК также коррелировала с состоянием дифференцировки предшественника клеток мозжечковых гранул in vitro; их экзогенная экспрессия снижает SHH-опосредованную клеточную пролиферацию и способствует росту нейритов [45].
\nVenkataraman и соавт. показали, что miR-128a ингибирует рост клеток медуллобластомы путем нацеливания на онкогенный Bmi-1. Кроме того, miR-128a изменяет внутриклеточное окислительно-восстановительное состояние опухолевых клеток и способствует клеточному старению [46]. Weeraratne и соавт. сообщили, что выключение полного кластера miR-183~96~182 привело к обогащению генов, связанных с апоптозом, и нарушению регуляции сигнальной оси PI3K/AKT/mTOR, тогда как сохраненная экспрессия кластера miR-183~96~182 привела к относительному обогащению генов путей, связанных с миграцией, метастазированием, эпителиально-мезенхимальным переходом и дисфункцией репарации ДНК в клетках МБ [38]. Gokhale и соавт. обнаружили, что сверхэкспрессия miR-193a и miR-224 ингибирует пролиферацию, повышает радиационную чувствительность и снижает независимый от прикрепления рост клеток МБ. Они также выделили другие сверхэкспрессированные miRNAs, которые могут обладать потенциальной активностью, подавляющей опухоль/метастазирование, такие как miR-193a и miR-148a, в МБ, связанных с передачей сигналов WNT [47]. Garzia и соавт. обнаружили, что miR-199b-5p негативно регулирует скорость пролиферации клеток медуллобластомы и уменьшает субпопуляцию стволовых клеток МБ (CD133+) путем подавления экспрессии Notch эффекторного HESl in vitro и ухудшает образование опухоли in vivo, поддерживая использование miR-199b-5р в качестве адъювантной терапии после операции в сочетании с лучевой и химиотерапией [48].
\nПотенциальная роль miRNAs в терапии медуллобластомы
\nСовременные данные указывают на то, что дерегуляция miRNAs распространена при раке человека. Открытие miRNAs с онкогенными или опухолеподавляющими функциями повышает возможность использования этих молекул РНК для терапевтического вмешательства и разработки новых методов лечения. Повышенная регуляция онкогенных микро-РНК может быть снижена с использованием антисмысловых олигонуклеотидов miRNAs, тогда как подавленная miRNAs, супрессор опухоли, может быть дополнена миметиками miRNAs. Соответствующие микро-РНК могут быть введены в системный кровоток или в часть тела (например, в брюшную полость или конечность), или непосредственно в опухоль. Альтернативно терапевтическое средство на основе микро-РНК может быть введено в стволовые клетки или клетки-предшественники, которые впоследствии будут использоваться для трансплантации. de Antonellis и соавт. обнаружили, что избыточная экспрессия miR-34a, введенного в клетки аденовирусами, снижает опухолевую нагрузку в ксенотрансплантатах мозжечка у мышей, демонстрируя тем самым противоопухолевую роль miR-34a in vivo [42]. Garzia и соавт. показали, что опухолевая нагрузка на МБ была снижена на модели ксенотрансплантата, которая была инфицирована аденовирусом, экспрессирующим miR-199b-5p, поддерживая использование miR199b-5p в качестве адъювантной терапии после операции в сочетании с лучевой и химиотерапией для улучшения противоопухолевой терапии и качества жизни у пациентов с МБ [48]. Эти результаты показывают потенциальное использование miRNAs в качестве мишеней для терапии МБ. Однако, поскольку наше понимание роли miRNAs в МБ все еще ограничено, использование miRNAs в лечении пациентов с МБ остается неопределенным. Кроме того, необходимы широкие доклинические исследования безопасности и токсичности, прежде чем лечение на основе микро-РНК можно будет рассмотреть у людей.
\nЗаключение
\nРазработка методов с высокой пропускной способностью и анализ всех биологических молекул приводят к более широкому и глубокому пониманию их участия при некоторых заболеваниях человека. В своем обзоре мы выдвинули на первый план доказательства того, что miRNAs являются ключевым молекулярным эффектором в патогенах MB и возможно потенциальное использование этих молекул в качестве биомаркеров диагностики, прогноза и терапии. Несмотря на новое понимание МБ в отношении miRNAs, регуляция этих молекул как терапевтический подход все еще находится в зачаточном состоянии. Более того, после того как большая часть этих результатов была обнаружена в исследованиях in vitro, необходимы дополнительные исследования in vivo на моделях МБ и обширных доклинических подходах, чтобы прояснить ключевую роль miRNAs в патогенезе МБ и установить ее безопасность и реальную важность как терапевтической мишени. Более того, miRNAs обладают характеристикой регуляции сотен мРНК, поэтому идентификация мишеней, участвующих в дерегулированной сети miRNA-mRNA, будет иметь ключевое значение для выяснения новых молекулярных путей, которые также могут быть использованы для новых терапевтических подходов при МБ. Большая проблема состоит в способности ученых приблизить результаты, полученные в крупномасштабных исследованиях, к обычной диагностике.
\nИтак, miRNAs являются основными регуляторами уровней экспрессии мРНК и часто дерегулируются в МБ. Их характеристика, биологическое и клиническое воздействие на МБ далеко не полны, но их раскрытие крайне важно для выявления новых клинических биомаркеров и разработки более эффективных терапевтических мишеней, дающих надежду пациентам.
"],"dc.fullHTML.ru":["Введение
\nМедуллобластомы (МБ) — наиболее распространенные злокачественные новообразования центральной нервной системы у детей с заболеваемостью примерно 0,5 на 100 000 детей младше 15 лет [1][2]. Среди детских опухолей ЦНС медуллобластома является наиболее частой и составляет около 20 % всех опухолей головного мозга [3]. Клиническое ведение МБ зависит от нескольких факторов, включая молекулярную и гистопатологическую опухолевую подгруппу, стадию, степень резекции и локализации, а также общее состояние здоровья пациента. Стратегии лечения являются агрессивными, состоят из комбинации хирургической резекции, лучевой терапии, химиотерапии и трансплантации стволовых клеток / костного мозга. Несмотря на успехи в диагностике и лечении, МБ имеет летальный исход в 35-40 % случаев. Пациенты, которые выживают, часто страдают от долгосрочных побочных эффектов, включая интеллектуальные нарушения и нарушения развития, вызванные интенсивной терапией, применяемой к развивающемуся мозгу детей [4]. Хотя в многочисленных исследованиях были выявлены различные сигнальные пути, которые способствуют инициации, поддержанию и прогрессированию МБ, лежащие в ее основе молекулярные механизмы, ответственные за онкогенез опухоли, в основном неизвестны [5][6].
\nНесмотря на большой прогресс, достигнутый в понимании биологии МБ, это все еще гетерогенное заболевание с другим молекулярным поведением. Поэтому необходимо приложить больше усилий для определения наиболее значимых прогностических факторов стратификации, а также для выявления биологических изменений, которые могут стать мишенями для молекулярно-специфической терапии, способствующей снижению вредных и долгосрочных эффектов существующих стратегий лечения. Появляется все большее число малых молекул РНК, в частности микро-РНК (miRNAs), и расхождение в установлении ключевой роли этих молекул при заболеваниях человека, главным образом раке [7]. Несмотря на то что miRNAs участвует в онкогенезе ряда различных опухолей [8][9], знания о прогностическом, диагностическом и терапевтическом целевом потенциале этих молекул при раке головного мозга, особенно МБ, все еще находятся в начале. MiRNAs представляют собой эволюционно консервативный класс малых некодирующих РНК, которые посттранскрипционно подавляют экспрессию генов посредством специфических для последовательности взаимодействий с 3'-UTRs мРНК-мишеней [10]. Функция miRNA определяется генами, на которые она нацелена, и эффектами, которые используются для ее экспрессии. Данная miRNA может нацеливаться на несколько сотен генов, и около 60 % мРНК имеют предсказанные сайты связывания для одной или нескольких miRNAs в их UTR. Для miRNAs были идентифицированы два основных механизма сплайсинга: miRNAs могут ингибировать трансляцию, подавляя инициацию/элонгацию трансляции, или могут способствовать деградации мРНК. Одним из наиболее интересных аспектов биологии miRNAs является то, что одна отдельная miRNAs может регулировать множество генов, которые участвуют в специфическом сигнальном каскаде или клеточном механизме, что делает miRNAs мощными биологическими регуляторами. Частая аберрантная экспрессия и функциональное значение miRNAs в раковых опухолях человека, включая опухоли детской нервной системы, и доступность высокочувствительных методов измерения экспрессии выдвинули эти небольшие клеточные компоненты в ряды идеальных измеримых биомаркеров опухоли и предпочтительных лекарственных препаратов-мишеней [11].
\nВ этом обзоре освещены основные выводы из существующей литературы о микро-РНК и обсуждено их значение в онкогенезе МБ. Кроме того, представлено потенциальное использование miRNAs в качестве диагностических и прогностических биомаркеров, а также мишеней для терапии.
\nМикро-РНК и рак
\nmiRNAs участвуют в регуляции возрастающего числа клеточных функций, и аберрантная экспрессия miRNAs приводит к различным патологическим нарушениям, особенно к раку. За последние несколько лет было опубликовано огромное количество литературы о роли микро-РНК в биологии рака. Первые доказательства участия miRNAs в раке человека получены из исследований хронического лимфолейкоза, где частые делеции в хромосомной области 13q14 и подавление miR-15 и miR-16 наблюдались примерно у 69 % пациентов [12]. miRNAs могут быть онкогенными или действовать как супрессоры опухолей, воздействуя на мРНК супрессоров опухолей или онкогенов; онкогенные микро-РНК активируются, а miRNA-супрессоры опухолей подавляются при раке [13][14]. Общая важность miRNAs при раке подчеркивается тем фактом, что приблизительно 50 % всех генов miRNA расположены в хрупких участках генома или в областях, которые обычно амплифицируются или удаляются при раке человека [15]. Изменения экспрессии miRNAs — не исключение, а правило при раке человека. Фактически сигнатуры экспрессии miRNAs не только позволяют различать нормальные и раковые ткани и идентифицировать ткани происхождения, но также могут с высокой точностью различать различные подтипы конкретного рака [16][17]. Что еще более важно, профили miRNAs могут предсказать результаты заболевания или реакцию на терапию. Например, уровни экспрессии miR-155 и let-7a являются полезными предикторами плохого исхода заболевания при раке легкого [18]; miR-143 был независимым прогностическим биомаркером колоректального рака у пациентов агрессивного типа KRAS [19]. Учеными также была доказана важность микро-РНК как прогностических биомаркеров при астроцитоме человека [20]. Уровни экспрессии miRNAs также можно использовать для прогнозирования специфического ответа лекарственного средства на скрининг пациентов, которые реагируют на конкретную терапию. Например, экспрессия miR-21 достаточна для прогнозирования плохой реакции на гемцитабин у пациентов с раком поджелудочной железы, получавших лечение [21]. Несмотря на большой объем информации, собранной об аберрантной экспрессии miRNAs при раке, остается недостаточное понимание функциональной важности этих аберраций.
\nБиологическая значимость микро-РНК в медуллобластомах
\nМБ являются первичными злокачественными эмбриональными опухолями центральной нервной системы и представляют более одной пятой всех педиатрических опухолей головного мозга [22, 23]. В то время как прогноз традиционно основывался на общепринятой гистопатологии и клинической стадии, в последние годы стало очевидно, что биология опухоли играет важную роль в прогнозировании выживаемости [24]. Последние достижения в области молекулярной биологии и интегрированной геномики привели к лучшему пониманию генетических аномалий и изменений в клеточных сигнальных путях, связанных с МБ. Были идентифицированы четыре отдельные молекулярные подгруппы МБ (WNT, SHH, группа 3 и группа 4) [25][27]. Профилирование этих подгрупп выявило различные геномные события, некоторые из которых представляют собой прогностические биомаркеры, а также мишени для терапии [28][29]. В частности, стратификация пациентов в соответствующие подгруппы имеет сильное прогностическое значение, когда в терапии может быть деэскалация у пациентов с благоприятным прогнозом, а усиленная терапия или новые агенты могут рассматриваться у пациентов с плохим прогнозом [30]. Однако, несмотря на значительный прогресс, все еще требуются дополнительные усилия для точной настройки выявления конкретных биологических изменений, которые могут быть направлены на молекулярно-специфическую терапию. В этом сценарии исследования miRNAs появляются вместе с установленными данными относительно ключевой роли данных молекул в этом раке. Несмотря на то что miRNAs участвуют в онкогенезе целого ряда различных опухолей, знания о прогностическом, диагностическом и/или терапевтическом потенциальном целевом потенциале этих молекул при раке головного мозга, особенно МБ, все еще находятся на ранней стадии [31].
\nМикро-РНК как онкогены при медуллобластомах
\nКлеточный цикл и пути апоптоза являются одной из основных мишеней онкогенных микро-РНК при МБ. MiRNAs, принадлежащие к кластеру miR-17-92, а именно miR-17, miR-18A, miR-19A/B, miR-20A и miR-92A, часто активируются в образцах МБ [32][33]. Было обнаружено, что локус кодирования амплифицируется в 6 % образцов МБ, преимущественно в SHH МБ [33]. Кроме того, предполагается, что кластер miR17-92 регулируется MYCN, геном, часто амплифицированным в SHH МБ, а избыточная экспрессия этого кластера способствует пролиферации клеток даже в отсутствие передачи сигналов SHH [33]. Также ряд исследований показал, что использование ингибитора anti-miRNA-17-92 снижало скорость роста опухолевых клеток in vitro, а делеция miRNA-17-92 предотвращала развитие опухоли в мышиной модели SHH МБ, подчеркивая онкогенную роль miRNA-17-92 [34][35]. Было обнаружено, что другая пролиферативная miRNA, miR-10b, активируется в МБ, экспрессирующих ERRB2 (HER2), а также в линиях клеток SHH МБ и МБ 3 группы. Было обнаружено, что экспрессия miR-10b положительно коррелирует с экспрессией антиапоптотического гена BCL2, в петле положительной обратной связи, поскольку выключение одного подавляет экспрессию другого [36]. Авторы предположили, что miR-10b важен для усиления экспрессии BCL2, тем самым способствуя пролиферации и ингибируя апоптоз. Метастазирование является плохим прогностическим явлением в МБ. Было показано, что miR-21, активированный в МБ по сравнению со здоровым мозжечком, способствует миграции и метастазированию путем нацеливания на ген-супрессор метастазирования PDCD4 [32][37]. Выключение miR-21 активировало PDCD4, E-cadherin и TIMP2 и, следовательно, подавлял MAP4K1 и JNK. Было также обнаружено, что другой кластер miRNA, связанный с метастазированием, miR183-96-182, часто встречается вместе с амплификациями MYC. Кроме того, было показано, что кластерные гены играют прометастатическую роль путем регуляции дивергентной передачи сигналов AKT1/2 [38][39]. В модели SHH-МБ мышей активация кластера часто ассоциировалась с потерей Pten, и кластерные гены действовали, передавая сигналы SHH для стимулирования пролиферации [40].
\nМикро-РНК как супрессоры опухоли при медуллобластомах
\nMiRNAs могут влиять на канцерогенез, выступая в роли супрессоров опухолей, и, таким образом, играть роль в прогрессировании заболевания, регулируя рост, дифференцировку, апоптоз и миграцию клеток. Weeraratne и соавт. сообщили, что miR-34a индуцирует клеточный апоптоз, вызывает остановку G2 и восстанавливает хемочувствительность при медуллобластомах, которые были частично опосредованы посттранскрипционной репрессией семейства онкогенных генов MAGE-A. Репрессия MAGE-A с помощью miR-34a приводила к увеличению экспрессии p53, что указывает на петлю положительной обратной связи между miR-34a и p53 через семейство генов MAGE-A [41]. Кроме того, de Antonellis и соавт. наблюдали, что miR-34a повреждает опухолевые клетки CD15+/CD133+, способствует нейрональной дифференцировке в МБ путем нацеливания на Dll1 (notch ligand delta-like 1) in vitro и ингибирует рост опухоли in vivo [42]. Pierson и соавт. были первой группой, сообщившей об участии miR-124 в МБ. Они обнаружили, что экспрессия miR-124 была значительно снижена в клетках МБ по сравнению с нормальным мозжечком взрослого человека и что miR-124 был негативным регулятором протоонкогена CDK6. Трансфекция miR-124 значительно снижала рост клеток МБ, но не изменяла апоптоз [43]. Функция miR-124 при МБ была также подтверждена другой исследовательской группой. Li и соавт. сообщили, что miR-124 является опухолевым супрессором при МБ, потому что он был значительно подавлен при МБ, а восстановление функции miR-124 ингибировало пролиферацию опухолевых клеток путем нацеливания на SLC16A1. Было показано, что SLC16A1 выделяет молочную кислоту во время аэробного гликолиза, а ингибирование SLC16A1 приводит к снижению внутриклеточного pH до летального уровня [44]. Ferretti и соавт. сообщили, что miR-125b, miR-324-5p и miR-326 подавлялись при опухолях Gli1high и подавляли рост опухолевых клеток путем нацеливания на Smo и Glil. Экспрессия этих трех микро-РНК также коррелировала с состоянием дифференцировки предшественника клеток мозжечковых гранул in vitro; их экзогенная экспрессия снижает SHH-опосредованную клеточную пролиферацию и способствует росту нейритов [45].
\nVenkataraman и соавт. показали, что miR-128a ингибирует рост клеток медуллобластомы путем нацеливания на онкогенный Bmi-1. Кроме того, miR-128a изменяет внутриклеточное окислительно-восстановительное состояние опухолевых клеток и способствует клеточному старению [46]. Weeraratne и соавт. сообщили, что выключение полного кластера miR-183~96~182 привело к обогащению генов, связанных с апоптозом, и нарушению регуляции сигнальной оси PI3K/AKT/mTOR, тогда как сохраненная экспрессия кластера miR-183~96~182 привела к относительному обогащению генов путей, связанных с миграцией, метастазированием, эпителиально-мезенхимальным переходом и дисфункцией репарации ДНК в клетках МБ [38]. Gokhale и соавт. обнаружили, что сверхэкспрессия miR-193a и miR-224 ингибирует пролиферацию, повышает радиационную чувствительность и снижает независимый от прикрепления рост клеток МБ. Они также выделили другие сверхэкспрессированные miRNAs, которые могут обладать потенциальной активностью, подавляющей опухоль/метастазирование, такие как miR-193a и miR-148a, в МБ, связанных с передачей сигналов WNT [47]. Garzia и соавт. обнаружили, что miR-199b-5p негативно регулирует скорость пролиферации клеток медуллобластомы и уменьшает субпопуляцию стволовых клеток МБ (CD133+) путем подавления экспрессии Notch эффекторного HESl in vitro и ухудшает образование опухоли in vivo, поддерживая использование miR-199b-5р в качестве адъювантной терапии после операции в сочетании с лучевой и химиотерапией [48].
\nПотенциальная роль miRNAs в терапии медуллобластомы
\nСовременные данные указывают на то, что дерегуляция miRNAs распространена при раке человека. Открытие miRNAs с онкогенными или опухолеподавляющими функциями повышает возможность использования этих молекул РНК для терапевтического вмешательства и разработки новых методов лечения. Повышенная регуляция онкогенных микро-РНК может быть снижена с использованием антисмысловых олигонуклеотидов miRNAs, тогда как подавленная miRNAs, супрессор опухоли, может быть дополнена миметиками miRNAs. Соответствующие микро-РНК могут быть введены в системный кровоток или в часть тела (например, в брюшную полость или конечность), или непосредственно в опухоль. Альтернативно терапевтическое средство на основе микро-РНК может быть введено в стволовые клетки или клетки-предшественники, которые впоследствии будут использоваться для трансплантации. de Antonellis и соавт. обнаружили, что избыточная экспрессия miR-34a, введенного в клетки аденовирусами, снижает опухолевую нагрузку в ксенотрансплантатах мозжечка у мышей, демонстрируя тем самым противоопухолевую роль miR-34a in vivo [42]. Garzia и соавт. показали, что опухолевая нагрузка на МБ была снижена на модели ксенотрансплантата, которая была инфицирована аденовирусом, экспрессирующим miR-199b-5p, поддерживая использование miR199b-5p в качестве адъювантной терапии после операции в сочетании с лучевой и химиотерапией для улучшения противоопухолевой терапии и качества жизни у пациентов с МБ [48]. Эти результаты показывают потенциальное использование miRNAs в качестве мишеней для терапии МБ. Однако, поскольку наше понимание роли miRNAs в МБ все еще ограничено, использование miRNAs в лечении пациентов с МБ остается неопределенным. Кроме того, необходимы широкие доклинические исследования безопасности и токсичности, прежде чем лечение на основе микро-РНК можно будет рассмотреть у людей.
\nЗаключение
\nРазработка методов с высокой пропускной способностью и анализ всех биологических молекул приводят к более широкому и глубокому пониманию их участия при некоторых заболеваниях человека. В своем обзоре мы выдвинули на первый план доказательства того, что miRNAs являются ключевым молекулярным эффектором в патогенах MB и возможно потенциальное использование этих молекул в качестве биомаркеров диагностики, прогноза и терапии. Несмотря на новое понимание МБ в отношении miRNAs, регуляция этих молекул как терапевтический подход все еще находится в зачаточном состоянии. Более того, после того как большая часть этих результатов была обнаружена в исследованиях in vitro, необходимы дополнительные исследования in vivo на моделях МБ и обширных доклинических подходах, чтобы прояснить ключевую роль miRNAs в патогенезе МБ и установить ее безопасность и реальную важность как терапевтической мишени. Более того, miRNAs обладают характеристикой регуляции сотен мРНК, поэтому идентификация мишеней, участвующих в дерегулированной сети miRNA-mRNA, будет иметь ключевое значение для выяснения новых молекулярных путей, которые также могут быть использованы для новых терапевтических подходов при МБ. Большая проблема состоит в способности ученых приблизить результаты, полученные в крупномасштабных исследованиях, к обычной диагностике.
\nИтак, miRNAs являются основными регуляторами уровней экспрессии мРНК и часто дерегулируются в МБ. Их характеристика, биологическое и клиническое воздействие на МБ далеко не полны, но их раскрытие крайне важно для выявления новых клинических биомаркеров и разработки более эффективных терапевтических мишеней, дающих надежду пациентам.
"],"dc.authors":["{\"authors\": [{\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-6149-5460\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u041e. \\u0410. \\u0411\\u0435\\u0439\\u043b\\u0435\\u0440\\u043b\\u0438\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-6149-5460\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"O. A. Beylerli\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-4965-0835\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0418. \\u0424. \\u0413\\u0430\\u0440\\u0435\\u0435\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-4965-0835\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"I. F. Gareev\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0001-7249-0713\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u0430\\u0440\\u0434\\u0438\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440\", \"full_name\": \"\\u0410. \\u0411. \\u0410\\u043b\\u044b\\u0448\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0001-7249-0713\", \"affiliation\": \"Republican Cardiology Centre\", \"full_name\": \"A. B. Alyshov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0003-2444-9104\", \"affiliation\": \"\\u0417\\u0430\\u043f\\u0430\\u0434\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043a\\u0438\\u0442\\u0430\\u0439\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u043f\\u0438\\u0442\\u0430\\u043b\\u044c \\u0421\\u044b\\u0447\\u0443\\u0430\\u043d\\u044c\\u0441\\u043a\\u043e\\u0433\\u043e \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\\u0430\", \"full_name\": \"\\u0412. \\u0412. \\u041a\\u0443\\u0434\\u0440\\u044f\\u0448\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0003-2444-9104\", \"affiliation\": \"West China Hospital of Sichuan University\", \"full_name\": \"V. V. Kudriashov\"}}]}"],"publication_grp":["123456789/5810"],"bi_4_dis_filter":["therapeutic targets\n|||\ntherapeutic targets","микрорнк\n|||\nмикроРНК","microrna\n|||\nmicroRNA","новообразования центральной нервной системы\n|||\nновообразования центральной нервной системы","biomarkers\n|||\nbiomarkers","medulloblastoma\n|||\nmedulloblastoma","genetic heterogeneity\n|||\ngenetic heterogeneity","suppressor genes\n|||\nsuppressor genes","carcinogenesis\n|||\ncarcinogenesis","медуллобластома\n|||\nмедуллобластома","генетическая гетерогенность\n|||\nгенетическая гетерогенность","канцерогенез\n|||\nканцерогенез","гены супрессоры\n|||\nгены супрессоры","central nervous system neoplasms\n|||\ncentral nervous system neoplasms","терапевтические мишени\n|||\nтерапевтические мишени","биомаркеры\n|||\nбиомаркеры"],"bi_4_dis_partial":["гены супрессоры","central nervous system neoplasms","medulloblastoma","терапевтические мишени","biomarkers","биомаркеры","генетическая гетерогенность","suppressor genes","genetic heterogeneity","новообразования центральной нервной системы","канцерогенез","carcinogenesis","медуллобластома","microRNA","therapeutic targets","микроРНК"],"bi_4_dis_value_filter":["гены супрессоры","central nervous system neoplasms","medulloblastoma","терапевтические мишени","biomarkers","биомаркеры","генетическая гетерогенность","suppressor genes","genetic heterogeneity","новообразования центральной нервной системы","канцерогенез","carcinogenesis","медуллобластома","microRNA","therapeutic targets","микроРНК"],"bi_sort_1_sort":"micrornas as biomarkers and therapeutic targets for medulloblastomas","bi_sort_3_sort":"2021-03-12T12:56:43Z","read":["g0"],"_version_":1697558604223086592},{"SolrIndexer.lastIndexed":"2022-02-16T15:09:10.111Z","search.uniqueid":"2-5381","search.resourcetype":2,"search.resourceid":5381,"handle":"123456789/6288","location":["m195","l687"],"location.comm":["195"],"location.coll":["687"],"withdrawn":"false","discoverable":"true","dc.doi":["10.24060/2076-3093-2021-11-3-244-250"],"dc.abstract":["Background. Cryoballoon ablation of pulmonary vein orifices is an effective measure in atrial fibrillation but associates with risks of interventional complications, including haemoptysis. The described clinical case series presents novel evidence to revisit the complication sources.
Materials and methods. Four haemoptysis-complicated cryoballoon ablations of pulmonary vein orifice have been analysed retrospectively. Interventions completed in a common clinical protocol with no additional postoperative complications.
Results. Fluoroscopy revealed a loop-formed balloon-supporting end of guidewire located in peripheral lower lobe of right lung. Postoperative chest computed tomography also depicted the main lung blood volume confined in right lower lobe, thus indicating pulmonary damage by the guidewire.
Discussion. Pulmonary vein anatomy is diverse and can greatly sophisticate the cryoballoon ablation procedure with a peculiar balloon navigation in left atrium. An optimal pulmonary vein orifice occlusion can be attained with guidewire, albeit incurring complications in form of haemoptysis.
Conclusions. The appliance advancement towards lung periphery associates with a higher risk of haemoptysis and bleeding. Perioperative haemoptysis and bleeding are most likely associated with mechanical injury to minor veins and require further investigation.
","Введение. Криобаллонная абляция устьев легочных вен является эффективным методом лечения фибрилляции предсердий. Как интервенционный метод она сопровождается риском развития осложнений, в том числе кровохарканья. В серии описанных клинических случаев обнаружены свежие данные, позволяющие по-новому взглянуть на механизм возникновения таких событий.
Материалы и методы. Ретроспективно был проведен анализ четырех случаев криобаллонной абляции устьев легочных вен, осложнившихся кровохарканьем. Вмешательства были завершены согласно принятому в клинике протоколу, послеоперационный период протекал без других осложнений.
Результаты. По данным флюорографии было отмечено, что конец проводника, который использовался для создания поддержки баллона, находился на периферии нижней доли правого легкого в виде петли. При сопоставлении с данными послеоперационной компьютерной томографии органов грудной клетки оказалось, что основной объем крови в легочной ткани также локализовался в нижней доле правого легкого, что свидетельствует о повреждении легочной ткани проводником.
Обсуждение. Анатомия легочных вен вариабельна и может значительно усложнять выполнение процедуры криобаллонной абляции. Это связано с особенностью навигации баллона в левом предсердии. Для достижения оптимальной окклюзии устья легочной вены могут применяться проводники, но это сопряжено с развитием осложнений в виде кровохарканья.
Выводы. Продвижение инструмента к периферии легких сопряжено с повышенными рисками развития кровохарканья и кровотечения. Периоперационное кровохарканье и кровотечение наиболее вероятно связаны с механическим повреждением вен малого диаметра, но это требует дальнейшего изучения.
"],"dc.abstract.en":["Background. Cryoballoon ablation of pulmonary vein orifices is an effective measure in atrial fibrillation but associates with risks of interventional complications, including haemoptysis. The described clinical case series presents novel evidence to revisit the complication sources.
Materials and methods. Four haemoptysis-complicated cryoballoon ablations of pulmonary vein orifice have been analysed retrospectively. Interventions completed in a common clinical protocol with no additional postoperative complications.
Results. Fluoroscopy revealed a loop-formed balloon-supporting end of guidewire located in peripheral lower lobe of right lung. Postoperative chest computed tomography also depicted the main lung blood volume confined in right lower lobe, thus indicating pulmonary damage by the guidewire.
Discussion. Pulmonary vein anatomy is diverse and can greatly sophisticate the cryoballoon ablation procedure with a peculiar balloon navigation in left atrium. An optimal pulmonary vein orifice occlusion can be attained with guidewire, albeit incurring complications in form of haemoptysis.
Conclusions. The appliance advancement towards lung periphery associates with a higher risk of haemoptysis and bleeding. Perioperative haemoptysis and bleeding are most likely associated with mechanical injury to minor veins and require further investigation.
"],"subject":["atrial fibrillation","cryoballoon ablation","pulmonary veins","haemoptysis","pulmonary bleeding","complications","hydrophilic guidewire","фибрилляция предсердий","криобаллонная абляция","легочные вены","кровохарканье","легочное кровотечение","осложнения","гидрофильный проводник"],"subject_keyword":["atrial fibrillation","atrial fibrillation","cryoballoon ablation","cryoballoon ablation","pulmonary veins","pulmonary veins","haemoptysis","haemoptysis","pulmonary bleeding","pulmonary bleeding","complications","complications","hydrophilic guidewire","hydrophilic guidewire","фибрилляция предсердий","фибрилляция предсердий","криобаллонная абляция","криобаллонная абляция","легочные вены","легочные вены","кровохарканье","кровохарканье","легочное кровотечение","легочное кровотечение","осложнения","осложнения","гидрофильный проводник","гидрофильный проводник"],"subject_ac":["atrial fibrillation\n|||\natrial fibrillation","cryoballoon ablation\n|||\ncryoballoon ablation","pulmonary veins\n|||\npulmonary veins","haemoptysis\n|||\nhaemoptysis","pulmonary bleeding\n|||\npulmonary bleeding","complications\n|||\ncomplications","hydrophilic guidewire\n|||\nhydrophilic guidewire","фибрилляция предсердий\n|||\nфибрилляция предсердий","криобаллонная абляция\n|||\nкриобаллонная абляция","легочные вены\n|||\nлегочные вены","кровохарканье\n|||\nкровохарканье","легочное кровотечение\n|||\nлегочное кровотечение","осложнения\n|||\nосложнения","гидрофильный проводник\n|||\nгидрофильный проводник"],"subject_tax_0_filter":["atrial fibrillation\n|||\natrial fibrillation","cryoballoon ablation\n|||\ncryoballoon ablation","pulmonary veins\n|||\npulmonary veins","haemoptysis\n|||\nhaemoptysis","pulmonary bleeding\n|||\npulmonary bleeding","complications\n|||\ncomplications","hydrophilic guidewire\n|||\nhydrophilic guidewire","фибрилляция предсердий\n|||\nфибрилляция предсердий","криобаллонная абляция\n|||\nкриобаллонная абляция","легочные вены\n|||\nлегочные вены","кровохарканье\n|||\nкровохарканье","легочное кровотечение\n|||\nлегочное кровотечение","осложнения\n|||\nосложнения","гидрофильный проводник\n|||\nгидрофильный проводник"],"subject_filter":["atrial fibrillation\n|||\natrial fibrillation","cryoballoon ablation\n|||\ncryoballoon ablation","pulmonary veins\n|||\npulmonary veins","haemoptysis\n|||\nhaemoptysis","pulmonary bleeding\n|||\npulmonary bleeding","complications\n|||\ncomplications","hydrophilic guidewire\n|||\nhydrophilic guidewire","фибрилляция предсердий\n|||\nфибрилляция предсердий","криобаллонная абляция\n|||\nкриобаллонная абляция","легочные вены\n|||\nлегочные вены","кровохарканье\n|||\nкровохарканье","легочное кровотечение\n|||\nлегочное кровотечение","осложнения\n|||\nосложнения","гидрофильный проводник\n|||\nгидрофильный проводник"],"dc.subject_mlt":["atrial fibrillation","cryoballoon ablation","pulmonary veins","haemoptysis","pulmonary bleeding","complications","hydrophilic guidewire","фибрилляция предсердий","криобаллонная абляция","легочные вены","кровохарканье","легочное кровотечение","осложнения","гидрофильный проводник"],"dc.subject":["atrial fibrillation","cryoballoon ablation","pulmonary veins","haemoptysis","pulmonary bleeding","complications","hydrophilic guidewire","фибрилляция предсердий","криобаллонная абляция","легочные вены","кровохарканье","легочное кровотечение","осложнения","гидрофильный проводник"],"dc.subject.en":["atrial fibrillation","cryoballoon ablation","pulmonary veins","haemoptysis","pulmonary bleeding","complications","hydrophilic guidewire"],"title":["Haemoptysis as Complication of Wire-Guided Pulmonary Vein Orifice Cryoballoon Ablation in Complex Anatomy: a Clinical Case Series","Кровохарканье как осложнение криобаллонной абляции устьев легочных вен с использованием проводника для позиционирования баллона при сложной анатомии: серия клинических случаев"],"title_keyword":["Haemoptysis as Complication of Wire-Guided Pulmonary Vein Orifice Cryoballoon Ablation in Complex Anatomy: a Clinical Case Series","Кровохарканье как осложнение криобаллонной абляции устьев легочных вен с использованием проводника для позиционирования баллона при сложной анатомии: серия клинических случаев"],"title_ac":["haemoptysis as complication of wire-guided pulmonary vein orifice cryoballoon ablation in complex anatomy: a clinical case series\n|||\nHaemoptysis as Complication of Wire-Guided Pulmonary Vein Orifice Cryoballoon Ablation in Complex Anatomy: a Clinical Case Series","кровохарканье как осложнение криобаллонной абляции устьев легочных вен с использованием проводника для позиционирования баллона при сложной анатомии: серия клинических случаев\n|||\nКровохарканье как осложнение криобаллонной абляции устьев легочных вен с использованием проводника для позиционирования баллона при сложной анатомии: серия клинических случаев"],"dc.title_sort":"Haemoptysis as Complication of Wire-Guided Pulmonary Vein Orifice Cryoballoon Ablation in Complex Anatomy: a Clinical Case Series","dc.title_hl":["Haemoptysis as Complication of Wire-Guided Pulmonary Vein Orifice Cryoballoon Ablation in Complex Anatomy: a Clinical Case Series","Кровохарканье как осложнение криобаллонной абляции устьев легочных вен с использованием проводника для позиционирования баллона при сложной анатомии: серия клинических случаев"],"dc.title_mlt":["Haemoptysis as Complication of Wire-Guided Pulmonary Vein Orifice Cryoballoon Ablation in Complex Anatomy: a Clinical Case Series","Кровохарканье как осложнение криобаллонной абляции устьев легочных вен с использованием проводника для позиционирования баллона при сложной анатомии: серия клинических случаев"],"dc.title":["Haemoptysis as Complication of Wire-Guided Pulmonary Vein Orifice Cryoballoon Ablation in Complex Anatomy: a Clinical Case Series","Кровохарканье как осложнение криобаллонной абляции устьев легочных вен с использованием проводника для позиционирования баллона при сложной анатомии: серия клинических случаев"],"dc.title_stored":["Haemoptysis as Complication of Wire-Guided Pulmonary Vein Orifice Cryoballoon Ablation in Complex Anatomy: a Clinical Case Series\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nen","Кровохарканье как осложнение криобаллонной абляции устьев легочных вен с использованием проводника для позиционирования баллона при сложной анатомии: серия клинических случаев\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nru"],"dc.title.en":["Haemoptysis as Complication of Wire-Guided Pulmonary Vein Orifice Cryoballoon Ablation in Complex Anatomy: a Clinical Case Series"],"dc.abstract.ru":["Введение. Криобаллонная абляция устьев легочных вен является эффективным методом лечения фибрилляции предсердий. Как интервенционный метод она сопровождается риском развития осложнений, в том числе кровохарканья. В серии описанных клинических случаев обнаружены свежие данные, позволяющие по-новому взглянуть на механизм возникновения таких событий.
Материалы и методы. Ретроспективно был проведен анализ четырех случаев криобаллонной абляции устьев легочных вен, осложнившихся кровохарканьем. Вмешательства были завершены согласно принятому в клинике протоколу, послеоперационный период протекал без других осложнений.
Результаты. По данным флюорографии было отмечено, что конец проводника, который использовался для создания поддержки баллона, находился на периферии нижней доли правого легкого в виде петли. При сопоставлении с данными послеоперационной компьютерной томографии органов грудной клетки оказалось, что основной объем крови в легочной ткани также локализовался в нижней доле правого легкого, что свидетельствует о повреждении легочной ткани проводником.
Обсуждение. Анатомия легочных вен вариабельна и может значительно усложнять выполнение процедуры криобаллонной абляции. Это связано с особенностью навигации баллона в левом предсердии. Для достижения оптимальной окклюзии устья легочной вены могут применяться проводники, но это сопряжено с развитием осложнений в виде кровохарканья.
Выводы. Продвижение инструмента к периферии легких сопряжено с повышенными рисками развития кровохарканья и кровотечения. Периоперационное кровохарканье и кровотечение наиболее вероятно связаны с механическим повреждением вен малого диаметра, но это требует дальнейшего изучения.
"],"dc.fileName":["cover_article_606_ru_RU.jpg"],"dc.fileName.ru":["cover_article_606_ru_RU.jpg"],"dc.fullHTML":["Введение
Криобаллонная абляция (КБА) устьев легочных вен (УЛВ) является эффективным современным методом интервенционного лечения фибрилляции предсердий (ФП) [1]. Как любой метод инвазивного лечения, КБА имеет риски развития различных осложнений, в их числе: повреждение диафрагмального нерва, стенозы легочных вен, повреждение пищевода и предсердно-пищеводные фистулы, гемоперикард и тампонада сердца, парез желудка, инсульт [2]. Также в литературе описаны воздушная эмболия в коронарные артерии [3], гематомы и псевдоаневризмы в области доступа [4, 5], легочные кровотечения и кровохарканье [6–10].
Механизм развития большей части перечисленных осложнений достаточно изучен, и, соответственно, разработаны алгоритмы, позволяющие снизить риск их возникновения. Например, с целью профилактики осложнений доступа в бедренную вену рекомендовано использовать дуплексное сканирование [4], а для безопасности выполнения пункции межпредсердной перегородки — внутрисердечную эхокардиографию [11]. Для профилактики повреждений пищевода применяется контроль температуры в пищеводе специально предназначенными для этого устройствами [12]. Для предотвращения повреждения диафрагмального нерва также предложен комплекс мер, позволяющих минимизировать данное осложнение [13].
При этом в литературе представлены единичные данные о легочных кровотечениях и кровохарканье при выполнении КБА УЛВ, сведения о возможных причинах этих событий, вариантах их профилактики и лечения остаются скудными, без четких алгоритмов и рекомендаций [6–10]. Особенностью выполнения КБА УЛВ является использование баллонного катетера семейства Arctic Front (Medtronic, США) совместно с циркулярным электрофизиологическим катетером Achieve / Achieve Advance (Medtronic, США), что позволяет отслеживать электрическую активность в легочных венах непосредственно во время воздействия и ориентироваться на время (момент) изоляции легочных вен. Длительность воздействия до сих пор обсуждается. Оно может быть 180, 240 сек, либо предлагается использовать протокол TTI (time to isolation) [14].
Однако есть данные об эффективном применении проводника вместо электрофизиологического циркулярного катетера Achieve или Achieve Advance при КБА УЛВ, в этом случае при дозировании воздействия ориентируются на скорость снижения температуры в баллоне до –40 °С в течение первой минуты, а также на качество окклюзии устья легочной вены баллонным катетером, позиционированным на проводнике [15].
В литературе описаны случаи кровохарканья и легочного кровотечения, связанные с использованием циркулярного электрофизиологического катетера Achieve при КБА УЛВ [6–10]. Также опубликован клинический случай перфорации легочной вены проводником, сопровождавшейся кровотечением, но при радиочастотной баллонной абляции [16]. На момент написания работы данных о кровохарканье и легочных кровотечениях при КБА УЛВ с применением проводника в литературе не обнаружено.
Материалы и методы
Ретроспективно были проанализированы 4 случая КБА УЛВ с применением гидрофильного проводника Roadrunner (Cook Medical, США), сопровождающиеся кровохарканьем или кровотечением. Данные пациентов представлены в таблице 1.
![\"\"](\"https://cdn.elpub.ru/assets/journals/surgonco/2021/3/tFFg30H0qMgu4b5opFwUngYzil5ydRm2HHGLdhQL.jpeg\")
Таблица 1. Общая характеристика выполненных вмешательств
Table 1. General intervention description
КБА УЛВ выполнялась по принятому в клинике алгоритму. В условиях внутривенной аналгезии (седации) под местной анестезией выполнялась пункция левой бедренной вены дважды, устанавливались интродьюсеры 7F, через них в коронарный синус проводился 10-полюсный электрод, а в правый желудочек — 4-полюсный электрод. Для доступа в левое предсердие осуществлялась транссептальная пункция по стандартной методике под флюороскопическим контролем. Затем внутривенно вводили гепарин в дозе 100 Ед на 1 кг массы тела. После производили смену интродьюсера 8F на управляемый интродьюсер Flexcath 12F (Medtronic, США) на жестком проводнике Amplatz Super Stiff (Boston Scientific, США). При стимуляции желудочков 4-полюсным электродом с частотой 180 стимулов в минуту выполнялась неселективная ангиография левого предсердия и легочных вен, таким образом визуализировалась анатомия.
Через просвет интродьюсера Flexcath 12F (Medtronic, США) в полость левого предсердия проводился баллонный катетер семейства Arctic Front (Medtronic, США) и электрофизиологический катетер Achieve Advance. Катетер Achieve Advance помещали в устье легочной вены, фиксировали исходные электрические сигналы, затем по нему подводили баллонный катетер Arctic Front (Medtronic, США) диаметром 28 мм и раздували его подле устья легочной вены, затем поддавливая к периферии. Через внутренний просвет подавали контрастное вещество для оценки окклюзии легочной вены. В случае если определялось стравливание контрастного вещества, окклюзия считалась неудовлетворительной. С целью улучшения качества окклюзии выполняли сначала репозиционирование катетера Achieve Advance с проведением его в одну из ветвей легочной вены, затем по нему повторный маневр баллонным катетером Arctic Front. Если качественной окклюзии достичь не удавалось, производили смену электрофизиологического катетера Achieve Advance на проводник Amplatz Super Stiff (Boston Scientific, США), который удавалось провести несколько дальше. Если же и в этом случае достичь необходимого результата не удавалось, то меняли проводник Amplatz Super Stiff на проводник Roadrunner. Последний, обладая иными техническими характеристиками (гидрофильный, кончик сформирован под углом 45°), позволял легко провести его дальше к периферии легкого и оптимально расположить баллонный катетер Arctic Front, чем достигалась приемлемая окклюзия устья легочной вены.
После достижения окклюзии легочной вены, подтвержденной стагнацией контрастного вещества в легочной вене, начинали криоабляцию. Стандартная длительность аппликации составляла 180 сек, но если в течение первой минуты температура в баллоне не снижалась до –40 °С, время увеличивали до 240 сек. Если температура в баллоне достигала значения –60 °С, криовоздействие останавливали.
Последовательность изоляции устьев легочных вен была следующая: начинали с левой верхней легочной вены (ЛВЛВ), затем левая нижняя легочная вена (ЛНЛВ), следом правая нижняя легочная вена (ПНЛВ) и завершали правой верхней легочной веной (ПВЛВ). После, если выполнялась изоляция задней стенки левого предсердия, сначала производилась серия аппликаций по крыше, а затем нижняя линия, длительностью 150 сек каждое воздействие. В случае выраженной брадикардии производилась стимуляция правого желудочка 4-полюсным электродом. Контроль функции диафрагмального нерва во время воздействия в правых легочных венах осуществлялся путем стимуляции нерва из верхней полой вены 4-полюсным электродом.
После абляции устьев легочных вен и задней стенки левого предсердия, если регистрировалась фибрилляция предсердий, выполнялась кардиоверсия с энергией до 300 Дж. Изоляция устьев легочных вен контролировалась путем стимуляции с электродов электрофизиологического катетера Achieve Advance частотой, превышающей на 20 % частоту сердечных сокращений на фоне синусового ритма (блок выхода). В случае обнаружения «прорыва» в виде навязывания ритма производилось повторное воздействие в компрометированном устье легочной вены. После завершения абляции все катетеры извлекались и осуществлялся тщательный гемостаз с наложением гемостатических швов.
Все представленные случаи связаны с интраоперационным возникновением кровохарканья на фоне воздействия в области устья правой нижней легочной вены. После прекращения аппликации выраженное кровохарканье купировалось, признаки продолжающегося кровотечения отсутствовали. Максимальное количество активно аспирированной крови из дыхательных путей в одном случае составило 250 мл. Процедура была полностью завершена согласно стандартному протоколу у всех пациентов. Изоляция УЛВ и при необходимости задней стенки (ЗС) левого предсердия достигнута в 3 случаях из 4. Нарушений гемодинамики не отмечалось ни в одном случае. Криоизоляция ЗС левого предсердия выполнялась в случаях персистирующей ФП [17].
В двух случаях с целью верификации диагноза кровотечения и поиска источника выполнена мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ). По данным МСКТ основным местом скопления крови была нижняя доля правого легкого.
С целью профилактики развития пневмонии была назначена антибиотикотерапия. Никому из пациентов не потребовалось оперативное лечение и гемотрансфузии. Трое пациентов выписаны с синусовым ритмом в удовлетворительном состоянии через 4–5 суток после операции. Одному пациенту с длительно персистирующей формой ФП восстановить синусовый ритм не удалось, он был выписан в удовлетворительном состоянии, рекомендована торакоскопическая изоляция УЛВ.
Результаты
При сопоставлении данных МСКТ, выполненной после процедуры, и интраоперационной флюорографии, выполняемой для фиксации и оценки качества окклюзии устья легочной вены, удалось установить, что проводник в форме петли располагался в просвете периферических вен малого диаметра в той же области, где визуализировался основной объем крови, попавшей в легочную ткань. Таким образом можно заключить, что кровохарканье и легочное кровотечение ассоциированы с дистальным расположением проводника Roadrunner в форме петли, применяемого для навигации по легочным венам, в периферических ветвях ЛВ, а также для обеспечения устойчивого положения баллонного катетера во время воздействия в устье правой нижней легочной вены (рис. 1).
![\"\"](\"https://cdn.elpub.ru/assets/journals/surgonco/2021/3/0lqdh5EQJoFKekVOia6pif4Jr0ylABNt0D7dCP8v.jpeg\")
Рисунок 1. Интраоперационная рентгенография (слева). МСКТ органов грудной клетки (справа)
Figure 1. Intraoperative X-ray (left), chest MSCT (right)
Обсуждение
Анатомия легочных вен достаточно разнообразна [18], что в сочетании с вариантами расположения сердца и местом пункции межпредсердной перегородки создает трудность при катетеризации для достижения качественной окклюзии устьев легочных вен при выполнении КБА. Применение циркулярного электрофизиологического катетера Achieve подразумевает расположение его кольца в относительной близости к устью, при этом его опорной функции может быть недостаточно для достижения и сохранения соосного стабильного положения раздутого баллона с плотным прилеганием к ткани по всей окружности. Это затрудняет эффективное охлаждение ткани и изоляцию устья легочной вены. Конструкция циркулярного катетера Achieve позволяет провести его в одну из ветвей легочной вены для достижения более устойчивого положения баллона, но это может быть сопряжено с риском повреждения вены и развитием кровотечения [7][9]. Рядом авторов [15] предложена методика использования проводника 0.32 Fr Emerald exchange wire (Cordis, Johnson and Johnson, Diamond Bar, CA, USA) вместо циркулярного катетера при КБА УЛВ, что позволяет стабильнее позиционировать баллон в устье вены за счет заведения проводника в одну из ветвей и перенаправления оси системы при необходимости. Данный проводник обладает большей управляемостью, чем циркулярный катетер Achieve, но значительно уступает в этом проводнику Roadrunner.
При выполнении КБА УЛВ в условиях нашей клиники стартовой методикой всегда является использование циркулярного электрофизиологического катетера Achieve. В случае затруднения катетеризации вены и достижения стабильной окклюзии производится замена циркулярного катетера на проводник. Сначала используется Amplatz SuperStiff, который исходно применяется для смены многофункционального катетера на систему доставки Flex Cath после пункции межпредсердной перегородки. При затруднении навигации проводника Amplatz Super Stiff в необходимую ветвь легочной вены производится смена на проводник Roadrunner. Последний легче управляется за счет более точной передачи момента вращения, что позволяет провести его в интересующую ветвь легочной вены.
Как отмечают авторы [7][9], они не встретили значительного сопротивления при проведении катетера Achieve к периферии легкого, что затем привело к перфорации вены. Аналогично, проводник Roadrunner легко, без сопротивления сворачивается петлей на уровне конфлюенса сегментарных вен и проходит в субсегментарные ветви. Петля проводника имеет значительный размер (4–5 мм) и может превосходить диаметр периферических субсегментарных вен. Учитывая податливую структуру этой сосудистой стенки, препятствие продвижению проводника не ощущается. Поэтому можно предположить, что происходит деформация мелких периферических вен, изменение их структуры и проницаемости, что на фоне окклюзии и увеличенного давления приводит к кровотечению в альвеолы и бронхиолы с последующим кровохарканьем. Эту версию подтверждают особенности гистологического и анатомического строения легких: интимное расположение бронхов и сосудов (рис. 2), сложное пространственное ветвление легочных вен с извитым, не прямолинейным, ходом (рис. 3).
![\"\"](\"https://cdn.elpub.ru/assets/journals/surgonco/2021/3/ZkUZWbrflJyPHeYuPfEc7Opzl0aJS0oV22EtCleJ.jpeg\")
Рисунок 2. Морфология нормальной легочной ткани [19]
Figure 2. Intact lung tissue morphology [19]
![\"\"](\"https://cdn.elpub.ru/assets/journals/surgonco/2021/3/0JjEzpuS46KwChzoNVtAhmQSXtuD9XPD0f3yUVQo.jpeg\")
Рисунок 3. Ангиограмма левого предсердия и легочных вен
Figure 3. Left atrium and pulmonary vein angiography
Учитывая этот опыт, мы стали избегать формирования петли проводником Roadrunner и при необходимости заводим проводник в периферические отделы прямым мягким концом. Навигация в этом случае осуществляется труднее, что можно связать с извитостью и ветвистостью венозного дерева легких, но безопаснее.
Проанализировав следующие 5 случаев применения проводника Roadrunner при КБА УЛВ, мы не выявили признаков легочного кровотечения и кровохарканья в периоперационном периоде.
Оценивая вклад криовоздействия в риск развития кровотечения и кровохарканья, мы не выявили значительного снижения температуры в баллонном катетере в серии аппликаций в области устья правой нижней легочной вены, которые сопровождались кровохарканьем. Если рассматривать теорию о повреждении бронхов холодом как источнике кровотечения, то сомнительно выглядит острое начало кровотечения и его остановка после воздействия во время процедуры, а не в послеоперационном периоде. Также не в пользу данной теории говорят данные скопления крови по МСКТ на периферии легких в области локализации проводников, а не в проксимальных отделах, где производилось криовоздействие и локализовался баллон.
Выводы
Использование проводников при КБА УЛВ может быть альтернативой применения электрофизиологического катетера для достижения эффективного воздействия. Это связано с вариабельностью анатомии левого предсердия и устьев легочных вен, а также с вариантом пункции межпредсердной перегородки. В некоторых случаях плотно прижать баллонный катетер к устью легочной вены крайне сложно, но именно качественная окклюзия устья легочной вены баллоном является залогом эффективного циркулярного воздействия, которое необходимо для изоляции каждой легочной вены. Для достижения результата могут применяться различные техники и методики позиционирования баллонного катетера, в том числе использование проводников.
Важно отметить, что продвижение инструмента к периферии легких сопряжено с повышенными рисками развития кровохарканья и кровотечения, это обусловлено анатомией легочных вен: их выраженной извитостью, частыми бифуркациями и тесным расположением с бронхами. В связи с этим можно сделать вывод, что периоперационное кровохарканье и кровотечение наиболее вероятно связано с механическим повреждением вен малого диаметра, нежели с действием холода на бронхи, но это требует дальнейшего изучения.
"],"dc.fullHTML.ru":["Введение
Криобаллонная абляция (КБА) устьев легочных вен (УЛВ) является эффективным современным методом интервенционного лечения фибрилляции предсердий (ФП) [1]. Как любой метод инвазивного лечения, КБА имеет риски развития различных осложнений, в их числе: повреждение диафрагмального нерва, стенозы легочных вен, повреждение пищевода и предсердно-пищеводные фистулы, гемоперикард и тампонада сердца, парез желудка, инсульт [2]. Также в литературе описаны воздушная эмболия в коронарные артерии [3], гематомы и псевдоаневризмы в области доступа [4, 5], легочные кровотечения и кровохарканье [6–10].
Механизм развития большей части перечисленных осложнений достаточно изучен, и, соответственно, разработаны алгоритмы, позволяющие снизить риск их возникновения. Например, с целью профилактики осложнений доступа в бедренную вену рекомендовано использовать дуплексное сканирование [4], а для безопасности выполнения пункции межпредсердной перегородки — внутрисердечную эхокардиографию [11]. Для профилактики повреждений пищевода применяется контроль температуры в пищеводе специально предназначенными для этого устройствами [12]. Для предотвращения повреждения диафрагмального нерва также предложен комплекс мер, позволяющих минимизировать данное осложнение [13].
При этом в литературе представлены единичные данные о легочных кровотечениях и кровохарканье при выполнении КБА УЛВ, сведения о возможных причинах этих событий, вариантах их профилактики и лечения остаются скудными, без четких алгоритмов и рекомендаций [6–10]. Особенностью выполнения КБА УЛВ является использование баллонного катетера семейства Arctic Front (Medtronic, США) совместно с циркулярным электрофизиологическим катетером Achieve / Achieve Advance (Medtronic, США), что позволяет отслеживать электрическую активность в легочных венах непосредственно во время воздействия и ориентироваться на время (момент) изоляции легочных вен. Длительность воздействия до сих пор обсуждается. Оно может быть 180, 240 сек, либо предлагается использовать протокол TTI (time to isolation) [14].
Однако есть данные об эффективном применении проводника вместо электрофизиологического циркулярного катетера Achieve или Achieve Advance при КБА УЛВ, в этом случае при дозировании воздействия ориентируются на скорость снижения температуры в баллоне до –40 °С в течение первой минуты, а также на качество окклюзии устья легочной вены баллонным катетером, позиционированным на проводнике [15].
В литературе описаны случаи кровохарканья и легочного кровотечения, связанные с использованием циркулярного электрофизиологического катетера Achieve при КБА УЛВ [6–10]. Также опубликован клинический случай перфорации легочной вены проводником, сопровождавшейся кровотечением, но при радиочастотной баллонной абляции [16]. На момент написания работы данных о кровохарканье и легочных кровотечениях при КБА УЛВ с применением проводника в литературе не обнаружено.
Материалы и методы
Ретроспективно были проанализированы 4 случая КБА УЛВ с применением гидрофильного проводника Roadrunner (Cook Medical, США), сопровождающиеся кровохарканьем или кровотечением. Данные пациентов представлены в таблице 1.
Таблица 1. Общая характеристика выполненных вмешательств
Table 1. General intervention description
КБА УЛВ выполнялась по принятому в клинике алгоритму. В условиях внутривенной аналгезии (седации) под местной анестезией выполнялась пункция левой бедренной вены дважды, устанавливались интродьюсеры 7F, через них в коронарный синус проводился 10-полюсный электрод, а в правый желудочек — 4-полюсный электрод. Для доступа в левое предсердие осуществлялась транссептальная пункция по стандартной методике под флюороскопическим контролем. Затем внутривенно вводили гепарин в дозе 100 Ед на 1 кг массы тела. После производили смену интродьюсера 8F на управляемый интродьюсер Flexcath 12F (Medtronic, США) на жестком проводнике Amplatz Super Stiff (Boston Scientific, США). При стимуляции желудочков 4-полюсным электродом с частотой 180 стимулов в минуту выполнялась неселективная ангиография левого предсердия и легочных вен, таким образом визуализировалась анатомия.
Через просвет интродьюсера Flexcath 12F (Medtronic, США) в полость левого предсердия проводился баллонный катетер семейства Arctic Front (Medtronic, США) и электрофизиологический катетер Achieve Advance. Катетер Achieve Advance помещали в устье легочной вены, фиксировали исходные электрические сигналы, затем по нему подводили баллонный катетер Arctic Front (Medtronic, США) диаметром 28 мм и раздували его подле устья легочной вены, затем поддавливая к периферии. Через внутренний просвет подавали контрастное вещество для оценки окклюзии легочной вены. В случае если определялось стравливание контрастного вещества, окклюзия считалась неудовлетворительной. С целью улучшения качества окклюзии выполняли сначала репозиционирование катетера Achieve Advance с проведением его в одну из ветвей легочной вены, затем по нему повторный маневр баллонным катетером Arctic Front. Если качественной окклюзии достичь не удавалось, производили смену электрофизиологического катетера Achieve Advance на проводник Amplatz Super Stiff (Boston Scientific, США), который удавалось провести несколько дальше. Если же и в этом случае достичь необходимого результата не удавалось, то меняли проводник Amplatz Super Stiff на проводник Roadrunner. Последний, обладая иными техническими характеристиками (гидрофильный, кончик сформирован под углом 45°), позволял легко провести его дальше к периферии легкого и оптимально расположить баллонный катетер Arctic Front, чем достигалась приемлемая окклюзия устья легочной вены.
После достижения окклюзии легочной вены, подтвержденной стагнацией контрастного вещества в легочной вене, начинали криоабляцию. Стандартная длительность аппликации составляла 180 сек, но если в течение первой минуты температура в баллоне не снижалась до –40 °С, время увеличивали до 240 сек. Если температура в баллоне достигала значения –60 °С, криовоздействие останавливали.
Последовательность изоляции устьев легочных вен была следующая: начинали с левой верхней легочной вены (ЛВЛВ), затем левая нижняя легочная вена (ЛНЛВ), следом правая нижняя легочная вена (ПНЛВ) и завершали правой верхней легочной веной (ПВЛВ). После, если выполнялась изоляция задней стенки левого предсердия, сначала производилась серия аппликаций по крыше, а затем нижняя линия, длительностью 150 сек каждое воздействие. В случае выраженной брадикардии производилась стимуляция правого желудочка 4-полюсным электродом. Контроль функции диафрагмального нерва во время воздействия в правых легочных венах осуществлялся путем стимуляции нерва из верхней полой вены 4-полюсным электродом.
После абляции устьев легочных вен и задней стенки левого предсердия, если регистрировалась фибрилляция предсердий, выполнялась кардиоверсия с энергией до 300 Дж. Изоляция устьев легочных вен контролировалась путем стимуляции с электродов электрофизиологического катетера Achieve Advance частотой, превышающей на 20 % частоту сердечных сокращений на фоне синусового ритма (блок выхода). В случае обнаружения «прорыва» в виде навязывания ритма производилось повторное воздействие в компрометированном устье легочной вены. После завершения абляции все катетеры извлекались и осуществлялся тщательный гемостаз с наложением гемостатических швов.
Все представленные случаи связаны с интраоперационным возникновением кровохарканья на фоне воздействия в области устья правой нижней легочной вены. После прекращения аппликации выраженное кровохарканье купировалось, признаки продолжающегося кровотечения отсутствовали. Максимальное количество активно аспирированной крови из дыхательных путей в одном случае составило 250 мл. Процедура была полностью завершена согласно стандартному протоколу у всех пациентов. Изоляция УЛВ и при необходимости задней стенки (ЗС) левого предсердия достигнута в 3 случаях из 4. Нарушений гемодинамики не отмечалось ни в одном случае. Криоизоляция ЗС левого предсердия выполнялась в случаях персистирующей ФП [17].
В двух случаях с целью верификации диагноза кровотечения и поиска источника выполнена мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ). По данным МСКТ основным местом скопления крови была нижняя доля правого легкого.
С целью профилактики развития пневмонии была назначена антибиотикотерапия. Никому из пациентов не потребовалось оперативное лечение и гемотрансфузии. Трое пациентов выписаны с синусовым ритмом в удовлетворительном состоянии через 4–5 суток после операции. Одному пациенту с длительно персистирующей формой ФП восстановить синусовый ритм не удалось, он был выписан в удовлетворительном состоянии, рекомендована торакоскопическая изоляция УЛВ.
Результаты
При сопоставлении данных МСКТ, выполненной после процедуры, и интраоперационной флюорографии, выполняемой для фиксации и оценки качества окклюзии устья легочной вены, удалось установить, что проводник в форме петли располагался в просвете периферических вен малого диаметра в той же области, где визуализировался основной объем крови, попавшей в легочную ткань. Таким образом можно заключить, что кровохарканье и легочное кровотечение ассоциированы с дистальным расположением проводника Roadrunner в форме петли, применяемого для навигации по легочным венам, в периферических ветвях ЛВ, а также для обеспечения устойчивого положения баллонного катетера во время воздействия в устье правой нижней легочной вены (рис. 1).
Рисунок 1. Интраоперационная рентгенография (слева). МСКТ органов грудной клетки (справа)
Figure 1. Intraoperative X-ray (left), chest MSCT (right)
Обсуждение
Анатомия легочных вен достаточно разнообразна [18], что в сочетании с вариантами расположения сердца и местом пункции межпредсердной перегородки создает трудность при катетеризации для достижения качественной окклюзии устьев легочных вен при выполнении КБА. Применение циркулярного электрофизиологического катетера Achieve подразумевает расположение его кольца в относительной близости к устью, при этом его опорной функции может быть недостаточно для достижения и сохранения соосного стабильного положения раздутого баллона с плотным прилеганием к ткани по всей окружности. Это затрудняет эффективное охлаждение ткани и изоляцию устья легочной вены. Конструкция циркулярного катетера Achieve позволяет провести его в одну из ветвей легочной вены для достижения более устойчивого положения баллона, но это может быть сопряжено с риском повреждения вены и развитием кровотечения [7][9]. Рядом авторов [15] предложена методика использования проводника 0.32 Fr Emerald exchange wire (Cordis, Johnson and Johnson, Diamond Bar, CA, USA) вместо циркулярного катетера при КБА УЛВ, что позволяет стабильнее позиционировать баллон в устье вены за счет заведения проводника в одну из ветвей и перенаправления оси системы при необходимости. Данный проводник обладает большей управляемостью, чем циркулярный катетер Achieve, но значительно уступает в этом проводнику Roadrunner.
При выполнении КБА УЛВ в условиях нашей клиники стартовой методикой всегда является использование циркулярного электрофизиологического катетера Achieve. В случае затруднения катетеризации вены и достижения стабильной окклюзии производится замена циркулярного катетера на проводник. Сначала используется Amplatz SuperStiff, который исходно применяется для смены многофункционального катетера на систему доставки Flex Cath после пункции межпредсердной перегородки. При затруднении навигации проводника Amplatz Super Stiff в необходимую ветвь легочной вены производится смена на проводник Roadrunner. Последний легче управляется за счет более точной передачи момента вращения, что позволяет провести его в интересующую ветвь легочной вены.
Как отмечают авторы [7][9], они не встретили значительного сопротивления при проведении катетера Achieve к периферии легкого, что затем привело к перфорации вены. Аналогично, проводник Roadrunner легко, без сопротивления сворачивается петлей на уровне конфлюенса сегментарных вен и проходит в субсегментарные ветви. Петля проводника имеет значительный размер (4–5 мм) и может превосходить диаметр периферических субсегментарных вен. Учитывая податливую структуру этой сосудистой стенки, препятствие продвижению проводника не ощущается. Поэтому можно предположить, что происходит деформация мелких периферических вен, изменение их структуры и проницаемости, что на фоне окклюзии и увеличенного давления приводит к кровотечению в альвеолы и бронхиолы с последующим кровохарканьем. Эту версию подтверждают особенности гистологического и анатомического строения легких: интимное расположение бронхов и сосудов (рис. 2), сложное пространственное ветвление легочных вен с извитым, не прямолинейным, ходом (рис. 3).
Рисунок 2. Морфология нормальной легочной ткани [19]
Figure 2. Intact lung tissue morphology [19]
Рисунок 3. Ангиограмма левого предсердия и легочных вен
Figure 3. Left atrium and pulmonary vein angiography
Учитывая этот опыт, мы стали избегать формирования петли проводником Roadrunner и при необходимости заводим проводник в периферические отделы прямым мягким концом. Навигация в этом случае осуществляется труднее, что можно связать с извитостью и ветвистостью венозного дерева легких, но безопаснее.
Проанализировав следующие 5 случаев применения проводника Roadrunner при КБА УЛВ, мы не выявили признаков легочного кровотечения и кровохарканья в периоперационном периоде.
Оценивая вклад криовоздействия в риск развития кровотечения и кровохарканья, мы не выявили значительного снижения температуры в баллонном катетере в серии аппликаций в области устья правой нижней легочной вены, которые сопровождались кровохарканьем. Если рассматривать теорию о повреждении бронхов холодом как источнике кровотечения, то сомнительно выглядит острое начало кровотечения и его остановка после воздействия во время процедуры, а не в послеоперационном периоде. Также не в пользу данной теории говорят данные скопления крови по МСКТ на периферии легких в области локализации проводников, а не в проксимальных отделах, где производилось криовоздействие и локализовался баллон.
Выводы
Использование проводников при КБА УЛВ может быть альтернативой применения электрофизиологического катетера для достижения эффективного воздействия. Это связано с вариабельностью анатомии левого предсердия и устьев легочных вен, а также с вариантом пункции межпредсердной перегородки. В некоторых случаях плотно прижать баллонный катетер к устью легочной вены крайне сложно, но именно качественная окклюзия устья легочной вены баллоном является залогом эффективного циркулярного воздействия, которое необходимо для изоляции каждой легочной вены. Для достижения результата могут применяться различные техники и методики позиционирования баллонного катетера, в том числе использование проводников.
Важно отметить, что продвижение инструмента к периферии легких сопряжено с повышенными рисками развития кровохарканья и кровотечения, это обусловлено анатомией легочных вен: их выраженной извитостью, частыми бифуркациями и тесным расположением с бронхами. В связи с этим можно сделать вывод, что периоперационное кровохарканье и кровотечение наиболее вероятно связано с механическим повреждением вен малого диаметра, нежели с действием холода на бронхи, но это требует дальнейшего изучения.
"],"dc.fullRISC":["Введение\n\nКриобаллонная абляция (КБА) устьев легочных вен (УЛВ) является эффективным современным методом интервенционного лечения фибрилляции предсердий (ФП) [1]. Как любой метод инвазивного лечения, КБА имеет риски развития различных осложнений, в их числе: повреждение диафрагмального нерва, стенозы легочных вен, повреждение пищевода и предсердно-пищеводные фистулы, гемоперикард и тампонада сердца, парез желудка, инсульт [2]. Также в литературе описаны воздушная эмболия в коронарные артерии [3], гематомы и псевдоаневризмы в области доступа [4, 5], легочные кровотечения и кровохарканье [6–10]. Механизм развития большей части перечисленных осложнений достаточно изучен, и, соответственно, разработаны алгоритмы, позволяющие снизить риск их возникновения. Например, с целью профилактики осложнений доступа в бедренную вену рекомендовано использовать дуплексное сканирование [4], а для безопасности выполнения пункции межпредсердной перегородки — внутрисердечную эхокардиографию [11]. Для профилактики повреждений пищевода применяется контроль температуры в пищеводе специально предназначенными для этого устройствами [12]. Для предотвращения повреждения диафрагмального нерва также предложен комплекс мер, позволяющих минимизировать данное осложнение [13].\n\nПри этом в литературе представлены единичные данные о легочных кровотечениях и кровохарканье при выполнении КБА УЛВ, сведения о возможных причинах этих событий, вариантах их профилактики и лечения остаются скудными, без четких алгоритмов и рекомендаций [6–10].\n\nОсобенностью выполнения КБА УЛВ является использование баллонного катетера семейства Arctic Front (Medtronic, США) совместно с циркулярным электрофизиологическим катетером Achieve / Achieve Advance (Medtronic, США), что позволяет отслеживать электрическую активность в легочных венах непосредственно во время воздействия и ориентироваться на время (момент) изоляции легочных вен. Длительность воздействия до сих пор обсуждается. Оно может быть 180,\n\n240 сек, либо предлагается использовать протокол TTI (time to isolation) [14].\n\nОднако есть данные об эффективном применении проводника вместо электрофизиологического циркулярного катетера Achieve или Achieve Advance при КБА УЛВ, в этом случае при дозировании воздействия ориентируются на скорость снижения температуры в баллоне до –40 °С в течение первой минуты, а также на качество окклюзии устья легочной вены баллонным катетером, позиционированным на проводнике [15].\n\nВ литературе описаны случаи кровохарканья и легочного кровотечения, связанные с использованием циркулярного электрофизиологического катетера Achieve при КБА УЛВ [6–10]. Также опубликован клинический случай перфорации легочной вены проводником, сопровождавшейся кровотечением, но при радиочастотной баллонной абляции [16]. На момент написания работы данных о кровохарканье и легочных кровотечениях при КБА УЛВ с применением проводника в литературе не обнаружено.\n\nМатериалы и методы\n\nРетроспективно были проанализированы 4 случая КБА УЛВ с применением гидрофильного проводника Roadrunner (Cook Medical, США), сопровождающиеся кровохарканьем или кровотечением. Данные пациентов представлены в таблице 1.\n\nКБА УЛВ выполнялась по принятому в клинике алгоритму. В условиях внутривенной аналгезии (седации) под местной анестезией выполнялась пункция левой бедренной вены дважды, устанавливались интродьюсеры 7F, через них в коронарный синус проводился 10-полюсный электрод, а в правый желудочек — 4-полюсный электрод. Для доступа в левое предсердие осуществлялась транссептальная пункция по стандартной методике под флюороскопическим контролем. Затем внутривенно вводили гепарин в дозе 100 Ед на 1 кг массы тела. После производили смену интродьюсера 8F на управляемый интродьюсер Flexcath 12F (Medtronic, США) на жестком проводнике Amplatz Super Stiff (Boston Scientific, США). При стимуляции желудочков 4-полюсным электродом с частотой 180 стимулов в минуту выполнялась неселективная ангиография левого предсердия и легочных вен, таким образом визуализировалась анатомия.\n\nЧерез просвет интродьюсера Flexcath 12F (Medtronic, США) в полость левого предсердия проводился баллонный катетер семейства Arctic Front (Medtronic, США) и электрофизиологический катетер Achieve Advance. Катетер Achieve Advance помещали в устье легочной вены, фиксировали исходные электрические сигналы, затем по нему подводили баллонный катетер Arctic Front (Medtronic, США) диаметром 28 мм и раздували его подле устья легочной вены, затем поддавливая к периферии. Через внутренний просвет подавали контрастное вещество для оценки окклюзии легочной вены. В случае если определялось стравливание контрастного вещества, окклюзия считалась неудовлетворительной. С целью улучшения качества окклюзии выполняли сначала репозиционирование катетера Achieve Advance с проведением его в одну из ветвей легочной вены, затем по нему повторный маневр баллонным катетером Arctic Front. Если качественной окклюзии достичь не удавалось, производили смену электрофизиологического катетера Achieve Advance на проводник Amplatz Super Stiff (Boston Scientific, США), который удавалось провести несколько дальше. Если же и в этом случае достичь необходимого результата не удавалось, то меняли проводник Amplatz Super Stiff на проводник Roadrunner. Последний, обладая иными техническими характеристиками (гидрофильный, кончик сформирован под углом 45°), позволял легко провести его дальше к периферии легкого и оптимально расположить баллонный катетер Arctic Front, чем достигалась приемлемая окклюзия устья легочной вены.\n\nПосле достижения окклюзии легочной вены, подтвержденной стагнацией контрастного вещества в легочной вене, начинали криоабляцию. Стандартная длительность аппликации составляла 180 сек, но если в течение первой минуты температура в баллоне не снижалась до –40 °С, время увеличивали до 240 сек. Если температура в баллоне достигала значения –60 °С, криовоздействие останавливали.\n\nПоследовательность изоляции устьев легочных вен была следующая: начинали с левой верхней легочной вены (ЛВЛВ), затем левая нижняя легочная вена (ЛНЛВ), следом правая нижняя легочная вена (ПНЛВ) и завершали правой верхней легочной веной (ПВЛВ). После, если выполнялась изоляция задней стенки левого предсердия, сначала производилась серия аппликаций по крыше, а затем нижняя линия, длительностью 150 сек каждое воздействие. В случае выраженной брадикардии производилась стимуляция правого желудочка 4-полюсным электродом. Контроль функции диафрагмального нерва во время воздействия в правых легочных венах осуществлялся путем стимуляции нерва из верхней полой вены 4-полюсным электродом. После абляции устьев легочных вен и задней стенки левого предсердия, если регистрировалась фибрилляция предсердий, выполнялась кардиоверсия с энергией до 300 Дж. Изоляция устьев легочных вен\n\nконтролировалась путем стимуляции с электродов электрофизиологического катетера Achieve Advance частотой, превышающей на 20 % частоту сердечных сокращений на фоне синусового ритма (блок выхода). В случае обнаружения «прорыва» в виде навязывания ритма производилось повторное воздействие в компрометированном устье легочной вены. После завершения абляции все катетеры извлекались и осуществлялся тщательный гемостаз с наложением гемостатических швов.\n\nВсе представленные случаи связаны с интраоперационным возникновением кровохарканья на фоне воздействия в области устья правой нижней легочной вены. После прекращения аппликации выраженное кровохарканье купировалось, признаки продолжающегося кровотечения отсутствовали. Максимальное количество активно аспирированной крови из дыхательных путей в одном случае составило 250 мл. Процедура была полностью завершена согласно стандартному протоколу у всех пациентов. Изоляция УЛВ и при необходимости задней стенки (ЗС) левого предсердия достигнута в 3 случаях из 4. Нарушений гемодинамики не отмечалось ни в одном случае. Криоизоляция ЗС левого предсердия выполнялась в случаях персистирующей ФП [17].\n\nВ двух случаях с целью верификации диагноза кровотечения и поиска источника выполнена мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ). По данным МСКТ основным местом скопления крови была нижняя доля правого легкого.\n\nС целью профилактики развития пневмонии была назначена антибиотикотерапия. Никому из пациентов не потребовалось оперативное лечение и гемотрансфузии. Трое пациентов выписаны с синусовым ритмом в удовлетворительном состоянии через 4–5 суток после операции. Одному пациенту с длительно персистирующей формой ФП восстановить синусовый ритм не удалось, он был выписан в удовлетворительном состоянии, рекомендована торакоскопическая изоляция УЛВ.\n\nРезультаты\n\nПри сопоставлении данных МСКТ, выполненной после процедуры, и интраоперационной флюорографии, выполняемой для фиксации и оценки качества окклюзии устья легочной вены, удалось установить, что проводник в форме петли располагался в просвете периферических вен малого диаметра в той же области, где визуализировался основной объем крови, попавшей в легочную ткань. Таким образом можно заключить, что кровохарканье и легочное кровотечение ассоциированы с дистальным расположением проводника Roadrunner в форме петли, применяемого для навигации по легочным венам, в периферических ветвях ЛВ, а также для обеспечения устойчивого положения баллонного катетера во время воздействия в устье правой нижней легочной вены (рис. 1).\n\nОбсуждение\n\nАнатомия легочных вен достаточно разнообразна [18], что в сочетании с вариантами расположения сердца и местом пункции межпредсердной перегородки создает трудность при катетеризации для достижения качественной окклюзии устьев легочных вен при выполнении КБА. Применение циркулярного электрофизиологического катетера Achieve подразумевает расположение его кольца в относительной близости к устью, при этом его опорной функции может быть недостаточно для достижения и сохранения соосного стабильного положения раздутого баллона с плотным прилеганием к ткани по всей окружности. Это затрудняет эффективное охлаждение ткани и изоляцию устья легочной вены. Конструкция циркулярного катетера Achieve позволяет провести его в одну из ветвей легочной вены для достижения более устойчивого положения баллона, но это может быть сопряжено с риском повреждения вены и развитием кровотечения [7, 9]. Рядом авторов [15] предложена методика использования проводника 0.32 Fr Emerald exchange wire (Cordis, Johnson and Johnson, Diamond Bar, CA, USA) вместо циркулярного катетера при КБА УЛВ, что позволяет стабильнее позиционировать баллон в устье вены за счет заведения проводника в одну из ветвей и перенаправления оси системы при необходимости. Данный проводник обладает большей управляемостью, чем циркулярный катетер Achieve, но значительно уступает в этом проводнику Roadrunner.\n\nПри выполнении КБА УЛВ в условиях нашей клиники стартовой методикой всегда является использование циркулярного электрофизиологического катетера Achieve. В случае затруднения катетеризации вены и достижения стабильной окклюзии производится замена циркулярного катетера на проводник. Сначала используется Amplatz SuperStiff, который исходно применяется для смены многофункционального катетера\n\nна систему доставки Flex Cath после пункции межпредсердной перегородки. При затруднении навигации проводника Amplatz Super Stiff в необходимую ветвь легочной вены производится смена на проводник Roadrunner. Последний легче управляется за счет более точной передачи момента вращения, что позволяет провести его в интересующую ветвь легочной вены. Как отмечают авторы [7, 9], они не встретили значительного сопротивления при проведении катетера Achieve к периферии легкого, что затем привело к перфорации вены. Аналогично, проводник Roadrunner легко, без сопротивления сворачивается петлей на уровне конфлюенса сегментарных вен и проходит в субсегментарные ветви. Петля проводника имеет значительный размер (4–5 мм) и может превосходить диаметр периферических субсегментарных вен. Учитывая податливую структуру этой сосудистой стенки, препятствие продвижению проводника не ощущается. Поэтому можно предположить, что происходит деформация мелких периферических вен, изменение их структуры и проницаемости, что на фоне окклюзии и увеличенного давления приводит к кровотечению в альвеолы и бронхиолы с последующим кровохарканьем. Эту версию подтверждают особенности гистологического и анатомического строения легких: интимное расположение бронхов и сосудов (рис. 2), сложное пространственное ветвление легочных вен с извитым, не прямолинейным, ходом (рис. 3).\n\nУчитывая этот опыт, мы стали избегать формирования петли проводником Roadrunner и при необходимости заводим проводник в периферические отделы прямым мягким концом. Навигация в этом случае осуществляется труднее, что можно связать с извитостью и ветвистостью венозного дерева легких, но безопаснее. Проанализировав следующие 5 случаев применения проводника Roadrunner при КБА УЛВ, мы не выявили признаков легочного кровотечения и кровохарканья в периоперационном периоде.\n\nОценивая вклад криовоздействия в риск развития кровотечения и кровохарканья, мы не выявили значительного снижения температуры в баллонном катетере в серии аппликаций в области устья правой нижней легочной вены, которые сопровождались кровохарканьем. Если рассматривать теорию о повреждении бронхов холодом как источнике кровотечения, то сомнительно выглядит острое начало кровотечения и его остановка после воздействия во время процедуры, а не в послеоперационном периоде. Также не в пользу данной теории говорят данные скопления крови по МСКТ на периферии легких в области локализации проводников, а не в проксимальных отделах, где производилось криовоздействие и локализовался баллон.\n\nВыводы\n\nИспользование проводников при КБА УЛВ может быть альтернативой применения электрофизиологического катетера для достижения эффективного воздействия. Это связано с вариабельностью анатомии левого предсердия и устьев легочных вен, а также с вариантом пункции межпредсердной перегородки. В некоторых случаях плотно прижать баллонный катетер к устью легочной вены крайне сложно, но именно качественная окклюзия устья легочной вены баллоном является залогом эффективного циркулярного воздействия, которое необходимо для изоляции каждой легочной вены. Для достижения результата могут применяться различные техники и методики позиционирования баллонного катетера, в том числе использование проводников. Важно отметить, что продвижение инструмента к периферии легких сопряжено с повышенными рисками развития кровохарканья и кровотечения, это обусловлено анатомией легочных вен: их выраженной извитостью, частыми бифуркациями и тесным расположением с бронхами. В связи с этим можно сделать вывод, что периоперационное кровохарканье и кровотечение наиболее вероятно связано с механическим повреждением вен малого диаметра, нежели с действием холода на бронхи, но это требует дальнейшего изучения."],"dc.fullRISC.ru":["Введение\n\nКриобаллонная абляция (КБА) устьев легочных вен (УЛВ) является эффективным современным методом интервенционного лечения фибрилляции предсердий (ФП) [1]. Как любой метод инвазивного лечения, КБА имеет риски развития различных осложнений, в их числе: повреждение диафрагмального нерва, стенозы легочных вен, повреждение пищевода и предсердно-пищеводные фистулы, гемоперикард и тампонада сердца, парез желудка, инсульт [2]. Также в литературе описаны воздушная эмболия в коронарные артерии [3], гематомы и псевдоаневризмы в области доступа [4, 5], легочные кровотечения и кровохарканье [6–10]. Механизм развития большей части перечисленных осложнений достаточно изучен, и, соответственно, разработаны алгоритмы, позволяющие снизить риск их возникновения. Например, с целью профилактики осложнений доступа в бедренную вену рекомендовано использовать дуплексное сканирование [4], а для безопасности выполнения пункции межпредсердной перегородки — внутрисердечную эхокардиографию [11]. Для профилактики повреждений пищевода применяется контроль температуры в пищеводе специально предназначенными для этого устройствами [12]. Для предотвращения повреждения диафрагмального нерва также предложен комплекс мер, позволяющих минимизировать данное осложнение [13].\n\nПри этом в литературе представлены единичные данные о легочных кровотечениях и кровохарканье при выполнении КБА УЛВ, сведения о возможных причинах этих событий, вариантах их профилактики и лечения остаются скудными, без четких алгоритмов и рекомендаций [6–10].\n\nОсобенностью выполнения КБА УЛВ является использование баллонного катетера семейства Arctic Front (Medtronic, США) совместно с циркулярным электрофизиологическим катетером Achieve / Achieve Advance (Medtronic, США), что позволяет отслеживать электрическую активность в легочных венах непосредственно во время воздействия и ориентироваться на время (момент) изоляции легочных вен. Длительность воздействия до сих пор обсуждается. Оно может быть 180,\n\n240 сек, либо предлагается использовать протокол TTI (time to isolation) [14].\n\nОднако есть данные об эффективном применении проводника вместо электрофизиологического циркулярного катетера Achieve или Achieve Advance при КБА УЛВ, в этом случае при дозировании воздействия ориентируются на скорость снижения температуры в баллоне до –40 °С в течение первой минуты, а также на качество окклюзии устья легочной вены баллонным катетером, позиционированным на проводнике [15].\n\nВ литературе описаны случаи кровохарканья и легочного кровотечения, связанные с использованием циркулярного электрофизиологического катетера Achieve при КБА УЛВ [6–10]. Также опубликован клинический случай перфорации легочной вены проводником, сопровождавшейся кровотечением, но при радиочастотной баллонной абляции [16]. На момент написания работы данных о кровохарканье и легочных кровотечениях при КБА УЛВ с применением проводника в литературе не обнаружено.\n\nМатериалы и методы\n\nРетроспективно были проанализированы 4 случая КБА УЛВ с применением гидрофильного проводника Roadrunner (Cook Medical, США), сопровождающиеся кровохарканьем или кровотечением. Данные пациентов представлены в таблице 1.\n\nКБА УЛВ выполнялась по принятому в клинике алгоритму. В условиях внутривенной аналгезии (седации) под местной анестезией выполнялась пункция левой бедренной вены дважды, устанавливались интродьюсеры 7F, через них в коронарный синус проводился 10-полюсный электрод, а в правый желудочек — 4-полюсный электрод. Для доступа в левое предсердие осуществлялась транссептальная пункция по стандартной методике под флюороскопическим контролем. Затем внутривенно вводили гепарин в дозе 100 Ед на 1 кг массы тела. После производили смену интродьюсера 8F на управляемый интродьюсер Flexcath 12F (Medtronic, США) на жестком проводнике Amplatz Super Stiff (Boston Scientific, США). При стимуляции желудочков 4-полюсным электродом с частотой 180 стимулов в минуту выполнялась неселективная ангиография левого предсердия и легочных вен, таким образом визуализировалась анатомия.\n\nЧерез просвет интродьюсера Flexcath 12F (Medtronic, США) в полость левого предсердия проводился баллонный катетер семейства Arctic Front (Medtronic, США) и электрофизиологический катетер Achieve Advance. Катетер Achieve Advance помещали в устье легочной вены, фиксировали исходные электрические сигналы, затем по нему подводили баллонный катетер Arctic Front (Medtronic, США) диаметром 28 мм и раздували его подле устья легочной вены, затем поддавливая к периферии. Через внутренний просвет подавали контрастное вещество для оценки окклюзии легочной вены. В случае если определялось стравливание контрастного вещества, окклюзия считалась неудовлетворительной. С целью улучшения качества окклюзии выполняли сначала репозиционирование катетера Achieve Advance с проведением его в одну из ветвей легочной вены, затем по нему повторный маневр баллонным катетером Arctic Front. Если качественной окклюзии достичь не удавалось, производили смену электрофизиологического катетера Achieve Advance на проводник Amplatz Super Stiff (Boston Scientific, США), который удавалось провести несколько дальше. Если же и в этом случае достичь необходимого результата не удавалось, то меняли проводник Amplatz Super Stiff на проводник Roadrunner. Последний, обладая иными техническими характеристиками (гидрофильный, кончик сформирован под углом 45°), позволял легко провести его дальше к периферии легкого и оптимально расположить баллонный катетер Arctic Front, чем достигалась приемлемая окклюзия устья легочной вены.\n\nПосле достижения окклюзии легочной вены, подтвержденной стагнацией контрастного вещества в легочной вене, начинали криоабляцию. Стандартная длительность аппликации составляла 180 сек, но если в течение первой минуты температура в баллоне не снижалась до –40 °С, время увеличивали до 240 сек. Если температура в баллоне достигала значения –60 °С, криовоздействие останавливали.\n\nПоследовательность изоляции устьев легочных вен была следующая: начинали с левой верхней легочной вены (ЛВЛВ), затем левая нижняя легочная вена (ЛНЛВ), следом правая нижняя легочная вена (ПНЛВ) и завершали правой верхней легочной веной (ПВЛВ). После, если выполнялась изоляция задней стенки левого предсердия, сначала производилась серия аппликаций по крыше, а затем нижняя линия, длительностью 150 сек каждое воздействие. В случае выраженной брадикардии производилась стимуляция правого желудочка 4-полюсным электродом. Контроль функции диафрагмального нерва во время воздействия в правых легочных венах осуществлялся путем стимуляции нерва из верхней полой вены 4-полюсным электродом. После абляции устьев легочных вен и задней стенки левого предсердия, если регистрировалась фибрилляция предсердий, выполнялась кардиоверсия с энергией до 300 Дж. Изоляция устьев легочных вен\n\nконтролировалась путем стимуляции с электродов электрофизиологического катетера Achieve Advance частотой, превышающей на 20 % частоту сердечных сокращений на фоне синусового ритма (блок выхода). В случае обнаружения «прорыва» в виде навязывания ритма производилось повторное воздействие в компрометированном устье легочной вены. После завершения абляции все катетеры извлекались и осуществлялся тщательный гемостаз с наложением гемостатических швов.\n\nВсе представленные случаи связаны с интраоперационным возникновением кровохарканья на фоне воздействия в области устья правой нижней легочной вены. После прекращения аппликации выраженное кровохарканье купировалось, признаки продолжающегося кровотечения отсутствовали. Максимальное количество активно аспирированной крови из дыхательных путей в одном случае составило 250 мл. Процедура была полностью завершена согласно стандартному протоколу у всех пациентов. Изоляция УЛВ и при необходимости задней стенки (ЗС) левого предсердия достигнута в 3 случаях из 4. Нарушений гемодинамики не отмечалось ни в одном случае. Криоизоляция ЗС левого предсердия выполнялась в случаях персистирующей ФП [17].\n\nВ двух случаях с целью верификации диагноза кровотечения и поиска источника выполнена мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ). По данным МСКТ основным местом скопления крови была нижняя доля правого легкого.\n\nС целью профилактики развития пневмонии была назначена антибиотикотерапия. Никому из пациентов не потребовалось оперативное лечение и гемотрансфузии. Трое пациентов выписаны с синусовым ритмом в удовлетворительном состоянии через 4–5 суток после операции. Одному пациенту с длительно персистирующей формой ФП восстановить синусовый ритм не удалось, он был выписан в удовлетворительном состоянии, рекомендована торакоскопическая изоляция УЛВ.\n\nРезультаты\n\nПри сопоставлении данных МСКТ, выполненной после процедуры, и интраоперационной флюорографии, выполняемой для фиксации и оценки качества окклюзии устья легочной вены, удалось установить, что проводник в форме петли располагался в просвете периферических вен малого диаметра в той же области, где визуализировался основной объем крови, попавшей в легочную ткань. Таким образом можно заключить, что кровохарканье и легочное кровотечение ассоциированы с дистальным расположением проводника Roadrunner в форме петли, применяемого для навигации по легочным венам, в периферических ветвях ЛВ, а также для обеспечения устойчивого положения баллонного катетера во время воздействия в устье правой нижней легочной вены (рис. 1).\n\nОбсуждение\n\nАнатомия легочных вен достаточно разнообразна [18], что в сочетании с вариантами расположения сердца и местом пункции межпредсердной перегородки создает трудность при катетеризации для достижения качественной окклюзии устьев легочных вен при выполнении КБА. Применение циркулярного электрофизиологического катетера Achieve подразумевает расположение его кольца в относительной близости к устью, при этом его опорной функции может быть недостаточно для достижения и сохранения соосного стабильного положения раздутого баллона с плотным прилеганием к ткани по всей окружности. Это затрудняет эффективное охлаждение ткани и изоляцию устья легочной вены. Конструкция циркулярного катетера Achieve позволяет провести его в одну из ветвей легочной вены для достижения более устойчивого положения баллона, но это может быть сопряжено с риском повреждения вены и развитием кровотечения [7, 9]. Рядом авторов [15] предложена методика использования проводника 0.32 Fr Emerald exchange wire (Cordis, Johnson and Johnson, Diamond Bar, CA, USA) вместо циркулярного катетера при КБА УЛВ, что позволяет стабильнее позиционировать баллон в устье вены за счет заведения проводника в одну из ветвей и перенаправления оси системы при необходимости. Данный проводник обладает большей управляемостью, чем циркулярный катетер Achieve, но значительно уступает в этом проводнику Roadrunner.\n\nПри выполнении КБА УЛВ в условиях нашей клиники стартовой методикой всегда является использование циркулярного электрофизиологического катетера Achieve. В случае затруднения катетеризации вены и достижения стабильной окклюзии производится замена циркулярного катетера на проводник. Сначала используется Amplatz SuperStiff, который исходно применяется для смены многофункционального катетера\n\nна систему доставки Flex Cath после пункции межпредсердной перегородки. При затруднении навигации проводника Amplatz Super Stiff в необходимую ветвь легочной вены производится смена на проводник Roadrunner. Последний легче управляется за счет более точной передачи момента вращения, что позволяет провести его в интересующую ветвь легочной вены. Как отмечают авторы [7, 9], они не встретили значительного сопротивления при проведении катетера Achieve к периферии легкого, что затем привело к перфорации вены. Аналогично, проводник Roadrunner легко, без сопротивления сворачивается петлей на уровне конфлюенса сегментарных вен и проходит в субсегментарные ветви. Петля проводника имеет значительный размер (4–5 мм) и может превосходить диаметр периферических субсегментарных вен. Учитывая податливую структуру этой сосудистой стенки, препятствие продвижению проводника не ощущается. Поэтому можно предположить, что происходит деформация мелких периферических вен, изменение их структуры и проницаемости, что на фоне окклюзии и увеличенного давления приводит к кровотечению в альвеолы и бронхиолы с последующим кровохарканьем. Эту версию подтверждают особенности гистологического и анатомического строения легких: интимное расположение бронхов и сосудов (рис. 2), сложное пространственное ветвление легочных вен с извитым, не прямолинейным, ходом (рис. 3).\n\nУчитывая этот опыт, мы стали избегать формирования петли проводником Roadrunner и при необходимости заводим проводник в периферические отделы прямым мягким концом. Навигация в этом случае осуществляется труднее, что можно связать с извитостью и ветвистостью венозного дерева легких, но безопаснее. Проанализировав следующие 5 случаев применения проводника Roadrunner при КБА УЛВ, мы не выявили признаков легочного кровотечения и кровохарканья в периоперационном периоде.\n\nОценивая вклад криовоздействия в риск развития кровотечения и кровохарканья, мы не выявили значительного снижения температуры в баллонном катетере в серии аппликаций в области устья правой нижней легочной вены, которые сопровождались кровохарканьем. Если рассматривать теорию о повреждении бронхов холодом как источнике кровотечения, то сомнительно выглядит острое начало кровотечения и его остановка после воздействия во время процедуры, а не в послеоперационном периоде. Также не в пользу данной теории говорят данные скопления крови по МСКТ на периферии легких в области локализации проводников, а не в проксимальных отделах, где производилось криовоздействие и локализовался баллон.\n\nВыводы\n\nИспользование проводников при КБА УЛВ может быть альтернативой применения электрофизиологического катетера для достижения эффективного воздействия. Это связано с вариабельностью анатомии левого предсердия и устьев легочных вен, а также с вариантом пункции межпредсердной перегородки. В некоторых случаях плотно прижать баллонный катетер к устью легочной вены крайне сложно, но именно качественная окклюзия устья легочной вены баллоном является залогом эффективного циркулярного воздействия, которое необходимо для изоляции каждой легочной вены. Для достижения результата могут применяться различные техники и методики позиционирования баллонного катетера, в том числе использование проводников. Важно отметить, что продвижение инструмента к периферии легких сопряжено с повышенными рисками развития кровохарканья и кровотечения, это обусловлено анатомией легочных вен: их выраженной извитостью, частыми бифуркациями и тесным расположением с бронхами. В связи с этим можно сделать вывод, что периоперационное кровохарканье и кровотечение наиболее вероятно связано с механическим повреждением вен малого диаметра, нежели с действием холода на бронхи, но это требует дальнейшего изучения."],"dc.height":["489"],"dc.height.ru":["489"],"dc.originalFileName":["7.jpeg"],"dc.originalFileName.ru":["7.jpeg"],"dc.subject.ru":["фибрилляция предсердий","криобаллонная абляция","легочные вены","кровохарканье","легочное кровотечение","осложнения","гидрофильный проводник"],"dc.title.ru":["Кровохарканье как осложнение криобаллонной абляции устьев легочных вен с использованием проводника для позиционирования баллона при сложной анатомии: серия клинических случаев"],"dc.width":["981"],"dc.width.ru":["981"],"dc.issue.volume":["11"],"dc.issue.number":["3"],"dc.pages":["244-250"],"dc.rights":["CC BY 4.0"],"dc.section":["CLINICAL CASE","КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ"],"dc.section.en":["CLINICAL CASE"],"dc.section.ru":["КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ"],"dc.source":["Creative surgery and oncology","Креативная хирургия и онкология"],"dc.source.en":["Creative surgery and oncology"],"dc.source.ru":["Креативная хирургия и онкология"],"author":["И. Н. Сорокин","I. N. Sorokin","С. А. Айвазьян","S. A. Ayvazyan","К. Г. Горшенин","K. G. Gorshenin","С. И. Буслаева","S. I. Buslaeva","М. И. Дворникова","M. I. Dvornikova","А. А. Серегин","A. A. Seregin"],"author_keyword":["И. Н. Сорокин","I. N. Sorokin","С. А. Айвазьян","S. A. Ayvazyan","К. Г. Горшенин","K. G. Gorshenin","С. И. Буслаева","S. I. Buslaeva","М. И. Дворникова","M. I. Dvornikova","А. А. Серегин","A. A. Seregin"],"author_ac":["и. н. сорокин\n|||\nИ. Н. Сорокин","i. n. sorokin\n|||\nI. N. Sorokin","с. а. айвазьян\n|||\nС. А. Айвазьян","s. a. ayvazyan\n|||\nS. A. Ayvazyan","к. г. горшенин\n|||\nК. Г. Горшенин","k. g. gorshenin\n|||\nK. G. Gorshenin","с. и. буслаева\n|||\nС. И. Буслаева","s. i. buslaeva\n|||\nS. I. Buslaeva","м. и. дворникова\n|||\nМ. И. Дворникова","m. i. dvornikova\n|||\nM. I. Dvornikova","а. а. серегин\n|||\nА. А. Серегин","a. a. seregin\n|||\nA. A. Seregin"],"author_filter":["и. н. сорокин\n|||\nИ. Н. Сорокин","i. n. sorokin\n|||\nI. N. Sorokin","с. а. айвазьян\n|||\nС. А. Айвазьян","s. a. ayvazyan\n|||\nS. A. Ayvazyan","к. г. горшенин\n|||\nК. Г. Горшенин","k. g. gorshenin\n|||\nK. G. Gorshenin","с. и. буслаева\n|||\nС. И. Буслаева","s. i. buslaeva\n|||\nS. I. Buslaeva","м. и. дворникова\n|||\nМ. И. Дворникова","m. i. dvornikova\n|||\nM. I. Dvornikova","а. а. серегин\n|||\nА. А. Серегин","a. a. seregin\n|||\nA. A. Seregin"],"dc.author.name":["И. Н. Сорокин","I. N. Sorokin","С. А. Айвазьян","S. A. Ayvazyan","К. Г. Горшенин","K. G. Gorshenin","С. И. Буслаева","S. I. Buslaeva","М. И. Дворникова","M. I. Dvornikova","А. А. Серегин","A. A. Seregin"],"dc.author.name.ru":["И. Н. Сорокин","С. А. Айвазьян","К. Г. Горшенин","С. И. Буслаева","М. И. Дворникова","А. А. Серегин"],"dc.author.affiliation":["Приволжский окружной медицинский центр Федерального медико-биологического агентства России","Privolzhsky Medical Centre of the Federal Medical and Biological Agency","Приволжский окружной медицинский центр Федерального медико-биологического агентства России","Privolzhsky Medical Centre of the Federal Medical and Biological Agency","Приволжский окружной медицинский центр Федерального медико-биологического агентства России","Privolzhsky Medical Centre of the Federal Medical and Biological Agency","Приволжский окружной медицинский центр Федерального медико-биологического агентства России","Privolzhsky Medical Centre of the Federal Medical and Biological Agency","Приволжский окружной медицинский центр Федерального медико-биологического агентства России","Privolzhsky Medical Centre of the Federal Medical and Biological Agency","Приволжский окружной медицинский центр Федерального медико-биологического агентства России","Privolzhsky Medical Centre of the Federal Medical and Biological Agency"],"dc.author.affiliation.ru":["Приволжский окружной медицинский центр Федерального медико-биологического агентства России","Приволжский окружной медицинский центр Федерального медико-биологического агентства России","Приволжский окружной медицинский центр Федерального медико-биологического агентства России","Приволжский окружной медицинский центр Федерального медико-биологического агентства России","Приволжский окружной медицинский центр Федерального медико-биологического агентства России","Приволжский окружной медицинский центр Федерального медико-биологического агентства России"],"dc.author.full":["И. Н. Сорокин | Приволжский окружной медицинский центр Федерального медико-биологического агентства России","I. N. Sorokin | Privolzhsky Medical Centre of the Federal Medical and Biological Agency","С. А. Айвазьян | Приволжский окружной медицинский центр Федерального медико-биологического агентства России","S. A. Ayvazyan | Privolzhsky Medical Centre of the Federal Medical and Biological Agency","К. Г. Горшенин | Приволжский окружной медицинский центр Федерального медико-биологического агентства России","K. G. Gorshenin | Privolzhsky Medical Centre of the Federal Medical and Biological Agency","С. И. Буслаева | Приволжский окружной медицинский центр Федерального медико-биологического агентства России","S. I. Buslaeva | Privolzhsky Medical Centre of the Federal Medical and Biological Agency","М. И. Дворникова | Приволжский окружной медицинский центр Федерального медико-биологического агентства России","M. I. Dvornikova | Privolzhsky Medical Centre of the Federal Medical and Biological Agency","А. А. Серегин | Приволжский окружной медицинский центр Федерального медико-биологического агентства России","A. A. Seregin | Privolzhsky Medical Centre of the Federal Medical and Biological Agency"],"dc.author.full.ru":["И. Н. Сорокин | Приволжский окружной медицинский центр Федерального медико-биологического агентства России","С. А. Айвазьян | Приволжский окружной медицинский центр Федерального медико-биологического агентства России","К. Г. Горшенин | Приволжский окружной медицинский центр Федерального медико-биологического агентства России","С. И. Буслаева | Приволжский окружной медицинский центр Федерального медико-биологического агентства России","М. И. Дворникова | Приволжский окружной медицинский центр Федерального медико-биологического агентства России","А. А. Серегин | Приволжский окружной медицинский центр Федерального медико-биологического агентства России"],"dc.author.name.en":["I. N. Sorokin","S. A. Ayvazyan","K. G. Gorshenin","S. I. Buslaeva","M. I. Dvornikova","A. A. Seregin"],"dc.author.affiliation.en":["Privolzhsky Medical Centre of the Federal Medical and Biological Agency","Privolzhsky Medical Centre of the Federal Medical and Biological Agency","Privolzhsky Medical Centre of the Federal Medical and Biological Agency","Privolzhsky Medical Centre of the Federal Medical and Biological Agency","Privolzhsky Medical Centre of the Federal Medical and Biological Agency","Privolzhsky Medical Centre of the Federal Medical and Biological Agency"],"dc.author.full.en":["I. N. Sorokin | Privolzhsky Medical Centre of the Federal Medical and Biological Agency","S. A. Ayvazyan | Privolzhsky Medical Centre of the Federal Medical and Biological Agency","K. G. Gorshenin | Privolzhsky Medical Centre of the Federal Medical and Biological Agency","S. I. Buslaeva | Privolzhsky Medical Centre of the Federal Medical and Biological Agency","M. I. Dvornikova | Privolzhsky Medical Centre of the Federal Medical and Biological Agency","A. A. Seregin | Privolzhsky Medical Centre of the Federal Medical and Biological Agency"],"dc.authors":["{\"authors\": [{\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-7350-8353\", \"affiliation\": \"\\u041f\\u0440\\u0438\\u0432\\u043e\\u043b\\u0436\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043a\\u0440\\u0443\\u0436\\u043d\\u043e\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440 \\u0424\\u0435\\u0434\\u0435\\u0440\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u043e\\u0433\\u043e \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u043a\\u043e-\\u0431\\u0438\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u043e\\u0433\\u043e \\u0430\\u0433\\u0435\\u043d\\u0442\\u0441\\u0442\\u0432\\u0430 \\u0420\\u043e\\u0441\\u0441\\u0438\\u0438\", \"full_name\": \"\\u0418. \\u041d. \\u0421\\u043e\\u0440\\u043e\\u043a\\u0438\\u043d\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-7350-8353\", \"affiliation\": \"Privolzhsky Medical Centre of the Federal Medical and Biological Agency\", \"full_name\": \"I. N. Sorokin\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-9642-9754\", \"affiliation\": \"\\u041f\\u0440\\u0438\\u0432\\u043e\\u043b\\u0436\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043a\\u0440\\u0443\\u0436\\u043d\\u043e\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440 \\u0424\\u0435\\u0434\\u0435\\u0440\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u043e\\u0433\\u043e \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u043a\\u043e-\\u0431\\u0438\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u043e\\u0433\\u043e \\u0430\\u0433\\u0435\\u043d\\u0442\\u0441\\u0442\\u0432\\u0430 \\u0420\\u043e\\u0441\\u0441\\u0438\\u0438\", \"full_name\": \"\\u0421. \\u0410. \\u0410\\u0439\\u0432\\u0430\\u0437\\u044c\\u044f\\u043d\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-9642-9754\", \"affiliation\": \"Privolzhsky Medical Centre of the Federal Medical and Biological Agency\", \"full_name\": \"S. A. Ayvazyan\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-4840-7331\", \"affiliation\": \"\\u041f\\u0440\\u0438\\u0432\\u043e\\u043b\\u0436\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043a\\u0440\\u0443\\u0436\\u043d\\u043e\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440 \\u0424\\u0435\\u0434\\u0435\\u0440\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u043e\\u0433\\u043e \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u043a\\u043e-\\u0431\\u0438\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u043e\\u0433\\u043e \\u0430\\u0433\\u0435\\u043d\\u0442\\u0441\\u0442\\u0432\\u0430 \\u0420\\u043e\\u0441\\u0441\\u0438\\u0438\", \"full_name\": \"\\u041a. \\u0413. \\u0413\\u043e\\u0440\\u0448\\u0435\\u043d\\u0438\\u043d\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-4840-7331\", \"affiliation\": \"Privolzhsky Medical Centre of the Federal Medical and Biological Agency\", \"full_name\": \"K. G. Gorshenin\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-4860-217X\", \"affiliation\": \"\\u041f\\u0440\\u0438\\u0432\\u043e\\u043b\\u0436\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043a\\u0440\\u0443\\u0436\\u043d\\u043e\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440 \\u0424\\u0435\\u0434\\u0435\\u0440\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u043e\\u0433\\u043e \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u043a\\u043e-\\u0431\\u0438\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u043e\\u0433\\u043e \\u0430\\u0433\\u0435\\u043d\\u0442\\u0441\\u0442\\u0432\\u0430 \\u0420\\u043e\\u0441\\u0441\\u0438\\u0438\", \"full_name\": \"\\u0421. \\u0418. \\u0411\\u0443\\u0441\\u043b\\u0430\\u0435\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-4860-217X\", \"affiliation\": \"Privolzhsky Medical Centre of the Federal Medical and Biological Agency\", \"full_name\": \"S. I. Buslaeva\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0001-9029-4302\", \"affiliation\": \"\\u041f\\u0440\\u0438\\u0432\\u043e\\u043b\\u0436\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043a\\u0440\\u0443\\u0436\\u043d\\u043e\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440 \\u0424\\u0435\\u0434\\u0435\\u0440\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u043e\\u0433\\u043e \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u043a\\u043e-\\u0431\\u0438\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u043e\\u0433\\u043e \\u0430\\u0433\\u0435\\u043d\\u0442\\u0441\\u0442\\u0432\\u0430 \\u0420\\u043e\\u0441\\u0441\\u0438\\u0438\", \"full_name\": \"\\u041c. \\u0418. \\u0414\\u0432\\u043e\\u0440\\u043d\\u0438\\u043a\\u043e\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0001-9029-4302\", \"affiliation\": \"Privolzhsky Medical Centre of the Federal Medical and Biological Agency\", \"full_name\": \"M. I. Dvornikova\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0001-6967-6488\", \"affiliation\": \"\\u041f\\u0440\\u0438\\u0432\\u043e\\u043b\\u0436\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043a\\u0440\\u0443\\u0436\\u043d\\u043e\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440 \\u0424\\u0435\\u0434\\u0435\\u0440\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u043e\\u0433\\u043e \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u043a\\u043e-\\u0431\\u0438\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u043e\\u0433\\u043e \\u0430\\u0433\\u0435\\u043d\\u0442\\u0441\\u0442\\u0432\\u0430 \\u0420\\u043e\\u0441\\u0441\\u0438\\u0438\", \"full_name\": \"\\u0410. \\u0410. \\u0421\\u0435\\u0440\\u0435\\u0433\\u0438\\u043d\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0001-6967-6488\", \"affiliation\": \"Privolzhsky Medical Centre of the Federal Medical and Biological Agency\", \"full_name\": \"A. A. Seregin\"}}]}"],"dateIssued":["2021-10-01"],"dateIssued_keyword":["2021-10-01","2021"],"dateIssued_ac":["2021-10-01\n|||\n2021-10-01","2021"],"dateIssued.year":[2021],"dateIssued.year_sort":"2021","dc.date.published":["2021-10-01"],"dc.origin":["https://surgonco.elpub.ru/jour/article/view/606"],"dc.citation":["Hoffmann E., Straube F., Wegscheider K., Kuniss M., Andresen D., Wu L.Q., et al. Outcomes of cryoballoon or radiofrequency ablation in symptomatic paroxysmal or persistent atrial fibrillation. Europace. 2019;21(9):1313–24. DOI: 10.1093/europace/euz155.","Miyazaki S., Tada H. Complications of cryoballoon pulmonary vein isolation. Arrhythm Electrophysiol Rev. 2019;8(1):60–4. DOI: 10.15420/aer.2018.72.2","Kuwahara T., Takahashi A., Takahashi Y., Kobori A., Miyazaki S., Takei A., et al. Clinical characteristics of massive air embolism complicating left atrial ablation of atrial fibrillation: lessons from five cases. Europace. 2012;14(2):204–8. DOI: 10.1093/europace/eur314","Ströker E., de Asmundis C., Kupics K., Takarada K., Mugnai G., De Cocker J., et al. Value of ultrasound for access guidance and detection of subclinical vascular complications in the setting of atrial fibrillation cryoballoon ablation. Europace. 2019;21(3):434–9. DOI: 10.1093/europace/euy154","Calkins H., Hindricks G., Cappato R., Kim Y.H., Saad E.B., Aguinaga L., et al. 2017 HRS/EHRA/ECAS/APHRS/SOLAECE expert consensus statement on catheter and surgical ablation of atrial fibrillation: Executive summary. Europace. 2018;20(1):157–208. DOI: 10.1093/europace/eux275","Aksu T., EbruGolcuk S., Yalin K. Haemoptysis and pulmonary haemorrhage associated with cryoballoon ablation. Europace. 2015;17(8):1240. DOI: 10.1093/europace/euu407","Yoshizawa R., Owada S., Sawa Y., Deguchi H. Successful removal of a circular mapping catheter which perforated the pulmonary vein during cryoballoon ablation by lateral thoracotomy: a case report. Eur Heart J Case Rep. 2020;4(4):1–5. DOI: 10.1093/ehjcr/ytaa140","Andrade J.G., Cheung C.C., Deyell M.W. Hemoptysis and cryoballoon ablation: is it crystal clear? JACC Clin Electrophysiol. 2020;6(7):783–5. DOI: 10.1016/j.jacep.2020.05.033","Fukunaga H., Higuchi R., Tanizaki K., Isobe M. Pulmonary vein perforation into bronchi: a rare but life-threatening complication of cryoballoon ablation. Eur Heart J Case Rep. 2019;3(1):ytz022. DOI: 10.1093/ehjcr/ytz022","Schweigert M., Almeida A.B. Life-threatening pulmonary haemorrhage during cryoballoon ablation for atrial fibrillation. Eur J Cardiothorac Surg. 2018;54(4):789–91. DOI: 10.1093/ejcts/ezy160","Rosu R., Cismaru G., Muresan L., Puiu M., Gusetu G., Istratoaie S., et al. Intracardiac echocardiography for transseptal puncture. A guide for cardiac electrophysiologists. Med Ultrason. 2019;21(2):183–90. DOI: 10.11152/mu-1827","Miyazaki S., Nakamura H., Taniguchi H., Takagi T., Iwasawa J., Watanabe T., et al. Esophagus-related complications during second-generation cryoballoon ablation-insight from simultaneous esophageal temperature monitoring from 2 esophageal probes. J Cardiovasc Electrophysiol. 2016;27(9):1038–44. DOI: 10.1111/jce.13015","Ghosh J., Sepahpour A., Chan K.H., Singarayar S., McGuire M.A. Immediate balloon deflation for prevention of persistent phrenic nerve palsy during pulmonary vein isolation by balloon cryoablation. Heart Rhythm. 2013;10(5):646–52. DOI: 10.1016/j.hrthm.2013.01.011","Aryana A., Kenigsberg D.N., Kowalski M., Koo C.H., Lim H.W., O’Neill P.G., et al. Verification of a novel atrial fibrillation cryoablation dosing algorithm guided by time-to-pulmonary vein isolation: Results from the Cryo-DOSING Study (Cryoballoon-ablation DOSING Based on the Assessment of Time-to-Effect and Pulmonary Vein Isolation Guidance). Heart Rhythm. 2017;14(9):1319–25. DOI: 10.1016/j.hrthm.2017.06.020","Iacopino S., Mugnai G., Takarada K., Paparella G., Ströker E., De Regibus V., et al. Second-generation cryoballoon ablation without the use of real-time recordings: A novel strategy based on a temperature-guided approach to ablation. Heart Rhythm. 2017;14(3):322–8. DOI: 10.1016/j.hrthm.2016.11.023","Okano T., Okada A., Tabata H., Kobayashi H., Shoin W., Yoshie K., et al. Wire perforation causing cardiopulmonary arrest during radiofrequency hot balloon ablation for pulmonary vein isolation. J Cardiol Cases. 2019;19(5):169–72. DOI: 10.1016/j.jccase.2019.01.001","Aryana A., Baker J.H., Espinosa Ginic M.A., Pujara D.K., Bowers M.R., O’Neill P.G., et al. Posterior wall isolation using the cryoballoon in conjunction with pulmonary vein ablation is superior to pulmonary vein isolation alone in patients with persistent atrial fibrillation: A multicenter experience. Heart Rhythm. 2018;15(8):1121–9. DOI: 10.1016/j.hrthm.2018.05.014","Kandathil A., Chamarthy M. Pulmonary vascular anatomy & anatomical variants. Cardiovasc Diagn Ther. 2018;8(3):201–7. DOI: 10.21037/cdt.2018.01.04","The Human Protein Atlas [Internet]. Stockholm. From 2005. [cited 2021 June 8]. Available from: https://v15.proteinatlas.org/learn/dictionary/normal/lung+1","Hoffmann E., Straube F., Wegscheider K., Kuniss M., Andresen D., Wu L.Q., et al. Outcomes of cryoballoon or radiofrequency ablation in symptomatic paroxysmal or persistent atrial fibrillation. Europace. 2019;21(9):1313–24. DOI: 10.1093/europace/euz155.","Miyazaki S., Tada H. Complications of cryoballoon pulmonary vein isolation. Arrhythm Electrophysiol Rev. 2019;8(1):60–4. DOI: 10.15420/aer.2018.72.2","Kuwahara T., Takahashi A., Takahashi Y., Kobori A., Miyazaki S., Takei A., et al. Clinical characteristics of massive air embolism complicating left atrial ablation of atrial fibrillation: lessons from five cases. Europace. 2012;14(2):204–8. DOI: 10.1093/europace/eur314","Ströker E., de Asmundis C., Kupics K., Takarada K., Mugnai G., De Cocker J., et al. Value of ultrasound for access guidance and detection of subclinical vascular complications in the setting of atrial fibrillation cryoballoon ablation. Europace. 2019;21(3):434–9. DOI: 10.1093/europace/euy154","Calkins H., Hindricks G., Cappato R., Kim Y.H., Saad E.B., Aguinaga L., et al. 2017 HRS/EHRA/ECAS/APHRS/SOLAECE expert consensus statement on catheter and surgical ablation of atrial fibrillation: Executive summary. Europace. 2018;20(1):157–208. DOI: 10.1093/europace/eux275","Aksu T., EbruGolcuk S., Yalin K. Haemoptysis and pulmonary haemorrhage associated with cryoballoon ablation. Europace. 2015;17(8):1240. DOI: 10.1093/europace/euu407","Yoshizawa R., Owada S., Sawa Y., Deguchi H. Successful removal of a circular mapping catheter which perforated the pulmonary vein during cryoballoon ablation by lateral thoracotomy: a case report. Eur Heart J Case Rep. 2020;4(4):1–5. DOI: 10.1093/ehjcr/ytaa140","Andrade J.G., Cheung C.C., Deyell M.W. Hemoptysis and cryoballoon ablation: is it crystal clear? JACC Clin Electrophysiol. 2020;6(7):783–5. DOI: 10.1016/j.jacep.2020.05.033","Fukunaga H., Higuchi R., Tanizaki K., Isobe M. Pulmonary vein perforation into bronchi: a rare but life-threatening complication of cryoballoon ablation. Eur Heart J Case Rep. 2019;3(1):ytz022. DOI: 10.1093/ehjcr/ytz022","Schweigert M., Almeida A.B. Life-threatening pulmonary haemorrhage during cryoballoon ablation for atrial fibrillation. Eur J Cardiothorac Surg. 2018;54(4):789–91. DOI: 10.1093/ejcts/ezy160","Rosu R., Cismaru G., Muresan L., Puiu M., Gusetu G., Istratoaie S., et al. Intracardiac echocardiography for transseptal puncture. A guide for cardiac electrophysiologists. Med Ultrason. 2019;21(2):183–90. DOI: 10.11152/mu-1827","Miyazaki S., Nakamura H., Taniguchi H., Takagi T., Iwasawa J., Watanabe T., et al. Esophagus-related complications during second-generation cryoballoon ablation-insight from simultaneous esophageal temperature monitoring from 2 esophageal probes. J Cardiovasc Electrophysiol. 2016;27(9):1038–44. DOI: 10.1111/jce.13015","Ghosh J., Sepahpour A., Chan K.H., Singarayar S., McGuire M.A. Immediate balloon deflation for prevention of persistent phrenic nerve palsy during pulmonary vein isolation by balloon cryoablation. Heart Rhythm. 2013;10(5):646–52. DOI: 10.1016/j.hrthm.2013.01.011","Aryana A., Kenigsberg D.N., Kowalski M., Koo C.H., Lim H.W., O’Neill P.G., et al. Verification of a novel atrial fibrillation cryoablation dosing algorithm guided by time-to-pulmonary vein isolation: Results from the Cryo-DOSING Study (Cryoballoon-ablation DOSING Based on the Assessment of Time-to-Effect and Pulmonary Vein Isolation Guidance). Heart Rhythm. 2017;14(9):1319–25. DOI: 10.1016/j.hrthm.2017.06.020","Iacopino S., Mugnai G., Takarada K., Paparella G., Ströker E., De Regibus V., et al. Second-generation cryoballoon ablation without the use of real-time recordings: A novel strategy based on a temperature-guided approach to ablation. Heart Rhythm. 2017;14(3):322–8. DOI: 10.1016/j.hrthm.2016.11.023","Okano T., Okada A., Tabata H., Kobayashi H., Shoin W., Yoshie K., et al. Wire perforation causing cardiopulmonary arrest during radiofrequency hot balloon ablation for pulmonary vein isolation. J Cardiol Cases. 2019;19(5):169–72. DOI: 10.1016/j.jccase.2019.01.001","Aryana A., Baker J.H., Espinosa Ginic M.A., Pujara D.K., Bowers M.R., O’Neill P.G., et al. Posterior wall isolation using the cryoballoon in conjunction with pulmonary vein ablation is superior to pulmonary vein isolation alone in patients with persistent atrial fibrillation: A multicenter experience. Heart Rhythm. 2018;15(8):1121–9. DOI: 10.1016/j.hrthm.2018.05.014","Kandathil A., Chamarthy M. Pulmonary vascular anatomy & anatomical variants. Cardiovasc Diagn Ther. 2018;8(3):201–7. DOI: 10.21037/cdt.2018.01.04","The Human Protein Atlas [Internet]. Stockholm. From 2005. [cited 2021 June 8]. Available from: https://v15.proteinatlas.org/learn/dictionary/normal/lung+1"],"dc.citation.ru":["Hoffmann E., Straube F., Wegscheider K., Kuniss M., Andresen D., Wu L.Q., et al. Outcomes of cryoballoon or radiofrequency ablation in symptomatic paroxysmal or persistent atrial fibrillation. Europace. 2019;21(9):1313–24. DOI: 10.1093/europace/euz155.","Miyazaki S., Tada H. Complications of cryoballoon pulmonary vein isolation. Arrhythm Electrophysiol Rev. 2019;8(1):60–4. DOI: 10.15420/aer.2018.72.2","Kuwahara T., Takahashi A., Takahashi Y., Kobori A., Miyazaki S., Takei A., et al. Clinical characteristics of massive air embolism complicating left atrial ablation of atrial fibrillation: lessons from five cases. Europace. 2012;14(2):204–8. DOI: 10.1093/europace/eur314","Ströker E., de Asmundis C., Kupics K., Takarada K., Mugnai G., De Cocker J., et al. Value of ultrasound for access guidance and detection of subclinical vascular complications in the setting of atrial fibrillation cryoballoon ablation. Europace. 2019;21(3):434–9. DOI: 10.1093/europace/euy154","Calkins H., Hindricks G., Cappato R., Kim Y.H., Saad E.B., Aguinaga L., et al. 2017 HRS/EHRA/ECAS/APHRS/SOLAECE expert consensus statement on catheter and surgical ablation of atrial fibrillation: Executive summary. Europace. 2018;20(1):157–208. DOI: 10.1093/europace/eux275","Aksu T., EbruGolcuk S., Yalin K. Haemoptysis and pulmonary haemorrhage associated with cryoballoon ablation. Europace. 2015;17(8):1240. DOI: 10.1093/europace/euu407","Yoshizawa R., Owada S., Sawa Y., Deguchi H. Successful removal of a circular mapping catheter which perforated the pulmonary vein during cryoballoon ablation by lateral thoracotomy: a case report. Eur Heart J Case Rep. 2020;4(4):1–5. DOI: 10.1093/ehjcr/ytaa140","Andrade J.G., Cheung C.C., Deyell M.W. Hemoptysis and cryoballoon ablation: is it crystal clear? JACC Clin Electrophysiol. 2020;6(7):783–5. DOI: 10.1016/j.jacep.2020.05.033","Fukunaga H., Higuchi R., Tanizaki K., Isobe M. Pulmonary vein perforation into bronchi: a rare but life-threatening complication of cryoballoon ablation. Eur Heart J Case Rep. 2019;3(1):ytz022. DOI: 10.1093/ehjcr/ytz022","Schweigert M., Almeida A.B. Life-threatening pulmonary haemorrhage during cryoballoon ablation for atrial fibrillation. Eur J Cardiothorac Surg. 2018;54(4):789–91. DOI: 10.1093/ejcts/ezy160","Rosu R., Cismaru G., Muresan L., Puiu M., Gusetu G., Istratoaie S., et al. Intracardiac echocardiography for transseptal puncture. A guide for cardiac electrophysiologists. Med Ultrason. 2019;21(2):183–90. DOI: 10.11152/mu-1827","Miyazaki S., Nakamura H., Taniguchi H., Takagi T., Iwasawa J., Watanabe T., et al. Esophagus-related complications during second-generation cryoballoon ablation-insight from simultaneous esophageal temperature monitoring from 2 esophageal probes. J Cardiovasc Electrophysiol. 2016;27(9):1038–44. DOI: 10.1111/jce.13015","Ghosh J., Sepahpour A., Chan K.H., Singarayar S., McGuire M.A. Immediate balloon deflation for prevention of persistent phrenic nerve palsy during pulmonary vein isolation by balloon cryoablation. Heart Rhythm. 2013;10(5):646–52. DOI: 10.1016/j.hrthm.2013.01.011","Aryana A., Kenigsberg D.N., Kowalski M., Koo C.H., Lim H.W., O’Neill P.G., et al. Verification of a novel atrial fibrillation cryoablation dosing algorithm guided by time-to-pulmonary vein isolation: Results from the Cryo-DOSING Study (Cryoballoon-ablation DOSING Based on the Assessment of Time-to-Effect and Pulmonary Vein Isolation Guidance). Heart Rhythm. 2017;14(9):1319–25. DOI: 10.1016/j.hrthm.2017.06.020","Iacopino S., Mugnai G., Takarada K., Paparella G., Ströker E., De Regibus V., et al. Second-generation cryoballoon ablation without the use of real-time recordings: A novel strategy based on a temperature-guided approach to ablation. Heart Rhythm. 2017;14(3):322–8. DOI: 10.1016/j.hrthm.2016.11.023","Okano T., Okada A., Tabata H., Kobayashi H., Shoin W., Yoshie K., et al. Wire perforation causing cardiopulmonary arrest during radiofrequency hot balloon ablation for pulmonary vein isolation. J Cardiol Cases. 2019;19(5):169–72. DOI: 10.1016/j.jccase.2019.01.001","Aryana A., Baker J.H., Espinosa Ginic M.A., Pujara D.K., Bowers M.R., O’Neill P.G., et al. Posterior wall isolation using the cryoballoon in conjunction with pulmonary vein ablation is superior to pulmonary vein isolation alone in patients with persistent atrial fibrillation: A multicenter experience. Heart Rhythm. 2018;15(8):1121–9. DOI: 10.1016/j.hrthm.2018.05.014","Kandathil A., Chamarthy M. Pulmonary vascular anatomy & anatomical variants. Cardiovasc Diagn Ther. 2018;8(3):201–7. DOI: 10.21037/cdt.2018.01.04","The Human Protein Atlas [Internet]. Stockholm. From 2005. [cited 2021 June 8]. Available from: https://v15.proteinatlas.org/learn/dictionary/normal/lung+1"],"dc.citation.en":["Hoffmann E., Straube F., Wegscheider K., Kuniss M., Andresen D., Wu L.Q., et al. Outcomes of cryoballoon or radiofrequency ablation in symptomatic paroxysmal or persistent atrial fibrillation. Europace. 2019;21(9):1313–24. DOI: 10.1093/europace/euz155.","Miyazaki S., Tada H. Complications of cryoballoon pulmonary vein isolation. Arrhythm Electrophysiol Rev. 2019;8(1):60–4. DOI: 10.15420/aer.2018.72.2","Kuwahara T., Takahashi A., Takahashi Y., Kobori A., Miyazaki S., Takei A., et al. Clinical characteristics of massive air embolism complicating left atrial ablation of atrial fibrillation: lessons from five cases. Europace. 2012;14(2):204–8. DOI: 10.1093/europace/eur314","Ströker E., de Asmundis C., Kupics K., Takarada K., Mugnai G., De Cocker J., et al. Value of ultrasound for access guidance and detection of subclinical vascular complications in the setting of atrial fibrillation cryoballoon ablation. Europace. 2019;21(3):434–9. DOI: 10.1093/europace/euy154","Calkins H., Hindricks G., Cappato R., Kim Y.H., Saad E.B., Aguinaga L., et al. 2017 HRS/EHRA/ECAS/APHRS/SOLAECE expert consensus statement on catheter and surgical ablation of atrial fibrillation: Executive summary. Europace. 2018;20(1):157–208. DOI: 10.1093/europace/eux275","Aksu T., EbruGolcuk S., Yalin K. Haemoptysis and pulmonary haemorrhage associated with cryoballoon ablation. Europace. 2015;17(8):1240. DOI: 10.1093/europace/euu407","Yoshizawa R., Owada S., Sawa Y., Deguchi H. Successful removal of a circular mapping catheter which perforated the pulmonary vein during cryoballoon ablation by lateral thoracotomy: a case report. Eur Heart J Case Rep. 2020;4(4):1–5. DOI: 10.1093/ehjcr/ytaa140","Andrade J.G., Cheung C.C., Deyell M.W. Hemoptysis and cryoballoon ablation: is it crystal clear? JACC Clin Electrophysiol. 2020;6(7):783–5. DOI: 10.1016/j.jacep.2020.05.033","Fukunaga H., Higuchi R., Tanizaki K., Isobe M. Pulmonary vein perforation into bronchi: a rare but life-threatening complication of cryoballoon ablation. Eur Heart J Case Rep. 2019;3(1):ytz022. DOI: 10.1093/ehjcr/ytz022","Schweigert M., Almeida A.B. Life-threatening pulmonary haemorrhage during cryoballoon ablation for atrial fibrillation. Eur J Cardiothorac Surg. 2018;54(4):789–91. DOI: 10.1093/ejcts/ezy160","Rosu R., Cismaru G., Muresan L., Puiu M., Gusetu G., Istratoaie S., et al. Intracardiac echocardiography for transseptal puncture. A guide for cardiac electrophysiologists. Med Ultrason. 2019;21(2):183–90. DOI: 10.11152/mu-1827","Miyazaki S., Nakamura H., Taniguchi H., Takagi T., Iwasawa J., Watanabe T., et al. Esophagus-related complications during second-generation cryoballoon ablation-insight from simultaneous esophageal temperature monitoring from 2 esophageal probes. J Cardiovasc Electrophysiol. 2016;27(9):1038–44. DOI: 10.1111/jce.13015","Ghosh J., Sepahpour A., Chan K.H., Singarayar S., McGuire M.A. Immediate balloon deflation for prevention of persistent phrenic nerve palsy during pulmonary vein isolation by balloon cryoablation. Heart Rhythm. 2013;10(5):646–52. DOI: 10.1016/j.hrthm.2013.01.011","Aryana A., Kenigsberg D.N., Kowalski M., Koo C.H., Lim H.W., O’Neill P.G., et al. Verification of a novel atrial fibrillation cryoablation dosing algorithm guided by time-to-pulmonary vein isolation: Results from the Cryo-DOSING Study (Cryoballoon-ablation DOSING Based on the Assessment of Time-to-Effect and Pulmonary Vein Isolation Guidance). Heart Rhythm. 2017;14(9):1319–25. DOI: 10.1016/j.hrthm.2017.06.020","Iacopino S., Mugnai G., Takarada K., Paparella G., Ströker E., De Regibus V., et al. Second-generation cryoballoon ablation without the use of real-time recordings: A novel strategy based on a temperature-guided approach to ablation. Heart Rhythm. 2017;14(3):322–8. DOI: 10.1016/j.hrthm.2016.11.023","Okano T., Okada A., Tabata H., Kobayashi H., Shoin W., Yoshie K., et al. Wire perforation causing cardiopulmonary arrest during radiofrequency hot balloon ablation for pulmonary vein isolation. J Cardiol Cases. 2019;19(5):169–72. DOI: 10.1016/j.jccase.2019.01.001","Aryana A., Baker J.H., Espinosa Ginic M.A., Pujara D.K., Bowers M.R., O’Neill P.G., et al. Posterior wall isolation using the cryoballoon in conjunction with pulmonary vein ablation is superior to pulmonary vein isolation alone in patients with persistent atrial fibrillation: A multicenter experience. Heart Rhythm. 2018;15(8):1121–9. DOI: 10.1016/j.hrthm.2018.05.014","Kandathil A., Chamarthy M. Pulmonary vascular anatomy & anatomical variants. Cardiovasc Diagn Ther. 2018;8(3):201–7. DOI: 10.21037/cdt.2018.01.04","The Human Protein Atlas [Internet]. Stockholm. From 2005. [cited 2021 June 8]. Available from: https://v15.proteinatlas.org/learn/dictionary/normal/lung+1"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/6288"],"dc.date.accessioned_dt":"2022-02-16T15:09:10Z","dc.date.accessioned":["2022-02-16T15:09:10Z"],"dc.date.available":["2022-02-16T15:09:10Z"],"publication_grp":["123456789/6288"],"bi_4_dis_filter":["кровохарканье\n|||\nкровохарканье","pulmonary veins\n|||\npulmonary veins","hydrophilic guidewire\n|||\nhydrophilic guidewire","легочное кровотечение\n|||\nлегочное кровотечение","complications\n|||\ncomplications","фибрилляция предсердий\n|||\nфибрилляция предсердий","pulmonary bleeding\n|||\npulmonary bleeding","atrial fibrillation\n|||\natrial fibrillation","легочные вены\n|||\nлегочные вены","haemoptysis\n|||\nhaemoptysis","cryoballoon ablation\n|||\ncryoballoon ablation","осложнения\n|||\nосложнения","гидрофильный проводник\n|||\nгидрофильный проводник","криобаллонная абляция\n|||\nкриобаллонная абляция"],"bi_4_dis_partial":["фибрилляция предсердий","кровохарканье","осложнения","гидрофильный проводник","легочное кровотечение","complications","pulmonary veins","hydrophilic guidewire","atrial fibrillation","криобаллонная абляция","cryoballoon ablation","haemoptysis","легочные вены","pulmonary bleeding"],"bi_4_dis_value_filter":["фибрилляция предсердий","кровохарканье","осложнения","гидрофильный проводник","легочное кровотечение","complications","pulmonary veins","hydrophilic guidewire","atrial fibrillation","криобаллонная абляция","cryoballoon ablation","haemoptysis","легочные вены","pulmonary bleeding"],"bi_sort_1_sort":"haemoptysis as complication of wire-guided pulmonary vein orifice cryoballoon ablation in complex anatomy: a clinical case series","bi_sort_3_sort":"2022-02-16T15:09:10Z","read":["g0"],"_version_":1724932843244617728}]},"facet_counts":{"facet_queries":{},"facet_fields":{},"facet_dates":{},"facet_ranges":{},"facet_intervals":{}},"highlighting":{"2-5368":{"dc.fullHTML":[" variant”.\nvariant”.\nTaking into account that surgical removal of the tumor and\nradiation therapy were performed"],"dc.fullRISC":[" variant”.\nTaking into account that surgical removal of the tumor and\nradiation therapy were performed"],"dc.fullHTML.en":[" variant”.
\nvariant of Madelung deformity: a retrospective study. J"],"dc.citation.ru":[" and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J"],"dc.citation":[" and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J"]},"2-4900":{"dc.citation.en":["Fortuno C., James P., Spurdle A.B. Current review of TP53 pathogenic germline variants in breast"],"dc.citation.ru":["Fortuno C., James P., Spurdle A.B. Current review of TP53 pathogenic germline variants in breast"],"dc.citation":["Fortuno C., James P., Spurdle A.B. Current review of TP53 pathogenic germline variants in breast"]},"2-3432":{"dc.abstract.en":[" congenital variant of the double UV is an unusual extremely rare cause of infravesical obstruction. Early"],"dc.abstract":[" congenital variant of the double UV is an unusual extremely rare cause of infravesical obstruction. Early"]},"2-3628":{"dc.citation.en":[" and familial variants in NF1: an explanation of the wide variability in neurocognitive phenotype? Front Neurol"],"dc.citation.ru":[" and familial variants in NF1: an explanation of the wide variability in neurocognitive phenotype? Front Neurol"],"dc.citation":[" and familial variants in NF1: an explanation of the wide variability in neurocognitive phenotype? Front Neurol"]},"2-7024":{"dc.citation.en":["Pan X., Wang G. Correlations of IL-23R gene polymorphism with clinicopathological characteristics"],"dc.citation.ru":["Pan X., Wang G. Correlations of IL-23R gene polymorphism with clinicopathological characteristics"],"dc.citation":["Pan X., Wang G. Correlations of IL-23R gene polymorphism with clinicopathological characteristics"]},"2-5104":{"dc.citation.en":[". Pathobiological implications of the d16HER2 splice variant for stemness and aggressiveness of HER2-positive breast"],"dc.citation.ru":[". Pathobiological implications of the d16HER2 splice variant for stemness and aggressiveness of HER2-positive breast"],"dc.abstract.en":[", dehydroxymethylhepoxyquinomycin (DHMEQ), as a candidate therapeutic agent in treatment for variant malignancies.
"],"dc.citation":[". Pathobiological implications of the d16HER2 splice variant for stemness and aggressiveness of HER2-positive breast"],"dc.abstract":[", dehydroxymethylhepoxyquinomycin (DHMEQ), as a candidate therapeutic agent in treatment for variant malignancies."]},"2-3998":{"dc.citation.en":[" reticulosis Woringer-Kolopp type, a particular variant of mycosis fungoides: a case report. Rom J Morphol"],"dc.citation.ru":[" reticulosis Woringer-Kolopp type, a particular variant of mycosis fungoides: a case report. Rom J Morphol"],"dc.citation":[" reticulosis Woringer-Kolopp type, a particular variant of mycosis fungoides: a case report. Rom J Morphol"]},"2-4898":{"dc.citation.en":[" comprises four distinct molecular variants. J Clin Oncol. 2011;29:1408–14. DOI: 10.1200/JCO.2009.27.4324"],"dc.citation.ru":[" comprises four distinct molecular variants. J Clin Oncol. 2011;29:1408–14. DOI: 10.1200/JCO.2009.27.4324"],"dc.citation":[" comprises four distinct molecular variants. J Clin Oncol. 2011;29:1408–14. DOI: 10.1200/JCO.2009.27.4324"]},"2-5381":{"dc.citation.en":["Kandathil A., Chamarthy M. Pulmonary vascular anatomy & anatomical variants. Cardiovasc Diagn Ther"],"dc.citation.ru":["Kandathil A., Chamarthy M. Pulmonary vascular anatomy & anatomical variants. Cardiovasc Diagn Ther"],"dc.citation":["Kandathil A., Chamarthy M. Pulmonary vascular anatomy & anatomical variants. Cardiovasc Diagn Ther"]}}} -->По вашему запросу найдено документов: 348
Страница 33 из 35
G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321" [11]=> string(289) "Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72." [12]=> string(201) "Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689" [13]=> string(191) "Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077" [14]=> string(494) "Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50." [15]=> string(227) "Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3." [16]=> string(324) "Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3." [17]=> string(527) "Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225" [18]=> string(379) "Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283" [19]=> string(141) "Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24." [20]=> string(276) "Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845" [21]=> string(185) "Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a systemic review. Aesthetic Plast Surg. 2021;45(3):977–86. DOI: 10.1007/s00266-020-02083-5" [22]=> string(167) "Sia K.J., Tang I.P., Tan T.Y. Multiple symmetrical lipomatosis: case report and literature review. J Laryngol Otol. 2012;126(7):756–8. DOI: 10.1017/S0022215112000709" [23]=> string(209) "Kratz C., Lenard H.G., Ruzicka T., Gärtner J. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(2):63–7. DOI: 10.1053/ejpn.2000.0264" [24]=> string(210) "Nounla J., Rolle U., Gräfe G., Kräling K. Benign symmetric lipomatosis with myelomeningocele in an adolescent: An uncommon association-case report. J Pediatr Surg. 2001;36(7):E13. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24776" [25]=> string(93) "Madelung O.W. Über den Fetthals (diffuses Lipom des Halses). Arch Klin Chir. 1888;37:106-30." [26]=> string(91) "Lanois P.E., Bensaude R. De ladeno-lipomatosesymetrique. Bull Mem Soc Med Hosp. 1898;1:298." [27]=> string(204) "El Ouahabi H., Doubi S., Lahlou K., Boujraf S., Ajdi F. Launois-bensaude syndrome: A benign symmetric lipomatosis without alcohol association. Ann Afr Med. 2017;16(1):33–4. DOI: 10.4103/1596-3519.202082" [28]=> string(176) "Chen C.Y., Fang Q.Q., Wang X.F., Zhang M.X., Zhao W.Y., Shi B.H., et al. Madelung’s disease: lipectomy or liposuction? Biomed Res Int. 2018;3975974. DOI: 10.1155/2018/3975974" [29]=> string(123) "Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J. Fam. Pract. 2008;4:21–6." [30]=> string(262) "González-García R., Rodríguez-Campo F.J., Sastre-Pérez J., Muñoz-Guerra M.F. Benign symmetric lipomatosis (Madelung’s disease): case reports and current management. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(2):108– 12; discussion 113. DOI: 10.1007/s00266-004-3123-5" [31]=> string(326) "Holme E., Larsson N.G., Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321" [32]=> string(289) "Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72." [33]=> string(201) "Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689" [34]=> string(191) "Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077" [35]=> string(494) "Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50." [36]=> string(227) "Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3." [37]=> string(324) "Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3." [38]=> string(527) "Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225" [39]=> string(379) "Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283" [40]=> string(141) "Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24." [41]=> string(276) "Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845" } ["dc.citation.ru"]=> array(21) { [0]=> string(185) "Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a systemic review. Aesthetic Plast Surg. 2021;45(3):977–86. DOI: 10.1007/s00266-020-02083-5" [1]=> string(167) "Sia K.J., Tang I.P., Tan T.Y. Multiple symmetrical lipomatosis: case report and literature review. J Laryngol Otol. 2012;126(7):756–8. DOI: 10.1017/S0022215112000709" [2]=> string(209) "Kratz C., Lenard H.G., Ruzicka T., Gärtner J. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(2):63–7. DOI: 10.1053/ejpn.2000.0264" [3]=> string(210) "Nounla J., Rolle U., Gräfe G., Kräling K. Benign symmetric lipomatosis with myelomeningocele in an adolescent: An uncommon association-case report. J Pediatr Surg. 2001;36(7):E13. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24776" [4]=> string(93) "Madelung O.W. Über den Fetthals (diffuses Lipom des Halses). Arch Klin Chir. 1888;37:106-30." [5]=> string(91) "Lanois P.E., Bensaude R. De ladeno-lipomatosesymetrique. Bull Mem Soc Med Hosp. 1898;1:298." [6]=> string(204) "El Ouahabi H., Doubi S., Lahlou K., Boujraf S., Ajdi F. Launois-bensaude syndrome: A benign symmetric lipomatosis without alcohol association. Ann Afr Med. 2017;16(1):33–4. DOI: 10.4103/1596-3519.202082" [7]=> string(176) "Chen C.Y., Fang Q.Q., Wang X.F., Zhang M.X., Zhao W.Y., Shi B.H., et al. Madelung’s disease: lipectomy or liposuction? Biomed Res Int. 2018;3975974. DOI: 10.1155/2018/3975974" [8]=> string(123) "Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J. Fam. Pract. 2008;4:21–6." [9]=> string(262) "González-García R., Rodríguez-Campo F.J., Sastre-Pérez J., Muñoz-Guerra M.F. Benign symmetric lipomatosis (Madelung’s disease): case reports and current management. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(2):108– 12; discussion 113. DOI: 10.1007/s00266-004-3123-5" [10]=> string(326) "Holme E., Larsson N.G., Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321" [11]=> string(289) "Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72." [12]=> string(201) "Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689" [13]=> string(191) "Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077" [14]=> string(494) "Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50." [15]=> string(227) "Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3." [16]=> string(324) "Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3." [17]=> string(527) "Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225" [18]=> string(379) "Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283" [19]=> string(141) "Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24." [20]=> string(276) "Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845" } ["dc.citation.en"]=> array(21) { [0]=> string(185) "Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a systemic review. Aesthetic Plast Surg. 2021;45(3):977–86. DOI: 10.1007/s00266-020-02083-5" [1]=> string(167) "Sia K.J., Tang I.P., Tan T.Y. Multiple symmetrical lipomatosis: case report and literature review. J Laryngol Otol. 2012;126(7):756–8. DOI: 10.1017/S0022215112000709" [2]=> string(209) "Kratz C., Lenard H.G., Ruzicka T., Gärtner J. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(2):63–7. DOI: 10.1053/ejpn.2000.0264" [3]=> string(210) "Nounla J., Rolle U., Gräfe G., Kräling K. Benign symmetric lipomatosis with myelomeningocele in an adolescent: An uncommon association-case report. J Pediatr Surg. 2001;36(7):E13. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24776" [4]=> string(93) "Madelung O.W. Über den Fetthals (diffuses Lipom des Halses). Arch Klin Chir. 1888;37:106-30." [5]=> string(91) "Lanois P.E., Bensaude R. De ladeno-lipomatosesymetrique. Bull Mem Soc Med Hosp. 1898;1:298." [6]=> string(204) "El Ouahabi H., Doubi S., Lahlou K., Boujraf S., Ajdi F. Launois-bensaude syndrome: A benign symmetric lipomatosis without alcohol association. Ann Afr Med. 2017;16(1):33–4. DOI: 10.4103/1596-3519.202082" [7]=> string(176) "Chen C.Y., Fang Q.Q., Wang X.F., Zhang M.X., Zhao W.Y., Shi B.H., et al. Madelung’s disease: lipectomy or liposuction? Biomed Res Int. 2018;3975974. DOI: 10.1155/2018/3975974" [8]=> string(123) "Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J. Fam. Pract. 2008;4:21–6." [9]=> string(262) "González-García R., Rodríguez-Campo F.J., Sastre-Pérez J., Muñoz-Guerra M.F. Benign symmetric lipomatosis (Madelung’s disease): case reports and current management. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(2):108– 12; discussion 113. DOI: 10.1007/s00266-004-3123-5" [10]=> string(326) "Holme E., Larsson N.G., Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321" [11]=> string(289) "Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72." [12]=> string(201) "Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689" [13]=> string(191) "Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077" [14]=> string(494) "Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50." [15]=> string(227) "Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3." [16]=> string(324) "Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3." [17]=> string(527) "Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225" [18]=> string(379) "Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283" [19]=> string(141) "Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24." [20]=> string(276) "Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845" } ["dc.identifier.uri"]=> array(1) { [0]=> string(36) "http://hdl.handle.net/123456789/8932" } ["dc.date.accessioned_dt"]=> string(20) "2025-07-09T13:59:02Z" ["dc.date.accessioned"]=> array(1) { [0]=> string(20) "2025-07-09T13:59:02Z" } ["dc.date.available"]=> array(1) { [0]=> string(20) "2025-07-09T13:59:02Z" } ["publication_grp"]=> array(1) { [0]=> string(14) "123456789/8932" } ["bi_4_dis_filter"]=> array(10) { [0]=> string(45) "madelung’s disease ||| Madelung’s disease" [1]=> string(23) "lipectomy ||| lipectomy" [2]=> string(133) "диффузный симметричный липоматоз ||| диффузный симметричный липоматоз" [3]=> string(79) "шеи новообразования ||| шеи новообразования" [4]=> string(45) "липэктомия ||| липэктомия" [5]=> string(63) "diffuse symmetric lipomatosis ||| diffuse symmetric lipomatosis" [6]=> string(61) "adipose tissue proliferation ||| adipose tissue proliferation" [7]=> string(103) "жировой ткани разрастание ||| жировой ткани разрастание" [8]=> string(71) "болезнь маделунга ||| болезнь Маделунга" [9]=> string(33) "neck neoplasms ||| neck neoplasms" } ["bi_4_dis_partial"]=> array(10) { [0]=> string(20) "липэктомия" [1]=> string(20) "Madelung’s disease" [2]=> string(29) "diffuse symmetric lipomatosis" [3]=> string(14) "neck neoplasms" [4]=> string(33) "болезнь Маделунга" [5]=> string(28) "adipose tissue proliferation" [6]=> string(37) "шеи новообразования" [7]=> string(9) "lipectomy" [8]=> string(62) "диффузный симметричный липоматоз" [9]=> string(48) "жировой ткани разрастание" } ["bi_4_dis_value_filter"]=> array(10) { [0]=> string(20) "липэктомия" [1]=> string(20) "Madelung’s disease" [2]=> string(29) "diffuse symmetric lipomatosis" [3]=> string(14) "neck neoplasms" [4]=> string(33) "болезнь Маделунга" [5]=> string(28) "adipose tissue proliferation" [6]=> string(37) "шеи новообразования" [7]=> string(9) "lipectomy" [8]=> string(62) "диффузный симметричный липоматоз" [9]=> string(48) "жировой ткани разрастание" } ["bi_sort_1_sort"]=> string(99) "systemic benign lipomatosis (madelung’s disease): experience of surgical treatment. clinical case" ["bi_sort_3_sort"]=> string(20) "2025-07-09T13:59:02Z" ["read"]=> array(1) { [0]=> string(2) "g0" } ["_version_"]=> int(1837178072511545344) } -->
Страница 33 из 35
Фасеты
Научный руководитель
- Gorbunova V.Y. (1)
- Gulamanova G.A. (1)
- Kinzyagulova L.R. (1)
- Y.R. Timasheva (1)
- Горбунова В.Ю. (1)
- Гуламанова Г.А. (1)
- Кинзягулова Л.Р. (1)
- Тимашева Я.Р. (1)
Авторы
- Khusnutdinova, E.K. (37)
- Kochetova, O.V. (16)
- Mustafin, R.N. (16)
- Хуснутдинова, Э.К. (15)
- KHUSNUTDINOVA, E.K. (14)
- Viktorova, T.V. (14)
- Korytina, G.F. (13)
- Nasibullin, T.R. (13)
- ХУСНУТДИНОВА, Э.К. (13)
- Akhmadishina, L.Z. (11)
- Викторова, Т.В. (11)
Ключевые слова
- Scopus (185)
- Web of Science (77)
- ВАК (50)
- association (16)
- genetics (12)
- polymorphism (11)
- gene (10)
- microRNA (9)
- polymorphic variant (9)
- бронхиальная астма (9)
- ASSOCIATION (8)