Поиск

G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321","Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72.","Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689","Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077","Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50.","Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3.","Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3.","Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225","Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283","Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24.","Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845","Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a systemic review. Aesthetic Plast Surg. 2021;45(3):977–86. DOI: 10.1007/s00266-020-02083-5","Sia K.J., Tang I.P., Tan T.Y. Multiple symmetrical lipomatosis: case report and literature review. J Laryngol Otol. 2012;126(7):756–8. DOI: 10.1017/S0022215112000709","Kratz C., Lenard H.G., Ruzicka T., Gärtner J. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(2):63–7. DOI: 10.1053/ejpn.2000.0264","Nounla J., Rolle U., Gräfe G., Kräling K. Benign symmetric lipomatosis with myelomeningocele in an adolescent: An uncommon association-case report. J Pediatr Surg. 2001;36(7):E13. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24776","Madelung O.W. Über den Fetthals (diffuses Lipom des Halses). Arch Klin Chir. 1888;37:106-30.","Lanois P.E., Bensaude R. De ladeno-lipomatosesymetrique. Bull Mem Soc Med Hosp. 1898;1:298.","El Ouahabi H., Doubi S., Lahlou K., Boujraf S., Ajdi F. Launois-bensaude syndrome: A benign symmetric lipomatosis without alcohol association. Ann Afr Med. 2017;16(1):33–4. DOI: 10.4103/1596-3519.202082","Chen C.Y., Fang Q.Q., Wang X.F., Zhang M.X., Zhao W.Y., Shi B.H., et al. Madelung’s disease: lipectomy or liposuction? Biomed Res Int. 2018;3975974. DOI: 10.1155/2018/3975974","Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J. Fam. Pract. 2008;4:21–6.","González-García R., Rodríguez-Campo F.J., Sastre-Pérez J., Muñoz-Guerra M.F. Benign symmetric lipomatosis (Madelung’s disease): case reports and current management. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(2):108– 12; discussion 113. DOI: 10.1007/s00266-004-3123-5","Holme E., Larsson N.G., Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321","Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72.","Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689","Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077","Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50.","Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3.","Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3.","Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225","Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283","Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24.","Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845"],"dc.citation.ru":["Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a systemic review. Aesthetic Plast Surg. 2021;45(3):977–86. DOI: 10.1007/s00266-020-02083-5","Sia K.J., Tang I.P., Tan T.Y. Multiple symmetrical lipomatosis: case report and literature review. J Laryngol Otol. 2012;126(7):756–8. DOI: 10.1017/S0022215112000709","Kratz C., Lenard H.G., Ruzicka T., Gärtner J. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(2):63–7. DOI: 10.1053/ejpn.2000.0264","Nounla J., Rolle U., Gräfe G., Kräling K. Benign symmetric lipomatosis with myelomeningocele in an adolescent: An uncommon association-case report. J Pediatr Surg. 2001;36(7):E13. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24776","Madelung O.W. Über den Fetthals (diffuses Lipom des Halses). Arch Klin Chir. 1888;37:106-30.","Lanois P.E., Bensaude R. De ladeno-lipomatosesymetrique. Bull Mem Soc Med Hosp. 1898;1:298.","El Ouahabi H., Doubi S., Lahlou K., Boujraf S., Ajdi F. Launois-bensaude syndrome: A benign symmetric lipomatosis without alcohol association. Ann Afr Med. 2017;16(1):33–4. DOI: 10.4103/1596-3519.202082","Chen C.Y., Fang Q.Q., Wang X.F., Zhang M.X., Zhao W.Y., Shi B.H., et al. Madelung’s disease: lipectomy or liposuction? Biomed Res Int. 2018;3975974. DOI: 10.1155/2018/3975974","Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J. Fam. Pract. 2008;4:21–6.","González-García R., Rodríguez-Campo F.J., Sastre-Pérez J., Muñoz-Guerra M.F. Benign symmetric lipomatosis (Madelung’s disease): case reports and current management. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(2):108– 12; discussion 113. DOI: 10.1007/s00266-004-3123-5","Holme E., Larsson N.G., Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321","Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72.","Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689","Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077","Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50.","Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3.","Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3.","Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225","Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283","Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24.","Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845"],"dc.citation.en":["Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a systemic review. Aesthetic Plast Surg. 2021;45(3):977–86. DOI: 10.1007/s00266-020-02083-5","Sia K.J., Tang I.P., Tan T.Y. Multiple symmetrical lipomatosis: case report and literature review. J Laryngol Otol. 2012;126(7):756–8. DOI: 10.1017/S0022215112000709","Kratz C., Lenard H.G., Ruzicka T., Gärtner J. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(2):63–7. DOI: 10.1053/ejpn.2000.0264","Nounla J., Rolle U., Gräfe G., Kräling K. Benign symmetric lipomatosis with myelomeningocele in an adolescent: An uncommon association-case report. J Pediatr Surg. 2001;36(7):E13. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24776","Madelung O.W. Über den Fetthals (diffuses Lipom des Halses). Arch Klin Chir. 1888;37:106-30.","Lanois P.E., Bensaude R. De ladeno-lipomatosesymetrique. Bull Mem Soc Med Hosp. 1898;1:298.","El Ouahabi H., Doubi S., Lahlou K., Boujraf S., Ajdi F. Launois-bensaude syndrome: A benign symmetric lipomatosis without alcohol association. Ann Afr Med. 2017;16(1):33–4. DOI: 10.4103/1596-3519.202082","Chen C.Y., Fang Q.Q., Wang X.F., Zhang M.X., Zhao W.Y., Shi B.H., et al. Madelung’s disease: lipectomy or liposuction? Biomed Res Int. 2018;3975974. DOI: 10.1155/2018/3975974","Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J. Fam. Pract. 2008;4:21–6.","González-García R., Rodríguez-Campo F.J., Sastre-Pérez J., Muñoz-Guerra M.F. Benign symmetric lipomatosis (Madelung’s disease): case reports and current management. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(2):108– 12; discussion 113. DOI: 10.1007/s00266-004-3123-5","Holme E., Larsson N.G., Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321","Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72.","Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689","Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077","Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50.","Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3.","Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3.","Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225","Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283","Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24.","Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/8932"],"dc.date.accessioned_dt":"2025-07-09T13:59:02Z","dc.date.accessioned":["2025-07-09T13:59:02Z"],"dc.date.available":["2025-07-09T13:59:02Z"],"publication_grp":["123456789/8932"],"bi_4_dis_filter":["madelung’s disease\n|||\nMadelung’s disease","lipectomy\n|||\nlipectomy","диффузный симметричный липоматоз\n|||\nдиффузный симметричный липоматоз","шеи новообразования\n|||\nшеи новообразования","липэктомия\n|||\nлипэктомия","diffuse symmetric lipomatosis\n|||\ndiffuse symmetric lipomatosis","adipose tissue proliferation\n|||\nadipose tissue proliferation","жировой ткани разрастание\n|||\nжировой ткани разрастание","болезнь маделунга\n|||\nболезнь Маделунга","neck neoplasms\n|||\nneck neoplasms"],"bi_4_dis_partial":["липэктомия","Madelung’s disease","diffuse symmetric lipomatosis","neck neoplasms","болезнь Маделунга","adipose tissue proliferation","шеи новообразования","lipectomy","диффузный симметричный липоматоз","жировой ткани разрастание"],"bi_4_dis_value_filter":["липэктомия","Madelung’s disease","diffuse symmetric lipomatosis","neck neoplasms","болезнь Маделунга","adipose tissue proliferation","шеи новообразования","lipectomy","диффузный симметричный липоматоз","жировой ткани разрастание"],"bi_sort_1_sort":"systemic benign lipomatosis (madelung’s disease): experience of surgical treatment. clinical case","bi_sort_3_sort":"2025-07-09T13:59:02Z","read":["g0"],"_version_":1837178072511545344},{"SolrIndexer.lastIndexed":"2023-12-26T05:58:11.866Z","search.uniqueid":"2-6989","search.resourcetype":2,"search.resourceid":6989,"handle":"123456789/7867","location":["m195","l687"],"location.comm":["195"],"location.coll":["687"],"withdrawn":"false","discoverable":"true","dc.abstract":["

A steady worldwide increase in the number of people living with HIV (PLHIV) and diagnostic methods requires a separate review of patient-specific nosologies, including lymphoproliferative diseases, some of which are directly associated with the virus due to its oncogenic effect and those that do not relate directly to HIV but introduce nuances to diagnostic and therapeutic approaches when a patient is HIV-positive. Towards this, the paper generally reviews lymphomas in PLHIV, presents the WHO classification of HIV-associated lymphomas, describes a contemporary view of the known mechanisms of pathogenesis, including the role of opportunistic infections, and general principles of diagnostic and therapeutic tactics, provides recommendations on modifying the doses of chemotherapy correlated with the immune status and on preventing CNS involvement. Specific types of lymphoma (Burkitt’s lymphoma, diff use large B-cell lymphoma) are considered separately, including those most frequently associated with patients living with HIV (primary effusion lymphoma, plasmablastic lymphoma, primary central nervous system lymphoma), but rare in the uninfected population.

","

Стабильный рост в мире числа людей, живущих с вирусом иммунодефицита человека (ЛЖВИЧ), и методов диагностики требует отдельного разбора специфических для указанной категории пациентов нозологий, в том числе лимфопролиферативных заболеваний, развитие части которых непосредственно ассоциировано с вирусом в связи с его онкогенным действием, и тех, что не относятся к непосредственно к ВИЧ-связанным, но вносящих нюансы в диагностические и терапевтические подходы при наличии у пациента ВИЧ-положительного статуса. С этой целью в статье рассмотрены лимфомы у ЛЖВИЧ, приведена классификация ВИЧ-ассоциированных лимфом Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), описаны современные представления об известных механизмах патогенеза, в том числе о роли оппортунистических инфекций, и общие принципы диагностической и терапевтической тактики, приведены рекомендации по модификации доз химиопрепаратов в зависимости от иммунного статуса и по профилактике поражения центральной нервной системы. Отдельно рассмотрены конкретные типы лимфом (лимфома Беркитта, диффузная В-крупноклеточная лимфома), в том числе наиболее часто сопровождающие пациентов, живущих с ВИЧ (первичная выпотная лимфома, плазмобластная лимфома, первичная лимфома центральной нервной системы), но редкие в неинфицированной популяции.

"],"dc.abstract.en":["

"],"dc.abstract.ru":["

"],"dc.author.affiliation":["Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова; Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова","Loginov Moscow Clinical Scientific Center; Pirogov Russian National Research Medical University","Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова","Loginov Moscow Clinical Scientific Center","Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова","Loginov Moscow Clinical Scientific Center","Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова","Loginov Moscow Clinical Scientific Center"],"dc.author.affiliation.ru":["Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова; Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова","Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова","Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова","Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова"],"dc.author.affiliation.en":["Loginov Moscow Clinical Scientific Center; Pirogov Russian National Research Medical University","Loginov Moscow Clinical Scientific Center","Loginov Moscow Clinical Scientific Center","Loginov Moscow Clinical Scientific Center"],"dc.author.full":["Г. А. Дудина | Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова; Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова","G. A. Dudina | Loginov Moscow Clinical Scientific Center; Pirogov Russian National Research Medical University","Ч. К. Мабудзаде | Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова","Ch. K. Mabudzada | Loginov Moscow Clinical Scientific Center","А. А. Оганнисян | Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова","A. A. Ogannisyan | Loginov Moscow Clinical Scientific Center","В. Н. Немыкин | Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова","V. N. Nemikin | Loginov Moscow Clinical Scientific Center"],"dc.author.full.ru":["Г. А. Дудина | Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова; Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова","Ч. К. Мабудзаде | Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова","А. А. Оганнисян | Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова","В. Н. Немыкин | Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова"],"dc.author.full.en":["G. A. Dudina | Loginov Moscow Clinical Scientific Center; Pirogov Russian National Research Medical University","Ch. K. Mabudzada | Loginov Moscow Clinical Scientific Center","A. A. Ogannisyan | Loginov Moscow Clinical Scientific Center","V. N. Nemikin | Loginov Moscow Clinical Scientific Center"],"author":["Г. А. Дудина","G. A. Dudina","Ч. К. Мабудзаде","Ch. K. Mabudzada","А. А. Оганнисян","A. A. Ogannisyan","В. Н. Немыкин","V. N. Nemikin"],"author_keyword":["Г. А. Дудина","G. A. Dudina","Ч. К. Мабудзаде","Ch. K. Mabudzada","А. А. Оганнисян","A. A. Ogannisyan","В. Н. Немыкин","V. N. Nemikin"],"author_ac":["г. а. дудина\n|||\nГ. А. Дудина","g. a. dudina\n|||\nG. A. Dudina","ч. к. мабудзаде\n|||\nЧ. К. Мабудзаде","ch. k. mabudzada\n|||\nCh. K. Mabudzada","а. а. оганнисян\n|||\nА. А. Оганнисян","a. a. ogannisyan\n|||\nA. A. Ogannisyan","в. н. немыкин\n|||\nВ. Н. Немыкин","v. n. nemikin\n|||\nV. N. Nemikin"],"author_filter":["г. а. дудина\n|||\nГ. А. Дудина","g. a. dudina\n|||\nG. A. Dudina","ч. к. мабудзаде\n|||\nЧ. К. Мабудзаде","ch. k. mabudzada\n|||\nCh. K. Mabudzada","а. а. оганнисян\n|||\nА. А. Оганнисян","a. a. ogannisyan\n|||\nA. A. Ogannisyan","в. н. немыкин\n|||\nВ. Н. Немыкин","v. n. nemikin\n|||\nV. N. Nemikin"],"dc.author.name":["Г. А. Дудина","G. A. Dudina","Ч. К. Мабудзаде","Ch. K. Mabudzada","А. А. Оганнисян","A. A. Ogannisyan","В. Н. Немыкин","V. N. Nemikin"],"dc.author.name.ru":["Г. А. Дудина","Ч. К. Мабудзаде","А. А. Оганнисян","В. Н. Немыкин"],"dc.author.name.en":["G. A. Dudina","Ch. K. Mabudzada","A. A. Ogannisyan","V. N. Nemikin"],"dc.authors":["{\"authors\": [{\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0001-9673-1067\", \"affiliation\": \"\\u041c\\u043e\\u0441\\u043a\\u043e\\u0432\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043d\\u0430\\u0443\\u0447\\u043d\\u044b\\u0439 \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440 \\u0438\\u043c. \\u0410.\\u0421. \\u041b\\u043e\\u0433\\u0438\\u043d\\u043e\\u0432\\u0430; \\u0420\\u043e\\u0441\\u0441\\u0438\\u0439\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043d\\u0430\\u0446\\u0438\\u043e\\u043d\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u044b\\u0439 \\u0438\\u0441\\u0441\\u043b\\u0435\\u0434\\u043e\\u0432\\u0430\\u0442\\u0435\\u043b\\u044c\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442 \\u0438\\u043c\\u0435\\u043d\\u0438 \\u041d.\\u0418. \\u041f\\u0438\\u0440\\u043e\\u0433\\u043e\\u0432\\u0430\", \"full_name\": \"\\u0413. \\u0410. \\u0414\\u0443\\u0434\\u0438\\u043d\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0001-9673-1067\", \"affiliation\": \"Loginov Moscow Clinical Scientific Center; Pirogov Russian National Research Medical University\", \"full_name\": \"G. A. Dudina\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-2789-4791\", \"affiliation\": \"\\u041c\\u043e\\u0441\\u043a\\u043e\\u0432\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043d\\u0430\\u0443\\u0447\\u043d\\u044b\\u0439 \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440 \\u0438\\u043c. \\u0410.\\u0421. \\u041b\\u043e\\u0433\\u0438\\u043d\\u043e\\u0432\\u0430\", \"full_name\": \"\\u0427. \\u041a. \\u041c\\u0430\\u0431\\u0443\\u0434\\u0437\\u0430\\u0434\\u0435\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-2789-4791\", \"affiliation\": \"Loginov Moscow Clinical Scientific Center\", \"full_name\": \"Ch. K. Mabudzada\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"\\u041c\\u043e\\u0441\\u043a\\u043e\\u0432\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043d\\u0430\\u0443\\u0447\\u043d\\u044b\\u0439 \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440 \\u0438\\u043c. \\u0410.\\u0421. \\u041b\\u043e\\u0433\\u0438\\u043d\\u043e\\u0432\\u0430\", \"full_name\": \"\\u0410. \\u0410. \\u041e\\u0433\\u0430\\u043d\\u043d\\u0438\\u0441\\u044f\\u043d\"}, \"en\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"Loginov Moscow Clinical Scientific Center\", \"full_name\": \"A. A. Ogannisyan\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"\\u041c\\u043e\\u0441\\u043a\\u043e\\u0432\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043d\\u0430\\u0443\\u0447\\u043d\\u044b\\u0439 \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440 \\u0438\\u043c. \\u0410.\\u0421. \\u041b\\u043e\\u0433\\u0438\\u043d\\u043e\\u0432\\u0430\", \"full_name\": \"\\u0412. \\u041d. \\u041d\\u0435\\u043c\\u044b\\u043a\\u0438\\u043d\"}, \"en\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"Loginov Moscow Clinical Scientific Center\", \"full_name\": \"V. N. Nemikin\"}}]}"],"dc.citation":["Lamers S.L., Fogel G.B., Huysentruyt L.C., McGrath M.S. HIV-1 nef protein visits B-cells via macrophage nanotubes: a mechanism for AIDS-related lymphoma pathogenesis? Curr HIV Res. 2010;8(8):638–40. DOI: 10.2174/157016210794088209","Noy A. HIV Lymphoma and Burkitts Lymphoma. Cancer J. 2020;26(3):260–8. DOI: 10.1097/PPO.0000000000000448","Siangphoe U., Archer K.J., Nguyen C., Lee K.R. Associations of antiretroviral therapy and comorbidities with neurocognitive outcomes in HIV-1-infected patients. AIDS. 2020;34(6):893–902. DOI: 10.1097/QAD.0000000000002491","Wang Z., Zhang R., Liu L., Shen Y., Chen J., Qi T., et al. Incidence and spectrum of infections among HIV/AIDS patients with lymphoma during chemotherapy. J Infect Chemother. 2021;27(10):1459–64. DOI: 10.1016/j.jiac.2021.06.012","Khan A., Brahim A., Ruiz M., Nagovski N. Relapsed/refractory Burkitt lymphoma and HIV infection. Int J STD AIDS. 2018;29(7):695–703. DOI: 10.1177/0956462417748239","Collaboration of Observational HIV Epidemiological Research Europe (COHERE) Study Group, Bohlius J., Schmidlin K., Costagliola D., Fätkenheuer G., et al. Incidence and risk factors of HIV-related nonHodgkin’s lymphoma in the era of combination antiretroviral therapy: a European multicohort study. Antivir Ther. 2009;14(8):1065–74. DOI: 10.3851/IMP1462","Borges Á.H., Neuhaus J., Sharma S., Neaton J.D., Henry K., Anagnostou O., et al. The effect of interrupted/deferred antiretroviral therapy on disease risk: a SMART and START combined analysis. J Infect Dis. 2019;219(2):254–63. DOI: 10.1093/infdis/jiy442","Shepherd L., Borges Á.H., Harvey R., Bower M., Grulich A., Silverberg M., et al. The extent of B-cell activation and dysfunction preceding lymphoma development in HIV-positive people. HIV Med. 2018;19(2):90–101. DOI: 10.1111/hiv.12546","Breen E.C., Hussain S.K., Magpantay L., Jacobson L.P., Detels R., Rabkin C.S., et al. B-cell stimulatory cytokines and markers of immune activation are elevated several years prior to the diagnosis of systemic AIDS-associated non-Hodgkin B-cell lymphoma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2011;20(7):1303–14. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-11-0037","Peckham-Gregory E.C., Thapa D.R., Martinson J., Duggal P., Penugonda S., Bream J.H., et al. MicroRNA-related polymorphisms and non-Hodgkin lymphoma susceptibility in the Multicenter AIDS Cohort Study. Cancer Epidemiol. 2016;45:47–57. DOI: 10.1016/j.canep.2016.09.007","Martorelli D., Muraro E., Mastorci K., Dal Col J., Faè D.A., Furlan C., et al. A natural HIV p17 protein variant up-regulates the LMP-1 EBV oncoprotein and promotes the growth of EBV-infected B-lymphocytes: implications for EBV-driven lymphomagenesis in the HIV setting. Int J Cancer. 2015;137(6):1374–85. DOI: 10.1002/ijc.29494","Sall F.B., El Amine R., Markozashvili D., Tsfasman T., Oksenhendler E., Lipinski M., et al. HIV-1 Tat protein induces aberrant activation of AICDA in human B-lymphocytes from peripheral blood. J Cell Physiol. 2019 Jan 31. DOI: 10.1002/jcp.28219","Germini D., Tsfasman T., Klibi M., El-Amine R., Pichugin A., Iarovaia O.V., et al. HIV Tat induces a prolonged MYC relocalization next to IGH in circulating B-cells. Leukemia. 2017;31(11):2515–22. DOI: 10.1038/leu.2017.106","El-Amine R., Germini D., Zakharova V.V., Tsfasman T., Sheval E.V., Louzada R.A.N., et al. HIV-1 Tat protein induces DNA damage in human peripheral blood B-lymphocytes via mitochondrial ROS production. Redox Biol. 2018;15:97–108. DOI: 10.1016/j.redox.2017.11.024","Isaguliants M., Bayurova E., Avdoshina D., Kondrashova A., Chiodi F., Palefsky J.M. Oncogenic Effects of HIV-1 Proteins, Mechanisms Behind. Cancers (Basel). 2021;13(2):305. DOI: 10.3390/cancers13020305","Samson M., Libert F., Doranz B.J., Rucker J., Liesnard C., Farber C.M., et al. Resistance to HIV-1 infection in caucasian individuals bearing mutant alleles of the CCR-5 chemokine receptor gene. Nature. 1996;382(6593):722–5. DOI: 10.1038/382722a0","Thorball C.W., Oudot-Mellakh T., Ehsan N., Hammer C., Santoni F.A., Niay J., et al. Genetic variation near CXCL12 is associated with susceptibility to HIV-related non-Hodgkin lymphoma. Haematologica. 2021;106(8):2233–41. DOI: 10.3324/haematol.2020.247023","Besson C., Goubar A., Gabarre J., Rozenbaum W., Pialoux G., Châtelet F.P., et al. Changes in AIDS-related lymphoma since the era of highly active antiretroviral therapy. Blood. 2001;98(8):2339–44. DOI: 10.1182/blood.v98.8.2339","Barta S.K., Xue X., Wang D., Tamari R., Lee J.Y., Mounier N., et al. Treatment factors affecting outcomes in HIV-associated nonHodgkin lymphomas: a pooled analysis of 1546 patients. Blood. 2013;122(19):3251–62. DOI: 10.1182/blood-2013-04-498964","Schmitz N., Zeynalova S., Nickelsen M., Kansara R., Villa D., Sehn L.H., et al. CNS International Prognostic Index: A risk model for CNS relapse in patients with diffuse large B-Cell lymphoma treated with R-CHOP. J Clin Oncol. 2016;34(26):3150–6. DOI: 10.1200/ JCO.2015.65.6520","B-cell Lymphomas. — National Comprehensive Cancer Network; [cited 2021 Oct 23]. Available from: www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1480","Sparano J.A., Lee J.Y., Kaplan L.D., Ramos J.C., Ambinder R.F., Wachsman W., et al. Response-adapted therapy with infusional EPOCH chemotherapy plus rituximab in HIV-associated, B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. Haematologica. 2021;106(3):730–5. DOI: 10.3324/haematol.2019.243386","Lyman G.H.. Evaluation and regulation of oncology drug approval: finding the right balance. JAMA Oncol. 2016;2(6):728–9. DOI: 10.1001/jamaoncol.2015.6477","Barta S.K., Lee J.Y., Kaplan L.D., Noy A., Sparano J.A. Pooled analysis of AIDS malignancy consortium trials evaluating rituximab plus CHOP or infusional EPOCH chemotherapy in HIV-associated nonHodgkin lymphoma. Cancer. 2012;118(16):3977–83. DOI: 10.1002/cncr.26723","Boué F., Gabarre J., Gisselbrecht C., Reynes J., Cheret A., Bonnet F., et al. Phase II trial of CHOP plus rituximab in patients with HIV-associated non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2006;24(25):4123–8. DOI: 10.1200/JCO.2005.05.4684","Habbous S., Guo H., Beca J., Dai W.F., Isaranuwatchai W., Cheung M., et al. The effectiveness of rituximab and HIV on the survival of Ontario patients with diffuse large B-cell lymphoma. Cancer Med. 2020;9(19):7072–82. DOI: 10.1002/cam4.3362","Noy A., Lee J.Y., Cesarman E., Ambinder R., Baiocchi R., Reid E., et al. AMC 048: modified CODOX-M/IVAC-rituximab is safe and effective for HIV-associated Burkitt lymphoma. Blood. 2015;126(2):160–6. DOI: 10.1182/blood-2015-01-623900","Kassam S., Bower M., Lee S.M., de Vos J., Fields P., Gandhi S., et al. A retrospective, multi-center analysis of treatment intensification for human immunodeficiency virus-positive patients with high-risk diffuse large B-cell lymphoma. Leuk Lymphoma. 2013;54(9):1921–7. DOI: 10.3109/10428194.2012.754024","Barnes J.A., Lacasce A.S., Feng Y., Toomey C.E., Neuberg D., Michaelson J.S., et al. Evaluation of the addition of rituximab to CODOX-M/ IVAC for Burkitt’s lymphoma: a retrospective analysis. Ann Oncol. 2011;22(8):1859–64. DOI: 10.1093/annonc/mdq677","Zhu K.Y., Song K.W., Connors J.M., Leitch H., Barnett M.J., Ramadan K., et al. Excellent real-world outcomes of adults with Burkitt lymphoma treated with CODOX-M/IVAC plus or minus rituximab. Br J Haematol. 2018;181(6):782–90. DOI: 10.1111/bjh.15262","Chen M., Wang Z., Fang X., Yao Y., Ren Q., Chen Z., et al. Modified R-CODOX-M/IVAC chemotherapy regimens in Chinese patients with untreated sporadic Burkitt lymphoma. Cancer Biol Med. 2021;18(3):833–40. DOI: 10.20892/j.issn.2095-3941.2020.0314","Thomas D.A., Faderl S., O’Brien S., Bueso-Ramos C., Cortes J., Garcia-Manero G., et al. Chemoimmunotherapy with hyper-CVAD plus rituximab for the treatment of adult Burkitt and Burkitt-type lymphoma or acute lymphoblastic leukemia. Cancer. 2006;106(7):1569–80. DOI: 10.1002/cncr.21776","Holte H., Leppä S., Björkholm M., Fluge O., Jyrkkiö S., Delabie J., et al. Dose-densified chemoimmunotherapy followed by systemic central nervous system prophylaxis for younger high-risk diffuse large B-cell/ follicular grade 3 lymphoma patients: results of a phase II Nordic Lymphoma Group study. Ann Oncol. 2013;24(5):1385–92. DOI: 10.1093/annonc/mds621","Gupta N.K., Nolan A., Omuro A., Reid E.G., Wang C.C., Mannis G., et al. Long-term survival in AIDS-related primary central nervous system lymphoma. Neuro Oncol. 2017;19(1):99–108. DOI: 10.1093/neuonc/now155","Gijs P.J., Clerc O. Long-term remission of AIDS-related primary central nervous system lymphoma in a patient under antiretroviral therapy: a case report and review of the literature. AIDS Res Ther. 2021;18(1):76. DOI: 10.1186/s12981-021-00403-6","Jin M., Yang Z., Li J., Liu X., Wu Z. Factors Influencing Survival Status of HIV/AIDS after HAART in Huzhou City, Eastern China. Can J Infect Dis Med Microbiol. 2022;2022:2787731. DOI: 10.1155/2022/2787731","Epeldegui M., Martínez-Maza O. Immune ACTIVATION: CONTRIBUTION to AIDS-associated Non-Hodgkin lymphoma. For Immunopathol Dis Therap. 2015;6(1–2):79–90. DOI: 10.1615/ForumImmunDisTher.2016014177","Nagai H., Odawara T., Ajisawa A., Tanuma J., Hagiwara S., Watanabe T., et al. Whole brain radiation alone produces favourable outcomes for AIDS-related primary central nervous system lymphoma in the HAART era. Eur J Haematol. 2010;84(6):499–505. DOI: 10.1111/j.1600-0609.2010.01424.x","Brandsma D., Bromberg J.E.C. Primary CNS lymphoma in HIV infection. Handb Clin Neurol. 2018;152:177–86. DOI: 10.1016/B978-0-444-63849-6.00014-1","Wong, A.B., Tseng A.D. HIV oncology handbook. Antiretroviral interactions with chemotherapy regimens. Toronto; 2014.","Major A., Smith S.M. DA-R-EPOCH vs R-CHOP in DLBCL: How do we choose? Clin Adv Hematol Oncol. 2021;19(11):698–709. PMID: 34807015","Mead G.M., Barrans S.L., Qian W., Walewski J., Radford J.A., Wolf M., et al. A prospective clinicopathologic study of dose-modified CODOXM/IVAC in patients with sporadic Burkitt lymphoma defined using cytogenetic and immunophenotypic criteria (MRC/NCRI LY10 trial). Blood. 2008;112(6):2248–60. DOI: 10.1182/blood-2008-03-145128","Lamers S.L., Fogel G.B., Huysentruyt L.C., McGrath M.S. HIV-1 nef protein visits B-cells via macrophage nanotubes: a mechanism for AIDS-related lymphoma pathogenesis? Curr HIV Res. 2010;8(8):638–40. DOI: 10.2174/157016210794088209","Noy A. HIV Lymphoma and Burkitts Lymphoma. Cancer J. 2020;26(3):260–8. DOI: 10.1097/PPO.0000000000000448","Siangphoe U., Archer K.J., Nguyen C., Lee K.R. Associations of antiretroviral therapy and comorbidities with neurocognitive outcomes in HIV-1-infected patients. AIDS. 2020;34(6):893–902. DOI: 10.1097/QAD.0000000000002491","Wang Z., Zhang R., Liu L., Shen Y., Chen J., Qi T., et al. Incidence and spectrum of infections among HIV/AIDS patients with lymphoma during chemotherapy. J Infect Chemother. 2021;27(10):1459–64. DOI: 10.1016/j.jiac.2021.06.012","Khan A., Brahim A., Ruiz M., Nagovski N. Relapsed/refractory Burkitt lymphoma and HIV infection. Int J STD AIDS. 2018;29(7):695–703. DOI: 10.1177/0956462417748239","Collaboration of Observational HIV Epidemiological Research Europe (COHERE) Study Group, Bohlius J., Schmidlin K., Costagliola D., Fätkenheuer G., et al. Incidence and risk factors of HIV-related nonHodgkin’s lymphoma in the era of combination antiretroviral therapy: a European multicohort study. Antivir Ther. 2009;14(8):1065–74. DOI: 10.3851/IMP1462","Borges Á.H., Neuhaus J., Sharma S., Neaton J.D., Henry K., Anagnostou O., et al. The effect of interrupted/deferred antiretroviral therapy on disease risk: a SMART and START combined analysis. J Infect Dis. 2019;219(2):254–63. DOI: 10.1093/infdis/jiy442","Shepherd L., Borges Á.H., Harvey R., Bower M., Grulich A., Silverberg M., et al. The extent of B-cell activation and dysfunction preceding lymphoma development in HIV-positive people. HIV Med. 2018;19(2):90–101. DOI: 10.1111/hiv.12546","Breen E.C., Hussain S.K., Magpantay L., Jacobson L.P., Detels R., Rabkin C.S., et al. B-cell stimulatory cytokines and markers of immune activation are elevated several years prior to the diagnosis of systemic AIDS-associated non-Hodgkin B-cell lymphoma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2011;20(7):1303–14. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-11-0037","Peckham-Gregory E.C., Thapa D.R., Martinson J., Duggal P., Penugonda S., Bream J.H., et al. MicroRNA-related polymorphisms and non-Hodgkin lymphoma susceptibility in the Multicenter AIDS Cohort Study. Cancer Epidemiol. 2016;45:47–57. DOI: 10.1016/j.canep.2016.09.007","Martorelli D., Muraro E., Mastorci K., Dal Col J., Faè D.A., Furlan C., et al. A natural HIV p17 protein variant up-regulates the LMP-1 EBV oncoprotein and promotes the growth of EBV-infected B-lymphocytes: implications for EBV-driven lymphomagenesis in the HIV setting. Int J Cancer. 2015;137(6):1374–85. DOI: 10.1002/ijc.29494","Sall F.B., El Amine R., Markozashvili D., Tsfasman T., Oksenhendler E., Lipinski M., et al. HIV-1 Tat protein induces aberrant activation of AICDA in human B-lymphocytes from peripheral blood. J Cell Physiol. 2019 Jan 31. DOI: 10.1002/jcp.28219","Germini D., Tsfasman T., Klibi M., El-Amine R., Pichugin A., Iarovaia O.V., et al. HIV Tat induces a prolonged MYC relocalization next to IGH in circulating B-cells. Leukemia. 2017;31(11):2515–22. DOI: 10.1038/leu.2017.106","El-Amine R., Germini D., Zakharova V.V., Tsfasman T., Sheval E.V., Louzada R.A.N., et al. HIV-1 Tat protein induces DNA damage in human peripheral blood B-lymphocytes via mitochondrial ROS production. Redox Biol. 2018;15:97–108. DOI: 10.1016/j.redox.2017.11.024","Isaguliants M., Bayurova E., Avdoshina D., Kondrashova A., Chiodi F., Palefsky J.M. Oncogenic Effects of HIV-1 Proteins, Mechanisms Behind. Cancers (Basel). 2021;13(2):305. DOI: 10.3390/cancers13020305","Samson M., Libert F., Doranz B.J., Rucker J., Liesnard C., Farber C.M., et al. Resistance to HIV-1 infection in caucasian individuals bearing mutant alleles of the CCR-5 chemokine receptor gene. Nature. 1996;382(6593):722–5. DOI: 10.1038/382722a0","Thorball C.W., Oudot-Mellakh T., Ehsan N., Hammer C., Santoni F.A., Niay J., et al. Genetic variation near CXCL12 is associated with susceptibility to HIV-related non-Hodgkin lymphoma. Haematologica. 2021;106(8):2233–41. DOI: 10.3324/haematol.2020.247023","Besson C., Goubar A., Gabarre J., Rozenbaum W., Pialoux G., Châtelet F.P., et al. Changes in AIDS-related lymphoma since the era of highly active antiretroviral therapy. Blood. 2001;98(8):2339–44. DOI: 10.1182/blood.v98.8.2339","Barta S.K., Xue X., Wang D., Tamari R., Lee J.Y., Mounier N., et al. Treatment factors affecting outcomes in HIV-associated nonHodgkin lymphomas: a pooled analysis of 1546 patients. Blood. 2013;122(19):3251–62. DOI: 10.1182/blood-2013-04-498964","Schmitz N., Zeynalova S., Nickelsen M., Kansara R., Villa D., Sehn L.H., et al. CNS International Prognostic Index: A risk model for CNS relapse in patients with diffuse large B-Cell lymphoma treated with R-CHOP. J Clin Oncol. 2016;34(26):3150–6. DOI: 10.1200/ JCO.2015.65.6520","B-cell Lymphomas. — National Comprehensive Cancer Network; [cited 2021 Oct 23]. Available from: www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1480","Sparano J.A., Lee J.Y., Kaplan L.D., Ramos J.C., Ambinder R.F., Wachsman W., et al. Response-adapted therapy with infusional EPOCH chemotherapy plus rituximab in HIV-associated, B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. Haematologica. 2021;106(3):730–5. DOI: 10.3324/haematol.2019.243386","Lyman G.H.. Evaluation and regulation of oncology drug approval: finding the right balance. JAMA Oncol. 2016;2(6):728–9. DOI: 10.1001/jamaoncol.2015.6477","Barta S.K., Lee J.Y., Kaplan L.D., Noy A., Sparano J.A. Pooled analysis of AIDS malignancy consortium trials evaluating rituximab plus CHOP or infusional EPOCH chemotherapy in HIV-associated nonHodgkin lymphoma. Cancer. 2012;118(16):3977–83. DOI: 10.1002/cncr.26723","Boué F., Gabarre J., Gisselbrecht C., Reynes J., Cheret A., Bonnet F., et al. Phase II trial of CHOP plus rituximab in patients with HIV-associated non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2006;24(25):4123–8. DOI: 10.1200/JCO.2005.05.4684","Habbous S., Guo H., Beca J., Dai W.F., Isaranuwatchai W., Cheung M., et al. The effectiveness of rituximab and HIV on the survival of Ontario patients with diffuse large B-cell lymphoma. Cancer Med. 2020;9(19):7072–82. DOI: 10.1002/cam4.3362","Noy A., Lee J.Y., Cesarman E., Ambinder R., Baiocchi R., Reid E., et al. AMC 048: modified CODOX-M/IVAC-rituximab is safe and effective for HIV-associated Burkitt lymphoma. Blood. 2015;126(2):160–6. DOI: 10.1182/blood-2015-01-623900","Kassam S., Bower M., Lee S.M., de Vos J., Fields P., Gandhi S., et al. A retrospective, multi-center analysis of treatment intensification for human immunodeficiency virus-positive patients with high-risk diffuse large B-cell lymphoma. Leuk Lymphoma. 2013;54(9):1921–7. DOI: 10.3109/10428194.2012.754024","Barnes J.A., Lacasce A.S., Feng Y., Toomey C.E., Neuberg D., Michaelson J.S., et al. Evaluation of the addition of rituximab to CODOX-M/ IVAC for Burkitt’s lymphoma: a retrospective analysis. Ann Oncol. 2011;22(8):1859–64. DOI: 10.1093/annonc/mdq677","Zhu K.Y., Song K.W., Connors J.M., Leitch H., Barnett M.J., Ramadan K., et al. Excellent real-world outcomes of adults with Burkitt lymphoma treated with CODOX-M/IVAC plus or minus rituximab. Br J Haematol. 2018;181(6):782–90. DOI: 10.1111/bjh.15262","Chen M., Wang Z., Fang X., Yao Y., Ren Q., Chen Z., et al. Modified R-CODOX-M/IVAC chemotherapy regimens in Chinese patients with untreated sporadic Burkitt lymphoma. Cancer Biol Med. 2021;18(3):833–40. DOI: 10.20892/j.issn.2095-3941.2020.0314","Thomas D.A., Faderl S., O’Brien S., Bueso-Ramos C., Cortes J., Garcia-Manero G., et al. Chemoimmunotherapy with hyper-CVAD plus rituximab for the treatment of adult Burkitt and Burkitt-type lymphoma or acute lymphoblastic leukemia. Cancer. 2006;106(7):1569–80. DOI: 10.1002/cncr.21776","Holte H., Leppä S., Björkholm M., Fluge O., Jyrkkiö S., Delabie J., et al. Dose-densified chemoimmunotherapy followed by systemic central nervous system prophylaxis for younger high-risk diffuse large B-cell/ follicular grade 3 lymphoma patients: results of a phase II Nordic Lymphoma Group study. Ann Oncol. 2013;24(5):1385–92. DOI: 10.1093/annonc/mds621","Gupta N.K., Nolan A., Omuro A., Reid E.G., Wang C.C., Mannis G., et al. Long-term survival in AIDS-related primary central nervous system lymphoma. Neuro Oncol. 2017;19(1):99–108. DOI: 10.1093/neuonc/now155","Gijs P.J., Clerc O. Long-term remission of AIDS-related primary central nervous system lymphoma in a patient under antiretroviral therapy: a case report and review of the literature. AIDS Res Ther. 2021;18(1):76. DOI: 10.1186/s12981-021-00403-6","Jin M., Yang Z., Li J., Liu X., Wu Z. Factors Influencing Survival Status of HIV/AIDS after HAART in Huzhou City, Eastern China. Can J Infect Dis Med Microbiol. 2022;2022:2787731. DOI: 10.1155/2022/2787731","Epeldegui M., Martínez-Maza O. Immune ACTIVATION: CONTRIBUTION to AIDS-associated Non-Hodgkin lymphoma. For Immunopathol Dis Therap. 2015;6(1–2):79–90. DOI: 10.1615/ForumImmunDisTher.2016014177","Nagai H., Odawara T., Ajisawa A., Tanuma J., Hagiwara S., Watanabe T., et al. Whole brain radiation alone produces favourable outcomes for AIDS-related primary central nervous system lymphoma in the HAART era. Eur J Haematol. 2010;84(6):499–505. DOI: 10.1111/j.1600-0609.2010.01424.x","Brandsma D., Bromberg J.E.C. Primary CNS lymphoma in HIV infection. Handb Clin Neurol. 2018;152:177–86. DOI: 10.1016/B978-0-444-63849-6.00014-1","Wong, A.B., Tseng A.D. HIV oncology handbook. Antiretroviral interactions with chemotherapy regimens. Toronto; 2014.","Major A., Smith S.M. DA-R-EPOCH vs R-CHOP in DLBCL: How do we choose? Clin Adv Hematol Oncol. 2021;19(11):698–709. PMID: 34807015","Mead G.M., Barrans S.L., Qian W., Walewski J., Radford J.A., Wolf M., et al. A prospective clinicopathologic study of dose-modified CODOXM/IVAC in patients with sporadic Burkitt lymphoma defined using cytogenetic and immunophenotypic criteria (MRC/NCRI LY10 trial). Blood. 2008;112(6):2248–60. DOI: 10.1182/blood-2008-03-145128"],"dc.citation.ru":["Lamers S.L., Fogel G.B., Huysentruyt L.C., McGrath M.S. HIV-1 nef protein visits B-cells via macrophage nanotubes: a mechanism for AIDS-related lymphoma pathogenesis? Curr HIV Res. 2010;8(8):638–40. DOI: 10.2174/157016210794088209","Noy A. HIV Lymphoma and Burkitts Lymphoma. Cancer J. 2020;26(3):260–8. DOI: 10.1097/PPO.0000000000000448","Siangphoe U., Archer K.J., Nguyen C., Lee K.R. Associations of antiretroviral therapy and comorbidities with neurocognitive outcomes in HIV-1-infected patients. AIDS. 2020;34(6):893–902. DOI: 10.1097/QAD.0000000000002491","Wang Z., Zhang R., Liu L., Shen Y., Chen J., Qi T., et al. Incidence and spectrum of infections among HIV/AIDS patients with lymphoma during chemotherapy. J Infect Chemother. 2021;27(10):1459–64. DOI: 10.1016/j.jiac.2021.06.012","Khan A., Brahim A., Ruiz M., Nagovski N. Relapsed/refractory Burkitt lymphoma and HIV infection. Int J STD AIDS. 2018;29(7):695–703. DOI: 10.1177/0956462417748239","Collaboration of Observational HIV Epidemiological Research Europe (COHERE) Study Group, Bohlius J., Schmidlin K., Costagliola D., Fätkenheuer G., et al. Incidence and risk factors of HIV-related nonHodgkin’s lymphoma in the era of combination antiretroviral therapy: a European multicohort study. Antivir Ther. 2009;14(8):1065–74. DOI: 10.3851/IMP1462","Borges Á.H., Neuhaus J., Sharma S., Neaton J.D., Henry K., Anagnostou O., et al. The effect of interrupted/deferred antiretroviral therapy on disease risk: a SMART and START combined analysis. J Infect Dis. 2019;219(2):254–63. DOI: 10.1093/infdis/jiy442","Shepherd L., Borges Á.H., Harvey R., Bower M., Grulich A., Silverberg M., et al. The extent of B-cell activation and dysfunction preceding lymphoma development in HIV-positive people. HIV Med. 2018;19(2):90–101. DOI: 10.1111/hiv.12546","Breen E.C., Hussain S.K., Magpantay L., Jacobson L.P., Detels R., Rabkin C.S., et al. B-cell stimulatory cytokines and markers of immune activation are elevated several years prior to the diagnosis of systemic AIDS-associated non-Hodgkin B-cell lymphoma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2011;20(7):1303–14. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-11-0037","Peckham-Gregory E.C., Thapa D.R., Martinson J., Duggal P., Penugonda S., Bream J.H., et al. MicroRNA-related polymorphisms and non-Hodgkin lymphoma susceptibility in the Multicenter AIDS Cohort Study. Cancer Epidemiol. 2016;45:47–57. DOI: 10.1016/j.canep.2016.09.007","Martorelli D., Muraro E., Mastorci K., Dal Col J., Faè D.A., Furlan C., et al. A natural HIV p17 protein variant up-regulates the LMP-1 EBV oncoprotein and promotes the growth of EBV-infected B-lymphocytes: implications for EBV-driven lymphomagenesis in the HIV setting. Int J Cancer. 2015;137(6):1374–85. DOI: 10.1002/ijc.29494","Sall F.B., El Amine R., Markozashvili D., Tsfasman T., Oksenhendler E., Lipinski M., et al. HIV-1 Tat protein induces aberrant activation of AICDA in human B-lymphocytes from peripheral blood. J Cell Physiol. 2019 Jan 31. DOI: 10.1002/jcp.28219","Germini D., Tsfasman T., Klibi M., El-Amine R., Pichugin A., Iarovaia O.V., et al. HIV Tat induces a prolonged MYC relocalization next to IGH in circulating B-cells. Leukemia. 2017;31(11):2515–22. DOI: 10.1038/leu.2017.106","El-Amine R., Germini D., Zakharova V.V., Tsfasman T., Sheval E.V., Louzada R.A.N., et al. HIV-1 Tat protein induces DNA damage in human peripheral blood B-lymphocytes via mitochondrial ROS production. Redox Biol. 2018;15:97–108. DOI: 10.1016/j.redox.2017.11.024","Isaguliants M., Bayurova E., Avdoshina D., Kondrashova A., Chiodi F., Palefsky J.M. Oncogenic Effects of HIV-1 Proteins, Mechanisms Behind. Cancers (Basel). 2021;13(2):305. DOI: 10.3390/cancers13020305","Samson M., Libert F., Doranz B.J., Rucker J., Liesnard C., Farber C.M., et al. Resistance to HIV-1 infection in caucasian individuals bearing mutant alleles of the CCR-5 chemokine receptor gene. Nature. 1996;382(6593):722–5. DOI: 10.1038/382722a0","Thorball C.W., Oudot-Mellakh T., Ehsan N., Hammer C., Santoni F.A., Niay J., et al. Genetic variation near CXCL12 is associated with susceptibility to HIV-related non-Hodgkin lymphoma. Haematologica. 2021;106(8):2233–41. DOI: 10.3324/haematol.2020.247023","Besson C., Goubar A., Gabarre J., Rozenbaum W., Pialoux G., Châtelet F.P., et al. Changes in AIDS-related lymphoma since the era of highly active antiretroviral therapy. Blood. 2001;98(8):2339–44. DOI: 10.1182/blood.v98.8.2339","Barta S.K., Xue X., Wang D., Tamari R., Lee J.Y., Mounier N., et al. Treatment factors affecting outcomes in HIV-associated nonHodgkin lymphomas: a pooled analysis of 1546 patients. Blood. 2013;122(19):3251–62. DOI: 10.1182/blood-2013-04-498964","Schmitz N., Zeynalova S., Nickelsen M., Kansara R., Villa D., Sehn L.H., et al. CNS International Prognostic Index: A risk model for CNS relapse in patients with diffuse large B-Cell lymphoma treated with R-CHOP. J Clin Oncol. 2016;34(26):3150–6. DOI: 10.1200/ JCO.2015.65.6520","B-cell Lymphomas. — National Comprehensive Cancer Network; [cited 2021 Oct 23]. Available from: www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1480","Sparano J.A., Lee J.Y., Kaplan L.D., Ramos J.C., Ambinder R.F., Wachsman W., et al. Response-adapted therapy with infusional EPOCH chemotherapy plus rituximab in HIV-associated, B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. Haematologica. 2021;106(3):730–5. DOI: 10.3324/haematol.2019.243386","Lyman G.H.. Evaluation and regulation of oncology drug approval: finding the right balance. JAMA Oncol. 2016;2(6):728–9. DOI: 10.1001/jamaoncol.2015.6477","Barta S.K., Lee J.Y., Kaplan L.D., Noy A., Sparano J.A. Pooled analysis of AIDS malignancy consortium trials evaluating rituximab plus CHOP or infusional EPOCH chemotherapy in HIV-associated nonHodgkin lymphoma. Cancer. 2012;118(16):3977–83. DOI: 10.1002/cncr.26723","Boué F., Gabarre J., Gisselbrecht C., Reynes J., Cheret A., Bonnet F., et al. Phase II trial of CHOP plus rituximab in patients with HIV-associated non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2006;24(25):4123–8. DOI: 10.1200/JCO.2005.05.4684","Habbous S., Guo H., Beca J., Dai W.F., Isaranuwatchai W., Cheung M., et al. The effectiveness of rituximab and HIV on the survival of Ontario patients with diffuse large B-cell lymphoma. Cancer Med. 2020;9(19):7072–82. DOI: 10.1002/cam4.3362","Noy A., Lee J.Y., Cesarman E., Ambinder R., Baiocchi R., Reid E., et al. AMC 048: modified CODOX-M/IVAC-rituximab is safe and effective for HIV-associated Burkitt lymphoma. Blood. 2015;126(2):160–6. DOI: 10.1182/blood-2015-01-623900","Kassam S., Bower M., Lee S.M., de Vos J., Fields P., Gandhi S., et al. A retrospective, multi-center analysis of treatment intensification for human immunodeficiency virus-positive patients with high-risk diffuse large B-cell lymphoma. Leuk Lymphoma. 2013;54(9):1921–7. DOI: 10.3109/10428194.2012.754024","Barnes J.A., Lacasce A.S., Feng Y., Toomey C.E., Neuberg D., Michaelson J.S., et al. Evaluation of the addition of rituximab to CODOX-M/ IVAC for Burkitt’s lymphoma: a retrospective analysis. Ann Oncol. 2011;22(8):1859–64. DOI: 10.1093/annonc/mdq677","Zhu K.Y., Song K.W., Connors J.M., Leitch H., Barnett M.J., Ramadan K., et al. Excellent real-world outcomes of adults with Burkitt lymphoma treated with CODOX-M/IVAC plus or minus rituximab. Br J Haematol. 2018;181(6):782–90. DOI: 10.1111/bjh.15262","Chen M., Wang Z., Fang X., Yao Y., Ren Q., Chen Z., et al. Modified R-CODOX-M/IVAC chemotherapy regimens in Chinese patients with untreated sporadic Burkitt lymphoma. Cancer Biol Med. 2021;18(3):833–40. DOI: 10.20892/j.issn.2095-3941.2020.0314","Thomas D.A., Faderl S., O’Brien S., Bueso-Ramos C., Cortes J., Garcia-Manero G., et al. Chemoimmunotherapy with hyper-CVAD plus rituximab for the treatment of adult Burkitt and Burkitt-type lymphoma or acute lymphoblastic leukemia. Cancer. 2006;106(7):1569–80. DOI: 10.1002/cncr.21776","Holte H., Leppä S., Björkholm M., Fluge O., Jyrkkiö S., Delabie J., et al. Dose-densified chemoimmunotherapy followed by systemic central nervous system prophylaxis for younger high-risk diffuse large B-cell/ follicular grade 3 lymphoma patients: results of a phase II Nordic Lymphoma Group study. Ann Oncol. 2013;24(5):1385–92. DOI: 10.1093/annonc/mds621","Gupta N.K., Nolan A., Omuro A., Reid E.G., Wang C.C., Mannis G., et al. Long-term survival in AIDS-related primary central nervous system lymphoma. Neuro Oncol. 2017;19(1):99–108. DOI: 10.1093/neuonc/now155","Gijs P.J., Clerc O. Long-term remission of AIDS-related primary central nervous system lymphoma in a patient under antiretroviral therapy: a case report and review of the literature. AIDS Res Ther. 2021;18(1):76. DOI: 10.1186/s12981-021-00403-6","Jin M., Yang Z., Li J., Liu X., Wu Z. Factors Influencing Survival Status of HIV/AIDS after HAART in Huzhou City, Eastern China. Can J Infect Dis Med Microbiol. 2022;2022:2787731. DOI: 10.1155/2022/2787731","Epeldegui M., Martínez-Maza O. Immune ACTIVATION: CONTRIBUTION to AIDS-associated Non-Hodgkin lymphoma. For Immunopathol Dis Therap. 2015;6(1–2):79–90. DOI: 10.1615/ForumImmunDisTher.2016014177","Nagai H., Odawara T., Ajisawa A., Tanuma J., Hagiwara S., Watanabe T., et al. Whole brain radiation alone produces favourable outcomes for AIDS-related primary central nervous system lymphoma in the HAART era. Eur J Haematol. 2010;84(6):499–505. DOI: 10.1111/j.1600-0609.2010.01424.x","Brandsma D., Bromberg J.E.C. Primary CNS lymphoma in HIV infection. Handb Clin Neurol. 2018;152:177–86. DOI: 10.1016/B978-0-444-63849-6.00014-1","Wong, A.B., Tseng A.D. HIV oncology handbook. Antiretroviral interactions with chemotherapy regimens. Toronto; 2014.","Major A., Smith S.M. DA-R-EPOCH vs R-CHOP in DLBCL: How do we choose? Clin Adv Hematol Oncol. 2021;19(11):698–709. PMID: 34807015","Mead G.M., Barrans S.L., Qian W., Walewski J., Radford J.A., Wolf M., et al. A prospective clinicopathologic study of dose-modified CODOXM/IVAC in patients with sporadic Burkitt lymphoma defined using cytogenetic and immunophenotypic criteria (MRC/NCRI LY10 trial). Blood. 2008;112(6):2248–60. DOI: 10.1182/blood-2008-03-145128"],"dc.citation.en":["Lamers S.L., Fogel G.B., Huysentruyt L.C., McGrath M.S. HIV-1 nef protein visits B-cells via macrophage nanotubes: a mechanism for AIDS-related lymphoma pathogenesis? Curr HIV Res. 2010;8(8):638–40. DOI: 10.2174/157016210794088209","Noy A. HIV Lymphoma and Burkitts Lymphoma. Cancer J. 2020;26(3):260–8. DOI: 10.1097/PPO.0000000000000448","Siangphoe U., Archer K.J., Nguyen C., Lee K.R. Associations of antiretroviral therapy and comorbidities with neurocognitive outcomes in HIV-1-infected patients. AIDS. 2020;34(6):893–902. DOI: 10.1097/QAD.0000000000002491","Wang Z., Zhang R., Liu L., Shen Y., Chen J., Qi T., et al. Incidence and spectrum of infections among HIV/AIDS patients with lymphoma during chemotherapy. J Infect Chemother. 2021;27(10):1459–64. DOI: 10.1016/j.jiac.2021.06.012","Khan A., Brahim A., Ruiz M., Nagovski N. Relapsed/refractory Burkitt lymphoma and HIV infection. Int J STD AIDS. 2018;29(7):695–703. DOI: 10.1177/0956462417748239","Collaboration of Observational HIV Epidemiological Research Europe (COHERE) Study Group, Bohlius J., Schmidlin K., Costagliola D., Fätkenheuer G., et al. Incidence and risk factors of HIV-related nonHodgkin’s lymphoma in the era of combination antiretroviral therapy: a European multicohort study. Antivir Ther. 2009;14(8):1065–74. DOI: 10.3851/IMP1462","Borges Á.H., Neuhaus J., Sharma S., Neaton J.D., Henry K., Anagnostou O., et al. The effect of interrupted/deferred antiretroviral therapy on disease risk: a SMART and START combined analysis. J Infect Dis. 2019;219(2):254–63. DOI: 10.1093/infdis/jiy442","Shepherd L., Borges Á.H., Harvey R., Bower M., Grulich A., Silverberg M., et al. The extent of B-cell activation and dysfunction preceding lymphoma development in HIV-positive people. HIV Med. 2018;19(2):90–101. DOI: 10.1111/hiv.12546","Breen E.C., Hussain S.K., Magpantay L., Jacobson L.P., Detels R., Rabkin C.S., et al. B-cell stimulatory cytokines and markers of immune activation are elevated several years prior to the diagnosis of systemic AIDS-associated non-Hodgkin B-cell lymphoma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2011;20(7):1303–14. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-11-0037","Peckham-Gregory E.C., Thapa D.R., Martinson J., Duggal P., Penugonda S., Bream J.H., et al. MicroRNA-related polymorphisms and non-Hodgkin lymphoma susceptibility in the Multicenter AIDS Cohort Study. Cancer Epidemiol. 2016;45:47–57. DOI: 10.1016/j.canep.2016.09.007","Martorelli D., Muraro E., Mastorci K., Dal Col J., Faè D.A., Furlan C., et al. A natural HIV p17 protein variant up-regulates the LMP-1 EBV oncoprotein and promotes the growth of EBV-infected B-lymphocytes: implications for EBV-driven lymphomagenesis in the HIV setting. Int J Cancer. 2015;137(6):1374–85. DOI: 10.1002/ijc.29494","Sall F.B., El Amine R., Markozashvili D., Tsfasman T., Oksenhendler E., Lipinski M., et al. HIV-1 Tat protein induces aberrant activation of AICDA in human B-lymphocytes from peripheral blood. J Cell Physiol. 2019 Jan 31. DOI: 10.1002/jcp.28219","Germini D., Tsfasman T., Klibi M., El-Amine R., Pichugin A., Iarovaia O.V., et al. HIV Tat induces a prolonged MYC relocalization next to IGH in circulating B-cells. Leukemia. 2017;31(11):2515–22. DOI: 10.1038/leu.2017.106","El-Amine R., Germini D., Zakharova V.V., Tsfasman T., Sheval E.V., Louzada R.A.N., et al. HIV-1 Tat protein induces DNA damage in human peripheral blood B-lymphocytes via mitochondrial ROS production. Redox Biol. 2018;15:97–108. DOI: 10.1016/j.redox.2017.11.024","Isaguliants M., Bayurova E., Avdoshina D., Kondrashova A., Chiodi F., Palefsky J.M. Oncogenic Effects of HIV-1 Proteins, Mechanisms Behind. Cancers (Basel). 2021;13(2):305. DOI: 10.3390/cancers13020305","Samson M., Libert F., Doranz B.J., Rucker J., Liesnard C., Farber C.M., et al. Resistance to HIV-1 infection in caucasian individuals bearing mutant alleles of the CCR-5 chemokine receptor gene. Nature. 1996;382(6593):722–5. DOI: 10.1038/382722a0","Thorball C.W., Oudot-Mellakh T., Ehsan N., Hammer C., Santoni F.A., Niay J., et al. Genetic variation near CXCL12 is associated with susceptibility to HIV-related non-Hodgkin lymphoma. Haematologica. 2021;106(8):2233–41. DOI: 10.3324/haematol.2020.247023","Besson C., Goubar A., Gabarre J., Rozenbaum W., Pialoux G., Châtelet F.P., et al. Changes in AIDS-related lymphoma since the era of highly active antiretroviral therapy. Blood. 2001;98(8):2339–44. DOI: 10.1182/blood.v98.8.2339","Barta S.K., Xue X., Wang D., Tamari R., Lee J.Y., Mounier N., et al. Treatment factors affecting outcomes in HIV-associated nonHodgkin lymphomas: a pooled analysis of 1546 patients. Blood. 2013;122(19):3251–62. DOI: 10.1182/blood-2013-04-498964","Schmitz N., Zeynalova S., Nickelsen M., Kansara R., Villa D., Sehn L.H., et al. CNS International Prognostic Index: A risk model for CNS relapse in patients with diffuse large B-Cell lymphoma treated with R-CHOP. J Clin Oncol. 2016;34(26):3150–6. DOI: 10.1200/ JCO.2015.65.6520","B-cell Lymphomas. — National Comprehensive Cancer Network; [cited 2021 Oct 23]. Available from: www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1480","Sparano J.A., Lee J.Y., Kaplan L.D., Ramos J.C., Ambinder R.F., Wachsman W., et al. Response-adapted therapy with infusional EPOCH chemotherapy plus rituximab in HIV-associated, B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. Haematologica. 2021;106(3):730–5. DOI: 10.3324/haematol.2019.243386","Lyman G.H.. Evaluation and regulation of oncology drug approval: finding the right balance. JAMA Oncol. 2016;2(6):728–9. DOI: 10.1001/jamaoncol.2015.6477","Barta S.K., Lee J.Y., Kaplan L.D., Noy A., Sparano J.A. Pooled analysis of AIDS malignancy consortium trials evaluating rituximab plus CHOP or infusional EPOCH chemotherapy in HIV-associated nonHodgkin lymphoma. Cancer. 2012;118(16):3977–83. DOI: 10.1002/cncr.26723","Boué F., Gabarre J., Gisselbrecht C., Reynes J., Cheret A., Bonnet F., et al. Phase II trial of CHOP plus rituximab in patients with HIV-associated non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2006;24(25):4123–8. DOI: 10.1200/JCO.2005.05.4684","Habbous S., Guo H., Beca J., Dai W.F., Isaranuwatchai W., Cheung M., et al. The effectiveness of rituximab and HIV on the survival of Ontario patients with diffuse large B-cell lymphoma. Cancer Med. 2020;9(19):7072–82. DOI: 10.1002/cam4.3362","Noy A., Lee J.Y., Cesarman E., Ambinder R., Baiocchi R., Reid E., et al. AMC 048: modified CODOX-M/IVAC-rituximab is safe and effective for HIV-associated Burkitt lymphoma. Blood. 2015;126(2):160–6. DOI: 10.1182/blood-2015-01-623900","Kassam S., Bower M., Lee S.M., de Vos J., Fields P., Gandhi S., et al. A retrospective, multi-center analysis of treatment intensification for human immunodeficiency virus-positive patients with high-risk diffuse large B-cell lymphoma. Leuk Lymphoma. 2013;54(9):1921–7. DOI: 10.3109/10428194.2012.754024","Barnes J.A., Lacasce A.S., Feng Y., Toomey C.E., Neuberg D., Michaelson J.S., et al. Evaluation of the addition of rituximab to CODOX-M/ IVAC for Burkitt’s lymphoma: a retrospective analysis. Ann Oncol. 2011;22(8):1859–64. DOI: 10.1093/annonc/mdq677","Zhu K.Y., Song K.W., Connors J.M., Leitch H., Barnett M.J., Ramadan K., et al. Excellent real-world outcomes of adults with Burkitt lymphoma treated with CODOX-M/IVAC plus or minus rituximab. Br J Haematol. 2018;181(6):782–90. DOI: 10.1111/bjh.15262","Chen M., Wang Z., Fang X., Yao Y., Ren Q., Chen Z., et al. Modified R-CODOX-M/IVAC chemotherapy regimens in Chinese patients with untreated sporadic Burkitt lymphoma. Cancer Biol Med. 2021;18(3):833–40. DOI: 10.20892/j.issn.2095-3941.2020.0314","Thomas D.A., Faderl S., O’Brien S., Bueso-Ramos C., Cortes J., Garcia-Manero G., et al. Chemoimmunotherapy with hyper-CVAD plus rituximab for the treatment of adult Burkitt and Burkitt-type lymphoma or acute lymphoblastic leukemia. Cancer. 2006;106(7):1569–80. DOI: 10.1002/cncr.21776","Holte H., Leppä S., Björkholm M., Fluge O., Jyrkkiö S., Delabie J., et al. Dose-densified chemoimmunotherapy followed by systemic central nervous system prophylaxis for younger high-risk diffuse large B-cell/ follicular grade 3 lymphoma patients: results of a phase II Nordic Lymphoma Group study. Ann Oncol. 2013;24(5):1385–92. DOI: 10.1093/annonc/mds621","Gupta N.K., Nolan A., Omuro A., Reid E.G., Wang C.C., Mannis G., et al. Long-term survival in AIDS-related primary central nervous system lymphoma. Neuro Oncol. 2017;19(1):99–108. DOI: 10.1093/neuonc/now155","Gijs P.J., Clerc O. Long-term remission of AIDS-related primary central nervous system lymphoma in a patient under antiretroviral therapy: a case report and review of the literature. AIDS Res Ther. 2021;18(1):76. DOI: 10.1186/s12981-021-00403-6","Jin M., Yang Z., Li J., Liu X., Wu Z. Factors Influencing Survival Status of HIV/AIDS after HAART in Huzhou City, Eastern China. Can J Infect Dis Med Microbiol. 2022;2022:2787731. DOI: 10.1155/2022/2787731","Epeldegui M., Martínez-Maza O. Immune ACTIVATION: CONTRIBUTION to AIDS-associated Non-Hodgkin lymphoma. For Immunopathol Dis Therap. 2015;6(1–2):79–90. DOI: 10.1615/ForumImmunDisTher.2016014177","Nagai H., Odawara T., Ajisawa A., Tanuma J., Hagiwara S., Watanabe T., et al. Whole brain radiation alone produces favourable outcomes for AIDS-related primary central nervous system lymphoma in the HAART era. Eur J Haematol. 2010;84(6):499–505. DOI: 10.1111/j.1600-0609.2010.01424.x","Brandsma D., Bromberg J.E.C. Primary CNS lymphoma in HIV infection. Handb Clin Neurol. 2018;152:177–86. DOI: 10.1016/B978-0-444-63849-6.00014-1","Wong, A.B., Tseng A.D. HIV oncology handbook. Antiretroviral interactions with chemotherapy regimens. Toronto; 2014.","Major A., Smith S.M. DA-R-EPOCH vs R-CHOP in DLBCL: How do we choose? Clin Adv Hematol Oncol. 2021;19(11):698–709. PMID: 34807015","Mead G.M., Barrans S.L., Qian W., Walewski J., Radford J.A., Wolf M., et al. A prospective clinicopathologic study of dose-modified CODOXM/IVAC in patients with sporadic Burkitt lymphoma defined using cytogenetic and immunophenotypic criteria (MRC/NCRI LY10 trial). Blood. 2008;112(6):2248–60. DOI: 10.1182/blood-2008-03-145128"],"dc.date.accessioned_dt":"2023-10-13T09:59:05Z","dc.date.accessioned":["2023-10-13T09:59:05Z"],"dc.date.available":["2023-10-13T09:59:05Z"],"dateIssued":["2022-12-05"],"dateIssued_keyword":["2022-12-05","2022"],"dateIssued_ac":["2022-12-05\n|||\n2022-12-05","2022"],"dateIssued.year":[2022],"dateIssued.year_sort":"2022","dc.date.published":["2022-12-05"],"dc.doi":["10.24060/2076-3093-2022-12-4-320-327"],"dc.fileName":["cover_article_739_ru_RU.png"],"dc.fileName.ru":["cover_article_739_ru_RU.png"],"dc.fullHTML":["

ВВЕДЕНИЕ

Инфицирование ВИЧ является фактором повышения риска онкологических в общем и онкогематологических заболеваний в частности. Так, риск развития лимфомы у ВИЧ-положительного пациента в 30–900 раз выше по сравнению с неинфицированной популяцией [1]. Данный риск сохраняется, правда, в меньшей мере, даже не фоне антиретровирусной терапии (АРТ). При этом прекращение терапии на несколько месяцев, приводящее к падению CD4⁺ клеток и к повышению вирусной нагрузки, увеличивает риск развития лимфомы. Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДБККЛ), лимфома Беркитта (ЛБ) и первичная лимфома центральной нервной системы (ПЛЦНС) являются наиболее частыми онкогематологическими нозологическими единицами у людей с ВИЧ. Распространенность лимфомы Ходжкина (ЛХ), индолентной (ИЛ), плазмобластной лимфом (ПБЛ) и первичной выпотной лимфомы (ПВЛ) также выше у ВИЧ-положительных людей, однако встречается реже, чем упомянутые выше нозологии. При этом ПЛЦНС, ПВЛ и ПБЛ ассоциированы с более низким содержанием CD4⁺ клеток в момент диагноза в сравнении с другими СПИД-ассоциированными лимфомами [1][2].

С наступлением эры АРТ частота лимфом и особенно ПБЛ значительно снизилась, однако до сих пор лимфомы остаются одной из основных причин смертности у ВИЧ-инфицированных даже в развитых странах [3]. При этом пожилой возраст, развитие лимфомы на фоне АРТ, низкое количество CD4⁺ клеток в момент установки диагноза лимфомы, высокая вирусная нагрузка, а также более агрессивная гистологическая картина являются факторами повышенной смертности среди ВИЧ-инфицированных пациентов с лимфомой [4–6].

МЕХАНИЗМЫ ПАТОГЕНЕЗА

Патогенез лимфомы на фоне ВИЧ до сих пор считается многогранным и не до конца изученным процессом (рис. 1).

$\"\"$

Рисунок 1. Предполагаемый патогенез лимфомы при ВИЧ-инфекции
Figure 1. Presumptive pathogenesis of lymphoma in HIV infection

Среди факторов патогенеза можно выделить:

1) иммуносупрессию, приводящую к снижению мониторинговой активности иммунитета в виде выявления и уничтожения клеток с измененным генотипом. Исследования демонстрируют обратную связь риска лимфомы с количеством CD4⁺лимфоцитов. Silverberg et al. приводят данные о шестикратном увеличении риска активации канцерогенеза и 4-кратном увеличении риска развития лимфомы на фоне падения количества CD4⁺ клеток в связи с прерыванием АРТ;

2) онкогенное действие самого ВИЧ [7]. Установлена прямая связь между риском лимфомогенеза и уровнем вирусной нагрузки у пациентов. Прямое онкогенное действие ВИЧ предполагается через следующие механизмы: матричный белок ВИЧ p17, обнаруживаемый в герминативных центрах, посредством активации Akt-сигнального пути стимулирует пролиферацию В-клеток, а также потенциально синтез EBV-ассоциированного LMP-1 в EBV+ B-лимфоцитах. Немаловажная роль отводится другому вирусному белку — Tat-протеину. Данный белок с помощью плейотропного эффекта вызывает дерегуляцию экспрессии гена цитидиндезаминазы, участвующей в процессе переключения экспрессии с генов иммуноглобулинов М на другие классы в В-лимфоцитах; опосредованное повреждение ДНК через RAG1-ген с последующей транслокацией MYC и дерегуляцию экспрессии генов онкосупрессоров;

3) коинфекцию ВИЧ с другими онкогенными вирусами [8–12]. Важное место в патогенезе отводят коинфицированности вирусом Эпштейна — Барр (EBV) (рис. 2).

$\"\"$

Рисунок 2. Роль ВЭБ и ВИЧ в патогенезе лимфомы
Figure 2. Role of EBV and HIV in pathogenesis of lymphoma

Учитывая доказанную онкогенность последнего, особенно в развитии лимфом, данный тандем может играть потенциальную роль в оценке общего риска развития онкологического состояния. При этом, согласно данным L.C. Huysentruyt et al.,по результатам биопсий СПИД-ассоциированных лимфом 23% (11 из 60) из исследуемого материала были HIV+/EBV−, что говорит о независимом от статуса EBV риске онкогенеза у ВИЧ-инфицированных пациентов. ПЛЦНС практически всегда ассоциирована с положительным статусом EBV, а ВИЧ-ассоциированная лимфома Беркитта положительна в 40% случаев по данному показателю. Вирус герпеса человека 8-го типа также играет роль и очень часто ассоциирован с первичной выпотной лимфомой. Учитывая иммуносупрессию, а также потенциальное пермиссивное онкогенное действие данных вирусов при инфицированности ВИЧ, можно сделать вывод о значительной важности коинфицированности в онкогенезе;

4) дерегуляция В-лимфоцитов. ВИЧ-ассоциированное нарушение регуляции В-клеток может годами предшествовать лимфоме. Критерием данной дерегуляции, в частности, выступает повышенное содержание свободных легких цепей в сыворотке крови, что ассоциировано с 8-кратным риском развития неходжкинских лимфом (НХЛ), тогда как соотношение свободных легких цепей в сыворотке, общего иммуноглобулина и иммунофиксации не является предиктором лимфомогенеза. Интерлейкины (ИЛ), включая ИЛ-10 и ИЛ-6, также увеличиваются до постановки диагноза ВИЧ-ассоциированной лимфомы;

5) генетические особенности инфицированного. Гетерозиготный статус CCR5-D32 — корецептора, необходимого для проникновения в клетку ВИЧ 1-го типа, обнаруживает меньший риск развития лимфомы, а мутация в факторе стромальных клеток 1 (SDF-1), наоборот, является риск-повышающим фактором лимфомогенеза [13–17].

ДИАГНОСТИКА

Согласно Российским клиническим рекомендациям по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний диагноз лимфомы у ВИЧ-инфицированных пациентов устанавливается согласно тем же критериям, что и у ВИЧ-отрицательных больных. Диагноз лимфопролиферативного заболевания у всех пациентов верифицируется по результатам морфологического и иммуногистохимического исследований. Для проведения данных исследований используют ткани, полученные избиопсированного лимфоузла, удаленной селезенки, экстранодальной опухолевой ткани, трепанобиоптата. Биопсия лимфатического узла у ВИЧ-инфицированных пациентов имеет не только основное диагностическое значение, но и выступает весомым фактором в дифференциальной диагностике, что может в корне изменить диагностическую картину исследуемого заболевания. Так, А.В. Пивник и соавт. показали, что при биопсиях лимфатических узлов у 80 первичных пациентов с лимфаденопатией (ЛАП) при ВИЧ/СПИДе диагностированы: туберкулез у 33 (41 %) больных, лимфомы — у 23 (29 %), лимфома Ходжкина — у 5 (6 %), реактивная лимфаденопатия (ЛАП) — у 15 (19 %), герминогенные опухоли — у 3 (4 %), саркоидоз — у 1 (1 %). ЛАП при ВИЧ необходимо дифференцировать также с поражением лимфатических узлов при метастазах солидных опухолей. В случае, когда опухоль локализована в средостении, используется cor-биопсия илиторакотомия, а при обнаружении в брюшной полости — лапароскопия или лапаротомия. При объемном образовании центральной нервной системы (ЦНС) обязательна стереотаксическая биопсия с последующими морфологическим и иммуногистохимическим исследованиями. Выполняется люмбальная пункция для цитологического, микробиологического исследования ликвора после консультации пациента неврологом и окулистом. При подозрении на лимфому Беркитта производится FISH-исследование на ген cMYC.

Стадирование лимфопролиферативного опухолевого процесса выполняют, основываясь на принятой для данного варианта лимфомы системе стадирования (Ann Arbor для ДВКЛ, ЛХ, плазмобластной лимфомы, S.B. Murphy для лимфомы Беркитта и т.д.).

При формулировке диагноза, кроме стандартного развернутого диагноза лимфомы, должен быть сформулирован диагноз ВИЧ-инфекции, включая указание на стадию и фазу ВИЧ-инфекции, вторичные и сопутствующие заболевания в соответствии с действующими рекомендациями по диагностике и лечению ВИЧ-инфекции. Рекомендуется также указать последние результаты исследований количества CD4⁺ лимфоцитов, вирусной нагрузки, проводится ли АРТ, и если «да»,то по какой схеме. Всем пациентам с подозрением на лимфому с установленным ВИЧ-статусом необходимо проведение люмбальной пункции и определение количества СД4⁺ лимфоцитов и актуальной вирусной нагрузки.

Классификация лимфопролиферативных заболеваний при ВИЧ-инфекции

Отдельная подгруппа «Лимфопролиферативные заболевания, ассоциированные с иммунодефицитом» выделена в новой классификации опухолей лимфоидной ткани (ВОЗ 2008). Классификация была несколько изменена и дополнена в 2016 году.

Классификация ВОЗ лимфоидных новообразований, ассоциированных с ВИЧ, от 2016 г.

Диффузная В-крупноклеточная лимфома
Центробластная
Иммунобластная (включая первичную лимфому ЦНС)
Лимфома Беркитта
Экстранодальная MALT лимфома (редко)
Периферическая Т-клеточная лимфома (редко)

Лимфомы, более специфичные для ВИЧ+ пациентов

Первичная выпотная лимфома
Плазмобластная лимфома ротовой полости

Лимфомы, встречающиеся при других иммунодефицитных состояниях

ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ

История лечения СПИД-ассоциированных лимфом четко разграничена 1996 годом. С 1981 по 1996 г. общая выживаемость больных ВИЧ-ассоциированными лимфомами, которым проводились общепринятые курсы химиотерапии какв стандартных, так и редуцированных дозах, была невысокой, хотя кратковременные ремиссии изредка достигались. Этот период обозначен как пре-АРТ эра. В 1996 г. в практическую медицину внедрена антиретровирусная терапия (АРТ), что произвело настоящую революцию в лечении ВИЧ-инфекции: резко снизилась заболеваемость агрессивными лимфомами, включая ПЛЦНС, ПБЛ, а также саркомой Капоши. Кроме того, увеличился срок до развития вторичных заболеваний. Показатели ВИЧ-инфекции — уровень CD4⁺ и вирусной нагрузки (ВН) — улучшались, что изменяло как общее состояние больного, так и статус иммунитета. Это позволило использовать полные дозы химиопрепаратов, увеличились количество ремиссий и общая 5-летняя выживаемость ВИЧ-пациентов [18].

Согласно современным рекомендациям, одновременное проведение АРТ и курсов химиотерапии признано безопасным. Более того, такая тактика демонстрирует более высокие показатели полной ремиссии [19]. Однако во избежание возможных лекарственных взаимодействий рекомендуется дополнительная консультация клинического фармаколога. Учитывая широкий набор современных антиретровирусных препаратов, желательно избегать одновременного использования в схемах АРТ, параллельно с ПХТ, таких препаратов, как зидовудин, кобисистат и ритонавир.

ОТДЕЛЬНЫЕ НОЗОЛОГИИ

Диффузная В-крупноклеточная лимфома

Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДБККЛ) является агрессивной формой лимфомы, которая в том числе относится к категории СПИД-ассоциированных. Около половины (45%) всех лимфом у ВИЧ-положительных пациентов приходится именно на данный вид.

Прогноз, эффективность лечения напрямую зависят от уровня СD4-клеток и вирусной нагрузки. Независимо от степени распространенности химиотерапию необходимо начинать с предфазы на фоне полноценной симптоматической терапии: профилактики синдрома лизиса опухоли и обострения оппортунистических инфекций. Далее, при отсутствии высокой коморбидности, лечение по стандартам ДБКЛ.

Первичная выпотная лимфома

Первичная выпотная лимфома (ПВЛ) — редкий тип В-клеточной лимфомы, чаще всего встречающийся у иммунокомпрометированных пациентов, таких как ВИЧ-инфицированные и пациенты на иммуносупрессивной терапии в посттранплантационный период. Основная характеристика ПВЛ — опухолевые выпоты в полостях тела без обнаруживаемых опухолевых масс.

Для данных нозологических лимфом Национальная всеобщая онкологическая сеть (NCCN, США) рекомендует общий терапевтический подход (R-EPOCH, R-CHOP) с профилактикой поражения ЦНС метотрексатом и цитарабином с активным наблюдением на момент развития инфекционных осложнений [20][22–26].

Лимфома Беркитта

Лимфома Беркитта (ЛБ) является высокопролиферативной НХЛ, происходящей из B-клеток герминативного центра с характерными онкогенными путями. Транслокация в гене MYC, а также генетические события в пути фосфатидилинозитид-3-киназы и циклин-зависимых киназ приводят к высокой экспрессии MYC, повышенной пролиферации и росту клеток. ЛБ отличается скоростью пролиферации, индексом Ki67 95 % или выше.

По сравнению с общей популяцией, в которой ЛБ составляет 1–2 % НХЛ у взрослых пациентов, ЛБ у ВИЧ-положительных больных составляет 10–35 % по различным литературным данным. Данная лимфома ассоциирована с более высоким уровнем СД4 лимфоцитов в момент диагноза по сравнению с ДБККЛ. Применяемые курсы химиотерапии: R+CODOX-M/R+IVAC, DA-EPOCH-R, R-Hyper-CVAD/R-MA [27–32].

Первичная лимфома ЦНС

Первичная лимфома ЦНС (ПЛЦНС) — редкая форма экстранодальной неходжкинской лимфомы, обычно ограничивающаяся поражением головного мозга, глаз и спинномозговой жидкости без признаков системного распространения. Около 15 % неходжкинских лимфом у пациентов с ВИЧ составляет данный тип лимфомы. Прогноз в данном случае неблагоприятный — медиана выживания 2–4 месяца, однако данный показатель выше у пациентов на фоне проведения химиотерапии метотрексатом и тимодалом (18 месяцев) при адекватном эндолюмбальном введении цитостатиков.

Наличие ВИЧ является фактором обязательной профилактики поражения ЦНС при наличии экстранодальных очагов поражения, а также необходимо учитывать прогноз риска поражения ЦНС при ВИЧ-ассоциированных лимфопролиферативных заболеваниях (табл. 1).

Таблица 1. Прогностическая модель оценки риска поражения ЦНС у больных с ДБККЛ [21]
Table 1. Prognostic model for assessing risk of CNS involvement in patients with DLBCL [21]

Факторы:
• Возраст > 60 лет • Уровень сывороточной ЛДГ — выше референсных значений • Статус больного по шкале ECOG > 1 • Стадия заболевания III и IV • Экстранодальное поражение > 1 локации • Поражение почек или надпочечников
Наличие каждого фактора оценивается в 1 балл
Низкий риск	Средний риск	Высокий риск
0–1	2–3	4–6 или наличие поражения почек или надпочечников

Дополнительные показания к профилактике поражения ЦНС независимо от приведенной прогностической модели

Наличие ВИЧ
Тестикулярная лимфома
High-grade лимфома с транслокация в гене MYC и BCL2 и/или BCL6
Первичная кожная ДБКЛ, leg type
Стадия IE ДББКЛ груди

Основные принципы:

для ВИЧ-положительных пациентов с ПЦНС, не получающих АРТ, рекомендуется ее инициация до начала терапии по поводу лимфомы;
даже при плохом соматическом статусе пациента и плохо контролируемом течении ВИЧ-инфекции рекомендуется рассмотрение возможности начала лечения стандартными курсами программной химиотерапии высокоагрессивных лимфом;
для пациентов с плохим соматическим статусом и не являющихся в связи с этим кандидатами для начала химиотерапии рекомендуется только лучевая терапия в качестве инициальной терапии [33–37].

Лучевая терапия

В качестве лучевой терапии при ПЛЦНС рекомендуется облучение всего мозга в дозе ≥30 Гр. Данный подход предпочтительнее фокальной лучевой терапии в силу мультифокальности поражения и ее инфильтративного характера. Тем не менее лучевая терапия имеет крайне скромный куративный эффект. В литературе приводятся данные об увеличении медианы выживаемости от 19–33 дней для не подвергавшихся лучевой терапии до 132–170 дней для пациентов, перенесших радиотерапию. В то же время в ретроспективном анализе Nagai et al. у 64 % (общая группа в 21 человек) пациентов была продемонстрирована нетипичная для ПЛЦНС трехлетняя общая выживаемость на фоне проводимой АРТ [38][39].

Плазмобластная лимфома

Плазмобластная лимфома (ПБЛ) первоначально была описана в 1997 году как отдельная нозология, но в настоящее время считается агрессивным подтипом ДБККЛ, не экспрессирующим CD20, но с плазмоцитарными признаками, такими какэкспрессия CD38, CD138, MUM1/ IRF4, PCM. Вовлечение ротовой полости, связь с ВЭБ, перестройки MYC и уровень Ki67 > 80 % являются общими признаками ВИЧ-ассоциированной ПБЛ, которая составляет примерно 3–12% всех связанных с ВИЧ лимфом. Из-за очень агрессивного клинического течения ассоциирована с неблагоприятным прогнозом.

Химиотерапия CHOP или CHOP-подобными схемами показала неутешительные результаты общей выживаемости. Исследования с более интенсивными схемами терапии, например протоколом B-ALL/NHL, CODOX-M/IVAC или консолидацией с высокодозной химиотерапией и трансплантацией аутологичных стволовых клеток, также не оправдали надежд. Медиана ОВ составляет 11 месяцев независимо от интенсивности применяемой химиотерапии. В настоящее время применение препаратов для множественной миеломы, таких как бортезомиб (бортезомиб отдельно или в сочетании с химиотерапией) или леналидомид, показали свою высокую эффективность. Схемы химиотерапии: EPOCH (предпочтительный, с модификацией доз в зависимости от количества CD4⁺ клеток), Hyper-CVAD/MA на фоне сопроводительной терапии, включающей в себя в том числе профилактику поражения ЦНС [40–42].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Знание и выделение ВИЧ-инфицированных пациентов в отдельную группу риска позволяет своевременно диагностировать лимфопролиферативные заболевания у данной когорты. Расширение знаний патогенеза и насторожéнности в плане риска развития онкогематологических заболеваний данных пациентов, а также активная профилактическая работа, заключающаяся в объяснении важности приема антиретровирусной терапии не только в рамках контроля самой ВИЧ-инфекции, но и снижения риска развития лимфом, должна быть важным компонентом стратегии ведения пациентов с ВИЧ. Диагностика и стадирование ВИЧ-ассоциированной лимфомы аналогичны той, что проводится у пациентов без ВИЧ-инфекции. При этом, учитывая типичную для ВИЧ-инфекции лимфаденопатию, биопсия является важным дифференциально-диагностическим инструментом, позволяющим своевременно установить диагноз и в первую очередь исключить туберкулез и другие оппортунистические инфекции. Следует иметь в виду также клинические особенности лимфом на фоне инфекции ВИЧ. Так, треть всех новообразований, диагностируемых у ВИЧ-положительных пациентов, приходится на гастроинтестинальный тракт, при этом данная система является наиболее частой экстранодальной областью поражения лимфомой и составляет 30–50 % всех неходжкинских лимфом. Чаще всего это диффузная В-крупноклеточная лимфома и лимфома Беркитта.

Наличие ВИЧ-инфекции накладывает определенные ограничения на терапевтическую тактику. Например, требуется модификация дозы циклофосфамида — одного из наиболее часто применимых в схемах химиотерапии лимфом препарата, в зависимости от количества CD4⁺ лимфоцитов пациента (табл. 2).

Таблица 2. Модификация дозы циклофосфамида в зависимости от CD4⁺ клеток
Table 2. Modification of cyclophosphamide dose depending on CD4⁺ cells

Количество CD4⁺клеток	Дозировка циклофосфамида
200 кл/мм³	750 мг/м²
50–200 кл/мм³	375 мг/м²
<50 кл/мм³	187,5 мг/м²

Успехи АРТ в последние несколько лет дополнительно подчеркивают важность антиретровирусной терапии, позволяющей проводить химиотерапию в оптимальных дозировках и минимизировать инфекционные осложнения на фоне противоопухолевого лечения у ВИЧ-инфицированных пациентов, изначально рассматриваемых с учетом степени выраженности иммунокомпрометации.

Своевременная диагностика, высокая приверженность пациента антиретровирусной терапии и использование современных терапевтических химиотерапевтических опций позволяют достигать высокой частоты ремиссии лимфомы у ВИЧ-инфицированных пациентов. Важен учет специфических для ВИЧ сопутствующих клинических обстоятельств с определением наиболее оптимальной тактики лечения и получением высоких терапевтических результатов.

Информация о конфликте интересов. Конфликт интересов отсутствует.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Информация о спонсорстве. Данная работа не финансировалась.

Sponsorship data. This work is not funded.

"],"dc.fullHTML.ru":["

ВВЕДЕНИЕ

МЕХАНИЗМЫ ПАТОГЕНЕЗА

Патогенез лимфомы на фоне ВИЧ до сих пор считается многогранным и не до конца изученным процессом (рис. 1).

$\"\"$

Рисунок 1. Предполагаемый патогенез лимфомы при ВИЧ-инфекции
Figure 1. Presumptive pathogenesis of lymphoma in HIV infection

Среди факторов патогенеза можно выделить:

$\"\"$

Рисунок 2. Роль ВЭБ и ВИЧ в патогенезе лимфомы
Figure 2. Role of EBV and HIV in pathogenesis of lymphoma

ДИАГНОСТИКА

Классификация лимфопролиферативных заболеваний при ВИЧ-инфекции

Классификация ВОЗ лимфоидных новообразований, ассоциированных с ВИЧ, от 2016 г.

Диффузная В-крупноклеточная лимфома
Центробластная
Иммунобластная (включая первичную лимфому ЦНС)
Лимфома Беркитта
Экстранодальная MALT лимфома (редко)
Периферическая Т-клеточная лимфома (редко)

Лимфомы, более специфичные для ВИЧ+ пациентов

Первичная выпотная лимфома
Плазмобластная лимфома ротовой полости

Лимфомы, встречающиеся при других иммунодефицитных состояниях

ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ

ОТДЕЛЬНЫЕ НОЗОЛОГИИ

Диффузная В-крупноклеточная лимфома

Первичная выпотная лимфома

Лимфома Беркитта

Первичная лимфома ЦНС

Факторы:
• Возраст > 60 лет • Уровень сывороточной ЛДГ — выше референсных значений • Статус больного по шкале ECOG > 1 • Стадия заболевания III и IV • Экстранодальное поражение > 1 локации • Поражение почек или надпочечников
Наличие каждого фактора оценивается в 1 балл
Низкий риск	Средний риск	Высокий риск
0–1	2–3	4–6 или наличие поражения почек или надпочечников

Дополнительные показания к профилактике поражения ЦНС независимо от приведенной прогностической модели

Наличие ВИЧ
Тестикулярная лимфома
High-grade лимфома с транслокация в гене MYC и BCL2 и/или BCL6
Первичная кожная ДБКЛ, leg type
Стадия IE ДББКЛ груди

Основные принципы:

для ВИЧ-положительных пациентов с ПЦНС, не получающих АРТ, рекомендуется ее инициация до начала терапии по поводу лимфомы;
даже при плохом соматическом статусе пациента и плохо контролируемом течении ВИЧ-инфекции рекомендуется рассмотрение возможности начала лечения стандартными курсами программной химиотерапии высокоагрессивных лимфом;
для пациентов с плохим соматическим статусом и не являющихся в связи с этим кандидатами для начала химиотерапии рекомендуется только лучевая терапия в качестве инициальной терапии [33–37].

Лучевая терапия

Плазмобластная лимфома

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Количество CD4⁺клеток	Дозировка циклофосфамида
200 кл/мм³	750 мг/м²
50–200 кл/мм³	375 мг/м²
<50 кл/мм³	187,5 мг/м²

Информация о конфликте интересов. Конфликт интересов отсутствует.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Информация о спонсорстве. Данная работа не финансировалась.

Sponsorship data. This work is not funded.

"],"dc.fullRISC":["ВВЕДЕНИЕ\nИнфицирование ВИЧ является фактором повышения\nриска онкологических в общем и онкогематологиче-\nских заболеваний в частности. Так, риск развития лим-\nфомы у ВИЧ-положительного пациента в 30–900 раз\nвыше по сравнению с неинфицированной популяцией\n[1]. Данный риск сохраняется, правда, в меньшей мере,\nдаже не фоне антиретровирусной терапии (АРТ). При\nэтом прекращение терапии на несколько месяцев, при-\nводящее к падению CD4+ клеток и к повышению вирус-\nной нагрузки, увеличивает риск развития лимфомы.\nДиффузная В-крупноклеточная лимфома (ДБККЛ),\nлимфома Беркитта (ЛБ) и первичная лимфома цен-\nтральной нервной системы (ПЛЦНС) являются наибо-\nлее частыми онкогематологическими нозологическими\nединицами у людей с ВИЧ. Распространенность лимфо-\nмы Ходжкина (ЛХ), индолентной (ИЛ), плазмобласт-\nной лимфом (ПБЛ) и первичной выпотной лимфомы\n(ПВЛ) также выше у ВИЧ-положительных людей, одна-\nко встречается реже, чем упомянутые выше нозологии.\nПри этом ПЛЦНС, ПВЛ и ПБЛ ассоциированы с более\nнизким содержанием CD4+ клеток в момент диагноза\nв сравнении с другими СПИД-ассоциированными лим-\nфомами [1, 2].\nС наступлением эры АРТ частота лимфом и особенно\nПБЛ значительно снизилась, однако до сих пор лим-\nфомы остаются одной из основных причин смертно-\nсти у ВИЧ-инфицированных даже в развитых странах\n[3]. При этом пожилой возраст, развитие лимфомы\nна фоне АРТ, низкое количество CD4+ клеток в мо-\nмент установки диагноза лимфомы, высокая вирусная\nнагрузка, а также более агрессивная гистологическая\nкартина являются факторами повышенной смертно-\nсти среди ВИЧ-инфицированных пациентов с лимфо-\nмой [4–6].\nМЕХАНИЗМЫ ПАТОГЕНЕЗА\nПатогенез лимфомы на фоне ВИЧ до сих пор считает-\nся многогранным и не до конца изученным процессом\n(рис. 1).\nСреди факторов патогенеза можно выделить:\n1) иммуносупрессию, приводящую к снижению мо-\nниторинговой активности иммунитета в виде выявле-\nния и уничтожения клеток с измененным генотипом.\nИсследования демонстрируют обратную связь риска\nлимфомы с количеством CD4+ лимфоцитов. Silverberg\net al. приводят данные о шестикратном увеличении ри-\nска активации канцерогенеза и 4-кратном увеличении\nриска развития лимфомы на фоне падения количества\nCD4+ клеток в связи с прерыванием АРТ;\n2) онкогенное действие самого ВИЧ [7]. Установлена\nпрямая связь между риском лимфомогенеза и уров-\nнем вирусной нагрузки у пациентов. Прямое онкоген-\nное действие ВИЧ предполагается через следующие\nмеханизмы: матричный белок ВИЧ p17, обнаружи-\nваемый в герминативных центрах, посредством ак-\nтивации Akt-сигнального пути стимулирует про-\nлиферацию В-клеток, а также потенциально синтез\n\n\n\n\n\n\n\n\nEBV-ассоциированного LMP-1 в EBV+ B-лимфоцитах.\nНемаловажная роль отводится другому вирусному\nбелку — Tat-протеину. Данный белок с помощью плей-\nотропного эффекта вызывает дерегуляцию экспрессии\nгена цитидиндезаминазы, участвующей в процессе\nпереключения экспрессии с генов иммуноглобулинов\nМ на другие классы в В-лимфоцитах; опосредованное\nповреждение ДНК через RAG1-ген с последующей\nтранслокацией MYC и дерегуляцию экспрессии генов\nонкосупрессоров;\n3) коинфекцию ВИЧ с другими онкогенными вирусами\n[8–12]. Важное место в патогенезе отводят коинфициро-\nванности вирусом Эпштейна — Барр (EBV) (рис. 2).\nУчитывая доказанную онкогенность последнего, осо-\nбенно в развитии лимфом, данный тандем может\nиграть потенциальную роль в оценке общего риска раз-\nвития онкологического состояния. При этом, согласно\nданным L.C. Huysentruyt et al., по результатам биопсий\nСПИД-ассоциированных лимфом 23% (11 из 60) из ис-\nследуемого материала были HIV+/EBV−, что говорит\nо независимом от статуса EBV риске онкогенеза у ВИЧ-\nинфицированных пациентов. ПЛЦНС практически\nвсегда ассоциирована с положительным статусом EBV,\nа ВИЧ-ассоциированная лимфома Беркитта положи-\nтельна в 40% случаев по данному показателю. Вирус\nгерпеса человека 8-го типа также играет роль и очень\nчасто ассоциирован с первичной выпотной лимфомой.\nУчитывая иммуносупрессию, а также потенциальное\nпермиссивное онкогенное действие данных вирусов\nпри инфицированности ВИЧ, можно сделать вывод\nо значительной важности коинфицированности в он-\nкогенезе;\n4) дерегуляция В-лимфоцитов. ВИЧ-ассоциированное\nнарушение регуляции В-клеток может годами пред-\nшествовать лимфоме. Критерием данной дерегуляции,\nв частности, выступает повышенное содержание сво-\nбодных легких цепей в сыворотке крови, что ассоции-\nровано с 8-кратным риском развития неходжкинских\nлимфом (НХЛ), тогда как соотношение свободных\nлегких цепей в сыворотке, общего иммуноглобулина\nи иммунофиксации не является предиктором лимфо-\nмогенеза. Интерлейкины (ИЛ), включая ИЛ-10 и ИЛ-6,\nтакже увеличиваются до постановки диагноза ВИЧ-\nассоциированной лимфомы;\n5) генетические особенности инфицированного.\nГетерозиготный статус CCR5-D32 — корецептора, необ-\nходимого для проникновения в клетку ВИЧ 1-го типа,\nобнаруживает меньший риск развития лимфомы, а му-\nтация в факторе стромальных клеток 1 (SDF-1), наобо-\nрот, является риск-повышающим фактором лимфомо-\nгенеза [13–17].\nДИАГНОСТИКА\nСогласно Российским клиническим рекомендациям\nпо диагностике и лечению лимфопролиферативных за-\nболеваний диагноз лимфомы у ВИЧ-инфицированных\nпациентов устанавливается согласно тем же критериям,\nчто и у ВИЧ-отрицательных больных. Диагноз лимфо-\nпролиферативного заболевания у всех пациентов вери-\nфицируется по результатам морфологического и им-\nмуногистохимического исследований. Для проведения\nданных исследований используют ткани, полученные\nиз биопсированного лимфоузла, удаленной селезенки,\nэкстранодальной опухолевой ткани, трепанобиоптата. Биопсия лимфатического узла у ВИЧ-инфицированных\nпациентов имеет не только основное диагностическое\nзначение, но и выступает весомым фактором в диффе-\nренциальной диагностике, что может в корне изменить\nдиагностическую картину исследуемого заболевания.\nТак, А.В. Пивник и соавт. показали, что при биопсиях\nлимфатических узлов у 80 первичных пациентов с лим-\nфаденопатией (ЛАП) при ВИЧ/СПИДе диагностирова-\nны: туберкулез у 33 (41 %) больных, лимфомы — у 23\n(29 %), лимфома Ходжкина — у 5 (6 %), реактивная\nлимфаденопатия (ЛАП) — у 15 (19 %), герминоген-\nные опухоли — у 3 (4 %), саркоидоз — у 1 (1 %). ЛАП\nпри ВИЧ необходимо дифференцировать также с пора-\nжением лимфатических узлов при метастазах солидных\nопухолей. В случае, когда опухоль локализована в сре-\nдостении, используется cor-биопсия или торакотомия,\nа при обнаружении в брюшной полости — лапароско-\nпия или лапаротомия. При объемном образовании\nцентральной нервной системы (ЦНС) обязательна сте-\nреотаксическая биопсия с последующими морфологи-\nческим и иммуногистохимическим исследованиями.\nВыполняется люмбальная пункция для цитологическо-\nго, микробиологического исследования ликвора после\nконсультации пациента неврологом и окулистом. При\nподозрении на лимфому Беркитта производится FISH-\nисследование на ген cMYC.\nСтадирование лимфопролиферативного опухолево-\nго процесса выполняют, основываясь на принятой\nдля данного варианта лимфомы системе стадирова-\nния (Ann Arbor для ДВКЛ, ЛХ, плазмобластной лим-\nфомы, S.B. Murphy для лимфомы Беркитта и т.д.).\nПри формулировке диагноза, кроме стандартного раз-\nвернутого диагноза лимфомы, должен быть сформу-\nлирован диагноз ВИЧ-инфекции, включая указание\nна стадию и фазу ВИЧ-инфекции, вторичные и со-\nпутствующие заболевания в соответствии с действу-\nющими рекомендациями по диагностике и лечению\nВИЧ-инфекции. Рекомендуется также указать послед-\nние результаты исследований количества CD4+ лимфо-\nцитов, вирусной нагрузки, проводится ли АРТ, и если\n«да», то по какой схеме. Всем пациентам с подозрением\nна лимфому с установленным ВИЧ-статусом необхо-\nдимо проведение люмбальной пункции и определение\nколичества СД4+ лимфоцитов и актуальной вирусной\nнагрузки.\nКлассификация лимфопролиферативных\nзаболеваний при ВИЧ-инфекции\nОтдельная подгруппа «Лимфопролиферативные забо-\nлевания, ассоциированные с иммунодефицитом» вы-\nделена в новой классификации опухолей лимфоидной\nткани (ВОЗ 2008). Классификация была несколько из-\nменена и дополнена в 2016 году.\nКлассификация ВОЗ лимфоидных новообразований,\nассоциированных с ВИЧ, от 2016 г.\n• Диффузная В-крупноклеточная лимфома\n– Центробластная\n– Иммунобластная (включая первичную лимфому ЦНС)\n• Лимфома Беркитта\n• Экстранодальная MALT лимфома (редко)\n• Периферическая Т-клеточная лимфома (редко)\nЛимфомы, более специфичные\nдля ВИЧ+ пациентов\n• Первичная выпотная лимфома\n• Плазмобластная лимфома ротовой полости\nЛимфомы, встречающиеся при других\nиммунодефицитных состояниях\nОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ\nИстория лечения СПИД-ассоциированных лимфом\nчетко разграничена 1996 годом. С 1981 по 1996 г. об-\nщая выживаемость больных ВИЧ-ассоциированными\nлимфомами, которым проводились общепринятые\nкурсы химиотерапии как в стандартных, так и реду-\nцированных дозах, была невысокой, хотя кратковре-\nменные ремиссии изредка достигались. Этот период\nобозначен как пре-АРТ эра. В 1996 г. в практическую\nмедицину внедрена антиретровирусная терапия (АРТ),\nчто произвело настоящую революцию в лечении ВИЧ-\nинфекции: резко снизилась заболеваемость агрес-\nсивными лимфомами, включая ПЛЦНС, ПБЛ, а так-\nже саркомой Капоши. Кроме того, увеличился срок\nдо развития вторичных заболеваний. Показатели\nВИЧ-инфекции — уровень CD4+ и вирусной нагрузки\n(ВН) — улучшались, что изменяло как общее состояние\nбольного, так и статус иммунитета. Это позволило ис-\nпользовать полные дозы химиопрепаратов, увеличи-\nлись количество ремиссий и общая 5-летняя выжива-\nемость ВИЧ-пациентов [18].\nСогласно современным рекомендациям, одновремен-\nное проведение АРТ и курсов химиотерапии призна-\nно безопасным. Более того, такая тактика демонстри-\nрует более высокие показатели полной ремиссии [19].\nОднако во избежание возможных лекарственных вза-\nимодействий рекомендуется дополнительная консуль-\nтация клинического фармаколога. Учитывая широкий\nнабор современных антиретровирусных препаратов,\nжелательно избегать одновременного использования\nв схемах АРТ, параллельно с ПХТ, таких препаратов,\nкак зидовудин, кобисистат и ритонавир.\nОТДЕЛЬНЫЕ НОЗОЛОГИИ\nДиффузная В-крупноклеточная лимфома\nДиффузная В-крупноклеточная лимфома (ДБККЛ) яв-\nляется агрессивной формой лимфомы, которая в том\nчисле относится к категории СПИД-ассоциирован-\nных. Около половины (45%) всех лимфом у ВИЧ-\nположительных пациентов приходится именно на дан-\nный вид.\nПрогноз, эффективность лечения напрямую зави сят\nот уровня СD4-клеток и вирусной нагрузки. Неза-\nвисимо от степени распространенности химиотерапию\nнеобходимо начинать с предфазы на фоне полноценной\nсимптоматической терапии: профилактики синдрома\nлизиса опухоли и обострения оппортунистических ин-\nфекций. Далее, при отсутствии высокой коморбидно-\nсти, лечение по стандартам ДБКЛ.\nПервичная выпотная лимфома\nПервичная выпотная лимфома (ПВЛ) — редкий тип\nВ-клеточной лимфомы, чаще всего встречающийся у им-\nмунокомпрометированных пациентов, таких как ВИЧ-\nинфицированные и пациенты на иммуносупрессивной\nтерапии в посттранплантационный период. Основная\nхарактеристика ПВЛ — опухолевые выпоты в полостях\nтела без обнаруживаемых опухолевых масс.\nДля данных нозологических лимфом Национальная\nвсеобщая онкологическая сеть (NCCN, США) реко-\nмендует общий терапевтический подход (R-EPOCH,\nR-CHOP) с профилактикой поражения ЦНС метотрек-\nсатом и цитарабином с активным наблюдением на мо-\nмент развития инфекционных осложнений [20, 22–26].\nЛимфома Беркитта\nЛимфома Беркитта (ЛБ) является высокопролифера-\nтивной НХЛ, происходящей из B-клеток герминатив-\nного центра с характерными онкогенными путями.\nТранслокация в гене MYC, а также генетические собы-\nтия в пути фосфатидилинозитид-3-киназы и циклин-\nзависимых киназ приводят к высокой экспрессии MYC,\nповышенной пролиферации и росту клеток. ЛБ отли-\nчается скоростью пролиферации, индексом Ki67 95 %\nили выше.\nПо сравнению с общей популяцией, в которой ЛБ\nсоставляет 1–2 % НХЛ у взрослых пациентов, ЛБ\nу ВИЧ-положительных больных составляет 10–35 %\nпо различным литературным данным. Данная лимфо-\nма ассоциирована с более высоким уровнем СД4 лим-\nфоцитов в момент диагноза по сравнению с ДБККЛ.\nПрименяемые курсы химиотерапии: R+CODOX-M/\nR+IVAC, DA-EPOCH-R, R-Hyper-CVAD/R-MA [27–32].\nПервичная лимфома ЦНС\nПервичная лимфома ЦНС (ПЛЦНС) — редкая форма\nэкстранодальной неходжкинской лимфомы, обычно\nограничивающаяся поражением головного мозга, глаз\nи спинномозговой жидкости без признаков системного\nраспространения. Около 15 % неходжкинских лимфом\nу пациентов с ВИЧ составляет данный тип лимфомы.\nПрогноз в данном случае неблагоприятный — медиа-\nна выживания 2–4 месяца, однако данный показатель\nвыше у пациентов на фоне проведения химиотерапии\nметотрексатом и тимодалом (18 месяцев) при адекват-\nном эндолюмбальном введении цитостатиков.\nНаличие ВИЧ является фактором обязательной про-\nфилактики поражения ЦНС при наличии экстра-\nнодальных очагов поражения, а также необходимо\nучитывать прогноз риска поражения ЦНС при ВИЧ-\nассоциированных лимфопролиферативных заболева-\nниях (табл. 1).\nДополнительные показания к профилактике\nпоражения ЦНС независимо от приведенной\nпрогностической модели\n• Наличие ВИЧ\n• Тестикулярная лимфома\n• High-grade лимфома с транслокация в гене MYC\nи BCL2 и/или BCL6\n• Первичная кожная ДБКЛ, leg type\n• Стадия IE ДББКЛ груди\nОсновные принципы:\n• для ВИЧ-положительных пациентов с ПЦНС, не по-\nлучающих АРТ, рекомендуется ее инициация до начала\nтерапии по поводу лимфомы;\n• даже при плохом соматическом статусе пациента\nи плохо контролируемом течении ВИЧ-инфекции ре-\nкомендуется рассмотрение возможности начала лече-\nния стандартными курсами программной химиотера-\nпии высокоагрессивных лимфом;\n• для пациентов с плохим соматическим статусом и не\nявляющихся в связи с этим кандидатами для начала\nхимиотерапии рекомендуется только лучевая терапия\nв качестве инициальной терапии [33–37].\nЛучевая терапия\nВ качестве лучевой терапии при ПЛЦНС рекомендует-\nся облучение всего мозга в дозе ≥30 Гр. Данный подход\nпредпочтительнее фокальной лучевой терапии в силу\nмультифокальности поражения и ее инфильтративного\nхарактера. Тем не менее лучевая терапия имеет крайне\nскромный куративный эффект. В литературе приводят-\nся данные об увеличении медианы выживаемости от 19–\n33 дней для не подвергавшихся лучевой терапии до 132–\n170 дней для пациентов, перенесших радиотерапию. В то\nже время в ретроспективном анализе Nagai et al. у 64 %\n(общая группа в 21 человек) пациентов была продемон-\nстрирована нетипичная для ПЛЦНС трехлетняя общая\nвыживаемость на фоне проводимой АРТ [38, 39].\nПлазмобластная лимфома\nПлазмобластная лимфома (ПБЛ) первоначально была\nописана в 1997 году как отдельная нозология, но в насто-\nящее время считается агрессивным подтипом ДБККЛ,\nне экспрессирующим CD20, но с плазмоцитарными\nпризнаками, такими как экспрессия CD38, CD138,\nMUM1/ IRF4, PCM. Вовлечение ротовой полости, связь\nс ВЭБ, перестройки MYC и уровень Ki67 > 80 % явля-\nются общими признаками ВИЧ-ассоциированной ПБЛ, которая составляет примерно 3–12% всех связанных\nс ВИЧ лимфом. Из-за очень агрессивного клинического\nтечения ассоциирована с неблагоприятным прогнозом.\nХимиотерапия CHOP или CHOP-подобными схема-\nми показала неутешительные результаты общей вы-\nживаемости. Исследования с более интенсивными\nсхемами терапии, например протоколом B-ALL/NHL,\nCODOX-M/IVAC или консолидацией с высокодо-\nзной химиотерапией и трансплантацией аутологич-\nных стволовых клеток, также не оправдали надежд.\nМедиана ОВ составляет 11 месяцев независимо от ин-\nтенсивности применяемой химиотерапии. В настоя-\nщее время применение препаратов для множествен-\nной миеломы, таких как бортезомиб (бортезомиб\nотдельно или в сочетании с химиотерапией) или ле-\nналидомид, показали свою высокую эффективность.\nСхемы химиотерапии: EPOCH (предпочтительный,\nс модификацией доз в зависимости от количества\nCD4+ клеток), Hyper-CVAD/MA на фоне сопроводи-\nтельной терапии, включающей в себя в том числе про-\nфилактику поражения ЦНС [40–42].\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\nЗнание и выделение ВИЧ-инфицированных пациен-\nтов в отдельную группу риска позволяет своевременно\nдиагностировать лимфопролиферативные заболева-\nния у данной когорты. Расширение знаний патогенеза\nи насторожéнности в плане риска развития онкогема-\nтологических заболеваний данных пациентов, а также\nактивная профилактическая работа, заключающаяся\nв объяснении важности приема антиретровирусной\nтерапии не только в рамках контроля самой ВИЧ-\nинфекции, но и снижения риска развития лимфом,\nдолжна быть важным компонентом стратегии веде-\nния пациентов с ВИЧ. Диагностика и стадирование\nВИЧ-ассоциированной лимфомы аналогичны той,\nчто проводится у пациентов без ВИЧ-инфекции. При\nэтом, учитывая типичную для ВИЧ-инфекции лимфа-\nденопатию, биопсия является важным дифференци-\nально-диагностическим инструментом, позволяющим\nсвоевременно установить диагноз и в первую очередь\nисключить туберкулез и другие оппортунистические\nинфекции. Следует иметь в виду также клинические\nособенности лимфом на фоне инфекции ВИЧ. Так,\nтреть всех новообразований, диагностируемых у ВИЧ-\nположительных пациентов, приходится на гастроинте-\nстинальный тракт, при этом данная система является\nнаиболее частой экстранодальной областью поражения\nлимфомой и составляет 30–50 % всех неходжкинских\nлимфом. Чаще всего это диффузная В-крупноклеточная\nлимфома и лимфома Беркитта.\nНаличие ВИЧ-инфекции накладывает определенные\nограничения на терапевтическую тактику. Например,\nтребуется модификация дозы циклофосфамида — од-\nного из наиболее часто применимых в схемах химиоте-\nрапии лимфом препарата, в зависимости от количества\nCD4+ лимфоцитов пациента (табл. 2).\nУспехи АРТ в последние несколько лет дополнительно\nподчеркивают важность антиретровирусной терапии,\nпозволяющей проводить химиотерапию в оптималь-\nных дозировках и минимизировать инфекционные\nосложнения на фоне противоопухолевого лечения\nу ВИЧ-инфицированных пациентов, изначально рас-\nсматриваемых с учетом степени выраженности имму-\nнокомпрометации.\nСвоевременная диагностика, высокая приверженность\nпациента антиретровирусной терапии и использова-\nние современных терапевтических химиотерапевтиче-\nских опций позволяют достигать высокой частоты ре-\nмиссии лимфомы у ВИЧ-инфицированных пациентов.\nВажен учет специфических для ВИЧ сопутствующих\nклинических обстоятельств с определением наиболее\nоптимальной тактики лечения и получением высоких\nтерапевтических результатов."],"dc.fullRISC.ru":["ВВЕДЕНИЕ\nИнфицирование ВИЧ является фактором повышения\nриска онкологических в общем и онкогематологиче-\nских заболеваний в частности. Так, риск развития лим-\nфомы у ВИЧ-положительного пациента в 30–900 раз\nвыше по сравнению с неинфицированной популяцией\n[1]. Данный риск сохраняется, правда, в меньшей мере,\nдаже не фоне антиретровирусной терапии (АРТ). При\nэтом прекращение терапии на несколько месяцев, при-\nводящее к падению CD4+ клеток и к повышению вирус-\nной нагрузки, увеличивает риск развития лимфомы.\nДиффузная В-крупноклеточная лимфома (ДБККЛ),\nлимфома Беркитта (ЛБ) и первичная лимфома цен-\nтральной нервной системы (ПЛЦНС) являются наибо-\nлее частыми онкогематологическими нозологическими\nединицами у людей с ВИЧ. Распространенность лимфо-\nмы Ходжкина (ЛХ), индолентной (ИЛ), плазмобласт-\nной лимфом (ПБЛ) и первичной выпотной лимфомы\n(ПВЛ) также выше у ВИЧ-положительных людей, одна-\nко встречается реже, чем упомянутые выше нозологии.\nПри этом ПЛЦНС, ПВЛ и ПБЛ ассоциированы с более\nнизким содержанием CD4+ клеток в момент диагноза\nв сравнении с другими СПИД-ассоциированными лим-\nфомами [1, 2].\nС наступлением эры АРТ частота лимфом и особенно\nПБЛ значительно снизилась, однако до сих пор лим-\nфомы остаются одной из основных причин смертно-\nсти у ВИЧ-инфицированных даже в развитых странах\n[3]. При этом пожилой возраст, развитие лимфомы\nна фоне АРТ, низкое количество CD4+ клеток в мо-\nмент установки диагноза лимфомы, высокая вирусная\nнагрузка, а также более агрессивная гистологическая\nкартина являются факторами повышенной смертно-\nсти среди ВИЧ-инфицированных пациентов с лимфо-\nмой [4–6].\nМЕХАНИЗМЫ ПАТОГЕНЕЗА\nПатогенез лимфомы на фоне ВИЧ до сих пор считает-\nся многогранным и не до конца изученным процессом\n(рис. 1).\nСреди факторов патогенеза можно выделить:\n1) иммуносупрессию, приводящую к снижению мо-\nниторинговой активности иммунитета в виде выявле-\nния и уничтожения клеток с измененным генотипом.\nИсследования демонстрируют обратную связь риска\nлимфомы с количеством CD4+ лимфоцитов. Silverberg\net al. приводят данные о шестикратном увеличении ри-\nска активации канцерогенеза и 4-кратном увеличении\nриска развития лимфомы на фоне падения количества\nCD4+ клеток в связи с прерыванием АРТ;\n2) онкогенное действие самого ВИЧ [7]. Установлена\nпрямая связь между риском лимфомогенеза и уров-\nнем вирусной нагрузки у пациентов. Прямое онкоген-\nное действие ВИЧ предполагается через следующие\nмеханизмы: матричный белок ВИЧ p17, обнаружи-\nваемый в герминативных центрах, посредством ак-\nтивации Akt-сигнального пути стимулирует про-\nлиферацию В-клеток, а также потенциально синтез\n\n\n\n\n\n\n\n\nEBV-ассоциированного LMP-1 в EBV+ B-лимфоцитах.\nНемаловажная роль отводится другому вирусному\nбелку — Tat-протеину. Данный белок с помощью плей-\nотропного эффекта вызывает дерегуляцию экспрессии\nгена цитидиндезаминазы, участвующей в процессе\nпереключения экспрессии с генов иммуноглобулинов\nМ на другие классы в В-лимфоцитах; опосредованное\nповреждение ДНК через RAG1-ген с последующей\nтранслокацией MYC и дерегуляцию экспрессии генов\nонкосупрессоров;\n3) коинфекцию ВИЧ с другими онкогенными вирусами\n[8–12]. Важное место в патогенезе отводят коинфициро-\nванности вирусом Эпштейна — Барр (EBV) (рис. 2).\nУчитывая доказанную онкогенность последнего, осо-\nбенно в развитии лимфом, данный тандем может\nиграть потенциальную роль в оценке общего риска раз-\nвития онкологического состояния. При этом, согласно\nданным L.C. Huysentruyt et al., по результатам биопсий\nСПИД-ассоциированных лимфом 23% (11 из 60) из ис-\nследуемого материала были HIV+/EBV−, что говорит\nо независимом от статуса EBV риске онкогенеза у ВИЧ-\nинфицированных пациентов. ПЛЦНС практически\nвсегда ассоциирована с положительным статусом EBV,\nа ВИЧ-ассоциированная лимфома Беркитта положи-\nтельна в 40% случаев по данному показателю. Вирус\nгерпеса человека 8-го типа также играет роль и очень\nчасто ассоциирован с первичной выпотной лимфомой.\nУчитывая иммуносупрессию, а также потенциальное\nпермиссивное онкогенное действие данных вирусов\nпри инфицированности ВИЧ, можно сделать вывод\nо значительной важности коинфицированности в он-\nкогенезе;\n4) дерегуляция В-лимфоцитов. ВИЧ-ассоциированное\nнарушение регуляции В-клеток может годами пред-\nшествовать лимфоме. Критерием данной дерегуляции,\nв частности, выступает повышенное содержание сво-\nбодных легких цепей в сыворотке крови, что ассоции-\nровано с 8-кратным риском развития неходжкинских\nлимфом (НХЛ), тогда как соотношение свободных\nлегких цепей в сыворотке, общего иммуноглобулина\nи иммунофиксации не является предиктором лимфо-\nмогенеза. Интерлейкины (ИЛ), включая ИЛ-10 и ИЛ-6,\nтакже увеличиваются до постановки диагноза ВИЧ-\nассоциированной лимфомы;\n5) генетические особенности инфицированного.\nГетерозиготный статус CCR5-D32 — корецептора, необ-\nходимого для проникновения в клетку ВИЧ 1-го типа,\nобнаруживает меньший риск развития лимфомы, а му-\nтация в факторе стромальных клеток 1 (SDF-1), наобо-\nрот, является риск-повышающим фактором лимфомо-\nгенеза [13–17].\nДИАГНОСТИКА\nСогласно Российским клиническим рекомендациям\nпо диагностике и лечению лимфопролиферативных за-\nболеваний диагноз лимфомы у ВИЧ-инфицированных\nпациентов устанавливается согласно тем же критериям,\nчто и у ВИЧ-отрицательных больных. Диагноз лимфо-\nпролиферативного заболевания у всех пациентов вери-\nфицируется по результатам морфологического и им-\nмуногистохимического исследований. Для проведения\nданных исследований используют ткани, полученные\nиз биопсированного лимфоузла, удаленной селезенки,\nэкстранодальной опухолевой ткани, трепанобиоптата. Биопсия лимфатического узла у ВИЧ-инфицированных\nпациентов имеет не только основное диагностическое\nзначение, но и выступает весомым фактором в диффе-\nренциальной диагностике, что может в корне изменить\nдиагностическую картину исследуемого заболевания.\nТак, А.В. Пивник и соавт. показали, что при биопсиях\nлимфатических узлов у 80 первичных пациентов с лим-\nфаденопатией (ЛАП) при ВИЧ/СПИДе диагностирова-\nны: туберкулез у 33 (41 %) больных, лимфомы — у 23\n(29 %), лимфома Ходжкина — у 5 (6 %), реактивная\nлимфаденопатия (ЛАП) — у 15 (19 %), герминоген-\nные опухоли — у 3 (4 %), саркоидоз — у 1 (1 %). ЛАП\nпри ВИЧ необходимо дифференцировать также с пора-\nжением лимфатических узлов при метастазах солидных\nопухолей. В случае, когда опухоль локализована в сре-\nдостении, используется cor-биопсия или торакотомия,\nа при обнаружении в брюшной полости — лапароско-\nпия или лапаротомия. При объемном образовании\nцентральной нервной системы (ЦНС) обязательна сте-\nреотаксическая биопсия с последующими морфологи-\nческим и иммуногистохимическим исследованиями.\nВыполняется люмбальная пункция для цитологическо-\nго, микробиологического исследования ликвора после\nконсультации пациента неврологом и окулистом. При\nподозрении на лимфому Беркитта производится FISH-\nисследование на ген cMYC.\nСтадирование лимфопролиферативного опухолево-\nго процесса выполняют, основываясь на принятой\nдля данного варианта лимфомы системе стадирова-\nния (Ann Arbor для ДВКЛ, ЛХ, плазмобластной лим-\nфомы, S.B. Murphy для лимфомы Беркитта и т.д.).\nПри формулировке диагноза, кроме стандартного раз-\nвернутого диагноза лимфомы, должен быть сформу-\nлирован диагноз ВИЧ-инфекции, включая указание\nна стадию и фазу ВИЧ-инфекции, вторичные и со-\nпутствующие заболевания в соответствии с действу-\nющими рекомендациями по диагностике и лечению\nВИЧ-инфекции. Рекомендуется также указать послед-\nние результаты исследований количества CD4+ лимфо-\nцитов, вирусной нагрузки, проводится ли АРТ, и если\n«да», то по какой схеме. Всем пациентам с подозрением\nна лимфому с установленным ВИЧ-статусом необхо-\nдимо проведение люмбальной пункции и определение\nколичества СД4+ лимфоцитов и актуальной вирусной\nнагрузки.\nКлассификация лимфопролиферативных\nзаболеваний при ВИЧ-инфекции\nОтдельная подгруппа «Лимфопролиферативные забо-\nлевания, ассоциированные с иммунодефицитом» вы-\nделена в новой классификации опухолей лимфоидной\nткани (ВОЗ 2008). Классификация была несколько из-\nменена и дополнена в 2016 году.\nКлассификация ВОЗ лимфоидных новообразований,\nассоциированных с ВИЧ, от 2016 г.\n• Диффузная В-крупноклеточная лимфома\n– Центробластная\n– Иммунобластная (включая первичную лимфому ЦНС)\n• Лимфома Беркитта\n• Экстранодальная MALT лимфома (редко)\n• Периферическая Т-клеточная лимфома (редко)\nЛимфомы, более специфичные\nдля ВИЧ+ пациентов\n• Первичная выпотная лимфома\n• Плазмобластная лимфома ротовой полости\nЛимфомы, встречающиеся при других\nиммунодефицитных состояниях\nОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ\nИстория лечения СПИД-ассоциированных лимфом\nчетко разграничена 1996 годом. С 1981 по 1996 г. об-\nщая выживаемость больных ВИЧ-ассоциированными\nлимфомами, которым проводились общепринятые\nкурсы химиотерапии как в стандартных, так и реду-\nцированных дозах, была невысокой, хотя кратковре-\nменные ремиссии изредка достигались. Этот период\nобозначен как пре-АРТ эра. В 1996 г. в практическую\nмедицину внедрена антиретровирусная терапия (АРТ),\nчто произвело настоящую революцию в лечении ВИЧ-\nинфекции: резко снизилась заболеваемость агрес-\nсивными лимфомами, включая ПЛЦНС, ПБЛ, а так-\nже саркомой Капоши. Кроме того, увеличился срок\nдо развития вторичных заболеваний. Показатели\nВИЧ-инфекции — уровень CD4+ и вирусной нагрузки\n(ВН) — улучшались, что изменяло как общее состояние\nбольного, так и статус иммунитета. Это позволило ис-\nпользовать полные дозы химиопрепаратов, увеличи-\nлись количество ремиссий и общая 5-летняя выжива-\nемость ВИЧ-пациентов [18].\nСогласно современным рекомендациям, одновремен-\nное проведение АРТ и курсов химиотерапии призна-\nно безопасным. Более того, такая тактика демонстри-\nрует более высокие показатели полной ремиссии [19].\nОднако во избежание возможных лекарственных вза-\nимодействий рекомендуется дополнительная консуль-\nтация клинического фармаколога. Учитывая широкий\nнабор современных антиретровирусных препаратов,\nжелательно избегать одновременного использования\nв схемах АРТ, параллельно с ПХТ, таких препаратов,\nкак зидовудин, кобисистат и ритонавир.\nОТДЕЛЬНЫЕ НОЗОЛОГИИ\nДиффузная В-крупноклеточная лимфома\nДиффузная В-крупноклеточная лимфома (ДБККЛ) яв-\nляется агрессивной формой лимфомы, которая в том\nчисле относится к категории СПИД-ассоциирован-\nных. Около половины (45%) всех лимфом у ВИЧ-\nположительных пациентов приходится именно на дан-\nный вид.\nПрогноз, эффективность лечения напрямую зави сят\nот уровня СD4-клеток и вирусной нагрузки. Неза-\nвисимо от степени распространенности химиотерапию\nнеобходимо начинать с предфазы на фоне полноценной\nсимптоматической терапии: профилактики синдрома\nлизиса опухоли и обострения оппортунистических ин-\nфекций. Далее, при отсутствии высокой коморбидно-\nсти, лечение по стандартам ДБКЛ.\nПервичная выпотная лимфома\nПервичная выпотная лимфома (ПВЛ) — редкий тип\nВ-клеточной лимфомы, чаще всего встречающийся у им-\nмунокомпрометированных пациентов, таких как ВИЧ-\nинфицированные и пациенты на иммуносупрессивной\nтерапии в посттранплантационный период. Основная\nхарактеристика ПВЛ — опухолевые выпоты в полостях\nтела без обнаруживаемых опухолевых масс.\nДля данных нозологических лимфом Национальная\nвсеобщая онкологическая сеть (NCCN, США) реко-\nмендует общий терапевтический подход (R-EPOCH,\nR-CHOP) с профилактикой поражения ЦНС метотрек-\nсатом и цитарабином с активным наблюдением на мо-\nмент развития инфекционных осложнений [20, 22–26].\nЛимфома Беркитта\nЛимфома Беркитта (ЛБ) является высокопролифера-\nтивной НХЛ, происходящей из B-клеток герминатив-\nного центра с характерными онкогенными путями.\nТранслокация в гене MYC, а также генетические собы-\nтия в пути фосфатидилинозитид-3-киназы и циклин-\nзависимых киназ приводят к высокой экспрессии MYC,\nповышенной пролиферации и росту клеток. ЛБ отли-\nчается скоростью пролиферации, индексом Ki67 95 %\nили выше.\nПо сравнению с общей популяцией, в которой ЛБ\nсоставляет 1–2 % НХЛ у взрослых пациентов, ЛБ\nу ВИЧ-положительных больных составляет 10–35 %\nпо различным литературным данным. Данная лимфо-\nма ассоциирована с более высоким уровнем СД4 лим-\nфоцитов в момент диагноза по сравнению с ДБККЛ.\nПрименяемые курсы химиотерапии: R+CODOX-M/\nR+IVAC, DA-EPOCH-R, R-Hyper-CVAD/R-MA [27–32].\nПервичная лимфома ЦНС\nПервичная лимфома ЦНС (ПЛЦНС) — редкая форма\nэкстранодальной неходжкинской лимфомы, обычно\nограничивающаяся поражением головного мозга, глаз\nи спинномозговой жидкости без признаков системного\nраспространения. Около 15 % неходжкинских лимфом\nу пациентов с ВИЧ составляет данный тип лимфомы.\nПрогноз в данном случае неблагоприятный — медиа-\nна выживания 2–4 месяца, однако данный показатель\nвыше у пациентов на фоне проведения химиотерапии\nметотрексатом и тимодалом (18 месяцев) при адекват-\nном эндолюмбальном введении цитостатиков.\nНаличие ВИЧ является фактором обязательной про-\nфилактики поражения ЦНС при наличии экстра-\nнодальных очагов поражения, а также необходимо\nучитывать прогноз риска поражения ЦНС при ВИЧ-\nассоциированных лимфопролиферативных заболева-\nниях (табл. 1).\nДополнительные показания к профилактике\nпоражения ЦНС независимо от приведенной\nпрогностической модели\n• Наличие ВИЧ\n• Тестикулярная лимфома\n• High-grade лимфома с транслокация в гене MYC\nи BCL2 и/или BCL6\n• Первичная кожная ДБКЛ, leg type\n• Стадия IE ДББКЛ груди\nОсновные принципы:\n• для ВИЧ-положительных пациентов с ПЦНС, не по-\nлучающих АРТ, рекомендуется ее инициация до начала\nтерапии по поводу лимфомы;\n• даже при плохом соматическом статусе пациента\nи плохо контролируемом течении ВИЧ-инфекции ре-\nкомендуется рассмотрение возможности начала лече-\nния стандартными курсами программной химиотера-\nпии высокоагрессивных лимфом;\n• для пациентов с плохим соматическим статусом и не\nявляющихся в связи с этим кандидатами для начала\nхимиотерапии рекомендуется только лучевая терапия\nв качестве инициальной терапии [33–37].\nЛучевая терапия\nВ качестве лучевой терапии при ПЛЦНС рекомендует-\nся облучение всего мозга в дозе ≥30 Гр. Данный подход\nпредпочтительнее фокальной лучевой терапии в силу\nмультифокальности поражения и ее инфильтративного\nхарактера. Тем не менее лучевая терапия имеет крайне\nскромный куративный эффект. В литературе приводят-\nся данные об увеличении медианы выживаемости от 19–\n33 дней для не подвергавшихся лучевой терапии до 132–\n170 дней для пациентов, перенесших радиотерапию. В то\nже время в ретроспективном анализе Nagai et al. у 64 %\n(общая группа в 21 человек) пациентов была продемон-\nстрирована нетипичная для ПЛЦНС трехлетняя общая\nвыживаемость на фоне проводимой АРТ [38, 39].\nПлазмобластная лимфома\nПлазмобластная лимфома (ПБЛ) первоначально была\nописана в 1997 году как отдельная нозология, но в насто-\nящее время считается агрессивным подтипом ДБККЛ,\nне экспрессирующим CD20, но с плазмоцитарными\nпризнаками, такими как экспрессия CD38, CD138,\nMUM1/ IRF4, PCM. Вовлечение ротовой полости, связь\nс ВЭБ, перестройки MYC и уровень Ki67 > 80 % явля-\nются общими признаками ВИЧ-ассоциированной ПБЛ, которая составляет примерно 3–12% всех связанных\nс ВИЧ лимфом. Из-за очень агрессивного клинического\nтечения ассоциирована с неблагоприятным прогнозом.\nХимиотерапия CHOP или CHOP-подобными схема-\nми показала неутешительные результаты общей вы-\nживаемости. Исследования с более интенсивными\nсхемами терапии, например протоколом B-ALL/NHL,\nCODOX-M/IVAC или консолидацией с высокодо-\nзной химиотерапией и трансплантацией аутологич-\nных стволовых клеток, также не оправдали надежд.\nМедиана ОВ составляет 11 месяцев независимо от ин-\nтенсивности применяемой химиотерапии. В настоя-\nщее время применение препаратов для множествен-\nной миеломы, таких как бортезомиб (бортезомиб\nотдельно или в сочетании с химиотерапией) или ле-\nналидомид, показали свою высокую эффективность.\nСхемы химиотерапии: EPOCH (предпочтительный,\nс модификацией доз в зависимости от количества\nCD4+ клеток), Hyper-CVAD/MA на фоне сопроводи-\nтельной терапии, включающей в себя в том числе про-\nфилактику поражения ЦНС [40–42].\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\nЗнание и выделение ВИЧ-инфицированных пациен-\nтов в отдельную группу риска позволяет своевременно\nдиагностировать лимфопролиферативные заболева-\nния у данной когорты. Расширение знаний патогенеза\nи насторожéнности в плане риска развития онкогема-\nтологических заболеваний данных пациентов, а также\nактивная профилактическая работа, заключающаяся\nв объяснении важности приема антиретровирусной\nтерапии не только в рамках контроля самой ВИЧ-\nинфекции, но и снижения риска развития лимфом,\nдолжна быть важным компонентом стратегии веде-\nния пациентов с ВИЧ. Диагностика и стадирование\nВИЧ-ассоциированной лимфомы аналогичны той,\nчто проводится у пациентов без ВИЧ-инфекции. При\nэтом, учитывая типичную для ВИЧ-инфекции лимфа-\nденопатию, биопсия является важным дифференци-\nально-диагностическим инструментом, позволяющим\nсвоевременно установить диагноз и в первую очередь\nисключить туберкулез и другие оппортунистические\nинфекции. Следует иметь в виду также клинические\nособенности лимфом на фоне инфекции ВИЧ. Так,\nтреть всех новообразований, диагностируемых у ВИЧ-\nположительных пациентов, приходится на гастроинте-\nстинальный тракт, при этом данная система является\nнаиболее частой экстранодальной областью поражения\nлимфомой и составляет 30–50 % всех неходжкинских\nлимфом. Чаще всего это диффузная В-крупноклеточная\nлимфома и лимфома Беркитта.\nНаличие ВИЧ-инфекции накладывает определенные\nограничения на терапевтическую тактику. Например,\nтребуется модификация дозы циклофосфамида — од-\nного из наиболее часто применимых в схемах химиоте-\nрапии лимфом препарата, в зависимости от количества\nCD4+ лимфоцитов пациента (табл. 2).\nУспехи АРТ в последние несколько лет дополнительно\nподчеркивают важность антиретровирусной терапии,\nпозволяющей проводить химиотерапию в оптималь-\nных дозировках и минимизировать инфекционные\nосложнения на фоне противоопухолевого лечения\nу ВИЧ-инфицированных пациентов, изначально рас-\nсматриваемых с учетом степени выраженности имму-\nнокомпрометации.\nСвоевременная диагностика, высокая приверженность\nпациента антиретровирусной терапии и использова-\nние современных терапевтических химиотерапевтиче-\nских опций позволяют достигать высокой частоты ре-\nмиссии лимфомы у ВИЧ-инфицированных пациентов.\nВажен учет специфических для ВИЧ сопутствующих\nклинических обстоятельств с определением наиболее\nоптимальной тактики лечения и получением высоких\nтерапевтических результатов."],"dc.height":["66"],"dc.height.ru":["66"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/7867"],"dc.issue.number":["4"],"dc.issue.volume":["12"],"dc.origin":["https://surgonco.elpub.ru/jour/article/view/739"],"dc.originalFileName":["8-1.png"],"dc.originalFileName.ru":["8-1.png"],"dc.pages":["320-327"],"dc.rights":["CC BY 4.0"],"dc.section":["LITERATURE REVIEW","ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.section.en":["LITERATURE REVIEW"],"dc.section.ru":["ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.source":["Creative surgery and oncology","Креативная хирургия и онкология"],"dc.source.en":["Creative surgery and oncology"],"dc.source.ru":["Креативная хирургия и онкология"],"subject":["HIV","lymphoma","HIV-associated lymphoma","antiretroviral therapy","Epstein — Barr virus","CD4+ lymphocytes","lymphoproliferative diseases","Burkitt lymphoma","diff use B-large cell lymphoma","ВИЧ","лимфома","ВИЧ-ассоциированная лимфома","антиретровирусная терапия","вирус Эпштей на — Барр","СD4+ лимфоциты","лимфопролиферативные болезни","лимфома Беркитта","диффузная B-крупноклеточная лимфома"],"subject_keyword":["HIV","HIV","lymphoma","lymphoma","HIV-associated lymphoma","HIV-associated lymphoma","antiretroviral therapy","antiretroviral therapy","Epstein — Barr virus","Epstein — Barr virus","CD4+ lymphocytes","CD4+ lymphocytes","lymphoproliferative diseases","lymphoproliferative diseases","Burkitt lymphoma","Burkitt lymphoma","diff use B-large cell lymphoma","diff use B-large cell lymphoma","ВИЧ","ВИЧ","лимфома","лимфома","ВИЧ-ассоциированная лимфома","ВИЧ-ассоциированная лимфома","антиретровирусная терапия","антиретровирусная терапия","вирус Эпштей на — Барр","вирус Эпштей на — Барр","СD4+ лимфоциты","СD4+ лимфоциты","лимфопролиферативные болезни","лимфопролиферативные болезни","лимфома Беркитта","лимфома Беркитта","диффузная B-крупноклеточная лимфома","диффузная B-крупноклеточная лимфома"],"subject_ac":["hiv\n|||\nHIV","lymphoma\n|||\nlymphoma","hiv-associated lymphoma\n|||\nHIV-associated lymphoma","antiretroviral therapy\n|||\nantiretroviral therapy","epstein — barr virus\n|||\nEpstein — Barr virus","cd4+ lymphocytes\n|||\nCD4+ lymphocytes","lymphoproliferative diseases\n|||\nlymphoproliferative diseases","burkitt lymphoma\n|||\nBurkitt lymphoma","diff use b-large cell lymphoma\n|||\ndiff use B-large cell lymphoma","вич\n|||\nВИЧ","лимфома\n|||\nлимфома","вич-ассоциированная лимфома\n|||\nВИЧ-ассоциированная лимфома","антиретровирусная терапия\n|||\nантиретровирусная терапия","вирус эпштей на — барр\n|||\nвирус Эпштей на — Барр","сd4+ лимфоциты\n|||\nСD4+ лимфоциты","лимфопролиферативные болезни\n|||\nлимфопролиферативные болезни","лимфома беркитта\n|||\nлимфома Беркитта","диффузная b-крупноклеточная лимфома\n|||\nдиффузная B-крупноклеточная лимфома"],"subject_tax_0_filter":["hiv\n|||\nHIV","lymphoma\n|||\nlymphoma","hiv-associated lymphoma\n|||\nHIV-associated lymphoma","antiretroviral therapy\n|||\nantiretroviral therapy","epstein — barr virus\n|||\nEpstein — Barr virus","cd4+ lymphocytes\n|||\nCD4+ lymphocytes","lymphoproliferative diseases\n|||\nlymphoproliferative diseases","burkitt lymphoma\n|||\nBurkitt lymphoma","diff use b-large cell lymphoma\n|||\ndiff use B-large cell lymphoma","вич\n|||\nВИЧ","лимфома\n|||\nлимфома","вич-ассоциированная лимфома\n|||\nВИЧ-ассоциированная лимфома","антиретровирусная терапия\n|||\nантиретровирусная терапия","вирус эпштей на — барр\n|||\nвирус Эпштей на — Барр","сd4+ лимфоциты\n|||\nСD4+ лимфоциты","лимфопролиферативные болезни\n|||\nлимфопролиферативные болезни","лимфома беркитта\n|||\nлимфома Беркитта","диффузная b-крупноклеточная лимфома\n|||\nдиффузная B-крупноклеточная лимфома"],"subject_filter":["hiv\n|||\nHIV","lymphoma\n|||\nlymphoma","hiv-associated lymphoma\n|||\nHIV-associated lymphoma","antiretroviral therapy\n|||\nantiretroviral therapy","epstein — barr virus\n|||\nEpstein — Barr virus","cd4+ lymphocytes\n|||\nCD4+ lymphocytes","lymphoproliferative diseases\n|||\nlymphoproliferative diseases","burkitt lymphoma\n|||\nBurkitt lymphoma","diff use b-large cell lymphoma\n|||\ndiff use B-large cell lymphoma","вич\n|||\nВИЧ","лимфома\n|||\nлимфома","вич-ассоциированная лимфома\n|||\nВИЧ-ассоциированная лимфома","антиретровирусная терапия\n|||\nантиретровирусная терапия","вирус эпштей на — барр\n|||\nвирус Эпштей на — Барр","сd4+ лимфоциты\n|||\nСD4+ лимфоциты","лимфопролиферативные болезни\n|||\nлимфопролиферативные болезни","лимфома беркитта\n|||\nлимфома Беркитта","диффузная b-крупноклеточная лимфома\n|||\nдиффузная B-крупноклеточная лимфома"],"dc.subject_mlt":["HIV","lymphoma","HIV-associated lymphoma","antiretroviral therapy","Epstein — Barr virus","CD4+ lymphocytes","lymphoproliferative diseases","Burkitt lymphoma","diff use B-large cell lymphoma","ВИЧ","лимфома","ВИЧ-ассоциированная лимфома","антиретровирусная терапия","вирус Эпштей на — Барр","СD4+ лимфоциты","лимфопролиферативные болезни","лимфома Беркитта","диффузная B-крупноклеточная лимфома"],"dc.subject":["HIV","lymphoma","HIV-associated lymphoma","antiretroviral therapy","Epstein — Barr virus","CD4+ lymphocytes","lymphoproliferative diseases","Burkitt lymphoma","diff use B-large cell lymphoma","ВИЧ","лимфома","ВИЧ-ассоциированная лимфома","антиретровирусная терапия","вирус Эпштей на — Барр","СD4+ лимфоциты","лимфопролиферативные болезни","лимфома Беркитта","диффузная B-крупноклеточная лимфома"],"dc.subject.en":["HIV","lymphoma","HIV-associated lymphoma","antiretroviral therapy","Epstein — Barr virus","CD4+ lymphocytes","lymphoproliferative diseases","Burkitt lymphoma","diff use B-large cell lymphoma"],"dc.subject.ru":["ВИЧ","лимфома","ВИЧ-ассоциированная лимфома","антиретровирусная терапия","вирус Эпштей на — Барр","СD4+ лимфоциты","лимфопролиферативные болезни","лимфома Беркитта","диффузная B-крупноклеточная лимфома"],"title":["HIV-associated lymphomas","ВИЧ-ассоциированные лимфомы"],"title_keyword":["HIV-associated lymphomas","ВИЧ-ассоциированные лимфомы"],"title_ac":["hiv-associated lymphomas\n|||\nHIV-associated lymphomas","вич-ассоциированные лимфомы\n|||\nВИЧ-ассоциированные лимфомы"],"dc.title_sort":"HIV-associated lymphomas","dc.title_hl":["HIV-associated lymphomas","ВИЧ-ассоциированные лимфомы"],"dc.title_mlt":["HIV-associated lymphomas","ВИЧ-ассоциированные лимфомы"],"dc.title":["HIV-associated lymphomas","ВИЧ-ассоциированные лимфомы"],"dc.title_stored":["HIV-associated lymphomas\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nen","ВИЧ-ассоциированные лимфомы\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nru"],"dc.title.en":["HIV-associated lymphomas"],"dc.title.ru":["ВИЧ-ассоциированные лимфомы"],"dc.width":["120"],"dc.width.ru":["120"],"publication_grp":["123456789/7867"],"bi_4_dis_filter":["diff use b-large cell lymphoma\n|||\ndiff use B-large cell lymphoma","вич-ассоциированная лимфома\n|||\nВИЧ-ассоциированная лимфома","hiv\n|||\nHIV","вирус эпштей на — барр\n|||\nвирус Эпштей на — Барр","лимфома\n|||\nлимфома","cd4+ lymphocytes\n|||\nCD4+ lymphocytes","epstein — barr virus\n|||\nEpstein — Barr virus","antiretroviral therapy\n|||\nantiretroviral therapy","lymphoma\n|||\nlymphoma","лимфома беркитта\n|||\nлимфома Беркитта","hiv-associated lymphoma\n|||\nHIV-associated lymphoma","вич\n|||\nВИЧ","lymphoproliferative diseases\n|||\nlymphoproliferative diseases","сd4+ лимфоциты\n|||\nСD4+ лимфоциты","burkitt lymphoma\n|||\nBurkitt lymphoma","диффузная b-крупноклеточная лимфома\n|||\nдиффузная B-крупноклеточная лимфома","антиретровирусная терапия\n|||\nантиретровирусная терапия","лимфопролиферативные болезни\n|||\nлимфопролиферативные болезни"],"bi_4_dis_partial":["CD4+ lymphocytes","лимфопролиферативные болезни","HIV-associated lymphoma","antiretroviral therapy","diff use B-large cell lymphoma","СD4+ лимфоциты","lymphoma","lymphoproliferative diseases","Burkitt lymphoma","лимфома Беркитта","ВИЧ","вирус Эпштей на — Барр","диффузная B-крупноклеточная лимфома","Epstein — Barr virus","ВИЧ-ассоциированная лимфома","HIV","антиретровирусная терапия","лимфома"],"bi_4_dis_value_filter":["CD4+ lymphocytes","лимфопролиферативные болезни","HIV-associated lymphoma","antiretroviral therapy","diff use B-large cell lymphoma","СD4+ лимфоциты","lymphoma","lymphoproliferative diseases","Burkitt lymphoma","лимфома Беркитта","ВИЧ","вирус Эпштей на — Барр","диффузная B-крупноклеточная лимфома","Epstein — Barr virus","ВИЧ-ассоциированная лимфома","HIV","антиретровирусная терапия","лимфома"],"bi_sort_1_sort":"hiv-associated lymphomas","bi_sort_3_sort":"2023-10-13T09:59:05Z","read":["g0"],"_version_":1786322922394091520},{"SolrIndexer.lastIndexed":"2022-10-11T11:53:06.553Z","search.uniqueid":"2-6096","search.resourcetype":2,"search.resourceid":6096,"handle":"123456789/7001","location":["m195","l687"],"location.comm":["195"],"location.coll":["687"],"withdrawn":"false","discoverable":"true","dc.doi":["10.24060/2076-3093-2022-12-2-139-150"],"dc.abstract":["

Liver cancer remains a global challenge of healthcare, with the incidence growing worldwide. According to various authors, over 1 million patients will be diagnosed with liver cancer each year by 2025. The molecular pathogenesis of HCC varies with respect to genotoxic lesions and aetiologies. Although our understanding of the HCC pathophysiology and drivers tends to improve, it is still distant from translation into clinical practice. About 25 % of HCC cases are associated with variant mutations. HCC pathophysiology is a complex multi-step process. The interaction of various factors underlies the early stages of malignant hepatocyte transformation towards the development of HCC. Overall, about 20–25 % of HCC patients have at least one potential driver mutation. Obesity should also be noted as being associated with a higher risk of HCC and various other cancers. Despite many issues in the HCC pathogenesis being already known, the unresolved questions remain. Modern molecular genetic diagnostics and animal modelling of malignant tumours are expanding our horizons of knowledge in this field.

","

Рак печени остается глобальной проблемой здравоохранения, и заболеваемость этой патологией имеет тенденцию к росту во всем мире. По оценкам разных авторов к 2025 году будет выявляться ежегодно более 1 миллиона пациентов с диагнозом «рак печени». Молекулярный патогенез гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) варьирует в зависимости от различных генотоксических поражений и этиологии. Хотя наши представления о патофизиологии и драйверах ГЦК имеют тенденцию к улучшению, эти понимания еще далеки для воплощения в клиническую практику. Примерно 25 % случаев ГЦК связаны с различными мутациями. Патофизиология ГЦК представляет собой сложный многоэтапный процесс. Взаимодействие различных факторов лежит в основе ранних стадий злокачественной трансформации гепатоцитов и развитии ГЦК. В целом только примерно 20–25 % пациентов с ГЦК имеют как минимум одну потенциальную драйверную мутацию. Также следует отметить, что ожирение связано с повышенным риском развития ГЦК и рака во многих органах. Несмотря на многие уже известные моменты в патогенезе развития ГЦК, еще остаются нерешенные вопросы. Современные возможности молекулярно-генетической диагностики и моделирование злокачественных опухолей на животных позволяют расширить горизонты знаний в этой области.

"],"dc.abstract.en":["

"],"subject":["hepatocellular carcinoma","liver cancer","molecular pathogenesis","driver mutations","tumour microenvironment","non-alcoholic steatohepatitis","viral hepatitis","гепатоцеллюлярная карцинома","рак печени","молекулярный патогенез","драйверные мутации","опухолевое микроокружение","неалкогольный стеатогепатит","вирусный гепатит"],"subject_keyword":["hepatocellular carcinoma","hepatocellular carcinoma","liver cancer","liver cancer","molecular pathogenesis","molecular pathogenesis","driver mutations","driver mutations","tumour microenvironment","tumour microenvironment","non-alcoholic steatohepatitis","non-alcoholic steatohepatitis","viral hepatitis","viral hepatitis","гепатоцеллюлярная карцинома","гепатоцеллюлярная карцинома","рак печени","рак печени","молекулярный патогенез","молекулярный патогенез","драйверные мутации","драйверные мутации","опухолевое микроокружение","опухолевое микроокружение","неалкогольный стеатогепатит","неалкогольный стеатогепатит","вирусный гепатит","вирусный гепатит"],"subject_ac":["hepatocellular carcinoma\n|||\nhepatocellular carcinoma","liver cancer\n|||\nliver cancer","molecular pathogenesis\n|||\nmolecular pathogenesis","driver mutations\n|||\ndriver mutations","tumour microenvironment\n|||\ntumour microenvironment","non-alcoholic steatohepatitis\n|||\nnon-alcoholic steatohepatitis","viral hepatitis\n|||\nviral hepatitis","гепатоцеллюлярная карцинома\n|||\nгепатоцеллюлярная карцинома","рак печени\n|||\nрак печени","молекулярный патогенез\n|||\nмолекулярный патогенез","драйверные мутации\n|||\nдрайверные мутации","опухолевое микроокружение\n|||\nопухолевое микроокружение","неалкогольный стеатогепатит\n|||\nнеалкогольный стеатогепатит","вирусный гепатит\n|||\nвирусный гепатит"],"subject_tax_0_filter":["hepatocellular carcinoma\n|||\nhepatocellular carcinoma","liver cancer\n|||\nliver cancer","molecular pathogenesis\n|||\nmolecular pathogenesis","driver mutations\n|||\ndriver mutations","tumour microenvironment\n|||\ntumour microenvironment","non-alcoholic steatohepatitis\n|||\nnon-alcoholic steatohepatitis","viral hepatitis\n|||\nviral hepatitis","гепатоцеллюлярная карцинома\n|||\nгепатоцеллюлярная карцинома","рак печени\n|||\nрак печени","молекулярный патогенез\n|||\nмолекулярный патогенез","драйверные мутации\n|||\nдрайверные мутации","опухолевое микроокружение\n|||\nопухолевое микроокружение","неалкогольный стеатогепатит\n|||\nнеалкогольный стеатогепатит","вирусный гепатит\n|||\nвирусный гепатит"],"subject_filter":["hepatocellular carcinoma\n|||\nhepatocellular carcinoma","liver cancer\n|||\nliver cancer","molecular pathogenesis\n|||\nmolecular pathogenesis","driver mutations\n|||\ndriver mutations","tumour microenvironment\n|||\ntumour microenvironment","non-alcoholic steatohepatitis\n|||\nnon-alcoholic steatohepatitis","viral hepatitis\n|||\nviral hepatitis","гепатоцеллюлярная карцинома\n|||\nгепатоцеллюлярная карцинома","рак печени\n|||\nрак печени","молекулярный патогенез\n|||\nмолекулярный патогенез","драйверные мутации\n|||\nдрайверные мутации","опухолевое микроокружение\n|||\nопухолевое микроокружение","неалкогольный стеатогепатит\n|||\nнеалкогольный стеатогепатит","вирусный гепатит\n|||\nвирусный гепатит"],"dc.subject_mlt":["hepatocellular carcinoma","liver cancer","molecular pathogenesis","driver mutations","tumour microenvironment","non-alcoholic steatohepatitis","viral hepatitis","гепатоцеллюлярная карцинома","рак печени","молекулярный патогенез","драйверные мутации","опухолевое микроокружение","неалкогольный стеатогепатит","вирусный гепатит"],"dc.subject":["hepatocellular carcinoma","liver cancer","molecular pathogenesis","driver mutations","tumour microenvironment","non-alcoholic steatohepatitis","viral hepatitis","гепатоцеллюлярная карцинома","рак печени","молекулярный патогенез","драйверные мутации","опухолевое микроокружение","неалкогольный стеатогепатит","вирусный гепатит"],"dc.subject.en":["hepatocellular carcinoma","liver cancer","molecular pathogenesis","driver mutations","tumour microenvironment","non-alcoholic steatohepatitis","viral hepatitis"],"title":["Hepatocellular Carcinoma: Aetiology and Mechanisms of Development. A Literature Review","Гепатоцеллюлярная карцинома: этиологические факторы и механизмы развития. Обзор литературы"],"title_keyword":["Hepatocellular Carcinoma: Aetiology and Mechanisms of Development. A Literature Review","Гепатоцеллюлярная карцинома: этиологические факторы и механизмы развития. Обзор литературы"],"title_ac":["hepatocellular carcinoma: aetiology and mechanisms of development. a literature review\n|||\nHepatocellular Carcinoma: Aetiology and Mechanisms of Development. A Literature Review","гепатоцеллюлярная карцинома: этиологические факторы и механизмы развития. обзор литературы\n|||\nГепатоцеллюлярная карцинома: этиологические факторы и механизмы развития. Обзор литературы"],"dc.title_sort":"Hepatocellular Carcinoma: Aetiology and Mechanisms of Development. A Literature Review","dc.title_hl":["Hepatocellular Carcinoma: Aetiology and Mechanisms of Development. A Literature Review","Гепатоцеллюлярная карцинома: этиологические факторы и механизмы развития. Обзор литературы"],"dc.title_mlt":["Hepatocellular Carcinoma: Aetiology and Mechanisms of Development. A Literature Review","Гепатоцеллюлярная карцинома: этиологические факторы и механизмы развития. Обзор литературы"],"dc.title":["Hepatocellular Carcinoma: Aetiology and Mechanisms of Development. A Literature Review","Гепатоцеллюлярная карцинома: этиологические факторы и механизмы развития. Обзор литературы"],"dc.title_stored":["Hepatocellular Carcinoma: Aetiology and Mechanisms of Development. A Literature Review\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nen","Гепатоцеллюлярная карцинома: этиологические факторы и механизмы развития. Обзор литературы\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nru"],"dc.title.en":["Hepatocellular Carcinoma: Aetiology and Mechanisms of Development. A Literature Review"],"dc.abstract.ru":["

"],"dc.fileName":["cover_article_695_ru_RU.jpg"],"dc.fileName.ru":["cover_article_695_ru_RU.jpg"],"dc.fullHTML":["

ВВЕДЕНИЕ

Рак печени остается глобальной проблемой здравоохранения, и заболеваемость этой патологией имеет тенденцию к росту во всем мире [1][2]. По оценкам разных авторов к 2025 году будет выявляться ежегодно более 1 миллиона пациентов с диагнозом «рак печени» [3]. Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) — наиболее распространенная формой рака печени и составляет примерно 90 % случаев. Вирус гепатита В (ВГВ) является наиболее важным фактором риска развития ГЦК и становится причиной примерно 50 % случаев [4]. Риск развития ГЦК связывают с вирусом гепатита С (ВГС). Этот риск значительно снижается за счет достижения устойчивого вирусологического ответа на противовирусные препараты [5]. Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), ассоциированный с метаболическим синдромом или сахарным диабетом, становится самой быстрорастущей этиологией ГЦК, особенно на Западе [6].

Молекулярный патогенез ГЦК варьирует в зависимости от различных генотоксических поражений и этиологии. Хотя наши представления о патофизиологии и драйверах ГЦК имеют тенденцию к улучшению, эти понимания еще далеки от воплощения в клиническую практику. Примерно 25 % случаев ГЦК связаны с различными мутациями. Однако распространенность большинства мутаций составляет менее 10 %, и таким образом исследования по проверке концепции о доминирующих драйверных мутациях при ГЦК, таких как TERT, TP53 и CTNNB1, остаются не изученными и не имеющими подходов к терапии [7–9]. В настоящее время конкретные достижения в нашем понимании механизмов, лежащих в основе ГЦК, связанной с НАСГ, позволили по-новому взглянуть на вклад микроокружения опухоли, особенно иммунной системы и активации тромбоцитов, в патофизиологии этого заболевания [10][11]. Диагноз ГЦК обычно основывается на неинвазивных критериях, хотя растет потребность в молекулярной характеристике опухоли с использованием биопсии ткани в клинической практике [12][13]. Лечение ГЦК заметно улучшилось с начала 2010-х годов [8][12–14]. Резекция печени и трансплантация печени были основным методом лечения в случаях ГЦК. Тщательный отбор пациентов привел к улучшению результатов хирургического лечения и хорошему безрецидивному 10-летнему периоду после трансплантации печени [12][15]. Также применяется локальная абляция радиочастотным методом под визуальным контролем для нехирургических случаев ГЦК на ранних стадиях, несмотря на прогресс в других методиках [14]. Результаты адъювантной терапии после потенциально излечивающих подходов являются неудовлетворительными, поскольку рандомизированные клинические исследования до сих пор демонстрируют отрицательные результаты. Для промежуточной стадии ГЦК трансартериальная химиоэмболизация (ТАХЭ) — наиболее широко используемый стандарт лечения [16]. Трансартериальная радиоэмболизация (TARE) продемонстрировала эффективность в исследованиях II фазы, но не была принята в качестве основного стандарта лечения [17]. Ожидается, что другие локально-регионарные подходы к радиационной онкологии не расширят арсенал возможностей лечения в ближайшем будущем.

В настоящее время системная терапия, включая ингибиторы иммунных контрольных точек (ИКИ), ингибиторы тирозинкиназы (ИТК) и моноклональные антитела, бросили вызов использованию традиционных методов лечения ГЦК. Был отмечен значительный прогресс в развитии системной терапии за последние 5 лет, в рандомизированных исследованиях сообщается о заметном увеличении общей выживаемости и улучшении качества жизни пациентов [8]. Исторически случаи ГЦК на поздних стадиях подразумевали медиану общей выживаемости примерно 8 месяцев, а одобренная комбинация атезолизумаба (антитело кPDL1) и бевацизумаба (антитело против VEGF) увеличила этот показатель более чем в два раза [18]. Ингибиторы тирозинкиназ сорафениб и ленватиниб остаются наиболее эффективными препаратами монотерапии [19][20]. В случае прогрессирования однокомпонентные режимы терапии такими препаратами, какрегорафениб, кабозантиниб и рамуцирумаб, также показали улучшение выживаемости [21–23]. Монотерапия ингибиторами контрольных точек обеспечивает существенный клинический эффект у 15–20 % пациентов, но до настоящего времени не идентифицированы биомаркеры, характеризующие эту группу [24][25]. Более того, исследования III фазы, изучающие эффективность комбинированной терапии, то есть сочетания ИКИ с ИТК или сочетания ингибиторов PD1/PDL1 с ингибиторами CTLA4, продолжаются. Ожидается, что результаты этих испытаний полностью изменят ландшафт лечения ГЦК.

Хотелось бы остановиться на вопросах эпидемиологии ГЦК. Рак печени является шестым наиболее распространенным видом рака в мире: в 2018 году было зарегистрировано 841 080 новых случаев рака печени. ГЦК является четвертой по значимости причиной смерти от рака в глобальном масштабе [3] (рис. 1).

$\"\"$

Рисунок 1. Заболеваемость ГЦК в зависимости от географического района и этиологии
Figure 1. HCC incidence by geographic locale and aetiology

Заболеваемость и основные этиологические факторы, участвующие в гепатоканцерогенезе, изображены на рисунке 1. Самая высокая частота ГЦК наблюдается в Восточной Азии, при этом Монголия демонстрирует самую высокую заболеваемость ГЦК в мире. Вирус гепатита В (HBV) является основным этиологическим фактором в большинстве стран Азии (кроме Японии), Южной Америки и Африки. Вирус гепатита С (ВГС) является преобладающей причиной в Западной Европе, Северной Америке и Японии, а употребление алкоголя — этиологическим фактором в Центральной и Восточной Европе. Неалкогольный стеатогепатит основной этиологии, включенный в категорию «Другое», представляет собой быстрорастущий фактор риска, который, как ожидается, станет преобладающей причиной ГЦК у пациентов с высоким уровнем доходов в ближайшем будущем [3][26][27].

Самая высокая заболеваемость и смертность от ГЦК наблюдаются в Восточной Азии и Африке, хотя имеется тенденция к увеличению этих показателей в различных регионах Европы и США [28]. Действительно, наблюдение за конечными результатами в реестре SEER демонстрирует ГЦК как самую быстрорастущую причину смерти от рака в США с начала 2000-х годов, и прогнозируется, что ГЦК станет третьей ведущей причиной смерти от рака к 2030 г., если эти тенденции сохранятся [29].

Возвращаясь к факторам риска, более 90 % случаев ГЦК возникают на фоне хронического заболевания печени. Цирроз любой этиологии является одним из важнейших факторов риска развития ГЦК [12v13]. ГЦК является основной причиной смерти у пациентов с циррозом печени с ежегодной заболеваемостью ГЦК в этой группе до 1–6 % [30]. К основным факторам риска ГЦК относятся хроническое употребление алкоголя, диабет или ожирение, НАСГ и инфицирование HBV или HCV (рис. 1). Другие меньше распространенные факторы риска ГЦК включают первичный билиарный холангит, гемохроматоз и дефицит α1-антитрипсина. Действительно, у пациентов с развивающимся циррозом печени вследствие гемохроматоза особенно высок риск ГЦК, она в течение жизни появляется у 45 % таких больных [31].

Патофизиология ГЦК представляет собой сложный, многоэтапный процесс. Взаимодействие различных факторов лежит в основе ранних стадий злокачественной трансформации гепатоцитов и развитии ГЦК. К этим факторам относятся генетическая предрасположенность, реципрокные взаимодействия между вирусными и невирусными факторами риска, клеточное микроокружение и различные иммунные клетки, а также тяжесть сопутствующих хронических заболеваний печени. Измененное микроокружение является ключевой характеристикой рака. Известно, что микроокружение участвует во всех стадиях злокачественного роста, от начальных фаз трансформации до инвазивного рака, и в конечном счете приводит к метастазированию. В нашем обзоре проводится попытка детализировать текущее понимание механизмов, лежащих в основе ГЦК связанной с НАСГ. Одним из компонентов понимания развития ГЦК является так называемая ячейка происхождения. Аналогично любому типу рака исходная клетка может быть стволовой клеткой печени, транзитной амплифицирующей популяцией или зрелым гепатоцитом. В целом наличие и роль стволовых клеток в печени само по себе спорно. Кроме того, зрелые гепатоциты — это долгоживущие клетки, и они сохраняют значительную пролиферативную возможность в ответ на травму. Многие мышиные модели подтверждают возможность того, что ГЦК возникает в трансформированных клетках зрелых гепатоцитов, хотя некоторые авторы полагают, что стволовые клетки печени могут быть источником развития ГЦК [32]. Как это ни парадоксально, внутрипеченочные холангиокарциномы и опухоли со смешанной морфологией ГЦК часто возникают из зрелых гепатоцитов, что подчеркивает концепции метаплазии и клеточной пластичности (что и есть трансдифференцировка). Этот вывод подтверждает представление о том, что морфология и эпигенетический ландшафт опухоли не обязательно отражает исходную клетку [33][34].

Рассмотрим мутации генов — драйверов рака при ГЦК. Использование метода высокопроизводительного секвенирования нового поколения позволило идентифицировать гены — драйверы рака с онкогенными функциями или функциями подавления опухолей, которые периодически встречаются при ГЦК. Активация теломеразы через мутации промотора TERT, вирусные вставки, хромосомная транслокация или амплификация генов — наиболее частые изменения генов-драйверов, наблюдаемые у примерно 80 % случаев ГЦК [7][35]. Исследования продемонстрировали, что активация сигнального пути Wnt-β-катенин в30–50 % случаев вызвана мутациями в CTNNB1 (кодирует β-катенин), AXIN1 или APC (ингибиторы Wnt пути) инактивации [7][35]. Другие частые мутации или генетические изменения обнаружены в TP53, RB1, CCNA2, CCNE1, PTEN, ARID1A, ARID2, RPS6KA3 или NFE2L2, все они изменяют регуляцию клеточного цикла. Кроме того, варианты в генах, участвующих в эпигенетической регуляции, окислительном стрессе и путях AKT-mTOR и MAPK, были вовлечены в развитие ГЦК. И повторяющиеся фокальные амплификации хромосом в CCND1, FGF19, VEGFA, MYC или MET, приводящие к сверхэкспрессии, вызывают активацию различных онкогенных сигнальных путей, в том числе рецепторные тирозинкиназы [36]. Хотя мутации в гене — драйвере рака накапливаются случайным образом, определенные гены связаны с точными молекулярными подклассами ГЦК, определяемыми транскриптомными профилями и гистологическими фенотипами [8][9][37] (рис. 2).

$\"\"$

Рисунок 2. Молекулярно-иммунная классификация ГЦК
Figure 2 . Molecular and immune classification of HCC

Все варианты ГЦК можно разделить на две основные молекулярные группы на основе транскриптомных фенотипических классов [36][39–41]. Класс пролиферации характеризуется более агрессивной опухолью с низкой гистологической дифференцировкой, высокой сосудистой инвазией и повышенным уровнем α-фетопротеина (АФП) [37]. Этот класс можно разделить на два подкласса: S1, или iCluster 3, характеризующийся активацией Wnt-TGFβ, которая вызывает истощение иммунного фенотипа; и S2, или iCluster 1, характеризующийся предшественникоподобным фенотипом, с экспрессией маркеров стволовых клеток (CK19, EPCAM) и активированным IGF2 и сигнальным путем EPCAM53 [38][39][42]. Наличие опухолей, ассоциированных с вирусом гепатита В (HBV), — частая активация классических путей пролиферации клеток, таких как PI3K-AKT-mTOR, каскадов PI3K-AKT-mTOR, RAS-MAPK, MET и IGF. Кроме того, частые мутации TP53, высокая хромосомная нестабильность и глобальное гипометилирование ДНК представляют собой дополнительные признаки этого класса. Класс нераспространения характеризуется менее агрессивными опухолями с гистологической дифференциацией от хорошей до умеренной, низким уровнем АФПи менее частой сосудистой инвазией. Эти опухоли вызваны неалкогольным стеатогепатитам (НАСГ), алкогольным стеатогепатитом и инфекцией, вызванной вирусом гепатита С (ВГС). В этом классе были охарактеризованы отдельные подгруппы: WNT-β-катенин — подкласс CTNNB1 характеризуется частыми мутациями CTNNB1 и активацией WNT-сигнального пути β-катенина, который приводит к иммуноисключенному фенотипу с низкой иммунной инфильтрацией [36][41][42], а подкласс интерферона представляет собой высокоактивированный сигнальный путь IL6-JAK-STAT с более воспаленным микроокружением опухоли. Этот класс представляет хромосомную стабильность с частыми мутациями промотора TERT [1][7–9][38–42].

В целом только примерно 20–25 % пациентов с ГЦК имеют как минимум одну потенциальную драйверную мутацию в соответствии с текущими стандартами. Мутации, вызывающие злокачественный рост, взаимодействие факторов риска, хорошо описаны в патогенезе ГЦК. Например, токсическое действие афлатоксина B1 потенцируется инфекцией HBV, особенно у пациентов с нулевым полиморфизмом GSTT1 [43][44]. Кроме того, было установлено, что полиморфизмы в PNPLA3, TM6SF2 и HSD17B13 связаны с тяжестью течения НАСГ и заболеваемостью ГЦК, особенно у пациентов с высоким хроническим потреблением алкоголя [45][46].

Молекулярные изменения, связанные с вирусной инфекцией

Наиболее частая локализация HBV-опосредованного инсерционного мутагенеза находится внутри промотора TERT, который приводит к гиперэкспрессии теломеразы, фермента, отвечающего за поддержание длины теломер [47]. Активация теломеразы предотвращает эрозию хромосом, которая физиологически возникает при каждом клеточном делении при старении. Эктопическая активация теломеразы защищает клетки от старения и способствует трансформации [48]. Другие повторяющиеся вставки, связанные с HBV, были идентифицированы для активации мощных онкогенов, таких как CCNA2 или CCNE1, участвующих в контроле клеточного цикла. Эти онкогенные изменения вызывают репликативный стресс и сложные перестройки по всему геному [49]. В небольшой группе пациентов с ГЦК, аденоассоциированным вирусом 2, продемонстрирован аналогичный инсерционный онкогенный мутагенез с общей горячей точкой вирусной инсерции внутри промотора TERT, CCNA2 и CCNE1 [50]. Эти наблюдения показывают, что специфические онкогены, активированные вирусной инфекцией, действуют как ранние помощники трансформации гепатоцитов. Напротив, инфекция ВГС не может привести к сильному, прямому онкогенному эффекту и индукции мутаций в результате окислительного стресса, вызванного хроническим воспалением.

При развитии хронических заболеваний печени и цирроза, которые лежат в основе возникновения ГЦК, в большинстве случаев находятся гепатоциты, постепенно накапливаются многочисленные генетические мутации и эпигенетические изменения. По ходу этого процесса несколько факторов риска, вызывающих мутации ДНК, связаны со специфическими мутационными сигнатурами [7][51].

Молекулярные классы ГЦК

Несколько исследований, основанных на геномном, эпигеномном, гистопатологическом и иммунологическом анализе, установили молекулярную и иммунную классификацию ГЦК [1][9][52]. Данные представлены на рисунке 2. Определены молекулярные классы ГЦК на основе главных молекулярных драйверов и вовлеченных сигнальных путей [9][38–41] или в зависимости от иммунного статуса опухоли [8][42]. Эти молекулярные классы коррелируют со специфическими геномными нарушениями, гистопатологическими особенностями и клиническими исходами. Для примерно 50 % случаев ГЦК и в целом имеются мутации в гене TP53 и в амплификациях FGF19 или CCND1 [36]. Кроме того, данные мутации чаще встречаются при ВГВ-ассоциированном ГЦК и имеют худший прогноз. Данный класс включает два подкласса: группу клеток — предшественников пролиферации и группу клеток — предшественников пролиферации Wnt-TGFβ. Группа клеток — предшественников пролиферации, которая составляет 25–30 %, характеризуется ГЦК c активацией классических путей пролиферации клеток (таких как как сигнальный путь PI3K-AKT-mTOR, путь RAS-MAPK и сигнальные каскады MET и IGF9 ) и экспрессией маркеров клеток-предшественников (таких, как EPCAM и α-фетопротеин) и соответствует кластеру 1 [36][38]. Группа WNT-TGFβ, на которую приходится 20 % случаев ГЦК, характеризуется неканонической активацией Wnt и коррелирует с кластером 3 TCGA. И наоборот, непролиферативный класс опухоли, на долю которого приходится 50 % ГЦК, чаще встречается при ГЦК, связанной с употреблением алкоголя, и ГЦК, связанной с ВГС; эти опухоли коррелируют с кластером 2 TCGA [39].

В пределах непролиферативного класса по крайней мере две отдельные подгруппы были определены: одна характеризуется доминантной канонической передачей сигналов Wnt, связанной с мутациями в CTNNB1 (ref.72), а вторая характеризуется путем активации передачи сигналов IFNα [36][53]. Отчеты о классификации ГЦК согласно статусу иммунных клеток еще больше расширили наше понимание молекулярных признаков ГЦК (рис. 2) [42]. Эта классификация предоставляет дополнительную информацию, основанную на иммунных признаках, и делит варианты ГЦК на отчетливые подклассы: иммуноактивные, иммуноистощенные, иммунно-промежуточные и иммунно-исключенные. Иммунный класс, который включает как иммуноактивные, так и иммуноистощенные подклассы, характеризуется инфильтратами иммунных клеток различной природы. Иммуноактивные опухоли ГЦК (выявляются в 20 % случаев) обогащены активными Т-хелперами (CD4⁺), клеточными инфильтратами и цитотоксическими Т (CD8⁺) клетками, инфильтрирующими и реагирующими к ингибиторам контрольных точек. И наоборот, опухоли, где преобладает состояние истощения клеток CD8⁺, вызванное TGF-β, иммуноистощенные опухоли, которые представляют собой другой конец спектра, характеризуются недостатком инфильтрирующих Т-клеток и увеличением регуляторных Т-(Treg) клеток, и в них доминируют канонические сигналы Wnt и другие иммунно-дрессуативные каскады. Иммуноисключенные опухоли в первую очередь устойчивы к ингибиторам контрольных точек [54].

ГЦК, связанная с неалкогольным стеатогепатозом (НАСГ)

Ожирение связано с повышенным риском развития рака во многих органах [55]. Ожирение может вызвать системные изменения, включая измененную иммунную функцию и системные эндокринные изменения, которые являются отличительными чертами нескольких типов злокачественных новообразований. Имеющиеся данные показывают, что жировая болезнь печени быстро становится ведущей причиной ГЦК на Западе [6]. Исследования показали, что специфические для печени механизмы, посредством которых неалкогольная жировая болезнь печени или НАСГ способствуют развитию ГЦК, включают метаболический и окислительный стресс, измененную иммунную функцию, патологические воспалительные реакции и измененную эндокринную передачу сигналов [10][56].

Окислительный стресс

Гепатоциты, перегруженные жирными кислотами, вызывают окислительный стресс и эндоплазматический ретикулярный (ЭР) стресс, вызывающий патологическое воспаление и повреждение клеток [10][11]. Одно исследование доказало причинную роль ЭР стресса при НАСГ-индуцированном ГЦР у мышей; ЭР стресс в гепатоцитах мышей приводил к активации воспалительных сигнальных путей, в частности NF-kB и TNF, приводя к индукции ГЦК [57]. Однако эти патогенные механизмы еще предстоит доказать в роли развития ГЦК у человека. Нарушение метаболизма жирных кислот в гепатоцитах может вызывать повреждение ДНК из-за увеличения количества активных форм кислорода (АФК), образующихся в результате дисфункции митохондрий [58]. При НАСГ образование липидов может не только увеличиваться, но, возможно, изменяться, чтобы генерировать больше патогенных липидов, которые служат онкометаболитами [59][60]. Например, постоянная активация mTORC2 в гепатоцитах мышей увеличивала образование сфинголипида глюкозилцерамида, вызывая повышенную продукцию АФК, что в конечном итоге может привести к развитию ГЦК [59]. Точно так же измененный метаболизм холестерина также может способствовать патогенезу ГЦК, потенциально за счет продукции проонкогенных лигандов ядерных рецепторов [60].

Хотя аутофагия может иметь противоопухолевые функции, одно исследование продемонстрировало важную роль липофагии (то есть аутофагической деградации липидных капель) в патогенезе ГЦК. Сверхэкспрессия секвестосомы 1 (также известной как p62), которая регулирует липофагию в гепатоцитах больных сНАСГ и в мышиной модели, была связана с развитием ГЦК [61]. Исследования показали более высокий риск ГЦК у пациентов с НАСГ, чем у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени [6]. Одно экспериментальное исследование показало, что окислительные реакции, вызванные жирными кислотами, обуславливаю стресс в гепатоцитах, в свою очередь активируют STAT1 и STAT3, оба они являются провоспалительными транскрипционными факторами, которые обычно действуют параллельно [62]. Примечательно, что в этой мышиной модели высокие уровни STAT1 вызывали прогрессирование НАСГ, в то время как высокие уровни STAT3 способствовали развитию ГЦК, независимо друг от друга [62]. Это говорит о том, что сходные воспалительные сигналы могут по-разному способствовать прогрессированию неалкогольной болезни печени в НАСГ или ГЦК. Поскольку неалкогольная болезнь печени более распространена, чем НАСГ, в общей популяции, это открытие подчеркивает необходимость лучшего понимания того, как неалкогольная болезнь печени сама по себе, независимо от НАСГ, может перейти в ГЦК [6]. В совокупности ЭР стресс, патологическая липофагия, увеличение производства АФК и уменьшение мощности восстановления (низкий уровень NADH или NADPH) могут вызвать онкогенные генетические изменения в перегруженных жирными кислотами гепатоцитах и способствуют размножению злокачественных клеток.

Иммунная инфильтрация жировой дистрофии печени

Инфильтрация иммунными клетками жировой ткани печени является гистопатологическим признаком НАСГ [10]. Разработка моделей животных, точно воспроизводящих ГЦР человека, необходима для фундаментальных исследований изучения патогенеза и трансляционных исследований [63–77]. Данные представлены на рисунке 3.

$\"\"$

Рисунок 3. Доклинические и клинические модели, используемые в трансляционных исследованиях ГЦК
Figure 3. Preclinical and clinical models in translational HCC studies

Трансляционные исследования в ГЦК представляют собой дорогу с двусторонним движением между доклиническими и клиническими моделями. С одной стороны, доклинические модели помогают понять патогенез и механизмы, участвующие в инициировании и прогрессировании заболевания, и формируют основу для разработки клинических методов лечения. Например, клеточные линии обеспечивают быструю, относительно простую, но менее актуальную клиническую информацию, в то время как модели ксенотрансплантата пациента медленны, сложны, но более актуальны. Клинические исследования сосредоточены на разработке лекарств и открытии биомаркеров, а их результаты, хотя и отрицательные, часто приводят к новым гипотезам, требующим доклинического исследования. Исследования I фазы направлены на понимание фармакокинетики и профилей токсичности недавно разработанных лекарств, исследования II фазы предназначены для изучения предварительной эффективности, а исследования III фазы, рандомизированные контролируемые испытания, представляют самый высокий уровень доказательств, необходимых для одобрения регулирующими органами. Биомаркеры позволяют проводить отбор популяций, которые с наибольшей вероятностью выиграют от определенных видов лечения на основе их механизма действия.

Несколько экспериментальных моделей показали, что иммунные клетки и цитокины играют важную роль в патогенезе ГЦК. Например, длительный НАСГ у мышиных моделей индуцирует активацию CD8⁺ Т-клеток, что приводит к повреждению гепатоцитов и развитию ГЦК [78]. Кроме того, неалкогольная жировая болезнь печени вызывает избирательную потерю внутрипеченочных CD4⁺ клеток, которые имеют решающее значение для индукции эффективного противоопухолевого адаптивного иммунного ответа [79]. Другие иммунные типы клеток, включая В-клетки, Treg-клетки, естественные клетки-киллеры и различные типы миелоидных клеток, связаны с патогенезом ГЦК, индуцированным НАСГ [10][56]. Интересно, что в соответствии с клиническими данными рекрутирование и активация тромбоцитов в печени также способствуют развитию ГЦК у мышей, особенно путем передачи сигналов гликопротеина тромбоцитов Ib-α (GPIb-α), что предполагает терапевтический потенциал этого пути [80]. Было также показано, что цитокиновая среда лежит в основе причинной роли НАСГ в ГЦК [11]. Все вышеописанные механизмы могут одновременно способствовать развитию ГЦК на фоне жировой дистрофии печени. Однако их относительный вклад в человеческую ГЦК в настоящее время неизвестен. Анализ мутационных подтипов в ГЦК, связанной с НАСГ, по сравнению с ГЦК других этиологий, мог бы помочь определить относительный вклад различных факторов.

Хроническое воспаление

ГЦК является злокачественной опухолью, связанной с воспалением, при этом ~ 90 % случаев ГЦК связано с длительным воспалением вследствие вирусного гепатита, чрезмерного употребления алкоголя, неалкогольной жировой болезни печени или НАСГ. Иммунное микроокружение играет ключевую роль в патогенезе ГЦК [81]. При ГЦК наличие иммунных инфильтратов связано с лучшим прогнозом, вероятно, благодаря более эффективному противоопухолевому иммунитету [58][82]. Мышиные модели ГЦК показали, что иммунные сигналы, такие как IL-6, лимфотоксин-α и TNF, могут ускорять гепатоканцерогенез и воздействуют на агрессивность опухоли [34][83]. Тем не менее иммунный ответ также ограничивает прогрессирование рака печени [81]. Важно отметить, что печень содержит наибольшее количество иммунных клеток в организме и поддерживает уникальный иммунный статус, значительно более толерантный, чем другие органы, что позволяет ему противостоять постоянному потоку воспалительных сигналов из кишечника [81]. Понимание этой уникальной печеночной иммунной системы, вероятно, важно в контексте сложного взаимодействия между злокачественными гепатоцитами и иммунной системой печени [81][84]. Примечательно, что исследования на мышах и людях позволяют предположить, что фактор VEGF, секретируемый злокачественными гепатоцитами, образует иммунотолерантную проонкогенную микросреду, предполагая, что блокирование каскада VEGF-может быть эффективным путем изменения иммунной толерантности печени [36][85]. Интересно, что комбинации ингибиторов контрольных точек со специфическими таргетными препаратами, такими как VEGF-ингибиторы, показали более хорошие результаты в лечении ГЦК, чем использование отдельных препаратов [19][86]. В хронически воспаленной печени многие клеточные типы, в том числе макрофаги, звездчатые клетки, эндотелиальные клетки и различные подтипы лимфоцитов, взаимодействуют с гепатоцитами [81][84]. Пониманию роли адаптивной иммунной системы уделяется повышенное внимание в связи с ее важностью в иммуноонкологии. В частности, выводы на основании исследований на моделях мышей показывают, что практически каждый тип иммунных клеток может иметь как проопухолевую, так и противоопухолевую роль [81] — два основных проонкогенных механизма, посредством которых иммунные клетки способствуют развитию ГЦК, включая секрецию цитокинов и факторы роста. Эти механизмы способствуют пролиферации или противодействуют апоптозу опухолевых клеток, а также, как это ни парадоксально, подавлению противоопухолевой функции соседних лимфоцитов. Исследования показали, что пути NF-κB и JAK-STAT являются ключевыми воспалительными сигнальными путями, участвующими в промотировании ГЦК [87]. Этот вывод получил дальнейшее подтверждение в анализе транскриптома ГЦК человека [84]. Главная противоопухолевая функция адаптивной иммунной системы опосредуется через иммунный надзор и элиминацию предраковыхили полностью трансформированных злокачественных гепатоцитов [82].

Адаптивная иммунная система при ГЦК

Цитотоксические Т (CD8⁺) клетки считаются ключевыми эффекторами противоопухолевого иммунитета. Соответственно, одно исследование показало, что их истощение у мышей может увеличить риск развития ГЦК, и другое исследование показало, что эти Т-клетки опосредуют надзор за предраковыми гепатоцитами [89]. Как это ни парадоксально, в нескольких конкретных случаях истощение CD8⁺ Т-клеток у мышей привело к уменьшению опухолевой нагрузки, что указывает на то, что эти клетки также могут иметь проонкогенные функции. Анализы образцов ГЦК человека выявили наличие функциональных CD8⁺Т-клеток, экспрессирующих противоопухолевые эффекторные молекулы, такие как гранзим А, гранзим В и перфорин, у некоторых пациентов [91]. Тем не менее одноклеточное РНК секвенирование Т-клеток в ГЦК человека предполагает, что во многих случаях эти CD8⁺ Т-клетки дисфункциональны [92]. Причины дисфункции CD8⁺ Т-клеток, проявляющиеся снижением пролиферации и уменьшенной способностью продуцировать цитотоксические эффекторные молекулы, недостаточно выяснены.

Treg-клетки считаются главными виновниками дисфункции Т-клеток при ГЦК, и наличие их в большом количестве в опухоли связано с более неблагоприятными исходами заболевания [93]. Иммунодепрессивные функции Treg-клеток могут быть опосредованы секрецией CD10 и TGF-β116, если предполагать, что нацеливание на эти цитокины может повышать чувствительность ГЦК к ингибиторам контрольных точек. Интересно, что рецептор гиалуроновой кислоты, лайилин, был связан с супрессивной функцией Treg-клеток, инфильтрирующих ГЦК. Индукция лайилина вызывает дисфункцию CD8⁺ Т-клеток при ГЦК человека, и его гиперэкспрессия в лимфоцитах человека связана с уникальной сигнатурой экспрессии мРНК [92].

Хотя В-клетки считались ранее не принимающими участие в развитии рака, новые данные подтверждают их активное участие в перекрестных помехах между адаптивной иммунной системой и раком [94]. В мышиной модели ГЦК В-клетки как активируют, так и подавляют рост опухоли [95]. Кроме того, одно исследование показало, что IgA-экспрессирующие лимфоциты поддерживают рост ГЦК за счет активного подавления функции CD8⁺ Т-клеток [92]. Наконец, исследования на людях и мышах показали, что третичные лимфоидные структуры, играющие важную роль в адаптивном иммунном ответе на злокачественную опухоль, продемонстрировали способность к проопухолевому и противоопухолевому ответу при ГЦК [96–98]. Таким образом, третичные лимфоидные структуры, подобные макрофагам и лимфоцитам, могут являться либо противоопухолевыми, либо проонкогенными компонентами при ГЦК.

Цирротическое микроокружение и раковое поле

Несмотря на то что некоторые этиологии с большей вероятностью вызывают ГЦК, чем другие (например, ВГС против аутоиммунного гепатита), как только пациент достигает цирротической стадии, риск ГЦК достаточен для возмещения затрат на эффективный скрининг [12][13]. Ключевой клеткой, участвующей в реакции печени на хроническое повреждение, является звездчатая клетка печени, которая при активации претерпевает фенотипические изменения и синтезирует компоненты внеклеточного матрикса, в основном коллагена и факторов роста, которые способствуют миграции эндотелиальных клеток, неоангиогенезу и фиброзу [99][100]. Последующее искажение печеночной архитектуры и дезорганизованная сосудистой сети являются гистологическим субстратом цирроза и портальной гипертензии. В ответ предраковые стареющие гепатоциты секретируют хемокины, препятствующие надзору за старением, и нарушают иммуноопосредованное подавление опухоли в естественных условиях [90]. Кроме того, экспериментальные модели подтвердили важность CD4⁺ лимфоцитов в развитии ГЦК [79], связанной с неалкогольной болезнью печени, а также взаимодействие между врожденной иммунной системой и кишечной микрофлорой, что способствует развитию ГЦК [101][102]. Таким образом, помимо фиброза, иммунная система вносит существенный вклад в эффект поля рака при ГЦК. Пермиссивную микросреду при циррозе, способствующую развитию опухоли, обычно называют эффектом поля рака. Различные геномные исследования охарактеризовали доминирующие молекулярные элементы, разрегулированные в этом микроокружении. Многочисленные сигнатуры генов, полученные из цирротической ткани, коррелируют с риском развития ГЦК и могут быть использованы для стратификации риска пациентов [88][103][104]. Эти сигнатуры генов коррелируют с риском развития рака, а также с вероятностью заболевания печени в стадии декомпенсации и общей выживаемостью [103][104]. В большом количестве исследований подробно описаны геномные признаки воспалительного микроокружения при циррозе печени, способствующие развитию ГЦК [105]. Подкласс иммунодепрессантов, который продемонстрировал усиление в передаче сигналов TGF-β, истощение Т-клеток и гиперэкспрессию иммунных контрольных точек (таких как CTLA4, TIGIT, LAG3), был выявлен примерно у 10 % пациентов, которые имели более высокий риск развития ГЦК (увеличение риска в 3 раза через 5 и 10 лет) [105]. Решающую роль играет микроокружение опухоли. Окружающая среда в естественном течении ГЦК является убедительным обоснованием для модуляции динамических перекрестных помех между гепатоцитами и иммунной системой печени в качестве терапевтической стратегии [81].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Рак печени остается глобальной проблемой здравоохранения, и заболеваемость этой патологией имеет тенденцию к росту во всем мире. Несмотря на многие уже известные моменты в патогенезе развития ГЦК, еще остаются нерешенные вопросы. Современные возможности молекулярно-генетической диагностики и моделирование злокачественных опухолей на животных позволяют расширить горизонты знаний в этой области. В приведенном обзоре литературы мы постарались продемонстрировать основные открытия в области этиологии и патогенезе развития ГЦК. Безусловно, знания о патогенезе ГЦК позволят внедрить уже в ближайшем будущем новые терапевтические опции для лечения этой патологии. Очевидно, что продолжение исследований в этой области может переломить тренд неблагоприятного течения ГЦК в современном мире.

Информация о конфликте интересов. Конфликт интересов отсутствует.
Conflict of Interest . The authors declare no conflict of interest.

Информация о спонсорстве. Данная работа не финансировалась.
Sponsorship Data . This work is not funded.

"],"dc.fullHTML.ru":["

ВВЕДЕНИЕ

$\"\"$

Рисунок 2. Молекулярно-иммунная классификация ГЦК
Figure 2 . Molecular and immune classification of HCC

Молекулярные изменения, связанные с вирусной инфекцией

Молекулярные классы ГЦК

ГЦК, связанная с неалкогольным стеатогепатозом (НАСГ)

Окислительный стресс

Иммунная инфильтрация жировой дистрофии печени

$\"\"$

Хроническое воспаление

Адаптивная иммунная система при ГЦК

Цирротическое микроокружение и раковое поле

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Информация о конфликте интересов. Конфликт интересов отсутствует.
Conflict of Interest . The authors declare no conflict of interest.

Информация о спонсорстве. Данная работа не финансировалась.
Sponsorship Data . This work is not funded.

"],"dc.fullRISC":["ВВЕДЕНИЕ\nРак печени остается глобальной проблемой здравоохранения, и заболеваемость этой патологией имеет тенденцию к росту во всем мире [1, 2]. По оценкам разных\nавторов к 2025 году будет выявляться ежегодно более\n1 миллиона пациентов с диагнозом «рак печени» [3].\nГепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) — наиболее распространенная формой рака печени и составляет примерно 90 % случаев. Вирус гепатита В (ВГВ) является\nнаиболее важным фактором риска развития ГЦК и становится причиной примерно 50 % случаев [4]. Риск\nразвития ГЦК связывают с вирусом гепатита С (ВГС).\nЭтот риск значительно снижается за счет достижения\nустойчивого вирусологического ответа на противовирусные препараты [5]. Неалкогольный стеатогепатит\n(НАСГ), ассоциированный с метаболическим синдромом или сахарным диабетом, становится самой быстрорастущей этиологией ГЦК, особенно на Западе [6].\nМолекулярный патогенез ГЦК варьирует в зависимости от различных генотоксических поражений и этиологии. Хотя наши представления о патофизиологии\nи драйверах ГЦК имеют тенденцию к улучшению, эти\nпонимания еще далеки от воплощения в клиническую практику. Примерно 25 % случаев ГЦК связаны\nс различными мутациями. Однако распространенность\nбольшинства мутаций составляет менее 10 %, и таким\nобразом исследования по проверке концепции о доминирующих драйверных мутациях при ГЦК, таких\nкак TERT, TP53 и CTNNB1, остаются не изученными\nи не имеющими подходов к терапии [7–9]. В настоящее\nвремя конкретные достижения в нашем понимании механизмов, лежащих в основе ГЦК, связанной с НАСГ,\nпозволили по-новому взглянуть на вклад микроокружения опухоли, особенно иммунной системы и активации тромбоцитов, в патофизиологии этого заболевания\n[10, 11]. Диагноз ГЦК обычно основывается на неинвазивных критериях, хотя растет потребность в молекулярной характеристике опухоли с использованием биопсии ткани в клинической практике [12, 13]. Лечение\nГЦК заметно улучшилось с начала 2010-х годов [8, 12–\n14]. Резекция печени и трансплантация печени были\nосновным методом лечения в случаях ГЦК. Тщательный отбор пациентов привел к улучшению результатов хирургического лечения и хорошему безрецидивному\n10-летнему периоду после трансплантации печени [12,\n15]. Также применяется локальная абляция радиочастотным методом под визуальным контролем для нехирургических случаев ГЦК на ранних стадиях, несмотря\nна прогресс в других методиках [14]. Результаты адъювантной терапии после потенциально излечивающих\nподходов являются неудовлетворительными, поскольку рандомизированные клинические исследования\nдо сих пор демонстрируют отрицательные результаты.\nДля промежуточной стадии ГЦК трансартериальная\nхимиоэмболизация (ТАХЭ) — наиболее широко используемый стандарт лечения [16]. Трансартериальная\nрадиоэмболизация (TARE) продемонстрировала эффективность в исследованиях II фазы, но не была\nпринята в качестве основного стандарта лечения [17].\nОжидается, что другие локально-регионарные подходы\nк радиационной онкологии не расширят арсенал возможностей лечения в ближайшем будущем.\nВ настоящее время системная терапия, включая ингибиторы иммунных контрольных точек (ИКИ), ингибиторы тирозинкиназы (ИТК) и моноклональные антитела, бросили вызов использованию традиционных\nметодов лечения ГЦК. Был отмечен значительный прогресс в развитии системной терапии за последние 5 лет,\nв рандомизированных исследованиях сообщается о заметном увеличении общей выживаемости и улучшении\nкачества жизни пациентов [8]. Исторически случаи ГЦК\nна поздних стадиях подразумевали медиану общей выживаемости примерно 8 месяцев, а одобренная комбинация атезолизумаба (антитело к PDL1) и бевацизумаба (антитело против VEGF) увеличила этот показатель\nболее чем в два раза [18]. Ингибиторы тирозинкиназ\nсорафениб и ленватиниб остаются наиболее эффективными препаратами монотерапии [19, 20]. В случае прогрессирования однокомпонентные режимы терапии\nтакими препаратами, как регорафениб, кабозантиниб\nи рамуцирумаб, также показали улучшение выживаемости [21–23]. Монотерапия ингибиторами контрольных точек обеспечивает существенный клинический\nэффект у 15–20 % пациентов, но до настоящего времени\nне идентифицированы биомаркеры, характеризующие\nэту группу [24, 25]. Более того, исследования III фазы,\nизучающие эффективность комбинированной терапии,\nто есть сочетания ИКИ с ИТК или сочетания ингибиторов PD1/PDL1 с ингибиторами CTLA4, продолжаются.\nОжидается, что результаты этих испытаний полностью\nизменят ландшафт лечения ГЦК.\nХотелось бы остановиться на вопросах эпидемиологии\nГЦК. Рак печени является шестым наиболее распространенным видом рака в мире: в 2018 году было зарегистрировано 841 080 новых случаев рака печени. ГЦК\nявляется четвертой по значимости причиной смерти\nот рака в глобальном масштабе [3] (рис. 1).\nЗаболеваемость и основные этиологические факторы, участвующие в гепатоканцерогенезе, изображены\nна рисунке 1. Самая высокая частота ГЦК наблюдается\nв Восточной Азии, при этом Монголия демонстрирует самую высокую заболеваемость ГЦК в мире. Вирус\nгепатита В (HBV) является основным этиологическим фактором в большинстве стран Азии (кроме\nЯпонии), Южной Америки и Африки. Вирус гепатита С\n(ВГС) является преобладающей причиной в Западной\nЕвропе, Северной Америке и Японии, а употребление\nалкоголя — этиологическим фактором в Центральной\nи Восточной Европе. Неалкогольный стеатогепатит основной этиологии, включенный в категорию «Другое»,\nпредставляет собой быстрорастущий фактор риска,\nкоторый, как ожидается, станет преобладающей причиной ГЦК у пациентов с высоким уровнем доходов\nв ближайшем будущем [3, 26, 27].\nСамая высокая заболеваемость и смертность от ГЦК\nнаблюдаются в Восточной Азии и Африке, хотя имеется тенденция к увеличению этих показателей в различных регионах Европы и США [28]. Действительно, наблюдение за конечными результатами в реестре\nSEER демонстрирует ГЦК как самую быстрорастущую\nпричину смерти от рака в США с начала 2000-х годов,\nи прогнозируется, что ГЦК станет третьей ведущей\nпричиной смерти от рака к 2030 г., если эти тенденции\nсохранятся [29].\nВозвращаясь к факторам риска, более 90 % случаев ГЦК\nвозникают на фоне хронического заболевания печени.\nЦирроз любой этиологии является одним из важнейших факторов риска развития ГЦК [12, 13]. ГЦК является основной причиной смерти у пациентов с циррозом\nпечени с ежегодной заболеваемостью ГЦК в этой группе\nдо 1–6 % [30]. К основным факторам риска ГЦК относятся хроническое употребление алкоголя, диабет или ожирение, НАСГ и инфицирование HBV или HCV (рис. 1).\nДругие меньше распространенные факторы риска ГЦК\nвключают первичный билиарный холангит, гемохроматоз и дефицит α1-антитрипсина. Действительно, у пациентов с развивающимся циррозом печени вследствие\nгемохроматоза особенно высок риск ГЦК, она в течение\nжизни появляется у 45 % таких больных [31].\nПатофизиология ГЦК представляет собой сложный,\nмногоэтапный процесс. Взаимодействие различных\nфакторов лежит в основе ранних стадий злокачественной трансформации гепатоцитов и развитии ГЦК.\nК этим факторам относятся генетическая предрасположенность, реципрокные взаимодействия между\nвирусными и невирусными факторами риска, клеточное микроокружение и различные иммунные клетки,\nа также тяжесть сопутствующих хронических заболеваний печени. Измененное микроокружение является\nключевой характеристикой рака. Известно, что микроокружение участвует во всех стадиях злокачественного\nроста, от начальных фаз трансформации до инвазивного рака, и в конечном счете приводит к метастазированию. В нашем обзоре проводится попытка детализировать текущее понимание механизмов, лежащих\nв основе ГЦК связанной с НАСГ. Одним из компонентов понимания развития ГЦК является так называемая ячейка происхождения. Аналогично любому типу\nрака исходная клетка может быть стволовой клеткой\nпечени, транзитной амплифицирующей популяцией или зрелым гепатоцитом. В целом наличие и роль\nстволовых клеток в печени само по себе спорно. Кроме\nтого, зрелые гепатоциты — это долгоживущие клетки,\nи они сохраняют значительную пролиферативную возможность в ответ на травму. Многие мышиные модели\nподтверждают возможность того, что ГЦК возникает\nв трансформированных клетках зрелых гепатоцитов,\nхотя некоторые авторы полагают, что стволовые клетки\nпечени могут быть источником развития ГЦК [32]. Как\nэто ни парадоксально, внутрипеченочные холангиокарциномы и опухоли со смешанной морфологией ГЦК\nчасто возникают из зрелых гепатоцитов, что подчеркивает концепции метаплазии и клеточной пластичности\n(что и есть трансдифференцировка). Этот вывод подтверждает представление о том, что морфология и эпигенетический ландшафт опухоли не обязательно отражает исходную клетку [33, 34].\nРассмотрим мутации генов — драйверов рака при ГЦК.\nИспользование метода высокопроизводительного\nсеквенирования нового поколения позволило идентифицировать гены — драйверы рака с онкогенными\nфункциями или функциями подавления опухолей, которые периодически встречаются при ГЦК. Активация\nтеломеразы через мутации промотора TERT, вирусные\nвставки, хромосомная транслокация или амплификация генов — наиболее частые изменения генов-драйверов, наблюдаемые у примерно 80 % случаев ГЦК [7,\n35]. Исследования продемонстрировали, что активация\nсигнального пути Wnt-β-катенин в 30–50 % случаев\nвызвана мутациями в CTNNB1 (кодирует β-катенин),\nAXIN1 или APC (ингибиторы Wnt пути) инактивации\n[7, 35]. Другие частые мутации или генетические изменения обнаружены в TP53, RB1, CCNA2, CCNE1, PTEN,\nARID1A, ARID2, RPS6KA3 или NFE2L2, все они изменяют регуляцию клеточного цикла. Кроме того, варианты\nв генах, участвующих в эпигенетической регуляции,\nокислительном стрессе и путях AKT-mTOR и MAPK,\nбыли вовлечены в развитие ГЦК. И повторяющиеся\nфокальные амплификации хромосом в CCND1, FGF19,\nVEGFA, MYC или MET, приводящие к сверхэкспрессии,\nвызывают активацию различных онкогенных сигнальных путей, в том числе рецепторные тирозинкиназы\n[36]. Хотя мутации в гене — драйвере рака накапливаются случайным образом, определенные гены связаны\nс точными молекулярными подклассами ГЦК, определяемыми транскриптомными профилями и гистологическими фенотипами [8, 9, 37] (рис. 2).\nВсе варианты ГЦК можно разделить на две основные\nмолекулярные группы на основе транскриптомных фенотипических классов [36, 39–41]. Класс пролиферации\nхарактеризуется более агрессивной опухолью с низкой\nгистологической дифференцировкой, высокой сосудистой инвазией и повышенным уровнем α-фетопротеина\n(АФП) [37]. Этот класс можно разделить на два подкласса: S1, или iCluster 3, характеризующийся активацией Wnt-TGFβ, которая вызывает истощение иммунного фенотипа; и S2, или iCluster 1, характеризующийся\nпредшественникоподобным фенотипом, с экспрессией\nмаркеров стволовых клеток (CK19, EPCAM) и активированным IGF2 и сигнальным путем EPCAM53 [38, 39,\n42]. Наличие опухолей, ассоциированных с вирусом гепатита В (HBV), — частая активация классических путей пролиферации клеток, таких как PI3K-AKT-mTOR,\nкаскадов PI3K-AKT-mTOR, RAS-MAPK, MET и IGF.\nКроме того, частые мутации TP53, высокая хромосомная нестабильность и глобальное гипометилирование\nДНК представляют собой дополнительные признаки\nэтого класса. Класс нераспространения характеризуется менее агрессивными опухолями с гистологической\nдифференциацией от хорошей до умеренной, низким\nуровнем АФП и менее частой сосудистой инвазией.\nЭти опухоли вызваны неалкогольным стеатогепатитам\n(НАСГ), алкогольным стеатогепатитом и инфекцией,\nвызванной вирусом гепатита С (ВГС). В этом классе\nбыли охарактеризованы отдельные подгруппы: WNT-β-\nкатенин — подкласс CTNNB1 характеризуется частыми мутациями CTNNB1 и активацией WNT-сигнального\nпути β-катенина, который приводит к иммуноисключенному фенотипу с низкой иммунной инфильтрацией\n[36, 41, 42], а подкласс интерферона представляет собой высокоактивированный сигнальный путь IL6-JAKSTAT с более воспаленным микроокружением опухоли.\nЭтот класс представляет хромосомную стабильность\nс частыми мутациями промотора TERT [1, 7–9, 38–42].\nВ целом только примерно 20–25 % пациентов с ГЦК\nимеют как минимум одну потенциальную драйверную\nмутацию в соответствии с текущими стандартами.\nМутации, вызывающие злокачественный рост, взаимодействие факторов риска, хорошо описаны в патогенезе\nГЦК. Например, токсическое действие афлатоксина B1\nпотенцируется инфекцией HBV, особенно у пациентов с нулевым полиморфизмом GSTT1 [43, 44]. Кроме того, было установлено, что полиморфизмы в PNPLA3,\nTM6SF2 и HSD17B13 связаны с тяжестью течения НАСГ\nи заболеваемостью ГЦК, особенно у пациентов с высоким хроническим потреблением алкоголя [45, 46].\nМолекулярные изменения, связанные\nс вирусной инфекцией\nНаиболее частая локализация HBV-опосредованного\nинсерционного мутагенеза находится внутри промотора TERT, который приводит к гиперэкспрессии\nтеломеразы, фермента, отвечающего за поддержание\nдлины теломер [47]. Активация теломеразы предотвращает эрозию хромосом, которая физиологически\nвозникает при каждом клеточном делении при старении. Эктопическая активация теломеразы защищает\nклетки от старения и способствует трансформации\n[48]. Другие повторяющиеся вставки, связанные с HBV,\nбыли идентифицированы для активации мощных онкогенов, таких как CCNA2 или CCNE1, участвующих\nв контроле клеточного цикла. Эти онкогенные изменения вызывают репликативный стресс и сложные\nперестройки по всему геному [49]. В небольшой группе\nпациентов с ГЦК, аденоассоциированным вирусом 2,\nпродемонстрирован аналогичный инсерционный онкогенный мутагенез с общей горячей точкой вирусной\nинсерции внутри промотора TERT, CCNA2 и CCNE1\n[50]. Эти наблюдения показывают, что специфические\nонкогены, активированные вирусной инфекцией, действуют как ранние помощники трансформации гепатоцитов. Напротив, инфекция ВГС не может привести\nк сильному, прямому онкогенному эффекту и индукции мутаций в результате окислительного стресса, вызванного хроническим воспалением.\nПри развитии хронических заболеваний печени и цирроза, которые лежат в основе возникновения ГЦК,\nв большинстве случаев находятся гепатоциты, постепенно накапливаются многочисленные генетические\nмутации и эпигенетические изменения. По ходу этого\nпроцесса несколько факторов риска, вызывающих мутации ДНК, связаны со специфическими мутационными сигнатурами [7, 51].\nМолекулярные классы ГЦК\nНесколько исследований, основанных на геномном,\nэпигеномном, гистопатологическом и иммунологическом анализе, установили молекулярную и иммунную\nклассификацию ГЦК [1, 9, 52]. Данные представлены\nна рисунке 2. Определены молекулярные классы ГЦК\nна основе главных молекулярных драйверов и вовлеченных сигнальных путей [9, 38–41] или в зависимости\nот иммунного статуса опухоли [8, 42]. Эти молекулярные\nклассы коррелируют со специфическими геномными\nнарушениями, гистопатологическими особенностями\nи клиническими исходами. Для примерно 50 % случаев\nГЦК и в целом имеются мутации в гене TP53 и в амплификациях FGF19 или CCND1 [36]. Кроме того, данные\nмутации чаще встречаются при ВГВ-ассоциированном\nГЦК и имеют худший прогноз. Данный класс включает два подкласса: группу клеток — предшественников\nпролиферации и группу клеток — предшественников\nпролиферации Wnt-TGFβ. Группа клеток — предшественников пролиферации, которая составляет 25–30 %,\nхарактеризуется ГЦК c активацией классических путей\nпролиферации клеток (таких как как сигнальный путь\nPI3K-AKT-mTOR, путь RAS-MAPK и сигнальные каскады MET и IGF9 ) и экспрессией маркеров клеток-предшественников (таких, как EPCAM и α-фетопротеин)\nи соответствует кластеру 1 [36, 38]. Группа WNT-TGFβ,\nна которую приходится 20 % случаев ГЦК, характеризуется неканонической активацией Wnt и коррелирует\nс кластером 3 TCGA. И наоборот, непролиферативный\nкласс опухоли, на долю которого приходится 50 % ГЦК,\nчаще встречается при ГЦК, связанной с употреблением\nалкоголя, и ГЦК, связанной с ВГС; эти опухоли коррелируют с кластером 2 TCGA [39].\nВ пределах непролиферативного класса по крайней\nмере две отдельные подгруппы были определены: одна\nхарактеризуется доминантной канонической передачей сигналов Wnt, связанной с мутациями в CTNNB1\n(ref.72), а вторая характеризуется путем активации передачи сигналов IFNα [36, 53]. Отчеты о классификации\nГЦК согласно статусу иммунных клеток еще больше\nрасширили наше понимание молекулярных признаков\nГЦК (рис. 2) [42]. Эта классификация предоставляет\nдополнительную информацию, основанную на иммунных признаках, и делит варианты ГЦК на отчетливые\nподклассы: иммуноактивные, иммуноистощенные,\nиммунно-промежуточные и иммунно-исключенные.\nИммунный класс, который включает как иммуноактивные, так и иммуноистощенные подклассы, характеризуется инфильтратами иммунных клеток различной\nприроды. Иммуноактивные опухоли ГЦК (выявляются\nв 20 % случаев) обогащены активными Т-хелперами\n(CD4+), клеточными инфильтратами и цитотоксическими Т (CD8+) клетками, инфильтрирующими и реагирующими к ингибиторам контрольных точек. И наоборот, опухоли, где преобладает состояние истощения\nклеток CD8+, вызванное TGF-β, иммуноистощенные\nопухоли, которые представляют собой другой конец\nспектра, характеризуются недостатком инфильтрирующих Т-клеток и увеличением регуляторных Т-(Treg)\nклеток, и в них доминируют канонические сигналы Wnt и другие иммунно-дрессуативные каскады.\nИммуноисключенные опухоли в первую очередь устойчивы к ингибиторам контрольных точек [54].\nГЦК, связанная с неалкогольным стеатогепатозом\n(НАСГ)\nОжирение связано с повышенным риском развития\nрака во многих органах [55]. Ожирение может вызвать системные изменения, включая измененную\nиммунную функцию и системные эндокринные изменения, которые являются отличительными чертами\nнескольких типов злокачественных новообразований.\nИмеющиеся данные показывают, что жировая болезнь\nпечени быстро становится ведущей причиной ГЦК\nна Западе [6]. Исследования показали, что специфические для печени механизмы, посредством которых неалкогольная жировая болезнь печени или НАСГ способствуют развитию ГЦК, включают метаболический\nи окислительный стресс, измененную иммунную функцию, патологические воспалительные реакции и измененную эндокринную передачу сигналов [10, 56].\nОкислительный стресс\nГепатоциты, перегруженные жирными кислотами, вызывают окислительный стресс и эндоплазматический\nретикулярный (ЭР) стресс, вызывающий патологическое\nвоспаление и повреждение клеток [10, 11]. Одно исследование доказало причинную роль ЭР стресса при НАСГиндуцированном ГЦР у мышей; ЭР стресс в гепатоцитах\nмышей приводил к активации воспалительных сигнальных путей, в частности NF-kB и TNF, приводя к индукции ГЦК [57]. Однако эти патогенные механизмы еще\nпредстоит доказать в роли развития ГЦК у человека.\nНарушение метаболизма жирных кислот в гепатоцитах\nможет вызывать повреждение ДНК из-за увеличения\nколичества активных форм кислорода (АФК), образующихся в результате дисфункции митохондрий [58]. При\nНАСГ образование липидов может не только увеличиваться, но, возможно, изменяться, чтобы генерировать\nбольше патогенных липидов, которые служат онкометаболитами [59, 60]. Например, постоянная активация\nmTORC2 в гепатоцитах мышей увеличивала образование сфинголипида глюкозилцерамида, вызывая повышенную продукцию АФК, что в конечном итоге может\nпривести к развитию ГЦК [59]. Точно так же измененный\nметаболизм холестерина также может способствовать\nпатогенезу ГЦК, потенциально за счет продукции проонкогенных лигандов ядерных рецепторов [60].\nХотя аутофагия может иметь противоопухолевые функции, одно исследование продемонстрировало важную\nроль липофагии (то есть аутофагической деградации\nлипидных капель) в патогенезе ГЦК. Сверхэкспрессия\nсеквестосомы 1 (также известной как p62), которая регулирует липофагию в гепатоцитах больных с НАСГ\nи в мышиной модели, была связана с развитием ГЦК\n[61]. Исследования показали более высокий риск ГЦК\nу пациентов с НАСГ, чем у пациентов с неалкогольной\nжировой болезнью печени [6]. Одно экспериментальное\nисследование показало, что окислительные реакции,\nвызванные жирными кислотами, обуславливаю стресс\nв гепатоцитах, в свою очередь активируют STAT1\nи STAT3, оба они являются провоспалительными транскрипционными факторами, которые обычно действуют\nпараллельно [62]. Примечательно, что в этой мышиной\nмодели высокие уровни STAT1 вызывали прогрессирование НАСГ, в то время как высокие уровни STAT3 способствовали развитию ГЦК, независимо друг от друга\n[62]. Это говорит о том, что сходные воспалительные\nсигналы могут по-разному способствовать прогрессированию неалкогольной болезни печени в НАСГ или ГЦК.\nПоскольку неалкогольная болезнь печени более распространена, чем НАСГ, в общей популяции, это открытие\nподчеркивает необходимость лучшего понимания того,\nкак неалкогольная болезнь печени сама по себе, независимо от НАСГ, может перейти в ГЦК [6]. В совокупности\nЭР стресс, патологическая липофагия, увеличение производства АФК и уменьшение мощности восстановления (низкий уровень NADH или NADPH) могут вызвать\nонкогенные генетические изменения в перегруженных\nжирными кислотами гепатоцитах и способствуют размножению злокачественных клеток.\nИммунная инфильтрация жировой дистрофии печени\nИнфильтрация иммунными клетками жировой\nткани печени является гистопатологическим признаком НАСГ [10]. Разработка моделей животных,\nточно воспроизводящих ГЦР человека, необходима\nдля фундаментальных исследований изучения патогенеза и трансляционных исследований [63–77]. Данные\nпредставлены на рисунке 3.\nТрансляционные исследования в ГЦК представляют\nсобой дорогу с двусторонним движением между доклиническими и клиническими моделями. С одной\nстороны, доклинические модели помогают понять\nпатогенез и механизмы, участвующие в инициировании и прогрессировании заболевания, и формируют\nоснову для разработки клинических методов лечения.\nНапример, клеточные линии обеспечивают быструю,\nотносительно простую, но менее актуальную клиническую информацию, в то время как модели ксенотрансплантата пациента медленны, сложны, но более\nактуальны. Клинические исследования сосредоточены на разработке лекарств и открытии биомаркеров,\nа их результаты, хотя и отрицательные, часто приводят к новым гипотезам, требующим доклинического исследования. Исследования I фазы направлены\nна понимание фармакокинетики и профилей токсичности недавно разработанных лекарств, исследования\nII фазы предназначены для изучения предварительной\nэффективности, а исследования III фазы, рандомизированные контролируемые испытания, представляют\nсамый высокий уровень доказательств, необходимых\nдля одобрения регулирующими органами. Биомаркеры\nпозволяют проводить отбор популяций, которые с наибольшей вероятностью выиграют от определенных видов лечения на основе их механизма действия.\nНесколько экспериментальных моделей показали, что иммунные клетки и цитокины играют важную роль в патогенезе ГЦК. Например, длительный НАСГ у мышиных\nмоделей индуцирует активацию CD8+ Т-клеток, что приводит к повреждению гепатоцитов и развитию ГЦК [78].\nКроме того, неалкогольная жировая болезнь печени вызывает избирательную потерю внутрипеченочных CD4+\nклеток, которые имеют решающее значение для индукции эффективного противоопухолевого адаптивного\nиммунного ответа [79]. Другие иммунные типы клеток,\nвключая В-клетки, Treg-клетки, естественные клеткикиллеры и различные типы миелоидных клеток, связаны с патогенезом ГЦК, индуцированным НАСГ [10, 56].\nИнтересно, что в соответствии с клиническими данными\nрекрутирование и активация тромбоцитов в печени также способствуют развитию ГЦК у мышей, особенно путем передачи сигналов гликопротеина тромбоцитов Ib-α\n(GPIb-α), что предполагает терапевтический потенциал\nэтого пути [80]. Было также показано, что цитокиновая\nсреда лежит в основе причинной роли НАСГ в ГЦК [11].\nВсе вышеописанные механизмы могут одновременно\nспособствовать развитию ГЦК на фоне жировой дистрофии печени. Однако их относительный вклад в человеческую ГЦК в настоящее время неизвестен. Анализ мутационных подтипов в ГЦК, связанной с НАСГ, по сравнению\nс ГЦК других этиологий, мог бы помочь определить относительный вклад различных факторов.\nХроническое воспаление\nГЦК является злокачественной опухолью, связанной\nс воспалением, при этом ~ 90 % случаев ГЦК связано\nс длительным воспалением вследствие вирусного гепатита, чрезмерного употребления алкоголя, неалкогольной жировой болезни печени или НАСГ. Иммунное\nмикроокружение играет ключевую роль в патогенезе\nГЦК [81]. При ГЦК наличие иммунных инфильтратов\nсвязано с лучшим прогнозом, вероятно, благодаря более эффективному противоопухолевому иммунитету\n[58, 82]. Мышиные модели ГЦК показали, что иммунные\nсигналы, такие как IL-6, лимфотоксин-α и TNF, могут\nускорять гепатоканцерогенез и воздействуют на агрессивность опухоли [34, 83]. Тем не менее иммунный ответ\nтакже ограничивает прогрессирование рака печени [81].\nВажно отметить, что печень содержит наибольшее количество иммунных клеток в организме и поддерживает\nуникальный иммунный статус, значительно более толерантный, чем другие органы, что позволяет ему противостоять постоянному потоку воспалительных сигналов\nиз кишечника [81]. Понимание этой уникальной печеночной иммунной системы, вероятно, важно в контексте сложного взаимодействия между злокачественными\nгепатоцитами и иммунной системой печени [81, 84].\nПримечательно, что исследования на мышах и людях\nпозволяют предположить, что фактор VEGF, секретируемый злокачественными гепатоцитами, образует иммунотолерантную проонкогенную микросреду, предполагая, что блокирование каскада VEGF-может быть\nэффективным путем изменения иммунной толерантности печени [36, 85]. Интересно, что комбинации ингибиторов контрольных точек со специфическими таргетными препаратами, такими как VEGF-ингибиторы,\nпоказали более хорошие результаты в лечении ГЦК, чем\nиспользование отдельных препаратов [19, 86]. В хронически воспаленной печени многие клеточные типы,\nв том числе макрофаги, звездчатые клетки, эндотелиальные клетки и различные подтипы лимфоцитов, взаимодействуют с гепатоцитами [81, 84]. Пониманию роли\nадаптивной иммунной системы уделяется повышенное\nвнимание в связи с ее важностью в иммуноонкологии.\nВ частности, выводы на основании исследований на моделях мышей показывают, что практически каждый тип\nиммунных клеток может иметь как проопухолевую,\nтак и противоопухолевую роль [81] — два основных\nпроонкогенных механизма, посредством которых иммунные клетки способствуют развитию ГЦК, включая\nсекрецию цитокинов и факторы роста. Эти механизмы\nспособствуют пролиферации или противодействуют\nапоптозу опухолевых клеток, а также, как это ни парадоксально, подавлению противоопухолевой функции\nсоседних лимфоцитов. Исследования показали, что пути\nNF-κB и JAK-STAT являются ключевыми воспалительными сигнальными путями, участвующими в промотировании ГЦК [87]. Этот вывод получил дальнейшее\nподтверждение в анализе транскриптома ГЦК человека\n[84]. Главная противоопухолевая функция адаптивной\nиммунной системы опосредуется через иммунный надзор и элиминацию предраковых или полностью трансформированных злокачественных гепатоцитов [82].\nАдаптивная иммунная система при ГЦК\nЦитотоксические Т (CD8+) клетки считаются ключевыми эффекторами противоопухолевого иммунитета.\nСоответственно, одно исследование показало, что их\nистощение у мышей может увеличить риск развития\nГЦК, и другое исследование показало, что эти Т-клетки\nопосредуют надзор за предраковыми гепатоцитами\n[89]. Как это ни парадоксально, в нескольких конкретных случаях истощение CD8+ Т-клеток у мышей привело к уменьшению опухолевой нагрузки, что указывает\nна то, что эти клетки также могут иметь проонкогенные\nфункции. Анализы образцов ГЦК человека выявили\nналичие функциональных CD8+ Т-клеток, экспрессирующих противоопухолевые эффекторные молекулы, такие как гранзим А, гранзим В и перфорин, у некоторых пациентов [91]. Тем не менее одноклеточное РНК секвенирование Т-клеток в ГЦК человека предполагает,\nчто во многих случаях эти CD8+ Т-клетки дисфункциональны [92]. Причины дисфункции CD8+ Т-клеток,\nпроявляющиеся снижением пролиферации и уменьшенной способностью продуцировать цитотоксические эффекторные молекулы, недостаточно выяснены.\nTreg-клетки считаются главными виновниками дисфункции Т-клеток при ГЦК, и наличие их в большом\nколичестве в опухоли связано с более неблагоприятными исходами заболевания [93]. Иммунодепрессивные\nфункции Treg-клеток могут быть опосредованы секрецией CD10 и TGF-β116, если предполагать, что нацеливание на эти цитокины может повышать чувствительность ГЦК к ингибиторам контрольных точек.\nИнтересно, что рецептор гиалуроновой кислоты, лайилин, был связан с супрессивной функцией Treg-клеток,\nинфильтрирующих ГЦК. Индукция лайилина вызывает дисфункцию CD8+ Т-клеток при ГЦК человека, и его\nгиперэкспрессия в лимфоцитах человека связана с уникальной сигнатурой экспрессии мРНК [92].\nХотя В-клетки считались ранее не принимающими участие в развитии рака, новые данные подтверждают их\nактивное участие в перекрестных помехах между адаптивной иммунной системой и раком [94]. В мышиной\nмодели ГЦК В-клетки как активируют, так и подавляют\nрост опухоли [95]. Кроме того, одно исследование показало, что IgA-экспрессирующие лимфоциты поддерживают рост ГЦК за счет активного подавления функции\nCD8+ Т-клеток [92]. Наконец, исследования на людях\nи мышах показали, что третичные лимфоидные структуры, играющие важную роль в адаптивном иммунном\nответе на злокачественную опухоль, продемонстрировали способность к проопухолевому и противоопухолевому ответу при ГЦК [96–98]. Таким образом, третичные лимфоидные структуры, подобные макрофагам\nи лимфоцитам, могут являться либо противоопухолевыми, либо проонкогенными компонентами при ГЦК.\nЦирротическое микроокружение и раковое поле\nНесмотря на то что некоторые этиологии с большей вероятностью вызывают ГЦК, чем другие (например, ВГС\nпротив аутоиммунного гепатита), как только пациент\nдостигает цирротической стадии, риск ГЦК достаточен\nдля возмещения затрат на эффективный скрининг [12,\n13]. Ключевой клеткой, участвующей в реакции печени на хроническое повреждение, является звездчатая\nклетка печени, которая при активации претерпевает\nфенотипические изменения и синтезирует компоненты\nвнеклеточного матрикса, в основном коллагена и факторов роста, которые способствуют миграции эндотелиальных клеток, неоангиогенезу и фиброзу [99, 100].\nПоследующее искажение печеночной архитектуры и дезорганизованная сосудистой сети являются гистологическим субстратом цирроза и портальной гипертензии.\nВ ответ предраковые стареющие гепатоциты секретируют хемокины, препятствующие надзору за старением, и нарушают иммуноопосредованное подавление\nопухоли в естественных условиях [90]. Кроме того,\nэкспериментальные модели подтвердили важность\nCD4+ лимфоцитов в развитии ГЦК [79], связанной с неалкогольной болезнью печени, а также взаимодействие\nмежду врожденной иммунной системой и кишечной\nмикрофлорой, что способствует развитию ГЦК [101,\n102]. Таким образом, помимо фиброза, иммунная система вносит существенный вклад в эффект поля рака\nпри ГЦК. Пермиссивную микросреду при циррозе,\nспособствующую развитию опухоли, обычно называют\nэффектом поля рака. Различные геномные исследования охарактеризовали доминирующие молекулярные\nэлементы, разрегулированные в этом микроокружении. Многочисленные сигнатуры генов, полученные\nиз цирротической ткани, коррелируют с риском развития ГЦК и могут быть использованы для стратификации риска пациентов [88, 103, 104]. Эти сигнатуры\nгенов коррелируют с риском развития рака, а также\nс вероятностью заболевания печени в стадии декомпенсации и общей выживаемостью [103, 104]. В большом количестве исследований подробно описаны геномные признаки воспалительного микроокружения\nпри циррозе печени, способствующие развитию ГЦК\n[105]. Подкласс иммунодепрессантов, который продемонстрировал усиление в передаче сигналов TGF-β, истощение Т-клеток и гиперэкспрессию иммунных контрольных точек (таких как CTLA4, TIGIT, LAG3), был\nвыявлен примерно у 10 % пациентов, которые имели\nболее высокий риск развития ГЦК (увеличение риска\nв 3 раза через 5 и 10 лет) [105]. Решающую роль играет\nмикроокружение опухоли. Окружающая среда в естественном течении ГЦК является убедительным обоснованием для модуляции динамических перекрестных\nпомех между гепатоцитами и иммунной системой печени в качестве терапевтической стратегии [81].\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\nРак печени остается глобальной проблемой здравоохранения, и заболеваемость этой патологией имеет тенденцию к росту во всем мире. Несмотря на многие уже\nизвестные моменты в патогенезе развития ГЦК, еще\nостаются нерешенные вопросы. Современные возможности молекулярно-генетической диагностики и моделирование злокачественных опухолей на животных\nпозволяют расширить горизонты знаний в этой области. В приведенном обзоре литературы мы постарались продемонстрировать основные открытия в области этиологии и патогенезе развития ГЦК. Безусловно,\nзнания о патогенезе ГЦК позволят внедрить уже в ближайшем будущем новые терапевтические опции для лечения этой патологии. Очевидно, что продолжение исследований в этой области может переломить тренд\nнеблагоприятного течения ГЦК в современном мире."],"dc.fullRISC.ru":["ВВЕДЕНИЕ\nРак печени остается глобальной проблемой здравоохранения, и заболеваемость этой патологией имеет тенденцию к росту во всем мире [1, 2]. По оценкам разных\nавторов к 2025 году будет выявляться ежегодно более\n1 миллиона пациентов с диагнозом «рак печени» [3].\nГепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) — наиболее распространенная формой рака печени и составляет примерно 90 % случаев. Вирус гепатита В (ВГВ) является\nнаиболее важным фактором риска развития ГЦК и становится причиной примерно 50 % случаев [4]. Риск\nразвития ГЦК связывают с вирусом гепатита С (ВГС).\nЭтот риск значительно снижается за счет достижения\nустойчивого вирусологического ответа на противовирусные препараты [5]. Неалкогольный стеатогепатит\n(НАСГ), ассоциированный с метаболическим синдромом или сахарным диабетом, становится самой быстрорастущей этиологией ГЦК, особенно на Западе [6].\nМолекулярный патогенез ГЦК варьирует в зависимости от различных генотоксических поражений и этиологии. Хотя наши представления о патофизиологии\nи драйверах ГЦК имеют тенденцию к улучшению, эти\nпонимания еще далеки от воплощения в клиническую практику. Примерно 25 % случаев ГЦК связаны\nс различными мутациями. Однако распространенность\nбольшинства мутаций составляет менее 10 %, и таким\nобразом исследования по проверке концепции о доминирующих драйверных мутациях при ГЦК, таких\nкак TERT, TP53 и CTNNB1, остаются не изученными\nи не имеющими подходов к терапии [7–9]. В настоящее\nвремя конкретные достижения в нашем понимании механизмов, лежащих в основе ГЦК, связанной с НАСГ,\nпозволили по-новому взглянуть на вклад микроокружения опухоли, особенно иммунной системы и активации тромбоцитов, в патофизиологии этого заболевания\n[10, 11]. Диагноз ГЦК обычно основывается на неинвазивных критериях, хотя растет потребность в молекулярной характеристике опухоли с использованием биопсии ткани в клинической практике [12, 13]. Лечение\nГЦК заметно улучшилось с начала 2010-х годов [8, 12–\n14]. Резекция печени и трансплантация печени были\nосновным методом лечения в случаях ГЦК. Тщательный отбор пациентов привел к улучшению результатов хирургического лечения и хорошему безрецидивному\n10-летнему периоду после трансплантации печени [12,\n15]. Также применяется локальная абляция радиочастотным методом под визуальным контролем для нехирургических случаев ГЦК на ранних стадиях, несмотря\nна прогресс в других методиках [14]. Результаты адъювантной терапии после потенциально излечивающих\nподходов являются неудовлетворительными, поскольку рандомизированные клинические исследования\nдо сих пор демонстрируют отрицательные результаты.\nДля промежуточной стадии ГЦК трансартериальная\nхимиоэмболизация (ТАХЭ) — наиболее широко используемый стандарт лечения [16]. Трансартериальная\nрадиоэмболизация (TARE) продемонстрировала эффективность в исследованиях II фазы, но не была\nпринята в качестве основного стандарта лечения [17].\nОжидается, что другие локально-регионарные подходы\nк радиационной онкологии не расширят арсенал возможностей лечения в ближайшем будущем.\nВ настоящее время системная терапия, включая ингибиторы иммунных контрольных точек (ИКИ), ингибиторы тирозинкиназы (ИТК) и моноклональные антитела, бросили вызов использованию традиционных\nметодов лечения ГЦК. Был отмечен значительный прогресс в развитии системной терапии за последние 5 лет,\nв рандомизированных исследованиях сообщается о заметном увеличении общей выживаемости и улучшении\nкачества жизни пациентов [8]. Исторически случаи ГЦК\nна поздних стадиях подразумевали медиану общей выживаемости примерно 8 месяцев, а одобренная комбинация атезолизумаба (антитело к PDL1) и бевацизумаба (антитело против VEGF) увеличила этот показатель\nболее чем в два раза [18]. Ингибиторы тирозинкиназ\nсорафениб и ленватиниб остаются наиболее эффективными препаратами монотерапии [19, 20]. В случае прогрессирования однокомпонентные режимы терапии\nтакими препаратами, как регорафениб, кабозантиниб\nи рамуцирумаб, также показали улучшение выживаемости [21–23]. Монотерапия ингибиторами контрольных точек обеспечивает существенный клинический\nэффект у 15–20 % пациентов, но до настоящего времени\nне идентифицированы биомаркеры, характеризующие\nэту группу [24, 25]. Более того, исследования III фазы,\nизучающие эффективность комбинированной терапии,\nто есть сочетания ИКИ с ИТК или сочетания ингибиторов PD1/PDL1 с ингибиторами CTLA4, продолжаются.\nОжидается, что результаты этих испытаний полностью\nизменят ландшафт лечения ГЦК.\nХотелось бы остановиться на вопросах эпидемиологии\nГЦК. Рак печени является шестым наиболее распространенным видом рака в мире: в 2018 году было зарегистрировано 841 080 новых случаев рака печени. ГЦК\nявляется четвертой по значимости причиной смерти\nот рака в глобальном масштабе [3] (рис. 1).\nЗаболеваемость и основные этиологические факторы, участвующие в гепатоканцерогенезе, изображены\nна рисунке 1. Самая высокая частота ГЦК наблюдается\nв Восточной Азии, при этом Монголия демонстрирует самую высокую заболеваемость ГЦК в мире. Вирус\nгепатита В (HBV) является основным этиологическим фактором в большинстве стран Азии (кроме\nЯпонии), Южной Америки и Африки. Вирус гепатита С\n(ВГС) является преобладающей причиной в Западной\nЕвропе, Северной Америке и Японии, а употребление\nалкоголя — этиологическим фактором в Центральной\nи Восточной Европе. Неалкогольный стеатогепатит основной этиологии, включенный в категорию «Другое»,\nпредставляет собой быстрорастущий фактор риска,\nкоторый, как ожидается, станет преобладающей причиной ГЦК у пациентов с высоким уровнем доходов\nв ближайшем будущем [3, 26, 27].\nСамая высокая заболеваемость и смертность от ГЦК\nнаблюдаются в Восточной Азии и Африке, хотя имеется тенденция к увеличению этих показателей в различных регионах Европы и США [28]. Действительно, наблюдение за конечными результатами в реестре\nSEER демонстрирует ГЦК как самую быстрорастущую\nпричину смерти от рака в США с начала 2000-х годов,\nи прогнозируется, что ГЦК станет третьей ведущей\nпричиной смерти от рака к 2030 г., если эти тенденции\nсохранятся [29].\nВозвращаясь к факторам риска, более 90 % случаев ГЦК\nвозникают на фоне хронического заболевания печени.\nЦирроз любой этиологии является одним из важнейших факторов риска развития ГЦК [12, 13]. ГЦК является основной причиной смерти у пациентов с циррозом\nпечени с ежегодной заболеваемостью ГЦК в этой группе\nдо 1–6 % [30]. К основным факторам риска ГЦК относятся хроническое употребление алкоголя, диабет или ожирение, НАСГ и инфицирование HBV или HCV (рис. 1).\nДругие меньше распространенные факторы риска ГЦК\nвключают первичный билиарный холангит, гемохроматоз и дефицит α1-антитрипсина. Действительно, у пациентов с развивающимся циррозом печени вследствие\nгемохроматоза особенно высок риск ГЦК, она в течение\nжизни появляется у 45 % таких больных [31].\nПатофизиология ГЦК представляет собой сложный,\nмногоэтапный процесс. Взаимодействие различных\nфакторов лежит в основе ранних стадий злокачественной трансформации гепатоцитов и развитии ГЦК.\nК этим факторам относятся генетическая предрасположенность, реципрокные взаимодействия между\nвирусными и невирусными факторами риска, клеточное микроокружение и различные иммунные клетки,\nа также тяжесть сопутствующих хронических заболеваний печени. Измененное микроокружение является\nключевой характеристикой рака. Известно, что микроокружение участвует во всех стадиях злокачественного\nроста, от начальных фаз трансформации до инвазивного рака, и в конечном счете приводит к метастазированию. В нашем обзоре проводится попытка детализировать текущее понимание механизмов, лежащих\nв основе ГЦК связанной с НАСГ. Одним из компонентов понимания развития ГЦК является так называемая ячейка происхождения. Аналогично любому типу\nрака исходная клетка может быть стволовой клеткой\nпечени, транзитной амплифицирующей популяцией или зрелым гепатоцитом. В целом наличие и роль\nстволовых клеток в печени само по себе спорно. Кроме\nтого, зрелые гепатоциты — это долгоживущие клетки,\nи они сохраняют значительную пролиферативную возможность в ответ на травму. Многие мышиные модели\nподтверждают возможность того, что ГЦК возникает\nв трансформированных клетках зрелых гепатоцитов,\nхотя некоторые авторы полагают, что стволовые клетки\nпечени могут быть источником развития ГЦК [32]. Как\nэто ни парадоксально, внутрипеченочные холангиокарциномы и опухоли со смешанной морфологией ГЦК\nчасто возникают из зрелых гепатоцитов, что подчеркивает концепции метаплазии и клеточной пластичности\n(что и есть трансдифференцировка). Этот вывод подтверждает представление о том, что морфология и эпигенетический ландшафт опухоли не обязательно отражает исходную клетку [33, 34].\nРассмотрим мутации генов — драйверов рака при ГЦК.\nИспользование метода высокопроизводительного\nсеквенирования нового поколения позволило идентифицировать гены — драйверы рака с онкогенными\nфункциями или функциями подавления опухолей, которые периодически встречаются при ГЦК. Активация\nтеломеразы через мутации промотора TERT, вирусные\nвставки, хромосомная транслокация или амплификация генов — наиболее частые изменения генов-драйверов, наблюдаемые у примерно 80 % случаев ГЦК [7,\n35]. Исследования продемонстрировали, что активация\nсигнального пути Wnt-β-катенин в 30–50 % случаев\nвызвана мутациями в CTNNB1 (кодирует β-катенин),\nAXIN1 или APC (ингибиторы Wnt пути) инактивации\n[7, 35]. Другие частые мутации или генетические изменения обнаружены в TP53, RB1, CCNA2, CCNE1, PTEN,\nARID1A, ARID2, RPS6KA3 или NFE2L2, все они изменяют регуляцию клеточного цикла. Кроме того, варианты\nв генах, участвующих в эпигенетической регуляции,\nокислительном стрессе и путях AKT-mTOR и MAPK,\nбыли вовлечены в развитие ГЦК. И повторяющиеся\nфокальные амплификации хромосом в CCND1, FGF19,\nVEGFA, MYC или MET, приводящие к сверхэкспрессии,\nвызывают активацию различных онкогенных сигнальных путей, в том числе рецепторные тирозинкиназы\n[36]. Хотя мутации в гене — драйвере рака накапливаются случайным образом, определенные гены связаны\nс точными молекулярными подклассами ГЦК, определяемыми транскриптомными профилями и гистологическими фенотипами [8, 9, 37] (рис. 2).\nВсе варианты ГЦК можно разделить на две основные\nмолекулярные группы на основе транскриптомных фенотипических классов [36, 39–41]. Класс пролиферации\nхарактеризуется более агрессивной опухолью с низкой\nгистологической дифференцировкой, высокой сосудистой инвазией и повышенным уровнем α-фетопротеина\n(АФП) [37]. Этот класс можно разделить на два подкласса: S1, или iCluster 3, характеризующийся активацией Wnt-TGFβ, которая вызывает истощение иммунного фенотипа; и S2, или iCluster 1, характеризующийся\nпредшественникоподобным фенотипом, с экспрессией\nмаркеров стволовых клеток (CK19, EPCAM) и активированным IGF2 и сигнальным путем EPCAM53 [38, 39,\n42]. Наличие опухолей, ассоциированных с вирусом гепатита В (HBV), — частая активация классических путей пролиферации клеток, таких как PI3K-AKT-mTOR,\nкаскадов PI3K-AKT-mTOR, RAS-MAPK, MET и IGF.\nКроме того, частые мутации TP53, высокая хромосомная нестабильность и глобальное гипометилирование\nДНК представляют собой дополнительные признаки\nэтого класса. Класс нераспространения характеризуется менее агрессивными опухолями с гистологической\nдифференциацией от хорошей до умеренной, низким\nуровнем АФП и менее частой сосудистой инвазией.\nЭти опухоли вызваны неалкогольным стеатогепатитам\n(НАСГ), алкогольным стеатогепатитом и инфекцией,\nвызванной вирусом гепатита С (ВГС). В этом классе\nбыли охарактеризованы отдельные подгруппы: WNT-β-\nкатенин — подкласс CTNNB1 характеризуется частыми мутациями CTNNB1 и активацией WNT-сигнального\nпути β-катенина, который приводит к иммуноисключенному фенотипу с низкой иммунной инфильтрацией\n[36, 41, 42], а подкласс интерферона представляет собой высокоактивированный сигнальный путь IL6-JAKSTAT с более воспаленным микроокружением опухоли.\nЭтот класс представляет хромосомную стабильность\nс частыми мутациями промотора TERT [1, 7–9, 38–42].\nВ целом только примерно 20–25 % пациентов с ГЦК\nимеют как минимум одну потенциальную драйверную\nмутацию в соответствии с текущими стандартами.\nМутации, вызывающие злокачественный рост, взаимодействие факторов риска, хорошо описаны в патогенезе\nГЦК. Например, токсическое действие афлатоксина B1\nпотенцируется инфекцией HBV, особенно у пациентов с нулевым полиморфизмом GSTT1 [43, 44]. Кроме того, было установлено, что полиморфизмы в PNPLA3,\nTM6SF2 и HSD17B13 связаны с тяжестью течения НАСГ\nи заболеваемостью ГЦК, особенно у пациентов с высоким хроническим потреблением алкоголя [45, 46].\nМолекулярные изменения, связанные\nс вирусной инфекцией\nНаиболее частая локализация HBV-опосредованного\nинсерционного мутагенеза находится внутри промотора TERT, который приводит к гиперэкспрессии\nтеломеразы, фермента, отвечающего за поддержание\nдлины теломер [47]. Активация теломеразы предотвращает эрозию хромосом, которая физиологически\nвозникает при каждом клеточном делении при старении. Эктопическая активация теломеразы защищает\nклетки от старения и способствует трансформации\n[48]. Другие повторяющиеся вставки, связанные с HBV,\nбыли идентифицированы для активации мощных онкогенов, таких как CCNA2 или CCNE1, участвующих\nв контроле клеточного цикла. Эти онкогенные изменения вызывают репликативный стресс и сложные\nперестройки по всему геному [49]. В небольшой группе\nпациентов с ГЦК, аденоассоциированным вирусом 2,\nпродемонстрирован аналогичный инсерционный онкогенный мутагенез с общей горячей точкой вирусной\nинсерции внутри промотора TERT, CCNA2 и CCNE1\n[50]. Эти наблюдения показывают, что специфические\nонкогены, активированные вирусной инфекцией, действуют как ранние помощники трансформации гепатоцитов. Напротив, инфекция ВГС не может привести\nк сильному, прямому онкогенному эффекту и индукции мутаций в результате окислительного стресса, вызванного хроническим воспалением.\nПри развитии хронических заболеваний печени и цирроза, которые лежат в основе возникновения ГЦК,\nв большинстве случаев находятся гепатоциты, постепенно накапливаются многочисленные генетические\nмутации и эпигенетические изменения. По ходу этого\nпроцесса несколько факторов риска, вызывающих мутации ДНК, связаны со специфическими мутационными сигнатурами [7, 51].\nМолекулярные классы ГЦК\nНесколько исследований, основанных на геномном,\nэпигеномном, гистопатологическом и иммунологическом анализе, установили молекулярную и иммунную\nклассификацию ГЦК [1, 9, 52]. Данные представлены\nна рисунке 2. Определены молекулярные классы ГЦК\nна основе главных молекулярных драйверов и вовлеченных сигнальных путей [9, 38–41] или в зависимости\nот иммунного статуса опухоли [8, 42]. Эти молекулярные\nклассы коррелируют со специфическими геномными\nнарушениями, гистопатологическими особенностями\nи клиническими исходами. Для примерно 50 % случаев\nГЦК и в целом имеются мутации в гене TP53 и в амплификациях FGF19 или CCND1 [36]. Кроме того, данные\nмутации чаще встречаются при ВГВ-ассоциированном\nГЦК и имеют худший прогноз. Данный класс включает два подкласса: группу клеток — предшественников\nпролиферации и группу клеток — предшественников\nпролиферации Wnt-TGFβ. Группа клеток — предшественников пролиферации, которая составляет 25–30 %,\nхарактеризуется ГЦК c активацией классических путей\nпролиферации клеток (таких как как сигнальный путь\nPI3K-AKT-mTOR, путь RAS-MAPK и сигнальные каскады MET и IGF9 ) и экспрессией маркеров клеток-предшественников (таких, как EPCAM и α-фетопротеин)\nи соответствует кластеру 1 [36, 38]. Группа WNT-TGFβ,\nна которую приходится 20 % случаев ГЦК, характеризуется неканонической активацией Wnt и коррелирует\nс кластером 3 TCGA. И наоборот, непролиферативный\nкласс опухоли, на долю которого приходится 50 % ГЦК,\nчаще встречается при ГЦК, связанной с употреблением\nалкоголя, и ГЦК, связанной с ВГС; эти опухоли коррелируют с кластером 2 TCGA [39].\nВ пределах непролиферативного класса по крайней\nмере две отдельные подгруппы были определены: одна\nхарактеризуется доминантной канонической передачей сигналов Wnt, связанной с мутациями в CTNNB1\n(ref.72), а вторая характеризуется путем активации передачи сигналов IFNα [36, 53]. Отчеты о классификации\nГЦК согласно статусу иммунных клеток еще больше\nрасширили наше понимание молекулярных признаков\nГЦК (рис. 2) [42]. Эта классификация предоставляет\nдополнительную информацию, основанную на иммунных признаках, и делит варианты ГЦК на отчетливые\nподклассы: иммуноактивные, иммуноистощенные,\nиммунно-промежуточные и иммунно-исключенные.\nИммунный класс, который включает как иммуноактивные, так и иммуноистощенные подклассы, характеризуется инфильтратами иммунных клеток различной\nприроды. Иммуноактивные опухоли ГЦК (выявляются\nв 20 % случаев) обогащены активными Т-хелперами\n(CD4+), клеточными инфильтратами и цитотоксическими Т (CD8+) клетками, инфильтрирующими и реагирующими к ингибиторам контрольных точек. И наоборот, опухоли, где преобладает состояние истощения\nклеток CD8+, вызванное TGF-β, иммуноистощенные\nопухоли, которые представляют собой другой конец\nспектра, характеризуются недостатком инфильтрирующих Т-клеток и увеличением регуляторных Т-(Treg)\nклеток, и в них доминируют канонические сигналы Wnt и другие иммунно-дрессуативные каскады.\nИммуноисключенные опухоли в первую очередь устойчивы к ингибиторам контрольных точек [54].\nГЦК, связанная с неалкогольным стеатогепатозом\n(НАСГ)\nОжирение связано с повышенным риском развития\nрака во многих органах [55]. Ожирение может вызвать системные изменения, включая измененную\nиммунную функцию и системные эндокринные изменения, которые являются отличительными чертами\nнескольких типов злокачественных новообразований.\nИмеющиеся данные показывают, что жировая болезнь\nпечени быстро становится ведущей причиной ГЦК\nна Западе [6]. Исследования показали, что специфические для печени механизмы, посредством которых неалкогольная жировая болезнь печени или НАСГ способствуют развитию ГЦК, включают метаболический\nи окислительный стресс, измененную иммунную функцию, патологические воспалительные реакции и измененную эндокринную передачу сигналов [10, 56].\nОкислительный стресс\nГепатоциты, перегруженные жирными кислотами, вызывают окислительный стресс и эндоплазматический\nретикулярный (ЭР) стресс, вызывающий патологическое\nвоспаление и повреждение клеток [10, 11]. Одно исследование доказало причинную роль ЭР стресса при НАСГиндуцированном ГЦР у мышей; ЭР стресс в гепатоцитах\nмышей приводил к активации воспалительных сигнальных путей, в частности NF-kB и TNF, приводя к индукции ГЦК [57]. Однако эти патогенные механизмы еще\nпредстоит доказать в роли развития ГЦК у человека.\nНарушение метаболизма жирных кислот в гепатоцитах\nможет вызывать повреждение ДНК из-за увеличения\nколичества активных форм кислорода (АФК), образующихся в результате дисфункции митохондрий [58]. При\nНАСГ образование липидов может не только увеличиваться, но, возможно, изменяться, чтобы генерировать\nбольше патогенных липидов, которые служат онкометаболитами [59, 60]. Например, постоянная активация\nmTORC2 в гепатоцитах мышей увеличивала образование сфинголипида глюкозилцерамида, вызывая повышенную продукцию АФК, что в конечном итоге может\nпривести к развитию ГЦК [59]. Точно так же измененный\nметаболизм холестерина также может способствовать\nпатогенезу ГЦК, потенциально за счет продукции проонкогенных лигандов ядерных рецепторов [60].\nХотя аутофагия может иметь противоопухолевые функции, одно исследование продемонстрировало важную\nроль липофагии (то есть аутофагической деградации\nлипидных капель) в патогенезе ГЦК. Сверхэкспрессия\nсеквестосомы 1 (также известной как p62), которая регулирует липофагию в гепатоцитах больных с НАСГ\nи в мышиной модели, была связана с развитием ГЦК\n[61]. Исследования показали более высокий риск ГЦК\nу пациентов с НАСГ, чем у пациентов с неалкогольной\nжировой болезнью печени [6]. Одно экспериментальное\nисследование показало, что окислительные реакции,\nвызванные жирными кислотами, обуславливаю стресс\nв гепатоцитах, в свою очередь активируют STAT1\nи STAT3, оба они являются провоспалительными транскрипционными факторами, которые обычно действуют\nпараллельно [62]. Примечательно, что в этой мышиной\nмодели высокие уровни STAT1 вызывали прогрессирование НАСГ, в то время как высокие уровни STAT3 способствовали развитию ГЦК, независимо друг от друга\n[62]. Это говорит о том, что сходные воспалительные\nсигналы могут по-разному способствовать прогрессированию неалкогольной болезни печени в НАСГ или ГЦК.\nПоскольку неалкогольная болезнь печени более распространена, чем НАСГ, в общей популяции, это открытие\nподчеркивает необходимость лучшего понимания того,\nкак неалкогольная болезнь печени сама по себе, независимо от НАСГ, может перейти в ГЦК [6]. В совокупности\nЭР стресс, патологическая липофагия, увеличение производства АФК и уменьшение мощности восстановления (низкий уровень NADH или NADPH) могут вызвать\nонкогенные генетические изменения в перегруженных\nжирными кислотами гепатоцитах и способствуют размножению злокачественных клеток.\nИммунная инфильтрация жировой дистрофии печени\nИнфильтрация иммунными клетками жировой\nткани печени является гистопатологическим признаком НАСГ [10]. Разработка моделей животных,\nточно воспроизводящих ГЦР человека, необходима\nдля фундаментальных исследований изучения патогенеза и трансляционных исследований [63–77]. Данные\nпредставлены на рисунке 3.\nТрансляционные исследования в ГЦК представляют\nсобой дорогу с двусторонним движением между доклиническими и клиническими моделями. С одной\nстороны, доклинические модели помогают понять\nпатогенез и механизмы, участвующие в инициировании и прогрессировании заболевания, и формируют\nоснову для разработки клинических методов лечения.\nНапример, клеточные линии обеспечивают быструю,\nотносительно простую, но менее актуальную клиническую информацию, в то время как модели ксенотрансплантата пациента медленны, сложны, но более\nактуальны. Клинические исследования сосредоточены на разработке лекарств и открытии биомаркеров,\nа их результаты, хотя и отрицательные, часто приводят к новым гипотезам, требующим доклинического исследования. Исследования I фазы направлены\nна понимание фармакокинетики и профилей токсичности недавно разработанных лекарств, исследования\nII фазы предназначены для изучения предварительной\nэффективности, а исследования III фазы, рандомизированные контролируемые испытания, представляют\nсамый высокий уровень доказательств, необходимых\nдля одобрения регулирующими органами. Биомаркеры\nпозволяют проводить отбор популяций, которые с наибольшей вероятностью выиграют от определенных видов лечения на основе их механизма действия.\nНесколько экспериментальных моделей показали, что иммунные клетки и цитокины играют важную роль в патогенезе ГЦК. Например, длительный НАСГ у мышиных\nмоделей индуцирует активацию CD8+ Т-клеток, что приводит к повреждению гепатоцитов и развитию ГЦК [78].\nКроме того, неалкогольная жировая болезнь печени вызывает избирательную потерю внутрипеченочных CD4+\nклеток, которые имеют решающее значение для индукции эффективного противоопухолевого адаптивного\nиммунного ответа [79]. Другие иммунные типы клеток,\nвключая В-клетки, Treg-клетки, естественные клеткикиллеры и различные типы миелоидных клеток, связаны с патогенезом ГЦК, индуцированным НАСГ [10, 56].\nИнтересно, что в соответствии с клиническими данными\nрекрутирование и активация тромбоцитов в печени также способствуют развитию ГЦК у мышей, особенно путем передачи сигналов гликопротеина тромбоцитов Ib-α\n(GPIb-α), что предполагает терапевтический потенциал\nэтого пути [80]. Было также показано, что цитокиновая\nсреда лежит в основе причинной роли НАСГ в ГЦК [11].\nВсе вышеописанные механизмы могут одновременно\nспособствовать развитию ГЦК на фоне жировой дистрофии печени. Однако их относительный вклад в человеческую ГЦК в настоящее время неизвестен. Анализ мутационных подтипов в ГЦК, связанной с НАСГ, по сравнению\nс ГЦК других этиологий, мог бы помочь определить относительный вклад различных факторов.\nХроническое воспаление\nГЦК является злокачественной опухолью, связанной\nс воспалением, при этом ~ 90 % случаев ГЦК связано\nс длительным воспалением вследствие вирусного гепатита, чрезмерного употребления алкоголя, неалкогольной жировой болезни печени или НАСГ. Иммунное\nмикроокружение играет ключевую роль в патогенезе\nГЦК [81]. При ГЦК наличие иммунных инфильтратов\nсвязано с лучшим прогнозом, вероятно, благодаря более эффективному противоопухолевому иммунитету\n[58, 82]. Мышиные модели ГЦК показали, что иммунные\nсигналы, такие как IL-6, лимфотоксин-α и TNF, могут\nускорять гепатоканцерогенез и воздействуют на агрессивность опухоли [34, 83]. Тем не менее иммунный ответ\nтакже ограничивает прогрессирование рака печени [81].\nВажно отметить, что печень содержит наибольшее количество иммунных клеток в организме и поддерживает\nуникальный иммунный статус, значительно более толерантный, чем другие органы, что позволяет ему противостоять постоянному потоку воспалительных сигналов\nиз кишечника [81]. Понимание этой уникальной печеночной иммунной системы, вероятно, важно в контексте сложного взаимодействия между злокачественными\nгепатоцитами и иммунной системой печени [81, 84].\nПримечательно, что исследования на мышах и людях\nпозволяют предположить, что фактор VEGF, секретируемый злокачественными гепатоцитами, образует иммунотолерантную проонкогенную микросреду, предполагая, что блокирование каскада VEGF-может быть\nэффективным путем изменения иммунной толерантности печени [36, 85]. Интересно, что комбинации ингибиторов контрольных точек со специфическими таргетными препаратами, такими как VEGF-ингибиторы,\nпоказали более хорошие результаты в лечении ГЦК, чем\nиспользование отдельных препаратов [19, 86]. В хронически воспаленной печени многие клеточные типы,\nв том числе макрофаги, звездчатые клетки, эндотелиальные клетки и различные подтипы лимфоцитов, взаимодействуют с гепатоцитами [81, 84]. Пониманию роли\nадаптивной иммунной системы уделяется повышенное\nвнимание в связи с ее важностью в иммуноонкологии.\nВ частности, выводы на основании исследований на моделях мышей показывают, что практически каждый тип\nиммунных клеток может иметь как проопухолевую,\nтак и противоопухолевую роль [81] — два основных\nпроонкогенных механизма, посредством которых иммунные клетки способствуют развитию ГЦК, включая\nсекрецию цитокинов и факторы роста. Эти механизмы\nспособствуют пролиферации или противодействуют\nапоптозу опухолевых клеток, а также, как это ни парадоксально, подавлению противоопухолевой функции\nсоседних лимфоцитов. Исследования показали, что пути\nNF-κB и JAK-STAT являются ключевыми воспалительными сигнальными путями, участвующими в промотировании ГЦК [87]. Этот вывод получил дальнейшее\nподтверждение в анализе транскриптома ГЦК человека\n[84]. Главная противоопухолевая функция адаптивной\nиммунной системы опосредуется через иммунный надзор и элиминацию предраковых или полностью трансформированных злокачественных гепатоцитов [82].\nАдаптивная иммунная система при ГЦК\nЦитотоксические Т (CD8+) клетки считаются ключевыми эффекторами противоопухолевого иммунитета.\nСоответственно, одно исследование показало, что их\nистощение у мышей может увеличить риск развития\nГЦК, и другое исследование показало, что эти Т-клетки\nопосредуют надзор за предраковыми гепатоцитами\n[89]. Как это ни парадоксально, в нескольких конкретных случаях истощение CD8+ Т-клеток у мышей привело к уменьшению опухолевой нагрузки, что указывает\nна то, что эти клетки также могут иметь проонкогенные\nфункции. Анализы образцов ГЦК человека выявили\nналичие функциональных CD8+ Т-клеток, экспрессирующих противоопухолевые эффекторные молекулы, такие как гранзим А, гранзим В и перфорин, у некоторых пациентов [91]. Тем не менее одноклеточное РНК секвенирование Т-клеток в ГЦК человека предполагает,\nчто во многих случаях эти CD8+ Т-клетки дисфункциональны [92]. Причины дисфункции CD8+ Т-клеток,\nпроявляющиеся снижением пролиферации и уменьшенной способностью продуцировать цитотоксические эффекторные молекулы, недостаточно выяснены.\nTreg-клетки считаются главными виновниками дисфункции Т-клеток при ГЦК, и наличие их в большом\nколичестве в опухоли связано с более неблагоприятными исходами заболевания [93]. Иммунодепрессивные\nфункции Treg-клеток могут быть опосредованы секрецией CD10 и TGF-β116, если предполагать, что нацеливание на эти цитокины может повышать чувствительность ГЦК к ингибиторам контрольных точек.\nИнтересно, что рецептор гиалуроновой кислоты, лайилин, был связан с супрессивной функцией Treg-клеток,\nинфильтрирующих ГЦК. Индукция лайилина вызывает дисфункцию CD8+ Т-клеток при ГЦК человека, и его\nгиперэкспрессия в лимфоцитах человека связана с уникальной сигнатурой экспрессии мРНК [92].\nХотя В-клетки считались ранее не принимающими участие в развитии рака, новые данные подтверждают их\nактивное участие в перекрестных помехах между адаптивной иммунной системой и раком [94]. В мышиной\nмодели ГЦК В-клетки как активируют, так и подавляют\nрост опухоли [95]. Кроме того, одно исследование показало, что IgA-экспрессирующие лимфоциты поддерживают рост ГЦК за счет активного подавления функции\nCD8+ Т-клеток [92]. Наконец, исследования на людях\nи мышах показали, что третичные лимфоидные структуры, играющие важную роль в адаптивном иммунном\nответе на злокачественную опухоль, продемонстрировали способность к проопухолевому и противоопухолевому ответу при ГЦК [96–98]. Таким образом, третичные лимфоидные структуры, подобные макрофагам\nи лимфоцитам, могут являться либо противоопухолевыми, либо проонкогенными компонентами при ГЦК.\nЦирротическое микроокружение и раковое поле\nНесмотря на то что некоторые этиологии с большей вероятностью вызывают ГЦК, чем другие (например, ВГС\nпротив аутоиммунного гепатита), как только пациент\nдостигает цирротической стадии, риск ГЦК достаточен\nдля возмещения затрат на эффективный скрининг [12,\n13]. Ключевой клеткой, участвующей в реакции печени на хроническое повреждение, является звездчатая\nклетка печени, которая при активации претерпевает\nфенотипические изменения и синтезирует компоненты\nвнеклеточного матрикса, в основном коллагена и факторов роста, которые способствуют миграции эндотелиальных клеток, неоангиогенезу и фиброзу [99, 100].\nПоследующее искажение печеночной архитектуры и дезорганизованная сосудистой сети являются гистологическим субстратом цирроза и портальной гипертензии.\nВ ответ предраковые стареющие гепатоциты секретируют хемокины, препятствующие надзору за старением, и нарушают иммуноопосредованное подавление\nопухоли в естественных условиях [90]. Кроме того,\nэкспериментальные модели подтвердили важность\nCD4+ лимфоцитов в развитии ГЦК [79], связанной с неалкогольной болезнью печени, а также взаимодействие\nмежду врожденной иммунной системой и кишечной\nмикрофлорой, что способствует развитию ГЦК [101,\n102]. Таким образом, помимо фиброза, иммунная система вносит существенный вклад в эффект поля рака\nпри ГЦК. Пермиссивную микросреду при циррозе,\nспособствующую развитию опухоли, обычно называют\nэффектом поля рака. Различные геномные исследования охарактеризовали доминирующие молекулярные\nэлементы, разрегулированные в этом микроокружении. Многочисленные сигнатуры генов, полученные\nиз цирротической ткани, коррелируют с риском развития ГЦК и могут быть использованы для стратификации риска пациентов [88, 103, 104]. Эти сигнатуры\nгенов коррелируют с риском развития рака, а также\nс вероятностью заболевания печени в стадии декомпенсации и общей выживаемостью [103, 104]. В большом количестве исследований подробно описаны геномные признаки воспалительного микроокружения\nпри циррозе печени, способствующие развитию ГЦК\n[105]. Подкласс иммунодепрессантов, который продемонстрировал усиление в передаче сигналов TGF-β, истощение Т-клеток и гиперэкспрессию иммунных контрольных точек (таких как CTLA4, TIGIT, LAG3), был\nвыявлен примерно у 10 % пациентов, которые имели\nболее высокий риск развития ГЦК (увеличение риска\nв 3 раза через 5 и 10 лет) [105]. Решающую роль играет\nмикроокружение опухоли. Окружающая среда в естественном течении ГЦК является убедительным обоснованием для модуляции динамических перекрестных\nпомех между гепатоцитами и иммунной системой печени в качестве терапевтической стратегии [81].\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\nРак печени остается глобальной проблемой здравоохранения, и заболеваемость этой патологией имеет тенденцию к росту во всем мире. Несмотря на многие уже\nизвестные моменты в патогенезе развития ГЦК, еще\nостаются нерешенные вопросы. Современные возможности молекулярно-генетической диагностики и моделирование злокачественных опухолей на животных\nпозволяют расширить горизонты знаний в этой области. В приведенном обзоре литературы мы постарались продемонстрировать основные открытия в области этиологии и патогенезе развития ГЦК. Безусловно,\nзнания о патогенезе ГЦК позволят внедрить уже в ближайшем будущем новые терапевтические опции для лечения этой патологии. Очевидно, что продолжение исследований в этой области может переломить тренд\nнеблагоприятного течения ГЦК в современном мире."],"dc.height":["182"],"dc.height.ru":["182"],"dc.originalFileName":["КХИО_222_Меньшиков_рис1.jpg"],"dc.originalFileName.ru":["КХИО_222_Меньшиков_рис1.jpg"],"dc.subject.ru":["гепатоцеллюлярная карцинома","рак печени","молекулярный патогенез","драйверные мутации","опухолевое микроокружение","неалкогольный стеатогепатит","вирусный гепатит"],"dc.title.ru":["Гепатоцеллюлярная карцинома: этиологические факторы и механизмы развития. Обзор литературы"],"dc.width":["400"],"dc.width.ru":["400"],"dc.issue.volume":["12"],"dc.issue.number":["2"],"dc.pages":["139-150"],"dc.rights":["CC BY 4.0"],"dc.section":["LITERATURE REVIEW","ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.section.en":["LITERATURE REVIEW"],"dc.section.ru":["ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.source":["Creative surgery and oncology","Креативная хирургия и онкология"],"dc.source.en":["Creative surgery and oncology"],"dc.source.ru":["Креативная хирургия и онкология"],"author":["К. В. Меньшиков","K. V. Menshikov","А. В. Султанбаев","A. V. Sultanbaev","Ш. И. Мусин","Sh. I. Musin","И. Р. Рахматуллина","I. R. Rakhmatullina","И. А. Меньшикова","I. A. Menshikova","Р. Р. Абдеев","R. R. Abdeev","Н. И. Султанбаева","N. I. Sultanbaeva","Е. В. Попова","E. V. Popova","Г. А. Серебренников","G. A. Serebrennikov"],"author_keyword":["К. В. Меньшиков","K. V. Menshikov","А. В. Султанбаев","A. V. Sultanbaev","Ш. И. Мусин","Sh. I. Musin","И. Р. Рахматуллина","I. R. Rakhmatullina","И. А. Меньшикова","I. A. Menshikova","Р. Р. Абдеев","R. R. Abdeev","Н. И. Султанбаева","N. I. Sultanbaeva","Е. В. Попова","E. V. Popova","Г. А. Серебренников","G. A. Serebrennikov"],"author_ac":["к. в. меньшиков\n|||\nК. В. Меньшиков","k. v. menshikov\n|||\nK. V. Menshikov","а. в. султанбаев\n|||\nА. В. Султанбаев","a. v. sultanbaev\n|||\nA. V. Sultanbaev","ш. и. мусин\n|||\nШ. И. Мусин","sh. i. musin\n|||\nSh. I. Musin","и. р. рахматуллина\n|||\nИ. Р. Рахматуллина","i. r. rakhmatullina\n|||\nI. R. Rakhmatullina","и. а. меньшикова\n|||\nИ. А. Меньшикова","i. a. menshikova\n|||\nI. A. Menshikova","р. р. абдеев\n|||\nР. Р. Абдеев","r. r. abdeev\n|||\nR. R. Abdeev","н. и. султанбаева\n|||\nН. И. Султанбаева","n. i. sultanbaeva\n|||\nN. I. Sultanbaeva","е. в. попова\n|||\nЕ. В. Попова","e. v. popova\n|||\nE. V. Popova","г. а. серебренников\n|||\nГ. А. Серебренников","g. a. serebrennikov\n|||\nG. A. Serebrennikov"],"author_filter":["к. в. меньшиков\n|||\nК. В. Меньшиков","k. v. menshikov\n|||\nK. V. Menshikov","а. в. султанбаев\n|||\nА. В. Султанбаев","a. v. sultanbaev\n|||\nA. V. Sultanbaev","ш. и. мусин\n|||\nШ. И. Мусин","sh. i. musin\n|||\nSh. I. Musin","и. р. рахматуллина\n|||\nИ. Р. Рахматуллина","i. r. rakhmatullina\n|||\nI. R. Rakhmatullina","и. а. меньшикова\n|||\nИ. А. Меньшикова","i. a. menshikova\n|||\nI. A. Menshikova","р. р. абдеев\n|||\nР. Р. Абдеев","r. r. abdeev\n|||\nR. R. Abdeev","н. и. султанбаева\n|||\nН. И. Султанбаева","n. i. sultanbaeva\n|||\nN. I. Sultanbaeva","е. в. попова\n|||\nЕ. В. Попова","e. v. popova\n|||\nE. V. Popova","г. а. серебренников\n|||\nГ. А. Серебренников","g. a. serebrennikov\n|||\nG. A. Serebrennikov"],"dc.author.name":["К. В. Меньшиков","K. V. Menshikov","А. В. Султанбаев","A. V. Sultanbaev","Ш. И. Мусин","Sh. I. Musin","И. Р. Рахматуллина","I. R. Rakhmatullina","И. А. Меньшикова","I. A. Menshikova","Р. Р. Абдеев","R. R. Abdeev","Н. И. Султанбаева","N. I. Sultanbaeva","Е. В. Попова","E. V. Popova","Г. А. Серебренников","G. A. Serebrennikov"],"dc.author.name.ru":["К. В. Меньшиков","А. В. Султанбаев","Ш. И. Мусин","И. Р. Рахматуллина","И. А. Меньшикова","Р. Р. Абдеев","Н. И. Султанбаева","Е. В. Попова","Г. А. Серебренников"],"dc.author.affiliation":["Республиканский клинический онкологический диспансер;\nБашкирский государственный медицинский университет","Republican Clinical Oncology Dispensary;\nBashkir State Medical University","Республиканский клинический онкологический диспансер","Republican Clinical Oncology Dispensary","Республиканский клинический онкологический диспансер","Republican Clinical Oncology Dispensary","Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University","Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University","Республиканский клинический онкологический диспансер","Republican Clinical Oncology Dispensary","Республиканский клинический онкологический диспансер","Republican Clinical Oncology Dispensary","Республиканский клинический онкологический диспансер","Republican Clinical Oncology Dispensary","Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University"],"dc.author.affiliation.ru":["Республиканский клинический онкологический диспансер;\nБашкирский государственный медицинский университет","Республиканский клинический онкологический диспансер","Республиканский клинический онкологический диспансер","Башкирский государственный медицинский университет","Башкирский государственный медицинский университет","Республиканский клинический онкологический диспансер","Республиканский клинический онкологический диспансер","Республиканский клинический онкологический диспансер","Башкирский государственный медицинский университет"],"dc.author.full":["К. В. Меньшиков | Республиканский клинический онкологический диспансер;\nБашкирский государственный медицинский университет","K. V. Menshikov | Republican Clinical Oncology Dispensary;\nBashkir State Medical University","А. В. Султанбаев | Республиканский клинический онкологический диспансер","A. V. Sultanbaev | Republican Clinical Oncology Dispensary","Ш. И. Мусин | Республиканский клинический онкологический диспансер","Sh. I. Musin | Republican Clinical Oncology Dispensary","И. Р. Рахматуллина | Башкирский государственный медицинский университет","I. R. Rakhmatullina | Bashkir State Medical University","И. А. Меньшикова | Башкирский государственный медицинский университет","I. A. Menshikova | Bashkir State Medical University","Р. Р. Абдеев | Республиканский клинический онкологический диспансер","R. R. Abdeev | Republican Clinical Oncology Dispensary","Н. И. Султанбаева | Республиканский клинический онкологический диспансер","N. I. Sultanbaeva | Republican Clinical Oncology Dispensary","Е. В. Попова | Республиканский клинический онкологический диспансер","E. V. Popova | Republican Clinical Oncology Dispensary","Г. А. Серебренников | Башкирский государственный медицинский университет","G. A. Serebrennikov | Bashkir State Medical University"],"dc.author.full.ru":["К. В. Меньшиков | Республиканский клинический онкологический диспансер;\nБашкирский государственный медицинский университет","А. В. Султанбаев | Республиканский клинический онкологический диспансер","Ш. И. Мусин | Республиканский клинический онкологический диспансер","И. Р. Рахматуллина | Башкирский государственный медицинский университет","И. А. Меньшикова | Башкирский государственный медицинский университет","Р. Р. Абдеев | Республиканский клинический онкологический диспансер","Н. И. Султанбаева | Республиканский клинический онкологический диспансер","Е. В. Попова | Республиканский клинический онкологический диспансер","Г. А. Серебренников | Башкирский государственный медицинский университет"],"dc.author.name.en":["K. V. Menshikov","A. V. Sultanbaev","Sh. I. Musin","I. R. Rakhmatullina","I. A. Menshikova","R. R. Abdeev","N. I. Sultanbaeva","E. V. Popova","G. A. Serebrennikov"],"dc.author.affiliation.en":["Republican Clinical Oncology Dispensary;\nBashkir State Medical University","Republican Clinical Oncology Dispensary","Republican Clinical Oncology Dispensary","Bashkir State Medical University","Bashkir State Medical University","Republican Clinical Oncology Dispensary","Republican Clinical Oncology Dispensary","Republican Clinical Oncology Dispensary","Bashkir State Medical University"],"dc.author.full.en":["K. V. Menshikov | Republican Clinical Oncology Dispensary;\nBashkir State Medical University","A. V. Sultanbaev | Republican Clinical Oncology Dispensary","Sh. I. Musin | Republican Clinical Oncology Dispensary","I. R. Rakhmatullina | Bashkir State Medical University","I. A. Menshikova | Bashkir State Medical University","R. R. Abdeev | Republican Clinical Oncology Dispensary","N. I. Sultanbaeva | Republican Clinical Oncology Dispensary","E. V. Popova | Republican Clinical Oncology Dispensary","G. A. Serebrennikov | Bashkir State Medical University"],"dc.authors":["{\"authors\": [{\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0003-3734-2779\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440;\\r\\n\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u041a. \\u0412. \\u041c\\u0435\\u043d\\u044c\\u0448\\u0438\\u043a\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0003-3734-2779\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncology Dispensary;\\r\\nBashkir State Medical University\", \"full_name\": \"K. V. Menshikov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0003-0996-5995\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440\", \"full_name\": \"\\u0410. \\u0412. \\u0421\\u0443\\u043b\\u0442\\u0430\\u043d\\u0431\\u0430\\u0435\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0003-0996-5995\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncology Dispensary\", \"full_name\": \"A. V. Sultanbaev\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0003-1185-977X\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440\", \"full_name\": \"\\u0428. \\u0418. \\u041c\\u0443\\u0441\\u0438\\u043d\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0003-1185-977X\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncology Dispensary\", \"full_name\": \"Sh. I. Musin\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0003-0371-0385\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0418. \\u0420. \\u0420\\u0430\\u0445\\u043c\\u0430\\u0442\\u0443\\u043b\\u043b\\u0438\\u043d\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0003-0371-0385\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"I. R. Rakhmatullina\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-8665-8895\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0418. \\u0410. \\u041c\\u0435\\u043d\\u044c\\u0448\\u0438\\u043a\\u043e\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-8665-8895\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"I. A. Menshikova\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0003-1438-2006\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440\", \"full_name\": \"\\u0420. \\u0420. \\u0410\\u0431\\u0434\\u0435\\u0435\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0003-1438-2006\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncology Dispensary\", \"full_name\": \"R. R. Abdeev\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0001-5926-0446\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440\", \"full_name\": \"\\u041d. \\u0418. \\u0421\\u0443\\u043b\\u0442\\u0430\\u043d\\u0431\\u0430\\u0435\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0001-5926-0446\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncology Dispensary\", \"full_name\": \"N. I. Sultanbaeva\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0003-1242-759X\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440\", \"full_name\": \"\\u0415. \\u0412. \\u041f\\u043e\\u043f\\u043e\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0003-1242-759X\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncology Dispensary\", \"full_name\": \"E. V. Popova\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-7082-0085\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0413. \\u0410. \\u0421\\u0435\\u0440\\u0435\\u0431\\u0440\\u0435\\u043d\\u043d\\u0438\\u043a\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-7082-0085\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"G. A. Serebrennikov\"}}]}"],"dateIssued":["2022-07-15"],"dateIssued_keyword":["2022-07-15","2022"],"dateIssued_ac":["2022-07-15\n|||\n2022-07-15","2022"],"dateIssued.year":[2022],"dateIssued.year_sort":"2022","dc.date.published":["2022-07-15"],"dc.origin":["https://surgonco.elpub.ru/jour/article/view/695"],"dc.citation":["Llovet J.M., Kelley R.K., Villanueva A., Singal A.G., Pikarsky E., Roayaie S., et al. Hepatocellular carcinoma. Nat Rev Dis Primers. 2021;7(1):6. DOI: 10.1038/s41572-020-00240-3","Villanueva A. Hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2019;380(15):1450–62. DOI: 10.1056/NEJMra1713263","Cancer Online. International Agency for Research on Cancer. GLOBOCAN 2018. Available at: https://gco.iarc.fr/today/online-analysismap?v=2020&mode=population&mode_population=continents&population=900&populations=900&key=asr&sex=0&cancer=11&type=0&statistic=5&prevalence=0&population_groupearth&color_palette=default&map_scale=quantile&map_nb_colors=5&continent=0&rotate= %255B10 %252C0 %255D (accessed 20 July 2020).","Akinyemiju T., Abera S., Ahmed M., Alam N., Alemayohu M.A., Allen C., et al. The burden of primary liver cancer and underlying etiologies from 1990 to 2015 at the global, regional, and national level: results from the global burden of disease study 2015. JAMA Oncol. 2017;3(12):1683–91. DOI: 10.1001/jamaoncol.2017.3055","Kanwal F., Kramer J., Asch S.M., Chayanupatkul M., Cao Y., El-Serag H.B. Risk of hepatocellular cancer in HCV patients treated with directacting antiviral agents. Gastroenterology. 2017;153(4):996–1005.e1. DOI: 10.1053/j.gastro.2017.06.012","Estes C., Razavi H., Loomba R., Younossi Z., Sanyal A.J. Modeling the epidemic of nonalcoholic fatty liver disease demonstrates an exponential increase in burden of disease. Hepatology. 2018;67(1):123–33. DOI: 10.1002/hep.29466","Schulze K., Imbeaud S., Letouzé E., Alexandrov L.B., Calderaro J., Rebouissou S., et al. Exome sequencing of hepatocellular carcinomas identifies new mutational signatures and potential therapeutic targets. Nat Genet. 2015;47(5):505–11. DOI: 10.1038/ng.3252","Llovet J.M., Montal R., Sia D., Finn R.S. Molecular therapies and precision medicine for hepatocellular carcinoma. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15:599–616.","Zucman-Rossi J., Villanueva A., Nault J.C., Llovet J.M. Genetic landscape and biomarkers of hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2015;149(5):1226–39.e4. DOI: 10.1053/j.gastro.2015.05.061","Anstee Q.M., Reeves H.L., Kotsiliti E., Govaere O., Heikenwalder M. From NASH to HCC: current concepts and future challenges. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16(7):411–28. DOI: 10.1038/s41575-019-0145-7","Friedman S.L., Neuschwander-Tetri B.A., Rinella M., Sanyal A.J. Mechanisms of NAFLD development and therapeutic strategies. Nat Med. 2018;24(7):908–22. DOI: 10.1038/s41591-018-0104-9","European Association for the Study of the Liver. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2018;69(1):182–236. DOI: 10.1016/j.jhep.2018.03.019","Marrero J.A., Kulik L.M., Sirlin C.B., Zhu A.X., Finn R.S., Abecassis M.M., et al. Diagnosis, staging, and management of hepatocellular carcinoma: 2018 practice guidance by the American Association for the study of liver diseases. Hepatology. 2018;68(2):723–50. DOI: 10.1002/hep.29913","Llovet J.M., De Baere T., Kulik L., Haber P.K., Greten T.F., Meyer T., et al. Locoregional therapies in the era of molecular and immune treatments for hepatocellular carcinoma. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021;18(5):293–313. DOI: 10.1038/s41575-020-00395-0","Tabrizian P., Holzner M., Halazun K., Agopian V.G., Busuttil R.W., Yao F., et al. A US multicenter analysis of 2529 HCC patients undergoing liver transplantation: 10-year outcome assessing the role of down-staging to within Milan criteria [abstract 15]. Hepatology. 2019;70:10–1.","Llovet J.M., Bruix J. Systematic review of randomized trials for unresectable hepatocellular carcinoma: Chemoembolization improves survival. Hepatology. 2003;37(2):429–42. DOI: 10.1053/jhep.2003.50047","Salem R., Gordon A.C., Mouli S., Hickey R., Kallini J., Gabr A., et al. Y90 Radioembolization significantly prolongs time to progression compared with chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2016;151(6):1155–63.e2. DOI: 10.1053/j.gastro.2016.08.029","Finn R.S., Qin S., Ikeda M., Galle P.R., Ducreux M., Kim T.Y., et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2020;382(20):1894–905. DOI: 10.1056/NEJMoa1915745","Llovet J.M., Ricci S., Mazzaferro V., Hilgard P., Gane E., Blanc J.F., et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008;359(4):378–90. DOI: 10.1056/NEJMoa0708857","Kudo M., Finn R.S., Qin S., Han K.H., Ikeda K., Piscaglia F., et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 noninferiority trial. Lancet. 2018;391(10126):1163–73. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)30207-1","Bruix J., Qin S., Merle P., Granito A., Huang Y.H., Bodoky G., et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017;389(10064):56–66. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)32453-9","Shlomai A., Leshno M., Goldstein D.A. Cabozantinib for patients with advanced hepatocellular carcinoma: a cost-effectiveness analysis. Therap Adv Gastroenterol. 2019;12:1756284819878304. DOI: 10.1177/1756284819878304","Zhu A.X., Kang Y.K., Yen C.J., Finn R.S., Galle P.R., Llovet J.M., et al. Ramucirumab after sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma and increased α-fetoprotein concentrations (REACH-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(2):282–96. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30937-9","El-Khoueiry A.B., Sangro B., Yau T., Crocenzi T.S., Kudo M., Hsu C., et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet. 2017;389(10088):2492–502. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)31046-2","Finn R.S., Ryoo B.Y., Merle P., Kudo M., Bouattour M., Lim H.Y., et al. Pembrolizumab as second-line therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma in KEYNOTE-240: a randomized, doubleblind, phase iii trial. J Clin Oncol. 2020;38(3):193–202. DOI: 10.1200/JCO.19.01307","Singal A.G., Lampertico P., Nahon P. Epidemiology and surveillance for hepatocellular carcinoma: New trends. J Hepatol. 2020;72(2):250–61. DOI: 10.1016/j.jhep.2019.08.025","El Dika I., Makki I., Abou-Alfa G.K. Hepatocellular carcinoma, novel therapies on the horizon. Chin Clin Oncol. 2021;10(1):12. DOI: 10.21037/cco-20-113.","McGlynn K.A., Petrick J.L., London W.T. Global epidemiology of hepatocellular carcinoma: an emphasis on demographic and regional variability. Clin Liver Dis. 2015;19(2):223–38. DOI: 10.1016/j.cld.2015.01.001","Rahib L., Smith B.D., Aizenberg R., Rosenzweig A.B., Fleshman J.M., Matrisian L.M. Projecting cancer incidence and deaths to 2030: the unexpected burden of thyroid, liver, and pancreas cancers in the United States. Cancer Res. 2014;74(11):2913–21. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-0155","Trinchet J.C., Bourcier V., Chaffaut C., Ait Ahmed M., Allam S., Marcellin P., et al. Complications and competing risks of death in compensated viral cirrhosis (ANRS CO12 CirVir prospective cohort). Hepatology. 2015;62(3):737–50. DOI: 10.1002/hep.27743","Fracanzani A.L., Conte D., Fraquelli M., Taioli E., Mattioli M., Losco A., et al. Increased cancer risk in a cohort of 230 patients with hereditary hemochromatosis in comparison to matched control patients with non-iron-related chronic liver disease. Hepatology. 2001;33(3):647–51. DOI: 10.1053/jhep.2001.22506","Sia D., Villanueva A., Friedman S.L., Llovet J.M. Liver cancer cell of origin, molecular class, and effects on patient prognosis. Gastroenterology. 2017;152(4):745–61. DOI: 10.1053/j.gastro.2016.11.048","Pikarsky E. Neighbourhood deaths cause a switch in cancer subtype. Nature. 2018;562(7725):45–6. DOI: 10.1038/d41586-018-06217-3","Seehawer M., Heinzmann F., D’Artista L., Harbig J., Roux P.-F., Hoenicke L., et al. Necroptosis microenvironment directs lineage commitment in liver cancer. Nature. 2018;562:69–75.","Guichard C., Amaddeo G., Imbeaud S., Ladeiro Y., Pelletier L., Maad I.B., et al. Integrated analysis of somatic mutations and focal copynumber changes identifies key genes and pathways in hepatocellular carcinoma. Nat Genet. 2012;44(6):694–8. DOI: 10.1038/ng.2256","Chiang D.Y., Villanueva A., Hoshida Y., Peix J., Newell P., Minguez B., et al. Focal gains of VEGFA and molecular classification of hepatocellular carcinoma. Cancer Res. 2008;68(16):6779–88. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-08-0742","Calderaro J., Ziol M., Paradis V., Zucman-Rossi J. Molecular and histological correlations in liver cancer. J Hepatol. 2019;71(3):616–30. DOI: 10.1016/j.jhep.2019.06.001","Hoshida Y., Nijman S.M., Kobayashi M., Chan J.A., Brunet J.P., Chiang D.Y., et al. Integrative transcriptome analysis reveals common molecular subclasses of human hepatocellular carcinoma. Cancer Res. 2009;69(18):7385–92. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-09-1089","Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive and integrative genomic characterization of hepatocellular carcinoma. Cell. 2017;169(7):1327-1341.e23. DOI: 10.1016/j.cell.2017.05.046","Lee J.S., Heo J., Libbrecht L., Chu I.S., Kaposi-Novak P., Calvisi D.F., et al. A novel prognostic subtype of human hepatocellular carcinoma derived from hepatic progenitor cells. Nat Med. 2006;12(4):410–6. DOI: 10.1038/nm1377","Boyault S., Rickman D.S., de Reyniès A., Balabaud C., Rebouissou S., Jeannot E., et al. Transcriptome classification of HCC is related to gene alterations and to new therapeutic targets. Hepatology. 2007;45(1):42–52. DOI: 10.1002/hep.21467","Sia D., Jiao Y., Martinez-Quetglas I., Kuchuk O., Villacorta-Martin C., Castro de Moura M., et al. Identification of an immune-specific class of hepatocellular carcinoma, based on molecular features. Gastroenterology. 2017;153(3):812–26. DOI: 10.1053/j.gastro.2017.06.007","Bressac B., Kew M., Wands J., Ozturk M. Selective G to T mutations of p53 gene in hepatocellular carcinoma from southern Africa. Nature. 1991;350(6317):429–31. DOI: 10.1038/350429a0","Wang B., Huang G., Wang D., Li A., Xu Z., Dong R., et al. Null genotypes of GSTM1 and GSTT1 contribute to hepatocellular carcinoma risk: evidence from an updated meta-analysis. J Hepatol. 2010;53(3):508–18. DOI: 10.1016/j.jhep.2010.03.026","Romeo S., Kozlitina J., Xing C., Pertsemlidis A., Cox D., Pennacchio L.A., et al. Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease. Nat Genet. 2008;40(12):1461–5. DOI: 10.1038/ng.257","Buch S., Stickel F., Trépo E., Way M., Herrmann A., Nischalke H.D., et al. A genome-wide association study confirms PNPLA3 and identifies TM6SF2 and MBOAT7 as risk loci for alcohol-related cirrhosis. Nat Genet. 2015;47(12):1443–8. DOI: 10.1038/ng.3417","Paterlini-Bréchot P., Saigo K., Murakami Y., Chami M., Gozuacik D., Mugnier C., et al. Hepatitis B virus-related insertional mutagenesis occurs frequently in human liver cancers and recurrently targets human telomerase gene. Oncogene. 2003;22(25):3911–6. DOI: 10.1038/sj.onc.1206492","Nault J.C., Ningarhari M., Rebouissou S., Zucman-Rossi J. The role of telomeres and telomerase in cirrhosis and liver cancer. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16(9):544–58. DOI: 10.1038/s41575-019-0165-3","Bayard Q., Meunier L., Peneau C., Renault V., Shinde J., Nault J.C., et al. Cyclin A2/E1 activation defines a hepatocellular carcinoma subclass with a rearrangement signature of replication stress. Nat Commun. 2018;9(1):5235. DOI: 10.1038/s41467-018-07552-9","Nault J.C., Datta S., Imbeaud S., Franconi A., Mallet M., Couchy G., et al. Recurrent AAV2-related insertional mutagenesis in human hepatocellular carcinomas. Nat Genet. 2015;47(10):1187–93. DOI: 10.1038/ng.3389","Letouzé E., Shinde J., Renault V., Couchy G., Blanc J.F., Tubacher E., et al. Mutational signatures reveal the dynamic interplay of risk factors and cellular processes during liver tumorigenesis. Nat Commun. 2017;8(1):1315. DOI: 10.1038/s41467-017-01358-x","Rebouissou S., Nault J.C. Advances in molecular classification and precision oncology in hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2020;72(2):215–29. DOI: 10.1016/j.jhep.2019.08.017","Lachenmayer A., Alsinet C., Savic R., Cabellos L., Toffanin S., Hoshida Y., et al. Wnt-pathway activation in two molecular classes of hepatocellular carcinoma and experimental modulation by sorafenib. Clin Cancer Res. 2012;18(18):4997–5007. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-2322","Ruiz de Galarreta M., Bresnahan E., Molina-Sánchez P., Lindblad K.E., Maier B., Sia D., et al. β-Catenin activation promotes immune escape and resistance to Anti-PD-1 therapy in hepatocellular carcinoma. Cancer Discov. 2019;9(8):1124–41. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-19-0074","Renehan A.G., Tyson M., Egger M., Heller R.F., Zwahlen M. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Lancet. 2008;371(9612):569–78. DOI: 10.1016/S0140-6736(08)60269-X","Sutti S., Albano E. Adaptive immunity: an emerging player in the progression of NAFLD. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020;17(2):81–92. DOI: 10.1038/s41575-019-0210-2","Nakagawa H., Umemura A., Taniguchi K., Font-Burgada J., Dhar D., Ogata H., et al. ER stress cooperates with hypernutrition to trigger TNF-dependent spontaneous HCC development. Cancer Cell. 2014;26(3):331–43. DOI: 10.1016/j.ccr.2014.07.001","Nishida N., Yada N., Hagiwara S., Sakurai T., Kitano M., Kudo M. Unique features associated with hepatic oxidative DNA damage and DNA methylation in non-alcoholic fatty liver disease. J Gastroenterol Hepatol. 2016;31(9):1646–53. DOI: 10.1111/jgh.13318","Guri Y., Colombi M., Dazert E., Hindupur S.K., Roszik J., Moes S., et al. mTORC2 promotes tumorigenesis via lipid synthesis. Cancer Cell. 2017;32(6):807–23.e12. DOI: 10.1016/j.ccell.2017.11.011","Liu D., Wong C.C., Fu L., Chen H., Zhao L., Li C., et al. Squalene epoxidase drives NAFLD-induced hepatocellular carcinoma and is a pharmaceutical target. Sci Transl Med. 2018;10(437):eaap9840. DOI: 10.1126/scitranslmed.aap9840","Umemura A., He F., Taniguchi K., Nakagawa H., Yamachika S., Font-Burgada J., et al. p62, upregulated during preneoplasia, induces hepatocellular carcinogenesis by maintaining survival of stressed HCC-initiating cells. Cancer Cell. 2016;29(6):935–48. DOI: 10.1016/j.ccell.2016.04.006","Grohmann M., Wiede F., Dodd G.T., Gurzov E.N., Ooi G.J., Butt T., et al. Obesity drives STAT-1-dependent NASH and STAT-3-dependent HCC. Cell. 2018;175(5):1289–306.e20. DOI: 10.1016/j.cell.2018.09.053","Henderson J.M., Zhang H.E., Polak N., Gorrell M.D. Hepatocellular carcinoma: Mouse models and the potential roles of proteases. Cancer Lett. 2017;387:106–13. DOI: 10.1016/j.canlet.2016.03.047","Negro F. Natural history of NASH and HCC. Liver Int. 2020;40 Suppl 1:72–6. DOI: 10.1111/liv.14362","Rudalska R., Dauch D., Longerich T., McJunkin K., Wuestefeld T., Kang T.W., et al. In vivo RNAi screening identifies a mechanism of sorafenib resistance in liver cancer. Nat Med. 2014;20(10):1138–46. DOI: 10.1038/nm.3679","Martinez-Quetglas I., Pinyol R., Dauch D., Torrecilla S., Tovar V., Moeini A., et al. IGF2 Is Up-regulated by epigenetic mechanisms in hepatocellular carcinomas and is an actionable oncogene product in experimental models. Gastroenterology. 2016;151(6):1192–205. DOI: 10.1053/j.gastro.2016.09.001","Doudna J.A., Charpentier E. Genome editing. The new frontier of genome engineering with CRISPR-Cas9. Science. 2014;346(6213):1258096. DOI: 10.1126/science.1258096","Cook N., Jodrell D.I., Tuveson D.A. Predictive in vivo animal models and translation to clinical trials. Drug Discov Today. 2012;17(5–6):253–60. DOI: 10.1016/j.drudis.2012.02.003","Singh M., Ferrara N. Modeling and predicting clinical efficacy for drugs targeting the tumor milieu. Nat Biotechnol. 2012;30:648–57. DOI: 10.1038/nbt.2286","Newell P., Villanueva A., Friedman S.L., Koike K., Llovet J.M. Experimental models of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2008;48(5):858–79. DOI: 10.1016/j.jhep.2008.01.008","Bresnahan E., Ramadori P., Heikenwalder M., Zender L., Lujambio A. Novel patient-derived preclinical models of liver cancer. J Hepatol. 2020;72(2):239–49. DOI: 10.1016/j.jhep.2019.09.028","Moriya K., Fujie H., Shintani Y., Yotsuyanagi H., Tsutsumi T., Ishibashi K., et al. The core protein of hepatitis C virus induces hepatocellular carcinoma in transgenic mice. Nat Med. 1998;4(9):1065–7. DOI: 10.1038/2053","Hagel M., Miduturu C., Sheets M., Rubin N., Weng W., Stransky N., et al. First selective small molecule inhibitor of FGFR4 for the treatment of hepatocellular carcinomas with an activated FGFR4 signaling pathway. Cancer Discov. 2015;5(4):424–37. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-14-1029","Day C.P., Merlino G., Van Dyke T. Preclinical mouse cancer models: a maze of opportunities and challenges. Cell. 2015;163(1):39–53. DOI: 10.1016/j.cell.2015.08.068","Jayson G., Harris J. How participants in cancer trials are chosen: ethics and conflicting interests. Nat Rev Cancer. 2006;6(4):330–6. DOI: 10.1038/nrc1842","Febbraio M.A., Reibe S., Shalapour S., Ooi G.J., Watt M.J., Karin M. Preclinical models for studying NASH-driven HCC: How useful are they? Cell Metab. 2019;29(1):18–26. DOI: 10.1016/j.cmet.2018.10.012","Sharpless N.E., Depinho R.A. The mighty mouse: genetically engineered mouse models in cancer drug development. Nat Rev Drug Discov. 2006;5(9):741–54. DOI: 10.1038/nrd2110","Wolf M.J., Adili A., Piotrowitz K., Abdullah Z., Boege Y., Stemmer K., et al. Metabolic activation of intrahepatic CD8+ T cells and NKT cells causes nonalcoholic steatohepatitis and liver cancer via cross-talk with hepatocytes. Cancer Cell. 2014;26(4):549–64. DOI: 10.1016/j.ccell.2014.09.003","Ma C., Kesarwala A.H., Eggert T., Medina-Echeverz J., Kleiner D.E., Jin P., et al. NAFLD causes selective CD4(+) T lymphocyte loss and promotes hepatocarcinogenesis. Nature. 2016;531(7593):253–7. DOI: 10.1038/nature16969","Malehmir M., Pfister D., Gallage S., Szydlowska M., Inverso D., Kotsiliti E., et al. Platelet GPIbα is a mediator and potential interventional target for NASH and subsequent liver cancer. Nat Med. 2019;25(4):641–55. DOI: 10.1038/s41591-019-0379-5","Ringelhan M., Pfister D., O’Connor T., Pikarsky E., Heikenwalder M. The immunology of hepatocellular carcinoma. Nat Immunol. 2018;19(3):222–32. DOI: 10.1038/s41590-018-0044-z","Wada Y., Nakashima O., Kutami R., Yamamoto O., Kojiro M. Clinicopathological study on hepatocellular carcinoma with lymphocytic infiltration. Hepatology. 1998;27(2):407–14. DOI: 10.1002/hep.510270214","Yuan D., Huang S., Berger E., Liu L., Gross N., Heinzmann F., et al. Kupffer cell-derived Tnf triggers cholangiocellular tumorigenesis through JNK due to chronic mitochondrial dysfunction and ROS. Cancer Cell. 2017;31(6):771–89.e6. DOI: 10.1016/j.ccell.2017.05.006","Crispe I.N. The liver as a lymphoid organ. Annu Rev Immunol. 2009;27:147–63. DOI: 10.1146/annurev.immunol.021908.132629","Horwitz E., Stein I., Andreozzi M., Nemeth J., Shoham A., Pappo O., et al. Human and mouse VEGFA-amplified hepatocellular carcinomas are highly sensitive to sorafenib treatment. Cancer Discov. 2014;4(6):730–43. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-13-0782","Finn R.S., Ikeda M., Zhu A.X., Sung M.W., Baron A.D., Kudo M., et al. Phase Ib study of lenvatinib plus pembrolizumab in patients with unresectable hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol. 2020;38(26):2960–70. DOI: 10.1200/JCO.20.00808","Hou J., Zhang H., Sun B., Karin M. The immunobiology of hepatocellular carcinoma in humans and mice: Basic concepts and therapeutic implications. J Hepatol. 2020;72(1):167–82. DOI: 10.1016/j.jhep.2019.08.014","Hoshida Y., Villanueva A., Kobayashi M., Peix J., Chiang D.Y., Camargo A., et al. Gene expression in fixed tissues and outcome in hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008;359(19):1995–2004. DOI: 10.1056/NEJMoa0804525","Shalapour S., Lin X.J., Bastian I.N., Brain J., Burt A.D., Aksenov A.A., et al. Inflammation-induced IgA+ cells dismantle anti-liver cancer immunity. Nature. 2017;551(7680):340–5. DOI: 10.1038/nature24302","Kang T.W., Yevsa T., Woller N., Hoenicke L., Wuestefeld T., Dauch D., et al. Senescence surveillance of pre-malignant hepatocytes limits liver cancer development. Nature. 2011;479(7374):547–51. DOI: 10.1038/nature10599","Flecken T., Schmidt N., Hild S., Gostick E., Drognitz O., Zeiser R., et al. Immunodominance and functional alterations of tumor-associated antigen-specific CD8+ T-cell responses in hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2014;59(4):1415–26. DOI: 10.1002/hep.26731","Zheng C., Zheng L., Yoo J.K., Guo H., Zhang Y., Guo X., et al. Landscape of infiltrating T cells in liver cancer revealed by singlecell sequencing. Cell. 2017;169(7):1342–56.e16. DOI: 10.1016/j.cell.2017.05.035","Langhans B., Nischalke H.D., Krämer B., Dold L., Lutz P., Mohr R., et al. Role of regulatory T cells and checkpoint inhibition in hepatocellular carcinoma. Cancer Immunol Immunother. 2019;68(12):2055–66. DOI: 10.1007/s00262-019-02427-4","Bruno T.C. New predictors for immunotherapy responses sharpen our view of the tumour microenvironment. Nature. 2020;577(7791):474–6. DOI: 10.1038/d41586-019-03943-0","Schneider C., Teufel A., Yevsa T., Staib F., Hohmeyer A., Walenda G., et al. Adaptive immunity suppresses formation and progression of diethylnitrosamine-induced liver cancer. Gut. 2012;61(12):1733–43. DOI: 10.1136/gutjnl-2011-301116","Sautès-Fridman C., Petitprez F., Calderaro J., Fridman W.H. Tertiary lymphoid structures in the era of cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2019;19(6):307–25. DOI: 10.1038/s41568-019-0144-6","Calderaro J., Petitprez F., Becht E., Laurent A., Hirsch T.Z., Rousseau B., et al. Intra-tumoral tertiary lymphoid structures are associated with a low risk of early recurrence of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2019;70(1):58–65. DOI: 10.1016/j.jhep.2018.09.003","Finkin S., Yuan D., Stein I., Taniguchi K., Weber A., Unger K., et al. Ectopic lymphoid structures function as microniches for tumor progenitor cells in hepatocellular carcinoma. Nat Immunol. 2015;16(12):1235–44. DOI: 10.1038/ni.3290","Tsuchida T., Friedman S.L. Mechanisms of hepatic stellate cell activation. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017;14(7):397–411. DOI: 10.1038/nrgastro.2017.38","Higashi T., Friedman S.L., Hoshida Y. Hepatic stellate cells as key target in liver fibrosis. Adv. Drug Deliv. Rev. 2017;121:27–42. DOI: 10.1016/j.addr.2017.05.007","Dapito D.H., Mencin A., Gwak G.Y., Pradere J.P., Jang M.K., Mederacke I., et al. Promotion of hepatocellular carcinoma by the intestinal microbiota and TLR4. Cancer Cell. 2012;21(4):504–16. DOI: 10.1016/j.ccr.2012.02.007","Ma C., Han M., Heinrich B., Fu Q., Zhang Q., Sandhu M., et al. Gut microbiome-mediated bile acid metabolism regulates liver cancer via NKT cells. Science. 2018;360(6391):eaan5931. DOI: 10.1126/science.aan5931","Hoshida Y., Villanueva A., Sangiovanni A., Sole M., Hur C., Andersson K.L., et al. Prognostic gene expression signature for patients with hepatitis C-related early-stage cirrhosis. Gastroenterology. 2013;144(5):1024–30. DOI: 10.1053/j.gastro.2013.01.021","Budhu A., Forgues M., Ye Q.H., Jia H.L., He P., Zanetti K.A., et al. Prediction of venous metastases, recurrence, and prognosis in hepatocellular carcinoma based on a unique immune response signature of the liver microenvironment. Cancer Cell. 2006;10(2):99–111. DOI: 10.1016/j.ccr.2006.06.016","Moeini A., Torrecilla S., Tovar V., Montironi C., Andreu-Oller C., Peix J., et al. An immune gene expression signature associated with development of human hepatocellular carcinoma identifies mice that respond to chemopreventive agents. Gastroenterology. 2019;157(5):1383–97.e11. DOI: 10.1053/j.gastro.2019.07.028","Llovet J.M., Kelley R.K., Villanueva A., Singal A.G., Pikarsky E., Roayaie S., et al. Hepatocellular carcinoma. Nat Rev Dis Primers. 2021;7(1):6. DOI: 10.1038/s41572-020-00240-3","Villanueva A. Hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2019;380(15):1450–62. DOI: 10.1056/NEJMra1713263","Cancer Online. International Agency for Research on Cancer. GLOBOCAN 2018. Available at: https://gco.iarc.fr/today/online-analysismap?v=2020&mode=population&mode_population=continents&population=900&populations=900&key=asr&sex=0&cancer=11&type=0&statistic=5&prevalence=0&population_groupearth&color_palette=default&map_scale=quantile&map_nb_colors=5&continent=0&rotate= %255B10 %252C0 %255D (accessed 20 July 2020).","Akinyemiju T., Abera S., Ahmed M., Alam N., Alemayohu M.A., Allen C., et al. The burden of primary liver cancer and underlying etiologies from 1990 to 2015 at the global, regional, and national level: results from the global burden of disease study 2015. JAMA Oncol. 2017;3(12):1683–91. DOI: 10.1001/jamaoncol.2017.3055","Kanwal F., Kramer J., Asch S.M., Chayanupatkul M., Cao Y., El-Serag H.B. Risk of hepatocellular cancer in HCV patients treated with directacting antiviral agents. Gastroenterology. 2017;153(4):996–1005.e1. DOI: 10.1053/j.gastro.2017.06.012","Estes C., Razavi H., Loomba R., Younossi Z., Sanyal A.J. Modeling the epidemic of nonalcoholic fatty liver disease demonstrates an exponential increase in burden of disease. Hepatology. 2018;67(1):123–33. DOI: 10.1002/hep.29466","Schulze K., Imbeaud S., Letouzé E., Alexandrov L.B., Calderaro J., Rebouissou S., et al. Exome sequencing of hepatocellular carcinomas identifies new mutational signatures and potential therapeutic targets. Nat Genet. 2015;47(5):505–11. DOI: 10.1038/ng.3252","Llovet J.M., Montal R., Sia D., Finn R.S. Molecular therapies and precision medicine for hepatocellular carcinoma. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15:599–616.","Zucman-Rossi J., Villanueva A., Nault J.C., Llovet J.M. Genetic landscape and biomarkers of hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2015;149(5):1226–39.e4. DOI: 10.1053/j.gastro.2015.05.061","Anstee Q.M., Reeves H.L., Kotsiliti E., Govaere O., Heikenwalder M. From NASH to HCC: current concepts and future challenges. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16(7):411–28. DOI: 10.1038/s41575-019-0145-7","Friedman S.L., Neuschwander-Tetri B.A., Rinella M., Sanyal A.J. Mechanisms of NAFLD development and therapeutic strategies. Nat Med. 2018;24(7):908–22. DOI: 10.1038/s41591-018-0104-9","European Association for the Study of the Liver. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2018;69(1):182–236. DOI: 10.1016/j.jhep.2018.03.019","Marrero J.A., Kulik L.M., Sirlin C.B., Zhu A.X., Finn R.S., Abecassis M.M., et al. Diagnosis, staging, and management of hepatocellular carcinoma: 2018 practice guidance by the American Association for the study of liver diseases. Hepatology. 2018;68(2):723–50. DOI: 10.1002/hep.29913","Llovet J.M., De Baere T., Kulik L., Haber P.K., Greten T.F., Meyer T., et al. Locoregional therapies in the era of molecular and immune treatments for hepatocellular carcinoma. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021;18(5):293–313. DOI: 10.1038/s41575-020-00395-0","Tabrizian P., Holzner M., Halazun K., Agopian V.G., Busuttil R.W., Yao F., et al. A US multicenter analysis of 2529 HCC patients undergoing liver transplantation: 10-year outcome assessing the role of down-staging to within Milan criteria [abstract 15]. Hepatology. 2019;70:10–1.","Llovet J.M., Bruix J. Systematic review of randomized trials for unresectable hepatocellular carcinoma: Chemoembolization improves survival. Hepatology. 2003;37(2):429–42. DOI: 10.1053/jhep.2003.50047","Salem R., Gordon A.C., Mouli S., Hickey R., Kallini J., Gabr A., et al. Y90 Radioembolization significantly prolongs time to progression compared with chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2016;151(6):1155–63.e2. DOI: 10.1053/j.gastro.2016.08.029","Finn R.S., Qin S., Ikeda M., Galle P.R., Ducreux M., Kim T.Y., et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2020;382(20):1894–905. DOI: 10.1056/NEJMoa1915745","Llovet J.M., Ricci S., Mazzaferro V., Hilgard P., Gane E., Blanc J.F., et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008;359(4):378–90. DOI: 10.1056/NEJMoa0708857","Kudo M., Finn R.S., Qin S., Han K.H., Ikeda K., Piscaglia F., et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 noninferiority trial. Lancet. 2018;391(10126):1163–73. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)30207-1","Bruix J., Qin S., Merle P., Granito A., Huang Y.H., Bodoky G., et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017;389(10064):56–66. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)32453-9","Shlomai A., Leshno M., Goldstein D.A. Cabozantinib for patients with advanced hepatocellular carcinoma: a cost-effectiveness analysis. Therap Adv Gastroenterol. 2019;12:1756284819878304. DOI: 10.1177/1756284819878304","Zhu A.X., Kang Y.K., Yen C.J., Finn R.S., Galle P.R., Llovet J.M., et al. Ramucirumab after sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma and increased α-fetoprotein concentrations (REACH-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(2):282–96. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30937-9","El-Khoueiry A.B., Sangro B., Yau T., Crocenzi T.S., Kudo M., Hsu C., et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet. 2017;389(10088):2492–502. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)31046-2","Finn R.S., Ryoo B.Y., Merle P., Kudo M., Bouattour M., Lim H.Y., et al. Pembrolizumab as second-line therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma in KEYNOTE-240: a randomized, doubleblind, phase iii trial. J Clin Oncol. 2020;38(3):193–202. DOI: 10.1200/JCO.19.01307","Singal A.G., Lampertico P., Nahon P. Epidemiology and surveillance for hepatocellular carcinoma: New trends. J Hepatol. 2020;72(2):250–61. DOI: 10.1016/j.jhep.2019.08.025","El Dika I., Makki I., Abou-Alfa G.K. Hepatocellular carcinoma, novel therapies on the horizon. Chin Clin Oncol. 2021;10(1):12. DOI: 10.21037/cco-20-113.","McGlynn K.A., Petrick J.L., London W.T. Global epidemiology of hepatocellular carcinoma: an emphasis on demographic and regional variability. Clin Liver Dis. 2015;19(2):223–38. DOI: 10.1016/j.cld.2015.01.001","Rahib L., Smith B.D., Aizenberg R., Rosenzweig A.B., Fleshman J.M., Matrisian L.M. Projecting cancer incidence and deaths to 2030: the unexpected burden of thyroid, liver, and pancreas cancers in the United States. Cancer Res. 2014;74(11):2913–21. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-0155","Trinchet J.C., Bourcier V., Chaffaut C., Ait Ahmed M., Allam S., Marcellin P., et al. Complications and competing risks of death in compensated viral cirrhosis (ANRS CO12 CirVir prospective cohort). Hepatology. 2015;62(3):737–50. DOI: 10.1002/hep.27743","Fracanzani A.L., Conte D., Fraquelli M., Taioli E., Mattioli M., Losco A., et al. Increased cancer risk in a cohort of 230 patients with hereditary hemochromatosis in comparison to matched control patients with non-iron-related chronic liver disease. Hepatology. 2001;33(3):647–51. DOI: 10.1053/jhep.2001.22506","Sia D., Villanueva A., Friedman S.L., Llovet J.M. Liver cancer cell of origin, molecular class, and effects on patient prognosis. Gastroenterology. 2017;152(4):745–61. DOI: 10.1053/j.gastro.2016.11.048","Pikarsky E. Neighbourhood deaths cause a switch in cancer subtype. Nature. 2018;562(7725):45–6. DOI: 10.1038/d41586-018-06217-3","Seehawer M., Heinzmann F., D’Artista L., Harbig J., Roux P.-F., Hoenicke L., et al. Necroptosis microenvironment directs lineage commitment in liver cancer. Nature. 2018;562:69–75.","Guichard C., Amaddeo G., Imbeaud S., Ladeiro Y., Pelletier L., Maad I.B., et al. Integrated analysis of somatic mutations and focal copynumber changes identifies key genes and pathways in hepatocellular carcinoma. Nat Genet. 2012;44(6):694–8. DOI: 10.1038/ng.2256","Chiang D.Y., Villanueva A., Hoshida Y., Peix J., Newell P., Minguez B., et al. Focal gains of VEGFA and molecular classification of hepatocellular carcinoma. Cancer Res. 2008;68(16):6779–88. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-08-0742","Calderaro J., Ziol M., Paradis V., Zucman-Rossi J. Molecular and histological correlations in liver cancer. J Hepatol. 2019;71(3):616–30. DOI: 10.1016/j.jhep.2019.06.001","Hoshida Y., Nijman S.M., Kobayashi M., Chan J.A., Brunet J.P., Chiang D.Y., et al. Integrative transcriptome analysis reveals common molecular subclasses of human hepatocellular carcinoma. Cancer Res. 2009;69(18):7385–92. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-09-1089","Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive and integrative genomic characterization of hepatocellular carcinoma. Cell. 2017;169(7):1327-1341.e23. DOI: 10.1016/j.cell.2017.05.046","Lee J.S., Heo J., Libbrecht L., Chu I.S., Kaposi-Novak P., Calvisi D.F., et al. A novel prognostic subtype of human hepatocellular carcinoma derived from hepatic progenitor cells. Nat Med. 2006;12(4):410–6. DOI: 10.1038/nm1377","Boyault S., Rickman D.S., de Reyniès A., Balabaud C., Rebouissou S., Jeannot E., et al. Transcriptome classification of HCC is related to gene alterations and to new therapeutic targets. Hepatology. 2007;45(1):42–52. DOI: 10.1002/hep.21467","Sia D., Jiao Y., Martinez-Quetglas I., Kuchuk O., Villacorta-Martin C., Castro de Moura M., et al. Identification of an immune-specific class of hepatocellular carcinoma, based on molecular features. Gastroenterology. 2017;153(3):812–26. DOI: 10.1053/j.gastro.2017.06.007","Bressac B., Kew M., Wands J., Ozturk M. Selective G to T mutations of p53 gene in hepatocellular carcinoma from southern Africa. Nature. 1991;350(6317):429–31. DOI: 10.1038/350429a0","Wang B., Huang G., Wang D., Li A., Xu Z., Dong R., et al. Null genotypes of GSTM1 and GSTT1 contribute to hepatocellular carcinoma risk: evidence from an updated meta-analysis. J Hepatol. 2010;53(3):508–18. DOI: 10.1016/j.jhep.2010.03.026","Romeo S., Kozlitina J., Xing C., Pertsemlidis A., Cox D., Pennacchio L.A., et al. Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease. Nat Genet. 2008;40(12):1461–5. DOI: 10.1038/ng.257","Buch S., Stickel F., Trépo E., Way M., Herrmann A., Nischalke H.D., et al. A genome-wide association study confirms PNPLA3 and identifies TM6SF2 and MBOAT7 as risk loci for alcohol-related cirrhosis. Nat Genet. 2015;47(12):1443–8. DOI: 10.1038/ng.3417","Paterlini-Bréchot P., Saigo K., Murakami Y., Chami M., Gozuacik D., Mugnier C., et al. Hepatitis B virus-related insertional mutagenesis occurs frequently in human liver cancers and recurrently targets human telomerase gene. Oncogene. 2003;22(25):3911–6. DOI: 10.1038/sj.onc.1206492","Nault J.C., Ningarhari M., Rebouissou S., Zucman-Rossi J. The role of telomeres and telomerase in cirrhosis and liver cancer. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16(9):544–58. DOI: 10.1038/s41575-019-0165-3","Bayard Q., Meunier L., Peneau C., Renault V., Shinde J., Nault J.C., et al. Cyclin A2/E1 activation defines a hepatocellular carcinoma subclass with a rearrangement signature of replication stress. Nat Commun. 2018;9(1):5235. DOI: 10.1038/s41467-018-07552-9","Nault J.C., Datta S., Imbeaud S., Franconi A., Mallet M., Couchy G., et al. Recurrent AAV2-related insertional mutagenesis in human hepatocellular carcinomas. Nat Genet. 2015;47(10):1187–93. DOI: 10.1038/ng.3389","Letouzé E., Shinde J., Renault V., Couchy G., Blanc J.F., Tubacher E., et al. Mutational signatures reveal the dynamic interplay of risk factors and cellular processes during liver tumorigenesis. Nat Commun. 2017;8(1):1315. DOI: 10.1038/s41467-017-01358-x","Rebouissou S., Nault J.C. Advances in molecular classification and precision oncology in hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2020;72(2):215–29. DOI: 10.1016/j.jhep.2019.08.017","Lachenmayer A., Alsinet C., Savic R., Cabellos L., Toffanin S., Hoshida Y., et al. Wnt-pathway activation in two molecular classes of hepatocellular carcinoma and experimental modulation by sorafenib. Clin Cancer Res. 2012;18(18):4997–5007. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-2322","Ruiz de Galarreta M., Bresnahan E., Molina-Sánchez P., Lindblad K.E., Maier B., Sia D., et al. β-Catenin activation promotes immune escape and resistance to Anti-PD-1 therapy in hepatocellular carcinoma. Cancer Discov. 2019;9(8):1124–41. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-19-0074","Renehan A.G., Tyson M., Egger M., Heller R.F., Zwahlen M. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Lancet. 2008;371(9612):569–78. DOI: 10.1016/S0140-6736(08)60269-X","Sutti S., Albano E. Adaptive immunity: an emerging player in the progression of NAFLD. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020;17(2):81–92. DOI: 10.1038/s41575-019-0210-2","Nakagawa H., Umemura A., Taniguchi K., Font-Burgada J., Dhar D., Ogata H., et al. ER stress cooperates with hypernutrition to trigger TNF-dependent spontaneous HCC development. Cancer Cell. 2014;26(3):331–43. DOI: 10.1016/j.ccr.2014.07.001","Nishida N., Yada N., Hagiwara S., Sakurai T., Kitano M., Kudo M. Unique features associated with hepatic oxidative DNA damage and DNA methylation in non-alcoholic fatty liver disease. J Gastroenterol Hepatol. 2016;31(9):1646–53. DOI: 10.1111/jgh.13318","Guri Y., Colombi M., Dazert E., Hindupur S.K., Roszik J., Moes S., et al. mTORC2 promotes tumorigenesis via lipid synthesis. Cancer Cell. 2017;32(6):807–23.e12. DOI: 10.1016/j.ccell.2017.11.011","Liu D., Wong C.C., Fu L., Chen H., Zhao L., Li C., et al. Squalene epoxidase drives NAFLD-induced hepatocellular carcinoma and is a pharmaceutical target. Sci Transl Med. 2018;10(437):eaap9840. DOI: 10.1126/scitranslmed.aap9840","Umemura A., He F., Taniguchi K., Nakagawa H., Yamachika S., Font-Burgada J., et al. p62, upregulated during preneoplasia, induces hepatocellular carcinogenesis by maintaining survival of stressed HCC-initiating cells. Cancer Cell. 2016;29(6):935–48. DOI: 10.1016/j.ccell.2016.04.006","Grohmann M., Wiede F., Dodd G.T., Gurzov E.N., Ooi G.J., Butt T., et al. Obesity drives STAT-1-dependent NASH and STAT-3-dependent HCC. Cell. 2018;175(5):1289–306.e20. DOI: 10.1016/j.cell.2018.09.053","Henderson J.M., Zhang H.E., Polak N., Gorrell M.D. Hepatocellular carcinoma: Mouse models and the potential roles of proteases. Cancer Lett. 2017;387:106–13. DOI: 10.1016/j.canlet.2016.03.047","Negro F. Natural history of NASH and HCC. Liver Int. 2020;40 Suppl 1:72–6. DOI: 10.1111/liv.14362","Rudalska R., Dauch D., Longerich T., McJunkin K., Wuestefeld T., Kang T.W., et al. In vivo RNAi screening identifies a mechanism of sorafenib resistance in liver cancer. Nat Med. 2014;20(10):1138–46. DOI: 10.1038/nm.3679","Martinez-Quetglas I., Pinyol R., Dauch D., Torrecilla S., Tovar V., Moeini A., et al. IGF2 Is Up-regulated by epigenetic mechanisms in hepatocellular carcinomas and is an actionable oncogene product in experimental models. Gastroenterology. 2016;151(6):1192–205. DOI: 10.1053/j.gastro.2016.09.001","Doudna J.A., Charpentier E. Genome editing. The new frontier of genome engineering with CRISPR-Cas9. Science. 2014;346(6213):1258096. DOI: 10.1126/science.1258096","Cook N., Jodrell D.I., Tuveson D.A. Predictive in vivo animal models and translation to clinical trials. Drug Discov Today. 2012;17(5–6):253–60. DOI: 10.1016/j.drudis.2012.02.003","Singh M., Ferrara N. Modeling and predicting clinical efficacy for drugs targeting the tumor milieu. Nat Biotechnol. 2012;30:648–57. DOI: 10.1038/nbt.2286","Newell P., Villanueva A., Friedman S.L., Koike K., Llovet J.M. Experimental models of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2008;48(5):858–79. DOI: 10.1016/j.jhep.2008.01.008","Bresnahan E., Ramadori P., Heikenwalder M., Zender L., Lujambio A. Novel patient-derived preclinical models of liver cancer. J Hepatol. 2020;72(2):239–49. DOI: 10.1016/j.jhep.2019.09.028","Moriya K., Fujie H., Shintani Y., Yotsuyanagi H., Tsutsumi T., Ishibashi K., et al. The core protein of hepatitis C virus induces hepatocellular carcinoma in transgenic mice. Nat Med. 1998;4(9):1065–7. DOI: 10.1038/2053","Hagel M., Miduturu C., Sheets M., Rubin N., Weng W., Stransky N., et al. First selective small molecule inhibitor of FGFR4 for the treatment of hepatocellular carcinomas with an activated FGFR4 signaling pathway. Cancer Discov. 2015;5(4):424–37. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-14-1029","Day C.P., Merlino G., Van Dyke T. Preclinical mouse cancer models: a maze of opportunities and challenges. Cell. 2015;163(1):39–53. DOI: 10.1016/j.cell.2015.08.068","Jayson G., Harris J. How participants in cancer trials are chosen: ethics and conflicting interests. Nat Rev Cancer. 2006;6(4):330–6. DOI: 10.1038/nrc1842","Febbraio M.A., Reibe S., Shalapour S., Ooi G.J., Watt M.J., Karin M. Preclinical models for studying NASH-driven HCC: How useful are they? Cell Metab. 2019;29(1):18–26. DOI: 10.1016/j.cmet.2018.10.012","Sharpless N.E., Depinho R.A. The mighty mouse: genetically engineered mouse models in cancer drug development. Nat Rev Drug Discov. 2006;5(9):741–54. DOI: 10.1038/nrd2110","Wolf M.J., Adili A., Piotrowitz K., Abdullah Z., Boege Y., Stemmer K., et al. Metabolic activation of intrahepatic CD8+ T cells and NKT cells causes nonalcoholic steatohepatitis and liver cancer via cross-talk with hepatocytes. Cancer Cell. 2014;26(4):549–64. DOI: 10.1016/j.ccell.2014.09.003","Ma C., Kesarwala A.H., Eggert T., Medina-Echeverz J., Kleiner D.E., Jin P., et al. NAFLD causes selective CD4(+) T lymphocyte loss and promotes hepatocarcinogenesis. Nature. 2016;531(7593):253–7. DOI: 10.1038/nature16969","Malehmir M., Pfister D., Gallage S., Szydlowska M., Inverso D., Kotsiliti E., et al. Platelet GPIbα is a mediator and potential interventional target for NASH and subsequent liver cancer. Nat Med. 2019;25(4):641–55. DOI: 10.1038/s41591-019-0379-5","Ringelhan M., Pfister D., O’Connor T., Pikarsky E., Heikenwalder M. The immunology of hepatocellular carcinoma. Nat Immunol. 2018;19(3):222–32. DOI: 10.1038/s41590-018-0044-z","Wada Y., Nakashima O., Kutami R., Yamamoto O., Kojiro M. Clinicopathological study on hepatocellular carcinoma with lymphocytic infiltration. Hepatology. 1998;27(2):407–14. DOI: 10.1002/hep.510270214","Yuan D., Huang S., Berger E., Liu L., Gross N., Heinzmann F., et al. Kupffer cell-derived Tnf triggers cholangiocellular tumorigenesis through JNK due to chronic mitochondrial dysfunction and ROS. Cancer Cell. 2017;31(6):771–89.e6. DOI: 10.1016/j.ccell.2017.05.006","Crispe I.N. The liver as a lymphoid organ. Annu Rev Immunol. 2009;27:147–63. DOI: 10.1146/annurev.immunol.021908.132629","Horwitz E., Stein I., Andreozzi M., Nemeth J., Shoham A., Pappo O., et al. Human and mouse VEGFA-amplified hepatocellular carcinomas are highly sensitive to sorafenib treatment. Cancer Discov. 2014;4(6):730–43. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-13-0782","Finn R.S., Ikeda M., Zhu A.X., Sung M.W., Baron A.D., Kudo M., et al. Phase Ib study of lenvatinib plus pembrolizumab in patients with unresectable hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol. 2020;38(26):2960–70. DOI: 10.1200/JCO.20.00808","Hou J., Zhang H., Sun B., Karin M. The immunobiology of hepatocellular carcinoma in humans and mice: Basic concepts and therapeutic implications. J Hepatol. 2020;72(1):167–82. DOI: 10.1016/j.jhep.2019.08.014","Hoshida Y., Villanueva A., Kobayashi M., Peix J., Chiang D.Y., Camargo A., et al. Gene expression in fixed tissues and outcome in hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008;359(19):1995–2004. DOI: 10.1056/NEJMoa0804525","Shalapour S., Lin X.J., Bastian I.N., Brain J., Burt A.D., Aksenov A.A., et al. Inflammation-induced IgA+ cells dismantle anti-liver cancer immunity. Nature. 2017;551(7680):340–5. DOI: 10.1038/nature24302","Kang T.W., Yevsa T., Woller N., Hoenicke L., Wuestefeld T., Dauch D., et al. Senescence surveillance of pre-malignant hepatocytes limits liver cancer development. Nature. 2011;479(7374):547–51. DOI: 10.1038/nature10599","Flecken T., Schmidt N., Hild S., Gostick E., Drognitz O., Zeiser R., et al. Immunodominance and functional alterations of tumor-associated antigen-specific CD8+ T-cell responses in hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2014;59(4):1415–26. DOI: 10.1002/hep.26731","Zheng C., Zheng L., Yoo J.K., Guo H., Zhang Y., Guo X., et al. Landscape of infiltrating T cells in liver cancer revealed by singlecell sequencing. Cell. 2017;169(7):1342–56.e16. DOI: 10.1016/j.cell.2017.05.035","Langhans B., Nischalke H.D., Krämer B., Dold L., Lutz P., Mohr R., et al. Role of regulatory T cells and checkpoint inhibition in hepatocellular carcinoma. Cancer Immunol Immunother. 2019;68(12):2055–66. DOI: 10.1007/s00262-019-02427-4","Bruno T.C. New predictors for immunotherapy responses sharpen our view of the tumour microenvironment. Nature. 2020;577(7791):474–6. DOI: 10.1038/d41586-019-03943-0","Schneider C., Teufel A., Yevsa T., Staib F., Hohmeyer A., Walenda G., et al. Adaptive immunity suppresses formation and progression of diethylnitrosamine-induced liver cancer. Gut. 2012;61(12):1733–43. DOI: 10.1136/gutjnl-2011-301116","Sautès-Fridman C., Petitprez F., Calderaro J., Fridman W.H. Tertiary lymphoid structures in the era of cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2019;19(6):307–25. DOI: 10.1038/s41568-019-0144-6","Calderaro J., Petitprez F., Becht E., Laurent A., Hirsch T.Z., Rousseau B., et al. Intra-tumoral tertiary lymphoid structures are associated with a low risk of early recurrence of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2019;70(1):58–65. DOI: 10.1016/j.jhep.2018.09.003","Finkin S., Yuan D., Stein I., Taniguchi K., Weber A., Unger K., et al. Ectopic lymphoid structures function as microniches for tumor progenitor cells in hepatocellular carcinoma. Nat Immunol. 2015;16(12):1235–44. DOI: 10.1038/ni.3290","Tsuchida T., Friedman S.L. Mechanisms of hepatic stellate cell activation. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017;14(7):397–411. DOI: 10.1038/nrgastro.2017.38","Higashi T., Friedman S.L., Hoshida Y. Hepatic stellate cells as key target in liver fibrosis. Adv. Drug Deliv. Rev. 2017;121:27–42. DOI: 10.1016/j.addr.2017.05.007","Dapito D.H., Mencin A., Gwak G.Y., Pradere J.P., Jang M.K., Mederacke I., et al. Promotion of hepatocellular carcinoma by the intestinal microbiota and TLR4. Cancer Cell. 2012;21(4):504–16. DOI: 10.1016/j.ccr.2012.02.007","Ma C., Han M., Heinrich B., Fu Q., Zhang Q., Sandhu M., et al. Gut microbiome-mediated bile acid metabolism regulates liver cancer via NKT cells. Science. 2018;360(6391):eaan5931. DOI: 10.1126/science.aan5931","Hoshida Y., Villanueva A., Sangiovanni A., Sole M., Hur C., Andersson K.L., et al. Prognostic gene expression signature for patients with hepatitis C-related early-stage cirrhosis. Gastroenterology. 2013;144(5):1024–30. DOI: 10.1053/j.gastro.2013.01.021","Budhu A., Forgues M., Ye Q.H., Jia H.L., He P., Zanetti K.A., et al. Prediction of venous metastases, recurrence, and prognosis in hepatocellular carcinoma based on a unique immune response signature of the liver microenvironment. Cancer Cell. 2006;10(2):99–111. DOI: 10.1016/j.ccr.2006.06.016","Moeini A., Torrecilla S., Tovar V., Montironi C., Andreu-Oller C., Peix J., et al. An immune gene expression signature associated with development of human hepatocellular carcinoma identifies mice that respond to chemopreventive agents. Gastroenterology. 2019;157(5):1383–97.e11. DOI: 10.1053/j.gastro.2019.07.028"],"dc.citation.ru":["Llovet J.M., Kelley R.K., Villanueva A., Singal A.G., Pikarsky E., Roayaie S., et al. Hepatocellular carcinoma. Nat Rev Dis Primers. 2021;7(1):6. DOI: 10.1038/s41572-020-00240-3","Villanueva A. Hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2019;380(15):1450–62. DOI: 10.1056/NEJMra1713263","Cancer Online. International Agency for Research on Cancer. GLOBOCAN 2018. Available at: https://gco.iarc.fr/today/online-analysismap?v=2020&mode=population&mode_population=continents&population=900&populations=900&key=asr&sex=0&cancer=11&type=0&statistic=5&prevalence=0&population_groupearth&color_palette=default&map_scale=quantile&map_nb_colors=5&continent=0&rotate= %255B10 %252C0 %255D (accessed 20 July 2020).","Akinyemiju T., Abera S., Ahmed M., Alam N., Alemayohu M.A., Allen C., et al. The burden of primary liver cancer and underlying etiologies from 1990 to 2015 at the global, regional, and national level: results from the global burden of disease study 2015. JAMA Oncol. 2017;3(12):1683–91. DOI: 10.1001/jamaoncol.2017.3055","Kanwal F., Kramer J., Asch S.M., Chayanupatkul M., Cao Y., El-Serag H.B. Risk of hepatocellular cancer in HCV patients treated with directacting antiviral agents. Gastroenterology. 2017;153(4):996–1005.e1. DOI: 10.1053/j.gastro.2017.06.012","Estes C., Razavi H., Loomba R., Younossi Z., Sanyal A.J. Modeling the epidemic of nonalcoholic fatty liver disease demonstrates an exponential increase in burden of disease. Hepatology. 2018;67(1):123–33. DOI: 10.1002/hep.29466","Schulze K., Imbeaud S., Letouzé E., Alexandrov L.B., Calderaro J., Rebouissou S., et al. Exome sequencing of hepatocellular carcinomas identifies new mutational signatures and potential therapeutic targets. Nat Genet. 2015;47(5):505–11. DOI: 10.1038/ng.3252","Llovet J.M., Montal R., Sia D., Finn R.S. Molecular therapies and precision medicine for hepatocellular carcinoma. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15:599–616.","Zucman-Rossi J., Villanueva A., Nault J.C., Llovet J.M. Genetic landscape and biomarkers of hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2015;149(5):1226–39.e4. DOI: 10.1053/j.gastro.2015.05.061","Anstee Q.M., Reeves H.L., Kotsiliti E., Govaere O., Heikenwalder M. From NASH to HCC: current concepts and future challenges. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16(7):411–28. DOI: 10.1038/s41575-019-0145-7","Friedman S.L., Neuschwander-Tetri B.A., Rinella M., Sanyal A.J. Mechanisms of NAFLD development and therapeutic strategies. Nat Med. 2018;24(7):908–22. DOI: 10.1038/s41591-018-0104-9","European Association for the Study of the Liver. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2018;69(1):182–236. DOI: 10.1016/j.jhep.2018.03.019","Marrero J.A., Kulik L.M., Sirlin C.B., Zhu A.X., Finn R.S., Abecassis M.M., et al. Diagnosis, staging, and management of hepatocellular carcinoma: 2018 practice guidance by the American Association for the study of liver diseases. Hepatology. 2018;68(2):723–50. DOI: 10.1002/hep.29913","Llovet J.M., De Baere T., Kulik L., Haber P.K., Greten T.F., Meyer T., et al. Locoregional therapies in the era of molecular and immune treatments for hepatocellular carcinoma. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021;18(5):293–313. DOI: 10.1038/s41575-020-00395-0","Tabrizian P., Holzner M., Halazun K., Agopian V.G., Busuttil R.W., Yao F., et al. A US multicenter analysis of 2529 HCC patients undergoing liver transplantation: 10-year outcome assessing the role of down-staging to within Milan criteria [abstract 15]. Hepatology. 2019;70:10–1.","Llovet J.M., Bruix J. Systematic review of randomized trials for unresectable hepatocellular carcinoma: Chemoembolization improves survival. Hepatology. 2003;37(2):429–42. DOI: 10.1053/jhep.2003.50047","Salem R., Gordon A.C., Mouli S., Hickey R., Kallini J., Gabr A., et al. Y90 Radioembolization significantly prolongs time to progression compared with chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2016;151(6):1155–63.e2. DOI: 10.1053/j.gastro.2016.08.029","Finn R.S., Qin S., Ikeda M., Galle P.R., Ducreux M., Kim T.Y., et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2020;382(20):1894–905. DOI: 10.1056/NEJMoa1915745","Llovet J.M., Ricci S., Mazzaferro V., Hilgard P., Gane E., Blanc J.F., et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008;359(4):378–90. DOI: 10.1056/NEJMoa0708857","Kudo M., Finn R.S., Qin S., Han K.H., Ikeda K., Piscaglia F., et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 noninferiority trial. Lancet. 2018;391(10126):1163–73. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)30207-1","Bruix J., Qin S., Merle P., Granito A., Huang Y.H., Bodoky G., et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017;389(10064):56–66. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)32453-9","Shlomai A., Leshno M., Goldstein D.A. Cabozantinib for patients with advanced hepatocellular carcinoma: a cost-effectiveness analysis. Therap Adv Gastroenterol. 2019;12:1756284819878304. DOI: 10.1177/1756284819878304","Zhu A.X., Kang Y.K., Yen C.J., Finn R.S., Galle P.R., Llovet J.M., et al. Ramucirumab after sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma and increased α-fetoprotein concentrations (REACH-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(2):282–96. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30937-9","El-Khoueiry A.B., Sangro B., Yau T., Crocenzi T.S., Kudo M., Hsu C., et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet. 2017;389(10088):2492–502. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)31046-2","Finn R.S., Ryoo B.Y., Merle P., Kudo M., Bouattour M., Lim H.Y., et al. Pembrolizumab as second-line therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma in KEYNOTE-240: a randomized, doubleblind, phase iii trial. J Clin Oncol. 2020;38(3):193–202. DOI: 10.1200/JCO.19.01307","Singal A.G., Lampertico P., Nahon P. Epidemiology and surveillance for hepatocellular carcinoma: New trends. J Hepatol. 2020;72(2):250–61. DOI: 10.1016/j.jhep.2019.08.025","El Dika I., Makki I., Abou-Alfa G.K. Hepatocellular carcinoma, novel therapies on the horizon. Chin Clin Oncol. 2021;10(1):12. DOI: 10.21037/cco-20-113.","McGlynn K.A., Petrick J.L., London W.T. Global epidemiology of hepatocellular carcinoma: an emphasis on demographic and regional variability. Clin Liver Dis. 2015;19(2):223–38. DOI: 10.1016/j.cld.2015.01.001","Rahib L., Smith B.D., Aizenberg R., Rosenzweig A.B., Fleshman J.M., Matrisian L.M. Projecting cancer incidence and deaths to 2030: the unexpected burden of thyroid, liver, and pancreas cancers in the United States. Cancer Res. 2014;74(11):2913–21. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-0155","Trinchet J.C., Bourcier V., Chaffaut C., Ait Ahmed M., Allam S., Marcellin P., et al. Complications and competing risks of death in compensated viral cirrhosis (ANRS CO12 CirVir prospective cohort). Hepatology. 2015;62(3):737–50. DOI: 10.1002/hep.27743","Fracanzani A.L., Conte D., Fraquelli M., Taioli E., Mattioli M., Losco A., et al. Increased cancer risk in a cohort of 230 patients with hereditary hemochromatosis in comparison to matched control patients with non-iron-related chronic liver disease. Hepatology. 2001;33(3):647–51. DOI: 10.1053/jhep.2001.22506","Sia D., Villanueva A., Friedman S.L., Llovet J.M. Liver cancer cell of origin, molecular class, and effects on patient prognosis. Gastroenterology. 2017;152(4):745–61. DOI: 10.1053/j.gastro.2016.11.048","Pikarsky E. Neighbourhood deaths cause a switch in cancer subtype. Nature. 2018;562(7725):45–6. DOI: 10.1038/d41586-018-06217-3","Seehawer M., Heinzmann F., D’Artista L., Harbig J., Roux P.-F., Hoenicke L., et al. Necroptosis microenvironment directs lineage commitment in liver cancer. Nature. 2018;562:69–75.","Guichard C., Amaddeo G., Imbeaud S., Ladeiro Y., Pelletier L., Maad I.B., et al. Integrated analysis of somatic mutations and focal copynumber changes identifies key genes and pathways in hepatocellular carcinoma. Nat Genet. 2012;44(6):694–8. DOI: 10.1038/ng.2256","Chiang D.Y., Villanueva A., Hoshida Y., Peix J., Newell P., Minguez B., et al. Focal gains of VEGFA and molecular classification of hepatocellular carcinoma. Cancer Res. 2008;68(16):6779–88. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-08-0742","Calderaro J., Ziol M., Paradis V., Zucman-Rossi J. Molecular and histological correlations in liver cancer. J Hepatol. 2019;71(3):616–30. DOI: 10.1016/j.jhep.2019.06.001","Hoshida Y., Nijman S.M., Kobayashi M., Chan J.A., Brunet J.P., Chiang D.Y., et al. Integrative transcriptome analysis reveals common molecular subclasses of human hepatocellular carcinoma. Cancer Res. 2009;69(18):7385–92. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-09-1089","Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive and integrative genomic characterization of hepatocellular carcinoma. Cell. 2017;169(7):1327-1341.e23. DOI: 10.1016/j.cell.2017.05.046","Lee J.S., Heo J., Libbrecht L., Chu I.S., Kaposi-Novak P., Calvisi D.F., et al. A novel prognostic subtype of human hepatocellular carcinoma derived from hepatic progenitor cells. Nat Med. 2006;12(4):410–6. DOI: 10.1038/nm1377","Boyault S., Rickman D.S., de Reyniès A., Balabaud C., Rebouissou S., Jeannot E., et al. Transcriptome classification of HCC is related to gene alterations and to new therapeutic targets. Hepatology. 2007;45(1):42–52. DOI: 10.1002/hep.21467","Sia D., Jiao Y., Martinez-Quetglas I., Kuchuk O., Villacorta-Martin C., Castro de Moura M., et al. Identification of an immune-specific class of hepatocellular carcinoma, based on molecular features. Gastroenterology. 2017;153(3):812–26. DOI: 10.1053/j.gastro.2017.06.007","Bressac B., Kew M., Wands J., Ozturk M. Selective G to T mutations of p53 gene in hepatocellular carcinoma from southern Africa. Nature. 1991;350(6317):429–31. DOI: 10.1038/350429a0","Wang B., Huang G., Wang D., Li A., Xu Z., Dong R., et al. Null genotypes of GSTM1 and GSTT1 contribute to hepatocellular carcinoma risk: evidence from an updated meta-analysis. J Hepatol. 2010;53(3):508–18. DOI: 10.1016/j.jhep.2010.03.026","Romeo S., Kozlitina J., Xing C., Pertsemlidis A., Cox D., Pennacchio L.A., et al. Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease. Nat Genet. 2008;40(12):1461–5. DOI: 10.1038/ng.257","Buch S., Stickel F., Trépo E., Way M., Herrmann A., Nischalke H.D., et al. A genome-wide association study confirms PNPLA3 and identifies TM6SF2 and MBOAT7 as risk loci for alcohol-related cirrhosis. Nat Genet. 2015;47(12):1443–8. DOI: 10.1038/ng.3417","Paterlini-Bréchot P., Saigo K., Murakami Y., Chami M., Gozuacik D., Mugnier C., et al. Hepatitis B virus-related insertional mutagenesis occurs frequently in human liver cancers and recurrently targets human telomerase gene. Oncogene. 2003;22(25):3911–6. DOI: 10.1038/sj.onc.1206492","Nault J.C., Ningarhari M., Rebouissou S., Zucman-Rossi J. The role of telomeres and telomerase in cirrhosis and liver cancer. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16(9):544–58. DOI: 10.1038/s41575-019-0165-3","Bayard Q., Meunier L., Peneau C., Renault V., Shinde J., Nault J.C., et al. Cyclin A2/E1 activation defines a hepatocellular carcinoma subclass with a rearrangement signature of replication stress. Nat Commun. 2018;9(1):5235. DOI: 10.1038/s41467-018-07552-9","Nault J.C., Datta S., Imbeaud S., Franconi A., Mallet M., Couchy G., et al. Recurrent AAV2-related insertional mutagenesis in human hepatocellular carcinomas. Nat Genet. 2015;47(10):1187–93. DOI: 10.1038/ng.3389","Letouzé E., Shinde J., Renault V., Couchy G., Blanc J.F., Tubacher E., et al. Mutational signatures reveal the dynamic interplay of risk factors and cellular processes during liver tumorigenesis. Nat Commun. 2017;8(1):1315. DOI: 10.1038/s41467-017-01358-x","Rebouissou S., Nault J.C. Advances in molecular classification and precision oncology in hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2020;72(2):215–29. DOI: 10.1016/j.jhep.2019.08.017","Lachenmayer A., Alsinet C., Savic R., Cabellos L., Toffanin S., Hoshida Y., et al. Wnt-pathway activation in two molecular classes of hepatocellular carcinoma and experimental modulation by sorafenib. Clin Cancer Res. 2012;18(18):4997–5007. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-2322","Ruiz de Galarreta M., Bresnahan E., Molina-Sánchez P., Lindblad K.E., Maier B., Sia D., et al. β-Catenin activation promotes immune escape and resistance to Anti-PD-1 therapy in hepatocellular carcinoma. Cancer Discov. 2019;9(8):1124–41. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-19-0074","Renehan A.G., Tyson M., Egger M., Heller R.F., Zwahlen M. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Lancet. 2008;371(9612):569–78. DOI: 10.1016/S0140-6736(08)60269-X","Sutti S., Albano E. Adaptive immunity: an emerging player in the progression of NAFLD. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020;17(2):81–92. DOI: 10.1038/s41575-019-0210-2","Nakagawa H., Umemura A., Taniguchi K., Font-Burgada J., Dhar D., Ogata H., et al. ER stress cooperates with hypernutrition to trigger TNF-dependent spontaneous HCC development. Cancer Cell. 2014;26(3):331–43. DOI: 10.1016/j.ccr.2014.07.001","Nishida N., Yada N., Hagiwara S., Sakurai T., Kitano M., Kudo M. Unique features associated with hepatic oxidative DNA damage and DNA methylation in non-alcoholic fatty liver disease. J Gastroenterol Hepatol. 2016;31(9):1646–53. DOI: 10.1111/jgh.13318","Guri Y., Colombi M., Dazert E., Hindupur S.K., Roszik J., Moes S., et al. mTORC2 promotes tumorigenesis via lipid synthesis. Cancer Cell. 2017;32(6):807–23.e12. DOI: 10.1016/j.ccell.2017.11.011","Liu D., Wong C.C., Fu L., Chen H., Zhao L., Li C., et al. Squalene epoxidase drives NAFLD-induced hepatocellular carcinoma and is a pharmaceutical target. Sci Transl Med. 2018;10(437):eaap9840. DOI: 10.1126/scitranslmed.aap9840","Umemura A., He F., Taniguchi K., Nakagawa H., Yamachika S., Font-Burgada J., et al. p62, upregulated during preneoplasia, induces hepatocellular carcinogenesis by maintaining survival of stressed HCC-initiating cells. Cancer Cell. 2016;29(6):935–48. DOI: 10.1016/j.ccell.2016.04.006","Grohmann M., Wiede F., Dodd G.T., Gurzov E.N., Ooi G.J., Butt T., et al. Obesity drives STAT-1-dependent NASH and STAT-3-dependent HCC. Cell. 2018;175(5):1289–306.e20. DOI: 10.1016/j.cell.2018.09.053","Henderson J.M., Zhang H.E., Polak N., Gorrell M.D. Hepatocellular carcinoma: Mouse models and the potential roles of proteases. Cancer Lett. 2017;387:106–13. DOI: 10.1016/j.canlet.2016.03.047","Negro F. Natural history of NASH and HCC. Liver Int. 2020;40 Suppl 1:72–6. DOI: 10.1111/liv.14362","Rudalska R., Dauch D., Longerich T., McJunkin K., Wuestefeld T., Kang T.W., et al. In vivo RNAi screening identifies a mechanism of sorafenib resistance in liver cancer. Nat Med. 2014;20(10):1138–46. DOI: 10.1038/nm.3679","Martinez-Quetglas I., Pinyol R., Dauch D., Torrecilla S., Tovar V., Moeini A., et al. IGF2 Is Up-regulated by epigenetic mechanisms in hepatocellular carcinomas and is an actionable oncogene product in experimental models. Gastroenterology. 2016;151(6):1192–205. DOI: 10.1053/j.gastro.2016.09.001","Doudna J.A., Charpentier E. Genome editing. The new frontier of genome engineering with CRISPR-Cas9. Science. 2014;346(6213):1258096. DOI: 10.1126/science.1258096","Cook N., Jodrell D.I., Tuveson D.A. Predictive in vivo animal models and translation to clinical trials. Drug Discov Today. 2012;17(5–6):253–60. DOI: 10.1016/j.drudis.2012.02.003","Singh M., Ferrara N. Modeling and predicting clinical efficacy for drugs targeting the tumor milieu. Nat Biotechnol. 2012;30:648–57. DOI: 10.1038/nbt.2286","Newell P., Villanueva A., Friedman S.L., Koike K., Llovet J.M. Experimental models of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2008;48(5):858–79. DOI: 10.1016/j.jhep.2008.01.008","Bresnahan E., Ramadori P., Heikenwalder M., Zender L., Lujambio A. Novel patient-derived preclinical models of liver cancer. J Hepatol. 2020;72(2):239–49. DOI: 10.1016/j.jhep.2019.09.028","Moriya K., Fujie H., Shintani Y., Yotsuyanagi H., Tsutsumi T., Ishibashi K., et al. The core protein of hepatitis C virus induces hepatocellular carcinoma in transgenic mice. Nat Med. 1998;4(9):1065–7. DOI: 10.1038/2053","Hagel M., Miduturu C., Sheets M., Rubin N., Weng W., Stransky N., et al. First selective small molecule inhibitor of FGFR4 for the treatment of hepatocellular carcinomas with an activated FGFR4 signaling pathway. Cancer Discov. 2015;5(4):424–37. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-14-1029","Day C.P., Merlino G., Van Dyke T. Preclinical mouse cancer models: a maze of opportunities and challenges. Cell. 2015;163(1):39–53. DOI: 10.1016/j.cell.2015.08.068","Jayson G., Harris J. How participants in cancer trials are chosen: ethics and conflicting interests. Nat Rev Cancer. 2006;6(4):330–6. DOI: 10.1038/nrc1842","Febbraio M.A., Reibe S., Shalapour S., Ooi G.J., Watt M.J., Karin M. Preclinical models for studying NASH-driven HCC: How useful are they? Cell Metab. 2019;29(1):18–26. DOI: 10.1016/j.cmet.2018.10.012","Sharpless N.E., Depinho R.A. The mighty mouse: genetically engineered mouse models in cancer drug development. Nat Rev Drug Discov. 2006;5(9):741–54. DOI: 10.1038/nrd2110","Wolf M.J., Adili A., Piotrowitz K., Abdullah Z., Boege Y., Stemmer K., et al. Metabolic activation of intrahepatic CD8+ T cells and NKT cells causes nonalcoholic steatohepatitis and liver cancer via cross-talk with hepatocytes. Cancer Cell. 2014;26(4):549–64. DOI: 10.1016/j.ccell.2014.09.003","Ma C., Kesarwala A.H., Eggert T., Medina-Echeverz J., Kleiner D.E., Jin P., et al. NAFLD causes selective CD4(+) T lymphocyte loss and promotes hepatocarcinogenesis. Nature. 2016;531(7593):253–7. DOI: 10.1038/nature16969","Malehmir M., Pfister D., Gallage S., Szydlowska M., Inverso D., Kotsiliti E., et al. Platelet GPIbα is a mediator and potential interventional target for NASH and subsequent liver cancer. Nat Med. 2019;25(4):641–55. DOI: 10.1038/s41591-019-0379-5","Ringelhan M., Pfister D., O’Connor T., Pikarsky E., Heikenwalder M. The immunology of hepatocellular carcinoma. Nat Immunol. 2018;19(3):222–32. DOI: 10.1038/s41590-018-0044-z","Wada Y., Nakashima O., Kutami R., Yamamoto O., Kojiro M. Clinicopathological study on hepatocellular carcinoma with lymphocytic infiltration. Hepatology. 1998;27(2):407–14. DOI: 10.1002/hep.510270214","Yuan D., Huang S., Berger E., Liu L., Gross N., Heinzmann F., et al. Kupffer cell-derived Tnf triggers cholangiocellular tumorigenesis through JNK due to chronic mitochondrial dysfunction and ROS. Cancer Cell. 2017;31(6):771–89.e6. DOI: 10.1016/j.ccell.2017.05.006","Crispe I.N. The liver as a lymphoid organ. Annu Rev Immunol. 2009;27:147–63. DOI: 10.1146/annurev.immunol.021908.132629","Horwitz E., Stein I., Andreozzi M., Nemeth J., Shoham A., Pappo O., et al. Human and mouse VEGFA-amplified hepatocellular carcinomas are highly sensitive to sorafenib treatment. Cancer Discov. 2014;4(6):730–43. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-13-0782","Finn R.S., Ikeda M., Zhu A.X., Sung M.W., Baron A.D., Kudo M., et al. Phase Ib study of lenvatinib plus pembrolizumab in patients with unresectable hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol. 2020;38(26):2960–70. DOI: 10.1200/JCO.20.00808","Hou J., Zhang H., Sun B., Karin M. The immunobiology of hepatocellular carcinoma in humans and mice: Basic concepts and therapeutic implications. J Hepatol. 2020;72(1):167–82. DOI: 10.1016/j.jhep.2019.08.014","Hoshida Y., Villanueva A., Kobayashi M., Peix J., Chiang D.Y., Camargo A., et al. Gene expression in fixed tissues and outcome in hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008;359(19):1995–2004. DOI: 10.1056/NEJMoa0804525","Shalapour S., Lin X.J., Bastian I.N., Brain J., Burt A.D., Aksenov A.A., et al. Inflammation-induced IgA+ cells dismantle anti-liver cancer immunity. Nature. 2017;551(7680):340–5. DOI: 10.1038/nature24302","Kang T.W., Yevsa T., Woller N., Hoenicke L., Wuestefeld T., Dauch D., et al. Senescence surveillance of pre-malignant hepatocytes limits liver cancer development. Nature. 2011;479(7374):547–51. DOI: 10.1038/nature10599","Flecken T., Schmidt N., Hild S., Gostick E., Drognitz O., Zeiser R., et al. Immunodominance and functional alterations of tumor-associated antigen-specific CD8+ T-cell responses in hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2014;59(4):1415–26. DOI: 10.1002/hep.26731","Zheng C., Zheng L., Yoo J.K., Guo H., Zhang Y., Guo X., et al. Landscape of infiltrating T cells in liver cancer revealed by singlecell sequencing. Cell. 2017;169(7):1342–56.e16. DOI: 10.1016/j.cell.2017.05.035","Langhans B., Nischalke H.D., Krämer B., Dold L., Lutz P., Mohr R., et al. Role of regulatory T cells and checkpoint inhibition in hepatocellular carcinoma. Cancer Immunol Immunother. 2019;68(12):2055–66. DOI: 10.1007/s00262-019-02427-4","Bruno T.C. New predictors for immunotherapy responses sharpen our view of the tumour microenvironment. Nature. 2020;577(7791):474–6. DOI: 10.1038/d41586-019-03943-0","Schneider C., Teufel A., Yevsa T., Staib F., Hohmeyer A., Walenda G., et al. Adaptive immunity suppresses formation and progression of diethylnitrosamine-induced liver cancer. Gut. 2012;61(12):1733–43. DOI: 10.1136/gutjnl-2011-301116","Sautès-Fridman C., Petitprez F., Calderaro J., Fridman W.H. Tertiary lymphoid structures in the era of cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2019;19(6):307–25. DOI: 10.1038/s41568-019-0144-6","Calderaro J., Petitprez F., Becht E., Laurent A., Hirsch T.Z., Rousseau B., et al. Intra-tumoral tertiary lymphoid structures are associated with a low risk of early recurrence of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2019;70(1):58–65. DOI: 10.1016/j.jhep.2018.09.003","Finkin S., Yuan D., Stein I., Taniguchi K., Weber A., Unger K., et al. Ectopic lymphoid structures function as microniches for tumor progenitor cells in hepatocellular carcinoma. Nat Immunol. 2015;16(12):1235–44. DOI: 10.1038/ni.3290","Tsuchida T., Friedman S.L. Mechanisms of hepatic stellate cell activation. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017;14(7):397–411. DOI: 10.1038/nrgastro.2017.38","Higashi T., Friedman S.L., Hoshida Y. Hepatic stellate cells as key target in liver fibrosis. Adv. Drug Deliv. Rev. 2017;121:27–42. DOI: 10.1016/j.addr.2017.05.007","Dapito D.H., Mencin A., Gwak G.Y., Pradere J.P., Jang M.K., Mederacke I., et al. Promotion of hepatocellular carcinoma by the intestinal microbiota and TLR4. Cancer Cell. 2012;21(4):504–16. DOI: 10.1016/j.ccr.2012.02.007","Ma C., Han M., Heinrich B., Fu Q., Zhang Q., Sandhu M., et al. Gut microbiome-mediated bile acid metabolism regulates liver cancer via NKT cells. Science. 2018;360(6391):eaan5931. DOI: 10.1126/science.aan5931","Hoshida Y., Villanueva A., Sangiovanni A., Sole M., Hur C., Andersson K.L., et al. Prognostic gene expression signature for patients with hepatitis C-related early-stage cirrhosis. Gastroenterology. 2013;144(5):1024–30. DOI: 10.1053/j.gastro.2013.01.021","Budhu A., Forgues M., Ye Q.H., Jia H.L., He P., Zanetti K.A., et al. Prediction of venous metastases, recurrence, and prognosis in hepatocellular carcinoma based on a unique immune response signature of the liver microenvironment. Cancer Cell. 2006;10(2):99–111. DOI: 10.1016/j.ccr.2006.06.016","Moeini A., Torrecilla S., Tovar V., Montironi C., Andreu-Oller C., Peix J., et al. An immune gene expression signature associated with development of human hepatocellular carcinoma identifies mice that respond to chemopreventive agents. Gastroenterology. 2019;157(5):1383–97.e11. DOI: 10.1053/j.gastro.2019.07.028"],"dc.citation.en":["Llovet J.M., Kelley R.K., Villanueva A., Singal A.G., Pikarsky E., Roayaie S., et al. Hepatocellular carcinoma. Nat Rev Dis Primers. 2021;7(1):6. DOI: 10.1038/s41572-020-00240-3","Villanueva A. Hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2019;380(15):1450–62. DOI: 10.1056/NEJMra1713263","Cancer Online. International Agency for Research on Cancer. GLOBOCAN 2018. Available at: https://gco.iarc.fr/today/online-analysismap?v=2020&mode=population&mode_population=continents&population=900&populations=900&key=asr&sex=0&cancer=11&type=0&statistic=5&prevalence=0&population_groupearth&color_palette=default&map_scale=quantile&map_nb_colors=5&continent=0&rotate= %255B10 %252C0 %255D (accessed 20 July 2020).","Akinyemiju T., Abera S., Ahmed M., Alam N., Alemayohu M.A., Allen C., et al. The burden of primary liver cancer and underlying etiologies from 1990 to 2015 at the global, regional, and national level: results from the global burden of disease study 2015. JAMA Oncol. 2017;3(12):1683–91. DOI: 10.1001/jamaoncol.2017.3055","Kanwal F., Kramer J., Asch S.M., Chayanupatkul M., Cao Y., El-Serag H.B. Risk of hepatocellular cancer in HCV patients treated with directacting antiviral agents. Gastroenterology. 2017;153(4):996–1005.e1. DOI: 10.1053/j.gastro.2017.06.012","Estes C., Razavi H., Loomba R., Younossi Z., Sanyal A.J. Modeling the epidemic of nonalcoholic fatty liver disease demonstrates an exponential increase in burden of disease. Hepatology. 2018;67(1):123–33. DOI: 10.1002/hep.29466","Schulze K., Imbeaud S., Letouzé E., Alexandrov L.B., Calderaro J., Rebouissou S., et al. Exome sequencing of hepatocellular carcinomas identifies new mutational signatures and potential therapeutic targets. Nat Genet. 2015;47(5):505–11. DOI: 10.1038/ng.3252","Llovet J.M., Montal R., Sia D., Finn R.S. Molecular therapies and precision medicine for hepatocellular carcinoma. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15:599–616.","Zucman-Rossi J., Villanueva A., Nault J.C., Llovet J.M. Genetic landscape and biomarkers of hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2015;149(5):1226–39.e4. DOI: 10.1053/j.gastro.2015.05.061","Anstee Q.M., Reeves H.L., Kotsiliti E., Govaere O., Heikenwalder M. From NASH to HCC: current concepts and future challenges. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16(7):411–28. DOI: 10.1038/s41575-019-0145-7","Friedman S.L., Neuschwander-Tetri B.A., Rinella M., Sanyal A.J. Mechanisms of NAFLD development and therapeutic strategies. Nat Med. 2018;24(7):908–22. DOI: 10.1038/s41591-018-0104-9","European Association for the Study of the Liver. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2018;69(1):182–236. DOI: 10.1016/j.jhep.2018.03.019","Marrero J.A., Kulik L.M., Sirlin C.B., Zhu A.X., Finn R.S., Abecassis M.M., et al. Diagnosis, staging, and management of hepatocellular carcinoma: 2018 practice guidance by the American Association for the study of liver diseases. Hepatology. 2018;68(2):723–50. DOI: 10.1002/hep.29913","Llovet J.M., De Baere T., Kulik L., Haber P.K., Greten T.F., Meyer T., et al. Locoregional therapies in the era of molecular and immune treatments for hepatocellular carcinoma. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021;18(5):293–313. DOI: 10.1038/s41575-020-00395-0","Tabrizian P., Holzner M., Halazun K., Agopian V.G., Busuttil R.W., Yao F., et al. A US multicenter analysis of 2529 HCC patients undergoing liver transplantation: 10-year outcome assessing the role of down-staging to within Milan criteria [abstract 15]. Hepatology. 2019;70:10–1.","Llovet J.M., Bruix J. Systematic review of randomized trials for unresectable hepatocellular carcinoma: Chemoembolization improves survival. Hepatology. 2003;37(2):429–42. DOI: 10.1053/jhep.2003.50047","Salem R., Gordon A.C., Mouli S., Hickey R., Kallini J., Gabr A., et al. Y90 Radioembolization significantly prolongs time to progression compared with chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2016;151(6):1155–63.e2. DOI: 10.1053/j.gastro.2016.08.029","Finn R.S., Qin S., Ikeda M., Galle P.R., Ducreux M., Kim T.Y., et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2020;382(20):1894–905. DOI: 10.1056/NEJMoa1915745","Llovet J.M., Ricci S., Mazzaferro V., Hilgard P., Gane E., Blanc J.F., et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008;359(4):378–90. DOI: 10.1056/NEJMoa0708857","Kudo M., Finn R.S., Qin S., Han K.H., Ikeda K., Piscaglia F., et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 noninferiority trial. Lancet. 2018;391(10126):1163–73. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)30207-1","Bruix J., Qin S., Merle P., Granito A., Huang Y.H., Bodoky G., et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017;389(10064):56–66. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)32453-9","Shlomai A., Leshno M., Goldstein D.A. Cabozantinib for patients with advanced hepatocellular carcinoma: a cost-effectiveness analysis. Therap Adv Gastroenterol. 2019;12:1756284819878304. DOI: 10.1177/1756284819878304","Zhu A.X., Kang Y.K., Yen C.J., Finn R.S., Galle P.R., Llovet J.M., et al. Ramucirumab after sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma and increased α-fetoprotein concentrations (REACH-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(2):282–96. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30937-9","El-Khoueiry A.B., Sangro B., Yau T., Crocenzi T.S., Kudo M., Hsu C., et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet. 2017;389(10088):2492–502. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)31046-2","Finn R.S., Ryoo B.Y., Merle P., Kudo M., Bouattour M., Lim H.Y., et al. Pembrolizumab as second-line therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma in KEYNOTE-240: a randomized, doubleblind, phase iii trial. J Clin Oncol. 2020;38(3):193–202. DOI: 10.1200/JCO.19.01307","Singal A.G., Lampertico P., Nahon P. Epidemiology and surveillance for hepatocellular carcinoma: New trends. J Hepatol. 2020;72(2):250–61. DOI: 10.1016/j.jhep.2019.08.025","El Dika I., Makki I., Abou-Alfa G.K. Hepatocellular carcinoma, novel therapies on the horizon. Chin Clin Oncol. 2021;10(1):12. DOI: 10.21037/cco-20-113.","McGlynn K.A., Petrick J.L., London W.T. Global epidemiology of hepatocellular carcinoma: an emphasis on demographic and regional variability. Clin Liver Dis. 2015;19(2):223–38. DOI: 10.1016/j.cld.2015.01.001","Rahib L., Smith B.D., Aizenberg R., Rosenzweig A.B., Fleshman J.M., Matrisian L.M. Projecting cancer incidence and deaths to 2030: the unexpected burden of thyroid, liver, and pancreas cancers in the United States. Cancer Res. 2014;74(11):2913–21. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-0155","Trinchet J.C., Bourcier V., Chaffaut C., Ait Ahmed M., Allam S., Marcellin P., et al. Complications and competing risks of death in compensated viral cirrhosis (ANRS CO12 CirVir prospective cohort). Hepatology. 2015;62(3):737–50. DOI: 10.1002/hep.27743","Fracanzani A.L., Conte D., Fraquelli M., Taioli E., Mattioli M., Losco A., et al. Increased cancer risk in a cohort of 230 patients with hereditary hemochromatosis in comparison to matched control patients with non-iron-related chronic liver disease. Hepatology. 2001;33(3):647–51. DOI: 10.1053/jhep.2001.22506","Sia D., Villanueva A., Friedman S.L., Llovet J.M. Liver cancer cell of origin, molecular class, and effects on patient prognosis. Gastroenterology. 2017;152(4):745–61. DOI: 10.1053/j.gastro.2016.11.048","Pikarsky E. Neighbourhood deaths cause a switch in cancer subtype. Nature. 2018;562(7725):45–6. DOI: 10.1038/d41586-018-06217-3","Seehawer M., Heinzmann F., D’Artista L., Harbig J., Roux P.-F., Hoenicke L., et al. Necroptosis microenvironment directs lineage commitment in liver cancer. Nature. 2018;562:69–75.","Guichard C., Amaddeo G., Imbeaud S., Ladeiro Y., Pelletier L., Maad I.B., et al. Integrated analysis of somatic mutations and focal copynumber changes identifies key genes and pathways in hepatocellular carcinoma. Nat Genet. 2012;44(6):694–8. DOI: 10.1038/ng.2256","Chiang D.Y., Villanueva A., Hoshida Y., Peix J., Newell P., Minguez B., et al. Focal gains of VEGFA and molecular classification of hepatocellular carcinoma. Cancer Res. 2008;68(16):6779–88. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-08-0742","Calderaro J., Ziol M., Paradis V., Zucman-Rossi J. Molecular and histological correlations in liver cancer. J Hepatol. 2019;71(3):616–30. DOI: 10.1016/j.jhep.2019.06.001","Hoshida Y., Nijman S.M., Kobayashi M., Chan J.A., Brunet J.P., Chiang D.Y., et al. Integrative transcriptome analysis reveals common molecular subclasses of human hepatocellular carcinoma. Cancer Res. 2009;69(18):7385–92. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-09-1089","Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive and integrative genomic characterization of hepatocellular carcinoma. Cell. 2017;169(7):1327-1341.e23. DOI: 10.1016/j.cell.2017.05.046","Lee J.S., Heo J., Libbrecht L., Chu I.S., Kaposi-Novak P., Calvisi D.F., et al. A novel prognostic subtype of human hepatocellular carcinoma derived from hepatic progenitor cells. Nat Med. 2006;12(4):410–6. DOI: 10.1038/nm1377","Boyault S., Rickman D.S., de Reyniès A., Balabaud C., Rebouissou S., Jeannot E., et al. Transcriptome classification of HCC is related to gene alterations and to new therapeutic targets. Hepatology. 2007;45(1):42–52. DOI: 10.1002/hep.21467","Sia D., Jiao Y., Martinez-Quetglas I., Kuchuk O., Villacorta-Martin C., Castro de Moura M., et al. Identification of an immune-specific class of hepatocellular carcinoma, based on molecular features. Gastroenterology. 2017;153(3):812–26. DOI: 10.1053/j.gastro.2017.06.007","Bressac B., Kew M., Wands J., Ozturk M. Selective G to T mutations of p53 gene in hepatocellular carcinoma from southern Africa. Nature. 1991;350(6317):429–31. DOI: 10.1038/350429a0","Wang B., Huang G., Wang D., Li A., Xu Z., Dong R., et al. Null genotypes of GSTM1 and GSTT1 contribute to hepatocellular carcinoma risk: evidence from an updated meta-analysis. J Hepatol. 2010;53(3):508–18. DOI: 10.1016/j.jhep.2010.03.026","Romeo S., Kozlitina J., Xing C., Pertsemlidis A., Cox D., Pennacchio L.A., et al. Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease. Nat Genet. 2008;40(12):1461–5. DOI: 10.1038/ng.257","Buch S., Stickel F., Trépo E., Way M., Herrmann A., Nischalke H.D., et al. A genome-wide association study confirms PNPLA3 and identifies TM6SF2 and MBOAT7 as risk loci for alcohol-related cirrhosis. Nat Genet. 2015;47(12):1443–8. DOI: 10.1038/ng.3417","Paterlini-Bréchot P., Saigo K., Murakami Y., Chami M., Gozuacik D., Mugnier C., et al. Hepatitis B virus-related insertional mutagenesis occurs frequently in human liver cancers and recurrently targets human telomerase gene. Oncogene. 2003;22(25):3911–6. DOI: 10.1038/sj.onc.1206492","Nault J.C., Ningarhari M., Rebouissou S., Zucman-Rossi J. The role of telomeres and telomerase in cirrhosis and liver cancer. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16(9):544–58. DOI: 10.1038/s41575-019-0165-3","Bayard Q., Meunier L., Peneau C., Renault V., Shinde J., Nault J.C., et al. Cyclin A2/E1 activation defines a hepatocellular carcinoma subclass with a rearrangement signature of replication stress. Nat Commun. 2018;9(1):5235. DOI: 10.1038/s41467-018-07552-9","Nault J.C., Datta S., Imbeaud S., Franconi A., Mallet M., Couchy G., et al. Recurrent AAV2-related insertional mutagenesis in human hepatocellular carcinomas. Nat Genet. 2015;47(10):1187–93. DOI: 10.1038/ng.3389","Letouzé E., Shinde J., Renault V., Couchy G., Blanc J.F., Tubacher E., et al. Mutational signatures reveal the dynamic interplay of risk factors and cellular processes during liver tumorigenesis. Nat Commun. 2017;8(1):1315. DOI: 10.1038/s41467-017-01358-x","Rebouissou S., Nault J.C. Advances in molecular classification and precision oncology in hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2020;72(2):215–29. DOI: 10.1016/j.jhep.2019.08.017","Lachenmayer A., Alsinet C., Savic R., Cabellos L., Toffanin S., Hoshida Y., et al. Wnt-pathway activation in two molecular classes of hepatocellular carcinoma and experimental modulation by sorafenib. Clin Cancer Res. 2012;18(18):4997–5007. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-2322","Ruiz de Galarreta M., Bresnahan E., Molina-Sánchez P., Lindblad K.E., Maier B., Sia D., et al. β-Catenin activation promotes immune escape and resistance to Anti-PD-1 therapy in hepatocellular carcinoma. Cancer Discov. 2019;9(8):1124–41. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-19-0074","Renehan A.G., Tyson M., Egger M., Heller R.F., Zwahlen M. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Lancet. 2008;371(9612):569–78. DOI: 10.1016/S0140-6736(08)60269-X","Sutti S., Albano E. Adaptive immunity: an emerging player in the progression of NAFLD. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020;17(2):81–92. DOI: 10.1038/s41575-019-0210-2","Nakagawa H., Umemura A., Taniguchi K., Font-Burgada J., Dhar D., Ogata H., et al. ER stress cooperates with hypernutrition to trigger TNF-dependent spontaneous HCC development. Cancer Cell. 2014;26(3):331–43. DOI: 10.1016/j.ccr.2014.07.001","Nishida N., Yada N., Hagiwara S., Sakurai T., Kitano M., Kudo M. Unique features associated with hepatic oxidative DNA damage and DNA methylation in non-alcoholic fatty liver disease. J Gastroenterol Hepatol. 2016;31(9):1646–53. DOI: 10.1111/jgh.13318","Guri Y., Colombi M., Dazert E., Hindupur S.K., Roszik J., Moes S., et al. mTORC2 promotes tumorigenesis via lipid synthesis. Cancer Cell. 2017;32(6):807–23.e12. DOI: 10.1016/j.ccell.2017.11.011","Liu D., Wong C.C., Fu L., Chen H., Zhao L., Li C., et al. Squalene epoxidase drives NAFLD-induced hepatocellular carcinoma and is a pharmaceutical target. Sci Transl Med. 2018;10(437):eaap9840. DOI: 10.1126/scitranslmed.aap9840","Umemura A., He F., Taniguchi K., Nakagawa H., Yamachika S., Font-Burgada J., et al. p62, upregulated during preneoplasia, induces hepatocellular carcinogenesis by maintaining survival of stressed HCC-initiating cells. Cancer Cell. 2016;29(6):935–48. DOI: 10.1016/j.ccell.2016.04.006","Grohmann M., Wiede F., Dodd G.T., Gurzov E.N., Ooi G.J., Butt T., et al. Obesity drives STAT-1-dependent NASH and STAT-3-dependent HCC. Cell. 2018;175(5):1289–306.e20. DOI: 10.1016/j.cell.2018.09.053","Henderson J.M., Zhang H.E., Polak N., Gorrell M.D. Hepatocellular carcinoma: Mouse models and the potential roles of proteases. Cancer Lett. 2017;387:106–13. DOI: 10.1016/j.canlet.2016.03.047","Negro F. Natural history of NASH and HCC. Liver Int. 2020;40 Suppl 1:72–6. DOI: 10.1111/liv.14362","Rudalska R., Dauch D., Longerich T., McJunkin K., Wuestefeld T., Kang T.W., et al. In vivo RNAi screening identifies a mechanism of sorafenib resistance in liver cancer. Nat Med. 2014;20(10):1138–46. DOI: 10.1038/nm.3679","Martinez-Quetglas I., Pinyol R., Dauch D., Torrecilla S., Tovar V., Moeini A., et al. IGF2 Is Up-regulated by epigenetic mechanisms in hepatocellular carcinomas and is an actionable oncogene product in experimental models. Gastroenterology. 2016;151(6):1192–205. DOI: 10.1053/j.gastro.2016.09.001","Doudna J.A., Charpentier E. Genome editing. The new frontier of genome engineering with CRISPR-Cas9. Science. 2014;346(6213):1258096. DOI: 10.1126/science.1258096","Cook N., Jodrell D.I., Tuveson D.A. Predictive in vivo animal models and translation to clinical trials. Drug Discov Today. 2012;17(5–6):253–60. DOI: 10.1016/j.drudis.2012.02.003","Singh M., Ferrara N. Modeling and predicting clinical efficacy for drugs targeting the tumor milieu. Nat Biotechnol. 2012;30:648–57. DOI: 10.1038/nbt.2286","Newell P., Villanueva A., Friedman S.L., Koike K., Llovet J.M. Experimental models of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2008;48(5):858–79. DOI: 10.1016/j.jhep.2008.01.008","Bresnahan E., Ramadori P., Heikenwalder M., Zender L., Lujambio A. Novel patient-derived preclinical models of liver cancer. J Hepatol. 2020;72(2):239–49. DOI: 10.1016/j.jhep.2019.09.028","Moriya K., Fujie H., Shintani Y., Yotsuyanagi H., Tsutsumi T., Ishibashi K., et al. The core protein of hepatitis C virus induces hepatocellular carcinoma in transgenic mice. Nat Med. 1998;4(9):1065–7. DOI: 10.1038/2053","Hagel M., Miduturu C., Sheets M., Rubin N., Weng W., Stransky N., et al. First selective small molecule inhibitor of FGFR4 for the treatment of hepatocellular carcinomas with an activated FGFR4 signaling pathway. Cancer Discov. 2015;5(4):424–37. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-14-1029","Day C.P., Merlino G., Van Dyke T. Preclinical mouse cancer models: a maze of opportunities and challenges. Cell. 2015;163(1):39–53. DOI: 10.1016/j.cell.2015.08.068","Jayson G., Harris J. How participants in cancer trials are chosen: ethics and conflicting interests. Nat Rev Cancer. 2006;6(4):330–6. DOI: 10.1038/nrc1842","Febbraio M.A., Reibe S., Shalapour S., Ooi G.J., Watt M.J., Karin M. Preclinical models for studying NASH-driven HCC: How useful are they? Cell Metab. 2019;29(1):18–26. DOI: 10.1016/j.cmet.2018.10.012","Sharpless N.E., Depinho R.A. The mighty mouse: genetically engineered mouse models in cancer drug development. Nat Rev Drug Discov. 2006;5(9):741–54. DOI: 10.1038/nrd2110","Wolf M.J., Adili A., Piotrowitz K., Abdullah Z., Boege Y., Stemmer K., et al. Metabolic activation of intrahepatic CD8+ T cells and NKT cells causes nonalcoholic steatohepatitis and liver cancer via cross-talk with hepatocytes. Cancer Cell. 2014;26(4):549–64. DOI: 10.1016/j.ccell.2014.09.003","Ma C., Kesarwala A.H., Eggert T., Medina-Echeverz J., Kleiner D.E., Jin P., et al. NAFLD causes selective CD4(+) T lymphocyte loss and promotes hepatocarcinogenesis. Nature. 2016;531(7593):253–7. DOI: 10.1038/nature16969","Malehmir M., Pfister D., Gallage S., Szydlowska M., Inverso D., Kotsiliti E., et al. Platelet GPIbα is a mediator and potential interventional target for NASH and subsequent liver cancer. Nat Med. 2019;25(4):641–55. DOI: 10.1038/s41591-019-0379-5","Ringelhan M., Pfister D., O’Connor T., Pikarsky E., Heikenwalder M. The immunology of hepatocellular carcinoma. Nat Immunol. 2018;19(3):222–32. DOI: 10.1038/s41590-018-0044-z","Wada Y., Nakashima O., Kutami R., Yamamoto O., Kojiro M. Clinicopathological study on hepatocellular carcinoma with lymphocytic infiltration. Hepatology. 1998;27(2):407–14. DOI: 10.1002/hep.510270214","Yuan D., Huang S., Berger E., Liu L., Gross N., Heinzmann F., et al. Kupffer cell-derived Tnf triggers cholangiocellular tumorigenesis through JNK due to chronic mitochondrial dysfunction and ROS. Cancer Cell. 2017;31(6):771–89.e6. DOI: 10.1016/j.ccell.2017.05.006","Crispe I.N. The liver as a lymphoid organ. Annu Rev Immunol. 2009;27:147–63. DOI: 10.1146/annurev.immunol.021908.132629","Horwitz E., Stein I., Andreozzi M., Nemeth J., Shoham A., Pappo O., et al. Human and mouse VEGFA-amplified hepatocellular carcinomas are highly sensitive to sorafenib treatment. Cancer Discov. 2014;4(6):730–43. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-13-0782","Finn R.S., Ikeda M., Zhu A.X., Sung M.W., Baron A.D., Kudo M., et al. Phase Ib study of lenvatinib plus pembrolizumab in patients with unresectable hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol. 2020;38(26):2960–70. DOI: 10.1200/JCO.20.00808","Hou J., Zhang H., Sun B., Karin M. The immunobiology of hepatocellular carcinoma in humans and mice: Basic concepts and therapeutic implications. J Hepatol. 2020;72(1):167–82. DOI: 10.1016/j.jhep.2019.08.014","Hoshida Y., Villanueva A., Kobayashi M., Peix J., Chiang D.Y., Camargo A., et al. Gene expression in fixed tissues and outcome in hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008;359(19):1995–2004. DOI: 10.1056/NEJMoa0804525","Shalapour S., Lin X.J., Bastian I.N., Brain J., Burt A.D., Aksenov A.A., et al. Inflammation-induced IgA+ cells dismantle anti-liver cancer immunity. Nature. 2017;551(7680):340–5. DOI: 10.1038/nature24302","Kang T.W., Yevsa T., Woller N., Hoenicke L., Wuestefeld T., Dauch D., et al. Senescence surveillance of pre-malignant hepatocytes limits liver cancer development. Nature. 2011;479(7374):547–51. DOI: 10.1038/nature10599","Flecken T., Schmidt N., Hild S., Gostick E., Drognitz O., Zeiser R., et al. Immunodominance and functional alterations of tumor-associated antigen-specific CD8+ T-cell responses in hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2014;59(4):1415–26. DOI: 10.1002/hep.26731","Zheng C., Zheng L., Yoo J.K., Guo H., Zhang Y., Guo X., et al. Landscape of infiltrating T cells in liver cancer revealed by singlecell sequencing. Cell. 2017;169(7):1342–56.e16. DOI: 10.1016/j.cell.2017.05.035","Langhans B., Nischalke H.D., Krämer B., Dold L., Lutz P., Mohr R., et al. Role of regulatory T cells and checkpoint inhibition in hepatocellular carcinoma. Cancer Immunol Immunother. 2019;68(12):2055–66. DOI: 10.1007/s00262-019-02427-4","Bruno T.C. New predictors for immunotherapy responses sharpen our view of the tumour microenvironment. Nature. 2020;577(7791):474–6. DOI: 10.1038/d41586-019-03943-0","Schneider C., Teufel A., Yevsa T., Staib F., Hohmeyer A., Walenda G., et al. Adaptive immunity suppresses formation and progression of diethylnitrosamine-induced liver cancer. Gut. 2012;61(12):1733–43. DOI: 10.1136/gutjnl-2011-301116","Sautès-Fridman C., Petitprez F., Calderaro J., Fridman W.H. Tertiary lymphoid structures in the era of cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2019;19(6):307–25. DOI: 10.1038/s41568-019-0144-6","Calderaro J., Petitprez F., Becht E., Laurent A., Hirsch T.Z., Rousseau B., et al. Intra-tumoral tertiary lymphoid structures are associated with a low risk of early recurrence of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2019;70(1):58–65. DOI: 10.1016/j.jhep.2018.09.003","Finkin S., Yuan D., Stein I., Taniguchi K., Weber A., Unger K., et al. Ectopic lymphoid structures function as microniches for tumor progenitor cells in hepatocellular carcinoma. Nat Immunol. 2015;16(12):1235–44. DOI: 10.1038/ni.3290","Tsuchida T., Friedman S.L. Mechanisms of hepatic stellate cell activation. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017;14(7):397–411. DOI: 10.1038/nrgastro.2017.38","Higashi T., Friedman S.L., Hoshida Y. Hepatic stellate cells as key target in liver fibrosis. Adv. Drug Deliv. Rev. 2017;121:27–42. DOI: 10.1016/j.addr.2017.05.007","Dapito D.H., Mencin A., Gwak G.Y., Pradere J.P., Jang M.K., Mederacke I., et al. Promotion of hepatocellular carcinoma by the intestinal microbiota and TLR4. Cancer Cell. 2012;21(4):504–16. DOI: 10.1016/j.ccr.2012.02.007","Ma C., Han M., Heinrich B., Fu Q., Zhang Q., Sandhu M., et al. Gut microbiome-mediated bile acid metabolism regulates liver cancer via NKT cells. Science. 2018;360(6391):eaan5931. DOI: 10.1126/science.aan5931","Hoshida Y., Villanueva A., Sangiovanni A., Sole M., Hur C., Andersson K.L., et al. Prognostic gene expression signature for patients with hepatitis C-related early-stage cirrhosis. Gastroenterology. 2013;144(5):1024–30. DOI: 10.1053/j.gastro.2013.01.021","Budhu A., Forgues M., Ye Q.H., Jia H.L., He P., Zanetti K.A., et al. Prediction of venous metastases, recurrence, and prognosis in hepatocellular carcinoma based on a unique immune response signature of the liver microenvironment. Cancer Cell. 2006;10(2):99–111. DOI: 10.1016/j.ccr.2006.06.016","Moeini A., Torrecilla S., Tovar V., Montironi C., Andreu-Oller C., Peix J., et al. An immune gene expression signature associated with development of human hepatocellular carcinoma identifies mice that respond to chemopreventive agents. Gastroenterology. 2019;157(5):1383–97.e11. DOI: 10.1053/j.gastro.2019.07.028"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/7001"],"dc.date.accessioned_dt":"2022-10-11T11:53:06Z","dc.date.accessioned":["2022-10-11T11:53:06Z"],"dc.date.available":["2022-10-11T11:53:06Z"],"publication_grp":["123456789/7001"],"bi_4_dis_filter":["molecular pathogenesis\n|||\nmolecular pathogenesis","драйверные мутации\n|||\nдрайверные мутации","опухолевое микроокружение\n|||\nопухолевое микроокружение","tumour microenvironment\n|||\ntumour microenvironment","non-alcoholic steatohepatitis\n|||\nnon-alcoholic steatohepatitis","hepatocellular carcinoma\n|||\nhepatocellular carcinoma","liver cancer\n|||\nliver cancer","driver mutations\n|||\ndriver mutations","viral hepatitis\n|||\nviral hepatitis","молекулярный патогенез\n|||\nмолекулярный патогенез","неалкогольный стеатогепатит\n|||\nнеалкогольный стеатогепатит","рак печени\n|||\nрак печени","вирусный гепатит\n|||\nвирусный гепатит","гепатоцеллюлярная карцинома\n|||\nгепатоцеллюлярная карцинома"],"bi_4_dis_partial":["драйверные мутации","viral hepatitis","молекулярный патогенез","рак печени","гепатоцеллюлярная карцинома","вирусный гепатит","driver mutations","неалкогольный стеатогепатит","liver cancer","tumour microenvironment","hepatocellular carcinoma","molecular pathogenesis","non-alcoholic steatohepatitis","опухолевое микроокружение"],"bi_4_dis_value_filter":["драйверные мутации","viral hepatitis","молекулярный патогенез","рак печени","гепатоцеллюлярная карцинома","вирусный гепатит","driver mutations","неалкогольный стеатогепатит","liver cancer","tumour microenvironment","hepatocellular carcinoma","molecular pathogenesis","non-alcoholic steatohepatitis","опухолевое микроокружение"],"bi_sort_1_sort":"hepatocellular carcinoma: aetiology and mechanisms of development. a literature review","bi_sort_3_sort":"2022-10-11T11:53:06Z","read":["g0"],"_version_":1746391989320941568},{"SolrIndexer.lastIndexed":"2025-07-09T13:58:50.98Z","search.uniqueid":"2-8018","search.resourcetype":2,"search.resourceid":8018,"handle":"123456789/8907","location":["m195","l687"],"location.comm":["195"],"location.coll":["687"],"withdrawn":"false","discoverable":"true","dc.doi":["10.24060/2076-3093-2024-14-4-388-393"],"dc.abstract":["

Introduction. Posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES) refers to a relatively obscure syndrome with unclear pathogenesis, leading to patient disability, occurring in 58% of cases against a background of arterial hypertension. Clinical manifestations include cephalalgia, epileptic seizures, and visual disturbances, potentially culminating in complete blindness. The clinical case represents a rare life-threatening condition that may pose challenges for an attending physician regarding the appropriate therapeutic strategy.

Aim. To demonstrate the occurrence of posterior reversible encephalopathy syndrome during an anterior resection of the rectum, as well as to discuss the correct therapeutic strategy.

Materials and methods. A 63-year-old female patient with a history of chronic arterial hypertension was admitted for surgical intervention due to rectal cancer. The operation was performed under general anesthesia and marked by unstable hemodynamics, with blood pressure rising to 160/100 mmHg. After awakening, the patient exhibited loss of vision and coordination disturbances, accompanied by uncontrolled arterial hypertension, with blood pressure rising to 182/130 mmHg. Magnetic resonance imaging revealed areas of hyperintense signal bilaterally in the occipital lobes without signs of diffusion restriction. The neurological deficits were managed through a comprehensive therapeutic regimen, utilizing nootropics, antioxidants, and antihypoxic agents, in conjunction with appropriate antihypertensive treatment. Vision was restored within two weeks.

Results and discussion. The management of posterior reversible encephalopathy syndrome following a hypertensive crisis during surgical intervention should encompass etiological treatment, alongside correction of neurological symptoms utilizing relevant pharmacological agents. An appropriate and timely treatment obtains high potential to resolve the syndrome.

Conclusion. Posterior reversible encephalopathy syndrome may develop in patients with a history of arterial hypertension and manifest as a sudden onset of hemodynamic instability during and after surgical intervention, potentially leading to cortical blindness. In such cases, antihypertensive therapy, in conjunction with corrective medications, is advisable.

","

Введение. Синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES) является малоизвестным синдромом, патогенез которого не до конца понятен. Являясь грозным осложнением, способным привести к инвалидизации пациента, он возникает в 58 % случаев на фоне артериальной гипертензии и проявляется цефалгией, эпилептическими припадками и нарушениями зрения вплоть до полной слепоты. Данный клинический случай представляет собой редкое жизнеугрожающее состояние, способное вызвать у лечащего врача трудности относительно корректной терапевтической тактики.

Цель. Демонстрация PRES во время передней резекции прямой кишки и его корректной терапевтической тактики.

Материалы и методы. Пациентка 63 лет с хронической артериальной гипертензией поступила для хирургического вмешательства по поводу рака прямой кишки. Во время операции под общей анестезией отмечалась нестабильная гемодинамика с повышением АД до 160/100 мм рт. ст. После пробуждения отмечалось отсутствие зрения и нарушение координации, что сопровождалось неконтролируемой артериальной гипертензией с подъемом АД до 182/130 мм рт. ст. На МРТ в обеих затылочных долях визуализировались участки гиперинтенсивного сигнала без признаков ограничения диффузии. Неврологические нарушения у пациентки удалось купировать с помощью комплексной терапии с применением ноотропов, антиоксидантов и антигипоксантов на фоне сопроводительной антигипертензивной терапии, зрение восстановилось в течение 2 недель.

Результаты и обсуждение. Лечение PRES после гипертонического криза во время оперативного вмешательства должно включать этиологическую терапию, а также коррекцию неврологической симптоматики с применением соответствующих групп препаратов. При корректно подобранном своевременном лечении синдром способен к полноценному разрешению.

Заключение. PRES может развиться у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе и может проявляться в виде резко возникшей нестабильности гемодинамики во время оперативного вмешательства и после него, что чревато развитием корковой слепоты. В таком случае целесообразна антигипертензивная терапия в комплексе с корригирующими препаратами.

"],"dc.abstract.en":["

Aim. To demonstrate the occurrence of posterior reversible encephalopathy syndrome during an anterior resection of the rectum, as well as to discuss the correct therapeutic strategy.

"],"subject":["posterior reversible encephalopathy syndrome","rectal cancer","adenocarcinoma","hypertension","hyperperfusion","postoperative complications","visual disturbances","синдром задней обратимой энцефалопатии","рак прямой кишки","аденокарцинома","гипертензия","гиперперфузия","послеоперационные осложнения","расстройства зрения"],"subject_keyword":["posterior reversible encephalopathy syndrome","posterior reversible encephalopathy syndrome","rectal cancer","rectal cancer","adenocarcinoma","adenocarcinoma","hypertension","hypertension","hyperperfusion","hyperperfusion","postoperative complications","postoperative complications","visual disturbances","visual disturbances","синдром задней обратимой энцефалопатии","синдром задней обратимой энцефалопатии","рак прямой кишки","рак прямой кишки","аденокарцинома","аденокарцинома","гипертензия","гипертензия","гиперперфузия","гиперперфузия","послеоперационные осложнения","послеоперационные осложнения","расстройства зрения","расстройства зрения"],"subject_ac":["posterior reversible encephalopathy syndrome\n|||\nposterior reversible encephalopathy syndrome","rectal cancer\n|||\nrectal cancer","adenocarcinoma\n|||\nadenocarcinoma","hypertension\n|||\nhypertension","hyperperfusion\n|||\nhyperperfusion","postoperative complications\n|||\npostoperative complications","visual disturbances\n|||\nvisual disturbances","синдром задней обратимой энцефалопатии\n|||\nсиндром задней обратимой энцефалопатии","рак прямой кишки\n|||\nрак прямой кишки","аденокарцинома\n|||\nаденокарцинома","гипертензия\n|||\nгипертензия","гиперперфузия\n|||\nгиперперфузия","послеоперационные осложнения\n|||\nпослеоперационные осложнения","расстройства зрения\n|||\nрасстройства зрения"],"subject_tax_0_filter":["posterior reversible encephalopathy syndrome\n|||\nposterior reversible encephalopathy syndrome","rectal cancer\n|||\nrectal cancer","adenocarcinoma\n|||\nadenocarcinoma","hypertension\n|||\nhypertension","hyperperfusion\n|||\nhyperperfusion","postoperative complications\n|||\npostoperative complications","visual disturbances\n|||\nvisual disturbances","синдром задней обратимой энцефалопатии\n|||\nсиндром задней обратимой энцефалопатии","рак прямой кишки\n|||\nрак прямой кишки","аденокарцинома\n|||\nаденокарцинома","гипертензия\n|||\nгипертензия","гиперперфузия\n|||\nгиперперфузия","послеоперационные осложнения\n|||\nпослеоперационные осложнения","расстройства зрения\n|||\nрасстройства зрения"],"subject_filter":["posterior reversible encephalopathy syndrome\n|||\nposterior reversible encephalopathy syndrome","rectal cancer\n|||\nrectal cancer","adenocarcinoma\n|||\nadenocarcinoma","hypertension\n|||\nhypertension","hyperperfusion\n|||\nhyperperfusion","postoperative complications\n|||\npostoperative complications","visual disturbances\n|||\nvisual disturbances","синдром задней обратимой энцефалопатии\n|||\nсиндром задней обратимой энцефалопатии","рак прямой кишки\n|||\nрак прямой кишки","аденокарцинома\n|||\nаденокарцинома","гипертензия\n|||\nгипертензия","гиперперфузия\n|||\nгиперперфузия","послеоперационные осложнения\n|||\nпослеоперационные осложнения","расстройства зрения\n|||\nрасстройства зрения"],"dc.subject_mlt":["posterior reversible encephalopathy syndrome","rectal cancer","adenocarcinoma","hypertension","hyperperfusion","postoperative complications","visual disturbances","синдром задней обратимой энцефалопатии","рак прямой кишки","аденокарцинома","гипертензия","гиперперфузия","послеоперационные осложнения","расстройства зрения"],"dc.subject":["posterior reversible encephalopathy syndrome","rectal cancer","adenocarcinoma","hypertension","hyperperfusion","postoperative complications","visual disturbances","синдром задней обратимой энцефалопатии","рак прямой кишки","аденокарцинома","гипертензия","гиперперфузия","послеоперационные осложнения","расстройства зрения"],"dc.subject.en":["posterior reversible encephalopathy syndrome","rectal cancer","adenocarcinoma","hypertension","hyperperfusion","postoperative complications","visual disturbances"],"title":["Clinical Case of Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome in a Female Patient Undergoing Surgery for Rectal Cancer","Клинический случай синдрома задней обратимой энцефалопатии (PRES) у пациентки, оперированной по поводу рака прямой кишки"],"title_keyword":["Clinical Case of Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome in a Female Patient Undergoing Surgery for Rectal Cancer","Клинический случай синдрома задней обратимой энцефалопатии (PRES) у пациентки, оперированной по поводу рака прямой кишки"],"title_ac":["clinical case of posterior reversible encephalopathy syndrome in a female patient undergoing surgery for rectal cancer\n|||\nClinical Case of Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome in a Female Patient Undergoing Surgery for Rectal Cancer","клинический случай синдрома задней обратимой энцефалопатии (pres) у пациентки, оперированной по поводу рака прямой кишки\n|||\nКлинический случай синдрома задней обратимой энцефалопатии (PRES) у пациентки, оперированной по поводу рака прямой кишки"],"dc.title_sort":"Clinical Case of Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome in a Female Patient Undergoing Surgery for Rectal Cancer","dc.title_hl":["Clinical Case of Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome in a Female Patient Undergoing Surgery for Rectal Cancer","Клинический случай синдрома задней обратимой энцефалопатии (PRES) у пациентки, оперированной по поводу рака прямой кишки"],"dc.title_mlt":["Clinical Case of Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome in a Female Patient Undergoing Surgery for Rectal Cancer","Клинический случай синдрома задней обратимой энцефалопатии (PRES) у пациентки, оперированной по поводу рака прямой кишки"],"dc.title":["Clinical Case of Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome in a Female Patient Undergoing Surgery for Rectal Cancer","Клинический случай синдрома задней обратимой энцефалопатии (PRES) у пациентки, оперированной по поводу рака прямой кишки"],"dc.title_stored":["Clinical Case of Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome in a Female Patient Undergoing Surgery for Rectal Cancer\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nen","Клинический случай синдрома задней обратимой энцефалопатии (PRES) у пациентки, оперированной по поводу рака прямой кишки\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nru"],"dc.title.en":["Clinical Case of Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome in a Female Patient Undergoing Surgery for Rectal Cancer"],"dc.abstract.ru":["

Цель. Демонстрация PRES во время передней резекции прямой кишки и его корректной терапевтической тактики.

"],"dc.fileName":["cover_article_1025_ru_RU.jpg"],"dc.fileName.ru":["cover_article_1025_ru_RU.jpg"],"dc.fullHTML":["

ВВЕДЕНИЕ

Синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES) — клинико-рентгенологическое заболевание, впервые описанное в 1996 году у пятнадцати пациентов с острыми неврологическими симптомами, включающими цефалгию, судороги, нарушения зрения и другие очаговые неврологические нарушения [1]. Хотя первоначально был описан как синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии, сейчас термин «PRES» чаще всего применяется при соответствующей клинической картине.

Данный клинический случай представляет собой редкое жизнеугрожающее состояние, с которым может столкнуться в своей практике оперирующий врач-хирург, что способно вызвать у него трудности относительно корректной терапевтической тактики. В представленной работе описаны возможные проявления PRES и необходимые лечебные воздействия.

Клинические проявления

Головная боль. Впервые связь с цефалгией была установлена Хинчи и соавторами и описана как внезапная поначалу с сопутствующими неврологическими нарушениями или судорогами или без них. Обычно описывается как постоянная и тупая, временами трудноизлечимая, встречающаяся у 50 % пациентов с PRES [2][3]. Подгруппа пациентов, однако, описывает «головную боль, похожую на раскат грома», как предвестник связанного с ней синдрома обратимой церебральной вазоконстрикции (RCVS) [4][5].

Судороги. Судорожные припадки встречаются в 81 % случаев и чаще всего проявляются в виде генерализованных тонико-клонических эпизодов со склонностью к рецидивированию [6][7]. По данным систематического литературного обзора эпилептический статус наблюдался у 17 % пациентов с PRES [8].

Энцефалопатия. PRES сопровождается энцефалопатией разной выраженности. Авторы одного из исследований продемонстрировали отсутствие каких-либо иных проявлений, помимо энцефалопатии, у 28 % пациентов [8]. Энцефалопатия присутствует в большинстве случаев с различной степенью тяжести и может варьироваться от легкой спутанности сознания до его отсутствия [9].

Нарушения зрения. Нарушения зрения весьма распространены при PRES и встречаются примерно в 39 % случаев [10]. Симптомы могут проявляться в виде корковой слепоты, различных типов дефицита поля зрения, затуманенного зрения и т. д. При исследовании глазного дна может быть выявлен отек сосочков наряду с неспецифическими кровоизлияниями и экссудатом [11]. Примечательно, что в исследовании Лифсона и соавторов, включившем 41 пациента с установленным PRES, жалобы на зрение были отмечены у 11 человек (27 %), причем 100 % (n = 11) имели в анамнезе артериальную гипертензию. Офтальмологические жалобы включали двустороннюю потерю зрения (n = 7,64 %), одностороннюю потерю зрения (n = 1,9 %), обесцвечивание (n = 1,9 %), диплопию (n = 3,27 %), фотопсию (n = 1,9 %) и боль при движениях экстраокулярных мышц (n = 1,9 %) [11]. Теоретически предполагалось, что нарушение зрения возникает с большей частотой при определенной ассоциации с артериальной гипертензией.

Очаговый неврологический дефицит. Очаговый неврологический дефицит разнообразен и коррелирует с локализацией отека, встречаясь не часто и имитируя инсульт [12]. В одном обзоре 71 пациента с PRES очаговый дефицит был охарактеризован как гемипарез у 8,5 % пациентов, за которым следовали гемиплегия и афазия у 4,2 % пациентов [8].

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

PRES — это нарушение регуляции перфузии, приводящее обычно к обратимому вазогенному отеку. Существует несколько теорий относительно того, почему при PRES нарушается регуляция мозгового кровообращения. Однако до настоящего времени не определен единый механизм, объясняющий развитие PRES во всех случаях, и, вероятно, этому способствуют многочисленные механизмы.

Считается, что в случаях, когда артериальная гипертензия является ключевым признаком, гиперперфузия играет решающую роль. В ответ на колебания системного артериального давления цереброваскулярная ауторегуляция сохраняет мозговой кровоток, что приводит к расширению сосудов при системной гипотензии и сужению сосудов при системной гипертензии. Быстрое развитие артериальной гипертензии может превысить возможности ауторегуляции мозгового кровотока, что приводит к гиперперфузии. В соответствии с клиническими и рентгенологическими особенностями заболевания считается, что задние отделы головного мозга более уязвимы для гиперперфузии, поскольку в заднем отделе кровообращения меньше симпатической иннервации, потенциально из-за уменьшения противодействия парасимпатической рефлекторной вазодилатации.

На клеточном уровне разрушение гематоэнцефалического барьера может быть результатом гиперперфузии и повышенного церебрального перфузионного давления, приводящего к пропотеванию плазмы и макромолекул в интерстициальное пространство [13]. Высвобождение вазоактивных веществ, включая оксид азота, тромбоксан А2 или эндотелин-1, из сосудистого эндотелия способствует церебральной ауторегуляции [14]. Однако гиперперфузия, вызванная артериальной гипертензией, не может объяснить развитие PRES у 15–20 % пациентов с нормотензией или гипотонией [13].

Описаны случаи пост-оперативного PRES у пациентов, однако нет четкой, прямой связи между операцией и возникновением этого синдрома [8][9][15]. Ни одно исследование в литературе не идентифицирует его как осложнение хирургической манипуляции, и неизвестно, может ли он быть вызван стрессом, связанным с операцией, или неправильным управлением общей анестезией во время процедуры. В 2023 году А. Эрати и соавторы опубликовали крупнейший на данный момент литературный обзор случаев развития PRES после хирургических вмешательств. Авторы выявили, что наиболее распространенными видами хирургических вмешательств являются черепно-мозговая нейрохирургия и челюстно-лицевая хирургия (44,68 % случаев), трансплантационная хирургия (17,00 %) и ортопедическая хирургия позвоночника (12,76 %), на долю всех трех приходится более 70 % операций, при которых может возникнуть это осложнение. Также в 8,51 % случаев PRES развивался после абдоминальных вмешательств [15].

Описание клинического случая

Пациентка К., 63 года, обратилась в плановом порядке в хирургическое отделение ФГБУЗ «Клиническая больница № 8» ФМБА России для проведения операции в объеме передней резекции прямой кишки по поводу аденокарциномы (Т3N1M0). В течение нескольких лет наблюдается у терапевта по поводу артериальной гипертензии (3 ст., 3 ст., риск 4) и сахарного диабета 2-го типа (в стадии компенсации, принимает постоянно метформин, инсулин, ингибиторы ДПП-4). Диапазон нормального артериального давления (АД) для пациентки на препаратах (ингибиторы АПФ, диуретики, антагонисты кальция) — 130–140/90–100 мм рт. ст. В анамнезе лапароскопическая холецистэктомия в 2008 году, операция прошла гладко, без осложнений. Перед поступлением в плановом порядке осмотрена специалистами, противопоказаний к оперативному вмешательству нет.

На момент предоперационного осмотра пациентка находилась в удовлетворительном состоянии, АД 130/80 мм рт. ст. Операция выполнялась под общей анестезией, гемодинамика была нестабильной — АД колебалось в диапазоне от 130/80 мм рт. ст. до 160/100 мм рт. ст. При переводе пациентки в ОРИТ на послеоперационный период была отмечена устойчивая артериальная гипертензия до 150/90 мм рт. ст. При экстубации и после полного пробуждения пациентка пожаловалась на отсутствие зрения. На момент перевода из ОРИТ в хирургическое отделение на вторые сутки у пациентки регистрировались эпизоды неконтролируемой артериальной гипертензии с максимальным подъемом давления до 182/130 мм рт. ст. и скачками уровня глюкозы (максимально до 18,3 ммоль/л). В течение первых двух недель послеоперационного течения уровень артериального давления удалось понизить до 140/90 мм рт. ст. с тенденцией к стабильной гемодинамике. В качестве гипотензивной терапии были назначены раствор магния сульфата 25 % по 10 мл внутримышечно дважды в сутки, фуросемид 40 мг внутримышечно однократно в сутки, лизиноприл 10 мг внутрь однократно в сутки. В качестве гипогликемической терапии были назначены метформин 1000 мг внутрь дважды в сутки, 10 ЕД инсулина однократно в сутки.

Консультирована неврологом и окулистом, при стабилизации состояния было показано проведение МРТ. На МРТ головного мозга, выполненного на 13-е сутки, в обеих затылочных долях (справа 43×26,5×40 мм, слева 41×36×26 мм), в гемисфере мозжечка (14,5×26,5×40 мм) отмечаются участки гиперинтенсивного сигнала в режиме Т2 без признаков ограничения диффузии. Паравентрикулярно в белом веществе головного мозга отмечаются очаги до 2 мм сосудистого генеза (рис. 1, 2).

$\"\"$

Рисунок 1. Участки гиперинтенсивного сигнала в режиме Т2 в обеих затылочных долях (справа 43×26,5×40 мм, слева 41×36×26 мм) без признаков ограничения диффузии

Figure 1. Areas of hyperintense signal in T2-weighted images in both occipital lobes (right: 43×26.5×40 mm, left: 41×36×26 mm); no evidence of diffusion restriction

$\"\"$

Рисунок 2. Участок гиперинтенсивного сигнала в режиме Т2 в гемисфере мозжечка (14,5×26,5×40 мм) без признаков ограничения диффузии

Figure 2. Area of hyperintense signal in T2-weighted images in the cerebellar hemisphere (14.5×26.5×40 mm); no evidence of diffusion restriction

Пациентка была переведена в неврологическое отделение при стабилизации состояния для коррекции осложнений оперативного вмешательства с жалобами на нарушение зрения, координации и походки. При поступлении в отделение: острота зрения нарушена по типу корковой слепоты OU, сомнительная проба Баре слева нижняя, пальце-носовая проба слева — с дисметрией, пяточно-коленная проба — слева легкая атаксия, правосторонняя гемигипестезия, в позе Ромберга неустойчива, заваливается влево, может пройти до 5 шагов с широко расставленными ногами неуверенно и с поддержкой. В остальном неврологический статус без патологии.

Таким образом, на основании анамнестических данных, данных неврологического осмотра и нейровизуализации установлены: PRES-синдром, корковая слепота, левосторонняя пирамидная недостаточность, выраженный вестибулярный синдром. Осмотрена окулистом: центральная дистрофия сетчатки. Проведено дуплексное сканирование экстракраниального отдела брахиоцефальных артерий: атеросклероз артерий, тяжелая степень ангиоспазма общей артерии (275 см/с), частичный ретроградный кровоток в правую позвоночную артерию со сниженным ее кровотоком.

При нейропсихологическом исследовании на фоне относительной сохранности психической деятельности наблюдались модально-неспецифические нарушения памяти, снижение мнестической деятельности, модально-неспецифические нарушения внимания, нейродинамические нарушения, регуляторная апраксия, акустическая агнозия, что соответствует патологической симптоматике диффузного характера, прежде всего со стороны конвекситальной поверхности зрительной области коры головного мозга.

В отделении пациентке проводилась специфическая терапия, направленная на коррекцию неврологической симптоматики, с применением ноотропов (холина альфосцерат 4 мг внутривенно однократно в сутки), антигипоксантов (актовегин 40 мг в ампулах по 2 мл внутривенно капельно однократно в сутки, тиоктовая кислота 600 мг внутрь однократно в сутки), витаминов группы В и антиоксидантов (мексидол 125 мг 3 раза в день внутрь) на фоне сопроводительной терапии по поводу артериальной гипертензии, атеросклероза и сахарного диабета с применением реабилитации и лечебной физкультуры. Удалось достичь стабильной гемодинамики с постоянными цифрами артериального давления до 130/90 мм рт. ст. Через 2 недели пациентка была выписана с улучшением — субъективно отмечала улучшение зрения, восстановление координации — 10 баллов по шкале Ривермид, 2 балла по шкале Рэнкина.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Таким образом, у пациентки наблюдалась манифестация синдрома задней обратимой энцефалопатии на фоне гипертонического криза во время оперативного вмешательства по причине нестабильной гемодинамики.

За последние 20 лет описано порядка 150 клинических случаев PRES, из которых на долю оперативных вмешательств на органах брюшной полости приходится лишь 8,5 %, а в 83 % случаев во время оперативного вмешательства не отмечалось каких-либо осложнений [15]. Данный клинический случай представляет особый интерес также и по причине отсутствия у пациентки эпилептического синдрома, который в ныне описанных клинических случаях наблюдался у 100 % пациентов. В представленном нами случае единственным проявлением PRES являлась корковая слепота и, как следствие, нарушение координации.

В настоящее время не существует диагностических критериев или рекомендаций по лечению PRES, а клинические и нейровизуализационные данные часто не являются специфичными [8][9]. В этом исследовании мы обнаружили, что, хотя предполагалось, что патология, предшествующая вмешательству, терапия и седация, используемые во время вмешательства, могут быть связаны с возникновением PRES, на самом деле прямой зависимости между одной патологией и другой не наблюдается. В литературе описаны случаи послеоперационного PRES у пациентов, проходивших лечение желудочно-кишечных, гинекологических и даже урологических патологий [15]. Несколько отчетов анестезиологов, исследовавших PRES, показали, что основным причинным фактором может быть недостаточный контроль артериального давления у пациентов с гипертонией [3][13]. Мы обнаружили, что наиболее распространенной формой сопутствующей патологии является сердечно-сосудистое заболевание, хотя о нем сообщается менее чем в 30 % случаев, при этом у большинства пациентов отсутствуют известные факторы риска [15]. Более того, несмотря на то что существуют различные причины этого синдрома, не у всех пациентов на момент обращения наблюдается гипертония [15]. Кроме того, периоперационная гипертензия возникает лишь у 25 % пациентов с гипертонией, перенесших операцию, без неврологических последствий [13].

Таким образом, на данный момент PRES остается относительно малоизученным неврологическим осложнением, этиопатогенез которого не вполне ясен. В основном, коррекция неврологического дефицита должна быть направлена на разрешение сопутствующей патологии, если такая обнаружена, а также включать в себя терапию с применением антигипоксантов, антиоксидантов и ноотропов с целью купирования симптоматики.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, у пациентки было зарегистрировано развитие PRES после гипертонического криза во время оперативного вмешательства по поводу рака прямой кишки. Лечение данной патологии должно включать этиологическую терапию, в том случае если обнаружена причина PRES, а также коррекцию неврологической симптоматики с применением соответствующих групп препаратов (антиоксиданты, ноотропы, антигипоксанты, витамины группы В). При корректно подобранном своевременном лечении синдром способен к полноценному разрешению, как представлено в работе.

"],"dc.fullHTML.ru":["

ВВЕДЕНИЕ

Клинические проявления

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Описание клинического случая

$\"\"$

Figure 1. Areas of hyperintense signal in T2-weighted images in both occipital lobes (right: 43×26.5×40 mm, left: 41×36×26 mm); no evidence of diffusion restriction

$\"\"$

Figure 2. Area of hyperintense signal in T2-weighted images in the cerebellar hemisphere (14.5×26.5×40 mm); no evidence of diffusion restriction

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

"],"dc.fullRISC":["ВВЕДЕНИЕ\nСиндром задней обратимой энцефалопатии (PRES) — клинико-рентгенологическое заболевание, впервые описанное в 1996 году у пятнадцати пациентов с острыми неврологическими симптомами, включающими цефалгию, судороги, нарушения зрения и другие очаговые неврологические нарушения [1]. Хотя первоначально был описан как синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии, сейчас термин «PRES» чаще всего применяется при соответствующей клинической картине.\nДанный клинический случай представляет собой редкое жизнеугрожающее состояние, с которым может столкнуться в своей практике оперирующий врач-хирург, что способно вызвать у него трудности относительно корректной терапевтической тактики. В представленной работе описаны возможные проявления PRES и необходимые лечебные воздействия.\nКлинические проявления\nГоловная боль. Впервые связь с цефалгией была установлена Хинчи и соавторами и описана как внезапная поначалу с сопутствующими неврологическими нарушениями или судорогами или без них. Обычно описывается как постоянная и тупая, временами трудноизлечимая, встречающаяся у 50 % пациентов с PRES [2, 3]. Подгруппа пациентов, однако, описывает «головную боль, похожую на раскат грома», как предвестник связанного с ней синдрома обратимой церебральной вазоконстрикции (RCVS) [4, 5].\nСудороги. Судорожные припадки встречаются в 81 % случаев и чаще всего проявляются в виде генерализованных тонико-клонических эпизодов со склонностью к рецидивированию [6, 7]. По данным систематического литературного обзора эпилептический статус наблюдался у 17 % пациентов с PRES [8].\nЭнцефалопатия. PRES сопровождается энцефалопатией разной выраженности. Авторы одного из исследований продемонстрировали отсутствие каких-либо иных проявлений, помимо энцефалопатии, у 28 % пациентов [8]. Энцефалопатия присутствует в большинстве случаев с различной степенью тяжести и может варьироваться от легкой спутанности сознания до его отсутствия [9].\nНарушения зрения. Нарушения зрения весьма распространены при PRES и встречаются примерно в 39 % случаев [10]. Симптомы могут проявляться в виде корковой слепоты, различных типов дефицита поля зрения, затуманенного зрения и т. д. При исследовании глазного дна может быть выявлен отек сосочков наряду с неспецифическими кровоизлияниями и экссудатом [11]. Примечательно, что в исследовании Лифсона и соавторов, включившем 41 пациента с установленным PRES, жалобы на зрение были отмечены у 11 человек (27 %), причем 100 % (n = 11) имели в анамнезе артериальную гипертензию. Офтальмологические жалобы включали двустороннюю потерю зрения (n = 7,64 %), одностороннюю потерю зрения (n = 1,9 %), обесцвечивание (n = 1,9 %), диплопию (n = 3,27 %), фотопсию (n = 1,9 %) и боль при движениях экстраокулярных мышц (n = 1,9 %) [11]. Теоретически предполагалось, что нарушение зрения возникает с большей частотой при определенной ассоциации с артериальной гипертензией.\nОчаговый неврологический дефицит. Очаговый неврологический дефицит разнообразен и коррелирует с локализацией отека, встречаясь не часто и имитируя инсульт [12]. В одном обзоре 71 пациента с PRES очаговый дефицит был охарактеризован как гемипарез у 8,5 % пациентов, за которым следовали гемиплегия и афазия у 4,2 % пациентов [8].\nМАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ\nPRES — это нарушение регуляции перфузии, приводящее обычно к обратимому вазогенному отеку. Существует несколько теорий относительно того, почему при PRES нарушается регуляция мозгового кровообращения. Однако до настоящего времени не определен единый механизм, объясняющий развитие PRES во всех случаях, и, вероятно, этому способствуют многочисленные механизмы.\nСчитается, что в случаях, когда артериальная гипертензия является ключевым признаком, гиперперфузия играет решающую роль. В ответ на колебания системного артериального давления цереброваскулярная ауторегуляция сохраняет мозговой кровоток, что приводит к расширению сосудов при системной гипотензии и сужению сосудов при системной гипертензии. Быстрое развитие артериальной гипертензии может превысить возможности ауторегуляции мозгового кровотока, что приводит к гиперперфузии. В соответствии с клиническими и рентгенологическими особенностями заболевания считается, что задние отделы головного мозга более уязвимы для гиперперфузии, поскольку в заднем отделе кровообращения меньше симпатической иннервации, потенциально из-за уменьшения противодействия парасимпатической рефлекторной вазодилатации.\nНа клеточном уровне разрушение гематоэнцефалического барьера может быть результатом гиперперфузии и повышенного церебрального перфузионного давления, приводящего к пропотеванию плазмы и макромолекул в интерстициальное пространство [13]. Высвобождение вазоактивных веществ, включая оксид азота, тромбоксан А2 или эндотелин-1, из сосудистого эндотелия способствует церебральной ауторегуляции [14]. Однако гиперперфузия, вызванная артериальной гипертензией, не может объяснить развитие PRES у 15–20 % пациентов с нормотензией или гипотонией [13].\nОписаны случаи пост-оперативного PRES у пациентов, однако нет четкой, прямой связи между операцией и возникновением этого синдрома [8, 9, 15]. Ни одно исследование в литературе не идентифицирует его как осложнение хирургической манипуляции, и неизвестно, может ли он быть вызван стрессом, связанным с операцией, или неправильным управлением общей анестезией во время процедуры. В 2023 году А. Эрати и соавторы опубликовали крупнейший на данный момент литературный обзор случаев развития PRES после хирургических вмешательств. Авторы выявили, что наиболее распространенными видами хирургических вмешательств являются черепно-мозговая нейрохирургия и челюстно-лицевая хирургия (44,68 % случаев), трансплантационная хирургия (17,00 %) и ортопедическая хирургия позвоночника (12,76 %), на долю всех трех приходится более 70 % операций, при которых может возникнуть это осложнение. Также в 8,51 % случаев PRES развивался после абдоминальных вмешательств [15].\nОписание клинического случая\nПациентка К., 63 года, обратилась в плановом порядке в хирургическое отделение ФГБУЗ «Клиническая больница № 8» ФМБА России для проведения операции в объеме передней резекции прямой кишки по поводу аденокарциномы (Т3N1M0). В течение нескольких лет наблюдается у терапевта по поводу артериальной гипертензии (3 ст., 3 ст., риск 4) и сахарного диабета 2-го типа (в стадии компенсации, принимает постоянно метформин, инсулин, ингибиторы ДПП-4). Диапазон нормального артериального давления (АД) для пациентки на препаратах (ингибиторы АПФ, диуретики, антагонисты кальция) — 130–140/90–100 мм рт. ст. В анамнезе лапароскопическая холецистэктомия в 2008 году, операция прошла гладко, без осложнений. Перед поступлением в плановом порядке осмотрена специалистами, противопоказаний к оперативному вмешательству нет.\nНа момент предоперационного осмотра пациентка находилась в удовлетворительном состоянии, АД 130/80 мм рт. ст. Операция выполнялась под общей анестезией, гемодинамика была нестабильной — АД колебалось в диапазоне от 130/80 мм рт. ст. до 160/100 мм рт. ст. При переводе пациентки в ОРИТ на послеоперационный период была отмечена устойчивая артериальная гипертензия до 150/90 мм рт. ст. При экстубации и после полного пробуждения пациентка пожаловалась на отсутствие зрения. На момент перевода из ОРИТ в хирургическое отделение на вторые сутки у пациентки регистрировались эпизоды неконтролируемой артериальной гипертензии с максимальным подъемом давления до 182/130 мм рт. ст. и скачками уровня глюкозы (максимально до 18,3 ммоль/л). В течение первых двух недель послеоперационного течения уровень артериального давления удалось понизить до 140/90 мм рт. ст. с тенденцией к стабильной гемодинамике. В качестве гипотензивной терапии были назначены раствор магния сульфата 25 % по 10 мл внутримышечно дважды в сутки, фуросемид 40 мг внутримышечно однократно в сутки, лизиноприл 10 мг внутрь однократно в сутки. В качестве гипогликемической терапии были назначены метформин 1000 мг внутрь дважды в сутки, 10 ЕД инсулина однократно в сутки.\nКонсультирована неврологом и окулистом, при стабилизации состояния было показано проведение МРТ. На МРТ головного мозга, выполненного на 13-е сутки, в обеих затылочных долях (справа 43×26,5×40 мм, слева 41×36×26 мм), в гемисфере мозжечка (14,5×26,5×40 мм) отмечаются участки гиперинтенсивного сигнала в режиме Т2 без признаков ограничения диффузии. Паравентрикулярно в белом веществе головного мозга отмечаются очаги до 2 мм сосудистого генеза (рис. 1, 2).\nПациентка была переведена в неврологическое отделение при стабилизации состояния для коррекции осложнений оперативного вмешательства с жалобами на нарушение зрения, координации и походки. При поступлении в отделение: острота зрения нарушена по типу корковой слепоты OU, сомнительная проба Баре слева нижняя, пальце-носовая проба слева — с дисметрией, пяточно-коленная проба — слева легкая атаксия, правосторонняя гемигипестезия, в позе Ромберга неустойчива, заваливается влево, может пройти до 5 шагов с широко расставленными ногами неуверенно и с поддержкой. В остальном неврологический статус без патологии.\nТаким образом, на основании анамнестических данных, данных неврологического осмотра и нейровизуализации установлены: PRES-синдром, корковая слепота, левосторонняя пирамидная недостаточность, выраженный вестибулярный синдром. Осмотрена окулистом: центральная дистрофия сетчатки. Проведено дуплексное сканирование экстракраниального отдела брахиоцефальных артерий: атеросклероз артерий, тяжелая степень ангиоспазма общей артерии (275 см/с), частичный ретроградный кровоток в правую позвоночную артерию со сниженным ее кровотоком.\nПри нейропсихологическом исследовании на фоне относительной сохранности психической деятельности наблюдались модально-неспецифические нарушения памяти, снижение мнестической деятельности, модально-неспецифические нарушения внимания, нейродинамические нарушения, регуляторная апраксия, акустическая агнозия, что соответствует патологической симптоматике диффузного характера, прежде всего со стороны конвекситальной поверхности зрительной области коры головного мозга.\nВ отделении пациентке проводилась специфическая терапия, направленная на коррекцию неврологической симптоматики, с применением ноотропов (холина альфосцерат 4 мг внутривенно однократно в сутки), антигипоксантов (актовегин 40 мг в ампулах по 2 мл внутривенно капельно однократно в сутки, тиоктовая кислота 600 мг внутрь однократно в сутки), витаминов группы В и антиоксидантов (мексидол 125 мг 3 раза в день внутрь) на фоне сопроводительной терапии по поводу артериальной гипертензии, атеросклероза и сахарного диабета с применением реабилитации и лечебной физкультуры. Удалось достичь стабильной гемодинамики с постоянными цифрами артериального давления до 130/90 мм рт. ст. Через 2 недели пациентка была выписана с улучшением — субъективно отмечала улучшение зрения, восстановление координации — 10 баллов по шкале Ривермид, 2 балла по шкале Рэнкина.\nРЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ\nТаким образом, у пациентки наблюдалась манифестация синдрома задней обратимой энцефалопатии на фоне гипертонического криза во время оперативного вмешательства по причине нестабильной гемодинамики.\nЗа последние 20 лет описано порядка 150 клинических случаев PRES, из которых на долю оперативных вмешательств на органах брюшной полости приходится лишь 8,5 %, а в 83 % случаев во время оперативного вмешательства не отмечалось каких-либо осложнений [15]. Данный клинический случай представляет особый интерес также и по причине отсутствия у пациентки эпилептического синдрома, который в ныне описанных клинических случаях наблюдался у 100 % пациентов. В представленном нами случае единственным проявлением PRES являлась корковая слепота и, как следствие, нарушение координации.\nВ настоящее время не существует диагностических критериев или рекомендаций по лечению PRES, а клинические и нейровизуализационные данные часто не являются специфичными [8, 9]. В этом исследовании мы обнаружили, что, хотя предполагалось, что патология, предшествующая вмешательству, терапия и седация, используемые во время вмешательства, могут быть связаны с возникновением PRES, на самом деле прямой зависимости между одной патологией и другой не наблюдается. В литературе описаны случаи послеоперационного PRES у пациентов, проходивших лечение желудочно-кишечных, гинекологических и даже урологических патологий [15]. Несколько отчетов анестезиологов, исследовавших PRES, показали, что основным причинным фактором может быть недостаточный контроль артериального давления у пациентов с гипертонией [3, 13]. Мы обнаружили, что наиболее распространенной формой сопутствующей патологии является сердечно-сосудистое заболевание, хотя о нем сообщается менее чем в 30 % случаев, при этом у большинства пациентов отсутствуют известные факторы риска [15]. Более того, несмотря на то что существуют различные причины этого синдрома, не у всех пациентов на момент обращения наблюдается гипертония [15]. Кроме того, периоперационная гипертензия возникает лишь у 25 % пациентов с гипертонией, перенесших операцию, без неврологических последствий [13].\nТаким образом, на данный момент PRES остается относительно малоизученным неврологическим осложнением, этиопатогенез которого не вполне ясен. В основном, коррекция неврологического дефицита должна быть направлена на разрешение сопутствующей патологии, если такая обнаружена, а также включать в себя терапию с применением антигипоксантов, антиоксидантов и ноотропов с целью купирования симптоматики.\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\nТаким образом, у пациентки было зарегистрировано развитие PRES после гипертонического криза во время оперативного вмешательства по поводу рака прямой кишки. Лечение данной патологии должно включать этиологическую терапию, в том случае если обнаружена причина PRES, а также коррекцию неврологической симптоматики с применением соответствующих групп препаратов (антиоксиданты, ноотропы, антигипоксанты, витамины группы В). При корректно подобранном своевременном лечении синдром способен к полноценному разрешению, как представлено в работе."],"dc.fullRISC.ru":["ВВЕДЕНИЕ\nСиндром задней обратимой энцефалопатии (PRES) — клинико-рентгенологическое заболевание, впервые описанное в 1996 году у пятнадцати пациентов с острыми неврологическими симптомами, включающими цефалгию, судороги, нарушения зрения и другие очаговые неврологические нарушения [1]. Хотя первоначально был описан как синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии, сейчас термин «PRES» чаще всего применяется при соответствующей клинической картине.\nДанный клинический случай представляет собой редкое жизнеугрожающее состояние, с которым может столкнуться в своей практике оперирующий врач-хирург, что способно вызвать у него трудности относительно корректной терапевтической тактики. В представленной работе описаны возможные проявления PRES и необходимые лечебные воздействия.\nКлинические проявления\nГоловная боль. Впервые связь с цефалгией была установлена Хинчи и соавторами и описана как внезапная поначалу с сопутствующими неврологическими нарушениями или судорогами или без них. Обычно описывается как постоянная и тупая, временами трудноизлечимая, встречающаяся у 50 % пациентов с PRES [2, 3]. Подгруппа пациентов, однако, описывает «головную боль, похожую на раскат грома», как предвестник связанного с ней синдрома обратимой церебральной вазоконстрикции (RCVS) [4, 5].\nСудороги. Судорожные припадки встречаются в 81 % случаев и чаще всего проявляются в виде генерализованных тонико-клонических эпизодов со склонностью к рецидивированию [6, 7]. По данным систематического литературного обзора эпилептический статус наблюдался у 17 % пациентов с PRES [8].\nЭнцефалопатия. PRES сопровождается энцефалопатией разной выраженности. Авторы одного из исследований продемонстрировали отсутствие каких-либо иных проявлений, помимо энцефалопатии, у 28 % пациентов [8]. Энцефалопатия присутствует в большинстве случаев с различной степенью тяжести и может варьироваться от легкой спутанности сознания до его отсутствия [9].\nНарушения зрения. Нарушения зрения весьма распространены при PRES и встречаются примерно в 39 % случаев [10]. Симптомы могут проявляться в виде корковой слепоты, различных типов дефицита поля зрения, затуманенного зрения и т. д. При исследовании глазного дна может быть выявлен отек сосочков наряду с неспецифическими кровоизлияниями и экссудатом [11]. Примечательно, что в исследовании Лифсона и соавторов, включившем 41 пациента с установленным PRES, жалобы на зрение были отмечены у 11 человек (27 %), причем 100 % (n = 11) имели в анамнезе артериальную гипертензию. Офтальмологические жалобы включали двустороннюю потерю зрения (n = 7,64 %), одностороннюю потерю зрения (n = 1,9 %), обесцвечивание (n = 1,9 %), диплопию (n = 3,27 %), фотопсию (n = 1,9 %) и боль при движениях экстраокулярных мышц (n = 1,9 %) [11]. Теоретически предполагалось, что нарушение зрения возникает с большей частотой при определенной ассоциации с артериальной гипертензией.\nОчаговый неврологический дефицит. Очаговый неврологический дефицит разнообразен и коррелирует с локализацией отека, встречаясь не часто и имитируя инсульт [12]. В одном обзоре 71 пациента с PRES очаговый дефицит был охарактеризован как гемипарез у 8,5 % пациентов, за которым следовали гемиплегия и афазия у 4,2 % пациентов [8].\nМАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ\nPRES — это нарушение регуляции перфузии, приводящее обычно к обратимому вазогенному отеку. Существует несколько теорий относительно того, почему при PRES нарушается регуляция мозгового кровообращения. Однако до настоящего времени не определен единый механизм, объясняющий развитие PRES во всех случаях, и, вероятно, этому способствуют многочисленные механизмы.\nСчитается, что в случаях, когда артериальная гипертензия является ключевым признаком, гиперперфузия играет решающую роль. В ответ на колебания системного артериального давления цереброваскулярная ауторегуляция сохраняет мозговой кровоток, что приводит к расширению сосудов при системной гипотензии и сужению сосудов при системной гипертензии. Быстрое развитие артериальной гипертензии может превысить возможности ауторегуляции мозгового кровотока, что приводит к гиперперфузии. В соответствии с клиническими и рентгенологическими особенностями заболевания считается, что задние отделы головного мозга более уязвимы для гиперперфузии, поскольку в заднем отделе кровообращения меньше симпатической иннервации, потенциально из-за уменьшения противодействия парасимпатической рефлекторной вазодилатации.\nНа клеточном уровне разрушение гематоэнцефалического барьера может быть результатом гиперперфузии и повышенного церебрального перфузионного давления, приводящего к пропотеванию плазмы и макромолекул в интерстициальное пространство [13]. Высвобождение вазоактивных веществ, включая оксид азота, тромбоксан А2 или эндотелин-1, из сосудистого эндотелия способствует церебральной ауторегуляции [14]. Однако гиперперфузия, вызванная артериальной гипертензией, не может объяснить развитие PRES у 15–20 % пациентов с нормотензией или гипотонией [13].\nОписаны случаи пост-оперативного PRES у пациентов, однако нет четкой, прямой связи между операцией и возникновением этого синдрома [8, 9, 15]. Ни одно исследование в литературе не идентифицирует его как осложнение хирургической манипуляции, и неизвестно, может ли он быть вызван стрессом, связанным с операцией, или неправильным управлением общей анестезией во время процедуры. В 2023 году А. Эрати и соавторы опубликовали крупнейший на данный момент литературный обзор случаев развития PRES после хирургических вмешательств. Авторы выявили, что наиболее распространенными видами хирургических вмешательств являются черепно-мозговая нейрохирургия и челюстно-лицевая хирургия (44,68 % случаев), трансплантационная хирургия (17,00 %) и ортопедическая хирургия позвоночника (12,76 %), на долю всех трех приходится более 70 % операций, при которых может возникнуть это осложнение. Также в 8,51 % случаев PRES развивался после абдоминальных вмешательств [15].\nОписание клинического случая\nПациентка К., 63 года, обратилась в плановом порядке в хирургическое отделение ФГБУЗ «Клиническая больница № 8» ФМБА России для проведения операции в объеме передней резекции прямой кишки по поводу аденокарциномы (Т3N1M0). В течение нескольких лет наблюдается у терапевта по поводу артериальной гипертензии (3 ст., 3 ст., риск 4) и сахарного диабета 2-го типа (в стадии компенсации, принимает постоянно метформин, инсулин, ингибиторы ДПП-4). Диапазон нормального артериального давления (АД) для пациентки на препаратах (ингибиторы АПФ, диуретики, антагонисты кальция) — 130–140/90–100 мм рт. ст. В анамнезе лапароскопическая холецистэктомия в 2008 году, операция прошла гладко, без осложнений. Перед поступлением в плановом порядке осмотрена специалистами, противопоказаний к оперативному вмешательству нет.\nНа момент предоперационного осмотра пациентка находилась в удовлетворительном состоянии, АД 130/80 мм рт. ст. Операция выполнялась под общей анестезией, гемодинамика была нестабильной — АД колебалось в диапазоне от 130/80 мм рт. ст. до 160/100 мм рт. ст. При переводе пациентки в ОРИТ на послеоперационный период была отмечена устойчивая артериальная гипертензия до 150/90 мм рт. ст. При экстубации и после полного пробуждения пациентка пожаловалась на отсутствие зрения. На момент перевода из ОРИТ в хирургическое отделение на вторые сутки у пациентки регистрировались эпизоды неконтролируемой артериальной гипертензии с максимальным подъемом давления до 182/130 мм рт. ст. и скачками уровня глюкозы (максимально до 18,3 ммоль/л). В течение первых двух недель послеоперационного течения уровень артериального давления удалось понизить до 140/90 мм рт. ст. с тенденцией к стабильной гемодинамике. В качестве гипотензивной терапии были назначены раствор магния сульфата 25 % по 10 мл внутримышечно дважды в сутки, фуросемид 40 мг внутримышечно однократно в сутки, лизиноприл 10 мг внутрь однократно в сутки. В качестве гипогликемической терапии были назначены метформин 1000 мг внутрь дважды в сутки, 10 ЕД инсулина однократно в сутки.\nКонсультирована неврологом и окулистом, при стабилизации состояния было показано проведение МРТ. На МРТ головного мозга, выполненного на 13-е сутки, в обеих затылочных долях (справа 43×26,5×40 мм, слева 41×36×26 мм), в гемисфере мозжечка (14,5×26,5×40 мм) отмечаются участки гиперинтенсивного сигнала в режиме Т2 без признаков ограничения диффузии. Паравентрикулярно в белом веществе головного мозга отмечаются очаги до 2 мм сосудистого генеза (рис. 1, 2).\nПациентка была переведена в неврологическое отделение при стабилизации состояния для коррекции осложнений оперативного вмешательства с жалобами на нарушение зрения, координации и походки. При поступлении в отделение: острота зрения нарушена по типу корковой слепоты OU, сомнительная проба Баре слева нижняя, пальце-носовая проба слева — с дисметрией, пяточно-коленная проба — слева легкая атаксия, правосторонняя гемигипестезия, в позе Ромберга неустойчива, заваливается влево, может пройти до 5 шагов с широко расставленными ногами неуверенно и с поддержкой. В остальном неврологический статус без патологии.\nТаким образом, на основании анамнестических данных, данных неврологического осмотра и нейровизуализации установлены: PRES-синдром, корковая слепота, левосторонняя пирамидная недостаточность, выраженный вестибулярный синдром. Осмотрена окулистом: центральная дистрофия сетчатки. Проведено дуплексное сканирование экстракраниального отдела брахиоцефальных артерий: атеросклероз артерий, тяжелая степень ангиоспазма общей артерии (275 см/с), частичный ретроградный кровоток в правую позвоночную артерию со сниженным ее кровотоком.\nПри нейропсихологическом исследовании на фоне относительной сохранности психической деятельности наблюдались модально-неспецифические нарушения памяти, снижение мнестической деятельности, модально-неспецифические нарушения внимания, нейродинамические нарушения, регуляторная апраксия, акустическая агнозия, что соответствует патологической симптоматике диффузного характера, прежде всего со стороны конвекситальной поверхности зрительной области коры головного мозга.\nВ отделении пациентке проводилась специфическая терапия, направленная на коррекцию неврологической симптоматики, с применением ноотропов (холина альфосцерат 4 мг внутривенно однократно в сутки), антигипоксантов (актовегин 40 мг в ампулах по 2 мл внутривенно капельно однократно в сутки, тиоктовая кислота 600 мг внутрь однократно в сутки), витаминов группы В и антиоксидантов (мексидол 125 мг 3 раза в день внутрь) на фоне сопроводительной терапии по поводу артериальной гипертензии, атеросклероза и сахарного диабета с применением реабилитации и лечебной физкультуры. Удалось достичь стабильной гемодинамики с постоянными цифрами артериального давления до 130/90 мм рт. ст. Через 2 недели пациентка была выписана с улучшением — субъективно отмечала улучшение зрения, восстановление координации — 10 баллов по шкале Ривермид, 2 балла по шкале Рэнкина.\nРЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ\nТаким образом, у пациентки наблюдалась манифестация синдрома задней обратимой энцефалопатии на фоне гипертонического криза во время оперативного вмешательства по причине нестабильной гемодинамики.\nЗа последние 20 лет описано порядка 150 клинических случаев PRES, из которых на долю оперативных вмешательств на органах брюшной полости приходится лишь 8,5 %, а в 83 % случаев во время оперативного вмешательства не отмечалось каких-либо осложнений [15]. Данный клинический случай представляет особый интерес также и по причине отсутствия у пациентки эпилептического синдрома, который в ныне описанных клинических случаях наблюдался у 100 % пациентов. В представленном нами случае единственным проявлением PRES являлась корковая слепота и, как следствие, нарушение координации.\nВ настоящее время не существует диагностических критериев или рекомендаций по лечению PRES, а клинические и нейровизуализационные данные часто не являются специфичными [8, 9]. В этом исследовании мы обнаружили, что, хотя предполагалось, что патология, предшествующая вмешательству, терапия и седация, используемые во время вмешательства, могут быть связаны с возникновением PRES, на самом деле прямой зависимости между одной патологией и другой не наблюдается. В литературе описаны случаи послеоперационного PRES у пациентов, проходивших лечение желудочно-кишечных, гинекологических и даже урологических патологий [15]. Несколько отчетов анестезиологов, исследовавших PRES, показали, что основным причинным фактором может быть недостаточный контроль артериального давления у пациентов с гипертонией [3, 13]. Мы обнаружили, что наиболее распространенной формой сопутствующей патологии является сердечно-сосудистое заболевание, хотя о нем сообщается менее чем в 30 % случаев, при этом у большинства пациентов отсутствуют известные факторы риска [15]. Более того, несмотря на то что существуют различные причины этого синдрома, не у всех пациентов на момент обращения наблюдается гипертония [15]. Кроме того, периоперационная гипертензия возникает лишь у 25 % пациентов с гипертонией, перенесших операцию, без неврологических последствий [13].\nТаким образом, на данный момент PRES остается относительно малоизученным неврологическим осложнением, этиопатогенез которого не вполне ясен. В основном, коррекция неврологического дефицита должна быть направлена на разрешение сопутствующей патологии, если такая обнаружена, а также включать в себя терапию с применением антигипоксантов, антиоксидантов и ноотропов с целью купирования симптоматики.\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\nТаким образом, у пациентки было зарегистрировано развитие PRES после гипертонического криза во время оперативного вмешательства по поводу рака прямой кишки. Лечение данной патологии должно включать этиологическую терапию, в том случае если обнаружена причина PRES, а также коррекцию неврологической симптоматики с применением соответствующих групп препаратов (антиоксиданты, ноотропы, антигипоксанты, витамины группы В). При корректно подобранном своевременном лечении синдром способен к полноценному разрешению, как представлено в работе."],"dc.height":["270"],"dc.height.ru":["270"],"dc.originalFileName":["11.jpeg"],"dc.originalFileName.ru":["11.jpeg"],"dc.subject.ru":["синдром задней обратимой энцефалопатии","рак прямой кишки","аденокарцинома","гипертензия","гиперперфузия","послеоперационные осложнения","расстройства зрения"],"dc.title.ru":["Клинический случай синдрома задней обратимой энцефалопатии (PRES) у пациентки, оперированной по поводу рака прямой кишки"],"dc.width":["285"],"dc.width.ru":["285"],"dc.issue.volume":["14"],"dc.issue.number":["4"],"dc.pages":["388-393"],"dc.rights":["CC BY 4.0"],"dc.section":["CLINICAL CASE","КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ"],"dc.section.en":["CLINICAL CASE"],"dc.section.ru":["КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ"],"dc.source":["Creative surgery and oncology","Креативная хирургия и онкология"],"dc.source.en":["Creative surgery and oncology"],"dc.source.ru":["Креативная хирургия и онкология"],"author":["М. М. Гераськина","M. M. Geraskinа","А. Б. Галицына","A. B. Galitsynа","В. А. Шуваев","V. A. Shuvaev","С. С. Гостева","S. S. Gosteva"],"author_keyword":["М. М. Гераськина","M. M. Geraskinа","А. Б. Галицына","A. B. Galitsynа","В. А. Шуваев","V. A. Shuvaev","С. С. Гостева","S. S. Gosteva"],"author_ac":["м. м. гераськина\n|||\nМ. М. Гераськина","m. m. geraskinа\n|||\nM. M. Geraskinа","а. б. галицына\n|||\nА. Б. Галицына","a. b. galitsynа\n|||\nA. B. Galitsynа","в. а. шуваев\n|||\nВ. А. Шуваев","v. a. shuvaev\n|||\nV. A. Shuvaev","с. с. гостева\n|||\nС. С. Гостева","s. s. gosteva\n|||\nS. S. Gosteva"],"author_filter":["м. м. гераськина\n|||\nМ. М. Гераськина","m. m. geraskinа\n|||\nM. M. Geraskinа","а. б. галицына\n|||\nА. Б. Галицына","a. b. galitsynа\n|||\nA. B. Galitsynа","в. а. шуваев\n|||\nВ. А. Шуваев","v. a. shuvaev\n|||\nV. A. Shuvaev","с. с. гостева\n|||\nС. С. Гостева","s. s. gosteva\n|||\nS. S. Gosteva"],"dc.author.name":["М. М. Гераськина","M. M. Geraskinа","А. Б. Галицына","A. B. Galitsynа","В. А. Шуваев","V. A. Shuvaev","С. С. Гостева","S. S. Gosteva"],"dc.author.name.ru":["М. М. Гераськина","А. Б. Галицына","В. А. Шуваев","С. С. Гостева"],"dc.author.affiliation":["Клиническая больница № 8;\nМедицинский радиологический исследовательский центр, Обнинский институт атомной энергетики","Clinical Hospital No. 8;\nMedical Radiological Research Center, Obninsk Institute for Nuclear Power Engineering","Медицинский радиологический исследовательский центр, Обнинский институт атомной энергетики;\nМедицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба — филиал Национального медицинского исследовательского центра","Medical Radiological Research Center, Obninsk Institute for Nuclear Power Engineering;\nA.F. Tsyb Medical Radiological Research Centre — branch of the National Medical Research Centre","Медицинский радиологический исследовательский центр, Обнинский институт атомной энергетики;\nМедицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба — филиал Национального медицинского исследовательского центра;\nРоссийская медицинская академия непрерывного профессионального образования","Medical Radiological Research Center, Obninsk Institute for Nuclear Power Engineering;\nA.F. Tsyb Medical Radiological Research Centre — branch of the National Medical Research Centre;\nRussian Medical Academy of Postgraduate Education","Медицинский радиологический исследовательский центр, Обнинский институт атомной энергетики","Medical Radiological Research Center, Obninsk Institute for Nuclear Power Engineering"],"dc.author.affiliation.ru":["Клиническая больница № 8;\nМедицинский радиологический исследовательский центр, Обнинский институт атомной энергетики","Медицинский радиологический исследовательский центр, Обнинский институт атомной энергетики;\nМедицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба — филиал Национального медицинского исследовательского центра","Медицинский радиологический исследовательский центр, Обнинский институт атомной энергетики;\nМедицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба — филиал Национального медицинского исследовательского центра;\nРоссийская медицинская академия непрерывного профессионального образования","Медицинский радиологический исследовательский центр, Обнинский институт атомной энергетики"],"dc.author.full":["М. М. Гераськина | Клиническая больница № 8;\nМедицинский радиологический исследовательский центр, Обнинский институт атомной энергетики","M. M. Geraskinа | Clinical Hospital No. 8;\nMedical Radiological Research Center, Obninsk Institute for Nuclear Power Engineering","А. Б. Галицына | Медицинский радиологический исследовательский центр, Обнинский институт атомной энергетики;\nМедицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба — филиал Национального медицинского исследовательского центра","A. B. Galitsynа | Medical Radiological Research Center, Obninsk Institute for Nuclear Power Engineering;\nA.F. Tsyb Medical Radiological Research Centre — branch of the National Medical Research Centre","В. А. Шуваев | Медицинский радиологический исследовательский центр, Обнинский институт атомной энергетики;\nМедицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба — филиал Национального медицинского исследовательского центра;\nРоссийская медицинская академия непрерывного профессионального образования","V. A. Shuvaev | Medical Radiological Research Center, Obninsk Institute for Nuclear Power Engineering;\nA.F. Tsyb Medical Radiological Research Centre — branch of the National Medical Research Centre;\nRussian Medical Academy of Postgraduate Education","С. С. Гостева | Медицинский радиологический исследовательский центр, Обнинский институт атомной энергетики","S. S. Gosteva | Medical Radiological Research Center, Obninsk Institute for Nuclear Power Engineering"],"dc.author.full.ru":["М. М. Гераськина | Клиническая больница № 8;\nМедицинский радиологический исследовательский центр, Обнинский институт атомной энергетики","А. Б. Галицына | Медицинский радиологический исследовательский центр, Обнинский институт атомной энергетики;\nМедицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба — филиал Национального медицинского исследовательского центра","В. А. Шуваев | Медицинский радиологический исследовательский центр, Обнинский институт атомной энергетики;\nМедицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба — филиал Национального медицинского исследовательского центра;\nРоссийская медицинская академия непрерывного профессионального образования","С. С. Гостева | Медицинский радиологический исследовательский центр, Обнинский институт атомной энергетики"],"dc.author.name.en":["M. M. Geraskinа","A. B. Galitsynа","V. A. Shuvaev","S. S. Gosteva"],"dc.author.affiliation.en":["Clinical Hospital No. 8;\nMedical Radiological Research Center, Obninsk Institute for Nuclear Power Engineering","Medical Radiological Research Center, Obninsk Institute for Nuclear Power Engineering;\nA.F. Tsyb Medical Radiological Research Centre — branch of the National Medical Research Centre","Medical Radiological Research Center, Obninsk Institute for Nuclear Power Engineering;\nA.F. Tsyb Medical Radiological Research Centre — branch of the National Medical Research Centre;\nRussian Medical Academy of Postgraduate Education","Medical Radiological Research Center, Obninsk Institute for Nuclear Power Engineering"],"dc.author.full.en":["M. M. Geraskinа | Clinical Hospital No. 8;\nMedical Radiological Research Center, Obninsk Institute for Nuclear Power Engineering","A. B. Galitsynа | Medical Radiological Research Center, Obninsk Institute for Nuclear Power Engineering;\nA.F. Tsyb Medical Radiological Research Centre — branch of the National Medical Research Centre","V. A. Shuvaev | Medical Radiological Research Center, Obninsk Institute for Nuclear Power Engineering;\nA.F. Tsyb Medical Radiological Research Centre — branch of the National Medical Research Centre;\nRussian Medical Academy of Postgraduate Education","S. S. Gosteva | Medical Radiological Research Center, Obninsk Institute for Nuclear Power Engineering"],"dc.authors":["{\"authors\": [{\"ru\": {\"orcid\": \"0009-0005-0064-4767\", \"affiliation\": \"\\u041a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0430\\u044f \\u0431\\u043e\\u043b\\u044c\\u043d\\u0438\\u0446\\u0430 \\u2116 8;\\r\\n\\u041c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0440\\u0430\\u0434\\u0438\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0438\\u0441\\u0441\\u043b\\u0435\\u0434\\u043e\\u0432\\u0430\\u0442\\u0435\\u043b\\u044c\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440, \\u041e\\u0431\\u043d\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0438\\u043d\\u0441\\u0442\\u0438\\u0442\\u0443\\u0442 \\u0430\\u0442\\u043e\\u043c\\u043d\\u043e\\u0439 \\u044d\\u043d\\u0435\\u0440\\u0433\\u0435\\u0442\\u0438\\u043a\\u0438\", \"full_name\": \"\\u041c. \\u041c. \\u0413\\u0435\\u0440\\u0430\\u0441\\u044c\\u043a\\u0438\\u043d\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0009-0005-0064-4767\", \"affiliation\": \"Clinical Hospital No. 8;\\r\\nMedical Radiological Research Center, Obninsk Institute for Nuclear Power Engineering\", \"full_name\": \"M. M. Geraskin\\u0430\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0009-0009-0188-8420\", \"affiliation\": \"\\u041c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0440\\u0430\\u0434\\u0438\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0438\\u0441\\u0441\\u043b\\u0435\\u0434\\u043e\\u0432\\u0430\\u0442\\u0435\\u043b\\u044c\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440, \\u041e\\u0431\\u043d\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0438\\u043d\\u0441\\u0442\\u0438\\u0442\\u0443\\u0442 \\u0430\\u0442\\u043e\\u043c\\u043d\\u043e\\u0439 \\u044d\\u043d\\u0435\\u0440\\u0433\\u0435\\u0442\\u0438\\u043a\\u0438;\\r\\n\\u041c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0440\\u0430\\u0434\\u0438\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043d\\u0430\\u0443\\u0447\\u043d\\u044b\\u0439 \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440 \\u0438\\u043c. \\u0410.\\u0424. \\u0426\\u044b\\u0431\\u0430 \\u2014 \\u0444\\u0438\\u043b\\u0438\\u0430\\u043b \\u041d\\u0430\\u0446\\u0438\\u043e\\u043d\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u043e\\u0433\\u043e \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u043e\\u0433\\u043e \\u0438\\u0441\\u0441\\u043b\\u0435\\u0434\\u043e\\u0432\\u0430\\u0442\\u0435\\u043b\\u044c\\u0441\\u043a\\u043e\\u0433\\u043e \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440\\u0430\", \"full_name\": \"\\u0410. \\u0411. \\u0413\\u0430\\u043b\\u0438\\u0446\\u044b\\u043d\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0009-0009-0188-8420\", \"affiliation\": \"Medical Radiological Research Center, Obninsk Institute for Nuclear Power Engineering;\\r\\nA.F. Tsyb Medical Radiological Research Centre \\u2014 branch of the National Medical Research Centre\", \"full_name\": \"A. B. Galitsyn\\u0430\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0003-3536-0770\", \"affiliation\": \"\\u041c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0440\\u0430\\u0434\\u0438\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0438\\u0441\\u0441\\u043b\\u0435\\u0434\\u043e\\u0432\\u0430\\u0442\\u0435\\u043b\\u044c\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440, \\u041e\\u0431\\u043d\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0438\\u043d\\u0441\\u0442\\u0438\\u0442\\u0443\\u0442 \\u0430\\u0442\\u043e\\u043c\\u043d\\u043e\\u0439 \\u044d\\u043d\\u0435\\u0440\\u0433\\u0435\\u0442\\u0438\\u043a\\u0438;\\r\\n\\u041c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0440\\u0430\\u0434\\u0438\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043d\\u0430\\u0443\\u0447\\u043d\\u044b\\u0439 \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440 \\u0438\\u043c. \\u0410.\\u0424. \\u0426\\u044b\\u0431\\u0430 \\u2014 \\u0444\\u0438\\u043b\\u0438\\u0430\\u043b \\u041d\\u0430\\u0446\\u0438\\u043e\\u043d\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u043e\\u0433\\u043e \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u043e\\u0433\\u043e \\u0438\\u0441\\u0441\\u043b\\u0435\\u0434\\u043e\\u0432\\u0430\\u0442\\u0435\\u043b\\u044c\\u0441\\u043a\\u043e\\u0433\\u043e \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440\\u0430;\\r\\n\\u0420\\u043e\\u0441\\u0441\\u0438\\u0439\\u0441\\u043a\\u0430\\u044f \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0430\\u044f \\u0430\\u043a\\u0430\\u0434\\u0435\\u043c\\u0438\\u044f \\u043d\\u0435\\u043f\\u0440\\u0435\\u0440\\u044b\\u0432\\u043d\\u043e\\u0433\\u043e \\u043f\\u0440\\u043e\\u0444\\u0435\\u0441\\u0441\\u0438\\u043e\\u043d\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u043e\\u0433\\u043e \\u043e\\u0431\\u0440\\u0430\\u0437\\u043e\\u0432\\u0430\\u043d\\u0438\\u044f\", \"full_name\": \"\\u0412. \\u0410. \\u0428\\u0443\\u0432\\u0430\\u0435\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0003-3536-0770\", \"affiliation\": \"Medical Radiological Research Center, Obninsk Institute for Nuclear Power Engineering;\\r\\nA.F. Tsyb Medical Radiological Research Centre \\u2014 branch of the National Medical Research Centre;\\r\\nRussian Medical Academy of Postgraduate Education\", \"full_name\": \"V. A. Shuvaev\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"\\u041c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0440\\u0430\\u0434\\u0438\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0438\\u0441\\u0441\\u043b\\u0435\\u0434\\u043e\\u0432\\u0430\\u0442\\u0435\\u043b\\u044c\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440, \\u041e\\u0431\\u043d\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0438\\u043d\\u0441\\u0442\\u0438\\u0442\\u0443\\u0442 \\u0430\\u0442\\u043e\\u043c\\u043d\\u043e\\u0439 \\u044d\\u043d\\u0435\\u0440\\u0433\\u0435\\u0442\\u0438\\u043a\\u0438\", \"full_name\": \"\\u0421. \\u0421. \\u0413\\u043e\\u0441\\u0442\\u0435\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"Medical Radiological Research Center, Obninsk Institute for Nuclear Power Engineering\", \"full_name\": \"S. S. Gosteva\"}}]}"],"dateIssued":["2024-12-28"],"dateIssued_keyword":["2024-12-28","2024"],"dateIssued_ac":["2024-12-28\n|||\n2024-12-28","2024"],"dateIssued.year":[2024],"dateIssued.year_sort":"2024","dc.date.published":["2024-12-28"],"dc.origin":["https://surgonco.elpub.ru/jour/article/view/1025"],"dc.citation":["Hinchey J., Chaves C., Appignani B., Breen J., Pao L., Wang A., et al. A reversible posterior leukoencephalopathy syndrome. N Engl J Med. 1996;334(8):494–500. DOI: 10.1056/NEJM199602223340803","Bing F., M’biene S., Gay S. Brainstem posterior reversible encephalopathy syndrome with spinal cord involvement (PRES-SCI) Rev. Neurol. 2020;176:874–7. DOI: 10.1016/j.neurol.2020.01.354","Liu J.F., Shen T., Zhang Y.T. Posterior reversible encephalopathy syndrome and heart failure tacrolimus-induced after liver transplantation: A case report. World J. Clin. Cases. 2020;8:2870–5. DOI: 10.12998/wjcc.v8.i13.2870","Hinduja A. Posterior reversible encephalopathy syndrome: clinical features and outcome. Front Neurol. 2020;11:71. DOI: 10.3389/fneur.2020.00071","Effendi M., Rashidi A., Ahmad M.Z., Yusoff H.M., bin Amir Hamzah A. Postpartum headache: an unexpected manifestation of posterior reversible encephalopathy syndrome. Eurasian J Emerg Med. 2016;15(2):108–10. DOI: 10.5152/eajem.2016.08860","Spencer D. PRES-ing for answers about long-term seizure risk in patients with posterior reversible encephalopathy syndrome: PRES-ing for answers about long-term seizure risk. Epilepsy currents. 2015;15(6):317–8. DOI: 10.5698/1535-7511-15.6.317","Kastrup O., Gerwig M., Frings M., Diener H.C. Posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES): electroencephalographic findings and seizure patterns. J Neurol. 2012;259(7):1383–9. DOI: 10.1007/s00415-011-6362-9","Fugate J.E., Rabinstein A.A. Posterior reversible encephalopathy syndrome: clinical and radiological manifestations, pathophysiology, and outstanding questions. Lancet Neurol. 2015;14(9):914–25. DOI: 10.1016/S1474-4422(15)00111-8","Fugate J.E., Claassen D.O., Cloft H.J., Kallmes D.F., Kozak O.S., Rabinstein A.A. (Posterior reversible encephalopathy syndrome: associated clinical and radiologic findings. In: Mayo Clinic Proceedings. Elsevier. 2010;85(5):427–32.","Chou M.C.Y., Lee C.Y., Chao S.C. Temporary visual loss due to posterior reversible encephalopathy syndrome in the case of an end-stage renal disease patient. Neuro-ophthalmology. 2018;42(1):35–9. DOI: 10.1080/01658107.2017.1322109","Lifson N., Pasquale A., Salloum G., Alpert S. Ophthalmic manifestations of posterior reversible encephalopathy syndrome. Neuro-Ophthalmology. 2019;43(3):180–4. DOI: 10.1080/01658107.2018.1506938","Li Y., Gor D., Walicki D., Jenny D., Jones D., Barbour P., et al. Spectrum and potential pathogenesis of reversible posterior leukoencephalopathy syndrome. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2012;21(8):873–82. DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2011.05.010","Rabinstein A.A., Mandrekar J., Merrell R., Kozak O.S., Durosaro O., Fugate J.E. Blood pressure fluctuations in posterior reversible encephalopathy syndrome. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2012;21(4):254–8. DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2011.03.011","Creager M., Loscalzo J., Beckman J. A. Vascular medicine E-book: A companion to Braunwald’s heart disease. Elsevier; 2012.","Frati A., Armocida D., Tartara F., Cofano F., Corvino S., Paolini S., et al. Can post-operative Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome (PRES) be considered an insidious rare surgical complication? Brain Sci. 2023;13(5):706. DOI: 10.3390/brainsci13050706","Hinchey J., Chaves C., Appignani B., Breen J., Pao L., Wang A., et al. A reversible posterior leukoencephalopathy syndrome. N Engl J Med. 1996;334(8):494–500. DOI: 10.1056/NEJM199602223340803","Bing F., M’biene S., Gay S. Brainstem posterior reversible encephalopathy syndrome with spinal cord involvement (PRES-SCI) Rev. Neurol. 2020;176:874–7. DOI: 10.1016/j.neurol.2020.01.354","Liu J.F., Shen T., Zhang Y.T. Posterior reversible encephalopathy syndrome and heart failure tacrolimus-induced after liver transplantation: A case report. World J. Clin. Cases. 2020;8:2870–5. DOI: 10.12998/wjcc.v8.i13.2870","Hinduja A. Posterior reversible encephalopathy syndrome: clinical features and outcome. Front Neurol. 2020;11:71. DOI: 10.3389/fneur.2020.00071","Effendi M., Rashidi A., Ahmad M.Z., Yusoff H.M., bin Amir Hamzah A. Postpartum headache: an unexpected manifestation of posterior reversible encephalopathy syndrome. Eurasian J Emerg Med. 2016;15(2):108–10. DOI: 10.5152/eajem.2016.08860","Spencer D. PRES-ing for answers about long-term seizure risk in patients with posterior reversible encephalopathy syndrome: PRES-ing for answers about long-term seizure risk. Epilepsy currents. 2015;15(6):317–8. DOI: 10.5698/1535-7511-15.6.317","Kastrup O., Gerwig M., Frings M., Diener H.C. Posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES): electroencephalographic findings and seizure patterns. J Neurol. 2012;259(7):1383–9. DOI: 10.1007/s00415-011-6362-9","Fugate J.E., Rabinstein A.A. Posterior reversible encephalopathy syndrome: clinical and radiological manifestations, pathophysiology, and outstanding questions. Lancet Neurol. 2015;14(9):914–25. DOI: 10.1016/S1474-4422(15)00111-8","Fugate J.E., Claassen D.O., Cloft H.J., Kallmes D.F., Kozak O.S., Rabinstein A.A. (Posterior reversible encephalopathy syndrome: associated clinical and radiologic findings. In: Mayo Clinic Proceedings. Elsevier. 2010;85(5):427–32.","Chou M.C.Y., Lee C.Y., Chao S.C. Temporary visual loss due to posterior reversible encephalopathy syndrome in the case of an end-stage renal disease patient. Neuro-ophthalmology. 2018;42(1):35–9. DOI: 10.1080/01658107.2017.1322109","Lifson N., Pasquale A., Salloum G., Alpert S. Ophthalmic manifestations of posterior reversible encephalopathy syndrome. Neuro-Ophthalmology. 2019;43(3):180–4. DOI: 10.1080/01658107.2018.1506938","Li Y., Gor D., Walicki D., Jenny D., Jones D., Barbour P., et al. Spectrum and potential pathogenesis of reversible posterior leukoencephalopathy syndrome. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2012;21(8):873–82. DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2011.05.010","Rabinstein A.A., Mandrekar J., Merrell R., Kozak O.S., Durosaro O., Fugate J.E. Blood pressure fluctuations in posterior reversible encephalopathy syndrome. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2012;21(4):254–8. DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2011.03.011","Creager M., Loscalzo J., Beckman J. A. Vascular medicine E-book: A companion to Braunwald’s heart disease. Elsevier; 2012.","Frati A., Armocida D., Tartara F., Cofano F., Corvino S., Paolini S., et al. Can post-operative Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome (PRES) be considered an insidious rare surgical complication? Brain Sci. 2023;13(5):706. DOI: 10.3390/brainsci13050706"],"dc.citation.ru":["Hinchey J., Chaves C., Appignani B., Breen J., Pao L., Wang A., et al. A reversible posterior leukoencephalopathy syndrome. N Engl J Med. 1996;334(8):494–500. DOI: 10.1056/NEJM199602223340803","Bing F., M’biene S., Gay S. Brainstem posterior reversible encephalopathy syndrome with spinal cord involvement (PRES-SCI) Rev. Neurol. 2020;176:874–7. DOI: 10.1016/j.neurol.2020.01.354","Liu J.F., Shen T., Zhang Y.T. Posterior reversible encephalopathy syndrome and heart failure tacrolimus-induced after liver transplantation: A case report. World J. Clin. Cases. 2020;8:2870–5. DOI: 10.12998/wjcc.v8.i13.2870","Hinduja A. Posterior reversible encephalopathy syndrome: clinical features and outcome. Front Neurol. 2020;11:71. DOI: 10.3389/fneur.2020.00071","Effendi M., Rashidi A., Ahmad M.Z., Yusoff H.M., bin Amir Hamzah A. Postpartum headache: an unexpected manifestation of posterior reversible encephalopathy syndrome. Eurasian J Emerg Med. 2016;15(2):108–10. DOI: 10.5152/eajem.2016.08860","Spencer D. PRES-ing for answers about long-term seizure risk in patients with posterior reversible encephalopathy syndrome: PRES-ing for answers about long-term seizure risk. Epilepsy currents. 2015;15(6):317–8. DOI: 10.5698/1535-7511-15.6.317","Kastrup O., Gerwig M., Frings M., Diener H.C. Posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES): electroencephalographic findings and seizure patterns. J Neurol. 2012;259(7):1383–9. DOI: 10.1007/s00415-011-6362-9","Fugate J.E., Rabinstein A.A. Posterior reversible encephalopathy syndrome: clinical and radiological manifestations, pathophysiology, and outstanding questions. Lancet Neurol. 2015;14(9):914–25. DOI: 10.1016/S1474-4422(15)00111-8","Fugate J.E., Claassen D.O., Cloft H.J., Kallmes D.F., Kozak O.S., Rabinstein A.A. (Posterior reversible encephalopathy syndrome: associated clinical and radiologic findings. In: Mayo Clinic Proceedings. Elsevier. 2010;85(5):427–32.","Chou M.C.Y., Lee C.Y., Chao S.C. Temporary visual loss due to posterior reversible encephalopathy syndrome in the case of an end-stage renal disease patient. Neuro-ophthalmology. 2018;42(1):35–9. DOI: 10.1080/01658107.2017.1322109","Lifson N., Pasquale A., Salloum G., Alpert S. Ophthalmic manifestations of posterior reversible encephalopathy syndrome. Neuro-Ophthalmology. 2019;43(3):180–4. DOI: 10.1080/01658107.2018.1506938","Li Y., Gor D., Walicki D., Jenny D., Jones D., Barbour P., et al. Spectrum and potential pathogenesis of reversible posterior leukoencephalopathy syndrome. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2012;21(8):873–82. DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2011.05.010","Rabinstein A.A., Mandrekar J., Merrell R., Kozak O.S., Durosaro O., Fugate J.E. Blood pressure fluctuations in posterior reversible encephalopathy syndrome. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2012;21(4):254–8. DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2011.03.011","Creager M., Loscalzo J., Beckman J. A. Vascular medicine E-book: A companion to Braunwald’s heart disease. Elsevier; 2012.","Frati A., Armocida D., Tartara F., Cofano F., Corvino S., Paolini S., et al. Can post-operative Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome (PRES) be considered an insidious rare surgical complication? Brain Sci. 2023;13(5):706. DOI: 10.3390/brainsci13050706"],"dc.citation.en":["Hinchey J., Chaves C., Appignani B., Breen J., Pao L., Wang A., et al. A reversible posterior leukoencephalopathy syndrome. N Engl J Med. 1996;334(8):494–500. DOI: 10.1056/NEJM199602223340803","Bing F., M’biene S., Gay S. Brainstem posterior reversible encephalopathy syndrome with spinal cord involvement (PRES-SCI) Rev. Neurol. 2020;176:874–7. DOI: 10.1016/j.neurol.2020.01.354","Liu J.F., Shen T., Zhang Y.T. Posterior reversible encephalopathy syndrome and heart failure tacrolimus-induced after liver transplantation: A case report. World J. Clin. Cases. 2020;8:2870–5. DOI: 10.12998/wjcc.v8.i13.2870","Hinduja A. Posterior reversible encephalopathy syndrome: clinical features and outcome. Front Neurol. 2020;11:71. DOI: 10.3389/fneur.2020.00071","Effendi M., Rashidi A., Ahmad M.Z., Yusoff H.M., bin Amir Hamzah A. Postpartum headache: an unexpected manifestation of posterior reversible encephalopathy syndrome. Eurasian J Emerg Med. 2016;15(2):108–10. DOI: 10.5152/eajem.2016.08860","Spencer D. PRES-ing for answers about long-term seizure risk in patients with posterior reversible encephalopathy syndrome: PRES-ing for answers about long-term seizure risk. Epilepsy currents. 2015;15(6):317–8. DOI: 10.5698/1535-7511-15.6.317","Kastrup O., Gerwig M., Frings M., Diener H.C. Posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES): electroencephalographic findings and seizure patterns. J Neurol. 2012;259(7):1383–9. DOI: 10.1007/s00415-011-6362-9","Fugate J.E., Rabinstein A.A. Posterior reversible encephalopathy syndrome: clinical and radiological manifestations, pathophysiology, and outstanding questions. Lancet Neurol. 2015;14(9):914–25. DOI: 10.1016/S1474-4422(15)00111-8","Fugate J.E., Claassen D.O., Cloft H.J., Kallmes D.F., Kozak O.S., Rabinstein A.A. (Posterior reversible encephalopathy syndrome: associated clinical and radiologic findings. In: Mayo Clinic Proceedings. Elsevier. 2010;85(5):427–32.","Chou M.C.Y., Lee C.Y., Chao S.C. Temporary visual loss due to posterior reversible encephalopathy syndrome in the case of an end-stage renal disease patient. Neuro-ophthalmology. 2018;42(1):35–9. DOI: 10.1080/01658107.2017.1322109","Lifson N., Pasquale A., Salloum G., Alpert S. Ophthalmic manifestations of posterior reversible encephalopathy syndrome. Neuro-Ophthalmology. 2019;43(3):180–4. DOI: 10.1080/01658107.2018.1506938","Li Y., Gor D., Walicki D., Jenny D., Jones D., Barbour P., et al. Spectrum and potential pathogenesis of reversible posterior leukoencephalopathy syndrome. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2012;21(8):873–82. DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2011.05.010","Rabinstein A.A., Mandrekar J., Merrell R., Kozak O.S., Durosaro O., Fugate J.E. Blood pressure fluctuations in posterior reversible encephalopathy syndrome. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2012;21(4):254–8. DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2011.03.011","Creager M., Loscalzo J., Beckman J. A. Vascular medicine E-book: A companion to Braunwald’s heart disease. Elsevier; 2012.","Frati A., Armocida D., Tartara F., Cofano F., Corvino S., Paolini S., et al. Can post-operative Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome (PRES) be considered an insidious rare surgical complication? Brain Sci. 2023;13(5):706. DOI: 10.3390/brainsci13050706"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/8907"],"dc.date.accessioned_dt":"2025-07-09T13:58:50Z","dc.date.accessioned":["2025-07-09T13:58:50Z"],"dc.date.available":["2025-07-09T13:58:50Z"],"publication_grp":["123456789/8907"],"bi_4_dis_filter":["аденокарцинома\n|||\nаденокарцинома","гипертензия\n|||\nгипертензия","расстройства зрения\n|||\nрасстройства зрения","синдром задней обратимой энцефалопатии\n|||\nсиндром задней обратимой энцефалопатии","hypertension\n|||\nhypertension","postoperative complications\n|||\npostoperative complications","rectal cancer\n|||\nrectal cancer","hyperperfusion\n|||\nhyperperfusion","послеоперационные осложнения\n|||\nпослеоперационные осложнения","adenocarcinoma\n|||\nadenocarcinoma","visual disturbances\n|||\nvisual disturbances","гиперперфузия\n|||\nгиперперфузия","posterior reversible encephalopathy syndrome\n|||\nposterior reversible encephalopathy syndrome","рак прямой кишки\n|||\nрак прямой кишки"],"bi_4_dis_partial":["расстройства зрения","послеоперационные осложнения","hyperperfusion","rectal cancer","adenocarcinoma","рак прямой кишки","синдром задней обратимой энцефалопатии","аденокарцинома","гипертензия","visual disturbances","postoperative complications","posterior reversible encephalopathy syndrome","гиперперфузия","hypertension"],"bi_4_dis_value_filter":["расстройства зрения","послеоперационные осложнения","hyperperfusion","rectal cancer","adenocarcinoma","рак прямой кишки","синдром задней обратимой энцефалопатии","аденокарцинома","гипертензия","visual disturbances","postoperative complications","posterior reversible encephalopathy syndrome","гиперперфузия","hypertension"],"bi_sort_1_sort":"clinical case of posterior reversible encephalopathy syndrome in a female patient undergoing surgery for rectal cancer","bi_sort_3_sort":"2025-07-09T13:58:50Z","read":["g0"],"_version_":1837178060531564544},{"SolrIndexer.lastIndexed":"2021-04-20T11:26:18.256Z","search.uniqueid":"2-3519","search.resourcetype":2,"search.resourceid":3519,"handle":"123456789/4433","location":["m195","l687"],"location.comm":["195"],"location.coll":["687"],"withdrawn":"false","discoverable":"true","dc.date.accessioned_dt":"2019-10-16T13:14:36Z","dc.date.accessioned":["2019-10-16T13:14:36Z"],"dc.date.available":["2019-10-16T13:14:36Z"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/4433"],"dc.rights":["CC BY 4.0"],"dc.source":["Creative surgery and oncology","Креативная хирургия и онкология"],"dc.source.en":["Creative surgery and oncology"],"dc.source.ru":["Креативная хирургия и онкология"],"subject":["neurofibromatosis type 1","neurofibromin","gene","mast cells","нейрофиброматоз 1 типа","нейрофибромин","ген","тучные клетки"],"subject_keyword":["neurofibromatosis type 1","neurofibromatosis type 1","neurofibromin","neurofibromin","gene","gene","mast cells","mast cells","нейрофиброматоз 1 типа","нейрофиброматоз 1 типа","нейрофибромин","нейрофибромин","ген","ген","тучные клетки","тучные клетки"],"subject_ac":["neurofibromatosis type 1\n|||\nneurofibromatosis type 1","neurofibromin\n|||\nneurofibromin","gene\n|||\ngene","mast cells\n|||\nmast cells","нейрофиброматоз 1 типа\n|||\nнейрофиброматоз 1 типа","нейрофибромин\n|||\nнейрофибромин","ген\n|||\nген","тучные клетки\n|||\nтучные клетки"],"subject_tax_0_filter":["neurofibromatosis type 1\n|||\nneurofibromatosis type 1","neurofibromin\n|||\nneurofibromin","gene\n|||\ngene","mast cells\n|||\nmast cells","нейрофиброматоз 1 типа\n|||\nнейрофиброматоз 1 типа","нейрофибромин\n|||\nнейрофибромин","ген\n|||\nген","тучные клетки\n|||\nтучные клетки"],"subject_filter":["neurofibromatosis type 1\n|||\nneurofibromatosis type 1","neurofibromin\n|||\nneurofibromin","gene\n|||\ngene","mast cells\n|||\nmast cells","нейрофиброматоз 1 типа\n|||\nнейрофиброматоз 1 типа","нейрофибромин\n|||\nнейрофибромин","ген\n|||\nген","тучные клетки\n|||\nтучные клетки"],"dc.subject_mlt":["neurofibromatosis type 1","neurofibromin","gene","mast cells","нейрофиброматоз 1 типа","нейрофибромин","ген","тучные клетки"],"dc.subject":["neurofibromatosis type 1","neurofibromin","gene","mast cells","нейрофиброматоз 1 типа","нейрофибромин","ген","тучные клетки"],"dc.subject.en":["neurofibromatosis type 1","neurofibromin","gene","mast cells"],"dc.subject.ru":["нейрофиброматоз 1 типа","нейрофибромин","ген","тучные клетки"],"title":["A COMPREHENSIVE APPROACH TO THE STUDY OF PECULIAR PROPERTIES OF NEUROFIBROMATOSIS TYPE 1","КОМПЛЕКСНЫЙ ПОДХОД В ИЗУЧЕНИИ ОСОБЕННОСТЕЙ НЕЙРОФИБРОМАТОЗА 1 ТИПА"],"title_keyword":["A COMPREHENSIVE APPROACH TO THE STUDY OF PECULIAR PROPERTIES OF NEUROFIBROMATOSIS TYPE 1","КОМПЛЕКСНЫЙ ПОДХОД В ИЗУЧЕНИИ ОСОБЕННОСТЕЙ НЕЙРОФИБРОМАТОЗА 1 ТИПА"],"title_ac":["a comprehensive approach to the study of peculiar properties of neurofibromatosis type 1\n|||\nA COMPREHENSIVE APPROACH TO THE STUDY OF PECULIAR PROPERTIES OF NEUROFIBROMATOSIS TYPE 1","комплексный подход в изучении особенностей нейрофиброматоза 1 типа\n|||\nКОМПЛЕКСНЫЙ ПОДХОД В ИЗУЧЕНИИ ОСОБЕННОСТЕЙ НЕЙРОФИБРОМАТОЗА 1 ТИПА"],"dc.title_sort":"A COMPREHENSIVE APPROACH TO THE STUDY OF PECULIAR PROPERTIES OF NEUROFIBROMATOSIS TYPE 1","dc.title_hl":["A COMPREHENSIVE APPROACH TO THE STUDY OF PECULIAR PROPERTIES OF NEUROFIBROMATOSIS TYPE 1","КОМПЛЕКСНЫЙ ПОДХОД В ИЗУЧЕНИИ ОСОБЕННОСТЕЙ НЕЙРОФИБРОМАТОЗА 1 ТИПА"],"dc.title_mlt":["A COMPREHENSIVE APPROACH TO THE STUDY OF PECULIAR PROPERTIES OF NEUROFIBROMATOSIS TYPE 1","КОМПЛЕКСНЫЙ ПОДХОД В ИЗУЧЕНИИ ОСОБЕННОСТЕЙ НЕЙРОФИБРОМАТОЗА 1 ТИПА"],"dc.title":["A COMPREHENSIVE APPROACH TO THE STUDY OF PECULIAR PROPERTIES OF NEUROFIBROMATOSIS TYPE 1","КОМПЛЕКСНЫЙ ПОДХОД В ИЗУЧЕНИИ ОСОБЕННОСТЕЙ НЕЙРОФИБРОМАТОЗА 1 ТИПА"],"dc.title_stored":["A COMPREHENSIVE APPROACH TO THE STUDY OF PECULIAR PROPERTIES OF NEUROFIBROMATOSIS TYPE 1\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nen","КОМПЛЕКСНЫЙ ПОДХОД В ИЗУЧЕНИИ ОСОБЕННОСТЕЙ НЕЙРОФИБРОМАТОЗА 1 ТИПА\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nru"],"dc.title.en":["A COMPREHENSIVE APPROACH TO THE STUDY OF PECULIAR PROPERTIES OF NEUROFIBROMATOSIS TYPE 1"],"dc.title.ru":["КОМПЛЕКСНЫЙ ПОДХОД В ИЗУЧЕНИИ ОСОБЕННОСТЕЙ НЕЙРОФИБРОМАТОЗА 1 ТИПА"],"dc.citation":["Горбунова В.Н., Имянитов Е.Н., Ледащева Т.А. Молекулярная неврология. Часть III // Опухоли головного мозга, онкогены и антионкогены. – СПб.: «Интермедика», 2004. – С. 219-232.","Дрозд О.В., Бабенко О.В., Семячкина А.Н. и др. Разработка подходов к ДНК-диагностике нейрофиброматоза 1-го типа в России // Медицинская генетика. – 2005. – Т. 4. – №7. – С. 322-326.","Макурдумян Л.А. Нейрофиброматоз I типа. Проблемы диагностики и лечения // Лечащий врач. – 2001. – №10. – С. 59-61.","Шнайдер Н.А. Нейрофиброматоз 1-го типа: этиопатогенез, клиника, диагностика, прогноз // Международный неврологический журнал. – 2007. – №5. – С. 24-28.","Banerjee S., Byrd J.N., Gianino S.M. et al. The neurofibromatosis type 1 tumor suppressor controls cell growth by regulating signal transducer and activator of transcription-3 activity in vitro and in vivo // Cancer Res. – 2010. – №70(4). – Р. 1356-1366.","Bottillo I., Luca A., Schirinzi A. et al. Functional analysis of splicing mutations in exon 7 of NF1 gene // BMC Medical Genetics. – 2007. – №8. – P. 4-13.","Cunha K.G., Barboza E.P., Fonseca E.C. Identification of growth hormone receptor in localised neurofibromas of patients with neurofibromatosis type 1 // J. Clin. Pathol. – 2003. – Vol. 56. – P. 758-763.","Donarum E.A., Halperin R.F., Stephan D.A. Cognitive dysfunction in NF1 knock-out mice may result from altered vesicular trafficking of APP/DRD3 complex // BMC Neurosci. – 2006. – №7. – P. 22-33.","Ebinger M., Senf L., Wachowski O. et al. No aberrant methylation of neurofibromatosis 1 gene (NF1) promoter in pilocytic astrocytoma in childhood // Pediatric Hematology and Oncology. – 2005. – Vol. 22. - №1. – P. 83–87.","Feng-Chun Y., Ingram D.A., Chen S. et al. Neurofibromin-deficient Schwann cells secrete a potent migratory stimulus for NF1+/mast cells // J. Clin. Invest. – 2003. – Vol. 112. №12. – P. 1851-1861.","Geller M., Ribeiro M.G. Serum IgE levels in neurofibromatosis 1 // Int. J. Immunogenet. – 2006. – Vol. 33. – №2. – P. 111-115.","Hawes J.J., Tuskan R.G., Reilly K.M. Nf1 expression is dependent on strain background: implications for tumor suppressor haploinsufficiency studies. // Neurogenetics. – 2007. – №10. – P. 1007-1019.","Hiatt K., Ingram D., Huddlesto H. et al. Loss of the NF1 tumor suppressor gene decreases fas antigen expression in myeloid cells // American Journal of Pathology. – 2004. – Vol. 164. – №4. – P. 1471-1479.","Johannessen C.M., Reczek E.E., James M.F. The NF1 tumor suppressor critically regulates TSC2 and mTOR // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2005. – Vol. 102. – №24. – P. 8573-8578.","Kaufmann D., Muller R., Bartelt B. et al. Spinal neurofibromatosis without cafe-au-lait macules in two families with null mutations of the NF1 gene // Am. J. Hum. Genet. – 2001. – Vol. 69. – №6. – P. 1395-1400.","Kilic S., Tezcan I., Sanal O., Ersoy F. Common variable immunodeficiency in a patient with neurofibromatosis. // Pediatrics International. – 2001. – Vol. 43. – P. 691-693.","Kluwe L., Siebert R., Gesk S. et al. Screening 500 unselected eurofibromatosis 1 patients for deletions of the NF1 gene // Human Mutation. – 2004. – Vol. 23. – №2. – P. 111-116.","Kluwe L., Friedrich R.E., Korf B. et al. NF1 mutations in neurofibromatosis 1 patients with plexiform neurofibromas // Human Mutation. – 2002. – Vol. 19. – №3. – P. 309-315.","Kweh F., Zheng M., Kurenova E. et al. Neurofibromin physically interacts with the N-terminal domain of focal adhesion kinase // Mol. Carcinog. – 2009. - Vol. 48. – №11. – P. 1005-1017.","Lasater E.A., Li F., Bessler W.K., Estes M.L. Genetic and cellular evidence of vascular inflammation in neurofibromin-deficient mice and humans // J. Clin. Invest. – 2010. – Vol. 120. – №3. – P. 859-870.","Lee P.R., Cohen J.E., Fields R.D. Immune system evasion by peripheral nerve sheath tumor // Neurosci. Lett. – 2006. – Vol. 397. – №1. – P. 126-129.","Luijten M., Wang Y., Smith B.T. et al. Mechanism of spreading of the highly related neurofibromatosis type 1 (NF1) pseudogenes on chromosomes 2, 14 and 22 // Eur. J. Hum. Genet. – 2000. – Vol. 8. – №3. – P. 209-214.","McDaniel A.S., Allen J.D., Park S.J. Pak1 regulates multiple c-Kit mediated Ras-MAPK gain-in-function phenotypes in Nf1+/mast cells // Blood. – 2008. – Vol. 112. – №12. – P. 4646-4654.","Mukhopadhyay D., Anant S., Lee R.M. et al. С > U editing of Neurofibromatosis 1 mRNA Occurs in Tumors That Express Both the Type II Transcript and apobec-1, the Catalytic Subunit of the Apolipoproten B mRNA-Editing Enzyme // Am. J. Hum. Genet. – 2002. – Vol. 70. – P. 38-50.","MvGillicuddy L.T., Fromm J.A., Hollstein P.E. Proteasomal and genetic inactivation of the NF1 tumor suppressor in gliomagenesis // Cancer Cell. – 2009. – Vol. 16. – №1. – P. 44-54.","Patrakitkomjorn S., Kobayashi D., Morikawa T. Neurofibromatosis type 1 (NF1) tumor suppressor, neurofibromin, regulates the neuronal differentiation of PC12 cells via its associating protein, CRMP-2 // The Journal of Biological Chemistry. – 2008. – Vol. 283. – Р. 9399-9413.","Sangha N., Wu R., Kuick R. Neurofibromin 1 (NF1) defects are common in human ovarian serous carcinomas and co-occur with TP53 mutations // Neoplasia. – 2008. – №10. – P. 1362-1372.","Schepper S., Maertens O., Callens T. et al. Somatic Mutation Analysis in NF1 Cafe au lait Spots Re- veals Two NF1 Hits in the Melanocytes // Journal of Investigative Dermatology. – 2008. – Vol. 128. – P. 1050-1053.","Stevenson D., Zhou H., Ashrafi S. et al. Double inactivation of NF1 in tibial pseudarthrosis // The American Journal of Human Genetics. – 2006. – Vol. 79. – №1. – P. 143-148.","Upadhyaya M., Huson S.M., Davies M. et al. An absence of cutaneous neurofibromas associated with a 3-bp inframe deletion in exon 17 of the NF1 gene (c.2970-2972 delAAT): evidence of a clinically significant NF1 genotype-phenotype correlation // The American Journal of Human Genetics. – 2007. – Vol. 80. – P. 140-151.","Weiqi H., Horvath E., Eklund E. A. PU.1, interferon regulatory factor (IRF)2, and the interferon consensus sequence-binding protein (ICSBP/IRF8) cooperate to activate NF1 transcription in differentiating myeloid cells // The Journal of Biological Chemistry. – 2007. – Vol. 282. – P. 6629-6643.","Wimmer K. Neurofibromatosis: the most frequent hereditary tumor predisposition syndrome // Wien. Med. Wochenschr. – 2005. – Vol. 155. – №11. – P. 273-280.","Yang G., Khalaf W., Locht L. et al. Transcriptional repression of the neurofibromatosis-1 tumor suppressor by the t(8;21) fusion protein // Molecular and cellular biology. – 2005. – Vol. 25. – №14. – P. 5869-5879.","Zhu C., Saberwal G., Lu Y. et al. The interferon consensus sequence-binding protein activates transcription of the gene encoding neurofibromin 1 // J. Biol. Chem. – 2004. – Vol. 279. – №49. – P. 50874-50885.","Горбунова В.Н., Имянитов Е.Н., Ледащева Т.А. Молекулярная неврология. Часть III // Опухоли головного мозга, онкогены и антионкогены. – СПб.: «Интермедика», 2004. – С. 219-232.","Дрозд О.В., Бабенко О.В., Семячкина А.Н. и др. Разработка подходов к ДНК-диагностике нейрофиброматоза 1-го типа в России // Медицинская генетика. – 2005. – Т. 4. – №7. – С. 322-326.","Макурдумян Л.А. Нейрофиброматоз I типа. Проблемы диагностики и лечения // Лечащий врач. – 2001. – №10. – С. 59-61.","Шнайдер Н.А. Нейрофиброматоз 1-го типа: этиопатогенез, клиника, диагностика, прогноз // Международный неврологический журнал. – 2007. – №5. – С. 24-28.","Banerjee S., Byrd J.N., Gianino S.M. et al. The neurofibromatosis type 1 tumor suppressor controls cell growth by regulating signal transducer and activator of transcription-3 activity in vitro and in vivo // Cancer Res. – 2010. – №70(4). – Р. 1356-1366.","Bottillo I., Luca A., Schirinzi A. et al. Functional analysis of splicing mutations in exon 7 of NF1 gene // BMC Medical Genetics. – 2007. – №8. – P. 4-13.","Cunha K.G., Barboza E.P., Fonseca E.C. Identification of growth hormone receptor in localised neurofibromas of patients with neurofibromatosis type 1 // J. Clin. Pathol. – 2003. – Vol. 56. – P. 758-763.","Donarum E.A., Halperin R.F., Stephan D.A. Cognitive dysfunction in NF1 knock-out mice may result from altered vesicular trafficking of APP/DRD3 complex // BMC Neurosci. – 2006. – №7. – P. 22-33.","Ebinger M., Senf L., Wachowski O. et al. No aberrant methylation of neurofibromatosis 1 gene (NF1) promoter in pilocytic astrocytoma in childhood // Pediatric Hematology and Oncology. – 2005. – Vol. 22. - №1. – P. 83–87.","Feng-Chun Y., Ingram D.A., Chen S. et al. Neurofibromin-deficient Schwann cells secrete a potent migratory stimulus for NF1+/mast cells // J. Clin. Invest. – 2003. – Vol. 112. №12. – P. 1851-1861.","Geller M., Ribeiro M.G. Serum IgE levels in neurofibromatosis 1 // Int. J. Immunogenet. – 2006. – Vol. 33. – №2. – P. 111-115.","Hawes J.J., Tuskan R.G., Reilly K.M. Nf1 expression is dependent on strain background: implications for tumor suppressor haploinsufficiency studies. // Neurogenetics. – 2007. – №10. – P. 1007-1019.","Hiatt K., Ingram D., Huddlesto H. et al. Loss of the NF1 tumor suppressor gene decreases fas antigen expression in myeloid cells // American Journal of Pathology. – 2004. – Vol. 164. – №4. – P. 1471-1479.","Johannessen C.M., Reczek E.E., James M.F. The NF1 tumor suppressor critically regulates TSC2 and mTOR // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2005. – Vol. 102. – №24. – P. 8573-8578.","Kaufmann D., Muller R., Bartelt B. et al. Spinal neurofibromatosis without cafe-au-lait macules in two families with null mutations of the NF1 gene // Am. J. Hum. Genet. – 2001. – Vol. 69. – №6. – P. 1395-1400.","Kilic S., Tezcan I., Sanal O., Ersoy F. Common variable immunodeficiency in a patient with neurofibromatosis. // Pediatrics International. – 2001. – Vol. 43. – P. 691-693.","Kluwe L., Siebert R., Gesk S. et al. Screening 500 unselected eurofibromatosis 1 patients for deletions of the NF1 gene // Human Mutation. – 2004. – Vol. 23. – №2. – P. 111-116.","Kluwe L., Friedrich R.E., Korf B. et al. NF1 mutations in neurofibromatosis 1 patients with plexiform neurofibromas // Human Mutation. – 2002. – Vol. 19. – №3. – P. 309-315.","Kweh F., Zheng M., Kurenova E. et al. Neurofibromin physically interacts with the N-terminal domain of focal adhesion kinase // Mol. Carcinog. – 2009. - Vol. 48. – №11. – P. 1005-1017.","Lasater E.A., Li F., Bessler W.K., Estes M.L. Genetic and cellular evidence of vascular inflammation in neurofibromin-deficient mice and humans // J. Clin. Invest. – 2010. – Vol. 120. – №3. – P. 859-870.","Lee P.R., Cohen J.E., Fields R.D. Immune system evasion by peripheral nerve sheath tumor // Neurosci. Lett. – 2006. – Vol. 397. – №1. – P. 126-129.","Luijten M., Wang Y., Smith B.T. et al. Mechanism of spreading of the highly related neurofibromatosis type 1 (NF1) pseudogenes on chromosomes 2, 14 and 22 // Eur. J. Hum. Genet. – 2000. – Vol. 8. – №3. – P. 209-214.","McDaniel A.S., Allen J.D., Park S.J. Pak1 regulates multiple c-Kit mediated Ras-MAPK gain-in-function phenotypes in Nf1+/mast cells // Blood. – 2008. – Vol. 112. – №12. – P. 4646-4654.","Mukhopadhyay D., Anant S., Lee R.M. et al. С > U editing of Neurofibromatosis 1 mRNA Occurs in Tumors That Express Both the Type II Transcript and apobec-1, the Catalytic Subunit of the Apolipoproten B mRNA-Editing Enzyme // Am. J. Hum. Genet. – 2002. – Vol. 70. – P. 38-50.","MvGillicuddy L.T., Fromm J.A., Hollstein P.E. Proteasomal and genetic inactivation of the NF1 tumor suppressor in gliomagenesis // Cancer Cell. – 2009. – Vol. 16. – №1. – P. 44-54.","Patrakitkomjorn S., Kobayashi D., Morikawa T. Neurofibromatosis type 1 (NF1) tumor suppressor, neurofibromin, regulates the neuronal differentiation of PC12 cells via its associating protein, CRMP-2 // The Journal of Biological Chemistry. – 2008. – Vol. 283. – Р. 9399-9413.","Sangha N., Wu R., Kuick R. Neurofibromin 1 (NF1) defects are common in human ovarian serous carcinomas and co-occur with TP53 mutations // Neoplasia. – 2008. – №10. – P. 1362-1372.","Schepper S., Maertens O., Callens T. et al. Somatic Mutation Analysis in NF1 Cafe au lait Spots Re- veals Two NF1 Hits in the Melanocytes // Journal of Investigative Dermatology. – 2008. – Vol. 128. – P. 1050-1053.","Stevenson D., Zhou H., Ashrafi S. et al. Double inactivation of NF1 in tibial pseudarthrosis // The American Journal of Human Genetics. – 2006. – Vol. 79. – №1. – P. 143-148.","Upadhyaya M., Huson S.M., Davies M. et al. An absence of cutaneous neurofibromas associated with a 3-bp inframe deletion in exon 17 of the NF1 gene (c.2970-2972 delAAT): evidence of a clinically significant NF1 genotype-phenotype correlation // The American Journal of Human Genetics. – 2007. – Vol. 80. – P. 140-151.","Weiqi H., Horvath E., Eklund E. A. PU.1, interferon regulatory factor (IRF)2, and the interferon consensus sequence-binding protein (ICSBP/IRF8) cooperate to activate NF1 transcription in differentiating myeloid cells // The Journal of Biological Chemistry. – 2007. – Vol. 282. – P. 6629-6643.","Wimmer K. Neurofibromatosis: the most frequent hereditary tumor predisposition syndrome // Wien. Med. Wochenschr. – 2005. – Vol. 155. – №11. – P. 273-280.","Yang G., Khalaf W., Locht L. et al. Transcriptional repression of the neurofibromatosis-1 tumor suppressor by the t(8;21) fusion protein // Molecular and cellular biology. – 2005. – Vol. 25. – №14. – P. 5869-5879.","Zhu C., Saberwal G., Lu Y. et al. The interferon consensus sequence-binding protein activates transcription of the gene encoding neurofibromin 1 // J. Biol. Chem. – 2004. – Vol. 279. – №49. – P. 50874-50885."],"dc.citation.ru":["Горбунова В.Н., Имянитов Е.Н., Ледащева Т.А. Молекулярная неврология. Часть III // Опухоли головного мозга, онкогены и антионкогены. – СПб.: «Интермедика», 2004. – С. 219-232.","Дрозд О.В., Бабенко О.В., Семячкина А.Н. и др. Разработка подходов к ДНК-диагностике нейрофиброматоза 1-го типа в России // Медицинская генетика. – 2005. – Т. 4. – №7. – С. 322-326.","Макурдумян Л.А. Нейрофиброматоз I типа. Проблемы диагностики и лечения // Лечащий врач. – 2001. – №10. – С. 59-61.","Шнайдер Н.А. Нейрофиброматоз 1-го типа: этиопатогенез, клиника, диагностика, прогноз // Международный неврологический журнал. – 2007. – №5. – С. 24-28.","Banerjee S., Byrd J.N., Gianino S.M. et al. The neurofibromatosis type 1 tumor suppressor controls cell growth by regulating signal transducer and activator of transcription-3 activity in vitro and in vivo // Cancer Res. – 2010. – №70(4). – Р. 1356-1366.","Bottillo I., Luca A., Schirinzi A. et al. Functional analysis of splicing mutations in exon 7 of NF1 gene // BMC Medical Genetics. – 2007. – №8. – P. 4-13.","Cunha K.G., Barboza E.P., Fonseca E.C. Identification of growth hormone receptor in localised neurofibromas of patients with neurofibromatosis type 1 // J. Clin. Pathol. – 2003. – Vol. 56. – P. 758-763.","Donarum E.A., Halperin R.F., Stephan D.A. Cognitive dysfunction in NF1 knock-out mice may result from altered vesicular trafficking of APP/DRD3 complex // BMC Neurosci. – 2006. – №7. – P. 22-33.","Ebinger M., Senf L., Wachowski O. et al. No aberrant methylation of neurofibromatosis 1 gene (NF1) promoter in pilocytic astrocytoma in childhood // Pediatric Hematology and Oncology. – 2005. – Vol. 22. - №1. – P. 83–87.","Feng-Chun Y., Ingram D.A., Chen S. et al. Neurofibromin-deficient Schwann cells secrete a potent migratory stimulus for NF1+/mast cells // J. Clin. Invest. – 2003. – Vol. 112. №12. – P. 1851-1861.","Geller M., Ribeiro M.G. Serum IgE levels in neurofibromatosis 1 // Int. J. Immunogenet. – 2006. – Vol. 33. – №2. – P. 111-115.","Hawes J.J., Tuskan R.G., Reilly K.M. Nf1 expression is dependent on strain background: implications for tumor suppressor haploinsufficiency studies. // Neurogenetics. – 2007. – №10. – P. 1007-1019.","Hiatt K., Ingram D., Huddlesto H. et al. Loss of the NF1 tumor suppressor gene decreases fas antigen expression in myeloid cells // American Journal of Pathology. – 2004. – Vol. 164. – №4. – P. 1471-1479.","Johannessen C.M., Reczek E.E., James M.F. The NF1 tumor suppressor critically regulates TSC2 and mTOR // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2005. – Vol. 102. – №24. – P. 8573-8578.","Kaufmann D., Muller R., Bartelt B. et al. Spinal neurofibromatosis without cafe-au-lait macules in two families with null mutations of the NF1 gene // Am. J. Hum. Genet. – 2001. – Vol. 69. – №6. – P. 1395-1400.","Kilic S., Tezcan I., Sanal O., Ersoy F. Common variable immunodeficiency in a patient with neurofibromatosis. // Pediatrics International. – 2001. – Vol. 43. – P. 691-693.","Kluwe L., Siebert R., Gesk S. et al. Screening 500 unselected eurofibromatosis 1 patients for deletions of the NF1 gene // Human Mutation. – 2004. – Vol. 23. – №2. – P. 111-116.","Kluwe L., Friedrich R.E., Korf B. et al. NF1 mutations in neurofibromatosis 1 patients with plexiform neurofibromas // Human Mutation. – 2002. – Vol. 19. – №3. – P. 309-315.","Kweh F., Zheng M., Kurenova E. et al. Neurofibromin physically interacts with the N-terminal domain of focal adhesion kinase // Mol. Carcinog. – 2009. - Vol. 48. – №11. – P. 1005-1017.","Lasater E.A., Li F., Bessler W.K., Estes M.L. Genetic and cellular evidence of vascular inflammation in neurofibromin-deficient mice and humans // J. Clin. Invest. – 2010. – Vol. 120. – №3. – P. 859-870.","Lee P.R., Cohen J.E., Fields R.D. Immune system evasion by peripheral nerve sheath tumor // Neurosci. Lett. – 2006. – Vol. 397. – №1. – P. 126-129.","Luijten M., Wang Y., Smith B.T. et al. Mechanism of spreading of the highly related neurofibromatosis type 1 (NF1) pseudogenes on chromosomes 2, 14 and 22 // Eur. J. Hum. Genet. – 2000. – Vol. 8. – №3. – P. 209-214.","McDaniel A.S., Allen J.D., Park S.J. Pak1 regulates multiple c-Kit mediated Ras-MAPK gain-in-function phenotypes in Nf1+/mast cells // Blood. – 2008. – Vol. 112. – №12. – P. 4646-4654.","Mukhopadhyay D., Anant S., Lee R.M. et al. С > U editing of Neurofibromatosis 1 mRNA Occurs in Tumors That Express Both the Type II Transcript and apobec-1, the Catalytic Subunit of the Apolipoproten B mRNA-Editing Enzyme // Am. J. Hum. Genet. – 2002. – Vol. 70. – P. 38-50.","MvGillicuddy L.T., Fromm J.A., Hollstein P.E. Proteasomal and genetic inactivation of the NF1 tumor suppressor in gliomagenesis // Cancer Cell. – 2009. – Vol. 16. – №1. – P. 44-54.","Patrakitkomjorn S., Kobayashi D., Morikawa T. Neurofibromatosis type 1 (NF1) tumor suppressor, neurofibromin, regulates the neuronal differentiation of PC12 cells via its associating protein, CRMP-2 // The Journal of Biological Chemistry. – 2008. – Vol. 283. – Р. 9399-9413.","Sangha N., Wu R., Kuick R. Neurofibromin 1 (NF1) defects are common in human ovarian serous carcinomas and co-occur with TP53 mutations // Neoplasia. – 2008. – №10. – P. 1362-1372.","Schepper S., Maertens O., Callens T. et al. Somatic Mutation Analysis in NF1 Cafe au lait Spots Re- veals Two NF1 Hits in the Melanocytes // Journal of Investigative Dermatology. – 2008. – Vol. 128. – P. 1050-1053.","Stevenson D., Zhou H., Ashrafi S. et al. Double inactivation of NF1 in tibial pseudarthrosis // The American Journal of Human Genetics. – 2006. – Vol. 79. – №1. – P. 143-148.","Upadhyaya M., Huson S.M., Davies M. et al. An absence of cutaneous neurofibromas associated with a 3-bp inframe deletion in exon 17 of the NF1 gene (c.2970-2972 delAAT): evidence of a clinically significant NF1 genotype-phenotype correlation // The American Journal of Human Genetics. – 2007. – Vol. 80. – P. 140-151.","Weiqi H., Horvath E., Eklund E. A. PU.1, interferon regulatory factor (IRF)2, and the interferon consensus sequence-binding protein (ICSBP/IRF8) cooperate to activate NF1 transcription in differentiating myeloid cells // The Journal of Biological Chemistry. – 2007. – Vol. 282. – P. 6629-6643.","Wimmer K. Neurofibromatosis: the most frequent hereditary tumor predisposition syndrome // Wien. Med. Wochenschr. – 2005. – Vol. 155. – №11. – P. 273-280.","Yang G., Khalaf W., Locht L. et al. Transcriptional repression of the neurofibromatosis-1 tumor suppressor by the t(8;21) fusion protein // Molecular and cellular biology. – 2005. – Vol. 25. – №14. – P. 5869-5879.","Zhu C., Saberwal G., Lu Y. et al. The interferon consensus sequence-binding protein activates transcription of the gene encoding neurofibromin 1 // J. Biol. Chem. – 2004. – Vol. 279. – №49. – P. 50874-50885."],"dc.citation.en":["Горбунова В.Н., Имянитов Е.Н., Ледащева Т.А. Молекулярная неврология. Часть III // Опухоли головного мозга, онкогены и антионкогены. – СПб.: «Интермедика», 2004. – С. 219-232.","Дрозд О.В., Бабенко О.В., Семячкина А.Н. и др. Разработка подходов к ДНК-диагностике нейрофиброматоза 1-го типа в России // Медицинская генетика. – 2005. – Т. 4. – №7. – С. 322-326.","Макурдумян Л.А. Нейрофиброматоз I типа. Проблемы диагностики и лечения // Лечащий врач. – 2001. – №10. – С. 59-61.","Шнайдер Н.А. Нейрофиброматоз 1-го типа: этиопатогенез, клиника, диагностика, прогноз // Международный неврологический журнал. – 2007. – №5. – С. 24-28.","Banerjee S., Byrd J.N., Gianino S.M. et al. The neurofibromatosis type 1 tumor suppressor controls cell growth by regulating signal transducer and activator of transcription-3 activity in vitro and in vivo // Cancer Res. – 2010. – №70(4). – Р. 1356-1366.","Bottillo I., Luca A., Schirinzi A. et al. Functional analysis of splicing mutations in exon 7 of NF1 gene // BMC Medical Genetics. – 2007. – №8. – P. 4-13.","Cunha K.G., Barboza E.P., Fonseca E.C. Identification of growth hormone receptor in localised neurofibromas of patients with neurofibromatosis type 1 // J. Clin. Pathol. – 2003. – Vol. 56. – P. 758-763.","Donarum E.A., Halperin R.F., Stephan D.A. Cognitive dysfunction in NF1 knock-out mice may result from altered vesicular trafficking of APP/DRD3 complex // BMC Neurosci. – 2006. – №7. – P. 22-33.","Ebinger M., Senf L., Wachowski O. et al. No aberrant methylation of neurofibromatosis 1 gene (NF1) promoter in pilocytic astrocytoma in childhood // Pediatric Hematology and Oncology. – 2005. – Vol. 22. - №1. – P. 83–87.","Feng-Chun Y., Ingram D.A., Chen S. et al. Neurofibromin-deficient Schwann cells secrete a potent migratory stimulus for NF1+/mast cells // J. Clin. Invest. – 2003. – Vol. 112. №12. – P. 1851-1861.","Geller M., Ribeiro M.G. Serum IgE levels in neurofibromatosis 1 // Int. J. Immunogenet. – 2006. – Vol. 33. – №2. – P. 111-115.","Hawes J.J., Tuskan R.G., Reilly K.M. Nf1 expression is dependent on strain background: implications for tumor suppressor haploinsufficiency studies. // Neurogenetics. – 2007. – №10. – P. 1007-1019.","Hiatt K., Ingram D., Huddlesto H. et al. Loss of the NF1 tumor suppressor gene decreases fas antigen expression in myeloid cells // American Journal of Pathology. – 2004. – Vol. 164. – №4. – P. 1471-1479.","Johannessen C.M., Reczek E.E., James M.F. The NF1 tumor suppressor critically regulates TSC2 and mTOR // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2005. – Vol. 102. – №24. – P. 8573-8578.","Kaufmann D., Muller R., Bartelt B. et al. Spinal neurofibromatosis without cafe-au-lait macules in two families with null mutations of the NF1 gene // Am. J. Hum. Genet. – 2001. – Vol. 69. – №6. – P. 1395-1400.","Kilic S., Tezcan I., Sanal O., Ersoy F. Common variable immunodeficiency in a patient with neurofibromatosis. // Pediatrics International. – 2001. – Vol. 43. – P. 691-693.","Kluwe L., Siebert R., Gesk S. et al. Screening 500 unselected eurofibromatosis 1 patients for deletions of the NF1 gene // Human Mutation. – 2004. – Vol. 23. – №2. – P. 111-116.","Kluwe L., Friedrich R.E., Korf B. et al. NF1 mutations in neurofibromatosis 1 patients with plexiform neurofibromas // Human Mutation. – 2002. – Vol. 19. – №3. – P. 309-315.","Kweh F., Zheng M., Kurenova E. et al. Neurofibromin physically interacts with the N-terminal domain of focal adhesion kinase // Mol. Carcinog. – 2009. - Vol. 48. – №11. – P. 1005-1017.","Lasater E.A., Li F., Bessler W.K., Estes M.L. Genetic and cellular evidence of vascular inflammation in neurofibromin-deficient mice and humans // J. Clin. Invest. – 2010. – Vol. 120. – №3. – P. 859-870.","Lee P.R., Cohen J.E., Fields R.D. Immune system evasion by peripheral nerve sheath tumor // Neurosci. Lett. – 2006. – Vol. 397. – №1. – P. 126-129.","Luijten M., Wang Y., Smith B.T. et al. Mechanism of spreading of the highly related neurofibromatosis type 1 (NF1) pseudogenes on chromosomes 2, 14 and 22 // Eur. J. Hum. Genet. – 2000. – Vol. 8. – №3. – P. 209-214.","McDaniel A.S., Allen J.D., Park S.J. Pak1 regulates multiple c-Kit mediated Ras-MAPK gain-in-function phenotypes in Nf1+/mast cells // Blood. – 2008. – Vol. 112. – №12. – P. 4646-4654.","Mukhopadhyay D., Anant S., Lee R.M. et al. С > U editing of Neurofibromatosis 1 mRNA Occurs in Tumors That Express Both the Type II Transcript and apobec-1, the Catalytic Subunit of the Apolipoproten B mRNA-Editing Enzyme // Am. J. Hum. Genet. – 2002. – Vol. 70. – P. 38-50.","MvGillicuddy L.T., Fromm J.A., Hollstein P.E. Proteasomal and genetic inactivation of the NF1 tumor suppressor in gliomagenesis // Cancer Cell. – 2009. – Vol. 16. – №1. – P. 44-54.","Patrakitkomjorn S., Kobayashi D., Morikawa T. Neurofibromatosis type 1 (NF1) tumor suppressor, neurofibromin, regulates the neuronal differentiation of PC12 cells via its associating protein, CRMP-2 // The Journal of Biological Chemistry. – 2008. – Vol. 283. – Р. 9399-9413.","Sangha N., Wu R., Kuick R. Neurofibromin 1 (NF1) defects are common in human ovarian serous carcinomas and co-occur with TP53 mutations // Neoplasia. – 2008. – №10. – P. 1362-1372.","Schepper S., Maertens O., Callens T. et al. Somatic Mutation Analysis in NF1 Cafe au lait Spots Re- veals Two NF1 Hits in the Melanocytes // Journal of Investigative Dermatology. – 2008. – Vol. 128. – P. 1050-1053.","Stevenson D., Zhou H., Ashrafi S. et al. Double inactivation of NF1 in tibial pseudarthrosis // The American Journal of Human Genetics. – 2006. – Vol. 79. – №1. – P. 143-148.","Upadhyaya M., Huson S.M., Davies M. et al. An absence of cutaneous neurofibromas associated with a 3-bp inframe deletion in exon 17 of the NF1 gene (c.2970-2972 delAAT): evidence of a clinically significant NF1 genotype-phenotype correlation // The American Journal of Human Genetics. – 2007. – Vol. 80. – P. 140-151.","Weiqi H., Horvath E., Eklund E. A. PU.1, interferon regulatory factor (IRF)2, and the interferon consensus sequence-binding protein (ICSBP/IRF8) cooperate to activate NF1 transcription in differentiating myeloid cells // The Journal of Biological Chemistry. – 2007. – Vol. 282. – P. 6629-6643.","Wimmer K. Neurofibromatosis: the most frequent hereditary tumor predisposition syndrome // Wien. Med. Wochenschr. – 2005. – Vol. 155. – №11. – P. 273-280.","Yang G., Khalaf W., Locht L. et al. Transcriptional repression of the neurofibromatosis-1 tumor suppressor by the t(8;21) fusion protein // Molecular and cellular biology. – 2005. – Vol. 25. – №14. – P. 5869-5879.","Zhu C., Saberwal G., Lu Y. et al. The interferon consensus sequence-binding protein activates transcription of the gene encoding neurofibromin 1 // J. Biol. Chem. – 2004. – Vol. 279. – №49. – P. 50874-50885."],"dc.author.full":["Р. Н. Мустафин | Институт биохимии и генетики, Уфимский научный центр Российской академии наук","R. N. Mustafin | Institute of Biochemistry and Genetics, Ufa Research Center","М. А. Бермишева | Институт биохимии и генетики, Уфимский научный центр Российской академии наук","M. A. Bermisheva | Institute of Biochemistry and Genetics, Ufa Research Center","Э. К. Хуснутдинова | Институт биохимии и генетики, Уфимский научный центр Российской академии наук","E. K. Khusnutdinova | Institute of Biochemistry and Genetics, Ufa Research Center"],"dc.author.full.ru":["Р. Н. Мустафин | Институт биохимии и генетики, Уфимский научный центр Российской академии наук","М. А. Бермишева | Институт биохимии и генетики, Уфимский научный центр Российской академии наук","Э. К. Хуснутдинова | Институт биохимии и генетики, Уфимский научный центр Российской академии наук"],"dc.author.full.en":["R. N. Mustafin | Institute of Biochemistry and Genetics, Ufa Research Center","M. A. Bermisheva | Institute of Biochemistry and Genetics, Ufa Research Center","E. K. Khusnutdinova | Institute of Biochemistry and Genetics, Ufa Research Center"],"dateIssued":["2017-01-26"],"dateIssued_keyword":["2017-01-26","2017"],"dateIssued_ac":["2017-01-26\n|||\n2017-01-26","2017"],"dateIssued.year":[2017],"dateIssued.year_sort":"2017","dc.date.published":["2017-01-26"],"dc.section":["LITERATURE REVIEW","ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.section.en":["LITERATURE REVIEW"],"dc.section.ru":["ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.abstract":["

Having made a literature review, the writers of the article analyze the data of native and foreign researchers on the study of neurofibromatosis type 1. They also provide the main features of pathogenesis, clinical and genetic basis of the disease, and integrate recent data on diagnosis and treatment of this disease.

","

В обзоре литературы представлен анализ данных отечественных и зарубежных исследователей по изучению нейрофиброматоза 1 типа. Приведены основные особенности патогенеза, клиники и генетических основ заболевания. Обобщены современные данные о диагностике и лечении данной патологии.

"],"dc.abstract.en":["

"],"dc.abstract.ru":["

"],"dc.pages":["98-102"],"author":["Р. Н. Мустафин","R. N. Mustafin","М. А. Бермишева","M. A. Bermisheva","Э. К. Хуснутдинова","E. K. Khusnutdinova"],"author_keyword":["Р. Н. Мустафин","R. N. Mustafin","М. А. Бермишева","M. A. Bermisheva","Э. К. Хуснутдинова","E. K. Khusnutdinova"],"author_ac":["р. н. мустафин\n|||\nР. Н. Мустафин","r. n. mustafin\n|||\nR. N. Mustafin","м. а. бермишева\n|||\nМ. А. Бермишева","m. a. bermisheva\n|||\nM. A. Bermisheva","э. к. хуснутдинова\n|||\nЭ. К. Хуснутдинова","e. k. khusnutdinova\n|||\nE. K. Khusnutdinova"],"author_filter":["р. н. мустафин\n|||\nР. Н. Мустафин","r. n. mustafin\n|||\nR. N. Mustafin","м. а. бермишева\n|||\nМ. А. Бермишева","m. a. bermisheva\n|||\nM. A. Bermisheva","э. к. хуснутдинова\n|||\nЭ. К. Хуснутдинова","e. k. khusnutdinova\n|||\nE. K. Khusnutdinova"],"dc.author.name":["Р. Н. Мустафин","R. N. Mustafin","М. А. Бермишева","M. A. Bermisheva","Э. К. Хуснутдинова","E. K. Khusnutdinova"],"dc.author.name.ru":["Р. Н. Мустафин","М. А. Бермишева","Э. К. Хуснутдинова"],"dc.author.name.en":["R. N. Mustafin","M. A. Bermisheva","E. K. Khusnutdinova"],"dc.author.affiliation":["Институт биохимии и генетики, Уфимский научный центр Российской академии наук","Institute of Biochemistry and Genetics, Ufa Research Center","Институт биохимии и генетики, Уфимский научный центр Российской академии наук","Institute of Biochemistry and Genetics, Ufa Research Center","Институт биохимии и генетики, Уфимский научный центр Российской академии наук","Institute of Biochemistry and Genetics, Ufa Research Center"],"dc.author.affiliation.ru":["Институт биохимии и генетики, Уфимский научный центр Российской академии наук","Институт биохимии и генетики, Уфимский научный центр Российской академии наук","Институт биохимии и генетики, Уфимский научный центр Российской академии наук"],"dc.author.affiliation.en":["Institute of Biochemistry and Genetics, Ufa Research Center","Institute of Biochemistry and Genetics, Ufa Research Center","Institute of Biochemistry and Genetics, Ufa Research Center"],"dc.issue.number":["1"],"dc.origin":["https://surgonco.elpub.ru/jour/article/view/77"],"dc.authors":["{\"authors\": [{\"ru\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"\\u0418\\u043d\\u0441\\u0442\\u0438\\u0442\\u0443\\u0442 \\u0431\\u0438\\u043e\\u0445\\u0438\\u043c\\u0438\\u0438 \\u0438 \\u0433\\u0435\\u043d\\u0435\\u0442\\u0438\\u043a\\u0438, \\u0423\\u0444\\u0438\\u043c\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043d\\u0430\\u0443\\u0447\\u043d\\u044b\\u0439 \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440 \\u0420\\u043e\\u0441\\u0441\\u0438\\u0439\\u0441\\u043a\\u043e\\u0439 \\u0430\\u043a\\u0430\\u0434\\u0435\\u043c\\u0438\\u0438 \\u043d\\u0430\\u0443\\u043a\", \"full_name\": \"\\u0420. \\u041d. \\u041c\\u0443\\u0441\\u0442\\u0430\\u0444\\u0438\\u043d\"}, \"en\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"Institute of Biochemistry and Genetics, Ufa Research Center\", \"full_name\": \"R. N. Mustafin\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"\\u0418\\u043d\\u0441\\u0442\\u0438\\u0442\\u0443\\u0442 \\u0431\\u0438\\u043e\\u0445\\u0438\\u043c\\u0438\\u0438 \\u0438 \\u0433\\u0435\\u043d\\u0435\\u0442\\u0438\\u043a\\u0438, \\u0423\\u0444\\u0438\\u043c\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043d\\u0430\\u0443\\u0447\\u043d\\u044b\\u0439 \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440 \\u0420\\u043e\\u0441\\u0441\\u0438\\u0439\\u0441\\u043a\\u043e\\u0439 \\u0430\\u043a\\u0430\\u0434\\u0435\\u043c\\u0438\\u0438 \\u043d\\u0430\\u0443\\u043a\", \"full_name\": \"\\u041c. \\u0410. \\u0411\\u0435\\u0440\\u043c\\u0438\\u0448\\u0435\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"Institute of Biochemistry and Genetics, Ufa Research Center\", \"full_name\": \"M. A. Bermisheva\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"\\u0418\\u043d\\u0441\\u0442\\u0438\\u0442\\u0443\\u0442 \\u0431\\u0438\\u043e\\u0445\\u0438\\u043c\\u0438\\u0438 \\u0438 \\u0433\\u0435\\u043d\\u0435\\u0442\\u0438\\u043a\\u0438, \\u0423\\u0444\\u0438\\u043c\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043d\\u0430\\u0443\\u0447\\u043d\\u044b\\u0439 \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440 \\u0420\\u043e\\u0441\\u0441\\u0438\\u0439\\u0441\\u043a\\u043e\\u0439 \\u0430\\u043a\\u0430\\u0434\\u0435\\u043c\\u0438\\u0438 \\u043d\\u0430\\u0443\\u043a\", \"full_name\": \"\\u042d. \\u041a. \\u0425\\u0443\\u0441\\u043d\\u0443\\u0442\\u0434\\u0438\\u043d\\u043e\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"Institute of Biochemistry and Genetics, Ufa Research Center\", \"full_name\": \"E. K. Khusnutdinova\"}}]}"],"publication_grp":["123456789/4433"],"bi_4_dis_filter":["ген\n|||\nген","нейрофиброматоз 1 типа\n|||\nнейрофиброматоз 1 типа","mast cells\n|||\nmast cells","тучные клетки\n|||\nтучные клетки","нейрофибромин\n|||\nнейрофибромин","gene\n|||\ngene","neurofibromatosis type 1\n|||\nneurofibromatosis type 1","neurofibromin\n|||\nneurofibromin"],"bi_4_dis_partial":["нейрофибромин","нейрофиброматоз 1 типа","neurofibromin","gene","neurofibromatosis type 1","ген","mast cells","тучные клетки"],"bi_4_dis_value_filter":["нейрофибромин","нейрофиброматоз 1 типа","neurofibromin","gene","neurofibromatosis type 1","ген","mast cells","тучные клетки"],"bi_sort_1_sort":"comprehensive approach to the study of peculiar properties of neurofibromatosis type 1","bi_sort_3_sort":"2019-10-16T13:14:36Z","read":["g0"],"_version_":1697558537985589248}]},"facet_counts":{"facet_queries":{},"facet_fields":{},"facet_dates":{},"facet_ranges":{},"facet_intervals":{}},"highlighting":{"2-5884":{"dc.abstract.en":[" of the literature devoted to the pathogenesis of the formation of narrowing of the intestinal lumen after exposure"],"dc.abstract":[" of the literature devoted to the pathogenesis of the formation of narrowing of the intestinal lumen after exposure"]},"2-3475":{"dc.citation.en":["Dampc B., Słowiński K. Coccygodynia — pathogenesis, diagnostics and therapy. Review of the writing"],"dc.citation.ru":["Dampc B., Słowiński K. Coccygodynia — pathogenesis, diagnostics and therapy. Review of the writing"],"dc.citation":["Dampc B., Słowiński K. Coccygodynia — pathogenesis, diagnostics and therapy. Review of the writing"]},"2-4190":{"dc.citation.en":["Fangman, J.J. Anemia in HIV-infected adults: epidemiology, pathogenesis, and clinical management"],"dc.citation.ru":["Fangman, J.J. Anemia in HIV-infected adults: epidemiology, pathogenesis, and clinical management"],"dc.citation":["Fangman, J.J. Anemia in HIV-infected adults: epidemiology, pathogenesis, and clinical management"]},"2-4401":{"dc.citation.en":["Coffey J.C. [et al.]. Pathogenesis of and unifying hypothesis for idiopathic pouchitis"],"dc.citation.ru":["Coffey J.C. [et al.]. Pathogenesis of and unifying hypothesis for idiopathic pouchitis"],"dc.citation":["Coffey J.C. [et al.]. Pathogenesis of and unifying hypothesis for idiopathic pouchitis"]},"2-3618":{"dc.fullHTML":[" to the sources of information on the lower back pain disorder for about causes and pathogenesis. Signifi"],"dc.fullHTML.ru":[" to the sources of information on the lower back pain disorder for about causes and pathogenesis. Signifi"],"dc.fullHTML.en":[" to the sources of information on the lower back pain disorder for about causes and pathogenesis. Signifi"]},"2-8043":{"dc.citation.en":["Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J"],"dc.citation.ru":["Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J"],"dc.citation":["Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J"]},"2-6989":{"dc.fullHTML":["> Предполагаемый патогенез лимфомы при ВИЧ-инфекции
Figure 1. Presumptive pathogenesis"],"dc.citation.en":[" macrophage nanotubes: a mechanism for AIDS-related lymphoma pathogenesis? Curr HIV Res. 2010;8(8):638–40. DOI"],"dc.fullHTML.ru":["> Предполагаемый патогенез лимфомы при ВИЧ-инфекции
Figure 1. Presumptive pathogenesis"],"dc.citation.ru":[" macrophage nanotubes: a mechanism for AIDS-related lymphoma pathogenesis? Curr HIV Res. 2010;8(8):638–40. DOI"],"dc.abstract.en":[" classification of HIV-associated lymphomas, describes a contemporary view of the known mechanisms of pathogenesis"],"dc.citation":[" macrophage nanotubes: a mechanism for AIDS-related lymphoma pathogenesis? Curr HIV Res. 2010;8(8):638–40. DOI"],"dc.abstract":[" classification of HIV-associated lymphomas, describes a contemporary view of the known mechanisms of pathogenesis"]},"2-6096":{"bi_4_dis_partial":["molecular pathogenesis"],"dc.subject.en":["molecular pathogenesis"],"dc.subject":["molecular pathogenesis"],"dc.subject_mlt":["molecular pathogenesis"],"dc.abstract.en":[". The molecular pathogenesis of HCC varies with respect to genotoxic lesions and aetiologies. Although our"],"subject":["molecular pathogenesis"],"dc.abstract":[". The molecular pathogenesis of HCC varies with respect to genotoxic lesions and aetiologies. Although our"]},"2-8018":{"dc.citation.en":[" pathogenesis of reversible posterior leukoencephalopathy syndrome. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2012"],"dc.citation.ru":[" pathogenesis of reversible posterior leukoencephalopathy syndrome. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2012"],"dc.abstract.en":[" relatively obscure syndrome with unclear pathogenesis, leading to patient disability, occurring in 58"],"dc.citation":[" pathogenesis of reversible posterior leukoencephalopathy syndrome. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2012"],"dc.abstract":[" relatively obscure syndrome with unclear pathogenesis, leading to patient disability, occurring in 58"]},"2-3519":{"dc.abstract.en":[" provide the main features of pathogenesis, clinical and genetic basis of the disease, and integrate recent"],"dc.abstract":[" provide the main features of pathogenesis, clinical and genetic basis of the disease, and integrate recent"]}}} -->

Автор

Ключевое слово

Коллекция

Дополнительно:

Период публикации

Научный руководитель

Оппонент

По вашему запросу найдено документов: 290

Страница 27 из 29

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПОСТЛУЧЕВЫХ СТРИКТУР ТОНКОЙ КИШКИ: КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР

SURGICAL TREATMENT OF RADIATION-ASSOSIATED SMALL BOWEL STRICTURES: CASE REPORT

М. В. Тимербулатов, M. V. Timerbulatov, Е. Е. Гришина, E. E. Grishina, Л. Р. Аитова, L. R. Aitova, Е. И. Сендерович, E. I. Senderovich, Т. М. Зиганшин, T. M. Ziganshin, Э. Ф. Гимаев, E. F. Gimaev, А. А. Мухаммадиев, A. A. Mukhammadiev (Медицинский вестник Башкортостана, №2, 2021)

Способ закрытия раневой полости после резекции копчика в эксперименте

A Technique for Wound Cavity Closure after Coccyx Resection in Experiment

И. И. Хидиятов, I. I. Khidiatov, М. В. Герасимов, M. V. Gerasimov, Р. Р. Кудояров, R. R. Kudoyarov (Креативная хирургия и онкология, №2, 2019)

ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕБНОЙ ТАКТИКИ ПРИ ГНОЙНО-СЕПТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЯХ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ

DIAGNOSIS AND TREATMENT TACTICS OF PATIENTS WITH PURULENT-SEPTIC COMPLICATIONS OF HIV INFECTION

В. М. Тимербулатов, V. M. Timerbulatov, Ш. В. Тимербулатов, Sh. V. Timerbulatov, В. М. Сибаев, V. M. Sibaev, М. В. Тимербулатов, M. V. Timerbulatov (Медицинский вестник Башкортостана, №5, 2017)

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ТОНКОКИШЕЧНЫХ РЕЗЕРВУАРОВ ПРИ РЕКОНСТРКУКТИВНО-ВОССТАНОВИТЕЛЬНЫХ ОПЕРАЦИХ ПОСЛЕ КОЛЭКТОМИЙ У БОЛЬНЫХ С ЯЗВЕННЫМ КОЛИТОМ

EFFICIENCY OF ILEAL POUCH ANAL ANASTOMOSIS IN RECONSTRUCTIVE - RESTORATIVE OPERATIONSAFTER COLECTOMY IN PATIENTS WITH ULCERATIVE COLITIS

И. И. Хидиятов, I. I. Khidiatov, А. А. Гумеров, A. A. Gumerov, Ф. Ф. Каев, F. F. Kaev (Медицинский вестник Башкортостана, №6, 2018)

Результаты традиционной мануальной терапии люмбаго как альтернатива инвазивным методам лечения

Results of Traditional Manual Therapy on Lower Back Pain as an Alternative to Aggressive Therapy

Р. Молор, R. Molor, Г. Одонтсетсег, G. Odontsetseg, Д. Тсеендагва, D. Tseendagva (Креативная хирургия и онкология, №1, 2020)

G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321" [11]=> string(289) "Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72." [12]=> string(201) "Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689" [13]=> string(191) "Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077" [14]=> string(494) "Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50." [15]=> string(227) "Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3." [16]=> string(324) "Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3." [17]=> string(527) "Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225" [18]=> string(379) "Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283" [19]=> string(141) "Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24." [20]=> string(276) "Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845" [21]=> string(185) "Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a systemic review. Aesthetic Plast Surg. 2021;45(3):977–86. DOI: 10.1007/s00266-020-02083-5" [22]=> string(167) "Sia K.J., Tang I.P., Tan T.Y. Multiple symmetrical lipomatosis: case report and literature review. J Laryngol Otol. 2012;126(7):756–8. DOI: 10.1017/S0022215112000709" [23]=> string(209) "Kratz C., Lenard H.G., Ruzicka T., Gärtner J. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(2):63–7. DOI: 10.1053/ejpn.2000.0264" [24]=> string(210) "Nounla J., Rolle U., Gräfe G., Kräling K. Benign symmetric lipomatosis with myelomeningocele in an adolescent: An uncommon association-case report. J Pediatr Surg. 2001;36(7):E13. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24776" [25]=> string(93) "Madelung O.W. Über den Fetthals (diffuses Lipom des Halses). Arch Klin Chir. 1888;37:106-30." [26]=> string(91) "Lanois P.E., Bensaude R. De ladeno-lipomatosesymetrique. Bull Mem Soc Med Hosp. 1898;1:298." [27]=> string(204) "El Ouahabi H., Doubi S., Lahlou K., Boujraf S., Ajdi F. Launois-bensaude syndrome: A benign symmetric lipomatosis without alcohol association. Ann Afr Med. 2017;16(1):33–4. DOI: 10.4103/1596-3519.202082" [28]=> string(176) "Chen C.Y., Fang Q.Q., Wang X.F., Zhang M.X., Zhao W.Y., Shi B.H., et al. Madelung’s disease: lipectomy or liposuction? Biomed Res Int. 2018;3975974. DOI: 10.1155/2018/3975974" [29]=> string(123) "Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J. Fam. Pract. 2008;4:21–6." [30]=> string(262) "González-García R., Rodríguez-Campo F.J., Sastre-Pérez J., Muñoz-Guerra M.F. Benign symmetric lipomatosis (Madelung’s disease): case reports and current management. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(2):108– 12; discussion 113. DOI: 10.1007/s00266-004-3123-5" [31]=> string(326) "Holme E., Larsson N.G., Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321" [32]=> string(289) "Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72." [33]=> string(201) "Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689" [34]=> string(191) "Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077" [35]=> string(494) "Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50." [36]=> string(227) "Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3." [37]=> string(324) "Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3." [38]=> string(527) "Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225" [39]=> string(379) "Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283" [40]=> string(141) "Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24." [41]=> string(276) "Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845" } ["dc.citation.ru"]=> array(21) { [0]=> string(185) "Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a systemic review. Aesthetic Plast Surg. 2021;45(3):977–86. DOI: 10.1007/s00266-020-02083-5" [1]=> string(167) "Sia K.J., Tang I.P., Tan T.Y. Multiple symmetrical lipomatosis: case report and literature review. J Laryngol Otol. 2012;126(7):756–8. DOI: 10.1017/S0022215112000709" [2]=> string(209) "Kratz C., Lenard H.G., Ruzicka T., Gärtner J. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(2):63–7. DOI: 10.1053/ejpn.2000.0264" [3]=> string(210) "Nounla J., Rolle U., Gräfe G., Kräling K. Benign symmetric lipomatosis with myelomeningocele in an adolescent: An uncommon association-case report. J Pediatr Surg. 2001;36(7):E13. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24776" [4]=> string(93) "Madelung O.W. Über den Fetthals (diffuses Lipom des Halses). Arch Klin Chir. 1888;37:106-30." [5]=> string(91) "Lanois P.E., Bensaude R. De ladeno-lipomatosesymetrique. Bull Mem Soc Med Hosp. 1898;1:298." [6]=> string(204) "El Ouahabi H., Doubi S., Lahlou K., Boujraf S., Ajdi F. Launois-bensaude syndrome: A benign symmetric lipomatosis without alcohol association. Ann Afr Med. 2017;16(1):33–4. DOI: 10.4103/1596-3519.202082" [7]=> string(176) "Chen C.Y., Fang Q.Q., Wang X.F., Zhang M.X., Zhao W.Y., Shi B.H., et al. Madelung’s disease: lipectomy or liposuction? Biomed Res Int. 2018;3975974. DOI: 10.1155/2018/3975974" [8]=> string(123) "Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J. Fam. Pract. 2008;4:21–6." [9]=> string(262) "González-García R., Rodríguez-Campo F.J., Sastre-Pérez J., Muñoz-Guerra M.F. Benign symmetric lipomatosis (Madelung’s disease): case reports and current management. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(2):108– 12; discussion 113. DOI: 10.1007/s00266-004-3123-5" [10]=> string(326) "Holme E., Larsson N.G., Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321" [11]=> string(289) "Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72." [12]=> string(201) "Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689" [13]=> string(191) "Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077" [14]=> string(494) "Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50." [15]=> string(227) "Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3." [16]=> string(324) "Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3." [17]=> string(527) "Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225" [18]=> string(379) "Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283" [19]=> string(141) "Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24." [20]=> string(276) "Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845" } ["dc.citation.en"]=> array(21) { [0]=> string(185) "Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a systemic review. Aesthetic Plast Surg. 2021;45(3):977–86. DOI: 10.1007/s00266-020-02083-5" [1]=> string(167) "Sia K.J., Tang I.P., Tan T.Y. Multiple symmetrical lipomatosis: case report and literature review. J Laryngol Otol. 2012;126(7):756–8. DOI: 10.1017/S0022215112000709" [2]=> string(209) "Kratz C., Lenard H.G., Ruzicka T., Gärtner J. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(2):63–7. DOI: 10.1053/ejpn.2000.0264" [3]=> string(210) "Nounla J., Rolle U., Gräfe G., Kräling K. Benign symmetric lipomatosis with myelomeningocele in an adolescent: An uncommon association-case report. J Pediatr Surg. 2001;36(7):E13. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24776" [4]=> string(93) "Madelung O.W. Über den Fetthals (diffuses Lipom des Halses). Arch Klin Chir. 1888;37:106-30." [5]=> string(91) "Lanois P.E., Bensaude R. De ladeno-lipomatosesymetrique. Bull Mem Soc Med Hosp. 1898;1:298." [6]=> string(204) "El Ouahabi H., Doubi S., Lahlou K., Boujraf S., Ajdi F. Launois-bensaude syndrome: A benign symmetric lipomatosis without alcohol association. Ann Afr Med. 2017;16(1):33–4. DOI: 10.4103/1596-3519.202082" [7]=> string(176) "Chen C.Y., Fang Q.Q., Wang X.F., Zhang M.X., Zhao W.Y., Shi B.H., et al. Madelung’s disease: lipectomy or liposuction? Biomed Res Int. 2018;3975974. DOI: 10.1155/2018/3975974" [8]=> string(123) "Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J. Fam. Pract. 2008;4:21–6." [9]=> string(262) "González-García R., Rodríguez-Campo F.J., Sastre-Pérez J., Muñoz-Guerra M.F. Benign symmetric lipomatosis (Madelung’s disease): case reports and current management. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(2):108– 12; discussion 113. DOI: 10.1007/s00266-004-3123-5" [10]=> string(326) "Holme E., Larsson N.G., Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321" [11]=> string(289) "Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72." [12]=> string(201) "Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689" [13]=> string(191) "Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077" [14]=> string(494) "Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50." [15]=> string(227) "Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3." [16]=> string(324) "Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3." [17]=> string(527) "Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225" [18]=> string(379) "Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283" [19]=> string(141) "Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24." [20]=> string(276) "Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845" } ["dc.identifier.uri"]=> array(1) { [0]=> string(36) "http://hdl.handle.net/123456789/8932" } ["dc.date.accessioned_dt"]=> string(20) "2025-07-09T13:59:02Z" ["dc.date.accessioned"]=> array(1) { [0]=> string(20) "2025-07-09T13:59:02Z" } ["dc.date.available"]=> array(1) { [0]=> string(20) "2025-07-09T13:59:02Z" } ["publication_grp"]=> array(1) { [0]=> string(14) "123456789/8932" } ["bi_4_dis_filter"]=> array(10) { [0]=> string(45) "madelung’s disease ||| Madelung’s disease" [1]=> string(23) "lipectomy ||| lipectomy" [2]=> string(133) "диффузный симметричный липоматоз ||| диффузный симметричный липоматоз" [3]=> string(79) "шеи новообразования ||| шеи новообразования" [4]=> string(45) "липэктомия ||| липэктомия" [5]=> string(63) "diffuse symmetric lipomatosis ||| diffuse symmetric lipomatosis" [6]=> string(61) "adipose tissue proliferation ||| adipose tissue proliferation" [7]=> string(103) "жировой ткани разрастание ||| жировой ткани разрастание" [8]=> string(71) "болезнь маделунга ||| болезнь Маделунга" [9]=> string(33) "neck neoplasms ||| neck neoplasms" } ["bi_4_dis_partial"]=> array(10) { [0]=> string(20) "липэктомия" [1]=> string(20) "Madelung’s disease" [2]=> string(29) "diffuse symmetric lipomatosis" [3]=> string(14) "neck neoplasms" [4]=> string(33) "болезнь Маделунга" [5]=> string(28) "adipose tissue proliferation" [6]=> string(37) "шеи новообразования" [7]=> string(9) "lipectomy" [8]=> string(62) "диффузный симметричный липоматоз" [9]=> string(48) "жировой ткани разрастание" } ["bi_4_dis_value_filter"]=> array(10) { [0]=> string(20) "липэктомия" [1]=> string(20) "Madelung’s disease" [2]=> string(29) "diffuse symmetric lipomatosis" [3]=> string(14) "neck neoplasms" [4]=> string(33) "болезнь Маделунга" [5]=> string(28) "adipose tissue proliferation" [6]=> string(37) "шеи новообразования" [7]=> string(9) "lipectomy" [8]=> string(62) "диффузный симметричный липоматоз" [9]=> string(48) "жировой ткани разрастание" } ["bi_sort_1_sort"]=> string(99) "systemic benign lipomatosis (madelung’s disease): experience of surgical treatment. clinical case" ["bi_sort_3_sort"]=> string(20) "2025-07-09T13:59:02Z" ["read"]=> array(1) { [0]=> string(2) "g0" } ["_version_"]=> int(1837178072511545344) } -->

Системный доброкачественный липоматоз (болезнь Маделунга): опыт хирургического лечения (клинический случай)

Systemic Benign Lipomatosis (Madelung’s Disease): Experience of Surgical Treatment. Clinical Case