G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321","Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72.","Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689","Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077","Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50.","Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3.","Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3.","Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225","Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283","Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24.","Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845","Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a systemic review. Aesthetic Plast Surg. 2021;45(3):977–86. DOI: 10.1007/s00266-020-02083-5","Sia K.J., Tang I.P., Tan T.Y. Multiple symmetrical lipomatosis: case report and literature review. J Laryngol Otol. 2012;126(7):756–8. DOI: 10.1017/S0022215112000709","Kratz C., Lenard H.G., Ruzicka T., Gärtner J. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(2):63–7. DOI: 10.1053/ejpn.2000.0264","Nounla J., Rolle U., Gräfe G., Kräling K. Benign symmetric lipomatosis with myelomeningocele in an adolescent: An uncommon association-case report. J Pediatr Surg. 2001;36(7):E13. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24776","Madelung O.W. Über den Fetthals (diffuses Lipom des Halses). Arch Klin Chir. 1888;37:106-30.","Lanois P.E., Bensaude R. De ladeno-lipomatosesymetrique. Bull Mem Soc Med Hosp. 1898;1:298.","El Ouahabi H., Doubi S., Lahlou K., Boujraf S., Ajdi F. Launois-bensaude syndrome: A benign symmetric lipomatosis without alcohol association. Ann Afr Med. 2017;16(1):33–4. DOI: 10.4103/1596-3519.202082","Chen C.Y., Fang Q.Q., Wang X.F., Zhang M.X., Zhao W.Y., Shi B.H., et al. Madelung’s disease: lipectomy or liposuction? Biomed Res Int. 2018;3975974. DOI: 10.1155/2018/3975974","Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J. Fam. Pract. 2008;4:21–6.","González-García R., Rodríguez-Campo F.J., Sastre-Pérez J., Muñoz-Guerra M.F. Benign symmetric lipomatosis (Madelung’s disease): case reports and current management. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(2):108– 12; discussion 113. DOI: 10.1007/s00266-004-3123-5","Holme E., Larsson N.G., Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321","Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72.","Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689","Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077","Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50.","Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3.","Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3.","Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225","Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283","Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24.","Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845"],"dc.citation.ru":["Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a systemic review. Aesthetic Plast Surg. 2021;45(3):977–86. DOI: 10.1007/s00266-020-02083-5","Sia K.J., Tang I.P., Tan T.Y. Multiple symmetrical lipomatosis: case report and literature review. J Laryngol Otol. 2012;126(7):756–8. DOI: 10.1017/S0022215112000709","Kratz C., Lenard H.G., Ruzicka T., Gärtner J. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(2):63–7. DOI: 10.1053/ejpn.2000.0264","Nounla J., Rolle U., Gräfe G., Kräling K. Benign symmetric lipomatosis with myelomeningocele in an adolescent: An uncommon association-case report. J Pediatr Surg. 2001;36(7):E13. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24776","Madelung O.W. Über den Fetthals (diffuses Lipom des Halses). Arch Klin Chir. 1888;37:106-30.","Lanois P.E., Bensaude R. De ladeno-lipomatosesymetrique. Bull Mem Soc Med Hosp. 1898;1:298.","El Ouahabi H., Doubi S., Lahlou K., Boujraf S., Ajdi F. Launois-bensaude syndrome: A benign symmetric lipomatosis without alcohol association. Ann Afr Med. 2017;16(1):33–4. DOI: 10.4103/1596-3519.202082","Chen C.Y., Fang Q.Q., Wang X.F., Zhang M.X., Zhao W.Y., Shi B.H., et al. Madelung’s disease: lipectomy or liposuction? Biomed Res Int. 2018;3975974. DOI: 10.1155/2018/3975974","Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J. Fam. Pract. 2008;4:21–6.","González-García R., Rodríguez-Campo F.J., Sastre-Pérez J., Muñoz-Guerra M.F. Benign symmetric lipomatosis (Madelung’s disease): case reports and current management. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(2):108– 12; discussion 113. DOI: 10.1007/s00266-004-3123-5","Holme E., Larsson N.G., Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321","Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72.","Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689","Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077","Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50.","Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3.","Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3.","Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225","Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283","Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24.","Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845"],"dc.citation.en":["Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a systemic review. Aesthetic Plast Surg. 2021;45(3):977–86. DOI: 10.1007/s00266-020-02083-5","Sia K.J., Tang I.P., Tan T.Y. Multiple symmetrical lipomatosis: case report and literature review. J Laryngol Otol. 2012;126(7):756–8. DOI: 10.1017/S0022215112000709","Kratz C., Lenard H.G., Ruzicka T., Gärtner J. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(2):63–7. DOI: 10.1053/ejpn.2000.0264","Nounla J., Rolle U., Gräfe G., Kräling K. Benign symmetric lipomatosis with myelomeningocele in an adolescent: An uncommon association-case report. J Pediatr Surg. 2001;36(7):E13. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24776","Madelung O.W. Über den Fetthals (diffuses Lipom des Halses). Arch Klin Chir. 1888;37:106-30.","Lanois P.E., Bensaude R. De ladeno-lipomatosesymetrique. Bull Mem Soc Med Hosp. 1898;1:298.","El Ouahabi H., Doubi S., Lahlou K., Boujraf S., Ajdi F. Launois-bensaude syndrome: A benign symmetric lipomatosis without alcohol association. Ann Afr Med. 2017;16(1):33–4. DOI: 10.4103/1596-3519.202082","Chen C.Y., Fang Q.Q., Wang X.F., Zhang M.X., Zhao W.Y., Shi B.H., et al. Madelung’s disease: lipectomy or liposuction? Biomed Res Int. 2018;3975974. DOI: 10.1155/2018/3975974","Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J. Fam. Pract. 2008;4:21–6.","González-García R., Rodríguez-Campo F.J., Sastre-Pérez J., Muñoz-Guerra M.F. Benign symmetric lipomatosis (Madelung’s disease): case reports and current management. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(2):108– 12; discussion 113. DOI: 10.1007/s00266-004-3123-5","Holme E., Larsson N.G., Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321","Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72.","Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689","Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077","Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50.","Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3.","Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3.","Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225","Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283","Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24.","Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/8932"],"dc.date.accessioned_dt":"2025-07-09T13:59:02Z","dc.date.accessioned":["2025-07-09T13:59:02Z"],"dc.date.available":["2025-07-09T13:59:02Z"],"publication_grp":["123456789/8932"],"bi_4_dis_filter":["madelung’s disease\n|||\nMadelung’s disease","lipectomy\n|||\nlipectomy","диффузный симметричный липоматоз\n|||\nдиффузный симметричный липоматоз","шеи новообразования\n|||\nшеи новообразования","липэктомия\n|||\nлипэктомия","diffuse symmetric lipomatosis\n|||\ndiffuse symmetric lipomatosis","adipose tissue proliferation\n|||\nadipose tissue proliferation","жировой ткани разрастание\n|||\nжировой ткани разрастание","болезнь маделунга\n|||\nболезнь Маделунга","neck neoplasms\n|||\nneck neoplasms"],"bi_4_dis_partial":["липэктомия","Madelung’s disease","diffuse symmetric lipomatosis","neck neoplasms","болезнь Маделунга","adipose tissue proliferation","шеи новообразования","lipectomy","диффузный симметричный липоматоз","жировой ткани разрастание"],"bi_4_dis_value_filter":["липэктомия","Madelung’s disease","diffuse symmetric lipomatosis","neck neoplasms","болезнь Маделунга","adipose tissue proliferation","шеи новообразования","lipectomy","диффузный симметричный липоматоз","жировой ткани разрастание"],"bi_sort_1_sort":"systemic benign lipomatosis (madelung’s disease): experience of surgical treatment. clinical case","bi_sort_3_sort":"2025-07-09T13:59:02Z","read":["g0"],"_version_":1837178072511545344},{"SolrIndexer.lastIndexed":"2025-07-09T13:58:58.397Z","search.uniqueid":"2-8035","search.resourcetype":2,"search.resourceid":8035,"handle":"123456789/8924","location":["m195","l687"],"location.comm":["195"],"location.coll":["687"],"withdrawn":"false","discoverable":"true","dc.doi":["10.24060/2076-3093-2025-15-2-28-42"],"dc.abstract":["
G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321" [11]=> string(289) "Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72." [12]=> string(201) "Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689" [13]=> string(191) "Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077" [14]=> string(494) "Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50." [15]=> string(227) "Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3." [16]=> string(324) "Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3." [17]=> string(527) "Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225" [18]=> string(379) "Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283" [19]=> string(141) "Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24." [20]=> string(276) "Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845" [21]=> string(185) "Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a systemic review. Aesthetic Plast Surg. 2021;45(3):977–86. DOI: 10.1007/s00266-020-02083-5" [22]=> string(167) "Sia K.J., Tang I.P., Tan T.Y. Multiple symmetrical lipomatosis: case report and literature review. J Laryngol Otol. 2012;126(7):756–8. DOI: 10.1017/S0022215112000709" [23]=> string(209) "Kratz C., Lenard H.G., Ruzicka T., Gärtner J. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(2):63–7. DOI: 10.1053/ejpn.2000.0264" [24]=> string(210) "Nounla J., Rolle U., Gräfe G., Kräling K. Benign symmetric lipomatosis with myelomeningocele in an adolescent: An uncommon association-case report. J Pediatr Surg. 2001;36(7):E13. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24776" [25]=> string(93) "Madelung O.W. Über den Fetthals (diffuses Lipom des Halses). Arch Klin Chir. 1888;37:106-30." [26]=> string(91) "Lanois P.E., Bensaude R. De ladeno-lipomatosesymetrique. Bull Mem Soc Med Hosp. 1898;1:298." [27]=> string(204) "El Ouahabi H., Doubi S., Lahlou K., Boujraf S., Ajdi F. Launois-bensaude syndrome: A benign symmetric lipomatosis without alcohol association. Ann Afr Med. 2017;16(1):33–4. DOI: 10.4103/1596-3519.202082" [28]=> string(176) "Chen C.Y., Fang Q.Q., Wang X.F., Zhang M.X., Zhao W.Y., Shi B.H., et al. Madelung’s disease: lipectomy or liposuction? Biomed Res Int. 2018;3975974. DOI: 10.1155/2018/3975974" [29]=> string(123) "Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J. Fam. Pract. 2008;4:21–6." [30]=> string(262) "González-García R., Rodríguez-Campo F.J., Sastre-Pérez J., Muñoz-Guerra M.F. Benign symmetric lipomatosis (Madelung’s disease): case reports and current management. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(2):108– 12; discussion 113. DOI: 10.1007/s00266-004-3123-5" [31]=> string(326) "Holme E., Larsson N.G., Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321" [32]=> string(289) "Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72." [33]=> string(201) "Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689" [34]=> string(191) "Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077" [35]=> string(494) "Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50." [36]=> string(227) "Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3." [37]=> string(324) "Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3." [38]=> string(527) "Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225" [39]=> string(379) "Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283" [40]=> string(141) "Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24." [41]=> string(276) "Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845" } ["dc.citation.ru"]=> array(21) { [0]=> string(185) "Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a systemic review. Aesthetic Plast Surg. 2021;45(3):977–86. DOI: 10.1007/s00266-020-02083-5" [1]=> string(167) "Sia K.J., Tang I.P., Tan T.Y. Multiple symmetrical lipomatosis: case report and literature review. J Laryngol Otol. 2012;126(7):756–8. DOI: 10.1017/S0022215112000709" [2]=> string(209) "Kratz C., Lenard H.G., Ruzicka T., Gärtner J. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(2):63–7. DOI: 10.1053/ejpn.2000.0264" [3]=> string(210) "Nounla J., Rolle U., Gräfe G., Kräling K. Benign symmetric lipomatosis with myelomeningocele in an adolescent: An uncommon association-case report. J Pediatr Surg. 2001;36(7):E13. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24776" [4]=> string(93) "Madelung O.W. Über den Fetthals (diffuses Lipom des Halses). Arch Klin Chir. 1888;37:106-30." [5]=> string(91) "Lanois P.E., Bensaude R. De ladeno-lipomatosesymetrique. Bull Mem Soc Med Hosp. 1898;1:298." [6]=> string(204) "El Ouahabi H., Doubi S., Lahlou K., Boujraf S., Ajdi F. Launois-bensaude syndrome: A benign symmetric lipomatosis without alcohol association. Ann Afr Med. 2017;16(1):33–4. DOI: 10.4103/1596-3519.202082" [7]=> string(176) "Chen C.Y., Fang Q.Q., Wang X.F., Zhang M.X., Zhao W.Y., Shi B.H., et al. Madelung’s disease: lipectomy or liposuction? Biomed Res Int. 2018;3975974. DOI: 10.1155/2018/3975974" [8]=> string(123) "Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J. Fam. Pract. 2008;4:21–6." [9]=> string(262) "González-García R., Rodríguez-Campo F.J., Sastre-Pérez J., Muñoz-Guerra M.F. Benign symmetric lipomatosis (Madelung’s disease): case reports and current management. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(2):108– 12; discussion 113. DOI: 10.1007/s00266-004-3123-5" [10]=> string(326) "Holme E., Larsson N.G., Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321" [11]=> string(289) "Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72." [12]=> string(201) "Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689" [13]=> string(191) "Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077" [14]=> string(494) "Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50." [15]=> string(227) "Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3." [16]=> string(324) "Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3." [17]=> string(527) "Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225" [18]=> string(379) "Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283" [19]=> string(141) "Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24." [20]=> string(276) "Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845" } ["dc.citation.en"]=> array(21) { [0]=> string(185) "Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a systemic review. Aesthetic Plast Surg. 2021;45(3):977–86. DOI: 10.1007/s00266-020-02083-5" [1]=> string(167) "Sia K.J., Tang I.P., Tan T.Y. Multiple symmetrical lipomatosis: case report and literature review. J Laryngol Otol. 2012;126(7):756–8. DOI: 10.1017/S0022215112000709" [2]=> string(209) "Kratz C., Lenard H.G., Ruzicka T., Gärtner J. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(2):63–7. DOI: 10.1053/ejpn.2000.0264" [3]=> string(210) "Nounla J., Rolle U., Gräfe G., Kräling K. Benign symmetric lipomatosis with myelomeningocele in an adolescent: An uncommon association-case report. J Pediatr Surg. 2001;36(7):E13. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24776" [4]=> string(93) "Madelung O.W. Über den Fetthals (diffuses Lipom des Halses). Arch Klin Chir. 1888;37:106-30." [5]=> string(91) "Lanois P.E., Bensaude R. De ladeno-lipomatosesymetrique. Bull Mem Soc Med Hosp. 1898;1:298." [6]=> string(204) "El Ouahabi H., Doubi S., Lahlou K., Boujraf S., Ajdi F. Launois-bensaude syndrome: A benign symmetric lipomatosis without alcohol association. Ann Afr Med. 2017;16(1):33–4. DOI: 10.4103/1596-3519.202082" [7]=> string(176) "Chen C.Y., Fang Q.Q., Wang X.F., Zhang M.X., Zhao W.Y., Shi B.H., et al. Madelung’s disease: lipectomy or liposuction? Biomed Res Int. 2018;3975974. DOI: 10.1155/2018/3975974" [8]=> string(123) "Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J. Fam. Pract. 2008;4:21–6." [9]=> string(262) "González-García R., Rodríguez-Campo F.J., Sastre-Pérez J., Muñoz-Guerra M.F. Benign symmetric lipomatosis (Madelung’s disease): case reports and current management. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(2):108– 12; discussion 113. DOI: 10.1007/s00266-004-3123-5" [10]=> string(326) "Holme E., Larsson N.G., Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321" [11]=> string(289) "Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72." [12]=> string(201) "Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689" [13]=> string(191) "Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077" [14]=> string(494) "Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50." [15]=> string(227) "Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3." [16]=> string(324) "Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3." [17]=> string(527) "Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225" [18]=> string(379) "Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283" [19]=> string(141) "Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24." [20]=> string(276) "Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845" } ["dc.identifier.uri"]=> array(1) { [0]=> string(36) "http://hdl.handle.net/123456789/8932" } ["dc.date.accessioned_dt"]=> string(20) "2025-07-09T13:59:02Z" ["dc.date.accessioned"]=> array(1) { [0]=> string(20) "2025-07-09T13:59:02Z" } ["dc.date.available"]=> array(1) { [0]=> string(20) "2025-07-09T13:59:02Z" } ["publication_grp"]=> array(1) { [0]=> string(14) "123456789/8932" } ["bi_4_dis_filter"]=> array(10) { [0]=> string(45) "madelung’s disease ||| Madelung’s disease" [1]=> string(23) "lipectomy ||| lipectomy" [2]=> string(133) "диффузный симметричный липоматоз ||| диффузный симметричный липоматоз" [3]=> string(79) "шеи новообразования ||| шеи новообразования" [4]=> string(45) "липэктомия ||| липэктомия" [5]=> string(63) "diffuse symmetric lipomatosis ||| diffuse symmetric lipomatosis" [6]=> string(61) "adipose tissue proliferation ||| adipose tissue proliferation" [7]=> string(103) "жировой ткани разрастание ||| жировой ткани разрастание" [8]=> string(71) "болезнь маделунга ||| болезнь Маделунга" [9]=> string(33) "neck neoplasms ||| neck neoplasms" } ["bi_4_dis_partial"]=> array(10) { [0]=> string(20) "липэктомия" [1]=> string(20) "Madelung’s disease" [2]=> string(29) "diffuse symmetric lipomatosis" [3]=> string(14) "neck neoplasms" [4]=> string(33) "болезнь Маделунга" [5]=> string(28) "adipose tissue proliferation" [6]=> string(37) "шеи новообразования" [7]=> string(9) "lipectomy" [8]=> string(62) "диффузный симметричный липоматоз" [9]=> string(48) "жировой ткани разрастание" } ["bi_4_dis_value_filter"]=> array(10) { [0]=> string(20) "липэктомия" [1]=> string(20) "Madelung’s disease" [2]=> string(29) "diffuse symmetric lipomatosis" [3]=> string(14) "neck neoplasms" [4]=> string(33) "болезнь Маделунга" [5]=> string(28) "adipose tissue proliferation" [6]=> string(37) "шеи новообразования" [7]=> string(9) "lipectomy" [8]=> string(62) "диффузный симметричный липоматоз" [9]=> string(48) "жировой ткани разрастание" } ["bi_sort_1_sort"]=> string(99) "systemic benign lipomatosis (madelung’s disease): experience of surgical treatment. clinical case" ["bi_sort_3_sort"]=> string(20) "2025-07-09T13:59:02Z" ["read"]=> array(1) { [0]=> string(2) "g0" } ["_version_"]=> int(1837178072511545344) } -->
Aggressive and therapy-resistant glioblastoma is among the most lethal malignant tumors in humans. Complete surgical resection is often unachievable; therefore, combination chemoradiotherapy is used to target tumor cells residual beyond the resection margin. This approach induces DNA damage in tumor cells and activates the apoptosis pathway. Unfortunately, recurrence remains a major clinical challenge, frequently manifesting as more aggressive and treatmentresistant glioblastoma phenotypes. The DNA repair and damage response (DDR) pathways are critical for maintaining genome stability. While defects in these mechanisms contribute to oncogenesis, they also make tumor cells vulnerable to DNA-damaging therapy, as the cells become dependent on residual repair capacity. It is of paramount importance to understand the molecular components of these mechanisms and to identify potential therapeutic/pharmacological targets for improving outcomes in glioblastoma patients. A subpopulation of stem-like cells, designated as glioblastoma cancer stem cells (CSCs), has been identified as a critical factor in the initiation, maintenance, and recurrence of tumors. These cells exhibit therapy resistance due to enhanced DNA repair capacity. In addition, emerging evidence suggests a link between carbohydrate metabolism and DNA repair pathways, thereby revealing novel therapeutic vulnerabilities in glioblastoma. This review examines current strategies targeting DNA repair mechanisms in glioblastoma. We present a synopsis of recent advancements in research concerning the mechanisms and factors involved in the elimination of DNA damage induced by ionizing radiation and temozolomide (TMZ). Furthermore, we explore the potential of DNA repair pathway inhibitors under investigation in preclinical and clinical trials.
","Агрессивная и устойчивая к терапии природа глиобластомы делает ее одним из самых смертельных злокачественных новообразований у людей. Полная хирургическая резекция сложна, и для лечения оставшихся опухолевых клеток за пределами границы опухоли используется комбинация химио- и лучевой терапии, вызывающая повреждение ДНК опухолевой клетки и активирующая пути апоптоза. К сожалению, рецидивы являются обычным явлением и серьезным препятствием в лечении, часто встречающимся при более агрессивной и устойчивой к лечению глиобластоме. Известно, что репарация или восстановление ДНК и сигнальные пути повреждения ДНК имеют решающее значение для поддержания геномной стабильности. Дефекты путей репарации ДНК и сигнализации повреждения способствуют возникновению опухолей, но также делают опухолевые клетки уязвимыми к повреждению ДНК и зависимыми от остаточной репарационной и сигнальной активности. Понимание молекулярных элементов этих механизмов и выявление потенциальных терапевтических/фармакологических мишеней стали важнейшими задачами для эффективного лечения пациентов с глиобластомой. Доказано, что субпопуляция стволоподобных клеток, обозначенная как опухолевые стволовые клетки (ОСК) глиобластомы, ответственны не только за возникновение, поддержание и рецидив опухоли, они же поддерживают устойчивость к химиолучевой терапии из-за их повышенной способности к восстановлению ДНК. Более того, есть доказательства связей между углеводным метаболизмом и путями восстановления ДНК, что может открыть новые терапевтические возможности при глиобластоме. В данной работе обсуждаются современные стратегии изучения молекулярных механизмов целенаправленных путей репарации повреждения ДНК при глиобластоме. Мы суммируем недавний прогресс в наших знаниях о путях и факторах, вовлеченных в устранение повреждений ДНК, вызванных ионизирующим излучением и темозоломидом (TMZ) в частности. Наконец, мы представляем терапевтические стратегии, основанные на ингибиторах путей репарации ДНК, которые в настоящее время тестируются в преклинических или в клинических испытаниях.
"],"dc.abstract.en":["Aggressive and therapy-resistant glioblastoma is among the most lethal malignant tumors in humans. Complete surgical resection is often unachievable; therefore, combination chemoradiotherapy is used to target tumor cells residual beyond the resection margin. This approach induces DNA damage in tumor cells and activates the apoptosis pathway. Unfortunately, recurrence remains a major clinical challenge, frequently manifesting as more aggressive and treatmentresistant glioblastoma phenotypes. The DNA repair and damage response (DDR) pathways are critical for maintaining genome stability. While defects in these mechanisms contribute to oncogenesis, they also make tumor cells vulnerable to DNA-damaging therapy, as the cells become dependent on residual repair capacity. It is of paramount importance to understand the molecular components of these mechanisms and to identify potential therapeutic/pharmacological targets for improving outcomes in glioblastoma patients. A subpopulation of stem-like cells, designated as glioblastoma cancer stem cells (CSCs), has been identified as a critical factor in the initiation, maintenance, and recurrence of tumors. These cells exhibit therapy resistance due to enhanced DNA repair capacity. In addition, emerging evidence suggests a link between carbohydrate metabolism and DNA repair pathways, thereby revealing novel therapeutic vulnerabilities in glioblastoma. This review examines current strategies targeting DNA repair mechanisms in glioblastoma. We present a synopsis of recent advancements in research concerning the mechanisms and factors involved in the elimination of DNA damage induced by ionizing radiation and temozolomide (TMZ). Furthermore, we explore the potential of DNA repair pathway inhibitors under investigation in preclinical and clinical trials.
"],"subject":["glioblastoma","DNA repair","DNA damage","oncogenesis","chemoradiotherapy","metabolism","cancer stem cells","DDR inhibitors","personalized medicine","глиобластома","репарация ДНК","повреждение ДНК","онкогенез","химиолучевая терапия","метаболизм","опухолевые стволовые клетки","ингибиторы DDR","персонализированная медицина"],"subject_keyword":["glioblastoma","glioblastoma","DNA repair","DNA repair","DNA damage","DNA damage","oncogenesis","oncogenesis","chemoradiotherapy","chemoradiotherapy","metabolism","metabolism","cancer stem cells","cancer stem cells","DDR inhibitors","DDR inhibitors","personalized medicine","personalized medicine","глиобластома","глиобластома","репарация ДНК","репарация ДНК","повреждение ДНК","повреждение ДНК","онкогенез","онкогенез","химиолучевая терапия","химиолучевая терапия","метаболизм","метаболизм","опухолевые стволовые клетки","опухолевые стволовые клетки","ингибиторы DDR","ингибиторы DDR","персонализированная медицина","персонализированная медицина"],"subject_ac":["glioblastoma\n|||\nglioblastoma","dna repair\n|||\nDNA repair","dna damage\n|||\nDNA damage","oncogenesis\n|||\noncogenesis","chemoradiotherapy\n|||\nchemoradiotherapy","metabolism\n|||\nmetabolism","cancer stem cells\n|||\ncancer stem cells","ddr inhibitors\n|||\nDDR inhibitors","personalized medicine\n|||\npersonalized medicine","глиобластома\n|||\nглиобластома","репарация днк\n|||\nрепарация ДНК","повреждение днк\n|||\nповреждение ДНК","онкогенез\n|||\nонкогенез","химиолучевая терапия\n|||\nхимиолучевая терапия","метаболизм\n|||\nметаболизм","опухолевые стволовые клетки\n|||\nопухолевые стволовые клетки","ингибиторы ddr\n|||\nингибиторы DDR","персонализированная медицина\n|||\nперсонализированная медицина"],"subject_tax_0_filter":["glioblastoma\n|||\nglioblastoma","dna repair\n|||\nDNA repair","dna damage\n|||\nDNA damage","oncogenesis\n|||\noncogenesis","chemoradiotherapy\n|||\nchemoradiotherapy","metabolism\n|||\nmetabolism","cancer stem cells\n|||\ncancer stem cells","ddr inhibitors\n|||\nDDR inhibitors","personalized medicine\n|||\npersonalized medicine","глиобластома\n|||\nглиобластома","репарация днк\n|||\nрепарация ДНК","повреждение днк\n|||\nповреждение ДНК","онкогенез\n|||\nонкогенез","химиолучевая терапия\n|||\nхимиолучевая терапия","метаболизм\n|||\nметаболизм","опухолевые стволовые клетки\n|||\nопухолевые стволовые клетки","ингибиторы ddr\n|||\nингибиторы DDR","персонализированная медицина\n|||\nперсонализированная медицина"],"subject_filter":["glioblastoma\n|||\nglioblastoma","dna repair\n|||\nDNA repair","dna damage\n|||\nDNA damage","oncogenesis\n|||\noncogenesis","chemoradiotherapy\n|||\nchemoradiotherapy","metabolism\n|||\nmetabolism","cancer stem cells\n|||\ncancer stem cells","ddr inhibitors\n|||\nDDR inhibitors","personalized medicine\n|||\npersonalized medicine","глиобластома\n|||\nглиобластома","репарация днк\n|||\nрепарация ДНК","повреждение днк\n|||\nповреждение ДНК","онкогенез\n|||\nонкогенез","химиолучевая терапия\n|||\nхимиолучевая терапия","метаболизм\n|||\nметаболизм","опухолевые стволовые клетки\n|||\nопухолевые стволовые клетки","ингибиторы ddr\n|||\nингибиторы DDR","персонализированная медицина\n|||\nперсонализированная медицина"],"dc.subject_mlt":["glioblastoma","DNA repair","DNA damage","oncogenesis","chemoradiotherapy","metabolism","cancer stem cells","DDR inhibitors","personalized medicine","глиобластома","репарация ДНК","повреждение ДНК","онкогенез","химиолучевая терапия","метаболизм","опухолевые стволовые клетки","ингибиторы DDR","персонализированная медицина"],"dc.subject":["glioblastoma","DNA repair","DNA damage","oncogenesis","chemoradiotherapy","metabolism","cancer stem cells","DDR inhibitors","personalized medicine","глиобластома","репарация ДНК","повреждение ДНК","онкогенез","химиолучевая терапия","метаболизм","опухолевые стволовые клетки","ингибиторы DDR","персонализированная медицина"],"dc.subject.en":["glioblastoma","DNA repair","DNA damage","oncogenesis","chemoradiotherapy","metabolism","cancer stem cells","DDR inhibitors","personalized medicine"],"title":["DNA Damage and Repair in Glioblastoma: Emerging Therapeutic Perspectives","Повреждение и восстановление ДНК при глиобластоме: новые перспективы терапии"],"title_keyword":["DNA Damage and Repair in Glioblastoma: Emerging Therapeutic Perspectives","Повреждение и восстановление ДНК при глиобластоме: новые перспективы терапии"],"title_ac":["dna damage and repair in glioblastoma: emerging therapeutic perspectives\n|||\nDNA Damage and Repair in Glioblastoma: Emerging Therapeutic Perspectives","повреждение и восстановление днк при глиобластоме: новые перспективы терапии\n|||\nПовреждение и восстановление ДНК при глиобластоме: новые перспективы терапии"],"dc.title_sort":"DNA Damage and Repair in Glioblastoma: Emerging Therapeutic Perspectives","dc.title_hl":["DNA Damage and Repair in Glioblastoma: Emerging Therapeutic Perspectives","Повреждение и восстановление ДНК при глиобластоме: новые перспективы терапии"],"dc.title_mlt":["DNA Damage and Repair in Glioblastoma: Emerging Therapeutic Perspectives","Повреждение и восстановление ДНК при глиобластоме: новые перспективы терапии"],"dc.title":["DNA Damage and Repair in Glioblastoma: Emerging Therapeutic Perspectives","Повреждение и восстановление ДНК при глиобластоме: новые перспективы терапии"],"dc.title_stored":["DNA Damage and Repair in Glioblastoma: Emerging Therapeutic Perspectives\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nen","Повреждение и восстановление ДНК при глиобластоме: новые перспективы терапии\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nru"],"dc.title.en":["DNA Damage and Repair in Glioblastoma: Emerging Therapeutic Perspectives"],"dc.abstract.ru":["Агрессивная и устойчивая к терапии природа глиобластомы делает ее одним из самых смертельных злокачественных новообразований у людей. Полная хирургическая резекция сложна, и для лечения оставшихся опухолевых клеток за пределами границы опухоли используется комбинация химио- и лучевой терапии, вызывающая повреждение ДНК опухолевой клетки и активирующая пути апоптоза. К сожалению, рецидивы являются обычным явлением и серьезным препятствием в лечении, часто встречающимся при более агрессивной и устойчивой к лечению глиобластоме. Известно, что репарация или восстановление ДНК и сигнальные пути повреждения ДНК имеют решающее значение для поддержания геномной стабильности. Дефекты путей репарации ДНК и сигнализации повреждения способствуют возникновению опухолей, но также делают опухолевые клетки уязвимыми к повреждению ДНК и зависимыми от остаточной репарационной и сигнальной активности. Понимание молекулярных элементов этих механизмов и выявление потенциальных терапевтических/фармакологических мишеней стали важнейшими задачами для эффективного лечения пациентов с глиобластомой. Доказано, что субпопуляция стволоподобных клеток, обозначенная как опухолевые стволовые клетки (ОСК) глиобластомы, ответственны не только за возникновение, поддержание и рецидив опухоли, они же поддерживают устойчивость к химиолучевой терапии из-за их повышенной способности к восстановлению ДНК. Более того, есть доказательства связей между углеводным метаболизмом и путями восстановления ДНК, что может открыть новые терапевтические возможности при глиобластоме. В данной работе обсуждаются современные стратегии изучения молекулярных механизмов целенаправленных путей репарации повреждения ДНК при глиобластоме. Мы суммируем недавний прогресс в наших знаниях о путях и факторах, вовлеченных в устранение повреждений ДНК, вызванных ионизирующим излучением и темозоломидом (TMZ) в частности. Наконец, мы представляем терапевтические стратегии, основанные на ингибиторах путей репарации ДНК, которые в настоящее время тестируются в преклинических или в клинических испытаниях.
"],"dc.fullRISC":["ВВЕДЕНИЕ\nГлиобластома (глиома 4-й степени по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)\n2021 года) представляет собой наиболее частую и агрессивную злокачественную первичную опухоль головного\nмозга у взрослых. В плане терапии пациенты с глиобластомой обычно подвергаются максимальной резекции\nопухолевой массы с последующей одновременной лучевой и химиотерапией с использованием алкилирующего агента темозоломида (TMZ) [1]. Эти методы лечения,\nхотя и являются стандартными, однако сталкиваются\nсо значительными трудностями, особенно из-за способности опухоли широко проникать в окружающие\nткани мозга и наличия гематоэнцефалического барьера\n(ГЭБ), который ограничивает эффективность многих\nсистемных методов лечения [2]. Кроме того, гетерогенность глиобластомы и высокая частота рецидивов\nсоздают дополнительные препятствия для лечения [2].\nПоэтому, изучение и получение новой информации\nо молекулярных механизмах развития и прогрессирования глиобластомы, а также о задействованных в них\nсигнальных путях могут иметь решающее значение для\nразработки новых терапевтических методов. Устойчивость к лучевой и химиотерапии характерна для многих типов злокачественных новообразований; однако\nнеясно, приобретается ли устойчивость во время прогрессирования опухоли или она заранее связана с генетическими изменениями, которые изначально приводят к развитию опухоли.\nПовреждение ДНК от воздействия различных факторов окружающей среды, а также эндогенных токсичных\nагентов, таких как свободные радикалы, может поставить под угрозу стабильность генома и вызвать или\nспособствовать возникновению многих заболеваний,\nв том числе опухолей. Поскольку ДНК является основным генетическим материалом, она жизненно важна\nдля обеспечения целостности структуры и функции\nклеток для поддержания нормальной жизнедеятельности и стабильных характеристик вида. Действительно,\nпри воздействии эндогенных или экзогенных стрессов\nклетки могут генерировать различные типы повреждений ДНК. Распространенные экзогенные факторы, такие как токсичные тяжелые металлы и ионизирующее\nизлучение, были хорошо изучены и, как было установлено, вызывают серьезные повреждения ДНК. Эндогенные вещества часто высвобождаются во время метаболизма экзогенных веществ в организме или после\nповреждения клеток и потери целостности клеточной\nмембраны. Повреждение ДНК может происходить двумя путями, а именно прямыми и косвенными эффектами. В прямом пути эндогенные или экзогенные вещества напрямую контактируют с ДНК, что приводит\nк разрыву химических связей в молекулах ДНК и, таким образом, изменению структуры и активности ДНК\n[3, 4].\nПути репарации или восстановления ДНК являются\nодними из важнейших ключевых игроков онкогенных\nмутаций в глиобластоме, связанных с устойчивостью\nкак к химио-, так и к лучевой терапии. Например,\nнаиболее распространенными изменениями путей репарации ДНК в глиобластоме являются снижение регуляции сигнальных путей p53, снижение регуляции\nсигнальных путей ретинобластомы и метилирование\nпромотора O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы\n(MGMT) (рис. 1) [5–7].\nКроме того, инактивация сигнальных путей фосфатазы\nс двойной субстратной специфичностью (PTEN) и активация рецепторов эпидермального фактора роста\n(EGFR)/фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) сигнального\nпути, которые обнаружены примерно в одной трети\nслучаев у пациентов с глиобластомой, как считается,\nусиливают пути ответа на повреждение ДНК в глиобластоме [8]. Высокая частота этих изменений в глиобластоме предполагает, что пути репарации повреждений\nДНК играют важную роль в онкогенезе глиобластомы\nи что поиск новых сигнальных путей, ответственных\nза глиомагенез, может обеспечить новые подходы к эффективной терапии для пациентов с глиобластомой.\nХимио- и лучевая терапия напрямую или косвенно\nвызывают гибель клеток через повреждение ДНК,\nи на успех терапии влияют несколько биохимических\nпутей. Кроме того, генетический фон значительно влияет на результат лечения. Клеточный ответ включает\nсложный сигнальный каскад, называемый реакцией\nна повреждение ДНК (DDR), который отвечает за распознавание, сигнализацию и исправление повреждения\nДНК. Различные виды повреждений, образующихся\nв ДНК, требуют специфических путей репарации повреждений ДНК, которые позволяют устранить поРисунок 1. p53 Регулирование и сигнализация\nРегуляция и сигнализация p53 включают контроль и передачу сигналов, опосредованных белком —\nсупрессором опухолей p53. p53 регулирует прогрессирование клеточного цикла, восстановление\nДНК и апоптоз для поддержания геномной стабильности и предотвращения образования опухолей.\nНарушение регуляции функции P53 часто встречается при опухолях (в том числе глиобластоме), что\nприводит к неконтролируемому росту клеток. Исследование механизмов регуляции и сигнализации p53 дает ценные знания для разработки целевых терапевтических подходов против опухоли\nFigure 1. p53 regulation and signaling\nThe tumor protein p53 regulates cell cycle progression, DNA repair, and apoptosis, thereby maintaining genome stability and preventing tumor formation. The dysregulation of p53 function is common in\ntumors, including glioblastoma, leading to uncontrolled cell proliferation. Research into p53 regulation\nand signaling provides critical insights for the development of targeted anti-tumor therapiesвреждения и могут способствовать радио- и химиорезистентности глиобластомы [9]. В этой связи было\nразработано множество подходов к лечению, направленных на новые молекулярные мишени, которые можно использовать в качестве терапевтических альтернатив. Тем не менее большинство из них терпят неудачу\nво время клинических испытаний, что свидетельствует\nо том, что единая стратегия нацеливания не улучшает\nтерапевтические результаты. Неудачи, связанные с этими подходами, могут быть связаны с компенсаторными\nмеханизмами DDR, высокой системной токсичностью,\nотсутствием стабильности препаратов и недостаточностью исследований in vitro и in vivo, демонстрирующих\nэффективность новых препаратов [10, 11].\nПути репарации повреждений ДНК\nи их роль в биологии опухоли\nРазличные эндогенные и экзогенные агенты, повреждающие ДНК, такие как ионизирующее излучение и химиотерапевтические агенты, могут приводить к повреждениям ДНК, включая одноцепочечные разрывы\n(SSB) и двухцепочечные разрывы (DSB), химические\nмодификации оснований или сахаров, а также межцепочечные или внутрицепочечные сшивки [12]. Если\nповреждение ДНК не исправить, оно вызовет геномную нестабильность и мутацию, что является одним\nиз признаков онкогенеза. Чтобы предотвратить эту ситуацию, в процессе эволюции клетки млекопитающих\nвыработали ряд механизмов, называемых DDR, для\nборьбы с такими повреждениями. DDR — это сложная\nсеть, которая функционирует по-разному, чтобы воздействовать на различные повреждения ДНК, включая передачу сигнала, регуляцию транскрипции, контрольные точки клеточного цикла, индукцию апоптоза,\nпроцессы толерантности к повреждениям и множественные пути восстановления ДНК. Пути восстановления повреждений ДНК имеют два противоположных\nаспекта: с одной стороны, они защищают целостность\nгенетического материала нормальных клеток, с другой\nстороны, они способствуют устойчивости опухолевых\nклеток к генотоксической терапии [3, 4]. В начале формирования опухоли механизм DDR постоянно активируется репликацией, вызванной онкогенами, и окислительным стрессом и действует как защитный механизм,\nпредотвращающий распространение злокачественных\nклонов; однако во время трансформации опухолевые\nклетки могут накапливать и переносить повреждения\nгенома и перестройки из-за аберраций DDR [13]. Поскольку системы репарации ДНК снижают эффективность генотоксических методов лечения, понимание\nи характеристика механизмов репарации имеют первостепенное значение для разработки новых терапевтических стратегий [13].\nИзвестно, что в клетках млекопитающих двумя основными органеллами, содержащими ДНК, являются ядро\nи митохондрии. Системы восстановления ядерной\nДНК делятся на следующие основные пути: 1) прямая\nреверсия, которая в основном восстанавливает повреждения, вызванные алкилирующими агентами;\n2) эксцизионная репарация оснований (BER), направленная на SSB и необъемные поврежденные основания\nДНК; 3) эксцизионная репарация нуклеотидов (NER),\nисправляющая объемные, искажающие спираль повреждения ДНК; 4) репарация ошибочно спаренных\nнуклеотидов (MMR); 5) рекомбинационная репарация, которая далее подразделяется на репарацию посредством гомологичной рекомбинации (HRR) и негомологичное соединение концов (NHEJ), в основном\nфункционирующие при DSB; 6) альтернативное негомологичное соединение концов (alt-NHEJ), участвующее в восстановлении DSB; 7) транслезионный синтез,\nкоторый, скорее всего, является механизмом устойчивости к повреждению ДНК. Пути восстановления митохондриальной ДНК, включая прямую репарацию,\nBER, MMR, транслезионный синтез и репарацию DSB,\nмогут восстанавливать поврежденную ДНК, поддерживая генетическую целостность митохондрий, защищая\nмитохондриальную ДНК от окислительного повреждения и способствуя выживанию клеток (рис. 2) [14–16].\nПути репарации ДНК играют важную роль в поддержании стабильности и целостности генома посредством\nисправления поврежденной ДНК, которая может способствовать запуску онкогенеза. Многочисленные исследования показали, что некоторые виды опухолей,\nв том числе глиобластома, связаны с дефектом или\nмутацией в белках ядерных или митохондриальных\nпутей репарации ДНК [17]. Люди, которые являются\nносителями мутации гена MMR, имеют повышенный\nриск развития самых разных видов опухолей, чем их\nродственники, не являющиеся носителями. Например,\nдва важных гена, связанных с репарацией ДНК HRR,\nген рака молочной железы 1 (BRCA1) и ген рака молочной железы 2 (BRCA2), обусловливают генетическую\nпредрасположенность к раку молочной железы, раку\nяичников и раку поджелудочной железы [18]. Кроме\nтого, микроокружение опухоли, где характерно наличие гипоксии, низкого pH и дефицита питательных\nвеществ, может привести к геномной нестабильности\nи прогрессированию опухоли посредством подавленияпути репарации ДНК [19]. Сообщалось, что условия\nгипоксии могут привести к снижению экспрессии mutL\nгомолог 1 (MLH1), основного белка в пути MMR [20].\nПонижение экспрессии RAD51 (ключевой медиатор\nHRR), вызванное гипоксией, наблюдалось во многих\nтипах опухолевых клеток, что позволяет предположить, что гипоксическое микроокружение опухоли\nможет подавлять путь HRR, вызывая генетическую\nнестабильность [20]. Недавние исследования показали,\nчто внеклеточные питательные вещества оказывают\nзначительное влияние на целостность генома. Глутамин является основным источником углерода и азота\nдля опухолевых клеток. Недостаток глутамина приводит к повреждению алкилирования ДНК путем ингибирования активности альфа-кетоглутарат-зависимой\nдиоксигеназы (ALKBH) и увеличения чувствительности опухолевых клеток к алкилирующим агентам. Глюкозное голодание также усиливает чувствительность\nк лучевой терапии опухолевых клеток путем снижения\nрепарации DSB [21, 22]. Таким образом, нарушение регуляции путей репарации ДНК может способствовать\nразвитию опухоли, способствуя геномной нестабильности и мутации в клетках млекопитающих.\nРезистентность к терапии путем активации\nпутей репарации повреждений ДНК\nИзвестно, что непосредственная роль DDR в онкогенезе и резистентности глиобластомы к стандартной терапии тесно зависит от сроков оценки и типа повреждения ДНК. Более того, в начале своего формирования\nDDR может останавливать экспансию опухолевых\nклеток. Однако когда опухолевые клетки и опухолевая\nниша глиобластомы установлены, DDR способствует\nвыдержке геномной нестабильности и исправлению\nповреждений ДНК, вызванных влиянием химиопрепаратов и лучевой терапии [23]. Как лучевая, так и химиотерапия может быть нацелена на создание условий\nпрямого повреждения ДНК, вызывающего непосредственно гибель опухолевых клеток. Сложный клеточный каскад активируется в ответ на различные повреждения ДНК, чтобы опосредовать клеточные изменения\n(например, остановку клеточного цикла) и напрямую\nвосстановить повреждение ДНК. К тому же клетки\nорганизма человека активируют различные механизмы восстановления ДНК в зависимости от клеточного\nконтекста и типа субстрата или повреждения, которые\nнеобходимо исправить. Механизмы репарации ДНК\nспособствуют выживанию опухолевых клеток и связаны с процессом резистентности к существующей терапии и рецидивом глиобластом.\nСуществуют три основных пути репарации повреждений ДНК, которые обрабатывают повреждения алкилирования TMZ: прямая репарация MGMT, BER и MMR\n[14–16]. MGMT является основным ферментом, ответственным за устойчивость глиобластомы к TMZ. Экспрессия MGMT коррелирует с устойчивостью к TMZ,\nв основном потому, что MGMT удаляет метильную\nгруппу из О6-метилгуанина (O6-MG), восстанавливая\nцелостность гуаниновых оснований в ДНК. Преимущества алкилирующих агентов в значительной степени\nограничены пациентами, чьи опухоли показывают\nметилирование промотора MGMT [24]. Если MGMT\nне исправляет неправильное включение тимина, которое произошло во время репликации O6-MG, активируется путь MMR. Этот процесс входит в «бесполезный\nцикл», который заменяет неправильно включенный\nтимин другим тимином, что приводит к энергозатратным циклам, остановке репликативной вилки и разрывам ДНК [25]. Преобразование ошибок неправильного\nвключения в DSB активирует пути восстановления DSB,\nи, если восстановление не удается, запускается апоптоз.\nБольшинство повреждений, вызванных TMZ, таких как\nповреждения N3-метиладенина и N7-метилгуанина,\nв первую очередь восстанавливаются путем BER. Следовательно, функциональный путь BER способствует\nустойчивости к TMZ и связан с худшим прогнозом при\nглиобластоме. Помимо повреждений алкилирования,\nокислительные повреждения в основаниях ДНК обычно восстанавливаются BER [26, 27].\nВ отличие от поражений, связанных с TMZ, лучевая\nтерапия вызывает множественные типы повреждений\nДНК, включая повреждение нуклеиновой кислоты,\nсахара и фосфатного остова. В конечном счете эти повреждения, если их не восстановить, преобразуются\nв DSB. Как упоминалось ранее, DSB являются высокотоксичными радиационно-индуцированными повреждениями ДНК, и их восстановление может вызвать\nгеномные перестройки и мутации или апоптоз. Ионизирующее излучение оказывает как прямое, так и косвенное воздействие на ДНК. Прямое воздействие заключается в том, что ДНК повреждается путем прямого\nпоглощения энергии излучения, тогда как косвенное\nвоздействие заключается в том, что другие молекулы\nвокруг ДНК поглощают энергию излучения и производят аномально активные свободные радикалы, которые\nвзаимодействуют с ДНК и другими крупными молекулами, вызывая повреждение [28, 29].\nКогда излучение проходит через генетический материал, отложение энергии вызывает обширное повреждение ДНК, и этот тип повреждения имеет форму\nDSB. Этот вид повреждения ДНК может представлять\nнепреодолимый барьер для адаптации клеток глиобластомы от апоптоза. Однако для борьбы с данным типом\nповреждения ДНК был разработан сложный и точный\nнабор регуляторных механизмов, в первую очередь\nмногочисленные пути репарации, такие как репарация\nнесоответствий, репарация удаления оснований, репарация удаления нуклеотидов и репарация DSB. NHEJ\nи HRR являются двумя ключевыми модальностями\nрепарации DSB [16]. Контрольные точки повреждения\nДНК активируются одновременно, что задерживает начало митоза и обеспечивает больше времени для репарации ДНК.\nВ ходе эволюции клеток глиобластомы множественные интегрированные молекулярные сигнальные пути\nприводят к повышению устойчивости опухолевых\nклеток к лучевой терапии. Поэтому понимание того,\nкак клетки глиобластомы активируют и реализуют\nпути восстановления повреждений ДНК, имеет решающее значение для предотвращения восстановленияДНК опухолевых клеток и, таким образом, индукции\nнекроза и апоптоза клеток глиобластомы. Датчики\nповреждения ДНК, такие как ATRIP, Rad24p, γH2AX,\nNBS1, BRCA1/2, Ku70/80 и РНК-полимераза, распознают сигналы повреждения, привлекают основную\nкиназу ответа на DDR мутировавшую атаксию-телеангиэктазию» (ATM), связанную с ATM и Rad3 (ATR),\nДНК-зависимую протеинкиназу (DNA-PK) и другие\nрегуляторные факторы к местам разрыва ДНК и катализируют активацию различных нисходящих сигнальных молекул, тем самым способствуя восстановлению\nповреждений ДНК [30–32]. Кроме того, восприимчивость клеток глиобластомы к лучевой терапии и выбранный процесс репарации ДНК изменяются с активацией ряда онкогенов (например, белка 6 В-клеточной\nлимфомы (BCL6) и рецептора эпидермального фактора\nроста варианта III (EGFRvIII)) или инактивацией онкосупрессоров (например, опухолевыого супрессора\np53-связывающего белок 1 (53BP1)), участвующих в повреждении и репарации ДНК, транслокациях, взаимодействиях и взаимной регуляции [33, 34]. Важным\nисследовательским методом для повышения эффективности терапии глиобластомы является нацеливание\nна ключевые регуляторы в пути DDR и снижение толерантности опухолевых клеток к лучевой терапии путем\nнарушения регуляторной системы DDR.\nСтволовые клетки глиобластомы\nГлиобластома демонстрирует значительную фенотипическую, морфологическую и клеточную гетерогенность\nи, как полагают, содержит популяцию самообновляющихся опухолевых стволовых клеток (ОСК), которые\nспособствуют возникновению резистентности к терапии и склонности глиобластом к рецидивированию\n[35]. Одним из объяснений резистентности, опосредованных влиянием ОСК, является высокий уровень\nстресса репликации ДНК, вызванного воздействием\nрадиации, который активирует DDR [36]. ОСК постоянно демонстрируют стрессовую репликацию, вызванную столкновениями репликации/транскрипции\nи последующей активацией DDR, что запускает резистентность к лучевой терапии. Известно, что ОСК глиобластом функционально охарактеризованы на основе\nих экспрессии маркера клеточной поверхности кластера дифференцировки 133 (CD133) [37]. Ряд исследований показали, что клетки CD133+ демонстрируют значительно повышенную устойчивость к стандартным\nметодам терапии. Кроме того, эктопическая сверхэкспрессия CD133 стимулирует способность к самообновлению и пролиферации. Учитывая бесспорную —\nхотя и не исключительную — роль клеток CD133+\nв самообновлении и устойчивости к терапии, можно\nпредположить, что нацеливание на ОСК глиобластом\nчерез CD133 может быть многообещающей стратегией [38]. Предыдущие исследования обнаружили связь\nмежду резистентностью к лучевой терапии и статусом\nCD133, где результаты показали, что популяции клеток\nCD133+ увеличивают базальный ответ на DSB, демонстрируя активное фосфорилирование белков, связанных с контрольными точками клеточного цикла, такими как Rad17, киназа контрольной точки 1 (CHK1)\nи киназа контрольной точки 2 (CHK2) [39, 40].\nКак уже было сказано выше, TMZ и облучение являются важнейшими компонентами современной мультимодальной стандартной терапии глиобластом. Воздействие ионизирующего излучения на опухолевую\nклетку вызывает необратимое кластерное повреждение\nДНК, а именно межцепочечные сшивки (SSB и DSB);\nв то время как влияние TMZ вызывает несоответствие\nпар оснований. Таким образом, TMZ и ионизирующее\nизлучение действуют, повреждая ДНК, и используются\nдля запуска гибели клеток [41]. Однако после терапии\nпервичной глиобластомы очень часто неизбежно происходит рецидив, и это во многом связано с резистентными ОСК. Ранние исследования показали выраженную резистентность ОСК к химиотерапевтическим\nагентам, включая TMZ. ОСК глиобластомы демонстрируют эффективные системы восстановления повреждений ДНК, поскольку клетки CD133+ демонстрируют повышенную экспрессию MGMT, псевдогена 1 кластера\nточек разрыва (BCRP1) и антиапоптотических белков,\nкоторые способствуют сильному повышению устойчивости клеток CD133+ к TMZ по сравнению с их аналогами CD133–. В то время как MGMT-отрицательные ОСК\nоказались чувствительными к лечению TMZ, MGMTэкспрессирующие ОСК были довольно устойчивы, поскольку TMZ не мог блокировать их способность к самообновлению [42, 43].\nОтсутствие уникального и однозначного маркера ОСК\nглиобластом не позволяет прийти к окончательному\nответу об эффективности алкилирующих препаратов.\nВ ОСК глиобластом существует сложное взаимодействие между активацией сигнализации PI3K/Akt, потерей активности PTEN и резистентностью к терапии\n(рис. 3).\nИнгибиторы Akt или индукция экспрессии PTEN могут\nобратить резистентность и сенсибилизировать ОСК\nглиобластом к химио- и лучевой терапии, нарушая\nпути репарации повреждений ДНК.\nКлеточный метаболизм и пути репарации\nповреждения ДНК\nРепарация ДНК и метаболические пути жизненно важны для поддержания клеточного гомеостаза в нормальных клетках человека. Однако оба эти пути претерпевают значительные изменения во время онкогенеза,\nвключая модификации, способствующие быстрому росту, генетической гетерогенности и выживанию. Хотя\nэти две области исследований остаются относительно\nразными, появляется все больше доказательств того,\nчто эти пути взаимозависимы и неразрывно связаны.\nТерапевтические вмешательства, нацеленные на метаболизм или системы репарации ДНК, вошли в клиническую практику в последние годы, подчеркивая\nпотенциал нацеливания на эти пути при некоторых\nтипах опухолей [44, 45]. Высокое потребление глюкозы является общей характеристикой большинства солидных опухолей, и это явление было впервые описано\nв 1920 году Отто Варбургом. Это наблюдение, называемое эффектом Варбурга, описывает, как опухолевыеклетки переключают свой преобладающий метаболический путь с окислительного фосфорилирования\nна анаэробный гликолиз, в результате чего вырабатывается большое количество молочной кислоты посредством ферментации (рис. 4) [46].\nНедавние исследования показали, что повышенное производство молочной кислоты может вызывать устойчивость к основным методам противоопухолевой терапии, включая химио- и лучевую терапию, посредством\nмногочисленных механизмов [47, 48]. Кроме того, повышенное производство молочной кислоты способствует развитию кислой микросреды опухоли, что\nсвязано с повышенной метастатической способностью\nи скоростью роста в подгруппе агрессивных опухолей,\nв том числе глиобластом. В опухолевых клетках, которые подвергаются метаболическому перепрограммированию, наблюдается заметное увеличение активации\nпутей репарации на повреждение ДНК, которые впоследствии запускают синтез нуклеотидов и анаболический метаболизм глюкозы. Пути ответа на повреждение\nДНК очень активны в опухолевых клетках, впоследствии способствуя их быстрому росту и выживанию.\nРеакция на повреждение ДНК состоит из нескольких\nпутей репарации ДНК, и каждый путь представляет\nсобой определенный механизм для восстановления\nопределенного типа повреждения ДНК. Инициирование и прогрессирование путей репарации ДНК считается пространственно-временным регулируемым\nпроцессом, в котором белки перемещаются к участкам\nповреждения ДНК после ремоделирования хроматина\n[44, 45]. С точки зрения химио- и лучевой терапии, восстановление DSB через NHEJ и HRR является важным\nфактором, поскольку многие методы лечения, включая\nлучевую терапию, ингибиторы топоизомеразы, такие\nкак доксорубицин (DOX), и ингибиторы поли (АДФрибоза) полимеразы (PARP), индуцируют DSB ДНК\n[49]. Следовательно, дефектное функционирование\nпутей восстановления DSB может существенно влиять\nна реакцию опухоли на эти методы лечения. Например,\nснижение экспрессии белков BRCA1 и BRCA2 может\nприводить к дефектам в HRR DSB ДНК, повышая чувствительность опухолевых клеток к ингибиторам PARP\nи лучевой терапии, которые вызывают повреждения,\nтребующие HRR для восстановления [50].\nРезультаты некоторых исследований показали, что вероятность развития резистентности к лучевой терапии\nзависит от нескольких факторов, включая метаболические изменения и повышение активности путей репарации ДНК [51, 52]. Метаболическое перепрограммирование может позволить опухолевым клеткам усилить\nсинтез нуклеотидов посредством повышения активности пентозофосфатного пути (PPP), что впоследствии\nповышает устойчивость к традиционным методам\nлечения опухолей [53]. В поддержку этого ряд исследований показали, что повышение активности метаболических ферментов или метаболических процессов\nповышает активность путей репарации ДНК. Например, в результате повышенной гликолитической активности некоторые опухоли генерируют высокий уровень\nлактата, который может способствовать устойчивости\nк цисплатину посредством повышения активности репарации ДНК [54, 55]. Как обсуждалось ранее, несколько метаболических ферментов гликолиза и PPP играют\nпрямую роль в путях репарации ДНК, и ингибирование\nключевых ферментов обоих путей не только подавляло клеточную пролиферацию, но и восстанавливало\nчувствительность к лучевой терапии за счет снижения\nактивности репарации ДНК. Связь между резистентностью к лучевой терапии и измененным метаболизмом\nв глиобластоме до конца не изучена, но результаты\nнекоторых исследований демонстрируют, что снижение метаболической активности ключевых ферментов,\nучаствующих в путях PPP и гликолиза, может восстановить чувствительность некоторых резистентных опухолей к традиционным методам лечения [56–58].\nПри глиобластоме два гликолитических фермента,\nгексокиназа 2 (HK2) и изоформа M2 пируваткиназы\n(PKM2), были предложены в качестве перспективных\nцелей из-за их положительной корреляции с химиои лучевой резистентностью через антиапоптотическиеи клеточные механизмы выживания [59]. Например,\nсуществует четыре изоформы пируваткиназы; однако изоформа PKM2 является ключевым регулятором\nгликолиза в опухолевых клетках и, таким образом,\nявляется наиболее потенциальным кандидатом для\nвосстановления чувствительности к терапии [59]. Подтверждая это, ингибирование PKM2 в клетках глиобластомы приводит к снижению жизнеспособности клеток, остановке клеточного цикла G2/M и способствует\nапоптозу [60]. Кроме того, ингибирование PKM2 может\nвызывать чувствительность к лучевой терапии, как\nпродемонстрировано в исследовании, которое показало, что инактивация PKM2 снижает фосфорилирование Akt и киназы пируватдегидрогеназы 1 (PDK1), что\nвпоследствии способствует чувствительности к лучевой терапии [61].\nL-лактат вырабатывается в результате гликолиза и, как\nбыло обнаружено, экспрессируется в глиобластоме. Высокий уровень лактата также был связан с устойчивостью к химиотерапии у пациентов с глиобластомой [62].\nНедавние исследования показали, что лактат может\nингибировать активность гистондеацетилаз (HDAC),\nчто приводит к изменениям в структуре хроматина\nи транскрипции. HDAC удаляют ацетильные группы\nиз гистонов, и их ингибирование приводит к увеличению ацетилирования гистонов, которые обычно связаны с более открытой структурой хроматина для содействия транскрипции. Также предполагается, что это\nоткрытое состояние хроматина увеличивает доступность белков репарации ДНК к участкам повреждения,\nв свою очередь увеличивая скорость репарации ДНК\n[63]. Таким образом, характерное увеличение уровня\nлактата в клетках глиобластомы приводит к повышению активности репарации ДНК. Лактатдегидрогеназа\n(LDHA) — ключевой метаболический белок, обнаруженный почти во всех тканях человека, который необходим для превращения пирувата в молочную кислоту,\nиграя важную роль на последних этапах гликолиза. Повышенная экспрессия LDHA вызывает гипоксическую\nсреду, которая связана с метастазами, плохой общей\nвыживаемостью и резистентностью к химиолучевой\nтерапии у пациентов с глиобластомой [64, 65]. На основании этих результатов можно предположить, что\nингибирование активности LDHA может придавать\nклеткам глиобластомы чувствительность к агентам, повреждающим ДНК. Дальнейшее изучение связей между\nметаболическими и репарационными путями ДНК может открыть новые терапевтические подходы против\nглиобластомы в будущем.\nСтратегии разработки ингибиторов DDR\nдля пациентов с глиобластомой\nВажность путей DDR в поддержании жизнеспособности клеток и предотвращении неоплазии подчеркивается дополнительными неотъемлемыми ролями этих\nпутей в регуляции клеточного цикла, ремоделирования\nхроматина, метаболизма, иммуногенности и апоптоза.\nНапример, обнаружение повреждения ДНК приводит\nк активации контрольных точек, которые обеспечивают остановку клеточного цикла, чтобы предоставитьвремя, необходимое для восстановления ДНК перед делением клетки; пути DDR также тесно связаны с апоптотическим механизмом, чтобы обеспечить устранение клеток с невосстановленным повреждением ДНК\n(рис. 5) [66–68].\nТаким образом, пути DDR в конечном счете обеспечивают выживание клеток в условиях геномной нестабильности и репликативного стресса или направляют\nнепоправимо поврежденные клетки на старение или\nзапрограммированную смерть. Геномная нестабильность является ключевым признаком любой опухоли\nи возникает в результате высокой скорости деления\nклеток и связанного с этим быстрого накопления аберраций на фоне нарушенных процессов DDR, которые\nспособствуют возникновению и прогрессированию\nопухоли. Следовательно, дефекты в генах DDR играют\nмножественную роль в содействии роста опухоли посредством накопления драйверных мутаций, генерации гетерогенности опухоли и уклонения от апоптоза\n[66]. Как было сказано выше, существует противоопухолевая терапия посредством использования ДНКповреждающей лучевой терапии и ряда химиопрепаратов при глиобластоме, а в последнее время идет\nразработка мощных и селективных молекулярно-таргетных агентов против ключевых компонентов различных путей DDR (далее именуемых ингибиторами\nDDR). Однако разработка аналитически и клинически\nподтвержденных анализов для надежной оценки прогностических биомаркеров ответа и/или устойчивости\nк ингибиторам DDR отстает.\nСтратегии прямого воздействия на DDR\nPARP-ингибиторы\nИнгибиторы PARP недавно были исследованы в качестве сенсибилизирующих препаратов для усиления\nэффективности TMZ. PARP — это класс ферментов,\nкоторый участвует в пути BER, а также в пути MGMT,\nфизически взаимодействуя с MGMT и в конечном\nитоге PARилирует в ответ на химиотерапию TMZ для\nустранения аддуктов O6-MG из поврежденного сегмента ДНК. Во-вторых, PARP работает как сенсор, запуская\nпути ответа BER. Препараты — ингибиторы PARP блокируют связывание PARP-MGMT или PARилируют\nMGMT, снижая функцию MGMT и предотвращая восстановление O6-MG. В результате функция MGMT\nснижается, что приводит к сенсибилизации TMZ и дает\nобоснование для сенсибилизации [69, 70].\nПрепараты — ингибиторы PARP исследовались у пациентов с глиобластомой в ряде клинических испытаний.\nОднако множество факторов затрудняют клиническую\nразработку этих ингибиторов. Ингибиторы PARP могут\nвызывать синтетическую летальность в опухолевых\nклетках с существующими дефектами в путях репарации HRR, таких как вредные мутации генов — супрессоров BRCA1 и BRCA2. BRCA1 и BRCA2 играют роль\nв восстановлении ДНК и необходимы для стабильности генома. Более того, поскольку наличие функционального белка BRCA1 и BRCA2, по-видимому, является предиктивным биомаркером неблагоприятного\nисхода выживания пациентов с глиобластомами, возможно, что агенты, которые подавляют экспрессию\nBRCA1 и BRCA2, могут быть использованы в качестве новой терапевтической стратегии для пациентов\nс глиобластомой с нормальным или высоким уровнем\nбелка BRCA1/2, сенсибилизируя их к лечению, повреждающему ДНК [71–73]. Проще говоря, нацеливание\nна BRCA1/2 может модулировать восстановление ДНК\nи потенциально повышать эффективность лучевой терапии и алкилирующих агентов у пациентов с глиобластомой (рис. 6).Примеры активно действующих ингибиторов PARP\nпротив глиобластомы с их доклинической и клинической значимостью приведены в таблице 1 [74–83] и таблице 2 (https://clinicaltrials.gov/).\nИнгибиторы ATM\nATM, незаменимая киназа, регулирующая HRR, повсеместно экспрессируется в опухолевых клетках [84].\nATM является перспективной терапевтической мишенью, поскольку ее ингибирование, вероятно, сенсибилизирует опухоли к повреждающему ДНК эффекту\nлучевой терапии и ряда химиопрепаратов [85]. MMR\nпреобразует аддукты ДНК, индуцированные TMZ,\nво вторичные поражения, которые блокируют репликативную вилку, тем самым приводя к DSB и активации ферментов DDR [14, 16]. Было показано, что TMZ\nактивирует сигнальные пути, зависимые от ATM [85].\nНапример, было продемонстрировано, что в клетках\nглиобластомы, обладающих MMR, воздействие низкой\nдозы TMZ активирует ATM и приводит к фосфорилированию CHK1, CHK2 и p53 и остановке клеточного\nцикла G2/M [86].\nСуществуют доклинические исследования, доказывающие роль p53 как биомаркера ответа на ингибирование\nATM при глиобластоме. Например, генетическая инактивация кофактора ATM (ATMIN) подавляет образование глиобластомы in vivo с дефицитом p53 [87]. Кроме\nтого, сочетание ингибиторов ATM и ингибиторов рецептора фактора роста тромбоцитов альфа (PDGFRA)\nснижает выживаемость клеток глиобластомы с мутацией p53, что указывает на роль ингибиторов ATM\nв лечении пациентов с глиобластомой с мутациямиp53 [88]. Аналогично, использование KU60019, аналога\nингибитора ATM второго поколения, приводит к более выраженной чувствительности к лучевой терапии\nв клеточной линии глиобластомы U87 с мутацией p53,\nчем в генетически соответствующих клетках дикого\nтипа [89]. Кроме того, эффективность KU60019 была\nсвязана с ингибированием фосфорилирования основных эффекторов повреждения ДНК p53, H2AX,\nKAP1 и Akt. Известно, что KU60019 необычайно стабилен, но не может пересекать ГЭБ.\nИнгибиторы ATM нового поколения, такие как\nAZ32 и AZD1390 (AstraZeneca), специально разработаны для пересечения ГЭБ [90]. По сравнению с лучевой\nтерапией в отдельности, комбинация AZD1390 и лучевой терапии вызывает значительную регрессию глиобластомы [91]. AZD1390, наиболее клинически продвинутый ингибитор ATM для лечения глиобластомы\nи метастатических опухолей в головной мозг, проходит\nиспытания в фазе I (NCT03423628) (https://clinicaltrials.\ngov/). Испытание оценивает безопасность и переносимость AZD1390 в сочетании с модулированной по интенсивности лучевой терапией у пациентов с рецидивирующей глиобластомой (35 Гр в течение 2 недель) или\nнедавно диагностированной первичной глиобластомой\n(60 Гр в течение 6 недель) и в сочетании с полной или\nчастичной лучевой терапией мозга (30 Гр в течение\n2 недель) у пациентов с метастазами в головной мозг.\nИнгибиторы ATR\nСигнальный путь ATR-CHK1, основной эффектор\nконтрольных точек репликации и повреждения ДНК,\nпредотвращает вступление клеток с поврежденной\nДНК в митоз [85]. ATR представляет особый интерес\nв терапии глиобластомы, поскольку он играет доминирующую роль в защите опухолевых клеток от TMZ [92].\nКак и в случае с другими ингибиторами DDR, существуют некоторые опасения относительно токсичности\nингибиторов ATR для нормальных клеток, поскольку\nATR необходим для выживания многих типов клеток.\nСнижение ATR усиливает апоптоз, вызванный TMZ,\nв клетках глиобластомы. Помимо индукции апоптоза,\nTMZ также активирует пути выживания, такие как\nстарение. Отличительными признаками клеточного\nстарения являются активация DDR и остановка клеточного цикла, что позволяет клеткам выживать без\nпролиферации и способствует рецидиву. Старение, вызванное TMZ, в клетках глиобластомы зависит от активации сигнального пути ATR-CHK1 [93, 94]. Имеются\nдоказательства того, TMZ активирует ATR зависимым\nот MGMT образом и что использование TMZ в клетках\nглиобластомы с дефицитом MGMT увеличивает чувствительность к ингибиторам ATR в моделях глиобластомы in vitro и in vivo [95].\nНасколько нам известно, в настоящее время не проводятся клинические испытания ингибиторов ATR для\nглиобластомы (www.clinicaltrials.org). M6220 также изучается в сочетании с лучевой терапией у пациентов\nс немелкоклеточным раком легких с метастазами в головной мозг (NCT02589522). Новый мощный селективный ингибитор ATR, Элимусертиб (BAY1895344), повидимому, имеет приемлемый профиль безопасности\nв качестве монотерапии у пациентов с прогрессирующими солидными опухолями.\nСтратегии непрямого воздействия на DDR\nПомимо прямого комбинированного воздействия\nна факторы DDR, сопоставимый подход может заключаться в воздействии на другие сигнальные пути, которые влияют на активность и/или емкость DDR. Например, было установлено, что нарушение функциональных\nсигнальных путей фактора роста эндотелия сосудов\n(VEGF) и Akt влияет на баланс между NHEJ и активностью восстановления разрывов ДНК HR в ОСК глиобластом, что приводит к повышению чувствительности\nк лучевой терапии [96]. Это особенно интересно, учитывая, что таргетная терапия против VEGF с помощью\nбевацизумаба в целом не смогла улучшить общую выживаемость пациентов с глиобластомой в крупных\nклинических испытаниях [97]. Аналогично выявлению\nнеклассических стратегий нацеливания на пути DDR\nнедавно был идентифицирован с помощью киномного скрининга РНК-интерференции митоген-активируемая протеинкиназа 7 (ERK5)/киназа-активируемая протеинкиназа 5 (MAPK5) сигнальный путь как\nновый фактор устойчивости к TMZ с инактивацией\nERK5 в клетках глиобластомы, что в итоге привело\nк дефектной способности к восстановлению ДНК, вероятно, из-за ненадлежащей активности NHEJ перед\nмитозом [98]. Интересно, что ERK5 недавно был идентифицирован как ключевой фактор в содействии росту\nклеток и выживанию клеток в агрессивных диффузных\nвнутренних понтинных глиомах, что подтверждает\nнедавние данные о ERK5 как о новой терапевтической\nмишени [99].Недавние открытия выявили ключевые молекулярные\nи функциональные связи между DDR, сигнализацией репликационного стресса и иммунными путями\nциклической ГМФ-АМФ-синтаза (cGAS)-стимулятор\nгенов интерферона (STING), а также то, что нацеливание на сигнализацию репликационного стресса может\nсинергировать с иммунотерапией глиобластом (рис. 7)\n[100–102].\nПосле открытия того, что cGAS-STING распознает\nэндогенную ДНК, высвобождаемую из умирающих\nопухолевых клеток, и индуцирует интерферон I типа\nи противоопухолевые реакции Т-клеток, были предприняты попытки понять и терапевтически воздействовать на путь STING при опухолях. По сравнению\nс другими типами злокачественных новообразований\nиммунная микросреда глиобластомы содержит мало\nинфильтрирующих Т-клеток, но большое количество\nмиелоидных клеток, ассоциированных с опухолью, что,\nвозможно, объясняет неутешительные ответы на терапию блокадой иммунных контрольных точек у групп\nпациентов с глиобластомой. Примечательно, что в отличие от большинства экстракраниальных опухолей\nэкспрессия STING отсутствует в глиобластоме, вероятно, из-за метилирования промотора STING. Тем не менее несколько доклинических исследований показывают, что индуцирование cGAS-STING сигнализации\nв иммунной микросреде глиобластомы может быть\nтерапевтически полезным, и было показано, что cGASSTING сигнализация опосредует воспалительные\nи противоопухолевые эффекты других модальностей,\nкоторые либо используются, либо разрабатываются\nдля терапии глиобластомы, включая лучевую терапию\nи онколитическую виротерапию.\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\nСпособность клеток восстанавливать ДНК после повреждений из эндогенных или экзогенных источников\nимеет важное значение для поддержания их нормальной жизнеспособности. Различные виды повреждений\nвозникают из разных источников и требуют определенных путей репарации повреждений ДНК, позволяющих восстановить исходную последовательность.\nПовреждения, оставшиеся невосстановленными, могут\nбыть унаследованы после деления клетки, вызывая постоянные генетические изменения. Накопление этих\nмутаций приводит к старению клеток или апоптозу\nи может предрасполагать к развитию опухолей, в том\nчисле глиобластом. Более того, в процессе старения\nспособность клеток к восстановлению ДНК снижается, а также претерпевает метаболические изменения,\nвызванные клеточными и эндокринными изменениями. В случае глиобластомы дальнейшие исследования\nмогут также выявить новые терапевтические мишени,\nкоторые могут быть нацелены как на метаболизм, так\nи на восстановление ДНК одновременно.\nНестабильность генома клеток глиобластом возникает из-за различных дефектов в механизме репарации ДНК, которые делают их более восприимчивыми\nк агентам, воздействующим на ДНК. Взаимосвязь между дефицитом репарации ДНК и повышенным эффектом агентов, воздействующих на ДНК, подчеркивает\nDSB, которая включает пути HRR и NHEJ. Препараты,\nвоздействующие на ДНК, являются многообещающими терапевтическими средствами с точным применением на фоне специфической для опухоли неудачи\nрепарации ДНК. Исследование и понимание механизмов химиолучевой резистентности в клетках глиобластом имеет фундаментальное значение для разработки новых эффективных стратегий лечения, поскольку\nмодуляция способности репарации ДНК может быть\nсредством повышения клеточной чувствительности\nк генотоксическим агентам. Поэтому контролируемое\nцелевое ингибирование факторов DDR в сочетании\nс химиотерапевтическими препаратами будет представлять собой полезную стратегию для предотвращения временной остановки клеточного цикла и восстановления повреждений ДНК, для содействия гибели\nопухолевых клеток и улучшения результатов лечения\nпациентов с глиобластомой."],"dc.fullRISC.ru":["ВВЕДЕНИЕ\nГлиобластома (глиома 4-й степени по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)\n2021 года) представляет собой наиболее частую и агрессивную злокачественную первичную опухоль головного\nмозга у взрослых. В плане терапии пациенты с глиобластомой обычно подвергаются максимальной резекции\nопухолевой массы с последующей одновременной лучевой и химиотерапией с использованием алкилирующего агента темозоломида (TMZ) [1]. Эти методы лечения,\nхотя и являются стандартными, однако сталкиваются\nсо значительными трудностями, особенно из-за способности опухоли широко проникать в окружающие\nткани мозга и наличия гематоэнцефалического барьера\n(ГЭБ), который ограничивает эффективность многих\nсистемных методов лечения [2]. Кроме того, гетерогенность глиобластомы и высокая частота рецидивов\nсоздают дополнительные препятствия для лечения [2].\nПоэтому, изучение и получение новой информации\nо молекулярных механизмах развития и прогрессирования глиобластомы, а также о задействованных в них\nсигнальных путях могут иметь решающее значение для\nразработки новых терапевтических методов. Устойчивость к лучевой и химиотерапии характерна для многих типов злокачественных новообразований; однако\nнеясно, приобретается ли устойчивость во время прогрессирования опухоли или она заранее связана с генетическими изменениями, которые изначально приводят к развитию опухоли.\nПовреждение ДНК от воздействия различных факторов окружающей среды, а также эндогенных токсичных\nагентов, таких как свободные радикалы, может поставить под угрозу стабильность генома и вызвать или\nспособствовать возникновению многих заболеваний,\nв том числе опухолей. Поскольку ДНК является основным генетическим материалом, она жизненно важна\nдля обеспечения целостности структуры и функции\nклеток для поддержания нормальной жизнедеятельности и стабильных характеристик вида. Действительно,\nпри воздействии эндогенных или экзогенных стрессов\nклетки могут генерировать различные типы повреждений ДНК. Распространенные экзогенные факторы, такие как токсичные тяжелые металлы и ионизирующее\nизлучение, были хорошо изучены и, как было установлено, вызывают серьезные повреждения ДНК. Эндогенные вещества часто высвобождаются во время метаболизма экзогенных веществ в организме или после\nповреждения клеток и потери целостности клеточной\nмембраны. Повреждение ДНК может происходить двумя путями, а именно прямыми и косвенными эффектами. В прямом пути эндогенные или экзогенные вещества напрямую контактируют с ДНК, что приводит\nк разрыву химических связей в молекулах ДНК и, таким образом, изменению структуры и активности ДНК\n[3, 4].\nПути репарации или восстановления ДНК являются\nодними из важнейших ключевых игроков онкогенных\nмутаций в глиобластоме, связанных с устойчивостью\nкак к химио-, так и к лучевой терапии. Например,\nнаиболее распространенными изменениями путей репарации ДНК в глиобластоме являются снижение регуляции сигнальных путей p53, снижение регуляции\nсигнальных путей ретинобластомы и метилирование\nпромотора O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы\n(MGMT) (рис. 1) [5–7].\nКроме того, инактивация сигнальных путей фосфатазы\nс двойной субстратной специфичностью (PTEN) и активация рецепторов эпидермального фактора роста\n(EGFR)/фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) сигнального\nпути, которые обнаружены примерно в одной трети\nслучаев у пациентов с глиобластомой, как считается,\nусиливают пути ответа на повреждение ДНК в глиобластоме [8]. Высокая частота этих изменений в глиобластоме предполагает, что пути репарации повреждений\nДНК играют важную роль в онкогенезе глиобластомы\nи что поиск новых сигнальных путей, ответственных\nза глиомагенез, может обеспечить новые подходы к эффективной терапии для пациентов с глиобластомой.\nХимио- и лучевая терапия напрямую или косвенно\nвызывают гибель клеток через повреждение ДНК,\nи на успех терапии влияют несколько биохимических\nпутей. Кроме того, генетический фон значительно влияет на результат лечения. Клеточный ответ включает\nсложный сигнальный каскад, называемый реакцией\nна повреждение ДНК (DDR), который отвечает за распознавание, сигнализацию и исправление повреждения\nДНК. Различные виды повреждений, образующихся\nв ДНК, требуют специфических путей репарации повреждений ДНК, которые позволяют устранить поРисунок 1. p53 Регулирование и сигнализация\nРегуляция и сигнализация p53 включают контроль и передачу сигналов, опосредованных белком —\nсупрессором опухолей p53. p53 регулирует прогрессирование клеточного цикла, восстановление\nДНК и апоптоз для поддержания геномной стабильности и предотвращения образования опухолей.\nНарушение регуляции функции P53 часто встречается при опухолях (в том числе глиобластоме), что\nприводит к неконтролируемому росту клеток. Исследование механизмов регуляции и сигнализации p53 дает ценные знания для разработки целевых терапевтических подходов против опухоли\nFigure 1. p53 regulation and signaling\nThe tumor protein p53 regulates cell cycle progression, DNA repair, and apoptosis, thereby maintaining genome stability and preventing tumor formation. The dysregulation of p53 function is common in\ntumors, including glioblastoma, leading to uncontrolled cell proliferation. Research into p53 regulation\nand signaling provides critical insights for the development of targeted anti-tumor therapiesвреждения и могут способствовать радио- и химиорезистентности глиобластомы [9]. В этой связи было\nразработано множество подходов к лечению, направленных на новые молекулярные мишени, которые можно использовать в качестве терапевтических альтернатив. Тем не менее большинство из них терпят неудачу\nво время клинических испытаний, что свидетельствует\nо том, что единая стратегия нацеливания не улучшает\nтерапевтические результаты. Неудачи, связанные с этими подходами, могут быть связаны с компенсаторными\nмеханизмами DDR, высокой системной токсичностью,\nотсутствием стабильности препаратов и недостаточностью исследований in vitro и in vivo, демонстрирующих\nэффективность новых препаратов [10, 11].\nПути репарации повреждений ДНК\nи их роль в биологии опухоли\nРазличные эндогенные и экзогенные агенты, повреждающие ДНК, такие как ионизирующее излучение и химиотерапевтические агенты, могут приводить к повреждениям ДНК, включая одноцепочечные разрывы\n(SSB) и двухцепочечные разрывы (DSB), химические\nмодификации оснований или сахаров, а также межцепочечные или внутрицепочечные сшивки [12]. Если\nповреждение ДНК не исправить, оно вызовет геномную нестабильность и мутацию, что является одним\nиз признаков онкогенеза. Чтобы предотвратить эту ситуацию, в процессе эволюции клетки млекопитающих\nвыработали ряд механизмов, называемых DDR, для\nборьбы с такими повреждениями. DDR — это сложная\nсеть, которая функционирует по-разному, чтобы воздействовать на различные повреждения ДНК, включая передачу сигнала, регуляцию транскрипции, контрольные точки клеточного цикла, индукцию апоптоза,\nпроцессы толерантности к повреждениям и множественные пути восстановления ДНК. Пути восстановления повреждений ДНК имеют два противоположных\nаспекта: с одной стороны, они защищают целостность\nгенетического материала нормальных клеток, с другой\nстороны, они способствуют устойчивости опухолевых\nклеток к генотоксической терапии [3, 4]. В начале формирования опухоли механизм DDR постоянно активируется репликацией, вызванной онкогенами, и окислительным стрессом и действует как защитный механизм,\nпредотвращающий распространение злокачественных\nклонов; однако во время трансформации опухолевые\nклетки могут накапливать и переносить повреждения\nгенома и перестройки из-за аберраций DDR [13]. Поскольку системы репарации ДНК снижают эффективность генотоксических методов лечения, понимание\nи характеристика механизмов репарации имеют первостепенное значение для разработки новых терапевтических стратегий [13].\nИзвестно, что в клетках млекопитающих двумя основными органеллами, содержащими ДНК, являются ядро\nи митохондрии. Системы восстановления ядерной\nДНК делятся на следующие основные пути: 1) прямая\nреверсия, которая в основном восстанавливает повреждения, вызванные алкилирующими агентами;\n2) эксцизионная репарация оснований (BER), направленная на SSB и необъемные поврежденные основания\nДНК; 3) эксцизионная репарация нуклеотидов (NER),\nисправляющая объемные, искажающие спираль повреждения ДНК; 4) репарация ошибочно спаренных\nнуклеотидов (MMR); 5) рекомбинационная репарация, которая далее подразделяется на репарацию посредством гомологичной рекомбинации (HRR) и негомологичное соединение концов (NHEJ), в основном\nфункционирующие при DSB; 6) альтернативное негомологичное соединение концов (alt-NHEJ), участвующее в восстановлении DSB; 7) транслезионный синтез,\nкоторый, скорее всего, является механизмом устойчивости к повреждению ДНК. Пути восстановления митохондриальной ДНК, включая прямую репарацию,\nBER, MMR, транслезионный синтез и репарацию DSB,\nмогут восстанавливать поврежденную ДНК, поддерживая генетическую целостность митохондрий, защищая\nмитохондриальную ДНК от окислительного повреждения и способствуя выживанию клеток (рис. 2) [14–16].\nПути репарации ДНК играют важную роль в поддержании стабильности и целостности генома посредством\nисправления поврежденной ДНК, которая может способствовать запуску онкогенеза. Многочисленные исследования показали, что некоторые виды опухолей,\nв том числе глиобластома, связаны с дефектом или\nмутацией в белках ядерных или митохондриальных\nпутей репарации ДНК [17]. Люди, которые являются\nносителями мутации гена MMR, имеют повышенный\nриск развития самых разных видов опухолей, чем их\nродственники, не являющиеся носителями. Например,\nдва важных гена, связанных с репарацией ДНК HRR,\nген рака молочной железы 1 (BRCA1) и ген рака молочной железы 2 (BRCA2), обусловливают генетическую\nпредрасположенность к раку молочной железы, раку\nяичников и раку поджелудочной железы [18]. Кроме\nтого, микроокружение опухоли, где характерно наличие гипоксии, низкого pH и дефицита питательных\nвеществ, может привести к геномной нестабильности\nи прогрессированию опухоли посредством подавленияпути репарации ДНК [19]. Сообщалось, что условия\nгипоксии могут привести к снижению экспрессии mutL\nгомолог 1 (MLH1), основного белка в пути MMR [20].\nПонижение экспрессии RAD51 (ключевой медиатор\nHRR), вызванное гипоксией, наблюдалось во многих\nтипах опухолевых клеток, что позволяет предположить, что гипоксическое микроокружение опухоли\nможет подавлять путь HRR, вызывая генетическую\nнестабильность [20]. Недавние исследования показали,\nчто внеклеточные питательные вещества оказывают\nзначительное влияние на целостность генома. Глутамин является основным источником углерода и азота\nдля опухолевых клеток. Недостаток глутамина приводит к повреждению алкилирования ДНК путем ингибирования активности альфа-кетоглутарат-зависимой\nдиоксигеназы (ALKBH) и увеличения чувствительности опухолевых клеток к алкилирующим агентам. Глюкозное голодание также усиливает чувствительность\nк лучевой терапии опухолевых клеток путем снижения\nрепарации DSB [21, 22]. Таким образом, нарушение регуляции путей репарации ДНК может способствовать\nразвитию опухоли, способствуя геномной нестабильности и мутации в клетках млекопитающих.\nРезистентность к терапии путем активации\nпутей репарации повреждений ДНК\nИзвестно, что непосредственная роль DDR в онкогенезе и резистентности глиобластомы к стандартной терапии тесно зависит от сроков оценки и типа повреждения ДНК. Более того, в начале своего формирования\nDDR может останавливать экспансию опухолевых\nклеток. Однако когда опухолевые клетки и опухолевая\nниша глиобластомы установлены, DDR способствует\nвыдержке геномной нестабильности и исправлению\nповреждений ДНК, вызванных влиянием химиопрепаратов и лучевой терапии [23]. Как лучевая, так и химиотерапия может быть нацелена на создание условий\nпрямого повреждения ДНК, вызывающего непосредственно гибель опухолевых клеток. Сложный клеточный каскад активируется в ответ на различные повреждения ДНК, чтобы опосредовать клеточные изменения\n(например, остановку клеточного цикла) и напрямую\nвосстановить повреждение ДНК. К тому же клетки\nорганизма человека активируют различные механизмы восстановления ДНК в зависимости от клеточного\nконтекста и типа субстрата или повреждения, которые\nнеобходимо исправить. Механизмы репарации ДНК\nспособствуют выживанию опухолевых клеток и связаны с процессом резистентности к существующей терапии и рецидивом глиобластом.\nСуществуют три основных пути репарации повреждений ДНК, которые обрабатывают повреждения алкилирования TMZ: прямая репарация MGMT, BER и MMR\n[14–16]. MGMT является основным ферментом, ответственным за устойчивость глиобластомы к TMZ. Экспрессия MGMT коррелирует с устойчивостью к TMZ,\nв основном потому, что MGMT удаляет метильную\nгруппу из О6-метилгуанина (O6-MG), восстанавливая\nцелостность гуаниновых оснований в ДНК. Преимущества алкилирующих агентов в значительной степени\nограничены пациентами, чьи опухоли показывают\nметилирование промотора MGMT [24]. Если MGMT\nне исправляет неправильное включение тимина, которое произошло во время репликации O6-MG, активируется путь MMR. Этот процесс входит в «бесполезный\nцикл», который заменяет неправильно включенный\nтимин другим тимином, что приводит к энергозатратным циклам, остановке репликативной вилки и разрывам ДНК [25]. Преобразование ошибок неправильного\nвключения в DSB активирует пути восстановления DSB,\nи, если восстановление не удается, запускается апоптоз.\nБольшинство повреждений, вызванных TMZ, таких как\nповреждения N3-метиладенина и N7-метилгуанина,\nв первую очередь восстанавливаются путем BER. Следовательно, функциональный путь BER способствует\nустойчивости к TMZ и связан с худшим прогнозом при\nглиобластоме. Помимо повреждений алкилирования,\nокислительные повреждения в основаниях ДНК обычно восстанавливаются BER [26, 27].\nВ отличие от поражений, связанных с TMZ, лучевая\nтерапия вызывает множественные типы повреждений\nДНК, включая повреждение нуклеиновой кислоты,\nсахара и фосфатного остова. В конечном счете эти повреждения, если их не восстановить, преобразуются\nв DSB. Как упоминалось ранее, DSB являются высокотоксичными радиационно-индуцированными повреждениями ДНК, и их восстановление может вызвать\nгеномные перестройки и мутации или апоптоз. Ионизирующее излучение оказывает как прямое, так и косвенное воздействие на ДНК. Прямое воздействие заключается в том, что ДНК повреждается путем прямого\nпоглощения энергии излучения, тогда как косвенное\nвоздействие заключается в том, что другие молекулы\nвокруг ДНК поглощают энергию излучения и производят аномально активные свободные радикалы, которые\nвзаимодействуют с ДНК и другими крупными молекулами, вызывая повреждение [28, 29].\nКогда излучение проходит через генетический материал, отложение энергии вызывает обширное повреждение ДНК, и этот тип повреждения имеет форму\nDSB. Этот вид повреждения ДНК может представлять\nнепреодолимый барьер для адаптации клеток глиобластомы от апоптоза. Однако для борьбы с данным типом\nповреждения ДНК был разработан сложный и точный\nнабор регуляторных механизмов, в первую очередь\nмногочисленные пути репарации, такие как репарация\nнесоответствий, репарация удаления оснований, репарация удаления нуклеотидов и репарация DSB. NHEJ\nи HRR являются двумя ключевыми модальностями\nрепарации DSB [16]. Контрольные точки повреждения\nДНК активируются одновременно, что задерживает начало митоза и обеспечивает больше времени для репарации ДНК.\nВ ходе эволюции клеток глиобластомы множественные интегрированные молекулярные сигнальные пути\nприводят к повышению устойчивости опухолевых\nклеток к лучевой терапии. Поэтому понимание того,\nкак клетки глиобластомы активируют и реализуют\nпути восстановления повреждений ДНК, имеет решающее значение для предотвращения восстановленияДНК опухолевых клеток и, таким образом, индукции\nнекроза и апоптоза клеток глиобластомы. Датчики\nповреждения ДНК, такие как ATRIP, Rad24p, γH2AX,\nNBS1, BRCA1/2, Ku70/80 и РНК-полимераза, распознают сигналы повреждения, привлекают основную\nкиназу ответа на DDR мутировавшую атаксию-телеангиэктазию» (ATM), связанную с ATM и Rad3 (ATR),\nДНК-зависимую протеинкиназу (DNA-PK) и другие\nрегуляторные факторы к местам разрыва ДНК и катализируют активацию различных нисходящих сигнальных молекул, тем самым способствуя восстановлению\nповреждений ДНК [30–32]. Кроме того, восприимчивость клеток глиобластомы к лучевой терапии и выбранный процесс репарации ДНК изменяются с активацией ряда онкогенов (например, белка 6 В-клеточной\nлимфомы (BCL6) и рецептора эпидермального фактора\nроста варианта III (EGFRvIII)) или инактивацией онкосупрессоров (например, опухолевыого супрессора\np53-связывающего белок 1 (53BP1)), участвующих в повреждении и репарации ДНК, транслокациях, взаимодействиях и взаимной регуляции [33, 34]. Важным\nисследовательским методом для повышения эффективности терапии глиобластомы является нацеливание\nна ключевые регуляторы в пути DDR и снижение толерантности опухолевых клеток к лучевой терапии путем\nнарушения регуляторной системы DDR.\nСтволовые клетки глиобластомы\nГлиобластома демонстрирует значительную фенотипическую, морфологическую и клеточную гетерогенность\nи, как полагают, содержит популяцию самообновляющихся опухолевых стволовых клеток (ОСК), которые\nспособствуют возникновению резистентности к терапии и склонности глиобластом к рецидивированию\n[35]. Одним из объяснений резистентности, опосредованных влиянием ОСК, является высокий уровень\nстресса репликации ДНК, вызванного воздействием\nрадиации, который активирует DDR [36]. ОСК постоянно демонстрируют стрессовую репликацию, вызванную столкновениями репликации/транскрипции\nи последующей активацией DDR, что запускает резистентность к лучевой терапии. Известно, что ОСК глиобластом функционально охарактеризованы на основе\nих экспрессии маркера клеточной поверхности кластера дифференцировки 133 (CD133) [37]. Ряд исследований показали, что клетки CD133+ демонстрируют значительно повышенную устойчивость к стандартным\nметодам терапии. Кроме того, эктопическая сверхэкспрессия CD133 стимулирует способность к самообновлению и пролиферации. Учитывая бесспорную —\nхотя и не исключительную — роль клеток CD133+\nв самообновлении и устойчивости к терапии, можно\nпредположить, что нацеливание на ОСК глиобластом\nчерез CD133 может быть многообещающей стратегией [38]. Предыдущие исследования обнаружили связь\nмежду резистентностью к лучевой терапии и статусом\nCD133, где результаты показали, что популяции клеток\nCD133+ увеличивают базальный ответ на DSB, демонстрируя активное фосфорилирование белков, связанных с контрольными точками клеточного цикла, такими как Rad17, киназа контрольной точки 1 (CHK1)\nи киназа контрольной точки 2 (CHK2) [39, 40].\nКак уже было сказано выше, TMZ и облучение являются важнейшими компонентами современной мультимодальной стандартной терапии глиобластом. Воздействие ионизирующего излучения на опухолевую\nклетку вызывает необратимое кластерное повреждение\nДНК, а именно межцепочечные сшивки (SSB и DSB);\nв то время как влияние TMZ вызывает несоответствие\nпар оснований. Таким образом, TMZ и ионизирующее\nизлучение действуют, повреждая ДНК, и используются\nдля запуска гибели клеток [41]. Однако после терапии\nпервичной глиобластомы очень часто неизбежно происходит рецидив, и это во многом связано с резистентными ОСК. Ранние исследования показали выраженную резистентность ОСК к химиотерапевтическим\nагентам, включая TMZ. ОСК глиобластомы демонстрируют эффективные системы восстановления повреждений ДНК, поскольку клетки CD133+ демонстрируют повышенную экспрессию MGMT, псевдогена 1 кластера\nточек разрыва (BCRP1) и антиапоптотических белков,\nкоторые способствуют сильному повышению устойчивости клеток CD133+ к TMZ по сравнению с их аналогами CD133–. В то время как MGMT-отрицательные ОСК\nоказались чувствительными к лечению TMZ, MGMTэкспрессирующие ОСК были довольно устойчивы, поскольку TMZ не мог блокировать их способность к самообновлению [42, 43].\nОтсутствие уникального и однозначного маркера ОСК\nглиобластом не позволяет прийти к окончательному\nответу об эффективности алкилирующих препаратов.\nВ ОСК глиобластом существует сложное взаимодействие между активацией сигнализации PI3K/Akt, потерей активности PTEN и резистентностью к терапии\n(рис. 3).\nИнгибиторы Akt или индукция экспрессии PTEN могут\nобратить резистентность и сенсибилизировать ОСК\nглиобластом к химио- и лучевой терапии, нарушая\nпути репарации повреждений ДНК.\nКлеточный метаболизм и пути репарации\nповреждения ДНК\nРепарация ДНК и метаболические пути жизненно важны для поддержания клеточного гомеостаза в нормальных клетках человека. Однако оба эти пути претерпевают значительные изменения во время онкогенеза,\nвключая модификации, способствующие быстрому росту, генетической гетерогенности и выживанию. Хотя\nэти две области исследований остаются относительно\nразными, появляется все больше доказательств того,\nчто эти пути взаимозависимы и неразрывно связаны.\nТерапевтические вмешательства, нацеленные на метаболизм или системы репарации ДНК, вошли в клиническую практику в последние годы, подчеркивая\nпотенциал нацеливания на эти пути при некоторых\nтипах опухолей [44, 45]. Высокое потребление глюкозы является общей характеристикой большинства солидных опухолей, и это явление было впервые описано\nв 1920 году Отто Варбургом. Это наблюдение, называемое эффектом Варбурга, описывает, как опухолевыеклетки переключают свой преобладающий метаболический путь с окислительного фосфорилирования\nна анаэробный гликолиз, в результате чего вырабатывается большое количество молочной кислоты посредством ферментации (рис. 4) [46].\nНедавние исследования показали, что повышенное производство молочной кислоты может вызывать устойчивость к основным методам противоопухолевой терапии, включая химио- и лучевую терапию, посредством\nмногочисленных механизмов [47, 48]. Кроме того, повышенное производство молочной кислоты способствует развитию кислой микросреды опухоли, что\nсвязано с повышенной метастатической способностью\nи скоростью роста в подгруппе агрессивных опухолей,\nв том числе глиобластом. В опухолевых клетках, которые подвергаются метаболическому перепрограммированию, наблюдается заметное увеличение активации\nпутей репарации на повреждение ДНК, которые впоследствии запускают синтез нуклеотидов и анаболический метаболизм глюкозы. Пути ответа на повреждение\nДНК очень активны в опухолевых клетках, впоследствии способствуя их быстрому росту и выживанию.\nРеакция на повреждение ДНК состоит из нескольких\nпутей репарации ДНК, и каждый путь представляет\nсобой определенный механизм для восстановления\nопределенного типа повреждения ДНК. Инициирование и прогрессирование путей репарации ДНК считается пространственно-временным регулируемым\nпроцессом, в котором белки перемещаются к участкам\nповреждения ДНК после ремоделирования хроматина\n[44, 45]. С точки зрения химио- и лучевой терапии, восстановление DSB через NHEJ и HRR является важным\nфактором, поскольку многие методы лечения, включая\nлучевую терапию, ингибиторы топоизомеразы, такие\nкак доксорубицин (DOX), и ингибиторы поли (АДФрибоза) полимеразы (PARP), индуцируют DSB ДНК\n[49]. Следовательно, дефектное функционирование\nпутей восстановления DSB может существенно влиять\nна реакцию опухоли на эти методы лечения. Например,\nснижение экспрессии белков BRCA1 и BRCA2 может\nприводить к дефектам в HRR DSB ДНК, повышая чувствительность опухолевых клеток к ингибиторам PARP\nи лучевой терапии, которые вызывают повреждения,\nтребующие HRR для восстановления [50].\nРезультаты некоторых исследований показали, что вероятность развития резистентности к лучевой терапии\nзависит от нескольких факторов, включая метаболические изменения и повышение активности путей репарации ДНК [51, 52]. Метаболическое перепрограммирование может позволить опухолевым клеткам усилить\nсинтез нуклеотидов посредством повышения активности пентозофосфатного пути (PPP), что впоследствии\nповышает устойчивость к традиционным методам\nлечения опухолей [53]. В поддержку этого ряд исследований показали, что повышение активности метаболических ферментов или метаболических процессов\nповышает активность путей репарации ДНК. Например, в результате повышенной гликолитической активности некоторые опухоли генерируют высокий уровень\nлактата, который может способствовать устойчивости\nк цисплатину посредством повышения активности репарации ДНК [54, 55]. Как обсуждалось ранее, несколько метаболических ферментов гликолиза и PPP играют\nпрямую роль в путях репарации ДНК, и ингибирование\nключевых ферментов обоих путей не только подавляло клеточную пролиферацию, но и восстанавливало\nчувствительность к лучевой терапии за счет снижения\nактивности репарации ДНК. Связь между резистентностью к лучевой терапии и измененным метаболизмом\nв глиобластоме до конца не изучена, но результаты\nнекоторых исследований демонстрируют, что снижение метаболической активности ключевых ферментов,\nучаствующих в путях PPP и гликолиза, может восстановить чувствительность некоторых резистентных опухолей к традиционным методам лечения [56–58].\nПри глиобластоме два гликолитических фермента,\nгексокиназа 2 (HK2) и изоформа M2 пируваткиназы\n(PKM2), были предложены в качестве перспективных\nцелей из-за их положительной корреляции с химиои лучевой резистентностью через антиапоптотическиеи клеточные механизмы выживания [59]. Например,\nсуществует четыре изоформы пируваткиназы; однако изоформа PKM2 является ключевым регулятором\nгликолиза в опухолевых клетках и, таким образом,\nявляется наиболее потенциальным кандидатом для\nвосстановления чувствительности к терапии [59]. Подтверждая это, ингибирование PKM2 в клетках глиобластомы приводит к снижению жизнеспособности клеток, остановке клеточного цикла G2/M и способствует\nапоптозу [60]. Кроме того, ингибирование PKM2 может\nвызывать чувствительность к лучевой терапии, как\nпродемонстрировано в исследовании, которое показало, что инактивация PKM2 снижает фосфорилирование Akt и киназы пируватдегидрогеназы 1 (PDK1), что\nвпоследствии способствует чувствительности к лучевой терапии [61].\nL-лактат вырабатывается в результате гликолиза и, как\nбыло обнаружено, экспрессируется в глиобластоме. Высокий уровень лактата также был связан с устойчивостью к химиотерапии у пациентов с глиобластомой [62].\nНедавние исследования показали, что лактат может\nингибировать активность гистондеацетилаз (HDAC),\nчто приводит к изменениям в структуре хроматина\nи транскрипции. HDAC удаляют ацетильные группы\nиз гистонов, и их ингибирование приводит к увеличению ацетилирования гистонов, которые обычно связаны с более открытой структурой хроматина для содействия транскрипции. Также предполагается, что это\nоткрытое состояние хроматина увеличивает доступность белков репарации ДНК к участкам повреждения,\nв свою очередь увеличивая скорость репарации ДНК\n[63]. Таким образом, характерное увеличение уровня\nлактата в клетках глиобластомы приводит к повышению активности репарации ДНК. Лактатдегидрогеназа\n(LDHA) — ключевой метаболический белок, обнаруженный почти во всех тканях человека, который необходим для превращения пирувата в молочную кислоту,\nиграя важную роль на последних этапах гликолиза. Повышенная экспрессия LDHA вызывает гипоксическую\nсреду, которая связана с метастазами, плохой общей\nвыживаемостью и резистентностью к химиолучевой\nтерапии у пациентов с глиобластомой [64, 65]. На основании этих результатов можно предположить, что\nингибирование активности LDHA может придавать\nклеткам глиобластомы чувствительность к агентам, повреждающим ДНК. Дальнейшее изучение связей между\nметаболическими и репарационными путями ДНК может открыть новые терапевтические подходы против\nглиобластомы в будущем.\nСтратегии разработки ингибиторов DDR\nдля пациентов с глиобластомой\nВажность путей DDR в поддержании жизнеспособности клеток и предотвращении неоплазии подчеркивается дополнительными неотъемлемыми ролями этих\nпутей в регуляции клеточного цикла, ремоделирования\nхроматина, метаболизма, иммуногенности и апоптоза.\nНапример, обнаружение повреждения ДНК приводит\nк активации контрольных точек, которые обеспечивают остановку клеточного цикла, чтобы предоставитьвремя, необходимое для восстановления ДНК перед делением клетки; пути DDR также тесно связаны с апоптотическим механизмом, чтобы обеспечить устранение клеток с невосстановленным повреждением ДНК\n(рис. 5) [66–68].\nТаким образом, пути DDR в конечном счете обеспечивают выживание клеток в условиях геномной нестабильности и репликативного стресса или направляют\nнепоправимо поврежденные клетки на старение или\nзапрограммированную смерть. Геномная нестабильность является ключевым признаком любой опухоли\nи возникает в результате высокой скорости деления\nклеток и связанного с этим быстрого накопления аберраций на фоне нарушенных процессов DDR, которые\nспособствуют возникновению и прогрессированию\nопухоли. Следовательно, дефекты в генах DDR играют\nмножественную роль в содействии роста опухоли посредством накопления драйверных мутаций, генерации гетерогенности опухоли и уклонения от апоптоза\n[66]. Как было сказано выше, существует противоопухолевая терапия посредством использования ДНКповреждающей лучевой терапии и ряда химиопрепаратов при глиобластоме, а в последнее время идет\nразработка мощных и селективных молекулярно-таргетных агентов против ключевых компонентов различных путей DDR (далее именуемых ингибиторами\nDDR). Однако разработка аналитически и клинически\nподтвержденных анализов для надежной оценки прогностических биомаркеров ответа и/или устойчивости\nк ингибиторам DDR отстает.\nСтратегии прямого воздействия на DDR\nPARP-ингибиторы\nИнгибиторы PARP недавно были исследованы в качестве сенсибилизирующих препаратов для усиления\nэффективности TMZ. PARP — это класс ферментов,\nкоторый участвует в пути BER, а также в пути MGMT,\nфизически взаимодействуя с MGMT и в конечном\nитоге PARилирует в ответ на химиотерапию TMZ для\nустранения аддуктов O6-MG из поврежденного сегмента ДНК. Во-вторых, PARP работает как сенсор, запуская\nпути ответа BER. Препараты — ингибиторы PARP блокируют связывание PARP-MGMT или PARилируют\nMGMT, снижая функцию MGMT и предотвращая восстановление O6-MG. В результате функция MGMT\nснижается, что приводит к сенсибилизации TMZ и дает\nобоснование для сенсибилизации [69, 70].\nПрепараты — ингибиторы PARP исследовались у пациентов с глиобластомой в ряде клинических испытаний.\nОднако множество факторов затрудняют клиническую\nразработку этих ингибиторов. Ингибиторы PARP могут\nвызывать синтетическую летальность в опухолевых\nклетках с существующими дефектами в путях репарации HRR, таких как вредные мутации генов — супрессоров BRCA1 и BRCA2. BRCA1 и BRCA2 играют роль\nв восстановлении ДНК и необходимы для стабильности генома. Более того, поскольку наличие функционального белка BRCA1 и BRCA2, по-видимому, является предиктивным биомаркером неблагоприятного\nисхода выживания пациентов с глиобластомами, возможно, что агенты, которые подавляют экспрессию\nBRCA1 и BRCA2, могут быть использованы в качестве новой терапевтической стратегии для пациентов\nс глиобластомой с нормальным или высоким уровнем\nбелка BRCA1/2, сенсибилизируя их к лечению, повреждающему ДНК [71–73]. Проще говоря, нацеливание\nна BRCA1/2 может модулировать восстановление ДНК\nи потенциально повышать эффективность лучевой терапии и алкилирующих агентов у пациентов с глиобластомой (рис. 6).Примеры активно действующих ингибиторов PARP\nпротив глиобластомы с их доклинической и клинической значимостью приведены в таблице 1 [74–83] и таблице 2 (https://clinicaltrials.gov/).\nИнгибиторы ATM\nATM, незаменимая киназа, регулирующая HRR, повсеместно экспрессируется в опухолевых клетках [84].\nATM является перспективной терапевтической мишенью, поскольку ее ингибирование, вероятно, сенсибилизирует опухоли к повреждающему ДНК эффекту\nлучевой терапии и ряда химиопрепаратов [85]. MMR\nпреобразует аддукты ДНК, индуцированные TMZ,\nво вторичные поражения, которые блокируют репликативную вилку, тем самым приводя к DSB и активации ферментов DDR [14, 16]. Было показано, что TMZ\nактивирует сигнальные пути, зависимые от ATM [85].\nНапример, было продемонстрировано, что в клетках\nглиобластомы, обладающих MMR, воздействие низкой\nдозы TMZ активирует ATM и приводит к фосфорилированию CHK1, CHK2 и p53 и остановке клеточного\nцикла G2/M [86].\nСуществуют доклинические исследования, доказывающие роль p53 как биомаркера ответа на ингибирование\nATM при глиобластоме. Например, генетическая инактивация кофактора ATM (ATMIN) подавляет образование глиобластомы in vivo с дефицитом p53 [87]. Кроме\nтого, сочетание ингибиторов ATM и ингибиторов рецептора фактора роста тромбоцитов альфа (PDGFRA)\nснижает выживаемость клеток глиобластомы с мутацией p53, что указывает на роль ингибиторов ATM\nв лечении пациентов с глиобластомой с мутациямиp53 [88]. Аналогично, использование KU60019, аналога\nингибитора ATM второго поколения, приводит к более выраженной чувствительности к лучевой терапии\nв клеточной линии глиобластомы U87 с мутацией p53,\nчем в генетически соответствующих клетках дикого\nтипа [89]. Кроме того, эффективность KU60019 была\nсвязана с ингибированием фосфорилирования основных эффекторов повреждения ДНК p53, H2AX,\nKAP1 и Akt. Известно, что KU60019 необычайно стабилен, но не может пересекать ГЭБ.\nИнгибиторы ATM нового поколения, такие как\nAZ32 и AZD1390 (AstraZeneca), специально разработаны для пересечения ГЭБ [90]. По сравнению с лучевой\nтерапией в отдельности, комбинация AZD1390 и лучевой терапии вызывает значительную регрессию глиобластомы [91]. AZD1390, наиболее клинически продвинутый ингибитор ATM для лечения глиобластомы\nи метастатических опухолей в головной мозг, проходит\nиспытания в фазе I (NCT03423628) (https://clinicaltrials.\ngov/). Испытание оценивает безопасность и переносимость AZD1390 в сочетании с модулированной по интенсивности лучевой терапией у пациентов с рецидивирующей глиобластомой (35 Гр в течение 2 недель) или\nнедавно диагностированной первичной глиобластомой\n(60 Гр в течение 6 недель) и в сочетании с полной или\nчастичной лучевой терапией мозга (30 Гр в течение\n2 недель) у пациентов с метастазами в головной мозг.\nИнгибиторы ATR\nСигнальный путь ATR-CHK1, основной эффектор\nконтрольных точек репликации и повреждения ДНК,\nпредотвращает вступление клеток с поврежденной\nДНК в митоз [85]. ATR представляет особый интерес\nв терапии глиобластомы, поскольку он играет доминирующую роль в защите опухолевых клеток от TMZ [92].\nКак и в случае с другими ингибиторами DDR, существуют некоторые опасения относительно токсичности\nингибиторов ATR для нормальных клеток, поскольку\nATR необходим для выживания многих типов клеток.\nСнижение ATR усиливает апоптоз, вызванный TMZ,\nв клетках глиобластомы. Помимо индукции апоптоза,\nTMZ также активирует пути выживания, такие как\nстарение. Отличительными признаками клеточного\nстарения являются активация DDR и остановка клеточного цикла, что позволяет клеткам выживать без\nпролиферации и способствует рецидиву. Старение, вызванное TMZ, в клетках глиобластомы зависит от активации сигнального пути ATR-CHK1 [93, 94]. Имеются\nдоказательства того, TMZ активирует ATR зависимым\nот MGMT образом и что использование TMZ в клетках\nглиобластомы с дефицитом MGMT увеличивает чувствительность к ингибиторам ATR в моделях глиобластомы in vitro и in vivo [95].\nНасколько нам известно, в настоящее время не проводятся клинические испытания ингибиторов ATR для\nглиобластомы (www.clinicaltrials.org). M6220 также изучается в сочетании с лучевой терапией у пациентов\nс немелкоклеточным раком легких с метастазами в головной мозг (NCT02589522). Новый мощный селективный ингибитор ATR, Элимусертиб (BAY1895344), повидимому, имеет приемлемый профиль безопасности\nв качестве монотерапии у пациентов с прогрессирующими солидными опухолями.\nСтратегии непрямого воздействия на DDR\nПомимо прямого комбинированного воздействия\nна факторы DDR, сопоставимый подход может заключаться в воздействии на другие сигнальные пути, которые влияют на активность и/или емкость DDR. Например, было установлено, что нарушение функциональных\nсигнальных путей фактора роста эндотелия сосудов\n(VEGF) и Akt влияет на баланс между NHEJ и активностью восстановления разрывов ДНК HR в ОСК глиобластом, что приводит к повышению чувствительности\nк лучевой терапии [96]. Это особенно интересно, учитывая, что таргетная терапия против VEGF с помощью\nбевацизумаба в целом не смогла улучшить общую выживаемость пациентов с глиобластомой в крупных\nклинических испытаниях [97]. Аналогично выявлению\nнеклассических стратегий нацеливания на пути DDR\nнедавно был идентифицирован с помощью киномного скрининга РНК-интерференции митоген-активируемая протеинкиназа 7 (ERK5)/киназа-активируемая протеинкиназа 5 (MAPK5) сигнальный путь как\nновый фактор устойчивости к TMZ с инактивацией\nERK5 в клетках глиобластомы, что в итоге привело\nк дефектной способности к восстановлению ДНК, вероятно, из-за ненадлежащей активности NHEJ перед\nмитозом [98]. Интересно, что ERK5 недавно был идентифицирован как ключевой фактор в содействии росту\nклеток и выживанию клеток в агрессивных диффузных\nвнутренних понтинных глиомах, что подтверждает\nнедавние данные о ERK5 как о новой терапевтической\nмишени [99].Недавние открытия выявили ключевые молекулярные\nи функциональные связи между DDR, сигнализацией репликационного стресса и иммунными путями\nциклической ГМФ-АМФ-синтаза (cGAS)-стимулятор\nгенов интерферона (STING), а также то, что нацеливание на сигнализацию репликационного стресса может\nсинергировать с иммунотерапией глиобластом (рис. 7)\n[100–102].\nПосле открытия того, что cGAS-STING распознает\nэндогенную ДНК, высвобождаемую из умирающих\nопухолевых клеток, и индуцирует интерферон I типа\nи противоопухолевые реакции Т-клеток, были предприняты попытки понять и терапевтически воздействовать на путь STING при опухолях. По сравнению\nс другими типами злокачественных новообразований\nиммунная микросреда глиобластомы содержит мало\nинфильтрирующих Т-клеток, но большое количество\nмиелоидных клеток, ассоциированных с опухолью, что,\nвозможно, объясняет неутешительные ответы на терапию блокадой иммунных контрольных точек у групп\nпациентов с глиобластомой. Примечательно, что в отличие от большинства экстракраниальных опухолей\nэкспрессия STING отсутствует в глиобластоме, вероятно, из-за метилирования промотора STING. Тем не менее несколько доклинических исследований показывают, что индуцирование cGAS-STING сигнализации\nв иммунной микросреде глиобластомы может быть\nтерапевтически полезным, и было показано, что cGASSTING сигнализация опосредует воспалительные\nи противоопухолевые эффекты других модальностей,\nкоторые либо используются, либо разрабатываются\nдля терапии глиобластомы, включая лучевую терапию\nи онколитическую виротерапию.\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\nСпособность клеток восстанавливать ДНК после повреждений из эндогенных или экзогенных источников\nимеет важное значение для поддержания их нормальной жизнеспособности. Различные виды повреждений\nвозникают из разных источников и требуют определенных путей репарации повреждений ДНК, позволяющих восстановить исходную последовательность.\nПовреждения, оставшиеся невосстановленными, могут\nбыть унаследованы после деления клетки, вызывая постоянные генетические изменения. Накопление этих\nмутаций приводит к старению клеток или апоптозу\nи может предрасполагать к развитию опухолей, в том\nчисле глиобластом. Более того, в процессе старения\nспособность клеток к восстановлению ДНК снижается, а также претерпевает метаболические изменения,\nвызванные клеточными и эндокринными изменениями. В случае глиобластомы дальнейшие исследования\nмогут также выявить новые терапевтические мишени,\nкоторые могут быть нацелены как на метаболизм, так\nи на восстановление ДНК одновременно.\nНестабильность генома клеток глиобластом возникает из-за различных дефектов в механизме репарации ДНК, которые делают их более восприимчивыми\nк агентам, воздействующим на ДНК. Взаимосвязь между дефицитом репарации ДНК и повышенным эффектом агентов, воздействующих на ДНК, подчеркивает\nDSB, которая включает пути HRR и NHEJ. Препараты,\nвоздействующие на ДНК, являются многообещающими терапевтическими средствами с точным применением на фоне специфической для опухоли неудачи\nрепарации ДНК. Исследование и понимание механизмов химиолучевой резистентности в клетках глиобластом имеет фундаментальное значение для разработки новых эффективных стратегий лечения, поскольку\nмодуляция способности репарации ДНК может быть\nсредством повышения клеточной чувствительности\nк генотоксическим агентам. Поэтому контролируемое\nцелевое ингибирование факторов DDR в сочетании\nс химиотерапевтическими препаратами будет представлять собой полезную стратегию для предотвращения временной остановки клеточного цикла и восстановления повреждений ДНК, для содействия гибели\nопухолевых клеток и улучшения результатов лечения\nпациентов с глиобластомой."],"dc.subject.ru":["глиобластома","репарация ДНК","повреждение ДНК","онкогенез","химиолучевая терапия","метаболизм","опухолевые стволовые клетки","ингибиторы DDR","персонализированная медицина"],"dc.title.ru":["Повреждение и восстановление ДНК при глиобластоме: новые перспективы терапии"],"dc.issue.volume":["15"],"dc.issue.number":["2"],"dc.pages":["28-42"],"dc.rights":["CC BY 4.0"],"dc.section":["LITERATURE REVIEW","ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.section.en":["LITERATURE REVIEW"],"dc.section.ru":["ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.source":["Creative surgery and oncology","Креативная хирургия и онкология"],"dc.source.en":["Creative surgery and oncology"],"dc.source.ru":["Креативная хирургия и онкология"],"author":["И. Ф. Гареев","I. F. Gareev","О. А. Бейлерли","O. A. Beylerli","С. А. Румянцев","S. A. Roumiantsev"],"author_keyword":["И. Ф. Гареев","I. F. Gareev","О. А. Бейлерли","O. A. Beylerli","С. А. Румянцев","S. A. Roumiantsev"],"author_ac":["и. ф. гареев\n|||\nИ. Ф. Гареев","i. f. gareev\n|||\nI. F. Gareev","о. а. бейлерли\n|||\nО. А. Бейлерли","o. a. beylerli\n|||\nO. A. Beylerli","с. а. румянцев\n|||\nС. А. Румянцев","s. a. roumiantsev\n|||\nS. A. Roumiantsev"],"author_filter":["и. ф. гареев\n|||\nИ. Ф. Гареев","i. f. gareev\n|||\nI. F. Gareev","о. а. бейлерли\n|||\nО. А. Бейлерли","o. a. beylerli\n|||\nO. A. Beylerli","с. а. румянцев\n|||\nС. А. Румянцев","s. a. roumiantsev\n|||\nS. A. Roumiantsev"],"dc.author.name":["И. Ф. Гареев","I. F. Gareev","О. А. Бейлерли","O. A. Beylerli","С. А. Румянцев","S. A. Roumiantsev"],"dc.author.name.ru":["И. Ф. Гареев","О. А. Бейлерли","С. А. Румянцев"],"dc.author.affiliation":["Центральная научно-исследовательская лаборатория, Башкирский государственный медицинский университет ; Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова","Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; Pirogov Russian National Research Medical University","Центральная научно-исследовательская лаборатория, Башкирский государственный медицинский университет ; Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы","Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; RUDN University","Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова ; Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии","Pirogov Russian National Research Medical University ; Endocrinology Research Centre"],"dc.author.affiliation.ru":["Центральная научно-исследовательская лаборатория, Башкирский государственный медицинский университет ; Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова","Центральная научно-исследовательская лаборатория, Башкирский государственный медицинский университет ; Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы","Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова ; Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии"],"dc.author.full":["И. Ф. Гареев | Центральная научно-исследовательская лаборатория, Башкирский государственный медицинский университет ; Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова","I. F. Gareev | Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; Pirogov Russian National Research Medical University","О. А. Бейлерли | Центральная научно-исследовательская лаборатория, Башкирский государственный медицинский университет ; Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы","O. A. Beylerli | Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; RUDN University","С. А. Румянцев | Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова ; Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии","S. A. Roumiantsev | Pirogov Russian National Research Medical University ; Endocrinology Research Centre"],"dc.author.full.ru":["И. Ф. Гареев | Центральная научно-исследовательская лаборатория, Башкирский государственный медицинский университет ; Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова","О. А. Бейлерли | Центральная научно-исследовательская лаборатория, Башкирский государственный медицинский университет ; Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы","С. А. Румянцев | Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова ; Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии"],"dc.author.name.en":["I. F. Gareev","O. A. Beylerli","S. A. Roumiantsev"],"dc.author.affiliation.en":["Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; Pirogov Russian National Research Medical University","Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; RUDN University","Pirogov Russian National Research Medical University ; Endocrinology Research Centre"],"dc.author.full.en":["I. F. Gareev | Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; Pirogov Russian National Research Medical University","O. A. Beylerli | Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; RUDN University","S. A. Roumiantsev | Pirogov Russian National Research Medical University ; Endocrinology Research Centre"],"dc.authors":["{\"authors\": [{\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-4965-0835\", \"affiliation\": \"\\u0426\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u0430\\u044f \\u043d\\u0430\\u0443\\u0447\\u043d\\u043e-\\u0438\\u0441\\u0441\\u043b\\u0435\\u0434\\u043e\\u0432\\u0430\\u0442\\u0435\\u043b\\u044c\\u0441\\u043a\\u0430\\u044f \\u043b\\u0430\\u0431\\u043e\\u0440\\u0430\\u0442\\u043e\\u0440\\u0438\\u044f, \\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442 ; \\u0420\\u043e\\u0441\\u0441\\u0438\\u0439\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043d\\u0430\\u0446\\u0438\\u043e\\u043d\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u044b\\u0439 \\u0438\\u0441\\u0441\\u043b\\u0435\\u0434\\u043e\\u0432\\u0430\\u0442\\u0435\\u043b\\u044c\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442 \\u0438\\u043c\\u0435\\u043d\\u0438 \\u041d.\\u0418. \\u041f\\u0438\\u0440\\u043e\\u0433\\u043e\\u0432\\u0430\", \"full_name\": \"\\u0418. \\u0424. \\u0413\\u0430\\u0440\\u0435\\u0435\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-4965-0835\", \"affiliation\": \"Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; Pirogov Russian National Research Medical University\", \"full_name\": \"I. F. Gareev\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-6149-5460\", \"affiliation\": \"\\u0426\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u0430\\u044f \\u043d\\u0430\\u0443\\u0447\\u043d\\u043e-\\u0438\\u0441\\u0441\\u043b\\u0435\\u0434\\u043e\\u0432\\u0430\\u0442\\u0435\\u043b\\u044c\\u0441\\u043a\\u0430\\u044f \\u043b\\u0430\\u0431\\u043e\\u0440\\u0430\\u0442\\u043e\\u0440\\u0438\\u044f, \\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442 ; \\u0420\\u043e\\u0441\\u0441\\u0438\\u0439\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442 \\u0434\\u0440\\u0443\\u0436\\u0431\\u044b \\u043d\\u0430\\u0440\\u043e\\u0434\\u043e\\u0432 \\u0438\\u043c\\u0435\\u043d\\u0438 \\u041f\\u0430\\u0442\\u0440\\u0438\\u0441\\u0430 \\u041b\\u0443\\u043c\\u0443\\u043c\\u0431\\u044b\", \"full_name\": \"\\u041e. \\u0410. \\u0411\\u0435\\u0439\\u043b\\u0435\\u0440\\u043b\\u0438\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-6149-5460\", \"affiliation\": \"Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; RUDN University\", \"full_name\": \"O. A. Beylerli\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-7418-0222\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u043e\\u0441\\u0441\\u0438\\u0439\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043d\\u0430\\u0446\\u0438\\u043e\\u043d\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u044b\\u0439 \\u0438\\u0441\\u0441\\u043b\\u0435\\u0434\\u043e\\u0432\\u0430\\u0442\\u0435\\u043b\\u044c\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442 \\u0438\\u043c\\u0435\\u043d\\u0438 \\u041d.\\u0418. \\u041f\\u0438\\u0440\\u043e\\u0433\\u043e\\u0432\\u0430 ; \\u041d\\u0430\\u0446\\u0438\\u043e\\u043d\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0438\\u0441\\u0441\\u043b\\u0435\\u0434\\u043e\\u0432\\u0430\\u0442\\u0435\\u043b\\u044c\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440 \\u044d\\u043d\\u0434\\u043e\\u043a\\u0440\\u0438\\u043d\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0438\", \"full_name\": \"\\u0421. \\u0410. \\u0420\\u0443\\u043c\\u044f\\u043d\\u0446\\u0435\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-7418-0222\", \"affiliation\": \"Pirogov Russian National Research Medical University ; Endocrinology Research Centre\", \"full_name\": \"S. A. Roumiantsev\"}}]}"],"dateIssued":["2025-07-01"],"dateIssued_keyword":["2025-07-01","2025"],"dateIssued_ac":["2025-07-01\n|||\n2025-07-01","2025"],"dateIssued.year":[2025],"dateIssued.year_sort":"2025","dc.date.published":["2025-07-01"],"dc.origin":["https://surgonco.elpub.ru/jour/article/view/1085"],"dc.citation":["Roda D., Veiga P., Melo J.B., Carreira I.M., Ribeiro I.P. Principles in the Management of Glioblastoma. Genes (Basel). 2024;15(4):501. DOI: 10.3390/genes15040501","Read R.D., Tapp Z.M., Rajappa P., Hambardzumyan D. Glioblastoma microenvironment-from biology to therapy. Genes Dev. 2024;38(9– 10):360–79. DOI: 10.1101/gad.351427.123","Németh E., Szüts D. The mutagenic consequences of defective DNA repair. DNA Repair (Amst). 2024;139:103694. DOI: 10.1016/j.dnarep.2024.103694","Hopkins J.L., Lan L., Zou L. DNA repair defects in cancer and therapeutic opportunities. Genes Dev. 2022;36(5–6):278–93. DOI: 10.1101/gad.349431.122","Ikliptikawati D.K., Hirai N., Makiyama K., Sabit H., Kinoshita M., Matsumoto K., et al. Nuclear transport surveillance of p53 by nuclear pores in glioblastoma. Cell Rep. 2023;42(8):112882. DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112882","Le Rhun E., Preusser M., Roth P., Reardon D.A., van den Bent M., Wen P., et al. Molecular targeted therapy of glioblastoma. Cancer Treat Rev. 2019;80:101896. DOI: 10.1016/j.ctrv.2019.101896","Butler M., Pongor L., Su Y.T., Xi L., Raffeld M., Quezado M., et al. MGMT Status as a clinical biomarker in glioblastoma. Trends Cancer. 2020;6(5):380–91. DOI: 10.1016/j.trecan.2020.02.010","Hashemi M., Etemad S., Rezaei S., Ziaolhagh S., Rajabi R., Rahmanian P., et al. Progress in targeting PTEN/PI3K/Akt axis in glioblastoma therapy: Revisiting molecular interactions. Biomed Pharmacother. 2023;158:114204. DOI: 10.1016/j.biopha.2022.114204","Oksenych V., Kainov D.E. DNA Damage Response. Biomolecules. 2021;11(1):123. DOI: 10.3390/biom11010123","Chappidi N., Quail T., Doll S., Vogel L.T., Aleksandrov R., Felekyan S., et al. PARP1-DNA co-condensation drives DNA repair site assembly to prevent disjunction of broken DNA ends. Cell. 2024;187(4):945–61. e18. DOI: 10.1016/j.cell.2024.01.015","Cheng B., Pan W., Xing Y., Xiao Y., Chen J., Xu Z. Recent advances in DDR (DNA damage response) inhibitors for cancer therapy. Eur J Med Chem. 2022;230:114109. DOI: 10.1016/j.ejmech.2022.114109","Chatterjee N., Walker G.C. Mechanisms of DNA damage, repair, and mutagenesis. Environ Mol Mutagen. 2017;58(5):235–63. DOI: 10.1002/em.22087","Jurkovicova D., Neophytou C.M., Gašparović A.Č., Gonçalves A.C. DNA Damage Response in Cancer Therapy and Resistance: Challenges and Opportunities. Int J Mol Sci. 2022;23(23):14672. DOI: 10.3390/ijms232314672","Alghoul E., Basbous J., Constantinou A. Compartmentalization of the DNA damage response: Mechanisms and functions. DNA Repair (Amst). 2023;128:103524. DOI: 10.1016/j.dnarep.2023.103524","Vernì F. DNA damage response (DDR) and DNA repair. Int J Mol Sci. 2022;23(13):7204. DOI: 10.3390/ijms23137204","Wu L., Sowers J.R., Zhang Y., Ren J. Targeting DNA damage response in cardiovascular diseases: from pathophysiology to therapeutic implications. Cardiovasc Res. 2023;119(3):691–709. DOI: 10.1093/cvr/cvac080","Sareen H., Ma Y., Becker T.M., Roberts T.L., de Souza P., Powter B. Molecular Biomarkers in Glioblastoma: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Mol Sci. 2022;23(16):8835. DOI: 10.3390/ijms23168835","Lee Y.C., Lee Y.L., Li C.Y. BRCA Genes and Related Cancers: A Meta-Analysis from Epidemiological Cohort Studies. Medicina (Kaunas). 2021;57(9):905. DOI: 10.3390/medicina57090905","Jing X., Yang F., Shao C., Wei K., Xie M., Shen H., et al. Role of hypoxia in cancer therapy by regulating the tumor microenvironment. Mol Cancer. 2019;18(1):157. DOI: 10.1186/s12943-019-1089-9","Scanlon S.E., Glazer P.M. Multifaceted control of DNA repair pathways by the hypoxic tumor microenvironment. DNA Repair (Amst). 2015;32:180–9. DOI: 10.1016/j.dnarep.2015.04.030","Li M., Thorne R.F., Shi R., Zhang X.D., Li J., Li J., et al. DDIT3 directs a dual mechanism to balance glycolysis and oxidative phosphorylation during glutamine deprivation. Adv Sci (Weinh). 2021;8(11):e2003732. DOI: 10.1002/advs.202003732","Tran T.Q., Ishak Gabra M.B., Lowman X.H., Yang Y., Reid M.A., Pan M., et al. Glutamine deficiency induces DNA alkylation damage and sensitizes cancer cells to alkylating agents through inhibition of ALKBH enzymes. PLoS Biol. 2017;15(11):e2002810. DOI: 10.1371/journal.pbio.2002810","Goldstein M., Kastan M.B. The DNA damage response: implications for tumor responses to radiation and chemotherapy. Annu Rev Med. 2015;66:129–43. DOI: 10.1146/annurev-med-081313-121208","Shaw R., Basu M., Karmakar S., Ghosh M.K. MGMT in TMZ-based glioma therapy: Multifaceted insights and clinical trial perspectives. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2024;1871(3):119673. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2024.119673","Brawanski K.R., Sprung S., Freyschlag C.F., Hoeftberger R., Ströbel T., Haybaeck J., et al. Influence of MMR, MGMT promotor methylation and protein expression on overall and progression-free survival in primary glioblastoma patients treated with temozolomide. Int J Mol Sci. 2023;24(7):6184. DOI: 10.3390/ijms24076184","Fahrer J., Christmann M. DNA Alkylation Damage by Nitrosamines and Relevant DNA Repair Pathways. Int J Mol Sci. 2023;24(5):4684. DOI: 10.3390/ijms24054684","Tang J.B., Svilar D., Trivedi R.N., Wang X.H., Goellner E.M., Moore B., et al. N-methylpurine DNA glycosylase and DNA polymerase beta modulate BER inhibitor potentiation of glioma cells to temozolomide. Neuro Oncol. 2011;13(5):471–86. DOI: 10.1093/neuonc/nor011","Liu J., Bi K., Yang R., Li H., Nikitaki Z., Chang L. Role of DNA damage and repair in radiation cancer therapy: a current update and a look to the future. Int J Radiat Biol. 2020;96(11):1329–38. DOI: 10.1080/09553002.2020.1807641","Ghosh S., Ghosh A. Activation of DNA damage response signaling in mammalian cells by ionizing radiation. Free Radic Res. 2021;55(5):581–94. DOI: 10.1080/10715762.2021.1876853","Carusillo A., Mussolino C. DNA damage: from threat to treatment. Cells. 2020;9(7):1665. DOI: 10.3390/cells9071665","Choi J.E., Chung W.H. Synthetic lethal interaction between oxidative stress response and DNA damage repair in the budding yeast and its application to targeted anticancer therapy. J Microbiol. 2019;57(1):9– 17. DOI: 10.1007/s12275-019-8475-2","Vitale I., Kroemer G. Spontaneous DNA damage propels tumorigenicity. Cell Res. 2017;27(6):720–1. DOI: 10.1038/cr.2017.43","Graziano S., Gonzalo S. Mechanisms of oncogene-induced genomic instability. Biophys Chem. 2017;225:49–57. DOI: 10.1016/j.bpc.2016.11.008","Campisi J. Aging, cellular senescence, and cancer. Annu Rev Physiol. 2013;75:685–705. DOI: 10.1146/annurev-physiol-030212-183653","Yabo Y.A., Niclou S.P., Golebiewska A. Cancer cell heterogeneity and plasticity: A paradigm shift in glioblastoma. Neuro Oncol. 2022;24(5):669–82. DOI: 10.1093/neuonc/noab269","Li C., Qiu S., Liu X., Guo F., Zhai J., Li Z., et al. Extracellular matrixderived mechanical force governs breast cancer cell stemness and quiescence transition through integrin-DDR signaling. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):247. DOI: 10.1038/s41392-023-01453-0","Barzegar Behrooz A., Syahir A., Ahmad S. CD133: beyond a cancer stem cell biomarker. J Drug Target. 2019;27(3):257–69. DOI: 10.1080/1061186X.2018.1479756","Min D.W., Kim H.P., Kim J., Wen X., Kim S., Cho Y.W., et al. Phenotype-based single cell sequencing identifies diverse genetic subclones in CD133 positive cancer stem cells. Biochem Biophys Res Commun. 2021;558:209–15. DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.09.005","Ropolo M., Daga A., Griffero F., Foresta M., Casartelli G., Zunino A., et al. Comparative analysis of DNA repair in stem and nonstem glioma cell cultures. Mol Cancer Res. 2009;7(3):383–92. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-08-0409","Bao S., Wu Q., McLendon R.E., Hao Y., Shi Q., Hjelmeland A.B., et al. Glioma stem cells promote radioresistance by preferential activation of the DNA damage response. Nature. 2006;444(7120):756–60. DOI: 10.1038/nature05236","Cantidio F.S., Gil G.O.B., Queiroz I.N., Regalin M. Glioblastoma — treatment and obstacles. Rep Pract Oncol Radiother. 2022;27(4):744– 53. DOI: 10.5603/RPOR.a2022.0076","Liu G., Yuan X., Zeng Z., Tunici P., Ng H., Abdulkadir I.R., et al. Analysis of gene expression and chemoresistance of CD133+ cancer stem cells in glioblastoma. Mol Cancer. 2006;5:67. DOI: 10.1186/1476-4598-5-67","Beier D., Schulz J.B., Beier C.P. Chemoresistance of glioblastoma cancer stem cells — much more complex than expected. Mol Cancer. 2011;10:128. DOI: 10.1186/1476-4598-10-128","Puigvert J.C., Sanjiv K., Helleday T. Targeting DNA repair, DNA metabolism and replication stress as anti-cancer strategies. FEBS J. 2016;283(2):232–45. DOI: 10.1111/febs.13574","Efimova E.V., Takahashi S., Shamsi N.A., Wu D., Labay E., Ulanovskaya O.A., et al. Linking cancer metabolism to DNA repair and accelerated senescence. Mol Cancer Res. 2016;14(2):173–84. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-15-0263","Barba I., Carrillo-Bosch L., Seoane J. Targeting the Warburg Effect in Cancer: Where Do We Stand? Int J Mol Sci. 2024;25(6):3142. DOI: 10.3390/ijms25063142","Liu X., Li Z., Zhao Q., Zhou X., Wang Y., Zhao G., et al. Capsaicin reverses cisplatin resistance in tongue squamous cell carcinoma by inhibiting the Warburg effect and facilitating mitochondrialdependent apoptosis via the AMPK/AKT/mTOR axis. Cell Biol Int. 2024;48(8):1097–110. DOI: 10.1002/cbin.12169","Wen S.S., Wu Y.J., Wang J.Y., Ni Z.X., Dong S., Xie X.J., et al. BRAFV600E/p-ERK/p-DRP1(Ser616) promotes tumor progression and reprogramming of glucose metabolism in papillary thyroid cancer. Thyroid. 2024;34(10):1246–59. DOI: 10.1089/thy.2023.0700","Pothuri B., Brodsky A.L., Sparano J.A., Blank S.V., Kim M., Hershman D.L., et al. Phase I and pharmacokinetic study of veliparib, a PARP inhibitor, and pegylated liposomal doxorubicin (PLD) in recurrent gynecologic cancer and triple negative breast cancer with long-term follow-up. Cancer Chemother Pharmacol. 2020;85(4):741–51. DOI: 10.1007/s00280-020-04030-2","Dibitetto D., Widmer C.A., Rottenberg S. PARPi, BRCA, and gaps: controversies and future research. Trends Cancer. 2024;10(9):857–69. DOI: 10.1016/j.trecan.2024.06.008","Cucchi D., Gibson A., Martin S.A. The emerging relationship between metabolism and DNA repair. Cell Cycle. 2021;20(10):943–59. DOI: 10.1080/15384101.2021.1912889","Koo S.Y., Park E.J., Noh H.J., Jo S.M., Ko B.K., Shin H.J., et al. Ubiquitination Links DNA Damage and Repair Signaling to Cancer Metabolism. Int J Mol Sci. 2023;24(9):8441. DOI: 10.3390/ijms24098441","Helleday T., Rudd S.G. Targeting the DNA damage response and repair in cancer through nucleotide metabolism. Mol Oncol. 2022;16(21):3792–810. DOI: 10.1002/1878-0261.13227","Govoni M., Rossi V., Di Stefano G., Manerba M. Lactate upregulates the expression of DNA repair genes, causing intrinsic resistance of cancer cells to cisplatin. Pathol Oncol Res. 2021;27:1609951. DOI: 10.3389/pore.2021.1609951","Fan Z., Ye M., Liu D., Zhou W., Zeng T., He S., et al. Lactate drives the ESM1-SCD1 axis to inhibit the antitumor CD8+ T-cell response by activating the Wnt/β-catenin pathway in ovarian cancer cells and inducing cisplatin resistance. Int Immunopharmacol. 2024;137:112461. DOI: 10.1016/j.intimp.2024.112461","Kathagen-Buhmann A., Schulte A., Weller J., Holz M., Herold-Mende C., Glass R., et al. Glycolysis and the pentose phosphate pathway are differentially associated with the dichotomous regulation of glioblastoma cell migration versus proliferation. Neuro Oncol. 2016;18(9):1219–29. DOI: 10.1093/neuonc/now024","Marin-Valencia I., Cho S.K., Rakheja D., Hatanpaa K.J., Kapur P., Mashimo T., et al. Glucose metabolism via the pentose phosphate pathway, glycolysis and Krebs cycle in an orthotopic mouse model of human brain tumors. NMR Biomed. 2012;25(10):1177–86. DOI: 10.1002/nbm.2787","Zhu Z., Kiang K.M., Li N., Liu J., Zhang P., Jin L., et al. Folate enzyme MTHFD2 links one-carbon metabolism to unfolded protein response in glioblastoma. Cancer Lett. 2022;549:215903. DOI: 10.1016/j.canlet.2022.215903","Yuen C.A., Asuthkar S., Guda M.R., Tsung A.J., Velpula K.K. Cancer stem cell molecular reprogramming of the Warburg effect in glioblastomas: a new target gleaned from an old concept. CNS Oncol. 2016;5(2):101–8. DOI: 10.2217/cns-2015-0006","Mukherjee J., Ohba S., See W.L., Phillips J.J., Molinaro A.M., Pieper R.O. PKM2 uses control of HuR localization to regulate p27 and cell cycle progression in human glioblastoma cells. Int J Cancer. 2016;139(1):99–111. DOI: 10.1002/ijc.30041","Goidts V., Bageritz J., Puccio L., Nakata S., Zapatka M., Barbus S., et al. RNAi screening in glioma stem-like cells identifies PFKFB4 as a key molecule important for cancer cell survival. Oncogene. 2012;31(27):3235–43. DOI: 10.1038/onc.2011.490","Khan F., Lin Y., Ali H., Pang L., Dunterman M., Hsu W.H., et al. Lactate dehydrogenase A regulates tumor-macrophage symbiosis to promote glioblastoma progression. Nat Commun. 2024;15(1):1987. DOI: 10.1038/s41467-024-46193-z","Nguyen T.T.T., Zhang Y., Shang E., Shu C., Torrini C., Zhao J., et al. HDAC inhibitors elicit metabolic reprogramming by targeting superenhancers in glioblastoma models. J Clin Invest. 2020;130(7):3699– 716. DOI: 10.1172/JCI129049","Guyon J., Fernandez-Moncada I., Larrieu C.M., Bouchez C.L., Pagano Zottola A.C., Galvis J., et al. Lactate dehydrogenases promote glioblastoma growth and invasion via a metabolic symbiosis. EMBO Mol Med. 2022;14(12):e15343. DOI: 10.15252/emmm.202115343","Valvona C.J., Fillmore H.L., Nunn P.B., Pilkington G.J. The Regulation and function of lactate dehydrogenase a: therapeutic potential in brain tumor. Brain Pathol. 2016;26(1):3–17. DOI: 10.1111/bpa.12299","Malaquin N., Carrier-Leclerc A., Dessureault M., Rodier F. DDR-mediated crosstalk between DNA-damaged cells and their microenvironment. Front Genet. 2015;6:94. DOI: 10.3389/fgene.2015.00094","Wang J.Y.J. Cell death response to DNA damage. Yale J Biol Med. 2019;92(4):771–9. PMID: 31866794","Bigge J., Koebbe L.L., Giel A.S., Bornholdt D., Buerfent B., Dasmeh P., et al. Expression quantitative trait loci influence DNA damage-induced apoptosis in cancer. BMC Genomics. 2024;25(1):1168. DOI: 10.1186/s12864-024-11068-6","Wu S., Li X., Gao F., de Groot J.F., Koul D., Yung W.K.A. PARP-mediated PARylation of MGMT is critical to promote repair of temozolomide-induced O6-methylguanine DNA damage in glioblastoma. Neuro Oncol. 2021;23(6):920–31. DOI: 10.1093/neuonc/noab003","Yuan A.L., Meode M., Tan M., Maxwell L., Bering E.A., Pedersen H., et al. PARP inhibition suppresses the emergence of temozolomide resistance in a model system. J Neurooncol. 2020;148(3):463–72. DOI: 10.1007/s11060-020-03561-1","Xavier M.A., Rezende F., Titze-de-Almeida R., Cornelissen B. BRCAness as a biomarker of susceptibility to PARP inhibitors in glioblastoma multiforme. Biomolecules. 2021;11(8):1188. DOI: 10.3390/biom11081188","Meimand S.E., Pour-Rashidi A., Shahrbabak M.M., Mohammadi E., Meimand F.E., Rezaei N. The prognostication potential of BRCA genes expression in gliomas: a genetic survival analysis study. World Neurosurg. 2022;157:e123–8. DOI: 10.1016/j.wneu.2021.09.107","Sun P., Li Y., Chao X., Li J., Luo R., Li M., et al. Clinical characteristics and prognostic implications of BRCA-associated tumors in males: a pan-tumor survey. BMC Cancer. 2020;20(1):994. DOI: 10.1186/s12885-020-07481-1","Nile D.L., Rae C., Hyndman I.J., Gaze M.N., Mairs R.J. An evaluation in vitro of PARP-1 inhibitors, rucaparib and olaparib, as radiosensitisers for the treatment of neuroblastoma. BMC Cancer. 2016;16:621. DOI: 10.1186/s12885-016-2656-8","Parrish K.E., Cen L., Murray J., Calligaris D., Kizilbash S., Mittapalli R.K., et al. Efficacy of PARP inhibitor rucaparib in orthotopic glioblastoma xenografts is limited by ineffective drug penetration into the central nervous system. Mol Cancer Ther. 2015;14(12):2735–43. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0553","van Vuurden D.G., Hulleman E., Meijer O.L., Wedekind L.E., Kool M., Witt H., et al. PARP inhibition sensitizes childhood high grade glioma, medulloblastoma and ependymoma to radiation. Oncotarget. 2011;2(12):984–96. DOI: 10.18632/oncotarget.362","Chornenkyy Y., Agnihotri S., Yu M., Buczkowicz P., Rakopoulos P., Golbourn B., et al. Poly-ADP-Ribose polymerase as a therapeutic target in pediatric diffuse intrinsic pontine glioma and pediatric high-grade astrocytoma. Mol Cancer Ther. 2015;14(11):2560–8. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0282","Wu S., Gao F., Zheng S., Zhang C., Martinez-Ledesma E., Ezhilarasan R., et al. EGFR amplification induces increased DNA damage response and renders selective sensitivity to talazoparib (PARP Inhibitor) in glioblastoma. Clin Cancer Res. 2020;26(6):1395–407. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-2549","Sachdev E., Tabatabai R., Roy V., Rimel B.J., Mita M.M. PARP inhibition in cancer: an update on clinical development. Target Oncol. 2019;14(6):657–79. DOI: 10.1007/s11523-019-00680-2","Lin F., de Gooijer M.C., Roig E.M., Buil L.C., Christner S.M., Beumer J.H., et al. ABCB1, ABCG2, and PTEN determine the response of glioblastoma to temozolomide and ABT-888 therapy. Clin Cancer Res. 2014;20(10):2703–13. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0084","Wagner L.M. Profile of veliparib and its potential in the treatment of solid tumors. Onco Targets Ther. 2015;8:1931–9. DOI: 10.2147/OTT.S69935","Barazzuol L., Jena R., Burnet N.G., Meira L.B., Jeynes J.C., Kirkby K.J., et al. Evaluation of poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor ABT-888 combined with radiotherapy and temozolomide in glioblastoma. Radiat Oncol. 2013;8:65. DOI: 10.1186/1748-717X-8-65","Zhiyu Tang, Bin Jiang, Zhenyan Shi, Wenfeng Gong, Yong Liu, Xing Wang, et al. Abstract 1651: BGB-290, a novel PARP inhibitor with unique brain penetration ability, demonstrated strong synergism with temozolomide in subcutaneous and intracranial xenograft models. Cancer Res. 2015;75 (15_Suppl):1651. DOI:10.1158/1538-7445.AM2015-1651","Zimmermann A., Zenke F.T., Chiu L.Y., Dahmen H., Pehl U., Fuchss T., et al. A new class of selective ATM inhibitors as combination partners of DNA double-strand break inducing cancer therapies. Mol Cancer Ther. 2022;21(6):859–70. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-21-0934","Priya B., Ravi S., Kirubakaran S. Targeting ATM and ATR for cancer therapeutics: Inhibitors in clinic. Drug Discov Today. 2023;28(8):103662. DOI: 10.1016/j.drudis.2023.103662","Manic G., Obrist F., Sistigu A., Vitale I. Trial watch: targeting ATMCHK2 and ATR-CHK1 pathways for anticancer therapy. Mol Cell Oncol. 2015;2(4):e1012976. DOI: 10.1080/23723556.2015.1012976","Smith H.L., Southgate H., Tweddle D.A., Curtin N.J. DNA damage checkpoint kinases in cancer. Expert Rev Mol Med. 2020;22:e2. DOI: 10.1017/erm.2020.3","Blake S.M., Stricker S.H., Halavach H., Poetsch A.R., Cresswell G., Kelly G., et al. Inactivation of the ATMIN/ATM pathway protects against glioblastoma formation. Elife. 2016;5:e08711. DOI: 10.7554/eLife.08711","Vecchio D., Daga A., Carra E., Marubbi D., Raso A., Mascelli S., et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and efficacy on pediatric tumors of the glioma radiosensitizer KU60019. Int J Cancer. 2015;136(6):1445–57. DOI: 10.1002/ijc.29121","Jin M.H., Oh D.Y. ATM in DNA repair in cancer. Pharmacol Ther. 2019;203:107391. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2019.07.002","Chen J., Laverty D.J., Talele S., Bale A., Carlson B.L., Porath K.A., et al. Aberrant ATM signaling and homology-directed DNA repair as a vulnerability of p53-mutant GBM to AZD1390-mediated radiosensitization. Sci Transl Med. 2024;16(734):eadj5962. DOI: 10.1126/scitranslmed.adj5962","Lozinski M., Bowden N.A., Graves M.C., Fay M., Day B.W., Stringer B.W., et al. ATR inhibition using gartisertib enhances cell death and synergises with temozolomide and radiation in patient-derived glioblastoma cell lines. Oncotarget. 2024;15:1–18. DOI: 10.18632/oncotarget.28551","Peng C., Chen Z., Wang S., Wang H.W., Qiu W., Zhao L., et al. The error-prone DNA polymerase κ promotes temozolomide resistance in glioblastoma through Rad17-dependent activation of ATR-Chk1 signaling. Cancer Res. 2016;76(8):2340–53. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1884","Aasland D., Götzinger L., Hauck L., Berte N., Meyer J., Effenberger M., et al. Temozolomide induces senescence and repression of DNA repair pathways in glioblastoma cells via activation of ATR-CHK1, p21, and NF-κB. Cancer Res. 2019;79(1):99–113. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-1733","Ganesa S., Sule A., Sundaram R.K., Bindra R.S. Mismatch repair proteins play a role in ATR activation upon temozolomide treatment in MGMT-methylated glioblastoma. Sci Rep. 2022;12(1):5827. DOI: 10.1038/s41598-022-09614-x","Chang K.F., Liu C.Y., Huang Y.C., Hsiao C.Y., Tsai N.M. Downregulation of VEGFR2 signaling by cedrol abrogates VEGF-driven angiogenesis and proliferation of glioblastoma cells through AKT/P70S6K and MAPK/ERK1/2 pathways. Oncol Lett. 2023;26(2):342. DOI: 10.3892/ol.2023.13928","Gilbert M.R., Dignam J.J., Armstrong T.S., Wefel J.S., Blumenthal D.T., Vogelbaum M.A., et al. A randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med. 2014;370(8):699–708. DOI: 10.1056/NEJMoa1308573","Carmell N., Rominiyi O., Myers K.N., McGarrity-Cottrell C., Vanderlinden A., Lad N., et al. Identification and validation of ERK5 as a DNA damage modulating drug target in glioblastoma. Cancers (Basel). 2021;13(5):944. DOI: 10.3390/cancers13050944","Koncar R.F., Dey B.R., Stanton A.J., Agrawal N., Wassell M.L., McCarl L.H., et al. Identification of novel RAS signaling therapeutic vulnerabilities in diffuse intrinsic pontine gliomas. Cancer Res. 2019;79(16):4026–41. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-3521","Tripathi S., Najem H., Mahajan A.S., Zhang P., Low J.T., Stegh A.H., et al. cGAS-STING pathway targeted therapies and their applications in the treatment of high-grade glioma. F1000Res. 2022;11:1010. DOI: 10.12688/f1000research.125163.1","Low J.T., Brown M.C., Reitman Z.J., Bernstock J.D., Markert J.M., Friedman G.K., et al. Understanding and therapeutically exploiting cGAS/STING signaling in glioblastoma. J Clin Invest. 2024;134(2):e163452. DOI: 10.1172/JCI163452","He Y., Yang Y., Huang W., Yang S., Xue X., Zhu K., et al. Manganese facilitated cGAS-STING-IFNI pathway activation induced by ionizing radiation in glioma cells. Int J Radiat Biol. 2023;99(12):1890–907. DOI: 10.1080/09553002.2023.2232011","Roda D., Veiga P., Melo J.B., Carreira I.M., Ribeiro I.P. Principles in the Management of Glioblastoma. Genes (Basel). 2024;15(4):501. DOI: 10.3390/genes15040501","Read R.D., Tapp Z.M., Rajappa P., Hambardzumyan D. Glioblastoma microenvironment-from biology to therapy. Genes Dev. 2024;38(9– 10):360–79. DOI: 10.1101/gad.351427.123","Németh E., Szüts D. The mutagenic consequences of defective DNA repair. DNA Repair (Amst). 2024;139:103694. DOI: 10.1016/j.dnarep.2024.103694","Hopkins J.L., Lan L., Zou L. DNA repair defects in cancer and therapeutic opportunities. Genes Dev. 2022;36(5–6):278–93. DOI: 10.1101/gad.349431.122","Ikliptikawati D.K., Hirai N., Makiyama K., Sabit H., Kinoshita M., Matsumoto K., et al. Nuclear transport surveillance of p53 by nuclear pores in glioblastoma. Cell Rep. 2023;42(8):112882. DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112882","Le Rhun E., Preusser M., Roth P., Reardon D.A., van den Bent M., Wen P., et al. Molecular targeted therapy of glioblastoma. Cancer Treat Rev. 2019;80:101896. DOI: 10.1016/j.ctrv.2019.101896","Butler M., Pongor L., Su Y.T., Xi L., Raffeld M., Quezado M., et al. MGMT Status as a clinical biomarker in glioblastoma. Trends Cancer. 2020;6(5):380–91. DOI: 10.1016/j.trecan.2020.02.010","Hashemi M., Etemad S., Rezaei S., Ziaolhagh S., Rajabi R., Rahmanian P., et al. Progress in targeting PTEN/PI3K/Akt axis in glioblastoma therapy: Revisiting molecular interactions. Biomed Pharmacother. 2023;158:114204. DOI: 10.1016/j.biopha.2022.114204","Oksenych V., Kainov D.E. DNA Damage Response. Biomolecules. 2021;11(1):123. DOI: 10.3390/biom11010123","Chappidi N., Quail T., Doll S., Vogel L.T., Aleksandrov R., Felekyan S., et al. PARP1-DNA co-condensation drives DNA repair site assembly to prevent disjunction of broken DNA ends. Cell. 2024;187(4):945–61. e18. DOI: 10.1016/j.cell.2024.01.015","Cheng B., Pan W., Xing Y., Xiao Y., Chen J., Xu Z. Recent advances in DDR (DNA damage response) inhibitors for cancer therapy. Eur J Med Chem. 2022;230:114109. DOI: 10.1016/j.ejmech.2022.114109","Chatterjee N., Walker G.C. Mechanisms of DNA damage, repair, and mutagenesis. Environ Mol Mutagen. 2017;58(5):235–63. DOI: 10.1002/em.22087","Jurkovicova D., Neophytou C.M., Gašparović A.Č., Gonçalves A.C. DNA Damage Response in Cancer Therapy and Resistance: Challenges and Opportunities. Int J Mol Sci. 2022;23(23):14672. DOI: 10.3390/ijms232314672","Alghoul E., Basbous J., Constantinou A. Compartmentalization of the DNA damage response: Mechanisms and functions. DNA Repair (Amst). 2023;128:103524. DOI: 10.1016/j.dnarep.2023.103524","Vernì F. DNA damage response (DDR) and DNA repair. Int J Mol Sci. 2022;23(13):7204. DOI: 10.3390/ijms23137204","Wu L., Sowers J.R., Zhang Y., Ren J. Targeting DNA damage response in cardiovascular diseases: from pathophysiology to therapeutic implications. Cardiovasc Res. 2023;119(3):691–709. DOI: 10.1093/cvr/cvac080","Sareen H., Ma Y., Becker T.M., Roberts T.L., de Souza P., Powter B. Molecular Biomarkers in Glioblastoma: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Mol Sci. 2022;23(16):8835. DOI: 10.3390/ijms23168835","Lee Y.C., Lee Y.L., Li C.Y. BRCA Genes and Related Cancers: A Meta-Analysis from Epidemiological Cohort Studies. Medicina (Kaunas). 2021;57(9):905. DOI: 10.3390/medicina57090905","Jing X., Yang F., Shao C., Wei K., Xie M., Shen H., et al. Role of hypoxia in cancer therapy by regulating the tumor microenvironment. Mol Cancer. 2019;18(1):157. DOI: 10.1186/s12943-019-1089-9","Scanlon S.E., Glazer P.M. Multifaceted control of DNA repair pathways by the hypoxic tumor microenvironment. DNA Repair (Amst). 2015;32:180–9. DOI: 10.1016/j.dnarep.2015.04.030","Li M., Thorne R.F., Shi R., Zhang X.D., Li J., Li J., et al. DDIT3 directs a dual mechanism to balance glycolysis and oxidative phosphorylation during glutamine deprivation. Adv Sci (Weinh). 2021;8(11):e2003732. DOI: 10.1002/advs.202003732","Tran T.Q., Ishak Gabra M.B., Lowman X.H., Yang Y., Reid M.A., Pan M., et al. Glutamine deficiency induces DNA alkylation damage and sensitizes cancer cells to alkylating agents through inhibition of ALKBH enzymes. PLoS Biol. 2017;15(11):e2002810. DOI: 10.1371/journal.pbio.2002810","Goldstein M., Kastan M.B. The DNA damage response: implications for tumor responses to radiation and chemotherapy. Annu Rev Med. 2015;66:129–43. DOI: 10.1146/annurev-med-081313-121208","Shaw R., Basu M., Karmakar S., Ghosh M.K. MGMT in TMZ-based glioma therapy: Multifaceted insights and clinical trial perspectives. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2024;1871(3):119673. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2024.119673","Brawanski K.R., Sprung S., Freyschlag C.F., Hoeftberger R., Ströbel T., Haybaeck J., et al. Influence of MMR, MGMT promotor methylation and protein expression on overall and progression-free survival in primary glioblastoma patients treated with temozolomide. Int J Mol Sci. 2023;24(7):6184. DOI: 10.3390/ijms24076184","Fahrer J., Christmann M. DNA Alkylation Damage by Nitrosamines and Relevant DNA Repair Pathways. Int J Mol Sci. 2023;24(5):4684. DOI: 10.3390/ijms24054684","Tang J.B., Svilar D., Trivedi R.N., Wang X.H., Goellner E.M., Moore B., et al. N-methylpurine DNA glycosylase and DNA polymerase beta modulate BER inhibitor potentiation of glioma cells to temozolomide. Neuro Oncol. 2011;13(5):471–86. DOI: 10.1093/neuonc/nor011","Liu J., Bi K., Yang R., Li H., Nikitaki Z., Chang L. Role of DNA damage and repair in radiation cancer therapy: a current update and a look to the future. Int J Radiat Biol. 2020;96(11):1329–38. DOI: 10.1080/09553002.2020.1807641","Ghosh S., Ghosh A. Activation of DNA damage response signaling in mammalian cells by ionizing radiation. Free Radic Res. 2021;55(5):581–94. DOI: 10.1080/10715762.2021.1876853","Carusillo A., Mussolino C. DNA damage: from threat to treatment. Cells. 2020;9(7):1665. DOI: 10.3390/cells9071665","Choi J.E., Chung W.H. Synthetic lethal interaction between oxidative stress response and DNA damage repair in the budding yeast and its application to targeted anticancer therapy. J Microbiol. 2019;57(1):9– 17. DOI: 10.1007/s12275-019-8475-2","Vitale I., Kroemer G. Spontaneous DNA damage propels tumorigenicity. Cell Res. 2017;27(6):720–1. DOI: 10.1038/cr.2017.43","Graziano S., Gonzalo S. Mechanisms of oncogene-induced genomic instability. Biophys Chem. 2017;225:49–57. DOI: 10.1016/j.bpc.2016.11.008","Campisi J. Aging, cellular senescence, and cancer. Annu Rev Physiol. 2013;75:685–705. DOI: 10.1146/annurev-physiol-030212-183653","Yabo Y.A., Niclou S.P., Golebiewska A. Cancer cell heterogeneity and plasticity: A paradigm shift in glioblastoma. Neuro Oncol. 2022;24(5):669–82. DOI: 10.1093/neuonc/noab269","Li C., Qiu S., Liu X., Guo F., Zhai J., Li Z., et al. Extracellular matrixderived mechanical force governs breast cancer cell stemness and quiescence transition through integrin-DDR signaling. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):247. DOI: 10.1038/s41392-023-01453-0","Barzegar Behrooz A., Syahir A., Ahmad S. CD133: beyond a cancer stem cell biomarker. J Drug Target. 2019;27(3):257–69. DOI: 10.1080/1061186X.2018.1479756","Min D.W., Kim H.P., Kim J., Wen X., Kim S., Cho Y.W., et al. Phenotype-based single cell sequencing identifies diverse genetic subclones in CD133 positive cancer stem cells. Biochem Biophys Res Commun. 2021;558:209–15. DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.09.005","Ropolo M., Daga A., Griffero F., Foresta M., Casartelli G., Zunino A., et al. Comparative analysis of DNA repair in stem and nonstem glioma cell cultures. Mol Cancer Res. 2009;7(3):383–92. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-08-0409","Bao S., Wu Q., McLendon R.E., Hao Y., Shi Q., Hjelmeland A.B., et al. Glioma stem cells promote radioresistance by preferential activation of the DNA damage response. Nature. 2006;444(7120):756–60. DOI: 10.1038/nature05236","Cantidio F.S., Gil G.O.B., Queiroz I.N., Regalin M. Glioblastoma — treatment and obstacles. Rep Pract Oncol Radiother. 2022;27(4):744– 53. DOI: 10.5603/RPOR.a2022.0076","Liu G., Yuan X., Zeng Z., Tunici P., Ng H., Abdulkadir I.R., et al. Analysis of gene expression and chemoresistance of CD133+ cancer stem cells in glioblastoma. Mol Cancer. 2006;5:67. DOI: 10.1186/1476-4598-5-67","Beier D., Schulz J.B., Beier C.P. Chemoresistance of glioblastoma cancer stem cells — much more complex than expected. Mol Cancer. 2011;10:128. DOI: 10.1186/1476-4598-10-128","Puigvert J.C., Sanjiv K., Helleday T. Targeting DNA repair, DNA metabolism and replication stress as anti-cancer strategies. FEBS J. 2016;283(2):232–45. DOI: 10.1111/febs.13574","Efimova E.V., Takahashi S., Shamsi N.A., Wu D., Labay E., Ulanovskaya O.A., et al. Linking cancer metabolism to DNA repair and accelerated senescence. Mol Cancer Res. 2016;14(2):173–84. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-15-0263","Barba I., Carrillo-Bosch L., Seoane J. Targeting the Warburg Effect in Cancer: Where Do We Stand? Int J Mol Sci. 2024;25(6):3142. DOI: 10.3390/ijms25063142","Liu X., Li Z., Zhao Q., Zhou X., Wang Y., Zhao G., et al. Capsaicin reverses cisplatin resistance in tongue squamous cell carcinoma by inhibiting the Warburg effect and facilitating mitochondrialdependent apoptosis via the AMPK/AKT/mTOR axis. Cell Biol Int. 2024;48(8):1097–110. DOI: 10.1002/cbin.12169","Wen S.S., Wu Y.J., Wang J.Y., Ni Z.X., Dong S., Xie X.J., et al. BRAFV600E/p-ERK/p-DRP1(Ser616) promotes tumor progression and reprogramming of glucose metabolism in papillary thyroid cancer. Thyroid. 2024;34(10):1246–59. DOI: 10.1089/thy.2023.0700","Pothuri B., Brodsky A.L., Sparano J.A., Blank S.V., Kim M., Hershman D.L., et al. Phase I and pharmacokinetic study of veliparib, a PARP inhibitor, and pegylated liposomal doxorubicin (PLD) in recurrent gynecologic cancer and triple negative breast cancer with long-term follow-up. Cancer Chemother Pharmacol. 2020;85(4):741–51. DOI: 10.1007/s00280-020-04030-2","Dibitetto D., Widmer C.A., Rottenberg S. PARPi, BRCA, and gaps: controversies and future research. Trends Cancer. 2024;10(9):857–69. DOI: 10.1016/j.trecan.2024.06.008","Cucchi D., Gibson A., Martin S.A. The emerging relationship between metabolism and DNA repair. Cell Cycle. 2021;20(10):943–59. DOI: 10.1080/15384101.2021.1912889","Koo S.Y., Park E.J., Noh H.J., Jo S.M., Ko B.K., Shin H.J., et al. Ubiquitination Links DNA Damage and Repair Signaling to Cancer Metabolism. Int J Mol Sci. 2023;24(9):8441. DOI: 10.3390/ijms24098441","Helleday T., Rudd S.G. Targeting the DNA damage response and repair in cancer through nucleotide metabolism. Mol Oncol. 2022;16(21):3792–810. DOI: 10.1002/1878-0261.13227","Govoni M., Rossi V., Di Stefano G., Manerba M. Lactate upregulates the expression of DNA repair genes, causing intrinsic resistance of cancer cells to cisplatin. Pathol Oncol Res. 2021;27:1609951. DOI: 10.3389/pore.2021.1609951","Fan Z., Ye M., Liu D., Zhou W., Zeng T., He S., et al. Lactate drives the ESM1-SCD1 axis to inhibit the antitumor CD8+ T-cell response by activating the Wnt/β-catenin pathway in ovarian cancer cells and inducing cisplatin resistance. Int Immunopharmacol. 2024;137:112461. DOI: 10.1016/j.intimp.2024.112461","Kathagen-Buhmann A., Schulte A., Weller J., Holz M., Herold-Mende C., Glass R., et al. Glycolysis and the pentose phosphate pathway are differentially associated with the dichotomous regulation of glioblastoma cell migration versus proliferation. Neuro Oncol. 2016;18(9):1219–29. DOI: 10.1093/neuonc/now024","Marin-Valencia I., Cho S.K., Rakheja D., Hatanpaa K.J., Kapur P., Mashimo T., et al. Glucose metabolism via the pentose phosphate pathway, glycolysis and Krebs cycle in an orthotopic mouse model of human brain tumors. NMR Biomed. 2012;25(10):1177–86. DOI: 10.1002/nbm.2787","Zhu Z., Kiang K.M., Li N., Liu J., Zhang P., Jin L., et al. Folate enzyme MTHFD2 links one-carbon metabolism to unfolded protein response in glioblastoma. Cancer Lett. 2022;549:215903. DOI: 10.1016/j.canlet.2022.215903","Yuen C.A., Asuthkar S., Guda M.R., Tsung A.J., Velpula K.K. Cancer stem cell molecular reprogramming of the Warburg effect in glioblastomas: a new target gleaned from an old concept. CNS Oncol. 2016;5(2):101–8. DOI: 10.2217/cns-2015-0006","Mukherjee J., Ohba S., See W.L., Phillips J.J., Molinaro A.M., Pieper R.O. PKM2 uses control of HuR localization to regulate p27 and cell cycle progression in human glioblastoma cells. Int J Cancer. 2016;139(1):99–111. DOI: 10.1002/ijc.30041","Goidts V., Bageritz J., Puccio L., Nakata S., Zapatka M., Barbus S., et al. RNAi screening in glioma stem-like cells identifies PFKFB4 as a key molecule important for cancer cell survival. Oncogene. 2012;31(27):3235–43. DOI: 10.1038/onc.2011.490","Khan F., Lin Y., Ali H., Pang L., Dunterman M., Hsu W.H., et al. Lactate dehydrogenase A regulates tumor-macrophage symbiosis to promote glioblastoma progression. Nat Commun. 2024;15(1):1987. DOI: 10.1038/s41467-024-46193-z","Nguyen T.T.T., Zhang Y., Shang E., Shu C., Torrini C., Zhao J., et al. HDAC inhibitors elicit metabolic reprogramming by targeting superenhancers in glioblastoma models. J Clin Invest. 2020;130(7):3699– 716. DOI: 10.1172/JCI129049","Guyon J., Fernandez-Moncada I., Larrieu C.M., Bouchez C.L., Pagano Zottola A.C., Galvis J., et al. Lactate dehydrogenases promote glioblastoma growth and invasion via a metabolic symbiosis. EMBO Mol Med. 2022;14(12):e15343. DOI: 10.15252/emmm.202115343","Valvona C.J., Fillmore H.L., Nunn P.B., Pilkington G.J. The Regulation and function of lactate dehydrogenase a: therapeutic potential in brain tumor. Brain Pathol. 2016;26(1):3–17. DOI: 10.1111/bpa.12299","Malaquin N., Carrier-Leclerc A., Dessureault M., Rodier F. DDR-mediated crosstalk between DNA-damaged cells and their microenvironment. Front Genet. 2015;6:94. DOI: 10.3389/fgene.2015.00094","Wang J.Y.J. Cell death response to DNA damage. Yale J Biol Med. 2019;92(4):771–9. PMID: 31866794","Bigge J., Koebbe L.L., Giel A.S., Bornholdt D., Buerfent B., Dasmeh P., et al. Expression quantitative trait loci influence DNA damage-induced apoptosis in cancer. BMC Genomics. 2024;25(1):1168. DOI: 10.1186/s12864-024-11068-6","Wu S., Li X., Gao F., de Groot J.F., Koul D., Yung W.K.A. PARP-mediated PARylation of MGMT is critical to promote repair of temozolomide-induced O6-methylguanine DNA damage in glioblastoma. Neuro Oncol. 2021;23(6):920–31. DOI: 10.1093/neuonc/noab003","Yuan A.L., Meode M., Tan M., Maxwell L., Bering E.A., Pedersen H., et al. PARP inhibition suppresses the emergence of temozolomide resistance in a model system. J Neurooncol. 2020;148(3):463–72. DOI: 10.1007/s11060-020-03561-1","Xavier M.A., Rezende F., Titze-de-Almeida R., Cornelissen B. BRCAness as a biomarker of susceptibility to PARP inhibitors in glioblastoma multiforme. Biomolecules. 2021;11(8):1188. DOI: 10.3390/biom11081188","Meimand S.E., Pour-Rashidi A., Shahrbabak M.M., Mohammadi E., Meimand F.E., Rezaei N. The prognostication potential of BRCA genes expression in gliomas: a genetic survival analysis study. World Neurosurg. 2022;157:e123–8. DOI: 10.1016/j.wneu.2021.09.107","Sun P., Li Y., Chao X., Li J., Luo R., Li M., et al. Clinical characteristics and prognostic implications of BRCA-associated tumors in males: a pan-tumor survey. BMC Cancer. 2020;20(1):994. DOI: 10.1186/s12885-020-07481-1","Nile D.L., Rae C., Hyndman I.J., Gaze M.N., Mairs R.J. An evaluation in vitro of PARP-1 inhibitors, rucaparib and olaparib, as radiosensitisers for the treatment of neuroblastoma. BMC Cancer. 2016;16:621. DOI: 10.1186/s12885-016-2656-8","Parrish K.E., Cen L., Murray J., Calligaris D., Kizilbash S., Mittapalli R.K., et al. Efficacy of PARP inhibitor rucaparib in orthotopic glioblastoma xenografts is limited by ineffective drug penetration into the central nervous system. Mol Cancer Ther. 2015;14(12):2735–43. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0553","van Vuurden D.G., Hulleman E., Meijer O.L., Wedekind L.E., Kool M., Witt H., et al. PARP inhibition sensitizes childhood high grade glioma, medulloblastoma and ependymoma to radiation. Oncotarget. 2011;2(12):984–96. DOI: 10.18632/oncotarget.362","Chornenkyy Y., Agnihotri S., Yu M., Buczkowicz P., Rakopoulos P., Golbourn B., et al. Poly-ADP-Ribose polymerase as a therapeutic target in pediatric diffuse intrinsic pontine glioma and pediatric high-grade astrocytoma. Mol Cancer Ther. 2015;14(11):2560–8. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0282","Wu S., Gao F., Zheng S., Zhang C., Martinez-Ledesma E., Ezhilarasan R., et al. EGFR amplification induces increased DNA damage response and renders selective sensitivity to talazoparib (PARP Inhibitor) in glioblastoma. Clin Cancer Res. 2020;26(6):1395–407. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-2549","Sachdev E., Tabatabai R., Roy V., Rimel B.J., Mita M.M. PARP inhibition in cancer: an update on clinical development. Target Oncol. 2019;14(6):657–79. DOI: 10.1007/s11523-019-00680-2","Lin F., de Gooijer M.C., Roig E.M., Buil L.C., Christner S.M., Beumer J.H., et al. ABCB1, ABCG2, and PTEN determine the response of glioblastoma to temozolomide and ABT-888 therapy. Clin Cancer Res. 2014;20(10):2703–13. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0084","Wagner L.M. Profile of veliparib and its potential in the treatment of solid tumors. Onco Targets Ther. 2015;8:1931–9. DOI: 10.2147/OTT.S69935","Barazzuol L., Jena R., Burnet N.G., Meira L.B., Jeynes J.C., Kirkby K.J., et al. Evaluation of poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor ABT-888 combined with radiotherapy and temozolomide in glioblastoma. Radiat Oncol. 2013;8:65. DOI: 10.1186/1748-717X-8-65","Zhiyu Tang, Bin Jiang, Zhenyan Shi, Wenfeng Gong, Yong Liu, Xing Wang, et al. Abstract 1651: BGB-290, a novel PARP inhibitor with unique brain penetration ability, demonstrated strong synergism with temozolomide in subcutaneous and intracranial xenograft models. Cancer Res. 2015;75 (15_Suppl):1651. DOI:10.1158/1538-7445.AM2015-1651","Zimmermann A., Zenke F.T., Chiu L.Y., Dahmen H., Pehl U., Fuchss T., et al. A new class of selective ATM inhibitors as combination partners of DNA double-strand break inducing cancer therapies. Mol Cancer Ther. 2022;21(6):859–70. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-21-0934","Priya B., Ravi S., Kirubakaran S. Targeting ATM and ATR for cancer therapeutics: Inhibitors in clinic. Drug Discov Today. 2023;28(8):103662. DOI: 10.1016/j.drudis.2023.103662","Manic G., Obrist F., Sistigu A., Vitale I. Trial watch: targeting ATMCHK2 and ATR-CHK1 pathways for anticancer therapy. Mol Cell Oncol. 2015;2(4):e1012976. DOI: 10.1080/23723556.2015.1012976","Smith H.L., Southgate H., Tweddle D.A., Curtin N.J. DNA damage checkpoint kinases in cancer. Expert Rev Mol Med. 2020;22:e2. DOI: 10.1017/erm.2020.3","Blake S.M., Stricker S.H., Halavach H., Poetsch A.R., Cresswell G., Kelly G., et al. Inactivation of the ATMIN/ATM pathway protects against glioblastoma formation. Elife. 2016;5:e08711. DOI: 10.7554/eLife.08711","Vecchio D., Daga A., Carra E., Marubbi D., Raso A., Mascelli S., et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and efficacy on pediatric tumors of the glioma radiosensitizer KU60019. Int J Cancer. 2015;136(6):1445–57. DOI: 10.1002/ijc.29121","Jin M.H., Oh D.Y. ATM in DNA repair in cancer. Pharmacol Ther. 2019;203:107391. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2019.07.002","Chen J., Laverty D.J., Talele S., Bale A., Carlson B.L., Porath K.A., et al. Aberrant ATM signaling and homology-directed DNA repair as a vulnerability of p53-mutant GBM to AZD1390-mediated radiosensitization. Sci Transl Med. 2024;16(734):eadj5962. DOI: 10.1126/scitranslmed.adj5962","Lozinski M., Bowden N.A., Graves M.C., Fay M., Day B.W., Stringer B.W., et al. ATR inhibition using gartisertib enhances cell death and synergises with temozolomide and radiation in patient-derived glioblastoma cell lines. Oncotarget. 2024;15:1–18. DOI: 10.18632/oncotarget.28551","Peng C., Chen Z., Wang S., Wang H.W., Qiu W., Zhao L., et al. The error-prone DNA polymerase κ promotes temozolomide resistance in glioblastoma through Rad17-dependent activation of ATR-Chk1 signaling. Cancer Res. 2016;76(8):2340–53. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1884","Aasland D., Götzinger L., Hauck L., Berte N., Meyer J., Effenberger M., et al. Temozolomide induces senescence and repression of DNA repair pathways in glioblastoma cells via activation of ATR-CHK1, p21, and NF-κB. Cancer Res. 2019;79(1):99–113. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-1733","Ganesa S., Sule A., Sundaram R.K., Bindra R.S. Mismatch repair proteins play a role in ATR activation upon temozolomide treatment in MGMT-methylated glioblastoma. Sci Rep. 2022;12(1):5827. DOI: 10.1038/s41598-022-09614-x","Chang K.F., Liu C.Y., Huang Y.C., Hsiao C.Y., Tsai N.M. Downregulation of VEGFR2 signaling by cedrol abrogates VEGF-driven angiogenesis and proliferation of glioblastoma cells through AKT/P70S6K and MAPK/ERK1/2 pathways. Oncol Lett. 2023;26(2):342. DOI: 10.3892/ol.2023.13928","Gilbert M.R., Dignam J.J., Armstrong T.S., Wefel J.S., Blumenthal D.T., Vogelbaum M.A., et al. A randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med. 2014;370(8):699–708. DOI: 10.1056/NEJMoa1308573","Carmell N., Rominiyi O., Myers K.N., McGarrity-Cottrell C., Vanderlinden A., Lad N., et al. Identification and validation of ERK5 as a DNA damage modulating drug target in glioblastoma. Cancers (Basel). 2021;13(5):944. DOI: 10.3390/cancers13050944","Koncar R.F., Dey B.R., Stanton A.J., Agrawal N., Wassell M.L., McCarl L.H., et al. Identification of novel RAS signaling therapeutic vulnerabilities in diffuse intrinsic pontine gliomas. Cancer Res. 2019;79(16):4026–41. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-3521","Tripathi S., Najem H., Mahajan A.S., Zhang P., Low J.T., Stegh A.H., et al. cGAS-STING pathway targeted therapies and their applications in the treatment of high-grade glioma. F1000Res. 2022;11:1010. DOI: 10.12688/f1000research.125163.1","Low J.T., Brown M.C., Reitman Z.J., Bernstock J.D., Markert J.M., Friedman G.K., et al. Understanding and therapeutically exploiting cGAS/STING signaling in glioblastoma. J Clin Invest. 2024;134(2):e163452. DOI: 10.1172/JCI163452","He Y., Yang Y., Huang W., Yang S., Xue X., Zhu K., et al. Manganese facilitated cGAS-STING-IFNI pathway activation induced by ionizing radiation in glioma cells. Int J Radiat Biol. 2023;99(12):1890–907. DOI: 10.1080/09553002.2023.2232011"],"dc.citation.ru":["Roda D., Veiga P., Melo J.B., Carreira I.M., Ribeiro I.P. Principles in the Management of Glioblastoma. Genes (Basel). 2024;15(4):501. DOI: 10.3390/genes15040501","Read R.D., Tapp Z.M., Rajappa P., Hambardzumyan D. Glioblastoma microenvironment-from biology to therapy. Genes Dev. 2024;38(9– 10):360–79. DOI: 10.1101/gad.351427.123","Németh E., Szüts D. The mutagenic consequences of defective DNA repair. DNA Repair (Amst). 2024;139:103694. DOI: 10.1016/j.dnarep.2024.103694","Hopkins J.L., Lan L., Zou L. DNA repair defects in cancer and therapeutic opportunities. Genes Dev. 2022;36(5–6):278–93. DOI: 10.1101/gad.349431.122","Ikliptikawati D.K., Hirai N., Makiyama K., Sabit H., Kinoshita M., Matsumoto K., et al. Nuclear transport surveillance of p53 by nuclear pores in glioblastoma. Cell Rep. 2023;42(8):112882. DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112882","Le Rhun E., Preusser M., Roth P., Reardon D.A., van den Bent M., Wen P., et al. Molecular targeted therapy of glioblastoma. Cancer Treat Rev. 2019;80:101896. DOI: 10.1016/j.ctrv.2019.101896","Butler M., Pongor L., Su Y.T., Xi L., Raffeld M., Quezado M., et al. MGMT Status as a clinical biomarker in glioblastoma. Trends Cancer. 2020;6(5):380–91. DOI: 10.1016/j.trecan.2020.02.010","Hashemi M., Etemad S., Rezaei S., Ziaolhagh S., Rajabi R., Rahmanian P., et al. Progress in targeting PTEN/PI3K/Akt axis in glioblastoma therapy: Revisiting molecular interactions. Biomed Pharmacother. 2023;158:114204. DOI: 10.1016/j.biopha.2022.114204","Oksenych V., Kainov D.E. DNA Damage Response. Biomolecules. 2021;11(1):123. DOI: 10.3390/biom11010123","Chappidi N., Quail T., Doll S., Vogel L.T., Aleksandrov R., Felekyan S., et al. PARP1-DNA co-condensation drives DNA repair site assembly to prevent disjunction of broken DNA ends. Cell. 2024;187(4):945–61. e18. DOI: 10.1016/j.cell.2024.01.015","Cheng B., Pan W., Xing Y., Xiao Y., Chen J., Xu Z. Recent advances in DDR (DNA damage response) inhibitors for cancer therapy. Eur J Med Chem. 2022;230:114109. DOI: 10.1016/j.ejmech.2022.114109","Chatterjee N., Walker G.C. Mechanisms of DNA damage, repair, and mutagenesis. Environ Mol Mutagen. 2017;58(5):235–63. DOI: 10.1002/em.22087","Jurkovicova D., Neophytou C.M., Gašparović A.Č., Gonçalves A.C. DNA Damage Response in Cancer Therapy and Resistance: Challenges and Opportunities. Int J Mol Sci. 2022;23(23):14672. DOI: 10.3390/ijms232314672","Alghoul E., Basbous J., Constantinou A. Compartmentalization of the DNA damage response: Mechanisms and functions. DNA Repair (Amst). 2023;128:103524. DOI: 10.1016/j.dnarep.2023.103524","Vernì F. DNA damage response (DDR) and DNA repair. Int J Mol Sci. 2022;23(13):7204. DOI: 10.3390/ijms23137204","Wu L., Sowers J.R., Zhang Y., Ren J. Targeting DNA damage response in cardiovascular diseases: from pathophysiology to therapeutic implications. Cardiovasc Res. 2023;119(3):691–709. DOI: 10.1093/cvr/cvac080","Sareen H., Ma Y., Becker T.M., Roberts T.L., de Souza P., Powter B. Molecular Biomarkers in Glioblastoma: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Mol Sci. 2022;23(16):8835. DOI: 10.3390/ijms23168835","Lee Y.C., Lee Y.L., Li C.Y. BRCA Genes and Related Cancers: A Meta-Analysis from Epidemiological Cohort Studies. Medicina (Kaunas). 2021;57(9):905. DOI: 10.3390/medicina57090905","Jing X., Yang F., Shao C., Wei K., Xie M., Shen H., et al. Role of hypoxia in cancer therapy by regulating the tumor microenvironment. Mol Cancer. 2019;18(1):157. DOI: 10.1186/s12943-019-1089-9","Scanlon S.E., Glazer P.M. Multifaceted control of DNA repair pathways by the hypoxic tumor microenvironment. DNA Repair (Amst). 2015;32:180–9. DOI: 10.1016/j.dnarep.2015.04.030","Li M., Thorne R.F., Shi R., Zhang X.D., Li J., Li J., et al. DDIT3 directs a dual mechanism to balance glycolysis and oxidative phosphorylation during glutamine deprivation. Adv Sci (Weinh). 2021;8(11):e2003732. DOI: 10.1002/advs.202003732","Tran T.Q., Ishak Gabra M.B., Lowman X.H., Yang Y., Reid M.A., Pan M., et al. Glutamine deficiency induces DNA alkylation damage and sensitizes cancer cells to alkylating agents through inhibition of ALKBH enzymes. PLoS Biol. 2017;15(11):e2002810. DOI: 10.1371/journal.pbio.2002810","Goldstein M., Kastan M.B. The DNA damage response: implications for tumor responses to radiation and chemotherapy. Annu Rev Med. 2015;66:129–43. DOI: 10.1146/annurev-med-081313-121208","Shaw R., Basu M., Karmakar S., Ghosh M.K. MGMT in TMZ-based glioma therapy: Multifaceted insights and clinical trial perspectives. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2024;1871(3):119673. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2024.119673","Brawanski K.R., Sprung S., Freyschlag C.F., Hoeftberger R., Ströbel T., Haybaeck J., et al. Influence of MMR, MGMT promotor methylation and protein expression on overall and progression-free survival in primary glioblastoma patients treated with temozolomide. Int J Mol Sci. 2023;24(7):6184. DOI: 10.3390/ijms24076184","Fahrer J., Christmann M. DNA Alkylation Damage by Nitrosamines and Relevant DNA Repair Pathways. Int J Mol Sci. 2023;24(5):4684. DOI: 10.3390/ijms24054684","Tang J.B., Svilar D., Trivedi R.N., Wang X.H., Goellner E.M., Moore B., et al. N-methylpurine DNA glycosylase and DNA polymerase beta modulate BER inhibitor potentiation of glioma cells to temozolomide. Neuro Oncol. 2011;13(5):471–86. DOI: 10.1093/neuonc/nor011","Liu J., Bi K., Yang R., Li H., Nikitaki Z., Chang L. Role of DNA damage and repair in radiation cancer therapy: a current update and a look to the future. Int J Radiat Biol. 2020;96(11):1329–38. DOI: 10.1080/09553002.2020.1807641","Ghosh S., Ghosh A. Activation of DNA damage response signaling in mammalian cells by ionizing radiation. Free Radic Res. 2021;55(5):581–94. DOI: 10.1080/10715762.2021.1876853","Carusillo A., Mussolino C. DNA damage: from threat to treatment. Cells. 2020;9(7):1665. DOI: 10.3390/cells9071665","Choi J.E., Chung W.H. Synthetic lethal interaction between oxidative stress response and DNA damage repair in the budding yeast and its application to targeted anticancer therapy. J Microbiol. 2019;57(1):9– 17. DOI: 10.1007/s12275-019-8475-2","Vitale I., Kroemer G. Spontaneous DNA damage propels tumorigenicity. Cell Res. 2017;27(6):720–1. DOI: 10.1038/cr.2017.43","Graziano S., Gonzalo S. Mechanisms of oncogene-induced genomic instability. Biophys Chem. 2017;225:49–57. DOI: 10.1016/j.bpc.2016.11.008","Campisi J. Aging, cellular senescence, and cancer. Annu Rev Physiol. 2013;75:685–705. DOI: 10.1146/annurev-physiol-030212-183653","Yabo Y.A., Niclou S.P., Golebiewska A. Cancer cell heterogeneity and plasticity: A paradigm shift in glioblastoma. Neuro Oncol. 2022;24(5):669–82. DOI: 10.1093/neuonc/noab269","Li C., Qiu S., Liu X., Guo F., Zhai J., Li Z., et al. Extracellular matrixderived mechanical force governs breast cancer cell stemness and quiescence transition through integrin-DDR signaling. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):247. DOI: 10.1038/s41392-023-01453-0","Barzegar Behrooz A., Syahir A., Ahmad S. CD133: beyond a cancer stem cell biomarker. J Drug Target. 2019;27(3):257–69. DOI: 10.1080/1061186X.2018.1479756","Min D.W., Kim H.P., Kim J., Wen X., Kim S., Cho Y.W., et al. Phenotype-based single cell sequencing identifies diverse genetic subclones in CD133 positive cancer stem cells. Biochem Biophys Res Commun. 2021;558:209–15. DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.09.005","Ropolo M., Daga A., Griffero F., Foresta M., Casartelli G., Zunino A., et al. Comparative analysis of DNA repair in stem and nonstem glioma cell cultures. Mol Cancer Res. 2009;7(3):383–92. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-08-0409","Bao S., Wu Q., McLendon R.E., Hao Y., Shi Q., Hjelmeland A.B., et al. Glioma stem cells promote radioresistance by preferential activation of the DNA damage response. Nature. 2006;444(7120):756–60. DOI: 10.1038/nature05236","Cantidio F.S., Gil G.O.B., Queiroz I.N., Regalin M. Glioblastoma — treatment and obstacles. Rep Pract Oncol Radiother. 2022;27(4):744– 53. DOI: 10.5603/RPOR.a2022.0076","Liu G., Yuan X., Zeng Z., Tunici P., Ng H., Abdulkadir I.R., et al. Analysis of gene expression and chemoresistance of CD133+ cancer stem cells in glioblastoma. Mol Cancer. 2006;5:67. DOI: 10.1186/1476-4598-5-67","Beier D., Schulz J.B., Beier C.P. Chemoresistance of glioblastoma cancer stem cells — much more complex than expected. Mol Cancer. 2011;10:128. DOI: 10.1186/1476-4598-10-128","Puigvert J.C., Sanjiv K., Helleday T. Targeting DNA repair, DNA metabolism and replication stress as anti-cancer strategies. FEBS J. 2016;283(2):232–45. DOI: 10.1111/febs.13574","Efimova E.V., Takahashi S., Shamsi N.A., Wu D., Labay E., Ulanovskaya O.A., et al. Linking cancer metabolism to DNA repair and accelerated senescence. Mol Cancer Res. 2016;14(2):173–84. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-15-0263","Barba I., Carrillo-Bosch L., Seoane J. Targeting the Warburg Effect in Cancer: Where Do We Stand? Int J Mol Sci. 2024;25(6):3142. DOI: 10.3390/ijms25063142","Liu X., Li Z., Zhao Q., Zhou X., Wang Y., Zhao G., et al. Capsaicin reverses cisplatin resistance in tongue squamous cell carcinoma by inhibiting the Warburg effect and facilitating mitochondrialdependent apoptosis via the AMPK/AKT/mTOR axis. Cell Biol Int. 2024;48(8):1097–110. DOI: 10.1002/cbin.12169","Wen S.S., Wu Y.J., Wang J.Y., Ni Z.X., Dong S., Xie X.J., et al. BRAFV600E/p-ERK/p-DRP1(Ser616) promotes tumor progression and reprogramming of glucose metabolism in papillary thyroid cancer. Thyroid. 2024;34(10):1246–59. DOI: 10.1089/thy.2023.0700","Pothuri B., Brodsky A.L., Sparano J.A., Blank S.V., Kim M., Hershman D.L., et al. Phase I and pharmacokinetic study of veliparib, a PARP inhibitor, and pegylated liposomal doxorubicin (PLD) in recurrent gynecologic cancer and triple negative breast cancer with long-term follow-up. Cancer Chemother Pharmacol. 2020;85(4):741–51. DOI: 10.1007/s00280-020-04030-2","Dibitetto D., Widmer C.A., Rottenberg S. PARPi, BRCA, and gaps: controversies and future research. Trends Cancer. 2024;10(9):857–69. DOI: 10.1016/j.trecan.2024.06.008","Cucchi D., Gibson A., Martin S.A. The emerging relationship between metabolism and DNA repair. Cell Cycle. 2021;20(10):943–59. DOI: 10.1080/15384101.2021.1912889","Koo S.Y., Park E.J., Noh H.J., Jo S.M., Ko B.K., Shin H.J., et al. Ubiquitination Links DNA Damage and Repair Signaling to Cancer Metabolism. Int J Mol Sci. 2023;24(9):8441. DOI: 10.3390/ijms24098441","Helleday T., Rudd S.G. Targeting the DNA damage response and repair in cancer through nucleotide metabolism. Mol Oncol. 2022;16(21):3792–810. DOI: 10.1002/1878-0261.13227","Govoni M., Rossi V., Di Stefano G., Manerba M. Lactate upregulates the expression of DNA repair genes, causing intrinsic resistance of cancer cells to cisplatin. Pathol Oncol Res. 2021;27:1609951. DOI: 10.3389/pore.2021.1609951","Fan Z., Ye M., Liu D., Zhou W., Zeng T., He S., et al. Lactate drives the ESM1-SCD1 axis to inhibit the antitumor CD8+ T-cell response by activating the Wnt/β-catenin pathway in ovarian cancer cells and inducing cisplatin resistance. Int Immunopharmacol. 2024;137:112461. DOI: 10.1016/j.intimp.2024.112461","Kathagen-Buhmann A., Schulte A., Weller J., Holz M., Herold-Mende C., Glass R., et al. Glycolysis and the pentose phosphate pathway are differentially associated with the dichotomous regulation of glioblastoma cell migration versus proliferation. Neuro Oncol. 2016;18(9):1219–29. DOI: 10.1093/neuonc/now024","Marin-Valencia I., Cho S.K., Rakheja D., Hatanpaa K.J., Kapur P., Mashimo T., et al. Glucose metabolism via the pentose phosphate pathway, glycolysis and Krebs cycle in an orthotopic mouse model of human brain tumors. NMR Biomed. 2012;25(10):1177–86. DOI: 10.1002/nbm.2787","Zhu Z., Kiang K.M., Li N., Liu J., Zhang P., Jin L., et al. Folate enzyme MTHFD2 links one-carbon metabolism to unfolded protein response in glioblastoma. Cancer Lett. 2022;549:215903. DOI: 10.1016/j.canlet.2022.215903","Yuen C.A., Asuthkar S., Guda M.R., Tsung A.J., Velpula K.K. Cancer stem cell molecular reprogramming of the Warburg effect in glioblastomas: a new target gleaned from an old concept. CNS Oncol. 2016;5(2):101–8. DOI: 10.2217/cns-2015-0006","Mukherjee J., Ohba S., See W.L., Phillips J.J., Molinaro A.M., Pieper R.O. PKM2 uses control of HuR localization to regulate p27 and cell cycle progression in human glioblastoma cells. Int J Cancer. 2016;139(1):99–111. DOI: 10.1002/ijc.30041","Goidts V., Bageritz J., Puccio L., Nakata S., Zapatka M., Barbus S., et al. RNAi screening in glioma stem-like cells identifies PFKFB4 as a key molecule important for cancer cell survival. Oncogene. 2012;31(27):3235–43. DOI: 10.1038/onc.2011.490","Khan F., Lin Y., Ali H., Pang L., Dunterman M., Hsu W.H., et al. Lactate dehydrogenase A regulates tumor-macrophage symbiosis to promote glioblastoma progression. Nat Commun. 2024;15(1):1987. DOI: 10.1038/s41467-024-46193-z","Nguyen T.T.T., Zhang Y., Shang E., Shu C., Torrini C., Zhao J., et al. HDAC inhibitors elicit metabolic reprogramming by targeting superenhancers in glioblastoma models. J Clin Invest. 2020;130(7):3699– 716. DOI: 10.1172/JCI129049","Guyon J., Fernandez-Moncada I., Larrieu C.M., Bouchez C.L., Pagano Zottola A.C., Galvis J., et al. Lactate dehydrogenases promote glioblastoma growth and invasion via a metabolic symbiosis. EMBO Mol Med. 2022;14(12):e15343. DOI: 10.15252/emmm.202115343","Valvona C.J., Fillmore H.L., Nunn P.B., Pilkington G.J. The Regulation and function of lactate dehydrogenase a: therapeutic potential in brain tumor. Brain Pathol. 2016;26(1):3–17. DOI: 10.1111/bpa.12299","Malaquin N., Carrier-Leclerc A., Dessureault M., Rodier F. DDR-mediated crosstalk between DNA-damaged cells and their microenvironment. Front Genet. 2015;6:94. DOI: 10.3389/fgene.2015.00094","Wang J.Y.J. Cell death response to DNA damage. Yale J Biol Med. 2019;92(4):771–9. PMID: 31866794","Bigge J., Koebbe L.L., Giel A.S., Bornholdt D., Buerfent B., Dasmeh P., et al. Expression quantitative trait loci influence DNA damage-induced apoptosis in cancer. BMC Genomics. 2024;25(1):1168. DOI: 10.1186/s12864-024-11068-6","Wu S., Li X., Gao F., de Groot J.F., Koul D., Yung W.K.A. PARP-mediated PARylation of MGMT is critical to promote repair of temozolomide-induced O6-methylguanine DNA damage in glioblastoma. Neuro Oncol. 2021;23(6):920–31. DOI: 10.1093/neuonc/noab003","Yuan A.L., Meode M., Tan M., Maxwell L., Bering E.A., Pedersen H., et al. PARP inhibition suppresses the emergence of temozolomide resistance in a model system. J Neurooncol. 2020;148(3):463–72. DOI: 10.1007/s11060-020-03561-1","Xavier M.A., Rezende F., Titze-de-Almeida R., Cornelissen B. BRCAness as a biomarker of susceptibility to PARP inhibitors in glioblastoma multiforme. Biomolecules. 2021;11(8):1188. DOI: 10.3390/biom11081188","Meimand S.E., Pour-Rashidi A., Shahrbabak M.M., Mohammadi E., Meimand F.E., Rezaei N. The prognostication potential of BRCA genes expression in gliomas: a genetic survival analysis study. World Neurosurg. 2022;157:e123–8. DOI: 10.1016/j.wneu.2021.09.107","Sun P., Li Y., Chao X., Li J., Luo R., Li M., et al. Clinical characteristics and prognostic implications of BRCA-associated tumors in males: a pan-tumor survey. BMC Cancer. 2020;20(1):994. DOI: 10.1186/s12885-020-07481-1","Nile D.L., Rae C., Hyndman I.J., Gaze M.N., Mairs R.J. An evaluation in vitro of PARP-1 inhibitors, rucaparib and olaparib, as radiosensitisers for the treatment of neuroblastoma. BMC Cancer. 2016;16:621. DOI: 10.1186/s12885-016-2656-8","Parrish K.E., Cen L., Murray J., Calligaris D., Kizilbash S., Mittapalli R.K., et al. Efficacy of PARP inhibitor rucaparib in orthotopic glioblastoma xenografts is limited by ineffective drug penetration into the central nervous system. Mol Cancer Ther. 2015;14(12):2735–43. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0553","van Vuurden D.G., Hulleman E., Meijer O.L., Wedekind L.E., Kool M., Witt H., et al. PARP inhibition sensitizes childhood high grade glioma, medulloblastoma and ependymoma to radiation. Oncotarget. 2011;2(12):984–96. DOI: 10.18632/oncotarget.362","Chornenkyy Y., Agnihotri S., Yu M., Buczkowicz P., Rakopoulos P., Golbourn B., et al. Poly-ADP-Ribose polymerase as a therapeutic target in pediatric diffuse intrinsic pontine glioma and pediatric high-grade astrocytoma. Mol Cancer Ther. 2015;14(11):2560–8. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0282","Wu S., Gao F., Zheng S., Zhang C., Martinez-Ledesma E., Ezhilarasan R., et al. EGFR amplification induces increased DNA damage response and renders selective sensitivity to talazoparib (PARP Inhibitor) in glioblastoma. Clin Cancer Res. 2020;26(6):1395–407. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-2549","Sachdev E., Tabatabai R., Roy V., Rimel B.J., Mita M.M. PARP inhibition in cancer: an update on clinical development. Target Oncol. 2019;14(6):657–79. DOI: 10.1007/s11523-019-00680-2","Lin F., de Gooijer M.C., Roig E.M., Buil L.C., Christner S.M., Beumer J.H., et al. ABCB1, ABCG2, and PTEN determine the response of glioblastoma to temozolomide and ABT-888 therapy. Clin Cancer Res. 2014;20(10):2703–13. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0084","Wagner L.M. Profile of veliparib and its potential in the treatment of solid tumors. Onco Targets Ther. 2015;8:1931–9. DOI: 10.2147/OTT.S69935","Barazzuol L., Jena R., Burnet N.G., Meira L.B., Jeynes J.C., Kirkby K.J., et al. Evaluation of poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor ABT-888 combined with radiotherapy and temozolomide in glioblastoma. Radiat Oncol. 2013;8:65. DOI: 10.1186/1748-717X-8-65","Zhiyu Tang, Bin Jiang, Zhenyan Shi, Wenfeng Gong, Yong Liu, Xing Wang, et al. Abstract 1651: BGB-290, a novel PARP inhibitor with unique brain penetration ability, demonstrated strong synergism with temozolomide in subcutaneous and intracranial xenograft models. Cancer Res. 2015;75 (15_Suppl):1651. DOI:10.1158/1538-7445.AM2015-1651","Zimmermann A., Zenke F.T., Chiu L.Y., Dahmen H., Pehl U., Fuchss T., et al. A new class of selective ATM inhibitors as combination partners of DNA double-strand break inducing cancer therapies. Mol Cancer Ther. 2022;21(6):859–70. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-21-0934","Priya B., Ravi S., Kirubakaran S. Targeting ATM and ATR for cancer therapeutics: Inhibitors in clinic. Drug Discov Today. 2023;28(8):103662. DOI: 10.1016/j.drudis.2023.103662","Manic G., Obrist F., Sistigu A., Vitale I. Trial watch: targeting ATMCHK2 and ATR-CHK1 pathways for anticancer therapy. Mol Cell Oncol. 2015;2(4):e1012976. DOI: 10.1080/23723556.2015.1012976","Smith H.L., Southgate H., Tweddle D.A., Curtin N.J. DNA damage checkpoint kinases in cancer. Expert Rev Mol Med. 2020;22:e2. DOI: 10.1017/erm.2020.3","Blake S.M., Stricker S.H., Halavach H., Poetsch A.R., Cresswell G., Kelly G., et al. Inactivation of the ATMIN/ATM pathway protects against glioblastoma formation. Elife. 2016;5:e08711. DOI: 10.7554/eLife.08711","Vecchio D., Daga A., Carra E., Marubbi D., Raso A., Mascelli S., et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and efficacy on pediatric tumors of the glioma radiosensitizer KU60019. Int J Cancer. 2015;136(6):1445–57. DOI: 10.1002/ijc.29121","Jin M.H., Oh D.Y. ATM in DNA repair in cancer. Pharmacol Ther. 2019;203:107391. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2019.07.002","Chen J., Laverty D.J., Talele S., Bale A., Carlson B.L., Porath K.A., et al. Aberrant ATM signaling and homology-directed DNA repair as a vulnerability of p53-mutant GBM to AZD1390-mediated radiosensitization. Sci Transl Med. 2024;16(734):eadj5962. DOI: 10.1126/scitranslmed.adj5962","Lozinski M., Bowden N.A., Graves M.C., Fay M., Day B.W., Stringer B.W., et al. ATR inhibition using gartisertib enhances cell death and synergises with temozolomide and radiation in patient-derived glioblastoma cell lines. Oncotarget. 2024;15:1–18. DOI: 10.18632/oncotarget.28551","Peng C., Chen Z., Wang S., Wang H.W., Qiu W., Zhao L., et al. The error-prone DNA polymerase κ promotes temozolomide resistance in glioblastoma through Rad17-dependent activation of ATR-Chk1 signaling. Cancer Res. 2016;76(8):2340–53. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1884","Aasland D., Götzinger L., Hauck L., Berte N., Meyer J., Effenberger M., et al. Temozolomide induces senescence and repression of DNA repair pathways in glioblastoma cells via activation of ATR-CHK1, p21, and NF-κB. Cancer Res. 2019;79(1):99–113. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-1733","Ganesa S., Sule A., Sundaram R.K., Bindra R.S. Mismatch repair proteins play a role in ATR activation upon temozolomide treatment in MGMT-methylated glioblastoma. Sci Rep. 2022;12(1):5827. DOI: 10.1038/s41598-022-09614-x","Chang K.F., Liu C.Y., Huang Y.C., Hsiao C.Y., Tsai N.M. Downregulation of VEGFR2 signaling by cedrol abrogates VEGF-driven angiogenesis and proliferation of glioblastoma cells through AKT/P70S6K and MAPK/ERK1/2 pathways. Oncol Lett. 2023;26(2):342. DOI: 10.3892/ol.2023.13928","Gilbert M.R., Dignam J.J., Armstrong T.S., Wefel J.S., Blumenthal D.T., Vogelbaum M.A., et al. A randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med. 2014;370(8):699–708. DOI: 10.1056/NEJMoa1308573","Carmell N., Rominiyi O., Myers K.N., McGarrity-Cottrell C., Vanderlinden A., Lad N., et al. Identification and validation of ERK5 as a DNA damage modulating drug target in glioblastoma. Cancers (Basel). 2021;13(5):944. DOI: 10.3390/cancers13050944","Koncar R.F., Dey B.R., Stanton A.J., Agrawal N., Wassell M.L., McCarl L.H., et al. Identification of novel RAS signaling therapeutic vulnerabilities in diffuse intrinsic pontine gliomas. Cancer Res. 2019;79(16):4026–41. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-3521","Tripathi S., Najem H., Mahajan A.S., Zhang P., Low J.T., Stegh A.H., et al. cGAS-STING pathway targeted therapies and their applications in the treatment of high-grade glioma. F1000Res. 2022;11:1010. DOI: 10.12688/f1000research.125163.1","Low J.T., Brown M.C., Reitman Z.J., Bernstock J.D., Markert J.M., Friedman G.K., et al. Understanding and therapeutically exploiting cGAS/STING signaling in glioblastoma. J Clin Invest. 2024;134(2):e163452. DOI: 10.1172/JCI163452","He Y., Yang Y., Huang W., Yang S., Xue X., Zhu K., et al. Manganese facilitated cGAS-STING-IFNI pathway activation induced by ionizing radiation in glioma cells. Int J Radiat Biol. 2023;99(12):1890–907. DOI: 10.1080/09553002.2023.2232011"],"dc.citation.en":["Roda D., Veiga P., Melo J.B., Carreira I.M., Ribeiro I.P. Principles in the Management of Glioblastoma. Genes (Basel). 2024;15(4):501. DOI: 10.3390/genes15040501","Read R.D., Tapp Z.M., Rajappa P., Hambardzumyan D. Glioblastoma microenvironment-from biology to therapy. Genes Dev. 2024;38(9– 10):360–79. DOI: 10.1101/gad.351427.123","Németh E., Szüts D. The mutagenic consequences of defective DNA repair. DNA Repair (Amst). 2024;139:103694. DOI: 10.1016/j.dnarep.2024.103694","Hopkins J.L., Lan L., Zou L. DNA repair defects in cancer and therapeutic opportunities. Genes Dev. 2022;36(5–6):278–93. DOI: 10.1101/gad.349431.122","Ikliptikawati D.K., Hirai N., Makiyama K., Sabit H., Kinoshita M., Matsumoto K., et al. Nuclear transport surveillance of p53 by nuclear pores in glioblastoma. Cell Rep. 2023;42(8):112882. DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112882","Le Rhun E., Preusser M., Roth P., Reardon D.A., van den Bent M., Wen P., et al. Molecular targeted therapy of glioblastoma. Cancer Treat Rev. 2019;80:101896. DOI: 10.1016/j.ctrv.2019.101896","Butler M., Pongor L., Su Y.T., Xi L., Raffeld M., Quezado M., et al. MGMT Status as a clinical biomarker in glioblastoma. Trends Cancer. 2020;6(5):380–91. DOI: 10.1016/j.trecan.2020.02.010","Hashemi M., Etemad S., Rezaei S., Ziaolhagh S., Rajabi R., Rahmanian P., et al. Progress in targeting PTEN/PI3K/Akt axis in glioblastoma therapy: Revisiting molecular interactions. Biomed Pharmacother. 2023;158:114204. DOI: 10.1016/j.biopha.2022.114204","Oksenych V., Kainov D.E. DNA Damage Response. Biomolecules. 2021;11(1):123. DOI: 10.3390/biom11010123","Chappidi N., Quail T., Doll S., Vogel L.T., Aleksandrov R., Felekyan S., et al. PARP1-DNA co-condensation drives DNA repair site assembly to prevent disjunction of broken DNA ends. Cell. 2024;187(4):945–61. e18. DOI: 10.1016/j.cell.2024.01.015","Cheng B., Pan W., Xing Y., Xiao Y., Chen J., Xu Z. Recent advances in DDR (DNA damage response) inhibitors for cancer therapy. Eur J Med Chem. 2022;230:114109. DOI: 10.1016/j.ejmech.2022.114109","Chatterjee N., Walker G.C. Mechanisms of DNA damage, repair, and mutagenesis. Environ Mol Mutagen. 2017;58(5):235–63. DOI: 10.1002/em.22087","Jurkovicova D., Neophytou C.M., Gašparović A.Č., Gonçalves A.C. DNA Damage Response in Cancer Therapy and Resistance: Challenges and Opportunities. Int J Mol Sci. 2022;23(23):14672. DOI: 10.3390/ijms232314672","Alghoul E., Basbous J., Constantinou A. Compartmentalization of the DNA damage response: Mechanisms and functions. DNA Repair (Amst). 2023;128:103524. DOI: 10.1016/j.dnarep.2023.103524","Vernì F. DNA damage response (DDR) and DNA repair. Int J Mol Sci. 2022;23(13):7204. DOI: 10.3390/ijms23137204","Wu L., Sowers J.R., Zhang Y., Ren J. Targeting DNA damage response in cardiovascular diseases: from pathophysiology to therapeutic implications. Cardiovasc Res. 2023;119(3):691–709. DOI: 10.1093/cvr/cvac080","Sareen H., Ma Y., Becker T.M., Roberts T.L., de Souza P., Powter B. Molecular Biomarkers in Glioblastoma: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Mol Sci. 2022;23(16):8835. DOI: 10.3390/ijms23168835","Lee Y.C., Lee Y.L., Li C.Y. BRCA Genes and Related Cancers: A Meta-Analysis from Epidemiological Cohort Studies. Medicina (Kaunas). 2021;57(9):905. DOI: 10.3390/medicina57090905","Jing X., Yang F., Shao C., Wei K., Xie M., Shen H., et al. Role of hypoxia in cancer therapy by regulating the tumor microenvironment. Mol Cancer. 2019;18(1):157. DOI: 10.1186/s12943-019-1089-9","Scanlon S.E., Glazer P.M. Multifaceted control of DNA repair pathways by the hypoxic tumor microenvironment. DNA Repair (Amst). 2015;32:180–9. DOI: 10.1016/j.dnarep.2015.04.030","Li M., Thorne R.F., Shi R., Zhang X.D., Li J., Li J., et al. DDIT3 directs a dual mechanism to balance glycolysis and oxidative phosphorylation during glutamine deprivation. Adv Sci (Weinh). 2021;8(11):e2003732. DOI: 10.1002/advs.202003732","Tran T.Q., Ishak Gabra M.B., Lowman X.H., Yang Y., Reid M.A., Pan M., et al. Glutamine deficiency induces DNA alkylation damage and sensitizes cancer cells to alkylating agents through inhibition of ALKBH enzymes. PLoS Biol. 2017;15(11):e2002810. DOI: 10.1371/journal.pbio.2002810","Goldstein M., Kastan M.B. The DNA damage response: implications for tumor responses to radiation and chemotherapy. Annu Rev Med. 2015;66:129–43. DOI: 10.1146/annurev-med-081313-121208","Shaw R., Basu M., Karmakar S., Ghosh M.K. MGMT in TMZ-based glioma therapy: Multifaceted insights and clinical trial perspectives. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2024;1871(3):119673. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2024.119673","Brawanski K.R., Sprung S., Freyschlag C.F., Hoeftberger R., Ströbel T., Haybaeck J., et al. Influence of MMR, MGMT promotor methylation and protein expression on overall and progression-free survival in primary glioblastoma patients treated with temozolomide. Int J Mol Sci. 2023;24(7):6184. DOI: 10.3390/ijms24076184","Fahrer J., Christmann M. DNA Alkylation Damage by Nitrosamines and Relevant DNA Repair Pathways. Int J Mol Sci. 2023;24(5):4684. DOI: 10.3390/ijms24054684","Tang J.B., Svilar D., Trivedi R.N., Wang X.H., Goellner E.M., Moore B., et al. N-methylpurine DNA glycosylase and DNA polymerase beta modulate BER inhibitor potentiation of glioma cells to temozolomide. Neuro Oncol. 2011;13(5):471–86. DOI: 10.1093/neuonc/nor011","Liu J., Bi K., Yang R., Li H., Nikitaki Z., Chang L. Role of DNA damage and repair in radiation cancer therapy: a current update and a look to the future. Int J Radiat Biol. 2020;96(11):1329–38. DOI: 10.1080/09553002.2020.1807641","Ghosh S., Ghosh A. Activation of DNA damage response signaling in mammalian cells by ionizing radiation. Free Radic Res. 2021;55(5):581–94. DOI: 10.1080/10715762.2021.1876853","Carusillo A., Mussolino C. DNA damage: from threat to treatment. Cells. 2020;9(7):1665. DOI: 10.3390/cells9071665","Choi J.E., Chung W.H. Synthetic lethal interaction between oxidative stress response and DNA damage repair in the budding yeast and its application to targeted anticancer therapy. J Microbiol. 2019;57(1):9– 17. DOI: 10.1007/s12275-019-8475-2","Vitale I., Kroemer G. Spontaneous DNA damage propels tumorigenicity. Cell Res. 2017;27(6):720–1. DOI: 10.1038/cr.2017.43","Graziano S., Gonzalo S. Mechanisms of oncogene-induced genomic instability. Biophys Chem. 2017;225:49–57. DOI: 10.1016/j.bpc.2016.11.008","Campisi J. Aging, cellular senescence, and cancer. Annu Rev Physiol. 2013;75:685–705. DOI: 10.1146/annurev-physiol-030212-183653","Yabo Y.A., Niclou S.P., Golebiewska A. Cancer cell heterogeneity and plasticity: A paradigm shift in glioblastoma. Neuro Oncol. 2022;24(5):669–82. DOI: 10.1093/neuonc/noab269","Li C., Qiu S., Liu X., Guo F., Zhai J., Li Z., et al. Extracellular matrixderived mechanical force governs breast cancer cell stemness and quiescence transition through integrin-DDR signaling. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):247. DOI: 10.1038/s41392-023-01453-0","Barzegar Behrooz A., Syahir A., Ahmad S. CD133: beyond a cancer stem cell biomarker. J Drug Target. 2019;27(3):257–69. DOI: 10.1080/1061186X.2018.1479756","Min D.W., Kim H.P., Kim J., Wen X., Kim S., Cho Y.W., et al. Phenotype-based single cell sequencing identifies diverse genetic subclones in CD133 positive cancer stem cells. Biochem Biophys Res Commun. 2021;558:209–15. DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.09.005","Ropolo M., Daga A., Griffero F., Foresta M., Casartelli G., Zunino A., et al. Comparative analysis of DNA repair in stem and nonstem glioma cell cultures. Mol Cancer Res. 2009;7(3):383–92. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-08-0409","Bao S., Wu Q., McLendon R.E., Hao Y., Shi Q., Hjelmeland A.B., et al. Glioma stem cells promote radioresistance by preferential activation of the DNA damage response. Nature. 2006;444(7120):756–60. DOI: 10.1038/nature05236","Cantidio F.S., Gil G.O.B., Queiroz I.N., Regalin M. Glioblastoma — treatment and obstacles. Rep Pract Oncol Radiother. 2022;27(4):744– 53. DOI: 10.5603/RPOR.a2022.0076","Liu G., Yuan X., Zeng Z., Tunici P., Ng H., Abdulkadir I.R., et al. Analysis of gene expression and chemoresistance of CD133+ cancer stem cells in glioblastoma. Mol Cancer. 2006;5:67. DOI: 10.1186/1476-4598-5-67","Beier D., Schulz J.B., Beier C.P. Chemoresistance of glioblastoma cancer stem cells — much more complex than expected. Mol Cancer. 2011;10:128. DOI: 10.1186/1476-4598-10-128","Puigvert J.C., Sanjiv K., Helleday T. Targeting DNA repair, DNA metabolism and replication stress as anti-cancer strategies. FEBS J. 2016;283(2):232–45. DOI: 10.1111/febs.13574","Efimova E.V., Takahashi S., Shamsi N.A., Wu D., Labay E., Ulanovskaya O.A., et al. Linking cancer metabolism to DNA repair and accelerated senescence. Mol Cancer Res. 2016;14(2):173–84. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-15-0263","Barba I., Carrillo-Bosch L., Seoane J. Targeting the Warburg Effect in Cancer: Where Do We Stand? Int J Mol Sci. 2024;25(6):3142. DOI: 10.3390/ijms25063142","Liu X., Li Z., Zhao Q., Zhou X., Wang Y., Zhao G., et al. Capsaicin reverses cisplatin resistance in tongue squamous cell carcinoma by inhibiting the Warburg effect and facilitating mitochondrialdependent apoptosis via the AMPK/AKT/mTOR axis. Cell Biol Int. 2024;48(8):1097–110. DOI: 10.1002/cbin.12169","Wen S.S., Wu Y.J., Wang J.Y., Ni Z.X., Dong S., Xie X.J., et al. BRAFV600E/p-ERK/p-DRP1(Ser616) promotes tumor progression and reprogramming of glucose metabolism in papillary thyroid cancer. Thyroid. 2024;34(10):1246–59. DOI: 10.1089/thy.2023.0700","Pothuri B., Brodsky A.L., Sparano J.A., Blank S.V., Kim M., Hershman D.L., et al. Phase I and pharmacokinetic study of veliparib, a PARP inhibitor, and pegylated liposomal doxorubicin (PLD) in recurrent gynecologic cancer and triple negative breast cancer with long-term follow-up. Cancer Chemother Pharmacol. 2020;85(4):741–51. DOI: 10.1007/s00280-020-04030-2","Dibitetto D., Widmer C.A., Rottenberg S. PARPi, BRCA, and gaps: controversies and future research. Trends Cancer. 2024;10(9):857–69. DOI: 10.1016/j.trecan.2024.06.008","Cucchi D., Gibson A., Martin S.A. The emerging relationship between metabolism and DNA repair. Cell Cycle. 2021;20(10):943–59. DOI: 10.1080/15384101.2021.1912889","Koo S.Y., Park E.J., Noh H.J., Jo S.M., Ko B.K., Shin H.J., et al. Ubiquitination Links DNA Damage and Repair Signaling to Cancer Metabolism. Int J Mol Sci. 2023;24(9):8441. DOI: 10.3390/ijms24098441","Helleday T., Rudd S.G. Targeting the DNA damage response and repair in cancer through nucleotide metabolism. Mol Oncol. 2022;16(21):3792–810. DOI: 10.1002/1878-0261.13227","Govoni M., Rossi V., Di Stefano G., Manerba M. Lactate upregulates the expression of DNA repair genes, causing intrinsic resistance of cancer cells to cisplatin. Pathol Oncol Res. 2021;27:1609951. DOI: 10.3389/pore.2021.1609951","Fan Z., Ye M., Liu D., Zhou W., Zeng T., He S., et al. Lactate drives the ESM1-SCD1 axis to inhibit the antitumor CD8+ T-cell response by activating the Wnt/β-catenin pathway in ovarian cancer cells and inducing cisplatin resistance. Int Immunopharmacol. 2024;137:112461. DOI: 10.1016/j.intimp.2024.112461","Kathagen-Buhmann A., Schulte A., Weller J., Holz M., Herold-Mende C., Glass R., et al. Glycolysis and the pentose phosphate pathway are differentially associated with the dichotomous regulation of glioblastoma cell migration versus proliferation. Neuro Oncol. 2016;18(9):1219–29. DOI: 10.1093/neuonc/now024","Marin-Valencia I., Cho S.K., Rakheja D., Hatanpaa K.J., Kapur P., Mashimo T., et al. Glucose metabolism via the pentose phosphate pathway, glycolysis and Krebs cycle in an orthotopic mouse model of human brain tumors. NMR Biomed. 2012;25(10):1177–86. DOI: 10.1002/nbm.2787","Zhu Z., Kiang K.M., Li N., Liu J., Zhang P., Jin L., et al. Folate enzyme MTHFD2 links one-carbon metabolism to unfolded protein response in glioblastoma. Cancer Lett. 2022;549:215903. DOI: 10.1016/j.canlet.2022.215903","Yuen C.A., Asuthkar S., Guda M.R., Tsung A.J., Velpula K.K. Cancer stem cell molecular reprogramming of the Warburg effect in glioblastomas: a new target gleaned from an old concept. CNS Oncol. 2016;5(2):101–8. DOI: 10.2217/cns-2015-0006","Mukherjee J., Ohba S., See W.L., Phillips J.J., Molinaro A.M., Pieper R.O. PKM2 uses control of HuR localization to regulate p27 and cell cycle progression in human glioblastoma cells. Int J Cancer. 2016;139(1):99–111. DOI: 10.1002/ijc.30041","Goidts V., Bageritz J., Puccio L., Nakata S., Zapatka M., Barbus S., et al. RNAi screening in glioma stem-like cells identifies PFKFB4 as a key molecule important for cancer cell survival. Oncogene. 2012;31(27):3235–43. DOI: 10.1038/onc.2011.490","Khan F., Lin Y., Ali H., Pang L., Dunterman M., Hsu W.H., et al. Lactate dehydrogenase A regulates tumor-macrophage symbiosis to promote glioblastoma progression. Nat Commun. 2024;15(1):1987. DOI: 10.1038/s41467-024-46193-z","Nguyen T.T.T., Zhang Y., Shang E., Shu C., Torrini C., Zhao J., et al. HDAC inhibitors elicit metabolic reprogramming by targeting superenhancers in glioblastoma models. J Clin Invest. 2020;130(7):3699– 716. DOI: 10.1172/JCI129049","Guyon J., Fernandez-Moncada I., Larrieu C.M., Bouchez C.L., Pagano Zottola A.C., Galvis J., et al. Lactate dehydrogenases promote glioblastoma growth and invasion via a metabolic symbiosis. EMBO Mol Med. 2022;14(12):e15343. DOI: 10.15252/emmm.202115343","Valvona C.J., Fillmore H.L., Nunn P.B., Pilkington G.J. The Regulation and function of lactate dehydrogenase a: therapeutic potential in brain tumor. Brain Pathol. 2016;26(1):3–17. DOI: 10.1111/bpa.12299","Malaquin N., Carrier-Leclerc A., Dessureault M., Rodier F. DDR-mediated crosstalk between DNA-damaged cells and their microenvironment. Front Genet. 2015;6:94. DOI: 10.3389/fgene.2015.00094","Wang J.Y.J. Cell death response to DNA damage. Yale J Biol Med. 2019;92(4):771–9. PMID: 31866794","Bigge J., Koebbe L.L., Giel A.S., Bornholdt D., Buerfent B., Dasmeh P., et al. Expression quantitative trait loci influence DNA damage-induced apoptosis in cancer. BMC Genomics. 2024;25(1):1168. DOI: 10.1186/s12864-024-11068-6","Wu S., Li X., Gao F., de Groot J.F., Koul D., Yung W.K.A. PARP-mediated PARylation of MGMT is critical to promote repair of temozolomide-induced O6-methylguanine DNA damage in glioblastoma. Neuro Oncol. 2021;23(6):920–31. DOI: 10.1093/neuonc/noab003","Yuan A.L., Meode M., Tan M., Maxwell L., Bering E.A., Pedersen H., et al. PARP inhibition suppresses the emergence of temozolomide resistance in a model system. J Neurooncol. 2020;148(3):463–72. DOI: 10.1007/s11060-020-03561-1","Xavier M.A., Rezende F., Titze-de-Almeida R., Cornelissen B. BRCAness as a biomarker of susceptibility to PARP inhibitors in glioblastoma multiforme. Biomolecules. 2021;11(8):1188. DOI: 10.3390/biom11081188","Meimand S.E., Pour-Rashidi A., Shahrbabak M.M., Mohammadi E., Meimand F.E., Rezaei N. The prognostication potential of BRCA genes expression in gliomas: a genetic survival analysis study. World Neurosurg. 2022;157:e123–8. DOI: 10.1016/j.wneu.2021.09.107","Sun P., Li Y., Chao X., Li J., Luo R., Li M., et al. Clinical characteristics and prognostic implications of BRCA-associated tumors in males: a pan-tumor survey. BMC Cancer. 2020;20(1):994. DOI: 10.1186/s12885-020-07481-1","Nile D.L., Rae C., Hyndman I.J., Gaze M.N., Mairs R.J. An evaluation in vitro of PARP-1 inhibitors, rucaparib and olaparib, as radiosensitisers for the treatment of neuroblastoma. BMC Cancer. 2016;16:621. DOI: 10.1186/s12885-016-2656-8","Parrish K.E., Cen L., Murray J., Calligaris D., Kizilbash S., Mittapalli R.K., et al. Efficacy of PARP inhibitor rucaparib in orthotopic glioblastoma xenografts is limited by ineffective drug penetration into the central nervous system. Mol Cancer Ther. 2015;14(12):2735–43. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0553","van Vuurden D.G., Hulleman E., Meijer O.L., Wedekind L.E., Kool M., Witt H., et al. PARP inhibition sensitizes childhood high grade glioma, medulloblastoma and ependymoma to radiation. Oncotarget. 2011;2(12):984–96. DOI: 10.18632/oncotarget.362","Chornenkyy Y., Agnihotri S., Yu M., Buczkowicz P., Rakopoulos P., Golbourn B., et al. Poly-ADP-Ribose polymerase as a therapeutic target in pediatric diffuse intrinsic pontine glioma and pediatric high-grade astrocytoma. Mol Cancer Ther. 2015;14(11):2560–8. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0282","Wu S., Gao F., Zheng S., Zhang C., Martinez-Ledesma E., Ezhilarasan R., et al. EGFR amplification induces increased DNA damage response and renders selective sensitivity to talazoparib (PARP Inhibitor) in glioblastoma. Clin Cancer Res. 2020;26(6):1395–407. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-2549","Sachdev E., Tabatabai R., Roy V., Rimel B.J., Mita M.M. PARP inhibition in cancer: an update on clinical development. Target Oncol. 2019;14(6):657–79. DOI: 10.1007/s11523-019-00680-2","Lin F., de Gooijer M.C., Roig E.M., Buil L.C., Christner S.M., Beumer J.H., et al. ABCB1, ABCG2, and PTEN determine the response of glioblastoma to temozolomide and ABT-888 therapy. Clin Cancer Res. 2014;20(10):2703–13. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0084","Wagner L.M. Profile of veliparib and its potential in the treatment of solid tumors. Onco Targets Ther. 2015;8:1931–9. DOI: 10.2147/OTT.S69935","Barazzuol L., Jena R., Burnet N.G., Meira L.B., Jeynes J.C., Kirkby K.J., et al. Evaluation of poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor ABT-888 combined with radiotherapy and temozolomide in glioblastoma. Radiat Oncol. 2013;8:65. DOI: 10.1186/1748-717X-8-65","Zhiyu Tang, Bin Jiang, Zhenyan Shi, Wenfeng Gong, Yong Liu, Xing Wang, et al. Abstract 1651: BGB-290, a novel PARP inhibitor with unique brain penetration ability, demonstrated strong synergism with temozolomide in subcutaneous and intracranial xenograft models. Cancer Res. 2015;75 (15_Suppl):1651. DOI:10.1158/1538-7445.AM2015-1651","Zimmermann A., Zenke F.T., Chiu L.Y., Dahmen H., Pehl U., Fuchss T., et al. A new class of selective ATM inhibitors as combination partners of DNA double-strand break inducing cancer therapies. Mol Cancer Ther. 2022;21(6):859–70. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-21-0934","Priya B., Ravi S., Kirubakaran S. Targeting ATM and ATR for cancer therapeutics: Inhibitors in clinic. Drug Discov Today. 2023;28(8):103662. DOI: 10.1016/j.drudis.2023.103662","Manic G., Obrist F., Sistigu A., Vitale I. Trial watch: targeting ATMCHK2 and ATR-CHK1 pathways for anticancer therapy. Mol Cell Oncol. 2015;2(4):e1012976. DOI: 10.1080/23723556.2015.1012976","Smith H.L., Southgate H., Tweddle D.A., Curtin N.J. DNA damage checkpoint kinases in cancer. Expert Rev Mol Med. 2020;22:e2. DOI: 10.1017/erm.2020.3","Blake S.M., Stricker S.H., Halavach H., Poetsch A.R., Cresswell G., Kelly G., et al. Inactivation of the ATMIN/ATM pathway protects against glioblastoma formation. Elife. 2016;5:e08711. DOI: 10.7554/eLife.08711","Vecchio D., Daga A., Carra E., Marubbi D., Raso A., Mascelli S., et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and efficacy on pediatric tumors of the glioma radiosensitizer KU60019. Int J Cancer. 2015;136(6):1445–57. DOI: 10.1002/ijc.29121","Jin M.H., Oh D.Y. ATM in DNA repair in cancer. Pharmacol Ther. 2019;203:107391. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2019.07.002","Chen J., Laverty D.J., Talele S., Bale A., Carlson B.L., Porath K.A., et al. Aberrant ATM signaling and homology-directed DNA repair as a vulnerability of p53-mutant GBM to AZD1390-mediated radiosensitization. Sci Transl Med. 2024;16(734):eadj5962. DOI: 10.1126/scitranslmed.adj5962","Lozinski M., Bowden N.A., Graves M.C., Fay M., Day B.W., Stringer B.W., et al. ATR inhibition using gartisertib enhances cell death and synergises with temozolomide and radiation in patient-derived glioblastoma cell lines. Oncotarget. 2024;15:1–18. DOI: 10.18632/oncotarget.28551","Peng C., Chen Z., Wang S., Wang H.W., Qiu W., Zhao L., et al. The error-prone DNA polymerase κ promotes temozolomide resistance in glioblastoma through Rad17-dependent activation of ATR-Chk1 signaling. Cancer Res. 2016;76(8):2340–53. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1884","Aasland D., Götzinger L., Hauck L., Berte N., Meyer J., Effenberger M., et al. Temozolomide induces senescence and repression of DNA repair pathways in glioblastoma cells via activation of ATR-CHK1, p21, and NF-κB. Cancer Res. 2019;79(1):99–113. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-1733","Ganesa S., Sule A., Sundaram R.K., Bindra R.S. Mismatch repair proteins play a role in ATR activation upon temozolomide treatment in MGMT-methylated glioblastoma. Sci Rep. 2022;12(1):5827. DOI: 10.1038/s41598-022-09614-x","Chang K.F., Liu C.Y., Huang Y.C., Hsiao C.Y., Tsai N.M. Downregulation of VEGFR2 signaling by cedrol abrogates VEGF-driven angiogenesis and proliferation of glioblastoma cells through AKT/P70S6K and MAPK/ERK1/2 pathways. Oncol Lett. 2023;26(2):342. DOI: 10.3892/ol.2023.13928","Gilbert M.R., Dignam J.J., Armstrong T.S., Wefel J.S., Blumenthal D.T., Vogelbaum M.A., et al. A randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med. 2014;370(8):699–708. DOI: 10.1056/NEJMoa1308573","Carmell N., Rominiyi O., Myers K.N., McGarrity-Cottrell C., Vanderlinden A., Lad N., et al. Identification and validation of ERK5 as a DNA damage modulating drug target in glioblastoma. Cancers (Basel). 2021;13(5):944. DOI: 10.3390/cancers13050944","Koncar R.F., Dey B.R., Stanton A.J., Agrawal N., Wassell M.L., McCarl L.H., et al. Identification of novel RAS signaling therapeutic vulnerabilities in diffuse intrinsic pontine gliomas. Cancer Res. 2019;79(16):4026–41. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-3521","Tripathi S., Najem H., Mahajan A.S., Zhang P., Low J.T., Stegh A.H., et al. cGAS-STING pathway targeted therapies and their applications in the treatment of high-grade glioma. F1000Res. 2022;11:1010. DOI: 10.12688/f1000research.125163.1","Low J.T., Brown M.C., Reitman Z.J., Bernstock J.D., Markert J.M., Friedman G.K., et al. Understanding and therapeutically exploiting cGAS/STING signaling in glioblastoma. J Clin Invest. 2024;134(2):e163452. DOI: 10.1172/JCI163452","He Y., Yang Y., Huang W., Yang S., Xue X., Zhu K., et al. Manganese facilitated cGAS-STING-IFNI pathway activation induced by ionizing radiation in glioma cells. Int J Radiat Biol. 2023;99(12):1890–907. DOI: 10.1080/09553002.2023.2232011"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/8924"],"dc.date.accessioned_dt":"2025-07-09T13:58:58Z","dc.date.accessioned":["2025-07-09T13:58:58Z"],"dc.date.available":["2025-07-09T13:58:58Z"],"publication_grp":["123456789/8924"],"bi_4_dis_filter":["глиобластома\n|||\nглиобластома","ddr inhibitors\n|||\nDDR inhibitors","онкогенез\n|||\nонкогенез","опухолевые стволовые клетки\n|||\nопухолевые стволовые клетки","ингибиторы ddr\n|||\nингибиторы DDR","metabolism\n|||\nmetabolism","метаболизм\n|||\nметаболизм","химиолучевая терапия\n|||\nхимиолучевая терапия","персонализированная медицина\n|||\nперсонализированная медицина","personalized medicine\n|||\npersonalized medicine","репарация днк\n|||\nрепарация ДНК","повреждение днк\n|||\nповреждение ДНК","oncogenesis\n|||\noncogenesis","dna repair\n|||\nDNA repair","glioblastoma\n|||\nglioblastoma","dna damage\n|||\nDNA damage","cancer stem cells\n|||\ncancer stem cells","chemoradiotherapy\n|||\nchemoradiotherapy"],"bi_4_dis_partial":["химиолучевая терапия","DNA damage","опухолевые стволовые клетки","chemoradiotherapy","метаболизм","DDR inhibitors","онкогенез","DNA repair","ингибиторы DDR","повреждение ДНК","personalized medicine","glioblastoma","oncogenesis","репарация ДНК","metabolism","cancer stem cells","глиобластома","персонализированная медицина"],"bi_4_dis_value_filter":["химиолучевая терапия","DNA damage","опухолевые стволовые клетки","chemoradiotherapy","метаболизм","DDR inhibitors","онкогенез","DNA repair","ингибиторы DDR","повреждение ДНК","personalized medicine","glioblastoma","oncogenesis","репарация ДНК","metabolism","cancer stem cells","глиобластома","персонализированная медицина"],"bi_sort_1_sort":"dna damage and repair in glioblastoma: emerging therapeutic perspectives","bi_sort_3_sort":"2025-07-09T13:58:58Z","read":["g0"],"_version_":1837178068314095616},{"SolrIndexer.lastIndexed":"2025-07-09T13:58:55.718Z","search.uniqueid":"2-8027","search.resourcetype":2,"search.resourceid":8027,"handle":"123456789/8916","location":["m195","l687"],"location.comm":["195"],"location.coll":["687"],"withdrawn":"false","discoverable":"true","dc.doi":["10.24060/2076-3093-2025-15-1-57-65"],"dc.abstract":["This paper presents a review of the state-of-the-art in skin melanoma treatment with a particular focus on immunotherapy and checkpoint inhibitors. Melanoma as a malignant neoplasm presents a serious threat given its high mortality rate, which emphasizes the need for further research and development of effective treatment strategies. Immune checkpoint inhibitors have shown a significant increase in the survival rate for skin melanoma patients. Nevertheless, the problem of drug resistance remains unresolved as a reaction to treatment differs from one patient to another even with high mutational burden. Obviously, immunotherapy may be accompanied by complications, which also emphasizes the need for an individualized approach to therapy. In order to predict treatment efficacy and understand possible resistance, mutation burden, T-cell receptor diversity, and specific antigens should be taken into account. All the above confirms the importance of a systematic approach to melanoma treatment including the use of modern drugs as well as a deep understanding of the patient’s immune status. Thus, this paper outlines the need for further research in the mechanisms of action of immunotherapeutic drugs as well as for the identification of biomarkers that may serve as predictors of response to therapy. This may lead to the development of more effective treatment strategies given the available advances in molecular biology and genetics. Addressing issues related to individualization of therapy based on immune status should become an important part of clinical practice.
","Данная работа представляет обзор современного состояния проблемы лечения меланомы кожи, особое внимание уделяется иммунотерапии ингибиторами контрольных точек иммунитета. Меланома как злокачественное новообразование представляет серьезную угрозу с учетом ее высокой смертности, что подчеркивает необходимость дальнейших исследований и разработок эффективных стратегий лечения. Препараты контроля точек иммунного ответа показывают значительное улучшение выживаемости у пациентов. Тем не менее проблема резистентности к препаратам остается нерешенной, так как не у всех пациентов наблюдается одинаковый ответ на лечение даже при высоких уровнях мутационной нагрузки. Очевидно, что использование иммунотерапии может сопровождаться осложнениями, что также подчеркивает необходимость индивидуализированного подхода к терапии. Необходимо учитывать мутационную нагрузку, разнообразие Т-клеточных рецепторов и наличие специфических антигенов для предсказания эффективности лечения и понимания возможной резистентности. Результаты сказанного подтверждают важность системного подхода в лечении меланомы, включающего не только применение современных препаратов, но и глубокое понимание иммунного статуса пациента. Таким образом, в работе отмечена необходимость дальнейшего изучения механизмов действия иммунотерапевтических препаратов, а также выявление биомаркеров, которые могут служить предикторами ответа на терапию. Учитывая имеющиеся достижения в области молекулярной биологии и генетики, это может привести к разработке более эффективных лечебных стратегий. Решение вопросов, связанных с индивидуализацией терапии на основании иммунного статуса, должно стать важной частью клинической практики.
"],"dc.abstract.en":["This paper presents a review of the state-of-the-art in skin melanoma treatment with a particular focus on immunotherapy and checkpoint inhibitors. Melanoma as a malignant neoplasm presents a serious threat given its high mortality rate, which emphasizes the need for further research and development of effective treatment strategies. Immune checkpoint inhibitors have shown a significant increase in the survival rate for skin melanoma patients. Nevertheless, the problem of drug resistance remains unresolved as a reaction to treatment differs from one patient to another even with high mutational burden. Obviously, immunotherapy may be accompanied by complications, which also emphasizes the need for an individualized approach to therapy. In order to predict treatment efficacy and understand possible resistance, mutation burden, T-cell receptor diversity, and specific antigens should be taken into account. All the above confirms the importance of a systematic approach to melanoma treatment including the use of modern drugs as well as a deep understanding of the patient’s immune status. Thus, this paper outlines the need for further research in the mechanisms of action of immunotherapeutic drugs as well as for the identification of biomarkers that may serve as predictors of response to therapy. This may lead to the development of more effective treatment strategies given the available advances in molecular biology and genetics. Addressing issues related to individualization of therapy based on immune status should become an important part of clinical practice.
"],"subject":["melanoma","TREC","T-cell receptor excision circles","immunotherapy","mutations","PD1","PDL1","immune checkpoint inhibitors","меланома","TREC","Т-рецепторные эксцизионные кольца","иммунотерапия","мутации","PD1","PDL1","ингибиторы иммунных контрольных точек"],"subject_keyword":["melanoma","melanoma","TREC","TREC","T-cell receptor excision circles","T-cell receptor excision circles","immunotherapy","immunotherapy","mutations","mutations","PD1","PD1","PDL1","PDL1","immune checkpoint inhibitors","immune checkpoint inhibitors","меланома","меланома","TREC","TREC","Т-рецепторные эксцизионные кольца","Т-рецепторные эксцизионные кольца","иммунотерапия","иммунотерапия","мутации","мутации","PD1","PD1","PDL1","PDL1","ингибиторы иммунных контрольных точек","ингибиторы иммунных контрольных точек"],"subject_ac":["melanoma\n|||\nmelanoma","trec\n|||\nTREC","t-cell receptor excision circles\n|||\nT-cell receptor excision circles","immunotherapy\n|||\nimmunotherapy","mutations\n|||\nmutations","pd1\n|||\nPD1","pdl1\n|||\nPDL1","immune checkpoint inhibitors\n|||\nimmune checkpoint inhibitors","меланома\n|||\nмеланома","trec\n|||\nTREC","т-рецепторные эксцизионные кольца\n|||\nТ-рецепторные эксцизионные кольца","иммунотерапия\n|||\nиммунотерапия","мутации\n|||\nмутации","pd1\n|||\nPD1","pdl1\n|||\nPDL1","ингибиторы иммунных контрольных точек\n|||\nингибиторы иммунных контрольных точек"],"subject_tax_0_filter":["melanoma\n|||\nmelanoma","trec\n|||\nTREC","t-cell receptor excision circles\n|||\nT-cell receptor excision circles","immunotherapy\n|||\nimmunotherapy","mutations\n|||\nmutations","pd1\n|||\nPD1","pdl1\n|||\nPDL1","immune checkpoint inhibitors\n|||\nimmune checkpoint inhibitors","меланома\n|||\nмеланома","trec\n|||\nTREC","т-рецепторные эксцизионные кольца\n|||\nТ-рецепторные эксцизионные кольца","иммунотерапия\n|||\nиммунотерапия","мутации\n|||\nмутации","pd1\n|||\nPD1","pdl1\n|||\nPDL1","ингибиторы иммунных контрольных точек\n|||\nингибиторы иммунных контрольных точек"],"subject_filter":["melanoma\n|||\nmelanoma","trec\n|||\nTREC","t-cell receptor excision circles\n|||\nT-cell receptor excision circles","immunotherapy\n|||\nimmunotherapy","mutations\n|||\nmutations","pd1\n|||\nPD1","pdl1\n|||\nPDL1","immune checkpoint inhibitors\n|||\nimmune checkpoint inhibitors","меланома\n|||\nмеланома","trec\n|||\nTREC","т-рецепторные эксцизионные кольца\n|||\nТ-рецепторные эксцизионные кольца","иммунотерапия\n|||\nиммунотерапия","мутации\n|||\nмутации","pd1\n|||\nPD1","pdl1\n|||\nPDL1","ингибиторы иммунных контрольных точек\n|||\nингибиторы иммунных контрольных точек"],"dc.subject_mlt":["melanoma","TREC","T-cell receptor excision circles","immunotherapy","mutations","PD1","PDL1","immune checkpoint inhibitors","меланома","TREC","Т-рецепторные эксцизионные кольца","иммунотерапия","мутации","PD1","PDL1","ингибиторы иммунных контрольных точек"],"dc.subject":["melanoma","TREC","T-cell receptor excision circles","immunotherapy","mutations","PD1","PDL1","immune checkpoint inhibitors","меланома","TREC","Т-рецепторные эксцизионные кольца","иммунотерапия","мутации","PD1","PDL1","ингибиторы иммунных контрольных точек"],"dc.subject.en":["melanoma","TREC","T-cell receptor excision circles","immunotherapy","mutations","PD1","PDL1","immune checkpoint inhibitors"],"title":["Immune Checkpoint Inhibitors in Melanoma Treatment: Advances and Obstacles","Применение ингибиторов контрольных точек иммунитета в лечении меланомы: достижения и препятствия"],"title_keyword":["Immune Checkpoint Inhibitors in Melanoma Treatment: Advances and Obstacles","Применение ингибиторов контрольных точек иммунитета в лечении меланомы: достижения и препятствия"],"title_ac":["immune checkpoint inhibitors in melanoma treatment: advances and obstacles\n|||\nImmune Checkpoint Inhibitors in Melanoma Treatment: Advances and Obstacles","применение ингибиторов контрольных точек иммунитета в лечении меланомы: достижения и препятствия\n|||\nПрименение ингибиторов контрольных точек иммунитета в лечении меланомы: достижения и препятствия"],"dc.title_sort":"Immune Checkpoint Inhibitors in Melanoma Treatment: Advances and Obstacles","dc.title_hl":["Immune Checkpoint Inhibitors in Melanoma Treatment: Advances and Obstacles","Применение ингибиторов контрольных точек иммунитета в лечении меланомы: достижения и препятствия"],"dc.title_mlt":["Immune Checkpoint Inhibitors in Melanoma Treatment: Advances and Obstacles","Применение ингибиторов контрольных точек иммунитета в лечении меланомы: достижения и препятствия"],"dc.title":["Immune Checkpoint Inhibitors in Melanoma Treatment: Advances and Obstacles","Применение ингибиторов контрольных точек иммунитета в лечении меланомы: достижения и препятствия"],"dc.title_stored":["Immune Checkpoint Inhibitors in Melanoma Treatment: Advances and Obstacles\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nen","Применение ингибиторов контрольных точек иммунитета в лечении меланомы: достижения и препятствия\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nru"],"dc.title.en":["Immune Checkpoint Inhibitors in Melanoma Treatment: Advances and Obstacles"],"dc.abstract.ru":["Данная работа представляет обзор современного состояния проблемы лечения меланомы кожи, особое внимание уделяется иммунотерапии ингибиторами контрольных точек иммунитета. Меланома как злокачественное новообразование представляет серьезную угрозу с учетом ее высокой смертности, что подчеркивает необходимость дальнейших исследований и разработок эффективных стратегий лечения. Препараты контроля точек иммунного ответа показывают значительное улучшение выживаемости у пациентов. Тем не менее проблема резистентности к препаратам остается нерешенной, так как не у всех пациентов наблюдается одинаковый ответ на лечение даже при высоких уровнях мутационной нагрузки. Очевидно, что использование иммунотерапии может сопровождаться осложнениями, что также подчеркивает необходимость индивидуализированного подхода к терапии. Необходимо учитывать мутационную нагрузку, разнообразие Т-клеточных рецепторов и наличие специфических антигенов для предсказания эффективности лечения и понимания возможной резистентности. Результаты сказанного подтверждают важность системного подхода в лечении меланомы, включающего не только применение современных препаратов, но и глубокое понимание иммунного статуса пациента. Таким образом, в работе отмечена необходимость дальнейшего изучения механизмов действия иммунотерапевтических препаратов, а также выявление биомаркеров, которые могут служить предикторами ответа на терапию. Учитывая имеющиеся достижения в области молекулярной биологии и генетики, это может привести к разработке более эффективных лечебных стратегий. Решение вопросов, связанных с индивидуализацией терапии на основании иммунного статуса, должно стать важной частью клинической практики.
"],"dc.fullHTML":["ВВЕДЕНИЕ
\nМеланома кожи относится к злокачественным новообразованиям кожи нейроэктодермального происхождения из меланоцитов [1]. Пациенты с генерализованной формой демонстрируют 5-летнюю выживаемость в 23 %, что делает метастазирование меланомы основной причиной смертности [2]. На протяжении последних нескольких лет во всем мире наблюдается стабильный и неуклонный рост заболеваемости меланомой, что делает эту проблему актуальной [3].
\nС внедрением молекулярно-генетических методов диагностики, а также значительным прогрессом в области иммуноонкологии у пациентов с генерализованными формами злокачественных новообразований наблюдается заметное улучшение результатов лечения. Достижения в области фундаментальной медицины стали основой для создания инновационных высокоэффективных противоопухолевых препаратов, которые, в свою очередь, значительно повлияли на улучшение показателей выживаемости пациентов. Последние достижения в онкологии привели к заметному сдвигу в сторону таргетной терапии, что обусловлено более глубоким пониманием патогенеза опухолей кожи. Но при этом иммунотерапия позволила улучшить результаты лечения большинства пациентов независимо от наличия драйверных мутаций [4].
\nНужно отметить, что многие годы интерфероны и традиционная химиотерапия оставались основными методами терапии меланомы кожи. Однако используемые методы лечения демонстрировали скромные результаты, поскольку медиана общей выживаемости не превышала шести месяцев, но при этом только 25 % пациентов могли рассчитывать на одногодичную выживаемость. Важным шагом в терапии меланомы стало использование интерферона, который многие годы оставался единственным вариантом иммунотерапии. Однако применение данного препарата сопровождалось выраженной токсичностью и оказывало положительный эффект только у небольшой группы пациентов [5].
\nПереход к более современным методам лечения меланомы стал возможен благодаря значительным достижениям в области иммунотерапии. Это связано с разработкой лекарственных препаратов, ингибирующих иммунные контрольные точки (ИКТ). Препараты, ингибирующие ИКТ, блокируют цитотоксический антиген-4, связанный с Т-лимфоцитами (CTLA-4), а также белок, способствующий программируемой гибели клеток (PD-1) или его лиганд PD-L1 [5–7]. Эти инновационные подходы к терапии существенно изменили парадигму лечения меланомы. В эру иммунотерапии такие препараты, как ипилимумаб, ниволумаб и пембролизумаб, стали первыми средствами, которые продемонстрировали значительное улучшение в показателях общей выживаемости у пациентов с меланомой. Эти достижения не только открыли новые горизонты в терапии, но и способствовали кардинальному изменению подходов к лечению и прогнозированию исходов заболевания у пациентов с меланомой [5].
\nЦелью данной работы является обзор данных научной литературы о перспективах применения ИКТ у больных меланомой.
\nРоль ингибиторов иммунных контрольных точек в формировании спецефического противоопухолевого иммунитета
\nВ последнее время значительное внимание уделяется использованию ингибиторов контрольных точек иммунитета как одного из перспективных направлений лечения злокачественных новообразований. Их применение у определенной категории пациентов может привести к достижению полного ответа, что, в свою очередь, может способствовать долгосрочной ремиссии заболевания. Однако, несмотря на эти позитивные результаты, необходимо отметить, что не у всех пациентов можно добиться одинаково положительного ответа на терапию. У некоторых пациентов на фоне лечения наблюдается прогрессия заболевания, что подчеркивает сложность и индивидуальные особенности каждого клинического случая, требующего дальнейшего изучения механизмов формирования специфического противоопухолевого иммунитета и ускользания опухоли от иммунного надзора. Таким образом, дальнейшие исследования в этой области имеют ключевое значение для оптимизации стратегий и повышения эффективности лечения меланомы [8]. При этом необходимо отметить, что даже при одинаковой мутационной нагрузке и экспрессии PD-L наблюдаются разные ответы на терапию ИКТ, что указывает на влияние множества различных факторов на формирование специфического противоопухолевого иммунитета.
\nДля становления противоопухолевого иммунитета необходимо формирование комплементарной связи между Т-клеточными рецепторами (TCR) и неоантигенами. Эта взаимосвязь играет ключевую роль в активации Т-клеток, что в последующем способствует распознаванию антигенов злокачественных клеток. Одним из критически важных факторов, способствующих успешному формированию специфического иммунного ответа, является разнообразие антигенов, представленных на поверхности опухолевых клеток. Это разнообразие, в свою очередь, коррелирует с мутационной нагрузкой, то есть количеством мутаций в геноме злокачественных клеток. В свою очередь, мутации ведут к образованию новых антигенов, которые могут быть распознаны иммунной системой как чужеродные. Чем выше мутационная нагрузка, тем больше вероятность формирования антигенов, которые могут запустить иммунный ответ. Из вышесказанного следует, что вероятность формирования противоопухолевого иммунитета зависит от вариабельности TCR и разнообразия неоантигенов. Таким образом, вторым важным компонентом в формировании спецефического противоопухолевого иммунитета является репертуар TCR [9][10].
\nИспользование препаратов ИКТ способствует достижению определенных клинических результатов, однако при изменениях антигенного профиля злокачественных клеток наблюдается утрата комплементарной связи с T-клеточным рецептором, что зачастую характерно для иммунодефицита. Из этого следует, что одной из главных причин уклонения от иммунного надзора злокачественных новообразований является наличие первичного или вторичного состояния иммунодефицита [9]. При этом в терапии меланомы применяются различные подходы для преодоления резистентности к ИКТ. Одной из стратегий, направленных на повышение эффективности иммунотерапии, является комбинированное использование ИКТ с разными противоопухолевыми препаратами. Эта стратегия позволяет усилить иммунный ответ и улучшить клинические результаты [11][12].
\nКомбинированные методы лечения меланомы могут значительно увеличить разнообразие антигенов, что, в свою очередь, повышает вероятность формирования комплементарных связей с T-клеточными рецепторами. Это разнообразие становится ключевым фактором в формировании более эффективного иммунного ответа. Однако следует учитывать, что такая стратегия лечения хотя приводит к более высокой частоте объективных ответов, но сопряжена с риском развития нежелательных явлений. Увеличение интенсивности терапии может вызывать как иммуноопосредованные токсические реакции, так и системные побочные эффекты, которые требуют коррекции и мониторинга. Таким образом, для пациентов с меланомой необходимость баланса между эффективностью лечения и токсичностью становится важным аспектом в разработке индивидуализированных схем терапии [13][14].
\nМаркеры эффективности применения ингибиторов иммунных контрольных точек и перспективы ремодуляции иммунной системы противоопухолевыми препаратами
\nУ больных со злокачественными новообразованиями для определения иммунодефицитных состояний можно использовать тест-системы для оценки уровня эксцизионных колец Т-клеточного рецептора (TREC) и κ-делеционного элемента (KREC) [12][15].
\nВ процессе применения различных схем химиотерапии у пациентов с онкологическими заболеваниями можно добиться ремодуляции иммунной системы, что сказывается на изменении их иммунного статуса [16]. Известно, что препараты, используемые для лечения меланомы, такие как интерфероны, оказывают позитивное влияние на иммунную систему, способствуя ее активации. [17][18]. Эти факты отражают результаты в лечении пациентов с меланомой. Интерферон-альфа (ИФН-α) был одобрен и включен в клинические рекомендации и многие годы оставался единственным препаратом для адъювантной терапии меланомы IIB/C стадии. Разными авторами установлено, что ИФН-α эффективно модулирует иммунный ответ и усиливает клинический эффект при терапии анти-PD-1 препаратами. Анализ результатов лечения пациентов с операбельной меланомой III/IV стадии, которым проводилась терапия ИФН-α, а в последующем назначали пембролизумаб, показал улучшение возможности контроля заболевания [17]. Результаты исследования Донг-Донг Цзя и соавторов при меланоме продемонстрировали эффективность применения пембролизумаба в комбинации с интерфероном ИФН-α [17]. Тем не менее у определенной группы пациентов при отсутствии ожидаемого эффекта от терапии ИКТ возникает потребность в других вариантах стимуляции иммунной системы, что требует разработки новых комбинаций лекарственной терапии.
\nВ таких ситуациях ключевым является поиск новых комбинаций лекарственных средств, которые помогут преодолеть резистентность и усилить ответ на терапию [19]. В рандомизированном клиническом исследовании III фазы, где анализировалась эффективность применения спартализумаба в комбинации с дабрафенибом и траметинибом в лечении генерализованной меланомы при наличии мутации V600 в гене BRAF, продемонстрировано улучшение как выживаемости без прогрессирования, так и объективного ответа. Тем не менее, несмотря на положительные результаты, данное исследование не достигло своей первичной конечной точки [19]. Это подчеркивает сложность и многофакторность лечения меланомы, где различные факторы могут повлиять на результаты. Из вышеизложенного следует, что необходимо дальнейшее исследование, чтобы лучше понять, как оптимизировать комбинации терапии для достижения максимального эффекта.
\nТаким образом, хотя современные исследования значительно углубили наше понимание механизмов действия ИКТ и их роли в улучшении контроля над заболеванием, задача выявления предикторов чувствительности к этим препаратам остается актуальной. Необходимость в выявлении биомаркеров, способных прогнозировать ответ пациентов на иммунотерапию, становится все более очевидной, поскольку это позволит индивидуализировать подходы к лечению и избегать ненужных побочных эффектов у тех, кто, возможно, не получит ожидаемой выгоды от такой терапии. При терапии меланомы в клинической практике не принято определять уровень PD-L или мутационную нагрузку (TMB), что связано с высокой частотой ответа метастатической меланомы на иммунотерапию. В целом медиана мутационной нагрузки при всех вариантах меланомы составляет 6,5 мутации на мегабайт (Мб) (250,5 мутации на экзом), с межквартильным диапазоном (Q1–Q3) от 2,0 до 14,4 мутаций на Мб (77,75–578,5 мутации на экзом). Несмотря на то что наблюдается прямая корреляционная зависимость между ответом на иммунотерапию и TMB, многие пациенты с высокой мутационной нагрузкой опухоли не отвечают на лечение, что убедительно свидетельствует о том, что TMB не может применяться в качестве прогностического биомаркера для терапии анти-PD1 препаратами [8].
\nВ связи с высокой мутационной нагрузкой иммунотерапия проявляет эффективность и является одним из основных методов лечения меланомы [20]. Высокая частота мутаций повышает вероятность образования неоантигенов, которые способствуют запуску специфического противоопухолевого иммунитета [21]. При назначении иммунотерапии препаратами контроля точек иммунного ответа предотвращается взаимодействие лигандов PD-L1 с рецепторами PD1, что в последующем отражается в их исключительной эффективности при меланоме [22]. Так что целью иммунотерапии является стимулирование иммунной системы к формированию специфического иммунитета против меланомы [23].
\nИзвестно, что рецептор PD-1 и PD-L1 лиганд экспрессируются не только на Т-лимфоцитах, но и на различных других клетках иммунной системы, включая естественные киллерные клетки (NK), моноциты и дендритные клетки. Это расширяет понимание роли PD-1/PD-L1 в регуляции иммунного ответа и подчеркивает сложность взаимодействий между различными клетками [24–26]. Путь PD-1 влияет на иммунный ответ через ряд механизмов, включая угнетение активности Т-клеток, усиление пролиферации и супрессивной функции Т-регуляторных лимфоцитов (Treg), а также снижение цитотоксической активности как B-клеток, так и NK-клеток [27].
\nИзвестно, что длительность и эффективность иммуносупрессии определяются силой взаимодействия лигандов с рецепторами. В свою очередь, взаимодействие PD-L-лигандов c PD-рецепторами позволяет не только опухоли уклоняться от иммунного надзора, но и предотвращает развитие аутоиммунных заболеваний. При этом сродство по силе между рецептором PD-1 и лигандом PD-L1 в три раза превосходит сродство, наблюдаемое между PD-1 и PD-L2. Когда PD-L1 взаимодействует с PD-1, находящимся на поверхности Т-клеток, это вызывает процессы, приводящие к истощению и дисфункции этих клеток, а также к их нейтрализации и продукции интерлейкина-10 в опухолевой ткани. Подобный механизм при сверхэкспрессии PD-L1 позволяет злокачественным новообразованиям защититься от цитотоксического воздействия Т-клеток CD8+ [28].
\nБольшая группа регуляторных белков, таких как интерлейкин-12 (IL-12) и интерферон-гамма (IFN-γ), способствуют усиленной экспрессии PD-1, а также PD-L1 и PD-L2. Этот процесс играет важную роль в регуляции иммунного ответа, предотвращая чрезмерную активацию Т-эффекторных клеток, которые могут способствовать развитию аутоиммунных реакций или хронических воспалительных процессов. Кроме того, исследования показали, что PD-L1 может ингибировать CD80, что отражает наличие сложных и многогранных взаимодействий между белками, такими как CTLA-4 и PD-1, а также другими сигнальными путями в контексте иммунной регуляции. Эти взаимодействия позволяют клеткам иммунного ответа адаптироваться к различным условиям и поддерживать баланс между активацией и подавлением, что весьма важно для поддержания гомеостаза в организме [29][30]. Основываясь на многообещающих результатах клинических исследований, антитела, ингибирующие PD-1, а также ингибиторы PD-L1 применяют в терапии метастатической меланомы.
\nОтмечено, что ингибиторы PD-L1 не продемонстрировали значительного преимущества по сравнению с ингибиторами PD-1. Тем не менее известен механизм действия ингибиторов PD-1, которые, как правило, более эффективно восстанавливают активность Т-клеток, что может приводить к более выраженному противоопухолевому эффекту [31]. Это может быть связано с различиями в способности этих препаратов активировать иммунный ответ и блокировать сигналы, способствующие истощению Т-клеток.
\nПри генерализованной меланоме широко применяются такие препараты ИКТ, как ниволумаб и пембролизумаб. Пролголимаб как новый ингибитор PD-1 в терапии нерезектабельной и метастатической меланомы обладает рядом преимуществ перед другими препаратами. Эффективность пролголимаба у пациентов с метастатической или нерезектабельной меланомой была продемонстрирована в международном многоцентровом открытом рандомизированном исследовании MIRACULUM. Действия пролголимаба базируются на блокаде сигнальных путей, что позволяет реактивировать цитотоксические Т-лимфоциты, специфичные к опухоли. Это происходит благодаря взаимодействию пролголимаба с рецептором PD-1, который играет ключевую роль в подавлении иммунного ответа на опухоли. Пролголимаб — иммуноглобулин изотипа IgG1, гибрид лямбда-каппа с молекулярной массой 149 кДа. Модификация Fc-фрагмента пролголимаба предотвращает его цитотоксическое влияние на другие клетки, экспрессирующие PD-1, что помогает минимизировать потенциальные побочные эффекты и улучшить селективность действия лекарства. Высокая аффинность этого антитела к PD-1 рецепторам позволяет достичь значительного ингибирования взаимодействия между PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2 на поверхности как опухолевых клеток, так и некоторых иммунокомпетентных клеток. Таким образом, использование пролголимаба не только способствует активации противоопухолевого иммунитета, но и формирует терапевтический потенциал для лечения злокачественных новообразований, которые ранее могли быть устойчивы к другим ИКТ. Это открывает новые горизонты для врачей и пациентов, способствуя повышению эффективности терапии [25][32–34].
\nВыявление роли молекул иммунных контрольных точек, таких как CTLA-4 и PD1/PD-L1, в канцерогенезе меланомы привело к разработке новых препаратов. Ингибиторы иммунных контрольных точек, которые впервые в истории терапии злокачественных новообразований вызвали устойчивый ответ у пациентов с меланомой, изменили парадигму лечения. Однако, как обсуждается в этой статье, все еще существует неудовлетворенная потребность в поиске новых препаратов для лечения меланомы. Последнее обусловлено значительной долей пациентов, не отвечающих на терапию ингибиторами контрольных точек иммунного ответа. У другой группы пациентов, у которых наблюдается первоначальный ответ на лечение, в последующем может развиваться лекарственная устойчивость даже при добавлении других препаратов к лечению [35]. Несмотря на то что в области терапии меланомы достигнуты огромные успехи, особенно в иммунотерапии, она по-прежнему демонстрирует высокую смертность после метастазирования в различные органы. Кроме того, иммуноопосредованные нежелательные явления, связанные с применением иммунотерапии, остаются основными препятствиями на пути к достижению желаемой выживаемости среди пациентов [36].
\nЭкспрессируемый лиганд PD-L1 после связывания с PD-1 рецепторами на поверхности Т-клеток может вызывать запрограммированную гибель Т-клеток, что приводит к снижению иммунной активности и ускользанию меланомы от иммунного надзора, но при назначении препаратов контроля точек иммунного ответа реактивируется специфический противоопухолевый иммунитет [37]. И, тем не менее, из представленных результатов клинических исследований и реальной клинической практики следует, что не у всех пациентов со злокачественными новообразованиями одинаково эффективны препараты контроля иммунных точек, независимо от MSI-H и уровня экспрессии PD-L [38]. В течение продолжительного времени пациентам назначаются препараты, контролирующие иммунные точки, однако результаты многочисленных исследований не учитывают уровень TREC и KREC, которые могут служить предикторами как уровня, так и эффективности иммунотерапии [12][15]. Понимание патогенеза и клинической картины противоопухолевого иммунитета действительно представляет собой критически важный аспект в онкологии. Проведение исследований в этой области не только способствует более эффективному управлению этими процессами, но и предоставляет возможность прогнозирования эффективности применения препаратов, контролирующих иммунные точки [39]. При этом следует учитывать неоднородность группы пациентов и гетерогенность опухоли, поскольку данные факторы оказывают значительное влияние на эффективность применения различных противоопухолевых препаратов. Это подчеркивает, что подход к ведению пациентов с гетерогенным иммунным статусом зачастую выходит за пределы стандартных клинических рекомендаций и требует междисциплинарного подхода.
\nИзвестно, что при иммунодефицитном состоянии могут наблюдаться неоплазии, что обусловлено дефицитом иммунного надзора. Кроме того, при иммунодефицитных состояниях ожидаема прогрессия меланомы и развитие резистентности к препаратам контроля иммунных точек. Из проведенного анализа можно сделать вывод о том, что у пациентов, страдающих злокачественными новообразованиями, могут возникать иммунодефицитные состояния различных степеней тяжести, которые возможно своевременно диагностировать, определяя уровни TREC/KREC [40][41].
\nСуществование вариаций в реакциях на терапию может быть обусловлено мутационной нагрузкой и разнообразием T-клеточных рецепторов (TCR), а также наличием специфичных антигенов, что указывает на необходимость индивидуализированного подхода в лечении каждого пациента [42]. Следует подчеркнуть важность изучения параметров, таких как уровень эксцизионных колец Т-клеточного рецептора (TREC) и κ-делеционного элемента (KREC), в контексте их возможного влияния на эффективность применения препаратов ИКТ. К сожалению, текущая клиническая практика часто игнорирует эти критерии, что может приводить к недостаточной персонализации терапии и снижению ее эффективности. Также следует обратить внимание на проблему токсичности, связанной с иммунотерапией. Хотя многие пациенты демонстрируют положительную динамику, другие сталкиваются с серьезными побочными эффектами, что также подчеркивает необходимость в разработке новых стратегий применения комбинаций препаратов, которые могут повысить терапевтическую эффективность при снижении общего риска для пациента [43][44].
\nИз рассмотренных вариантов лечения особый интерес представляют комбинации иммунотерапии с цитокинами, такими как интерфероны [45]. Этот подход может стимулировать иммунный ответ и активировать противоопухолевые механизмы [41]. Однако требуются дополнительные исследования для оценки реальной клинической пользы подобных комплексных схем лечения. Высокий интерес остается к комбинации препаратов контроля точек иммунного ответа с BRAF-ингибиторами и MEK-ингибиторами [19][21][46][47], которые также демонстрируют улучшение результатов контроля над заболеванием. Данные исследований свидетельствуют о том, что комбинация ингибиторов иммунных контрольных точек в сочетании BRAF-ингибиторами и MEK-ингибиторами обладает более высокой противоопухолевой активностью по сравнению с BRAF-ингибиторами и MEK-ингибиторами в отдельности [19].
\nНа уровне клинических исследований наиболее актуальным в настоящий момент является определение предикторов ответа на терапию. Новый подход к объединению различных методов терапии и диагностики требует от клиницистов гибкости, что может стать ключевым элементом в борьбе с этой болезнью.
\nТаким образом, данный обзор поднимает важные вопросы и предлагает направления для дальнейших исследований, направленных на улучшение качества жизни и выживаемости пациентов с меланомой.
\nЗАКЛЮЧЕНИЕ
\nСовременные подходы к лечению меланомы кожи изменились благодаря иммунотерапии ингибиторами контрольных точек, значительно улучшившей выживаемость пациентов с метастатической формой заболевания. Проблема резистентности остается актуальной, поскольку разные пациенты реагируют на лечение по-разному даже при высокой мутационной нагрузке. Важно учитывать иммунный статус пациента для предсказания эффективности терапии и понимания возможных осложнений. Таким образом, комплексный подход, включающий индивидуализацию лечения, остается ключевым в лечении меланомы.
"],"dc.fullHTML.ru":["ВВЕДЕНИЕ
\nМеланома кожи относится к злокачественным новообразованиям кожи нейроэктодермального происхождения из меланоцитов [1]. Пациенты с генерализованной формой демонстрируют 5-летнюю выживаемость в 23 %, что делает метастазирование меланомы основной причиной смертности [2]. На протяжении последних нескольких лет во всем мире наблюдается стабильный и неуклонный рост заболеваемости меланомой, что делает эту проблему актуальной [3].
\nС внедрением молекулярно-генетических методов диагностики, а также значительным прогрессом в области иммуноонкологии у пациентов с генерализованными формами злокачественных новообразований наблюдается заметное улучшение результатов лечения. Достижения в области фундаментальной медицины стали основой для создания инновационных высокоэффективных противоопухолевых препаратов, которые, в свою очередь, значительно повлияли на улучшение показателей выживаемости пациентов. Последние достижения в онкологии привели к заметному сдвигу в сторону таргетной терапии, что обусловлено более глубоким пониманием патогенеза опухолей кожи. Но при этом иммунотерапия позволила улучшить результаты лечения большинства пациентов независимо от наличия драйверных мутаций [4].
\nНужно отметить, что многие годы интерфероны и традиционная химиотерапия оставались основными методами терапии меланомы кожи. Однако используемые методы лечения демонстрировали скромные результаты, поскольку медиана общей выживаемости не превышала шести месяцев, но при этом только 25 % пациентов могли рассчитывать на одногодичную выживаемость. Важным шагом в терапии меланомы стало использование интерферона, который многие годы оставался единственным вариантом иммунотерапии. Однако применение данного препарата сопровождалось выраженной токсичностью и оказывало положительный эффект только у небольшой группы пациентов [5].
\nПереход к более современным методам лечения меланомы стал возможен благодаря значительным достижениям в области иммунотерапии. Это связано с разработкой лекарственных препаратов, ингибирующих иммунные контрольные точки (ИКТ). Препараты, ингибирующие ИКТ, блокируют цитотоксический антиген-4, связанный с Т-лимфоцитами (CTLA-4), а также белок, способствующий программируемой гибели клеток (PD-1) или его лиганд PD-L1 [5–7]. Эти инновационные подходы к терапии существенно изменили парадигму лечения меланомы. В эру иммунотерапии такие препараты, как ипилимумаб, ниволумаб и пембролизумаб, стали первыми средствами, которые продемонстрировали значительное улучшение в показателях общей выживаемости у пациентов с меланомой. Эти достижения не только открыли новые горизонты в терапии, но и способствовали кардинальному изменению подходов к лечению и прогнозированию исходов заболевания у пациентов с меланомой [5].
\nЦелью данной работы является обзор данных научной литературы о перспективах применения ИКТ у больных меланомой.
\nРоль ингибиторов иммунных контрольных точек в формировании спецефического противоопухолевого иммунитета
\nВ последнее время значительное внимание уделяется использованию ингибиторов контрольных точек иммунитета как одного из перспективных направлений лечения злокачественных новообразований. Их применение у определенной категории пациентов может привести к достижению полного ответа, что, в свою очередь, может способствовать долгосрочной ремиссии заболевания. Однако, несмотря на эти позитивные результаты, необходимо отметить, что не у всех пациентов можно добиться одинаково положительного ответа на терапию. У некоторых пациентов на фоне лечения наблюдается прогрессия заболевания, что подчеркивает сложность и индивидуальные особенности каждого клинического случая, требующего дальнейшего изучения механизмов формирования специфического противоопухолевого иммунитета и ускользания опухоли от иммунного надзора. Таким образом, дальнейшие исследования в этой области имеют ключевое значение для оптимизации стратегий и повышения эффективности лечения меланомы [8]. При этом необходимо отметить, что даже при одинаковой мутационной нагрузке и экспрессии PD-L наблюдаются разные ответы на терапию ИКТ, что указывает на влияние множества различных факторов на формирование специфического противоопухолевого иммунитета.
\nДля становления противоопухолевого иммунитета необходимо формирование комплементарной связи между Т-клеточными рецепторами (TCR) и неоантигенами. Эта взаимосвязь играет ключевую роль в активации Т-клеток, что в последующем способствует распознаванию антигенов злокачественных клеток. Одним из критически важных факторов, способствующих успешному формированию специфического иммунного ответа, является разнообразие антигенов, представленных на поверхности опухолевых клеток. Это разнообразие, в свою очередь, коррелирует с мутационной нагрузкой, то есть количеством мутаций в геноме злокачественных клеток. В свою очередь, мутации ведут к образованию новых антигенов, которые могут быть распознаны иммунной системой как чужеродные. Чем выше мутационная нагрузка, тем больше вероятность формирования антигенов, которые могут запустить иммунный ответ. Из вышесказанного следует, что вероятность формирования противоопухолевого иммунитета зависит от вариабельности TCR и разнообразия неоантигенов. Таким образом, вторым важным компонентом в формировании спецефического противоопухолевого иммунитета является репертуар TCR [9][10].
\nИспользование препаратов ИКТ способствует достижению определенных клинических результатов, однако при изменениях антигенного профиля злокачественных клеток наблюдается утрата комплементарной связи с T-клеточным рецептором, что зачастую характерно для иммунодефицита. Из этого следует, что одной из главных причин уклонения от иммунного надзора злокачественных новообразований является наличие первичного или вторичного состояния иммунодефицита [9]. При этом в терапии меланомы применяются различные подходы для преодоления резистентности к ИКТ. Одной из стратегий, направленных на повышение эффективности иммунотерапии, является комбинированное использование ИКТ с разными противоопухолевыми препаратами. Эта стратегия позволяет усилить иммунный ответ и улучшить клинические результаты [11][12].
\nКомбинированные методы лечения меланомы могут значительно увеличить разнообразие антигенов, что, в свою очередь, повышает вероятность формирования комплементарных связей с T-клеточными рецепторами. Это разнообразие становится ключевым фактором в формировании более эффективного иммунного ответа. Однако следует учитывать, что такая стратегия лечения хотя приводит к более высокой частоте объективных ответов, но сопряжена с риском развития нежелательных явлений. Увеличение интенсивности терапии может вызывать как иммуноопосредованные токсические реакции, так и системные побочные эффекты, которые требуют коррекции и мониторинга. Таким образом, для пациентов с меланомой необходимость баланса между эффективностью лечения и токсичностью становится важным аспектом в разработке индивидуализированных схем терапии [13][14].
\nМаркеры эффективности применения ингибиторов иммунных контрольных точек и перспективы ремодуляции иммунной системы противоопухолевыми препаратами
\nУ больных со злокачественными новообразованиями для определения иммунодефицитных состояний можно использовать тест-системы для оценки уровня эксцизионных колец Т-клеточного рецептора (TREC) и κ-делеционного элемента (KREC) [12][15].
\nВ процессе применения различных схем химиотерапии у пациентов с онкологическими заболеваниями можно добиться ремодуляции иммунной системы, что сказывается на изменении их иммунного статуса [16]. Известно, что препараты, используемые для лечения меланомы, такие как интерфероны, оказывают позитивное влияние на иммунную систему, способствуя ее активации. [17][18]. Эти факты отражают результаты в лечении пациентов с меланомой. Интерферон-альфа (ИФН-α) был одобрен и включен в клинические рекомендации и многие годы оставался единственным препаратом для адъювантной терапии меланомы IIB/C стадии. Разными авторами установлено, что ИФН-α эффективно модулирует иммунный ответ и усиливает клинический эффект при терапии анти-PD-1 препаратами. Анализ результатов лечения пациентов с операбельной меланомой III/IV стадии, которым проводилась терапия ИФН-α, а в последующем назначали пембролизумаб, показал улучшение возможности контроля заболевания [17]. Результаты исследования Донг-Донг Цзя и соавторов при меланоме продемонстрировали эффективность применения пембролизумаба в комбинации с интерфероном ИФН-α [17]. Тем не менее у определенной группы пациентов при отсутствии ожидаемого эффекта от терапии ИКТ возникает потребность в других вариантах стимуляции иммунной системы, что требует разработки новых комбинаций лекарственной терапии.
\nВ таких ситуациях ключевым является поиск новых комбинаций лекарственных средств, которые помогут преодолеть резистентность и усилить ответ на терапию [19]. В рандомизированном клиническом исследовании III фазы, где анализировалась эффективность применения спартализумаба в комбинации с дабрафенибом и траметинибом в лечении генерализованной меланомы при наличии мутации V600 в гене BRAF, продемонстрировано улучшение как выживаемости без прогрессирования, так и объективного ответа. Тем не менее, несмотря на положительные результаты, данное исследование не достигло своей первичной конечной точки [19]. Это подчеркивает сложность и многофакторность лечения меланомы, где различные факторы могут повлиять на результаты. Из вышеизложенного следует, что необходимо дальнейшее исследование, чтобы лучше понять, как оптимизировать комбинации терапии для достижения максимального эффекта.
\nТаким образом, хотя современные исследования значительно углубили наше понимание механизмов действия ИКТ и их роли в улучшении контроля над заболеванием, задача выявления предикторов чувствительности к этим препаратам остается актуальной. Необходимость в выявлении биомаркеров, способных прогнозировать ответ пациентов на иммунотерапию, становится все более очевидной, поскольку это позволит индивидуализировать подходы к лечению и избегать ненужных побочных эффектов у тех, кто, возможно, не получит ожидаемой выгоды от такой терапии. При терапии меланомы в клинической практике не принято определять уровень PD-L или мутационную нагрузку (TMB), что связано с высокой частотой ответа метастатической меланомы на иммунотерапию. В целом медиана мутационной нагрузки при всех вариантах меланомы составляет 6,5 мутации на мегабайт (Мб) (250,5 мутации на экзом), с межквартильным диапазоном (Q1–Q3) от 2,0 до 14,4 мутаций на Мб (77,75–578,5 мутации на экзом). Несмотря на то что наблюдается прямая корреляционная зависимость между ответом на иммунотерапию и TMB, многие пациенты с высокой мутационной нагрузкой опухоли не отвечают на лечение, что убедительно свидетельствует о том, что TMB не может применяться в качестве прогностического биомаркера для терапии анти-PD1 препаратами [8].
\nВ связи с высокой мутационной нагрузкой иммунотерапия проявляет эффективность и является одним из основных методов лечения меланомы [20]. Высокая частота мутаций повышает вероятность образования неоантигенов, которые способствуют запуску специфического противоопухолевого иммунитета [21]. При назначении иммунотерапии препаратами контроля точек иммунного ответа предотвращается взаимодействие лигандов PD-L1 с рецепторами PD1, что в последующем отражается в их исключительной эффективности при меланоме [22]. Так что целью иммунотерапии является стимулирование иммунной системы к формированию специфического иммунитета против меланомы [23].
\nИзвестно, что рецептор PD-1 и PD-L1 лиганд экспрессируются не только на Т-лимфоцитах, но и на различных других клетках иммунной системы, включая естественные киллерные клетки (NK), моноциты и дендритные клетки. Это расширяет понимание роли PD-1/PD-L1 в регуляции иммунного ответа и подчеркивает сложность взаимодействий между различными клетками [24–26]. Путь PD-1 влияет на иммунный ответ через ряд механизмов, включая угнетение активности Т-клеток, усиление пролиферации и супрессивной функции Т-регуляторных лимфоцитов (Treg), а также снижение цитотоксической активности как B-клеток, так и NK-клеток [27].
\nИзвестно, что длительность и эффективность иммуносупрессии определяются силой взаимодействия лигандов с рецепторами. В свою очередь, взаимодействие PD-L-лигандов c PD-рецепторами позволяет не только опухоли уклоняться от иммунного надзора, но и предотвращает развитие аутоиммунных заболеваний. При этом сродство по силе между рецептором PD-1 и лигандом PD-L1 в три раза превосходит сродство, наблюдаемое между PD-1 и PD-L2. Когда PD-L1 взаимодействует с PD-1, находящимся на поверхности Т-клеток, это вызывает процессы, приводящие к истощению и дисфункции этих клеток, а также к их нейтрализации и продукции интерлейкина-10 в опухолевой ткани. Подобный механизм при сверхэкспрессии PD-L1 позволяет злокачественным новообразованиям защититься от цитотоксического воздействия Т-клеток CD8+ [28].
\nБольшая группа регуляторных белков, таких как интерлейкин-12 (IL-12) и интерферон-гамма (IFN-γ), способствуют усиленной экспрессии PD-1, а также PD-L1 и PD-L2. Этот процесс играет важную роль в регуляции иммунного ответа, предотвращая чрезмерную активацию Т-эффекторных клеток, которые могут способствовать развитию аутоиммунных реакций или хронических воспалительных процессов. Кроме того, исследования показали, что PD-L1 может ингибировать CD80, что отражает наличие сложных и многогранных взаимодействий между белками, такими как CTLA-4 и PD-1, а также другими сигнальными путями в контексте иммунной регуляции. Эти взаимодействия позволяют клеткам иммунного ответа адаптироваться к различным условиям и поддерживать баланс между активацией и подавлением, что весьма важно для поддержания гомеостаза в организме [29][30]. Основываясь на многообещающих результатах клинических исследований, антитела, ингибирующие PD-1, а также ингибиторы PD-L1 применяют в терапии метастатической меланомы.
\nОтмечено, что ингибиторы PD-L1 не продемонстрировали значительного преимущества по сравнению с ингибиторами PD-1. Тем не менее известен механизм действия ингибиторов PD-1, которые, как правило, более эффективно восстанавливают активность Т-клеток, что может приводить к более выраженному противоопухолевому эффекту [31]. Это может быть связано с различиями в способности этих препаратов активировать иммунный ответ и блокировать сигналы, способствующие истощению Т-клеток.
\nПри генерализованной меланоме широко применяются такие препараты ИКТ, как ниволумаб и пембролизумаб. Пролголимаб как новый ингибитор PD-1 в терапии нерезектабельной и метастатической меланомы обладает рядом преимуществ перед другими препаратами. Эффективность пролголимаба у пациентов с метастатической или нерезектабельной меланомой была продемонстрирована в международном многоцентровом открытом рандомизированном исследовании MIRACULUM. Действия пролголимаба базируются на блокаде сигнальных путей, что позволяет реактивировать цитотоксические Т-лимфоциты, специфичные к опухоли. Это происходит благодаря взаимодействию пролголимаба с рецептором PD-1, который играет ключевую роль в подавлении иммунного ответа на опухоли. Пролголимаб — иммуноглобулин изотипа IgG1, гибрид лямбда-каппа с молекулярной массой 149 кДа. Модификация Fc-фрагмента пролголимаба предотвращает его цитотоксическое влияние на другие клетки, экспрессирующие PD-1, что помогает минимизировать потенциальные побочные эффекты и улучшить селективность действия лекарства. Высокая аффинность этого антитела к PD-1 рецепторам позволяет достичь значительного ингибирования взаимодействия между PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2 на поверхности как опухолевых клеток, так и некоторых иммунокомпетентных клеток. Таким образом, использование пролголимаба не только способствует активации противоопухолевого иммунитета, но и формирует терапевтический потенциал для лечения злокачественных новообразований, которые ранее могли быть устойчивы к другим ИКТ. Это открывает новые горизонты для врачей и пациентов, способствуя повышению эффективности терапии [25][32–34].
\nВыявление роли молекул иммунных контрольных точек, таких как CTLA-4 и PD1/PD-L1, в канцерогенезе меланомы привело к разработке новых препаратов. Ингибиторы иммунных контрольных точек, которые впервые в истории терапии злокачественных новообразований вызвали устойчивый ответ у пациентов с меланомой, изменили парадигму лечения. Однако, как обсуждается в этой статье, все еще существует неудовлетворенная потребность в поиске новых препаратов для лечения меланомы. Последнее обусловлено значительной долей пациентов, не отвечающих на терапию ингибиторами контрольных точек иммунного ответа. У другой группы пациентов, у которых наблюдается первоначальный ответ на лечение, в последующем может развиваться лекарственная устойчивость даже при добавлении других препаратов к лечению [35]. Несмотря на то что в области терапии меланомы достигнуты огромные успехи, особенно в иммунотерапии, она по-прежнему демонстрирует высокую смертность после метастазирования в различные органы. Кроме того, иммуноопосредованные нежелательные явления, связанные с применением иммунотерапии, остаются основными препятствиями на пути к достижению желаемой выживаемости среди пациентов [36].
\nЭкспрессируемый лиганд PD-L1 после связывания с PD-1 рецепторами на поверхности Т-клеток может вызывать запрограммированную гибель Т-клеток, что приводит к снижению иммунной активности и ускользанию меланомы от иммунного надзора, но при назначении препаратов контроля точек иммунного ответа реактивируется специфический противоопухолевый иммунитет [37]. И, тем не менее, из представленных результатов клинических исследований и реальной клинической практики следует, что не у всех пациентов со злокачественными новообразованиями одинаково эффективны препараты контроля иммунных точек, независимо от MSI-H и уровня экспрессии PD-L [38]. В течение продолжительного времени пациентам назначаются препараты, контролирующие иммунные точки, однако результаты многочисленных исследований не учитывают уровень TREC и KREC, которые могут служить предикторами как уровня, так и эффективности иммунотерапии [12][15]. Понимание патогенеза и клинической картины противоопухолевого иммунитета действительно представляет собой критически важный аспект в онкологии. Проведение исследований в этой области не только способствует более эффективному управлению этими процессами, но и предоставляет возможность прогнозирования эффективности применения препаратов, контролирующих иммунные точки [39]. При этом следует учитывать неоднородность группы пациентов и гетерогенность опухоли, поскольку данные факторы оказывают значительное влияние на эффективность применения различных противоопухолевых препаратов. Это подчеркивает, что подход к ведению пациентов с гетерогенным иммунным статусом зачастую выходит за пределы стандартных клинических рекомендаций и требует междисциплинарного подхода.
\nИзвестно, что при иммунодефицитном состоянии могут наблюдаться неоплазии, что обусловлено дефицитом иммунного надзора. Кроме того, при иммунодефицитных состояниях ожидаема прогрессия меланомы и развитие резистентности к препаратам контроля иммунных точек. Из проведенного анализа можно сделать вывод о том, что у пациентов, страдающих злокачественными новообразованиями, могут возникать иммунодефицитные состояния различных степеней тяжести, которые возможно своевременно диагностировать, определяя уровни TREC/KREC [40][41].
\nСуществование вариаций в реакциях на терапию может быть обусловлено мутационной нагрузкой и разнообразием T-клеточных рецепторов (TCR), а также наличием специфичных антигенов, что указывает на необходимость индивидуализированного подхода в лечении каждого пациента [42]. Следует подчеркнуть важность изучения параметров, таких как уровень эксцизионных колец Т-клеточного рецептора (TREC) и κ-делеционного элемента (KREC), в контексте их возможного влияния на эффективность применения препаратов ИКТ. К сожалению, текущая клиническая практика часто игнорирует эти критерии, что может приводить к недостаточной персонализации терапии и снижению ее эффективности. Также следует обратить внимание на проблему токсичности, связанной с иммунотерапией. Хотя многие пациенты демонстрируют положительную динамику, другие сталкиваются с серьезными побочными эффектами, что также подчеркивает необходимость в разработке новых стратегий применения комбинаций препаратов, которые могут повысить терапевтическую эффективность при снижении общего риска для пациента [43][44].
\nИз рассмотренных вариантов лечения особый интерес представляют комбинации иммунотерапии с цитокинами, такими как интерфероны [45]. Этот подход может стимулировать иммунный ответ и активировать противоопухолевые механизмы [41]. Однако требуются дополнительные исследования для оценки реальной клинической пользы подобных комплексных схем лечения. Высокий интерес остается к комбинации препаратов контроля точек иммунного ответа с BRAF-ингибиторами и MEK-ингибиторами [19][21][46][47], которые также демонстрируют улучшение результатов контроля над заболеванием. Данные исследований свидетельствуют о том, что комбинация ингибиторов иммунных контрольных точек в сочетании BRAF-ингибиторами и MEK-ингибиторами обладает более высокой противоопухолевой активностью по сравнению с BRAF-ингибиторами и MEK-ингибиторами в отдельности [19].
\nНа уровне клинических исследований наиболее актуальным в настоящий момент является определение предикторов ответа на терапию. Новый подход к объединению различных методов терапии и диагностики требует от клиницистов гибкости, что может стать ключевым элементом в борьбе с этой болезнью.
\nТаким образом, данный обзор поднимает важные вопросы и предлагает направления для дальнейших исследований, направленных на улучшение качества жизни и выживаемости пациентов с меланомой.
\nЗАКЛЮЧЕНИЕ
\nСовременные подходы к лечению меланомы кожи изменились благодаря иммунотерапии ингибиторами контрольных точек, значительно улучшившей выживаемость пациентов с метастатической формой заболевания. Проблема резистентности остается актуальной, поскольку разные пациенты реагируют на лечение по-разному даже при высокой мутационной нагрузке. Важно учитывать иммунный статус пациента для предсказания эффективности терапии и понимания возможных осложнений. Таким образом, комплексный подход, включающий индивидуализацию лечения, остается ключевым в лечении меланомы.
"],"dc.fullRISC":["еланома кожи относится к злокачественным новообразованиям кожи нейроэктодермального происхождения из меланоцитов [1]. Пациенты с генерализованной формой демонстрируют 5-летнюю выживаемость в 23 %, что делает метастазирование меланомы основной причиной смертности [2]. На протяжении последних нескольких лет во всем мире наблюдается стабильный и неуклонный рост заболеваемости меланомой, что делает эту проблему актуальной [3].\n\nС внедрением молекулярно-генетических методов диагностики, а также значительным прогрессом в области иммуноонкологии у пациентов с генерализованными формами злокачественных новообразований наблюдается заметное улучшение результатов лечения. Достижения в области фундаментальной медицины стали основой для создания инновационных высокоэффективных противоопухолевых препаратов, которые, в свою очередь, значительно повлияли на улучшение показателей выживаемости пациентов. Последние достижения в онкологии привели к заметному сдвигу в сторону таргетной терапии, что обусловлено более глубоким пониманием патогенеза опухолей кожи. Но при этом иммунотерапия позволила улучшить результаты лечения большинства пациентов независимо от наличия драйверных мутаций [4].\n\nНужно отметить, что многие годы интерфероны и традиционная химиотерапия оставались основными методами терапии меланомы кожи. Однако используемые методы лечения демонстрировали скромные результаты, поскольку медиана общей выживаемости не превышала шести месяцев, но при этом только 25 % пациентов могли рассчитывать на одногодичную выживаемость. Важным шагом в терапии меланомы стало использование интерферона, который многие годы оставался единственным вариантом иммунотерапии. Однако применение данного препарата сопровождалось выраженной токсичностью и оказывало положительный эффект только у небольшой группы пациентов [5].\n\nПереход к более современным методам лечения меланомы стал возможен благодаря значительным достижениям в области иммунотерапии. Это связано с разработкой лекарственных препаратов, ингибирующих иммунные контрольные точки (ИКТ). Препараты, ингибирующие ИКТ, блокируют цитотоксический антиген-4, связанный с Т-лимфоцитами (CTLA-4), а также белок, способствующий программируемой гибели клеток (PD-1) или его лиганд PD-L1 [5–7]. Эти инновационные подходы к терапии существенно изменили парадигму лечения меланомы. В эру иммунотерапии такие препараты, как ипилимумаб, ниволумаб и пембролизумаб, стали первыми средствами, которые продемонстрировали значительное улучшение в показателях общей выживаемости у пациентов с меланомой. Эти достижения не только открыли новые горизонты в терапии, но и способствовали кардинальному изменению подходов к лечению и прогнозированию исходов заболевания у пациентов с меланомой [5].\n\nЦелью данной работы является обзор данных научной литературы о перспективах применения ИКТ у больных меланомой.\n\nРоль ингибиторов иммунных контрольных точек в формировании спецефического противоопухолевого иммунитета\n\nВ последнее время значительное внимание уделяется использованию ингибиторов контрольных точек иммунитета как одного из перспективных направлений лечения злокачественных новообразований. Их применение у определенной категории пациентов может привести к достижению полного ответа, что, в свою очередь, может способствовать долгосрочной ремиссии заболевания. Однако, несмотря на эти позитивные результаты, необходимо отметить, что не у всех пациентов можно добиться одинаково положительного ответа на терапию. У некоторых пациентов на фоне лечения наблюдается прогрессия заболевания, что подчеркивает сложность и индивидуальные особенности каждого клинического случая, требующего дальнейшего изучения механизмов формирования специфического противоопухолевого иммунитета и ускользания опухоли от иммунного надзора. Таким образом, дальнейшие исследования в этой области имеют ключевое значение для оптимизации стратегий и повышения эффективности лечения меланомы [8]. При этом необходимо отметить, что даже при одинаковой мутационной нагрузке и экспрессии PD-L наблюдаются разные ответы на терапию ИКТ, что указывает на влияние множества различных факторов на формирование специфического противоопухолевого иммунитета.\n\nДля становления противоопухолевого иммунитета необходимо формирование комплементарной связи между Т-клеточными рецепторами (TCR) и неоантигенами. Эта взаимосвязь играет ключевую роль в активации Т-клеток, что в последующем способствует распознаванию антигенов злокачественных клеток. Одним из критически важных факторов, способствующих успешному формированию специфического иммунного ответа, является разнообразие антигенов, представленных на поверхности опухолевых клеток. Это разнообразие, в свою очередь, коррелирует с мутационной нагрузкой, то есть количеством мутаций в геноме злокачественных клеток. В свою очередь, мутации ведут к образованию новых антигенов, которые могут быть распознаны иммунной системой как чужеродные. Чем выше мутационная нагрузка, тем больше вероятность формирования антигенов, которые могут запустить иммунный ответ. Из вышесказанного следует, что вероятность формирования противоопухолевого иммунитета зависит от вариабельности TCR и разнообразия неоантигенов. Таким образом, вторым важным компонентом в формировании спецефического противоопухолевого иммунитета является репертуар TCR [9, 10].\n\nИспользование препаратов ИКТ способствует достижению определенных клинических результатов, однако при изменениях антигенного профиля злокачественных клеток наблюдается утрата комплементарной связи с T-клеточным рецептором, что зачастую характерно для иммунодефицита. Из этого следует, что одной из главных причин уклонения от иммунного надзора злокачественных новообразований является наличие первичного или вторичного состояния иммунодефицита [9]. При этом в терапии меланомы применяются различные подходы для преодоления резистентности к ИКТ. Одной из стратегий, направленных на повышение эффективности иммунотерапии, является комбинированное использование ИКТ с разными противоопухолевыми препаратами. Эта стратегия позволяет усилить иммунный ответ и улучшить клинические результаты [11, 12].\n\nКомбинированные методы лечения меланомы могут значительно увеличить разнообразие антигенов, что, в свою очередь, повышает вероятность формирования комплементарных связей с T-клеточными рецепторами. Это разнообразие становится ключевым фактором в формировании более эффективного иммунного ответа. Однако следует учитывать, что такая стратегия лечения хотя приводит к более высокой частоте объективных ответов, но сопряжена с риском развития нежелательных явлений. Увеличение интенсивности терапии может вызывать как иммуноопосредованные токсические реакции, так и системные побочные эффекты, которые требуют коррекции и мониторинга. Таким образом, для пациентов с меланомой необходимость баланса между эффективностью лечения и токсичностью становится важным аспектом в разработке индивидуализированных схем терапии [13, 14].\n\n \n\nМаркеры эффективности применения ингибиторов иммунных контрольных точек и перспективы ремодуляции иммунной системы противоопухолевыми препаратами\n\nУ больных со злокачественными новообразованиями для определения иммунодефицитных состояний можно использовать тест-системы для оценки уровня эксцизионных колец Т-клеточного рецептора (TREC) и κ-делеционного элемента (KREC) [12, 15].\n\nВ процессе применения различных схем химиотерапии у пациентов с онкологическими заболеваниями можно добиться ремодуляции иммунной системы, что сказывается на изменении их иммунного статуса [16]. Известно, что препараты, используемые для лечения меланомы, такие как интерфероны, оказывают позитивное влияние на иммунную систему, способствуя ее активации. [17, 18]. Эти факты отражают результаты в лечении пациентов с меланомой. Интерферон-альфа (ИФН-α) был одобрен и включен в клинические рекомендации и многие годы оставался единственным препаратом для адъювантной терапии меланомы IIB/C стадии. Разными авторами установлено, что ИФН-α эффективно модулирует иммунный ответ и усиливает клинический эффект при терапии анти-PD-1 препаратами. Анализ результатов лечения пациентов с операбельной меланомой III/IV стадии, которым проводилась терапия ИФН-α, а в последующем назначали пембролизумаб, показал улучшение возможности контроля заболевания [17]. Результаты исследования Донг-Донг Цзя и соавторов при меланоме продемонстрировали эффективность применения пембролизумаба в комбинации с интерфероном ИФН-α [17]. Тем не менее у определенной группы пациентов при отсутствии ожидаемого эффекта от терапии ИКТ возникает потребность в других вариантах стимуляции иммунной системы, что требует разработки новых комбинаций лекарственной терапии.\n\nВ таких ситуациях ключевым является поиск новых комбинаций лекарственных средств, которые помогут преодолеть резистентность и усилить ответ на терапию [19]. В рандомизированном клиническом исследовании III фазы, где анализировалась эффективность применения спартализумаба в комбинации с дабрафенибом и траметинибом в лечении генерализованной меланомы при наличии мутации V600 в гене BRAF, продемонстрировано улучшение как выживаемости без прогрессирования, так и объективного ответа. Тем не менее, несмотря на положительные результаты, данное исследование не достигло своей первичной конечной точки [19]. Это подчеркивает сложность и многофакторность лечения меланомы, где различные факторы могут повлиять на результаты. Из вышеизложенного следует, что необходимо дальнейшее исследование, чтобы лучше понять, как оптимизировать комбинации терапии для достижения максимального эффекта.\n\nТаким образом, хотя современные исследования значительно углубили наше понимание механизмов действия ИКТ и их роли в улучшении контроля над заболеванием, задача выявления предикторов чувствительности к этим препаратам остается актуальной. Необходимость в выявлении биомаркеров, способных прогнозировать ответ пациентов на иммунотерапию, становится все более очевидной, поскольку это позволит индивидуализировать подходы к лечению и избегать ненужных побочных эффектов у тех, кто, возможно, не получит ожидаемой выгоды от такой терапии. При терапии меланомы в клинической практике не принято определять уровень PD-L или мутационную нагрузку (TMB), что связано с высокой частотой ответа метастатической меланомы на иммунотерапию. В целом медиана мутационной нагрузки при всех вариантах меланомы составляет 6,5 мутации на мегабайт (Мб) (250,5 мутации на экзом), с межквартильным диапазоном (Q1–Q3) от 2,0 до 14,4 мутаций на Мб (77,75–578,5 мутации на экзом). Несмотря на то что наблюдается прямая корреляционная зависимость между ответом на иммунотерапию и TMB, многие пациенты с высокой мутационной нагрузкой опухоли не отвечают на лечение, что убедительно свидетельствует о том, что TMB не может применяться в качестве прогностического биомаркера для терапии анти-PD1 препаратами [8].\n\nВ связи с высокой мутационной нагрузкой иммунотерапия проявляет эффективность и является одним из основных методов лечения меланомы [20]. Высокая частота мутаций повышает вероятность образования неоантигенов, которые способствуют запуску специфического противоопухолевого иммунитета [21]. При назначении иммунотерапии препаратами контроля точек иммунного ответа предотвращается взаимодействие лигандов PD-L1 с рецепторами PD1, что в последующем отражается в их исключительной эффективности при меланоме [22]. Так что целью иммунотерапии является стимулирование иммунной системы к формированию специфического иммунитета против меланомы [23].\n\nИзвестно, что рецептор PD-1 и PD-L1 лиганд экспрессируются не только на Т-лимфоцитах, но и на различных других клетках иммунной системы, включая естественные киллерные клетки (NK), моноциты и дендритные клетки. Это расширяет понимание роли PD-1/PD-L1 в регуляции иммунного ответа и подчеркивает сложность взаимодействий между различными клетками [24–26]. Путь PD-1 влияет на иммунный ответ через ряд механизмов, включая угнетение активности Т-клеток, усиление пролиферации и супрессивной функции Т-регуляторных лимфоцитов (Treg), а также снижение цитотоксической активности как B-клеток, так и NK-клеток [27].\n\nИзвестно, что длительность и эффективность иммуносупрессии определяются силой взаимодействия лигандов с рецепторами. В свою очередь, взаимодействие PD-L-лигандов c PD-рецепторами позволяет не только опухоли уклоняться от иммунного надзора, но и предотвращает развитие аутоиммунных заболеваний. При этом сродство по силе между рецептором PD-1 и лигандом PD-L1 в три раза превосходит сродство, наблюдаемое между PD-1 и PD-L2. Когда PD-L1 взаимодействует с PD-1, находящимся на поверхности Т-клеток, это вызывает процессы, приводящие к истощению и дисфункции этих клеток, а также к их нейтрализации и продукции интерлейкина-10 в опухолевой ткани. Подобный механизм при сверхэкспрессии PD-L1 позволяет злокачественным новообразованиям защититься от цитотоксического воздействия Т-клеток CD8+ [28].\n\nБольшая группа регуляторных белков, таких как интерлейкин-12 (IL-12) и интерферон-гамма (IFN-γ), способствуют усиленной экспрессии PD-1, а также PD-L1 и PD-L2. Этот процесс играет важную роль в регуляции иммунного ответа, предотвращая чрезмерную активацию Т-эффекторных клеток, которые могут способствовать развитию аутоиммунных реакций или хронических воспалительных процессов. Кроме того, исследования показали, что PD-L1 может ингибировать CD80, что отражает наличие сложных и многогранных взаимодействий между белками, такими как CTLA-4 и PD-1, а также другими сигнальными путями в контексте иммунной регуляции. Эти взаимодействия позволяют клеткам иммунного ответа адаптироваться к различным условиям и поддерживать баланс между активацией и подавлением, что весьма важно для поддержания гомеостаза в организме [29, 30]. Основываясь на многообещающих результатах клинических исследований, антитела, ингибирующие PD-1, а также ингибиторы PD-L1 применяют в терапии метастатической меланомы.\n\nОтмечено, что ингибиторы PD-L1 не продемонстрировали значительного преимущества по сравнению с ингибиторами PD-1. Тем не менее известен механизм действия ингибиторов PD-1, которые, как правило, более эффективно восстанавливают активность Т-клеток, что может приводить к более выраженному противоопухолевому эффекту [31]. Это может быть связано с различиями в способности этих препаратов активировать иммунный ответ и блокировать сигналы, способствующие истощению Т-клеток.\n\nПри генерализованной меланоме широко применяются такие препараты ИКТ, как ниволумаб и пембролизумаб. Пролголимаб как новый ингибитор PD-1 в терапии нерезектабельной и метастатической меланомы обладает рядом преимуществ перед другими препаратами. Эффективность пролголимаба у пациентов с метастатической или нерезектабельной меланомой была продемонстрирована в международном многоцентровом открытом рандомизированном исследовании MIRACULUM. Действия пролголимаба базируются на блокаде сигнальных путей, что позволяет реактивировать цитотоксические Т-лимфоциты, специфичные к опухоли. Это происходит благодаря взаимодействию пролголимаба с рецептором PD-1, который играет ключевую роль в подавлении иммунного ответа на опухоли. Пролголимаб — иммуноглобулин изотипа IgG1, гибрид лямбда-каппа с молекулярной массой 149 кДа. Модификация Fc-фрагмента пролголимаба предотвращает его цитотоксическое влияние на другие клетки, экспрессирующие PD-1, что помогает минимизировать потенциальные побочные эффекты и улучшить селективность действия лекарства. Высокая аффинность этого антитела к PD-1 рецепторам позволяет достичь значительного ингибирования взаимодействия между PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2 на поверхности как опухолевых клеток, так и некоторых иммунокомпетентных клеток. Таким образом, использование пролголимаба не только способствует активации противоопухолевого иммунитета, но и формирует терапевтический потенциал для лечения злокачественных новообразований, которые ранее могли быть устойчивы к другим ИКТ. Это открывает новые горизонты для врачей и пациентов, способствуя повышению эффективности терапии [25, 32–34].\n\nВыявление роли молекул иммунных контрольных точек, таких как CTLA-4 и PD1/PD-L1, в канцерогенезе меланомы привело к разработке новых препаратов. Ингибиторы иммунных контрольных точек, которые впервые в истории терапии злокачественных новообразований вызвали устойчивый ответ у пациентов с меланомой, изменили парадигму лечения. Однако, как обсуждается в этой статье, все еще существует неудовлетворенная потребность в поиске новых препаратов для лечения меланомы. Последнее обусловлено значительной долей пациентов, не отвечающих на терапию ингибиторами контрольных точек иммунного ответа. У другой группы пациентов, у которых наблюдается первоначальный ответ на лечение, в последующем может развиваться лекарственная устойчивость даже при добавлении других препаратов к лечению [35]. Несмотря на то что в области терапии меланомы достигнуты огромные успехи, особенно в иммунотерапии, она по-прежнему демонстрирует высокую смертность после метастазирования в различные органы. Кроме того, иммуноопосредованные нежелательные явления, связанные с применением иммунотерапии, остаются основными препятствиями на пути к достижению желаемой выживаемости среди пациентов [36].\n\nЭкспрессируемый лиганд PD-L1 после связывания с PD-1 рецепторами на поверхности Т-клеток может вызывать запрограммированную гибель Т-клеток, что приводит к снижению иммунной активности и ускользанию меланомы от иммунного надзора, но при назначении препаратов контроля точек иммунного ответа реактивируется специфический противоопухолевый иммунитет [37]. И, тем не менее, из представленных результатов клинических исследований и реальной клинической практики следует, что не у всех пациентов со злокачественными новообразованиями одинаково эффективны препараты контроля иммунных точек, независимо от MSI-H и уровня экспрессии PD-L [38]. В течение продолжительного времени пациентам назначаются препараты, контролирующие иммунные точки, однако результаты многочисленных исследований не учитывают уровень TREC и KREC, которые могут служить предикторами как уровня, так и эффективности иммунотерапии [12, 15]. Понимание патогенеза и клинической картины противоопухолевого иммунитета действительно представляет собой критически важный аспект в онкологии. Проведение исследований в этой области не только способствует более эффективному управлению этими процессами, но и предоставляет возможность прогнозирования эффективности применения препаратов, контролирующих иммунные точки [39]. При этом следует учитывать неоднородность группы пациентов и гетерогенность опухоли, поскольку данные факторы оказывают значительное влияние на эффективность применения различных противоопухолевых препаратов. Это подчеркивает, что подход к ведению пациентов с гетерогенным иммунным статусом зачастую выходит за пределы стандартных клинических рекомендаций и требует междисциплинарного подхода.\n\nИзвестно, что при иммунодефицитном состоянии могут наблюдаться неоплазии, что обусловлено дефицитом иммунного надзора. Кроме того, при иммунодефицитных состояниях ожидаема прогрессия меланомы и развитие резистентности к препаратам контроля иммунных точек. Из проведенного анализа можно сделать вывод о том, что у пациентов, страдающих злокачественными новообразованиями, могут возникать иммунодефицитные состояния различных степеней тяжести, которые возможно своевременно диагностировать, определяя уровни TREC/KREC [40, 41].\n\nСуществование вариаций в реакциях на терапию может быть обусловлено мутационной нагрузкой и разнообразием T-клеточных рецепторов (TCR), а также наличием специфичных антигенов, что указывает на необходимость индивидуализированного подхода в лечении каждого пациента [42]. Следует подчеркнуть важность изучения параметров, таких как уровень эксцизионных колец Т-клеточного рецептора (TREC) и κ-делеционного элемента (KREC), в контексте их возможного влияния на эффективность применения препаратов ИКТ. К сожалению, текущая клиническая практика часто игнорирует эти критерии, что может приводить к недостаточной персонализации терапии и снижению ее эффективности. Также следует обратить внимание на проблему токсичности, связанной с иммунотерапией. Хотя многие пациенты демонстрируют положительную динамику, другие сталкиваются с серьезными побочными эффектами, что также подчеркивает необходимость в разработке новых стратегий применения комбинаций препаратов, которые могут повысить терапевтическую эффективность при снижении общего риска для пациента [43, 44].\n\nИз рассмотренных вариантов лечения особый интерес представляют комбинации иммунотерапии с цитокинами, такими как интерфероны [45]. Этот подход может стимулировать иммунный ответ и активировать противоопухолевые механизмы [41]. Однако требуются дополнительные исследования для оценки реальной клинической пользы подобных комплексных схем лечения. Высокий интерес остается к комбинации препаратов контроля точек иммунного ответа с BRAF-ингибиторами и MEK-ингибиторами [19, 21, 46, 47], которые также демонстрируют улучшение результатов контроля над заболеванием. Данные исследований свидетельствуют о том, что комбинация ингибиторов иммунных контрольных точек в сочетании BRAF-ингибиторами и MEK-ингибиторами обладает более высокой противоопухолевой активностью по сравнению с BRAF-ингибиторами и MEK-ингибиторами в отдельности [19].\n\nНа уровне клинических исследований наиболее актуальным в настоящий момент является определение предикторов ответа на терапию. Новый подход к объединению различных методов терапии и диагностики требует от клиницистов гибкости, что может стать ключевым элементом в борьбе с этой болезнью.\n\nТаким образом, данный обзор поднимает важные вопросы и предлагает направления для дальнейших исследований, направленных на улучшение качества жизни и выживаемости пациентов с меланомой.\n\n \n\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\n\nСовременные подходы к лечению меланомы кожи изменились благодаря иммунотерапии ингибиторами контрольных точек, значительно улучшившей выживаемость пациентов с метастатической формой заболевания. Проблема резистентности остается актуальной, поскольку разные пациенты реагируют на лечение по-разному даже при высокой мутационной нагрузке. Важно учитывать иммунный статус пациента для предсказания эффективности терапии и понимания возможных осложнений. Таким образом, комплексный подход, включающий индивидуализацию лечения, остается ключевым в лечении меланомы."],"dc.fullRISC.ru":["еланома кожи относится к злокачественным новообразованиям кожи нейроэктодермального происхождения из меланоцитов [1]. Пациенты с генерализованной формой демонстрируют 5-летнюю выживаемость в 23 %, что делает метастазирование меланомы основной причиной смертности [2]. На протяжении последних нескольких лет во всем мире наблюдается стабильный и неуклонный рост заболеваемости меланомой, что делает эту проблему актуальной [3].\n\nС внедрением молекулярно-генетических методов диагностики, а также значительным прогрессом в области иммуноонкологии у пациентов с генерализованными формами злокачественных новообразований наблюдается заметное улучшение результатов лечения. Достижения в области фундаментальной медицины стали основой для создания инновационных высокоэффективных противоопухолевых препаратов, которые, в свою очередь, значительно повлияли на улучшение показателей выживаемости пациентов. Последние достижения в онкологии привели к заметному сдвигу в сторону таргетной терапии, что обусловлено более глубоким пониманием патогенеза опухолей кожи. Но при этом иммунотерапия позволила улучшить результаты лечения большинства пациентов независимо от наличия драйверных мутаций [4].\n\nНужно отметить, что многие годы интерфероны и традиционная химиотерапия оставались основными методами терапии меланомы кожи. Однако используемые методы лечения демонстрировали скромные результаты, поскольку медиана общей выживаемости не превышала шести месяцев, но при этом только 25 % пациентов могли рассчитывать на одногодичную выживаемость. Важным шагом в терапии меланомы стало использование интерферона, который многие годы оставался единственным вариантом иммунотерапии. Однако применение данного препарата сопровождалось выраженной токсичностью и оказывало положительный эффект только у небольшой группы пациентов [5].\n\nПереход к более современным методам лечения меланомы стал возможен благодаря значительным достижениям в области иммунотерапии. Это связано с разработкой лекарственных препаратов, ингибирующих иммунные контрольные точки (ИКТ). Препараты, ингибирующие ИКТ, блокируют цитотоксический антиген-4, связанный с Т-лимфоцитами (CTLA-4), а также белок, способствующий программируемой гибели клеток (PD-1) или его лиганд PD-L1 [5–7]. Эти инновационные подходы к терапии существенно изменили парадигму лечения меланомы. В эру иммунотерапии такие препараты, как ипилимумаб, ниволумаб и пембролизумаб, стали первыми средствами, которые продемонстрировали значительное улучшение в показателях общей выживаемости у пациентов с меланомой. Эти достижения не только открыли новые горизонты в терапии, но и способствовали кардинальному изменению подходов к лечению и прогнозированию исходов заболевания у пациентов с меланомой [5].\n\nЦелью данной работы является обзор данных научной литературы о перспективах применения ИКТ у больных меланомой.\n\nРоль ингибиторов иммунных контрольных точек в формировании спецефического противоопухолевого иммунитета\n\nВ последнее время значительное внимание уделяется использованию ингибиторов контрольных точек иммунитета как одного из перспективных направлений лечения злокачественных новообразований. Их применение у определенной категории пациентов может привести к достижению полного ответа, что, в свою очередь, может способствовать долгосрочной ремиссии заболевания. Однако, несмотря на эти позитивные результаты, необходимо отметить, что не у всех пациентов можно добиться одинаково положительного ответа на терапию. У некоторых пациентов на фоне лечения наблюдается прогрессия заболевания, что подчеркивает сложность и индивидуальные особенности каждого клинического случая, требующего дальнейшего изучения механизмов формирования специфического противоопухолевого иммунитета и ускользания опухоли от иммунного надзора. Таким образом, дальнейшие исследования в этой области имеют ключевое значение для оптимизации стратегий и повышения эффективности лечения меланомы [8]. При этом необходимо отметить, что даже при одинаковой мутационной нагрузке и экспрессии PD-L наблюдаются разные ответы на терапию ИКТ, что указывает на влияние множества различных факторов на формирование специфического противоопухолевого иммунитета.\n\nДля становления противоопухолевого иммунитета необходимо формирование комплементарной связи между Т-клеточными рецепторами (TCR) и неоантигенами. Эта взаимосвязь играет ключевую роль в активации Т-клеток, что в последующем способствует распознаванию антигенов злокачественных клеток. Одним из критически важных факторов, способствующих успешному формированию специфического иммунного ответа, является разнообразие антигенов, представленных на поверхности опухолевых клеток. Это разнообразие, в свою очередь, коррелирует с мутационной нагрузкой, то есть количеством мутаций в геноме злокачественных клеток. В свою очередь, мутации ведут к образованию новых антигенов, которые могут быть распознаны иммунной системой как чужеродные. Чем выше мутационная нагрузка, тем больше вероятность формирования антигенов, которые могут запустить иммунный ответ. Из вышесказанного следует, что вероятность формирования противоопухолевого иммунитета зависит от вариабельности TCR и разнообразия неоантигенов. Таким образом, вторым важным компонентом в формировании спецефического противоопухолевого иммунитета является репертуар TCR [9, 10].\n\nИспользование препаратов ИКТ способствует достижению определенных клинических результатов, однако при изменениях антигенного профиля злокачественных клеток наблюдается утрата комплементарной связи с T-клеточным рецептором, что зачастую характерно для иммунодефицита. Из этого следует, что одной из главных причин уклонения от иммунного надзора злокачественных новообразований является наличие первичного или вторичного состояния иммунодефицита [9]. При этом в терапии меланомы применяются различные подходы для преодоления резистентности к ИКТ. Одной из стратегий, направленных на повышение эффективности иммунотерапии, является комбинированное использование ИКТ с разными противоопухолевыми препаратами. Эта стратегия позволяет усилить иммунный ответ и улучшить клинические результаты [11, 12].\n\nКомбинированные методы лечения меланомы могут значительно увеличить разнообразие антигенов, что, в свою очередь, повышает вероятность формирования комплементарных связей с T-клеточными рецепторами. Это разнообразие становится ключевым фактором в формировании более эффективного иммунного ответа. Однако следует учитывать, что такая стратегия лечения хотя приводит к более высокой частоте объективных ответов, но сопряжена с риском развития нежелательных явлений. Увеличение интенсивности терапии может вызывать как иммуноопосредованные токсические реакции, так и системные побочные эффекты, которые требуют коррекции и мониторинга. Таким образом, для пациентов с меланомой необходимость баланса между эффективностью лечения и токсичностью становится важным аспектом в разработке индивидуализированных схем терапии [13, 14].\n\n \n\nМаркеры эффективности применения ингибиторов иммунных контрольных точек и перспективы ремодуляции иммунной системы противоопухолевыми препаратами\n\nУ больных со злокачественными новообразованиями для определения иммунодефицитных состояний можно использовать тест-системы для оценки уровня эксцизионных колец Т-клеточного рецептора (TREC) и κ-делеционного элемента (KREC) [12, 15].\n\nВ процессе применения различных схем химиотерапии у пациентов с онкологическими заболеваниями можно добиться ремодуляции иммунной системы, что сказывается на изменении их иммунного статуса [16]. Известно, что препараты, используемые для лечения меланомы, такие как интерфероны, оказывают позитивное влияние на иммунную систему, способствуя ее активации. [17, 18]. Эти факты отражают результаты в лечении пациентов с меланомой. Интерферон-альфа (ИФН-α) был одобрен и включен в клинические рекомендации и многие годы оставался единственным препаратом для адъювантной терапии меланомы IIB/C стадии. Разными авторами установлено, что ИФН-α эффективно модулирует иммунный ответ и усиливает клинический эффект при терапии анти-PD-1 препаратами. Анализ результатов лечения пациентов с операбельной меланомой III/IV стадии, которым проводилась терапия ИФН-α, а в последующем назначали пембролизумаб, показал улучшение возможности контроля заболевания [17]. Результаты исследования Донг-Донг Цзя и соавторов при меланоме продемонстрировали эффективность применения пембролизумаба в комбинации с интерфероном ИФН-α [17]. Тем не менее у определенной группы пациентов при отсутствии ожидаемого эффекта от терапии ИКТ возникает потребность в других вариантах стимуляции иммунной системы, что требует разработки новых комбинаций лекарственной терапии.\n\nВ таких ситуациях ключевым является поиск новых комбинаций лекарственных средств, которые помогут преодолеть резистентность и усилить ответ на терапию [19]. В рандомизированном клиническом исследовании III фазы, где анализировалась эффективность применения спартализумаба в комбинации с дабрафенибом и траметинибом в лечении генерализованной меланомы при наличии мутации V600 в гене BRAF, продемонстрировано улучшение как выживаемости без прогрессирования, так и объективного ответа. Тем не менее, несмотря на положительные результаты, данное исследование не достигло своей первичной конечной точки [19]. Это подчеркивает сложность и многофакторность лечения меланомы, где различные факторы могут повлиять на результаты. Из вышеизложенного следует, что необходимо дальнейшее исследование, чтобы лучше понять, как оптимизировать комбинации терапии для достижения максимального эффекта.\n\nТаким образом, хотя современные исследования значительно углубили наше понимание механизмов действия ИКТ и их роли в улучшении контроля над заболеванием, задача выявления предикторов чувствительности к этим препаратам остается актуальной. Необходимость в выявлении биомаркеров, способных прогнозировать ответ пациентов на иммунотерапию, становится все более очевидной, поскольку это позволит индивидуализировать подходы к лечению и избегать ненужных побочных эффектов у тех, кто, возможно, не получит ожидаемой выгоды от такой терапии. При терапии меланомы в клинической практике не принято определять уровень PD-L или мутационную нагрузку (TMB), что связано с высокой частотой ответа метастатической меланомы на иммунотерапию. В целом медиана мутационной нагрузки при всех вариантах меланомы составляет 6,5 мутации на мегабайт (Мб) (250,5 мутации на экзом), с межквартильным диапазоном (Q1–Q3) от 2,0 до 14,4 мутаций на Мб (77,75–578,5 мутации на экзом). Несмотря на то что наблюдается прямая корреляционная зависимость между ответом на иммунотерапию и TMB, многие пациенты с высокой мутационной нагрузкой опухоли не отвечают на лечение, что убедительно свидетельствует о том, что TMB не может применяться в качестве прогностического биомаркера для терапии анти-PD1 препаратами [8].\n\nВ связи с высокой мутационной нагрузкой иммунотерапия проявляет эффективность и является одним из основных методов лечения меланомы [20]. Высокая частота мутаций повышает вероятность образования неоантигенов, которые способствуют запуску специфического противоопухолевого иммунитета [21]. При назначении иммунотерапии препаратами контроля точек иммунного ответа предотвращается взаимодействие лигандов PD-L1 с рецепторами PD1, что в последующем отражается в их исключительной эффективности при меланоме [22]. Так что целью иммунотерапии является стимулирование иммунной системы к формированию специфического иммунитета против меланомы [23].\n\nИзвестно, что рецептор PD-1 и PD-L1 лиганд экспрессируются не только на Т-лимфоцитах, но и на различных других клетках иммунной системы, включая естественные киллерные клетки (NK), моноциты и дендритные клетки. Это расширяет понимание роли PD-1/PD-L1 в регуляции иммунного ответа и подчеркивает сложность взаимодействий между различными клетками [24–26]. Путь PD-1 влияет на иммунный ответ через ряд механизмов, включая угнетение активности Т-клеток, усиление пролиферации и супрессивной функции Т-регуляторных лимфоцитов (Treg), а также снижение цитотоксической активности как B-клеток, так и NK-клеток [27].\n\nИзвестно, что длительность и эффективность иммуносупрессии определяются силой взаимодействия лигандов с рецепторами. В свою очередь, взаимодействие PD-L-лигандов c PD-рецепторами позволяет не только опухоли уклоняться от иммунного надзора, но и предотвращает развитие аутоиммунных заболеваний. При этом сродство по силе между рецептором PD-1 и лигандом PD-L1 в три раза превосходит сродство, наблюдаемое между PD-1 и PD-L2. Когда PD-L1 взаимодействует с PD-1, находящимся на поверхности Т-клеток, это вызывает процессы, приводящие к истощению и дисфункции этих клеток, а также к их нейтрализации и продукции интерлейкина-10 в опухолевой ткани. Подобный механизм при сверхэкспрессии PD-L1 позволяет злокачественным новообразованиям защититься от цитотоксического воздействия Т-клеток CD8+ [28].\n\nБольшая группа регуляторных белков, таких как интерлейкин-12 (IL-12) и интерферон-гамма (IFN-γ), способствуют усиленной экспрессии PD-1, а также PD-L1 и PD-L2. Этот процесс играет важную роль в регуляции иммунного ответа, предотвращая чрезмерную активацию Т-эффекторных клеток, которые могут способствовать развитию аутоиммунных реакций или хронических воспалительных процессов. Кроме того, исследования показали, что PD-L1 может ингибировать CD80, что отражает наличие сложных и многогранных взаимодействий между белками, такими как CTLA-4 и PD-1, а также другими сигнальными путями в контексте иммунной регуляции. Эти взаимодействия позволяют клеткам иммунного ответа адаптироваться к различным условиям и поддерживать баланс между активацией и подавлением, что весьма важно для поддержания гомеостаза в организме [29, 30]. Основываясь на многообещающих результатах клинических исследований, антитела, ингибирующие PD-1, а также ингибиторы PD-L1 применяют в терапии метастатической меланомы.\n\nОтмечено, что ингибиторы PD-L1 не продемонстрировали значительного преимущества по сравнению с ингибиторами PD-1. Тем не менее известен механизм действия ингибиторов PD-1, которые, как правило, более эффективно восстанавливают активность Т-клеток, что может приводить к более выраженному противоопухолевому эффекту [31]. Это может быть связано с различиями в способности этих препаратов активировать иммунный ответ и блокировать сигналы, способствующие истощению Т-клеток.\n\nПри генерализованной меланоме широко применяются такие препараты ИКТ, как ниволумаб и пембролизумаб. Пролголимаб как новый ингибитор PD-1 в терапии нерезектабельной и метастатической меланомы обладает рядом преимуществ перед другими препаратами. Эффективность пролголимаба у пациентов с метастатической или нерезектабельной меланомой была продемонстрирована в международном многоцентровом открытом рандомизированном исследовании MIRACULUM. Действия пролголимаба базируются на блокаде сигнальных путей, что позволяет реактивировать цитотоксические Т-лимфоциты, специфичные к опухоли. Это происходит благодаря взаимодействию пролголимаба с рецептором PD-1, который играет ключевую роль в подавлении иммунного ответа на опухоли. Пролголимаб — иммуноглобулин изотипа IgG1, гибрид лямбда-каппа с молекулярной массой 149 кДа. Модификация Fc-фрагмента пролголимаба предотвращает его цитотоксическое влияние на другие клетки, экспрессирующие PD-1, что помогает минимизировать потенциальные побочные эффекты и улучшить селективность действия лекарства. Высокая аффинность этого антитела к PD-1 рецепторам позволяет достичь значительного ингибирования взаимодействия между PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2 на поверхности как опухолевых клеток, так и некоторых иммунокомпетентных клеток. Таким образом, использование пролголимаба не только способствует активации противоопухолевого иммунитета, но и формирует терапевтический потенциал для лечения злокачественных новообразований, которые ранее могли быть устойчивы к другим ИКТ. Это открывает новые горизонты для врачей и пациентов, способствуя повышению эффективности терапии [25, 32–34].\n\nВыявление роли молекул иммунных контрольных точек, таких как CTLA-4 и PD1/PD-L1, в канцерогенезе меланомы привело к разработке новых препаратов. Ингибиторы иммунных контрольных точек, которые впервые в истории терапии злокачественных новообразований вызвали устойчивый ответ у пациентов с меланомой, изменили парадигму лечения. Однако, как обсуждается в этой статье, все еще существует неудовлетворенная потребность в поиске новых препаратов для лечения меланомы. Последнее обусловлено значительной долей пациентов, не отвечающих на терапию ингибиторами контрольных точек иммунного ответа. У другой группы пациентов, у которых наблюдается первоначальный ответ на лечение, в последующем может развиваться лекарственная устойчивость даже при добавлении других препаратов к лечению [35]. Несмотря на то что в области терапии меланомы достигнуты огромные успехи, особенно в иммунотерапии, она по-прежнему демонстрирует высокую смертность после метастазирования в различные органы. Кроме того, иммуноопосредованные нежелательные явления, связанные с применением иммунотерапии, остаются основными препятствиями на пути к достижению желаемой выживаемости среди пациентов [36].\n\nЭкспрессируемый лиганд PD-L1 после связывания с PD-1 рецепторами на поверхности Т-клеток может вызывать запрограммированную гибель Т-клеток, что приводит к снижению иммунной активности и ускользанию меланомы от иммунного надзора, но при назначении препаратов контроля точек иммунного ответа реактивируется специфический противоопухолевый иммунитет [37]. И, тем не менее, из представленных результатов клинических исследований и реальной клинической практики следует, что не у всех пациентов со злокачественными новообразованиями одинаково эффективны препараты контроля иммунных точек, независимо от MSI-H и уровня экспрессии PD-L [38]. В течение продолжительного времени пациентам назначаются препараты, контролирующие иммунные точки, однако результаты многочисленных исследований не учитывают уровень TREC и KREC, которые могут служить предикторами как уровня, так и эффективности иммунотерапии [12, 15]. Понимание патогенеза и клинической картины противоопухолевого иммунитета действительно представляет собой критически важный аспект в онкологии. Проведение исследований в этой области не только способствует более эффективному управлению этими процессами, но и предоставляет возможность прогнозирования эффективности применения препаратов, контролирующих иммунные точки [39]. При этом следует учитывать неоднородность группы пациентов и гетерогенность опухоли, поскольку данные факторы оказывают значительное влияние на эффективность применения различных противоопухолевых препаратов. Это подчеркивает, что подход к ведению пациентов с гетерогенным иммунным статусом зачастую выходит за пределы стандартных клинических рекомендаций и требует междисциплинарного подхода.\n\nИзвестно, что при иммунодефицитном состоянии могут наблюдаться неоплазии, что обусловлено дефицитом иммунного надзора. Кроме того, при иммунодефицитных состояниях ожидаема прогрессия меланомы и развитие резистентности к препаратам контроля иммунных точек. Из проведенного анализа можно сделать вывод о том, что у пациентов, страдающих злокачественными новообразованиями, могут возникать иммунодефицитные состояния различных степеней тяжести, которые возможно своевременно диагностировать, определяя уровни TREC/KREC [40, 41].\n\nСуществование вариаций в реакциях на терапию может быть обусловлено мутационной нагрузкой и разнообразием T-клеточных рецепторов (TCR), а также наличием специфичных антигенов, что указывает на необходимость индивидуализированного подхода в лечении каждого пациента [42]. Следует подчеркнуть важность изучения параметров, таких как уровень эксцизионных колец Т-клеточного рецептора (TREC) и κ-делеционного элемента (KREC), в контексте их возможного влияния на эффективность применения препаратов ИКТ. К сожалению, текущая клиническая практика часто игнорирует эти критерии, что может приводить к недостаточной персонализации терапии и снижению ее эффективности. Также следует обратить внимание на проблему токсичности, связанной с иммунотерапией. Хотя многие пациенты демонстрируют положительную динамику, другие сталкиваются с серьезными побочными эффектами, что также подчеркивает необходимость в разработке новых стратегий применения комбинаций препаратов, которые могут повысить терапевтическую эффективность при снижении общего риска для пациента [43, 44].\n\nИз рассмотренных вариантов лечения особый интерес представляют комбинации иммунотерапии с цитокинами, такими как интерфероны [45]. Этот подход может стимулировать иммунный ответ и активировать противоопухолевые механизмы [41]. Однако требуются дополнительные исследования для оценки реальной клинической пользы подобных комплексных схем лечения. Высокий интерес остается к комбинации препаратов контроля точек иммунного ответа с BRAF-ингибиторами и MEK-ингибиторами [19, 21, 46, 47], которые также демонстрируют улучшение результатов контроля над заболеванием. Данные исследований свидетельствуют о том, что комбинация ингибиторов иммунных контрольных точек в сочетании BRAF-ингибиторами и MEK-ингибиторами обладает более высокой противоопухолевой активностью по сравнению с BRAF-ингибиторами и MEK-ингибиторами в отдельности [19].\n\nНа уровне клинических исследований наиболее актуальным в настоящий момент является определение предикторов ответа на терапию. Новый подход к объединению различных методов терапии и диагностики требует от клиницистов гибкости, что может стать ключевым элементом в борьбе с этой болезнью.\n\nТаким образом, данный обзор поднимает важные вопросы и предлагает направления для дальнейших исследований, направленных на улучшение качества жизни и выживаемости пациентов с меланомой.\n\n \n\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\n\nСовременные подходы к лечению меланомы кожи изменились благодаря иммунотерапии ингибиторами контрольных точек, значительно улучшившей выживаемость пациентов с метастатической формой заболевания. Проблема резистентности остается актуальной, поскольку разные пациенты реагируют на лечение по-разному даже при высокой мутационной нагрузке. Важно учитывать иммунный статус пациента для предсказания эффективности терапии и понимания возможных осложнений. Таким образом, комплексный подход, включающий индивидуализацию лечения, остается ключевым в лечении меланомы."],"dc.subject.ru":["меланома","TREC","Т-рецепторные эксцизионные кольца","иммунотерапия","мутации","PD1","PDL1","ингибиторы иммунных контрольных точек"],"dc.title.ru":["Применение ингибиторов контрольных точек иммунитета в лечении меланомы: достижения и препятствия"],"dc.issue.volume":["15"],"dc.issue.number":["1"],"dc.pages":["57-65"],"dc.rights":["CC BY 4.0"],"dc.section":["LITERATURE REVIEW","ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.section.en":["LITERATURE REVIEW"],"dc.section.ru":["ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.source":["Creative surgery and oncology","Креативная хирургия и онкология"],"dc.source.en":["Creative surgery and oncology"],"dc.source.ru":["Креативная хирургия и онкология"],"author":["А. В. Султанбаев","A. V. Sultanbaev"],"author_keyword":["А. В. Султанбаев","A. V. Sultanbaev"],"author_ac":["а. в. султанбаев\n|||\nА. В. Султанбаев","a. v. sultanbaev\n|||\nA. V. Sultanbaev"],"author_filter":["а. в. султанбаев\n|||\nА. В. Султанбаев","a. v. sultanbaev\n|||\nA. V. Sultanbaev"],"dc.author.name":["А. В. Султанбаев","A. V. Sultanbaev"],"dc.author.name.ru":["А. В. Султанбаев"],"dc.author.affiliation":["Республиканский клинический онкологический диспансер; Башкирский государственный медицинский университет; \nРеспубликанский медико-генетический центр","Republican Clinical Oncology Dispensary; Bashkir State Medical University; Republican Medical Genetic Centre"],"dc.author.affiliation.ru":["Республиканский клинический онкологический диспансер; Башкирский государственный медицинский университет; \nРеспубликанский медико-генетический центр"],"dc.author.full":["А. В. Султанбаев | Республиканский клинический онкологический диспансер; Башкирский государственный медицинский университет; \nРеспубликанский медико-генетический центр","A. V. Sultanbaev | Republican Clinical Oncology Dispensary; Bashkir State Medical University; Republican Medical Genetic Centre"],"dc.author.full.ru":["А. В. Султанбаев | Республиканский клинический онкологический диспансер; Башкирский государственный медицинский университет; \nРеспубликанский медико-генетический центр"],"dc.author.name.en":["A. V. Sultanbaev"],"dc.author.affiliation.en":["Republican Clinical Oncology Dispensary; Bashkir State Medical University; Republican Medical Genetic Centre"],"dc.author.full.en":["A. V. Sultanbaev | Republican Clinical Oncology Dispensary; Bashkir State Medical University; Republican Medical Genetic Centre"],"dc.authors":["{\"authors\": [{\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0003-0996-5995\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440; \\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442; \\r\\n\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u043a\\u043e-\\u0433\\u0435\\u043d\\u0435\\u0442\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440\", \"full_name\": \"\\u0410. \\u0412. \\u0421\\u0443\\u043b\\u0442\\u0430\\u043d\\u0431\\u0430\\u0435\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0003-0996-5995\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncology Dispensary; Bashkir State Medical University; Republican Medical Genetic Centre\", \"full_name\": \"A. V. Sultanbaev\"}}]}"],"dateIssued":["2025-04-01"],"dateIssued_keyword":["2025-04-01","2025"],"dateIssued_ac":["2025-04-01\n|||\n2025-04-01","2025"],"dateIssued.year":[2025],"dateIssued.year_sort":"2025","dc.date.published":["2025-04-01"],"dc.origin":["https://surgonco.elpub.ru/jour/article/view/1053"],"dc.citation":["Lopes J., Rodrigues C.M.P., Gaspar M.M., Reis C.P. Melanoma management: from epidemiology to treatment and latest advances. Cancers (Basel). 2022;14(19):4652. DOI: 10.3390/cancers14194652","Ralli M., Botticelli A., Visconti I.C., Angeletti D., Fiore M., Marchetti P., et al. Immunotherapy in the treatment of metastatic melanoma: current knowledge and future directions. J Immunol Res. 2020;2020:9235638. DOI: 10.1155/2020/9235638","Okobi O.E., Abreo E., Sams N.P., Chukwuebuni O.H., Tweneboa Amoako L.A., Wiredu B., et al. Trends in melanoma incidence, prevalence, stage at diagnosis, and survival: an analysis of the United States Cancer Statistics (USCS) Database. Cureus. 2024;16(10):e70697. DOI: 10.7759/cureus.70697","Shalata W., Attal Z.G., Solomon A., Shalata S., Abu Saleh O., Tourkey L., et al. Melanoma management: exploring staging, prognosis, and treatment innovations. Int J Mol Sci. 2024;25(11):5794. DOI: 10.3390/ijms25115794","Shah V., Panchal V., Shah A., Vyas B., Agrawal S., Bharadwaj S. Immune checkpoint inhibitors in metastatic melanoma therapy (Review). Med Int (Lond). 2024;4(2):13. DOI: 10.3892/mi.2024.137","Santos-Briz A., Cañueto J., Carmen S.D., Barrios B., Yuste M., Bellido L., et al. Value of PD-L1, PD-1, and CTLA-4 expression in the clinical practice as predictors of response to nivolumab and ipilimumab in monotherapy in patients with advanced stage melanoma. Am J Dermatopathol. 2021;43(6):423–8. DOI: 10.1097/DAD.0000000000001856","Gupta M., Stukalin I., Meyers D., Goutam S., Heng D.Y.C., Cheng T., et al. Treatment-free survival after nivolumab vs pembrolizumab vs nivolumab-ipilimumab for advanced melanoma. JAMA Netw Open. 2023;6(6):e2319607. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2023.19607","Bagchi S., Yuan R., Engleman E.G. Immune checkpoint inhibitors for the treatment of cancer: clinical impact and mechanisms of response and resistance. Annu Rev Pathol. 2021;16:223–49. DOI: 10.1146/annurev-pathol-042020-042741","Robert C., Lebbé C., Lesimple T., Lundström E., Nicolas V., Gavillet B., et al. Phase I study of androgen deprivation therapy in combination with anti-PD-1 in melanoma patients pretreated with anti-PD-1. Clin Cancer Res. 2023;29(5):858–65. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-22-2812","Ribas A., Wolchok J.D. Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. Science. 2018;359(6382):1350–5. DOI: 10.1126/science.aar4060","Birnboim-Perach R., Benhar I. Using combination therapy to overcome diverse challenges of Immune Checkpoint Inhibitors treatment. Int J Biol Sci. 2024;20(10):3911–22. DOI: 10.7150/ijbs.93697","Султанбаев А.В., Тузанкина И.А., Мусин Ш.И., Колядина И.В., Меньшиков К.В., Султанбаев М.В. и др. Специфический противоопухолевый иммунитет и механизмы ускользания опухоли от иммунологического надзора. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2024;13(6):70–7. DOI: 10.17116/onkolog20241306170","Grote C., Bohne A.S., Blome C., Kähler K.C. Quality of life under treatment with the immune checkpoint inhibitors ipilimumab and nivolumab in melanoma patients. Real-world data from a prospective observational study at the Skin Cancer Center Kiel. J Cancer Res Clin Oncol. 2024;150(10):454. DOI: 10.1007/s00432-024-05981-2","Alrabadi N.N., Abushukair H.M., Ababneh O.E., Syaj S.S., Al-Horani S.S., Qarqash A.A., et al. Systematic review and meta-analysis efficacy and safety of immune checkpoint inhibitors in advanced melanoma patients with anti-PD-1 progression: a systematic review and meta-analysis. Clin Transl Oncol. 2021;23(9):1885–904. DOI: 10.1007/s12094-021-02598-6","Султанбаев А.В., Тузанкина И.А., Насретдинов А.Ф., Султанбаева Н.И., Мусин Ш.И., Меньшиков К.В. и др. Механизмы формирования специфического противоопухолевого иммунитета и резистентности к ингибиторам контрольных точек иммунного ответа. Вопросы онкологии. 2024;70(3):433–9. DOI: 10.37469/0507-3758-2024-70-3-433-439","Pabst L., Lopes S., Bertrand B., Creusot Q., Kotovskaya M., Pencreach E., et al. Prognostic and predictive biomarkers in the era of immunotherapy for lung cancer. Int J Mol Sci. 2023;24(8):7577. DOI: 10.3390/ijms24087577","Jia D.D., Niu Y., Zhu H., Wang S., Ma T., Li T. Prior therapy with pegylated-interferon alfa-2b improves the efficacy of adjuvant pembrolizumab in resectable advanced melanoma. Front Oncol. 2021;11:675873. DOI: 10.3389/fonc.2021.675873","Alspach E., Lussier D.M., Schreiber R.D. Interferon γ and Its important roles in promoting and inhibiting spontaneous and therapeutic cancer immunity. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2019;11(3):a028480. DOI: 10.1101/cshperspect.a028480","Dummer R., Long G.V., Robert C., Tawbi H.A., Flaherty K.T., Ascierto P.A., et al. Randomized phase III trial evaluating spartalizumab plus dabrafenib and trametinib for BRAF V600-mutant unresectable or metastatic melanoma. J Clin Oncol. 2022;40(13):1428–38. DOI: 10.1200/JCO.21.01601","Tran K.B., Buchanan C.M., Shepherd P.R. Evolution of molecular targets in melanoma treatment. Curr Pharm Des. 2020;26(4):396–414. DOI: 10.2174/1381612826666200130091318","Addeo A., Friedlaender A., Banna G.L., Weiss G.J. TMB or not TMB as a biomarker: That is the question. Crit Rev Oncol Hematol. 2021;163:103374. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2021.103374","Tímár J., Ladányi A. Molecular pathology of skin melanoma: epidemiology, differential diagnostics, prognosis and therapy prediction. Int J Mol Sci. 2022;23(10):5384. DOI: 10.3390/ijms23105384","Trocchia M., Ventrici A., Modestino L., Cristinziano L., Ferrara A.L., Palestra F., et al. Innate immune cells in melanoma: implications for immunotherapy. Int J Mol Sci. 2024;25(15):8523. DOI: 10.3390/ijms25158523","Willsmore Z.N., Coumbe B.G.T., Crescioli S., Reci S., Gupta A., Harris R.J., et al. Combined anti-PD-1 and anti-CTLA-4 checkpoint blockade: Treatment of melanoma and immune mechanisms of action. Eur J Immunol. 2021;51(3):544–56. DOI: 10.1002/eji.202048747","Tjulandin S., Demidov L., Moiseyenko V., Protsenko S., Semiglazova T., Odintsova S., et al. Novel PD-1 inhibitor prolgolimab: expanding non-resectable/metastatic melanoma therapy choice. Eur J Cancer. 2021;149:222–32. DOI: 10.1016/j.ejca.2021.02.030","Zhang A., Fan T., Liu Y., Yu G., Li C., Jiang Z. Regulatory T cells in immune checkpoint blockade antitumor therapy. Mol Cancer. 2024;23(1):251. DOI: 10.1186/s12943-024-02156-y","Ren Z., Yang K., Zhu L., Yin D., Zhou Y. Regulatory T cells as crucial trigger and potential target for hyperprogressive disease subsequent to PD-1/PD-L1 blockade for cancer treatment. Int Immunopharmacol. 2024;132:111934. DOI: 10.1016/j.intimp.2024.111934","Cheng W., Kang K., Zhao A., Wu Y. Dual blockade immunotherapy targeting PD-1/PD-L1 and CTLA-4 in lung cancer. J Hematol Oncol. 2024;17(1):54. DOI: 10.1186/s13045-024-01581-2","Hakim M.S., Jariah R.O.A., Spaan M., Boonstra A. Interleukin 15 upregulates the expression of PD-1 and TIM-3 on CD4+ and CD8+ T cells. Am J Clin Exp Immunol. 2020;9(3):10–21. PMID: 32704430","Yang J., Riella L.V., Chock S., Liu T., Zhao X., Yuan X., et al. The novel costimulatory programmed death ligand 1/B7.1 pathway is functional in inhibiting alloimmune responses in vivo. J Immunol. 2011;187(3):1113–9. DOI: 10.4049/jimmunol.1100056","Wang D., Wang T., Liu J., Yu H., Jiao S., Feng B., et al. Acid-activatable versatile micelleplexes for PD-L1 blockade-enhanced cancer photodynamic immunotherapy. Nano Lett. 2016;16(9):5503–13. DOI: 10.1021/acs.nanolett.6b01994","Yi M., Zheng X., Niu M., Zhu S., Ge H., Wu K. Combination strategies with PD-1/PD-L1 blockade: current advances and future directions. Mol Cancer. 2022;21(1):28. DOI: 10.1186/s12943-021-01489-2","Demidov L., Kharkevich G., Petenko N., Moiseenko V., Protsenko S., Semiglazova T., et al. A phase III study to access the safety and efficacy of prolgolimab 250 mg fixed dose administered every 3 weeks versus prolgolimab 1 mg/kg every 2 weeks in patients with metastatic melanoma (FLAT). Front Oncol. 2024;14:1385685. DOI: 10.3389/fonc.2024.1385685","Tjulandin S.A., Fedyanin M., Demidov L.V., Moiseyenko V., Protsenko S., Odintsova S., et al. Final results of phase II trial (MIRACULUM) of the novel PD-1 inhibitor prolgolimab in patients with advanced melanoma. Ann Oncol. 2019;(30):xi44. DOI: 10.1093/annonc/mdz451.027","Tran K.B., Kolekar S., Jabed A., Jaynes P., Shih J.H., Wang Q., et al. Diverse mechanisms activate the PI 3-kinase/mTOR pathway in melanomas: implications for the use of PI 3-kinase inhibitors to overcome resistance to inhibitors of BRAF and MEK. BMC Cancer. 2021;21(1):136. DOI: 10.1186/s12885-021-07826-4","Bahreyni A., Mohamud Y., Luo H. Recent advancements in immunotherapy of melanoma using nanotechnology-based strategies. Biomed Pharmacother. 2023;159:114243. DOI: 10.1016/j.biopha.2023.114243","Xie R., Wang N., Peng C., Zhang S., Zhong A., Chen J. Current application of immunotherapy in melanoma. Chin Med J (Engl). 2023;136(10):1174–6. DOI: 10.1097/CM9.0000000000002660","Liu D., Schilling B., Liu D., Sucker A., Livingstone E., Jerby-Arnon L., et al. Integrative molecular and clinical modeling of clinical outcomes to PD1 blockade in patients with metastatic melanoma. Nat Med. 2019;25(12):1916–27. DOI: 10.1038/s41591-019-0654-5","Hu H., Wang K., Jia R., Zeng Z.X., Zhu M., Deng Y.L., et al. Current status in rechallenge of immunotherapy. Int J Biol Sci. 2023;19(8):2428–42. DOI: 10.7150/ijbs.82776","Sultanbaev A.V., Musin S., Menshikov K., Sultanbaeva N., Menshikova I., Fatikhova A., et al. 99P quantitative indicators of TREC and KREC excision rings in malignant neoplasms. ESMO Open. 2023;8(1, Suppl 2):100957. DOI: 10.1016/j.esmoop.2023.100957","Султанбаев А.В., Мусин Ш.И, Меньшиков К.В., Султанбаева Н.И., Тузанкина И.А., Кудлай Д.А. Стратегия усиления специфического противоопухолевого иммунитета у больных с меланомой. Эффективная фармакотерапия. 2024;20(5):116–21. DOI: 10.33978/2307-3586-2024-20-5-116-121","Kozyra P., Krasowska D., Pitucha M. New potential agents for malignant melanoma treatment-most recent studies 2020–2022. Int J Mol Sci. 2022;23(11):6084. DOI: 10.3390/ijms23116084","Schneider B.J., Naidoo J., Santomasso B.D., Lacchetti C., Adkins S., Anadkat M., et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: ASCO guideline update. J Clin Oncol. 2021;39(36):4073–126. DOI: 10.1200/JCO.21.01440","Santomasso B.D., Nastoupil L.J., Adkins S., Lacchetti C., Schneider B.J., Anadkat M., et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with chimeric antigen receptor T-cell therapy: ASCO guideline. J Clin Oncol. 2021;39(35):3978–92. DOI: 10.1200/JCO.21.01992","Atkins M.B., Hodi F.S., Thompson J.A., McDermott D.F., Hwu W.J., Lawrence D.P., et al. Pembrolizumab plus pegylated interferon alfa-2b or ipilimumab for advanced melanoma or renal cell carcinoma: dose-finding results from the phase Ib KEYNOTE-029 Study. Clin Cancer Res. 2018;24(8):1805–15. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-3436","Atkins M.B., Lee S.J., Chmielowski B., Tarhini A.A., Cohen G.I., Truong T.G., et al. Combination dabrafenib and trametinib versus combination nivolumab and ipilimumab for patients with advanced BRAF-mutant melanoma: The DREAMseq Trial-ECOG-ACRIN EA6134. J Clin Oncol. 2023;41(2):186–97. DOI: 10.1200/JCO.22.01763","Ascierto P.A., Stroyakovskiy D., Gogas H., Robert C., Lewis K., Protsenko S., et al. Overall survival with first-line atezolizumab in combination with vemurafenib and cobimetinib in BRAFV600 mutation-positive advanced melanoma (IMspire150): second interim analysis of a multicentre, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol. 2023;24(1):33–44. DOI: 10.1016/S1470-2045(22)00687-8","Lopes J., Rodrigues C.M.P., Gaspar M.M., Reis C.P. Melanoma management: from epidemiology to treatment and latest advances. Cancers (Basel). 2022;14(19):4652. DOI: 10.3390/cancers14194652","Ralli M., Botticelli A., Visconti I.C., Angeletti D., Fiore M., Marchetti P., et al. Immunotherapy in the treatment of metastatic melanoma: current knowledge and future directions. J Immunol Res. 2020;2020:9235638. DOI: 10.1155/2020/9235638","Okobi O.E., Abreo E., Sams N.P., Chukwuebuni O.H., Tweneboa Amoako L.A., Wiredu B., et al. Trends in melanoma incidence, prevalence, stage at diagnosis, and survival: an analysis of the United States Cancer Statistics (USCS) Database. Cureus. 2024;16(10):e70697. DOI: 10.7759/cureus.70697","Shalata W., Attal Z.G., Solomon A., Shalata S., Abu Saleh O., Tourkey L., et al. Melanoma management: exploring staging, prognosis, and treatment innovations. Int J Mol Sci. 2024;25(11):5794. DOI: 10.3390/ijms25115794","Shah V., Panchal V., Shah A., Vyas B., Agrawal S., Bharadwaj S. Immune checkpoint inhibitors in metastatic melanoma therapy (Review). Med Int (Lond). 2024;4(2):13. DOI: 10.3892/mi.2024.137","Santos-Briz A., Cañueto J., Carmen S.D., Barrios B., Yuste M., Bellido L., et al. Value of PD-L1, PD-1, and CTLA-4 expression in the clinical practice as predictors of response to nivolumab and ipilimumab in monotherapy in patients with advanced stage melanoma. Am J Dermatopathol. 2021;43(6):423–8. DOI: 10.1097/DAD.0000000000001856","Gupta M., Stukalin I., Meyers D., Goutam S., Heng D.Y.C., Cheng T., et al. Treatment-free survival after nivolumab vs pembrolizumab vs nivolumab-ipilimumab for advanced melanoma. JAMA Netw Open. 2023;6(6):e2319607. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2023.19607","Bagchi S., Yuan R., Engleman E.G. Immune checkpoint inhibitors for the treatment of cancer: clinical impact and mechanisms of response and resistance. Annu Rev Pathol. 2021;16:223–49. DOI: 10.1146/annurev-pathol-042020-042741","Robert C., Lebbé C., Lesimple T., Lundström E., Nicolas V., Gavillet B., et al. Phase I study of androgen deprivation therapy in combination with anti-PD-1 in melanoma patients pretreated with anti-PD-1. Clin Cancer Res. 2023;29(5):858–65. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-22-2812","Ribas A., Wolchok J.D. Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. Science. 2018;359(6382):1350–5. DOI: 10.1126/science.aar4060","Birnboim-Perach R., Benhar I. Using combination therapy to overcome diverse challenges of Immune Checkpoint Inhibitors treatment. Int J Biol Sci. 2024;20(10):3911–22. DOI: 10.7150/ijbs.93697","Султанбаев А.В., Тузанкина И.А., Мусин Ш.И., Колядина И.В., Меньшиков К.В., Султанбаев М.В. и др. Специфический противоопухолевый иммунитет и механизмы ускользания опухоли от иммунологического надзора. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2024;13(6):70–7. DOI: 10.17116/onkolog20241306170","Grote C., Bohne A.S., Blome C., Kähler K.C. Quality of life under treatment with the immune checkpoint inhibitors ipilimumab and nivolumab in melanoma patients. Real-world data from a prospective observational study at the Skin Cancer Center Kiel. J Cancer Res Clin Oncol. 2024;150(10):454. DOI: 10.1007/s00432-024-05981-2","Alrabadi N.N., Abushukair H.M., Ababneh O.E., Syaj S.S., Al-Horani S.S., Qarqash A.A., et al. Systematic review and meta-analysis efficacy and safety of immune checkpoint inhibitors in advanced melanoma patients with anti-PD-1 progression: a systematic review and meta-analysis. Clin Transl Oncol. 2021;23(9):1885–904. DOI: 10.1007/s12094-021-02598-6","Султанбаев А.В., Тузанкина И.А., Насретдинов А.Ф., Султанбаева Н.И., Мусин Ш.И., Меньшиков К.В. и др. Механизмы формирования специфического противоопухолевого иммунитета и резистентности к ингибиторам контрольных точек иммунного ответа. Вопросы онкологии. 2024;70(3):433–9. DOI: 10.37469/0507-3758-2024-70-3-433-439","Pabst L., Lopes S., Bertrand B., Creusot Q., Kotovskaya M., Pencreach E., et al. Prognostic and predictive biomarkers in the era of immunotherapy for lung cancer. Int J Mol Sci. 2023;24(8):7577. DOI: 10.3390/ijms24087577","Jia D.D., Niu Y., Zhu H., Wang S., Ma T., Li T. Prior therapy with pegylated-interferon alfa-2b improves the efficacy of adjuvant pembrolizumab in resectable advanced melanoma. Front Oncol. 2021;11:675873. DOI: 10.3389/fonc.2021.675873","Alspach E., Lussier D.M., Schreiber R.D. Interferon γ and Its important roles in promoting and inhibiting spontaneous and therapeutic cancer immunity. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2019;11(3):a028480. DOI: 10.1101/cshperspect.a028480","Dummer R., Long G.V., Robert C., Tawbi H.A., Flaherty K.T., Ascierto P.A., et al. Randomized phase III trial evaluating spartalizumab plus dabrafenib and trametinib for BRAF V600-mutant unresectable or metastatic melanoma. J Clin Oncol. 2022;40(13):1428–38. DOI: 10.1200/JCO.21.01601","Tran K.B., Buchanan C.M., Shepherd P.R. Evolution of molecular targets in melanoma treatment. Curr Pharm Des. 2020;26(4):396–414. DOI: 10.2174/1381612826666200130091318","Addeo A., Friedlaender A., Banna G.L., Weiss G.J. TMB or not TMB as a biomarker: That is the question. Crit Rev Oncol Hematol. 2021;163:103374. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2021.103374","Tímár J., Ladányi A. Molecular pathology of skin melanoma: epidemiology, differential diagnostics, prognosis and therapy prediction. Int J Mol Sci. 2022;23(10):5384. DOI: 10.3390/ijms23105384","Trocchia M., Ventrici A., Modestino L., Cristinziano L., Ferrara A.L., Palestra F., et al. Innate immune cells in melanoma: implications for immunotherapy. Int J Mol Sci. 2024;25(15):8523. DOI: 10.3390/ijms25158523","Willsmore Z.N., Coumbe B.G.T., Crescioli S., Reci S., Gupta A., Harris R.J., et al. Combined anti-PD-1 and anti-CTLA-4 checkpoint blockade: Treatment of melanoma and immune mechanisms of action. Eur J Immunol. 2021;51(3):544–56. DOI: 10.1002/eji.202048747","Tjulandin S., Demidov L., Moiseyenko V., Protsenko S., Semiglazova T., Odintsova S., et al. Novel PD-1 inhibitor prolgolimab: expanding non-resectable/metastatic melanoma therapy choice. Eur J Cancer. 2021;149:222–32. DOI: 10.1016/j.ejca.2021.02.030","Zhang A., Fan T., Liu Y., Yu G., Li C., Jiang Z. Regulatory T cells in immune checkpoint blockade antitumor therapy. Mol Cancer. 2024;23(1):251. DOI: 10.1186/s12943-024-02156-y","Ren Z., Yang K., Zhu L., Yin D., Zhou Y. Regulatory T cells as crucial trigger and potential target for hyperprogressive disease subsequent to PD-1/PD-L1 blockade for cancer treatment. Int Immunopharmacol. 2024;132:111934. DOI: 10.1016/j.intimp.2024.111934","Cheng W., Kang K., Zhao A., Wu Y. Dual blockade immunotherapy targeting PD-1/PD-L1 and CTLA-4 in lung cancer. J Hematol Oncol. 2024;17(1):54. DOI: 10.1186/s13045-024-01581-2","Hakim M.S., Jariah R.O.A., Spaan M., Boonstra A. Interleukin 15 upregulates the expression of PD-1 and TIM-3 on CD4+ and CD8+ T cells. Am J Clin Exp Immunol. 2020;9(3):10–21. PMID: 32704430","Yang J., Riella L.V., Chock S., Liu T., Zhao X., Yuan X., et al. The novel costimulatory programmed death ligand 1/B7.1 pathway is functional in inhibiting alloimmune responses in vivo. J Immunol. 2011;187(3):1113–9. DOI: 10.4049/jimmunol.1100056","Wang D., Wang T., Liu J., Yu H., Jiao S., Feng B., et al. Acid-activatable versatile micelleplexes for PD-L1 blockade-enhanced cancer photodynamic immunotherapy. Nano Lett. 2016;16(9):5503–13. DOI: 10.1021/acs.nanolett.6b01994","Yi M., Zheng X., Niu M., Zhu S., Ge H., Wu K. Combination strategies with PD-1/PD-L1 blockade: current advances and future directions. Mol Cancer. 2022;21(1):28. DOI: 10.1186/s12943-021-01489-2","Demidov L., Kharkevich G., Petenko N., Moiseenko V., Protsenko S., Semiglazova T., et al. A phase III study to access the safety and efficacy of prolgolimab 250 mg fixed dose administered every 3 weeks versus prolgolimab 1 mg/kg every 2 weeks in patients with metastatic melanoma (FLAT). Front Oncol. 2024;14:1385685. DOI: 10.3389/fonc.2024.1385685","Tjulandin S.A., Fedyanin M., Demidov L.V., Moiseyenko V., Protsenko S., Odintsova S., et al. Final results of phase II trial (MIRACULUM) of the novel PD-1 inhibitor prolgolimab in patients with advanced melanoma. Ann Oncol. 2019;(30):xi44. DOI: 10.1093/annonc/mdz451.027","Tran K.B., Kolekar S., Jabed A., Jaynes P., Shih J.H., Wang Q., et al. Diverse mechanisms activate the PI 3-kinase/mTOR pathway in melanomas: implications for the use of PI 3-kinase inhibitors to overcome resistance to inhibitors of BRAF and MEK. BMC Cancer. 2021;21(1):136. DOI: 10.1186/s12885-021-07826-4","Bahreyni A., Mohamud Y., Luo H. Recent advancements in immunotherapy of melanoma using nanotechnology-based strategies. Biomed Pharmacother. 2023;159:114243. DOI: 10.1016/j.biopha.2023.114243","Xie R., Wang N., Peng C., Zhang S., Zhong A., Chen J. Current application of immunotherapy in melanoma. Chin Med J (Engl). 2023;136(10):1174–6. DOI: 10.1097/CM9.0000000000002660","Liu D., Schilling B., Liu D., Sucker A., Livingstone E., Jerby-Arnon L., et al. Integrative molecular and clinical modeling of clinical outcomes to PD1 blockade in patients with metastatic melanoma. Nat Med. 2019;25(12):1916–27. DOI: 10.1038/s41591-019-0654-5","Hu H., Wang K., Jia R., Zeng Z.X., Zhu M., Deng Y.L., et al. Current status in rechallenge of immunotherapy. Int J Biol Sci. 2023;19(8):2428–42. DOI: 10.7150/ijbs.82776","Sultanbaev A.V., Musin S., Menshikov K., Sultanbaeva N., Menshikova I., Fatikhova A., et al. 99P quantitative indicators of TREC and KREC excision rings in malignant neoplasms. ESMO Open. 2023;8(1, Suppl 2):100957. DOI: 10.1016/j.esmoop.2023.100957","Султанбаев А.В., Мусин Ш.И, Меньшиков К.В., Султанбаева Н.И., Тузанкина И.А., Кудлай Д.А. Стратегия усиления специфического противоопухолевого иммунитета у больных с меланомой. Эффективная фармакотерапия. 2024;20(5):116–21. DOI: 10.33978/2307-3586-2024-20-5-116-121","Kozyra P., Krasowska D., Pitucha M. New potential agents for malignant melanoma treatment-most recent studies 2020–2022. Int J Mol Sci. 2022;23(11):6084. DOI: 10.3390/ijms23116084","Schneider B.J., Naidoo J., Santomasso B.D., Lacchetti C., Adkins S., Anadkat M., et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: ASCO guideline update. J Clin Oncol. 2021;39(36):4073–126. DOI: 10.1200/JCO.21.01440","Santomasso B.D., Nastoupil L.J., Adkins S., Lacchetti C., Schneider B.J., Anadkat M., et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with chimeric antigen receptor T-cell therapy: ASCO guideline. J Clin Oncol. 2021;39(35):3978–92. DOI: 10.1200/JCO.21.01992","Atkins M.B., Hodi F.S., Thompson J.A., McDermott D.F., Hwu W.J., Lawrence D.P., et al. Pembrolizumab plus pegylated interferon alfa-2b or ipilimumab for advanced melanoma or renal cell carcinoma: dose-finding results from the phase Ib KEYNOTE-029 Study. Clin Cancer Res. 2018;24(8):1805–15. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-3436","Atkins M.B., Lee S.J., Chmielowski B., Tarhini A.A., Cohen G.I., Truong T.G., et al. Combination dabrafenib and trametinib versus combination nivolumab and ipilimumab for patients with advanced BRAF-mutant melanoma: The DREAMseq Trial-ECOG-ACRIN EA6134. J Clin Oncol. 2023;41(2):186–97. DOI: 10.1200/JCO.22.01763","Ascierto P.A., Stroyakovskiy D., Gogas H., Robert C., Lewis K., Protsenko S., et al. Overall survival with first-line atezolizumab in combination with vemurafenib and cobimetinib in BRAFV600 mutation-positive advanced melanoma (IMspire150): second interim analysis of a multicentre, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol. 2023;24(1):33–44. DOI: 10.1016/S1470-2045(22)00687-8"],"dc.citation.ru":["Lopes J., Rodrigues C.M.P., Gaspar M.M., Reis C.P. Melanoma management: from epidemiology to treatment and latest advances. Cancers (Basel). 2022;14(19):4652. DOI: 10.3390/cancers14194652","Ralli M., Botticelli A., Visconti I.C., Angeletti D., Fiore M., Marchetti P., et al. Immunotherapy in the treatment of metastatic melanoma: current knowledge and future directions. J Immunol Res. 2020;2020:9235638. DOI: 10.1155/2020/9235638","Okobi O.E., Abreo E., Sams N.P., Chukwuebuni O.H., Tweneboa Amoako L.A., Wiredu B., et al. Trends in melanoma incidence, prevalence, stage at diagnosis, and survival: an analysis of the United States Cancer Statistics (USCS) Database. Cureus. 2024;16(10):e70697. DOI: 10.7759/cureus.70697","Shalata W., Attal Z.G., Solomon A., Shalata S., Abu Saleh O., Tourkey L., et al. Melanoma management: exploring staging, prognosis, and treatment innovations. Int J Mol Sci. 2024;25(11):5794. DOI: 10.3390/ijms25115794","Shah V., Panchal V., Shah A., Vyas B., Agrawal S., Bharadwaj S. Immune checkpoint inhibitors in metastatic melanoma therapy (Review). Med Int (Lond). 2024;4(2):13. DOI: 10.3892/mi.2024.137","Santos-Briz A., Cañueto J., Carmen S.D., Barrios B., Yuste M., Bellido L., et al. Value of PD-L1, PD-1, and CTLA-4 expression in the clinical practice as predictors of response to nivolumab and ipilimumab in monotherapy in patients with advanced stage melanoma. Am J Dermatopathol. 2021;43(6):423–8. DOI: 10.1097/DAD.0000000000001856","Gupta M., Stukalin I., Meyers D., Goutam S., Heng D.Y.C., Cheng T., et al. Treatment-free survival after nivolumab vs pembrolizumab vs nivolumab-ipilimumab for advanced melanoma. JAMA Netw Open. 2023;6(6):e2319607. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2023.19607","Bagchi S., Yuan R., Engleman E.G. Immune checkpoint inhibitors for the treatment of cancer: clinical impact and mechanisms of response and resistance. Annu Rev Pathol. 2021;16:223–49. DOI: 10.1146/annurev-pathol-042020-042741","Robert C., Lebbé C., Lesimple T., Lundström E., Nicolas V., Gavillet B., et al. Phase I study of androgen deprivation therapy in combination with anti-PD-1 in melanoma patients pretreated with anti-PD-1. Clin Cancer Res. 2023;29(5):858–65. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-22-2812","Ribas A., Wolchok J.D. Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. Science. 2018;359(6382):1350–5. DOI: 10.1126/science.aar4060","Birnboim-Perach R., Benhar I. Using combination therapy to overcome diverse challenges of Immune Checkpoint Inhibitors treatment. Int J Biol Sci. 2024;20(10):3911–22. DOI: 10.7150/ijbs.93697","Султанбаев А.В., Тузанкина И.А., Мусин Ш.И., Колядина И.В., Меньшиков К.В., Султанбаев М.В. и др. Специфический противоопухолевый иммунитет и механизмы ускользания опухоли от иммунологического надзора. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2024;13(6):70–7. DOI: 10.17116/onkolog20241306170","Grote C., Bohne A.S., Blome C., Kähler K.C. Quality of life under treatment with the immune checkpoint inhibitors ipilimumab and nivolumab in melanoma patients. Real-world data from a prospective observational study at the Skin Cancer Center Kiel. J Cancer Res Clin Oncol. 2024;150(10):454. DOI: 10.1007/s00432-024-05981-2","Alrabadi N.N., Abushukair H.M., Ababneh O.E., Syaj S.S., Al-Horani S.S., Qarqash A.A., et al. Systematic review and meta-analysis efficacy and safety of immune checkpoint inhibitors in advanced melanoma patients with anti-PD-1 progression: a systematic review and meta-analysis. Clin Transl Oncol. 2021;23(9):1885–904. DOI: 10.1007/s12094-021-02598-6","Султанбаев А.В., Тузанкина И.А., Насретдинов А.Ф., Султанбаева Н.И., Мусин Ш.И., Меньшиков К.В. и др. Механизмы формирования специфического противоопухолевого иммунитета и резистентности к ингибиторам контрольных точек иммунного ответа. Вопросы онкологии. 2024;70(3):433–9. DOI: 10.37469/0507-3758-2024-70-3-433-439","Pabst L., Lopes S., Bertrand B., Creusot Q., Kotovskaya M., Pencreach E., et al. Prognostic and predictive biomarkers in the era of immunotherapy for lung cancer. Int J Mol Sci. 2023;24(8):7577. DOI: 10.3390/ijms24087577","Jia D.D., Niu Y., Zhu H., Wang S., Ma T., Li T. Prior therapy with pegylated-interferon alfa-2b improves the efficacy of adjuvant pembrolizumab in resectable advanced melanoma. Front Oncol. 2021;11:675873. DOI: 10.3389/fonc.2021.675873","Alspach E., Lussier D.M., Schreiber R.D. Interferon γ and Its important roles in promoting and inhibiting spontaneous and therapeutic cancer immunity. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2019;11(3):a028480. DOI: 10.1101/cshperspect.a028480","Dummer R., Long G.V., Robert C., Tawbi H.A., Flaherty K.T., Ascierto P.A., et al. Randomized phase III trial evaluating spartalizumab plus dabrafenib and trametinib for BRAF V600-mutant unresectable or metastatic melanoma. J Clin Oncol. 2022;40(13):1428–38. DOI: 10.1200/JCO.21.01601","Tran K.B., Buchanan C.M., Shepherd P.R. Evolution of molecular targets in melanoma treatment. Curr Pharm Des. 2020;26(4):396–414. DOI: 10.2174/1381612826666200130091318","Addeo A., Friedlaender A., Banna G.L., Weiss G.J. TMB or not TMB as a biomarker: That is the question. Crit Rev Oncol Hematol. 2021;163:103374. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2021.103374","Tímár J., Ladányi A. Molecular pathology of skin melanoma: epidemiology, differential diagnostics, prognosis and therapy prediction. Int J Mol Sci. 2022;23(10):5384. DOI: 10.3390/ijms23105384","Trocchia M., Ventrici A., Modestino L., Cristinziano L., Ferrara A.L., Palestra F., et al. Innate immune cells in melanoma: implications for immunotherapy. Int J Mol Sci. 2024;25(15):8523. DOI: 10.3390/ijms25158523","Willsmore Z.N., Coumbe B.G.T., Crescioli S., Reci S., Gupta A., Harris R.J., et al. Combined anti-PD-1 and anti-CTLA-4 checkpoint blockade: Treatment of melanoma and immune mechanisms of action. Eur J Immunol. 2021;51(3):544–56. DOI: 10.1002/eji.202048747","Tjulandin S., Demidov L., Moiseyenko V., Protsenko S., Semiglazova T., Odintsova S., et al. Novel PD-1 inhibitor prolgolimab: expanding non-resectable/metastatic melanoma therapy choice. Eur J Cancer. 2021;149:222–32. DOI: 10.1016/j.ejca.2021.02.030","Zhang A., Fan T., Liu Y., Yu G., Li C., Jiang Z. Regulatory T cells in immune checkpoint blockade antitumor therapy. Mol Cancer. 2024;23(1):251. DOI: 10.1186/s12943-024-02156-y","Ren Z., Yang K., Zhu L., Yin D., Zhou Y. Regulatory T cells as crucial trigger and potential target for hyperprogressive disease subsequent to PD-1/PD-L1 blockade for cancer treatment. Int Immunopharmacol. 2024;132:111934. DOI: 10.1016/j.intimp.2024.111934","Cheng W., Kang K., Zhao A., Wu Y. Dual blockade immunotherapy targeting PD-1/PD-L1 and CTLA-4 in lung cancer. J Hematol Oncol. 2024;17(1):54. DOI: 10.1186/s13045-024-01581-2","Hakim M.S., Jariah R.O.A., Spaan M., Boonstra A. Interleukin 15 upregulates the expression of PD-1 and TIM-3 on CD4+ and CD8+ T cells. Am J Clin Exp Immunol. 2020;9(3):10–21. PMID: 32704430","Yang J., Riella L.V., Chock S., Liu T., Zhao X., Yuan X., et al. The novel costimulatory programmed death ligand 1/B7.1 pathway is functional in inhibiting alloimmune responses in vivo. J Immunol. 2011;187(3):1113–9. DOI: 10.4049/jimmunol.1100056","Wang D., Wang T., Liu J., Yu H., Jiao S., Feng B., et al. Acid-activatable versatile micelleplexes for PD-L1 blockade-enhanced cancer photodynamic immunotherapy. Nano Lett. 2016;16(9):5503–13. DOI: 10.1021/acs.nanolett.6b01994","Yi M., Zheng X., Niu M., Zhu S., Ge H., Wu K. Combination strategies with PD-1/PD-L1 blockade: current advances and future directions. Mol Cancer. 2022;21(1):28. DOI: 10.1186/s12943-021-01489-2","Demidov L., Kharkevich G., Petenko N., Moiseenko V., Protsenko S., Semiglazova T., et al. A phase III study to access the safety and efficacy of prolgolimab 250 mg fixed dose administered every 3 weeks versus prolgolimab 1 mg/kg every 2 weeks in patients with metastatic melanoma (FLAT). Front Oncol. 2024;14:1385685. DOI: 10.3389/fonc.2024.1385685","Tjulandin S.A., Fedyanin M., Demidov L.V., Moiseyenko V., Protsenko S., Odintsova S., et al. Final results of phase II trial (MIRACULUM) of the novel PD-1 inhibitor prolgolimab in patients with advanced melanoma. Ann Oncol. 2019;(30):xi44. DOI: 10.1093/annonc/mdz451.027","Tran K.B., Kolekar S., Jabed A., Jaynes P., Shih J.H., Wang Q., et al. Diverse mechanisms activate the PI 3-kinase/mTOR pathway in melanomas: implications for the use of PI 3-kinase inhibitors to overcome resistance to inhibitors of BRAF and MEK. BMC Cancer. 2021;21(1):136. DOI: 10.1186/s12885-021-07826-4","Bahreyni A., Mohamud Y., Luo H. Recent advancements in immunotherapy of melanoma using nanotechnology-based strategies. Biomed Pharmacother. 2023;159:114243. DOI: 10.1016/j.biopha.2023.114243","Xie R., Wang N., Peng C., Zhang S., Zhong A., Chen J. Current application of immunotherapy in melanoma. Chin Med J (Engl). 2023;136(10):1174–6. DOI: 10.1097/CM9.0000000000002660","Liu D., Schilling B., Liu D., Sucker A., Livingstone E., Jerby-Arnon L., et al. Integrative molecular and clinical modeling of clinical outcomes to PD1 blockade in patients with metastatic melanoma. Nat Med. 2019;25(12):1916–27. DOI: 10.1038/s41591-019-0654-5","Hu H., Wang K., Jia R., Zeng Z.X., Zhu M., Deng Y.L., et al. Current status in rechallenge of immunotherapy. Int J Biol Sci. 2023;19(8):2428–42. DOI: 10.7150/ijbs.82776","Sultanbaev A.V., Musin S., Menshikov K., Sultanbaeva N., Menshikova I., Fatikhova A., et al. 99P quantitative indicators of TREC and KREC excision rings in malignant neoplasms. ESMO Open. 2023;8(1, Suppl 2):100957. DOI: 10.1016/j.esmoop.2023.100957","Султанбаев А.В., Мусин Ш.И, Меньшиков К.В., Султанбаева Н.И., Тузанкина И.А., Кудлай Д.А. Стратегия усиления специфического противоопухолевого иммунитета у больных с меланомой. Эффективная фармакотерапия. 2024;20(5):116–21. DOI: 10.33978/2307-3586-2024-20-5-116-121","Kozyra P., Krasowska D., Pitucha M. New potential agents for malignant melanoma treatment-most recent studies 2020–2022. Int J Mol Sci. 2022;23(11):6084. DOI: 10.3390/ijms23116084","Schneider B.J., Naidoo J., Santomasso B.D., Lacchetti C., Adkins S., Anadkat M., et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: ASCO guideline update. J Clin Oncol. 2021;39(36):4073–126. DOI: 10.1200/JCO.21.01440","Santomasso B.D., Nastoupil L.J., Adkins S., Lacchetti C., Schneider B.J., Anadkat M., et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with chimeric antigen receptor T-cell therapy: ASCO guideline. J Clin Oncol. 2021;39(35):3978–92. DOI: 10.1200/JCO.21.01992","Atkins M.B., Hodi F.S., Thompson J.A., McDermott D.F., Hwu W.J., Lawrence D.P., et al. Pembrolizumab plus pegylated interferon alfa-2b or ipilimumab for advanced melanoma or renal cell carcinoma: dose-finding results from the phase Ib KEYNOTE-029 Study. Clin Cancer Res. 2018;24(8):1805–15. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-3436","Atkins M.B., Lee S.J., Chmielowski B., Tarhini A.A., Cohen G.I., Truong T.G., et al. Combination dabrafenib and trametinib versus combination nivolumab and ipilimumab for patients with advanced BRAF-mutant melanoma: The DREAMseq Trial-ECOG-ACRIN EA6134. J Clin Oncol. 2023;41(2):186–97. DOI: 10.1200/JCO.22.01763","Ascierto P.A., Stroyakovskiy D., Gogas H., Robert C., Lewis K., Protsenko S., et al. Overall survival with first-line atezolizumab in combination with vemurafenib and cobimetinib in BRAFV600 mutation-positive advanced melanoma (IMspire150): second interim analysis of a multicentre, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol. 2023;24(1):33–44. DOI: 10.1016/S1470-2045(22)00687-8"],"dc.citation.en":["Lopes J., Rodrigues C.M.P., Gaspar M.M., Reis C.P. Melanoma management: from epidemiology to treatment and latest advances. Cancers (Basel). 2022;14(19):4652. DOI: 10.3390/cancers14194652","Ralli M., Botticelli A., Visconti I.C., Angeletti D., Fiore M., Marchetti P., et al. Immunotherapy in the treatment of metastatic melanoma: current knowledge and future directions. J Immunol Res. 2020;2020:9235638. DOI: 10.1155/2020/9235638","Okobi O.E., Abreo E., Sams N.P., Chukwuebuni O.H., Tweneboa Amoako L.A., Wiredu B., et al. Trends in melanoma incidence, prevalence, stage at diagnosis, and survival: an analysis of the United States Cancer Statistics (USCS) Database. Cureus. 2024;16(10):e70697. DOI: 10.7759/cureus.70697","Shalata W., Attal Z.G., Solomon A., Shalata S., Abu Saleh O., Tourkey L., et al. Melanoma management: exploring staging, prognosis, and treatment innovations. Int J Mol Sci. 2024;25(11):5794. DOI: 10.3390/ijms25115794","Shah V., Panchal V., Shah A., Vyas B., Agrawal S., Bharadwaj S. Immune checkpoint inhibitors in metastatic melanoma therapy (Review). Med Int (Lond). 2024;4(2):13. DOI: 10.3892/mi.2024.137","Santos-Briz A., Cañueto J., Carmen S.D., Barrios B., Yuste M., Bellido L., et al. Value of PD-L1, PD-1, and CTLA-4 expression in the clinical practice as predictors of response to nivolumab and ipilimumab in monotherapy in patients with advanced stage melanoma. Am J Dermatopathol. 2021;43(6):423–8. DOI: 10.1097/DAD.0000000000001856","Gupta M., Stukalin I., Meyers D., Goutam S., Heng D.Y.C., Cheng T., et al. Treatment-free survival after nivolumab vs pembrolizumab vs nivolumab-ipilimumab for advanced melanoma. JAMA Netw Open. 2023;6(6):e2319607. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2023.19607","Bagchi S., Yuan R., Engleman E.G. Immune checkpoint inhibitors for the treatment of cancer: clinical impact and mechanisms of response and resistance. Annu Rev Pathol. 2021;16:223–49. DOI: 10.1146/annurev-pathol-042020-042741","Robert C., Lebbé C., Lesimple T., Lundström E., Nicolas V., Gavillet B., et al. Phase I study of androgen deprivation therapy in combination with anti-PD-1 in melanoma patients pretreated with anti-PD-1. Clin Cancer Res. 2023;29(5):858–65. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-22-2812","Ribas A., Wolchok J.D. Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. Science. 2018;359(6382):1350–5. DOI: 10.1126/science.aar4060","Birnboim-Perach R., Benhar I. Using combination therapy to overcome diverse challenges of Immune Checkpoint Inhibitors treatment. Int J Biol Sci. 2024;20(10):3911–22. DOI: 10.7150/ijbs.93697","Султанбаев А.В., Тузанкина И.А., Мусин Ш.И., Колядина И.В., Меньшиков К.В., Султанбаев М.В. и др. Специфический противоопухолевый иммунитет и механизмы ускользания опухоли от иммунологического надзора. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2024;13(6):70–7. DOI: 10.17116/onkolog20241306170","Grote C., Bohne A.S., Blome C., Kähler K.C. Quality of life under treatment with the immune checkpoint inhibitors ipilimumab and nivolumab in melanoma patients. Real-world data from a prospective observational study at the Skin Cancer Center Kiel. J Cancer Res Clin Oncol. 2024;150(10):454. DOI: 10.1007/s00432-024-05981-2","Alrabadi N.N., Abushukair H.M., Ababneh O.E., Syaj S.S., Al-Horani S.S., Qarqash A.A., et al. Systematic review and meta-analysis efficacy and safety of immune checkpoint inhibitors in advanced melanoma patients with anti-PD-1 progression: a systematic review and meta-analysis. Clin Transl Oncol. 2021;23(9):1885–904. DOI: 10.1007/s12094-021-02598-6","Султанбаев А.В., Тузанкина И.А., Насретдинов А.Ф., Султанбаева Н.И., Мусин Ш.И., Меньшиков К.В. и др. Механизмы формирования специфического противоопухолевого иммунитета и резистентности к ингибиторам контрольных точек иммунного ответа. Вопросы онкологии. 2024;70(3):433–9. DOI: 10.37469/0507-3758-2024-70-3-433-439","Pabst L., Lopes S., Bertrand B., Creusot Q., Kotovskaya M., Pencreach E., et al. Prognostic and predictive biomarkers in the era of immunotherapy for lung cancer. Int J Mol Sci. 2023;24(8):7577. DOI: 10.3390/ijms24087577","Jia D.D., Niu Y., Zhu H., Wang S., Ma T., Li T. Prior therapy with pegylated-interferon alfa-2b improves the efficacy of adjuvant pembrolizumab in resectable advanced melanoma. Front Oncol. 2021;11:675873. DOI: 10.3389/fonc.2021.675873","Alspach E., Lussier D.M., Schreiber R.D. Interferon γ and Its important roles in promoting and inhibiting spontaneous and therapeutic cancer immunity. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2019;11(3):a028480. DOI: 10.1101/cshperspect.a028480","Dummer R., Long G.V., Robert C., Tawbi H.A., Flaherty K.T., Ascierto P.A., et al. Randomized phase III trial evaluating spartalizumab plus dabrafenib and trametinib for BRAF V600-mutant unresectable or metastatic melanoma. J Clin Oncol. 2022;40(13):1428–38. DOI: 10.1200/JCO.21.01601","Tran K.B., Buchanan C.M., Shepherd P.R. Evolution of molecular targets in melanoma treatment. Curr Pharm Des. 2020;26(4):396–414. DOI: 10.2174/1381612826666200130091318","Addeo A., Friedlaender A., Banna G.L., Weiss G.J. TMB or not TMB as a biomarker: That is the question. Crit Rev Oncol Hematol. 2021;163:103374. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2021.103374","Tímár J., Ladányi A. Molecular pathology of skin melanoma: epidemiology, differential diagnostics, prognosis and therapy prediction. Int J Mol Sci. 2022;23(10):5384. DOI: 10.3390/ijms23105384","Trocchia M., Ventrici A., Modestino L., Cristinziano L., Ferrara A.L., Palestra F., et al. Innate immune cells in melanoma: implications for immunotherapy. Int J Mol Sci. 2024;25(15):8523. DOI: 10.3390/ijms25158523","Willsmore Z.N., Coumbe B.G.T., Crescioli S., Reci S., Gupta A., Harris R.J., et al. Combined anti-PD-1 and anti-CTLA-4 checkpoint blockade: Treatment of melanoma and immune mechanisms of action. Eur J Immunol. 2021;51(3):544–56. DOI: 10.1002/eji.202048747","Tjulandin S., Demidov L., Moiseyenko V., Protsenko S., Semiglazova T., Odintsova S., et al. Novel PD-1 inhibitor prolgolimab: expanding non-resectable/metastatic melanoma therapy choice. Eur J Cancer. 2021;149:222–32. DOI: 10.1016/j.ejca.2021.02.030","Zhang A., Fan T., Liu Y., Yu G., Li C., Jiang Z. Regulatory T cells in immune checkpoint blockade antitumor therapy. Mol Cancer. 2024;23(1):251. DOI: 10.1186/s12943-024-02156-y","Ren Z., Yang K., Zhu L., Yin D., Zhou Y. Regulatory T cells as crucial trigger and potential target for hyperprogressive disease subsequent to PD-1/PD-L1 blockade for cancer treatment. Int Immunopharmacol. 2024;132:111934. DOI: 10.1016/j.intimp.2024.111934","Cheng W., Kang K., Zhao A., Wu Y. Dual blockade immunotherapy targeting PD-1/PD-L1 and CTLA-4 in lung cancer. J Hematol Oncol. 2024;17(1):54. DOI: 10.1186/s13045-024-01581-2","Hakim M.S., Jariah R.O.A., Spaan M., Boonstra A. Interleukin 15 upregulates the expression of PD-1 and TIM-3 on CD4+ and CD8+ T cells. Am J Clin Exp Immunol. 2020;9(3):10–21. PMID: 32704430","Yang J., Riella L.V., Chock S., Liu T., Zhao X., Yuan X., et al. The novel costimulatory programmed death ligand 1/B7.1 pathway is functional in inhibiting alloimmune responses in vivo. J Immunol. 2011;187(3):1113–9. DOI: 10.4049/jimmunol.1100056","Wang D., Wang T., Liu J., Yu H., Jiao S., Feng B., et al. Acid-activatable versatile micelleplexes for PD-L1 blockade-enhanced cancer photodynamic immunotherapy. Nano Lett. 2016;16(9):5503–13. DOI: 10.1021/acs.nanolett.6b01994","Yi M., Zheng X., Niu M., Zhu S., Ge H., Wu K. Combination strategies with PD-1/PD-L1 blockade: current advances and future directions. Mol Cancer. 2022;21(1):28. DOI: 10.1186/s12943-021-01489-2","Demidov L., Kharkevich G., Petenko N., Moiseenko V., Protsenko S., Semiglazova T., et al. A phase III study to access the safety and efficacy of prolgolimab 250 mg fixed dose administered every 3 weeks versus prolgolimab 1 mg/kg every 2 weeks in patients with metastatic melanoma (FLAT). Front Oncol. 2024;14:1385685. DOI: 10.3389/fonc.2024.1385685","Tjulandin S.A., Fedyanin M., Demidov L.V., Moiseyenko V., Protsenko S., Odintsova S., et al. Final results of phase II trial (MIRACULUM) of the novel PD-1 inhibitor prolgolimab in patients with advanced melanoma. Ann Oncol. 2019;(30):xi44. DOI: 10.1093/annonc/mdz451.027","Tran K.B., Kolekar S., Jabed A., Jaynes P., Shih J.H., Wang Q., et al. Diverse mechanisms activate the PI 3-kinase/mTOR pathway in melanomas: implications for the use of PI 3-kinase inhibitors to overcome resistance to inhibitors of BRAF and MEK. BMC Cancer. 2021;21(1):136. DOI: 10.1186/s12885-021-07826-4","Bahreyni A., Mohamud Y., Luo H. Recent advancements in immunotherapy of melanoma using nanotechnology-based strategies. Biomed Pharmacother. 2023;159:114243. DOI: 10.1016/j.biopha.2023.114243","Xie R., Wang N., Peng C., Zhang S., Zhong A., Chen J. Current application of immunotherapy in melanoma. Chin Med J (Engl). 2023;136(10):1174–6. DOI: 10.1097/CM9.0000000000002660","Liu D., Schilling B., Liu D., Sucker A., Livingstone E., Jerby-Arnon L., et al. Integrative molecular and clinical modeling of clinical outcomes to PD1 blockade in patients with metastatic melanoma. Nat Med. 2019;25(12):1916–27. DOI: 10.1038/s41591-019-0654-5","Hu H., Wang K., Jia R., Zeng Z.X., Zhu M., Deng Y.L., et al. Current status in rechallenge of immunotherapy. Int J Biol Sci. 2023;19(8):2428–42. DOI: 10.7150/ijbs.82776","Sultanbaev A.V., Musin S., Menshikov K., Sultanbaeva N., Menshikova I., Fatikhova A., et al. 99P quantitative indicators of TREC and KREC excision rings in malignant neoplasms. ESMO Open. 2023;8(1, Suppl 2):100957. DOI: 10.1016/j.esmoop.2023.100957","Султанбаев А.В., Мусин Ш.И, Меньшиков К.В., Султанбаева Н.И., Тузанкина И.А., Кудлай Д.А. Стратегия усиления специфического противоопухолевого иммунитета у больных с меланомой. Эффективная фармакотерапия. 2024;20(5):116–21. DOI: 10.33978/2307-3586-2024-20-5-116-121","Kozyra P., Krasowska D., Pitucha M. New potential agents for malignant melanoma treatment-most recent studies 2020–2022. Int J Mol Sci. 2022;23(11):6084. DOI: 10.3390/ijms23116084","Schneider B.J., Naidoo J., Santomasso B.D., Lacchetti C., Adkins S., Anadkat M., et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: ASCO guideline update. J Clin Oncol. 2021;39(36):4073–126. DOI: 10.1200/JCO.21.01440","Santomasso B.D., Nastoupil L.J., Adkins S., Lacchetti C., Schneider B.J., Anadkat M., et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with chimeric antigen receptor T-cell therapy: ASCO guideline. J Clin Oncol. 2021;39(35):3978–92. DOI: 10.1200/JCO.21.01992","Atkins M.B., Hodi F.S., Thompson J.A., McDermott D.F., Hwu W.J., Lawrence D.P., et al. Pembrolizumab plus pegylated interferon alfa-2b or ipilimumab for advanced melanoma or renal cell carcinoma: dose-finding results from the phase Ib KEYNOTE-029 Study. Clin Cancer Res. 2018;24(8):1805–15. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-3436","Atkins M.B., Lee S.J., Chmielowski B., Tarhini A.A., Cohen G.I., Truong T.G., et al. Combination dabrafenib and trametinib versus combination nivolumab and ipilimumab for patients with advanced BRAF-mutant melanoma: The DREAMseq Trial-ECOG-ACRIN EA6134. J Clin Oncol. 2023;41(2):186–97. DOI: 10.1200/JCO.22.01763","Ascierto P.A., Stroyakovskiy D., Gogas H., Robert C., Lewis K., Protsenko S., et al. Overall survival with first-line atezolizumab in combination with vemurafenib and cobimetinib in BRAFV600 mutation-positive advanced melanoma (IMspire150): second interim analysis of a multicentre, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol. 2023;24(1):33–44. DOI: 10.1016/S1470-2045(22)00687-8"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/8916"],"dc.date.accessioned_dt":"2025-07-09T13:58:55Z","dc.date.accessioned":["2025-07-09T13:58:55Z"],"dc.date.available":["2025-07-09T13:58:55Z"],"publication_grp":["123456789/8916"],"bi_4_dis_filter":["иммунотерапия\n|||\nиммунотерапия","меланома\n|||\nмеланома","mutations\n|||\nmutations","immunotherapy\n|||\nimmunotherapy","immune checkpoint inhibitors\n|||\nimmune checkpoint inhibitors","ингибиторы иммунных контрольных точек\n|||\nингибиторы иммунных контрольных точек","т-рецепторные эксцизионные кольца\n|||\nТ-рецепторные эксцизионные кольца","мутации\n|||\nмутации","trec\n|||\nTREC","melanoma\n|||\nmelanoma","pdl1\n|||\nPDL1","t-cell receptor excision circles\n|||\nT-cell receptor excision circles","pd1\n|||\nPD1"],"bi_4_dis_partial":["меланома","мутации","melanoma","immune checkpoint inhibitors","ингибиторы иммунных контрольных точек","mutations","immunotherapy","TREC","PD1","PDL1","иммунотерапия","Т-рецепторные эксцизионные кольца","T-cell receptor excision circles"],"bi_4_dis_value_filter":["меланома","мутации","melanoma","immune checkpoint inhibitors","ингибиторы иммунных контрольных точек","mutations","immunotherapy","TREC","PD1","PDL1","иммунотерапия","Т-рецепторные эксцизионные кольца","T-cell receptor excision circles"],"bi_sort_1_sort":"immune checkpoint inhibitors in melanoma treatment: advances and obstacles","bi_sort_3_sort":"2025-07-09T13:58:55Z","read":["g0"],"_version_":1837178065498669056},{"SolrIndexer.lastIndexed":"2025-07-09T13:58:55.296Z","search.uniqueid":"2-8026","search.resourcetype":2,"search.resourceid":8026,"handle":"123456789/8915","location":["m195","l687"],"location.comm":["195"],"location.coll":["687"],"withdrawn":"false","discoverable":"true","dc.doi":["10.24060/2076-3093-2025-15-1-50-56"],"dc.abstract":["Crosslinking is a method of linking together high-molecular compounds by forming new chemical cross linkages inside and between macrochains. At the same time, various agents can act as cross linkers, i.e., chemical compounds, ultraviolet radiation, etc. Crosslinking of biotissues is known for improving their mechanical strength, increasing structural density, and reducing bioscaffold permeability. This review aims to characterize possible applications of cross-linking technology in various branches of medicine, i.e., ophthalmology, traumatology, urology, gastroenterology, oncology, bioengineering, and others. A review of domestic and foreign publications was carried out using the database and resources of search systems of scientific electronic libraries such as PubMed, elibrary.ru, Google Scholar, Science Direct, and the library stock of Bashkir State Medical University for the period from 1994 to 2023. The study of available literature sources makes it possible to conclude that the method of ultraviolet crosslinking is currently widely used in ophthalmology, while various modifications of crosslinking have prospects in medicine and related industries and can become the basis for the creation of bioengineered products and original medical technologies aimed at improving the effectiveness of treatment of various human diseases.
","Кросслинкинг — это метод «сшивания» высокомолекулярных соединений за счет образования новых химических поперечных связей внутри и между макроцепями. При этом в качестве кросслинкеров могут выступать разнообразные агенты — химические соединения, ультрафиолетовое излучение и т. п. Известно, что кросслинкинг биотканей способствует повышению их механической прочности, увеличению структурной плотности и снижению проницаемости биокаркаса. Целью данного обзора является характеристика возможностей применения технологии поперечного сшивания в различных отраслях медицины: офтальмологии, травматологии, урологии, гастроэнтерологии, онкологии, биоинженерии и др. Проведен обзор отечественных и зарубежных публикаций с использованием базы данных и ресурсов поисковых систем научных электронных библиотек: PubMed, elibrary.ru, Google Scholar, Science Direct, а также библиотечного фонда Башкирского государственного медицинского университета за период с 1994 по 2023 г. Исследование доступных литературных источников позволяет заключить, что метод ультрафиолетового кросслинкинга в настоящее время широко применяется в офтальмологии, а различные модификации кросслинкинга имеют перспективы применения в медицине и в смежных отраслях, могут стать основой для создания биоинженерных продуктов и оригинальных медицинских технологий, направленных на повышение эффективности лечения различных заболеваний человека.
"],"dc.abstract.en":["Crosslinking is a method of linking together high-molecular compounds by forming new chemical cross linkages inside and between macrochains. At the same time, various agents can act as cross linkers, i.e., chemical compounds, ultraviolet radiation, etc. Crosslinking of biotissues is known for improving their mechanical strength, increasing structural density, and reducing bioscaffold permeability. This review aims to characterize possible applications of cross-linking technology in various branches of medicine, i.e., ophthalmology, traumatology, urology, gastroenterology, oncology, bioengineering, and others. A review of domestic and foreign publications was carried out using the database and resources of search systems of scientific electronic libraries such as PubMed, elibrary.ru, Google Scholar, Science Direct, and the library stock of Bashkir State Medical University for the period from 1994 to 2023. The study of available literature sources makes it possible to conclude that the method of ultraviolet crosslinking is currently widely used in ophthalmology, while various modifications of crosslinking have prospects in medicine and related industries and can become the basis for the creation of bioengineered products and original medical technologies aimed at improving the effectiveness of treatment of various human diseases.
"],"subject":["crosslinking","polymers","collagen","bioprinting","hydrogel","crosslinking reagents","biocompatible materials","кросслинкинг","полимеры","коллаген","биопечать","гидрогель","перекрестно-сшивающие реагенты","биосовместимые материалы"],"subject_keyword":["crosslinking","crosslinking","polymers","polymers","collagen","collagen","bioprinting","bioprinting","hydrogel","hydrogel","crosslinking reagents","crosslinking reagents","biocompatible materials","biocompatible materials","кросслинкинг","кросслинкинг","полимеры","полимеры","коллаген","коллаген","биопечать","биопечать","гидрогель","гидрогель","перекрестно-сшивающие реагенты","перекрестно-сшивающие реагенты","биосовместимые материалы","биосовместимые материалы"],"subject_ac":["crosslinking\n|||\ncrosslinking","polymers\n|||\npolymers","collagen\n|||\ncollagen","bioprinting\n|||\nbioprinting","hydrogel\n|||\nhydrogel","crosslinking reagents\n|||\ncrosslinking reagents","biocompatible materials\n|||\nbiocompatible materials","кросслинкинг\n|||\nкросслинкинг","полимеры\n|||\nполимеры","коллаген\n|||\nколлаген","биопечать\n|||\nбиопечать","гидрогель\n|||\nгидрогель","перекрестно-сшивающие реагенты\n|||\nперекрестно-сшивающие реагенты","биосовместимые материалы\n|||\nбиосовместимые материалы"],"subject_tax_0_filter":["crosslinking\n|||\ncrosslinking","polymers\n|||\npolymers","collagen\n|||\ncollagen","bioprinting\n|||\nbioprinting","hydrogel\n|||\nhydrogel","crosslinking reagents\n|||\ncrosslinking reagents","biocompatible materials\n|||\nbiocompatible materials","кросслинкинг\n|||\nкросслинкинг","полимеры\n|||\nполимеры","коллаген\n|||\nколлаген","биопечать\n|||\nбиопечать","гидрогель\n|||\nгидрогель","перекрестно-сшивающие реагенты\n|||\nперекрестно-сшивающие реагенты","биосовместимые материалы\n|||\nбиосовместимые материалы"],"subject_filter":["crosslinking\n|||\ncrosslinking","polymers\n|||\npolymers","collagen\n|||\ncollagen","bioprinting\n|||\nbioprinting","hydrogel\n|||\nhydrogel","crosslinking reagents\n|||\ncrosslinking reagents","biocompatible materials\n|||\nbiocompatible materials","кросслинкинг\n|||\nкросслинкинг","полимеры\n|||\nполимеры","коллаген\n|||\nколлаген","биопечать\n|||\nбиопечать","гидрогель\n|||\nгидрогель","перекрестно-сшивающие реагенты\n|||\nперекрестно-сшивающие реагенты","биосовместимые материалы\n|||\nбиосовместимые материалы"],"dc.subject_mlt":["crosslinking","polymers","collagen","bioprinting","hydrogel","crosslinking reagents","biocompatible materials","кросслинкинг","полимеры","коллаген","биопечать","гидрогель","перекрестно-сшивающие реагенты","биосовместимые материалы"],"dc.subject":["crosslinking","polymers","collagen","bioprinting","hydrogel","crosslinking reagents","biocompatible materials","кросслинкинг","полимеры","коллаген","биопечать","гидрогель","перекрестно-сшивающие реагенты","биосовместимые материалы"],"dc.subject.en":["crosslinking","polymers","collagen","bioprinting","hydrogel","crosslinking reagents","biocompatible materials"],"title":["Biopolymer crosslinking: Application and prospects","Кросслинкинг биополимеров: применение и перспективы"],"title_keyword":["Biopolymer crosslinking: Application and prospects","Кросслинкинг биополимеров: применение и перспективы"],"title_ac":["biopolymer crosslinking: application and prospects\n|||\nBiopolymer crosslinking: Application and prospects","кросслинкинг биополимеров: применение и перспективы\n|||\nКросслинкинг биополимеров: применение и перспективы"],"dc.title_sort":"Biopolymer crosslinking: Application and prospects","dc.title_hl":["Biopolymer crosslinking: Application and prospects","Кросслинкинг биополимеров: применение и перспективы"],"dc.title_mlt":["Biopolymer crosslinking: Application and prospects","Кросслинкинг биополимеров: применение и перспективы"],"dc.title":["Biopolymer crosslinking: Application and prospects","Кросслинкинг биополимеров: применение и перспективы"],"dc.title_stored":["Biopolymer crosslinking: Application and prospects\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nen","Кросслинкинг биополимеров: применение и перспективы\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nru"],"dc.title.en":["Biopolymer crosslinking: Application and prospects"],"dc.abstract.ru":["Кросслинкинг — это метод «сшивания» высокомолекулярных соединений за счет образования новых химических поперечных связей внутри и между макроцепями. При этом в качестве кросслинкеров могут выступать разнообразные агенты — химические соединения, ультрафиолетовое излучение и т. п. Известно, что кросслинкинг биотканей способствует повышению их механической прочности, увеличению структурной плотности и снижению проницаемости биокаркаса. Целью данного обзора является характеристика возможностей применения технологии поперечного сшивания в различных отраслях медицины: офтальмологии, травматологии, урологии, гастроэнтерологии, онкологии, биоинженерии и др. Проведен обзор отечественных и зарубежных публикаций с использованием базы данных и ресурсов поисковых систем научных электронных библиотек: PubMed, elibrary.ru, Google Scholar, Science Direct, а также библиотечного фонда Башкирского государственного медицинского университета за период с 1994 по 2023 г. Исследование доступных литературных источников позволяет заключить, что метод ультрафиолетового кросслинкинга в настоящее время широко применяется в офтальмологии, а различные модификации кросслинкинга имеют перспективы применения в медицине и в смежных отраслях, могут стать основой для создания биоинженерных продуктов и оригинальных медицинских технологий, направленных на повышение эффективности лечения различных заболеваний человека.
"],"dc.fileName":["cover_article_1052_ru_RU.jpg"],"dc.fileName.ru":["cover_article_1052_ru_RU.jpg"],"dc.fullHTML":["ВВЕДЕНИЕ
Кросслинкинг — метод сшивания биополимеров за счет формирования новых поперечных связей между цепочками макромолекул [1][2]. Одно из первых упоминаний о кросслинкинге в научной литературе относится к 1936 году, когда H. Phillips в журнале Nature описал результаты восстановления и укрепления структуры растянутой животной кожи. В ходе исследования было обнаружено, что при использовании альдегида в качестве окисляющего агента происходит образование новых N=CH и дисульфидных связей между полипептидными цепями макромолекул кожи, что способствует уплотнению материала [3].
Исследования, посвященные ультрафиолетовому (УФ) кросслинкингу в офтальмологии, относятся к концу 80-х годов прошлого века. Так, в 1988 году S. Zigman и соавторы выявили процесс сшивания растворимых белков хрусталика при облучении глаза ультрафиолетом длиной волны 365 нм [4]. Y. Kato с коллегами (1994) описали рибофлавин-индуцированную модификацию коллагена под воздействием УФ-излучения диапазона А [5]. В 1998 году УФ-кросслинкинг роговицы был впервые предложен в качестве потенциального способа лечения кератэктазий [6]. Клиническое применение УФ-кросслинкинга роговицы началось после опубликования статьи G. Wollensak и его коллег в American Journal of Ophthalmology в 2003 году [7]. В настоящее время технология УФ-кросслинкинга роговицы успешно применяется в лечении различных заболеваний, таких как кератоконус, кератомаляции, ятрогенные кератэктазии, язвенные поражения роговой оболочки и др. Данный метод доказал свою эффективность в лечении дегенеративной патологии роговой оболочки глаза, при этом отдельно стоит отметить малоинвазивный характер хирургического вмешательства [8]. Существенный вклад в развитие технологии УФ-кросслинкинга роговицы был внесен научной школой Уфимского НИИ глазных болезней под руководством профессора М. М. Бикбова [9–13].
Виды кросслинкинга
Кросслинкинг может быть осуществлен за счет химической реакции, физического воздействия, ферментативного сшивания или комбинации данных методов (рис. 1). Химический кросслинкинг является следствием реакции модификации функциональных групп органических соединений, вызываемой, как правило, окисляющими агентами.
![\"\"](\"https://cdn.elpub.ru/assets/journals/surgonco/2025/1/VRw85ZqZIyzNDekmv2Apthv5BRUWgApMJU7C7Wkm.jpeg\")
Рисунок 1. Виды кросслинкинга биологических полимеров
Figure 1. Types of biopolymer crosslinking
Физическое сшивание может происходить под влиянием различных видов излучения, включая радиационное воздействие, температурных колебаний или высушивания биополимеров [14].
Ферментативный кросслинкинг представлен процессом изменения структуры органических биополимеров под воздействием белковых соединений. В отличие от описанных выше методов перекрестного сшивания энзимопосредованный кросслинкинг отличается высокой специфичностью, каталитической эффективностью и отсутствием побочных продуктов [15].
Технология кросслининга в травматологии и ортопедии
H. Gu и соавт. изучали влияние последовательного цикла «замораживания-размораживания» тканей и методов сшивания на свойства животной коллагеновой мембраны. Мембрана была получена из раствора бычьего коллагена I типа после очищения от клеточного компонента и лиофилизации. Затем был проведен двойной кросслинкинг УФ-излучением с применением глутарового альдегида (ГА) в качестве окисляющего агента. В результате авторами была получена гидрофильная, плотная и эластичная пленка [16].
M. Saito и K. Marumo в своей работе доказали, что на прочность костей влияет количество образованных поперечных сшивок между коллагеном и окружающими его белками. Авторы предположили, что нарушение процессов ферментативного кросслинкинга протеинов костной ткани является одной из основных причин остеопороза [17].
В исследовании, проведенном P. Cornette и соавт., изучено влияние рибофлавина, обработанного УФ-излучением, на структуру и биомеханические свойства тканей при травме суставных капсул плеча. Исследователи воздействовали на нативный материал связочного аппарата суставов, взятый у пациентов во время операций. Результаты показали, что процедура кросслинкинга увеличила жесткость соединительной ткани с сохранением структуры [18].
Технология кросслинкинга в фармакологии
Механизм поперечного сшивания используется в изготовлении лекарственных препаратов. Так, сшитые хитозановые микросферы были применены для контролируемого высвобождения активных веществ. При этом хитозан выступает в качестве фармацевтического эксципиента [19].
L. Ruixue с коллегами синтезировали методом кросслинкинга новый тип гидрогеля. В состав полученного гидрогеля входит кальцитонин-ген родственный пептид (CGRP, calcitonin gene-related peptide) с гиалуроновй кислотой (HA, hyaluronic acid). Образованный пептидный комплекс HA-c-CGRP вводили в костный дефект черепа крысы. Данный гидрогель способствовал пролиферации клеток костного мозга, так как обладал высокой биосовместимостью со стромальными клетками [20].
Исследователи из Бразилии использовали технологию кросслинкинга для создания пролекарственного вещества на основе углеводов. В исследовании N. S. V. Capanema был представлен синтез макромолекулы на основе полимера карбоксиметилцеллюлозы с доксорубицином гидрохлоридом в присутствии лимонной кислоты. Усовершенствованные гидрогели были применены для местного воздействия на меланому и использовались для доставки доксорубицина гидрохлорида в опухоль [21]. Это исследование показало значение инновационных подходов для разработки новых методов лечения рака с целью облегчения доставки лекарственных веществ непосредственно в опухоль.
Применение кросслинкинга в терапии опухолей
Исследование, проведенное учеными из Шанхайского университета, демонстрирует потенциал использования сшитых композитных гидрогелей и нановолокон для эффективного лечения меланомы. В процессе создания гидрогеля с нанопроволокнами силиката кальция и марганца использовано лазерное облучение с длиной волны 808 нм, при этом нанопроволокна сшиваются, образуя связи с матрицей гидрогеля. Это позволяет создать прочную и стабильную структуру композитного гидрогеля. Последний обладает контролируемым процессом высвобождения ионов двухвалентных металлов из нанопроволокон, что повышает фототермический терапевтический эффект в лечении меланомы in situ [22]. В другом исследовании специалисты из Шанхайского университета науки и техники установили, что производимые таким способом композитные нановолокна способны эффективно преобразовывать световую энергию в тепловую и обладают высокой биосовместимостью in vivo и in vitro [23].
Сшитые УФ-излучением гидрогели представляют собой материал, который способствует регенерации тканей, обладает гистосовместимостью, необходимой плотностью и прочностью. Такие гидрогели могут быть использованы при оперативных вмешательствах в виде раневых и антимикробных повязок, тканевых клеев и герметиков, быстродействующих гемостатических средств, ингибиторов образования рубцов и даже заместителей пораженных участков роговицы [24].
Гидрогели на основе полисахаридов с биоадгезивными, прокоагулянтными, антибактериальными и антиоксидантными свойствами предложены для первой помощи при кровотечениях и для ускорения заживления инфицированных ран. Модифицированные гидрогели создаются с использованием механизмов кросслинкинга, включая формирование динамических и фото-активируемых ковалентных связей, а также многочисленных водородных связей [25].
Кросслинкинг в заживлении ран
Фото-сшитые гидрогели на основе химически измененных полисахаридов можно использовать в качестве материала для заживления кожных ран. УФ-облучение (360 нм) смеси полисахаридов, нанесенной на раневую поверхность, обеспечивает образование полимерной пленки за счет создания новых поперечных связей. Полисахаридные мембраны, полученные таким образом, обладают структурной стабильностью, прочностью, растяжимостью и адгезивностью к раневой поверхности благодаря образованию химических связей как внутри полимера, так и между гидрогелем и белками раневой поверхности. Фото-кросслинкинг может происходить без использования химических фото-инициаторов, что снижает вероятность побочных реакций [26].
Применение технологии кросслинкинг в лечении патологий сосудов
Кросслинкинг коллагена также используется для создания трансплантационного материала для пластики сосудов. Поперечное сшивание применяется для замедления времени биодеградации и способствует восстановлению структурных нарушений в децеллюляризированных сосудах, а также уменьшает воспалительную реакцию отторжения. Данный метод увеличивает просвет и «податливость» трансплантируемых сосудов [27].
Рибофлавин-опосредованное УФ-сшивание трансплантатов сосудов используется для восстановления их биомеханической прочности и предотвращения «обнажения» коллагеновых волокон, что делает их более подходящими для использования в качестве сосудистых имплантов. В эксперименте артерии сшивали с использованием метиленового синего в концентрациях 0,01, 0,015, 0,02 %, время УФ-облучения составляло 20 минут, 1 час, 2 часа соответственно. В ходе исследования было показано, что эта методика улучшает гладкость поверхности и предельную механическую прочность имплантов [28].
При создании новых коллагеновых каркасов для ангиопластики был продемонстрирован опыт использования кросслинкинга, основанного на химической реакции процианидов и альдегидов. В результате было зарегистрировано улучшение механических свойств трансплантата, замедление постимплантационной кальцификации и минимизация иммунного ответа [29].
Механизм кросслинкинга с использованием бета-аминопроприонитрила применяется при констриктивном ремоделировании поврежденных артерий после трансплантации [30]. Данный химический агент оказывает ингибирующее действие на ферменты лизилоксидазу и дезоксипиридинолин, опосредующие физиологический ферментативный кросслинкинг в тканях организма человека, что приводит к контролируемой реакции биодеградации коллагенового каркаса вследствие уменьшения числа меж- и внутрифибриллярных поперечных связей. Использование бета-аминопроприонитрила сокращало неоинтимальную плотность, что способствовало к снижению риска рестеноза, в частности, после баллонной ангиопластики на 33 % [31].
Использование кросслинкинга в урологии
Инъекции коллагена, сшитого глутаровым альдегидом (ГА), используются в урологии как малоинвазивный метод лечения недержания мочи после простатэктомии [32] и пузырно-мочеточникового рефлюкса [33][34]. ГА образует молекулярные поперечные сшивки между компонентами соединительнотканного матрикса, формируя гидрогелевый матрикс с необходимыми биомеханическими свойствами, что используется для укрепления тканей.
Исследование, проведенное L. M. Shortliffe с коллегами, показало эффективность трансуретральной имплантации сшитого глутаральдегидом высокоочищенного бычьего коллагена для коррекции недержания мочи. Инъекции сшитого коллагена, введенные в область шейки мочевого пузыря или мочевого сфинктера, способствовали улучшению состояния у 9 из 17 пациентов. Отсутствие сообщений об осложнениях в данном исследовании является важным аспектом и может свидетельствовать о безопасности данной процедуры [32]. В работе T. D. Richardson и соавторов для лечения недостаточности внутреннего сфинктера у женщин также проведено введение коллагена, модифицированного с помощью химического кросслинкинга. При среднем периоде наблюдения 46 месяцев улучшение состояния наблюдалось у 83 % пациентов [33].
Исследования показывают, что коллаген, сшитый ГА, можно вводить в мочевыводящие пути для коррекции недержания мочи без последующих осложнений и рассматривать их в качестве малоинвазивной альтернативы хирургическому лечению [35]. Но эффективность инъекции коллагена в уретру ограничена и требует постоянного контроля. Это связанно с постепенной реабсорбцией белка и потерей эффекта наполнения подслизистой оболочки. Для того чтобы улучшить долгосрочные результаты и определить оптимальный способ применения коллагена в уретре, требуются дальнейшие исследования [36][37].
Технология кросслинкинга при патологиях желудочно-кишечного тракта
Показано, что механизм кросслинкинга используется для повышения совместимости ксенотрансплантатов подслизистой оболочки тонкой кишки. Сшивание карбодиимидом (кросс-связывание) соединительнотканной оболочки кишки было применено с целью ингибировать коагулянтные эффекты в слизистой оболочке. В настоящее время разрабатывается клинический подход, который позволит улучшить результаты трансплантации подслизистой оболочки тонкой кишки и уменьшить риски коагуляции в результате этой процедуры [38].
Исследование, проведенное D. Kumar, M. J. Benson и J. E. Bland, описывает применение инъекции модифицированного глутаровым альдегидом коллагена для лечения пациентов с хирургически некорригируемым недержанием кала. После инъекции у 11 из 17 пациентов наблюдалось заметное симптоматическое улучшение. Все пациенты переносили введение обработанного коллагена без побочных эффектов. Такая процедура высоко оценена специалистами как простой и хорошо переносимый способ лечения недержания кала, вызванного дисфункцией внутреннего сфинктера. Инъекция коллагена в перианальную область является малоинвазивным и безболезненным методом лечения недержания [39].
3D-моделирование с использованием кросслинкинга
L. R. Versteegden и соавт. в своей работе описывают создание эластических коллагеновых каркасов с помощью методов формования, замораживания и лиофилизации белковых фибрилл. Трансформированные коллагеновые конструкции сжимали, гофрировали и обрабатывали карбодиимидом для проведения химического кросслинкинга. Эта процедура повышала упругость получаемых каркасов [40][41].
Стереолитография — это направление трехмерной печати на основе лазера, в которой используется ультрафиолетовый или видимый свет. Техника заключается в послойном нанесении и сшивании светочувствительного полимера. В данной технологии применяются фотоинициирующие вещества, которые под воздействием световой энергии способствуют образованию полимерных слоев [42].
Для создания биокаркасов методом стереолитографии с видимым светом Z. Wang с коллегами, проводили реакцию химического кросслинкинга между полиэтиленгликолем с эозином Y и метакрилированным желатином. По мнению авторов, это открывает перспективы создания биосовместимых материалов и биомедицинских структур для разработки новых технологий и методов лечения в медицинской практике [43].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Исследование доступных литературных источников позволяет заключить следующее.
- Расширяющиеся возможности использования эффектов кросслинкинга в медицине стали причиной его активного изучения и формирования новой стратегии реабилитации пациентов с различной патологией.
- Технология перекрестного связывания имеет потенциал для дальнейшего развития и модернизации, в связи с чем успешно интегрируется в различные сферы медицины и связанные с ней отрасли.
- Разработка и внедрение оригинальных биоинженерных продуктов, основанных на принципах поперечного сшивания, позволяет совершенствовать методы лечения различных заболеваний человека и значительно повысить их эффективность.
ВВЕДЕНИЕ
Кросслинкинг — метод сшивания биополимеров за счет формирования новых поперечных связей между цепочками макромолекул [1][2]. Одно из первых упоминаний о кросслинкинге в научной литературе относится к 1936 году, когда H. Phillips в журнале Nature описал результаты восстановления и укрепления структуры растянутой животной кожи. В ходе исследования было обнаружено, что при использовании альдегида в качестве окисляющего агента происходит образование новых N=CH и дисульфидных связей между полипептидными цепями макромолекул кожи, что способствует уплотнению материала [3].
Исследования, посвященные ультрафиолетовому (УФ) кросслинкингу в офтальмологии, относятся к концу 80-х годов прошлого века. Так, в 1988 году S. Zigman и соавторы выявили процесс сшивания растворимых белков хрусталика при облучении глаза ультрафиолетом длиной волны 365 нм [4]. Y. Kato с коллегами (1994) описали рибофлавин-индуцированную модификацию коллагена под воздействием УФ-излучения диапазона А [5]. В 1998 году УФ-кросслинкинг роговицы был впервые предложен в качестве потенциального способа лечения кератэктазий [6]. Клиническое применение УФ-кросслинкинга роговицы началось после опубликования статьи G. Wollensak и его коллег в American Journal of Ophthalmology в 2003 году [7]. В настоящее время технология УФ-кросслинкинга роговицы успешно применяется в лечении различных заболеваний, таких как кератоконус, кератомаляции, ятрогенные кератэктазии, язвенные поражения роговой оболочки и др. Данный метод доказал свою эффективность в лечении дегенеративной патологии роговой оболочки глаза, при этом отдельно стоит отметить малоинвазивный характер хирургического вмешательства [8]. Существенный вклад в развитие технологии УФ-кросслинкинга роговицы был внесен научной школой Уфимского НИИ глазных болезней под руководством профессора М. М. Бикбова [9–13].
Виды кросслинкинга
Кросслинкинг может быть осуществлен за счет химической реакции, физического воздействия, ферментативного сшивания или комбинации данных методов (рис. 1). Химический кросслинкинг является следствием реакции модификации функциональных групп органических соединений, вызываемой, как правило, окисляющими агентами.
Рисунок 1. Виды кросслинкинга биологических полимеров
Figure 1. Types of biopolymer crosslinking
Физическое сшивание может происходить под влиянием различных видов излучения, включая радиационное воздействие, температурных колебаний или высушивания биополимеров [14].
Ферментативный кросслинкинг представлен процессом изменения структуры органических биополимеров под воздействием белковых соединений. В отличие от описанных выше методов перекрестного сшивания энзимопосредованный кросслинкинг отличается высокой специфичностью, каталитической эффективностью и отсутствием побочных продуктов [15].
Технология кросслининга в травматологии и ортопедии
H. Gu и соавт. изучали влияние последовательного цикла «замораживания-размораживания» тканей и методов сшивания на свойства животной коллагеновой мембраны. Мембрана была получена из раствора бычьего коллагена I типа после очищения от клеточного компонента и лиофилизации. Затем был проведен двойной кросслинкинг УФ-излучением с применением глутарового альдегида (ГА) в качестве окисляющего агента. В результате авторами была получена гидрофильная, плотная и эластичная пленка [16].
M. Saito и K. Marumo в своей работе доказали, что на прочность костей влияет количество образованных поперечных сшивок между коллагеном и окружающими его белками. Авторы предположили, что нарушение процессов ферментативного кросслинкинга протеинов костной ткани является одной из основных причин остеопороза [17].
В исследовании, проведенном P. Cornette и соавт., изучено влияние рибофлавина, обработанного УФ-излучением, на структуру и биомеханические свойства тканей при травме суставных капсул плеча. Исследователи воздействовали на нативный материал связочного аппарата суставов, взятый у пациентов во время операций. Результаты показали, что процедура кросслинкинга увеличила жесткость соединительной ткани с сохранением структуры [18].
Технология кросслинкинга в фармакологии
Механизм поперечного сшивания используется в изготовлении лекарственных препаратов. Так, сшитые хитозановые микросферы были применены для контролируемого высвобождения активных веществ. При этом хитозан выступает в качестве фармацевтического эксципиента [19].
L. Ruixue с коллегами синтезировали методом кросслинкинга новый тип гидрогеля. В состав полученного гидрогеля входит кальцитонин-ген родственный пептид (CGRP, calcitonin gene-related peptide) с гиалуроновй кислотой (HA, hyaluronic acid). Образованный пептидный комплекс HA-c-CGRP вводили в костный дефект черепа крысы. Данный гидрогель способствовал пролиферации клеток костного мозга, так как обладал высокой биосовместимостью со стромальными клетками [20].
Исследователи из Бразилии использовали технологию кросслинкинга для создания пролекарственного вещества на основе углеводов. В исследовании N. S. V. Capanema был представлен синтез макромолекулы на основе полимера карбоксиметилцеллюлозы с доксорубицином гидрохлоридом в присутствии лимонной кислоты. Усовершенствованные гидрогели были применены для местного воздействия на меланому и использовались для доставки доксорубицина гидрохлорида в опухоль [21]. Это исследование показало значение инновационных подходов для разработки новых методов лечения рака с целью облегчения доставки лекарственных веществ непосредственно в опухоль.
Применение кросслинкинга в терапии опухолей
Исследование, проведенное учеными из Шанхайского университета, демонстрирует потенциал использования сшитых композитных гидрогелей и нановолокон для эффективного лечения меланомы. В процессе создания гидрогеля с нанопроволокнами силиката кальция и марганца использовано лазерное облучение с длиной волны 808 нм, при этом нанопроволокна сшиваются, образуя связи с матрицей гидрогеля. Это позволяет создать прочную и стабильную структуру композитного гидрогеля. Последний обладает контролируемым процессом высвобождения ионов двухвалентных металлов из нанопроволокон, что повышает фототермический терапевтический эффект в лечении меланомы in situ [22]. В другом исследовании специалисты из Шанхайского университета науки и техники установили, что производимые таким способом композитные нановолокна способны эффективно преобразовывать световую энергию в тепловую и обладают высокой биосовместимостью in vivo и in vitro [23].
Сшитые УФ-излучением гидрогели представляют собой материал, который способствует регенерации тканей, обладает гистосовместимостью, необходимой плотностью и прочностью. Такие гидрогели могут быть использованы при оперативных вмешательствах в виде раневых и антимикробных повязок, тканевых клеев и герметиков, быстродействующих гемостатических средств, ингибиторов образования рубцов и даже заместителей пораженных участков роговицы [24].
Гидрогели на основе полисахаридов с биоадгезивными, прокоагулянтными, антибактериальными и антиоксидантными свойствами предложены для первой помощи при кровотечениях и для ускорения заживления инфицированных ран. Модифицированные гидрогели создаются с использованием механизмов кросслинкинга, включая формирование динамических и фото-активируемых ковалентных связей, а также многочисленных водородных связей [25].
Кросслинкинг в заживлении ран
Фото-сшитые гидрогели на основе химически измененных полисахаридов можно использовать в качестве материала для заживления кожных ран. УФ-облучение (360 нм) смеси полисахаридов, нанесенной на раневую поверхность, обеспечивает образование полимерной пленки за счет создания новых поперечных связей. Полисахаридные мембраны, полученные таким образом, обладают структурной стабильностью, прочностью, растяжимостью и адгезивностью к раневой поверхности благодаря образованию химических связей как внутри полимера, так и между гидрогелем и белками раневой поверхности. Фото-кросслинкинг может происходить без использования химических фото-инициаторов, что снижает вероятность побочных реакций [26].
Применение технологии кросслинкинг в лечении патологий сосудов
Кросслинкинг коллагена также используется для создания трансплантационного материала для пластики сосудов. Поперечное сшивание применяется для замедления времени биодеградации и способствует восстановлению структурных нарушений в децеллюляризированных сосудах, а также уменьшает воспалительную реакцию отторжения. Данный метод увеличивает просвет и «податливость» трансплантируемых сосудов [27].
Рибофлавин-опосредованное УФ-сшивание трансплантатов сосудов используется для восстановления их биомеханической прочности и предотвращения «обнажения» коллагеновых волокон, что делает их более подходящими для использования в качестве сосудистых имплантов. В эксперименте артерии сшивали с использованием метиленового синего в концентрациях 0,01, 0,015, 0,02 %, время УФ-облучения составляло 20 минут, 1 час, 2 часа соответственно. В ходе исследования было показано, что эта методика улучшает гладкость поверхности и предельную механическую прочность имплантов [28].
При создании новых коллагеновых каркасов для ангиопластики был продемонстрирован опыт использования кросслинкинга, основанного на химической реакции процианидов и альдегидов. В результате было зарегистрировано улучшение механических свойств трансплантата, замедление постимплантационной кальцификации и минимизация иммунного ответа [29].
Механизм кросслинкинга с использованием бета-аминопроприонитрила применяется при констриктивном ремоделировании поврежденных артерий после трансплантации [30]. Данный химический агент оказывает ингибирующее действие на ферменты лизилоксидазу и дезоксипиридинолин, опосредующие физиологический ферментативный кросслинкинг в тканях организма человека, что приводит к контролируемой реакции биодеградации коллагенового каркаса вследствие уменьшения числа меж- и внутрифибриллярных поперечных связей. Использование бета-аминопроприонитрила сокращало неоинтимальную плотность, что способствовало к снижению риска рестеноза, в частности, после баллонной ангиопластики на 33 % [31].
Использование кросслинкинга в урологии
Инъекции коллагена, сшитого глутаровым альдегидом (ГА), используются в урологии как малоинвазивный метод лечения недержания мочи после простатэктомии [32] и пузырно-мочеточникового рефлюкса [33][34]. ГА образует молекулярные поперечные сшивки между компонентами соединительнотканного матрикса, формируя гидрогелевый матрикс с необходимыми биомеханическими свойствами, что используется для укрепления тканей.
Исследование, проведенное L. M. Shortliffe с коллегами, показало эффективность трансуретральной имплантации сшитого глутаральдегидом высокоочищенного бычьего коллагена для коррекции недержания мочи. Инъекции сшитого коллагена, введенные в область шейки мочевого пузыря или мочевого сфинктера, способствовали улучшению состояния у 9 из 17 пациентов. Отсутствие сообщений об осложнениях в данном исследовании является важным аспектом и может свидетельствовать о безопасности данной процедуры [32]. В работе T. D. Richardson и соавторов для лечения недостаточности внутреннего сфинктера у женщин также проведено введение коллагена, модифицированного с помощью химического кросслинкинга. При среднем периоде наблюдения 46 месяцев улучшение состояния наблюдалось у 83 % пациентов [33].
Исследования показывают, что коллаген, сшитый ГА, можно вводить в мочевыводящие пути для коррекции недержания мочи без последующих осложнений и рассматривать их в качестве малоинвазивной альтернативы хирургическому лечению [35]. Но эффективность инъекции коллагена в уретру ограничена и требует постоянного контроля. Это связанно с постепенной реабсорбцией белка и потерей эффекта наполнения подслизистой оболочки. Для того чтобы улучшить долгосрочные результаты и определить оптимальный способ применения коллагена в уретре, требуются дальнейшие исследования [36][37].
Технология кросслинкинга при патологиях желудочно-кишечного тракта
Показано, что механизм кросслинкинга используется для повышения совместимости ксенотрансплантатов подслизистой оболочки тонкой кишки. Сшивание карбодиимидом (кросс-связывание) соединительнотканной оболочки кишки было применено с целью ингибировать коагулянтные эффекты в слизистой оболочке. В настоящее время разрабатывается клинический подход, который позволит улучшить результаты трансплантации подслизистой оболочки тонкой кишки и уменьшить риски коагуляции в результате этой процедуры [38].
Исследование, проведенное D. Kumar, M. J. Benson и J. E. Bland, описывает применение инъекции модифицированного глутаровым альдегидом коллагена для лечения пациентов с хирургически некорригируемым недержанием кала. После инъекции у 11 из 17 пациентов наблюдалось заметное симптоматическое улучшение. Все пациенты переносили введение обработанного коллагена без побочных эффектов. Такая процедура высоко оценена специалистами как простой и хорошо переносимый способ лечения недержания кала, вызванного дисфункцией внутреннего сфинктера. Инъекция коллагена в перианальную область является малоинвазивным и безболезненным методом лечения недержания [39].
3D-моделирование с использованием кросслинкинга
L. R. Versteegden и соавт. в своей работе описывают создание эластических коллагеновых каркасов с помощью методов формования, замораживания и лиофилизации белковых фибрилл. Трансформированные коллагеновые конструкции сжимали, гофрировали и обрабатывали карбодиимидом для проведения химического кросслинкинга. Эта процедура повышала упругость получаемых каркасов [40][41].
Стереолитография — это направление трехмерной печати на основе лазера, в которой используется ультрафиолетовый или видимый свет. Техника заключается в послойном нанесении и сшивании светочувствительного полимера. В данной технологии применяются фотоинициирующие вещества, которые под воздействием световой энергии способствуют образованию полимерных слоев [42].
Для создания биокаркасов методом стереолитографии с видимым светом Z. Wang с коллегами, проводили реакцию химического кросслинкинга между полиэтиленгликолем с эозином Y и метакрилированным желатином. По мнению авторов, это открывает перспективы создания биосовместимых материалов и биомедицинских структур для разработки новых технологий и методов лечения в медицинской практике [43].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Исследование доступных литературных источников позволяет заключить следующее.
- Расширяющиеся возможности использования эффектов кросслинкинга в медицине стали причиной его активного изучения и формирования новой стратегии реабилитации пациентов с различной патологией.
- Технология перекрестного связывания имеет потенциал для дальнейшего развития и модернизации, в связи с чем успешно интегрируется в различные сферы медицины и связанные с ней отрасли.
- Разработка и внедрение оригинальных биоинженерных продуктов, основанных на принципах поперечного сшивания, позволяет совершенствовать методы лечения различных заболеваний человека и значительно повысить их эффективность.
Introduction. Biliary complications are serious and life-threatening complications after major liver resections. Prevention of these conditions is important for successful treatment. Aim. This study aims to evaluate the method for intraoperative drainage of the extrahepatic biliary tract as a way to prevent post-resection biliary complications.
Materials and methods. The results of surgical treatment of patients with liver diseases for the period of 2020–2024 were analyzed; patients were given treatment in the surgical department of the BSMU Clinic. The results of 61 patients who underwent extensive liver resections are presented. The experimental group included 31 (50.8%) patients who underwent intraoperative biliary drainage, and the control group included 30 (49.2%) patients who had no drainage. Perioperative criteria were compared between the two groups. Statistical data processing was performed using Statistica 10.0 program; the level of statistical significance was analyzed at p < 0.05.
Results. Statistically significant differences were observed between the groups in terms of operative intervention time and duration of hospitalization. In the experimental group, surgical interventions lasted longer (p < 0.05), while the duration of hospitalization was shorter (p < 0.05). At the same time, no differences were found in terms of intraoperative blood loss, volume of blood transfusions, and time to restore normal intestinal function (p > 0.05). According to statistics, the level of total bilirubin was significantly lower in the experimental group on the third day after surgery (p < 0.05). The control group demonstrated a total of more post-resection biliary complications compared with the experimental group (7 (23.3%) and 3 (9.7%), respectively, p < 0.05).
Discussion. The data from world literature sources demonstrate the advantages of intraoperative biliary drainage. Prognostic scales are being developed to predict biliary complications.
Conclusion. The presented method significantly reduces the risk of biliary complications after extensive liver resections.
","Введение. Билиарные осложнения являются серьезными и жизнеугрожающими нарушениями после обширных резекций печени. Профилактика данных состояний имеет важное значение для успешного лечения. Цель исследования: оценка результатов применения метода интраоперационного дренирования внепеченочных желчевыводящих путей как способа профилактики пострезекционных билиарных осложнений.
Материалы и методы. Проведен анализ результатов оперативного лечения пациентов хирургического отделения Клиники ФГБОУ ВО БГМУ с заболеваниями печени за период 2020–2024 гг. Представлены результаты лечения 61 пациента, которым были выполнены обширные резекции печени. В опытную группу вошел 31 (50,8 %) пациент, которым выполнялось интраоперационное дренирование желчных путей, а в контрольную группу — 30 (49,2 %) пациентов, которым не производилась установка дренажа. Сравнивались периоперационные критерии между двумя группами. Статистическую обработку данных производили с помощью программы Statistica 10.0, уровень статистической значимости — при p < 0,05.
Результаты. Наблюдаются статистически значимые отличия между группами по показателям времени оперативного вмешательства и продолжительности госпитализации. В опытной группе оперативные вмешательства продолжались дольше (p < 0,05), в то же время сроки госпитализации были меньше (p < 0,05). При этом по показателям интраоперационной кровопотери, объема гемотрансфузий и времени до восстановления нормальной функции кишечника отличий не обнаружено (p > 0,05). В опытной группе, по сравнению с контрольной, статистически значимо меньше уровень общего билирубина на 3-и сутки после проведения оперативного вмешательства (p < 0,05). В контрольной группе суммарно больше возникало пострезекционных билиарных осложнений в сравнении с опытной группой (7 (23,3 %) и 3 (9,7 %), соответственно, p < 0,05).
Обсуждение. Данные мировых литературных источников демонстрируют преимущества интраоперационной установки желчного дренажа. Разрабатываются шкалы, позволяющие прогнозировать билиарные осложнения.
Заключение. Представленный способ позволяет значительно снизить риски возникновения билиарных осложнений после обширных резекций печени.
"],"dc.abstract.en":["Introduction. Biliary complications are serious and life-threatening complications after major liver resections. Prevention of these conditions is important for successful treatment. Aim. This study aims to evaluate the method for intraoperative drainage of the extrahepatic biliary tract as a way to prevent post-resection biliary complications.
Materials and methods. The results of surgical treatment of patients with liver diseases for the period of 2020–2024 were analyzed; patients were given treatment in the surgical department of the BSMU Clinic. The results of 61 patients who underwent extensive liver resections are presented. The experimental group included 31 (50.8%) patients who underwent intraoperative biliary drainage, and the control group included 30 (49.2%) patients who had no drainage. Perioperative criteria were compared between the two groups. Statistical data processing was performed using Statistica 10.0 program; the level of statistical significance was analyzed at p < 0.05.
Results. Statistically significant differences were observed between the groups in terms of operative intervention time and duration of hospitalization. In the experimental group, surgical interventions lasted longer (p < 0.05), while the duration of hospitalization was shorter (p < 0.05). At the same time, no differences were found in terms of intraoperative blood loss, volume of blood transfusions, and time to restore normal intestinal function (p > 0.05). According to statistics, the level of total bilirubin was significantly lower in the experimental group on the third day after surgery (p < 0.05). The control group demonstrated a total of more post-resection biliary complications compared with the experimental group (7 (23.3%) and 3 (9.7%), respectively, p < 0.05).
Discussion. The data from world literature sources demonstrate the advantages of intraoperative biliary drainage. Prognostic scales are being developed to predict biliary complications.
Conclusion. The presented method significantly reduces the risk of biliary complications after extensive liver resections.
"],"subject":["liver resections","hemihepatectomy","postoperative biliary complications","biliary drainage","extrahepatic biliary tract","prevention of biliary complications","резекции печени","гемигепатэктомия","постоперационные билиарные осложнения","желчное дренирование","внепеченочные желчевыводящие протоки","профилактика билиарных осложнений"],"subject_keyword":["liver resections","liver resections","hemihepatectomy","hemihepatectomy","postoperative biliary complications","postoperative biliary complications","biliary drainage","biliary drainage","extrahepatic biliary tract","extrahepatic biliary tract","prevention of biliary complications","prevention of biliary complications","резекции печени","резекции печени","гемигепатэктомия","гемигепатэктомия","постоперационные билиарные осложнения","постоперационные билиарные осложнения","желчное дренирование","желчное дренирование","внепеченочные желчевыводящие протоки","внепеченочные желчевыводящие протоки","профилактика билиарных осложнений","профилактика билиарных осложнений"],"subject_ac":["liver resections\n|||\nliver resections","hemihepatectomy\n|||\nhemihepatectomy","postoperative biliary complications\n|||\npostoperative biliary complications","biliary drainage\n|||\nbiliary drainage","extrahepatic biliary tract\n|||\nextrahepatic biliary tract","prevention of biliary complications\n|||\nprevention of biliary complications","резекции печени\n|||\nрезекции печени","гемигепатэктомия\n|||\nгемигепатэктомия","постоперационные билиарные осложнения\n|||\nпостоперационные билиарные осложнения","желчное дренирование\n|||\nжелчное дренирование","внепеченочные желчевыводящие протоки\n|||\nвнепеченочные желчевыводящие протоки","профилактика билиарных осложнений\n|||\nпрофилактика билиарных осложнений"],"subject_tax_0_filter":["liver resections\n|||\nliver resections","hemihepatectomy\n|||\nhemihepatectomy","postoperative biliary complications\n|||\npostoperative biliary complications","biliary drainage\n|||\nbiliary drainage","extrahepatic biliary tract\n|||\nextrahepatic biliary tract","prevention of biliary complications\n|||\nprevention of biliary complications","резекции печени\n|||\nрезекции печени","гемигепатэктомия\n|||\nгемигепатэктомия","постоперационные билиарные осложнения\n|||\nпостоперационные билиарные осложнения","желчное дренирование\n|||\nжелчное дренирование","внепеченочные желчевыводящие протоки\n|||\nвнепеченочные желчевыводящие протоки","профилактика билиарных осложнений\n|||\nпрофилактика билиарных осложнений"],"subject_filter":["liver resections\n|||\nliver resections","hemihepatectomy\n|||\nhemihepatectomy","postoperative biliary complications\n|||\npostoperative biliary complications","biliary drainage\n|||\nbiliary drainage","extrahepatic biliary tract\n|||\nextrahepatic biliary tract","prevention of biliary complications\n|||\nprevention of biliary complications","резекции печени\n|||\nрезекции печени","гемигепатэктомия\n|||\nгемигепатэктомия","постоперационные билиарные осложнения\n|||\nпостоперационные билиарные осложнения","желчное дренирование\n|||\nжелчное дренирование","внепеченочные желчевыводящие протоки\n|||\nвнепеченочные желчевыводящие протоки","профилактика билиарных осложнений\n|||\nпрофилактика билиарных осложнений"],"dc.subject_mlt":["liver resections","hemihepatectomy","postoperative biliary complications","biliary drainage","extrahepatic biliary tract","prevention of biliary complications","резекции печени","гемигепатэктомия","постоперационные билиарные осложнения","желчное дренирование","внепеченочные желчевыводящие протоки","профилактика билиарных осложнений"],"dc.subject":["liver resections","hemihepatectomy","postoperative biliary complications","biliary drainage","extrahepatic biliary tract","prevention of biliary complications","резекции печени","гемигепатэктомия","постоперационные билиарные осложнения","желчное дренирование","внепеченочные желчевыводящие протоки","профилактика билиарных осложнений"],"dc.subject.en":["liver resections","hemihepatectomy","postoperative biliary complications","biliary drainage","extrahepatic biliary tract","prevention of biliary complications"],"title":["Prevention of biliary complications after extensive liver resections: Single-center experience","Профилактика билиарных осложнений после обширных резекций печени: опыт одного центра"],"title_keyword":["Prevention of biliary complications after extensive liver resections: Single-center experience","Профилактика билиарных осложнений после обширных резекций печени: опыт одного центра"],"title_ac":["prevention of biliary complications after extensive liver resections: single-center experience\n|||\nPrevention of biliary complications after extensive liver resections: Single-center experience","профилактика билиарных осложнений после обширных резекций печени: опыт одного центра\n|||\nПрофилактика билиарных осложнений после обширных резекций печени: опыт одного центра"],"dc.title_sort":"Prevention of biliary complications after extensive liver resections: Single-center experience","dc.title_hl":["Prevention of biliary complications after extensive liver resections: Single-center experience","Профилактика билиарных осложнений после обширных резекций печени: опыт одного центра"],"dc.title_mlt":["Prevention of biliary complications after extensive liver resections: Single-center experience","Профилактика билиарных осложнений после обширных резекций печени: опыт одного центра"],"dc.title":["Prevention of biliary complications after extensive liver resections: Single-center experience","Профилактика билиарных осложнений после обширных резекций печени: опыт одного центра"],"dc.title_stored":["Prevention of biliary complications after extensive liver resections: Single-center experience\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nen","Профилактика билиарных осложнений после обширных резекций печени: опыт одного центра\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nru"],"dc.title.en":["Prevention of biliary complications after extensive liver resections: Single-center experience"],"dc.abstract.ru":["Введение. Билиарные осложнения являются серьезными и жизнеугрожающими нарушениями после обширных резекций печени. Профилактика данных состояний имеет важное значение для успешного лечения. Цель исследования: оценка результатов применения метода интраоперационного дренирования внепеченочных желчевыводящих путей как способа профилактики пострезекционных билиарных осложнений.
Материалы и методы. Проведен анализ результатов оперативного лечения пациентов хирургического отделения Клиники ФГБОУ ВО БГМУ с заболеваниями печени за период 2020–2024 гг. Представлены результаты лечения 61 пациента, которым были выполнены обширные резекции печени. В опытную группу вошел 31 (50,8 %) пациент, которым выполнялось интраоперационное дренирование желчных путей, а в контрольную группу — 30 (49,2 %) пациентов, которым не производилась установка дренажа. Сравнивались периоперационные критерии между двумя группами. Статистическую обработку данных производили с помощью программы Statistica 10.0, уровень статистической значимости — при p < 0,05.
Результаты. Наблюдаются статистически значимые отличия между группами по показателям времени оперативного вмешательства и продолжительности госпитализации. В опытной группе оперативные вмешательства продолжались дольше (p < 0,05), в то же время сроки госпитализации были меньше (p < 0,05). При этом по показателям интраоперационной кровопотери, объема гемотрансфузий и времени до восстановления нормальной функции кишечника отличий не обнаружено (p > 0,05). В опытной группе, по сравнению с контрольной, статистически значимо меньше уровень общего билирубина на 3-и сутки после проведения оперативного вмешательства (p < 0,05). В контрольной группе суммарно больше возникало пострезекционных билиарных осложнений в сравнении с опытной группой (7 (23,3 %) и 3 (9,7 %), соответственно, p < 0,05).
Обсуждение. Данные мировых литературных источников демонстрируют преимущества интраоперационной установки желчного дренажа. Разрабатываются шкалы, позволяющие прогнозировать билиарные осложнения.
Заключение. Представленный способ позволяет значительно снизить риски возникновения билиарных осложнений после обширных резекций печени.
"],"dc.fileName":["cover_article_1050_ru_RU.jpg"],"dc.fileName.ru":["cover_article_1050_ru_RU.jpg"],"dc.fullHTML":["ВВЕДЕНИЕ
История хирургических вмешательств на печени насчитывает не одно десятилетие. По мере развития оперативных техник и углубления знаний в анатомо-физиологических особенностях гепатобилиарной системы стало увеличиваться количество расширенных и больших резекций печени. Огромный вклад в понимание анатомии печени внес C. Couinaud, опубликовавший в 1954 году фундаментальный труд о сегментарном строении печени [1]. Классификация по Couinaud не потеряла своей актуальности по настоящее время и имеет огромное практическое значение. Представление о взаимоотношениях сегментов печени, печеночных вен и сосудисто-секреторных пучков позволило выполнять как анатомические, так и неанатомические резекции печени. Несмотря на достижения в области анестезиологии, реанимации и послеоперационной интенсивной терапии, а также внедрение современного высокотехнологичного оборудования, обширные резекции печени остаются травматичными и технически сложными вмешательствами, требующими большого опыта от всей операционной бригады [2][3].
На заре эпохи печеночной хирургии главными опасениями для хирургов-гепатологов были значительные риски массивной интраоперационной кровопотери и пострезекционной печеночной недостаточности. В настоящее время большое значение среди возникающих нарушений в нормальном течении послеоперационного периода также имеют пострезекционные билиарные осложнения (ПРБО), к которым относят наружные желчные свищи, ограниченные скопления желчи (биломы), внутреннее желчеистечение и желчный перитонит. Нарушения герметичности билиарной системы после больших операций на печени являются инвалидизирующими и жизнеугрожающими осложнениями. Имеются сведения, что за последние 20 лет частота возникновения ПРБО варьировала в пределах от 0,8 до 29,7 % [4]. Для своевременной диагностики и купирования данных состояний было предложено определять желчеистечение после резекций печени по наличию отделяемого по дренажам или скопления жидкости в брюшной полости с повышенной концентрацией билирубина (минимум в 3 раза в сравнении с сывороткой крови) по истечении 3 дней с момента выполнения операции [5].
Для стратификации пациентов и определения тактики лечения международная группа по хирургии печени (The International Study Group for Liver Surgery — ISGLS) разработала классификацию ПРБО, где разграничила течение данного осложнения на 3 категории. При типе А не требуется дополнительных диагностических, инвазивных и лечебных мероприятий, а желчеистечение разрешается самостоятельно. При типе В необходимы дополнительные диагностические мероприятия с малоинвазивными пункционно-дренирующими вмешательствами. При типе С требуется интенсивная терапия, коррекция имеющихся нарушений гомеостаза и экстренная релапаротомия [6]. Смертность от ПРБО за последние годы снизилась до 3 % [7]. Согласно последним данным к наиболее частым причинам возникновения ПРБО относят недостаточный билиостаз раневой поверхности печени, не диагностированные интраоперционные повреждения внутри- и внепеченочных желчных протоков, отсутствие герметичности билиодигестивных анастомозов (в случае их наложения при реконструктивных вмешательствах) [8]. Стоит отметить, что до конца не определена корреляция между типом (объемом) резекции печени и риском возникновения ПРБО [9]. Однако все больше исследователей заявляют об увеличении вероятности развития ПРБО при обширных резекциях печени [10][11].
В мировой практике рутинно применяются малоинвазивные методы лечения возникающих ПРБО, к которым относятся чрескожные пункции желчных затеков и установки дренажей, в том числе с использованием эндоскопических технологий. Ряду пациентов с декомпенсированными тяжелыми формами ПРБО требуется выполнение релапаротомии. На наш взгляд, наиболее целесообразно выполнять профилактику ПРБО, что может позволить свести к минимуму риски их возникновения. Одним из эффективных инструментов превентивного воздействия на возникновение ПРБО является интраоперационное наружно-внутреннее дренирование желчевыводящих путей. Декомпрессия желчевыводящей системы в послеоперационном периоде позволяет уменьшить желчеотделение через раневую поверхность печени и желчные протоки небольшого калибра [12]. Существуют различные варианты билиарного дренирования после обширных резекций печени. Наиболее простыми и технически доступными методиками являются дренирования через культю пузырного протока по Холстеду — Пиковскому и через холедохотомическое отверстие по Керу.
Цель исследования — оценка эффективности метода интраоперационного дренирования внепеченочных желчевыводящих путей как способа профилактики билиарных осложнений после обширных резекций печени.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В настоящей работе проведен ретроспективный анализ результатов оперативного лечения пациентов с заболеваниями печени в хирургическом отделении Клиники ФГБОУ ВО БГМУ за период 2020–2024 гг. Для исследования были отобраны пациенты (n = 61), которым выполнялись обширные резекции печени (гемигепатэктомия с атипичной резекций, расширенная гемигепатэктомия, комбинированная гемигепатэктомия). Все пациенты имели сохранный соматический статус (ECOG = 0–2, ASA = 1–3), средний возраст был равен 55,8 ± 10,4 года ± стандартное отклонение). Количество пациентов мужского пола составило 37 (60,7 %), женского пола — 24 (39,3 %).
Все пациенты были обследованы амбулаторно, при этом проводился стандартный перечень лабораторно-инструментальных исследований. В обязательном порядке делалась мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) органов брюшной полости с внутривенным контрастированием. Всем пациентам при планировании обширных резекций печени определялся объем остаточной паренхимы (Future Liver Remnant — FLR), при этом пороговым значением выступал показатель 30 %. В случае недостаточного показателя FLR проводилось двухэтапное оперативное вмешательство, при котором на первом этапе осуществлялась эндоваскулярная эмболизация сосудов (артерия и/или вена) пораженной доли. В последующем производились пересмотр КТ и повторная оценка FLR с планированием второго этапа (обширной резекции).
Пациенты были разделены на две группы: в опытную группу вошел 31 (50,8 %) пациент, которым выполнялось интраоперационное дренирование желчных путей, а в контрольную группу — 30 (49,2 %) пациентов, которым не производилась установка дренажа. Структура нозологий в обеих группах, по поводу которых были выполнены оперативные вмешательства, отражена в таблице 1.
Основное заболевание | Опытная группа (n = 31) | Контрольная группа (n = 30) |
Метастазы колоректального рака в печень | 23 (74,2 %) | 26 (86,67 %) |
Альвеококкоз | 5 (16,1 %) | 2 (6,67 %) |
Эхинококкоз | 3 (9,7 %) | 2 (6,67 %) |
Таблица 1. Структура нозологий
Table 1. Structure of nosologies
Для объективной оценки результатов оперативного лечения нами был проведен всесторонний анализ периоперационных критериев, влияющих на исход госпитализации. По интраоперационным показателям нами оценивались продолжительность времени оперативного вмешательства, количество интраоперационной кровопотери, объем гемотрансфузии. В послеоперационном периоде фиксировались возникающие ПРБО, методы их диагностики и лечения. Важным параметром также выступало количество проведенных койко-дней в период госпитализации, в том числе в отделении реанимации.
Техника оперативных вмешательств
Во всех случаях техники оперативного вмешательства были стандартизированы, а сами операции проводились одной бригадой с большим опытом выполнения обширных резекций печени. Все оперативные вмешательства осуществлялись в условиях комбинированного анестезиологического обеспечения. Универсальным доступом выступала J-образная лапаротомия (по Федорову). По стандартной методике проводились мобилизация связочного аппарата печени, элементов печеночно-двенадцатиперстной связки, при этом общая печеночная артерия, холедох и воротная вена брались на турникеты (рис. 1).
![\"\"](\"https://cdn.elpub.ru/assets/journals/surgonco/2025/1/4Tva75PcXW2eUb2ilGR67x3UIq2m0hPXaDDBh5xC.jpeg\")
Рисунок 1. Элементы гепато-дуоденальной связки (голубой турникет — воротная вена, желтый турникет — общий желчный проток, красный турникет — собственная печеночная артерия)
Figure 1. Elements of the hepatoduodenal ligament (blue tourniquet — portal vein, yellow tourniquet — common bile duct, red tourniquet — proper hepatic artery)
Скелетизация трубчатых структур проводилась до ворот печени, где в обязательном порядке определялись долевые бифуркации сосудов и конфлюенс желчных протоков. Мобилизовались кавальные ворота печени, обнажались устья печеночных вен, прошивалась и перевязывалась печеночная вена удаляемой доли. Производились прошивание и перевязка элементов главной сосудисто-секреторной ножки доли печени, подлежащей удалению. Следующим этапом, после идентификации демаркационной линии, намечалась граница резекции (рис. 2).
![\"\"](\"https://cdn.elpub.ru/assets/journals/surgonco/2025/1/CRQn5L4VpyTzETXgLQ9eDowmc7VXM87Y82RzZgUM.jpeg\")
Рисунок 2. По диафрагмальной поверхности печени визуализируется демаркационная линия — граница резекции
Figure 2. A demarcation line is visualized along the diaphragmatic surface of the liver — the border of resection
С помощью биполярной коагуляции производилась резекция печени с тщательным гемо- и билиостазом. В ряде случаев выполнялись атипичные резекции остающейся доли печени, в том числе с проведением пластики нижней полой и/или печеночных вен. Окончательный объем оперативного вмешательства определялся интраоперационно в зависимости от распространенности патологического процесса в паренхиме печени. При выполнении холецистэктомии наружно-внутреннее дренирование внепеченочных желчевыводящих путей осуществляли через культю пузырного протока по методике Пиковского. При этом использовался трубчатый дренаж размером 9 Fr с перфорированным дистальным концом. В ситуациях, когда уже ранее была выполнена холецистэктомия, а культя пузырного протока не визуализировалась, дренирование осуществлялось через холедохотомическое отверстие по методике Кера. При этом использовался подготовленный Т-образный дренаж, размер которого подбирался в соответствии с просветом холедоха. Во всех случаях выполнялось дренирование брюшной полости, в обязательном порядке дренаж подводился к плоскости резекции печени.
Все расчеты производились с использованием пакета Microsoft Office 2021 и программного обеспечения Statistica 10.0 (StatSoft Inc., США). Параметрические количественные признаки были описаны в виде средних значений с указанием среднего квадратичного отклонения. Сравнительный анализ параметрических признаков проводили с помощью t-критерия Стьюдента, непараметрические количественные признаки оценивали с помощью U-критерия Манна — Уитни. При обработке статистических данных уровень значимости считался достоверным при p < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Пациенты обеих групп не имели статистически значимых различий по полу, возрасту и соматическому статусу. Также опытная и контрольная группы статистически не отличались по структуре нозологий, по поводу которых выполнялись оперативные вмешательства (p > 0,05). Двухэтапные резекции печени были выполнены у 11 (35,5 %) пациентов в опытной группе и у 10 (33,3 %) — в контрольной группе. При этом в опытной группе было выполнено 25 (80,6 %) правосторонних гемигепатэктомий с атипичной резекцией левой доли и 6 (19,4 %) комбинированных правосторонних гемигепатэктомий. В контрольной группе было выполнено 19 (63,3 %) правосторонних гемигепатэктомий с атипичной резекцией левой доли и 11 (36,7 %) расширенных левосторонних трисегментэктомий. Между двумя группами не было статистически значимых различий по показателям FLR по данным МСКТ перед выполнением оперативных вмешательств (p > 0,05). Периоперационные критерии опытной и контрольной групп представлены в таблице 2.
Опытная группа (n = 31) | Контрольная группа (n = 30) | |
Среднее время выполнения оперативного вмешательства, минуты ± стандартное отклонение | 311 ± 34 | 231 ± 37 |
Интраоперационная кровопотеря, мл ± стандартное отклонение | 805 ± 130 | 880 ± 170 |
Объем интраоперационной гемотрансфузии, мл ± стандартное отклонение | 450 ± 230 | 390 ± 250 |
Время до восстановления функции кишечника, дни ± стандартное отклонение | 2,5 ± 1,0 | 3,5 ± 1,5 |
Продолжительность госпитализации, дни ± стандартное отклонение | 11 ± 1,5 | 16 ± 3,5 |
Продолжительность пребывания в отделении реанимации, дни ± стандартное отклонение) | 1,5 ± 0,5 | 2,5 ± 1,0 |
Таблица 2. Периоперационные критерии
Table 2. Perioperative criteria
Наблюдаются статистически значимые отличия между опытной и контрольной группами по показателям времени оперативного вмешательства и продолжительности госпитализации. В опытной группе оперативные вмешательства продолжались дольше (p < 0,05), в то же время сроки госпитализации были короче (p < 0,05). При этом по показателям интраоперационной кровопотери, объема гемотрансфузий и времени до восстановления функции пищеварительного тракта статистически значимых отличий не обнаружено (p > 0,05).
Возникающие ПРБО были стратифицированы согласно классификации ISGLS. Отдельно нами учитывались показатели общего билирубина крови на 3, 7 и 10-е сутки после оперативного вмешательства. Полученные результаты отражены в таблице 3.
Опытная группа (n = 31) | Контрольная группа (n = 30) | |
Уровень общего билирубина, мкмоль/л ± стандартное отклонение | ||
3-е сутки | 39,0 ± 6,1 | 66,0 ± 15,8 |
7-е сутки | 26,0 ± 9,4 | 38,0 ± 10,4 |
10-е сутки | 19,0 ± 7,9 | 25,0 ± 12,1 |
Количество ПРБО по ISGLS | ||
Тип А | 2 (6,5 %) | 4 (13,3 %) |
Тип B | 1 (3,2 %) | 2 (6,7 %) |
Тип C | - | 1 (3,3 %) |
Таблица 3. Показатели пострезекционных билиарных осложнений
Table 3. Indicators of post-resection biliary complications
Как видно из таблицы, в опытной группе по сравнению с контрольной статистически значимо меньше уровень общего билирубина на 3-и сутки после проведения оперативного вмешательства (p < 0,05). В то же время на 7-е и 10-е сутки уровень билирубина в опытной и контрольной группах статистически значимо не отличался (p > 0,05).
Методики консервативного лечения пациентов в раннем послеоперационном периоде были стандартизированы и не отличались между двумя группами. Всем пациентам назначалась адекватная инфузионная, анальгетическая и антибактериальная терапии. При этом в контрольной группе суммарно больше возникало ПРБО в сравнении с опытной группой (7 (23,3 %) и 3 (9,7 %), соответственно, p < 0,05), среди которых 2 осложнения типа B и 1 осложнение типа С. При наличии осложнений типа B проводилась чрескожная пункция биломы (1 пациент из опытной группы) либо чрескожное чреспеченочное дренирование желчевыводящих путей (1 пациент из контрольной группы).
Важной опцией эффективного лечения ПРБО выступает использование эндоскопических технологий. В нашем исследовании 1 пациенту из контрольной группы с осложнением типа B успешно применили эндоскопическую ретроградную холангиографию со стентированием внепеченочных желчевыводящих путей. Пациенту с осложнением типа C была выполнена релапаротомия по жизненным показаниям с санацией и дренированием брюшной полости, ликвидацией источника желчного перитонита (вскрытие и дренирование нагноившейся биломы в области плоскости резекции печени). Повреждений и травм желчевыводящих путей не было ни у одного пациента.
Стоит отметить удобство контролирования функции желчевыделения с помощью наружно-внутреннего дренирования в опытной группе в раннем послеоперационном периоде, что позволяет прогнозировать и своевременно диагностировать нарушения пассажа желчи. В опытной группе наружно-внутренний дренаж удалялся по истечении 3–3,5 недели с момента выполнения оперативного вмешательства.
При этом не было зарегистрировано ни одного случая формирования наружного желчного свища либо нарушения пассажа желчи в пищеварительный тракт. При удалении дренажа, установленного по методу Пиковского, наблюдалось наиболее быстрое закрытие дренажного канала, так как культя пузырного протока функционировала в роли клапана, герметично закрывающего отверстие холедоха. Удаление желчного дренажа, установленного по методике Кера, сопровождалось незначительным наружным желчеистечением, которое прекращалось в течение нескольких дней без возникновения каких-либо осложнений.
ОБСУЖДЕНИЕ
Ежегодно увеличивается количество выполняемых обширных резекций печени. При этом профессиональное научное сообщество хирургов-гепатологов старается улучшить ранние и отдаленные результаты данных операций. Очень важно не допускать развития тяжелых послеоперационных осложнений, способных нивелировать лечебный эффект проведенного оперативного вмешательства. В настоящее время большое значение имеет диагностика и профилактика ПРБО. Разрабатываются прогностические критерии развития ПРБО, которые могут помочь в своевременном распознавании данных нарушений нормального послеоперационного течения [13–16]. В крупном метаанализа S. Xue и соавт. были изучены 24 предоперационных показателя, которые потенциально рассматривались в качестве факторов риска возникновения ПРБО. По результатам исследования к критериям с высоким уровнем достоверности можно отнести пол (у мужчин чаще возникают ПРБО, p = 0,004), наличие гепатоцеллюлярной карциномы или холангиокарциномы (p = 0,004 и p = 0,0001 соответственно), проведение неоадъювантной химиотерапии (p = 0,014), выполнение повторной резекции печени (p = 0,017). Также авторы демонстрируют статистически значимую корреляцию между большим объемом резекции печени и развитием ПРБО [4]. Учитывая данные факторы, можно стратифицировать пациентов по вероятности возникновения ПРБО, при этом пациентам из группы высокого риска рекомендовать интраоперационно устанавливать желчный дренаж.
В мировой литературе не так много публикаций, описывающих способы профилактики возникновения ПРБО. Как правило, демонстрируются новые методы лечения возникающих ПРБО. Однако в работе Т. Hotta и соавт. представлены результаты применения дренирования холедоха с помощью трубчатого дренажа. Авторы отметили лучшее течение послеоперационного периода у пациентов, которым интраоперационно был установлен дренаж через культю пузырного протока. В исследовании приведены данные, что ПРБО возникли у 3,6 % пациентов с интраоперационным дренированием холедоха и у 26,3 % пациентов — без дренирования [17]. Также интерес представляет исследование А. Nanashima и соавт., где демонстрируются результаты анализа 550 резекций печени за период с 1990 по 2011 г. Авторами было показано, что установка интраоперационного наружно-внутреннего билиарного дренажа (через культю пузырного протока) не коррелировала с возникновением ПРБО (p < 0,05). В то же время у пациентов с дренированием меньше возникали ПРБО типа B и C по ISGLS (p = 0,016) и был меньше срок госпитализации в случае развития ПРБО (p = 0,0323) [18].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Профилактика ПРБО имеет особое значение для эффективного лечения пациентов после обширных резекций печени. В нашем исследовании представлены результаты успешного применения наружно-внутреннего билиарного дренирования в качестве метода профилактики ПРБО. Техническая простота и удобство в использовании дренажей по методам Холстеда — Пиковского и Кера позволяют применять указанный способ профилактики во всех случаях обширных резекций печени. Дальнейшая перспектива данного направления, на наш взгляд, будет заключаться в разработке и внедрении в клиническую практику интегрированных алгоритмов прогнозирования и профилактики возникновения ПРБО. Представленный персонифицированный подход позволит значительно снизить частоту возникновения ПРБО и связанную с ними смертность после обширных резекций печени. Определенную конкуренцию для снижения ПРБО после открытых вмешательства также составляют и лапароскопические методики выполнения подобных операций. Требуются дальнейшие исследования для установления наиболее рациональных и безопасных подходов снижения ПРБО при выполнении обширных резекций печени.
"],"dc.fullHTML.ru":["ВВЕДЕНИЕ
История хирургических вмешательств на печени насчитывает не одно десятилетие. По мере развития оперативных техник и углубления знаний в анатомо-физиологических особенностях гепатобилиарной системы стало увеличиваться количество расширенных и больших резекций печени. Огромный вклад в понимание анатомии печени внес C. Couinaud, опубликовавший в 1954 году фундаментальный труд о сегментарном строении печени [1]. Классификация по Couinaud не потеряла своей актуальности по настоящее время и имеет огромное практическое значение. Представление о взаимоотношениях сегментов печени, печеночных вен и сосудисто-секреторных пучков позволило выполнять как анатомические, так и неанатомические резекции печени. Несмотря на достижения в области анестезиологии, реанимации и послеоперационной интенсивной терапии, а также внедрение современного высокотехнологичного оборудования, обширные резекции печени остаются травматичными и технически сложными вмешательствами, требующими большого опыта от всей операционной бригады [2][3].
На заре эпохи печеночной хирургии главными опасениями для хирургов-гепатологов были значительные риски массивной интраоперационной кровопотери и пострезекционной печеночной недостаточности. В настоящее время большое значение среди возникающих нарушений в нормальном течении послеоперационного периода также имеют пострезекционные билиарные осложнения (ПРБО), к которым относят наружные желчные свищи, ограниченные скопления желчи (биломы), внутреннее желчеистечение и желчный перитонит. Нарушения герметичности билиарной системы после больших операций на печени являются инвалидизирующими и жизнеугрожающими осложнениями. Имеются сведения, что за последние 20 лет частота возникновения ПРБО варьировала в пределах от 0,8 до 29,7 % [4]. Для своевременной диагностики и купирования данных состояний было предложено определять желчеистечение после резекций печени по наличию отделяемого по дренажам или скопления жидкости в брюшной полости с повышенной концентрацией билирубина (минимум в 3 раза в сравнении с сывороткой крови) по истечении 3 дней с момента выполнения операции [5].
Для стратификации пациентов и определения тактики лечения международная группа по хирургии печени (The International Study Group for Liver Surgery — ISGLS) разработала классификацию ПРБО, где разграничила течение данного осложнения на 3 категории. При типе А не требуется дополнительных диагностических, инвазивных и лечебных мероприятий, а желчеистечение разрешается самостоятельно. При типе В необходимы дополнительные диагностические мероприятия с малоинвазивными пункционно-дренирующими вмешательствами. При типе С требуется интенсивная терапия, коррекция имеющихся нарушений гомеостаза и экстренная релапаротомия [6]. Смертность от ПРБО за последние годы снизилась до 3 % [7]. Согласно последним данным к наиболее частым причинам возникновения ПРБО относят недостаточный билиостаз раневой поверхности печени, не диагностированные интраоперционные повреждения внутри- и внепеченочных желчных протоков, отсутствие герметичности билиодигестивных анастомозов (в случае их наложения при реконструктивных вмешательствах) [8]. Стоит отметить, что до конца не определена корреляция между типом (объемом) резекции печени и риском возникновения ПРБО [9]. Однако все больше исследователей заявляют об увеличении вероятности развития ПРБО при обширных резекциях печени [10][11].
В мировой практике рутинно применяются малоинвазивные методы лечения возникающих ПРБО, к которым относятся чрескожные пункции желчных затеков и установки дренажей, в том числе с использованием эндоскопических технологий. Ряду пациентов с декомпенсированными тяжелыми формами ПРБО требуется выполнение релапаротомии. На наш взгляд, наиболее целесообразно выполнять профилактику ПРБО, что может позволить свести к минимуму риски их возникновения. Одним из эффективных инструментов превентивного воздействия на возникновение ПРБО является интраоперационное наружно-внутреннее дренирование желчевыводящих путей. Декомпрессия желчевыводящей системы в послеоперационном периоде позволяет уменьшить желчеотделение через раневую поверхность печени и желчные протоки небольшого калибра [12]. Существуют различные варианты билиарного дренирования после обширных резекций печени. Наиболее простыми и технически доступными методиками являются дренирования через культю пузырного протока по Холстеду — Пиковскому и через холедохотомическое отверстие по Керу.
Цель исследования — оценка эффективности метода интраоперационного дренирования внепеченочных желчевыводящих путей как способа профилактики билиарных осложнений после обширных резекций печени.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В настоящей работе проведен ретроспективный анализ результатов оперативного лечения пациентов с заболеваниями печени в хирургическом отделении Клиники ФГБОУ ВО БГМУ за период 2020–2024 гг. Для исследования были отобраны пациенты (n = 61), которым выполнялись обширные резекции печени (гемигепатэктомия с атипичной резекций, расширенная гемигепатэктомия, комбинированная гемигепатэктомия). Все пациенты имели сохранный соматический статус (ECOG = 0–2, ASA = 1–3), средний возраст был равен 55,8 ± 10,4 года ± стандартное отклонение). Количество пациентов мужского пола составило 37 (60,7 %), женского пола — 24 (39,3 %).
Все пациенты были обследованы амбулаторно, при этом проводился стандартный перечень лабораторно-инструментальных исследований. В обязательном порядке делалась мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) органов брюшной полости с внутривенным контрастированием. Всем пациентам при планировании обширных резекций печени определялся объем остаточной паренхимы (Future Liver Remnant — FLR), при этом пороговым значением выступал показатель 30 %. В случае недостаточного показателя FLR проводилось двухэтапное оперативное вмешательство, при котором на первом этапе осуществлялась эндоваскулярная эмболизация сосудов (артерия и/или вена) пораженной доли. В последующем производились пересмотр КТ и повторная оценка FLR с планированием второго этапа (обширной резекции).
Пациенты были разделены на две группы: в опытную группу вошел 31 (50,8 %) пациент, которым выполнялось интраоперационное дренирование желчных путей, а в контрольную группу — 30 (49,2 %) пациентов, которым не производилась установка дренажа. Структура нозологий в обеих группах, по поводу которых были выполнены оперативные вмешательства, отражена в таблице 1.
Основное заболевание | Опытная группа (n = 31) | Контрольная группа (n = 30) |
Метастазы колоректального рака в печень | 23 (74,2 %) | 26 (86,67 %) |
Альвеококкоз | 5 (16,1 %) | 2 (6,67 %) |
Эхинококкоз | 3 (9,7 %) | 2 (6,67 %) |
Таблица 1. Структура нозологий
Table 1. Structure of nosologies
Для объективной оценки результатов оперативного лечения нами был проведен всесторонний анализ периоперационных критериев, влияющих на исход госпитализации. По интраоперационным показателям нами оценивались продолжительность времени оперативного вмешательства, количество интраоперационной кровопотери, объем гемотрансфузии. В послеоперационном периоде фиксировались возникающие ПРБО, методы их диагностики и лечения. Важным параметром также выступало количество проведенных койко-дней в период госпитализации, в том числе в отделении реанимации.
Техника оперативных вмешательств
Во всех случаях техники оперативного вмешательства были стандартизированы, а сами операции проводились одной бригадой с большим опытом выполнения обширных резекций печени. Все оперативные вмешательства осуществлялись в условиях комбинированного анестезиологического обеспечения. Универсальным доступом выступала J-образная лапаротомия (по Федорову). По стандартной методике проводились мобилизация связочного аппарата печени, элементов печеночно-двенадцатиперстной связки, при этом общая печеночная артерия, холедох и воротная вена брались на турникеты (рис. 1).
Рисунок 1. Элементы гепато-дуоденальной связки (голубой турникет — воротная вена, желтый турникет — общий желчный проток, красный турникет — собственная печеночная артерия)
Figure 1. Elements of the hepatoduodenal ligament (blue tourniquet — portal vein, yellow tourniquet — common bile duct, red tourniquet — proper hepatic artery)
Скелетизация трубчатых структур проводилась до ворот печени, где в обязательном порядке определялись долевые бифуркации сосудов и конфлюенс желчных протоков. Мобилизовались кавальные ворота печени, обнажались устья печеночных вен, прошивалась и перевязывалась печеночная вена удаляемой доли. Производились прошивание и перевязка элементов главной сосудисто-секреторной ножки доли печени, подлежащей удалению. Следующим этапом, после идентификации демаркационной линии, намечалась граница резекции (рис. 2).
Рисунок 2. По диафрагмальной поверхности печени визуализируется демаркационная линия — граница резекции
Figure 2. A demarcation line is visualized along the diaphragmatic surface of the liver — the border of resection
С помощью биполярной коагуляции производилась резекция печени с тщательным гемо- и билиостазом. В ряде случаев выполнялись атипичные резекции остающейся доли печени, в том числе с проведением пластики нижней полой и/или печеночных вен. Окончательный объем оперативного вмешательства определялся интраоперационно в зависимости от распространенности патологического процесса в паренхиме печени. При выполнении холецистэктомии наружно-внутреннее дренирование внепеченочных желчевыводящих путей осуществляли через культю пузырного протока по методике Пиковского. При этом использовался трубчатый дренаж размером 9 Fr с перфорированным дистальным концом. В ситуациях, когда уже ранее была выполнена холецистэктомия, а культя пузырного протока не визуализировалась, дренирование осуществлялось через холедохотомическое отверстие по методике Кера. При этом использовался подготовленный Т-образный дренаж, размер которого подбирался в соответствии с просветом холедоха. Во всех случаях выполнялось дренирование брюшной полости, в обязательном порядке дренаж подводился к плоскости резекции печени.
Все расчеты производились с использованием пакета Microsoft Office 2021 и программного обеспечения Statistica 10.0 (StatSoft Inc., США). Параметрические количественные признаки были описаны в виде средних значений с указанием среднего квадратичного отклонения. Сравнительный анализ параметрических признаков проводили с помощью t-критерия Стьюдента, непараметрические количественные признаки оценивали с помощью U-критерия Манна — Уитни. При обработке статистических данных уровень значимости считался достоверным при p < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Пациенты обеих групп не имели статистически значимых различий по полу, возрасту и соматическому статусу. Также опытная и контрольная группы статистически не отличались по структуре нозологий, по поводу которых выполнялись оперативные вмешательства (p > 0,05). Двухэтапные резекции печени были выполнены у 11 (35,5 %) пациентов в опытной группе и у 10 (33,3 %) — в контрольной группе. При этом в опытной группе было выполнено 25 (80,6 %) правосторонних гемигепатэктомий с атипичной резекцией левой доли и 6 (19,4 %) комбинированных правосторонних гемигепатэктомий. В контрольной группе было выполнено 19 (63,3 %) правосторонних гемигепатэктомий с атипичной резекцией левой доли и 11 (36,7 %) расширенных левосторонних трисегментэктомий. Между двумя группами не было статистически значимых различий по показателям FLR по данным МСКТ перед выполнением оперативных вмешательств (p > 0,05). Периоперационные критерии опытной и контрольной групп представлены в таблице 2.
Опытная группа (n = 31) | Контрольная группа (n = 30) | |
Среднее время выполнения оперативного вмешательства, минуты ± стандартное отклонение | 311 ± 34 | 231 ± 37 |
Интраоперационная кровопотеря, мл ± стандартное отклонение | 805 ± 130 | 880 ± 170 |
Объем интраоперационной гемотрансфузии, мл ± стандартное отклонение | 450 ± 230 | 390 ± 250 |
Время до восстановления функции кишечника, дни ± стандартное отклонение | 2,5 ± 1,0 | 3,5 ± 1,5 |
Продолжительность госпитализации, дни ± стандартное отклонение | 11 ± 1,5 | 16 ± 3,5 |
Продолжительность пребывания в отделении реанимации, дни ± стандартное отклонение) | 1,5 ± 0,5 | 2,5 ± 1,0 |
Таблица 2. Периоперационные критерии
Table 2. Perioperative criteria
Наблюдаются статистически значимые отличия между опытной и контрольной группами по показателям времени оперативного вмешательства и продолжительности госпитализации. В опытной группе оперативные вмешательства продолжались дольше (p < 0,05), в то же время сроки госпитализации были короче (p < 0,05). При этом по показателям интраоперационной кровопотери, объема гемотрансфузий и времени до восстановления функции пищеварительного тракта статистически значимых отличий не обнаружено (p > 0,05).
Возникающие ПРБО были стратифицированы согласно классификации ISGLS. Отдельно нами учитывались показатели общего билирубина крови на 3, 7 и 10-е сутки после оперативного вмешательства. Полученные результаты отражены в таблице 3.
Опытная группа (n = 31) | Контрольная группа (n = 30) | |
Уровень общего билирубина, мкмоль/л ± стандартное отклонение | ||
3-е сутки | 39,0 ± 6,1 | 66,0 ± 15,8 |
7-е сутки | 26,0 ± 9,4 | 38,0 ± 10,4 |
10-е сутки | 19,0 ± 7,9 | 25,0 ± 12,1 |
Количество ПРБО по ISGLS | ||
Тип А | 2 (6,5 %) | 4 (13,3 %) |
Тип B | 1 (3,2 %) | 2 (6,7 %) |
Тип C | - | 1 (3,3 %) |
Таблица 3. Показатели пострезекционных билиарных осложнений
Table 3. Indicators of post-resection biliary complications
Как видно из таблицы, в опытной группе по сравнению с контрольной статистически значимо меньше уровень общего билирубина на 3-и сутки после проведения оперативного вмешательства (p < 0,05). В то же время на 7-е и 10-е сутки уровень билирубина в опытной и контрольной группах статистически значимо не отличался (p > 0,05).
Методики консервативного лечения пациентов в раннем послеоперационном периоде были стандартизированы и не отличались между двумя группами. Всем пациентам назначалась адекватная инфузионная, анальгетическая и антибактериальная терапии. При этом в контрольной группе суммарно больше возникало ПРБО в сравнении с опытной группой (7 (23,3 %) и 3 (9,7 %), соответственно, p < 0,05), среди которых 2 осложнения типа B и 1 осложнение типа С. При наличии осложнений типа B проводилась чрескожная пункция биломы (1 пациент из опытной группы) либо чрескожное чреспеченочное дренирование желчевыводящих путей (1 пациент из контрольной группы).
Важной опцией эффективного лечения ПРБО выступает использование эндоскопических технологий. В нашем исследовании 1 пациенту из контрольной группы с осложнением типа B успешно применили эндоскопическую ретроградную холангиографию со стентированием внепеченочных желчевыводящих путей. Пациенту с осложнением типа C была выполнена релапаротомия по жизненным показаниям с санацией и дренированием брюшной полости, ликвидацией источника желчного перитонита (вскрытие и дренирование нагноившейся биломы в области плоскости резекции печени). Повреждений и травм желчевыводящих путей не было ни у одного пациента.
Стоит отметить удобство контролирования функции желчевыделения с помощью наружно-внутреннего дренирования в опытной группе в раннем послеоперационном периоде, что позволяет прогнозировать и своевременно диагностировать нарушения пассажа желчи. В опытной группе наружно-внутренний дренаж удалялся по истечении 3–3,5 недели с момента выполнения оперативного вмешательства.
При этом не было зарегистрировано ни одного случая формирования наружного желчного свища либо нарушения пассажа желчи в пищеварительный тракт. При удалении дренажа, установленного по методу Пиковского, наблюдалось наиболее быстрое закрытие дренажного канала, так как культя пузырного протока функционировала в роли клапана, герметично закрывающего отверстие холедоха. Удаление желчного дренажа, установленного по методике Кера, сопровождалось незначительным наружным желчеистечением, которое прекращалось в течение нескольких дней без возникновения каких-либо осложнений.
ОБСУЖДЕНИЕ
Ежегодно увеличивается количество выполняемых обширных резекций печени. При этом профессиональное научное сообщество хирургов-гепатологов старается улучшить ранние и отдаленные результаты данных операций. Очень важно не допускать развития тяжелых послеоперационных осложнений, способных нивелировать лечебный эффект проведенного оперативного вмешательства. В настоящее время большое значение имеет диагностика и профилактика ПРБО. Разрабатываются прогностические критерии развития ПРБО, которые могут помочь в своевременном распознавании данных нарушений нормального послеоперационного течения [13–16]. В крупном метаанализа S. Xue и соавт. были изучены 24 предоперационных показателя, которые потенциально рассматривались в качестве факторов риска возникновения ПРБО. По результатам исследования к критериям с высоким уровнем достоверности можно отнести пол (у мужчин чаще возникают ПРБО, p = 0,004), наличие гепатоцеллюлярной карциномы или холангиокарциномы (p = 0,004 и p = 0,0001 соответственно), проведение неоадъювантной химиотерапии (p = 0,014), выполнение повторной резекции печени (p = 0,017). Также авторы демонстрируют статистически значимую корреляцию между большим объемом резекции печени и развитием ПРБО [4]. Учитывая данные факторы, можно стратифицировать пациентов по вероятности возникновения ПРБО, при этом пациентам из группы высокого риска рекомендовать интраоперационно устанавливать желчный дренаж.
В мировой литературе не так много публикаций, описывающих способы профилактики возникновения ПРБО. Как правило, демонстрируются новые методы лечения возникающих ПРБО. Однако в работе Т. Hotta и соавт. представлены результаты применения дренирования холедоха с помощью трубчатого дренажа. Авторы отметили лучшее течение послеоперационного периода у пациентов, которым интраоперационно был установлен дренаж через культю пузырного протока. В исследовании приведены данные, что ПРБО возникли у 3,6 % пациентов с интраоперационным дренированием холедоха и у 26,3 % пациентов — без дренирования [17]. Также интерес представляет исследование А. Nanashima и соавт., где демонстрируются результаты анализа 550 резекций печени за период с 1990 по 2011 г. Авторами было показано, что установка интраоперационного наружно-внутреннего билиарного дренажа (через культю пузырного протока) не коррелировала с возникновением ПРБО (p < 0,05). В то же время у пациентов с дренированием меньше возникали ПРБО типа B и C по ISGLS (p = 0,016) и был меньше срок госпитализации в случае развития ПРБО (p = 0,0323) [18].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Профилактика ПРБО имеет особое значение для эффективного лечения пациентов после обширных резекций печени. В нашем исследовании представлены результаты успешного применения наружно-внутреннего билиарного дренирования в качестве метода профилактики ПРБО. Техническая простота и удобство в использовании дренажей по методам Холстеда — Пиковского и Кера позволяют применять указанный способ профилактики во всех случаях обширных резекций печени. Дальнейшая перспектива данного направления, на наш взгляд, будет заключаться в разработке и внедрении в клиническую практику интегрированных алгоритмов прогнозирования и профилактики возникновения ПРБО. Представленный персонифицированный подход позволит значительно снизить частоту возникновения ПРБО и связанную с ними смертность после обширных резекций печени. Определенную конкуренцию для снижения ПРБО после открытых вмешательства также составляют и лапароскопические методики выполнения подобных операций. Требуются дальнейшие исследования для установления наиболее рациональных и безопасных подходов снижения ПРБО при выполнении обширных резекций печени.
"],"dc.fullRISC":["История хирургических вмешательств на печени насчитывает не одно десятилетие. По мере развития оперативных техник и углубления знаний в анатомо-физиологических особенностях гепатобилиарной системы стало увеличиваться количество расширенных и больших резекций печени. Огромный вклад в понимание анатомии печени внес C. Couinaud, опубликовавший в 1954 году фундаментальный труд о сегментарном строении печени [1]. Классификация по Couinaud не потеряла своей актуальности по настоящее время и имеет огромное практическое значение. Представление о взаимоотношениях сегментов печени, печеночных вен и сосудисто-секреторных пучков позволило выполнять как анатомические, так и неанатомические резекции печени. Несмотря на достижения в области анестезиологии, реанимации и послеоперационной интенсивной терапии, а также внедрение современного высокотехнологичного оборудования, обширные резекции печени остаются травматичными и технически сложными вмешательствами, требующими большого опыта от всей операционной бригады [2, 3].\n\nНа заре эпохи печеночной хирургии главными опасениями для хирургов-гепатологов были значительные риски массивной интраоперационной кровопотери и пострезекционной печеночной недостаточности. В настоящее время большое значение среди возникающих нарушений в нормальном течении послеоперационного периода также имеют пострезекционные билиарные осложнения (ПРБО), к которым относят наружные желчные свищи, ограниченные скопления желчи (биломы), внутреннее желчеистечение и желчный перитонит. Нарушения герметичности билиарной системы после больших операций на печени являются инвалидизирующими и жизнеугрожающими осложнениями. Имеются сведения, что за последние 20 лет частота возникновения ПРБО варьировала в пределах от 0,8 до 29,7 % [4]. Для своевременной диагностики и купирования данных состояний было предложено определять желчеистечение после резекций печени по наличию отделяемого по дренажам или скопления жидкости в брюшной полости с повышенной концентрацией билирубина (минимум в 3 раза в сравнении с сывороткой крови) по истечении 3 дней с момента выполнения операции [5].\n\nДля стратификации пациентов и определения тактики лечения международная группа по хирургии печени (The International Study Group for Liver Surgery — ISGLS) разработала классификацию ПРБО, где разграничила течение данного осложнения на 3 категории. При типе А не требуется дополнительных диагностических, инвазивных и лечебных мероприятий, а желчеистечение разрешается самостоятельно. При типе В необходимы дополнительные диагностические мероприятия с малоинвазивными пункционно-дренирующими вмешательствами. При типе С требуется интенсивная терапия, коррекция имеющихся нарушений гомеостаза и экстренная релапаротомия [6]. Смертность от ПРБО за последние годы снизилась до 3 % [7]. Согласно последним данным к наиболее частым причинам возникновения ПРБО относят недостаточный билиостаз раневой поверхности печени, не диагностированные интраоперционные повреждения внутри- и внепеченочных желчных протоков, отсутствие герметичности билиодигестивных анастомозов (в случае их наложения при реконструктивных вмешательствах) [8]. Стоит отметить, что до конца не определена корреляция между типом (объемом) резекции печени и риском возникновения ПРБО [9]. Однако все больше исследователей заявляют об увеличении вероятности развития ПРБО при обширных резекциях печени [10, 11].\n\nВ мировой практике рутинно применяются малоинвазивные методы лечения возникающих ПРБО, к которым относятся чрескожные пункции желчных затеков и установки дренажей, в том числе с использованием эндоскопических технологий. Ряду пациентов с декомпенсированными тяжелыми формами ПРБО требуется выполнение релапаротомии. На наш взгляд, наиболее целесообразно выполнять профилактику ПРБО, что может позволить свести к минимуму риски их возникновения. Одним из эффективных инструментов превентивного воздействия на возникновение ПРБО является интраоперационное наружно-внутреннее дренирование желчевыводящих путей. Декомпрессия желчевыводящей системы в послеоперационном периоде позволяет уменьшить желчеотделение через раневую поверхность печени и желчные протоки небольшого калибра [12]. Существуют различные варианты билиарного дренирования после обширных резекций печени. Наиболее простыми и технически доступными методиками являются дренирования через культю пузырного протока по Холстеду — Пиковскому и через холедохотомическое отверстие по Керу.\n\nЦель исследования — оценка эффективности метода интраоперационного дренирования внепеченочных желчевыводящих путей как способа профилактики билиарных осложнений после обширных резекций печени.\n\n \n\nМАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ\n\nВ настоящей работе проведен ретроспективный анализ результатов оперативного лечения пациентов с заболеваниями печени в хирургическом отделении Клиники ФГБОУ ВО БГМУ за период 2020–2024 гг. Для исследования были отобраны пациенты (n = 61), которым выполнялись обширные резекции печени (гемигепатэктомия с атипичной резекций, расширенная гемигепатэктомия, комбинированная гемигепатэктомия). Все пациенты имели сохранный соматический статус (ECOG = 0–2, ASA = 1–3), средний возраст был равен 55,8 ± 10,4 года ± стандартное отклонение). Количество пациентов мужского пола составило 37 (60,7 %), женского пола — 24 (39,3 %).\n\nВсе пациенты были обследованы амбулаторно, при этом проводился стандартный перечень лабораторно-инструментальных исследований. В обязательном порядке делалась мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) органов брюшной полости с внутривенным контрастированием. Всем пациентам при планировании обширных резекций печени определялся объем остаточной паренхимы (Future Liver Remnant — FLR), при этом пороговым значением выступал показатель 30 %. В случае недостаточного показателя FLR проводилось двухэтапное оперативное вмешательство, при котором на первом этапе осуществлялась эндоваскулярная эмболизация сосудов (артерия и/или вена) пораженной доли. В последующем производились пересмотр КТ и повторная оценка FLR с планированием второго этапа (обширной резекции).\n\nПациенты были разделены на две группы: в опытную группу вошел 31 (50,8 %) пациент, которым выполнялось интраоперационное дренирование желчных путей, а в контрольную группу — 30 (49,2 %) пациентов, которым не производилась установка дренажа. Структура нозологий в обеих группах, по поводу которых были выполнены оперативные вмешательства, отражена в таблице 1.\n\nДля объективной оценки результатов оперативного лечения нами был проведен всесторонний анализ периоперационных критериев, влияющих на исход госпитализации. По интраоперационным показателям нами оценивались продолжительность времени оперативного вмешательства, количество интраоперационной кровопотери, объем гемотрансфузии. В послеоперационном периоде фиксировались возникающие ПРБО, методы их диагностики и лечения. Важным параметром также выступало количество проведенных койко-дней в период госпитализации, в том числе в отделении реанимации.\n\n \n\nТехника оперативных вмешательств\n\nВо всех случаях техники оперативного вмешательства были стандартизированы, а сами операции проводились одной бригадой с большим опытом выполнения обширных резекций печени. Все оперативные вмешательства осуществлялись в условиях комбинированного анестезиологического обеспечения. Универсальным доступом выступала J-образная лапаротомия (по Федорову). По стандартной методике проводились мобилизация связочного аппарата печени, элементов печеночно-двенадцатиперстной связки, при этом общая печеночная артерия, холедох и воротная вена брались на турникеты (рис. 1).\n\nСкелетизация трубчатых структур проводилась до ворот печени, где в обязательном порядке определялись долевые бифуркации сосудов и конфлюенс желчных протоков. Мобилизовались кавальные ворота печени, обнажались устья печеночных вен, прошивалась и перевязывалась печеночная вена удаляемой доли. Производились прошивание и перевязка элементов главной сосудисто-секреторной ножки доли печени, подлежащей удалению. Следующим этапом, после идентификации демаркационной линии, намечалась граница резекции (рис. 2).\n\nС помощью биполярной коагуляции производилась резекция печени с тщательным гемо- и билиостазом. В ряде случаев выполнялись атипичные резекции остающейся доли печени, в том числе с проведением пластики нижней полой и/или печеночных вен. Окончательный объем оперативного вмешательства определялся интраоперационно в зависимости от распространенности патологического процесса в паренхиме печени. При выполнении холецистэктомии наружно-внутреннее дренирование внепеченочных желчевыводящих путей осуществляли через культю пузырного протока по методике Пиковского. При этом использовался трубчатый дренаж размером 9 Fr с перфорированным дистальным концом. В ситуациях, когда уже ранее была выполнена холецистэктомия, а культя пузырного протока не визуализировалась, дренирование осуществлялось через холедохотомическое отверстие по методике Кера. При этом использовался подготовленный Т-образный дренаж, размер которого подбирался в соответствии с просветом холедоха. Во всех случаях выполнялось дренирование брюшной полости, в обязательном порядке дренаж подводился к плоскости резекции печени.\n\nВсе расчеты производились с использованием пакета Microsoft Office 2021 и программного обеспечения Statistica 10.0 (StatSoft Inc., США). Параметрические количественные признаки были описаны в виде средних значений с указанием среднего квадратичного отклонения. Сравнительный анализ параметрических признаков проводили с помощью t-критерия Стьюдента, непараметрические количественные признаки оценивали с помощью U-критерия Манна — Уитни. При обработке статистических данных уровень значимости считался достоверным при p < 0,05.\n\n \n\nРЕЗУЛЬТАТЫ\n\nПациенты обеих групп не имели статистически значимых различий по полу, возрасту и соматическому статусу. Также опытная и контрольная группы статистически не отличались по структуре нозологий, по поводу которых выполнялись оперативные вмешательства (p > 0,05). Двухэтапные резекции печени были выполнены у 11 (35,5 %) пациентов в опытной группе и у 10 (33,3 %) — в контрольной группе. При этом в опытной группе было выполнено 25 (80,6 %) правосторонних гемигепатэктомий с атипичной резекцией левой доли и 6 (19,4 %) комбинированных правосторонних гемигепатэктомий. В контрольной группе было выполнено 19 (63,3 %) правосторонних гемигепатэктомий с атипичной резекцией левой доли и 11 (36,7 %) расширенных левосторонних трисегментэктомий. Между двумя группами не было статистически значимых различий по показателям FLR по данным МСКТ перед выполнением оперативных вмешательств (p > 0,05). Периоперационные критерии опытной и контрольной групп представлены в таблице 2.\n\nНаблюдаются статистически значимые отличия между опытной и контрольной группами по показателям времени оперативного вмешательства и продолжительности госпитализации. В опытной группе оперативные вмешательства продолжались дольше (p < 0,05), в то же время сроки госпитализации были короче (p < 0,05). При этом по показателям интраоперационной кровопотери, объема гемотрансфузий и времени до восстановления функции пищеварительного тракта статистически значимых отличий не обнаружено (p > 0,05).\n\nВозникающие ПРБО были стратифицированы согласно классификации ISGLS. Отдельно нами учитывались показатели общего билирубина крови на 3, 7 и 10-е сутки после оперативного вмешательства. Полученные результаты отражены в таблице 3.\n\nКак видно из таблицы, в опытной группе по сравнению с контрольной статистически значимо меньше уровень общего билирубина на 3-и сутки после проведения оперативного вмешательства (p < 0,05). В то же время на 7-е и 10-е сутки уровень билирубина в опытной и контрольной группах статистически значимо не отличался (p > 0,05).\n\nМетодики консервативного лечения пациентов в раннем послеоперационном периоде были стандартизированы и не отличались между двумя группами. Всем пациентам назначалась адекватная инфузионная, анальгетическая и антибактериальная терапии. При этом в контрольной группе суммарно больше возникало ПРБО в сравнении с опытной группой (7 (23,3 %) и 3 (9,7 %), соответственно, p < 0,05), среди которых 2 осложнения типа B и 1 осложнение типа С. При наличии осложнений типа B проводилась чрескожная пункция биломы (1 пациент из опытной группы) либо чрескожное чреспеченочное дренирование желчевыводящих путей (1 пациент из контрольной группы).\n\nВажной опцией эффективного лечения ПРБО выступает использование эндоскопических технологий. В нашем исследовании 1 пациенту из контрольной группы с осложнением типа B успешно применили эндоскопическую ретроградную холангиографию со стентированием внепеченочных желчевыводящих путей. Пациенту с осложнением типа C была выполнена релапаротомия по жизненным показаниям с санацией и дренированием брюшной полости, ликвидацией источника желчного перитонита (вскрытие и дренирование нагноившейся биломы в области плоскости резекции печени). Повреждений и травм желчевыводящих путей не было ни у одного пациента.\n\nСтоит отметить удобство контролирования функции желчевыделения с помощью наружно-внутреннего дренирования в опытной группе в раннем послеоперационном периоде, что позволяет прогнозировать и своевременно диагностировать нарушения пассажа желчи. В опытной группе наружно-внутренний дренаж удалялся по истечении 3–3,5 недели с момента выполнения оперативного вмешательства.\n\nПри этом не было зарегистрировано ни одного случая формирования наружного желчного свища либо нарушения пассажа желчи в пищеварительный тракт. При удалении дренажа, установленного по методу Пиковского, наблюдалось наиболее быстрое закрытие дренажного канала, так как культя пузырного протока функционировала в роли клапана, герметично закрывающего отверстие холедоха. Удаление желчного дренажа, установленного по методике Кера, сопровождалось незначительным наружным желчеистечением, которое прекращалось в течение нескольких дней без возникновения каких-либо осложнений.\n\n \n\nОБСУЖДЕНИЕ\n\nЕжегодно увеличивается количество выполняемых обширных резекций печени. При этом профессиональное научное сообщество хирургов-гепатологов старается улучшить ранние и отдаленные результаты данных операций. Очень важно не допускать развития тяжелых послеоперационных осложнений, способных нивелировать лечебный эффект проведенного оперативного вмешательства. В настоящее время большое значение имеет диагностика и профилактика ПРБО. Разрабатываются прогностические критерии развития ПРБО, которые могут помочь в своевременном распознавании данных нарушений нормального послеоперационного течения [13–16]. В крупном метаанализа S. Xue и соавт. были изучены 24 предоперационных показателя, которые потенциально рассматривались в качестве факторов риска возникновения ПРБО. По результатам исследования к критериям с высоким уровнем достоверности можно отнести пол (у мужчин чаще возникают ПРБО, p = 0,004), наличие гепатоцеллюлярной карциномы или холангиокарциномы (p = 0,004 и p = 0,0001 соответственно), проведение неоадъювантной химиотерапии (p = 0,014), выполнение повторной резекции печени (p = 0,017). Также авторы демонстрируют статистически значимую корреляцию между большим объемом резекции печени и развитием ПРБО [4]. Учитывая данные факторы, можно стратифицировать пациентов по вероятности возникновения ПРБО, при этом пациентам из группы высокого риска рекомендовать интраоперационно устанавливать желчный дренаж.\n\nВ мировой литературе не так много публикаций, описывающих способы профилактики возникновения ПРБО. Как правило, демонстрируются новые методы лечения возникающих ПРБО. Однако в работе Т. Hotta и соавт. представлены результаты применения дренирования холедоха с помощью трубчатого дренажа. Авторы отметили лучшее течение послеоперационного периода у пациентов, которым интраоперационно был установлен дренаж через культю пузырного протока. В исследовании приведены данные, что ПРБО возникли у 3,6 % пациентов с интраоперационным дренированием холедоха и у 26,3 % пациентов — без дренирования [17]. Также интерес представляет исследование А. Nanashima и соавт., где демонстрируются результаты анализа 550 резекций печени за период с 1990 по 2011 г. Авторами было показано, что установка интраоперационного наружно-внутреннего билиарного дренажа (через культю пузырного протока) не коррелировала с возникновением ПРБО (p < 0,05). В то же время у пациентов с дренированием меньше возникали ПРБО типа B и C по ISGLS (p = 0,016) и был меньше срок госпитализации в случае развития ПРБО (p = 0,0323) [18].\n\n \n\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\n\nПрофилактика ПРБО имеет особое значение для эффективного лечения пациентов после обширных резекций печени. В нашем исследовании представлены результаты успешного применения наружно-внутреннего билиарного дренирования в качестве метода профилактики ПРБО. Техническая простота и удобство в использовании дренажей по методам Холстеда — Пиковского и Кера позволяют применять указанный способ профилактики во всех случаях обширных резекций печени. Дальнейшая перспектива данного направления, на наш взгляд, будет заключаться в разработке и внедрении в клиническую практику интегрированных алгоритмов прогнозирования и профилактики возникновения ПРБО. Представленный персонифицированный подход позволит значительно снизить частоту возникновения ПРБО и связанную с ними смертность после обширных резекций печени. Определенную конкуренцию для снижения ПРБО после открытых вмешательства также составляют и лапароскопические методики выполнения подобных операций. Требуются дальнейшие исследования для установления наиболее рациональных и безопасных подходов снижения ПРБО при выполнении обширных резекций печени."],"dc.fullRISC.ru":["История хирургических вмешательств на печени насчитывает не одно десятилетие. По мере развития оперативных техник и углубления знаний в анатомо-физиологических особенностях гепатобилиарной системы стало увеличиваться количество расширенных и больших резекций печени. Огромный вклад в понимание анатомии печени внес C. Couinaud, опубликовавший в 1954 году фундаментальный труд о сегментарном строении печени [1]. Классификация по Couinaud не потеряла своей актуальности по настоящее время и имеет огромное практическое значение. Представление о взаимоотношениях сегментов печени, печеночных вен и сосудисто-секреторных пучков позволило выполнять как анатомические, так и неанатомические резекции печени. Несмотря на достижения в области анестезиологии, реанимации и послеоперационной интенсивной терапии, а также внедрение современного высокотехнологичного оборудования, обширные резекции печени остаются травматичными и технически сложными вмешательствами, требующими большого опыта от всей операционной бригады [2, 3].\n\nНа заре эпохи печеночной хирургии главными опасениями для хирургов-гепатологов были значительные риски массивной интраоперационной кровопотери и пострезекционной печеночной недостаточности. В настоящее время большое значение среди возникающих нарушений в нормальном течении послеоперационного периода также имеют пострезекционные билиарные осложнения (ПРБО), к которым относят наружные желчные свищи, ограниченные скопления желчи (биломы), внутреннее желчеистечение и желчный перитонит. Нарушения герметичности билиарной системы после больших операций на печени являются инвалидизирующими и жизнеугрожающими осложнениями. Имеются сведения, что за последние 20 лет частота возникновения ПРБО варьировала в пределах от 0,8 до 29,7 % [4]. Для своевременной диагностики и купирования данных состояний было предложено определять желчеистечение после резекций печени по наличию отделяемого по дренажам или скопления жидкости в брюшной полости с повышенной концентрацией билирубина (минимум в 3 раза в сравнении с сывороткой крови) по истечении 3 дней с момента выполнения операции [5].\n\nДля стратификации пациентов и определения тактики лечения международная группа по хирургии печени (The International Study Group for Liver Surgery — ISGLS) разработала классификацию ПРБО, где разграничила течение данного осложнения на 3 категории. При типе А не требуется дополнительных диагностических, инвазивных и лечебных мероприятий, а желчеистечение разрешается самостоятельно. При типе В необходимы дополнительные диагностические мероприятия с малоинвазивными пункционно-дренирующими вмешательствами. При типе С требуется интенсивная терапия, коррекция имеющихся нарушений гомеостаза и экстренная релапаротомия [6]. Смертность от ПРБО за последние годы снизилась до 3 % [7]. Согласно последним данным к наиболее частым причинам возникновения ПРБО относят недостаточный билиостаз раневой поверхности печени, не диагностированные интраоперционные повреждения внутри- и внепеченочных желчных протоков, отсутствие герметичности билиодигестивных анастомозов (в случае их наложения при реконструктивных вмешательствах) [8]. Стоит отметить, что до конца не определена корреляция между типом (объемом) резекции печени и риском возникновения ПРБО [9]. Однако все больше исследователей заявляют об увеличении вероятности развития ПРБО при обширных резекциях печени [10, 11].\n\nВ мировой практике рутинно применяются малоинвазивные методы лечения возникающих ПРБО, к которым относятся чрескожные пункции желчных затеков и установки дренажей, в том числе с использованием эндоскопических технологий. Ряду пациентов с декомпенсированными тяжелыми формами ПРБО требуется выполнение релапаротомии. На наш взгляд, наиболее целесообразно выполнять профилактику ПРБО, что может позволить свести к минимуму риски их возникновения. Одним из эффективных инструментов превентивного воздействия на возникновение ПРБО является интраоперационное наружно-внутреннее дренирование желчевыводящих путей. Декомпрессия желчевыводящей системы в послеоперационном периоде позволяет уменьшить желчеотделение через раневую поверхность печени и желчные протоки небольшого калибра [12]. Существуют различные варианты билиарного дренирования после обширных резекций печени. Наиболее простыми и технически доступными методиками являются дренирования через культю пузырного протока по Холстеду — Пиковскому и через холедохотомическое отверстие по Керу.\n\nЦель исследования — оценка эффективности метода интраоперационного дренирования внепеченочных желчевыводящих путей как способа профилактики билиарных осложнений после обширных резекций печени.\n\n \n\nМАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ\n\nВ настоящей работе проведен ретроспективный анализ результатов оперативного лечения пациентов с заболеваниями печени в хирургическом отделении Клиники ФГБОУ ВО БГМУ за период 2020–2024 гг. Для исследования были отобраны пациенты (n = 61), которым выполнялись обширные резекции печени (гемигепатэктомия с атипичной резекций, расширенная гемигепатэктомия, комбинированная гемигепатэктомия). Все пациенты имели сохранный соматический статус (ECOG = 0–2, ASA = 1–3), средний возраст был равен 55,8 ± 10,4 года ± стандартное отклонение). Количество пациентов мужского пола составило 37 (60,7 %), женского пола — 24 (39,3 %).\n\nВсе пациенты были обследованы амбулаторно, при этом проводился стандартный перечень лабораторно-инструментальных исследований. В обязательном порядке делалась мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) органов брюшной полости с внутривенным контрастированием. Всем пациентам при планировании обширных резекций печени определялся объем остаточной паренхимы (Future Liver Remnant — FLR), при этом пороговым значением выступал показатель 30 %. В случае недостаточного показателя FLR проводилось двухэтапное оперативное вмешательство, при котором на первом этапе осуществлялась эндоваскулярная эмболизация сосудов (артерия и/или вена) пораженной доли. В последующем производились пересмотр КТ и повторная оценка FLR с планированием второго этапа (обширной резекции).\n\nПациенты были разделены на две группы: в опытную группу вошел 31 (50,8 %) пациент, которым выполнялось интраоперационное дренирование желчных путей, а в контрольную группу — 30 (49,2 %) пациентов, которым не производилась установка дренажа. Структура нозологий в обеих группах, по поводу которых были выполнены оперативные вмешательства, отражена в таблице 1.\n\nДля объективной оценки результатов оперативного лечения нами был проведен всесторонний анализ периоперационных критериев, влияющих на исход госпитализации. По интраоперационным показателям нами оценивались продолжительность времени оперативного вмешательства, количество интраоперационной кровопотери, объем гемотрансфузии. В послеоперационном периоде фиксировались возникающие ПРБО, методы их диагностики и лечения. Важным параметром также выступало количество проведенных койко-дней в период госпитализации, в том числе в отделении реанимации.\n\n \n\nТехника оперативных вмешательств\n\nВо всех случаях техники оперативного вмешательства были стандартизированы, а сами операции проводились одной бригадой с большим опытом выполнения обширных резекций печени. Все оперативные вмешательства осуществлялись в условиях комбинированного анестезиологического обеспечения. Универсальным доступом выступала J-образная лапаротомия (по Федорову). По стандартной методике проводились мобилизация связочного аппарата печени, элементов печеночно-двенадцатиперстной связки, при этом общая печеночная артерия, холедох и воротная вена брались на турникеты (рис. 1).\n\nСкелетизация трубчатых структур проводилась до ворот печени, где в обязательном порядке определялись долевые бифуркации сосудов и конфлюенс желчных протоков. Мобилизовались кавальные ворота печени, обнажались устья печеночных вен, прошивалась и перевязывалась печеночная вена удаляемой доли. Производились прошивание и перевязка элементов главной сосудисто-секреторной ножки доли печени, подлежащей удалению. Следующим этапом, после идентификации демаркационной линии, намечалась граница резекции (рис. 2).\n\nС помощью биполярной коагуляции производилась резекция печени с тщательным гемо- и билиостазом. В ряде случаев выполнялись атипичные резекции остающейся доли печени, в том числе с проведением пластики нижней полой и/или печеночных вен. Окончательный объем оперативного вмешательства определялся интраоперационно в зависимости от распространенности патологического процесса в паренхиме печени. При выполнении холецистэктомии наружно-внутреннее дренирование внепеченочных желчевыводящих путей осуществляли через культю пузырного протока по методике Пиковского. При этом использовался трубчатый дренаж размером 9 Fr с перфорированным дистальным концом. В ситуациях, когда уже ранее была выполнена холецистэктомия, а культя пузырного протока не визуализировалась, дренирование осуществлялось через холедохотомическое отверстие по методике Кера. При этом использовался подготовленный Т-образный дренаж, размер которого подбирался в соответствии с просветом холедоха. Во всех случаях выполнялось дренирование брюшной полости, в обязательном порядке дренаж подводился к плоскости резекции печени.\n\nВсе расчеты производились с использованием пакета Microsoft Office 2021 и программного обеспечения Statistica 10.0 (StatSoft Inc., США). Параметрические количественные признаки были описаны в виде средних значений с указанием среднего квадратичного отклонения. Сравнительный анализ параметрических признаков проводили с помощью t-критерия Стьюдента, непараметрические количественные признаки оценивали с помощью U-критерия Манна — Уитни. При обработке статистических данных уровень значимости считался достоверным при p < 0,05.\n\n \n\nРЕЗУЛЬТАТЫ\n\nПациенты обеих групп не имели статистически значимых различий по полу, возрасту и соматическому статусу. Также опытная и контрольная группы статистически не отличались по структуре нозологий, по поводу которых выполнялись оперативные вмешательства (p > 0,05). Двухэтапные резекции печени были выполнены у 11 (35,5 %) пациентов в опытной группе и у 10 (33,3 %) — в контрольной группе. При этом в опытной группе было выполнено 25 (80,6 %) правосторонних гемигепатэктомий с атипичной резекцией левой доли и 6 (19,4 %) комбинированных правосторонних гемигепатэктомий. В контрольной группе было выполнено 19 (63,3 %) правосторонних гемигепатэктомий с атипичной резекцией левой доли и 11 (36,7 %) расширенных левосторонних трисегментэктомий. Между двумя группами не было статистически значимых различий по показателям FLR по данным МСКТ перед выполнением оперативных вмешательств (p > 0,05). Периоперационные критерии опытной и контрольной групп представлены в таблице 2.\n\nНаблюдаются статистически значимые отличия между опытной и контрольной группами по показателям времени оперативного вмешательства и продолжительности госпитализации. В опытной группе оперативные вмешательства продолжались дольше (p < 0,05), в то же время сроки госпитализации были короче (p < 0,05). При этом по показателям интраоперационной кровопотери, объема гемотрансфузий и времени до восстановления функции пищеварительного тракта статистически значимых отличий не обнаружено (p > 0,05).\n\nВозникающие ПРБО были стратифицированы согласно классификации ISGLS. Отдельно нами учитывались показатели общего билирубина крови на 3, 7 и 10-е сутки после оперативного вмешательства. Полученные результаты отражены в таблице 3.\n\nКак видно из таблицы, в опытной группе по сравнению с контрольной статистически значимо меньше уровень общего билирубина на 3-и сутки после проведения оперативного вмешательства (p < 0,05). В то же время на 7-е и 10-е сутки уровень билирубина в опытной и контрольной группах статистически значимо не отличался (p > 0,05).\n\nМетодики консервативного лечения пациентов в раннем послеоперационном периоде были стандартизированы и не отличались между двумя группами. Всем пациентам назначалась адекватная инфузионная, анальгетическая и антибактериальная терапии. При этом в контрольной группе суммарно больше возникало ПРБО в сравнении с опытной группой (7 (23,3 %) и 3 (9,7 %), соответственно, p < 0,05), среди которых 2 осложнения типа B и 1 осложнение типа С. При наличии осложнений типа B проводилась чрескожная пункция биломы (1 пациент из опытной группы) либо чрескожное чреспеченочное дренирование желчевыводящих путей (1 пациент из контрольной группы).\n\nВажной опцией эффективного лечения ПРБО выступает использование эндоскопических технологий. В нашем исследовании 1 пациенту из контрольной группы с осложнением типа B успешно применили эндоскопическую ретроградную холангиографию со стентированием внепеченочных желчевыводящих путей. Пациенту с осложнением типа C была выполнена релапаротомия по жизненным показаниям с санацией и дренированием брюшной полости, ликвидацией источника желчного перитонита (вскрытие и дренирование нагноившейся биломы в области плоскости резекции печени). Повреждений и травм желчевыводящих путей не было ни у одного пациента.\n\nСтоит отметить удобство контролирования функции желчевыделения с помощью наружно-внутреннего дренирования в опытной группе в раннем послеоперационном периоде, что позволяет прогнозировать и своевременно диагностировать нарушения пассажа желчи. В опытной группе наружно-внутренний дренаж удалялся по истечении 3–3,5 недели с момента выполнения оперативного вмешательства.\n\nПри этом не было зарегистрировано ни одного случая формирования наружного желчного свища либо нарушения пассажа желчи в пищеварительный тракт. При удалении дренажа, установленного по методу Пиковского, наблюдалось наиболее быстрое закрытие дренажного канала, так как культя пузырного протока функционировала в роли клапана, герметично закрывающего отверстие холедоха. Удаление желчного дренажа, установленного по методике Кера, сопровождалось незначительным наружным желчеистечением, которое прекращалось в течение нескольких дней без возникновения каких-либо осложнений.\n\n \n\nОБСУЖДЕНИЕ\n\nЕжегодно увеличивается количество выполняемых обширных резекций печени. При этом профессиональное научное сообщество хирургов-гепатологов старается улучшить ранние и отдаленные результаты данных операций. Очень важно не допускать развития тяжелых послеоперационных осложнений, способных нивелировать лечебный эффект проведенного оперативного вмешательства. В настоящее время большое значение имеет диагностика и профилактика ПРБО. Разрабатываются прогностические критерии развития ПРБО, которые могут помочь в своевременном распознавании данных нарушений нормального послеоперационного течения [13–16]. В крупном метаанализа S. Xue и соавт. были изучены 24 предоперационных показателя, которые потенциально рассматривались в качестве факторов риска возникновения ПРБО. По результатам исследования к критериям с высоким уровнем достоверности можно отнести пол (у мужчин чаще возникают ПРБО, p = 0,004), наличие гепатоцеллюлярной карциномы или холангиокарциномы (p = 0,004 и p = 0,0001 соответственно), проведение неоадъювантной химиотерапии (p = 0,014), выполнение повторной резекции печени (p = 0,017). Также авторы демонстрируют статистически значимую корреляцию между большим объемом резекции печени и развитием ПРБО [4]. Учитывая данные факторы, можно стратифицировать пациентов по вероятности возникновения ПРБО, при этом пациентам из группы высокого риска рекомендовать интраоперационно устанавливать желчный дренаж.\n\nВ мировой литературе не так много публикаций, описывающих способы профилактики возникновения ПРБО. Как правило, демонстрируются новые методы лечения возникающих ПРБО. Однако в работе Т. Hotta и соавт. представлены результаты применения дренирования холедоха с помощью трубчатого дренажа. Авторы отметили лучшее течение послеоперационного периода у пациентов, которым интраоперационно был установлен дренаж через культю пузырного протока. В исследовании приведены данные, что ПРБО возникли у 3,6 % пациентов с интраоперационным дренированием холедоха и у 26,3 % пациентов — без дренирования [17]. Также интерес представляет исследование А. Nanashima и соавт., где демонстрируются результаты анализа 550 резекций печени за период с 1990 по 2011 г. Авторами было показано, что установка интраоперационного наружно-внутреннего билиарного дренажа (через культю пузырного протока) не коррелировала с возникновением ПРБО (p < 0,05). В то же время у пациентов с дренированием меньше возникали ПРБО типа B и C по ISGLS (p = 0,016) и был меньше срок госпитализации в случае развития ПРБО (p = 0,0323) [18].\n\n \n\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\n\nПрофилактика ПРБО имеет особое значение для эффективного лечения пациентов после обширных резекций печени. В нашем исследовании представлены результаты успешного применения наружно-внутреннего билиарного дренирования в качестве метода профилактики ПРБО. Техническая простота и удобство в использовании дренажей по методам Холстеда — Пиковского и Кера позволяют применять указанный способ профилактики во всех случаях обширных резекций печени. Дальнейшая перспектива данного направления, на наш взгляд, будет заключаться в разработке и внедрении в клиническую практику интегрированных алгоритмов прогнозирования и профилактики возникновения ПРБО. Представленный персонифицированный подход позволит значительно снизить частоту возникновения ПРБО и связанную с ними смертность после обширных резекций печени. Определенную конкуренцию для снижения ПРБО после открытых вмешательства также составляют и лапароскопические методики выполнения подобных операций. Требуются дальнейшие исследования для установления наиболее рациональных и безопасных подходов снижения ПРБО при выполнении обширных резекций печени."],"dc.height":["268"],"dc.height.ru":["268"],"dc.originalFileName":["1-.jpg"],"dc.originalFileName.ru":["1-.jpg"],"dc.subject.ru":["резекции печени","гемигепатэктомия","постоперационные билиарные осложнения","желчное дренирование","внепеченочные желчевыводящие протоки","профилактика билиарных осложнений"],"dc.title.ru":["Профилактика билиарных осложнений после обширных резекций печени: опыт одного центра"],"dc.width":["500"],"dc.width.ru":["500"],"dc.issue.volume":["15"],"dc.issue.number":["1"],"dc.pages":["34-40"],"dc.rights":["CC BY 4.0"],"dc.section":["ORIGINAL STUDIES","ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ"],"dc.section.en":["ORIGINAL STUDIES"],"dc.section.ru":["ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ"],"dc.source":["Creative surgery and oncology","Креативная хирургия и онкология"],"dc.source.en":["Creative surgery and oncology"],"dc.source.ru":["Креативная хирургия и онкология"],"author":["М. А. Нартайлаков","M. A. Nartailakov","Ф. Р. Нагаев","F. R. Nagaev","Д. М. Минигалин","D. M. Minigalin","М. Р. Бакеев","M. R. Bakeev","А. Г. Сафаргалина","A. G. Safargalina"],"author_keyword":["М. А. Нартайлаков","M. A. Nartailakov","Ф. Р. Нагаев","F. R. Nagaev","Д. М. Минигалин","D. M. Minigalin","М. Р. Бакеев","M. R. Bakeev","А. Г. Сафаргалина","A. G. Safargalina"],"author_ac":["м. а. нартайлаков\n|||\nМ. А. Нартайлаков","m. a. nartailakov\n|||\nM. A. Nartailakov","ф. р. нагаев\n|||\nФ. Р. Нагаев","f. r. nagaev\n|||\nF. R. Nagaev","д. м. минигалин\n|||\nД. М. Минигалин","d. m. minigalin\n|||\nD. M. Minigalin","м. р. бакеев\n|||\nМ. Р. Бакеев","m. r. bakeev\n|||\nM. R. Bakeev","а. г. сафаргалина\n|||\nА. Г. Сафаргалина","a. g. safargalina\n|||\nA. G. Safargalina"],"author_filter":["м. а. нартайлаков\n|||\nМ. А. Нартайлаков","m. a. nartailakov\n|||\nM. A. Nartailakov","ф. р. нагаев\n|||\nФ. Р. Нагаев","f. r. nagaev\n|||\nF. R. Nagaev","д. м. минигалин\n|||\nД. М. Минигалин","d. m. minigalin\n|||\nD. M. Minigalin","м. р. бакеев\n|||\nМ. Р. Бакеев","m. r. bakeev\n|||\nM. R. Bakeev","а. г. сафаргалина\n|||\nА. Г. Сафаргалина","a. g. safargalina\n|||\nA. G. Safargalina"],"dc.author.name":["М. А. Нартайлаков","M. A. Nartailakov","Ф. Р. Нагаев","F. R. Nagaev","Д. М. Минигалин","D. M. Minigalin","М. Р. Бакеев","M. R. Bakeev","А. Г. Сафаргалина","A. G. Safargalina"],"dc.author.name.ru":["М. А. Нартайлаков","Ф. Р. Нагаев","Д. М. Минигалин","М. Р. Бакеев","А. Г. Сафаргалина"],"dc.author.affiliation":["Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University","Башкирский государственный медицинский университет; Клиника Башкирского государственного медицинского университета","Bashkir State Medical University; Clinic of Bashkir State Medical University","Башкирский государственный медицинский университет; Клиника Башкирского государственного медицинского университета","Bashkir State Medical University; Clinic of Bashkir State Medical University","Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University","Башкирский государственный медицинский университет; Клиника Башкирского государственного медицинского университета","Bashkir State Medical University; Clinic of Bashkir State Medical University"],"dc.author.affiliation.ru":["Башкирский государственный медицинский университет","Башкирский государственный медицинский университет; Клиника Башкирского государственного медицинского университета","Башкирский государственный медицинский университет; Клиника Башкирского государственного медицинского университета","Башкирский государственный медицинский университет","Башкирский государственный медицинский университет; Клиника Башкирского государственного медицинского университета"],"dc.author.full":["М. А. Нартайлаков | Башкирский государственный медицинский университет","M. A. Nartailakov | Bashkir State Medical University","Ф. Р. Нагаев | Башкирский государственный медицинский университет; Клиника Башкирского государственного медицинского университета","F. R. Nagaev | Bashkir State Medical University; Clinic of Bashkir State Medical University","Д. М. Минигалин | Башкирский государственный медицинский университет; Клиника Башкирского государственного медицинского университета","D. M. Minigalin | Bashkir State Medical University; Clinic of Bashkir State Medical University","М. Р. Бакеев | Башкирский государственный медицинский университет","M. R. Bakeev | Bashkir State Medical University","А. Г. Сафаргалина | Башкирский государственный медицинский университет; Клиника Башкирского государственного медицинского университета","A. G. Safargalina | Bashkir State Medical University; Clinic of Bashkir State Medical University"],"dc.author.full.ru":["М. А. Нартайлаков | Башкирский государственный медицинский университет","Ф. Р. Нагаев | Башкирский государственный медицинский университет; Клиника Башкирского государственного медицинского университета","Д. М. Минигалин | Башкирский государственный медицинский университет; Клиника Башкирского государственного медицинского университета","М. Р. Бакеев | Башкирский государственный медицинский университет","А. Г. Сафаргалина | Башкирский государственный медицинский университет; Клиника Башкирского государственного медицинского университета"],"dc.author.name.en":["M. A. Nartailakov","F. R. Nagaev","D. M. Minigalin","M. R. Bakeev","A. G. Safargalina"],"dc.author.affiliation.en":["Bashkir State Medical University","Bashkir State Medical University; Clinic of Bashkir State Medical University","Bashkir State Medical University; Clinic of Bashkir State Medical University","Bashkir State Medical University","Bashkir State Medical University; Clinic of Bashkir State Medical University"],"dc.author.full.en":["M. A. Nartailakov | Bashkir State Medical University","F. R. Nagaev | Bashkir State Medical University; Clinic of Bashkir State Medical University","D. M. Minigalin | Bashkir State Medical University; Clinic of Bashkir State Medical University","M. R. Bakeev | Bashkir State Medical University","A. G. Safargalina | Bashkir State Medical University; Clinic of Bashkir State Medical University"],"dc.authors":["{\"authors\": [{\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0001-8673-0554\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u041c. \\u0410. \\u041d\\u0430\\u0440\\u0442\\u0430\\u0439\\u043b\\u0430\\u043a\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0001-8673-0554\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"M. A. Nartailakov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-8338-2766\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442; \\u041a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u043a\\u0430 \\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u043e\\u0433\\u043e \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u043e\\u0433\\u043e \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u043e\\u0433\\u043e \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\\u0430\", \"full_name\": \"\\u0424. \\u0420. \\u041d\\u0430\\u0433\\u0430\\u0435\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-8338-2766\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University; Clinic of Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"F. R. Nagaev\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-4292-1831\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442; \\u041a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u043a\\u0430 \\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u043e\\u0433\\u043e \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u043e\\u0433\\u043e \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u043e\\u0433\\u043e \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\\u0430\", \"full_name\": \"\\u0414. \\u041c. \\u041c\\u0438\\u043d\\u0438\\u0433\\u0430\\u043b\\u0438\\u043d\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-4292-1831\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University; Clinic of Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"D. M. Minigalin\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-4160-2820\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u041c. \\u0420. \\u0411\\u0430\\u043a\\u0435\\u0435\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-4160-2820\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"M. R. Bakeev\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-0148-4559\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442; \\u041a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u043a\\u0430 \\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u043e\\u0433\\u043e \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u043e\\u0433\\u043e \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u043e\\u0433\\u043e \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\\u0430\", \"full_name\": \"\\u0410. \\u0413. \\u0421\\u0430\\u0444\\u0430\\u0440\\u0433\\u0430\\u043b\\u0438\\u043d\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-0148-4559\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University; Clinic of Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"A. G. Safargalina\"}}]}"],"dateIssued":["2025-04-01"],"dateIssued_keyword":["2025-04-01","2025"],"dateIssued_ac":["2025-04-01\n|||\n2025-04-01","2025"],"dateIssued.year":[2025],"dateIssued.year_sort":"2025","dc.date.published":["2025-04-01"],"dc.origin":["https://surgonco.elpub.ru/jour/article/view/1050"],"dc.citation":["Калинин Д.С., Хоронько Ю.В., Сапронова Н.Г., Стагниев Д.В. Варианты венозного оттока от печени, пищевода и желудка при портальной гипертензии. Анналы хирургической гепатологии. 2023;28(2):88–94. DOI: 10.16931/1995-5464.2023-2-88-94","Krige A., Kelliher L.J.S. Anaesthesia for hepatic resection surgery. Anesthesiol Clin. 2022;40(1):91–105. DOI: 10.1016/j.anclin.2021.11.004","Koh Y.X., Zhao Y., Tan I.E., Tan H.L., Chua D.W., Loh W.L., et al. The impact of hospital volume on liver resection: A systematic review and Bayesian network meta-analysis. Surgery. 2024;175(2):393–403. DOI: 10.1016/j.surg.2023.10.034","Xue S., Wang H., Chen X., Zeng Y. Risk factors of postoperative bile leakage after liver resection: A systematic review and meta-analysis. Cancer Med. 2023;12(14):14922–36. DOI: 10.1002/cam4.6128","Ботиралиев А.Ш., Степанова Ю.А., Вишневский В.А., Чжао А.В. Пострезекционные билиарные осложнения. Вестник экспериментальной и клинической хирургии. 2021;14(3):228–36. DOI: 10.18499/2070-478X-2021-14-3-228-236","Harimoto N., Araki K., Yamanaka T., Hagiwara K., Ishii N., Tsukagoshi M., et al. Direct bilirubin in drainage fluid 3 days after hepatectomy is useful for detecting severe bile leakage. Eur Surg Res. 2022;63(1):33–9. DOI: 10.1159/000518267","Sliwinski S., Heil J., Franz J., El Youzouri H., Heise M., Bechstein W.O., et al. A critical appraisal of the ISGLS definition of biliary leakage after liver resection. Langenbecks Arch Surg. 2023;408(1):77. DOI: 10.1007/s00423-022-02746-8","Rennie O., Sharma M., Helwa N. Hepatobiliary anastomotic leakage: a narrative review of definitions, grading systems, and consequences of leaks. Transl Gastroenterol Hepatol. 2024;9:70. DOI: 10.21037/tgh-24-9","Shehta A., Elsabbagh A.M., Medhat M., Farouk A., Monier A., Said R., et al. Impact of tumor size on the outcomes of hepatic resection for hepatocellular carcinoma: a retrospective study. BMC Surg. 2024;24(1):7. DOI: 10.1186/s12893-023-02296-w","Patkar S., Kunte A., Sundaram S., Goel M. Post-hepatectomy biliary leaks: analysis of risk factors and development of a simplified predictive scoring system. Langenbecks Arch Surg. 2023;408(1):63. DOI:10.1007/s00423-023-02776-w","Zhang D., Qi F., Sun W., Zhao G., Wang D., Zhou S., et al. Influencing factors of biliary fistula after radical resection of hilar cholangiocarcinoma: a prospect cohort. Eur J Med Res. 2022;27(1):214. DOI: 10.1186/s40001-022-00851-4","Ozdemir F., Usta S., Ersan V., Sarıcı K.B., Abulut S., Çiftçi F., et al. Transcystic biliary drainage after living donor hepatectomy prevents biliary complications. Int J Surg. 2022;100:106464. DOI: 10.1016/j.ijsu.2022.106464","Mo S., He Y., Zhu G., Su H., Han C., Ye X., et al. A novel Peng’s test in reducing bile leakage after partial hepatectomy for hepatocellular carcinoma: From an animal study to a clinical cohort Propensity score matching comparative study. Int J Surg. 2022;104:106748. DOI: 10.1016/j.ijsu.2022.106748","Riediger C., Hoffmann R., Löck S., Giehl-Brown E., Dennler S., Kahlert C., et al. Novel personalized score predicts risk for postoperative biliary leak in liver surgery-a retrospective database analysis. J Gastrointest Surg. 2022;26(10):2101–10. DOI: 10.1007/s11605-022-05366-1","Ueno M., Hayami S., Miyamoto A., Okada K.I., Kitahata Y., Shimizu A., et al. Relationship between postoperative biliary complications and biliary anatomical aspects in performing right anterior- or central bisectionectomy: Single-center retrospective observational study. Ann Gastroenterol Surg. 2024;8(6):1076–83. DOI: 10.1002/ags3.12805.","Calamia S., Barbara M., Cipolla C., Grassi N., Pantuso G., Li Petri S., et al. Risk factors for bile leakage after liver resection for neoplastic disease. Updates Surg. 2022;74(5):1581–7. DOI: 10.1007/s13304-022-01326-1","Hotta T., Kobayashi Y., Taniguchi K., Johata K., Sahara M., Naka T., et al. Postoperative evaluation of C-tube drainage after hepatectomy. Hepatogastroenterology. 2003;50(50):485–90. PMID: 12749253","Nanashima A., Abo T., Shibuya A., Tominaga T., Matsumoto A., Tou K., et al. Does the placement of a cystic duct tube after a hepatic resection help reduce the incidence of post-operative bile leak? HPB (Oxford). 2013;15(7):517–22. DOI: 10.1111/j.1477-2574.2012.00611.x","Калинин Д.С., Хоронько Ю.В., Сапронова Н.Г., Стагниев Д.В. Варианты венозного оттока от печени, пищевода и желудка при портальной гипертензии. Анналы хирургической гепатологии. 2023;28(2):88–94. DOI: 10.16931/1995-5464.2023-2-88-94","Krige A., Kelliher L.J.S. Anaesthesia for hepatic resection surgery. Anesthesiol Clin. 2022;40(1):91–105. DOI: 10.1016/j.anclin.2021.11.004","Koh Y.X., Zhao Y., Tan I.E., Tan H.L., Chua D.W., Loh W.L., et al. The impact of hospital volume on liver resection: A systematic review and Bayesian network meta-analysis. Surgery. 2024;175(2):393–403. DOI: 10.1016/j.surg.2023.10.034","Xue S., Wang H., Chen X., Zeng Y. Risk factors of postoperative bile leakage after liver resection: A systematic review and meta-analysis. Cancer Med. 2023;12(14):14922–36. DOI: 10.1002/cam4.6128","Ботиралиев А.Ш., Степанова Ю.А., Вишневский В.А., Чжао А.В. Пострезекционные билиарные осложнения. Вестник экспериментальной и клинической хирургии. 2021;14(3):228–36. DOI: 10.18499/2070-478X-2021-14-3-228-236","Harimoto N., Araki K., Yamanaka T., Hagiwara K., Ishii N., Tsukagoshi M., et al. Direct bilirubin in drainage fluid 3 days after hepatectomy is useful for detecting severe bile leakage. Eur Surg Res. 2022;63(1):33–9. DOI: 10.1159/000518267","Sliwinski S., Heil J., Franz J., El Youzouri H., Heise M., Bechstein W.O., et al. A critical appraisal of the ISGLS definition of biliary leakage after liver resection. Langenbecks Arch Surg. 2023;408(1):77. DOI: 10.1007/s00423-022-02746-8","Rennie O., Sharma M., Helwa N. Hepatobiliary anastomotic leakage: a narrative review of definitions, grading systems, and consequences of leaks. Transl Gastroenterol Hepatol. 2024;9:70. DOI: 10.21037/tgh-24-9","Shehta A., Elsabbagh A.M., Medhat M., Farouk A., Monier A., Said R., et al. Impact of tumor size on the outcomes of hepatic resection for hepatocellular carcinoma: a retrospective study. BMC Surg. 2024;24(1):7. DOI: 10.1186/s12893-023-02296-w","Patkar S., Kunte A., Sundaram S., Goel M. Post-hepatectomy biliary leaks: analysis of risk factors and development of a simplified predictive scoring system. Langenbecks Arch Surg. 2023;408(1):63. DOI:10.1007/s00423-023-02776-w","Zhang D., Qi F., Sun W., Zhao G., Wang D., Zhou S., et al. Influencing factors of biliary fistula after radical resection of hilar cholangiocarcinoma: a prospect cohort. Eur J Med Res. 2022;27(1):214. DOI: 10.1186/s40001-022-00851-4","Ozdemir F., Usta S., Ersan V., Sarıcı K.B., Abulut S., Çiftçi F., et al. Transcystic biliary drainage after living donor hepatectomy prevents biliary complications. Int J Surg. 2022;100:106464. DOI: 10.1016/j.ijsu.2022.106464","Mo S., He Y., Zhu G., Su H., Han C., Ye X., et al. A novel Peng’s test in reducing bile leakage after partial hepatectomy for hepatocellular carcinoma: From an animal study to a clinical cohort Propensity score matching comparative study. Int J Surg. 2022;104:106748. DOI: 10.1016/j.ijsu.2022.106748","Riediger C., Hoffmann R., Löck S., Giehl-Brown E., Dennler S., Kahlert C., et al. Novel personalized score predicts risk for postoperative biliary leak in liver surgery-a retrospective database analysis. J Gastrointest Surg. 2022;26(10):2101–10. DOI: 10.1007/s11605-022-05366-1","Ueno M., Hayami S., Miyamoto A., Okada K.I., Kitahata Y., Shimizu A., et al. Relationship between postoperative biliary complications and biliary anatomical aspects in performing right anterior- or central bisectionectomy: Single-center retrospective observational study. Ann Gastroenterol Surg. 2024;8(6):1076–83. DOI: 10.1002/ags3.12805.","Calamia S., Barbara M., Cipolla C., Grassi N., Pantuso G., Li Petri S., et al. Risk factors for bile leakage after liver resection for neoplastic disease. Updates Surg. 2022;74(5):1581–7. DOI: 10.1007/s13304-022-01326-1","Hotta T., Kobayashi Y., Taniguchi K., Johata K., Sahara M., Naka T., et al. Postoperative evaluation of C-tube drainage after hepatectomy. Hepatogastroenterology. 2003;50(50):485–90. PMID: 12749253","Nanashima A., Abo T., Shibuya A., Tominaga T., Matsumoto A., Tou K., et al. Does the placement of a cystic duct tube after a hepatic resection help reduce the incidence of post-operative bile leak? HPB (Oxford). 2013;15(7):517–22. DOI: 10.1111/j.1477-2574.2012.00611.x"],"dc.citation.ru":["Калинин Д.С., Хоронько Ю.В., Сапронова Н.Г., Стагниев Д.В. Варианты венозного оттока от печени, пищевода и желудка при портальной гипертензии. Анналы хирургической гепатологии. 2023;28(2):88–94. DOI: 10.16931/1995-5464.2023-2-88-94","Krige A., Kelliher L.J.S. Anaesthesia for hepatic resection surgery. Anesthesiol Clin. 2022;40(1):91–105. DOI: 10.1016/j.anclin.2021.11.004","Koh Y.X., Zhao Y., Tan I.E., Tan H.L., Chua D.W., Loh W.L., et al. The impact of hospital volume on liver resection: A systematic review and Bayesian network meta-analysis. Surgery. 2024;175(2):393–403. DOI: 10.1016/j.surg.2023.10.034","Xue S., Wang H., Chen X., Zeng Y. Risk factors of postoperative bile leakage after liver resection: A systematic review and meta-analysis. Cancer Med. 2023;12(14):14922–36. DOI: 10.1002/cam4.6128","Ботиралиев А.Ш., Степанова Ю.А., Вишневский В.А., Чжао А.В. Пострезекционные билиарные осложнения. Вестник экспериментальной и клинической хирургии. 2021;14(3):228–36. DOI: 10.18499/2070-478X-2021-14-3-228-236","Harimoto N., Araki K., Yamanaka T., Hagiwara K., Ishii N., Tsukagoshi M., et al. Direct bilirubin in drainage fluid 3 days after hepatectomy is useful for detecting severe bile leakage. Eur Surg Res. 2022;63(1):33–9. DOI: 10.1159/000518267","Sliwinski S., Heil J., Franz J., El Youzouri H., Heise M., Bechstein W.O., et al. A critical appraisal of the ISGLS definition of biliary leakage after liver resection. Langenbecks Arch Surg. 2023;408(1):77. DOI: 10.1007/s00423-022-02746-8","Rennie O., Sharma M., Helwa N. Hepatobiliary anastomotic leakage: a narrative review of definitions, grading systems, and consequences of leaks. Transl Gastroenterol Hepatol. 2024;9:70. DOI: 10.21037/tgh-24-9","Shehta A., Elsabbagh A.M., Medhat M., Farouk A., Monier A., Said R., et al. Impact of tumor size on the outcomes of hepatic resection for hepatocellular carcinoma: a retrospective study. BMC Surg. 2024;24(1):7. DOI: 10.1186/s12893-023-02296-w","Patkar S., Kunte A., Sundaram S., Goel M. Post-hepatectomy biliary leaks: analysis of risk factors and development of a simplified predictive scoring system. Langenbecks Arch Surg. 2023;408(1):63. DOI:10.1007/s00423-023-02776-w","Zhang D., Qi F., Sun W., Zhao G., Wang D., Zhou S., et al. Influencing factors of biliary fistula after radical resection of hilar cholangiocarcinoma: a prospect cohort. Eur J Med Res. 2022;27(1):214. DOI: 10.1186/s40001-022-00851-4","Ozdemir F., Usta S., Ersan V., Sarıcı K.B., Abulut S., Çiftçi F., et al. Transcystic biliary drainage after living donor hepatectomy prevents biliary complications. Int J Surg. 2022;100:106464. DOI: 10.1016/j.ijsu.2022.106464","Mo S., He Y., Zhu G., Su H., Han C., Ye X., et al. A novel Peng’s test in reducing bile leakage after partial hepatectomy for hepatocellular carcinoma: From an animal study to a clinical cohort Propensity score matching comparative study. Int J Surg. 2022;104:106748. DOI: 10.1016/j.ijsu.2022.106748","Riediger C., Hoffmann R., Löck S., Giehl-Brown E., Dennler S., Kahlert C., et al. Novel personalized score predicts risk for postoperative biliary leak in liver surgery-a retrospective database analysis. J Gastrointest Surg. 2022;26(10):2101–10. DOI: 10.1007/s11605-022-05366-1","Ueno M., Hayami S., Miyamoto A., Okada K.I., Kitahata Y., Shimizu A., et al. Relationship between postoperative biliary complications and biliary anatomical aspects in performing right anterior- or central bisectionectomy: Single-center retrospective observational study. Ann Gastroenterol Surg. 2024;8(6):1076–83. DOI: 10.1002/ags3.12805.","Calamia S., Barbara M., Cipolla C., Grassi N., Pantuso G., Li Petri S., et al. Risk factors for bile leakage after liver resection for neoplastic disease. Updates Surg. 2022;74(5):1581–7. DOI: 10.1007/s13304-022-01326-1","Hotta T., Kobayashi Y., Taniguchi K., Johata K., Sahara M., Naka T., et al. Postoperative evaluation of C-tube drainage after hepatectomy. Hepatogastroenterology. 2003;50(50):485–90. PMID: 12749253","Nanashima A., Abo T., Shibuya A., Tominaga T., Matsumoto A., Tou K., et al. Does the placement of a cystic duct tube after a hepatic resection help reduce the incidence of post-operative bile leak? HPB (Oxford). 2013;15(7):517–22. DOI: 10.1111/j.1477-2574.2012.00611.x"],"dc.citation.en":["Калинин Д.С., Хоронько Ю.В., Сапронова Н.Г., Стагниев Д.В. Варианты венозного оттока от печени, пищевода и желудка при портальной гипертензии. Анналы хирургической гепатологии. 2023;28(2):88–94. DOI: 10.16931/1995-5464.2023-2-88-94","Krige A., Kelliher L.J.S. Anaesthesia for hepatic resection surgery. Anesthesiol Clin. 2022;40(1):91–105. DOI: 10.1016/j.anclin.2021.11.004","Koh Y.X., Zhao Y., Tan I.E., Tan H.L., Chua D.W., Loh W.L., et al. The impact of hospital volume on liver resection: A systematic review and Bayesian network meta-analysis. Surgery. 2024;175(2):393–403. DOI: 10.1016/j.surg.2023.10.034","Xue S., Wang H., Chen X., Zeng Y. Risk factors of postoperative bile leakage after liver resection: A systematic review and meta-analysis. Cancer Med. 2023;12(14):14922–36. DOI: 10.1002/cam4.6128","Ботиралиев А.Ш., Степанова Ю.А., Вишневский В.А., Чжао А.В. Пострезекционные билиарные осложнения. Вестник экспериментальной и клинической хирургии. 2021;14(3):228–36. DOI: 10.18499/2070-478X-2021-14-3-228-236","Harimoto N., Araki K., Yamanaka T., Hagiwara K., Ishii N., Tsukagoshi M., et al. Direct bilirubin in drainage fluid 3 days after hepatectomy is useful for detecting severe bile leakage. Eur Surg Res. 2022;63(1):33–9. DOI: 10.1159/000518267","Sliwinski S., Heil J., Franz J., El Youzouri H., Heise M., Bechstein W.O., et al. A critical appraisal of the ISGLS definition of biliary leakage after liver resection. Langenbecks Arch Surg. 2023;408(1):77. DOI: 10.1007/s00423-022-02746-8","Rennie O., Sharma M., Helwa N. Hepatobiliary anastomotic leakage: a narrative review of definitions, grading systems, and consequences of leaks. Transl Gastroenterol Hepatol. 2024;9:70. DOI: 10.21037/tgh-24-9","Shehta A., Elsabbagh A.M., Medhat M., Farouk A., Monier A., Said R., et al. Impact of tumor size on the outcomes of hepatic resection for hepatocellular carcinoma: a retrospective study. BMC Surg. 2024;24(1):7. DOI: 10.1186/s12893-023-02296-w","Patkar S., Kunte A., Sundaram S., Goel M. Post-hepatectomy biliary leaks: analysis of risk factors and development of a simplified predictive scoring system. Langenbecks Arch Surg. 2023;408(1):63. DOI:10.1007/s00423-023-02776-w","Zhang D., Qi F., Sun W., Zhao G., Wang D., Zhou S., et al. Influencing factors of biliary fistula after radical resection of hilar cholangiocarcinoma: a prospect cohort. Eur J Med Res. 2022;27(1):214. DOI: 10.1186/s40001-022-00851-4","Ozdemir F., Usta S., Ersan V., Sarıcı K.B., Abulut S., Çiftçi F., et al. Transcystic biliary drainage after living donor hepatectomy prevents biliary complications. Int J Surg. 2022;100:106464. DOI: 10.1016/j.ijsu.2022.106464","Mo S., He Y., Zhu G., Su H., Han C., Ye X., et al. A novel Peng’s test in reducing bile leakage after partial hepatectomy for hepatocellular carcinoma: From an animal study to a clinical cohort Propensity score matching comparative study. Int J Surg. 2022;104:106748. DOI: 10.1016/j.ijsu.2022.106748","Riediger C., Hoffmann R., Löck S., Giehl-Brown E., Dennler S., Kahlert C., et al. Novel personalized score predicts risk for postoperative biliary leak in liver surgery-a retrospective database analysis. J Gastrointest Surg. 2022;26(10):2101–10. DOI: 10.1007/s11605-022-05366-1","Ueno M., Hayami S., Miyamoto A., Okada K.I., Kitahata Y., Shimizu A., et al. Relationship between postoperative biliary complications and biliary anatomical aspects in performing right anterior- or central bisectionectomy: Single-center retrospective observational study. Ann Gastroenterol Surg. 2024;8(6):1076–83. DOI: 10.1002/ags3.12805.","Calamia S., Barbara M., Cipolla C., Grassi N., Pantuso G., Li Petri S., et al. Risk factors for bile leakage after liver resection for neoplastic disease. Updates Surg. 2022;74(5):1581–7. DOI: 10.1007/s13304-022-01326-1","Hotta T., Kobayashi Y., Taniguchi K., Johata K., Sahara M., Naka T., et al. Postoperative evaluation of C-tube drainage after hepatectomy. Hepatogastroenterology. 2003;50(50):485–90. PMID: 12749253","Nanashima A., Abo T., Shibuya A., Tominaga T., Matsumoto A., Tou K., et al. Does the placement of a cystic duct tube after a hepatic resection help reduce the incidence of post-operative bile leak? HPB (Oxford). 2013;15(7):517–22. DOI: 10.1111/j.1477-2574.2012.00611.x"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/8913"],"dc.date.accessioned_dt":"2025-07-09T13:58:54Z","dc.date.accessioned":["2025-07-09T13:58:54Z"],"dc.date.available":["2025-07-09T13:58:54Z"],"publication_grp":["123456789/8913"],"bi_4_dis_filter":["liver resections\n|||\nliver resections","резекции печени\n|||\nрезекции печени","extrahepatic biliary tract\n|||\nextrahepatic biliary tract","профилактика билиарных осложнений\n|||\nпрофилактика билиарных осложнений","prevention of biliary complications\n|||\nprevention of biliary complications","biliary drainage\n|||\nbiliary drainage","гемигепатэктомия\n|||\nгемигепатэктомия","постоперационные билиарные осложнения\n|||\nпостоперационные билиарные осложнения","внепеченочные желчевыводящие протоки\n|||\nвнепеченочные желчевыводящие протоки","postoperative biliary complications\n|||\npostoperative biliary complications","hemihepatectomy\n|||\nhemihepatectomy","желчное дренирование\n|||\nжелчное дренирование"],"bi_4_dis_partial":["liver resections","профилактика билиарных осложнений","hemihepatectomy","резекции печени","гемигепатэктомия","постоперационные билиарные осложнения","extrahepatic biliary tract","желчное дренирование","prevention of biliary complications","postoperative biliary complications","biliary drainage","внепеченочные желчевыводящие протоки"],"bi_4_dis_value_filter":["liver resections","профилактика билиарных осложнений","hemihepatectomy","резекции печени","гемигепатэктомия","постоперационные билиарные осложнения","extrahepatic biliary tract","желчное дренирование","prevention of biliary complications","postoperative biliary complications","biliary drainage","внепеченочные желчевыводящие протоки"],"bi_sort_1_sort":"prevention of biliary complications after extensive liver resections: single-center experience","bi_sort_3_sort":"2025-07-09T13:58:54Z","read":["g0"],"_version_":1837178064400809984},{"SolrIndexer.lastIndexed":"2025-07-09T13:58:58.851Z","search.uniqueid":"2-8036","search.resourcetype":2,"search.resourceid":8036,"handle":"123456789/8925","location":["m195","l687"],"location.comm":["195"],"location.coll":["687"],"withdrawn":"false","discoverable":"true","dc.doi":["10.24060/2076-3093-2025-15-2-43-52"],"dc.abstract":["Triple-negative breast cancer (TNBC) represents one of the most aggressive subtypes of breast cancer, characterized by the absence of key molecular targets including estrogen receptors (ER), progesterone receptors (PR), and HER2. This molecular profile significantly limits treatment modalities, establishing chemotherapy as the definitive treatment. The high rates of recurrences and metastasis, along with the lack of specific targeted therapies, make TNBC a major clinical challenge. This article evaluates critical prognostic and predictive biomarkers of TNBC, including BRCA1/BRCA2 gene mutations, PD-L1 expression, tumor-infiltrating lymphocytes (TILs), circulating tumor cells (CTCs), and circulating tumor DNA (ctDNA). These markers are pivotal for outcome prediction and treatment optimization. Moreover, a transformative approach to TNBC treatment is represented by personalized medicine based on molecular profiling supported by artificial intelligence (AI). The integration of artificial intelligence (AI) facilitates the analysis of substantial data sets, the accurate prediction of clinical outcomes, and the formulation of customized treatment strategies for individual patients. Thus, this article analyzes current data concerning prognostic and predictive markers of TNBC, with a particular emphasis on their clinical utility and the potential for personalized therapy.
","Трижды негативный рак молочной железы (TNBC) представляет собой один из самых агрессивных подтипов рака молочной железы, что связано с отсутствием экспрессии ключевых молекулярных мишеней, таких как рецепторы эстрогена (ER), прогестерона (PR) и HER2. Это существенно ограничивает терапевтические опции и делает химиотерапию основным методом лечения. Высокая частота рецидивов, метастазирования и отсутствие специфичных таргетных терапий делают TNBC серьезной проблемой для онкологов. В данной статье рассматриваются ключевые прогностические и предиктивные маркеры TNBC, такие как мутации в генах BRCA1/BRCA2, экспрессия PD-L1, инфильтрация опухоли лимфоцитами (TILs), циркулирующие опухолевые клетки (CTC) и циркулирующая опухолевая ДНК (ctDNA). Эти маркеры играют ключевую роль в прогнозировании исходов и выборе оптимальной терапии. Кроме того, персонализированная медицина, основанная на молекулярном профилировании и поддерживаемая методами искусственного интеллекта (ИИ), представляет собой перспективное направление в лечении TNBC. Применение ИИ позволяет анализировать большие объемы данных и предсказывать клинические исходы с высокой точностью, что позволяет разрабатывать персонализированные стратегии лечения для каждого пациента. Таким образом, данная статья систематизирует и анализирует современные данные о прогностических и предиктивных маркерах TNBC, акцентируя внимание на их клинической значимости и перспективных подходах к персонализированной терапии.
"],"dc.abstract.en":["Triple-negative breast cancer (TNBC) represents one of the most aggressive subtypes of breast cancer, characterized by the absence of key molecular targets including estrogen receptors (ER), progesterone receptors (PR), and HER2. This molecular profile significantly limits treatment modalities, establishing chemotherapy as the definitive treatment. The high rates of recurrences and metastasis, along with the lack of specific targeted therapies, make TNBC a major clinical challenge. This article evaluates critical prognostic and predictive biomarkers of TNBC, including BRCA1/BRCA2 gene mutations, PD-L1 expression, tumor-infiltrating lymphocytes (TILs), circulating tumor cells (CTCs), and circulating tumor DNA (ctDNA). These markers are pivotal for outcome prediction and treatment optimization. Moreover, a transformative approach to TNBC treatment is represented by personalized medicine based on molecular profiling supported by artificial intelligence (AI). The integration of artificial intelligence (AI) facilitates the analysis of substantial data sets, the accurate prediction of clinical outcomes, and the formulation of customized treatment strategies for individual patients. Thus, this article analyzes current data concerning prognostic and predictive markers of TNBC, with a particular emphasis on their clinical utility and the potential for personalized therapy.
"],"subject":["triple-negative breast cancer","prognostic and predictive biomarkers","personalized medicine","molecular profiling","artificial intelligence","immunotherapy","трижды негативный рак молочной железы","прогностические маркеры","предиктивные маркеры","персонализированная медицина","молекулярное профилирование","искусственный интеллект","иммунотерапия"],"subject_keyword":["triple-negative breast cancer","triple-negative breast cancer","prognostic and predictive biomarkers","prognostic and predictive biomarkers","personalized medicine","personalized medicine","molecular profiling","molecular profiling","artificial intelligence","artificial intelligence","immunotherapy","immunotherapy","трижды негативный рак молочной железы","трижды негативный рак молочной железы","прогностические маркеры","прогностические маркеры","предиктивные маркеры","предиктивные маркеры","персонализированная медицина","персонализированная медицина","молекулярное профилирование","молекулярное профилирование","искусственный интеллект","искусственный интеллект","иммунотерапия","иммунотерапия"],"subject_ac":["triple-negative breast cancer\n|||\ntriple-negative breast cancer","prognostic and predictive biomarkers\n|||\nprognostic and predictive biomarkers","personalized medicine\n|||\npersonalized medicine","molecular profiling\n|||\nmolecular profiling","artificial intelligence\n|||\nartificial intelligence","immunotherapy\n|||\nimmunotherapy","трижды негативный рак молочной железы\n|||\nтрижды негативный рак молочной железы","прогностические маркеры\n|||\nпрогностические маркеры","предиктивные маркеры\n|||\nпредиктивные маркеры","персонализированная медицина\n|||\nперсонализированная медицина","молекулярное профилирование\n|||\nмолекулярное профилирование","искусственный интеллект\n|||\nискусственный интеллект","иммунотерапия\n|||\nиммунотерапия"],"subject_tax_0_filter":["triple-negative breast cancer\n|||\ntriple-negative breast cancer","prognostic and predictive biomarkers\n|||\nprognostic and predictive biomarkers","personalized medicine\n|||\npersonalized medicine","molecular profiling\n|||\nmolecular profiling","artificial intelligence\n|||\nartificial intelligence","immunotherapy\n|||\nimmunotherapy","трижды негативный рак молочной железы\n|||\nтрижды негативный рак молочной железы","прогностические маркеры\n|||\nпрогностические маркеры","предиктивные маркеры\n|||\nпредиктивные маркеры","персонализированная медицина\n|||\nперсонализированная медицина","молекулярное профилирование\n|||\nмолекулярное профилирование","искусственный интеллект\n|||\nискусственный интеллект","иммунотерапия\n|||\nиммунотерапия"],"subject_filter":["triple-negative breast cancer\n|||\ntriple-negative breast cancer","prognostic and predictive biomarkers\n|||\nprognostic and predictive biomarkers","personalized medicine\n|||\npersonalized medicine","molecular profiling\n|||\nmolecular profiling","artificial intelligence\n|||\nartificial intelligence","immunotherapy\n|||\nimmunotherapy","трижды негативный рак молочной железы\n|||\nтрижды негативный рак молочной железы","прогностические маркеры\n|||\nпрогностические маркеры","предиктивные маркеры\n|||\nпредиктивные маркеры","персонализированная медицина\n|||\nперсонализированная медицина","молекулярное профилирование\n|||\nмолекулярное профилирование","искусственный интеллект\n|||\nискусственный интеллект","иммунотерапия\n|||\nиммунотерапия"],"dc.subject_mlt":["triple-negative breast cancer","prognostic and predictive biomarkers","personalized medicine","molecular profiling","artificial intelligence","immunotherapy","трижды негативный рак молочной железы","прогностические маркеры","предиктивные маркеры","персонализированная медицина","молекулярное профилирование","искусственный интеллект","иммунотерапия"],"dc.subject":["triple-negative breast cancer","prognostic and predictive biomarkers","personalized medicine","molecular profiling","artificial intelligence","immunotherapy","трижды негативный рак молочной железы","прогностические маркеры","предиктивные маркеры","персонализированная медицина","молекулярное профилирование","искусственный интеллект","иммунотерапия"],"dc.subject.en":["triple-negative breast cancer","prognostic and predictive biomarkers","personalized medicine","molecular profiling","artificial intelligence","immunotherapy"],"title":["Multifactorial Analysis of Prognostic and Predictive Biomarkers in Triple Negative Breast Cancer Patients","Многофакторный анализ прогностических и предиктивных онкомаркеров у пациентов с трижды негативным раком молочной железы"],"title_keyword":["Multifactorial Analysis of Prognostic and Predictive Biomarkers in Triple Negative Breast Cancer Patients","Многофакторный анализ прогностических и предиктивных онкомаркеров у пациентов с трижды негативным раком молочной железы"],"title_ac":["multifactorial analysis of prognostic and predictive biomarkers in triple negative breast cancer patients\n|||\nMultifactorial Analysis of Prognostic and Predictive Biomarkers in Triple Negative Breast Cancer Patients","многофакторный анализ прогностических и предиктивных онкомаркеров у пациентов с трижды негативным раком молочной железы\n|||\nМногофакторный анализ прогностических и предиктивных онкомаркеров у пациентов с трижды негативным раком молочной железы"],"dc.title_sort":"Multifactorial Analysis of Prognostic and Predictive Biomarkers in Triple Negative Breast Cancer Patients","dc.title_hl":["Multifactorial Analysis of Prognostic and Predictive Biomarkers in Triple Negative Breast Cancer Patients","Многофакторный анализ прогностических и предиктивных онкомаркеров у пациентов с трижды негативным раком молочной железы"],"dc.title_mlt":["Multifactorial Analysis of Prognostic and Predictive Biomarkers in Triple Negative Breast Cancer Patients","Многофакторный анализ прогностических и предиктивных онкомаркеров у пациентов с трижды негативным раком молочной железы"],"dc.title":["Multifactorial Analysis of Prognostic and Predictive Biomarkers in Triple Negative Breast Cancer Patients","Многофакторный анализ прогностических и предиктивных онкомаркеров у пациентов с трижды негативным раком молочной железы"],"dc.title_stored":["Multifactorial Analysis of Prognostic and Predictive Biomarkers in Triple Negative Breast Cancer Patients\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nen","Многофакторный анализ прогностических и предиктивных онкомаркеров у пациентов с трижды негативным раком молочной железы\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nru"],"dc.title.en":["Multifactorial Analysis of Prognostic and Predictive Biomarkers in Triple Negative Breast Cancer Patients"],"dc.abstract.ru":["Трижды негативный рак молочной железы (TNBC) представляет собой один из самых агрессивных подтипов рака молочной железы, что связано с отсутствием экспрессии ключевых молекулярных мишеней, таких как рецепторы эстрогена (ER), прогестерона (PR) и HER2. Это существенно ограничивает терапевтические опции и делает химиотерапию основным методом лечения. Высокая частота рецидивов, метастазирования и отсутствие специфичных таргетных терапий делают TNBC серьезной проблемой для онкологов. В данной статье рассматриваются ключевые прогностические и предиктивные маркеры TNBC, такие как мутации в генах BRCA1/BRCA2, экспрессия PD-L1, инфильтрация опухоли лимфоцитами (TILs), циркулирующие опухолевые клетки (CTC) и циркулирующая опухолевая ДНК (ctDNA). Эти маркеры играют ключевую роль в прогнозировании исходов и выборе оптимальной терапии. Кроме того, персонализированная медицина, основанная на молекулярном профилировании и поддерживаемая методами искусственного интеллекта (ИИ), представляет собой перспективное направление в лечении TNBC. Применение ИИ позволяет анализировать большие объемы данных и предсказывать клинические исходы с высокой точностью, что позволяет разрабатывать персонализированные стратегии лечения для каждого пациента. Таким образом, данная статья систематизирует и анализирует современные данные о прогностических и предиктивных маркерах TNBC, акцентируя внимание на их клинической значимости и перспективных подходах к персонализированной терапии.
"],"dc.fullRISC":["ВВЕДЕНИЕ\nТрижды негативный рак молочной железы (TNBC) является одним из наиболее агрессивных подтипов рака\nмолочной железы и представляет собой значительную\nклиническую проблему. Этот подтип характеризуется\nотсутствием экспрессии трех основных молекулярных\nмаркеров: рецепторов эстрогена (ER), прогестерона\n(PR) и HER2 (рецептор эпидермального фактора роста\nчеловека 2) [1]. Это исключает возможность использования гормональной терапии и таргетной терапии\nHER2, что ограничивает терапевтические опции и делает основным методом лечения химиотерапию [2].\nАгрессивное течение, высокая частота рецидивов и метастазов, а также отсутствие специфической терапии\nделают TNBC серьезным вызовом для онкологов [3].\nРак молочной железы является наиболее распространенным злокачественным новообразованием среди\nженщин в мире. По данным Всемирной организации\nздравоохранения (ВОЗ) за 2020 год было зарегистрировано более 2,3 миллиона новых случаев рака молочной\nжелезы, что составляет 11,7 % от всех новых онкологических диагнозов. Рак молочной железы занимает первое место по распространенности среди всех злокачественных опухолей у женщин, обгоняя даже рак легких\nи колоректальный рак [4].\nСмертность от рака молочной железы также высока. В 2020 году от этого заболевания умерли около\n685 000 женщин. Несмотря на значительные успехи\nв ранней диагностике и лечении, рак молочной железы\nостается одной из ведущих причин смерти от рака среди женщин. Заболеваемость раком молочной железы\nварьирует в зависимости от региона: в развитых странах (например, Северная Америка, Европа, Австралия)\nпоказатели заболеваемости выше, чем в развивающихся странах. Однако в развивающихся странах (особенно\nв Африке и Азии) уровень смертности от рака молочной\nжелезы выше из-за недостаточного доступа к медицинской помощи и позднего выявления заболевания [4].\nМировые данные показывают, что TNBC составляет\nот 10 до 20 % всех случаев рака молочной железы [5].\nЗаболевание чаще встречается у молодых женщин, особенно до 50 лет, и имеет более высокую частоту у пациенток афроамериканского происхождения, а также\nсреди женщин с мутациями в генах BRCA1 и BRCA2.\nПо данным крупных метаанализов, в Северной Америке и Европе TNBC встречается у 15–20 % пациентов\nс раком молочной железы, а в Азии и Африке частота\nможет быть выше, что связано с генетическими и экологическими факторами [6].\nВ России, по данным национального онкологического\nрегистра, ежегодно регистрируется более 70 000 новых\nслучаев рака молочной железы. Из них 12–15 % случаев\nприходится на трижды негативный подтип. Статистика также показывает, что TNBC чаще диагностируется\nна поздних стадиях, что связано с более агрессивным\nтечением заболевания и поздним выявлением рака.\nРецидивы и метастазы при TNBC развиваются чаще,\nчем при других подтипах рака молочной железы, и их\nчастота достигает 30–40 % у пациенток с поздними стадиями [7, 8].\nПо данным Федеральной службы государственной\nстатистики (Росстат), смертность от рака молочной\nжелезы в России в 2020 году составила 21 634 случая,\nчто делает его одной из ведущих причин смерти среди женщин от злокачественных новообразований [9].\nПроблема ранней диагностики и специфического лечения TNBC является серьезной проблемой для мирового здравоохранения. TNBC занимает значительную\nдолю в структуре смертности среди всех онкологических заболеваний. Данная патология характеризуется\nагрессивным клиническим течением, что напрямую\nотражается на результатах лечения. Определенной перспективой обладают исследования в области скрининга, верификации клинически значимых предикторов\nи прогнозировании ответа на терапию.\nОсновной биологической характеристикой TNBC является его гетерогенность, которая выражается в разнообразии молекулярных и клинических проявлений.\nЭтот подтип рака делится на несколько молекулярных\nподтипов, включая базальноподобный, мезенхимальный и иммуномодулирующий подтипы, каждый из которых имеет разные патогенетические механизмы и потенциально разное реагирование на терапию [1, 10].\nTNBC ассоциируется с повышенной частотой рецидивов в течение первых 3–5 лет после постановки диагноза, а также с более коротким временем до метастазирования по сравнению с другими подтипами рака\nмолочной железы [11]. Более того, метастазы чаще поражают внутренние органы, такие как легкие и мозг,\nчто усложняет лечение и ухудшает прогноз [12].\nОдной из ключевых проблем TNBC является отсутствие специфичных онкомаркеров, что затрудняет\nраннюю диагностику и мониторинг. TNBC обычно\nдиагностируется на основании иммуногистохимических тестов, исключающих экспрессию ER, PR и HER2.\nОднако на сегодняшний день не существует специфических биомаркеров, которые позволили бы точно прогнозировать исход заболевания или эффективность\nтерапии [13, 14].\nСтандартное лечение TNBC включает комбинацию химиотерапии и лучевой терапии, однако значительная\nчасть пациенток не отвечает на лечение, и их прогноз\nостается неблагоприятным [15]. Текущие исследования\nнаправлены на поиск новых биомаркеров, которые могли бы улучшить диагностику, прогноз и выбор терапии\nдля пациентов с TNBC [16].\nЦель данной обзорной статьи — систематизировать\nи проанализировать современные данные о прогностических и предиктивных онкомаркерах для пациенток\nс трижды негативным раком молочной железы. Основное внимание уделено их клинической значимости\nдля прогнозирования исходов и выбора эффективной\nтерапии.\nПатогенез и молекулярные особенности\nTNBC\nTNBC является одним из самых агрессивных подтипов\nрака молочной железы, что связано с его биологическими особенностями и отсутствием терапевтических\nмишеней, таких как ER, PR и HER2. Из-за отсутствияэтих маркеров TNBC не поддается стандартным методам гормональной и таргетной терапии, направленным\nна гормональные или HER2-зависимые опухоли, что\nзначительно ограничивает терапевтические возможности и ухудшает прогноз пациенток.\nКанцерогенез TNBC характеризуется консолидацией\nмножества генетических, эпигенетических и иммунных\nмеханизмов, что определяет трудности при выборе таргетных мишеней с целью специфического лечения [17].\nОсобенности пула опухолевых клеток TNBC, включающие в себя генетическую и иммунологическую неоднородность, предопределяют развитие неопластического\nпроцесса. Высокий метастатический потенциал, инвазивность, склонность к периневральной и лимфоваскулярной инвазии достаточно полно характеризуют\nTNBC как одну из самых агрессивных солидных опухолей [18]. Проводится много исследований, изучающих\nзакономерности между генетическими, гистологическими и иммунологическими параметрами TNBC в совокупности с динамикой развития заболевания и ответом организма.\nТрижды негативный рак молочной железы представляет собой не однородную группу опухолей, а множество\nподтипов с различными молекулярными и клиническими характеристиками. Молекулярная гетерогенность\nTNBC была впервые подробно описана в 2011 году\nв исследовании Lehmann и коллег, где было предложено выделять несколько подтипов опухоли на основе их\nмолекулярного профиля [10]. Эти подтипы включают:\nБазальноподобный подтип (Basal-like TNBC). Он наиболее распространен среди пациенток с TNBC и составляет 70–80 % всех случаев [19, 20]. Базальноподобные опухоли характеризуются высокой экспрессией\nгенов, связанных с базальными клетками, такими как\nцитокератин 5/6 и 17, а также повышенной активностью пролиферативных путей, что делает этот подтип\nагрессивным и трудно поддающимся лечению [21, 22].\nБазальноподобный TNBC ассоциируется с плохими\nпрогнозами, высокой частотой рецидивов и низкой выживаемостью. По данным клинических исследований,\nпациенки с этим подтипом имеют относительно хорошие ответы на химиотерапию, однако частота рецидивов остается высокой [23].\nМезенхимальный подтип (Mesenchymal TNBC): Мезенхимальные опухоли TNBC характеризуются активацией путей, связанных с эпителиально-мезенхимальным\nпереходом (EMT), что способствует инвазивности\nи метастазированию. Мезенхимальный подтип часто\nассоциируется с мутациями в генах, контролирующих\nклеточную миграцию и ремоделирование ткани, таких\nкак Wnt и TGF-β. Пациентки с мезенхимальным подтипом TNBC имеют повышенную склонность к метастазированию и, как следствие, худшие клинические исходы.\nЭтот подтип считается особенно агрессивным и часто\nустойчивым к стандартным методам химиотерапии [10].\nИммуномодулирующий подтип (Immunomodulatory\nTNBC) характеризуется повышенной инфильтрацией опухоли иммунными клетками, такими как\nT-лимфоциты, макрофаги и дендритные клетки. В этом\nподтипе также наблюдается высокая экспрессия генов,\nсвязанных с иммунными ответами, что делает его потенциально чувствительным к иммунотерапии, такой\nкак ингибиторы контрольных точек (например, PD-L1).\nИммуномодулирующий TNBC демонстрирует менее\nагрессивное течение по сравнению с базальноподобным и мезенхимальным подтипами, а также более высокую вероятность положительного ответа на иммунотерапию [18].\nЛюминально-андрогензависимый подтип (LAR TNBC)\nхарактеризуется экспрессией андрогеновых рецепторов (AR) и других генов, связанных с гормональными\nпутями, несмотря на отсутствие экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона. Этот подтип демонстрирует более медленное прогрессирование и менее\nагрессивное течение по сравнению с другими подтипами TNBC. Клинические испытания показывают, что\nпациенты с LAR подтипом могут отвечать на терапию\nингибиторами андрогеновых рецепторов, что открывает новые возможности для таргетной терапии этого\nподтипа [16].\nРазделение TNBC на молекулярные подтипы позволяет разработать более персонализированные подходы\nк лечению, которые учитывают биологические особенности опухоли. Например, пациентки с базальноподобным TNBC могут получать стандартную химиотерапию, тогда как для пациенток с иммуномодулирующим\nподтипом перспективной является иммунотерапия.\nМезенхимальные опухоли могут потребовать разработки новых методов лечения, нацеленных на подавление путей EMT, а пациентки с LAR подтипом могут\nбыть кандидатами на андрогеновую терапию [24, 25].\nТаким образом, молекулярная гетерогенность TNBC\nявляется ключевым фактором, влияющим на выбор\nтерапии и прогноз пациента. Более точное понимание\nмолекулярных механизмов различных подтипов TNBC\nпозволит улучшить результаты лечения, снизить частоту рецидивов и метастазов, а также повысить выживаемость пациенток.\nТекущие подходы к лечению TNBC\nОсновным методом лечения TNBC в течение долгого\nвремени остается противоопухолевая химиотерапия.\nСистемная химиотерапия может быть назначена в разных режимах, в зависимости от стадии опухолевого процесса и соматического статуса пациента. Части пациентов, которым планируется радикальное оперативное\nвмешательство, требуется проведение неоадъювантной\nхимиотерапии, что может позволить уменьшить размеры образования, достичь лекарственного патоморфоза\nи улучшить выживаемость. В случае местно-распространенного характера опухолевого процесса после выполнения радикальной или циторедуктивной операции\nможет потребоваться проведение адъювантной химиотерапии. Ответ на противоопухолевую химиотерапию\nтерапию зависит от множества факторов и не всегда\nбывает прогнозируемым. Наиболее распространенные\nпрепараты, используемые при TNBC, включают: антрациклины (доксорубицин); таксаны (паклитаксел,\nдоцетаксел); алкилирующие агенты (циклофосфамид);\nпроизводные платины (карбоплатин, цисплатин) [26]В работе Sikov W. и соавт. демонстрируются результаты применения системной неоадъювантной химиотерапии в комбинации с иммунными препаратами у пациентов с TNBC. Оценивались отдаленные результаты\nответа на терапию при добавлении к стандартной схеме карбоплатина, а также бевацизумаба. Исследователи\nопределили, что добавление карбоплатина благоприятно сказывается на частоте полного патоморфологичекого ответа, что повлияло на прогноз и показатели\nвыживаемости при TNBC [27].\nВнедрение в клиническую практику иммунотаргетных\nпрепаратов ознаменовало начало новой эры в медикаментозном лечении онкологических заболеваний.\nИсключением не являлся и рак молочной железы, который стад активно изучаться с позиций определения\nточек воздействия иммунных механизмов. Современные иммунотаргетные препараты воздействуют\nна несколько главных «мишеней» — рецептор CTLA-4,\nрецептор PD-1 и его лиганд PD-L1. В настоящее время\nиммунная терапия является актуальным методом лечения TNBC. Изучение экспрессии PD-1 и PD-L1, определение уровня иммунного ответа и специфических\nрецепторов может позволить радикально изменить\nподходы к ранней диагностике и лечению TNBC.\nВ рандомизированном контролируемом исследовании\nSchmid P. и соавт. оценивалась эффективность иммунотерапии у пациентов с TNBC. С этой целью проводился анализ результатов применения комбинации\nингибитора контрольных точек PD-L1 (атезолизумаба)\nс системным химиотерапевтическим препаратом (набпаклитаксел) у пациентов с метастатическими и/или\nнеоперабельным TNBC. Авторы заявили о значительном улучшеним общей выживаемости (ОВ) у пациенток\nс позитивной экспрессией PD-L1, получавших комбинацию атезолизумаба и наб-паклитаксела, по сравнению\nс химиотерапией в монорежиме. Медиана ОВ у этой\nгруппы пациентов увеличилась с 18,7 до 25 месяцев [28].\nДанные результаты декларируют, что использование\nингибиторов контрольных точек может улучшить выживаемость у пациенток с TNBC, особенно в популяции с повышенной экспрессией опухоли PD-L1. Данное\nисследование наряду с другими крупными работами\nстало основанием для валидации атезолизумаба в качестве лекарственного препарата при метастатическом\nTNBC с позитивной экспрессией PD-L1. В другом важном исследовании под руководством Cortes J. и соавт.\nоценивалась эффективность пембролизумаба (ингибитор PD-1) в комбинации с химиотерапией у пациенток\nс метастатическим TNBC. Результаты исследования показали, что добавление пембролизумаба улучшило медиану безрецидивной выживаемости (БРВ) у пациенток с опухолями, экспрессирующими PD-L1. Медиана\nБРВ увеличилась с 5,6 до 9,7 месяца, что подтверждает\nэффективность иммунотерапии в комбинации с химиотерапией для пациентов с PD-L1-позитивными опухолями TNBC [29].\nТаргетная терапия становится важной стратегией в лечении TNBC, особенно для пациенток с мутациями\nв генах BRCA1 и BRCA2, которые составляют значительную часть случаев TNBC. Эти мутации приводят\nк нарушению механизмов репарации ДНК, что делает клетки опухоли более уязвимыми к повреждениям ДНК, вызванным химиотерапией или таргетными\nпрепаратами [30]. Исследование OlympiAD — одно\nиз крупных клинических исследований, подтверждающих эффективность PARP-ингибиторов для лечения\nпациенток с мутациями BRCA. В представленном рандомизированном клиническом исследовании оценивалась эффективность олапариба (PARP-ингибитор)\nв сравнении с системной химиотерапией у пациенток\nс метастатическим TNBC и BRCA-мутацией. Результаты продемонстрировали, что олапариб улучшил медиану БРВ в сравнении с системной химиотерапией: 7,0 месяцев против 4,2 месяцев [31]. Полученные результаты\nподтвердил и роль олапариба как эффективного и безопасного лекарственного препарата для лечения TNBC\nу пациенток с BRCA-мутацией. В последующем данное\nсоединение было валидировано для соответствующей\nкатегории пациентов. Таким образом, таргетная терапия, направленная на использование дефектов в механизмах восстановления ДНК, стала важным компонентом лечения TNBC.\nУспех таргетной терапии и иммунотерапии для TNBC\nво многом зависит от наличия соответствующих прогностических и предиктивных биомаркеров. Например, наличие мутаций BRCA1/2 делает пациенток кандидатами на терапию PARP-ингибиторами, в то время\nкак экспрессия PD-L1 является ключевым маркером\nдля назначения ингибиторов контрольных точек.\nНесмотря на то, что химиотерапия остается основным\nметодом лечения TNBC, новые подходы, такие как\nиммунотерапия и таргетная терапия, начинают значительно улучшать клинические исходы у пациенток\nс этим агрессивным подтипом рака.\nПрогностические маркеры у пациенток\nс TNBC\nОпределение прогноза является важной составляющей комплексного лечения онкологических пациентов. По этой причине правильная оценка вероятностей\nвыживаемости может позволить стратифицировать\nпациентов по группам риска и определять показания\nдля соответствующих методов лечения. Ценным инструментом для прогнозирования в онкологии выступает онкомаркеры — предикторы агрессивности,\nподверженности лечению и выживаемости. Особое\nзначение данные соединения приобретают при лечении\nагрессивных опухолей и запущенных стадий злокачественного процесса в организме. У пациентов с TNBC\nпрогностические онкомаркеры могут стать важной\nопцией для определения стратегии ведения и лечения. В данном разделе рассмотрены ключевые прогностические маркеры TNBC, среди которых циркулирующие опухолевые клетки (CTC), циркулирующая\nопухолевая ДНК (ctDNA), экспрессия PD-L1, инфильтрация опухоли лимфоцитами (TILs), мутации в генах\nBRCA1/BRCA2 и метаболические маркеры.\nCTC и ctDNA выступают в качестве потенциальных\nпрогностических маркеров при различных злокачественных образованиях, в том числе и при TNBC.Они отражают наличие остаточной опухолевой активности и могут служить инструментами для прогнозирования риска рецидива и метастазирования, а также\nдля мониторинга эффективности терапии [32]. CTC\nпредставляют собой опухолевые клетки, которые отделяются от первичной опухоли или метастатических\nочагов и попадают в системный кровоток. Диагностика данных соединений может позволить стратифицировать пациентов по уровню ответа на терапию, что\nпозволит оптимизировать существующие протоколы\nлечения [33]. На сегодняшний день единственным валидированным методом, одобренным FDA (Food and\nDrug Administration) для определения CTC, является\nCellSearch® System. Данная методика основана на иммуномагнитной сепарации клеток, экспрессирующих\nEpCAM (Epithelial cell adhesion molecule — молекула\nклеточной адгезии эпителия). Наряду с представленным методом активно развиваются микрофлюидные\nтехнологии, которые позволяют производить селекцию\nCTC на основе их физико-химических и биологических\nхарактеристик. Для молекулярного анализа широко\nприменяются методы полимеразной цепной реакции\n(ПЦР), позволяющие выявлять специфические генетические маркеры опухолевых клеток и получать более\nточную информацию о молекулярных характеристиках опухоли [34]. Высокие уровни CTC коррелируют\nс неблагоприятным прогнозом. В исследовании Lucci\nи соавт. было показано, что наличие CTC у пациентов\nс ранним раком молочной железы ассоциировано с повышенным риском рецидива и сниженными показателями выживаемости [35]. В наблюдательном исследовании, проведенном Liu M. и соавт., проводился анализ\nрезультатов лечения пациентов с TNBC. Авторы отметили, что пациенты, у которых после неоадъювантной химиотерапии наблюдалось снижение количества\nCTC, имели лучшие клинические исходы по сравнению\nс теми, у кого уровни CTC оставались высокими [36].\nВ другом крупном рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании третьей\nфазы исследователи обнаружили, что наличие CTC\nсвязано с повышенным риском развития метастазов\nв отдаленных органах у пациентов с TNBC [37].\nctDNA представляет собой фрагменты ДНК опухолевых клеток, которые высвобождаются в кровоток\nв результате апоптоза или некроза опухолевых клеток. Для определения ctDNA используются высокочувствительные молекулярные методы диагностики,\nкоторые позволяют верифицировать изменения на геномном и генетическом уровнях. Цифровая ПЦР обладает высокой чувствительностью и позволяет количественно определять специфические мутации, тогда\nкак секвенирование следующего поколения (NGS) дает\nвозможность анализировать широкий спектр генетических аномалий, включая точечные мутации, делеции, инсерции и изменения числа копий генов [38].\nЭти технологии позволяют проводить неинвазивный\nмониторинг опухолевого процесса и корректировать\nстратегию лечения в зависимости от молекулярного\nпрофиля заболевания. ctDNA может использоваться\nдля раннего обнаружения минимальной остаточной\nболезни (MRD) после лечения. В проспективном кагортном исследовании Garcia-Murillas и соавт. было показано, что обнаружение ctDNA после хирургического\nвмешательства связано с высоким риском рецидива\n[39]. В проспективном наблюдательном исследовании\nбыло продемонстрировано, что у пациенток с положительной ctDNA после неоадювантной химиотерапии\nмедиана БРВ составила 15,4 месяца, что значительно\nменьше по сравнению с 28,7 месяца у пациенток без обнаруженной ctDNA. Обнаружение ctDNA было связано\nс увеличением риска рецидива с коэффициентом риска\n(HR) 4,5 (95 % доверительный интервал [CI], 2.1–9.5,\np < 0.001) [40].\nCTC и ctDNA являются важными инструментами диагностики, прогнозирования и мониторинга лечения пациентов с TNBC. Дальнейшие исследования в области\nих изучения, а также интеграция этих прогностических\nмаркеров в клинический процесс могут значительно\nповысить эффективность и качество оказываемой персонифицированной помощи при TNBC.\nОпухолевые маркеры, такие как экспрессия PDL1 и инфильтрация опухоли лимфоцитами (TILs), играют важную роль в прогнозировании иммунного ответа\nорганизма на опухоль и проводимое лечение, а также\nв выборе соответствующей схемы иммунной терапии.\nPD-L1 (лиганд программируемой клеточной смерти-1)\nэкспрессируется на поверхности опухолевых клеток\nи взаимодействует с PD-1-рецепторами на T-клетках,\nчто позволяет опухолевым клеткам избегать иммунной\nреакции организма. Высокая экспрессия PD-L1 в опухолях TNBC ассоциируется с более агрессивным течением и худшим прогнозом. В то же время экспрессия\nPD-L1 также предсказывает чувствительность опухоли к иммунотерапии, направленной на блокирование\nконтрольных иммунных точек (checkpoint inhibitors).\nНа сегодняшний день представителями ингибиторов\nконтрольных точек иммунного ответа, используемых\nпри TNBC, являются пембролизумаб и атезолизумаб\n[41]. Исследование KEYNOTE-355 показало, что у пациенток с метастатическим TNBC, у которых опухоли\nэкспрессируют PD-L1, добавление пембролизумаба\nк стандартной химиотерапии улучшает ОВ и БРВ [18].\nTILs представляют собой иммунные клетки, которые инфильтрируют опухолевую ткань и играют\nважную роль в подавлении роста опухоли. Высокий\nуровень TILs в опухолях TNBC считается благоприятным прогностическим фактором, так как он связан\nс лучшими показателями ОВ и более частым полным\nпатоморфологическим ответом на неоадъювантную\nхимиотерапию [42]. В ретроспективном когортноми\nисследовании, проведенном Denkert и соавт. было продемонстрировано, что пациенты с TNBC и высоким\nуровнем TILs имеют значительно лучшие клинические\nрезультаты, включая увеличение БРВ и ОВ. Увеличение\nOS при увеличении TILs на 10 % составило 13 % (HR =\n0.87; 95 % CI: 0.80–0.94; p < 0.001) [43].\nИзменения в метаболических путях опухолевых клеток\nтакже могут служить прогностическими маркерами\nагрессивности TNBC. Аберрантные метаболические\nпроцессы, такие как повышенный гликолиз (эффектВарбурга) и усиленное производство лактата, играют\nважную роль в поддержании агрессивного фенотипа опухолей [44]. Лактат — это продукт повышенного\nпроцесса гликолиза, который используется опухолевыми клетками для поддержания их роста в условиях\nгипоксии. Повышенные уровни лактата и активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в опухолевых клетках\nкоррелируют с более агрессивным течением заболевания и худшими клиническими исходами у пациентов\nс TNBC. Эти маркеры отражают метаболическую активность опухоли и её способность к быстрому росту\nи метастазированию [45]. В исследовании Malhotra\nи соавт. было продемонстрировано, что у пациентов\nс высоким уровнем ЛДГ наблюдаются худшие прогнозы\nи меньшая выживаемость по сравнению с пациентами\nс нормальными уровнями ЛДГ [46].\nПрогностические маркеры, такие как CTC, ctDNA,\nэкспрессия PD-L1, инфильтрация TILs, мутации\nBRCA1/BRCA2 и метаболические маркеры, играют важную роль в прогнозировании клинических исходов\nи выборе терапии у пациентов с TNBC. Представленные предикторы позволяют выбирать оптимальную\nтактику диагностики и методов лечения, что благоприятно сказывается на клинических результатах.\nПерспективы персонализированной\nмедицины\nПерсонализированная медицина в лечении TNBC активно развивается благодаря внедрению молекулярного профилирования и искусственного интеллекта\n(ИИ). Клиническая агрессивность TNBC диктует необходимость мультимодального подхода к диагностике,\nпрогнозированию и лечению. Интеграция алгоритмов\nкорреляционных взаимоотношений между опухолевыми предикторами, морфофункциональными характеристиками опухоли и клинической картиной заболевания может позволить создать оптимальную стратегию\nпри TNBC.\nАнализ больших объемов геномных, транскриптомных\nи клинических данных требует создания инструментов\nалгоритмизации вычислительного процесса. В данном\nконтексте ИИ стал незаменимой опцией, позволяющей выявлять скрытые закономерности и разрабатывать точные модели для прогнозирования ответа\nна лечение и выживаемости пациентов. Применение\nкомпьютерного интеллекта при TNBC охватывает широкий спектр задач: от анализа биомаркеров, таких как\nBRCA1/BRCA2, PD-L1, CTC и ctDNA, до оценки вероятности рецидивов [47]. В систематическом обзоре где\nбыли рассмотрены 63 исследования, которые использовали методы ИИ для персонализированной медицины\nпри онкологических заболеваниях, было показано, что\nприменение ИИ позволяет с высокой точностью предсказывать ответы на терапию и повышать точность\nдиагностики, используя такие методы, как глубокое обучение и случайные леса [48].\nДополнительно ИИ помогает моделировать возможные исходы лечения. Так, в исследовании Enhanced\nDeep Learning Model for Personalized Cancer Treatment\nразработаны модели глубокого обучения, которые продемонстрировали высокую точность в предсказании\nответа на лечение у пациентов с различными онкологическими заболеваниями, включая TNBC [49].\nКроме предсказания эффективности терапии, ИИ активно применяется для поддержки врачебных решений.\nВ исследовании Amoroso и соавт. представлен подход\n«объяснимого искусственного интеллекта» (Explainable\nAI, XAI), который позволил классифицировать пациентов на основе молекулярных данных и подобрать им\nоптимальные стратегии лечения на основе профилирования опухолей. Это исследование показало, что ИИ может эффективно поддерживать клинические решения\nи увеличивать точность подбора терапии, что особенно\nважно для TNBC [50]. ИИ может предсказывать не только вероятность рецидивов, но и подбирать наилучшие\nсхемы терапии для каждого пациента. Исследование I-PREDICT также подтвердило, что персонализированная терапия на основе геномных данных, подобранная с помощью ИИ, улучшает выживаемость пациентов\nпо сравнению с традиционными подходами [51].\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\nTNBC остается одной из самых сложных клинических\nпроблем в онкологии из-за его агрессивного течения,\nвысокой частоты рецидивов и отсутствия стандартных\nтерапевтических мишеней. Благодаря развитию молекулярного профилирования и внедрению методов ИИ\nперсонализированная медицина для пациенток с TNBC\nстановится более доступной и эффективной.\nМолекулярное профилирование позволило выявить\nподтипы TNBC, такие как базальноподобный, мезенхимальный и иммуномодулирующий, что помогает\nврачам разрабатывать более точные стратегии лечения.\nПрогностические и предиктивные маркеры, такие как\nмутации BRCA1/BRCA2, экспрессия PD-L1, инфильтрация опухоли TILs, а также CTC и ctDNA, играют\nважную роль в выборе оптимальной стратегии лечения\nзаболевания.\nПрименение методов ИИ значительно улучшило возможности анализа больших объемов данных, таких как\nрезультаты молекулярного профилирования и клинические данные пациентов. Исследования показали, что\nИИ может предсказывать клинические исходы с высокой точностью, оптимизировать выбор терапии и поддерживать принятие клинических решений. Применение объяснимого ИИ (Explainable AI, XAI) помогает\nврачам не только предсказывать результаты лечения,\nно и понимать, на основе каких данных принимаются\nэти решения, что делает процесс лечения более прозрачным и эффективным.\nТаким образом, персонализированная медицина, основанная на молекулярном профилировании и поддерживаемая методами ИИ, становится ключевым элементом лечения пациенток с TNBC, улучшая как прогнозы,\nтак и результаты терапии. Дальнейшее развитие этих\nтехнологий позволит повысить точность диагностики,\nвыбрать оптимальные стратегии лечения и, в конечном\nсчете, улучшить выживаемость пациентов."],"dc.fullRISC.ru":["ВВЕДЕНИЕ\nТрижды негативный рак молочной железы (TNBC) является одним из наиболее агрессивных подтипов рака\nмолочной железы и представляет собой значительную\nклиническую проблему. Этот подтип характеризуется\nотсутствием экспрессии трех основных молекулярных\nмаркеров: рецепторов эстрогена (ER), прогестерона\n(PR) и HER2 (рецептор эпидермального фактора роста\nчеловека 2) [1]. Это исключает возможность использования гормональной терапии и таргетной терапии\nHER2, что ограничивает терапевтические опции и делает основным методом лечения химиотерапию [2].\nАгрессивное течение, высокая частота рецидивов и метастазов, а также отсутствие специфической терапии\nделают TNBC серьезным вызовом для онкологов [3].\nРак молочной железы является наиболее распространенным злокачественным новообразованием среди\nженщин в мире. По данным Всемирной организации\nздравоохранения (ВОЗ) за 2020 год было зарегистрировано более 2,3 миллиона новых случаев рака молочной\nжелезы, что составляет 11,7 % от всех новых онкологических диагнозов. Рак молочной железы занимает первое место по распространенности среди всех злокачественных опухолей у женщин, обгоняя даже рак легких\nи колоректальный рак [4].\nСмертность от рака молочной железы также высока. В 2020 году от этого заболевания умерли около\n685 000 женщин. Несмотря на значительные успехи\nв ранней диагностике и лечении, рак молочной железы\nостается одной из ведущих причин смерти от рака среди женщин. Заболеваемость раком молочной железы\nварьирует в зависимости от региона: в развитых странах (например, Северная Америка, Европа, Австралия)\nпоказатели заболеваемости выше, чем в развивающихся странах. Однако в развивающихся странах (особенно\nв Африке и Азии) уровень смертности от рака молочной\nжелезы выше из-за недостаточного доступа к медицинской помощи и позднего выявления заболевания [4].\nМировые данные показывают, что TNBC составляет\nот 10 до 20 % всех случаев рака молочной железы [5].\nЗаболевание чаще встречается у молодых женщин, особенно до 50 лет, и имеет более высокую частоту у пациенток афроамериканского происхождения, а также\nсреди женщин с мутациями в генах BRCA1 и BRCA2.\nПо данным крупных метаанализов, в Северной Америке и Европе TNBC встречается у 15–20 % пациентов\nс раком молочной железы, а в Азии и Африке частота\nможет быть выше, что связано с генетическими и экологическими факторами [6].\nВ России, по данным национального онкологического\nрегистра, ежегодно регистрируется более 70 000 новых\nслучаев рака молочной железы. Из них 12–15 % случаев\nприходится на трижды негативный подтип. Статистика также показывает, что TNBC чаще диагностируется\nна поздних стадиях, что связано с более агрессивным\nтечением заболевания и поздним выявлением рака.\nРецидивы и метастазы при TNBC развиваются чаще,\nчем при других подтипах рака молочной железы, и их\nчастота достигает 30–40 % у пациенток с поздними стадиями [7, 8].\nПо данным Федеральной службы государственной\nстатистики (Росстат), смертность от рака молочной\nжелезы в России в 2020 году составила 21 634 случая,\nчто делает его одной из ведущих причин смерти среди женщин от злокачественных новообразований [9].\nПроблема ранней диагностики и специфического лечения TNBC является серьезной проблемой для мирового здравоохранения. TNBC занимает значительную\nдолю в структуре смертности среди всех онкологических заболеваний. Данная патология характеризуется\nагрессивным клиническим течением, что напрямую\nотражается на результатах лечения. Определенной перспективой обладают исследования в области скрининга, верификации клинически значимых предикторов\nи прогнозировании ответа на терапию.\nОсновной биологической характеристикой TNBC является его гетерогенность, которая выражается в разнообразии молекулярных и клинических проявлений.\nЭтот подтип рака делится на несколько молекулярных\nподтипов, включая базальноподобный, мезенхимальный и иммуномодулирующий подтипы, каждый из которых имеет разные патогенетические механизмы и потенциально разное реагирование на терапию [1, 10].\nTNBC ассоциируется с повышенной частотой рецидивов в течение первых 3–5 лет после постановки диагноза, а также с более коротким временем до метастазирования по сравнению с другими подтипами рака\nмолочной железы [11]. Более того, метастазы чаще поражают внутренние органы, такие как легкие и мозг,\nчто усложняет лечение и ухудшает прогноз [12].\nОдной из ключевых проблем TNBC является отсутствие специфичных онкомаркеров, что затрудняет\nраннюю диагностику и мониторинг. TNBC обычно\nдиагностируется на основании иммуногистохимических тестов, исключающих экспрессию ER, PR и HER2.\nОднако на сегодняшний день не существует специфических биомаркеров, которые позволили бы точно прогнозировать исход заболевания или эффективность\nтерапии [13, 14].\nСтандартное лечение TNBC включает комбинацию химиотерапии и лучевой терапии, однако значительная\nчасть пациенток не отвечает на лечение, и их прогноз\nостается неблагоприятным [15]. Текущие исследования\nнаправлены на поиск новых биомаркеров, которые могли бы улучшить диагностику, прогноз и выбор терапии\nдля пациентов с TNBC [16].\nЦель данной обзорной статьи — систематизировать\nи проанализировать современные данные о прогностических и предиктивных онкомаркерах для пациенток\nс трижды негативным раком молочной железы. Основное внимание уделено их клинической значимости\nдля прогнозирования исходов и выбора эффективной\nтерапии.\nПатогенез и молекулярные особенности\nTNBC\nTNBC является одним из самых агрессивных подтипов\nрака молочной железы, что связано с его биологическими особенностями и отсутствием терапевтических\nмишеней, таких как ER, PR и HER2. Из-за отсутствияэтих маркеров TNBC не поддается стандартным методам гормональной и таргетной терапии, направленным\nна гормональные или HER2-зависимые опухоли, что\nзначительно ограничивает терапевтические возможности и ухудшает прогноз пациенток.\nКанцерогенез TNBC характеризуется консолидацией\nмножества генетических, эпигенетических и иммунных\nмеханизмов, что определяет трудности при выборе таргетных мишеней с целью специфического лечения [17].\nОсобенности пула опухолевых клеток TNBC, включающие в себя генетическую и иммунологическую неоднородность, предопределяют развитие неопластического\nпроцесса. Высокий метастатический потенциал, инвазивность, склонность к периневральной и лимфоваскулярной инвазии достаточно полно характеризуют\nTNBC как одну из самых агрессивных солидных опухолей [18]. Проводится много исследований, изучающих\nзакономерности между генетическими, гистологическими и иммунологическими параметрами TNBC в совокупности с динамикой развития заболевания и ответом организма.\nТрижды негативный рак молочной железы представляет собой не однородную группу опухолей, а множество\nподтипов с различными молекулярными и клиническими характеристиками. Молекулярная гетерогенность\nTNBC была впервые подробно описана в 2011 году\nв исследовании Lehmann и коллег, где было предложено выделять несколько подтипов опухоли на основе их\nмолекулярного профиля [10]. Эти подтипы включают:\nБазальноподобный подтип (Basal-like TNBC). Он наиболее распространен среди пациенток с TNBC и составляет 70–80 % всех случаев [19, 20]. Базальноподобные опухоли характеризуются высокой экспрессией\nгенов, связанных с базальными клетками, такими как\nцитокератин 5/6 и 17, а также повышенной активностью пролиферативных путей, что делает этот подтип\nагрессивным и трудно поддающимся лечению [21, 22].\nБазальноподобный TNBC ассоциируется с плохими\nпрогнозами, высокой частотой рецидивов и низкой выживаемостью. По данным клинических исследований,\nпациенки с этим подтипом имеют относительно хорошие ответы на химиотерапию, однако частота рецидивов остается высокой [23].\nМезенхимальный подтип (Mesenchymal TNBC): Мезенхимальные опухоли TNBC характеризуются активацией путей, связанных с эпителиально-мезенхимальным\nпереходом (EMT), что способствует инвазивности\nи метастазированию. Мезенхимальный подтип часто\nассоциируется с мутациями в генах, контролирующих\nклеточную миграцию и ремоделирование ткани, таких\nкак Wnt и TGF-β. Пациентки с мезенхимальным подтипом TNBC имеют повышенную склонность к метастазированию и, как следствие, худшие клинические исходы.\nЭтот подтип считается особенно агрессивным и часто\nустойчивым к стандартным методам химиотерапии [10].\nИммуномодулирующий подтип (Immunomodulatory\nTNBC) характеризуется повышенной инфильтрацией опухоли иммунными клетками, такими как\nT-лимфоциты, макрофаги и дендритные клетки. В этом\nподтипе также наблюдается высокая экспрессия генов,\nсвязанных с иммунными ответами, что делает его потенциально чувствительным к иммунотерапии, такой\nкак ингибиторы контрольных точек (например, PD-L1).\nИммуномодулирующий TNBC демонстрирует менее\nагрессивное течение по сравнению с базальноподобным и мезенхимальным подтипами, а также более высокую вероятность положительного ответа на иммунотерапию [18].\nЛюминально-андрогензависимый подтип (LAR TNBC)\nхарактеризуется экспрессией андрогеновых рецепторов (AR) и других генов, связанных с гормональными\nпутями, несмотря на отсутствие экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона. Этот подтип демонстрирует более медленное прогрессирование и менее\nагрессивное течение по сравнению с другими подтипами TNBC. Клинические испытания показывают, что\nпациенты с LAR подтипом могут отвечать на терапию\nингибиторами андрогеновых рецепторов, что открывает новые возможности для таргетной терапии этого\nподтипа [16].\nРазделение TNBC на молекулярные подтипы позволяет разработать более персонализированные подходы\nк лечению, которые учитывают биологические особенности опухоли. Например, пациентки с базальноподобным TNBC могут получать стандартную химиотерапию, тогда как для пациенток с иммуномодулирующим\nподтипом перспективной является иммунотерапия.\nМезенхимальные опухоли могут потребовать разработки новых методов лечения, нацеленных на подавление путей EMT, а пациентки с LAR подтипом могут\nбыть кандидатами на андрогеновую терапию [24, 25].\nТаким образом, молекулярная гетерогенность TNBC\nявляется ключевым фактором, влияющим на выбор\nтерапии и прогноз пациента. Более точное понимание\nмолекулярных механизмов различных подтипов TNBC\nпозволит улучшить результаты лечения, снизить частоту рецидивов и метастазов, а также повысить выживаемость пациенток.\nТекущие подходы к лечению TNBC\nОсновным методом лечения TNBC в течение долгого\nвремени остается противоопухолевая химиотерапия.\nСистемная химиотерапия может быть назначена в разных режимах, в зависимости от стадии опухолевого процесса и соматического статуса пациента. Части пациентов, которым планируется радикальное оперативное\nвмешательство, требуется проведение неоадъювантной\nхимиотерапии, что может позволить уменьшить размеры образования, достичь лекарственного патоморфоза\nи улучшить выживаемость. В случае местно-распространенного характера опухолевого процесса после выполнения радикальной или циторедуктивной операции\nможет потребоваться проведение адъювантной химиотерапии. Ответ на противоопухолевую химиотерапию\nтерапию зависит от множества факторов и не всегда\nбывает прогнозируемым. Наиболее распространенные\nпрепараты, используемые при TNBC, включают: антрациклины (доксорубицин); таксаны (паклитаксел,\nдоцетаксел); алкилирующие агенты (циклофосфамид);\nпроизводные платины (карбоплатин, цисплатин) [26]В работе Sikov W. и соавт. демонстрируются результаты применения системной неоадъювантной химиотерапии в комбинации с иммунными препаратами у пациентов с TNBC. Оценивались отдаленные результаты\nответа на терапию при добавлении к стандартной схеме карбоплатина, а также бевацизумаба. Исследователи\nопределили, что добавление карбоплатина благоприятно сказывается на частоте полного патоморфологичекого ответа, что повлияло на прогноз и показатели\nвыживаемости при TNBC [27].\nВнедрение в клиническую практику иммунотаргетных\nпрепаратов ознаменовало начало новой эры в медикаментозном лечении онкологических заболеваний.\nИсключением не являлся и рак молочной железы, который стад активно изучаться с позиций определения\nточек воздействия иммунных механизмов. Современные иммунотаргетные препараты воздействуют\nна несколько главных «мишеней» — рецептор CTLA-4,\nрецептор PD-1 и его лиганд PD-L1. В настоящее время\nиммунная терапия является актуальным методом лечения TNBC. Изучение экспрессии PD-1 и PD-L1, определение уровня иммунного ответа и специфических\nрецепторов может позволить радикально изменить\nподходы к ранней диагностике и лечению TNBC.\nВ рандомизированном контролируемом исследовании\nSchmid P. и соавт. оценивалась эффективность иммунотерапии у пациентов с TNBC. С этой целью проводился анализ результатов применения комбинации\nингибитора контрольных точек PD-L1 (атезолизумаба)\nс системным химиотерапевтическим препаратом (набпаклитаксел) у пациентов с метастатическими и/или\nнеоперабельным TNBC. Авторы заявили о значительном улучшеним общей выживаемости (ОВ) у пациенток\nс позитивной экспрессией PD-L1, получавших комбинацию атезолизумаба и наб-паклитаксела, по сравнению\nс химиотерапией в монорежиме. Медиана ОВ у этой\nгруппы пациентов увеличилась с 18,7 до 25 месяцев [28].\nДанные результаты декларируют, что использование\nингибиторов контрольных точек может улучшить выживаемость у пациенток с TNBC, особенно в популяции с повышенной экспрессией опухоли PD-L1. Данное\nисследование наряду с другими крупными работами\nстало основанием для валидации атезолизумаба в качестве лекарственного препарата при метастатическом\nTNBC с позитивной экспрессией PD-L1. В другом важном исследовании под руководством Cortes J. и соавт.\nоценивалась эффективность пембролизумаба (ингибитор PD-1) в комбинации с химиотерапией у пациенток\nс метастатическим TNBC. Результаты исследования показали, что добавление пембролизумаба улучшило медиану безрецидивной выживаемости (БРВ) у пациенток с опухолями, экспрессирующими PD-L1. Медиана\nБРВ увеличилась с 5,6 до 9,7 месяца, что подтверждает\nэффективность иммунотерапии в комбинации с химиотерапией для пациентов с PD-L1-позитивными опухолями TNBC [29].\nТаргетная терапия становится важной стратегией в лечении TNBC, особенно для пациенток с мутациями\nв генах BRCA1 и BRCA2, которые составляют значительную часть случаев TNBC. Эти мутации приводят\nк нарушению механизмов репарации ДНК, что делает клетки опухоли более уязвимыми к повреждениям ДНК, вызванным химиотерапией или таргетными\nпрепаратами [30]. Исследование OlympiAD — одно\nиз крупных клинических исследований, подтверждающих эффективность PARP-ингибиторов для лечения\nпациенток с мутациями BRCA. В представленном рандомизированном клиническом исследовании оценивалась эффективность олапариба (PARP-ингибитор)\nв сравнении с системной химиотерапией у пациенток\nс метастатическим TNBC и BRCA-мутацией. Результаты продемонстрировали, что олапариб улучшил медиану БРВ в сравнении с системной химиотерапией: 7,0 месяцев против 4,2 месяцев [31]. Полученные результаты\nподтвердил и роль олапариба как эффективного и безопасного лекарственного препарата для лечения TNBC\nу пациенток с BRCA-мутацией. В последующем данное\nсоединение было валидировано для соответствующей\nкатегории пациентов. Таким образом, таргетная терапия, направленная на использование дефектов в механизмах восстановления ДНК, стала важным компонентом лечения TNBC.\nУспех таргетной терапии и иммунотерапии для TNBC\nво многом зависит от наличия соответствующих прогностических и предиктивных биомаркеров. Например, наличие мутаций BRCA1/2 делает пациенток кандидатами на терапию PARP-ингибиторами, в то время\nкак экспрессия PD-L1 является ключевым маркером\nдля назначения ингибиторов контрольных точек.\nНесмотря на то, что химиотерапия остается основным\nметодом лечения TNBC, новые подходы, такие как\nиммунотерапия и таргетная терапия, начинают значительно улучшать клинические исходы у пациенток\nс этим агрессивным подтипом рака.\nПрогностические маркеры у пациенток\nс TNBC\nОпределение прогноза является важной составляющей комплексного лечения онкологических пациентов. По этой причине правильная оценка вероятностей\nвыживаемости может позволить стратифицировать\nпациентов по группам риска и определять показания\nдля соответствующих методов лечения. Ценным инструментом для прогнозирования в онкологии выступает онкомаркеры — предикторы агрессивности,\nподверженности лечению и выживаемости. Особое\nзначение данные соединения приобретают при лечении\nагрессивных опухолей и запущенных стадий злокачественного процесса в организме. У пациентов с TNBC\nпрогностические онкомаркеры могут стать важной\nопцией для определения стратегии ведения и лечения. В данном разделе рассмотрены ключевые прогностические маркеры TNBC, среди которых циркулирующие опухолевые клетки (CTC), циркулирующая\nопухолевая ДНК (ctDNA), экспрессия PD-L1, инфильтрация опухоли лимфоцитами (TILs), мутации в генах\nBRCA1/BRCA2 и метаболические маркеры.\nCTC и ctDNA выступают в качестве потенциальных\nпрогностических маркеров при различных злокачественных образованиях, в том числе и при TNBC.Они отражают наличие остаточной опухолевой активности и могут служить инструментами для прогнозирования риска рецидива и метастазирования, а также\nдля мониторинга эффективности терапии [32]. CTC\nпредставляют собой опухолевые клетки, которые отделяются от первичной опухоли или метастатических\nочагов и попадают в системный кровоток. Диагностика данных соединений может позволить стратифицировать пациентов по уровню ответа на терапию, что\nпозволит оптимизировать существующие протоколы\nлечения [33]. На сегодняшний день единственным валидированным методом, одобренным FDA (Food and\nDrug Administration) для определения CTC, является\nCellSearch® System. Данная методика основана на иммуномагнитной сепарации клеток, экспрессирующих\nEpCAM (Epithelial cell adhesion molecule — молекула\nклеточной адгезии эпителия). Наряду с представленным методом активно развиваются микрофлюидные\nтехнологии, которые позволяют производить селекцию\nCTC на основе их физико-химических и биологических\nхарактеристик. Для молекулярного анализа широко\nприменяются методы полимеразной цепной реакции\n(ПЦР), позволяющие выявлять специфические генетические маркеры опухолевых клеток и получать более\nточную информацию о молекулярных характеристиках опухоли [34]. Высокие уровни CTC коррелируют\nс неблагоприятным прогнозом. В исследовании Lucci\nи соавт. было показано, что наличие CTC у пациентов\nс ранним раком молочной железы ассоциировано с повышенным риском рецидива и сниженными показателями выживаемости [35]. В наблюдательном исследовании, проведенном Liu M. и соавт., проводился анализ\nрезультатов лечения пациентов с TNBC. Авторы отметили, что пациенты, у которых после неоадъювантной химиотерапии наблюдалось снижение количества\nCTC, имели лучшие клинические исходы по сравнению\nс теми, у кого уровни CTC оставались высокими [36].\nВ другом крупном рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании третьей\nфазы исследователи обнаружили, что наличие CTC\nсвязано с повышенным риском развития метастазов\nв отдаленных органах у пациентов с TNBC [37].\nctDNA представляет собой фрагменты ДНК опухолевых клеток, которые высвобождаются в кровоток\nв результате апоптоза или некроза опухолевых клеток. Для определения ctDNA используются высокочувствительные молекулярные методы диагностики,\nкоторые позволяют верифицировать изменения на геномном и генетическом уровнях. Цифровая ПЦР обладает высокой чувствительностью и позволяет количественно определять специфические мутации, тогда\nкак секвенирование следующего поколения (NGS) дает\nвозможность анализировать широкий спектр генетических аномалий, включая точечные мутации, делеции, инсерции и изменения числа копий генов [38].\nЭти технологии позволяют проводить неинвазивный\nмониторинг опухолевого процесса и корректировать\nстратегию лечения в зависимости от молекулярного\nпрофиля заболевания. ctDNA может использоваться\nдля раннего обнаружения минимальной остаточной\nболезни (MRD) после лечения. В проспективном кагортном исследовании Garcia-Murillas и соавт. было показано, что обнаружение ctDNA после хирургического\nвмешательства связано с высоким риском рецидива\n[39]. В проспективном наблюдательном исследовании\nбыло продемонстрировано, что у пациенток с положительной ctDNA после неоадювантной химиотерапии\nмедиана БРВ составила 15,4 месяца, что значительно\nменьше по сравнению с 28,7 месяца у пациенток без обнаруженной ctDNA. Обнаружение ctDNA было связано\nс увеличением риска рецидива с коэффициентом риска\n(HR) 4,5 (95 % доверительный интервал [CI], 2.1–9.5,\np < 0.001) [40].\nCTC и ctDNA являются важными инструментами диагностики, прогнозирования и мониторинга лечения пациентов с TNBC. Дальнейшие исследования в области\nих изучения, а также интеграция этих прогностических\nмаркеров в клинический процесс могут значительно\nповысить эффективность и качество оказываемой персонифицированной помощи при TNBC.\nОпухолевые маркеры, такие как экспрессия PDL1 и инфильтрация опухоли лимфоцитами (TILs), играют важную роль в прогнозировании иммунного ответа\nорганизма на опухоль и проводимое лечение, а также\nв выборе соответствующей схемы иммунной терапии.\nPD-L1 (лиганд программируемой клеточной смерти-1)\nэкспрессируется на поверхности опухолевых клеток\nи взаимодействует с PD-1-рецепторами на T-клетках,\nчто позволяет опухолевым клеткам избегать иммунной\nреакции организма. Высокая экспрессия PD-L1 в опухолях TNBC ассоциируется с более агрессивным течением и худшим прогнозом. В то же время экспрессия\nPD-L1 также предсказывает чувствительность опухоли к иммунотерапии, направленной на блокирование\nконтрольных иммунных точек (checkpoint inhibitors).\nНа сегодняшний день представителями ингибиторов\nконтрольных точек иммунного ответа, используемых\nпри TNBC, являются пембролизумаб и атезолизумаб\n[41]. Исследование KEYNOTE-355 показало, что у пациенток с метастатическим TNBC, у которых опухоли\nэкспрессируют PD-L1, добавление пембролизумаба\nк стандартной химиотерапии улучшает ОВ и БРВ [18].\nTILs представляют собой иммунные клетки, которые инфильтрируют опухолевую ткань и играют\nважную роль в подавлении роста опухоли. Высокий\nуровень TILs в опухолях TNBC считается благоприятным прогностическим фактором, так как он связан\nс лучшими показателями ОВ и более частым полным\nпатоморфологическим ответом на неоадъювантную\nхимиотерапию [42]. В ретроспективном когортноми\nисследовании, проведенном Denkert и соавт. было продемонстрировано, что пациенты с TNBC и высоким\nуровнем TILs имеют значительно лучшие клинические\nрезультаты, включая увеличение БРВ и ОВ. Увеличение\nOS при увеличении TILs на 10 % составило 13 % (HR =\n0.87; 95 % CI: 0.80–0.94; p < 0.001) [43].\nИзменения в метаболических путях опухолевых клеток\nтакже могут служить прогностическими маркерами\nагрессивности TNBC. Аберрантные метаболические\nпроцессы, такие как повышенный гликолиз (эффектВарбурга) и усиленное производство лактата, играют\nважную роль в поддержании агрессивного фенотипа опухолей [44]. Лактат — это продукт повышенного\nпроцесса гликолиза, который используется опухолевыми клетками для поддержания их роста в условиях\nгипоксии. Повышенные уровни лактата и активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в опухолевых клетках\nкоррелируют с более агрессивным течением заболевания и худшими клиническими исходами у пациентов\nс TNBC. Эти маркеры отражают метаболическую активность опухоли и её способность к быстрому росту\nи метастазированию [45]. В исследовании Malhotra\nи соавт. было продемонстрировано, что у пациентов\nс высоким уровнем ЛДГ наблюдаются худшие прогнозы\nи меньшая выживаемость по сравнению с пациентами\nс нормальными уровнями ЛДГ [46].\nПрогностические маркеры, такие как CTC, ctDNA,\nэкспрессия PD-L1, инфильтрация TILs, мутации\nBRCA1/BRCA2 и метаболические маркеры, играют важную роль в прогнозировании клинических исходов\nи выборе терапии у пациентов с TNBC. Представленные предикторы позволяют выбирать оптимальную\nтактику диагностики и методов лечения, что благоприятно сказывается на клинических результатах.\nПерспективы персонализированной\nмедицины\nПерсонализированная медицина в лечении TNBC активно развивается благодаря внедрению молекулярного профилирования и искусственного интеллекта\n(ИИ). Клиническая агрессивность TNBC диктует необходимость мультимодального подхода к диагностике,\nпрогнозированию и лечению. Интеграция алгоритмов\nкорреляционных взаимоотношений между опухолевыми предикторами, морфофункциональными характеристиками опухоли и клинической картиной заболевания может позволить создать оптимальную стратегию\nпри TNBC.\nАнализ больших объемов геномных, транскриптомных\nи клинических данных требует создания инструментов\nалгоритмизации вычислительного процесса. В данном\nконтексте ИИ стал незаменимой опцией, позволяющей выявлять скрытые закономерности и разрабатывать точные модели для прогнозирования ответа\nна лечение и выживаемости пациентов. Применение\nкомпьютерного интеллекта при TNBC охватывает широкий спектр задач: от анализа биомаркеров, таких как\nBRCA1/BRCA2, PD-L1, CTC и ctDNA, до оценки вероятности рецидивов [47]. В систематическом обзоре где\nбыли рассмотрены 63 исследования, которые использовали методы ИИ для персонализированной медицины\nпри онкологических заболеваниях, было показано, что\nприменение ИИ позволяет с высокой точностью предсказывать ответы на терапию и повышать точность\nдиагностики, используя такие методы, как глубокое обучение и случайные леса [48].\nДополнительно ИИ помогает моделировать возможные исходы лечения. Так, в исследовании Enhanced\nDeep Learning Model for Personalized Cancer Treatment\nразработаны модели глубокого обучения, которые продемонстрировали высокую точность в предсказании\nответа на лечение у пациентов с различными онкологическими заболеваниями, включая TNBC [49].\nКроме предсказания эффективности терапии, ИИ активно применяется для поддержки врачебных решений.\nВ исследовании Amoroso и соавт. представлен подход\n«объяснимого искусственного интеллекта» (Explainable\nAI, XAI), который позволил классифицировать пациентов на основе молекулярных данных и подобрать им\nоптимальные стратегии лечения на основе профилирования опухолей. Это исследование показало, что ИИ может эффективно поддерживать клинические решения\nи увеличивать точность подбора терапии, что особенно\nважно для TNBC [50]. ИИ может предсказывать не только вероятность рецидивов, но и подбирать наилучшие\nсхемы терапии для каждого пациента. Исследование I-PREDICT также подтвердило, что персонализированная терапия на основе геномных данных, подобранная с помощью ИИ, улучшает выживаемость пациентов\nпо сравнению с традиционными подходами [51].\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\nTNBC остается одной из самых сложных клинических\nпроблем в онкологии из-за его агрессивного течения,\nвысокой частоты рецидивов и отсутствия стандартных\nтерапевтических мишеней. Благодаря развитию молекулярного профилирования и внедрению методов ИИ\nперсонализированная медицина для пациенток с TNBC\nстановится более доступной и эффективной.\nМолекулярное профилирование позволило выявить\nподтипы TNBC, такие как базальноподобный, мезенхимальный и иммуномодулирующий, что помогает\nврачам разрабатывать более точные стратегии лечения.\nПрогностические и предиктивные маркеры, такие как\nмутации BRCA1/BRCA2, экспрессия PD-L1, инфильтрация опухоли TILs, а также CTC и ctDNA, играют\nважную роль в выборе оптимальной стратегии лечения\nзаболевания.\nПрименение методов ИИ значительно улучшило возможности анализа больших объемов данных, таких как\nрезультаты молекулярного профилирования и клинические данные пациентов. Исследования показали, что\nИИ может предсказывать клинические исходы с высокой точностью, оптимизировать выбор терапии и поддерживать принятие клинических решений. Применение объяснимого ИИ (Explainable AI, XAI) помогает\nврачам не только предсказывать результаты лечения,\nно и понимать, на основе каких данных принимаются\nэти решения, что делает процесс лечения более прозрачным и эффективным.\nТаким образом, персонализированная медицина, основанная на молекулярном профилировании и поддерживаемая методами ИИ, становится ключевым элементом лечения пациенток с TNBC, улучшая как прогнозы,\nтак и результаты терапии. Дальнейшее развитие этих\nтехнологий позволит повысить точность диагностики,\nвыбрать оптимальные стратегии лечения и, в конечном\nсчете, улучшить выживаемость пациентов."],"dc.subject.ru":["трижды негативный рак молочной железы","прогностические маркеры","предиктивные маркеры","персонализированная медицина","молекулярное профилирование","искусственный интеллект","иммунотерапия"],"dc.title.ru":["Многофакторный анализ прогностических и предиктивных онкомаркеров у пациентов с трижды негативным раком молочной железы"],"dc.issue.volume":["15"],"dc.issue.number":["2"],"dc.pages":["43-52"],"dc.rights":["CC BY 4.0"],"dc.section":["LITERATURE REVIEW","ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.section.en":["LITERATURE REVIEW"],"dc.section.ru":["ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.source":["Creative surgery and oncology","Креативная хирургия и онкология"],"dc.source.en":["Creative surgery and oncology"],"dc.source.ru":["Креативная хирургия и онкология"],"author":["В. Н. Павлов","V. N. Pavlov","М. Ф. Урманцев","M. F. Urmantsev","Р. Ф. Гильманова","R. F. Gilmanova","Ю. А. Исмагилова","J. A. Ismagilova","М. Р. Бакеев","M. R. Bakeev"],"author_keyword":["В. Н. Павлов","V. N. Pavlov","М. Ф. Урманцев","M. F. Urmantsev","Р. Ф. Гильманова","R. F. Gilmanova","Ю. А. Исмагилова","J. A. Ismagilova","М. Р. Бакеев","M. R. Bakeev"],"author_ac":["в. н. павлов\n|||\nВ. Н. Павлов","v. n. pavlov\n|||\nV. N. Pavlov","м. ф. урманцев\n|||\nМ. Ф. Урманцев","m. f. urmantsev\n|||\nM. F. Urmantsev","р. ф. гильманова\n|||\nР. Ф. Гильманова","r. f. gilmanova\n|||\nR. F. Gilmanova","ю. а. исмагилова\n|||\nЮ. А. Исмагилова","j. a. ismagilova\n|||\nJ. A. Ismagilova","м. р. бакеев\n|||\nМ. Р. Бакеев","m. r. bakeev\n|||\nM. R. Bakeev"],"author_filter":["в. н. павлов\n|||\nВ. Н. Павлов","v. n. pavlov\n|||\nV. N. Pavlov","м. ф. урманцев\n|||\nМ. Ф. Урманцев","m. f. urmantsev\n|||\nM. F. Urmantsev","р. ф. гильманова\n|||\nР. Ф. Гильманова","r. f. gilmanova\n|||\nR. F. Gilmanova","ю. а. исмагилова\n|||\nЮ. А. Исмагилова","j. a. ismagilova\n|||\nJ. A. Ismagilova","м. р. бакеев\n|||\nМ. Р. Бакеев","m. r. bakeev\n|||\nM. R. Bakeev"],"dc.author.name":["В. Н. Павлов","V. N. Pavlov","М. Ф. Урманцев","M. F. Urmantsev","Р. Ф. Гильманова","R. F. Gilmanova","Ю. А. Исмагилова","J. A. Ismagilova","М. Р. Бакеев","M. R. Bakeev"],"dc.author.name.ru":["В. Н. Павлов","М. Ф. Урманцев","Р. Ф. Гильманова","Ю. А. Исмагилова","М. Р. Бакеев"],"dc.author.affiliation":["Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University","Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University","Башкирский государственный медицинский университет ; Клиника Башкирского государственного медицинского университета","Bashkir State Medical University ; Clinic of Bashkir State Medical University","Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University","Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University"],"dc.author.affiliation.ru":["Башкирский государственный медицинский университет","Башкирский государственный медицинский университет","Башкирский государственный медицинский университет ; Клиника Башкирского государственного медицинского университета","Башкирский государственный медицинский университет","Башкирский государственный медицинский университет"],"dc.author.full":["В. Н. Павлов | Башкирский государственный медицинский университет","V. N. Pavlov | Bashkir State Medical University","М. Ф. Урманцев | Башкирский государственный медицинский университет","M. F. Urmantsev | Bashkir State Medical University","Р. Ф. Гильманова | Башкирский государственный медицинский университет ; Клиника Башкирского государственного медицинского университета","R. F. Gilmanova | Bashkir State Medical University ; Clinic of Bashkir State Medical University","Ю. А. Исмагилова | Башкирский государственный медицинский университет","J. A. Ismagilova | Bashkir State Medical University","М. Р. Бакеев | Башкирский государственный медицинский университет","M. R. Bakeev | Bashkir State Medical University"],"dc.author.full.ru":["В. Н. Павлов | Башкирский государственный медицинский университет","М. Ф. Урманцев | Башкирский государственный медицинский университет","Р. Ф. Гильманова | Башкирский государственный медицинский университет ; Клиника Башкирского государственного медицинского университета","Ю. А. Исмагилова | Башкирский государственный медицинский университет","М. Р. Бакеев | Башкирский государственный медицинский университет"],"dc.author.name.en":["V. N. Pavlov","M. F. Urmantsev","R. F. Gilmanova","J. A. Ismagilova","M. R. Bakeev"],"dc.author.affiliation.en":["Bashkir State Medical University","Bashkir State Medical University","Bashkir State Medical University ; Clinic of Bashkir State Medical University","Bashkir State Medical University","Bashkir State Medical University"],"dc.author.full.en":["V. N. Pavlov | Bashkir State Medical University","M. F. Urmantsev | Bashkir State Medical University","R. F. Gilmanova | Bashkir State Medical University ; Clinic of Bashkir State Medical University","J. A. Ismagilova | Bashkir State Medical University","M. R. Bakeev | Bashkir State Medical University"],"dc.authors":["{\"authors\": [{\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0003-2125-4897\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0412. \\u041d. \\u041f\\u0430\\u0432\\u043b\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0003-2125-4897\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"V. N. Pavlov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-4657-6625\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u041c. \\u0424. \\u0423\\u0440\\u043c\\u0430\\u043d\\u0446\\u0435\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-4657-6625\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"M. F. Urmantsev\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-3867-0216\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442 ; \\u041a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u043a\\u0430 \\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u043e\\u0433\\u043e \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u043e\\u0433\\u043e \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u043e\\u0433\\u043e \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\\u0430\", \"full_name\": \"\\u0420. \\u0424. \\u0413\\u0438\\u043b\\u044c\\u043c\\u0430\\u043d\\u043e\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-3867-0216\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University ; Clinic of Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"R. F. Gilmanova\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0009-0004-0603-7864\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u042e. \\u0410. \\u0418\\u0441\\u043c\\u0430\\u0433\\u0438\\u043b\\u043e\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0009-0004-0603-7864\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"J. A. Ismagilova\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-4160-2820\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u041c. \\u0420. \\u0411\\u0430\\u043a\\u0435\\u0435\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-4160-2820\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"M. R. Bakeev\"}}]}"],"dateIssued":["2025-07-01"],"dateIssued_keyword":["2025-07-01","2025"],"dateIssued_ac":["2025-07-01\n|||\n2025-07-01","2025"],"dateIssued.year":[2025],"dateIssued.year_sort":"2025","dc.date.published":["2025-07-01"],"dc.origin":["https://surgonco.elpub.ru/jour/article/view/1086"],"dc.citation":["Chapdelaine A.G., Sun G. Challenges and opportunities in developing targeted therapies for triple negative breast cancer. Biomolecules. 2023;13(8):1207. DOI: 10.3390/biom13081207","Varshini M., Krishnamurthy P., Reddy R., Wadhwani A., Chandrashekar V. Insights into the emerging therapeutic targets of triple-negative breast cancer. Curr Cancer Drug Targets. 2025;25(1):3–25. DOI: 10.2174/0115680096280750240123054936","Mir M., Qayoom H., Mehraj U., Nisar S., Bhat B., Wani N. Targeting different pathways using novel combination therapy in triple negative breast cancer. Curr Cancer Drug Targets. 2020;20(8):603–15. DOI: 10.2174/1570163817666200518081955","Sung H., Ferlay J., Siegel R.L., Laversanne M., Soerjomataram I., Jemal A., et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021;71:209–49. DOI: 10.3322/caac.21660","Bianchini G., De Angelis C., Licata L., Gianni L. Treatment landscape of triple-negative breast cancer — expanded options, evolving needs. Nat Rev Clin Oncol. 2022;19(2):91–113. DOI: 10.1038/s41571-021-00565-2","Park S., Khalife R., White E., Magliocco A. Abstract P5-03-05: Distinct molecular differences between african american/black and white women with triple negative breast cancer. Cancer Res. 2023;83(5):3–5. DOI: 10.1158/1538-7445.SABCS22-P5-03-05","Мерабишвили В.М., Семиглазов В.Ф., Комяхов А.В., Семиглазова Т.Ю., Криворотько П.В., Беляев А.М. Состояние онкологической помощи в России: рак молочной железы. Эпидемиология и выживаемость больных. Влияние эпидемии бета-варианта коронавируса SARS-CoV-2 (клинико-популяционное исследование). Опухоли женской репродуктивной системы. 2023;19(3):16–24. DOI: 10.17650/1994-4098-2023-19-3-1624","Панченко И.С., Родионов В.В., Бурменская О.В., Кометова В.В., Боженко В.К. Молекулярно-генетические кластеры трижды негативного рака молочной железы и их прогностическая значимость. Казанский медицинский журнал. 2023;104(2):198– 206. DOI: 10.17816/KMJ104784","Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.) Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2021.","Lehmann B.D., Colaprico A., Silva T.C., Chen J., An H., Ban Y., et al. Multi-omics analysis identifies therapeutic vulnerabilities in triplenegative breast cancer subtypes. Nat Commun. 2021;12(1):6276. DOI: 10.1038/s41467-021-26502-6","Radovich M., Jiang G., Hancock B.A., Chitambar C., Nanda R., Falkson C., et al. Association of circulating tumor DNA and circulating tumor cells after neoadjuvant chemotherapy with disease recurrence in patients with triple-negative breast cancer: preplanned secondary analysis of the BRE12-158 randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2020;6(9):1410–5. DOI: 10.1001/jamaoncol.2020.2295","Dsouza S., Rao S., Fernandes D., Shankar S., Vidyasagar M., Santmayer S. Pattern of local recurrence and metastasis in carcinoma breast according to molecular subtype in patients treated with definitive intent. J Radiat Cancer Res. 2022;13:117–21. DOI: 10.4103/jrcr.jrcr_1_22","Ortega-Álvarez D., Tébar-García D., Casado-Peláez M., Castillo-Agea E., Balibrea-Rull J., Olivares-Osuna D., et al. Discovery and evaluation of novel biomarkers reveal dasatinib as a potential treatment for a specific subtype of triple-negative breast cancer. bioRxiv. 2024;603752. DOI: 10.1101/2024.07.24.603752","Wang X., Li X., Dong T., Yu W., Jia Z., Hou Y., et al. Global biomarker trends in triple-negative breast cancer research: a bibliometric analysis. Int J Surg. 2024;110(12):7962–83. DOI: 10.1097/JS9.0000000000001799","Fasril T., Hilbertina N., Elliyanti A. Treatment problems in triple negative breast cancer. Int Islam Med J. 2023;4(2):51–8. DOI: 10.33086/iimj.v4i2.3951","Tan Q., Yin S-S., Zhou D., Chi Y., Man X., Li H. Potential predictive and prognostic value of biomarkers related to immune checkpoint inhibitor therapy of triple-negative breast cancer. Front Oncoly. 2022;12:1–8. DOI: 10.3389/fonc.2022.779786","Kudelova E., Smolar M., Holubekova V., Hornakova A., Dvorska D., Lucansky V., et al. Genetic heterogeneity, tumor microenvironment and immunotherapy in triple-negative breast cancer. Int J Molecul Sci. 2022;23(23):14937. DOI: 10.3390/ijms232314937","Schmid P., Turner N.C., Barrios C.H., Isakoff S.J., Kim S.B., Sablin M.P., et al. First-line ipatasertib, atezolizumab, and taxane triplet for metastatic triple-negative breast cancer: clinical and biomarker results. Clin Cancer Res. 2024;30(4):767–78. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-23-2084","Popović L., Matovina-Brko G., Popovic M., Punie K., Cvetanovic A., Lambertini M. Targeting triple-negative breast cancer: A clinical perspective. Oncol Res. 2023;31:221–38. DOI: 10.32604/or.2023.028525","Cunsolo A., Bourdon D., Lam E., Caro G., Dharajiya N., Pluard T., et al. Abstract PO4-06-12: Distinction of basal-like and triple-negative basal-like breast cancers utilizing a novel comprehensive single-cell liquid biopsy-based test. Cancer Res. 2024;84(9):PO4–12. DOI: 10.1158/1538-7445.sabcs23-po4-06-12","McGinn O., Riley D., Finlay-Schultz J., Paul K. V., Kabos P., Sartorius C.A. Cytokeratins 5 and 17 maintain an aggressive epithelial state in basal-like breast cancer. Mol Cancer Res. 2022;20(9):1443–55. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-21-0866","ElFeky A., Saied E., Shawky H., Sadaka E. Prognostic value of basal markers (Epidermal Growth Factor Receptor «EGFR» and cytokeratin 5/6) expression in triple-negative invasive breast cancer. JPMA. 2023;73(4):161–6. DOI: 10.47391/JPMA.EGY-S4-33","Klayech Z., Moussa A., Souid M., Hadhri R., Miled S., Gabbouj S., et al. Prognostic significance of combining cytokeratin-19, E-cadherin and Ki-67 analysis in triple-negative breast cancer with basal-like and non-basal-like phenotype. Cancer Invest. 2024;42(9):769–81. DOI: 10.1080/07357907.2024.2416166","Zhang J., Xia Y., Zhou X., Yu H., Tan Y., Du Y., et al. Current landscape of personalized clinical treatments for triple-negative breast cancer. Front Pharmacol. 2022;13:977660. DOI: 10.3389/fphar.2022.977660","Morrison L., Okines A. Systemic therapy for metastatic triple negative breast cancer: current treatments and future directions. Cancers. 2023;15(15):3801. DOI: 10.3390/cancers15153801","Глазкова Е.В., Фролова М.А., Исраелян Э.Р. Возможности терапии метастатического тройного негативного рака молочной железы. Медицинский Совет. 2022;(9):201–6. DOI: 10.21518/2079-701X-2022-16-9-201-206","Sikov W.M., Berry D.A., Perou C.M., Singh B., Cirrincione C.T., Tolaney S.M., et al. Impact of the addition of carboplatin and/or bevacizumab to neoadjuvant once-per-week paclitaxel followed by dosedense doxorubicin and cyclophosphamide on pathologic complete response rates in stage II to III triple-negative breast cancer: CALGB 40603 (Alliance). J Clin Oncol. 2015;33(1):13–21. DOI: 10.1200/JCO.2014.57.0572","Schmid P., Adams S., Rugo H.S., Schneeweiss A., Barrios C.H., Iwata H., et al. Atezolizumab and nab-paclitaxel in advanced triplenegative breast cancer. New Engl J Med. 2018;379(22):2108–21. DOI: 10.1056/NEJMoa1809615","Cortes J., Cescon D.W., Rugo H.S., Nowecki Z., Im S.A., Yusof M.M., et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-355): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 clinical trial. Lancet. 2020;396(10265):1817–28. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)32531-9","Chai Y., Chen Y., Zhang D., Wei Y., Li Z., Li Q., et al. Homologous recombination deficiency (HRD) and BRCA 1/2 gene mutation for predicting the effect of platinum-based neoadjuvant chemotherapy of early-stage triple-negative breast cancer (TNBC): a systematic review and meta-analysis. J Personal Med. 2022;12(2):323. DOI: 10.3390/jpm12020323","Tutt A., Garber J., Kaufman B., Viale G., Fumagalli D., Rastogi P., et al. Adjuvant olaparib for patients with BRCA1- or BRCA2-mutated breast cancer. New Engl J Med. 2021;384(25):2394–405. DOI: 10.1056/NEJMoa2105215","Bidard F., Berger F., Arnedos M., Mouret-Reynier M., Trédan O., Sabatier R., et al. Clinical utility of ctDNA as a tool to detect triplenegative breast cancer relapses: The CUPCAKE trial. J Clin Oncol. 2024;42:1139. DOI: 10.1200/jco.2024.42.16_suppl.tps1139","Nel I., Herzog H., Aktas B. Combined analysis of disseminated tumor cells (DTCs) and circulating tumor DNA (ctDNA) in a patient suffering from triple negative breast cancer revealed elevated risk. Front Biosci. 2022;27(7):208. DOI: 10.31083/j.fbl2707208","Wang H., Wu J., Zhang Q., Hao J., Wang Y., Li Z., et al. A modified method to isolate circulating tumor cells and identify by a panel of gene mutations in lung cancer. Technol Cancer Res Treat. 2021;20:1533033821995275. DOI: 10.1177/1533033821995275","Lucci A., Hall C.S., Lodhi A.K., Bhattacharyya A., Anderson A.E., Xiao L., et al. Circulating tumour cells in non-metastatic breast cancer: a prospective study. Lancet Oncol. 2013;13(7):688–95. DOI: 10.1016/S1470-2045(12)70209-7","Liu M.C., Pitcher B.N., Mardis E.R., Davies S.R., Friedman P.N., Snider J., et al. Circulating tumor cell enumeration and characterization in metastatic triple-negative breast cancers from patients receiving chemotherapy plus atezolizumab. J Clin Oncol. 2019;37(15_suppl):1012. DOI: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.1012","Miller M.C., Manning H., Rossi G., Lemech C. Significance of circulating tumor cells in metastatic triple negative breast cancer patients within a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial: The TNT trial. Breast Cancer Res Treat. 2020;181(3):571–9. DOI: 10.1007/s10549-020-05635-1","Yi K., Wang X., Filippov S., Zhang H. Emerging ctDNA detection strategies in clinical cancer theranostics. Smart Medicine. 2023;2(4):e20230031. DOI: 10.1002/SMMD.20230031","Garcia-Murillas I., Schiavon G., Weigelt B., Ng C., Hrebien S., Cutts R.J., et al. Mutation tracking in circulating tumor DNA predicts relapse in early breast cancer. Sci Translat Med. 2015;7(302):302ra133. DOI: 10.1126/scitranslmed.aab0021","Riva F., Bidard F.C., Houy A., Saliou A., Madic J., Rampanou A., et al. Patient-specific circulating tumor DNA detection during neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer. Clin Chem. 2021;67(5):872–81. DOI: 10.1093/clinchem/hvaa346","Khan M., Du K., Ai M., Wang B., Lin J., Ren A., et al. PD-L1 expression as biomarker of efficacy of PD-1/PD-L1 checkpoint inhibitors in metastatic triple negative breast cancer: A systematic review and meta-analysis. Front Immunol. 2023;14:1060308. DOI: 10.3389/fimmu.2023.1060308","Uenaka N., Sato E., Horimoto Y., Kawai S., Asaoka M., Kaise H., et al. CD8-positive T-Cells are key immune cells for predicting the therapeutic effect of neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer. Anticancer Res. 2024;44(10):4525–36. DOI: 10.21873/anticanres.17281","Luen S., Salgado R., Dieci M., Vingiani A., Curigliano G., Curigliano G., et al. Prognostic implications of residual disease tumorinfiltrating lymphocytes and residual cancer burden in triple-negative breast cancer patients after neoadjuvant chemotherapy. Ann Oncol. 2019;30:236–42. DOI: 10.1093/annonc/mdy547","Eldib H., Nwanwene K., Kachynski Y., Wright T., Abdallah M., Kumar L., et al. Predicting pathological response in early-stage triplenegative breast cancer: Exploring the role of BRCA gene mutations—A retrospective single-institution study. J Clin Oncol. 2024;42:e12656. DOI: 10.1200/jco.2024.42.16_suppl.e12656","Liu S., Li Y., Yuan M., Song Q., Liu M. Correlation between the Warburg effect and progression of triple-negative breast cancer. Front Oncol. 2023;12:1060495. DOI: 10.3389/fonc.2022.1060495","Xu J., Shen H., Zhu Z., Tang J. Lactate-induced lactylation circularly regulates glucose metabolism enzymes in breast cancer.. J Clin Oncol. 2023;41:e13092. DOI: 10.1200/jco.2023.41.16_suppl.e13092","Malhotra G., Gattani R.G., Shinde R.K., Gianchandani S.G., Nayak K., Salwan A. Significance of serum lactate dehydrogenase as a prognostic marker and outcome predictor in patients with breast cancer. Cureus. 2024;16(3):e55932. DOI: 10.7759/cureus.55932","Sicklick J., Kato S., Okamura R., Schwaederlé M., Hahn M., Williams C., et al. Molecular profiling of cancer patients enables personalized combination therapy: the I-PREDICT study. Nature Med. 2019;25:744–50. DOI: 10.1038/s41591-019-0407-5","Fischer C.G., Pallavajjala A., Jiang L., Anagnostou V., Tao J., Adams E., et al. Artificial intelligence-assisted serial analysis of clinical cancer genomics data identifies changing treatment recommendations and therapeutic targets. Clin Cancer Res. 2022;2(11):2361–72. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-21-4061","Rezayi S., Niakan Kalhori S.R., Saeedi S. Effectiveness of artificial intelligence for personalized medicine in neoplasms: a systematic review. Biomed Res Int. 2022;2022:7842566. DOI: 10.1155/2022/7842566","Ahmed H., Hamad S., Shedeed H., Hussein A. Enhanced deep learning model for personalized cancer treatment. IEEE Access. 2022;10:106050–8. DOI: 10.1109/ACCESS.2022.3209285","Amoroso N., Pomarico D., Fanizzi A., Didonna V., Giotta F., Forgia D., et al. A roadmap towards breast cancer therapies supported by explainable artificial intelligence. Applied Sci. 2021;11:4881. DOI: 10.3390/APP11114881","Chapdelaine A.G., Sun G. Challenges and opportunities in developing targeted therapies for triple negative breast cancer. Biomolecules. 2023;13(8):1207. DOI: 10.3390/biom13081207","Varshini M., Krishnamurthy P., Reddy R., Wadhwani A., Chandrashekar V. Insights into the emerging therapeutic targets of triple-negative breast cancer. Curr Cancer Drug Targets. 2025;25(1):3–25. DOI: 10.2174/0115680096280750240123054936","Mir M., Qayoom H., Mehraj U., Nisar S., Bhat B., Wani N. Targeting different pathways using novel combination therapy in triple negative breast cancer. Curr Cancer Drug Targets. 2020;20(8):603–15. DOI: 10.2174/1570163817666200518081955","Sung H., Ferlay J., Siegel R.L., Laversanne M., Soerjomataram I., Jemal A., et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021;71:209–49. DOI: 10.3322/caac.21660","Bianchini G., De Angelis C., Licata L., Gianni L. Treatment landscape of triple-negative breast cancer — expanded options, evolving needs. Nat Rev Clin Oncol. 2022;19(2):91–113. DOI: 10.1038/s41571-021-00565-2","Park S., Khalife R., White E., Magliocco A. Abstract P5-03-05: Distinct molecular differences between african american/black and white women with triple negative breast cancer. Cancer Res. 2023;83(5):3–5. DOI: 10.1158/1538-7445.SABCS22-P5-03-05","Мерабишвили В.М., Семиглазов В.Ф., Комяхов А.В., Семиглазова Т.Ю., Криворотько П.В., Беляев А.М. Состояние онкологической помощи в России: рак молочной железы. Эпидемиология и выживаемость больных. Влияние эпидемии бета-варианта коронавируса SARS-CoV-2 (клинико-популяционное исследование). Опухоли женской репродуктивной системы. 2023;19(3):16–24. DOI: 10.17650/1994-4098-2023-19-3-1624","Панченко И.С., Родионов В.В., Бурменская О.В., Кометова В.В., Боженко В.К. Молекулярно-генетические кластеры трижды негативного рака молочной железы и их прогностическая значимость. Казанский медицинский журнал. 2023;104(2):198– 206. DOI: 10.17816/KMJ104784","Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.) Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2021.","Lehmann B.D., Colaprico A., Silva T.C., Chen J., An H., Ban Y., et al. Multi-omics analysis identifies therapeutic vulnerabilities in triplenegative breast cancer subtypes. Nat Commun. 2021;12(1):6276. DOI: 10.1038/s41467-021-26502-6","Radovich M., Jiang G., Hancock B.A., Chitambar C., Nanda R., Falkson C., et al. Association of circulating tumor DNA and circulating tumor cells after neoadjuvant chemotherapy with disease recurrence in patients with triple-negative breast cancer: preplanned secondary analysis of the BRE12-158 randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2020;6(9):1410–5. DOI: 10.1001/jamaoncol.2020.2295","Dsouza S., Rao S., Fernandes D., Shankar S., Vidyasagar M., Santmayer S. Pattern of local recurrence and metastasis in carcinoma breast according to molecular subtype in patients treated with definitive intent. J Radiat Cancer Res. 2022;13:117–21. DOI: 10.4103/jrcr.jrcr_1_22","Ortega-Álvarez D., Tébar-García D., Casado-Peláez M., Castillo-Agea E., Balibrea-Rull J., Olivares-Osuna D., et al. Discovery and evaluation of novel biomarkers reveal dasatinib as a potential treatment for a specific subtype of triple-negative breast cancer. bioRxiv. 2024;603752. DOI: 10.1101/2024.07.24.603752","Wang X., Li X., Dong T., Yu W., Jia Z., Hou Y., et al. Global biomarker trends in triple-negative breast cancer research: a bibliometric analysis. Int J Surg. 2024;110(12):7962–83. DOI: 10.1097/JS9.0000000000001799","Fasril T., Hilbertina N., Elliyanti A. Treatment problems in triple negative breast cancer. Int Islam Med J. 2023;4(2):51–8. DOI: 10.33086/iimj.v4i2.3951","Tan Q., Yin S-S., Zhou D., Chi Y., Man X., Li H. Potential predictive and prognostic value of biomarkers related to immune checkpoint inhibitor therapy of triple-negative breast cancer. Front Oncoly. 2022;12:1–8. DOI: 10.3389/fonc.2022.779786","Kudelova E., Smolar M., Holubekova V., Hornakova A., Dvorska D., Lucansky V., et al. Genetic heterogeneity, tumor microenvironment and immunotherapy in triple-negative breast cancer. Int J Molecul Sci. 2022;23(23):14937. DOI: 10.3390/ijms232314937","Schmid P., Turner N.C., Barrios C.H., Isakoff S.J., Kim S.B., Sablin M.P., et al. First-line ipatasertib, atezolizumab, and taxane triplet for metastatic triple-negative breast cancer: clinical and biomarker results. Clin Cancer Res. 2024;30(4):767–78. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-23-2084","Popović L., Matovina-Brko G., Popovic M., Punie K., Cvetanovic A., Lambertini M. Targeting triple-negative breast cancer: A clinical perspective. Oncol Res. 2023;31:221–38. DOI: 10.32604/or.2023.028525","Cunsolo A., Bourdon D., Lam E., Caro G., Dharajiya N., Pluard T., et al. Abstract PO4-06-12: Distinction of basal-like and triple-negative basal-like breast cancers utilizing a novel comprehensive single-cell liquid biopsy-based test. Cancer Res. 2024;84(9):PO4–12. DOI: 10.1158/1538-7445.sabcs23-po4-06-12","McGinn O., Riley D., Finlay-Schultz J., Paul K. V., Kabos P., Sartorius C.A. Cytokeratins 5 and 17 maintain an aggressive epithelial state in basal-like breast cancer. Mol Cancer Res. 2022;20(9):1443–55. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-21-0866","ElFeky A., Saied E., Shawky H., Sadaka E. Prognostic value of basal markers (Epidermal Growth Factor Receptor «EGFR» and cytokeratin 5/6) expression in triple-negative invasive breast cancer. JPMA. 2023;73(4):161–6. DOI: 10.47391/JPMA.EGY-S4-33","Klayech Z., Moussa A., Souid M., Hadhri R., Miled S., Gabbouj S., et al. Prognostic significance of combining cytokeratin-19, E-cadherin and Ki-67 analysis in triple-negative breast cancer with basal-like and non-basal-like phenotype. Cancer Invest. 2024;42(9):769–81. DOI: 10.1080/07357907.2024.2416166","Zhang J., Xia Y., Zhou X., Yu H., Tan Y., Du Y., et al. Current landscape of personalized clinical treatments for triple-negative breast cancer. Front Pharmacol. 2022;13:977660. DOI: 10.3389/fphar.2022.977660","Morrison L., Okines A. Systemic therapy for metastatic triple negative breast cancer: current treatments and future directions. Cancers. 2023;15(15):3801. DOI: 10.3390/cancers15153801","Глазкова Е.В., Фролова М.А., Исраелян Э.Р. Возможности терапии метастатического тройного негативного рака молочной железы. Медицинский Совет. 2022;(9):201–6. DOI: 10.21518/2079-701X-2022-16-9-201-206","Sikov W.M., Berry D.A., Perou C.M., Singh B., Cirrincione C.T., Tolaney S.M., et al. Impact of the addition of carboplatin and/or bevacizumab to neoadjuvant once-per-week paclitaxel followed by dosedense doxorubicin and cyclophosphamide on pathologic complete response rates in stage II to III triple-negative breast cancer: CALGB 40603 (Alliance). J Clin Oncol. 2015;33(1):13–21. DOI: 10.1200/JCO.2014.57.0572","Schmid P., Adams S., Rugo H.S., Schneeweiss A., Barrios C.H., Iwata H., et al. Atezolizumab and nab-paclitaxel in advanced triplenegative breast cancer. New Engl J Med. 2018;379(22):2108–21. DOI: 10.1056/NEJMoa1809615","Cortes J., Cescon D.W., Rugo H.S., Nowecki Z., Im S.A., Yusof M.M., et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-355): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 clinical trial. Lancet. 2020;396(10265):1817–28. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)32531-9","Chai Y., Chen Y., Zhang D., Wei Y., Li Z., Li Q., et al. Homologous recombination deficiency (HRD) and BRCA 1/2 gene mutation for predicting the effect of platinum-based neoadjuvant chemotherapy of early-stage triple-negative breast cancer (TNBC): a systematic review and meta-analysis. J Personal Med. 2022;12(2):323. DOI: 10.3390/jpm12020323","Tutt A., Garber J., Kaufman B., Viale G., Fumagalli D., Rastogi P., et al. Adjuvant olaparib for patients with BRCA1- or BRCA2-mutated breast cancer. New Engl J Med. 2021;384(25):2394–405. DOI: 10.1056/NEJMoa2105215","Bidard F., Berger F., Arnedos M., Mouret-Reynier M., Trédan O., Sabatier R., et al. Clinical utility of ctDNA as a tool to detect triplenegative breast cancer relapses: The CUPCAKE trial. J Clin Oncol. 2024;42:1139. DOI: 10.1200/jco.2024.42.16_suppl.tps1139","Nel I., Herzog H., Aktas B. Combined analysis of disseminated tumor cells (DTCs) and circulating tumor DNA (ctDNA) in a patient suffering from triple negative breast cancer revealed elevated risk. Front Biosci. 2022;27(7):208. DOI: 10.31083/j.fbl2707208","Wang H., Wu J., Zhang Q., Hao J., Wang Y., Li Z., et al. A modified method to isolate circulating tumor cells and identify by a panel of gene mutations in lung cancer. Technol Cancer Res Treat. 2021;20:1533033821995275. DOI: 10.1177/1533033821995275","Lucci A., Hall C.S., Lodhi A.K., Bhattacharyya A., Anderson A.E., Xiao L., et al. Circulating tumour cells in non-metastatic breast cancer: a prospective study. Lancet Oncol. 2013;13(7):688–95. DOI: 10.1016/S1470-2045(12)70209-7","Liu M.C., Pitcher B.N., Mardis E.R., Davies S.R., Friedman P.N., Snider J., et al. Circulating tumor cell enumeration and characterization in metastatic triple-negative breast cancers from patients receiving chemotherapy plus atezolizumab. J Clin Oncol. 2019;37(15_suppl):1012. DOI: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.1012","Miller M.C., Manning H., Rossi G., Lemech C. Significance of circulating tumor cells in metastatic triple negative breast cancer patients within a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial: The TNT trial. Breast Cancer Res Treat. 2020;181(3):571–9. DOI: 10.1007/s10549-020-05635-1","Yi K., Wang X., Filippov S., Zhang H. Emerging ctDNA detection strategies in clinical cancer theranostics. Smart Medicine. 2023;2(4):e20230031. DOI: 10.1002/SMMD.20230031","Garcia-Murillas I., Schiavon G., Weigelt B., Ng C., Hrebien S., Cutts R.J., et al. Mutation tracking in circulating tumor DNA predicts relapse in early breast cancer. Sci Translat Med. 2015;7(302):302ra133. DOI: 10.1126/scitranslmed.aab0021","Riva F., Bidard F.C., Houy A., Saliou A., Madic J., Rampanou A., et al. Patient-specific circulating tumor DNA detection during neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer. Clin Chem. 2021;67(5):872–81. DOI: 10.1093/clinchem/hvaa346","Khan M., Du K., Ai M., Wang B., Lin J., Ren A., et al. PD-L1 expression as biomarker of efficacy of PD-1/PD-L1 checkpoint inhibitors in metastatic triple negative breast cancer: A systematic review and meta-analysis. Front Immunol. 2023;14:1060308. DOI: 10.3389/fimmu.2023.1060308","Uenaka N., Sato E., Horimoto Y., Kawai S., Asaoka M., Kaise H., et al. CD8-positive T-Cells are key immune cells for predicting the therapeutic effect of neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer. Anticancer Res. 2024;44(10):4525–36. DOI: 10.21873/anticanres.17281","Luen S., Salgado R., Dieci M., Vingiani A., Curigliano G., Curigliano G., et al. Prognostic implications of residual disease tumorinfiltrating lymphocytes and residual cancer burden in triple-negative breast cancer patients after neoadjuvant chemotherapy. Ann Oncol. 2019;30:236–42. DOI: 10.1093/annonc/mdy547","Eldib H., Nwanwene K., Kachynski Y., Wright T., Abdallah M., Kumar L., et al. Predicting pathological response in early-stage triplenegative breast cancer: Exploring the role of BRCA gene mutations—A retrospective single-institution study. J Clin Oncol. 2024;42:e12656. DOI: 10.1200/jco.2024.42.16_suppl.e12656","Liu S., Li Y., Yuan M., Song Q., Liu M. Correlation between the Warburg effect and progression of triple-negative breast cancer. Front Oncol. 2023;12:1060495. DOI: 10.3389/fonc.2022.1060495","Xu J., Shen H., Zhu Z., Tang J. Lactate-induced lactylation circularly regulates glucose metabolism enzymes in breast cancer.. J Clin Oncol. 2023;41:e13092. DOI: 10.1200/jco.2023.41.16_suppl.e13092","Malhotra G., Gattani R.G., Shinde R.K., Gianchandani S.G., Nayak K., Salwan A. Significance of serum lactate dehydrogenase as a prognostic marker and outcome predictor in patients with breast cancer. Cureus. 2024;16(3):e55932. DOI: 10.7759/cureus.55932","Sicklick J., Kato S., Okamura R., Schwaederlé M., Hahn M., Williams C., et al. Molecular profiling of cancer patients enables personalized combination therapy: the I-PREDICT study. Nature Med. 2019;25:744–50. DOI: 10.1038/s41591-019-0407-5","Fischer C.G., Pallavajjala A., Jiang L., Anagnostou V., Tao J., Adams E., et al. Artificial intelligence-assisted serial analysis of clinical cancer genomics data identifies changing treatment recommendations and therapeutic targets. Clin Cancer Res. 2022;2(11):2361–72. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-21-4061","Rezayi S., Niakan Kalhori S.R., Saeedi S. Effectiveness of artificial intelligence for personalized medicine in neoplasms: a systematic review. Biomed Res Int. 2022;2022:7842566. DOI: 10.1155/2022/7842566","Ahmed H., Hamad S., Shedeed H., Hussein A. Enhanced deep learning model for personalized cancer treatment. IEEE Access. 2022;10:106050–8. DOI: 10.1109/ACCESS.2022.3209285","Amoroso N., Pomarico D., Fanizzi A., Didonna V., Giotta F., Forgia D., et al. A roadmap towards breast cancer therapies supported by explainable artificial intelligence. Applied Sci. 2021;11:4881. DOI: 10.3390/APP11114881"],"dc.citation.ru":["Chapdelaine A.G., Sun G. Challenges and opportunities in developing targeted therapies for triple negative breast cancer. Biomolecules. 2023;13(8):1207. DOI: 10.3390/biom13081207","Varshini M., Krishnamurthy P., Reddy R., Wadhwani A., Chandrashekar V. Insights into the emerging therapeutic targets of triple-negative breast cancer. Curr Cancer Drug Targets. 2025;25(1):3–25. DOI: 10.2174/0115680096280750240123054936","Mir M., Qayoom H., Mehraj U., Nisar S., Bhat B., Wani N. Targeting different pathways using novel combination therapy in triple negative breast cancer. Curr Cancer Drug Targets. 2020;20(8):603–15. DOI: 10.2174/1570163817666200518081955","Sung H., Ferlay J., Siegel R.L., Laversanne M., Soerjomataram I., Jemal A., et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021;71:209–49. DOI: 10.3322/caac.21660","Bianchini G., De Angelis C., Licata L., Gianni L. Treatment landscape of triple-negative breast cancer — expanded options, evolving needs. Nat Rev Clin Oncol. 2022;19(2):91–113. DOI: 10.1038/s41571-021-00565-2","Park S., Khalife R., White E., Magliocco A. Abstract P5-03-05: Distinct molecular differences between african american/black and white women with triple negative breast cancer. Cancer Res. 2023;83(5):3–5. DOI: 10.1158/1538-7445.SABCS22-P5-03-05","Мерабишвили В.М., Семиглазов В.Ф., Комяхов А.В., Семиглазова Т.Ю., Криворотько П.В., Беляев А.М. Состояние онкологической помощи в России: рак молочной железы. Эпидемиология и выживаемость больных. Влияние эпидемии бета-варианта коронавируса SARS-CoV-2 (клинико-популяционное исследование). Опухоли женской репродуктивной системы. 2023;19(3):16–24. DOI: 10.17650/1994-4098-2023-19-3-1624","Панченко И.С., Родионов В.В., Бурменская О.В., Кометова В.В., Боженко В.К. Молекулярно-генетические кластеры трижды негативного рака молочной железы и их прогностическая значимость. Казанский медицинский журнал. 2023;104(2):198– 206. DOI: 10.17816/KMJ104784","Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.) Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2021.","Lehmann B.D., Colaprico A., Silva T.C., Chen J., An H., Ban Y., et al. Multi-omics analysis identifies therapeutic vulnerabilities in triplenegative breast cancer subtypes. Nat Commun. 2021;12(1):6276. DOI: 10.1038/s41467-021-26502-6","Radovich M., Jiang G., Hancock B.A., Chitambar C., Nanda R., Falkson C., et al. Association of circulating tumor DNA and circulating tumor cells after neoadjuvant chemotherapy with disease recurrence in patients with triple-negative breast cancer: preplanned secondary analysis of the BRE12-158 randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2020;6(9):1410–5. DOI: 10.1001/jamaoncol.2020.2295","Dsouza S., Rao S., Fernandes D., Shankar S., Vidyasagar M., Santmayer S. Pattern of local recurrence and metastasis in carcinoma breast according to molecular subtype in patients treated with definitive intent. J Radiat Cancer Res. 2022;13:117–21. DOI: 10.4103/jrcr.jrcr_1_22","Ortega-Álvarez D., Tébar-García D., Casado-Peláez M., Castillo-Agea E., Balibrea-Rull J., Olivares-Osuna D., et al. Discovery and evaluation of novel biomarkers reveal dasatinib as a potential treatment for a specific subtype of triple-negative breast cancer. bioRxiv. 2024;603752. DOI: 10.1101/2024.07.24.603752","Wang X., Li X., Dong T., Yu W., Jia Z., Hou Y., et al. Global biomarker trends in triple-negative breast cancer research: a bibliometric analysis. Int J Surg. 2024;110(12):7962–83. DOI: 10.1097/JS9.0000000000001799","Fasril T., Hilbertina N., Elliyanti A. Treatment problems in triple negative breast cancer. Int Islam Med J. 2023;4(2):51–8. DOI: 10.33086/iimj.v4i2.3951","Tan Q., Yin S-S., Zhou D., Chi Y., Man X., Li H. Potential predictive and prognostic value of biomarkers related to immune checkpoint inhibitor therapy of triple-negative breast cancer. Front Oncoly. 2022;12:1–8. DOI: 10.3389/fonc.2022.779786","Kudelova E., Smolar M., Holubekova V., Hornakova A., Dvorska D., Lucansky V., et al. Genetic heterogeneity, tumor microenvironment and immunotherapy in triple-negative breast cancer. Int J Molecul Sci. 2022;23(23):14937. DOI: 10.3390/ijms232314937","Schmid P., Turner N.C., Barrios C.H., Isakoff S.J., Kim S.B., Sablin M.P., et al. First-line ipatasertib, atezolizumab, and taxane triplet for metastatic triple-negative breast cancer: clinical and biomarker results. Clin Cancer Res. 2024;30(4):767–78. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-23-2084","Popović L., Matovina-Brko G., Popovic M., Punie K., Cvetanovic A., Lambertini M. Targeting triple-negative breast cancer: A clinical perspective. Oncol Res. 2023;31:221–38. DOI: 10.32604/or.2023.028525","Cunsolo A., Bourdon D., Lam E., Caro G., Dharajiya N., Pluard T., et al. Abstract PO4-06-12: Distinction of basal-like and triple-negative basal-like breast cancers utilizing a novel comprehensive single-cell liquid biopsy-based test. Cancer Res. 2024;84(9):PO4–12. DOI: 10.1158/1538-7445.sabcs23-po4-06-12","McGinn O., Riley D., Finlay-Schultz J., Paul K. V., Kabos P., Sartorius C.A. Cytokeratins 5 and 17 maintain an aggressive epithelial state in basal-like breast cancer. Mol Cancer Res. 2022;20(9):1443–55. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-21-0866","ElFeky A., Saied E., Shawky H., Sadaka E. Prognostic value of basal markers (Epidermal Growth Factor Receptor «EGFR» and cytokeratin 5/6) expression in triple-negative invasive breast cancer. JPMA. 2023;73(4):161–6. DOI: 10.47391/JPMA.EGY-S4-33","Klayech Z., Moussa A., Souid M., Hadhri R., Miled S., Gabbouj S., et al. Prognostic significance of combining cytokeratin-19, E-cadherin and Ki-67 analysis in triple-negative breast cancer with basal-like and non-basal-like phenotype. Cancer Invest. 2024;42(9):769–81. DOI: 10.1080/07357907.2024.2416166","Zhang J., Xia Y., Zhou X., Yu H., Tan Y., Du Y., et al. Current landscape of personalized clinical treatments for triple-negative breast cancer. Front Pharmacol. 2022;13:977660. DOI: 10.3389/fphar.2022.977660","Morrison L., Okines A. Systemic therapy for metastatic triple negative breast cancer: current treatments and future directions. Cancers. 2023;15(15):3801. DOI: 10.3390/cancers15153801","Глазкова Е.В., Фролова М.А., Исраелян Э.Р. Возможности терапии метастатического тройного негативного рака молочной железы. Медицинский Совет. 2022;(9):201–6. DOI: 10.21518/2079-701X-2022-16-9-201-206","Sikov W.M., Berry D.A., Perou C.M., Singh B., Cirrincione C.T., Tolaney S.M., et al. Impact of the addition of carboplatin and/or bevacizumab to neoadjuvant once-per-week paclitaxel followed by dosedense doxorubicin and cyclophosphamide on pathologic complete response rates in stage II to III triple-negative breast cancer: CALGB 40603 (Alliance). J Clin Oncol. 2015;33(1):13–21. DOI: 10.1200/JCO.2014.57.0572","Schmid P., Adams S., Rugo H.S., Schneeweiss A., Barrios C.H., Iwata H., et al. Atezolizumab and nab-paclitaxel in advanced triplenegative breast cancer. New Engl J Med. 2018;379(22):2108–21. DOI: 10.1056/NEJMoa1809615","Cortes J., Cescon D.W., Rugo H.S., Nowecki Z., Im S.A., Yusof M.M., et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-355): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 clinical trial. Lancet. 2020;396(10265):1817–28. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)32531-9","Chai Y., Chen Y., Zhang D., Wei Y., Li Z., Li Q., et al. Homologous recombination deficiency (HRD) and BRCA 1/2 gene mutation for predicting the effect of platinum-based neoadjuvant chemotherapy of early-stage triple-negative breast cancer (TNBC): a systematic review and meta-analysis. J Personal Med. 2022;12(2):323. DOI: 10.3390/jpm12020323","Tutt A., Garber J., Kaufman B., Viale G., Fumagalli D., Rastogi P., et al. Adjuvant olaparib for patients with BRCA1- or BRCA2-mutated breast cancer. New Engl J Med. 2021;384(25):2394–405. DOI: 10.1056/NEJMoa2105215","Bidard F., Berger F., Arnedos M., Mouret-Reynier M., Trédan O., Sabatier R., et al. Clinical utility of ctDNA as a tool to detect triplenegative breast cancer relapses: The CUPCAKE trial. J Clin Oncol. 2024;42:1139. DOI: 10.1200/jco.2024.42.16_suppl.tps1139","Nel I., Herzog H., Aktas B. Combined analysis of disseminated tumor cells (DTCs) and circulating tumor DNA (ctDNA) in a patient suffering from triple negative breast cancer revealed elevated risk. Front Biosci. 2022;27(7):208. DOI: 10.31083/j.fbl2707208","Wang H., Wu J., Zhang Q., Hao J., Wang Y., Li Z., et al. A modified method to isolate circulating tumor cells and identify by a panel of gene mutations in lung cancer. Technol Cancer Res Treat. 2021;20:1533033821995275. DOI: 10.1177/1533033821995275","Lucci A., Hall C.S., Lodhi A.K., Bhattacharyya A., Anderson A.E., Xiao L., et al. Circulating tumour cells in non-metastatic breast cancer: a prospective study. Lancet Oncol. 2013;13(7):688–95. DOI: 10.1016/S1470-2045(12)70209-7","Liu M.C., Pitcher B.N., Mardis E.R., Davies S.R., Friedman P.N., Snider J., et al. Circulating tumor cell enumeration and characterization in metastatic triple-negative breast cancers from patients receiving chemotherapy plus atezolizumab. J Clin Oncol. 2019;37(15_suppl):1012. DOI: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.1012","Miller M.C., Manning H., Rossi G., Lemech C. Significance of circulating tumor cells in metastatic triple negative breast cancer patients within a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial: The TNT trial. Breast Cancer Res Treat. 2020;181(3):571–9. DOI: 10.1007/s10549-020-05635-1","Yi K., Wang X., Filippov S., Zhang H. Emerging ctDNA detection strategies in clinical cancer theranostics. Smart Medicine. 2023;2(4):e20230031. DOI: 10.1002/SMMD.20230031","Garcia-Murillas I., Schiavon G., Weigelt B., Ng C., Hrebien S., Cutts R.J., et al. Mutation tracking in circulating tumor DNA predicts relapse in early breast cancer. Sci Translat Med. 2015;7(302):302ra133. DOI: 10.1126/scitranslmed.aab0021","Riva F., Bidard F.C., Houy A., Saliou A., Madic J., Rampanou A., et al. Patient-specific circulating tumor DNA detection during neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer. Clin Chem. 2021;67(5):872–81. DOI: 10.1093/clinchem/hvaa346","Khan M., Du K., Ai M., Wang B., Lin J., Ren A., et al. PD-L1 expression as biomarker of efficacy of PD-1/PD-L1 checkpoint inhibitors in metastatic triple negative breast cancer: A systematic review and meta-analysis. Front Immunol. 2023;14:1060308. DOI: 10.3389/fimmu.2023.1060308","Uenaka N., Sato E., Horimoto Y., Kawai S., Asaoka M., Kaise H., et al. CD8-positive T-Cells are key immune cells for predicting the therapeutic effect of neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer. Anticancer Res. 2024;44(10):4525–36. DOI: 10.21873/anticanres.17281","Luen S., Salgado R., Dieci M., Vingiani A., Curigliano G., Curigliano G., et al. Prognostic implications of residual disease tumorinfiltrating lymphocytes and residual cancer burden in triple-negative breast cancer patients after neoadjuvant chemotherapy. Ann Oncol. 2019;30:236–42. DOI: 10.1093/annonc/mdy547","Eldib H., Nwanwene K., Kachynski Y., Wright T., Abdallah M., Kumar L., et al. Predicting pathological response in early-stage triplenegative breast cancer: Exploring the role of BRCA gene mutations—A retrospective single-institution study. J Clin Oncol. 2024;42:e12656. DOI: 10.1200/jco.2024.42.16_suppl.e12656","Liu S., Li Y., Yuan M., Song Q., Liu M. Correlation between the Warburg effect and progression of triple-negative breast cancer. Front Oncol. 2023;12:1060495. DOI: 10.3389/fonc.2022.1060495","Xu J., Shen H., Zhu Z., Tang J. Lactate-induced lactylation circularly regulates glucose metabolism enzymes in breast cancer.. J Clin Oncol. 2023;41:e13092. DOI: 10.1200/jco.2023.41.16_suppl.e13092","Malhotra G., Gattani R.G., Shinde R.K., Gianchandani S.G., Nayak K., Salwan A. Significance of serum lactate dehydrogenase as a prognostic marker and outcome predictor in patients with breast cancer. Cureus. 2024;16(3):e55932. DOI: 10.7759/cureus.55932","Sicklick J., Kato S., Okamura R., Schwaederlé M., Hahn M., Williams C., et al. Molecular profiling of cancer patients enables personalized combination therapy: the I-PREDICT study. Nature Med. 2019;25:744–50. DOI: 10.1038/s41591-019-0407-5","Fischer C.G., Pallavajjala A., Jiang L., Anagnostou V., Tao J., Adams E., et al. Artificial intelligence-assisted serial analysis of clinical cancer genomics data identifies changing treatment recommendations and therapeutic targets. Clin Cancer Res. 2022;2(11):2361–72. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-21-4061","Rezayi S., Niakan Kalhori S.R., Saeedi S. Effectiveness of artificial intelligence for personalized medicine in neoplasms: a systematic review. Biomed Res Int. 2022;2022:7842566. DOI: 10.1155/2022/7842566","Ahmed H., Hamad S., Shedeed H., Hussein A. Enhanced deep learning model for personalized cancer treatment. IEEE Access. 2022;10:106050–8. DOI: 10.1109/ACCESS.2022.3209285","Amoroso N., Pomarico D., Fanizzi A., Didonna V., Giotta F., Forgia D., et al. A roadmap towards breast cancer therapies supported by explainable artificial intelligence. Applied Sci. 2021;11:4881. DOI: 10.3390/APP11114881"],"dc.citation.en":["Chapdelaine A.G., Sun G. Challenges and opportunities in developing targeted therapies for triple negative breast cancer. Biomolecules. 2023;13(8):1207. DOI: 10.3390/biom13081207","Varshini M., Krishnamurthy P., Reddy R., Wadhwani A., Chandrashekar V. Insights into the emerging therapeutic targets of triple-negative breast cancer. Curr Cancer Drug Targets. 2025;25(1):3–25. DOI: 10.2174/0115680096280750240123054936","Mir M., Qayoom H., Mehraj U., Nisar S., Bhat B., Wani N. Targeting different pathways using novel combination therapy in triple negative breast cancer. Curr Cancer Drug Targets. 2020;20(8):603–15. DOI: 10.2174/1570163817666200518081955","Sung H., Ferlay J., Siegel R.L., Laversanne M., Soerjomataram I., Jemal A., et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021;71:209–49. DOI: 10.3322/caac.21660","Bianchini G., De Angelis C., Licata L., Gianni L. Treatment landscape of triple-negative breast cancer — expanded options, evolving needs. Nat Rev Clin Oncol. 2022;19(2):91–113. DOI: 10.1038/s41571-021-00565-2","Park S., Khalife R., White E., Magliocco A. Abstract P5-03-05: Distinct molecular differences between african american/black and white women with triple negative breast cancer. Cancer Res. 2023;83(5):3–5. DOI: 10.1158/1538-7445.SABCS22-P5-03-05","Мерабишвили В.М., Семиглазов В.Ф., Комяхов А.В., Семиглазова Т.Ю., Криворотько П.В., Беляев А.М. Состояние онкологической помощи в России: рак молочной железы. Эпидемиология и выживаемость больных. Влияние эпидемии бета-варианта коронавируса SARS-CoV-2 (клинико-популяционное исследование). Опухоли женской репродуктивной системы. 2023;19(3):16–24. DOI: 10.17650/1994-4098-2023-19-3-1624","Панченко И.С., Родионов В.В., Бурменская О.В., Кометова В.В., Боженко В.К. Молекулярно-генетические кластеры трижды негативного рака молочной железы и их прогностическая значимость. Казанский медицинский журнал. 2023;104(2):198– 206. DOI: 10.17816/KMJ104784","Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.) Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2021.","Lehmann B.D., Colaprico A., Silva T.C., Chen J., An H., Ban Y., et al. Multi-omics analysis identifies therapeutic vulnerabilities in triplenegative breast cancer subtypes. Nat Commun. 2021;12(1):6276. DOI: 10.1038/s41467-021-26502-6","Radovich M., Jiang G., Hancock B.A., Chitambar C., Nanda R., Falkson C., et al. Association of circulating tumor DNA and circulating tumor cells after neoadjuvant chemotherapy with disease recurrence in patients with triple-negative breast cancer: preplanned secondary analysis of the BRE12-158 randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2020;6(9):1410–5. DOI: 10.1001/jamaoncol.2020.2295","Dsouza S., Rao S., Fernandes D., Shankar S., Vidyasagar M., Santmayer S. Pattern of local recurrence and metastasis in carcinoma breast according to molecular subtype in patients treated with definitive intent. J Radiat Cancer Res. 2022;13:117–21. DOI: 10.4103/jrcr.jrcr_1_22","Ortega-Álvarez D., Tébar-García D., Casado-Peláez M., Castillo-Agea E., Balibrea-Rull J., Olivares-Osuna D., et al. Discovery and evaluation of novel biomarkers reveal dasatinib as a potential treatment for a specific subtype of triple-negative breast cancer. bioRxiv. 2024;603752. DOI: 10.1101/2024.07.24.603752","Wang X., Li X., Dong T., Yu W., Jia Z., Hou Y., et al. Global biomarker trends in triple-negative breast cancer research: a bibliometric analysis. Int J Surg. 2024;110(12):7962–83. DOI: 10.1097/JS9.0000000000001799","Fasril T., Hilbertina N., Elliyanti A. Treatment problems in triple negative breast cancer. Int Islam Med J. 2023;4(2):51–8. DOI: 10.33086/iimj.v4i2.3951","Tan Q., Yin S-S., Zhou D., Chi Y., Man X., Li H. Potential predictive and prognostic value of biomarkers related to immune checkpoint inhibitor therapy of triple-negative breast cancer. Front Oncoly. 2022;12:1–8. DOI: 10.3389/fonc.2022.779786","Kudelova E., Smolar M., Holubekova V., Hornakova A., Dvorska D., Lucansky V., et al. Genetic heterogeneity, tumor microenvironment and immunotherapy in triple-negative breast cancer. Int J Molecul Sci. 2022;23(23):14937. DOI: 10.3390/ijms232314937","Schmid P., Turner N.C., Barrios C.H., Isakoff S.J., Kim S.B., Sablin M.P., et al. First-line ipatasertib, atezolizumab, and taxane triplet for metastatic triple-negative breast cancer: clinical and biomarker results. Clin Cancer Res. 2024;30(4):767–78. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-23-2084","Popović L., Matovina-Brko G., Popovic M., Punie K., Cvetanovic A., Lambertini M. Targeting triple-negative breast cancer: A clinical perspective. Oncol Res. 2023;31:221–38. DOI: 10.32604/or.2023.028525","Cunsolo A., Bourdon D., Lam E., Caro G., Dharajiya N., Pluard T., et al. Abstract PO4-06-12: Distinction of basal-like and triple-negative basal-like breast cancers utilizing a novel comprehensive single-cell liquid biopsy-based test. Cancer Res. 2024;84(9):PO4–12. DOI: 10.1158/1538-7445.sabcs23-po4-06-12","McGinn O., Riley D., Finlay-Schultz J., Paul K. V., Kabos P., Sartorius C.A. Cytokeratins 5 and 17 maintain an aggressive epithelial state in basal-like breast cancer. Mol Cancer Res. 2022;20(9):1443–55. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-21-0866","ElFeky A., Saied E., Shawky H., Sadaka E. Prognostic value of basal markers (Epidermal Growth Factor Receptor «EGFR» and cytokeratin 5/6) expression in triple-negative invasive breast cancer. JPMA. 2023;73(4):161–6. DOI: 10.47391/JPMA.EGY-S4-33","Klayech Z., Moussa A., Souid M., Hadhri R., Miled S., Gabbouj S., et al. Prognostic significance of combining cytokeratin-19, E-cadherin and Ki-67 analysis in triple-negative breast cancer with basal-like and non-basal-like phenotype. Cancer Invest. 2024;42(9):769–81. DOI: 10.1080/07357907.2024.2416166","Zhang J., Xia Y., Zhou X., Yu H., Tan Y., Du Y., et al. Current landscape of personalized clinical treatments for triple-negative breast cancer. Front Pharmacol. 2022;13:977660. DOI: 10.3389/fphar.2022.977660","Morrison L., Okines A. Systemic therapy for metastatic triple negative breast cancer: current treatments and future directions. Cancers. 2023;15(15):3801. DOI: 10.3390/cancers15153801","Глазкова Е.В., Фролова М.А., Исраелян Э.Р. Возможности терапии метастатического тройного негативного рака молочной железы. Медицинский Совет. 2022;(9):201–6. DOI: 10.21518/2079-701X-2022-16-9-201-206","Sikov W.M., Berry D.A., Perou C.M., Singh B., Cirrincione C.T., Tolaney S.M., et al. Impact of the addition of carboplatin and/or bevacizumab to neoadjuvant once-per-week paclitaxel followed by dosedense doxorubicin and cyclophosphamide on pathologic complete response rates in stage II to III triple-negative breast cancer: CALGB 40603 (Alliance). J Clin Oncol. 2015;33(1):13–21. DOI: 10.1200/JCO.2014.57.0572","Schmid P., Adams S., Rugo H.S., Schneeweiss A., Barrios C.H., Iwata H., et al. Atezolizumab and nab-paclitaxel in advanced triplenegative breast cancer. New Engl J Med. 2018;379(22):2108–21. DOI: 10.1056/NEJMoa1809615","Cortes J., Cescon D.W., Rugo H.S., Nowecki Z., Im S.A., Yusof M.M., et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-355): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 clinical trial. Lancet. 2020;396(10265):1817–28. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)32531-9","Chai Y., Chen Y., Zhang D., Wei Y., Li Z., Li Q., et al. Homologous recombination deficiency (HRD) and BRCA 1/2 gene mutation for predicting the effect of platinum-based neoadjuvant chemotherapy of early-stage triple-negative breast cancer (TNBC): a systematic review and meta-analysis. J Personal Med. 2022;12(2):323. DOI: 10.3390/jpm12020323","Tutt A., Garber J., Kaufman B., Viale G., Fumagalli D., Rastogi P., et al. Adjuvant olaparib for patients with BRCA1- or BRCA2-mutated breast cancer. New Engl J Med. 2021;384(25):2394–405. DOI: 10.1056/NEJMoa2105215","Bidard F., Berger F., Arnedos M., Mouret-Reynier M., Trédan O., Sabatier R., et al. Clinical utility of ctDNA as a tool to detect triplenegative breast cancer relapses: The CUPCAKE trial. J Clin Oncol. 2024;42:1139. DOI: 10.1200/jco.2024.42.16_suppl.tps1139","Nel I., Herzog H., Aktas B. Combined analysis of disseminated tumor cells (DTCs) and circulating tumor DNA (ctDNA) in a patient suffering from triple negative breast cancer revealed elevated risk. Front Biosci. 2022;27(7):208. DOI: 10.31083/j.fbl2707208","Wang H., Wu J., Zhang Q., Hao J., Wang Y., Li Z., et al. A modified method to isolate circulating tumor cells and identify by a panel of gene mutations in lung cancer. Technol Cancer Res Treat. 2021;20:1533033821995275. DOI: 10.1177/1533033821995275","Lucci A., Hall C.S., Lodhi A.K., Bhattacharyya A., Anderson A.E., Xiao L., et al. Circulating tumour cells in non-metastatic breast cancer: a prospective study. Lancet Oncol. 2013;13(7):688–95. DOI: 10.1016/S1470-2045(12)70209-7","Liu M.C., Pitcher B.N., Mardis E.R., Davies S.R., Friedman P.N., Snider J., et al. Circulating tumor cell enumeration and characterization in metastatic triple-negative breast cancers from patients receiving chemotherapy plus atezolizumab. J Clin Oncol. 2019;37(15_suppl):1012. DOI: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.1012","Miller M.C., Manning H., Rossi G., Lemech C. Significance of circulating tumor cells in metastatic triple negative breast cancer patients within a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial: The TNT trial. Breast Cancer Res Treat. 2020;181(3):571–9. DOI: 10.1007/s10549-020-05635-1","Yi K., Wang X., Filippov S., Zhang H. Emerging ctDNA detection strategies in clinical cancer theranostics. Smart Medicine. 2023;2(4):e20230031. DOI: 10.1002/SMMD.20230031","Garcia-Murillas I., Schiavon G., Weigelt B., Ng C., Hrebien S., Cutts R.J., et al. Mutation tracking in circulating tumor DNA predicts relapse in early breast cancer. Sci Translat Med. 2015;7(302):302ra133. DOI: 10.1126/scitranslmed.aab0021","Riva F., Bidard F.C., Houy A., Saliou A., Madic J., Rampanou A., et al. Patient-specific circulating tumor DNA detection during neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer. Clin Chem. 2021;67(5):872–81. DOI: 10.1093/clinchem/hvaa346","Khan M., Du K., Ai M., Wang B., Lin J., Ren A., et al. PD-L1 expression as biomarker of efficacy of PD-1/PD-L1 checkpoint inhibitors in metastatic triple negative breast cancer: A systematic review and meta-analysis. Front Immunol. 2023;14:1060308. DOI: 10.3389/fimmu.2023.1060308","Uenaka N., Sato E., Horimoto Y., Kawai S., Asaoka M., Kaise H., et al. CD8-positive T-Cells are key immune cells for predicting the therapeutic effect of neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer. Anticancer Res. 2024;44(10):4525–36. DOI: 10.21873/anticanres.17281","Luen S., Salgado R., Dieci M., Vingiani A., Curigliano G., Curigliano G., et al. Prognostic implications of residual disease tumorinfiltrating lymphocytes and residual cancer burden in triple-negative breast cancer patients after neoadjuvant chemotherapy. Ann Oncol. 2019;30:236–42. DOI: 10.1093/annonc/mdy547","Eldib H., Nwanwene K., Kachynski Y., Wright T., Abdallah M., Kumar L., et al. Predicting pathological response in early-stage triplenegative breast cancer: Exploring the role of BRCA gene mutations—A retrospective single-institution study. J Clin Oncol. 2024;42:e12656. DOI: 10.1200/jco.2024.42.16_suppl.e12656","Liu S., Li Y., Yuan M., Song Q., Liu M. Correlation between the Warburg effect and progression of triple-negative breast cancer. Front Oncol. 2023;12:1060495. DOI: 10.3389/fonc.2022.1060495","Xu J., Shen H., Zhu Z., Tang J. Lactate-induced lactylation circularly regulates glucose metabolism enzymes in breast cancer.. J Clin Oncol. 2023;41:e13092. DOI: 10.1200/jco.2023.41.16_suppl.e13092","Malhotra G., Gattani R.G., Shinde R.K., Gianchandani S.G., Nayak K., Salwan A. Significance of serum lactate dehydrogenase as a prognostic marker and outcome predictor in patients with breast cancer. Cureus. 2024;16(3):e55932. DOI: 10.7759/cureus.55932","Sicklick J., Kato S., Okamura R., Schwaederlé M., Hahn M., Williams C., et al. Molecular profiling of cancer patients enables personalized combination therapy: the I-PREDICT study. Nature Med. 2019;25:744–50. DOI: 10.1038/s41591-019-0407-5","Fischer C.G., Pallavajjala A., Jiang L., Anagnostou V., Tao J., Adams E., et al. Artificial intelligence-assisted serial analysis of clinical cancer genomics data identifies changing treatment recommendations and therapeutic targets. Clin Cancer Res. 2022;2(11):2361–72. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-21-4061","Rezayi S., Niakan Kalhori S.R., Saeedi S. Effectiveness of artificial intelligence for personalized medicine in neoplasms: a systematic review. Biomed Res Int. 2022;2022:7842566. DOI: 10.1155/2022/7842566","Ahmed H., Hamad S., Shedeed H., Hussein A. Enhanced deep learning model for personalized cancer treatment. IEEE Access. 2022;10:106050–8. DOI: 10.1109/ACCESS.2022.3209285","Amoroso N., Pomarico D., Fanizzi A., Didonna V., Giotta F., Forgia D., et al. A roadmap towards breast cancer therapies supported by explainable artificial intelligence. Applied Sci. 2021;11:4881. DOI: 10.3390/APP11114881"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/8925"],"dc.date.accessioned_dt":"2025-07-09T13:58:58Z","dc.date.accessioned":["2025-07-09T13:58:58Z"],"dc.date.available":["2025-07-09T13:58:58Z"],"publication_grp":["123456789/8925"],"bi_4_dis_filter":["иммунотерапия\n|||\nиммунотерапия","triple-negative breast cancer\n|||\ntriple-negative breast cancer","предиктивные маркеры\n|||\nпредиктивные маркеры","immunotherapy\n|||\nimmunotherapy","персонализированная медицина\n|||\nперсонализированная медицина","personalized medicine\n|||\npersonalized medicine","молекулярное профилирование\n|||\nмолекулярное профилирование","artificial intelligence\n|||\nartificial intelligence","трижды негативный рак молочной железы\n|||\nтрижды негативный рак молочной железы","прогностические маркеры\n|||\nпрогностические маркеры","molecular profiling\n|||\nmolecular profiling","искусственный интеллект\n|||\nискусственный интеллект","prognostic and predictive biomarkers\n|||\nprognostic and predictive biomarkers"],"bi_4_dis_partial":["triple-negative breast cancer","молекулярное профилирование","прогностические маркеры","prognostic and predictive biomarkers","artificial intelligence","personalized medicine","искусственный интеллект","предиктивные маркеры","immunotherapy","трижды негативный рак молочной железы","иммунотерапия","персонализированная медицина","molecular profiling"],"bi_4_dis_value_filter":["triple-negative breast cancer","молекулярное профилирование","прогностические маркеры","prognostic and predictive biomarkers","artificial intelligence","personalized medicine","искусственный интеллект","предиктивные маркеры","immunotherapy","трижды негативный рак молочной железы","иммунотерапия","персонализированная медицина","molecular profiling"],"bi_sort_1_sort":"multifactorial analysis of prognostic and predictive biomarkers in triple negative breast cancer patients","bi_sort_3_sort":"2025-07-09T13:58:58Z","read":["g0"],"_version_":1837178068783857664},{"SolrIndexer.lastIndexed":"2025-07-09T13:58:59.675Z","search.uniqueid":"2-8038","search.resourcetype":2,"search.resourceid":8038,"handle":"123456789/8927","location":["m195","l687"],"location.comm":["195"],"location.coll":["687"],"withdrawn":"false","discoverable":"true","dc.doi":["10.24060/2076-3093-2025-15-2-64-74"],"dc.abstract":["This article analyzes 63 scientific works dedicated to the diagnosis of peripheral lung lesions (PLL). The differential diagnosis of PLL poses challenges due to the diversity of underlying pathologies, which may include tuberculoma, cancer, and benign tumors. The absence of a unified diagnostic algorithm often necessitates surgical intervention. Non-invasive methods, including radiography, computed tomography (CT), positron emission tomography (PET), and sputum analysis, exhibit limited diagnostic yield, particularly for small lesions. The combination of fiberoptic bronchoscopy with endoscopic ultrasound (EUS) and transthoracic biopsy enhances diagnostic accuracy; however, they carry risks such as pneumothorax. Video-assisted thoracoscopic surgery (VATS) is an effective modality when biopsies are inconclusive, especially for lesions of less than 3 cm. It ensures high diagnostic accuracy and reduces hospitalization duration. Videoassisted thoracoscopic biopsy offers diagnostic accuracy comparable to that of open biopsy, while exhibiting reduced invasiveness. Conventional thoracotomy remains indicated for large or hard-to-reach lesions. It is recommended that a comprehensive approach combining CT, characterized by high informative value, and PET scan, characterized by high sensitivity and specificity for nodules >10 mm, with invasive methods be used. VATS proves effective for lesions below 3 cm, while thoracotomy is applied to large lesions. An individualized approach remains essential for optimal diagnosis. Despite the advancements, the challenge of differential diagnosis persists.
","В статье проанализированы 63 научные работы, посвященные диагностике периферических образований легкого (ПОЛ). Дифференциальная диагностика ПОЛ затруднена разнообразием патологий (туберкулома, рак, доброкачественные опухоли) и отсутствием единого алгоритма, часто требующего хирургического вмешательства. Неинвазивные методы (рентгенография, компьютерная томография, позитронно-эмиссионная томография, анализ мокроты) ограниченны, особенно при малых образованиях. Фибробронхоскопия с эндоскопическим ультразвуковым исследованием и трансторакальная биопсия повышают точность диагностики, но связаны с риском пневмоторакса. Видеоторакоскопическая хирургия эффективна при неинформативности биопсии, особенно для образований менее 3 см, обеспечивая высокую точность и сокращение сроков госпитализации. Видеоассистированная торакоскопическая биопсия сопоставима с открытой биопсией по точности, но менее травматична. Традиционная торакотомия применяется при крупных или труднодоступных образованиях. Необходим комплексный подход, сочетающий компьютерную томографию (высокая информативность), позитронно-эмиссионную томографию (высокая чувствительность и специфичность для узлов >10 мм) и инвазивные методы. Видеоторакоскопическая хирургия эффективна для образований менее 3 см, торакотомия — для крупных образований. Оптимальная диагностика требует индивидуального подхода. Сохраняется проблема дифференциальной диагностики.
"],"dc.abstract.en":["This article analyzes 63 scientific works dedicated to the diagnosis of peripheral lung lesions (PLL). The differential diagnosis of PLL poses challenges due to the diversity of underlying pathologies, which may include tuberculoma, cancer, and benign tumors. The absence of a unified diagnostic algorithm often necessitates surgical intervention. Non-invasive methods, including radiography, computed tomography (CT), positron emission tomography (PET), and sputum analysis, exhibit limited diagnostic yield, particularly for small lesions. The combination of fiberoptic bronchoscopy with endoscopic ultrasound (EUS) and transthoracic biopsy enhances diagnostic accuracy; however, they carry risks such as pneumothorax. Video-assisted thoracoscopic surgery (VATS) is an effective modality when biopsies are inconclusive, especially for lesions of less than 3 cm. It ensures high diagnostic accuracy and reduces hospitalization duration. Videoassisted thoracoscopic biopsy offers diagnostic accuracy comparable to that of open biopsy, while exhibiting reduced invasiveness. Conventional thoracotomy remains indicated for large or hard-to-reach lesions. It is recommended that a comprehensive approach combining CT, characterized by high informative value, and PET scan, characterized by high sensitivity and specificity for nodules >10 mm, with invasive methods be used. VATS proves effective for lesions below 3 cm, while thoracotomy is applied to large lesions. An individualized approach remains essential for optimal diagnosis. Despite the advancements, the challenge of differential diagnosis persists.
"],"subject":["lung neoplasms","video-assisted thoracoscopy","thoracotomy","transthoracic biopsy","computed tomography","differential diagnosis","bronchoscopy","radial endobronchial ultrasound","video-assisted thoracoscopic surgery","легких новообразования","видеоторакоскопия","торакотомия","трансторакальная биопсия","компьютерная томография","дифференциальная диагностика","бронхоскопия","радиальная эндобронхиальная ультрасонография","видеоторакоскопическая хирургия"],"subject_keyword":["lung neoplasms","lung neoplasms","video-assisted thoracoscopy","video-assisted thoracoscopy","thoracotomy","thoracotomy","transthoracic biopsy","transthoracic biopsy","computed tomography","computed tomography","differential diagnosis","differential diagnosis","bronchoscopy","bronchoscopy","radial endobronchial ultrasound","radial endobronchial ultrasound","video-assisted thoracoscopic surgery","video-assisted thoracoscopic surgery","легких новообразования","легких новообразования","видеоторакоскопия","видеоторакоскопия","торакотомия","торакотомия","трансторакальная биопсия","трансторакальная биопсия","компьютерная томография","компьютерная томография","дифференциальная диагностика","дифференциальная диагностика","бронхоскопия","бронхоскопия","радиальная эндобронхиальная ультрасонография","радиальная эндобронхиальная ультрасонография","видеоторакоскопическая хирургия","видеоторакоскопическая хирургия"],"subject_ac":["lung neoplasms\n|||\nlung neoplasms","video-assisted thoracoscopy\n|||\nvideo-assisted thoracoscopy","thoracotomy\n|||\nthoracotomy","transthoracic biopsy\n|||\ntransthoracic biopsy","computed tomography\n|||\ncomputed tomography","differential diagnosis\n|||\ndifferential diagnosis","bronchoscopy\n|||\nbronchoscopy","radial endobronchial ultrasound\n|||\nradial endobronchial ultrasound","video-assisted thoracoscopic surgery\n|||\nvideo-assisted thoracoscopic surgery","легких новообразования\n|||\nлегких новообразования","видеоторакоскопия\n|||\nвидеоторакоскопия","торакотомия\n|||\nторакотомия","трансторакальная биопсия\n|||\nтрансторакальная биопсия","компьютерная томография\n|||\nкомпьютерная томография","дифференциальная диагностика\n|||\nдифференциальная диагностика","бронхоскопия\n|||\nбронхоскопия","радиальная эндобронхиальная ультрасонография\n|||\nрадиальная эндобронхиальная ультрасонография","видеоторакоскопическая хирургия\n|||\nвидеоторакоскопическая хирургия"],"subject_tax_0_filter":["lung neoplasms\n|||\nlung neoplasms","video-assisted thoracoscopy\n|||\nvideo-assisted thoracoscopy","thoracotomy\n|||\nthoracotomy","transthoracic biopsy\n|||\ntransthoracic biopsy","computed tomography\n|||\ncomputed tomography","differential diagnosis\n|||\ndifferential diagnosis","bronchoscopy\n|||\nbronchoscopy","radial endobronchial ultrasound\n|||\nradial endobronchial ultrasound","video-assisted thoracoscopic surgery\n|||\nvideo-assisted thoracoscopic surgery","легких новообразования\n|||\nлегких новообразования","видеоторакоскопия\n|||\nвидеоторакоскопия","торакотомия\n|||\nторакотомия","трансторакальная биопсия\n|||\nтрансторакальная биопсия","компьютерная томография\n|||\nкомпьютерная томография","дифференциальная диагностика\n|||\nдифференциальная диагностика","бронхоскопия\n|||\nбронхоскопия","радиальная эндобронхиальная ультрасонография\n|||\nрадиальная эндобронхиальная ультрасонография","видеоторакоскопическая хирургия\n|||\nвидеоторакоскопическая хирургия"],"subject_filter":["lung neoplasms\n|||\nlung neoplasms","video-assisted thoracoscopy\n|||\nvideo-assisted thoracoscopy","thoracotomy\n|||\nthoracotomy","transthoracic biopsy\n|||\ntransthoracic biopsy","computed tomography\n|||\ncomputed tomography","differential diagnosis\n|||\ndifferential diagnosis","bronchoscopy\n|||\nbronchoscopy","radial endobronchial ultrasound\n|||\nradial endobronchial ultrasound","video-assisted thoracoscopic surgery\n|||\nvideo-assisted thoracoscopic surgery","легких новообразования\n|||\nлегких новообразования","видеоторакоскопия\n|||\nвидеоторакоскопия","торакотомия\n|||\nторакотомия","трансторакальная биопсия\n|||\nтрансторакальная биопсия","компьютерная томография\n|||\nкомпьютерная томография","дифференциальная диагностика\n|||\nдифференциальная диагностика","бронхоскопия\n|||\nбронхоскопия","радиальная эндобронхиальная ультрасонография\n|||\nрадиальная эндобронхиальная ультрасонография","видеоторакоскопическая хирургия\n|||\nвидеоторакоскопическая хирургия"],"dc.subject_mlt":["lung neoplasms","video-assisted thoracoscopy","thoracotomy","transthoracic biopsy","computed tomography","differential diagnosis","bronchoscopy","radial endobronchial ultrasound","video-assisted thoracoscopic surgery","легких новообразования","видеоторакоскопия","торакотомия","трансторакальная биопсия","компьютерная томография","дифференциальная диагностика","бронхоскопия","радиальная эндобронхиальная ультрасонография","видеоторакоскопическая хирургия"],"dc.subject":["lung neoplasms","video-assisted thoracoscopy","thoracotomy","transthoracic biopsy","computed tomography","differential diagnosis","bronchoscopy","radial endobronchial ultrasound","video-assisted thoracoscopic surgery","легких новообразования","видеоторакоскопия","торакотомия","трансторакальная биопсия","компьютерная томография","дифференциальная диагностика","бронхоскопия","радиальная эндобронхиальная ультрасонография","видеоторакоскопическая хирургия"],"dc.subject.en":["lung neoplasms","video-assisted thoracoscopy","thoracotomy","transthoracic biopsy","computed tomography","differential diagnosis","bronchoscopy","radial endobronchial ultrasound","video-assisted thoracoscopic surgery"],"title":["Differential Diagnosis of Peripheral Lung Lesions: Capabilities and Limitations of Current Methods","Дифференциальная диагностика периферического образования легкого: обзор возможностей и ограничений современных методов"],"title_keyword":["Differential Diagnosis of Peripheral Lung Lesions: Capabilities and Limitations of Current Methods","Дифференциальная диагностика периферического образования легкого: обзор возможностей и ограничений современных методов"],"title_ac":["differential diagnosis of peripheral lung lesions: capabilities and limitations of current methods\n|||\nDifferential Diagnosis of Peripheral Lung Lesions: Capabilities and Limitations of Current Methods","дифференциальная диагностика периферического образования легкого: обзор возможностей и ограничений современных методов\n|||\nДифференциальная диагностика периферического образования легкого: обзор возможностей и ограничений современных методов"],"dc.title_sort":"Differential Diagnosis of Peripheral Lung Lesions: Capabilities and Limitations of Current Methods","dc.title_hl":["Differential Diagnosis of Peripheral Lung Lesions: Capabilities and Limitations of Current Methods","Дифференциальная диагностика периферического образования легкого: обзор возможностей и ограничений современных методов"],"dc.title_mlt":["Differential Diagnosis of Peripheral Lung Lesions: Capabilities and Limitations of Current Methods","Дифференциальная диагностика периферического образования легкого: обзор возможностей и ограничений современных методов"],"dc.title":["Differential Diagnosis of Peripheral Lung Lesions: Capabilities and Limitations of Current Methods","Дифференциальная диагностика периферического образования легкого: обзор возможностей и ограничений современных методов"],"dc.title_stored":["Differential Diagnosis of Peripheral Lung Lesions: Capabilities and Limitations of Current Methods\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nen","Дифференциальная диагностика периферического образования легкого: обзор возможностей и ограничений современных методов\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nru"],"dc.title.en":["Differential Diagnosis of Peripheral Lung Lesions: Capabilities and Limitations of Current Methods"],"dc.abstract.ru":["В статье проанализированы 63 научные работы, посвященные диагностике периферических образований легкого (ПОЛ). Дифференциальная диагностика ПОЛ затруднена разнообразием патологий (туберкулома, рак, доброкачественные опухоли) и отсутствием единого алгоритма, часто требующего хирургического вмешательства. Неинвазивные методы (рентгенография, компьютерная томография, позитронно-эмиссионная томография, анализ мокроты) ограниченны, особенно при малых образованиях. Фибробронхоскопия с эндоскопическим ультразвуковым исследованием и трансторакальная биопсия повышают точность диагностики, но связаны с риском пневмоторакса. Видеоторакоскопическая хирургия эффективна при неинформативности биопсии, особенно для образований менее 3 см, обеспечивая высокую точность и сокращение сроков госпитализации. Видеоассистированная торакоскопическая биопсия сопоставима с открытой биопсией по точности, но менее травматична. Традиционная торакотомия применяется при крупных или труднодоступных образованиях. Необходим комплексный подход, сочетающий компьютерную томографию (высокая информативность), позитронно-эмиссионную томографию (высокая чувствительность и специфичность для узлов >10 мм) и инвазивные методы. Видеоторакоскопическая хирургия эффективна для образований менее 3 см, торакотомия — для крупных образований. Оптимальная диагностика требует индивидуального подхода. Сохраняется проблема дифференциальной диагностики.
"],"dc.fullRISC":["ВВЕДЕНИЕ\nПериферическое образование легкого (ПОЛ) определяется как патологическое затемнение округлой или\nовальной тени на фоне неизмененной легочной ткани\n[1]. В большинстве случаев приходится проводить дифференциальную диагностику периферических образований легких между туберкуломой, периферическим\nраком легкого и доброкачественной опухолью. Проведен анализ научной литературы, включая зарубежные\nи российские источники. Основу зарубежных публикаций составили статьи, размещенные на платформах\nPubMed, eLibrary и CyberLeninka. Поиск осуществлялся\nпо ключевым словам: peripheral lung formation, rounded\nlung formations, VATS in the diagnosis of peripheral\nformations, bronchoscopy in the diagnosis of peripheral\nformations, surgical diagnosis of peripheral formations in\nthe lungs.\nДиагностика периферических образований в легких\n(ПОЛ) — тема, широко освещенная в медицинской\nлитературе, однако единого алгоритма действий при\nих обнаружении до сих пор не выработано. Окончательный диагноз часто устанавливается только после хирургического вмешательства, что подчеркивает\nсложность дифференциальной диагностики на дооперационном этапе [2].\nВ большинстве случаев при выявлении ПОЛ необходимо дифференцировать туберкулому, периферический\nрак легкого и доброкачественные опухоли [3]. Определение оптимальной последовательности диагностических методов и рациональной тактики ведения таких\nпациентов, с акцентом на исключение туберкулеза,\nостается актуальной задачей. Важно отметить, что туберкулез и рак легких могут сосуществовать в одной\nи той же легочной ткани или проявляться как отдельные заболевания, что затрудняет диагностику. Для обоих состояний характерны поражение легочной паренхимы, широкое распространение, часто бессимптомное\nтечение и развитие хронического воспаления с изменениями в иммунном ответе.\nПо данным Всемирной организации здравоохранения\n(ВОЗ), около трети населения земного шара инфицировано микобактериями туберкулеза. Ежегодно туберкулезом заболевают около 10 миллионов человек\nи 1,2 миллиона человек умирают от этой инфекции.\nСреди впервые выявленных случаев туберкулеза легких туберкуломы составляют 3–5 % [4, 5]. Особый интерес представляют пациенты с диагнозом «туберкулома\nлегкого», классифицируемые по кодам Международной\nклассификации болезней (МКБ): А16.0 — туберкулез\nлегких при отрицательных результатах бактериологических и гистологических исследований и А16.1 — туберкулез легких без проведения бактериологических\nи гистологических исследований. Этим пациентам,\nу которых не выявляется устойчивость к противотуберкулезным препаратам, назначается противотуберкулезная химиотерапия, аналогичная схеме лечения\nлекарственно-чувствительного туберкулеза, несмотря\nна то что этиология заболевания остается не до конца\nустановленной. Несмотря на общую тенденцию к снижению заболеваемости туберкулезом, наблюдается рост\nчисла пациентов, выделяющих микобактерии с множественной (МЛУ) или широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ) [6, 7]. В 2017 году в России доля пациентов с МЛУ среди бактериовыделителей достигла 59,0 %,\nа в Северо-Западном федеральном округе — 60,8 % [8].\nДоля абацилированных больных от числа пациентов\nс бактериовыделением в 2018 году составила 51,3 % [9].\nЭти данные подчеркивают необходимость точной диагностики и своевременного назначения адекватной терапии для улучшения исходов лечения [9].\nСогласно клиническим рекомендациям рак легкого занимает первое место по распространенности среди всех\nзлокачественных новообразований у мужчин в России.\nПо уровню смертности это заболевание лидирует как\nсреди мужчин, так и среди женщин в мире [10]. Таким\nобразом, точное определение причины периферического образования в легких представляет собой критическую задачу для специалистов в области неинвазивной\nи инвазивной диагностики, при этом первоочередной\nзадачей является исключение злокачественного процесса и туберкулезной инфекции [11].\nНеинвазивные методы диагностики\nК неинвазивным методам диагностики периферических образований легких относятся рентгенография,\nкомпьютерная томография (КТ), позитронно-эмиссионная томография в сочетании с КТ (ПЭТ-КТ), а также\nанализ мокроты, каждый из которых имеет свои преимущества и ограничения [12].\nДля диагностики мокроту направляют на стандартное\nцитологическое и микроскопическое исследование.\nОднако, согласно мнению ряда авторов, при размере\nобразования до 2 см цитологический анализ мокроты\nв большинстве случаев оказывается недостаточно информативным и дает отрицательный результат, что затрудняет раннюю диагностику небольших периферических образований [13].\nИнтраоперационная морфологическая диагностика\nимеет существенное значение, особенно в тех случаях, когда предоперационное морфологическое подтверждение диагноза отсутствует. Важно учитывать,\nчто, согласно исследованиям, в 2,9 % случаев возможны\nрасхождения между цитологическими и гистологическими заключениями, что связано с недостаточной информативностью материала (гистологического — 1,7 %,\nцитологического — 1,2 %) [14]. Помимо этого, расхождения между цитологическими заключениями и клиническими диагнозами могут достигать 5,7 %, причем\nчаще всего это наблюдается при подозрении на туберкулез (4,0 %), который в итоге оказывается карциномой\n(1,7 %) или хроническим воспалением (2,3 %). В случаях\nклинического диагноза «карцинома легкого» несовпадения с морфологическими результатами фиксируются\nв 1,7 % случаев, с изменением диагноза на туберкулез\nв 1,2 % случаев [15]. В медицинской литературе описан даже случай одновременного наличия туберкулеза\nи карциномы легкого, что подчеркивает важность всесторонней оценки клинической картины и проведения\nтщательной дифференциальной диагностики. При\nнебольших размерах образований (0,5–2 см) допускается удаление образования без предварительной морфологической верификации, при этом выбор оперативного доступа определяется размером и количеством\nобразований. При обнаружении одиночной опухоли\nразмером менее 0,5 см рекомендуется динамическое\nнаблюдение с контрольной КТ через 3, 6, и 12 месяцев\n[16] для оценки динамики роста и изменения характеристик образования.\nРентгенологические методы исследования, безусловно,\nзанимают важное место в диагностике периферических образований легких (ПОЛ) [17], однако следует\nучитывать, что они предоставляют лишь косвенную\nинформацию о наличии или отсутствии заболевания.\nИными словами, рентгеновский снимок не всегда позволяет однозначно установить природу образования,\nа лишь указывает на его наличие. Сложности, возникающие при интерпретации рентгеновских снимков, обусловлены сложной анатомией органов грудной клетки\nи неизбежным наложением различных анатомических\nструктур, таких как ребра, сосуды и средостение. Это,\nк сожалению, может приводить к субъективным ошибкам при диагностике ПОЛ [18–22], поскольку врачрентгенолог должен учитывать множество факторов\nи опираться на свой опыт.\nАнализ данных, представленных различными авторами, показывает, что точный диагноз с использованием\nрентгеновской томографии был установлен лишь в 71 %\nслучаев из 881 исследования. Этот факт подчеркивает\nнеобходимость использования более современных\nи точных методов визуализации. При этом информативность спиральной компьютерной томографии\n(СКТ) оказалась значительно выше и составила 94,3 %\nсреди 374 пациентов, что говорит о большей точности\nи информативности КТ в диагностике заболеваний легких [23]. Таким образом, КТ позволяет получить более\nдетальную информацию о структуре легочной ткани\nи характере патологического процесса.\nВажно отметить, что периферический рак легкого чаще\nвсего локализуется в верхушечных и задних сегментах верхних долей, а также в верхушечных сегментах\nнижних долей (в 78,9 % случаев) на фоне поствоспалительных или возрастных изменений легочного рисунка (74,7 %) [24]. Это может затруднять своевременную диагностику, поскольку опухоль маскируется под\nдругие патологические изменения. При стандартной\nКТ-методике исследования для периферического рака\nлегкого размером до 3,0 см характерны следующие признаки: образование шаровидной (59,1 %) или овоидной\n(32,3 %) формы с контурами, имеющими спикулообразные (45,2 %) или мелкобугристые (30,6 %) очертания,\nпреимущественно однородной структуры (75,8 %) [25].\nПеречисленные признаки, однако, не являются строго\nспецифичными для рака легкого и могут встречаться\nпри других заболеваниях.\nВ отличие от злокачественных новообразований, для\nдоброкачественных образований при стандартной КТметодике характерны следующие признаки: образование шаровидной формы (83,3 %) с четкими, ровными\n(77,8 %) или мелкобугристыми (22,2 %) контурами,\nчаще неоднородной структуры (77,8 %) [26]. Четкие\nи ровные контуры образования обычно свидетельствуют о его доброкачественном характере.\nОдним из наиболее типичных заболеваний, формирующих ПОЛ, является туберкулома. Наиболее типичные\nКТ-признаки туберкуломы: образование шаровидной формы (76,9 %) с четкими и ровными контурами\n(84,6 %), неоднородной структуры (92,3 %) [27]. Однако\nважно помнить, что данные КТ-признаки не являются абсолютно специфичными и требуют комплексной\nоценки с учетом клинических данных и результатов\nдругих методов исследования [28], таких как микробиологическое исследование мокроты и результаты\nбронхоскопии.\nВ последние годы активно развиваются системы автоматизированной диагностики, позволяющие повысить\nточность и эффективность выявления рака легкого.\nСогласно данным зарубежных исследований, системы автоматизированной диагностики демонстрируют\nуспешные результаты в классификации раковых узлов\nв легких, размер которых варьирует от 2 до 30 мм. Результаты этих исследований показали общую точность\nметода на уровне 82 %, при этом чувствительность составила 90,90 %, а специфичность — 73,91 % [29, 30].\nЭто говорит о значительном потенциале использования автоматизированных систем в качестве вспомогательного инструмента для радиологов при анализе\nКТ-изображений и выявлении злокачественных новообразований [31, 32]. Внедрение этих систем в клиническую практику может способствовать раннему выявлению рака легкого и улучшению результатов лечения.\nПри оценке первичной опухоли использование интегрированных ПЭТ/КТ-томографов позволяет повысить\nточность выявления опухоли, инфильтрации грудной\nстенки и средостения по сравнению с использованием\nтолько ПЭТ. Однако, несмотря на это, дополнительная\nценность ПЭТ/КТ для определения стадии опухоли (Т)\nостается ограниченной в сравнении с КТ, так как КТ\nпозволяет более точно оценивать как размер опухоли,\nтак и степень инфильтрации соседних структур [33,\n34]. Таким образом, КТ остается важным методом для\nоценки локального распространения опухолевого процесса [35].\nПЭТ (позитронно-эмиссионная томография) считается\nодним из наиболее эффективных неинвазивных методов для дифференциальной диагностики образований\nв легких. Этот метод демонстрирует высокую чувствительность (93–97 %) и специфичность (77–78 %) при\nвыявлении и дифференциации узловых образований\nв легких, размер которых превышает 10 мм [36]. Высокая чувствительность и специфичность ПЭТ делают\nего ценным инструментом для исключения злокачественного процесса при обнаружении периферических\nобразований в легких [37].\nОдним из ключевых ограничений ПЭТ является сложность точного определения локализации выявленных\nпатологических изменений, а также невозможность\nоценки взаимного расположения опухоли с окружающими органами и тканями [38, 39]. Это связано с относительно низким пространственным разрешением\nПЭТ по сравнению с КТ [40].По данным зарубежных авторов, ПЭТ/КТ полезна для\nоценки различных аспектов инфекции, в том числе\nи туберкулеза. 18F-ФДГ-ПЭТ/КТ помогает в диагностике туберкулеза и может помочь подтвердить диагноз\nтуберкулеза на ранней стадии путем выявления места\nбиопсии у пациентов с подозрением на туберкулез [41].\nТаким образом, ПЭТ/КТ может быть использована для\nвыбора оптимального места для взятия биопсии и повышения вероятности получения диагностически значимого материала [42].\nСогласно данным исследований, при проведении фибробронхоскопии с браш-биопсией под рентгеновским\nконтролем у 37 пациентов с периферическим раком\nлегкого морфологический диагноз был подтвержден\nу 17 человек, что составляет 45,9 % [43]. Эти результаты\nподчеркивают, что фибробронхоскопия, хотя и является важным диагностическим методом, не всегда позволяет получить однозначный морфологический диагноз при периферическом раке легкого. Авторы в своей\nработе отмечают, что результативность фибробронхоскопии достигает 68,4 %, однако подчеркивают, что она\nнапрямую зависит от локализации и размера опухоли,\nчто подчеркивает важность правильного выбора метода диагностики в зависимости от индивидуальных\nхарактеристик новообразования [44]. Таким образом,\nвыбор оптимального диагностического подхода должен основываться на тщательной оценке клинической\nситуации и характеристик опухоли.\nПри исследовании пациентов с ПОЛ во время фибробронхоскопии неизмененная слизистая бронхов была\nобнаружена только у 87 больных, что составляет 37,7 %.\nЭто свидетельствует о том, что у большинства пациентов с периферическими образованиями легких имеются сопутствующие изменения слизистой бронхов.\nУ 107 пациентов, что соответствует 46,3 %, были выявлены признаки различных форм хронического бронхита, а у 25 пациентов (10,8 %) обнаружены атрофические\nизменения бронхов. В другом исследовании, проведенном у 71 пациента, у всех наблюдался диффузный\nдвусторонний атрофический бронхит, что указывает\nна высокую распространенность сопутствующей бронхолегочной патологии у пациентов с периферическими\nобразованиями легких [45]. Наличие сопутствующей\nбронхолегочной патологии может затруднять диагностику и влиять на результаты биопсии.\nЧрезбронхиальная биопсия легкого (ЧББЛ) — важный\nи широко используемый метод диагностики заболеваний легких, позволяющий получить образцы легочной\nткани для гистологического исследования. Впервые\nэтот метод был использован H. A. Andersen и коллегами в 1965 году, и с тех пор он претерпел значительные\nусовершенствования. В последующем исследовании,\nохватившем 939 пациентов, применив гибкие эндоскопы, достигли информативности до 82 %. Это свидетельствует о высокой диагностической ценности ЧББЛ при\nразличных заболеваниях легких. Однако ЧББЛ противопоказана при некорригируемой коагулопатии, аритмии, ишемии миокарда, тяжелом бронхоспазме и тромбоцитопении (менее 50×10 9/л). Необходимо строго\nсоблюдать противопоказания к ЧББЛ для предотвращения серьезных осложнений. Для минимизации риска\nпневмоторакса, который является одним из наиболее\nраспространенных осложнений, большинство специалистов рекомендуют проводить ЧББЛ под рентгеноскопическим контролем. Исследование P. G. Simpson\nи коллег показало, что такой контроль снижает частоту\nпневмоторакса с 2,9 до 1,8 %, однако не влияет на информативность процедуры при диагностике патологических образований в легких [46].\nВ качестве перспективного метода диагностики рассматривается бронхоскопия с использованием радиальной эндобронхиальной ультрасонографии (рЭБУСнавигация). Этот метод позволяет точно определить\nлокализацию патологического очага, даже если он\nне визуализируется при обычной бронхоскопии, и выполнить прицельную биопсию, что повышает вероятность получения диагностически значимого материала.\nИсследования показывают, что применение рЭБУС-навигации значительно повышает диагностическую ценность бронхобиопсий при туберкулезе, демонстрируя\nрезультаты в 77,6–80,8 % по сравнению с 35,6–58,5 %\nпри традиционной биопсии. Это свидетельствует о том,\nчто рЭБУС-навигация может значительно улучшить\nдиагностику туберкулеза легких. Доказано, что применение рЭБУС-навигации при бронхоскопической биопсии у пациентов с туберкулезными поражениями легких статистически значимо улучшает этиологическую\nдиагностику. Эффективность подтверждения диагноза\nтуберкулеза и микобактериоза на основе материала\nбронхобиопсии составила 67,1 и 61,9 % соответственно.\nрЭБУС-навигация увеличивает общую диагностическую эффективность до 81,9 %, в то время как классическая бронхобиопсия обеспечивает 50,7 % [47].\nИспользование эндобронхиального ультразвукового\nисследования (ЭБУС) позволило визуализировать и локализовать патологическое образование, после чего\nпровести щипцовую и браш-биопсию у 100 из 114 пациентов. Это свидетельствует о высокой эффективности ЭБУС в визуализации периферических образований легких. У 14 пациентов выявить опухолевый очаг\nс помощью ультразвукового исследования не удалось,\nчто свидетельствует об ограничениях метода в некоторых клинических ситуациях, например при очень\nмаленьких или глубоко расположенных образованиях.\nЗабор материала для цитологического исследования\n(аспирация и браш-биопсия) был выполнен у 100 пациентов. Щипцовая биопсия проведена у 63 из 100 больных. Гистологическая верификация диагноза была\nполучена у 46 из 63 пациентов. В целом морфологическое подтверждение диагноза достигнуто у 88 (88 %)\nиз 100 пациентов, что демонстрирует высокую эффективность ЭБУС в диагностике периферических образований легких. Таким образом, ЭБУС является ценным\nинструментом для диагностики ПОЛ [48].\nКлючевым препятствием для бронхологической верификации является необходимость выполнения биопсий в условиях отсутствия прямой визуализации, что\nобусловлено экстрапросветной локализацией периферического образования легкого (ПОЛ) [49]. В связи\nс этим проведение биопсии «вслепую» может приводить к получению недиагностического материала. Как\nследствие, прецизионные трансбронхиальные биопсии\nтребуют применения адъювантных навигационных\nметодик, направленных на определение пространственного соотношения между бронхиальным деревом\nи целевым ПОЛ. Использование таких навигационных\nметодик позволяет повысить точность биопсии и увеличить вероятность получения диагностически значимого материала, что в конечном итоге улучшает результаты диагностики и лечения пациентов [50].\nТрансторакальная биопсия\nВ отечественной и зарубежной литературе подробно\nописаны различные методики выполнения трансторакальной биопсии легкого, каждая из которых имеет\nсвои особенности и преимущества, что позволяет выбрать оптимальный подход в зависимости от конкретной клинической ситуации. К этим методикам относятся проведение процедуры под контролем рентгена,\nультразвука (УЗИ) и компьютерной томографии (КТ).\nСогласно данным исследований, информативность\nтрансторакальной аспирационной биопсии под рентгенологическим контролем составляет 86 %, тогда как\nпри использовании КТ-контроля этот показатель возрастает до 94,5 % [51]. Этот факт свидетельствует о более высокой точности КТ-контроля при проведении\nданной процедуры, поскольку КТ позволяет получить\nболее детальное изображение легочной ткани и точно\nнаправить иглу к целевому образованию. Однако процедура может сопровождаться осложнениями, которые\nнаблюдаются в 11 % случаев, причем наиболее частым\nиз них является пневмоторакс, что требует тщательного мониторинга состояния пациента после проведения\nбиопсии [52]. Пневмоторакс может привести к дыхательной недостаточности и потребовать немедленной\nмедицинской помощи.\nАвторы в своих исследованиях отмечают, что общая\nрезультативность трансторакальных биопсий достигает 90 %, что подтверждает ее высокую диагностическую\nценность, при этом эффективность метода составляет\n86 % при рентгенологическом контроле и 95 % при КТконтроле, что вновь указывает на преимущество КТконтроля. Преимущество КТ-контроля заключается\nв возможности визуализации небольших образований\nи более точном наведении иглы. При использовании\nультразвукового контроля информативность биопсии\nдостигает 97,8 % у пациентов с субплевральным расположением патологического очага, что делает УЗИ методом выбора в данной клинической ситуации [53]. УЗИ\nособенно эффективно для визуализации образований,\nрасположенных близко к плевре и имеющих жидкостное содержимое.\nОсложнения при трансторакальной пункционной биопсии встречаются достаточно часто и требуют внимательного отношения к выбору метода и технике проведения процедуры, а также тщательной подготовки\nпациента. Например, в одном из исследований пневмоторакс был зафиксирован у 16 % из 57 пациентов, причем 6 % из них потребовалось активное дренирование,\nчто подчеркивает потенциальную серьезность данного\nосложнения. В другом исследовании, где применялся\nультразвуковой контроль, окончательный диагноз был\nустановлен у 95 % пациентов (147 из 155). Пневмоторакс наблюдался у 1,3 % пациентов (2 случая), причем\nодному из них потребовалось дренирование грудной\nклетки. Другие осложнения включали легочное кровотечение (2,6 %), послеоперационную боль, требующую\nмедикаментозного лечения (1,3 %), вазовагальные реакции (1,3 %) и кровохарканье (0,6 %) [28], что свидетельствует о спектре возможных, хотя и менее частых\nосложнений [54].\nДругие авторы также сообщают о высокой эффективности трансторакальной биопсии под КТ-контролем,\nчто подтверждает ее роль в диагностике заболеваний легких. В исследовании с участием 55 пациентов\nс небольшими очагами (размером от 0,5 до 3,0 см)\nу 47 была диагностирована аденокарцинома легкого,\nа у 8 — доброкачественные изменения. Осложнения\nвозникли у 47,3 % пациентов, включая частичный пневмоторакс (26 случаев) и кровохарканье (11 случаев), что\nуказывает на более высокую частоту осложнений в данной группе пациентов [55]. Это может быть связано\nс небольшим размером очагов и большей сложностью\nвыполнения биопсии.\nПри выполнении трансторакальной биопсии под ультразвуковым контролем чувствительность метода\nк злокачественным новообразованиям составила 85,5 %\n(65 случаев из 96). Пневмоторакс был зафиксирован\nу 4 % пациентов. В другом исследовании правильный\nдиагноз был установлен в 96 % случаев (48 из 50), при\nэтом пневмоторакс развился у 4 % пациентов, а кровохарканье — у 6 %. Благодаря биопсии удалось избежать хирургического вмешательства или торакоскопии\nу 64 % пациентов, что подчеркивает важность биопсии\nв определении тактики лечения и избежании ненужных операций. Биопсия позволяет получить морфологическое подтверждение диагноза и определить стадию\nзаболевания, что необходимо для выбора оптимальной\nстратегии лечения.\nТаким образом, трансторакальная биопсия легкого является высокоинформативным методом диагностики\nпериферических образований легких, однако сопровождается риском осложнений, среди которых наиболее\nчастым является пневмоторакс (в среднем 15,7 % случаев из 102 процедур) [56]. Частота пневмоторакса может\nварьироваться в зависимости от используемой методики, опыта врача и характеристик пациента. Выбор метода контроля (рентген, УЗИ или КТ) влияет как на эффективность процедуры, так и на частоту осложнений,\nчто требует индивидуального подхода к каждому пациенту и учета особенностей его клинической ситуации.\nПеред проведением биопсии необходимо тщательно\nоценить риски и преимущества процедуры и обсудить\nих с пациентом.\nВидеоторакоскопическая хирургия\nВ последнее десятилетие видеоторакоскопическая\nхирургия (ВТС) получила широкое распространение\nкак завершающий этап диагностики при отсутствии\nморфологического подтверждения диагноза, а такжев качестве лечебной процедуры. Показанием к диагностической ВТС считаются неверифицированные периферические образования легких размером менее 3 см,\nрасположенные в плащевой зоне. Такие случаи требуют\nпроведения диагностической операции с использованием торакоскопического доступа по стандартной методике [57].\nВ зарубежных источниках для обозначения видеоторакоскопических операций применяется термин “video\nassisted thoracic surgery” (VATS) или его синонимы, подразумевающие полную эндоскопическую торакальную\nхирургию. Долгое время наблюдалась терминологическая неопределенность между чисто видеоторакоскопическими подходами и операциями, в которых\nэндоскопическая аппаратура использовалась как вспомогательное средство при торакотомии. Однако на 17-м\nсъезде торакальных хирургов было принято решение,\nопределяющее операцию как видеоторакоскопическую\n(VATS), если она выполняется через разрез любой длины без применения ранорасширителя [58].\nВТС с биопсией демонстрирует высокую эффективность в дифференциальной диагностике округлых одиночных новообразований, локализованных в кортикальном, субкортикальном отделах легкого или вблизи\nмеждолевой щели. По данным различных исследований, точность диагностики составляет 95,5–100 %.\nСравнительный анализ минимально инвазивных\nи традиционных оперативных вмешательств показал,\nчто применение торакоскопического метода позволяет\nсократить сроки пребывания в стационаре в 1,8 раза,\nпродолжительность лечения в реанимации — в 2 раза,\nчастоту проведения искусственной вентиляции легких\n(ИВЛ) после операции — в 3,5 раза, а сроки использования наркотических анальгетиков — в 2,3 раза [59].\nИсследования зарубежных авторов, сравнивающие\nоткрытую биопсию легкого и видеоассистированную\nторакоскопическую биопсию (ВАТС), выявили сопоставимую диагностическую точность в обеих группах\n(96 % против 92 %). Однако среднее время пребывания\nв стационаре в группе ВАТС было значительно меньше — 1,4 (0,7) дня по сравнению с 3,1 (1,8) дня при открытой биопсии. Кроме того, в группе ВАТС не было\nзафиксировано послеоперационных осложнений, тогда\nкак в группе открытой биопсии осложнения возникли\nу трех пациентов [60].\nДругие исследования подтверждают, что продолжительность госпитализации при торакоскопической\nбиопсии в среднем составляет 3 дня, что достоверно\nменьше, чем при открытой биопсии (5 дней) (р < 0,001)\n[40]. В другом исследовании 87 (84,4 %) пациентов, перенесшие ВАТС-биопсию, имели более короткий срок\nпребывания в стационаре по сравнению с пациентами,\nкоторым выполнялась операция через торакотомный\nдоступ (р = 0,001) [61].\nНесмотря на это, исследование ряда авторов выявило\nосложнения у 71 из 115 пациентов, прошедших диагностическую торакоскопию. Преимущественно это были\nподкожная эмфизема (49,3 %), гипертермия без признаков инфекции (15,5 %) и нагноение раны (12,7 %),\nоднако у всех пациентов заживление произошло первично. В то же время работа других авторов продемонстрировала 100 % информативность видеоторакоскопической биопсии у 142 пациентов с периферическими\nобразованиями, как доброкачественными (38 %), так\nи злокачественными. По данным зарубежных авторов,\nбыли проанализированы результаты диагностических\nторакоскопических атипичных резекций у 81 пациента\nс небольшими периферическими образованиями легких, и во всех случаях удалось верифицировать характер патологии.\nНесмотря на доказанную эффективность и широкое\nраспространение ВТС, консенсуса относительно ее\nприменения при данной патологии не достигнуто. Например, авторы высказывают сомнения в целесообразности диагностической торакоскопии при периферических новообразованиях. Ряд исследователей, включая\nA. A. Бейсебаева и соавторов и А. Х. Трахтенберга, рекомендуют ограничивать применение ВТС только случаями субплевральной локализации образований.\nАбсолютными противопоказаниями к ВТС являются некорригируемая коагулопатия, острое нарушение\nмозгового кровообращения, инфаркт в острой и подострой стадии, а также недостаточность кровообращения III степени. При этом отмечается низкая частота\nинтраоперационных осложнений (0,7 %) и их отсутствие в послеоперационном периоде [62].\nЗарубежные авторы подчеркивают, что для успешного\nи безопасного проведения ВТС необходимо обеспечить\nоптимальное операционное поле и выбрать правильный хирургический подход.\nНесмотря на преимущества минимально инвазивных\nметодов, стандартный торакотомный доступ остается\nактуальным и имеет свои показания. Например, при\nлечении пациентов с периферическими образованиями легких диаметром более 3 см или локализованными в промежуточной и прикорневой зонах, удаленных\nот висцеральной плевры, целесообразно использовать\nтрадиционный торакотомный доступ.\nВ качестве альтернативы миниторакотомия (5–7 см)\nсо специальными расширителями раны и удлиненными инструментами позволяет снизить травматичность,\nсократить продолжительность операции и улучшить\nфункциональные и косметические результаты при\nоперациях на периферических образованиях легких\nпо сравнению с обычной торакотомией [63].\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\nДиагностика периферических образований в легких\nтребует комплексного подхода, сочетающего неинвазивные и инвазивные методы. Компьютерная томография (КТ) остается наиболее информативным методом\n(94,3 %) для дифференциации злокачественных и доброкачественных процессов, включая туберкулому,\nблагодаря выявлению характерных морфологических\nпризнаков. Позитронно-эмиссионная томография\n(ПЭТ/КТ) демонстрирует высокую чувствительность\n(93–97 %) и специфичность (77–78 %) при размерах узлов более 10 мм, но ограничена в точной локализации\nпатологий. Инвазивные методы, такие как фибробронхоскопия и трансторакальная биопсия, обеспечиваютвысокую диагностическую точность (до 97,8 %), однако\nсопряжены с риском осложнений, включая пневмоторакс (15,7 %). Видеоторакоскопическая хирургия (ВТС)\nявляется минимально инвазивным методом с высокой\nточностью (95,5–100 %) для образований менее 3 см, сокращая сроки госпитализации и частоту осложнений.\nОднако при крупных или труднодоступных образованиях предпочтение отдается торакотомному доступу.\nТаким образом, оптимальная диагностика требует индивидуального подхода с учетом преимуществ и ограничений каждого метода. Несмотря на значительные\nдостижения в диагностике, проблема дифференциальной диагностики периферических образований легких\nостается открытой, что подчеркивает необходимость\nдальнейшего совершенствования методов и оптимизации существующих подходов"],"dc.fullRISC.ru":["ВВЕДЕНИЕ\nПериферическое образование легкого (ПОЛ) определяется как патологическое затемнение округлой или\nовальной тени на фоне неизмененной легочной ткани\n[1]. В большинстве случаев приходится проводить дифференциальную диагностику периферических образований легких между туберкуломой, периферическим\nраком легкого и доброкачественной опухолью. Проведен анализ научной литературы, включая зарубежные\nи российские источники. Основу зарубежных публикаций составили статьи, размещенные на платформах\nPubMed, eLibrary и CyberLeninka. Поиск осуществлялся\nпо ключевым словам: peripheral lung formation, rounded\nlung formations, VATS in the diagnosis of peripheral\nformations, bronchoscopy in the diagnosis of peripheral\nformations, surgical diagnosis of peripheral formations in\nthe lungs.\nДиагностика периферических образований в легких\n(ПОЛ) — тема, широко освещенная в медицинской\nлитературе, однако единого алгоритма действий при\nих обнаружении до сих пор не выработано. Окончательный диагноз часто устанавливается только после хирургического вмешательства, что подчеркивает\nсложность дифференциальной диагностики на дооперационном этапе [2].\nВ большинстве случаев при выявлении ПОЛ необходимо дифференцировать туберкулому, периферический\nрак легкого и доброкачественные опухоли [3]. Определение оптимальной последовательности диагностических методов и рациональной тактики ведения таких\nпациентов, с акцентом на исключение туберкулеза,\nостается актуальной задачей. Важно отметить, что туберкулез и рак легких могут сосуществовать в одной\nи той же легочной ткани или проявляться как отдельные заболевания, что затрудняет диагностику. Для обоих состояний характерны поражение легочной паренхимы, широкое распространение, часто бессимптомное\nтечение и развитие хронического воспаления с изменениями в иммунном ответе.\nПо данным Всемирной организации здравоохранения\n(ВОЗ), около трети населения земного шара инфицировано микобактериями туберкулеза. Ежегодно туберкулезом заболевают около 10 миллионов человек\nи 1,2 миллиона человек умирают от этой инфекции.\nСреди впервые выявленных случаев туберкулеза легких туберкуломы составляют 3–5 % [4, 5]. Особый интерес представляют пациенты с диагнозом «туберкулома\nлегкого», классифицируемые по кодам Международной\nклассификации болезней (МКБ): А16.0 — туберкулез\nлегких при отрицательных результатах бактериологических и гистологических исследований и А16.1 — туберкулез легких без проведения бактериологических\nи гистологических исследований. Этим пациентам,\nу которых не выявляется устойчивость к противотуберкулезным препаратам, назначается противотуберкулезная химиотерапия, аналогичная схеме лечения\nлекарственно-чувствительного туберкулеза, несмотря\nна то что этиология заболевания остается не до конца\nустановленной. Несмотря на общую тенденцию к снижению заболеваемости туберкулезом, наблюдается рост\nчисла пациентов, выделяющих микобактерии с множественной (МЛУ) или широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ) [6, 7]. В 2017 году в России доля пациентов с МЛУ среди бактериовыделителей достигла 59,0 %,\nа в Северо-Западном федеральном округе — 60,8 % [8].\nДоля абацилированных больных от числа пациентов\nс бактериовыделением в 2018 году составила 51,3 % [9].\nЭти данные подчеркивают необходимость точной диагностики и своевременного назначения адекватной терапии для улучшения исходов лечения [9].\nСогласно клиническим рекомендациям рак легкого занимает первое место по распространенности среди всех\nзлокачественных новообразований у мужчин в России.\nПо уровню смертности это заболевание лидирует как\nсреди мужчин, так и среди женщин в мире [10]. Таким\nобразом, точное определение причины периферического образования в легких представляет собой критическую задачу для специалистов в области неинвазивной\nи инвазивной диагностики, при этом первоочередной\nзадачей является исключение злокачественного процесса и туберкулезной инфекции [11].\nНеинвазивные методы диагностики\nК неинвазивным методам диагностики периферических образований легких относятся рентгенография,\nкомпьютерная томография (КТ), позитронно-эмиссионная томография в сочетании с КТ (ПЭТ-КТ), а также\nанализ мокроты, каждый из которых имеет свои преимущества и ограничения [12].\nДля диагностики мокроту направляют на стандартное\nцитологическое и микроскопическое исследование.\nОднако, согласно мнению ряда авторов, при размере\nобразования до 2 см цитологический анализ мокроты\nв большинстве случаев оказывается недостаточно информативным и дает отрицательный результат, что затрудняет раннюю диагностику небольших периферических образований [13].\nИнтраоперационная морфологическая диагностика\nимеет существенное значение, особенно в тех случаях, когда предоперационное морфологическое подтверждение диагноза отсутствует. Важно учитывать,\nчто, согласно исследованиям, в 2,9 % случаев возможны\nрасхождения между цитологическими и гистологическими заключениями, что связано с недостаточной информативностью материала (гистологического — 1,7 %,\nцитологического — 1,2 %) [14]. Помимо этого, расхождения между цитологическими заключениями и клиническими диагнозами могут достигать 5,7 %, причем\nчаще всего это наблюдается при подозрении на туберкулез (4,0 %), который в итоге оказывается карциномой\n(1,7 %) или хроническим воспалением (2,3 %). В случаях\nклинического диагноза «карцинома легкого» несовпадения с морфологическими результатами фиксируются\nв 1,7 % случаев, с изменением диагноза на туберкулез\nв 1,2 % случаев [15]. В медицинской литературе описан даже случай одновременного наличия туберкулеза\nи карциномы легкого, что подчеркивает важность всесторонней оценки клинической картины и проведения\nтщательной дифференциальной диагностики. При\nнебольших размерах образований (0,5–2 см) допускается удаление образования без предварительной морфологической верификации, при этом выбор оперативного доступа определяется размером и количеством\nобразований. При обнаружении одиночной опухоли\nразмером менее 0,5 см рекомендуется динамическое\nнаблюдение с контрольной КТ через 3, 6, и 12 месяцев\n[16] для оценки динамики роста и изменения характеристик образования.\nРентгенологические методы исследования, безусловно,\nзанимают важное место в диагностике периферических образований легких (ПОЛ) [17], однако следует\nучитывать, что они предоставляют лишь косвенную\nинформацию о наличии или отсутствии заболевания.\nИными словами, рентгеновский снимок не всегда позволяет однозначно установить природу образования,\nа лишь указывает на его наличие. Сложности, возникающие при интерпретации рентгеновских снимков, обусловлены сложной анатомией органов грудной клетки\nи неизбежным наложением различных анатомических\nструктур, таких как ребра, сосуды и средостение. Это,\nк сожалению, может приводить к субъективным ошибкам при диагностике ПОЛ [18–22], поскольку врачрентгенолог должен учитывать множество факторов\nи опираться на свой опыт.\nАнализ данных, представленных различными авторами, показывает, что точный диагноз с использованием\nрентгеновской томографии был установлен лишь в 71 %\nслучаев из 881 исследования. Этот факт подчеркивает\nнеобходимость использования более современных\nи точных методов визуализации. При этом информативность спиральной компьютерной томографии\n(СКТ) оказалась значительно выше и составила 94,3 %\nсреди 374 пациентов, что говорит о большей точности\nи информативности КТ в диагностике заболеваний легких [23]. Таким образом, КТ позволяет получить более\nдетальную информацию о структуре легочной ткани\nи характере патологического процесса.\nВажно отметить, что периферический рак легкого чаще\nвсего локализуется в верхушечных и задних сегментах верхних долей, а также в верхушечных сегментах\nнижних долей (в 78,9 % случаев) на фоне поствоспалительных или возрастных изменений легочного рисунка (74,7 %) [24]. Это может затруднять своевременную диагностику, поскольку опухоль маскируется под\nдругие патологические изменения. При стандартной\nКТ-методике исследования для периферического рака\nлегкого размером до 3,0 см характерны следующие признаки: образование шаровидной (59,1 %) или овоидной\n(32,3 %) формы с контурами, имеющими спикулообразные (45,2 %) или мелкобугристые (30,6 %) очертания,\nпреимущественно однородной структуры (75,8 %) [25].\nПеречисленные признаки, однако, не являются строго\nспецифичными для рака легкого и могут встречаться\nпри других заболеваниях.\nВ отличие от злокачественных новообразований, для\nдоброкачественных образований при стандартной КТметодике характерны следующие признаки: образование шаровидной формы (83,3 %) с четкими, ровными\n(77,8 %) или мелкобугристыми (22,2 %) контурами,\nчаще неоднородной структуры (77,8 %) [26]. Четкие\nи ровные контуры образования обычно свидетельствуют о его доброкачественном характере.\nОдним из наиболее типичных заболеваний, формирующих ПОЛ, является туберкулома. Наиболее типичные\nКТ-признаки туберкуломы: образование шаровидной формы (76,9 %) с четкими и ровными контурами\n(84,6 %), неоднородной структуры (92,3 %) [27]. Однако\nважно помнить, что данные КТ-признаки не являются абсолютно специфичными и требуют комплексной\nоценки с учетом клинических данных и результатов\nдругих методов исследования [28], таких как микробиологическое исследование мокроты и результаты\nбронхоскопии.\nВ последние годы активно развиваются системы автоматизированной диагностики, позволяющие повысить\nточность и эффективность выявления рака легкого.\nСогласно данным зарубежных исследований, системы автоматизированной диагностики демонстрируют\nуспешные результаты в классификации раковых узлов\nв легких, размер которых варьирует от 2 до 30 мм. Результаты этих исследований показали общую точность\nметода на уровне 82 %, при этом чувствительность составила 90,90 %, а специфичность — 73,91 % [29, 30].\nЭто говорит о значительном потенциале использования автоматизированных систем в качестве вспомогательного инструмента для радиологов при анализе\nКТ-изображений и выявлении злокачественных новообразований [31, 32]. Внедрение этих систем в клиническую практику может способствовать раннему выявлению рака легкого и улучшению результатов лечения.\nПри оценке первичной опухоли использование интегрированных ПЭТ/КТ-томографов позволяет повысить\nточность выявления опухоли, инфильтрации грудной\nстенки и средостения по сравнению с использованием\nтолько ПЭТ. Однако, несмотря на это, дополнительная\nценность ПЭТ/КТ для определения стадии опухоли (Т)\nостается ограниченной в сравнении с КТ, так как КТ\nпозволяет более точно оценивать как размер опухоли,\nтак и степень инфильтрации соседних структур [33,\n34]. Таким образом, КТ остается важным методом для\nоценки локального распространения опухолевого процесса [35].\nПЭТ (позитронно-эмиссионная томография) считается\nодним из наиболее эффективных неинвазивных методов для дифференциальной диагностики образований\nв легких. Этот метод демонстрирует высокую чувствительность (93–97 %) и специфичность (77–78 %) при\nвыявлении и дифференциации узловых образований\nв легких, размер которых превышает 10 мм [36]. Высокая чувствительность и специфичность ПЭТ делают\nего ценным инструментом для исключения злокачественного процесса при обнаружении периферических\nобразований в легких [37].\nОдним из ключевых ограничений ПЭТ является сложность точного определения локализации выявленных\nпатологических изменений, а также невозможность\nоценки взаимного расположения опухоли с окружающими органами и тканями [38, 39]. Это связано с относительно низким пространственным разрешением\nПЭТ по сравнению с КТ [40].По данным зарубежных авторов, ПЭТ/КТ полезна для\nоценки различных аспектов инфекции, в том числе\nи туберкулеза. 18F-ФДГ-ПЭТ/КТ помогает в диагностике туберкулеза и может помочь подтвердить диагноз\nтуберкулеза на ранней стадии путем выявления места\nбиопсии у пациентов с подозрением на туберкулез [41].\nТаким образом, ПЭТ/КТ может быть использована для\nвыбора оптимального места для взятия биопсии и повышения вероятности получения диагностически значимого материала [42].\nСогласно данным исследований, при проведении фибробронхоскопии с браш-биопсией под рентгеновским\nконтролем у 37 пациентов с периферическим раком\nлегкого морфологический диагноз был подтвержден\nу 17 человек, что составляет 45,9 % [43]. Эти результаты\nподчеркивают, что фибробронхоскопия, хотя и является важным диагностическим методом, не всегда позволяет получить однозначный морфологический диагноз при периферическом раке легкого. Авторы в своей\nработе отмечают, что результативность фибробронхоскопии достигает 68,4 %, однако подчеркивают, что она\nнапрямую зависит от локализации и размера опухоли,\nчто подчеркивает важность правильного выбора метода диагностики в зависимости от индивидуальных\nхарактеристик новообразования [44]. Таким образом,\nвыбор оптимального диагностического подхода должен основываться на тщательной оценке клинической\nситуации и характеристик опухоли.\nПри исследовании пациентов с ПОЛ во время фибробронхоскопии неизмененная слизистая бронхов была\nобнаружена только у 87 больных, что составляет 37,7 %.\nЭто свидетельствует о том, что у большинства пациентов с периферическими образованиями легких имеются сопутствующие изменения слизистой бронхов.\nУ 107 пациентов, что соответствует 46,3 %, были выявлены признаки различных форм хронического бронхита, а у 25 пациентов (10,8 %) обнаружены атрофические\nизменения бронхов. В другом исследовании, проведенном у 71 пациента, у всех наблюдался диффузный\nдвусторонний атрофический бронхит, что указывает\nна высокую распространенность сопутствующей бронхолегочной патологии у пациентов с периферическими\nобразованиями легких [45]. Наличие сопутствующей\nбронхолегочной патологии может затруднять диагностику и влиять на результаты биопсии.\nЧрезбронхиальная биопсия легкого (ЧББЛ) — важный\nи широко используемый метод диагностики заболеваний легких, позволяющий получить образцы легочной\nткани для гистологического исследования. Впервые\nэтот метод был использован H. A. Andersen и коллегами в 1965 году, и с тех пор он претерпел значительные\nусовершенствования. В последующем исследовании,\nохватившем 939 пациентов, применив гибкие эндоскопы, достигли информативности до 82 %. Это свидетельствует о высокой диагностической ценности ЧББЛ при\nразличных заболеваниях легких. Однако ЧББЛ противопоказана при некорригируемой коагулопатии, аритмии, ишемии миокарда, тяжелом бронхоспазме и тромбоцитопении (менее 50×10 9/л). Необходимо строго\nсоблюдать противопоказания к ЧББЛ для предотвращения серьезных осложнений. Для минимизации риска\nпневмоторакса, который является одним из наиболее\nраспространенных осложнений, большинство специалистов рекомендуют проводить ЧББЛ под рентгеноскопическим контролем. Исследование P. G. Simpson\nи коллег показало, что такой контроль снижает частоту\nпневмоторакса с 2,9 до 1,8 %, однако не влияет на информативность процедуры при диагностике патологических образований в легких [46].\nВ качестве перспективного метода диагностики рассматривается бронхоскопия с использованием радиальной эндобронхиальной ультрасонографии (рЭБУСнавигация). Этот метод позволяет точно определить\nлокализацию патологического очага, даже если он\nне визуализируется при обычной бронхоскопии, и выполнить прицельную биопсию, что повышает вероятность получения диагностически значимого материала.\nИсследования показывают, что применение рЭБУС-навигации значительно повышает диагностическую ценность бронхобиопсий при туберкулезе, демонстрируя\nрезультаты в 77,6–80,8 % по сравнению с 35,6–58,5 %\nпри традиционной биопсии. Это свидетельствует о том,\nчто рЭБУС-навигация может значительно улучшить\nдиагностику туберкулеза легких. Доказано, что применение рЭБУС-навигации при бронхоскопической биопсии у пациентов с туберкулезными поражениями легких статистически значимо улучшает этиологическую\nдиагностику. Эффективность подтверждения диагноза\nтуберкулеза и микобактериоза на основе материала\nбронхобиопсии составила 67,1 и 61,9 % соответственно.\nрЭБУС-навигация увеличивает общую диагностическую эффективность до 81,9 %, в то время как классическая бронхобиопсия обеспечивает 50,7 % [47].\nИспользование эндобронхиального ультразвукового\nисследования (ЭБУС) позволило визуализировать и локализовать патологическое образование, после чего\nпровести щипцовую и браш-биопсию у 100 из 114 пациентов. Это свидетельствует о высокой эффективности ЭБУС в визуализации периферических образований легких. У 14 пациентов выявить опухолевый очаг\nс помощью ультразвукового исследования не удалось,\nчто свидетельствует об ограничениях метода в некоторых клинических ситуациях, например при очень\nмаленьких или глубоко расположенных образованиях.\nЗабор материала для цитологического исследования\n(аспирация и браш-биопсия) был выполнен у 100 пациентов. Щипцовая биопсия проведена у 63 из 100 больных. Гистологическая верификация диагноза была\nполучена у 46 из 63 пациентов. В целом морфологическое подтверждение диагноза достигнуто у 88 (88 %)\nиз 100 пациентов, что демонстрирует высокую эффективность ЭБУС в диагностике периферических образований легких. Таким образом, ЭБУС является ценным\nинструментом для диагностики ПОЛ [48].\nКлючевым препятствием для бронхологической верификации является необходимость выполнения биопсий в условиях отсутствия прямой визуализации, что\nобусловлено экстрапросветной локализацией периферического образования легкого (ПОЛ) [49]. В связи\nс этим проведение биопсии «вслепую» может приводить к получению недиагностического материала. Как\nследствие, прецизионные трансбронхиальные биопсии\nтребуют применения адъювантных навигационных\nметодик, направленных на определение пространственного соотношения между бронхиальным деревом\nи целевым ПОЛ. Использование таких навигационных\nметодик позволяет повысить точность биопсии и увеличить вероятность получения диагностически значимого материала, что в конечном итоге улучшает результаты диагностики и лечения пациентов [50].\nТрансторакальная биопсия\nВ отечественной и зарубежной литературе подробно\nописаны различные методики выполнения трансторакальной биопсии легкого, каждая из которых имеет\nсвои особенности и преимущества, что позволяет выбрать оптимальный подход в зависимости от конкретной клинической ситуации. К этим методикам относятся проведение процедуры под контролем рентгена,\nультразвука (УЗИ) и компьютерной томографии (КТ).\nСогласно данным исследований, информативность\nтрансторакальной аспирационной биопсии под рентгенологическим контролем составляет 86 %, тогда как\nпри использовании КТ-контроля этот показатель возрастает до 94,5 % [51]. Этот факт свидетельствует о более высокой точности КТ-контроля при проведении\nданной процедуры, поскольку КТ позволяет получить\nболее детальное изображение легочной ткани и точно\nнаправить иглу к целевому образованию. Однако процедура может сопровождаться осложнениями, которые\nнаблюдаются в 11 % случаев, причем наиболее частым\nиз них является пневмоторакс, что требует тщательного мониторинга состояния пациента после проведения\nбиопсии [52]. Пневмоторакс может привести к дыхательной недостаточности и потребовать немедленной\nмедицинской помощи.\nАвторы в своих исследованиях отмечают, что общая\nрезультативность трансторакальных биопсий достигает 90 %, что подтверждает ее высокую диагностическую\nценность, при этом эффективность метода составляет\n86 % при рентгенологическом контроле и 95 % при КТконтроле, что вновь указывает на преимущество КТконтроля. Преимущество КТ-контроля заключается\nв возможности визуализации небольших образований\nи более точном наведении иглы. При использовании\nультразвукового контроля информативность биопсии\nдостигает 97,8 % у пациентов с субплевральным расположением патологического очага, что делает УЗИ методом выбора в данной клинической ситуации [53]. УЗИ\nособенно эффективно для визуализации образований,\nрасположенных близко к плевре и имеющих жидкостное содержимое.\nОсложнения при трансторакальной пункционной биопсии встречаются достаточно часто и требуют внимательного отношения к выбору метода и технике проведения процедуры, а также тщательной подготовки\nпациента. Например, в одном из исследований пневмоторакс был зафиксирован у 16 % из 57 пациентов, причем 6 % из них потребовалось активное дренирование,\nчто подчеркивает потенциальную серьезность данного\nосложнения. В другом исследовании, где применялся\nультразвуковой контроль, окончательный диагноз был\nустановлен у 95 % пациентов (147 из 155). Пневмоторакс наблюдался у 1,3 % пациентов (2 случая), причем\nодному из них потребовалось дренирование грудной\nклетки. Другие осложнения включали легочное кровотечение (2,6 %), послеоперационную боль, требующую\nмедикаментозного лечения (1,3 %), вазовагальные реакции (1,3 %) и кровохарканье (0,6 %) [28], что свидетельствует о спектре возможных, хотя и менее частых\nосложнений [54].\nДругие авторы также сообщают о высокой эффективности трансторакальной биопсии под КТ-контролем,\nчто подтверждает ее роль в диагностике заболеваний легких. В исследовании с участием 55 пациентов\nс небольшими очагами (размером от 0,5 до 3,0 см)\nу 47 была диагностирована аденокарцинома легкого,\nа у 8 — доброкачественные изменения. Осложнения\nвозникли у 47,3 % пациентов, включая частичный пневмоторакс (26 случаев) и кровохарканье (11 случаев), что\nуказывает на более высокую частоту осложнений в данной группе пациентов [55]. Это может быть связано\nс небольшим размером очагов и большей сложностью\nвыполнения биопсии.\nПри выполнении трансторакальной биопсии под ультразвуковым контролем чувствительность метода\nк злокачественным новообразованиям составила 85,5 %\n(65 случаев из 96). Пневмоторакс был зафиксирован\nу 4 % пациентов. В другом исследовании правильный\nдиагноз был установлен в 96 % случаев (48 из 50), при\nэтом пневмоторакс развился у 4 % пациентов, а кровохарканье — у 6 %. Благодаря биопсии удалось избежать хирургического вмешательства или торакоскопии\nу 64 % пациентов, что подчеркивает важность биопсии\nв определении тактики лечения и избежании ненужных операций. Биопсия позволяет получить морфологическое подтверждение диагноза и определить стадию\nзаболевания, что необходимо для выбора оптимальной\nстратегии лечения.\nТаким образом, трансторакальная биопсия легкого является высокоинформативным методом диагностики\nпериферических образований легких, однако сопровождается риском осложнений, среди которых наиболее\nчастым является пневмоторакс (в среднем 15,7 % случаев из 102 процедур) [56]. Частота пневмоторакса может\nварьироваться в зависимости от используемой методики, опыта врача и характеристик пациента. Выбор метода контроля (рентген, УЗИ или КТ) влияет как на эффективность процедуры, так и на частоту осложнений,\nчто требует индивидуального подхода к каждому пациенту и учета особенностей его клинической ситуации.\nПеред проведением биопсии необходимо тщательно\nоценить риски и преимущества процедуры и обсудить\nих с пациентом.\nВидеоторакоскопическая хирургия\nВ последнее десятилетие видеоторакоскопическая\nхирургия (ВТС) получила широкое распространение\nкак завершающий этап диагностики при отсутствии\nморфологического подтверждения диагноза, а такжев качестве лечебной процедуры. Показанием к диагностической ВТС считаются неверифицированные периферические образования легких размером менее 3 см,\nрасположенные в плащевой зоне. Такие случаи требуют\nпроведения диагностической операции с использованием торакоскопического доступа по стандартной методике [57].\nВ зарубежных источниках для обозначения видеоторакоскопических операций применяется термин “video\nassisted thoracic surgery” (VATS) или его синонимы, подразумевающие полную эндоскопическую торакальную\nхирургию. Долгое время наблюдалась терминологическая неопределенность между чисто видеоторакоскопическими подходами и операциями, в которых\nэндоскопическая аппаратура использовалась как вспомогательное средство при торакотомии. Однако на 17-м\nсъезде торакальных хирургов было принято решение,\nопределяющее операцию как видеоторакоскопическую\n(VATS), если она выполняется через разрез любой длины без применения ранорасширителя [58].\nВТС с биопсией демонстрирует высокую эффективность в дифференциальной диагностике округлых одиночных новообразований, локализованных в кортикальном, субкортикальном отделах легкого или вблизи\nмеждолевой щели. По данным различных исследований, точность диагностики составляет 95,5–100 %.\nСравнительный анализ минимально инвазивных\nи традиционных оперативных вмешательств показал,\nчто применение торакоскопического метода позволяет\nсократить сроки пребывания в стационаре в 1,8 раза,\nпродолжительность лечения в реанимации — в 2 раза,\nчастоту проведения искусственной вентиляции легких\n(ИВЛ) после операции — в 3,5 раза, а сроки использования наркотических анальгетиков — в 2,3 раза [59].\nИсследования зарубежных авторов, сравнивающие\nоткрытую биопсию легкого и видеоассистированную\nторакоскопическую биопсию (ВАТС), выявили сопоставимую диагностическую точность в обеих группах\n(96 % против 92 %). Однако среднее время пребывания\nв стационаре в группе ВАТС было значительно меньше — 1,4 (0,7) дня по сравнению с 3,1 (1,8) дня при открытой биопсии. Кроме того, в группе ВАТС не было\nзафиксировано послеоперационных осложнений, тогда\nкак в группе открытой биопсии осложнения возникли\nу трех пациентов [60].\nДругие исследования подтверждают, что продолжительность госпитализации при торакоскопической\nбиопсии в среднем составляет 3 дня, что достоверно\nменьше, чем при открытой биопсии (5 дней) (р < 0,001)\n[40]. В другом исследовании 87 (84,4 %) пациентов, перенесшие ВАТС-биопсию, имели более короткий срок\nпребывания в стационаре по сравнению с пациентами,\nкоторым выполнялась операция через торакотомный\nдоступ (р = 0,001) [61].\nНесмотря на это, исследование ряда авторов выявило\nосложнения у 71 из 115 пациентов, прошедших диагностическую торакоскопию. Преимущественно это были\nподкожная эмфизема (49,3 %), гипертермия без признаков инфекции (15,5 %) и нагноение раны (12,7 %),\nоднако у всех пациентов заживление произошло первично. В то же время работа других авторов продемонстрировала 100 % информативность видеоторакоскопической биопсии у 142 пациентов с периферическими\nобразованиями, как доброкачественными (38 %), так\nи злокачественными. По данным зарубежных авторов,\nбыли проанализированы результаты диагностических\nторакоскопических атипичных резекций у 81 пациента\nс небольшими периферическими образованиями легких, и во всех случаях удалось верифицировать характер патологии.\nНесмотря на доказанную эффективность и широкое\nраспространение ВТС, консенсуса относительно ее\nприменения при данной патологии не достигнуто. Например, авторы высказывают сомнения в целесообразности диагностической торакоскопии при периферических новообразованиях. Ряд исследователей, включая\nA. A. Бейсебаева и соавторов и А. Х. Трахтенберга, рекомендуют ограничивать применение ВТС только случаями субплевральной локализации образований.\nАбсолютными противопоказаниями к ВТС являются некорригируемая коагулопатия, острое нарушение\nмозгового кровообращения, инфаркт в острой и подострой стадии, а также недостаточность кровообращения III степени. При этом отмечается низкая частота\nинтраоперационных осложнений (0,7 %) и их отсутствие в послеоперационном периоде [62].\nЗарубежные авторы подчеркивают, что для успешного\nи безопасного проведения ВТС необходимо обеспечить\nоптимальное операционное поле и выбрать правильный хирургический подход.\nНесмотря на преимущества минимально инвазивных\nметодов, стандартный торакотомный доступ остается\nактуальным и имеет свои показания. Например, при\nлечении пациентов с периферическими образованиями легких диаметром более 3 см или локализованными в промежуточной и прикорневой зонах, удаленных\nот висцеральной плевры, целесообразно использовать\nтрадиционный торакотомный доступ.\nВ качестве альтернативы миниторакотомия (5–7 см)\nсо специальными расширителями раны и удлиненными инструментами позволяет снизить травматичность,\nсократить продолжительность операции и улучшить\nфункциональные и косметические результаты при\nоперациях на периферических образованиях легких\nпо сравнению с обычной торакотомией [63].\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\nДиагностика периферических образований в легких\nтребует комплексного подхода, сочетающего неинвазивные и инвазивные методы. Компьютерная томография (КТ) остается наиболее информативным методом\n(94,3 %) для дифференциации злокачественных и доброкачественных процессов, включая туберкулому,\nблагодаря выявлению характерных морфологических\nпризнаков. Позитронно-эмиссионная томография\n(ПЭТ/КТ) демонстрирует высокую чувствительность\n(93–97 %) и специфичность (77–78 %) при размерах узлов более 10 мм, но ограничена в точной локализации\nпатологий. Инвазивные методы, такие как фибробронхоскопия и трансторакальная биопсия, обеспечиваютвысокую диагностическую точность (до 97,8 %), однако\nсопряжены с риском осложнений, включая пневмоторакс (15,7 %). Видеоторакоскопическая хирургия (ВТС)\nявляется минимально инвазивным методом с высокой\nточностью (95,5–100 %) для образований менее 3 см, сокращая сроки госпитализации и частоту осложнений.\nОднако при крупных или труднодоступных образованиях предпочтение отдается торакотомному доступу.\nТаким образом, оптимальная диагностика требует индивидуального подхода с учетом преимуществ и ограничений каждого метода. Несмотря на значительные\nдостижения в диагностике, проблема дифференциальной диагностики периферических образований легких\nостается открытой, что подчеркивает необходимость\nдальнейшего совершенствования методов и оптимизации существующих подходов"],"dc.subject.ru":["легких новообразования","видеоторакоскопия","торакотомия","трансторакальная биопсия","компьютерная томография","дифференциальная диагностика","бронхоскопия","радиальная эндобронхиальная ультрасонография","видеоторакоскопическая хирургия"],"dc.title.ru":["Дифференциальная диагностика периферического образования легкого: обзор возможностей и ограничений современных методов"],"dc.issue.volume":["15"],"dc.issue.number":["2"],"dc.pages":["64-74"],"dc.rights":["CC BY 4.0"],"dc.section":["LITERATURE REVIEW","ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.section.en":["LITERATURE REVIEW"],"dc.section.ru":["ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.source":["Creative surgery and oncology","Креативная хирургия и онкология"],"dc.source.en":["Creative surgery and oncology"],"dc.source.ru":["Креативная хирургия и онкология"],"author":["Р. Н. Исламов","R. N. Islamov","Р. А. Шарипов","R. A. Sharipov","М. А. Багиров","M. A. Bagirov","Р. К. Тукфатуллин","R. K. Tukfatullin","Г. В. Читорелидзе","G. V. Chitorelidze","Е. В. Павлова","E. V. Pavlova","Р. К. Ягафарова","R. K. Yagafarova"],"author_keyword":["Р. Н. Исламов","R. N. Islamov","Р. А. Шарипов","R. A. Sharipov","М. А. Багиров","M. A. Bagirov","Р. К. Тукфатуллин","R. K. Tukfatullin","Г. В. Читорелидзе","G. V. Chitorelidze","Е. В. Павлова","E. V. Pavlova","Р. К. Ягафарова","R. K. Yagafarova"],"author_ac":["р. н. исламов\n|||\nР. Н. Исламов","r. n. islamov\n|||\nR. N. Islamov","р. а. шарипов\n|||\nР. А. Шарипов","r. a. sharipov\n|||\nR. A. Sharipov","м. а. багиров\n|||\nМ. А. Багиров","m. a. bagirov\n|||\nM. A. Bagirov","р. к. тукфатуллин\n|||\nР. К. Тукфатуллин","r. k. tukfatullin\n|||\nR. K. Tukfatullin","г. в. читорелидзе\n|||\nГ. В. Читорелидзе","g. v. chitorelidze\n|||\nG. V. Chitorelidze","е. в. павлова\n|||\nЕ. В. Павлова","e. v. pavlova\n|||\nE. V. Pavlova","р. к. ягафарова\n|||\nР. К. Ягафарова","r. k. yagafarova\n|||\nR. K. Yagafarova"],"author_filter":["р. н. исламов\n|||\nР. Н. Исламов","r. n. islamov\n|||\nR. N. Islamov","р. а. шарипов\n|||\nР. А. Шарипов","r. a. sharipov\n|||\nR. A. Sharipov","м. а. багиров\n|||\nМ. А. Багиров","m. a. bagirov\n|||\nM. A. Bagirov","р. к. тукфатуллин\n|||\nР. К. Тукфатуллин","r. k. tukfatullin\n|||\nR. K. Tukfatullin","г. в. читорелидзе\n|||\nГ. В. Читорелидзе","g. v. chitorelidze\n|||\nG. V. Chitorelidze","е. в. павлова\n|||\nЕ. В. Павлова","e. v. pavlova\n|||\nE. V. Pavlova","р. к. ягафарова\n|||\nР. К. Ягафарова","r. k. yagafarova\n|||\nR. K. Yagafarova"],"dc.author.name":["Р. Н. Исламов","R. N. Islamov","Р. А. Шарипов","R. A. Sharipov","М. А. Багиров","M. A. Bagirov","Р. К. Тукфатуллин","R. K. Tukfatullin","Г. В. Читорелидзе","G. V. Chitorelidze","Е. В. Павлова","E. V. Pavlova","Р. К. Ягафарова","R. K. Yagafarova"],"dc.author.name.ru":["Р. Н. Исламов","Р. А. Шарипов","М. А. Багиров","Р. К. Тукфатуллин","Г. В. Читорелидзе","Е. В. Павлова","Р. К. Ягафарова"],"dc.author.affiliation":["Башкирский государственный медицинский университет ; Республиканский клинический фтизиопульмонологический центр","Bashkir State Medical University ; Republican Clinical Phthisiopulmonology Center","Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University","Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза ; Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования","Central Scientific Research Institute of Tuberculosis ; Russian Medical Academy of Postgraduate Education","Башкирский государственный медицинский университет ; Республиканский клинический фтизиопульмонологический центр","Bashkir State Medical University","Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза","Central Scientific Research Institute of Tuberculosis","Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University","Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University"],"dc.author.affiliation.ru":["Башкирский государственный медицинский университет ; Республиканский клинический фтизиопульмонологический центр","Башкирский государственный медицинский университет","Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза ; Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования","Башкирский государственный медицинский университет ; Республиканский клинический фтизиопульмонологический центр","Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза","Башкирский государственный медицинский университет","Башкирский государственный медицинский университет"],"dc.author.full":["Р. Н. Исламов | Башкирский государственный медицинский университет ; Республиканский клинический фтизиопульмонологический центр","R. N. Islamov | Bashkir State Medical University ; Republican Clinical Phthisiopulmonology Center","Р. А. Шарипов | Башкирский государственный медицинский университет","R. A. Sharipov | Bashkir State Medical University","М. А. Багиров | Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза ; Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования","M. A. Bagirov | Central Scientific Research Institute of Tuberculosis ; Russian Medical Academy of Postgraduate Education","Р. К. Тукфатуллин | Башкирский государственный медицинский университет ; Республиканский клинический фтизиопульмонологический центр","R. K. Tukfatullin | Bashkir State Medical University","Г. В. Читорелидзе | Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза","G. V. Chitorelidze | Central Scientific Research Institute of Tuberculosis","Е. В. Павлова | Башкирский государственный медицинский университет","E. V. Pavlova | Bashkir State Medical University","Р. К. Ягафарова | Башкирский государственный медицинский университет","R. K. Yagafarova | Bashkir State Medical University"],"dc.author.full.ru":["Р. Н. Исламов | Башкирский государственный медицинский университет ; Республиканский клинический фтизиопульмонологический центр","Р. А. Шарипов | Башкирский государственный медицинский университет","М. А. Багиров | Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза ; Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования","Р. К. Тукфатуллин | Башкирский государственный медицинский университет ; Республиканский клинический фтизиопульмонологический центр","Г. В. Читорелидзе | Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза","Е. В. Павлова | Башкирский государственный медицинский университет","Р. К. Ягафарова | Башкирский государственный медицинский университет"],"dc.author.name.en":["R. N. Islamov","R. A. Sharipov","M. A. Bagirov","R. K. Tukfatullin","G. V. Chitorelidze","E. V. Pavlova","R. K. Yagafarova"],"dc.author.affiliation.en":["Bashkir State Medical University ; Republican Clinical Phthisiopulmonology Center","Bashkir State Medical University","Central Scientific Research Institute of Tuberculosis ; Russian Medical Academy of Postgraduate Education","Bashkir State Medical University","Central Scientific Research Institute of Tuberculosis","Bashkir State Medical University","Bashkir State Medical University"],"dc.author.full.en":["R. N. Islamov | Bashkir State Medical University ; Republican Clinical Phthisiopulmonology Center","R. A. Sharipov | Bashkir State Medical University","M. A. Bagirov | Central Scientific Research Institute of Tuberculosis ; Russian Medical Academy of Postgraduate Education","R. K. Tukfatullin | Bashkir State Medical University","G. V. Chitorelidze | Central Scientific Research Institute of Tuberculosis","E. V. Pavlova | Bashkir State Medical University","R. K. Yagafarova | Bashkir State Medical University"],"dc.authors":["{\"authors\": [{\"ru\": {\"orcid\": \"0009-0005-4776-4141\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442 ; \\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0444\\u0442\\u0438\\u0437\\u0438\\u043e\\u043f\\u0443\\u043b\\u044c\\u043c\\u043e\\u043d\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440\", \"full_name\": \"\\u0420. \\u041d. \\u0418\\u0441\\u043b\\u0430\\u043c\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0009-0005-4776-4141\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University ; Republican Clinical Phthisiopulmonology Center\", \"full_name\": \"R. N. Islamov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-7720-4832\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0420. \\u0410. \\u0428\\u0430\\u0440\\u0438\\u043f\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-7720-4832\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"R. A. Sharipov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0001-9788-1024\", \"affiliation\": \"\\u0426\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043d\\u0430\\u0443\\u0447\\u043d\\u043e-\\u0438\\u0441\\u0441\\u043b\\u0435\\u0434\\u043e\\u0432\\u0430\\u0442\\u0435\\u043b\\u044c\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0438\\u043d\\u0441\\u0442\\u0438\\u0442\\u0443\\u0442 \\u0442\\u0443\\u0431\\u0435\\u0440\\u043a\\u0443\\u043b\\u0435\\u0437\\u0430 ; \\u0420\\u043e\\u0441\\u0441\\u0438\\u0439\\u0441\\u043a\\u0430\\u044f \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0430\\u044f \\u0430\\u043a\\u0430\\u0434\\u0435\\u043c\\u0438\\u044f \\u043d\\u0435\\u043f\\u0440\\u0435\\u0440\\u044b\\u0432\\u043d\\u043e\\u0433\\u043e \\u043f\\u0440\\u043e\\u0444\\u0435\\u0441\\u0441\\u0438\\u043e\\u043d\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u043e\\u0433\\u043e \\u043e\\u0431\\u0440\\u0430\\u0437\\u043e\\u0432\\u0430\\u043d\\u0438\\u044f\", \"full_name\": \"\\u041c. \\u0410. \\u0411\\u0430\\u0433\\u0438\\u0440\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0001-9788-1024\", \"affiliation\": \"Central Scientific Research Institute of Tuberculosis ; Russian Medical Academy of Postgraduate Education\", \"full_name\": \"M. A. Bagirov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0009-0003-4100-6839\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442 ; \\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0444\\u0442\\u0438\\u0437\\u0438\\u043e\\u043f\\u0443\\u043b\\u044c\\u043c\\u043e\\u043d\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440\", \"full_name\": \"\\u0420. \\u041a. \\u0422\\u0443\\u043a\\u0444\\u0430\\u0442\\u0443\\u043b\\u043b\\u0438\\u043d\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0009-0003-4100-6839\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"R. K. Tukfatullin\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0001-5062-9788\", \"affiliation\": \"\\u0426\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043d\\u0430\\u0443\\u0447\\u043d\\u043e-\\u0438\\u0441\\u0441\\u043b\\u0435\\u0434\\u043e\\u0432\\u0430\\u0442\\u0435\\u043b\\u044c\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0438\\u043d\\u0441\\u0442\\u0438\\u0442\\u0443\\u0442 \\u0442\\u0443\\u0431\\u0435\\u0440\\u043a\\u0443\\u043b\\u0435\\u0437\\u0430\", \"full_name\": \"\\u0413. \\u0412. \\u0427\\u0438\\u0442\\u043e\\u0440\\u0435\\u043b\\u0438\\u0434\\u0437\\u0435\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0001-5062-9788\", \"affiliation\": \"Central Scientific Research Institute of Tuberculosis\", \"full_name\": \"G. V. Chitorelidze\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0009-0008-4531-4309\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0415. \\u0412. \\u041f\\u0430\\u0432\\u043b\\u043e\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0009-0008-4531-4309\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"E. V. Pavlova\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0009-0001-8272-6774\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0420. \\u041a. \\u042f\\u0433\\u0430\\u0444\\u0430\\u0440\\u043e\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0009-0001-8272-6774\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"R. K. Yagafarova\"}}]}"],"dateIssued":["2025-07-01"],"dateIssued_keyword":["2025-07-01","2025"],"dateIssued_ac":["2025-07-01\n|||\n2025-07-01","2025"],"dateIssued.year":[2025],"dateIssued.year_sort":"2025","dc.date.published":["2025-07-01"],"dc.origin":["https://surgonco.elpub.ru/jour/article/view/1088"],"dc.citation":["Гомболевский В.А., Чернина В.Ю., Блохин И.А., Николаев А.Е., Барчук А.А., Морозов С.П. Основные достижения низкодозной компьютерной томографии в скрининге рака легкого. Туберкулез и болезни легких. 2021;99(1):61–70. DOI: 10.21292/2075-1230-2021-99-1-61-70","Пушкарев Е.А., Важенин А.В., Кулаев К.И., Зуйков К.С., Юсупов И.М., Попова И.А. Способ диагностики периферических новообразований легких с эндосонографическим контролем положения эндоскопического инструмента в патологическом очаге: патент, Российская Федерация, 2719666 C1 от 17.06.2019.","Пилькевич Д.Н., Чекасина М.А., Ануфриева С.С. Опыт применения видеоторакоскопических атипичных резекций легкого при очаговых образованиях. РМЖ. 2023;1:18–21.","Пушкарев Е.А., Важенин А.В., Кулаев К.И., Юсупов И.М., Зуйков К.С., Попова И.А. Эффективность модифицированной методики биопсии при эндобронхиальном ультразвуковом исследовании (EBUS) в диагностике периферических новообразований легких: результаты клинического исследования. Уральский медицинский журнал. 2022;21(6):19–25. DOI: 10.52420/2071-5943-2022-21-6-19-25","Самородов Н.А., Сабанчиева Ж.Х., Васильев И.В. Применение видеоассистированных торакоскопических резекций легкого для дифференциальной диагностики заболеваний легких. Туберкулез и болезни легких. 2021;99(2):16–20. DOI: 10.21292/2075-1230-2021-99-2-16-20","Тюлькова Т.Е., Луговкина Т.К., Кутузова Д.М., Хабибуллина Н.Ф. Диагностика туберкулеза легких при недоказанном бактериовыделении (обзор литературы). РМЖ. Медицинское обозрение. 2022;6(7):387–92. DOI: 10.32364/2587-6821-2022-6-7-387-392","Тюрин И.Е., Авдеев С.Н., Гаврилов П.В., Есаков Ю.С., Зяблова Е.И., Ильина Н.А. и др. Словарь терминов в торакальной визуализации. Вестник рентгенологии и радиологии. 2023;104(5):292– 332. DOI: 10.20862/0042-4676-2023-104-5-292-332","Черниченко Н.В., Лагкуева И.Д., Сусарев И.О., Джигкаева М.М., Чхиквадзе В.Д. КТ-навигация как залог успеха бронхобиопсии при периферических образованиях в легких. Вестник рентгенологии и радиологии. 2024;105(1):29–36. DOI: 10.20862/0042-4676-2024-105-1-29-36","Чесалина Я.О., Карпина Н.Л., Березовский Ю.С., Шишова С.В., Совокозов И.В. Сравнительная эффективность виртуальной бронхоскопии и эндобронхиальной ультрасонографии в малоинвазивной диагностике периферических образований легких: первый опыт. Пульмонология. 2021;31(6):718–28. DOI: 10.18093/0869-0189-2021-31-6-718-728","Шабалина И.Ю., Зайцева А.С., Красникова Е.В., Семенова Л.А., Сивокозов И.В., Карпина Н.Л. и др. Оценка радиального эндосонографического изображения периферических образований легких для выбора бронхобиопсий в дифференциальной диагностике туберкулеза, микобактериоза и злокачественных процессов. Врач. 2023;5:5–12. DOI: 10.29296/25877305-2023-05-01","Клинические рекомендации. Злокачественное новообразование бронхов и легкого. Москва; 2021.","Есаков Ю.С., Шрайнер И.В., Кирпичникова Е.И., Куликова Е.А., Ефтеев Л.А., Туквадзе Е.В. и др. Клиническая эффективность трансторакальной биопсии периферических новообразований легких под контролем МСКТ. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2022;5:34–42. DOI: 10.17116/hirurgia202205134","Киреев А.А. Современные цитоморфологические классификации доброкачественных и опухолевых поражений легких. Лабораторная служба. 2023;12(1):14–20. DOI: 10.17116/labs20231201114","Archer J.M., Mendoza D.P., Hung Y.P., Lanuti M., Digumarthy S.R. Surgical resection of benign nodules in lung cancer screening: incidence and features. JTO Clin Res Rep. 2023;4(12):100605. DOI: 10.1016/j.jtocrr.2023.100605","Ho A.T.N., Gorthi R., Lee R., Chawla M., Patolia S. Solitary lung nodule: CT-guided transthoracic biopsy vs transbronchial biopsy with endobronchial ultrasound and flexible bronchoscope, a meta-analysis of randomized controlled trials. Lung. 2023;201(1):85–93. DOI: 10.1007/s00408-023-00596-9","Ho E., Cho R.J., Keenan J.C., Murgu S. The feasibility of using the “artery sign” for pre-procedural planning in navigational bronchoscopy for parenchymal pulmonary lesion sampling. Diagnostics. 2022;12(12):3059. DOI: 10.3390/diagnostics12123059","Jiang J., Lv Z.M., Lv F.J., Fu B.J., Liang Z.R., Chu Z.G. Clinical and computed tomography characteristics of solitary pulmonary nodules caused by fungi: a comparative study. Infect Drug Resist. 2022;15:6019–28. DOI: 10.2147/IDR.S382289","Kho S.S., Nyanti L.E., Chai C.S., Chan S.K., Tie S.T. Feasibility of manual bronchial branch reading technique in navigating conventional rEBUS bronchoscopy in the evaluation of peripheral pulmonary lesion. Clin Respir J. 2021;15(6):595–603. DOI: 10.1111/crj.13297","Kirino Y., Tsuji T., Ohno S., Yoshimi R., Takeda Y., Misumi M., et al. [A solitary lung lesion in Wegener’s granulomatosis, which was difficult to differentiate from lung neoplasm]. Ryumachi. 2003;43(1):39–43. Japanese. PMID: 12692988","de Koning H.J., van der Aalst C.M., de Jong P.A., Scholten E.T., Nackaerts K., Heuvelmans M.A., et al. Reduced lung-cancer mortality with volume CT screening in a randomized trial. N Engl J Med. 2020;382(6):503–13. DOI: 10.1056/NEJMoa1911793","Korevaar D.A., Colella S., Fally M., Camuset J., Colby T.V., Hagmeyer L., et al. European Respiratory Society guidelines on transbronchial lung cryobiopsy in the diagnosis of interstitial lung diseases. Eur Respir J. 2022;60(5):2200425. DOI: 10.1183/13993003.00425-2022","Kurimoto N., Morita K. Bronchial branch tracing. Springer Nature; 2020. 173 p.","Lachkar S., Perrot L., Gervereau D., De Marchi M., Morisse Pradier H., Dantoing E., et al. Radial-EBUS and virtual bronchoscopy planner for peripheral lung cancer diagnosis: How it became the first-line endoscopic procedure. Thorac Cancer. 2022;13(20):2854–60. DOI: 10.1111/1759-7714.14629","Ren Q., Zhou Y., Yan M., Zheng C., Zhou G., Xia X. Imaging-guided percutaneous transthoracic needle biopsy of nodules in the lung base: fluoroscopy CT versus cone-beam CT. Clin Radiol. 2022;77(5):e394–9. DOI: 10.1016/j.crad.2022.02.005","Sainz Zuñiga P.V., Vakil E., Molina S., Bassett R.L. Jr, Ost D.E. Sensitivity of radial endobronchial ultrasound-guided bronchoscopy for lung cancer in patients with peripheral pulmonary lesions: an updated meta-analysis. Chest. 2020;157(4):994–1011. DOI: 10.1016/j.chest.2019.10.042","Sano A. Virtual bronchoscopy using Horos. Lung India. 2020;37(5):457–8. DOI: 10.4103/lungindia.lungindia_110_20","Takata S., Miyake K., Kumanogoh A. The superiority of manual over automated methods in identifying bronchial trees on identical CT images. Sci Rep. 2022;12(1):5416. DOI: 10.1038/s41598-022-09401-8","Taketa T., Nakamura T. Pulmonary sarcoidosis presenting as a solitary nodule mimicking lung cancer. Clin Case Rep. 2021;9(6):e04208. DOI: 10.1002/ccr3.4208","Udagawa H., Kirita K., Naito T., Nomura S., Ishibashi M., Matsuzawa R., et al. Feasibility and utility of transbronchial cryobiopsy in precision medicine for lung cancer: Prospective single-arm study. Cancer Sci. 2020;111(7):2488–98. DOI: 10.1111/cas.14489","Velez‐Perez A., Abuharb B., Bammert C.E. Detection of non‐haematolymphoid malignancies in bronchoalveolar lavages — A cancer centre’s 10-year experience. Cytopathology. 2022;33(4):449–53.","Zheng X., Xie F., Li Y., Chen J., Jiang Y., Sun J. Ultrathin bronchoscope combined with virtual bronchoscopic navigation and endobronchial ultrasound for the diagnosis of peripheral pulmonary lesions with or without fluoroscopy: A randomized trial. Thorac Cancer. 2021;12(12):1864–72. DOI: 10.1111/1759-7714.13995","Zheng X., Zhong C., Xie F., Li S., Wang G., Zhang L., et al. Virtual bronchoscopic navigation and endobronchial ultrasound with a guide sheath without fluoroscopy for diagnosing peripheral pulmonary lesions with a bronchus leading to or adjacent to the lesion: A randomized non-inferiority trial. Respirology. 2023;28(4):389–98. DOI: 10.1111/resp.14405","Zhong C.H., Su Z.Q., Luo W.Z., Rao W.-Y., Feng J.-X., Tang Ch.-L., et al. Hierarchical clock-scale hand-drawn mapping as a simple method for bronchoscopic navigation in peripheral pulmonary nodule. Respiratory Research. 2022;23(1):245. DOI: 10.1186/s12931-022-02160-0","Zhou Y., Yang W., Ao M., Höti N., Gabrielson E., Chan D.W., et al. Proteomic analysis of the air-way fluid in lung cancer. Detection of periostin in bronchoalveolar lavage (BAL). Front Oncol. 2020;10:1072. DOI: 10.3389/fonc.2020.01072","Zhu H., Liu H., Wen J., Yuan T., Ren G., Jiang Y., et al. Overexpression of human aspartyl (asparaginyl) β-hydroxylase in NSCLC: its diagnostic value by means of exosomes of bronchoalveolar lavage. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2021;29(10):720–7. DOI: 10.1097/PAI.0000000000000963","Zou X., Zhu Y., Hu Q., Qi Q., Hua H., Fei F., et al. Diagnostic value of ultrasound-guided transbronchial lung biopsy in peripheral tuberculous pulmonary lesions. Diagn Cytopathol. 2022;50(12):572-578. DOI: 10.1002/dc.25041.","Zou X., Cui N., Ma Q., Lin Z., Zhang J., Li X. Conventional versus cone-beam computed tomography in lung biopsy: diagnostic performance, risks, and the advantages of tract embolization with gelfoam particle suspension. Quant Imaging Med Surg. 2024;14(9):6479–92. DOI: 10.21037/qims-24-342","Tanahashi M. Thoracotomy approach to large tumors. Kyobu Geka. 2024;77(10):828–34. Japanese. PMID: 39617380","Abid A., Ahmad T., Shaikh K.A., Nasreen S., Sikander N., Mazcuri M. Video Assisted Thoracoscopy as a therapeutic modality in evacuating retained or clotted haemothoraces. J Pak Med Assoc. 2021;71(5):1428– 31. DOI: 10.47391/JPMA.288","Круглова И.А., Паранина Т.В., Зиновьев С.В., Уткин О.В., Денисенко А.Н. Срочная интраоперационная цитологическая диагностика объемных (шаровидных) образований легкого. Пульмонология. 2023;33(3):357–65. DOI: 10.18093/0869-0189-2023-33-3-357-365","Афонин Г.В., Глухарева А.Е., Смоленов Е.И., Колобаев И.В., Бекетов Е.Е., Петров Л.О. и др. Применение ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ в дифференциальной диагностике одиночных образований легких. Исследования и практика в медицине. 2022;9(3):80–90. DOI: 10.17709/2410-1893-2022-9-3-6","Гаврилов, П.В., Суворова, С.С., Смольникова, У.А., Ушков, А.Д. Гамартома легкого: моноцентровый аналитический обзор 142 случаев. Вестник рентгенологии и радиологии. 2024;105(1):13–9. DOI: 10.20862/0042-4676-2024-105-1-13-19","Багиров М.А., Лепеха Л.Н., Садовникова С.С., Ерохина М.В., Каприна Н.Л., Красникова Е.В. Показания к хирургическому лечению туберкулем легких в современных условиях. Туберкулез и социально-значимые заболевания. 2018;2:43–8.","Васильева И.А., Баласанянц Г.С., Борисов С.Е., Бурмистрова И.А., Валиев Р.Ш., Ваниев Э.В. и др. Туберкулез у взрослых: Клинические рекомендации. М., 2021.","Diez-Ferrer M., Morales A., Tebé C., Cubero N., López-Lisbona R., Padrones S., et al. Ultrathin bronchoscopy with and without virtual bronchoscopic navigation: influence of segmentation on diagnostic yield. Respiration. 2019;97(3):252–8. DOI: 10.1159/000493270","Goel M.K., Kumar A., Maitra G., Singh B., Ahlawat S., Jain P., et al. Safety and diagnostic yield of transbronchial lung cryobiopsy by flexible bronchoscopy using laryngeal mask airway in diffuse and localized peripheral lung diseases: A single-center retrospective analysis of 326 cases. Lung India. 2021;38(2):109–16. DOI: 10.4103/lungindia.lungindia_220_20","Gorospe L., Ajuria-Illarramendi O., de la Puente-Bujidos C., MuñozMolina G.M., Cabañero-Sánchez A., Moreno-Mata N., et al. PET/CT findings of granulomatosis with polyangiitis presenting as a solitary pulmonary nodule and mimicking lung cancer. J Clin Rheumatol. 2020;26(5):e122–3. DOI: 10.1097/RHU.0000000000000994","Gutiérrez J., Yumay P., Schiappacasse G., Fernándeza P.F., Truebab A.A., Santosa J.S., et al. Nódulo pulmonar solitario como presentación inhabitual de infección por Mycobacterium abscessus. Reporte de un caso clínico. Revista médica de Chile. 2023;151(12):1636–9.","Herth F.J., Mayer M., Thiboutot J., Kapp C.M., Sun J., Zhang X., et al. Safety and performance of transbronchial cryobiopsy for parenchymal lung lesions. Chest. 2021;160(4):1512–9. DOI: 10.1016/j.chest.2021.04.063","Andolfi M., Potenza R., Capozzi R., Liparulo V., Puma F., Yasufuku K. The role of bronchoscopy in the diagnosis of early lung cancer: a review. J Thorac Dis. 2016;8(11):3329–37. DOI: 10.21037/jtd.2016.11.81","Ernst A., Eberhardt R., Krasnik M., Herth F.J. Efficacy of endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration of hilar lymph nodes for diagnosing and staging cancer. J Thorac Oncol. 2009;4(8):947–50. DOI: 10.1097/JTO.0b013e3181add88d","Megyesfalvi Z., Tallosy B., Pipek O., Fillinger J., Lang C., Klikovits T., et al. The landscape of small cell lung cancer metastases: organ specificity and timing. Thorac Cancer. 2021;12(6):914–23. DOI: 10.1111/1759-7714.13854","Sanz-Santos J., Andreo F., Serra P., Monsó E., Ruiz-Manzano J. The role of endobronchial ultrasound in central early lung cancer. Thorac Cancer. 2012;3(2):139–44. DOI: 10.1111/j.1759-7714.2011.00102.x","Lee J., Song J.U. Diagnostic yield of radial probe endobronchial ultrasonography-guided transbronchial biopsy without fluoroscopy in peripheral pulmonary lesions: A systematic review and meta-analysis. Thorac Cancer. 2023;14(2):195–205. DOI: 10.1111/1759-7714.14733","Kuijvenhoven J.C., Leoncini F., Crombag L.C., Spijker R., Bonta P.I., Korevaar D.A., et al. Endobronchial ultrasound for the diagnosis of centrally located lung tumors: a systematic review and meta-analysis. Respiration. 2020;99(5):441–50. DOI: 10.1159/000500363","Albert R.H., Russell J.J. Evaluation of the solitary pulmonary nodule. Am Fam Physician. 2009;80(8):827–31. PMID: 19835344","Kattih Z., Bade B., Hatabu H., Brown K., Parambil J., Hata A., et al. Interstitial lung abnormality: narrative review of the approach to diagnosis and management. Chest. 2025;167(3):781–99. DOI: 10.1016/j.chest.2024.09.033","Moffatt S.D., Mitchell J.D., Whyte R.I. Role of video-assisted thoracoscopic surgery and classic thoracotomy in lung cancer management. Curr Opin Pulm Med. 2002;8(4):281–6. DOI: 10.1097/00063198-200207000-00007","Kokkonouzis I., Strimpakos A.S., Lampaditis I., Tsimpoukis S., Syrigos K.N. The role of endobronchial ultrasound in lung cancer diagnosis and staging: a comprehensive review. Clin Lung Cancer. 2012;13(6):408–15. DOI: 10.1016/j.cllc.2012.05.001","Rusch V.W., Asamura H., Watanabe H., Giroux D.J., Rami-Porta R., Goldstraw P., et al. The IASLC lung cancer staging project: a proposal for a new international lymph node map in the forthcoming seventh edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol. 2009;4(5):568–77. DOI: 10.1097/JTO.0b013e3181a0d82e","Gupta A., Youness H., Dhillon S.S., Harris K. The value of using radial endobronchial ultrasound to guide transbronchial lung cryobiopsy. J Thorac Dis. 2019;11(1):329–34. DOI: 10.21037/jtd.2018.10.116","Kops S.E.P., Heus P., Korevaar D.A., Damen J.A.A., Idema D.L., Verhoeven R.L.J., et al. Diagnostic yield and safety of navigation bronchoscopy: A systematic review and meta-analysis. Lung Cancer. 2023;180:107196. DOI: 10.1016/j.lungcan.2023.107196","Ahn J.H. An update on the role of bronchoscopy in the diagnosis of pulmonary disease. Yeungnam Univ J Med. 2020;37(4):253–61. DOI: 10.12701/yujm.2020.00584","Гомболевский В.А., Чернина В.Ю., Блохин И.А., Николаев А.Е., Барчук А.А., Морозов С.П. Основные достижения низкодозной компьютерной томографии в скрининге рака легкого. Туберкулез и болезни легких. 2021;99(1):61–70. DOI: 10.21292/2075-1230-2021-99-1-61-70","Пушкарев Е.А., Важенин А.В., Кулаев К.И., Зуйков К.С., Юсупов И.М., Попова И.А. Способ диагностики периферических новообразований легких с эндосонографическим контролем положения эндоскопического инструмента в патологическом очаге: патент, Российская Федерация, 2719666 C1 от 17.06.2019.","Пилькевич Д.Н., Чекасина М.А., Ануфриева С.С. Опыт применения видеоторакоскопических атипичных резекций легкого при очаговых образованиях. РМЖ. 2023;1:18–21.","Пушкарев Е.А., Важенин А.В., Кулаев К.И., Юсупов И.М., Зуйков К.С., Попова И.А. Эффективность модифицированной методики биопсии при эндобронхиальном ультразвуковом исследовании (EBUS) в диагностике периферических новообразований легких: результаты клинического исследования. Уральский медицинский журнал. 2022;21(6):19–25. DOI: 10.52420/2071-5943-2022-21-6-19-25","Самородов Н.А., Сабанчиева Ж.Х., Васильев И.В. Применение видеоассистированных торакоскопических резекций легкого для дифференциальной диагностики заболеваний легких. Туберкулез и болезни легких. 2021;99(2):16–20. DOI: 10.21292/2075-1230-2021-99-2-16-20","Тюлькова Т.Е., Луговкина Т.К., Кутузова Д.М., Хабибуллина Н.Ф. Диагностика туберкулеза легких при недоказанном бактериовыделении (обзор литературы). РМЖ. Медицинское обозрение. 2022;6(7):387–92. DOI: 10.32364/2587-6821-2022-6-7-387-392","Тюрин И.Е., Авдеев С.Н., Гаврилов П.В., Есаков Ю.С., Зяблова Е.И., Ильина Н.А. и др. Словарь терминов в торакальной визуализации. Вестник рентгенологии и радиологии. 2023;104(5):292– 332. DOI: 10.20862/0042-4676-2023-104-5-292-332","Черниченко Н.В., Лагкуева И.Д., Сусарев И.О., Джигкаева М.М., Чхиквадзе В.Д. КТ-навигация как залог успеха бронхобиопсии при периферических образованиях в легких. Вестник рентгенологии и радиологии. 2024;105(1):29–36. DOI: 10.20862/0042-4676-2024-105-1-29-36","Чесалина Я.О., Карпина Н.Л., Березовский Ю.С., Шишова С.В., Совокозов И.В. Сравнительная эффективность виртуальной бронхоскопии и эндобронхиальной ультрасонографии в малоинвазивной диагностике периферических образований легких: первый опыт. Пульмонология. 2021;31(6):718–28. DOI: 10.18093/0869-0189-2021-31-6-718-728","Шабалина И.Ю., Зайцева А.С., Красникова Е.В., Семенова Л.А., Сивокозов И.В., Карпина Н.Л. и др. Оценка радиального эндосонографического изображения периферических образований легких для выбора бронхобиопсий в дифференциальной диагностике туберкулеза, микобактериоза и злокачественных процессов. Врач. 2023;5:5–12. DOI: 10.29296/25877305-2023-05-01","Клинические рекомендации. Злокачественное новообразование бронхов и легкого. Москва; 2021.","Есаков Ю.С., Шрайнер И.В., Кирпичникова Е.И., Куликова Е.А., Ефтеев Л.А., Туквадзе Е.В. и др. Клиническая эффективность трансторакальной биопсии периферических новообразований легких под контролем МСКТ. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2022;5:34–42. DOI: 10.17116/hirurgia202205134","Киреев А.А. Современные цитоморфологические классификации доброкачественных и опухолевых поражений легких. Лабораторная служба. 2023;12(1):14–20. DOI: 10.17116/labs20231201114","Archer J.M., Mendoza D.P., Hung Y.P., Lanuti M., Digumarthy S.R. Surgical resection of benign nodules in lung cancer screening: incidence and features. JTO Clin Res Rep. 2023;4(12):100605. DOI: 10.1016/j.jtocrr.2023.100605","Ho A.T.N., Gorthi R., Lee R., Chawla M., Patolia S. Solitary lung nodule: CT-guided transthoracic biopsy vs transbronchial biopsy with endobronchial ultrasound and flexible bronchoscope, a meta-analysis of randomized controlled trials. Lung. 2023;201(1):85–93. DOI: 10.1007/s00408-023-00596-9","Ho E., Cho R.J., Keenan J.C., Murgu S. The feasibility of using the “artery sign” for pre-procedural planning in navigational bronchoscopy for parenchymal pulmonary lesion sampling. Diagnostics. 2022;12(12):3059. DOI: 10.3390/diagnostics12123059","Jiang J., Lv Z.M., Lv F.J., Fu B.J., Liang Z.R., Chu Z.G. Clinical and computed tomography characteristics of solitary pulmonary nodules caused by fungi: a comparative study. Infect Drug Resist. 2022;15:6019–28. DOI: 10.2147/IDR.S382289","Kho S.S., Nyanti L.E., Chai C.S., Chan S.K., Tie S.T. Feasibility of manual bronchial branch reading technique in navigating conventional rEBUS bronchoscopy in the evaluation of peripheral pulmonary lesion. Clin Respir J. 2021;15(6):595–603. DOI: 10.1111/crj.13297","Kirino Y., Tsuji T., Ohno S., Yoshimi R., Takeda Y., Misumi M., et al. [A solitary lung lesion in Wegener’s granulomatosis, which was difficult to differentiate from lung neoplasm]. Ryumachi. 2003;43(1):39–43. Japanese. PMID: 12692988","de Koning H.J., van der Aalst C.M., de Jong P.A., Scholten E.T., Nackaerts K., Heuvelmans M.A., et al. Reduced lung-cancer mortality with volume CT screening in a randomized trial. N Engl J Med. 2020;382(6):503–13. DOI: 10.1056/NEJMoa1911793","Korevaar D.A., Colella S., Fally M., Camuset J., Colby T.V., Hagmeyer L., et al. European Respiratory Society guidelines on transbronchial lung cryobiopsy in the diagnosis of interstitial lung diseases. Eur Respir J. 2022;60(5):2200425. DOI: 10.1183/13993003.00425-2022","Kurimoto N., Morita K. Bronchial branch tracing. Springer Nature; 2020. 173 p.","Lachkar S., Perrot L., Gervereau D., De Marchi M., Morisse Pradier H., Dantoing E., et al. Radial-EBUS and virtual bronchoscopy planner for peripheral lung cancer diagnosis: How it became the first-line endoscopic procedure. Thorac Cancer. 2022;13(20):2854–60. DOI: 10.1111/1759-7714.14629","Ren Q., Zhou Y., Yan M., Zheng C., Zhou G., Xia X. Imaging-guided percutaneous transthoracic needle biopsy of nodules in the lung base: fluoroscopy CT versus cone-beam CT. Clin Radiol. 2022;77(5):e394–9. DOI: 10.1016/j.crad.2022.02.005","Sainz Zuñiga P.V., Vakil E., Molina S., Bassett R.L. Jr, Ost D.E. Sensitivity of radial endobronchial ultrasound-guided bronchoscopy for lung cancer in patients with peripheral pulmonary lesions: an updated meta-analysis. Chest. 2020;157(4):994–1011. DOI: 10.1016/j.chest.2019.10.042","Sano A. Virtual bronchoscopy using Horos. Lung India. 2020;37(5):457–8. DOI: 10.4103/lungindia.lungindia_110_20","Takata S., Miyake K., Kumanogoh A. The superiority of manual over automated methods in identifying bronchial trees on identical CT images. Sci Rep. 2022;12(1):5416. DOI: 10.1038/s41598-022-09401-8","Taketa T., Nakamura T. Pulmonary sarcoidosis presenting as a solitary nodule mimicking lung cancer. Clin Case Rep. 2021;9(6):e04208. DOI: 10.1002/ccr3.4208","Udagawa H., Kirita K., Naito T., Nomura S., Ishibashi M., Matsuzawa R., et al. Feasibility and utility of transbronchial cryobiopsy in precision medicine for lung cancer: Prospective single-arm study. Cancer Sci. 2020;111(7):2488–98. DOI: 10.1111/cas.14489","Velez‐Perez A., Abuharb B., Bammert C.E. Detection of non‐haematolymphoid malignancies in bronchoalveolar lavages — A cancer centre’s 10-year experience. Cytopathology. 2022;33(4):449–53.","Zheng X., Xie F., Li Y., Chen J., Jiang Y., Sun J. Ultrathin bronchoscope combined with virtual bronchoscopic navigation and endobronchial ultrasound for the diagnosis of peripheral pulmonary lesions with or without fluoroscopy: A randomized trial. Thorac Cancer. 2021;12(12):1864–72. DOI: 10.1111/1759-7714.13995","Zheng X., Zhong C., Xie F., Li S., Wang G., Zhang L., et al. Virtual bronchoscopic navigation and endobronchial ultrasound with a guide sheath without fluoroscopy for diagnosing peripheral pulmonary lesions with a bronchus leading to or adjacent to the lesion: A randomized non-inferiority trial. Respirology. 2023;28(4):389–98. DOI: 10.1111/resp.14405","Zhong C.H., Su Z.Q., Luo W.Z., Rao W.-Y., Feng J.-X., Tang Ch.-L., et al. Hierarchical clock-scale hand-drawn mapping as a simple method for bronchoscopic navigation in peripheral pulmonary nodule. Respiratory Research. 2022;23(1):245. DOI: 10.1186/s12931-022-02160-0","Zhou Y., Yang W., Ao M., Höti N., Gabrielson E., Chan D.W., et al. Proteomic analysis of the air-way fluid in lung cancer. Detection of periostin in bronchoalveolar lavage (BAL). Front Oncol. 2020;10:1072. DOI: 10.3389/fonc.2020.01072","Zhu H., Liu H., Wen J., Yuan T., Ren G., Jiang Y., et al. Overexpression of human aspartyl (asparaginyl) β-hydroxylase in NSCLC: its diagnostic value by means of exosomes of bronchoalveolar lavage. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2021;29(10):720–7. DOI: 10.1097/PAI.0000000000000963","Zou X., Zhu Y., Hu Q., Qi Q., Hua H., Fei F., et al. Diagnostic value of ultrasound-guided transbronchial lung biopsy in peripheral tuberculous pulmonary lesions. Diagn Cytopathol. 2022;50(12):572-578. DOI: 10.1002/dc.25041.","Zou X., Cui N., Ma Q., Lin Z., Zhang J., Li X. Conventional versus cone-beam computed tomography in lung biopsy: diagnostic performance, risks, and the advantages of tract embolization with gelfoam particle suspension. Quant Imaging Med Surg. 2024;14(9):6479–92. DOI: 10.21037/qims-24-342","Tanahashi M. Thoracotomy approach to large tumors. Kyobu Geka. 2024;77(10):828–34. Japanese. PMID: 39617380","Abid A., Ahmad T., Shaikh K.A., Nasreen S., Sikander N., Mazcuri M. Video Assisted Thoracoscopy as a therapeutic modality in evacuating retained or clotted haemothoraces. J Pak Med Assoc. 2021;71(5):1428– 31. DOI: 10.47391/JPMA.288","Круглова И.А., Паранина Т.В., Зиновьев С.В., Уткин О.В., Денисенко А.Н. Срочная интраоперационная цитологическая диагностика объемных (шаровидных) образований легкого. Пульмонология. 2023;33(3):357–65. DOI: 10.18093/0869-0189-2023-33-3-357-365","Афонин Г.В., Глухарева А.Е., Смоленов Е.И., Колобаев И.В., Бекетов Е.Е., Петров Л.О. и др. Применение ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ в дифференциальной диагностике одиночных образований легких. Исследования и практика в медицине. 2022;9(3):80–90. DOI: 10.17709/2410-1893-2022-9-3-6","Гаврилов, П.В., Суворова, С.С., Смольникова, У.А., Ушков, А.Д. Гамартома легкого: моноцентровый аналитический обзор 142 случаев. Вестник рентгенологии и радиологии. 2024;105(1):13–9. DOI: 10.20862/0042-4676-2024-105-1-13-19","Багиров М.А., Лепеха Л.Н., Садовникова С.С., Ерохина М.В., Каприна Н.Л., Красникова Е.В. Показания к хирургическому лечению туберкулем легких в современных условиях. Туберкулез и социально-значимые заболевания. 2018;2:43–8.","Васильева И.А., Баласанянц Г.С., Борисов С.Е., Бурмистрова И.А., Валиев Р.Ш., Ваниев Э.В. и др. Туберкулез у взрослых: Клинические рекомендации. М., 2021.","Diez-Ferrer M., Morales A., Tebé C., Cubero N., López-Lisbona R., Padrones S., et al. Ultrathin bronchoscopy with and without virtual bronchoscopic navigation: influence of segmentation on diagnostic yield. Respiration. 2019;97(3):252–8. DOI: 10.1159/000493270","Goel M.K., Kumar A., Maitra G., Singh B., Ahlawat S., Jain P., et al. Safety and diagnostic yield of transbronchial lung cryobiopsy by flexible bronchoscopy using laryngeal mask airway in diffuse and localized peripheral lung diseases: A single-center retrospective analysis of 326 cases. Lung India. 2021;38(2):109–16. DOI: 10.4103/lungindia.lungindia_220_20","Gorospe L., Ajuria-Illarramendi O., de la Puente-Bujidos C., MuñozMolina G.M., Cabañero-Sánchez A., Moreno-Mata N., et al. PET/CT findings of granulomatosis with polyangiitis presenting as a solitary pulmonary nodule and mimicking lung cancer. J Clin Rheumatol. 2020;26(5):e122–3. DOI: 10.1097/RHU.0000000000000994","Gutiérrez J., Yumay P., Schiappacasse G., Fernándeza P.F., Truebab A.A., Santosa J.S., et al. Nódulo pulmonar solitario como presentación inhabitual de infección por Mycobacterium abscessus. Reporte de un caso clínico. Revista médica de Chile. 2023;151(12):1636–9.","Herth F.J., Mayer M., Thiboutot J., Kapp C.M., Sun J., Zhang X., et al. Safety and performance of transbronchial cryobiopsy for parenchymal lung lesions. Chest. 2021;160(4):1512–9. DOI: 10.1016/j.chest.2021.04.063","Andolfi M., Potenza R., Capozzi R., Liparulo V., Puma F., Yasufuku K. The role of bronchoscopy in the diagnosis of early lung cancer: a review. J Thorac Dis. 2016;8(11):3329–37. DOI: 10.21037/jtd.2016.11.81","Ernst A., Eberhardt R., Krasnik M., Herth F.J. Efficacy of endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration of hilar lymph nodes for diagnosing and staging cancer. J Thorac Oncol. 2009;4(8):947–50. DOI: 10.1097/JTO.0b013e3181add88d","Megyesfalvi Z., Tallosy B., Pipek O., Fillinger J., Lang C., Klikovits T., et al. The landscape of small cell lung cancer metastases: organ specificity and timing. Thorac Cancer. 2021;12(6):914–23. DOI: 10.1111/1759-7714.13854","Sanz-Santos J., Andreo F., Serra P., Monsó E., Ruiz-Manzano J. The role of endobronchial ultrasound in central early lung cancer. Thorac Cancer. 2012;3(2):139–44. DOI: 10.1111/j.1759-7714.2011.00102.x","Lee J., Song J.U. Diagnostic yield of radial probe endobronchial ultrasonography-guided transbronchial biopsy without fluoroscopy in peripheral pulmonary lesions: A systematic review and meta-analysis. Thorac Cancer. 2023;14(2):195–205. DOI: 10.1111/1759-7714.14733","Kuijvenhoven J.C., Leoncini F., Crombag L.C., Spijker R., Bonta P.I., Korevaar D.A., et al. Endobronchial ultrasound for the diagnosis of centrally located lung tumors: a systematic review and meta-analysis. Respiration. 2020;99(5):441–50. DOI: 10.1159/000500363","Albert R.H., Russell J.J. Evaluation of the solitary pulmonary nodule. Am Fam Physician. 2009;80(8):827–31. PMID: 19835344","Kattih Z., Bade B., Hatabu H., Brown K., Parambil J., Hata A., et al. Interstitial lung abnormality: narrative review of the approach to diagnosis and management. Chest. 2025;167(3):781–99. DOI: 10.1016/j.chest.2024.09.033","Moffatt S.D., Mitchell J.D., Whyte R.I. Role of video-assisted thoracoscopic surgery and classic thoracotomy in lung cancer management. Curr Opin Pulm Med. 2002;8(4):281–6. DOI: 10.1097/00063198-200207000-00007","Kokkonouzis I., Strimpakos A.S., Lampaditis I., Tsimpoukis S., Syrigos K.N. The role of endobronchial ultrasound in lung cancer diagnosis and staging: a comprehensive review. Clin Lung Cancer. 2012;13(6):408–15. DOI: 10.1016/j.cllc.2012.05.001","Rusch V.W., Asamura H., Watanabe H., Giroux D.J., Rami-Porta R., Goldstraw P., et al. The IASLC lung cancer staging project: a proposal for a new international lymph node map in the forthcoming seventh edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol. 2009;4(5):568–77. DOI: 10.1097/JTO.0b013e3181a0d82e","Gupta A., Youness H., Dhillon S.S., Harris K. The value of using radial endobronchial ultrasound to guide transbronchial lung cryobiopsy. J Thorac Dis. 2019;11(1):329–34. DOI: 10.21037/jtd.2018.10.116","Kops S.E.P., Heus P., Korevaar D.A., Damen J.A.A., Idema D.L., Verhoeven R.L.J., et al. Diagnostic yield and safety of navigation bronchoscopy: A systematic review and meta-analysis. Lung Cancer. 2023;180:107196. DOI: 10.1016/j.lungcan.2023.107196","Ahn J.H. An update on the role of bronchoscopy in the diagnosis of pulmonary disease. Yeungnam Univ J Med. 2020;37(4):253–61. DOI: 10.12701/yujm.2020.00584"],"dc.citation.ru":["Гомболевский В.А., Чернина В.Ю., Блохин И.А., Николаев А.Е., Барчук А.А., Морозов С.П. Основные достижения низкодозной компьютерной томографии в скрининге рака легкого. Туберкулез и болезни легких. 2021;99(1):61–70. DOI: 10.21292/2075-1230-2021-99-1-61-70","Пушкарев Е.А., Важенин А.В., Кулаев К.И., Зуйков К.С., Юсупов И.М., Попова И.А. Способ диагностики периферических новообразований легких с эндосонографическим контролем положения эндоскопического инструмента в патологическом очаге: патент, Российская Федерация, 2719666 C1 от 17.06.2019.","Пилькевич Д.Н., Чекасина М.А., Ануфриева С.С. Опыт применения видеоторакоскопических атипичных резекций легкого при очаговых образованиях. РМЖ. 2023;1:18–21.","Пушкарев Е.А., Важенин А.В., Кулаев К.И., Юсупов И.М., Зуйков К.С., Попова И.А. Эффективность модифицированной методики биопсии при эндобронхиальном ультразвуковом исследовании (EBUS) в диагностике периферических новообразований легких: результаты клинического исследования. Уральский медицинский журнал. 2022;21(6):19–25. DOI: 10.52420/2071-5943-2022-21-6-19-25","Самородов Н.А., Сабанчиева Ж.Х., Васильев И.В. Применение видеоассистированных торакоскопических резекций легкого для дифференциальной диагностики заболеваний легких. Туберкулез и болезни легких. 2021;99(2):16–20. DOI: 10.21292/2075-1230-2021-99-2-16-20","Тюлькова Т.Е., Луговкина Т.К., Кутузова Д.М., Хабибуллина Н.Ф. Диагностика туберкулеза легких при недоказанном бактериовыделении (обзор литературы). РМЖ. Медицинское обозрение. 2022;6(7):387–92. DOI: 10.32364/2587-6821-2022-6-7-387-392","Тюрин И.Е., Авдеев С.Н., Гаврилов П.В., Есаков Ю.С., Зяблова Е.И., Ильина Н.А. и др. Словарь терминов в торакальной визуализации. Вестник рентгенологии и радиологии. 2023;104(5):292– 332. DOI: 10.20862/0042-4676-2023-104-5-292-332","Черниченко Н.В., Лагкуева И.Д., Сусарев И.О., Джигкаева М.М., Чхиквадзе В.Д. КТ-навигация как залог успеха бронхобиопсии при периферических образованиях в легких. Вестник рентгенологии и радиологии. 2024;105(1):29–36. DOI: 10.20862/0042-4676-2024-105-1-29-36","Чесалина Я.О., Карпина Н.Л., Березовский Ю.С., Шишова С.В., Совокозов И.В. Сравнительная эффективность виртуальной бронхоскопии и эндобронхиальной ультрасонографии в малоинвазивной диагностике периферических образований легких: первый опыт. Пульмонология. 2021;31(6):718–28. DOI: 10.18093/0869-0189-2021-31-6-718-728","Шабалина И.Ю., Зайцева А.С., Красникова Е.В., Семенова Л.А., Сивокозов И.В., Карпина Н.Л. и др. Оценка радиального эндосонографического изображения периферических образований легких для выбора бронхобиопсий в дифференциальной диагностике туберкулеза, микобактериоза и злокачественных процессов. Врач. 2023;5:5–12. DOI: 10.29296/25877305-2023-05-01","Клинические рекомендации. Злокачественное новообразование бронхов и легкого. Москва; 2021.","Есаков Ю.С., Шрайнер И.В., Кирпичникова Е.И., Куликова Е.А., Ефтеев Л.А., Туквадзе Е.В. и др. Клиническая эффективность трансторакальной биопсии периферических новообразований легких под контролем МСКТ. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2022;5:34–42. DOI: 10.17116/hirurgia202205134","Киреев А.А. Современные цитоморфологические классификации доброкачественных и опухолевых поражений легких. Лабораторная служба. 2023;12(1):14–20. DOI: 10.17116/labs20231201114","Archer J.M., Mendoza D.P., Hung Y.P., Lanuti M., Digumarthy S.R. Surgical resection of benign nodules in lung cancer screening: incidence and features. JTO Clin Res Rep. 2023;4(12):100605. DOI: 10.1016/j.jtocrr.2023.100605","Ho A.T.N., Gorthi R., Lee R., Chawla M., Patolia S. Solitary lung nodule: CT-guided transthoracic biopsy vs transbronchial biopsy with endobronchial ultrasound and flexible bronchoscope, a meta-analysis of randomized controlled trials. Lung. 2023;201(1):85–93. DOI: 10.1007/s00408-023-00596-9","Ho E., Cho R.J., Keenan J.C., Murgu S. The feasibility of using the “artery sign” for pre-procedural planning in navigational bronchoscopy for parenchymal pulmonary lesion sampling. Diagnostics. 2022;12(12):3059. DOI: 10.3390/diagnostics12123059","Jiang J., Lv Z.M., Lv F.J., Fu B.J., Liang Z.R., Chu Z.G. Clinical and computed tomography characteristics of solitary pulmonary nodules caused by fungi: a comparative study. Infect Drug Resist. 2022;15:6019–28. DOI: 10.2147/IDR.S382289","Kho S.S., Nyanti L.E., Chai C.S., Chan S.K., Tie S.T. Feasibility of manual bronchial branch reading technique in navigating conventional rEBUS bronchoscopy in the evaluation of peripheral pulmonary lesion. Clin Respir J. 2021;15(6):595–603. DOI: 10.1111/crj.13297","Kirino Y., Tsuji T., Ohno S., Yoshimi R., Takeda Y., Misumi M., et al. [A solitary lung lesion in Wegener’s granulomatosis, which was difficult to differentiate from lung neoplasm]. Ryumachi. 2003;43(1):39–43. Japanese. PMID: 12692988","de Koning H.J., van der Aalst C.M., de Jong P.A., Scholten E.T., Nackaerts K., Heuvelmans M.A., et al. Reduced lung-cancer mortality with volume CT screening in a randomized trial. N Engl J Med. 2020;382(6):503–13. DOI: 10.1056/NEJMoa1911793","Korevaar D.A., Colella S., Fally M., Camuset J., Colby T.V., Hagmeyer L., et al. European Respiratory Society guidelines on transbronchial lung cryobiopsy in the diagnosis of interstitial lung diseases. Eur Respir J. 2022;60(5):2200425. DOI: 10.1183/13993003.00425-2022","Kurimoto N., Morita K. Bronchial branch tracing. Springer Nature; 2020. 173 p.","Lachkar S., Perrot L., Gervereau D., De Marchi M., Morisse Pradier H., Dantoing E., et al. Radial-EBUS and virtual bronchoscopy planner for peripheral lung cancer diagnosis: How it became the first-line endoscopic procedure. Thorac Cancer. 2022;13(20):2854–60. DOI: 10.1111/1759-7714.14629","Ren Q., Zhou Y., Yan M., Zheng C., Zhou G., Xia X. Imaging-guided percutaneous transthoracic needle biopsy of nodules in the lung base: fluoroscopy CT versus cone-beam CT. Clin Radiol. 2022;77(5):e394–9. DOI: 10.1016/j.crad.2022.02.005","Sainz Zuñiga P.V., Vakil E., Molina S., Bassett R.L. Jr, Ost D.E. Sensitivity of radial endobronchial ultrasound-guided bronchoscopy for lung cancer in patients with peripheral pulmonary lesions: an updated meta-analysis. Chest. 2020;157(4):994–1011. DOI: 10.1016/j.chest.2019.10.042","Sano A. Virtual bronchoscopy using Horos. Lung India. 2020;37(5):457–8. DOI: 10.4103/lungindia.lungindia_110_20","Takata S., Miyake K., Kumanogoh A. The superiority of manual over automated methods in identifying bronchial trees on identical CT images. Sci Rep. 2022;12(1):5416. DOI: 10.1038/s41598-022-09401-8","Taketa T., Nakamura T. Pulmonary sarcoidosis presenting as a solitary nodule mimicking lung cancer. Clin Case Rep. 2021;9(6):e04208. DOI: 10.1002/ccr3.4208","Udagawa H., Kirita K., Naito T., Nomura S., Ishibashi M., Matsuzawa R., et al. Feasibility and utility of transbronchial cryobiopsy in precision medicine for lung cancer: Prospective single-arm study. Cancer Sci. 2020;111(7):2488–98. DOI: 10.1111/cas.14489","Velez‐Perez A., Abuharb B., Bammert C.E. Detection of non‐haematolymphoid malignancies in bronchoalveolar lavages — A cancer centre’s 10-year experience. Cytopathology. 2022;33(4):449–53.","Zheng X., Xie F., Li Y., Chen J., Jiang Y., Sun J. Ultrathin bronchoscope combined with virtual bronchoscopic navigation and endobronchial ultrasound for the diagnosis of peripheral pulmonary lesions with or without fluoroscopy: A randomized trial. Thorac Cancer. 2021;12(12):1864–72. DOI: 10.1111/1759-7714.13995","Zheng X., Zhong C., Xie F., Li S., Wang G., Zhang L., et al. Virtual bronchoscopic navigation and endobronchial ultrasound with a guide sheath without fluoroscopy for diagnosing peripheral pulmonary lesions with a bronchus leading to or adjacent to the lesion: A randomized non-inferiority trial. Respirology. 2023;28(4):389–98. DOI: 10.1111/resp.14405","Zhong C.H., Su Z.Q., Luo W.Z., Rao W.-Y., Feng J.-X., Tang Ch.-L., et al. Hierarchical clock-scale hand-drawn mapping as a simple method for bronchoscopic navigation in peripheral pulmonary nodule. Respiratory Research. 2022;23(1):245. DOI: 10.1186/s12931-022-02160-0","Zhou Y., Yang W., Ao M., Höti N., Gabrielson E., Chan D.W., et al. Proteomic analysis of the air-way fluid in lung cancer. Detection of periostin in bronchoalveolar lavage (BAL). Front Oncol. 2020;10:1072. DOI: 10.3389/fonc.2020.01072","Zhu H., Liu H., Wen J., Yuan T., Ren G., Jiang Y., et al. Overexpression of human aspartyl (asparaginyl) β-hydroxylase in NSCLC: its diagnostic value by means of exosomes of bronchoalveolar lavage. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2021;29(10):720–7. DOI: 10.1097/PAI.0000000000000963","Zou X., Zhu Y., Hu Q., Qi Q., Hua H., Fei F., et al. Diagnostic value of ultrasound-guided transbronchial lung biopsy in peripheral tuberculous pulmonary lesions. Diagn Cytopathol. 2022;50(12):572-578. DOI: 10.1002/dc.25041.","Zou X., Cui N., Ma Q., Lin Z., Zhang J., Li X. Conventional versus cone-beam computed tomography in lung biopsy: diagnostic performance, risks, and the advantages of tract embolization with gelfoam particle suspension. Quant Imaging Med Surg. 2024;14(9):6479–92. DOI: 10.21037/qims-24-342","Tanahashi M. Thoracotomy approach to large tumors. Kyobu Geka. 2024;77(10):828–34. Japanese. PMID: 39617380","Abid A., Ahmad T., Shaikh K.A., Nasreen S., Sikander N., Mazcuri M. Video Assisted Thoracoscopy as a therapeutic modality in evacuating retained or clotted haemothoraces. J Pak Med Assoc. 2021;71(5):1428– 31. DOI: 10.47391/JPMA.288","Круглова И.А., Паранина Т.В., Зиновьев С.В., Уткин О.В., Денисенко А.Н. Срочная интраоперационная цитологическая диагностика объемных (шаровидных) образований легкого. Пульмонология. 2023;33(3):357–65. DOI: 10.18093/0869-0189-2023-33-3-357-365","Афонин Г.В., Глухарева А.Е., Смоленов Е.И., Колобаев И.В., Бекетов Е.Е., Петров Л.О. и др. Применение ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ в дифференциальной диагностике одиночных образований легких. Исследования и практика в медицине. 2022;9(3):80–90. DOI: 10.17709/2410-1893-2022-9-3-6","Гаврилов, П.В., Суворова, С.С., Смольникова, У.А., Ушков, А.Д. Гамартома легкого: моноцентровый аналитический обзор 142 случаев. Вестник рентгенологии и радиологии. 2024;105(1):13–9. DOI: 10.20862/0042-4676-2024-105-1-13-19","Багиров М.А., Лепеха Л.Н., Садовникова С.С., Ерохина М.В., Каприна Н.Л., Красникова Е.В. Показания к хирургическому лечению туберкулем легких в современных условиях. Туберкулез и социально-значимые заболевания. 2018;2:43–8.","Васильева И.А., Баласанянц Г.С., Борисов С.Е., Бурмистрова И.А., Валиев Р.Ш., Ваниев Э.В. и др. Туберкулез у взрослых: Клинические рекомендации. М., 2021.","Diez-Ferrer M., Morales A., Tebé C., Cubero N., López-Lisbona R., Padrones S., et al. Ultrathin bronchoscopy with and without virtual bronchoscopic navigation: influence of segmentation on diagnostic yield. Respiration. 2019;97(3):252–8. DOI: 10.1159/000493270","Goel M.K., Kumar A., Maitra G., Singh B., Ahlawat S., Jain P., et al. Safety and diagnostic yield of transbronchial lung cryobiopsy by flexible bronchoscopy using laryngeal mask airway in diffuse and localized peripheral lung diseases: A single-center retrospective analysis of 326 cases. Lung India. 2021;38(2):109–16. DOI: 10.4103/lungindia.lungindia_220_20","Gorospe L., Ajuria-Illarramendi O., de la Puente-Bujidos C., MuñozMolina G.M., Cabañero-Sánchez A., Moreno-Mata N., et al. PET/CT findings of granulomatosis with polyangiitis presenting as a solitary pulmonary nodule and mimicking lung cancer. J Clin Rheumatol. 2020;26(5):e122–3. DOI: 10.1097/RHU.0000000000000994","Gutiérrez J., Yumay P., Schiappacasse G., Fernándeza P.F., Truebab A.A., Santosa J.S., et al. Nódulo pulmonar solitario como presentación inhabitual de infección por Mycobacterium abscessus. Reporte de un caso clínico. Revista médica de Chile. 2023;151(12):1636–9.","Herth F.J., Mayer M., Thiboutot J., Kapp C.M., Sun J., Zhang X., et al. Safety and performance of transbronchial cryobiopsy for parenchymal lung lesions. Chest. 2021;160(4):1512–9. DOI: 10.1016/j.chest.2021.04.063","Andolfi M., Potenza R., Capozzi R., Liparulo V., Puma F., Yasufuku K. The role of bronchoscopy in the diagnosis of early lung cancer: a review. J Thorac Dis. 2016;8(11):3329–37. DOI: 10.21037/jtd.2016.11.81","Ernst A., Eberhardt R., Krasnik M., Herth F.J. Efficacy of endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration of hilar lymph nodes for diagnosing and staging cancer. J Thorac Oncol. 2009;4(8):947–50. DOI: 10.1097/JTO.0b013e3181add88d","Megyesfalvi Z., Tallosy B., Pipek O., Fillinger J., Lang C., Klikovits T., et al. The landscape of small cell lung cancer metastases: organ specificity and timing. Thorac Cancer. 2021;12(6):914–23. DOI: 10.1111/1759-7714.13854","Sanz-Santos J., Andreo F., Serra P., Monsó E., Ruiz-Manzano J. The role of endobronchial ultrasound in central early lung cancer. Thorac Cancer. 2012;3(2):139–44. DOI: 10.1111/j.1759-7714.2011.00102.x","Lee J., Song J.U. Diagnostic yield of radial probe endobronchial ultrasonography-guided transbronchial biopsy without fluoroscopy in peripheral pulmonary lesions: A systematic review and meta-analysis. Thorac Cancer. 2023;14(2):195–205. DOI: 10.1111/1759-7714.14733","Kuijvenhoven J.C., Leoncini F., Crombag L.C., Spijker R., Bonta P.I., Korevaar D.A., et al. Endobronchial ultrasound for the diagnosis of centrally located lung tumors: a systematic review and meta-analysis. Respiration. 2020;99(5):441–50. DOI: 10.1159/000500363","Albert R.H., Russell J.J. Evaluation of the solitary pulmonary nodule. Am Fam Physician. 2009;80(8):827–31. PMID: 19835344","Kattih Z., Bade B., Hatabu H., Brown K., Parambil J., Hata A., et al. Interstitial lung abnormality: narrative review of the approach to diagnosis and management. Chest. 2025;167(3):781–99. DOI: 10.1016/j.chest.2024.09.033","Moffatt S.D., Mitchell J.D., Whyte R.I. Role of video-assisted thoracoscopic surgery and classic thoracotomy in lung cancer management. Curr Opin Pulm Med. 2002;8(4):281–6. DOI: 10.1097/00063198-200207000-00007","Kokkonouzis I., Strimpakos A.S., Lampaditis I., Tsimpoukis S., Syrigos K.N. The role of endobronchial ultrasound in lung cancer diagnosis and staging: a comprehensive review. Clin Lung Cancer. 2012;13(6):408–15. DOI: 10.1016/j.cllc.2012.05.001","Rusch V.W., Asamura H., Watanabe H., Giroux D.J., Rami-Porta R., Goldstraw P., et al. The IASLC lung cancer staging project: a proposal for a new international lymph node map in the forthcoming seventh edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol. 2009;4(5):568–77. DOI: 10.1097/JTO.0b013e3181a0d82e","Gupta A., Youness H., Dhillon S.S., Harris K. The value of using radial endobronchial ultrasound to guide transbronchial lung cryobiopsy. J Thorac Dis. 2019;11(1):329–34. DOI: 10.21037/jtd.2018.10.116","Kops S.E.P., Heus P., Korevaar D.A., Damen J.A.A., Idema D.L., Verhoeven R.L.J., et al. Diagnostic yield and safety of navigation bronchoscopy: A systematic review and meta-analysis. Lung Cancer. 2023;180:107196. DOI: 10.1016/j.lungcan.2023.107196","Ahn J.H. An update on the role of bronchoscopy in the diagnosis of pulmonary disease. Yeungnam Univ J Med. 2020;37(4):253–61. DOI: 10.12701/yujm.2020.00584"],"dc.citation.en":["Гомболевский В.А., Чернина В.Ю., Блохин И.А., Николаев А.Е., Барчук А.А., Морозов С.П. Основные достижения низкодозной компьютерной томографии в скрининге рака легкого. Туберкулез и болезни легких. 2021;99(1):61–70. DOI: 10.21292/2075-1230-2021-99-1-61-70","Пушкарев Е.А., Важенин А.В., Кулаев К.И., Зуйков К.С., Юсупов И.М., Попова И.А. Способ диагностики периферических новообразований легких с эндосонографическим контролем положения эндоскопического инструмента в патологическом очаге: патент, Российская Федерация, 2719666 C1 от 17.06.2019.","Пилькевич Д.Н., Чекасина М.А., Ануфриева С.С. Опыт применения видеоторакоскопических атипичных резекций легкого при очаговых образованиях. РМЖ. 2023;1:18–21.","Пушкарев Е.А., Важенин А.В., Кулаев К.И., Юсупов И.М., Зуйков К.С., Попова И.А. Эффективность модифицированной методики биопсии при эндобронхиальном ультразвуковом исследовании (EBUS) в диагностике периферических новообразований легких: результаты клинического исследования. Уральский медицинский журнал. 2022;21(6):19–25. DOI: 10.52420/2071-5943-2022-21-6-19-25","Самородов Н.А., Сабанчиева Ж.Х., Васильев И.В. Применение видеоассистированных торакоскопических резекций легкого для дифференциальной диагностики заболеваний легких. Туберкулез и болезни легких. 2021;99(2):16–20. DOI: 10.21292/2075-1230-2021-99-2-16-20","Тюлькова Т.Е., Луговкина Т.К., Кутузова Д.М., Хабибуллина Н.Ф. Диагностика туберкулеза легких при недоказанном бактериовыделении (обзор литературы). РМЖ. Медицинское обозрение. 2022;6(7):387–92. DOI: 10.32364/2587-6821-2022-6-7-387-392","Тюрин И.Е., Авдеев С.Н., Гаврилов П.В., Есаков Ю.С., Зяблова Е.И., Ильина Н.А. и др. Словарь терминов в торакальной визуализации. Вестник рентгенологии и радиологии. 2023;104(5):292– 332. DOI: 10.20862/0042-4676-2023-104-5-292-332","Черниченко Н.В., Лагкуева И.Д., Сусарев И.О., Джигкаева М.М., Чхиквадзе В.Д. КТ-навигация как залог успеха бронхобиопсии при периферических образованиях в легких. Вестник рентгенологии и радиологии. 2024;105(1):29–36. DOI: 10.20862/0042-4676-2024-105-1-29-36","Чесалина Я.О., Карпина Н.Л., Березовский Ю.С., Шишова С.В., Совокозов И.В. Сравнительная эффективность виртуальной бронхоскопии и эндобронхиальной ультрасонографии в малоинвазивной диагностике периферических образований легких: первый опыт. Пульмонология. 2021;31(6):718–28. DOI: 10.18093/0869-0189-2021-31-6-718-728","Шабалина И.Ю., Зайцева А.С., Красникова Е.В., Семенова Л.А., Сивокозов И.В., Карпина Н.Л. и др. Оценка радиального эндосонографического изображения периферических образований легких для выбора бронхобиопсий в дифференциальной диагностике туберкулеза, микобактериоза и злокачественных процессов. Врач. 2023;5:5–12. DOI: 10.29296/25877305-2023-05-01","Клинические рекомендации. Злокачественное новообразование бронхов и легкого. Москва; 2021.","Есаков Ю.С., Шрайнер И.В., Кирпичникова Е.И., Куликова Е.А., Ефтеев Л.А., Туквадзе Е.В. и др. Клиническая эффективность трансторакальной биопсии периферических новообразований легких под контролем МСКТ. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2022;5:34–42. DOI: 10.17116/hirurgia202205134","Киреев А.А. Современные цитоморфологические классификации доброкачественных и опухолевых поражений легких. Лабораторная служба. 2023;12(1):14–20. DOI: 10.17116/labs20231201114","Archer J.M., Mendoza D.P., Hung Y.P., Lanuti M., Digumarthy S.R. Surgical resection of benign nodules in lung cancer screening: incidence and features. JTO Clin Res Rep. 2023;4(12):100605. DOI: 10.1016/j.jtocrr.2023.100605","Ho A.T.N., Gorthi R., Lee R., Chawla M., Patolia S. Solitary lung nodule: CT-guided transthoracic biopsy vs transbronchial biopsy with endobronchial ultrasound and flexible bronchoscope, a meta-analysis of randomized controlled trials. Lung. 2023;201(1):85–93. DOI: 10.1007/s00408-023-00596-9","Ho E., Cho R.J., Keenan J.C., Murgu S. The feasibility of using the “artery sign” for pre-procedural planning in navigational bronchoscopy for parenchymal pulmonary lesion sampling. Diagnostics. 2022;12(12):3059. DOI: 10.3390/diagnostics12123059","Jiang J., Lv Z.M., Lv F.J., Fu B.J., Liang Z.R., Chu Z.G. Clinical and computed tomography characteristics of solitary pulmonary nodules caused by fungi: a comparative study. Infect Drug Resist. 2022;15:6019–28. DOI: 10.2147/IDR.S382289","Kho S.S., Nyanti L.E., Chai C.S., Chan S.K., Tie S.T. Feasibility of manual bronchial branch reading technique in navigating conventional rEBUS bronchoscopy in the evaluation of peripheral pulmonary lesion. Clin Respir J. 2021;15(6):595–603. DOI: 10.1111/crj.13297","Kirino Y., Tsuji T., Ohno S., Yoshimi R., Takeda Y., Misumi M., et al. [A solitary lung lesion in Wegener’s granulomatosis, which was difficult to differentiate from lung neoplasm]. Ryumachi. 2003;43(1):39–43. Japanese. PMID: 12692988","de Koning H.J., van der Aalst C.M., de Jong P.A., Scholten E.T., Nackaerts K., Heuvelmans M.A., et al. Reduced lung-cancer mortality with volume CT screening in a randomized trial. N Engl J Med. 2020;382(6):503–13. DOI: 10.1056/NEJMoa1911793","Korevaar D.A., Colella S., Fally M., Camuset J., Colby T.V., Hagmeyer L., et al. European Respiratory Society guidelines on transbronchial lung cryobiopsy in the diagnosis of interstitial lung diseases. Eur Respir J. 2022;60(5):2200425. DOI: 10.1183/13993003.00425-2022","Kurimoto N., Morita K. Bronchial branch tracing. Springer Nature; 2020. 173 p.","Lachkar S., Perrot L., Gervereau D., De Marchi M., Morisse Pradier H., Dantoing E., et al. Radial-EBUS and virtual bronchoscopy planner for peripheral lung cancer diagnosis: How it became the first-line endoscopic procedure. Thorac Cancer. 2022;13(20):2854–60. DOI: 10.1111/1759-7714.14629","Ren Q., Zhou Y., Yan M., Zheng C., Zhou G., Xia X. Imaging-guided percutaneous transthoracic needle biopsy of nodules in the lung base: fluoroscopy CT versus cone-beam CT. Clin Radiol. 2022;77(5):e394–9. DOI: 10.1016/j.crad.2022.02.005","Sainz Zuñiga P.V., Vakil E., Molina S., Bassett R.L. Jr, Ost D.E. Sensitivity of radial endobronchial ultrasound-guided bronchoscopy for lung cancer in patients with peripheral pulmonary lesions: an updated meta-analysis. Chest. 2020;157(4):994–1011. DOI: 10.1016/j.chest.2019.10.042","Sano A. Virtual bronchoscopy using Horos. Lung India. 2020;37(5):457–8. DOI: 10.4103/lungindia.lungindia_110_20","Takata S., Miyake K., Kumanogoh A. The superiority of manual over automated methods in identifying bronchial trees on identical CT images. Sci Rep. 2022;12(1):5416. DOI: 10.1038/s41598-022-09401-8","Taketa T., Nakamura T. Pulmonary sarcoidosis presenting as a solitary nodule mimicking lung cancer. Clin Case Rep. 2021;9(6):e04208. DOI: 10.1002/ccr3.4208","Udagawa H., Kirita K., Naito T., Nomura S., Ishibashi M., Matsuzawa R., et al. Feasibility and utility of transbronchial cryobiopsy in precision medicine for lung cancer: Prospective single-arm study. Cancer Sci. 2020;111(7):2488–98. DOI: 10.1111/cas.14489","Velez‐Perez A., Abuharb B., Bammert C.E. Detection of non‐haematolymphoid malignancies in bronchoalveolar lavages — A cancer centre’s 10-year experience. Cytopathology. 2022;33(4):449–53.","Zheng X., Xie F., Li Y., Chen J., Jiang Y., Sun J. Ultrathin bronchoscope combined with virtual bronchoscopic navigation and endobronchial ultrasound for the diagnosis of peripheral pulmonary lesions with or without fluoroscopy: A randomized trial. Thorac Cancer. 2021;12(12):1864–72. DOI: 10.1111/1759-7714.13995","Zheng X., Zhong C., Xie F., Li S., Wang G., Zhang L., et al. Virtual bronchoscopic navigation and endobronchial ultrasound with a guide sheath without fluoroscopy for diagnosing peripheral pulmonary lesions with a bronchus leading to or adjacent to the lesion: A randomized non-inferiority trial. Respirology. 2023;28(4):389–98. DOI: 10.1111/resp.14405","Zhong C.H., Su Z.Q., Luo W.Z., Rao W.-Y., Feng J.-X., Tang Ch.-L., et al. Hierarchical clock-scale hand-drawn mapping as a simple method for bronchoscopic navigation in peripheral pulmonary nodule. Respiratory Research. 2022;23(1):245. DOI: 10.1186/s12931-022-02160-0","Zhou Y., Yang W., Ao M., Höti N., Gabrielson E., Chan D.W., et al. Proteomic analysis of the air-way fluid in lung cancer. Detection of periostin in bronchoalveolar lavage (BAL). Front Oncol. 2020;10:1072. DOI: 10.3389/fonc.2020.01072","Zhu H., Liu H., Wen J., Yuan T., Ren G., Jiang Y., et al. Overexpression of human aspartyl (asparaginyl) β-hydroxylase in NSCLC: its diagnostic value by means of exosomes of bronchoalveolar lavage. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2021;29(10):720–7. DOI: 10.1097/PAI.0000000000000963","Zou X., Zhu Y., Hu Q., Qi Q., Hua H., Fei F., et al. Diagnostic value of ultrasound-guided transbronchial lung biopsy in peripheral tuberculous pulmonary lesions. Diagn Cytopathol. 2022;50(12):572-578. DOI: 10.1002/dc.25041.","Zou X., Cui N., Ma Q., Lin Z., Zhang J., Li X. Conventional versus cone-beam computed tomography in lung biopsy: diagnostic performance, risks, and the advantages of tract embolization with gelfoam particle suspension. Quant Imaging Med Surg. 2024;14(9):6479–92. DOI: 10.21037/qims-24-342","Tanahashi M. Thoracotomy approach to large tumors. Kyobu Geka. 2024;77(10):828–34. Japanese. PMID: 39617380","Abid A., Ahmad T., Shaikh K.A., Nasreen S., Sikander N., Mazcuri M. Video Assisted Thoracoscopy as a therapeutic modality in evacuating retained or clotted haemothoraces. J Pak Med Assoc. 2021;71(5):1428– 31. DOI: 10.47391/JPMA.288","Круглова И.А., Паранина Т.В., Зиновьев С.В., Уткин О.В., Денисенко А.Н. Срочная интраоперационная цитологическая диагностика объемных (шаровидных) образований легкого. Пульмонология. 2023;33(3):357–65. DOI: 10.18093/0869-0189-2023-33-3-357-365","Афонин Г.В., Глухарева А.Е., Смоленов Е.И., Колобаев И.В., Бекетов Е.Е., Петров Л.О. и др. Применение ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ в дифференциальной диагностике одиночных образований легких. Исследования и практика в медицине. 2022;9(3):80–90. DOI: 10.17709/2410-1893-2022-9-3-6","Гаврилов, П.В., Суворова, С.С., Смольникова, У.А., Ушков, А.Д. Гамартома легкого: моноцентровый аналитический обзор 142 случаев. Вестник рентгенологии и радиологии. 2024;105(1):13–9. DOI: 10.20862/0042-4676-2024-105-1-13-19","Багиров М.А., Лепеха Л.Н., Садовникова С.С., Ерохина М.В., Каприна Н.Л., Красникова Е.В. Показания к хирургическому лечению туберкулем легких в современных условиях. Туберкулез и социально-значимые заболевания. 2018;2:43–8.","Васильева И.А., Баласанянц Г.С., Борисов С.Е., Бурмистрова И.А., Валиев Р.Ш., Ваниев Э.В. и др. Туберкулез у взрослых: Клинические рекомендации. М., 2021.","Diez-Ferrer M., Morales A., Tebé C., Cubero N., López-Lisbona R., Padrones S., et al. Ultrathin bronchoscopy with and without virtual bronchoscopic navigation: influence of segmentation on diagnostic yield. Respiration. 2019;97(3):252–8. DOI: 10.1159/000493270","Goel M.K., Kumar A., Maitra G., Singh B., Ahlawat S., Jain P., et al. Safety and diagnostic yield of transbronchial lung cryobiopsy by flexible bronchoscopy using laryngeal mask airway in diffuse and localized peripheral lung diseases: A single-center retrospective analysis of 326 cases. Lung India. 2021;38(2):109–16. DOI: 10.4103/lungindia.lungindia_220_20","Gorospe L., Ajuria-Illarramendi O., de la Puente-Bujidos C., MuñozMolina G.M., Cabañero-Sánchez A., Moreno-Mata N., et al. PET/CT findings of granulomatosis with polyangiitis presenting as a solitary pulmonary nodule and mimicking lung cancer. J Clin Rheumatol. 2020;26(5):e122–3. DOI: 10.1097/RHU.0000000000000994","Gutiérrez J., Yumay P., Schiappacasse G., Fernándeza P.F., Truebab A.A., Santosa J.S., et al. Nódulo pulmonar solitario como presentación inhabitual de infección por Mycobacterium abscessus. Reporte de un caso clínico. Revista médica de Chile. 2023;151(12):1636–9.","Herth F.J., Mayer M., Thiboutot J., Kapp C.M., Sun J., Zhang X., et al. Safety and performance of transbronchial cryobiopsy for parenchymal lung lesions. Chest. 2021;160(4):1512–9. DOI: 10.1016/j.chest.2021.04.063","Andolfi M., Potenza R., Capozzi R., Liparulo V., Puma F., Yasufuku K. The role of bronchoscopy in the diagnosis of early lung cancer: a review. J Thorac Dis. 2016;8(11):3329–37. DOI: 10.21037/jtd.2016.11.81","Ernst A., Eberhardt R., Krasnik M., Herth F.J. Efficacy of endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration of hilar lymph nodes for diagnosing and staging cancer. J Thorac Oncol. 2009;4(8):947–50. DOI: 10.1097/JTO.0b013e3181add88d","Megyesfalvi Z., Tallosy B., Pipek O., Fillinger J., Lang C., Klikovits T., et al. The landscape of small cell lung cancer metastases: organ specificity and timing. Thorac Cancer. 2021;12(6):914–23. DOI: 10.1111/1759-7714.13854","Sanz-Santos J., Andreo F., Serra P., Monsó E., Ruiz-Manzano J. The role of endobronchial ultrasound in central early lung cancer. Thorac Cancer. 2012;3(2):139–44. DOI: 10.1111/j.1759-7714.2011.00102.x","Lee J., Song J.U. Diagnostic yield of radial probe endobronchial ultrasonography-guided transbronchial biopsy without fluoroscopy in peripheral pulmonary lesions: A systematic review and meta-analysis. Thorac Cancer. 2023;14(2):195–205. DOI: 10.1111/1759-7714.14733","Kuijvenhoven J.C., Leoncini F., Crombag L.C., Spijker R., Bonta P.I., Korevaar D.A., et al. Endobronchial ultrasound for the diagnosis of centrally located lung tumors: a systematic review and meta-analysis. Respiration. 2020;99(5):441–50. DOI: 10.1159/000500363","Albert R.H., Russell J.J. Evaluation of the solitary pulmonary nodule. Am Fam Physician. 2009;80(8):827–31. PMID: 19835344","Kattih Z., Bade B., Hatabu H., Brown K., Parambil J., Hata A., et al. Interstitial lung abnormality: narrative review of the approach to diagnosis and management. Chest. 2025;167(3):781–99. DOI: 10.1016/j.chest.2024.09.033","Moffatt S.D., Mitchell J.D., Whyte R.I. Role of video-assisted thoracoscopic surgery and classic thoracotomy in lung cancer management. Curr Opin Pulm Med. 2002;8(4):281–6. DOI: 10.1097/00063198-200207000-00007","Kokkonouzis I., Strimpakos A.S., Lampaditis I., Tsimpoukis S., Syrigos K.N. The role of endobronchial ultrasound in lung cancer diagnosis and staging: a comprehensive review. Clin Lung Cancer. 2012;13(6):408–15. DOI: 10.1016/j.cllc.2012.05.001","Rusch V.W., Asamura H., Watanabe H., Giroux D.J., Rami-Porta R., Goldstraw P., et al. The IASLC lung cancer staging project: a proposal for a new international lymph node map in the forthcoming seventh edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol. 2009;4(5):568–77. DOI: 10.1097/JTO.0b013e3181a0d82e","Gupta A., Youness H., Dhillon S.S., Harris K. The value of using radial endobronchial ultrasound to guide transbronchial lung cryobiopsy. J Thorac Dis. 2019;11(1):329–34. DOI: 10.21037/jtd.2018.10.116","Kops S.E.P., Heus P., Korevaar D.A., Damen J.A.A., Idema D.L., Verhoeven R.L.J., et al. Diagnostic yield and safety of navigation bronchoscopy: A systematic review and meta-analysis. Lung Cancer. 2023;180:107196. DOI: 10.1016/j.lungcan.2023.107196","Ahn J.H. An update on the role of bronchoscopy in the diagnosis of pulmonary disease. Yeungnam Univ J Med. 2020;37(4):253–61. DOI: 10.12701/yujm.2020.00584"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/8927"],"dc.date.accessioned_dt":"2025-07-09T13:58:59Z","dc.date.accessioned":["2025-07-09T13:58:59Z"],"dc.date.available":["2025-07-09T13:58:59Z"],"publication_grp":["123456789/8927"],"bi_4_dis_filter":["transthoracic biopsy\n|||\ntransthoracic biopsy","торакотомия\n|||\nторакотомия","бронхоскопия\n|||\nбронхоскопия","video-assisted thoracoscopy\n|||\nvideo-assisted thoracoscopy","computed tomography\n|||\ncomputed tomography","радиальная эндобронхиальная ультрасонография\n|||\nрадиальная эндобронхиальная ультрасонография","легких новообразования\n|||\nлегких новообразования","radial endobronchial ultrasound\n|||\nradial endobronchial ultrasound","видеоторакоскопическая хирургия\n|||\nвидеоторакоскопическая хирургия","bronchoscopy\n|||\nbronchoscopy","дифференциальная диагностика\n|||\nдифференциальная диагностика","thoracotomy\n|||\nthoracotomy","lung neoplasms\n|||\nlung neoplasms","video-assisted thoracoscopic surgery\n|||\nvideo-assisted thoracoscopic surgery","компьютерная томография\n|||\nкомпьютерная томография","differential diagnosis\n|||\ndifferential diagnosis","видеоторакоскопия\n|||\nвидеоторакоскопия","трансторакальная биопсия\n|||\nтрансторакальная биопсия"],"bi_4_dis_partial":["computed tomography","легких новообразования","differential diagnosis","lung neoplasms","бронхоскопия","bronchoscopy","transthoracic biopsy","компьютерная томография","торакотомия","видеоторакоскопия","трансторакальная биопсия","радиальная эндобронхиальная ультрасонография","thoracotomy","дифференциальная диагностика","video-assisted thoracoscopy","radial endobronchial ultrasound","video-assisted thoracoscopic surgery","видеоторакоскопическая хирургия"],"bi_4_dis_value_filter":["computed tomography","легких новообразования","differential diagnosis","lung neoplasms","бронхоскопия","bronchoscopy","transthoracic biopsy","компьютерная томография","торакотомия","видеоторакоскопия","трансторакальная биопсия","радиальная эндобронхиальная ультрасонография","thoracotomy","дифференциальная диагностика","video-assisted thoracoscopy","radial endobronchial ultrasound","video-assisted thoracoscopic surgery","видеоторакоскопическая хирургия"],"bi_sort_1_sort":"differential diagnosis of peripheral lung lesions: capabilities and limitations of current methods","bi_sort_3_sort":"2025-07-09T13:58:59Z","read":["g0"],"_version_":1837178069647884288},{"SolrIndexer.lastIndexed":"2025-07-09T13:58:59.133Z","search.uniqueid":"2-8037","search.resourcetype":2,"search.resourceid":8037,"handle":"123456789/8926","location":["m195","l687"],"location.comm":["195"],"location.coll":["687"],"withdrawn":"false","discoverable":"true","dc.doi":["10.24060/2076-3093-2025-15-2-53-63"],"dc.abstract":["In Russia, breast cancer is the most prevalent oncological pathology among female patients, accounting for approximately 22.5% of all cancer cases. Approximately 90% of mortalities associated with this condition are attributed to the metastasis of cancer cells. Consequently, the effective detection of metastases within the regional lymphatic system during breast tumor progression is a critical diagnostic component. In recent decades, methodologies for verifying metastatic regional lymph nodes in breast cancer patients have advanced significantly, demonstrating high efficacy. The identification of sentinel lymph nodes became feasible through the use of various dyes, radioisotopes, and superparamagnetic nanoparticles. Detection techniques for metastatically affected formations include radioisotope lymphoscintigraphy, single-photon emission computed tomography (SPECT) often in combination with computed tomography (CT), and positron emission tomography (PET) typically integrated with CT. The accumulated data enabled an assessment of the advantages and limitations of current diagnostic methods. Radioisotope lymphoscintigraphy offers minimal invasiveness, high accuracy, and a low risk of complications; however, it remains insufficiently safe and cost-prohibitive. The application of superparamagnetic nanoparticles exerts negligible adverse effects on the human body and is characterized by straightforward administration. However, this method remains understudied, with its implementation being limited. Although the SPECT in combination with CT offers high sensitivity, thereby facilitating precise sentinel lymph node localization, it is associated with. exposure to ionizing radiation for the patient and the associated high procedural costs. Published data confirm the significance and efficacy of modern techniques for verifying metastatic regional lymph nodes in breast cancer. Therefore, the optimal diagnostic approaches can be selected, while reducing the invasiveness of mastectomy and lymph node dissection, improving survival rates, and decreasing the probability of recurrence or cancer progression.
","В России рак молочной железы является наиболее распространенной онкологической патологией среди женского населения и составляет 22,5 % от общей массы онкологических заболеваний. Около 90 % смертей от данного заболевания связаны с метастазированием раковых клеток. В связи с этим эффективное выявление метастазов в регионарной лимфатической системе при развитии опухолей молочной железы — это ключевой элемент диагностики. За последние 10–20 лет современные технологии верификации метастатически измененных регионарных лимфатических узлов при раке молочной железы усовершенствовались и стали демонстрировать высокую эффективность. Определение сторожевого лимфатического узла стало возможным благодаря использованию различных красителей, радиоизотопов, суперпарамагнитных наночастиц. Выявление метастатически измененных образований проводится с помощью радиоизотопной лимфосцинтиграфии, однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, совмещенной с компьютерной томографией и позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией. Полученные сведения позволили охарактеризовать преимущества и недостатки применяемых способов диагностики метастатически измененных регионарных лимфатических узлов. Радиоизотопная лимфосцинтиграфия отличается минимальной инвазивностью и высокой точностью, а также низким риском осложнений, но при этом является недостаточно безопасным и дорогостоящим методом. Использование суперпарамагнитных наночастиц не оказывает существенного негативного влияния на организм человека, является простым в использовании, однако данный способ недостаточно изучен и пока еще мало распространен. Однофотонная эмиссионная компьютерная томография, совмещенная с компьютерной томографией, обладая высокой чувствительностью, позволяет узнать точную локализацию сторожевого лимфатического узла, но его недостатком является наличие лучевой нагрузки на пациента и высокая стоимость проведения данной процедуры. Результаты анализа публикаций подтверждают значимость и эффективность современных технологий верификации метастатически измененных регионарных лимфатических узлов при раке молочной железы, что позволяет выбрать оптимальный метод диагностики, ведущий к снижению травматичности мастэктомии и лимфодиссекции, увеличить выживаемость, снизить вероятность возникновения рецидивов и прогресса онкологического процесса.
"],"dc.abstract.en":["In Russia, breast cancer is the most prevalent oncological pathology among female patients, accounting for approximately 22.5% of all cancer cases. Approximately 90% of mortalities associated with this condition are attributed to the metastasis of cancer cells. Consequently, the effective detection of metastases within the regional lymphatic system during breast tumor progression is a critical diagnostic component. In recent decades, methodologies for verifying metastatic regional lymph nodes in breast cancer patients have advanced significantly, demonstrating high efficacy. The identification of sentinel lymph nodes became feasible through the use of various dyes, radioisotopes, and superparamagnetic nanoparticles. Detection techniques for metastatically affected formations include radioisotope lymphoscintigraphy, single-photon emission computed tomography (SPECT) often in combination with computed tomography (CT), and positron emission tomography (PET) typically integrated with CT. The accumulated data enabled an assessment of the advantages and limitations of current diagnostic methods. Radioisotope lymphoscintigraphy offers minimal invasiveness, high accuracy, and a low risk of complications; however, it remains insufficiently safe and cost-prohibitive. The application of superparamagnetic nanoparticles exerts negligible adverse effects on the human body and is characterized by straightforward administration. However, this method remains understudied, with its implementation being limited. Although the SPECT in combination with CT offers high sensitivity, thereby facilitating precise sentinel lymph node localization, it is associated with. exposure to ionizing radiation for the patient and the associated high procedural costs. Published data confirm the significance and efficacy of modern techniques for verifying metastatic regional lymph nodes in breast cancer. Therefore, the optimal diagnostic approaches can be selected, while reducing the invasiveness of mastectomy and lymph node dissection, improving survival rates, and decreasing the probability of recurrence or cancer progression.
"],"subject":["breast cancer","metastases","lymph nodes","sentinel lymph node","lymphoscintigraphy","fluorescent labeling","lymph node dissection","biopsy","radioimmunodetection","рак молочной железы","метастазы","лимфатические узлы","сигнальный лимфатический узел","лимфосцинтиграфия","флуоресцентная маркировка","лимфодиссекция","биопсия","радиоиммунная диагностика"],"subject_keyword":["breast cancer","breast cancer","metastases","metastases","lymph nodes","lymph nodes","sentinel lymph node","sentinel lymph node","lymphoscintigraphy","lymphoscintigraphy","fluorescent labeling","fluorescent labeling","lymph node dissection","lymph node dissection","biopsy","biopsy","radioimmunodetection","radioimmunodetection","рак молочной железы","рак молочной железы","метастазы","метастазы","лимфатические узлы","лимфатические узлы","сигнальный лимфатический узел","сигнальный лимфатический узел","лимфосцинтиграфия","лимфосцинтиграфия","флуоресцентная маркировка","флуоресцентная маркировка","лимфодиссекция","лимфодиссекция","биопсия","биопсия","радиоиммунная диагностика","радиоиммунная диагностика"],"subject_ac":["breast cancer\n|||\nbreast cancer","metastases\n|||\nmetastases","lymph nodes\n|||\nlymph nodes","sentinel lymph node\n|||\nsentinel lymph node","lymphoscintigraphy\n|||\nlymphoscintigraphy","fluorescent labeling\n|||\nfluorescent labeling","lymph node dissection\n|||\nlymph node dissection","biopsy\n|||\nbiopsy","radioimmunodetection\n|||\nradioimmunodetection","рак молочной железы\n|||\nрак молочной железы","метастазы\n|||\nметастазы","лимфатические узлы\n|||\nлимфатические узлы","сигнальный лимфатический узел\n|||\nсигнальный лимфатический узел","лимфосцинтиграфия\n|||\nлимфосцинтиграфия","флуоресцентная маркировка\n|||\nфлуоресцентная маркировка","лимфодиссекция\n|||\nлимфодиссекция","биопсия\n|||\nбиопсия","радиоиммунная диагностика\n|||\nрадиоиммунная диагностика"],"subject_tax_0_filter":["breast cancer\n|||\nbreast cancer","metastases\n|||\nmetastases","lymph nodes\n|||\nlymph nodes","sentinel lymph node\n|||\nsentinel lymph node","lymphoscintigraphy\n|||\nlymphoscintigraphy","fluorescent labeling\n|||\nfluorescent labeling","lymph node dissection\n|||\nlymph node dissection","biopsy\n|||\nbiopsy","radioimmunodetection\n|||\nradioimmunodetection","рак молочной железы\n|||\nрак молочной железы","метастазы\n|||\nметастазы","лимфатические узлы\n|||\nлимфатические узлы","сигнальный лимфатический узел\n|||\nсигнальный лимфатический узел","лимфосцинтиграфия\n|||\nлимфосцинтиграфия","флуоресцентная маркировка\n|||\nфлуоресцентная маркировка","лимфодиссекция\n|||\nлимфодиссекция","биопсия\n|||\nбиопсия","радиоиммунная диагностика\n|||\nрадиоиммунная диагностика"],"subject_filter":["breast cancer\n|||\nbreast cancer","metastases\n|||\nmetastases","lymph nodes\n|||\nlymph nodes","sentinel lymph node\n|||\nsentinel lymph node","lymphoscintigraphy\n|||\nlymphoscintigraphy","fluorescent labeling\n|||\nfluorescent labeling","lymph node dissection\n|||\nlymph node dissection","biopsy\n|||\nbiopsy","radioimmunodetection\n|||\nradioimmunodetection","рак молочной железы\n|||\nрак молочной железы","метастазы\n|||\nметастазы","лимфатические узлы\n|||\nлимфатические узлы","сигнальный лимфатический узел\n|||\nсигнальный лимфатический узел","лимфосцинтиграфия\n|||\nлимфосцинтиграфия","флуоресцентная маркировка\n|||\nфлуоресцентная маркировка","лимфодиссекция\n|||\nлимфодиссекция","биопсия\n|||\nбиопсия","радиоиммунная диагностика\n|||\nрадиоиммунная диагностика"],"dc.subject_mlt":["breast cancer","metastases","lymph nodes","sentinel lymph node","lymphoscintigraphy","fluorescent labeling","lymph node dissection","biopsy","radioimmunodetection","рак молочной железы","метастазы","лимфатические узлы","сигнальный лимфатический узел","лимфосцинтиграфия","флуоресцентная маркировка","лимфодиссекция","биопсия","радиоиммунная диагностика"],"dc.subject":["breast cancer","metastases","lymph nodes","sentinel lymph node","lymphoscintigraphy","fluorescent labeling","lymph node dissection","biopsy","radioimmunodetection","рак молочной железы","метастазы","лимфатические узлы","сигнальный лимфатический узел","лимфосцинтиграфия","флуоресцентная маркировка","лимфодиссекция","биопсия","радиоиммунная диагностика"],"dc.subject.en":["breast cancer","metastases","lymph nodes","sentinel lymph node","lymphoscintigraphy","fluorescent labeling","lymph node dissection","biopsy","radioimmunodetection"],"title":["Metastases to Regional Lymph Nodes in Breast Cancer: Current Views of Detection Methods","Метастазирование в регионарные лимфоузлы при раке молочной железы: современные представления о методах выявления"],"title_keyword":["Metastases to Regional Lymph Nodes in Breast Cancer: Current Views of Detection Methods","Метастазирование в регионарные лимфоузлы при раке молочной железы: современные представления о методах выявления"],"title_ac":["metastases to regional lymph nodes in breast cancer: current views of detection methods\n|||\nMetastases to Regional Lymph Nodes in Breast Cancer: Current Views of Detection Methods","метастазирование в регионарные лимфоузлы при раке молочной железы: современные представления о методах выявления\n|||\nМетастазирование в регионарные лимфоузлы при раке молочной железы: современные представления о методах выявления"],"dc.title_sort":"Metastases to Regional Lymph Nodes in Breast Cancer: Current Views of Detection Methods","dc.title_hl":["Metastases to Regional Lymph Nodes in Breast Cancer: Current Views of Detection Methods","Метастазирование в регионарные лимфоузлы при раке молочной железы: современные представления о методах выявления"],"dc.title_mlt":["Metastases to Regional Lymph Nodes in Breast Cancer: Current Views of Detection Methods","Метастазирование в регионарные лимфоузлы при раке молочной железы: современные представления о методах выявления"],"dc.title":["Metastases to Regional Lymph Nodes in Breast Cancer: Current Views of Detection Methods","Метастазирование в регионарные лимфоузлы при раке молочной железы: современные представления о методах выявления"],"dc.title_stored":["Metastases to Regional Lymph Nodes in Breast Cancer: Current Views of Detection Methods\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nen","Метастазирование в регионарные лимфоузлы при раке молочной железы: современные представления о методах выявления\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nru"],"dc.title.en":["Metastases to Regional Lymph Nodes in Breast Cancer: Current Views of Detection Methods"],"dc.abstract.ru":["В России рак молочной железы является наиболее распространенной онкологической патологией среди женского населения и составляет 22,5 % от общей массы онкологических заболеваний. Около 90 % смертей от данного заболевания связаны с метастазированием раковых клеток. В связи с этим эффективное выявление метастазов в регионарной лимфатической системе при развитии опухолей молочной железы — это ключевой элемент диагностики. За последние 10–20 лет современные технологии верификации метастатически измененных регионарных лимфатических узлов при раке молочной железы усовершенствовались и стали демонстрировать высокую эффективность. Определение сторожевого лимфатического узла стало возможным благодаря использованию различных красителей, радиоизотопов, суперпарамагнитных наночастиц. Выявление метастатически измененных образований проводится с помощью радиоизотопной лимфосцинтиграфии, однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, совмещенной с компьютерной томографией и позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией. Полученные сведения позволили охарактеризовать преимущества и недостатки применяемых способов диагностики метастатически измененных регионарных лимфатических узлов. Радиоизотопная лимфосцинтиграфия отличается минимальной инвазивностью и высокой точностью, а также низким риском осложнений, но при этом является недостаточно безопасным и дорогостоящим методом. Использование суперпарамагнитных наночастиц не оказывает существенного негативного влияния на организм человека, является простым в использовании, однако данный способ недостаточно изучен и пока еще мало распространен. Однофотонная эмиссионная компьютерная томография, совмещенная с компьютерной томографией, обладая высокой чувствительностью, позволяет узнать точную локализацию сторожевого лимфатического узла, но его недостатком является наличие лучевой нагрузки на пациента и высокая стоимость проведения данной процедуры. Результаты анализа публикаций подтверждают значимость и эффективность современных технологий верификации метастатически измененных регионарных лимфатических узлов при раке молочной железы, что позволяет выбрать оптимальный метод диагностики, ведущий к снижению травматичности мастэктомии и лимфодиссекции, увеличить выживаемость, снизить вероятность возникновения рецидивов и прогресса онкологического процесса.
"],"dc.fullRISC":["ВВЕДЕНИЕ\nСогласно сведениям L. Wilkinson, T. Gathani, в 2020 году\nв мире зарегистрировано 2,26 миллиона случаев рака\nмолочной железы (РМЖ), и это заболевание является\nосновной причиной смертности от рака у женщин [1].\nВ соответствии с данными МНИОИ им. П.А. Герцена,\nв России РМЖ является наиболее распространенной онкологической патологией среди женского населения и составляет 22,5% от общей массы онкологических заболеваний. В 2023 году он был выявлен впервые у 82499 женщин,\nпри этом показатель его распространенности составил\n57,28 на 100 тысяч населения. В структуре смертности среди женщин данная патология также имеет наибольший\nудельный вес (15,9%), что подчеркивает ее социальную\nи медицинскую значимость [2].\nS. X. Yang и соавторы утверждают, что среди пациенток\nс метастатически пораженными лимфатическими узлами уровень смертности значительно выше [3]. Именно\nпоэтому верификация опухолевых клеток в регионарных зонах является обязательным элементом диагностики.\nСогласно данным исследования V. M. Sanvido с соавторами, у больных РМЖ, которым проводилась резекция\nсторожевых лимфатических узлов (СЛУ), частота локорегионарных рецидивов в течение 18 месяцев после\nлечения составила 1,7 %, а при полной лимфодиссекции\n7,3 %. При этом общий показатель 5-летней выживаемости составил 80,1 % [4]. Поэтому онкологи считают,\nчто лимфодиссекция является неотъемлемой частью\nхирургического вмешательства.\nВ связи с этим в хирургической маммологии эффективное выявление метастазов в регионарной лимфатической системе при развитии опухолей молочной железы — это ключевой элемент диагностики.\nЦель обзора — мониторинг опубликованных материалов о регионарном метастазировании при РМЖ, позволяющий совершенствовать диагностику, прогнозирование метастазирования и развития осложнений.\nМеханизм лимфооттока из молочной\nжелезы\nОпределение распространенности опухолевого процесса — ключевой фактор для выбора тактики при лечении РМЖ. По мнению J. Zhang-Yin et al., решающее\nзначение при этом имеет точная оценка состояния лимфатических узлов, которая позволяет прогнозировать\nрезультаты лечения на ранних стадиях и разрабатывать\nэффективные стратегии контроля над прогрессированием заболевания у пациенток с РМЖ [5]. Однако без\nточного представления об анатомии лимфатической\nсистемы молочных желез сделать это затруднительно.\nК настоящему времени установлено, что лимфоотток\nначинается с долек молочной железы, проходит через\nвнутригрудные узлы и через каналы попадает в субареолярное сплетение Саппея [6].\nПо мнению S. Cieśla et al., в дальнейшем из поверхностного и глубокого сплетений лимфа дополнительно отводится по трем основным путям [7].\nКак утверждает R. Ramakrishnan, подмышечный или\nбоковой путь является доминирующим и получает\nболее 75 % лимфы из молочной железы. Он дренирует\nвсе квадранты молочной железы, при этом наибольшая\nдоля оттока приходится на боковые квадранты, особенно на верхний наружный квадрант [8].\nСогласно данным K. Bland, парастернальный путь дренирует все квадранты молочной железы, при этом основная доля дренажа приходится на медиальные квадранты, особенно на нижний внутренний квадрант.\nВажной особенностью этого пути является наличие\nлимфатических коллатералей к контралатеральной молочной железе [9].\nРетромаммарный путь начинается из глубокой части молочной железы. В сравнении с другими путями\nпо нему осуществляется меньший объем лимфодренажа, а его лимфатические сосуды могут достигать влагалищ прямых мышц живота, подбрюшинного и подпеченочного сплетений, обеспечивая возможность\nотдаленного метастазирования [10].\nПо мнению S. A. Varghese, альтернативные пути лимфооттока могут формироваться в случае, если стандартные лимфатические пути становятся непроходимыми.\nТакая ситуация может возникнуть из-за остаточных\nметастазов или склеротических изменений в лимфатических узлах, возникших после удаления опухолевой\nткани [11].\nПути метастазирования в регионарной\nлимфатической системе молочных желез\nпри РМЖ\nМетастазирование — это сложный процесс, характеризующийся трансформацией здоровых клеток в злокачественные. Эти клетки обладают способностью\nк неконтролируемой пролиферации, устойчивостью\nк апоптозу, стимуляции ангиогенеза и формированию\nвторичных опухолевых очагов в отдаленных органах [12].\nВ публикации S. Nathanson, L. Nelson было отмечено,\nчто изначально раковые клетки, возникающие в протоках молочной железы, пролиферируют, прорастают\nчерез базальную мембрану, растут в первичном очаге\nи могут проникать в перитуморальный внеклеточный\nматрикс, чему способствуют подвижность клеток, секреция протеолитических ферментов, потеря молекул\nмежклеточной адгезии и приобретение молекул опухолевой адгезии раковой клетки к строме [13].\nСогласно данным H. Zhou et al., раковые клетки перемещаются и попадают в лимфатические сосуды, после\nчего они начинают выделять факторы роста, стимулирующие местный ангиогенез. Для повышения инвазивности опухолевые клетки подвергаются эпидермально-мезенхимальному переходу. Благодаря хемотаксису\nпроисходит последующая миграция злокачественных\nклеток по путям лимфооттока. Кроме того, поток интерстициальной жидкости не только механически\nспособствует движению клеток, но и стимулирует их\nк выработке аутокринных хемокинов, которые обеспечивают их дальнейшее перемещение. Экспрессия\nопределенных рецепторных белков и цитокинов играет\nключевую роль в способности опухолевых клеток к миграции и инвазии в лимфатические узлы. Эти молекулыпозволяют раковым клеткам уклоняться от иммунного\nответа, тем самым создавая благоприятные условия для\nих роста в лимфоузлах [14].\nПо мнению S. Jaha et al., опухолевые клетки с током\nлимфы поступают в субкапсулярный синуc, состоящий\nиз эндотелиальных клеток, которые окружают корковый слой лимфатического узла. Далее лимфа из субкапсулярного и коркового синусов поступает в мозговое\nвещество, где она попадает в выносящий лимфатический сосуд. Опухолевые клетки могут сохраняться\nв лимфатическом узле либо продолжать пассивно распространяться по лимфатическим сосудам, способствуя диссеминации процесса [15].\nМетоды определения путей\nметастазирования в регионарной\nлимфатической системе молочных желез\nпри РМЖ\nНакопление данных о механизме и путях лимфооттока\nповлияло на формирование новых стратегий диагностики [16] и ведения [17] больных РМЖ с регионарным\nметастазированием. Эти знания позволили разработать и внедрить более точные и эффективные методы\nвизуализации лимфатической системы, что критически\nважно для определения стадии заболевания и планирования лечения. Наиболее широкое распространение\nполучили контрастный и радиоизотопный методы исследования, которые позволили наиболее точно и в более короткие сроки диагностировать СЛУ, тем самым\nснизить летальность и увеличить продолжительность\nжизни пациентов.\nПодходы к исследованию лимфатических узлов молочной железы с течением времени эволюционировали,\nпредлагая все более широкий спектр методов. Одним\nиз самых первых способов определения СЛУ стал контрастный метод, предложенный K. Kett et al. Суть методики заключалась в инъекции синего красителя в зону\nареолы молочной железы. После распространения\nкрасителя был визуализирован СЛУ, располагающийся\nна уровне третьего ребра, его назвали узлом Зоргиуса.\nДалее контрастное вещество, проходя через несколько\nлимфатических узлов и заполняя множество лимфатических сосудов, поступало в собирательную систему\nвокруг подмышечной вены [18]. Метод визуализации\nрегионарных лимфатических узлов с применением\nсинего красителя относительно простой, однако имеет существенные недостатки. По данным K.P White et\nal., при применении данного способа не удается визуализировать до 40 % СЛУ [19]. Стоит упомянуть, что\nк нежелательным явлениям, связанным с применением\nсинего красителя, относятся риск развития аллергических реакций, вплоть до развития анафилактического\nшока, а также стойкая пигментация кожных покровов\nв месте введения препарата, обусловленная его задержкой в тканях [20].\nD. L. Morton et al. провели клиническое исследование\nконтрастирования с использованием изосульфанового\nсинего красителя. В результате выяснилось, что лимфодренаж осуществлялся в подмышечные лимфатические\nузлы I уровня в 62,8 % случаев, а II уровня — в 23,2 %.\nАвторы пришли к выводу, что применение красителей\nзначительно облегчает интраоперационную диагностику метастатически измененных регионарных лимфатических узлов и, следовательно, позволяет более точно\nспланировать объем хирургического вмешательства,\nчто коренным образом изменило подход к хирургическому лечению РМЖ [21].\nR. Simmons et al. было предложено использование метиленового синего в качестве более эффективной и безопасной альтернативы изосульфановому синему [22].\nМетиленовый синий стал широко использоваться в клинической практике благодаря низкому риску возникновения аллергических реакций и доступной цене [23].\nЗатем J. C. Alex, D. N. Krag предложили заменить рентгеноконтрастное вещество радиоактивным лимфотропным коллоидом, что позитивно сказалось на результатах их диагностики [24].\nG. D’Eredita et al. показали важность претуморального\nвведения контраста для обеспечения наиболее точного\nлимфатического картирования, при этом СЛУ были\nуспешно идентифицированы в 94,8 % [25].\nK. Shimazu et al. была представлена методика биопсии\nСЛУ с предварительным введением красящих и радиоизотопных веществ как претуморально, так и субареолярно. Несмотря на более высокую частоту ошибочных результатов, составляющую 13,7 %, количество\nвыявляемых СЛУ при периареолярной инъекции было\nзначительно выше и составило 90 %, в то время как при\nпретуморальной — 51 %. Это объяснялось богатством\nлимфатических сосудов вокруг ареолы [26].\nH. S. Cody et al. в своем исследовании, посвященном изучению эффективности различных комбинаций препаратов и методов их введения, установили, что снижение\nчастоты ложноотрицательных результатов достигается\nлишь при одновременном применении радиоизотопного препарата и контрастов, вводимых как претуморально, так и субареолярно [27]. Эти исследования\nподчеркнули важность детального изучения сочетаний\nпрепаратов и мест их введения для повышения точности определения метастатически измененных регионарных лимфатических узлов, что напрямую влияет\nна выбор адекватной тактики лечения при РМЖ.\nK. Anan et al. считали, что эффективность комбинированного применения контрастного и радиоизотопного\nвещества варьировалась в широком диапазоне, достигая точности диагностики в 96–100 %, в отличие от метода с одним идентификатором, где она колебалась\nв пределах 86–90 %. Однако такая комбинация была более затратной и влекла за собой дополнительное радиационное воздействие на организм пациента. По мнению авторов, латеральное расположение опухоли было\nнаиболее частой причиной ложноотрицательных результатов, что говорит о важности индивидуального\nподхода при выборе стратегии картирования [28].\nМетодики поиска сторожевых лимфоузлов\nв настоящее время\nВ настоящее время существует широкий спектр технологий, предназначенных для визуализации и оценки состояния лимфатической системы у пациентокс РМЖ. Современные диагностические подходы\nвключают как традиционные, широкодоступные методы, так и высокотехнологичные решения, позволяющие с высокой точностью определять локализацию\nСЛУ, оценивать их морфологические характеристики\nи функциональное состояние. Выбор метода диагностики определяется конкретной клинической задачей,\nпредполагаемым объемом поражения лимфатической\nсистемы, индивидуальными особенностями пациента,\nа также наличием необходимого оборудования в медицинском учреждении.\nВ последние годы особенно важную роль в клинической диагностике РМЖ стала играть радиоизотопная\nлимфосцинтиграфия, зарекомендовавшая себя как\nвысокочувствительный и информативный способ выявления СЛУ. В соответствии с результатами, представленными A. Aron, C. Zavaleta, предложенная методика\nпозволяет в реальном времени оценить морфофункциональные нарушения и динамику лимфатического\nпотока благодаря четким изображениям [29]. В своей\nработе A. Kamata et al. отмечают, что этот метод диагностики эффективен при определении функционального\nсостояния лимфатических узлов и наиболее точного\nвыявления «истинного СЛУ» при наличии нескольких\nлимфатических бассейнов молочной железы [30].\nСогласно обобщенным результатам ряда клинических\nисследований, применение этого способа позволяет выявить пораженные лимфоузлы приблизительно\nв 90 % случаев, однако при этом частота ложноотрицательных результатов может достигать от 9 до 19 %\n[31–33]. V. Cuccurullo et al. утверждают, что высокая\nчувствительность лимфосцинтиграфии является определяющим фактором для точной оценки состояния\nлимфатической системы. Это позволяет своевременно\nвыявлять пораженные лимфатические узлы и определять тактику лечения [34].\nСтоит упомянуть, что, несмотря на все положительные качества, использование радионуклидного метода\nдля выявления СЛУ ограничивается необходимостью\nиспользования специализированного оборудования,\nсоблюдения строгих норм радиационной безопасности, а также сопровождается лучевой нагрузкой для\nпациента и медицинского персонала [34]. Y. Chahid\net al. подчеркивают, что наличие избыточного веса\nу пациентов также является фактором, ограничивающим применение данного метода, так как оно приводит к снижению силы регистрируемого сигнала [35].\nКроме того, высокая стоимость как самого радиоизотопного препарата, так и диагностической аппаратуры ограничивает доступность метода в региональных\nмедицинских учреждениях.\nНа сегодняшний день при поиске СЛУ чаще всего используется радиофармпрепарат на основе\nтехнеция-99m. Размеры применяемых наночастиц могут варьировать от 220 до 500 нм [36]. Радиоколлоид\nиспускает гамма-излучение, обладающее высокой проникающей способностью, что позволяет использовать\nего в тканях различной глубины и плотности [37].\nПо мнению ряда исследователей, вероятность идентификации регионарных метастатически измененных\nлимфатических узлов у пациенток с РМЖ при применении современного метода картирования с использованием радиоизотопов составляет 91–100 % [38], тогда\nкак при применении старой методики с помощью флуоресцентных красителей — 88–93 % [39].\nВ последние годы активно развиваются гибридные технологии, такие как ОФЭКТ-КТ. По мнению O. Israel et\nal., этот метод значительно повышает точность диагностики за счет суммирования анатомических и функциональных данных, что позволяет улучшить визуализацию узлов даже в глубоких слоях тканей [40]. Стоит\nотметить, что, обладая более высокой чувствительностью, ОФЭКТ-КТ в комбинации с радиоизотопной\nлимфосцинтиграфией позволяет снизить количество\nложноотрицательных результатов [41]. Данные, представленные T. Luan et al., свидетельствуют, что сочетание ОФЭКТ-КТ с лимфосцинтиграфией позволило\nулучшить визуализацию на 16 % за счет повышения\nпространственного разрешения и возможности более\nточной локализации метастатически измененных регионарных лимфатических узлов [42].\nВ настоящее время ОФЭКТ-КТ доступно в таких диагностических центрах, как ФГБУ «Национальный\nмедицинский исследовательский центр онкологии\nим. Н. Н. Блохина», ГБУЗ «Московский клинический\nнаучно-практический центр им. А. С. Логинова ДЗМ»,\nФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» (Москва), ФГБУ «Национальный медицинский\nисследовательский центр онкологии им. профессора\nН. Н. Петрова», ФГБУ «Российский научный центр\nрадиологии и хирургических технологий имени академика А. М. Гранова», ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ» имени\nпрофессора М. З. Сигала», «Межрегиональный клинико-диагностический центр» (Казань), «Свердловский\nобластной онкологический диспансер» (Екатеринбург), Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, «Приволжский федеральный медицинский исследовательский центр Минздрава России»\n(Нижний Новгород), Красноярский краевой клинический онкологический диспансер им. А. И. Крыжановского. Однако ОФЭКТ-КТ остается недоступной\nтехнологией в региональных больницах и диагностических центрах.\nВ современной клинической практике визуализация\nметастатически измененных лимфатических узлов\nможет осуществляться с помощью лимфангиографии\nв сочетании с компьютерной томографией (КТЛГ).\nВ ходе исследования пациентам вводят контрастное вещество, которое благодаря тонким и пористым стенкам\nлимфатических сосудов легко проникает в лимфатическую систему. Компьютерная томография позволяет\nвизуализировать динамику распространения контрастного вещества в лимфатической системе, что необходимо для оценки ее структуры и функционального состояния. Наиболее часто используемыми контрастными\nвеществами являются йодсодержащие препараты, вводимые преимущественно в ткань опухоли и окружающую ее подкожную клетчатку для обеспечения оптимального контрастирования целевых областей [43].Согласно данным исследований [44, 45], КТЛГ демонстрирует высокую диагностическую ценность при\nопределении СЛУ, обладая чувствительностью около\n75 % и специфичностью, превышающей 90 %. При этом\nточность определения лимфатических узлов составляет\nболее 90 % [46]. Эти характеристики делают данный метод важным компонентом в планировании хирургического лечения и оценке прогноза заболевания.\nJ. Benjamin et al. отмечают, что основным недостатком\nКТ-лимфангиографии является не только ее полуинвазивный характер, но и сложность точного определения оптимального времени проведения сканирования,\nчто существенно влияет на необходимость увеличения\nколичества снимков и, соответственно, на повышение\nсуммарной дозы радиационного облучения, получаемой пациентом во время процедуры [47].\nВ последнее десятилетие появилась новая методика выявления СЛУ с помощью суперпарамагнитных наночастиц оксида железа, где в качестве индикатора используются мелкие магнитные частицы размером до 60 нм\n[48]. По мнению исследователей, при субареолярном\nвведении наночастиц этот метод позволяет найти СЛУ\nс вероятностью более 90 % [49, 50]. Преимущество\nданного метода заключается в том, что хирург может\nсамостоятельно вводить индикатор в операционной.\nПодготовка к данной процедуре занимает значительно\nменьше времени, чем при применении метода с радиофармпрепаратом. Этот способ позволяет избежать\nлучевой нагрузки, что делает его более безопасным\nпо сравнению с радиоизотопным методом [51].\nПри данном способе визуализации СЛУ применяется\nспециализированный магнитометр, а для улучшения\nточности диагностики предварительно выполняется\nмаммография и/или магнитно-резонансная томография [52].\nСтоит отметить, что при применении магнитных частиц\nсила сигнала ниже, чем у гамма-детектора, к тому же он\nможет прерываться из-за наличия металлических предметов в операционной, а при последующем проведении\nмагнитно-резонансной томографии (МРТ) нередко\nвыявляются артефакты, мешающие правильной визуализации [53]. Также в месте введения препарата длительное время наблюдается изменение цвета кожных\nпокровов [54]. К сожалению, в России этот метод в настоящее время недоступен.\nВ качестве дополнительного метода при исследовании\nСЛУ может быть использована МРТ. S. Samiei et al.\nопубликовали результаты наблюдения, в которых указывается, что МРТ, используемая в качестве самостоятельного метода оценки метастатически измененных\nлимфатических узлов, демонстрирует довольно широкий диапазон чувствительности — от 37,5 до 62,5 %,\nспецифичность при этом составляет 82 %. Вероятно,\nтакая вариабельность чувствительности обусловлена\nразличиями в протоколах МРТ и характеристиках исследуемых популяций пациентов [55]. В исследовании\nS. T. Chen et al. было отмечено, что МРТ обладает умеренной диагностической ценностью при оценке состояния метастатически измененных лимфатических\nузлов. При этом чувствительность данной методики составляет 63,2 %, специфичность 68,5 %, точность 66,6 %,\nотрицательная прогностическая ценность 77,7 %, а положительная прогностическая ценность 51,7 % [56].\nНесмотря на относительную доступность МРТ, низкая\nчувствительность данной методики обуславливает ее\nнеудовлетворительную диагностическую ценность\nв качестве самостоятельного метода оценки поражения\nСЛУ [57]. Важно отметить, что МРТ часто не позволяет\nобнаружить микрометастазы, что требует применения\nдополнительных, более чувствительных методов для\nадекватной оценки состояния регионарных лимфатических узлов при раке молочной железы [58].\nСтремление к совершенствованию диагностических\nподходов в современной медицине закономерно привело к росту интереса к спектроскопическим методам,\nвыгодно отличающимся малой инвазивностью и возможностью получения данных с высоким пространственным разрешением в режиме реального времени.\nСреди различных спектроскопических методов рамановская спектроскопия (РС) выделяется своей способностью быстро предоставлять клинически значимую\nдиагностическую информацию, что делает ее особенно\nперспективной для поиска СЛУ и оценки распространенности онкологического процесса [59].\nСогласно данным K. Hanna et al., РС основана на анализе\nколебаний различной частоты, возникающих в разных\nтипах клеток и тканей. Злокачественная трансформация\nклеток сопровождается значительными биохимическими изменениями, отражающимися на их морфологических и функциональных свойствах. Данный метод\nпозволяет исследовать количественно измененные молекулярные сигнатуры, что позволяет использовать его\nдля ранней диагностики онкологических заболеваний\nи классификации опухолей. Одним из основных преимуществ РС является ее неинвазивный характер. Обладая относительной высокой чувствительностью, методика не требует сложной подготовки образцов или\nих предварительной маркировки. Несмотря на свои\nпреимущества, РС имеет и ограничения. Метод основан\nна регистрации очень слабых сигналов, что требует использования относительно дорогостоящего оборудования, например систем синхронного детектирования для\nподавления шумов. Кроме того, для получения одного\nспектра может потребоваться много времени, что может\nсоздавать трудности при использовании РС в клинической практике [60]. Согласно сведением S. Barkur et al.,\nчувствительность и специфичность представленной методики составляют более 80% [61].\nАльтернативным методом диагностики пораженных регионарных лимфоузлов при РМЖ в региональных лечебных учреждениях может служить\nультразвуковое исследование. Однако в своем исследовании I. P. C. Buzatto et al. говорят о том, что его чувствительность (59 %) и специфичность (79 %) недостаточны\nдля надежного исключения регионарного метастазирования [62]. К основным недостаткам метода также относят трудность визуализации глубоких лимфоузлов\nи невозможность оценки их функции.\nВ последнее десятилетие в ряде клинических исследований изучалась возможность выявления метастатически измененных лимфатических узлов при РМЖ\nна ранней стадии с помощью ультразвукового исследования с контрастным усилением. При применении\nэтого метода частота выявления СЛУ может достигать\nболее 90 % [63, 64].\nСогласно результатам наблюдений, представленных\nY. Fan et al., чувствительность данной методики варьирует от 69 до 86 %, в то время как показатели специфичности могут колебаться от 84 до 89 %. Следует отметить,\nчто УЗИ с контрастным усилением имеет ряд существенных ограничений. Одним из ключевых недостатков является высокая частота ложноотрицательных\nрезультатов, которая достигает 30 %, кроме того, доля\nложноположительных составляет 16 % [65].\nМаммография может рассматриваться как один из альтернативных методов выявления метастатического\nпоражения лимфатических узлов при раке молочной\nжелезы, однако ее диагностическая ценность существенно ограничена. Согласно результатам исследования M. A. Marino et al., данная методика демонстрирует\nумеренную чувствительность (66,9 %) и относительно\nвысокую специфичность (80,8 %) при диагностической\nточности 78,4 %, что указывает на ее недостаточную\nнадежность для исключения метастатического поражения СЛУ [66]. В публикации H. Tan et al. было показано, что чувствительность маммографии составляет\nвсего 42,7 %, но в то же время специфичность достигла\n90,8 %, при этом диагностическая точность оказалась\nкрайне низкой 24,1 %, что существенно ограничивает применение этого метода [67]. Более того, результаты наблюдения M. Zheng et al. показывают крайне\nнизкую долю истинно положительных результатов,\nкоторые составили всего 22,2 % при 11,7 % ложноположительных результатов. По их мнению, основные\nограничения представленного способа связаны с недостаточным пространственным разрешением, затрудняющим выявление небольших метастатических очагов\nи неполной визуализацией подмышечной области. Эти\nсущественные диагностические ограничения делают\nмаммографию недостаточно надежным методом для\nоценки состояния лимфатических узлов при первичной\nдиагностике рака молочной железы [68].\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\nРезультаты анализа публикаций свидетельствуют о том,\nчто использование представленного в обзоре радиоизотопного метода в сочетании с лимфосцинтиграфией\nявляется наиболее эффективным. Применение данных\nметодик способствует снижению риска получения ложноположительных или ложноотрицательных результатов, что может существенно повлиять на дальнейшую\nтактику ведения пациента. Применяемые в таких случаях радиофармпрепараты на основе технеция-99m\nостаются наиболее востребованными благодаря их выраженной проникающей способности и высокой точности визуализации сигнальных лимфоузлов.\nНесмотря на то что радиоизотопный метод обладает\nвысокой чувствительностью, он требует специального\nоборудования, а также сопряжен с определенной лучевой нагрузкой на пациента. Важно также учитывать,\nчто доступность этого метода визуализации ограничена и, к сожалению, он доступен не во всех клиниках,\nчто может ограничивать возможности его применения\nв отдаленных медицинских учреждениях.\nКТ-лимфангиография является ценным способом\nвизуализации метастатически измененных лимфатических узлов благодаря высокой чувствительности\nи специфичности, однако данная методика широко\nне распространена, также использование ионизирующего излучения при проведении процедуры несет потенциальные риски, связанные с радиационной нагрузкой на пациента.\nИспользование суперпарамагнитных наночастиц также является одним из перспективных методов в диагностике СЛУ, в первую очередь благодаря отсутствию\nрадиационной нагрузки на пациента. Несмотря на потенциальные преимущества, существующие технические ограничения, связанные с применением данного\nметода, требуют его совершенствования для достижения более высокой точности.\nПрименение более простых методов, таких как УЗИ,\nМРТ или маммография, возможно в больницах, отдаленных от крупных диагностических центров, однако\nих диагностическая ценность недостаточна для надежного выявления метастатически измененных регионарных лимфатических узлов.\nРамановская спектроскопия является многообещающей методикой благодаря своей малой инвазивности\nи высокому диагностическому потенциалу. Однако ее\nширокое внедрение ограничивается необходимостью\nдорогостоящего оборудования, длительностью получения данных и техническими сложностями регистрации\nслабых сигналов, что требует дальнейшего совершенствования методики для клинического применения.\nПовысить точность диагностики может сочетание разных методик, но такую возможность имеют немногие\nмедицинские учреждения, и это требует дополнительных затрат. Интерпретация результатов ОФЭКТ-КТ\nтребует высокой квалификации специалиста, а также\nучета клинической картины и данных других исследований, поскольку артефакты, вызванные движениями пациента или особенностями оборудования, могут имитировать патологические изменения, ведущие\nк ложным результатам. Также при наличии у пациента микрометастазов применение гибридных методов\nне всегда гарантирует их обнаружение.\nСтоит упомянуть, что в последние годы онкологи\nдля диагностики регионарного метастазирования\nпри РМЖ все чаще ориентируются на индивидуальный подход к больному, стремясь повысить точность диагностики и минимизировать ее инвазивность. В перспективе развитие диагностики должно\nосновываться на сочетании современных технологий\nс возможностью их широкого внедрения в практику,\nособенно на уровне региональных медицинских организаций."],"dc.fullRISC.ru":["ВВЕДЕНИЕ\nСогласно сведениям L. Wilkinson, T. Gathani, в 2020 году\nв мире зарегистрировано 2,26 миллиона случаев рака\nмолочной железы (РМЖ), и это заболевание является\nосновной причиной смертности от рака у женщин [1].\nВ соответствии с данными МНИОИ им. П.А. Герцена,\nв России РМЖ является наиболее распространенной онкологической патологией среди женского населения и составляет 22,5% от общей массы онкологических заболеваний. В 2023 году он был выявлен впервые у 82499 женщин,\nпри этом показатель его распространенности составил\n57,28 на 100 тысяч населения. В структуре смертности среди женщин данная патология также имеет наибольший\nудельный вес (15,9%), что подчеркивает ее социальную\nи медицинскую значимость [2].\nS. X. Yang и соавторы утверждают, что среди пациенток\nс метастатически пораженными лимфатическими узлами уровень смертности значительно выше [3]. Именно\nпоэтому верификация опухолевых клеток в регионарных зонах является обязательным элементом диагностики.\nСогласно данным исследования V. M. Sanvido с соавторами, у больных РМЖ, которым проводилась резекция\nсторожевых лимфатических узлов (СЛУ), частота локорегионарных рецидивов в течение 18 месяцев после\nлечения составила 1,7 %, а при полной лимфодиссекции\n7,3 %. При этом общий показатель 5-летней выживаемости составил 80,1 % [4]. Поэтому онкологи считают,\nчто лимфодиссекция является неотъемлемой частью\nхирургического вмешательства.\nВ связи с этим в хирургической маммологии эффективное выявление метастазов в регионарной лимфатической системе при развитии опухолей молочной железы — это ключевой элемент диагностики.\nЦель обзора — мониторинг опубликованных материалов о регионарном метастазировании при РМЖ, позволяющий совершенствовать диагностику, прогнозирование метастазирования и развития осложнений.\nМеханизм лимфооттока из молочной\nжелезы\nОпределение распространенности опухолевого процесса — ключевой фактор для выбора тактики при лечении РМЖ. По мнению J. Zhang-Yin et al., решающее\nзначение при этом имеет точная оценка состояния лимфатических узлов, которая позволяет прогнозировать\nрезультаты лечения на ранних стадиях и разрабатывать\nэффективные стратегии контроля над прогрессированием заболевания у пациенток с РМЖ [5]. Однако без\nточного представления об анатомии лимфатической\nсистемы молочных желез сделать это затруднительно.\nК настоящему времени установлено, что лимфоотток\nначинается с долек молочной железы, проходит через\nвнутригрудные узлы и через каналы попадает в субареолярное сплетение Саппея [6].\nПо мнению S. Cieśla et al., в дальнейшем из поверхностного и глубокого сплетений лимфа дополнительно отводится по трем основным путям [7].\nКак утверждает R. Ramakrishnan, подмышечный или\nбоковой путь является доминирующим и получает\nболее 75 % лимфы из молочной железы. Он дренирует\nвсе квадранты молочной железы, при этом наибольшая\nдоля оттока приходится на боковые квадранты, особенно на верхний наружный квадрант [8].\nСогласно данным K. Bland, парастернальный путь дренирует все квадранты молочной железы, при этом основная доля дренажа приходится на медиальные квадранты, особенно на нижний внутренний квадрант.\nВажной особенностью этого пути является наличие\nлимфатических коллатералей к контралатеральной молочной железе [9].\nРетромаммарный путь начинается из глубокой части молочной железы. В сравнении с другими путями\nпо нему осуществляется меньший объем лимфодренажа, а его лимфатические сосуды могут достигать влагалищ прямых мышц живота, подбрюшинного и подпеченочного сплетений, обеспечивая возможность\nотдаленного метастазирования [10].\nПо мнению S. A. Varghese, альтернативные пути лимфооттока могут формироваться в случае, если стандартные лимфатические пути становятся непроходимыми.\nТакая ситуация может возникнуть из-за остаточных\nметастазов или склеротических изменений в лимфатических узлах, возникших после удаления опухолевой\nткани [11].\nПути метастазирования в регионарной\nлимфатической системе молочных желез\nпри РМЖ\nМетастазирование — это сложный процесс, характеризующийся трансформацией здоровых клеток в злокачественные. Эти клетки обладают способностью\nк неконтролируемой пролиферации, устойчивостью\nк апоптозу, стимуляции ангиогенеза и формированию\nвторичных опухолевых очагов в отдаленных органах [12].\nВ публикации S. Nathanson, L. Nelson было отмечено,\nчто изначально раковые клетки, возникающие в протоках молочной железы, пролиферируют, прорастают\nчерез базальную мембрану, растут в первичном очаге\nи могут проникать в перитуморальный внеклеточный\nматрикс, чему способствуют подвижность клеток, секреция протеолитических ферментов, потеря молекул\nмежклеточной адгезии и приобретение молекул опухолевой адгезии раковой клетки к строме [13].\nСогласно данным H. Zhou et al., раковые клетки перемещаются и попадают в лимфатические сосуды, после\nчего они начинают выделять факторы роста, стимулирующие местный ангиогенез. Для повышения инвазивности опухолевые клетки подвергаются эпидермально-мезенхимальному переходу. Благодаря хемотаксису\nпроисходит последующая миграция злокачественных\nклеток по путям лимфооттока. Кроме того, поток интерстициальной жидкости не только механически\nспособствует движению клеток, но и стимулирует их\nк выработке аутокринных хемокинов, которые обеспечивают их дальнейшее перемещение. Экспрессия\nопределенных рецепторных белков и цитокинов играет\nключевую роль в способности опухолевых клеток к миграции и инвазии в лимфатические узлы. Эти молекулыпозволяют раковым клеткам уклоняться от иммунного\nответа, тем самым создавая благоприятные условия для\nих роста в лимфоузлах [14].\nПо мнению S. Jaha et al., опухолевые клетки с током\nлимфы поступают в субкапсулярный синуc, состоящий\nиз эндотелиальных клеток, которые окружают корковый слой лимфатического узла. Далее лимфа из субкапсулярного и коркового синусов поступает в мозговое\nвещество, где она попадает в выносящий лимфатический сосуд. Опухолевые клетки могут сохраняться\nв лимфатическом узле либо продолжать пассивно распространяться по лимфатическим сосудам, способствуя диссеминации процесса [15].\nМетоды определения путей\nметастазирования в регионарной\nлимфатической системе молочных желез\nпри РМЖ\nНакопление данных о механизме и путях лимфооттока\nповлияло на формирование новых стратегий диагностики [16] и ведения [17] больных РМЖ с регионарным\nметастазированием. Эти знания позволили разработать и внедрить более точные и эффективные методы\nвизуализации лимфатической системы, что критически\nважно для определения стадии заболевания и планирования лечения. Наиболее широкое распространение\nполучили контрастный и радиоизотопный методы исследования, которые позволили наиболее точно и в более короткие сроки диагностировать СЛУ, тем самым\nснизить летальность и увеличить продолжительность\nжизни пациентов.\nПодходы к исследованию лимфатических узлов молочной железы с течением времени эволюционировали,\nпредлагая все более широкий спектр методов. Одним\nиз самых первых способов определения СЛУ стал контрастный метод, предложенный K. Kett et al. Суть методики заключалась в инъекции синего красителя в зону\nареолы молочной железы. После распространения\nкрасителя был визуализирован СЛУ, располагающийся\nна уровне третьего ребра, его назвали узлом Зоргиуса.\nДалее контрастное вещество, проходя через несколько\nлимфатических узлов и заполняя множество лимфатических сосудов, поступало в собирательную систему\nвокруг подмышечной вены [18]. Метод визуализации\nрегионарных лимфатических узлов с применением\nсинего красителя относительно простой, однако имеет существенные недостатки. По данным K.P White et\nal., при применении данного способа не удается визуализировать до 40 % СЛУ [19]. Стоит упомянуть, что\nк нежелательным явлениям, связанным с применением\nсинего красителя, относятся риск развития аллергических реакций, вплоть до развития анафилактического\nшока, а также стойкая пигментация кожных покровов\nв месте введения препарата, обусловленная его задержкой в тканях [20].\nD. L. Morton et al. провели клиническое исследование\nконтрастирования с использованием изосульфанового\nсинего красителя. В результате выяснилось, что лимфодренаж осуществлялся в подмышечные лимфатические\nузлы I уровня в 62,8 % случаев, а II уровня — в 23,2 %.\nАвторы пришли к выводу, что применение красителей\nзначительно облегчает интраоперационную диагностику метастатически измененных регионарных лимфатических узлов и, следовательно, позволяет более точно\nспланировать объем хирургического вмешательства,\nчто коренным образом изменило подход к хирургическому лечению РМЖ [21].\nR. Simmons et al. было предложено использование метиленового синего в качестве более эффективной и безопасной альтернативы изосульфановому синему [22].\nМетиленовый синий стал широко использоваться в клинической практике благодаря низкому риску возникновения аллергических реакций и доступной цене [23].\nЗатем J. C. Alex, D. N. Krag предложили заменить рентгеноконтрастное вещество радиоактивным лимфотропным коллоидом, что позитивно сказалось на результатах их диагностики [24].\nG. D’Eredita et al. показали важность претуморального\nвведения контраста для обеспечения наиболее точного\nлимфатического картирования, при этом СЛУ были\nуспешно идентифицированы в 94,8 % [25].\nK. Shimazu et al. была представлена методика биопсии\nСЛУ с предварительным введением красящих и радиоизотопных веществ как претуморально, так и субареолярно. Несмотря на более высокую частоту ошибочных результатов, составляющую 13,7 %, количество\nвыявляемых СЛУ при периареолярной инъекции было\nзначительно выше и составило 90 %, в то время как при\nпретуморальной — 51 %. Это объяснялось богатством\nлимфатических сосудов вокруг ареолы [26].\nH. S. Cody et al. в своем исследовании, посвященном изучению эффективности различных комбинаций препаратов и методов их введения, установили, что снижение\nчастоты ложноотрицательных результатов достигается\nлишь при одновременном применении радиоизотопного препарата и контрастов, вводимых как претуморально, так и субареолярно [27]. Эти исследования\nподчеркнули важность детального изучения сочетаний\nпрепаратов и мест их введения для повышения точности определения метастатически измененных регионарных лимфатических узлов, что напрямую влияет\nна выбор адекватной тактики лечения при РМЖ.\nK. Anan et al. считали, что эффективность комбинированного применения контрастного и радиоизотопного\nвещества варьировалась в широком диапазоне, достигая точности диагностики в 96–100 %, в отличие от метода с одним идентификатором, где она колебалась\nв пределах 86–90 %. Однако такая комбинация была более затратной и влекла за собой дополнительное радиационное воздействие на организм пациента. По мнению авторов, латеральное расположение опухоли было\nнаиболее частой причиной ложноотрицательных результатов, что говорит о важности индивидуального\nподхода при выборе стратегии картирования [28].\nМетодики поиска сторожевых лимфоузлов\nв настоящее время\nВ настоящее время существует широкий спектр технологий, предназначенных для визуализации и оценки состояния лимфатической системы у пациентокс РМЖ. Современные диагностические подходы\nвключают как традиционные, широкодоступные методы, так и высокотехнологичные решения, позволяющие с высокой точностью определять локализацию\nСЛУ, оценивать их морфологические характеристики\nи функциональное состояние. Выбор метода диагностики определяется конкретной клинической задачей,\nпредполагаемым объемом поражения лимфатической\nсистемы, индивидуальными особенностями пациента,\nа также наличием необходимого оборудования в медицинском учреждении.\nВ последние годы особенно важную роль в клинической диагностике РМЖ стала играть радиоизотопная\nлимфосцинтиграфия, зарекомендовавшая себя как\nвысокочувствительный и информативный способ выявления СЛУ. В соответствии с результатами, представленными A. Aron, C. Zavaleta, предложенная методика\nпозволяет в реальном времени оценить морфофункциональные нарушения и динамику лимфатического\nпотока благодаря четким изображениям [29]. В своей\nработе A. Kamata et al. отмечают, что этот метод диагностики эффективен при определении функционального\nсостояния лимфатических узлов и наиболее точного\nвыявления «истинного СЛУ» при наличии нескольких\nлимфатических бассейнов молочной железы [30].\nСогласно обобщенным результатам ряда клинических\nисследований, применение этого способа позволяет выявить пораженные лимфоузлы приблизительно\nв 90 % случаев, однако при этом частота ложноотрицательных результатов может достигать от 9 до 19 %\n[31–33]. V. Cuccurullo et al. утверждают, что высокая\nчувствительность лимфосцинтиграфии является определяющим фактором для точной оценки состояния\nлимфатической системы. Это позволяет своевременно\nвыявлять пораженные лимфатические узлы и определять тактику лечения [34].\nСтоит упомянуть, что, несмотря на все положительные качества, использование радионуклидного метода\nдля выявления СЛУ ограничивается необходимостью\nиспользования специализированного оборудования,\nсоблюдения строгих норм радиационной безопасности, а также сопровождается лучевой нагрузкой для\nпациента и медицинского персонала [34]. Y. Chahid\net al. подчеркивают, что наличие избыточного веса\nу пациентов также является фактором, ограничивающим применение данного метода, так как оно приводит к снижению силы регистрируемого сигнала [35].\nКроме того, высокая стоимость как самого радиоизотопного препарата, так и диагностической аппаратуры ограничивает доступность метода в региональных\nмедицинских учреждениях.\nНа сегодняшний день при поиске СЛУ чаще всего используется радиофармпрепарат на основе\nтехнеция-99m. Размеры применяемых наночастиц могут варьировать от 220 до 500 нм [36]. Радиоколлоид\nиспускает гамма-излучение, обладающее высокой проникающей способностью, что позволяет использовать\nего в тканях различной глубины и плотности [37].\nПо мнению ряда исследователей, вероятность идентификации регионарных метастатически измененных\nлимфатических узлов у пациенток с РМЖ при применении современного метода картирования с использованием радиоизотопов составляет 91–100 % [38], тогда\nкак при применении старой методики с помощью флуоресцентных красителей — 88–93 % [39].\nВ последние годы активно развиваются гибридные технологии, такие как ОФЭКТ-КТ. По мнению O. Israel et\nal., этот метод значительно повышает точность диагностики за счет суммирования анатомических и функциональных данных, что позволяет улучшить визуализацию узлов даже в глубоких слоях тканей [40]. Стоит\nотметить, что, обладая более высокой чувствительностью, ОФЭКТ-КТ в комбинации с радиоизотопной\nлимфосцинтиграфией позволяет снизить количество\nложноотрицательных результатов [41]. Данные, представленные T. Luan et al., свидетельствуют, что сочетание ОФЭКТ-КТ с лимфосцинтиграфией позволило\nулучшить визуализацию на 16 % за счет повышения\nпространственного разрешения и возможности более\nточной локализации метастатически измененных регионарных лимфатических узлов [42].\nВ настоящее время ОФЭКТ-КТ доступно в таких диагностических центрах, как ФГБУ «Национальный\nмедицинский исследовательский центр онкологии\nим. Н. Н. Блохина», ГБУЗ «Московский клинический\nнаучно-практический центр им. А. С. Логинова ДЗМ»,\nФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» (Москва), ФГБУ «Национальный медицинский\nисследовательский центр онкологии им. профессора\nН. Н. Петрова», ФГБУ «Российский научный центр\nрадиологии и хирургических технологий имени академика А. М. Гранова», ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ» имени\nпрофессора М. З. Сигала», «Межрегиональный клинико-диагностический центр» (Казань), «Свердловский\nобластной онкологический диспансер» (Екатеринбург), Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, «Приволжский федеральный медицинский исследовательский центр Минздрава России»\n(Нижний Новгород), Красноярский краевой клинический онкологический диспансер им. А. И. Крыжановского. Однако ОФЭКТ-КТ остается недоступной\nтехнологией в региональных больницах и диагностических центрах.\nВ современной клинической практике визуализация\nметастатически измененных лимфатических узлов\nможет осуществляться с помощью лимфангиографии\nв сочетании с компьютерной томографией (КТЛГ).\nВ ходе исследования пациентам вводят контрастное вещество, которое благодаря тонким и пористым стенкам\nлимфатических сосудов легко проникает в лимфатическую систему. Компьютерная томография позволяет\nвизуализировать динамику распространения контрастного вещества в лимфатической системе, что необходимо для оценки ее структуры и функционального состояния. Наиболее часто используемыми контрастными\nвеществами являются йодсодержащие препараты, вводимые преимущественно в ткань опухоли и окружающую ее подкожную клетчатку для обеспечения оптимального контрастирования целевых областей [43].Согласно данным исследований [44, 45], КТЛГ демонстрирует высокую диагностическую ценность при\nопределении СЛУ, обладая чувствительностью около\n75 % и специфичностью, превышающей 90 %. При этом\nточность определения лимфатических узлов составляет\nболее 90 % [46]. Эти характеристики делают данный метод важным компонентом в планировании хирургического лечения и оценке прогноза заболевания.\nJ. Benjamin et al. отмечают, что основным недостатком\nКТ-лимфангиографии является не только ее полуинвазивный характер, но и сложность точного определения оптимального времени проведения сканирования,\nчто существенно влияет на необходимость увеличения\nколичества снимков и, соответственно, на повышение\nсуммарной дозы радиационного облучения, получаемой пациентом во время процедуры [47].\nВ последнее десятилетие появилась новая методика выявления СЛУ с помощью суперпарамагнитных наночастиц оксида железа, где в качестве индикатора используются мелкие магнитные частицы размером до 60 нм\n[48]. По мнению исследователей, при субареолярном\nвведении наночастиц этот метод позволяет найти СЛУ\nс вероятностью более 90 % [49, 50]. Преимущество\nданного метода заключается в том, что хирург может\nсамостоятельно вводить индикатор в операционной.\nПодготовка к данной процедуре занимает значительно\nменьше времени, чем при применении метода с радиофармпрепаратом. Этот способ позволяет избежать\nлучевой нагрузки, что делает его более безопасным\nпо сравнению с радиоизотопным методом [51].\nПри данном способе визуализации СЛУ применяется\nспециализированный магнитометр, а для улучшения\nточности диагностики предварительно выполняется\nмаммография и/или магнитно-резонансная томография [52].\nСтоит отметить, что при применении магнитных частиц\nсила сигнала ниже, чем у гамма-детектора, к тому же он\nможет прерываться из-за наличия металлических предметов в операционной, а при последующем проведении\nмагнитно-резонансной томографии (МРТ) нередко\nвыявляются артефакты, мешающие правильной визуализации [53]. Также в месте введения препарата длительное время наблюдается изменение цвета кожных\nпокровов [54]. К сожалению, в России этот метод в настоящее время недоступен.\nВ качестве дополнительного метода при исследовании\nСЛУ может быть использована МРТ. S. Samiei et al.\nопубликовали результаты наблюдения, в которых указывается, что МРТ, используемая в качестве самостоятельного метода оценки метастатически измененных\nлимфатических узлов, демонстрирует довольно широкий диапазон чувствительности — от 37,5 до 62,5 %,\nспецифичность при этом составляет 82 %. Вероятно,\nтакая вариабельность чувствительности обусловлена\nразличиями в протоколах МРТ и характеристиках исследуемых популяций пациентов [55]. В исследовании\nS. T. Chen et al. было отмечено, что МРТ обладает умеренной диагностической ценностью при оценке состояния метастатически измененных лимфатических\nузлов. При этом чувствительность данной методики составляет 63,2 %, специфичность 68,5 %, точность 66,6 %,\nотрицательная прогностическая ценность 77,7 %, а положительная прогностическая ценность 51,7 % [56].\nНесмотря на относительную доступность МРТ, низкая\nчувствительность данной методики обуславливает ее\nнеудовлетворительную диагностическую ценность\nв качестве самостоятельного метода оценки поражения\nСЛУ [57]. Важно отметить, что МРТ часто не позволяет\nобнаружить микрометастазы, что требует применения\nдополнительных, более чувствительных методов для\nадекватной оценки состояния регионарных лимфатических узлов при раке молочной железы [58].\nСтремление к совершенствованию диагностических\nподходов в современной медицине закономерно привело к росту интереса к спектроскопическим методам,\nвыгодно отличающимся малой инвазивностью и возможностью получения данных с высоким пространственным разрешением в режиме реального времени.\nСреди различных спектроскопических методов рамановская спектроскопия (РС) выделяется своей способностью быстро предоставлять клинически значимую\nдиагностическую информацию, что делает ее особенно\nперспективной для поиска СЛУ и оценки распространенности онкологического процесса [59].\nСогласно данным K. Hanna et al., РС основана на анализе\nколебаний различной частоты, возникающих в разных\nтипах клеток и тканей. Злокачественная трансформация\nклеток сопровождается значительными биохимическими изменениями, отражающимися на их морфологических и функциональных свойствах. Данный метод\nпозволяет исследовать количественно измененные молекулярные сигнатуры, что позволяет использовать его\nдля ранней диагностики онкологических заболеваний\nи классификации опухолей. Одним из основных преимуществ РС является ее неинвазивный характер. Обладая относительной высокой чувствительностью, методика не требует сложной подготовки образцов или\nих предварительной маркировки. Несмотря на свои\nпреимущества, РС имеет и ограничения. Метод основан\nна регистрации очень слабых сигналов, что требует использования относительно дорогостоящего оборудования, например систем синхронного детектирования для\nподавления шумов. Кроме того, для получения одного\nспектра может потребоваться много времени, что может\nсоздавать трудности при использовании РС в клинической практике [60]. Согласно сведением S. Barkur et al.,\nчувствительность и специфичность представленной методики составляют более 80% [61].\nАльтернативным методом диагностики пораженных регионарных лимфоузлов при РМЖ в региональных лечебных учреждениях может служить\nультразвуковое исследование. Однако в своем исследовании I. P. C. Buzatto et al. говорят о том, что его чувствительность (59 %) и специфичность (79 %) недостаточны\nдля надежного исключения регионарного метастазирования [62]. К основным недостаткам метода также относят трудность визуализации глубоких лимфоузлов\nи невозможность оценки их функции.\nВ последнее десятилетие в ряде клинических исследований изучалась возможность выявления метастатически измененных лимфатических узлов при РМЖ\nна ранней стадии с помощью ультразвукового исследования с контрастным усилением. При применении\nэтого метода частота выявления СЛУ может достигать\nболее 90 % [63, 64].\nСогласно результатам наблюдений, представленных\nY. Fan et al., чувствительность данной методики варьирует от 69 до 86 %, в то время как показатели специфичности могут колебаться от 84 до 89 %. Следует отметить,\nчто УЗИ с контрастным усилением имеет ряд существенных ограничений. Одним из ключевых недостатков является высокая частота ложноотрицательных\nрезультатов, которая достигает 30 %, кроме того, доля\nложноположительных составляет 16 % [65].\nМаммография может рассматриваться как один из альтернативных методов выявления метастатического\nпоражения лимфатических узлов при раке молочной\nжелезы, однако ее диагностическая ценность существенно ограничена. Согласно результатам исследования M. A. Marino et al., данная методика демонстрирует\nумеренную чувствительность (66,9 %) и относительно\nвысокую специфичность (80,8 %) при диагностической\nточности 78,4 %, что указывает на ее недостаточную\nнадежность для исключения метастатического поражения СЛУ [66]. В публикации H. Tan et al. было показано, что чувствительность маммографии составляет\nвсего 42,7 %, но в то же время специфичность достигла\n90,8 %, при этом диагностическая точность оказалась\nкрайне низкой 24,1 %, что существенно ограничивает применение этого метода [67]. Более того, результаты наблюдения M. Zheng et al. показывают крайне\nнизкую долю истинно положительных результатов,\nкоторые составили всего 22,2 % при 11,7 % ложноположительных результатов. По их мнению, основные\nограничения представленного способа связаны с недостаточным пространственным разрешением, затрудняющим выявление небольших метастатических очагов\nи неполной визуализацией подмышечной области. Эти\nсущественные диагностические ограничения делают\nмаммографию недостаточно надежным методом для\nоценки состояния лимфатических узлов при первичной\nдиагностике рака молочной железы [68].\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\nРезультаты анализа публикаций свидетельствуют о том,\nчто использование представленного в обзоре радиоизотопного метода в сочетании с лимфосцинтиграфией\nявляется наиболее эффективным. Применение данных\nметодик способствует снижению риска получения ложноположительных или ложноотрицательных результатов, что может существенно повлиять на дальнейшую\nтактику ведения пациента. Применяемые в таких случаях радиофармпрепараты на основе технеция-99m\nостаются наиболее востребованными благодаря их выраженной проникающей способности и высокой точности визуализации сигнальных лимфоузлов.\nНесмотря на то что радиоизотопный метод обладает\nвысокой чувствительностью, он требует специального\nоборудования, а также сопряжен с определенной лучевой нагрузкой на пациента. Важно также учитывать,\nчто доступность этого метода визуализации ограничена и, к сожалению, он доступен не во всех клиниках,\nчто может ограничивать возможности его применения\nв отдаленных медицинских учреждениях.\nКТ-лимфангиография является ценным способом\nвизуализации метастатически измененных лимфатических узлов благодаря высокой чувствительности\nи специфичности, однако данная методика широко\nне распространена, также использование ионизирующего излучения при проведении процедуры несет потенциальные риски, связанные с радиационной нагрузкой на пациента.\nИспользование суперпарамагнитных наночастиц также является одним из перспективных методов в диагностике СЛУ, в первую очередь благодаря отсутствию\nрадиационной нагрузки на пациента. Несмотря на потенциальные преимущества, существующие технические ограничения, связанные с применением данного\nметода, требуют его совершенствования для достижения более высокой точности.\nПрименение более простых методов, таких как УЗИ,\nМРТ или маммография, возможно в больницах, отдаленных от крупных диагностических центров, однако\nих диагностическая ценность недостаточна для надежного выявления метастатически измененных регионарных лимфатических узлов.\nРамановская спектроскопия является многообещающей методикой благодаря своей малой инвазивности\nи высокому диагностическому потенциалу. Однако ее\nширокое внедрение ограничивается необходимостью\nдорогостоящего оборудования, длительностью получения данных и техническими сложностями регистрации\nслабых сигналов, что требует дальнейшего совершенствования методики для клинического применения.\nПовысить точность диагностики может сочетание разных методик, но такую возможность имеют немногие\nмедицинские учреждения, и это требует дополнительных затрат. Интерпретация результатов ОФЭКТ-КТ\nтребует высокой квалификации специалиста, а также\nучета клинической картины и данных других исследований, поскольку артефакты, вызванные движениями пациента или особенностями оборудования, могут имитировать патологические изменения, ведущие\nк ложным результатам. Также при наличии у пациента микрометастазов применение гибридных методов\nне всегда гарантирует их обнаружение.\nСтоит упомянуть, что в последние годы онкологи\nдля диагностики регионарного метастазирования\nпри РМЖ все чаще ориентируются на индивидуальный подход к больному, стремясь повысить точность диагностики и минимизировать ее инвазивность. В перспективе развитие диагностики должно\nосновываться на сочетании современных технологий\nс возможностью их широкого внедрения в практику,\nособенно на уровне региональных медицинских организаций."],"dc.subject.ru":["рак молочной железы","метастазы","лимфатические узлы","сигнальный лимфатический узел","лимфосцинтиграфия","флуоресцентная маркировка","лимфодиссекция","биопсия","радиоиммунная диагностика"],"dc.title.ru":["Метастазирование в регионарные лимфоузлы при раке молочной железы: современные представления о методах выявления"],"dc.issue.volume":["15"],"dc.issue.number":["2"],"dc.pages":["53-63"],"dc.rights":["CC BY 4.0"],"dc.section":["LITERATURE REVIEW","ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.section.en":["LITERATURE REVIEW"],"dc.section.ru":["ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.source":["Creative surgery and oncology","Креативная хирургия и онкология"],"dc.source.en":["Creative surgery and oncology"],"dc.source.ru":["Креативная хирургия и онкология"],"author":["И. Е. Кондрашкин","I. E. Kondrashkin","В. Э. Федоров","V. E. Fedorov","В. Ю. Барсуков","V. Y. Barsukov","Ю. И. Орлова","Y. I. Orlova","Л. Ф. Жандарова","L. F. Zhandarova"],"author_keyword":["И. Е. Кондрашкин","I. E. Kondrashkin","В. Э. Федоров","V. E. Fedorov","В. Ю. Барсуков","V. Y. Barsukov","Ю. И. Орлова","Y. I. Orlova","Л. Ф. Жандарова","L. F. Zhandarova"],"author_ac":["и. е. кондрашкин\n|||\nИ. Е. Кондрашкин","i. e. kondrashkin\n|||\nI. E. Kondrashkin","в. э. федоров\n|||\nВ. Э. Федоров","v. e. fedorov\n|||\nV. E. Fedorov","в. ю. барсуков\n|||\nВ. Ю. Барсуков","v. y. barsukov\n|||\nV. Y. Barsukov","ю. и. орлова\n|||\nЮ. И. Орлова","y. i. orlova\n|||\nY. I. Orlova","л. ф. жандарова\n|||\nЛ. Ф. Жандарова","l. f. zhandarova\n|||\nL. F. Zhandarova"],"author_filter":["и. е. кондрашкин\n|||\nИ. Е. Кондрашкин","i. e. kondrashkin\n|||\nI. E. Kondrashkin","в. э. федоров\n|||\nВ. Э. Федоров","v. e. fedorov\n|||\nV. E. Fedorov","в. ю. барсуков\n|||\nВ. Ю. Барсуков","v. y. barsukov\n|||\nV. Y. Barsukov","ю. и. орлова\n|||\nЮ. И. Орлова","y. i. orlova\n|||\nY. I. Orlova","л. ф. жандарова\n|||\nЛ. Ф. Жандарова","l. f. zhandarova\n|||\nL. F. Zhandarova"],"dc.author.name":["И. Е. Кондрашкин","I. E. Kondrashkin","В. Э. Федоров","V. E. Fedorov","В. Ю. Барсуков","V. Y. Barsukov","Ю. И. Орлова","Y. I. Orlova","Л. Ф. Жандарова","L. F. Zhandarova"],"dc.author.name.ru":["И. Е. Кондрашкин","В. Э. Федоров","В. Ю. Барсуков","Ю. И. Орлова","Л. Ф. Жандарова"],"dc.author.affiliation":["Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского","Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky","Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского ; Клиническая больница «РЖД-Медицина»","Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky ; Clinical Hospital “RZD–Medicine”","Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского ; Клиническая больница «РЖД-Медицина»","Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky ; Clinical Hospital “RZD–Medicine”","Клиническая больница «РЖД-Медицина»","Clinical Hospital “RZD–Medicine”","Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского ; Клиническая больница «РЖД-Медицина»","Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky ; Clinical Hospital “RZD–Medicine”"],"dc.author.affiliation.ru":["Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского","Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского ; Клиническая больница «РЖД-Медицина»","Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского ; Клиническая больница «РЖД-Медицина»","Клиническая больница «РЖД-Медицина»","Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского ; Клиническая больница «РЖД-Медицина»"],"dc.author.full":["И. Е. Кондрашкин | Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского","I. E. Kondrashkin | Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky","В. Э. Федоров | Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского ; Клиническая больница «РЖД-Медицина»","V. E. Fedorov | Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky ; Clinical Hospital “RZD–Medicine”","В. Ю. Барсуков | Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского ; Клиническая больница «РЖД-Медицина»","V. Y. Barsukov | Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky ; Clinical Hospital “RZD–Medicine”","Ю. И. Орлова | Клиническая больница «РЖД-Медицина»","Y. I. Orlova | Clinical Hospital “RZD–Medicine”","Л. Ф. Жандарова | Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского ; Клиническая больница «РЖД-Медицина»","L. F. Zhandarova | Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky ; Clinical Hospital “RZD–Medicine”"],"dc.author.full.ru":["И. Е. Кондрашкин | Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского","В. Э. Федоров | Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского ; Клиническая больница «РЖД-Медицина»","В. Ю. Барсуков | Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского ; Клиническая больница «РЖД-Медицина»","Ю. И. Орлова | Клиническая больница «РЖД-Медицина»","Л. Ф. Жандарова | Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского ; Клиническая больница «РЖД-Медицина»"],"dc.author.name.en":["I. E. Kondrashkin","V. E. Fedorov","V. Y. Barsukov","Y. I. Orlova","L. F. Zhandarova"],"dc.author.affiliation.en":["Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky","Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky ; Clinical Hospital “RZD–Medicine”","Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky ; Clinical Hospital “RZD–Medicine”","Clinical Hospital “RZD–Medicine”","Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky ; Clinical Hospital “RZD–Medicine”"],"dc.author.full.en":["I. E. Kondrashkin | Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky","V. E. Fedorov | Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky ; Clinical Hospital “RZD–Medicine”","V. Y. Barsukov | Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky ; Clinical Hospital “RZD–Medicine”","Y. I. Orlova | Clinical Hospital “RZD–Medicine”","L. F. Zhandarova | Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky ; Clinical Hospital “RZD–Medicine”"],"dc.authors":["{\"authors\": [{\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0001-8827-8143\", \"affiliation\": \"\\u0421\\u0430\\u0440\\u0430\\u0442\\u043e\\u0432\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442 \\u0438\\u043c\\u0435\\u043d\\u0438 \\u0412.\\u0418. \\u0420\\u0430\\u0437\\u0443\\u043c\\u043e\\u0432\\u0441\\u043a\\u043e\\u0433\\u043e\", \"full_name\": \"\\u0418. \\u0415. \\u041a\\u043e\\u043d\\u0434\\u0440\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u043d\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0001-8827-8143\", \"affiliation\": \"Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky\", \"full_name\": \"I. E. Kondrashkin\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-4586-6591\", \"affiliation\": \"\\u0421\\u0430\\u0440\\u0430\\u0442\\u043e\\u0432\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442 \\u0438\\u043c\\u0435\\u043d\\u0438 \\u0412.\\u0418. \\u0420\\u0430\\u0437\\u0443\\u043c\\u043e\\u0432\\u0441\\u043a\\u043e\\u0433\\u043e ; \\u041a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0430\\u044f \\u0431\\u043e\\u043b\\u044c\\u043d\\u0438\\u0446\\u0430 \\u00ab\\u0420\\u0416\\u0414-\\u041c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0430\\u00bb\", \"full_name\": \"\\u0412. \\u042d. \\u0424\\u0435\\u0434\\u043e\\u0440\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-4586-6591\", \"affiliation\": \"Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky ; Clinical Hospital \\u201cRZD\\u2013Medicine\\u201d\", \"full_name\": \"V. E. Fedorov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-6135-9223\", \"affiliation\": \"\\u0421\\u0430\\u0440\\u0430\\u0442\\u043e\\u0432\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442 \\u0438\\u043c\\u0435\\u043d\\u0438 \\u0412.\\u0418. \\u0420\\u0430\\u0437\\u0443\\u043c\\u043e\\u0432\\u0441\\u043a\\u043e\\u0433\\u043e ; \\u041a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0430\\u044f \\u0431\\u043e\\u043b\\u044c\\u043d\\u0438\\u0446\\u0430 \\u00ab\\u0420\\u0416\\u0414-\\u041c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0430\\u00bb\", \"full_name\": \"\\u0412. \\u042e. \\u0411\\u0430\\u0440\\u0441\\u0443\\u043a\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-6135-9223\", \"affiliation\": \"Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky ; Clinical Hospital \\u201cRZD\\u2013Medicine\\u201d\", \"full_name\": \"V. Y. Barsukov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0009-0007-8210-5779\", \"affiliation\": \"\\u041a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0430\\u044f \\u0431\\u043e\\u043b\\u044c\\u043d\\u0438\\u0446\\u0430 \\u00ab\\u0420\\u0416\\u0414-\\u041c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0430\\u00bb\", \"full_name\": \"\\u042e. \\u0418. \\u041e\\u0440\\u043b\\u043e\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0009-0007-8210-5779\", \"affiliation\": \"Clinical Hospital \\u201cRZD\\u2013Medicine\\u201d\", \"full_name\": \"Y. I. Orlova\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-6286-4504\", \"affiliation\": \"\\u0421\\u0430\\u0440\\u0430\\u0442\\u043e\\u0432\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442 \\u0438\\u043c\\u0435\\u043d\\u0438 \\u0412.\\u0418. \\u0420\\u0430\\u0437\\u0443\\u043c\\u043e\\u0432\\u0441\\u043a\\u043e\\u0433\\u043e ; \\u041a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0430\\u044f \\u0431\\u043e\\u043b\\u044c\\u043d\\u0438\\u0446\\u0430 \\u00ab\\u0420\\u0416\\u0414-\\u041c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0430\\u00bb\", \"full_name\": \"\\u041b. \\u0424. \\u0416\\u0430\\u043d\\u0434\\u0430\\u0440\\u043e\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-6286-4504\", \"affiliation\": \"Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky ; Clinical Hospital \\u201cRZD\\u2013Medicine\\u201d\", \"full_name\": \"L. F. Zhandarova\"}}]}"],"dateIssued":["2025-07-01"],"dateIssued_keyword":["2025-07-01","2025"],"dateIssued_ac":["2025-07-01\n|||\n2025-07-01","2025"],"dateIssued.year":[2025],"dateIssued.year_sort":"2025","dc.date.published":["2025-07-01"],"dc.origin":["https://surgonco.elpub.ru/jour/article/view/1087"],"dc.citation":["Wilkinson L., Gathani T. Understanding breast cancer as a global health concern. Br J Radiol. 2022;95(1130):20211033. DOI: 10.1259/bjr.20211033","Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Злокачественные новообразования в России в 2023 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2024.","Yang S.X., Hewitt S.M., Yu J. Locoregional tumor burden and risk of mortality in metastatic breast cancer. NPJ Precis Oncol. 2022;6(1):22. DOI: 10.1038/s41698-022-00265-9","Sanvido V.M., Elias S., Facina G., Bromberg S.E., Nazário A.C.P. Survival and recurrence with or without axillary dissection in patients with invasive breast cancer and sentinel node metastasis. Sci Rep. 2021;11(1):19893. DOI: 10.1038/s41598-021-99359-w","Zhang-Yin J., Mauel E., Talpe S. Update on sentinel lymph node methods and pathology in breast cancer. Diagnostics (Basel). 2024;14(3):252. DOI: 10.3390/diagnostics14030252","Sappey P.C. Anatomie, physiologie, pathologie des vesseaux lymphatiques consideres chez l’homme et les vertebres. Paris A; 1885.","Cieśla S., Wichtowski M., Poźniak-Balicka R., Murawa D. The surgical anatomy of the mammary gland. Vascularisation, innervation, lymphatic drainage, the structure of the axillary fossa (Part 2.). NOWOTWORY Journal of Oncology. 2021;71(1):62–9. DOI: 10.5603/NJO.2021.0011","Ramakrishnan R. Surgical anatomy. In.: Dev B., Joseph, L.D. (eds) Holistic approach to breast disease. Singapore: Springer; 2023. DOI: 10.1007/978-981-99-0035-0_1","Bland K.I. Topographic anatomical relationships of the breast, chest wall, axilla, and related sites of metastases. In: Klimberg V., Kovacs T., Rubio I. (eds) Oncoplastic breast surgery techniques for the general surgeon. Cham: Springer; 2020. DOI: 10.1007/978-3-030-40196-2_2","Kantharia S., Gadgil A., Cherian S., Basu P., Lucas E. Atlas of breast cancer early detection. IARC Cancerbase No. 17. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2023.","Varghese S. A. Secondary lymphedema: pathogenesis. J Skin Sex Transm Dis. 2021;3(1):7–15. DOI: 10.25259/JSSTD_3_2021","Welch D.R., Hurst DR. Defining the hallmarks of metastasis. Cancer Res. 2019;79(12):3011–27. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-19-0458","Nathanson S., Nelson L. Interstitial fluid pressure in breast cancer, benign breast conditions and breast parenchyma. Ann Surg Oncol. 1994;1(4):333–8. DOI: 10.1007/BF03187139","Zhou H., Lei P.J., Padera T.P. Progression of metastasis through lymphatic system. Cells. 2021;10(3):627. DOI: 10.3390/cells10030627","Jana S., Muscarella R.A. Jr, Jones D. The multifaceted effects of breast cancer on tumor-draining lymph nodes. Am J Pathol. 2021;191(8):1353–63. DOI: 10.1016/j.ajpath.2021.05.006","Зикиряходжаев А.Д., Грушина Т.И., Старкова М.В., Казарян Л.П., Волкова Ю.И., Багдасарова Д.В. и др. Методы диагностики сторожевого лимфатического узла у больных раком молочной железы. Сибирский онкологический журнал. 2020;19(5):88–96. DOI: 10.21294/1814-4861-2020-19-5-88-96","Riis M. Modern surgical treatment of breast cancer. Ann Med Surg (Lond). 2020;56:95–107. DOI: 10.1016/j.amsu.2020.06.016","Kett K., Varga G., Lukacs L. Direct lymphography of the breast. Lymphology. 1970;3(1):2–12. PMID: 4317224","White K.P., Sinagra D., Dip F., Rosenthal R.J., Mueller E.A., Lo Menzo E., et al. Indocyanine green fluorescence versus blue dye, technetium-99M, and the dual-marker combination of technetium-99M + blue dye for sentinel lymph node detection in early breast cancer-meta-analysis including consistency analysis. Surgery. 2024;175(4):963–73. DOI: 10.1016/j.surg.2023.10.021","Olivier F., Courtois A., Jossa V., Bruck G., Aouachria S., Coibion M., et al. Sentinel lymph node mapping with patent blue dye in patients with breast cancer: a retrospective single institution study. Gland Surg. 2021;10(9):2600–7. DOI: 10.21037/gs-21-415","Morton D.L., Wen D.R., Wong J.H., Economou J.S., Cagle L.A., Storm F.K., et al. Technical details of intraoperative lymphatic mapping for early stage melanoma. Arch Surg. 1992;127(4):392–9. DOI: 10.1001/archsurg.1992.01420040034005","Simmons R., Thevarajah S., Brennan M.B., Christos P., Osborne M. Methylene blue dye as an alternative to isosulfan blue dye for sentinel lymph node localization. Ann Surg Oncol. 2003;10(3):242–7. DOI: 10.1245/aso.2003.04.021","Perenyei M., Barber Z.E., Gibson J., Hemington-Gorse S., Dobbs T.D. Anaphylactic reaction rates to blue dyes used for sentinel lymph node mapping: systematic review and meta-analysis. Ann Surg. 2021;273(6):1087–93. DOI: 10.1097/SLA.0000000000004061","Alex J.C., Krag D.N. Gamma-probe guided localization of lymph nodes. Surg Oncol. 1993;2(3):137–43. DOI: 10.1016/0960-7404(93)90001-f","D’Eredita G., Ferrarese F., Cecere V., Massa S.T., de Carne F., Fabiano G. Subareolar injection may be more accurate than other techniques for sentinel lymph node biopsy in breast cancer. Ann Surg Oncol. 2003;10(8):942–7. DOI: 10.1245/aso.2003.01.022","Shimazu K., Tamaki Y., Taguchi T., Takamura Y., Noguchi S. Comparison between periareolar and peritumoral injection of radiotracer for sentinel lymph node biopsy in patients with breast cancer. Surgery. 2002;131(3):277–86. DOI: 10.1067/msy.2002.121378","Cody H.S., Fey J., Akhurst T., Fazzari M., Mazumdar M., Yeung H., et al. Complementarity of blue dye and isotope in sentinel node localization for breast cancer: univariate and multivariate analysis of 966 procedures. Ann Surg Oncol. 2001;8(1):13–9. DOI: 10.1007/s10434-001-0013-9","Anan K., Mitsuyama S., Kuga H., Saimura M., Tanabe Y., Suehara N., et al. Double mapping with subareolar blue dye and peritumoral green dye injections decreases the false-negative rate of dye-only sentinel node biopsy for early breast cancer: 2-site injection is more accurate than 1-site injection. Surgery. 2006;139(5):624–9. DOI: 10.1016/j.surg.2005.11.007","Aron A., Zavaleta C. Current and developing lymphatic imaging approaches for elucidation of functional mechanisms and disease progression. Mol Imaging Biol. 2024;26(1):1–16. DOI: 10.1007/s11307-023-01827-4","Kamata A., Miyamae T., Koizumi M., Kohei H., Sarukawa H., Nemoto H., et al. Using computed tomography lymphography for mapping of sentinel lymph nodes in patients with breast cancer. J Clin Imaging Sci. 2021;11:43. DOI: 10.25259/JCIS_33_2021","Vidal-Sicart S., Rioja M.E., Prieto A., Goñi E., Gómez I., Albala M.D., et al. Sentinel lymph node biopsy in breast cancer with 99mTc-Tilmanocept: a multicenter study on real-life use of a novel tracer. J Nucl Med. 2021;62(5):620–7. DOI: 10.2967/jnumed.120.252064","Aragon-Sanchez S., Oliver-Perez M.R., Madariaga A., Tabuenca M.J., Martinez M., Galindo A., et al. Accuracy and limitations of sentinel lymph node biopsy after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients with positive nodes. Breast J. 2022;2022:1507881. DOI: 10.1155/2022/1507881","Lazar A.M., Mutuleanu M.D., Spiridon P.M., Bordea C.I., Suta T.L., Blidaru A., et al. Feasibility of sentinel lymph node biopsy in breast cancer patients with axillary conversion after neoadjuvant chemotherapy. A single-tertiary centre experience and review of the literature. Diagnostics (Basel). 2023;13(18):3000. DOI: 10.3390/diagnostics13183000","Cuccurullo V., Rapa M., Catalfamo B., Cascini G.L. Role of nuclear sentinel lymph node mapping compared to new alternative imaging methods. J Pers Med. 2023;13(8):1219. DOI: 10.3390/jpm13081219","Chahid Y., Qiu X., van de Garde E.M.W., Verberne H.J., Booij J. Risk factors for nonvisualization of the sentinel lymph node on lymphoscintigraphy in breast cancer patients. EJNMMI Res. 2021;11(1):54. DOI: 10.1186/s13550-021-00793-8","Mushtaq S., Bibi A., Park J.E., Jeon J. Recent progress in technetium-99mlabeled nanoparticles for molecular imaging and cancer therapy. Nanomaterials (Basel). 2021;11(11):3022. DOI: 10.3390/nano11113022","Blidaru A., Bordea C.I., Radu M., Noditi A., Iordache I. Sentinel lymph node biopsy techniques. In: Breast cancer essentials: perspectives for surgeons. Cham: Springer; 2021. P. 487–98. DOI: 10.1007/978-3-030-73147-2_43","Britton T.B., Solanki C.K., Pinder S.E., Mortimer P.S., Peters A.M., Purushotham A.D. Lymphatic drainage pathways of the breast and the upper limb. Nucl Med Commun. 2009;30(6):427–30. DOI: 10.1097/MNM.0b013e328315a6c6","Noguchi M., Yokoi M., Nakano Y. Axillary reverse mapping with indocyanine fluorescence imaging in patients with breast cancer. J Surg Oncol. 2010;101(3):217–21. DOI: 10.1002/jso.21473","Israel O., Pellet O., Biassoni L., De Palma D., Estrada-Lobato E., Gnanasegaran G. et al. Two decades of SPECT/CT — the coming of age of a technology: An updated review of literature evidence. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2019;46(10):1990–2012. DOI: 10.1007/s00259-019-04404-6","Николаева Е.А., Крылов А.С., Рыжков А.Д., Батыров Х.Х., Пароконная А.А., Билик М.Е. и др. Диагностическая ценность методов радионуклидной визуализации сторожевого лимфатического узла при раке молочной железы. Сибирский онкологический журнал. 2022;21(2):12–23. DOI: 10.21294/1814-4861-2022-21-2-12-23","Luan T., Li Y., Wu Q., Wang Y., Huo Z., Wang X., et al. Value of quantitative SPECT/CT lymphoscintigraphy in improving sentinel lymph node biopsy in breast cancer. Breast J. 2022;2022:6483318. DOI: 10.1155/2022/6483318","Li P., Sun D. Advanced diagnostic imaging of sentinel lymph node in early stage breast cancer. J Clin Ultrasound. 2022;50(3):415–21. DOI: 10.1002/jcu.23151","Ou X., Zhu J., Qu Y., Wang C., Wang B., Xu X., et al. Imaging features of sentinel lymph node mapped by multidetector-row computed tomography lymphography in predicting axillary lymph node metastasis. BMC Med Imaging. 2021;21(1):193. DOI: 10.1186/s12880-021-00722-0","Wen S., Liang Y., Kong X., Liu B., Ma T., Zhou Y., et al. Application of preoperative computed tomographic lymphography for precise sentinel lymph node biopsy in breast cancer patients. BMC Surg. 2021;21(1):187. DOI: 10.1186/s12893-021-01190-7","Li P., Sun D. Advanced diagnostic imaging of sentinel lymph node in early stage breast cancer. J Clin Ultrasound. 2022;50(3):415–21. DOI: 10.1002/jcu.23151","Benjamin J., O’Leary C., Hur S., Gurevich A., Klein W.M., Itkin M. Imaging and interventions for lymphatic and lymphatic-related disorders. Radiology. 2023;307(3):e220231. DOI: 10.1148/radiol.220231","Engels S., Michalik B., Meyer L.M., Nemitz L., Wawroschek F., Winter A. Magnetometer-guided sentinel lymph node dissection in prostate cancer: rate of lymph node involvement compared with radioisotope marking. Cancers (Basel). 2021;13(22):5821. DOI: 10.3390/cancers13225821","Scally N., Armstrong L., Mathers H. A single centre experience in the use of superparamagnetic iron oxide as an alternative tracer in sentinel node biopsy in early breast cancer. Ann Breast Surg 2022;6:2. DOI: 10.21037/abs-21-24","Pantiora E., Eriksson S., Wärnberg F., Karakatsanis A. Magnetically guided surgery after primary systemic therapy for breast cancer: implications for enhanced axillary mapping. Br J Surg. 2024;111(2):znae008. DOI: 10.1093/bjs/znae008","Lorek A., Steinhof-Radwanska K., Zarębski W., Lorek J., Stojcev Z., Zych J., et al. Comparative analysis of postoperative complications of sentinel node identification using the sentimag® method and the use of a radiotracer in patients with breast cancer. Curr Oncol. 2022;29(5):2887–94. DOI: 10.3390/curroncol29050235","Aribal E., Çelik L., Yilmaz C., Demirkiran C., Guner D.C. Effects of iron oxide particles on MRI and mammography in breast cancer patients after a sentinel lymph node biopsy with paramagnetic tracers. Clin Imaging. 2021;75:22–6. DOI: 10.1016/j.clinimag.2020.12.011","Abidi H., Bold R.J. Assessing the Sentimag system for guiding sentinel node biopsies in patients with breast cancer. Expert Rev Med Devices. 2023;21(1–2):1–9. DOI: 10.1080/17434440.2023.2284790","Makita M., Manabe E., Kurita T., Takei H., Nakamura S., Kuwahata A., et al. Moving a neodymium magnet promotes the migration of a magnetic tracer and increases the monitoring counts on the skin surface of sentinel lymph nodes in breast cancer. BMC Med Imaging. 2020;20(1):58. DOI: 10.1186/s12880-020-00459-2","Samiei S., Smidt M.L., Vanwetswinkel S., Engelen S.M.E., Schipper R.J., Lobbes M.B.I., et al. Diagnostic performance of standard breast MRI compared to dedicated axillary MRI for assessment of node-negative and node-positive breast cancer. Eur Radiol. 2020;30(8):4212–22. DOI: 10.1007/s00330-020-06760-6","Chen S.T., Lai H.W., Chang J.H., Liao C.Y., Wen T.C., Wu W.P., et al. Diagnostic accuracy of pre-operative breast magnetic resonance imaging (MRI) in predicting axillary lymph node metastasis: variations in intrinsic subtypes, and strategy to improve negative predictive value-an analysis of 2473 invasive breast cancer patients. Breast Cancer. 2023;30(6):976–85. DOI: 10.1007/s12282-023-01488-9","Song S.E., Cho K.R., Cho Y., Jung S.P., Park K.H., Woo O.H., et al. Value of breast MRI and nomogram after negative axillary ultrasound for predicting axillary lymph node metastasis in patients with clinically T1-2 N0 breast cancer. J Korean Med Sci. 2023;38(34):e251. DOI: 10.3346/jkms.2023.38.e251","Atallah D., Moubarak M., Arab W., El Kassis N., Chahine G., Salem C. MRI-based predictive factors of axillary lymph node status in breast cancer. Breast J. 2020;26(11):2177–82. DOI: 10.1111/tbj.14089","Kim J.A., Wales D.J., Yang G-Z. Optical spectroscopy for in vivo medical diagnosis—a review of the state of the art and future perspectives. Prog Biomed Eng. 2020;2:042001. DOI: 10.1088/2516-1091/abaaa3","Hanna K., Krzoska E. Shaaban A.M, Muirhead D., Abu-Eid R., Speirs V. Raman spectroscopy: current applications in breast cancer diagnosis, challenges and future prospects. Br J Cancer. 2022;126(8):1125–39. DOI: 10.1038/s41416-021-01659-5","Barkur S., Boitor R.A., Mihai R., Gopal N.S.R., Leeney S., Koloydenko A.A., et al. Intraoperative spectroscopic evaluation of sentinel lymph nodes in breast cancer surgery. Breast Cancer Res Treat. 2024;207(1):223–32. DOI: 10.1007/s10549-024-07349-z","Buzatto I.P.C., Dos Reis F.J.C., de Andrade J.M., Rodrigues T.C.G.F., Borba J.M.C., Netto A.H. Axillary ultrasound and fine-needle aspiration cytology to predict clinically relevant nodal burden in breast cancer patients. World J Surg Oncol. 2021;19(1):292. DOI: 10.1186/s12957-021-02391-3","Zhu Y., Fan X., Yang D., Dong T., Jia Y., Nie F. Contrast-enhanced ultrasound for precise sentinel lymph node biopsy in women with early breast cancer: a preliminary study. Diagnostics (Basel). 2021;11(11):2104. DOI: 10.3390/diagnostics11112104","Cui Q., Dai L., Li J., Shen Y., Tao H., Zhou X., et al. Contrast-enhanced ultrasound-guided sentinel lymph node biopsy in early-stage breast cancer: a prospective cohort study. World J Surg Oncol. 2023;21(1):143. DOI: 10.1186/s12957-023-03024-7","Fan Y., Luo J., Lu Y., Huang C., Li M., Zhang Y., et al. The application of contrast-enhanced ultrasound for sentinel lymph node evaluation and mapping in breast cancer patients. Quant Imaging Med Surg. 2023;13(7):4392–404. DOI: 10.21037/qims-22-901","Marino M.A., Avendano D., Zapata P., Riedl C.C., Pinker K. Lymph node imaging in patients with primary breast cancer: concurrent diagnostic tools. Oncologist. 2020;25(2):e231–42. DOI: 10.1634/theoncologist.2019-0427","Tan H., Wu Y., Bao F., Zhou J., Wan J., Tian J., et al. Mammographybased radiomics nomogram: a potential biomarker to predict axillary lymph node metastasis in breast cancer. Br J Radiol. 2020;93(1111):20191019. DOI: 10.1259/bjr.20191019","Zheng M., Huang Y., Peng J., Xia Y., Cui Y., Han X., et al. Optimal selection of imaging examination for lymph node detection of breast cancer with different molecular subtypes. Front Oncol. 2022;12:762906. DOI:10.3389/fonc.2022.762906","Wilkinson L., Gathani T. Understanding breast cancer as a global health concern. Br J Radiol. 2022;95(1130):20211033. DOI: 10.1259/bjr.20211033","Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Злокачественные новообразования в России в 2023 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2024.","Yang S.X., Hewitt S.M., Yu J. Locoregional tumor burden and risk of mortality in metastatic breast cancer. NPJ Precis Oncol. 2022;6(1):22. DOI: 10.1038/s41698-022-00265-9","Sanvido V.M., Elias S., Facina G., Bromberg S.E., Nazário A.C.P. Survival and recurrence with or without axillary dissection in patients with invasive breast cancer and sentinel node metastasis. Sci Rep. 2021;11(1):19893. DOI: 10.1038/s41598-021-99359-w","Zhang-Yin J., Mauel E., Talpe S. Update on sentinel lymph node methods and pathology in breast cancer. Diagnostics (Basel). 2024;14(3):252. DOI: 10.3390/diagnostics14030252","Sappey P.C. Anatomie, physiologie, pathologie des vesseaux lymphatiques consideres chez l’homme et les vertebres. Paris A; 1885.","Cieśla S., Wichtowski M., Poźniak-Balicka R., Murawa D. The surgical anatomy of the mammary gland. Vascularisation, innervation, lymphatic drainage, the structure of the axillary fossa (Part 2.). NOWOTWORY Journal of Oncology. 2021;71(1):62–9. DOI: 10.5603/NJO.2021.0011","Ramakrishnan R. Surgical anatomy. In.: Dev B., Joseph, L.D. (eds) Holistic approach to breast disease. Singapore: Springer; 2023. DOI: 10.1007/978-981-99-0035-0_1","Bland K.I. Topographic anatomical relationships of the breast, chest wall, axilla, and related sites of metastases. In: Klimberg V., Kovacs T., Rubio I. (eds) Oncoplastic breast surgery techniques for the general surgeon. Cham: Springer; 2020. DOI: 10.1007/978-3-030-40196-2_2","Kantharia S., Gadgil A., Cherian S., Basu P., Lucas E. Atlas of breast cancer early detection. IARC Cancerbase No. 17. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2023.","Varghese S. A. Secondary lymphedema: pathogenesis. J Skin Sex Transm Dis. 2021;3(1):7–15. DOI: 10.25259/JSSTD_3_2021","Welch D.R., Hurst DR. Defining the hallmarks of metastasis. Cancer Res. 2019;79(12):3011–27. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-19-0458","Nathanson S., Nelson L. Interstitial fluid pressure in breast cancer, benign breast conditions and breast parenchyma. Ann Surg Oncol. 1994;1(4):333–8. DOI: 10.1007/BF03187139","Zhou H., Lei P.J., Padera T.P. Progression of metastasis through lymphatic system. Cells. 2021;10(3):627. DOI: 10.3390/cells10030627","Jana S., Muscarella R.A. Jr, Jones D. The multifaceted effects of breast cancer on tumor-draining lymph nodes. Am J Pathol. 2021;191(8):1353–63. DOI: 10.1016/j.ajpath.2021.05.006","Зикиряходжаев А.Д., Грушина Т.И., Старкова М.В., Казарян Л.П., Волкова Ю.И., Багдасарова Д.В. и др. Методы диагностики сторожевого лимфатического узла у больных раком молочной железы. Сибирский онкологический журнал. 2020;19(5):88–96. DOI: 10.21294/1814-4861-2020-19-5-88-96","Riis M. Modern surgical treatment of breast cancer. Ann Med Surg (Lond). 2020;56:95–107. DOI: 10.1016/j.amsu.2020.06.016","Kett K., Varga G., Lukacs L. Direct lymphography of the breast. Lymphology. 1970;3(1):2–12. PMID: 4317224","White K.P., Sinagra D., Dip F., Rosenthal R.J., Mueller E.A., Lo Menzo E., et al. Indocyanine green fluorescence versus blue dye, technetium-99M, and the dual-marker combination of technetium-99M + blue dye for sentinel lymph node detection in early breast cancer-meta-analysis including consistency analysis. Surgery. 2024;175(4):963–73. DOI: 10.1016/j.surg.2023.10.021","Olivier F., Courtois A., Jossa V., Bruck G., Aouachria S., Coibion M., et al. Sentinel lymph node mapping with patent blue dye in patients with breast cancer: a retrospective single institution study. Gland Surg. 2021;10(9):2600–7. DOI: 10.21037/gs-21-415","Morton D.L., Wen D.R., Wong J.H., Economou J.S., Cagle L.A., Storm F.K., et al. Technical details of intraoperative lymphatic mapping for early stage melanoma. Arch Surg. 1992;127(4):392–9. DOI: 10.1001/archsurg.1992.01420040034005","Simmons R., Thevarajah S., Brennan M.B., Christos P., Osborne M. Methylene blue dye as an alternative to isosulfan blue dye for sentinel lymph node localization. Ann Surg Oncol. 2003;10(3):242–7. DOI: 10.1245/aso.2003.04.021","Perenyei M., Barber Z.E., Gibson J., Hemington-Gorse S., Dobbs T.D. Anaphylactic reaction rates to blue dyes used for sentinel lymph node mapping: systematic review and meta-analysis. Ann Surg. 2021;273(6):1087–93. DOI: 10.1097/SLA.0000000000004061","Alex J.C., Krag D.N. Gamma-probe guided localization of lymph nodes. Surg Oncol. 1993;2(3):137–43. DOI: 10.1016/0960-7404(93)90001-f","D’Eredita G., Ferrarese F., Cecere V., Massa S.T., de Carne F., Fabiano G. Subareolar injection may be more accurate than other techniques for sentinel lymph node biopsy in breast cancer. Ann Surg Oncol. 2003;10(8):942–7. DOI: 10.1245/aso.2003.01.022","Shimazu K., Tamaki Y., Taguchi T., Takamura Y., Noguchi S. Comparison between periareolar and peritumoral injection of radiotracer for sentinel lymph node biopsy in patients with breast cancer. Surgery. 2002;131(3):277–86. DOI: 10.1067/msy.2002.121378","Cody H.S., Fey J., Akhurst T., Fazzari M., Mazumdar M., Yeung H., et al. Complementarity of blue dye and isotope in sentinel node localization for breast cancer: univariate and multivariate analysis of 966 procedures. Ann Surg Oncol. 2001;8(1):13–9. DOI: 10.1007/s10434-001-0013-9","Anan K., Mitsuyama S., Kuga H., Saimura M., Tanabe Y., Suehara N., et al. Double mapping with subareolar blue dye and peritumoral green dye injections decreases the false-negative rate of dye-only sentinel node biopsy for early breast cancer: 2-site injection is more accurate than 1-site injection. Surgery. 2006;139(5):624–9. DOI: 10.1016/j.surg.2005.11.007","Aron A., Zavaleta C. Current and developing lymphatic imaging approaches for elucidation of functional mechanisms and disease progression. Mol Imaging Biol. 2024;26(1):1–16. DOI: 10.1007/s11307-023-01827-4","Kamata A., Miyamae T., Koizumi M., Kohei H., Sarukawa H., Nemoto H., et al. Using computed tomography lymphography for mapping of sentinel lymph nodes in patients with breast cancer. J Clin Imaging Sci. 2021;11:43. DOI: 10.25259/JCIS_33_2021","Vidal-Sicart S., Rioja M.E., Prieto A., Goñi E., Gómez I., Albala M.D., et al. Sentinel lymph node biopsy in breast cancer with 99mTc-Tilmanocept: a multicenter study on real-life use of a novel tracer. J Nucl Med. 2021;62(5):620–7. DOI: 10.2967/jnumed.120.252064","Aragon-Sanchez S., Oliver-Perez M.R., Madariaga A., Tabuenca M.J., Martinez M., Galindo A., et al. Accuracy and limitations of sentinel lymph node biopsy after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients with positive nodes. Breast J. 2022;2022:1507881. DOI: 10.1155/2022/1507881","Lazar A.M., Mutuleanu M.D., Spiridon P.M., Bordea C.I., Suta T.L., Blidaru A., et al. Feasibility of sentinel lymph node biopsy in breast cancer patients with axillary conversion after neoadjuvant chemotherapy. A single-tertiary centre experience and review of the literature. Diagnostics (Basel). 2023;13(18):3000. DOI: 10.3390/diagnostics13183000","Cuccurullo V., Rapa M., Catalfamo B., Cascini G.L. Role of nuclear sentinel lymph node mapping compared to new alternative imaging methods. J Pers Med. 2023;13(8):1219. DOI: 10.3390/jpm13081219","Chahid Y., Qiu X., van de Garde E.M.W., Verberne H.J., Booij J. Risk factors for nonvisualization of the sentinel lymph node on lymphoscintigraphy in breast cancer patients. EJNMMI Res. 2021;11(1):54. DOI: 10.1186/s13550-021-00793-8","Mushtaq S., Bibi A., Park J.E., Jeon J. Recent progress in technetium-99mlabeled nanoparticles for molecular imaging and cancer therapy. Nanomaterials (Basel). 2021;11(11):3022. DOI: 10.3390/nano11113022","Blidaru A., Bordea C.I., Radu M., Noditi A., Iordache I. Sentinel lymph node biopsy techniques. In: Breast cancer essentials: perspectives for surgeons. Cham: Springer; 2021. P. 487–98. DOI: 10.1007/978-3-030-73147-2_43","Britton T.B., Solanki C.K., Pinder S.E., Mortimer P.S., Peters A.M., Purushotham A.D. Lymphatic drainage pathways of the breast and the upper limb. Nucl Med Commun. 2009;30(6):427–30. DOI: 10.1097/MNM.0b013e328315a6c6","Noguchi M., Yokoi M., Nakano Y. Axillary reverse mapping with indocyanine fluorescence imaging in patients with breast cancer. J Surg Oncol. 2010;101(3):217–21. DOI: 10.1002/jso.21473","Israel O., Pellet O., Biassoni L., De Palma D., Estrada-Lobato E., Gnanasegaran G. et al. Two decades of SPECT/CT — the coming of age of a technology: An updated review of literature evidence. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2019;46(10):1990–2012. DOI: 10.1007/s00259-019-04404-6","Николаева Е.А., Крылов А.С., Рыжков А.Д., Батыров Х.Х., Пароконная А.А., Билик М.Е. и др. Диагностическая ценность методов радионуклидной визуализации сторожевого лимфатического узла при раке молочной железы. Сибирский онкологический журнал. 2022;21(2):12–23. DOI: 10.21294/1814-4861-2022-21-2-12-23","Luan T., Li Y., Wu Q., Wang Y., Huo Z., Wang X., et al. Value of quantitative SPECT/CT lymphoscintigraphy in improving sentinel lymph node biopsy in breast cancer. Breast J. 2022;2022:6483318. DOI: 10.1155/2022/6483318","Li P., Sun D. Advanced diagnostic imaging of sentinel lymph node in early stage breast cancer. J Clin Ultrasound. 2022;50(3):415–21. DOI: 10.1002/jcu.23151","Ou X., Zhu J., Qu Y., Wang C., Wang B., Xu X., et al. Imaging features of sentinel lymph node mapped by multidetector-row computed tomography lymphography in predicting axillary lymph node metastasis. BMC Med Imaging. 2021;21(1):193. DOI: 10.1186/s12880-021-00722-0","Wen S., Liang Y., Kong X., Liu B., Ma T., Zhou Y., et al. Application of preoperative computed tomographic lymphography for precise sentinel lymph node biopsy in breast cancer patients. BMC Surg. 2021;21(1):187. DOI: 10.1186/s12893-021-01190-7","Li P., Sun D. Advanced diagnostic imaging of sentinel lymph node in early stage breast cancer. J Clin Ultrasound. 2022;50(3):415–21. DOI: 10.1002/jcu.23151","Benjamin J., O’Leary C., Hur S., Gurevich A., Klein W.M., Itkin M. Imaging and interventions for lymphatic and lymphatic-related disorders. Radiology. 2023;307(3):e220231. DOI: 10.1148/radiol.220231","Engels S., Michalik B., Meyer L.M., Nemitz L., Wawroschek F., Winter A. Magnetometer-guided sentinel lymph node dissection in prostate cancer: rate of lymph node involvement compared with radioisotope marking. Cancers (Basel). 2021;13(22):5821. DOI: 10.3390/cancers13225821","Scally N., Armstrong L., Mathers H. A single centre experience in the use of superparamagnetic iron oxide as an alternative tracer in sentinel node biopsy in early breast cancer. Ann Breast Surg 2022;6:2. DOI: 10.21037/abs-21-24","Pantiora E., Eriksson S., Wärnberg F., Karakatsanis A. Magnetically guided surgery after primary systemic therapy for breast cancer: implications for enhanced axillary mapping. Br J Surg. 2024;111(2):znae008. DOI: 10.1093/bjs/znae008","Lorek A., Steinhof-Radwanska K., Zarębski W., Lorek J., Stojcev Z., Zych J., et al. Comparative analysis of postoperative complications of sentinel node identification using the sentimag® method and the use of a radiotracer in patients with breast cancer. Curr Oncol. 2022;29(5):2887–94. DOI: 10.3390/curroncol29050235","Aribal E., Çelik L., Yilmaz C., Demirkiran C., Guner D.C. Effects of iron oxide particles on MRI and mammography in breast cancer patients after a sentinel lymph node biopsy with paramagnetic tracers. Clin Imaging. 2021;75:22–6. DOI: 10.1016/j.clinimag.2020.12.011","Abidi H., Bold R.J. Assessing the Sentimag system for guiding sentinel node biopsies in patients with breast cancer. Expert Rev Med Devices. 2023;21(1–2):1–9. DOI: 10.1080/17434440.2023.2284790","Makita M., Manabe E., Kurita T., Takei H., Nakamura S., Kuwahata A., et al. Moving a neodymium magnet promotes the migration of a magnetic tracer and increases the monitoring counts on the skin surface of sentinel lymph nodes in breast cancer. BMC Med Imaging. 2020;20(1):58. DOI: 10.1186/s12880-020-00459-2","Samiei S., Smidt M.L., Vanwetswinkel S., Engelen S.M.E., Schipper R.J., Lobbes M.B.I., et al. Diagnostic performance of standard breast MRI compared to dedicated axillary MRI for assessment of node-negative and node-positive breast cancer. Eur Radiol. 2020;30(8):4212–22. DOI: 10.1007/s00330-020-06760-6","Chen S.T., Lai H.W., Chang J.H., Liao C.Y., Wen T.C., Wu W.P., et al. Diagnostic accuracy of pre-operative breast magnetic resonance imaging (MRI) in predicting axillary lymph node metastasis: variations in intrinsic subtypes, and strategy to improve negative predictive value-an analysis of 2473 invasive breast cancer patients. Breast Cancer. 2023;30(6):976–85. DOI: 10.1007/s12282-023-01488-9","Song S.E., Cho K.R., Cho Y., Jung S.P., Park K.H., Woo O.H., et al. Value of breast MRI and nomogram after negative axillary ultrasound for predicting axillary lymph node metastasis in patients with clinically T1-2 N0 breast cancer. J Korean Med Sci. 2023;38(34):e251. DOI: 10.3346/jkms.2023.38.e251","Atallah D., Moubarak M., Arab W., El Kassis N., Chahine G., Salem C. MRI-based predictive factors of axillary lymph node status in breast cancer. Breast J. 2020;26(11):2177–82. DOI: 10.1111/tbj.14089","Kim J.A., Wales D.J., Yang G-Z. Optical spectroscopy for in vivo medical diagnosis—a review of the state of the art and future perspectives. Prog Biomed Eng. 2020;2:042001. DOI: 10.1088/2516-1091/abaaa3","Hanna K., Krzoska E. Shaaban A.M, Muirhead D., Abu-Eid R., Speirs V. Raman spectroscopy: current applications in breast cancer diagnosis, challenges and future prospects. Br J Cancer. 2022;126(8):1125–39. DOI: 10.1038/s41416-021-01659-5","Barkur S., Boitor R.A., Mihai R., Gopal N.S.R., Leeney S., Koloydenko A.A., et al. Intraoperative spectroscopic evaluation of sentinel lymph nodes in breast cancer surgery. Breast Cancer Res Treat. 2024;207(1):223–32. DOI: 10.1007/s10549-024-07349-z","Buzatto I.P.C., Dos Reis F.J.C., de Andrade J.M., Rodrigues T.C.G.F., Borba J.M.C., Netto A.H. Axillary ultrasound and fine-needle aspiration cytology to predict clinically relevant nodal burden in breast cancer patients. World J Surg Oncol. 2021;19(1):292. DOI: 10.1186/s12957-021-02391-3","Zhu Y., Fan X., Yang D., Dong T., Jia Y., Nie F. Contrast-enhanced ultrasound for precise sentinel lymph node biopsy in women with early breast cancer: a preliminary study. Diagnostics (Basel). 2021;11(11):2104. DOI: 10.3390/diagnostics11112104","Cui Q., Dai L., Li J., Shen Y., Tao H., Zhou X., et al. Contrast-enhanced ultrasound-guided sentinel lymph node biopsy in early-stage breast cancer: a prospective cohort study. World J Surg Oncol. 2023;21(1):143. DOI: 10.1186/s12957-023-03024-7","Fan Y., Luo J., Lu Y., Huang C., Li M., Zhang Y., et al. The application of contrast-enhanced ultrasound for sentinel lymph node evaluation and mapping in breast cancer patients. Quant Imaging Med Surg. 2023;13(7):4392–404. DOI: 10.21037/qims-22-901","Marino M.A., Avendano D., Zapata P., Riedl C.C., Pinker K. Lymph node imaging in patients with primary breast cancer: concurrent diagnostic tools. Oncologist. 2020;25(2):e231–42. DOI: 10.1634/theoncologist.2019-0427","Tan H., Wu Y., Bao F., Zhou J., Wan J., Tian J., et al. Mammographybased radiomics nomogram: a potential biomarker to predict axillary lymph node metastasis in breast cancer. Br J Radiol. 2020;93(1111):20191019. DOI: 10.1259/bjr.20191019","Zheng M., Huang Y., Peng J., Xia Y., Cui Y., Han X., et al. Optimal selection of imaging examination for lymph node detection of breast cancer with different molecular subtypes. Front Oncol. 2022;12:762906. DOI:10.3389/fonc.2022.762906"],"dc.citation.ru":["Wilkinson L., Gathani T. Understanding breast cancer as a global health concern. Br J Radiol. 2022;95(1130):20211033. DOI: 10.1259/bjr.20211033","Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Злокачественные новообразования в России в 2023 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2024.","Yang S.X., Hewitt S.M., Yu J. Locoregional tumor burden and risk of mortality in metastatic breast cancer. NPJ Precis Oncol. 2022;6(1):22. DOI: 10.1038/s41698-022-00265-9","Sanvido V.M., Elias S., Facina G., Bromberg S.E., Nazário A.C.P. Survival and recurrence with or without axillary dissection in patients with invasive breast cancer and sentinel node metastasis. Sci Rep. 2021;11(1):19893. DOI: 10.1038/s41598-021-99359-w","Zhang-Yin J., Mauel E., Talpe S. Update on sentinel lymph node methods and pathology in breast cancer. Diagnostics (Basel). 2024;14(3):252. DOI: 10.3390/diagnostics14030252","Sappey P.C. Anatomie, physiologie, pathologie des vesseaux lymphatiques consideres chez l’homme et les vertebres. Paris A; 1885.","Cieśla S., Wichtowski M., Poźniak-Balicka R., Murawa D. The surgical anatomy of the mammary gland. Vascularisation, innervation, lymphatic drainage, the structure of the axillary fossa (Part 2.). NOWOTWORY Journal of Oncology. 2021;71(1):62–9. DOI: 10.5603/NJO.2021.0011","Ramakrishnan R. Surgical anatomy. In.: Dev B., Joseph, L.D. (eds) Holistic approach to breast disease. Singapore: Springer; 2023. DOI: 10.1007/978-981-99-0035-0_1","Bland K.I. Topographic anatomical relationships of the breast, chest wall, axilla, and related sites of metastases. In: Klimberg V., Kovacs T., Rubio I. (eds) Oncoplastic breast surgery techniques for the general surgeon. Cham: Springer; 2020. DOI: 10.1007/978-3-030-40196-2_2","Kantharia S., Gadgil A., Cherian S., Basu P., Lucas E. Atlas of breast cancer early detection. IARC Cancerbase No. 17. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2023.","Varghese S. A. Secondary lymphedema: pathogenesis. J Skin Sex Transm Dis. 2021;3(1):7–15. DOI: 10.25259/JSSTD_3_2021","Welch D.R., Hurst DR. Defining the hallmarks of metastasis. Cancer Res. 2019;79(12):3011–27. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-19-0458","Nathanson S., Nelson L. Interstitial fluid pressure in breast cancer, benign breast conditions and breast parenchyma. Ann Surg Oncol. 1994;1(4):333–8. DOI: 10.1007/BF03187139","Zhou H., Lei P.J., Padera T.P. Progression of metastasis through lymphatic system. Cells. 2021;10(3):627. DOI: 10.3390/cells10030627","Jana S., Muscarella R.A. Jr, Jones D. The multifaceted effects of breast cancer on tumor-draining lymph nodes. Am J Pathol. 2021;191(8):1353–63. DOI: 10.1016/j.ajpath.2021.05.006","Зикиряходжаев А.Д., Грушина Т.И., Старкова М.В., Казарян Л.П., Волкова Ю.И., Багдасарова Д.В. и др. Методы диагностики сторожевого лимфатического узла у больных раком молочной железы. Сибирский онкологический журнал. 2020;19(5):88–96. DOI: 10.21294/1814-4861-2020-19-5-88-96","Riis M. Modern surgical treatment of breast cancer. Ann Med Surg (Lond). 2020;56:95–107. DOI: 10.1016/j.amsu.2020.06.016","Kett K., Varga G., Lukacs L. Direct lymphography of the breast. Lymphology. 1970;3(1):2–12. PMID: 4317224","White K.P., Sinagra D., Dip F., Rosenthal R.J., Mueller E.A., Lo Menzo E., et al. Indocyanine green fluorescence versus blue dye, technetium-99M, and the dual-marker combination of technetium-99M + blue dye for sentinel lymph node detection in early breast cancer-meta-analysis including consistency analysis. Surgery. 2024;175(4):963–73. DOI: 10.1016/j.surg.2023.10.021","Olivier F., Courtois A., Jossa V., Bruck G., Aouachria S., Coibion M., et al. Sentinel lymph node mapping with patent blue dye in patients with breast cancer: a retrospective single institution study. Gland Surg. 2021;10(9):2600–7. DOI: 10.21037/gs-21-415","Morton D.L., Wen D.R., Wong J.H., Economou J.S., Cagle L.A., Storm F.K., et al. Technical details of intraoperative lymphatic mapping for early stage melanoma. Arch Surg. 1992;127(4):392–9. DOI: 10.1001/archsurg.1992.01420040034005","Simmons R., Thevarajah S., Brennan M.B., Christos P., Osborne M. Methylene blue dye as an alternative to isosulfan blue dye for sentinel lymph node localization. Ann Surg Oncol. 2003;10(3):242–7. DOI: 10.1245/aso.2003.04.021","Perenyei M., Barber Z.E., Gibson J., Hemington-Gorse S., Dobbs T.D. Anaphylactic reaction rates to blue dyes used for sentinel lymph node mapping: systematic review and meta-analysis. Ann Surg. 2021;273(6):1087–93. DOI: 10.1097/SLA.0000000000004061","Alex J.C., Krag D.N. Gamma-probe guided localization of lymph nodes. Surg Oncol. 1993;2(3):137–43. DOI: 10.1016/0960-7404(93)90001-f","D’Eredita G., Ferrarese F., Cecere V., Massa S.T., de Carne F., Fabiano G. Subareolar injection may be more accurate than other techniques for sentinel lymph node biopsy in breast cancer. Ann Surg Oncol. 2003;10(8):942–7. DOI: 10.1245/aso.2003.01.022","Shimazu K., Tamaki Y., Taguchi T., Takamura Y., Noguchi S. Comparison between periareolar and peritumoral injection of radiotracer for sentinel lymph node biopsy in patients with breast cancer. Surgery. 2002;131(3):277–86. DOI: 10.1067/msy.2002.121378","Cody H.S., Fey J., Akhurst T., Fazzari M., Mazumdar M., Yeung H., et al. Complementarity of blue dye and isotope in sentinel node localization for breast cancer: univariate and multivariate analysis of 966 procedures. Ann Surg Oncol. 2001;8(1):13–9. DOI: 10.1007/s10434-001-0013-9","Anan K., Mitsuyama S., Kuga H., Saimura M., Tanabe Y., Suehara N., et al. Double mapping with subareolar blue dye and peritumoral green dye injections decreases the false-negative rate of dye-only sentinel node biopsy for early breast cancer: 2-site injection is more accurate than 1-site injection. Surgery. 2006;139(5):624–9. DOI: 10.1016/j.surg.2005.11.007","Aron A., Zavaleta C. Current and developing lymphatic imaging approaches for elucidation of functional mechanisms and disease progression. Mol Imaging Biol. 2024;26(1):1–16. DOI: 10.1007/s11307-023-01827-4","Kamata A., Miyamae T., Koizumi M., Kohei H., Sarukawa H., Nemoto H., et al. Using computed tomography lymphography for mapping of sentinel lymph nodes in patients with breast cancer. J Clin Imaging Sci. 2021;11:43. DOI: 10.25259/JCIS_33_2021","Vidal-Sicart S., Rioja M.E., Prieto A., Goñi E., Gómez I., Albala M.D., et al. Sentinel lymph node biopsy in breast cancer with 99mTc-Tilmanocept: a multicenter study on real-life use of a novel tracer. J Nucl Med. 2021;62(5):620–7. DOI: 10.2967/jnumed.120.252064","Aragon-Sanchez S., Oliver-Perez M.R., Madariaga A., Tabuenca M.J., Martinez M., Galindo A., et al. Accuracy and limitations of sentinel lymph node biopsy after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients with positive nodes. Breast J. 2022;2022:1507881. DOI: 10.1155/2022/1507881","Lazar A.M., Mutuleanu M.D., Spiridon P.M., Bordea C.I., Suta T.L., Blidaru A., et al. Feasibility of sentinel lymph node biopsy in breast cancer patients with axillary conversion after neoadjuvant chemotherapy. A single-tertiary centre experience and review of the literature. Diagnostics (Basel). 2023;13(18):3000. DOI: 10.3390/diagnostics13183000","Cuccurullo V., Rapa M., Catalfamo B., Cascini G.L. Role of nuclear sentinel lymph node mapping compared to new alternative imaging methods. J Pers Med. 2023;13(8):1219. DOI: 10.3390/jpm13081219","Chahid Y., Qiu X., van de Garde E.M.W., Verberne H.J., Booij J. Risk factors for nonvisualization of the sentinel lymph node on lymphoscintigraphy in breast cancer patients. EJNMMI Res. 2021;11(1):54. DOI: 10.1186/s13550-021-00793-8","Mushtaq S., Bibi A., Park J.E., Jeon J. Recent progress in technetium-99mlabeled nanoparticles for molecular imaging and cancer therapy. Nanomaterials (Basel). 2021;11(11):3022. DOI: 10.3390/nano11113022","Blidaru A., Bordea C.I., Radu M., Noditi A., Iordache I. Sentinel lymph node biopsy techniques. In: Breast cancer essentials: perspectives for surgeons. Cham: Springer; 2021. P. 487–98. DOI: 10.1007/978-3-030-73147-2_43","Britton T.B., Solanki C.K., Pinder S.E., Mortimer P.S., Peters A.M., Purushotham A.D. Lymphatic drainage pathways of the breast and the upper limb. Nucl Med Commun. 2009;30(6):427–30. DOI: 10.1097/MNM.0b013e328315a6c6","Noguchi M., Yokoi M., Nakano Y. Axillary reverse mapping with indocyanine fluorescence imaging in patients with breast cancer. J Surg Oncol. 2010;101(3):217–21. DOI: 10.1002/jso.21473","Israel O., Pellet O., Biassoni L., De Palma D., Estrada-Lobato E., Gnanasegaran G. et al. Two decades of SPECT/CT — the coming of age of a technology: An updated review of literature evidence. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2019;46(10):1990–2012. DOI: 10.1007/s00259-019-04404-6","Николаева Е.А., Крылов А.С., Рыжков А.Д., Батыров Х.Х., Пароконная А.А., Билик М.Е. и др. Диагностическая ценность методов радионуклидной визуализации сторожевого лимфатического узла при раке молочной железы. Сибирский онкологический журнал. 2022;21(2):12–23. DOI: 10.21294/1814-4861-2022-21-2-12-23","Luan T., Li Y., Wu Q., Wang Y., Huo Z., Wang X., et al. Value of quantitative SPECT/CT lymphoscintigraphy in improving sentinel lymph node biopsy in breast cancer. Breast J. 2022;2022:6483318. DOI: 10.1155/2022/6483318","Li P., Sun D. Advanced diagnostic imaging of sentinel lymph node in early stage breast cancer. J Clin Ultrasound. 2022;50(3):415–21. DOI: 10.1002/jcu.23151","Ou X., Zhu J., Qu Y., Wang C., Wang B., Xu X., et al. Imaging features of sentinel lymph node mapped by multidetector-row computed tomography lymphography in predicting axillary lymph node metastasis. BMC Med Imaging. 2021;21(1):193. DOI: 10.1186/s12880-021-00722-0","Wen S., Liang Y., Kong X., Liu B., Ma T., Zhou Y., et al. Application of preoperative computed tomographic lymphography for precise sentinel lymph node biopsy in breast cancer patients. BMC Surg. 2021;21(1):187. DOI: 10.1186/s12893-021-01190-7","Li P., Sun D. Advanced diagnostic imaging of sentinel lymph node in early stage breast cancer. J Clin Ultrasound. 2022;50(3):415–21. DOI: 10.1002/jcu.23151","Benjamin J., O’Leary C., Hur S., Gurevich A., Klein W.M., Itkin M. Imaging and interventions for lymphatic and lymphatic-related disorders. Radiology. 2023;307(3):e220231. DOI: 10.1148/radiol.220231","Engels S., Michalik B., Meyer L.M., Nemitz L., Wawroschek F., Winter A. Magnetometer-guided sentinel lymph node dissection in prostate cancer: rate of lymph node involvement compared with radioisotope marking. Cancers (Basel). 2021;13(22):5821. DOI: 10.3390/cancers13225821","Scally N., Armstrong L., Mathers H. A single centre experience in the use of superparamagnetic iron oxide as an alternative tracer in sentinel node biopsy in early breast cancer. Ann Breast Surg 2022;6:2. DOI: 10.21037/abs-21-24","Pantiora E., Eriksson S., Wärnberg F., Karakatsanis A. Magnetically guided surgery after primary systemic therapy for breast cancer: implications for enhanced axillary mapping. Br J Surg. 2024;111(2):znae008. DOI: 10.1093/bjs/znae008","Lorek A., Steinhof-Radwanska K., Zarębski W., Lorek J., Stojcev Z., Zych J., et al. Comparative analysis of postoperative complications of sentinel node identification using the sentimag® method and the use of a radiotracer in patients with breast cancer. Curr Oncol. 2022;29(5):2887–94. DOI: 10.3390/curroncol29050235","Aribal E., Çelik L., Yilmaz C., Demirkiran C., Guner D.C. Effects of iron oxide particles on MRI and mammography in breast cancer patients after a sentinel lymph node biopsy with paramagnetic tracers. Clin Imaging. 2021;75:22–6. DOI: 10.1016/j.clinimag.2020.12.011","Abidi H., Bold R.J. Assessing the Sentimag system for guiding sentinel node biopsies in patients with breast cancer. Expert Rev Med Devices. 2023;21(1–2):1–9. DOI: 10.1080/17434440.2023.2284790","Makita M., Manabe E., Kurita T., Takei H., Nakamura S., Kuwahata A., et al. Moving a neodymium magnet promotes the migration of a magnetic tracer and increases the monitoring counts on the skin surface of sentinel lymph nodes in breast cancer. BMC Med Imaging. 2020;20(1):58. DOI: 10.1186/s12880-020-00459-2","Samiei S., Smidt M.L., Vanwetswinkel S., Engelen S.M.E., Schipper R.J., Lobbes M.B.I., et al. Diagnostic performance of standard breast MRI compared to dedicated axillary MRI for assessment of node-negative and node-positive breast cancer. Eur Radiol. 2020;30(8):4212–22. DOI: 10.1007/s00330-020-06760-6","Chen S.T., Lai H.W., Chang J.H., Liao C.Y., Wen T.C., Wu W.P., et al. Diagnostic accuracy of pre-operative breast magnetic resonance imaging (MRI) in predicting axillary lymph node metastasis: variations in intrinsic subtypes, and strategy to improve negative predictive value-an analysis of 2473 invasive breast cancer patients. Breast Cancer. 2023;30(6):976–85. DOI: 10.1007/s12282-023-01488-9","Song S.E., Cho K.R., Cho Y., Jung S.P., Park K.H., Woo O.H., et al. Value of breast MRI and nomogram after negative axillary ultrasound for predicting axillary lymph node metastasis in patients with clinically T1-2 N0 breast cancer. J Korean Med Sci. 2023;38(34):e251. DOI: 10.3346/jkms.2023.38.e251","Atallah D., Moubarak M., Arab W., El Kassis N., Chahine G., Salem C. MRI-based predictive factors of axillary lymph node status in breast cancer. Breast J. 2020;26(11):2177–82. DOI: 10.1111/tbj.14089","Kim J.A., Wales D.J., Yang G-Z. Optical spectroscopy for in vivo medical diagnosis—a review of the state of the art and future perspectives. Prog Biomed Eng. 2020;2:042001. DOI: 10.1088/2516-1091/abaaa3","Hanna K., Krzoska E. Shaaban A.M, Muirhead D., Abu-Eid R., Speirs V. Raman spectroscopy: current applications in breast cancer diagnosis, challenges and future prospects. Br J Cancer. 2022;126(8):1125–39. DOI: 10.1038/s41416-021-01659-5","Barkur S., Boitor R.A., Mihai R., Gopal N.S.R., Leeney S., Koloydenko A.A., et al. Intraoperative spectroscopic evaluation of sentinel lymph nodes in breast cancer surgery. Breast Cancer Res Treat. 2024;207(1):223–32. DOI: 10.1007/s10549-024-07349-z","Buzatto I.P.C., Dos Reis F.J.C., de Andrade J.M., Rodrigues T.C.G.F., Borba J.M.C., Netto A.H. Axillary ultrasound and fine-needle aspiration cytology to predict clinically relevant nodal burden in breast cancer patients. World J Surg Oncol. 2021;19(1):292. DOI: 10.1186/s12957-021-02391-3","Zhu Y., Fan X., Yang D., Dong T., Jia Y., Nie F. Contrast-enhanced ultrasound for precise sentinel lymph node biopsy in women with early breast cancer: a preliminary study. Diagnostics (Basel). 2021;11(11):2104. DOI: 10.3390/diagnostics11112104","Cui Q., Dai L., Li J., Shen Y., Tao H., Zhou X., et al. Contrast-enhanced ultrasound-guided sentinel lymph node biopsy in early-stage breast cancer: a prospective cohort study. World J Surg Oncol. 2023;21(1):143. DOI: 10.1186/s12957-023-03024-7","Fan Y., Luo J., Lu Y., Huang C., Li M., Zhang Y., et al. The application of contrast-enhanced ultrasound for sentinel lymph node evaluation and mapping in breast cancer patients. Quant Imaging Med Surg. 2023;13(7):4392–404. DOI: 10.21037/qims-22-901","Marino M.A., Avendano D., Zapata P., Riedl C.C., Pinker K. Lymph node imaging in patients with primary breast cancer: concurrent diagnostic tools. Oncologist. 2020;25(2):e231–42. DOI: 10.1634/theoncologist.2019-0427","Tan H., Wu Y., Bao F., Zhou J., Wan J., Tian J., et al. Mammographybased radiomics nomogram: a potential biomarker to predict axillary lymph node metastasis in breast cancer. Br J Radiol. 2020;93(1111):20191019. DOI: 10.1259/bjr.20191019","Zheng M., Huang Y., Peng J., Xia Y., Cui Y., Han X., et al. Optimal selection of imaging examination for lymph node detection of breast cancer with different molecular subtypes. Front Oncol. 2022;12:762906. DOI:10.3389/fonc.2022.762906"],"dc.citation.en":["Wilkinson L., Gathani T. Understanding breast cancer as a global health concern. Br J Radiol. 2022;95(1130):20211033. DOI: 10.1259/bjr.20211033","Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Злокачественные новообразования в России в 2023 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2024.","Yang S.X., Hewitt S.M., Yu J. Locoregional tumor burden and risk of mortality in metastatic breast cancer. NPJ Precis Oncol. 2022;6(1):22. DOI: 10.1038/s41698-022-00265-9","Sanvido V.M., Elias S., Facina G., Bromberg S.E., Nazário A.C.P. Survival and recurrence with or without axillary dissection in patients with invasive breast cancer and sentinel node metastasis. Sci Rep. 2021;11(1):19893. DOI: 10.1038/s41598-021-99359-w","Zhang-Yin J., Mauel E., Talpe S. Update on sentinel lymph node methods and pathology in breast cancer. Diagnostics (Basel). 2024;14(3):252. DOI: 10.3390/diagnostics14030252","Sappey P.C. Anatomie, physiologie, pathologie des vesseaux lymphatiques consideres chez l’homme et les vertebres. Paris A; 1885.","Cieśla S., Wichtowski M., Poźniak-Balicka R., Murawa D. The surgical anatomy of the mammary gland. Vascularisation, innervation, lymphatic drainage, the structure of the axillary fossa (Part 2.). NOWOTWORY Journal of Oncology. 2021;71(1):62–9. DOI: 10.5603/NJO.2021.0011","Ramakrishnan R. Surgical anatomy. In.: Dev B., Joseph, L.D. (eds) Holistic approach to breast disease. Singapore: Springer; 2023. DOI: 10.1007/978-981-99-0035-0_1","Bland K.I. Topographic anatomical relationships of the breast, chest wall, axilla, and related sites of metastases. In: Klimberg V., Kovacs T., Rubio I. (eds) Oncoplastic breast surgery techniques for the general surgeon. Cham: Springer; 2020. DOI: 10.1007/978-3-030-40196-2_2","Kantharia S., Gadgil A., Cherian S., Basu P., Lucas E. Atlas of breast cancer early detection. IARC Cancerbase No. 17. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2023.","Varghese S. A. Secondary lymphedema: pathogenesis. J Skin Sex Transm Dis. 2021;3(1):7–15. DOI: 10.25259/JSSTD_3_2021","Welch D.R., Hurst DR. Defining the hallmarks of metastasis. Cancer Res. 2019;79(12):3011–27. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-19-0458","Nathanson S., Nelson L. Interstitial fluid pressure in breast cancer, benign breast conditions and breast parenchyma. Ann Surg Oncol. 1994;1(4):333–8. DOI: 10.1007/BF03187139","Zhou H., Lei P.J., Padera T.P. Progression of metastasis through lymphatic system. Cells. 2021;10(3):627. DOI: 10.3390/cells10030627","Jana S., Muscarella R.A. Jr, Jones D. The multifaceted effects of breast cancer on tumor-draining lymph nodes. Am J Pathol. 2021;191(8):1353–63. DOI: 10.1016/j.ajpath.2021.05.006","Зикиряходжаев А.Д., Грушина Т.И., Старкова М.В., Казарян Л.П., Волкова Ю.И., Багдасарова Д.В. и др. Методы диагностики сторожевого лимфатического узла у больных раком молочной железы. Сибирский онкологический журнал. 2020;19(5):88–96. DOI: 10.21294/1814-4861-2020-19-5-88-96","Riis M. Modern surgical treatment of breast cancer. Ann Med Surg (Lond). 2020;56:95–107. DOI: 10.1016/j.amsu.2020.06.016","Kett K., Varga G., Lukacs L. Direct lymphography of the breast. Lymphology. 1970;3(1):2–12. PMID: 4317224","White K.P., Sinagra D., Dip F., Rosenthal R.J., Mueller E.A., Lo Menzo E., et al. Indocyanine green fluorescence versus blue dye, technetium-99M, and the dual-marker combination of technetium-99M + blue dye for sentinel lymph node detection in early breast cancer-meta-analysis including consistency analysis. Surgery. 2024;175(4):963–73. DOI: 10.1016/j.surg.2023.10.021","Olivier F., Courtois A., Jossa V., Bruck G., Aouachria S., Coibion M., et al. Sentinel lymph node mapping with patent blue dye in patients with breast cancer: a retrospective single institution study. Gland Surg. 2021;10(9):2600–7. DOI: 10.21037/gs-21-415","Morton D.L., Wen D.R., Wong J.H., Economou J.S., Cagle L.A., Storm F.K., et al. Technical details of intraoperative lymphatic mapping for early stage melanoma. Arch Surg. 1992;127(4):392–9. DOI: 10.1001/archsurg.1992.01420040034005","Simmons R., Thevarajah S., Brennan M.B., Christos P., Osborne M. Methylene blue dye as an alternative to isosulfan blue dye for sentinel lymph node localization. Ann Surg Oncol. 2003;10(3):242–7. DOI: 10.1245/aso.2003.04.021","Perenyei M., Barber Z.E., Gibson J., Hemington-Gorse S., Dobbs T.D. Anaphylactic reaction rates to blue dyes used for sentinel lymph node mapping: systematic review and meta-analysis. Ann Surg. 2021;273(6):1087–93. DOI: 10.1097/SLA.0000000000004061","Alex J.C., Krag D.N. Gamma-probe guided localization of lymph nodes. Surg Oncol. 1993;2(3):137–43. DOI: 10.1016/0960-7404(93)90001-f","D’Eredita G., Ferrarese F., Cecere V., Massa S.T., de Carne F., Fabiano G. Subareolar injection may be more accurate than other techniques for sentinel lymph node biopsy in breast cancer. Ann Surg Oncol. 2003;10(8):942–7. DOI: 10.1245/aso.2003.01.022","Shimazu K., Tamaki Y., Taguchi T., Takamura Y., Noguchi S. Comparison between periareolar and peritumoral injection of radiotracer for sentinel lymph node biopsy in patients with breast cancer. Surgery. 2002;131(3):277–86. DOI: 10.1067/msy.2002.121378","Cody H.S., Fey J., Akhurst T., Fazzari M., Mazumdar M., Yeung H., et al. Complementarity of blue dye and isotope in sentinel node localization for breast cancer: univariate and multivariate analysis of 966 procedures. Ann Surg Oncol. 2001;8(1):13–9. DOI: 10.1007/s10434-001-0013-9","Anan K., Mitsuyama S., Kuga H., Saimura M., Tanabe Y., Suehara N., et al. Double mapping with subareolar blue dye and peritumoral green dye injections decreases the false-negative rate of dye-only sentinel node biopsy for early breast cancer: 2-site injection is more accurate than 1-site injection. Surgery. 2006;139(5):624–9. DOI: 10.1016/j.surg.2005.11.007","Aron A., Zavaleta C. Current and developing lymphatic imaging approaches for elucidation of functional mechanisms and disease progression. Mol Imaging Biol. 2024;26(1):1–16. DOI: 10.1007/s11307-023-01827-4","Kamata A., Miyamae T., Koizumi M., Kohei H., Sarukawa H., Nemoto H., et al. Using computed tomography lymphography for mapping of sentinel lymph nodes in patients with breast cancer. J Clin Imaging Sci. 2021;11:43. DOI: 10.25259/JCIS_33_2021","Vidal-Sicart S., Rioja M.E., Prieto A., Goñi E., Gómez I., Albala M.D., et al. Sentinel lymph node biopsy in breast cancer with 99mTc-Tilmanocept: a multicenter study on real-life use of a novel tracer. J Nucl Med. 2021;62(5):620–7. DOI: 10.2967/jnumed.120.252064","Aragon-Sanchez S., Oliver-Perez M.R., Madariaga A., Tabuenca M.J., Martinez M., Galindo A., et al. Accuracy and limitations of sentinel lymph node biopsy after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients with positive nodes. Breast J. 2022;2022:1507881. DOI: 10.1155/2022/1507881","Lazar A.M., Mutuleanu M.D., Spiridon P.M., Bordea C.I., Suta T.L., Blidaru A., et al. Feasibility of sentinel lymph node biopsy in breast cancer patients with axillary conversion after neoadjuvant chemotherapy. A single-tertiary centre experience and review of the literature. Diagnostics (Basel). 2023;13(18):3000. DOI: 10.3390/diagnostics13183000","Cuccurullo V., Rapa M., Catalfamo B., Cascini G.L. Role of nuclear sentinel lymph node mapping compared to new alternative imaging methods. J Pers Med. 2023;13(8):1219. DOI: 10.3390/jpm13081219","Chahid Y., Qiu X., van de Garde E.M.W., Verberne H.J., Booij J. Risk factors for nonvisualization of the sentinel lymph node on lymphoscintigraphy in breast cancer patients. EJNMMI Res. 2021;11(1):54. DOI: 10.1186/s13550-021-00793-8","Mushtaq S., Bibi A., Park J.E., Jeon J. Recent progress in technetium-99mlabeled nanoparticles for molecular imaging and cancer therapy. Nanomaterials (Basel). 2021;11(11):3022. DOI: 10.3390/nano11113022","Blidaru A., Bordea C.I., Radu M., Noditi A., Iordache I. Sentinel lymph node biopsy techniques. In: Breast cancer essentials: perspectives for surgeons. Cham: Springer; 2021. P. 487–98. DOI: 10.1007/978-3-030-73147-2_43","Britton T.B., Solanki C.K., Pinder S.E., Mortimer P.S., Peters A.M., Purushotham A.D. Lymphatic drainage pathways of the breast and the upper limb. Nucl Med Commun. 2009;30(6):427–30. DOI: 10.1097/MNM.0b013e328315a6c6","Noguchi M., Yokoi M., Nakano Y. Axillary reverse mapping with indocyanine fluorescence imaging in patients with breast cancer. J Surg Oncol. 2010;101(3):217–21. DOI: 10.1002/jso.21473","Israel O., Pellet O., Biassoni L., De Palma D., Estrada-Lobato E., Gnanasegaran G. et al. Two decades of SPECT/CT — the coming of age of a technology: An updated review of literature evidence. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2019;46(10):1990–2012. DOI: 10.1007/s00259-019-04404-6","Николаева Е.А., Крылов А.С., Рыжков А.Д., Батыров Х.Х., Пароконная А.А., Билик М.Е. и др. Диагностическая ценность методов радионуклидной визуализации сторожевого лимфатического узла при раке молочной железы. Сибирский онкологический журнал. 2022;21(2):12–23. DOI: 10.21294/1814-4861-2022-21-2-12-23","Luan T., Li Y., Wu Q., Wang Y., Huo Z., Wang X., et al. Value of quantitative SPECT/CT lymphoscintigraphy in improving sentinel lymph node biopsy in breast cancer. Breast J. 2022;2022:6483318. DOI: 10.1155/2022/6483318","Li P., Sun D. Advanced diagnostic imaging of sentinel lymph node in early stage breast cancer. J Clin Ultrasound. 2022;50(3):415–21. DOI: 10.1002/jcu.23151","Ou X., Zhu J., Qu Y., Wang C., Wang B., Xu X., et al. Imaging features of sentinel lymph node mapped by multidetector-row computed tomography lymphography in predicting axillary lymph node metastasis. BMC Med Imaging. 2021;21(1):193. DOI: 10.1186/s12880-021-00722-0","Wen S., Liang Y., Kong X., Liu B., Ma T., Zhou Y., et al. Application of preoperative computed tomographic lymphography for precise sentinel lymph node biopsy in breast cancer patients. BMC Surg. 2021;21(1):187. DOI: 10.1186/s12893-021-01190-7","Li P., Sun D. Advanced diagnostic imaging of sentinel lymph node in early stage breast cancer. J Clin Ultrasound. 2022;50(3):415–21. DOI: 10.1002/jcu.23151","Benjamin J., O’Leary C., Hur S., Gurevich A., Klein W.M., Itkin M. Imaging and interventions for lymphatic and lymphatic-related disorders. Radiology. 2023;307(3):e220231. DOI: 10.1148/radiol.220231","Engels S., Michalik B., Meyer L.M., Nemitz L., Wawroschek F., Winter A. Magnetometer-guided sentinel lymph node dissection in prostate cancer: rate of lymph node involvement compared with radioisotope marking. Cancers (Basel). 2021;13(22):5821. DOI: 10.3390/cancers13225821","Scally N., Armstrong L., Mathers H. A single centre experience in the use of superparamagnetic iron oxide as an alternative tracer in sentinel node biopsy in early breast cancer. Ann Breast Surg 2022;6:2. DOI: 10.21037/abs-21-24","Pantiora E., Eriksson S., Wärnberg F., Karakatsanis A. Magnetically guided surgery after primary systemic therapy for breast cancer: implications for enhanced axillary mapping. Br J Surg. 2024;111(2):znae008. DOI: 10.1093/bjs/znae008","Lorek A., Steinhof-Radwanska K., Zarębski W., Lorek J., Stojcev Z., Zych J., et al. Comparative analysis of postoperative complications of sentinel node identification using the sentimag® method and the use of a radiotracer in patients with breast cancer. Curr Oncol. 2022;29(5):2887–94. DOI: 10.3390/curroncol29050235","Aribal E., Çelik L., Yilmaz C., Demirkiran C., Guner D.C. Effects of iron oxide particles on MRI and mammography in breast cancer patients after a sentinel lymph node biopsy with paramagnetic tracers. Clin Imaging. 2021;75:22–6. DOI: 10.1016/j.clinimag.2020.12.011","Abidi H., Bold R.J. Assessing the Sentimag system for guiding sentinel node biopsies in patients with breast cancer. Expert Rev Med Devices. 2023;21(1–2):1–9. DOI: 10.1080/17434440.2023.2284790","Makita M., Manabe E., Kurita T., Takei H., Nakamura S., Kuwahata A., et al. Moving a neodymium magnet promotes the migration of a magnetic tracer and increases the monitoring counts on the skin surface of sentinel lymph nodes in breast cancer. BMC Med Imaging. 2020;20(1):58. DOI: 10.1186/s12880-020-00459-2","Samiei S., Smidt M.L., Vanwetswinkel S., Engelen S.M.E., Schipper R.J., Lobbes M.B.I., et al. Diagnostic performance of standard breast MRI compared to dedicated axillary MRI for assessment of node-negative and node-positive breast cancer. Eur Radiol. 2020;30(8):4212–22. DOI: 10.1007/s00330-020-06760-6","Chen S.T., Lai H.W., Chang J.H., Liao C.Y., Wen T.C., Wu W.P., et al. Diagnostic accuracy of pre-operative breast magnetic resonance imaging (MRI) in predicting axillary lymph node metastasis: variations in intrinsic subtypes, and strategy to improve negative predictive value-an analysis of 2473 invasive breast cancer patients. Breast Cancer. 2023;30(6):976–85. DOI: 10.1007/s12282-023-01488-9","Song S.E., Cho K.R., Cho Y., Jung S.P., Park K.H., Woo O.H., et al. Value of breast MRI and nomogram after negative axillary ultrasound for predicting axillary lymph node metastasis in patients with clinically T1-2 N0 breast cancer. J Korean Med Sci. 2023;38(34):e251. DOI: 10.3346/jkms.2023.38.e251","Atallah D., Moubarak M., Arab W., El Kassis N., Chahine G., Salem C. MRI-based predictive factors of axillary lymph node status in breast cancer. Breast J. 2020;26(11):2177–82. DOI: 10.1111/tbj.14089","Kim J.A., Wales D.J., Yang G-Z. Optical spectroscopy for in vivo medical diagnosis—a review of the state of the art and future perspectives. Prog Biomed Eng. 2020;2:042001. DOI: 10.1088/2516-1091/abaaa3","Hanna K., Krzoska E. Shaaban A.M, Muirhead D., Abu-Eid R., Speirs V. Raman spectroscopy: current applications in breast cancer diagnosis, challenges and future prospects. Br J Cancer. 2022;126(8):1125–39. DOI: 10.1038/s41416-021-01659-5","Barkur S., Boitor R.A., Mihai R., Gopal N.S.R., Leeney S., Koloydenko A.A., et al. Intraoperative spectroscopic evaluation of sentinel lymph nodes in breast cancer surgery. Breast Cancer Res Treat. 2024;207(1):223–32. DOI: 10.1007/s10549-024-07349-z","Buzatto I.P.C., Dos Reis F.J.C., de Andrade J.M., Rodrigues T.C.G.F., Borba J.M.C., Netto A.H. Axillary ultrasound and fine-needle aspiration cytology to predict clinically relevant nodal burden in breast cancer patients. World J Surg Oncol. 2021;19(1):292. DOI: 10.1186/s12957-021-02391-3","Zhu Y., Fan X., Yang D., Dong T., Jia Y., Nie F. Contrast-enhanced ultrasound for precise sentinel lymph node biopsy in women with early breast cancer: a preliminary study. Diagnostics (Basel). 2021;11(11):2104. DOI: 10.3390/diagnostics11112104","Cui Q., Dai L., Li J., Shen Y., Tao H., Zhou X., et al. Contrast-enhanced ultrasound-guided sentinel lymph node biopsy in early-stage breast cancer: a prospective cohort study. World J Surg Oncol. 2023;21(1):143. DOI: 10.1186/s12957-023-03024-7","Fan Y., Luo J., Lu Y., Huang C., Li M., Zhang Y., et al. The application of contrast-enhanced ultrasound for sentinel lymph node evaluation and mapping in breast cancer patients. Quant Imaging Med Surg. 2023;13(7):4392–404. DOI: 10.21037/qims-22-901","Marino M.A., Avendano D., Zapata P., Riedl C.C., Pinker K. Lymph node imaging in patients with primary breast cancer: concurrent diagnostic tools. Oncologist. 2020;25(2):e231–42. DOI: 10.1634/theoncologist.2019-0427","Tan H., Wu Y., Bao F., Zhou J., Wan J., Tian J., et al. Mammographybased radiomics nomogram: a potential biomarker to predict axillary lymph node metastasis in breast cancer. Br J Radiol. 2020;93(1111):20191019. DOI: 10.1259/bjr.20191019","Zheng M., Huang Y., Peng J., Xia Y., Cui Y., Han X., et al. Optimal selection of imaging examination for lymph node detection of breast cancer with different molecular subtypes. Front Oncol. 2022;12:762906. DOI:10.3389/fonc.2022.762906"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/8926"],"dc.date.accessioned_dt":"2025-07-09T13:58:59Z","dc.date.accessioned":["2025-07-09T13:58:59Z"],"dc.date.available":["2025-07-09T13:58:59Z"],"publication_grp":["123456789/8926"],"bi_4_dis_filter":["lymph node dissection\n|||\nlymph node dissection","лимфодиссекция\n|||\nлимфодиссекция","fluorescent labeling\n|||\nfluorescent labeling","radioimmunodetection\n|||\nradioimmunodetection","метастазы\n|||\nметастазы","рак молочной железы\n|||\nрак молочной железы","lymphoscintigraphy\n|||\nlymphoscintigraphy","sentinel lymph node\n|||\nsentinel lymph node","лимфатические узлы\n|||\nлимфатические узлы","сигнальный лимфатический узел\n|||\nсигнальный лимфатический узел","радиоиммунная диагностика\n|||\nрадиоиммунная диагностика","metastases\n|||\nmetastases","лимфосцинтиграфия\n|||\nлимфосцинтиграфия","флуоресцентная маркировка\n|||\nфлуоресцентная маркировка","биопсия\n|||\nбиопсия","lymph nodes\n|||\nlymph nodes","breast cancer\n|||\nbreast cancer","biopsy\n|||\nbiopsy"],"bi_4_dis_partial":["lymphoscintigraphy","метастазы","рак молочной железы","биопсия","breast cancer","sentinel lymph node","radioimmunodetection","лимфатические узлы","сигнальный лимфатический узел","lymph node dissection","радиоиммунная диагностика","fluorescent labeling","metastases","lymph nodes","флуоресцентная маркировка","biopsy","лимфосцинтиграфия","лимфодиссекция"],"bi_4_dis_value_filter":["lymphoscintigraphy","метастазы","рак молочной железы","биопсия","breast cancer","sentinel lymph node","radioimmunodetection","лимфатические узлы","сигнальный лимфатический узел","lymph node dissection","радиоиммунная диагностика","fluorescent labeling","metastases","lymph nodes","флуоресцентная маркировка","biopsy","лимфосцинтиграфия","лимфодиссекция"],"bi_sort_1_sort":"metastases to regional lymph nodes in breast cancer: current views of detection methods","bi_sort_3_sort":"2025-07-09T13:58:59Z","read":["g0"],"_version_":1837178069085847552}]},"facet_counts":{"facet_queries":{},"facet_fields":{},"facet_dates":{},"facet_ranges":{},"facet_intervals":{}},"highlighting":{"2-7807":{"dc.relation.ispartofseries":["Biochemical Genetics;"],"dc.relation.ispartofseries.en":["Biochemical Genetics;"]},"2-8033":{"dc.citation.en":[" and international guidelines on diverticular disease. Int J Color Dis. 2018;33:261–72. DOI: 10.1007/s00384"],"dc.citation.ru":[" and international guidelines on diverticular disease. Int J Color Dis. 2018;33:261–72. DOI: 10.1007/s00384"],"dc.citation":[" and international guidelines on diverticular disease. Int J Color Dis. 2018;33:261–72. DOI: 10.1007/s00384"]},"2-8043":{"dc.citation.en":[" carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52"],"dc.citation.ru":[" carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52"],"dc.citation":[" carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52"]},"2-8035":{"dc.citation.en":[" identifies diverse genetic subclones in CD133 positive cancer stem cells. Biochem Biophys Res Commun. 2021"],"dc.citation.ru":[" identifies diverse genetic subclones in CD133 positive cancer stem cells. Biochem Biophys Res Commun. 2021"],"dc.citation":[" identifies diverse genetic subclones in CD133 positive cancer stem cells. Biochem Biophys Res Commun. 2021"]},"2-8027":{"dc.author.affiliation.en":[" Genetic Centre"],"dc.authors":[" Genetic Centre\", \"full_name\": \"A. V. Sultanbaev\"}}]}"],"dc.author.full":["; Republican Medical Genetic Centre"],"dc.author.affiliation":[" Genetic Centre"],"dc.abstract.en":[" effective treatment strategies given the available advances in molecular biology and genetics. Addressing"],"dc.author.full.en":["; Republican Medical Genetic Centre"],"dc.abstract":[" effective treatment strategies given the available advances in molecular biology and genetics. Addressing"]},"2-8026":{"dc.citation.en":[" delivery. International Research Journal of Pharmacy. 2013;4:45–51."],"dc.citation.ru":[" delivery. International Research Journal of Pharmacy. 2013;4:45–51."],"dc.citation":[" delivery. International Research Journal of Pharmacy. 2013;4:45–51."]},"2-8024":{"dc.fullHTML":[">Для стратификации пациентов и определения тактики лечения международная группа по хирургии печени (The International"],"dc.fullRISC.ru":[" печени (The International Study Group for Liver Surgery — ISGLS) разработала классификацию ПРБО, где"],"dc.fullHTML.ru":[">
Для стратификации пациентов и определения тактики лечения международная группа по хирургии печени (The International"],"dc.fullRISC":[" печени (The International Study Group for Liver Surgery — ISGLS) разработала классификацию ПРБО, где"]},"2-8036":{"dc.citation.en":["Kudelova E., Smolar M., Holubekova V., Hornakova A., Dvorska D., Lucansky V., et al. Genetic"],"dc.citation.ru":["Kudelova E., Smolar M., Holubekova V., Hornakova A., Dvorska D., Lucansky V., et al. Genetic"],"dc.citation":["Kudelova E., Smolar M., Holubekova V., Hornakova A., Dvorska D., Lucansky V., et al. Genetic"]},"2-8038":{"dc.citation.en":[" lung cancer staging project: a proposal for a new international lymph node map in the forthcoming"],"dc.citation.ru":[" lung cancer staging project: a proposal for a new international lymph node map in the forthcoming"],"dc.citation":[" lung cancer staging project: a proposal for a new international lymph node map in the forthcoming"]},"2-8037":{"dc.citation.en":[" Cancerbase No. 17. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2023."],"dc.citation.ru":[" Cancerbase No. 17. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2023."],"dc.citation":[" Cancerbase No. 17. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2023."]}}} -->
По вашему запросу найдено документов: 30
Страница 3 из 3
Операция Гартмана, или первичный анастомоз под прикрытием проксимальной стомы после резекции дистальных отделов ободочной кишки и передней резекции прямой кишки при плановых и отсроченных оперативных вмешательствах
G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321" [11]=> string(289) "Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72." [12]=> string(201) "Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689" [13]=> string(191) "Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077" [14]=> string(494) "Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50." [15]=> string(227) "Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3." [16]=> string(324) "Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3." [17]=> string(527) "Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225" [18]=> string(379) "Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283" [19]=> string(141) "Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24." [20]=> string(276) "Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845" [21]=> string(185) "Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a systemic review. Aesthetic Plast Surg. 2021;45(3):977–86. DOI: 10.1007/s00266-020-02083-5" [22]=> string(167) "Sia K.J., Tang I.P., Tan T.Y. Multiple symmetrical lipomatosis: case report and literature review. J Laryngol Otol. 2012;126(7):756–8. DOI: 10.1017/S0022215112000709" [23]=> string(209) "Kratz C., Lenard H.G., Ruzicka T., Gärtner J. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(2):63–7. DOI: 10.1053/ejpn.2000.0264" [24]=> string(210) "Nounla J., Rolle U., Gräfe G., Kräling K. Benign symmetric lipomatosis with myelomeningocele in an adolescent: An uncommon association-case report. J Pediatr Surg. 2001;36(7):E13. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24776" [25]=> string(93) "Madelung O.W. Über den Fetthals (diffuses Lipom des Halses). Arch Klin Chir. 1888;37:106-30." [26]=> string(91) "Lanois P.E., Bensaude R. De ladeno-lipomatosesymetrique. Bull Mem Soc Med Hosp. 1898;1:298." [27]=> string(204) "El Ouahabi H., Doubi S., Lahlou K., Boujraf S., Ajdi F. Launois-bensaude syndrome: A benign symmetric lipomatosis without alcohol association. Ann Afr Med. 2017;16(1):33–4. DOI: 10.4103/1596-3519.202082" [28]=> string(176) "Chen C.Y., Fang Q.Q., Wang X.F., Zhang M.X., Zhao W.Y., Shi B.H., et al. Madelung’s disease: lipectomy or liposuction? Biomed Res Int. 2018;3975974. DOI: 10.1155/2018/3975974" [29]=> string(123) "Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J. Fam. Pract. 2008;4:21–6." [30]=> string(262) "González-García R., Rodríguez-Campo F.J., Sastre-Pérez J., Muñoz-Guerra M.F. Benign symmetric lipomatosis (Madelung’s disease): case reports and current management. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(2):108– 12; discussion 113. DOI: 10.1007/s00266-004-3123-5" [31]=> string(326) "Holme E., Larsson N.G., Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321" [32]=> string(289) "Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72." [33]=> string(201) "Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689" [34]=> string(191) "Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077" [35]=> string(494) "Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50." [36]=> string(227) "Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3." [37]=> string(324) "Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3." [38]=> string(527) "Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225" [39]=> string(379) "Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283" [40]=> string(141) "Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24." [41]=> string(276) "Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845" } ["dc.citation.ru"]=> array(21) { [0]=> string(185) "Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a systemic review. Aesthetic Plast Surg. 2021;45(3):977–86. DOI: 10.1007/s00266-020-02083-5" [1]=> string(167) "Sia K.J., Tang I.P., Tan T.Y. Multiple symmetrical lipomatosis: case report and literature review. J Laryngol Otol. 2012;126(7):756–8. DOI: 10.1017/S0022215112000709" [2]=> string(209) "Kratz C., Lenard H.G., Ruzicka T., Gärtner J. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(2):63–7. DOI: 10.1053/ejpn.2000.0264" [3]=> string(210) "Nounla J., Rolle U., Gräfe G., Kräling K. Benign symmetric lipomatosis with myelomeningocele in an adolescent: An uncommon association-case report. J Pediatr Surg. 2001;36(7):E13. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24776" [4]=> string(93) "Madelung O.W. Über den Fetthals (diffuses Lipom des Halses). Arch Klin Chir. 1888;37:106-30." [5]=> string(91) "Lanois P.E., Bensaude R. De ladeno-lipomatosesymetrique. Bull Mem Soc Med Hosp. 1898;1:298." [6]=> string(204) "El Ouahabi H., Doubi S., Lahlou K., Boujraf S., Ajdi F. Launois-bensaude syndrome: A benign symmetric lipomatosis without alcohol association. Ann Afr Med. 2017;16(1):33–4. DOI: 10.4103/1596-3519.202082" [7]=> string(176) "Chen C.Y., Fang Q.Q., Wang X.F., Zhang M.X., Zhao W.Y., Shi B.H., et al. Madelung’s disease: lipectomy or liposuction? Biomed Res Int. 2018;3975974. DOI: 10.1155/2018/3975974" [8]=> string(123) "Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J. Fam. Pract. 2008;4:21–6." [9]=> string(262) "González-García R., Rodríguez-Campo F.J., Sastre-Pérez J., Muñoz-Guerra M.F. Benign symmetric lipomatosis (Madelung’s disease): case reports and current management. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(2):108– 12; discussion 113. DOI: 10.1007/s00266-004-3123-5" [10]=> string(326) "Holme E., Larsson N.G., Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321" [11]=> string(289) "Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72." [12]=> string(201) "Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689" [13]=> string(191) "Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077" [14]=> string(494) "Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50." [15]=> string(227) "Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3." [16]=> string(324) "Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3." [17]=> string(527) "Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225" [18]=> string(379) "Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283" [19]=> string(141) "Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24." [20]=> string(276) "Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845" } ["dc.citation.en"]=> array(21) { [0]=> string(185) "Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a systemic review. Aesthetic Plast Surg. 2021;45(3):977–86. DOI: 10.1007/s00266-020-02083-5" [1]=> string(167) "Sia K.J., Tang I.P., Tan T.Y. Multiple symmetrical lipomatosis: case report and literature review. J Laryngol Otol. 2012;126(7):756–8. DOI: 10.1017/S0022215112000709" [2]=> string(209) "Kratz C., Lenard H.G., Ruzicka T., Gärtner J. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(2):63–7. DOI: 10.1053/ejpn.2000.0264" [3]=> string(210) "Nounla J., Rolle U., Gräfe G., Kräling K. Benign symmetric lipomatosis with myelomeningocele in an adolescent: An uncommon association-case report. J Pediatr Surg. 2001;36(7):E13. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24776" [4]=> string(93) "Madelung O.W. Über den Fetthals (diffuses Lipom des Halses). Arch Klin Chir. 1888;37:106-30." [5]=> string(91) "Lanois P.E., Bensaude R. De ladeno-lipomatosesymetrique. Bull Mem Soc Med Hosp. 1898;1:298." [6]=> string(204) "El Ouahabi H., Doubi S., Lahlou K., Boujraf S., Ajdi F. Launois-bensaude syndrome: A benign symmetric lipomatosis without alcohol association. Ann Afr Med. 2017;16(1):33–4. DOI: 10.4103/1596-3519.202082" [7]=> string(176) "Chen C.Y., Fang Q.Q., Wang X.F., Zhang M.X., Zhao W.Y., Shi B.H., et al. Madelung’s disease: lipectomy or liposuction? Biomed Res Int. 2018;3975974. DOI: 10.1155/2018/3975974" [8]=> string(123) "Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J. Fam. Pract. 2008;4:21–6." [9]=> string(262) "González-García R., Rodríguez-Campo F.J., Sastre-Pérez J., Muñoz-Guerra M.F. Benign symmetric lipomatosis (Madelung’s disease): case reports and current management. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(2):108– 12; discussion 113. DOI: 10.1007/s00266-004-3123-5" [10]=> string(326) "Holme E., Larsson N.G., Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321" [11]=> string(289) "Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72." [12]=> string(201) "Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689" [13]=> string(191) "Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077" [14]=> string(494) "Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50." [15]=> string(227) "Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3." [16]=> string(324) "Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3." [17]=> string(527) "Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225" [18]=> string(379) "Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283" [19]=> string(141) "Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24." [20]=> string(276) "Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845" } ["dc.identifier.uri"]=> array(1) { [0]=> string(36) "http://hdl.handle.net/123456789/8932" } ["dc.date.accessioned_dt"]=> string(20) "2025-07-09T13:59:02Z" ["dc.date.accessioned"]=> array(1) { [0]=> string(20) "2025-07-09T13:59:02Z" } ["dc.date.available"]=> array(1) { [0]=> string(20) "2025-07-09T13:59:02Z" } ["publication_grp"]=> array(1) { [0]=> string(14) "123456789/8932" } ["bi_4_dis_filter"]=> array(10) { [0]=> string(45) "madelung’s disease ||| Madelung’s disease" [1]=> string(23) "lipectomy ||| lipectomy" [2]=> string(133) "диффузный симметричный липоматоз ||| диффузный симметричный липоматоз" [3]=> string(79) "шеи новообразования ||| шеи новообразования" [4]=> string(45) "липэктомия ||| липэктомия" [5]=> string(63) "diffuse symmetric lipomatosis ||| diffuse symmetric lipomatosis" [6]=> string(61) "adipose tissue proliferation ||| adipose tissue proliferation" [7]=> string(103) "жировой ткани разрастание ||| жировой ткани разрастание" [8]=> string(71) "болезнь маделунга ||| болезнь Маделунга" [9]=> string(33) "neck neoplasms ||| neck neoplasms" } ["bi_4_dis_partial"]=> array(10) { [0]=> string(20) "липэктомия" [1]=> string(20) "Madelung’s disease" [2]=> string(29) "diffuse symmetric lipomatosis" [3]=> string(14) "neck neoplasms" [4]=> string(33) "болезнь Маделунга" [5]=> string(28) "adipose tissue proliferation" [6]=> string(37) "шеи новообразования" [7]=> string(9) "lipectomy" [8]=> string(62) "диффузный симметричный липоматоз" [9]=> string(48) "жировой ткани разрастание" } ["bi_4_dis_value_filter"]=> array(10) { [0]=> string(20) "липэктомия" [1]=> string(20) "Madelung’s disease" [2]=> string(29) "diffuse symmetric lipomatosis" [3]=> string(14) "neck neoplasms" [4]=> string(33) "болезнь Маделунга" [5]=> string(28) "adipose tissue proliferation" [6]=> string(37) "шеи новообразования" [7]=> string(9) "lipectomy" [8]=> string(62) "диффузный симметричный липоматоз" [9]=> string(48) "жировой ткани разрастание" } ["bi_sort_1_sort"]=> string(99) "systemic benign lipomatosis (madelung’s disease): experience of surgical treatment. clinical case" ["bi_sort_3_sort"]=> string(20) "2025-07-09T13:59:02Z" ["read"]=> array(1) { [0]=> string(2) "g0" } ["_version_"]=> int(1837178072511545344) } -->
Системный доброкачественный липоматоз (болезнь Маделунга): опыт хирургического лечения (клинический случай)
Многофакторный анализ прогностических и предиктивных онкомаркеров у пациентов с трижды негативным раком молочной железы
Дифференциальная диагностика периферического образования легкого: обзор возможностей и ограничений современных методов
Метастазирование в регионарные лимфоузлы при раке молочной железы: современные представления о методах выявления
Страница 3 из 3
Фасеты
Авторы
- Khusnutdinova, E.K. (4)
- Mustafin, R.N. (3)
- Aminova, E.T. (2)
- Andreeva, E.A. (2)
- Balkhiyarova, Zhanna (2)
- Beylerli, Ozal (2)
- Darvish, M. (2)
- Gaisina, Gulnara G. (2)
- Gareev, Ilgiz (2)
- Klen, Elena E. (2)
- M. R. Bakeev (2)
Ключевые слова
- Scopus (19)
- depression (3)
- microRNA (3)
- aging (2)
- antidepressive agents (2)
- immunotherapy (2)
- Intracerebral hemorrhage (2)
- ovarian cancer (2)
- personalized medicine (2)
- polygenic score (2)
- rats (2)