G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321","Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72.","Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689","Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077","Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50.","Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3.","Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3.","Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225","Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283","Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24.","Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845","Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a systemic review. Aesthetic Plast Surg. 2021;45(3):977–86. DOI: 10.1007/s00266-020-02083-5","Sia K.J., Tang I.P., Tan T.Y. Multiple symmetrical lipomatosis: case report and literature review. J Laryngol Otol. 2012;126(7):756–8. DOI: 10.1017/S0022215112000709","Kratz C., Lenard H.G., Ruzicka T., Gärtner J. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(2):63–7. DOI: 10.1053/ejpn.2000.0264","Nounla J., Rolle U., Gräfe G., Kräling K. Benign symmetric lipomatosis with myelomeningocele in an adolescent: An uncommon association-case report. J Pediatr Surg. 2001;36(7):E13. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24776","Madelung O.W. Über den Fetthals (diffuses Lipom des Halses). Arch Klin Chir. 1888;37:106-30.","Lanois P.E., Bensaude R. De ladeno-lipomatosesymetrique. Bull Mem Soc Med Hosp. 1898;1:298.","El Ouahabi H., Doubi S., Lahlou K., Boujraf S., Ajdi F. Launois-bensaude syndrome: A benign symmetric lipomatosis without alcohol association. Ann Afr Med. 2017;16(1):33–4. DOI: 10.4103/1596-3519.202082","Chen C.Y., Fang Q.Q., Wang X.F., Zhang M.X., Zhao W.Y., Shi B.H., et al. Madelung’s disease: lipectomy or liposuction? Biomed Res Int. 2018;3975974. DOI: 10.1155/2018/3975974","Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J. Fam. Pract. 2008;4:21–6.","González-García R., Rodríguez-Campo F.J., Sastre-Pérez J., Muñoz-Guerra M.F. Benign symmetric lipomatosis (Madelung’s disease): case reports and current management. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(2):108– 12; discussion 113. DOI: 10.1007/s00266-004-3123-5","Holme E., Larsson N.G., Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321","Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72.","Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689","Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077","Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50.","Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3.","Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3.","Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225","Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283","Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24.","Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845"],"dc.citation.ru":["Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a systemic review. Aesthetic Plast Surg. 2021;45(3):977–86. DOI: 10.1007/s00266-020-02083-5","Sia K.J., Tang I.P., Tan T.Y. Multiple symmetrical lipomatosis: case report and literature review. J Laryngol Otol. 2012;126(7):756–8. DOI: 10.1017/S0022215112000709","Kratz C., Lenard H.G., Ruzicka T., Gärtner J. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(2):63–7. DOI: 10.1053/ejpn.2000.0264","Nounla J., Rolle U., Gräfe G., Kräling K. Benign symmetric lipomatosis with myelomeningocele in an adolescent: An uncommon association-case report. J Pediatr Surg. 2001;36(7):E13. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24776","Madelung O.W. Über den Fetthals (diffuses Lipom des Halses). Arch Klin Chir. 1888;37:106-30.","Lanois P.E., Bensaude R. De ladeno-lipomatosesymetrique. Bull Mem Soc Med Hosp. 1898;1:298.","El Ouahabi H., Doubi S., Lahlou K., Boujraf S., Ajdi F. Launois-bensaude syndrome: A benign symmetric lipomatosis without alcohol association. Ann Afr Med. 2017;16(1):33–4. DOI: 10.4103/1596-3519.202082","Chen C.Y., Fang Q.Q., Wang X.F., Zhang M.X., Zhao W.Y., Shi B.H., et al. Madelung’s disease: lipectomy or liposuction? Biomed Res Int. 2018;3975974. DOI: 10.1155/2018/3975974","Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J. Fam. Pract. 2008;4:21–6.","González-García R., Rodríguez-Campo F.J., Sastre-Pérez J., Muñoz-Guerra M.F. Benign symmetric lipomatosis (Madelung’s disease): case reports and current management. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(2):108– 12; discussion 113. DOI: 10.1007/s00266-004-3123-5","Holme E., Larsson N.G., Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321","Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72.","Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689","Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077","Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50.","Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3.","Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3.","Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225","Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283","Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24.","Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845"],"dc.citation.en":["Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a systemic review. Aesthetic Plast Surg. 2021;45(3):977–86. DOI: 10.1007/s00266-020-02083-5","Sia K.J., Tang I.P., Tan T.Y. Multiple symmetrical lipomatosis: case report and literature review. J Laryngol Otol. 2012;126(7):756–8. DOI: 10.1017/S0022215112000709","Kratz C., Lenard H.G., Ruzicka T., Gärtner J. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(2):63–7. DOI: 10.1053/ejpn.2000.0264","Nounla J., Rolle U., Gräfe G., Kräling K. Benign symmetric lipomatosis with myelomeningocele in an adolescent: An uncommon association-case report. J Pediatr Surg. 2001;36(7):E13. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24776","Madelung O.W. Über den Fetthals (diffuses Lipom des Halses). Arch Klin Chir. 1888;37:106-30.","Lanois P.E., Bensaude R. De ladeno-lipomatosesymetrique. Bull Mem Soc Med Hosp. 1898;1:298.","El Ouahabi H., Doubi S., Lahlou K., Boujraf S., Ajdi F. Launois-bensaude syndrome: A benign symmetric lipomatosis without alcohol association. Ann Afr Med. 2017;16(1):33–4. DOI: 10.4103/1596-3519.202082","Chen C.Y., Fang Q.Q., Wang X.F., Zhang M.X., Zhao W.Y., Shi B.H., et al. Madelung’s disease: lipectomy or liposuction? Biomed Res Int. 2018;3975974. DOI: 10.1155/2018/3975974","Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J. Fam. Pract. 2008;4:21–6.","González-García R., Rodríguez-Campo F.J., Sastre-Pérez J., Muñoz-Guerra M.F. Benign symmetric lipomatosis (Madelung’s disease): case reports and current management. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(2):108– 12; discussion 113. DOI: 10.1007/s00266-004-3123-5","Holme E., Larsson N.G., Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321","Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72.","Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689","Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077","Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50.","Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3.","Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3.","Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225","Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283","Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24.","Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/8932"],"dc.date.accessioned_dt":"2025-07-09T13:59:02Z","dc.date.accessioned":["2025-07-09T13:59:02Z"],"dc.date.available":["2025-07-09T13:59:02Z"],"publication_grp":["123456789/8932"],"bi_4_dis_filter":["madelung’s disease\n|||\nMadelung’s disease","lipectomy\n|||\nlipectomy","диффузный симметричный липоматоз\n|||\nдиффузный симметричный липоматоз","шеи новообразования\n|||\nшеи новообразования","липэктомия\n|||\nлипэктомия","diffuse symmetric lipomatosis\n|||\ndiffuse symmetric lipomatosis","adipose tissue proliferation\n|||\nadipose tissue proliferation","жировой ткани разрастание\n|||\nжировой ткани разрастание","болезнь маделунга\n|||\nболезнь Маделунга","neck neoplasms\n|||\nneck neoplasms"],"bi_4_dis_partial":["липэктомия","Madelung’s disease","diffuse symmetric lipomatosis","neck neoplasms","болезнь Маделунга","adipose tissue proliferation","шеи новообразования","lipectomy","диффузный симметричный липоматоз","жировой ткани разрастание"],"bi_4_dis_value_filter":["липэктомия","Madelung’s disease","diffuse symmetric lipomatosis","neck neoplasms","болезнь Маделунга","adipose tissue proliferation","шеи новообразования","lipectomy","диффузный симметричный липоматоз","жировой ткани разрастание"],"bi_sort_1_sort":"systemic benign lipomatosis (madelung’s disease): experience of surgical treatment. clinical case","bi_sort_3_sort":"2025-07-09T13:59:02Z","read":["g0"],"_version_":1837178072511545344},{"SolrIndexer.lastIndexed":"2025-07-09T13:58:52.762Z","search.uniqueid":"2-8021","search.resourcetype":2,"search.resourceid":8021,"handle":"123456789/8910","location":["m195","l687"],"location.comm":["195"],"location.coll":["687"],"withdrawn":"false","discoverable":"true","dc.doi":["10.24060/2076-3093-2025-15-1-12-18"],"dc.abstract":["

Introduction. The incidence of anemia in colorectal cancer patients reaches 30–67% depending on the stage and location of the tumor; the presence of anemia adversely affects the short-term and long-term results of radical treatment. One possible way of anemia correction is to parenterally administer iron preparations, specifically ferric carboxymaltose (III), prior to cancer treatment.

Materials and methods. The efficacy of anemia correction through intravenous administration of ferric carboxymaltose (III) in prehospital care was retrospectively evaluated in Stage II–III colon cancer patients who were treated at the Oncology Center No. 1 of the S.S. Yudin City Clinical Hospital (Moscow) from June 2022 to February 2023. The study group included 103 patients who underwent primary tumor removal (Group 1) and 61 patients who received chemotherapy (Group 2). The mean hemoglobin level prior to correction with parenterally administered iron preparations amounted to 92.12 ± 10.75 g/L in both groups. Mild anemia was observed in 58% of patients; moderate, in 39% of patients; severe, in 3% of patients. The average amount of ferric carboxymaltose (III) received by each patient in both groups was 982.58 ± 102.93 mg. The hemoglobin and iron levels were, on average, monitored on day 14 in both groups.

Results. In the entire sample, the hemoglobin and iron levels, on average, increased to 113.7 ± 11.0 g/L (p < 0.0001) and 20.3 ± 9.1 µmol/L (p < 0.0001), respectively. On average, the hemoglobin level increased by 21 ± 11.5 g/L (p = 0.01086), and the iron level rose by 15.7 ± 9.4 µmol/L (p = 0.038). Following correction, no severe anemia was observed; moderate and mild anemia was noted in 2% and 80% of patients, respectively; 18% of patients had no anemia (p < 0.0001).

Discussion. The correction of anemia through intravenous administration of ferric carboxymaltose (III) to colorectal cancer patients at the outpatient stage was found to be safe and efficacious.

Conclusion. The administration of ferric carboxymaltose (III) to colorectal cancer patients with iron deficiency anemia 14 days prior to the cancer treatment enabled a statistically significant increase in hemoglobin levels and a drastic reduction in the number of patients with moderate and severe anemia.

","

Введение. Частота развития анемии при колоректальном раке достигает 30–67 % в зависимости от стадии и локализации опухоли, а ее наличие ухудшает непосредственные и отдаленные результаты радикального лечения. Один из возможных путей коррекции — применение препаратов железа, в частности железа карбоксимальтозата (III), парентерально до начала специального противоопухолевого лечения.

Материалы и методы. Ретроспективно проведена оценка эффективности коррекции анемии путем внутривенного введения препарата железа карбоксимальтозата (III) на догоспитальном этапе у пациентов с II–III стадиями рака толстой кишки, проходивших лечение на базе «Онкологического центра № 1 ГКБ им. С. C. Юдина ДЗМ города Москвы» с июня 2022 по февраль 2023 года. В группу исследования вошли 103 пациента, которым проводилось хирургическое лечение по поводу первичной опухоли (группа 1), и 61 пациент, получавший лекарственную противоопухолевую терапию (группа 2). Средний уровень гемоглобина в крови до коррекции парентеральными препаратами железа в обеих группах составил 92,12 ± 10,75 г/л. Тяжелая степень анемии отмечена у 3 % пациентов, средняя — у 39 %, легкая у 58 %. Среднее количество препарата, полученного каждым пациентом, составило в обеих группах 982,58 ± 102,93 мг. Контроль уровня гемоглобина крови и железа крови в среднем проводился на 14-е сутки.

Результаты. Во всей выборке уровень гемоглобина крови в среднем увеличился до 113,7 ± 11,0 г/л (p < 0,0001), железа крови до 20,3 ± 9,1 мкмоль/л (p < 0,0001). Средний прирост уровня гемоглобина составил 21 ± 11,5 г/л (р = 0,01086). Средний прирост уровня железа достиг 15,7 ± 9,4 мкмоль/л (p = 0,038). После коррекции анемия тяжелой степени отсутствовала, средняя степень отмечена у 2 %, легкая — у 80 %, у 18 % больных анемии не было (p < 0,0001).

Обсуждение. В результате исследования установлено: коррекция анемии внутривенным введением железа карбоксимальтозата (III) на амбулаторном этапе у пациентов с колоректальным раком безопасна и эффективна.

Заключение. Применение железа карбоксимальтозата (III) за 14 дней до начала противоопухолевого лечения у пациентов, страдающих железодефицитной анемией на фоне колоректального рака, позволило добиться статистически значимого повышения уровня гемоглобина и резкого снижения числа пациентов с анемией средней и тяжелой степени.

"],"dc.abstract.en":["

Introduction. The incidence of anemia in colorectal cancer patients reaches 30–67% depending on the stage and location of the tumor; the presence of anemia adversely affects the short-term and long-term results of radical treatment. One possible way of anemia correction is to parenterally administer iron preparations, specifically ferric carboxymaltose (III), prior to cancer treatment.

Materials and methods. The efficacy of anemia correction through intravenous administration of ferric carboxymaltose (III) in prehospital care was retrospectively evaluated in Stage II–III colon cancer patients who were treated at the Oncology Center No. 1 of the S.S. Yudin City Clinical Hospital (Moscow) from June 2022 to February 2023. The study group included 103 patients who underwent primary tumor removal (Group 1) and 61 patients who received chemotherapy (Group 2). The mean hemoglobin level prior to correction with parenterally administered iron preparations amounted to 92.12 ± 10.75 g/L in both groups. Mild anemia was observed in 58% of patients; moderate, in 39% of patients; severe, in 3% of patients. The average amount of ferric carboxymaltose (III) received by each patient in both groups was 982.58 ± 102.93 mg. The hemoglobin and iron levels were, on average, monitored on day 14 in both groups.

Results. In the entire sample, the hemoglobin and iron levels, on average, increased to 113.7 ± 11.0 g/L (p < 0.0001) and 20.3 ± 9.1 µmol/L (p < 0.0001), respectively. On average, the hemoglobin level increased by 21 ± 11.5 g/L (p = 0.01086), and the iron level rose by 15.7 ± 9.4 µmol/L (p = 0.038). Following correction, no severe anemia was observed; moderate and mild anemia was noted in 2% and 80% of patients, respectively; 18% of patients had no anemia (p < 0.0001).

Discussion. The correction of anemia through intravenous administration of ferric carboxymaltose (III) to colorectal cancer patients at the outpatient stage was found to be safe and efficacious.

Conclusion. The administration of ferric carboxymaltose (III) to colorectal cancer patients with iron deficiency anemia 14 days prior to the cancer treatment enabled a statistically significant increase in hemoglobin levels and a drastic reduction in the number of patients with moderate and severe anemia.

"],"subject":["colorectal cancer","iron deficiency anemia","correction of anemia","cancer treatment","iron compounds","blood transfusion","колоректальный рак","железодефицитная анемия","коррекция анемии","противоопухолевое лечение","соединения железа","переливание крови"],"subject_keyword":["colorectal cancer","colorectal cancer","iron deficiency anemia","iron deficiency anemia","correction of anemia","correction of anemia","cancer treatment","cancer treatment","iron compounds","iron compounds","blood transfusion","blood transfusion","колоректальный рак","колоректальный рак","железодефицитная анемия","железодефицитная анемия","коррекция анемии","коррекция анемии","противоопухолевое лечение","противоопухолевое лечение","соединения железа","соединения железа","переливание крови","переливание крови"],"subject_ac":["colorectal cancer\n|||\ncolorectal cancer","iron deficiency anemia\n|||\niron deficiency anemia","correction of anemia\n|||\ncorrection of anemia","cancer treatment\n|||\ncancer treatment","iron compounds\n|||\niron compounds","blood transfusion\n|||\nblood transfusion","колоректальный рак\n|||\nколоректальный рак","железодефицитная анемия\n|||\nжелезодефицитная анемия","коррекция анемии\n|||\nкоррекция анемии","противоопухолевое лечение\n|||\nпротивоопухолевое лечение","соединения железа\n|||\nсоединения железа","переливание крови\n|||\nпереливание крови"],"subject_tax_0_filter":["colorectal cancer\n|||\ncolorectal cancer","iron deficiency anemia\n|||\niron deficiency anemia","correction of anemia\n|||\ncorrection of anemia","cancer treatment\n|||\ncancer treatment","iron compounds\n|||\niron compounds","blood transfusion\n|||\nblood transfusion","колоректальный рак\n|||\nколоректальный рак","железодефицитная анемия\n|||\nжелезодефицитная анемия","коррекция анемии\n|||\nкоррекция анемии","противоопухолевое лечение\n|||\nпротивоопухолевое лечение","соединения железа\n|||\nсоединения железа","переливание крови\n|||\nпереливание крови"],"subject_filter":["colorectal cancer\n|||\ncolorectal cancer","iron deficiency anemia\n|||\niron deficiency anemia","correction of anemia\n|||\ncorrection of anemia","cancer treatment\n|||\ncancer treatment","iron compounds\n|||\niron compounds","blood transfusion\n|||\nblood transfusion","колоректальный рак\n|||\nколоректальный рак","железодефицитная анемия\n|||\nжелезодефицитная анемия","коррекция анемии\n|||\nкоррекция анемии","противоопухолевое лечение\n|||\nпротивоопухолевое лечение","соединения железа\n|||\nсоединения железа","переливание крови\n|||\nпереливание крови"],"dc.subject_mlt":["colorectal cancer","iron deficiency anemia","correction of anemia","cancer treatment","iron compounds","blood transfusion","колоректальный рак","железодефицитная анемия","коррекция анемии","противоопухолевое лечение","соединения железа","переливание крови"],"dc.subject":["colorectal cancer","iron deficiency anemia","correction of anemia","cancer treatment","iron compounds","blood transfusion","колоректальный рак","железодефицитная анемия","коррекция анемии","противоопухолевое лечение","соединения железа","переливание крови"],"dc.subject.en":["colorectal cancer","iron deficiency anemia","correction of anemia","cancer treatment","iron compounds","blood transfusion"],"title":["Ferric Carboxymaltose in the Treatment of Anemia in Patients with Locally Advanced Colon Cancer","Карбоксимальтозат железа в лечении анемии при местно-распространенном раке толстой кишки"],"title_keyword":["Ferric Carboxymaltose in the Treatment of Anemia in Patients with Locally Advanced Colon Cancer","Карбоксимальтозат железа в лечении анемии при местно-распространенном раке толстой кишки"],"title_ac":["ferric carboxymaltose in the treatment of anemia in patients with locally advanced colon cancer\n|||\nFerric Carboxymaltose in the Treatment of Anemia in Patients with Locally Advanced Colon Cancer","карбоксимальтозат железа в лечении анемии при местно-распространенном раке толстой кишки\n|||\nКарбоксимальтозат железа в лечении анемии при местно-распространенном раке толстой кишки"],"dc.title_sort":"Ferric Carboxymaltose in the Treatment of Anemia in Patients with Locally Advanced Colon Cancer","dc.title_hl":["Ferric Carboxymaltose in the Treatment of Anemia in Patients with Locally Advanced Colon Cancer","Карбоксимальтозат железа в лечении анемии при местно-распространенном раке толстой кишки"],"dc.title_mlt":["Ferric Carboxymaltose in the Treatment of Anemia in Patients with Locally Advanced Colon Cancer","Карбоксимальтозат железа в лечении анемии при местно-распространенном раке толстой кишки"],"dc.title":["Ferric Carboxymaltose in the Treatment of Anemia in Patients with Locally Advanced Colon Cancer","Карбоксимальтозат железа в лечении анемии при местно-распространенном раке толстой кишки"],"dc.title_stored":["Ferric Carboxymaltose in the Treatment of Anemia in Patients with Locally Advanced Colon Cancer\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nen","Карбоксимальтозат железа в лечении анемии при местно-распространенном раке толстой кишки\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nru"],"dc.title.en":["Ferric Carboxymaltose in the Treatment of Anemia in Patients with Locally Advanced Colon Cancer"],"dc.abstract.ru":["

Введение. Частота развития анемии при колоректальном раке достигает 30–67 % в зависимости от стадии и локализации опухоли, а ее наличие ухудшает непосредственные и отдаленные результаты радикального лечения. Один из возможных путей коррекции — применение препаратов железа, в частности железа карбоксимальтозата (III), парентерально до начала специального противоопухолевого лечения.

Материалы и методы. Ретроспективно проведена оценка эффективности коррекции анемии путем внутривенного введения препарата железа карбоксимальтозата (III) на догоспитальном этапе у пациентов с II–III стадиями рака толстой кишки, проходивших лечение на базе «Онкологического центра № 1 ГКБ им. С. C. Юдина ДЗМ города Москвы» с июня 2022 по февраль 2023 года. В группу исследования вошли 103 пациента, которым проводилось хирургическое лечение по поводу первичной опухоли (группа 1), и 61 пациент, получавший лекарственную противоопухолевую терапию (группа 2). Средний уровень гемоглобина в крови до коррекции парентеральными препаратами железа в обеих группах составил 92,12 ± 10,75 г/л. Тяжелая степень анемии отмечена у 3 % пациентов, средняя — у 39 %, легкая у 58 %. Среднее количество препарата, полученного каждым пациентом, составило в обеих группах 982,58 ± 102,93 мг. Контроль уровня гемоглобина крови и железа крови в среднем проводился на 14-е сутки.

Результаты. Во всей выборке уровень гемоглобина крови в среднем увеличился до 113,7 ± 11,0 г/л (p < 0,0001), железа крови до 20,3 ± 9,1 мкмоль/л (p < 0,0001). Средний прирост уровня гемоглобина составил 21 ± 11,5 г/л (р = 0,01086). Средний прирост уровня железа достиг 15,7 ± 9,4 мкмоль/л (p = 0,038). После коррекции анемия тяжелой степени отсутствовала, средняя степень отмечена у 2 %, легкая — у 80 %, у 18 % больных анемии не было (p < 0,0001).

Обсуждение. В результате исследования установлено: коррекция анемии внутривенным введением железа карбоксимальтозата (III) на амбулаторном этапе у пациентов с колоректальным раком безопасна и эффективна.

Заключение. Применение железа карбоксимальтозата (III) за 14 дней до начала противоопухолевого лечения у пациентов, страдающих железодефицитной анемией на фоне колоректального рака, позволило добиться статистически значимого повышения уровня гемоглобина и резкого снижения числа пациентов с анемией средней и тяжелой степени.

"],"dc.fileName":["cover_article_1047_ru_RU.jpg"],"dc.fileName.ru":["cover_article_1047_ru_RU.jpg"],"dc.fullHTML":["

ВВЕДЕНИЕ

В 2022 г. в мире рак ободочной и прямой кишок был впервые выявлен более чем у 1 миллиона 850 тысяч человек, что соответствует третьей позиции в структуре онкологической заболеваемости. Колоректальный рак (КРР) приводит к более чем 500 тысячам смертей в мире ежегодно [1–3]. В России распространенность рака толстой кишки также растет, достигнув в 2023 году показателя в 172 выявленных случая на 100 тысяч населения при опухолях ободочной кишки и 128 случаев для прямой кишки [4]. КРР в нашей стране является второй наиболее частой причиной смерти с показателем в 13 случаев на 100 тысяч населения в год, уступая лишь раку легкого [5].

Одним из неблагоприятных факторов прогноза при раке толстой кишки является железодефицитная анемия (ЖДА), в частности периоперационная, которая встречается при этом заболевании c частотой от 30 % на этапе первичной диагностики до 77 % в процессе специального противоопухолевого лечения [6]. Предоперационная анемия способствует повышению риска гемотрансфузии и прямо влияет на снижение качества жизни и повышение числа послеоперационных осложнений, в том числе со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а также повышает вероятность развития несостоятельности колоректального анастомоза (отношение шансов (ОШ) при многофакторном анализе 1,84, p = 0,07) и является неблагоприятным фактором в отношении общей и безрецидивной выживаемости (ОВ и БРВ) [7].

Распространенным и традиционным методом коррекции низкого уровня гемоглобина (ГБ) крови и восполнения объемной кровопотери являются заместительные гемотрансфузии и применение эритропоэз-стимулирующих препаратов (ЭСП). Однако при лечении анемии, связанной с проявлениями опухолевого процесса (распад опухоли, опухолевая интоксикация) или проведением противоопухолевого лекарственного лечения, гемотрансфузия обладает целым рядом неблагоприятных эффектов, включая повышение риска тромбообразования, инфекционных осложнений и снижение показателей выживаемости, что ограничивает клиническую значимость использования данного метода коррекции анемии в онкологии [8]. Применение ЭСП также может способствовать повышению частоты венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) (ОР 1,67; 95 % ДИ: 1,35–2,06), что не позволяет рекомендовать их применение в онкохирургической практике [9].

Коррекция ЖДА посредством парентеральных форм препаратов железа является экономически выгодной альтернативной методикой, приводящей к значимому росту уровня ГБ и уменьшению количества гемотрансфузий у пациентов с КРР [10].

В результате в настоящее время применение парентеральных форм препаратов железа является ведущим методом коррекции ЖДА при онкологических заболеваниях, включая рак толстой кишки. Учитывая дефицит отечественных исследований в данной области, нами проведена ретроспективная оценка эффективности коррекции ЖДА с помощью карбоксимальтозата железа на амбулаторном (до начала специального хирургического или лекарственного противоопухолевого лечения) этапе ведения пациентов, страдающих местно-распространенным раком толстой кишки.

Цель: провести анализ эффективности амбулаторной коррекции железодефицитной анемии у пациентов, страдающих раком толстой кишки II–III стадии и получающих специальное противоопухолевое лечение, путем парентерального применения железа карбоксимальтозата (III).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В обсервационное ретроспективное исследование были включены пациенты, получавшие лечение по поводу рака толстой кишки II–III стадии в отделении онкологии № 4 и отделении химиотерапии № 2 Онкологического центра № 1 «ГКБ им. С. C. Юдина ДЗМ» (ранее ГБУЗ «ГКОБ № 1 ДЗМ») с июня 2022 по февраль 2023 года.

Проведен анализ эффективности коррекции ЖДА путем парентерального применения препарата железа карбоксимальтозата (III) (ЖК (III)) на амбулаторном этапе.

Диагноз ЖДА подтверждали лабораторно на основании общего анализа крови (ОАК) с определением концентрации гемоглобина, количества эритроцитов (RBC) и ширины распределения эритроцитов (RDW), гематокрита (HCT), среднего объема эритроцита (MCV), среднего содержания ГБ в эритроците (MCH), средней концентрации ГБ в эритроците (MCHC), а также уровня железа (Fe) крови.

В исследование были включены 164 пациента с ECOG статусом 0–1. Радикальное хирургическое лечение после коррекции анемии проведено 103 пациентам (63 %, группа 1), адъювантная химиотерапия 61 пациенту (37 %, группа 2). Клинико-эпидемиологическая характеристика пациентов приводится в таблице 1. Тяжесть анемии определяли по критериям ВОЗ в зависимости от уровня ГБ крови: легкая (90–120 г/л для небеременных женщин и 90–130 г/л для мужчин), средняя (70–89 г/л) и тяжелая (<70 г/л) формы. Гемотрансфузии периоперационно осуществлялись в 4 (3,8 %) случаях в группе 1, суммарно было перелито 10 доз (2970 мл) эритроцитарной взвеси.

Статистически значимых различий по основным клиническим показателям между группами не выявлено.

Данные о распределении пациентов по уровню гемоглобина представлены на рисунке 1.

Статистический анализ проводился при помощи программ Statıstıca 10 и Mıcrosoft Excel, обработка результатов проведена в программной среде R (версия 4.1.1) с использованием пакетов survival, survminer и ggplot2.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Все пациенты перенесли внутривенное введение карбоксимальтозата железа (III) без нежелательных явлений и реакций.

Во всей выборке уровень гемоглобина крови в среднем увеличился до 113,7 ± 11,0 г/л (p < 0,0001): в группе 1 — 116,1 ± 11,8 г/л (p = 0,0001), в группе 2 — 111,2 ± 10,7 г/л (p < 0,0001), данные представлены на рисунке 2.

Во всей выборке уровень железа крови в среднем увеличился на 20,3 ± 9,1 мкмоль/л (p < 0,0001): в группе 1 на 17,2 ± 5,2 мкмоль/л (p = 0,0001), в группе 2 на 20,7 ± 11,1 мкмоль/л (p < 0,0001). Средний прирост уровня гемоглобина во всей выборке составил 21 ± 11,5 г/л: в группе 1–19,2 ± 10,1 г/л (p =  0,01086), в группе 2–24,8 ± 13,3 г/л (p < 0,0001). Средний прирост уровня железа достиг 15,7 ± 9,4 мкмоль/л: в группе 1–17,6 ± 10,5 мкмоль/л (p = 0,03815), в группе 2–12,5 ± 6,1 мкмоль/л (p < 0,0001). Анемии тяжелой степени после коррекции отмечено не было. Данные об изменении степеней тяжести анемии представлены в таблице 2. При сравнении уровней железа и гемоглобина до и после парентерального введения железа карбоксимальтозата (III), а также при сравнении частоты встречаемости анемии тяжелой и средней степени отмечены статистически значимые различия (p < 0,0001).

ОБСУЖДЕНИЕ

Полученные нами результаты хорошо согласуются с данными мировой и отечественной литературы. Так, например, в работе В. В. Саевец и соавторов изучены результаты коррекции ЖДА препаратами железа в сравнении с гемотрансфузиями (по 60 пациентов в группах сравнения). Было отмечено, что медикаментозная коррекция не только эффективнее при оценке уровня гемоглобина через 3–4 недели после начала терапии (37 % против 21 %), но и экономически более целесообразна [11].

Схожие данные получены в работе А. Э. Алборова и соавторов, в которую были включены 90 пациентов с КРР и метастатическим поражением печени. В контрольную группу были включены пациенты, которым ЖДА корригировали с помощью препаратов железа, в группу сравнения — пациенты, которым проводили гемотрансфузионную коррекцию анемии. Введение препаратов железа не уступало по приросту уровня ГБ гемотрансфузии: уровень ГБ повысился с 87,6 ± 1,0 до 108 ± 0,9 г/л при применении препаратов железа (p < 0,01) и с 86,7 ± 0,9 до 114,6 ± 0,6 г/л при трансфузии эритроцитов (p < 0,01) [12].

Высокая эффективность коррекции ЖДА при помощи ЖК (III) имеет большое клиническое значение, поскольку наличие анемии и интраоперационной кровопотери даже легких степеней тяжести «несердечно-сосудистой» хирургии является независимым предиктором 30-дневной послеоперационной летальности (ОШ 1,42, 95 % ДИ 1,31–1,54), а также достоверно связано с худшей ОВ (относительный риск (ОР) 1,56; 95 % ДИ 1,30–1,88; p < 0,001) и с более низкой БРВ (ОР 1,34; 95 % ДИ 1,11–1,61; p =  0,002) [13].

Такие данные имеют значение и в отношении результатов исследования A. Moncur и соавторов, которые обобщили результаты 6 исследований, посвященных влиянию послеоперационной анемии на результаты хирургического лечения КРР. Авторы подтвердили, что наличие анемии после хирургического этапа лечения по поводу КРР (от 62 до 87 % по данным включенных в обзор исследований) приводило к статистически значимому повышению частоты переливаний компонентов крови и также к увеличению продолжительности госпитализации в стационаре. Наличие связи с показателями выживаемости установить не удалось по причине отсутствия соответствующих данных [14].

Влияние терапии препаратами железа на продолжительность госпитализации изучена также в исследовании A. Jahangirifard и соавторов — среди 64 кардиохирургических пациентов 16 (25 %) получали внутривенное введение лекарственных форм железа, остальным 48 (75 %) коррекция ЖДА не проводилась. Продолжительность госпитализации имела статистически значимые различия и была выше в группе пациентов, не получавших внутривенное введение препаратов железа (p =  0,023) [15].

Систематический обзор и метаанализ влияния предоперационной парентеральной терапии препаратами железа у хирургической группы пациентов с КРР проведен в исследовании H. Lederhuber и соавторов. Установлено, что предоперационное внутривенное введение препаратов железа снижало частоту осуществляемых гемотрансфузий (ОР: 0,62; 95 % ДИ 0,41–0,93; p = 0,03) и увеличивало ГБ до операции (ОР: 0,52; 95 % ДИ 0,08–0,96; p = 0,03). В то же время существенного влияния на смертность, продолжительность пребывания в стационаре или послеоперационные осложнения выявлено не было [16].

В проспективном многоцентровом рандомизированном исследовании M. Аuerbach и соавторов проанализированы данные 157 получающих химиотерапию пациентов с ЖДА, разделенных на группы получавших пероральные или парентеральные формы препаратов железа и группу приема плацебо. В обеих группах с применением препаратов железа вне зависимости от пути введения отмечено увеличение гемоглобина (p < 0,0001) по сравнению с исходным уровнем. Число пациентов с гемопоэтическим ответом было выше (p < 0,01) в группе пациентов, получавших препараты железа парентерально (68 %), по сравнению с группой без применения препаратов железа (25 %) и группой с применением пероральных форм железа (36 %) [17].

В рандомизированном контролируемом исследовании J. Lim и соавторов, включавшем группу 116 хирургических пациентов с КРР, осложненным ЖДА, было проведено сравнение эффективности пероральных и парентеральных форм препаратов железа, назначенных за 14 дней до операции. Предоперационный уровень ГБ в крови у пациентов, которым вводили препараты железа внутривенно, по сравнению с пациентами, принимавшими препараты железа перорально, был выше (p = 0,048), однако существенной разницы в отношении частоты хирургических осложнений и длительности пребывания в стационаре не установлено [18].

Т. Steinmetz и соавторы в рамках ретроспективного исследования отметили у 639 пациентов сопоставимую эффективность изолированного и в комбинации со стимуляторами эритропоэза применения карбоксимальтозата железа (III): через 5 недель лечения гемоглобин в обеих группах повысился на 11–12 г/л [19].

По данным опубликованных в 2022 г. результатов применения ЭСП для коррекции анемии у пациентов с солидными опухолями во время проведения специальной противоопухолевой лекарственной терапии отмечено, что из 184 включенных в исследование пациентов повышение уровня гемоглобина на 20 г/л и более выявлено у 76,1 % пациентов и полное разрешение анемии — у 66,3 %, однако было указание о риске тромбоэмболических осложнений, связанных с их применением [20].

Широко применяемый в клинической практике препарат для парентерального введения ЖК (III) отличается от аналогов отсутствием необходимости введения тест-дозы, хорошей переносимостью и минимальным риском развития нежелательных лекарственных реакций, что подтверждается и результатами нашего исследования.

В ходе проведенной нами работы установлено, что коррекция ЖДА с помощью внутривенного введения ЖК (III) на амбулаторном этапе ведения пациентов, страдающих местно-распространенным раком толстой кишки, безопасно и эффективно. В последующем нами планируется оценка клинической эффективности данного подхода в качестве метода профилактики осложнений лечения в данной группе пациентов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Парентеральное применение ЖК (III) у пациентов, страдающих ЖДА на фоне местно-распространенного рака толстой кишки, позволяет добиться статистически значимого повышения уровня гемоглобина в крови на амбулаторном этапе до начала специального противоопухолевого лечения, а также значительно снизить число пациентов с анемией тяжелой и средней степени.

"],"dc.fullHTML.ru":["

ВВЕДЕНИЕ

В 2022 г. в мире рак ободочной и прямой кишок был впервые выявлен более чем у 1 миллиона 850 тысяч человек, что соответствует третьей позиции в структуре онкологической заболеваемости. Колоректальный рак (КРР) приводит к более чем 500 тысячам смертей в мире ежегодно [1–3]. В России распространенность рака толстой кишки также растет, достигнув в 2023 году показателя в 172 выявленных случая на 100 тысяч населения при опухолях ободочной кишки и 128 случаев для прямой кишки [4]. КРР в нашей стране является второй наиболее частой причиной смерти с показателем в 13 случаев на 100 тысяч населения в год, уступая лишь раку легкого [5].

Одним из неблагоприятных факторов прогноза при раке толстой кишки является железодефицитная анемия (ЖДА), в частности периоперационная, которая встречается при этом заболевании c частотой от 30 % на этапе первичной диагностики до 77 % в процессе специального противоопухолевого лечения [6]. Предоперационная анемия способствует повышению риска гемотрансфузии и прямо влияет на снижение качества жизни и повышение числа послеоперационных осложнений, в том числе со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а также повышает вероятность развития несостоятельности колоректального анастомоза (отношение шансов (ОШ) при многофакторном анализе 1,84, p = 0,07) и является неблагоприятным фактором в отношении общей и безрецидивной выживаемости (ОВ и БРВ) [7].

Распространенным и традиционным методом коррекции низкого уровня гемоглобина (ГБ) крови и восполнения объемной кровопотери являются заместительные гемотрансфузии и применение эритропоэз-стимулирующих препаратов (ЭСП). Однако при лечении анемии, связанной с проявлениями опухолевого процесса (распад опухоли, опухолевая интоксикация) или проведением противоопухолевого лекарственного лечения, гемотрансфузия обладает целым рядом неблагоприятных эффектов, включая повышение риска тромбообразования, инфекционных осложнений и снижение показателей выживаемости, что ограничивает клиническую значимость использования данного метода коррекции анемии в онкологии [8]. Применение ЭСП также может способствовать повышению частоты венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) (ОР 1,67; 95 % ДИ: 1,35–2,06), что не позволяет рекомендовать их применение в онкохирургической практике [9].

Коррекция ЖДА посредством парентеральных форм препаратов железа является экономически выгодной альтернативной методикой, приводящей к значимому росту уровня ГБ и уменьшению количества гемотрансфузий у пациентов с КРР [10].

В результате в настоящее время применение парентеральных форм препаратов железа является ведущим методом коррекции ЖДА при онкологических заболеваниях, включая рак толстой кишки. Учитывая дефицит отечественных исследований в данной области, нами проведена ретроспективная оценка эффективности коррекции ЖДА с помощью карбоксимальтозата железа на амбулаторном (до начала специального хирургического или лекарственного противоопухолевого лечения) этапе ведения пациентов, страдающих местно-распространенным раком толстой кишки.

Цель: провести анализ эффективности амбулаторной коррекции железодефицитной анемии у пациентов, страдающих раком толстой кишки II–III стадии и получающих специальное противоопухолевое лечение, путем парентерального применения железа карбоксимальтозата (III).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В обсервационное ретроспективное исследование были включены пациенты, получавшие лечение по поводу рака толстой кишки II–III стадии в отделении онкологии № 4 и отделении химиотерапии № 2 Онкологического центра № 1 «ГКБ им. С. C. Юдина ДЗМ» (ранее ГБУЗ «ГКОБ № 1 ДЗМ») с июня 2022 по февраль 2023 года.

Проведен анализ эффективности коррекции ЖДА путем парентерального применения препарата железа карбоксимальтозата (III) (ЖК (III)) на амбулаторном этапе.

Диагноз ЖДА подтверждали лабораторно на основании общего анализа крови (ОАК) с определением концентрации гемоглобина, количества эритроцитов (RBC) и ширины распределения эритроцитов (RDW), гематокрита (HCT), среднего объема эритроцита (MCV), среднего содержания ГБ в эритроците (MCH), средней концентрации ГБ в эритроците (MCHC), а также уровня железа (Fe) крови.

В исследование были включены 164 пациента с ECOG статусом 0–1. Радикальное хирургическое лечение после коррекции анемии проведено 103 пациентам (63 %, группа 1), адъювантная химиотерапия 61 пациенту (37 %, группа 2). Клинико-эпидемиологическая характеристика пациентов приводится в таблице 1. Тяжесть анемии определяли по критериям ВОЗ в зависимости от уровня ГБ крови: легкая (90–120 г/л для небеременных женщин и 90–130 г/л для мужчин), средняя (70–89 г/л) и тяжелая (<70 г/л) формы. Гемотрансфузии периоперационно осуществлялись в 4 (3,8 %) случаях в группе 1, суммарно было перелито 10 доз (2970 мл) эритроцитарной взвеси.

Статистически значимых различий по основным клиническим показателям между группами не выявлено.

Данные о распределении пациентов по уровню гемоглобина представлены на рисунке 1.

Статистический анализ проводился при помощи программ Statıstıca 10 и Mıcrosoft Excel, обработка результатов проведена в программной среде R (версия 4.1.1) с использованием пакетов survival, survminer и ggplot2.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Все пациенты перенесли внутривенное введение карбоксимальтозата железа (III) без нежелательных явлений и реакций.

Во всей выборке уровень гемоглобина крови в среднем увеличился до 113,7 ± 11,0 г/л (p < 0,0001): в группе 1 — 116,1 ± 11,8 г/л (p = 0,0001), в группе 2 — 111,2 ± 10,7 г/л (p < 0,0001), данные представлены на рисунке 2.

Во всей выборке уровень железа крови в среднем увеличился на 20,3 ± 9,1 мкмоль/л (p < 0,0001): в группе 1 на 17,2 ± 5,2 мкмоль/л (p = 0,0001), в группе 2 на 20,7 ± 11,1 мкмоль/л (p < 0,0001). Средний прирост уровня гемоглобина во всей выборке составил 21 ± 11,5 г/л: в группе 1–19,2 ± 10,1 г/л (p =  0,01086), в группе 2–24,8 ± 13,3 г/л (p < 0,0001). Средний прирост уровня железа достиг 15,7 ± 9,4 мкмоль/л: в группе 1–17,6 ± 10,5 мкмоль/л (p = 0,03815), в группе 2–12,5 ± 6,1 мкмоль/л (p < 0,0001). Анемии тяжелой степени после коррекции отмечено не было. Данные об изменении степеней тяжести анемии представлены в таблице 2. При сравнении уровней железа и гемоглобина до и после парентерального введения железа карбоксимальтозата (III), а также при сравнении частоты встречаемости анемии тяжелой и средней степени отмечены статистически значимые различия (p < 0,0001).

ОБСУЖДЕНИЕ

Полученные нами результаты хорошо согласуются с данными мировой и отечественной литературы. Так, например, в работе В. В. Саевец и соавторов изучены результаты коррекции ЖДА препаратами железа в сравнении с гемотрансфузиями (по 60 пациентов в группах сравнения). Было отмечено, что медикаментозная коррекция не только эффективнее при оценке уровня гемоглобина через 3–4 недели после начала терапии (37 % против 21 %), но и экономически более целесообразна [11].

Схожие данные получены в работе А. Э. Алборова и соавторов, в которую были включены 90 пациентов с КРР и метастатическим поражением печени. В контрольную группу были включены пациенты, которым ЖДА корригировали с помощью препаратов железа, в группу сравнения — пациенты, которым проводили гемотрансфузионную коррекцию анемии. Введение препаратов железа не уступало по приросту уровня ГБ гемотрансфузии: уровень ГБ повысился с 87,6 ± 1,0 до 108 ± 0,9 г/л при применении препаратов железа (p < 0,01) и с 86,7 ± 0,9 до 114,6 ± 0,6 г/л при трансфузии эритроцитов (p < 0,01) [12].

Высокая эффективность коррекции ЖДА при помощи ЖК (III) имеет большое клиническое значение, поскольку наличие анемии и интраоперационной кровопотери даже легких степеней тяжести «несердечно-сосудистой» хирургии является независимым предиктором 30-дневной послеоперационной летальности (ОШ 1,42, 95 % ДИ 1,31–1,54), а также достоверно связано с худшей ОВ (относительный риск (ОР) 1,56; 95 % ДИ 1,30–1,88; p < 0,001) и с более низкой БРВ (ОР 1,34; 95 % ДИ 1,11–1,61; p =  0,002) [13].

Такие данные имеют значение и в отношении результатов исследования A. Moncur и соавторов, которые обобщили результаты 6 исследований, посвященных влиянию послеоперационной анемии на результаты хирургического лечения КРР. Авторы подтвердили, что наличие анемии после хирургического этапа лечения по поводу КРР (от 62 до 87 % по данным включенных в обзор исследований) приводило к статистически значимому повышению частоты переливаний компонентов крови и также к увеличению продолжительности госпитализации в стационаре. Наличие связи с показателями выживаемости установить не удалось по причине отсутствия соответствующих данных [14].

Влияние терапии препаратами железа на продолжительность госпитализации изучена также в исследовании A. Jahangirifard и соавторов — среди 64 кардиохирургических пациентов 16 (25 %) получали внутривенное введение лекарственных форм железа, остальным 48 (75 %) коррекция ЖДА не проводилась. Продолжительность госпитализации имела статистически значимые различия и была выше в группе пациентов, не получавших внутривенное введение препаратов железа (p =  0,023) [15].

Систематический обзор и метаанализ влияния предоперационной парентеральной терапии препаратами железа у хирургической группы пациентов с КРР проведен в исследовании H. Lederhuber и соавторов. Установлено, что предоперационное внутривенное введение препаратов железа снижало частоту осуществляемых гемотрансфузий (ОР: 0,62; 95 % ДИ 0,41–0,93; p = 0,03) и увеличивало ГБ до операции (ОР: 0,52; 95 % ДИ 0,08–0,96; p = 0,03). В то же время существенного влияния на смертность, продолжительность пребывания в стационаре или послеоперационные осложнения выявлено не было [16].

В проспективном многоцентровом рандомизированном исследовании M. Аuerbach и соавторов проанализированы данные 157 получающих химиотерапию пациентов с ЖДА, разделенных на группы получавших пероральные или парентеральные формы препаратов железа и группу приема плацебо. В обеих группах с применением препаратов железа вне зависимости от пути введения отмечено увеличение гемоглобина (p < 0,0001) по сравнению с исходным уровнем. Число пациентов с гемопоэтическим ответом было выше (p < 0,01) в группе пациентов, получавших препараты железа парентерально (68 %), по сравнению с группой без применения препаратов железа (25 %) и группой с применением пероральных форм железа (36 %) [17].

В рандомизированном контролируемом исследовании J. Lim и соавторов, включавшем группу 116 хирургических пациентов с КРР, осложненным ЖДА, было проведено сравнение эффективности пероральных и парентеральных форм препаратов железа, назначенных за 14 дней до операции. Предоперационный уровень ГБ в крови у пациентов, которым вводили препараты железа внутривенно, по сравнению с пациентами, принимавшими препараты железа перорально, был выше (p = 0,048), однако существенной разницы в отношении частоты хирургических осложнений и длительности пребывания в стационаре не установлено [18].

Т. Steinmetz и соавторы в рамках ретроспективного исследования отметили у 639 пациентов сопоставимую эффективность изолированного и в комбинации со стимуляторами эритропоэза применения карбоксимальтозата железа (III): через 5 недель лечения гемоглобин в обеих группах повысился на 11–12 г/л [19].

По данным опубликованных в 2022 г. результатов применения ЭСП для коррекции анемии у пациентов с солидными опухолями во время проведения специальной противоопухолевой лекарственной терапии отмечено, что из 184 включенных в исследование пациентов повышение уровня гемоглобина на 20 г/л и более выявлено у 76,1 % пациентов и полное разрешение анемии — у 66,3 %, однако было указание о риске тромбоэмболических осложнений, связанных с их применением [20].

Широко применяемый в клинической практике препарат для парентерального введения ЖК (III) отличается от аналогов отсутствием необходимости введения тест-дозы, хорошей переносимостью и минимальным риском развития нежелательных лекарственных реакций, что подтверждается и результатами нашего исследования.

В ходе проведенной нами работы установлено, что коррекция ЖДА с помощью внутривенного введения ЖК (III) на амбулаторном этапе ведения пациентов, страдающих местно-распространенным раком толстой кишки, безопасно и эффективно. В последующем нами планируется оценка клинической эффективности данного подхода в качестве метода профилактики осложнений лечения в данной группе пациентов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Парентеральное применение ЖК (III) у пациентов, страдающих ЖДА на фоне местно-распространенного рака толстой кишки, позволяет добиться статистически значимого повышения уровня гемоглобина в крови на амбулаторном этапе до начала специального противоопухолевого лечения, а также значительно снизить число пациентов с анемией тяжелой и средней степени.

"],"dc.fullRISC":["В 2022 г. в мире рак ободочной и прямой кишок был впервые выявлен более чем у 1 миллиона 850 тысяч человек, что соответствует третьей позиции в структуре онкологической заболеваемости. Колоректальный рак (КРР) приводит к более чем 500 тысячам смертей в мире ежегодно [1–3]. В России распространенность рака толстой кишки также растет, достигнув в 2023 году показателя в 172 выявленных случая на 100 тысяч населения при опухолях ободочной кишки и 128 случаев для прямой кишки [4]. КРР в нашей стране является второй наиболее частой причиной смерти с показателем в 13 случаев на 100 тысяч населения в год, уступая лишь раку легкого [5].\n\nОдним из неблагоприятных факторов прогноза при раке толстой кишки является железодефицитная анемия (ЖДА), в частности периоперационная, которая встречается при этом заболевании c частотой от 30 % на этапе первичной диагностики до 77 % в процессе специального противоопухолевого лечения [6]. Предоперационная анемия способствует повышению риска гемотрансфузии и прямо влияет на снижение качества жизни и повышение числа послеоперационных осложнений, в том числе со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а также повышает вероятность развития несостоятельности колоректального анастомоза (отношение шансов (ОШ) при многофакторном анализе 1,84, p = 0,07) и является неблагоприятным фактором в отношении общей и безрецидивной выживаемости (ОВ и БРВ) [7].\n\nРаспространенным и традиционным методом коррекции низкого уровня гемоглобина (ГБ) крови и восполнения объемной кровопотери являются заместительные гемотрансфузии и применение эритропоэз-стимулирующих препаратов (ЭСП). Однако при лечении анемии, связанной с проявлениями опухолевого процесса (распад опухоли, опухолевая интоксикация) или проведением противоопухолевого лекарственного лечения, гемотрансфузия обладает целым рядом неблагоприятных эффектов, включая повышение риска тромбообразования, инфекционных осложнений и снижение показателей выживаемости, что ограничивает клиническую значимость использования данного метода коррекции анемии в онкологии [8]. Применение ЭСП также может способствовать повышению частоты венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) (ОР 1,67; 95 % ДИ: 1,35–2,06), что не позволяет рекомендовать их применение в онкохирургической практике [9].\n\nКоррекция ЖДА посредством парентеральных форм препаратов железа является экономически выгодной альтернативной методикой, приводящей к значимому росту уровня ГБ и уменьшению количества гемотрансфузий у пациентов с КРР [10].\n\nВ результате в настоящее время применение парентеральных форм препаратов железа является ведущим методом коррекции ЖДА при онкологических заболеваниях, включая рак толстой кишки. Учитывая дефицит отечественных исследований в данной области, нами проведена ретроспективная оценка эффективности коррекции ЖДА с помощью карбоксимальтозата железа на амбулаторном (до начала специального хирургического или лекарственного противоопухолевого лечения) этапе ведения пациентов, страдающих местно-распространенным раком толстой кишки.\n\nЦель: провести анализ эффективности амбулаторной коррекции железодефицитной анемии у пациентов, страдающих раком толстой кишки II–III стадии и получающих специальное противоопухолевое лечение, путем парентерального применения железа карбоксимальтозата (III).\n\n \n\nМАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ\n\nВ обсервационное ретроспективное исследование были включены пациенты, получавшие лечение по поводу рака толстой кишки II–III стадии в отделении онкологии № 4 и отделении химиотерапии № 2 Онкологического центра № 1 «ГКБ им. С. C. Юдина ДЗМ» (ранее ГБУЗ «ГКОБ № 1 ДЗМ») с июня 2022 по февраль 2023 года.\n\nПроведен анализ эффективности коррекции ЖДА путем парентерального применения препарата железа карбоксимальтозата (III) (ЖК (III)) на амбулаторном этапе.\n\nДиагноз ЖДА подтверждали лабораторно на основании общего анализа крови (ОАК) с определением концентрации гемоглобина, количества эритроцитов (RBC) и ширины распределения эритроцитов (RDW), гематокрита (HCT), среднего объема эритроцита (MCV), среднего содержания ГБ в эритроците (MCH), средней концентрации ГБ в эритроците (MCHC), а также уровня железа (Fe) крови.\n\nВ исследование были включены 164 пациента с ECOG статусом 0–1. Радикальное хирургическое лечение после коррекции анемии проведено 103 пациентам (63 %, группа 1), адъювантная химиотерапия 61 пациенту (37 %, группа 2). Клинико-эпидемиологическая характеристика пациентов приводится в таблице 1. Тяжесть анемии определяли по критериям ВОЗ в зависимости от уровня ГБ крови: легкая (90–120 г/л для небеременных женщин и 90–130 г/л для мужчин), средняя (70–89 г/л) и тяжелая (<70 г/л) формы. Гемотрансфузии периоперационно осуществлялись в 4 (3,8 %) случаях в группе 1, суммарно было перелито 10 доз (2970 мл) эритроцитарной взвеси.\n\nСтатистически значимых различий по основным клиническим показателям между группами не выявлено.\n\nДанные о распределении пациентов по уровню гемоглобина представлены на рисунке 1.\n\nСтатистический анализ проводился при помощи программ Statıstıca 10 и Mıcrosoft Excel, обработка результатов проведена в программной среде R (версия 4.1.1) с использованием пакетов survival, survminer и ggplot2.\n\n \n\nРЕЗУЛЬТАТЫ\n\nВсе пациенты перенесли внутривенное введение карбоксимальтозата железа (III) без нежелательных явлений и реакций.\n\nВо всей выборке уровень гемоглобина крови в среднем увеличился до 113,7 ± 11,0 г/л (p < 0,0001): в группе 1 — 116,1 ± 11,8 г/л (p = 0,0001), в группе 2 — 111,2 ± 10,7 г/л (p < 0,0001), данные представлены на рисунке 2.\n\nВо всей выборке уровень железа крови в среднем увеличился на 20,3 ± 9,1 мкмоль/л (p < 0,0001): в группе 1 на 17,2 ± 5,2 мкмоль/л (p = 0,0001), в группе 2 на 20,7 ± 11,1 мкмоль/л (p < 0,0001). Средний прирост уровня гемоглобина во всей выборке составил 21 ± 11,5 г/л: в группе 1–19,2 ± 10,1 г/л (p = 0,01086), в группе 2–24,8 ± 13,3 г/л (p < 0,0001). Средний прирост уровня железа достиг 15,7 ± 9,4 мкмоль/л: в группе 1–17,6 ± 10,5 мкмоль/л (p = 0,03815), в группе 2–12,5 ± 6,1 мкмоль/л (p < 0,0001). Анемии тяжелой степени после коррекции отмечено не было. Данные об изменении степеней тяжести анемии представлены в таблице 2. При сравнении уровней железа и гемоглобина до и после парентерального введения железа карбоксимальтозата (III), а также при сравнении частоты встречаемости анемии тяжелой и средней степени отмечены статистически значимые различия (p < 0,0001).\n\n \n\nОБСУЖДЕНИЕ\n\nПолученные нами результаты хорошо согласуются с данными мировой и отечественной литературы. Так, например, в работе В. В. Саевец и соавторов изучены результаты коррекции ЖДА препаратами железа в сравнении с гемотрансфузиями (по 60 пациентов в группах сравнения). Было отмечено, что медикаментозная коррекция не только эффективнее при оценке уровня гемоглобина через 3–4 недели после начала терапии (37 % против 21 %), но и экономически более целесообразна [11].\n\nСхожие данные получены в работе А. Э. Алборова и соавторов, в которую были включены 90 пациентов с КРР и метастатическим поражением печени. В контрольную группу были включены пациенты, которым ЖДА корригировали с помощью препаратов железа, в группу сравнения — пациенты, которым проводили гемотрансфузионную коррекцию анемии. Введение препаратов железа не уступало по приросту уровня ГБ гемотрансфузии: уровень ГБ повысился с 87,6 ± 1,0 до 108 ± 0,9 г/л при применении препаратов железа (p < 0,01) и с 86,7 ± 0,9 до 114,6 ± 0,6 г/л при трансфузии эритроцитов (p < 0,01) [12].\n\nВысокая эффективность коррекции ЖДА при помощи ЖК (III) имеет большое клиническое значение, поскольку наличие анемии и интраоперационной кровопотери даже легких степеней тяжести «несердечно-сосудистой» хирургии является независимым предиктором 30-дневной послеоперационной летальности (ОШ 1,42, 95 % ДИ 1,31–1,54), а также достоверно связано с худшей ОВ (относительный риск (ОР) 1,56; 95 % ДИ 1,30–1,88; p < 0,001) и с более низкой БРВ (ОР 1,34; 95 % ДИ 1,11–1,61; p = 0,002) [13].\n\nТакие данные имеют значение и в отношении результатов исследования A. Moncur и соавторов, которые обобщили результаты 6 исследований, посвященных влиянию послеоперационной анемии на результаты хирургического лечения КРР. Авторы подтвердили, что наличие анемии после хирургического этапа лечения по поводу КРР (от 62 до 87 % по данным включенных в обзор исследований) приводило к статистически значимому повышению частоты переливаний компонентов крови и также к увеличению продолжительности госпитализации в стационаре. Наличие связи с показателями выживаемости установить не удалось по причине отсутствия соответствующих данных [14].\n\nВлияние терапии препаратами железа на продолжительность госпитализации изучена также в исследовании A. Jahangirifard и соавторов — среди 64 кардиохирургических пациентов 16 (25 %) получали внутривенное введение лекарственных форм железа, остальным 48 (75 %) коррекция ЖДА не проводилась. Продолжительность госпитализации имела статистически значимые различия и была выше в группе пациентов, не получавших внутривенное введение препаратов железа (p = 0,023) [15].\n\nСистематический обзор и метаанализ влияния предоперационной парентеральной терапии препаратами железа у хирургической группы пациентов с КРР проведен в исследовании H. Lederhuber и соавторов. Установлено, что предоперационное внутривенное введение препаратов железа снижало частоту осуществляемых гемотрансфузий (ОР: 0,62; 95 % ДИ 0,41–0,93; p = 0,03) и увеличивало ГБ до операции (ОР: 0,52; 95 % ДИ 0,08–0,96; p = 0,03). В то же время существенного влияния на смертность, продолжительность пребывания в стационаре или послеоперационные осложнения выявлено не было [16].\n\nВ проспективном многоцентровом рандомизированном исследовании M. Аuerbach и соавторов проанализированы данные 157 получающих химиотерапию пациентов с ЖДА, разделенных на группы получавших пероральные или парентеральные формы препаратов железа и группу приема плацебо. В обеих группах с применением препаратов железа вне зависимости от пути введения отмечено увеличение гемоглобина (p < 0,0001) по сравнению с исходным уровнем. Число пациентов с гемопоэтическим ответом было выше (p < 0,01) в группе пациентов, получавших препараты железа парентерально (68 %), по сравнению с группой без применения препаратов железа (25 %) и группой с применением пероральных форм железа (36 %) [17].\n\nВ рандомизированном контролируемом исследовании J. Lim и соавторов, включавшем группу 116 хирургических пациентов с КРР, осложненным ЖДА, было проведено сравнение эффективности пероральных и парентеральных форм препаратов железа, назначенных за 14 дней до операции. Предоперационный уровень ГБ в крови у пациентов, которым вводили препараты железа внутривенно, по сравнению с пациентами, принимавшими препараты железа перорально, был выше (p = 0,048), однако существенной разницы в отношении частоты хирургических осложнений и длительности пребывания в стационаре не установлено [18].\n\nТ. Steinmetz и соавторы в рамках ретроспективного исследования отметили у 639 пациентов сопоставимую эффективность изолированного и в комбинации со стимуляторами эритропоэза применения карбоксимальтозата железа (III): через 5 недель лечения гемоглобин в обеих группах повысился на 11–12 г/л [19].\n\nПо данным опубликованных в 2022 г. результатов применения ЭСП для коррекции анемии у пациентов с солидными опухолями во время проведения специальной противоопухолевой лекарственной терапии отмечено, что из 184 включенных в исследование пациентов повышение уровня гемоглобина на 20 г/л и более выявлено у 76,1 % пациентов и полное разрешение анемии — у 66,3 %, однако было указание о риске тромбоэмболических осложнений, связанных с их применением [20].\n\nШироко применяемый в клинической практике препарат для парентерального введения ЖК (III) отличается от аналогов отсутствием необходимости введения тест-дозы, хорошей переносимостью и минимальным риском развития нежелательных лекарственных реакций, что подтверждается и результатами нашего исследования.\n\nВ ходе проведенной нами работы установлено, что коррекция ЖДА с помощью внутривенного введения ЖК (III) на амбулаторном этапе ведения пациентов, страдающих местно-распространенным раком толстой кишки, безопасно и эффективно. В последующем нами планируется оценка клинической эффективности данного подхода в качестве метода профилактики осложнений лечения в данной группе пациентов.\n\n \n\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\n\nПарентеральное применение ЖК (III) у пациентов, страдающих ЖДА на фоне местно-распространенного рака толстой кишки, позволяет добиться статистически значимого повышения уровня гемоглобина в крови на амбулаторном этапе до начала специального противоопухолевого лечения, а также значительно снизить число пациентов с анемией тяжелой и средней степени."],"dc.fullRISC.ru":["В 2022 г. в мире рак ободочной и прямой кишок был впервые выявлен более чем у 1 миллиона 850 тысяч человек, что соответствует третьей позиции в структуре онкологической заболеваемости. Колоректальный рак (КРР) приводит к более чем 500 тысячам смертей в мире ежегодно [1–3]. В России распространенность рака толстой кишки также растет, достигнув в 2023 году показателя в 172 выявленных случая на 100 тысяч населения при опухолях ободочной кишки и 128 случаев для прямой кишки [4]. КРР в нашей стране является второй наиболее частой причиной смерти с показателем в 13 случаев на 100 тысяч населения в год, уступая лишь раку легкого [5].\n\nОдним из неблагоприятных факторов прогноза при раке толстой кишки является железодефицитная анемия (ЖДА), в частности периоперационная, которая встречается при этом заболевании c частотой от 30 % на этапе первичной диагностики до 77 % в процессе специального противоопухолевого лечения [6]. Предоперационная анемия способствует повышению риска гемотрансфузии и прямо влияет на снижение качества жизни и повышение числа послеоперационных осложнений, в том числе со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а также повышает вероятность развития несостоятельности колоректального анастомоза (отношение шансов (ОШ) при многофакторном анализе 1,84, p = 0,07) и является неблагоприятным фактором в отношении общей и безрецидивной выживаемости (ОВ и БРВ) [7].\n\nРаспространенным и традиционным методом коррекции низкого уровня гемоглобина (ГБ) крови и восполнения объемной кровопотери являются заместительные гемотрансфузии и применение эритропоэз-стимулирующих препаратов (ЭСП). Однако при лечении анемии, связанной с проявлениями опухолевого процесса (распад опухоли, опухолевая интоксикация) или проведением противоопухолевого лекарственного лечения, гемотрансфузия обладает целым рядом неблагоприятных эффектов, включая повышение риска тромбообразования, инфекционных осложнений и снижение показателей выживаемости, что ограничивает клиническую значимость использования данного метода коррекции анемии в онкологии [8]. Применение ЭСП также может способствовать повышению частоты венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) (ОР 1,67; 95 % ДИ: 1,35–2,06), что не позволяет рекомендовать их применение в онкохирургической практике [9].\n\nКоррекция ЖДА посредством парентеральных форм препаратов железа является экономически выгодной альтернативной методикой, приводящей к значимому росту уровня ГБ и уменьшению количества гемотрансфузий у пациентов с КРР [10].\n\nВ результате в настоящее время применение парентеральных форм препаратов железа является ведущим методом коррекции ЖДА при онкологических заболеваниях, включая рак толстой кишки. Учитывая дефицит отечественных исследований в данной области, нами проведена ретроспективная оценка эффективности коррекции ЖДА с помощью карбоксимальтозата железа на амбулаторном (до начала специального хирургического или лекарственного противоопухолевого лечения) этапе ведения пациентов, страдающих местно-распространенным раком толстой кишки.\n\nЦель: провести анализ эффективности амбулаторной коррекции железодефицитной анемии у пациентов, страдающих раком толстой кишки II–III стадии и получающих специальное противоопухолевое лечение, путем парентерального применения железа карбоксимальтозата (III).\n\n \n\nМАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ\n\nВ обсервационное ретроспективное исследование были включены пациенты, получавшие лечение по поводу рака толстой кишки II–III стадии в отделении онкологии № 4 и отделении химиотерапии № 2 Онкологического центра № 1 «ГКБ им. С. C. Юдина ДЗМ» (ранее ГБУЗ «ГКОБ № 1 ДЗМ») с июня 2022 по февраль 2023 года.\n\nПроведен анализ эффективности коррекции ЖДА путем парентерального применения препарата железа карбоксимальтозата (III) (ЖК (III)) на амбулаторном этапе.\n\nДиагноз ЖДА подтверждали лабораторно на основании общего анализа крови (ОАК) с определением концентрации гемоглобина, количества эритроцитов (RBC) и ширины распределения эритроцитов (RDW), гематокрита (HCT), среднего объема эритроцита (MCV), среднего содержания ГБ в эритроците (MCH), средней концентрации ГБ в эритроците (MCHC), а также уровня железа (Fe) крови.\n\nВ исследование были включены 164 пациента с ECOG статусом 0–1. Радикальное хирургическое лечение после коррекции анемии проведено 103 пациентам (63 %, группа 1), адъювантная химиотерапия 61 пациенту (37 %, группа 2). Клинико-эпидемиологическая характеристика пациентов приводится в таблице 1. Тяжесть анемии определяли по критериям ВОЗ в зависимости от уровня ГБ крови: легкая (90–120 г/л для небеременных женщин и 90–130 г/л для мужчин), средняя (70–89 г/л) и тяжелая (<70 г/л) формы. Гемотрансфузии периоперационно осуществлялись в 4 (3,8 %) случаях в группе 1, суммарно было перелито 10 доз (2970 мл) эритроцитарной взвеси.\n\nСтатистически значимых различий по основным клиническим показателям между группами не выявлено.\n\nДанные о распределении пациентов по уровню гемоглобина представлены на рисунке 1.\n\nСтатистический анализ проводился при помощи программ Statıstıca 10 и Mıcrosoft Excel, обработка результатов проведена в программной среде R (версия 4.1.1) с использованием пакетов survival, survminer и ggplot2.\n\n \n\nРЕЗУЛЬТАТЫ\n\nВсе пациенты перенесли внутривенное введение карбоксимальтозата железа (III) без нежелательных явлений и реакций.\n\nВо всей выборке уровень гемоглобина крови в среднем увеличился до 113,7 ± 11,0 г/л (p < 0,0001): в группе 1 — 116,1 ± 11,8 г/л (p = 0,0001), в группе 2 — 111,2 ± 10,7 г/л (p < 0,0001), данные представлены на рисунке 2.\n\nВо всей выборке уровень железа крови в среднем увеличился на 20,3 ± 9,1 мкмоль/л (p < 0,0001): в группе 1 на 17,2 ± 5,2 мкмоль/л (p = 0,0001), в группе 2 на 20,7 ± 11,1 мкмоль/л (p < 0,0001). Средний прирост уровня гемоглобина во всей выборке составил 21 ± 11,5 г/л: в группе 1–19,2 ± 10,1 г/л (p = 0,01086), в группе 2–24,8 ± 13,3 г/л (p < 0,0001). Средний прирост уровня железа достиг 15,7 ± 9,4 мкмоль/л: в группе 1–17,6 ± 10,5 мкмоль/л (p = 0,03815), в группе 2–12,5 ± 6,1 мкмоль/л (p < 0,0001). Анемии тяжелой степени после коррекции отмечено не было. Данные об изменении степеней тяжести анемии представлены в таблице 2. При сравнении уровней железа и гемоглобина до и после парентерального введения железа карбоксимальтозата (III), а также при сравнении частоты встречаемости анемии тяжелой и средней степени отмечены статистически значимые различия (p < 0,0001).\n\n \n\nОБСУЖДЕНИЕ\n\nПолученные нами результаты хорошо согласуются с данными мировой и отечественной литературы. Так, например, в работе В. В. Саевец и соавторов изучены результаты коррекции ЖДА препаратами железа в сравнении с гемотрансфузиями (по 60 пациентов в группах сравнения). Было отмечено, что медикаментозная коррекция не только эффективнее при оценке уровня гемоглобина через 3–4 недели после начала терапии (37 % против 21 %), но и экономически более целесообразна [11].\n\nСхожие данные получены в работе А. Э. Алборова и соавторов, в которую были включены 90 пациентов с КРР и метастатическим поражением печени. В контрольную группу были включены пациенты, которым ЖДА корригировали с помощью препаратов железа, в группу сравнения — пациенты, которым проводили гемотрансфузионную коррекцию анемии. Введение препаратов железа не уступало по приросту уровня ГБ гемотрансфузии: уровень ГБ повысился с 87,6 ± 1,0 до 108 ± 0,9 г/л при применении препаратов железа (p < 0,01) и с 86,7 ± 0,9 до 114,6 ± 0,6 г/л при трансфузии эритроцитов (p < 0,01) [12].\n\nВысокая эффективность коррекции ЖДА при помощи ЖК (III) имеет большое клиническое значение, поскольку наличие анемии и интраоперационной кровопотери даже легких степеней тяжести «несердечно-сосудистой» хирургии является независимым предиктором 30-дневной послеоперационной летальности (ОШ 1,42, 95 % ДИ 1,31–1,54), а также достоверно связано с худшей ОВ (относительный риск (ОР) 1,56; 95 % ДИ 1,30–1,88; p < 0,001) и с более низкой БРВ (ОР 1,34; 95 % ДИ 1,11–1,61; p = 0,002) [13].\n\nТакие данные имеют значение и в отношении результатов исследования A. Moncur и соавторов, которые обобщили результаты 6 исследований, посвященных влиянию послеоперационной анемии на результаты хирургического лечения КРР. Авторы подтвердили, что наличие анемии после хирургического этапа лечения по поводу КРР (от 62 до 87 % по данным включенных в обзор исследований) приводило к статистически значимому повышению частоты переливаний компонентов крови и также к увеличению продолжительности госпитализации в стационаре. Наличие связи с показателями выживаемости установить не удалось по причине отсутствия соответствующих данных [14].\n\nВлияние терапии препаратами железа на продолжительность госпитализации изучена также в исследовании A. Jahangirifard и соавторов — среди 64 кардиохирургических пациентов 16 (25 %) получали внутривенное введение лекарственных форм железа, остальным 48 (75 %) коррекция ЖДА не проводилась. Продолжительность госпитализации имела статистически значимые различия и была выше в группе пациентов, не получавших внутривенное введение препаратов железа (p = 0,023) [15].\n\nСистематический обзор и метаанализ влияния предоперационной парентеральной терапии препаратами железа у хирургической группы пациентов с КРР проведен в исследовании H. Lederhuber и соавторов. Установлено, что предоперационное внутривенное введение препаратов железа снижало частоту осуществляемых гемотрансфузий (ОР: 0,62; 95 % ДИ 0,41–0,93; p = 0,03) и увеличивало ГБ до операции (ОР: 0,52; 95 % ДИ 0,08–0,96; p = 0,03). В то же время существенного влияния на смертность, продолжительность пребывания в стационаре или послеоперационные осложнения выявлено не было [16].\n\nВ проспективном многоцентровом рандомизированном исследовании M. Аuerbach и соавторов проанализированы данные 157 получающих химиотерапию пациентов с ЖДА, разделенных на группы получавших пероральные или парентеральные формы препаратов железа и группу приема плацебо. В обеих группах с применением препаратов железа вне зависимости от пути введения отмечено увеличение гемоглобина (p < 0,0001) по сравнению с исходным уровнем. Число пациентов с гемопоэтическим ответом было выше (p < 0,01) в группе пациентов, получавших препараты железа парентерально (68 %), по сравнению с группой без применения препаратов железа (25 %) и группой с применением пероральных форм железа (36 %) [17].\n\nВ рандомизированном контролируемом исследовании J. Lim и соавторов, включавшем группу 116 хирургических пациентов с КРР, осложненным ЖДА, было проведено сравнение эффективности пероральных и парентеральных форм препаратов железа, назначенных за 14 дней до операции. Предоперационный уровень ГБ в крови у пациентов, которым вводили препараты железа внутривенно, по сравнению с пациентами, принимавшими препараты железа перорально, был выше (p = 0,048), однако существенной разницы в отношении частоты хирургических осложнений и длительности пребывания в стационаре не установлено [18].\n\nТ. Steinmetz и соавторы в рамках ретроспективного исследования отметили у 639 пациентов сопоставимую эффективность изолированного и в комбинации со стимуляторами эритропоэза применения карбоксимальтозата железа (III): через 5 недель лечения гемоглобин в обеих группах повысился на 11–12 г/л [19].\n\nПо данным опубликованных в 2022 г. результатов применения ЭСП для коррекции анемии у пациентов с солидными опухолями во время проведения специальной противоопухолевой лекарственной терапии отмечено, что из 184 включенных в исследование пациентов повышение уровня гемоглобина на 20 г/л и более выявлено у 76,1 % пациентов и полное разрешение анемии — у 66,3 %, однако было указание о риске тромбоэмболических осложнений, связанных с их применением [20].\n\nШироко применяемый в клинической практике препарат для парентерального введения ЖК (III) отличается от аналогов отсутствием необходимости введения тест-дозы, хорошей переносимостью и минимальным риском развития нежелательных лекарственных реакций, что подтверждается и результатами нашего исследования.\n\nВ ходе проведенной нами работы установлено, что коррекция ЖДА с помощью внутривенного введения ЖК (III) на амбулаторном этапе ведения пациентов, страдающих местно-распространенным раком толстой кишки, безопасно и эффективно. В последующем нами планируется оценка клинической эффективности данного подхода в качестве метода профилактики осложнений лечения в данной группе пациентов.\n\n \n\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\n\nПарентеральное применение ЖК (III) у пациентов, страдающих ЖДА на фоне местно-распространенного рака толстой кишки, позволяет добиться статистически значимого повышения уровня гемоглобина в крови на амбулаторном этапе до начала специального противоопухолевого лечения, а также значительно снизить число пациентов с анемией тяжелой и средней степени."],"dc.height":["263"],"dc.height.ru":["263"],"dc.originalFileName":["1-.jpg"],"dc.originalFileName.ru":["1-.jpg"],"dc.subject.ru":["колоректальный рак","железодефицитная анемия","коррекция анемии","противоопухолевое лечение","соединения железа","переливание крови"],"dc.title.ru":["Карбоксимальтозат железа в лечении анемии при местно-распространенном раке толстой кишки"],"dc.width":["500"],"dc.width.ru":["500"],"dc.issue.volume":["15"],"dc.issue.number":["1"],"dc.pages":["12-18"],"dc.rights":["CC BY 4.0"],"dc.section":["ORIGINAL STUDIES","ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ"],"dc.section.en":["ORIGINAL STUDIES"],"dc.section.ru":["ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ"],"dc.source":["Creative surgery and oncology","Креативная хирургия и онкология"],"dc.source.en":["Creative surgery and oncology"],"dc.source.ru":["Креативная хирургия и онкология"],"author":["Д. О. Корнев","D. O. Kornev","А. Н. Москаленко","A. N. Moskalenko","Е. С. Кузьмина","E. S. Kuzmina","В. К. Лядов","V. K. Lyadov"],"author_keyword":["Д. О. Корнев","D. O. Kornev","А. Н. Москаленко","A. N. Moskalenko","Е. С. Кузьмина","E. S. Kuzmina","В. К. Лядов","V. K. Lyadov"],"author_ac":["д. о. корнев\n|||\nД. О. Корнев","d. o. kornev\n|||\nD. O. Kornev","а. н. москаленко\n|||\nА. Н. Москаленко","a. n. moskalenko\n|||\nA. N. Moskalenko","е. с. кузьмина\n|||\nЕ. С. Кузьмина","e. s. kuzmina\n|||\nE. S. Kuzmina","в. к. лядов\n|||\nВ. К. Лядов","v. k. lyadov\n|||\nV. K. Lyadov"],"author_filter":["д. о. корнев\n|||\nД. О. Корнев","d. o. kornev\n|||\nD. O. Kornev","а. н. москаленко\n|||\nА. Н. Москаленко","a. n. moskalenko\n|||\nA. N. Moskalenko","е. с. кузьмина\n|||\nЕ. С. Кузьмина","e. s. kuzmina\n|||\nE. S. Kuzmina","в. к. лядов\n|||\nВ. К. Лядов","v. k. lyadov\n|||\nV. K. Lyadov"],"dc.author.name":["Д. О. Корнев","D. O. Kornev","А. Н. Москаленко","A. N. Moskalenko","Е. С. Кузьмина","E. S. Kuzmina","В. К. Лядов","V. K. Lyadov"],"dc.author.name.ru":["Д. О. Корнев","А. Н. Москаленко","Е. С. Кузьмина","В. К. Лядов"],"dc.author.affiliation":["Онкологический центр № 1 Городской клинической больницы им. С.C. Юдина; Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей","Oncology Center No. 1, S.S. Yudin City Clinical Hospital; Novokuznetsk State Institute for Advanced Medical Training","Онкологический центр № 1 Городской клинической больницы им. С.C. Юдина","Oncology Center No. 1, S.S. Yudin City Clinical Hospital","Онкологический центр № 1 Городской клинической больницы им. С.C. Юдина; Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей","Oncology Center No. 1, S.S. Yudin City Clinical Hospital; Novokuznetsk State Institute for Advanced Medical Training","Онкологический центр № 1 Городской клинической больницы им. С.C. Юдина; Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей; Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования","Oncology Center No. 1, S.S. Yudin City Clinical Hospital; Novokuznetsk State Institute for Advanced Medical Training; Russian Medical Academy of Postgraduate Education"],"dc.author.affiliation.ru":["Онкологический центр № 1 Городской клинической больницы им. С.C. Юдина; Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей","Онкологический центр № 1 Городской клинической больницы им. С.C. Юдина","Онкологический центр № 1 Городской клинической больницы им. С.C. Юдина; Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей","Онкологический центр № 1 Городской клинической больницы им. С.C. Юдина; Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей; Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования"],"dc.author.full":["Д. О. Корнев | Онкологический центр № 1 Городской клинической больницы им. С.C. Юдина; Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей","D. O. Kornev | Oncology Center No. 1, S.S. Yudin City Clinical Hospital; Novokuznetsk State Institute for Advanced Medical Training","А. Н. Москаленко | Онкологический центр № 1 Городской клинической больницы им. С.C. Юдина","A. N. Moskalenko | Oncology Center No. 1, S.S. Yudin City Clinical Hospital","Е. С. Кузьмина | Онкологический центр № 1 Городской клинической больницы им. С.C. Юдина; Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей","E. S. Kuzmina | Oncology Center No. 1, S.S. Yudin City Clinical Hospital; Novokuznetsk State Institute for Advanced Medical Training","В. К. Лядов | Онкологический центр № 1 Городской клинической больницы им. С.C. Юдина; Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей; Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования","V. K. Lyadov | Oncology Center No. 1, S.S. Yudin City Clinical Hospital; Novokuznetsk State Institute for Advanced Medical Training; Russian Medical Academy of Postgraduate Education"],"dc.author.full.ru":["Д. О. Корнев | Онкологический центр № 1 Городской клинической больницы им. С.C. Юдина; Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей","А. Н. Москаленко | Онкологический центр № 1 Городской клинической больницы им. С.C. Юдина","Е. С. Кузьмина | Онкологический центр № 1 Городской клинической больницы им. С.C. Юдина; Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей","В. К. Лядов | Онкологический центр № 1 Городской клинической больницы им. С.C. Юдина; Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей; Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования"],"dc.author.name.en":["D. O. Kornev","A. N. Moskalenko","E. S. Kuzmina","V. K. Lyadov"],"dc.author.affiliation.en":["Oncology Center No. 1, S.S. Yudin City Clinical Hospital; Novokuznetsk State Institute for Advanced Medical Training","Oncology Center No. 1, S.S. Yudin City Clinical Hospital","Oncology Center No. 1, S.S. Yudin City Clinical Hospital; Novokuznetsk State Institute for Advanced Medical Training","Oncology Center No. 1, S.S. Yudin City Clinical Hospital; Novokuznetsk State Institute for Advanced Medical Training; Russian Medical Academy of Postgraduate Education"],"dc.author.full.en":["D. O. Kornev | Oncology Center No. 1, S.S. Yudin City Clinical Hospital; Novokuznetsk State Institute for Advanced Medical Training","A. N. Moskalenko | Oncology Center No. 1, S.S. Yudin City Clinical Hospital","E. S. Kuzmina | Oncology Center No. 1, S.S. Yudin City Clinical Hospital; Novokuznetsk State Institute for Advanced Medical Training","V. K. Lyadov | Oncology Center No. 1, S.S. Yudin City Clinical Hospital; Novokuznetsk State Institute for Advanced Medical Training; Russian Medical Academy of Postgraduate Education"],"dc.authors":["{\"authors\": [{\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-7783-0809\", \"affiliation\": \"\\u041e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440 \\u2116 1 \\u0413\\u043e\\u0440\\u043e\\u0434\\u0441\\u043a\\u043e\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u043e\\u0439 \\u0431\\u043e\\u043b\\u044c\\u043d\\u0438\\u0446\\u044b \\u0438\\u043c. \\u0421.C. \\u042e\\u0434\\u0438\\u043d\\u0430; \\u041d\\u043e\\u0432\\u043e\\u043a\\u0443\\u0437\\u043d\\u0435\\u0446\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u0438\\u043d\\u0441\\u0442\\u0438\\u0442\\u0443\\u0442 \\u0443\\u0441\\u043e\\u0432\\u0435\\u0440\\u0448\\u0435\\u043d\\u0441\\u0442\\u0432\\u043e\\u0432\\u0430\\u043d\\u0438\\u044f \\u0432\\u0440\\u0430\\u0447\\u0435\\u0439\", \"full_name\": \"\\u0414. \\u041e. \\u041a\\u043e\\u0440\\u043d\\u0435\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-7783-0809\", \"affiliation\": \"Oncology Center No. 1, S.S. Yudin City Clinical Hospital; Novokuznetsk State Institute for Advanced Medical Training\", \"full_name\": \"D. O. Kornev\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-2499-6637\", \"affiliation\": \"\\u041e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440 \\u2116 1 \\u0413\\u043e\\u0440\\u043e\\u0434\\u0441\\u043a\\u043e\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u043e\\u0439 \\u0431\\u043e\\u043b\\u044c\\u043d\\u0438\\u0446\\u044b \\u0438\\u043c. \\u0421.C. \\u042e\\u0434\\u0438\\u043d\\u0430\", \"full_name\": \"\\u0410. \\u041d. \\u041c\\u043e\\u0441\\u043a\\u0430\\u043b\\u0435\\u043d\\u043a\\u043e\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-2499-6637\", \"affiliation\": \"Oncology Center No. 1, S.S. Yudin City Clinical Hospital\", \"full_name\": \"A. N. Moskalenko\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0009-0007-2856-5176\", \"affiliation\": \"\\u041e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440 \\u2116 1 \\u0413\\u043e\\u0440\\u043e\\u0434\\u0441\\u043a\\u043e\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u043e\\u0439 \\u0431\\u043e\\u043b\\u044c\\u043d\\u0438\\u0446\\u044b \\u0438\\u043c. \\u0421.C. \\u042e\\u0434\\u0438\\u043d\\u0430; \\u041d\\u043e\\u0432\\u043e\\u043a\\u0443\\u0437\\u043d\\u0435\\u0446\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u0438\\u043d\\u0441\\u0442\\u0438\\u0442\\u0443\\u0442 \\u0443\\u0441\\u043e\\u0432\\u0435\\u0440\\u0448\\u0435\\u043d\\u0441\\u0442\\u0432\\u043e\\u0432\\u0430\\u043d\\u0438\\u044f \\u0432\\u0440\\u0430\\u0447\\u0435\\u0439\", \"full_name\": \"\\u0415. \\u0421. \\u041a\\u0443\\u0437\\u044c\\u043c\\u0438\\u043d\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0009-0007-2856-5176\", \"affiliation\": \"Oncology Center No. 1, S.S. Yudin City Clinical Hospital; Novokuznetsk State Institute for Advanced Medical Training\", \"full_name\": \"E. S. Kuzmina\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-7281-3591\", \"affiliation\": \"\\u041e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440 \\u2116 1 \\u0413\\u043e\\u0440\\u043e\\u0434\\u0441\\u043a\\u043e\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u043e\\u0439 \\u0431\\u043e\\u043b\\u044c\\u043d\\u0438\\u0446\\u044b \\u0438\\u043c. \\u0421.C. \\u042e\\u0434\\u0438\\u043d\\u0430; \\u041d\\u043e\\u0432\\u043e\\u043a\\u0443\\u0437\\u043d\\u0435\\u0446\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u0438\\u043d\\u0441\\u0442\\u0438\\u0442\\u0443\\u0442 \\u0443\\u0441\\u043e\\u0432\\u0435\\u0440\\u0448\\u0435\\u043d\\u0441\\u0442\\u0432\\u043e\\u0432\\u0430\\u043d\\u0438\\u044f \\u0432\\u0440\\u0430\\u0447\\u0435\\u0439; \\u0420\\u043e\\u0441\\u0441\\u0438\\u0439\\u0441\\u043a\\u0430\\u044f \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0430\\u044f \\u0430\\u043a\\u0430\\u0434\\u0435\\u043c\\u0438\\u044f \\u043d\\u0435\\u043f\\u0440\\u0435\\u0440\\u044b\\u0432\\u043d\\u043e\\u0433\\u043e \\u043f\\u0440\\u043e\\u0444\\u0435\\u0441\\u0441\\u0438\\u043e\\u043d\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u043e\\u0433\\u043e \\u043e\\u0431\\u0440\\u0430\\u0437\\u043e\\u0432\\u0430\\u043d\\u0438\\u044f\", \"full_name\": \"\\u0412. \\u041a. \\u041b\\u044f\\u0434\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-7281-3591\", \"affiliation\": \"Oncology Center No. 1, S.S. Yudin City Clinical Hospital; Novokuznetsk State Institute for Advanced Medical Training; Russian Medical Academy of Postgraduate Education\", \"full_name\": \"V. K. Lyadov\"}}]}"],"dateIssued":["2025-04-01"],"dateIssued_keyword":["2025-04-01","2025"],"dateIssued_ac":["2025-04-01\n|||\n2025-04-01","2025"],"dateIssued.year":[2025],"dateIssued.year_sort":"2025","dc.date.published":["2025-04-01"],"dc.origin":["https://surgonco.elpub.ru/jour/article/view/1047"],"dc.citation":["Sung H, Ferlay J, Siegel R.L., Laversanne M., Soerjomataram I., Jemal A., et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021:71:209–49. DOI: 10.3322/caac.21660","Nikbakht H.A., Hassanipour S., Shojaie L., Vali M., Ghaffari-Fam S., Ghelichi-Ghojogh M., et al. Survival rate of colorectal cancer in eastern mediterranean region countries: a systematic review and meta-analysis. Cancer control. 2020;27(1):1073274820964146. DOI: 10.1177/1073274820964146","Miller K.D., Nogueira L., Devasia T. Cancer treatment and survivorship statistics. CA Cancer J Clin. 2022;72(5):409–36. DOI: 10.3322/caac.2173","Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.) Злокачественные новообразования в России в 2023 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2024","Максимова П.Е., Голубинская Е.П., Сеферов Б.Д., Зяблицкая Е.Ю. Колоректальный рак: эпидемиология, канцерогенез, молекулярно-генетические и клеточные механизмы резистентности к терапии (аналитический обзор). Колопроктология. 2023;22(2):160–71. DOI: 10.33878/2073-7556-2023-22-2-160-171","Chardalias L., Papaconstantinou I., Gklavas A., Politou M., Theodosopoulos T. Iron deficiency anemia in colorectal cancer patients: is preoperative intravenous iron infusion indicated? A narrative review of the literature. Cancer Diagn Progn. 2023;3(2):163–8. DOI: 10.21873/cdp.10196","Tonino R.P.B, Wilson M., Zwaginga J.J., Schipperus M.R. Prevalence of iron deficiency and red blood cell transfusions in surgical patients. Vox Sang. 2022;117(3):379–85. DOI: 10.1111/vox.13194","Win N., Almusawy M., Fitzgerald L., Hannah G., Bullock T. Prevention of hemolytic transfusion reactions with intravenous immunoglobulin prophylaxis in U-patients with anti-U. Transfusion. 2019;59(6):1916–20. DOI: 10.1111/trf.15230","Becker P.S., Griffiths E.A., Alwan L.M., Bachiashvili K., Brown A. NCCN guidelines insights: hematopoietic growth factors, version 1.2020. J Natl Compr Canc Netw. 2020;18(1):12–22. DOI: 10.6004/jnccn.2020.0002","Сакаева Д.Д. Анемия и дефицит железа у онкологических больных: роль внутривенных препаратов железа (обзор литературы). Современная онкология. 2022;24(4):468–76. DOI: 10.26442/18151434.2022.4.202018","Саевец В.В., Алексеева А.П., Таратонов А.В., Мухин А.А., Чижовская А.В. Анализ экономической эффективности терапии железодефицитной анемии у пациентов со злокачественными новообразованиями. Уральский медицинский журнал. 2021;20(2):59–63. DOI: 10.52420/2071-5943-2021-20-2-59-63","Алборов А.Э., Ханевич М.Д., Бессмельцев С.С. Комплексный подход к коррекции анемии в предоперационном периоде при резекциях печени у пациентов с колоректальным раком и метастатическим поражением печени. Казанский медицинский журнал. 2020;10(5):677–84. DOI: 10.17816/KMJ2020-677","Musallam K.M., Tamim H.M., Richards T., Spahn D.R., Rosenda­al F.R., Habbal A., et al. Preoperative anaemia and postoperative outcomes in non-cardiac surgery: a retrospective cohort study. Lancet. 2011 Oct 15;378(9800):1396–407. DOI: 10.1016/S0140-6736(11)61381-0","Moncur A., Chowdhary M., Chu Y., Francis N.K. Impact and outcomes of postoperative anaemia in colorectal cancer patients: a systematic review. Colorectal Dis. 2021;23(4):776–86. DOI: 10.1111/codi.15461","Jahangirifard A., Chegini A., Maghari A. Evaluating preoperative intravenous iron and erythropoietin treatment and outcomes in cardiac surgery patients. Anesth Pain Med. 2023;13(2):e130899. DOI: 10.5812/aapm-130899","Lederhuber H., Massey L.H., Abeysiri S., Roman A.M., Rajaretnam N., McDermott D.F., et al. Preoperative intravenous iron and the risk of blood transfusion in colorectal cancer surgery: meta-analysis of randomized clinical trials. Br J Surg. 2024;111(1):320. DOI: 10.1093/bjs/znad320","Auerbach M., Ballard H., Trout J.R., McIlwain M., Ackerman A., Bahrain H., et al. Intravenous iron optimizes the response to recombinant human erythropoietin in cancer patients with chemotherapy-related anemia: a multicenter, open-label, randomized trial. J Clin Oncol. 2004;22(7):1301–7. DOI: 10.1200/JCO.2004.08.119","Lim J., Auerbach M., MacLean B., Al-Sharea A., Richards T. Intravenous iron therapy to treat anemia in oncology: a mapping review of randomized controlled trials. Curr Oncol. 2023;30(9):7836–51. DOI: 10.3390/curroncol30090569","Steinmetz H.T. Clinical experience with ferric carboxymaltose in the treatment of cancer- and chemotherapy-associated anaemia. Ther Adv Hematol. Ann Oncol. 2013;24(2):475–82. DOI: 10.1093/annonc/mds338","Владимирова Л.Ю., Абрамова Н.А., Льянова А.А., Сторожакова А.Э., Попова И.Л., Теплякова М.А. и др. Эпоэтин альфа в лечении анемии у пациентов со злокачественными солидными опухолями в процессе проведения противоопухолевой лекарственной терапии. Медицинский совет. 2022;16(9):117–25. DOI: 10.21518/2079-701X-2022-16-9-117-125","Sung H, Ferlay J, Siegel R.L., Laversanne M., Soerjomataram I., Jemal A., et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021:71:209–49. DOI: 10.3322/caac.21660","Nikbakht H.A., Hassanipour S., Shojaie L., Vali M., Ghaffari-Fam S., Ghelichi-Ghojogh M., et al. Survival rate of colorectal cancer in eastern mediterranean region countries: a systematic review and meta-analysis. Cancer control. 2020;27(1):1073274820964146. DOI: 10.1177/1073274820964146","Miller K.D., Nogueira L., Devasia T. Cancer treatment and survivorship statistics. CA Cancer J Clin. 2022;72(5):409–36. DOI: 10.3322/caac.2173","Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.) Злокачественные новообразования в России в 2023 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2024","Максимова П.Е., Голубинская Е.П., Сеферов Б.Д., Зяблицкая Е.Ю. Колоректальный рак: эпидемиология, канцерогенез, молекулярно-генетические и клеточные механизмы резистентности к терапии (аналитический обзор). Колопроктология. 2023;22(2):160–71. DOI: 10.33878/2073-7556-2023-22-2-160-171","Chardalias L., Papaconstantinou I., Gklavas A., Politou M., Theodosopoulos T. Iron deficiency anemia in colorectal cancer patients: is preoperative intravenous iron infusion indicated? A narrative review of the literature. Cancer Diagn Progn. 2023;3(2):163–8. DOI: 10.21873/cdp.10196","Tonino R.P.B, Wilson M., Zwaginga J.J., Schipperus M.R. Prevalence of iron deficiency and red blood cell transfusions in surgical patients. Vox Sang. 2022;117(3):379–85. DOI: 10.1111/vox.13194","Win N., Almusawy M., Fitzgerald L., Hannah G., Bullock T. Prevention of hemolytic transfusion reactions with intravenous immunoglobulin prophylaxis in U-patients with anti-U. Transfusion. 2019;59(6):1916–20. DOI: 10.1111/trf.15230","Becker P.S., Griffiths E.A., Alwan L.M., Bachiashvili K., Brown A. NCCN guidelines insights: hematopoietic growth factors, version 1.2020. J Natl Compr Canc Netw. 2020;18(1):12–22. DOI: 10.6004/jnccn.2020.0002","Сакаева Д.Д. Анемия и дефицит железа у онкологических больных: роль внутривенных препаратов железа (обзор литературы). Современная онкология. 2022;24(4):468–76. DOI: 10.26442/18151434.2022.4.202018","Саевец В.В., Алексеева А.П., Таратонов А.В., Мухин А.А., Чижовская А.В. Анализ экономической эффективности терапии железодефицитной анемии у пациентов со злокачественными новообразованиями. Уральский медицинский журнал. 2021;20(2):59–63. DOI: 10.52420/2071-5943-2021-20-2-59-63","Алборов А.Э., Ханевич М.Д., Бессмельцев С.С. Комплексный подход к коррекции анемии в предоперационном периоде при резекциях печени у пациентов с колоректальным раком и метастатическим поражением печени. Казанский медицинский журнал. 2020;10(5):677–84. DOI: 10.17816/KMJ2020-677","Musallam K.M., Tamim H.M., Richards T., Spahn D.R., Rosenda­al F.R., Habbal A., et al. Preoperative anaemia and postoperative outcomes in non-cardiac surgery: a retrospective cohort study. Lancet. 2011 Oct 15;378(9800):1396–407. DOI: 10.1016/S0140-6736(11)61381-0","Moncur A., Chowdhary M., Chu Y., Francis N.K. Impact and outcomes of postoperative anaemia in colorectal cancer patients: a systematic review. Colorectal Dis. 2021;23(4):776–86. DOI: 10.1111/codi.15461","Jahangirifard A., Chegini A., Maghari A. Evaluating preoperative intravenous iron and erythropoietin treatment and outcomes in cardiac surgery patients. Anesth Pain Med. 2023;13(2):e130899. DOI: 10.5812/aapm-130899","Lederhuber H., Massey L.H., Abeysiri S., Roman A.M., Rajaretnam N., McDermott D.F., et al. Preoperative intravenous iron and the risk of blood transfusion in colorectal cancer surgery: meta-analysis of randomized clinical trials. Br J Surg. 2024;111(1):320. DOI: 10.1093/bjs/znad320","Auerbach M., Ballard H., Trout J.R., McIlwain M., Ackerman A., Bahrain H., et al. Intravenous iron optimizes the response to recombinant human erythropoietin in cancer patients with chemotherapy-related anemia: a multicenter, open-label, randomized trial. J Clin Oncol. 2004;22(7):1301–7. DOI: 10.1200/JCO.2004.08.119","Lim J., Auerbach M., MacLean B., Al-Sharea A., Richards T. Intravenous iron therapy to treat anemia in oncology: a mapping review of randomized controlled trials. Curr Oncol. 2023;30(9):7836–51. DOI: 10.3390/curroncol30090569","Steinmetz H.T. Clinical experience with ferric carboxymaltose in the treatment of cancer- and chemotherapy-associated anaemia. Ther Adv Hematol. Ann Oncol. 2013;24(2):475–82. DOI: 10.1093/annonc/mds338","Владимирова Л.Ю., Абрамова Н.А., Льянова А.А., Сторожакова А.Э., Попова И.Л., Теплякова М.А. и др. Эпоэтин альфа в лечении анемии у пациентов со злокачественными солидными опухолями в процессе проведения противоопухолевой лекарственной терапии. Медицинский совет. 2022;16(9):117–25. DOI: 10.21518/2079-701X-2022-16-9-117-125"],"dc.citation.ru":["Sung H, Ferlay J, Siegel R.L., Laversanne M., Soerjomataram I., Jemal A., et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021:71:209–49. DOI: 10.3322/caac.21660","Nikbakht H.A., Hassanipour S., Shojaie L., Vali M., Ghaffari-Fam S., Ghelichi-Ghojogh M., et al. Survival rate of colorectal cancer in eastern mediterranean region countries: a systematic review and meta-analysis. Cancer control. 2020;27(1):1073274820964146. DOI: 10.1177/1073274820964146","Miller K.D., Nogueira L., Devasia T. Cancer treatment and survivorship statistics. CA Cancer J Clin. 2022;72(5):409–36. DOI: 10.3322/caac.2173","Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.) Злокачественные новообразования в России в 2023 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2024","Максимова П.Е., Голубинская Е.П., Сеферов Б.Д., Зяблицкая Е.Ю. Колоректальный рак: эпидемиология, канцерогенез, молекулярно-генетические и клеточные механизмы резистентности к терапии (аналитический обзор). Колопроктология. 2023;22(2):160–71. DOI: 10.33878/2073-7556-2023-22-2-160-171","Chardalias L., Papaconstantinou I., Gklavas A., Politou M., Theodosopoulos T. Iron deficiency anemia in colorectal cancer patients: is preoperative intravenous iron infusion indicated? A narrative review of the literature. Cancer Diagn Progn. 2023;3(2):163–8. DOI: 10.21873/cdp.10196","Tonino R.P.B, Wilson M., Zwaginga J.J., Schipperus M.R. Prevalence of iron deficiency and red blood cell transfusions in surgical patients. Vox Sang. 2022;117(3):379–85. DOI: 10.1111/vox.13194","Win N., Almusawy M., Fitzgerald L., Hannah G., Bullock T. Prevention of hemolytic transfusion reactions with intravenous immunoglobulin prophylaxis in U-patients with anti-U. Transfusion. 2019;59(6):1916–20. DOI: 10.1111/trf.15230","Becker P.S., Griffiths E.A., Alwan L.M., Bachiashvili K., Brown A. NCCN guidelines insights: hematopoietic growth factors, version 1.2020. J Natl Compr Canc Netw. 2020;18(1):12–22. DOI: 10.6004/jnccn.2020.0002","Сакаева Д.Д. Анемия и дефицит железа у онкологических больных: роль внутривенных препаратов железа (обзор литературы). Современная онкология. 2022;24(4):468–76. DOI: 10.26442/18151434.2022.4.202018","Саевец В.В., Алексеева А.П., Таратонов А.В., Мухин А.А., Чижовская А.В. Анализ экономической эффективности терапии железодефицитной анемии у пациентов со злокачественными новообразованиями. Уральский медицинский журнал. 2021;20(2):59–63. DOI: 10.52420/2071-5943-2021-20-2-59-63","Алборов А.Э., Ханевич М.Д., Бессмельцев С.С. Комплексный подход к коррекции анемии в предоперационном периоде при резекциях печени у пациентов с колоректальным раком и метастатическим поражением печени. Казанский медицинский журнал. 2020;10(5):677–84. DOI: 10.17816/KMJ2020-677","Musallam K.M., Tamim H.M., Richards T., Spahn D.R., Rosenda­al F.R., Habbal A., et al. Preoperative anaemia and postoperative outcomes in non-cardiac surgery: a retrospective cohort study. Lancet. 2011 Oct 15;378(9800):1396–407. DOI: 10.1016/S0140-6736(11)61381-0","Moncur A., Chowdhary M., Chu Y., Francis N.K. Impact and outcomes of postoperative anaemia in colorectal cancer patients: a systematic review. Colorectal Dis. 2021;23(4):776–86. DOI: 10.1111/codi.15461","Jahangirifard A., Chegini A., Maghari A. Evaluating preoperative intravenous iron and erythropoietin treatment and outcomes in cardiac surgery patients. Anesth Pain Med. 2023;13(2):e130899. DOI: 10.5812/aapm-130899","Lederhuber H., Massey L.H., Abeysiri S., Roman A.M., Rajaretnam N., McDermott D.F., et al. Preoperative intravenous iron and the risk of blood transfusion in colorectal cancer surgery: meta-analysis of randomized clinical trials. Br J Surg. 2024;111(1):320. DOI: 10.1093/bjs/znad320","Auerbach M., Ballard H., Trout J.R., McIlwain M., Ackerman A., Bahrain H., et al. Intravenous iron optimizes the response to recombinant human erythropoietin in cancer patients with chemotherapy-related anemia: a multicenter, open-label, randomized trial. J Clin Oncol. 2004;22(7):1301–7. DOI: 10.1200/JCO.2004.08.119","Lim J., Auerbach M., MacLean B., Al-Sharea A., Richards T. Intravenous iron therapy to treat anemia in oncology: a mapping review of randomized controlled trials. Curr Oncol. 2023;30(9):7836–51. DOI: 10.3390/curroncol30090569","Steinmetz H.T. Clinical experience with ferric carboxymaltose in the treatment of cancer- and chemotherapy-associated anaemia. Ther Adv Hematol. Ann Oncol. 2013;24(2):475–82. DOI: 10.1093/annonc/mds338","Владимирова Л.Ю., Абрамова Н.А., Льянова А.А., Сторожакова А.Э., Попова И.Л., Теплякова М.А. и др. Эпоэтин альфа в лечении анемии у пациентов со злокачественными солидными опухолями в процессе проведения противоопухолевой лекарственной терапии. Медицинский совет. 2022;16(9):117–25. DOI: 10.21518/2079-701X-2022-16-9-117-125"],"dc.citation.en":["Sung H, Ferlay J, Siegel R.L., Laversanne M., Soerjomataram I., Jemal A., et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021:71:209–49. DOI: 10.3322/caac.21660","Nikbakht H.A., Hassanipour S., Shojaie L., Vali M., Ghaffari-Fam S., Ghelichi-Ghojogh M., et al. Survival rate of colorectal cancer in eastern mediterranean region countries: a systematic review and meta-analysis. Cancer control. 2020;27(1):1073274820964146. DOI: 10.1177/1073274820964146","Miller K.D., Nogueira L., Devasia T. Cancer treatment and survivorship statistics. CA Cancer J Clin. 2022;72(5):409–36. DOI: 10.3322/caac.2173","Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.) Злокачественные новообразования в России в 2023 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2024","Максимова П.Е., Голубинская Е.П., Сеферов Б.Д., Зяблицкая Е.Ю. Колоректальный рак: эпидемиология, канцерогенез, молекулярно-генетические и клеточные механизмы резистентности к терапии (аналитический обзор). Колопроктология. 2023;22(2):160–71. DOI: 10.33878/2073-7556-2023-22-2-160-171","Chardalias L., Papaconstantinou I., Gklavas A., Politou M., Theodosopoulos T. Iron deficiency anemia in colorectal cancer patients: is preoperative intravenous iron infusion indicated? A narrative review of the literature. Cancer Diagn Progn. 2023;3(2):163–8. DOI: 10.21873/cdp.10196","Tonino R.P.B, Wilson M., Zwaginga J.J., Schipperus M.R. Prevalence of iron deficiency and red blood cell transfusions in surgical patients. Vox Sang. 2022;117(3):379–85. DOI: 10.1111/vox.13194","Win N., Almusawy M., Fitzgerald L., Hannah G., Bullock T. Prevention of hemolytic transfusion reactions with intravenous immunoglobulin prophylaxis in U-patients with anti-U. Transfusion. 2019;59(6):1916–20. DOI: 10.1111/trf.15230","Becker P.S., Griffiths E.A., Alwan L.M., Bachiashvili K., Brown A. NCCN guidelines insights: hematopoietic growth factors, version 1.2020. J Natl Compr Canc Netw. 2020;18(1):12–22. DOI: 10.6004/jnccn.2020.0002","Сакаева Д.Д. Анемия и дефицит железа у онкологических больных: роль внутривенных препаратов железа (обзор литературы). Современная онкология. 2022;24(4):468–76. DOI: 10.26442/18151434.2022.4.202018","Саевец В.В., Алексеева А.П., Таратонов А.В., Мухин А.А., Чижовская А.В. Анализ экономической эффективности терапии железодефицитной анемии у пациентов со злокачественными новообразованиями. Уральский медицинский журнал. 2021;20(2):59–63. DOI: 10.52420/2071-5943-2021-20-2-59-63","Алборов А.Э., Ханевич М.Д., Бессмельцев С.С. Комплексный подход к коррекции анемии в предоперационном периоде при резекциях печени у пациентов с колоректальным раком и метастатическим поражением печени. Казанский медицинский журнал. 2020;10(5):677–84. DOI: 10.17816/KMJ2020-677","Musallam K.M., Tamim H.M., Richards T., Spahn D.R., Rosenda­al F.R., Habbal A., et al. Preoperative anaemia and postoperative outcomes in non-cardiac surgery: a retrospective cohort study. Lancet. 2011 Oct 15;378(9800):1396–407. DOI: 10.1016/S0140-6736(11)61381-0","Moncur A., Chowdhary M., Chu Y., Francis N.K. Impact and outcomes of postoperative anaemia in colorectal cancer patients: a systematic review. Colorectal Dis. 2021;23(4):776–86. DOI: 10.1111/codi.15461","Jahangirifard A., Chegini A., Maghari A. Evaluating preoperative intravenous iron and erythropoietin treatment and outcomes in cardiac surgery patients. Anesth Pain Med. 2023;13(2):e130899. DOI: 10.5812/aapm-130899","Lederhuber H., Massey L.H., Abeysiri S., Roman A.M., Rajaretnam N., McDermott D.F., et al. Preoperative intravenous iron and the risk of blood transfusion in colorectal cancer surgery: meta-analysis of randomized clinical trials. Br J Surg. 2024;111(1):320. DOI: 10.1093/bjs/znad320","Auerbach M., Ballard H., Trout J.R., McIlwain M., Ackerman A., Bahrain H., et al. Intravenous iron optimizes the response to recombinant human erythropoietin in cancer patients with chemotherapy-related anemia: a multicenter, open-label, randomized trial. J Clin Oncol. 2004;22(7):1301–7. DOI: 10.1200/JCO.2004.08.119","Lim J., Auerbach M., MacLean B., Al-Sharea A., Richards T. Intravenous iron therapy to treat anemia in oncology: a mapping review of randomized controlled trials. Curr Oncol. 2023;30(9):7836–51. DOI: 10.3390/curroncol30090569","Steinmetz H.T. Clinical experience with ferric carboxymaltose in the treatment of cancer- and chemotherapy-associated anaemia. Ther Adv Hematol. Ann Oncol. 2013;24(2):475–82. DOI: 10.1093/annonc/mds338","Владимирова Л.Ю., Абрамова Н.А., Льянова А.А., Сторожакова А.Э., Попова И.Л., Теплякова М.А. и др. Эпоэтин альфа в лечении анемии у пациентов со злокачественными солидными опухолями в процессе проведения противоопухолевой лекарственной терапии. Медицинский совет. 2022;16(9):117–25. DOI: 10.21518/2079-701X-2022-16-9-117-125"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/8910"],"dc.date.accessioned_dt":"2025-07-09T13:58:52Z","dc.date.accessioned":["2025-07-09T13:58:52Z"],"dc.date.available":["2025-07-09T13:58:52Z"],"publication_grp":["123456789/8910"],"bi_4_dis_filter":["коррекция анемии\n|||\nкоррекция анемии","iron deficiency anemia\n|||\niron deficiency anemia","колоректальный рак\n|||\nколоректальный рак","iron compounds\n|||\niron compounds","железодефицитная анемия\n|||\nжелезодефицитная анемия","colorectal cancer\n|||\ncolorectal cancer","correction of anemia\n|||\ncorrection of anemia","cancer treatment\n|||\ncancer treatment","соединения железа\n|||\nсоединения железа","blood transfusion\n|||\nblood transfusion","противоопухолевое лечение\n|||\nпротивоопухолевое лечение","переливание крови\n|||\nпереливание крови"],"bi_4_dis_partial":["cancer treatment","blood transfusion","коррекция анемии","переливание крови","colorectal cancer","колоректальный рак","correction of anemia","железодефицитная анемия","iron compounds","iron deficiency anemia","противоопухолевое лечение","соединения железа"],"bi_4_dis_value_filter":["cancer treatment","blood transfusion","коррекция анемии","переливание крови","colorectal cancer","колоректальный рак","correction of anemia","железодефицитная анемия","iron compounds","iron deficiency anemia","противоопухолевое лечение","соединения железа"],"bi_sort_1_sort":"ferric carboxymaltose in the treatment of anemia in patients with locally advanced colon cancer","bi_sort_3_sort":"2025-07-09T13:58:52Z","read":["g0"],"_version_":1837178062398029824},{"SolrIndexer.lastIndexed":"2025-07-09T13:58:55.296Z","search.uniqueid":"2-8026","search.resourcetype":2,"search.resourceid":8026,"handle":"123456789/8915","location":["m195","l687"],"location.comm":["195"],"location.coll":["687"],"withdrawn":"false","discoverable":"true","dc.doi":["10.24060/2076-3093-2025-15-1-50-56"],"dc.abstract":["

Crosslinking is a method of linking together high-molecular compounds by forming new chemical cross linkages inside and between macrochains. At the same time, various agents can act as cross linkers, i.e., chemical compounds, ultraviolet radiation, etc. Crosslinking of biotissues is known for improving their mechanical strength, increasing structural density, and reducing bioscaffold permeability. This review aims to characterize possible applications of cross-linking technology in various branches of medicine, i.e., ophthalmology, traumatology, urology, gastroenterology, oncology, bioengineering, and others. A review of domestic and foreign publications was carried out using the database and resources of search systems of scientific electronic libraries such as PubMed, elibrary.ru, Google Scholar, Science Direct, and the library stock of Bashkir State Medical University for the period from 1994 to 2023. The study of available literature sources makes it possible to conclude that the method of ultraviolet crosslinking is currently widely used in ophthalmology, while various modifications of crosslinking have prospects in medicine and related industries and can become the basis for the creation of bioengineered products and original medical technologies aimed at improving the effectiveness of treatment of various human diseases.

","

Кросслинкинг — это метод «сшивания» высокомолекулярных соединений за счет образования новых химических поперечных связей внутри и между макроцепями. При этом в качестве кросслинкеров могут выступать разнообразные агенты — химические соединения, ультрафиолетовое излучение и т. п. Известно, что кросслинкинг биотканей способствует повышению их механической прочности, увеличению структурной плотности и снижению проницаемости биокаркаса. Целью данного обзора является характеристика возможностей применения технологии поперечного сшивания в различных отраслях медицины: офтальмологии, травматологии, урологии, гастроэнтерологии, онкологии, биоинженерии и др. Проведен обзор отечественных и зарубежных публикаций с использованием базы данных и ресурсов поисковых систем научных электронных библиотек: PubMed, elibrary.ru, Google Scholar, Science Direct, а также библиотечного фонда Башкирского государственного медицинского университета за период с 1994 по 2023 г. Исследование доступных литературных источников позволяет заключить, что метод ультрафиолетового кросслинкинга в настоящее время широко применяется в офтальмологии, а различные модификации кросслинкинга имеют перспективы применения в медицине и в смежных отраслях, могут стать основой для создания биоинженерных продуктов и оригинальных медицинских технологий, направленных на повышение эффективности лечения различных заболеваний человека.

"],"dc.abstract.en":["

Crosslinking is a method of linking together high-molecular compounds by forming new chemical cross linkages inside and between macrochains. At the same time, various agents can act as cross linkers, i.e., chemical compounds, ultraviolet radiation, etc. Crosslinking of biotissues is known for improving their mechanical strength, increasing structural density, and reducing bioscaffold permeability. This review aims to characterize possible applications of cross-linking technology in various branches of medicine, i.e., ophthalmology, traumatology, urology, gastroenterology, oncology, bioengineering, and others. A review of domestic and foreign publications was carried out using the database and resources of search systems of scientific electronic libraries such as PubMed, elibrary.ru, Google Scholar, Science Direct, and the library stock of Bashkir State Medical University for the period from 1994 to 2023. The study of available literature sources makes it possible to conclude that the method of ultraviolet crosslinking is currently widely used in ophthalmology, while various modifications of crosslinking have prospects in medicine and related industries and can become the basis for the creation of bioengineered products and original medical technologies aimed at improving the effectiveness of treatment of various human diseases.

"],"subject":["crosslinking","polymers","collagen","bioprinting","hydrogel","crosslinking reagents","biocompatible materials","кросслинкинг","полимеры","коллаген","биопечать","гидрогель","перекрестно-сшивающие реагенты","биосовместимые материалы"],"subject_keyword":["crosslinking","crosslinking","polymers","polymers","collagen","collagen","bioprinting","bioprinting","hydrogel","hydrogel","crosslinking reagents","crosslinking reagents","biocompatible materials","biocompatible materials","кросслинкинг","кросслинкинг","полимеры","полимеры","коллаген","коллаген","биопечать","биопечать","гидрогель","гидрогель","перекрестно-сшивающие реагенты","перекрестно-сшивающие реагенты","биосовместимые материалы","биосовместимые материалы"],"subject_ac":["crosslinking\n|||\ncrosslinking","polymers\n|||\npolymers","collagen\n|||\ncollagen","bioprinting\n|||\nbioprinting","hydrogel\n|||\nhydrogel","crosslinking reagents\n|||\ncrosslinking reagents","biocompatible materials\n|||\nbiocompatible materials","кросслинкинг\n|||\nкросслинкинг","полимеры\n|||\nполимеры","коллаген\n|||\nколлаген","биопечать\n|||\nбиопечать","гидрогель\n|||\nгидрогель","перекрестно-сшивающие реагенты\n|||\nперекрестно-сшивающие реагенты","биосовместимые материалы\n|||\nбиосовместимые материалы"],"subject_tax_0_filter":["crosslinking\n|||\ncrosslinking","polymers\n|||\npolymers","collagen\n|||\ncollagen","bioprinting\n|||\nbioprinting","hydrogel\n|||\nhydrogel","crosslinking reagents\n|||\ncrosslinking reagents","biocompatible materials\n|||\nbiocompatible materials","кросслинкинг\n|||\nкросслинкинг","полимеры\n|||\nполимеры","коллаген\n|||\nколлаген","биопечать\n|||\nбиопечать","гидрогель\n|||\nгидрогель","перекрестно-сшивающие реагенты\n|||\nперекрестно-сшивающие реагенты","биосовместимые материалы\n|||\nбиосовместимые материалы"],"subject_filter":["crosslinking\n|||\ncrosslinking","polymers\n|||\npolymers","collagen\n|||\ncollagen","bioprinting\n|||\nbioprinting","hydrogel\n|||\nhydrogel","crosslinking reagents\n|||\ncrosslinking reagents","biocompatible materials\n|||\nbiocompatible materials","кросслинкинг\n|||\nкросслинкинг","полимеры\n|||\nполимеры","коллаген\n|||\nколлаген","биопечать\n|||\nбиопечать","гидрогель\n|||\nгидрогель","перекрестно-сшивающие реагенты\n|||\nперекрестно-сшивающие реагенты","биосовместимые материалы\n|||\nбиосовместимые материалы"],"dc.subject_mlt":["crosslinking","polymers","collagen","bioprinting","hydrogel","crosslinking reagents","biocompatible materials","кросслинкинг","полимеры","коллаген","биопечать","гидрогель","перекрестно-сшивающие реагенты","биосовместимые материалы"],"dc.subject":["crosslinking","polymers","collagen","bioprinting","hydrogel","crosslinking reagents","biocompatible materials","кросслинкинг","полимеры","коллаген","биопечать","гидрогель","перекрестно-сшивающие реагенты","биосовместимые материалы"],"dc.subject.en":["crosslinking","polymers","collagen","bioprinting","hydrogel","crosslinking reagents","biocompatible materials"],"title":["Biopolymer crosslinking: Application and prospects","Кросслинкинг биополимеров: применение и перспективы"],"title_keyword":["Biopolymer crosslinking: Application and prospects","Кросслинкинг биополимеров: применение и перспективы"],"title_ac":["biopolymer crosslinking: application and prospects\n|||\nBiopolymer crosslinking: Application and prospects","кросслинкинг биополимеров: применение и перспективы\n|||\nКросслинкинг биополимеров: применение и перспективы"],"dc.title_sort":"Biopolymer crosslinking: Application and prospects","dc.title_hl":["Biopolymer crosslinking: Application and prospects","Кросслинкинг биополимеров: применение и перспективы"],"dc.title_mlt":["Biopolymer crosslinking: Application and prospects","Кросслинкинг биополимеров: применение и перспективы"],"dc.title":["Biopolymer crosslinking: Application and prospects","Кросслинкинг биополимеров: применение и перспективы"],"dc.title_stored":["Biopolymer crosslinking: Application and prospects\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nen","Кросслинкинг биополимеров: применение и перспективы\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nru"],"dc.title.en":["Biopolymer crosslinking: Application and prospects"],"dc.abstract.ru":["

Кросслинкинг — это метод «сшивания» высокомолекулярных соединений за счет образования новых химических поперечных связей внутри и между макроцепями. При этом в качестве кросслинкеров могут выступать разнообразные агенты — химические соединения, ультрафиолетовое излучение и т. п. Известно, что кросслинкинг биотканей способствует повышению их механической прочности, увеличению структурной плотности и снижению проницаемости биокаркаса. Целью данного обзора является характеристика возможностей применения технологии поперечного сшивания в различных отраслях медицины: офтальмологии, травматологии, урологии, гастроэнтерологии, онкологии, биоинженерии и др. Проведен обзор отечественных и зарубежных публикаций с использованием базы данных и ресурсов поисковых систем научных электронных библиотек: PubMed, elibrary.ru, Google Scholar, Science Direct, а также библиотечного фонда Башкирского государственного медицинского университета за период с 1994 по 2023 г. Исследование доступных литературных источников позволяет заключить, что метод ультрафиолетового кросслинкинга в настоящее время широко применяется в офтальмологии, а различные модификации кросслинкинга имеют перспективы применения в медицине и в смежных отраслях, могут стать основой для создания биоинженерных продуктов и оригинальных медицинских технологий, направленных на повышение эффективности лечения различных заболеваний человека.

"],"dc.fileName":["cover_article_1052_ru_RU.jpg"],"dc.fileName.ru":["cover_article_1052_ru_RU.jpg"],"dc.fullHTML":["

ВВЕДЕНИЕ

Кросслинкинг — метод сшивания биополимеров за счет формирования новых поперечных связей между цепочками макромолекул [1][2]. Одно из первых упоминаний о кросслинкинге в научной литературе относится к 1936 году, когда H. Phillips в журнале Nature описал результаты восстановления и укрепления структуры растянутой животной кожи. В ходе исследования было обнаружено, что при использовании альдегида в качестве окисляющего агента происходит образование новых N=CH и дисульфидных связей между полипептидными цепями макромолекул кожи, что способствует уплотнению материала [3].

Исследования, посвященные ультрафиолетовому (УФ) кросслинкингу в офтальмологии, относятся к концу 80-х годов прошлого века. Так, в 1988 году S. Zigman и соавторы выявили процесс сшивания растворимых белков хрусталика при облучении глаза ультрафиолетом длиной волны 365 нм [4]. Y. Kato с коллегами (1994) описали рибофлавин-индуцированную модификацию коллагена под воздействием УФ-излучения диапазона А [5]. В 1998 году УФ-кросслинкинг роговицы был впервые предложен в качестве потенциального способа лечения кератэктазий [6]. Клиническое применение УФ-кросслинкинга роговицы началось после опубликования статьи G. Wollensak и его коллег в American Journal of Ophthalmology в 2003 году [7]. В настоящее время технология УФ-кросслинкинга роговицы успешно применяется в лечении различных заболеваний, таких как кератоконус, кератомаляции, ятрогенные кератэктазии, язвенные поражения роговой оболочки и др. Данный метод доказал свою эффективность в лечении дегенеративной патологии роговой оболочки глаза, при этом отдельно стоит отметить малоинвазивный характер хирургического вмешательства [8]. Существенный вклад в развитие технологии УФ-кросслинкинга роговицы был внесен научной школой Уфимского НИИ глазных болезней под руководством профессора М. М. Бикбова [9–13].

Виды кросслинкинга

Кросслинкинг может быть осуществлен за счет химической реакции, физического воздействия, ферментативного сшивания или комбинации данных методов (рис. 1). Химический кросслинкинг является следствием реакции модификации функциональных групп органических соединений, вызываемой, как правило, окисляющими агентами.

Физическое сшивание может происходить под влиянием различных видов излучения, включая радиационное воздействие, температурных колебаний или высушивания биополимеров [14].

Ферментативный кросслинкинг представлен процессом изменения структуры органических биополимеров под воздействием белковых соединений. В отличие от описанных выше методов перекрестного сшивания энзимопосредованный кросслинкинг отличается высокой специфичностью, каталитической эффективностью и отсутствием побочных продуктов [15].

Технология кросслининга в травматологии и ортопедии

H. Gu и соавт. изучали влияние последовательного цикла «замораживания-размораживания» тканей и методов сшивания на свойства животной коллагеновой мембраны. Мембрана была получена из раствора бычьего коллагена I типа после очищения от клеточного компонента и лиофилизации. Затем был проведен двойной кросслинкинг УФ-излучением с применением глутарового альдегида (ГА) в качестве окисляющего агента. В результате авторами была получена гидрофильная, плотная и эластичная пленка [16].

M. Saito и K. Marumo в своей работе доказали, что на прочность костей влияет количество образованных поперечных сшивок между коллагеном и окружающими его белками. Авторы предположили, что нарушение процессов ферментативного кросслинкинга протеинов костной ткани является одной из основных причин остеопороза [17].

В исследовании, проведенном P. Cornette и соавт., изучено влияние рибофлавина, обработанного УФ-излучением, на структуру и биомеханические свойства тканей при травме суставных капсул плеча. Исследователи воздействовали на нативный материал связочного аппарата суставов, взятый у пациентов во время операций. Результаты показали, что процедура кросслинкинга увеличила жесткость соединительной ткани с сохранением структуры [18].

Технология кросслинкинга в фармакологии

Механизм поперечного сшивания используется в изготовлении лекарственных препаратов. Так, сшитые хитозановые микросферы были применены для контролируемого высвобождения активных веществ. При этом хитозан выступает в качестве фармацевтического эксципиента [19].

L. Ruixue с коллегами синтезировали методом кросслинкинга новый тип гидрогеля. В состав полученного гидрогеля входит кальцитонин-ген родственный пептид (CGRP, calcitonin gene-related peptide) с гиалуроновй кислотой (HA, hyaluronic acid). Образованный пептидный комплекс HA-c-CGRP вводили в костный дефект черепа крысы. Данный гидрогель способствовал пролиферации клеток костного мозга, так как обладал высокой биосовместимостью со стромальными клетками [20].

Исследователи из Бразилии использовали технологию кросслинкинга для создания пролекарственного вещества на основе углеводов. В исследовании N. S. V. Capanema был представлен синтез макромолекулы на основе полимера карбоксиметилцеллюлозы с доксорубицином гидрохлоридом в присутствии лимонной кислоты. Усовершенствованные гидрогели были применены для местного воздействия на меланому и использовались для доставки доксорубицина гидрохлорида в опухоль [21]. Это исследование показало значение инновационных подходов для разработки новых методов лечения рака с целью облегчения доставки лекарственных веществ непосредственно в опухоль.

Применение кросслинкинга в терапии опухолей

Исследование, проведенное учеными из Шанхайского университета, демонстрирует потенциал использования сшитых композитных гидрогелей и нановолокон для эффективного лечения меланомы. В процессе создания гидрогеля с нанопроволокнами силиката кальция и марганца использовано лазерное облучение с длиной волны 808 нм, при этом нанопроволокна сшиваются, образуя связи с матрицей гидрогеля. Это позволяет создать прочную и стабильную структуру композитного гидрогеля. Последний обладает контролируемым процессом высвобождения ионов двухвалентных металлов из нанопроволокон, что повышает фототермический терапевтический эффект в лечении меланомы in situ [22]. В другом исследовании специалисты из Шанхайского университета науки и техники установили, что производимые таким способом композитные нановолокна способны эффективно преобразовывать световую энергию в тепловую и обладают высокой биосовместимостью in vivo и in vitro [23].

Сшитые УФ-излучением гидрогели представляют собой материал, который способствует регенерации тканей, обладает гистосовместимостью, необходимой плотностью и прочностью. Такие гидрогели могут быть использованы при оперативных вмешательствах в виде раневых и антимикробных повязок, тканевых клеев и герметиков, быстродействующих гемостатических средств, ингибиторов образования рубцов и даже заместителей пораженных участков роговицы [24].

Гидрогели на основе полисахаридов с биоадгезивными, прокоагулянтными, антибактериальными и антиоксидантными свойствами предложены для первой помощи при кровотечениях и для ускорения заживления инфицированных ран. Модифицированные гидрогели создаются с использованием механизмов кросслинкинга, включая формирование динамических и фото-активируемых ковалентных связей, а также многочисленных водородных связей [25].

Кросслинкинг в заживлении ран

Фото-сшитые гидрогели на основе химически измененных полисахаридов можно использовать в качестве материала для заживления кожных ран. УФ-облучение (360 нм) смеси полисахаридов, нанесенной на раневую поверхность, обеспечивает образование полимерной пленки за счет создания новых поперечных связей. Полисахаридные мембраны, полученные таким образом, обладают структурной стабильностью, прочностью, растяжимостью и адгезивностью к раневой поверхности благодаря образованию химических связей как внутри полимера, так и между гидрогелем и белками раневой поверхности. Фото-кросслинкинг может происходить без использования химических фото-инициаторов, что снижает вероятность побочных реакций [26].

Применение технологии кросслинкинг в лечении патологий сосудов

Кросслинкинг коллагена также используется для создания трансплантационного материала для пластики сосудов. Поперечное сшивание применяется для замедления времени биодеградации и способствует восстановлению структурных нарушений в децеллюляризированных сосудах, а также уменьшает воспалительную реакцию отторжения. Данный метод увеличивает просвет и «податливость» трансплантируемых сосудов [27].

Рибофлавин-опосредованное УФ-сшивание трансплантатов сосудов используется для восстановления их биомеханической прочности и предотвращения «обнажения» коллагеновых волокон, что делает их более подходящими для использования в качестве сосудистых имплантов. В эксперименте артерии сшивали с использованием метиленового синего в концентрациях 0,01, 0,015, 0,02 %, время УФ-облучения составляло 20 минут, 1 час, 2 часа соответственно. В ходе исследования было показано, что эта методика улучшает гладкость поверхности и предельную механическую прочность имплантов [28].

При создании новых коллагеновых каркасов для ангиопластики был продемонстрирован опыт использования кросслинкинга, основанного на химической реакции процианидов и альдегидов. В результате было зарегистрировано улучшение механических свойств трансплантата, замедление постимплантационной кальцификации и минимизация иммунного ответа [29].

Механизм кросслинкинга с использованием бета-аминопроприонитрила применяется при констриктивном ремоделировании поврежденных артерий после трансплантации [30]. Данный химический агент оказывает ингибирующее действие на ферменты лизилоксидазу и дезоксипиридинолин, опосредующие физиологический ферментативный кросслинкинг в тканях организма человека, что приводит к контролируемой реакции биодеградации коллагенового каркаса вследствие уменьшения числа меж- и внутрифибриллярных поперечных связей. Использование бета-аминопроприонитрила сокращало неоинтимальную плотность, что способствовало к снижению риска рестеноза, в частности, после баллонной ангиопластики на 33 % [31].

Использование кросслинкинга в урологии

Инъекции коллагена, сшитого глутаровым альдегидом (ГА), используются в урологии как малоинвазивный метод лечения недержания мочи после простатэктомии [32] и пузырно-мочеточникового рефлюкса [33][34]. ГА образует молекулярные поперечные сшивки между компонентами соединительнотканного матрикса, формируя гидрогелевый матрикс с необходимыми биомеханическими свойствами, что используется для укрепления тканей.

Исследование, проведенное L. M. Shortliffe с коллегами, показало эффективность трансуретральной имплантации сшитого глутаральдегидом высокоочищенного бычьего коллагена для коррекции недержания мочи. Инъекции сшитого коллагена, введенные в область шейки мочевого пузыря или мочевого сфинктера, способствовали улучшению состояния у 9 из 17 пациентов. Отсутствие сообщений об осложнениях в данном исследовании является важным аспектом и может свидетельствовать о безопасности данной процедуры [32]. В работе T. D. Richardson и соавторов для лечения недостаточности внутреннего сфинктера у женщин также проведено введение коллагена, модифицированного с помощью химического кросслинкинга. При среднем периоде наблюдения 46 месяцев улучшение состояния наблюдалось у 83 % пациентов [33].

Исследования показывают, что коллаген, сшитый ГА, можно вводить в мочевыводящие пути для коррекции недержания мочи без последующих осложнений и рассматривать их в качестве малоинвазивной альтернативы хирургическому лечению [35]. Но эффективность инъекции коллагена в уретру ограничена и требует постоянного контроля. Это связанно с постепенной реабсорбцией белка и потерей эффекта наполнения подслизистой оболочки. Для того чтобы улучшить долгосрочные результаты и определить оптимальный способ применения коллагена в уретре, требуются дальнейшие исследования [36][37].

Технология кросслинкинга при патологиях желудочно-кишечного тракта

Показано, что механизм кросслинкинга используется для повышения совместимости ксенотрансплантатов подслизистой оболочки тонкой кишки. Сшивание карбодиимидом (кросс-связывание) соединительнотканной оболочки кишки было применено с целью ингибировать коагулянтные эффекты в слизистой оболочке. В настоящее время разрабатывается клинический подход, который позволит улучшить результаты трансплантации подслизистой оболочки тонкой кишки и уменьшить риски коагуляции в результате этой процедуры [38].

Исследование, проведенное D. Kumar, M. J. Benson и J. E. Bland, описывает применение инъекции модифицированного глутаровым альдегидом коллагена для лечения пациентов с хирургически некорригируемым недержанием кала. После инъекции у 11 из 17 пациентов наблюдалось заметное симптоматическое улучшение. Все пациенты переносили введение обработанного коллагена без побочных эффектов. Такая процедура высоко оценена специалистами как простой и хорошо переносимый способ лечения недержания кала, вызванного дисфункцией внутреннего сфинктера. Инъекция коллагена в перианальную область является малоинвазивным и безболезненным методом лечения недержания [39].

3D-моделирование с использованием кросслинкинга

L. R. Versteegden и соавт. в своей работе описывают создание эластических коллагеновых каркасов с помощью методов формования, замораживания и лиофилизации белковых фибрилл. Трансформированные коллагеновые конструкции сжимали, гофрировали и обрабатывали карбодиимидом для проведения химического кросслинкинга. Эта процедура повышала упругость получаемых каркасов [40][41].

Стереолитография — это направление трехмерной печати на основе лазера, в которой используется ультрафиолетовый или видимый свет. Техника заключается в послойном нанесении и сшивании светочувствительного полимера. В данной технологии применяются фотоинициирующие вещества, которые под воздействием световой энергии способствуют образованию полимерных слоев [42].

Для создания биокаркасов методом стереолитографии с видимым светом Z. Wang с коллегами, проводили реакцию химического кросслинкинга между полиэтиленгликолем с эозином Y и метакрилированным желатином. По мнению авторов, это открывает перспективы создания биосовместимых материалов и биомедицинских структур для разработки новых технологий и методов лечения в медицинской практике [43].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Исследование доступных литературных источников позволяет заключить следующее.

1. Расширяющиеся возможности использования эффектов кросслинкинга в медицине стали причиной его активного изучения и формирования новой стратегии реабилитации пациентов с различной патологией.
2. Технология перекрестного связывания имеет потенциал для дальнейшего развития и модернизации, в связи с чем успешно интегрируется в различные сферы медицины и связанные с ней отрасли.
3. Разработка и внедрение оригинальных биоинженерных продуктов, основанных на принципах поперечного сшивания, позволяет совершенствовать методы лечения различных заболеваний человека и значительно повысить их эффективность.

"],"dc.fullHTML.ru":["

ВВЕДЕНИЕ

Кросслинкинг — метод сшивания биополимеров за счет формирования новых поперечных связей между цепочками макромолекул [1][2]. Одно из первых упоминаний о кросслинкинге в научной литературе относится к 1936 году, когда H. Phillips в журнале Nature описал результаты восстановления и укрепления структуры растянутой животной кожи. В ходе исследования было обнаружено, что при использовании альдегида в качестве окисляющего агента происходит образование новых N=CH и дисульфидных связей между полипептидными цепями макромолекул кожи, что способствует уплотнению материала [3].

Исследования, посвященные ультрафиолетовому (УФ) кросслинкингу в офтальмологии, относятся к концу 80-х годов прошлого века. Так, в 1988 году S. Zigman и соавторы выявили процесс сшивания растворимых белков хрусталика при облучении глаза ультрафиолетом длиной волны 365 нм [4]. Y. Kato с коллегами (1994) описали рибофлавин-индуцированную модификацию коллагена под воздействием УФ-излучения диапазона А [5]. В 1998 году УФ-кросслинкинг роговицы был впервые предложен в качестве потенциального способа лечения кератэктазий [6]. Клиническое применение УФ-кросслинкинга роговицы началось после опубликования статьи G. Wollensak и его коллег в American Journal of Ophthalmology в 2003 году [7]. В настоящее время технология УФ-кросслинкинга роговицы успешно применяется в лечении различных заболеваний, таких как кератоконус, кератомаляции, ятрогенные кератэктазии, язвенные поражения роговой оболочки и др. Данный метод доказал свою эффективность в лечении дегенеративной патологии роговой оболочки глаза, при этом отдельно стоит отметить малоинвазивный характер хирургического вмешательства [8]. Существенный вклад в развитие технологии УФ-кросслинкинга роговицы был внесен научной школой Уфимского НИИ глазных болезней под руководством профессора М. М. Бикбова [9–13].

Виды кросслинкинга

Кросслинкинг может быть осуществлен за счет химической реакции, физического воздействия, ферментативного сшивания или комбинации данных методов (рис. 1). Химический кросслинкинг является следствием реакции модификации функциональных групп органических соединений, вызываемой, как правило, окисляющими агентами.

Физическое сшивание может происходить под влиянием различных видов излучения, включая радиационное воздействие, температурных колебаний или высушивания биополимеров [14].

Ферментативный кросслинкинг представлен процессом изменения структуры органических биополимеров под воздействием белковых соединений. В отличие от описанных выше методов перекрестного сшивания энзимопосредованный кросслинкинг отличается высокой специфичностью, каталитической эффективностью и отсутствием побочных продуктов [15].

Технология кросслининга в травматологии и ортопедии

H. Gu и соавт. изучали влияние последовательного цикла «замораживания-размораживания» тканей и методов сшивания на свойства животной коллагеновой мембраны. Мембрана была получена из раствора бычьего коллагена I типа после очищения от клеточного компонента и лиофилизации. Затем был проведен двойной кросслинкинг УФ-излучением с применением глутарового альдегида (ГА) в качестве окисляющего агента. В результате авторами была получена гидрофильная, плотная и эластичная пленка [16].

M. Saito и K. Marumo в своей работе доказали, что на прочность костей влияет количество образованных поперечных сшивок между коллагеном и окружающими его белками. Авторы предположили, что нарушение процессов ферментативного кросслинкинга протеинов костной ткани является одной из основных причин остеопороза [17].

В исследовании, проведенном P. Cornette и соавт., изучено влияние рибофлавина, обработанного УФ-излучением, на структуру и биомеханические свойства тканей при травме суставных капсул плеча. Исследователи воздействовали на нативный материал связочного аппарата суставов, взятый у пациентов во время операций. Результаты показали, что процедура кросслинкинга увеличила жесткость соединительной ткани с сохранением структуры [18].

Технология кросслинкинга в фармакологии

Механизм поперечного сшивания используется в изготовлении лекарственных препаратов. Так, сшитые хитозановые микросферы были применены для контролируемого высвобождения активных веществ. При этом хитозан выступает в качестве фармацевтического эксципиента [19].

L. Ruixue с коллегами синтезировали методом кросслинкинга новый тип гидрогеля. В состав полученного гидрогеля входит кальцитонин-ген родственный пептид (CGRP, calcitonin gene-related peptide) с гиалуроновй кислотой (HA, hyaluronic acid). Образованный пептидный комплекс HA-c-CGRP вводили в костный дефект черепа крысы. Данный гидрогель способствовал пролиферации клеток костного мозга, так как обладал высокой биосовместимостью со стромальными клетками [20].

Исследователи из Бразилии использовали технологию кросслинкинга для создания пролекарственного вещества на основе углеводов. В исследовании N. S. V. Capanema был представлен синтез макромолекулы на основе полимера карбоксиметилцеллюлозы с доксорубицином гидрохлоридом в присутствии лимонной кислоты. Усовершенствованные гидрогели были применены для местного воздействия на меланому и использовались для доставки доксорубицина гидрохлорида в опухоль [21]. Это исследование показало значение инновационных подходов для разработки новых методов лечения рака с целью облегчения доставки лекарственных веществ непосредственно в опухоль.

Применение кросслинкинга в терапии опухолей

Исследование, проведенное учеными из Шанхайского университета, демонстрирует потенциал использования сшитых композитных гидрогелей и нановолокон для эффективного лечения меланомы. В процессе создания гидрогеля с нанопроволокнами силиката кальция и марганца использовано лазерное облучение с длиной волны 808 нм, при этом нанопроволокна сшиваются, образуя связи с матрицей гидрогеля. Это позволяет создать прочную и стабильную структуру композитного гидрогеля. Последний обладает контролируемым процессом высвобождения ионов двухвалентных металлов из нанопроволокон, что повышает фототермический терапевтический эффект в лечении меланомы in situ [22]. В другом исследовании специалисты из Шанхайского университета науки и техники установили, что производимые таким способом композитные нановолокна способны эффективно преобразовывать световую энергию в тепловую и обладают высокой биосовместимостью in vivo и in vitro [23].

Сшитые УФ-излучением гидрогели представляют собой материал, который способствует регенерации тканей, обладает гистосовместимостью, необходимой плотностью и прочностью. Такие гидрогели могут быть использованы при оперативных вмешательствах в виде раневых и антимикробных повязок, тканевых клеев и герметиков, быстродействующих гемостатических средств, ингибиторов образования рубцов и даже заместителей пораженных участков роговицы [24].

Гидрогели на основе полисахаридов с биоадгезивными, прокоагулянтными, антибактериальными и антиоксидантными свойствами предложены для первой помощи при кровотечениях и для ускорения заживления инфицированных ран. Модифицированные гидрогели создаются с использованием механизмов кросслинкинга, включая формирование динамических и фото-активируемых ковалентных связей, а также многочисленных водородных связей [25].

Кросслинкинг в заживлении ран

Фото-сшитые гидрогели на основе химически измененных полисахаридов можно использовать в качестве материала для заживления кожных ран. УФ-облучение (360 нм) смеси полисахаридов, нанесенной на раневую поверхность, обеспечивает образование полимерной пленки за счет создания новых поперечных связей. Полисахаридные мембраны, полученные таким образом, обладают структурной стабильностью, прочностью, растяжимостью и адгезивностью к раневой поверхности благодаря образованию химических связей как внутри полимера, так и между гидрогелем и белками раневой поверхности. Фото-кросслинкинг может происходить без использования химических фото-инициаторов, что снижает вероятность побочных реакций [26].

Применение технологии кросслинкинг в лечении патологий сосудов

Кросслинкинг коллагена также используется для создания трансплантационного материала для пластики сосудов. Поперечное сшивание применяется для замедления времени биодеградации и способствует восстановлению структурных нарушений в децеллюляризированных сосудах, а также уменьшает воспалительную реакцию отторжения. Данный метод увеличивает просвет и «податливость» трансплантируемых сосудов [27].

Рибофлавин-опосредованное УФ-сшивание трансплантатов сосудов используется для восстановления их биомеханической прочности и предотвращения «обнажения» коллагеновых волокон, что делает их более подходящими для использования в качестве сосудистых имплантов. В эксперименте артерии сшивали с использованием метиленового синего в концентрациях 0,01, 0,015, 0,02 %, время УФ-облучения составляло 20 минут, 1 час, 2 часа соответственно. В ходе исследования было показано, что эта методика улучшает гладкость поверхности и предельную механическую прочность имплантов [28].

При создании новых коллагеновых каркасов для ангиопластики был продемонстрирован опыт использования кросслинкинга, основанного на химической реакции процианидов и альдегидов. В результате было зарегистрировано улучшение механических свойств трансплантата, замедление постимплантационной кальцификации и минимизация иммунного ответа [29].

Механизм кросслинкинга с использованием бета-аминопроприонитрила применяется при констриктивном ремоделировании поврежденных артерий после трансплантации [30]. Данный химический агент оказывает ингибирующее действие на ферменты лизилоксидазу и дезоксипиридинолин, опосредующие физиологический ферментативный кросслинкинг в тканях организма человека, что приводит к контролируемой реакции биодеградации коллагенового каркаса вследствие уменьшения числа меж- и внутрифибриллярных поперечных связей. Использование бета-аминопроприонитрила сокращало неоинтимальную плотность, что способствовало к снижению риска рестеноза, в частности, после баллонной ангиопластики на 33 % [31].

Использование кросслинкинга в урологии

Инъекции коллагена, сшитого глутаровым альдегидом (ГА), используются в урологии как малоинвазивный метод лечения недержания мочи после простатэктомии [32] и пузырно-мочеточникового рефлюкса [33][34]. ГА образует молекулярные поперечные сшивки между компонентами соединительнотканного матрикса, формируя гидрогелевый матрикс с необходимыми биомеханическими свойствами, что используется для укрепления тканей.

Исследование, проведенное L. M. Shortliffe с коллегами, показало эффективность трансуретральной имплантации сшитого глутаральдегидом высокоочищенного бычьего коллагена для коррекции недержания мочи. Инъекции сшитого коллагена, введенные в область шейки мочевого пузыря или мочевого сфинктера, способствовали улучшению состояния у 9 из 17 пациентов. Отсутствие сообщений об осложнениях в данном исследовании является важным аспектом и может свидетельствовать о безопасности данной процедуры [32]. В работе T. D. Richardson и соавторов для лечения недостаточности внутреннего сфинктера у женщин также проведено введение коллагена, модифицированного с помощью химического кросслинкинга. При среднем периоде наблюдения 46 месяцев улучшение состояния наблюдалось у 83 % пациентов [33].

Исследования показывают, что коллаген, сшитый ГА, можно вводить в мочевыводящие пути для коррекции недержания мочи без последующих осложнений и рассматривать их в качестве малоинвазивной альтернативы хирургическому лечению [35]. Но эффективность инъекции коллагена в уретру ограничена и требует постоянного контроля. Это связанно с постепенной реабсорбцией белка и потерей эффекта наполнения подслизистой оболочки. Для того чтобы улучшить долгосрочные результаты и определить оптимальный способ применения коллагена в уретре, требуются дальнейшие исследования [36][37].

Технология кросслинкинга при патологиях желудочно-кишечного тракта

Показано, что механизм кросслинкинга используется для повышения совместимости ксенотрансплантатов подслизистой оболочки тонкой кишки. Сшивание карбодиимидом (кросс-связывание) соединительнотканной оболочки кишки было применено с целью ингибировать коагулянтные эффекты в слизистой оболочке. В настоящее время разрабатывается клинический подход, который позволит улучшить результаты трансплантации подслизистой оболочки тонкой кишки и уменьшить риски коагуляции в результате этой процедуры [38].

Исследование, проведенное D. Kumar, M. J. Benson и J. E. Bland, описывает применение инъекции модифицированного глутаровым альдегидом коллагена для лечения пациентов с хирургически некорригируемым недержанием кала. После инъекции у 11 из 17 пациентов наблюдалось заметное симптоматическое улучшение. Все пациенты переносили введение обработанного коллагена без побочных эффектов. Такая процедура высоко оценена специалистами как простой и хорошо переносимый способ лечения недержания кала, вызванного дисфункцией внутреннего сфинктера. Инъекция коллагена в перианальную область является малоинвазивным и безболезненным методом лечения недержания [39].

3D-моделирование с использованием кросслинкинга

L. R. Versteegden и соавт. в своей работе описывают создание эластических коллагеновых каркасов с помощью методов формования, замораживания и лиофилизации белковых фибрилл. Трансформированные коллагеновые конструкции сжимали, гофрировали и обрабатывали карбодиимидом для проведения химического кросслинкинга. Эта процедура повышала упругость получаемых каркасов [40][41].

Стереолитография — это направление трехмерной печати на основе лазера, в которой используется ультрафиолетовый или видимый свет. Техника заключается в послойном нанесении и сшивании светочувствительного полимера. В данной технологии применяются фотоинициирующие вещества, которые под воздействием световой энергии способствуют образованию полимерных слоев [42].

Для создания биокаркасов методом стереолитографии с видимым светом Z. Wang с коллегами, проводили реакцию химического кросслинкинга между полиэтиленгликолем с эозином Y и метакрилированным желатином. По мнению авторов, это открывает перспективы создания биосовместимых материалов и биомедицинских структур для разработки новых технологий и методов лечения в медицинской практике [43].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Исследование доступных литературных источников позволяет заключить следующее.

1. Расширяющиеся возможности использования эффектов кросслинкинга в медицине стали причиной его активного изучения и формирования новой стратегии реабилитации пациентов с различной патологией.
2. Технология перекрестного связывания имеет потенциал для дальнейшего развития и модернизации, в связи с чем успешно интегрируется в различные сферы медицины и связанные с ней отрасли.
3. Разработка и внедрение оригинальных биоинженерных продуктов, основанных на принципах поперечного сшивания, позволяет совершенствовать методы лечения различных заболеваний человека и значительно повысить их эффективность.

"],"dc.fullRISC":["Кросслинкинг — метод сшивания биополимеров за счет формирования новых поперечных связей между цепочками макромолекул [1, 2]. Одно из первых упоминаний о кросслинкинге в научной литературе относится к 1936 году, когда H. Phillips в журнале Nature описал результаты восстановления и укрепления структуры растянутой животной кожи. В ходе исследования было обнаружено, что при использовании альдегида в качестве окисляющего агента происходит образование новых N=CH и дисульфидных связей между полипептидными цепями макромолекул кожи, что способствует уплотнению материала [3].\n\nИсследования, посвященные ультрафиолетовому (УФ) кросслинкингу в офтальмологии, относятся к концу 80-х годов прошлого века. Так, в 1988 году S. Zigman и соавторы выявили процесс сшивания растворимых белков хрусталика при облучении глаза ультрафиолетом длиной волны 365 нм [4]. Y. Kato с коллегами (1994) описали рибофлавин-индуцированную модификацию коллагена под воздействием УФ-излучения диапазона А [5]. В 1998 году УФ-кросслинкинг роговицы был впервые предложен в качестве потенциального способа лечения кератэктазий [6]. Клиническое применение УФ-кросслинкинга роговицы началось после опубликования статьи G. Wollensak и его коллег в American Journal of Ophthalmology в 2003 году [7]. В настоящее время технология УФ-кросслинкинга роговицы успешно применяется в лечении различных заболеваний, таких как кератоконус, кератомаляции, ятрогенные кератэктазии, язвенные поражения роговой оболочки и др. Данный метод доказал свою эффективность в лечении дегенеративной патологии роговой оболочки глаза, при этом отдельно стоит отметить малоинвазивный характер хирургического вмешательства [8]. Существенный вклад в развитие технологии УФ-кросслинкинга роговицы был внесен научной школой Уфимского НИИ глазных болезней под руководством профессора М. М. Бикбова [9–13].\n\nВиды кросслинкинга\n\nКросслинкинг может быть осуществлен за счет химической реакции, физического воздействия, ферментативного сшивания или комбинации данных методов (рис. 1). Химический кросслинкинг является следствием реакции модификации функциональных групп органических соединений, вызываемой, как правило, окисляющими агентами.\n\nФизическое сшивание может происходить под влиянием различных видов излучения, включая радиационное воздействие, температурных колебаний или высушивания биополимеров [14].\n\nФерментативный кросслинкинг представлен процессом изменения структуры органических биополимеров под воздействием белковых соединений. В отличие от описанных выше методов перекрестного сшивания энзимопосредованный кросслинкинг отличается высокой специфичностью, каталитической эффективностью и отсутствием побочных продуктов [15].\n\n \n\nТехнология кросслининга в травматологии и ортопедии\n\nH. Gu и соавт. изучали влияние последовательного цикла «замораживания-размораживания» тканей и методов сшивания на свойства животной коллагеновой мембраны. Мембрана была получена из раствора бычьего коллагена I типа после очищения от клеточного компонента и лиофилизации. Затем был проведен двойной кросслинкинг УФ-излучением с применением глутарового альдегида (ГА) в качестве окисляющего агента. В результате авторами была получена гидрофильная, плотная и эластичная пленка [16].\n\nM. Saito и K. Marumo в своей работе доказали, что на прочность костей влияет количество образованных поперечных сшивок между коллагеном и окружающими его белками. Авторы предположили, что нарушение процессов ферментативного кросслинкинга протеинов костной ткани является одной из основных причин остеопороза [17].\n\nВ исследовании, проведенном P. Cornette и соавт., изучено влияние рибофлавина, обработанного УФ-излучением, на структуру и биомеханические свойства тканей при травме суставных капсул плеча. Исследователи воздействовали на нативный материал связочного аппарата суставов, взятый у пациентов во время операций. Результаты показали, что процедура кросслинкинга увеличила жесткость соединительной ткани с сохранением структуры [18].\n\n \n\nТехнология кросслинкинга в фармакологии\n\nМеханизм поперечного сшивания используется в изготовлении лекарственных препаратов. Так, сшитые хитозановые микросферы были применены для контролируемого высвобождения активных веществ. При этом хитозан выступает в качестве фармацевтического эксципиента [19].\n\nL. Ruixue с коллегами синтезировали методом кросслинкинга новый тип гидрогеля. В состав полученного гидрогеля входит кальцитонин-ген родственный пептид (CGRP, calcitonin gene-related peptide) с гиалуроновй кислотой (HA, hyaluronic acid). Образованный пептидный комплекс HA-c-CGRP вводили в костный дефект черепа крысы. Данный гидрогель способствовал пролиферации клеток костного мозга, так как обладал высокой биосовместимостью со стромальными клетками [20].\n\nИсследователи из Бразилии использовали технологию кросслинкинга для создания пролекарственного вещества на основе углеводов. В исследовании N. S. V. Capanema был представлен синтез макромолекулы на основе полимера карбоксиметилцеллюлозы с доксорубицином гидрохлоридом в присутствии лимонной кислоты. Усовершенствованные гидрогели были применены для местного воздействия на меланому и использовались для доставки доксорубицина гидрохлорида в опухоль [21]. Это исследование показало значение инновационных подходов для разработки новых методов лечения рака с целью облегчения доставки лекарственных веществ непосредственно в опухоль.\n\n \n\nПрименение кросслинкинга в терапии опухолей\n\nИсследование, проведенное учеными из Шанхайского университета, демонстрирует потенциал использования сшитых композитных гидрогелей и нановолокон для эффективного лечения меланомы. В процессе создания гидрогеля с нанопроволокнами силиката кальция и марганца использовано лазерное облучение с длиной волны 808 нм, при этом нанопроволокна сшиваются, образуя связи с матрицей гидрогеля. Это позволяет создать прочную и стабильную структуру композитного гидрогеля. Последний обладает контролируемым процессом высвобождения ионов двухвалентных металлов из нанопроволокон, что повышает фототермический терапевтический эффект в лечении меланомы in situ [22]. В другом исследовании специалисты из Шанхайского университета науки и техники установили, что производимые таким способом композитные нановолокна способны эффективно преобразовывать световую энергию в тепловую и обладают высокой биосовместимостью in vivo и in vitro [23].\n\nСшитые УФ-излучением гидрогели представляют собой материал, который способствует регенерации тканей, обладает гистосовместимостью, необходимой плотностью и прочностью. Такие гидрогели могут быть использованы при оперативных вмешательствах в виде раневых и антимикробных повязок, тканевых клеев и герметиков, быстродействующих гемостатических средств, ингибиторов образования рубцов и даже заместителей пораженных участков роговицы [24].\n\nГидрогели на основе полисахаридов с биоадгезивными, прокоагулянтными, антибактериальными и антиоксидантными свойствами предложены для первой помощи при кровотечениях и для ускорения заживления инфицированных ран. Модифицированные гидрогели создаются с использованием механизмов кросслинкинга, включая формирование динамических и фото-активируемых ковалентных связей, а также многочисленных водородных связей [25].\n\nКросслинкинг в заживлении ран\n\nФото-сшитые гидрогели на основе химически измененных полисахаридов можно использовать в качестве материала для заживления кожных ран. УФ-облучение (360 нм) смеси полисахаридов, нанесенной на раневую поверхность, обеспечивает образование полимерной пленки за счет создания новых поперечных связей. Полисахаридные мембраны, полученные таким образом, обладают структурной стабильностью, прочностью, растяжимостью и адгезивностью к раневой поверхности благодаря образованию химических связей как внутри полимера, так и между гидрогелем и белками раневой поверхности. Фото-кросслинкинг может происходить без использования химических фото-инициаторов, что снижает вероятность побочных реакций [26].\n\n \n\nПрименение технологии кросслинкинг в лечении патологий сосудов\n\nКросслинкинг коллагена также используется для создания трансплантационного материала для пластики сосудов. Поперечное сшивание применяется для замедления времени биодеградации и способствует восстановлению структурных нарушений в децеллюляризированных сосудах, а также уменьшает воспалительную реакцию отторжения. Данный метод увеличивает просвет и «податливость» трансплантируемых сосудов [27].\n\nРибофлавин-опосредованное УФ-сшивание трансплантатов сосудов используется для восстановления их биомеханической прочности и предотвращения «обнажения» коллагеновых волокон, что делает их более подходящими для использования в качестве сосудистых имплантов. В эксперименте артерии сшивали с использованием метиленового синего в концентрациях 0,01, 0,015, 0,02 %, время УФ-облучения составляло 20 минут, 1 час, 2 часа соответственно. В ходе исследования было показано, что эта методика улучшает гладкость поверхности и предельную механическую прочность имплантов [28].\n\nПри создании новых коллагеновых каркасов для ангиопластики был продемонстрирован опыт использования кросслинкинга, основанного на химической реакции процианидов и альдегидов. В результате было зарегистрировано улучшение механических свойств трансплантата, замедление постимплантационной кальцификации и минимизация иммунного ответа [29].\n\nМеханизм кросслинкинга с использованием бета-аминопроприонитрила применяется при констриктивном ремоделировании поврежденных артерий после трансплантации [30]. Данный химический агент оказывает ингибирующее действие на ферменты лизилоксидазу и дезоксипиридинолин, опосредующие физиологический ферментативный кросслинкинг в тканях организма человека, что приводит к контролируемой реакции биодеградации коллагенового каркаса вследствие уменьшения числа меж- и внутрифибриллярных поперечных связей. Использование бета-аминопроприонитрила сокращало неоинтимальную плотность, что способствовало к снижению риска рестеноза, в частности, после баллонной ангиопластики на 33 % [31].\n\nИспользование кросслинкинга в урологии\n\nИнъекции коллагена, сшитого глутаровым альдегидом (ГА), используются в урологии как малоинвазивный метод лечения недержания мочи после простатэктомии [32] и пузырно-мочеточникового рефлюкса [33, 34]. ГА образует молекулярные поперечные сшивки между компонентами соединительнотканного матрикса, формируя гидрогелевый матрикс с необходимыми биомеханическими свойствами, что используется для укрепления тканей.\n\nИсследование, проведенное L. M. Shortliffe с коллегами, показало эффективность трансуретральной имплантации сшитого глутаральдегидом высокоочищенного бычьего коллагена для коррекции недержания мочи. Инъекции сшитого коллагена, введенные в область шейки мочевого пузыря или мочевого сфинктера, способствовали улучшению состояния у 9 из 17 пациентов. Отсутствие сообщений об осложнениях в данном исследовании является важным аспектом и может свидетельствовать о безопасности данной процедуры [32]. В работе T. D. Richardson и соавторов для лечения недостаточности внутреннего сфинктера у женщин также проведено введение коллагена, модифицированного с помощью химического кросслинкинга. При среднем периоде наблюдения 46 месяцев улучшение состояния наблюдалось у 83 % пациентов [33].\n\nИсследования показывают, что коллаген, сшитый ГА, можно вводить в мочевыводящие пути для коррекции недержания мочи без последующих осложнений и рассматривать их в качестве малоинвазивной альтернативы хирургическому лечению [35]. Но эффективность инъекции коллагена в уретру ограничена и требует постоянного контроля. Это связанно с постепенной реабсорбцией белка и потерей эффекта наполнения подслизистой оболочки. Для того чтобы улучшить долгосрочные результаты и определить оптимальный способ применения коллагена в уретре, требуются дальнейшие исследования [36, 37].\n\n \n\nТехнология кросслинкинга при патологиях желудочно-кишечного тракта\n\nПоказано, что механизм кросслинкинга используется для повышения совместимости ксенотрансплантатов подслизистой оболочки тонкой кишки. Сшивание карбодиимидом (кросс-связывание) соединительнотканной оболочки кишки было применено с целью ингибировать коагулянтные эффекты в слизистой оболочке. В настоящее время разрабатывается клинический подход, который позволит улучшить результаты трансплантации подслизистой оболочки тонкой кишки и уменьшить риски коагуляции в результате этой процедуры [38].\n\nИсследование, проведенное D. Kumar, M. J. Benson и J. E. Bland, описывает применение инъекции модифицированного глутаровым альдегидом коллагена для лечения пациентов с хирургически некорригируемым недержанием кала. После инъекции у 11 из 17 пациентов наблюдалось заметное симптоматическое улучшение. Все пациенты переносили введение обработанного коллагена без побочных эффектов. Такая процедура высоко оценена специалистами как простой и хорошо переносимый способ лечения недержания кала, вызванного дисфункцией внутреннего сфинктера. Инъекция коллагена в перианальную область является малоинвазивным и безболезненным методом лечения недержания [39].\n\n \n\n3D-моделирование с использованием кросслинкинга\n\nL. R. Versteegden и соавт. в своей работе описывают создание эластических коллагеновых каркасов с помощью методов формования, замораживания и лиофилизации белковых фибрилл. Трансформированные коллагеновые конструкции сжимали, гофрировали и обрабатывали карбодиимидом для проведения химического кросслинкинга. Эта процедура повышала упругость получаемых каркасов [40, 41].\n\nСтереолитография — это направление трехмерной печати на основе лазера, в которой используется ультрафиолетовый или видимый свет. Техника заключается в послойном нанесении и сшивании светочувствительного полимера. В данной технологии применяются фотоинициирующие вещества, которые под воздействием световой энергии способствуют образованию полимерных слоев [42].\n\nДля создания биокаркасов методом стереолитографии с видимым светом Z. Wang с коллегами, проводили реакцию химического кросслинкинга между полиэтиленгликолем с эозином Y и метакрилированным желатином. По мнению авторов, это открывает перспективы создания биосовместимых материалов и биомедицинских структур для разработки новых технологий и методов лечения в медицинской практике [43].\n\n \n\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\n\nИсследование доступных литературных источников позволяет заключить следующее.\n\n1. Расширяющиеся возможности использования эффектов кросслинкинга в медицине стали причиной его активного изучения и формирования новой стратегии реабилитации пациентов с различной патологией.\n\n2. Технология перекрестного связывания имеет потенциал для дальнейшего развития и модернизации, в связи с чем успешно интегрируется в различные сферы медицины и связанные с ней отрасли.\n\n3. Разработка и внедрение оригинальных биоинженерных продуктов, основанных на принципах поперечного сшивания, позволяет совершенствовать методы лечения различных заболеваний человека и значительно повысить их эффективность."],"dc.fullRISC.ru":["Кросслинкинг — метод сшивания биополимеров за счет формирования новых поперечных связей между цепочками макромолекул [1, 2]. Одно из первых упоминаний о кросслинкинге в научной литературе относится к 1936 году, когда H. Phillips в журнале Nature описал результаты восстановления и укрепления структуры растянутой животной кожи. В ходе исследования было обнаружено, что при использовании альдегида в качестве окисляющего агента происходит образование новых N=CH и дисульфидных связей между полипептидными цепями макромолекул кожи, что способствует уплотнению материала [3].\n\nИсследования, посвященные ультрафиолетовому (УФ) кросслинкингу в офтальмологии, относятся к концу 80-х годов прошлого века. Так, в 1988 году S. Zigman и соавторы выявили процесс сшивания растворимых белков хрусталика при облучении глаза ультрафиолетом длиной волны 365 нм [4]. Y. Kato с коллегами (1994) описали рибофлавин-индуцированную модификацию коллагена под воздействием УФ-излучения диапазона А [5]. В 1998 году УФ-кросслинкинг роговицы был впервые предложен в качестве потенциального способа лечения кератэктазий [6]. Клиническое применение УФ-кросслинкинга роговицы началось после опубликования статьи G. Wollensak и его коллег в American Journal of Ophthalmology в 2003 году [7]. В настоящее время технология УФ-кросслинкинга роговицы успешно применяется в лечении различных заболеваний, таких как кератоконус, кератомаляции, ятрогенные кератэктазии, язвенные поражения роговой оболочки и др. Данный метод доказал свою эффективность в лечении дегенеративной патологии роговой оболочки глаза, при этом отдельно стоит отметить малоинвазивный характер хирургического вмешательства [8]. Существенный вклад в развитие технологии УФ-кросслинкинга роговицы был внесен научной школой Уфимского НИИ глазных болезней под руководством профессора М. М. Бикбова [9–13].\n\nВиды кросслинкинга\n\nКросслинкинг может быть осуществлен за счет химической реакции, физического воздействия, ферментативного сшивания или комбинации данных методов (рис. 1). Химический кросслинкинг является следствием реакции модификации функциональных групп органических соединений, вызываемой, как правило, окисляющими агентами.\n\nФизическое сшивание может происходить под влиянием различных видов излучения, включая радиационное воздействие, температурных колебаний или высушивания биополимеров [14].\n\nФерментативный кросслинкинг представлен процессом изменения структуры органических биополимеров под воздействием белковых соединений. В отличие от описанных выше методов перекрестного сшивания энзимопосредованный кросслинкинг отличается высокой специфичностью, каталитической эффективностью и отсутствием побочных продуктов [15].\n\n \n\nТехнология кросслининга в травматологии и ортопедии\n\nH. Gu и соавт. изучали влияние последовательного цикла «замораживания-размораживания» тканей и методов сшивания на свойства животной коллагеновой мембраны. Мембрана была получена из раствора бычьего коллагена I типа после очищения от клеточного компонента и лиофилизации. Затем был проведен двойной кросслинкинг УФ-излучением с применением глутарового альдегида (ГА) в качестве окисляющего агента. В результате авторами была получена гидрофильная, плотная и эластичная пленка [16].\n\nM. Saito и K. Marumo в своей работе доказали, что на прочность костей влияет количество образованных поперечных сшивок между коллагеном и окружающими его белками. Авторы предположили, что нарушение процессов ферментативного кросслинкинга протеинов костной ткани является одной из основных причин остеопороза [17].\n\nВ исследовании, проведенном P. Cornette и соавт., изучено влияние рибофлавина, обработанного УФ-излучением, на структуру и биомеханические свойства тканей при травме суставных капсул плеча. Исследователи воздействовали на нативный материал связочного аппарата суставов, взятый у пациентов во время операций. Результаты показали, что процедура кросслинкинга увеличила жесткость соединительной ткани с сохранением структуры [18].\n\n \n\nТехнология кросслинкинга в фармакологии\n\nМеханизм поперечного сшивания используется в изготовлении лекарственных препаратов. Так, сшитые хитозановые микросферы были применены для контролируемого высвобождения активных веществ. При этом хитозан выступает в качестве фармацевтического эксципиента [19].\n\nL. Ruixue с коллегами синтезировали методом кросслинкинга новый тип гидрогеля. В состав полученного гидрогеля входит кальцитонин-ген родственный пептид (CGRP, calcitonin gene-related peptide) с гиалуроновй кислотой (HA, hyaluronic acid). Образованный пептидный комплекс HA-c-CGRP вводили в костный дефект черепа крысы. Данный гидрогель способствовал пролиферации клеток костного мозга, так как обладал высокой биосовместимостью со стромальными клетками [20].\n\nИсследователи из Бразилии использовали технологию кросслинкинга для создания пролекарственного вещества на основе углеводов. В исследовании N. S. V. Capanema был представлен синтез макромолекулы на основе полимера карбоксиметилцеллюлозы с доксорубицином гидрохлоридом в присутствии лимонной кислоты. Усовершенствованные гидрогели были применены для местного воздействия на меланому и использовались для доставки доксорубицина гидрохлорида в опухоль [21]. Это исследование показало значение инновационных подходов для разработки новых методов лечения рака с целью облегчения доставки лекарственных веществ непосредственно в опухоль.\n\n \n\nПрименение кросслинкинга в терапии опухолей\n\nИсследование, проведенное учеными из Шанхайского университета, демонстрирует потенциал использования сшитых композитных гидрогелей и нановолокон для эффективного лечения меланомы. В процессе создания гидрогеля с нанопроволокнами силиката кальция и марганца использовано лазерное облучение с длиной волны 808 нм, при этом нанопроволокна сшиваются, образуя связи с матрицей гидрогеля. Это позволяет создать прочную и стабильную структуру композитного гидрогеля. Последний обладает контролируемым процессом высвобождения ионов двухвалентных металлов из нанопроволокон, что повышает фототермический терапевтический эффект в лечении меланомы in situ [22]. В другом исследовании специалисты из Шанхайского университета науки и техники установили, что производимые таким способом композитные нановолокна способны эффективно преобразовывать световую энергию в тепловую и обладают высокой биосовместимостью in vivo и in vitro [23].\n\nСшитые УФ-излучением гидрогели представляют собой материал, который способствует регенерации тканей, обладает гистосовместимостью, необходимой плотностью и прочностью. Такие гидрогели могут быть использованы при оперативных вмешательствах в виде раневых и антимикробных повязок, тканевых клеев и герметиков, быстродействующих гемостатических средств, ингибиторов образования рубцов и даже заместителей пораженных участков роговицы [24].\n\nГидрогели на основе полисахаридов с биоадгезивными, прокоагулянтными, антибактериальными и антиоксидантными свойствами предложены для первой помощи при кровотечениях и для ускорения заживления инфицированных ран. Модифицированные гидрогели создаются с использованием механизмов кросслинкинга, включая формирование динамических и фото-активируемых ковалентных связей, а также многочисленных водородных связей [25].\n\nКросслинкинг в заживлении ран\n\nФото-сшитые гидрогели на основе химически измененных полисахаридов можно использовать в качестве материала для заживления кожных ран. УФ-облучение (360 нм) смеси полисахаридов, нанесенной на раневую поверхность, обеспечивает образование полимерной пленки за счет создания новых поперечных связей. Полисахаридные мембраны, полученные таким образом, обладают структурной стабильностью, прочностью, растяжимостью и адгезивностью к раневой поверхности благодаря образованию химических связей как внутри полимера, так и между гидрогелем и белками раневой поверхности. Фото-кросслинкинг может происходить без использования химических фото-инициаторов, что снижает вероятность побочных реакций [26].\n\n \n\nПрименение технологии кросслинкинг в лечении патологий сосудов\n\nКросслинкинг коллагена также используется для создания трансплантационного материала для пластики сосудов. Поперечное сшивание применяется для замедления времени биодеградации и способствует восстановлению структурных нарушений в децеллюляризированных сосудах, а также уменьшает воспалительную реакцию отторжения. Данный метод увеличивает просвет и «податливость» трансплантируемых сосудов [27].\n\nРибофлавин-опосредованное УФ-сшивание трансплантатов сосудов используется для восстановления их биомеханической прочности и предотвращения «обнажения» коллагеновых волокон, что делает их более подходящими для использования в качестве сосудистых имплантов. В эксперименте артерии сшивали с использованием метиленового синего в концентрациях 0,01, 0,015, 0,02 %, время УФ-облучения составляло 20 минут, 1 час, 2 часа соответственно. В ходе исследования было показано, что эта методика улучшает гладкость поверхности и предельную механическую прочность имплантов [28].\n\nПри создании новых коллагеновых каркасов для ангиопластики был продемонстрирован опыт использования кросслинкинга, основанного на химической реакции процианидов и альдегидов. В результате было зарегистрировано улучшение механических свойств трансплантата, замедление постимплантационной кальцификации и минимизация иммунного ответа [29].\n\nМеханизм кросслинкинга с использованием бета-аминопроприонитрила применяется при констриктивном ремоделировании поврежденных артерий после трансплантации [30]. Данный химический агент оказывает ингибирующее действие на ферменты лизилоксидазу и дезоксипиридинолин, опосредующие физиологический ферментативный кросслинкинг в тканях организма человека, что приводит к контролируемой реакции биодеградации коллагенового каркаса вследствие уменьшения числа меж- и внутрифибриллярных поперечных связей. Использование бета-аминопроприонитрила сокращало неоинтимальную плотность, что способствовало к снижению риска рестеноза, в частности, после баллонной ангиопластики на 33 % [31].\n\nИспользование кросслинкинга в урологии\n\nИнъекции коллагена, сшитого глутаровым альдегидом (ГА), используются в урологии как малоинвазивный метод лечения недержания мочи после простатэктомии [32] и пузырно-мочеточникового рефлюкса [33, 34]. ГА образует молекулярные поперечные сшивки между компонентами соединительнотканного матрикса, формируя гидрогелевый матрикс с необходимыми биомеханическими свойствами, что используется для укрепления тканей.\n\nИсследование, проведенное L. M. Shortliffe с коллегами, показало эффективность трансуретральной имплантации сшитого глутаральдегидом высокоочищенного бычьего коллагена для коррекции недержания мочи. Инъекции сшитого коллагена, введенные в область шейки мочевого пузыря или мочевого сфинктера, способствовали улучшению состояния у 9 из 17 пациентов. Отсутствие сообщений об осложнениях в данном исследовании является важным аспектом и может свидетельствовать о безопасности данной процедуры [32]. В работе T. D. Richardson и соавторов для лечения недостаточности внутреннего сфинктера у женщин также проведено введение коллагена, модифицированного с помощью химического кросслинкинга. При среднем периоде наблюдения 46 месяцев улучшение состояния наблюдалось у 83 % пациентов [33].\n\nИсследования показывают, что коллаген, сшитый ГА, можно вводить в мочевыводящие пути для коррекции недержания мочи без последующих осложнений и рассматривать их в качестве малоинвазивной альтернативы хирургическому лечению [35]. Но эффективность инъекции коллагена в уретру ограничена и требует постоянного контроля. Это связанно с постепенной реабсорбцией белка и потерей эффекта наполнения подслизистой оболочки. Для того чтобы улучшить долгосрочные результаты и определить оптимальный способ применения коллагена в уретре, требуются дальнейшие исследования [36, 37].\n\n \n\nТехнология кросслинкинга при патологиях желудочно-кишечного тракта\n\nПоказано, что механизм кросслинкинга используется для повышения совместимости ксенотрансплантатов подслизистой оболочки тонкой кишки. Сшивание карбодиимидом (кросс-связывание) соединительнотканной оболочки кишки было применено с целью ингибировать коагулянтные эффекты в слизистой оболочке. В настоящее время разрабатывается клинический подход, который позволит улучшить результаты трансплантации подслизистой оболочки тонкой кишки и уменьшить риски коагуляции в результате этой процедуры [38].\n\nИсследование, проведенное D. Kumar, M. J. Benson и J. E. Bland, описывает применение инъекции модифицированного глутаровым альдегидом коллагена для лечения пациентов с хирургически некорригируемым недержанием кала. После инъекции у 11 из 17 пациентов наблюдалось заметное симптоматическое улучшение. Все пациенты переносили введение обработанного коллагена без побочных эффектов. Такая процедура высоко оценена специалистами как простой и хорошо переносимый способ лечения недержания кала, вызванного дисфункцией внутреннего сфинктера. Инъекция коллагена в перианальную область является малоинвазивным и безболезненным методом лечения недержания [39].\n\n \n\n3D-моделирование с использованием кросслинкинга\n\nL. R. Versteegden и соавт. в своей работе описывают создание эластических коллагеновых каркасов с помощью методов формования, замораживания и лиофилизации белковых фибрилл. Трансформированные коллагеновые конструкции сжимали, гофрировали и обрабатывали карбодиимидом для проведения химического кросслинкинга. Эта процедура повышала упругость получаемых каркасов [40, 41].\n\nСтереолитография — это направление трехмерной печати на основе лазера, в которой используется ультрафиолетовый или видимый свет. Техника заключается в послойном нанесении и сшивании светочувствительного полимера. В данной технологии применяются фотоинициирующие вещества, которые под воздействием световой энергии способствуют образованию полимерных слоев [42].\n\nДля создания биокаркасов методом стереолитографии с видимым светом Z. Wang с коллегами, проводили реакцию химического кросслинкинга между полиэтиленгликолем с эозином Y и метакрилированным желатином. По мнению авторов, это открывает перспективы создания биосовместимых материалов и биомедицинских структур для разработки новых технологий и методов лечения в медицинской практике [43].\n\n \n\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\n\nИсследование доступных литературных источников позволяет заключить следующее.\n\n1. Расширяющиеся возможности использования эффектов кросслинкинга в медицине стали причиной его активного изучения и формирования новой стратегии реабилитации пациентов с различной патологией.\n\n2. Технология перекрестного связывания имеет потенциал для дальнейшего развития и модернизации, в связи с чем успешно интегрируется в различные сферы медицины и связанные с ней отрасли.\n\n3. Разработка и внедрение оригинальных биоинженерных продуктов, основанных на принципах поперечного сшивания, позволяет совершенствовать методы лечения различных заболеваний человека и значительно повысить их эффективность."],"dc.height":["343"],"dc.height.ru":["343"],"dc.originalFileName":["1-.jpg"],"dc.originalFileName.ru":["1-.jpg"],"dc.subject.ru":["кросслинкинг","полимеры","коллаген","биопечать","гидрогель","перекрестно-сшивающие реагенты","биосовместимые материалы"],"dc.title.ru":["Кросслинкинг биополимеров: применение и перспективы"],"dc.width":["500"],"dc.width.ru":["500"],"dc.issue.volume":["15"],"dc.issue.number":["1"],"dc.pages":["50-56"],"dc.rights":["CC BY 4.0"],"dc.section":["LITERATURE REVIEW","ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.section.en":["LITERATURE REVIEW"],"dc.section.ru":["ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.source":["Creative surgery and oncology","Креативная хирургия и онкология"],"dc.source.en":["Creative surgery and oncology"],"dc.source.ru":["Креативная хирургия и онкология"],"author":["М. М. Бикбов","M. M. Bikbov","И. Р. Кабиров","I. R. Kabirov","А. Р. Халимов","A. R. Khalimov","А. Д. Неряхин","A. D. Neryakhin","П. Н. Шмелькова","P. N. Shmelkova","Д. Х. Гайнуллина","D. Kh. Gainullina","Л. С. Гумерова","L. S. Gumerova","А. А. Тухбатуллин","A. A. Tukhbatullin","А. А. Ахунзянов","A. A. Akhunzyanov","Е. А. Надеждина","E. A. Nadezhdina"],"author_keyword":["М. М. Бикбов","M. M. Bikbov","И. Р. Кабиров","I. R. Kabirov","А. Р. Халимов","A. R. Khalimov","А. Д. Неряхин","A. D. Neryakhin","П. Н. Шмелькова","P. N. Shmelkova","Д. Х. Гайнуллина","D. Kh. Gainullina","Л. С. Гумерова","L. S. Gumerova","А. А. Тухбатуллин","A. A. Tukhbatullin","А. А. Ахунзянов","A. A. Akhunzyanov","Е. А. Надеждина","E. A. Nadezhdina"],"author_ac":["м. м. бикбов\n|||\nМ. М. Бикбов","m. m. bikbov\n|||\nM. M. Bikbov","и. р. кабиров\n|||\nИ. Р. Кабиров","i. r. kabirov\n|||\nI. R. Kabirov","а. р. халимов\n|||\nА. Р. Халимов","a. r. khalimov\n|||\nA. R. Khalimov","а. д. неряхин\n|||\nА. Д. Неряхин","a. d. neryakhin\n|||\nA. D. Neryakhin","п. н. шмелькова\n|||\nП. Н. Шмелькова","p. n. shmelkova\n|||\nP. N. Shmelkova","д. х. гайнуллина\n|||\nД. Х. Гайнуллина","d. kh. gainullina\n|||\nD. Kh. Gainullina","л. с. гумерова\n|||\nЛ. С. Гумерова","l. s. gumerova\n|||\nL. S. Gumerova","а. а. тухбатуллин\n|||\nА. А. Тухбатуллин","a. a. tukhbatullin\n|||\nA. A. Tukhbatullin","а. а. ахунзянов\n|||\nА. А. Ахунзянов","a. a. akhunzyanov\n|||\nA. A. Akhunzyanov","е. а. надеждина\n|||\nЕ. А. Надеждина","e. a. nadezhdina\n|||\nE. A. Nadezhdina"],"author_filter":["м. м. бикбов\n|||\nМ. М. Бикбов","m. m. bikbov\n|||\nM. M. Bikbov","и. р. кабиров\n|||\nИ. Р. Кабиров","i. r. kabirov\n|||\nI. R. Kabirov","а. р. халимов\n|||\nА. Р. Халимов","a. r. khalimov\n|||\nA. R. Khalimov","а. д. неряхин\n|||\nА. Д. Неряхин","a. d. neryakhin\n|||\nA. D. Neryakhin","п. н. шмелькова\n|||\nП. Н. Шмелькова","p. n. shmelkova\n|||\nP. N. Shmelkova","д. х. гайнуллина\n|||\nД. Х. Гайнуллина","d. kh. gainullina\n|||\nD. Kh. Gainullina","л. с. гумерова\n|||\nЛ. С. Гумерова","l. s. gumerova\n|||\nL. S. Gumerova","а. а. тухбатуллин\n|||\nА. А. Тухбатуллин","a. a. tukhbatullin\n|||\nA. A. Tukhbatullin","а. а. ахунзянов\n|||\nА. А. Ахунзянов","a. a. akhunzyanov\n|||\nA. A. Akhunzyanov","е. а. надеждина\n|||\nЕ. А. Надеждина","e. a. nadezhdina\n|||\nE. A. Nadezhdina"],"dc.author.name":["М. М. Бикбов","M. M. Bikbov","И. Р. Кабиров","I. R. Kabirov","А. Р. Халимов","A. R. Khalimov","А. Д. Неряхин","A. D. Neryakhin","П. Н. Шмелькова","P. N. Shmelkova","Д. Х. Гайнуллина","D. Kh. Gainullina","Л. С. Гумерова","L. S. Gumerova","А. А. Тухбатуллин","A. A. Tukhbatullin","А. А. Ахунзянов","A. A. Akhunzyanov","Е. А. Надеждина","E. A. Nadezhdina"],"dc.author.name.ru":["М. М. Бикбов","И. Р. Кабиров","А. Р. Халимов","А. Д. Неряхин","П. Н. Шмелькова","Д. Х. Гайнуллина","Л. С. Гумерова","А. А. Тухбатуллин","А. А. Ахунзянов","Е. А. Надеждина"],"dc.author.affiliation":["Уфимский научно-исследовательский институт глазных болезней, Башкирский государственный медицинский университет","Ufa Eye Research Institute, Bashkir State Medical University","Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University","Уфимский научно-исследовательский институт глазных болезней, Башкирский государственный медицинский университет","Ufa Eye Research Institute, Bashkir State Medical University","Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University","Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University","Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University","Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University","Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University","Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University","Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University"],"dc.author.affiliation.ru":["Уфимский научно-исследовательский институт глазных болезней, Башкирский государственный медицинский университет","Башкирский государственный медицинский университет","Уфимский научно-исследовательский институт глазных болезней, Башкирский государственный медицинский университет","Башкирский государственный медицинский университет","Башкирский государственный медицинский университет","Башкирский государственный медицинский университет","Башкирский государственный медицинский университет","Башкирский государственный медицинский университет","Башкирский государственный медицинский университет","Башкирский государственный медицинский университет"],"dc.author.full":["М. М. Бикбов | Уфимский научно-исследовательский институт глазных болезней, Башкирский государственный медицинский университет","M. M. Bikbov | Ufa Eye Research Institute, Bashkir State Medical University","И. Р. Кабиров | Башкирский государственный медицинский университет","I. R. Kabirov | Bashkir State Medical University","А. Р. Халимов | Уфимский научно-исследовательский институт глазных болезней, Башкирский государственный медицинский университет","A. R. Khalimov | Ufa Eye Research Institute, Bashkir State Medical University","А. Д. Неряхин | Башкирский государственный медицинский университет","A. D. Neryakhin | Bashkir State Medical University","П. Н. Шмелькова | Башкирский государственный медицинский университет","P. N. Shmelkova | Bashkir State Medical University","Д. Х. Гайнуллина | Башкирский государственный медицинский университет","D. Kh. Gainullina | Bashkir State Medical University","Л. С. Гумерова | Башкирский государственный медицинский университет","L. S. Gumerova | Bashkir State Medical University","А. А. Тухбатуллин | Башкирский государственный медицинский университет","A. A. Tukhbatullin | Bashkir State Medical University","А. А. Ахунзянов | Башкирский государственный медицинский университет","A. A. Akhunzyanov | Bashkir State Medical University","Е. А. Надеждина | Башкирский государственный медицинский университет","E. A. Nadezhdina | Bashkir State Medical University"],"dc.author.full.ru":["М. М. Бикбов | Уфимский научно-исследовательский институт глазных болезней, Башкирский государственный медицинский университет","И. Р. Кабиров | Башкирский государственный медицинский университет","А. Р. Халимов | Уфимский научно-исследовательский институт глазных болезней, Башкирский государственный медицинский университет","А. Д. Неряхин | Башкирский государственный медицинский университет","П. Н. Шмелькова | Башкирский государственный медицинский университет","Д. Х. Гайнуллина | Башкирский государственный медицинский университет","Л. С. Гумерова | Башкирский государственный медицинский университет","А. А. Тухбатуллин | Башкирский государственный медицинский университет","А. А. Ахунзянов | Башкирский государственный медицинский университет","Е. А. Надеждина | Башкирский государственный медицинский университет"],"dc.author.name.en":["M. M. Bikbov","I. R. Kabirov","A. R. Khalimov","A. D. Neryakhin","P. N. Shmelkova","D. Kh. Gainullina","L. S. Gumerova","A. A. Tukhbatullin","A. A. Akhunzyanov","E. A. Nadezhdina"],"dc.author.affiliation.en":["Ufa Eye Research Institute, Bashkir State Medical University","Bashkir State Medical University","Ufa Eye Research Institute, Bashkir State Medical University","Bashkir State Medical University","Bashkir State Medical University","Bashkir State Medical University","Bashkir State Medical University","Bashkir State Medical University","Bashkir State Medical University","Bashkir State Medical University"],"dc.author.full.en":["M. M. Bikbov | Ufa Eye Research Institute, Bashkir State Medical University","I. R. Kabirov | Bashkir State Medical University","A. R. Khalimov | Ufa Eye Research Institute, Bashkir State Medical University","A. D. Neryakhin | Bashkir State Medical University","P. N. Shmelkova | Bashkir State Medical University","D. Kh. Gainullina | Bashkir State Medical University","L. S. Gumerova | Bashkir State Medical University","A. A. Tukhbatullin | Bashkir State Medical University","A. A. Akhunzyanov | Bashkir State Medical University","E. A. Nadezhdina | Bashkir State Medical University"],"dc.authors":["{\"authors\": [{\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-9476-8883\", \"affiliation\": \"\\u0423\\u0444\\u0438\\u043c\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043d\\u0430\\u0443\\u0447\\u043d\\u043e-\\u0438\\u0441\\u0441\\u043b\\u0435\\u0434\\u043e\\u0432\\u0430\\u0442\\u0435\\u043b\\u044c\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0438\\u043d\\u0441\\u0442\\u0438\\u0442\\u0443\\u0442 \\u0433\\u043b\\u0430\\u0437\\u043d\\u044b\\u0445 \\u0431\\u043e\\u043b\\u0435\\u0437\\u043d\\u0435\\u0439, \\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u041c. \\u041c. \\u0411\\u0438\\u043a\\u0431\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-9476-8883\", \"affiliation\": \"Ufa Eye Research Institute, Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"M. M. Bikbov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-9581-8918\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0418. \\u0420. \\u041a\\u0430\\u0431\\u0438\\u0440\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-9581-8918\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"I. R. Kabirov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0001-7470-7330\", \"affiliation\": \"\\u0423\\u0444\\u0438\\u043c\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043d\\u0430\\u0443\\u0447\\u043d\\u043e-\\u0438\\u0441\\u0441\\u043b\\u0435\\u0434\\u043e\\u0432\\u0430\\u0442\\u0435\\u043b\\u044c\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0438\\u043d\\u0441\\u0442\\u0438\\u0442\\u0443\\u0442 \\u0433\\u043b\\u0430\\u0437\\u043d\\u044b\\u0445 \\u0431\\u043e\\u043b\\u0435\\u0437\\u043d\\u0435\\u0439, \\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0410. \\u0420. \\u0425\\u0430\\u043b\\u0438\\u043c\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0001-7470-7330\", \"affiliation\": \"Ufa Eye Research Institute, Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"A. R. Khalimov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0009-0007-8246-3699\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0410. \\u0414. \\u041d\\u0435\\u0440\\u044f\\u0445\\u0438\\u043d\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0009-0007-8246-3699\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"A. D. Neryakhin\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0009-0001-3298-3895\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u041f. \\u041d. \\u0428\\u043c\\u0435\\u043b\\u044c\\u043a\\u043e\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0009-0001-3298-3895\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"P. N. Shmelkova\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0009-0002-9174-4824\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0414. \\u0425. \\u0413\\u0430\\u0439\\u043d\\u0443\\u043b\\u043b\\u0438\\u043d\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0009-0002-9174-4824\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"D. Kh. Gainullina\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u041b. \\u0421. \\u0413\\u0443\\u043c\\u0435\\u0440\\u043e\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"L. S. Gumerova\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0009-0000-3633-7148\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0410. \\u0410. \\u0422\\u0443\\u0445\\u0431\\u0430\\u0442\\u0443\\u043b\\u043b\\u0438\\u043d\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0009-0000-3633-7148\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"A. A. Tukhbatullin\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0009-0000-9519-3084\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0410. \\u0410. \\u0410\\u0445\\u0443\\u043d\\u0437\\u044f\\u043d\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0009-0000-9519-3084\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"A. A. Akhunzyanov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-8129-0665\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0415. \\u0410. \\u041d\\u0430\\u0434\\u0435\\u0436\\u0434\\u0438\\u043d\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-8129-0665\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"E. A. Nadezhdina\"}}]}"],"dateIssued":["2025-04-01"],"dateIssued_keyword":["2025-04-01","2025"],"dateIssued_ac":["2025-04-01\n|||\n2025-04-01","2025"],"dateIssued.year":[2025],"dateIssued.year_sort":"2025","dc.date.published":["2025-04-01"],"dc.origin":["https://surgonco.elpub.ru/jour/article/view/1052"],"dc.citation":["Нащекина Ю.А., Луконина О.А., Михайлова Н.А. Химические сшивающие агенты для коллагена: механизмы взаимодействия и перспективность применения в регенеративной медицине. Цитология. 2020;62(7):459–72. DOI: 10.31857/S0041377120070044","Raiskup F., Spoerl E. Corneal crosslinking with riboflavin and ultraviolet A. I. Principles. Ocul Surf. 2013;11(2):65–74. DOI: 10.1016/j.jtos.2013.01.002","Phillips H. Cross-linkage formation in keratins. Nature. 1936;138(327):121–2. DOI: 10.1038/138327a0","Zigman S., Paxhia T., Waldron W. Effects of near-UV radiation on the protein of the grey squirrel lens. Curr Eye Res. 1988;7(6):531–7. DOI: 10.3109/02713688809031808","Kato Y., Uchida K., Kawakishi S. Aggregation of collagen exposed to UVA in the presence of riboflavin: a plausible role of tyrosine modification. Photochem Photobiol. 1994;59(3):343–9. DOI: 10.1111/j.1751-1097.1994.tb05045.x","Spoerl E., Huhle M., Seiler T. Induction of cross-links in corneal tissue. Exp Eye Res. 1998;66:97–103. DOI: 10.1006/exer.1997.0410","Wollensak G., Spoerl E., Seiler T. Riboflavin/ultraviolet-a-induced collagen crosslinking for the treatment of keratoconus. Am. J. Ophthalmol. 2003 135(5):620–7. DOI: 10.1016/s0002-9394(02)02220-1","Seyedian M.A., Aliakbari S., Miraftab M., Hashemi H., Asgari S., Khabazkhoob M. Corneal collagen cross-linking in the treatment of progressive keratoconus: a randomized controlled contralateral eye study. Middle East Afr J Ophthalmol. 2015;22(3):340–5. DOI: 10.4103/0974-9233.159755","Бикбов М.М., Бикбова Г.М. Эктазии роговицы (патогенез, патоморфология, клиника, диагностика, лечение). М.; 2011.","Бикбов М.М., Шевчук Н.Е., Халимов А.Р. Влияние ультрафиолетового кросслинкинга на уровень цитокинов в слезной жидкости у пациентов с кератэктазиями. Цитокины и воспаление. 2015;14(2):54–7.","Бикбов М.М., Халимов А.Р., Усубов Э.Л. Ультрафиолетовый кросслинкинг роговицы. Вестник РАМН. 2016;71(3):224–32. DOI: 10.15690/vramn562","Бикбов М.М., Шевчук Н.Е., Халимов А.Р., Бикбова Г.М. Динамика уровня рибофлавина во влаге передней камеры глаза экспериментальных животных при стандартном насыщении стромы растворами для УФ-кросслинкинга роговицы. Вестник офтальмологии. 2016;132(6):29–35. DOI: 10.17116/oftalma2016132629-35","Бикбов М.М., Суркова В.К., Халимов А.Р., Усубов Э.Л. Результаты лечения пеллюцидной маргинальной дегенерации роговицы методом роговичного кросслинкинга. Вестник офтальмологии. 2017;133(3):58–64. DOI: 10.17116/oftalma2017133358-64","Zigman S., Paxhia T., Waldron W. Effects of near-UV radiation on the protein of the grey squirrel lens. Curr Eye Res. 1988;7(6):531–7. DOI: 10.3109/02713688809031808","Dodda J.M., Azar M.G., Sadiku R. Crosslinking trends in multicomponent hydrogels for biomedical applications. Macromol Biosci. 2021;21(12):e2100232. DOI: 10.1002/mabi.202100232","Gu H., He L., Liu L., Jin Y.C. Construction of dermal skeleton by double cross-linking with glutaraldehyde and ultraviolet radiation. Zhonghua Shao Shang Za Zhi. 2008;24(2):114–7. PMID: 18785411","Saito M., Marumo K. Effects of collagen crosslinking on bone material properties in health and disease. Calcif Tissue Int. 2015;97(3):242–61. DOI: 10.1007/s00223-015-9985-5","Cornette P., Jaabar I.L., Dupres V., Werthel J.D., Berenbaum F., Houard X., et al. Impact of collagen crosslinking on dislocated human shoulder capsules-effect on structural and mechanical properties. Int J Mol Sci. 2022;23(4):2297. DOI: 10.3390/ijms23042297","Shweta A., Pahuja S. Pharamaceutical relevance of cross-linked chitosan in microparticulate drug delivery. International Research Journal of Pharmacy. 2013;4:45–51.","Ruixue L., Yang S., Zhengwei C., Yang L., Jian S., Wei B., et al. Highly bioactive peptide-HA photo-crosslinking hydrogel for sustained promoting bone regeneration. Chem Engin J. 2021;415:129015. DOI: 10.1016/j.cej.2021.129015","Capanema N.S.V., Mansur A.A.P., Carvalho S.M., Carvalho I.C., Chagas P., de Oliveira L.C.A., et al. Bioengineered carboxymethyl cellulose-doxorubicin prodrug hydrogels for topical chemotherapy of melanoma skin cancer. Carbohydr Polym. 2018;195:401–12. DOI: 10.1016/j.carbpol.2018.04.105","Zhao J., Zhu Y., Ye C., Chen Y., Wang Sh., Zou D., et al. Photothermal transforming agent and chemotherapeutic co-loaded electrospun nanofibers for tumor treatment. Int J Nanomedicine. 2019;14:3893–909. DOI: 10.2147/IJN.S202876","Ma H., Peng Y., Zhang S., Zhang Y., Min P. Effects and progress of photo-crosslinking hydrogels in wound healing improvement. Gels. 2022;8(10):609. DOI: 10.3390/gels8100609","Zou C.Y., Lei X.X., Hu J.J., Jiang Y.L., Li Q.J., Song Y.T., et al. Multi-crosslinking hydrogels with robust bio-adhesion and pro-coagulant activity for first-aid hemostasis and infected wound healing. Bioact Mater. 2022;16:388–402. DOI: 10.1016/j.bioactmat.2022.02.034","Mao H., Zhao S., He Y., Feng M., Wu L., He Y., et al. Multifunctional polysaccharide hydrogels for skin wound healing prepared by photoinitiator-free crosslinking. Carbohydr Polym. 2022;285:119254. DOI: 10.1016/j.carbpol.2022.119254","Wang J., Kong L., Gafur A., Peng X., Kristi N., Xu J., et al. Photooxidation crosslinking to recover residual stress in decellularized blood vessel. Regen Biomater. 2021;8(2):rbaa058. DOI: 10.1093/rb/rbaa058. PMID: 33738112","Schneider K.H., Rohringer S., Kapeller B., Grasl C., Kiss H., Heber S., et al. Riboflavin-mediated photooxidation to improve the characteristics of decellularized human arterial small diameter vascular grafts. Acta Biomater. 2020;116:246–58. DOI: 10.1016/j.actbio.2020.08.037. PMID: 32871281","Munger K.A., Downey T.M., Haberer B., Pohlson K., Marshall L.L., Utecht R.E. A novel photochemical cross-linking technology to improve luminal gain, vessel compliance, and buckling post-angioplasty in porcine arteries. J Biomed Mater Res B Appl Biomater. 2016;104(2):375–84. DOI: 10.1002/jbm.b.33373. PMID: 25823876","Wang X., Ma B., Chang J. Preparation of decellularized vascular matrix by co-crosslinking of procyanidins and glutaraldehyde. Biomed Mater Eng. 2015;26(1–2):19–30. DOI: 10.3233/BME-151548. PMID: 26484552","Brasselet C., Durand E., Addad F., Al Haj Zen A., Smeets M.B., Laurent-Maquin D., et al. Collagen and elastin cross-linking: a mechanism of constrictive remodeling after arterial injury. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005;289(5):H2228–33. DOI: 10.1152/ajpheart.00410.2005","Zhai W., Zhang H., Wu C., Zhang J., Sun X., Zhang H., et al. Crosslin­king of saphenous vein ECM by procyanidins for small diameter blood vessel replacement. J Biomed Mater Res B Appl Biomater. 2014;102(6):1190–8. DOI: 10.1002/jbm.b.33102","Shortliffe L.M., Freiha F.S., Kessler R., Stamey T.A., Constantinou C.E. Treatment of urinary incontinence by the periurethral implantation of glutaraldehyde cross-linked collagen. J Urol. 1989;141(3):538–41. DOI: 10.1016/s0022-5347(17)40885-8","Richardson T.D., Kennelly M.J., Faerber G.J. Endoscopic injection of glutaraldehyde cross-linked collagen for the treatment of intrinsic sphincter deficiency in women. Urology. 1995;46(3):378–81. DOI: 10.1016/S0090-4295(99)80223-4","Frey P., Gudinchet F., Jenny P. GAX 65: new injectable cross-linked collagen for the endoscopic treatment of vesicoureteral reflux—a double-blind study evaluating its efficiency in children. J Urol. 1997;158(3 Pt 2):1210–2. PMID: 9258175","Fang M., Yuan J., Peng C., Li Y. Collagen as a double-edged sword in tumor progression. Tumour Biol. 2014;35(4):2871–82. DOI: 10.1007/s13277-013-1511-7","Iselin C.E. Periurethral collagen injections for incontinence following radical prostatectomy: does the patient benefit? Curr Opin Urol. 1999;9(3):209–12. DOI: 10.1097/00042307-199905000-00003","Appell R.A. Collagen injection therapy for urinary incontinence. Urol Clin North Am. 1994;21(1):177–82. PMID: 8284841","Glynn J.J., Polsin E.G., Hinds M.T. Crosslinking decreases the hemocompatibility of decellularized, porcine small intestinal submucosa. Acta Biomater. 2015;14:96–103. DOI: 10.1016/j.actbio.2014.11.038","Kumar D., Benson M.J., Bland J.E. Glutaraldehyde cross-linked collagen in the treatment of faecal incontinence. Br J Surg. 1998;85(7):978–9. DOI: 10.1046/j.1365-2168.1998.00751.x","Versteegden L.R., van Kampen K.A., Janke H.P., Tiemessen D.M., Hoogenkamp H.R., Hafmans T.G., et al. Tubular collagen scaffolds with radial elasticity for hollow organ regeneration. Acta Biomater. 2017;52:1–8. DOI: 10.1016/j.actbio.2017.02.005","Versteegden L.R., Hoogenkamp H.R., Lomme R.M., Van Goor H., Tiemessen D.M., Geutjes P.J., et al. Design of an elasticized collagen scaffold: A method to induce elasticity in a rigid protein. Acta Biomater. 2016;15(44):277–85. DOI: 10.1016/j.actbio.2016.08.038","Lin H., Tang Y., Lozito T.P., Oyster N., Kang R.B., Fritch M.R., et al. Projection stereolithographic fabrication of BMP-2 gene-activated matrix for bone tissue engineering. Sci Rep. 2017;7(1):11327. DOI: 10.1038/s41598-017-11051-0","Wang Z., Kumar H., Tian Z., Jin X., Holzman J.F., Menard F., et al. Vi­sible light photoinitiation of cell-adhesive gelatin methacryloyl hydrogels for stereolithography 3D bioprinting. ACS Appl Mater Interfaces. 2018;10(32):26859–69. DOI: 10.1021/acsami.8b06607","Нащекина Ю.А., Луконина О.А., Михайлова Н.А. Химические сшивающие агенты для коллагена: механизмы взаимодействия и перспективность применения в регенеративной медицине. Цитология. 2020;62(7):459–72. DOI: 10.31857/S0041377120070044","Raiskup F., Spoerl E. Corneal crosslinking with riboflavin and ultraviolet A. I. Principles. Ocul Surf. 2013;11(2):65–74. DOI: 10.1016/j.jtos.2013.01.002","Phillips H. Cross-linkage formation in keratins. Nature. 1936;138(327):121–2. DOI: 10.1038/138327a0","Zigman S., Paxhia T., Waldron W. Effects of near-UV radiation on the protein of the grey squirrel lens. Curr Eye Res. 1988;7(6):531–7. DOI: 10.3109/02713688809031808","Kato Y., Uchida K., Kawakishi S. Aggregation of collagen exposed to UVA in the presence of riboflavin: a plausible role of tyrosine modification. Photochem Photobiol. 1994;59(3):343–9. DOI: 10.1111/j.1751-1097.1994.tb05045.x","Spoerl E., Huhle M., Seiler T. Induction of cross-links in corneal tissue. Exp Eye Res. 1998;66:97–103. DOI: 10.1006/exer.1997.0410","Wollensak G., Spoerl E., Seiler T. Riboflavin/ultraviolet-a-induced collagen crosslinking for the treatment of keratoconus. Am. J. Ophthalmol. 2003 135(5):620–7. DOI: 10.1016/s0002-9394(02)02220-1","Seyedian M.A., Aliakbari S., Miraftab M., Hashemi H., Asgari S., Khabazkhoob M. Corneal collagen cross-linking in the treatment of progressive keratoconus: a randomized controlled contralateral eye study. Middle East Afr J Ophthalmol. 2015;22(3):340–5. DOI: 10.4103/0974-9233.159755","Бикбов М.М., Бикбова Г.М. Эктазии роговицы (патогенез, патоморфология, клиника, диагностика, лечение). М.; 2011.","Бикбов М.М., Шевчук Н.Е., Халимов А.Р. Влияние ультрафиолетового кросслинкинга на уровень цитокинов в слезной жидкости у пациентов с кератэктазиями. Цитокины и воспаление. 2015;14(2):54–7.","Бикбов М.М., Халимов А.Р., Усубов Э.Л. Ультрафиолетовый кросслинкинг роговицы. Вестник РАМН. 2016;71(3):224–32. DOI: 10.15690/vramn562","Бикбов М.М., Шевчук Н.Е., Халимов А.Р., Бикбова Г.М. Динамика уровня рибофлавина во влаге передней камеры глаза экспериментальных животных при стандартном насыщении стромы растворами для УФ-кросслинкинга роговицы. Вестник офтальмологии. 2016;132(6):29–35. DOI: 10.17116/oftalma2016132629-35","Бикбов М.М., Суркова В.К., Халимов А.Р., Усубов Э.Л. Результаты лечения пеллюцидной маргинальной дегенерации роговицы методом роговичного кросслинкинга. Вестник офтальмологии. 2017;133(3):58–64. DOI: 10.17116/oftalma2017133358-64","Zigman S., Paxhia T., Waldron W. Effects of near-UV radiation on the protein of the grey squirrel lens. Curr Eye Res. 1988;7(6):531–7. DOI: 10.3109/02713688809031808","Dodda J.M., Azar M.G., Sadiku R. Crosslinking trends in multicomponent hydrogels for biomedical applications. Macromol Biosci. 2021;21(12):e2100232. DOI: 10.1002/mabi.202100232","Gu H., He L., Liu L., Jin Y.C. Construction of dermal skeleton by double cross-linking with glutaraldehyde and ultraviolet radiation. Zhonghua Shao Shang Za Zhi. 2008;24(2):114–7. PMID: 18785411","Saito M., Marumo K. Effects of collagen crosslinking on bone material properties in health and disease. Calcif Tissue Int. 2015;97(3):242–61. DOI: 10.1007/s00223-015-9985-5","Cornette P., Jaabar I.L., Dupres V., Werthel J.D., Berenbaum F., Houard X., et al. Impact of collagen crosslinking on dislocated human shoulder capsules-effect on structural and mechanical properties. Int J Mol Sci. 2022;23(4):2297. DOI: 10.3390/ijms23042297","Shweta A., Pahuja S. Pharamaceutical relevance of cross-linked chitosan in microparticulate drug delivery. International Research Journal of Pharmacy. 2013;4:45–51.","Ruixue L., Yang S., Zhengwei C., Yang L., Jian S., Wei B., et al. Highly bioactive peptide-HA photo-crosslinking hydrogel for sustained promoting bone regeneration. Chem Engin J. 2021;415:129015. DOI: 10.1016/j.cej.2021.129015","Capanema N.S.V., Mansur A.A.P., Carvalho S.M., Carvalho I.C., Chagas P., de Oliveira L.C.A., et al. Bioengineered carboxymethyl cellulose-doxorubicin prodrug hydrogels for topical chemotherapy of melanoma skin cancer. Carbohydr Polym. 2018;195:401–12. DOI: 10.1016/j.carbpol.2018.04.105","Zhao J., Zhu Y., Ye C., Chen Y., Wang Sh., Zou D., et al. Photothermal transforming agent and chemotherapeutic co-loaded electrospun nanofibers for tumor treatment. Int J Nanomedicine. 2019;14:3893–909. DOI: 10.2147/IJN.S202876","Ma H., Peng Y., Zhang S., Zhang Y., Min P. Effects and progress of photo-crosslinking hydrogels in wound healing improvement. Gels. 2022;8(10):609. DOI: 10.3390/gels8100609","Zou C.Y., Lei X.X., Hu J.J., Jiang Y.L., Li Q.J., Song Y.T., et al. Multi-crosslinking hydrogels with robust bio-adhesion and pro-coagulant activity for first-aid hemostasis and infected wound healing. Bioact Mater. 2022;16:388–402. DOI: 10.1016/j.bioactmat.2022.02.034","Mao H., Zhao S., He Y., Feng M., Wu L., He Y., et al. Multifunctional polysaccharide hydrogels for skin wound healing prepared by photoinitiator-free crosslinking. Carbohydr Polym. 2022;285:119254. DOI: 10.1016/j.carbpol.2022.119254","Wang J., Kong L., Gafur A., Peng X., Kristi N., Xu J., et al. Photooxidation crosslinking to recover residual stress in decellularized blood vessel. Regen Biomater. 2021;8(2):rbaa058. DOI: 10.1093/rb/rbaa058. PMID: 33738112","Schneider K.H., Rohringer S., Kapeller B., Grasl C., Kiss H., Heber S., et al. Riboflavin-mediated photooxidation to improve the characteristics of decellularized human arterial small diameter vascular grafts. Acta Biomater. 2020;116:246–58. DOI: 10.1016/j.actbio.2020.08.037. PMID: 32871281","Munger K.A., Downey T.M., Haberer B., Pohlson K., Marshall L.L., Utecht R.E. A novel photochemical cross-linking technology to improve luminal gain, vessel compliance, and buckling post-angioplasty in porcine arteries. J Biomed Mater Res B Appl Biomater. 2016;104(2):375–84. DOI: 10.1002/jbm.b.33373. PMID: 25823876","Wang X., Ma B., Chang J. Preparation of decellularized vascular matrix by co-crosslinking of procyanidins and glutaraldehyde. Biomed Mater Eng. 2015;26(1–2):19–30. DOI: 10.3233/BME-151548. PMID: 26484552","Brasselet C., Durand E., Addad F., Al Haj Zen A., Smeets M.B., Laurent-Maquin D., et al. Collagen and elastin cross-linking: a mechanism of constrictive remodeling after arterial injury. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005;289(5):H2228–33. DOI: 10.1152/ajpheart.00410.2005","Zhai W., Zhang H., Wu C., Zhang J., Sun X., Zhang H., et al. Crosslin­king of saphenous vein ECM by procyanidins for small diameter blood vessel replacement. J Biomed Mater Res B Appl Biomater. 2014;102(6):1190–8. DOI: 10.1002/jbm.b.33102","Shortliffe L.M., Freiha F.S., Kessler R., Stamey T.A., Constantinou C.E. Treatment of urinary incontinence by the periurethral implantation of glutaraldehyde cross-linked collagen. J Urol. 1989;141(3):538–41. DOI: 10.1016/s0022-5347(17)40885-8","Richardson T.D., Kennelly M.J., Faerber G.J. Endoscopic injection of glutaraldehyde cross-linked collagen for the treatment of intrinsic sphincter deficiency in women. Urology. 1995;46(3):378–81. DOI: 10.1016/S0090-4295(99)80223-4","Frey P., Gudinchet F., Jenny P. GAX 65: new injectable cross-linked collagen for the endoscopic treatment of vesicoureteral reflux—a double-blind study evaluating its efficiency in children. J Urol. 1997;158(3 Pt 2):1210–2. PMID: 9258175","Fang M., Yuan J., Peng C., Li Y. Collagen as a double-edged sword in tumor progression. Tumour Biol. 2014;35(4):2871–82. DOI: 10.1007/s13277-013-1511-7","Iselin C.E. Periurethral collagen injections for incontinence following radical prostatectomy: does the patient benefit? Curr Opin Urol. 1999;9(3):209–12. DOI: 10.1097/00042307-199905000-00003","Appell R.A. Collagen injection therapy for urinary incontinence. Urol Clin North Am. 1994;21(1):177–82. PMID: 8284841","Glynn J.J., Polsin E.G., Hinds M.T. Crosslinking decreases the hemocompatibility of decellularized, porcine small intestinal submucosa. Acta Biomater. 2015;14:96–103. DOI: 10.1016/j.actbio.2014.11.038","Kumar D., Benson M.J., Bland J.E. Glutaraldehyde cross-linked collagen in the treatment of faecal incontinence. Br J Surg. 1998;85(7):978–9. DOI: 10.1046/j.1365-2168.1998.00751.x","Versteegden L.R., van Kampen K.A., Janke H.P., Tiemessen D.M., Hoogenkamp H.R., Hafmans T.G., et al. Tubular collagen scaffolds with radial elasticity for hollow organ regeneration. Acta Biomater. 2017;52:1–8. DOI: 10.1016/j.actbio.2017.02.005","Versteegden L.R., Hoogenkamp H.R., Lomme R.M., Van Goor H., Tiemessen D.M., Geutjes P.J., et al. Design of an elasticized collagen scaffold: A method to induce elasticity in a rigid protein. Acta Biomater. 2016;15(44):277–85. DOI: 10.1016/j.actbio.2016.08.038","Lin H., Tang Y., Lozito T.P., Oyster N., Kang R.B., Fritch M.R., et al. Projection stereolithographic fabrication of BMP-2 gene-activated matrix for bone tissue engineering. Sci Rep. 2017;7(1):11327. DOI: 10.1038/s41598-017-11051-0","Wang Z., Kumar H., Tian Z., Jin X., Holzman J.F., Menard F., et al. Vi­sible light photoinitiation of cell-adhesive gelatin methacryloyl hydrogels for stereolithography 3D bioprinting. ACS Appl Mater Interfaces. 2018;10(32):26859–69. DOI: 10.1021/acsami.8b06607"],"dc.citation.ru":["Нащекина Ю.А., Луконина О.А., Михайлова Н.А. Химические сшивающие агенты для коллагена: механизмы взаимодействия и перспективность применения в регенеративной медицине. Цитология. 2020;62(7):459–72. DOI: 10.31857/S0041377120070044","Raiskup F., Spoerl E. Corneal crosslinking with riboflavin and ultraviolet A. I. Principles. Ocul Surf. 2013;11(2):65–74. DOI: 10.1016/j.jtos.2013.01.002","Phillips H. Cross-linkage formation in keratins. Nature. 1936;138(327):121–2. DOI: 10.1038/138327a0","Zigman S., Paxhia T., Waldron W. Effects of near-UV radiation on the protein of the grey squirrel lens. Curr Eye Res. 1988;7(6):531–7. DOI: 10.3109/02713688809031808","Kato Y., Uchida K., Kawakishi S. Aggregation of collagen exposed to UVA in the presence of riboflavin: a plausible role of tyrosine modification. Photochem Photobiol. 1994;59(3):343–9. DOI: 10.1111/j.1751-1097.1994.tb05045.x","Spoerl E., Huhle M., Seiler T. Induction of cross-links in corneal tissue. Exp Eye Res. 1998;66:97–103. DOI: 10.1006/exer.1997.0410","Wollensak G., Spoerl E., Seiler T. Riboflavin/ultraviolet-a-induced collagen crosslinking for the treatment of keratoconus. Am. J. Ophthalmol. 2003 135(5):620–7. DOI: 10.1016/s0002-9394(02)02220-1","Seyedian M.A., Aliakbari S., Miraftab M., Hashemi H., Asgari S., Khabazkhoob M. Corneal collagen cross-linking in the treatment of progressive keratoconus: a randomized controlled contralateral eye study. Middle East Afr J Ophthalmol. 2015;22(3):340–5. DOI: 10.4103/0974-9233.159755","Бикбов М.М., Бикбова Г.М. Эктазии роговицы (патогенез, патоморфология, клиника, диагностика, лечение). М.; 2011.","Бикбов М.М., Шевчук Н.Е., Халимов А.Р. Влияние ультрафиолетового кросслинкинга на уровень цитокинов в слезной жидкости у пациентов с кератэктазиями. Цитокины и воспаление. 2015;14(2):54–7.","Бикбов М.М., Халимов А.Р., Усубов Э.Л. Ультрафиолетовый кросслинкинг роговицы. Вестник РАМН. 2016;71(3):224–32. DOI: 10.15690/vramn562","Бикбов М.М., Шевчук Н.Е., Халимов А.Р., Бикбова Г.М. Динамика уровня рибофлавина во влаге передней камеры глаза экспериментальных животных при стандартном насыщении стромы растворами для УФ-кросслинкинга роговицы. Вестник офтальмологии. 2016;132(6):29–35. DOI: 10.17116/oftalma2016132629-35","Бикбов М.М., Суркова В.К., Халимов А.Р., Усубов Э.Л. Результаты лечения пеллюцидной маргинальной дегенерации роговицы методом роговичного кросслинкинга. Вестник офтальмологии. 2017;133(3):58–64. DOI: 10.17116/oftalma2017133358-64","Zigman S., Paxhia T., Waldron W. Effects of near-UV radiation on the protein of the grey squirrel lens. Curr Eye Res. 1988;7(6):531–7. DOI: 10.3109/02713688809031808","Dodda J.M., Azar M.G., Sadiku R. Crosslinking trends in multicomponent hydrogels for biomedical applications. Macromol Biosci. 2021;21(12):e2100232. DOI: 10.1002/mabi.202100232","Gu H., He L., Liu L., Jin Y.C. Construction of dermal skeleton by double cross-linking with glutaraldehyde and ultraviolet radiation. Zhonghua Shao Shang Za Zhi. 2008;24(2):114–7. PMID: 18785411","Saito M., Marumo K. Effects of collagen crosslinking on bone material properties in health and disease. Calcif Tissue Int. 2015;97(3):242–61. DOI: 10.1007/s00223-015-9985-5","Cornette P., Jaabar I.L., Dupres V., Werthel J.D., Berenbaum F., Houard X., et al. Impact of collagen crosslinking on dislocated human shoulder capsules-effect on structural and mechanical properties. Int J Mol Sci. 2022;23(4):2297. DOI: 10.3390/ijms23042297","Shweta A., Pahuja S. Pharamaceutical relevance of cross-linked chitosan in microparticulate drug delivery. International Research Journal of Pharmacy. 2013;4:45–51.","Ruixue L., Yang S., Zhengwei C., Yang L., Jian S., Wei B., et al. Highly bioactive peptide-HA photo-crosslinking hydrogel for sustained promoting bone regeneration. Chem Engin J. 2021;415:129015. DOI: 10.1016/j.cej.2021.129015","Capanema N.S.V., Mansur A.A.P., Carvalho S.M., Carvalho I.C., Chagas P., de Oliveira L.C.A., et al. Bioengineered carboxymethyl cellulose-doxorubicin prodrug hydrogels for topical chemotherapy of melanoma skin cancer. Carbohydr Polym. 2018;195:401–12. DOI: 10.1016/j.carbpol.2018.04.105","Zhao J., Zhu Y., Ye C., Chen Y., Wang Sh., Zou D., et al. Photothermal transforming agent and chemotherapeutic co-loaded electrospun nanofibers for tumor treatment. Int J Nanomedicine. 2019;14:3893–909. DOI: 10.2147/IJN.S202876","Ma H., Peng Y., Zhang S., Zhang Y., Min P. Effects and progress of photo-crosslinking hydrogels in wound healing improvement. Gels. 2022;8(10):609. DOI: 10.3390/gels8100609","Zou C.Y., Lei X.X., Hu J.J., Jiang Y.L., Li Q.J., Song Y.T., et al. Multi-crosslinking hydrogels with robust bio-adhesion and pro-coagulant activity for first-aid hemostasis and infected wound healing. Bioact Mater. 2022;16:388–402. DOI: 10.1016/j.bioactmat.2022.02.034","Mao H., Zhao S., He Y., Feng M., Wu L., He Y., et al. Multifunctional polysaccharide hydrogels for skin wound healing prepared by photoinitiator-free crosslinking. Carbohydr Polym. 2022;285:119254. DOI: 10.1016/j.carbpol.2022.119254","Wang J., Kong L., Gafur A., Peng X., Kristi N., Xu J., et al. Photooxidation crosslinking to recover residual stress in decellularized blood vessel. Regen Biomater. 2021;8(2):rbaa058. DOI: 10.1093/rb/rbaa058. PMID: 33738112","Schneider K.H., Rohringer S., Kapeller B., Grasl C., Kiss H., Heber S., et al. Riboflavin-mediated photooxidation to improve the characteristics of decellularized human arterial small diameter vascular grafts. Acta Biomater. 2020;116:246–58. DOI: 10.1016/j.actbio.2020.08.037. PMID: 32871281","Munger K.A., Downey T.M., Haberer B., Pohlson K., Marshall L.L., Utecht R.E. A novel photochemical cross-linking technology to improve luminal gain, vessel compliance, and buckling post-angioplasty in porcine arteries. J Biomed Mater Res B Appl Biomater. 2016;104(2):375–84. DOI: 10.1002/jbm.b.33373. PMID: 25823876","Wang X., Ma B., Chang J. Preparation of decellularized vascular matrix by co-crosslinking of procyanidins and glutaraldehyde. Biomed Mater Eng. 2015;26(1–2):19–30. DOI: 10.3233/BME-151548. PMID: 26484552","Brasselet C., Durand E., Addad F., Al Haj Zen A., Smeets M.B., Laurent-Maquin D., et al. Collagen and elastin cross-linking: a mechanism of constrictive remodeling after arterial injury. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005;289(5):H2228–33. DOI: 10.1152/ajpheart.00410.2005","Zhai W., Zhang H., Wu C., Zhang J., Sun X., Zhang H., et al. Crosslin­king of saphenous vein ECM by procyanidins for small diameter blood vessel replacement. J Biomed Mater Res B Appl Biomater. 2014;102(6):1190–8. DOI: 10.1002/jbm.b.33102","Shortliffe L.M., Freiha F.S., Kessler R., Stamey T.A., Constantinou C.E. Treatment of urinary incontinence by the periurethral implantation of glutaraldehyde cross-linked collagen. J Urol. 1989;141(3):538–41. DOI: 10.1016/s0022-5347(17)40885-8","Richardson T.D., Kennelly M.J., Faerber G.J. Endoscopic injection of glutaraldehyde cross-linked collagen for the treatment of intrinsic sphincter deficiency in women. Urology. 1995;46(3):378–81. DOI: 10.1016/S0090-4295(99)80223-4","Frey P., Gudinchet F., Jenny P. GAX 65: new injectable cross-linked collagen for the endoscopic treatment of vesicoureteral reflux—a double-blind study evaluating its efficiency in children. J Urol. 1997;158(3 Pt 2):1210–2. PMID: 9258175","Fang M., Yuan J., Peng C., Li Y. Collagen as a double-edged sword in tumor progression. Tumour Biol. 2014;35(4):2871–82. DOI: 10.1007/s13277-013-1511-7","Iselin C.E. Periurethral collagen injections for incontinence following radical prostatectomy: does the patient benefit? Curr Opin Urol. 1999;9(3):209–12. DOI: 10.1097/00042307-199905000-00003","Appell R.A. Collagen injection therapy for urinary incontinence. Urol Clin North Am. 1994;21(1):177–82. PMID: 8284841","Glynn J.J., Polsin E.G., Hinds M.T. Crosslinking decreases the hemocompatibility of decellularized, porcine small intestinal submucosa. Acta Biomater. 2015;14:96–103. DOI: 10.1016/j.actbio.2014.11.038","Kumar D., Benson M.J., Bland J.E. Glutaraldehyde cross-linked collagen in the treatment of faecal incontinence. Br J Surg. 1998;85(7):978–9. DOI: 10.1046/j.1365-2168.1998.00751.x","Versteegden L.R., van Kampen K.A., Janke H.P., Tiemessen D.M., Hoogenkamp H.R., Hafmans T.G., et al. Tubular collagen scaffolds with radial elasticity for hollow organ regeneration. Acta Biomater. 2017;52:1–8. DOI: 10.1016/j.actbio.2017.02.005","Versteegden L.R., Hoogenkamp H.R., Lomme R.M., Van Goor H., Tiemessen D.M., Geutjes P.J., et al. Design of an elasticized collagen scaffold: A method to induce elasticity in a rigid protein. Acta Biomater. 2016;15(44):277–85. DOI: 10.1016/j.actbio.2016.08.038","Lin H., Tang Y., Lozito T.P., Oyster N., Kang R.B., Fritch M.R., et al. Projection stereolithographic fabrication of BMP-2 gene-activated matrix for bone tissue engineering. Sci Rep. 2017;7(1):11327. DOI: 10.1038/s41598-017-11051-0","Wang Z., Kumar H., Tian Z., Jin X., Holzman J.F., Menard F., et al. Vi­sible light photoinitiation of cell-adhesive gelatin methacryloyl hydrogels for stereolithography 3D bioprinting. ACS Appl Mater Interfaces. 2018;10(32):26859–69. DOI: 10.1021/acsami.8b06607"],"dc.citation.en":["Нащекина Ю.А., Луконина О.А., Михайлова Н.А. Химические сшивающие агенты для коллагена: механизмы взаимодействия и перспективность применения в регенеративной медицине. Цитология. 2020;62(7):459–72. DOI: 10.31857/S0041377120070044","Raiskup F., Spoerl E. Corneal crosslinking with riboflavin and ultraviolet A. I. Principles. Ocul Surf. 2013;11(2):65–74. DOI: 10.1016/j.jtos.2013.01.002","Phillips H. Cross-linkage formation in keratins. Nature. 1936;138(327):121–2. DOI: 10.1038/138327a0","Zigman S., Paxhia T., Waldron W. Effects of near-UV radiation on the protein of the grey squirrel lens. Curr Eye Res. 1988;7(6):531–7. DOI: 10.3109/02713688809031808","Kato Y., Uchida K., Kawakishi S. Aggregation of collagen exposed to UVA in the presence of riboflavin: a plausible role of tyrosine modification. Photochem Photobiol. 1994;59(3):343–9. DOI: 10.1111/j.1751-1097.1994.tb05045.x","Spoerl E., Huhle M., Seiler T. Induction of cross-links in corneal tissue. Exp Eye Res. 1998;66:97–103. DOI: 10.1006/exer.1997.0410","Wollensak G., Spoerl E., Seiler T. Riboflavin/ultraviolet-a-induced collagen crosslinking for the treatment of keratoconus. Am. J. Ophthalmol. 2003 135(5):620–7. DOI: 10.1016/s0002-9394(02)02220-1","Seyedian M.A., Aliakbari S., Miraftab M., Hashemi H., Asgari S., Khabazkhoob M. Corneal collagen cross-linking in the treatment of progressive keratoconus: a randomized controlled contralateral eye study. Middle East Afr J Ophthalmol. 2015;22(3):340–5. DOI: 10.4103/0974-9233.159755","Бикбов М.М., Бикбова Г.М. Эктазии роговицы (патогенез, патоморфология, клиника, диагностика, лечение). М.; 2011.","Бикбов М.М., Шевчук Н.Е., Халимов А.Р. Влияние ультрафиолетового кросслинкинга на уровень цитокинов в слезной жидкости у пациентов с кератэктазиями. Цитокины и воспаление. 2015;14(2):54–7.","Бикбов М.М., Халимов А.Р., Усубов Э.Л. Ультрафиолетовый кросслинкинг роговицы. Вестник РАМН. 2016;71(3):224–32. DOI: 10.15690/vramn562","Бикбов М.М., Шевчук Н.Е., Халимов А.Р., Бикбова Г.М. Динамика уровня рибофлавина во влаге передней камеры глаза экспериментальных животных при стандартном насыщении стромы растворами для УФ-кросслинкинга роговицы. Вестник офтальмологии. 2016;132(6):29–35. DOI: 10.17116/oftalma2016132629-35","Бикбов М.М., Суркова В.К., Халимов А.Р., Усубов Э.Л. Результаты лечения пеллюцидной маргинальной дегенерации роговицы методом роговичного кросслинкинга. Вестник офтальмологии. 2017;133(3):58–64. DOI: 10.17116/oftalma2017133358-64","Zigman S., Paxhia T., Waldron W. Effects of near-UV radiation on the protein of the grey squirrel lens. Curr Eye Res. 1988;7(6):531–7. DOI: 10.3109/02713688809031808","Dodda J.M., Azar M.G., Sadiku R. Crosslinking trends in multicomponent hydrogels for biomedical applications. Macromol Biosci. 2021;21(12):e2100232. DOI: 10.1002/mabi.202100232","Gu H., He L., Liu L., Jin Y.C. Construction of dermal skeleton by double cross-linking with glutaraldehyde and ultraviolet radiation. Zhonghua Shao Shang Za Zhi. 2008;24(2):114–7. PMID: 18785411","Saito M., Marumo K. Effects of collagen crosslinking on bone material properties in health and disease. Calcif Tissue Int. 2015;97(3):242–61. DOI: 10.1007/s00223-015-9985-5","Cornette P., Jaabar I.L., Dupres V., Werthel J.D., Berenbaum F., Houard X., et al. Impact of collagen crosslinking on dislocated human shoulder capsules-effect on structural and mechanical properties. Int J Mol Sci. 2022;23(4):2297. DOI: 10.3390/ijms23042297","Shweta A., Pahuja S. Pharamaceutical relevance of cross-linked chitosan in microparticulate drug delivery. International Research Journal of Pharmacy. 2013;4:45–51.","Ruixue L., Yang S., Zhengwei C., Yang L., Jian S., Wei B., et al. Highly bioactive peptide-HA photo-crosslinking hydrogel for sustained promoting bone regeneration. Chem Engin J. 2021;415:129015. DOI: 10.1016/j.cej.2021.129015","Capanema N.S.V., Mansur A.A.P., Carvalho S.M., Carvalho I.C., Chagas P., de Oliveira L.C.A., et al. Bioengineered carboxymethyl cellulose-doxorubicin prodrug hydrogels for topical chemotherapy of melanoma skin cancer. Carbohydr Polym. 2018;195:401–12. DOI: 10.1016/j.carbpol.2018.04.105","Zhao J., Zhu Y., Ye C., Chen Y., Wang Sh., Zou D., et al. Photothermal transforming agent and chemotherapeutic co-loaded electrospun nanofibers for tumor treatment. Int J Nanomedicine. 2019;14:3893–909. DOI: 10.2147/IJN.S202876","Ma H., Peng Y., Zhang S., Zhang Y., Min P. Effects and progress of photo-crosslinking hydrogels in wound healing improvement. Gels. 2022;8(10):609. DOI: 10.3390/gels8100609","Zou C.Y., Lei X.X., Hu J.J., Jiang Y.L., Li Q.J., Song Y.T., et al. Multi-crosslinking hydrogels with robust bio-adhesion and pro-coagulant activity for first-aid hemostasis and infected wound healing. Bioact Mater. 2022;16:388–402. DOI: 10.1016/j.bioactmat.2022.02.034","Mao H., Zhao S., He Y., Feng M., Wu L., He Y., et al. Multifunctional polysaccharide hydrogels for skin wound healing prepared by photoinitiator-free crosslinking. Carbohydr Polym. 2022;285:119254. DOI: 10.1016/j.carbpol.2022.119254","Wang J., Kong L., Gafur A., Peng X., Kristi N., Xu J., et al. Photooxidation crosslinking to recover residual stress in decellularized blood vessel. Regen Biomater. 2021;8(2):rbaa058. DOI: 10.1093/rb/rbaa058. PMID: 33738112","Schneider K.H., Rohringer S., Kapeller B., Grasl C., Kiss H., Heber S., et al. Riboflavin-mediated photooxidation to improve the characteristics of decellularized human arterial small diameter vascular grafts. Acta Biomater. 2020;116:246–58. DOI: 10.1016/j.actbio.2020.08.037. PMID: 32871281","Munger K.A., Downey T.M., Haberer B., Pohlson K., Marshall L.L., Utecht R.E. A novel photochemical cross-linking technology to improve luminal gain, vessel compliance, and buckling post-angioplasty in porcine arteries. J Biomed Mater Res B Appl Biomater. 2016;104(2):375–84. DOI: 10.1002/jbm.b.33373. PMID: 25823876","Wang X., Ma B., Chang J. Preparation of decellularized vascular matrix by co-crosslinking of procyanidins and glutaraldehyde. Biomed Mater Eng. 2015;26(1–2):19–30. DOI: 10.3233/BME-151548. PMID: 26484552","Brasselet C., Durand E., Addad F., Al Haj Zen A., Smeets M.B., Laurent-Maquin D., et al. Collagen and elastin cross-linking: a mechanism of constrictive remodeling after arterial injury. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005;289(5):H2228–33. DOI: 10.1152/ajpheart.00410.2005","Zhai W., Zhang H., Wu C., Zhang J., Sun X., Zhang H., et al. Crosslin­king of saphenous vein ECM by procyanidins for small diameter blood vessel replacement. J Biomed Mater Res B Appl Biomater. 2014;102(6):1190–8. DOI: 10.1002/jbm.b.33102","Shortliffe L.M., Freiha F.S., Kessler R., Stamey T.A., Constantinou C.E. Treatment of urinary incontinence by the periurethral implantation of glutaraldehyde cross-linked collagen. J Urol. 1989;141(3):538–41. DOI: 10.1016/s0022-5347(17)40885-8","Richardson T.D., Kennelly M.J., Faerber G.J. Endoscopic injection of glutaraldehyde cross-linked collagen for the treatment of intrinsic sphincter deficiency in women. Urology. 1995;46(3):378–81. DOI: 10.1016/S0090-4295(99)80223-4","Frey P., Gudinchet F., Jenny P. GAX 65: new injectable cross-linked collagen for the endoscopic treatment of vesicoureteral reflux—a double-blind study evaluating its efficiency in children. J Urol. 1997;158(3 Pt 2):1210–2. PMID: 9258175","Fang M., Yuan J., Peng C., Li Y. Collagen as a double-edged sword in tumor progression. Tumour Biol. 2014;35(4):2871–82. DOI: 10.1007/s13277-013-1511-7","Iselin C.E. Periurethral collagen injections for incontinence following radical prostatectomy: does the patient benefit? Curr Opin Urol. 1999;9(3):209–12. DOI: 10.1097/00042307-199905000-00003","Appell R.A. Collagen injection therapy for urinary incontinence. Urol Clin North Am. 1994;21(1):177–82. PMID: 8284841","Glynn J.J., Polsin E.G., Hinds M.T. Crosslinking decreases the hemocompatibility of decellularized, porcine small intestinal submucosa. Acta Biomater. 2015;14:96–103. DOI: 10.1016/j.actbio.2014.11.038","Kumar D., Benson M.J., Bland J.E. Glutaraldehyde cross-linked collagen in the treatment of faecal incontinence. Br J Surg. 1998;85(7):978–9. DOI: 10.1046/j.1365-2168.1998.00751.x","Versteegden L.R., van Kampen K.A., Janke H.P., Tiemessen D.M., Hoogenkamp H.R., Hafmans T.G., et al. Tubular collagen scaffolds with radial elasticity for hollow organ regeneration. Acta Biomater. 2017;52:1–8. DOI: 10.1016/j.actbio.2017.02.005","Versteegden L.R., Hoogenkamp H.R., Lomme R.M., Van Goor H., Tiemessen D.M., Geutjes P.J., et al. Design of an elasticized collagen scaffold: A method to induce elasticity in a rigid protein. Acta Biomater. 2016;15(44):277–85. DOI: 10.1016/j.actbio.2016.08.038","Lin H., Tang Y., Lozito T.P., Oyster N., Kang R.B., Fritch M.R., et al. Projection stereolithographic fabrication of BMP-2 gene-activated matrix for bone tissue engineering. Sci Rep. 2017;7(1):11327. DOI: 10.1038/s41598-017-11051-0","Wang Z., Kumar H., Tian Z., Jin X., Holzman J.F., Menard F., et al. Vi­sible light photoinitiation of cell-adhesive gelatin methacryloyl hydrogels for stereolithography 3D bioprinting. ACS Appl Mater Interfaces. 2018;10(32):26859–69. DOI: 10.1021/acsami.8b06607"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/8915"],"dc.date.accessioned_dt":"2025-07-09T13:58:55Z","dc.date.accessioned":["2025-07-09T13:58:55Z"],"dc.date.available":["2025-07-09T13:58:55Z"],"publication_grp":["123456789/8915"],"bi_4_dis_filter":["hydrogel\n|||\nhydrogel","гидрогель\n|||\nгидрогель","polymers\n|||\npolymers","перекрестно-сшивающие реагенты\n|||\nперекрестно-сшивающие реагенты","биосовместимые материалы\n|||\nбиосовместимые материалы","crosslinking\n|||\ncrosslinking","полимеры\n|||\nполимеры","bioprinting\n|||\nbioprinting","collagen\n|||\ncollagen","кросслинкинг\n|||\nкросслинкинг","crosslinking reagents\n|||\ncrosslinking reagents","biocompatible materials\n|||\nbiocompatible materials","биопечать\n|||\nбиопечать","коллаген\n|||\nколлаген"],"bi_4_dis_partial":["коллаген","кросслинкинг","collagen","биопечать","биосовместимые материалы","полимеры","bioprinting","hydrogel","crosslinking reagents","перекрестно-сшивающие реагенты","biocompatible materials","polymers","crosslinking","гидрогель"],"bi_4_dis_value_filter":["коллаген","кросслинкинг","collagen","биопечать","биосовместимые материалы","полимеры","bioprinting","hydrogel","crosslinking reagents","перекрестно-сшивающие реагенты","biocompatible materials","polymers","crosslinking","гидрогель"],"bi_sort_1_sort":"biopolymer crosslinking: application and prospects","bi_sort_3_sort":"2025-07-09T13:58:55Z","read":["g0"],"_version_":1837178065061412864}]},"facet_counts":{"facet_queries":{},"facet_fields":{},"facet_dates":{},"facet_ranges":{},"facet_intervals":{}},"highlighting":{"2-8032":{"dc.author.affiliation.en":["Bashkir State Medical University ; G.G. Kuvatov Republican Clinical Hospital"],"dc.citation.en":["Napolitano L.M. Intra-abdominal Infections. Semin Respir Crit Care Med. 2022;43(1):10–27. DOI: 10"],"dc.authors":[" Republican Clinical Hospital\", \"full_name\": \"M. R. Garaev\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000"],"dc.author.full":["M. R. Garaev | Bashkir State Medical University ; G.G. Kuvatov Republican Clinical Hospital"],"dc.author.affiliation":["Bashkir State Medical University ; G.G. Kuvatov Republican Clinical Hospital"],"dc.citation.ru":["Napolitano L.M. Intra-abdominal Infections. Semin Respir Crit Care Med. 2022;43(1):10–27. DOI: 10"],"dc.abstract.en":[" Republican Clinical Hospital (Ufa, Russia), highlighting a broad spectrum of etiological factors"],"dc.citation":["Napolitano L.M. Intra-abdominal Infections. Semin Respir Crit Care Med. 2022;43(1):10–27. DOI: 10"],"dc.author.full.en":["M. R. Garaev | Bashkir State Medical University ; G.G. Kuvatov Republican Clinical Hospital"],"dc.abstract":[" Republican Clinical Hospital (Ufa, Russia), highlighting a broad spectrum of etiological factors"]},"2-7886":{"dc.abstract.en":[" in the dermatological hospital department of the State Budgetary Institution of Healthcare in Ufa (comparison group – 30"],"dc.abstract":[" in the dermatological hospital department of the State Budgetary Institution of Healthcare in Ufa (comparison group – 30"]},"2-7897":{"dc.abstract.en":[" characteristic for respiratory infection, the lesions of the upper respiratory tract (rhinitis, nasopharyngitis"],"dc.abstract":[" characteristic for respiratory infection, the lesions of the upper respiratory tract (rhinitis, nasopharyngitis"]},"2-7983":{"bi_4_dis_partial":["infection"],"dc.subject.en":["infection"],"dc.subject":["infection"],"dc.subject_mlt":["infection"],"subject":["infection"]},"2-8040":{"dc.author.affiliation.en":["Medical Center Hospital of the President’s affairs Administration of the Republic of Kazakhstan"],"dc.authors":["\": \"Medical Center Hospital of the President\\u2019s affairs Administration of the Republic of Kazakhstan"],"dc.author.full":["N. A. Shanazarov | Medical Center Hospital of the President’s affairs Administration"],"dc.author.affiliation":["Medical Center Hospital of the President’s affairs Administration of the Republic of Kazakhstan"],"dc.abstract.en":[" rupture with fistula formation and pleural cavity infection. Consequently, we implemented an organ"],"dc.author.full.en":["N. A. Shanazarov | Medical Center Hospital of the President’s affairs Administration"],"dc.abstract":[" rupture with fistula formation and pleural cavity infection. Consequently, we implemented an organ"]},"2-7931":{"dc.abstract.en":[" new coronavirus infection SARS-CoV-2. PATIENTS AND METHODS: the study included 8 patients who"],"dc.abstract":[" new coronavirus infection SARS-CoV-2. PATIENTS AND METHODS: the study included 8 patients who"]},"2-8038":{"dc.citation.en":[" characteristics of solitary pulmonary nodules caused by fungi: a comparative study. Infect Drug Resist. 2022"],"dc.citation.ru":[" characteristics of solitary pulmonary nodules caused by fungi: a comparative study. Infect Drug Resist. 2022"],"dc.abstract.en":[" of less than 3 cm. It ensures high diagnostic accuracy and reduces hospitalization duration. Videoassisted"],"dc.citation":[" characteristics of solitary pulmonary nodules caused by fungi: a comparative study. Infect Drug Resist. 2022"],"dc.abstract":[" of less than 3 cm. It ensures high diagnostic accuracy and reduces hospitalization duration. Videoassisted"]},"2-8043":{"dc.author.affiliation.en":["Omsk State Medical University ; City Clinical Hospital No. 1 named after A.N. Kabanov"],"dc.authors":[" Hospital No. 1 named after A.N. Kabanov\", \"full_name\": \"A. M. Suzdaltsev\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0009"],"dc.author.full":["A. M. Suzdaltsev | Omsk State Medical University ; City Clinical Hospital No. 1 named after A"],"dc.author.affiliation":["Omsk State Medical University ; City Clinical Hospital No. 1 named after A.N. Kabanov"],"dc.author.full.en":["A. M. Suzdaltsev | Omsk State Medical University ; City Clinical Hospital No. 1 named after A"]},"2-8021":{"dc.author.affiliation.en":["Oncology Center No. 1, S.S. Yudin City Clinical Hospital; Novokuznetsk State Institute for Advanced"],"dc.authors":["\": \"Oncology Center No. 1, S.S. Yudin City Clinical Hospital; Novokuznetsk State Institute for Advanced Medical"],"dc.author.full":["D. O. Kornev | Oncology Center No. 1, S.S. Yudin City Clinical Hospital; Novokuznetsk State"],"dc.author.affiliation":["Oncology Center No. 1, S.S. Yudin City Clinical Hospital; Novokuznetsk State Institute for Advanced"],"dc.abstract.en":[" were treated at the Oncology Center No. 1 of the S.S. Yudin City Clinical Hospital (Moscow) from June"],"dc.author.full.en":["D. O. Kornev | Oncology Center No. 1, S.S. Yudin City Clinical Hospital; Novokuznetsk State"],"dc.abstract":[" were treated at the Oncology Center No. 1 of the S.S. Yudin City Clinical Hospital (Moscow) from June"]},"2-8026":{"dc.citation.en":[" with robust bio-adhesion and pro-coagulant activity for first-aid hemostasis and infected wound healing"],"dc.citation.ru":[" with robust bio-adhesion and pro-coagulant activity for first-aid hemostasis and infected wound healing"],"dc.citation":[" with robust bio-adhesion and pro-coagulant activity for first-aid hemostasis and infected wound healing"]}}} -->