G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321","Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72.","Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689","Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077","Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50.","Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3.","Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3.","Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225","Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283","Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24.","Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845","Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a systemic review. Aesthetic Plast Surg. 2021;45(3):977–86. DOI: 10.1007/s00266-020-02083-5","Sia K.J., Tang I.P., Tan T.Y. Multiple symmetrical lipomatosis: case report and literature review. J Laryngol Otol. 2012;126(7):756–8. DOI: 10.1017/S0022215112000709","Kratz C., Lenard H.G., Ruzicka T., Gärtner J. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(2):63–7. DOI: 10.1053/ejpn.2000.0264","Nounla J., Rolle U., Gräfe G., Kräling K. Benign symmetric lipomatosis with myelomeningocele in an adolescent: An uncommon association-case report. J Pediatr Surg. 2001;36(7):E13. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24776","Madelung O.W. Über den Fetthals (diffuses Lipom des Halses). Arch Klin Chir. 1888;37:106-30.","Lanois P.E., Bensaude R. De ladeno-lipomatosesymetrique. Bull Mem Soc Med Hosp. 1898;1:298.","El Ouahabi H., Doubi S., Lahlou K., Boujraf S., Ajdi F. Launois-bensaude syndrome: A benign symmetric lipomatosis without alcohol association. Ann Afr Med. 2017;16(1):33–4. DOI: 10.4103/1596-3519.202082","Chen C.Y., Fang Q.Q., Wang X.F., Zhang M.X., Zhao W.Y., Shi B.H., et al. Madelung’s disease: lipectomy or liposuction? Biomed Res Int. 2018;3975974. DOI: 10.1155/2018/3975974","Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J. Fam. Pract. 2008;4:21–6.","González-García R., Rodríguez-Campo F.J., Sastre-Pérez J., Muñoz-Guerra M.F. Benign symmetric lipomatosis (Madelung’s disease): case reports and current management. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(2):108– 12; discussion 113. DOI: 10.1007/s00266-004-3123-5","Holme E., Larsson N.G., Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321","Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72.","Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689","Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077","Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50.","Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3.","Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3.","Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225","Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283","Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24.","Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845"],"dc.citation.ru":["Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a systemic review. Aesthetic Plast Surg. 2021;45(3):977–86. DOI: 10.1007/s00266-020-02083-5","Sia K.J., Tang I.P., Tan T.Y. Multiple symmetrical lipomatosis: case report and literature review. J Laryngol Otol. 2012;126(7):756–8. DOI: 10.1017/S0022215112000709","Kratz C., Lenard H.G., Ruzicka T., Gärtner J. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(2):63–7. DOI: 10.1053/ejpn.2000.0264","Nounla J., Rolle U., Gräfe G., Kräling K. Benign symmetric lipomatosis with myelomeningocele in an adolescent: An uncommon association-case report. J Pediatr Surg. 2001;36(7):E13. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24776","Madelung O.W. Über den Fetthals (diffuses Lipom des Halses). Arch Klin Chir. 1888;37:106-30.","Lanois P.E., Bensaude R. De ladeno-lipomatosesymetrique. Bull Mem Soc Med Hosp. 1898;1:298.","El Ouahabi H., Doubi S., Lahlou K., Boujraf S., Ajdi F. Launois-bensaude syndrome: A benign symmetric lipomatosis without alcohol association. Ann Afr Med. 2017;16(1):33–4. DOI: 10.4103/1596-3519.202082","Chen C.Y., Fang Q.Q., Wang X.F., Zhang M.X., Zhao W.Y., Shi B.H., et al. Madelung’s disease: lipectomy or liposuction? Biomed Res Int. 2018;3975974. DOI: 10.1155/2018/3975974","Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J. Fam. Pract. 2008;4:21–6.","González-García R., Rodríguez-Campo F.J., Sastre-Pérez J., Muñoz-Guerra M.F. Benign symmetric lipomatosis (Madelung’s disease): case reports and current management. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(2):108– 12; discussion 113. DOI: 10.1007/s00266-004-3123-5","Holme E., Larsson N.G., Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321","Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72.","Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689","Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077","Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50.","Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3.","Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3.","Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225","Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283","Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24.","Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845"],"dc.citation.en":["Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a systemic review. Aesthetic Plast Surg. 2021;45(3):977–86. DOI: 10.1007/s00266-020-02083-5","Sia K.J., Tang I.P., Tan T.Y. Multiple symmetrical lipomatosis: case report and literature review. J Laryngol Otol. 2012;126(7):756–8. DOI: 10.1017/S0022215112000709","Kratz C., Lenard H.G., Ruzicka T., Gärtner J. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(2):63–7. DOI: 10.1053/ejpn.2000.0264","Nounla J., Rolle U., Gräfe G., Kräling K. Benign symmetric lipomatosis with myelomeningocele in an adolescent: An uncommon association-case report. J Pediatr Surg. 2001;36(7):E13. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24776","Madelung O.W. Über den Fetthals (diffuses Lipom des Halses). Arch Klin Chir. 1888;37:106-30.","Lanois P.E., Bensaude R. De ladeno-lipomatosesymetrique. Bull Mem Soc Med Hosp. 1898;1:298.","El Ouahabi H., Doubi S., Lahlou K., Boujraf S., Ajdi F. Launois-bensaude syndrome: A benign symmetric lipomatosis without alcohol association. Ann Afr Med. 2017;16(1):33–4. DOI: 10.4103/1596-3519.202082","Chen C.Y., Fang Q.Q., Wang X.F., Zhang M.X., Zhao W.Y., Shi B.H., et al. Madelung’s disease: lipectomy or liposuction? Biomed Res Int. 2018;3975974. DOI: 10.1155/2018/3975974","Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J. Fam. Pract. 2008;4:21–6.","González-García R., Rodríguez-Campo F.J., Sastre-Pérez J., Muñoz-Guerra M.F. Benign symmetric lipomatosis (Madelung’s disease): case reports and current management. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(2):108– 12; discussion 113. DOI: 10.1007/s00266-004-3123-5","Holme E., Larsson N.G., Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321","Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72.","Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689","Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077","Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50.","Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3.","Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3.","Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225","Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283","Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24.","Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/8932"],"dc.date.accessioned_dt":"2025-07-09T13:59:02Z","dc.date.accessioned":["2025-07-09T13:59:02Z"],"dc.date.available":["2025-07-09T13:59:02Z"],"publication_grp":["123456789/8932"],"bi_4_dis_filter":["madelung’s disease\n|||\nMadelung’s disease","lipectomy\n|||\nlipectomy","диффузный симметричный липоматоз\n|||\nдиффузный симметричный липоматоз","шеи новообразования\n|||\nшеи новообразования","липэктомия\n|||\nлипэктомия","diffuse symmetric lipomatosis\n|||\ndiffuse symmetric lipomatosis","adipose tissue proliferation\n|||\nadipose tissue proliferation","жировой ткани разрастание\n|||\nжировой ткани разрастание","болезнь маделунга\n|||\nболезнь Маделунга","neck neoplasms\n|||\nneck neoplasms"],"bi_4_dis_partial":["липэктомия","Madelung’s disease","diffuse symmetric lipomatosis","neck neoplasms","болезнь Маделунга","adipose tissue proliferation","шеи новообразования","lipectomy","диффузный симметричный липоматоз","жировой ткани разрастание"],"bi_4_dis_value_filter":["липэктомия","Madelung’s disease","diffuse symmetric lipomatosis","neck neoplasms","болезнь Маделунга","adipose tissue proliferation","шеи новообразования","lipectomy","диффузный симметричный липоматоз","жировой ткани разрастание"],"bi_sort_1_sort":"systemic benign lipomatosis (madelung’s disease): experience of surgical treatment. clinical case","bi_sort_3_sort":"2025-07-09T13:59:02Z","read":["g0"],"_version_":1837178072511545344},{"SolrIndexer.lastIndexed":"2025-07-09T13:58:58.397Z","search.uniqueid":"2-8035","search.resourcetype":2,"search.resourceid":8035,"handle":"123456789/8924","location":["m195","l687"],"location.comm":["195"],"location.coll":["687"],"withdrawn":"false","discoverable":"true","dc.doi":["10.24060/2076-3093-2025-15-2-28-42"],"dc.abstract":["

Aggressive and therapy-resistant glioblastoma is among the most lethal malignant tumors in humans. Complete surgical resection is often unachievable; therefore, combination chemoradiotherapy is used to target tumor cells residual beyond the resection margin. This approach induces DNA damage in tumor cells and activates the apoptosis pathway. Unfortunately, recurrence remains a major clinical challenge, frequently manifesting as more aggressive and treatmentresistant glioblastoma phenotypes. The DNA repair and damage response (DDR) pathways are critical for maintaining genome stability. While defects in these mechanisms contribute to oncogenesis, they also make tumor cells vulnerable to DNA-damaging therapy, as the cells become dependent on residual repair capacity. It is of paramount importance to understand the molecular components of these mechanisms and to identify potential therapeutic/pharmacological targets for improving outcomes in glioblastoma patients. A subpopulation of stem-like cells, designated as glioblastoma cancer stem cells (CSCs), has been identified as a critical factor in the initiation, maintenance, and recurrence of tumors. These cells exhibit therapy resistance due to enhanced DNA repair capacity. In addition, emerging evidence suggests a link between carbohydrate metabolism and DNA repair pathways, thereby revealing novel therapeutic vulnerabilities in glioblastoma. This review examines current strategies targeting DNA repair mechanisms in glioblastoma. We present a synopsis of recent advancements in research concerning the mechanisms and factors involved in the elimination of DNA damage induced by ionizing radiation and temozolomide (TMZ). Furthermore, we explore the potential of DNA repair pathway inhibitors under investigation in preclinical and clinical trials.

","

Агрессивная и устойчивая к терапии природа глиобластомы делает ее одним из самых смертельных злокачественных новообразований у людей. Полная хирургическая резекция сложна, и для лечения оставшихся опухолевых клеток за пределами границы опухоли используется комбинация химио- и лучевой терапии, вызывающая повреждение ДНК опухолевой клетки и активирующая пути апоптоза. К сожалению, рецидивы являются обычным явлением и серьезным препятствием в лечении, часто встречающимся при более агрессивной и устойчивой к лечению глиобластоме. Известно, что репарация или восстановление ДНК и сигнальные пути повреждения ДНК имеют решающее значение для поддержания геномной стабильности. Дефекты путей репарации ДНК и сигнализации повреждения способствуют возникновению опухолей, но также делают опухолевые клетки уязвимыми к повреждению ДНК и зависимыми от остаточной репарационной и сигнальной активности. Понимание молекулярных элементов этих механизмов и выявление потенциальных терапевтических/фармакологических мишеней стали важнейшими задачами для эффективного лечения пациентов с глиобластомой. Доказано, что субпопуляция стволоподобных клеток, обозначенная как опухолевые стволовые клетки (ОСК) глиобластомы, ответственны не только за возникновение, поддержание и рецидив опухоли, они же поддерживают устойчивость к химиолучевой терапии из-за их повышенной способности к восстановлению ДНК. Более того, есть доказательства связей между углеводным метаболизмом и путями восстановления ДНК, что может открыть новые терапевтические возможности при глиобластоме. В данной работе обсуждаются современные стратегии изучения молекулярных механизмов целенаправленных путей репарации повреждения ДНК при глиобластоме. Мы суммируем недавний прогресс в наших знаниях о путях и факторах, вовлеченных в устранение повреждений ДНК, вызванных ионизирующим излучением и темозоломидом (TMZ) в частности. Наконец, мы представляем терапевтические стратегии, основанные на ингибиторах путей репарации ДНК, которые в настоящее время тестируются в преклинических или в клинических испытаниях.

"],"dc.abstract.en":["

Aggressive and therapy-resistant glioblastoma is among the most lethal malignant tumors in humans. Complete surgical resection is often unachievable; therefore, combination chemoradiotherapy is used to target tumor cells residual beyond the resection margin. This approach induces DNA damage in tumor cells and activates the apoptosis pathway. Unfortunately, recurrence remains a major clinical challenge, frequently manifesting as more aggressive and treatmentresistant glioblastoma phenotypes. The DNA repair and damage response (DDR) pathways are critical for maintaining genome stability. While defects in these mechanisms contribute to oncogenesis, they also make tumor cells vulnerable to DNA-damaging therapy, as the cells become dependent on residual repair capacity. It is of paramount importance to understand the molecular components of these mechanisms and to identify potential therapeutic/pharmacological targets for improving outcomes in glioblastoma patients. A subpopulation of stem-like cells, designated as glioblastoma cancer stem cells (CSCs), has been identified as a critical factor in the initiation, maintenance, and recurrence of tumors. These cells exhibit therapy resistance due to enhanced DNA repair capacity. In addition, emerging evidence suggests a link between carbohydrate metabolism and DNA repair pathways, thereby revealing novel therapeutic vulnerabilities in glioblastoma. This review examines current strategies targeting DNA repair mechanisms in glioblastoma. We present a synopsis of recent advancements in research concerning the mechanisms and factors involved in the elimination of DNA damage induced by ionizing radiation and temozolomide (TMZ). Furthermore, we explore the potential of DNA repair pathway inhibitors under investigation in preclinical and clinical trials.

"],"subject":["glioblastoma","DNA repair","DNA damage","oncogenesis","chemoradiotherapy","metabolism","cancer stem cells","DDR inhibitors","personalized medicine","глиобластома","репарация ДНК","повреждение ДНК","онкогенез","химиолучевая терапия","метаболизм","опухолевые стволовые клетки","ингибиторы DDR","персонализированная медицина"],"subject_keyword":["glioblastoma","glioblastoma","DNA repair","DNA repair","DNA damage","DNA damage","oncogenesis","oncogenesis","chemoradiotherapy","chemoradiotherapy","metabolism","metabolism","cancer stem cells","cancer stem cells","DDR inhibitors","DDR inhibitors","personalized medicine","personalized medicine","глиобластома","глиобластома","репарация ДНК","репарация ДНК","повреждение ДНК","повреждение ДНК","онкогенез","онкогенез","химиолучевая терапия","химиолучевая терапия","метаболизм","метаболизм","опухолевые стволовые клетки","опухолевые стволовые клетки","ингибиторы DDR","ингибиторы DDR","персонализированная медицина","персонализированная медицина"],"subject_ac":["glioblastoma\n|||\nglioblastoma","dna repair\n|||\nDNA repair","dna damage\n|||\nDNA damage","oncogenesis\n|||\noncogenesis","chemoradiotherapy\n|||\nchemoradiotherapy","metabolism\n|||\nmetabolism","cancer stem cells\n|||\ncancer stem cells","ddr inhibitors\n|||\nDDR inhibitors","personalized medicine\n|||\npersonalized medicine","глиобластома\n|||\nглиобластома","репарация днк\n|||\nрепарация ДНК","повреждение днк\n|||\nповреждение ДНК","онкогенез\n|||\nонкогенез","химиолучевая терапия\n|||\nхимиолучевая терапия","метаболизм\n|||\nметаболизм","опухолевые стволовые клетки\n|||\nопухолевые стволовые клетки","ингибиторы ddr\n|||\nингибиторы DDR","персонализированная медицина\n|||\nперсонализированная медицина"],"subject_tax_0_filter":["glioblastoma\n|||\nglioblastoma","dna repair\n|||\nDNA repair","dna damage\n|||\nDNA damage","oncogenesis\n|||\noncogenesis","chemoradiotherapy\n|||\nchemoradiotherapy","metabolism\n|||\nmetabolism","cancer stem cells\n|||\ncancer stem cells","ddr inhibitors\n|||\nDDR inhibitors","personalized medicine\n|||\npersonalized medicine","глиобластома\n|||\nглиобластома","репарация днк\n|||\nрепарация ДНК","повреждение днк\n|||\nповреждение ДНК","онкогенез\n|||\nонкогенез","химиолучевая терапия\n|||\nхимиолучевая терапия","метаболизм\n|||\nметаболизм","опухолевые стволовые клетки\n|||\nопухолевые стволовые клетки","ингибиторы ddr\n|||\nингибиторы DDR","персонализированная медицина\n|||\nперсонализированная медицина"],"subject_filter":["glioblastoma\n|||\nglioblastoma","dna repair\n|||\nDNA repair","dna damage\n|||\nDNA damage","oncogenesis\n|||\noncogenesis","chemoradiotherapy\n|||\nchemoradiotherapy","metabolism\n|||\nmetabolism","cancer stem cells\n|||\ncancer stem cells","ddr inhibitors\n|||\nDDR inhibitors","personalized medicine\n|||\npersonalized medicine","глиобластома\n|||\nглиобластома","репарация днк\n|||\nрепарация ДНК","повреждение днк\n|||\nповреждение ДНК","онкогенез\n|||\nонкогенез","химиолучевая терапия\n|||\nхимиолучевая терапия","метаболизм\n|||\nметаболизм","опухолевые стволовые клетки\n|||\nопухолевые стволовые клетки","ингибиторы ddr\n|||\nингибиторы DDR","персонализированная медицина\n|||\nперсонализированная медицина"],"dc.subject_mlt":["glioblastoma","DNA repair","DNA damage","oncogenesis","chemoradiotherapy","metabolism","cancer stem cells","DDR inhibitors","personalized medicine","глиобластома","репарация ДНК","повреждение ДНК","онкогенез","химиолучевая терапия","метаболизм","опухолевые стволовые клетки","ингибиторы DDR","персонализированная медицина"],"dc.subject":["glioblastoma","DNA repair","DNA damage","oncogenesis","chemoradiotherapy","metabolism","cancer stem cells","DDR inhibitors","personalized medicine","глиобластома","репарация ДНК","повреждение ДНК","онкогенез","химиолучевая терапия","метаболизм","опухолевые стволовые клетки","ингибиторы DDR","персонализированная медицина"],"dc.subject.en":["glioblastoma","DNA repair","DNA damage","oncogenesis","chemoradiotherapy","metabolism","cancer stem cells","DDR inhibitors","personalized medicine"],"title":["DNA Damage and Repair in Glioblastoma: Emerging Therapeutic Perspectives","Повреждение и восстановление ДНК при глиобластоме: новые перспективы терапии"],"title_keyword":["DNA Damage and Repair in Glioblastoma: Emerging Therapeutic Perspectives","Повреждение и восстановление ДНК при глиобластоме: новые перспективы терапии"],"title_ac":["dna damage and repair in glioblastoma: emerging therapeutic perspectives\n|||\nDNA Damage and Repair in Glioblastoma: Emerging Therapeutic Perspectives","повреждение и восстановление днк при глиобластоме: новые перспективы терапии\n|||\nПовреждение и восстановление ДНК при глиобластоме: новые перспективы терапии"],"dc.title_sort":"DNA Damage and Repair in Glioblastoma: Emerging Therapeutic Perspectives","dc.title_hl":["DNA Damage and Repair in Glioblastoma: Emerging Therapeutic Perspectives","Повреждение и восстановление ДНК при глиобластоме: новые перспективы терапии"],"dc.title_mlt":["DNA Damage and Repair in Glioblastoma: Emerging Therapeutic Perspectives","Повреждение и восстановление ДНК при глиобластоме: новые перспективы терапии"],"dc.title":["DNA Damage and Repair in Glioblastoma: Emerging Therapeutic Perspectives","Повреждение и восстановление ДНК при глиобластоме: новые перспективы терапии"],"dc.title_stored":["DNA Damage and Repair in Glioblastoma: Emerging Therapeutic Perspectives\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nen","Повреждение и восстановление ДНК при глиобластоме: новые перспективы терапии\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nru"],"dc.title.en":["DNA Damage and Repair in Glioblastoma: Emerging Therapeutic Perspectives"],"dc.abstract.ru":["

Агрессивная и устойчивая к терапии природа глиобластомы делает ее одним из самых смертельных злокачественных новообразований у людей. Полная хирургическая резекция сложна, и для лечения оставшихся опухолевых клеток за пределами границы опухоли используется комбинация химио- и лучевой терапии, вызывающая повреждение ДНК опухолевой клетки и активирующая пути апоптоза. К сожалению, рецидивы являются обычным явлением и серьезным препятствием в лечении, часто встречающимся при более агрессивной и устойчивой к лечению глиобластоме. Известно, что репарация или восстановление ДНК и сигнальные пути повреждения ДНК имеют решающее значение для поддержания геномной стабильности. Дефекты путей репарации ДНК и сигнализации повреждения способствуют возникновению опухолей, но также делают опухолевые клетки уязвимыми к повреждению ДНК и зависимыми от остаточной репарационной и сигнальной активности. Понимание молекулярных элементов этих механизмов и выявление потенциальных терапевтических/фармакологических мишеней стали важнейшими задачами для эффективного лечения пациентов с глиобластомой. Доказано, что субпопуляция стволоподобных клеток, обозначенная как опухолевые стволовые клетки (ОСК) глиобластомы, ответственны не только за возникновение, поддержание и рецидив опухоли, они же поддерживают устойчивость к химиолучевой терапии из-за их повышенной способности к восстановлению ДНК. Более того, есть доказательства связей между углеводным метаболизмом и путями восстановления ДНК, что может открыть новые терапевтические возможности при глиобластоме. В данной работе обсуждаются современные стратегии изучения молекулярных механизмов целенаправленных путей репарации повреждения ДНК при глиобластоме. Мы суммируем недавний прогресс в наших знаниях о путях и факторах, вовлеченных в устранение повреждений ДНК, вызванных ионизирующим излучением и темозоломидом (TMZ) в частности. Наконец, мы представляем терапевтические стратегии, основанные на ингибиторах путей репарации ДНК, которые в настоящее время тестируются в преклинических или в клинических испытаниях.

"],"dc.fullRISC":["ВВЕДЕНИЕ\nГлиобластома (глиома 4-й степени по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)\n2021 года) представляет собой наиболее частую и агрессивную злокачественную первичную опухоль головного\nмозга у взрослых. В плане терапии пациенты с глиобластомой обычно подвергаются максимальной резекции\nопухолевой массы с последующей одновременной лучевой и химиотерапией с использованием алкилирующего агента темозоломида (TMZ) [1]. Эти методы лечения,\nхотя и являются стандартными, однако сталкиваются\nсо значительными трудностями, особенно из-за способности опухоли широко проникать в окружающие\nткани мозга и наличия гематоэнцефалического барьера\n(ГЭБ), который ограничивает эффективность многих\nсистемных методов лечения [2]. Кроме того, гетерогенность глиобластомы и высокая частота рецидивов\nсоздают дополнительные препятствия для лечения [2].\nПоэтому, изучение и получение новой информации\nо молекулярных механизмах развития и прогрессирования глиобластомы, а также о задействованных в них\nсигнальных путях могут иметь решающее значение для\nразработки новых терапевтических методов. Устойчивость к лучевой и химиотерапии характерна для многих типов злокачественных новообразований; однако\nнеясно, приобретается ли устойчивость во время прогрессирования опухоли или она заранее связана с генетическими изменениями, которые изначально приводят к развитию опухоли.\nПовреждение ДНК от воздействия различных факторов окружающей среды, а также эндогенных токсичных\nагентов, таких как свободные радикалы, может поставить под угрозу стабильность генома и вызвать или\nспособствовать возникновению многих заболеваний,\nв том числе опухолей. Поскольку ДНК является основным генетическим материалом, она жизненно важна\nдля обеспечения целостности структуры и функции\nклеток для поддержания нормальной жизнедеятельности и стабильных характеристик вида. Действительно,\nпри воздействии эндогенных или экзогенных стрессов\nклетки могут генерировать различные типы повреждений ДНК. Распространенные экзогенные факторы, такие как токсичные тяжелые металлы и ионизирующее\nизлучение, были хорошо изучены и, как было установлено, вызывают серьезные повреждения ДНК. Эндогенные вещества часто высвобождаются во время метаболизма экзогенных веществ в организме или после\nповреждения клеток и потери целостности клеточной\nмембраны. Повреждение ДНК может происходить двумя путями, а именно прямыми и косвенными эффектами. В прямом пути эндогенные или экзогенные вещества напрямую контактируют с ДНК, что приводит\nк разрыву химических связей в молекулах ДНК и, таким образом, изменению структуры и активности ДНК\n[3, 4].\nПути репарации или восстановления ДНК являются\nодними из важнейших ключевых игроков онкогенных\nмутаций в глиобластоме, связанных с устойчивостью\nкак к химио-, так и к лучевой терапии. Например,\nнаиболее распространенными изменениями путей репарации ДНК в глиобластоме являются снижение регуляции сигнальных путей p53, снижение регуляции\nсигнальных путей ретинобластомы и метилирование\nпромотора O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы\n(MGMT) (рис. 1) [5–7].\nКроме того, инактивация сигнальных путей фосфатазы\nс двойной субстратной специфичностью (PTEN) и активация рецепторов эпидермального фактора роста\n(EGFR)/фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) сигнального\nпути, которые обнаружены примерно в одной трети\nслучаев у пациентов с глиобластомой, как считается,\nусиливают пути ответа на повреждение ДНК в глиобластоме [8]. Высокая частота этих изменений в глиобластоме предполагает, что пути репарации повреждений\nДНК играют важную роль в онкогенезе глиобластомы\nи что поиск новых сигнальных путей, ответственных\nза глиомагенез, может обеспечить новые подходы к эффективной терапии для пациентов с глиобластомой.\nХимио- и лучевая терапия напрямую или косвенно\nвызывают гибель клеток через повреждение ДНК,\nи на успех терапии влияют несколько биохимических\nпутей. Кроме того, генетический фон значительно влияет на результат лечения. Клеточный ответ включает\nсложный сигнальный каскад, называемый реакцией\nна повреждение ДНК (DDR), который отвечает за распознавание, сигнализацию и исправление повреждения\nДНК. Различные виды повреждений, образующихся\nв ДНК, требуют специфических путей репарации повреждений ДНК, которые позволяют устранить поРисунок 1. p53 Регулирование и сигнализация\nРегуляция и сигнализация p53 включают контроль и передачу сигналов, опосредованных белком —\nсупрессором опухолей p53. p53 регулирует прогрессирование клеточного цикла, восстановление\nДНК и апоптоз для поддержания геномной стабильности и предотвращения образования опухолей.\nНарушение регуляции функции P53 часто встречается при опухолях (в том числе глиобластоме), что\nприводит к неконтролируемому росту клеток. Исследование механизмов регуляции и сигнализации p53 дает ценные знания для разработки целевых терапевтических подходов против опухоли\nFigure 1. p53 regulation and signaling\nThe tumor protein p53 regulates cell cycle progression, DNA repair, and apoptosis, thereby maintaining genome stability and preventing tumor formation. The dysregulation of p53 function is common in\ntumors, including glioblastoma, leading to uncontrolled cell proliferation. Research into p53 regulation\nand signaling provides critical insights for the development of targeted anti-tumor therapiesвреждения и могут способствовать радио- и химиорезистентности глиобластомы [9]. В этой связи было\nразработано множество подходов к лечению, направленных на новые молекулярные мишени, которые можно использовать в качестве терапевтических альтернатив. Тем не менее большинство из них терпят неудачу\nво время клинических испытаний, что свидетельствует\nо том, что единая стратегия нацеливания не улучшает\nтерапевтические результаты. Неудачи, связанные с этими подходами, могут быть связаны с компенсаторными\nмеханизмами DDR, высокой системной токсичностью,\nотсутствием стабильности препаратов и недостаточностью исследований in vitro и in vivo, демонстрирующих\nэффективность новых препаратов [10, 11].\nПути репарации повреждений ДНК\nи их роль в биологии опухоли\nРазличные эндогенные и экзогенные агенты, повреждающие ДНК, такие как ионизирующее излучение и химиотерапевтические агенты, могут приводить к повреждениям ДНК, включая одноцепочечные разрывы\n(SSB) и двухцепочечные разрывы (DSB), химические\nмодификации оснований или сахаров, а также межцепочечные или внутрицепочечные сшивки [12]. Если\nповреждение ДНК не исправить, оно вызовет геномную нестабильность и мутацию, что является одним\nиз признаков онкогенеза. Чтобы предотвратить эту ситуацию, в процессе эволюции клетки млекопитающих\nвыработали ряд механизмов, называемых DDR, для\nборьбы с такими повреждениями. DDR — это сложная\nсеть, которая функционирует по-разному, чтобы воздействовать на различные повреждения ДНК, включая передачу сигнала, регуляцию транскрипции, контрольные точки клеточного цикла, индукцию апоптоза,\nпроцессы толерантности к повреждениям и множественные пути восстановления ДНК. Пути восстановления повреждений ДНК имеют два противоположных\nаспекта: с одной стороны, они защищают целостность\nгенетического материала нормальных клеток, с другой\nстороны, они способствуют устойчивости опухолевых\nклеток к генотоксической терапии [3, 4]. В начале формирования опухоли механизм DDR постоянно активируется репликацией, вызванной онкогенами, и окислительным стрессом и действует как защитный механизм,\nпредотвращающий распространение злокачественных\nклонов; однако во время трансформации опухолевые\nклетки могут накапливать и переносить повреждения\nгенома и перестройки из-за аберраций DDR [13]. Поскольку системы репарации ДНК снижают эффективность генотоксических методов лечения, понимание\nи характеристика механизмов репарации имеют первостепенное значение для разработки новых терапевтических стратегий [13].\nИзвестно, что в клетках млекопитающих двумя основными органеллами, содержащими ДНК, являются ядро\nи митохондрии. Системы восстановления ядерной\nДНК делятся на следующие основные пути: 1) прямая\nреверсия, которая в основном восстанавливает повреждения, вызванные алкилирующими агентами;\n2) эксцизионная репарация оснований (BER), направленная на SSB и необъемные поврежденные основания\nДНК; 3) эксцизионная репарация нуклеотидов (NER),\nисправляющая объемные, искажающие спираль повреждения ДНК; 4) репарация ошибочно спаренных\nнуклеотидов (MMR); 5) рекомбинационная репарация, которая далее подразделяется на репарацию посредством гомологичной рекомбинации (HRR) и негомологичное соединение концов (NHEJ), в основном\nфункционирующие при DSB; 6) альтернативное негомологичное соединение концов (alt-NHEJ), участвующее в восстановлении DSB; 7) транслезионный синтез,\nкоторый, скорее всего, является механизмом устойчивости к повреждению ДНК. Пути восстановления митохондриальной ДНК, включая прямую репарацию,\nBER, MMR, транслезионный синтез и репарацию DSB,\nмогут восстанавливать поврежденную ДНК, поддерживая генетическую целостность митохондрий, защищая\nмитохондриальную ДНК от окислительного повреждения и способствуя выживанию клеток (рис. 2) [14–16].\nПути репарации ДНК играют важную роль в поддержании стабильности и целостности генома посредством\nисправления поврежденной ДНК, которая может способствовать запуску онкогенеза. Многочисленные исследования показали, что некоторые виды опухолей,\nв том числе глиобластома, связаны с дефектом или\nмутацией в белках ядерных или митохондриальных\nпутей репарации ДНК [17]. Люди, которые являются\nносителями мутации гена MMR, имеют повышенный\nриск развития самых разных видов опухолей, чем их\nродственники, не являющиеся носителями. Например,\nдва важных гена, связанных с репарацией ДНК HRR,\nген рака молочной железы 1 (BRCA1) и ген рака молочной железы 2 (BRCA2), обусловливают генетическую\nпредрасположенность к раку молочной железы, раку\nяичников и раку поджелудочной железы [18]. Кроме\nтого, микроокружение опухоли, где характерно наличие гипоксии, низкого pH и дефицита питательных\nвеществ, может привести к геномной нестабильности\nи прогрессированию опухоли посредством подавленияпути репарации ДНК [19]. Сообщалось, что условия\nгипоксии могут привести к снижению экспрессии mutL\nгомолог 1 (MLH1), основного белка в пути MMR [20].\nПонижение экспрессии RAD51 (ключевой медиатор\nHRR), вызванное гипоксией, наблюдалось во многих\nтипах опухолевых клеток, что позволяет предположить, что гипоксическое микроокружение опухоли\nможет подавлять путь HRR, вызывая генетическую\nнестабильность [20]. Недавние исследования показали,\nчто внеклеточные питательные вещества оказывают\nзначительное влияние на целостность генома. Глутамин является основным источником углерода и азота\nдля опухолевых клеток. Недостаток глутамина приводит к повреждению алкилирования ДНК путем ингибирования активности альфа-кетоглутарат-зависимой\nдиоксигеназы (ALKBH) и увеличения чувствительности опухолевых клеток к алкилирующим агентам. Глюкозное голодание также усиливает чувствительность\nк лучевой терапии опухолевых клеток путем снижения\nрепарации DSB [21, 22]. Таким образом, нарушение регуляции путей репарации ДНК может способствовать\nразвитию опухоли, способствуя геномной нестабильности и мутации в клетках млекопитающих.\nРезистентность к терапии путем активации\nпутей репарации повреждений ДНК\nИзвестно, что непосредственная роль DDR в онкогенезе и резистентности глиобластомы к стандартной терапии тесно зависит от сроков оценки и типа повреждения ДНК. Более того, в начале своего формирования\nDDR может останавливать экспансию опухолевых\nклеток. Однако когда опухолевые клетки и опухолевая\nниша глиобластомы установлены, DDR способствует\nвыдержке геномной нестабильности и исправлению\nповреждений ДНК, вызванных влиянием химиопрепаратов и лучевой терапии [23]. Как лучевая, так и химиотерапия может быть нацелена на создание условий\nпрямого повреждения ДНК, вызывающего непосредственно гибель опухолевых клеток. Сложный клеточный каскад активируется в ответ на различные повреждения ДНК, чтобы опосредовать клеточные изменения\n(например, остановку клеточного цикла) и напрямую\nвосстановить повреждение ДНК. К тому же клетки\nорганизма человека активируют различные механизмы восстановления ДНК в зависимости от клеточного\nконтекста и типа субстрата или повреждения, которые\nнеобходимо исправить. Механизмы репарации ДНК\nспособствуют выживанию опухолевых клеток и связаны с процессом резистентности к существующей терапии и рецидивом глиобластом.\nСуществуют три основных пути репарации повреждений ДНК, которые обрабатывают повреждения алкилирования TMZ: прямая репарация MGMT, BER и MMR\n[14–16]. MGMT является основным ферментом, ответственным за устойчивость глиобластомы к TMZ. Экспрессия MGMT коррелирует с устойчивостью к TMZ,\nв основном потому, что MGMT удаляет метильную\nгруппу из О6-метилгуанина (O6-MG), восстанавливая\nцелостность гуаниновых оснований в ДНК. Преимущества алкилирующих агентов в значительной степени\nограничены пациентами, чьи опухоли показывают\nметилирование промотора MGMT [24]. Если MGMT\nне исправляет неправильное включение тимина, которое произошло во время репликации O6-MG, активируется путь MMR. Этот процесс входит в «бесполезный\nцикл», который заменяет неправильно включенный\nтимин другим тимином, что приводит к энергозатратным циклам, остановке репликативной вилки и разрывам ДНК [25]. Преобразование ошибок неправильного\nвключения в DSB активирует пути восстановления DSB,\nи, если восстановление не удается, запускается апоптоз.\nБольшинство повреждений, вызванных TMZ, таких как\nповреждения N3-метиладенина и N7-метилгуанина,\nв первую очередь восстанавливаются путем BER. Следовательно, функциональный путь BER способствует\nустойчивости к TMZ и связан с худшим прогнозом при\nглиобластоме. Помимо повреждений алкилирования,\nокислительные повреждения в основаниях ДНК обычно восстанавливаются BER [26, 27].\nВ отличие от поражений, связанных с TMZ, лучевая\nтерапия вызывает множественные типы повреждений\nДНК, включая повреждение нуклеиновой кислоты,\nсахара и фосфатного остова. В конечном счете эти повреждения, если их не восстановить, преобразуются\nв DSB. Как упоминалось ранее, DSB являются высокотоксичными радиационно-индуцированными повреждениями ДНК, и их восстановление может вызвать\nгеномные перестройки и мутации или апоптоз. Ионизирующее излучение оказывает как прямое, так и косвенное воздействие на ДНК. Прямое воздействие заключается в том, что ДНК повреждается путем прямого\nпоглощения энергии излучения, тогда как косвенное\nвоздействие заключается в том, что другие молекулы\nвокруг ДНК поглощают энергию излучения и производят аномально активные свободные радикалы, которые\nвзаимодействуют с ДНК и другими крупными молекулами, вызывая повреждение [28, 29].\nКогда излучение проходит через генетический материал, отложение энергии вызывает обширное повреждение ДНК, и этот тип повреждения имеет форму\nDSB. Этот вид повреждения ДНК может представлять\nнепреодолимый барьер для адаптации клеток глиобластомы от апоптоза. Однако для борьбы с данным типом\nповреждения ДНК был разработан сложный и точный\nнабор регуляторных механизмов, в первую очередь\nмногочисленные пути репарации, такие как репарация\nнесоответствий, репарация удаления оснований, репарация удаления нуклеотидов и репарация DSB. NHEJ\nи HRR являются двумя ключевыми модальностями\nрепарации DSB [16]. Контрольные точки повреждения\nДНК активируются одновременно, что задерживает начало митоза и обеспечивает больше времени для репарации ДНК.\nВ ходе эволюции клеток глиобластомы множественные интегрированные молекулярные сигнальные пути\nприводят к повышению устойчивости опухолевых\nклеток к лучевой терапии. Поэтому понимание того,\nкак клетки глиобластомы активируют и реализуют\nпути восстановления повреждений ДНК, имеет решающее значение для предотвращения восстановленияДНК опухолевых клеток и, таким образом, индукции\nнекроза и апоптоза клеток глиобластомы. Датчики\nповреждения ДНК, такие как ATRIP, Rad24p, γH2AX,\nNBS1, BRCA1/2, Ku70/80 и РНК-полимераза, распознают сигналы повреждения, привлекают основную\nкиназу ответа на DDR мутировавшую атаксию-телеангиэктазию» (ATM), связанную с ATM и Rad3 (ATR),\nДНК-зависимую протеинкиназу (DNA-PK) и другие\nрегуляторные факторы к местам разрыва ДНК и катализируют активацию различных нисходящих сигнальных молекул, тем самым способствуя восстановлению\nповреждений ДНК [30–32]. Кроме того, восприимчивость клеток глиобластомы к лучевой терапии и выбранный процесс репарации ДНК изменяются с активацией ряда онкогенов (например, белка 6 В-клеточной\nлимфомы (BCL6) и рецептора эпидермального фактора\nроста варианта III (EGFRvIII)) или инактивацией онкосупрессоров (например, опухолевыого супрессора\np53-связывающего белок 1 (53BP1)), участвующих в повреждении и репарации ДНК, транслокациях, взаимодействиях и взаимной регуляции [33, 34]. Важным\nисследовательским методом для повышения эффективности терапии глиобластомы является нацеливание\nна ключевые регуляторы в пути DDR и снижение толерантности опухолевых клеток к лучевой терапии путем\nнарушения регуляторной системы DDR.\nСтволовые клетки глиобластомы\nГлиобластома демонстрирует значительную фенотипическую, морфологическую и клеточную гетерогенность\nи, как полагают, содержит популяцию самообновляющихся опухолевых стволовых клеток (ОСК), которые\nспособствуют возникновению резистентности к терапии и склонности глиобластом к рецидивированию\n[35]. Одним из объяснений резистентности, опосредованных влиянием ОСК, является высокий уровень\nстресса репликации ДНК, вызванного воздействием\nрадиации, который активирует DDR [36]. ОСК постоянно демонстрируют стрессовую репликацию, вызванную столкновениями репликации/транскрипции\nи последующей активацией DDR, что запускает резистентность к лучевой терапии. Известно, что ОСК глиобластом функционально охарактеризованы на основе\nих экспрессии маркера клеточной поверхности кластера дифференцировки 133 (CD133) [37]. Ряд исследований показали, что клетки CD133+ демонстрируют значительно повышенную устойчивость к стандартным\nметодам терапии. Кроме того, эктопическая сверхэкспрессия CD133 стимулирует способность к самообновлению и пролиферации. Учитывая бесспорную —\nхотя и не исключительную — роль клеток CD133+\nв самообновлении и устойчивости к терапии, можно\nпредположить, что нацеливание на ОСК глиобластом\nчерез CD133 может быть многообещающей стратегией [38]. Предыдущие исследования обнаружили связь\nмежду резистентностью к лучевой терапии и статусом\nCD133, где результаты показали, что популяции клеток\nCD133+ увеличивают базальный ответ на DSB, демонстрируя активное фосфорилирование белков, связанных с контрольными точками клеточного цикла, такими как Rad17, киназа контрольной точки 1 (CHK1)\nи киназа контрольной точки 2 (CHK2) [39, 40].\nКак уже было сказано выше, TMZ и облучение являются важнейшими компонентами современной мультимодальной стандартной терапии глиобластом. Воздействие ионизирующего излучения на опухолевую\nклетку вызывает необратимое кластерное повреждение\nДНК, а именно межцепочечные сшивки (SSB и DSB);\nв то время как влияние TMZ вызывает несоответствие\nпар оснований. Таким образом, TMZ и ионизирующее\nизлучение действуют, повреждая ДНК, и используются\nдля запуска гибели клеток [41]. Однако после терапии\nпервичной глиобластомы очень часто неизбежно происходит рецидив, и это во многом связано с резистентными ОСК. Ранние исследования показали выраженную резистентность ОСК к химиотерапевтическим\nагентам, включая TMZ. ОСК глиобластомы демонстрируют эффективные системы восстановления повреждений ДНК, поскольку клетки CD133+ демонстрируют повышенную экспрессию MGMT, псевдогена 1 кластера\nточек разрыва (BCRP1) и антиапоптотических белков,\nкоторые способствуют сильному повышению устойчивости клеток CD133+ к TMZ по сравнению с их аналогами CD133–. В то время как MGMT-отрицательные ОСК\nоказались чувствительными к лечению TMZ, MGMTэкспрессирующие ОСК были довольно устойчивы, поскольку TMZ не мог блокировать их способность к самообновлению [42, 43].\nОтсутствие уникального и однозначного маркера ОСК\nглиобластом не позволяет прийти к окончательному\nответу об эффективности алкилирующих препаратов.\nВ ОСК глиобластом существует сложное взаимодействие между активацией сигнализации PI3K/Akt, потерей активности PTEN и резистентностью к терапии\n(рис. 3).\nИнгибиторы Akt или индукция экспрессии PTEN могут\nобратить резистентность и сенсибилизировать ОСК\nглиобластом к химио- и лучевой терапии, нарушая\nпути репарации повреждений ДНК.\nКлеточный метаболизм и пути репарации\nповреждения ДНК\nРепарация ДНК и метаболические пути жизненно важны для поддержания клеточного гомеостаза в нормальных клетках человека. Однако оба эти пути претерпевают значительные изменения во время онкогенеза,\nвключая модификации, способствующие быстрому росту, генетической гетерогенности и выживанию. Хотя\nэти две области исследований остаются относительно\nразными, появляется все больше доказательств того,\nчто эти пути взаимозависимы и неразрывно связаны.\nТерапевтические вмешательства, нацеленные на метаболизм или системы репарации ДНК, вошли в клиническую практику в последние годы, подчеркивая\nпотенциал нацеливания на эти пути при некоторых\nтипах опухолей [44, 45]. Высокое потребление глюкозы является общей характеристикой большинства солидных опухолей, и это явление было впервые описано\nв 1920 году Отто Варбургом. Это наблюдение, называемое эффектом Варбурга, описывает, как опухолевыеклетки переключают свой преобладающий метаболический путь с окислительного фосфорилирования\nна анаэробный гликолиз, в результате чего вырабатывается большое количество молочной кислоты посредством ферментации (рис. 4) [46].\nНедавние исследования показали, что повышенное производство молочной кислоты может вызывать устойчивость к основным методам противоопухолевой терапии, включая химио- и лучевую терапию, посредством\nмногочисленных механизмов [47, 48]. Кроме того, повышенное производство молочной кислоты способствует развитию кислой микросреды опухоли, что\nсвязано с повышенной метастатической способностью\nи скоростью роста в подгруппе агрессивных опухолей,\nв том числе глиобластом. В опухолевых клетках, которые подвергаются метаболическому перепрограммированию, наблюдается заметное увеличение активации\nпутей репарации на повреждение ДНК, которые впоследствии запускают синтез нуклеотидов и анаболический метаболизм глюкозы. Пути ответа на повреждение\nДНК очень активны в опухолевых клетках, впоследствии способствуя их быстрому росту и выживанию.\nРеакция на повреждение ДНК состоит из нескольких\nпутей репарации ДНК, и каждый путь представляет\nсобой определенный механизм для восстановления\nопределенного типа повреждения ДНК. Инициирование и прогрессирование путей репарации ДНК считается пространственно-временным регулируемым\nпроцессом, в котором белки перемещаются к участкам\nповреждения ДНК после ремоделирования хроматина\n[44, 45]. С точки зрения химио- и лучевой терапии, восстановление DSB через NHEJ и HRR является важным\nфактором, поскольку многие методы лечения, включая\nлучевую терапию, ингибиторы топоизомеразы, такие\nкак доксорубицин (DOX), и ингибиторы поли (АДФрибоза) полимеразы (PARP), индуцируют DSB ДНК\n[49]. Следовательно, дефектное функционирование\nпутей восстановления DSB может существенно влиять\nна реакцию опухоли на эти методы лечения. Например,\nснижение экспрессии белков BRCA1 и BRCA2 может\nприводить к дефектам в HRR DSB ДНК, повышая чувствительность опухолевых клеток к ингибиторам PARP\nи лучевой терапии, которые вызывают повреждения,\nтребующие HRR для восстановления [50].\nРезультаты некоторых исследований показали, что вероятность развития резистентности к лучевой терапии\nзависит от нескольких факторов, включая метаболические изменения и повышение активности путей репарации ДНК [51, 52]. Метаболическое перепрограммирование может позволить опухолевым клеткам усилить\nсинтез нуклеотидов посредством повышения активности пентозофосфатного пути (PPP), что впоследствии\nповышает устойчивость к традиционным методам\nлечения опухолей [53]. В поддержку этого ряд исследований показали, что повышение активности метаболических ферментов или метаболических процессов\nповышает активность путей репарации ДНК. Например, в результате повышенной гликолитической активности некоторые опухоли генерируют высокий уровень\nлактата, который может способствовать устойчивости\nк цисплатину посредством повышения активности репарации ДНК [54, 55]. Как обсуждалось ранее, несколько метаболических ферментов гликолиза и PPP играют\nпрямую роль в путях репарации ДНК, и ингибирование\nключевых ферментов обоих путей не только подавляло клеточную пролиферацию, но и восстанавливало\nчувствительность к лучевой терапии за счет снижения\nактивности репарации ДНК. Связь между резистентностью к лучевой терапии и измененным метаболизмом\nв глиобластоме до конца не изучена, но результаты\nнекоторых исследований демонстрируют, что снижение метаболической активности ключевых ферментов,\nучаствующих в путях PPP и гликолиза, может восстановить чувствительность некоторых резистентных опухолей к традиционным методам лечения [56–58].\nПри глиобластоме два гликолитических фермента,\nгексокиназа 2 (HK2) и изоформа M2 пируваткиназы\n(PKM2), были предложены в качестве перспективных\nцелей из-за их положительной корреляции с химиои лучевой резистентностью через антиапоптотическиеи клеточные механизмы выживания [59]. Например,\nсуществует четыре изоформы пируваткиназы; однако изоформа PKM2 является ключевым регулятором\nгликолиза в опухолевых клетках и, таким образом,\nявляется наиболее потенциальным кандидатом для\nвосстановления чувствительности к терапии [59]. Подтверждая это, ингибирование PKM2 в клетках глиобластомы приводит к снижению жизнеспособности клеток, остановке клеточного цикла G2/M и способствует\nапоптозу [60]. Кроме того, ингибирование PKM2 может\nвызывать чувствительность к лучевой терапии, как\nпродемонстрировано в исследовании, которое показало, что инактивация PKM2 снижает фосфорилирование Akt и киназы пируватдегидрогеназы 1 (PDK1), что\nвпоследствии способствует чувствительности к лучевой терапии [61].\nL-лактат вырабатывается в результате гликолиза и, как\nбыло обнаружено, экспрессируется в глиобластоме. Высокий уровень лактата также был связан с устойчивостью к химиотерапии у пациентов с глиобластомой [62].\nНедавние исследования показали, что лактат может\nингибировать активность гистондеацетилаз (HDAC),\nчто приводит к изменениям в структуре хроматина\nи транскрипции. HDAC удаляют ацетильные группы\nиз гистонов, и их ингибирование приводит к увеличению ацетилирования гистонов, которые обычно связаны с более открытой структурой хроматина для содействия транскрипции. Также предполагается, что это\nоткрытое состояние хроматина увеличивает доступность белков репарации ДНК к участкам повреждения,\nв свою очередь увеличивая скорость репарации ДНК\n[63]. Таким образом, характерное увеличение уровня\nлактата в клетках глиобластомы приводит к повышению активности репарации ДНК. Лактатдегидрогеназа\n(LDHA) — ключевой метаболический белок, обнаруженный почти во всех тканях человека, который необходим для превращения пирувата в молочную кислоту,\nиграя важную роль на последних этапах гликолиза. Повышенная экспрессия LDHA вызывает гипоксическую\nсреду, которая связана с метастазами, плохой общей\nвыживаемостью и резистентностью к химиолучевой\nтерапии у пациентов с глиобластомой [64, 65]. На основании этих результатов можно предположить, что\nингибирование активности LDHA может придавать\nклеткам глиобластомы чувствительность к агентам, повреждающим ДНК. Дальнейшее изучение связей между\nметаболическими и репарационными путями ДНК может открыть новые терапевтические подходы против\nглиобластомы в будущем.\nСтратегии разработки ингибиторов DDR\nдля пациентов с глиобластомой\nВажность путей DDR в поддержании жизнеспособности клеток и предотвращении неоплазии подчеркивается дополнительными неотъемлемыми ролями этих\nпутей в регуляции клеточного цикла, ремоделирования\nхроматина, метаболизма, иммуногенности и апоптоза.\nНапример, обнаружение повреждения ДНК приводит\nк активации контрольных точек, которые обеспечивают остановку клеточного цикла, чтобы предоставитьвремя, необходимое для восстановления ДНК перед делением клетки; пути DDR также тесно связаны с апоптотическим механизмом, чтобы обеспечить устранение клеток с невосстановленным повреждением ДНК\n(рис. 5) [66–68].\nТаким образом, пути DDR в конечном счете обеспечивают выживание клеток в условиях геномной нестабильности и репликативного стресса или направляют\nнепоправимо поврежденные клетки на старение или\nзапрограммированную смерть. Геномная нестабильность является ключевым признаком любой опухоли\nи возникает в результате высокой скорости деления\nклеток и связанного с этим быстрого накопления аберраций на фоне нарушенных процессов DDR, которые\nспособствуют возникновению и прогрессированию\nопухоли. Следовательно, дефекты в генах DDR играют\nмножественную роль в содействии роста опухоли посредством накопления драйверных мутаций, генерации гетерогенности опухоли и уклонения от апоптоза\n[66]. Как было сказано выше, существует противоопухолевая терапия посредством использования ДНКповреждающей лучевой терапии и ряда химиопрепаратов при глиобластоме, а в последнее время идет\nразработка мощных и селективных молекулярно-таргетных агентов против ключевых компонентов различных путей DDR (далее именуемых ингибиторами\nDDR). Однако разработка аналитически и клинически\nподтвержденных анализов для надежной оценки прогностических биомаркеров ответа и/или устойчивости\nк ингибиторам DDR отстает.\nСтратегии прямого воздействия на DDR\nPARP-ингибиторы\nИнгибиторы PARP недавно были исследованы в качестве сенсибилизирующих препаратов для усиления\nэффективности TMZ. PARP — это класс ферментов,\nкоторый участвует в пути BER, а также в пути MGMT,\nфизически взаимодействуя с MGMT и в конечном\nитоге PARилирует в ответ на химиотерапию TMZ для\nустранения аддуктов O6-MG из поврежденного сегмента ДНК. Во-вторых, PARP работает как сенсор, запуская\nпути ответа BER. Препараты — ингибиторы PARP блокируют связывание PARP-MGMT или PARилируют\nMGMT, снижая функцию MGMT и предотвращая восстановление O6-MG. В результате функция MGMT\nснижается, что приводит к сенсибилизации TMZ и дает\nобоснование для сенсибилизации [69, 70].\nПрепараты — ингибиторы PARP исследовались у пациентов с глиобластомой в ряде клинических испытаний.\nОднако множество факторов затрудняют клиническую\nразработку этих ингибиторов. Ингибиторы PARP могут\nвызывать синтетическую летальность в опухолевых\nклетках с существующими дефектами в путях репарации HRR, таких как вредные мутации генов — супрессоров BRCA1 и BRCA2. BRCA1 и BRCA2 играют роль\nв восстановлении ДНК и необходимы для стабильности генома. Более того, поскольку наличие функционального белка BRCA1 и BRCA2, по-видимому, является предиктивным биомаркером неблагоприятного\nисхода выживания пациентов с глиобластомами, возможно, что агенты, которые подавляют экспрессию\nBRCA1 и BRCA2, могут быть использованы в качестве новой терапевтической стратегии для пациентов\nс глиобластомой с нормальным или высоким уровнем\nбелка BRCA1/2, сенсибилизируя их к лечению, повреждающему ДНК [71–73]. Проще говоря, нацеливание\nна BRCA1/2 может модулировать восстановление ДНК\nи потенциально повышать эффективность лучевой терапии и алкилирующих агентов у пациентов с глиобластомой (рис. 6).Примеры активно действующих ингибиторов PARP\nпротив глиобластомы с их доклинической и клинической значимостью приведены в таблице 1 [74–83] и таблице 2 (https://clinicaltrials.gov/).\nИнгибиторы ATM\nATM, незаменимая киназа, регулирующая HRR, повсеместно экспрессируется в опухолевых клетках [84].\nATM является перспективной терапевтической мишенью, поскольку ее ингибирование, вероятно, сенсибилизирует опухоли к повреждающему ДНК эффекту\nлучевой терапии и ряда химиопрепаратов [85]. MMR\nпреобразует аддукты ДНК, индуцированные TMZ,\nво вторичные поражения, которые блокируют репликативную вилку, тем самым приводя к DSB и активации ферментов DDR [14, 16]. Было показано, что TMZ\nактивирует сигнальные пути, зависимые от ATM [85].\nНапример, было продемонстрировано, что в клетках\nглиобластомы, обладающих MMR, воздействие низкой\nдозы TMZ активирует ATM и приводит к фосфорилированию CHK1, CHK2 и p53 и остановке клеточного\nцикла G2/M [86].\nСуществуют доклинические исследования, доказывающие роль p53 как биомаркера ответа на ингибирование\nATM при глиобластоме. Например, генетическая инактивация кофактора ATM (ATMIN) подавляет образование глиобластомы in vivo с дефицитом p53 [87]. Кроме\nтого, сочетание ингибиторов ATM и ингибиторов рецептора фактора роста тромбоцитов альфа (PDGFRA)\nснижает выживаемость клеток глиобластомы с мутацией p53, что указывает на роль ингибиторов ATM\nв лечении пациентов с глиобластомой с мутациямиp53 [88]. Аналогично, использование KU60019, аналога\nингибитора ATM второго поколения, приводит к более выраженной чувствительности к лучевой терапии\nв клеточной линии глиобластомы U87 с мутацией p53,\nчем в генетически соответствующих клетках дикого\nтипа [89]. Кроме того, эффективность KU60019 была\nсвязана с ингибированием фосфорилирования основных эффекторов повреждения ДНК p53, H2AX,\nKAP1 и Akt. Известно, что KU60019 необычайно стабилен, но не может пересекать ГЭБ.\nИнгибиторы ATM нового поколения, такие как\nAZ32 и AZD1390 (AstraZeneca), специально разработаны для пересечения ГЭБ [90]. По сравнению с лучевой\nтерапией в отдельности, комбинация AZD1390 и лучевой терапии вызывает значительную регрессию глиобластомы [91]. AZD1390, наиболее клинически продвинутый ингибитор ATM для лечения глиобластомы\nи метастатических опухолей в головной мозг, проходит\nиспытания в фазе I (NCT03423628) (https://clinicaltrials.\ngov/). Испытание оценивает безопасность и переносимость AZD1390 в сочетании с модулированной по интенсивности лучевой терапией у пациентов с рецидивирующей глиобластомой (35 Гр в течение 2 недель) или\nнедавно диагностированной первичной глиобластомой\n(60 Гр в течение 6 недель) и в сочетании с полной или\nчастичной лучевой терапией мозга (30 Гр в течение\n2 недель) у пациентов с метастазами в головной мозг.\nИнгибиторы ATR\nСигнальный путь ATR-CHK1, основной эффектор\nконтрольных точек репликации и повреждения ДНК,\nпредотвращает вступление клеток с поврежденной\nДНК в митоз [85]. ATR представляет особый интерес\nв терапии глиобластомы, поскольку он играет доминирующую роль в защите опухолевых клеток от TMZ [92].\nКак и в случае с другими ингибиторами DDR, существуют некоторые опасения относительно токсичности\nингибиторов ATR для нормальных клеток, поскольку\nATR необходим для выживания многих типов клеток.\nСнижение ATR усиливает апоптоз, вызванный TMZ,\nв клетках глиобластомы. Помимо индукции апоптоза,\nTMZ также активирует пути выживания, такие как\nстарение. Отличительными признаками клеточного\nстарения являются активация DDR и остановка клеточного цикла, что позволяет клеткам выживать без\nпролиферации и способствует рецидиву. Старение, вызванное TMZ, в клетках глиобластомы зависит от активации сигнального пути ATR-CHK1 [93, 94]. Имеются\nдоказательства того, TMZ активирует ATR зависимым\nот MGMT образом и что использование TMZ в клетках\nглиобластомы с дефицитом MGMT увеличивает чувствительность к ингибиторам ATR в моделях глиобластомы in vitro и in vivo [95].\nНасколько нам известно, в настоящее время не проводятся клинические испытания ингибиторов ATR для\nглиобластомы (www.clinicaltrials.org). M6220 также изучается в сочетании с лучевой терапией у пациентов\nс немелкоклеточным раком легких с метастазами в головной мозг (NCT02589522). Новый мощный селективный ингибитор ATR, Элимусертиб (BAY1895344), повидимому, имеет приемлемый профиль безопасности\nв качестве монотерапии у пациентов с прогрессирующими солидными опухолями.\nСтратегии непрямого воздействия на DDR\nПомимо прямого комбинированного воздействия\nна факторы DDR, сопоставимый подход может заключаться в воздействии на другие сигнальные пути, которые влияют на активность и/или емкость DDR. Например, было установлено, что нарушение функциональных\nсигнальных путей фактора роста эндотелия сосудов\n(VEGF) и Akt влияет на баланс между NHEJ и активностью восстановления разрывов ДНК HR в ОСК глиобластом, что приводит к повышению чувствительности\nк лучевой терапии [96]. Это особенно интересно, учитывая, что таргетная терапия против VEGF с помощью\nбевацизумаба в целом не смогла улучшить общую выживаемость пациентов с глиобластомой в крупных\nклинических испытаниях [97]. Аналогично выявлению\nнеклассических стратегий нацеливания на пути DDR\nнедавно был идентифицирован с помощью киномного скрининга РНК-интерференции митоген-активируемая протеинкиназа 7 (ERK5)/киназа-активируемая протеинкиназа 5 (MAPK5) сигнальный путь как\nновый фактор устойчивости к TMZ с инактивацией\nERK5 в клетках глиобластомы, что в итоге привело\nк дефектной способности к восстановлению ДНК, вероятно, из-за ненадлежащей активности NHEJ перед\nмитозом [98]. Интересно, что ERK5 недавно был идентифицирован как ключевой фактор в содействии росту\nклеток и выживанию клеток в агрессивных диффузных\nвнутренних понтинных глиомах, что подтверждает\nнедавние данные о ERK5 как о новой терапевтической\nмишени [99].Недавние открытия выявили ключевые молекулярные\nи функциональные связи между DDR, сигнализацией репликационного стресса и иммунными путями\nциклической ГМФ-АМФ-синтаза (cGAS)-стимулятор\nгенов интерферона (STING), а также то, что нацеливание на сигнализацию репликационного стресса может\nсинергировать с иммунотерапией глиобластом (рис. 7)\n[100–102].\nПосле открытия того, что cGAS-STING распознает\nэндогенную ДНК, высвобождаемую из умирающих\nопухолевых клеток, и индуцирует интерферон I типа\nи противоопухолевые реакции Т-клеток, были предприняты попытки понять и терапевтически воздействовать на путь STING при опухолях. По сравнению\nс другими типами злокачественных новообразований\nиммунная микросреда глиобластомы содержит мало\nинфильтрирующих Т-клеток, но большое количество\nмиелоидных клеток, ассоциированных с опухолью, что,\nвозможно, объясняет неутешительные ответы на терапию блокадой иммунных контрольных точек у групп\nпациентов с глиобластомой. Примечательно, что в отличие от большинства экстракраниальных опухолей\nэкспрессия STING отсутствует в глиобластоме, вероятно, из-за метилирования промотора STING. Тем не менее несколько доклинических исследований показывают, что индуцирование cGAS-STING сигнализации\nв иммунной микросреде глиобластомы может быть\nтерапевтически полезным, и было показано, что cGASSTING сигнализация опосредует воспалительные\nи противоопухолевые эффекты других модальностей,\nкоторые либо используются, либо разрабатываются\nдля терапии глиобластомы, включая лучевую терапию\nи онколитическую виротерапию.\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\nСпособность клеток восстанавливать ДНК после повреждений из эндогенных или экзогенных источников\nимеет важное значение для поддержания их нормальной жизнеспособности. Различные виды повреждений\nвозникают из разных источников и требуют определенных путей репарации повреждений ДНК, позволяющих восстановить исходную последовательность.\nПовреждения, оставшиеся невосстановленными, могут\nбыть унаследованы после деления клетки, вызывая постоянные генетические изменения. Накопление этих\nмутаций приводит к старению клеток или апоптозу\nи может предрасполагать к развитию опухолей, в том\nчисле глиобластом. Более того, в процессе старения\nспособность клеток к восстановлению ДНК снижается, а также претерпевает метаболические изменения,\nвызванные клеточными и эндокринными изменениями. В случае глиобластомы дальнейшие исследования\nмогут также выявить новые терапевтические мишени,\nкоторые могут быть нацелены как на метаболизм, так\nи на восстановление ДНК одновременно.\nНестабильность генома клеток глиобластом возникает из-за различных дефектов в механизме репарации ДНК, которые делают их более восприимчивыми\nк агентам, воздействующим на ДНК. Взаимосвязь между дефицитом репарации ДНК и повышенным эффектом агентов, воздействующих на ДНК, подчеркивает\nDSB, которая включает пути HRR и NHEJ. Препараты,\nвоздействующие на ДНК, являются многообещающими терапевтическими средствами с точным применением на фоне специфической для опухоли неудачи\nрепарации ДНК. Исследование и понимание механизмов химиолучевой резистентности в клетках глиобластом имеет фундаментальное значение для разработки новых эффективных стратегий лечения, поскольку\nмодуляция способности репарации ДНК может быть\nсредством повышения клеточной чувствительности\nк генотоксическим агентам. Поэтому контролируемое\nцелевое ингибирование факторов DDR в сочетании\nс химиотерапевтическими препаратами будет представлять собой полезную стратегию для предотвращения временной остановки клеточного цикла и восстановления повреждений ДНК, для содействия гибели\nопухолевых клеток и улучшения результатов лечения\nпациентов с глиобластомой."],"dc.fullRISC.ru":["ВВЕДЕНИЕ\nГлиобластома (глиома 4-й степени по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)\n2021 года) представляет собой наиболее частую и агрессивную злокачественную первичную опухоль головного\nмозга у взрослых. В плане терапии пациенты с глиобластомой обычно подвергаются максимальной резекции\nопухолевой массы с последующей одновременной лучевой и химиотерапией с использованием алкилирующего агента темозоломида (TMZ) [1]. Эти методы лечения,\nхотя и являются стандартными, однако сталкиваются\nсо значительными трудностями, особенно из-за способности опухоли широко проникать в окружающие\nткани мозга и наличия гематоэнцефалического барьера\n(ГЭБ), который ограничивает эффективность многих\nсистемных методов лечения [2]. Кроме того, гетерогенность глиобластомы и высокая частота рецидивов\nсоздают дополнительные препятствия для лечения [2].\nПоэтому, изучение и получение новой информации\nо молекулярных механизмах развития и прогрессирования глиобластомы, а также о задействованных в них\nсигнальных путях могут иметь решающее значение для\nразработки новых терапевтических методов. Устойчивость к лучевой и химиотерапии характерна для многих типов злокачественных новообразований; однако\nнеясно, приобретается ли устойчивость во время прогрессирования опухоли или она заранее связана с генетическими изменениями, которые изначально приводят к развитию опухоли.\nПовреждение ДНК от воздействия различных факторов окружающей среды, а также эндогенных токсичных\nагентов, таких как свободные радикалы, может поставить под угрозу стабильность генома и вызвать или\nспособствовать возникновению многих заболеваний,\nв том числе опухолей. Поскольку ДНК является основным генетическим материалом, она жизненно важна\nдля обеспечения целостности структуры и функции\nклеток для поддержания нормальной жизнедеятельности и стабильных характеристик вида. Действительно,\nпри воздействии эндогенных или экзогенных стрессов\nклетки могут генерировать различные типы повреждений ДНК. Распространенные экзогенные факторы, такие как токсичные тяжелые металлы и ионизирующее\nизлучение, были хорошо изучены и, как было установлено, вызывают серьезные повреждения ДНК. Эндогенные вещества часто высвобождаются во время метаболизма экзогенных веществ в организме или после\nповреждения клеток и потери целостности клеточной\nмембраны. Повреждение ДНК может происходить двумя путями, а именно прямыми и косвенными эффектами. В прямом пути эндогенные или экзогенные вещества напрямую контактируют с ДНК, что приводит\nк разрыву химических связей в молекулах ДНК и, таким образом, изменению структуры и активности ДНК\n[3, 4].\nПути репарации или восстановления ДНК являются\nодними из важнейших ключевых игроков онкогенных\nмутаций в глиобластоме, связанных с устойчивостью\nкак к химио-, так и к лучевой терапии. Например,\nнаиболее распространенными изменениями путей репарации ДНК в глиобластоме являются снижение регуляции сигнальных путей p53, снижение регуляции\nсигнальных путей ретинобластомы и метилирование\nпромотора O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы\n(MGMT) (рис. 1) [5–7].\nКроме того, инактивация сигнальных путей фосфатазы\nс двойной субстратной специфичностью (PTEN) и активация рецепторов эпидермального фактора роста\n(EGFR)/фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) сигнального\nпути, которые обнаружены примерно в одной трети\nслучаев у пациентов с глиобластомой, как считается,\nусиливают пути ответа на повреждение ДНК в глиобластоме [8]. Высокая частота этих изменений в глиобластоме предполагает, что пути репарации повреждений\nДНК играют важную роль в онкогенезе глиобластомы\nи что поиск новых сигнальных путей, ответственных\nза глиомагенез, может обеспечить новые подходы к эффективной терапии для пациентов с глиобластомой.\nХимио- и лучевая терапия напрямую или косвенно\nвызывают гибель клеток через повреждение ДНК,\nи на успех терапии влияют несколько биохимических\nпутей. Кроме того, генетический фон значительно влияет на результат лечения. Клеточный ответ включает\nсложный сигнальный каскад, называемый реакцией\nна повреждение ДНК (DDR), который отвечает за распознавание, сигнализацию и исправление повреждения\nДНК. Различные виды повреждений, образующихся\nв ДНК, требуют специфических путей репарации повреждений ДНК, которые позволяют устранить поРисунок 1. p53 Регулирование и сигнализация\nРегуляция и сигнализация p53 включают контроль и передачу сигналов, опосредованных белком —\nсупрессором опухолей p53. p53 регулирует прогрессирование клеточного цикла, восстановление\nДНК и апоптоз для поддержания геномной стабильности и предотвращения образования опухолей.\nНарушение регуляции функции P53 часто встречается при опухолях (в том числе глиобластоме), что\nприводит к неконтролируемому росту клеток. Исследование механизмов регуляции и сигнализации p53 дает ценные знания для разработки целевых терапевтических подходов против опухоли\nFigure 1. p53 regulation and signaling\nThe tumor protein p53 regulates cell cycle progression, DNA repair, and apoptosis, thereby maintaining genome stability and preventing tumor formation. The dysregulation of p53 function is common in\ntumors, including glioblastoma, leading to uncontrolled cell proliferation. Research into p53 regulation\nand signaling provides critical insights for the development of targeted anti-tumor therapiesвреждения и могут способствовать радио- и химиорезистентности глиобластомы [9]. В этой связи было\nразработано множество подходов к лечению, направленных на новые молекулярные мишени, которые можно использовать в качестве терапевтических альтернатив. Тем не менее большинство из них терпят неудачу\nво время клинических испытаний, что свидетельствует\nо том, что единая стратегия нацеливания не улучшает\nтерапевтические результаты. Неудачи, связанные с этими подходами, могут быть связаны с компенсаторными\nмеханизмами DDR, высокой системной токсичностью,\nотсутствием стабильности препаратов и недостаточностью исследований in vitro и in vivo, демонстрирующих\nэффективность новых препаратов [10, 11].\nПути репарации повреждений ДНК\nи их роль в биологии опухоли\nРазличные эндогенные и экзогенные агенты, повреждающие ДНК, такие как ионизирующее излучение и химиотерапевтические агенты, могут приводить к повреждениям ДНК, включая одноцепочечные разрывы\n(SSB) и двухцепочечные разрывы (DSB), химические\nмодификации оснований или сахаров, а также межцепочечные или внутрицепочечные сшивки [12]. Если\nповреждение ДНК не исправить, оно вызовет геномную нестабильность и мутацию, что является одним\nиз признаков онкогенеза. Чтобы предотвратить эту ситуацию, в процессе эволюции клетки млекопитающих\nвыработали ряд механизмов, называемых DDR, для\nборьбы с такими повреждениями. DDR — это сложная\nсеть, которая функционирует по-разному, чтобы воздействовать на различные повреждения ДНК, включая передачу сигнала, регуляцию транскрипции, контрольные точки клеточного цикла, индукцию апоптоза,\nпроцессы толерантности к повреждениям и множественные пути восстановления ДНК. Пути восстановления повреждений ДНК имеют два противоположных\nаспекта: с одной стороны, они защищают целостность\nгенетического материала нормальных клеток, с другой\nстороны, они способствуют устойчивости опухолевых\nклеток к генотоксической терапии [3, 4]. В начале формирования опухоли механизм DDR постоянно активируется репликацией, вызванной онкогенами, и окислительным стрессом и действует как защитный механизм,\nпредотвращающий распространение злокачественных\nклонов; однако во время трансформации опухолевые\nклетки могут накапливать и переносить повреждения\nгенома и перестройки из-за аберраций DDR [13]. Поскольку системы репарации ДНК снижают эффективность генотоксических методов лечения, понимание\nи характеристика механизмов репарации имеют первостепенное значение для разработки новых терапевтических стратегий [13].\nИзвестно, что в клетках млекопитающих двумя основными органеллами, содержащими ДНК, являются ядро\nи митохондрии. Системы восстановления ядерной\nДНК делятся на следующие основные пути: 1) прямая\nреверсия, которая в основном восстанавливает повреждения, вызванные алкилирующими агентами;\n2) эксцизионная репарация оснований (BER), направленная на SSB и необъемные поврежденные основания\nДНК; 3) эксцизионная репарация нуклеотидов (NER),\nисправляющая объемные, искажающие спираль повреждения ДНК; 4) репарация ошибочно спаренных\nнуклеотидов (MMR); 5) рекомбинационная репарация, которая далее подразделяется на репарацию посредством гомологичной рекомбинации (HRR) и негомологичное соединение концов (NHEJ), в основном\nфункционирующие при DSB; 6) альтернативное негомологичное соединение концов (alt-NHEJ), участвующее в восстановлении DSB; 7) транслезионный синтез,\nкоторый, скорее всего, является механизмом устойчивости к повреждению ДНК. Пути восстановления митохондриальной ДНК, включая прямую репарацию,\nBER, MMR, транслезионный синтез и репарацию DSB,\nмогут восстанавливать поврежденную ДНК, поддерживая генетическую целостность митохондрий, защищая\nмитохондриальную ДНК от окислительного повреждения и способствуя выживанию клеток (рис. 2) [14–16].\nПути репарации ДНК играют важную роль в поддержании стабильности и целостности генома посредством\nисправления поврежденной ДНК, которая может способствовать запуску онкогенеза. Многочисленные исследования показали, что некоторые виды опухолей,\nв том числе глиобластома, связаны с дефектом или\nмутацией в белках ядерных или митохондриальных\nпутей репарации ДНК [17]. Люди, которые являются\nносителями мутации гена MMR, имеют повышенный\nриск развития самых разных видов опухолей, чем их\nродственники, не являющиеся носителями. Например,\nдва важных гена, связанных с репарацией ДНК HRR,\nген рака молочной железы 1 (BRCA1) и ген рака молочной железы 2 (BRCA2), обусловливают генетическую\nпредрасположенность к раку молочной железы, раку\nяичников и раку поджелудочной железы [18]. Кроме\nтого, микроокружение опухоли, где характерно наличие гипоксии, низкого pH и дефицита питательных\nвеществ, может привести к геномной нестабильности\nи прогрессированию опухоли посредством подавленияпути репарации ДНК [19]. Сообщалось, что условия\nгипоксии могут привести к снижению экспрессии mutL\nгомолог 1 (MLH1), основного белка в пути MMR [20].\nПонижение экспрессии RAD51 (ключевой медиатор\nHRR), вызванное гипоксией, наблюдалось во многих\nтипах опухолевых клеток, что позволяет предположить, что гипоксическое микроокружение опухоли\nможет подавлять путь HRR, вызывая генетическую\nнестабильность [20]. Недавние исследования показали,\nчто внеклеточные питательные вещества оказывают\nзначительное влияние на целостность генома. Глутамин является основным источником углерода и азота\nдля опухолевых клеток. Недостаток глутамина приводит к повреждению алкилирования ДНК путем ингибирования активности альфа-кетоглутарат-зависимой\nдиоксигеназы (ALKBH) и увеличения чувствительности опухолевых клеток к алкилирующим агентам. Глюкозное голодание также усиливает чувствительность\nк лучевой терапии опухолевых клеток путем снижения\nрепарации DSB [21, 22]. Таким образом, нарушение регуляции путей репарации ДНК может способствовать\nразвитию опухоли, способствуя геномной нестабильности и мутации в клетках млекопитающих.\nРезистентность к терапии путем активации\nпутей репарации повреждений ДНК\nИзвестно, что непосредственная роль DDR в онкогенезе и резистентности глиобластомы к стандартной терапии тесно зависит от сроков оценки и типа повреждения ДНК. Более того, в начале своего формирования\nDDR может останавливать экспансию опухолевых\nклеток. Однако когда опухолевые клетки и опухолевая\nниша глиобластомы установлены, DDR способствует\nвыдержке геномной нестабильности и исправлению\nповреждений ДНК, вызванных влиянием химиопрепаратов и лучевой терапии [23]. Как лучевая, так и химиотерапия может быть нацелена на создание условий\nпрямого повреждения ДНК, вызывающего непосредственно гибель опухолевых клеток. Сложный клеточный каскад активируется в ответ на различные повреждения ДНК, чтобы опосредовать клеточные изменения\n(например, остановку клеточного цикла) и напрямую\nвосстановить повреждение ДНК. К тому же клетки\nорганизма человека активируют различные механизмы восстановления ДНК в зависимости от клеточного\nконтекста и типа субстрата или повреждения, которые\nнеобходимо исправить. Механизмы репарации ДНК\nспособствуют выживанию опухолевых клеток и связаны с процессом резистентности к существующей терапии и рецидивом глиобластом.\nСуществуют три основных пути репарации повреждений ДНК, которые обрабатывают повреждения алкилирования TMZ: прямая репарация MGMT, BER и MMR\n[14–16]. MGMT является основным ферментом, ответственным за устойчивость глиобластомы к TMZ. Экспрессия MGMT коррелирует с устойчивостью к TMZ,\nв основном потому, что MGMT удаляет метильную\nгруппу из О6-метилгуанина (O6-MG), восстанавливая\nцелостность гуаниновых оснований в ДНК. Преимущества алкилирующих агентов в значительной степени\nограничены пациентами, чьи опухоли показывают\nметилирование промотора MGMT [24]. Если MGMT\nне исправляет неправильное включение тимина, которое произошло во время репликации O6-MG, активируется путь MMR. Этот процесс входит в «бесполезный\nцикл», который заменяет неправильно включенный\nтимин другим тимином, что приводит к энергозатратным циклам, остановке репликативной вилки и разрывам ДНК [25]. Преобразование ошибок неправильного\nвключения в DSB активирует пути восстановления DSB,\nи, если восстановление не удается, запускается апоптоз.\nБольшинство повреждений, вызванных TMZ, таких как\nповреждения N3-метиладенина и N7-метилгуанина,\nв первую очередь восстанавливаются путем BER. Следовательно, функциональный путь BER способствует\nустойчивости к TMZ и связан с худшим прогнозом при\nглиобластоме. Помимо повреждений алкилирования,\nокислительные повреждения в основаниях ДНК обычно восстанавливаются BER [26, 27].\nВ отличие от поражений, связанных с TMZ, лучевая\nтерапия вызывает множественные типы повреждений\nДНК, включая повреждение нуклеиновой кислоты,\nсахара и фосфатного остова. В конечном счете эти повреждения, если их не восстановить, преобразуются\nв DSB. Как упоминалось ранее, DSB являются высокотоксичными радиационно-индуцированными повреждениями ДНК, и их восстановление может вызвать\nгеномные перестройки и мутации или апоптоз. Ионизирующее излучение оказывает как прямое, так и косвенное воздействие на ДНК. Прямое воздействие заключается в том, что ДНК повреждается путем прямого\nпоглощения энергии излучения, тогда как косвенное\nвоздействие заключается в том, что другие молекулы\nвокруг ДНК поглощают энергию излучения и производят аномально активные свободные радикалы, которые\nвзаимодействуют с ДНК и другими крупными молекулами, вызывая повреждение [28, 29].\nКогда излучение проходит через генетический материал, отложение энергии вызывает обширное повреждение ДНК, и этот тип повреждения имеет форму\nDSB. Этот вид повреждения ДНК может представлять\nнепреодолимый барьер для адаптации клеток глиобластомы от апоптоза. Однако для борьбы с данным типом\nповреждения ДНК был разработан сложный и точный\nнабор регуляторных механизмов, в первую очередь\nмногочисленные пути репарации, такие как репарация\nнесоответствий, репарация удаления оснований, репарация удаления нуклеотидов и репарация DSB. NHEJ\nи HRR являются двумя ключевыми модальностями\nрепарации DSB [16]. Контрольные точки повреждения\nДНК активируются одновременно, что задерживает начало митоза и обеспечивает больше времени для репарации ДНК.\nВ ходе эволюции клеток глиобластомы множественные интегрированные молекулярные сигнальные пути\nприводят к повышению устойчивости опухолевых\nклеток к лучевой терапии. Поэтому понимание того,\nкак клетки глиобластомы активируют и реализуют\nпути восстановления повреждений ДНК, имеет решающее значение для предотвращения восстановленияДНК опухолевых клеток и, таким образом, индукции\nнекроза и апоптоза клеток глиобластомы. Датчики\nповреждения ДНК, такие как ATRIP, Rad24p, γH2AX,\nNBS1, BRCA1/2, Ku70/80 и РНК-полимераза, распознают сигналы повреждения, привлекают основную\nкиназу ответа на DDR мутировавшую атаксию-телеангиэктазию» (ATM), связанную с ATM и Rad3 (ATR),\nДНК-зависимую протеинкиназу (DNA-PK) и другие\nрегуляторные факторы к местам разрыва ДНК и катализируют активацию различных нисходящих сигнальных молекул, тем самым способствуя восстановлению\nповреждений ДНК [30–32]. Кроме того, восприимчивость клеток глиобластомы к лучевой терапии и выбранный процесс репарации ДНК изменяются с активацией ряда онкогенов (например, белка 6 В-клеточной\nлимфомы (BCL6) и рецептора эпидермального фактора\nроста варианта III (EGFRvIII)) или инактивацией онкосупрессоров (например, опухолевыого супрессора\np53-связывающего белок 1 (53BP1)), участвующих в повреждении и репарации ДНК, транслокациях, взаимодействиях и взаимной регуляции [33, 34]. Важным\nисследовательским методом для повышения эффективности терапии глиобластомы является нацеливание\nна ключевые регуляторы в пути DDR и снижение толерантности опухолевых клеток к лучевой терапии путем\nнарушения регуляторной системы DDR.\nСтволовые клетки глиобластомы\nГлиобластома демонстрирует значительную фенотипическую, морфологическую и клеточную гетерогенность\nи, как полагают, содержит популяцию самообновляющихся опухолевых стволовых клеток (ОСК), которые\nспособствуют возникновению резистентности к терапии и склонности глиобластом к рецидивированию\n[35]. Одним из объяснений резистентности, опосредованных влиянием ОСК, является высокий уровень\nстресса репликации ДНК, вызванного воздействием\nрадиации, который активирует DDR [36]. ОСК постоянно демонстрируют стрессовую репликацию, вызванную столкновениями репликации/транскрипции\nи последующей активацией DDR, что запускает резистентность к лучевой терапии. Известно, что ОСК глиобластом функционально охарактеризованы на основе\nих экспрессии маркера клеточной поверхности кластера дифференцировки 133 (CD133) [37]. Ряд исследований показали, что клетки CD133+ демонстрируют значительно повышенную устойчивость к стандартным\nметодам терапии. Кроме того, эктопическая сверхэкспрессия CD133 стимулирует способность к самообновлению и пролиферации. Учитывая бесспорную —\nхотя и не исключительную — роль клеток CD133+\nв самообновлении и устойчивости к терапии, можно\nпредположить, что нацеливание на ОСК глиобластом\nчерез CD133 может быть многообещающей стратегией [38]. Предыдущие исследования обнаружили связь\nмежду резистентностью к лучевой терапии и статусом\nCD133, где результаты показали, что популяции клеток\nCD133+ увеличивают базальный ответ на DSB, демонстрируя активное фосфорилирование белков, связанных с контрольными точками клеточного цикла, такими как Rad17, киназа контрольной точки 1 (CHK1)\nи киназа контрольной точки 2 (CHK2) [39, 40].\nКак уже было сказано выше, TMZ и облучение являются важнейшими компонентами современной мультимодальной стандартной терапии глиобластом. Воздействие ионизирующего излучения на опухолевую\nклетку вызывает необратимое кластерное повреждение\nДНК, а именно межцепочечные сшивки (SSB и DSB);\nв то время как влияние TMZ вызывает несоответствие\nпар оснований. Таким образом, TMZ и ионизирующее\nизлучение действуют, повреждая ДНК, и используются\nдля запуска гибели клеток [41]. Однако после терапии\nпервичной глиобластомы очень часто неизбежно происходит рецидив, и это во многом связано с резистентными ОСК. Ранние исследования показали выраженную резистентность ОСК к химиотерапевтическим\nагентам, включая TMZ. ОСК глиобластомы демонстрируют эффективные системы восстановления повреждений ДНК, поскольку клетки CD133+ демонстрируют повышенную экспрессию MGMT, псевдогена 1 кластера\nточек разрыва (BCRP1) и антиапоптотических белков,\nкоторые способствуют сильному повышению устойчивости клеток CD133+ к TMZ по сравнению с их аналогами CD133–. В то время как MGMT-отрицательные ОСК\nоказались чувствительными к лечению TMZ, MGMTэкспрессирующие ОСК были довольно устойчивы, поскольку TMZ не мог блокировать их способность к самообновлению [42, 43].\nОтсутствие уникального и однозначного маркера ОСК\nглиобластом не позволяет прийти к окончательному\nответу об эффективности алкилирующих препаратов.\nВ ОСК глиобластом существует сложное взаимодействие между активацией сигнализации PI3K/Akt, потерей активности PTEN и резистентностью к терапии\n(рис. 3).\nИнгибиторы Akt или индукция экспрессии PTEN могут\nобратить резистентность и сенсибилизировать ОСК\nглиобластом к химио- и лучевой терапии, нарушая\nпути репарации повреждений ДНК.\nКлеточный метаболизм и пути репарации\nповреждения ДНК\nРепарация ДНК и метаболические пути жизненно важны для поддержания клеточного гомеостаза в нормальных клетках человека. Однако оба эти пути претерпевают значительные изменения во время онкогенеза,\nвключая модификации, способствующие быстрому росту, генетической гетерогенности и выживанию. Хотя\nэти две области исследований остаются относительно\nразными, появляется все больше доказательств того,\nчто эти пути взаимозависимы и неразрывно связаны.\nТерапевтические вмешательства, нацеленные на метаболизм или системы репарации ДНК, вошли в клиническую практику в последние годы, подчеркивая\nпотенциал нацеливания на эти пути при некоторых\nтипах опухолей [44, 45]. Высокое потребление глюкозы является общей характеристикой большинства солидных опухолей, и это явление было впервые описано\nв 1920 году Отто Варбургом. Это наблюдение, называемое эффектом Варбурга, описывает, как опухолевыеклетки переключают свой преобладающий метаболический путь с окислительного фосфорилирования\nна анаэробный гликолиз, в результате чего вырабатывается большое количество молочной кислоты посредством ферментации (рис. 4) [46].\nНедавние исследования показали, что повышенное производство молочной кислоты может вызывать устойчивость к основным методам противоопухолевой терапии, включая химио- и лучевую терапию, посредством\nмногочисленных механизмов [47, 48]. Кроме того, повышенное производство молочной кислоты способствует развитию кислой микросреды опухоли, что\nсвязано с повышенной метастатической способностью\nи скоростью роста в подгруппе агрессивных опухолей,\nв том числе глиобластом. В опухолевых клетках, которые подвергаются метаболическому перепрограммированию, наблюдается заметное увеличение активации\nпутей репарации на повреждение ДНК, которые впоследствии запускают синтез нуклеотидов и анаболический метаболизм глюкозы. Пути ответа на повреждение\nДНК очень активны в опухолевых клетках, впоследствии способствуя их быстрому росту и выживанию.\nРеакция на повреждение ДНК состоит из нескольких\nпутей репарации ДНК, и каждый путь представляет\nсобой определенный механизм для восстановления\nопределенного типа повреждения ДНК. Инициирование и прогрессирование путей репарации ДНК считается пространственно-временным регулируемым\nпроцессом, в котором белки перемещаются к участкам\nповреждения ДНК после ремоделирования хроматина\n[44, 45]. С точки зрения химио- и лучевой терапии, восстановление DSB через NHEJ и HRR является важным\nфактором, поскольку многие методы лечения, включая\nлучевую терапию, ингибиторы топоизомеразы, такие\nкак доксорубицин (DOX), и ингибиторы поли (АДФрибоза) полимеразы (PARP), индуцируют DSB ДНК\n[49]. Следовательно, дефектное функционирование\nпутей восстановления DSB может существенно влиять\nна реакцию опухоли на эти методы лечения. Например,\nснижение экспрессии белков BRCA1 и BRCA2 может\nприводить к дефектам в HRR DSB ДНК, повышая чувствительность опухолевых клеток к ингибиторам PARP\nи лучевой терапии, которые вызывают повреждения,\nтребующие HRR для восстановления [50].\nРезультаты некоторых исследований показали, что вероятность развития резистентности к лучевой терапии\nзависит от нескольких факторов, включая метаболические изменения и повышение активности путей репарации ДНК [51, 52]. Метаболическое перепрограммирование может позволить опухолевым клеткам усилить\nсинтез нуклеотидов посредством повышения активности пентозофосфатного пути (PPP), что впоследствии\nповышает устойчивость к традиционным методам\nлечения опухолей [53]. В поддержку этого ряд исследований показали, что повышение активности метаболических ферментов или метаболических процессов\nповышает активность путей репарации ДНК. Например, в результате повышенной гликолитической активности некоторые опухоли генерируют высокий уровень\nлактата, который может способствовать устойчивости\nк цисплатину посредством повышения активности репарации ДНК [54, 55]. Как обсуждалось ранее, несколько метаболических ферментов гликолиза и PPP играют\nпрямую роль в путях репарации ДНК, и ингибирование\nключевых ферментов обоих путей не только подавляло клеточную пролиферацию, но и восстанавливало\nчувствительность к лучевой терапии за счет снижения\nактивности репарации ДНК. Связь между резистентностью к лучевой терапии и измененным метаболизмом\nв глиобластоме до конца не изучена, но результаты\nнекоторых исследований демонстрируют, что снижение метаболической активности ключевых ферментов,\nучаствующих в путях PPP и гликолиза, может восстановить чувствительность некоторых резистентных опухолей к традиционным методам лечения [56–58].\nПри глиобластоме два гликолитических фермента,\nгексокиназа 2 (HK2) и изоформа M2 пируваткиназы\n(PKM2), были предложены в качестве перспективных\nцелей из-за их положительной корреляции с химиои лучевой резистентностью через антиапоптотическиеи клеточные механизмы выживания [59]. Например,\nсуществует четыре изоформы пируваткиназы; однако изоформа PKM2 является ключевым регулятором\nгликолиза в опухолевых клетках и, таким образом,\nявляется наиболее потенциальным кандидатом для\nвосстановления чувствительности к терапии [59]. Подтверждая это, ингибирование PKM2 в клетках глиобластомы приводит к снижению жизнеспособности клеток, остановке клеточного цикла G2/M и способствует\nапоптозу [60]. Кроме того, ингибирование PKM2 может\nвызывать чувствительность к лучевой терапии, как\nпродемонстрировано в исследовании, которое показало, что инактивация PKM2 снижает фосфорилирование Akt и киназы пируватдегидрогеназы 1 (PDK1), что\nвпоследствии способствует чувствительности к лучевой терапии [61].\nL-лактат вырабатывается в результате гликолиза и, как\nбыло обнаружено, экспрессируется в глиобластоме. Высокий уровень лактата также был связан с устойчивостью к химиотерапии у пациентов с глиобластомой [62].\nНедавние исследования показали, что лактат может\nингибировать активность гистондеацетилаз (HDAC),\nчто приводит к изменениям в структуре хроматина\nи транскрипции. HDAC удаляют ацетильные группы\nиз гистонов, и их ингибирование приводит к увеличению ацетилирования гистонов, которые обычно связаны с более открытой структурой хроматина для содействия транскрипции. Также предполагается, что это\nоткрытое состояние хроматина увеличивает доступность белков репарации ДНК к участкам повреждения,\nв свою очередь увеличивая скорость репарации ДНК\n[63]. Таким образом, характерное увеличение уровня\nлактата в клетках глиобластомы приводит к повышению активности репарации ДНК. Лактатдегидрогеназа\n(LDHA) — ключевой метаболический белок, обнаруженный почти во всех тканях человека, который необходим для превращения пирувата в молочную кислоту,\nиграя важную роль на последних этапах гликолиза. Повышенная экспрессия LDHA вызывает гипоксическую\nсреду, которая связана с метастазами, плохой общей\nвыживаемостью и резистентностью к химиолучевой\nтерапии у пациентов с глиобластомой [64, 65]. На основании этих результатов можно предположить, что\nингибирование активности LDHA может придавать\nклеткам глиобластомы чувствительность к агентам, повреждающим ДНК. Дальнейшее изучение связей между\nметаболическими и репарационными путями ДНК может открыть новые терапевтические подходы против\nглиобластомы в будущем.\nСтратегии разработки ингибиторов DDR\nдля пациентов с глиобластомой\nВажность путей DDR в поддержании жизнеспособности клеток и предотвращении неоплазии подчеркивается дополнительными неотъемлемыми ролями этих\nпутей в регуляции клеточного цикла, ремоделирования\nхроматина, метаболизма, иммуногенности и апоптоза.\nНапример, обнаружение повреждения ДНК приводит\nк активации контрольных точек, которые обеспечивают остановку клеточного цикла, чтобы предоставитьвремя, необходимое для восстановления ДНК перед делением клетки; пути DDR также тесно связаны с апоптотическим механизмом, чтобы обеспечить устранение клеток с невосстановленным повреждением ДНК\n(рис. 5) [66–68].\nТаким образом, пути DDR в конечном счете обеспечивают выживание клеток в условиях геномной нестабильности и репликативного стресса или направляют\nнепоправимо поврежденные клетки на старение или\nзапрограммированную смерть. Геномная нестабильность является ключевым признаком любой опухоли\nи возникает в результате высокой скорости деления\nклеток и связанного с этим быстрого накопления аберраций на фоне нарушенных процессов DDR, которые\nспособствуют возникновению и прогрессированию\nопухоли. Следовательно, дефекты в генах DDR играют\nмножественную роль в содействии роста опухоли посредством накопления драйверных мутаций, генерации гетерогенности опухоли и уклонения от апоптоза\n[66]. Как было сказано выше, существует противоопухолевая терапия посредством использования ДНКповреждающей лучевой терапии и ряда химиопрепаратов при глиобластоме, а в последнее время идет\nразработка мощных и селективных молекулярно-таргетных агентов против ключевых компонентов различных путей DDR (далее именуемых ингибиторами\nDDR). Однако разработка аналитически и клинически\nподтвержденных анализов для надежной оценки прогностических биомаркеров ответа и/или устойчивости\nк ингибиторам DDR отстает.\nСтратегии прямого воздействия на DDR\nPARP-ингибиторы\nИнгибиторы PARP недавно были исследованы в качестве сенсибилизирующих препаратов для усиления\nэффективности TMZ. PARP — это класс ферментов,\nкоторый участвует в пути BER, а также в пути MGMT,\nфизически взаимодействуя с MGMT и в конечном\nитоге PARилирует в ответ на химиотерапию TMZ для\nустранения аддуктов O6-MG из поврежденного сегмента ДНК. Во-вторых, PARP работает как сенсор, запуская\nпути ответа BER. Препараты — ингибиторы PARP блокируют связывание PARP-MGMT или PARилируют\nMGMT, снижая функцию MGMT и предотвращая восстановление O6-MG. В результате функция MGMT\nснижается, что приводит к сенсибилизации TMZ и дает\nобоснование для сенсибилизации [69, 70].\nПрепараты — ингибиторы PARP исследовались у пациентов с глиобластомой в ряде клинических испытаний.\nОднако множество факторов затрудняют клиническую\nразработку этих ингибиторов. Ингибиторы PARP могут\nвызывать синтетическую летальность в опухолевых\nклетках с существующими дефектами в путях репарации HRR, таких как вредные мутации генов — супрессоров BRCA1 и BRCA2. BRCA1 и BRCA2 играют роль\nв восстановлении ДНК и необходимы для стабильности генома. Более того, поскольку наличие функционального белка BRCA1 и BRCA2, по-видимому, является предиктивным биомаркером неблагоприятного\nисхода выживания пациентов с глиобластомами, возможно, что агенты, которые подавляют экспрессию\nBRCA1 и BRCA2, могут быть использованы в качестве новой терапевтической стратегии для пациентов\nс глиобластомой с нормальным или высоким уровнем\nбелка BRCA1/2, сенсибилизируя их к лечению, повреждающему ДНК [71–73]. Проще говоря, нацеливание\nна BRCA1/2 может модулировать восстановление ДНК\nи потенциально повышать эффективность лучевой терапии и алкилирующих агентов у пациентов с глиобластомой (рис. 6).Примеры активно действующих ингибиторов PARP\nпротив глиобластомы с их доклинической и клинической значимостью приведены в таблице 1 [74–83] и таблице 2 (https://clinicaltrials.gov/).\nИнгибиторы ATM\nATM, незаменимая киназа, регулирующая HRR, повсеместно экспрессируется в опухолевых клетках [84].\nATM является перспективной терапевтической мишенью, поскольку ее ингибирование, вероятно, сенсибилизирует опухоли к повреждающему ДНК эффекту\nлучевой терапии и ряда химиопрепаратов [85]. MMR\nпреобразует аддукты ДНК, индуцированные TMZ,\nво вторичные поражения, которые блокируют репликативную вилку, тем самым приводя к DSB и активации ферментов DDR [14, 16]. Было показано, что TMZ\nактивирует сигнальные пути, зависимые от ATM [85].\nНапример, было продемонстрировано, что в клетках\nглиобластомы, обладающих MMR, воздействие низкой\nдозы TMZ активирует ATM и приводит к фосфорилированию CHK1, CHK2 и p53 и остановке клеточного\nцикла G2/M [86].\nСуществуют доклинические исследования, доказывающие роль p53 как биомаркера ответа на ингибирование\nATM при глиобластоме. Например, генетическая инактивация кофактора ATM (ATMIN) подавляет образование глиобластомы in vivo с дефицитом p53 [87]. Кроме\nтого, сочетание ингибиторов ATM и ингибиторов рецептора фактора роста тромбоцитов альфа (PDGFRA)\nснижает выживаемость клеток глиобластомы с мутацией p53, что указывает на роль ингибиторов ATM\nв лечении пациентов с глиобластомой с мутациямиp53 [88]. Аналогично, использование KU60019, аналога\nингибитора ATM второго поколения, приводит к более выраженной чувствительности к лучевой терапии\nв клеточной линии глиобластомы U87 с мутацией p53,\nчем в генетически соответствующих клетках дикого\nтипа [89]. Кроме того, эффективность KU60019 была\nсвязана с ингибированием фосфорилирования основных эффекторов повреждения ДНК p53, H2AX,\nKAP1 и Akt. Известно, что KU60019 необычайно стабилен, но не может пересекать ГЭБ.\nИнгибиторы ATM нового поколения, такие как\nAZ32 и AZD1390 (AstraZeneca), специально разработаны для пересечения ГЭБ [90]. По сравнению с лучевой\nтерапией в отдельности, комбинация AZD1390 и лучевой терапии вызывает значительную регрессию глиобластомы [91]. AZD1390, наиболее клинически продвинутый ингибитор ATM для лечения глиобластомы\nи метастатических опухолей в головной мозг, проходит\nиспытания в фазе I (NCT03423628) (https://clinicaltrials.\ngov/). Испытание оценивает безопасность и переносимость AZD1390 в сочетании с модулированной по интенсивности лучевой терапией у пациентов с рецидивирующей глиобластомой (35 Гр в течение 2 недель) или\nнедавно диагностированной первичной глиобластомой\n(60 Гр в течение 6 недель) и в сочетании с полной или\nчастичной лучевой терапией мозга (30 Гр в течение\n2 недель) у пациентов с метастазами в головной мозг.\nИнгибиторы ATR\nСигнальный путь ATR-CHK1, основной эффектор\nконтрольных точек репликации и повреждения ДНК,\nпредотвращает вступление клеток с поврежденной\nДНК в митоз [85]. ATR представляет особый интерес\nв терапии глиобластомы, поскольку он играет доминирующую роль в защите опухолевых клеток от TMZ [92].\nКак и в случае с другими ингибиторами DDR, существуют некоторые опасения относительно токсичности\nингибиторов ATR для нормальных клеток, поскольку\nATR необходим для выживания многих типов клеток.\nСнижение ATR усиливает апоптоз, вызванный TMZ,\nв клетках глиобластомы. Помимо индукции апоптоза,\nTMZ также активирует пути выживания, такие как\nстарение. Отличительными признаками клеточного\nстарения являются активация DDR и остановка клеточного цикла, что позволяет клеткам выживать без\nпролиферации и способствует рецидиву. Старение, вызванное TMZ, в клетках глиобластомы зависит от активации сигнального пути ATR-CHK1 [93, 94]. Имеются\nдоказательства того, TMZ активирует ATR зависимым\nот MGMT образом и что использование TMZ в клетках\nглиобластомы с дефицитом MGMT увеличивает чувствительность к ингибиторам ATR в моделях глиобластомы in vitro и in vivo [95].\nНасколько нам известно, в настоящее время не проводятся клинические испытания ингибиторов ATR для\nглиобластомы (www.clinicaltrials.org). M6220 также изучается в сочетании с лучевой терапией у пациентов\nс немелкоклеточным раком легких с метастазами в головной мозг (NCT02589522). Новый мощный селективный ингибитор ATR, Элимусертиб (BAY1895344), повидимому, имеет приемлемый профиль безопасности\nв качестве монотерапии у пациентов с прогрессирующими солидными опухолями.\nСтратегии непрямого воздействия на DDR\nПомимо прямого комбинированного воздействия\nна факторы DDR, сопоставимый подход может заключаться в воздействии на другие сигнальные пути, которые влияют на активность и/или емкость DDR. Например, было установлено, что нарушение функциональных\nсигнальных путей фактора роста эндотелия сосудов\n(VEGF) и Akt влияет на баланс между NHEJ и активностью восстановления разрывов ДНК HR в ОСК глиобластом, что приводит к повышению чувствительности\nк лучевой терапии [96]. Это особенно интересно, учитывая, что таргетная терапия против VEGF с помощью\nбевацизумаба в целом не смогла улучшить общую выживаемость пациентов с глиобластомой в крупных\nклинических испытаниях [97]. Аналогично выявлению\nнеклассических стратегий нацеливания на пути DDR\nнедавно был идентифицирован с помощью киномного скрининга РНК-интерференции митоген-активируемая протеинкиназа 7 (ERK5)/киназа-активируемая протеинкиназа 5 (MAPK5) сигнальный путь как\nновый фактор устойчивости к TMZ с инактивацией\nERK5 в клетках глиобластомы, что в итоге привело\nк дефектной способности к восстановлению ДНК, вероятно, из-за ненадлежащей активности NHEJ перед\nмитозом [98]. Интересно, что ERK5 недавно был идентифицирован как ключевой фактор в содействии росту\nклеток и выживанию клеток в агрессивных диффузных\nвнутренних понтинных глиомах, что подтверждает\nнедавние данные о ERK5 как о новой терапевтической\nмишени [99].Недавние открытия выявили ключевые молекулярные\nи функциональные связи между DDR, сигнализацией репликационного стресса и иммунными путями\nциклической ГМФ-АМФ-синтаза (cGAS)-стимулятор\nгенов интерферона (STING), а также то, что нацеливание на сигнализацию репликационного стресса может\nсинергировать с иммунотерапией глиобластом (рис. 7)\n[100–102].\nПосле открытия того, что cGAS-STING распознает\nэндогенную ДНК, высвобождаемую из умирающих\nопухолевых клеток, и индуцирует интерферон I типа\nи противоопухолевые реакции Т-клеток, были предприняты попытки понять и терапевтически воздействовать на путь STING при опухолях. По сравнению\nс другими типами злокачественных новообразований\nиммунная микросреда глиобластомы содержит мало\nинфильтрирующих Т-клеток, но большое количество\nмиелоидных клеток, ассоциированных с опухолью, что,\nвозможно, объясняет неутешительные ответы на терапию блокадой иммунных контрольных точек у групп\nпациентов с глиобластомой. Примечательно, что в отличие от большинства экстракраниальных опухолей\nэкспрессия STING отсутствует в глиобластоме, вероятно, из-за метилирования промотора STING. Тем не менее несколько доклинических исследований показывают, что индуцирование cGAS-STING сигнализации\nв иммунной микросреде глиобластомы может быть\nтерапевтически полезным, и было показано, что cGASSTING сигнализация опосредует воспалительные\nи противоопухолевые эффекты других модальностей,\nкоторые либо используются, либо разрабатываются\nдля терапии глиобластомы, включая лучевую терапию\nи онколитическую виротерапию.\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\nСпособность клеток восстанавливать ДНК после повреждений из эндогенных или экзогенных источников\nимеет важное значение для поддержания их нормальной жизнеспособности. Различные виды повреждений\nвозникают из разных источников и требуют определенных путей репарации повреждений ДНК, позволяющих восстановить исходную последовательность.\nПовреждения, оставшиеся невосстановленными, могут\nбыть унаследованы после деления клетки, вызывая постоянные генетические изменения. Накопление этих\nмутаций приводит к старению клеток или апоптозу\nи может предрасполагать к развитию опухолей, в том\nчисле глиобластом. Более того, в процессе старения\nспособность клеток к восстановлению ДНК снижается, а также претерпевает метаболические изменения,\nвызванные клеточными и эндокринными изменениями. В случае глиобластомы дальнейшие исследования\nмогут также выявить новые терапевтические мишени,\nкоторые могут быть нацелены как на метаболизм, так\nи на восстановление ДНК одновременно.\nНестабильность генома клеток глиобластом возникает из-за различных дефектов в механизме репарации ДНК, которые делают их более восприимчивыми\nк агентам, воздействующим на ДНК. Взаимосвязь между дефицитом репарации ДНК и повышенным эффектом агентов, воздействующих на ДНК, подчеркивает\nDSB, которая включает пути HRR и NHEJ. Препараты,\nвоздействующие на ДНК, являются многообещающими терапевтическими средствами с точным применением на фоне специфической для опухоли неудачи\nрепарации ДНК. Исследование и понимание механизмов химиолучевой резистентности в клетках глиобластом имеет фундаментальное значение для разработки новых эффективных стратегий лечения, поскольку\nмодуляция способности репарации ДНК может быть\nсредством повышения клеточной чувствительности\nк генотоксическим агентам. Поэтому контролируемое\nцелевое ингибирование факторов DDR в сочетании\nс химиотерапевтическими препаратами будет представлять собой полезную стратегию для предотвращения временной остановки клеточного цикла и восстановления повреждений ДНК, для содействия гибели\nопухолевых клеток и улучшения результатов лечения\nпациентов с глиобластомой."],"dc.subject.ru":["глиобластома","репарация ДНК","повреждение ДНК","онкогенез","химиолучевая терапия","метаболизм","опухолевые стволовые клетки","ингибиторы DDR","персонализированная медицина"],"dc.title.ru":["Повреждение и восстановление ДНК при глиобластоме: новые перспективы терапии"],"dc.issue.volume":["15"],"dc.issue.number":["2"],"dc.pages":["28-42"],"dc.rights":["CC BY 4.0"],"dc.section":["LITERATURE REVIEW","ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.section.en":["LITERATURE REVIEW"],"dc.section.ru":["ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.source":["Creative surgery and oncology","Креативная хирургия и онкология"],"dc.source.en":["Creative surgery and oncology"],"dc.source.ru":["Креативная хирургия и онкология"],"author":["И. Ф. Гареев","I. F. Gareev","О. А. Бейлерли","O. A. Beylerli","С. А. Румянцев","S. A. Roumiantsev"],"author_keyword":["И. Ф. Гареев","I. F. Gareev","О. А. Бейлерли","O. A. Beylerli","С. А. Румянцев","S. A. Roumiantsev"],"author_ac":["и. ф. гареев\n|||\nИ. Ф. Гареев","i. f. gareev\n|||\nI. F. Gareev","о. а. бейлерли\n|||\nО. А. Бейлерли","o. a. beylerli\n|||\nO. A. Beylerli","с. а. румянцев\n|||\nС. А. Румянцев","s. a. roumiantsev\n|||\nS. A. Roumiantsev"],"author_filter":["и. ф. гареев\n|||\nИ. Ф. Гареев","i. f. gareev\n|||\nI. F. Gareev","о. а. бейлерли\n|||\nО. А. Бейлерли","o. a. beylerli\n|||\nO. A. Beylerli","с. а. румянцев\n|||\nС. А. Румянцев","s. a. roumiantsev\n|||\nS. A. Roumiantsev"],"dc.author.name":["И. Ф. Гареев","I. F. Gareev","О. А. Бейлерли","O. A. Beylerli","С. А. Румянцев","S. A. Roumiantsev"],"dc.author.name.ru":["И. Ф. Гареев","О. А. Бейлерли","С. А. Румянцев"],"dc.author.affiliation":["Центральная научно-исследовательская лаборатория, Башкирский государственный медицинский университет ; Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова","Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; Pirogov Russian National Research Medical University","Центральная научно-исследовательская лаборатория, Башкирский государственный медицинский университет ; Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы","Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; RUDN University","Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова ; Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии","Pirogov Russian National Research Medical University ; Endocrinology Research Centre"],"dc.author.affiliation.ru":["Центральная научно-исследовательская лаборатория, Башкирский государственный медицинский университет ; Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова","Центральная научно-исследовательская лаборатория, Башкирский государственный медицинский университет ; Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы","Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова ; Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии"],"dc.author.full":["И. Ф. Гареев | Центральная научно-исследовательская лаборатория, Башкирский государственный медицинский университет ; Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова","I. F. Gareev | Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; Pirogov Russian National Research Medical University","О. А. Бейлерли | Центральная научно-исследовательская лаборатория, Башкирский государственный медицинский университет ; Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы","O. A. Beylerli | Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; RUDN University","С. А. Румянцев | Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова ; Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии","S. A. Roumiantsev | Pirogov Russian National Research Medical University ; Endocrinology Research Centre"],"dc.author.full.ru":["И. Ф. Гареев | Центральная научно-исследовательская лаборатория, Башкирский государственный медицинский университет ; Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова","О. А. Бейлерли | Центральная научно-исследовательская лаборатория, Башкирский государственный медицинский университет ; Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы","С. А. Румянцев | Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова ; Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии"],"dc.author.name.en":["I. F. Gareev","O. A. Beylerli","S. A. Roumiantsev"],"dc.author.affiliation.en":["Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; Pirogov Russian National Research Medical University","Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; RUDN University","Pirogov Russian National Research Medical University ; Endocrinology Research Centre"],"dc.author.full.en":["I. F. Gareev | Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; Pirogov Russian National Research Medical University","O. A. Beylerli | Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; RUDN University","S. A. Roumiantsev | Pirogov Russian National Research Medical University ; Endocrinology Research Centre"],"dc.authors":["{\"authors\": [{\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-4965-0835\", \"affiliation\": \"\\u0426\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u0430\\u044f \\u043d\\u0430\\u0443\\u0447\\u043d\\u043e-\\u0438\\u0441\\u0441\\u043b\\u0435\\u0434\\u043e\\u0432\\u0430\\u0442\\u0435\\u043b\\u044c\\u0441\\u043a\\u0430\\u044f \\u043b\\u0430\\u0431\\u043e\\u0440\\u0430\\u0442\\u043e\\u0440\\u0438\\u044f, \\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442 ; \\u0420\\u043e\\u0441\\u0441\\u0438\\u0439\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043d\\u0430\\u0446\\u0438\\u043e\\u043d\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u044b\\u0439 \\u0438\\u0441\\u0441\\u043b\\u0435\\u0434\\u043e\\u0432\\u0430\\u0442\\u0435\\u043b\\u044c\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442 \\u0438\\u043c\\u0435\\u043d\\u0438 \\u041d.\\u0418. \\u041f\\u0438\\u0440\\u043e\\u0433\\u043e\\u0432\\u0430\", \"full_name\": \"\\u0418. \\u0424. \\u0413\\u0430\\u0440\\u0435\\u0435\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-4965-0835\", \"affiliation\": \"Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; Pirogov Russian National Research Medical University\", \"full_name\": \"I. F. Gareev\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-6149-5460\", \"affiliation\": \"\\u0426\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u0430\\u044f \\u043d\\u0430\\u0443\\u0447\\u043d\\u043e-\\u0438\\u0441\\u0441\\u043b\\u0435\\u0434\\u043e\\u0432\\u0430\\u0442\\u0435\\u043b\\u044c\\u0441\\u043a\\u0430\\u044f \\u043b\\u0430\\u0431\\u043e\\u0440\\u0430\\u0442\\u043e\\u0440\\u0438\\u044f, \\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442 ; \\u0420\\u043e\\u0441\\u0441\\u0438\\u0439\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442 \\u0434\\u0440\\u0443\\u0436\\u0431\\u044b \\u043d\\u0430\\u0440\\u043e\\u0434\\u043e\\u0432 \\u0438\\u043c\\u0435\\u043d\\u0438 \\u041f\\u0430\\u0442\\u0440\\u0438\\u0441\\u0430 \\u041b\\u0443\\u043c\\u0443\\u043c\\u0431\\u044b\", \"full_name\": \"\\u041e. \\u0410. \\u0411\\u0435\\u0439\\u043b\\u0435\\u0440\\u043b\\u0438\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-6149-5460\", \"affiliation\": \"Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; RUDN University\", \"full_name\": \"O. A. Beylerli\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-7418-0222\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u043e\\u0441\\u0441\\u0438\\u0439\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043d\\u0430\\u0446\\u0438\\u043e\\u043d\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u044b\\u0439 \\u0438\\u0441\\u0441\\u043b\\u0435\\u0434\\u043e\\u0432\\u0430\\u0442\\u0435\\u043b\\u044c\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442 \\u0438\\u043c\\u0435\\u043d\\u0438 \\u041d.\\u0418. \\u041f\\u0438\\u0440\\u043e\\u0433\\u043e\\u0432\\u0430 ; \\u041d\\u0430\\u0446\\u0438\\u043e\\u043d\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0438\\u0441\\u0441\\u043b\\u0435\\u0434\\u043e\\u0432\\u0430\\u0442\\u0435\\u043b\\u044c\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440 \\u044d\\u043d\\u0434\\u043e\\u043a\\u0440\\u0438\\u043d\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0438\", \"full_name\": \"\\u0421. \\u0410. \\u0420\\u0443\\u043c\\u044f\\u043d\\u0446\\u0435\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-7418-0222\", \"affiliation\": \"Pirogov Russian National Research Medical University ; Endocrinology Research Centre\", \"full_name\": \"S. A. Roumiantsev\"}}]}"],"dateIssued":["2025-07-01"],"dateIssued_keyword":["2025-07-01","2025"],"dateIssued_ac":["2025-07-01\n|||\n2025-07-01","2025"],"dateIssued.year":[2025],"dateIssued.year_sort":"2025","dc.date.published":["2025-07-01"],"dc.origin":["https://surgonco.elpub.ru/jour/article/view/1085"],"dc.citation":["Roda D., Veiga P., Melo J.B., Carreira I.M., Ribeiro I.P. Principles in the Management of Glioblastoma. Genes (Basel). 2024;15(4):501. DOI: 10.3390/genes15040501","Read R.D., Tapp Z.M., Rajappa P., Hambardzumyan D. Glioblastoma microenvironment-from biology to therapy. Genes Dev. 2024;38(9– 10):360–79. DOI: 10.1101/gad.351427.123","Németh E., Szüts D. The mutagenic consequences of defective DNA repair. DNA Repair (Amst). 2024;139:103694. DOI: 10.1016/j.dnarep.2024.103694","Hopkins J.L., Lan L., Zou L. DNA repair defects in cancer and therapeutic opportunities. Genes Dev. 2022;36(5–6):278–93. DOI: 10.1101/gad.349431.122","Ikliptikawati D.K., Hirai N., Makiyama K., Sabit H., Kinoshita M., Matsumoto K., et al. Nuclear transport surveillance of p53 by nuclear pores in glioblastoma. Cell Rep. 2023;42(8):112882. DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112882","Le Rhun E., Preusser M., Roth P., Reardon D.A., van den Bent M., Wen P., et al. Molecular targeted therapy of glioblastoma. Cancer Treat Rev. 2019;80:101896. DOI: 10.1016/j.ctrv.2019.101896","Butler M., Pongor L., Su Y.T., Xi L., Raffeld M., Quezado M., et al. MGMT Status as a clinical biomarker in glioblastoma. Trends Cancer. 2020;6(5):380–91. DOI: 10.1016/j.trecan.2020.02.010","Hashemi M., Etemad S., Rezaei S., Ziaolhagh S., Rajabi R., Rahmanian P., et al. Progress in targeting PTEN/PI3K/Akt axis in glioblastoma therapy: Revisiting molecular interactions. Biomed Pharmacother. 2023;158:114204. DOI: 10.1016/j.biopha.2022.114204","Oksenych V., Kainov D.E. DNA Damage Response. Biomolecules. 2021;11(1):123. DOI: 10.3390/biom11010123","Chappidi N., Quail T., Doll S., Vogel L.T., Aleksandrov R., Felekyan S., et al. PARP1-DNA co-condensation drives DNA repair site assembly to prevent disjunction of broken DNA ends. Cell. 2024;187(4):945–61. e18. DOI: 10.1016/j.cell.2024.01.015","Cheng B., Pan W., Xing Y., Xiao Y., Chen J., Xu Z. Recent advances in DDR (DNA damage response) inhibitors for cancer therapy. Eur J Med Chem. 2022;230:114109. DOI: 10.1016/j.ejmech.2022.114109","Chatterjee N., Walker G.C. Mechanisms of DNA damage, repair, and mutagenesis. Environ Mol Mutagen. 2017;58(5):235–63. DOI: 10.1002/em.22087","Jurkovicova D., Neophytou C.M., Gašparović A.Č., Gonçalves A.C. DNA Damage Response in Cancer Therapy and Resistance: Challenges and Opportunities. Int J Mol Sci. 2022;23(23):14672. DOI: 10.3390/ijms232314672","Alghoul E., Basbous J., Constantinou A. Compartmentalization of the DNA damage response: Mechanisms and functions. DNA Repair (Amst). 2023;128:103524. DOI: 10.1016/j.dnarep.2023.103524","Vernì F. DNA damage response (DDR) and DNA repair. Int J Mol Sci. 2022;23(13):7204. DOI: 10.3390/ijms23137204","Wu L., Sowers J.R., Zhang Y., Ren J. Targeting DNA damage response in cardiovascular diseases: from pathophysiology to therapeutic implications. Cardiovasc Res. 2023;119(3):691–709. DOI: 10.1093/cvr/cvac080","Sareen H., Ma Y., Becker T.M., Roberts T.L., de Souza P., Powter B. Molecular Biomarkers in Glioblastoma: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Mol Sci. 2022;23(16):8835. DOI: 10.3390/ijms23168835","Lee Y.C., Lee Y.L., Li C.Y. BRCA Genes and Related Cancers: A Meta-Analysis from Epidemiological Cohort Studies. Medicina (Kaunas). 2021;57(9):905. DOI: 10.3390/medicina57090905","Jing X., Yang F., Shao C., Wei K., Xie M., Shen H., et al. Role of hypoxia in cancer therapy by regulating the tumor microenvironment. Mol Cancer. 2019;18(1):157. DOI: 10.1186/s12943-019-1089-9","Scanlon S.E., Glazer P.M. Multifaceted control of DNA repair pathways by the hypoxic tumor microenvironment. DNA Repair (Amst). 2015;32:180–9. DOI: 10.1016/j.dnarep.2015.04.030","Li M., Thorne R.F., Shi R., Zhang X.D., Li J., Li J., et al. DDIT3 directs a dual mechanism to balance glycolysis and oxidative phosphorylation during glutamine deprivation. Adv Sci (Weinh). 2021;8(11):e2003732. DOI: 10.1002/advs.202003732","Tran T.Q., Ishak Gabra M.B., Lowman X.H., Yang Y., Reid M.A., Pan M., et al. Glutamine deficiency induces DNA alkylation damage and sensitizes cancer cells to alkylating agents through inhibition of ALKBH enzymes. PLoS Biol. 2017;15(11):e2002810. DOI: 10.1371/journal.pbio.2002810","Goldstein M., Kastan M.B. The DNA damage response: implications for tumor responses to radiation and chemotherapy. Annu Rev Med. 2015;66:129–43. DOI: 10.1146/annurev-med-081313-121208","Shaw R., Basu M., Karmakar S., Ghosh M.K. MGMT in TMZ-based glioma therapy: Multifaceted insights and clinical trial perspectives. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2024;1871(3):119673. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2024.119673","Brawanski K.R., Sprung S., Freyschlag C.F., Hoeftberger R., Ströbel T., Haybaeck J., et al. Influence of MMR, MGMT promotor methylation and protein expression on overall and progression-free survival in primary glioblastoma patients treated with temozolomide. Int J Mol Sci. 2023;24(7):6184. DOI: 10.3390/ijms24076184","Fahrer J., Christmann M. DNA Alkylation Damage by Nitrosamines and Relevant DNA Repair Pathways. Int J Mol Sci. 2023;24(5):4684. DOI: 10.3390/ijms24054684","Tang J.B., Svilar D., Trivedi R.N., Wang X.H., Goellner E.M., Moore B., et al. N-methylpurine DNA glycosylase and DNA polymerase beta modulate BER inhibitor potentiation of glioma cells to temozolomide. Neuro Oncol. 2011;13(5):471–86. DOI: 10.1093/neuonc/nor011","Liu J., Bi K., Yang R., Li H., Nikitaki Z., Chang L. Role of DNA damage and repair in radiation cancer therapy: a current update and a look to the future. Int J Radiat Biol. 2020;96(11):1329–38. DOI: 10.1080/09553002.2020.1807641","Ghosh S., Ghosh A. Activation of DNA damage response signaling in mammalian cells by ionizing radiation. Free Radic Res. 2021;55(5):581–94. DOI: 10.1080/10715762.2021.1876853","Carusillo A., Mussolino C. DNA damage: from threat to treatment. Cells. 2020;9(7):1665. DOI: 10.3390/cells9071665","Choi J.E., Chung W.H. Synthetic lethal interaction between oxidative stress response and DNA damage repair in the budding yeast and its application to targeted anticancer therapy. J Microbiol. 2019;57(1):9– 17. DOI: 10.1007/s12275-019-8475-2","Vitale I., Kroemer G. Spontaneous DNA damage propels tumorigenicity. Cell Res. 2017;27(6):720–1. DOI: 10.1038/cr.2017.43","Graziano S., Gonzalo S. Mechanisms of oncogene-induced genomic instability. Biophys Chem. 2017;225:49–57. DOI: 10.1016/j.bpc.2016.11.008","Campisi J. Aging, cellular senescence, and cancer. Annu Rev Physiol. 2013;75:685–705. DOI: 10.1146/annurev-physiol-030212-183653","Yabo Y.A., Niclou S.P., Golebiewska A. Cancer cell heterogeneity and plasticity: A paradigm shift in glioblastoma. Neuro Oncol. 2022;24(5):669–82. DOI: 10.1093/neuonc/noab269","Li C., Qiu S., Liu X., Guo F., Zhai J., Li Z., et al. Extracellular matrixderived mechanical force governs breast cancer cell stemness and quiescence transition through integrin-DDR signaling. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):247. DOI: 10.1038/s41392-023-01453-0","Barzegar Behrooz A., Syahir A., Ahmad S. CD133: beyond a cancer stem cell biomarker. J Drug Target. 2019;27(3):257–69. DOI: 10.1080/1061186X.2018.1479756","Min D.W., Kim H.P., Kim J., Wen X., Kim S., Cho Y.W., et al. Phenotype-based single cell sequencing identifies diverse genetic subclones in CD133 positive cancer stem cells. Biochem Biophys Res Commun. 2021;558:209–15. DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.09.005","Ropolo M., Daga A., Griffero F., Foresta M., Casartelli G., Zunino A., et al. Comparative analysis of DNA repair in stem and nonstem glioma cell cultures. Mol Cancer Res. 2009;7(3):383–92. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-08-0409","Bao S., Wu Q., McLendon R.E., Hao Y., Shi Q., Hjelmeland A.B., et al. Glioma stem cells promote radioresistance by preferential activation of the DNA damage response. Nature. 2006;444(7120):756–60. DOI: 10.1038/nature05236","Cantidio F.S., Gil G.O.B., Queiroz I.N., Regalin M. Glioblastoma — treatment and obstacles. Rep Pract Oncol Radiother. 2022;27(4):744– 53. DOI: 10.5603/RPOR.a2022.0076","Liu G., Yuan X., Zeng Z., Tunici P., Ng H., Abdulkadir I.R., et al. Analysis of gene expression and chemoresistance of CD133+ cancer stem cells in glioblastoma. Mol Cancer. 2006;5:67. DOI: 10.1186/1476-4598-5-67","Beier D., Schulz J.B., Beier C.P. Chemoresistance of glioblastoma cancer stem cells — much more complex than expected. Mol Cancer. 2011;10:128. DOI: 10.1186/1476-4598-10-128","Puigvert J.C., Sanjiv K., Helleday T. Targeting DNA repair, DNA metabolism and replication stress as anti-cancer strategies. FEBS J. 2016;283(2):232–45. DOI: 10.1111/febs.13574","Efimova E.V., Takahashi S., Shamsi N.A., Wu D., Labay E., Ulanovskaya O.A., et al. Linking cancer metabolism to DNA repair and accelerated senescence. Mol Cancer Res. 2016;14(2):173–84. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-15-0263","Barba I., Carrillo-Bosch L., Seoane J. Targeting the Warburg Effect in Cancer: Where Do We Stand? Int J Mol Sci. 2024;25(6):3142. DOI: 10.3390/ijms25063142","Liu X., Li Z., Zhao Q., Zhou X., Wang Y., Zhao G., et al. Capsaicin reverses cisplatin resistance in tongue squamous cell carcinoma by inhibiting the Warburg effect and facilitating mitochondrialdependent apoptosis via the AMPK/AKT/mTOR axis. Cell Biol Int. 2024;48(8):1097–110. DOI: 10.1002/cbin.12169","Wen S.S., Wu Y.J., Wang J.Y., Ni Z.X., Dong S., Xie X.J., et al. BRAFV600E/p-ERK/p-DRP1(Ser616) promotes tumor progression and reprogramming of glucose metabolism in papillary thyroid cancer. Thyroid. 2024;34(10):1246–59. DOI: 10.1089/thy.2023.0700","Pothuri B., Brodsky A.L., Sparano J.A., Blank S.V., Kim M., Hershman D.L., et al. Phase I and pharmacokinetic study of veliparib, a PARP inhibitor, and pegylated liposomal doxorubicin (PLD) in recurrent gynecologic cancer and triple negative breast cancer with long-term follow-up. Cancer Chemother Pharmacol. 2020;85(4):741–51. DOI: 10.1007/s00280-020-04030-2","Dibitetto D., Widmer C.A., Rottenberg S. PARPi, BRCA, and gaps: controversies and future research. Trends Cancer. 2024;10(9):857–69. DOI: 10.1016/j.trecan.2024.06.008","Cucchi D., Gibson A., Martin S.A. The emerging relationship between metabolism and DNA repair. Cell Cycle. 2021;20(10):943–59. DOI: 10.1080/15384101.2021.1912889","Koo S.Y., Park E.J., Noh H.J., Jo S.M., Ko B.K., Shin H.J., et al. Ubiquitination Links DNA Damage and Repair Signaling to Cancer Metabolism. Int J Mol Sci. 2023;24(9):8441. DOI: 10.3390/ijms24098441","Helleday T., Rudd S.G. Targeting the DNA damage response and repair in cancer through nucleotide metabolism. Mol Oncol. 2022;16(21):3792–810. DOI: 10.1002/1878-0261.13227","Govoni M., Rossi V., Di Stefano G., Manerba M. Lactate upregulates the expression of DNA repair genes, causing intrinsic resistance of cancer cells to cisplatin. Pathol Oncol Res. 2021;27:1609951. DOI: 10.3389/pore.2021.1609951","Fan Z., Ye M., Liu D., Zhou W., Zeng T., He S., et al. Lactate drives the ESM1-SCD1 axis to inhibit the antitumor CD8+ T-cell response by activating the Wnt/β-catenin pathway in ovarian cancer cells and inducing cisplatin resistance. Int Immunopharmacol. 2024;137:112461. DOI: 10.1016/j.intimp.2024.112461","Kathagen-Buhmann A., Schulte A., Weller J., Holz M., Herold-Mende C., Glass R., et al. Glycolysis and the pentose phosphate pathway are differentially associated with the dichotomous regulation of glioblastoma cell migration versus proliferation. Neuro Oncol. 2016;18(9):1219–29. DOI: 10.1093/neuonc/now024","Marin-Valencia I., Cho S.K., Rakheja D., Hatanpaa K.J., Kapur P., Mashimo T., et al. Glucose metabolism via the pentose phosphate pathway, glycolysis and Krebs cycle in an orthotopic mouse model of human brain tumors. NMR Biomed. 2012;25(10):1177–86. DOI: 10.1002/nbm.2787","Zhu Z., Kiang K.M., Li N., Liu J., Zhang P., Jin L., et al. Folate enzyme MTHFD2 links one-carbon metabolism to unfolded protein response in glioblastoma. Cancer Lett. 2022;549:215903. DOI: 10.1016/j.canlet.2022.215903","Yuen C.A., Asuthkar S., Guda M.R., Tsung A.J., Velpula K.K. Cancer stem cell molecular reprogramming of the Warburg effect in glioblastomas: a new target gleaned from an old concept. CNS Oncol. 2016;5(2):101–8. DOI: 10.2217/cns-2015-0006","Mukherjee J., Ohba S., See W.L., Phillips J.J., Molinaro A.M., Pieper R.O. PKM2 uses control of HuR localization to regulate p27 and cell cycle progression in human glioblastoma cells. Int J Cancer. 2016;139(1):99–111. DOI: 10.1002/ijc.30041","Goidts V., Bageritz J., Puccio L., Nakata S., Zapatka M., Barbus S., et al. RNAi screening in glioma stem-like cells identifies PFKFB4 as a key molecule important for cancer cell survival. Oncogene. 2012;31(27):3235–43. DOI: 10.1038/onc.2011.490","Khan F., Lin Y., Ali H., Pang L., Dunterman M., Hsu W.H., et al. Lactate dehydrogenase A regulates tumor-macrophage symbiosis to promote glioblastoma progression. Nat Commun. 2024;15(1):1987. DOI: 10.1038/s41467-024-46193-z","Nguyen T.T.T., Zhang Y., Shang E., Shu C., Torrini C., Zhao J., et al. HDAC inhibitors elicit metabolic reprogramming by targeting superenhancers in glioblastoma models. J Clin Invest. 2020;130(7):3699– 716. DOI: 10.1172/JCI129049","Guyon J., Fernandez-Moncada I., Larrieu C.M., Bouchez C.L., Pagano Zottola A.C., Galvis J., et al. Lactate dehydrogenases promote glioblastoma growth and invasion via a metabolic symbiosis. EMBO Mol Med. 2022;14(12):e15343. DOI: 10.15252/emmm.202115343","Valvona C.J., Fillmore H.L., Nunn P.B., Pilkington G.J. The Regulation and function of lactate dehydrogenase a: therapeutic potential in brain tumor. Brain Pathol. 2016;26(1):3–17. DOI: 10.1111/bpa.12299","Malaquin N., Carrier-Leclerc A., Dessureault M., Rodier F. DDR-mediated crosstalk between DNA-damaged cells and their microenvironment. Front Genet. 2015;6:94. DOI: 10.3389/fgene.2015.00094","Wang J.Y.J. Cell death response to DNA damage. Yale J Biol Med. 2019;92(4):771–9. PMID: 31866794","Bigge J., Koebbe L.L., Giel A.S., Bornholdt D., Buerfent B., Dasmeh P., et al. Expression quantitative trait loci influence DNA damage-induced apoptosis in cancer. BMC Genomics. 2024;25(1):1168. DOI: 10.1186/s12864-024-11068-6","Wu S., Li X., Gao F., de Groot J.F., Koul D., Yung W.K.A. PARP-mediated PARylation of MGMT is critical to promote repair of temozolomide-induced O6-methylguanine DNA damage in glioblastoma. Neuro Oncol. 2021;23(6):920–31. DOI: 10.1093/neuonc/noab003","Yuan A.L., Meode M., Tan M., Maxwell L., Bering E.A., Pedersen H., et al. PARP inhibition suppresses the emergence of temozolomide resistance in a model system. J Neurooncol. 2020;148(3):463–72. DOI: 10.1007/s11060-020-03561-1","Xavier M.A., Rezende F., Titze-de-Almeida R., Cornelissen B. BRCAness as a biomarker of susceptibility to PARP inhibitors in glioblastoma multiforme. Biomolecules. 2021;11(8):1188. DOI: 10.3390/biom11081188","Meimand S.E., Pour-Rashidi A., Shahrbabak M.M., Mohammadi E., Meimand F.E., Rezaei N. The prognostication potential of BRCA genes expression in gliomas: a genetic survival analysis study. World Neurosurg. 2022;157:e123–8. DOI: 10.1016/j.wneu.2021.09.107","Sun P., Li Y., Chao X., Li J., Luo R., Li M., et al. Clinical characteristics and prognostic implications of BRCA-associated tumors in males: a pan-tumor survey. BMC Cancer. 2020;20(1):994. DOI: 10.1186/s12885-020-07481-1","Nile D.L., Rae C., Hyndman I.J., Gaze M.N., Mairs R.J. An evaluation in vitro of PARP-1 inhibitors, rucaparib and olaparib, as radiosensitisers for the treatment of neuroblastoma. BMC Cancer. 2016;16:621. DOI: 10.1186/s12885-016-2656-8","Parrish K.E., Cen L., Murray J., Calligaris D., Kizilbash S., Mittapalli R.K., et al. Efficacy of PARP inhibitor rucaparib in orthotopic glioblastoma xenografts is limited by ineffective drug penetration into the central nervous system. Mol Cancer Ther. 2015;14(12):2735–43. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0553","van Vuurden D.G., Hulleman E., Meijer O.L., Wedekind L.E., Kool M., Witt H., et al. PARP inhibition sensitizes childhood high grade glioma, medulloblastoma and ependymoma to radiation. Oncotarget. 2011;2(12):984–96. DOI: 10.18632/oncotarget.362","Chornenkyy Y., Agnihotri S., Yu M., Buczkowicz P., Rakopoulos P., Golbourn B., et al. Poly-ADP-Ribose polymerase as a therapeutic target in pediatric diffuse intrinsic pontine glioma and pediatric high-grade astrocytoma. Mol Cancer Ther. 2015;14(11):2560–8. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0282","Wu S., Gao F., Zheng S., Zhang C., Martinez-Ledesma E., Ezhilarasan R., et al. EGFR amplification induces increased DNA damage response and renders selective sensitivity to talazoparib (PARP Inhibitor) in glioblastoma. Clin Cancer Res. 2020;26(6):1395–407. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-2549","Sachdev E., Tabatabai R., Roy V., Rimel B.J., Mita M.M. PARP inhibition in cancer: an update on clinical development. Target Oncol. 2019;14(6):657–79. DOI: 10.1007/s11523-019-00680-2","Lin F., de Gooijer M.C., Roig E.M., Buil L.C., Christner S.M., Beumer J.H., et al. ABCB1, ABCG2, and PTEN determine the response of glioblastoma to temozolomide and ABT-888 therapy. Clin Cancer Res. 2014;20(10):2703–13. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0084","Wagner L.M. Profile of veliparib and its potential in the treatment of solid tumors. Onco Targets Ther. 2015;8:1931–9. DOI: 10.2147/OTT.S69935","Barazzuol L., Jena R., Burnet N.G., Meira L.B., Jeynes J.C., Kirkby K.J., et al. Evaluation of poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor ABT-888 combined with radiotherapy and temozolomide in glioblastoma. Radiat Oncol. 2013;8:65. DOI: 10.1186/1748-717X-8-65","Zhiyu Tang, Bin Jiang, Zhenyan Shi, Wenfeng Gong, Yong Liu, Xing Wang, et al. Abstract 1651: BGB-290, a novel PARP inhibitor with unique brain penetration ability, demonstrated strong synergism with temozolomide in subcutaneous and intracranial xenograft models. Cancer Res. 2015;75 (15_Suppl):1651. DOI:10.1158/1538-7445.AM2015-1651","Zimmermann A., Zenke F.T., Chiu L.Y., Dahmen H., Pehl U., Fuchss T., et al. A new class of selective ATM inhibitors as combination partners of DNA double-strand break inducing cancer therapies. Mol Cancer Ther. 2022;21(6):859–70. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-21-0934","Priya B., Ravi S., Kirubakaran S. Targeting ATM and ATR for cancer therapeutics: Inhibitors in clinic. Drug Discov Today. 2023;28(8):103662. DOI: 10.1016/j.drudis.2023.103662","Manic G., Obrist F., Sistigu A., Vitale I. Trial watch: targeting ATMCHK2 and ATR-CHK1 pathways for anticancer therapy. Mol Cell Oncol. 2015;2(4):e1012976. DOI: 10.1080/23723556.2015.1012976","Smith H.L., Southgate H., Tweddle D.A., Curtin N.J. DNA damage checkpoint kinases in cancer. Expert Rev Mol Med. 2020;22:e2. DOI: 10.1017/erm.2020.3","Blake S.M., Stricker S.H., Halavach H., Poetsch A.R., Cresswell G., Kelly G., et al. Inactivation of the ATMIN/ATM pathway protects against glioblastoma formation. Elife. 2016;5:e08711. DOI: 10.7554/eLife.08711","Vecchio D., Daga A., Carra E., Marubbi D., Raso A., Mascelli S., et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and efficacy on pediatric tumors of the glioma radiosensitizer KU60019. Int J Cancer. 2015;136(6):1445–57. DOI: 10.1002/ijc.29121","Jin M.H., Oh D.Y. ATM in DNA repair in cancer. Pharmacol Ther. 2019;203:107391. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2019.07.002","Chen J., Laverty D.J., Talele S., Bale A., Carlson B.L., Porath K.A., et al. Aberrant ATM signaling and homology-directed DNA repair as a vulnerability of p53-mutant GBM to AZD1390-mediated radiosensitization. Sci Transl Med. 2024;16(734):eadj5962. DOI: 10.1126/scitranslmed.adj5962","Lozinski M., Bowden N.A., Graves M.C., Fay M., Day B.W., Stringer B.W., et al. ATR inhibition using gartisertib enhances cell death and synergises with temozolomide and radiation in patient-derived glioblastoma cell lines. Oncotarget. 2024;15:1–18. DOI: 10.18632/oncotarget.28551","Peng C., Chen Z., Wang S., Wang H.W., Qiu W., Zhao L., et al. The error-prone DNA polymerase κ promotes temozolomide resistance in glioblastoma through Rad17-dependent activation of ATR-Chk1 signaling. Cancer Res. 2016;76(8):2340–53. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1884","Aasland D., Götzinger L., Hauck L., Berte N., Meyer J., Effenberger M., et al. Temozolomide induces senescence and repression of DNA repair pathways in glioblastoma cells via activation of ATR-CHK1, p21, and NF-κB. Cancer Res. 2019;79(1):99–113. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-1733","Ganesa S., Sule A., Sundaram R.K., Bindra R.S. Mismatch repair proteins play a role in ATR activation upon temozolomide treatment in MGMT-methylated glioblastoma. Sci Rep. 2022;12(1):5827. DOI: 10.1038/s41598-022-09614-x","Chang K.F., Liu C.Y., Huang Y.C., Hsiao C.Y., Tsai N.M. Downregulation of VEGFR2 signaling by cedrol abrogates VEGF-driven angiogenesis and proliferation of glioblastoma cells through AKT/P70S6K and MAPK/ERK1/2 pathways. Oncol Lett. 2023;26(2):342. DOI: 10.3892/ol.2023.13928","Gilbert M.R., Dignam J.J., Armstrong T.S., Wefel J.S., Blumenthal D.T., Vogelbaum M.A., et al. A randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med. 2014;370(8):699–708. DOI: 10.1056/NEJMoa1308573","Carmell N., Rominiyi O., Myers K.N., McGarrity-Cottrell C., Vanderlinden A., Lad N., et al. Identification and validation of ERK5 as a DNA damage modulating drug target in glioblastoma. Cancers (Basel). 2021;13(5):944. DOI: 10.3390/cancers13050944","Koncar R.F., Dey B.R., Stanton A.J., Agrawal N., Wassell M.L., McCarl L.H., et al. Identification of novel RAS signaling therapeutic vulnerabilities in diffuse intrinsic pontine gliomas. Cancer Res. 2019;79(16):4026–41. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-3521","Tripathi S., Najem H., Mahajan A.S., Zhang P., Low J.T., Stegh A.H., et al. cGAS-STING pathway targeted therapies and their applications in the treatment of high-grade glioma. F1000Res. 2022;11:1010. DOI: 10.12688/f1000research.125163.1","Low J.T., Brown M.C., Reitman Z.J., Bernstock J.D., Markert J.M., Friedman G.K., et al. Understanding and therapeutically exploiting cGAS/STING signaling in glioblastoma. J Clin Invest. 2024;134(2):e163452. DOI: 10.1172/JCI163452","He Y., Yang Y., Huang W., Yang S., Xue X., Zhu K., et al. Manganese facilitated cGAS-STING-IFNI pathway activation induced by ionizing radiation in glioma cells. Int J Radiat Biol. 2023;99(12):1890–907. DOI: 10.1080/09553002.2023.2232011","Roda D., Veiga P., Melo J.B., Carreira I.M., Ribeiro I.P. Principles in the Management of Glioblastoma. Genes (Basel). 2024;15(4):501. DOI: 10.3390/genes15040501","Read R.D., Tapp Z.M., Rajappa P., Hambardzumyan D. Glioblastoma microenvironment-from biology to therapy. Genes Dev. 2024;38(9– 10):360–79. DOI: 10.1101/gad.351427.123","Németh E., Szüts D. The mutagenic consequences of defective DNA repair. DNA Repair (Amst). 2024;139:103694. DOI: 10.1016/j.dnarep.2024.103694","Hopkins J.L., Lan L., Zou L. DNA repair defects in cancer and therapeutic opportunities. Genes Dev. 2022;36(5–6):278–93. DOI: 10.1101/gad.349431.122","Ikliptikawati D.K., Hirai N., Makiyama K., Sabit H., Kinoshita M., Matsumoto K., et al. Nuclear transport surveillance of p53 by nuclear pores in glioblastoma. Cell Rep. 2023;42(8):112882. DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112882","Le Rhun E., Preusser M., Roth P., Reardon D.A., van den Bent M., Wen P., et al. Molecular targeted therapy of glioblastoma. Cancer Treat Rev. 2019;80:101896. DOI: 10.1016/j.ctrv.2019.101896","Butler M., Pongor L., Su Y.T., Xi L., Raffeld M., Quezado M., et al. MGMT Status as a clinical biomarker in glioblastoma. Trends Cancer. 2020;6(5):380–91. DOI: 10.1016/j.trecan.2020.02.010","Hashemi M., Etemad S., Rezaei S., Ziaolhagh S., Rajabi R., Rahmanian P., et al. Progress in targeting PTEN/PI3K/Akt axis in glioblastoma therapy: Revisiting molecular interactions. Biomed Pharmacother. 2023;158:114204. DOI: 10.1016/j.biopha.2022.114204","Oksenych V., Kainov D.E. DNA Damage Response. Biomolecules. 2021;11(1):123. DOI: 10.3390/biom11010123","Chappidi N., Quail T., Doll S., Vogel L.T., Aleksandrov R., Felekyan S., et al. PARP1-DNA co-condensation drives DNA repair site assembly to prevent disjunction of broken DNA ends. Cell. 2024;187(4):945–61. e18. DOI: 10.1016/j.cell.2024.01.015","Cheng B., Pan W., Xing Y., Xiao Y., Chen J., Xu Z. Recent advances in DDR (DNA damage response) inhibitors for cancer therapy. Eur J Med Chem. 2022;230:114109. DOI: 10.1016/j.ejmech.2022.114109","Chatterjee N., Walker G.C. Mechanisms of DNA damage, repair, and mutagenesis. Environ Mol Mutagen. 2017;58(5):235–63. DOI: 10.1002/em.22087","Jurkovicova D., Neophytou C.M., Gašparović A.Č., Gonçalves A.C. DNA Damage Response in Cancer Therapy and Resistance: Challenges and Opportunities. Int J Mol Sci. 2022;23(23):14672. DOI: 10.3390/ijms232314672","Alghoul E., Basbous J., Constantinou A. Compartmentalization of the DNA damage response: Mechanisms and functions. DNA Repair (Amst). 2023;128:103524. DOI: 10.1016/j.dnarep.2023.103524","Vernì F. DNA damage response (DDR) and DNA repair. Int J Mol Sci. 2022;23(13):7204. DOI: 10.3390/ijms23137204","Wu L., Sowers J.R., Zhang Y., Ren J. Targeting DNA damage response in cardiovascular diseases: from pathophysiology to therapeutic implications. Cardiovasc Res. 2023;119(3):691–709. DOI: 10.1093/cvr/cvac080","Sareen H., Ma Y., Becker T.M., Roberts T.L., de Souza P., Powter B. Molecular Biomarkers in Glioblastoma: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Mol Sci. 2022;23(16):8835. DOI: 10.3390/ijms23168835","Lee Y.C., Lee Y.L., Li C.Y. BRCA Genes and Related Cancers: A Meta-Analysis from Epidemiological Cohort Studies. Medicina (Kaunas). 2021;57(9):905. DOI: 10.3390/medicina57090905","Jing X., Yang F., Shao C., Wei K., Xie M., Shen H., et al. Role of hypoxia in cancer therapy by regulating the tumor microenvironment. Mol Cancer. 2019;18(1):157. DOI: 10.1186/s12943-019-1089-9","Scanlon S.E., Glazer P.M. Multifaceted control of DNA repair pathways by the hypoxic tumor microenvironment. DNA Repair (Amst). 2015;32:180–9. DOI: 10.1016/j.dnarep.2015.04.030","Li M., Thorne R.F., Shi R., Zhang X.D., Li J., Li J., et al. DDIT3 directs a dual mechanism to balance glycolysis and oxidative phosphorylation during glutamine deprivation. Adv Sci (Weinh). 2021;8(11):e2003732. DOI: 10.1002/advs.202003732","Tran T.Q., Ishak Gabra M.B., Lowman X.H., Yang Y., Reid M.A., Pan M., et al. Glutamine deficiency induces DNA alkylation damage and sensitizes cancer cells to alkylating agents through inhibition of ALKBH enzymes. PLoS Biol. 2017;15(11):e2002810. DOI: 10.1371/journal.pbio.2002810","Goldstein M., Kastan M.B. The DNA damage response: implications for tumor responses to radiation and chemotherapy. Annu Rev Med. 2015;66:129–43. DOI: 10.1146/annurev-med-081313-121208","Shaw R., Basu M., Karmakar S., Ghosh M.K. MGMT in TMZ-based glioma therapy: Multifaceted insights and clinical trial perspectives. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2024;1871(3):119673. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2024.119673","Brawanski K.R., Sprung S., Freyschlag C.F., Hoeftberger R., Ströbel T., Haybaeck J., et al. Influence of MMR, MGMT promotor methylation and protein expression on overall and progression-free survival in primary glioblastoma patients treated with temozolomide. Int J Mol Sci. 2023;24(7):6184. DOI: 10.3390/ijms24076184","Fahrer J., Christmann M. DNA Alkylation Damage by Nitrosamines and Relevant DNA Repair Pathways. Int J Mol Sci. 2023;24(5):4684. DOI: 10.3390/ijms24054684","Tang J.B., Svilar D., Trivedi R.N., Wang X.H., Goellner E.M., Moore B., et al. N-methylpurine DNA glycosylase and DNA polymerase beta modulate BER inhibitor potentiation of glioma cells to temozolomide. Neuro Oncol. 2011;13(5):471–86. DOI: 10.1093/neuonc/nor011","Liu J., Bi K., Yang R., Li H., Nikitaki Z., Chang L. Role of DNA damage and repair in radiation cancer therapy: a current update and a look to the future. Int J Radiat Biol. 2020;96(11):1329–38. DOI: 10.1080/09553002.2020.1807641","Ghosh S., Ghosh A. Activation of DNA damage response signaling in mammalian cells by ionizing radiation. Free Radic Res. 2021;55(5):581–94. DOI: 10.1080/10715762.2021.1876853","Carusillo A., Mussolino C. DNA damage: from threat to treatment. Cells. 2020;9(7):1665. DOI: 10.3390/cells9071665","Choi J.E., Chung W.H. Synthetic lethal interaction between oxidative stress response and DNA damage repair in the budding yeast and its application to targeted anticancer therapy. J Microbiol. 2019;57(1):9– 17. DOI: 10.1007/s12275-019-8475-2","Vitale I., Kroemer G. Spontaneous DNA damage propels tumorigenicity. Cell Res. 2017;27(6):720–1. DOI: 10.1038/cr.2017.43","Graziano S., Gonzalo S. Mechanisms of oncogene-induced genomic instability. Biophys Chem. 2017;225:49–57. DOI: 10.1016/j.bpc.2016.11.008","Campisi J. Aging, cellular senescence, and cancer. Annu Rev Physiol. 2013;75:685–705. DOI: 10.1146/annurev-physiol-030212-183653","Yabo Y.A., Niclou S.P., Golebiewska A. Cancer cell heterogeneity and plasticity: A paradigm shift in glioblastoma. Neuro Oncol. 2022;24(5):669–82. DOI: 10.1093/neuonc/noab269","Li C., Qiu S., Liu X., Guo F., Zhai J., Li Z., et al. Extracellular matrixderived mechanical force governs breast cancer cell stemness and quiescence transition through integrin-DDR signaling. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):247. DOI: 10.1038/s41392-023-01453-0","Barzegar Behrooz A., Syahir A., Ahmad S. CD133: beyond a cancer stem cell biomarker. J Drug Target. 2019;27(3):257–69. DOI: 10.1080/1061186X.2018.1479756","Min D.W., Kim H.P., Kim J., Wen X., Kim S., Cho Y.W., et al. Phenotype-based single cell sequencing identifies diverse genetic subclones in CD133 positive cancer stem cells. Biochem Biophys Res Commun. 2021;558:209–15. DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.09.005","Ropolo M., Daga A., Griffero F., Foresta M., Casartelli G., Zunino A., et al. Comparative analysis of DNA repair in stem and nonstem glioma cell cultures. Mol Cancer Res. 2009;7(3):383–92. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-08-0409","Bao S., Wu Q., McLendon R.E., Hao Y., Shi Q., Hjelmeland A.B., et al. Glioma stem cells promote radioresistance by preferential activation of the DNA damage response. Nature. 2006;444(7120):756–60. DOI: 10.1038/nature05236","Cantidio F.S., Gil G.O.B., Queiroz I.N., Regalin M. Glioblastoma — treatment and obstacles. Rep Pract Oncol Radiother. 2022;27(4):744– 53. DOI: 10.5603/RPOR.a2022.0076","Liu G., Yuan X., Zeng Z., Tunici P., Ng H., Abdulkadir I.R., et al. Analysis of gene expression and chemoresistance of CD133+ cancer stem cells in glioblastoma. Mol Cancer. 2006;5:67. DOI: 10.1186/1476-4598-5-67","Beier D., Schulz J.B., Beier C.P. Chemoresistance of glioblastoma cancer stem cells — much more complex than expected. Mol Cancer. 2011;10:128. DOI: 10.1186/1476-4598-10-128","Puigvert J.C., Sanjiv K., Helleday T. Targeting DNA repair, DNA metabolism and replication stress as anti-cancer strategies. FEBS J. 2016;283(2):232–45. DOI: 10.1111/febs.13574","Efimova E.V., Takahashi S., Shamsi N.A., Wu D., Labay E., Ulanovskaya O.A., et al. Linking cancer metabolism to DNA repair and accelerated senescence. Mol Cancer Res. 2016;14(2):173–84. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-15-0263","Barba I., Carrillo-Bosch L., Seoane J. Targeting the Warburg Effect in Cancer: Where Do We Stand? Int J Mol Sci. 2024;25(6):3142. DOI: 10.3390/ijms25063142","Liu X., Li Z., Zhao Q., Zhou X., Wang Y., Zhao G., et al. Capsaicin reverses cisplatin resistance in tongue squamous cell carcinoma by inhibiting the Warburg effect and facilitating mitochondrialdependent apoptosis via the AMPK/AKT/mTOR axis. Cell Biol Int. 2024;48(8):1097–110. DOI: 10.1002/cbin.12169","Wen S.S., Wu Y.J., Wang J.Y., Ni Z.X., Dong S., Xie X.J., et al. BRAFV600E/p-ERK/p-DRP1(Ser616) promotes tumor progression and reprogramming of glucose metabolism in papillary thyroid cancer. Thyroid. 2024;34(10):1246–59. DOI: 10.1089/thy.2023.0700","Pothuri B., Brodsky A.L., Sparano J.A., Blank S.V., Kim M., Hershman D.L., et al. Phase I and pharmacokinetic study of veliparib, a PARP inhibitor, and pegylated liposomal doxorubicin (PLD) in recurrent gynecologic cancer and triple negative breast cancer with long-term follow-up. Cancer Chemother Pharmacol. 2020;85(4):741–51. DOI: 10.1007/s00280-020-04030-2","Dibitetto D., Widmer C.A., Rottenberg S. PARPi, BRCA, and gaps: controversies and future research. Trends Cancer. 2024;10(9):857–69. DOI: 10.1016/j.trecan.2024.06.008","Cucchi D., Gibson A., Martin S.A. The emerging relationship between metabolism and DNA repair. Cell Cycle. 2021;20(10):943–59. DOI: 10.1080/15384101.2021.1912889","Koo S.Y., Park E.J., Noh H.J., Jo S.M., Ko B.K., Shin H.J., et al. Ubiquitination Links DNA Damage and Repair Signaling to Cancer Metabolism. Int J Mol Sci. 2023;24(9):8441. DOI: 10.3390/ijms24098441","Helleday T., Rudd S.G. Targeting the DNA damage response and repair in cancer through nucleotide metabolism. Mol Oncol. 2022;16(21):3792–810. DOI: 10.1002/1878-0261.13227","Govoni M., Rossi V., Di Stefano G., Manerba M. Lactate upregulates the expression of DNA repair genes, causing intrinsic resistance of cancer cells to cisplatin. Pathol Oncol Res. 2021;27:1609951. DOI: 10.3389/pore.2021.1609951","Fan Z., Ye M., Liu D., Zhou W., Zeng T., He S., et al. Lactate drives the ESM1-SCD1 axis to inhibit the antitumor CD8+ T-cell response by activating the Wnt/β-catenin pathway in ovarian cancer cells and inducing cisplatin resistance. Int Immunopharmacol. 2024;137:112461. DOI: 10.1016/j.intimp.2024.112461","Kathagen-Buhmann A., Schulte A., Weller J., Holz M., Herold-Mende C., Glass R., et al. Glycolysis and the pentose phosphate pathway are differentially associated with the dichotomous regulation of glioblastoma cell migration versus proliferation. Neuro Oncol. 2016;18(9):1219–29. DOI: 10.1093/neuonc/now024","Marin-Valencia I., Cho S.K., Rakheja D., Hatanpaa K.J., Kapur P., Mashimo T., et al. Glucose metabolism via the pentose phosphate pathway, glycolysis and Krebs cycle in an orthotopic mouse model of human brain tumors. NMR Biomed. 2012;25(10):1177–86. DOI: 10.1002/nbm.2787","Zhu Z., Kiang K.M., Li N., Liu J., Zhang P., Jin L., et al. Folate enzyme MTHFD2 links one-carbon metabolism to unfolded protein response in glioblastoma. Cancer Lett. 2022;549:215903. DOI: 10.1016/j.canlet.2022.215903","Yuen C.A., Asuthkar S., Guda M.R., Tsung A.J., Velpula K.K. Cancer stem cell molecular reprogramming of the Warburg effect in glioblastomas: a new target gleaned from an old concept. CNS Oncol. 2016;5(2):101–8. DOI: 10.2217/cns-2015-0006","Mukherjee J., Ohba S., See W.L., Phillips J.J., Molinaro A.M., Pieper R.O. PKM2 uses control of HuR localization to regulate p27 and cell cycle progression in human glioblastoma cells. Int J Cancer. 2016;139(1):99–111. DOI: 10.1002/ijc.30041","Goidts V., Bageritz J., Puccio L., Nakata S., Zapatka M., Barbus S., et al. RNAi screening in glioma stem-like cells identifies PFKFB4 as a key molecule important for cancer cell survival. Oncogene. 2012;31(27):3235–43. DOI: 10.1038/onc.2011.490","Khan F., Lin Y., Ali H., Pang L., Dunterman M., Hsu W.H., et al. Lactate dehydrogenase A regulates tumor-macrophage symbiosis to promote glioblastoma progression. Nat Commun. 2024;15(1):1987. DOI: 10.1038/s41467-024-46193-z","Nguyen T.T.T., Zhang Y., Shang E., Shu C., Torrini C., Zhao J., et al. HDAC inhibitors elicit metabolic reprogramming by targeting superenhancers in glioblastoma models. J Clin Invest. 2020;130(7):3699– 716. DOI: 10.1172/JCI129049","Guyon J., Fernandez-Moncada I., Larrieu C.M., Bouchez C.L., Pagano Zottola A.C., Galvis J., et al. Lactate dehydrogenases promote glioblastoma growth and invasion via a metabolic symbiosis. EMBO Mol Med. 2022;14(12):e15343. DOI: 10.15252/emmm.202115343","Valvona C.J., Fillmore H.L., Nunn P.B., Pilkington G.J. The Regulation and function of lactate dehydrogenase a: therapeutic potential in brain tumor. Brain Pathol. 2016;26(1):3–17. DOI: 10.1111/bpa.12299","Malaquin N., Carrier-Leclerc A., Dessureault M., Rodier F. DDR-mediated crosstalk between DNA-damaged cells and their microenvironment. Front Genet. 2015;6:94. DOI: 10.3389/fgene.2015.00094","Wang J.Y.J. Cell death response to DNA damage. Yale J Biol Med. 2019;92(4):771–9. PMID: 31866794","Bigge J., Koebbe L.L., Giel A.S., Bornholdt D., Buerfent B., Dasmeh P., et al. Expression quantitative trait loci influence DNA damage-induced apoptosis in cancer. BMC Genomics. 2024;25(1):1168. DOI: 10.1186/s12864-024-11068-6","Wu S., Li X., Gao F., de Groot J.F., Koul D., Yung W.K.A. PARP-mediated PARylation of MGMT is critical to promote repair of temozolomide-induced O6-methylguanine DNA damage in glioblastoma. Neuro Oncol. 2021;23(6):920–31. DOI: 10.1093/neuonc/noab003","Yuan A.L., Meode M., Tan M., Maxwell L., Bering E.A., Pedersen H., et al. PARP inhibition suppresses the emergence of temozolomide resistance in a model system. J Neurooncol. 2020;148(3):463–72. DOI: 10.1007/s11060-020-03561-1","Xavier M.A., Rezende F., Titze-de-Almeida R., Cornelissen B. BRCAness as a biomarker of susceptibility to PARP inhibitors in glioblastoma multiforme. Biomolecules. 2021;11(8):1188. DOI: 10.3390/biom11081188","Meimand S.E., Pour-Rashidi A., Shahrbabak M.M., Mohammadi E., Meimand F.E., Rezaei N. The prognostication potential of BRCA genes expression in gliomas: a genetic survival analysis study. World Neurosurg. 2022;157:e123–8. DOI: 10.1016/j.wneu.2021.09.107","Sun P., Li Y., Chao X., Li J., Luo R., Li M., et al. Clinical characteristics and prognostic implications of BRCA-associated tumors in males: a pan-tumor survey. BMC Cancer. 2020;20(1):994. DOI: 10.1186/s12885-020-07481-1","Nile D.L., Rae C., Hyndman I.J., Gaze M.N., Mairs R.J. An evaluation in vitro of PARP-1 inhibitors, rucaparib and olaparib, as radiosensitisers for the treatment of neuroblastoma. BMC Cancer. 2016;16:621. DOI: 10.1186/s12885-016-2656-8","Parrish K.E., Cen L., Murray J., Calligaris D., Kizilbash S., Mittapalli R.K., et al. Efficacy of PARP inhibitor rucaparib in orthotopic glioblastoma xenografts is limited by ineffective drug penetration into the central nervous system. Mol Cancer Ther. 2015;14(12):2735–43. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0553","van Vuurden D.G., Hulleman E., Meijer O.L., Wedekind L.E., Kool M., Witt H., et al. PARP inhibition sensitizes childhood high grade glioma, medulloblastoma and ependymoma to radiation. Oncotarget. 2011;2(12):984–96. DOI: 10.18632/oncotarget.362","Chornenkyy Y., Agnihotri S., Yu M., Buczkowicz P., Rakopoulos P., Golbourn B., et al. Poly-ADP-Ribose polymerase as a therapeutic target in pediatric diffuse intrinsic pontine glioma and pediatric high-grade astrocytoma. Mol Cancer Ther. 2015;14(11):2560–8. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0282","Wu S., Gao F., Zheng S., Zhang C., Martinez-Ledesma E., Ezhilarasan R., et al. EGFR amplification induces increased DNA damage response and renders selective sensitivity to talazoparib (PARP Inhibitor) in glioblastoma. Clin Cancer Res. 2020;26(6):1395–407. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-2549","Sachdev E., Tabatabai R., Roy V., Rimel B.J., Mita M.M. PARP inhibition in cancer: an update on clinical development. Target Oncol. 2019;14(6):657–79. DOI: 10.1007/s11523-019-00680-2","Lin F., de Gooijer M.C., Roig E.M., Buil L.C., Christner S.M., Beumer J.H., et al. ABCB1, ABCG2, and PTEN determine the response of glioblastoma to temozolomide and ABT-888 therapy. Clin Cancer Res. 2014;20(10):2703–13. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0084","Wagner L.M. Profile of veliparib and its potential in the treatment of solid tumors. Onco Targets Ther. 2015;8:1931–9. DOI: 10.2147/OTT.S69935","Barazzuol L., Jena R., Burnet N.G., Meira L.B., Jeynes J.C., Kirkby K.J., et al. Evaluation of poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor ABT-888 combined with radiotherapy and temozolomide in glioblastoma. Radiat Oncol. 2013;8:65. DOI: 10.1186/1748-717X-8-65","Zhiyu Tang, Bin Jiang, Zhenyan Shi, Wenfeng Gong, Yong Liu, Xing Wang, et al. Abstract 1651: BGB-290, a novel PARP inhibitor with unique brain penetration ability, demonstrated strong synergism with temozolomide in subcutaneous and intracranial xenograft models. Cancer Res. 2015;75 (15_Suppl):1651. DOI:10.1158/1538-7445.AM2015-1651","Zimmermann A., Zenke F.T., Chiu L.Y., Dahmen H., Pehl U., Fuchss T., et al. A new class of selective ATM inhibitors as combination partners of DNA double-strand break inducing cancer therapies. Mol Cancer Ther. 2022;21(6):859–70. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-21-0934","Priya B., Ravi S., Kirubakaran S. Targeting ATM and ATR for cancer therapeutics: Inhibitors in clinic. Drug Discov Today. 2023;28(8):103662. DOI: 10.1016/j.drudis.2023.103662","Manic G., Obrist F., Sistigu A., Vitale I. Trial watch: targeting ATMCHK2 and ATR-CHK1 pathways for anticancer therapy. Mol Cell Oncol. 2015;2(4):e1012976. DOI: 10.1080/23723556.2015.1012976","Smith H.L., Southgate H., Tweddle D.A., Curtin N.J. DNA damage checkpoint kinases in cancer. Expert Rev Mol Med. 2020;22:e2. DOI: 10.1017/erm.2020.3","Blake S.M., Stricker S.H., Halavach H., Poetsch A.R., Cresswell G., Kelly G., et al. Inactivation of the ATMIN/ATM pathway protects against glioblastoma formation. Elife. 2016;5:e08711. DOI: 10.7554/eLife.08711","Vecchio D., Daga A., Carra E., Marubbi D., Raso A., Mascelli S., et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and efficacy on pediatric tumors of the glioma radiosensitizer KU60019. Int J Cancer. 2015;136(6):1445–57. DOI: 10.1002/ijc.29121","Jin M.H., Oh D.Y. ATM in DNA repair in cancer. Pharmacol Ther. 2019;203:107391. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2019.07.002","Chen J., Laverty D.J., Talele S., Bale A., Carlson B.L., Porath K.A., et al. Aberrant ATM signaling and homology-directed DNA repair as a vulnerability of p53-mutant GBM to AZD1390-mediated radiosensitization. Sci Transl Med. 2024;16(734):eadj5962. DOI: 10.1126/scitranslmed.adj5962","Lozinski M., Bowden N.A., Graves M.C., Fay M., Day B.W., Stringer B.W., et al. ATR inhibition using gartisertib enhances cell death and synergises with temozolomide and radiation in patient-derived glioblastoma cell lines. Oncotarget. 2024;15:1–18. DOI: 10.18632/oncotarget.28551","Peng C., Chen Z., Wang S., Wang H.W., Qiu W., Zhao L., et al. The error-prone DNA polymerase κ promotes temozolomide resistance in glioblastoma through Rad17-dependent activation of ATR-Chk1 signaling. Cancer Res. 2016;76(8):2340–53. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1884","Aasland D., Götzinger L., Hauck L., Berte N., Meyer J., Effenberger M., et al. Temozolomide induces senescence and repression of DNA repair pathways in glioblastoma cells via activation of ATR-CHK1, p21, and NF-κB. Cancer Res. 2019;79(1):99–113. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-1733","Ganesa S., Sule A., Sundaram R.K., Bindra R.S. Mismatch repair proteins play a role in ATR activation upon temozolomide treatment in MGMT-methylated glioblastoma. Sci Rep. 2022;12(1):5827. DOI: 10.1038/s41598-022-09614-x","Chang K.F., Liu C.Y., Huang Y.C., Hsiao C.Y., Tsai N.M. Downregulation of VEGFR2 signaling by cedrol abrogates VEGF-driven angiogenesis and proliferation of glioblastoma cells through AKT/P70S6K and MAPK/ERK1/2 pathways. Oncol Lett. 2023;26(2):342. DOI: 10.3892/ol.2023.13928","Gilbert M.R., Dignam J.J., Armstrong T.S., Wefel J.S., Blumenthal D.T., Vogelbaum M.A., et al. A randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med. 2014;370(8):699–708. DOI: 10.1056/NEJMoa1308573","Carmell N., Rominiyi O., Myers K.N., McGarrity-Cottrell C., Vanderlinden A., Lad N., et al. Identification and validation of ERK5 as a DNA damage modulating drug target in glioblastoma. Cancers (Basel). 2021;13(5):944. DOI: 10.3390/cancers13050944","Koncar R.F., Dey B.R., Stanton A.J., Agrawal N., Wassell M.L., McCarl L.H., et al. Identification of novel RAS signaling therapeutic vulnerabilities in diffuse intrinsic pontine gliomas. Cancer Res. 2019;79(16):4026–41. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-3521","Tripathi S., Najem H., Mahajan A.S., Zhang P., Low J.T., Stegh A.H., et al. cGAS-STING pathway targeted therapies and their applications in the treatment of high-grade glioma. F1000Res. 2022;11:1010. DOI: 10.12688/f1000research.125163.1","Low J.T., Brown M.C., Reitman Z.J., Bernstock J.D., Markert J.M., Friedman G.K., et al. Understanding and therapeutically exploiting cGAS/STING signaling in glioblastoma. J Clin Invest. 2024;134(2):e163452. DOI: 10.1172/JCI163452","He Y., Yang Y., Huang W., Yang S., Xue X., Zhu K., et al. Manganese facilitated cGAS-STING-IFNI pathway activation induced by ionizing radiation in glioma cells. Int J Radiat Biol. 2023;99(12):1890–907. DOI: 10.1080/09553002.2023.2232011"],"dc.citation.ru":["Roda D., Veiga P., Melo J.B., Carreira I.M., Ribeiro I.P. Principles in the Management of Glioblastoma. Genes (Basel). 2024;15(4):501. DOI: 10.3390/genes15040501","Read R.D., Tapp Z.M., Rajappa P., Hambardzumyan D. Glioblastoma microenvironment-from biology to therapy. Genes Dev. 2024;38(9– 10):360–79. DOI: 10.1101/gad.351427.123","Németh E., Szüts D. The mutagenic consequences of defective DNA repair. DNA Repair (Amst). 2024;139:103694. DOI: 10.1016/j.dnarep.2024.103694","Hopkins J.L., Lan L., Zou L. DNA repair defects in cancer and therapeutic opportunities. Genes Dev. 2022;36(5–6):278–93. DOI: 10.1101/gad.349431.122","Ikliptikawati D.K., Hirai N., Makiyama K., Sabit H., Kinoshita M., Matsumoto K., et al. Nuclear transport surveillance of p53 by nuclear pores in glioblastoma. Cell Rep. 2023;42(8):112882. DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112882","Le Rhun E., Preusser M., Roth P., Reardon D.A., van den Bent M., Wen P., et al. Molecular targeted therapy of glioblastoma. Cancer Treat Rev. 2019;80:101896. DOI: 10.1016/j.ctrv.2019.101896","Butler M., Pongor L., Su Y.T., Xi L., Raffeld M., Quezado M., et al. MGMT Status as a clinical biomarker in glioblastoma. Trends Cancer. 2020;6(5):380–91. DOI: 10.1016/j.trecan.2020.02.010","Hashemi M., Etemad S., Rezaei S., Ziaolhagh S., Rajabi R., Rahmanian P., et al. Progress in targeting PTEN/PI3K/Akt axis in glioblastoma therapy: Revisiting molecular interactions. Biomed Pharmacother. 2023;158:114204. DOI: 10.1016/j.biopha.2022.114204","Oksenych V., Kainov D.E. DNA Damage Response. Biomolecules. 2021;11(1):123. DOI: 10.3390/biom11010123","Chappidi N., Quail T., Doll S., Vogel L.T., Aleksandrov R., Felekyan S., et al. PARP1-DNA co-condensation drives DNA repair site assembly to prevent disjunction of broken DNA ends. Cell. 2024;187(4):945–61. e18. DOI: 10.1016/j.cell.2024.01.015","Cheng B., Pan W., Xing Y., Xiao Y., Chen J., Xu Z. Recent advances in DDR (DNA damage response) inhibitors for cancer therapy. Eur J Med Chem. 2022;230:114109. DOI: 10.1016/j.ejmech.2022.114109","Chatterjee N., Walker G.C. Mechanisms of DNA damage, repair, and mutagenesis. Environ Mol Mutagen. 2017;58(5):235–63. DOI: 10.1002/em.22087","Jurkovicova D., Neophytou C.M., Gašparović A.Č., Gonçalves A.C. DNA Damage Response in Cancer Therapy and Resistance: Challenges and Opportunities. Int J Mol Sci. 2022;23(23):14672. DOI: 10.3390/ijms232314672","Alghoul E., Basbous J., Constantinou A. Compartmentalization of the DNA damage response: Mechanisms and functions. DNA Repair (Amst). 2023;128:103524. DOI: 10.1016/j.dnarep.2023.103524","Vernì F. DNA damage response (DDR) and DNA repair. Int J Mol Sci. 2022;23(13):7204. DOI: 10.3390/ijms23137204","Wu L., Sowers J.R., Zhang Y., Ren J. Targeting DNA damage response in cardiovascular diseases: from pathophysiology to therapeutic implications. Cardiovasc Res. 2023;119(3):691–709. DOI: 10.1093/cvr/cvac080","Sareen H., Ma Y., Becker T.M., Roberts T.L., de Souza P., Powter B. Molecular Biomarkers in Glioblastoma: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Mol Sci. 2022;23(16):8835. DOI: 10.3390/ijms23168835","Lee Y.C., Lee Y.L., Li C.Y. BRCA Genes and Related Cancers: A Meta-Analysis from Epidemiological Cohort Studies. Medicina (Kaunas). 2021;57(9):905. DOI: 10.3390/medicina57090905","Jing X., Yang F., Shao C., Wei K., Xie M., Shen H., et al. Role of hypoxia in cancer therapy by regulating the tumor microenvironment. Mol Cancer. 2019;18(1):157. DOI: 10.1186/s12943-019-1089-9","Scanlon S.E., Glazer P.M. Multifaceted control of DNA repair pathways by the hypoxic tumor microenvironment. DNA Repair (Amst). 2015;32:180–9. DOI: 10.1016/j.dnarep.2015.04.030","Li M., Thorne R.F., Shi R., Zhang X.D., Li J., Li J., et al. DDIT3 directs a dual mechanism to balance glycolysis and oxidative phosphorylation during glutamine deprivation. Adv Sci (Weinh). 2021;8(11):e2003732. DOI: 10.1002/advs.202003732","Tran T.Q., Ishak Gabra M.B., Lowman X.H., Yang Y., Reid M.A., Pan M., et al. Glutamine deficiency induces DNA alkylation damage and sensitizes cancer cells to alkylating agents through inhibition of ALKBH enzymes. PLoS Biol. 2017;15(11):e2002810. DOI: 10.1371/journal.pbio.2002810","Goldstein M., Kastan M.B. The DNA damage response: implications for tumor responses to radiation and chemotherapy. Annu Rev Med. 2015;66:129–43. DOI: 10.1146/annurev-med-081313-121208","Shaw R., Basu M., Karmakar S., Ghosh M.K. MGMT in TMZ-based glioma therapy: Multifaceted insights and clinical trial perspectives. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2024;1871(3):119673. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2024.119673","Brawanski K.R., Sprung S., Freyschlag C.F., Hoeftberger R., Ströbel T., Haybaeck J., et al. Influence of MMR, MGMT promotor methylation and protein expression on overall and progression-free survival in primary glioblastoma patients treated with temozolomide. Int J Mol Sci. 2023;24(7):6184. DOI: 10.3390/ijms24076184","Fahrer J., Christmann M. DNA Alkylation Damage by Nitrosamines and Relevant DNA Repair Pathways. Int J Mol Sci. 2023;24(5):4684. DOI: 10.3390/ijms24054684","Tang J.B., Svilar D., Trivedi R.N., Wang X.H., Goellner E.M., Moore B., et al. N-methylpurine DNA glycosylase and DNA polymerase beta modulate BER inhibitor potentiation of glioma cells to temozolomide. Neuro Oncol. 2011;13(5):471–86. DOI: 10.1093/neuonc/nor011","Liu J., Bi K., Yang R., Li H., Nikitaki Z., Chang L. Role of DNA damage and repair in radiation cancer therapy: a current update and a look to the future. Int J Radiat Biol. 2020;96(11):1329–38. DOI: 10.1080/09553002.2020.1807641","Ghosh S., Ghosh A. Activation of DNA damage response signaling in mammalian cells by ionizing radiation. Free Radic Res. 2021;55(5):581–94. DOI: 10.1080/10715762.2021.1876853","Carusillo A., Mussolino C. DNA damage: from threat to treatment. Cells. 2020;9(7):1665. DOI: 10.3390/cells9071665","Choi J.E., Chung W.H. Synthetic lethal interaction between oxidative stress response and DNA damage repair in the budding yeast and its application to targeted anticancer therapy. J Microbiol. 2019;57(1):9– 17. DOI: 10.1007/s12275-019-8475-2","Vitale I., Kroemer G. Spontaneous DNA damage propels tumorigenicity. Cell Res. 2017;27(6):720–1. DOI: 10.1038/cr.2017.43","Graziano S., Gonzalo S. Mechanisms of oncogene-induced genomic instability. Biophys Chem. 2017;225:49–57. DOI: 10.1016/j.bpc.2016.11.008","Campisi J. Aging, cellular senescence, and cancer. Annu Rev Physiol. 2013;75:685–705. DOI: 10.1146/annurev-physiol-030212-183653","Yabo Y.A., Niclou S.P., Golebiewska A. Cancer cell heterogeneity and plasticity: A paradigm shift in glioblastoma. Neuro Oncol. 2022;24(5):669–82. DOI: 10.1093/neuonc/noab269","Li C., Qiu S., Liu X., Guo F., Zhai J., Li Z., et al. Extracellular matrixderived mechanical force governs breast cancer cell stemness and quiescence transition through integrin-DDR signaling. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):247. DOI: 10.1038/s41392-023-01453-0","Barzegar Behrooz A., Syahir A., Ahmad S. CD133: beyond a cancer stem cell biomarker. J Drug Target. 2019;27(3):257–69. DOI: 10.1080/1061186X.2018.1479756","Min D.W., Kim H.P., Kim J., Wen X., Kim S., Cho Y.W., et al. Phenotype-based single cell sequencing identifies diverse genetic subclones in CD133 positive cancer stem cells. Biochem Biophys Res Commun. 2021;558:209–15. DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.09.005","Ropolo M., Daga A., Griffero F., Foresta M., Casartelli G., Zunino A., et al. Comparative analysis of DNA repair in stem and nonstem glioma cell cultures. Mol Cancer Res. 2009;7(3):383–92. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-08-0409","Bao S., Wu Q., McLendon R.E., Hao Y., Shi Q., Hjelmeland A.B., et al. Glioma stem cells promote radioresistance by preferential activation of the DNA damage response. Nature. 2006;444(7120):756–60. DOI: 10.1038/nature05236","Cantidio F.S., Gil G.O.B., Queiroz I.N., Regalin M. Glioblastoma — treatment and obstacles. Rep Pract Oncol Radiother. 2022;27(4):744– 53. DOI: 10.5603/RPOR.a2022.0076","Liu G., Yuan X., Zeng Z., Tunici P., Ng H., Abdulkadir I.R., et al. Analysis of gene expression and chemoresistance of CD133+ cancer stem cells in glioblastoma. Mol Cancer. 2006;5:67. DOI: 10.1186/1476-4598-5-67","Beier D., Schulz J.B., Beier C.P. Chemoresistance of glioblastoma cancer stem cells — much more complex than expected. Mol Cancer. 2011;10:128. DOI: 10.1186/1476-4598-10-128","Puigvert J.C., Sanjiv K., Helleday T. Targeting DNA repair, DNA metabolism and replication stress as anti-cancer strategies. FEBS J. 2016;283(2):232–45. DOI: 10.1111/febs.13574","Efimova E.V., Takahashi S., Shamsi N.A., Wu D., Labay E., Ulanovskaya O.A., et al. Linking cancer metabolism to DNA repair and accelerated senescence. Mol Cancer Res. 2016;14(2):173–84. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-15-0263","Barba I., Carrillo-Bosch L., Seoane J. Targeting the Warburg Effect in Cancer: Where Do We Stand? Int J Mol Sci. 2024;25(6):3142. DOI: 10.3390/ijms25063142","Liu X., Li Z., Zhao Q., Zhou X., Wang Y., Zhao G., et al. Capsaicin reverses cisplatin resistance in tongue squamous cell carcinoma by inhibiting the Warburg effect and facilitating mitochondrialdependent apoptosis via the AMPK/AKT/mTOR axis. Cell Biol Int. 2024;48(8):1097–110. DOI: 10.1002/cbin.12169","Wen S.S., Wu Y.J., Wang J.Y., Ni Z.X., Dong S., Xie X.J., et al. BRAFV600E/p-ERK/p-DRP1(Ser616) promotes tumor progression and reprogramming of glucose metabolism in papillary thyroid cancer. Thyroid. 2024;34(10):1246–59. DOI: 10.1089/thy.2023.0700","Pothuri B., Brodsky A.L., Sparano J.A., Blank S.V., Kim M., Hershman D.L., et al. Phase I and pharmacokinetic study of veliparib, a PARP inhibitor, and pegylated liposomal doxorubicin (PLD) in recurrent gynecologic cancer and triple negative breast cancer with long-term follow-up. Cancer Chemother Pharmacol. 2020;85(4):741–51. DOI: 10.1007/s00280-020-04030-2","Dibitetto D., Widmer C.A., Rottenberg S. PARPi, BRCA, and gaps: controversies and future research. Trends Cancer. 2024;10(9):857–69. DOI: 10.1016/j.trecan.2024.06.008","Cucchi D., Gibson A., Martin S.A. The emerging relationship between metabolism and DNA repair. Cell Cycle. 2021;20(10):943–59. DOI: 10.1080/15384101.2021.1912889","Koo S.Y., Park E.J., Noh H.J., Jo S.M., Ko B.K., Shin H.J., et al. Ubiquitination Links DNA Damage and Repair Signaling to Cancer Metabolism. Int J Mol Sci. 2023;24(9):8441. DOI: 10.3390/ijms24098441","Helleday T., Rudd S.G. Targeting the DNA damage response and repair in cancer through nucleotide metabolism. Mol Oncol. 2022;16(21):3792–810. DOI: 10.1002/1878-0261.13227","Govoni M., Rossi V., Di Stefano G., Manerba M. Lactate upregulates the expression of DNA repair genes, causing intrinsic resistance of cancer cells to cisplatin. Pathol Oncol Res. 2021;27:1609951. DOI: 10.3389/pore.2021.1609951","Fan Z., Ye M., Liu D., Zhou W., Zeng T., He S., et al. Lactate drives the ESM1-SCD1 axis to inhibit the antitumor CD8+ T-cell response by activating the Wnt/β-catenin pathway in ovarian cancer cells and inducing cisplatin resistance. Int Immunopharmacol. 2024;137:112461. DOI: 10.1016/j.intimp.2024.112461","Kathagen-Buhmann A., Schulte A., Weller J., Holz M., Herold-Mende C., Glass R., et al. Glycolysis and the pentose phosphate pathway are differentially associated with the dichotomous regulation of glioblastoma cell migration versus proliferation. Neuro Oncol. 2016;18(9):1219–29. DOI: 10.1093/neuonc/now024","Marin-Valencia I., Cho S.K., Rakheja D., Hatanpaa K.J., Kapur P., Mashimo T., et al. Glucose metabolism via the pentose phosphate pathway, glycolysis and Krebs cycle in an orthotopic mouse model of human brain tumors. NMR Biomed. 2012;25(10):1177–86. DOI: 10.1002/nbm.2787","Zhu Z., Kiang K.M., Li N., Liu J., Zhang P., Jin L., et al. Folate enzyme MTHFD2 links one-carbon metabolism to unfolded protein response in glioblastoma. Cancer Lett. 2022;549:215903. DOI: 10.1016/j.canlet.2022.215903","Yuen C.A., Asuthkar S., Guda M.R., Tsung A.J., Velpula K.K. Cancer stem cell molecular reprogramming of the Warburg effect in glioblastomas: a new target gleaned from an old concept. CNS Oncol. 2016;5(2):101–8. DOI: 10.2217/cns-2015-0006","Mukherjee J., Ohba S., See W.L., Phillips J.J., Molinaro A.M., Pieper R.O. PKM2 uses control of HuR localization to regulate p27 and cell cycle progression in human glioblastoma cells. Int J Cancer. 2016;139(1):99–111. DOI: 10.1002/ijc.30041","Goidts V., Bageritz J., Puccio L., Nakata S., Zapatka M., Barbus S., et al. RNAi screening in glioma stem-like cells identifies PFKFB4 as a key molecule important for cancer cell survival. Oncogene. 2012;31(27):3235–43. DOI: 10.1038/onc.2011.490","Khan F., Lin Y., Ali H., Pang L., Dunterman M., Hsu W.H., et al. Lactate dehydrogenase A regulates tumor-macrophage symbiosis to promote glioblastoma progression. Nat Commun. 2024;15(1):1987. DOI: 10.1038/s41467-024-46193-z","Nguyen T.T.T., Zhang Y., Shang E., Shu C., Torrini C., Zhao J., et al. HDAC inhibitors elicit metabolic reprogramming by targeting superenhancers in glioblastoma models. J Clin Invest. 2020;130(7):3699– 716. DOI: 10.1172/JCI129049","Guyon J., Fernandez-Moncada I., Larrieu C.M., Bouchez C.L., Pagano Zottola A.C., Galvis J., et al. Lactate dehydrogenases promote glioblastoma growth and invasion via a metabolic symbiosis. EMBO Mol Med. 2022;14(12):e15343. DOI: 10.15252/emmm.202115343","Valvona C.J., Fillmore H.L., Nunn P.B., Pilkington G.J. The Regulation and function of lactate dehydrogenase a: therapeutic potential in brain tumor. Brain Pathol. 2016;26(1):3–17. DOI: 10.1111/bpa.12299","Malaquin N., Carrier-Leclerc A., Dessureault M., Rodier F. DDR-mediated crosstalk between DNA-damaged cells and their microenvironment. Front Genet. 2015;6:94. DOI: 10.3389/fgene.2015.00094","Wang J.Y.J. Cell death response to DNA damage. Yale J Biol Med. 2019;92(4):771–9. PMID: 31866794","Bigge J., Koebbe L.L., Giel A.S., Bornholdt D., Buerfent B., Dasmeh P., et al. Expression quantitative trait loci influence DNA damage-induced apoptosis in cancer. BMC Genomics. 2024;25(1):1168. DOI: 10.1186/s12864-024-11068-6","Wu S., Li X., Gao F., de Groot J.F., Koul D., Yung W.K.A. PARP-mediated PARylation of MGMT is critical to promote repair of temozolomide-induced O6-methylguanine DNA damage in glioblastoma. Neuro Oncol. 2021;23(6):920–31. DOI: 10.1093/neuonc/noab003","Yuan A.L., Meode M., Tan M., Maxwell L., Bering E.A., Pedersen H., et al. PARP inhibition suppresses the emergence of temozolomide resistance in a model system. J Neurooncol. 2020;148(3):463–72. DOI: 10.1007/s11060-020-03561-1","Xavier M.A., Rezende F., Titze-de-Almeida R., Cornelissen B. BRCAness as a biomarker of susceptibility to PARP inhibitors in glioblastoma multiforme. Biomolecules. 2021;11(8):1188. DOI: 10.3390/biom11081188","Meimand S.E., Pour-Rashidi A., Shahrbabak M.M., Mohammadi E., Meimand F.E., Rezaei N. The prognostication potential of BRCA genes expression in gliomas: a genetic survival analysis study. World Neurosurg. 2022;157:e123–8. DOI: 10.1016/j.wneu.2021.09.107","Sun P., Li Y., Chao X., Li J., Luo R., Li M., et al. Clinical characteristics and prognostic implications of BRCA-associated tumors in males: a pan-tumor survey. BMC Cancer. 2020;20(1):994. DOI: 10.1186/s12885-020-07481-1","Nile D.L., Rae C., Hyndman I.J., Gaze M.N., Mairs R.J. An evaluation in vitro of PARP-1 inhibitors, rucaparib and olaparib, as radiosensitisers for the treatment of neuroblastoma. BMC Cancer. 2016;16:621. DOI: 10.1186/s12885-016-2656-8","Parrish K.E., Cen L., Murray J., Calligaris D., Kizilbash S., Mittapalli R.K., et al. Efficacy of PARP inhibitor rucaparib in orthotopic glioblastoma xenografts is limited by ineffective drug penetration into the central nervous system. Mol Cancer Ther. 2015;14(12):2735–43. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0553","van Vuurden D.G., Hulleman E., Meijer O.L., Wedekind L.E., Kool M., Witt H., et al. PARP inhibition sensitizes childhood high grade glioma, medulloblastoma and ependymoma to radiation. Oncotarget. 2011;2(12):984–96. DOI: 10.18632/oncotarget.362","Chornenkyy Y., Agnihotri S., Yu M., Buczkowicz P., Rakopoulos P., Golbourn B., et al. Poly-ADP-Ribose polymerase as a therapeutic target in pediatric diffuse intrinsic pontine glioma and pediatric high-grade astrocytoma. Mol Cancer Ther. 2015;14(11):2560–8. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0282","Wu S., Gao F., Zheng S., Zhang C., Martinez-Ledesma E., Ezhilarasan R., et al. EGFR amplification induces increased DNA damage response and renders selective sensitivity to talazoparib (PARP Inhibitor) in glioblastoma. Clin Cancer Res. 2020;26(6):1395–407. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-2549","Sachdev E., Tabatabai R., Roy V., Rimel B.J., Mita M.M. PARP inhibition in cancer: an update on clinical development. Target Oncol. 2019;14(6):657–79. DOI: 10.1007/s11523-019-00680-2","Lin F., de Gooijer M.C., Roig E.M., Buil L.C., Christner S.M., Beumer J.H., et al. ABCB1, ABCG2, and PTEN determine the response of glioblastoma to temozolomide and ABT-888 therapy. Clin Cancer Res. 2014;20(10):2703–13. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0084","Wagner L.M. Profile of veliparib and its potential in the treatment of solid tumors. Onco Targets Ther. 2015;8:1931–9. DOI: 10.2147/OTT.S69935","Barazzuol L., Jena R., Burnet N.G., Meira L.B., Jeynes J.C., Kirkby K.J., et al. Evaluation of poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor ABT-888 combined with radiotherapy and temozolomide in glioblastoma. Radiat Oncol. 2013;8:65. DOI: 10.1186/1748-717X-8-65","Zhiyu Tang, Bin Jiang, Zhenyan Shi, Wenfeng Gong, Yong Liu, Xing Wang, et al. Abstract 1651: BGB-290, a novel PARP inhibitor with unique brain penetration ability, demonstrated strong synergism with temozolomide in subcutaneous and intracranial xenograft models. Cancer Res. 2015;75 (15_Suppl):1651. DOI:10.1158/1538-7445.AM2015-1651","Zimmermann A., Zenke F.T., Chiu L.Y., Dahmen H., Pehl U., Fuchss T., et al. A new class of selective ATM inhibitors as combination partners of DNA double-strand break inducing cancer therapies. Mol Cancer Ther. 2022;21(6):859–70. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-21-0934","Priya B., Ravi S., Kirubakaran S. Targeting ATM and ATR for cancer therapeutics: Inhibitors in clinic. Drug Discov Today. 2023;28(8):103662. DOI: 10.1016/j.drudis.2023.103662","Manic G., Obrist F., Sistigu A., Vitale I. Trial watch: targeting ATMCHK2 and ATR-CHK1 pathways for anticancer therapy. Mol Cell Oncol. 2015;2(4):e1012976. DOI: 10.1080/23723556.2015.1012976","Smith H.L., Southgate H., Tweddle D.A., Curtin N.J. DNA damage checkpoint kinases in cancer. Expert Rev Mol Med. 2020;22:e2. DOI: 10.1017/erm.2020.3","Blake S.M., Stricker S.H., Halavach H., Poetsch A.R., Cresswell G., Kelly G., et al. Inactivation of the ATMIN/ATM pathway protects against glioblastoma formation. Elife. 2016;5:e08711. DOI: 10.7554/eLife.08711","Vecchio D., Daga A., Carra E., Marubbi D., Raso A., Mascelli S., et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and efficacy on pediatric tumors of the glioma radiosensitizer KU60019. Int J Cancer. 2015;136(6):1445–57. DOI: 10.1002/ijc.29121","Jin M.H., Oh D.Y. ATM in DNA repair in cancer. Pharmacol Ther. 2019;203:107391. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2019.07.002","Chen J., Laverty D.J., Talele S., Bale A., Carlson B.L., Porath K.A., et al. Aberrant ATM signaling and homology-directed DNA repair as a vulnerability of p53-mutant GBM to AZD1390-mediated radiosensitization. Sci Transl Med. 2024;16(734):eadj5962. DOI: 10.1126/scitranslmed.adj5962","Lozinski M., Bowden N.A., Graves M.C., Fay M., Day B.W., Stringer B.W., et al. ATR inhibition using gartisertib enhances cell death and synergises with temozolomide and radiation in patient-derived glioblastoma cell lines. Oncotarget. 2024;15:1–18. DOI: 10.18632/oncotarget.28551","Peng C., Chen Z., Wang S., Wang H.W., Qiu W., Zhao L., et al. The error-prone DNA polymerase κ promotes temozolomide resistance in glioblastoma through Rad17-dependent activation of ATR-Chk1 signaling. Cancer Res. 2016;76(8):2340–53. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1884","Aasland D., Götzinger L., Hauck L., Berte N., Meyer J., Effenberger M., et al. Temozolomide induces senescence and repression of DNA repair pathways in glioblastoma cells via activation of ATR-CHK1, p21, and NF-κB. Cancer Res. 2019;79(1):99–113. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-1733","Ganesa S., Sule A., Sundaram R.K., Bindra R.S. Mismatch repair proteins play a role in ATR activation upon temozolomide treatment in MGMT-methylated glioblastoma. Sci Rep. 2022;12(1):5827. DOI: 10.1038/s41598-022-09614-x","Chang K.F., Liu C.Y., Huang Y.C., Hsiao C.Y., Tsai N.M. Downregulation of VEGFR2 signaling by cedrol abrogates VEGF-driven angiogenesis and proliferation of glioblastoma cells through AKT/P70S6K and MAPK/ERK1/2 pathways. Oncol Lett. 2023;26(2):342. DOI: 10.3892/ol.2023.13928","Gilbert M.R., Dignam J.J., Armstrong T.S., Wefel J.S., Blumenthal D.T., Vogelbaum M.A., et al. A randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med. 2014;370(8):699–708. DOI: 10.1056/NEJMoa1308573","Carmell N., Rominiyi O., Myers K.N., McGarrity-Cottrell C., Vanderlinden A., Lad N., et al. Identification and validation of ERK5 as a DNA damage modulating drug target in glioblastoma. Cancers (Basel). 2021;13(5):944. DOI: 10.3390/cancers13050944","Koncar R.F., Dey B.R., Stanton A.J., Agrawal N., Wassell M.L., McCarl L.H., et al. Identification of novel RAS signaling therapeutic vulnerabilities in diffuse intrinsic pontine gliomas. Cancer Res. 2019;79(16):4026–41. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-3521","Tripathi S., Najem H., Mahajan A.S., Zhang P., Low J.T., Stegh A.H., et al. cGAS-STING pathway targeted therapies and their applications in the treatment of high-grade glioma. F1000Res. 2022;11:1010. DOI: 10.12688/f1000research.125163.1","Low J.T., Brown M.C., Reitman Z.J., Bernstock J.D., Markert J.M., Friedman G.K., et al. Understanding and therapeutically exploiting cGAS/STING signaling in glioblastoma. J Clin Invest. 2024;134(2):e163452. DOI: 10.1172/JCI163452","He Y., Yang Y., Huang W., Yang S., Xue X., Zhu K., et al. Manganese facilitated cGAS-STING-IFNI pathway activation induced by ionizing radiation in glioma cells. Int J Radiat Biol. 2023;99(12):1890–907. DOI: 10.1080/09553002.2023.2232011"],"dc.citation.en":["Roda D., Veiga P., Melo J.B., Carreira I.M., Ribeiro I.P. Principles in the Management of Glioblastoma. Genes (Basel). 2024;15(4):501. DOI: 10.3390/genes15040501","Read R.D., Tapp Z.M., Rajappa P., Hambardzumyan D. Glioblastoma microenvironment-from biology to therapy. Genes Dev. 2024;38(9– 10):360–79. DOI: 10.1101/gad.351427.123","Németh E., Szüts D. The mutagenic consequences of defective DNA repair. DNA Repair (Amst). 2024;139:103694. DOI: 10.1016/j.dnarep.2024.103694","Hopkins J.L., Lan L., Zou L. DNA repair defects in cancer and therapeutic opportunities. Genes Dev. 2022;36(5–6):278–93. DOI: 10.1101/gad.349431.122","Ikliptikawati D.K., Hirai N., Makiyama K., Sabit H., Kinoshita M., Matsumoto K., et al. Nuclear transport surveillance of p53 by nuclear pores in glioblastoma. Cell Rep. 2023;42(8):112882. DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112882","Le Rhun E., Preusser M., Roth P., Reardon D.A., van den Bent M., Wen P., et al. Molecular targeted therapy of glioblastoma. Cancer Treat Rev. 2019;80:101896. DOI: 10.1016/j.ctrv.2019.101896","Butler M., Pongor L., Su Y.T., Xi L., Raffeld M., Quezado M., et al. MGMT Status as a clinical biomarker in glioblastoma. Trends Cancer. 2020;6(5):380–91. DOI: 10.1016/j.trecan.2020.02.010","Hashemi M., Etemad S., Rezaei S., Ziaolhagh S., Rajabi R., Rahmanian P., et al. Progress in targeting PTEN/PI3K/Akt axis in glioblastoma therapy: Revisiting molecular interactions. Biomed Pharmacother. 2023;158:114204. DOI: 10.1016/j.biopha.2022.114204","Oksenych V., Kainov D.E. DNA Damage Response. Biomolecules. 2021;11(1):123. DOI: 10.3390/biom11010123","Chappidi N., Quail T., Doll S., Vogel L.T., Aleksandrov R., Felekyan S., et al. PARP1-DNA co-condensation drives DNA repair site assembly to prevent disjunction of broken DNA ends. Cell. 2024;187(4):945–61. e18. DOI: 10.1016/j.cell.2024.01.015","Cheng B., Pan W., Xing Y., Xiao Y., Chen J., Xu Z. Recent advances in DDR (DNA damage response) inhibitors for cancer therapy. Eur J Med Chem. 2022;230:114109. DOI: 10.1016/j.ejmech.2022.114109","Chatterjee N., Walker G.C. Mechanisms of DNA damage, repair, and mutagenesis. Environ Mol Mutagen. 2017;58(5):235–63. DOI: 10.1002/em.22087","Jurkovicova D., Neophytou C.M., Gašparović A.Č., Gonçalves A.C. DNA Damage Response in Cancer Therapy and Resistance: Challenges and Opportunities. Int J Mol Sci. 2022;23(23):14672. DOI: 10.3390/ijms232314672","Alghoul E., Basbous J., Constantinou A. Compartmentalization of the DNA damage response: Mechanisms and functions. DNA Repair (Amst). 2023;128:103524. DOI: 10.1016/j.dnarep.2023.103524","Vernì F. DNA damage response (DDR) and DNA repair. Int J Mol Sci. 2022;23(13):7204. DOI: 10.3390/ijms23137204","Wu L., Sowers J.R., Zhang Y., Ren J. Targeting DNA damage response in cardiovascular diseases: from pathophysiology to therapeutic implications. Cardiovasc Res. 2023;119(3):691–709. DOI: 10.1093/cvr/cvac080","Sareen H., Ma Y., Becker T.M., Roberts T.L., de Souza P., Powter B. Molecular Biomarkers in Glioblastoma: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Mol Sci. 2022;23(16):8835. DOI: 10.3390/ijms23168835","Lee Y.C., Lee Y.L., Li C.Y. BRCA Genes and Related Cancers: A Meta-Analysis from Epidemiological Cohort Studies. Medicina (Kaunas). 2021;57(9):905. DOI: 10.3390/medicina57090905","Jing X., Yang F., Shao C., Wei K., Xie M., Shen H., et al. Role of hypoxia in cancer therapy by regulating the tumor microenvironment. Mol Cancer. 2019;18(1):157. DOI: 10.1186/s12943-019-1089-9","Scanlon S.E., Glazer P.M. Multifaceted control of DNA repair pathways by the hypoxic tumor microenvironment. DNA Repair (Amst). 2015;32:180–9. DOI: 10.1016/j.dnarep.2015.04.030","Li M., Thorne R.F., Shi R., Zhang X.D., Li J., Li J., et al. DDIT3 directs a dual mechanism to balance glycolysis and oxidative phosphorylation during glutamine deprivation. Adv Sci (Weinh). 2021;8(11):e2003732. DOI: 10.1002/advs.202003732","Tran T.Q., Ishak Gabra M.B., Lowman X.H., Yang Y., Reid M.A., Pan M., et al. Glutamine deficiency induces DNA alkylation damage and sensitizes cancer cells to alkylating agents through inhibition of ALKBH enzymes. PLoS Biol. 2017;15(11):e2002810. DOI: 10.1371/journal.pbio.2002810","Goldstein M., Kastan M.B. The DNA damage response: implications for tumor responses to radiation and chemotherapy. Annu Rev Med. 2015;66:129–43. DOI: 10.1146/annurev-med-081313-121208","Shaw R., Basu M., Karmakar S., Ghosh M.K. MGMT in TMZ-based glioma therapy: Multifaceted insights and clinical trial perspectives. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2024;1871(3):119673. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2024.119673","Brawanski K.R., Sprung S., Freyschlag C.F., Hoeftberger R., Ströbel T., Haybaeck J., et al. Influence of MMR, MGMT promotor methylation and protein expression on overall and progression-free survival in primary glioblastoma patients treated with temozolomide. Int J Mol Sci. 2023;24(7):6184. DOI: 10.3390/ijms24076184","Fahrer J., Christmann M. DNA Alkylation Damage by Nitrosamines and Relevant DNA Repair Pathways. Int J Mol Sci. 2023;24(5):4684. DOI: 10.3390/ijms24054684","Tang J.B., Svilar D., Trivedi R.N., Wang X.H., Goellner E.M., Moore B., et al. N-methylpurine DNA glycosylase and DNA polymerase beta modulate BER inhibitor potentiation of glioma cells to temozolomide. Neuro Oncol. 2011;13(5):471–86. DOI: 10.1093/neuonc/nor011","Liu J., Bi K., Yang R., Li H., Nikitaki Z., Chang L. Role of DNA damage and repair in radiation cancer therapy: a current update and a look to the future. Int J Radiat Biol. 2020;96(11):1329–38. DOI: 10.1080/09553002.2020.1807641","Ghosh S., Ghosh A. Activation of DNA damage response signaling in mammalian cells by ionizing radiation. Free Radic Res. 2021;55(5):581–94. DOI: 10.1080/10715762.2021.1876853","Carusillo A., Mussolino C. DNA damage: from threat to treatment. Cells. 2020;9(7):1665. DOI: 10.3390/cells9071665","Choi J.E., Chung W.H. Synthetic lethal interaction between oxidative stress response and DNA damage repair in the budding yeast and its application to targeted anticancer therapy. J Microbiol. 2019;57(1):9– 17. DOI: 10.1007/s12275-019-8475-2","Vitale I., Kroemer G. Spontaneous DNA damage propels tumorigenicity. Cell Res. 2017;27(6):720–1. DOI: 10.1038/cr.2017.43","Graziano S., Gonzalo S. Mechanisms of oncogene-induced genomic instability. Biophys Chem. 2017;225:49–57. DOI: 10.1016/j.bpc.2016.11.008","Campisi J. Aging, cellular senescence, and cancer. Annu Rev Physiol. 2013;75:685–705. DOI: 10.1146/annurev-physiol-030212-183653","Yabo Y.A., Niclou S.P., Golebiewska A. Cancer cell heterogeneity and plasticity: A paradigm shift in glioblastoma. Neuro Oncol. 2022;24(5):669–82. DOI: 10.1093/neuonc/noab269","Li C., Qiu S., Liu X., Guo F., Zhai J., Li Z., et al. Extracellular matrixderived mechanical force governs breast cancer cell stemness and quiescence transition through integrin-DDR signaling. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):247. DOI: 10.1038/s41392-023-01453-0","Barzegar Behrooz A., Syahir A., Ahmad S. CD133: beyond a cancer stem cell biomarker. J Drug Target. 2019;27(3):257–69. DOI: 10.1080/1061186X.2018.1479756","Min D.W., Kim H.P., Kim J., Wen X., Kim S., Cho Y.W., et al. Phenotype-based single cell sequencing identifies diverse genetic subclones in CD133 positive cancer stem cells. Biochem Biophys Res Commun. 2021;558:209–15. DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.09.005","Ropolo M., Daga A., Griffero F., Foresta M., Casartelli G., Zunino A., et al. Comparative analysis of DNA repair in stem and nonstem glioma cell cultures. Mol Cancer Res. 2009;7(3):383–92. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-08-0409","Bao S., Wu Q., McLendon R.E., Hao Y., Shi Q., Hjelmeland A.B., et al. Glioma stem cells promote radioresistance by preferential activation of the DNA damage response. Nature. 2006;444(7120):756–60. DOI: 10.1038/nature05236","Cantidio F.S., Gil G.O.B., Queiroz I.N., Regalin M. Glioblastoma — treatment and obstacles. Rep Pract Oncol Radiother. 2022;27(4):744– 53. DOI: 10.5603/RPOR.a2022.0076","Liu G., Yuan X., Zeng Z., Tunici P., Ng H., Abdulkadir I.R., et al. Analysis of gene expression and chemoresistance of CD133+ cancer stem cells in glioblastoma. Mol Cancer. 2006;5:67. DOI: 10.1186/1476-4598-5-67","Beier D., Schulz J.B., Beier C.P. Chemoresistance of glioblastoma cancer stem cells — much more complex than expected. Mol Cancer. 2011;10:128. DOI: 10.1186/1476-4598-10-128","Puigvert J.C., Sanjiv K., Helleday T. Targeting DNA repair, DNA metabolism and replication stress as anti-cancer strategies. FEBS J. 2016;283(2):232–45. DOI: 10.1111/febs.13574","Efimova E.V., Takahashi S., Shamsi N.A., Wu D., Labay E., Ulanovskaya O.A., et al. Linking cancer metabolism to DNA repair and accelerated senescence. Mol Cancer Res. 2016;14(2):173–84. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-15-0263","Barba I., Carrillo-Bosch L., Seoane J. Targeting the Warburg Effect in Cancer: Where Do We Stand? Int J Mol Sci. 2024;25(6):3142. DOI: 10.3390/ijms25063142","Liu X., Li Z., Zhao Q., Zhou X., Wang Y., Zhao G., et al. Capsaicin reverses cisplatin resistance in tongue squamous cell carcinoma by inhibiting the Warburg effect and facilitating mitochondrialdependent apoptosis via the AMPK/AKT/mTOR axis. Cell Biol Int. 2024;48(8):1097–110. DOI: 10.1002/cbin.12169","Wen S.S., Wu Y.J., Wang J.Y., Ni Z.X., Dong S., Xie X.J., et al. BRAFV600E/p-ERK/p-DRP1(Ser616) promotes tumor progression and reprogramming of glucose metabolism in papillary thyroid cancer. Thyroid. 2024;34(10):1246–59. DOI: 10.1089/thy.2023.0700","Pothuri B., Brodsky A.L., Sparano J.A., Blank S.V., Kim M., Hershman D.L., et al. Phase I and pharmacokinetic study of veliparib, a PARP inhibitor, and pegylated liposomal doxorubicin (PLD) in recurrent gynecologic cancer and triple negative breast cancer with long-term follow-up. Cancer Chemother Pharmacol. 2020;85(4):741–51. DOI: 10.1007/s00280-020-04030-2","Dibitetto D., Widmer C.A., Rottenberg S. PARPi, BRCA, and gaps: controversies and future research. Trends Cancer. 2024;10(9):857–69. DOI: 10.1016/j.trecan.2024.06.008","Cucchi D., Gibson A., Martin S.A. The emerging relationship between metabolism and DNA repair. Cell Cycle. 2021;20(10):943–59. DOI: 10.1080/15384101.2021.1912889","Koo S.Y., Park E.J., Noh H.J., Jo S.M., Ko B.K., Shin H.J., et al. Ubiquitination Links DNA Damage and Repair Signaling to Cancer Metabolism. Int J Mol Sci. 2023;24(9):8441. DOI: 10.3390/ijms24098441","Helleday T., Rudd S.G. Targeting the DNA damage response and repair in cancer through nucleotide metabolism. Mol Oncol. 2022;16(21):3792–810. DOI: 10.1002/1878-0261.13227","Govoni M., Rossi V., Di Stefano G., Manerba M. Lactate upregulates the expression of DNA repair genes, causing intrinsic resistance of cancer cells to cisplatin. Pathol Oncol Res. 2021;27:1609951. DOI: 10.3389/pore.2021.1609951","Fan Z., Ye M., Liu D., Zhou W., Zeng T., He S., et al. Lactate drives the ESM1-SCD1 axis to inhibit the antitumor CD8+ T-cell response by activating the Wnt/β-catenin pathway in ovarian cancer cells and inducing cisplatin resistance. Int Immunopharmacol. 2024;137:112461. DOI: 10.1016/j.intimp.2024.112461","Kathagen-Buhmann A., Schulte A., Weller J., Holz M., Herold-Mende C., Glass R., et al. Glycolysis and the pentose phosphate pathway are differentially associated with the dichotomous regulation of glioblastoma cell migration versus proliferation. Neuro Oncol. 2016;18(9):1219–29. DOI: 10.1093/neuonc/now024","Marin-Valencia I., Cho S.K., Rakheja D., Hatanpaa K.J., Kapur P., Mashimo T., et al. Glucose metabolism via the pentose phosphate pathway, glycolysis and Krebs cycle in an orthotopic mouse model of human brain tumors. NMR Biomed. 2012;25(10):1177–86. DOI: 10.1002/nbm.2787","Zhu Z., Kiang K.M., Li N., Liu J., Zhang P., Jin L., et al. Folate enzyme MTHFD2 links one-carbon metabolism to unfolded protein response in glioblastoma. Cancer Lett. 2022;549:215903. DOI: 10.1016/j.canlet.2022.215903","Yuen C.A., Asuthkar S., Guda M.R., Tsung A.J., Velpula K.K. Cancer stem cell molecular reprogramming of the Warburg effect in glioblastomas: a new target gleaned from an old concept. CNS Oncol. 2016;5(2):101–8. DOI: 10.2217/cns-2015-0006","Mukherjee J., Ohba S., See W.L., Phillips J.J., Molinaro A.M., Pieper R.O. PKM2 uses control of HuR localization to regulate p27 and cell cycle progression in human glioblastoma cells. Int J Cancer. 2016;139(1):99–111. DOI: 10.1002/ijc.30041","Goidts V., Bageritz J., Puccio L., Nakata S., Zapatka M., Barbus S., et al. RNAi screening in glioma stem-like cells identifies PFKFB4 as a key molecule important for cancer cell survival. Oncogene. 2012;31(27):3235–43. DOI: 10.1038/onc.2011.490","Khan F., Lin Y., Ali H., Pang L., Dunterman M., Hsu W.H., et al. Lactate dehydrogenase A regulates tumor-macrophage symbiosis to promote glioblastoma progression. Nat Commun. 2024;15(1):1987. DOI: 10.1038/s41467-024-46193-z","Nguyen T.T.T., Zhang Y., Shang E., Shu C., Torrini C., Zhao J., et al. HDAC inhibitors elicit metabolic reprogramming by targeting superenhancers in glioblastoma models. J Clin Invest. 2020;130(7):3699– 716. DOI: 10.1172/JCI129049","Guyon J., Fernandez-Moncada I., Larrieu C.M., Bouchez C.L., Pagano Zottola A.C., Galvis J., et al. Lactate dehydrogenases promote glioblastoma growth and invasion via a metabolic symbiosis. EMBO Mol Med. 2022;14(12):e15343. DOI: 10.15252/emmm.202115343","Valvona C.J., Fillmore H.L., Nunn P.B., Pilkington G.J. The Regulation and function of lactate dehydrogenase a: therapeutic potential in brain tumor. Brain Pathol. 2016;26(1):3–17. DOI: 10.1111/bpa.12299","Malaquin N., Carrier-Leclerc A., Dessureault M., Rodier F. DDR-mediated crosstalk between DNA-damaged cells and their microenvironment. Front Genet. 2015;6:94. DOI: 10.3389/fgene.2015.00094","Wang J.Y.J. Cell death response to DNA damage. Yale J Biol Med. 2019;92(4):771–9. PMID: 31866794","Bigge J., Koebbe L.L., Giel A.S., Bornholdt D., Buerfent B., Dasmeh P., et al. Expression quantitative trait loci influence DNA damage-induced apoptosis in cancer. BMC Genomics. 2024;25(1):1168. DOI: 10.1186/s12864-024-11068-6","Wu S., Li X., Gao F., de Groot J.F., Koul D., Yung W.K.A. PARP-mediated PARylation of MGMT is critical to promote repair of temozolomide-induced O6-methylguanine DNA damage in glioblastoma. Neuro Oncol. 2021;23(6):920–31. DOI: 10.1093/neuonc/noab003","Yuan A.L., Meode M., Tan M., Maxwell L., Bering E.A., Pedersen H., et al. PARP inhibition suppresses the emergence of temozolomide resistance in a model system. J Neurooncol. 2020;148(3):463–72. DOI: 10.1007/s11060-020-03561-1","Xavier M.A., Rezende F., Titze-de-Almeida R., Cornelissen B. BRCAness as a biomarker of susceptibility to PARP inhibitors in glioblastoma multiforme. Biomolecules. 2021;11(8):1188. DOI: 10.3390/biom11081188","Meimand S.E., Pour-Rashidi A., Shahrbabak M.M., Mohammadi E., Meimand F.E., Rezaei N. The prognostication potential of BRCA genes expression in gliomas: a genetic survival analysis study. World Neurosurg. 2022;157:e123–8. DOI: 10.1016/j.wneu.2021.09.107","Sun P., Li Y., Chao X., Li J., Luo R., Li M., et al. Clinical characteristics and prognostic implications of BRCA-associated tumors in males: a pan-tumor survey. BMC Cancer. 2020;20(1):994. DOI: 10.1186/s12885-020-07481-1","Nile D.L., Rae C., Hyndman I.J., Gaze M.N., Mairs R.J. An evaluation in vitro of PARP-1 inhibitors, rucaparib and olaparib, as radiosensitisers for the treatment of neuroblastoma. BMC Cancer. 2016;16:621. DOI: 10.1186/s12885-016-2656-8","Parrish K.E., Cen L., Murray J., Calligaris D., Kizilbash S., Mittapalli R.K., et al. Efficacy of PARP inhibitor rucaparib in orthotopic glioblastoma xenografts is limited by ineffective drug penetration into the central nervous system. Mol Cancer Ther. 2015;14(12):2735–43. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0553","van Vuurden D.G., Hulleman E., Meijer O.L., Wedekind L.E., Kool M., Witt H., et al. PARP inhibition sensitizes childhood high grade glioma, medulloblastoma and ependymoma to radiation. Oncotarget. 2011;2(12):984–96. DOI: 10.18632/oncotarget.362","Chornenkyy Y., Agnihotri S., Yu M., Buczkowicz P., Rakopoulos P., Golbourn B., et al. Poly-ADP-Ribose polymerase as a therapeutic target in pediatric diffuse intrinsic pontine glioma and pediatric high-grade astrocytoma. Mol Cancer Ther. 2015;14(11):2560–8. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0282","Wu S., Gao F., Zheng S., Zhang C., Martinez-Ledesma E., Ezhilarasan R., et al. EGFR amplification induces increased DNA damage response and renders selective sensitivity to talazoparib (PARP Inhibitor) in glioblastoma. Clin Cancer Res. 2020;26(6):1395–407. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-2549","Sachdev E., Tabatabai R., Roy V., Rimel B.J., Mita M.M. PARP inhibition in cancer: an update on clinical development. Target Oncol. 2019;14(6):657–79. DOI: 10.1007/s11523-019-00680-2","Lin F., de Gooijer M.C., Roig E.M., Buil L.C., Christner S.M., Beumer J.H., et al. ABCB1, ABCG2, and PTEN determine the response of glioblastoma to temozolomide and ABT-888 therapy. Clin Cancer Res. 2014;20(10):2703–13. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0084","Wagner L.M. Profile of veliparib and its potential in the treatment of solid tumors. Onco Targets Ther. 2015;8:1931–9. DOI: 10.2147/OTT.S69935","Barazzuol L., Jena R., Burnet N.G., Meira L.B., Jeynes J.C., Kirkby K.J., et al. Evaluation of poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor ABT-888 combined with radiotherapy and temozolomide in glioblastoma. Radiat Oncol. 2013;8:65. DOI: 10.1186/1748-717X-8-65","Zhiyu Tang, Bin Jiang, Zhenyan Shi, Wenfeng Gong, Yong Liu, Xing Wang, et al. Abstract 1651: BGB-290, a novel PARP inhibitor with unique brain penetration ability, demonstrated strong synergism with temozolomide in subcutaneous and intracranial xenograft models. Cancer Res. 2015;75 (15_Suppl):1651. DOI:10.1158/1538-7445.AM2015-1651","Zimmermann A., Zenke F.T., Chiu L.Y., Dahmen H., Pehl U., Fuchss T., et al. A new class of selective ATM inhibitors as combination partners of DNA double-strand break inducing cancer therapies. Mol Cancer Ther. 2022;21(6):859–70. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-21-0934","Priya B., Ravi S., Kirubakaran S. Targeting ATM and ATR for cancer therapeutics: Inhibitors in clinic. Drug Discov Today. 2023;28(8):103662. DOI: 10.1016/j.drudis.2023.103662","Manic G., Obrist F., Sistigu A., Vitale I. Trial watch: targeting ATMCHK2 and ATR-CHK1 pathways for anticancer therapy. Mol Cell Oncol. 2015;2(4):e1012976. DOI: 10.1080/23723556.2015.1012976","Smith H.L., Southgate H., Tweddle D.A., Curtin N.J. DNA damage checkpoint kinases in cancer. Expert Rev Mol Med. 2020;22:e2. DOI: 10.1017/erm.2020.3","Blake S.M., Stricker S.H., Halavach H., Poetsch A.R., Cresswell G., Kelly G., et al. Inactivation of the ATMIN/ATM pathway protects against glioblastoma formation. Elife. 2016;5:e08711. DOI: 10.7554/eLife.08711","Vecchio D., Daga A., Carra E., Marubbi D., Raso A., Mascelli S., et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and efficacy on pediatric tumors of the glioma radiosensitizer KU60019. Int J Cancer. 2015;136(6):1445–57. DOI: 10.1002/ijc.29121","Jin M.H., Oh D.Y. ATM in DNA repair in cancer. Pharmacol Ther. 2019;203:107391. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2019.07.002","Chen J., Laverty D.J., Talele S., Bale A., Carlson B.L., Porath K.A., et al. Aberrant ATM signaling and homology-directed DNA repair as a vulnerability of p53-mutant GBM to AZD1390-mediated radiosensitization. Sci Transl Med. 2024;16(734):eadj5962. DOI: 10.1126/scitranslmed.adj5962","Lozinski M., Bowden N.A., Graves M.C., Fay M., Day B.W., Stringer B.W., et al. ATR inhibition using gartisertib enhances cell death and synergises with temozolomide and radiation in patient-derived glioblastoma cell lines. Oncotarget. 2024;15:1–18. DOI: 10.18632/oncotarget.28551","Peng C., Chen Z., Wang S., Wang H.W., Qiu W., Zhao L., et al. The error-prone DNA polymerase κ promotes temozolomide resistance in glioblastoma through Rad17-dependent activation of ATR-Chk1 signaling. Cancer Res. 2016;76(8):2340–53. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1884","Aasland D., Götzinger L., Hauck L., Berte N., Meyer J., Effenberger M., et al. Temozolomide induces senescence and repression of DNA repair pathways in glioblastoma cells via activation of ATR-CHK1, p21, and NF-κB. Cancer Res. 2019;79(1):99–113. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-1733","Ganesa S., Sule A., Sundaram R.K., Bindra R.S. Mismatch repair proteins play a role in ATR activation upon temozolomide treatment in MGMT-methylated glioblastoma. Sci Rep. 2022;12(1):5827. DOI: 10.1038/s41598-022-09614-x","Chang K.F., Liu C.Y., Huang Y.C., Hsiao C.Y., Tsai N.M. Downregulation of VEGFR2 signaling by cedrol abrogates VEGF-driven angiogenesis and proliferation of glioblastoma cells through AKT/P70S6K and MAPK/ERK1/2 pathways. Oncol Lett. 2023;26(2):342. DOI: 10.3892/ol.2023.13928","Gilbert M.R., Dignam J.J., Armstrong T.S., Wefel J.S., Blumenthal D.T., Vogelbaum M.A., et al. A randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med. 2014;370(8):699–708. DOI: 10.1056/NEJMoa1308573","Carmell N., Rominiyi O., Myers K.N., McGarrity-Cottrell C., Vanderlinden A., Lad N., et al. Identification and validation of ERK5 as a DNA damage modulating drug target in glioblastoma. Cancers (Basel). 2021;13(5):944. DOI: 10.3390/cancers13050944","Koncar R.F., Dey B.R., Stanton A.J., Agrawal N., Wassell M.L., McCarl L.H., et al. Identification of novel RAS signaling therapeutic vulnerabilities in diffuse intrinsic pontine gliomas. Cancer Res. 2019;79(16):4026–41. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-3521","Tripathi S., Najem H., Mahajan A.S., Zhang P., Low J.T., Stegh A.H., et al. cGAS-STING pathway targeted therapies and their applications in the treatment of high-grade glioma. F1000Res. 2022;11:1010. DOI: 10.12688/f1000research.125163.1","Low J.T., Brown M.C., Reitman Z.J., Bernstock J.D., Markert J.M., Friedman G.K., et al. Understanding and therapeutically exploiting cGAS/STING signaling in glioblastoma. J Clin Invest. 2024;134(2):e163452. DOI: 10.1172/JCI163452","He Y., Yang Y., Huang W., Yang S., Xue X., Zhu K., et al. Manganese facilitated cGAS-STING-IFNI pathway activation induced by ionizing radiation in glioma cells. Int J Radiat Biol. 2023;99(12):1890–907. DOI: 10.1080/09553002.2023.2232011"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/8924"],"dc.date.accessioned_dt":"2025-07-09T13:58:58Z","dc.date.accessioned":["2025-07-09T13:58:58Z"],"dc.date.available":["2025-07-09T13:58:58Z"],"publication_grp":["123456789/8924"],"bi_4_dis_filter":["глиобластома\n|||\nглиобластома","ddr inhibitors\n|||\nDDR inhibitors","онкогенез\n|||\nонкогенез","опухолевые стволовые клетки\n|||\nопухолевые стволовые клетки","ингибиторы ddr\n|||\nингибиторы DDR","metabolism\n|||\nmetabolism","метаболизм\n|||\nметаболизм","химиолучевая терапия\n|||\nхимиолучевая терапия","персонализированная медицина\n|||\nперсонализированная медицина","personalized medicine\n|||\npersonalized medicine","репарация днк\n|||\nрепарация ДНК","повреждение днк\n|||\nповреждение ДНК","oncogenesis\n|||\noncogenesis","dna repair\n|||\nDNA repair","glioblastoma\n|||\nglioblastoma","dna damage\n|||\nDNA damage","cancer stem cells\n|||\ncancer stem cells","chemoradiotherapy\n|||\nchemoradiotherapy"],"bi_4_dis_partial":["химиолучевая терапия","DNA damage","опухолевые стволовые клетки","chemoradiotherapy","метаболизм","DDR inhibitors","онкогенез","DNA repair","ингибиторы DDR","повреждение ДНК","personalized medicine","glioblastoma","oncogenesis","репарация ДНК","metabolism","cancer stem cells","глиобластома","персонализированная медицина"],"bi_4_dis_value_filter":["химиолучевая терапия","DNA damage","опухолевые стволовые клетки","chemoradiotherapy","метаболизм","DDR inhibitors","онкогенез","DNA repair","ингибиторы DDR","повреждение ДНК","personalized medicine","glioblastoma","oncogenesis","репарация ДНК","metabolism","cancer stem cells","глиобластома","персонализированная медицина"],"bi_sort_1_sort":"dna damage and repair in glioblastoma: emerging therapeutic perspectives","bi_sort_3_sort":"2025-07-09T13:58:58Z","read":["g0"],"_version_":1837178068314095616},{"SolrIndexer.lastIndexed":"2025-07-09T13:58:55.718Z","search.uniqueid":"2-8027","search.resourcetype":2,"search.resourceid":8027,"handle":"123456789/8916","location":["m195","l687"],"location.comm":["195"],"location.coll":["687"],"withdrawn":"false","discoverable":"true","dc.doi":["10.24060/2076-3093-2025-15-1-57-65"],"dc.abstract":["

This paper presents a review of the state-of-the-art in skin melanoma treatment with a particular focus on immunotherapy and checkpoint inhibitors. Melanoma as a malignant neoplasm presents a serious threat given its high mortality rate, which emphasizes the need for further research and development of effective treatment strategies. Immune checkpoint inhibitors have shown a significant increase in the survival rate for skin melanoma patients. Nevertheless, the problem of drug resistance remains unresolved as a reaction to treatment differs from one patient to another even with high mutational burden. Obviously, immunotherapy may be accompanied by complications, which also emphasizes the need for an individualized approach to therapy. In order to predict treatment efficacy and understand possible resistance, mutation burden, T-cell receptor diversity, and specific antigens should be taken into account. All the above confirms the importance of a systematic approach to melanoma treatment including the use of modern drugs as well as a deep understanding of the patient’s immune status. Thus, this paper outlines the need for further research in the mechanisms of action of immunotherapeutic drugs as well as for the identification of biomarkers that may serve as predictors of response to therapy. This may lead to the development of more effective treatment strategies given the available advances in molecular biology and genetics. Addressing issues related to individualization of therapy based on immune status should become an important part of clinical practice.

","

Данная работа представляет обзор современного состояния проблемы лечения меланомы кожи, особое внимание уделяется иммунотерапии ингибиторами контрольных точек иммунитета. Меланома как злокачественное новообразование представляет серьезную угрозу с учетом ее высокой смертности, что подчеркивает необходимость дальнейших исследований и разработок эффективных стратегий лечения. Препараты контроля точек иммунного ответа показывают значительное улучшение выживаемости у пациентов. Тем не менее проблема резистентности к препаратам остается нерешенной, так как не у всех пациентов наблюдается одинаковый ответ на лечение даже при высоких уровнях мутационной нагрузки. Очевидно, что использование иммунотерапии может сопровождаться осложнениями, что также подчеркивает необходимость индивидуализированного подхода к терапии. Необходимо учитывать мутационную нагрузку, разнообразие Т-клеточных рецепторов и наличие специфических антигенов для предсказания эффективности лечения и понимания возможной резистентности. Результаты сказанного подтверждают важность системного подхода в лечении меланомы, включающего не только применение современных препаратов, но и глубокое понимание иммунного статуса пациента. Таким образом, в работе отмечена необходимость дальнейшего изучения механизмов действия иммунотерапевтических препаратов, а также выявление биомаркеров, которые могут служить предикторами ответа на терапию. Учитывая имеющиеся достижения в области молекулярной биологии и генетики, это может привести к разработке более эффективных лечебных стратегий. Решение вопросов, связанных с индивидуализацией терапии на основании иммунного статуса, должно стать важной частью клинической практики.

"],"dc.abstract.en":["

This paper presents a review of the state-of-the-art in skin melanoma treatment with a particular focus on immunotherapy and checkpoint inhibitors. Melanoma as a malignant neoplasm presents a serious threat given its high mortality rate, which emphasizes the need for further research and development of effective treatment strategies. Immune checkpoint inhibitors have shown a significant increase in the survival rate for skin melanoma patients. Nevertheless, the problem of drug resistance remains unresolved as a reaction to treatment differs from one patient to another even with high mutational burden. Obviously, immunotherapy may be accompanied by complications, which also emphasizes the need for an individualized approach to therapy. In order to predict treatment efficacy and understand possible resistance, mutation burden, T-cell receptor diversity, and specific antigens should be taken into account. All the above confirms the importance of a systematic approach to melanoma treatment including the use of modern drugs as well as a deep understanding of the patient’s immune status. Thus, this paper outlines the need for further research in the mechanisms of action of immunotherapeutic drugs as well as for the identification of biomarkers that may serve as predictors of response to therapy. This may lead to the development of more effective treatment strategies given the available advances in molecular biology and genetics. Addressing issues related to individualization of therapy based on immune status should become an important part of clinical practice.

"],"subject":["melanoma","TREC","T-cell receptor excision circles","immunotherapy","mutations","PD1","PDL1","immune checkpoint inhibitors","меланома","TREC","Т-рецепторные эксцизионные кольца","иммунотерапия","мутации","PD1","PDL1","ингибиторы иммунных контрольных точек"],"subject_keyword":["melanoma","melanoma","TREC","TREC","T-cell receptor excision circles","T-cell receptor excision circles","immunotherapy","immunotherapy","mutations","mutations","PD1","PD1","PDL1","PDL1","immune checkpoint inhibitors","immune checkpoint inhibitors","меланома","меланома","TREC","TREC","Т-рецепторные эксцизионные кольца","Т-рецепторные эксцизионные кольца","иммунотерапия","иммунотерапия","мутации","мутации","PD1","PD1","PDL1","PDL1","ингибиторы иммунных контрольных точек","ингибиторы иммунных контрольных точек"],"subject_ac":["melanoma\n|||\nmelanoma","trec\n|||\nTREC","t-cell receptor excision circles\n|||\nT-cell receptor excision circles","immunotherapy\n|||\nimmunotherapy","mutations\n|||\nmutations","pd1\n|||\nPD1","pdl1\n|||\nPDL1","immune checkpoint inhibitors\n|||\nimmune checkpoint inhibitors","меланома\n|||\nмеланома","trec\n|||\nTREC","т-рецепторные эксцизионные кольца\n|||\nТ-рецепторные эксцизионные кольца","иммунотерапия\n|||\nиммунотерапия","мутации\n|||\nмутации","pd1\n|||\nPD1","pdl1\n|||\nPDL1","ингибиторы иммунных контрольных точек\n|||\nингибиторы иммунных контрольных точек"],"subject_tax_0_filter":["melanoma\n|||\nmelanoma","trec\n|||\nTREC","t-cell receptor excision circles\n|||\nT-cell receptor excision circles","immunotherapy\n|||\nimmunotherapy","mutations\n|||\nmutations","pd1\n|||\nPD1","pdl1\n|||\nPDL1","immune checkpoint inhibitors\n|||\nimmune checkpoint inhibitors","меланома\n|||\nмеланома","trec\n|||\nTREC","т-рецепторные эксцизионные кольца\n|||\nТ-рецепторные эксцизионные кольца","иммунотерапия\n|||\nиммунотерапия","мутации\n|||\nмутации","pd1\n|||\nPD1","pdl1\n|||\nPDL1","ингибиторы иммунных контрольных точек\n|||\nингибиторы иммунных контрольных точек"],"subject_filter":["melanoma\n|||\nmelanoma","trec\n|||\nTREC","t-cell receptor excision circles\n|||\nT-cell receptor excision circles","immunotherapy\n|||\nimmunotherapy","mutations\n|||\nmutations","pd1\n|||\nPD1","pdl1\n|||\nPDL1","immune checkpoint inhibitors\n|||\nimmune checkpoint inhibitors","меланома\n|||\nмеланома","trec\n|||\nTREC","т-рецепторные эксцизионные кольца\n|||\nТ-рецепторные эксцизионные кольца","иммунотерапия\n|||\nиммунотерапия","мутации\n|||\nмутации","pd1\n|||\nPD1","pdl1\n|||\nPDL1","ингибиторы иммунных контрольных точек\n|||\nингибиторы иммунных контрольных точек"],"dc.subject_mlt":["melanoma","TREC","T-cell receptor excision circles","immunotherapy","mutations","PD1","PDL1","immune checkpoint inhibitors","меланома","TREC","Т-рецепторные эксцизионные кольца","иммунотерапия","мутации","PD1","PDL1","ингибиторы иммунных контрольных точек"],"dc.subject":["melanoma","TREC","T-cell receptor excision circles","immunotherapy","mutations","PD1","PDL1","immune checkpoint inhibitors","меланома","TREC","Т-рецепторные эксцизионные кольца","иммунотерапия","мутации","PD1","PDL1","ингибиторы иммунных контрольных точек"],"dc.subject.en":["melanoma","TREC","T-cell receptor excision circles","immunotherapy","mutations","PD1","PDL1","immune checkpoint inhibitors"],"title":["Immune Checkpoint Inhibitors in Melanoma Treatment: Advances and Obstacles","Применение ингибиторов контрольных точек иммунитета в лечении меланомы: достижения и препятствия"],"title_keyword":["Immune Checkpoint Inhibitors in Melanoma Treatment: Advances and Obstacles","Применение ингибиторов контрольных точек иммунитета в лечении меланомы: достижения и препятствия"],"title_ac":["immune checkpoint inhibitors in melanoma treatment: advances and obstacles\n|||\nImmune Checkpoint Inhibitors in Melanoma Treatment: Advances and Obstacles","применение ингибиторов контрольных точек иммунитета в лечении меланомы: достижения и препятствия\n|||\nПрименение ингибиторов контрольных точек иммунитета в лечении меланомы: достижения и препятствия"],"dc.title_sort":"Immune Checkpoint Inhibitors in Melanoma Treatment: Advances and Obstacles","dc.title_hl":["Immune Checkpoint Inhibitors in Melanoma Treatment: Advances and Obstacles","Применение ингибиторов контрольных точек иммунитета в лечении меланомы: достижения и препятствия"],"dc.title_mlt":["Immune Checkpoint Inhibitors in Melanoma Treatment: Advances and Obstacles","Применение ингибиторов контрольных точек иммунитета в лечении меланомы: достижения и препятствия"],"dc.title":["Immune Checkpoint Inhibitors in Melanoma Treatment: Advances and Obstacles","Применение ингибиторов контрольных точек иммунитета в лечении меланомы: достижения и препятствия"],"dc.title_stored":["Immune Checkpoint Inhibitors in Melanoma Treatment: Advances and Obstacles\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nen","Применение ингибиторов контрольных точек иммунитета в лечении меланомы: достижения и препятствия\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nru"],"dc.title.en":["Immune Checkpoint Inhibitors in Melanoma Treatment: Advances and Obstacles"],"dc.abstract.ru":["

Данная работа представляет обзор современного состояния проблемы лечения меланомы кожи, особое внимание уделяется иммунотерапии ингибиторами контрольных точек иммунитета. Меланома как злокачественное новообразование представляет серьезную угрозу с учетом ее высокой смертности, что подчеркивает необходимость дальнейших исследований и разработок эффективных стратегий лечения. Препараты контроля точек иммунного ответа показывают значительное улучшение выживаемости у пациентов. Тем не менее проблема резистентности к препаратам остается нерешенной, так как не у всех пациентов наблюдается одинаковый ответ на лечение даже при высоких уровнях мутационной нагрузки. Очевидно, что использование иммунотерапии может сопровождаться осложнениями, что также подчеркивает необходимость индивидуализированного подхода к терапии. Необходимо учитывать мутационную нагрузку, разнообразие Т-клеточных рецепторов и наличие специфических антигенов для предсказания эффективности лечения и понимания возможной резистентности. Результаты сказанного подтверждают важность системного подхода в лечении меланомы, включающего не только применение современных препаратов, но и глубокое понимание иммунного статуса пациента. Таким образом, в работе отмечена необходимость дальнейшего изучения механизмов действия иммунотерапевтических препаратов, а также выявление биомаркеров, которые могут служить предикторами ответа на терапию. Учитывая имеющиеся достижения в области молекулярной биологии и генетики, это может привести к разработке более эффективных лечебных стратегий. Решение вопросов, связанных с индивидуализацией терапии на основании иммунного статуса, должно стать важной частью клинической практики.

"],"dc.fullHTML":["

ВВЕДЕНИЕ

\n

Меланома кожи относится к злокачественным новообразованиям кожи нейроэктодермального происхождения из меланоцитов [1]. Пациенты с генерализованной формой демонстрируют 5-летнюю выживаемость в 23 %, что делает метастазирование меланомы основной причиной смертности [2]. На протяжении последних нескольких лет во всем мире наблюдается стабильный и неуклонный рост заболеваемости меланомой, что делает эту проблему актуальной [3].

\n

С внедрением молекулярно-генетических методов диагностики, а также значительным прогрессом в области иммуноонкологии у пациентов с генерализованными формами злокачественных новообразований наблюдается заметное улучшение результатов лечения. Достижения в области фундаментальной медицины стали основой для создания инновационных высокоэффективных противоопухолевых препаратов, которые, в свою очередь, значительно повлияли на улучшение показателей выживаемости пациентов. Последние достижения в онкологии привели к заметному сдвигу в сторону таргетной терапии, что обусловлено более глубоким пониманием патогенеза опухолей кожи. Но при этом иммунотерапия позволила улучшить результаты лечения большинства пациентов независимо от наличия драйверных мутаций [4].

\n

Нужно отметить, что многие годы интерфероны и традиционная химиотерапия оставались основными методами терапии меланомы кожи. Однако используемые методы лечения демонстрировали скромные результаты, поскольку медиана общей выживаемости не превышала шести месяцев, но при этом только 25 % пациентов могли рассчитывать на одногодичную выживаемость. Важным шагом в терапии меланомы стало использование интерферона, который многие годы оставался единственным вариантом иммунотерапии. Однако применение данного препарата сопровождалось выраженной токсичностью и оказывало положительный эффект только у небольшой группы пациентов [5].

\n

Переход к более современным методам лечения меланомы стал возможен благодаря значительным достижениям в области иммунотерапии. Это связано с разработкой лекарственных препаратов, ингибирующих иммунные контрольные точки (ИКТ). Препараты, ингибирующие ИКТ, блокируют цитотоксический антиген-4, связанный с Т-лимфоцитами (CTLA-4), а также белок, способствующий программируемой гибели клеток (PD-1) или его лиганд PD-L1 [5–7]. Эти инновационные подходы к терапии существенно изменили парадигму лечения меланомы. В эру иммунотерапии такие препараты, как ипилимумаб, ниволумаб и пембролизумаб, стали первыми средствами, которые продемонстрировали значительное улучшение в показателях общей выживаемости у пациентов с меланомой. Эти достижения не только открыли новые горизонты в терапии, но и способствовали кардинальному изменению подходов к лечению и прогнозированию исходов заболевания у пациентов с меланомой [5].

\n

Целью данной работы является обзор данных научной литературы о перспективах применения ИКТ у больных меланомой.

\n

Роль ингибиторов иммунных контрольных точек в формировании спецефического противоопухолевого иммунитета

\n

В последнее время значительное внимание уделяется использованию ингибиторов контрольных точек иммунитета как одного из перспективных направлений лечения злокачественных новообразований. Их применение у определенной категории пациентов может привести к достижению полного ответа, что, в свою очередь, может способствовать долгосрочной ремиссии заболевания. Однако, несмотря на эти позитивные результаты, необходимо отметить, что не у всех пациентов можно добиться одинаково положительного ответа на терапию. У некоторых пациентов на фоне лечения наблюдается прогрессия заболевания, что подчеркивает сложность и индивидуальные особенности каждого клинического случая, требующего дальнейшего изучения механизмов формирования специфического противоопухолевого иммунитета и ускользания опухоли от иммунного надзора. Таким образом, дальнейшие исследования в этой области имеют ключевое значение для оптимизации стратегий и повышения эффективности лечения меланомы [8]. При этом необходимо отметить, что даже при одинаковой мутационной нагрузке и экспрессии PD-L наблюдаются разные ответы на терапию ИКТ, что указывает на влияние множества различных факторов на формирование специфического противоопухолевого иммунитета.

\n

Для становления противоопухолевого иммунитета необходимо формирование комплементарной связи между Т-клеточными рецепторами (TCR) и неоантигенами. Эта взаимосвязь играет ключевую роль в активации Т-клеток, что в последующем способствует распознаванию антигенов злокачественных клеток. Одним из критически важных факторов, способствующих успешному формированию специфического иммунного ответа, является разнообразие антигенов, представленных на поверхности опухолевых клеток. Это разнообразие, в свою очередь, коррелирует с мутационной нагрузкой, то есть количеством мутаций в геноме злокачественных клеток. В свою очередь, мутации ведут к образованию новых антигенов, которые могут быть распознаны иммунной системой как чужеродные. Чем выше мутационная нагрузка, тем больше вероятность формирования антигенов, которые могут запустить иммунный ответ. Из вышесказанного следует, что вероятность формирования противоопухолевого иммунитета зависит от вариабельности TCR и разнообразия неоантигенов. Таким образом, вторым важным компонентом в формировании спецефического противоопухолевого иммунитета является репертуар TCR [9][10].

\n

Использование препаратов ИКТ способствует достижению определенных клинических результатов, однако при изменениях антигенного профиля злокачественных клеток наблюдается утрата комплементарной связи с T-клеточным рецептором, что зачастую характерно для иммунодефицита. Из этого следует, что одной из главных причин уклонения от иммунного надзора злокачественных новообразований является наличие первичного или вторичного состояния иммунодефицита [9]. При этом в терапии меланомы применяются различные подходы для преодоления резистентности к ИКТ. Одной из стратегий, направленных на повышение эффективности иммунотерапии, является комбинированное использование ИКТ с разными противоопухолевыми препаратами. Эта стратегия позволяет усилить иммунный ответ и улучшить клинические результаты [11][12].

\n

Комбинированные методы лечения меланомы могут значительно увеличить разнообразие антигенов, что, в свою очередь, повышает вероятность формирования комплементарных связей с T-клеточными рецепторами. Это разнообразие становится ключевым фактором в формировании более эффективного иммунного ответа. Однако следует учитывать, что такая стратегия лечения хотя приводит к более высокой частоте объективных ответов, но сопряжена с риском развития нежелательных явлений. Увеличение интенсивности терапии может вызывать как иммуноопосредованные токсические реакции, так и системные побочные эффекты, которые требуют коррекции и мониторинга. Таким образом, для пациентов с меланомой необходимость баланса между эффективностью лечения и токсичностью становится важным аспектом в разработке индивидуализированных схем терапии [13][14].

\n

Маркеры эффективности применения ингибиторов иммунных контрольных точек и перспективы ремодуляции иммунной системы противоопухолевыми препаратами

\n

У больных со злокачественными новообразованиями для определения иммунодефицитных состояний можно использовать тест-системы для оценки уровня эксцизионных колец Т-клеточного рецептора (TREC) и κ-делеционного элемента (KREC) [12][15].

\n

В процессе применения различных схем химиотерапии у пациентов с онкологическими заболеваниями можно добиться ремодуляции иммунной системы, что сказывается на изменении их иммунного статуса [16]. Известно, что препараты, используемые для лечения меланомы, такие как интерфероны, оказывают позитивное влияние на иммунную систему, способствуя ее активации. [17][18]. Эти факты отражают результаты в лечении пациентов с меланомой. Интерферон-альфа (ИФН-α) был одобрен и включен в клинические рекомендации и многие годы оставался единственным препаратом для адъювантной терапии меланомы IIB/C стадии. Разными авторами установлено, что ИФН-α эффективно модулирует иммунный ответ и усиливает клинический эффект при терапии анти-PD-1 препаратами. Анализ результатов лечения пациентов с операбельной меланомой III/IV стадии, которым проводилась терапия ИФН-α, а в последующем назначали пембролизумаб, показал улучшение возможности контроля заболевания [17]. Результаты исследования Донг-Донг Цзя и соавторов при меланоме продемонстрировали эффективность применения пембролизумаба в комбинации с интерфероном ИФН-α [17]. Тем не менее у определенной группы пациентов при отсутствии ожидаемого эффекта от терапии ИКТ возникает потребность в других вариантах стимуляции иммунной системы, что требует разработки новых комбинаций лекарственной терапии.

\n

В таких ситуациях ключевым является поиск новых комбинаций лекарственных средств, которые помогут преодолеть резистентность и усилить ответ на терапию [19]. В рандомизированном клиническом исследовании III фазы, где анализировалась эффективность применения спартализумаба в комбинации с дабрафенибом и траметинибом в лечении генерализованной меланомы при наличии мутации V600 в гене BRAF, продемонстрировано улучшение как выживаемости без прогрессирования, так и объективного ответа. Тем не менее, несмотря на положительные результаты, данное исследование не достигло своей первичной конечной точки [19]. Это подчеркивает сложность и многофакторность лечения меланомы, где различные факторы могут повлиять на результаты. Из вышеизложенного следует, что необходимо дальнейшее исследование, чтобы лучше понять, как оптимизировать комбинации терапии для достижения максимального эффекта.

\n

Таким образом, хотя современные исследования значительно углубили наше понимание механизмов действия ИКТ и их роли в улучшении контроля над заболеванием, задача выявления предикторов чувствительности к этим препаратам остается актуальной. Необходимость в выявлении биомаркеров, способных прогнозировать ответ пациентов на иммунотерапию, становится все более очевидной, поскольку это позволит индивидуализировать подходы к лечению и избегать ненужных побочных эффектов у тех, кто, возможно, не получит ожидаемой выгоды от такой терапии. При терапии меланомы в клинической практике не принято определять уровень PD-L или мутационную нагрузку (TMB), что связано с высокой частотой ответа метастатической меланомы на иммунотерапию. В целом медиана мутационной нагрузки при всех вариантах меланомы составляет 6,5 мутации на мегабайт (Мб) (250,5 мутации на экзом), с меж­квартильным диапазоном (Q₁–Q₃) от 2,0 до 14,4 мутаций на Мб (77,75–578,5 мутации на экзом). Несмотря на то что наблюдается прямая корреляционная зависимость между ответом на иммунотерапию и TMB, многие пациенты с высокой мутационной нагрузкой опухоли не отвечают на лечение, что убедительно свидетельствует о том, что TMB не может применяться в качестве прогностического биомаркера для терапии анти-PD1 препаратами [8].

\n

В связи с высокой мутационной нагрузкой иммунотерапия проявляет эффективность и является одним из основных методов лечения меланомы [20]. Высокая частота мутаций повышает вероятность образования неоантигенов, которые способствуют запуску специфического противоопухолевого иммунитета [21]. При назначении иммунотерапии препаратами контроля точек иммунного ответа предотвращается взаимодействие лигандов PD-L1 с рецепторами PD1, что в последующем отражается в их исключительной эффективности при меланоме [22]. Так что целью иммунотерапии является стимулирование иммунной системы к формированию специфического иммунитета против меланомы [23].

\n

Известно, что рецептор PD-1 и PD-L1 лиганд экспрессируются не только на Т-лимфоцитах, но и на различных других клетках иммунной системы, включая естественные киллерные клетки (NK), моноциты и дендритные клетки. Это расширяет понимание роли PD-1/PD-L1 в регуляции иммунного ответа и подчеркивает сложность взаимодействий между различными клетками [24–26]. Путь PD-1 влияет на иммунный ответ через ряд механизмов, включая угнетение активности Т-клеток, усиление пролиферации и супрессивной функции Т-регуляторных лимфоцитов (Treg), а также снижение цитотоксической активности как B-клеток, так и NK-клеток [27].

\n

Известно, что длительность и эффективность иммуносупрессии определяются силой взаимодействия лигандов с рецепторами. В свою очередь, взаимодействие PD-L-лигандов c PD-рецепторами позволяет не только опухоли уклоняться от иммунного надзора, но и предотвращает развитие аутоиммунных заболеваний. При этом сродство по силе между рецептором PD-1 и лигандом PD-L1 в три раза превосходит сродство, наблюдаемое между PD-1 и PD-L2. Когда PD-L1 взаимодействует с PD-1, находящимся на поверхности Т-клеток, это вызывает процессы, приводящие к истощению и дисфункции этих клеток, а также к их нейтрализации и продукции интерлейкина-10 в опухолевой ткани. Подобный механизм при сверхэкспрессии PD-L1 позволяет злокачественным новообразованиям защититься от цитотоксического воздействия Т-клеток CD8⁺ [28].

\n

Большая группа регуляторных белков, таких как интерлейкин-12 (IL-12) и интерферон-гамма (IFN-γ), способствуют усиленной экспрессии PD-1, а также PD-L1 и PD-L2. Этот процесс играет важную роль в регуляции иммунного ответа, предотвращая чрезмерную активацию Т-эффекторных клеток, которые могут способствовать развитию аутоиммунных реакций или хронических воспалительных процессов. Кроме того, исследования показали, что PD-L1 может ингибировать CD80, что отражает наличие сложных и многогранных взаимодействий между белками, такими как CTLA-4 и PD-1, а также другими сигнальными путями в контексте иммунной регуляции. Эти взаимодействия позволяют клеткам иммунного ответа адаптироваться к различным условиям и поддерживать баланс между активацией и подавлением, что весьма важно для поддержания гомеостаза в организме [29][30]. Основываясь на многообещающих результатах клинических исследований, антитела, ингибирующие PD-1, а также ингибиторы PD-L1 применяют в терапии метастатической меланомы.

\n

Отмечено, что ингибиторы PD-L1 не продемонстрировали значительного преимущества по сравнению с ингибиторами PD-1. Тем не менее известен механизм действия ингибиторов PD-1, которые, как правило, более эффективно восстанавливают активность Т-клеток, что может приводить к более выраженному противоопухолевому эффекту [31]. Это может быть связано с различиями в способности этих препаратов активировать иммунный ответ и блокировать сигналы, способствующие истощению Т-клеток.

\n

При генерализованной меланоме широко применяются такие препараты ИКТ, как ниволумаб и пембролизумаб. Пролголимаб как новый ингибитор PD-1 в терапии нерезектабельной и метастатической меланомы обладает рядом преимуществ перед другими препаратами. Эффективность пролголимаба у пациентов с метастатической или нерезектабельной меланомой была продемонстрирована в международном многоцентровом открытом рандомизированном исследовании MIRACULUM. Действия пролголимаба базируются на блокаде сигнальных путей, что позволяет реактивировать цитотоксические Т-лимфоциты, специфичные к опухоли. Это происходит благодаря взаимодействию пролголимаба с рецептором PD-1, который играет ключевую роль в подавлении иммунного ответа на опухоли. Пролголимаб — иммуноглобулин изотипа IgG1, гибрид лямбда-каппа с молекулярной массой 149 кДа. Модификация Fc-фрагмента пролголимаба предотвращает его цитотоксическое влияние на другие клетки, экспрессирующие PD-1, что помогает минимизировать потенциальные побочные эффекты и улучшить селективность действия лекарства. Высокая аффинность этого антитела к PD-1 рецепторам позволяет достичь значительного ингибирования взаимодействия между PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2 на поверхности как опухолевых клеток, так и некоторых иммунокомпетентных клеток. Таким образом, использование пролголимаба не только способствует активации противоопухолевого иммунитета, но и формирует терапевтический потенциал для лечения злокачественных новообразований, которые ранее могли быть устойчивы к другим ИКТ. Это открывает новые горизонты для врачей и пациентов, способствуя повышению эффективности терапии [25][32–34].

\n

Выявление роли молекул иммунных контрольных точек, таких как CTLA-4 и PD1/PD-L1, в канцерогенезе меланомы привело к разработке новых препаратов. Ингибиторы иммунных контрольных точек, которые впервые в истории терапии злокачественных новообразований вызвали устойчивый ответ у пациентов с меланомой, изменили парадигму лечения. Однако, как обсуждается в этой статье, все еще существует неудовлетворенная потребность в поиске новых препаратов для лечения меланомы. Последнее обусловлено значительной долей пациентов, не отвечающих на терапию ингибиторами контрольных точек иммунного ответа. У другой группы пациентов, у которых наблюдается первоначальный ответ на лечение, в последующем может развиваться лекарственная устойчивость даже при добавлении других препаратов к лечению [35]. Несмотря на то что в области терапии меланомы достигнуты огромные успехи, особенно в иммунотерапии, она по-прежнему демонстрирует высокую смертность после метастазирования в различные органы. Кроме того, иммуноопосредованные нежелательные явления, связанные с применением иммунотерапии, остаются основными препятствиями на пути к достижению желаемой выживаемости среди пациентов [36].

\n

Экспрессируемый лиганд PD-L1 после связывания с PD-1 рецепторами на поверхности Т-клеток может вызывать запрограммированную гибель Т-клеток, что приводит к снижению иммунной активности и ускользанию меланомы от иммунного надзора, но при назначении препаратов контроля точек иммунного ответа реактивируется специфический противоопухолевый иммунитет [37]. И, тем не менее, из представленных результатов клинических исследований и реальной клинической практики следует, что не у всех пациентов со злокачественными новообразованиями одинаково эффективны препараты контроля иммунных точек, независимо от MSI-H и уровня экспрессии PD-L [38]. В течение продолжительного времени пациентам назначаются препараты, контролирующие иммунные точки, однако результаты многочисленных исследований не учитывают уровень TREC и KREC, которые могут служить предикторами как уровня, так и эффективности иммунотерапии [12][15]. Понимание патогенеза и клинической картины противоопухолевого иммунитета действительно представляет собой критически важный аспект в онкологии. Проведение исследований в этой области не только способствует более эффективному управлению этими процессами, но и предоставляет возможность прогнозирования эффективности применения препаратов, контролирующих иммунные точки [39]. При этом следует учитывать неоднородность группы пациентов и гетерогенность опухоли, поскольку данные факторы оказывают значительное влияние на эффективность применения различных противоопухолевых препаратов. Это подчеркивает, что подход к ведению пациентов с гетерогенным иммунным статусом зачастую выходит за пределы стандартных клинических рекомендаций и требует междисциплинарного подхода.

\n

Известно, что при иммунодефицитном состоянии могут наблюдаться неоплазии, что обусловлено дефицитом иммунного надзора. Кроме того, при иммунодефицитных состояниях ожидаема прогрессия меланомы и развитие резистентности к препаратам контроля иммунных точек. Из проведенного анализа можно сделать вывод о том, что у пациентов, страдающих злокачественными новообразованиями, могут возникать иммунодефицитные состояния различных степеней тяжести, которые возможно своевременно диагностировать, определяя уровни TREC/KREC [40][41].

\n

Существование вариаций в реакциях на терапию может быть обусловлено мутационной нагрузкой и разнообразием T-клеточных рецепторов (TCR), а также наличием специфичных антигенов, что указывает на необходимость индивидуализированного подхода в лечении каждого пациента [42]. Следует подчеркнуть важность изучения параметров, таких как уровень эксцизионных колец Т-клеточного рецептора (TREC) и κ-делеционного элемента (KREC), в контексте их возможного влияния на эффективность применения препаратов ИКТ. К сожалению, текущая клиническая практика часто игнорирует эти критерии, что может приводить к недостаточной персонализации терапии и снижению ее эффективности. Также следует обратить внимание на проблему токсичности, связанной с иммунотерапией. Хотя многие пациенты демонстрируют положительную динамику, другие сталкиваются с серьезными побочными эффектами, что также подчеркивает необходимость в разработке новых стратегий применения комбинаций препаратов, которые могут повысить терапевтическую эффективность при снижении общего риска для пациента [43][44].

\n

Из рассмотренных вариантов лечения особый интерес представляют комбинации иммунотерапии с цитокинами, такими как интерфероны [45]. Этот подход может стимулировать иммунный ответ и активировать противоопухолевые механизмы [41]. Однако требуются дополнительные исследования для оценки реальной клинической пользы подобных комплексных схем лечения. Высокий интерес остается к комбинации препаратов контроля точек иммунного ответа с BRAF-ингибиторами и MEK-ингибиторами [19][21][46][47], которые также демонстрируют улучшение результатов контроля над заболеванием. Данные исследований свидетельствуют о том, что комбинация ингибиторов иммунных контрольных точек в сочетании BRAF-ингибиторами и MEK-ингибиторами обладает более высокой противоопухолевой активностью по сравнению с BRAF-ингибиторами и MEK-ингибиторами в отдельности [19].

\n

На уровне клинических исследований наиболее актуальным в настоящий момент является определение предикторов ответа на терапию. Новый подход к объединению различных методов терапии и диагностики требует от клиницистов гибкости, что может стать ключевым элементом в борьбе с этой болезнью.

\n

Таким образом, данный обзор поднимает важные вопросы и предлагает направления для дальнейших исследований, направленных на улучшение качества жизни и выживаемости пациентов с меланомой.

\n

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

\n

Современные подходы к лечению меланомы кожи изменились благодаря иммунотерапии ингибиторами контрольных точек, значительно улучшившей выживаемость пациентов с метастатической формой заболевания. Проблема резистентности остается актуальной, поскольку разные пациенты реагируют на лечение по-разному даже при высокой мутационной нагрузке. Важно учитывать иммунный статус пациента для предсказания эффективности терапии и понимания возможных осложнений. Таким образом, комплексный подход, включающий индивидуализацию лечения, остается ключевым в лечении меланомы.

"],"dc.fullHTML.ru":["

ВВЕДЕНИЕ

\n

Меланома кожи относится к злокачественным новообразованиям кожи нейроэктодермального происхождения из меланоцитов [1]. Пациенты с генерализованной формой демонстрируют 5-летнюю выживаемость в 23 %, что делает метастазирование меланомы основной причиной смертности [2]. На протяжении последних нескольких лет во всем мире наблюдается стабильный и неуклонный рост заболеваемости меланомой, что делает эту проблему актуальной [3].

\n

С внедрением молекулярно-генетических методов диагностики, а также значительным прогрессом в области иммуноонкологии у пациентов с генерализованными формами злокачественных новообразований наблюдается заметное улучшение результатов лечения. Достижения в области фундаментальной медицины стали основой для создания инновационных высокоэффективных противоопухолевых препаратов, которые, в свою очередь, значительно повлияли на улучшение показателей выживаемости пациентов. Последние достижения в онкологии привели к заметному сдвигу в сторону таргетной терапии, что обусловлено более глубоким пониманием патогенеза опухолей кожи. Но при этом иммунотерапия позволила улучшить результаты лечения большинства пациентов независимо от наличия драйверных мутаций [4].

\n

Нужно отметить, что многие годы интерфероны и традиционная химиотерапия оставались основными методами терапии меланомы кожи. Однако используемые методы лечения демонстрировали скромные результаты, поскольку медиана общей выживаемости не превышала шести месяцев, но при этом только 25 % пациентов могли рассчитывать на одногодичную выживаемость. Важным шагом в терапии меланомы стало использование интерферона, который многие годы оставался единственным вариантом иммунотерапии. Однако применение данного препарата сопровождалось выраженной токсичностью и оказывало положительный эффект только у небольшой группы пациентов [5].

\n

Переход к более современным методам лечения меланомы стал возможен благодаря значительным достижениям в области иммунотерапии. Это связано с разработкой лекарственных препаратов, ингибирующих иммунные контрольные точки (ИКТ). Препараты, ингибирующие ИКТ, блокируют цитотоксический антиген-4, связанный с Т-лимфоцитами (CTLA-4), а также белок, способствующий программируемой гибели клеток (PD-1) или его лиганд PD-L1 [5–7]. Эти инновационные подходы к терапии существенно изменили парадигму лечения меланомы. В эру иммунотерапии такие препараты, как ипилимумаб, ниволумаб и пембролизумаб, стали первыми средствами, которые продемонстрировали значительное улучшение в показателях общей выживаемости у пациентов с меланомой. Эти достижения не только открыли новые горизонты в терапии, но и способствовали кардинальному изменению подходов к лечению и прогнозированию исходов заболевания у пациентов с меланомой [5].

\n

Целью данной работы является обзор данных научной литературы о перспективах применения ИКТ у больных меланомой.

\n

Роль ингибиторов иммунных контрольных точек в формировании спецефического противоопухолевого иммунитета

\n

В последнее время значительное внимание уделяется использованию ингибиторов контрольных точек иммунитета как одного из перспективных направлений лечения злокачественных новообразований. Их применение у определенной категории пациентов может привести к достижению полного ответа, что, в свою очередь, может способствовать долгосрочной ремиссии заболевания. Однако, несмотря на эти позитивные результаты, необходимо отметить, что не у всех пациентов можно добиться одинаково положительного ответа на терапию. У некоторых пациентов на фоне лечения наблюдается прогрессия заболевания, что подчеркивает сложность и индивидуальные особенности каждого клинического случая, требующего дальнейшего изучения механизмов формирования специфического противоопухолевого иммунитета и ускользания опухоли от иммунного надзора. Таким образом, дальнейшие исследования в этой области имеют ключевое значение для оптимизации стратегий и повышения эффективности лечения меланомы [8]. При этом необходимо отметить, что даже при одинаковой мутационной нагрузке и экспрессии PD-L наблюдаются разные ответы на терапию ИКТ, что указывает на влияние множества различных факторов на формирование специфического противоопухолевого иммунитета.

\n

Для становления противоопухолевого иммунитета необходимо формирование комплементарной связи между Т-клеточными рецепторами (TCR) и неоантигенами. Эта взаимосвязь играет ключевую роль в активации Т-клеток, что в последующем способствует распознаванию антигенов злокачественных клеток. Одним из критически важных факторов, способствующих успешному формированию специфического иммунного ответа, является разнообразие антигенов, представленных на поверхности опухолевых клеток. Это разнообразие, в свою очередь, коррелирует с мутационной нагрузкой, то есть количеством мутаций в геноме злокачественных клеток. В свою очередь, мутации ведут к образованию новых антигенов, которые могут быть распознаны иммунной системой как чужеродные. Чем выше мутационная нагрузка, тем больше вероятность формирования антигенов, которые могут запустить иммунный ответ. Из вышесказанного следует, что вероятность формирования противоопухолевого иммунитета зависит от вариабельности TCR и разнообразия неоантигенов. Таким образом, вторым важным компонентом в формировании спецефического противоопухолевого иммунитета является репертуар TCR [9][10].

\n

Использование препаратов ИКТ способствует достижению определенных клинических результатов, однако при изменениях антигенного профиля злокачественных клеток наблюдается утрата комплементарной связи с T-клеточным рецептором, что зачастую характерно для иммунодефицита. Из этого следует, что одной из главных причин уклонения от иммунного надзора злокачественных новообразований является наличие первичного или вторичного состояния иммунодефицита [9]. При этом в терапии меланомы применяются различные подходы для преодоления резистентности к ИКТ. Одной из стратегий, направленных на повышение эффективности иммунотерапии, является комбинированное использование ИКТ с разными противоопухолевыми препаратами. Эта стратегия позволяет усилить иммунный ответ и улучшить клинические результаты [11][12].

\n

Комбинированные методы лечения меланомы могут значительно увеличить разнообразие антигенов, что, в свою очередь, повышает вероятность формирования комплементарных связей с T-клеточными рецепторами. Это разнообразие становится ключевым фактором в формировании более эффективного иммунного ответа. Однако следует учитывать, что такая стратегия лечения хотя приводит к более высокой частоте объективных ответов, но сопряжена с риском развития нежелательных явлений. Увеличение интенсивности терапии может вызывать как иммуноопосредованные токсические реакции, так и системные побочные эффекты, которые требуют коррекции и мониторинга. Таким образом, для пациентов с меланомой необходимость баланса между эффективностью лечения и токсичностью становится важным аспектом в разработке индивидуализированных схем терапии [13][14].

\n

Маркеры эффективности применения ингибиторов иммунных контрольных точек и перспективы ремодуляции иммунной системы противоопухолевыми препаратами

\n

У больных со злокачественными новообразованиями для определения иммунодефицитных состояний можно использовать тест-системы для оценки уровня эксцизионных колец Т-клеточного рецептора (TREC) и κ-делеционного элемента (KREC) [12][15].

\n

В процессе применения различных схем химиотерапии у пациентов с онкологическими заболеваниями можно добиться ремодуляции иммунной системы, что сказывается на изменении их иммунного статуса [16]. Известно, что препараты, используемые для лечения меланомы, такие как интерфероны, оказывают позитивное влияние на иммунную систему, способствуя ее активации. [17][18]. Эти факты отражают результаты в лечении пациентов с меланомой. Интерферон-альфа (ИФН-α) был одобрен и включен в клинические рекомендации и многие годы оставался единственным препаратом для адъювантной терапии меланомы IIB/C стадии. Разными авторами установлено, что ИФН-α эффективно модулирует иммунный ответ и усиливает клинический эффект при терапии анти-PD-1 препаратами. Анализ результатов лечения пациентов с операбельной меланомой III/IV стадии, которым проводилась терапия ИФН-α, а в последующем назначали пембролизумаб, показал улучшение возможности контроля заболевания [17]. Результаты исследования Донг-Донг Цзя и соавторов при меланоме продемонстрировали эффективность применения пембролизумаба в комбинации с интерфероном ИФН-α [17]. Тем не менее у определенной группы пациентов при отсутствии ожидаемого эффекта от терапии ИКТ возникает потребность в других вариантах стимуляции иммунной системы, что требует разработки новых комбинаций лекарственной терапии.

\n

В таких ситуациях ключевым является поиск новых комбинаций лекарственных средств, которые помогут преодолеть резистентность и усилить ответ на терапию [19]. В рандомизированном клиническом исследовании III фазы, где анализировалась эффективность применения спартализумаба в комбинации с дабрафенибом и траметинибом в лечении генерализованной меланомы при наличии мутации V600 в гене BRAF, продемонстрировано улучшение как выживаемости без прогрессирования, так и объективного ответа. Тем не менее, несмотря на положительные результаты, данное исследование не достигло своей первичной конечной точки [19]. Это подчеркивает сложность и многофакторность лечения меланомы, где различные факторы могут повлиять на результаты. Из вышеизложенного следует, что необходимо дальнейшее исследование, чтобы лучше понять, как оптимизировать комбинации терапии для достижения максимального эффекта.

\n

Таким образом, хотя современные исследования значительно углубили наше понимание механизмов действия ИКТ и их роли в улучшении контроля над заболеванием, задача выявления предикторов чувствительности к этим препаратам остается актуальной. Необходимость в выявлении биомаркеров, способных прогнозировать ответ пациентов на иммунотерапию, становится все более очевидной, поскольку это позволит индивидуализировать подходы к лечению и избегать ненужных побочных эффектов у тех, кто, возможно, не получит ожидаемой выгоды от такой терапии. При терапии меланомы в клинической практике не принято определять уровень PD-L или мутационную нагрузку (TMB), что связано с высокой частотой ответа метастатической меланомы на иммунотерапию. В целом медиана мутационной нагрузки при всех вариантах меланомы составляет 6,5 мутации на мегабайт (Мб) (250,5 мутации на экзом), с меж­квартильным диапазоном (Q₁–Q₃) от 2,0 до 14,4 мутаций на Мб (77,75–578,5 мутации на экзом). Несмотря на то что наблюдается прямая корреляционная зависимость между ответом на иммунотерапию и TMB, многие пациенты с высокой мутационной нагрузкой опухоли не отвечают на лечение, что убедительно свидетельствует о том, что TMB не может применяться в качестве прогностического биомаркера для терапии анти-PD1 препаратами [8].

\n

В связи с высокой мутационной нагрузкой иммунотерапия проявляет эффективность и является одним из основных методов лечения меланомы [20]. Высокая частота мутаций повышает вероятность образования неоантигенов, которые способствуют запуску специфического противоопухолевого иммунитета [21]. При назначении иммунотерапии препаратами контроля точек иммунного ответа предотвращается взаимодействие лигандов PD-L1 с рецепторами PD1, что в последующем отражается в их исключительной эффективности при меланоме [22]. Так что целью иммунотерапии является стимулирование иммунной системы к формированию специфического иммунитета против меланомы [23].

\n

Известно, что рецептор PD-1 и PD-L1 лиганд экспрессируются не только на Т-лимфоцитах, но и на различных других клетках иммунной системы, включая естественные киллерные клетки (NK), моноциты и дендритные клетки. Это расширяет понимание роли PD-1/PD-L1 в регуляции иммунного ответа и подчеркивает сложность взаимодействий между различными клетками [24–26]. Путь PD-1 влияет на иммунный ответ через ряд механизмов, включая угнетение активности Т-клеток, усиление пролиферации и супрессивной функции Т-регуляторных лимфоцитов (Treg), а также снижение цитотоксической активности как B-клеток, так и NK-клеток [27].

\n

Известно, что длительность и эффективность иммуносупрессии определяются силой взаимодействия лигандов с рецепторами. В свою очередь, взаимодействие PD-L-лигандов c PD-рецепторами позволяет не только опухоли уклоняться от иммунного надзора, но и предотвращает развитие аутоиммунных заболеваний. При этом сродство по силе между рецептором PD-1 и лигандом PD-L1 в три раза превосходит сродство, наблюдаемое между PD-1 и PD-L2. Когда PD-L1 взаимодействует с PD-1, находящимся на поверхности Т-клеток, это вызывает процессы, приводящие к истощению и дисфункции этих клеток, а также к их нейтрализации и продукции интерлейкина-10 в опухолевой ткани. Подобный механизм при сверхэкспрессии PD-L1 позволяет злокачественным новообразованиям защититься от цитотоксического воздействия Т-клеток CD8⁺ [28].

\n

Большая группа регуляторных белков, таких как интерлейкин-12 (IL-12) и интерферон-гамма (IFN-γ), способствуют усиленной экспрессии PD-1, а также PD-L1 и PD-L2. Этот процесс играет важную роль в регуляции иммунного ответа, предотвращая чрезмерную активацию Т-эффекторных клеток, которые могут способствовать развитию аутоиммунных реакций или хронических воспалительных процессов. Кроме того, исследования показали, что PD-L1 может ингибировать CD80, что отражает наличие сложных и многогранных взаимодействий между белками, такими как CTLA-4 и PD-1, а также другими сигнальными путями в контексте иммунной регуляции. Эти взаимодействия позволяют клеткам иммунного ответа адаптироваться к различным условиям и поддерживать баланс между активацией и подавлением, что весьма важно для поддержания гомеостаза в организме [29][30]. Основываясь на многообещающих результатах клинических исследований, антитела, ингибирующие PD-1, а также ингибиторы PD-L1 применяют в терапии метастатической меланомы.

\n

Отмечено, что ингибиторы PD-L1 не продемонстрировали значительного преимущества по сравнению с ингибиторами PD-1. Тем не менее известен механизм действия ингибиторов PD-1, которые, как правило, более эффективно восстанавливают активность Т-клеток, что может приводить к более выраженному противоопухолевому эффекту [31]. Это может быть связано с различиями в способности этих препаратов активировать иммунный ответ и блокировать сигналы, способствующие истощению Т-клеток.

\n

При генерализованной меланоме широко применяются такие препараты ИКТ, как ниволумаб и пембролизумаб. Пролголимаб как новый ингибитор PD-1 в терапии нерезектабельной и метастатической меланомы обладает рядом преимуществ перед другими препаратами. Эффективность пролголимаба у пациентов с метастатической или нерезектабельной меланомой была продемонстрирована в международном многоцентровом открытом рандомизированном исследовании MIRACULUM. Действия пролголимаба базируются на блокаде сигнальных путей, что позволяет реактивировать цитотоксические Т-лимфоциты, специфичные к опухоли. Это происходит благодаря взаимодействию пролголимаба с рецептором PD-1, который играет ключевую роль в подавлении иммунного ответа на опухоли. Пролголимаб — иммуноглобулин изотипа IgG1, гибрид лямбда-каппа с молекулярной массой 149 кДа. Модификация Fc-фрагмента пролголимаба предотвращает его цитотоксическое влияние на другие клетки, экспрессирующие PD-1, что помогает минимизировать потенциальные побочные эффекты и улучшить селективность действия лекарства. Высокая аффинность этого антитела к PD-1 рецепторам позволяет достичь значительного ингибирования взаимодействия между PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2 на поверхности как опухолевых клеток, так и некоторых иммунокомпетентных клеток. Таким образом, использование пролголимаба не только способствует активации противоопухолевого иммунитета, но и формирует терапевтический потенциал для лечения злокачественных новообразований, которые ранее могли быть устойчивы к другим ИКТ. Это открывает новые горизонты для врачей и пациентов, способствуя повышению эффективности терапии [25][32–34].

\n

Выявление роли молекул иммунных контрольных точек, таких как CTLA-4 и PD1/PD-L1, в канцерогенезе меланомы привело к разработке новых препаратов. Ингибиторы иммунных контрольных точек, которые впервые в истории терапии злокачественных новообразований вызвали устойчивый ответ у пациентов с меланомой, изменили парадигму лечения. Однако, как обсуждается в этой статье, все еще существует неудовлетворенная потребность в поиске новых препаратов для лечения меланомы. Последнее обусловлено значительной долей пациентов, не отвечающих на терапию ингибиторами контрольных точек иммунного ответа. У другой группы пациентов, у которых наблюдается первоначальный ответ на лечение, в последующем может развиваться лекарственная устойчивость даже при добавлении других препаратов к лечению [35]. Несмотря на то что в области терапии меланомы достигнуты огромные успехи, особенно в иммунотерапии, она по-прежнему демонстрирует высокую смертность после метастазирования в различные органы. Кроме того, иммуноопосредованные нежелательные явления, связанные с применением иммунотерапии, остаются основными препятствиями на пути к достижению желаемой выживаемости среди пациентов [36].

\n

Экспрессируемый лиганд PD-L1 после связывания с PD-1 рецепторами на поверхности Т-клеток может вызывать запрограммированную гибель Т-клеток, что приводит к снижению иммунной активности и ускользанию меланомы от иммунного надзора, но при назначении препаратов контроля точек иммунного ответа реактивируется специфический противоопухолевый иммунитет [37]. И, тем не менее, из представленных результатов клинических исследований и реальной клинической практики следует, что не у всех пациентов со злокачественными новообразованиями одинаково эффективны препараты контроля иммунных точек, независимо от MSI-H и уровня экспрессии PD-L [38]. В течение продолжительного времени пациентам назначаются препараты, контролирующие иммунные точки, однако результаты многочисленных исследований не учитывают уровень TREC и KREC, которые могут служить предикторами как уровня, так и эффективности иммунотерапии [12][15]. Понимание патогенеза и клинической картины противоопухолевого иммунитета действительно представляет собой критически важный аспект в онкологии. Проведение исследований в этой области не только способствует более эффективному управлению этими процессами, но и предоставляет возможность прогнозирования эффективности применения препаратов, контролирующих иммунные точки [39]. При этом следует учитывать неоднородность группы пациентов и гетерогенность опухоли, поскольку данные факторы оказывают значительное влияние на эффективность применения различных противоопухолевых препаратов. Это подчеркивает, что подход к ведению пациентов с гетерогенным иммунным статусом зачастую выходит за пределы стандартных клинических рекомендаций и требует междисциплинарного подхода.

\n

Известно, что при иммунодефицитном состоянии могут наблюдаться неоплазии, что обусловлено дефицитом иммунного надзора. Кроме того, при иммунодефицитных состояниях ожидаема прогрессия меланомы и развитие резистентности к препаратам контроля иммунных точек. Из проведенного анализа можно сделать вывод о том, что у пациентов, страдающих злокачественными новообразованиями, могут возникать иммунодефицитные состояния различных степеней тяжести, которые возможно своевременно диагностировать, определяя уровни TREC/KREC [40][41].

\n

Существование вариаций в реакциях на терапию может быть обусловлено мутационной нагрузкой и разнообразием T-клеточных рецепторов (TCR), а также наличием специфичных антигенов, что указывает на необходимость индивидуализированного подхода в лечении каждого пациента [42]. Следует подчеркнуть важность изучения параметров, таких как уровень эксцизионных колец Т-клеточного рецептора (TREC) и κ-делеционного элемента (KREC), в контексте их возможного влияния на эффективность применения препаратов ИКТ. К сожалению, текущая клиническая практика часто игнорирует эти критерии, что может приводить к недостаточной персонализации терапии и снижению ее эффективности. Также следует обратить внимание на проблему токсичности, связанной с иммунотерапией. Хотя многие пациенты демонстрируют положительную динамику, другие сталкиваются с серьезными побочными эффектами, что также подчеркивает необходимость в разработке новых стратегий применения комбинаций препаратов, которые могут повысить терапевтическую эффективность при снижении общего риска для пациента [43][44].

\n

Из рассмотренных вариантов лечения особый интерес представляют комбинации иммунотерапии с цитокинами, такими как интерфероны [45]. Этот подход может стимулировать иммунный ответ и активировать противоопухолевые механизмы [41]. Однако требуются дополнительные исследования для оценки реальной клинической пользы подобных комплексных схем лечения. Высокий интерес остается к комбинации препаратов контроля точек иммунного ответа с BRAF-ингибиторами и MEK-ингибиторами [19][21][46][47], которые также демонстрируют улучшение результатов контроля над заболеванием. Данные исследований свидетельствуют о том, что комбинация ингибиторов иммунных контрольных точек в сочетании BRAF-ингибиторами и MEK-ингибиторами обладает более высокой противоопухолевой активностью по сравнению с BRAF-ингибиторами и MEK-ингибиторами в отдельности [19].

\n

На уровне клинических исследований наиболее актуальным в настоящий момент является определение предикторов ответа на терапию. Новый подход к объединению различных методов терапии и диагностики требует от клиницистов гибкости, что может стать ключевым элементом в борьбе с этой болезнью.

\n

Таким образом, данный обзор поднимает важные вопросы и предлагает направления для дальнейших исследований, направленных на улучшение качества жизни и выживаемости пациентов с меланомой.

\n

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

\n

Современные подходы к лечению меланомы кожи изменились благодаря иммунотерапии ингибиторами контрольных точек, значительно улучшившей выживаемость пациентов с метастатической формой заболевания. Проблема резистентности остается актуальной, поскольку разные пациенты реагируют на лечение по-разному даже при высокой мутационной нагрузке. Важно учитывать иммунный статус пациента для предсказания эффективности терапии и понимания возможных осложнений. Таким образом, комплексный подход, включающий индивидуализацию лечения, остается ключевым в лечении меланомы.

"],"dc.fullRISC":["еланома кожи относится к злокачественным новообразованиям кожи нейроэктодермального происхождения из меланоцитов [1]. Пациенты с генерализованной формой демонстрируют 5-летнюю выживаемость в 23 %, что делает метастазирование меланомы основной причиной смертности [2]. На протяжении последних нескольких лет во всем мире наблюдается стабильный и неуклонный рост заболеваемости меланомой, что делает эту проблему актуальной [3].\n\nС внедрением молекулярно-генетических методов диагностики, а также значительным прогрессом в области иммуноонкологии у пациентов с генерализованными формами злокачественных новообразований наблюдается заметное улучшение результатов лечения. Достижения в области фундаментальной медицины стали основой для создания инновационных высокоэффективных противоопухолевых препаратов, которые, в свою очередь, значительно повлияли на улучшение показателей выживаемости пациентов. Последние достижения в онкологии привели к заметному сдвигу в сторону таргетной терапии, что обусловлено более глубоким пониманием патогенеза опухолей кожи. Но при этом иммунотерапия позволила улучшить результаты лечения большинства пациентов независимо от наличия драйверных мутаций [4].\n\nНужно отметить, что многие годы интерфероны и традиционная химиотерапия оставались основными методами терапии меланомы кожи. Однако используемые методы лечения демонстрировали скромные результаты, поскольку медиана общей выживаемости не превышала шести месяцев, но при этом только 25 % пациентов могли рассчитывать на одногодичную выживаемость. Важным шагом в терапии меланомы стало использование интерферона, который многие годы оставался единственным вариантом иммунотерапии. Однако применение данного препарата сопровождалось выраженной токсичностью и оказывало положительный эффект только у небольшой группы пациентов [5].\n\nПереход к более современным методам лечения меланомы стал возможен благодаря значительным достижениям в области иммунотерапии. Это связано с разработкой лекарственных препаратов, ингибирующих иммунные контрольные точки (ИКТ). Препараты, ингибирующие ИКТ, блокируют цитотоксический антиген-4, связанный с Т-лимфоцитами (CTLA-4), а также белок, способствующий программируемой гибели клеток (PD-1) или его лиганд PD-L1 [5–7]. Эти инновационные подходы к терапии существенно изменили парадигму лечения меланомы. В эру иммунотерапии такие препараты, как ипилимумаб, ниволумаб и пембролизумаб, стали первыми средствами, которые продемонстрировали значительное улучшение в показателях общей выживаемости у пациентов с меланомой. Эти достижения не только открыли новые горизонты в терапии, но и способствовали кардинальному изменению подходов к лечению и прогнозированию исходов заболевания у пациентов с меланомой [5].\n\nЦелью данной работы является обзор данных научной литературы о перспективах применения ИКТ у больных меланомой.\n\nРоль ингибиторов иммунных контрольных точек в формировании спецефического противоопухолевого иммунитета\n\nВ последнее время значительное внимание уделяется использованию ингибиторов контрольных точек иммунитета как одного из перспективных направлений лечения злокачественных новообразований. Их применение у определенной категории пациентов может привести к достижению полного ответа, что, в свою очередь, может способствовать долгосрочной ремиссии заболевания. Однако, несмотря на эти позитивные результаты, необходимо отметить, что не у всех пациентов можно добиться одинаково положительного ответа на терапию. У некоторых пациентов на фоне лечения наблюдается прогрессия заболевания, что подчеркивает сложность и индивидуальные особенности каждого клинического случая, требующего дальнейшего изучения механизмов формирования специфического противоопухолевого иммунитета и ускользания опухоли от иммунного надзора. Таким образом, дальнейшие исследования в этой области имеют ключевое значение для оптимизации стратегий и повышения эффективности лечения меланомы [8]. При этом необходимо отметить, что даже при одинаковой мутационной нагрузке и экспрессии PD-L наблюдаются разные ответы на терапию ИКТ, что указывает на влияние множества различных факторов на формирование специфического противоопухолевого иммунитета.\n\nДля становления противоопухолевого иммунитета необходимо формирование комплементарной связи между Т-клеточными рецепторами (TCR) и неоантигенами. Эта взаимосвязь играет ключевую роль в активации Т-клеток, что в последующем способствует распознаванию антигенов злокачественных клеток. Одним из критически важных факторов, способствующих успешному формированию специфического иммунного ответа, является разнообразие антигенов, представленных на поверхности опухолевых клеток. Это разнообразие, в свою очередь, коррелирует с мутационной нагрузкой, то есть количеством мутаций в геноме злокачественных клеток. В свою очередь, мутации ведут к образованию новых антигенов, которые могут быть распознаны иммунной системой как чужеродные. Чем выше мутационная нагрузка, тем больше вероятность формирования антигенов, которые могут запустить иммунный ответ. Из вышесказанного следует, что вероятность формирования противоопухолевого иммунитета зависит от вариабельности TCR и разнообразия неоантигенов. Таким образом, вторым важным компонентом в формировании спецефического противоопухолевого иммунитета является репертуар TCR [9, 10].\n\nИспользование препаратов ИКТ способствует достижению определенных клинических результатов, однако при изменениях антигенного профиля злокачественных клеток наблюдается утрата комплементарной связи с T-клеточным рецептором, что зачастую характерно для иммунодефицита. Из этого следует, что одной из главных причин уклонения от иммунного надзора злокачественных новообразований является наличие первичного или вторичного состояния иммунодефицита [9]. При этом в терапии меланомы применяются различные подходы для преодоления резистентности к ИКТ. Одной из стратегий, направленных на повышение эффективности иммунотерапии, является комбинированное использование ИКТ с разными противоопухолевыми препаратами. Эта стратегия позволяет усилить иммунный ответ и улучшить клинические результаты [11, 12].\n\nКомбинированные методы лечения меланомы могут значительно увеличить разнообразие антигенов, что, в свою очередь, повышает вероятность формирования комплементарных связей с T-клеточными рецепторами. Это разнообразие становится ключевым фактором в формировании более эффективного иммунного ответа. Однако следует учитывать, что такая стратегия лечения хотя приводит к более высокой частоте объективных ответов, но сопряжена с риском развития нежелательных явлений. Увеличение интенсивности терапии может вызывать как иммуноопосредованные токсические реакции, так и системные побочные эффекты, которые требуют коррекции и мониторинга. Таким образом, для пациентов с меланомой необходимость баланса между эффективностью лечения и токсичностью становится важным аспектом в разработке индивидуализированных схем терапии [13, 14].\n\n \n\nМаркеры эффективности применения ингибиторов иммунных контрольных точек и перспективы ремодуляции иммунной системы противоопухолевыми препаратами\n\nУ больных со злокачественными новообразованиями для определения иммунодефицитных состояний можно использовать тест-системы для оценки уровня эксцизионных колец Т-клеточного рецептора (TREC) и κ-делеционного элемента (KREC) [12, 15].\n\nВ процессе применения различных схем химиотерапии у пациентов с онкологическими заболеваниями можно добиться ремодуляции иммунной системы, что сказывается на изменении их иммунного статуса [16]. Известно, что препараты, используемые для лечения меланомы, такие как интерфероны, оказывают позитивное влияние на иммунную систему, способствуя ее активации. [17, 18]. Эти факты отражают результаты в лечении пациентов с меланомой. Интерферон-альфа (ИФН-α) был одобрен и включен в клинические рекомендации и многие годы оставался единственным препаратом для адъювантной терапии меланомы IIB/C стадии. Разными авторами установлено, что ИФН-α эффективно модулирует иммунный ответ и усиливает клинический эффект при терапии анти-PD-1 препаратами. Анализ результатов лечения пациентов с операбельной меланомой III/IV стадии, которым проводилась терапия ИФН-α, а в последующем назначали пембролизумаб, показал улучшение возможности контроля заболевания [17]. Результаты исследования Донг-Донг Цзя и соавторов при меланоме продемонстрировали эффективность применения пембролизумаба в комбинации с интерфероном ИФН-α [17]. Тем не менее у определенной группы пациентов при отсутствии ожидаемого эффекта от терапии ИКТ возникает потребность в других вариантах стимуляции иммунной системы, что требует разработки новых комбинаций лекарственной терапии.\n\nВ таких ситуациях ключевым является поиск новых комбинаций лекарственных средств, которые помогут преодолеть резистентность и усилить ответ на терапию [19]. В рандомизированном клиническом исследовании III фазы, где анализировалась эффективность применения спартализумаба в комбинации с дабрафенибом и траметинибом в лечении генерализованной меланомы при наличии мутации V600 в гене BRAF, продемонстрировано улучшение как выживаемости без прогрессирования, так и объективного ответа. Тем не менее, несмотря на положительные результаты, данное исследование не достигло своей первичной конечной точки [19]. Это подчеркивает сложность и многофакторность лечения меланомы, где различные факторы могут повлиять на результаты. Из вышеизложенного следует, что необходимо дальнейшее исследование, чтобы лучше понять, как оптимизировать комбинации терапии для достижения максимального эффекта.\n\nТаким образом, хотя современные исследования значительно углубили наше понимание механизмов действия ИКТ и их роли в улучшении контроля над заболеванием, задача выявления предикторов чувствительности к этим препаратам остается актуальной. Необходимость в выявлении биомаркеров, способных прогнозировать ответ пациентов на иммунотерапию, становится все более очевидной, поскольку это позволит индивидуализировать подходы к лечению и избегать ненужных побочных эффектов у тех, кто, возможно, не получит ожидаемой выгоды от такой терапии. При терапии меланомы в клинической практике не принято определять уровень PD-L или мутационную нагрузку (TMB), что связано с высокой частотой ответа метастатической меланомы на иммунотерапию. В целом медиана мутационной нагрузки при всех вариантах меланомы составляет 6,5 мутации на мегабайт (Мб) (250,5 мутации на экзом), с меж­квартильным диапазоном (Q1–Q3) от 2,0 до 14,4 мутаций на Мб (77,75–578,5 мутации на экзом). Несмотря на то что наблюдается прямая корреляционная зависимость между ответом на иммунотерапию и TMB, многие пациенты с высокой мутационной нагрузкой опухоли не отвечают на лечение, что убедительно свидетельствует о том, что TMB не может применяться в качестве прогностического биомаркера для терапии анти-PD1 препаратами [8].\n\nВ связи с высокой мутационной нагрузкой иммунотерапия проявляет эффективность и является одним из основных методов лечения меланомы [20]. Высокая частота мутаций повышает вероятность образования неоантигенов, которые способствуют запуску специфического противоопухолевого иммунитета [21]. При назначении иммунотерапии препаратами контроля точек иммунного ответа предотвращается взаимодействие лигандов PD-L1 с рецепторами PD1, что в последующем отражается в их исключительной эффективности при меланоме [22]. Так что целью иммунотерапии является стимулирование иммунной системы к формированию специфического иммунитета против меланомы [23].\n\nИзвестно, что рецептор PD-1 и PD-L1 лиганд экспрессируются не только на Т-лимфоцитах, но и на различных других клетках иммунной системы, включая естественные киллерные клетки (NK), моноциты и дендритные клетки. Это расширяет понимание роли PD-1/PD-L1 в регуляции иммунного ответа и подчеркивает сложность взаимодействий между различными клетками [24–26]. Путь PD-1 влияет на иммунный ответ через ряд механизмов, включая угнетение активности Т-клеток, усиление пролиферации и супрессивной функции Т-регуляторных лимфоцитов (Treg), а также снижение цитотоксической активности как B-клеток, так и NK-клеток [27].\n\nИзвестно, что длительность и эффективность иммуносупрессии определяются силой взаимодействия лигандов с рецепторами. В свою очередь, взаимодействие PD-L-лигандов c PD-рецепторами позволяет не только опухоли уклоняться от иммунного надзора, но и предотвращает развитие аутоиммунных заболеваний. При этом сродство по силе между рецептором PD-1 и лигандом PD-L1 в три раза превосходит сродство, наблюдаемое между PD-1 и PD-L2. Когда PD-L1 взаимодействует с PD-1, находящимся на поверхности Т-клеток, это вызывает процессы, приводящие к истощению и дисфункции этих клеток, а также к их нейтрализации и продукции интерлейкина-10 в опухолевой ткани. Подобный механизм при сверхэкспрессии PD-L1 позволяет злокачественным новообразованиям защититься от цитотоксического воздействия Т-клеток CD8+ [28].\n\nБольшая группа регуляторных белков, таких как интерлейкин-12 (IL-12) и интерферон-гамма (IFN-γ), способствуют усиленной экспрессии PD-1, а также PD-L1 и PD-L2. Этот процесс играет важную роль в регуляции иммунного ответа, предотвращая чрезмерную активацию Т-эффекторных клеток, которые могут способствовать развитию аутоиммунных реакций или хронических воспалительных процессов. Кроме того, исследования показали, что PD-L1 может ингибировать CD80, что отражает наличие сложных и многогранных взаимодействий между белками, такими как CTLA-4 и PD-1, а также другими сигнальными путями в контексте иммунной регуляции. Эти взаимодействия позволяют клеткам иммунного ответа адаптироваться к различным условиям и поддерживать баланс между активацией и подавлением, что весьма важно для поддержания гомеостаза в организме [29, 30]. Основываясь на многообещающих результатах клинических исследований, антитела, ингибирующие PD-1, а также ингибиторы PD-L1 применяют в терапии метастатической меланомы.\n\nОтмечено, что ингибиторы PD-L1 не продемонстрировали значительного преимущества по сравнению с ингибиторами PD-1. Тем не менее известен механизм действия ингибиторов PD-1, которые, как правило, более эффективно восстанавливают активность Т-клеток, что может приводить к более выраженному противоопухолевому эффекту [31]. Это может быть связано с различиями в способности этих препаратов активировать иммунный ответ и блокировать сигналы, способствующие истощению Т-клеток.\n\nПри генерализованной меланоме широко применяются такие препараты ИКТ, как ниволумаб и пембролизумаб. Пролголимаб как новый ингибитор PD-1 в терапии нерезектабельной и метастатической меланомы обладает рядом преимуществ перед другими препаратами. Эффективность пролголимаба у пациентов с метастатической или нерезектабельной меланомой была продемонстрирована в международном многоцентровом открытом рандомизированном исследовании MIRACULUM. Действия пролголимаба базируются на блокаде сигнальных путей, что позволяет реактивировать цитотоксические Т-лимфоциты, специфичные к опухоли. Это происходит благодаря взаимодействию пролголимаба с рецептором PD-1, который играет ключевую роль в подавлении иммунного ответа на опухоли. Пролголимаб — иммуноглобулин изотипа IgG1, гибрид лямбда-каппа с молекулярной массой 149 кДа. Модификация Fc-фрагмента пролголимаба предотвращает его цитотоксическое влияние на другие клетки, экспрессирующие PD-1, что помогает минимизировать потенциальные побочные эффекты и улучшить селективность действия лекарства. Высокая аффинность этого антитела к PD-1 рецепторам позволяет достичь значительного ингибирования взаимодействия между PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2 на поверхности как опухолевых клеток, так и некоторых иммунокомпетентных клеток. Таким образом, использование пролголимаба не только способствует активации противоопухолевого иммунитета, но и формирует терапевтический потенциал для лечения злокачественных новообразований, которые ранее могли быть устойчивы к другим ИКТ. Это открывает новые горизонты для врачей и пациентов, способствуя повышению эффективности терапии [25, 32–34].\n\nВыявление роли молекул иммунных контрольных точек, таких как CTLA-4 и PD1/PD-L1, в канцерогенезе меланомы привело к разработке новых препаратов. Ингибиторы иммунных контрольных точек, которые впервые в истории терапии злокачественных новообразований вызвали устойчивый ответ у пациентов с меланомой, изменили парадигму лечения. Однако, как обсуждается в этой статье, все еще существует неудовлетворенная потребность в поиске новых препаратов для лечения меланомы. Последнее обусловлено значительной долей пациентов, не отвечающих на терапию ингибиторами контрольных точек иммунного ответа. У другой группы пациентов, у которых наблюдается первоначальный ответ на лечение, в последующем может развиваться лекарственная устойчивость даже при добавлении других препаратов к лечению [35]. Несмотря на то что в области терапии меланомы достигнуты огромные успехи, особенно в иммунотерапии, она по-прежнему демонстрирует высокую смертность после метастазирования в различные органы. Кроме того, иммуноопосредованные нежелательные явления, связанные с применением иммунотерапии, остаются основными препятствиями на пути к достижению желаемой выживаемости среди пациентов [36].\n\nЭкспрессируемый лиганд PD-L1 после связывания с PD-1 рецепторами на поверхности Т-клеток может вызывать запрограммированную гибель Т-клеток, что приводит к снижению иммунной активности и ускользанию меланомы от иммунного надзора, но при назначении препаратов контроля точек иммунного ответа реактивируется специфический противоопухолевый иммунитет [37]. И, тем не менее, из представленных результатов клинических исследований и реальной клинической практики следует, что не у всех пациентов со злокачественными новообразованиями одинаково эффективны препараты контроля иммунных точек, независимо от MSI-H и уровня экспрессии PD-L [38]. В течение продолжительного времени пациентам назначаются препараты, контролирующие иммунные точки, однако результаты многочисленных исследований не учитывают уровень TREC и KREC, которые могут служить предикторами как уровня, так и эффективности иммунотерапии [12, 15]. Понимание патогенеза и клинической картины противоопухолевого иммунитета действительно представляет собой критически важный аспект в онкологии. Проведение исследований в этой области не только способствует более эффективному управлению этими процессами, но и предоставляет возможность прогнозирования эффективности применения препаратов, контролирующих иммунные точки [39]. При этом следует учитывать неоднородность группы пациентов и гетерогенность опухоли, поскольку данные факторы оказывают значительное влияние на эффективность применения различных противоопухолевых препаратов. Это подчеркивает, что подход к ведению пациентов с гетерогенным иммунным статусом зачастую выходит за пределы стандартных клинических рекомендаций и требует междисциплинарного подхода.\n\nИзвестно, что при иммунодефицитном состоянии могут наблюдаться неоплазии, что обусловлено дефицитом иммунного надзора. Кроме того, при иммунодефицитных состояниях ожидаема прогрессия меланомы и развитие резистентности к препаратам контроля иммунных точек. Из проведенного анализа можно сделать вывод о том, что у пациентов, страдающих злокачественными новообразованиями, могут возникать иммунодефицитные состояния различных степеней тяжести, которые возможно своевременно диагностировать, определяя уровни TREC/KREC [40, 41].\n\nСуществование вариаций в реакциях на терапию может быть обусловлено мутационной нагрузкой и разнообразием T-клеточных рецепторов (TCR), а также наличием специфичных антигенов, что указывает на необходимость индивидуализированного подхода в лечении каждого пациента [42]. Следует подчеркнуть важность изучения параметров, таких как уровень эксцизионных колец Т-клеточного рецептора (TREC) и κ-делеционного элемента (KREC), в контексте их возможного влияния на эффективность применения препаратов ИКТ. К сожалению, текущая клиническая практика часто игнорирует эти критерии, что может приводить к недостаточной персонализации терапии и снижению ее эффективности. Также следует обратить внимание на проблему токсичности, связанной с иммунотерапией. Хотя многие пациенты демонстрируют положительную динамику, другие сталкиваются с серьезными побочными эффектами, что также подчеркивает необходимость в разработке новых стратегий применения комбинаций препаратов, которые могут повысить терапевтическую эффективность при снижении общего риска для пациента [43, 44].\n\nИз рассмотренных вариантов лечения особый интерес представляют комбинации иммунотерапии с цитокинами, такими как интерфероны [45]. Этот подход может стимулировать иммунный ответ и активировать противоопухолевые механизмы [41]. Однако требуются дополнительные исследования для оценки реальной клинической пользы подобных комплексных схем лечения. Высокий интерес остается к комбинации препаратов контроля точек иммунного ответа с BRAF-ингибиторами и MEK-ингибиторами [19, 21, 46, 47], которые также демонстрируют улучшение результатов контроля над заболеванием. Данные исследований свидетельствуют о том, что комбинация ингибиторов иммунных контрольных точек в сочетании BRAF-ингибиторами и MEK-ингибиторами обладает более высокой противоопухолевой активностью по сравнению с BRAF-ингибиторами и MEK-ингибиторами в отдельности [19].\n\nНа уровне клинических исследований наиболее актуальным в настоящий момент является определение предикторов ответа на терапию. Новый подход к объединению различных методов терапии и диагностики требует от клиницистов гибкости, что может стать ключевым элементом в борьбе с этой болезнью.\n\nТаким образом, данный обзор поднимает важные вопросы и предлагает направления для дальнейших исследований, направленных на улучшение качества жизни и выживаемости пациентов с меланомой.\n\n \n\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\n\nСовременные подходы к лечению меланомы кожи изменились благодаря иммунотерапии ингибиторами контрольных точек, значительно улучшившей выживаемость пациентов с метастатической формой заболевания. Проблема резистентности остается актуальной, поскольку разные пациенты реагируют на лечение по-разному даже при высокой мутационной нагрузке. Важно учитывать иммунный статус пациента для предсказания эффективности терапии и понимания возможных осложнений. Таким образом, комплексный подход, включающий индивидуализацию лечения, остается ключевым в лечении меланомы."],"dc.fullRISC.ru":["еланома кожи относится к злокачественным новообразованиям кожи нейроэктодермального происхождения из меланоцитов [1]. Пациенты с генерализованной формой демонстрируют 5-летнюю выживаемость в 23 %, что делает метастазирование меланомы основной причиной смертности [2]. На протяжении последних нескольких лет во всем мире наблюдается стабильный и неуклонный рост заболеваемости меланомой, что делает эту проблему актуальной [3].\n\nС внедрением молекулярно-генетических методов диагностики, а также значительным прогрессом в области иммуноонкологии у пациентов с генерализованными формами злокачественных новообразований наблюдается заметное улучшение результатов лечения. Достижения в области фундаментальной медицины стали основой для создания инновационных высокоэффективных противоопухолевых препаратов, которые, в свою очередь, значительно повлияли на улучшение показателей выживаемости пациентов. Последние достижения в онкологии привели к заметному сдвигу в сторону таргетной терапии, что обусловлено более глубоким пониманием патогенеза опухолей кожи. Но при этом иммунотерапия позволила улучшить результаты лечения большинства пациентов независимо от наличия драйверных мутаций [4].\n\nНужно отметить, что многие годы интерфероны и традиционная химиотерапия оставались основными методами терапии меланомы кожи. Однако используемые методы лечения демонстрировали скромные результаты, поскольку медиана общей выживаемости не превышала шести месяцев, но при этом только 25 % пациентов могли рассчитывать на одногодичную выживаемость. Важным шагом в терапии меланомы стало использование интерферона, который многие годы оставался единственным вариантом иммунотерапии. Однако применение данного препарата сопровождалось выраженной токсичностью и оказывало положительный эффект только у небольшой группы пациентов [5].\n\nПереход к более современным методам лечения меланомы стал возможен благодаря значительным достижениям в области иммунотерапии. Это связано с разработкой лекарственных препаратов, ингибирующих иммунные контрольные точки (ИКТ). Препараты, ингибирующие ИКТ, блокируют цитотоксический антиген-4, связанный с Т-лимфоцитами (CTLA-4), а также белок, способствующий программируемой гибели клеток (PD-1) или его лиганд PD-L1 [5–7]. Эти инновационные подходы к терапии существенно изменили парадигму лечения меланомы. В эру иммунотерапии такие препараты, как ипилимумаб, ниволумаб и пембролизумаб, стали первыми средствами, которые продемонстрировали значительное улучшение в показателях общей выживаемости у пациентов с меланомой. Эти достижения не только открыли новые горизонты в терапии, но и способствовали кардинальному изменению подходов к лечению и прогнозированию исходов заболевания у пациентов с меланомой [5].\n\nЦелью данной работы является обзор данных научной литературы о перспективах применения ИКТ у больных меланомой.\n\nРоль ингибиторов иммунных контрольных точек в формировании спецефического противоопухолевого иммунитета\n\nВ последнее время значительное внимание уделяется использованию ингибиторов контрольных точек иммунитета как одного из перспективных направлений лечения злокачественных новообразований. Их применение у определенной категории пациентов может привести к достижению полного ответа, что, в свою очередь, может способствовать долгосрочной ремиссии заболевания. Однако, несмотря на эти позитивные результаты, необходимо отметить, что не у всех пациентов можно добиться одинаково положительного ответа на терапию. У некоторых пациентов на фоне лечения наблюдается прогрессия заболевания, что подчеркивает сложность и индивидуальные особенности каждого клинического случая, требующего дальнейшего изучения механизмов формирования специфического противоопухолевого иммунитета и ускользания опухоли от иммунного надзора. Таким образом, дальнейшие исследования в этой области имеют ключевое значение для оптимизации стратегий и повышения эффективности лечения меланомы [8]. При этом необходимо отметить, что даже при одинаковой мутационной нагрузке и экспрессии PD-L наблюдаются разные ответы на терапию ИКТ, что указывает на влияние множества различных факторов на формирование специфического противоопухолевого иммунитета.\n\nДля становления противоопухолевого иммунитета необходимо формирование комплементарной связи между Т-клеточными рецепторами (TCR) и неоантигенами. Эта взаимосвязь играет ключевую роль в активации Т-клеток, что в последующем способствует распознаванию антигенов злокачественных клеток. Одним из критически важных факторов, способствующих успешному формированию специфического иммунного ответа, является разнообразие антигенов, представленных на поверхности опухолевых клеток. Это разнообразие, в свою очередь, коррелирует с мутационной нагрузкой, то есть количеством мутаций в геноме злокачественных клеток. В свою очередь, мутации ведут к образованию новых антигенов, которые могут быть распознаны иммунной системой как чужеродные. Чем выше мутационная нагрузка, тем больше вероятность формирования антигенов, которые могут запустить иммунный ответ. Из вышесказанного следует, что вероятность формирования противоопухолевого иммунитета зависит от вариабельности TCR и разнообразия неоантигенов. Таким образом, вторым важным компонентом в формировании спецефического противоопухолевого иммунитета является репертуар TCR [9, 10].\n\nИспользование препаратов ИКТ способствует достижению определенных клинических результатов, однако при изменениях антигенного профиля злокачественных клеток наблюдается утрата комплементарной связи с T-клеточным рецептором, что зачастую характерно для иммунодефицита. Из этого следует, что одной из главных причин уклонения от иммунного надзора злокачественных новообразований является наличие первичного или вторичного состояния иммунодефицита [9]. При этом в терапии меланомы применяются различные подходы для преодоления резистентности к ИКТ. Одной из стратегий, направленных на повышение эффективности иммунотерапии, является комбинированное использование ИКТ с разными противоопухолевыми препаратами. Эта стратегия позволяет усилить иммунный ответ и улучшить клинические результаты [11, 12].\n\nКомбинированные методы лечения меланомы могут значительно увеличить разнообразие антигенов, что, в свою очередь, повышает вероятность формирования комплементарных связей с T-клеточными рецепторами. Это разнообразие становится ключевым фактором в формировании более эффективного иммунного ответа. Однако следует учитывать, что такая стратегия лечения хотя приводит к более высокой частоте объективных ответов, но сопряжена с риском развития нежелательных явлений. Увеличение интенсивности терапии может вызывать как иммуноопосредованные токсические реакции, так и системные побочные эффекты, которые требуют коррекции и мониторинга. Таким образом, для пациентов с меланомой необходимость баланса между эффективностью лечения и токсичностью становится важным аспектом в разработке индивидуализированных схем терапии [13, 14].\n\n \n\nМаркеры эффективности применения ингибиторов иммунных контрольных точек и перспективы ремодуляции иммунной системы противоопухолевыми препаратами\n\nУ больных со злокачественными новообразованиями для определения иммунодефицитных состояний можно использовать тест-системы для оценки уровня эксцизионных колец Т-клеточного рецептора (TREC) и κ-делеционного элемента (KREC) [12, 15].\n\nВ процессе применения различных схем химиотерапии у пациентов с онкологическими заболеваниями можно добиться ремодуляции иммунной системы, что сказывается на изменении их иммунного статуса [16]. Известно, что препараты, используемые для лечения меланомы, такие как интерфероны, оказывают позитивное влияние на иммунную систему, способствуя ее активации. [17, 18]. Эти факты отражают результаты в лечении пациентов с меланомой. Интерферон-альфа (ИФН-α) был одобрен и включен в клинические рекомендации и многие годы оставался единственным препаратом для адъювантной терапии меланомы IIB/C стадии. Разными авторами установлено, что ИФН-α эффективно модулирует иммунный ответ и усиливает клинический эффект при терапии анти-PD-1 препаратами. Анализ результатов лечения пациентов с операбельной меланомой III/IV стадии, которым проводилась терапия ИФН-α, а в последующем назначали пембролизумаб, показал улучшение возможности контроля заболевания [17]. Результаты исследования Донг-Донг Цзя и соавторов при меланоме продемонстрировали эффективность применения пембролизумаба в комбинации с интерфероном ИФН-α [17]. Тем не менее у определенной группы пациентов при отсутствии ожидаемого эффекта от терапии ИКТ возникает потребность в других вариантах стимуляции иммунной системы, что требует разработки новых комбинаций лекарственной терапии.\n\nВ таких ситуациях ключевым является поиск новых комбинаций лекарственных средств, которые помогут преодолеть резистентность и усилить ответ на терапию [19]. В рандомизированном клиническом исследовании III фазы, где анализировалась эффективность применения спартализумаба в комбинации с дабрафенибом и траметинибом в лечении генерализованной меланомы при наличии мутации V600 в гене BRAF, продемонстрировано улучшение как выживаемости без прогрессирования, так и объективного ответа. Тем не менее, несмотря на положительные результаты, данное исследование не достигло своей первичной конечной точки [19]. Это подчеркивает сложность и многофакторность лечения меланомы, где различные факторы могут повлиять на результаты. Из вышеизложенного следует, что необходимо дальнейшее исследование, чтобы лучше понять, как оптимизировать комбинации терапии для достижения максимального эффекта.\n\nТаким образом, хотя современные исследования значительно углубили наше понимание механизмов действия ИКТ и их роли в улучшении контроля над заболеванием, задача выявления предикторов чувствительности к этим препаратам остается актуальной. Необходимость в выявлении биомаркеров, способных прогнозировать ответ пациентов на иммунотерапию, становится все более очевидной, поскольку это позволит индивидуализировать подходы к лечению и избегать ненужных побочных эффектов у тех, кто, возможно, не получит ожидаемой выгоды от такой терапии. При терапии меланомы в клинической практике не принято определять уровень PD-L или мутационную нагрузку (TMB), что связано с высокой частотой ответа метастатической меланомы на иммунотерапию. В целом медиана мутационной нагрузки при всех вариантах меланомы составляет 6,5 мутации на мегабайт (Мб) (250,5 мутации на экзом), с меж­квартильным диапазоном (Q1–Q3) от 2,0 до 14,4 мутаций на Мб (77,75–578,5 мутации на экзом). Несмотря на то что наблюдается прямая корреляционная зависимость между ответом на иммунотерапию и TMB, многие пациенты с высокой мутационной нагрузкой опухоли не отвечают на лечение, что убедительно свидетельствует о том, что TMB не может применяться в качестве прогностического биомаркера для терапии анти-PD1 препаратами [8].\n\nВ связи с высокой мутационной нагрузкой иммунотерапия проявляет эффективность и является одним из основных методов лечения меланомы [20]. Высокая частота мутаций повышает вероятность образования неоантигенов, которые способствуют запуску специфического противоопухолевого иммунитета [21]. При назначении иммунотерапии препаратами контроля точек иммунного ответа предотвращается взаимодействие лигандов PD-L1 с рецепторами PD1, что в последующем отражается в их исключительной эффективности при меланоме [22]. Так что целью иммунотерапии является стимулирование иммунной системы к формированию специфического иммунитета против меланомы [23].\n\nИзвестно, что рецептор PD-1 и PD-L1 лиганд экспрессируются не только на Т-лимфоцитах, но и на различных других клетках иммунной системы, включая естественные киллерные клетки (NK), моноциты и дендритные клетки. Это расширяет понимание роли PD-1/PD-L1 в регуляции иммунного ответа и подчеркивает сложность взаимодействий между различными клетками [24–26]. Путь PD-1 влияет на иммунный ответ через ряд механизмов, включая угнетение активности Т-клеток, усиление пролиферации и супрессивной функции Т-регуляторных лимфоцитов (Treg), а также снижение цитотоксической активности как B-клеток, так и NK-клеток [27].\n\nИзвестно, что длительность и эффективность иммуносупрессии определяются силой взаимодействия лигандов с рецепторами. В свою очередь, взаимодействие PD-L-лигандов c PD-рецепторами позволяет не только опухоли уклоняться от иммунного надзора, но и предотвращает развитие аутоиммунных заболеваний. При этом сродство по силе между рецептором PD-1 и лигандом PD-L1 в три раза превосходит сродство, наблюдаемое между PD-1 и PD-L2. Когда PD-L1 взаимодействует с PD-1, находящимся на поверхности Т-клеток, это вызывает процессы, приводящие к истощению и дисфункции этих клеток, а также к их нейтрализации и продукции интерлейкина-10 в опухолевой ткани. Подобный механизм при сверхэкспрессии PD-L1 позволяет злокачественным новообразованиям защититься от цитотоксического воздействия Т-клеток CD8+ [28].\n\nБольшая группа регуляторных белков, таких как интерлейкин-12 (IL-12) и интерферон-гамма (IFN-γ), способствуют усиленной экспрессии PD-1, а также PD-L1 и PD-L2. Этот процесс играет важную роль в регуляции иммунного ответа, предотвращая чрезмерную активацию Т-эффекторных клеток, которые могут способствовать развитию аутоиммунных реакций или хронических воспалительных процессов. Кроме того, исследования показали, что PD-L1 может ингибировать CD80, что отражает наличие сложных и многогранных взаимодействий между белками, такими как CTLA-4 и PD-1, а также другими сигнальными путями в контексте иммунной регуляции. Эти взаимодействия позволяют клеткам иммунного ответа адаптироваться к различным условиям и поддерживать баланс между активацией и подавлением, что весьма важно для поддержания гомеостаза в организме [29, 30]. Основываясь на многообещающих результатах клинических исследований, антитела, ингибирующие PD-1, а также ингибиторы PD-L1 применяют в терапии метастатической меланомы.\n\nОтмечено, что ингибиторы PD-L1 не продемонстрировали значительного преимущества по сравнению с ингибиторами PD-1. Тем не менее известен механизм действия ингибиторов PD-1, которые, как правило, более эффективно восстанавливают активность Т-клеток, что может приводить к более выраженному противоопухолевому эффекту [31]. Это может быть связано с различиями в способности этих препаратов активировать иммунный ответ и блокировать сигналы, способствующие истощению Т-клеток.\n\nПри генерализованной меланоме широко применяются такие препараты ИКТ, как ниволумаб и пембролизумаб. Пролголимаб как новый ингибитор PD-1 в терапии нерезектабельной и метастатической меланомы обладает рядом преимуществ перед другими препаратами. Эффективность пролголимаба у пациентов с метастатической или нерезектабельной меланомой была продемонстрирована в международном многоцентровом открытом рандомизированном исследовании MIRACULUM. Действия пролголимаба базируются на блокаде сигнальных путей, что позволяет реактивировать цитотоксические Т-лимфоциты, специфичные к опухоли. Это происходит благодаря взаимодействию пролголимаба с рецептором PD-1, который играет ключевую роль в подавлении иммунного ответа на опухоли. Пролголимаб — иммуноглобулин изотипа IgG1, гибрид лямбда-каппа с молекулярной массой 149 кДа. Модификация Fc-фрагмента пролголимаба предотвращает его цитотоксическое влияние на другие клетки, экспрессирующие PD-1, что помогает минимизировать потенциальные побочные эффекты и улучшить селективность действия лекарства. Высокая аффинность этого антитела к PD-1 рецепторам позволяет достичь значительного ингибирования взаимодействия между PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2 на поверхности как опухолевых клеток, так и некоторых иммунокомпетентных клеток. Таким образом, использование пролголимаба не только способствует активации противоопухолевого иммунитета, но и формирует терапевтический потенциал для лечения злокачественных новообразований, которые ранее могли быть устойчивы к другим ИКТ. Это открывает новые горизонты для врачей и пациентов, способствуя повышению эффективности терапии [25, 32–34].\n\nВыявление роли молекул иммунных контрольных точек, таких как CTLA-4 и PD1/PD-L1, в канцерогенезе меланомы привело к разработке новых препаратов. Ингибиторы иммунных контрольных точек, которые впервые в истории терапии злокачественных новообразований вызвали устойчивый ответ у пациентов с меланомой, изменили парадигму лечения. Однако, как обсуждается в этой статье, все еще существует неудовлетворенная потребность в поиске новых препаратов для лечения меланомы. Последнее обусловлено значительной долей пациентов, не отвечающих на терапию ингибиторами контрольных точек иммунного ответа. У другой группы пациентов, у которых наблюдается первоначальный ответ на лечение, в последующем может развиваться лекарственная устойчивость даже при добавлении других препаратов к лечению [35]. Несмотря на то что в области терапии меланомы достигнуты огромные успехи, особенно в иммунотерапии, она по-прежнему демонстрирует высокую смертность после метастазирования в различные органы. Кроме того, иммуноопосредованные нежелательные явления, связанные с применением иммунотерапии, остаются основными препятствиями на пути к достижению желаемой выживаемости среди пациентов [36].\n\nЭкспрессируемый лиганд PD-L1 после связывания с PD-1 рецепторами на поверхности Т-клеток может вызывать запрограммированную гибель Т-клеток, что приводит к снижению иммунной активности и ускользанию меланомы от иммунного надзора, но при назначении препаратов контроля точек иммунного ответа реактивируется специфический противоопухолевый иммунитет [37]. И, тем не менее, из представленных результатов клинических исследований и реальной клинической практики следует, что не у всех пациентов со злокачественными новообразованиями одинаково эффективны препараты контроля иммунных точек, независимо от MSI-H и уровня экспрессии PD-L [38]. В течение продолжительного времени пациентам назначаются препараты, контролирующие иммунные точки, однако результаты многочисленных исследований не учитывают уровень TREC и KREC, которые могут служить предикторами как уровня, так и эффективности иммунотерапии [12, 15]. Понимание патогенеза и клинической картины противоопухолевого иммунитета действительно представляет собой критически важный аспект в онкологии. Проведение исследований в этой области не только способствует более эффективному управлению этими процессами, но и предоставляет возможность прогнозирования эффективности применения препаратов, контролирующих иммунные точки [39]. При этом следует учитывать неоднородность группы пациентов и гетерогенность опухоли, поскольку данные факторы оказывают значительное влияние на эффективность применения различных противоопухолевых препаратов. Это подчеркивает, что подход к ведению пациентов с гетерогенным иммунным статусом зачастую выходит за пределы стандартных клинических рекомендаций и требует междисциплинарного подхода.\n\nИзвестно, что при иммунодефицитном состоянии могут наблюдаться неоплазии, что обусловлено дефицитом иммунного надзора. Кроме того, при иммунодефицитных состояниях ожидаема прогрессия меланомы и развитие резистентности к препаратам контроля иммунных точек. Из проведенного анализа можно сделать вывод о том, что у пациентов, страдающих злокачественными новообразованиями, могут возникать иммунодефицитные состояния различных степеней тяжести, которые возможно своевременно диагностировать, определяя уровни TREC/KREC [40, 41].\n\nСуществование вариаций в реакциях на терапию может быть обусловлено мутационной нагрузкой и разнообразием T-клеточных рецепторов (TCR), а также наличием специфичных антигенов, что указывает на необходимость индивидуализированного подхода в лечении каждого пациента [42]. Следует подчеркнуть важность изучения параметров, таких как уровень эксцизионных колец Т-клеточного рецептора (TREC) и κ-делеционного элемента (KREC), в контексте их возможного влияния на эффективность применения препаратов ИКТ. К сожалению, текущая клиническая практика часто игнорирует эти критерии, что может приводить к недостаточной персонализации терапии и снижению ее эффективности. Также следует обратить внимание на проблему токсичности, связанной с иммунотерапией. Хотя многие пациенты демонстрируют положительную динамику, другие сталкиваются с серьезными побочными эффектами, что также подчеркивает необходимость в разработке новых стратегий применения комбинаций препаратов, которые могут повысить терапевтическую эффективность при снижении общего риска для пациента [43, 44].\n\nИз рассмотренных вариантов лечения особый интерес представляют комбинации иммунотерапии с цитокинами, такими как интерфероны [45]. Этот подход может стимулировать иммунный ответ и активировать противоопухолевые механизмы [41]. Однако требуются дополнительные исследования для оценки реальной клинической пользы подобных комплексных схем лечения. Высокий интерес остается к комбинации препаратов контроля точек иммунного ответа с BRAF-ингибиторами и MEK-ингибиторами [19, 21, 46, 47], которые также демонстрируют улучшение результатов контроля над заболеванием. Данные исследований свидетельствуют о том, что комбинация ингибиторов иммунных контрольных точек в сочетании BRAF-ингибиторами и MEK-ингибиторами обладает более высокой противоопухолевой активностью по сравнению с BRAF-ингибиторами и MEK-ингибиторами в отдельности [19].\n\nНа уровне клинических исследований наиболее актуальным в настоящий момент является определение предикторов ответа на терапию. Новый подход к объединению различных методов терапии и диагностики требует от клиницистов гибкости, что может стать ключевым элементом в борьбе с этой болезнью.\n\nТаким образом, данный обзор поднимает важные вопросы и предлагает направления для дальнейших исследований, направленных на улучшение качества жизни и выживаемости пациентов с меланомой.\n\n \n\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\n\nСовременные подходы к лечению меланомы кожи изменились благодаря иммунотерапии ингибиторами контрольных точек, значительно улучшившей выживаемость пациентов с метастатической формой заболевания. Проблема резистентности остается актуальной, поскольку разные пациенты реагируют на лечение по-разному даже при высокой мутационной нагрузке. Важно учитывать иммунный статус пациента для предсказания эффективности терапии и понимания возможных осложнений. Таким образом, комплексный подход, включающий индивидуализацию лечения, остается ключевым в лечении меланомы."],"dc.subject.ru":["меланома","TREC","Т-рецепторные эксцизионные кольца","иммунотерапия","мутации","PD1","PDL1","ингибиторы иммунных контрольных точек"],"dc.title.ru":["Применение ингибиторов контрольных точек иммунитета в лечении меланомы: достижения и препятствия"],"dc.issue.volume":["15"],"dc.issue.number":["1"],"dc.pages":["57-65"],"dc.rights":["CC BY 4.0"],"dc.section":["LITERATURE REVIEW","ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.section.en":["LITERATURE REVIEW"],"dc.section.ru":["ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.source":["Creative surgery and oncology","Креативная хирургия и онкология"],"dc.source.en":["Creative surgery and oncology"],"dc.source.ru":["Креативная хирургия и онкология"],"author":["А. В. Султанбаев","A. V. Sultanbaev"],"author_keyword":["А. В. Султанбаев","A. V. Sultanbaev"],"author_ac":["а. в. султанбаев\n|||\nА. В. Султанбаев","a. v. sultanbaev\n|||\nA. V. Sultanbaev"],"author_filter":["а. в. султанбаев\n|||\nА. В. Султанбаев","a. v. sultanbaev\n|||\nA. V. Sultanbaev"],"dc.author.name":["А. В. Султанбаев","A. V. Sultanbaev"],"dc.author.name.ru":["А. В. Султанбаев"],"dc.author.affiliation":["Республиканский клинический онкологический диспансер; Башкирский государственный медицинский университет; \nРеспубликанский медико-генетический центр","Republican Clinical Oncology Dispensary; Bashkir State Medical University; Republican Medical Genetic Centre"],"dc.author.affiliation.ru":["Республиканский клинический онкологический диспансер; Башкирский государственный медицинский университет; \nРеспубликанский медико-генетический центр"],"dc.author.full":["А. В. Султанбаев | Республиканский клинический онкологический диспансер; Башкирский государственный медицинский университет; \nРеспубликанский медико-генетический центр","A. V. Sultanbaev | Republican Clinical Oncology Dispensary; Bashkir State Medical University; Republican Medical Genetic Centre"],"dc.author.full.ru":["А. В. Султанбаев | Республиканский клинический онкологический диспансер; Башкирский государственный медицинский университет; \nРеспубликанский медико-генетический центр"],"dc.author.name.en":["A. V. Sultanbaev"],"dc.author.affiliation.en":["Republican Clinical Oncology Dispensary; Bashkir State Medical University; Republican Medical Genetic Centre"],"dc.author.full.en":["A. V. Sultanbaev | Republican Clinical Oncology Dispensary; Bashkir State Medical University; Republican Medical Genetic Centre"],"dc.authors":["{\"authors\": [{\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0003-0996-5995\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440; \\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442; \\r\\n\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u043a\\u043e-\\u0433\\u0435\\u043d\\u0435\\u0442\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440\", \"full_name\": \"\\u0410. \\u0412. \\u0421\\u0443\\u043b\\u0442\\u0430\\u043d\\u0431\\u0430\\u0435\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0003-0996-5995\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncology Dispensary; Bashkir State Medical University; Republican Medical Genetic Centre\", \"full_name\": \"A. V. Sultanbaev\"}}]}"],"dateIssued":["2025-04-01"],"dateIssued_keyword":["2025-04-01","2025"],"dateIssued_ac":["2025-04-01\n|||\n2025-04-01","2025"],"dateIssued.year":[2025],"dateIssued.year_sort":"2025","dc.date.published":["2025-04-01"],"dc.origin":["https://surgonco.elpub.ru/jour/article/view/1053"],"dc.citation":["Lopes J., Rodrigues C.M.P., Gaspar M.M., Reis C.P. Melanoma management: from epidemiology to treatment and latest advances. Cancers (Basel). 2022;14(19):4652. DOI: 10.3390/cancers14194652","Ralli M., Botticelli A., Visconti I.C., Angeletti D., Fiore M., Marchetti P., et al. Immunotherapy in the treatment of metastatic melanoma: current knowledge and future directions. J Immunol Res. 2020;2020:9235638. DOI: 10.1155/2020/9235638","Okobi O.E., Abreo E., Sams N.P., Chukwuebuni O.H., Tweneboa Amoako L.A., Wiredu B., et al. Trends in melanoma incidence, prevalence, stage at diagnosis, and survival: an analysis of the United States Cancer Statistics (USCS) Database. Cureus. 2024;16(10):e70697. DOI: 10.7759/cureus.70697","Shalata W., Attal Z.G., Solomon A., Shalata S., Abu Saleh O., Tourkey L., et al. Melanoma management: exploring staging, prognosis, and treatment innovations. Int J Mol Sci. 2024;25(11):5794. DOI: 10.3390/ijms25115794","Shah V., Panchal V., Shah A., Vyas B., Agrawal S., Bharadwaj S. Immune checkpoint inhibitors in metastatic melanoma therapy (Review). Med Int (Lond). 2024;4(2):13. DOI: 10.3892/mi.2024.137","Santos-Briz A., Cañueto J., Carmen S.D., Barrios B., Yuste M., Bellido L., et al. Value of PD-L1, PD-1, and CTLA-4 expression in the clinical practice as predictors of response to nivolumab and ipilimumab in monotherapy in patients with advanced stage melanoma. Am J Dermatopathol. 2021;43(6):423–8. DOI: 10.1097/DAD.0000000000001856","Gupta M., Stukalin I., Meyers D., Goutam S., Heng D.Y.C., Cheng T., et al. Treatment-free survival after nivolumab vs pembrolizumab vs nivolumab-ipilimumab for advanced melanoma. JAMA Netw Open. 2023;6(6):e2319607. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2023.19607","Bagchi S., Yuan R., Engleman E.G. Immune checkpoint inhibitors for the treatment of cancer: clinical impact and mechanisms of response and resistance. Annu Rev Pathol. 2021;16:223–49. DOI: 10.1146/annurev-pathol-042020-042741","Robert C., Lebbé C., Lesimple T., Lundström E., Nicolas V., Gavillet B., et al. Phase I study of androgen deprivation therapy in combination with anti-PD-1 in melanoma patients pretreated with anti-PD-1. Clin Cancer Res. 2023;29(5):858–65. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-22-2812","Ribas A., Wolchok J.D. Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. Science. 2018;359(6382):1350–5. DOI: 10.1126/science.aar4060","Birnboim-Perach R., Benhar I. Using combination therapy to overcome diverse challenges of Immune Checkpoint Inhibitors treatment. Int J Biol Sci. 2024;20(10):3911–22. DOI: 10.7150/ijbs.93697","Султанбаев А.В., Тузанкина И.А., Мусин Ш.И., Колядина И.В., Меньшиков К.В., Султанбаев М.В. и др. Специфический противоопухолевый иммунитет и механизмы ускользания опухоли от иммунологического надзора. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2024;13(6):70–7. DOI: 10.17116/onkolog20241306170","Grote C., Bohne A.S., Blome C., Kähler K.C. Quality of life under treatment with the immune checkpoint inhibitors ipilimumab and nivolumab in melanoma patients. Real-world data from a prospective observational study at the Skin Cancer Center Kiel. J Cancer Res Clin Oncol. 2024;150(10):454. DOI: 10.1007/s00432-024-05981-2","Alrabadi N.N., Abushukair H.M., Ababneh O.E., Syaj S.S., Al-Horani S.S., Qarqash A.A., et al. Systematic review and meta-analysis efficacy and safety of immune checkpoint inhibitors in advanced melanoma patients with anti-PD-1 progression: a systematic review and meta-analysis. Clin Transl Oncol. 2021;23(9):1885–904. DOI: 10.1007/s12094-021-02598-6","Султанбаев А.В., Тузанкина И.А., Насретдинов А.Ф., Султанбаева Н.И., Мусин Ш.И., Меньшиков К.В. и др. Механизмы формирования специфического противоопухолевого иммунитета и резистентности к ингибиторам контрольных точек иммунного ответа. Вопросы онкологии. 2024;70(3):433–9. DOI: 10.37469/0507-3758-2024-70-3-433-439","Pabst L., Lopes S., Bertrand B., Creusot Q., Kotovskaya M., Pencreach E., et al. Prognostic and predictive biomarkers in the era of immunotherapy for lung cancer. Int J Mol Sci. 2023;24(8):7577. DOI: 10.3390/ijms24087577","Jia D.D., Niu Y., Zhu H., Wang S., Ma T., Li T. Prior therapy with pegylated-interferon alfa-2b improves the efficacy of adjuvant pembrolizumab in resectable advanced melanoma. Front Oncol. 2021;11:675873. DOI: 10.3389/fonc.2021.675873","Alspach E., Lussier D.M., Schreiber R.D. Interferon γ and Its important roles in promoting and inhibiting spontaneous and therapeutic cancer immunity. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2019;11(3):a028480. DOI: 10.1101/cshperspect.a028480","Dummer R., Long G.V., Robert C., Tawbi H.A., Flaherty K.T., Ascierto P.A., et al. Randomized phase III trial evaluating spartalizumab plus dabrafenib and trametinib for BRAF V600-mutant unresectable or metastatic melanoma. J Clin Oncol. 2022;40(13):1428–38. DOI: 10.1200/JCO.21.01601","Tran K.B., Buchanan C.M., Shepherd P.R. Evolution of molecular targets in melanoma treatment. Curr Pharm Des. 2020;26(4):396–414. DOI: 10.2174/1381612826666200130091318","Addeo A., Friedlaender A., Banna G.L., Weiss G.J. TMB or not TMB as a biomarker: That is the question. Crit Rev Oncol Hematol. 2021;163:103374. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2021.103374","Tímár J., Ladányi A. Molecular pathology of skin melanoma: epidemiology, differential diagnostics, prognosis and therapy prediction. Int J Mol Sci. 2022;23(10):5384. DOI: 10.3390/ijms23105384","Trocchia M., Ventrici A., Modestino L., Cristinziano L., Ferrara A.L., Palestra F., et al. Innate immune cells in melanoma: implications for immunotherapy. Int J Mol Sci. 2024;25(15):8523. DOI: 10.3390/ijms25158523","Willsmore Z.N., Coumbe B.G.T., Crescioli S., Reci S., Gupta A., Harris R.J., et al. Combined anti-PD-1 and anti-CTLA-4 checkpoint blockade: Treatment of melanoma and immune mechanisms of action. Eur J Immunol. 2021;51(3):544–56. DOI: 10.1002/eji.202048747","Tjulandin S., Demidov L., Moiseyenko V., Protsenko S., Semiglazova T., Odintsova S., et al. Novel PD-1 inhibitor prolgolimab: expanding non-resectable/metastatic melanoma therapy choice. Eur J Cancer. 2021;149:222–32. DOI: 10.1016/j.ejca.2021.02.030","Zhang A., Fan T., Liu Y., Yu G., Li C., Jiang Z. Regulatory T cells in immune checkpoint blockade antitumor therapy. Mol Cancer. 2024;23(1):251. DOI: 10.1186/s12943-024-02156-y","Ren Z., Yang K., Zhu L., Yin D., Zhou Y. Regulatory T cells as crucial trigger and potential target for hyperprogressive disease subsequent to PD-1/PD-L1 blockade for cancer treatment. Int Immunopharmacol. 2024;132:111934. DOI: 10.1016/j.intimp.2024.111934","Cheng W., Kang K., Zhao A., Wu Y. Dual blockade immunotherapy targeting PD-1/PD-L1 and CTLA-4 in lung cancer. J Hematol Oncol. 2024;17(1):54. DOI: 10.1186/s13045-024-01581-2","Hakim M.S., Jariah R.O.A., Spaan M., Boonstra A. Interleukin 15 upregulates the expression of PD-1 and TIM-3 on CD4+ and CD8+ T cells. Am J Clin Exp Immunol. 2020;9(3):10–21. PMID: 32704430","Yang J., Riella L.V., Chock S., Liu T., Zhao X., Yuan X., et al. The novel costimulatory programmed death ligand 1/B7.1 pathway is functional in inhibiting alloimmune responses in vivo. J Immunol. 2011;187(3):1113–9. DOI: 10.4049/jimmunol.1100056","Wang D., Wang T., Liu J., Yu H., Jiao S., Feng B., et al. Acid-activatable versatile micelleplexes for PD-L1 blockade-enhanced cancer photodynamic immunotherapy. Nano Lett. 2016;16(9):5503–13. DOI: 10.1021/acs.nanolett.6b01994","Yi M., Zheng X., Niu M., Zhu S., Ge H., Wu K. Combination strategies with PD-1/PD-L1 blockade: current advances and future directions. Mol Cancer. 2022;21(1):28. DOI: 10.1186/s12943-021-01489-2","Demidov L., Kharkevich G., Petenko N., Moiseenko V., Protsenko S., Semiglazova T., et al. A phase III study to access the safety and efficacy of prolgolimab 250 mg fixed dose administered every 3 weeks versus prolgolimab 1 mg/kg every 2 weeks in patients with metastatic melanoma (FLAT). Front Oncol. 2024;14:1385685. DOI: 10.3389/fonc.2024.1385685","Tjulandin S.A., Fedyanin M., Demidov L.V., Moiseyenko V., Protsen­ko S., Odintsova S., et al. Final results of phase II trial (MIRACULUM) of the novel PD-1 inhibitor prolgolimab in patients with advanced melanoma. Ann Oncol. 2019;(30):xi44. DOI: 10.1093/annonc/mdz451.027","Tran K.B., Kolekar S., Jabed A., Jaynes P., Shih J.H., Wang Q., et al. Diverse mechanisms activate the PI 3-kinase/mTOR pathway in melanomas: implications for the use of PI 3-kinase inhibitors to overcome resistance to inhibitors of BRAF and MEK. BMC Cancer. 2021;21(1):136. DOI: 10.1186/s12885-021-07826-4","Bahreyni A., Mohamud Y., Luo H. Recent advancements in immunotherapy of melanoma using nanotechnology-based strategies. Biomed Pharmacother. 2023;159:114243. DOI: 10.1016/j.biopha.2023.114243","Xie R., Wang N., Peng C., Zhang S., Zhong A., Chen J. Current application of immunotherapy in melanoma. Chin Med J (Engl). 2023;136(10):1174–6. DOI: 10.1097/CM9.0000000000002660","Liu D., Schilling B., Liu D., Sucker A., Livingstone E., Jerby-Arnon L., et al. Integrative molecular and clinical modeling of clinical outcomes to PD1 blockade in patients with metastatic melanoma. Nat Med. 2019;25(12):1916–27. DOI: 10.1038/s41591-019-0654-5","Hu H., Wang K., Jia R., Zeng Z.X., Zhu M., Deng Y.L., et al. Current status in rechallenge of immunotherapy. Int J Biol Sci. 2023;19(8):2428–42. DOI: 10.7150/ijbs.82776","Sultanbaev A.V., Musin S., Menshikov K., Sultanbaeva N., Menshikova I., Fatikhova A., et al. 99P quantitative indicators of TREC and KREC excision rings in malignant neoplasms. ESMO Open. 2023;8(1, Suppl 2):100957. DOI: 10.1016/j.esmoop.2023.100957","Султанбаев А.В., Мусин Ш.И, Меньшиков К.В., Султанбаева Н.И., Тузанкина И.А., Кудлай Д.А. Стратегия усиления специфического противоопухолевого иммунитета у больных с меланомой. Эффективная фармакотерапия. 2024;20(5):116–21. DOI: 10.33978/2307-3586-2024-20-5-116-121","Kozyra P., Krasowska D., Pitucha M. New potential agents for malignant melanoma treatment-most recent studies 2020–2022. Int J Mol Sci. 2022;23(11):6084. DOI: 10.3390/ijms23116084","Schneider B.J., Naidoo J., Santomasso B.D., Lacchetti C., Adkins S., Anadkat M., et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: ASCO guideline update. J Clin Oncol. 2021;39(36):4073–126. DOI: 10.1200/JCO.21.01440","Santomasso B.D., Nastoupil L.J., Adkins S., Lacchetti C., Schneider B.J., Anadkat M., et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with chimeric antigen receptor T-cell therapy: ASCO guideline. J Clin Oncol. 2021;39(35):3978–92. DOI: 10.1200/JCO.21.01992","Atkins M.B., Hodi F.S., Thompson J.A., McDermott D.F., Hwu W.J., Lawrence D.P., et al. Pembrolizumab plus pegylated interferon alfa-2b or ipilimumab for advanced melanoma or renal cell carcinoma: dose-finding results from the phase Ib KEYNOTE-029 Study. Clin Cancer Res. 2018;24(8):1805–15. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-3436","Atkins M.B., Lee S.J., Chmielowski B., Tarhini A.A., Cohen G.I., Truong T.G., et al. Combination dabrafenib and trametinib versus combination nivolumab and ipilimumab for patients with advanced BRAF-mutant melanoma: The DREAMseq Trial-ECOG-ACRIN EA6134. J Clin Oncol. 2023;41(2):186–97. DOI: 10.1200/JCO.22.01763","Ascierto P.A., Stroyakovskiy D., Gogas H., Robert C., Lewis K., Protsenko S., et al. Overall survival with first-line atezolizumab in combination with vemurafenib and cobimetinib in BRAFV600 mutation-positive advanced melanoma (IMspire150): second interim analysis of a multicentre, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol. 2023;24(1):33–44. DOI: 10.1016/S1470-2045(22)00687-8","Lopes J., Rodrigues C.M.P., Gaspar M.M., Reis C.P. Melanoma management: from epidemiology to treatment and latest advances. Cancers (Basel). 2022;14(19):4652. DOI: 10.3390/cancers14194652","Ralli M., Botticelli A., Visconti I.C., Angeletti D., Fiore M., Marchetti P., et al. Immunotherapy in the treatment of metastatic melanoma: current knowledge and future directions. J Immunol Res. 2020;2020:9235638. DOI: 10.1155/2020/9235638","Okobi O.E., Abreo E., Sams N.P., Chukwuebuni O.H., Tweneboa Amoako L.A., Wiredu B., et al. Trends in melanoma incidence, prevalence, stage at diagnosis, and survival: an analysis of the United States Cancer Statistics (USCS) Database. Cureus. 2024;16(10):e70697. DOI: 10.7759/cureus.70697","Shalata W., Attal Z.G., Solomon A., Shalata S., Abu Saleh O., Tourkey L., et al. Melanoma management: exploring staging, prognosis, and treatment innovations. Int J Mol Sci. 2024;25(11):5794. DOI: 10.3390/ijms25115794","Shah V., Panchal V., Shah A., Vyas B., Agrawal S., Bharadwaj S. Immune checkpoint inhibitors in metastatic melanoma therapy (Review). Med Int (Lond). 2024;4(2):13. DOI: 10.3892/mi.2024.137","Santos-Briz A., Cañueto J., Carmen S.D., Barrios B., Yuste M., Bellido L., et al. Value of PD-L1, PD-1, and CTLA-4 expression in the clinical practice as predictors of response to nivolumab and ipilimumab in monotherapy in patients with advanced stage melanoma. Am J Dermatopathol. 2021;43(6):423–8. DOI: 10.1097/DAD.0000000000001856","Gupta M., Stukalin I., Meyers D., Goutam S., Heng D.Y.C., Cheng T., et al. Treatment-free survival after nivolumab vs pembrolizumab vs nivolumab-ipilimumab for advanced melanoma. JAMA Netw Open. 2023;6(6):e2319607. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2023.19607","Bagchi S., Yuan R., Engleman E.G. Immune checkpoint inhibitors for the treatment of cancer: clinical impact and mechanisms of response and resistance. Annu Rev Pathol. 2021;16:223–49. DOI: 10.1146/annurev-pathol-042020-042741","Robert C., Lebbé C., Lesimple T., Lundström E., Nicolas V., Gavillet B., et al. Phase I study of androgen deprivation therapy in combination with anti-PD-1 in melanoma patients pretreated with anti-PD-1. Clin Cancer Res. 2023;29(5):858–65. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-22-2812","Ribas A., Wolchok J.D. Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. Science. 2018;359(6382):1350–5. DOI: 10.1126/science.aar4060","Birnboim-Perach R., Benhar I. Using combination therapy to overcome diverse challenges of Immune Checkpoint Inhibitors treatment. Int J Biol Sci. 2024;20(10):3911–22. DOI: 10.7150/ijbs.93697","Султанбаев А.В., Тузанкина И.А., Мусин Ш.И., Колядина И.В., Меньшиков К.В., Султанбаев М.В. и др. Специфический противоопухолевый иммунитет и механизмы ускользания опухоли от иммунологического надзора. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2024;13(6):70–7. DOI: 10.17116/onkolog20241306170","Grote C., Bohne A.S., Blome C., Kähler K.C. Quality of life under treatment with the immune checkpoint inhibitors ipilimumab and nivolumab in melanoma patients. Real-world data from a prospective observational study at the Skin Cancer Center Kiel. J Cancer Res Clin Oncol. 2024;150(10):454. DOI: 10.1007/s00432-024-05981-2","Alrabadi N.N., Abushukair H.M., Ababneh O.E., Syaj S.S., Al-Horani S.S., Qarqash A.A., et al. Systematic review and meta-analysis efficacy and safety of immune checkpoint inhibitors in advanced melanoma patients with anti-PD-1 progression: a systematic review and meta-analysis. Clin Transl Oncol. 2021;23(9):1885–904. DOI: 10.1007/s12094-021-02598-6","Султанбаев А.В., Тузанкина И.А., Насретдинов А.Ф., Султанбаева Н.И., Мусин Ш.И., Меньшиков К.В. и др. Механизмы формирования специфического противоопухолевого иммунитета и резистентности к ингибиторам контрольных точек иммунного ответа. Вопросы онкологии. 2024;70(3):433–9. DOI: 10.37469/0507-3758-2024-70-3-433-439","Pabst L., Lopes S., Bertrand B., Creusot Q., Kotovskaya M., Pencreach E., et al. Prognostic and predictive biomarkers in the era of immunotherapy for lung cancer. Int J Mol Sci. 2023;24(8):7577. DOI: 10.3390/ijms24087577","Jia D.D., Niu Y., Zhu H., Wang S., Ma T., Li T. Prior therapy with pegylated-interferon alfa-2b improves the efficacy of adjuvant pembrolizumab in resectable advanced melanoma. Front Oncol. 2021;11:675873. DOI: 10.3389/fonc.2021.675873","Alspach E., Lussier D.M., Schreiber R.D. Interferon γ and Its important roles in promoting and inhibiting spontaneous and therapeutic cancer immunity. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2019;11(3):a028480. DOI: 10.1101/cshperspect.a028480","Dummer R., Long G.V., Robert C., Tawbi H.A., Flaherty K.T., Ascierto P.A., et al. Randomized phase III trial evaluating spartalizumab plus dabrafenib and trametinib for BRAF V600-mutant unresectable or metastatic melanoma. J Clin Oncol. 2022;40(13):1428–38. DOI: 10.1200/JCO.21.01601","Tran K.B., Buchanan C.M., Shepherd P.R. Evolution of molecular targets in melanoma treatment. Curr Pharm Des. 2020;26(4):396–414. DOI: 10.2174/1381612826666200130091318","Addeo A., Friedlaender A., Banna G.L., Weiss G.J. TMB or not TMB as a biomarker: That is the question. Crit Rev Oncol Hematol. 2021;163:103374. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2021.103374","Tímár J., Ladányi A. Molecular pathology of skin melanoma: epidemiology, differential diagnostics, prognosis and therapy prediction. Int J Mol Sci. 2022;23(10):5384. DOI: 10.3390/ijms23105384","Trocchia M., Ventrici A., Modestino L., Cristinziano L., Ferrara A.L., Palestra F., et al. Innate immune cells in melanoma: implications for immunotherapy. Int J Mol Sci. 2024;25(15):8523. DOI: 10.3390/ijms25158523","Willsmore Z.N., Coumbe B.G.T., Crescioli S., Reci S., Gupta A., Harris R.J., et al. Combined anti-PD-1 and anti-CTLA-4 checkpoint blockade: Treatment of melanoma and immune mechanisms of action. Eur J Immunol. 2021;51(3):544–56. DOI: 10.1002/eji.202048747","Tjulandin S., Demidov L., Moiseyenko V., Protsenko S., Semiglazova T., Odintsova S., et al. Novel PD-1 inhibitor prolgolimab: expanding non-resectable/metastatic melanoma therapy choice. Eur J Cancer. 2021;149:222–32. DOI: 10.1016/j.ejca.2021.02.030","Zhang A., Fan T., Liu Y., Yu G., Li C., Jiang Z. Regulatory T cells in immune checkpoint blockade antitumor therapy. Mol Cancer. 2024;23(1):251. DOI: 10.1186/s12943-024-02156-y","Ren Z., Yang K., Zhu L., Yin D., Zhou Y. Regulatory T cells as crucial trigger and potential target for hyperprogressive disease subsequent to PD-1/PD-L1 blockade for cancer treatment. Int Immunopharmacol. 2024;132:111934. DOI: 10.1016/j.intimp.2024.111934","Cheng W., Kang K., Zhao A., Wu Y. Dual blockade immunotherapy targeting PD-1/PD-L1 and CTLA-4 in lung cancer. J Hematol Oncol. 2024;17(1):54. DOI: 10.1186/s13045-024-01581-2","Hakim M.S., Jariah R.O.A., Spaan M., Boonstra A. Interleukin 15 upregulates the expression of PD-1 and TIM-3 on CD4+ and CD8+ T cells. Am J Clin Exp Immunol. 2020;9(3):10–21. PMID: 32704430","Yang J., Riella L.V., Chock S., Liu T., Zhao X., Yuan X., et al. The novel costimulatory programmed death ligand 1/B7.1 pathway is functional in inhibiting alloimmune responses in vivo. J Immunol. 2011;187(3):1113–9. DOI: 10.4049/jimmunol.1100056","Wang D., Wang T., Liu J., Yu H., Jiao S., Feng B., et al. Acid-activatable versatile micelleplexes for PD-L1 blockade-enhanced cancer photodynamic immunotherapy. Nano Lett. 2016;16(9):5503–13. DOI: 10.1021/acs.nanolett.6b01994","Yi M., Zheng X., Niu M., Zhu S., Ge H., Wu K. Combination strategies with PD-1/PD-L1 blockade: current advances and future directions. Mol Cancer. 2022;21(1):28. DOI: 10.1186/s12943-021-01489-2","Demidov L., Kharkevich G., Petenko N., Moiseenko V., Protsenko S., Semiglazova T., et al. A phase III study to access the safety and efficacy of prolgolimab 250 mg fixed dose administered every 3 weeks versus prolgolimab 1 mg/kg every 2 weeks in patients with metastatic melanoma (FLAT). Front Oncol. 2024;14:1385685. DOI: 10.3389/fonc.2024.1385685","Tjulandin S.A., Fedyanin M., Demidov L.V., Moiseyenko V., Protsen­ko S., Odintsova S., et al. Final results of phase II trial (MIRACULUM) of the novel PD-1 inhibitor prolgolimab in patients with advanced melanoma. Ann Oncol. 2019;(30):xi44. DOI: 10.1093/annonc/mdz451.027","Tran K.B., Kolekar S., Jabed A., Jaynes P., Shih J.H., Wang Q., et al. Diverse mechanisms activate the PI 3-kinase/mTOR pathway in melanomas: implications for the use of PI 3-kinase inhibitors to overcome resistance to inhibitors of BRAF and MEK. BMC Cancer. 2021;21(1):136. DOI: 10.1186/s12885-021-07826-4","Bahreyni A., Mohamud Y., Luo H. Recent advancements in immunotherapy of melanoma using nanotechnology-based strategies. Biomed Pharmacother. 2023;159:114243. DOI: 10.1016/j.biopha.2023.114243","Xie R., Wang N., Peng C., Zhang S., Zhong A., Chen J. Current application of immunotherapy in melanoma. Chin Med J (Engl). 2023;136(10):1174–6. DOI: 10.1097/CM9.0000000000002660","Liu D., Schilling B., Liu D., Sucker A., Livingstone E., Jerby-Arnon L., et al. Integrative molecular and clinical modeling of clinical outcomes to PD1 blockade in patients with metastatic melanoma. Nat Med. 2019;25(12):1916–27. DOI: 10.1038/s41591-019-0654-5","Hu H., Wang K., Jia R., Zeng Z.X., Zhu M., Deng Y.L., et al. Current status in rechallenge of immunotherapy. Int J Biol Sci. 2023;19(8):2428–42. DOI: 10.7150/ijbs.82776","Sultanbaev A.V., Musin S., Menshikov K., Sultanbaeva N., Menshikova I., Fatikhova A., et al. 99P quantitative indicators of TREC and KREC excision rings in malignant neoplasms. ESMO Open. 2023;8(1, Suppl 2):100957. DOI: 10.1016/j.esmoop.2023.100957","Султанбаев А.В., Мусин Ш.И, Меньшиков К.В., Султанбаева Н.И., Тузанкина И.А., Кудлай Д.А. Стратегия усиления специфического противоопухолевого иммунитета у больных с меланомой. Эффективная фармакотерапия. 2024;20(5):116–21. DOI: 10.33978/2307-3586-2024-20-5-116-121","Kozyra P., Krasowska D., Pitucha M. New potential agents for malignant melanoma treatment-most recent studies 2020–2022. Int J Mol Sci. 2022;23(11):6084. DOI: 10.3390/ijms23116084","Schneider B.J., Naidoo J., Santomasso B.D., Lacchetti C., Adkins S., Anadkat M., et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: ASCO guideline update. J Clin Oncol. 2021;39(36):4073–126. DOI: 10.1200/JCO.21.01440","Santomasso B.D., Nastoupil L.J., Adkins S., Lacchetti C., Schneider B.J., Anadkat M., et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with chimeric antigen receptor T-cell therapy: ASCO guideline. J Clin Oncol. 2021;39(35):3978–92. DOI: 10.1200/JCO.21.01992","Atkins M.B., Hodi F.S., Thompson J.A., McDermott D.F., Hwu W.J., Lawrence D.P., et al. Pembrolizumab plus pegylated interferon alfa-2b or ipilimumab for advanced melanoma or renal cell carcinoma: dose-finding results from the phase Ib KEYNOTE-029 Study. Clin Cancer Res. 2018;24(8):1805–15. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-3436","Atkins M.B., Lee S.J., Chmielowski B., Tarhini A.A., Cohen G.I., Truong T.G., et al. Combination dabrafenib and trametinib versus combination nivolumab and ipilimumab for patients with advanced BRAF-mutant melanoma: The DREAMseq Trial-ECOG-ACRIN EA6134. J Clin Oncol. 2023;41(2):186–97. DOI: 10.1200/JCO.22.01763","Ascierto P.A., Stroyakovskiy D., Gogas H., Robert C., Lewis K., Protsenko S., et al. Overall survival with first-line atezolizumab in combination with vemurafenib and cobimetinib in BRAFV600 mutation-positive advanced melanoma (IMspire150): second interim analysis of a multicentre, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol. 2023;24(1):33–44. DOI: 10.1016/S1470-2045(22)00687-8"],"dc.citation.ru":["Lopes J., Rodrigues C.M.P., Gaspar M.M., Reis C.P. Melanoma management: from epidemiology to treatment and latest advances. Cancers (Basel). 2022;14(19):4652. DOI: 10.3390/cancers14194652","Ralli M., Botticelli A., Visconti I.C., Angeletti D., Fiore M., Marchetti P., et al. Immunotherapy in the treatment of metastatic melanoma: current knowledge and future directions. J Immunol Res. 2020;2020:9235638. DOI: 10.1155/2020/9235638","Okobi O.E., Abreo E., Sams N.P., Chukwuebuni O.H., Tweneboa Amoako L.A., Wiredu B., et al. Trends in melanoma incidence, prevalence, stage at diagnosis, and survival: an analysis of the United States Cancer Statistics (USCS) Database. Cureus. 2024;16(10):e70697. DOI: 10.7759/cureus.70697","Shalata W., Attal Z.G., Solomon A., Shalata S., Abu Saleh O., Tourkey L., et al. Melanoma management: exploring staging, prognosis, and treatment innovations. Int J Mol Sci. 2024;25(11):5794. DOI: 10.3390/ijms25115794","Shah V., Panchal V., Shah A., Vyas B., Agrawal S., Bharadwaj S. Immune checkpoint inhibitors in metastatic melanoma therapy (Review). Med Int (Lond). 2024;4(2):13. DOI: 10.3892/mi.2024.137","Santos-Briz A., Cañueto J., Carmen S.D., Barrios B., Yuste M., Bellido L., et al. Value of PD-L1, PD-1, and CTLA-4 expression in the clinical practice as predictors of response to nivolumab and ipilimumab in monotherapy in patients with advanced stage melanoma. Am J Dermatopathol. 2021;43(6):423–8. DOI: 10.1097/DAD.0000000000001856","Gupta M., Stukalin I., Meyers D., Goutam S., Heng D.Y.C., Cheng T., et al. Treatment-free survival after nivolumab vs pembrolizumab vs nivolumab-ipilimumab for advanced melanoma. JAMA Netw Open. 2023;6(6):e2319607. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2023.19607","Bagchi S., Yuan R., Engleman E.G. Immune checkpoint inhibitors for the treatment of cancer: clinical impact and mechanisms of response and resistance. Annu Rev Pathol. 2021;16:223–49. DOI: 10.1146/annurev-pathol-042020-042741","Robert C., Lebbé C., Lesimple T., Lundström E., Nicolas V., Gavillet B., et al. Phase I study of androgen deprivation therapy in combination with anti-PD-1 in melanoma patients pretreated with anti-PD-1. Clin Cancer Res. 2023;29(5):858–65. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-22-2812","Ribas A., Wolchok J.D. Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. Science. 2018;359(6382):1350–5. DOI: 10.1126/science.aar4060","Birnboim-Perach R., Benhar I. Using combination therapy to overcome diverse challenges of Immune Checkpoint Inhibitors treatment. Int J Biol Sci. 2024;20(10):3911–22. DOI: 10.7150/ijbs.93697","Султанбаев А.В., Тузанкина И.А., Мусин Ш.И., Колядина И.В., Меньшиков К.В., Султанбаев М.В. и др. Специфический противоопухолевый иммунитет и механизмы ускользания опухоли от иммунологического надзора. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2024;13(6):70–7. DOI: 10.17116/onkolog20241306170","Grote C., Bohne A.S., Blome C., Kähler K.C. Quality of life under treatment with the immune checkpoint inhibitors ipilimumab and nivolumab in melanoma patients. Real-world data from a prospective observational study at the Skin Cancer Center Kiel. J Cancer Res Clin Oncol. 2024;150(10):454. DOI: 10.1007/s00432-024-05981-2","Alrabadi N.N., Abushukair H.M., Ababneh O.E., Syaj S.S., Al-Horani S.S., Qarqash A.A., et al. Systematic review and meta-analysis efficacy and safety of immune checkpoint inhibitors in advanced melanoma patients with anti-PD-1 progression: a systematic review and meta-analysis. Clin Transl Oncol. 2021;23(9):1885–904. DOI: 10.1007/s12094-021-02598-6","Султанбаев А.В., Тузанкина И.А., Насретдинов А.Ф., Султанбаева Н.И., Мусин Ш.И., Меньшиков К.В. и др. Механизмы формирования специфического противоопухолевого иммунитета и резистентности к ингибиторам контрольных точек иммунного ответа. Вопросы онкологии. 2024;70(3):433–9. DOI: 10.37469/0507-3758-2024-70-3-433-439","Pabst L., Lopes S., Bertrand B., Creusot Q., Kotovskaya M., Pencreach E., et al. Prognostic and predictive biomarkers in the era of immunotherapy for lung cancer. Int J Mol Sci. 2023;24(8):7577. DOI: 10.3390/ijms24087577","Jia D.D., Niu Y., Zhu H., Wang S., Ma T., Li T. Prior therapy with pegylated-interferon alfa-2b improves the efficacy of adjuvant pembrolizumab in resectable advanced melanoma. Front Oncol. 2021;11:675873. DOI: 10.3389/fonc.2021.675873","Alspach E., Lussier D.M., Schreiber R.D. Interferon γ and Its important roles in promoting and inhibiting spontaneous and therapeutic cancer immunity. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2019;11(3):a028480. DOI: 10.1101/cshperspect.a028480","Dummer R., Long G.V., Robert C., Tawbi H.A., Flaherty K.T., Ascierto P.A., et al. Randomized phase III trial evaluating spartalizumab plus dabrafenib and trametinib for BRAF V600-mutant unresectable or metastatic melanoma. J Clin Oncol. 2022;40(13):1428–38. DOI: 10.1200/JCO.21.01601","Tran K.B., Buchanan C.M., Shepherd P.R. Evolution of molecular targets in melanoma treatment. Curr Pharm Des. 2020;26(4):396–414. DOI: 10.2174/1381612826666200130091318","Addeo A., Friedlaender A., Banna G.L., Weiss G.J. TMB or not TMB as a biomarker: That is the question. Crit Rev Oncol Hematol. 2021;163:103374. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2021.103374","Tímár J., Ladányi A. Molecular pathology of skin melanoma: epidemiology, differential diagnostics, prognosis and therapy prediction. Int J Mol Sci. 2022;23(10):5384. DOI: 10.3390/ijms23105384","Trocchia M., Ventrici A., Modestino L., Cristinziano L., Ferrara A.L., Palestra F., et al. Innate immune cells in melanoma: implications for immunotherapy. Int J Mol Sci. 2024;25(15):8523. DOI: 10.3390/ijms25158523","Willsmore Z.N., Coumbe B.G.T., Crescioli S., Reci S., Gupta A., Harris R.J., et al. Combined anti-PD-1 and anti-CTLA-4 checkpoint blockade: Treatment of melanoma and immune mechanisms of action. Eur J Immunol. 2021;51(3):544–56. DOI: 10.1002/eji.202048747","Tjulandin S., Demidov L., Moiseyenko V., Protsenko S., Semiglazova T., Odintsova S., et al. Novel PD-1 inhibitor prolgolimab: expanding non-resectable/metastatic melanoma therapy choice. Eur J Cancer. 2021;149:222–32. DOI: 10.1016/j.ejca.2021.02.030","Zhang A., Fan T., Liu Y., Yu G., Li C., Jiang Z. Regulatory T cells in immune checkpoint blockade antitumor therapy. Mol Cancer. 2024;23(1):251. DOI: 10.1186/s12943-024-02156-y","Ren Z., Yang K., Zhu L., Yin D., Zhou Y. Regulatory T cells as crucial trigger and potential target for hyperprogressive disease subsequent to PD-1/PD-L1 blockade for cancer treatment. Int Immunopharmacol. 2024;132:111934. DOI: 10.1016/j.intimp.2024.111934","Cheng W., Kang K., Zhao A., Wu Y. Dual blockade immunotherapy targeting PD-1/PD-L1 and CTLA-4 in lung cancer. J Hematol Oncol. 2024;17(1):54. DOI: 10.1186/s13045-024-01581-2","Hakim M.S., Jariah R.O.A., Spaan M., Boonstra A. Interleukin 15 upregulates the expression of PD-1 and TIM-3 on CD4+ and CD8+ T cells. Am J Clin Exp Immunol. 2020;9(3):10–21. PMID: 32704430","Yang J., Riella L.V., Chock S., Liu T., Zhao X., Yuan X., et al. The novel costimulatory programmed death ligand 1/B7.1 pathway is functional in inhibiting alloimmune responses in vivo. J Immunol. 2011;187(3):1113–9. DOI: 10.4049/jimmunol.1100056","Wang D., Wang T., Liu J., Yu H., Jiao S., Feng B., et al. Acid-activatable versatile micelleplexes for PD-L1 blockade-enhanced cancer photodynamic immunotherapy. Nano Lett. 2016;16(9):5503–13. DOI: 10.1021/acs.nanolett.6b01994","Yi M., Zheng X., Niu M., Zhu S., Ge H., Wu K. Combination strategies with PD-1/PD-L1 blockade: current advances and future directions. Mol Cancer. 2022;21(1):28. DOI: 10.1186/s12943-021-01489-2","Demidov L., Kharkevich G., Petenko N., Moiseenko V., Protsenko S., Semiglazova T., et al. A phase III study to access the safety and efficacy of prolgolimab 250 mg fixed dose administered every 3 weeks versus prolgolimab 1 mg/kg every 2 weeks in patients with metastatic melanoma (FLAT). Front Oncol. 2024;14:1385685. DOI: 10.3389/fonc.2024.1385685","Tjulandin S.A., Fedyanin M., Demidov L.V., Moiseyenko V., Protsen­ko S., Odintsova S., et al. Final results of phase II trial (MIRACULUM) of the novel PD-1 inhibitor prolgolimab in patients with advanced melanoma. Ann Oncol. 2019;(30):xi44. DOI: 10.1093/annonc/mdz451.027","Tran K.B., Kolekar S., Jabed A., Jaynes P., Shih J.H., Wang Q., et al. Diverse mechanisms activate the PI 3-kinase/mTOR pathway in melanomas: implications for the use of PI 3-kinase inhibitors to overcome resistance to inhibitors of BRAF and MEK. BMC Cancer. 2021;21(1):136. DOI: 10.1186/s12885-021-07826-4","Bahreyni A., Mohamud Y., Luo H. Recent advancements in immunotherapy of melanoma using nanotechnology-based strategies. Biomed Pharmacother. 2023;159:114243. DOI: 10.1016/j.biopha.2023.114243","Xie R., Wang N., Peng C., Zhang S., Zhong A., Chen J. Current application of immunotherapy in melanoma. Chin Med J (Engl). 2023;136(10):1174–6. DOI: 10.1097/CM9.0000000000002660","Liu D., Schilling B., Liu D., Sucker A., Livingstone E., Jerby-Arnon L., et al. Integrative molecular and clinical modeling of clinical outcomes to PD1 blockade in patients with metastatic melanoma. Nat Med. 2019;25(12):1916–27. DOI: 10.1038/s41591-019-0654-5","Hu H., Wang K., Jia R., Zeng Z.X., Zhu M., Deng Y.L., et al. Current status in rechallenge of immunotherapy. Int J Biol Sci. 2023;19(8):2428–42. DOI: 10.7150/ijbs.82776","Sultanbaev A.V., Musin S., Menshikov K., Sultanbaeva N., Menshikova I., Fatikhova A., et al. 99P quantitative indicators of TREC and KREC excision rings in malignant neoplasms. ESMO Open. 2023;8(1, Suppl 2):100957. DOI: 10.1016/j.esmoop.2023.100957","Султанбаев А.В., Мусин Ш.И, Меньшиков К.В., Султанбаева Н.И., Тузанкина И.А., Кудлай Д.А. Стратегия усиления специфического противоопухолевого иммунитета у больных с меланомой. Эффективная фармакотерапия. 2024;20(5):116–21. DOI: 10.33978/2307-3586-2024-20-5-116-121","Kozyra P., Krasowska D., Pitucha M. New potential agents for malignant melanoma treatment-most recent studies 2020–2022. Int J Mol Sci. 2022;23(11):6084. DOI: 10.3390/ijms23116084","Schneider B.J., Naidoo J., Santomasso B.D., Lacchetti C., Adkins S., Anadkat M., et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: ASCO guideline update. J Clin Oncol. 2021;39(36):4073–126. DOI: 10.1200/JCO.21.01440","Santomasso B.D., Nastoupil L.J., Adkins S., Lacchetti C., Schneider B.J., Anadkat M., et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with chimeric antigen receptor T-cell therapy: ASCO guideline. J Clin Oncol. 2021;39(35):3978–92. DOI: 10.1200/JCO.21.01992","Atkins M.B., Hodi F.S., Thompson J.A., McDermott D.F., Hwu W.J., Lawrence D.P., et al. Pembrolizumab plus pegylated interferon alfa-2b or ipilimumab for advanced melanoma or renal cell carcinoma: dose-finding results from the phase Ib KEYNOTE-029 Study. Clin Cancer Res. 2018;24(8):1805–15. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-3436","Atkins M.B., Lee S.J., Chmielowski B., Tarhini A.A., Cohen G.I., Truong T.G., et al. Combination dabrafenib and trametinib versus combination nivolumab and ipilimumab for patients with advanced BRAF-mutant melanoma: The DREAMseq Trial-ECOG-ACRIN EA6134. J Clin Oncol. 2023;41(2):186–97. DOI: 10.1200/JCO.22.01763","Ascierto P.A., Stroyakovskiy D., Gogas H., Robert C., Lewis K., Protsenko S., et al. Overall survival with first-line atezolizumab in combination with vemurafenib and cobimetinib in BRAFV600 mutation-positive advanced melanoma (IMspire150): second interim analysis of a multicentre, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol. 2023;24(1):33–44. DOI: 10.1016/S1470-2045(22)00687-8"],"dc.citation.en":["Lopes J., Rodrigues C.M.P., Gaspar M.M., Reis C.P. Melanoma management: from epidemiology to treatment and latest advances. Cancers (Basel). 2022;14(19):4652. DOI: 10.3390/cancers14194652","Ralli M., Botticelli A., Visconti I.C., Angeletti D., Fiore M., Marchetti P., et al. Immunotherapy in the treatment of metastatic melanoma: current knowledge and future directions. J Immunol Res. 2020;2020:9235638. DOI: 10.1155/2020/9235638","Okobi O.E., Abreo E., Sams N.P., Chukwuebuni O.H., Tweneboa Amoako L.A., Wiredu B., et al. Trends in melanoma incidence, prevalence, stage at diagnosis, and survival: an analysis of the United States Cancer Statistics (USCS) Database. Cureus. 2024;16(10):e70697. DOI: 10.7759/cureus.70697","Shalata W., Attal Z.G., Solomon A., Shalata S., Abu Saleh O., Tourkey L., et al. Melanoma management: exploring staging, prognosis, and treatment innovations. Int J Mol Sci. 2024;25(11):5794. DOI: 10.3390/ijms25115794","Shah V., Panchal V., Shah A., Vyas B., Agrawal S., Bharadwaj S. Immune checkpoint inhibitors in metastatic melanoma therapy (Review). Med Int (Lond). 2024;4(2):13. DOI: 10.3892/mi.2024.137","Santos-Briz A., Cañueto J., Carmen S.D., Barrios B., Yuste M., Bellido L., et al. Value of PD-L1, PD-1, and CTLA-4 expression in the clinical practice as predictors of response to nivolumab and ipilimumab in monotherapy in patients with advanced stage melanoma. Am J Dermatopathol. 2021;43(6):423–8. DOI: 10.1097/DAD.0000000000001856","Gupta M., Stukalin I., Meyers D., Goutam S., Heng D.Y.C., Cheng T., et al. Treatment-free survival after nivolumab vs pembrolizumab vs nivolumab-ipilimumab for advanced melanoma. JAMA Netw Open. 2023;6(6):e2319607. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2023.19607","Bagchi S., Yuan R., Engleman E.G. Immune checkpoint inhibitors for the treatment of cancer: clinical impact and mechanisms of response and resistance. Annu Rev Pathol. 2021;16:223–49. DOI: 10.1146/annurev-pathol-042020-042741","Robert C., Lebbé C., Lesimple T., Lundström E., Nicolas V., Gavillet B., et al. Phase I study of androgen deprivation therapy in combination with anti-PD-1 in melanoma patients pretreated with anti-PD-1. Clin Cancer Res. 2023;29(5):858–65. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-22-2812","Ribas A., Wolchok J.D. Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. Science. 2018;359(6382):1350–5. DOI: 10.1126/science.aar4060","Birnboim-Perach R., Benhar I. Using combination therapy to overcome diverse challenges of Immune Checkpoint Inhibitors treatment. Int J Biol Sci. 2024;20(10):3911–22. DOI: 10.7150/ijbs.93697","Султанбаев А.В., Тузанкина И.А., Мусин Ш.И., Колядина И.В., Меньшиков К.В., Султанбаев М.В. и др. Специфический противоопухолевый иммунитет и механизмы ускользания опухоли от иммунологического надзора. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2024;13(6):70–7. DOI: 10.17116/onkolog20241306170","Grote C., Bohne A.S., Blome C., Kähler K.C. Quality of life under treatment with the immune checkpoint inhibitors ipilimumab and nivolumab in melanoma patients. Real-world data from a prospective observational study at the Skin Cancer Center Kiel. J Cancer Res Clin Oncol. 2024;150(10):454. DOI: 10.1007/s00432-024-05981-2","Alrabadi N.N., Abushukair H.M., Ababneh O.E., Syaj S.S., Al-Horani S.S., Qarqash A.A., et al. Systematic review and meta-analysis efficacy and safety of immune checkpoint inhibitors in advanced melanoma patients with anti-PD-1 progression: a systematic review and meta-analysis. Clin Transl Oncol. 2021;23(9):1885–904. DOI: 10.1007/s12094-021-02598-6","Султанбаев А.В., Тузанкина И.А., Насретдинов А.Ф., Султанбаева Н.И., Мусин Ш.И., Меньшиков К.В. и др. Механизмы формирования специфического противоопухолевого иммунитета и резистентности к ингибиторам контрольных точек иммунного ответа. Вопросы онкологии. 2024;70(3):433–9. DOI: 10.37469/0507-3758-2024-70-3-433-439","Pabst L., Lopes S., Bertrand B., Creusot Q., Kotovskaya M., Pencreach E., et al. Prognostic and predictive biomarkers in the era of immunotherapy for lung cancer. Int J Mol Sci. 2023;24(8):7577. DOI: 10.3390/ijms24087577","Jia D.D., Niu Y., Zhu H., Wang S., Ma T., Li T. Prior therapy with pegylated-interferon alfa-2b improves the efficacy of adjuvant pembrolizumab in resectable advanced melanoma. Front Oncol. 2021;11:675873. DOI: 10.3389/fonc.2021.675873","Alspach E., Lussier D.M., Schreiber R.D. Interferon γ and Its important roles in promoting and inhibiting spontaneous and therapeutic cancer immunity. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2019;11(3):a028480. DOI: 10.1101/cshperspect.a028480","Dummer R., Long G.V., Robert C., Tawbi H.A., Flaherty K.T., Ascierto P.A., et al. Randomized phase III trial evaluating spartalizumab plus dabrafenib and trametinib for BRAF V600-mutant unresectable or metastatic melanoma. J Clin Oncol. 2022;40(13):1428–38. DOI: 10.1200/JCO.21.01601","Tran K.B., Buchanan C.M., Shepherd P.R. Evolution of molecular targets in melanoma treatment. Curr Pharm Des. 2020;26(4):396–414. DOI: 10.2174/1381612826666200130091318","Addeo A., Friedlaender A., Banna G.L., Weiss G.J. TMB or not TMB as a biomarker: That is the question. Crit Rev Oncol Hematol. 2021;163:103374. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2021.103374","Tímár J., Ladányi A. Molecular pathology of skin melanoma: epidemiology, differential diagnostics, prognosis and therapy prediction. Int J Mol Sci. 2022;23(10):5384. DOI: 10.3390/ijms23105384","Trocchia M., Ventrici A., Modestino L., Cristinziano L., Ferrara A.L., Palestra F., et al. Innate immune cells in melanoma: implications for immunotherapy. Int J Mol Sci. 2024;25(15):8523. DOI: 10.3390/ijms25158523","Willsmore Z.N., Coumbe B.G.T., Crescioli S., Reci S., Gupta A., Harris R.J., et al. Combined anti-PD-1 and anti-CTLA-4 checkpoint blockade: Treatment of melanoma and immune mechanisms of action. Eur J Immunol. 2021;51(3):544–56. DOI: 10.1002/eji.202048747","Tjulandin S., Demidov L., Moiseyenko V., Protsenko S., Semiglazova T., Odintsova S., et al. Novel PD-1 inhibitor prolgolimab: expanding non-resectable/metastatic melanoma therapy choice. Eur J Cancer. 2021;149:222–32. DOI: 10.1016/j.ejca.2021.02.030","Zhang A., Fan T., Liu Y., Yu G., Li C., Jiang Z. Regulatory T cells in immune checkpoint blockade antitumor therapy. Mol Cancer. 2024;23(1):251. DOI: 10.1186/s12943-024-02156-y","Ren Z., Yang K., Zhu L., Yin D., Zhou Y. Regulatory T cells as crucial trigger and potential target for hyperprogressive disease subsequent to PD-1/PD-L1 blockade for cancer treatment. Int Immunopharmacol. 2024;132:111934. DOI: 10.1016/j.intimp.2024.111934","Cheng W., Kang K., Zhao A., Wu Y. Dual blockade immunotherapy targeting PD-1/PD-L1 and CTLA-4 in lung cancer. J Hematol Oncol. 2024;17(1):54. DOI: 10.1186/s13045-024-01581-2","Hakim M.S., Jariah R.O.A., Spaan M., Boonstra A. Interleukin 15 upregulates the expression of PD-1 and TIM-3 on CD4+ and CD8+ T cells. Am J Clin Exp Immunol. 2020;9(3):10–21. PMID: 32704430","Yang J., Riella L.V., Chock S., Liu T., Zhao X., Yuan X., et al. The novel costimulatory programmed death ligand 1/B7.1 pathway is functional in inhibiting alloimmune responses in vivo. J Immunol. 2011;187(3):1113–9. DOI: 10.4049/jimmunol.1100056","Wang D., Wang T., Liu J., Yu H., Jiao S., Feng B., et al. Acid-activatable versatile micelleplexes for PD-L1 blockade-enhanced cancer photodynamic immunotherapy. Nano Lett. 2016;16(9):5503–13. DOI: 10.1021/acs.nanolett.6b01994","Yi M., Zheng X., Niu M., Zhu S., Ge H., Wu K. Combination strategies with PD-1/PD-L1 blockade: current advances and future directions. Mol Cancer. 2022;21(1):28. DOI: 10.1186/s12943-021-01489-2","Demidov L., Kharkevich G., Petenko N., Moiseenko V., Protsenko S., Semiglazova T., et al. A phase III study to access the safety and efficacy of prolgolimab 250 mg fixed dose administered every 3 weeks versus prolgolimab 1 mg/kg every 2 weeks in patients with metastatic melanoma (FLAT). Front Oncol. 2024;14:1385685. DOI: 10.3389/fonc.2024.1385685","Tjulandin S.A., Fedyanin M., Demidov L.V., Moiseyenko V., Protsen­ko S., Odintsova S., et al. Final results of phase II trial (MIRACULUM) of the novel PD-1 inhibitor prolgolimab in patients with advanced melanoma. Ann Oncol. 2019;(30):xi44. DOI: 10.1093/annonc/mdz451.027","Tran K.B., Kolekar S., Jabed A., Jaynes P., Shih J.H., Wang Q., et al. Diverse mechanisms activate the PI 3-kinase/mTOR pathway in melanomas: implications for the use of PI 3-kinase inhibitors to overcome resistance to inhibitors of BRAF and MEK. BMC Cancer. 2021;21(1):136. DOI: 10.1186/s12885-021-07826-4","Bahreyni A., Mohamud Y., Luo H. Recent advancements in immunotherapy of melanoma using nanotechnology-based strategies. Biomed Pharmacother. 2023;159:114243. DOI: 10.1016/j.biopha.2023.114243","Xie R., Wang N., Peng C., Zhang S., Zhong A., Chen J. Current application of immunotherapy in melanoma. Chin Med J (Engl). 2023;136(10):1174–6. DOI: 10.1097/CM9.0000000000002660","Liu D., Schilling B., Liu D., Sucker A., Livingstone E., Jerby-Arnon L., et al. Integrative molecular and clinical modeling of clinical outcomes to PD1 blockade in patients with metastatic melanoma. Nat Med. 2019;25(12):1916–27. DOI: 10.1038/s41591-019-0654-5","Hu H., Wang K., Jia R., Zeng Z.X., Zhu M., Deng Y.L., et al. Current status in rechallenge of immunotherapy. Int J Biol Sci. 2023;19(8):2428–42. DOI: 10.7150/ijbs.82776","Sultanbaev A.V., Musin S., Menshikov K., Sultanbaeva N., Menshikova I., Fatikhova A., et al. 99P quantitative indicators of TREC and KREC excision rings in malignant neoplasms. ESMO Open. 2023;8(1, Suppl 2):100957. DOI: 10.1016/j.esmoop.2023.100957","Султанбаев А.В., Мусин Ш.И, Меньшиков К.В., Султанбаева Н.И., Тузанкина И.А., Кудлай Д.А. Стратегия усиления специфического противоопухолевого иммунитета у больных с меланомой. Эффективная фармакотерапия. 2024;20(5):116–21. DOI: 10.33978/2307-3586-2024-20-5-116-121","Kozyra P., Krasowska D., Pitucha M. New potential agents for malignant melanoma treatment-most recent studies 2020–2022. Int J Mol Sci. 2022;23(11):6084. DOI: 10.3390/ijms23116084","Schneider B.J., Naidoo J., Santomasso B.D., Lacchetti C., Adkins S., Anadkat M., et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: ASCO guideline update. J Clin Oncol. 2021;39(36):4073–126. DOI: 10.1200/JCO.21.01440","Santomasso B.D., Nastoupil L.J., Adkins S., Lacchetti C., Schneider B.J., Anadkat M., et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with chimeric antigen receptor T-cell therapy: ASCO guideline. J Clin Oncol. 2021;39(35):3978–92. DOI: 10.1200/JCO.21.01992","Atkins M.B., Hodi F.S., Thompson J.A., McDermott D.F., Hwu W.J., Lawrence D.P., et al. Pembrolizumab plus pegylated interferon alfa-2b or ipilimumab for advanced melanoma or renal cell carcinoma: dose-finding results from the phase Ib KEYNOTE-029 Study. Clin Cancer Res. 2018;24(8):1805–15. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-3436","Atkins M.B., Lee S.J., Chmielowski B., Tarhini A.A., Cohen G.I., Truong T.G., et al. Combination dabrafenib and trametinib versus combination nivolumab and ipilimumab for patients with advanced BRAF-mutant melanoma: The DREAMseq Trial-ECOG-ACRIN EA6134. J Clin Oncol. 2023;41(2):186–97. DOI: 10.1200/JCO.22.01763","Ascierto P.A., Stroyakovskiy D., Gogas H., Robert C., Lewis K., Protsenko S., et al. Overall survival with first-line atezolizumab in combination with vemurafenib and cobimetinib in BRAFV600 mutation-positive advanced melanoma (IMspire150): second interim analysis of a multicentre, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol. 2023;24(1):33–44. DOI: 10.1016/S1470-2045(22)00687-8"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/8916"],"dc.date.accessioned_dt":"2025-07-09T13:58:55Z","dc.date.accessioned":["2025-07-09T13:58:55Z"],"dc.date.available":["2025-07-09T13:58:55Z"],"publication_grp":["123456789/8916"],"bi_4_dis_filter":["иммунотерапия\n|||\nиммунотерапия","меланома\n|||\nмеланома","mutations\n|||\nmutations","immunotherapy\n|||\nimmunotherapy","immune checkpoint inhibitors\n|||\nimmune checkpoint inhibitors","ингибиторы иммунных контрольных точек\n|||\nингибиторы иммунных контрольных точек","т-рецепторные эксцизионные кольца\n|||\nТ-рецепторные эксцизионные кольца","мутации\n|||\nмутации","trec\n|||\nTREC","melanoma\n|||\nmelanoma","pdl1\n|||\nPDL1","t-cell receptor excision circles\n|||\nT-cell receptor excision circles","pd1\n|||\nPD1"],"bi_4_dis_partial":["меланома","мутации","melanoma","immune checkpoint inhibitors","ингибиторы иммунных контрольных точек","mutations","immunotherapy","TREC","PD1","PDL1","иммунотерапия","Т-рецепторные эксцизионные кольца","T-cell receptor excision circles"],"bi_4_dis_value_filter":["меланома","мутации","melanoma","immune checkpoint inhibitors","ингибиторы иммунных контрольных точек","mutations","immunotherapy","TREC","PD1","PDL1","иммунотерапия","Т-рецепторные эксцизионные кольца","T-cell receptor excision circles"],"bi_sort_1_sort":"immune checkpoint inhibitors in melanoma treatment: advances and obstacles","bi_sort_3_sort":"2025-07-09T13:58:55Z","read":["g0"],"_version_":1837178065498669056},{"SolrIndexer.lastIndexed":"2025-07-09T13:58:58.851Z","search.uniqueid":"2-8036","search.resourcetype":2,"search.resourceid":8036,"handle":"123456789/8925","location":["m195","l687"],"location.comm":["195"],"location.coll":["687"],"withdrawn":"false","discoverable":"true","dc.doi":["10.24060/2076-3093-2025-15-2-43-52"],"dc.abstract":["

Triple-negative breast cancer (TNBC) represents one of the most aggressive subtypes of breast cancer, characterized by the absence of key molecular targets including estrogen receptors (ER), progesterone receptors (PR), and HER2. This molecular profile significantly limits treatment modalities, establishing chemotherapy as the definitive treatment. The high rates of recurrences and metastasis, along with the lack of specific targeted therapies, make TNBC a major clinical challenge. This article evaluates critical prognostic and predictive biomarkers of TNBC, including BRCA1/BRCA2 gene mutations, PD-L1 expression, tumor-infiltrating lymphocytes (TILs), circulating tumor cells (CTCs), and circulating tumor DNA (ctDNA). These markers are pivotal for outcome prediction and treatment optimization. Moreover, a transformative approach to TNBC treatment is represented by personalized medicine based on molecular profiling supported by artificial intelligence (AI). The integration of artificial intelligence (AI) facilitates the analysis of substantial data sets, the accurate prediction of clinical outcomes, and the formulation of customized treatment strategies for individual patients. Thus, this article analyzes current data concerning prognostic and predictive markers of TNBC, with a particular emphasis on their clinical utility and the potential for personalized therapy.

","

Трижды негативный рак молочной железы (TNBC) представляет собой один из самых агрессивных подтипов рака молочной железы, что связано с отсутствием экспрессии ключевых молекулярных мишеней, таких как рецепторы эстрогена (ER), прогестерона (PR) и HER2. Это существенно ограничивает терапевтические опции и делает химиотерапию основным методом лечения. Высокая частота рецидивов, метастазирования и отсутствие специфичных таргетных терапий делают TNBC серьезной проблемой для онкологов. В данной статье рассматриваются ключевые прогностические и предиктивные маркеры TNBC, такие как мутации в генах BRCA1/BRCA2, экспрессия PD-L1, инфильтрация опухоли лимфоцитами (TILs), циркулирующие опухолевые клетки (CTC) и циркулирующая опухолевая ДНК (ctDNA). Эти маркеры играют ключевую роль в прогнозировании исходов и выборе оптимальной терапии. Кроме того, персонализированная медицина, основанная на молекулярном профилировании и поддерживаемая методами искусственного интеллекта (ИИ), представляет собой перспективное направление в лечении TNBC. Применение ИИ позволяет анализировать большие объемы данных и предсказывать клинические исходы с высокой точностью, что позволяет разрабатывать персонализированные стратегии лечения для каждого пациента. Таким образом, данная статья систематизирует и анализирует современные данные о прогностических и предиктивных маркерах TNBC, акцентируя внимание на их клинической значимости и перспективных подходах к персонализированной терапии.

"],"dc.abstract.en":["

Triple-negative breast cancer (TNBC) represents one of the most aggressive subtypes of breast cancer, characterized by the absence of key molecular targets including estrogen receptors (ER), progesterone receptors (PR), and HER2. This molecular profile significantly limits treatment modalities, establishing chemotherapy as the definitive treatment. The high rates of recurrences and metastasis, along with the lack of specific targeted therapies, make TNBC a major clinical challenge. This article evaluates critical prognostic and predictive biomarkers of TNBC, including BRCA1/BRCA2 gene mutations, PD-L1 expression, tumor-infiltrating lymphocytes (TILs), circulating tumor cells (CTCs), and circulating tumor DNA (ctDNA). These markers are pivotal for outcome prediction and treatment optimization. Moreover, a transformative approach to TNBC treatment is represented by personalized medicine based on molecular profiling supported by artificial intelligence (AI). The integration of artificial intelligence (AI) facilitates the analysis of substantial data sets, the accurate prediction of clinical outcomes, and the formulation of customized treatment strategies for individual patients. Thus, this article analyzes current data concerning prognostic and predictive markers of TNBC, with a particular emphasis on their clinical utility and the potential for personalized therapy.

"],"subject":["triple-negative breast cancer","prognostic and predictive biomarkers","personalized medicine","molecular profiling","artificial intelligence","immunotherapy","трижды негативный рак молочной железы","прогностические маркеры","предиктивные маркеры","персонализированная медицина","молекулярное профилирование","искусственный интеллект","иммунотерапия"],"subject_keyword":["triple-negative breast cancer","triple-negative breast cancer","prognostic and predictive biomarkers","prognostic and predictive biomarkers","personalized medicine","personalized medicine","molecular profiling","molecular profiling","artificial intelligence","artificial intelligence","immunotherapy","immunotherapy","трижды негативный рак молочной железы","трижды негативный рак молочной железы","прогностические маркеры","прогностические маркеры","предиктивные маркеры","предиктивные маркеры","персонализированная медицина","персонализированная медицина","молекулярное профилирование","молекулярное профилирование","искусственный интеллект","искусственный интеллект","иммунотерапия","иммунотерапия"],"subject_ac":["triple-negative breast cancer\n|||\ntriple-negative breast cancer","prognostic and predictive biomarkers\n|||\nprognostic and predictive biomarkers","personalized medicine\n|||\npersonalized medicine","molecular profiling\n|||\nmolecular profiling","artificial intelligence\n|||\nartificial intelligence","immunotherapy\n|||\nimmunotherapy","трижды негативный рак молочной железы\n|||\nтрижды негативный рак молочной железы","прогностические маркеры\n|||\nпрогностические маркеры","предиктивные маркеры\n|||\nпредиктивные маркеры","персонализированная медицина\n|||\nперсонализированная медицина","молекулярное профилирование\n|||\nмолекулярное профилирование","искусственный интеллект\n|||\nискусственный интеллект","иммунотерапия\n|||\nиммунотерапия"],"subject_tax_0_filter":["triple-negative breast cancer\n|||\ntriple-negative breast cancer","prognostic and predictive biomarkers\n|||\nprognostic and predictive biomarkers","personalized medicine\n|||\npersonalized medicine","molecular profiling\n|||\nmolecular profiling","artificial intelligence\n|||\nartificial intelligence","immunotherapy\n|||\nimmunotherapy","трижды негативный рак молочной железы\n|||\nтрижды негативный рак молочной железы","прогностические маркеры\n|||\nпрогностические маркеры","предиктивные маркеры\n|||\nпредиктивные маркеры","персонализированная медицина\n|||\nперсонализированная медицина","молекулярное профилирование\n|||\nмолекулярное профилирование","искусственный интеллект\n|||\nискусственный интеллект","иммунотерапия\n|||\nиммунотерапия"],"subject_filter":["triple-negative breast cancer\n|||\ntriple-negative breast cancer","prognostic and predictive biomarkers\n|||\nprognostic and predictive biomarkers","personalized medicine\n|||\npersonalized medicine","molecular profiling\n|||\nmolecular profiling","artificial intelligence\n|||\nartificial intelligence","immunotherapy\n|||\nimmunotherapy","трижды негативный рак молочной железы\n|||\nтрижды негативный рак молочной железы","прогностические маркеры\n|||\nпрогностические маркеры","предиктивные маркеры\n|||\nпредиктивные маркеры","персонализированная медицина\n|||\nперсонализированная медицина","молекулярное профилирование\n|||\nмолекулярное профилирование","искусственный интеллект\n|||\nискусственный интеллект","иммунотерапия\n|||\nиммунотерапия"],"dc.subject_mlt":["triple-negative breast cancer","prognostic and predictive biomarkers","personalized medicine","molecular profiling","artificial intelligence","immunotherapy","трижды негативный рак молочной железы","прогностические маркеры","предиктивные маркеры","персонализированная медицина","молекулярное профилирование","искусственный интеллект","иммунотерапия"],"dc.subject":["triple-negative breast cancer","prognostic and predictive biomarkers","personalized medicine","molecular profiling","artificial intelligence","immunotherapy","трижды негативный рак молочной железы","прогностические маркеры","предиктивные маркеры","персонализированная медицина","молекулярное профилирование","искусственный интеллект","иммунотерапия"],"dc.subject.en":["triple-negative breast cancer","prognostic and predictive biomarkers","personalized medicine","molecular profiling","artificial intelligence","immunotherapy"],"title":["Multifactorial Analysis of Prognostic and Predictive Biomarkers in Triple Negative Breast Cancer Patients","Многофакторный анализ прогностических и предиктивных онкомаркеров у пациентов с трижды негативным раком молочной железы"],"title_keyword":["Multifactorial Analysis of Prognostic and Predictive Biomarkers in Triple Negative Breast Cancer Patients","Многофакторный анализ прогностических и предиктивных онкомаркеров у пациентов с трижды негативным раком молочной железы"],"title_ac":["multifactorial analysis of prognostic and predictive biomarkers in triple negative breast cancer patients\n|||\nMultifactorial Analysis of Prognostic and Predictive Biomarkers in Triple Negative Breast Cancer Patients","многофакторный анализ прогностических и предиктивных онкомаркеров у пациентов с трижды негативным раком молочной железы\n|||\nМногофакторный анализ прогностических и предиктивных онкомаркеров у пациентов с трижды негативным раком молочной железы"],"dc.title_sort":"Multifactorial Analysis of Prognostic and Predictive Biomarkers in Triple Negative Breast Cancer Patients","dc.title_hl":["Multifactorial Analysis of Prognostic and Predictive Biomarkers in Triple Negative Breast Cancer Patients","Многофакторный анализ прогностических и предиктивных онкомаркеров у пациентов с трижды негативным раком молочной железы"],"dc.title_mlt":["Multifactorial Analysis of Prognostic and Predictive Biomarkers in Triple Negative Breast Cancer Patients","Многофакторный анализ прогностических и предиктивных онкомаркеров у пациентов с трижды негативным раком молочной железы"],"dc.title":["Multifactorial Analysis of Prognostic and Predictive Biomarkers in Triple Negative Breast Cancer Patients","Многофакторный анализ прогностических и предиктивных онкомаркеров у пациентов с трижды негативным раком молочной железы"],"dc.title_stored":["Multifactorial Analysis of Prognostic and Predictive Biomarkers in Triple Negative Breast Cancer Patients\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nen","Многофакторный анализ прогностических и предиктивных онкомаркеров у пациентов с трижды негативным раком молочной железы\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nru"],"dc.title.en":["Multifactorial Analysis of Prognostic and Predictive Biomarkers in Triple Negative Breast Cancer Patients"],"dc.abstract.ru":["

Трижды негативный рак молочной железы (TNBC) представляет собой один из самых агрессивных подтипов рака молочной железы, что связано с отсутствием экспрессии ключевых молекулярных мишеней, таких как рецепторы эстрогена (ER), прогестерона (PR) и HER2. Это существенно ограничивает терапевтические опции и делает химиотерапию основным методом лечения. Высокая частота рецидивов, метастазирования и отсутствие специфичных таргетных терапий делают TNBC серьезной проблемой для онкологов. В данной статье рассматриваются ключевые прогностические и предиктивные маркеры TNBC, такие как мутации в генах BRCA1/BRCA2, экспрессия PD-L1, инфильтрация опухоли лимфоцитами (TILs), циркулирующие опухолевые клетки (CTC) и циркулирующая опухолевая ДНК (ctDNA). Эти маркеры играют ключевую роль в прогнозировании исходов и выборе оптимальной терапии. Кроме того, персонализированная медицина, основанная на молекулярном профилировании и поддерживаемая методами искусственного интеллекта (ИИ), представляет собой перспективное направление в лечении TNBC. Применение ИИ позволяет анализировать большие объемы данных и предсказывать клинические исходы с высокой точностью, что позволяет разрабатывать персонализированные стратегии лечения для каждого пациента. Таким образом, данная статья систематизирует и анализирует современные данные о прогностических и предиктивных маркерах TNBC, акцентируя внимание на их клинической значимости и перспективных подходах к персонализированной терапии.

"],"dc.fullRISC":["ВВЕДЕНИЕ\nТрижды негативный рак молочной железы (TNBC) является одним из наиболее агрессивных подтипов рака\nмолочной железы и представляет собой значительную\nклиническую проблему. Этот подтип характеризуется\nотсутствием экспрессии трех основных молекулярных\nмаркеров: рецепторов эстрогена (ER), прогестерона\n(PR) и HER2 (рецептор эпидермального фактора роста\nчеловека 2) [1]. Это исключает возможность использования гормональной терапии и таргетной терапии\nHER2, что ограничивает терапевтические опции и делает основным методом лечения химиотерапию [2].\nАгрессивное течение, высокая частота рецидивов и метастазов, а также отсутствие специфической терапии\nделают TNBC серьезным вызовом для онкологов [3].\nРак молочной железы является наиболее распространенным злокачественным новообразованием среди\nженщин в мире. По данным Всемирной организации\nздравоохранения (ВОЗ) за 2020 год было зарегистрировано более 2,3 миллиона новых случаев рака молочной\nжелезы, что составляет 11,7 % от всех новых онкологических диагнозов. Рак молочной железы занимает первое место по распространенности среди всех злокачественных опухолей у женщин, обгоняя даже рак легких\nи колоректальный рак [4].\nСмертность от рака молочной железы также высока. В 2020 году от этого заболевания умерли около\n685 000 женщин. Несмотря на значительные успехи\nв ранней диагностике и лечении, рак молочной железы\nостается одной из ведущих причин смерти от рака среди женщин. Заболеваемость раком молочной железы\nварьирует в зависимости от региона: в развитых странах (например, Северная Америка, Европа, Австралия)\nпоказатели заболеваемости выше, чем в развивающихся странах. Однако в развивающихся странах (особенно\nв Африке и Азии) уровень смертности от рака молочной\nжелезы выше из-за недостаточного доступа к медицинской помощи и позднего выявления заболевания [4].\nМировые данные показывают, что TNBC составляет\nот 10 до 20 % всех случаев рака молочной железы [5].\nЗаболевание чаще встречается у молодых женщин, особенно до 50 лет, и имеет более высокую частоту у пациенток афроамериканского происхождения, а также\nсреди женщин с мутациями в генах BRCA1 и BRCA2.\nПо данным крупных метаанализов, в Северной Америке и Европе TNBC встречается у 15–20 % пациентов\nс раком молочной железы, а в Азии и Африке частота\nможет быть выше, что связано с генетическими и экологическими факторами [6].\nВ России, по данным национального онкологического\nрегистра, ежегодно регистрируется более 70 000 новых\nслучаев рака молочной железы. Из них 12–15 % случаев\nприходится на трижды негативный подтип. Статистика также показывает, что TNBC чаще диагностируется\nна поздних стадиях, что связано с более агрессивным\nтечением заболевания и поздним выявлением рака.\nРецидивы и метастазы при TNBC развиваются чаще,\nчем при других подтипах рака молочной железы, и их\nчастота достигает 30–40 % у пациенток с поздними стадиями [7, 8].\nПо данным Федеральной службы государственной\nстатистики (Росстат), смертность от рака молочной\nжелезы в России в 2020 году составила 21 634 случая,\nчто делает его одной из ведущих причин смерти среди женщин от злокачественных новообразований [9].\nПроблема ранней диагностики и специфического лечения TNBC является серьезной проблемой для мирового здравоохранения. TNBC занимает значительную\nдолю в структуре смертности среди всех онкологических заболеваний. Данная патология характеризуется\nагрессивным клиническим течением, что напрямую\nотражается на результатах лечения. Определенной перспективой обладают исследования в области скрининга, верификации клинически значимых предикторов\nи прогнозировании ответа на терапию.\nОсновной биологической характеристикой TNBC является его гетерогенность, которая выражается в разнообразии молекулярных и клинических проявлений.\nЭтот подтип рака делится на несколько молекулярных\nподтипов, включая базальноподобный, мезенхимальный и иммуномодулирующий подтипы, каждый из которых имеет разные патогенетические механизмы и потенциально разное реагирование на терапию [1, 10].\nTNBC ассоциируется с повышенной частотой рецидивов в течение первых 3–5 лет после постановки диагноза, а также с более коротким временем до метастазирования по сравнению с другими подтипами рака\nмолочной железы [11]. Более того, метастазы чаще поражают внутренние органы, такие как легкие и мозг,\nчто усложняет лечение и ухудшает прогноз [12].\nОдной из ключевых проблем TNBC является отсутствие специфичных онкомаркеров, что затрудняет\nраннюю диагностику и мониторинг. TNBC обычно\nдиагностируется на основании иммуногистохимических тестов, исключающих экспрессию ER, PR и HER2.\nОднако на сегодняшний день не существует специфических биомаркеров, которые позволили бы точно прогнозировать исход заболевания или эффективность\nтерапии [13, 14].\nСтандартное лечение TNBC включает комбинацию химиотерапии и лучевой терапии, однако значительная\nчасть пациенток не отвечает на лечение, и их прогноз\nостается неблагоприятным [15]. Текущие исследования\nнаправлены на поиск новых биомаркеров, которые могли бы улучшить диагностику, прогноз и выбор терапии\nдля пациентов с TNBC [16].\nЦель данной обзорной статьи — систематизировать\nи проанализировать современные данные о прогностических и предиктивных онкомаркерах для пациенток\nс трижды негативным раком молочной железы. Основное внимание уделено их клинической значимости\nдля прогнозирования исходов и выбора эффективной\nтерапии.\nПатогенез и молекулярные особенности\nTNBC\nTNBC является одним из самых агрессивных подтипов\nрака молочной железы, что связано с его биологическими особенностями и отсутствием терапевтических\nмишеней, таких как ER, PR и HER2. Из-за отсутствияэтих маркеров TNBC не поддается стандартным методам гормональной и таргетной терапии, направленным\nна гормональные или HER2-зависимые опухоли, что\nзначительно ограничивает терапевтические возможности и ухудшает прогноз пациенток.\nКанцерогенез TNBC характеризуется консолидацией\nмножества генетических, эпигенетических и иммунных\nмеханизмов, что определяет трудности при выборе таргетных мишеней с целью специфического лечения [17].\nОсобенности пула опухолевых клеток TNBC, включающие в себя генетическую и иммунологическую неоднородность, предопределяют развитие неопластического\nпроцесса. Высокий метастатический потенциал, инвазивность, склонность к периневральной и лимфоваскулярной инвазии достаточно полно характеризуют\nTNBC как одну из самых агрессивных солидных опухолей [18]. Проводится много исследований, изучающих\nзакономерности между генетическими, гистологическими и иммунологическими параметрами TNBC в совокупности с динамикой развития заболевания и ответом организма.\nТрижды негативный рак молочной железы представляет собой не однородную группу опухолей, а множество\nподтипов с различными молекулярными и клиническими характеристиками. Молекулярная гетерогенность\nTNBC была впервые подробно описана в 2011 году\nв исследовании Lehmann и коллег, где было предложено выделять несколько подтипов опухоли на основе их\nмолекулярного профиля [10]. Эти подтипы включают:\nБазальноподобный подтип (Basal-like TNBC). Он наиболее распространен среди пациенток с TNBC и составляет 70–80 % всех случаев [19, 20]. Базальноподобные опухоли характеризуются высокой экспрессией\nгенов, связанных с базальными клетками, такими как\nцитокератин 5/6 и 17, а также повышенной активностью пролиферативных путей, что делает этот подтип\nагрессивным и трудно поддающимся лечению [21, 22].\nБазальноподобный TNBC ассоциируется с плохими\nпрогнозами, высокой частотой рецидивов и низкой выживаемостью. По данным клинических исследований,\nпациенки с этим подтипом имеют относительно хорошие ответы на химиотерапию, однако частота рецидивов остается высокой [23].\nМезенхимальный подтип (Mesenchymal TNBC): Мезенхимальные опухоли TNBC характеризуются активацией путей, связанных с эпителиально-мезенхимальным\nпереходом (EMT), что способствует инвазивности\nи метастазированию. Мезенхимальный подтип часто\nассоциируется с мутациями в генах, контролирующих\nклеточную миграцию и ремоделирование ткани, таких\nкак Wnt и TGF-β. Пациентки с мезенхимальным подтипом TNBC имеют повышенную склонность к метастазированию и, как следствие, худшие клинические исходы.\nЭтот подтип считается особенно агрессивным и часто\nустойчивым к стандартным методам химиотерапии [10].\nИммуномодулирующий подтип (Immunomodulatory\nTNBC) характеризуется повышенной инфильтрацией опухоли иммунными клетками, такими как\nT-лимфоциты, макрофаги и дендритные клетки. В этом\nподтипе также наблюдается высокая экспрессия генов,\nсвязанных с иммунными ответами, что делает его потенциально чувствительным к иммунотерапии, такой\nкак ингибиторы контрольных точек (например, PD-L1).\nИммуномодулирующий TNBC демонстрирует менее\nагрессивное течение по сравнению с базальноподобным и мезенхимальным подтипами, а также более высокую вероятность положительного ответа на иммунотерапию [18].\nЛюминально-андрогензависимый подтип (LAR TNBC)\nхарактеризуется экспрессией андрогеновых рецепторов (AR) и других генов, связанных с гормональными\nпутями, несмотря на отсутствие экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона. Этот подтип демонстрирует более медленное прогрессирование и менее\nагрессивное течение по сравнению с другими подтипами TNBC. Клинические испытания показывают, что\nпациенты с LAR подтипом могут отвечать на терапию\nингибиторами андрогеновых рецепторов, что открывает новые возможности для таргетной терапии этого\nподтипа [16].\nРазделение TNBC на молекулярные подтипы позволяет разработать более персонализированные подходы\nк лечению, которые учитывают биологические особенности опухоли. Например, пациентки с базальноподобным TNBC могут получать стандартную химиотерапию, тогда как для пациенток с иммуномодулирующим\nподтипом перспективной является иммунотерапия.\nМезенхимальные опухоли могут потребовать разработки новых методов лечения, нацеленных на подавление путей EMT, а пациентки с LAR подтипом могут\nбыть кандидатами на андрогеновую терапию [24, 25].\nТаким образом, молекулярная гетерогенность TNBC\nявляется ключевым фактором, влияющим на выбор\nтерапии и прогноз пациента. Более точное понимание\nмолекулярных механизмов различных подтипов TNBC\nпозволит улучшить результаты лечения, снизить частоту рецидивов и метастазов, а также повысить выживаемость пациенток.\nТекущие подходы к лечению TNBC\nОсновным методом лечения TNBC в течение долгого\nвремени остается противоопухолевая химиотерапия.\nСистемная химиотерапия может быть назначена в разных режимах, в зависимости от стадии опухолевого процесса и соматического статуса пациента. Части пациентов, которым планируется радикальное оперативное\nвмешательство, требуется проведение неоадъювантной\nхимиотерапии, что может позволить уменьшить размеры образования, достичь лекарственного патоморфоза\nи улучшить выживаемость. В случае местно-распространенного характера опухолевого процесса после выполнения радикальной или циторедуктивной операции\nможет потребоваться проведение адъювантной химиотерапии. Ответ на противоопухолевую химиотерапию\nтерапию зависит от множества факторов и не всегда\nбывает прогнозируемым. Наиболее распространенные\nпрепараты, используемые при TNBC, включают: антрациклины (доксорубицин); таксаны (паклитаксел,\nдоцетаксел); алкилирующие агенты (циклофосфамид);\nпроизводные платины (карбоплатин, цисплатин) [26]В работе Sikov W. и соавт. демонстрируются результаты применения системной неоадъювантной химиотерапии в комбинации с иммунными препаратами у пациентов с TNBC. Оценивались отдаленные результаты\nответа на терапию при добавлении к стандартной схеме карбоплатина, а также бевацизумаба. Исследователи\nопределили, что добавление карбоплатина благоприятно сказывается на частоте полного патоморфологичекого ответа, что повлияло на прогноз и показатели\nвыживаемости при TNBC [27].\nВнедрение в клиническую практику иммунотаргетных\nпрепаратов ознаменовало начало новой эры в медикаментозном лечении онкологических заболеваний.\nИсключением не являлся и рак молочной железы, который стад активно изучаться с позиций определения\nточек воздействия иммунных механизмов. Современные иммунотаргетные препараты воздействуют\nна несколько главных «мишеней» — рецептор CTLA-4,\nрецептор PD-1 и его лиганд PD-L1. В настоящее время\nиммунная терапия является актуальным методом лечения TNBC. Изучение экспрессии PD-1 и PD-L1, определение уровня иммунного ответа и специфических\nрецепторов может позволить радикально изменить\nподходы к ранней диагностике и лечению TNBC.\nВ рандомизированном контролируемом исследовании\nSchmid P. и соавт. оценивалась эффективность иммунотерапии у пациентов с TNBC. С этой целью проводился анализ результатов применения комбинации\nингибитора контрольных точек PD-L1 (атезолизумаба)\nс системным химиотерапевтическим препаратом (набпаклитаксел) у пациентов с метастатическими и/или\nнеоперабельным TNBC. Авторы заявили о значительном улучшеним общей выживаемости (ОВ) у пациенток\nс позитивной экспрессией PD-L1, получавших комбинацию атезолизумаба и наб-паклитаксела, по сравнению\nс химиотерапией в монорежиме. Медиана ОВ у этой\nгруппы пациентов увеличилась с 18,7 до 25 месяцев [28].\nДанные результаты декларируют, что использование\nингибиторов контрольных точек может улучшить выживаемость у пациенток с TNBC, особенно в популяции с повышенной экспрессией опухоли PD-L1. Данное\nисследование наряду с другими крупными работами\nстало основанием для валидации атезолизумаба в качестве лекарственного препарата при метастатическом\nTNBC с позитивной экспрессией PD-L1. В другом важном исследовании под руководством Cortes J. и соавт.\nоценивалась эффективность пембролизумаба (ингибитор PD-1) в комбинации с химиотерапией у пациенток\nс метастатическим TNBC. Результаты исследования показали, что добавление пембролизумаба улучшило медиану безрецидивной выживаемости (БРВ) у пациенток с опухолями, экспрессирующими PD-L1. Медиана\nБРВ увеличилась с 5,6 до 9,7 месяца, что подтверждает\nэффективность иммунотерапии в комбинации с химиотерапией для пациентов с PD-L1-позитивными опухолями TNBC [29].\nТаргетная терапия становится важной стратегией в лечении TNBC, особенно для пациенток с мутациями\nв генах BRCA1 и BRCA2, которые составляют значительную часть случаев TNBC. Эти мутации приводят\nк нарушению механизмов репарации ДНК, что делает клетки опухоли более уязвимыми к повреждениям ДНК, вызванным химиотерапией или таргетными\nпрепаратами [30]. Исследование OlympiAD — одно\nиз крупных клинических исследований, подтверждающих эффективность PARP-ингибиторов для лечения\nпациенток с мутациями BRCA. В представленном рандомизированном клиническом исследовании оценивалась эффективность олапариба (PARP-ингибитор)\nв сравнении с системной химиотерапией у пациенток\nс метастатическим TNBC и BRCA-мутацией. Результаты продемонстрировали, что олапариб улучшил медиану БРВ в сравнении с системной химиотерапией: 7,0 месяцев против 4,2 месяцев [31]. Полученные результаты\nподтвердил и роль олапариба как эффективного и безопасного лекарственного препарата для лечения TNBC\nу пациенток с BRCA-мутацией. В последующем данное\nсоединение было валидировано для соответствующей\nкатегории пациентов. Таким образом, таргетная терапия, направленная на использование дефектов в механизмах восстановления ДНК, стала важным компонентом лечения TNBC.\nУспех таргетной терапии и иммунотерапии для TNBC\nво многом зависит от наличия соответствующих прогностических и предиктивных биомаркеров. Например, наличие мутаций BRCA1/2 делает пациенток кандидатами на терапию PARP-ингибиторами, в то время\nкак экспрессия PD-L1 является ключевым маркером\nдля назначения ингибиторов контрольных точек.\nНесмотря на то, что химиотерапия остается основным\nметодом лечения TNBC, новые подходы, такие как\nиммунотерапия и таргетная терапия, начинают значительно улучшать клинические исходы у пациенток\nс этим агрессивным подтипом рака.\nПрогностические маркеры у пациенток\nс TNBC\nОпределение прогноза является важной составляющей комплексного лечения онкологических пациентов. По этой причине правильная оценка вероятностей\nвыживаемости может позволить стратифицировать\nпациентов по группам риска и определять показания\nдля соответствующих методов лечения. Ценным инструментом для прогнозирования в онкологии выступает онкомаркеры — предикторы агрессивности,\nподверженности лечению и выживаемости. Особое\nзначение данные соединения приобретают при лечении\nагрессивных опухолей и запущенных стадий злокачественного процесса в организме. У пациентов с TNBC\nпрогностические онкомаркеры могут стать важной\nопцией для определения стратегии ведения и лечения. В данном разделе рассмотрены ключевые прогностические маркеры TNBC, среди которых циркулирующие опухолевые клетки (CTC), циркулирующая\nопухолевая ДНК (ctDNA), экспрессия PD-L1, инфильтрация опухоли лимфоцитами (TILs), мутации в генах\nBRCA1/BRCA2 и метаболические маркеры.\nCTC и ctDNA выступают в качестве потенциальных\nпрогностических маркеров при различных злокачественных образованиях, в том числе и при TNBC.Они отражают наличие остаточной опухолевой активности и могут служить инструментами для прогнозирования риска рецидива и метастазирования, а также\nдля мониторинга эффективности терапии [32]. CTC\nпредставляют собой опухолевые клетки, которые отделяются от первичной опухоли или метастатических\nочагов и попадают в системный кровоток. Диагностика данных соединений может позволить стратифицировать пациентов по уровню ответа на терапию, что\nпозволит оптимизировать существующие протоколы\nлечения [33]. На сегодняшний день единственным валидированным методом, одобренным FDA (Food and\nDrug Administration) для определения CTC, является\nCellSearch® System. Данная методика основана на иммуномагнитной сепарации клеток, экспрессирующих\nEpCAM (Epithelial cell adhesion molecule — молекула\nклеточной адгезии эпителия). Наряду с представленным методом активно развиваются микрофлюидные\nтехнологии, которые позволяют производить селекцию\nCTC на основе их физико-химических и биологических\nхарактеристик. Для молекулярного анализа широко\nприменяются методы полимеразной цепной реакции\n(ПЦР), позволяющие выявлять специфические генетические маркеры опухолевых клеток и получать более\nточную информацию о молекулярных характеристиках опухоли [34]. Высокие уровни CTC коррелируют\nс неблагоприятным прогнозом. В исследовании Lucci\nи соавт. было показано, что наличие CTC у пациентов\nс ранним раком молочной железы ассоциировано с повышенным риском рецидива и сниженными показателями выживаемости [35]. В наблюдательном исследовании, проведенном Liu M. и соавт., проводился анализ\nрезультатов лечения пациентов с TNBC. Авторы отметили, что пациенты, у которых после неоадъювантной химиотерапии наблюдалось снижение количества\nCTC, имели лучшие клинические исходы по сравнению\nс теми, у кого уровни CTC оставались высокими [36].\nВ другом крупном рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании третьей\nфазы исследователи обнаружили, что наличие CTC\nсвязано с повышенным риском развития метастазов\nв отдаленных органах у пациентов с TNBC [37].\nctDNA представляет собой фрагменты ДНК опухолевых клеток, которые высвобождаются в кровоток\nв результате апоптоза или некроза опухолевых клеток. Для определения ctDNA используются высокочувствительные молекулярные методы диагностики,\nкоторые позволяют верифицировать изменения на геномном и генетическом уровнях. Цифровая ПЦР обладает высокой чувствительностью и позволяет количественно определять специфические мутации, тогда\nкак секвенирование следующего поколения (NGS) дает\nвозможность анализировать широкий спектр генетических аномалий, включая точечные мутации, делеции, инсерции и изменения числа копий генов [38].\nЭти технологии позволяют проводить неинвазивный\nмониторинг опухолевого процесса и корректировать\nстратегию лечения в зависимости от молекулярного\nпрофиля заболевания. ctDNA может использоваться\nдля раннего обнаружения минимальной остаточной\nболезни (MRD) после лечения. В проспективном кагортном исследовании Garcia-Murillas и соавт. было показано, что обнаружение ctDNA после хирургического\nвмешательства связано с высоким риском рецидива\n[39]. В проспективном наблюдательном исследовании\nбыло продемонстрировано, что у пациенток с положительной ctDNA после неоадювантной химиотерапии\nмедиана БРВ составила 15,4 месяца, что значительно\nменьше по сравнению с 28,7 месяца у пациенток без обнаруженной ctDNA. Обнаружение ctDNA было связано\nс увеличением риска рецидива с коэффициентом риска\n(HR) 4,5 (95 % доверительный интервал [CI], 2.1–9.5,\np < 0.001) [40].\nCTC и ctDNA являются важными инструментами диагностики, прогнозирования и мониторинга лечения пациентов с TNBC. Дальнейшие исследования в области\nих изучения, а также интеграция этих прогностических\nмаркеров в клинический процесс могут значительно\nповысить эффективность и качество оказываемой персонифицированной помощи при TNBC.\nОпухолевые маркеры, такие как экспрессия PDL1 и инфильтрация опухоли лимфоцитами (TILs), играют важную роль в прогнозировании иммунного ответа\nорганизма на опухоль и проводимое лечение, а также\nв выборе соответствующей схемы иммунной терапии.\nPD-L1 (лиганд программируемой клеточной смерти-1)\nэкспрессируется на поверхности опухолевых клеток\nи взаимодействует с PD-1-рецепторами на T-клетках,\nчто позволяет опухолевым клеткам избегать иммунной\nреакции организма. Высокая экспрессия PD-L1 в опухолях TNBC ассоциируется с более агрессивным течением и худшим прогнозом. В то же время экспрессия\nPD-L1 также предсказывает чувствительность опухоли к иммунотерапии, направленной на блокирование\nконтрольных иммунных точек (checkpoint inhibitors).\nНа сегодняшний день представителями ингибиторов\nконтрольных точек иммунного ответа, используемых\nпри TNBC, являются пембролизумаб и атезолизумаб\n[41]. Исследование KEYNOTE-355 показало, что у пациенток с метастатическим TNBC, у которых опухоли\nэкспрессируют PD-L1, добавление пембролизумаба\nк стандартной химиотерапии улучшает ОВ и БРВ [18].\nTILs представляют собой иммунные клетки, которые инфильтрируют опухолевую ткань и играют\nважную роль в подавлении роста опухоли. Высокий\nуровень TILs в опухолях TNBC считается благоприятным прогностическим фактором, так как он связан\nс лучшими показателями ОВ и более частым полным\nпатоморфологическим ответом на неоадъювантную\nхимиотерапию [42]. В ретроспективном когортноми\nисследовании, проведенном Denkert и соавт. было продемонстрировано, что пациенты с TNBC и высоким\nуровнем TILs имеют значительно лучшие клинические\nрезультаты, включая увеличение БРВ и ОВ. Увеличение\nOS при увеличении TILs на 10 % составило 13 % (HR =\n0.87; 95 % CI: 0.80–0.94; p < 0.001) [43].\nИзменения в метаболических путях опухолевых клеток\nтакже могут служить прогностическими маркерами\nагрессивности TNBC. Аберрантные метаболические\nпроцессы, такие как повышенный гликолиз (эффектВарбурга) и усиленное производство лактата, играют\nважную роль в поддержании агрессивного фенотипа опухолей [44]. Лактат — это продукт повышенного\nпроцесса гликолиза, который используется опухолевыми клетками для поддержания их роста в условиях\nгипоксии. Повышенные уровни лактата и активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в опухолевых клетках\nкоррелируют с более агрессивным течением заболевания и худшими клиническими исходами у пациентов\nс TNBC. Эти маркеры отражают метаболическую активность опухоли и её способность к быстрому росту\nи метастазированию [45]. В исследовании Malhotra\nи соавт. было продемонстрировано, что у пациентов\nс высоким уровнем ЛДГ наблюдаются худшие прогнозы\nи меньшая выживаемость по сравнению с пациентами\nс нормальными уровнями ЛДГ [46].\nПрогностические маркеры, такие как CTC, ctDNA,\nэкспрессия PD-L1, инфильтрация TILs, мутации\nBRCA1/BRCA2 и метаболические маркеры, играют важную роль в прогнозировании клинических исходов\nи выборе терапии у пациентов с TNBC. Представленные предикторы позволяют выбирать оптимальную\nтактику диагностики и методов лечения, что благоприятно сказывается на клинических результатах.\nПерспективы персонализированной\nмедицины\nПерсонализированная медицина в лечении TNBC активно развивается благодаря внедрению молекулярного профилирования и искусственного интеллекта\n(ИИ). Клиническая агрессивность TNBC диктует необходимость мультимодального подхода к диагностике,\nпрогнозированию и лечению. Интеграция алгоритмов\nкорреляционных взаимоотношений между опухолевыми предикторами, морфофункциональными характеристиками опухоли и клинической картиной заболевания может позволить создать оптимальную стратегию\nпри TNBC.\nАнализ больших объемов геномных, транскриптомных\nи клинических данных требует создания инструментов\nалгоритмизации вычислительного процесса. В данном\nконтексте ИИ стал незаменимой опцией, позволяющей выявлять скрытые закономерности и разрабатывать точные модели для прогнозирования ответа\nна лечение и выживаемости пациентов. Применение\nкомпьютерного интеллекта при TNBC охватывает широкий спектр задач: от анализа биомаркеров, таких как\nBRCA1/BRCA2, PD-L1, CTC и ctDNA, до оценки вероятности рецидивов [47]. В систематическом обзоре где\nбыли рассмотрены 63 исследования, которые использовали методы ИИ для персонализированной медицины\nпри онкологических заболеваниях, было показано, что\nприменение ИИ позволяет с высокой точностью предсказывать ответы на терапию и повышать точность\nдиагностики, используя такие методы, как глубокое обучение и случайные леса [48].\nДополнительно ИИ помогает моделировать возможные исходы лечения. Так, в исследовании Enhanced\nDeep Learning Model for Personalized Cancer Treatment\nразработаны модели глубокого обучения, которые продемонстрировали высокую точность в предсказании\nответа на лечение у пациентов с различными онкологическими заболеваниями, включая TNBC [49].\nКроме предсказания эффективности терапии, ИИ активно применяется для поддержки врачебных решений.\nВ исследовании Amoroso и соавт. представлен подход\n«объяснимого искусственного интеллекта» (Explainable\nAI, XAI), который позволил классифицировать пациентов на основе молекулярных данных и подобрать им\nоптимальные стратегии лечения на основе профилирования опухолей. Это исследование показало, что ИИ может эффективно поддерживать клинические решения\nи увеличивать точность подбора терапии, что особенно\nважно для TNBC [50]. ИИ может предсказывать не только вероятность рецидивов, но и подбирать наилучшие\nсхемы терапии для каждого пациента. Исследование I-PREDICT также подтвердило, что персонализированная терапия на основе геномных данных, подобранная с помощью ИИ, улучшает выживаемость пациентов\nпо сравнению с традиционными подходами [51].\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\nTNBC остается одной из самых сложных клинических\nпроблем в онкологии из-за его агрессивного течения,\nвысокой частоты рецидивов и отсутствия стандартных\nтерапевтических мишеней. Благодаря развитию молекулярного профилирования и внедрению методов ИИ\nперсонализированная медицина для пациенток с TNBC\nстановится более доступной и эффективной.\nМолекулярное профилирование позволило выявить\nподтипы TNBC, такие как базальноподобный, мезенхимальный и иммуномодулирующий, что помогает\nврачам разрабатывать более точные стратегии лечения.\nПрогностические и предиктивные маркеры, такие как\nмутации BRCA1/BRCA2, экспрессия PD-L1, инфильтрация опухоли TILs, а также CTC и ctDNA, играют\nважную роль в выборе оптимальной стратегии лечения\nзаболевания.\nПрименение методов ИИ значительно улучшило возможности анализа больших объемов данных, таких как\nрезультаты молекулярного профилирования и клинические данные пациентов. Исследования показали, что\nИИ может предсказывать клинические исходы с высокой точностью, оптимизировать выбор терапии и поддерживать принятие клинических решений. Применение объяснимого ИИ (Explainable AI, XAI) помогает\nврачам не только предсказывать результаты лечения,\nно и понимать, на основе каких данных принимаются\nэти решения, что делает процесс лечения более прозрачным и эффективным.\nТаким образом, персонализированная медицина, основанная на молекулярном профилировании и поддерживаемая методами ИИ, становится ключевым элементом лечения пациенток с TNBC, улучшая как прогнозы,\nтак и результаты терапии. Дальнейшее развитие этих\nтехнологий позволит повысить точность диагностики,\nвыбрать оптимальные стратегии лечения и, в конечном\nсчете, улучшить выживаемость пациентов."],"dc.fullRISC.ru":["ВВЕДЕНИЕ\nТрижды негативный рак молочной железы (TNBC) является одним из наиболее агрессивных подтипов рака\nмолочной железы и представляет собой значительную\nклиническую проблему. Этот подтип характеризуется\nотсутствием экспрессии трех основных молекулярных\nмаркеров: рецепторов эстрогена (ER), прогестерона\n(PR) и HER2 (рецептор эпидермального фактора роста\nчеловека 2) [1]. Это исключает возможность использования гормональной терапии и таргетной терапии\nHER2, что ограничивает терапевтические опции и делает основным методом лечения химиотерапию [2].\nАгрессивное течение, высокая частота рецидивов и метастазов, а также отсутствие специфической терапии\nделают TNBC серьезным вызовом для онкологов [3].\nРак молочной железы является наиболее распространенным злокачественным новообразованием среди\nженщин в мире. По данным Всемирной организации\nздравоохранения (ВОЗ) за 2020 год было зарегистрировано более 2,3 миллиона новых случаев рака молочной\nжелезы, что составляет 11,7 % от всех новых онкологических диагнозов. Рак молочной железы занимает первое место по распространенности среди всех злокачественных опухолей у женщин, обгоняя даже рак легких\nи колоректальный рак [4].\nСмертность от рака молочной железы также высока. В 2020 году от этого заболевания умерли около\n685 000 женщин. Несмотря на значительные успехи\nв ранней диагностике и лечении, рак молочной железы\nостается одной из ведущих причин смерти от рака среди женщин. Заболеваемость раком молочной железы\nварьирует в зависимости от региона: в развитых странах (например, Северная Америка, Европа, Австралия)\nпоказатели заболеваемости выше, чем в развивающихся странах. Однако в развивающихся странах (особенно\nв Африке и Азии) уровень смертности от рака молочной\nжелезы выше из-за недостаточного доступа к медицинской помощи и позднего выявления заболевания [4].\nМировые данные показывают, что TNBC составляет\nот 10 до 20 % всех случаев рака молочной железы [5].\nЗаболевание чаще встречается у молодых женщин, особенно до 50 лет, и имеет более высокую частоту у пациенток афроамериканского происхождения, а также\nсреди женщин с мутациями в генах BRCA1 и BRCA2.\nПо данным крупных метаанализов, в Северной Америке и Европе TNBC встречается у 15–20 % пациентов\nс раком молочной железы, а в Азии и Африке частота\nможет быть выше, что связано с генетическими и экологическими факторами [6].\nВ России, по данным национального онкологического\nрегистра, ежегодно регистрируется более 70 000 новых\nслучаев рака молочной железы. Из них 12–15 % случаев\nприходится на трижды негативный подтип. Статистика также показывает, что TNBC чаще диагностируется\nна поздних стадиях, что связано с более агрессивным\nтечением заболевания и поздним выявлением рака.\nРецидивы и метастазы при TNBC развиваются чаще,\nчем при других подтипах рака молочной железы, и их\nчастота достигает 30–40 % у пациенток с поздними стадиями [7, 8].\nПо данным Федеральной службы государственной\nстатистики (Росстат), смертность от рака молочной\nжелезы в России в 2020 году составила 21 634 случая,\nчто делает его одной из ведущих причин смерти среди женщин от злокачественных новообразований [9].\nПроблема ранней диагностики и специфического лечения TNBC является серьезной проблемой для мирового здравоохранения. TNBC занимает значительную\nдолю в структуре смертности среди всех онкологических заболеваний. Данная патология характеризуется\nагрессивным клиническим течением, что напрямую\nотражается на результатах лечения. Определенной перспективой обладают исследования в области скрининга, верификации клинически значимых предикторов\nи прогнозировании ответа на терапию.\nОсновной биологической характеристикой TNBC является его гетерогенность, которая выражается в разнообразии молекулярных и клинических проявлений.\nЭтот подтип рака делится на несколько молекулярных\nподтипов, включая базальноподобный, мезенхимальный и иммуномодулирующий подтипы, каждый из которых имеет разные патогенетические механизмы и потенциально разное реагирование на терапию [1, 10].\nTNBC ассоциируется с повышенной частотой рецидивов в течение первых 3–5 лет после постановки диагноза, а также с более коротким временем до метастазирования по сравнению с другими подтипами рака\nмолочной железы [11]. Более того, метастазы чаще поражают внутренние органы, такие как легкие и мозг,\nчто усложняет лечение и ухудшает прогноз [12].\nОдной из ключевых проблем TNBC является отсутствие специфичных онкомаркеров, что затрудняет\nраннюю диагностику и мониторинг. TNBC обычно\nдиагностируется на основании иммуногистохимических тестов, исключающих экспрессию ER, PR и HER2.\nОднако на сегодняшний день не существует специфических биомаркеров, которые позволили бы точно прогнозировать исход заболевания или эффективность\nтерапии [13, 14].\nСтандартное лечение TNBC включает комбинацию химиотерапии и лучевой терапии, однако значительная\nчасть пациенток не отвечает на лечение, и их прогноз\nостается неблагоприятным [15]. Текущие исследования\nнаправлены на поиск новых биомаркеров, которые могли бы улучшить диагностику, прогноз и выбор терапии\nдля пациентов с TNBC [16].\nЦель данной обзорной статьи — систематизировать\nи проанализировать современные данные о прогностических и предиктивных онкомаркерах для пациенток\nс трижды негативным раком молочной железы. Основное внимание уделено их клинической значимости\nдля прогнозирования исходов и выбора эффективной\nтерапии.\nПатогенез и молекулярные особенности\nTNBC\nTNBC является одним из самых агрессивных подтипов\nрака молочной железы, что связано с его биологическими особенностями и отсутствием терапевтических\nмишеней, таких как ER, PR и HER2. Из-за отсутствияэтих маркеров TNBC не поддается стандартным методам гормональной и таргетной терапии, направленным\nна гормональные или HER2-зависимые опухоли, что\nзначительно ограничивает терапевтические возможности и ухудшает прогноз пациенток.\nКанцерогенез TNBC характеризуется консолидацией\nмножества генетических, эпигенетических и иммунных\nмеханизмов, что определяет трудности при выборе таргетных мишеней с целью специфического лечения [17].\nОсобенности пула опухолевых клеток TNBC, включающие в себя генетическую и иммунологическую неоднородность, предопределяют развитие неопластического\nпроцесса. Высокий метастатический потенциал, инвазивность, склонность к периневральной и лимфоваскулярной инвазии достаточно полно характеризуют\nTNBC как одну из самых агрессивных солидных опухолей [18]. Проводится много исследований, изучающих\nзакономерности между генетическими, гистологическими и иммунологическими параметрами TNBC в совокупности с динамикой развития заболевания и ответом организма.\nТрижды негативный рак молочной железы представляет собой не однородную группу опухолей, а множество\nподтипов с различными молекулярными и клиническими характеристиками. Молекулярная гетерогенность\nTNBC была впервые подробно описана в 2011 году\nв исследовании Lehmann и коллег, где было предложено выделять несколько подтипов опухоли на основе их\nмолекулярного профиля [10]. Эти подтипы включают:\nБазальноподобный подтип (Basal-like TNBC). Он наиболее распространен среди пациенток с TNBC и составляет 70–80 % всех случаев [19, 20]. Базальноподобные опухоли характеризуются высокой экспрессией\nгенов, связанных с базальными клетками, такими как\nцитокератин 5/6 и 17, а также повышенной активностью пролиферативных путей, что делает этот подтип\nагрессивным и трудно поддающимся лечению [21, 22].\nБазальноподобный TNBC ассоциируется с плохими\nпрогнозами, высокой частотой рецидивов и низкой выживаемостью. По данным клинических исследований,\nпациенки с этим подтипом имеют относительно хорошие ответы на химиотерапию, однако частота рецидивов остается высокой [23].\nМезенхимальный подтип (Mesenchymal TNBC): Мезенхимальные опухоли TNBC характеризуются активацией путей, связанных с эпителиально-мезенхимальным\nпереходом (EMT), что способствует инвазивности\nи метастазированию. Мезенхимальный подтип часто\nассоциируется с мутациями в генах, контролирующих\nклеточную миграцию и ремоделирование ткани, таких\nкак Wnt и TGF-β. Пациентки с мезенхимальным подтипом TNBC имеют повышенную склонность к метастазированию и, как следствие, худшие клинические исходы.\nЭтот подтип считается особенно агрессивным и часто\nустойчивым к стандартным методам химиотерапии [10].\nИммуномодулирующий подтип (Immunomodulatory\nTNBC) характеризуется повышенной инфильтрацией опухоли иммунными клетками, такими как\nT-лимфоциты, макрофаги и дендритные клетки. В этом\nподтипе также наблюдается высокая экспрессия генов,\nсвязанных с иммунными ответами, что делает его потенциально чувствительным к иммунотерапии, такой\nкак ингибиторы контрольных точек (например, PD-L1).\nИммуномодулирующий TNBC демонстрирует менее\nагрессивное течение по сравнению с базальноподобным и мезенхимальным подтипами, а также более высокую вероятность положительного ответа на иммунотерапию [18].\nЛюминально-андрогензависимый подтип (LAR TNBC)\nхарактеризуется экспрессией андрогеновых рецепторов (AR) и других генов, связанных с гормональными\nпутями, несмотря на отсутствие экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона. Этот подтип демонстрирует более медленное прогрессирование и менее\nагрессивное течение по сравнению с другими подтипами TNBC. Клинические испытания показывают, что\nпациенты с LAR подтипом могут отвечать на терапию\nингибиторами андрогеновых рецепторов, что открывает новые возможности для таргетной терапии этого\nподтипа [16].\nРазделение TNBC на молекулярные подтипы позволяет разработать более персонализированные подходы\nк лечению, которые учитывают биологические особенности опухоли. Например, пациентки с базальноподобным TNBC могут получать стандартную химиотерапию, тогда как для пациенток с иммуномодулирующим\nподтипом перспективной является иммунотерапия.\nМезенхимальные опухоли могут потребовать разработки новых методов лечения, нацеленных на подавление путей EMT, а пациентки с LAR подтипом могут\nбыть кандидатами на андрогеновую терапию [24, 25].\nТаким образом, молекулярная гетерогенность TNBC\nявляется ключевым фактором, влияющим на выбор\nтерапии и прогноз пациента. Более точное понимание\nмолекулярных механизмов различных подтипов TNBC\nпозволит улучшить результаты лечения, снизить частоту рецидивов и метастазов, а также повысить выживаемость пациенток.\nТекущие подходы к лечению TNBC\nОсновным методом лечения TNBC в течение долгого\nвремени остается противоопухолевая химиотерапия.\nСистемная химиотерапия может быть назначена в разных режимах, в зависимости от стадии опухолевого процесса и соматического статуса пациента. Части пациентов, которым планируется радикальное оперативное\nвмешательство, требуется проведение неоадъювантной\nхимиотерапии, что может позволить уменьшить размеры образования, достичь лекарственного патоморфоза\nи улучшить выживаемость. В случае местно-распространенного характера опухолевого процесса после выполнения радикальной или циторедуктивной операции\nможет потребоваться проведение адъювантной химиотерапии. Ответ на противоопухолевую химиотерапию\nтерапию зависит от множества факторов и не всегда\nбывает прогнозируемым. Наиболее распространенные\nпрепараты, используемые при TNBC, включают: антрациклины (доксорубицин); таксаны (паклитаксел,\nдоцетаксел); алкилирующие агенты (циклофосфамид);\nпроизводные платины (карбоплатин, цисплатин) [26]В работе Sikov W. и соавт. демонстрируются результаты применения системной неоадъювантной химиотерапии в комбинации с иммунными препаратами у пациентов с TNBC. Оценивались отдаленные результаты\nответа на терапию при добавлении к стандартной схеме карбоплатина, а также бевацизумаба. Исследователи\nопределили, что добавление карбоплатина благоприятно сказывается на частоте полного патоморфологичекого ответа, что повлияло на прогноз и показатели\nвыживаемости при TNBC [27].\nВнедрение в клиническую практику иммунотаргетных\nпрепаратов ознаменовало начало новой эры в медикаментозном лечении онкологических заболеваний.\nИсключением не являлся и рак молочной железы, который стад активно изучаться с позиций определения\nточек воздействия иммунных механизмов. Современные иммунотаргетные препараты воздействуют\nна несколько главных «мишеней» — рецептор CTLA-4,\nрецептор PD-1 и его лиганд PD-L1. В настоящее время\nиммунная терапия является актуальным методом лечения TNBC. Изучение экспрессии PD-1 и PD-L1, определение уровня иммунного ответа и специфических\nрецепторов может позволить радикально изменить\nподходы к ранней диагностике и лечению TNBC.\nВ рандомизированном контролируемом исследовании\nSchmid P. и соавт. оценивалась эффективность иммунотерапии у пациентов с TNBC. С этой целью проводился анализ результатов применения комбинации\nингибитора контрольных точек PD-L1 (атезолизумаба)\nс системным химиотерапевтическим препаратом (набпаклитаксел) у пациентов с метастатическими и/или\nнеоперабельным TNBC. Авторы заявили о значительном улучшеним общей выживаемости (ОВ) у пациенток\nс позитивной экспрессией PD-L1, получавших комбинацию атезолизумаба и наб-паклитаксела, по сравнению\nс химиотерапией в монорежиме. Медиана ОВ у этой\nгруппы пациентов увеличилась с 18,7 до 25 месяцев [28].\nДанные результаты декларируют, что использование\nингибиторов контрольных точек может улучшить выживаемость у пациенток с TNBC, особенно в популяции с повышенной экспрессией опухоли PD-L1. Данное\nисследование наряду с другими крупными работами\nстало основанием для валидации атезолизумаба в качестве лекарственного препарата при метастатическом\nTNBC с позитивной экспрессией PD-L1. В другом важном исследовании под руководством Cortes J. и соавт.\nоценивалась эффективность пембролизумаба (ингибитор PD-1) в комбинации с химиотерапией у пациенток\nс метастатическим TNBC. Результаты исследования показали, что добавление пембролизумаба улучшило медиану безрецидивной выживаемости (БРВ) у пациенток с опухолями, экспрессирующими PD-L1. Медиана\nБРВ увеличилась с 5,6 до 9,7 месяца, что подтверждает\nэффективность иммунотерапии в комбинации с химиотерапией для пациентов с PD-L1-позитивными опухолями TNBC [29].\nТаргетная терапия становится важной стратегией в лечении TNBC, особенно для пациенток с мутациями\nв генах BRCA1 и BRCA2, которые составляют значительную часть случаев TNBC. Эти мутации приводят\nк нарушению механизмов репарации ДНК, что делает клетки опухоли более уязвимыми к повреждениям ДНК, вызванным химиотерапией или таргетными\nпрепаратами [30]. Исследование OlympiAD — одно\nиз крупных клинических исследований, подтверждающих эффективность PARP-ингибиторов для лечения\nпациенток с мутациями BRCA. В представленном рандомизированном клиническом исследовании оценивалась эффективность олапариба (PARP-ингибитор)\nв сравнении с системной химиотерапией у пациенток\nс метастатическим TNBC и BRCA-мутацией. Результаты продемонстрировали, что олапариб улучшил медиану БРВ в сравнении с системной химиотерапией: 7,0 месяцев против 4,2 месяцев [31]. Полученные результаты\nподтвердил и роль олапариба как эффективного и безопасного лекарственного препарата для лечения TNBC\nу пациенток с BRCA-мутацией. В последующем данное\nсоединение было валидировано для соответствующей\nкатегории пациентов. Таким образом, таргетная терапия, направленная на использование дефектов в механизмах восстановления ДНК, стала важным компонентом лечения TNBC.\nУспех таргетной терапии и иммунотерапии для TNBC\nво многом зависит от наличия соответствующих прогностических и предиктивных биомаркеров. Например, наличие мутаций BRCA1/2 делает пациенток кандидатами на терапию PARP-ингибиторами, в то время\nкак экспрессия PD-L1 является ключевым маркером\nдля назначения ингибиторов контрольных точек.\nНесмотря на то, что химиотерапия остается основным\nметодом лечения TNBC, новые подходы, такие как\nиммунотерапия и таргетная терапия, начинают значительно улучшать клинические исходы у пациенток\nс этим агрессивным подтипом рака.\nПрогностические маркеры у пациенток\nс TNBC\nОпределение прогноза является важной составляющей комплексного лечения онкологических пациентов. По этой причине правильная оценка вероятностей\nвыживаемости может позволить стратифицировать\nпациентов по группам риска и определять показания\nдля соответствующих методов лечения. Ценным инструментом для прогнозирования в онкологии выступает онкомаркеры — предикторы агрессивности,\nподверженности лечению и выживаемости. Особое\nзначение данные соединения приобретают при лечении\nагрессивных опухолей и запущенных стадий злокачественного процесса в организме. У пациентов с TNBC\nпрогностические онкомаркеры могут стать важной\nопцией для определения стратегии ведения и лечения. В данном разделе рассмотрены ключевые прогностические маркеры TNBC, среди которых циркулирующие опухолевые клетки (CTC), циркулирующая\nопухолевая ДНК (ctDNA), экспрессия PD-L1, инфильтрация опухоли лимфоцитами (TILs), мутации в генах\nBRCA1/BRCA2 и метаболические маркеры.\nCTC и ctDNA выступают в качестве потенциальных\nпрогностических маркеров при различных злокачественных образованиях, в том числе и при TNBC.Они отражают наличие остаточной опухолевой активности и могут служить инструментами для прогнозирования риска рецидива и метастазирования, а также\nдля мониторинга эффективности терапии [32]. CTC\nпредставляют собой опухолевые клетки, которые отделяются от первичной опухоли или метастатических\nочагов и попадают в системный кровоток. Диагностика данных соединений может позволить стратифицировать пациентов по уровню ответа на терапию, что\nпозволит оптимизировать существующие протоколы\nлечения [33]. На сегодняшний день единственным валидированным методом, одобренным FDA (Food and\nDrug Administration) для определения CTC, является\nCellSearch® System. Данная методика основана на иммуномагнитной сепарации клеток, экспрессирующих\nEpCAM (Epithelial cell adhesion molecule — молекула\nклеточной адгезии эпителия). Наряду с представленным методом активно развиваются микрофлюидные\nтехнологии, которые позволяют производить селекцию\nCTC на основе их физико-химических и биологических\nхарактеристик. Для молекулярного анализа широко\nприменяются методы полимеразной цепной реакции\n(ПЦР), позволяющие выявлять специфические генетические маркеры опухолевых клеток и получать более\nточную информацию о молекулярных характеристиках опухоли [34]. Высокие уровни CTC коррелируют\nс неблагоприятным прогнозом. В исследовании Lucci\nи соавт. было показано, что наличие CTC у пациентов\nс ранним раком молочной железы ассоциировано с повышенным риском рецидива и сниженными показателями выживаемости [35]. В наблюдательном исследовании, проведенном Liu M. и соавт., проводился анализ\nрезультатов лечения пациентов с TNBC. Авторы отметили, что пациенты, у которых после неоадъювантной химиотерапии наблюдалось снижение количества\nCTC, имели лучшие клинические исходы по сравнению\nс теми, у кого уровни CTC оставались высокими [36].\nВ другом крупном рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании третьей\nфазы исследователи обнаружили, что наличие CTC\nсвязано с повышенным риском развития метастазов\nв отдаленных органах у пациентов с TNBC [37].\nctDNA представляет собой фрагменты ДНК опухолевых клеток, которые высвобождаются в кровоток\nв результате апоптоза или некроза опухолевых клеток. Для определения ctDNA используются высокочувствительные молекулярные методы диагностики,\nкоторые позволяют верифицировать изменения на геномном и генетическом уровнях. Цифровая ПЦР обладает высокой чувствительностью и позволяет количественно определять специфические мутации, тогда\nкак секвенирование следующего поколения (NGS) дает\nвозможность анализировать широкий спектр генетических аномалий, включая точечные мутации, делеции, инсерции и изменения числа копий генов [38].\nЭти технологии позволяют проводить неинвазивный\nмониторинг опухолевого процесса и корректировать\nстратегию лечения в зависимости от молекулярного\nпрофиля заболевания. ctDNA может использоваться\nдля раннего обнаружения минимальной остаточной\nболезни (MRD) после лечения. В проспективном кагортном исследовании Garcia-Murillas и соавт. было показано, что обнаружение ctDNA после хирургического\nвмешательства связано с высоким риском рецидива\n[39]. В проспективном наблюдательном исследовании\nбыло продемонстрировано, что у пациенток с положительной ctDNA после неоадювантной химиотерапии\nмедиана БРВ составила 15,4 месяца, что значительно\nменьше по сравнению с 28,7 месяца у пациенток без обнаруженной ctDNA. Обнаружение ctDNA было связано\nс увеличением риска рецидива с коэффициентом риска\n(HR) 4,5 (95 % доверительный интервал [CI], 2.1–9.5,\np < 0.001) [40].\nCTC и ctDNA являются важными инструментами диагностики, прогнозирования и мониторинга лечения пациентов с TNBC. Дальнейшие исследования в области\nих изучения, а также интеграция этих прогностических\nмаркеров в клинический процесс могут значительно\nповысить эффективность и качество оказываемой персонифицированной помощи при TNBC.\nОпухолевые маркеры, такие как экспрессия PDL1 и инфильтрация опухоли лимфоцитами (TILs), играют важную роль в прогнозировании иммунного ответа\nорганизма на опухоль и проводимое лечение, а также\nв выборе соответствующей схемы иммунной терапии.\nPD-L1 (лиганд программируемой клеточной смерти-1)\nэкспрессируется на поверхности опухолевых клеток\nи взаимодействует с PD-1-рецепторами на T-клетках,\nчто позволяет опухолевым клеткам избегать иммунной\nреакции организма. Высокая экспрессия PD-L1 в опухолях TNBC ассоциируется с более агрессивным течением и худшим прогнозом. В то же время экспрессия\nPD-L1 также предсказывает чувствительность опухоли к иммунотерапии, направленной на блокирование\nконтрольных иммунных точек (checkpoint inhibitors).\nНа сегодняшний день представителями ингибиторов\nконтрольных точек иммунного ответа, используемых\nпри TNBC, являются пембролизумаб и атезолизумаб\n[41]. Исследование KEYNOTE-355 показало, что у пациенток с метастатическим TNBC, у которых опухоли\nэкспрессируют PD-L1, добавление пембролизумаба\nк стандартной химиотерапии улучшает ОВ и БРВ [18].\nTILs представляют собой иммунные клетки, которые инфильтрируют опухолевую ткань и играют\nважную роль в подавлении роста опухоли. Высокий\nуровень TILs в опухолях TNBC считается благоприятным прогностическим фактором, так как он связан\nс лучшими показателями ОВ и более частым полным\nпатоморфологическим ответом на неоадъювантную\nхимиотерапию [42]. В ретроспективном когортноми\nисследовании, проведенном Denkert и соавт. было продемонстрировано, что пациенты с TNBC и высоким\nуровнем TILs имеют значительно лучшие клинические\nрезультаты, включая увеличение БРВ и ОВ. Увеличение\nOS при увеличении TILs на 10 % составило 13 % (HR =\n0.87; 95 % CI: 0.80–0.94; p < 0.001) [43].\nИзменения в метаболических путях опухолевых клеток\nтакже могут служить прогностическими маркерами\nагрессивности TNBC. Аберрантные метаболические\nпроцессы, такие как повышенный гликолиз (эффектВарбурга) и усиленное производство лактата, играют\nважную роль в поддержании агрессивного фенотипа опухолей [44]. Лактат — это продукт повышенного\nпроцесса гликолиза, который используется опухолевыми клетками для поддержания их роста в условиях\nгипоксии. Повышенные уровни лактата и активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в опухолевых клетках\nкоррелируют с более агрессивным течением заболевания и худшими клиническими исходами у пациентов\nс TNBC. Эти маркеры отражают метаболическую активность опухоли и её способность к быстрому росту\nи метастазированию [45]. В исследовании Malhotra\nи соавт. было продемонстрировано, что у пациентов\nс высоким уровнем ЛДГ наблюдаются худшие прогнозы\nи меньшая выживаемость по сравнению с пациентами\nс нормальными уровнями ЛДГ [46].\nПрогностические маркеры, такие как CTC, ctDNA,\nэкспрессия PD-L1, инфильтрация TILs, мутации\nBRCA1/BRCA2 и метаболические маркеры, играют важную роль в прогнозировании клинических исходов\nи выборе терапии у пациентов с TNBC. Представленные предикторы позволяют выбирать оптимальную\nтактику диагностики и методов лечения, что благоприятно сказывается на клинических результатах.\nПерспективы персонализированной\nмедицины\nПерсонализированная медицина в лечении TNBC активно развивается благодаря внедрению молекулярного профилирования и искусственного интеллекта\n(ИИ). Клиническая агрессивность TNBC диктует необходимость мультимодального подхода к диагностике,\nпрогнозированию и лечению. Интеграция алгоритмов\nкорреляционных взаимоотношений между опухолевыми предикторами, морфофункциональными характеристиками опухоли и клинической картиной заболевания может позволить создать оптимальную стратегию\nпри TNBC.\nАнализ больших объемов геномных, транскриптомных\nи клинических данных требует создания инструментов\nалгоритмизации вычислительного процесса. В данном\nконтексте ИИ стал незаменимой опцией, позволяющей выявлять скрытые закономерности и разрабатывать точные модели для прогнозирования ответа\nна лечение и выживаемости пациентов. Применение\nкомпьютерного интеллекта при TNBC охватывает широкий спектр задач: от анализа биомаркеров, таких как\nBRCA1/BRCA2, PD-L1, CTC и ctDNA, до оценки вероятности рецидивов [47]. В систематическом обзоре где\nбыли рассмотрены 63 исследования, которые использовали методы ИИ для персонализированной медицины\nпри онкологических заболеваниях, было показано, что\nприменение ИИ позволяет с высокой точностью предсказывать ответы на терапию и повышать точность\nдиагностики, используя такие методы, как глубокое обучение и случайные леса [48].\nДополнительно ИИ помогает моделировать возможные исходы лечения. Так, в исследовании Enhanced\nDeep Learning Model for Personalized Cancer Treatment\nразработаны модели глубокого обучения, которые продемонстрировали высокую точность в предсказании\nответа на лечение у пациентов с различными онкологическими заболеваниями, включая TNBC [49].\nКроме предсказания эффективности терапии, ИИ активно применяется для поддержки врачебных решений.\nВ исследовании Amoroso и соавт. представлен подход\n«объяснимого искусственного интеллекта» (Explainable\nAI, XAI), который позволил классифицировать пациентов на основе молекулярных данных и подобрать им\nоптимальные стратегии лечения на основе профилирования опухолей. Это исследование показало, что ИИ может эффективно поддерживать клинические решения\nи увеличивать точность подбора терапии, что особенно\nважно для TNBC [50]. ИИ может предсказывать не только вероятность рецидивов, но и подбирать наилучшие\nсхемы терапии для каждого пациента. Исследование I-PREDICT также подтвердило, что персонализированная терапия на основе геномных данных, подобранная с помощью ИИ, улучшает выживаемость пациентов\nпо сравнению с традиционными подходами [51].\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\nTNBC остается одной из самых сложных клинических\nпроблем в онкологии из-за его агрессивного течения,\nвысокой частоты рецидивов и отсутствия стандартных\nтерапевтических мишеней. Благодаря развитию молекулярного профилирования и внедрению методов ИИ\nперсонализированная медицина для пациенток с TNBC\nстановится более доступной и эффективной.\nМолекулярное профилирование позволило выявить\nподтипы TNBC, такие как базальноподобный, мезенхимальный и иммуномодулирующий, что помогает\nврачам разрабатывать более точные стратегии лечения.\nПрогностические и предиктивные маркеры, такие как\nмутации BRCA1/BRCA2, экспрессия PD-L1, инфильтрация опухоли TILs, а также CTC и ctDNA, играют\nважную роль в выборе оптимальной стратегии лечения\nзаболевания.\nПрименение методов ИИ значительно улучшило возможности анализа больших объемов данных, таких как\nрезультаты молекулярного профилирования и клинические данные пациентов. Исследования показали, что\nИИ может предсказывать клинические исходы с высокой точностью, оптимизировать выбор терапии и поддерживать принятие клинических решений. Применение объяснимого ИИ (Explainable AI, XAI) помогает\nврачам не только предсказывать результаты лечения,\nно и понимать, на основе каких данных принимаются\nэти решения, что делает процесс лечения более прозрачным и эффективным.\nТаким образом, персонализированная медицина, основанная на молекулярном профилировании и поддерживаемая методами ИИ, становится ключевым элементом лечения пациенток с TNBC, улучшая как прогнозы,\nтак и результаты терапии. Дальнейшее развитие этих\nтехнологий позволит повысить точность диагностики,\nвыбрать оптимальные стратегии лечения и, в конечном\nсчете, улучшить выживаемость пациентов."],"dc.subject.ru":["трижды негативный рак молочной железы","прогностические маркеры","предиктивные маркеры","персонализированная медицина","молекулярное профилирование","искусственный интеллект","иммунотерапия"],"dc.title.ru":["Многофакторный анализ прогностических и предиктивных онкомаркеров у пациентов с трижды негативным раком молочной железы"],"dc.issue.volume":["15"],"dc.issue.number":["2"],"dc.pages":["43-52"],"dc.rights":["CC BY 4.0"],"dc.section":["LITERATURE REVIEW","ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.section.en":["LITERATURE REVIEW"],"dc.section.ru":["ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.source":["Creative surgery and oncology","Креативная хирургия и онкология"],"dc.source.en":["Creative surgery and oncology"],"dc.source.ru":["Креативная хирургия и онкология"],"author":["В. Н. Павлов","V. N. Pavlov","М. Ф. Урманцев","M. F. Urmantsev","Р. Ф. Гильманова","R. F. Gilmanova","Ю. А. Исмагилова","J. A. Ismagilova","М. Р. Бакеев","M. R. Bakeev"],"author_keyword":["В. Н. Павлов","V. N. Pavlov","М. Ф. Урманцев","M. F. Urmantsev","Р. Ф. Гильманова","R. F. Gilmanova","Ю. А. Исмагилова","J. A. Ismagilova","М. Р. Бакеев","M. R. Bakeev"],"author_ac":["в. н. павлов\n|||\nВ. Н. Павлов","v. n. pavlov\n|||\nV. N. Pavlov","м. ф. урманцев\n|||\nМ. Ф. Урманцев","m. f. urmantsev\n|||\nM. F. Urmantsev","р. ф. гильманова\n|||\nР. Ф. Гильманова","r. f. gilmanova\n|||\nR. F. Gilmanova","ю. а. исмагилова\n|||\nЮ. А. Исмагилова","j. a. ismagilova\n|||\nJ. A. Ismagilova","м. р. бакеев\n|||\nМ. Р. Бакеев","m. r. bakeev\n|||\nM. R. Bakeev"],"author_filter":["в. н. павлов\n|||\nВ. Н. Павлов","v. n. pavlov\n|||\nV. N. Pavlov","м. ф. урманцев\n|||\nМ. Ф. Урманцев","m. f. urmantsev\n|||\nM. F. Urmantsev","р. ф. гильманова\n|||\nР. Ф. Гильманова","r. f. gilmanova\n|||\nR. F. Gilmanova","ю. а. исмагилова\n|||\nЮ. А. Исмагилова","j. a. ismagilova\n|||\nJ. A. Ismagilova","м. р. бакеев\n|||\nМ. Р. Бакеев","m. r. bakeev\n|||\nM. R. Bakeev"],"dc.author.name":["В. Н. Павлов","V. N. Pavlov","М. Ф. Урманцев","M. F. Urmantsev","Р. Ф. Гильманова","R. F. Gilmanova","Ю. А. Исмагилова","J. A. Ismagilova","М. Р. Бакеев","M. R. Bakeev"],"dc.author.name.ru":["В. Н. Павлов","М. Ф. Урманцев","Р. Ф. Гильманова","Ю. А. Исмагилова","М. Р. Бакеев"],"dc.author.affiliation":["Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University","Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University","Башкирский государственный медицинский университет ; Клиника Башкирского государственного медицинского университета","Bashkir State Medical University ; Clinic of Bashkir State Medical University","Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University","Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University"],"dc.author.affiliation.ru":["Башкирский государственный медицинский университет","Башкирский государственный медицинский университет","Башкирский государственный медицинский университет ; Клиника Башкирского государственного медицинского университета","Башкирский государственный медицинский университет","Башкирский государственный медицинский университет"],"dc.author.full":["В. Н. Павлов | Башкирский государственный медицинский университет","V. N. Pavlov | Bashkir State Medical University","М. Ф. Урманцев | Башкирский государственный медицинский университет","M. F. Urmantsev | Bashkir State Medical University","Р. Ф. Гильманова | Башкирский государственный медицинский университет ; Клиника Башкирского государственного медицинского университета","R. F. Gilmanova | Bashkir State Medical University ; Clinic of Bashkir State Medical University","Ю. А. Исмагилова | Башкирский государственный медицинский университет","J. A. Ismagilova | Bashkir State Medical University","М. Р. Бакеев | Башкирский государственный медицинский университет","M. R. Bakeev | Bashkir State Medical University"],"dc.author.full.ru":["В. Н. Павлов | Башкирский государственный медицинский университет","М. Ф. Урманцев | Башкирский государственный медицинский университет","Р. Ф. Гильманова | Башкирский государственный медицинский университет ; Клиника Башкирского государственного медицинского университета","Ю. А. Исмагилова | Башкирский государственный медицинский университет","М. Р. Бакеев | Башкирский государственный медицинский университет"],"dc.author.name.en":["V. N. Pavlov","M. F. Urmantsev","R. F. Gilmanova","J. A. Ismagilova","M. R. Bakeev"],"dc.author.affiliation.en":["Bashkir State Medical University","Bashkir State Medical University","Bashkir State Medical University ; Clinic of Bashkir State Medical University","Bashkir State Medical University","Bashkir State Medical University"],"dc.author.full.en":["V. N. Pavlov | Bashkir State Medical University","M. F. Urmantsev | Bashkir State Medical University","R. F. Gilmanova | Bashkir State Medical University ; Clinic of Bashkir State Medical University","J. A. Ismagilova | Bashkir State Medical University","M. R. Bakeev | Bashkir State Medical University"],"dc.authors":["{\"authors\": [{\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0003-2125-4897\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0412. \\u041d. \\u041f\\u0430\\u0432\\u043b\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0003-2125-4897\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"V. N. Pavlov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-4657-6625\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u041c. \\u0424. \\u0423\\u0440\\u043c\\u0430\\u043d\\u0446\\u0435\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-4657-6625\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"M. F. Urmantsev\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-3867-0216\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442 ; \\u041a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u043a\\u0430 \\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u043e\\u0433\\u043e \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u043e\\u0433\\u043e \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u043e\\u0433\\u043e \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\\u0430\", \"full_name\": \"\\u0420. \\u0424. \\u0413\\u0438\\u043b\\u044c\\u043c\\u0430\\u043d\\u043e\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-3867-0216\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University ; Clinic of Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"R. F. Gilmanova\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0009-0004-0603-7864\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u042e. \\u0410. \\u0418\\u0441\\u043c\\u0430\\u0433\\u0438\\u043b\\u043e\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0009-0004-0603-7864\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"J. A. Ismagilova\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-4160-2820\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u041c. \\u0420. \\u0411\\u0430\\u043a\\u0435\\u0435\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-4160-2820\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"M. R. Bakeev\"}}]}"],"dateIssued":["2025-07-01"],"dateIssued_keyword":["2025-07-01","2025"],"dateIssued_ac":["2025-07-01\n|||\n2025-07-01","2025"],"dateIssued.year":[2025],"dateIssued.year_sort":"2025","dc.date.published":["2025-07-01"],"dc.origin":["https://surgonco.elpub.ru/jour/article/view/1086"],"dc.citation":["Chapdelaine A.G., Sun G. Challenges and opportunities in developing targeted therapies for triple negative breast cancer. Biomolecules. 2023;13(8):1207. DOI: 10.3390/biom13081207","Varshini M., Krishnamurthy P., Reddy R., Wadhwani A., Chandrashekar V. Insights into the emerging therapeutic targets of triple-negative breast cancer. Curr Cancer Drug Targets. 2025;25(1):3–25. DOI: 10.2174/0115680096280750240123054936","Mir M., Qayoom H., Mehraj U., Nisar S., Bhat B., Wani N. Targeting different pathways using novel combination therapy in triple negative breast cancer. Curr Cancer Drug Targets. 2020;20(8):603–15. DOI: 10.2174/1570163817666200518081955","Sung H., Ferlay J., Siegel R.L., Laversanne M., Soerjomataram I., Jemal A., et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021;71:209–49. DOI: 10.3322/caac.21660","Bianchini G., De Angelis C., Licata L., Gianni L. Treatment landscape of triple-negative breast cancer — expanded options, evolving needs. Nat Rev Clin Oncol. 2022;19(2):91–113. DOI: 10.1038/s41571-021-00565-2","Park S., Khalife R., White E., Magliocco A. Abstract P5-03-05: Distinct molecular differences between african american/black and white women with triple negative breast cancer. Cancer Res. 2023;83(5):3–5. DOI: 10.1158/1538-7445.SABCS22-P5-03-05","Мерабишвили В.М., Семиглазов В.Ф., Комяхов А.В., Семиглазова Т.Ю., Криворотько П.В., Беляев А.М. Состояние онкологической помощи в России: рак молочной железы. Эпидемиология и выживаемость больных. Влияние эпидемии бета-варианта коронавируса SARS-CoV-2 (клинико-популяционное исследование). Опухоли женской репродуктивной системы. 2023;19(3):16–24. DOI: 10.17650/1994-4098-2023-19-3-1624","Панченко И.С., Родионов В.В., Бурменская О.В., Кометова В.В., Боженко В.К. Молекулярно-генетические кластеры трижды негативного рака молочной железы и их прогностическая значимость. Казанский медицинский журнал. 2023;104(2):198– 206. DOI: 10.17816/KMJ104784","Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.) Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2021.","Lehmann B.D., Colaprico A., Silva T.C., Chen J., An H., Ban Y., et al. Multi-omics analysis identifies therapeutic vulnerabilities in triplenegative breast cancer subtypes. Nat Commun. 2021;12(1):6276. DOI: 10.1038/s41467-021-26502-6","Radovich M., Jiang G., Hancock B.A., Chitambar C., Nanda R., Falkson C., et al. Association of circulating tumor DNA and circulating tumor cells after neoadjuvant chemotherapy with disease recurrence in patients with triple-negative breast cancer: preplanned secondary analysis of the BRE12-158 randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2020;6(9):1410–5. DOI: 10.1001/jamaoncol.2020.2295","Dsouza S., Rao S., Fernandes D., Shankar S., Vidyasagar M., Santmayer S. Pattern of local recurrence and metastasis in carcinoma breast according to molecular subtype in patients treated with definitive intent. J Radiat Cancer Res. 2022;13:117–21. DOI: 10.4103/jrcr.jrcr_1_22","Ortega-Álvarez D., Tébar-García D., Casado-Peláez M., Castillo-Agea E., Balibrea-Rull J., Olivares-Osuna D., et al. Discovery and evaluation of novel biomarkers reveal dasatinib as a potential treatment for a specific subtype of triple-negative breast cancer. bioRxiv. 2024;603752. DOI: 10.1101/2024.07.24.603752","Wang X., Li X., Dong T., Yu W., Jia Z., Hou Y., et al. Global biomarker trends in triple-negative breast cancer research: a bibliometric analysis. Int J Surg. 2024;110(12):7962–83. DOI: 10.1097/JS9.0000000000001799","Fasril T., Hilbertina N., Elliyanti A. Treatment problems in triple negative breast cancer. Int Islam Med J. 2023;4(2):51–8. DOI: 10.33086/iimj.v4i2.3951","Tan Q., Yin S-S., Zhou D., Chi Y., Man X., Li H. Potential predictive and prognostic value of biomarkers related to immune checkpoint inhibitor therapy of triple-negative breast cancer. Front Oncoly. 2022;12:1–8. DOI: 10.3389/fonc.2022.779786","Kudelova E., Smolar M., Holubekova V., Hornakova A., Dvorska D., Lucansky V., et al. Genetic heterogeneity, tumor microenvironment and immunotherapy in triple-negative breast cancer. Int J Molecul Sci. 2022;23(23):14937. DOI: 10.3390/ijms232314937","Schmid P., Turner N.C., Barrios C.H., Isakoff S.J., Kim S.B., Sablin M.P., et al. First-line ipatasertib, atezolizumab, and taxane triplet for metastatic triple-negative breast cancer: clinical and biomarker results. Clin Cancer Res. 2024;30(4):767–78. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-23-2084","Popović L., Matovina-Brko G., Popovic M., Punie K., Cvetanovic A., Lambertini M. Targeting triple-negative breast cancer: A clinical perspective. Oncol Res. 2023;31:221–38. DOI: 10.32604/or.2023.028525","Cunsolo A., Bourdon D., Lam E., Caro G., Dharajiya N., Pluard T., et al. Abstract PO4-06-12: Distinction of basal-like and triple-negative basal-like breast cancers utilizing a novel comprehensive single-cell liquid biopsy-based test. Cancer Res. 2024;84(9):PO4–12. DOI: 10.1158/1538-7445.sabcs23-po4-06-12","McGinn O., Riley D., Finlay-Schultz J., Paul K. V., Kabos P., Sartorius C.A. Cytokeratins 5 and 17 maintain an aggressive epithelial state in basal-like breast cancer. Mol Cancer Res. 2022;20(9):1443–55. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-21-0866","ElFeky A., Saied E., Shawky H., Sadaka E. Prognostic value of basal markers (Epidermal Growth Factor Receptor «EGFR» and cytokeratin 5/6) expression in triple-negative invasive breast cancer. JPMA. 2023;73(4):161–6. DOI: 10.47391/JPMA.EGY-S4-33","Klayech Z., Moussa A., Souid M., Hadhri R., Miled S., Gabbouj S., et al. Prognostic significance of combining cytokeratin-19, E-cadherin and Ki-67 analysis in triple-negative breast cancer with basal-like and non-basal-like phenotype. Cancer Invest. 2024;42(9):769–81. DOI: 10.1080/07357907.2024.2416166","Zhang J., Xia Y., Zhou X., Yu H., Tan Y., Du Y., et al. Current landscape of personalized clinical treatments for triple-negative breast cancer. Front Pharmacol. 2022;13:977660. DOI: 10.3389/fphar.2022.977660","Morrison L., Okines A. Systemic therapy for metastatic triple negative breast cancer: current treatments and future directions. Cancers. 2023;15(15):3801. DOI: 10.3390/cancers15153801","Глазкова Е.В., Фролова М.А., Исраелян Э.Р. Возможности терапии метастатического тройного негативного рака молочной железы. Медицинский Совет. 2022;(9):201–6. DOI: 10.21518/2079-701X-2022-16-9-201-206","Sikov W.M., Berry D.A., Perou C.M., Singh B., Cirrincione C.T., Tolaney S.M., et al. Impact of the addition of carboplatin and/or bevacizumab to neoadjuvant once-per-week paclitaxel followed by dosedense doxorubicin and cyclophosphamide on pathologic complete response rates in stage II to III triple-negative breast cancer: CALGB 40603 (Alliance). J Clin Oncol. 2015;33(1):13–21. DOI: 10.1200/JCO.2014.57.0572","Schmid P., Adams S., Rugo H.S., Schneeweiss A., Barrios C.H., Iwata H., et al. Atezolizumab and nab-paclitaxel in advanced triplenegative breast cancer. New Engl J Med. 2018;379(22):2108–21. DOI: 10.1056/NEJMoa1809615","Cortes J., Cescon D.W., Rugo H.S., Nowecki Z., Im S.A., Yusof M.M., et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-355): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 clinical trial. Lancet. 2020;396(10265):1817–28. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)32531-9","Chai Y., Chen Y., Zhang D., Wei Y., Li Z., Li Q., et al. Homologous recombination deficiency (HRD) and BRCA 1/2 gene mutation for predicting the effect of platinum-based neoadjuvant chemotherapy of early-stage triple-negative breast cancer (TNBC): a systematic review and meta-analysis. J Personal Med. 2022;12(2):323. DOI: 10.3390/jpm12020323","Tutt A., Garber J., Kaufman B., Viale G., Fumagalli D., Rastogi P., et al. Adjuvant olaparib for patients with BRCA1- or BRCA2-mutated breast cancer. New Engl J Med. 2021;384(25):2394–405. DOI: 10.1056/NEJMoa2105215","Bidard F., Berger F., Arnedos M., Mouret-Reynier M., Trédan O., Sabatier R., et al. Clinical utility of ctDNA as a tool to detect triplenegative breast cancer relapses: The CUPCAKE trial. J Clin Oncol. 2024;42:1139. DOI: 10.1200/jco.2024.42.16_suppl.tps1139","Nel I., Herzog H., Aktas B. Combined analysis of disseminated tumor cells (DTCs) and circulating tumor DNA (ctDNA) in a patient suffering from triple negative breast cancer revealed elevated risk. Front Biosci. 2022;27(7):208. DOI: 10.31083/j.fbl2707208","Wang H., Wu J., Zhang Q., Hao J., Wang Y., Li Z., et al. A modified method to isolate circulating tumor cells and identify by a panel of gene mutations in lung cancer. Technol Cancer Res Treat. 2021;20:1533033821995275. DOI: 10.1177/1533033821995275","Lucci A., Hall C.S., Lodhi A.K., Bhattacharyya A., Anderson A.E., Xiao L., et al. Circulating tumour cells in non-metastatic breast cancer: a prospective study. Lancet Oncol. 2013;13(7):688–95. DOI: 10.1016/S1470-2045(12)70209-7","Liu M.C., Pitcher B.N., Mardis E.R., Davies S.R., Friedman P.N., Snider J., et al. Circulating tumor cell enumeration and characterization in metastatic triple-negative breast cancers from patients receiving chemotherapy plus atezolizumab. J Clin Oncol. 2019;37(15_suppl):1012. DOI: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.1012","Miller M.C., Manning H., Rossi G., Lemech C. Significance of circulating tumor cells in metastatic triple negative breast cancer patients within a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial: The TNT trial. Breast Cancer Res Treat. 2020;181(3):571–9. DOI: 10.1007/s10549-020-05635-1","Yi K., Wang X., Filippov S., Zhang H. Emerging ctDNA detection strategies in clinical cancer theranostics. Smart Medicine. 2023;2(4):e20230031. DOI: 10.1002/SMMD.20230031","Garcia-Murillas I., Schiavon G., Weigelt B., Ng C., Hrebien S., Cutts R.J., et al. Mutation tracking in circulating tumor DNA predicts relapse in early breast cancer. Sci Translat Med. 2015;7(302):302ra133. DOI: 10.1126/scitranslmed.aab0021","Riva F., Bidard F.C., Houy A., Saliou A., Madic J., Rampanou A., et al. Patient-specific circulating tumor DNA detection during neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer. Clin Chem. 2021;67(5):872–81. DOI: 10.1093/clinchem/hvaa346","Khan M., Du K., Ai M., Wang B., Lin J., Ren A., et al. PD-L1 expression as biomarker of efficacy of PD-1/PD-L1 checkpoint inhibitors in metastatic triple negative breast cancer: A systematic review and meta-analysis. Front Immunol. 2023;14:1060308. DOI: 10.3389/fimmu.2023.1060308","Uenaka N., Sato E., Horimoto Y., Kawai S., Asaoka M., Kaise H., et al. CD8-positive T-Cells are key immune cells for predicting the therapeutic effect of neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer. Anticancer Res. 2024;44(10):4525–36. DOI: 10.21873/anticanres.17281","Luen S., Salgado R., Dieci M., Vingiani A., Curigliano G., Curigliano G., et al. Prognostic implications of residual disease tumorinfiltrating lymphocytes and residual cancer burden in triple-negative breast cancer patients after neoadjuvant chemotherapy. Ann Oncol. 2019;30:236–42. DOI: 10.1093/annonc/mdy547","Eldib H., Nwanwene K., Kachynski Y., Wright T., Abdallah M., Kumar L., et al. Predicting pathological response in early-stage triplenegative breast cancer: Exploring the role of BRCA gene mutations—A retrospective single-institution study. J Clin Oncol. 2024;42:e12656. DOI: 10.1200/jco.2024.42.16_suppl.e12656","Liu S., Li Y., Yuan M., Song Q., Liu M. Correlation between the Warburg effect and progression of triple-negative breast cancer. Front Oncol. 2023;12:1060495. DOI: 10.3389/fonc.2022.1060495","Xu J., Shen H., Zhu Z., Tang J. Lactate-induced lactylation circularly regulates glucose metabolism enzymes in breast cancer.. J Clin Oncol. 2023;41:e13092. DOI: 10.1200/jco.2023.41.16_suppl.e13092","Malhotra G., Gattani R.G., Shinde R.K., Gianchandani S.G., Nayak K., Salwan A. Significance of serum lactate dehydrogenase as a prognostic marker and outcome predictor in patients with breast cancer. Cureus. 2024;16(3):e55932. DOI: 10.7759/cureus.55932","Sicklick J., Kato S., Okamura R., Schwaederlé M., Hahn M., Williams C., et al. Molecular profiling of cancer patients enables personalized combination therapy: the I-PREDICT study. Nature Med. 2019;25:744–50. DOI: 10.1038/s41591-019-0407-5","Fischer C.G., Pallavajjala A., Jiang L., Anagnostou V., Tao J., Adams E., et al. Artificial intelligence-assisted serial analysis of clinical cancer genomics data identifies changing treatment recommendations and therapeutic targets. Clin Cancer Res. 2022;2(11):2361–72. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-21-4061","Rezayi S., Niakan Kalhori S.R., Saeedi S. Effectiveness of artificial intelligence for personalized medicine in neoplasms: a systematic review. Biomed Res Int. 2022;2022:7842566. DOI: 10.1155/2022/7842566","Ahmed H., Hamad S., Shedeed H., Hussein A. Enhanced deep learning model for personalized cancer treatment. IEEE Access. 2022;10:106050–8. DOI: 10.1109/ACCESS.2022.3209285","Amoroso N., Pomarico D., Fanizzi A., Didonna V., Giotta F., Forgia D., et al. A roadmap towards breast cancer therapies supported by explainable artificial intelligence. Applied Sci. 2021;11:4881. DOI: 10.3390/APP11114881","Chapdelaine A.G., Sun G. Challenges and opportunities in developing targeted therapies for triple negative breast cancer. Biomolecules. 2023;13(8):1207. DOI: 10.3390/biom13081207","Varshini M., Krishnamurthy P., Reddy R., Wadhwani A., Chandrashekar V. Insights into the emerging therapeutic targets of triple-negative breast cancer. Curr Cancer Drug Targets. 2025;25(1):3–25. DOI: 10.2174/0115680096280750240123054936","Mir M., Qayoom H., Mehraj U., Nisar S., Bhat B., Wani N. Targeting different pathways using novel combination therapy in triple negative breast cancer. Curr Cancer Drug Targets. 2020;20(8):603–15. DOI: 10.2174/1570163817666200518081955","Sung H., Ferlay J., Siegel R.L., Laversanne M., Soerjomataram I., Jemal A., et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021;71:209–49. DOI: 10.3322/caac.21660","Bianchini G., De Angelis C., Licata L., Gianni L. Treatment landscape of triple-negative breast cancer — expanded options, evolving needs. Nat Rev Clin Oncol. 2022;19(2):91–113. DOI: 10.1038/s41571-021-00565-2","Park S., Khalife R., White E., Magliocco A. Abstract P5-03-05: Distinct molecular differences between african american/black and white women with triple negative breast cancer. Cancer Res. 2023;83(5):3–5. DOI: 10.1158/1538-7445.SABCS22-P5-03-05","Мерабишвили В.М., Семиглазов В.Ф., Комяхов А.В., Семиглазова Т.Ю., Криворотько П.В., Беляев А.М. Состояние онкологической помощи в России: рак молочной железы. Эпидемиология и выживаемость больных. Влияние эпидемии бета-варианта коронавируса SARS-CoV-2 (клинико-популяционное исследование). Опухоли женской репродуктивной системы. 2023;19(3):16–24. DOI: 10.17650/1994-4098-2023-19-3-1624","Панченко И.С., Родионов В.В., Бурменская О.В., Кометова В.В., Боженко В.К. Молекулярно-генетические кластеры трижды негативного рака молочной железы и их прогностическая значимость. Казанский медицинский журнал. 2023;104(2):198– 206. DOI: 10.17816/KMJ104784","Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.) Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2021.","Lehmann B.D., Colaprico A., Silva T.C., Chen J., An H., Ban Y., et al. Multi-omics analysis identifies therapeutic vulnerabilities in triplenegative breast cancer subtypes. Nat Commun. 2021;12(1):6276. DOI: 10.1038/s41467-021-26502-6","Radovich M., Jiang G., Hancock B.A., Chitambar C., Nanda R., Falkson C., et al. Association of circulating tumor DNA and circulating tumor cells after neoadjuvant chemotherapy with disease recurrence in patients with triple-negative breast cancer: preplanned secondary analysis of the BRE12-158 randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2020;6(9):1410–5. DOI: 10.1001/jamaoncol.2020.2295","Dsouza S., Rao S., Fernandes D., Shankar S., Vidyasagar M., Santmayer S. Pattern of local recurrence and metastasis in carcinoma breast according to molecular subtype in patients treated with definitive intent. J Radiat Cancer Res. 2022;13:117–21. DOI: 10.4103/jrcr.jrcr_1_22","Ortega-Álvarez D., Tébar-García D., Casado-Peláez M., Castillo-Agea E., Balibrea-Rull J., Olivares-Osuna D., et al. Discovery and evaluation of novel biomarkers reveal dasatinib as a potential treatment for a specific subtype of triple-negative breast cancer. bioRxiv. 2024;603752. DOI: 10.1101/2024.07.24.603752","Wang X., Li X., Dong T., Yu W., Jia Z., Hou Y., et al. Global biomarker trends in triple-negative breast cancer research: a bibliometric analysis. Int J Surg. 2024;110(12):7962–83. DOI: 10.1097/JS9.0000000000001799","Fasril T., Hilbertina N., Elliyanti A. Treatment problems in triple negative breast cancer. Int Islam Med J. 2023;4(2):51–8. DOI: 10.33086/iimj.v4i2.3951","Tan Q., Yin S-S., Zhou D., Chi Y., Man X., Li H. Potential predictive and prognostic value of biomarkers related to immune checkpoint inhibitor therapy of triple-negative breast cancer. Front Oncoly. 2022;12:1–8. DOI: 10.3389/fonc.2022.779786","Kudelova E., Smolar M., Holubekova V., Hornakova A., Dvorska D., Lucansky V., et al. Genetic heterogeneity, tumor microenvironment and immunotherapy in triple-negative breast cancer. Int J Molecul Sci. 2022;23(23):14937. DOI: 10.3390/ijms232314937","Schmid P., Turner N.C., Barrios C.H., Isakoff S.J., Kim S.B., Sablin M.P., et al. First-line ipatasertib, atezolizumab, and taxane triplet for metastatic triple-negative breast cancer: clinical and biomarker results. Clin Cancer Res. 2024;30(4):767–78. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-23-2084","Popović L., Matovina-Brko G., Popovic M., Punie K., Cvetanovic A., Lambertini M. Targeting triple-negative breast cancer: A clinical perspective. Oncol Res. 2023;31:221–38. DOI: 10.32604/or.2023.028525","Cunsolo A., Bourdon D., Lam E., Caro G., Dharajiya N., Pluard T., et al. Abstract PO4-06-12: Distinction of basal-like and triple-negative basal-like breast cancers utilizing a novel comprehensive single-cell liquid biopsy-based test. Cancer Res. 2024;84(9):PO4–12. DOI: 10.1158/1538-7445.sabcs23-po4-06-12","McGinn O., Riley D., Finlay-Schultz J., Paul K. V., Kabos P., Sartorius C.A. Cytokeratins 5 and 17 maintain an aggressive epithelial state in basal-like breast cancer. Mol Cancer Res. 2022;20(9):1443–55. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-21-0866","ElFeky A., Saied E., Shawky H., Sadaka E. Prognostic value of basal markers (Epidermal Growth Factor Receptor «EGFR» and cytokeratin 5/6) expression in triple-negative invasive breast cancer. JPMA. 2023;73(4):161–6. DOI: 10.47391/JPMA.EGY-S4-33","Klayech Z., Moussa A., Souid M., Hadhri R., Miled S., Gabbouj S., et al. Prognostic significance of combining cytokeratin-19, E-cadherin and Ki-67 analysis in triple-negative breast cancer with basal-like and non-basal-like phenotype. Cancer Invest. 2024;42(9):769–81. DOI: 10.1080/07357907.2024.2416166","Zhang J., Xia Y., Zhou X., Yu H., Tan Y., Du Y., et al. Current landscape of personalized clinical treatments for triple-negative breast cancer. Front Pharmacol. 2022;13:977660. DOI: 10.3389/fphar.2022.977660","Morrison L., Okines A. Systemic therapy for metastatic triple negative breast cancer: current treatments and future directions. Cancers. 2023;15(15):3801. DOI: 10.3390/cancers15153801","Глазкова Е.В., Фролова М.А., Исраелян Э.Р. Возможности терапии метастатического тройного негативного рака молочной железы. Медицинский Совет. 2022;(9):201–6. DOI: 10.21518/2079-701X-2022-16-9-201-206","Sikov W.M., Berry D.A., Perou C.M., Singh B., Cirrincione C.T., Tolaney S.M., et al. Impact of the addition of carboplatin and/or bevacizumab to neoadjuvant once-per-week paclitaxel followed by dosedense doxorubicin and cyclophosphamide on pathologic complete response rates in stage II to III triple-negative breast cancer: CALGB 40603 (Alliance). J Clin Oncol. 2015;33(1):13–21. DOI: 10.1200/JCO.2014.57.0572","Schmid P., Adams S., Rugo H.S., Schneeweiss A., Barrios C.H., Iwata H., et al. Atezolizumab and nab-paclitaxel in advanced triplenegative breast cancer. New Engl J Med. 2018;379(22):2108–21. DOI: 10.1056/NEJMoa1809615","Cortes J., Cescon D.W., Rugo H.S., Nowecki Z., Im S.A., Yusof M.M., et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-355): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 clinical trial. Lancet. 2020;396(10265):1817–28. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)32531-9","Chai Y., Chen Y., Zhang D., Wei Y., Li Z., Li Q., et al. Homologous recombination deficiency (HRD) and BRCA 1/2 gene mutation for predicting the effect of platinum-based neoadjuvant chemotherapy of early-stage triple-negative breast cancer (TNBC): a systematic review and meta-analysis. J Personal Med. 2022;12(2):323. DOI: 10.3390/jpm12020323","Tutt A., Garber J., Kaufman B., Viale G., Fumagalli D., Rastogi P., et al. Adjuvant olaparib for patients with BRCA1- or BRCA2-mutated breast cancer. New Engl J Med. 2021;384(25):2394–405. DOI: 10.1056/NEJMoa2105215","Bidard F., Berger F., Arnedos M., Mouret-Reynier M., Trédan O., Sabatier R., et al. Clinical utility of ctDNA as a tool to detect triplenegative breast cancer relapses: The CUPCAKE trial. J Clin Oncol. 2024;42:1139. DOI: 10.1200/jco.2024.42.16_suppl.tps1139","Nel I., Herzog H., Aktas B. Combined analysis of disseminated tumor cells (DTCs) and circulating tumor DNA (ctDNA) in a patient suffering from triple negative breast cancer revealed elevated risk. Front Biosci. 2022;27(7):208. DOI: 10.31083/j.fbl2707208","Wang H., Wu J., Zhang Q., Hao J., Wang Y., Li Z., et al. A modified method to isolate circulating tumor cells and identify by a panel of gene mutations in lung cancer. Technol Cancer Res Treat. 2021;20:1533033821995275. DOI: 10.1177/1533033821995275","Lucci A., Hall C.S., Lodhi A.K., Bhattacharyya A., Anderson A.E., Xiao L., et al. Circulating tumour cells in non-metastatic breast cancer: a prospective study. Lancet Oncol. 2013;13(7):688–95. DOI: 10.1016/S1470-2045(12)70209-7","Liu M.C., Pitcher B.N., Mardis E.R., Davies S.R., Friedman P.N., Snider J., et al. Circulating tumor cell enumeration and characterization in metastatic triple-negative breast cancers from patients receiving chemotherapy plus atezolizumab. J Clin Oncol. 2019;37(15_suppl):1012. DOI: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.1012","Miller M.C., Manning H., Rossi G., Lemech C. Significance of circulating tumor cells in metastatic triple negative breast cancer patients within a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial: The TNT trial. Breast Cancer Res Treat. 2020;181(3):571–9. DOI: 10.1007/s10549-020-05635-1","Yi K., Wang X., Filippov S., Zhang H. Emerging ctDNA detection strategies in clinical cancer theranostics. Smart Medicine. 2023;2(4):e20230031. DOI: 10.1002/SMMD.20230031","Garcia-Murillas I., Schiavon G., Weigelt B., Ng C., Hrebien S., Cutts R.J., et al. Mutation tracking in circulating tumor DNA predicts relapse in early breast cancer. Sci Translat Med. 2015;7(302):302ra133. DOI: 10.1126/scitranslmed.aab0021","Riva F., Bidard F.C., Houy A., Saliou A., Madic J., Rampanou A., et al. Patient-specific circulating tumor DNA detection during neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer. Clin Chem. 2021;67(5):872–81. DOI: 10.1093/clinchem/hvaa346","Khan M., Du K., Ai M., Wang B., Lin J., Ren A., et al. PD-L1 expression as biomarker of efficacy of PD-1/PD-L1 checkpoint inhibitors in metastatic triple negative breast cancer: A systematic review and meta-analysis. Front Immunol. 2023;14:1060308. DOI: 10.3389/fimmu.2023.1060308","Uenaka N., Sato E., Horimoto Y., Kawai S., Asaoka M., Kaise H., et al. CD8-positive T-Cells are key immune cells for predicting the therapeutic effect of neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer. Anticancer Res. 2024;44(10):4525–36. DOI: 10.21873/anticanres.17281","Luen S., Salgado R., Dieci M., Vingiani A., Curigliano G., Curigliano G., et al. Prognostic implications of residual disease tumorinfiltrating lymphocytes and residual cancer burden in triple-negative breast cancer patients after neoadjuvant chemotherapy. Ann Oncol. 2019;30:236–42. DOI: 10.1093/annonc/mdy547","Eldib H., Nwanwene K., Kachynski Y., Wright T., Abdallah M., Kumar L., et al. Predicting pathological response in early-stage triplenegative breast cancer: Exploring the role of BRCA gene mutations—A retrospective single-institution study. J Clin Oncol. 2024;42:e12656. DOI: 10.1200/jco.2024.42.16_suppl.e12656","Liu S., Li Y., Yuan M., Song Q., Liu M. Correlation between the Warburg effect and progression of triple-negative breast cancer. Front Oncol. 2023;12:1060495. DOI: 10.3389/fonc.2022.1060495","Xu J., Shen H., Zhu Z., Tang J. Lactate-induced lactylation circularly regulates glucose metabolism enzymes in breast cancer.. J Clin Oncol. 2023;41:e13092. DOI: 10.1200/jco.2023.41.16_suppl.e13092","Malhotra G., Gattani R.G., Shinde R.K., Gianchandani S.G., Nayak K., Salwan A. Significance of serum lactate dehydrogenase as a prognostic marker and outcome predictor in patients with breast cancer. Cureus. 2024;16(3):e55932. DOI: 10.7759/cureus.55932","Sicklick J., Kato S., Okamura R., Schwaederlé M., Hahn M., Williams C., et al. Molecular profiling of cancer patients enables personalized combination therapy: the I-PREDICT study. Nature Med. 2019;25:744–50. DOI: 10.1038/s41591-019-0407-5","Fischer C.G., Pallavajjala A., Jiang L., Anagnostou V., Tao J., Adams E., et al. Artificial intelligence-assisted serial analysis of clinical cancer genomics data identifies changing treatment recommendations and therapeutic targets. Clin Cancer Res. 2022;2(11):2361–72. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-21-4061","Rezayi S., Niakan Kalhori S.R., Saeedi S. Effectiveness of artificial intelligence for personalized medicine in neoplasms: a systematic review. Biomed Res Int. 2022;2022:7842566. DOI: 10.1155/2022/7842566","Ahmed H., Hamad S., Shedeed H., Hussein A. Enhanced deep learning model for personalized cancer treatment. IEEE Access. 2022;10:106050–8. DOI: 10.1109/ACCESS.2022.3209285","Amoroso N., Pomarico D., Fanizzi A., Didonna V., Giotta F., Forgia D., et al. A roadmap towards breast cancer therapies supported by explainable artificial intelligence. Applied Sci. 2021;11:4881. DOI: 10.3390/APP11114881"],"dc.citation.ru":["Chapdelaine A.G., Sun G. Challenges and opportunities in developing targeted therapies for triple negative breast cancer. Biomolecules. 2023;13(8):1207. DOI: 10.3390/biom13081207","Varshini M., Krishnamurthy P., Reddy R., Wadhwani A., Chandrashekar V. Insights into the emerging therapeutic targets of triple-negative breast cancer. Curr Cancer Drug Targets. 2025;25(1):3–25. DOI: 10.2174/0115680096280750240123054936","Mir M., Qayoom H., Mehraj U., Nisar S., Bhat B., Wani N. Targeting different pathways using novel combination therapy in triple negative breast cancer. Curr Cancer Drug Targets. 2020;20(8):603–15. DOI: 10.2174/1570163817666200518081955","Sung H., Ferlay J., Siegel R.L., Laversanne M., Soerjomataram I., Jemal A., et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021;71:209–49. DOI: 10.3322/caac.21660","Bianchini G., De Angelis C., Licata L., Gianni L. Treatment landscape of triple-negative breast cancer — expanded options, evolving needs. Nat Rev Clin Oncol. 2022;19(2):91–113. DOI: 10.1038/s41571-021-00565-2","Park S., Khalife R., White E., Magliocco A. Abstract P5-03-05: Distinct molecular differences between african american/black and white women with triple negative breast cancer. Cancer Res. 2023;83(5):3–5. DOI: 10.1158/1538-7445.SABCS22-P5-03-05","Мерабишвили В.М., Семиглазов В.Ф., Комяхов А.В., Семиглазова Т.Ю., Криворотько П.В., Беляев А.М. Состояние онкологической помощи в России: рак молочной железы. Эпидемиология и выживаемость больных. Влияние эпидемии бета-варианта коронавируса SARS-CoV-2 (клинико-популяционное исследование). Опухоли женской репродуктивной системы. 2023;19(3):16–24. DOI: 10.17650/1994-4098-2023-19-3-1624","Панченко И.С., Родионов В.В., Бурменская О.В., Кометова В.В., Боженко В.К. Молекулярно-генетические кластеры трижды негативного рака молочной железы и их прогностическая значимость. Казанский медицинский журнал. 2023;104(2):198– 206. DOI: 10.17816/KMJ104784","Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.) Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2021.","Lehmann B.D., Colaprico A., Silva T.C., Chen J., An H., Ban Y., et al. Multi-omics analysis identifies therapeutic vulnerabilities in triplenegative breast cancer subtypes. Nat Commun. 2021;12(1):6276. DOI: 10.1038/s41467-021-26502-6","Radovich M., Jiang G., Hancock B.A., Chitambar C., Nanda R., Falkson C., et al. Association of circulating tumor DNA and circulating tumor cells after neoadjuvant chemotherapy with disease recurrence in patients with triple-negative breast cancer: preplanned secondary analysis of the BRE12-158 randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2020;6(9):1410–5. DOI: 10.1001/jamaoncol.2020.2295","Dsouza S., Rao S., Fernandes D., Shankar S., Vidyasagar M., Santmayer S. Pattern of local recurrence and metastasis in carcinoma breast according to molecular subtype in patients treated with definitive intent. J Radiat Cancer Res. 2022;13:117–21. DOI: 10.4103/jrcr.jrcr_1_22","Ortega-Álvarez D., Tébar-García D., Casado-Peláez M., Castillo-Agea E., Balibrea-Rull J., Olivares-Osuna D., et al. Discovery and evaluation of novel biomarkers reveal dasatinib as a potential treatment for a specific subtype of triple-negative breast cancer. bioRxiv. 2024;603752. DOI: 10.1101/2024.07.24.603752","Wang X., Li X., Dong T., Yu W., Jia Z., Hou Y., et al. Global biomarker trends in triple-negative breast cancer research: a bibliometric analysis. Int J Surg. 2024;110(12):7962–83. DOI: 10.1097/JS9.0000000000001799","Fasril T., Hilbertina N., Elliyanti A. Treatment problems in triple negative breast cancer. Int Islam Med J. 2023;4(2):51–8. DOI: 10.33086/iimj.v4i2.3951","Tan Q., Yin S-S., Zhou D., Chi Y., Man X., Li H. Potential predictive and prognostic value of biomarkers related to immune checkpoint inhibitor therapy of triple-negative breast cancer. Front Oncoly. 2022;12:1–8. DOI: 10.3389/fonc.2022.779786","Kudelova E., Smolar M., Holubekova V., Hornakova A., Dvorska D., Lucansky V., et al. Genetic heterogeneity, tumor microenvironment and immunotherapy in triple-negative breast cancer. Int J Molecul Sci. 2022;23(23):14937. DOI: 10.3390/ijms232314937","Schmid P., Turner N.C., Barrios C.H., Isakoff S.J., Kim S.B., Sablin M.P., et al. First-line ipatasertib, atezolizumab, and taxane triplet for metastatic triple-negative breast cancer: clinical and biomarker results. Clin Cancer Res. 2024;30(4):767–78. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-23-2084","Popović L., Matovina-Brko G., Popovic M., Punie K., Cvetanovic A., Lambertini M. Targeting triple-negative breast cancer: A clinical perspective. Oncol Res. 2023;31:221–38. DOI: 10.32604/or.2023.028525","Cunsolo A., Bourdon D., Lam E., Caro G., Dharajiya N., Pluard T., et al. Abstract PO4-06-12: Distinction of basal-like and triple-negative basal-like breast cancers utilizing a novel comprehensive single-cell liquid biopsy-based test. Cancer Res. 2024;84(9):PO4–12. DOI: 10.1158/1538-7445.sabcs23-po4-06-12","McGinn O., Riley D., Finlay-Schultz J., Paul K. V., Kabos P., Sartorius C.A. Cytokeratins 5 and 17 maintain an aggressive epithelial state in basal-like breast cancer. Mol Cancer Res. 2022;20(9):1443–55. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-21-0866","ElFeky A., Saied E., Shawky H., Sadaka E. Prognostic value of basal markers (Epidermal Growth Factor Receptor «EGFR» and cytokeratin 5/6) expression in triple-negative invasive breast cancer. JPMA. 2023;73(4):161–6. DOI: 10.47391/JPMA.EGY-S4-33","Klayech Z., Moussa A., Souid M., Hadhri R., Miled S., Gabbouj S., et al. Prognostic significance of combining cytokeratin-19, E-cadherin and Ki-67 analysis in triple-negative breast cancer with basal-like and non-basal-like phenotype. Cancer Invest. 2024;42(9):769–81. DOI: 10.1080/07357907.2024.2416166","Zhang J., Xia Y., Zhou X., Yu H., Tan Y., Du Y., et al. Current landscape of personalized clinical treatments for triple-negative breast cancer. Front Pharmacol. 2022;13:977660. DOI: 10.3389/fphar.2022.977660","Morrison L., Okines A. Systemic therapy for metastatic triple negative breast cancer: current treatments and future directions. Cancers. 2023;15(15):3801. DOI: 10.3390/cancers15153801","Глазкова Е.В., Фролова М.А., Исраелян Э.Р. Возможности терапии метастатического тройного негативного рака молочной железы. Медицинский Совет. 2022;(9):201–6. DOI: 10.21518/2079-701X-2022-16-9-201-206","Sikov W.M., Berry D.A., Perou C.M., Singh B., Cirrincione C.T., Tolaney S.M., et al. Impact of the addition of carboplatin and/or bevacizumab to neoadjuvant once-per-week paclitaxel followed by dosedense doxorubicin and cyclophosphamide on pathologic complete response rates in stage II to III triple-negative breast cancer: CALGB 40603 (Alliance). J Clin Oncol. 2015;33(1):13–21. DOI: 10.1200/JCO.2014.57.0572","Schmid P., Adams S., Rugo H.S., Schneeweiss A., Barrios C.H., Iwata H., et al. Atezolizumab and nab-paclitaxel in advanced triplenegative breast cancer. New Engl J Med. 2018;379(22):2108–21. DOI: 10.1056/NEJMoa1809615","Cortes J., Cescon D.W., Rugo H.S., Nowecki Z., Im S.A., Yusof M.M., et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-355): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 clinical trial. Lancet. 2020;396(10265):1817–28. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)32531-9","Chai Y., Chen Y., Zhang D., Wei Y., Li Z., Li Q., et al. Homologous recombination deficiency (HRD) and BRCA 1/2 gene mutation for predicting the effect of platinum-based neoadjuvant chemotherapy of early-stage triple-negative breast cancer (TNBC): a systematic review and meta-analysis. J Personal Med. 2022;12(2):323. DOI: 10.3390/jpm12020323","Tutt A., Garber J., Kaufman B., Viale G., Fumagalli D., Rastogi P., et al. Adjuvant olaparib for patients with BRCA1- or BRCA2-mutated breast cancer. New Engl J Med. 2021;384(25):2394–405. DOI: 10.1056/NEJMoa2105215","Bidard F., Berger F., Arnedos M., Mouret-Reynier M., Trédan O., Sabatier R., et al. Clinical utility of ctDNA as a tool to detect triplenegative breast cancer relapses: The CUPCAKE trial. J Clin Oncol. 2024;42:1139. DOI: 10.1200/jco.2024.42.16_suppl.tps1139","Nel I., Herzog H., Aktas B. Combined analysis of disseminated tumor cells (DTCs) and circulating tumor DNA (ctDNA) in a patient suffering from triple negative breast cancer revealed elevated risk. Front Biosci. 2022;27(7):208. DOI: 10.31083/j.fbl2707208","Wang H., Wu J., Zhang Q., Hao J., Wang Y., Li Z., et al. A modified method to isolate circulating tumor cells and identify by a panel of gene mutations in lung cancer. Technol Cancer Res Treat. 2021;20:1533033821995275. DOI: 10.1177/1533033821995275","Lucci A., Hall C.S., Lodhi A.K., Bhattacharyya A., Anderson A.E., Xiao L., et al. Circulating tumour cells in non-metastatic breast cancer: a prospective study. Lancet Oncol. 2013;13(7):688–95. DOI: 10.1016/S1470-2045(12)70209-7","Liu M.C., Pitcher B.N., Mardis E.R., Davies S.R., Friedman P.N., Snider J., et al. Circulating tumor cell enumeration and characterization in metastatic triple-negative breast cancers from patients receiving chemotherapy plus atezolizumab. J Clin Oncol. 2019;37(15_suppl):1012. DOI: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.1012","Miller M.C., Manning H., Rossi G., Lemech C. Significance of circulating tumor cells in metastatic triple negative breast cancer patients within a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial: The TNT trial. Breast Cancer Res Treat. 2020;181(3):571–9. DOI: 10.1007/s10549-020-05635-1","Yi K., Wang X., Filippov S., Zhang H. Emerging ctDNA detection strategies in clinical cancer theranostics. Smart Medicine. 2023;2(4):e20230031. DOI: 10.1002/SMMD.20230031","Garcia-Murillas I., Schiavon G., Weigelt B., Ng C., Hrebien S., Cutts R.J., et al. Mutation tracking in circulating tumor DNA predicts relapse in early breast cancer. Sci Translat Med. 2015;7(302):302ra133. DOI: 10.1126/scitranslmed.aab0021","Riva F., Bidard F.C., Houy A., Saliou A., Madic J., Rampanou A., et al. Patient-specific circulating tumor DNA detection during neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer. Clin Chem. 2021;67(5):872–81. DOI: 10.1093/clinchem/hvaa346","Khan M., Du K., Ai M., Wang B., Lin J., Ren A., et al. PD-L1 expression as biomarker of efficacy of PD-1/PD-L1 checkpoint inhibitors in metastatic triple negative breast cancer: A systematic review and meta-analysis. Front Immunol. 2023;14:1060308. DOI: 10.3389/fimmu.2023.1060308","Uenaka N., Sato E., Horimoto Y., Kawai S., Asaoka M., Kaise H., et al. CD8-positive T-Cells are key immune cells for predicting the therapeutic effect of neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer. Anticancer Res. 2024;44(10):4525–36. DOI: 10.21873/anticanres.17281","Luen S., Salgado R., Dieci M., Vingiani A., Curigliano G., Curigliano G., et al. Prognostic implications of residual disease tumorinfiltrating lymphocytes and residual cancer burden in triple-negative breast cancer patients after neoadjuvant chemotherapy. Ann Oncol. 2019;30:236–42. DOI: 10.1093/annonc/mdy547","Eldib H., Nwanwene K., Kachynski Y., Wright T., Abdallah M., Kumar L., et al. Predicting pathological response in early-stage triplenegative breast cancer: Exploring the role of BRCA gene mutations—A retrospective single-institution study. J Clin Oncol. 2024;42:e12656. DOI: 10.1200/jco.2024.42.16_suppl.e12656","Liu S., Li Y., Yuan M., Song Q., Liu M. Correlation between the Warburg effect and progression of triple-negative breast cancer. Front Oncol. 2023;12:1060495. DOI: 10.3389/fonc.2022.1060495","Xu J., Shen H., Zhu Z., Tang J. Lactate-induced lactylation circularly regulates glucose metabolism enzymes in breast cancer.. J Clin Oncol. 2023;41:e13092. DOI: 10.1200/jco.2023.41.16_suppl.e13092","Malhotra G., Gattani R.G., Shinde R.K., Gianchandani S.G., Nayak K., Salwan A. Significance of serum lactate dehydrogenase as a prognostic marker and outcome predictor in patients with breast cancer. Cureus. 2024;16(3):e55932. DOI: 10.7759/cureus.55932","Sicklick J., Kato S., Okamura R., Schwaederlé M., Hahn M., Williams C., et al. Molecular profiling of cancer patients enables personalized combination therapy: the I-PREDICT study. Nature Med. 2019;25:744–50. DOI: 10.1038/s41591-019-0407-5","Fischer C.G., Pallavajjala A., Jiang L., Anagnostou V., Tao J., Adams E., et al. Artificial intelligence-assisted serial analysis of clinical cancer genomics data identifies changing treatment recommendations and therapeutic targets. Clin Cancer Res. 2022;2(11):2361–72. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-21-4061","Rezayi S., Niakan Kalhori S.R., Saeedi S. Effectiveness of artificial intelligence for personalized medicine in neoplasms: a systematic review. Biomed Res Int. 2022;2022:7842566. DOI: 10.1155/2022/7842566","Ahmed H., Hamad S., Shedeed H., Hussein A. Enhanced deep learning model for personalized cancer treatment. IEEE Access. 2022;10:106050–8. DOI: 10.1109/ACCESS.2022.3209285","Amoroso N., Pomarico D., Fanizzi A., Didonna V., Giotta F., Forgia D., et al. A roadmap towards breast cancer therapies supported by explainable artificial intelligence. Applied Sci. 2021;11:4881. DOI: 10.3390/APP11114881"],"dc.citation.en":["Chapdelaine A.G., Sun G. Challenges and opportunities in developing targeted therapies for triple negative breast cancer. Biomolecules. 2023;13(8):1207. DOI: 10.3390/biom13081207","Varshini M., Krishnamurthy P., Reddy R., Wadhwani A., Chandrashekar V. Insights into the emerging therapeutic targets of triple-negative breast cancer. Curr Cancer Drug Targets. 2025;25(1):3–25. DOI: 10.2174/0115680096280750240123054936","Mir M., Qayoom H., Mehraj U., Nisar S., Bhat B., Wani N. Targeting different pathways using novel combination therapy in triple negative breast cancer. Curr Cancer Drug Targets. 2020;20(8):603–15. DOI: 10.2174/1570163817666200518081955","Sung H., Ferlay J., Siegel R.L., Laversanne M., Soerjomataram I., Jemal A., et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021;71:209–49. DOI: 10.3322/caac.21660","Bianchini G., De Angelis C., Licata L., Gianni L. Treatment landscape of triple-negative breast cancer — expanded options, evolving needs. Nat Rev Clin Oncol. 2022;19(2):91–113. DOI: 10.1038/s41571-021-00565-2","Park S., Khalife R., White E., Magliocco A. Abstract P5-03-05: Distinct molecular differences between african american/black and white women with triple negative breast cancer. Cancer Res. 2023;83(5):3–5. DOI: 10.1158/1538-7445.SABCS22-P5-03-05","Мерабишвили В.М., Семиглазов В.Ф., Комяхов А.В., Семиглазова Т.Ю., Криворотько П.В., Беляев А.М. Состояние онкологической помощи в России: рак молочной железы. Эпидемиология и выживаемость больных. Влияние эпидемии бета-варианта коронавируса SARS-CoV-2 (клинико-популяционное исследование). Опухоли женской репродуктивной системы. 2023;19(3):16–24. DOI: 10.17650/1994-4098-2023-19-3-1624","Панченко И.С., Родионов В.В., Бурменская О.В., Кометова В.В., Боженко В.К. Молекулярно-генетические кластеры трижды негативного рака молочной железы и их прогностическая значимость. Казанский медицинский журнал. 2023;104(2):198– 206. DOI: 10.17816/KMJ104784","Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.) Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2021.","Lehmann B.D., Colaprico A., Silva T.C., Chen J., An H., Ban Y., et al. Multi-omics analysis identifies therapeutic vulnerabilities in triplenegative breast cancer subtypes. Nat Commun. 2021;12(1):6276. DOI: 10.1038/s41467-021-26502-6","Radovich M., Jiang G., Hancock B.A., Chitambar C., Nanda R., Falkson C., et al. Association of circulating tumor DNA and circulating tumor cells after neoadjuvant chemotherapy with disease recurrence in patients with triple-negative breast cancer: preplanned secondary analysis of the BRE12-158 randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2020;6(9):1410–5. DOI: 10.1001/jamaoncol.2020.2295","Dsouza S., Rao S., Fernandes D., Shankar S., Vidyasagar M., Santmayer S. Pattern of local recurrence and metastasis in carcinoma breast according to molecular subtype in patients treated with definitive intent. J Radiat Cancer Res. 2022;13:117–21. DOI: 10.4103/jrcr.jrcr_1_22","Ortega-Álvarez D., Tébar-García D., Casado-Peláez M., Castillo-Agea E., Balibrea-Rull J., Olivares-Osuna D., et al. Discovery and evaluation of novel biomarkers reveal dasatinib as a potential treatment for a specific subtype of triple-negative breast cancer. bioRxiv. 2024;603752. DOI: 10.1101/2024.07.24.603752","Wang X., Li X., Dong T., Yu W., Jia Z., Hou Y., et al. Global biomarker trends in triple-negative breast cancer research: a bibliometric analysis. Int J Surg. 2024;110(12):7962–83. DOI: 10.1097/JS9.0000000000001799","Fasril T., Hilbertina N., Elliyanti A. Treatment problems in triple negative breast cancer. Int Islam Med J. 2023;4(2):51–8. DOI: 10.33086/iimj.v4i2.3951","Tan Q., Yin S-S., Zhou D., Chi Y., Man X., Li H. Potential predictive and prognostic value of biomarkers related to immune checkpoint inhibitor therapy of triple-negative breast cancer. Front Oncoly. 2022;12:1–8. DOI: 10.3389/fonc.2022.779786","Kudelova E., Smolar M., Holubekova V., Hornakova A., Dvorska D., Lucansky V., et al. Genetic heterogeneity, tumor microenvironment and immunotherapy in triple-negative breast cancer. Int J Molecul Sci. 2022;23(23):14937. DOI: 10.3390/ijms232314937","Schmid P., Turner N.C., Barrios C.H., Isakoff S.J., Kim S.B., Sablin M.P., et al. First-line ipatasertib, atezolizumab, and taxane triplet for metastatic triple-negative breast cancer: clinical and biomarker results. Clin Cancer Res. 2024;30(4):767–78. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-23-2084","Popović L., Matovina-Brko G., Popovic M., Punie K., Cvetanovic A., Lambertini M. Targeting triple-negative breast cancer: A clinical perspective. Oncol Res. 2023;31:221–38. DOI: 10.32604/or.2023.028525","Cunsolo A., Bourdon D., Lam E., Caro G., Dharajiya N., Pluard T., et al. Abstract PO4-06-12: Distinction of basal-like and triple-negative basal-like breast cancers utilizing a novel comprehensive single-cell liquid biopsy-based test. Cancer Res. 2024;84(9):PO4–12. DOI: 10.1158/1538-7445.sabcs23-po4-06-12","McGinn O., Riley D., Finlay-Schultz J., Paul K. V., Kabos P., Sartorius C.A. Cytokeratins 5 and 17 maintain an aggressive epithelial state in basal-like breast cancer. Mol Cancer Res. 2022;20(9):1443–55. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-21-0866","ElFeky A., Saied E., Shawky H., Sadaka E. Prognostic value of basal markers (Epidermal Growth Factor Receptor «EGFR» and cytokeratin 5/6) expression in triple-negative invasive breast cancer. JPMA. 2023;73(4):161–6. DOI: 10.47391/JPMA.EGY-S4-33","Klayech Z., Moussa A., Souid M., Hadhri R., Miled S., Gabbouj S., et al. Prognostic significance of combining cytokeratin-19, E-cadherin and Ki-67 analysis in triple-negative breast cancer with basal-like and non-basal-like phenotype. Cancer Invest. 2024;42(9):769–81. DOI: 10.1080/07357907.2024.2416166","Zhang J., Xia Y., Zhou X., Yu H., Tan Y., Du Y., et al. Current landscape of personalized clinical treatments for triple-negative breast cancer. Front Pharmacol. 2022;13:977660. DOI: 10.3389/fphar.2022.977660","Morrison L., Okines A. Systemic therapy for metastatic triple negative breast cancer: current treatments and future directions. Cancers. 2023;15(15):3801. DOI: 10.3390/cancers15153801","Глазкова Е.В., Фролова М.А., Исраелян Э.Р. Возможности терапии метастатического тройного негативного рака молочной железы. Медицинский Совет. 2022;(9):201–6. DOI: 10.21518/2079-701X-2022-16-9-201-206","Sikov W.M., Berry D.A., Perou C.M., Singh B., Cirrincione C.T., Tolaney S.M., et al. Impact of the addition of carboplatin and/or bevacizumab to neoadjuvant once-per-week paclitaxel followed by dosedense doxorubicin and cyclophosphamide on pathologic complete response rates in stage II to III triple-negative breast cancer: CALGB 40603 (Alliance). J Clin Oncol. 2015;33(1):13–21. DOI: 10.1200/JCO.2014.57.0572","Schmid P., Adams S., Rugo H.S., Schneeweiss A., Barrios C.H., Iwata H., et al. Atezolizumab and nab-paclitaxel in advanced triplenegative breast cancer. New Engl J Med. 2018;379(22):2108–21. DOI: 10.1056/NEJMoa1809615","Cortes J., Cescon D.W., Rugo H.S., Nowecki Z., Im S.A., Yusof M.M., et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-355): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 clinical trial. Lancet. 2020;396(10265):1817–28. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)32531-9","Chai Y., Chen Y., Zhang D., Wei Y., Li Z., Li Q., et al. Homologous recombination deficiency (HRD) and BRCA 1/2 gene mutation for predicting the effect of platinum-based neoadjuvant chemotherapy of early-stage triple-negative breast cancer (TNBC): a systematic review and meta-analysis. J Personal Med. 2022;12(2):323. DOI: 10.3390/jpm12020323","Tutt A., Garber J., Kaufman B., Viale G., Fumagalli D., Rastogi P., et al. Adjuvant olaparib for patients with BRCA1- or BRCA2-mutated breast cancer. New Engl J Med. 2021;384(25):2394–405. DOI: 10.1056/NEJMoa2105215","Bidard F., Berger F., Arnedos M., Mouret-Reynier M., Trédan O., Sabatier R., et al. Clinical utility of ctDNA as a tool to detect triplenegative breast cancer relapses: The CUPCAKE trial. J Clin Oncol. 2024;42:1139. DOI: 10.1200/jco.2024.42.16_suppl.tps1139","Nel I., Herzog H., Aktas B. Combined analysis of disseminated tumor cells (DTCs) and circulating tumor DNA (ctDNA) in a patient suffering from triple negative breast cancer revealed elevated risk. Front Biosci. 2022;27(7):208. DOI: 10.31083/j.fbl2707208","Wang H., Wu J., Zhang Q., Hao J., Wang Y., Li Z., et al. A modified method to isolate circulating tumor cells and identify by a panel of gene mutations in lung cancer. Technol Cancer Res Treat. 2021;20:1533033821995275. DOI: 10.1177/1533033821995275","Lucci A., Hall C.S., Lodhi A.K., Bhattacharyya A., Anderson A.E., Xiao L., et al. Circulating tumour cells in non-metastatic breast cancer: a prospective study. Lancet Oncol. 2013;13(7):688–95. DOI: 10.1016/S1470-2045(12)70209-7","Liu M.C., Pitcher B.N., Mardis E.R., Davies S.R., Friedman P.N., Snider J., et al. Circulating tumor cell enumeration and characterization in metastatic triple-negative breast cancers from patients receiving chemotherapy plus atezolizumab. J Clin Oncol. 2019;37(15_suppl):1012. DOI: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.1012","Miller M.C., Manning H., Rossi G., Lemech C. Significance of circulating tumor cells in metastatic triple negative breast cancer patients within a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial: The TNT trial. Breast Cancer Res Treat. 2020;181(3):571–9. DOI: 10.1007/s10549-020-05635-1","Yi K., Wang X., Filippov S., Zhang H. Emerging ctDNA detection strategies in clinical cancer theranostics. Smart Medicine. 2023;2(4):e20230031. DOI: 10.1002/SMMD.20230031","Garcia-Murillas I., Schiavon G., Weigelt B., Ng C., Hrebien S., Cutts R.J., et al. Mutation tracking in circulating tumor DNA predicts relapse in early breast cancer. Sci Translat Med. 2015;7(302):302ra133. DOI: 10.1126/scitranslmed.aab0021","Riva F., Bidard F.C., Houy A., Saliou A., Madic J., Rampanou A., et al. Patient-specific circulating tumor DNA detection during neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer. Clin Chem. 2021;67(5):872–81. DOI: 10.1093/clinchem/hvaa346","Khan M., Du K., Ai M., Wang B., Lin J., Ren A., et al. PD-L1 expression as biomarker of efficacy of PD-1/PD-L1 checkpoint inhibitors in metastatic triple negative breast cancer: A systematic review and meta-analysis. Front Immunol. 2023;14:1060308. DOI: 10.3389/fimmu.2023.1060308","Uenaka N., Sato E., Horimoto Y., Kawai S., Asaoka M., Kaise H., et al. CD8-positive T-Cells are key immune cells for predicting the therapeutic effect of neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer. Anticancer Res. 2024;44(10):4525–36. DOI: 10.21873/anticanres.17281","Luen S., Salgado R., Dieci M., Vingiani A., Curigliano G., Curigliano G., et al. Prognostic implications of residual disease tumorinfiltrating lymphocytes and residual cancer burden in triple-negative breast cancer patients after neoadjuvant chemotherapy. Ann Oncol. 2019;30:236–42. DOI: 10.1093/annonc/mdy547","Eldib H., Nwanwene K., Kachynski Y., Wright T., Abdallah M., Kumar L., et al. Predicting pathological response in early-stage triplenegative breast cancer: Exploring the role of BRCA gene mutations—A retrospective single-institution study. J Clin Oncol. 2024;42:e12656. DOI: 10.1200/jco.2024.42.16_suppl.e12656","Liu S., Li Y., Yuan M., Song Q., Liu M. Correlation between the Warburg effect and progression of triple-negative breast cancer. Front Oncol. 2023;12:1060495. DOI: 10.3389/fonc.2022.1060495","Xu J., Shen H., Zhu Z., Tang J. Lactate-induced lactylation circularly regulates glucose metabolism enzymes in breast cancer.. J Clin Oncol. 2023;41:e13092. DOI: 10.1200/jco.2023.41.16_suppl.e13092","Malhotra G., Gattani R.G., Shinde R.K., Gianchandani S.G., Nayak K., Salwan A. Significance of serum lactate dehydrogenase as a prognostic marker and outcome predictor in patients with breast cancer. Cureus. 2024;16(3):e55932. DOI: 10.7759/cureus.55932","Sicklick J., Kato S., Okamura R., Schwaederlé M., Hahn M., Williams C., et al. Molecular profiling of cancer patients enables personalized combination therapy: the I-PREDICT study. Nature Med. 2019;25:744–50. DOI: 10.1038/s41591-019-0407-5","Fischer C.G., Pallavajjala A., Jiang L., Anagnostou V., Tao J., Adams E., et al. Artificial intelligence-assisted serial analysis of clinical cancer genomics data identifies changing treatment recommendations and therapeutic targets. Clin Cancer Res. 2022;2(11):2361–72. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-21-4061","Rezayi S., Niakan Kalhori S.R., Saeedi S. Effectiveness of artificial intelligence for personalized medicine in neoplasms: a systematic review. Biomed Res Int. 2022;2022:7842566. DOI: 10.1155/2022/7842566","Ahmed H., Hamad S., Shedeed H., Hussein A. Enhanced deep learning model for personalized cancer treatment. IEEE Access. 2022;10:106050–8. DOI: 10.1109/ACCESS.2022.3209285","Amoroso N., Pomarico D., Fanizzi A., Didonna V., Giotta F., Forgia D., et al. A roadmap towards breast cancer therapies supported by explainable artificial intelligence. Applied Sci. 2021;11:4881. DOI: 10.3390/APP11114881"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/8925"],"dc.date.accessioned_dt":"2025-07-09T13:58:58Z","dc.date.accessioned":["2025-07-09T13:58:58Z"],"dc.date.available":["2025-07-09T13:58:58Z"],"publication_grp":["123456789/8925"],"bi_4_dis_filter":["иммунотерапия\n|||\nиммунотерапия","triple-negative breast cancer\n|||\ntriple-negative breast cancer","предиктивные маркеры\n|||\nпредиктивные маркеры","immunotherapy\n|||\nimmunotherapy","персонализированная медицина\n|||\nперсонализированная медицина","personalized medicine\n|||\npersonalized medicine","молекулярное профилирование\n|||\nмолекулярное профилирование","artificial intelligence\n|||\nartificial intelligence","трижды негативный рак молочной железы\n|||\nтрижды негативный рак молочной железы","прогностические маркеры\n|||\nпрогностические маркеры","molecular profiling\n|||\nmolecular profiling","искусственный интеллект\n|||\nискусственный интеллект","prognostic and predictive biomarkers\n|||\nprognostic and predictive biomarkers"],"bi_4_dis_partial":["triple-negative breast cancer","молекулярное профилирование","прогностические маркеры","prognostic and predictive biomarkers","artificial intelligence","personalized medicine","искусственный интеллект","предиктивные маркеры","immunotherapy","трижды негативный рак молочной железы","иммунотерапия","персонализированная медицина","molecular profiling"],"bi_4_dis_value_filter":["triple-negative breast cancer","молекулярное профилирование","прогностические маркеры","prognostic and predictive biomarkers","artificial intelligence","personalized medicine","искусственный интеллект","предиктивные маркеры","immunotherapy","трижды негативный рак молочной железы","иммунотерапия","персонализированная медицина","molecular profiling"],"bi_sort_1_sort":"multifactorial analysis of prognostic and predictive biomarkers in triple negative breast cancer patients","bi_sort_3_sort":"2025-07-09T13:58:58Z","read":["g0"],"_version_":1837178068783857664}]},"facet_counts":{"facet_queries":{},"facet_fields":{},"facet_dates":{},"facet_ranges":{},"facet_intervals":{}},"highlighting":{"2-8043":{"dc.citation.en":[" carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52"],"dc.citation.ru":[" carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52"],"dc.citation":[" carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52"]},"2-8035":{"dc.citation.en":[" identifies diverse genetic subclones in CD133 positive cancer stem cells. Biochem Biophys Res Commun. 2021"],"dc.citation.ru":[" identifies diverse genetic subclones in CD133 positive cancer stem cells. Biochem Biophys Res Commun. 2021"],"dc.citation":[" identifies diverse genetic subclones in CD133 positive cancer stem cells. Biochem Biophys Res Commun. 2021"]},"2-8027":{"dc.author.affiliation.en":[" Genetic Centre"],"dc.authors":[" Genetic Centre\", \"full_name\": \"A. V. Sultanbaev\"}}]}"],"dc.author.full":["; Republican Medical Genetic Centre"],"dc.author.affiliation":[" Genetic Centre"],"dc.abstract.en":[" effective treatment strategies given the available advances in molecular biology and genetics. Addressing"],"dc.author.full.en":["; Republican Medical Genetic Centre"],"dc.abstract":[" effective treatment strategies given the available advances in molecular biology and genetics. Addressing"]},"2-8036":{"dc.citation.en":["Kudelova E., Smolar M., Holubekova V., Hornakova A., Dvorska D., Lucansky V., et al. Genetic"],"dc.citation.ru":["Kudelova E., Smolar M., Holubekova V., Hornakova A., Dvorska D., Lucansky V., et al. Genetic"],"dc.citation":["Kudelova E., Smolar M., Holubekova V., Hornakova A., Dvorska D., Lucansky V., et al. Genetic"]}}} -->