Поиск

G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321","Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72.","Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689","Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077","Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50.","Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3.","Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3.","Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225","Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283","Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24.","Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845","Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a systemic review. Aesthetic Plast Surg. 2021;45(3):977–86. DOI: 10.1007/s00266-020-02083-5","Sia K.J., Tang I.P., Tan T.Y. Multiple symmetrical lipomatosis: case report and literature review. J Laryngol Otol. 2012;126(7):756–8. DOI: 10.1017/S0022215112000709","Kratz C., Lenard H.G., Ruzicka T., Gärtner J. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(2):63–7. DOI: 10.1053/ejpn.2000.0264","Nounla J., Rolle U., Gräfe G., Kräling K. Benign symmetric lipomatosis with myelomeningocele in an adolescent: An uncommon association-case report. J Pediatr Surg. 2001;36(7):E13. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24776","Madelung O.W. Über den Fetthals (diffuses Lipom des Halses). Arch Klin Chir. 1888;37:106-30.","Lanois P.E., Bensaude R. De ladeno-lipomatosesymetrique. Bull Mem Soc Med Hosp. 1898;1:298.","El Ouahabi H., Doubi S., Lahlou K., Boujraf S., Ajdi F. Launois-bensaude syndrome: A benign symmetric lipomatosis without alcohol association. Ann Afr Med. 2017;16(1):33–4. DOI: 10.4103/1596-3519.202082","Chen C.Y., Fang Q.Q., Wang X.F., Zhang M.X., Zhao W.Y., Shi B.H., et al. Madelung’s disease: lipectomy or liposuction? Biomed Res Int. 2018;3975974. DOI: 10.1155/2018/3975974","Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J. Fam. Pract. 2008;4:21–6.","González-García R., Rodríguez-Campo F.J., Sastre-Pérez J., Muñoz-Guerra M.F. Benign symmetric lipomatosis (Madelung’s disease): case reports and current management. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(2):108– 12; discussion 113. DOI: 10.1007/s00266-004-3123-5","Holme E., Larsson N.G., Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321","Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72.","Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689","Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077","Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50.","Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3.","Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3.","Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225","Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283","Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24.","Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845"],"dc.citation.ru":["Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a systemic review. Aesthetic Plast Surg. 2021;45(3):977–86. DOI: 10.1007/s00266-020-02083-5","Sia K.J., Tang I.P., Tan T.Y. Multiple symmetrical lipomatosis: case report and literature review. J Laryngol Otol. 2012;126(7):756–8. DOI: 10.1017/S0022215112000709","Kratz C., Lenard H.G., Ruzicka T., Gärtner J. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(2):63–7. DOI: 10.1053/ejpn.2000.0264","Nounla J., Rolle U., Gräfe G., Kräling K. Benign symmetric lipomatosis with myelomeningocele in an adolescent: An uncommon association-case report. J Pediatr Surg. 2001;36(7):E13. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24776","Madelung O.W. Über den Fetthals (diffuses Lipom des Halses). Arch Klin Chir. 1888;37:106-30.","Lanois P.E., Bensaude R. De ladeno-lipomatosesymetrique. Bull Mem Soc Med Hosp. 1898;1:298.","El Ouahabi H., Doubi S., Lahlou K., Boujraf S., Ajdi F. Launois-bensaude syndrome: A benign symmetric lipomatosis without alcohol association. Ann Afr Med. 2017;16(1):33–4. DOI: 10.4103/1596-3519.202082","Chen C.Y., Fang Q.Q., Wang X.F., Zhang M.X., Zhao W.Y., Shi B.H., et al. Madelung’s disease: lipectomy or liposuction? Biomed Res Int. 2018;3975974. DOI: 10.1155/2018/3975974","Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J. Fam. Pract. 2008;4:21–6.","González-García R., Rodríguez-Campo F.J., Sastre-Pérez J., Muñoz-Guerra M.F. Benign symmetric lipomatosis (Madelung’s disease): case reports and current management. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(2):108– 12; discussion 113. DOI: 10.1007/s00266-004-3123-5","Holme E., Larsson N.G., Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321","Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72.","Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689","Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077","Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50.","Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3.","Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3.","Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225","Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283","Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24.","Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845"],"dc.citation.en":["Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a systemic review. Aesthetic Plast Surg. 2021;45(3):977–86. DOI: 10.1007/s00266-020-02083-5","Sia K.J., Tang I.P., Tan T.Y. Multiple symmetrical lipomatosis: case report and literature review. J Laryngol Otol. 2012;126(7):756–8. DOI: 10.1017/S0022215112000709","Kratz C., Lenard H.G., Ruzicka T., Gärtner J. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(2):63–7. DOI: 10.1053/ejpn.2000.0264","Nounla J., Rolle U., Gräfe G., Kräling K. Benign symmetric lipomatosis with myelomeningocele in an adolescent: An uncommon association-case report. J Pediatr Surg. 2001;36(7):E13. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24776","Madelung O.W. Über den Fetthals (diffuses Lipom des Halses). Arch Klin Chir. 1888;37:106-30.","Lanois P.E., Bensaude R. De ladeno-lipomatosesymetrique. Bull Mem Soc Med Hosp. 1898;1:298.","El Ouahabi H., Doubi S., Lahlou K., Boujraf S., Ajdi F. Launois-bensaude syndrome: A benign symmetric lipomatosis without alcohol association. Ann Afr Med. 2017;16(1):33–4. DOI: 10.4103/1596-3519.202082","Chen C.Y., Fang Q.Q., Wang X.F., Zhang M.X., Zhao W.Y., Shi B.H., et al. Madelung’s disease: lipectomy or liposuction? Biomed Res Int. 2018;3975974. DOI: 10.1155/2018/3975974","Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J. Fam. Pract. 2008;4:21–6.","González-García R., Rodríguez-Campo F.J., Sastre-Pérez J., Muñoz-Guerra M.F. Benign symmetric lipomatosis (Madelung’s disease): case reports and current management. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(2):108– 12; discussion 113. DOI: 10.1007/s00266-004-3123-5","Holme E., Larsson N.G., Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321","Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72.","Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689","Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077","Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50.","Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3.","Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3.","Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225","Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283","Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24.","Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/8932"],"dc.date.accessioned_dt":"2025-07-09T13:59:02Z","dc.date.accessioned":["2025-07-09T13:59:02Z"],"dc.date.available":["2025-07-09T13:59:02Z"],"publication_grp":["123456789/8932"],"bi_4_dis_filter":["madelung’s disease\n|||\nMadelung’s disease","lipectomy\n|||\nlipectomy","диффузный симметричный липоматоз\n|||\nдиффузный симметричный липоматоз","шеи новообразования\n|||\nшеи новообразования","липэктомия\n|||\nлипэктомия","diffuse symmetric lipomatosis\n|||\ndiffuse symmetric lipomatosis","adipose tissue proliferation\n|||\nadipose tissue proliferation","жировой ткани разрастание\n|||\nжировой ткани разрастание","болезнь маделунга\n|||\nболезнь Маделунга","neck neoplasms\n|||\nneck neoplasms"],"bi_4_dis_partial":["липэктомия","Madelung’s disease","diffuse symmetric lipomatosis","neck neoplasms","болезнь Маделунга","adipose tissue proliferation","шеи новообразования","lipectomy","диффузный симметричный липоматоз","жировой ткани разрастание"],"bi_4_dis_value_filter":["липэктомия","Madelung’s disease","diffuse symmetric lipomatosis","neck neoplasms","болезнь Маделунга","adipose tissue proliferation","шеи новообразования","lipectomy","диффузный симметричный липоматоз","жировой ткани разрастание"],"bi_sort_1_sort":"systemic benign lipomatosis (madelung’s disease): experience of surgical treatment. clinical case","bi_sort_3_sort":"2025-07-09T13:59:02Z","read":["g0"],"_version_":1837178072511545344},{"SolrIndexer.lastIndexed":"2025-07-09T13:59:00.762Z","search.uniqueid":"2-8040","search.resourcetype":2,"search.resourceid":8040,"handle":"123456789/8929","location":["m195","l687"],"location.comm":["195"],"location.coll":["687"],"withdrawn":"false","discoverable":"true","dc.doi":["10.24060/2076-3093-2025-15-2-83-89"],"dc.abstract":["

Introduction. Bronchoplastic surgery with the formation of a polybronchial anastomosis in lung cancer allows bilobectomy or pneumonectomy to be avoided. Aim. This study evaluates the results of bronchoplastic surgery with polybronchial anastomosis formation in lung cancer treatment. Materials and methods. The minimum volume standards in surgery for patients in Russia and Kazakhstan are the right lower lobectomy. However, given the bullous changes observed in the right upper lobe and three remaining segments, this approach carries a risk of postoperative complications, including bulla rupture with fistula formation and pleural cavity infection. Consequently, we implemented an organ-sparing treatment strategy, which involved middle lobectomy, S6 segmentectomy, and sleeve resection of the intermediate, lower lobe, and B8 segmental bronchi, accompanied by the formation of polybronchial anastomosis between three bronchi. To prevent the development of bronchopleural fistula, we used a free pericardial fat pad. Results. The postoperative period was uneventful. At the 20-month follow-up, no recurrence was detected. Discussion. Bronchoplastic surgeries offer patients a better quality of life in comparison to pneumonectomy or bilobectomy, while maintaining equivalent recurrence-free survival rates as a radical treatment method. Conclusion. Bronchoplastic surgery is an effective approach for the treatment of lung cancer.

","

Введение. Бронхопластическая операция с формированием полибронхиального анастомоза при раке легкого позволяет избежать билобэктомии или пневмонэктомии. Цель — оценить результаты бронхопластической операции с формированием полибронхиального анастомоза при раке легкого. Материалы и методы. Минимальный стандартный объем хирургического лечения у нашего пациента — это нижняя билобэктомия справа, но с учетом буллезных изменений верхней доли правого легкого и остающихся трех сегментов этой же доли данное лечение привело бы к осложнениям после операции: разрыв буллы с формированием фистулы, инфицирование плевральной полости. Поэтому мы выполнили органосохранное лечение — средняя лобэктомия, сегментэктомия S6, циркулярная резекция промежуточного, нижнедолевого, сегментарного бронха B8 с формированием полибронхиального анастомоза между тремя бронхами. Для профилактики возникновения бронхоплеврального свища мы использовали свободный неваскуляризированный плеврально-жировой лоскут с перикардиальной области. Результаты. Послеоперационный период протекал без осложнений. Через 20 мес. после операции признаков рецидива не выявлено. Обсуждение. Бронхопластические операции дают возможность сохранить лучшее качество жизни по сравнению с пневмонэктомиями и билобэктомиями, при этом оставаясь радикальным методом лечения, без ухудшения показателей безрецидивной выживаемости. Заключение. Бронхопластические операции являются эффективным методом хирургического лечения рака легкого.

"],"dc.abstract.en":["

"],"subject":["lung cancer","pulmonary neoplasms","bronchoplastic surgery","polybronchial anastomosis","free pericardial fat pad","organ-sparing treatment","рак легкого","легких новообразования","бронхопластическая лобэктомия","полибронхиальный анастомоз","свободный плеврально-жировой лоскут","органосохраняющее лечение"],"subject_keyword":["lung cancer","lung cancer","pulmonary neoplasms","pulmonary neoplasms","bronchoplastic surgery","bronchoplastic surgery","polybronchial anastomosis","polybronchial anastomosis","free pericardial fat pad","free pericardial fat pad","organ-sparing treatment","organ-sparing treatment","рак легкого","рак легкого","легких новообразования","легких новообразования","бронхопластическая лобэктомия","бронхопластическая лобэктомия","полибронхиальный анастомоз","полибронхиальный анастомоз","свободный плеврально-жировой лоскут","свободный плеврально-жировой лоскут","органосохраняющее лечение","органосохраняющее лечение"],"subject_ac":["lung cancer\n|||\nlung cancer","pulmonary neoplasms\n|||\npulmonary neoplasms","bronchoplastic surgery\n|||\nbronchoplastic surgery","polybronchial anastomosis\n|||\npolybronchial anastomosis","free pericardial fat pad\n|||\nfree pericardial fat pad","organ-sparing treatment\n|||\norgan-sparing treatment","рак легкого\n|||\nрак легкого","легких новообразования\n|||\nлегких новообразования","бронхопластическая лобэктомия\n|||\nбронхопластическая лобэктомия","полибронхиальный анастомоз\n|||\nполибронхиальный анастомоз","свободный плеврально-жировой лоскут\n|||\nсвободный плеврально-жировой лоскут","органосохраняющее лечение\n|||\nорганосохраняющее лечение"],"subject_tax_0_filter":["lung cancer\n|||\nlung cancer","pulmonary neoplasms\n|||\npulmonary neoplasms","bronchoplastic surgery\n|||\nbronchoplastic surgery","polybronchial anastomosis\n|||\npolybronchial anastomosis","free pericardial fat pad\n|||\nfree pericardial fat pad","organ-sparing treatment\n|||\norgan-sparing treatment","рак легкого\n|||\nрак легкого","легких новообразования\n|||\nлегких новообразования","бронхопластическая лобэктомия\n|||\nбронхопластическая лобэктомия","полибронхиальный анастомоз\n|||\nполибронхиальный анастомоз","свободный плеврально-жировой лоскут\n|||\nсвободный плеврально-жировой лоскут","органосохраняющее лечение\n|||\nорганосохраняющее лечение"],"subject_filter":["lung cancer\n|||\nlung cancer","pulmonary neoplasms\n|||\npulmonary neoplasms","bronchoplastic surgery\n|||\nbronchoplastic surgery","polybronchial anastomosis\n|||\npolybronchial anastomosis","free pericardial fat pad\n|||\nfree pericardial fat pad","organ-sparing treatment\n|||\norgan-sparing treatment","рак легкого\n|||\nрак легкого","легких новообразования\n|||\nлегких новообразования","бронхопластическая лобэктомия\n|||\nбронхопластическая лобэктомия","полибронхиальный анастомоз\n|||\nполибронхиальный анастомоз","свободный плеврально-жировой лоскут\n|||\nсвободный плеврально-жировой лоскут","органосохраняющее лечение\n|||\nорганосохраняющее лечение"],"dc.subject_mlt":["lung cancer","pulmonary neoplasms","bronchoplastic surgery","polybronchial anastomosis","free pericardial fat pad","organ-sparing treatment","рак легкого","легких новообразования","бронхопластическая лобэктомия","полибронхиальный анастомоз","свободный плеврально-жировой лоскут","органосохраняющее лечение"],"dc.subject":["lung cancer","pulmonary neoplasms","bronchoplastic surgery","polybronchial anastomosis","free pericardial fat pad","organ-sparing treatment","рак легкого","легких новообразования","бронхопластическая лобэктомия","полибронхиальный анастомоз","свободный плеврально-жировой лоскут","органосохраняющее лечение"],"dc.subject.en":["lung cancer","pulmonary neoplasms","bronchoplastic surgery","polybronchial anastomosis","free pericardial fat pad","organ-sparing treatment"],"title":["Formation of Polybronchial Anastomosis in Central Lung Cancer with Bullous Changes Using Free Pericardial Fat Pad for Bronchial Suture Coverage: Clinical Case","Формирование полибронхиального анастомоза при центральном раке легкого и буллезных изменениях с укрытием бронхиального шва свободным плеврально‑жировым лоскутом. Случай из клинической практики"],"title_keyword":["Formation of Polybronchial Anastomosis in Central Lung Cancer with Bullous Changes Using Free Pericardial Fat Pad for Bronchial Suture Coverage: Clinical Case","Формирование полибронхиального анастомоза при центральном раке легкого и буллезных изменениях с укрытием бронхиального шва свободным плеврально‑жировым лоскутом. Случай из клинической практики"],"title_ac":["formation of polybronchial anastomosis in central lung cancer with bullous changes using free pericardial fat pad for bronchial suture coverage: clinical case\n|||\nFormation of Polybronchial Anastomosis in Central Lung Cancer with Bullous Changes Using Free Pericardial Fat Pad for Bronchial Suture Coverage: Clinical Case","формирование полибронхиального анастомоза при центральном раке легкого и буллезных изменениях с укрытием бронхиального шва свободным плеврально‑жировым лоскутом. случай из клинической практики\n|||\nФормирование полибронхиального анастомоза при центральном раке легкого и буллезных изменениях с укрытием бронхиального шва свободным плеврально‑жировым лоскутом. Случай из клинической практики"],"dc.title_sort":"Formation of Polybronchial Anastomosis in Central Lung Cancer with Bullous Changes Using Free Pericardial Fat Pad for Bronchial Suture Coverage: Clinical Case","dc.title_hl":["Formation of Polybronchial Anastomosis in Central Lung Cancer with Bullous Changes Using Free Pericardial Fat Pad for Bronchial Suture Coverage: Clinical Case","Формирование полибронхиального анастомоза при центральном раке легкого и буллезных изменениях с укрытием бронхиального шва свободным плеврально‑жировым лоскутом. Случай из клинической практики"],"dc.title_mlt":["Formation of Polybronchial Anastomosis in Central Lung Cancer with Bullous Changes Using Free Pericardial Fat Pad for Bronchial Suture Coverage: Clinical Case","Формирование полибронхиального анастомоза при центральном раке легкого и буллезных изменениях с укрытием бронхиального шва свободным плеврально‑жировым лоскутом. Случай из клинической практики"],"dc.title":["Formation of Polybronchial Anastomosis in Central Lung Cancer with Bullous Changes Using Free Pericardial Fat Pad for Bronchial Suture Coverage: Clinical Case","Формирование полибронхиального анастомоза при центральном раке легкого и буллезных изменениях с укрытием бронхиального шва свободным плеврально‑жировым лоскутом. Случай из клинической практики"],"dc.title_stored":["Formation of Polybronchial Anastomosis in Central Lung Cancer with Bullous Changes Using Free Pericardial Fat Pad for Bronchial Suture Coverage: Clinical Case\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nen","Формирование полибронхиального анастомоза при центральном раке легкого и буллезных изменениях с укрытием бронхиального шва свободным плеврально‑жировым лоскутом. Случай из клинической практики\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nru"],"dc.title.en":["Formation of Polybronchial Anastomosis in Central Lung Cancer with Bullous Changes Using Free Pericardial Fat Pad for Bronchial Suture Coverage: Clinical Case"],"dc.abstract.ru":["

"],"dc.fullRISC":["ВВЕДЕНИЕ\nПроблема лечения злокачественных новообразований органов грудной клетки была и остается актуальной в силу того, что данная патология имеет широкое\nраспространение и тенденцию к росту. В течение последних десятилетий рак легкого устойчиво занимает\nпервое место в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований [1]. Стандартизированный показатель заболеваемости раком\nлегких в Челябинской области в 2021 году составил\n25,3 на 100 000 жителей, в то время как в Российской\nФедерации он составлял 20,8 на 100 000 жителей [2].\nХирургическое лечение остается одним из основных\nметодов терапии рака легкого наряду с химиотерапией\nи лучевой терапией. Основными операциями при раке\nлегких являются анатомические резекции: лобэктомия\nи пневмонэктомия с систематической лимфодиссекцией [3]. Пневмонэктомия — это удаление целого легкого\n(правого или левого), поэтому данная операция переносится больными тяжело и сопровождается различными осложнениями в послеоперационном периоде\nи высокой летальностью (до 20 % по различным источникам) [4]. Бронхопластическая лобэктомия является альтернативой пневмонэктомии при центральном\nнемелкоклеточном раке легкого [5, 6]. В многочисленных публикациях представлены благоприятные результаты бронхопластических лобэктомий, которые\nхарактеризуются отдаленными результатами, сравнимыми с пневмонэктомией, и низкой послеоперационной смертностью [7–9]. Бронхопластические операции\nтакже связаны с лучшим качеством жизни по сравнению с пневмонэктомией за счет сохранения паренхимы\nлегкого [10–12].\nДля профилактики возникновения бронхоплеврального свища применяются различные васкуляризированные лоскуты [13]. В нашем клиническом примере\nмы использовали свободный неваскуляризированный\nплеврально-жировой лоскут с прекардиальной области.\nСледует отметить, что трансплантация собственной\nжировой ткани в реконструктивной хирургии активно\nприменяется уже более 20 лет, и жизнеспособность аутологичной жировой ткани основана на свойствах адипоцитов [14, 15].\nЦель исследования. В данной статье мы хотим поделиться результатом хирургического лечения больного\nцентральным немелкоклеточным раком правого легкого с формированием полибронхиального анастомоза.\nМАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ\nБольной К., 60 лет, находился в отделении торакальной\nонкологии ГАУЗ «Челябинский областной клинический\nцентр онкологии и ядерной медицины» в апреле 2022 г.\nи болел центральным плоскоклеточным раком шестого сегментарного бронха нижней доли правого легкого\n(рис. 1).\nВ феврале 2022 г. после повышения температуры тела\nдо 39 °C направлен по месту жительства на компьютерную томографию органов грудной клетки без контрастного исследования для исключения вирусной пневмонии. На этом исследовании выявлен центральный\nрак B6 нижней доли правого легкого. Пациенту в марте 2023 г. выполнена бронхоскопия: справа просвет\n6-го сегментарного бронха в области устья обтурирован\nза счет инфильтративного новообразования бледно-розового цвета, выполнена биопсия опухоли, верифицирован умереннодифференцированный плоскоклеточный рак легкого. Выполнены обследования согласно\nклиническим стандартам: магнитно-резонансная томография головного мозга с контрастным усилением, компьютерная томография органов брюшной полости и забрюшинного пространства с контрастным усилением,\nостеосцинтиграфия костей скелета, ультразвуковое исследование шейных и надключичных лимфоузлов, оценена функция дыхания (в пределах нормальных значений). Признаков генерализации не выявлено. Проведен\nконсилиум врачей: онколога, химиотерапевта и радиотерапевта — решено выполнить хирургическое лечение.\nМинимальный стандартный объем хирургического лечения в данной ситуации — это нижняя билобэктомия\nсправа с систематической лимфодиссекцией, но с учетом буллезных изменений верхней доли правого легкого (рис. 2) и остающихся трех сегментов из 10 данноелечение привело бы с большой долей вероятности\nк разрыву буллы с формированием фистулы, длительному сбросу воздуха, эмпиеме плевры.\nПоэтому мы выполнили органосохранное лечение —\nсредняя лобэктомия, сегментэктомия S6, циркулярная\nрезекция промежуточного, нижнедолевого, сегментарного бронха B8 с формированием полибронхиального\nанастомоза между тремя бронхами — схема и фото\nМСКТ сканов представлены на рисунках 3 и 4.\nПосле резекции бронхов выполнили гистологический\nконтроль всех краев резекции и, убедившись в отсутствии атипичных клеток по краям резекции, сформировали полибронхиальный анастомоз. Легочную артерию отвели с помощью турникета. На первом этапе\nузловыми швами нерассасывающейся нитью этибонд\n3/0 сформировали новую карину бронха между 8-м сегментарным и нижнедолевым бронхом (рис. 5). На втором этапе узловыми швами рассасывающейся нитью\nвикрил 3/0 сформирован циркулярный анастомоз\nмежду промежуточным и сегментарным B8 и нижнедолевым бронхом. Выполнен контроль герметичности\nбронхиальных швов, выявлено поступление воздуха\nв местах стыка трех бронхов, наложены П-образные\nшвы, герметичность достигнута.\nНа рисунке 5 представлена эндоскопическая картина\nчерез 4 месяца после операции. Здесь мы видим 2 узловых шва (этибонд 000 — нерассасывающейся материал)\nв области бронхиального шва между нижнедолевым\nбронхом и бронхом 8-го сегмента (новая картина бронхов — указана линией зеленого цвета). Циркулярный\nанастомоз между тремя бронхами (указан кругом синего цвета) без признаков стеноза и рецидива. Нити циркулярного анастомоза рассосались.\nВыполнена систематическая лимфодиссекция: удалены\nлимфоузлы бифуркации трахеи, паратрахеальной группы, легочной связки, корня легкого.\nДля дополнительного укрытия межбронхиального анастомоза из области перикарда переднего средостения\nсформирован свободный (без ножки) плеврально-жировой лоскут размерами 10×5×0,5 см. Данным лоскутом укрыт межбронхиальный анастомоз, лоскут фиксирован за края тремя узловыми швами викрил 3/0.\nДлительность операции составила 280 минут. Кровопотеря 250 млРЕЗУЛЬТАТЫ\nПослеоперационный период протекал без осложнений.\nУдаление дренажей выполнено на четвертые сутки после операции. На 7-е сутки после хирургического лечения больной выписан.\nОкончательное гистологическое заключение: плоскоклеточная неороговевающая карцинома ткани легкого,\nумеренной степени дифференцировки, образование\nразмером 2,5×2,5×2,0 см. Края резекции — роста атипичных клеток не обнаружено. В удаленных лимфатических узлах кониофиброз, роста атипичных клеток\nне выявлено.\nОкончательный клинический диагноз: центральный\nплоскоклеточный рак нижней доли правого легкого\nрT1cN0M0 R0G2 IA3 ст. С учетом радикального хирургического лечения и I стадии заболевания адъювантное\nлечение не назначено по решению консилиума врачей.\nЧерез 25 мес. после операции пациент наблюдается\nу онколога по месту жительства без признаков рецидива и генерализации. На рисунке 6 представлены данные\nМСКТ грудной клетки и бронхоскопии.\nОБСУЖДЕНИЕ\nБурному развитию бронхопластической хирургии\nрака легкого способствовало стремление к органосохранным вмешательствам при центральных новообразованиях легкого. Реконструктивно-пластические\nоперации при злокачественных новообразованиях\nприменяют относительно редко, а операции с формированием полибронхиальных анастомозов еще реже,хотя многие авторы отмечают их высокую эффективность [3, 16].\nБронхопластическая резекция легкого дает возможность сохранить полноценный хирургический контроль над первичной опухолью с гораздо меньшими\nпоследующими функциональными потерями. Целесообразность выполнения данного вида операции определяется в каждом отдельном случае индивидуально,\nстандартизованные подходы пока не разработаны [17].\nЦиркулярные бронхопластические операции в крупных лечебных центрах выполняются рутинно [4, 18].\nНо стоит указать, что рутинно выполняются рукавные\n(sleeve) бронхопластические лобэктомии (справа или\nслева) с анастомозом главного и промежуточного/нижнедолевого бронха, когда оба бронха лежат на одной линии/плоскости, распределение натяжения нити равномерное на протяжении всего бронхиального шва. При\nвыполнении бронхопластической операции с формированием полибронхиального анастомоза необходимо\nсоздать анастомоз между тремя бронхами, очень сложно добиться герметичности данного анастомоза, поэтому риски возникновения бронхоплеврального свища\nвозрастают. Именно поэтому подобные операции выполняются редко и поэтому необходимо дополнительное укрытие межбронхиального шва пластическим\nматериалом для профилактики возникновения бронхоплеврального свища [19].\nЧтобы минимизировать риск несостоятельности бронхиальных швов, хирурги предложили новую стратегию — дополнительное интраоперационное укрытие\nшвов бронха. Для этого применяют различные пластические материалы, способные улучшить кровоснабжение тканей в зоне шва: мышечные лоскуты, париетальную плевру, диафрагмальный лоскут, непарную вену,\nперикардиальный лоскут и тимус. Особое значение\nукрытие бронхиальных швов приобретает при выполнении комбинированных резекций и в ситуации, когда\nперед операцией проводилось предоперационное лечение [20].\nНесмотря на разнообразие существующих методик,\nспециалисты не пришли к единому мнению о способах\nпрофилактики несостоятельности швов культи бронха. При этом данные, полученные в ходе исследований,\nимеют ограниченное применение при решении вопроса\nо дополнительном укрытии межбронхиальных анастомозов. В частности, использование мышечных лоскутов\nдля укрытия межбронхиальных анастомозов сопряжено\nс риском стеноза в области анастомоза или тромбозом\nпитающего лоскут сосуда и его некрозом, что ограничивает возможность применения данного метода [21].\nПри выборе лоскута для укрытия бронхиального шва\nнеобходимо соблюдать определённые параметры: лоскут должен быть достаточно длинным, но при этом\nиметь небольшую ширину. Однако такая конфигурация создает риск нарушения кровоснабжения в дистальных участках трансплантата. Поэтому в данном\nклиническом случае мы использовали свободный перикардиальный плеврально-жировой лоскут. Данный лоскут выкраивается из париетальной плевры с жировой\nклетчаткой в области перикарда переднего средостения. Технически данный стебель формируется без особых трудностей и требует затраты не более 15 минут.\nДанным свободным лоскутом можно укрыть как бронхиальные швы культи бронха, так и швы межбронхиальных анастомозов после различных бронхопластических операций. Свободный лоскут дает возможность\nперемещать его в любое место, которое необходимо дополнительно укрыть, а лоскуты на ножке ограничены\nв перемещении.\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\nТаким образом, бронхопластические операции дают\nвозможность сохранить больному больше паренхимы легкого и улучшить качество жизни по сравнению\nс пневмонэктомиями и билобэктомиями, при этом\nоставаясь радикальным методом лечения рака легкого,\nбез значительного ухудшения показателей безрецидивной выживаемости."],"dc.fullRISC.ru":["ВВЕДЕНИЕ\nПроблема лечения злокачественных новообразований органов грудной клетки была и остается актуальной в силу того, что данная патология имеет широкое\nраспространение и тенденцию к росту. В течение последних десятилетий рак легкого устойчиво занимает\nпервое место в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований [1]. Стандартизированный показатель заболеваемости раком\nлегких в Челябинской области в 2021 году составил\n25,3 на 100 000 жителей, в то время как в Российской\nФедерации он составлял 20,8 на 100 000 жителей [2].\nХирургическое лечение остается одним из основных\nметодов терапии рака легкого наряду с химиотерапией\nи лучевой терапией. Основными операциями при раке\nлегких являются анатомические резекции: лобэктомия\nи пневмонэктомия с систематической лимфодиссекцией [3]. Пневмонэктомия — это удаление целого легкого\n(правого или левого), поэтому данная операция переносится больными тяжело и сопровождается различными осложнениями в послеоперационном периоде\nи высокой летальностью (до 20 % по различным источникам) [4]. Бронхопластическая лобэктомия является альтернативой пневмонэктомии при центральном\nнемелкоклеточном раке легкого [5, 6]. В многочисленных публикациях представлены благоприятные результаты бронхопластических лобэктомий, которые\nхарактеризуются отдаленными результатами, сравнимыми с пневмонэктомией, и низкой послеоперационной смертностью [7–9]. Бронхопластические операции\nтакже связаны с лучшим качеством жизни по сравнению с пневмонэктомией за счет сохранения паренхимы\nлегкого [10–12].\nДля профилактики возникновения бронхоплеврального свища применяются различные васкуляризированные лоскуты [13]. В нашем клиническом примере\nмы использовали свободный неваскуляризированный\nплеврально-жировой лоскут с прекардиальной области.\nСледует отметить, что трансплантация собственной\nжировой ткани в реконструктивной хирургии активно\nприменяется уже более 20 лет, и жизнеспособность аутологичной жировой ткани основана на свойствах адипоцитов [14, 15].\nЦель исследования. В данной статье мы хотим поделиться результатом хирургического лечения больного\nцентральным немелкоклеточным раком правого легкого с формированием полибронхиального анастомоза.\nМАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ\nБольной К., 60 лет, находился в отделении торакальной\nонкологии ГАУЗ «Челябинский областной клинический\nцентр онкологии и ядерной медицины» в апреле 2022 г.\nи болел центральным плоскоклеточным раком шестого сегментарного бронха нижней доли правого легкого\n(рис. 1).\nВ феврале 2022 г. после повышения температуры тела\nдо 39 °C направлен по месту жительства на компьютерную томографию органов грудной клетки без контрастного исследования для исключения вирусной пневмонии. На этом исследовании выявлен центральный\nрак B6 нижней доли правого легкого. Пациенту в марте 2023 г. выполнена бронхоскопия: справа просвет\n6-го сегментарного бронха в области устья обтурирован\nза счет инфильтративного новообразования бледно-розового цвета, выполнена биопсия опухоли, верифицирован умереннодифференцированный плоскоклеточный рак легкого. Выполнены обследования согласно\nклиническим стандартам: магнитно-резонансная томография головного мозга с контрастным усилением, компьютерная томография органов брюшной полости и забрюшинного пространства с контрастным усилением,\nостеосцинтиграфия костей скелета, ультразвуковое исследование шейных и надключичных лимфоузлов, оценена функция дыхания (в пределах нормальных значений). Признаков генерализации не выявлено. Проведен\nконсилиум врачей: онколога, химиотерапевта и радиотерапевта — решено выполнить хирургическое лечение.\nМинимальный стандартный объем хирургического лечения в данной ситуации — это нижняя билобэктомия\nсправа с систематической лимфодиссекцией, но с учетом буллезных изменений верхней доли правого легкого (рис. 2) и остающихся трех сегментов из 10 данноелечение привело бы с большой долей вероятности\nк разрыву буллы с формированием фистулы, длительному сбросу воздуха, эмпиеме плевры.\nПоэтому мы выполнили органосохранное лечение —\nсредняя лобэктомия, сегментэктомия S6, циркулярная\nрезекция промежуточного, нижнедолевого, сегментарного бронха B8 с формированием полибронхиального\nанастомоза между тремя бронхами — схема и фото\nМСКТ сканов представлены на рисунках 3 и 4.\nПосле резекции бронхов выполнили гистологический\nконтроль всех краев резекции и, убедившись в отсутствии атипичных клеток по краям резекции, сформировали полибронхиальный анастомоз. Легочную артерию отвели с помощью турникета. На первом этапе\nузловыми швами нерассасывающейся нитью этибонд\n3/0 сформировали новую карину бронха между 8-м сегментарным и нижнедолевым бронхом (рис. 5). На втором этапе узловыми швами рассасывающейся нитью\nвикрил 3/0 сформирован циркулярный анастомоз\nмежду промежуточным и сегментарным B8 и нижнедолевым бронхом. Выполнен контроль герметичности\nбронхиальных швов, выявлено поступление воздуха\nв местах стыка трех бронхов, наложены П-образные\nшвы, герметичность достигнута.\nНа рисунке 5 представлена эндоскопическая картина\nчерез 4 месяца после операции. Здесь мы видим 2 узловых шва (этибонд 000 — нерассасывающейся материал)\nв области бронхиального шва между нижнедолевым\nбронхом и бронхом 8-го сегмента (новая картина бронхов — указана линией зеленого цвета). Циркулярный\nанастомоз между тремя бронхами (указан кругом синего цвета) без признаков стеноза и рецидива. Нити циркулярного анастомоза рассосались.\nВыполнена систематическая лимфодиссекция: удалены\nлимфоузлы бифуркации трахеи, паратрахеальной группы, легочной связки, корня легкого.\nДля дополнительного укрытия межбронхиального анастомоза из области перикарда переднего средостения\nсформирован свободный (без ножки) плеврально-жировой лоскут размерами 10×5×0,5 см. Данным лоскутом укрыт межбронхиальный анастомоз, лоскут фиксирован за края тремя узловыми швами викрил 3/0.\nДлительность операции составила 280 минут. Кровопотеря 250 млРЕЗУЛЬТАТЫ\nПослеоперационный период протекал без осложнений.\nУдаление дренажей выполнено на четвертые сутки после операции. На 7-е сутки после хирургического лечения больной выписан.\nОкончательное гистологическое заключение: плоскоклеточная неороговевающая карцинома ткани легкого,\nумеренной степени дифференцировки, образование\nразмером 2,5×2,5×2,0 см. Края резекции — роста атипичных клеток не обнаружено. В удаленных лимфатических узлах кониофиброз, роста атипичных клеток\nне выявлено.\nОкончательный клинический диагноз: центральный\nплоскоклеточный рак нижней доли правого легкого\nрT1cN0M0 R0G2 IA3 ст. С учетом радикального хирургического лечения и I стадии заболевания адъювантное\nлечение не назначено по решению консилиума врачей.\nЧерез 25 мес. после операции пациент наблюдается\nу онколога по месту жительства без признаков рецидива и генерализации. На рисунке 6 представлены данные\nМСКТ грудной клетки и бронхоскопии.\nОБСУЖДЕНИЕ\nБурному развитию бронхопластической хирургии\nрака легкого способствовало стремление к органосохранным вмешательствам при центральных новообразованиях легкого. Реконструктивно-пластические\nоперации при злокачественных новообразованиях\nприменяют относительно редко, а операции с формированием полибронхиальных анастомозов еще реже,хотя многие авторы отмечают их высокую эффективность [3, 16].\nБронхопластическая резекция легкого дает возможность сохранить полноценный хирургический контроль над первичной опухолью с гораздо меньшими\nпоследующими функциональными потерями. Целесообразность выполнения данного вида операции определяется в каждом отдельном случае индивидуально,\nстандартизованные подходы пока не разработаны [17].\nЦиркулярные бронхопластические операции в крупных лечебных центрах выполняются рутинно [4, 18].\nНо стоит указать, что рутинно выполняются рукавные\n(sleeve) бронхопластические лобэктомии (справа или\nслева) с анастомозом главного и промежуточного/нижнедолевого бронха, когда оба бронха лежат на одной линии/плоскости, распределение натяжения нити равномерное на протяжении всего бронхиального шва. При\nвыполнении бронхопластической операции с формированием полибронхиального анастомоза необходимо\nсоздать анастомоз между тремя бронхами, очень сложно добиться герметичности данного анастомоза, поэтому риски возникновения бронхоплеврального свища\nвозрастают. Именно поэтому подобные операции выполняются редко и поэтому необходимо дополнительное укрытие межбронхиального шва пластическим\nматериалом для профилактики возникновения бронхоплеврального свища [19].\nЧтобы минимизировать риск несостоятельности бронхиальных швов, хирурги предложили новую стратегию — дополнительное интраоперационное укрытие\nшвов бронха. Для этого применяют различные пластические материалы, способные улучшить кровоснабжение тканей в зоне шва: мышечные лоскуты, париетальную плевру, диафрагмальный лоскут, непарную вену,\nперикардиальный лоскут и тимус. Особое значение\nукрытие бронхиальных швов приобретает при выполнении комбинированных резекций и в ситуации, когда\nперед операцией проводилось предоперационное лечение [20].\nНесмотря на разнообразие существующих методик,\nспециалисты не пришли к единому мнению о способах\nпрофилактики несостоятельности швов культи бронха. При этом данные, полученные в ходе исследований,\nимеют ограниченное применение при решении вопроса\nо дополнительном укрытии межбронхиальных анастомозов. В частности, использование мышечных лоскутов\nдля укрытия межбронхиальных анастомозов сопряжено\nс риском стеноза в области анастомоза или тромбозом\nпитающего лоскут сосуда и его некрозом, что ограничивает возможность применения данного метода [21].\nПри выборе лоскута для укрытия бронхиального шва\nнеобходимо соблюдать определённые параметры: лоскут должен быть достаточно длинным, но при этом\nиметь небольшую ширину. Однако такая конфигурация создает риск нарушения кровоснабжения в дистальных участках трансплантата. Поэтому в данном\nклиническом случае мы использовали свободный перикардиальный плеврально-жировой лоскут. Данный лоскут выкраивается из париетальной плевры с жировой\nклетчаткой в области перикарда переднего средостения. Технически данный стебель формируется без особых трудностей и требует затраты не более 15 минут.\nДанным свободным лоскутом можно укрыть как бронхиальные швы культи бронха, так и швы межбронхиальных анастомозов после различных бронхопластических операций. Свободный лоскут дает возможность\nперемещать его в любое место, которое необходимо дополнительно укрыть, а лоскуты на ножке ограничены\nв перемещении.\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\nТаким образом, бронхопластические операции дают\nвозможность сохранить больному больше паренхимы легкого и улучшить качество жизни по сравнению\nс пневмонэктомиями и билобэктомиями, при этом\nоставаясь радикальным методом лечения рака легкого,\nбез значительного ухудшения показателей безрецидивной выживаемости."],"dc.subject.ru":["рак легкого","легких новообразования","бронхопластическая лобэктомия","полибронхиальный анастомоз","свободный плеврально-жировой лоскут","органосохраняющее лечение"],"dc.title.ru":["Формирование полибронхиального анастомоза при центральном раке легкого и буллезных изменениях с укрытием бронхиального шва свободным плеврально‑жировым лоскутом. Случай из клинической практики"],"dc.issue.volume":["15"],"dc.issue.number":["2"],"dc.pages":["83-89"],"dc.rights":["CC BY 4.0"],"dc.section":["CLINICAL CASE","КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ"],"dc.section.en":["CLINICAL CASE"],"dc.section.ru":["КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ"],"dc.source":["Creative surgery and oncology","Креативная хирургия и онкология"],"dc.source.en":["Creative surgery and oncology"],"dc.source.ru":["Креативная хирургия и онкология"],"author":["Р. Р. Гатьятов","R. R. Gat’jatov","С. В. Зинченко","S. V. Zinchenko","Н. А. Шаназаров","N. A. Shanazarov"],"author_keyword":["Р. Р. Гатьятов","R. R. Gat’jatov","С. В. Зинченко","S. V. Zinchenko","Н. А. Шаназаров","N. A. Shanazarov"],"author_ac":["р. р. гатьятов\n|||\nР. Р. Гатьятов","r. r. gat’jatov\n|||\nR. R. Gat’jatov","с. в. зинченко\n|||\nС. В. Зинченко","s. v. zinchenko\n|||\nS. V. Zinchenko","н. а. шаназаров\n|||\nН. А. Шаназаров","n. a. shanazarov\n|||\nN. A. Shanazarov"],"author_filter":["р. р. гатьятов\n|||\nР. Р. Гатьятов","r. r. gat’jatov\n|||\nR. R. Gat’jatov","с. в. зинченко\n|||\nС. В. Зинченко","s. v. zinchenko\n|||\nS. V. Zinchenko","н. а. шаназаров\n|||\nН. А. Шаназаров","n. a. shanazarov\n|||\nN. A. Shanazarov"],"dc.author.name":["Р. Р. Гатьятов","R. R. Gat’jatov","С. В. Зинченко","S. V. Zinchenko","Н. А. Шаназаров","N. A. Shanazarov"],"dc.author.name.ru":["Р. Р. Гатьятов","С. В. Зинченко","Н. А. Шаназаров"],"dc.author.affiliation":["Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины","Chelyabinsk Regional Clinical Centre for Oncology and Nuclear Medicine","Казанский (Приволжский) федеральный университет","Kazan Federal University","Больница Медицинского центра Управления делами Президента Республики Казахстан","Medical Center Hospital of the President’s affairs Administration of the Republic of Kazakhstan"],"dc.author.affiliation.ru":["Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины","Казанский (Приволжский) федеральный университет","Больница Медицинского центра Управления делами Президента Республики Казахстан"],"dc.author.full":["Р. Р. Гатьятов | Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины","R. R. Gat’jatov | Chelyabinsk Regional Clinical Centre for Oncology and Nuclear Medicine","С. В. Зинченко | Казанский (Приволжский) федеральный университет","S. V. Zinchenko | Kazan Federal University","Н. А. Шаназаров | Больница Медицинского центра Управления делами Президента Республики Казахстан","N. A. Shanazarov | Medical Center Hospital of the President’s affairs Administration of the Republic of Kazakhstan"],"dc.author.full.ru":["Р. Р. Гатьятов | Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины","С. В. Зинченко | Казанский (Приволжский) федеральный университет","Н. А. Шаназаров | Больница Медицинского центра Управления делами Президента Республики Казахстан"],"dc.author.name.en":["R. R. Gat’jatov","S. V. Zinchenko","N. A. Shanazarov"],"dc.author.affiliation.en":["Chelyabinsk Regional Clinical Centre for Oncology and Nuclear Medicine","Kazan Federal University","Medical Center Hospital of the President’s affairs Administration of the Republic of Kazakhstan"],"dc.author.full.en":["R. R. Gat’jatov | Chelyabinsk Regional Clinical Centre for Oncology and Nuclear Medicine","S. V. Zinchenko | Kazan Federal University","N. A. Shanazarov | Medical Center Hospital of the President’s affairs Administration of the Republic of Kazakhstan"],"dc.authors":["{\"authors\": [{\"ru\": {\"orcid\": \"0009-0005-3043-8008\", \"affiliation\": \"\\u0427\\u0435\\u043b\\u044f\\u0431\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u0431\\u043b\\u0430\\u0441\\u0442\\u043d\\u043e\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0438 \\u0438 \\u044f\\u0434\\u0435\\u0440\\u043d\\u043e\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u044b\", \"full_name\": \"\\u0420. \\u0420. \\u0413\\u0430\\u0442\\u044c\\u044f\\u0442\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0009-0005-3043-8008\", \"affiliation\": \"Chelyabinsk Regional Clinical Centre for Oncology and Nuclear Medicine\", \"full_name\": \"R. R. Gat\\u2019jatov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-9306-3507\", \"affiliation\": \"\\u041a\\u0430\\u0437\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 (\\u041f\\u0440\\u0438\\u0432\\u043e\\u043b\\u0436\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439) \\u0444\\u0435\\u0434\\u0435\\u0440\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u044b\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0421. \\u0412. \\u0417\\u0438\\u043d\\u0447\\u0435\\u043d\\u043a\\u043e\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-9306-3507\", \"affiliation\": \"Kazan Federal University\", \"full_name\": \"S. V. Zinchenko\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-2976-259X\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u043e\\u043b\\u044c\\u043d\\u0438\\u0446\\u0430 \\u041c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u043e\\u0433\\u043e \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440\\u0430 \\u0423\\u043f\\u0440\\u0430\\u0432\\u043b\\u0435\\u043d\\u0438\\u044f \\u0434\\u0435\\u043b\\u0430\\u043c\\u0438 \\u041f\\u0440\\u0435\\u0437\\u0438\\u0434\\u0435\\u043d\\u0442\\u0430 \\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0438 \\u041a\\u0430\\u0437\\u0430\\u0445\\u0441\\u0442\\u0430\\u043d\", \"full_name\": \"\\u041d. \\u0410. \\u0428\\u0430\\u043d\\u0430\\u0437\\u0430\\u0440\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-2976-259X\", \"affiliation\": \"Medical Center Hospital of the President\\u2019s affairs Administration of the Republic of Kazakhstan\", \"full_name\": \"N. A. Shanazarov\"}}]}"],"dateIssued":["2025-07-01"],"dateIssued_keyword":["2025-07-01","2025"],"dateIssued_ac":["2025-07-01\n|||\n2025-07-01","2025"],"dateIssued.year":[2025],"dateIssued.year_sort":"2025","dc.date.published":["2025-07-01"],"dc.origin":["https://surgonco.elpub.ru/jour/article/view/1090"],"dc.citation":["Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.) Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2021.","Мерабишвили В.М., Юркова Ю.П., Щербаков А.М., Левченко Е.В., Барчук А.А., Кротов Н.Ф. и др. Рак легкого (С33, 34). Заболеваемость, смертность, достоверность учета, локализационная и гистологическая структура (популяционное исследование). Вопросы онкологии. 2021;67(3):361–7. DOI: 10.37469/0507-3758-2021-67-3-361-367","Левченко Е.В., Шабинская В.И., Левченко Н.Е., Михнин А.Е., Мамонтов О.Ю., Ергнян С.М. и др. Сравнение результатов лечения НМРЛ после бронхопластических резекций и пневмонэктомий. Вопросы онкологии. 2024;70(2):316–23. DOI: 10.37469/0507-3758-2024-70-2-316-323","Пикин О.В., Рябов А.Б., Глушко В.А., Колбанов К.И., Багров В.А., Александров О.А. и др. Реконструктивная резекция легкого в рутинной клинической практике: опыт одного центра. Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 2022;64(5):524–32. DOI: 10.24022/0236-2791-2022-64-5-524-532","Топольницкий Е.Б., Шефер Н.А. Непосредственные результаты ангио- и бронхопластических лобэктомий при немелкоклеточном раке легкого у пациентов старше 70 лет. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2022;6:48–54. DOI: 10.17116/hirurgia202206148","Аксарин А.А., Тер-Ованесов М.Д., Копейка С.М. Бронхопластические операции в лечении больных немелкоклеточным раком легкого. Сибирский онкологический журнал. 2022;21(1):85–90. DOI: 10.21294/1814-4861-2022-21-1-85-90","Пилькевич Д.Н., Довбня С.А., Хольный М.П., Цвиренко А.С. Опыт применения трахео-бронхопластических операций при раке легкого. Уральский медицинский журнал. 2021;20(4):46–52. DOI: 10.52420/2071-5943-2021- 20-4-46-52","Харагезов Д.А., Мирзоян Э.А., Козель Ю.Ю., Мкртчян Г.А., Антонян А.А., Айрапетова Т.Г. и др. Случай выполнения бронхопластической операции пациентке пятнадцати лет с редкой аденокистозной карциномой легкого. Южно-Российский онкологический журнал. 2024;5(4):38–45. DOI: 10.37748/2686-9039-2024-5-4-5","Каменев Р.О., Руденко М.С., Елисеева А.П., Глазков Г.К. Бронхопластические операции по поводу опухолей легкого различной этиологии. Собственный опыт. Уральский медицинский журнал. 2024;23(4):138–47. DOI: 10.52420/umj.23.4.138","Атюков М.А., Земцова И.Ю., Петров А.С., Жемчугова-Зеленова О.А., Новикова О.В., Мищеряков С.А. и др. Ближайшие результаты бронхопластических лобэктомий, выполненных из видеоторакоскопического и торакотомного доступов. Вестник хирургии им. И. И. Грекова. 2022;181(4):20–8. DOI: 10.24884/0042-4625-2022-181-4-20-28","Шефер Н.А., Топольницкий Е.Б. Методологические аспекты ангио- и бронхопластических лобэктомий при раке легкого у больных пожилого и старческого возраста. Вопросы реконструктивной и пластической хирургии. 2023;26(2):25–34. DOI: 10.52581/1814-1471/85/03","Hishida T., Aokage K., Yoshida J., Miyoshi T., Tsuboi M. Extended bronchoplasty for locally advanced left lower lobe lung cancer: surgical technique and outcomes. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2018;27(4):602–5. DOI: 10.1093/icvts/ivy081","Баксиян Г.А., Завьялов А.А. Бронхиальный свищ — грозное и коварное осложнение в онкологической практике. Клинический вестник ФМБЦ им А.И. Бурназяна. 2023;3:41–6. DOI: 10.33266/2782-6430-2023-3-41-46","Пахомова Р.А., Клименко К.В. Исторические аспекты и перспективы развития пересадки аутологичной жировой ткани (обзор литературы). Московский хирургический журнал. 2023;4:81–7. DOI: 10.17238/2072-3180-2023-4-81-87","Храмцова Н.И., Плаксин С.А., Соцков А.Ю., Пономарев Д.Н. Применение методики аутотрансплантации жировой ткани у пациентов с контурными деформациями, дефектами кожи и мягких тканей. Пермский медицинский журнал. 2022;39(4):97–107. DOI: 10.17816/pmj39497%107","Marshall M.B., Sugarbaker E.A. Bronchoplasty for pulmonary preservation: A novel technique. JTCVS Tech. 2023;19:132–4. DOI: 10.1016/j.xjtc.2023.03.010","Girelli L., Bertolaccini L., Casiraghi M., Petrella F., Galetta D., Mazzella A., et al. Anastomosis complications after bronchoplasty: incidence, risk factors, and treatment options reported by a referral cancer center. Curr Oncol. 2023;30(12):10437–49. DOI: 10.3390/curroncol30120760","Qi K., Lin G., Liu H., Zhang X., Huang W., Chen Z., et al. Safety and feasibility of preferential manual bronchoplasty in 2-3 cm single-port video-assisted thoracoscopic lobectomy. Thorac Cancer. 2023;14(24):2484–92. DOI: 10.1111/1759-7714.15033","Peng Z., Mei J., Liu C., Guo C., Gonzalez M., Bölükbas S., et al. Risk factors and outcomes of bronchopleural fistula after bronchoplasty in patients with non-small cell lung cancer: a retrospective multivariate analysis. Transl Lung Cancer Res. 2022;11(5):744–56. DOI: 10.21037/tlcr-22-272","Никулин А.В., Романихин А.И., Гандыбина Е.Г., Петровская А.А., Паталова А.Р., Абдуллах Я. и др. Вопросы закрытия бронхоплеврального свища на фоне эмпиемы плевры. Хирургическая практика. 2024;4:42–58. DOI: 10.5922/2223-2427-2024-9-4-4","Корымасов Е.А., Медведчиков-Ардия М.А., Поляков И.С., Бенян А.С. Этапная реконструктивно-восстановительная хирургия при бронхоплевральном свище. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2023;4:61–5. DOI: 10.17116/hirurgia202304161","Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.) Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2021.","Мерабишвили В.М., Юркова Ю.П., Щербаков А.М., Левченко Е.В., Барчук А.А., Кротов Н.Ф. и др. Рак легкого (С33, 34). Заболеваемость, смертность, достоверность учета, локализационная и гистологическая структура (популяционное исследование). Вопросы онкологии. 2021;67(3):361–7. DOI: 10.37469/0507-3758-2021-67-3-361-367","Левченко Е.В., Шабинская В.И., Левченко Н.Е., Михнин А.Е., Мамонтов О.Ю., Ергнян С.М. и др. Сравнение результатов лечения НМРЛ после бронхопластических резекций и пневмонэктомий. Вопросы онкологии. 2024;70(2):316–23. DOI: 10.37469/0507-3758-2024-70-2-316-323","Пикин О.В., Рябов А.Б., Глушко В.А., Колбанов К.И., Багров В.А., Александров О.А. и др. Реконструктивная резекция легкого в рутинной клинической практике: опыт одного центра. Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 2022;64(5):524–32. DOI: 10.24022/0236-2791-2022-64-5-524-532","Топольницкий Е.Б., Шефер Н.А. Непосредственные результаты ангио- и бронхопластических лобэктомий при немелкоклеточном раке легкого у пациентов старше 70 лет. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2022;6:48–54. DOI: 10.17116/hirurgia202206148","Аксарин А.А., Тер-Ованесов М.Д., Копейка С.М. Бронхопластические операции в лечении больных немелкоклеточным раком легкого. Сибирский онкологический журнал. 2022;21(1):85–90. DOI: 10.21294/1814-4861-2022-21-1-85-90","Пилькевич Д.Н., Довбня С.А., Хольный М.П., Цвиренко А.С. Опыт применения трахео-бронхопластических операций при раке легкого. Уральский медицинский журнал. 2021;20(4):46–52. DOI: 10.52420/2071-5943-2021- 20-4-46-52","Харагезов Д.А., Мирзоян Э.А., Козель Ю.Ю., Мкртчян Г.А., Антонян А.А., Айрапетова Т.Г. и др. Случай выполнения бронхопластической операции пациентке пятнадцати лет с редкой аденокистозной карциномой легкого. Южно-Российский онкологический журнал. 2024;5(4):38–45. DOI: 10.37748/2686-9039-2024-5-4-5","Каменев Р.О., Руденко М.С., Елисеева А.П., Глазков Г.К. Бронхопластические операции по поводу опухолей легкого различной этиологии. Собственный опыт. Уральский медицинский журнал. 2024;23(4):138–47. DOI: 10.52420/umj.23.4.138","Атюков М.А., Земцова И.Ю., Петров А.С., Жемчугова-Зеленова О.А., Новикова О.В., Мищеряков С.А. и др. Ближайшие результаты бронхопластических лобэктомий, выполненных из видеоторакоскопического и торакотомного доступов. Вестник хирургии им. И. И. Грекова. 2022;181(4):20–8. DOI: 10.24884/0042-4625-2022-181-4-20-28","Шефер Н.А., Топольницкий Е.Б. Методологические аспекты ангио- и бронхопластических лобэктомий при раке легкого у больных пожилого и старческого возраста. Вопросы реконструктивной и пластической хирургии. 2023;26(2):25–34. DOI: 10.52581/1814-1471/85/03","Hishida T., Aokage K., Yoshida J., Miyoshi T., Tsuboi M. Extended bronchoplasty for locally advanced left lower lobe lung cancer: surgical technique and outcomes. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2018;27(4):602–5. DOI: 10.1093/icvts/ivy081","Баксиян Г.А., Завьялов А.А. Бронхиальный свищ — грозное и коварное осложнение в онкологической практике. Клинический вестник ФМБЦ им А.И. Бурназяна. 2023;3:41–6. DOI: 10.33266/2782-6430-2023-3-41-46","Пахомова Р.А., Клименко К.В. Исторические аспекты и перспективы развития пересадки аутологичной жировой ткани (обзор литературы). Московский хирургический журнал. 2023;4:81–7. DOI: 10.17238/2072-3180-2023-4-81-87","Храмцова Н.И., Плаксин С.А., Соцков А.Ю., Пономарев Д.Н. Применение методики аутотрансплантации жировой ткани у пациентов с контурными деформациями, дефектами кожи и мягких тканей. Пермский медицинский журнал. 2022;39(4):97–107. DOI: 10.17816/pmj39497%107","Marshall M.B., Sugarbaker E.A. Bronchoplasty for pulmonary preservation: A novel technique. JTCVS Tech. 2023;19:132–4. DOI: 10.1016/j.xjtc.2023.03.010","Girelli L., Bertolaccini L., Casiraghi M., Petrella F., Galetta D., Mazzella A., et al. Anastomosis complications after bronchoplasty: incidence, risk factors, and treatment options reported by a referral cancer center. Curr Oncol. 2023;30(12):10437–49. DOI: 10.3390/curroncol30120760","Qi K., Lin G., Liu H., Zhang X., Huang W., Chen Z., et al. Safety and feasibility of preferential manual bronchoplasty in 2-3 cm single-port video-assisted thoracoscopic lobectomy. Thorac Cancer. 2023;14(24):2484–92. DOI: 10.1111/1759-7714.15033","Peng Z., Mei J., Liu C., Guo C., Gonzalez M., Bölükbas S., et al. Risk factors and outcomes of bronchopleural fistula after bronchoplasty in patients with non-small cell lung cancer: a retrospective multivariate analysis. Transl Lung Cancer Res. 2022;11(5):744–56. DOI: 10.21037/tlcr-22-272","Никулин А.В., Романихин А.И., Гандыбина Е.Г., Петровская А.А., Паталова А.Р., Абдуллах Я. и др. Вопросы закрытия бронхоплеврального свища на фоне эмпиемы плевры. Хирургическая практика. 2024;4:42–58. DOI: 10.5922/2223-2427-2024-9-4-4","Корымасов Е.А., Медведчиков-Ардия М.А., Поляков И.С., Бенян А.С. Этапная реконструктивно-восстановительная хирургия при бронхоплевральном свище. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2023;4:61–5. DOI: 10.17116/hirurgia202304161"],"dc.citation.ru":["Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.) Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2021.","Мерабишвили В.М., Юркова Ю.П., Щербаков А.М., Левченко Е.В., Барчук А.А., Кротов Н.Ф. и др. Рак легкого (С33, 34). Заболеваемость, смертность, достоверность учета, локализационная и гистологическая структура (популяционное исследование). Вопросы онкологии. 2021;67(3):361–7. DOI: 10.37469/0507-3758-2021-67-3-361-367","Левченко Е.В., Шабинская В.И., Левченко Н.Е., Михнин А.Е., Мамонтов О.Ю., Ергнян С.М. и др. Сравнение результатов лечения НМРЛ после бронхопластических резекций и пневмонэктомий. Вопросы онкологии. 2024;70(2):316–23. DOI: 10.37469/0507-3758-2024-70-2-316-323","Пикин О.В., Рябов А.Б., Глушко В.А., Колбанов К.И., Багров В.А., Александров О.А. и др. Реконструктивная резекция легкого в рутинной клинической практике: опыт одного центра. Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 2022;64(5):524–32. DOI: 10.24022/0236-2791-2022-64-5-524-532","Топольницкий Е.Б., Шефер Н.А. Непосредственные результаты ангио- и бронхопластических лобэктомий при немелкоклеточном раке легкого у пациентов старше 70 лет. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2022;6:48–54. DOI: 10.17116/hirurgia202206148","Аксарин А.А., Тер-Ованесов М.Д., Копейка С.М. Бронхопластические операции в лечении больных немелкоклеточным раком легкого. Сибирский онкологический журнал. 2022;21(1):85–90. DOI: 10.21294/1814-4861-2022-21-1-85-90","Пилькевич Д.Н., Довбня С.А., Хольный М.П., Цвиренко А.С. Опыт применения трахео-бронхопластических операций при раке легкого. Уральский медицинский журнал. 2021;20(4):46–52. DOI: 10.52420/2071-5943-2021- 20-4-46-52","Харагезов Д.А., Мирзоян Э.А., Козель Ю.Ю., Мкртчян Г.А., Антонян А.А., Айрапетова Т.Г. и др. Случай выполнения бронхопластической операции пациентке пятнадцати лет с редкой аденокистозной карциномой легкого. Южно-Российский онкологический журнал. 2024;5(4):38–45. DOI: 10.37748/2686-9039-2024-5-4-5","Каменев Р.О., Руденко М.С., Елисеева А.П., Глазков Г.К. Бронхопластические операции по поводу опухолей легкого различной этиологии. Собственный опыт. Уральский медицинский журнал. 2024;23(4):138–47. DOI: 10.52420/umj.23.4.138","Атюков М.А., Земцова И.Ю., Петров А.С., Жемчугова-Зеленова О.А., Новикова О.В., Мищеряков С.А. и др. Ближайшие результаты бронхопластических лобэктомий, выполненных из видеоторакоскопического и торакотомного доступов. Вестник хирургии им. И. И. Грекова. 2022;181(4):20–8. DOI: 10.24884/0042-4625-2022-181-4-20-28","Шефер Н.А., Топольницкий Е.Б. Методологические аспекты ангио- и бронхопластических лобэктомий при раке легкого у больных пожилого и старческого возраста. Вопросы реконструктивной и пластической хирургии. 2023;26(2):25–34. DOI: 10.52581/1814-1471/85/03","Hishida T., Aokage K., Yoshida J., Miyoshi T., Tsuboi M. Extended bronchoplasty for locally advanced left lower lobe lung cancer: surgical technique and outcomes. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2018;27(4):602–5. DOI: 10.1093/icvts/ivy081","Баксиян Г.А., Завьялов А.А. Бронхиальный свищ — грозное и коварное осложнение в онкологической практике. Клинический вестник ФМБЦ им А.И. Бурназяна. 2023;3:41–6. DOI: 10.33266/2782-6430-2023-3-41-46","Пахомова Р.А., Клименко К.В. Исторические аспекты и перспективы развития пересадки аутологичной жировой ткани (обзор литературы). Московский хирургический журнал. 2023;4:81–7. DOI: 10.17238/2072-3180-2023-4-81-87","Храмцова Н.И., Плаксин С.А., Соцков А.Ю., Пономарев Д.Н. Применение методики аутотрансплантации жировой ткани у пациентов с контурными деформациями, дефектами кожи и мягких тканей. Пермский медицинский журнал. 2022;39(4):97–107. DOI: 10.17816/pmj39497%107","Marshall M.B., Sugarbaker E.A. Bronchoplasty for pulmonary preservation: A novel technique. JTCVS Tech. 2023;19:132–4. DOI: 10.1016/j.xjtc.2023.03.010","Girelli L., Bertolaccini L., Casiraghi M., Petrella F., Galetta D., Mazzella A., et al. Anastomosis complications after bronchoplasty: incidence, risk factors, and treatment options reported by a referral cancer center. Curr Oncol. 2023;30(12):10437–49. DOI: 10.3390/curroncol30120760","Qi K., Lin G., Liu H., Zhang X., Huang W., Chen Z., et al. Safety and feasibility of preferential manual bronchoplasty in 2-3 cm single-port video-assisted thoracoscopic lobectomy. Thorac Cancer. 2023;14(24):2484–92. DOI: 10.1111/1759-7714.15033","Peng Z., Mei J., Liu C., Guo C., Gonzalez M., Bölükbas S., et al. Risk factors and outcomes of bronchopleural fistula after bronchoplasty in patients with non-small cell lung cancer: a retrospective multivariate analysis. Transl Lung Cancer Res. 2022;11(5):744–56. DOI: 10.21037/tlcr-22-272","Никулин А.В., Романихин А.И., Гандыбина Е.Г., Петровская А.А., Паталова А.Р., Абдуллах Я. и др. Вопросы закрытия бронхоплеврального свища на фоне эмпиемы плевры. Хирургическая практика. 2024;4:42–58. DOI: 10.5922/2223-2427-2024-9-4-4","Корымасов Е.А., Медведчиков-Ардия М.А., Поляков И.С., Бенян А.С. Этапная реконструктивно-восстановительная хирургия при бронхоплевральном свище. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2023;4:61–5. DOI: 10.17116/hirurgia202304161"],"dc.citation.en":["Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.) Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2021.","Мерабишвили В.М., Юркова Ю.П., Щербаков А.М., Левченко Е.В., Барчук А.А., Кротов Н.Ф. и др. Рак легкого (С33, 34). Заболеваемость, смертность, достоверность учета, локализационная и гистологическая структура (популяционное исследование). Вопросы онкологии. 2021;67(3):361–7. DOI: 10.37469/0507-3758-2021-67-3-361-367","Левченко Е.В., Шабинская В.И., Левченко Н.Е., Михнин А.Е., Мамонтов О.Ю., Ергнян С.М. и др. Сравнение результатов лечения НМРЛ после бронхопластических резекций и пневмонэктомий. Вопросы онкологии. 2024;70(2):316–23. DOI: 10.37469/0507-3758-2024-70-2-316-323","Пикин О.В., Рябов А.Б., Глушко В.А., Колбанов К.И., Багров В.А., Александров О.А. и др. Реконструктивная резекция легкого в рутинной клинической практике: опыт одного центра. Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 2022;64(5):524–32. DOI: 10.24022/0236-2791-2022-64-5-524-532","Топольницкий Е.Б., Шефер Н.А. Непосредственные результаты ангио- и бронхопластических лобэктомий при немелкоклеточном раке легкого у пациентов старше 70 лет. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2022;6:48–54. DOI: 10.17116/hirurgia202206148","Аксарин А.А., Тер-Ованесов М.Д., Копейка С.М. Бронхопластические операции в лечении больных немелкоклеточным раком легкого. Сибирский онкологический журнал. 2022;21(1):85–90. DOI: 10.21294/1814-4861-2022-21-1-85-90","Пилькевич Д.Н., Довбня С.А., Хольный М.П., Цвиренко А.С. Опыт применения трахео-бронхопластических операций при раке легкого. Уральский медицинский журнал. 2021;20(4):46–52. DOI: 10.52420/2071-5943-2021- 20-4-46-52","Харагезов Д.А., Мирзоян Э.А., Козель Ю.Ю., Мкртчян Г.А., Антонян А.А., Айрапетова Т.Г. и др. Случай выполнения бронхопластической операции пациентке пятнадцати лет с редкой аденокистозной карциномой легкого. Южно-Российский онкологический журнал. 2024;5(4):38–45. DOI: 10.37748/2686-9039-2024-5-4-5","Каменев Р.О., Руденко М.С., Елисеева А.П., Глазков Г.К. Бронхопластические операции по поводу опухолей легкого различной этиологии. Собственный опыт. Уральский медицинский журнал. 2024;23(4):138–47. DOI: 10.52420/umj.23.4.138","Атюков М.А., Земцова И.Ю., Петров А.С., Жемчугова-Зеленова О.А., Новикова О.В., Мищеряков С.А. и др. Ближайшие результаты бронхопластических лобэктомий, выполненных из видеоторакоскопического и торакотомного доступов. Вестник хирургии им. И. И. Грекова. 2022;181(4):20–8. DOI: 10.24884/0042-4625-2022-181-4-20-28","Шефер Н.А., Топольницкий Е.Б. Методологические аспекты ангио- и бронхопластических лобэктомий при раке легкого у больных пожилого и старческого возраста. Вопросы реконструктивной и пластической хирургии. 2023;26(2):25–34. DOI: 10.52581/1814-1471/85/03","Hishida T., Aokage K., Yoshida J., Miyoshi T., Tsuboi M. Extended bronchoplasty for locally advanced left lower lobe lung cancer: surgical technique and outcomes. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2018;27(4):602–5. DOI: 10.1093/icvts/ivy081","Баксиян Г.А., Завьялов А.А. Бронхиальный свищ — грозное и коварное осложнение в онкологической практике. Клинический вестник ФМБЦ им А.И. Бурназяна. 2023;3:41–6. DOI: 10.33266/2782-6430-2023-3-41-46","Пахомова Р.А., Клименко К.В. Исторические аспекты и перспективы развития пересадки аутологичной жировой ткани (обзор литературы). Московский хирургический журнал. 2023;4:81–7. DOI: 10.17238/2072-3180-2023-4-81-87","Храмцова Н.И., Плаксин С.А., Соцков А.Ю., Пономарев Д.Н. Применение методики аутотрансплантации жировой ткани у пациентов с контурными деформациями, дефектами кожи и мягких тканей. Пермский медицинский журнал. 2022;39(4):97–107. DOI: 10.17816/pmj39497%107","Marshall M.B., Sugarbaker E.A. Bronchoplasty for pulmonary preservation: A novel technique. JTCVS Tech. 2023;19:132–4. DOI: 10.1016/j.xjtc.2023.03.010","Girelli L., Bertolaccini L., Casiraghi M., Petrella F., Galetta D., Mazzella A., et al. Anastomosis complications after bronchoplasty: incidence, risk factors, and treatment options reported by a referral cancer center. Curr Oncol. 2023;30(12):10437–49. DOI: 10.3390/curroncol30120760","Qi K., Lin G., Liu H., Zhang X., Huang W., Chen Z., et al. Safety and feasibility of preferential manual bronchoplasty in 2-3 cm single-port video-assisted thoracoscopic lobectomy. Thorac Cancer. 2023;14(24):2484–92. DOI: 10.1111/1759-7714.15033","Peng Z., Mei J., Liu C., Guo C., Gonzalez M., Bölükbas S., et al. Risk factors and outcomes of bronchopleural fistula after bronchoplasty in patients with non-small cell lung cancer: a retrospective multivariate analysis. Transl Lung Cancer Res. 2022;11(5):744–56. DOI: 10.21037/tlcr-22-272","Никулин А.В., Романихин А.И., Гандыбина Е.Г., Петровская А.А., Паталова А.Р., Абдуллах Я. и др. Вопросы закрытия бронхоплеврального свища на фоне эмпиемы плевры. Хирургическая практика. 2024;4:42–58. DOI: 10.5922/2223-2427-2024-9-4-4","Корымасов Е.А., Медведчиков-Ардия М.А., Поляков И.С., Бенян А.С. Этапная реконструктивно-восстановительная хирургия при бронхоплевральном свище. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2023;4:61–5. DOI: 10.17116/hirurgia202304161"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/8929"],"dc.date.accessioned_dt":"2025-07-09T13:59:00Z","dc.date.accessioned":["2025-07-09T13:59:00Z"],"dc.date.available":["2025-07-09T13:59:00Z"],"publication_grp":["123456789/8929"],"bi_4_dis_filter":["полибронхиальный анастомоз\n|||\nполибронхиальный анастомоз","lung cancer\n|||\nlung cancer","pulmonary neoplasms\n|||\npulmonary neoplasms","свободный плеврально-жировой лоскут\n|||\nсвободный плеврально-жировой лоскут","легких новообразования\n|||\nлегких новообразования","органосохраняющее лечение\n|||\nорганосохраняющее лечение","бронхопластическая лобэктомия\n|||\nбронхопластическая лобэктомия","bronchoplastic surgery\n|||\nbronchoplastic surgery","polybronchial anastomosis\n|||\npolybronchial anastomosis","рак легкого\n|||\nрак легкого","organ-sparing treatment\n|||\norgan-sparing treatment","free pericardial fat pad\n|||\nfree pericardial fat pad"],"bi_4_dis_partial":["lung cancer","легких новообразования","бронхопластическая лобэктомия","свободный плеврально-жировой лоскут","полибронхиальный анастомоз","polybronchial anastomosis","free pericardial fat pad","pulmonary neoplasms","organ-sparing treatment","bronchoplastic surgery","рак легкого","органосохраняющее лечение"],"bi_4_dis_value_filter":["lung cancer","легких новообразования","бронхопластическая лобэктомия","свободный плеврально-жировой лоскут","полибронхиальный анастомоз","polybronchial anastomosis","free pericardial fat pad","pulmonary neoplasms","organ-sparing treatment","bronchoplastic surgery","рак легкого","органосохраняющее лечение"],"bi_sort_1_sort":"formation of polybronchial anastomosis in central lung cancer with bullous changes using free pericardial fat pad for bronchial suture coverage: clinical case","bi_sort_3_sort":"2025-07-09T13:59:00Z","read":["g0"],"_version_":1837178070785589248},{"SolrIndexer.lastIndexed":"2025-07-09T13:58:59.675Z","search.uniqueid":"2-8038","search.resourcetype":2,"search.resourceid":8038,"handle":"123456789/8927","location":["m195","l687"],"location.comm":["195"],"location.coll":["687"],"withdrawn":"false","discoverable":"true","dc.doi":["10.24060/2076-3093-2025-15-2-64-74"],"dc.abstract":["

This article analyzes 63 scientific works dedicated to the diagnosis of peripheral lung lesions (PLL). The differential diagnosis of PLL poses challenges due to the diversity of underlying pathologies, which may include tuberculoma, cancer, and benign tumors. The absence of a unified diagnostic algorithm often necessitates surgical intervention. Non-invasive methods, including radiography, computed tomography (CT), positron emission tomography (PET), and sputum analysis, exhibit limited diagnostic yield, particularly for small lesions. The combination of fiberoptic bronchoscopy with endoscopic ultrasound (EUS) and transthoracic biopsy enhances diagnostic accuracy; however, they carry risks such as pneumothorax. Video-assisted thoracoscopic surgery (VATS) is an effective modality when biopsies are inconclusive, especially for lesions of less than 3 cm. It ensures high diagnostic accuracy and reduces hospitalization duration. Videoassisted thoracoscopic biopsy offers diagnostic accuracy comparable to that of open biopsy, while exhibiting reduced invasiveness. Conventional thoracotomy remains indicated for large or hard-to-reach lesions. It is recommended that a comprehensive approach combining CT, characterized by high informative value, and PET scan, characterized by high sensitivity and specificity for nodules >10 mm, with invasive methods be used. VATS proves effective for lesions below 3 cm, while thoracotomy is applied to large lesions. An individualized approach remains essential for optimal diagnosis. Despite the advancements, the challenge of differential diagnosis persists.

","

В статье проанализированы 63 научные работы, посвященные диагностике периферических образований легкого (ПОЛ). Дифференциальная диагностика ПОЛ затруднена разнообразием патологий (туберкулома, рак, доброкачественные опухоли) и отсутствием единого алгоритма, часто требующего хирургического вмешательства. Неинвазивные методы (рентгенография, компьютерная томография, позитронно-эмиссионная томография, анализ мокроты) ограниченны, особенно при малых образованиях. Фибробронхоскопия с эндоскопическим ультразвуковым исследованием и трансторакальная биопсия повышают точность диагностики, но связаны с риском пневмоторакса. Видеоторакоскопическая хирургия эффективна при неинформативности биопсии, особенно для образований менее 3 см, обеспечивая высокую точность и сокращение сроков госпитализации. Видеоассистированная торакоскопическая биопсия сопоставима с открытой биопсией по точности, но менее травматична. Традиционная торакотомия применяется при крупных или труднодоступных образованиях. Необходим комплексный подход, сочетающий компьютерную томографию (высокая информативность), позитронно-эмиссионную томографию (высокая чувствительность и специфичность для узлов >10 мм) и инвазивные методы. Видеоторакоскопическая хирургия эффективна для образований менее 3 см, торакотомия — для крупных образований. Оптимальная диагностика требует индивидуального подхода. Сохраняется проблема дифференциальной диагностики.

"],"dc.abstract.en":["

"],"subject":["lung neoplasms","video-assisted thoracoscopy","thoracotomy","transthoracic biopsy","computed tomography","differential diagnosis","bronchoscopy","radial endobronchial ultrasound","video-assisted thoracoscopic surgery","легких новообразования","видеоторакоскопия","торакотомия","трансторакальная биопсия","компьютерная томография","дифференциальная диагностика","бронхоскопия","радиальная эндобронхиальная ультрасонография","видеоторакоскопическая хирургия"],"subject_keyword":["lung neoplasms","lung neoplasms","video-assisted thoracoscopy","video-assisted thoracoscopy","thoracotomy","thoracotomy","transthoracic biopsy","transthoracic biopsy","computed tomography","computed tomography","differential diagnosis","differential diagnosis","bronchoscopy","bronchoscopy","radial endobronchial ultrasound","radial endobronchial ultrasound","video-assisted thoracoscopic surgery","video-assisted thoracoscopic surgery","легких новообразования","легких новообразования","видеоторакоскопия","видеоторакоскопия","торакотомия","торакотомия","трансторакальная биопсия","трансторакальная биопсия","компьютерная томография","компьютерная томография","дифференциальная диагностика","дифференциальная диагностика","бронхоскопия","бронхоскопия","радиальная эндобронхиальная ультрасонография","радиальная эндобронхиальная ультрасонография","видеоторакоскопическая хирургия","видеоторакоскопическая хирургия"],"subject_ac":["lung neoplasms\n|||\nlung neoplasms","video-assisted thoracoscopy\n|||\nvideo-assisted thoracoscopy","thoracotomy\n|||\nthoracotomy","transthoracic biopsy\n|||\ntransthoracic biopsy","computed tomography\n|||\ncomputed tomography","differential diagnosis\n|||\ndifferential diagnosis","bronchoscopy\n|||\nbronchoscopy","radial endobronchial ultrasound\n|||\nradial endobronchial ultrasound","video-assisted thoracoscopic surgery\n|||\nvideo-assisted thoracoscopic surgery","легких новообразования\n|||\nлегких новообразования","видеоторакоскопия\n|||\nвидеоторакоскопия","торакотомия\n|||\nторакотомия","трансторакальная биопсия\n|||\nтрансторакальная биопсия","компьютерная томография\n|||\nкомпьютерная томография","дифференциальная диагностика\n|||\nдифференциальная диагностика","бронхоскопия\n|||\nбронхоскопия","радиальная эндобронхиальная ультрасонография\n|||\nрадиальная эндобронхиальная ультрасонография","видеоторакоскопическая хирургия\n|||\nвидеоторакоскопическая хирургия"],"subject_tax_0_filter":["lung neoplasms\n|||\nlung neoplasms","video-assisted thoracoscopy\n|||\nvideo-assisted thoracoscopy","thoracotomy\n|||\nthoracotomy","transthoracic biopsy\n|||\ntransthoracic biopsy","computed tomography\n|||\ncomputed tomography","differential diagnosis\n|||\ndifferential diagnosis","bronchoscopy\n|||\nbronchoscopy","radial endobronchial ultrasound\n|||\nradial endobronchial ultrasound","video-assisted thoracoscopic surgery\n|||\nvideo-assisted thoracoscopic surgery","легких новообразования\n|||\nлегких новообразования","видеоторакоскопия\n|||\nвидеоторакоскопия","торакотомия\n|||\nторакотомия","трансторакальная биопсия\n|||\nтрансторакальная биопсия","компьютерная томография\n|||\nкомпьютерная томография","дифференциальная диагностика\n|||\nдифференциальная диагностика","бронхоскопия\n|||\nбронхоскопия","радиальная эндобронхиальная ультрасонография\n|||\nрадиальная эндобронхиальная ультрасонография","видеоторакоскопическая хирургия\n|||\nвидеоторакоскопическая хирургия"],"subject_filter":["lung neoplasms\n|||\nlung neoplasms","video-assisted thoracoscopy\n|||\nvideo-assisted thoracoscopy","thoracotomy\n|||\nthoracotomy","transthoracic biopsy\n|||\ntransthoracic biopsy","computed tomography\n|||\ncomputed tomography","differential diagnosis\n|||\ndifferential diagnosis","bronchoscopy\n|||\nbronchoscopy","radial endobronchial ultrasound\n|||\nradial endobronchial ultrasound","video-assisted thoracoscopic surgery\n|||\nvideo-assisted thoracoscopic surgery","легких новообразования\n|||\nлегких новообразования","видеоторакоскопия\n|||\nвидеоторакоскопия","торакотомия\n|||\nторакотомия","трансторакальная биопсия\n|||\nтрансторакальная биопсия","компьютерная томография\n|||\nкомпьютерная томография","дифференциальная диагностика\n|||\nдифференциальная диагностика","бронхоскопия\n|||\nбронхоскопия","радиальная эндобронхиальная ультрасонография\n|||\nрадиальная эндобронхиальная ультрасонография","видеоторакоскопическая хирургия\n|||\nвидеоторакоскопическая хирургия"],"dc.subject_mlt":["lung neoplasms","video-assisted thoracoscopy","thoracotomy","transthoracic biopsy","computed tomography","differential diagnosis","bronchoscopy","radial endobronchial ultrasound","video-assisted thoracoscopic surgery","легких новообразования","видеоторакоскопия","торакотомия","трансторакальная биопсия","компьютерная томография","дифференциальная диагностика","бронхоскопия","радиальная эндобронхиальная ультрасонография","видеоторакоскопическая хирургия"],"dc.subject":["lung neoplasms","video-assisted thoracoscopy","thoracotomy","transthoracic biopsy","computed tomography","differential diagnosis","bronchoscopy","radial endobronchial ultrasound","video-assisted thoracoscopic surgery","легких новообразования","видеоторакоскопия","торакотомия","трансторакальная биопсия","компьютерная томография","дифференциальная диагностика","бронхоскопия","радиальная эндобронхиальная ультрасонография","видеоторакоскопическая хирургия"],"dc.subject.en":["lung neoplasms","video-assisted thoracoscopy","thoracotomy","transthoracic biopsy","computed tomography","differential diagnosis","bronchoscopy","radial endobronchial ultrasound","video-assisted thoracoscopic surgery"],"title":["Differential Diagnosis of Peripheral Lung Lesions: Capabilities and Limitations of Current Methods","Дифференциальная диагностика периферического образования легкого: обзор возможностей и ограничений современных методов"],"title_keyword":["Differential Diagnosis of Peripheral Lung Lesions: Capabilities and Limitations of Current Methods","Дифференциальная диагностика периферического образования легкого: обзор возможностей и ограничений современных методов"],"title_ac":["differential diagnosis of peripheral lung lesions: capabilities and limitations of current methods\n|||\nDifferential Diagnosis of Peripheral Lung Lesions: Capabilities and Limitations of Current Methods","дифференциальная диагностика периферического образования легкого: обзор возможностей и ограничений современных методов\n|||\nДифференциальная диагностика периферического образования легкого: обзор возможностей и ограничений современных методов"],"dc.title_sort":"Differential Diagnosis of Peripheral Lung Lesions: Capabilities and Limitations of Current Methods","dc.title_hl":["Differential Diagnosis of Peripheral Lung Lesions: Capabilities and Limitations of Current Methods","Дифференциальная диагностика периферического образования легкого: обзор возможностей и ограничений современных методов"],"dc.title_mlt":["Differential Diagnosis of Peripheral Lung Lesions: Capabilities and Limitations of Current Methods","Дифференциальная диагностика периферического образования легкого: обзор возможностей и ограничений современных методов"],"dc.title":["Differential Diagnosis of Peripheral Lung Lesions: Capabilities and Limitations of Current Methods","Дифференциальная диагностика периферического образования легкого: обзор возможностей и ограничений современных методов"],"dc.title_stored":["Differential Diagnosis of Peripheral Lung Lesions: Capabilities and Limitations of Current Methods\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nen","Дифференциальная диагностика периферического образования легкого: обзор возможностей и ограничений современных методов\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nru"],"dc.title.en":["Differential Diagnosis of Peripheral Lung Lesions: Capabilities and Limitations of Current Methods"],"dc.abstract.ru":["

"],"dc.fullRISC":["ВВЕДЕНИЕ\nПериферическое образование легкого (ПОЛ) определяется как патологическое затемнение округлой или\nовальной тени на фоне неизмененной легочной ткани\n[1]. В большинстве случаев приходится проводить дифференциальную диагностику периферических образований легких между туберкуломой, периферическим\nраком легкого и доброкачественной опухолью. Проведен анализ научной литературы, включая зарубежные\nи российские источники. Основу зарубежных публикаций составили статьи, размещенные на платформах\nPubMed, eLibrary и CyberLeninka. Поиск осуществлялся\nпо ключевым словам: peripheral lung formation, rounded\nlung formations, VATS in the diagnosis of peripheral\nformations, bronchoscopy in the diagnosis of peripheral\nformations, surgical diagnosis of peripheral formations in\nthe lungs.\nДиагностика периферических образований в легких\n(ПОЛ) — тема, широко освещенная в медицинской\nлитературе, однако единого алгоритма действий при\nих обнаружении до сих пор не выработано. Окончательный диагноз часто устанавливается только после хирургического вмешательства, что подчеркивает\nсложность дифференциальной диагностики на дооперационном этапе [2].\nВ большинстве случаев при выявлении ПОЛ необходимо дифференцировать туберкулому, периферический\nрак легкого и доброкачественные опухоли [3]. Определение оптимальной последовательности диагностических методов и рациональной тактики ведения таких\nпациентов, с акцентом на исключение туберкулеза,\nостается актуальной задачей. Важно отметить, что туберкулез и рак легких могут сосуществовать в одной\nи той же легочной ткани или проявляться как отдельные заболевания, что затрудняет диагностику. Для обоих состояний характерны поражение легочной паренхимы, широкое распространение, часто бессимптомное\nтечение и развитие хронического воспаления с изменениями в иммунном ответе.\nПо данным Всемирной организации здравоохранения\n(ВОЗ), около трети населения земного шара инфицировано микобактериями туберкулеза. Ежегодно туберкулезом заболевают около 10 миллионов человек\nи 1,2 миллиона человек умирают от этой инфекции.\nСреди впервые выявленных случаев туберкулеза легких туберкуломы составляют 3–5 % [4, 5]. Особый интерес представляют пациенты с диагнозом «туберкулома\nлегкого», классифицируемые по кодам Международной\nклассификации болезней (МКБ): А16.0 — туберкулез\nлегких при отрицательных результатах бактериологических и гистологических исследований и А16.1 — туберкулез легких без проведения бактериологических\nи гистологических исследований. Этим пациентам,\nу которых не выявляется устойчивость к противотуберкулезным препаратам, назначается противотуберкулезная химиотерапия, аналогичная схеме лечения\nлекарственно-чувствительного туберкулеза, несмотря\nна то что этиология заболевания остается не до конца\nустановленной. Несмотря на общую тенденцию к снижению заболеваемости туберкулезом, наблюдается рост\nчисла пациентов, выделяющих микобактерии с множественной (МЛУ) или широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ) [6, 7]. В 2017 году в России доля пациентов с МЛУ среди бактериовыделителей достигла 59,0 %,\nа в Северо-Западном федеральном округе — 60,8 % [8].\nДоля абацилированных больных от числа пациентов\nс бактериовыделением в 2018 году составила 51,3 % [9].\nЭти данные подчеркивают необходимость точной диагностики и своевременного назначения адекватной терапии для улучшения исходов лечения [9].\nСогласно клиническим рекомендациям рак легкого занимает первое место по распространенности среди всех\nзлокачественных новообразований у мужчин в России.\nПо уровню смертности это заболевание лидирует как\nсреди мужчин, так и среди женщин в мире [10]. Таким\nобразом, точное определение причины периферического образования в легких представляет собой критическую задачу для специалистов в области неинвазивной\nи инвазивной диагностики, при этом первоочередной\nзадачей является исключение злокачественного процесса и туберкулезной инфекции [11].\nНеинвазивные методы диагностики\nК неинвазивным методам диагностики периферических образований легких относятся рентгенография,\nкомпьютерная томография (КТ), позитронно-эмиссионная томография в сочетании с КТ (ПЭТ-КТ), а также\nанализ мокроты, каждый из которых имеет свои преимущества и ограничения [12].\nДля диагностики мокроту направляют на стандартное\nцитологическое и микроскопическое исследование.\nОднако, согласно мнению ряда авторов, при размере\nобразования до 2 см цитологический анализ мокроты\nв большинстве случаев оказывается недостаточно информативным и дает отрицательный результат, что затрудняет раннюю диагностику небольших периферических образований [13].\nИнтраоперационная морфологическая диагностика\nимеет существенное значение, особенно в тех случаях, когда предоперационное морфологическое подтверждение диагноза отсутствует. Важно учитывать,\nчто, согласно исследованиям, в 2,9 % случаев возможны\nрасхождения между цитологическими и гистологическими заключениями, что связано с недостаточной информативностью материала (гистологического — 1,7 %,\nцитологического — 1,2 %) [14]. Помимо этого, расхождения между цитологическими заключениями и клиническими диагнозами могут достигать 5,7 %, причем\nчаще всего это наблюдается при подозрении на туберкулез (4,0 %), который в итоге оказывается карциномой\n(1,7 %) или хроническим воспалением (2,3 %). В случаях\nклинического диагноза «карцинома легкого» несовпадения с морфологическими результатами фиксируются\nв 1,7 % случаев, с изменением диагноза на туберкулез\nв 1,2 % случаев [15]. В медицинской литературе описан даже случай одновременного наличия туберкулеза\nи карциномы легкого, что подчеркивает важность всесторонней оценки клинической картины и проведения\nтщательной дифференциальной диагностики. При\nнебольших размерах образований (0,5–2 см) допускается удаление образования без предварительной морфологической верификации, при этом выбор оперативного доступа определяется размером и количеством\nобразований. При обнаружении одиночной опухоли\nразмером менее 0,5 см рекомендуется динамическое\nнаблюдение с контрольной КТ через 3, 6, и 12 месяцев\n[16] для оценки динамики роста и изменения характеристик образования.\nРентгенологические методы исследования, безусловно,\nзанимают важное место в диагностике периферических образований легких (ПОЛ) [17], однако следует\nучитывать, что они предоставляют лишь косвенную\nинформацию о наличии или отсутствии заболевания.\nИными словами, рентгеновский снимок не всегда позволяет однозначно установить природу образования,\nа лишь указывает на его наличие. Сложности, возникающие при интерпретации рентгеновских снимков, обусловлены сложной анатомией органов грудной клетки\nи неизбежным наложением различных анатомических\nструктур, таких как ребра, сосуды и средостение. Это,\nк сожалению, может приводить к субъективным ошибкам при диагностике ПОЛ [18–22], поскольку врачрентгенолог должен учитывать множество факторов\nи опираться на свой опыт.\nАнализ данных, представленных различными авторами, показывает, что точный диагноз с использованием\nрентгеновской томографии был установлен лишь в 71 %\nслучаев из 881 исследования. Этот факт подчеркивает\nнеобходимость использования более современных\nи точных методов визуализации. При этом информативность спиральной компьютерной томографии\n(СКТ) оказалась значительно выше и составила 94,3 %\nсреди 374 пациентов, что говорит о большей точности\nи информативности КТ в диагностике заболеваний легких [23]. Таким образом, КТ позволяет получить более\nдетальную информацию о структуре легочной ткани\nи характере патологического процесса.\nВажно отметить, что периферический рак легкого чаще\nвсего локализуется в верхушечных и задних сегментах верхних долей, а также в верхушечных сегментах\nнижних долей (в 78,9 % случаев) на фоне поствоспалительных или возрастных изменений легочного рисунка (74,7 %) [24]. Это может затруднять своевременную диагностику, поскольку опухоль маскируется под\nдругие патологические изменения. При стандартной\nКТ-методике исследования для периферического рака\nлегкого размером до 3,0 см характерны следующие признаки: образование шаровидной (59,1 %) или овоидной\n(32,3 %) формы с контурами, имеющими спикулообразные (45,2 %) или мелкобугристые (30,6 %) очертания,\nпреимущественно однородной структуры (75,8 %) [25].\nПеречисленные признаки, однако, не являются строго\nспецифичными для рака легкого и могут встречаться\nпри других заболеваниях.\nВ отличие от злокачественных новообразований, для\nдоброкачественных образований при стандартной КТметодике характерны следующие признаки: образование шаровидной формы (83,3 %) с четкими, ровными\n(77,8 %) или мелкобугристыми (22,2 %) контурами,\nчаще неоднородной структуры (77,8 %) [26]. Четкие\nи ровные контуры образования обычно свидетельствуют о его доброкачественном характере.\nОдним из наиболее типичных заболеваний, формирующих ПОЛ, является туберкулома. Наиболее типичные\nКТ-признаки туберкуломы: образование шаровидной формы (76,9 %) с четкими и ровными контурами\n(84,6 %), неоднородной структуры (92,3 %) [27]. Однако\nважно помнить, что данные КТ-признаки не являются абсолютно специфичными и требуют комплексной\nоценки с учетом клинических данных и результатов\nдругих методов исследования [28], таких как микробиологическое исследование мокроты и результаты\nбронхоскопии.\nВ последние годы активно развиваются системы автоматизированной диагностики, позволяющие повысить\nточность и эффективность выявления рака легкого.\nСогласно данным зарубежных исследований, системы автоматизированной диагностики демонстрируют\nуспешные результаты в классификации раковых узлов\nв легких, размер которых варьирует от 2 до 30 мм. Результаты этих исследований показали общую точность\nметода на уровне 82 %, при этом чувствительность составила 90,90 %, а специфичность — 73,91 % [29, 30].\nЭто говорит о значительном потенциале использования автоматизированных систем в качестве вспомогательного инструмента для радиологов при анализе\nКТ-изображений и выявлении злокачественных новообразований [31, 32]. Внедрение этих систем в клиническую практику может способствовать раннему выявлению рака легкого и улучшению результатов лечения.\nПри оценке первичной опухоли использование интегрированных ПЭТ/КТ-томографов позволяет повысить\nточность выявления опухоли, инфильтрации грудной\nстенки и средостения по сравнению с использованием\nтолько ПЭТ. Однако, несмотря на это, дополнительная\nценность ПЭТ/КТ для определения стадии опухоли (Т)\nостается ограниченной в сравнении с КТ, так как КТ\nпозволяет более точно оценивать как размер опухоли,\nтак и степень инфильтрации соседних структур [33,\n34]. Таким образом, КТ остается важным методом для\nоценки локального распространения опухолевого процесса [35].\nПЭТ (позитронно-эмиссионная томография) считается\nодним из наиболее эффективных неинвазивных методов для дифференциальной диагностики образований\nв легких. Этот метод демонстрирует высокую чувствительность (93–97 %) и специфичность (77–78 %) при\nвыявлении и дифференциации узловых образований\nв легких, размер которых превышает 10 мм [36]. Высокая чувствительность и специфичность ПЭТ делают\nего ценным инструментом для исключения злокачественного процесса при обнаружении периферических\nобразований в легких [37].\nОдним из ключевых ограничений ПЭТ является сложность точного определения локализации выявленных\nпатологических изменений, а также невозможность\nоценки взаимного расположения опухоли с окружающими органами и тканями [38, 39]. Это связано с относительно низким пространственным разрешением\nПЭТ по сравнению с КТ [40].По данным зарубежных авторов, ПЭТ/КТ полезна для\nоценки различных аспектов инфекции, в том числе\nи туберкулеза. 18F-ФДГ-ПЭТ/КТ помогает в диагностике туберкулеза и может помочь подтвердить диагноз\nтуберкулеза на ранней стадии путем выявления места\nбиопсии у пациентов с подозрением на туберкулез [41].\nТаким образом, ПЭТ/КТ может быть использована для\nвыбора оптимального места для взятия биопсии и повышения вероятности получения диагностически значимого материала [42].\nСогласно данным исследований, при проведении фибробронхоскопии с браш-биопсией под рентгеновским\nконтролем у 37 пациентов с периферическим раком\nлегкого морфологический диагноз был подтвержден\nу 17 человек, что составляет 45,9 % [43]. Эти результаты\nподчеркивают, что фибробронхоскопия, хотя и является важным диагностическим методом, не всегда позволяет получить однозначный морфологический диагноз при периферическом раке легкого. Авторы в своей\nработе отмечают, что результативность фибробронхоскопии достигает 68,4 %, однако подчеркивают, что она\nнапрямую зависит от локализации и размера опухоли,\nчто подчеркивает важность правильного выбора метода диагностики в зависимости от индивидуальных\nхарактеристик новообразования [44]. Таким образом,\nвыбор оптимального диагностического подхода должен основываться на тщательной оценке клинической\nситуации и характеристик опухоли.\nПри исследовании пациентов с ПОЛ во время фибробронхоскопии неизмененная слизистая бронхов была\nобнаружена только у 87 больных, что составляет 37,7 %.\nЭто свидетельствует о том, что у большинства пациентов с периферическими образованиями легких имеются сопутствующие изменения слизистой бронхов.\nУ 107 пациентов, что соответствует 46,3 %, были выявлены признаки различных форм хронического бронхита, а у 25 пациентов (10,8 %) обнаружены атрофические\nизменения бронхов. В другом исследовании, проведенном у 71 пациента, у всех наблюдался диффузный\nдвусторонний атрофический бронхит, что указывает\nна высокую распространенность сопутствующей бронхолегочной патологии у пациентов с периферическими\nобразованиями легких [45]. Наличие сопутствующей\nбронхолегочной патологии может затруднять диагностику и влиять на результаты биопсии.\nЧрезбронхиальная биопсия легкого (ЧББЛ) — важный\nи широко используемый метод диагностики заболеваний легких, позволяющий получить образцы легочной\nткани для гистологического исследования. Впервые\nэтот метод был использован H. A. Andersen и коллегами в 1965 году, и с тех пор он претерпел значительные\nусовершенствования. В последующем исследовании,\nохватившем 939 пациентов, применив гибкие эндоскопы, достигли информативности до 82 %. Это свидетельствует о высокой диагностической ценности ЧББЛ при\nразличных заболеваниях легких. Однако ЧББЛ противопоказана при некорригируемой коагулопатии, аритмии, ишемии миокарда, тяжелом бронхоспазме и тромбоцитопении (менее 50×10 9/л). Необходимо строго\nсоблюдать противопоказания к ЧББЛ для предотвращения серьезных осложнений. Для минимизации риска\nпневмоторакса, который является одним из наиболее\nраспространенных осложнений, большинство специалистов рекомендуют проводить ЧББЛ под рентгеноскопическим контролем. Исследование P. G. Simpson\nи коллег показало, что такой контроль снижает частоту\nпневмоторакса с 2,9 до 1,8 %, однако не влияет на информативность процедуры при диагностике патологических образований в легких [46].\nВ качестве перспективного метода диагностики рассматривается бронхоскопия с использованием радиальной эндобронхиальной ультрасонографии (рЭБУСнавигация). Этот метод позволяет точно определить\nлокализацию патологического очага, даже если он\nне визуализируется при обычной бронхоскопии, и выполнить прицельную биопсию, что повышает вероятность получения диагностически значимого материала.\nИсследования показывают, что применение рЭБУС-навигации значительно повышает диагностическую ценность бронхобиопсий при туберкулезе, демонстрируя\nрезультаты в 77,6–80,8 % по сравнению с 35,6–58,5 %\nпри традиционной биопсии. Это свидетельствует о том,\nчто рЭБУС-навигация может значительно улучшить\nдиагностику туберкулеза легких. Доказано, что применение рЭБУС-навигации при бронхоскопической биопсии у пациентов с туберкулезными поражениями легких статистически значимо улучшает этиологическую\nдиагностику. Эффективность подтверждения диагноза\nтуберкулеза и микобактериоза на основе материала\nбронхобиопсии составила 67,1 и 61,9 % соответственно.\nрЭБУС-навигация увеличивает общую диагностическую эффективность до 81,9 %, в то время как классическая бронхобиопсия обеспечивает 50,7 % [47].\nИспользование эндобронхиального ультразвукового\nисследования (ЭБУС) позволило визуализировать и локализовать патологическое образование, после чего\nпровести щипцовую и браш-биопсию у 100 из 114 пациентов. Это свидетельствует о высокой эффективности ЭБУС в визуализации периферических образований легких. У 14 пациентов выявить опухолевый очаг\nс помощью ультразвукового исследования не удалось,\nчто свидетельствует об ограничениях метода в некоторых клинических ситуациях, например при очень\nмаленьких или глубоко расположенных образованиях.\nЗабор материала для цитологического исследования\n(аспирация и браш-биопсия) был выполнен у 100 пациентов. Щипцовая биопсия проведена у 63 из 100 больных. Гистологическая верификация диагноза была\nполучена у 46 из 63 пациентов. В целом морфологическое подтверждение диагноза достигнуто у 88 (88 %)\nиз 100 пациентов, что демонстрирует высокую эффективность ЭБУС в диагностике периферических образований легких. Таким образом, ЭБУС является ценным\nинструментом для диагностики ПОЛ [48].\nКлючевым препятствием для бронхологической верификации является необходимость выполнения биопсий в условиях отсутствия прямой визуализации, что\nобусловлено экстрапросветной локализацией периферического образования легкого (ПОЛ) [49]. В связи\nс этим проведение биопсии «вслепую» может приводить к получению недиагностического материала. Как\nследствие, прецизионные трансбронхиальные биопсии\nтребуют применения адъювантных навигационных\nметодик, направленных на определение пространственного соотношения между бронхиальным деревом\nи целевым ПОЛ. Использование таких навигационных\nметодик позволяет повысить точность биопсии и увеличить вероятность получения диагностически значимого материала, что в конечном итоге улучшает результаты диагностики и лечения пациентов [50].\nТрансторакальная биопсия\nВ отечественной и зарубежной литературе подробно\nописаны различные методики выполнения трансторакальной биопсии легкого, каждая из которых имеет\nсвои особенности и преимущества, что позволяет выбрать оптимальный подход в зависимости от конкретной клинической ситуации. К этим методикам относятся проведение процедуры под контролем рентгена,\nультразвука (УЗИ) и компьютерной томографии (КТ).\nСогласно данным исследований, информативность\nтрансторакальной аспирационной биопсии под рентгенологическим контролем составляет 86 %, тогда как\nпри использовании КТ-контроля этот показатель возрастает до 94,5 % [51]. Этот факт свидетельствует о более высокой точности КТ-контроля при проведении\nданной процедуры, поскольку КТ позволяет получить\nболее детальное изображение легочной ткани и точно\nнаправить иглу к целевому образованию. Однако процедура может сопровождаться осложнениями, которые\nнаблюдаются в 11 % случаев, причем наиболее частым\nиз них является пневмоторакс, что требует тщательного мониторинга состояния пациента после проведения\nбиопсии [52]. Пневмоторакс может привести к дыхательной недостаточности и потребовать немедленной\nмедицинской помощи.\nАвторы в своих исследованиях отмечают, что общая\nрезультативность трансторакальных биопсий достигает 90 %, что подтверждает ее высокую диагностическую\nценность, при этом эффективность метода составляет\n86 % при рентгенологическом контроле и 95 % при КТконтроле, что вновь указывает на преимущество КТконтроля. Преимущество КТ-контроля заключается\nв возможности визуализации небольших образований\nи более точном наведении иглы. При использовании\nультразвукового контроля информативность биопсии\nдостигает 97,8 % у пациентов с субплевральным расположением патологического очага, что делает УЗИ методом выбора в данной клинической ситуации [53]. УЗИ\nособенно эффективно для визуализации образований,\nрасположенных близко к плевре и имеющих жидкостное содержимое.\nОсложнения при трансторакальной пункционной биопсии встречаются достаточно часто и требуют внимательного отношения к выбору метода и технике проведения процедуры, а также тщательной подготовки\nпациента. Например, в одном из исследований пневмоторакс был зафиксирован у 16 % из 57 пациентов, причем 6 % из них потребовалось активное дренирование,\nчто подчеркивает потенциальную серьезность данного\nосложнения. В другом исследовании, где применялся\nультразвуковой контроль, окончательный диагноз был\nустановлен у 95 % пациентов (147 из 155). Пневмоторакс наблюдался у 1,3 % пациентов (2 случая), причем\nодному из них потребовалось дренирование грудной\nклетки. Другие осложнения включали легочное кровотечение (2,6 %), послеоперационную боль, требующую\nмедикаментозного лечения (1,3 %), вазовагальные реакции (1,3 %) и кровохарканье (0,6 %) [28], что свидетельствует о спектре возможных, хотя и менее частых\nосложнений [54].\nДругие авторы также сообщают о высокой эффективности трансторакальной биопсии под КТ-контролем,\nчто подтверждает ее роль в диагностике заболеваний легких. В исследовании с участием 55 пациентов\nс небольшими очагами (размером от 0,5 до 3,0 см)\nу 47 была диагностирована аденокарцинома легкого,\nа у 8 — доброкачественные изменения. Осложнения\nвозникли у 47,3 % пациентов, включая частичный пневмоторакс (26 случаев) и кровохарканье (11 случаев), что\nуказывает на более высокую частоту осложнений в данной группе пациентов [55]. Это может быть связано\nс небольшим размером очагов и большей сложностью\nвыполнения биопсии.\nПри выполнении трансторакальной биопсии под ультразвуковым контролем чувствительность метода\nк злокачественным новообразованиям составила 85,5 %\n(65 случаев из 96). Пневмоторакс был зафиксирован\nу 4 % пациентов. В другом исследовании правильный\nдиагноз был установлен в 96 % случаев (48 из 50), при\nэтом пневмоторакс развился у 4 % пациентов, а кровохарканье — у 6 %. Благодаря биопсии удалось избежать хирургического вмешательства или торакоскопии\nу 64 % пациентов, что подчеркивает важность биопсии\nв определении тактики лечения и избежании ненужных операций. Биопсия позволяет получить морфологическое подтверждение диагноза и определить стадию\nзаболевания, что необходимо для выбора оптимальной\nстратегии лечения.\nТаким образом, трансторакальная биопсия легкого является высокоинформативным методом диагностики\nпериферических образований легких, однако сопровождается риском осложнений, среди которых наиболее\nчастым является пневмоторакс (в среднем 15,7 % случаев из 102 процедур) [56]. Частота пневмоторакса может\nварьироваться в зависимости от используемой методики, опыта врача и характеристик пациента. Выбор метода контроля (рентген, УЗИ или КТ) влияет как на эффективность процедуры, так и на частоту осложнений,\nчто требует индивидуального подхода к каждому пациенту и учета особенностей его клинической ситуации.\nПеред проведением биопсии необходимо тщательно\nоценить риски и преимущества процедуры и обсудить\nих с пациентом.\nВидеоторакоскопическая хирургия\nВ последнее десятилетие видеоторакоскопическая\nхирургия (ВТС) получила широкое распространение\nкак завершающий этап диагностики при отсутствии\nморфологического подтверждения диагноза, а такжев качестве лечебной процедуры. Показанием к диагностической ВТС считаются неверифицированные периферические образования легких размером менее 3 см,\nрасположенные в плащевой зоне. Такие случаи требуют\nпроведения диагностической операции с использованием торакоскопического доступа по стандартной методике [57].\nВ зарубежных источниках для обозначения видеоторакоскопических операций применяется термин “video\nassisted thoracic surgery” (VATS) или его синонимы, подразумевающие полную эндоскопическую торакальную\nхирургию. Долгое время наблюдалась терминологическая неопределенность между чисто видеоторакоскопическими подходами и операциями, в которых\nэндоскопическая аппаратура использовалась как вспомогательное средство при торакотомии. Однако на 17-м\nсъезде торакальных хирургов было принято решение,\nопределяющее операцию как видеоторакоскопическую\n(VATS), если она выполняется через разрез любой длины без применения ранорасширителя [58].\nВТС с биопсией демонстрирует высокую эффективность в дифференциальной диагностике округлых одиночных новообразований, локализованных в кортикальном, субкортикальном отделах легкого или вблизи\nмеждолевой щели. По данным различных исследований, точность диагностики составляет 95,5–100 %.\nСравнительный анализ минимально инвазивных\nи традиционных оперативных вмешательств показал,\nчто применение торакоскопического метода позволяет\nсократить сроки пребывания в стационаре в 1,8 раза,\nпродолжительность лечения в реанимации — в 2 раза,\nчастоту проведения искусственной вентиляции легких\n(ИВЛ) после операции — в 3,5 раза, а сроки использования наркотических анальгетиков — в 2,3 раза [59].\nИсследования зарубежных авторов, сравнивающие\nоткрытую биопсию легкого и видеоассистированную\nторакоскопическую биопсию (ВАТС), выявили сопоставимую диагностическую точность в обеих группах\n(96 % против 92 %). Однако среднее время пребывания\nв стационаре в группе ВАТС было значительно меньше — 1,4 (0,7) дня по сравнению с 3,1 (1,8) дня при открытой биопсии. Кроме того, в группе ВАТС не было\nзафиксировано послеоперационных осложнений, тогда\nкак в группе открытой биопсии осложнения возникли\nу трех пациентов [60].\nДругие исследования подтверждают, что продолжительность госпитализации при торакоскопической\nбиопсии в среднем составляет 3 дня, что достоверно\nменьше, чем при открытой биопсии (5 дней) (р < 0,001)\n[40]. В другом исследовании 87 (84,4 %) пациентов, перенесшие ВАТС-биопсию, имели более короткий срок\nпребывания в стационаре по сравнению с пациентами,\nкоторым выполнялась операция через торакотомный\nдоступ (р = 0,001) [61].\nНесмотря на это, исследование ряда авторов выявило\nосложнения у 71 из 115 пациентов, прошедших диагностическую торакоскопию. Преимущественно это были\nподкожная эмфизема (49,3 %), гипертермия без признаков инфекции (15,5 %) и нагноение раны (12,7 %),\nоднако у всех пациентов заживление произошло первично. В то же время работа других авторов продемонстрировала 100 % информативность видеоторакоскопической биопсии у 142 пациентов с периферическими\nобразованиями, как доброкачественными (38 %), так\nи злокачественными. По данным зарубежных авторов,\nбыли проанализированы результаты диагностических\nторакоскопических атипичных резекций у 81 пациента\nс небольшими периферическими образованиями легких, и во всех случаях удалось верифицировать характер патологии.\nНесмотря на доказанную эффективность и широкое\nраспространение ВТС, консенсуса относительно ее\nприменения при данной патологии не достигнуто. Например, авторы высказывают сомнения в целесообразности диагностической торакоскопии при периферических новообразованиях. Ряд исследователей, включая\nA. A. Бейсебаева и соавторов и А. Х. Трахтенберга, рекомендуют ограничивать применение ВТС только случаями субплевральной локализации образований.\nАбсолютными противопоказаниями к ВТС являются некорригируемая коагулопатия, острое нарушение\nмозгового кровообращения, инфаркт в острой и подострой стадии, а также недостаточность кровообращения III степени. При этом отмечается низкая частота\nинтраоперационных осложнений (0,7 %) и их отсутствие в послеоперационном периоде [62].\nЗарубежные авторы подчеркивают, что для успешного\nи безопасного проведения ВТС необходимо обеспечить\nоптимальное операционное поле и выбрать правильный хирургический подход.\nНесмотря на преимущества минимально инвазивных\nметодов, стандартный торакотомный доступ остается\nактуальным и имеет свои показания. Например, при\nлечении пациентов с периферическими образованиями легких диаметром более 3 см или локализованными в промежуточной и прикорневой зонах, удаленных\nот висцеральной плевры, целесообразно использовать\nтрадиционный торакотомный доступ.\nВ качестве альтернативы миниторакотомия (5–7 см)\nсо специальными расширителями раны и удлиненными инструментами позволяет снизить травматичность,\nсократить продолжительность операции и улучшить\nфункциональные и косметические результаты при\nоперациях на периферических образованиях легких\nпо сравнению с обычной торакотомией [63].\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\nДиагностика периферических образований в легких\nтребует комплексного подхода, сочетающего неинвазивные и инвазивные методы. Компьютерная томография (КТ) остается наиболее информативным методом\n(94,3 %) для дифференциации злокачественных и доброкачественных процессов, включая туберкулому,\nблагодаря выявлению характерных морфологических\nпризнаков. Позитронно-эмиссионная томография\n(ПЭТ/КТ) демонстрирует высокую чувствительность\n(93–97 %) и специфичность (77–78 %) при размерах узлов более 10 мм, но ограничена в точной локализации\nпатологий. Инвазивные методы, такие как фибробронхоскопия и трансторакальная биопсия, обеспечиваютвысокую диагностическую точность (до 97,8 %), однако\nсопряжены с риском осложнений, включая пневмоторакс (15,7 %). Видеоторакоскопическая хирургия (ВТС)\nявляется минимально инвазивным методом с высокой\nточностью (95,5–100 %) для образований менее 3 см, сокращая сроки госпитализации и частоту осложнений.\nОднако при крупных или труднодоступных образованиях предпочтение отдается торакотомному доступу.\nТаким образом, оптимальная диагностика требует индивидуального подхода с учетом преимуществ и ограничений каждого метода. Несмотря на значительные\nдостижения в диагностике, проблема дифференциальной диагностики периферических образований легких\nостается открытой, что подчеркивает необходимость\nдальнейшего совершенствования методов и оптимизации существующих подходов"],"dc.fullRISC.ru":["ВВЕДЕНИЕ\nПериферическое образование легкого (ПОЛ) определяется как патологическое затемнение округлой или\nовальной тени на фоне неизмененной легочной ткани\n[1]. В большинстве случаев приходится проводить дифференциальную диагностику периферических образований легких между туберкуломой, периферическим\nраком легкого и доброкачественной опухолью. Проведен анализ научной литературы, включая зарубежные\nи российские источники. Основу зарубежных публикаций составили статьи, размещенные на платформах\nPubMed, eLibrary и CyberLeninka. Поиск осуществлялся\nпо ключевым словам: peripheral lung formation, rounded\nlung formations, VATS in the diagnosis of peripheral\nformations, bronchoscopy in the diagnosis of peripheral\nformations, surgical diagnosis of peripheral formations in\nthe lungs.\nДиагностика периферических образований в легких\n(ПОЛ) — тема, широко освещенная в медицинской\nлитературе, однако единого алгоритма действий при\nих обнаружении до сих пор не выработано. Окончательный диагноз часто устанавливается только после хирургического вмешательства, что подчеркивает\nсложность дифференциальной диагностики на дооперационном этапе [2].\nВ большинстве случаев при выявлении ПОЛ необходимо дифференцировать туберкулому, периферический\nрак легкого и доброкачественные опухоли [3]. Определение оптимальной последовательности диагностических методов и рациональной тактики ведения таких\nпациентов, с акцентом на исключение туберкулеза,\nостается актуальной задачей. Важно отметить, что туберкулез и рак легких могут сосуществовать в одной\nи той же легочной ткани или проявляться как отдельные заболевания, что затрудняет диагностику. Для обоих состояний характерны поражение легочной паренхимы, широкое распространение, часто бессимптомное\nтечение и развитие хронического воспаления с изменениями в иммунном ответе.\nПо данным Всемирной организации здравоохранения\n(ВОЗ), около трети населения земного шара инфицировано микобактериями туберкулеза. Ежегодно туберкулезом заболевают около 10 миллионов человек\nи 1,2 миллиона человек умирают от этой инфекции.\nСреди впервые выявленных случаев туберкулеза легких туберкуломы составляют 3–5 % [4, 5]. Особый интерес представляют пациенты с диагнозом «туберкулома\nлегкого», классифицируемые по кодам Международной\nклассификации болезней (МКБ): А16.0 — туберкулез\nлегких при отрицательных результатах бактериологических и гистологических исследований и А16.1 — туберкулез легких без проведения бактериологических\nи гистологических исследований. Этим пациентам,\nу которых не выявляется устойчивость к противотуберкулезным препаратам, назначается противотуберкулезная химиотерапия, аналогичная схеме лечения\nлекарственно-чувствительного туберкулеза, несмотря\nна то что этиология заболевания остается не до конца\nустановленной. Несмотря на общую тенденцию к снижению заболеваемости туберкулезом, наблюдается рост\nчисла пациентов, выделяющих микобактерии с множественной (МЛУ) или широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ) [6, 7]. В 2017 году в России доля пациентов с МЛУ среди бактериовыделителей достигла 59,0 %,\nа в Северо-Западном федеральном округе — 60,8 % [8].\nДоля абацилированных больных от числа пациентов\nс бактериовыделением в 2018 году составила 51,3 % [9].\nЭти данные подчеркивают необходимость точной диагностики и своевременного назначения адекватной терапии для улучшения исходов лечения [9].\nСогласно клиническим рекомендациям рак легкого занимает первое место по распространенности среди всех\nзлокачественных новообразований у мужчин в России.\nПо уровню смертности это заболевание лидирует как\nсреди мужчин, так и среди женщин в мире [10]. Таким\nобразом, точное определение причины периферического образования в легких представляет собой критическую задачу для специалистов в области неинвазивной\nи инвазивной диагностики, при этом первоочередной\nзадачей является исключение злокачественного процесса и туберкулезной инфекции [11].\nНеинвазивные методы диагностики\nК неинвазивным методам диагностики периферических образований легких относятся рентгенография,\nкомпьютерная томография (КТ), позитронно-эмиссионная томография в сочетании с КТ (ПЭТ-КТ), а также\nанализ мокроты, каждый из которых имеет свои преимущества и ограничения [12].\nДля диагностики мокроту направляют на стандартное\nцитологическое и микроскопическое исследование.\nОднако, согласно мнению ряда авторов, при размере\nобразования до 2 см цитологический анализ мокроты\nв большинстве случаев оказывается недостаточно информативным и дает отрицательный результат, что затрудняет раннюю диагностику небольших периферических образований [13].\nИнтраоперационная морфологическая диагностика\nимеет существенное значение, особенно в тех случаях, когда предоперационное морфологическое подтверждение диагноза отсутствует. Важно учитывать,\nчто, согласно исследованиям, в 2,9 % случаев возможны\nрасхождения между цитологическими и гистологическими заключениями, что связано с недостаточной информативностью материала (гистологического — 1,7 %,\nцитологического — 1,2 %) [14]. Помимо этого, расхождения между цитологическими заключениями и клиническими диагнозами могут достигать 5,7 %, причем\nчаще всего это наблюдается при подозрении на туберкулез (4,0 %), который в итоге оказывается карциномой\n(1,7 %) или хроническим воспалением (2,3 %). В случаях\nклинического диагноза «карцинома легкого» несовпадения с морфологическими результатами фиксируются\nв 1,7 % случаев, с изменением диагноза на туберкулез\nв 1,2 % случаев [15]. В медицинской литературе описан даже случай одновременного наличия туберкулеза\nи карциномы легкого, что подчеркивает важность всесторонней оценки клинической картины и проведения\nтщательной дифференциальной диагностики. При\nнебольших размерах образований (0,5–2 см) допускается удаление образования без предварительной морфологической верификации, при этом выбор оперативного доступа определяется размером и количеством\nобразований. При обнаружении одиночной опухоли\nразмером менее 0,5 см рекомендуется динамическое\nнаблюдение с контрольной КТ через 3, 6, и 12 месяцев\n[16] для оценки динамики роста и изменения характеристик образования.\nРентгенологические методы исследования, безусловно,\nзанимают важное место в диагностике периферических образований легких (ПОЛ) [17], однако следует\nучитывать, что они предоставляют лишь косвенную\nинформацию о наличии или отсутствии заболевания.\nИными словами, рентгеновский снимок не всегда позволяет однозначно установить природу образования,\nа лишь указывает на его наличие. Сложности, возникающие при интерпретации рентгеновских снимков, обусловлены сложной анатомией органов грудной клетки\nи неизбежным наложением различных анатомических\nструктур, таких как ребра, сосуды и средостение. Это,\nк сожалению, может приводить к субъективным ошибкам при диагностике ПОЛ [18–22], поскольку врачрентгенолог должен учитывать множество факторов\nи опираться на свой опыт.\nАнализ данных, представленных различными авторами, показывает, что точный диагноз с использованием\nрентгеновской томографии был установлен лишь в 71 %\nслучаев из 881 исследования. Этот факт подчеркивает\nнеобходимость использования более современных\nи точных методов визуализации. При этом информативность спиральной компьютерной томографии\n(СКТ) оказалась значительно выше и составила 94,3 %\nсреди 374 пациентов, что говорит о большей точности\nи информативности КТ в диагностике заболеваний легких [23]. Таким образом, КТ позволяет получить более\nдетальную информацию о структуре легочной ткани\nи характере патологического процесса.\nВажно отметить, что периферический рак легкого чаще\nвсего локализуется в верхушечных и задних сегментах верхних долей, а также в верхушечных сегментах\nнижних долей (в 78,9 % случаев) на фоне поствоспалительных или возрастных изменений легочного рисунка (74,7 %) [24]. Это может затруднять своевременную диагностику, поскольку опухоль маскируется под\nдругие патологические изменения. При стандартной\nКТ-методике исследования для периферического рака\nлегкого размером до 3,0 см характерны следующие признаки: образование шаровидной (59,1 %) или овоидной\n(32,3 %) формы с контурами, имеющими спикулообразные (45,2 %) или мелкобугристые (30,6 %) очертания,\nпреимущественно однородной структуры (75,8 %) [25].\nПеречисленные признаки, однако, не являются строго\nспецифичными для рака легкого и могут встречаться\nпри других заболеваниях.\nВ отличие от злокачественных новообразований, для\nдоброкачественных образований при стандартной КТметодике характерны следующие признаки: образование шаровидной формы (83,3 %) с четкими, ровными\n(77,8 %) или мелкобугристыми (22,2 %) контурами,\nчаще неоднородной структуры (77,8 %) [26]. Четкие\nи ровные контуры образования обычно свидетельствуют о его доброкачественном характере.\nОдним из наиболее типичных заболеваний, формирующих ПОЛ, является туберкулома. Наиболее типичные\nКТ-признаки туберкуломы: образование шаровидной формы (76,9 %) с четкими и ровными контурами\n(84,6 %), неоднородной структуры (92,3 %) [27]. Однако\nважно помнить, что данные КТ-признаки не являются абсолютно специфичными и требуют комплексной\nоценки с учетом клинических данных и результатов\nдругих методов исследования [28], таких как микробиологическое исследование мокроты и результаты\nбронхоскопии.\nВ последние годы активно развиваются системы автоматизированной диагностики, позволяющие повысить\nточность и эффективность выявления рака легкого.\nСогласно данным зарубежных исследований, системы автоматизированной диагностики демонстрируют\nуспешные результаты в классификации раковых узлов\nв легких, размер которых варьирует от 2 до 30 мм. Результаты этих исследований показали общую точность\nметода на уровне 82 %, при этом чувствительность составила 90,90 %, а специфичность — 73,91 % [29, 30].\nЭто говорит о значительном потенциале использования автоматизированных систем в качестве вспомогательного инструмента для радиологов при анализе\nКТ-изображений и выявлении злокачественных новообразований [31, 32]. Внедрение этих систем в клиническую практику может способствовать раннему выявлению рака легкого и улучшению результатов лечения.\nПри оценке первичной опухоли использование интегрированных ПЭТ/КТ-томографов позволяет повысить\nточность выявления опухоли, инфильтрации грудной\nстенки и средостения по сравнению с использованием\nтолько ПЭТ. Однако, несмотря на это, дополнительная\nценность ПЭТ/КТ для определения стадии опухоли (Т)\nостается ограниченной в сравнении с КТ, так как КТ\nпозволяет более точно оценивать как размер опухоли,\nтак и степень инфильтрации соседних структур [33,\n34]. Таким образом, КТ остается важным методом для\nоценки локального распространения опухолевого процесса [35].\nПЭТ (позитронно-эмиссионная томография) считается\nодним из наиболее эффективных неинвазивных методов для дифференциальной диагностики образований\nв легких. Этот метод демонстрирует высокую чувствительность (93–97 %) и специфичность (77–78 %) при\nвыявлении и дифференциации узловых образований\nв легких, размер которых превышает 10 мм [36]. Высокая чувствительность и специфичность ПЭТ делают\nего ценным инструментом для исключения злокачественного процесса при обнаружении периферических\nобразований в легких [37].\nОдним из ключевых ограничений ПЭТ является сложность точного определения локализации выявленных\nпатологических изменений, а также невозможность\nоценки взаимного расположения опухоли с окружающими органами и тканями [38, 39]. Это связано с относительно низким пространственным разрешением\nПЭТ по сравнению с КТ [40].По данным зарубежных авторов, ПЭТ/КТ полезна для\nоценки различных аспектов инфекции, в том числе\nи туберкулеза. 18F-ФДГ-ПЭТ/КТ помогает в диагностике туберкулеза и может помочь подтвердить диагноз\nтуберкулеза на ранней стадии путем выявления места\nбиопсии у пациентов с подозрением на туберкулез [41].\nТаким образом, ПЭТ/КТ может быть использована для\nвыбора оптимального места для взятия биопсии и повышения вероятности получения диагностически значимого материала [42].\nСогласно данным исследований, при проведении фибробронхоскопии с браш-биопсией под рентгеновским\nконтролем у 37 пациентов с периферическим раком\nлегкого морфологический диагноз был подтвержден\nу 17 человек, что составляет 45,9 % [43]. Эти результаты\nподчеркивают, что фибробронхоскопия, хотя и является важным диагностическим методом, не всегда позволяет получить однозначный морфологический диагноз при периферическом раке легкого. Авторы в своей\nработе отмечают, что результативность фибробронхоскопии достигает 68,4 %, однако подчеркивают, что она\nнапрямую зависит от локализации и размера опухоли,\nчто подчеркивает важность правильного выбора метода диагностики в зависимости от индивидуальных\nхарактеристик новообразования [44]. Таким образом,\nвыбор оптимального диагностического подхода должен основываться на тщательной оценке клинической\nситуации и характеристик опухоли.\nПри исследовании пациентов с ПОЛ во время фибробронхоскопии неизмененная слизистая бронхов была\nобнаружена только у 87 больных, что составляет 37,7 %.\nЭто свидетельствует о том, что у большинства пациентов с периферическими образованиями легких имеются сопутствующие изменения слизистой бронхов.\nУ 107 пациентов, что соответствует 46,3 %, были выявлены признаки различных форм хронического бронхита, а у 25 пациентов (10,8 %) обнаружены атрофические\nизменения бронхов. В другом исследовании, проведенном у 71 пациента, у всех наблюдался диффузный\nдвусторонний атрофический бронхит, что указывает\nна высокую распространенность сопутствующей бронхолегочной патологии у пациентов с периферическими\nобразованиями легких [45]. Наличие сопутствующей\nбронхолегочной патологии может затруднять диагностику и влиять на результаты биопсии.\nЧрезбронхиальная биопсия легкого (ЧББЛ) — важный\nи широко используемый метод диагностики заболеваний легких, позволяющий получить образцы легочной\nткани для гистологического исследования. Впервые\nэтот метод был использован H. A. Andersen и коллегами в 1965 году, и с тех пор он претерпел значительные\nусовершенствования. В последующем исследовании,\nохватившем 939 пациентов, применив гибкие эндоскопы, достигли информативности до 82 %. Это свидетельствует о высокой диагностической ценности ЧББЛ при\nразличных заболеваниях легких. Однако ЧББЛ противопоказана при некорригируемой коагулопатии, аритмии, ишемии миокарда, тяжелом бронхоспазме и тромбоцитопении (менее 50×10 9/л). Необходимо строго\nсоблюдать противопоказания к ЧББЛ для предотвращения серьезных осложнений. Для минимизации риска\nпневмоторакса, который является одним из наиболее\nраспространенных осложнений, большинство специалистов рекомендуют проводить ЧББЛ под рентгеноскопическим контролем. Исследование P. G. Simpson\nи коллег показало, что такой контроль снижает частоту\nпневмоторакса с 2,9 до 1,8 %, однако не влияет на информативность процедуры при диагностике патологических образований в легких [46].\nВ качестве перспективного метода диагностики рассматривается бронхоскопия с использованием радиальной эндобронхиальной ультрасонографии (рЭБУСнавигация). Этот метод позволяет точно определить\nлокализацию патологического очага, даже если он\nне визуализируется при обычной бронхоскопии, и выполнить прицельную биопсию, что повышает вероятность получения диагностически значимого материала.\nИсследования показывают, что применение рЭБУС-навигации значительно повышает диагностическую ценность бронхобиопсий при туберкулезе, демонстрируя\nрезультаты в 77,6–80,8 % по сравнению с 35,6–58,5 %\nпри традиционной биопсии. Это свидетельствует о том,\nчто рЭБУС-навигация может значительно улучшить\nдиагностику туберкулеза легких. Доказано, что применение рЭБУС-навигации при бронхоскопической биопсии у пациентов с туберкулезными поражениями легких статистически значимо улучшает этиологическую\nдиагностику. Эффективность подтверждения диагноза\nтуберкулеза и микобактериоза на основе материала\nбронхобиопсии составила 67,1 и 61,9 % соответственно.\nрЭБУС-навигация увеличивает общую диагностическую эффективность до 81,9 %, в то время как классическая бронхобиопсия обеспечивает 50,7 % [47].\nИспользование эндобронхиального ультразвукового\nисследования (ЭБУС) позволило визуализировать и локализовать патологическое образование, после чего\nпровести щипцовую и браш-биопсию у 100 из 114 пациентов. Это свидетельствует о высокой эффективности ЭБУС в визуализации периферических образований легких. У 14 пациентов выявить опухолевый очаг\nс помощью ультразвукового исследования не удалось,\nчто свидетельствует об ограничениях метода в некоторых клинических ситуациях, например при очень\nмаленьких или глубоко расположенных образованиях.\nЗабор материала для цитологического исследования\n(аспирация и браш-биопсия) был выполнен у 100 пациентов. Щипцовая биопсия проведена у 63 из 100 больных. Гистологическая верификация диагноза была\nполучена у 46 из 63 пациентов. В целом морфологическое подтверждение диагноза достигнуто у 88 (88 %)\nиз 100 пациентов, что демонстрирует высокую эффективность ЭБУС в диагностике периферических образований легких. Таким образом, ЭБУС является ценным\nинструментом для диагностики ПОЛ [48].\nКлючевым препятствием для бронхологической верификации является необходимость выполнения биопсий в условиях отсутствия прямой визуализации, что\nобусловлено экстрапросветной локализацией периферического образования легкого (ПОЛ) [49]. В связи\nс этим проведение биопсии «вслепую» может приводить к получению недиагностического материала. Как\nследствие, прецизионные трансбронхиальные биопсии\nтребуют применения адъювантных навигационных\nметодик, направленных на определение пространственного соотношения между бронхиальным деревом\nи целевым ПОЛ. Использование таких навигационных\nметодик позволяет повысить точность биопсии и увеличить вероятность получения диагностически значимого материала, что в конечном итоге улучшает результаты диагностики и лечения пациентов [50].\nТрансторакальная биопсия\nВ отечественной и зарубежной литературе подробно\nописаны различные методики выполнения трансторакальной биопсии легкого, каждая из которых имеет\nсвои особенности и преимущества, что позволяет выбрать оптимальный подход в зависимости от конкретной клинической ситуации. К этим методикам относятся проведение процедуры под контролем рентгена,\nультразвука (УЗИ) и компьютерной томографии (КТ).\nСогласно данным исследований, информативность\nтрансторакальной аспирационной биопсии под рентгенологическим контролем составляет 86 %, тогда как\nпри использовании КТ-контроля этот показатель возрастает до 94,5 % [51]. Этот факт свидетельствует о более высокой точности КТ-контроля при проведении\nданной процедуры, поскольку КТ позволяет получить\nболее детальное изображение легочной ткани и точно\nнаправить иглу к целевому образованию. Однако процедура может сопровождаться осложнениями, которые\nнаблюдаются в 11 % случаев, причем наиболее частым\nиз них является пневмоторакс, что требует тщательного мониторинга состояния пациента после проведения\nбиопсии [52]. Пневмоторакс может привести к дыхательной недостаточности и потребовать немедленной\nмедицинской помощи.\nАвторы в своих исследованиях отмечают, что общая\nрезультативность трансторакальных биопсий достигает 90 %, что подтверждает ее высокую диагностическую\nценность, при этом эффективность метода составляет\n86 % при рентгенологическом контроле и 95 % при КТконтроле, что вновь указывает на преимущество КТконтроля. Преимущество КТ-контроля заключается\nв возможности визуализации небольших образований\nи более точном наведении иглы. При использовании\nультразвукового контроля информативность биопсии\nдостигает 97,8 % у пациентов с субплевральным расположением патологического очага, что делает УЗИ методом выбора в данной клинической ситуации [53]. УЗИ\nособенно эффективно для визуализации образований,\nрасположенных близко к плевре и имеющих жидкостное содержимое.\nОсложнения при трансторакальной пункционной биопсии встречаются достаточно часто и требуют внимательного отношения к выбору метода и технике проведения процедуры, а также тщательной подготовки\nпациента. Например, в одном из исследований пневмоторакс был зафиксирован у 16 % из 57 пациентов, причем 6 % из них потребовалось активное дренирование,\nчто подчеркивает потенциальную серьезность данного\nосложнения. В другом исследовании, где применялся\nультразвуковой контроль, окончательный диагноз был\nустановлен у 95 % пациентов (147 из 155). Пневмоторакс наблюдался у 1,3 % пациентов (2 случая), причем\nодному из них потребовалось дренирование грудной\nклетки. Другие осложнения включали легочное кровотечение (2,6 %), послеоперационную боль, требующую\nмедикаментозного лечения (1,3 %), вазовагальные реакции (1,3 %) и кровохарканье (0,6 %) [28], что свидетельствует о спектре возможных, хотя и менее частых\nосложнений [54].\nДругие авторы также сообщают о высокой эффективности трансторакальной биопсии под КТ-контролем,\nчто подтверждает ее роль в диагностике заболеваний легких. В исследовании с участием 55 пациентов\nс небольшими очагами (размером от 0,5 до 3,0 см)\nу 47 была диагностирована аденокарцинома легкого,\nа у 8 — доброкачественные изменения. Осложнения\nвозникли у 47,3 % пациентов, включая частичный пневмоторакс (26 случаев) и кровохарканье (11 случаев), что\nуказывает на более высокую частоту осложнений в данной группе пациентов [55]. Это может быть связано\nс небольшим размером очагов и большей сложностью\nвыполнения биопсии.\nПри выполнении трансторакальной биопсии под ультразвуковым контролем чувствительность метода\nк злокачественным новообразованиям составила 85,5 %\n(65 случаев из 96). Пневмоторакс был зафиксирован\nу 4 % пациентов. В другом исследовании правильный\nдиагноз был установлен в 96 % случаев (48 из 50), при\nэтом пневмоторакс развился у 4 % пациентов, а кровохарканье — у 6 %. Благодаря биопсии удалось избежать хирургического вмешательства или торакоскопии\nу 64 % пациентов, что подчеркивает важность биопсии\nв определении тактики лечения и избежании ненужных операций. Биопсия позволяет получить морфологическое подтверждение диагноза и определить стадию\nзаболевания, что необходимо для выбора оптимальной\nстратегии лечения.\nТаким образом, трансторакальная биопсия легкого является высокоинформативным методом диагностики\nпериферических образований легких, однако сопровождается риском осложнений, среди которых наиболее\nчастым является пневмоторакс (в среднем 15,7 % случаев из 102 процедур) [56]. Частота пневмоторакса может\nварьироваться в зависимости от используемой методики, опыта врача и характеристик пациента. Выбор метода контроля (рентген, УЗИ или КТ) влияет как на эффективность процедуры, так и на частоту осложнений,\nчто требует индивидуального подхода к каждому пациенту и учета особенностей его клинической ситуации.\nПеред проведением биопсии необходимо тщательно\nоценить риски и преимущества процедуры и обсудить\nих с пациентом.\nВидеоторакоскопическая хирургия\nВ последнее десятилетие видеоторакоскопическая\nхирургия (ВТС) получила широкое распространение\nкак завершающий этап диагностики при отсутствии\nморфологического подтверждения диагноза, а такжев качестве лечебной процедуры. Показанием к диагностической ВТС считаются неверифицированные периферические образования легких размером менее 3 см,\nрасположенные в плащевой зоне. Такие случаи требуют\nпроведения диагностической операции с использованием торакоскопического доступа по стандартной методике [57].\nВ зарубежных источниках для обозначения видеоторакоскопических операций применяется термин “video\nassisted thoracic surgery” (VATS) или его синонимы, подразумевающие полную эндоскопическую торакальную\nхирургию. Долгое время наблюдалась терминологическая неопределенность между чисто видеоторакоскопическими подходами и операциями, в которых\nэндоскопическая аппаратура использовалась как вспомогательное средство при торакотомии. Однако на 17-м\nсъезде торакальных хирургов было принято решение,\nопределяющее операцию как видеоторакоскопическую\n(VATS), если она выполняется через разрез любой длины без применения ранорасширителя [58].\nВТС с биопсией демонстрирует высокую эффективность в дифференциальной диагностике округлых одиночных новообразований, локализованных в кортикальном, субкортикальном отделах легкого или вблизи\nмеждолевой щели. По данным различных исследований, точность диагностики составляет 95,5–100 %.\nСравнительный анализ минимально инвазивных\nи традиционных оперативных вмешательств показал,\nчто применение торакоскопического метода позволяет\nсократить сроки пребывания в стационаре в 1,8 раза,\nпродолжительность лечения в реанимации — в 2 раза,\nчастоту проведения искусственной вентиляции легких\n(ИВЛ) после операции — в 3,5 раза, а сроки использования наркотических анальгетиков — в 2,3 раза [59].\nИсследования зарубежных авторов, сравнивающие\nоткрытую биопсию легкого и видеоассистированную\nторакоскопическую биопсию (ВАТС), выявили сопоставимую диагностическую точность в обеих группах\n(96 % против 92 %). Однако среднее время пребывания\nв стационаре в группе ВАТС было значительно меньше — 1,4 (0,7) дня по сравнению с 3,1 (1,8) дня при открытой биопсии. Кроме того, в группе ВАТС не было\nзафиксировано послеоперационных осложнений, тогда\nкак в группе открытой биопсии осложнения возникли\nу трех пациентов [60].\nДругие исследования подтверждают, что продолжительность госпитализации при торакоскопической\nбиопсии в среднем составляет 3 дня, что достоверно\nменьше, чем при открытой биопсии (5 дней) (р < 0,001)\n[40]. В другом исследовании 87 (84,4 %) пациентов, перенесшие ВАТС-биопсию, имели более короткий срок\nпребывания в стационаре по сравнению с пациентами,\nкоторым выполнялась операция через торакотомный\nдоступ (р = 0,001) [61].\nНесмотря на это, исследование ряда авторов выявило\nосложнения у 71 из 115 пациентов, прошедших диагностическую торакоскопию. Преимущественно это были\nподкожная эмфизема (49,3 %), гипертермия без признаков инфекции (15,5 %) и нагноение раны (12,7 %),\nоднако у всех пациентов заживление произошло первично. В то же время работа других авторов продемонстрировала 100 % информативность видеоторакоскопической биопсии у 142 пациентов с периферическими\nобразованиями, как доброкачественными (38 %), так\nи злокачественными. По данным зарубежных авторов,\nбыли проанализированы результаты диагностических\nторакоскопических атипичных резекций у 81 пациента\nс небольшими периферическими образованиями легких, и во всех случаях удалось верифицировать характер патологии.\nНесмотря на доказанную эффективность и широкое\nраспространение ВТС, консенсуса относительно ее\nприменения при данной патологии не достигнуто. Например, авторы высказывают сомнения в целесообразности диагностической торакоскопии при периферических новообразованиях. Ряд исследователей, включая\nA. A. Бейсебаева и соавторов и А. Х. Трахтенберга, рекомендуют ограничивать применение ВТС только случаями субплевральной локализации образований.\nАбсолютными противопоказаниями к ВТС являются некорригируемая коагулопатия, острое нарушение\nмозгового кровообращения, инфаркт в острой и подострой стадии, а также недостаточность кровообращения III степени. При этом отмечается низкая частота\nинтраоперационных осложнений (0,7 %) и их отсутствие в послеоперационном периоде [62].\nЗарубежные авторы подчеркивают, что для успешного\nи безопасного проведения ВТС необходимо обеспечить\nоптимальное операционное поле и выбрать правильный хирургический подход.\nНесмотря на преимущества минимально инвазивных\nметодов, стандартный торакотомный доступ остается\nактуальным и имеет свои показания. Например, при\nлечении пациентов с периферическими образованиями легких диаметром более 3 см или локализованными в промежуточной и прикорневой зонах, удаленных\nот висцеральной плевры, целесообразно использовать\nтрадиционный торакотомный доступ.\nВ качестве альтернативы миниторакотомия (5–7 см)\nсо специальными расширителями раны и удлиненными инструментами позволяет снизить травматичность,\nсократить продолжительность операции и улучшить\nфункциональные и косметические результаты при\nоперациях на периферических образованиях легких\nпо сравнению с обычной торакотомией [63].\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\nДиагностика периферических образований в легких\nтребует комплексного подхода, сочетающего неинвазивные и инвазивные методы. Компьютерная томография (КТ) остается наиболее информативным методом\n(94,3 %) для дифференциации злокачественных и доброкачественных процессов, включая туберкулому,\nблагодаря выявлению характерных морфологических\nпризнаков. Позитронно-эмиссионная томография\n(ПЭТ/КТ) демонстрирует высокую чувствительность\n(93–97 %) и специфичность (77–78 %) при размерах узлов более 10 мм, но ограничена в точной локализации\nпатологий. Инвазивные методы, такие как фибробронхоскопия и трансторакальная биопсия, обеспечиваютвысокую диагностическую точность (до 97,8 %), однако\nсопряжены с риском осложнений, включая пневмоторакс (15,7 %). Видеоторакоскопическая хирургия (ВТС)\nявляется минимально инвазивным методом с высокой\nточностью (95,5–100 %) для образований менее 3 см, сокращая сроки госпитализации и частоту осложнений.\nОднако при крупных или труднодоступных образованиях предпочтение отдается торакотомному доступу.\nТаким образом, оптимальная диагностика требует индивидуального подхода с учетом преимуществ и ограничений каждого метода. Несмотря на значительные\nдостижения в диагностике, проблема дифференциальной диагностики периферических образований легких\nостается открытой, что подчеркивает необходимость\nдальнейшего совершенствования методов и оптимизации существующих подходов"],"dc.subject.ru":["легких новообразования","видеоторакоскопия","торакотомия","трансторакальная биопсия","компьютерная томография","дифференциальная диагностика","бронхоскопия","радиальная эндобронхиальная ультрасонография","видеоторакоскопическая хирургия"],"dc.title.ru":["Дифференциальная диагностика периферического образования легкого: обзор возможностей и ограничений современных методов"],"dc.issue.volume":["15"],"dc.issue.number":["2"],"dc.pages":["64-74"],"dc.rights":["CC BY 4.0"],"dc.section":["LITERATURE REVIEW","ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.section.en":["LITERATURE REVIEW"],"dc.section.ru":["ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.source":["Creative surgery and oncology","Креативная хирургия и онкология"],"dc.source.en":["Creative surgery and oncology"],"dc.source.ru":["Креативная хирургия и онкология"],"author":["Р. Н. Исламов","R. N. Islamov","Р. А. Шарипов","R. A. Sharipov","М. А. Багиров","M. A. Bagirov","Р. К. Тукфатуллин","R. K. Tukfatullin","Г. В. Читорелидзе","G. V. Chitorelidze","Е. В. Павлова","E. V. Pavlova","Р. К. Ягафарова","R. K. Yagafarova"],"author_keyword":["Р. Н. Исламов","R. N. Islamov","Р. А. Шарипов","R. A. Sharipov","М. А. Багиров","M. A. Bagirov","Р. К. Тукфатуллин","R. K. Tukfatullin","Г. В. Читорелидзе","G. V. Chitorelidze","Е. В. Павлова","E. V. Pavlova","Р. К. Ягафарова","R. K. Yagafarova"],"author_ac":["р. н. исламов\n|||\nР. Н. Исламов","r. n. islamov\n|||\nR. N. Islamov","р. а. шарипов\n|||\nР. А. Шарипов","r. a. sharipov\n|||\nR. A. Sharipov","м. а. багиров\n|||\nМ. А. Багиров","m. a. bagirov\n|||\nM. A. Bagirov","р. к. тукфатуллин\n|||\nР. К. Тукфатуллин","r. k. tukfatullin\n|||\nR. K. Tukfatullin","г. в. читорелидзе\n|||\nГ. В. Читорелидзе","g. v. chitorelidze\n|||\nG. V. Chitorelidze","е. в. павлова\n|||\nЕ. В. Павлова","e. v. pavlova\n|||\nE. V. Pavlova","р. к. ягафарова\n|||\nР. К. Ягафарова","r. k. yagafarova\n|||\nR. K. Yagafarova"],"author_filter":["р. н. исламов\n|||\nР. Н. Исламов","r. n. islamov\n|||\nR. N. Islamov","р. а. шарипов\n|||\nР. А. Шарипов","r. a. sharipov\n|||\nR. A. Sharipov","м. а. багиров\n|||\nМ. А. Багиров","m. a. bagirov\n|||\nM. A. Bagirov","р. к. тукфатуллин\n|||\nР. К. Тукфатуллин","r. k. tukfatullin\n|||\nR. K. Tukfatullin","г. в. читорелидзе\n|||\nГ. В. Читорелидзе","g. v. chitorelidze\n|||\nG. V. Chitorelidze","е. в. павлова\n|||\nЕ. В. Павлова","e. v. pavlova\n|||\nE. V. Pavlova","р. к. ягафарова\n|||\nР. К. Ягафарова","r. k. yagafarova\n|||\nR. K. Yagafarova"],"dc.author.name":["Р. Н. Исламов","R. N. Islamov","Р. А. Шарипов","R. A. Sharipov","М. А. Багиров","M. A. Bagirov","Р. К. Тукфатуллин","R. K. Tukfatullin","Г. В. Читорелидзе","G. V. Chitorelidze","Е. В. Павлова","E. V. Pavlova","Р. К. Ягафарова","R. K. Yagafarova"],"dc.author.name.ru":["Р. Н. Исламов","Р. А. Шарипов","М. А. Багиров","Р. К. Тукфатуллин","Г. В. Читорелидзе","Е. В. Павлова","Р. К. Ягафарова"],"dc.author.affiliation":["Башкирский государственный медицинский университет ; Республиканский клинический фтизиопульмонологический центр","Bashkir State Medical University ; Republican Clinical Phthisiopulmonology Center","Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University","Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза ; Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования","Central Scientific Research Institute of Tuberculosis ; Russian Medical Academy of Postgraduate Education","Башкирский государственный медицинский университет ; Республиканский клинический фтизиопульмонологический центр","Bashkir State Medical University","Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза","Central Scientific Research Institute of Tuberculosis","Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University","Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University"],"dc.author.affiliation.ru":["Башкирский государственный медицинский университет ; Республиканский клинический фтизиопульмонологический центр","Башкирский государственный медицинский университет","Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза ; Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования","Башкирский государственный медицинский университет ; Республиканский клинический фтизиопульмонологический центр","Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза","Башкирский государственный медицинский университет","Башкирский государственный медицинский университет"],"dc.author.full":["Р. Н. Исламов | Башкирский государственный медицинский университет ; Республиканский клинический фтизиопульмонологический центр","R. N. Islamov | Bashkir State Medical University ; Republican Clinical Phthisiopulmonology Center","Р. А. Шарипов | Башкирский государственный медицинский университет","R. A. Sharipov | Bashkir State Medical University","М. А. Багиров | Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза ; Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования","M. A. Bagirov | Central Scientific Research Institute of Tuberculosis ; Russian Medical Academy of Postgraduate Education","Р. К. Тукфатуллин | Башкирский государственный медицинский университет ; Республиканский клинический фтизиопульмонологический центр","R. K. Tukfatullin | Bashkir State Medical University","Г. В. Читорелидзе | Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза","G. V. Chitorelidze | Central Scientific Research Institute of Tuberculosis","Е. В. Павлова | Башкирский государственный медицинский университет","E. V. Pavlova | Bashkir State Medical University","Р. К. Ягафарова | Башкирский государственный медицинский университет","R. K. Yagafarova | Bashkir State Medical University"],"dc.author.full.ru":["Р. Н. Исламов | Башкирский государственный медицинский университет ; Республиканский клинический фтизиопульмонологический центр","Р. А. Шарипов | Башкирский государственный медицинский университет","М. А. Багиров | Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза ; Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования","Р. К. Тукфатуллин | Башкирский государственный медицинский университет ; Республиканский клинический фтизиопульмонологический центр","Г. В. Читорелидзе | Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза","Е. В. Павлова | Башкирский государственный медицинский университет","Р. К. Ягафарова | Башкирский государственный медицинский университет"],"dc.author.name.en":["R. N. Islamov","R. A. Sharipov","M. A. Bagirov","R. K. Tukfatullin","G. V. Chitorelidze","E. V. Pavlova","R. K. Yagafarova"],"dc.author.affiliation.en":["Bashkir State Medical University ; Republican Clinical Phthisiopulmonology Center","Bashkir State Medical University","Central Scientific Research Institute of Tuberculosis ; Russian Medical Academy of Postgraduate Education","Bashkir State Medical University","Central Scientific Research Institute of Tuberculosis","Bashkir State Medical University","Bashkir State Medical University"],"dc.author.full.en":["R. N. Islamov | Bashkir State Medical University ; Republican Clinical Phthisiopulmonology Center","R. A. Sharipov | Bashkir State Medical University","M. A. Bagirov | Central Scientific Research Institute of Tuberculosis ; Russian Medical Academy of Postgraduate Education","R. K. Tukfatullin | Bashkir State Medical University","G. V. Chitorelidze | Central Scientific Research Institute of Tuberculosis","E. V. Pavlova | Bashkir State Medical University","R. K. Yagafarova | Bashkir State Medical University"],"dc.authors":["{\"authors\": [{\"ru\": {\"orcid\": \"0009-0005-4776-4141\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442 ; \\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0444\\u0442\\u0438\\u0437\\u0438\\u043e\\u043f\\u0443\\u043b\\u044c\\u043c\\u043e\\u043d\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440\", \"full_name\": \"\\u0420. \\u041d. \\u0418\\u0441\\u043b\\u0430\\u043c\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0009-0005-4776-4141\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University ; Republican Clinical Phthisiopulmonology Center\", \"full_name\": \"R. N. Islamov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-7720-4832\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0420. \\u0410. \\u0428\\u0430\\u0440\\u0438\\u043f\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-7720-4832\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"R. A. Sharipov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0001-9788-1024\", \"affiliation\": \"\\u0426\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043d\\u0430\\u0443\\u0447\\u043d\\u043e-\\u0438\\u0441\\u0441\\u043b\\u0435\\u0434\\u043e\\u0432\\u0430\\u0442\\u0435\\u043b\\u044c\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0438\\u043d\\u0441\\u0442\\u0438\\u0442\\u0443\\u0442 \\u0442\\u0443\\u0431\\u0435\\u0440\\u043a\\u0443\\u043b\\u0435\\u0437\\u0430 ; \\u0420\\u043e\\u0441\\u0441\\u0438\\u0439\\u0441\\u043a\\u0430\\u044f \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0430\\u044f \\u0430\\u043a\\u0430\\u0434\\u0435\\u043c\\u0438\\u044f \\u043d\\u0435\\u043f\\u0440\\u0435\\u0440\\u044b\\u0432\\u043d\\u043e\\u0433\\u043e \\u043f\\u0440\\u043e\\u0444\\u0435\\u0441\\u0441\\u0438\\u043e\\u043d\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u043e\\u0433\\u043e \\u043e\\u0431\\u0440\\u0430\\u0437\\u043e\\u0432\\u0430\\u043d\\u0438\\u044f\", \"full_name\": \"\\u041c. \\u0410. \\u0411\\u0430\\u0433\\u0438\\u0440\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0001-9788-1024\", \"affiliation\": \"Central Scientific Research Institute of Tuberculosis ; Russian Medical Academy of Postgraduate Education\", \"full_name\": \"M. A. Bagirov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0009-0003-4100-6839\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442 ; \\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0444\\u0442\\u0438\\u0437\\u0438\\u043e\\u043f\\u0443\\u043b\\u044c\\u043c\\u043e\\u043d\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440\", \"full_name\": \"\\u0420. \\u041a. \\u0422\\u0443\\u043a\\u0444\\u0430\\u0442\\u0443\\u043b\\u043b\\u0438\\u043d\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0009-0003-4100-6839\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"R. K. Tukfatullin\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0001-5062-9788\", \"affiliation\": \"\\u0426\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043d\\u0430\\u0443\\u0447\\u043d\\u043e-\\u0438\\u0441\\u0441\\u043b\\u0435\\u0434\\u043e\\u0432\\u0430\\u0442\\u0435\\u043b\\u044c\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0438\\u043d\\u0441\\u0442\\u0438\\u0442\\u0443\\u0442 \\u0442\\u0443\\u0431\\u0435\\u0440\\u043a\\u0443\\u043b\\u0435\\u0437\\u0430\", \"full_name\": \"\\u0413. \\u0412. \\u0427\\u0438\\u0442\\u043e\\u0440\\u0435\\u043b\\u0438\\u0434\\u0437\\u0435\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0001-5062-9788\", \"affiliation\": \"Central Scientific Research Institute of Tuberculosis\", \"full_name\": \"G. V. Chitorelidze\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0009-0008-4531-4309\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0415. \\u0412. \\u041f\\u0430\\u0432\\u043b\\u043e\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0009-0008-4531-4309\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"E. V. Pavlova\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0009-0001-8272-6774\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0420. \\u041a. \\u042f\\u0433\\u0430\\u0444\\u0430\\u0440\\u043e\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0009-0001-8272-6774\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"R. K. Yagafarova\"}}]}"],"dateIssued":["2025-07-01"],"dateIssued_keyword":["2025-07-01","2025"],"dateIssued_ac":["2025-07-01\n|||\n2025-07-01","2025"],"dateIssued.year":[2025],"dateIssued.year_sort":"2025","dc.date.published":["2025-07-01"],"dc.origin":["https://surgonco.elpub.ru/jour/article/view/1088"],"dc.citation":["Гомболевский В.А., Чернина В.Ю., Блохин И.А., Николаев А.Е., Барчук А.А., Морозов С.П. Основные достижения низкодозной компьютерной томографии в скрининге рака легкого. Туберкулез и болезни легких. 2021;99(1):61–70. DOI: 10.21292/2075-1230-2021-99-1-61-70","Пушкарев Е.А., Важенин А.В., Кулаев К.И., Зуйков К.С., Юсупов И.М., Попова И.А. Способ диагностики периферических новообразований легких с эндосонографическим контролем положения эндоскопического инструмента в патологическом очаге: патент, Российская Федерация, 2719666 C1 от 17.06.2019.","Пилькевич Д.Н., Чекасина М.А., Ануфриева С.С. Опыт применения видеоторакоскопических атипичных резекций легкого при очаговых образованиях. РМЖ. 2023;1:18–21.","Пушкарев Е.А., Важенин А.В., Кулаев К.И., Юсупов И.М., Зуйков К.С., Попова И.А. Эффективность модифицированной методики биопсии при эндобронхиальном ультразвуковом исследовании (EBUS) в диагностике периферических новообразований легких: результаты клинического исследования. Уральский медицинский журнал. 2022;21(6):19–25. DOI: 10.52420/2071-5943-2022-21-6-19-25","Самородов Н.А., Сабанчиева Ж.Х., Васильев И.В. Применение видеоассистированных торакоскопических резекций легкого для дифференциальной диагностики заболеваний легких. Туберкулез и болезни легких. 2021;99(2):16–20. DOI: 10.21292/2075-1230-2021-99-2-16-20","Тюлькова Т.Е., Луговкина Т.К., Кутузова Д.М., Хабибуллина Н.Ф. Диагностика туберкулеза легких при недоказанном бактериовыделении (обзор литературы). РМЖ. Медицинское обозрение. 2022;6(7):387–92. DOI: 10.32364/2587-6821-2022-6-7-387-392","Тюрин И.Е., Авдеев С.Н., Гаврилов П.В., Есаков Ю.С., Зяблова Е.И., Ильина Н.А. и др. Словарь терминов в торакальной визуализации. Вестник рентгенологии и радиологии. 2023;104(5):292– 332. DOI: 10.20862/0042-4676-2023-104-5-292-332","Черниченко Н.В., Лагкуева И.Д., Сусарев И.О., Джигкаева М.М., Чхиквадзе В.Д. КТ-навигация как залог успеха бронхобиопсии при периферических образованиях в легких. Вестник рентгенологии и радиологии. 2024;105(1):29–36. DOI: 10.20862/0042-4676-2024-105-1-29-36","Чесалина Я.О., Карпина Н.Л., Березовский Ю.С., Шишова С.В., Совокозов И.В. Сравнительная эффективность виртуальной бронхоскопии и эндобронхиальной ультрасонографии в малоинвазивной диагностике периферических образований легких: первый опыт. Пульмонология. 2021;31(6):718–28. DOI: 10.18093/0869-0189-2021-31-6-718-728","Шабалина И.Ю., Зайцева А.С., Красникова Е.В., Семенова Л.А., Сивокозов И.В., Карпина Н.Л. и др. Оценка радиального эндосонографического изображения периферических образований легких для выбора бронхобиопсий в дифференциальной диагностике туберкулеза, микобактериоза и злокачественных процессов. Врач. 2023;5:5–12. DOI: 10.29296/25877305-2023-05-01","Клинические рекомендации. Злокачественное новообразование бронхов и легкого. Москва; 2021.","Есаков Ю.С., Шрайнер И.В., Кирпичникова Е.И., Куликова Е.А., Ефтеев Л.А., Туквадзе Е.В. и др. Клиническая эффективность трансторакальной биопсии периферических новообразований легких под контролем МСКТ. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2022;5:34–42. DOI: 10.17116/hirurgia202205134","Киреев А.А. Современные цитоморфологические классификации доброкачественных и опухолевых поражений легких. Лабораторная служба. 2023;12(1):14–20. DOI: 10.17116/labs20231201114","Archer J.M., Mendoza D.P., Hung Y.P., Lanuti M., Digumarthy S.R. Surgical resection of benign nodules in lung cancer screening: incidence and features. JTO Clin Res Rep. 2023;4(12):100605. DOI: 10.1016/j.jtocrr.2023.100605","Ho A.T.N., Gorthi R., Lee R., Chawla M., Patolia S. Solitary lung nodule: CT-guided transthoracic biopsy vs transbronchial biopsy with endobronchial ultrasound and flexible bronchoscope, a meta-analysis of randomized controlled trials. Lung. 2023;201(1):85–93. DOI: 10.1007/s00408-023-00596-9","Ho E., Cho R.J., Keenan J.C., Murgu S. The feasibility of using the “artery sign” for pre-procedural planning in navigational bronchoscopy for parenchymal pulmonary lesion sampling. Diagnostics. 2022;12(12):3059. DOI: 10.3390/diagnostics12123059","Jiang J., Lv Z.M., Lv F.J., Fu B.J., Liang Z.R., Chu Z.G. Clinical and computed tomography characteristics of solitary pulmonary nodules caused by fungi: a comparative study. Infect Drug Resist. 2022;15:6019–28. DOI: 10.2147/IDR.S382289","Kho S.S., Nyanti L.E., Chai C.S., Chan S.K., Tie S.T. Feasibility of manual bronchial branch reading technique in navigating conventional rEBUS bronchoscopy in the evaluation of peripheral pulmonary lesion. Clin Respir J. 2021;15(6):595–603. DOI: 10.1111/crj.13297","Kirino Y., Tsuji T., Ohno S., Yoshimi R., Takeda Y., Misumi M., et al. [A solitary lung lesion in Wegener’s granulomatosis, which was difficult to differentiate from lung neoplasm]. Ryumachi. 2003;43(1):39–43. Japanese. PMID: 12692988","de Koning H.J., van der Aalst C.M., de Jong P.A., Scholten E.T., Nackaerts K., Heuvelmans M.A., et al. Reduced lung-cancer mortality with volume CT screening in a randomized trial. N Engl J Med. 2020;382(6):503–13. DOI: 10.1056/NEJMoa1911793","Korevaar D.A., Colella S., Fally M., Camuset J., Colby T.V., Hagmeyer L., et al. European Respiratory Society guidelines on transbronchial lung cryobiopsy in the diagnosis of interstitial lung diseases. Eur Respir J. 2022;60(5):2200425. DOI: 10.1183/13993003.00425-2022","Kurimoto N., Morita K. Bronchial branch tracing. Springer Nature; 2020. 173 p.","Lachkar S., Perrot L., Gervereau D., De Marchi M., Morisse Pradier H., Dantoing E., et al. Radial-EBUS and virtual bronchoscopy planner for peripheral lung cancer diagnosis: How it became the first-line endoscopic procedure. Thorac Cancer. 2022;13(20):2854–60. DOI: 10.1111/1759-7714.14629","Ren Q., Zhou Y., Yan M., Zheng C., Zhou G., Xia X. Imaging-guided percutaneous transthoracic needle biopsy of nodules in the lung base: fluoroscopy CT versus cone-beam CT. Clin Radiol. 2022;77(5):e394–9. DOI: 10.1016/j.crad.2022.02.005","Sainz Zuñiga P.V., Vakil E., Molina S., Bassett R.L. Jr, Ost D.E. Sensitivity of radial endobronchial ultrasound-guided bronchoscopy for lung cancer in patients with peripheral pulmonary lesions: an updated meta-analysis. Chest. 2020;157(4):994–1011. DOI: 10.1016/j.chest.2019.10.042","Sano A. Virtual bronchoscopy using Horos. Lung India. 2020;37(5):457–8. DOI: 10.4103/lungindia.lungindia_110_20","Takata S., Miyake K., Kumanogoh A. The superiority of manual over automated methods in identifying bronchial trees on identical CT images. Sci Rep. 2022;12(1):5416. DOI: 10.1038/s41598-022-09401-8","Taketa T., Nakamura T. Pulmonary sarcoidosis presenting as a solitary nodule mimicking lung cancer. Clin Case Rep. 2021;9(6):e04208. DOI: 10.1002/ccr3.4208","Udagawa H., Kirita K., Naito T., Nomura S., Ishibashi M., Matsuzawa R., et al. Feasibility and utility of transbronchial cryobiopsy in precision medicine for lung cancer: Prospective single-arm study. Cancer Sci. 2020;111(7):2488–98. DOI: 10.1111/cas.14489","Velez‐Perez A., Abuharb B., Bammert C.E. Detection of non‐haematolymphoid malignancies in bronchoalveolar lavages — A cancer centre’s 10-year experience. Cytopathology. 2022;33(4):449–53.","Zheng X., Xie F., Li Y., Chen J., Jiang Y., Sun J. Ultrathin bronchoscope combined with virtual bronchoscopic navigation and endobronchial ultrasound for the diagnosis of peripheral pulmonary lesions with or without fluoroscopy: A randomized trial. Thorac Cancer. 2021;12(12):1864–72. DOI: 10.1111/1759-7714.13995","Zheng X., Zhong C., Xie F., Li S., Wang G., Zhang L., et al. Virtual bronchoscopic navigation and endobronchial ultrasound with a guide sheath without fluoroscopy for diagnosing peripheral pulmonary lesions with a bronchus leading to or adjacent to the lesion: A randomized non-inferiority trial. Respirology. 2023;28(4):389–98. DOI: 10.1111/resp.14405","Zhong C.H., Su Z.Q., Luo W.Z., Rao W.-Y., Feng J.-X., Tang Ch.-L., et al. Hierarchical clock-scale hand-drawn mapping as a simple method for bronchoscopic navigation in peripheral pulmonary nodule. Respiratory Research. 2022;23(1):245. DOI: 10.1186/s12931-022-02160-0","Zhou Y., Yang W., Ao M., Höti N., Gabrielson E., Chan D.W., et al. Proteomic analysis of the air-way fluid in lung cancer. Detection of periostin in bronchoalveolar lavage (BAL). Front Oncol. 2020;10:1072. DOI: 10.3389/fonc.2020.01072","Zhu H., Liu H., Wen J., Yuan T., Ren G., Jiang Y., et al. Overexpression of human aspartyl (asparaginyl) β-hydroxylase in NSCLC: its diagnostic value by means of exosomes of bronchoalveolar lavage. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2021;29(10):720–7. DOI: 10.1097/PAI.0000000000000963","Zou X., Zhu Y., Hu Q., Qi Q., Hua H., Fei F., et al. Diagnostic value of ultrasound-guided transbronchial lung biopsy in peripheral tuberculous pulmonary lesions. Diagn Cytopathol. 2022;50(12):572-578. DOI: 10.1002/dc.25041.","Zou X., Cui N., Ma Q., Lin Z., Zhang J., Li X. Conventional versus cone-beam computed tomography in lung biopsy: diagnostic performance, risks, and the advantages of tract embolization with gelfoam particle suspension. Quant Imaging Med Surg. 2024;14(9):6479–92. DOI: 10.21037/qims-24-342","Tanahashi M. Thoracotomy approach to large tumors. Kyobu Geka. 2024;77(10):828–34. Japanese. PMID: 39617380","Abid A., Ahmad T., Shaikh K.A., Nasreen S., Sikander N., Mazcuri M. Video Assisted Thoracoscopy as a therapeutic modality in evacuating retained or clotted haemothoraces. J Pak Med Assoc. 2021;71(5):1428– 31. DOI: 10.47391/JPMA.288","Круглова И.А., Паранина Т.В., Зиновьев С.В., Уткин О.В., Денисенко А.Н. Срочная интраоперационная цитологическая диагностика объемных (шаровидных) образований легкого. Пульмонология. 2023;33(3):357–65. DOI: 10.18093/0869-0189-2023-33-3-357-365","Афонин Г.В., Глухарева А.Е., Смоленов Е.И., Колобаев И.В., Бекетов Е.Е., Петров Л.О. и др. Применение ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ в дифференциальной диагностике одиночных образований легких. Исследования и практика в медицине. 2022;9(3):80–90. DOI: 10.17709/2410-1893-2022-9-3-6","Гаврилов, П.В., Суворова, С.С., Смольникова, У.А., Ушков, А.Д. Гамартома легкого: моноцентровый аналитический обзор 142 случаев. Вестник рентгенологии и радиологии. 2024;105(1):13–9. DOI: 10.20862/0042-4676-2024-105-1-13-19","Багиров М.А., Лепеха Л.Н., Садовникова С.С., Ерохина М.В., Каприна Н.Л., Красникова Е.В. Показания к хирургическому лечению туберкулем легких в современных условиях. Туберкулез и социально-значимые заболевания. 2018;2:43–8.","Васильева И.А., Баласанянц Г.С., Борисов С.Е., Бурмистрова И.А., Валиев Р.Ш., Ваниев Э.В. и др. Туберкулез у взрослых: Клинические рекомендации. М., 2021.","Diez-Ferrer M., Morales A., Tebé C., Cubero N., López-Lisbona R., Padrones S., et al. Ultrathin bronchoscopy with and without virtual bronchoscopic navigation: influence of segmentation on diagnostic yield. Respiration. 2019;97(3):252–8. DOI: 10.1159/000493270","Goel M.K., Kumar A., Maitra G., Singh B., Ahlawat S., Jain P., et al. Safety and diagnostic yield of transbronchial lung cryobiopsy by flexible bronchoscopy using laryngeal mask airway in diffuse and localized peripheral lung diseases: A single-center retrospective analysis of 326 cases. Lung India. 2021;38(2):109–16. DOI: 10.4103/lungindia.lungindia_220_20","Gorospe L., Ajuria-Illarramendi O., de la Puente-Bujidos C., MuñozMolina G.M., Cabañero-Sánchez A., Moreno-Mata N., et al. PET/CT findings of granulomatosis with polyangiitis presenting as a solitary pulmonary nodule and mimicking lung cancer. J Clin Rheumatol. 2020;26(5):e122–3. DOI: 10.1097/RHU.0000000000000994","Gutiérrez J., Yumay P., Schiappacasse G., Fernándeza P.F., Truebab A.A., Santosa J.S., et al. Nódulo pulmonar solitario como presentación inhabitual de infección por Mycobacterium abscessus. Reporte de un caso clínico. Revista médica de Chile. 2023;151(12):1636–9.","Herth F.J., Mayer M., Thiboutot J., Kapp C.M., Sun J., Zhang X., et al. Safety and performance of transbronchial cryobiopsy for parenchymal lung lesions. Chest. 2021;160(4):1512–9. DOI: 10.1016/j.chest.2021.04.063","Andolfi M., Potenza R., Capozzi R., Liparulo V., Puma F., Yasufuku K. The role of bronchoscopy in the diagnosis of early lung cancer: a review. J Thorac Dis. 2016;8(11):3329–37. DOI: 10.21037/jtd.2016.11.81","Ernst A., Eberhardt R., Krasnik M., Herth F.J. Efficacy of endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration of hilar lymph nodes for diagnosing and staging cancer. J Thorac Oncol. 2009;4(8):947–50. DOI: 10.1097/JTO.0b013e3181add88d","Megyesfalvi Z., Tallosy B., Pipek O., Fillinger J., Lang C., Klikovits T., et al. The landscape of small cell lung cancer metastases: organ specificity and timing. Thorac Cancer. 2021;12(6):914–23. DOI: 10.1111/1759-7714.13854","Sanz-Santos J., Andreo F., Serra P., Monsó E., Ruiz-Manzano J. The role of endobronchial ultrasound in central early lung cancer. Thorac Cancer. 2012;3(2):139–44. DOI: 10.1111/j.1759-7714.2011.00102.x","Lee J., Song J.U. Diagnostic yield of radial probe endobronchial ultrasonography-guided transbronchial biopsy without fluoroscopy in peripheral pulmonary lesions: A systematic review and meta-analysis. Thorac Cancer. 2023;14(2):195–205. DOI: 10.1111/1759-7714.14733","Kuijvenhoven J.C., Leoncini F., Crombag L.C., Spijker R., Bonta P.I., Korevaar D.A., et al. Endobronchial ultrasound for the diagnosis of centrally located lung tumors: a systematic review and meta-analysis. Respiration. 2020;99(5):441–50. DOI: 10.1159/000500363","Albert R.H., Russell J.J. Evaluation of the solitary pulmonary nodule. Am Fam Physician. 2009;80(8):827–31. PMID: 19835344","Kattih Z., Bade B., Hatabu H., Brown K., Parambil J., Hata A., et al. Interstitial lung abnormality: narrative review of the approach to diagnosis and management. Chest. 2025;167(3):781–99. DOI: 10.1016/j.chest.2024.09.033","Moffatt S.D., Mitchell J.D., Whyte R.I. Role of video-assisted thoracoscopic surgery and classic thoracotomy in lung cancer management. Curr Opin Pulm Med. 2002;8(4):281–6. DOI: 10.1097/00063198-200207000-00007","Kokkonouzis I., Strimpakos A.S., Lampaditis I., Tsimpoukis S., Syrigos K.N. The role of endobronchial ultrasound in lung cancer diagnosis and staging: a comprehensive review. Clin Lung Cancer. 2012;13(6):408–15. DOI: 10.1016/j.cllc.2012.05.001","Rusch V.W., Asamura H., Watanabe H., Giroux D.J., Rami-Porta R., Goldstraw P., et al. The IASLC lung cancer staging project: a proposal for a new international lymph node map in the forthcoming seventh edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol. 2009;4(5):568–77. DOI: 10.1097/JTO.0b013e3181a0d82e","Gupta A., Youness H., Dhillon S.S., Harris K. The value of using radial endobronchial ultrasound to guide transbronchial lung cryobiopsy. J Thorac Dis. 2019;11(1):329–34. DOI: 10.21037/jtd.2018.10.116","Kops S.E.P., Heus P., Korevaar D.A., Damen J.A.A., Idema D.L., Verhoeven R.L.J., et al. Diagnostic yield and safety of navigation bronchoscopy: A systematic review and meta-analysis. Lung Cancer. 2023;180:107196. DOI: 10.1016/j.lungcan.2023.107196","Ahn J.H. An update on the role of bronchoscopy in the diagnosis of pulmonary disease. Yeungnam Univ J Med. 2020;37(4):253–61. DOI: 10.12701/yujm.2020.00584","Гомболевский В.А., Чернина В.Ю., Блохин И.А., Николаев А.Е., Барчук А.А., Морозов С.П. Основные достижения низкодозной компьютерной томографии в скрининге рака легкого. Туберкулез и болезни легких. 2021;99(1):61–70. DOI: 10.21292/2075-1230-2021-99-1-61-70","Пушкарев Е.А., Важенин А.В., Кулаев К.И., Зуйков К.С., Юсупов И.М., Попова И.А. Способ диагностики периферических новообразований легких с эндосонографическим контролем положения эндоскопического инструмента в патологическом очаге: патент, Российская Федерация, 2719666 C1 от 17.06.2019.","Пилькевич Д.Н., Чекасина М.А., Ануфриева С.С. Опыт применения видеоторакоскопических атипичных резекций легкого при очаговых образованиях. РМЖ. 2023;1:18–21.","Пушкарев Е.А., Важенин А.В., Кулаев К.И., Юсупов И.М., Зуйков К.С., Попова И.А. Эффективность модифицированной методики биопсии при эндобронхиальном ультразвуковом исследовании (EBUS) в диагностике периферических новообразований легких: результаты клинического исследования. Уральский медицинский журнал. 2022;21(6):19–25. DOI: 10.52420/2071-5943-2022-21-6-19-25","Самородов Н.А., Сабанчиева Ж.Х., Васильев И.В. Применение видеоассистированных торакоскопических резекций легкого для дифференциальной диагностики заболеваний легких. Туберкулез и болезни легких. 2021;99(2):16–20. DOI: 10.21292/2075-1230-2021-99-2-16-20","Тюлькова Т.Е., Луговкина Т.К., Кутузова Д.М., Хабибуллина Н.Ф. Диагностика туберкулеза легких при недоказанном бактериовыделении (обзор литературы). РМЖ. Медицинское обозрение. 2022;6(7):387–92. DOI: 10.32364/2587-6821-2022-6-7-387-392","Тюрин И.Е., Авдеев С.Н., Гаврилов П.В., Есаков Ю.С., Зяблова Е.И., Ильина Н.А. и др. Словарь терминов в торакальной визуализации. Вестник рентгенологии и радиологии. 2023;104(5):292– 332. DOI: 10.20862/0042-4676-2023-104-5-292-332","Черниченко Н.В., Лагкуева И.Д., Сусарев И.О., Джигкаева М.М., Чхиквадзе В.Д. КТ-навигация как залог успеха бронхобиопсии при периферических образованиях в легких. Вестник рентгенологии и радиологии. 2024;105(1):29–36. DOI: 10.20862/0042-4676-2024-105-1-29-36","Чесалина Я.О., Карпина Н.Л., Березовский Ю.С., Шишова С.В., Совокозов И.В. Сравнительная эффективность виртуальной бронхоскопии и эндобронхиальной ультрасонографии в малоинвазивной диагностике периферических образований легких: первый опыт. Пульмонология. 2021;31(6):718–28. DOI: 10.18093/0869-0189-2021-31-6-718-728","Шабалина И.Ю., Зайцева А.С., Красникова Е.В., Семенова Л.А., Сивокозов И.В., Карпина Н.Л. и др. Оценка радиального эндосонографического изображения периферических образований легких для выбора бронхобиопсий в дифференциальной диагностике туберкулеза, микобактериоза и злокачественных процессов. Врач. 2023;5:5–12. DOI: 10.29296/25877305-2023-05-01","Клинические рекомендации. Злокачественное новообразование бронхов и легкого. Москва; 2021.","Есаков Ю.С., Шрайнер И.В., Кирпичникова Е.И., Куликова Е.А., Ефтеев Л.А., Туквадзе Е.В. и др. Клиническая эффективность трансторакальной биопсии периферических новообразований легких под контролем МСКТ. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2022;5:34–42. DOI: 10.17116/hirurgia202205134","Киреев А.А. Современные цитоморфологические классификации доброкачественных и опухолевых поражений легких. Лабораторная служба. 2023;12(1):14–20. DOI: 10.17116/labs20231201114","Archer J.M., Mendoza D.P., Hung Y.P., Lanuti M., Digumarthy S.R. Surgical resection of benign nodules in lung cancer screening: incidence and features. JTO Clin Res Rep. 2023;4(12):100605. DOI: 10.1016/j.jtocrr.2023.100605","Ho A.T.N., Gorthi R., Lee R., Chawla M., Patolia S. Solitary lung nodule: CT-guided transthoracic biopsy vs transbronchial biopsy with endobronchial ultrasound and flexible bronchoscope, a meta-analysis of randomized controlled trials. Lung. 2023;201(1):85–93. DOI: 10.1007/s00408-023-00596-9","Ho E., Cho R.J., Keenan J.C., Murgu S. The feasibility of using the “artery sign” for pre-procedural planning in navigational bronchoscopy for parenchymal pulmonary lesion sampling. Diagnostics. 2022;12(12):3059. DOI: 10.3390/diagnostics12123059","Jiang J., Lv Z.M., Lv F.J., Fu B.J., Liang Z.R., Chu Z.G. Clinical and computed tomography characteristics of solitary pulmonary nodules caused by fungi: a comparative study. Infect Drug Resist. 2022;15:6019–28. DOI: 10.2147/IDR.S382289","Kho S.S., Nyanti L.E., Chai C.S., Chan S.K., Tie S.T. Feasibility of manual bronchial branch reading technique in navigating conventional rEBUS bronchoscopy in the evaluation of peripheral pulmonary lesion. Clin Respir J. 2021;15(6):595–603. DOI: 10.1111/crj.13297","Kirino Y., Tsuji T., Ohno S., Yoshimi R., Takeda Y., Misumi M., et al. [A solitary lung lesion in Wegener’s granulomatosis, which was difficult to differentiate from lung neoplasm]. Ryumachi. 2003;43(1):39–43. Japanese. PMID: 12692988","de Koning H.J., van der Aalst C.M., de Jong P.A., Scholten E.T., Nackaerts K., Heuvelmans M.A., et al. Reduced lung-cancer mortality with volume CT screening in a randomized trial. N Engl J Med. 2020;382(6):503–13. DOI: 10.1056/NEJMoa1911793","Korevaar D.A., Colella S., Fally M., Camuset J., Colby T.V., Hagmeyer L., et al. European Respiratory Society guidelines on transbronchial lung cryobiopsy in the diagnosis of interstitial lung diseases. Eur Respir J. 2022;60(5):2200425. DOI: 10.1183/13993003.00425-2022","Kurimoto N., Morita K. Bronchial branch tracing. Springer Nature; 2020. 173 p.","Lachkar S., Perrot L., Gervereau D., De Marchi M., Morisse Pradier H., Dantoing E., et al. Radial-EBUS and virtual bronchoscopy planner for peripheral lung cancer diagnosis: How it became the first-line endoscopic procedure. Thorac Cancer. 2022;13(20):2854–60. DOI: 10.1111/1759-7714.14629","Ren Q., Zhou Y., Yan M., Zheng C., Zhou G., Xia X. Imaging-guided percutaneous transthoracic needle biopsy of nodules in the lung base: fluoroscopy CT versus cone-beam CT. Clin Radiol. 2022;77(5):e394–9. DOI: 10.1016/j.crad.2022.02.005","Sainz Zuñiga P.V., Vakil E., Molina S., Bassett R.L. Jr, Ost D.E. Sensitivity of radial endobronchial ultrasound-guided bronchoscopy for lung cancer in patients with peripheral pulmonary lesions: an updated meta-analysis. Chest. 2020;157(4):994–1011. DOI: 10.1016/j.chest.2019.10.042","Sano A. Virtual bronchoscopy using Horos. Lung India. 2020;37(5):457–8. DOI: 10.4103/lungindia.lungindia_110_20","Takata S., Miyake K., Kumanogoh A. The superiority of manual over automated methods in identifying bronchial trees on identical CT images. Sci Rep. 2022;12(1):5416. DOI: 10.1038/s41598-022-09401-8","Taketa T., Nakamura T. Pulmonary sarcoidosis presenting as a solitary nodule mimicking lung cancer. Clin Case Rep. 2021;9(6):e04208. DOI: 10.1002/ccr3.4208","Udagawa H., Kirita K., Naito T., Nomura S., Ishibashi M., Matsuzawa R., et al. Feasibility and utility of transbronchial cryobiopsy in precision medicine for lung cancer: Prospective single-arm study. Cancer Sci. 2020;111(7):2488–98. DOI: 10.1111/cas.14489","Velez‐Perez A., Abuharb B., Bammert C.E. Detection of non‐haematolymphoid malignancies in bronchoalveolar lavages — A cancer centre’s 10-year experience. Cytopathology. 2022;33(4):449–53.","Zheng X., Xie F., Li Y., Chen J., Jiang Y., Sun J. Ultrathin bronchoscope combined with virtual bronchoscopic navigation and endobronchial ultrasound for the diagnosis of peripheral pulmonary lesions with or without fluoroscopy: A randomized trial. Thorac Cancer. 2021;12(12):1864–72. DOI: 10.1111/1759-7714.13995","Zheng X., Zhong C., Xie F., Li S., Wang G., Zhang L., et al. Virtual bronchoscopic navigation and endobronchial ultrasound with a guide sheath without fluoroscopy for diagnosing peripheral pulmonary lesions with a bronchus leading to or adjacent to the lesion: A randomized non-inferiority trial. Respirology. 2023;28(4):389–98. DOI: 10.1111/resp.14405","Zhong C.H., Su Z.Q., Luo W.Z., Rao W.-Y., Feng J.-X., Tang Ch.-L., et al. Hierarchical clock-scale hand-drawn mapping as a simple method for bronchoscopic navigation in peripheral pulmonary nodule. Respiratory Research. 2022;23(1):245. DOI: 10.1186/s12931-022-02160-0","Zhou Y., Yang W., Ao M., Höti N., Gabrielson E., Chan D.W., et al. Proteomic analysis of the air-way fluid in lung cancer. Detection of periostin in bronchoalveolar lavage (BAL). Front Oncol. 2020;10:1072. DOI: 10.3389/fonc.2020.01072","Zhu H., Liu H., Wen J., Yuan T., Ren G., Jiang Y., et al. Overexpression of human aspartyl (asparaginyl) β-hydroxylase in NSCLC: its diagnostic value by means of exosomes of bronchoalveolar lavage. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2021;29(10):720–7. DOI: 10.1097/PAI.0000000000000963","Zou X., Zhu Y., Hu Q., Qi Q., Hua H., Fei F., et al. Diagnostic value of ultrasound-guided transbronchial lung biopsy in peripheral tuberculous pulmonary lesions. Diagn Cytopathol. 2022;50(12):572-578. DOI: 10.1002/dc.25041.","Zou X., Cui N., Ma Q., Lin Z., Zhang J., Li X. Conventional versus cone-beam computed tomography in lung biopsy: diagnostic performance, risks, and the advantages of tract embolization with gelfoam particle suspension. Quant Imaging Med Surg. 2024;14(9):6479–92. DOI: 10.21037/qims-24-342","Tanahashi M. Thoracotomy approach to large tumors. Kyobu Geka. 2024;77(10):828–34. Japanese. PMID: 39617380","Abid A., Ahmad T., Shaikh K.A., Nasreen S., Sikander N., Mazcuri M. Video Assisted Thoracoscopy as a therapeutic modality in evacuating retained or clotted haemothoraces. J Pak Med Assoc. 2021;71(5):1428– 31. DOI: 10.47391/JPMA.288","Круглова И.А., Паранина Т.В., Зиновьев С.В., Уткин О.В., Денисенко А.Н. Срочная интраоперационная цитологическая диагностика объемных (шаровидных) образований легкого. Пульмонология. 2023;33(3):357–65. DOI: 10.18093/0869-0189-2023-33-3-357-365","Афонин Г.В., Глухарева А.Е., Смоленов Е.И., Колобаев И.В., Бекетов Е.Е., Петров Л.О. и др. Применение ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ в дифференциальной диагностике одиночных образований легких. Исследования и практика в медицине. 2022;9(3):80–90. DOI: 10.17709/2410-1893-2022-9-3-6","Гаврилов, П.В., Суворова, С.С., Смольникова, У.А., Ушков, А.Д. Гамартома легкого: моноцентровый аналитический обзор 142 случаев. Вестник рентгенологии и радиологии. 2024;105(1):13–9. DOI: 10.20862/0042-4676-2024-105-1-13-19","Багиров М.А., Лепеха Л.Н., Садовникова С.С., Ерохина М.В., Каприна Н.Л., Красникова Е.В. Показания к хирургическому лечению туберкулем легких в современных условиях. Туберкулез и социально-значимые заболевания. 2018;2:43–8.","Васильева И.А., Баласанянц Г.С., Борисов С.Е., Бурмистрова И.А., Валиев Р.Ш., Ваниев Э.В. и др. Туберкулез у взрослых: Клинические рекомендации. М., 2021.","Diez-Ferrer M., Morales A., Tebé C., Cubero N., López-Lisbona R., Padrones S., et al. Ultrathin bronchoscopy with and without virtual bronchoscopic navigation: influence of segmentation on diagnostic yield. Respiration. 2019;97(3):252–8. DOI: 10.1159/000493270","Goel M.K., Kumar A., Maitra G., Singh B., Ahlawat S., Jain P., et al. Safety and diagnostic yield of transbronchial lung cryobiopsy by flexible bronchoscopy using laryngeal mask airway in diffuse and localized peripheral lung diseases: A single-center retrospective analysis of 326 cases. Lung India. 2021;38(2):109–16. DOI: 10.4103/lungindia.lungindia_220_20","Gorospe L., Ajuria-Illarramendi O., de la Puente-Bujidos C., MuñozMolina G.M., Cabañero-Sánchez A., Moreno-Mata N., et al. PET/CT findings of granulomatosis with polyangiitis presenting as a solitary pulmonary nodule and mimicking lung cancer. J Clin Rheumatol. 2020;26(5):e122–3. DOI: 10.1097/RHU.0000000000000994","Gutiérrez J., Yumay P., Schiappacasse G., Fernándeza P.F., Truebab A.A., Santosa J.S., et al. Nódulo pulmonar solitario como presentación inhabitual de infección por Mycobacterium abscessus. Reporte de un caso clínico. Revista médica de Chile. 2023;151(12):1636–9.","Herth F.J., Mayer M., Thiboutot J., Kapp C.M., Sun J., Zhang X., et al. Safety and performance of transbronchial cryobiopsy for parenchymal lung lesions. Chest. 2021;160(4):1512–9. DOI: 10.1016/j.chest.2021.04.063","Andolfi M., Potenza R., Capozzi R., Liparulo V., Puma F., Yasufuku K. The role of bronchoscopy in the diagnosis of early lung cancer: a review. J Thorac Dis. 2016;8(11):3329–37. DOI: 10.21037/jtd.2016.11.81","Ernst A., Eberhardt R., Krasnik M., Herth F.J. Efficacy of endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration of hilar lymph nodes for diagnosing and staging cancer. J Thorac Oncol. 2009;4(8):947–50. DOI: 10.1097/JTO.0b013e3181add88d","Megyesfalvi Z., Tallosy B., Pipek O., Fillinger J., Lang C., Klikovits T., et al. The landscape of small cell lung cancer metastases: organ specificity and timing. Thorac Cancer. 2021;12(6):914–23. DOI: 10.1111/1759-7714.13854","Sanz-Santos J., Andreo F., Serra P., Monsó E., Ruiz-Manzano J. The role of endobronchial ultrasound in central early lung cancer. Thorac Cancer. 2012;3(2):139–44. DOI: 10.1111/j.1759-7714.2011.00102.x","Lee J., Song J.U. Diagnostic yield of radial probe endobronchial ultrasonography-guided transbronchial biopsy without fluoroscopy in peripheral pulmonary lesions: A systematic review and meta-analysis. Thorac Cancer. 2023;14(2):195–205. DOI: 10.1111/1759-7714.14733","Kuijvenhoven J.C., Leoncini F., Crombag L.C., Spijker R., Bonta P.I., Korevaar D.A., et al. Endobronchial ultrasound for the diagnosis of centrally located lung tumors: a systematic review and meta-analysis. Respiration. 2020;99(5):441–50. DOI: 10.1159/000500363","Albert R.H., Russell J.J. Evaluation of the solitary pulmonary nodule. Am Fam Physician. 2009;80(8):827–31. PMID: 19835344","Kattih Z., Bade B., Hatabu H., Brown K., Parambil J., Hata A., et al. Interstitial lung abnormality: narrative review of the approach to diagnosis and management. Chest. 2025;167(3):781–99. DOI: 10.1016/j.chest.2024.09.033","Moffatt S.D., Mitchell J.D., Whyte R.I. Role of video-assisted thoracoscopic surgery and classic thoracotomy in lung cancer management. Curr Opin Pulm Med. 2002;8(4):281–6. DOI: 10.1097/00063198-200207000-00007","Kokkonouzis I., Strimpakos A.S., Lampaditis I., Tsimpoukis S., Syrigos K.N. The role of endobronchial ultrasound in lung cancer diagnosis and staging: a comprehensive review. Clin Lung Cancer. 2012;13(6):408–15. DOI: 10.1016/j.cllc.2012.05.001","Rusch V.W., Asamura H., Watanabe H., Giroux D.J., Rami-Porta R., Goldstraw P., et al. The IASLC lung cancer staging project: a proposal for a new international lymph node map in the forthcoming seventh edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol. 2009;4(5):568–77. DOI: 10.1097/JTO.0b013e3181a0d82e","Gupta A., Youness H., Dhillon S.S., Harris K. The value of using radial endobronchial ultrasound to guide transbronchial lung cryobiopsy. J Thorac Dis. 2019;11(1):329–34. DOI: 10.21037/jtd.2018.10.116","Kops S.E.P., Heus P., Korevaar D.A., Damen J.A.A., Idema D.L., Verhoeven R.L.J., et al. Diagnostic yield and safety of navigation bronchoscopy: A systematic review and meta-analysis. Lung Cancer. 2023;180:107196. DOI: 10.1016/j.lungcan.2023.107196","Ahn J.H. An update on the role of bronchoscopy in the diagnosis of pulmonary disease. Yeungnam Univ J Med. 2020;37(4):253–61. DOI: 10.12701/yujm.2020.00584"],"dc.citation.ru":["Гомболевский В.А., Чернина В.Ю., Блохин И.А., Николаев А.Е., Барчук А.А., Морозов С.П. Основные достижения низкодозной компьютерной томографии в скрининге рака легкого. Туберкулез и болезни легких. 2021;99(1):61–70. DOI: 10.21292/2075-1230-2021-99-1-61-70","Пушкарев Е.А., Важенин А.В., Кулаев К.И., Зуйков К.С., Юсупов И.М., Попова И.А. Способ диагностики периферических новообразований легких с эндосонографическим контролем положения эндоскопического инструмента в патологическом очаге: патент, Российская Федерация, 2719666 C1 от 17.06.2019.","Пилькевич Д.Н., Чекасина М.А., Ануфриева С.С. Опыт применения видеоторакоскопических атипичных резекций легкого при очаговых образованиях. РМЖ. 2023;1:18–21.","Пушкарев Е.А., Важенин А.В., Кулаев К.И., Юсупов И.М., Зуйков К.С., Попова И.А. Эффективность модифицированной методики биопсии при эндобронхиальном ультразвуковом исследовании (EBUS) в диагностике периферических новообразований легких: результаты клинического исследования. Уральский медицинский журнал. 2022;21(6):19–25. DOI: 10.52420/2071-5943-2022-21-6-19-25","Самородов Н.А., Сабанчиева Ж.Х., Васильев И.В. Применение видеоассистированных торакоскопических резекций легкого для дифференциальной диагностики заболеваний легких. Туберкулез и болезни легких. 2021;99(2):16–20. DOI: 10.21292/2075-1230-2021-99-2-16-20","Тюлькова Т.Е., Луговкина Т.К., Кутузова Д.М., Хабибуллина Н.Ф. Диагностика туберкулеза легких при недоказанном бактериовыделении (обзор литературы). РМЖ. Медицинское обозрение. 2022;6(7):387–92. DOI: 10.32364/2587-6821-2022-6-7-387-392","Тюрин И.Е., Авдеев С.Н., Гаврилов П.В., Есаков Ю.С., Зяблова Е.И., Ильина Н.А. и др. Словарь терминов в торакальной визуализации. Вестник рентгенологии и радиологии. 2023;104(5):292– 332. DOI: 10.20862/0042-4676-2023-104-5-292-332","Черниченко Н.В., Лагкуева И.Д., Сусарев И.О., Джигкаева М.М., Чхиквадзе В.Д. КТ-навигация как залог успеха бронхобиопсии при периферических образованиях в легких. Вестник рентгенологии и радиологии. 2024;105(1):29–36. DOI: 10.20862/0042-4676-2024-105-1-29-36","Чесалина Я.О., Карпина Н.Л., Березовский Ю.С., Шишова С.В., Совокозов И.В. Сравнительная эффективность виртуальной бронхоскопии и эндобронхиальной ультрасонографии в малоинвазивной диагностике периферических образований легких: первый опыт. Пульмонология. 2021;31(6):718–28. DOI: 10.18093/0869-0189-2021-31-6-718-728","Шабалина И.Ю., Зайцева А.С., Красникова Е.В., Семенова Л.А., Сивокозов И.В., Карпина Н.Л. и др. Оценка радиального эндосонографического изображения периферических образований легких для выбора бронхобиопсий в дифференциальной диагностике туберкулеза, микобактериоза и злокачественных процессов. Врач. 2023;5:5–12. DOI: 10.29296/25877305-2023-05-01","Клинические рекомендации. Злокачественное новообразование бронхов и легкого. Москва; 2021.","Есаков Ю.С., Шрайнер И.В., Кирпичникова Е.И., Куликова Е.А., Ефтеев Л.А., Туквадзе Е.В. и др. Клиническая эффективность трансторакальной биопсии периферических новообразований легких под контролем МСКТ. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2022;5:34–42. DOI: 10.17116/hirurgia202205134","Киреев А.А. Современные цитоморфологические классификации доброкачественных и опухолевых поражений легких. Лабораторная служба. 2023;12(1):14–20. DOI: 10.17116/labs20231201114","Archer J.M., Mendoza D.P., Hung Y.P., Lanuti M., Digumarthy S.R. Surgical resection of benign nodules in lung cancer screening: incidence and features. JTO Clin Res Rep. 2023;4(12):100605. DOI: 10.1016/j.jtocrr.2023.100605","Ho A.T.N., Gorthi R., Lee R., Chawla M., Patolia S. Solitary lung nodule: CT-guided transthoracic biopsy vs transbronchial biopsy with endobronchial ultrasound and flexible bronchoscope, a meta-analysis of randomized controlled trials. Lung. 2023;201(1):85–93. DOI: 10.1007/s00408-023-00596-9","Ho E., Cho R.J., Keenan J.C., Murgu S. The feasibility of using the “artery sign” for pre-procedural planning in navigational bronchoscopy for parenchymal pulmonary lesion sampling. Diagnostics. 2022;12(12):3059. DOI: 10.3390/diagnostics12123059","Jiang J., Lv Z.M., Lv F.J., Fu B.J., Liang Z.R., Chu Z.G. Clinical and computed tomography characteristics of solitary pulmonary nodules caused by fungi: a comparative study. Infect Drug Resist. 2022;15:6019–28. DOI: 10.2147/IDR.S382289","Kho S.S., Nyanti L.E., Chai C.S., Chan S.K., Tie S.T. Feasibility of manual bronchial branch reading technique in navigating conventional rEBUS bronchoscopy in the evaluation of peripheral pulmonary lesion. Clin Respir J. 2021;15(6):595–603. DOI: 10.1111/crj.13297","Kirino Y., Tsuji T., Ohno S., Yoshimi R., Takeda Y., Misumi M., et al. [A solitary lung lesion in Wegener’s granulomatosis, which was difficult to differentiate from lung neoplasm]. Ryumachi. 2003;43(1):39–43. Japanese. PMID: 12692988","de Koning H.J., van der Aalst C.M., de Jong P.A., Scholten E.T., Nackaerts K., Heuvelmans M.A., et al. Reduced lung-cancer mortality with volume CT screening in a randomized trial. N Engl J Med. 2020;382(6):503–13. DOI: 10.1056/NEJMoa1911793","Korevaar D.A., Colella S., Fally M., Camuset J., Colby T.V., Hagmeyer L., et al. European Respiratory Society guidelines on transbronchial lung cryobiopsy in the diagnosis of interstitial lung diseases. Eur Respir J. 2022;60(5):2200425. DOI: 10.1183/13993003.00425-2022","Kurimoto N., Morita K. Bronchial branch tracing. Springer Nature; 2020. 173 p.","Lachkar S., Perrot L., Gervereau D., De Marchi M., Morisse Pradier H., Dantoing E., et al. Radial-EBUS and virtual bronchoscopy planner for peripheral lung cancer diagnosis: How it became the first-line endoscopic procedure. Thorac Cancer. 2022;13(20):2854–60. DOI: 10.1111/1759-7714.14629","Ren Q., Zhou Y., Yan M., Zheng C., Zhou G., Xia X. Imaging-guided percutaneous transthoracic needle biopsy of nodules in the lung base: fluoroscopy CT versus cone-beam CT. Clin Radiol. 2022;77(5):e394–9. DOI: 10.1016/j.crad.2022.02.005","Sainz Zuñiga P.V., Vakil E., Molina S., Bassett R.L. Jr, Ost D.E. Sensitivity of radial endobronchial ultrasound-guided bronchoscopy for lung cancer in patients with peripheral pulmonary lesions: an updated meta-analysis. Chest. 2020;157(4):994–1011. DOI: 10.1016/j.chest.2019.10.042","Sano A. Virtual bronchoscopy using Horos. Lung India. 2020;37(5):457–8. DOI: 10.4103/lungindia.lungindia_110_20","Takata S., Miyake K., Kumanogoh A. The superiority of manual over automated methods in identifying bronchial trees on identical CT images. Sci Rep. 2022;12(1):5416. DOI: 10.1038/s41598-022-09401-8","Taketa T., Nakamura T. Pulmonary sarcoidosis presenting as a solitary nodule mimicking lung cancer. Clin Case Rep. 2021;9(6):e04208. DOI: 10.1002/ccr3.4208","Udagawa H., Kirita K., Naito T., Nomura S., Ishibashi M., Matsuzawa R., et al. Feasibility and utility of transbronchial cryobiopsy in precision medicine for lung cancer: Prospective single-arm study. Cancer Sci. 2020;111(7):2488–98. DOI: 10.1111/cas.14489","Velez‐Perez A., Abuharb B., Bammert C.E. Detection of non‐haematolymphoid malignancies in bronchoalveolar lavages — A cancer centre’s 10-year experience. Cytopathology. 2022;33(4):449–53.","Zheng X., Xie F., Li Y., Chen J., Jiang Y., Sun J. Ultrathin bronchoscope combined with virtual bronchoscopic navigation and endobronchial ultrasound for the diagnosis of peripheral pulmonary lesions with or without fluoroscopy: A randomized trial. Thorac Cancer. 2021;12(12):1864–72. DOI: 10.1111/1759-7714.13995","Zheng X., Zhong C., Xie F., Li S., Wang G., Zhang L., et al. Virtual bronchoscopic navigation and endobronchial ultrasound with a guide sheath without fluoroscopy for diagnosing peripheral pulmonary lesions with a bronchus leading to or adjacent to the lesion: A randomized non-inferiority trial. Respirology. 2023;28(4):389–98. DOI: 10.1111/resp.14405","Zhong C.H., Su Z.Q., Luo W.Z., Rao W.-Y., Feng J.-X., Tang Ch.-L., et al. Hierarchical clock-scale hand-drawn mapping as a simple method for bronchoscopic navigation in peripheral pulmonary nodule. Respiratory Research. 2022;23(1):245. DOI: 10.1186/s12931-022-02160-0","Zhou Y., Yang W., Ao M., Höti N., Gabrielson E., Chan D.W., et al. Proteomic analysis of the air-way fluid in lung cancer. Detection of periostin in bronchoalveolar lavage (BAL). Front Oncol. 2020;10:1072. DOI: 10.3389/fonc.2020.01072","Zhu H., Liu H., Wen J., Yuan T., Ren G., Jiang Y., et al. Overexpression of human aspartyl (asparaginyl) β-hydroxylase in NSCLC: its diagnostic value by means of exosomes of bronchoalveolar lavage. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2021;29(10):720–7. DOI: 10.1097/PAI.0000000000000963","Zou X., Zhu Y., Hu Q., Qi Q., Hua H., Fei F., et al. Diagnostic value of ultrasound-guided transbronchial lung biopsy in peripheral tuberculous pulmonary lesions. Diagn Cytopathol. 2022;50(12):572-578. DOI: 10.1002/dc.25041.","Zou X., Cui N., Ma Q., Lin Z., Zhang J., Li X. Conventional versus cone-beam computed tomography in lung biopsy: diagnostic performance, risks, and the advantages of tract embolization with gelfoam particle suspension. Quant Imaging Med Surg. 2024;14(9):6479–92. DOI: 10.21037/qims-24-342","Tanahashi M. Thoracotomy approach to large tumors. Kyobu Geka. 2024;77(10):828–34. Japanese. PMID: 39617380","Abid A., Ahmad T., Shaikh K.A., Nasreen S., Sikander N., Mazcuri M. Video Assisted Thoracoscopy as a therapeutic modality in evacuating retained or clotted haemothoraces. J Pak Med Assoc. 2021;71(5):1428– 31. DOI: 10.47391/JPMA.288","Круглова И.А., Паранина Т.В., Зиновьев С.В., Уткин О.В., Денисенко А.Н. Срочная интраоперационная цитологическая диагностика объемных (шаровидных) образований легкого. Пульмонология. 2023;33(3):357–65. DOI: 10.18093/0869-0189-2023-33-3-357-365","Афонин Г.В., Глухарева А.Е., Смоленов Е.И., Колобаев И.В., Бекетов Е.Е., Петров Л.О. и др. Применение ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ в дифференциальной диагностике одиночных образований легких. Исследования и практика в медицине. 2022;9(3):80–90. DOI: 10.17709/2410-1893-2022-9-3-6","Гаврилов, П.В., Суворова, С.С., Смольникова, У.А., Ушков, А.Д. Гамартома легкого: моноцентровый аналитический обзор 142 случаев. Вестник рентгенологии и радиологии. 2024;105(1):13–9. DOI: 10.20862/0042-4676-2024-105-1-13-19","Багиров М.А., Лепеха Л.Н., Садовникова С.С., Ерохина М.В., Каприна Н.Л., Красникова Е.В. Показания к хирургическому лечению туберкулем легких в современных условиях. Туберкулез и социально-значимые заболевания. 2018;2:43–8.","Васильева И.А., Баласанянц Г.С., Борисов С.Е., Бурмистрова И.А., Валиев Р.Ш., Ваниев Э.В. и др. Туберкулез у взрослых: Клинические рекомендации. М., 2021.","Diez-Ferrer M., Morales A., Tebé C., Cubero N., López-Lisbona R., Padrones S., et al. Ultrathin bronchoscopy with and without virtual bronchoscopic navigation: influence of segmentation on diagnostic yield. Respiration. 2019;97(3):252–8. DOI: 10.1159/000493270","Goel M.K., Kumar A., Maitra G., Singh B., Ahlawat S., Jain P., et al. Safety and diagnostic yield of transbronchial lung cryobiopsy by flexible bronchoscopy using laryngeal mask airway in diffuse and localized peripheral lung diseases: A single-center retrospective analysis of 326 cases. Lung India. 2021;38(2):109–16. DOI: 10.4103/lungindia.lungindia_220_20","Gorospe L., Ajuria-Illarramendi O., de la Puente-Bujidos C., MuñozMolina G.M., Cabañero-Sánchez A., Moreno-Mata N., et al. PET/CT findings of granulomatosis with polyangiitis presenting as a solitary pulmonary nodule and mimicking lung cancer. J Clin Rheumatol. 2020;26(5):e122–3. DOI: 10.1097/RHU.0000000000000994","Gutiérrez J., Yumay P., Schiappacasse G., Fernándeza P.F., Truebab A.A., Santosa J.S., et al. Nódulo pulmonar solitario como presentación inhabitual de infección por Mycobacterium abscessus. Reporte de un caso clínico. Revista médica de Chile. 2023;151(12):1636–9.","Herth F.J., Mayer M., Thiboutot J., Kapp C.M., Sun J., Zhang X., et al. Safety and performance of transbronchial cryobiopsy for parenchymal lung lesions. Chest. 2021;160(4):1512–9. DOI: 10.1016/j.chest.2021.04.063","Andolfi M., Potenza R., Capozzi R., Liparulo V., Puma F., Yasufuku K. The role of bronchoscopy in the diagnosis of early lung cancer: a review. J Thorac Dis. 2016;8(11):3329–37. DOI: 10.21037/jtd.2016.11.81","Ernst A., Eberhardt R., Krasnik M., Herth F.J. Efficacy of endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration of hilar lymph nodes for diagnosing and staging cancer. J Thorac Oncol. 2009;4(8):947–50. DOI: 10.1097/JTO.0b013e3181add88d","Megyesfalvi Z., Tallosy B., Pipek O., Fillinger J., Lang C., Klikovits T., et al. The landscape of small cell lung cancer metastases: organ specificity and timing. Thorac Cancer. 2021;12(6):914–23. DOI: 10.1111/1759-7714.13854","Sanz-Santos J., Andreo F., Serra P., Monsó E., Ruiz-Manzano J. The role of endobronchial ultrasound in central early lung cancer. Thorac Cancer. 2012;3(2):139–44. DOI: 10.1111/j.1759-7714.2011.00102.x","Lee J., Song J.U. Diagnostic yield of radial probe endobronchial ultrasonography-guided transbronchial biopsy without fluoroscopy in peripheral pulmonary lesions: A systematic review and meta-analysis. Thorac Cancer. 2023;14(2):195–205. DOI: 10.1111/1759-7714.14733","Kuijvenhoven J.C., Leoncini F., Crombag L.C., Spijker R., Bonta P.I., Korevaar D.A., et al. Endobronchial ultrasound for the diagnosis of centrally located lung tumors: a systematic review and meta-analysis. Respiration. 2020;99(5):441–50. DOI: 10.1159/000500363","Albert R.H., Russell J.J. Evaluation of the solitary pulmonary nodule. Am Fam Physician. 2009;80(8):827–31. PMID: 19835344","Kattih Z., Bade B., Hatabu H., Brown K., Parambil J., Hata A., et al. Interstitial lung abnormality: narrative review of the approach to diagnosis and management. Chest. 2025;167(3):781–99. DOI: 10.1016/j.chest.2024.09.033","Moffatt S.D., Mitchell J.D., Whyte R.I. Role of video-assisted thoracoscopic surgery and classic thoracotomy in lung cancer management. Curr Opin Pulm Med. 2002;8(4):281–6. DOI: 10.1097/00063198-200207000-00007","Kokkonouzis I., Strimpakos A.S., Lampaditis I., Tsimpoukis S., Syrigos K.N. The role of endobronchial ultrasound in lung cancer diagnosis and staging: a comprehensive review. Clin Lung Cancer. 2012;13(6):408–15. DOI: 10.1016/j.cllc.2012.05.001","Rusch V.W., Asamura H., Watanabe H., Giroux D.J., Rami-Porta R., Goldstraw P., et al. The IASLC lung cancer staging project: a proposal for a new international lymph node map in the forthcoming seventh edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol. 2009;4(5):568–77. DOI: 10.1097/JTO.0b013e3181a0d82e","Gupta A., Youness H., Dhillon S.S., Harris K. The value of using radial endobronchial ultrasound to guide transbronchial lung cryobiopsy. J Thorac Dis. 2019;11(1):329–34. DOI: 10.21037/jtd.2018.10.116","Kops S.E.P., Heus P., Korevaar D.A., Damen J.A.A., Idema D.L., Verhoeven R.L.J., et al. Diagnostic yield and safety of navigation bronchoscopy: A systematic review and meta-analysis. Lung Cancer. 2023;180:107196. DOI: 10.1016/j.lungcan.2023.107196","Ahn J.H. An update on the role of bronchoscopy in the diagnosis of pulmonary disease. Yeungnam Univ J Med. 2020;37(4):253–61. DOI: 10.12701/yujm.2020.00584"],"dc.citation.en":["Гомболевский В.А., Чернина В.Ю., Блохин И.А., Николаев А.Е., Барчук А.А., Морозов С.П. Основные достижения низкодозной компьютерной томографии в скрининге рака легкого. Туберкулез и болезни легких. 2021;99(1):61–70. DOI: 10.21292/2075-1230-2021-99-1-61-70","Пушкарев Е.А., Важенин А.В., Кулаев К.И., Зуйков К.С., Юсупов И.М., Попова И.А. Способ диагностики периферических новообразований легких с эндосонографическим контролем положения эндоскопического инструмента в патологическом очаге: патент, Российская Федерация, 2719666 C1 от 17.06.2019.","Пилькевич Д.Н., Чекасина М.А., Ануфриева С.С. Опыт применения видеоторакоскопических атипичных резекций легкого при очаговых образованиях. РМЖ. 2023;1:18–21.","Пушкарев Е.А., Важенин А.В., Кулаев К.И., Юсупов И.М., Зуйков К.С., Попова И.А. Эффективность модифицированной методики биопсии при эндобронхиальном ультразвуковом исследовании (EBUS) в диагностике периферических новообразований легких: результаты клинического исследования. Уральский медицинский журнал. 2022;21(6):19–25. DOI: 10.52420/2071-5943-2022-21-6-19-25","Самородов Н.А., Сабанчиева Ж.Х., Васильев И.В. Применение видеоассистированных торакоскопических резекций легкого для дифференциальной диагностики заболеваний легких. Туберкулез и болезни легких. 2021;99(2):16–20. DOI: 10.21292/2075-1230-2021-99-2-16-20","Тюлькова Т.Е., Луговкина Т.К., Кутузова Д.М., Хабибуллина Н.Ф. Диагностика туберкулеза легких при недоказанном бактериовыделении (обзор литературы). РМЖ. Медицинское обозрение. 2022;6(7):387–92. DOI: 10.32364/2587-6821-2022-6-7-387-392","Тюрин И.Е., Авдеев С.Н., Гаврилов П.В., Есаков Ю.С., Зяблова Е.И., Ильина Н.А. и др. Словарь терминов в торакальной визуализации. Вестник рентгенологии и радиологии. 2023;104(5):292– 332. DOI: 10.20862/0042-4676-2023-104-5-292-332","Черниченко Н.В., Лагкуева И.Д., Сусарев И.О., Джигкаева М.М., Чхиквадзе В.Д. КТ-навигация как залог успеха бронхобиопсии при периферических образованиях в легких. Вестник рентгенологии и радиологии. 2024;105(1):29–36. DOI: 10.20862/0042-4676-2024-105-1-29-36","Чесалина Я.О., Карпина Н.Л., Березовский Ю.С., Шишова С.В., Совокозов И.В. Сравнительная эффективность виртуальной бронхоскопии и эндобронхиальной ультрасонографии в малоинвазивной диагностике периферических образований легких: первый опыт. Пульмонология. 2021;31(6):718–28. DOI: 10.18093/0869-0189-2021-31-6-718-728","Шабалина И.Ю., Зайцева А.С., Красникова Е.В., Семенова Л.А., Сивокозов И.В., Карпина Н.Л. и др. Оценка радиального эндосонографического изображения периферических образований легких для выбора бронхобиопсий в дифференциальной диагностике туберкулеза, микобактериоза и злокачественных процессов. Врач. 2023;5:5–12. DOI: 10.29296/25877305-2023-05-01","Клинические рекомендации. Злокачественное новообразование бронхов и легкого. Москва; 2021.","Есаков Ю.С., Шрайнер И.В., Кирпичникова Е.И., Куликова Е.А., Ефтеев Л.А., Туквадзе Е.В. и др. Клиническая эффективность трансторакальной биопсии периферических новообразований легких под контролем МСКТ. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2022;5:34–42. DOI: 10.17116/hirurgia202205134","Киреев А.А. Современные цитоморфологические классификации доброкачественных и опухолевых поражений легких. Лабораторная служба. 2023;12(1):14–20. DOI: 10.17116/labs20231201114","Archer J.M., Mendoza D.P., Hung Y.P., Lanuti M., Digumarthy S.R. Surgical resection of benign nodules in lung cancer screening: incidence and features. JTO Clin Res Rep. 2023;4(12):100605. DOI: 10.1016/j.jtocrr.2023.100605","Ho A.T.N., Gorthi R., Lee R., Chawla M., Patolia S. Solitary lung nodule: CT-guided transthoracic biopsy vs transbronchial biopsy with endobronchial ultrasound and flexible bronchoscope, a meta-analysis of randomized controlled trials. Lung. 2023;201(1):85–93. DOI: 10.1007/s00408-023-00596-9","Ho E., Cho R.J., Keenan J.C., Murgu S. The feasibility of using the “artery sign” for pre-procedural planning in navigational bronchoscopy for parenchymal pulmonary lesion sampling. Diagnostics. 2022;12(12):3059. DOI: 10.3390/diagnostics12123059","Jiang J., Lv Z.M., Lv F.J., Fu B.J., Liang Z.R., Chu Z.G. Clinical and computed tomography characteristics of solitary pulmonary nodules caused by fungi: a comparative study. Infect Drug Resist. 2022;15:6019–28. DOI: 10.2147/IDR.S382289","Kho S.S., Nyanti L.E., Chai C.S., Chan S.K., Tie S.T. Feasibility of manual bronchial branch reading technique in navigating conventional rEBUS bronchoscopy in the evaluation of peripheral pulmonary lesion. Clin Respir J. 2021;15(6):595–603. DOI: 10.1111/crj.13297","Kirino Y., Tsuji T., Ohno S., Yoshimi R., Takeda Y., Misumi M., et al. [A solitary lung lesion in Wegener’s granulomatosis, which was difficult to differentiate from lung neoplasm]. Ryumachi. 2003;43(1):39–43. Japanese. PMID: 12692988","de Koning H.J., van der Aalst C.M., de Jong P.A., Scholten E.T., Nackaerts K., Heuvelmans M.A., et al. Reduced lung-cancer mortality with volume CT screening in a randomized trial. N Engl J Med. 2020;382(6):503–13. DOI: 10.1056/NEJMoa1911793","Korevaar D.A., Colella S., Fally M., Camuset J., Colby T.V., Hagmeyer L., et al. European Respiratory Society guidelines on transbronchial lung cryobiopsy in the diagnosis of interstitial lung diseases. Eur Respir J. 2022;60(5):2200425. DOI: 10.1183/13993003.00425-2022","Kurimoto N., Morita K. Bronchial branch tracing. Springer Nature; 2020. 173 p.","Lachkar S., Perrot L., Gervereau D., De Marchi M., Morisse Pradier H., Dantoing E., et al. Radial-EBUS and virtual bronchoscopy planner for peripheral lung cancer diagnosis: How it became the first-line endoscopic procedure. Thorac Cancer. 2022;13(20):2854–60. DOI: 10.1111/1759-7714.14629","Ren Q., Zhou Y., Yan M., Zheng C., Zhou G., Xia X. Imaging-guided percutaneous transthoracic needle biopsy of nodules in the lung base: fluoroscopy CT versus cone-beam CT. Clin Radiol. 2022;77(5):e394–9. DOI: 10.1016/j.crad.2022.02.005","Sainz Zuñiga P.V., Vakil E., Molina S., Bassett R.L. Jr, Ost D.E. Sensitivity of radial endobronchial ultrasound-guided bronchoscopy for lung cancer in patients with peripheral pulmonary lesions: an updated meta-analysis. Chest. 2020;157(4):994–1011. DOI: 10.1016/j.chest.2019.10.042","Sano A. Virtual bronchoscopy using Horos. Lung India. 2020;37(5):457–8. DOI: 10.4103/lungindia.lungindia_110_20","Takata S., Miyake K., Kumanogoh A. The superiority of manual over automated methods in identifying bronchial trees on identical CT images. Sci Rep. 2022;12(1):5416. DOI: 10.1038/s41598-022-09401-8","Taketa T., Nakamura T. Pulmonary sarcoidosis presenting as a solitary nodule mimicking lung cancer. Clin Case Rep. 2021;9(6):e04208. DOI: 10.1002/ccr3.4208","Udagawa H., Kirita K., Naito T., Nomura S., Ishibashi M., Matsuzawa R., et al. Feasibility and utility of transbronchial cryobiopsy in precision medicine for lung cancer: Prospective single-arm study. Cancer Sci. 2020;111(7):2488–98. DOI: 10.1111/cas.14489","Velez‐Perez A., Abuharb B., Bammert C.E. Detection of non‐haematolymphoid malignancies in bronchoalveolar lavages — A cancer centre’s 10-year experience. Cytopathology. 2022;33(4):449–53.","Zheng X., Xie F., Li Y., Chen J., Jiang Y., Sun J. Ultrathin bronchoscope combined with virtual bronchoscopic navigation and endobronchial ultrasound for the diagnosis of peripheral pulmonary lesions with or without fluoroscopy: A randomized trial. Thorac Cancer. 2021;12(12):1864–72. DOI: 10.1111/1759-7714.13995","Zheng X., Zhong C., Xie F., Li S., Wang G., Zhang L., et al. Virtual bronchoscopic navigation and endobronchial ultrasound with a guide sheath without fluoroscopy for diagnosing peripheral pulmonary lesions with a bronchus leading to or adjacent to the lesion: A randomized non-inferiority trial. Respirology. 2023;28(4):389–98. DOI: 10.1111/resp.14405","Zhong C.H., Su Z.Q., Luo W.Z., Rao W.-Y., Feng J.-X., Tang Ch.-L., et al. Hierarchical clock-scale hand-drawn mapping as a simple method for bronchoscopic navigation in peripheral pulmonary nodule. Respiratory Research. 2022;23(1):245. DOI: 10.1186/s12931-022-02160-0","Zhou Y., Yang W., Ao M., Höti N., Gabrielson E., Chan D.W., et al. Proteomic analysis of the air-way fluid in lung cancer. Detection of periostin in bronchoalveolar lavage (BAL). Front Oncol. 2020;10:1072. DOI: 10.3389/fonc.2020.01072","Zhu H., Liu H., Wen J., Yuan T., Ren G., Jiang Y., et al. Overexpression of human aspartyl (asparaginyl) β-hydroxylase in NSCLC: its diagnostic value by means of exosomes of bronchoalveolar lavage. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2021;29(10):720–7. DOI: 10.1097/PAI.0000000000000963","Zou X., Zhu Y., Hu Q., Qi Q., Hua H., Fei F., et al. Diagnostic value of ultrasound-guided transbronchial lung biopsy in peripheral tuberculous pulmonary lesions. Diagn Cytopathol. 2022;50(12):572-578. DOI: 10.1002/dc.25041.","Zou X., Cui N., Ma Q., Lin Z., Zhang J., Li X. Conventional versus cone-beam computed tomography in lung biopsy: diagnostic performance, risks, and the advantages of tract embolization with gelfoam particle suspension. Quant Imaging Med Surg. 2024;14(9):6479–92. DOI: 10.21037/qims-24-342","Tanahashi M. Thoracotomy approach to large tumors. Kyobu Geka. 2024;77(10):828–34. Japanese. PMID: 39617380","Abid A., Ahmad T., Shaikh K.A., Nasreen S., Sikander N., Mazcuri M. Video Assisted Thoracoscopy as a therapeutic modality in evacuating retained or clotted haemothoraces. J Pak Med Assoc. 2021;71(5):1428– 31. DOI: 10.47391/JPMA.288","Круглова И.А., Паранина Т.В., Зиновьев С.В., Уткин О.В., Денисенко А.Н. Срочная интраоперационная цитологическая диагностика объемных (шаровидных) образований легкого. Пульмонология. 2023;33(3):357–65. DOI: 10.18093/0869-0189-2023-33-3-357-365","Афонин Г.В., Глухарева А.Е., Смоленов Е.И., Колобаев И.В., Бекетов Е.Е., Петров Л.О. и др. Применение ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ в дифференциальной диагностике одиночных образований легких. Исследования и практика в медицине. 2022;9(3):80–90. DOI: 10.17709/2410-1893-2022-9-3-6","Гаврилов, П.В., Суворова, С.С., Смольникова, У.А., Ушков, А.Д. Гамартома легкого: моноцентровый аналитический обзор 142 случаев. Вестник рентгенологии и радиологии. 2024;105(1):13–9. DOI: 10.20862/0042-4676-2024-105-1-13-19","Багиров М.А., Лепеха Л.Н., Садовникова С.С., Ерохина М.В., Каприна Н.Л., Красникова Е.В. Показания к хирургическому лечению туберкулем легких в современных условиях. Туберкулез и социально-значимые заболевания. 2018;2:43–8.","Васильева И.А., Баласанянц Г.С., Борисов С.Е., Бурмистрова И.А., Валиев Р.Ш., Ваниев Э.В. и др. Туберкулез у взрослых: Клинические рекомендации. М., 2021.","Diez-Ferrer M., Morales A., Tebé C., Cubero N., López-Lisbona R., Padrones S., et al. Ultrathin bronchoscopy with and without virtual bronchoscopic navigation: influence of segmentation on diagnostic yield. Respiration. 2019;97(3):252–8. DOI: 10.1159/000493270","Goel M.K., Kumar A., Maitra G., Singh B., Ahlawat S., Jain P., et al. Safety and diagnostic yield of transbronchial lung cryobiopsy by flexible bronchoscopy using laryngeal mask airway in diffuse and localized peripheral lung diseases: A single-center retrospective analysis of 326 cases. Lung India. 2021;38(2):109–16. DOI: 10.4103/lungindia.lungindia_220_20","Gorospe L., Ajuria-Illarramendi O., de la Puente-Bujidos C., MuñozMolina G.M., Cabañero-Sánchez A., Moreno-Mata N., et al. PET/CT findings of granulomatosis with polyangiitis presenting as a solitary pulmonary nodule and mimicking lung cancer. J Clin Rheumatol. 2020;26(5):e122–3. DOI: 10.1097/RHU.0000000000000994","Gutiérrez J., Yumay P., Schiappacasse G., Fernándeza P.F., Truebab A.A., Santosa J.S., et al. Nódulo pulmonar solitario como presentación inhabitual de infección por Mycobacterium abscessus. Reporte de un caso clínico. Revista médica de Chile. 2023;151(12):1636–9.","Herth F.J., Mayer M., Thiboutot J., Kapp C.M., Sun J., Zhang X., et al. Safety and performance of transbronchial cryobiopsy for parenchymal lung lesions. Chest. 2021;160(4):1512–9. DOI: 10.1016/j.chest.2021.04.063","Andolfi M., Potenza R., Capozzi R., Liparulo V., Puma F., Yasufuku K. The role of bronchoscopy in the diagnosis of early lung cancer: a review. J Thorac Dis. 2016;8(11):3329–37. DOI: 10.21037/jtd.2016.11.81","Ernst A., Eberhardt R., Krasnik M., Herth F.J. Efficacy of endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration of hilar lymph nodes for diagnosing and staging cancer. J Thorac Oncol. 2009;4(8):947–50. DOI: 10.1097/JTO.0b013e3181add88d","Megyesfalvi Z., Tallosy B., Pipek O., Fillinger J., Lang C., Klikovits T., et al. The landscape of small cell lung cancer metastases: organ specificity and timing. Thorac Cancer. 2021;12(6):914–23. DOI: 10.1111/1759-7714.13854","Sanz-Santos J., Andreo F., Serra P., Monsó E., Ruiz-Manzano J. The role of endobronchial ultrasound in central early lung cancer. Thorac Cancer. 2012;3(2):139–44. DOI: 10.1111/j.1759-7714.2011.00102.x","Lee J., Song J.U. Diagnostic yield of radial probe endobronchial ultrasonography-guided transbronchial biopsy without fluoroscopy in peripheral pulmonary lesions: A systematic review and meta-analysis. Thorac Cancer. 2023;14(2):195–205. DOI: 10.1111/1759-7714.14733","Kuijvenhoven J.C., Leoncini F., Crombag L.C., Spijker R., Bonta P.I., Korevaar D.A., et al. Endobronchial ultrasound for the diagnosis of centrally located lung tumors: a systematic review and meta-analysis. Respiration. 2020;99(5):441–50. DOI: 10.1159/000500363","Albert R.H., Russell J.J. Evaluation of the solitary pulmonary nodule. Am Fam Physician. 2009;80(8):827–31. PMID: 19835344","Kattih Z., Bade B., Hatabu H., Brown K., Parambil J., Hata A., et al. Interstitial lung abnormality: narrative review of the approach to diagnosis and management. Chest. 2025;167(3):781–99. DOI: 10.1016/j.chest.2024.09.033","Moffatt S.D., Mitchell J.D., Whyte R.I. Role of video-assisted thoracoscopic surgery and classic thoracotomy in lung cancer management. Curr Opin Pulm Med. 2002;8(4):281–6. DOI: 10.1097/00063198-200207000-00007","Kokkonouzis I., Strimpakos A.S., Lampaditis I., Tsimpoukis S., Syrigos K.N. The role of endobronchial ultrasound in lung cancer diagnosis and staging: a comprehensive review. Clin Lung Cancer. 2012;13(6):408–15. DOI: 10.1016/j.cllc.2012.05.001","Rusch V.W., Asamura H., Watanabe H., Giroux D.J., Rami-Porta R., Goldstraw P., et al. The IASLC lung cancer staging project: a proposal for a new international lymph node map in the forthcoming seventh edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol. 2009;4(5):568–77. DOI: 10.1097/JTO.0b013e3181a0d82e","Gupta A., Youness H., Dhillon S.S., Harris K. The value of using radial endobronchial ultrasound to guide transbronchial lung cryobiopsy. J Thorac Dis. 2019;11(1):329–34. DOI: 10.21037/jtd.2018.10.116","Kops S.E.P., Heus P., Korevaar D.A., Damen J.A.A., Idema D.L., Verhoeven R.L.J., et al. Diagnostic yield and safety of navigation bronchoscopy: A systematic review and meta-analysis. Lung Cancer. 2023;180:107196. DOI: 10.1016/j.lungcan.2023.107196","Ahn J.H. An update on the role of bronchoscopy in the diagnosis of pulmonary disease. Yeungnam Univ J Med. 2020;37(4):253–61. DOI: 10.12701/yujm.2020.00584"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/8927"],"dc.date.accessioned_dt":"2025-07-09T13:58:59Z","dc.date.accessioned":["2025-07-09T13:58:59Z"],"dc.date.available":["2025-07-09T13:58:59Z"],"publication_grp":["123456789/8927"],"bi_4_dis_filter":["transthoracic biopsy\n|||\ntransthoracic biopsy","торакотомия\n|||\nторакотомия","бронхоскопия\n|||\nбронхоскопия","video-assisted thoracoscopy\n|||\nvideo-assisted thoracoscopy","computed tomography\n|||\ncomputed tomography","радиальная эндобронхиальная ультрасонография\n|||\nрадиальная эндобронхиальная ультрасонография","легких новообразования\n|||\nлегких новообразования","radial endobronchial ultrasound\n|||\nradial endobronchial ultrasound","видеоторакоскопическая хирургия\n|||\nвидеоторакоскопическая хирургия","bronchoscopy\n|||\nbronchoscopy","дифференциальная диагностика\n|||\nдифференциальная диагностика","thoracotomy\n|||\nthoracotomy","lung neoplasms\n|||\nlung neoplasms","video-assisted thoracoscopic surgery\n|||\nvideo-assisted thoracoscopic surgery","компьютерная томография\n|||\nкомпьютерная томография","differential diagnosis\n|||\ndifferential diagnosis","видеоторакоскопия\n|||\nвидеоторакоскопия","трансторакальная биопсия\n|||\nтрансторакальная биопсия"],"bi_4_dis_partial":["computed tomography","легких новообразования","differential diagnosis","lung neoplasms","бронхоскопия","bronchoscopy","transthoracic biopsy","компьютерная томография","торакотомия","видеоторакоскопия","трансторакальная биопсия","радиальная эндобронхиальная ультрасонография","thoracotomy","дифференциальная диагностика","video-assisted thoracoscopy","radial endobronchial ultrasound","video-assisted thoracoscopic surgery","видеоторакоскопическая хирургия"],"bi_4_dis_value_filter":["computed tomography","легких новообразования","differential diagnosis","lung neoplasms","бронхоскопия","bronchoscopy","transthoracic biopsy","компьютерная томография","торакотомия","видеоторакоскопия","трансторакальная биопсия","радиальная эндобронхиальная ультрасонография","thoracotomy","дифференциальная диагностика","video-assisted thoracoscopy","radial endobronchial ultrasound","video-assisted thoracoscopic surgery","видеоторакоскопическая хирургия"],"bi_sort_1_sort":"differential diagnosis of peripheral lung lesions: capabilities and limitations of current methods","bi_sort_3_sort":"2025-07-09T13:58:59Z","read":["g0"],"_version_":1837178069647884288},{"SolrIndexer.lastIndexed":"2025-07-09T13:59:00.286Z","search.uniqueid":"2-8039","search.resourcetype":2,"search.resourceid":8039,"handle":"123456789/8928","location":["m195","l687"],"location.comm":["195"],"location.coll":["687"],"withdrawn":"false","discoverable":"true","dc.doi":["10.24060/2076-3093-2025-15-2-75-82"],"dc.abstract":["

Introduction. Cutaneous melanoma is a highly aggressive malignancy with a significant risk of metastasis. Current treatment strategies include surgical resection, immunotherapy, and targeted therapy directed at mutations in the MAPK/ ERK pathway, particularly BRAF V600E. Despite the efficacy of dual BRAF/MEK inhibition, the rapid development of drug resistance remains a challenge, prompting interest in combination immunotherapy plus targeted therapy. Aim. This study aimed to evaluate the efficacy and tolerability of triple therapy, involving atezolizumab, vemurafenib, and cobimetinib in patients with BRAF V600 mutation-driven metastatic melanoma following failure of prior lines of therapy. Materials and methods. We present a detailed case report of a patient with metastatic cutaneous melanoma who achieved disease stabilization for 27 months following surgery and first-line therapy with dabrafenib and trametinib. After subsequent progression, second- and third-line therapies with pembrolizumab followed by pembrolizumab and lenvatinib were administered; however, both therapies proved ineffective. Fourth-line therapy with atezolizumab, vemurafenib, and cobimetinib demonstrated a significant clinical response. Results and discussion. Following six months of triple therapy, positron emission tomography/computed tomography (PET/CT) confirmed complete metabolic regression of the previously identified lesions, including those in the intrathoracic lymph nodes and pulmonary metastases. The treatment was well tolerated, with no grade 3–4 adverse events. Conclusion. This clinical case highlights the potential of the atezolizumab, vemurafenib, and cobimetinib therapy in patients with pretreated BRAF V600E-mutated metastatic melanoma. This regimen may benefit patients with acquired resistance to BRAF/MEK inhibitors and immune checkpoint inhibitors. The findings underscore the importance of personalized treatment strategies and the need for further research in this area.

","

Введение. Меланома кожи является высокоагрессивным злокачественным новообразованием с высоким риском метастазирования. Современные методы лечения включают хирургическое вмешательство, иммунотерапию и таргетную терапию, направленную на мутации в сигнальных путях MAPK/ERK, в частности BRAF V600E. Несмотря на эффективность двойных режимов (ингибиторы BRAF и MEK), быстро развивающаяся лекарственная устойчивость остается проблемой, что обусловило интерес к комбинированной иммуно-таргетной терапии. Цель: оценить эффективность и переносимость тройной комбинации Атезолизумаб + Вемурафениб + Кобиметиниб у пациента с метастатической меланомой кожи, BRAF V600E-положительной, после неудачи предшествующих линий терапии. Материалы и методы. Приведен детализированный клинический случай пациента с метастатической меланомой кожи, у которого после операции и первой линии терапии комбинацией Дабрафениб + Траметиниб была зафиксирована стабилизация заболевания в течение 27 месяцев. После последующего прогрессирования были применены вторая и третья линии терапии: Пембролизумаб, затем Пембролизумаб + Ленватиниб, однако они оказались недостаточно эффективными. Четвертая линия терапии: комбинация Атезолизумаб + Вемурафениб + Кобиметиниб — показала выраженный положительный эффект. Результаты и обсуждение. После шести месяцев терапии тройной комбинацией отмечено полное метаболическое регрессирование ранее выявленных очагов по данным ПЭТ-КТ, включая внутригрудные лимфатические узлы и метастатические очаги в легких. Терапия продолжена, переносимость удовлетворительная, нежелательные явления 3–4-й степени отсутствуют. Заключение. Клинический случай демонстрирует перспективность применения комбинированной схемы Атезолизумаб + Вемурафениб + Кобиметиниб у предлеченного пациента с метастатической меланомой, обладающей мутацией BRAF V600E. Данный подход может быть эффективным у пациентов с ранее развившейся резистентностью к BRAF/MEK-ингибиторам и ингибиторам контрольных точек иммунного ответа. Полученные данные подтверждают актуальность персонализированного подхода в лечении меланомы и необходимость дальнейших исследований в этой области.

"],"dc.abstract.en":["

"],"subject":["melanoma","atezolizumab","vemurafenib","cobimetinib","immunotherapy","tumor biomarkers","SOX transcription factors","targeted therapy","меланома","атезолизумаб","вемурафениб","кобиметиниб","иммунотерапия","биомаркеры новообразований","Soxe транскрипционные факторы","таргетная терапия"],"subject_keyword":["melanoma","melanoma","atezolizumab","atezolizumab","vemurafenib","vemurafenib","cobimetinib","cobimetinib","immunotherapy","immunotherapy","tumor biomarkers","tumor biomarkers","SOX transcription factors","SOX transcription factors","targeted therapy","targeted therapy","меланома","меланома","атезолизумаб","атезолизумаб","вемурафениб","вемурафениб","кобиметиниб","кобиметиниб","иммунотерапия","иммунотерапия","биомаркеры новообразований","биомаркеры новообразований","Soxe транскрипционные факторы","Soxe транскрипционные факторы","таргетная терапия","таргетная терапия"],"subject_ac":["melanoma\n|||\nmelanoma","atezolizumab\n|||\natezolizumab","vemurafenib\n|||\nvemurafenib","cobimetinib\n|||\ncobimetinib","immunotherapy\n|||\nimmunotherapy","tumor biomarkers\n|||\ntumor biomarkers","sox transcription factors\n|||\nSOX transcription factors","targeted therapy\n|||\ntargeted therapy","меланома\n|||\nмеланома","атезолизумаб\n|||\nатезолизумаб","вемурафениб\n|||\nвемурафениб","кобиметиниб\n|||\nкобиметиниб","иммунотерапия\n|||\nиммунотерапия","биомаркеры новообразований\n|||\nбиомаркеры новообразований","soxe транскрипционные факторы\n|||\nSoxe транскрипционные факторы","таргетная терапия\n|||\nтаргетная терапия"],"subject_tax_0_filter":["melanoma\n|||\nmelanoma","atezolizumab\n|||\natezolizumab","vemurafenib\n|||\nvemurafenib","cobimetinib\n|||\ncobimetinib","immunotherapy\n|||\nimmunotherapy","tumor biomarkers\n|||\ntumor biomarkers","sox transcription factors\n|||\nSOX transcription factors","targeted therapy\n|||\ntargeted therapy","меланома\n|||\nмеланома","атезолизумаб\n|||\nатезолизумаб","вемурафениб\n|||\nвемурафениб","кобиметиниб\n|||\nкобиметиниб","иммунотерапия\n|||\nиммунотерапия","биомаркеры новообразований\n|||\nбиомаркеры новообразований","soxe транскрипционные факторы\n|||\nSoxe транскрипционные факторы","таргетная терапия\n|||\nтаргетная терапия"],"subject_filter":["melanoma\n|||\nmelanoma","atezolizumab\n|||\natezolizumab","vemurafenib\n|||\nvemurafenib","cobimetinib\n|||\ncobimetinib","immunotherapy\n|||\nimmunotherapy","tumor biomarkers\n|||\ntumor biomarkers","sox transcription factors\n|||\nSOX transcription factors","targeted therapy\n|||\ntargeted therapy","меланома\n|||\nмеланома","атезолизумаб\n|||\nатезолизумаб","вемурафениб\n|||\nвемурафениб","кобиметиниб\n|||\nкобиметиниб","иммунотерапия\n|||\nиммунотерапия","биомаркеры новообразований\n|||\nбиомаркеры новообразований","soxe транскрипционные факторы\n|||\nSoxe транскрипционные факторы","таргетная терапия\n|||\nтаргетная терапия"],"dc.subject_mlt":["melanoma","atezolizumab","vemurafenib","cobimetinib","immunotherapy","tumor biomarkers","SOX transcription factors","targeted therapy","меланома","атезолизумаб","вемурафениб","кобиметиниб","иммунотерапия","биомаркеры новообразований","Soxe транскрипционные факторы","таргетная терапия"],"dc.subject":["melanoma","atezolizumab","vemurafenib","cobimetinib","immunotherapy","tumor biomarkers","SOX transcription factors","targeted therapy","меланома","атезолизумаб","вемурафениб","кобиметиниб","иммунотерапия","биомаркеры новообразований","Soxe транскрипционные факторы","таргетная терапия"],"dc.subject.en":["melanoma","atezolizumab","vemurafenib","cobimetinib","immunotherapy","tumor biomarkers","SOX transcription factors","targeted therapy"],"title":["Combination BRAF/MEK Inhibitor Targeted Therapy and Immunotherapy (atezolizumab + vemurafenib + cobimetinib) for Metastatic Cutaneous Melanoma: Clinical Case","Комбинированная таргетная терапия ингибиторами BRAF и MEK в сочетании с иммунотерапией (атезолизумаб + вемурафениб + кобиметиниб) при метастатической меланоме кожи (клинический случай)"],"title_keyword":["Combination BRAF/MEK Inhibitor Targeted Therapy and Immunotherapy (atezolizumab + vemurafenib + cobimetinib) for Metastatic Cutaneous Melanoma: Clinical Case","Комбинированная таргетная терапия ингибиторами BRAF и MEK в сочетании с иммунотерапией (атезолизумаб + вемурафениб + кобиметиниб) при метастатической меланоме кожи (клинический случай)"],"title_ac":["combination braf/mek inhibitor targeted therapy and immunotherapy (atezolizumab + vemurafenib + cobimetinib) for metastatic cutaneous melanoma: clinical case\n|||\nCombination BRAF/MEK Inhibitor Targeted Therapy and Immunotherapy (atezolizumab + vemurafenib + cobimetinib) for Metastatic Cutaneous Melanoma: Clinical Case","комбинированная таргетная терапия ингибиторами braf и mek в сочетании с иммунотерапией (атезолизумаб + вемурафениб + кобиметиниб) при метастатической меланоме кожи (клинический случай)\n|||\nКомбинированная таргетная терапия ингибиторами BRAF и MEK в сочетании с иммунотерапией (атезолизумаб + вемурафениб + кобиметиниб) при метастатической меланоме кожи (клинический случай)"],"dc.title_sort":"Combination BRAF/MEK Inhibitor Targeted Therapy and Immunotherapy (atezolizumab + vemurafenib + cobimetinib) for Metastatic Cutaneous Melanoma: Clinical Case","dc.title_hl":["Combination BRAF/MEK Inhibitor Targeted Therapy and Immunotherapy (atezolizumab + vemurafenib + cobimetinib) for Metastatic Cutaneous Melanoma: Clinical Case","Комбинированная таргетная терапия ингибиторами BRAF и MEK в сочетании с иммунотерапией (атезолизумаб + вемурафениб + кобиметиниб) при метастатической меланоме кожи (клинический случай)"],"dc.title_mlt":["Combination BRAF/MEK Inhibitor Targeted Therapy and Immunotherapy (atezolizumab + vemurafenib + cobimetinib) for Metastatic Cutaneous Melanoma: Clinical Case","Комбинированная таргетная терапия ингибиторами BRAF и MEK в сочетании с иммунотерапией (атезолизумаб + вемурафениб + кобиметиниб) при метастатической меланоме кожи (клинический случай)"],"dc.title":["Combination BRAF/MEK Inhibitor Targeted Therapy and Immunotherapy (atezolizumab + vemurafenib + cobimetinib) for Metastatic Cutaneous Melanoma: Clinical Case","Комбинированная таргетная терапия ингибиторами BRAF и MEK в сочетании с иммунотерапией (атезолизумаб + вемурафениб + кобиметиниб) при метастатической меланоме кожи (клинический случай)"],"dc.title_stored":["Combination BRAF/MEK Inhibitor Targeted Therapy and Immunotherapy (atezolizumab + vemurafenib + cobimetinib) for Metastatic Cutaneous Melanoma: Clinical Case\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nen","Комбинированная таргетная терапия ингибиторами BRAF и MEK в сочетании с иммунотерапией (атезолизумаб + вемурафениб + кобиметиниб) при метастатической меланоме кожи (клинический случай)\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nru"],"dc.title.en":["Combination BRAF/MEK Inhibitor Targeted Therapy and Immunotherapy (atezolizumab + vemurafenib + cobimetinib) for Metastatic Cutaneous Melanoma: Clinical Case"],"dc.abstract.ru":["

"],"dc.fullRISC":["ВВЕДЕНИЕ\nМеланома кожи представляет собой злокачественное\nновообразование, возникающее из меланоцитов и характеризующееся агрессивным биологическим поведением и высоким потенциалом метастазирования [1].\nСогласно данным GLOBOCAN, ежегодно регистрируется свыше 325 000 новых случаев меланомы, из которых\nболее 57 000 заканчиваются летально [2]. В развитых\nстранах заболеваемость продолжает расти, особенно\nсреди лиц со светлой кожей, проживающих в регионах\nс высокой солнечной активностью [3]. Ультрафиолетовое (УФ) облучение считается основным экзогенным\nфактором канцерогенеза при меланоме. Под действием\nУФ-излучения в меланоцитах накапливаются мутации,\nнарушающие контроль клеточного цикла, пролиферации и апоптоза [4–6].\nОсобенно важны в патогенезе мутации в генах\nBRAF, NRAS, KIT, NF1 и других сигнальных каскадах\nMAPK/ERK и PI3K/AKT [7, 8]. Мутации в гене BRAF\nвстречаются приблизительно в 40–60 % случаев меланомы, причем наиболее распространенной является\nBRAF V600E — замена валина на глутаминовую кислоту в кодоне 600 [9]. Эта мутация ассоциирована с молодым возрастом, большим числом невусов, первичной\nлокализацией на туловище и высокой УФ-экспозицией\n[10, 11]. Исследования показали, что пациенты с BRAFмутацией демонстрируют особый биологический\nи клинический фенотип опухоли [12]. Мутации NRAS\nвстречаются в 15–20 % случаев, особенно при узловых\nформах меланомы, ассоциированных с длительным\nсолнечным воздействием и большей толщиной опухоли [13]. Меланомы без мутации в BRAF или NRAS называются double wild-type и часто характеризуются мутациями в NF1 и KIT [14, 15].\nДиагностика меланомы включает клинико-дерматологическое обследование, дерматоскопию и иммуногистохимические исследования. Одним из наиболее\nчувствительных и специфичных маркеров является\nтранскрипционный фактор SOX10, экспрессируемый\nпрактически во всех формах меланомы, включая десмопластические и веретенообразные подтипы. Его\nчувствительность достигает 100 %, а специфичность —\n93 % [16]. С учетом молекулярных особенностей опухоли за последнее десятилетие произошло значительное\nрасширение терапевтического арсенала за счет таргетной терапии и иммунотерапии [17]. Переломным моментом стало внедрение ингибиторов BRAF (вемурафениб, дабрафениб) и MEK (траметиниб, кобиметиниб,\nбиниметиниб), которые при комбинированном применении существенно улучшили показатели выживаемости [18, 19]. Так, комбинация дабрафениб + траметиниб\nпо сравнению с монотерапией продемонстрировала\nдостоверное увеличение общей выживаемости (ОВ)\nи выживаемости без прогрессирования (ВБП), медиана\nВБП достигала 11 месяцев, а 5-летняя ОВ — 34 % [20].\nПохожими характеристиками обладает комбинация\nвемурафениб + кобиметиниб и энкорафениб + биниметиниб [21].\nОднако на фоне таргетной терапии довольно быстро\nразвивается лекарственная устойчивость — в среднем\nчерез 6–8 месяцев [22]. Среди предполагаемых механизмов устойчивости называют повторную активацию MAPK-пути, мутации в MEK1/2, PIK3CA и экспрессию альтернативных рецепторов роста [23, 24].\nВ связи с этим было предложено использовать комбинированную иммуно- и таргетную терапию. Исследование IMspire150 стало первым, где была продемонстрирована эффективность тройной комбинации\nатезолизумаб + вемурафениб + кобиметиниб: медиана\nВБП достигла 15,1 месяца против 10,6 при двойной\nтерапии, а профиль токсичности оказался приемлемым [25]. Результаты IMspire150 были подтверждены и другими исследованиями, включая SECOMBIT\nи DREAMseq, где оценивались различные стратегии\nпоследовательного и комбинированного применения\nиммуно- и таргетных агентов [26, 27]. Так, в DREAMseq\nбыло показано, что инициальная иммунотерапия\n(Ниволумаб + Ипилимумаб) с последующим переходом\nна таргетную терапию обеспечивает более длительную\nОВ, чем наоборот [27].\nИммуноонкологические препараты (ингибиторы PD-1\nи CTLA-4) продемонстрировали революционные результаты в лечении метастатической меланомы. Комбинация Ниволумаб + Ипилимумаб обеспечивает медиану ОВ свыше 60 месяцев, хотя сопровождается высокой\nтоксичностью (3–4-я степень — у 55 % пациентов) [28,\n29]. Пембролизумаб, другой ингибитор PD-1, в рамках\nисследования KEYNOTE-006 показал двухлетнюю выживаемость около 55 %, особенно у пациентов с высокой экспрессией PD-L1 [30]. При прогрессии на иммунотерапии перспективным вариантом является\nкомбинация Пембролизумаб + Ленватиниб, как показано в исследовании LEAP-004, где общая эффективность\nсоставила 21,4 % [31]. Современные исследования поднимают важность учета иммуноопосредованного «сетпоинта» опухоли — баланса между иммунной атакой\nи защитой опухоли, зависящего от опухолевой микросреды, экспрессии PD-L1, мутационной нагрузки и инфильтрации лимфоцитами [32, 33].\nМикроокружение меланомы включает иммунные\nклетки, сосуды, фибробласты, и его характеристики\nвлияют на ответ на терапию. Например, высокая экспрессия VEGF может снижать эффективность иммунотерапии, поэтому ангиостатические агенты вроде\nЛенватиниба потенциально усиливают ее эффект [34].\nСогласно рекомендациям NCCN (2024) и ESMO (2022),\nвыбор терапии должен быть индивидуализирован\nс учетом мутационного профиля, стадии заболевания, выраженности симптомов и предпочтений пациента [35].\nМАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ\nПациент А. в 2018 году стал отмечать появление опухоли на коже волосистой части головы в заушной области\nслева. Постепенно отмечал изменение свойств опухоли увеличение в размерах, появление зуда. С января\n2019-го отметил появление опухоли на задней поверхности шеи. Обратился в поликлинику по месту жительства, где было проведено обследование. Пациент был\nнаправлен в Республиканский онкологический диспансер, где образования были верифицированы и выставлен диагноз: меланома кожи заушной области, волосистой части головы стадия 3 а группа 2 T1aN1M0. 15 мая\n2019 г. пациенту было выполнено расширенное истечение опухоли кожи заушной области слева. Произведен\nпоиск мутации генов BRAF. Выявлена мутация в гене\nBRAF V600E. Согласно клиническим рекомендациям\nпациенту назначен курс лекарственной терапии препаратами Дабрафениб и Траметиниб. 31 июля 2019 г.\nпациент начал получать терапию. После третьего курса\nтерапии больной был направлен на контрольное обследование — ПЭТ / КТ, где было отмечено уменьшение\nразмеров и уровня активности в корне правого легкого\n(лимфатический узел) (рис. 1).\nДругие внутригрудные лимфатические узлы неактивны. Пациент продолжил терапию в прежнем режиме.\nПосле девятого курса терапии пациент был вновь направлен на контрольное обследование (ПЭТ / КТ), где\nотмечена стабилизация заболевания со снижением метаболической активности (рис. 2).\nПациенту было рекомендовано продолжить терапию\nв режиме «Дабрафениб и Траметиниб». После 14-го\nкурса терапии по данным контрольного обследования\nотмечено в динамике появление низкой активности\nв немногочисленных лимфатических узлах первого\nи второго уровня шеи. А также появление зоны активности послеоперационной области. Пациент был направлен на консилиум, где принято решение продолжить терапию в прежнем режиме. По окончанию 19-го\nкурса проведен контроль в динамике, где зафиксирована стабилизация заболевания. Пациент продолжил лечение в прежней схеме, и после 26-го курса была вновь\nоценена динамика. По данным позитронной-эмиссионной томографии, отмечена отрицательная динамика\nв виде роста размеров и активности единичного лимфоузла шеи слева вероятнее МТС (рис. 3), в остальном\nрегресс активности в немногочисленных лимфоузлах\nшеи, сохраняются слабо активные лимфоузлы корня\nправого легкого.\nБыло принято решение назначить анти-PD-1 терапию\nПембролизумабом. 28 сентября 2022 г. больной получил первый курс второй линии терапии. По окончании\nтретьего курса была проведена оценка эффективности\nлечения, где выявлена прогрессия заболевания в виде\nувеличения лимфоузлов шеи слева с повышением метаболической активности (рис. 4).\nПроведена биопсия лимфатического узла. Патологоанатомически подтверждён метастаз пигментной меланомы в исследованном узле. 9 февраля 2023 г. пациенту\nпроведена экстирпация метастатических пораженных\nлимфоузлов шеи. После чего консилиумом было решено добавить к Пембролизумабу Ленватиниб. После четырех курсов данной схемы терапии по данным\nПЭТ-КТ отмечено появление очагов в правом легком\nс низкой метаболической активностью. Для уточнения\nхарактера выявленных очагов была проведена компьютерная томография, где было подтверждено прогрессирование заболевания в виде появления метастатических очагов в легком. Онкологическим консилиумом\nРеспубликанского онкологического диспансера было\nпредложено лечение: Атезолизумаб + Вемурафениб +\nКобиметиниб. После шести месяцев терапии на контрольном обследовании данных о наличии очагов с патологическим метаболизмом 18F-ФДГ, характерных длянеопластического процесса, не выявлено, в сравнении\nс предыдущим исследованием отмечается снижение\nактивности внутригрудных лимфатических узлов. Регресс ранее визуализируемых очагов в легких. Пациент\nпродолжил терапию в прежнем режиме. В настоящее\nвремя пациент продолжает получать терапию Атезолизумаб + Вемурафениб + Кобиметиниб. Нежелательных\nявлений, требующих коррекции дозировки или отмены\nпрепарата, не выявлено.\nРЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ\nМеланома кожи с мутацией BRAF V600E представляет\nсобой особую клинико-биологическую подгруппу опухолей, для которой за последние годы разработаны различные терапевтические подходы, включая таргетные\nпрепараты и иммуноонкологические средства [7, 9, 17].\nПациенту, описанному в настоящем наблюдении, была\nпроведена радикальная хирургическая резекция с последующим применением таргетной терапии комбинацией Дабрафениб + Траметиниб, что соответствует\nсовременным рекомендациям по ведению пациентов\nс мутацией BRAF V600E на стадии III и IV [18, 19, 35].\nКак показано в исследовании COMBI-AD, адъювантное\nприменение Дабрафениба с Траметинибом у пациентов\nс полностью удаленной меланомой стадии III приводит\nк значимому снижению риска рецидива и увеличению\nобщей выживаемости: через 3 года она составила 86 %\n[20]. У описанного пациента стабилизация заболевания\nсохранялась более 2 лет, что подтверждает данные литературы о длительном клиническом контроле на фоне\nдвойной таргетной терапии [21].\nОднако, как и в большинстве случаев, в течение третьего года лечения у пациента было зарегистрировано\nпрогрессирование заболевания, что может быть связано с формированием лекарственной устойчивости\nк ингибиторам BRAF и MEK. Предполагается, что повторная активация MAPK-пути, мутации в MEK1/2,\nа также компенсация через PI3K-AKT путь являются\nосновными причинами вторичной резистентности\n[22–24]. Вторая линия лечения включала назначение\nПембролизумаба — ингибитора PD-1, эффективность\nкоторого подтверждена в исследовании KEYNOTE-006,\nгде при распространенной меланоме медиана общей\nвыживаемости составила 32,7 месяца [30]. Однако у пациента было отмечено раннее прогрессирование после\nначала иммунотерапии, что, вероятно, обусловлено иммунологическим «холодным» фенотипом опухоли или\nугнетающим микроклиматом опухолевой микросреды\n[32, 33].\nВ качестве третьей линии был применен режим «Пембролизумаб + Ленватиниб». Данная комбинация показала перспективные результаты в исследовании\nLEAP-004 (фаза II), особенно у пациентов с прогрессированием после PD-1 терапии: общая эффективность\nсоставила 21,4 %, а медиана ВБП — 4,2 месяца [31]. Однако и этот подход оказался недостаточно эффективным в конкретном клиническом случае, что диктует\nнеобходимость более агрессивной и комбинированной\nстратегии.\nВ 2023 году пациенту было назначено лечение в режиме\n«Атезолизумаб + Вемурафениб + Кобиметиниб», основанное на данных рандомизированного клинического\nисследования IMspire150, где тройная терапия показала значимое преимущество по медиане выживаемости\nбез прогрессирования (15,1 против 10,6 месяца при\nдвойной терапии), а также более высокий общий ответ(ORR) [25]. Этот подход признан эффективным при наличии активной мутации BRAF и удовлетворительного\nсоматического статуса пациента [26].\nОтдельного внимания заслуживает вопрос о выборе\nпоследовательности терапии при BRAF-положительной\nмеланоме. Исследование DREAMseq (фаза III) продемонстрировало преимущество начала лечения с иммунотерапии (Ниволумаб + Ипилимумаб), а затем — переход к таргетным препаратам. Однако при агрессивном\nклиническом течении, выраженном симптомокомплексе или быстро растущих метастазах обосновано первичное применение таргетной терапии [27]. Также следует учитывать важность оценки микросреды опухоли,\nуровня экспрессии PD-L1 и мутационной нагрузки при\nпрогнозировании ответа на иммунотерапию [32–34].\nИнтеграция биомаркеров и динамического мониторинга ответа на лечение в реальной клинической практике\nостается ключевым направлением развития персонализированной онкологии.\nТаким образом, представленный случай демонстрирует весь спектр современных терапевтических стратегий при метастатической меланоме и подчеркивает\nнеобходимость индивидуального подбора лечения\nс учетом молекулярно-генетических характеристик\nопухоли, динамики ответа и развития резистентности.\nИспользование комбинированной терапии, как показано в IMspire150, дает реальные шансы на долгосрочный\nконтроль заболевания у тщательно отобранных пациентов [25].\nПациенту с BRAF-положительной меланомой, согласно\nклиническим рекомендациям, была проведена радикальная операция с последующим назначением таргетной терапии комбинацией Дабрафениб + Траметиниб.\nНа фоне проводимого лечения отмечалась длительная\nстабилизация заболевания — около 27 месяцев. Эти данные согласуются с результатами исследования COMBIAD, где сообщается, что адъювантная терапия данной\nкомбинацией у пациентов с BRAF-мутированной меланомой стадии III приводит к 3-летней общей выживаемости 86% [20]. Также в этом исследовании было установлено, что нежелательные явления были, как правило,\nобратимыми и контролируемыми [20].\nПосле прогрессирования заболевания во время таргетной терапии пациенту был назначен Пембролизумаб.\nЭтот препарат представляет собой гуманизированное\nмоноклональное антитело IgG4, направленное против\nрецептора PD-1 и блокирующее взаимодействие с его\nлигандами PD-L1 и PD-L2 [30]. Как показано в исследовании KEYNOTE-006, применение Пембролизумаба\nприводит к значительному улучшению общей выживаемости по сравнению с Ипилимумабом [30]. Однако у описанного пациента прогрессирование было зафиксировано на ранних сроках иммунотерапии, что,\nвероятно, связано с иммуносупрессивной опухолевой\nмикросредой [33]. Следующим этапом лечения стала\nкомбинация Пембролизумаб + Ленватиниб. Эффективность данной схемы была продемонстрирована\nво II фазе исследования LEAP-004, где комбинированная терапия у предлеченных пациентов с метастатической меланомой привела к объективному ответу у 21,4 %\nпациентов [31]. Однако у данного пациента отмечалась\nдальнейшая отрицательная динамика, включая появление метастатических очагов в легких.\nВ связи с прогрессированием заболевания было принято решение о переходе на схему «Атезолизумаб +\nВемурафениб + Кобиметиниб». Согласно данным\nклинического исследования IMspire150, эта тройная\nкомбинация обеспечила медиану выживаемости без\nпрогрессирования 15,1 месяца против 10,6 месяца\nв группе двойной таргетной терапии (Вемурафениб +\nКобиметиниб), при этом профиль токсичности оставался приемлемым [25]. Данное исследование подтвердило преимущества добавления иммунотерапии\nк таргетному режиму у пациентов с ранее не леченной\nBRAF-мутированной меланомой [25]. Таким образом,\nклиническое течение у данного пациента в целом соответствует текущим научным данным.\nСогласно исследованию DREAMseq, для пациентов\nс BRAF-мутированной меланомой возможны различные подходы к выбору последовательности терапии:\nот инициальной иммунотерапии до первичной таргетной терапии [27]. Учитывая агрессивность заболевания\nи необходимость быстрого ответа, у нашего пациента\nстартовая тактика с таргетной терапии была оправдана.\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\nПациент с положительной мутацией BRAF, у которого была проведена радикальная операция, после\nкоторой он получал терапию комбинацией Дабрафениб + Траметиниб. Отмечена стабилизация заболевания на протяжении 27 месяцев. Позже, когда лечение\nне достигло ожидаемого эффекта, пациент был переведен на следующую линию терапии: Пембролизумаб.\nЗатем после прогрессирования добавлен был Ленватиниб. Но после очередной прогрессии заболевания\nпациенту было предложено комбинированное лечение\nАтезолизумаб + Вемурафениб + Кобиметиниб, которое\nпоказало лучшие результаты в клиническом исследовании IMspire-150. Пациент получает по настоящее время данную комбинацию, с хорошей переносимостью\nи стабильной динамикой."],"dc.fullRISC.ru":["ВВЕДЕНИЕ\nМеланома кожи представляет собой злокачественное\nновообразование, возникающее из меланоцитов и характеризующееся агрессивным биологическим поведением и высоким потенциалом метастазирования [1].\nСогласно данным GLOBOCAN, ежегодно регистрируется свыше 325 000 новых случаев меланомы, из которых\nболее 57 000 заканчиваются летально [2]. В развитых\nстранах заболеваемость продолжает расти, особенно\nсреди лиц со светлой кожей, проживающих в регионах\nс высокой солнечной активностью [3]. Ультрафиолетовое (УФ) облучение считается основным экзогенным\nфактором канцерогенеза при меланоме. Под действием\nУФ-излучения в меланоцитах накапливаются мутации,\nнарушающие контроль клеточного цикла, пролиферации и апоптоза [4–6].\nОсобенно важны в патогенезе мутации в генах\nBRAF, NRAS, KIT, NF1 и других сигнальных каскадах\nMAPK/ERK и PI3K/AKT [7, 8]. Мутации в гене BRAF\nвстречаются приблизительно в 40–60 % случаев меланомы, причем наиболее распространенной является\nBRAF V600E — замена валина на глутаминовую кислоту в кодоне 600 [9]. Эта мутация ассоциирована с молодым возрастом, большим числом невусов, первичной\nлокализацией на туловище и высокой УФ-экспозицией\n[10, 11]. Исследования показали, что пациенты с BRAFмутацией демонстрируют особый биологический\nи клинический фенотип опухоли [12]. Мутации NRAS\nвстречаются в 15–20 % случаев, особенно при узловых\nформах меланомы, ассоциированных с длительным\nсолнечным воздействием и большей толщиной опухоли [13]. Меланомы без мутации в BRAF или NRAS называются double wild-type и часто характеризуются мутациями в NF1 и KIT [14, 15].\nДиагностика меланомы включает клинико-дерматологическое обследование, дерматоскопию и иммуногистохимические исследования. Одним из наиболее\nчувствительных и специфичных маркеров является\nтранскрипционный фактор SOX10, экспрессируемый\nпрактически во всех формах меланомы, включая десмопластические и веретенообразные подтипы. Его\nчувствительность достигает 100 %, а специфичность —\n93 % [16]. С учетом молекулярных особенностей опухоли за последнее десятилетие произошло значительное\nрасширение терапевтического арсенала за счет таргетной терапии и иммунотерапии [17]. Переломным моментом стало внедрение ингибиторов BRAF (вемурафениб, дабрафениб) и MEK (траметиниб, кобиметиниб,\nбиниметиниб), которые при комбинированном применении существенно улучшили показатели выживаемости [18, 19]. Так, комбинация дабрафениб + траметиниб\nпо сравнению с монотерапией продемонстрировала\nдостоверное увеличение общей выживаемости (ОВ)\nи выживаемости без прогрессирования (ВБП), медиана\nВБП достигала 11 месяцев, а 5-летняя ОВ — 34 % [20].\nПохожими характеристиками обладает комбинация\nвемурафениб + кобиметиниб и энкорафениб + биниметиниб [21].\nОднако на фоне таргетной терапии довольно быстро\nразвивается лекарственная устойчивость — в среднем\nчерез 6–8 месяцев [22]. Среди предполагаемых механизмов устойчивости называют повторную активацию MAPK-пути, мутации в MEK1/2, PIK3CA и экспрессию альтернативных рецепторов роста [23, 24].\nВ связи с этим было предложено использовать комбинированную иммуно- и таргетную терапию. Исследование IMspire150 стало первым, где была продемонстрирована эффективность тройной комбинации\nатезолизумаб + вемурафениб + кобиметиниб: медиана\nВБП достигла 15,1 месяца против 10,6 при двойной\nтерапии, а профиль токсичности оказался приемлемым [25]. Результаты IMspire150 были подтверждены и другими исследованиями, включая SECOMBIT\nи DREAMseq, где оценивались различные стратегии\nпоследовательного и комбинированного применения\nиммуно- и таргетных агентов [26, 27]. Так, в DREAMseq\nбыло показано, что инициальная иммунотерапия\n(Ниволумаб + Ипилимумаб) с последующим переходом\nна таргетную терапию обеспечивает более длительную\nОВ, чем наоборот [27].\nИммуноонкологические препараты (ингибиторы PD-1\nи CTLA-4) продемонстрировали революционные результаты в лечении метастатической меланомы. Комбинация Ниволумаб + Ипилимумаб обеспечивает медиану ОВ свыше 60 месяцев, хотя сопровождается высокой\nтоксичностью (3–4-я степень — у 55 % пациентов) [28,\n29]. Пембролизумаб, другой ингибитор PD-1, в рамках\nисследования KEYNOTE-006 показал двухлетнюю выживаемость около 55 %, особенно у пациентов с высокой экспрессией PD-L1 [30]. При прогрессии на иммунотерапии перспективным вариантом является\nкомбинация Пембролизумаб + Ленватиниб, как показано в исследовании LEAP-004, где общая эффективность\nсоставила 21,4 % [31]. Современные исследования поднимают важность учета иммуноопосредованного «сетпоинта» опухоли — баланса между иммунной атакой\nи защитой опухоли, зависящего от опухолевой микросреды, экспрессии PD-L1, мутационной нагрузки и инфильтрации лимфоцитами [32, 33].\nМикроокружение меланомы включает иммунные\nклетки, сосуды, фибробласты, и его характеристики\nвлияют на ответ на терапию. Например, высокая экспрессия VEGF может снижать эффективность иммунотерапии, поэтому ангиостатические агенты вроде\nЛенватиниба потенциально усиливают ее эффект [34].\nСогласно рекомендациям NCCN (2024) и ESMO (2022),\nвыбор терапии должен быть индивидуализирован\nс учетом мутационного профиля, стадии заболевания, выраженности симптомов и предпочтений пациента [35].\nМАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ\nПациент А. в 2018 году стал отмечать появление опухоли на коже волосистой части головы в заушной области\nслева. Постепенно отмечал изменение свойств опухоли увеличение в размерах, появление зуда. С января\n2019-го отметил появление опухоли на задней поверхности шеи. Обратился в поликлинику по месту жительства, где было проведено обследование. Пациент был\nнаправлен в Республиканский онкологический диспансер, где образования были верифицированы и выставлен диагноз: меланома кожи заушной области, волосистой части головы стадия 3 а группа 2 T1aN1M0. 15 мая\n2019 г. пациенту было выполнено расширенное истечение опухоли кожи заушной области слева. Произведен\nпоиск мутации генов BRAF. Выявлена мутация в гене\nBRAF V600E. Согласно клиническим рекомендациям\nпациенту назначен курс лекарственной терапии препаратами Дабрафениб и Траметиниб. 31 июля 2019 г.\nпациент начал получать терапию. После третьего курса\nтерапии больной был направлен на контрольное обследование — ПЭТ / КТ, где было отмечено уменьшение\nразмеров и уровня активности в корне правого легкого\n(лимфатический узел) (рис. 1).\nДругие внутригрудные лимфатические узлы неактивны. Пациент продолжил терапию в прежнем режиме.\nПосле девятого курса терапии пациент был вновь направлен на контрольное обследование (ПЭТ / КТ), где\nотмечена стабилизация заболевания со снижением метаболической активности (рис. 2).\nПациенту было рекомендовано продолжить терапию\nв режиме «Дабрафениб и Траметиниб». После 14-го\nкурса терапии по данным контрольного обследования\nотмечено в динамике появление низкой активности\nв немногочисленных лимфатических узлах первого\nи второго уровня шеи. А также появление зоны активности послеоперационной области. Пациент был направлен на консилиум, где принято решение продолжить терапию в прежнем режиме. По окончанию 19-го\nкурса проведен контроль в динамике, где зафиксирована стабилизация заболевания. Пациент продолжил лечение в прежней схеме, и после 26-го курса была вновь\nоценена динамика. По данным позитронной-эмиссионной томографии, отмечена отрицательная динамика\nв виде роста размеров и активности единичного лимфоузла шеи слева вероятнее МТС (рис. 3), в остальном\nрегресс активности в немногочисленных лимфоузлах\nшеи, сохраняются слабо активные лимфоузлы корня\nправого легкого.\nБыло принято решение назначить анти-PD-1 терапию\nПембролизумабом. 28 сентября 2022 г. больной получил первый курс второй линии терапии. По окончании\nтретьего курса была проведена оценка эффективности\nлечения, где выявлена прогрессия заболевания в виде\nувеличения лимфоузлов шеи слева с повышением метаболической активности (рис. 4).\nПроведена биопсия лимфатического узла. Патологоанатомически подтверждён метастаз пигментной меланомы в исследованном узле. 9 февраля 2023 г. пациенту\nпроведена экстирпация метастатических пораженных\nлимфоузлов шеи. После чего консилиумом было решено добавить к Пембролизумабу Ленватиниб. После четырех курсов данной схемы терапии по данным\nПЭТ-КТ отмечено появление очагов в правом легком\nс низкой метаболической активностью. Для уточнения\nхарактера выявленных очагов была проведена компьютерная томография, где было подтверждено прогрессирование заболевания в виде появления метастатических очагов в легком. Онкологическим консилиумом\nРеспубликанского онкологического диспансера было\nпредложено лечение: Атезолизумаб + Вемурафениб +\nКобиметиниб. После шести месяцев терапии на контрольном обследовании данных о наличии очагов с патологическим метаболизмом 18F-ФДГ, характерных длянеопластического процесса, не выявлено, в сравнении\nс предыдущим исследованием отмечается снижение\nактивности внутригрудных лимфатических узлов. Регресс ранее визуализируемых очагов в легких. Пациент\nпродолжил терапию в прежнем режиме. В настоящее\nвремя пациент продолжает получать терапию Атезолизумаб + Вемурафениб + Кобиметиниб. Нежелательных\nявлений, требующих коррекции дозировки или отмены\nпрепарата, не выявлено.\nРЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ\nМеланома кожи с мутацией BRAF V600E представляет\nсобой особую клинико-биологическую подгруппу опухолей, для которой за последние годы разработаны различные терапевтические подходы, включая таргетные\nпрепараты и иммуноонкологические средства [7, 9, 17].\nПациенту, описанному в настоящем наблюдении, была\nпроведена радикальная хирургическая резекция с последующим применением таргетной терапии комбинацией Дабрафениб + Траметиниб, что соответствует\nсовременным рекомендациям по ведению пациентов\nс мутацией BRAF V600E на стадии III и IV [18, 19, 35].\nКак показано в исследовании COMBI-AD, адъювантное\nприменение Дабрафениба с Траметинибом у пациентов\nс полностью удаленной меланомой стадии III приводит\nк значимому снижению риска рецидива и увеличению\nобщей выживаемости: через 3 года она составила 86 %\n[20]. У описанного пациента стабилизация заболевания\nсохранялась более 2 лет, что подтверждает данные литературы о длительном клиническом контроле на фоне\nдвойной таргетной терапии [21].\nОднако, как и в большинстве случаев, в течение третьего года лечения у пациента было зарегистрировано\nпрогрессирование заболевания, что может быть связано с формированием лекарственной устойчивости\nк ингибиторам BRAF и MEK. Предполагается, что повторная активация MAPK-пути, мутации в MEK1/2,\nа также компенсация через PI3K-AKT путь являются\nосновными причинами вторичной резистентности\n[22–24]. Вторая линия лечения включала назначение\nПембролизумаба — ингибитора PD-1, эффективность\nкоторого подтверждена в исследовании KEYNOTE-006,\nгде при распространенной меланоме медиана общей\nвыживаемости составила 32,7 месяца [30]. Однако у пациента было отмечено раннее прогрессирование после\nначала иммунотерапии, что, вероятно, обусловлено иммунологическим «холодным» фенотипом опухоли или\nугнетающим микроклиматом опухолевой микросреды\n[32, 33].\nВ качестве третьей линии был применен режим «Пембролизумаб + Ленватиниб». Данная комбинация показала перспективные результаты в исследовании\nLEAP-004 (фаза II), особенно у пациентов с прогрессированием после PD-1 терапии: общая эффективность\nсоставила 21,4 %, а медиана ВБП — 4,2 месяца [31]. Однако и этот подход оказался недостаточно эффективным в конкретном клиническом случае, что диктует\nнеобходимость более агрессивной и комбинированной\nстратегии.\nВ 2023 году пациенту было назначено лечение в режиме\n«Атезолизумаб + Вемурафениб + Кобиметиниб», основанное на данных рандомизированного клинического\nисследования IMspire150, где тройная терапия показала значимое преимущество по медиане выживаемости\nбез прогрессирования (15,1 против 10,6 месяца при\nдвойной терапии), а также более высокий общий ответ(ORR) [25]. Этот подход признан эффективным при наличии активной мутации BRAF и удовлетворительного\nсоматического статуса пациента [26].\nОтдельного внимания заслуживает вопрос о выборе\nпоследовательности терапии при BRAF-положительной\nмеланоме. Исследование DREAMseq (фаза III) продемонстрировало преимущество начала лечения с иммунотерапии (Ниволумаб + Ипилимумаб), а затем — переход к таргетным препаратам. Однако при агрессивном\nклиническом течении, выраженном симптомокомплексе или быстро растущих метастазах обосновано первичное применение таргетной терапии [27]. Также следует учитывать важность оценки микросреды опухоли,\nуровня экспрессии PD-L1 и мутационной нагрузки при\nпрогнозировании ответа на иммунотерапию [32–34].\nИнтеграция биомаркеров и динамического мониторинга ответа на лечение в реальной клинической практике\nостается ключевым направлением развития персонализированной онкологии.\nТаким образом, представленный случай демонстрирует весь спектр современных терапевтических стратегий при метастатической меланоме и подчеркивает\nнеобходимость индивидуального подбора лечения\nс учетом молекулярно-генетических характеристик\nопухоли, динамики ответа и развития резистентности.\nИспользование комбинированной терапии, как показано в IMspire150, дает реальные шансы на долгосрочный\nконтроль заболевания у тщательно отобранных пациентов [25].\nПациенту с BRAF-положительной меланомой, согласно\nклиническим рекомендациям, была проведена радикальная операция с последующим назначением таргетной терапии комбинацией Дабрафениб + Траметиниб.\nНа фоне проводимого лечения отмечалась длительная\nстабилизация заболевания — около 27 месяцев. Эти данные согласуются с результатами исследования COMBIAD, где сообщается, что адъювантная терапия данной\nкомбинацией у пациентов с BRAF-мутированной меланомой стадии III приводит к 3-летней общей выживаемости 86% [20]. Также в этом исследовании было установлено, что нежелательные явления были, как правило,\nобратимыми и контролируемыми [20].\nПосле прогрессирования заболевания во время таргетной терапии пациенту был назначен Пембролизумаб.\nЭтот препарат представляет собой гуманизированное\nмоноклональное антитело IgG4, направленное против\nрецептора PD-1 и блокирующее взаимодействие с его\nлигандами PD-L1 и PD-L2 [30]. Как показано в исследовании KEYNOTE-006, применение Пембролизумаба\nприводит к значительному улучшению общей выживаемости по сравнению с Ипилимумабом [30]. Однако у описанного пациента прогрессирование было зафиксировано на ранних сроках иммунотерапии, что,\nвероятно, связано с иммуносупрессивной опухолевой\nмикросредой [33]. Следующим этапом лечения стала\nкомбинация Пембролизумаб + Ленватиниб. Эффективность данной схемы была продемонстрирована\nво II фазе исследования LEAP-004, где комбинированная терапия у предлеченных пациентов с метастатической меланомой привела к объективному ответу у 21,4 %\nпациентов [31]. Однако у данного пациента отмечалась\nдальнейшая отрицательная динамика, включая появление метастатических очагов в легких.\nВ связи с прогрессированием заболевания было принято решение о переходе на схему «Атезолизумаб +\nВемурафениб + Кобиметиниб». Согласно данным\nклинического исследования IMspire150, эта тройная\nкомбинация обеспечила медиану выживаемости без\nпрогрессирования 15,1 месяца против 10,6 месяца\nв группе двойной таргетной терапии (Вемурафениб +\nКобиметиниб), при этом профиль токсичности оставался приемлемым [25]. Данное исследование подтвердило преимущества добавления иммунотерапии\nк таргетному режиму у пациентов с ранее не леченной\nBRAF-мутированной меланомой [25]. Таким образом,\nклиническое течение у данного пациента в целом соответствует текущим научным данным.\nСогласно исследованию DREAMseq, для пациентов\nс BRAF-мутированной меланомой возможны различные подходы к выбору последовательности терапии:\nот инициальной иммунотерапии до первичной таргетной терапии [27]. Учитывая агрессивность заболевания\nи необходимость быстрого ответа, у нашего пациента\nстартовая тактика с таргетной терапии была оправдана.\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\nПациент с положительной мутацией BRAF, у которого была проведена радикальная операция, после\nкоторой он получал терапию комбинацией Дабрафениб + Траметиниб. Отмечена стабилизация заболевания на протяжении 27 месяцев. Позже, когда лечение\nне достигло ожидаемого эффекта, пациент был переведен на следующую линию терапии: Пембролизумаб.\nЗатем после прогрессирования добавлен был Ленватиниб. Но после очередной прогрессии заболевания\nпациенту было предложено комбинированное лечение\nАтезолизумаб + Вемурафениб + Кобиметиниб, которое\nпоказало лучшие результаты в клиническом исследовании IMspire-150. Пациент получает по настоящее время данную комбинацию, с хорошей переносимостью\nи стабильной динамикой."],"dc.subject.ru":["меланома","атезолизумаб","вемурафениб","кобиметиниб","иммунотерапия","биомаркеры новообразований","Soxe транскрипционные факторы","таргетная терапия"],"dc.title.ru":["Комбинированная таргетная терапия ингибиторами BRAF и MEK в сочетании с иммунотерапией (атезолизумаб + вемурафениб + кобиметиниб) при метастатической меланоме кожи (клинический случай)"],"dc.issue.volume":["15"],"dc.issue.number":["2"],"dc.pages":["75-82"],"dc.rights":["CC BY 4.0"],"dc.section":["CLINICAL CASE","КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ"],"dc.section.en":["CLINICAL CASE"],"dc.section.ru":["КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ"],"dc.source":["Creative surgery and oncology","Креативная хирургия и онкология"],"dc.source.en":["Creative surgery and oncology"],"dc.source.ru":["Креативная хирургия и онкология"],"author":["В. Е. Аскаров","V. E. Askarov","А. В. Султанбаев","A. V. Sultanbaev","К. В. Меньшиков","K. V. Menshikov","В. С. Чалов","V. S. Chalov","Н. И. Султанбаева","N. I. Sultanbaeva","И. А. Меньшикова","I. A. Menshikova"],"author_keyword":["В. Е. Аскаров","V. E. Askarov","А. В. Султанбаев","A. V. Sultanbaev","К. В. Меньшиков","K. V. Menshikov","В. С. Чалов","V. S. Chalov","Н. И. Султанбаева","N. I. Sultanbaeva","И. А. Меньшикова","I. A. Menshikova"],"author_ac":["в. е. аскаров\n|||\nВ. Е. Аскаров","v. e. askarov\n|||\nV. E. Askarov","а. в. султанбаев\n|||\nА. В. Султанбаев","a. v. sultanbaev\n|||\nA. V. Sultanbaev","к. в. меньшиков\n|||\nК. В. Меньшиков","k. v. menshikov\n|||\nK. V. Menshikov","в. с. чалов\n|||\nВ. С. Чалов","v. s. chalov\n|||\nV. S. Chalov","н. и. султанбаева\n|||\nН. И. Султанбаева","n. i. sultanbaeva\n|||\nN. I. Sultanbaeva","и. а. меньшикова\n|||\nИ. А. Меньшикова","i. a. menshikova\n|||\nI. A. Menshikova"],"author_filter":["в. е. аскаров\n|||\nВ. Е. Аскаров","v. e. askarov\n|||\nV. E. Askarov","а. в. султанбаев\n|||\nА. В. Султанбаев","a. v. sultanbaev\n|||\nA. V. Sultanbaev","к. в. меньшиков\n|||\nК. В. Меньшиков","k. v. menshikov\n|||\nK. V. Menshikov","в. с. чалов\n|||\nВ. С. Чалов","v. s. chalov\n|||\nV. S. Chalov","н. и. султанбаева\n|||\nН. И. Султанбаева","n. i. sultanbaeva\n|||\nN. I. Sultanbaeva","и. а. меньшикова\n|||\nИ. А. Меньшикова","i. a. menshikova\n|||\nI. A. Menshikova"],"dc.author.name":["В. Е. Аскаров","V. E. Askarov","А. В. Султанбаев","A. V. Sultanbaev","К. В. Меньшиков","K. V. Menshikov","В. С. Чалов","V. S. Chalov","Н. И. Султанбаева","N. I. Sultanbaeva","И. А. Меньшикова","I. A. Menshikova"],"dc.author.name.ru":["В. Е. Аскаров","А. В. Султанбаев","К. В. Меньшиков","В. С. Чалов","Н. И. Султанбаева","И. А. Меньшикова"],"dc.author.affiliation":["Республиканский клинический онкологический диспансер","Republican Clinical Oncological Dispensary","Республиканский клинический онкологический диспансер","Republican Clinical Oncological Dispensary","Республиканский клинический онкологический диспансер ; Башкирский государственный медицинский университет","Republican Clinical Oncological Dispensary ; Bashkir State Medical University","Центр ядерной медицины","Nuclear Medicine Centre","Республиканский клинический онкологический диспансер","Republican Clinical Oncological Dispensary","Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University"],"dc.author.affiliation.ru":["Республиканский клинический онкологический диспансер","Республиканский клинический онкологический диспансер","Республиканский клинический онкологический диспансер ; Башкирский государственный медицинский университет","Центр ядерной медицины","Республиканский клинический онкологический диспансер","Башкирский государственный медицинский университет"],"dc.author.full":["В. Е. Аскаров | Республиканский клинический онкологический диспансер","V. E. Askarov | Republican Clinical Oncological Dispensary","А. В. Султанбаев | Республиканский клинический онкологический диспансер","A. V. Sultanbaev | Republican Clinical Oncological Dispensary","К. В. Меньшиков | Республиканский клинический онкологический диспансер ; Башкирский государственный медицинский университет","K. V. Menshikov | Republican Clinical Oncological Dispensary ; Bashkir State Medical University","В. С. Чалов | Центр ядерной медицины","V. S. Chalov | Nuclear Medicine Centre","Н. И. Султанбаева | Республиканский клинический онкологический диспансер","N. I. Sultanbaeva | Republican Clinical Oncological Dispensary","И. А. Меньшикова | Башкирский государственный медицинский университет","I. A. Menshikova | Bashkir State Medical University"],"dc.author.full.ru":["В. Е. Аскаров | Республиканский клинический онкологический диспансер","А. В. Султанбаев | Республиканский клинический онкологический диспансер","К. В. Меньшиков | Республиканский клинический онкологический диспансер ; Башкирский государственный медицинский университет","В. С. Чалов | Центр ядерной медицины","Н. И. Султанбаева | Республиканский клинический онкологический диспансер","И. А. Меньшикова | Башкирский государственный медицинский университет"],"dc.author.name.en":["V. E. Askarov","A. V. Sultanbaev","K. V. Menshikov","V. S. Chalov","N. I. Sultanbaeva","I. A. Menshikova"],"dc.author.affiliation.en":["Republican Clinical Oncological Dispensary","Republican Clinical Oncological Dispensary","Republican Clinical Oncological Dispensary ; Bashkir State Medical University","Nuclear Medicine Centre","Republican Clinical Oncological Dispensary","Bashkir State Medical University"],"dc.author.full.en":["V. E. Askarov | Republican Clinical Oncological Dispensary","A. V. Sultanbaev | Republican Clinical Oncological Dispensary","K. V. Menshikov | Republican Clinical Oncological Dispensary ; Bashkir State Medical University","V. S. Chalov | Nuclear Medicine Centre","N. I. Sultanbaeva | Republican Clinical Oncological Dispensary","I. A. Menshikova | Bashkir State Medical University"],"dc.authors":["{\"authors\": [{\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0003-0988-7261\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440\", \"full_name\": \"\\u0412. \\u0415. \\u0410\\u0441\\u043a\\u0430\\u0440\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0003-0988-7261\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncological Dispensary\", \"full_name\": \"V. E. Askarov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0003-0996-5995\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440\", \"full_name\": \"\\u0410. \\u0412. \\u0421\\u0443\\u043b\\u0442\\u0430\\u043d\\u0431\\u0430\\u0435\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0003-0996-5995\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncological Dispensary\", \"full_name\": \"A. V. Sultanbaev\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0003-3734-2779\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440 ; \\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u041a. \\u0412. \\u041c\\u0435\\u043d\\u044c\\u0448\\u0438\\u043a\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0003-3734-2779\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncological Dispensary ; Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"K. V. Menshikov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0001-8779-4074\", \"affiliation\": \"\\u0426\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440 \\u044f\\u0434\\u0435\\u0440\\u043d\\u043e\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u044b\", \"full_name\": \"\\u0412. \\u0421. \\u0427\\u0430\\u043b\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0001-8779-4074\", \"affiliation\": \"Nuclear Medicine Centre\", \"full_name\": \"V. S. Chalov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0001-5926-0446\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440\", \"full_name\": \"\\u041d. \\u0418. \\u0421\\u0443\\u043b\\u0442\\u0430\\u043d\\u0431\\u0430\\u0435\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0001-5926-0446\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncological Dispensary\", \"full_name\": \"N. I. Sultanbaeva\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-8665-8895\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0418. \\u0410. \\u041c\\u0435\\u043d\\u044c\\u0448\\u0438\\u043a\\u043e\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-8665-8895\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"I. A. Menshikova\"}}]}"],"dateIssued":["2025-07-01"],"dateIssued_keyword":["2025-07-01","2025"],"dateIssued_ac":["2025-07-01\n|||\n2025-07-01","2025"],"dateIssued.year":[2025],"dateIssued.year_sort":"2025","dc.date.published":["2025-07-01"],"dc.origin":["https://surgonco.elpub.ru/jour/article/view/1089"],"dc.citation":["Siegel R.L., Miller K.D., Wagle N.S., Jemal A. Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin. 2023;73(1):17–48. DOI: 10.3322/caac.21763","Arnold M., Singh D., Laversanne M., Vignat J., Vaccarella S., Meheus F., et al. Global burden of cutaneous melanoma in 2020 and projections to 2040. JAMA Dermatol. 2022;158(5):495–503. DOI: 10.1001/jamadermatol.2022.0160","Whiteman D.C., Green A.C., Olsen C.M. The growing burden of invasive melanoma: projections of incidence rates and numbers of new cases in six susceptible populations through 2031. J Invest Dermatol. 2016;136(6):1161–71. DOI: 10.1016/j.jid.2016.01.035","Hayward N.K., Wilmott J.S., Waddell N., Johansson P.A., Field M.A., Nones K., et al. Whole-genome landscapes of major melanoma subtypes. Nature. 2017;545(7653):175–80. DOI: 10.1038/nature22071","Wessely A., Steeb T., Berking C., Heppt M.V. How neural crest transcription factors contribute to melanoma heterogeneity, cellular plasticity, and treatment resistance. Int J Mol Sci. 2021;22(11):5761. DOI: 10.3390/ijms22115761","Cancer Genome Atlas Network. Genomic classification of cutaneous melanoma. Cell. 2015;161(7):1681–96. DOI: 10.1016/j.cell.2015.05.044","Kozyra P., Pitucha M. Revisiting the role of B-RAF Kinase as a therapeutic target in melanoma. Curr Med Chem. 2024;31(15):2003–20. DOI: 10.2174/0109298673258495231011065225","Diaz M.J., Tran J.T., Choo Z.N., Root K.T., Batchu S., Milanovic S., et al. Genomic subtypes of cutaneous melanoma have distinct metabolic profiles: A single-cell transcriptomic analysis. Arch Dermatol Res. 2023;315(10):2961–5. DOI: 10.1007/s00403-023-02690-7","Bauer J., Büttner P., Murali R., Okamoto I., Kolaitis N.A., Landi M.T., et al. BRAF mutations in cutaneous melanoma are independently associated with age, anatomic site of the primary tumor, and the degree of solar elastosis at the primary tumor site. Pigment Cell Melanoma Res. 2011;24(2):345–51. DOI: 10.1111/j.1755-148X.2011.00837.x","Beleaua M.A., Jung I., Braicu C., Milutin D., Gurzu S. SOX11, SOX10 and MITF gene interaction: a possible diagnostic tool in malignant melanoma. Life (Basel). 2021;11(4):281. DOI: 10.3390/life11040281","Sun J., Carr M.J., Khushalani N.I. Principles of targeted therapy for melanoma. Surg Clin North Am. 2020;100(1):175–88. DOI: 10.1016/j.suc.2019.09.013","Kakadia S., Yarlagadda N., Awad R., Kundranda M., Niu J., Naraev B., et al. Mechanisms of resistance to BRAF and MEK inhibitors and clinical update of US Food and Drug Administration-approved targeted therapy in advanced melanoma. Onco Targets Ther. 2018;11:7095–107. DOI: 10.2147/OTT.S182721","Ascierto P.A., Ribas A., Larkin J., McArthur G.A., Lewis K.D., Hauschild A., et al. Impact of initial treatment and prognostic factors on postprogression survival in BRAF-mutated metastatic melanoma treated with dacarbazine or vemurafenib ± cobimetinib: a pooled analysis of four clinical trials. J Transl Med. 2020;18(1):294. DOI: 10.1186/s12967-020-02458-x","Robert C., Grob J.J., Stroyakovskiy D., Karaszewska B., Hauschild A., Levchenko E., et al. Five-year outcomes with dabrafenib plus trametinib in metastatic melanoma. N Engl J Med. 2019;381(7):626–36. DOI: 10.1056/NEJMoa1904059","Dummer R., Ascierto P.A., Gogas H.J., Arance A., Mandala M., Liszkay G., et al. Overall survival in patients with BRAF-mutant melanoma receiving encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19(10):1315–27. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30497-2","Guha A., Jain P., Fradley M.G., Lenihan D., Gutierrez J.M., Jain C., et al. Cardiovascular adverse events associated with BRAF versus BRAF/ MEK inhibitor: Cross-sectional and longitudinal analysis using two large national registries. Cancer Med. 2021;10(12):3862–72. DOI: 10.1002/cam4.3938","Gutzmer R., Stroyakovskiy D., Gogas H., Robert C., Lewis K., Protsenko S., et al. Atezolizumab, vemurafenib, and cobimetinib as firstline treatment for unresectable advanced BRAFV600 mutation-positive melanoma (IMspire150): primary analysis of the randomised, doubleblind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020;395(10240):1835– 44. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30934-X","Swetter S.M., Johnson D., Albertini M.R., Barker C.A., Bateni S., Baumgartner J., et al. NCCN Guidelines® Insights: Melanoma: Cutaneous, Version 2.2024. J Natl Compr Canc Netw. 2024;22(5):290–8. DOI: 10.6004/jnccn.2024.0036","Larkin J., Chiarion-Sileni V., Gonzalez R., Grob J.J., Cowey C.L., Lao C.D., et al. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med. 2015;373(1):23–34. DOI: 10.1056/NEJMoa1504030","Ott P.A., Hodi F.S., Robert C. CTLA-4 and PD-1/PD-L1 blockade: new immunotherapeutic modalities with durable clinical benefit in melanoma patients. Clin Cancer Res. 2013;19(19):5300–9. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0143","Robert C., Long G.V., Brady B., Dutriaux C., Di Giacomo A.M., Mortier L., et al. Five-year outcomes with nivolumab in patients with wildtype BRAF advanced melanoma. J Clin Oncol. 2020;38(33):3937–46. DOI: 10.1200/JCO.20.00995","Dummer R., Flaherty K.T., Robert C., Arance A., B de Groot J.W., Garbe C., et al. COLUMBUS 5-year update: a randomized, open-label, phase III trial of encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF. Future Oncol. 2023;19(16):1091–8. DOI: 10.2217/fon-2022-1258","Ascierto P.A., Dummer R., Gogas H.J., Arance A., Mandala M., Liszkay G., et al. Contribution of MEK inhibition to BRAF/MEK inhibitor combination treatment of BRAF-mutant melanoma: part 2 of the randomized, open-label, phase III COLUMBUS Trial. J Clin Oncol. 2023;41(29):4621–31. DOI: 10.1200/JCO.22.02322","Wahid M., Jawed A., Mandal R.K., Dar S.A., Akhter N., Somvanshi P., et al. Recent developments and obstacles in the treatment of melanoma with BRAF and MEK inhibitors. Crit Rev Oncol Hematol. 2018;125:84–8. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2018.03.005","Steininger J., Gellrich F.F., Schulz A., Westphal D., Beissert S., Meier F. Systemic therapy of metastatic melanoma: on the road to cure. Cancers (Basel). 2021;13(6):1430. DOI: 10.3390/cancers13061430","Meirson T., Asher N., Bomze D., Markel G. Safety of BRAF+MEK inhibitor combinations: severe adverse event evaluation. Cancers (Basel). 2020;12(6):1650. DOI: 10.3390/cancers12061650","Chanda M., Cohen M.S. Advances in the discovery and development of melanoma drug therapies. Expert Opin Drug Discov. 2021;16(11):1319–47. DOI: 10.1080/17460441.2021.1942834","Jespersen H., Bjursten S., Ny L., Levin M. Checkpoint inhibitorinduced sarcoid reaction mimicking bone metastases. Lancet Oncol. 2018;19(6):e327. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30252-3","Казьмин А.И., Черницын К.И., Мошуров И.П. Стойкий полный ответ на терапию пембролизумабом у пациентки с метастатической меланомой с поражением костей. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2019;8(3):221–5. DOI: 10.17116/onkolog2019803115221","Amaral T., Ottaviano M., Arance A., Blank C., Chiarion-Sileni V., Donia M., et al. Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2025;36(1):10–30. DOI: 10.1016/j.annonc.2024.11.006","Luke J.J., Flaherty K.T., Ribas A., Long G.V. Targeted agents and immunotherapies: Optimizing outcomes in melanoma. Nat Rev Clin Oncol. 2017;14(8):463–82. DOI: 10.1038/nrclinonc.2017.43","Menzer C., Menzies A.M., Carlino M.S., Reijers I., Groen E.J., Eigentler T., et al. Targeted therapy in advanced melanoma with rare BRAF mutations. J Clin Oncol. 2019;37(33):3142–51. DOI: 10.1200/JCO.19.00489","Chen D.S., Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancerimmune set point. Nature. 2017;541(7637):321–30. DOI: 10.1038/nature21349","Satala D., Satala G., Karkowska-Kuleta J., Bukowski M., Kluza A., Rapala-Kozik M., et al. Structural insights into the interactions of candidal enolase with human vitronectin, fibronectin and plasminogen. Int J Mol Sci. 2020;21(21):7843. DOI: 10.3390/ijms21217843","Sullivan R.J., Atkins M.B. Molecular targeted therapy for patients with BRAF-mutant melanoma: advances and perspectives. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2020;40:219–29. DOI: 10.1200/EDBK_279947","Siegel R.L., Miller K.D., Wagle N.S., Jemal A. Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin. 2023;73(1):17–48. DOI: 10.3322/caac.21763","Arnold M., Singh D., Laversanne M., Vignat J., Vaccarella S., Meheus F., et al. Global burden of cutaneous melanoma in 2020 and projections to 2040. JAMA Dermatol. 2022;158(5):495–503. DOI: 10.1001/jamadermatol.2022.0160","Whiteman D.C., Green A.C., Olsen C.M. The growing burden of invasive melanoma: projections of incidence rates and numbers of new cases in six susceptible populations through 2031. J Invest Dermatol. 2016;136(6):1161–71. DOI: 10.1016/j.jid.2016.01.035","Hayward N.K., Wilmott J.S., Waddell N., Johansson P.A., Field M.A., Nones K., et al. Whole-genome landscapes of major melanoma subtypes. Nature. 2017;545(7653):175–80. DOI: 10.1038/nature22071","Wessely A., Steeb T., Berking C., Heppt M.V. How neural crest transcription factors contribute to melanoma heterogeneity, cellular plasticity, and treatment resistance. Int J Mol Sci. 2021;22(11):5761. DOI: 10.3390/ijms22115761","Cancer Genome Atlas Network. Genomic classification of cutaneous melanoma. Cell. 2015;161(7):1681–96. DOI: 10.1016/j.cell.2015.05.044","Kozyra P., Pitucha M. Revisiting the role of B-RAF Kinase as a therapeutic target in melanoma. Curr Med Chem. 2024;31(15):2003–20. DOI: 10.2174/0109298673258495231011065225","Diaz M.J., Tran J.T., Choo Z.N., Root K.T., Batchu S., Milanovic S., et al. Genomic subtypes of cutaneous melanoma have distinct metabolic profiles: A single-cell transcriptomic analysis. Arch Dermatol Res. 2023;315(10):2961–5. DOI: 10.1007/s00403-023-02690-7","Bauer J., Büttner P., Murali R., Okamoto I., Kolaitis N.A., Landi M.T., et al. BRAF mutations in cutaneous melanoma are independently associated with age, anatomic site of the primary tumor, and the degree of solar elastosis at the primary tumor site. Pigment Cell Melanoma Res. 2011;24(2):345–51. DOI: 10.1111/j.1755-148X.2011.00837.x","Beleaua M.A., Jung I., Braicu C., Milutin D., Gurzu S. SOX11, SOX10 and MITF gene interaction: a possible diagnostic tool in malignant melanoma. Life (Basel). 2021;11(4):281. DOI: 10.3390/life11040281","Sun J., Carr M.J., Khushalani N.I. Principles of targeted therapy for melanoma. Surg Clin North Am. 2020;100(1):175–88. DOI: 10.1016/j.suc.2019.09.013","Kakadia S., Yarlagadda N., Awad R., Kundranda M., Niu J., Naraev B., et al. Mechanisms of resistance to BRAF and MEK inhibitors and clinical update of US Food and Drug Administration-approved targeted therapy in advanced melanoma. Onco Targets Ther. 2018;11:7095–107. DOI: 10.2147/OTT.S182721","Ascierto P.A., Ribas A., Larkin J., McArthur G.A., Lewis K.D., Hauschild A., et al. Impact of initial treatment and prognostic factors on postprogression survival in BRAF-mutated metastatic melanoma treated with dacarbazine or vemurafenib ± cobimetinib: a pooled analysis of four clinical trials. J Transl Med. 2020;18(1):294. DOI: 10.1186/s12967-020-02458-x","Robert C., Grob J.J., Stroyakovskiy D., Karaszewska B., Hauschild A., Levchenko E., et al. Five-year outcomes with dabrafenib plus trametinib in metastatic melanoma. N Engl J Med. 2019;381(7):626–36. DOI: 10.1056/NEJMoa1904059","Dummer R., Ascierto P.A., Gogas H.J., Arance A., Mandala M., Liszkay G., et al. Overall survival in patients with BRAF-mutant melanoma receiving encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19(10):1315–27. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30497-2","Guha A., Jain P., Fradley M.G., Lenihan D., Gutierrez J.M., Jain C., et al. Cardiovascular adverse events associated with BRAF versus BRAF/ MEK inhibitor: Cross-sectional and longitudinal analysis using two large national registries. Cancer Med. 2021;10(12):3862–72. DOI: 10.1002/cam4.3938","Gutzmer R., Stroyakovskiy D., Gogas H., Robert C., Lewis K., Protsenko S., et al. Atezolizumab, vemurafenib, and cobimetinib as firstline treatment for unresectable advanced BRAFV600 mutation-positive melanoma (IMspire150): primary analysis of the randomised, doubleblind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020;395(10240):1835– 44. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30934-X","Swetter S.M., Johnson D., Albertini M.R., Barker C.A., Bateni S., Baumgartner J., et al. NCCN Guidelines® Insights: Melanoma: Cutaneous, Version 2.2024. J Natl Compr Canc Netw. 2024;22(5):290–8. DOI: 10.6004/jnccn.2024.0036","Larkin J., Chiarion-Sileni V., Gonzalez R., Grob J.J., Cowey C.L., Lao C.D., et al. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med. 2015;373(1):23–34. DOI: 10.1056/NEJMoa1504030","Ott P.A., Hodi F.S., Robert C. CTLA-4 and PD-1/PD-L1 blockade: new immunotherapeutic modalities with durable clinical benefit in melanoma patients. Clin Cancer Res. 2013;19(19):5300–9. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0143","Robert C., Long G.V., Brady B., Dutriaux C., Di Giacomo A.M., Mortier L., et al. Five-year outcomes with nivolumab in patients with wildtype BRAF advanced melanoma. J Clin Oncol. 2020;38(33):3937–46. DOI: 10.1200/JCO.20.00995","Dummer R., Flaherty K.T., Robert C., Arance A., B de Groot J.W., Garbe C., et al. COLUMBUS 5-year update: a randomized, open-label, phase III trial of encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF. Future Oncol. 2023;19(16):1091–8. DOI: 10.2217/fon-2022-1258","Ascierto P.A., Dummer R., Gogas H.J., Arance A., Mandala M., Liszkay G., et al. Contribution of MEK inhibition to BRAF/MEK inhibitor combination treatment of BRAF-mutant melanoma: part 2 of the randomized, open-label, phase III COLUMBUS Trial. J Clin Oncol. 2023;41(29):4621–31. DOI: 10.1200/JCO.22.02322","Wahid M., Jawed A., Mandal R.K., Dar S.A., Akhter N., Somvanshi P., et al. Recent developments and obstacles in the treatment of melanoma with BRAF and MEK inhibitors. Crit Rev Oncol Hematol. 2018;125:84–8. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2018.03.005","Steininger J., Gellrich F.F., Schulz A., Westphal D., Beissert S., Meier F. Systemic therapy of metastatic melanoma: on the road to cure. Cancers (Basel). 2021;13(6):1430. DOI: 10.3390/cancers13061430","Meirson T., Asher N., Bomze D., Markel G. Safety of BRAF+MEK inhibitor combinations: severe adverse event evaluation. Cancers (Basel). 2020;12(6):1650. DOI: 10.3390/cancers12061650","Chanda M., Cohen M.S. Advances in the discovery and development of melanoma drug therapies. Expert Opin Drug Discov. 2021;16(11):1319–47. DOI: 10.1080/17460441.2021.1942834","Jespersen H., Bjursten S., Ny L., Levin M. Checkpoint inhibitorinduced sarcoid reaction mimicking bone metastases. Lancet Oncol. 2018;19(6):e327. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30252-3","Казьмин А.И., Черницын К.И., Мошуров И.П. Стойкий полный ответ на терапию пембролизумабом у пациентки с метастатической меланомой с поражением костей. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2019;8(3):221–5. DOI: 10.17116/onkolog2019803115221","Amaral T., Ottaviano M., Arance A., Blank C., Chiarion-Sileni V., Donia M., et al. Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2025;36(1):10–30. DOI: 10.1016/j.annonc.2024.11.006","Luke J.J., Flaherty K.T., Ribas A., Long G.V. Targeted agents and immunotherapies: Optimizing outcomes in melanoma. Nat Rev Clin Oncol. 2017;14(8):463–82. DOI: 10.1038/nrclinonc.2017.43","Menzer C., Menzies A.M., Carlino M.S., Reijers I., Groen E.J., Eigentler T., et al. Targeted therapy in advanced melanoma with rare BRAF mutations. J Clin Oncol. 2019;37(33):3142–51. DOI: 10.1200/JCO.19.00489","Chen D.S., Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancerimmune set point. Nature. 2017;541(7637):321–30. DOI: 10.1038/nature21349","Satala D., Satala G., Karkowska-Kuleta J., Bukowski M., Kluza A., Rapala-Kozik M., et al. Structural insights into the interactions of candidal enolase with human vitronectin, fibronectin and plasminogen. Int J Mol Sci. 2020;21(21):7843. DOI: 10.3390/ijms21217843","Sullivan R.J., Atkins M.B. Molecular targeted therapy for patients with BRAF-mutant melanoma: advances and perspectives. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2020;40:219–29. DOI: 10.1200/EDBK_279947"],"dc.citation.ru":["Siegel R.L., Miller K.D., Wagle N.S., Jemal A. Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin. 2023;73(1):17–48. DOI: 10.3322/caac.21763","Arnold M., Singh D., Laversanne M., Vignat J., Vaccarella S., Meheus F., et al. Global burden of cutaneous melanoma in 2020 and projections to 2040. JAMA Dermatol. 2022;158(5):495–503. DOI: 10.1001/jamadermatol.2022.0160","Whiteman D.C., Green A.C., Olsen C.M. The growing burden of invasive melanoma: projections of incidence rates and numbers of new cases in six susceptible populations through 2031. J Invest Dermatol. 2016;136(6):1161–71. DOI: 10.1016/j.jid.2016.01.035","Hayward N.K., Wilmott J.S., Waddell N., Johansson P.A., Field M.A., Nones K., et al. Whole-genome landscapes of major melanoma subtypes. Nature. 2017;545(7653):175–80. DOI: 10.1038/nature22071","Wessely A., Steeb T., Berking C., Heppt M.V. How neural crest transcription factors contribute to melanoma heterogeneity, cellular plasticity, and treatment resistance. Int J Mol Sci. 2021;22(11):5761. DOI: 10.3390/ijms22115761","Cancer Genome Atlas Network. Genomic classification of cutaneous melanoma. Cell. 2015;161(7):1681–96. DOI: 10.1016/j.cell.2015.05.044","Kozyra P., Pitucha M. Revisiting the role of B-RAF Kinase as a therapeutic target in melanoma. Curr Med Chem. 2024;31(15):2003–20. DOI: 10.2174/0109298673258495231011065225","Diaz M.J., Tran J.T., Choo Z.N., Root K.T., Batchu S., Milanovic S., et al. Genomic subtypes of cutaneous melanoma have distinct metabolic profiles: A single-cell transcriptomic analysis. Arch Dermatol Res. 2023;315(10):2961–5. DOI: 10.1007/s00403-023-02690-7","Bauer J., Büttner P., Murali R., Okamoto I., Kolaitis N.A., Landi M.T., et al. BRAF mutations in cutaneous melanoma are independently associated with age, anatomic site of the primary tumor, and the degree of solar elastosis at the primary tumor site. Pigment Cell Melanoma Res. 2011;24(2):345–51. DOI: 10.1111/j.1755-148X.2011.00837.x","Beleaua M.A., Jung I., Braicu C., Milutin D., Gurzu S. SOX11, SOX10 and MITF gene interaction: a possible diagnostic tool in malignant melanoma. Life (Basel). 2021;11(4):281. DOI: 10.3390/life11040281","Sun J., Carr M.J., Khushalani N.I. Principles of targeted therapy for melanoma. Surg Clin North Am. 2020;100(1):175–88. DOI: 10.1016/j.suc.2019.09.013","Kakadia S., Yarlagadda N., Awad R., Kundranda M., Niu J., Naraev B., et al. Mechanisms of resistance to BRAF and MEK inhibitors and clinical update of US Food and Drug Administration-approved targeted therapy in advanced melanoma. Onco Targets Ther. 2018;11:7095–107. DOI: 10.2147/OTT.S182721","Ascierto P.A., Ribas A., Larkin J., McArthur G.A., Lewis K.D., Hauschild A., et al. Impact of initial treatment and prognostic factors on postprogression survival in BRAF-mutated metastatic melanoma treated with dacarbazine or vemurafenib ± cobimetinib: a pooled analysis of four clinical trials. J Transl Med. 2020;18(1):294. DOI: 10.1186/s12967-020-02458-x","Robert C., Grob J.J., Stroyakovskiy D., Karaszewska B., Hauschild A., Levchenko E., et al. Five-year outcomes with dabrafenib plus trametinib in metastatic melanoma. N Engl J Med. 2019;381(7):626–36. DOI: 10.1056/NEJMoa1904059","Dummer R., Ascierto P.A., Gogas H.J., Arance A., Mandala M., Liszkay G., et al. Overall survival in patients with BRAF-mutant melanoma receiving encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19(10):1315–27. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30497-2","Guha A., Jain P., Fradley M.G., Lenihan D., Gutierrez J.M., Jain C., et al. Cardiovascular adverse events associated with BRAF versus BRAF/ MEK inhibitor: Cross-sectional and longitudinal analysis using two large national registries. Cancer Med. 2021;10(12):3862–72. DOI: 10.1002/cam4.3938","Gutzmer R., Stroyakovskiy D., Gogas H., Robert C., Lewis K., Protsenko S., et al. Atezolizumab, vemurafenib, and cobimetinib as firstline treatment for unresectable advanced BRAFV600 mutation-positive melanoma (IMspire150): primary analysis of the randomised, doubleblind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020;395(10240):1835– 44. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30934-X","Swetter S.M., Johnson D., Albertini M.R., Barker C.A., Bateni S., Baumgartner J., et al. NCCN Guidelines® Insights: Melanoma: Cutaneous, Version 2.2024. J Natl Compr Canc Netw. 2024;22(5):290–8. DOI: 10.6004/jnccn.2024.0036","Larkin J., Chiarion-Sileni V., Gonzalez R., Grob J.J., Cowey C.L., Lao C.D., et al. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med. 2015;373(1):23–34. DOI: 10.1056/NEJMoa1504030","Ott P.A., Hodi F.S., Robert C. CTLA-4 and PD-1/PD-L1 blockade: new immunotherapeutic modalities with durable clinical benefit in melanoma patients. Clin Cancer Res. 2013;19(19):5300–9. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0143","Robert C., Long G.V., Brady B., Dutriaux C., Di Giacomo A.M., Mortier L., et al. Five-year outcomes with nivolumab in patients with wildtype BRAF advanced melanoma. J Clin Oncol. 2020;38(33):3937–46. DOI: 10.1200/JCO.20.00995","Dummer R., Flaherty K.T., Robert C., Arance A., B de Groot J.W., Garbe C., et al. COLUMBUS 5-year update: a randomized, open-label, phase III trial of encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF. Future Oncol. 2023;19(16):1091–8. DOI: 10.2217/fon-2022-1258","Ascierto P.A., Dummer R., Gogas H.J., Arance A., Mandala M., Liszkay G., et al. Contribution of MEK inhibition to BRAF/MEK inhibitor combination treatment of BRAF-mutant melanoma: part 2 of the randomized, open-label, phase III COLUMBUS Trial. J Clin Oncol. 2023;41(29):4621–31. DOI: 10.1200/JCO.22.02322","Wahid M., Jawed A., Mandal R.K., Dar S.A., Akhter N., Somvanshi P., et al. Recent developments and obstacles in the treatment of melanoma with BRAF and MEK inhibitors. Crit Rev Oncol Hematol. 2018;125:84–8. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2018.03.005","Steininger J., Gellrich F.F., Schulz A., Westphal D., Beissert S., Meier F. Systemic therapy of metastatic melanoma: on the road to cure. Cancers (Basel). 2021;13(6):1430. DOI: 10.3390/cancers13061430","Meirson T., Asher N., Bomze D., Markel G. Safety of BRAF+MEK inhibitor combinations: severe adverse event evaluation. Cancers (Basel). 2020;12(6):1650. DOI: 10.3390/cancers12061650","Chanda M., Cohen M.S. Advances in the discovery and development of melanoma drug therapies. Expert Opin Drug Discov. 2021;16(11):1319–47. DOI: 10.1080/17460441.2021.1942834","Jespersen H., Bjursten S., Ny L., Levin M. Checkpoint inhibitorinduced sarcoid reaction mimicking bone metastases. Lancet Oncol. 2018;19(6):e327. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30252-3","Казьмин А.И., Черницын К.И., Мошуров И.П. Стойкий полный ответ на терапию пембролизумабом у пациентки с метастатической меланомой с поражением костей. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2019;8(3):221–5. DOI: 10.17116/onkolog2019803115221","Amaral T., Ottaviano M., Arance A., Blank C., Chiarion-Sileni V., Donia M., et al. Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2025;36(1):10–30. DOI: 10.1016/j.annonc.2024.11.006","Luke J.J., Flaherty K.T., Ribas A., Long G.V. Targeted agents and immunotherapies: Optimizing outcomes in melanoma. Nat Rev Clin Oncol. 2017;14(8):463–82. DOI: 10.1038/nrclinonc.2017.43","Menzer C., Menzies A.M., Carlino M.S., Reijers I., Groen E.J., Eigentler T., et al. Targeted therapy in advanced melanoma with rare BRAF mutations. J Clin Oncol. 2019;37(33):3142–51. DOI: 10.1200/JCO.19.00489","Chen D.S., Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancerimmune set point. Nature. 2017;541(7637):321–30. DOI: 10.1038/nature21349","Satala D., Satala G., Karkowska-Kuleta J., Bukowski M., Kluza A., Rapala-Kozik M., et al. Structural insights into the interactions of candidal enolase with human vitronectin, fibronectin and plasminogen. Int J Mol Sci. 2020;21(21):7843. DOI: 10.3390/ijms21217843","Sullivan R.J., Atkins M.B. Molecular targeted therapy for patients with BRAF-mutant melanoma: advances and perspectives. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2020;40:219–29. DOI: 10.1200/EDBK_279947"],"dc.citation.en":["Siegel R.L., Miller K.D., Wagle N.S., Jemal A. Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin. 2023;73(1):17–48. DOI: 10.3322/caac.21763","Arnold M., Singh D., Laversanne M., Vignat J., Vaccarella S., Meheus F., et al. Global burden of cutaneous melanoma in 2020 and projections to 2040. JAMA Dermatol. 2022;158(5):495–503. DOI: 10.1001/jamadermatol.2022.0160","Whiteman D.C., Green A.C., Olsen C.M. The growing burden of invasive melanoma: projections of incidence rates and numbers of new cases in six susceptible populations through 2031. J Invest Dermatol. 2016;136(6):1161–71. DOI: 10.1016/j.jid.2016.01.035","Hayward N.K., Wilmott J.S., Waddell N., Johansson P.A., Field M.A., Nones K., et al. Whole-genome landscapes of major melanoma subtypes. Nature. 2017;545(7653):175–80. DOI: 10.1038/nature22071","Wessely A., Steeb T., Berking C., Heppt M.V. How neural crest transcription factors contribute to melanoma heterogeneity, cellular plasticity, and treatment resistance. Int J Mol Sci. 2021;22(11):5761. DOI: 10.3390/ijms22115761","Cancer Genome Atlas Network. Genomic classification of cutaneous melanoma. Cell. 2015;161(7):1681–96. DOI: 10.1016/j.cell.2015.05.044","Kozyra P., Pitucha M. Revisiting the role of B-RAF Kinase as a therapeutic target in melanoma. Curr Med Chem. 2024;31(15):2003–20. DOI: 10.2174/0109298673258495231011065225","Diaz M.J., Tran J.T., Choo Z.N., Root K.T., Batchu S., Milanovic S., et al. Genomic subtypes of cutaneous melanoma have distinct metabolic profiles: A single-cell transcriptomic analysis. Arch Dermatol Res. 2023;315(10):2961–5. DOI: 10.1007/s00403-023-02690-7","Bauer J., Büttner P., Murali R., Okamoto I., Kolaitis N.A., Landi M.T., et al. BRAF mutations in cutaneous melanoma are independently associated with age, anatomic site of the primary tumor, and the degree of solar elastosis at the primary tumor site. Pigment Cell Melanoma Res. 2011;24(2):345–51. DOI: 10.1111/j.1755-148X.2011.00837.x","Beleaua M.A., Jung I., Braicu C., Milutin D., Gurzu S. SOX11, SOX10 and MITF gene interaction: a possible diagnostic tool in malignant melanoma. Life (Basel). 2021;11(4):281. DOI: 10.3390/life11040281","Sun J., Carr M.J., Khushalani N.I. Principles of targeted therapy for melanoma. Surg Clin North Am. 2020;100(1):175–88. DOI: 10.1016/j.suc.2019.09.013","Kakadia S., Yarlagadda N., Awad R., Kundranda M., Niu J., Naraev B., et al. Mechanisms of resistance to BRAF and MEK inhibitors and clinical update of US Food and Drug Administration-approved targeted therapy in advanced melanoma. Onco Targets Ther. 2018;11:7095–107. DOI: 10.2147/OTT.S182721","Ascierto P.A., Ribas A., Larkin J., McArthur G.A., Lewis K.D., Hauschild A., et al. Impact of initial treatment and prognostic factors on postprogression survival in BRAF-mutated metastatic melanoma treated with dacarbazine or vemurafenib ± cobimetinib: a pooled analysis of four clinical trials. J Transl Med. 2020;18(1):294. DOI: 10.1186/s12967-020-02458-x","Robert C., Grob J.J., Stroyakovskiy D., Karaszewska B., Hauschild A., Levchenko E., et al. Five-year outcomes with dabrafenib plus trametinib in metastatic melanoma. N Engl J Med. 2019;381(7):626–36. DOI: 10.1056/NEJMoa1904059","Dummer R., Ascierto P.A., Gogas H.J., Arance A., Mandala M., Liszkay G., et al. Overall survival in patients with BRAF-mutant melanoma receiving encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19(10):1315–27. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30497-2","Guha A., Jain P., Fradley M.G., Lenihan D., Gutierrez J.M., Jain C., et al. Cardiovascular adverse events associated with BRAF versus BRAF/ MEK inhibitor: Cross-sectional and longitudinal analysis using two large national registries. Cancer Med. 2021;10(12):3862–72. DOI: 10.1002/cam4.3938","Gutzmer R., Stroyakovskiy D., Gogas H., Robert C., Lewis K., Protsenko S., et al. Atezolizumab, vemurafenib, and cobimetinib as firstline treatment for unresectable advanced BRAFV600 mutation-positive melanoma (IMspire150): primary analysis of the randomised, doubleblind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020;395(10240):1835– 44. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30934-X","Swetter S.M., Johnson D., Albertini M.R., Barker C.A., Bateni S., Baumgartner J., et al. NCCN Guidelines® Insights: Melanoma: Cutaneous, Version 2.2024. J Natl Compr Canc Netw. 2024;22(5):290–8. DOI: 10.6004/jnccn.2024.0036","Larkin J., Chiarion-Sileni V., Gonzalez R., Grob J.J., Cowey C.L., Lao C.D., et al. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med. 2015;373(1):23–34. DOI: 10.1056/NEJMoa1504030","Ott P.A., Hodi F.S., Robert C. CTLA-4 and PD-1/PD-L1 blockade: new immunotherapeutic modalities with durable clinical benefit in melanoma patients. Clin Cancer Res. 2013;19(19):5300–9. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0143","Robert C., Long G.V., Brady B., Dutriaux C., Di Giacomo A.M., Mortier L., et al. Five-year outcomes with nivolumab in patients with wildtype BRAF advanced melanoma. J Clin Oncol. 2020;38(33):3937–46. DOI: 10.1200/JCO.20.00995","Dummer R., Flaherty K.T., Robert C., Arance A., B de Groot J.W., Garbe C., et al. COLUMBUS 5-year update: a randomized, open-label, phase III trial of encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF. Future Oncol. 2023;19(16):1091–8. DOI: 10.2217/fon-2022-1258","Ascierto P.A., Dummer R., Gogas H.J., Arance A., Mandala M., Liszkay G., et al. Contribution of MEK inhibition to BRAF/MEK inhibitor combination treatment of BRAF-mutant melanoma: part 2 of the randomized, open-label, phase III COLUMBUS Trial. J Clin Oncol. 2023;41(29):4621–31. DOI: 10.1200/JCO.22.02322","Wahid M., Jawed A., Mandal R.K., Dar S.A., Akhter N., Somvanshi P., et al. Recent developments and obstacles in the treatment of melanoma with BRAF and MEK inhibitors. Crit Rev Oncol Hematol. 2018;125:84–8. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2018.03.005","Steininger J., Gellrich F.F., Schulz A., Westphal D., Beissert S., Meier F. Systemic therapy of metastatic melanoma: on the road to cure. Cancers (Basel). 2021;13(6):1430. DOI: 10.3390/cancers13061430","Meirson T., Asher N., Bomze D., Markel G. Safety of BRAF+MEK inhibitor combinations: severe adverse event evaluation. Cancers (Basel). 2020;12(6):1650. DOI: 10.3390/cancers12061650","Chanda M., Cohen M.S. Advances in the discovery and development of melanoma drug therapies. Expert Opin Drug Discov. 2021;16(11):1319–47. DOI: 10.1080/17460441.2021.1942834","Jespersen H., Bjursten S., Ny L., Levin M. Checkpoint inhibitorinduced sarcoid reaction mimicking bone metastases. Lancet Oncol. 2018;19(6):e327. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30252-3","Казьмин А.И., Черницын К.И., Мошуров И.П. Стойкий полный ответ на терапию пембролизумабом у пациентки с метастатической меланомой с поражением костей. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2019;8(3):221–5. DOI: 10.17116/onkolog2019803115221","Amaral T., Ottaviano M., Arance A., Blank C., Chiarion-Sileni V., Donia M., et al. Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2025;36(1):10–30. DOI: 10.1016/j.annonc.2024.11.006","Luke J.J., Flaherty K.T., Ribas A., Long G.V. Targeted agents and immunotherapies: Optimizing outcomes in melanoma. Nat Rev Clin Oncol. 2017;14(8):463–82. DOI: 10.1038/nrclinonc.2017.43","Menzer C., Menzies A.M., Carlino M.S., Reijers I., Groen E.J., Eigentler T., et al. Targeted therapy in advanced melanoma with rare BRAF mutations. J Clin Oncol. 2019;37(33):3142–51. DOI: 10.1200/JCO.19.00489","Chen D.S., Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancerimmune set point. Nature. 2017;541(7637):321–30. DOI: 10.1038/nature21349","Satala D., Satala G., Karkowska-Kuleta J., Bukowski M., Kluza A., Rapala-Kozik M., et al. Structural insights into the interactions of candidal enolase with human vitronectin, fibronectin and plasminogen. Int J Mol Sci. 2020;21(21):7843. DOI: 10.3390/ijms21217843","Sullivan R.J., Atkins M.B. Molecular targeted therapy for patients with BRAF-mutant melanoma: advances and perspectives. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2020;40:219–29. DOI: 10.1200/EDBK_279947"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/8928"],"dc.date.accessioned_dt":"2025-07-09T13:59:00Z","dc.date.accessioned":["2025-07-09T13:59:00Z"],"dc.date.available":["2025-07-09T13:59:00Z"],"publication_grp":["123456789/8928"],"bi_4_dis_filter":["иммунотерапия\n|||\nиммунотерапия","cobimetinib\n|||\ncobimetinib","меланома\n|||\nмеланома","tumor biomarkers\n|||\ntumor biomarkers","sox transcription factors\n|||\nSOX transcription factors","targeted therapy\n|||\ntargeted therapy","вемурафениб\n|||\nвемурафениб","atezolizumab\n|||\natezolizumab","immunotherapy\n|||\nimmunotherapy","биомаркеры новообразований\n|||\nбиомаркеры новообразований","vemurafenib\n|||\nvemurafenib","таргетная терапия\n|||\nтаргетная терапия","атезолизумаб\n|||\nатезолизумаб","melanoma\n|||\nmelanoma","кобиметиниб\n|||\nкобиметиниб","soxe транскрипционные факторы\n|||\nSoxe транскрипционные факторы"],"bi_4_dis_partial":["targeted therapy","меланома","tumor biomarkers","vemurafenib","melanoma","SOX transcription factors","atezolizumab","Soxe транскрипционные факторы","биомаркеры новообразований","cobimetinib","атезолизумаб","таргетная терапия","immunotherapy","кобиметиниб","иммунотерапия","вемурафениб"],"bi_4_dis_value_filter":["targeted therapy","меланома","tumor biomarkers","vemurafenib","melanoma","SOX transcription factors","atezolizumab","Soxe транскрипционные факторы","биомаркеры новообразований","cobimetinib","атезолизумаб","таргетная терапия","immunotherapy","кобиметиниб","иммунотерапия","вемурафениб"],"bi_sort_1_sort":"combination braf/mek inhibitor targeted therapy and immunotherapy (atezolizumab + vemurafenib + cobimetinib) for metastatic cutaneous melanoma: clinical case","bi_sort_3_sort":"2025-07-09T13:59:00Z","read":["g0"],"_version_":1837178070286467072},{"SolrIndexer.lastIndexed":"2025-07-09T13:58:58.397Z","search.uniqueid":"2-8035","search.resourcetype":2,"search.resourceid":8035,"handle":"123456789/8924","location":["m195","l687"],"location.comm":["195"],"location.coll":["687"],"withdrawn":"false","discoverable":"true","dc.doi":["10.24060/2076-3093-2025-15-2-28-42"],"dc.abstract":["

Aggressive and therapy-resistant glioblastoma is among the most lethal malignant tumors in humans. Complete surgical resection is often unachievable; therefore, combination chemoradiotherapy is used to target tumor cells residual beyond the resection margin. This approach induces DNA damage in tumor cells and activates the apoptosis pathway. Unfortunately, recurrence remains a major clinical challenge, frequently manifesting as more aggressive and treatmentresistant glioblastoma phenotypes. The DNA repair and damage response (DDR) pathways are critical for maintaining genome stability. While defects in these mechanisms contribute to oncogenesis, they also make tumor cells vulnerable to DNA-damaging therapy, as the cells become dependent on residual repair capacity. It is of paramount importance to understand the molecular components of these mechanisms and to identify potential therapeutic/pharmacological targets for improving outcomes in glioblastoma patients. A subpopulation of stem-like cells, designated as glioblastoma cancer stem cells (CSCs), has been identified as a critical factor in the initiation, maintenance, and recurrence of tumors. These cells exhibit therapy resistance due to enhanced DNA repair capacity. In addition, emerging evidence suggests a link between carbohydrate metabolism and DNA repair pathways, thereby revealing novel therapeutic vulnerabilities in glioblastoma. This review examines current strategies targeting DNA repair mechanisms in glioblastoma. We present a synopsis of recent advancements in research concerning the mechanisms and factors involved in the elimination of DNA damage induced by ionizing radiation and temozolomide (TMZ). Furthermore, we explore the potential of DNA repair pathway inhibitors under investigation in preclinical and clinical trials.

","

Агрессивная и устойчивая к терапии природа глиобластомы делает ее одним из самых смертельных злокачественных новообразований у людей. Полная хирургическая резекция сложна, и для лечения оставшихся опухолевых клеток за пределами границы опухоли используется комбинация химио- и лучевой терапии, вызывающая повреждение ДНК опухолевой клетки и активирующая пути апоптоза. К сожалению, рецидивы являются обычным явлением и серьезным препятствием в лечении, часто встречающимся при более агрессивной и устойчивой к лечению глиобластоме. Известно, что репарация или восстановление ДНК и сигнальные пути повреждения ДНК имеют решающее значение для поддержания геномной стабильности. Дефекты путей репарации ДНК и сигнализации повреждения способствуют возникновению опухолей, но также делают опухолевые клетки уязвимыми к повреждению ДНК и зависимыми от остаточной репарационной и сигнальной активности. Понимание молекулярных элементов этих механизмов и выявление потенциальных терапевтических/фармакологических мишеней стали важнейшими задачами для эффективного лечения пациентов с глиобластомой. Доказано, что субпопуляция стволоподобных клеток, обозначенная как опухолевые стволовые клетки (ОСК) глиобластомы, ответственны не только за возникновение, поддержание и рецидив опухоли, они же поддерживают устойчивость к химиолучевой терапии из-за их повышенной способности к восстановлению ДНК. Более того, есть доказательства связей между углеводным метаболизмом и путями восстановления ДНК, что может открыть новые терапевтические возможности при глиобластоме. В данной работе обсуждаются современные стратегии изучения молекулярных механизмов целенаправленных путей репарации повреждения ДНК при глиобластоме. Мы суммируем недавний прогресс в наших знаниях о путях и факторах, вовлеченных в устранение повреждений ДНК, вызванных ионизирующим излучением и темозоломидом (TMZ) в частности. Наконец, мы представляем терапевтические стратегии, основанные на ингибиторах путей репарации ДНК, которые в настоящее время тестируются в преклинических или в клинических испытаниях.

"],"dc.abstract.en":["

"],"subject":["glioblastoma","DNA repair","DNA damage","oncogenesis","chemoradiotherapy","metabolism","cancer stem cells","DDR inhibitors","personalized medicine","глиобластома","репарация ДНК","повреждение ДНК","онкогенез","химиолучевая терапия","метаболизм","опухолевые стволовые клетки","ингибиторы DDR","персонализированная медицина"],"subject_keyword":["glioblastoma","glioblastoma","DNA repair","DNA repair","DNA damage","DNA damage","oncogenesis","oncogenesis","chemoradiotherapy","chemoradiotherapy","metabolism","metabolism","cancer stem cells","cancer stem cells","DDR inhibitors","DDR inhibitors","personalized medicine","personalized medicine","глиобластома","глиобластома","репарация ДНК","репарация ДНК","повреждение ДНК","повреждение ДНК","онкогенез","онкогенез","химиолучевая терапия","химиолучевая терапия","метаболизм","метаболизм","опухолевые стволовые клетки","опухолевые стволовые клетки","ингибиторы DDR","ингибиторы DDR","персонализированная медицина","персонализированная медицина"],"subject_ac":["glioblastoma\n|||\nglioblastoma","dna repair\n|||\nDNA repair","dna damage\n|||\nDNA damage","oncogenesis\n|||\noncogenesis","chemoradiotherapy\n|||\nchemoradiotherapy","metabolism\n|||\nmetabolism","cancer stem cells\n|||\ncancer stem cells","ddr inhibitors\n|||\nDDR inhibitors","personalized medicine\n|||\npersonalized medicine","глиобластома\n|||\nглиобластома","репарация днк\n|||\nрепарация ДНК","повреждение днк\n|||\nповреждение ДНК","онкогенез\n|||\nонкогенез","химиолучевая терапия\n|||\nхимиолучевая терапия","метаболизм\n|||\nметаболизм","опухолевые стволовые клетки\n|||\nопухолевые стволовые клетки","ингибиторы ddr\n|||\nингибиторы DDR","персонализированная медицина\n|||\nперсонализированная медицина"],"subject_tax_0_filter":["glioblastoma\n|||\nglioblastoma","dna repair\n|||\nDNA repair","dna damage\n|||\nDNA damage","oncogenesis\n|||\noncogenesis","chemoradiotherapy\n|||\nchemoradiotherapy","metabolism\n|||\nmetabolism","cancer stem cells\n|||\ncancer stem cells","ddr inhibitors\n|||\nDDR inhibitors","personalized medicine\n|||\npersonalized medicine","глиобластома\n|||\nглиобластома","репарация днк\n|||\nрепарация ДНК","повреждение днк\n|||\nповреждение ДНК","онкогенез\n|||\nонкогенез","химиолучевая терапия\n|||\nхимиолучевая терапия","метаболизм\n|||\nметаболизм","опухолевые стволовые клетки\n|||\nопухолевые стволовые клетки","ингибиторы ddr\n|||\nингибиторы DDR","персонализированная медицина\n|||\nперсонализированная медицина"],"subject_filter":["glioblastoma\n|||\nglioblastoma","dna repair\n|||\nDNA repair","dna damage\n|||\nDNA damage","oncogenesis\n|||\noncogenesis","chemoradiotherapy\n|||\nchemoradiotherapy","metabolism\n|||\nmetabolism","cancer stem cells\n|||\ncancer stem cells","ddr inhibitors\n|||\nDDR inhibitors","personalized medicine\n|||\npersonalized medicine","глиобластома\n|||\nглиобластома","репарация днк\n|||\nрепарация ДНК","повреждение днк\n|||\nповреждение ДНК","онкогенез\n|||\nонкогенез","химиолучевая терапия\n|||\nхимиолучевая терапия","метаболизм\n|||\nметаболизм","опухолевые стволовые клетки\n|||\nопухолевые стволовые клетки","ингибиторы ddr\n|||\nингибиторы DDR","персонализированная медицина\n|||\nперсонализированная медицина"],"dc.subject_mlt":["glioblastoma","DNA repair","DNA damage","oncogenesis","chemoradiotherapy","metabolism","cancer stem cells","DDR inhibitors","personalized medicine","глиобластома","репарация ДНК","повреждение ДНК","онкогенез","химиолучевая терапия","метаболизм","опухолевые стволовые клетки","ингибиторы DDR","персонализированная медицина"],"dc.subject":["glioblastoma","DNA repair","DNA damage","oncogenesis","chemoradiotherapy","metabolism","cancer stem cells","DDR inhibitors","personalized medicine","глиобластома","репарация ДНК","повреждение ДНК","онкогенез","химиолучевая терапия","метаболизм","опухолевые стволовые клетки","ингибиторы DDR","персонализированная медицина"],"dc.subject.en":["glioblastoma","DNA repair","DNA damage","oncogenesis","chemoradiotherapy","metabolism","cancer stem cells","DDR inhibitors","personalized medicine"],"title":["DNA Damage and Repair in Glioblastoma: Emerging Therapeutic Perspectives","Повреждение и восстановление ДНК при глиобластоме: новые перспективы терапии"],"title_keyword":["DNA Damage and Repair in Glioblastoma: Emerging Therapeutic Perspectives","Повреждение и восстановление ДНК при глиобластоме: новые перспективы терапии"],"title_ac":["dna damage and repair in glioblastoma: emerging therapeutic perspectives\n|||\nDNA Damage and Repair in Glioblastoma: Emerging Therapeutic Perspectives","повреждение и восстановление днк при глиобластоме: новые перспективы терапии\n|||\nПовреждение и восстановление ДНК при глиобластоме: новые перспективы терапии"],"dc.title_sort":"DNA Damage and Repair in Glioblastoma: Emerging Therapeutic Perspectives","dc.title_hl":["DNA Damage and Repair in Glioblastoma: Emerging Therapeutic Perspectives","Повреждение и восстановление ДНК при глиобластоме: новые перспективы терапии"],"dc.title_mlt":["DNA Damage and Repair in Glioblastoma: Emerging Therapeutic Perspectives","Повреждение и восстановление ДНК при глиобластоме: новые перспективы терапии"],"dc.title":["DNA Damage and Repair in Glioblastoma: Emerging Therapeutic Perspectives","Повреждение и восстановление ДНК при глиобластоме: новые перспективы терапии"],"dc.title_stored":["DNA Damage and Repair in Glioblastoma: Emerging Therapeutic Perspectives\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nen","Повреждение и восстановление ДНК при глиобластоме: новые перспективы терапии\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nru"],"dc.title.en":["DNA Damage and Repair in Glioblastoma: Emerging Therapeutic Perspectives"],"dc.abstract.ru":["

"],"dc.fullRISC":["ВВЕДЕНИЕ\nГлиобластома (глиома 4-й степени по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)\n2021 года) представляет собой наиболее частую и агрессивную злокачественную первичную опухоль головного\nмозга у взрослых. В плане терапии пациенты с глиобластомой обычно подвергаются максимальной резекции\nопухолевой массы с последующей одновременной лучевой и химиотерапией с использованием алкилирующего агента темозоломида (TMZ) [1]. Эти методы лечения,\nхотя и являются стандартными, однако сталкиваются\nсо значительными трудностями, особенно из-за способности опухоли широко проникать в окружающие\nткани мозга и наличия гематоэнцефалического барьера\n(ГЭБ), который ограничивает эффективность многих\nсистемных методов лечения [2]. Кроме того, гетерогенность глиобластомы и высокая частота рецидивов\nсоздают дополнительные препятствия для лечения [2].\nПоэтому, изучение и получение новой информации\nо молекулярных механизмах развития и прогрессирования глиобластомы, а также о задействованных в них\nсигнальных путях могут иметь решающее значение для\nразработки новых терапевтических методов. Устойчивость к лучевой и химиотерапии характерна для многих типов злокачественных новообразований; однако\nнеясно, приобретается ли устойчивость во время прогрессирования опухоли или она заранее связана с генетическими изменениями, которые изначально приводят к развитию опухоли.\nПовреждение ДНК от воздействия различных факторов окружающей среды, а также эндогенных токсичных\nагентов, таких как свободные радикалы, может поставить под угрозу стабильность генома и вызвать или\nспособствовать возникновению многих заболеваний,\nв том числе опухолей. Поскольку ДНК является основным генетическим материалом, она жизненно важна\nдля обеспечения целостности структуры и функции\nклеток для поддержания нормальной жизнедеятельности и стабильных характеристик вида. Действительно,\nпри воздействии эндогенных или экзогенных стрессов\nклетки могут генерировать различные типы повреждений ДНК. Распространенные экзогенные факторы, такие как токсичные тяжелые металлы и ионизирующее\nизлучение, были хорошо изучены и, как было установлено, вызывают серьезные повреждения ДНК. Эндогенные вещества часто высвобождаются во время метаболизма экзогенных веществ в организме или после\nповреждения клеток и потери целостности клеточной\nмембраны. Повреждение ДНК может происходить двумя путями, а именно прямыми и косвенными эффектами. В прямом пути эндогенные или экзогенные вещества напрямую контактируют с ДНК, что приводит\nк разрыву химических связей в молекулах ДНК и, таким образом, изменению структуры и активности ДНК\n[3, 4].\nПути репарации или восстановления ДНК являются\nодними из важнейших ключевых игроков онкогенных\nмутаций в глиобластоме, связанных с устойчивостью\nкак к химио-, так и к лучевой терапии. Например,\nнаиболее распространенными изменениями путей репарации ДНК в глиобластоме являются снижение регуляции сигнальных путей p53, снижение регуляции\nсигнальных путей ретинобластомы и метилирование\nпромотора O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы\n(MGMT) (рис. 1) [5–7].\nКроме того, инактивация сигнальных путей фосфатазы\nс двойной субстратной специфичностью (PTEN) и активация рецепторов эпидермального фактора роста\n(EGFR)/фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) сигнального\nпути, которые обнаружены примерно в одной трети\nслучаев у пациентов с глиобластомой, как считается,\nусиливают пути ответа на повреждение ДНК в глиобластоме [8]. Высокая частота этих изменений в глиобластоме предполагает, что пути репарации повреждений\nДНК играют важную роль в онкогенезе глиобластомы\nи что поиск новых сигнальных путей, ответственных\nза глиомагенез, может обеспечить новые подходы к эффективной терапии для пациентов с глиобластомой.\nХимио- и лучевая терапия напрямую или косвенно\nвызывают гибель клеток через повреждение ДНК,\nи на успех терапии влияют несколько биохимических\nпутей. Кроме того, генетический фон значительно влияет на результат лечения. Клеточный ответ включает\nсложный сигнальный каскад, называемый реакцией\nна повреждение ДНК (DDR), который отвечает за распознавание, сигнализацию и исправление повреждения\nДНК. Различные виды повреждений, образующихся\nв ДНК, требуют специфических путей репарации повреждений ДНК, которые позволяют устранить поРисунок 1. p53 Регулирование и сигнализация\nРегуляция и сигнализация p53 включают контроль и передачу сигналов, опосредованных белком —\nсупрессором опухолей p53. p53 регулирует прогрессирование клеточного цикла, восстановление\nДНК и апоптоз для поддержания геномной стабильности и предотвращения образования опухолей.\nНарушение регуляции функции P53 часто встречается при опухолях (в том числе глиобластоме), что\nприводит к неконтролируемому росту клеток. Исследование механизмов регуляции и сигнализации p53 дает ценные знания для разработки целевых терапевтических подходов против опухоли\nFigure 1. p53 regulation and signaling\nThe tumor protein p53 regulates cell cycle progression, DNA repair, and apoptosis, thereby maintaining genome stability and preventing tumor formation. The dysregulation of p53 function is common in\ntumors, including glioblastoma, leading to uncontrolled cell proliferation. Research into p53 regulation\nand signaling provides critical insights for the development of targeted anti-tumor therapiesвреждения и могут способствовать радио- и химиорезистентности глиобластомы [9]. В этой связи было\nразработано множество подходов к лечению, направленных на новые молекулярные мишени, которые можно использовать в качестве терапевтических альтернатив. Тем не менее большинство из них терпят неудачу\nво время клинических испытаний, что свидетельствует\nо том, что единая стратегия нацеливания не улучшает\nтерапевтические результаты. Неудачи, связанные с этими подходами, могут быть связаны с компенсаторными\nмеханизмами DDR, высокой системной токсичностью,\nотсутствием стабильности препаратов и недостаточностью исследований in vitro и in vivo, демонстрирующих\nэффективность новых препаратов [10, 11].\nПути репарации повреждений ДНК\nи их роль в биологии опухоли\nРазличные эндогенные и экзогенные агенты, повреждающие ДНК, такие как ионизирующее излучение и химиотерапевтические агенты, могут приводить к повреждениям ДНК, включая одноцепочечные разрывы\n(SSB) и двухцепочечные разрывы (DSB), химические\nмодификации оснований или сахаров, а также межцепочечные или внутрицепочечные сшивки [12]. Если\nповреждение ДНК не исправить, оно вызовет геномную нестабильность и мутацию, что является одним\nиз признаков онкогенеза. Чтобы предотвратить эту ситуацию, в процессе эволюции клетки млекопитающих\nвыработали ряд механизмов, называемых DDR, для\nборьбы с такими повреждениями. DDR — это сложная\nсеть, которая функционирует по-разному, чтобы воздействовать на различные повреждения ДНК, включая передачу сигнала, регуляцию транскрипции, контрольные точки клеточного цикла, индукцию апоптоза,\nпроцессы толерантности к повреждениям и множественные пути восстановления ДНК. Пути восстановления повреждений ДНК имеют два противоположных\nаспекта: с одной стороны, они защищают целостность\nгенетического материала нормальных клеток, с другой\nстороны, они способствуют устойчивости опухолевых\nклеток к генотоксической терапии [3, 4]. В начале формирования опухоли механизм DDR постоянно активируется репликацией, вызванной онкогенами, и окислительным стрессом и действует как защитный механизм,\nпредотвращающий распространение злокачественных\nклонов; однако во время трансформации опухолевые\nклетки могут накапливать и переносить повреждения\nгенома и перестройки из-за аберраций DDR [13]. Поскольку системы репарации ДНК снижают эффективность генотоксических методов лечения, понимание\nи характеристика механизмов репарации имеют первостепенное значение для разработки новых терапевтических стратегий [13].\nИзвестно, что в клетках млекопитающих двумя основными органеллами, содержащими ДНК, являются ядро\nи митохондрии. Системы восстановления ядерной\nДНК делятся на следующие основные пути: 1) прямая\nреверсия, которая в основном восстанавливает повреждения, вызванные алкилирующими агентами;\n2) эксцизионная репарация оснований (BER), направленная на SSB и необъемные поврежденные основания\nДНК; 3) эксцизионная репарация нуклеотидов (NER),\nисправляющая объемные, искажающие спираль повреждения ДНК; 4) репарация ошибочно спаренных\nнуклеотидов (MMR); 5) рекомбинационная репарация, которая далее подразделяется на репарацию посредством гомологичной рекомбинации (HRR) и негомологичное соединение концов (NHEJ), в основном\nфункционирующие при DSB; 6) альтернативное негомологичное соединение концов (alt-NHEJ), участвующее в восстановлении DSB; 7) транслезионный синтез,\nкоторый, скорее всего, является механизмом устойчивости к повреждению ДНК. Пути восстановления митохондриальной ДНК, включая прямую репарацию,\nBER, MMR, транслезионный синтез и репарацию DSB,\nмогут восстанавливать поврежденную ДНК, поддерживая генетическую целостность митохондрий, защищая\nмитохондриальную ДНК от окислительного повреждения и способствуя выживанию клеток (рис. 2) [14–16].\nПути репарации ДНК играют важную роль в поддержании стабильности и целостности генома посредством\nисправления поврежденной ДНК, которая может способствовать запуску онкогенеза. Многочисленные исследования показали, что некоторые виды опухолей,\nв том числе глиобластома, связаны с дефектом или\nмутацией в белках ядерных или митохондриальных\nпутей репарации ДНК [17]. Люди, которые являются\nносителями мутации гена MMR, имеют повышенный\nриск развития самых разных видов опухолей, чем их\nродственники, не являющиеся носителями. Например,\nдва важных гена, связанных с репарацией ДНК HRR,\nген рака молочной железы 1 (BRCA1) и ген рака молочной железы 2 (BRCA2), обусловливают генетическую\nпредрасположенность к раку молочной железы, раку\nяичников и раку поджелудочной железы [18]. Кроме\nтого, микроокружение опухоли, где характерно наличие гипоксии, низкого pH и дефицита питательных\nвеществ, может привести к геномной нестабильности\nи прогрессированию опухоли посредством подавленияпути репарации ДНК [19]. Сообщалось, что условия\nгипоксии могут привести к снижению экспрессии mutL\nгомолог 1 (MLH1), основного белка в пути MMR [20].\nПонижение экспрессии RAD51 (ключевой медиатор\nHRR), вызванное гипоксией, наблюдалось во многих\nтипах опухолевых клеток, что позволяет предположить, что гипоксическое микроокружение опухоли\nможет подавлять путь HRR, вызывая генетическую\nнестабильность [20]. Недавние исследования показали,\nчто внеклеточные питательные вещества оказывают\nзначительное влияние на целостность генома. Глутамин является основным источником углерода и азота\nдля опухолевых клеток. Недостаток глутамина приводит к повреждению алкилирования ДНК путем ингибирования активности альфа-кетоглутарат-зависимой\nдиоксигеназы (ALKBH) и увеличения чувствительности опухолевых клеток к алкилирующим агентам. Глюкозное голодание также усиливает чувствительность\nк лучевой терапии опухолевых клеток путем снижения\nрепарации DSB [21, 22]. Таким образом, нарушение регуляции путей репарации ДНК может способствовать\nразвитию опухоли, способствуя геномной нестабильности и мутации в клетках млекопитающих.\nРезистентность к терапии путем активации\nпутей репарации повреждений ДНК\nИзвестно, что непосредственная роль DDR в онкогенезе и резистентности глиобластомы к стандартной терапии тесно зависит от сроков оценки и типа повреждения ДНК. Более того, в начале своего формирования\nDDR может останавливать экспансию опухолевых\nклеток. Однако когда опухолевые клетки и опухолевая\nниша глиобластомы установлены, DDR способствует\nвыдержке геномной нестабильности и исправлению\nповреждений ДНК, вызванных влиянием химиопрепаратов и лучевой терапии [23]. Как лучевая, так и химиотерапия может быть нацелена на создание условий\nпрямого повреждения ДНК, вызывающего непосредственно гибель опухолевых клеток. Сложный клеточный каскад активируется в ответ на различные повреждения ДНК, чтобы опосредовать клеточные изменения\n(например, остановку клеточного цикла) и напрямую\nвосстановить повреждение ДНК. К тому же клетки\nорганизма человека активируют различные механизмы восстановления ДНК в зависимости от клеточного\nконтекста и типа субстрата или повреждения, которые\nнеобходимо исправить. Механизмы репарации ДНК\nспособствуют выживанию опухолевых клеток и связаны с процессом резистентности к существующей терапии и рецидивом глиобластом.\nСуществуют три основных пути репарации повреждений ДНК, которые обрабатывают повреждения алкилирования TMZ: прямая репарация MGMT, BER и MMR\n[14–16]. MGMT является основным ферментом, ответственным за устойчивость глиобластомы к TMZ. Экспрессия MGMT коррелирует с устойчивостью к TMZ,\nв основном потому, что MGMT удаляет метильную\nгруппу из О6-метилгуанина (O6-MG), восстанавливая\nцелостность гуаниновых оснований в ДНК. Преимущества алкилирующих агентов в значительной степени\nограничены пациентами, чьи опухоли показывают\nметилирование промотора MGMT [24]. Если MGMT\nне исправляет неправильное включение тимина, которое произошло во время репликации O6-MG, активируется путь MMR. Этот процесс входит в «бесполезный\nцикл», который заменяет неправильно включенный\nтимин другим тимином, что приводит к энергозатратным циклам, остановке репликативной вилки и разрывам ДНК [25]. Преобразование ошибок неправильного\nвключения в DSB активирует пути восстановления DSB,\nи, если восстановление не удается, запускается апоптоз.\nБольшинство повреждений, вызванных TMZ, таких как\nповреждения N3-метиладенина и N7-метилгуанина,\nв первую очередь восстанавливаются путем BER. Следовательно, функциональный путь BER способствует\nустойчивости к TMZ и связан с худшим прогнозом при\nглиобластоме. Помимо повреждений алкилирования,\nокислительные повреждения в основаниях ДНК обычно восстанавливаются BER [26, 27].\nВ отличие от поражений, связанных с TMZ, лучевая\nтерапия вызывает множественные типы повреждений\nДНК, включая повреждение нуклеиновой кислоты,\nсахара и фосфатного остова. В конечном счете эти повреждения, если их не восстановить, преобразуются\nв DSB. Как упоминалось ранее, DSB являются высокотоксичными радиационно-индуцированными повреждениями ДНК, и их восстановление может вызвать\nгеномные перестройки и мутации или апоптоз. Ионизирующее излучение оказывает как прямое, так и косвенное воздействие на ДНК. Прямое воздействие заключается в том, что ДНК повреждается путем прямого\nпоглощения энергии излучения, тогда как косвенное\nвоздействие заключается в том, что другие молекулы\nвокруг ДНК поглощают энергию излучения и производят аномально активные свободные радикалы, которые\nвзаимодействуют с ДНК и другими крупными молекулами, вызывая повреждение [28, 29].\nКогда излучение проходит через генетический материал, отложение энергии вызывает обширное повреждение ДНК, и этот тип повреждения имеет форму\nDSB. Этот вид повреждения ДНК может представлять\nнепреодолимый барьер для адаптации клеток глиобластомы от апоптоза. Однако для борьбы с данным типом\nповреждения ДНК был разработан сложный и точный\nнабор регуляторных механизмов, в первую очередь\nмногочисленные пути репарации, такие как репарация\nнесоответствий, репарация удаления оснований, репарация удаления нуклеотидов и репарация DSB. NHEJ\nи HRR являются двумя ключевыми модальностями\nрепарации DSB [16]. Контрольные точки повреждения\nДНК активируются одновременно, что задерживает начало митоза и обеспечивает больше времени для репарации ДНК.\nВ ходе эволюции клеток глиобластомы множественные интегрированные молекулярные сигнальные пути\nприводят к повышению устойчивости опухолевых\nклеток к лучевой терапии. Поэтому понимание того,\nкак клетки глиобластомы активируют и реализуют\nпути восстановления повреждений ДНК, имеет решающее значение для предотвращения восстановленияДНК опухолевых клеток и, таким образом, индукции\nнекроза и апоптоза клеток глиобластомы. Датчики\nповреждения ДНК, такие как ATRIP, Rad24p, γH2AX,\nNBS1, BRCA1/2, Ku70/80 и РНК-полимераза, распознают сигналы повреждения, привлекают основную\nкиназу ответа на DDR мутировавшую атаксию-телеангиэктазию» (ATM), связанную с ATM и Rad3 (ATR),\nДНК-зависимую протеинкиназу (DNA-PK) и другие\nрегуляторные факторы к местам разрыва ДНК и катализируют активацию различных нисходящих сигнальных молекул, тем самым способствуя восстановлению\nповреждений ДНК [30–32]. Кроме того, восприимчивость клеток глиобластомы к лучевой терапии и выбранный процесс репарации ДНК изменяются с активацией ряда онкогенов (например, белка 6 В-клеточной\nлимфомы (BCL6) и рецептора эпидермального фактора\nроста варианта III (EGFRvIII)) или инактивацией онкосупрессоров (например, опухолевыого супрессора\np53-связывающего белок 1 (53BP1)), участвующих в повреждении и репарации ДНК, транслокациях, взаимодействиях и взаимной регуляции [33, 34]. Важным\nисследовательским методом для повышения эффективности терапии глиобластомы является нацеливание\nна ключевые регуляторы в пути DDR и снижение толерантности опухолевых клеток к лучевой терапии путем\nнарушения регуляторной системы DDR.\nСтволовые клетки глиобластомы\nГлиобластома демонстрирует значительную фенотипическую, морфологическую и клеточную гетерогенность\nи, как полагают, содержит популяцию самообновляющихся опухолевых стволовых клеток (ОСК), которые\nспособствуют возникновению резистентности к терапии и склонности глиобластом к рецидивированию\n[35]. Одним из объяснений резистентности, опосредованных влиянием ОСК, является высокий уровень\nстресса репликации ДНК, вызванного воздействием\nрадиации, который активирует DDR [36]. ОСК постоянно демонстрируют стрессовую репликацию, вызванную столкновениями репликации/транскрипции\nи последующей активацией DDR, что запускает резистентность к лучевой терапии. Известно, что ОСК глиобластом функционально охарактеризованы на основе\nих экспрессии маркера клеточной поверхности кластера дифференцировки 133 (CD133) [37]. Ряд исследований показали, что клетки CD133+ демонстрируют значительно повышенную устойчивость к стандартным\nметодам терапии. Кроме того, эктопическая сверхэкспрессия CD133 стимулирует способность к самообновлению и пролиферации. Учитывая бесспорную —\nхотя и не исключительную — роль клеток CD133+\nв самообновлении и устойчивости к терапии, можно\nпредположить, что нацеливание на ОСК глиобластом\nчерез CD133 может быть многообещающей стратегией [38]. Предыдущие исследования обнаружили связь\nмежду резистентностью к лучевой терапии и статусом\nCD133, где результаты показали, что популяции клеток\nCD133+ увеличивают базальный ответ на DSB, демонстрируя активное фосфорилирование белков, связанных с контрольными точками клеточного цикла, такими как Rad17, киназа контрольной точки 1 (CHK1)\nи киназа контрольной точки 2 (CHK2) [39, 40].\nКак уже было сказано выше, TMZ и облучение являются важнейшими компонентами современной мультимодальной стандартной терапии глиобластом. Воздействие ионизирующего излучения на опухолевую\nклетку вызывает необратимое кластерное повреждение\nДНК, а именно межцепочечные сшивки (SSB и DSB);\nв то время как влияние TMZ вызывает несоответствие\nпар оснований. Таким образом, TMZ и ионизирующее\nизлучение действуют, повреждая ДНК, и используются\nдля запуска гибели клеток [41]. Однако после терапии\nпервичной глиобластомы очень часто неизбежно происходит рецидив, и это во многом связано с резистентными ОСК. Ранние исследования показали выраженную резистентность ОСК к химиотерапевтическим\nагентам, включая TMZ. ОСК глиобластомы демонстрируют эффективные системы восстановления повреждений ДНК, поскольку клетки CD133+ демонстрируют повышенную экспрессию MGMT, псевдогена 1 кластера\nточек разрыва (BCRP1) и антиапоптотических белков,\nкоторые способствуют сильному повышению устойчивости клеток CD133+ к TMZ по сравнению с их аналогами CD133–. В то время как MGMT-отрицательные ОСК\nоказались чувствительными к лечению TMZ, MGMTэкспрессирующие ОСК были довольно устойчивы, поскольку TMZ не мог блокировать их способность к самообновлению [42, 43].\nОтсутствие уникального и однозначного маркера ОСК\nглиобластом не позволяет прийти к окончательному\nответу об эффективности алкилирующих препаратов.\nВ ОСК глиобластом существует сложное взаимодействие между активацией сигнализации PI3K/Akt, потерей активности PTEN и резистентностью к терапии\n(рис. 3).\nИнгибиторы Akt или индукция экспрессии PTEN могут\nобратить резистентность и сенсибилизировать ОСК\nглиобластом к химио- и лучевой терапии, нарушая\nпути репарации повреждений ДНК.\nКлеточный метаболизм и пути репарации\nповреждения ДНК\nРепарация ДНК и метаболические пути жизненно важны для поддержания клеточного гомеостаза в нормальных клетках человека. Однако оба эти пути претерпевают значительные изменения во время онкогенеза,\nвключая модификации, способствующие быстрому росту, генетической гетерогенности и выживанию. Хотя\nэти две области исследований остаются относительно\nразными, появляется все больше доказательств того,\nчто эти пути взаимозависимы и неразрывно связаны.\nТерапевтические вмешательства, нацеленные на метаболизм или системы репарации ДНК, вошли в клиническую практику в последние годы, подчеркивая\nпотенциал нацеливания на эти пути при некоторых\nтипах опухолей [44, 45]. Высокое потребление глюкозы является общей характеристикой большинства солидных опухолей, и это явление было впервые описано\nв 1920 году Отто Варбургом. Это наблюдение, называемое эффектом Варбурга, описывает, как опухолевыеклетки переключают свой преобладающий метаболический путь с окислительного фосфорилирования\nна анаэробный гликолиз, в результате чего вырабатывается большое количество молочной кислоты посредством ферментации (рис. 4) [46].\nНедавние исследования показали, что повышенное производство молочной кислоты может вызывать устойчивость к основным методам противоопухолевой терапии, включая химио- и лучевую терапию, посредством\nмногочисленных механизмов [47, 48]. Кроме того, повышенное производство молочной кислоты способствует развитию кислой микросреды опухоли, что\nсвязано с повышенной метастатической способностью\nи скоростью роста в подгруппе агрессивных опухолей,\nв том числе глиобластом. В опухолевых клетках, которые подвергаются метаболическому перепрограммированию, наблюдается заметное увеличение активации\nпутей репарации на повреждение ДНК, которые впоследствии запускают синтез нуклеотидов и анаболический метаболизм глюкозы. Пути ответа на повреждение\nДНК очень активны в опухолевых клетках, впоследствии способствуя их быстрому росту и выживанию.\nРеакция на повреждение ДНК состоит из нескольких\nпутей репарации ДНК, и каждый путь представляет\nсобой определенный механизм для восстановления\nопределенного типа повреждения ДНК. Инициирование и прогрессирование путей репарации ДНК считается пространственно-временным регулируемым\nпроцессом, в котором белки перемещаются к участкам\nповреждения ДНК после ремоделирования хроматина\n[44, 45]. С точки зрения химио- и лучевой терапии, восстановление DSB через NHEJ и HRR является важным\nфактором, поскольку многие методы лечения, включая\nлучевую терапию, ингибиторы топоизомеразы, такие\nкак доксорубицин (DOX), и ингибиторы поли (АДФрибоза) полимеразы (PARP), индуцируют DSB ДНК\n[49]. Следовательно, дефектное функционирование\nпутей восстановления DSB может существенно влиять\nна реакцию опухоли на эти методы лечения. Например,\nснижение экспрессии белков BRCA1 и BRCA2 может\nприводить к дефектам в HRR DSB ДНК, повышая чувствительность опухолевых клеток к ингибиторам PARP\nи лучевой терапии, которые вызывают повреждения,\nтребующие HRR для восстановления [50].\nРезультаты некоторых исследований показали, что вероятность развития резистентности к лучевой терапии\nзависит от нескольких факторов, включая метаболические изменения и повышение активности путей репарации ДНК [51, 52]. Метаболическое перепрограммирование может позволить опухолевым клеткам усилить\nсинтез нуклеотидов посредством повышения активности пентозофосфатного пути (PPP), что впоследствии\nповышает устойчивость к традиционным методам\nлечения опухолей [53]. В поддержку этого ряд исследований показали, что повышение активности метаболических ферментов или метаболических процессов\nповышает активность путей репарации ДНК. Например, в результате повышенной гликолитической активности некоторые опухоли генерируют высокий уровень\nлактата, который может способствовать устойчивости\nк цисплатину посредством повышения активности репарации ДНК [54, 55]. Как обсуждалось ранее, несколько метаболических ферментов гликолиза и PPP играют\nпрямую роль в путях репарации ДНК, и ингибирование\nключевых ферментов обоих путей не только подавляло клеточную пролиферацию, но и восстанавливало\nчувствительность к лучевой терапии за счет снижения\nактивности репарации ДНК. Связь между резистентностью к лучевой терапии и измененным метаболизмом\nв глиобластоме до конца не изучена, но результаты\nнекоторых исследований демонстрируют, что снижение метаболической активности ключевых ферментов,\nучаствующих в путях PPP и гликолиза, может восстановить чувствительность некоторых резистентных опухолей к традиционным методам лечения [56–58].\nПри глиобластоме два гликолитических фермента,\nгексокиназа 2 (HK2) и изоформа M2 пируваткиназы\n(PKM2), были предложены в качестве перспективных\nцелей из-за их положительной корреляции с химиои лучевой резистентностью через антиапоптотическиеи клеточные механизмы выживания [59]. Например,\nсуществует четыре изоформы пируваткиназы; однако изоформа PKM2 является ключевым регулятором\nгликолиза в опухолевых клетках и, таким образом,\nявляется наиболее потенциальным кандидатом для\nвосстановления чувствительности к терапии [59]. Подтверждая это, ингибирование PKM2 в клетках глиобластомы приводит к снижению жизнеспособности клеток, остановке клеточного цикла G2/M и способствует\nапоптозу [60]. Кроме того, ингибирование PKM2 может\nвызывать чувствительность к лучевой терапии, как\nпродемонстрировано в исследовании, которое показало, что инактивация PKM2 снижает фосфорилирование Akt и киназы пируватдегидрогеназы 1 (PDK1), что\nвпоследствии способствует чувствительности к лучевой терапии [61].\nL-лактат вырабатывается в результате гликолиза и, как\nбыло обнаружено, экспрессируется в глиобластоме. Высокий уровень лактата также был связан с устойчивостью к химиотерапии у пациентов с глиобластомой [62].\nНедавние исследования показали, что лактат может\nингибировать активность гистондеацетилаз (HDAC),\nчто приводит к изменениям в структуре хроматина\nи транскрипции. HDAC удаляют ацетильные группы\nиз гистонов, и их ингибирование приводит к увеличению ацетилирования гистонов, которые обычно связаны с более открытой структурой хроматина для содействия транскрипции. Также предполагается, что это\nоткрытое состояние хроматина увеличивает доступность белков репарации ДНК к участкам повреждения,\nв свою очередь увеличивая скорость репарации ДНК\n[63]. Таким образом, характерное увеличение уровня\nлактата в клетках глиобластомы приводит к повышению активности репарации ДНК. Лактатдегидрогеназа\n(LDHA) — ключевой метаболический белок, обнаруженный почти во всех тканях человека, который необходим для превращения пирувата в молочную кислоту,\nиграя важную роль на последних этапах гликолиза. Повышенная экспрессия LDHA вызывает гипоксическую\nсреду, которая связана с метастазами, плохой общей\nвыживаемостью и резистентностью к химиолучевой\nтерапии у пациентов с глиобластомой [64, 65]. На основании этих результатов можно предположить, что\nингибирование активности LDHA может придавать\nклеткам глиобластомы чувствительность к агентам, повреждающим ДНК. Дальнейшее изучение связей между\nметаболическими и репарационными путями ДНК может открыть новые терапевтические подходы против\nглиобластомы в будущем.\nСтратегии разработки ингибиторов DDR\nдля пациентов с глиобластомой\nВажность путей DDR в поддержании жизнеспособности клеток и предотвращении неоплазии подчеркивается дополнительными неотъемлемыми ролями этих\nпутей в регуляции клеточного цикла, ремоделирования\nхроматина, метаболизма, иммуногенности и апоптоза.\nНапример, обнаружение повреждения ДНК приводит\nк активации контрольных точек, которые обеспечивают остановку клеточного цикла, чтобы предоставитьвремя, необходимое для восстановления ДНК перед делением клетки; пути DDR также тесно связаны с апоптотическим механизмом, чтобы обеспечить устранение клеток с невосстановленным повреждением ДНК\n(рис. 5) [66–68].\nТаким образом, пути DDR в конечном счете обеспечивают выживание клеток в условиях геномной нестабильности и репликативного стресса или направляют\nнепоправимо поврежденные клетки на старение или\nзапрограммированную смерть. Геномная нестабильность является ключевым признаком любой опухоли\nи возникает в результате высокой скорости деления\nклеток и связанного с этим быстрого накопления аберраций на фоне нарушенных процессов DDR, которые\nспособствуют возникновению и прогрессированию\nопухоли. Следовательно, дефекты в генах DDR играют\nмножественную роль в содействии роста опухоли посредством накопления драйверных мутаций, генерации гетерогенности опухоли и уклонения от апоптоза\n[66]. Как было сказано выше, существует противоопухолевая терапия посредством использования ДНКповреждающей лучевой терапии и ряда химиопрепаратов при глиобластоме, а в последнее время идет\nразработка мощных и селективных молекулярно-таргетных агентов против ключевых компонентов различных путей DDR (далее именуемых ингибиторами\nDDR). Однако разработка аналитически и клинически\nподтвержденных анализов для надежной оценки прогностических биомаркеров ответа и/или устойчивости\nк ингибиторам DDR отстает.\nСтратегии прямого воздействия на DDR\nPARP-ингибиторы\nИнгибиторы PARP недавно были исследованы в качестве сенсибилизирующих препаратов для усиления\nэффективности TMZ. PARP — это класс ферментов,\nкоторый участвует в пути BER, а также в пути MGMT,\nфизически взаимодействуя с MGMT и в конечном\nитоге PARилирует в ответ на химиотерапию TMZ для\nустранения аддуктов O6-MG из поврежденного сегмента ДНК. Во-вторых, PARP работает как сенсор, запуская\nпути ответа BER. Препараты — ингибиторы PARP блокируют связывание PARP-MGMT или PARилируют\nMGMT, снижая функцию MGMT и предотвращая восстановление O6-MG. В результате функция MGMT\nснижается, что приводит к сенсибилизации TMZ и дает\nобоснование для сенсибилизации [69, 70].\nПрепараты — ингибиторы PARP исследовались у пациентов с глиобластомой в ряде клинических испытаний.\nОднако множество факторов затрудняют клиническую\nразработку этих ингибиторов. Ингибиторы PARP могут\nвызывать синтетическую летальность в опухолевых\nклетках с существующими дефектами в путях репарации HRR, таких как вредные мутации генов — супрессоров BRCA1 и BRCA2. BRCA1 и BRCA2 играют роль\nв восстановлении ДНК и необходимы для стабильности генома. Более того, поскольку наличие функционального белка BRCA1 и BRCA2, по-видимому, является предиктивным биомаркером неблагоприятного\nисхода выживания пациентов с глиобластомами, возможно, что агенты, которые подавляют экспрессию\nBRCA1 и BRCA2, могут быть использованы в качестве новой терапевтической стратегии для пациентов\nс глиобластомой с нормальным или высоким уровнем\nбелка BRCA1/2, сенсибилизируя их к лечению, повреждающему ДНК [71–73]. Проще говоря, нацеливание\nна BRCA1/2 может модулировать восстановление ДНК\nи потенциально повышать эффективность лучевой терапии и алкилирующих агентов у пациентов с глиобластомой (рис. 6).Примеры активно действующих ингибиторов PARP\nпротив глиобластомы с их доклинической и клинической значимостью приведены в таблице 1 [74–83] и таблице 2 (https://clinicaltrials.gov/).\nИнгибиторы ATM\nATM, незаменимая киназа, регулирующая HRR, повсеместно экспрессируется в опухолевых клетках [84].\nATM является перспективной терапевтической мишенью, поскольку ее ингибирование, вероятно, сенсибилизирует опухоли к повреждающему ДНК эффекту\nлучевой терапии и ряда химиопрепаратов [85]. MMR\nпреобразует аддукты ДНК, индуцированные TMZ,\nво вторичные поражения, которые блокируют репликативную вилку, тем самым приводя к DSB и активации ферментов DDR [14, 16]. Было показано, что TMZ\nактивирует сигнальные пути, зависимые от ATM [85].\nНапример, было продемонстрировано, что в клетках\nглиобластомы, обладающих MMR, воздействие низкой\nдозы TMZ активирует ATM и приводит к фосфорилированию CHK1, CHK2 и p53 и остановке клеточного\nцикла G2/M [86].\nСуществуют доклинические исследования, доказывающие роль p53 как биомаркера ответа на ингибирование\nATM при глиобластоме. Например, генетическая инактивация кофактора ATM (ATMIN) подавляет образование глиобластомы in vivo с дефицитом p53 [87]. Кроме\nтого, сочетание ингибиторов ATM и ингибиторов рецептора фактора роста тромбоцитов альфа (PDGFRA)\nснижает выживаемость клеток глиобластомы с мутацией p53, что указывает на роль ингибиторов ATM\nв лечении пациентов с глиобластомой с мутациямиp53 [88]. Аналогично, использование KU60019, аналога\nингибитора ATM второго поколения, приводит к более выраженной чувствительности к лучевой терапии\nв клеточной линии глиобластомы U87 с мутацией p53,\nчем в генетически соответствующих клетках дикого\nтипа [89]. Кроме того, эффективность KU60019 была\nсвязана с ингибированием фосфорилирования основных эффекторов повреждения ДНК p53, H2AX,\nKAP1 и Akt. Известно, что KU60019 необычайно стабилен, но не может пересекать ГЭБ.\nИнгибиторы ATM нового поколения, такие как\nAZ32 и AZD1390 (AstraZeneca), специально разработаны для пересечения ГЭБ [90]. По сравнению с лучевой\nтерапией в отдельности, комбинация AZD1390 и лучевой терапии вызывает значительную регрессию глиобластомы [91]. AZD1390, наиболее клинически продвинутый ингибитор ATM для лечения глиобластомы\nи метастатических опухолей в головной мозг, проходит\nиспытания в фазе I (NCT03423628) (https://clinicaltrials.\ngov/). Испытание оценивает безопасность и переносимость AZD1390 в сочетании с модулированной по интенсивности лучевой терапией у пациентов с рецидивирующей глиобластомой (35 Гр в течение 2 недель) или\nнедавно диагностированной первичной глиобластомой\n(60 Гр в течение 6 недель) и в сочетании с полной или\nчастичной лучевой терапией мозга (30 Гр в течение\n2 недель) у пациентов с метастазами в головной мозг.\nИнгибиторы ATR\nСигнальный путь ATR-CHK1, основной эффектор\nконтрольных точек репликации и повреждения ДНК,\nпредотвращает вступление клеток с поврежденной\nДНК в митоз [85]. ATR представляет особый интерес\nв терапии глиобластомы, поскольку он играет доминирующую роль в защите опухолевых клеток от TMZ [92].\nКак и в случае с другими ингибиторами DDR, существуют некоторые опасения относительно токсичности\nингибиторов ATR для нормальных клеток, поскольку\nATR необходим для выживания многих типов клеток.\nСнижение ATR усиливает апоптоз, вызванный TMZ,\nв клетках глиобластомы. Помимо индукции апоптоза,\nTMZ также активирует пути выживания, такие как\nстарение. Отличительными признаками клеточного\nстарения являются активация DDR и остановка клеточного цикла, что позволяет клеткам выживать без\nпролиферации и способствует рецидиву. Старение, вызванное TMZ, в клетках глиобластомы зависит от активации сигнального пути ATR-CHK1 [93, 94]. Имеются\nдоказательства того, TMZ активирует ATR зависимым\nот MGMT образом и что использование TMZ в клетках\nглиобластомы с дефицитом MGMT увеличивает чувствительность к ингибиторам ATR в моделях глиобластомы in vitro и in vivo [95].\nНасколько нам известно, в настоящее время не проводятся клинические испытания ингибиторов ATR для\nглиобластомы (www.clinicaltrials.org). M6220 также изучается в сочетании с лучевой терапией у пациентов\nс немелкоклеточным раком легких с метастазами в головной мозг (NCT02589522). Новый мощный селективный ингибитор ATR, Элимусертиб (BAY1895344), повидимому, имеет приемлемый профиль безопасности\nв качестве монотерапии у пациентов с прогрессирующими солидными опухолями.\nСтратегии непрямого воздействия на DDR\nПомимо прямого комбинированного воздействия\nна факторы DDR, сопоставимый подход может заключаться в воздействии на другие сигнальные пути, которые влияют на активность и/или емкость DDR. Например, было установлено, что нарушение функциональных\nсигнальных путей фактора роста эндотелия сосудов\n(VEGF) и Akt влияет на баланс между NHEJ и активностью восстановления разрывов ДНК HR в ОСК глиобластом, что приводит к повышению чувствительности\nк лучевой терапии [96]. Это особенно интересно, учитывая, что таргетная терапия против VEGF с помощью\nбевацизумаба в целом не смогла улучшить общую выживаемость пациентов с глиобластомой в крупных\nклинических испытаниях [97]. Аналогично выявлению\nнеклассических стратегий нацеливания на пути DDR\nнедавно был идентифицирован с помощью киномного скрининга РНК-интерференции митоген-активируемая протеинкиназа 7 (ERK5)/киназа-активируемая протеинкиназа 5 (MAPK5) сигнальный путь как\nновый фактор устойчивости к TMZ с инактивацией\nERK5 в клетках глиобластомы, что в итоге привело\nк дефектной способности к восстановлению ДНК, вероятно, из-за ненадлежащей активности NHEJ перед\nмитозом [98]. Интересно, что ERK5 недавно был идентифицирован как ключевой фактор в содействии росту\nклеток и выживанию клеток в агрессивных диффузных\nвнутренних понтинных глиомах, что подтверждает\nнедавние данные о ERK5 как о новой терапевтической\nмишени [99].Недавние открытия выявили ключевые молекулярные\nи функциональные связи между DDR, сигнализацией репликационного стресса и иммунными путями\nциклической ГМФ-АМФ-синтаза (cGAS)-стимулятор\nгенов интерферона (STING), а также то, что нацеливание на сигнализацию репликационного стресса может\nсинергировать с иммунотерапией глиобластом (рис. 7)\n[100–102].\nПосле открытия того, что cGAS-STING распознает\nэндогенную ДНК, высвобождаемую из умирающих\nопухолевых клеток, и индуцирует интерферон I типа\nи противоопухолевые реакции Т-клеток, были предприняты попытки понять и терапевтически воздействовать на путь STING при опухолях. По сравнению\nс другими типами злокачественных новообразований\nиммунная микросреда глиобластомы содержит мало\nинфильтрирующих Т-клеток, но большое количество\nмиелоидных клеток, ассоциированных с опухолью, что,\nвозможно, объясняет неутешительные ответы на терапию блокадой иммунных контрольных точек у групп\nпациентов с глиобластомой. Примечательно, что в отличие от большинства экстракраниальных опухолей\nэкспрессия STING отсутствует в глиобластоме, вероятно, из-за метилирования промотора STING. Тем не менее несколько доклинических исследований показывают, что индуцирование cGAS-STING сигнализации\nв иммунной микросреде глиобластомы может быть\nтерапевтически полезным, и было показано, что cGASSTING сигнализация опосредует воспалительные\nи противоопухолевые эффекты других модальностей,\nкоторые либо используются, либо разрабатываются\nдля терапии глиобластомы, включая лучевую терапию\nи онколитическую виротерапию.\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\nСпособность клеток восстанавливать ДНК после повреждений из эндогенных или экзогенных источников\nимеет важное значение для поддержания их нормальной жизнеспособности. Различные виды повреждений\nвозникают из разных источников и требуют определенных путей репарации повреждений ДНК, позволяющих восстановить исходную последовательность.\nПовреждения, оставшиеся невосстановленными, могут\nбыть унаследованы после деления клетки, вызывая постоянные генетические изменения. Накопление этих\nмутаций приводит к старению клеток или апоптозу\nи может предрасполагать к развитию опухолей, в том\nчисле глиобластом. Более того, в процессе старения\nспособность клеток к восстановлению ДНК снижается, а также претерпевает метаболические изменения,\nвызванные клеточными и эндокринными изменениями. В случае глиобластомы дальнейшие исследования\nмогут также выявить новые терапевтические мишени,\nкоторые могут быть нацелены как на метаболизм, так\nи на восстановление ДНК одновременно.\nНестабильность генома клеток глиобластом возникает из-за различных дефектов в механизме репарации ДНК, которые делают их более восприимчивыми\nк агентам, воздействующим на ДНК. Взаимосвязь между дефицитом репарации ДНК и повышенным эффектом агентов, воздействующих на ДНК, подчеркивает\nDSB, которая включает пути HRR и NHEJ. Препараты,\nвоздействующие на ДНК, являются многообещающими терапевтическими средствами с точным применением на фоне специфической для опухоли неудачи\nрепарации ДНК. Исследование и понимание механизмов химиолучевой резистентности в клетках глиобластом имеет фундаментальное значение для разработки новых эффективных стратегий лечения, поскольку\nмодуляция способности репарации ДНК может быть\nсредством повышения клеточной чувствительности\nк генотоксическим агентам. Поэтому контролируемое\nцелевое ингибирование факторов DDR в сочетании\nс химиотерапевтическими препаратами будет представлять собой полезную стратегию для предотвращения временной остановки клеточного цикла и восстановления повреждений ДНК, для содействия гибели\nопухолевых клеток и улучшения результатов лечения\nпациентов с глиобластомой."],"dc.fullRISC.ru":["ВВЕДЕНИЕ\nГлиобластома (глиома 4-й степени по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)\n2021 года) представляет собой наиболее частую и агрессивную злокачественную первичную опухоль головного\nмозга у взрослых. В плане терапии пациенты с глиобластомой обычно подвергаются максимальной резекции\nопухолевой массы с последующей одновременной лучевой и химиотерапией с использованием алкилирующего агента темозоломида (TMZ) [1]. Эти методы лечения,\nхотя и являются стандартными, однако сталкиваются\nсо значительными трудностями, особенно из-за способности опухоли широко проникать в окружающие\nткани мозга и наличия гематоэнцефалического барьера\n(ГЭБ), который ограничивает эффективность многих\nсистемных методов лечения [2]. Кроме того, гетерогенность глиобластомы и высокая частота рецидивов\nсоздают дополнительные препятствия для лечения [2].\nПоэтому, изучение и получение новой информации\nо молекулярных механизмах развития и прогрессирования глиобластомы, а также о задействованных в них\nсигнальных путях могут иметь решающее значение для\nразработки новых терапевтических методов. Устойчивость к лучевой и химиотерапии характерна для многих типов злокачественных новообразований; однако\nнеясно, приобретается ли устойчивость во время прогрессирования опухоли или она заранее связана с генетическими изменениями, которые изначально приводят к развитию опухоли.\nПовреждение ДНК от воздействия различных факторов окружающей среды, а также эндогенных токсичных\nагентов, таких как свободные радикалы, может поставить под угрозу стабильность генома и вызвать или\nспособствовать возникновению многих заболеваний,\nв том числе опухолей. Поскольку ДНК является основным генетическим материалом, она жизненно важна\nдля обеспечения целостности структуры и функции\nклеток для поддержания нормальной жизнедеятельности и стабильных характеристик вида. Действительно,\nпри воздействии эндогенных или экзогенных стрессов\nклетки могут генерировать различные типы повреждений ДНК. Распространенные экзогенные факторы, такие как токсичные тяжелые металлы и ионизирующее\nизлучение, были хорошо изучены и, как было установлено, вызывают серьезные повреждения ДНК. Эндогенные вещества часто высвобождаются во время метаболизма экзогенных веществ в организме или после\nповреждения клеток и потери целостности клеточной\nмембраны. Повреждение ДНК может происходить двумя путями, а именно прямыми и косвенными эффектами. В прямом пути эндогенные или экзогенные вещества напрямую контактируют с ДНК, что приводит\nк разрыву химических связей в молекулах ДНК и, таким образом, изменению структуры и активности ДНК\n[3, 4].\nПути репарации или восстановления ДНК являются\nодними из важнейших ключевых игроков онкогенных\nмутаций в глиобластоме, связанных с устойчивостью\nкак к химио-, так и к лучевой терапии. Например,\nнаиболее распространенными изменениями путей репарации ДНК в глиобластоме являются снижение регуляции сигнальных путей p53, снижение регуляции\nсигнальных путей ретинобластомы и метилирование\nпромотора O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы\n(MGMT) (рис. 1) [5–7].\nКроме того, инактивация сигнальных путей фосфатазы\nс двойной субстратной специфичностью (PTEN) и активация рецепторов эпидермального фактора роста\n(EGFR)/фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) сигнального\nпути, которые обнаружены примерно в одной трети\nслучаев у пациентов с глиобластомой, как считается,\nусиливают пути ответа на повреждение ДНК в глиобластоме [8]. Высокая частота этих изменений в глиобластоме предполагает, что пути репарации повреждений\nДНК играют важную роль в онкогенезе глиобластомы\nи что поиск новых сигнальных путей, ответственных\nза глиомагенез, может обеспечить новые подходы к эффективной терапии для пациентов с глиобластомой.\nХимио- и лучевая терапия напрямую или косвенно\nвызывают гибель клеток через повреждение ДНК,\nи на успех терапии влияют несколько биохимических\nпутей. Кроме того, генетический фон значительно влияет на результат лечения. Клеточный ответ включает\nсложный сигнальный каскад, называемый реакцией\nна повреждение ДНК (DDR), который отвечает за распознавание, сигнализацию и исправление повреждения\nДНК. Различные виды повреждений, образующихся\nв ДНК, требуют специфических путей репарации повреждений ДНК, которые позволяют устранить поРисунок 1. p53 Регулирование и сигнализация\nРегуляция и сигнализация p53 включают контроль и передачу сигналов, опосредованных белком —\nсупрессором опухолей p53. p53 регулирует прогрессирование клеточного цикла, восстановление\nДНК и апоптоз для поддержания геномной стабильности и предотвращения образования опухолей.\nНарушение регуляции функции P53 часто встречается при опухолях (в том числе глиобластоме), что\nприводит к неконтролируемому росту клеток. Исследование механизмов регуляции и сигнализации p53 дает ценные знания для разработки целевых терапевтических подходов против опухоли\nFigure 1. p53 regulation and signaling\nThe tumor protein p53 regulates cell cycle progression, DNA repair, and apoptosis, thereby maintaining genome stability and preventing tumor formation. The dysregulation of p53 function is common in\ntumors, including glioblastoma, leading to uncontrolled cell proliferation. Research into p53 regulation\nand signaling provides critical insights for the development of targeted anti-tumor therapiesвреждения и могут способствовать радио- и химиорезистентности глиобластомы [9]. В этой связи было\nразработано множество подходов к лечению, направленных на новые молекулярные мишени, которые можно использовать в качестве терапевтических альтернатив. Тем не менее большинство из них терпят неудачу\nво время клинических испытаний, что свидетельствует\nо том, что единая стратегия нацеливания не улучшает\nтерапевтические результаты. Неудачи, связанные с этими подходами, могут быть связаны с компенсаторными\nмеханизмами DDR, высокой системной токсичностью,\nотсутствием стабильности препаратов и недостаточностью исследований in vitro и in vivo, демонстрирующих\nэффективность новых препаратов [10, 11].\nПути репарации повреждений ДНК\nи их роль в биологии опухоли\nРазличные эндогенные и экзогенные агенты, повреждающие ДНК, такие как ионизирующее излучение и химиотерапевтические агенты, могут приводить к повреждениям ДНК, включая одноцепочечные разрывы\n(SSB) и двухцепочечные разрывы (DSB), химические\nмодификации оснований или сахаров, а также межцепочечные или внутрицепочечные сшивки [12]. Если\nповреждение ДНК не исправить, оно вызовет геномную нестабильность и мутацию, что является одним\nиз признаков онкогенеза. Чтобы предотвратить эту ситуацию, в процессе эволюции клетки млекопитающих\nвыработали ряд механизмов, называемых DDR, для\nборьбы с такими повреждениями. DDR — это сложная\nсеть, которая функционирует по-разному, чтобы воздействовать на различные повреждения ДНК, включая передачу сигнала, регуляцию транскрипции, контрольные точки клеточного цикла, индукцию апоптоза,\nпроцессы толерантности к повреждениям и множественные пути восстановления ДНК. Пути восстановления повреждений ДНК имеют два противоположных\nаспекта: с одной стороны, они защищают целостность\nгенетического материала нормальных клеток, с другой\nстороны, они способствуют устойчивости опухолевых\nклеток к генотоксической терапии [3, 4]. В начале формирования опухоли механизм DDR постоянно активируется репликацией, вызванной онкогенами, и окислительным стрессом и действует как защитный механизм,\nпредотвращающий распространение злокачественных\nклонов; однако во время трансформации опухолевые\nклетки могут накапливать и переносить повреждения\nгенома и перестройки из-за аберраций DDR [13]. Поскольку системы репарации ДНК снижают эффективность генотоксических методов лечения, понимание\nи характеристика механизмов репарации имеют первостепенное значение для разработки новых терапевтических стратегий [13].\nИзвестно, что в клетках млекопитающих двумя основными органеллами, содержащими ДНК, являются ядро\nи митохондрии. Системы восстановления ядерной\nДНК делятся на следующие основные пути: 1) прямая\nреверсия, которая в основном восстанавливает повреждения, вызванные алкилирующими агентами;\n2) эксцизионная репарация оснований (BER), направленная на SSB и необъемные поврежденные основания\nДНК; 3) эксцизионная репарация нуклеотидов (NER),\nисправляющая объемные, искажающие спираль повреждения ДНК; 4) репарация ошибочно спаренных\nнуклеотидов (MMR); 5) рекомбинационная репарация, которая далее подразделяется на репарацию посредством гомологичной рекомбинации (HRR) и негомологичное соединение концов (NHEJ), в основном\nфункционирующие при DSB; 6) альтернативное негомологичное соединение концов (alt-NHEJ), участвующее в восстановлении DSB; 7) транслезионный синтез,\nкоторый, скорее всего, является механизмом устойчивости к повреждению ДНК. Пути восстановления митохондриальной ДНК, включая прямую репарацию,\nBER, MMR, транслезионный синтез и репарацию DSB,\nмогут восстанавливать поврежденную ДНК, поддерживая генетическую целостность митохондрий, защищая\nмитохондриальную ДНК от окислительного повреждения и способствуя выживанию клеток (рис. 2) [14–16].\nПути репарации ДНК играют важную роль в поддержании стабильности и целостности генома посредством\nисправления поврежденной ДНК, которая может способствовать запуску онкогенеза. Многочисленные исследования показали, что некоторые виды опухолей,\nв том числе глиобластома, связаны с дефектом или\nмутацией в белках ядерных или митохондриальных\nпутей репарации ДНК [17]. Люди, которые являются\nносителями мутации гена MMR, имеют повышенный\nриск развития самых разных видов опухолей, чем их\nродственники, не являющиеся носителями. Например,\nдва важных гена, связанных с репарацией ДНК HRR,\nген рака молочной железы 1 (BRCA1) и ген рака молочной железы 2 (BRCA2), обусловливают генетическую\nпредрасположенность к раку молочной железы, раку\nяичников и раку поджелудочной железы [18]. Кроме\nтого, микроокружение опухоли, где характерно наличие гипоксии, низкого pH и дефицита питательных\nвеществ, может привести к геномной нестабильности\nи прогрессированию опухоли посредством подавленияпути репарации ДНК [19]. Сообщалось, что условия\nгипоксии могут привести к снижению экспрессии mutL\nгомолог 1 (MLH1), основного белка в пути MMR [20].\nПонижение экспрессии RAD51 (ключевой медиатор\nHRR), вызванное гипоксией, наблюдалось во многих\nтипах опухолевых клеток, что позволяет предположить, что гипоксическое микроокружение опухоли\nможет подавлять путь HRR, вызывая генетическую\nнестабильность [20]. Недавние исследования показали,\nчто внеклеточные питательные вещества оказывают\nзначительное влияние на целостность генома. Глутамин является основным источником углерода и азота\nдля опухолевых клеток. Недостаток глутамина приводит к повреждению алкилирования ДНК путем ингибирования активности альфа-кетоглутарат-зависимой\nдиоксигеназы (ALKBH) и увеличения чувствительности опухолевых клеток к алкилирующим агентам. Глюкозное голодание также усиливает чувствительность\nк лучевой терапии опухолевых клеток путем снижения\nрепарации DSB [21, 22]. Таким образом, нарушение регуляции путей репарации ДНК может способствовать\nразвитию опухоли, способствуя геномной нестабильности и мутации в клетках млекопитающих.\nРезистентность к терапии путем активации\nпутей репарации повреждений ДНК\nИзвестно, что непосредственная роль DDR в онкогенезе и резистентности глиобластомы к стандартной терапии тесно зависит от сроков оценки и типа повреждения ДНК. Более того, в начале своего формирования\nDDR может останавливать экспансию опухолевых\nклеток. Однако когда опухолевые клетки и опухолевая\nниша глиобластомы установлены, DDR способствует\nвыдержке геномной нестабильности и исправлению\nповреждений ДНК, вызванных влиянием химиопрепаратов и лучевой терапии [23]. Как лучевая, так и химиотерапия может быть нацелена на создание условий\nпрямого повреждения ДНК, вызывающего непосредственно гибель опухолевых клеток. Сложный клеточный каскад активируется в ответ на различные повреждения ДНК, чтобы опосредовать клеточные изменения\n(например, остановку клеточного цикла) и напрямую\nвосстановить повреждение ДНК. К тому же клетки\nорганизма человека активируют различные механизмы восстановления ДНК в зависимости от клеточного\nконтекста и типа субстрата или повреждения, которые\nнеобходимо исправить. Механизмы репарации ДНК\nспособствуют выживанию опухолевых клеток и связаны с процессом резистентности к существующей терапии и рецидивом глиобластом.\nСуществуют три основных пути репарации повреждений ДНК, которые обрабатывают повреждения алкилирования TMZ: прямая репарация MGMT, BER и MMR\n[14–16]. MGMT является основным ферментом, ответственным за устойчивость глиобластомы к TMZ. Экспрессия MGMT коррелирует с устойчивостью к TMZ,\nв основном потому, что MGMT удаляет метильную\nгруппу из О6-метилгуанина (O6-MG), восстанавливая\nцелостность гуаниновых оснований в ДНК. Преимущества алкилирующих агентов в значительной степени\nограничены пациентами, чьи опухоли показывают\nметилирование промотора MGMT [24]. Если MGMT\nне исправляет неправильное включение тимина, которое произошло во время репликации O6-MG, активируется путь MMR. Этот процесс входит в «бесполезный\nцикл», который заменяет неправильно включенный\nтимин другим тимином, что приводит к энергозатратным циклам, остановке репликативной вилки и разрывам ДНК [25]. Преобразование ошибок неправильного\nвключения в DSB активирует пути восстановления DSB,\nи, если восстановление не удается, запускается апоптоз.\nБольшинство повреждений, вызванных TMZ, таких как\nповреждения N3-метиладенина и N7-метилгуанина,\nв первую очередь восстанавливаются путем BER. Следовательно, функциональный путь BER способствует\nустойчивости к TMZ и связан с худшим прогнозом при\nглиобластоме. Помимо повреждений алкилирования,\nокислительные повреждения в основаниях ДНК обычно восстанавливаются BER [26, 27].\nВ отличие от поражений, связанных с TMZ, лучевая\nтерапия вызывает множественные типы повреждений\nДНК, включая повреждение нуклеиновой кислоты,\nсахара и фосфатного остова. В конечном счете эти повреждения, если их не восстановить, преобразуются\nв DSB. Как упоминалось ранее, DSB являются высокотоксичными радиационно-индуцированными повреждениями ДНК, и их восстановление может вызвать\nгеномные перестройки и мутации или апоптоз. Ионизирующее излучение оказывает как прямое, так и косвенное воздействие на ДНК. Прямое воздействие заключается в том, что ДНК повреждается путем прямого\nпоглощения энергии излучения, тогда как косвенное\nвоздействие заключается в том, что другие молекулы\nвокруг ДНК поглощают энергию излучения и производят аномально активные свободные радикалы, которые\nвзаимодействуют с ДНК и другими крупными молекулами, вызывая повреждение [28, 29].\nКогда излучение проходит через генетический материал, отложение энергии вызывает обширное повреждение ДНК, и этот тип повреждения имеет форму\nDSB. Этот вид повреждения ДНК может представлять\nнепреодолимый барьер для адаптации клеток глиобластомы от апоптоза. Однако для борьбы с данным типом\nповреждения ДНК был разработан сложный и точный\nнабор регуляторных механизмов, в первую очередь\nмногочисленные пути репарации, такие как репарация\nнесоответствий, репарация удаления оснований, репарация удаления нуклеотидов и репарация DSB. NHEJ\nи HRR являются двумя ключевыми модальностями\nрепарации DSB [16]. Контрольные точки повреждения\nДНК активируются одновременно, что задерживает начало митоза и обеспечивает больше времени для репарации ДНК.\nВ ходе эволюции клеток глиобластомы множественные интегрированные молекулярные сигнальные пути\nприводят к повышению устойчивости опухолевых\nклеток к лучевой терапии. Поэтому понимание того,\nкак клетки глиобластомы активируют и реализуют\nпути восстановления повреждений ДНК, имеет решающее значение для предотвращения восстановленияДНК опухолевых клеток и, таким образом, индукции\nнекроза и апоптоза клеток глиобластомы. Датчики\nповреждения ДНК, такие как ATRIP, Rad24p, γH2AX,\nNBS1, BRCA1/2, Ku70/80 и РНК-полимераза, распознают сигналы повреждения, привлекают основную\nкиназу ответа на DDR мутировавшую атаксию-телеангиэктазию» (ATM), связанную с ATM и Rad3 (ATR),\nДНК-зависимую протеинкиназу (DNA-PK) и другие\nрегуляторные факторы к местам разрыва ДНК и катализируют активацию различных нисходящих сигнальных молекул, тем самым способствуя восстановлению\nповреждений ДНК [30–32]. Кроме того, восприимчивость клеток глиобластомы к лучевой терапии и выбранный процесс репарации ДНК изменяются с активацией ряда онкогенов (например, белка 6 В-клеточной\nлимфомы (BCL6) и рецептора эпидермального фактора\nроста варианта III (EGFRvIII)) или инактивацией онкосупрессоров (например, опухолевыого супрессора\np53-связывающего белок 1 (53BP1)), участвующих в повреждении и репарации ДНК, транслокациях, взаимодействиях и взаимной регуляции [33, 34]. Важным\nисследовательским методом для повышения эффективности терапии глиобластомы является нацеливание\nна ключевые регуляторы в пути DDR и снижение толерантности опухолевых клеток к лучевой терапии путем\nнарушения регуляторной системы DDR.\nСтволовые клетки глиобластомы\nГлиобластома демонстрирует значительную фенотипическую, морфологическую и клеточную гетерогенность\nи, как полагают, содержит популяцию самообновляющихся опухолевых стволовых клеток (ОСК), которые\nспособствуют возникновению резистентности к терапии и склонности глиобластом к рецидивированию\n[35]. Одним из объяснений резистентности, опосредованных влиянием ОСК, является высокий уровень\nстресса репликации ДНК, вызванного воздействием\nрадиации, который активирует DDR [36]. ОСК постоянно демонстрируют стрессовую репликацию, вызванную столкновениями репликации/транскрипции\nи последующей активацией DDR, что запускает резистентность к лучевой терапии. Известно, что ОСК глиобластом функционально охарактеризованы на основе\nих экспрессии маркера клеточной поверхности кластера дифференцировки 133 (CD133) [37]. Ряд исследований показали, что клетки CD133+ демонстрируют значительно повышенную устойчивость к стандартным\nметодам терапии. Кроме того, эктопическая сверхэкспрессия CD133 стимулирует способность к самообновлению и пролиферации. Учитывая бесспорную —\nхотя и не исключительную — роль клеток CD133+\nв самообновлении и устойчивости к терапии, можно\nпредположить, что нацеливание на ОСК глиобластом\nчерез CD133 может быть многообещающей стратегией [38]. Предыдущие исследования обнаружили связь\nмежду резистентностью к лучевой терапии и статусом\nCD133, где результаты показали, что популяции клеток\nCD133+ увеличивают базальный ответ на DSB, демонстрируя активное фосфорилирование белков, связанных с контрольными точками клеточного цикла, такими как Rad17, киназа контрольной точки 1 (CHK1)\nи киназа контрольной точки 2 (CHK2) [39, 40].\nКак уже было сказано выше, TMZ и облучение являются важнейшими компонентами современной мультимодальной стандартной терапии глиобластом. Воздействие ионизирующего излучения на опухолевую\nклетку вызывает необратимое кластерное повреждение\nДНК, а именно межцепочечные сшивки (SSB и DSB);\nв то время как влияние TMZ вызывает несоответствие\nпар оснований. Таким образом, TMZ и ионизирующее\nизлучение действуют, повреждая ДНК, и используются\nдля запуска гибели клеток [41]. Однако после терапии\nпервичной глиобластомы очень часто неизбежно происходит рецидив, и это во многом связано с резистентными ОСК. Ранние исследования показали выраженную резистентность ОСК к химиотерапевтическим\nагентам, включая TMZ. ОСК глиобластомы демонстрируют эффективные системы восстановления повреждений ДНК, поскольку клетки CD133+ демонстрируют повышенную экспрессию MGMT, псевдогена 1 кластера\nточек разрыва (BCRP1) и антиапоптотических белков,\nкоторые способствуют сильному повышению устойчивости клеток CD133+ к TMZ по сравнению с их аналогами CD133–. В то время как MGMT-отрицательные ОСК\nоказались чувствительными к лечению TMZ, MGMTэкспрессирующие ОСК были довольно устойчивы, поскольку TMZ не мог блокировать их способность к самообновлению [42, 43].\nОтсутствие уникального и однозначного маркера ОСК\nглиобластом не позволяет прийти к окончательному\nответу об эффективности алкилирующих препаратов.\nВ ОСК глиобластом существует сложное взаимодействие между активацией сигнализации PI3K/Akt, потерей активности PTEN и резистентностью к терапии\n(рис. 3).\nИнгибиторы Akt или индукция экспрессии PTEN могут\nобратить резистентность и сенсибилизировать ОСК\nглиобластом к химио- и лучевой терапии, нарушая\nпути репарации повреждений ДНК.\nКлеточный метаболизм и пути репарации\nповреждения ДНК\nРепарация ДНК и метаболические пути жизненно важны для поддержания клеточного гомеостаза в нормальных клетках человека. Однако оба эти пути претерпевают значительные изменения во время онкогенеза,\nвключая модификации, способствующие быстрому росту, генетической гетерогенности и выживанию. Хотя\nэти две области исследований остаются относительно\nразными, появляется все больше доказательств того,\nчто эти пути взаимозависимы и неразрывно связаны.\nТерапевтические вмешательства, нацеленные на метаболизм или системы репарации ДНК, вошли в клиническую практику в последние годы, подчеркивая\nпотенциал нацеливания на эти пути при некоторых\nтипах опухолей [44, 45]. Высокое потребление глюкозы является общей характеристикой большинства солидных опухолей, и это явление было впервые описано\nв 1920 году Отто Варбургом. Это наблюдение, называемое эффектом Варбурга, описывает, как опухолевыеклетки переключают свой преобладающий метаболический путь с окислительного фосфорилирования\nна анаэробный гликолиз, в результате чего вырабатывается большое количество молочной кислоты посредством ферментации (рис. 4) [46].\nНедавние исследования показали, что повышенное производство молочной кислоты может вызывать устойчивость к основным методам противоопухолевой терапии, включая химио- и лучевую терапию, посредством\nмногочисленных механизмов [47, 48]. Кроме того, повышенное производство молочной кислоты способствует развитию кислой микросреды опухоли, что\nсвязано с повышенной метастатической способностью\nи скоростью роста в подгруппе агрессивных опухолей,\nв том числе глиобластом. В опухолевых клетках, которые подвергаются метаболическому перепрограммированию, наблюдается заметное увеличение активации\nпутей репарации на повреждение ДНК, которые впоследствии запускают синтез нуклеотидов и анаболический метаболизм глюкозы. Пути ответа на повреждение\nДНК очень активны в опухолевых клетках, впоследствии способствуя их быстрому росту и выживанию.\nРеакция на повреждение ДНК состоит из нескольких\nпутей репарации ДНК, и каждый путь представляет\nсобой определенный механизм для восстановления\nопределенного типа повреждения ДНК. Инициирование и прогрессирование путей репарации ДНК считается пространственно-временным регулируемым\nпроцессом, в котором белки перемещаются к участкам\nповреждения ДНК после ремоделирования хроматина\n[44, 45]. С точки зрения химио- и лучевой терапии, восстановление DSB через NHEJ и HRR является важным\nфактором, поскольку многие методы лечения, включая\nлучевую терапию, ингибиторы топоизомеразы, такие\nкак доксорубицин (DOX), и ингибиторы поли (АДФрибоза) полимеразы (PARP), индуцируют DSB ДНК\n[49]. Следовательно, дефектное функционирование\nпутей восстановления DSB может существенно влиять\nна реакцию опухоли на эти методы лечения. Например,\nснижение экспрессии белков BRCA1 и BRCA2 может\nприводить к дефектам в HRR DSB ДНК, повышая чувствительность опухолевых клеток к ингибиторам PARP\nи лучевой терапии, которые вызывают повреждения,\nтребующие HRR для восстановления [50].\nРезультаты некоторых исследований показали, что вероятность развития резистентности к лучевой терапии\nзависит от нескольких факторов, включая метаболические изменения и повышение активности путей репарации ДНК [51, 52]. Метаболическое перепрограммирование может позволить опухолевым клеткам усилить\nсинтез нуклеотидов посредством повышения активности пентозофосфатного пути (PPP), что впоследствии\nповышает устойчивость к традиционным методам\nлечения опухолей [53]. В поддержку этого ряд исследований показали, что повышение активности метаболических ферментов или метаболических процессов\nповышает активность путей репарации ДНК. Например, в результате повышенной гликолитической активности некоторые опухоли генерируют высокий уровень\nлактата, который может способствовать устойчивости\nк цисплатину посредством повышения активности репарации ДНК [54, 55]. Как обсуждалось ранее, несколько метаболических ферментов гликолиза и PPP играют\nпрямую роль в путях репарации ДНК, и ингибирование\nключевых ферментов обоих путей не только подавляло клеточную пролиферацию, но и восстанавливало\nчувствительность к лучевой терапии за счет снижения\nактивности репарации ДНК. Связь между резистентностью к лучевой терапии и измененным метаболизмом\nв глиобластоме до конца не изучена, но результаты\nнекоторых исследований демонстрируют, что снижение метаболической активности ключевых ферментов,\nучаствующих в путях PPP и гликолиза, может восстановить чувствительность некоторых резистентных опухолей к традиционным методам лечения [56–58].\nПри глиобластоме два гликолитических фермента,\nгексокиназа 2 (HK2) и изоформа M2 пируваткиназы\n(PKM2), были предложены в качестве перспективных\nцелей из-за их положительной корреляции с химиои лучевой резистентностью через антиапоптотическиеи клеточные механизмы выживания [59]. Например,\nсуществует четыре изоформы пируваткиназы; однако изоформа PKM2 является ключевым регулятором\nгликолиза в опухолевых клетках и, таким образом,\nявляется наиболее потенциальным кандидатом для\nвосстановления чувствительности к терапии [59]. Подтверждая это, ингибирование PKM2 в клетках глиобластомы приводит к снижению жизнеспособности клеток, остановке клеточного цикла G2/M и способствует\nапоптозу [60]. Кроме того, ингибирование PKM2 может\nвызывать чувствительность к лучевой терапии, как\nпродемонстрировано в исследовании, которое показало, что инактивация PKM2 снижает фосфорилирование Akt и киназы пируватдегидрогеназы 1 (PDK1), что\nвпоследствии способствует чувствительности к лучевой терапии [61].\nL-лактат вырабатывается в результате гликолиза и, как\nбыло обнаружено, экспрессируется в глиобластоме. Высокий уровень лактата также был связан с устойчивостью к химиотерапии у пациентов с глиобластомой [62].\nНедавние исследования показали, что лактат может\nингибировать активность гистондеацетилаз (HDAC),\nчто приводит к изменениям в структуре хроматина\nи транскрипции. HDAC удаляют ацетильные группы\nиз гистонов, и их ингибирование приводит к увеличению ацетилирования гистонов, которые обычно связаны с более открытой структурой хроматина для содействия транскрипции. Также предполагается, что это\nоткрытое состояние хроматина увеличивает доступность белков репарации ДНК к участкам повреждения,\nв свою очередь увеличивая скорость репарации ДНК\n[63]. Таким образом, характерное увеличение уровня\nлактата в клетках глиобластомы приводит к повышению активности репарации ДНК. Лактатдегидрогеназа\n(LDHA) — ключевой метаболический белок, обнаруженный почти во всех тканях человека, который необходим для превращения пирувата в молочную кислоту,\nиграя важную роль на последних этапах гликолиза. Повышенная экспрессия LDHA вызывает гипоксическую\nсреду, которая связана с метастазами, плохой общей\nвыживаемостью и резистентностью к химиолучевой\nтерапии у пациентов с глиобластомой [64, 65]. На основании этих результатов можно предположить, что\nингибирование активности LDHA может придавать\nклеткам глиобластомы чувствительность к агентам, повреждающим ДНК. Дальнейшее изучение связей между\nметаболическими и репарационными путями ДНК может открыть новые терапевтические подходы против\nглиобластомы в будущем.\nСтратегии разработки ингибиторов DDR\nдля пациентов с глиобластомой\nВажность путей DDR в поддержании жизнеспособности клеток и предотвращении неоплазии подчеркивается дополнительными неотъемлемыми ролями этих\nпутей в регуляции клеточного цикла, ремоделирования\nхроматина, метаболизма, иммуногенности и апоптоза.\nНапример, обнаружение повреждения ДНК приводит\nк активации контрольных точек, которые обеспечивают остановку клеточного цикла, чтобы предоставитьвремя, необходимое для восстановления ДНК перед делением клетки; пути DDR также тесно связаны с апоптотическим механизмом, чтобы обеспечить устранение клеток с невосстановленным повреждением ДНК\n(рис. 5) [66–68].\nТаким образом, пути DDR в конечном счете обеспечивают выживание клеток в условиях геномной нестабильности и репликативного стресса или направляют\nнепоправимо поврежденные клетки на старение или\nзапрограммированную смерть. Геномная нестабильность является ключевым признаком любой опухоли\nи возникает в результате высокой скорости деления\nклеток и связанного с этим быстрого накопления аберраций на фоне нарушенных процессов DDR, которые\nспособствуют возникновению и прогрессированию\nопухоли. Следовательно, дефекты в генах DDR играют\nмножественную роль в содействии роста опухоли посредством накопления драйверных мутаций, генерации гетерогенности опухоли и уклонения от апоптоза\n[66]. Как было сказано выше, существует противоопухолевая терапия посредством использования ДНКповреждающей лучевой терапии и ряда химиопрепаратов при глиобластоме, а в последнее время идет\nразработка мощных и селективных молекулярно-таргетных агентов против ключевых компонентов различных путей DDR (далее именуемых ингибиторами\nDDR). Однако разработка аналитически и клинически\nподтвержденных анализов для надежной оценки прогностических биомаркеров ответа и/или устойчивости\nк ингибиторам DDR отстает.\nСтратегии прямого воздействия на DDR\nPARP-ингибиторы\nИнгибиторы PARP недавно были исследованы в качестве сенсибилизирующих препаратов для усиления\nэффективности TMZ. PARP — это класс ферментов,\nкоторый участвует в пути BER, а также в пути MGMT,\nфизически взаимодействуя с MGMT и в конечном\nитоге PARилирует в ответ на химиотерапию TMZ для\nустранения аддуктов O6-MG из поврежденного сегмента ДНК. Во-вторых, PARP работает как сенсор, запуская\nпути ответа BER. Препараты — ингибиторы PARP блокируют связывание PARP-MGMT или PARилируют\nMGMT, снижая функцию MGMT и предотвращая восстановление O6-MG. В результате функция MGMT\nснижается, что приводит к сенсибилизации TMZ и дает\nобоснование для сенсибилизации [69, 70].\nПрепараты — ингибиторы PARP исследовались у пациентов с глиобластомой в ряде клинических испытаний.\nОднако множество факторов затрудняют клиническую\nразработку этих ингибиторов. Ингибиторы PARP могут\nвызывать синтетическую летальность в опухолевых\nклетках с существующими дефектами в путях репарации HRR, таких как вредные мутации генов — супрессоров BRCA1 и BRCA2. BRCA1 и BRCA2 играют роль\nв восстановлении ДНК и необходимы для стабильности генома. Более того, поскольку наличие функционального белка BRCA1 и BRCA2, по-видимому, является предиктивным биомаркером неблагоприятного\nисхода выживания пациентов с глиобластомами, возможно, что агенты, которые подавляют экспрессию\nBRCA1 и BRCA2, могут быть использованы в качестве новой терапевтической стратегии для пациентов\nс глиобластомой с нормальным или высоким уровнем\nбелка BRCA1/2, сенсибилизируя их к лечению, повреждающему ДНК [71–73]. Проще говоря, нацеливание\nна BRCA1/2 может модулировать восстановление ДНК\nи потенциально повышать эффективность лучевой терапии и алкилирующих агентов у пациентов с глиобластомой (рис. 6).Примеры активно действующих ингибиторов PARP\nпротив глиобластомы с их доклинической и клинической значимостью приведены в таблице 1 [74–83] и таблице 2 (https://clinicaltrials.gov/).\nИнгибиторы ATM\nATM, незаменимая киназа, регулирующая HRR, повсеместно экспрессируется в опухолевых клетках [84].\nATM является перспективной терапевтической мишенью, поскольку ее ингибирование, вероятно, сенсибилизирует опухоли к повреждающему ДНК эффекту\nлучевой терапии и ряда химиопрепаратов [85]. MMR\nпреобразует аддукты ДНК, индуцированные TMZ,\nво вторичные поражения, которые блокируют репликативную вилку, тем самым приводя к DSB и активации ферментов DDR [14, 16]. Было показано, что TMZ\nактивирует сигнальные пути, зависимые от ATM [85].\nНапример, было продемонстрировано, что в клетках\nглиобластомы, обладающих MMR, воздействие низкой\nдозы TMZ активирует ATM и приводит к фосфорилированию CHK1, CHK2 и p53 и остановке клеточного\nцикла G2/M [86].\nСуществуют доклинические исследования, доказывающие роль p53 как биомаркера ответа на ингибирование\nATM при глиобластоме. Например, генетическая инактивация кофактора ATM (ATMIN) подавляет образование глиобластомы in vivo с дефицитом p53 [87]. Кроме\nтого, сочетание ингибиторов ATM и ингибиторов рецептора фактора роста тромбоцитов альфа (PDGFRA)\nснижает выживаемость клеток глиобластомы с мутацией p53, что указывает на роль ингибиторов ATM\nв лечении пациентов с глиобластомой с мутациямиp53 [88]. Аналогично, использование KU60019, аналога\nингибитора ATM второго поколения, приводит к более выраженной чувствительности к лучевой терапии\nв клеточной линии глиобластомы U87 с мутацией p53,\nчем в генетически соответствующих клетках дикого\nтипа [89]. Кроме того, эффективность KU60019 была\nсвязана с ингибированием фосфорилирования основных эффекторов повреждения ДНК p53, H2AX,\nKAP1 и Akt. Известно, что KU60019 необычайно стабилен, но не может пересекать ГЭБ.\nИнгибиторы ATM нового поколения, такие как\nAZ32 и AZD1390 (AstraZeneca), специально разработаны для пересечения ГЭБ [90]. По сравнению с лучевой\nтерапией в отдельности, комбинация AZD1390 и лучевой терапии вызывает значительную регрессию глиобластомы [91]. AZD1390, наиболее клинически продвинутый ингибитор ATM для лечения глиобластомы\nи метастатических опухолей в головной мозг, проходит\nиспытания в фазе I (NCT03423628) (https://clinicaltrials.\ngov/). Испытание оценивает безопасность и переносимость AZD1390 в сочетании с модулированной по интенсивности лучевой терапией у пациентов с рецидивирующей глиобластомой (35 Гр в течение 2 недель) или\nнедавно диагностированной первичной глиобластомой\n(60 Гр в течение 6 недель) и в сочетании с полной или\nчастичной лучевой терапией мозга (30 Гр в течение\n2 недель) у пациентов с метастазами в головной мозг.\nИнгибиторы ATR\nСигнальный путь ATR-CHK1, основной эффектор\nконтрольных точек репликации и повреждения ДНК,\nпредотвращает вступление клеток с поврежденной\nДНК в митоз [85]. ATR представляет особый интерес\nв терапии глиобластомы, поскольку он играет доминирующую роль в защите опухолевых клеток от TMZ [92].\nКак и в случае с другими ингибиторами DDR, существуют некоторые опасения относительно токсичности\nингибиторов ATR для нормальных клеток, поскольку\nATR необходим для выживания многих типов клеток.\nСнижение ATR усиливает апоптоз, вызванный TMZ,\nв клетках глиобластомы. Помимо индукции апоптоза,\nTMZ также активирует пути выживания, такие как\nстарение. Отличительными признаками клеточного\nстарения являются активация DDR и остановка клеточного цикла, что позволяет клеткам выживать без\nпролиферации и способствует рецидиву. Старение, вызванное TMZ, в клетках глиобластомы зависит от активации сигнального пути ATR-CHK1 [93, 94]. Имеются\nдоказательства того, TMZ активирует ATR зависимым\nот MGMT образом и что использование TMZ в клетках\nглиобластомы с дефицитом MGMT увеличивает чувствительность к ингибиторам ATR в моделях глиобластомы in vitro и in vivo [95].\nНасколько нам известно, в настоящее время не проводятся клинические испытания ингибиторов ATR для\nглиобластомы (www.clinicaltrials.org). M6220 также изучается в сочетании с лучевой терапией у пациентов\nс немелкоклеточным раком легких с метастазами в головной мозг (NCT02589522). Новый мощный селективный ингибитор ATR, Элимусертиб (BAY1895344), повидимому, имеет приемлемый профиль безопасности\nв качестве монотерапии у пациентов с прогрессирующими солидными опухолями.\nСтратегии непрямого воздействия на DDR\nПомимо прямого комбинированного воздействия\nна факторы DDR, сопоставимый подход может заключаться в воздействии на другие сигнальные пути, которые влияют на активность и/или емкость DDR. Например, было установлено, что нарушение функциональных\nсигнальных путей фактора роста эндотелия сосудов\n(VEGF) и Akt влияет на баланс между NHEJ и активностью восстановления разрывов ДНК HR в ОСК глиобластом, что приводит к повышению чувствительности\nк лучевой терапии [96]. Это особенно интересно, учитывая, что таргетная терапия против VEGF с помощью\nбевацизумаба в целом не смогла улучшить общую выживаемость пациентов с глиобластомой в крупных\nклинических испытаниях [97]. Аналогично выявлению\nнеклассических стратегий нацеливания на пути DDR\nнедавно был идентифицирован с помощью киномного скрининга РНК-интерференции митоген-активируемая протеинкиназа 7 (ERK5)/киназа-активируемая протеинкиназа 5 (MAPK5) сигнальный путь как\nновый фактор устойчивости к TMZ с инактивацией\nERK5 в клетках глиобластомы, что в итоге привело\nк дефектной способности к восстановлению ДНК, вероятно, из-за ненадлежащей активности NHEJ перед\nмитозом [98]. Интересно, что ERK5 недавно был идентифицирован как ключевой фактор в содействии росту\nклеток и выживанию клеток в агрессивных диффузных\nвнутренних понтинных глиомах, что подтверждает\nнедавние данные о ERK5 как о новой терапевтической\nмишени [99].Недавние открытия выявили ключевые молекулярные\nи функциональные связи между DDR, сигнализацией репликационного стресса и иммунными путями\nциклической ГМФ-АМФ-синтаза (cGAS)-стимулятор\nгенов интерферона (STING), а также то, что нацеливание на сигнализацию репликационного стресса может\nсинергировать с иммунотерапией глиобластом (рис. 7)\n[100–102].\nПосле открытия того, что cGAS-STING распознает\nэндогенную ДНК, высвобождаемую из умирающих\nопухолевых клеток, и индуцирует интерферон I типа\nи противоопухолевые реакции Т-клеток, были предприняты попытки понять и терапевтически воздействовать на путь STING при опухолях. По сравнению\nс другими типами злокачественных новообразований\nиммунная микросреда глиобластомы содержит мало\nинфильтрирующих Т-клеток, но большое количество\nмиелоидных клеток, ассоциированных с опухолью, что,\nвозможно, объясняет неутешительные ответы на терапию блокадой иммунных контрольных точек у групп\nпациентов с глиобластомой. Примечательно, что в отличие от большинства экстракраниальных опухолей\nэкспрессия STING отсутствует в глиобластоме, вероятно, из-за метилирования промотора STING. Тем не менее несколько доклинических исследований показывают, что индуцирование cGAS-STING сигнализации\nв иммунной микросреде глиобластомы может быть\nтерапевтически полезным, и было показано, что cGASSTING сигнализация опосредует воспалительные\nи противоопухолевые эффекты других модальностей,\nкоторые либо используются, либо разрабатываются\nдля терапии глиобластомы, включая лучевую терапию\nи онколитическую виротерапию.\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\nСпособность клеток восстанавливать ДНК после повреждений из эндогенных или экзогенных источников\nимеет важное значение для поддержания их нормальной жизнеспособности. Различные виды повреждений\nвозникают из разных источников и требуют определенных путей репарации повреждений ДНК, позволяющих восстановить исходную последовательность.\nПовреждения, оставшиеся невосстановленными, могут\nбыть унаследованы после деления клетки, вызывая постоянные генетические изменения. Накопление этих\nмутаций приводит к старению клеток или апоптозу\nи может предрасполагать к развитию опухолей, в том\nчисле глиобластом. Более того, в процессе старения\nспособность клеток к восстановлению ДНК снижается, а также претерпевает метаболические изменения,\nвызванные клеточными и эндокринными изменениями. В случае глиобластомы дальнейшие исследования\nмогут также выявить новые терапевтические мишени,\nкоторые могут быть нацелены как на метаболизм, так\nи на восстановление ДНК одновременно.\nНестабильность генома клеток глиобластом возникает из-за различных дефектов в механизме репарации ДНК, которые делают их более восприимчивыми\nк агентам, воздействующим на ДНК. Взаимосвязь между дефицитом репарации ДНК и повышенным эффектом агентов, воздействующих на ДНК, подчеркивает\nDSB, которая включает пути HRR и NHEJ. Препараты,\nвоздействующие на ДНК, являются многообещающими терапевтическими средствами с точным применением на фоне специфической для опухоли неудачи\nрепарации ДНК. Исследование и понимание механизмов химиолучевой резистентности в клетках глиобластом имеет фундаментальное значение для разработки новых эффективных стратегий лечения, поскольку\nмодуляция способности репарации ДНК может быть\nсредством повышения клеточной чувствительности\nк генотоксическим агентам. Поэтому контролируемое\nцелевое ингибирование факторов DDR в сочетании\nс химиотерапевтическими препаратами будет представлять собой полезную стратегию для предотвращения временной остановки клеточного цикла и восстановления повреждений ДНК, для содействия гибели\nопухолевых клеток и улучшения результатов лечения\nпациентов с глиобластомой."],"dc.subject.ru":["глиобластома","репарация ДНК","повреждение ДНК","онкогенез","химиолучевая терапия","метаболизм","опухолевые стволовые клетки","ингибиторы DDR","персонализированная медицина"],"dc.title.ru":["Повреждение и восстановление ДНК при глиобластоме: новые перспективы терапии"],"dc.issue.volume":["15"],"dc.issue.number":["2"],"dc.pages":["28-42"],"dc.rights":["CC BY 4.0"],"dc.section":["LITERATURE REVIEW","ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.section.en":["LITERATURE REVIEW"],"dc.section.ru":["ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.source":["Creative surgery and oncology","Креативная хирургия и онкология"],"dc.source.en":["Creative surgery and oncology"],"dc.source.ru":["Креативная хирургия и онкология"],"author":["И. Ф. Гареев","I. F. Gareev","О. А. Бейлерли","O. A. Beylerli","С. А. Румянцев","S. A. Roumiantsev"],"author_keyword":["И. Ф. Гареев","I. F. Gareev","О. А. Бейлерли","O. A. Beylerli","С. А. Румянцев","S. A. Roumiantsev"],"author_ac":["и. ф. гареев\n|||\nИ. Ф. Гареев","i. f. gareev\n|||\nI. F. Gareev","о. а. бейлерли\n|||\nО. А. Бейлерли","o. a. beylerli\n|||\nO. A. Beylerli","с. а. румянцев\n|||\nС. А. Румянцев","s. a. roumiantsev\n|||\nS. A. Roumiantsev"],"author_filter":["и. ф. гареев\n|||\nИ. Ф. Гареев","i. f. gareev\n|||\nI. F. Gareev","о. а. бейлерли\n|||\nО. А. Бейлерли","o. a. beylerli\n|||\nO. A. Beylerli","с. а. румянцев\n|||\nС. А. Румянцев","s. a. roumiantsev\n|||\nS. A. Roumiantsev"],"dc.author.name":["И. Ф. Гареев","I. F. Gareev","О. А. Бейлерли","O. A. Beylerli","С. А. Румянцев","S. A. Roumiantsev"],"dc.author.name.ru":["И. Ф. Гареев","О. А. Бейлерли","С. А. Румянцев"],"dc.author.affiliation":["Центральная научно-исследовательская лаборатория, Башкирский государственный медицинский университет ; Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова","Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; Pirogov Russian National Research Medical University","Центральная научно-исследовательская лаборатория, Башкирский государственный медицинский университет ; Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы","Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; RUDN University","Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова ; Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии","Pirogov Russian National Research Medical University ; Endocrinology Research Centre"],"dc.author.affiliation.ru":["Центральная научно-исследовательская лаборатория, Башкирский государственный медицинский университет ; Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова","Центральная научно-исследовательская лаборатория, Башкирский государственный медицинский университет ; Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы","Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова ; Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии"],"dc.author.full":["И. Ф. Гареев | Центральная научно-исследовательская лаборатория, Башкирский государственный медицинский университет ; Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова","I. F. Gareev | Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; Pirogov Russian National Research Medical University","О. А. Бейлерли | Центральная научно-исследовательская лаборатория, Башкирский государственный медицинский университет ; Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы","O. A. Beylerli | Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; RUDN University","С. А. Румянцев | Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова ; Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии","S. A. Roumiantsev | Pirogov Russian National Research Medical University ; Endocrinology Research Centre"],"dc.author.full.ru":["И. Ф. Гареев | Центральная научно-исследовательская лаборатория, Башкирский государственный медицинский университет ; Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова","О. А. Бейлерли | Центральная научно-исследовательская лаборатория, Башкирский государственный медицинский университет ; Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы","С. А. Румянцев | Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова ; Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии"],"dc.author.name.en":["I. F. Gareev","O. A. Beylerli","S. A. Roumiantsev"],"dc.author.affiliation.en":["Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; Pirogov Russian National Research Medical University","Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; RUDN University","Pirogov Russian National Research Medical University ; Endocrinology Research Centre"],"dc.author.full.en":["I. F. Gareev | Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; Pirogov Russian National Research Medical University","O. A. Beylerli | Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; RUDN University","S. A. Roumiantsev | Pirogov Russian National Research Medical University ; Endocrinology Research Centre"],"dc.authors":["{\"authors\": [{\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-4965-0835\", \"affiliation\": \"\\u0426\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u0430\\u044f \\u043d\\u0430\\u0443\\u0447\\u043d\\u043e-\\u0438\\u0441\\u0441\\u043b\\u0435\\u0434\\u043e\\u0432\\u0430\\u0442\\u0435\\u043b\\u044c\\u0441\\u043a\\u0430\\u044f \\u043b\\u0430\\u0431\\u043e\\u0440\\u0430\\u0442\\u043e\\u0440\\u0438\\u044f, \\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442 ; \\u0420\\u043e\\u0441\\u0441\\u0438\\u0439\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043d\\u0430\\u0446\\u0438\\u043e\\u043d\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u044b\\u0439 \\u0438\\u0441\\u0441\\u043b\\u0435\\u0434\\u043e\\u0432\\u0430\\u0442\\u0435\\u043b\\u044c\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442 \\u0438\\u043c\\u0435\\u043d\\u0438 \\u041d.\\u0418. \\u041f\\u0438\\u0440\\u043e\\u0433\\u043e\\u0432\\u0430\", \"full_name\": \"\\u0418. \\u0424. \\u0413\\u0430\\u0440\\u0435\\u0435\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-4965-0835\", \"affiliation\": \"Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; Pirogov Russian National Research Medical University\", \"full_name\": \"I. F. Gareev\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-6149-5460\", \"affiliation\": \"\\u0426\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u0430\\u044f \\u043d\\u0430\\u0443\\u0447\\u043d\\u043e-\\u0438\\u0441\\u0441\\u043b\\u0435\\u0434\\u043e\\u0432\\u0430\\u0442\\u0435\\u043b\\u044c\\u0441\\u043a\\u0430\\u044f \\u043b\\u0430\\u0431\\u043e\\u0440\\u0430\\u0442\\u043e\\u0440\\u0438\\u044f, \\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442 ; \\u0420\\u043e\\u0441\\u0441\\u0438\\u0439\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442 \\u0434\\u0440\\u0443\\u0436\\u0431\\u044b \\u043d\\u0430\\u0440\\u043e\\u0434\\u043e\\u0432 \\u0438\\u043c\\u0435\\u043d\\u0438 \\u041f\\u0430\\u0442\\u0440\\u0438\\u0441\\u0430 \\u041b\\u0443\\u043c\\u0443\\u043c\\u0431\\u044b\", \"full_name\": \"\\u041e. \\u0410. \\u0411\\u0435\\u0439\\u043b\\u0435\\u0440\\u043b\\u0438\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-6149-5460\", \"affiliation\": \"Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; RUDN University\", \"full_name\": \"O. A. Beylerli\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-7418-0222\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u043e\\u0441\\u0441\\u0438\\u0439\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043d\\u0430\\u0446\\u0438\\u043e\\u043d\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u044b\\u0439 \\u0438\\u0441\\u0441\\u043b\\u0435\\u0434\\u043e\\u0432\\u0430\\u0442\\u0435\\u043b\\u044c\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442 \\u0438\\u043c\\u0435\\u043d\\u0438 \\u041d.\\u0418. \\u041f\\u0438\\u0440\\u043e\\u0433\\u043e\\u0432\\u0430 ; \\u041d\\u0430\\u0446\\u0438\\u043e\\u043d\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0438\\u0441\\u0441\\u043b\\u0435\\u0434\\u043e\\u0432\\u0430\\u0442\\u0435\\u043b\\u044c\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440 \\u044d\\u043d\\u0434\\u043e\\u043a\\u0440\\u0438\\u043d\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0438\", \"full_name\": \"\\u0421. \\u0410. \\u0420\\u0443\\u043c\\u044f\\u043d\\u0446\\u0435\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-7418-0222\", \"affiliation\": \"Pirogov Russian National Research Medical University ; Endocrinology Research Centre\", \"full_name\": \"S. A. Roumiantsev\"}}]}"],"dateIssued":["2025-07-01"],"dateIssued_keyword":["2025-07-01","2025"],"dateIssued_ac":["2025-07-01\n|||\n2025-07-01","2025"],"dateIssued.year":[2025],"dateIssued.year_sort":"2025","dc.date.published":["2025-07-01"],"dc.origin":["https://surgonco.elpub.ru/jour/article/view/1085"],"dc.citation":["Roda D., Veiga P., Melo J.B., Carreira I.M., Ribeiro I.P. Principles in the Management of Glioblastoma. Genes (Basel). 2024;15(4):501. DOI: 10.3390/genes15040501","Read R.D., Tapp Z.M., Rajappa P., Hambardzumyan D. Glioblastoma microenvironment-from biology to therapy. Genes Dev. 2024;38(9– 10):360–79. DOI: 10.1101/gad.351427.123","Németh E., Szüts D. The mutagenic consequences of defective DNA repair. DNA Repair (Amst). 2024;139:103694. DOI: 10.1016/j.dnarep.2024.103694","Hopkins J.L., Lan L., Zou L. DNA repair defects in cancer and therapeutic opportunities. Genes Dev. 2022;36(5–6):278–93. DOI: 10.1101/gad.349431.122","Ikliptikawati D.K., Hirai N., Makiyama K., Sabit H., Kinoshita M., Matsumoto K., et al. Nuclear transport surveillance of p53 by nuclear pores in glioblastoma. Cell Rep. 2023;42(8):112882. DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112882","Le Rhun E., Preusser M., Roth P., Reardon D.A., van den Bent M., Wen P., et al. Molecular targeted therapy of glioblastoma. Cancer Treat Rev. 2019;80:101896. DOI: 10.1016/j.ctrv.2019.101896","Butler M., Pongor L., Su Y.T., Xi L., Raffeld M., Quezado M., et al. MGMT Status as a clinical biomarker in glioblastoma. Trends Cancer. 2020;6(5):380–91. DOI: 10.1016/j.trecan.2020.02.010","Hashemi M., Etemad S., Rezaei S., Ziaolhagh S., Rajabi R., Rahmanian P., et al. Progress in targeting PTEN/PI3K/Akt axis in glioblastoma therapy: Revisiting molecular interactions. Biomed Pharmacother. 2023;158:114204. DOI: 10.1016/j.biopha.2022.114204","Oksenych V., Kainov D.E. DNA Damage Response. Biomolecules. 2021;11(1):123. DOI: 10.3390/biom11010123","Chappidi N., Quail T., Doll S., Vogel L.T., Aleksandrov R., Felekyan S., et al. PARP1-DNA co-condensation drives DNA repair site assembly to prevent disjunction of broken DNA ends. Cell. 2024;187(4):945–61. e18. DOI: 10.1016/j.cell.2024.01.015","Cheng B., Pan W., Xing Y., Xiao Y., Chen J., Xu Z. Recent advances in DDR (DNA damage response) inhibitors for cancer therapy. Eur J Med Chem. 2022;230:114109. DOI: 10.1016/j.ejmech.2022.114109","Chatterjee N., Walker G.C. Mechanisms of DNA damage, repair, and mutagenesis. Environ Mol Mutagen. 2017;58(5):235–63. DOI: 10.1002/em.22087","Jurkovicova D., Neophytou C.M., Gašparović A.Č., Gonçalves A.C. DNA Damage Response in Cancer Therapy and Resistance: Challenges and Opportunities. Int J Mol Sci. 2022;23(23):14672. DOI: 10.3390/ijms232314672","Alghoul E., Basbous J., Constantinou A. Compartmentalization of the DNA damage response: Mechanisms and functions. DNA Repair (Amst). 2023;128:103524. DOI: 10.1016/j.dnarep.2023.103524","Vernì F. DNA damage response (DDR) and DNA repair. Int J Mol Sci. 2022;23(13):7204. DOI: 10.3390/ijms23137204","Wu L., Sowers J.R., Zhang Y., Ren J. Targeting DNA damage response in cardiovascular diseases: from pathophysiology to therapeutic implications. Cardiovasc Res. 2023;119(3):691–709. DOI: 10.1093/cvr/cvac080","Sareen H., Ma Y., Becker T.M., Roberts T.L., de Souza P., Powter B. Molecular Biomarkers in Glioblastoma: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Mol Sci. 2022;23(16):8835. DOI: 10.3390/ijms23168835","Lee Y.C., Lee Y.L., Li C.Y. BRCA Genes and Related Cancers: A Meta-Analysis from Epidemiological Cohort Studies. Medicina (Kaunas). 2021;57(9):905. DOI: 10.3390/medicina57090905","Jing X., Yang F., Shao C., Wei K., Xie M., Shen H., et al. Role of hypoxia in cancer therapy by regulating the tumor microenvironment. Mol Cancer. 2019;18(1):157. DOI: 10.1186/s12943-019-1089-9","Scanlon S.E., Glazer P.M. Multifaceted control of DNA repair pathways by the hypoxic tumor microenvironment. DNA Repair (Amst). 2015;32:180–9. DOI: 10.1016/j.dnarep.2015.04.030","Li M., Thorne R.F., Shi R., Zhang X.D., Li J., Li J., et al. DDIT3 directs a dual mechanism to balance glycolysis and oxidative phosphorylation during glutamine deprivation. Adv Sci (Weinh). 2021;8(11):e2003732. DOI: 10.1002/advs.202003732","Tran T.Q., Ishak Gabra M.B., Lowman X.H., Yang Y., Reid M.A., Pan M., et al. Glutamine deficiency induces DNA alkylation damage and sensitizes cancer cells to alkylating agents through inhibition of ALKBH enzymes. PLoS Biol. 2017;15(11):e2002810. DOI: 10.1371/journal.pbio.2002810","Goldstein M., Kastan M.B. The DNA damage response: implications for tumor responses to radiation and chemotherapy. Annu Rev Med. 2015;66:129–43. DOI: 10.1146/annurev-med-081313-121208","Shaw R., Basu M., Karmakar S., Ghosh M.K. MGMT in TMZ-based glioma therapy: Multifaceted insights and clinical trial perspectives. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2024;1871(3):119673. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2024.119673","Brawanski K.R., Sprung S., Freyschlag C.F., Hoeftberger R., Ströbel T., Haybaeck J., et al. Influence of MMR, MGMT promotor methylation and protein expression on overall and progression-free survival in primary glioblastoma patients treated with temozolomide. Int J Mol Sci. 2023;24(7):6184. DOI: 10.3390/ijms24076184","Fahrer J., Christmann M. DNA Alkylation Damage by Nitrosamines and Relevant DNA Repair Pathways. Int J Mol Sci. 2023;24(5):4684. DOI: 10.3390/ijms24054684","Tang J.B., Svilar D., Trivedi R.N., Wang X.H., Goellner E.M., Moore B., et al. N-methylpurine DNA glycosylase and DNA polymerase beta modulate BER inhibitor potentiation of glioma cells to temozolomide. Neuro Oncol. 2011;13(5):471–86. DOI: 10.1093/neuonc/nor011","Liu J., Bi K., Yang R., Li H., Nikitaki Z., Chang L. Role of DNA damage and repair in radiation cancer therapy: a current update and a look to the future. Int J Radiat Biol. 2020;96(11):1329–38. DOI: 10.1080/09553002.2020.1807641","Ghosh S., Ghosh A. Activation of DNA damage response signaling in mammalian cells by ionizing radiation. Free Radic Res. 2021;55(5):581–94. DOI: 10.1080/10715762.2021.1876853","Carusillo A., Mussolino C. DNA damage: from threat to treatment. Cells. 2020;9(7):1665. DOI: 10.3390/cells9071665","Choi J.E., Chung W.H. Synthetic lethal interaction between oxidative stress response and DNA damage repair in the budding yeast and its application to targeted anticancer therapy. J Microbiol. 2019;57(1):9– 17. DOI: 10.1007/s12275-019-8475-2","Vitale I., Kroemer G. Spontaneous DNA damage propels tumorigenicity. Cell Res. 2017;27(6):720–1. DOI: 10.1038/cr.2017.43","Graziano S., Gonzalo S. Mechanisms of oncogene-induced genomic instability. Biophys Chem. 2017;225:49–57. DOI: 10.1016/j.bpc.2016.11.008","Campisi J. Aging, cellular senescence, and cancer. Annu Rev Physiol. 2013;75:685–705. DOI: 10.1146/annurev-physiol-030212-183653","Yabo Y.A., Niclou S.P., Golebiewska A. Cancer cell heterogeneity and plasticity: A paradigm shift in glioblastoma. Neuro Oncol. 2022;24(5):669–82. DOI: 10.1093/neuonc/noab269","Li C., Qiu S., Liu X., Guo F., Zhai J., Li Z., et al. Extracellular matrixderived mechanical force governs breast cancer cell stemness and quiescence transition through integrin-DDR signaling. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):247. DOI: 10.1038/s41392-023-01453-0","Barzegar Behrooz A., Syahir A., Ahmad S. CD133: beyond a cancer stem cell biomarker. J Drug Target. 2019;27(3):257–69. DOI: 10.1080/1061186X.2018.1479756","Min D.W., Kim H.P., Kim J., Wen X., Kim S., Cho Y.W., et al. Phenotype-based single cell sequencing identifies diverse genetic subclones in CD133 positive cancer stem cells. Biochem Biophys Res Commun. 2021;558:209–15. DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.09.005","Ropolo M., Daga A., Griffero F., Foresta M., Casartelli G., Zunino A., et al. Comparative analysis of DNA repair in stem and nonstem glioma cell cultures. Mol Cancer Res. 2009;7(3):383–92. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-08-0409","Bao S., Wu Q., McLendon R.E., Hao Y., Shi Q., Hjelmeland A.B., et al. Glioma stem cells promote radioresistance by preferential activation of the DNA damage response. Nature. 2006;444(7120):756–60. DOI: 10.1038/nature05236","Cantidio F.S., Gil G.O.B., Queiroz I.N., Regalin M. Glioblastoma — treatment and obstacles. Rep Pract Oncol Radiother. 2022;27(4):744– 53. DOI: 10.5603/RPOR.a2022.0076","Liu G., Yuan X., Zeng Z., Tunici P., Ng H., Abdulkadir I.R., et al. Analysis of gene expression and chemoresistance of CD133+ cancer stem cells in glioblastoma. Mol Cancer. 2006;5:67. DOI: 10.1186/1476-4598-5-67","Beier D., Schulz J.B., Beier C.P. Chemoresistance of glioblastoma cancer stem cells — much more complex than expected. Mol Cancer. 2011;10:128. DOI: 10.1186/1476-4598-10-128","Puigvert J.C., Sanjiv K., Helleday T. Targeting DNA repair, DNA metabolism and replication stress as anti-cancer strategies. FEBS J. 2016;283(2):232–45. DOI: 10.1111/febs.13574","Efimova E.V., Takahashi S., Shamsi N.A., Wu D., Labay E., Ulanovskaya O.A., et al. Linking cancer metabolism to DNA repair and accelerated senescence. Mol Cancer Res. 2016;14(2):173–84. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-15-0263","Barba I., Carrillo-Bosch L., Seoane J. Targeting the Warburg Effect in Cancer: Where Do We Stand? Int J Mol Sci. 2024;25(6):3142. DOI: 10.3390/ijms25063142","Liu X., Li Z., Zhao Q., Zhou X., Wang Y., Zhao G., et al. Capsaicin reverses cisplatin resistance in tongue squamous cell carcinoma by inhibiting the Warburg effect and facilitating mitochondrialdependent apoptosis via the AMPK/AKT/mTOR axis. Cell Biol Int. 2024;48(8):1097–110. DOI: 10.1002/cbin.12169","Wen S.S., Wu Y.J., Wang J.Y., Ni Z.X., Dong S., Xie X.J., et al. BRAFV600E/p-ERK/p-DRP1(Ser616) promotes tumor progression and reprogramming of glucose metabolism in papillary thyroid cancer. Thyroid. 2024;34(10):1246–59. DOI: 10.1089/thy.2023.0700","Pothuri B., Brodsky A.L., Sparano J.A., Blank S.V., Kim M., Hershman D.L., et al. Phase I and pharmacokinetic study of veliparib, a PARP inhibitor, and pegylated liposomal doxorubicin (PLD) in recurrent gynecologic cancer and triple negative breast cancer with long-term follow-up. Cancer Chemother Pharmacol. 2020;85(4):741–51. DOI: 10.1007/s00280-020-04030-2","Dibitetto D., Widmer C.A., Rottenberg S. PARPi, BRCA, and gaps: controversies and future research. Trends Cancer. 2024;10(9):857–69. DOI: 10.1016/j.trecan.2024.06.008","Cucchi D., Gibson A., Martin S.A. The emerging relationship between metabolism and DNA repair. Cell Cycle. 2021;20(10):943–59. DOI: 10.1080/15384101.2021.1912889","Koo S.Y., Park E.J., Noh H.J., Jo S.M., Ko B.K., Shin H.J., et al. Ubiquitination Links DNA Damage and Repair Signaling to Cancer Metabolism. Int J Mol Sci. 2023;24(9):8441. DOI: 10.3390/ijms24098441","Helleday T., Rudd S.G. Targeting the DNA damage response and repair in cancer through nucleotide metabolism. Mol Oncol. 2022;16(21):3792–810. DOI: 10.1002/1878-0261.13227","Govoni M., Rossi V., Di Stefano G., Manerba M. Lactate upregulates the expression of DNA repair genes, causing intrinsic resistance of cancer cells to cisplatin. Pathol Oncol Res. 2021;27:1609951. DOI: 10.3389/pore.2021.1609951","Fan Z., Ye M., Liu D., Zhou W., Zeng T., He S., et al. Lactate drives the ESM1-SCD1 axis to inhibit the antitumor CD8+ T-cell response by activating the Wnt/β-catenin pathway in ovarian cancer cells and inducing cisplatin resistance. Int Immunopharmacol. 2024;137:112461. DOI: 10.1016/j.intimp.2024.112461","Kathagen-Buhmann A., Schulte A., Weller J., Holz M., Herold-Mende C., Glass R., et al. Glycolysis and the pentose phosphate pathway are differentially associated with the dichotomous regulation of glioblastoma cell migration versus proliferation. Neuro Oncol. 2016;18(9):1219–29. DOI: 10.1093/neuonc/now024","Marin-Valencia I., Cho S.K., Rakheja D., Hatanpaa K.J., Kapur P., Mashimo T., et al. Glucose metabolism via the pentose phosphate pathway, glycolysis and Krebs cycle in an orthotopic mouse model of human brain tumors. NMR Biomed. 2012;25(10):1177–86. DOI: 10.1002/nbm.2787","Zhu Z., Kiang K.M., Li N., Liu J., Zhang P., Jin L., et al. Folate enzyme MTHFD2 links one-carbon metabolism to unfolded protein response in glioblastoma. Cancer Lett. 2022;549:215903. DOI: 10.1016/j.canlet.2022.215903","Yuen C.A., Asuthkar S., Guda M.R., Tsung A.J., Velpula K.K. Cancer stem cell molecular reprogramming of the Warburg effect in glioblastomas: a new target gleaned from an old concept. CNS Oncol. 2016;5(2):101–8. DOI: 10.2217/cns-2015-0006","Mukherjee J., Ohba S., See W.L., Phillips J.J., Molinaro A.M., Pieper R.O. PKM2 uses control of HuR localization to regulate p27 and cell cycle progression in human glioblastoma cells. Int J Cancer. 2016;139(1):99–111. DOI: 10.1002/ijc.30041","Goidts V., Bageritz J., Puccio L., Nakata S., Zapatka M., Barbus S., et al. RNAi screening in glioma stem-like cells identifies PFKFB4 as a key molecule important for cancer cell survival. Oncogene. 2012;31(27):3235–43. DOI: 10.1038/onc.2011.490","Khan F., Lin Y., Ali H., Pang L., Dunterman M., Hsu W.H., et al. Lactate dehydrogenase A regulates tumor-macrophage symbiosis to promote glioblastoma progression. Nat Commun. 2024;15(1):1987. DOI: 10.1038/s41467-024-46193-z","Nguyen T.T.T., Zhang Y., Shang E., Shu C., Torrini C., Zhao J., et al. HDAC inhibitors elicit metabolic reprogramming by targeting superenhancers in glioblastoma models. J Clin Invest. 2020;130(7):3699– 716. DOI: 10.1172/JCI129049","Guyon J., Fernandez-Moncada I., Larrieu C.M., Bouchez C.L., Pagano Zottola A.C., Galvis J., et al. Lactate dehydrogenases promote glioblastoma growth and invasion via a metabolic symbiosis. EMBO Mol Med. 2022;14(12):e15343. DOI: 10.15252/emmm.202115343","Valvona C.J., Fillmore H.L., Nunn P.B., Pilkington G.J. The Regulation and function of lactate dehydrogenase a: therapeutic potential in brain tumor. Brain Pathol. 2016;26(1):3–17. DOI: 10.1111/bpa.12299","Malaquin N., Carrier-Leclerc A., Dessureault M., Rodier F. DDR-mediated crosstalk between DNA-damaged cells and their microenvironment. Front Genet. 2015;6:94. DOI: 10.3389/fgene.2015.00094","Wang J.Y.J. Cell death response to DNA damage. Yale J Biol Med. 2019;92(4):771–9. PMID: 31866794","Bigge J., Koebbe L.L., Giel A.S., Bornholdt D., Buerfent B., Dasmeh P., et al. Expression quantitative trait loci influence DNA damage-induced apoptosis in cancer. BMC Genomics. 2024;25(1):1168. DOI: 10.1186/s12864-024-11068-6","Wu S., Li X., Gao F., de Groot J.F., Koul D., Yung W.K.A. PARP-mediated PARylation of MGMT is critical to promote repair of temozolomide-induced O6-methylguanine DNA damage in glioblastoma. Neuro Oncol. 2021;23(6):920–31. DOI: 10.1093/neuonc/noab003","Yuan A.L., Meode M., Tan M., Maxwell L., Bering E.A., Pedersen H., et al. PARP inhibition suppresses the emergence of temozolomide resistance in a model system. J Neurooncol. 2020;148(3):463–72. DOI: 10.1007/s11060-020-03561-1","Xavier M.A., Rezende F., Titze-de-Almeida R., Cornelissen B. BRCAness as a biomarker of susceptibility to PARP inhibitors in glioblastoma multiforme. Biomolecules. 2021;11(8):1188. DOI: 10.3390/biom11081188","Meimand S.E., Pour-Rashidi A., Shahrbabak M.M., Mohammadi E., Meimand F.E., Rezaei N. The prognostication potential of BRCA genes expression in gliomas: a genetic survival analysis study. World Neurosurg. 2022;157:e123–8. DOI: 10.1016/j.wneu.2021.09.107","Sun P., Li Y., Chao X., Li J., Luo R., Li M., et al. Clinical characteristics and prognostic implications of BRCA-associated tumors in males: a pan-tumor survey. BMC Cancer. 2020;20(1):994. DOI: 10.1186/s12885-020-07481-1","Nile D.L., Rae C., Hyndman I.J., Gaze M.N., Mairs R.J. An evaluation in vitro of PARP-1 inhibitors, rucaparib and olaparib, as radiosensitisers for the treatment of neuroblastoma. BMC Cancer. 2016;16:621. DOI: 10.1186/s12885-016-2656-8","Parrish K.E., Cen L., Murray J., Calligaris D., Kizilbash S., Mittapalli R.K., et al. Efficacy of PARP inhibitor rucaparib in orthotopic glioblastoma xenografts is limited by ineffective drug penetration into the central nervous system. Mol Cancer Ther. 2015;14(12):2735–43. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0553","van Vuurden D.G., Hulleman E., Meijer O.L., Wedekind L.E., Kool M., Witt H., et al. PARP inhibition sensitizes childhood high grade glioma, medulloblastoma and ependymoma to radiation. Oncotarget. 2011;2(12):984–96. DOI: 10.18632/oncotarget.362","Chornenkyy Y., Agnihotri S., Yu M., Buczkowicz P., Rakopoulos P., Golbourn B., et al. Poly-ADP-Ribose polymerase as a therapeutic target in pediatric diffuse intrinsic pontine glioma and pediatric high-grade astrocytoma. Mol Cancer Ther. 2015;14(11):2560–8. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0282","Wu S., Gao F., Zheng S., Zhang C., Martinez-Ledesma E., Ezhilarasan R., et al. EGFR amplification induces increased DNA damage response and renders selective sensitivity to talazoparib (PARP Inhibitor) in glioblastoma. Clin Cancer Res. 2020;26(6):1395–407. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-2549","Sachdev E., Tabatabai R., Roy V., Rimel B.J., Mita M.M. PARP inhibition in cancer: an update on clinical development. Target Oncol. 2019;14(6):657–79. DOI: 10.1007/s11523-019-00680-2","Lin F., de Gooijer M.C., Roig E.M., Buil L.C., Christner S.M., Beumer J.H., et al. ABCB1, ABCG2, and PTEN determine the response of glioblastoma to temozolomide and ABT-888 therapy. Clin Cancer Res. 2014;20(10):2703–13. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0084","Wagner L.M. Profile of veliparib and its potential in the treatment of solid tumors. Onco Targets Ther. 2015;8:1931–9. DOI: 10.2147/OTT.S69935","Barazzuol L., Jena R., Burnet N.G., Meira L.B., Jeynes J.C., Kirkby K.J., et al. Evaluation of poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor ABT-888 combined with radiotherapy and temozolomide in glioblastoma. Radiat Oncol. 2013;8:65. DOI: 10.1186/1748-717X-8-65","Zhiyu Tang, Bin Jiang, Zhenyan Shi, Wenfeng Gong, Yong Liu, Xing Wang, et al. Abstract 1651: BGB-290, a novel PARP inhibitor with unique brain penetration ability, demonstrated strong synergism with temozolomide in subcutaneous and intracranial xenograft models. Cancer Res. 2015;75 (15_Suppl):1651. DOI:10.1158/1538-7445.AM2015-1651","Zimmermann A., Zenke F.T., Chiu L.Y., Dahmen H., Pehl U., Fuchss T., et al. A new class of selective ATM inhibitors as combination partners of DNA double-strand break inducing cancer therapies. Mol Cancer Ther. 2022;21(6):859–70. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-21-0934","Priya B., Ravi S., Kirubakaran S. Targeting ATM and ATR for cancer therapeutics: Inhibitors in clinic. Drug Discov Today. 2023;28(8):103662. DOI: 10.1016/j.drudis.2023.103662","Manic G., Obrist F., Sistigu A., Vitale I. Trial watch: targeting ATMCHK2 and ATR-CHK1 pathways for anticancer therapy. Mol Cell Oncol. 2015;2(4):e1012976. DOI: 10.1080/23723556.2015.1012976","Smith H.L., Southgate H., Tweddle D.A., Curtin N.J. DNA damage checkpoint kinases in cancer. Expert Rev Mol Med. 2020;22:e2. DOI: 10.1017/erm.2020.3","Blake S.M., Stricker S.H., Halavach H., Poetsch A.R., Cresswell G., Kelly G., et al. Inactivation of the ATMIN/ATM pathway protects against glioblastoma formation. Elife. 2016;5:e08711. DOI: 10.7554/eLife.08711","Vecchio D., Daga A., Carra E., Marubbi D., Raso A., Mascelli S., et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and efficacy on pediatric tumors of the glioma radiosensitizer KU60019. Int J Cancer. 2015;136(6):1445–57. DOI: 10.1002/ijc.29121","Jin M.H., Oh D.Y. ATM in DNA repair in cancer. Pharmacol Ther. 2019;203:107391. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2019.07.002","Chen J., Laverty D.J., Talele S., Bale A., Carlson B.L., Porath K.A., et al. Aberrant ATM signaling and homology-directed DNA repair as a vulnerability of p53-mutant GBM to AZD1390-mediated radiosensitization. Sci Transl Med. 2024;16(734):eadj5962. DOI: 10.1126/scitranslmed.adj5962","Lozinski M., Bowden N.A., Graves M.C., Fay M., Day B.W., Stringer B.W., et al. ATR inhibition using gartisertib enhances cell death and synergises with temozolomide and radiation in patient-derived glioblastoma cell lines. Oncotarget. 2024;15:1–18. DOI: 10.18632/oncotarget.28551","Peng C., Chen Z., Wang S., Wang H.W., Qiu W., Zhao L., et al. The error-prone DNA polymerase κ promotes temozolomide resistance in glioblastoma through Rad17-dependent activation of ATR-Chk1 signaling. Cancer Res. 2016;76(8):2340–53. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1884","Aasland D., Götzinger L., Hauck L., Berte N., Meyer J., Effenberger M., et al. Temozolomide induces senescence and repression of DNA repair pathways in glioblastoma cells via activation of ATR-CHK1, p21, and NF-κB. Cancer Res. 2019;79(1):99–113. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-1733","Ganesa S., Sule A., Sundaram R.K., Bindra R.S. Mismatch repair proteins play a role in ATR activation upon temozolomide treatment in MGMT-methylated glioblastoma. Sci Rep. 2022;12(1):5827. DOI: 10.1038/s41598-022-09614-x","Chang K.F., Liu C.Y., Huang Y.C., Hsiao C.Y., Tsai N.M. Downregulation of VEGFR2 signaling by cedrol abrogates VEGF-driven angiogenesis and proliferation of glioblastoma cells through AKT/P70S6K and MAPK/ERK1/2 pathways. Oncol Lett. 2023;26(2):342. DOI: 10.3892/ol.2023.13928","Gilbert M.R., Dignam J.J., Armstrong T.S., Wefel J.S., Blumenthal D.T., Vogelbaum M.A., et al. A randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med. 2014;370(8):699–708. DOI: 10.1056/NEJMoa1308573","Carmell N., Rominiyi O., Myers K.N., McGarrity-Cottrell C., Vanderlinden A., Lad N., et al. Identification and validation of ERK5 as a DNA damage modulating drug target in glioblastoma. Cancers (Basel). 2021;13(5):944. DOI: 10.3390/cancers13050944","Koncar R.F., Dey B.R., Stanton A.J., Agrawal N., Wassell M.L., McCarl L.H., et al. Identification of novel RAS signaling therapeutic vulnerabilities in diffuse intrinsic pontine gliomas. Cancer Res. 2019;79(16):4026–41. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-3521","Tripathi S., Najem H., Mahajan A.S., Zhang P., Low J.T., Stegh A.H., et al. cGAS-STING pathway targeted therapies and their applications in the treatment of high-grade glioma. F1000Res. 2022;11:1010. DOI: 10.12688/f1000research.125163.1","Low J.T., Brown M.C., Reitman Z.J., Bernstock J.D., Markert J.M., Friedman G.K., et al. Understanding and therapeutically exploiting cGAS/STING signaling in glioblastoma. J Clin Invest. 2024;134(2):e163452. DOI: 10.1172/JCI163452","He Y., Yang Y., Huang W., Yang S., Xue X., Zhu K., et al. Manganese facilitated cGAS-STING-IFNI pathway activation induced by ionizing radiation in glioma cells. Int J Radiat Biol. 2023;99(12):1890–907. DOI: 10.1080/09553002.2023.2232011","Roda D., Veiga P., Melo J.B., Carreira I.M., Ribeiro I.P. Principles in the Management of Glioblastoma. Genes (Basel). 2024;15(4):501. DOI: 10.3390/genes15040501","Read R.D., Tapp Z.M., Rajappa P., Hambardzumyan D. Glioblastoma microenvironment-from biology to therapy. Genes Dev. 2024;38(9– 10):360–79. DOI: 10.1101/gad.351427.123","Németh E., Szüts D. The mutagenic consequences of defective DNA repair. DNA Repair (Amst). 2024;139:103694. DOI: 10.1016/j.dnarep.2024.103694","Hopkins J.L., Lan L., Zou L. DNA repair defects in cancer and therapeutic opportunities. Genes Dev. 2022;36(5–6):278–93. DOI: 10.1101/gad.349431.122","Ikliptikawati D.K., Hirai N., Makiyama K., Sabit H., Kinoshita M., Matsumoto K., et al. Nuclear transport surveillance of p53 by nuclear pores in glioblastoma. Cell Rep. 2023;42(8):112882. DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112882","Le Rhun E., Preusser M., Roth P., Reardon D.A., van den Bent M., Wen P., et al. Molecular targeted therapy of glioblastoma. Cancer Treat Rev. 2019;80:101896. DOI: 10.1016/j.ctrv.2019.101896","Butler M., Pongor L., Su Y.T., Xi L., Raffeld M., Quezado M., et al. MGMT Status as a clinical biomarker in glioblastoma. Trends Cancer. 2020;6(5):380–91. DOI: 10.1016/j.trecan.2020.02.010","Hashemi M., Etemad S., Rezaei S., Ziaolhagh S., Rajabi R., Rahmanian P., et al. Progress in targeting PTEN/PI3K/Akt axis in glioblastoma therapy: Revisiting molecular interactions. Biomed Pharmacother. 2023;158:114204. DOI: 10.1016/j.biopha.2022.114204","Oksenych V., Kainov D.E. DNA Damage Response. Biomolecules. 2021;11(1):123. DOI: 10.3390/biom11010123","Chappidi N., Quail T., Doll S., Vogel L.T., Aleksandrov R., Felekyan S., et al. PARP1-DNA co-condensation drives DNA repair site assembly to prevent disjunction of broken DNA ends. Cell. 2024;187(4):945–61. e18. DOI: 10.1016/j.cell.2024.01.015","Cheng B., Pan W., Xing Y., Xiao Y., Chen J., Xu Z. Recent advances in DDR (DNA damage response) inhibitors for cancer therapy. Eur J Med Chem. 2022;230:114109. DOI: 10.1016/j.ejmech.2022.114109","Chatterjee N., Walker G.C. Mechanisms of DNA damage, repair, and mutagenesis. Environ Mol Mutagen. 2017;58(5):235–63. DOI: 10.1002/em.22087","Jurkovicova D., Neophytou C.M., Gašparović A.Č., Gonçalves A.C. DNA Damage Response in Cancer Therapy and Resistance: Challenges and Opportunities. Int J Mol Sci. 2022;23(23):14672. DOI: 10.3390/ijms232314672","Alghoul E., Basbous J., Constantinou A. Compartmentalization of the DNA damage response: Mechanisms and functions. DNA Repair (Amst). 2023;128:103524. DOI: 10.1016/j.dnarep.2023.103524","Vernì F. DNA damage response (DDR) and DNA repair. Int J Mol Sci. 2022;23(13):7204. DOI: 10.3390/ijms23137204","Wu L., Sowers J.R., Zhang Y., Ren J. Targeting DNA damage response in cardiovascular diseases: from pathophysiology to therapeutic implications. Cardiovasc Res. 2023;119(3):691–709. DOI: 10.1093/cvr/cvac080","Sareen H., Ma Y., Becker T.M., Roberts T.L., de Souza P., Powter B. Molecular Biomarkers in Glioblastoma: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Mol Sci. 2022;23(16):8835. DOI: 10.3390/ijms23168835","Lee Y.C., Lee Y.L., Li C.Y. BRCA Genes and Related Cancers: A Meta-Analysis from Epidemiological Cohort Studies. Medicina (Kaunas). 2021;57(9):905. DOI: 10.3390/medicina57090905","Jing X., Yang F., Shao C., Wei K., Xie M., Shen H., et al. Role of hypoxia in cancer therapy by regulating the tumor microenvironment. Mol Cancer. 2019;18(1):157. DOI: 10.1186/s12943-019-1089-9","Scanlon S.E., Glazer P.M. Multifaceted control of DNA repair pathways by the hypoxic tumor microenvironment. DNA Repair (Amst). 2015;32:180–9. DOI: 10.1016/j.dnarep.2015.04.030","Li M., Thorne R.F., Shi R., Zhang X.D., Li J., Li J., et al. DDIT3 directs a dual mechanism to balance glycolysis and oxidative phosphorylation during glutamine deprivation. Adv Sci (Weinh). 2021;8(11):e2003732. DOI: 10.1002/advs.202003732","Tran T.Q., Ishak Gabra M.B., Lowman X.H., Yang Y., Reid M.A., Pan M., et al. Glutamine deficiency induces DNA alkylation damage and sensitizes cancer cells to alkylating agents through inhibition of ALKBH enzymes. PLoS Biol. 2017;15(11):e2002810. DOI: 10.1371/journal.pbio.2002810","Goldstein M., Kastan M.B. The DNA damage response: implications for tumor responses to radiation and chemotherapy. Annu Rev Med. 2015;66:129–43. DOI: 10.1146/annurev-med-081313-121208","Shaw R., Basu M., Karmakar S., Ghosh M.K. MGMT in TMZ-based glioma therapy: Multifaceted insights and clinical trial perspectives. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2024;1871(3):119673. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2024.119673","Brawanski K.R., Sprung S., Freyschlag C.F., Hoeftberger R., Ströbel T., Haybaeck J., et al. Influence of MMR, MGMT promotor methylation and protein expression on overall and progression-free survival in primary glioblastoma patients treated with temozolomide. Int J Mol Sci. 2023;24(7):6184. DOI: 10.3390/ijms24076184","Fahrer J., Christmann M. DNA Alkylation Damage by Nitrosamines and Relevant DNA Repair Pathways. Int J Mol Sci. 2023;24(5):4684. DOI: 10.3390/ijms24054684","Tang J.B., Svilar D., Trivedi R.N., Wang X.H., Goellner E.M., Moore B., et al. N-methylpurine DNA glycosylase and DNA polymerase beta modulate BER inhibitor potentiation of glioma cells to temozolomide. Neuro Oncol. 2011;13(5):471–86. DOI: 10.1093/neuonc/nor011","Liu J., Bi K., Yang R., Li H., Nikitaki Z., Chang L. Role of DNA damage and repair in radiation cancer therapy: a current update and a look to the future. Int J Radiat Biol. 2020;96(11):1329–38. DOI: 10.1080/09553002.2020.1807641","Ghosh S., Ghosh A. Activation of DNA damage response signaling in mammalian cells by ionizing radiation. Free Radic Res. 2021;55(5):581–94. DOI: 10.1080/10715762.2021.1876853","Carusillo A., Mussolino C. DNA damage: from threat to treatment. Cells. 2020;9(7):1665. DOI: 10.3390/cells9071665","Choi J.E., Chung W.H. Synthetic lethal interaction between oxidative stress response and DNA damage repair in the budding yeast and its application to targeted anticancer therapy. J Microbiol. 2019;57(1):9– 17. DOI: 10.1007/s12275-019-8475-2","Vitale I., Kroemer G. Spontaneous DNA damage propels tumorigenicity. Cell Res. 2017;27(6):720–1. DOI: 10.1038/cr.2017.43","Graziano S., Gonzalo S. Mechanisms of oncogene-induced genomic instability. Biophys Chem. 2017;225:49–57. DOI: 10.1016/j.bpc.2016.11.008","Campisi J. Aging, cellular senescence, and cancer. Annu Rev Physiol. 2013;75:685–705. DOI: 10.1146/annurev-physiol-030212-183653","Yabo Y.A., Niclou S.P., Golebiewska A. Cancer cell heterogeneity and plasticity: A paradigm shift in glioblastoma. Neuro Oncol. 2022;24(5):669–82. DOI: 10.1093/neuonc/noab269","Li C., Qiu S., Liu X., Guo F., Zhai J., Li Z., et al. Extracellular matrixderived mechanical force governs breast cancer cell stemness and quiescence transition through integrin-DDR signaling. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):247. DOI: 10.1038/s41392-023-01453-0","Barzegar Behrooz A., Syahir A., Ahmad S. CD133: beyond a cancer stem cell biomarker. J Drug Target. 2019;27(3):257–69. DOI: 10.1080/1061186X.2018.1479756","Min D.W., Kim H.P., Kim J., Wen X., Kim S., Cho Y.W., et al. Phenotype-based single cell sequencing identifies diverse genetic subclones in CD133 positive cancer stem cells. Biochem Biophys Res Commun. 2021;558:209–15. DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.09.005","Ropolo M., Daga A., Griffero F., Foresta M., Casartelli G., Zunino A., et al. Comparative analysis of DNA repair in stem and nonstem glioma cell cultures. Mol Cancer Res. 2009;7(3):383–92. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-08-0409","Bao S., Wu Q., McLendon R.E., Hao Y., Shi Q., Hjelmeland A.B., et al. Glioma stem cells promote radioresistance by preferential activation of the DNA damage response. Nature. 2006;444(7120):756–60. DOI: 10.1038/nature05236","Cantidio F.S., Gil G.O.B., Queiroz I.N., Regalin M. Glioblastoma — treatment and obstacles. Rep Pract Oncol Radiother. 2022;27(4):744– 53. DOI: 10.5603/RPOR.a2022.0076","Liu G., Yuan X., Zeng Z., Tunici P., Ng H., Abdulkadir I.R., et al. Analysis of gene expression and chemoresistance of CD133+ cancer stem cells in glioblastoma. Mol Cancer. 2006;5:67. DOI: 10.1186/1476-4598-5-67","Beier D., Schulz J.B., Beier C.P. Chemoresistance of glioblastoma cancer stem cells — much more complex than expected. Mol Cancer. 2011;10:128. DOI: 10.1186/1476-4598-10-128","Puigvert J.C., Sanjiv K., Helleday T. Targeting DNA repair, DNA metabolism and replication stress as anti-cancer strategies. FEBS J. 2016;283(2):232–45. DOI: 10.1111/febs.13574","Efimova E.V., Takahashi S., Shamsi N.A., Wu D., Labay E., Ulanovskaya O.A., et al. Linking cancer metabolism to DNA repair and accelerated senescence. Mol Cancer Res. 2016;14(2):173–84. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-15-0263","Barba I., Carrillo-Bosch L., Seoane J. Targeting the Warburg Effect in Cancer: Where Do We Stand? Int J Mol Sci. 2024;25(6):3142. DOI: 10.3390/ijms25063142","Liu X., Li Z., Zhao Q., Zhou X., Wang Y., Zhao G., et al. Capsaicin reverses cisplatin resistance in tongue squamous cell carcinoma by inhibiting the Warburg effect and facilitating mitochondrialdependent apoptosis via the AMPK/AKT/mTOR axis. Cell Biol Int. 2024;48(8):1097–110. DOI: 10.1002/cbin.12169","Wen S.S., Wu Y.J., Wang J.Y., Ni Z.X., Dong S., Xie X.J., et al. BRAFV600E/p-ERK/p-DRP1(Ser616) promotes tumor progression and reprogramming of glucose metabolism in papillary thyroid cancer. Thyroid. 2024;34(10):1246–59. DOI: 10.1089/thy.2023.0700","Pothuri B., Brodsky A.L., Sparano J.A., Blank S.V., Kim M., Hershman D.L., et al. Phase I and pharmacokinetic study of veliparib, a PARP inhibitor, and pegylated liposomal doxorubicin (PLD) in recurrent gynecologic cancer and triple negative breast cancer with long-term follow-up. Cancer Chemother Pharmacol. 2020;85(4):741–51. DOI: 10.1007/s00280-020-04030-2","Dibitetto D., Widmer C.A., Rottenberg S. PARPi, BRCA, and gaps: controversies and future research. Trends Cancer. 2024;10(9):857–69. DOI: 10.1016/j.trecan.2024.06.008","Cucchi D., Gibson A., Martin S.A. The emerging relationship between metabolism and DNA repair. Cell Cycle. 2021;20(10):943–59. DOI: 10.1080/15384101.2021.1912889","Koo S.Y., Park E.J., Noh H.J., Jo S.M., Ko B.K., Shin H.J., et al. Ubiquitination Links DNA Damage and Repair Signaling to Cancer Metabolism. Int J Mol Sci. 2023;24(9):8441. DOI: 10.3390/ijms24098441","Helleday T., Rudd S.G. Targeting the DNA damage response and repair in cancer through nucleotide metabolism. Mol Oncol. 2022;16(21):3792–810. DOI: 10.1002/1878-0261.13227","Govoni M., Rossi V., Di Stefano G., Manerba M. Lactate upregulates the expression of DNA repair genes, causing intrinsic resistance of cancer cells to cisplatin. Pathol Oncol Res. 2021;27:1609951. DOI: 10.3389/pore.2021.1609951","Fan Z., Ye M., Liu D., Zhou W., Zeng T., He S., et al. Lactate drives the ESM1-SCD1 axis to inhibit the antitumor CD8+ T-cell response by activating the Wnt/β-catenin pathway in ovarian cancer cells and inducing cisplatin resistance. Int Immunopharmacol. 2024;137:112461. DOI: 10.1016/j.intimp.2024.112461","Kathagen-Buhmann A., Schulte A., Weller J., Holz M., Herold-Mende C., Glass R., et al. Glycolysis and the pentose phosphate pathway are differentially associated with the dichotomous regulation of glioblastoma cell migration versus proliferation. Neuro Oncol. 2016;18(9):1219–29. DOI: 10.1093/neuonc/now024","Marin-Valencia I., Cho S.K., Rakheja D., Hatanpaa K.J., Kapur P., Mashimo T., et al. Glucose metabolism via the pentose phosphate pathway, glycolysis and Krebs cycle in an orthotopic mouse model of human brain tumors. NMR Biomed. 2012;25(10):1177–86. DOI: 10.1002/nbm.2787","Zhu Z., Kiang K.M., Li N., Liu J., Zhang P., Jin L., et al. Folate enzyme MTHFD2 links one-carbon metabolism to unfolded protein response in glioblastoma. Cancer Lett. 2022;549:215903. DOI: 10.1016/j.canlet.2022.215903","Yuen C.A., Asuthkar S., Guda M.R., Tsung A.J., Velpula K.K. Cancer stem cell molecular reprogramming of the Warburg effect in glioblastomas: a new target gleaned from an old concept. CNS Oncol. 2016;5(2):101–8. DOI: 10.2217/cns-2015-0006","Mukherjee J., Ohba S., See W.L., Phillips J.J., Molinaro A.M., Pieper R.O. PKM2 uses control of HuR localization to regulate p27 and cell cycle progression in human glioblastoma cells. Int J Cancer. 2016;139(1):99–111. DOI: 10.1002/ijc.30041","Goidts V., Bageritz J., Puccio L., Nakata S., Zapatka M., Barbus S., et al. RNAi screening in glioma stem-like cells identifies PFKFB4 as a key molecule important for cancer cell survival. Oncogene. 2012;31(27):3235–43. DOI: 10.1038/onc.2011.490","Khan F., Lin Y., Ali H., Pang L., Dunterman M., Hsu W.H., et al. Lactate dehydrogenase A regulates tumor-macrophage symbiosis to promote glioblastoma progression. Nat Commun. 2024;15(1):1987. DOI: 10.1038/s41467-024-46193-z","Nguyen T.T.T., Zhang Y., Shang E., Shu C., Torrini C., Zhao J., et al. HDAC inhibitors elicit metabolic reprogramming by targeting superenhancers in glioblastoma models. J Clin Invest. 2020;130(7):3699– 716. DOI: 10.1172/JCI129049","Guyon J., Fernandez-Moncada I., Larrieu C.M., Bouchez C.L., Pagano Zottola A.C., Galvis J., et al. Lactate dehydrogenases promote glioblastoma growth and invasion via a metabolic symbiosis. EMBO Mol Med. 2022;14(12):e15343. DOI: 10.15252/emmm.202115343","Valvona C.J., Fillmore H.L., Nunn P.B., Pilkington G.J. The Regulation and function of lactate dehydrogenase a: therapeutic potential in brain tumor. Brain Pathol. 2016;26(1):3–17. DOI: 10.1111/bpa.12299","Malaquin N., Carrier-Leclerc A., Dessureault M., Rodier F. DDR-mediated crosstalk between DNA-damaged cells and their microenvironment. Front Genet. 2015;6:94. DOI: 10.3389/fgene.2015.00094","Wang J.Y.J. Cell death response to DNA damage. Yale J Biol Med. 2019;92(4):771–9. PMID: 31866794","Bigge J., Koebbe L.L., Giel A.S., Bornholdt D., Buerfent B., Dasmeh P., et al. Expression quantitative trait loci influence DNA damage-induced apoptosis in cancer. BMC Genomics. 2024;25(1):1168. DOI: 10.1186/s12864-024-11068-6","Wu S., Li X., Gao F., de Groot J.F., Koul D., Yung W.K.A. PARP-mediated PARylation of MGMT is critical to promote repair of temozolomide-induced O6-methylguanine DNA damage in glioblastoma. Neuro Oncol. 2021;23(6):920–31. DOI: 10.1093/neuonc/noab003","Yuan A.L., Meode M., Tan M., Maxwell L., Bering E.A., Pedersen H., et al. PARP inhibition suppresses the emergence of temozolomide resistance in a model system. J Neurooncol. 2020;148(3):463–72. DOI: 10.1007/s11060-020-03561-1","Xavier M.A., Rezende F., Titze-de-Almeida R., Cornelissen B. BRCAness as a biomarker of susceptibility to PARP inhibitors in glioblastoma multiforme. Biomolecules. 2021;11(8):1188. DOI: 10.3390/biom11081188","Meimand S.E., Pour-Rashidi A., Shahrbabak M.M., Mohammadi E., Meimand F.E., Rezaei N. The prognostication potential of BRCA genes expression in gliomas: a genetic survival analysis study. World Neurosurg. 2022;157:e123–8. DOI: 10.1016/j.wneu.2021.09.107","Sun P., Li Y., Chao X., Li J., Luo R., Li M., et al. Clinical characteristics and prognostic implications of BRCA-associated tumors in males: a pan-tumor survey. BMC Cancer. 2020;20(1):994. DOI: 10.1186/s12885-020-07481-1","Nile D.L., Rae C., Hyndman I.J., Gaze M.N., Mairs R.J. An evaluation in vitro of PARP-1 inhibitors, rucaparib and olaparib, as radiosensitisers for the treatment of neuroblastoma. BMC Cancer. 2016;16:621. DOI: 10.1186/s12885-016-2656-8","Parrish K.E., Cen L., Murray J., Calligaris D., Kizilbash S., Mittapalli R.K., et al. Efficacy of PARP inhibitor rucaparib in orthotopic glioblastoma xenografts is limited by ineffective drug penetration into the central nervous system. Mol Cancer Ther. 2015;14(12):2735–43. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0553","van Vuurden D.G., Hulleman E., Meijer O.L., Wedekind L.E., Kool M., Witt H., et al. PARP inhibition sensitizes childhood high grade glioma, medulloblastoma and ependymoma to radiation. Oncotarget. 2011;2(12):984–96. DOI: 10.18632/oncotarget.362","Chornenkyy Y., Agnihotri S., Yu M., Buczkowicz P., Rakopoulos P., Golbourn B., et al. Poly-ADP-Ribose polymerase as a therapeutic target in pediatric diffuse intrinsic pontine glioma and pediatric high-grade astrocytoma. Mol Cancer Ther. 2015;14(11):2560–8. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0282","Wu S., Gao F., Zheng S., Zhang C., Martinez-Ledesma E., Ezhilarasan R., et al. EGFR amplification induces increased DNA damage response and renders selective sensitivity to talazoparib (PARP Inhibitor) in glioblastoma. Clin Cancer Res. 2020;26(6):1395–407. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-2549","Sachdev E., Tabatabai R., Roy V., Rimel B.J., Mita M.M. PARP inhibition in cancer: an update on clinical development. Target Oncol. 2019;14(6):657–79. DOI: 10.1007/s11523-019-00680-2","Lin F., de Gooijer M.C., Roig E.M., Buil L.C., Christner S.M., Beumer J.H., et al. ABCB1, ABCG2, and PTEN determine the response of glioblastoma to temozolomide and ABT-888 therapy. Clin Cancer Res. 2014;20(10):2703–13. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0084","Wagner L.M. Profile of veliparib and its potential in the treatment of solid tumors. Onco Targets Ther. 2015;8:1931–9. DOI: 10.2147/OTT.S69935","Barazzuol L., Jena R., Burnet N.G., Meira L.B., Jeynes J.C., Kirkby K.J., et al. Evaluation of poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor ABT-888 combined with radiotherapy and temozolomide in glioblastoma. Radiat Oncol. 2013;8:65. DOI: 10.1186/1748-717X-8-65","Zhiyu Tang, Bin Jiang, Zhenyan Shi, Wenfeng Gong, Yong Liu, Xing Wang, et al. Abstract 1651: BGB-290, a novel PARP inhibitor with unique brain penetration ability, demonstrated strong synergism with temozolomide in subcutaneous and intracranial xenograft models. Cancer Res. 2015;75 (15_Suppl):1651. DOI:10.1158/1538-7445.AM2015-1651","Zimmermann A., Zenke F.T., Chiu L.Y., Dahmen H., Pehl U., Fuchss T., et al. A new class of selective ATM inhibitors as combination partners of DNA double-strand break inducing cancer therapies. Mol Cancer Ther. 2022;21(6):859–70. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-21-0934","Priya B., Ravi S., Kirubakaran S. Targeting ATM and ATR for cancer therapeutics: Inhibitors in clinic. Drug Discov Today. 2023;28(8):103662. DOI: 10.1016/j.drudis.2023.103662","Manic G., Obrist F., Sistigu A., Vitale I. Trial watch: targeting ATMCHK2 and ATR-CHK1 pathways for anticancer therapy. Mol Cell Oncol. 2015;2(4):e1012976. DOI: 10.1080/23723556.2015.1012976","Smith H.L., Southgate H., Tweddle D.A., Curtin N.J. DNA damage checkpoint kinases in cancer. Expert Rev Mol Med. 2020;22:e2. DOI: 10.1017/erm.2020.3","Blake S.M., Stricker S.H., Halavach H., Poetsch A.R., Cresswell G., Kelly G., et al. Inactivation of the ATMIN/ATM pathway protects against glioblastoma formation. Elife. 2016;5:e08711. DOI: 10.7554/eLife.08711","Vecchio D., Daga A., Carra E., Marubbi D., Raso A., Mascelli S., et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and efficacy on pediatric tumors of the glioma radiosensitizer KU60019. Int J Cancer. 2015;136(6):1445–57. DOI: 10.1002/ijc.29121","Jin M.H., Oh D.Y. ATM in DNA repair in cancer. Pharmacol Ther. 2019;203:107391. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2019.07.002","Chen J., Laverty D.J., Talele S., Bale A., Carlson B.L., Porath K.A., et al. Aberrant ATM signaling and homology-directed DNA repair as a vulnerability of p53-mutant GBM to AZD1390-mediated radiosensitization. Sci Transl Med. 2024;16(734):eadj5962. DOI: 10.1126/scitranslmed.adj5962","Lozinski M., Bowden N.A., Graves M.C., Fay M., Day B.W., Stringer B.W., et al. ATR inhibition using gartisertib enhances cell death and synergises with temozolomide and radiation in patient-derived glioblastoma cell lines. Oncotarget. 2024;15:1–18. DOI: 10.18632/oncotarget.28551","Peng C., Chen Z., Wang S., Wang H.W., Qiu W., Zhao L., et al. The error-prone DNA polymerase κ promotes temozolomide resistance in glioblastoma through Rad17-dependent activation of ATR-Chk1 signaling. Cancer Res. 2016;76(8):2340–53. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1884","Aasland D., Götzinger L., Hauck L., Berte N., Meyer J., Effenberger M., et al. Temozolomide induces senescence and repression of DNA repair pathways in glioblastoma cells via activation of ATR-CHK1, p21, and NF-κB. Cancer Res. 2019;79(1):99–113. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-1733","Ganesa S., Sule A., Sundaram R.K., Bindra R.S. Mismatch repair proteins play a role in ATR activation upon temozolomide treatment in MGMT-methylated glioblastoma. Sci Rep. 2022;12(1):5827. DOI: 10.1038/s41598-022-09614-x","Chang K.F., Liu C.Y., Huang Y.C., Hsiao C.Y., Tsai N.M. Downregulation of VEGFR2 signaling by cedrol abrogates VEGF-driven angiogenesis and proliferation of glioblastoma cells through AKT/P70S6K and MAPK/ERK1/2 pathways. Oncol Lett. 2023;26(2):342. DOI: 10.3892/ol.2023.13928","Gilbert M.R., Dignam J.J., Armstrong T.S., Wefel J.S., Blumenthal D.T., Vogelbaum M.A., et al. A randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med. 2014;370(8):699–708. DOI: 10.1056/NEJMoa1308573","Carmell N., Rominiyi O., Myers K.N., McGarrity-Cottrell C., Vanderlinden A., Lad N., et al. Identification and validation of ERK5 as a DNA damage modulating drug target in glioblastoma. Cancers (Basel). 2021;13(5):944. DOI: 10.3390/cancers13050944","Koncar R.F., Dey B.R., Stanton A.J., Agrawal N., Wassell M.L., McCarl L.H., et al. Identification of novel RAS signaling therapeutic vulnerabilities in diffuse intrinsic pontine gliomas. Cancer Res. 2019;79(16):4026–41. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-3521","Tripathi S., Najem H., Mahajan A.S., Zhang P., Low J.T., Stegh A.H., et al. cGAS-STING pathway targeted therapies and their applications in the treatment of high-grade glioma. F1000Res. 2022;11:1010. DOI: 10.12688/f1000research.125163.1","Low J.T., Brown M.C., Reitman Z.J., Bernstock J.D., Markert J.M., Friedman G.K., et al. Understanding and therapeutically exploiting cGAS/STING signaling in glioblastoma. J Clin Invest. 2024;134(2):e163452. DOI: 10.1172/JCI163452","He Y., Yang Y., Huang W., Yang S., Xue X., Zhu K., et al. Manganese facilitated cGAS-STING-IFNI pathway activation induced by ionizing radiation in glioma cells. Int J Radiat Biol. 2023;99(12):1890–907. DOI: 10.1080/09553002.2023.2232011"],"dc.citation.ru":["Roda D., Veiga P., Melo J.B., Carreira I.M., Ribeiro I.P. Principles in the Management of Glioblastoma. Genes (Basel). 2024;15(4):501. DOI: 10.3390/genes15040501","Read R.D., Tapp Z.M., Rajappa P., Hambardzumyan D. Glioblastoma microenvironment-from biology to therapy. Genes Dev. 2024;38(9– 10):360–79. DOI: 10.1101/gad.351427.123","Németh E., Szüts D. The mutagenic consequences of defective DNA repair. DNA Repair (Amst). 2024;139:103694. DOI: 10.1016/j.dnarep.2024.103694","Hopkins J.L., Lan L., Zou L. DNA repair defects in cancer and therapeutic opportunities. Genes Dev. 2022;36(5–6):278–93. DOI: 10.1101/gad.349431.122","Ikliptikawati D.K., Hirai N., Makiyama K., Sabit H., Kinoshita M., Matsumoto K., et al. Nuclear transport surveillance of p53 by nuclear pores in glioblastoma. Cell Rep. 2023;42(8):112882. DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112882","Le Rhun E., Preusser M., Roth P., Reardon D.A., van den Bent M., Wen P., et al. Molecular targeted therapy of glioblastoma. Cancer Treat Rev. 2019;80:101896. DOI: 10.1016/j.ctrv.2019.101896","Butler M., Pongor L., Su Y.T., Xi L., Raffeld M., Quezado M., et al. MGMT Status as a clinical biomarker in glioblastoma. Trends Cancer. 2020;6(5):380–91. DOI: 10.1016/j.trecan.2020.02.010","Hashemi M., Etemad S., Rezaei S., Ziaolhagh S., Rajabi R., Rahmanian P., et al. Progress in targeting PTEN/PI3K/Akt axis in glioblastoma therapy: Revisiting molecular interactions. Biomed Pharmacother. 2023;158:114204. DOI: 10.1016/j.biopha.2022.114204","Oksenych V., Kainov D.E. DNA Damage Response. Biomolecules. 2021;11(1):123. DOI: 10.3390/biom11010123","Chappidi N., Quail T., Doll S., Vogel L.T., Aleksandrov R., Felekyan S., et al. PARP1-DNA co-condensation drives DNA repair site assembly to prevent disjunction of broken DNA ends. Cell. 2024;187(4):945–61. e18. DOI: 10.1016/j.cell.2024.01.015","Cheng B., Pan W., Xing Y., Xiao Y., Chen J., Xu Z. Recent advances in DDR (DNA damage response) inhibitors for cancer therapy. Eur J Med Chem. 2022;230:114109. DOI: 10.1016/j.ejmech.2022.114109","Chatterjee N., Walker G.C. Mechanisms of DNA damage, repair, and mutagenesis. Environ Mol Mutagen. 2017;58(5):235–63. DOI: 10.1002/em.22087","Jurkovicova D., Neophytou C.M., Gašparović A.Č., Gonçalves A.C. DNA Damage Response in Cancer Therapy and Resistance: Challenges and Opportunities. Int J Mol Sci. 2022;23(23):14672. DOI: 10.3390/ijms232314672","Alghoul E., Basbous J., Constantinou A. Compartmentalization of the DNA damage response: Mechanisms and functions. DNA Repair (Amst). 2023;128:103524. DOI: 10.1016/j.dnarep.2023.103524","Vernì F. DNA damage response (DDR) and DNA repair. Int J Mol Sci. 2022;23(13):7204. DOI: 10.3390/ijms23137204","Wu L., Sowers J.R., Zhang Y., Ren J. Targeting DNA damage response in cardiovascular diseases: from pathophysiology to therapeutic implications. Cardiovasc Res. 2023;119(3):691–709. DOI: 10.1093/cvr/cvac080","Sareen H., Ma Y., Becker T.M., Roberts T.L., de Souza P., Powter B. Molecular Biomarkers in Glioblastoma: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Mol Sci. 2022;23(16):8835. DOI: 10.3390/ijms23168835","Lee Y.C., Lee Y.L., Li C.Y. BRCA Genes and Related Cancers: A Meta-Analysis from Epidemiological Cohort Studies. Medicina (Kaunas). 2021;57(9):905. DOI: 10.3390/medicina57090905","Jing X., Yang F., Shao C., Wei K., Xie M., Shen H., et al. Role of hypoxia in cancer therapy by regulating the tumor microenvironment. Mol Cancer. 2019;18(1):157. DOI: 10.1186/s12943-019-1089-9","Scanlon S.E., Glazer P.M. Multifaceted control of DNA repair pathways by the hypoxic tumor microenvironment. DNA Repair (Amst). 2015;32:180–9. DOI: 10.1016/j.dnarep.2015.04.030","Li M., Thorne R.F., Shi R., Zhang X.D., Li J., Li J., et al. DDIT3 directs a dual mechanism to balance glycolysis and oxidative phosphorylation during glutamine deprivation. Adv Sci (Weinh). 2021;8(11):e2003732. DOI: 10.1002/advs.202003732","Tran T.Q., Ishak Gabra M.B., Lowman X.H., Yang Y., Reid M.A., Pan M., et al. Glutamine deficiency induces DNA alkylation damage and sensitizes cancer cells to alkylating agents through inhibition of ALKBH enzymes. PLoS Biol. 2017;15(11):e2002810. DOI: 10.1371/journal.pbio.2002810","Goldstein M., Kastan M.B. The DNA damage response: implications for tumor responses to radiation and chemotherapy. Annu Rev Med. 2015;66:129–43. DOI: 10.1146/annurev-med-081313-121208","Shaw R., Basu M., Karmakar S., Ghosh M.K. MGMT in TMZ-based glioma therapy: Multifaceted insights and clinical trial perspectives. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2024;1871(3):119673. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2024.119673","Brawanski K.R., Sprung S., Freyschlag C.F., Hoeftberger R., Ströbel T., Haybaeck J., et al. Influence of MMR, MGMT promotor methylation and protein expression on overall and progression-free survival in primary glioblastoma patients treated with temozolomide. Int J Mol Sci. 2023;24(7):6184. DOI: 10.3390/ijms24076184","Fahrer J., Christmann M. DNA Alkylation Damage by Nitrosamines and Relevant DNA Repair Pathways. Int J Mol Sci. 2023;24(5):4684. DOI: 10.3390/ijms24054684","Tang J.B., Svilar D., Trivedi R.N., Wang X.H., Goellner E.M., Moore B., et al. N-methylpurine DNA glycosylase and DNA polymerase beta modulate BER inhibitor potentiation of glioma cells to temozolomide. Neuro Oncol. 2011;13(5):471–86. DOI: 10.1093/neuonc/nor011","Liu J., Bi K., Yang R., Li H., Nikitaki Z., Chang L. Role of DNA damage and repair in radiation cancer therapy: a current update and a look to the future. Int J Radiat Biol. 2020;96(11):1329–38. DOI: 10.1080/09553002.2020.1807641","Ghosh S., Ghosh A. Activation of DNA damage response signaling in mammalian cells by ionizing radiation. Free Radic Res. 2021;55(5):581–94. DOI: 10.1080/10715762.2021.1876853","Carusillo A., Mussolino C. DNA damage: from threat to treatment. Cells. 2020;9(7):1665. DOI: 10.3390/cells9071665","Choi J.E., Chung W.H. Synthetic lethal interaction between oxidative stress response and DNA damage repair in the budding yeast and its application to targeted anticancer therapy. J Microbiol. 2019;57(1):9– 17. DOI: 10.1007/s12275-019-8475-2","Vitale I., Kroemer G. Spontaneous DNA damage propels tumorigenicity. Cell Res. 2017;27(6):720–1. DOI: 10.1038/cr.2017.43","Graziano S., Gonzalo S. Mechanisms of oncogene-induced genomic instability. Biophys Chem. 2017;225:49–57. DOI: 10.1016/j.bpc.2016.11.008","Campisi J. Aging, cellular senescence, and cancer. Annu Rev Physiol. 2013;75:685–705. DOI: 10.1146/annurev-physiol-030212-183653","Yabo Y.A., Niclou S.P., Golebiewska A. Cancer cell heterogeneity and plasticity: A paradigm shift in glioblastoma. Neuro Oncol. 2022;24(5):669–82. DOI: 10.1093/neuonc/noab269","Li C., Qiu S., Liu X., Guo F., Zhai J., Li Z., et al. Extracellular matrixderived mechanical force governs breast cancer cell stemness and quiescence transition through integrin-DDR signaling. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):247. DOI: 10.1038/s41392-023-01453-0","Barzegar Behrooz A., Syahir A., Ahmad S. CD133: beyond a cancer stem cell biomarker. J Drug Target. 2019;27(3):257–69. DOI: 10.1080/1061186X.2018.1479756","Min D.W., Kim H.P., Kim J., Wen X., Kim S., Cho Y.W., et al. Phenotype-based single cell sequencing identifies diverse genetic subclones in CD133 positive cancer stem cells. Biochem Biophys Res Commun. 2021;558:209–15. DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.09.005","Ropolo M., Daga A., Griffero F., Foresta M., Casartelli G., Zunino A., et al. Comparative analysis of DNA repair in stem and nonstem glioma cell cultures. Mol Cancer Res. 2009;7(3):383–92. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-08-0409","Bao S., Wu Q., McLendon R.E., Hao Y., Shi Q., Hjelmeland A.B., et al. Glioma stem cells promote radioresistance by preferential activation of the DNA damage response. Nature. 2006;444(7120):756–60. DOI: 10.1038/nature05236","Cantidio F.S., Gil G.O.B., Queiroz I.N., Regalin M. Glioblastoma — treatment and obstacles. Rep Pract Oncol Radiother. 2022;27(4):744– 53. DOI: 10.5603/RPOR.a2022.0076","Liu G., Yuan X., Zeng Z., Tunici P., Ng H., Abdulkadir I.R., et al. Analysis of gene expression and chemoresistance of CD133+ cancer stem cells in glioblastoma. Mol Cancer. 2006;5:67. DOI: 10.1186/1476-4598-5-67","Beier D., Schulz J.B., Beier C.P. Chemoresistance of glioblastoma cancer stem cells — much more complex than expected. Mol Cancer. 2011;10:128. DOI: 10.1186/1476-4598-10-128","Puigvert J.C., Sanjiv K., Helleday T. Targeting DNA repair, DNA metabolism and replication stress as anti-cancer strategies. FEBS J. 2016;283(2):232–45. DOI: 10.1111/febs.13574","Efimova E.V., Takahashi S., Shamsi N.A., Wu D., Labay E., Ulanovskaya O.A., et al. Linking cancer metabolism to DNA repair and accelerated senescence. Mol Cancer Res. 2016;14(2):173–84. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-15-0263","Barba I., Carrillo-Bosch L., Seoane J. Targeting the Warburg Effect in Cancer: Where Do We Stand? Int J Mol Sci. 2024;25(6):3142. DOI: 10.3390/ijms25063142","Liu X., Li Z., Zhao Q., Zhou X., Wang Y., Zhao G., et al. Capsaicin reverses cisplatin resistance in tongue squamous cell carcinoma by inhibiting the Warburg effect and facilitating mitochondrialdependent apoptosis via the AMPK/AKT/mTOR axis. Cell Biol Int. 2024;48(8):1097–110. DOI: 10.1002/cbin.12169","Wen S.S., Wu Y.J., Wang J.Y., Ni Z.X., Dong S., Xie X.J., et al. BRAFV600E/p-ERK/p-DRP1(Ser616) promotes tumor progression and reprogramming of glucose metabolism in papillary thyroid cancer. Thyroid. 2024;34(10):1246–59. DOI: 10.1089/thy.2023.0700","Pothuri B., Brodsky A.L., Sparano J.A., Blank S.V., Kim M., Hershman D.L., et al. Phase I and pharmacokinetic study of veliparib, a PARP inhibitor, and pegylated liposomal doxorubicin (PLD) in recurrent gynecologic cancer and triple negative breast cancer with long-term follow-up. Cancer Chemother Pharmacol. 2020;85(4):741–51. DOI: 10.1007/s00280-020-04030-2","Dibitetto D., Widmer C.A., Rottenberg S. PARPi, BRCA, and gaps: controversies and future research. Trends Cancer. 2024;10(9):857–69. DOI: 10.1016/j.trecan.2024.06.008","Cucchi D., Gibson A., Martin S.A. The emerging relationship between metabolism and DNA repair. Cell Cycle. 2021;20(10):943–59. DOI: 10.1080/15384101.2021.1912889","Koo S.Y., Park E.J., Noh H.J., Jo S.M., Ko B.K., Shin H.J., et al. Ubiquitination Links DNA Damage and Repair Signaling to Cancer Metabolism. Int J Mol Sci. 2023;24(9):8441. DOI: 10.3390/ijms24098441","Helleday T., Rudd S.G. Targeting the DNA damage response and repair in cancer through nucleotide metabolism. Mol Oncol. 2022;16(21):3792–810. DOI: 10.1002/1878-0261.13227","Govoni M., Rossi V., Di Stefano G., Manerba M. Lactate upregulates the expression of DNA repair genes, causing intrinsic resistance of cancer cells to cisplatin. Pathol Oncol Res. 2021;27:1609951. DOI: 10.3389/pore.2021.1609951","Fan Z., Ye M., Liu D., Zhou W., Zeng T., He S., et al. Lactate drives the ESM1-SCD1 axis to inhibit the antitumor CD8+ T-cell response by activating the Wnt/β-catenin pathway in ovarian cancer cells and inducing cisplatin resistance. Int Immunopharmacol. 2024;137:112461. DOI: 10.1016/j.intimp.2024.112461","Kathagen-Buhmann A., Schulte A., Weller J., Holz M., Herold-Mende C., Glass R., et al. Glycolysis and the pentose phosphate pathway are differentially associated with the dichotomous regulation of glioblastoma cell migration versus proliferation. Neuro Oncol. 2016;18(9):1219–29. DOI: 10.1093/neuonc/now024","Marin-Valencia I., Cho S.K., Rakheja D., Hatanpaa K.J., Kapur P., Mashimo T., et al. Glucose metabolism via the pentose phosphate pathway, glycolysis and Krebs cycle in an orthotopic mouse model of human brain tumors. NMR Biomed. 2012;25(10):1177–86. DOI: 10.1002/nbm.2787","Zhu Z., Kiang K.M., Li N., Liu J., Zhang P., Jin L., et al. Folate enzyme MTHFD2 links one-carbon metabolism to unfolded protein response in glioblastoma. Cancer Lett. 2022;549:215903. DOI: 10.1016/j.canlet.2022.215903","Yuen C.A., Asuthkar S., Guda M.R., Tsung A.J., Velpula K.K. Cancer stem cell molecular reprogramming of the Warburg effect in glioblastomas: a new target gleaned from an old concept. CNS Oncol. 2016;5(2):101–8. DOI: 10.2217/cns-2015-0006","Mukherjee J., Ohba S., See W.L., Phillips J.J., Molinaro A.M., Pieper R.O. PKM2 uses control of HuR localization to regulate p27 and cell cycle progression in human glioblastoma cells. Int J Cancer. 2016;139(1):99–111. DOI: 10.1002/ijc.30041","Goidts V., Bageritz J., Puccio L., Nakata S., Zapatka M., Barbus S., et al. RNAi screening in glioma stem-like cells identifies PFKFB4 as a key molecule important for cancer cell survival. Oncogene. 2012;31(27):3235–43. DOI: 10.1038/onc.2011.490","Khan F., Lin Y., Ali H., Pang L., Dunterman M., Hsu W.H., et al. Lactate dehydrogenase A regulates tumor-macrophage symbiosis to promote glioblastoma progression. Nat Commun. 2024;15(1):1987. DOI: 10.1038/s41467-024-46193-z","Nguyen T.T.T., Zhang Y., Shang E., Shu C., Torrini C., Zhao J., et al. HDAC inhibitors elicit metabolic reprogramming by targeting superenhancers in glioblastoma models. J Clin Invest. 2020;130(7):3699– 716. DOI: 10.1172/JCI129049","Guyon J., Fernandez-Moncada I., Larrieu C.M., Bouchez C.L., Pagano Zottola A.C., Galvis J., et al. Lactate dehydrogenases promote glioblastoma growth and invasion via a metabolic symbiosis. EMBO Mol Med. 2022;14(12):e15343. DOI: 10.15252/emmm.202115343","Valvona C.J., Fillmore H.L., Nunn P.B., Pilkington G.J. The Regulation and function of lactate dehydrogenase a: therapeutic potential in brain tumor. Brain Pathol. 2016;26(1):3–17. DOI: 10.1111/bpa.12299","Malaquin N., Carrier-Leclerc A., Dessureault M., Rodier F. DDR-mediated crosstalk between DNA-damaged cells and their microenvironment. Front Genet. 2015;6:94. DOI: 10.3389/fgene.2015.00094","Wang J.Y.J. Cell death response to DNA damage. Yale J Biol Med. 2019;92(4):771–9. PMID: 31866794","Bigge J., Koebbe L.L., Giel A.S., Bornholdt D., Buerfent B., Dasmeh P., et al. Expression quantitative trait loci influence DNA damage-induced apoptosis in cancer. BMC Genomics. 2024;25(1):1168. DOI: 10.1186/s12864-024-11068-6","Wu S., Li X., Gao F., de Groot J.F., Koul D., Yung W.K.A. PARP-mediated PARylation of MGMT is critical to promote repair of temozolomide-induced O6-methylguanine DNA damage in glioblastoma. Neuro Oncol. 2021;23(6):920–31. DOI: 10.1093/neuonc/noab003","Yuan A.L., Meode M., Tan M., Maxwell L., Bering E.A., Pedersen H., et al. PARP inhibition suppresses the emergence of temozolomide resistance in a model system. J Neurooncol. 2020;148(3):463–72. DOI: 10.1007/s11060-020-03561-1","Xavier M.A., Rezende F., Titze-de-Almeida R., Cornelissen B. BRCAness as a biomarker of susceptibility to PARP inhibitors in glioblastoma multiforme. Biomolecules. 2021;11(8):1188. DOI: 10.3390/biom11081188","Meimand S.E., Pour-Rashidi A., Shahrbabak M.M., Mohammadi E., Meimand F.E., Rezaei N. The prognostication potential of BRCA genes expression in gliomas: a genetic survival analysis study. World Neurosurg. 2022;157:e123–8. DOI: 10.1016/j.wneu.2021.09.107","Sun P., Li Y., Chao X., Li J., Luo R., Li M., et al. Clinical characteristics and prognostic implications of BRCA-associated tumors in males: a pan-tumor survey. BMC Cancer. 2020;20(1):994. DOI: 10.1186/s12885-020-07481-1","Nile D.L., Rae C., Hyndman I.J., Gaze M.N., Mairs R.J. An evaluation in vitro of PARP-1 inhibitors, rucaparib and olaparib, as radiosensitisers for the treatment of neuroblastoma. BMC Cancer. 2016;16:621. DOI: 10.1186/s12885-016-2656-8","Parrish K.E., Cen L., Murray J., Calligaris D., Kizilbash S., Mittapalli R.K., et al. Efficacy of PARP inhibitor rucaparib in orthotopic glioblastoma xenografts is limited by ineffective drug penetration into the central nervous system. Mol Cancer Ther. 2015;14(12):2735–43. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0553","van Vuurden D.G., Hulleman E., Meijer O.L., Wedekind L.E., Kool M., Witt H., et al. PARP inhibition sensitizes childhood high grade glioma, medulloblastoma and ependymoma to radiation. Oncotarget. 2011;2(12):984–96. DOI: 10.18632/oncotarget.362","Chornenkyy Y., Agnihotri S., Yu M., Buczkowicz P., Rakopoulos P., Golbourn B., et al. Poly-ADP-Ribose polymerase as a therapeutic target in pediatric diffuse intrinsic pontine glioma and pediatric high-grade astrocytoma. Mol Cancer Ther. 2015;14(11):2560–8. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0282","Wu S., Gao F., Zheng S., Zhang C., Martinez-Ledesma E., Ezhilarasan R., et al. EGFR amplification induces increased DNA damage response and renders selective sensitivity to talazoparib (PARP Inhibitor) in glioblastoma. Clin Cancer Res. 2020;26(6):1395–407. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-2549","Sachdev E., Tabatabai R., Roy V., Rimel B.J., Mita M.M. PARP inhibition in cancer: an update on clinical development. Target Oncol. 2019;14(6):657–79. DOI: 10.1007/s11523-019-00680-2","Lin F., de Gooijer M.C., Roig E.M., Buil L.C., Christner S.M., Beumer J.H., et al. ABCB1, ABCG2, and PTEN determine the response of glioblastoma to temozolomide and ABT-888 therapy. Clin Cancer Res. 2014;20(10):2703–13. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0084","Wagner L.M. Profile of veliparib and its potential in the treatment of solid tumors. Onco Targets Ther. 2015;8:1931–9. DOI: 10.2147/OTT.S69935","Barazzuol L., Jena R., Burnet N.G., Meira L.B., Jeynes J.C., Kirkby K.J., et al. Evaluation of poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor ABT-888 combined with radiotherapy and temozolomide in glioblastoma. Radiat Oncol. 2013;8:65. DOI: 10.1186/1748-717X-8-65","Zhiyu Tang, Bin Jiang, Zhenyan Shi, Wenfeng Gong, Yong Liu, Xing Wang, et al. Abstract 1651: BGB-290, a novel PARP inhibitor with unique brain penetration ability, demonstrated strong synergism with temozolomide in subcutaneous and intracranial xenograft models. Cancer Res. 2015;75 (15_Suppl):1651. DOI:10.1158/1538-7445.AM2015-1651","Zimmermann A., Zenke F.T., Chiu L.Y., Dahmen H., Pehl U., Fuchss T., et al. A new class of selective ATM inhibitors as combination partners of DNA double-strand break inducing cancer therapies. Mol Cancer Ther. 2022;21(6):859–70. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-21-0934","Priya B., Ravi S., Kirubakaran S. Targeting ATM and ATR for cancer therapeutics: Inhibitors in clinic. Drug Discov Today. 2023;28(8):103662. DOI: 10.1016/j.drudis.2023.103662","Manic G., Obrist F., Sistigu A., Vitale I. Trial watch: targeting ATMCHK2 and ATR-CHK1 pathways for anticancer therapy. Mol Cell Oncol. 2015;2(4):e1012976. DOI: 10.1080/23723556.2015.1012976","Smith H.L., Southgate H., Tweddle D.A., Curtin N.J. DNA damage checkpoint kinases in cancer. Expert Rev Mol Med. 2020;22:e2. DOI: 10.1017/erm.2020.3","Blake S.M., Stricker S.H., Halavach H., Poetsch A.R., Cresswell G., Kelly G., et al. Inactivation of the ATMIN/ATM pathway protects against glioblastoma formation. Elife. 2016;5:e08711. DOI: 10.7554/eLife.08711","Vecchio D., Daga A., Carra E., Marubbi D., Raso A., Mascelli S., et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and efficacy on pediatric tumors of the glioma radiosensitizer KU60019. Int J Cancer. 2015;136(6):1445–57. DOI: 10.1002/ijc.29121","Jin M.H., Oh D.Y. ATM in DNA repair in cancer. Pharmacol Ther. 2019;203:107391. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2019.07.002","Chen J., Laverty D.J., Talele S., Bale A., Carlson B.L., Porath K.A., et al. Aberrant ATM signaling and homology-directed DNA repair as a vulnerability of p53-mutant GBM to AZD1390-mediated radiosensitization. Sci Transl Med. 2024;16(734):eadj5962. DOI: 10.1126/scitranslmed.adj5962","Lozinski M., Bowden N.A., Graves M.C., Fay M., Day B.W., Stringer B.W., et al. ATR inhibition using gartisertib enhances cell death and synergises with temozolomide and radiation in patient-derived glioblastoma cell lines. Oncotarget. 2024;15:1–18. DOI: 10.18632/oncotarget.28551","Peng C., Chen Z., Wang S., Wang H.W., Qiu W., Zhao L., et al. The error-prone DNA polymerase κ promotes temozolomide resistance in glioblastoma through Rad17-dependent activation of ATR-Chk1 signaling. Cancer Res. 2016;76(8):2340–53. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1884","Aasland D., Götzinger L., Hauck L., Berte N., Meyer J., Effenberger M., et al. Temozolomide induces senescence and repression of DNA repair pathways in glioblastoma cells via activation of ATR-CHK1, p21, and NF-κB. Cancer Res. 2019;79(1):99–113. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-1733","Ganesa S., Sule A., Sundaram R.K., Bindra R.S. Mismatch repair proteins play a role in ATR activation upon temozolomide treatment in MGMT-methylated glioblastoma. Sci Rep. 2022;12(1):5827. DOI: 10.1038/s41598-022-09614-x","Chang K.F., Liu C.Y., Huang Y.C., Hsiao C.Y., Tsai N.M. Downregulation of VEGFR2 signaling by cedrol abrogates VEGF-driven angiogenesis and proliferation of glioblastoma cells through AKT/P70S6K and MAPK/ERK1/2 pathways. Oncol Lett. 2023;26(2):342. DOI: 10.3892/ol.2023.13928","Gilbert M.R., Dignam J.J., Armstrong T.S., Wefel J.S., Blumenthal D.T., Vogelbaum M.A., et al. A randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med. 2014;370(8):699–708. DOI: 10.1056/NEJMoa1308573","Carmell N., Rominiyi O., Myers K.N., McGarrity-Cottrell C., Vanderlinden A., Lad N., et al. Identification and validation of ERK5 as a DNA damage modulating drug target in glioblastoma. Cancers (Basel). 2021;13(5):944. DOI: 10.3390/cancers13050944","Koncar R.F., Dey B.R., Stanton A.J., Agrawal N., Wassell M.L., McCarl L.H., et al. Identification of novel RAS signaling therapeutic vulnerabilities in diffuse intrinsic pontine gliomas. Cancer Res. 2019;79(16):4026–41. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-3521","Tripathi S., Najem H., Mahajan A.S., Zhang P., Low J.T., Stegh A.H., et al. cGAS-STING pathway targeted therapies and their applications in the treatment of high-grade glioma. F1000Res. 2022;11:1010. DOI: 10.12688/f1000research.125163.1","Low J.T., Brown M.C., Reitman Z.J., Bernstock J.D., Markert J.M., Friedman G.K., et al. Understanding and therapeutically exploiting cGAS/STING signaling in glioblastoma. J Clin Invest. 2024;134(2):e163452. DOI: 10.1172/JCI163452","He Y., Yang Y., Huang W., Yang S., Xue X., Zhu K., et al. Manganese facilitated cGAS-STING-IFNI pathway activation induced by ionizing radiation in glioma cells. Int J Radiat Biol. 2023;99(12):1890–907. DOI: 10.1080/09553002.2023.2232011"],"dc.citation.en":["Roda D., Veiga P., Melo J.B., Carreira I.M., Ribeiro I.P. Principles in the Management of Glioblastoma. Genes (Basel). 2024;15(4):501. DOI: 10.3390/genes15040501","Read R.D., Tapp Z.M., Rajappa P., Hambardzumyan D. Glioblastoma microenvironment-from biology to therapy. Genes Dev. 2024;38(9– 10):360–79. DOI: 10.1101/gad.351427.123","Németh E., Szüts D. The mutagenic consequences of defective DNA repair. DNA Repair (Amst). 2024;139:103694. DOI: 10.1016/j.dnarep.2024.103694","Hopkins J.L., Lan L., Zou L. DNA repair defects in cancer and therapeutic opportunities. Genes Dev. 2022;36(5–6):278–93. DOI: 10.1101/gad.349431.122","Ikliptikawati D.K., Hirai N., Makiyama K., Sabit H., Kinoshita M., Matsumoto K., et al. Nuclear transport surveillance of p53 by nuclear pores in glioblastoma. Cell Rep. 2023;42(8):112882. DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112882","Le Rhun E., Preusser M., Roth P., Reardon D.A., van den Bent M., Wen P., et al. Molecular targeted therapy of glioblastoma. Cancer Treat Rev. 2019;80:101896. DOI: 10.1016/j.ctrv.2019.101896","Butler M., Pongor L., Su Y.T., Xi L., Raffeld M., Quezado M., et al. MGMT Status as a clinical biomarker in glioblastoma. Trends Cancer. 2020;6(5):380–91. DOI: 10.1016/j.trecan.2020.02.010","Hashemi M., Etemad S., Rezaei S., Ziaolhagh S., Rajabi R., Rahmanian P., et al. Progress in targeting PTEN/PI3K/Akt axis in glioblastoma therapy: Revisiting molecular interactions. Biomed Pharmacother. 2023;158:114204. DOI: 10.1016/j.biopha.2022.114204","Oksenych V., Kainov D.E. DNA Damage Response. Biomolecules. 2021;11(1):123. DOI: 10.3390/biom11010123","Chappidi N., Quail T., Doll S., Vogel L.T., Aleksandrov R., Felekyan S., et al. PARP1-DNA co-condensation drives DNA repair site assembly to prevent disjunction of broken DNA ends. Cell. 2024;187(4):945–61. e18. DOI: 10.1016/j.cell.2024.01.015","Cheng B., Pan W., Xing Y., Xiao Y., Chen J., Xu Z. Recent advances in DDR (DNA damage response) inhibitors for cancer therapy. Eur J Med Chem. 2022;230:114109. DOI: 10.1016/j.ejmech.2022.114109","Chatterjee N., Walker G.C. Mechanisms of DNA damage, repair, and mutagenesis. Environ Mol Mutagen. 2017;58(5):235–63. DOI: 10.1002/em.22087","Jurkovicova D., Neophytou C.M., Gašparović A.Č., Gonçalves A.C. DNA Damage Response in Cancer Therapy and Resistance: Challenges and Opportunities. Int J Mol Sci. 2022;23(23):14672. DOI: 10.3390/ijms232314672","Alghoul E., Basbous J., Constantinou A. Compartmentalization of the DNA damage response: Mechanisms and functions. DNA Repair (Amst). 2023;128:103524. DOI: 10.1016/j.dnarep.2023.103524","Vernì F. DNA damage response (DDR) and DNA repair. Int J Mol Sci. 2022;23(13):7204. DOI: 10.3390/ijms23137204","Wu L., Sowers J.R., Zhang Y., Ren J. Targeting DNA damage response in cardiovascular diseases: from pathophysiology to therapeutic implications. Cardiovasc Res. 2023;119(3):691–709. DOI: 10.1093/cvr/cvac080","Sareen H., Ma Y., Becker T.M., Roberts T.L., de Souza P., Powter B. Molecular Biomarkers in Glioblastoma: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Mol Sci. 2022;23(16):8835. DOI: 10.3390/ijms23168835","Lee Y.C., Lee Y.L., Li C.Y. BRCA Genes and Related Cancers: A Meta-Analysis from Epidemiological Cohort Studies. Medicina (Kaunas). 2021;57(9):905. DOI: 10.3390/medicina57090905","Jing X., Yang F., Shao C., Wei K., Xie M., Shen H., et al. Role of hypoxia in cancer therapy by regulating the tumor microenvironment. Mol Cancer. 2019;18(1):157. DOI: 10.1186/s12943-019-1089-9","Scanlon S.E., Glazer P.M. Multifaceted control of DNA repair pathways by the hypoxic tumor microenvironment. DNA Repair (Amst). 2015;32:180–9. DOI: 10.1016/j.dnarep.2015.04.030","Li M., Thorne R.F., Shi R., Zhang X.D., Li J., Li J., et al. DDIT3 directs a dual mechanism to balance glycolysis and oxidative phosphorylation during glutamine deprivation. Adv Sci (Weinh). 2021;8(11):e2003732. DOI: 10.1002/advs.202003732","Tran T.Q., Ishak Gabra M.B., Lowman X.H., Yang Y., Reid M.A., Pan M., et al. Glutamine deficiency induces DNA alkylation damage and sensitizes cancer cells to alkylating agents through inhibition of ALKBH enzymes. PLoS Biol. 2017;15(11):e2002810. DOI: 10.1371/journal.pbio.2002810","Goldstein M., Kastan M.B. The DNA damage response: implications for tumor responses to radiation and chemotherapy. Annu Rev Med. 2015;66:129–43. DOI: 10.1146/annurev-med-081313-121208","Shaw R., Basu M., Karmakar S., Ghosh M.K. MGMT in TMZ-based glioma therapy: Multifaceted insights and clinical trial perspectives. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2024;1871(3):119673. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2024.119673","Brawanski K.R., Sprung S., Freyschlag C.F., Hoeftberger R., Ströbel T., Haybaeck J., et al. Influence of MMR, MGMT promotor methylation and protein expression on overall and progression-free survival in primary glioblastoma patients treated with temozolomide. Int J Mol Sci. 2023;24(7):6184. DOI: 10.3390/ijms24076184","Fahrer J., Christmann M. DNA Alkylation Damage by Nitrosamines and Relevant DNA Repair Pathways. Int J Mol Sci. 2023;24(5):4684. DOI: 10.3390/ijms24054684","Tang J.B., Svilar D., Trivedi R.N., Wang X.H., Goellner E.M., Moore B., et al. N-methylpurine DNA glycosylase and DNA polymerase beta modulate BER inhibitor potentiation of glioma cells to temozolomide. Neuro Oncol. 2011;13(5):471–86. DOI: 10.1093/neuonc/nor011","Liu J., Bi K., Yang R., Li H., Nikitaki Z., Chang L. Role of DNA damage and repair in radiation cancer therapy: a current update and a look to the future. Int J Radiat Biol. 2020;96(11):1329–38. DOI: 10.1080/09553002.2020.1807641","Ghosh S., Ghosh A. Activation of DNA damage response signaling in mammalian cells by ionizing radiation. Free Radic Res. 2021;55(5):581–94. DOI: 10.1080/10715762.2021.1876853","Carusillo A., Mussolino C. DNA damage: from threat to treatment. Cells. 2020;9(7):1665. DOI: 10.3390/cells9071665","Choi J.E., Chung W.H. Synthetic lethal interaction between oxidative stress response and DNA damage repair in the budding yeast and its application to targeted anticancer therapy. J Microbiol. 2019;57(1):9– 17. DOI: 10.1007/s12275-019-8475-2","Vitale I., Kroemer G. Spontaneous DNA damage propels tumorigenicity. Cell Res. 2017;27(6):720–1. DOI: 10.1038/cr.2017.43","Graziano S., Gonzalo S. Mechanisms of oncogene-induced genomic instability. Biophys Chem. 2017;225:49–57. DOI: 10.1016/j.bpc.2016.11.008","Campisi J. Aging, cellular senescence, and cancer. Annu Rev Physiol. 2013;75:685–705. DOI: 10.1146/annurev-physiol-030212-183653","Yabo Y.A., Niclou S.P., Golebiewska A. Cancer cell heterogeneity and plasticity: A paradigm shift in glioblastoma. Neuro Oncol. 2022;24(5):669–82. DOI: 10.1093/neuonc/noab269","Li C., Qiu S., Liu X., Guo F., Zhai J., Li Z., et al. Extracellular matrixderived mechanical force governs breast cancer cell stemness and quiescence transition through integrin-DDR signaling. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):247. DOI: 10.1038/s41392-023-01453-0","Barzegar Behrooz A., Syahir A., Ahmad S. CD133: beyond a cancer stem cell biomarker. J Drug Target. 2019;27(3):257–69. DOI: 10.1080/1061186X.2018.1479756","Min D.W., Kim H.P., Kim J., Wen X., Kim S., Cho Y.W., et al. Phenotype-based single cell sequencing identifies diverse genetic subclones in CD133 positive cancer stem cells. Biochem Biophys Res Commun. 2021;558:209–15. DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.09.005","Ropolo M., Daga A., Griffero F., Foresta M., Casartelli G., Zunino A., et al. Comparative analysis of DNA repair in stem and nonstem glioma cell cultures. Mol Cancer Res. 2009;7(3):383–92. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-08-0409","Bao S., Wu Q., McLendon R.E., Hao Y., Shi Q., Hjelmeland A.B., et al. Glioma stem cells promote radioresistance by preferential activation of the DNA damage response. Nature. 2006;444(7120):756–60. DOI: 10.1038/nature05236","Cantidio F.S., Gil G.O.B., Queiroz I.N., Regalin M. Glioblastoma — treatment and obstacles. Rep Pract Oncol Radiother. 2022;27(4):744– 53. DOI: 10.5603/RPOR.a2022.0076","Liu G., Yuan X., Zeng Z., Tunici P., Ng H., Abdulkadir I.R., et al. Analysis of gene expression and chemoresistance of CD133+ cancer stem cells in glioblastoma. Mol Cancer. 2006;5:67. DOI: 10.1186/1476-4598-5-67","Beier D., Schulz J.B., Beier C.P. Chemoresistance of glioblastoma cancer stem cells — much more complex than expected. Mol Cancer. 2011;10:128. DOI: 10.1186/1476-4598-10-128","Puigvert J.C., Sanjiv K., Helleday T. Targeting DNA repair, DNA metabolism and replication stress as anti-cancer strategies. FEBS J. 2016;283(2):232–45. DOI: 10.1111/febs.13574","Efimova E.V., Takahashi S., Shamsi N.A., Wu D., Labay E., Ulanovskaya O.A., et al. Linking cancer metabolism to DNA repair and accelerated senescence. Mol Cancer Res. 2016;14(2):173–84. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-15-0263","Barba I., Carrillo-Bosch L., Seoane J. Targeting the Warburg Effect in Cancer: Where Do We Stand? Int J Mol Sci. 2024;25(6):3142. DOI: 10.3390/ijms25063142","Liu X., Li Z., Zhao Q., Zhou X., Wang Y., Zhao G., et al. Capsaicin reverses cisplatin resistance in tongue squamous cell carcinoma by inhibiting the Warburg effect and facilitating mitochondrialdependent apoptosis via the AMPK/AKT/mTOR axis. Cell Biol Int. 2024;48(8):1097–110. DOI: 10.1002/cbin.12169","Wen S.S., Wu Y.J., Wang J.Y., Ni Z.X., Dong S., Xie X.J., et al. BRAFV600E/p-ERK/p-DRP1(Ser616) promotes tumor progression and reprogramming of glucose metabolism in papillary thyroid cancer. Thyroid. 2024;34(10):1246–59. DOI: 10.1089/thy.2023.0700","Pothuri B., Brodsky A.L., Sparano J.A., Blank S.V., Kim M., Hershman D.L., et al. Phase I and pharmacokinetic study of veliparib, a PARP inhibitor, and pegylated liposomal doxorubicin (PLD) in recurrent gynecologic cancer and triple negative breast cancer with long-term follow-up. Cancer Chemother Pharmacol. 2020;85(4):741–51. DOI: 10.1007/s00280-020-04030-2","Dibitetto D., Widmer C.A., Rottenberg S. PARPi, BRCA, and gaps: controversies and future research. Trends Cancer. 2024;10(9):857–69. DOI: 10.1016/j.trecan.2024.06.008","Cucchi D., Gibson A., Martin S.A. The emerging relationship between metabolism and DNA repair. Cell Cycle. 2021;20(10):943–59. DOI: 10.1080/15384101.2021.1912889","Koo S.Y., Park E.J., Noh H.J., Jo S.M., Ko B.K., Shin H.J., et al. Ubiquitination Links DNA Damage and Repair Signaling to Cancer Metabolism. Int J Mol Sci. 2023;24(9):8441. DOI: 10.3390/ijms24098441","Helleday T., Rudd S.G. Targeting the DNA damage response and repair in cancer through nucleotide metabolism. Mol Oncol. 2022;16(21):3792–810. DOI: 10.1002/1878-0261.13227","Govoni M., Rossi V., Di Stefano G., Manerba M. Lactate upregulates the expression of DNA repair genes, causing intrinsic resistance of cancer cells to cisplatin. Pathol Oncol Res. 2021;27:1609951. DOI: 10.3389/pore.2021.1609951","Fan Z., Ye M., Liu D., Zhou W., Zeng T., He S., et al. Lactate drives the ESM1-SCD1 axis to inhibit the antitumor CD8+ T-cell response by activating the Wnt/β-catenin pathway in ovarian cancer cells and inducing cisplatin resistance. Int Immunopharmacol. 2024;137:112461. DOI: 10.1016/j.intimp.2024.112461","Kathagen-Buhmann A., Schulte A., Weller J., Holz M., Herold-Mende C., Glass R., et al. Glycolysis and the pentose phosphate pathway are differentially associated with the dichotomous regulation of glioblastoma cell migration versus proliferation. Neuro Oncol. 2016;18(9):1219–29. DOI: 10.1093/neuonc/now024","Marin-Valencia I., Cho S.K., Rakheja D., Hatanpaa K.J., Kapur P., Mashimo T., et al. Glucose metabolism via the pentose phosphate pathway, glycolysis and Krebs cycle in an orthotopic mouse model of human brain tumors. NMR Biomed. 2012;25(10):1177–86. DOI: 10.1002/nbm.2787","Zhu Z., Kiang K.M., Li N., Liu J., Zhang P., Jin L., et al. Folate enzyme MTHFD2 links one-carbon metabolism to unfolded protein response in glioblastoma. Cancer Lett. 2022;549:215903. DOI: 10.1016/j.canlet.2022.215903","Yuen C.A., Asuthkar S., Guda M.R., Tsung A.J., Velpula K.K. Cancer stem cell molecular reprogramming of the Warburg effect in glioblastomas: a new target gleaned from an old concept. CNS Oncol. 2016;5(2):101–8. DOI: 10.2217/cns-2015-0006","Mukherjee J., Ohba S., See W.L., Phillips J.J., Molinaro A.M., Pieper R.O. PKM2 uses control of HuR localization to regulate p27 and cell cycle progression in human glioblastoma cells. Int J Cancer. 2016;139(1):99–111. DOI: 10.1002/ijc.30041","Goidts V., Bageritz J., Puccio L., Nakata S., Zapatka M., Barbus S., et al. RNAi screening in glioma stem-like cells identifies PFKFB4 as a key molecule important for cancer cell survival. Oncogene. 2012;31(27):3235–43. DOI: 10.1038/onc.2011.490","Khan F., Lin Y., Ali H., Pang L., Dunterman M., Hsu W.H., et al. Lactate dehydrogenase A regulates tumor-macrophage symbiosis to promote glioblastoma progression. Nat Commun. 2024;15(1):1987. DOI: 10.1038/s41467-024-46193-z","Nguyen T.T.T., Zhang Y., Shang E., Shu C., Torrini C., Zhao J., et al. HDAC inhibitors elicit metabolic reprogramming by targeting superenhancers in glioblastoma models. J Clin Invest. 2020;130(7):3699– 716. DOI: 10.1172/JCI129049","Guyon J., Fernandez-Moncada I., Larrieu C.M., Bouchez C.L., Pagano Zottola A.C., Galvis J., et al. Lactate dehydrogenases promote glioblastoma growth and invasion via a metabolic symbiosis. EMBO Mol Med. 2022;14(12):e15343. DOI: 10.15252/emmm.202115343","Valvona C.J., Fillmore H.L., Nunn P.B., Pilkington G.J. The Regulation and function of lactate dehydrogenase a: therapeutic potential in brain tumor. Brain Pathol. 2016;26(1):3–17. DOI: 10.1111/bpa.12299","Malaquin N., Carrier-Leclerc A., Dessureault M., Rodier F. DDR-mediated crosstalk between DNA-damaged cells and their microenvironment. Front Genet. 2015;6:94. DOI: 10.3389/fgene.2015.00094","Wang J.Y.J. Cell death response to DNA damage. Yale J Biol Med. 2019;92(4):771–9. PMID: 31866794","Bigge J., Koebbe L.L., Giel A.S., Bornholdt D., Buerfent B., Dasmeh P., et al. Expression quantitative trait loci influence DNA damage-induced apoptosis in cancer. BMC Genomics. 2024;25(1):1168. DOI: 10.1186/s12864-024-11068-6","Wu S., Li X., Gao F., de Groot J.F., Koul D., Yung W.K.A. PARP-mediated PARylation of MGMT is critical to promote repair of temozolomide-induced O6-methylguanine DNA damage in glioblastoma. Neuro Oncol. 2021;23(6):920–31. DOI: 10.1093/neuonc/noab003","Yuan A.L., Meode M., Tan M., Maxwell L., Bering E.A., Pedersen H., et al. PARP inhibition suppresses the emergence of temozolomide resistance in a model system. J Neurooncol. 2020;148(3):463–72. DOI: 10.1007/s11060-020-03561-1","Xavier M.A., Rezende F., Titze-de-Almeida R., Cornelissen B. BRCAness as a biomarker of susceptibility to PARP inhibitors in glioblastoma multiforme. Biomolecules. 2021;11(8):1188. DOI: 10.3390/biom11081188","Meimand S.E., Pour-Rashidi A., Shahrbabak M.M., Mohammadi E., Meimand F.E., Rezaei N. The prognostication potential of BRCA genes expression in gliomas: a genetic survival analysis study. World Neurosurg. 2022;157:e123–8. DOI: 10.1016/j.wneu.2021.09.107","Sun P., Li Y., Chao X., Li J., Luo R., Li M., et al. Clinical characteristics and prognostic implications of BRCA-associated tumors in males: a pan-tumor survey. BMC Cancer. 2020;20(1):994. DOI: 10.1186/s12885-020-07481-1","Nile D.L., Rae C., Hyndman I.J., Gaze M.N., Mairs R.J. An evaluation in vitro of PARP-1 inhibitors, rucaparib and olaparib, as radiosensitisers for the treatment of neuroblastoma. BMC Cancer. 2016;16:621. DOI: 10.1186/s12885-016-2656-8","Parrish K.E., Cen L., Murray J., Calligaris D., Kizilbash S., Mittapalli R.K., et al. Efficacy of PARP inhibitor rucaparib in orthotopic glioblastoma xenografts is limited by ineffective drug penetration into the central nervous system. Mol Cancer Ther. 2015;14(12):2735–43. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0553","van Vuurden D.G., Hulleman E., Meijer O.L., Wedekind L.E., Kool M., Witt H., et al. PARP inhibition sensitizes childhood high grade glioma, medulloblastoma and ependymoma to radiation. Oncotarget. 2011;2(12):984–96. DOI: 10.18632/oncotarget.362","Chornenkyy Y., Agnihotri S., Yu M., Buczkowicz P., Rakopoulos P., Golbourn B., et al. Poly-ADP-Ribose polymerase as a therapeutic target in pediatric diffuse intrinsic pontine glioma and pediatric high-grade astrocytoma. Mol Cancer Ther. 2015;14(11):2560–8. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0282","Wu S., Gao F., Zheng S., Zhang C., Martinez-Ledesma E., Ezhilarasan R., et al. EGFR amplification induces increased DNA damage response and renders selective sensitivity to talazoparib (PARP Inhibitor) in glioblastoma. Clin Cancer Res. 2020;26(6):1395–407. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-2549","Sachdev E., Tabatabai R., Roy V., Rimel B.J., Mita M.M. PARP inhibition in cancer: an update on clinical development. Target Oncol. 2019;14(6):657–79. DOI: 10.1007/s11523-019-00680-2","Lin F., de Gooijer M.C., Roig E.M., Buil L.C., Christner S.M., Beumer J.H., et al. ABCB1, ABCG2, and PTEN determine the response of glioblastoma to temozolomide and ABT-888 therapy. Clin Cancer Res. 2014;20(10):2703–13. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0084","Wagner L.M. Profile of veliparib and its potential in the treatment of solid tumors. Onco Targets Ther. 2015;8:1931–9. DOI: 10.2147/OTT.S69935","Barazzuol L., Jena R., Burnet N.G., Meira L.B., Jeynes J.C., Kirkby K.J., et al. Evaluation of poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor ABT-888 combined with radiotherapy and temozolomide in glioblastoma. Radiat Oncol. 2013;8:65. DOI: 10.1186/1748-717X-8-65","Zhiyu Tang, Bin Jiang, Zhenyan Shi, Wenfeng Gong, Yong Liu, Xing Wang, et al. Abstract 1651: BGB-290, a novel PARP inhibitor with unique brain penetration ability, demonstrated strong synergism with temozolomide in subcutaneous and intracranial xenograft models. Cancer Res. 2015;75 (15_Suppl):1651. DOI:10.1158/1538-7445.AM2015-1651","Zimmermann A., Zenke F.T., Chiu L.Y., Dahmen H., Pehl U., Fuchss T., et al. A new class of selective ATM inhibitors as combination partners of DNA double-strand break inducing cancer therapies. Mol Cancer Ther. 2022;21(6):859–70. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-21-0934","Priya B., Ravi S., Kirubakaran S. Targeting ATM and ATR for cancer therapeutics: Inhibitors in clinic. Drug Discov Today. 2023;28(8):103662. DOI: 10.1016/j.drudis.2023.103662","Manic G., Obrist F., Sistigu A., Vitale I. Trial watch: targeting ATMCHK2 and ATR-CHK1 pathways for anticancer therapy. Mol Cell Oncol. 2015;2(4):e1012976. DOI: 10.1080/23723556.2015.1012976","Smith H.L., Southgate H., Tweddle D.A., Curtin N.J. DNA damage checkpoint kinases in cancer. Expert Rev Mol Med. 2020;22:e2. DOI: 10.1017/erm.2020.3","Blake S.M., Stricker S.H., Halavach H., Poetsch A.R., Cresswell G., Kelly G., et al. Inactivation of the ATMIN/ATM pathway protects against glioblastoma formation. Elife. 2016;5:e08711. DOI: 10.7554/eLife.08711","Vecchio D., Daga A., Carra E., Marubbi D., Raso A., Mascelli S., et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and efficacy on pediatric tumors of the glioma radiosensitizer KU60019. Int J Cancer. 2015;136(6):1445–57. DOI: 10.1002/ijc.29121","Jin M.H., Oh D.Y. ATM in DNA repair in cancer. Pharmacol Ther. 2019;203:107391. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2019.07.002","Chen J., Laverty D.J., Talele S., Bale A., Carlson B.L., Porath K.A., et al. Aberrant ATM signaling and homology-directed DNA repair as a vulnerability of p53-mutant GBM to AZD1390-mediated radiosensitization. Sci Transl Med. 2024;16(734):eadj5962. DOI: 10.1126/scitranslmed.adj5962","Lozinski M., Bowden N.A., Graves M.C., Fay M., Day B.W., Stringer B.W., et al. ATR inhibition using gartisertib enhances cell death and synergises with temozolomide and radiation in patient-derived glioblastoma cell lines. Oncotarget. 2024;15:1–18. DOI: 10.18632/oncotarget.28551","Peng C., Chen Z., Wang S., Wang H.W., Qiu W., Zhao L., et al. The error-prone DNA polymerase κ promotes temozolomide resistance in glioblastoma through Rad17-dependent activation of ATR-Chk1 signaling. Cancer Res. 2016;76(8):2340–53. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1884","Aasland D., Götzinger L., Hauck L., Berte N., Meyer J., Effenberger M., et al. Temozolomide induces senescence and repression of DNA repair pathways in glioblastoma cells via activation of ATR-CHK1, p21, and NF-κB. Cancer Res. 2019;79(1):99–113. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-1733","Ganesa S., Sule A., Sundaram R.K., Bindra R.S. Mismatch repair proteins play a role in ATR activation upon temozolomide treatment in MGMT-methylated glioblastoma. Sci Rep. 2022;12(1):5827. DOI: 10.1038/s41598-022-09614-x","Chang K.F., Liu C.Y., Huang Y.C., Hsiao C.Y., Tsai N.M. Downregulation of VEGFR2 signaling by cedrol abrogates VEGF-driven angiogenesis and proliferation of glioblastoma cells through AKT/P70S6K and MAPK/ERK1/2 pathways. Oncol Lett. 2023;26(2):342. DOI: 10.3892/ol.2023.13928","Gilbert M.R., Dignam J.J., Armstrong T.S., Wefel J.S., Blumenthal D.T., Vogelbaum M.A., et al. A randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med. 2014;370(8):699–708. DOI: 10.1056/NEJMoa1308573","Carmell N., Rominiyi O., Myers K.N., McGarrity-Cottrell C., Vanderlinden A., Lad N., et al. Identification and validation of ERK5 as a DNA damage modulating drug target in glioblastoma. Cancers (Basel). 2021;13(5):944. DOI: 10.3390/cancers13050944","Koncar R.F., Dey B.R., Stanton A.J., Agrawal N., Wassell M.L., McCarl L.H., et al. Identification of novel RAS signaling therapeutic vulnerabilities in diffuse intrinsic pontine gliomas. Cancer Res. 2019;79(16):4026–41. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-3521","Tripathi S., Najem H., Mahajan A.S., Zhang P., Low J.T., Stegh A.H., et al. cGAS-STING pathway targeted therapies and their applications in the treatment of high-grade glioma. F1000Res. 2022;11:1010. DOI: 10.12688/f1000research.125163.1","Low J.T., Brown M.C., Reitman Z.J., Bernstock J.D., Markert J.M., Friedman G.K., et al. Understanding and therapeutically exploiting cGAS/STING signaling in glioblastoma. J Clin Invest. 2024;134(2):e163452. DOI: 10.1172/JCI163452","He Y., Yang Y., Huang W., Yang S., Xue X., Zhu K., et al. Manganese facilitated cGAS-STING-IFNI pathway activation induced by ionizing radiation in glioma cells. Int J Radiat Biol. 2023;99(12):1890–907. DOI: 10.1080/09553002.2023.2232011"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/8924"],"dc.date.accessioned_dt":"2025-07-09T13:58:58Z","dc.date.accessioned":["2025-07-09T13:58:58Z"],"dc.date.available":["2025-07-09T13:58:58Z"],"publication_grp":["123456789/8924"],"bi_4_dis_filter":["глиобластома\n|||\nглиобластома","ddr inhibitors\n|||\nDDR inhibitors","онкогенез\n|||\nонкогенез","опухолевые стволовые клетки\n|||\nопухолевые стволовые клетки","ингибиторы ddr\n|||\nингибиторы DDR","metabolism\n|||\nmetabolism","метаболизм\n|||\nметаболизм","химиолучевая терапия\n|||\nхимиолучевая терапия","персонализированная медицина\n|||\nперсонализированная медицина","personalized medicine\n|||\npersonalized medicine","репарация днк\n|||\nрепарация ДНК","повреждение днк\n|||\nповреждение ДНК","oncogenesis\n|||\noncogenesis","dna repair\n|||\nDNA repair","glioblastoma\n|||\nglioblastoma","dna damage\n|||\nDNA damage","cancer stem cells\n|||\ncancer stem cells","chemoradiotherapy\n|||\nchemoradiotherapy"],"bi_4_dis_partial":["химиолучевая терапия","DNA damage","опухолевые стволовые клетки","chemoradiotherapy","метаболизм","DDR inhibitors","онкогенез","DNA repair","ингибиторы DDR","повреждение ДНК","personalized medicine","glioblastoma","oncogenesis","репарация ДНК","metabolism","cancer stem cells","глиобластома","персонализированная медицина"],"bi_4_dis_value_filter":["химиолучевая терапия","DNA damage","опухолевые стволовые клетки","chemoradiotherapy","метаболизм","DDR inhibitors","онкогенез","DNA repair","ингибиторы DDR","повреждение ДНК","personalized medicine","glioblastoma","oncogenesis","репарация ДНК","metabolism","cancer stem cells","глиобластома","персонализированная медицина"],"bi_sort_1_sort":"dna damage and repair in glioblastoma: emerging therapeutic perspectives","bi_sort_3_sort":"2025-07-09T13:58:58Z","read":["g0"],"_version_":1837178068314095616}]},"facet_counts":{"facet_queries":{},"facet_fields":{},"facet_dates":{},"facet_ranges":{},"facet_intervals":{}},"highlighting":{"2-8024":{"dc.fullHTML":[" border of resection

С помощью биполярной коагуляции производилась резекция печени с"],"dc.title.en":["Prevention of biliary complications after extensive liver resections: Single-center experience"],"dc.title":["Prevention of biliary complications after extensive liver resections: Single-center experience"],"dc.title_hl":["Prevention of biliary complications after extensive liver resections: Single-center experience"],"dc.title_mlt":["Prevention of biliary complications after extensive liver resections: Single-center experience"],"bi_4_dis_partial":["liver resections"],"dc.subject.en":["liver resections"],"title":["Prevention of biliary complications after extensive liver resections: Single-center experience"],"dc.citation.en":["Krige A., Kelliher L.J.S. Anaesthesia for hepatic resection surgery. Anesthesiol Clin. 2022"],"dc.subject":["liver resections"],"dc.fullHTML.ru":[" border of resection

С помощью биполярной коагуляции производилась резекция печени с"],"dc.citation.ru":["Krige A., Kelliher L.J.S. Anaesthesia for hepatic resection surgery. Anesthesiol Clin. 2022"],"dc.subject_mlt":["liver resections"],"dc.abstract.en":["-threatening complications after major liver resections. Prevention of these conditions is important for successful treatment"],"dc.citation":["Krige A., Kelliher L.J.S. Anaesthesia for hepatic resection surgery. Anesthesiol Clin. 2022"],"subject":["liver resections"],"dc.abstract":["-threatening complications after major liver resections. Prevention of these conditions is important for successful treatment"]},"2-8033":{"dc.title.en":[" Resection and Anterior Rectal Resection in Elective and Delayed Surgical Interventions"],"dc.title":[" Resection and Anterior Rectal Resection in Elective and Delayed Surgical Interventions"],"dc.title_hl":[" Resection and Anterior Rectal Resection in Elective and Delayed Surgical Interventions"],"dc.title_mlt":[" Resection and Anterior Rectal Resection in Elective and Delayed Surgical Interventions"],"title":[" Resection and Anterior Rectal Resection in Elective and Delayed Surgical Interventions"],"dc.citation.en":[".F. Sigmoid resection with primary anastomosis versus the Hartmann’s procedure for perforated diverticulitis"],"dc.citation.ru":[".F. Sigmoid resection with primary anastomosis versus the Hartmann’s procedure for perforated diverticulitis"],"dc.abstract.en":[" following resection of the distal colon and proximal rectum in elective and delayed operations remains a"],"dc.citation":[".F. Sigmoid resection with primary anastomosis versus the Hartmann’s procedure for perforated diverticulitis"],"dc.abstract":[" following resection of the distal colon and proximal rectum in elective and delayed operations remains a"]},"2-8030":{"dc.citation.en":["Kogo H., Matsumoto S., Uchida E. Single-port laparoscopic-assisted resection for a large abdominal"],"dc.citation.ru":["Kogo H., Matsumoto S., Uchida E. Single-port laparoscopic-assisted resection for a large abdominal"],"dc.citation":["Kogo H., Matsumoto S., Uchida E. Single-port laparoscopic-assisted resection for a large abdominal"]},"2-8027":{"dc.citation.en":[" improves the efficacy of adjuvant pembrolizumab in resectable advanced melanoma. Front Oncol. 2021"],"dc.citation.ru":[" improves the efficacy of adjuvant pembrolizumab in resectable advanced melanoma. Front Oncol. 2021"],"dc.citation":[" improves the efficacy of adjuvant pembrolizumab in resectable advanced melanoma. Front Oncol. 2021"]},"2-8023":{"dc.citation.en":[" endomicroscopy to histologically differentiate thyroid from parathyroid tissue before resection. Surg Innov. 2019"],"dc.citation.ru":[" endomicroscopy to histologically differentiate thyroid from parathyroid tissue before resection. Surg Innov. 2019"],"dc.citation":[" endomicroscopy to histologically differentiate thyroid from parathyroid tissue before resection. Surg Innov. 2019"]},"2-8043":{"dc.abstract.en":[" intervention involved open lipectomy with subsequent histopathological examination of the resected tissue"],"dc.abstract":[" intervention involved open lipectomy with subsequent histopathological examination of the resected tissue"]},"2-8040":{"dc.abstract.en":["-sparing treatment strategy, which involved middle lobectomy, S6 segmentectomy, and sleeve resection"],"dc.abstract":["-sparing treatment strategy, which involved middle lobectomy, S6 segmentectomy, and sleeve resection"]},"2-8038":{"dc.citation.en":["Archer J.M., Mendoza D.P., Hung Y.P., Lanuti M., Digumarthy S.R. Surgical resection of benign"],"dc.citation.ru":["Archer J.M., Mendoza D.P., Hung Y.P., Lanuti M., Digumarthy S.R. Surgical resection of benign"],"dc.citation":["Archer J.M., Mendoza D.P., Hung Y.P., Lanuti M., Digumarthy S.R. Surgical resection of benign"]},"2-8039":{"dc.abstract.en":[" significant risk of metastasis. Current treatment strategies include surgical resection, immunotherapy"],"dc.abstract":[" significant risk of metastasis. Current treatment strategies include surgical resection, immunotherapy"]},"2-8035":{"dc.abstract.en":[" in humans. Complete surgical resection is often unachievable; therefore, combination chemoradiotherapy"],"dc.abstract":[" in humans. Complete surgical resection is often unachievable; therefore, combination chemoradiotherapy"]}}} -->

Автор

Ключевое слово

Коллекция

Дополнительно:

Период публикации

Научный руководитель

Оппонент

По вашему запросу найдено документов: 10

Фасеты

Авторы

Ключевые слова

Год