Поиск

G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321","Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72.","Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689","Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077","Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50.","Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3.","Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3.","Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225","Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283","Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24.","Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845","Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a systemic review. Aesthetic Plast Surg. 2021;45(3):977–86. DOI: 10.1007/s00266-020-02083-5","Sia K.J., Tang I.P., Tan T.Y. Multiple symmetrical lipomatosis: case report and literature review. J Laryngol Otol. 2012;126(7):756–8. DOI: 10.1017/S0022215112000709","Kratz C., Lenard H.G., Ruzicka T., Gärtner J. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(2):63–7. DOI: 10.1053/ejpn.2000.0264","Nounla J., Rolle U., Gräfe G., Kräling K. Benign symmetric lipomatosis with myelomeningocele in an adolescent: An uncommon association-case report. J Pediatr Surg. 2001;36(7):E13. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24776","Madelung O.W. Über den Fetthals (diffuses Lipom des Halses). Arch Klin Chir. 1888;37:106-30.","Lanois P.E., Bensaude R. De ladeno-lipomatosesymetrique. Bull Mem Soc Med Hosp. 1898;1:298.","El Ouahabi H., Doubi S., Lahlou K., Boujraf S., Ajdi F. Launois-bensaude syndrome: A benign symmetric lipomatosis without alcohol association. Ann Afr Med. 2017;16(1):33–4. DOI: 10.4103/1596-3519.202082","Chen C.Y., Fang Q.Q., Wang X.F., Zhang M.X., Zhao W.Y., Shi B.H., et al. Madelung’s disease: lipectomy or liposuction? Biomed Res Int. 2018;3975974. DOI: 10.1155/2018/3975974","Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J. Fam. Pract. 2008;4:21–6.","González-García R., Rodríguez-Campo F.J., Sastre-Pérez J., Muñoz-Guerra M.F. Benign symmetric lipomatosis (Madelung’s disease): case reports and current management. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(2):108– 12; discussion 113. DOI: 10.1007/s00266-004-3123-5","Holme E., Larsson N.G., Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321","Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72.","Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689","Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077","Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50.","Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3.","Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3.","Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225","Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283","Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24.","Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845"],"dc.citation.ru":["Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a systemic review. Aesthetic Plast Surg. 2021;45(3):977–86. DOI: 10.1007/s00266-020-02083-5","Sia K.J., Tang I.P., Tan T.Y. Multiple symmetrical lipomatosis: case report and literature review. J Laryngol Otol. 2012;126(7):756–8. DOI: 10.1017/S0022215112000709","Kratz C., Lenard H.G., Ruzicka T., Gärtner J. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(2):63–7. DOI: 10.1053/ejpn.2000.0264","Nounla J., Rolle U., Gräfe G., Kräling K. Benign symmetric lipomatosis with myelomeningocele in an adolescent: An uncommon association-case report. J Pediatr Surg. 2001;36(7):E13. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24776","Madelung O.W. Über den Fetthals (diffuses Lipom des Halses). Arch Klin Chir. 1888;37:106-30.","Lanois P.E., Bensaude R. De ladeno-lipomatosesymetrique. Bull Mem Soc Med Hosp. 1898;1:298.","El Ouahabi H., Doubi S., Lahlou K., Boujraf S., Ajdi F. Launois-bensaude syndrome: A benign symmetric lipomatosis without alcohol association. Ann Afr Med. 2017;16(1):33–4. DOI: 10.4103/1596-3519.202082","Chen C.Y., Fang Q.Q., Wang X.F., Zhang M.X., Zhao W.Y., Shi B.H., et al. Madelung’s disease: lipectomy or liposuction? Biomed Res Int. 2018;3975974. DOI: 10.1155/2018/3975974","Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J. Fam. Pract. 2008;4:21–6.","González-García R., Rodríguez-Campo F.J., Sastre-Pérez J., Muñoz-Guerra M.F. Benign symmetric lipomatosis (Madelung’s disease): case reports and current management. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(2):108– 12; discussion 113. DOI: 10.1007/s00266-004-3123-5","Holme E., Larsson N.G., Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321","Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72.","Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689","Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077","Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50.","Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3.","Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3.","Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225","Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283","Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24.","Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845"],"dc.citation.en":["Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a systemic review. Aesthetic Plast Surg. 2021;45(3):977–86. DOI: 10.1007/s00266-020-02083-5","Sia K.J., Tang I.P., Tan T.Y. Multiple symmetrical lipomatosis: case report and literature review. J Laryngol Otol. 2012;126(7):756–8. DOI: 10.1017/S0022215112000709","Kratz C., Lenard H.G., Ruzicka T., Gärtner J. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(2):63–7. DOI: 10.1053/ejpn.2000.0264","Nounla J., Rolle U., Gräfe G., Kräling K. Benign symmetric lipomatosis with myelomeningocele in an adolescent: An uncommon association-case report. J Pediatr Surg. 2001;36(7):E13. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24776","Madelung O.W. Über den Fetthals (diffuses Lipom des Halses). Arch Klin Chir. 1888;37:106-30.","Lanois P.E., Bensaude R. De ladeno-lipomatosesymetrique. Bull Mem Soc Med Hosp. 1898;1:298.","El Ouahabi H., Doubi S., Lahlou K., Boujraf S., Ajdi F. Launois-bensaude syndrome: A benign symmetric lipomatosis without alcohol association. Ann Afr Med. 2017;16(1):33–4. DOI: 10.4103/1596-3519.202082","Chen C.Y., Fang Q.Q., Wang X.F., Zhang M.X., Zhao W.Y., Shi B.H., et al. Madelung’s disease: lipectomy or liposuction? Biomed Res Int. 2018;3975974. DOI: 10.1155/2018/3975974","Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J. Fam. Pract. 2008;4:21–6.","González-García R., Rodríguez-Campo F.J., Sastre-Pérez J., Muñoz-Guerra M.F. Benign symmetric lipomatosis (Madelung’s disease): case reports and current management. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(2):108– 12; discussion 113. DOI: 10.1007/s00266-004-3123-5","Holme E., Larsson N.G., Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321","Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72.","Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689","Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077","Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50.","Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3.","Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3.","Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225","Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283","Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24.","Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/8932"],"dc.date.accessioned_dt":"2025-07-09T13:59:02Z","dc.date.accessioned":["2025-07-09T13:59:02Z"],"dc.date.available":["2025-07-09T13:59:02Z"],"publication_grp":["123456789/8932"],"bi_4_dis_filter":["madelung’s disease\n|||\nMadelung’s disease","lipectomy\n|||\nlipectomy","диффузный симметричный липоматоз\n|||\nдиффузный симметричный липоматоз","шеи новообразования\n|||\nшеи новообразования","липэктомия\n|||\nлипэктомия","diffuse symmetric lipomatosis\n|||\ndiffuse symmetric lipomatosis","adipose tissue proliferation\n|||\nadipose tissue proliferation","жировой ткани разрастание\n|||\nжировой ткани разрастание","болезнь маделунга\n|||\nболезнь Маделунга","neck neoplasms\n|||\nneck neoplasms"],"bi_4_dis_partial":["липэктомия","Madelung’s disease","diffuse symmetric lipomatosis","neck neoplasms","болезнь Маделунга","adipose tissue proliferation","шеи новообразования","lipectomy","диффузный симметричный липоматоз","жировой ткани разрастание"],"bi_4_dis_value_filter":["липэктомия","Madelung’s disease","diffuse symmetric lipomatosis","neck neoplasms","болезнь Маделунга","adipose tissue proliferation","шеи новообразования","lipectomy","диффузный симметричный липоматоз","жировой ткани разрастание"],"bi_sort_1_sort":"systemic benign lipomatosis (madelung’s disease): experience of surgical treatment. clinical case","bi_sort_3_sort":"2025-07-09T13:59:02Z","read":["g0"],"_version_":1837178072511545344},{"SolrIndexer.lastIndexed":"2025-07-09T13:58:58.18Z","search.uniqueid":"2-8034","search.resourcetype":2,"search.resourceid":8034,"handle":"123456789/8923","location":["m195","l687"],"location.comm":["195"],"location.coll":["687"],"withdrawn":"false","discoverable":"true","dc.doi":["10.24060/2076-3093-2025-15-2-19-27"],"dc.abstract":["

Introduction. Glioblastoma exhibits high aggressiveness and complex mechanisms of therapy resistance. Tumor necrosis factor receptor-associated protein 1 (TRAP1) participates in metabolic regulation and tumor cell resistance to apoptosis; however, its role in glioblastoma remains understudied. Materials and methods. Glioma cell lines T98G and human brain astrocytes (HBA) were used as controls. TRAP1 expression was suppressed via the lentiviral transduction method using short hairpin RNA (shRNA). Exosomes were isolated from culture medium by ultracentrifugation and subsequently identified by typical markers (TSG101, CD63, and ALIX). The protein-level expression of TRAP1 and key glycolytic enzymes was analyzed by western blot analysis. Cell viability was assessed using the MTT assay, while apoptosis levels were measured using Annexin V-FITC/PI staining. In addition, ATP production was analyzed using bioluminescent methods. Results and discussion. TRAP1 was overexpressed in T98G cells, including in exosomes, while HBA exhibited moderate to low TRAP1 levels. The suppression of TRAP1 in T98G cells resulted in a decrease in glycolytic enzyme expression, an increase in apoptosis, and a decrease in cell viability. TRAP1 overexpression facilitated metabolic reprogramming toward aerobic glycolysis, along with reducing ATP synthesis. Exosomal TRAP1 likely participates in intercellular communication, promoting tumor adaptation to stress and the formation of a pro-tumor microenvironment. Conclusion. These findings support the pivotal role of TRAP1 in regulating metabolic status and maintaining aggressive phenotypes in glioblastoma. The targeted inhibition of TRAP1 may become a promising therapeutic strategy for glioblastoma, aimed at reducing tumor cell viability and limiting metabolic flexibility.

","

Введение. Глиобластома характеризуется высоким уровнем агрессивности и сложными механизмами формирования лекарственной резистентности. Белок 1, ассоциированный с рецептором TNF (TRAP1), задействован в регуляции метаболических процессов и устойчивости опухолевых клеток к апоптозу, однако его роль в глиобластоме остается недостаточно изученной. Материалы и методы. Использовали клеточные линии глиомы T98G и астроциты головного мозга человека (HBA) в качестве контроля. Подавление экспрессии TRAP1 осуществляли методом лентивирусной трансдукции короткой шпилечной РНК (кшРНК). Экзосомы выделяли ультрацентрифугированием из культуральной среды и подтверждали их идентификацию по типичным маркерам (TSG101, CD63 и ALIX). Уровень экспрессии TRAP1 на уровне белка и ключевых гликолитических ферментов анализировали методом вестерн-блот анализа. Оценку жизнеспособности опухолевых клеток проводили с помощью МТТ-теста, уровень апоптоза — с помощью аннексина V-FITC/PI и продукцию АТФ — методом биолюминесцентного анализа. Результаты и обсуждение. Показано, что в клетках T98G TRAP1 сверхэкспрессирован, в том числе и в экзосомах, тогда как в HBA уровень TRAP1 был умеренным или низким. Подавление TRAP1 у T98G приводило к снижению экспрессии гликолитических ферментов, росту уровня апоптоза и уменьшению жизнеспособности опухолевых клеток. Повышенная экспрессия TRAP1 усиливала метаболическое перепрограммирование опухолевых клеток в сторону аэробного гликолиза и снижала синтез АТФ. Экзосомальный TRAP1, вероятно, участвует в межклеточной коммуникации, способствуя адаптации опухоли к стрессовым условиям и формированию проопухолевого микроокружения. Заключение. Результаты исследования подтверждают важность TRAP1 в регуляции метаболического статуса глиобластомы и поддержании ее агрессивного фенотипа. Таргетное подавление TRAP1 может рассматриваться как перспективная стратегия терапии глиобластомы, направленная на снижение жизнеспособности опухолевых клеток и ограничение их метаболической гибкости.

"],"dc.abstract.en":["

"],"subject":["glioblastoma","TRAP1","metabolic reprogramming","shRNA","exosomes","glycolysis","apoptosis","глиобластома","TRAP1","метаболическое перепрограммирование","кшРНК","экзосомы","гликолиз","апоптоз"],"subject_keyword":["glioblastoma","glioblastoma","TRAP1","TRAP1","metabolic reprogramming","metabolic reprogramming","shRNA","shRNA","exosomes","exosomes","glycolysis","glycolysis","apoptosis","apoptosis","глиобластома","глиобластома","TRAP1","TRAP1","метаболическое перепрограммирование","метаболическое перепрограммирование","кшРНК","кшРНК","экзосомы","экзосомы","гликолиз","гликолиз","апоптоз","апоптоз"],"subject_ac":["glioblastoma\n|||\nglioblastoma","trap1\n|||\nTRAP1","metabolic reprogramming\n|||\nmetabolic reprogramming","shrna\n|||\nshRNA","exosomes\n|||\nexosomes","glycolysis\n|||\nglycolysis","apoptosis\n|||\napoptosis","глиобластома\n|||\nглиобластома","trap1\n|||\nTRAP1","метаболическое перепрограммирование\n|||\nметаболическое перепрограммирование","кшрнк\n|||\nкшРНК","экзосомы\n|||\nэкзосомы","гликолиз\n|||\nгликолиз","апоптоз\n|||\nапоптоз"],"subject_tax_0_filter":["glioblastoma\n|||\nglioblastoma","trap1\n|||\nTRAP1","metabolic reprogramming\n|||\nmetabolic reprogramming","shrna\n|||\nshRNA","exosomes\n|||\nexosomes","glycolysis\n|||\nglycolysis","apoptosis\n|||\napoptosis","глиобластома\n|||\nглиобластома","trap1\n|||\nTRAP1","метаболическое перепрограммирование\n|||\nметаболическое перепрограммирование","кшрнк\n|||\nкшРНК","экзосомы\n|||\nэкзосомы","гликолиз\n|||\nгликолиз","апоптоз\n|||\nапоптоз"],"subject_filter":["glioblastoma\n|||\nglioblastoma","trap1\n|||\nTRAP1","metabolic reprogramming\n|||\nmetabolic reprogramming","shrna\n|||\nshRNA","exosomes\n|||\nexosomes","glycolysis\n|||\nglycolysis","apoptosis\n|||\napoptosis","глиобластома\n|||\nглиобластома","trap1\n|||\nTRAP1","метаболическое перепрограммирование\n|||\nметаболическое перепрограммирование","кшрнк\n|||\nкшРНК","экзосомы\n|||\nэкзосомы","гликолиз\n|||\nгликолиз","апоптоз\n|||\nапоптоз"],"dc.subject_mlt":["glioblastoma","TRAP1","metabolic reprogramming","shRNA","exosomes","glycolysis","apoptosis","глиобластома","TRAP1","метаболическое перепрограммирование","кшРНК","экзосомы","гликолиз","апоптоз"],"dc.subject":["glioblastoma","TRAP1","metabolic reprogramming","shRNA","exosomes","glycolysis","apoptosis","глиобластома","TRAP1","метаболическое перепрограммирование","кшРНК","экзосомы","гликолиз","апоптоз"],"dc.subject.en":["glioblastoma","TRAP1","metabolic reprogramming","shRNA","exosomes","glycolysis","apoptosis"],"title":["Analysis and Functional Significance of TRAP1 in Glioblastoma","Анализ и функциональная значимость белка TRAP1 при глиобластоме"],"title_keyword":["Analysis and Functional Significance of TRAP1 in Glioblastoma","Анализ и функциональная значимость белка TRAP1 при глиобластоме"],"title_ac":["analysis and functional significance of trap1 in glioblastoma\n|||\nAnalysis and Functional Significance of TRAP1 in Glioblastoma","анализ и функциональная значимость белка trap1 при глиобластоме\n|||\nАнализ и функциональная значимость белка TRAP1 при глиобластоме"],"dc.title_sort":"Analysis and Functional Significance of TRAP1 in Glioblastoma","dc.title_hl":["Analysis and Functional Significance of TRAP1 in Glioblastoma","Анализ и функциональная значимость белка TRAP1 при глиобластоме"],"dc.title_mlt":["Analysis and Functional Significance of TRAP1 in Glioblastoma","Анализ и функциональная значимость белка TRAP1 при глиобластоме"],"dc.title":["Analysis and Functional Significance of TRAP1 in Glioblastoma","Анализ и функциональная значимость белка TRAP1 при глиобластоме"],"dc.title_stored":["Analysis and Functional Significance of TRAP1 in Glioblastoma\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nen","Анализ и функциональная значимость белка TRAP1 при глиобластоме\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nru"],"dc.title.en":["Analysis and Functional Significance of TRAP1 in Glioblastoma"],"dc.abstract.ru":["

"],"dc.fullRISC":["ВВЕДЕНИЕ\nГлиобластома по-прежнему остается одной из наиболее злокачественных опухолей центральной нервной\nсистемы (ЦНС), характеризуясь крайне неблагоприятным прогнозом, несмотря на достижения в области\nдиагностики и лечения [1, 2]. Успехи в изучении молекулярной природы глиобластомы позволили выявить\nряд ключевых сигнальных путей и генетических изменений, однако гетерогенность опухоли, а также сложность ее микроокружения затрудняют разработку универсальных и высокоэффективных терапевтических\nстратегий [3, 4]. Ключевым аспектом прогрессирования глиобластомы является способность опухолевых\nклеток к быстрому метаболическому переориентированию и адаптации к изменяющимся условиям среды,\nв частности к гипоксии, характерной для обширных\nнекротических зон внутри самой опухоли [5–7]. Такое\nперепрограммирование метаболизма обеспечивает\nинтенсивный рост и пролиферацию клеток, а также\nнередко ведет к формированию лекарственной устойчивости. В контексте этих процессов возрастающий\nинтерес вызывает семейство шаперонов HSP90, к которому относится белок 1, ассоциированный с рецептором TNF (TRAP1) [8–10]. TRAP1 изначально рассматривался как регулятор митохондриального гомеостаза\nи апоптоза, однако последующие исследования показали, что он обладает гораздо более широкими функциями, включая участие в процессах трансдукции сигнала,\nподдержании энергетического баланса, а также формировании резистентности опухолевых клеток к химиои лучевой терапии [11, 12]. Многие работы указывают\nна то, что TRAP1 может переключать метаболизм опухолевых клеток с окислительного фосфорилирования\nна аэробный гликолиз, давая опухоли дополнительные\nпреимущества в условиях гипоксии и ограниченных\nэнергетических ресурсов [13, 14]. Особенно интересно,\nчто данная перестройка метаболического статуса часто\nсопровождается повышением устойчивости к апоптотическим сигналам, что еще более усугубляет проблему\nлечения глиобластомы [11].\nЭкзосомы являются наиболее широко изученной группой среди двух основных подгрупп (экзосомы и микровезикулы) внеклеточных везикул (ВВ), высвобождаемых из клеток млекопитающих. Экзосомы возникают\nиз мембран мультивезикулярных телец (МВТ) и имеют\nчашеобразную морфологию под электронным микроскопом с диаметром от 50 до 150 нм. Экзосомы широко изучались на предмет их роли во внутриклеточной\nкоммуникации, особенно во время развития и прогрессирования опухоли. Ассоциированные с экзосомами\nРНК, некодирующие РНК, белки, ДНК и даже метаболиты могут изменять судьбу клеток-реципиентов посредством аутокринной и паракринной сигнализации.\nДоставляемые опухолевыми экзосомами биологические компоненты взаимодействуют со стромальными\nклетками в микроокружении опухоли, модулируют\nпрогрессирование опухоли, ангиогенез, метастазирование и уклонение от иммунного ответа. Измененный метаболизм клеток является одним из признаков злокачественных новообразований, в том числе глиобластома.\nЭкзогенные экзосомы могут вызывать метаболическое\nперепрограммирование и тем самым поддерживать\nрост опухоли. Экзосомальный TRAP1, модулирующий\nопухолевый метаболизм, представляет интерес как потенциальная терапевтическая мишень для изучения его\nроли в онкогенезе глиобластомы, а также для улучшения диагностики и терапии. Более того, повышенное\nсодержание TRAP1 в экзосомах может служить маркером прогрессирования глиобластомы и коррелировать\nс неблагоприятным клиническим исходом. В этой связи\nблокирование TRAP1 или воздействие на механизмы\nэкзосомального транспорта могут стать перспективными направлениями в создании новых противоопухолевых препаратов.\nНастоящее исследование нацелено на углубленный анализ роли TRAP1 в метаболическом перепрограммировании клеток глиобластомы и изучение вклада экзосомального TRAP1 в агрессивность опухоли. Выявление\nключевых молекулярных взаимодействий, лежащих\nв основе метаболической пластичности глиобластомы, может способствовать разработке новых методов\nтерапии, направленных на снижение резистентности\nопухоли к лечению, а также на подавление межклеточных коммуникационных механизмов, способствующих\nпрогрессированию глиобластомы.\nМАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ\nКультивирование клеток\nКлеточная линия глиом T98G и клеточная линия астроцитов головного мозга человека (HBA) были получены\nиз Китайской национальной инфраструктуры ресурсов\nклеточных линий (http://www.cellresource.cn/, Китай).\nКлеточные линии хранили в Модифицированной среде\nОрла Дульбекко (DMEM) с высоким содержанием глюкозы, дополненной 10 % фетальной бычьей сывороткой\n(FBS) и 100 ЕД/мл пенициллина или 0,1 мг/мл стрептомицина, а также было подтверждено отсутствие контаминации микоплазмой. Клетки хранили во влажном\nинкубаторе, содержащем 5 % атмосферу CO2, при температуре 37 °C в колбе для культивирования клеток,\nстандартной для адгезивных клеток. Клетки обычно\nсубкультивировали при достижении 80 %-го слияния\nс использованием 0,25 %-го раствора трипсина-ЭДТА.\nОбразование сфероидов опухоли наблюдалось в течение 4 дней для T98G. Формирование опухолевых сфероидов ежедневно подтверждали визуально с помощью\nтринокулярного обратного микроскопа Optika XDS-2,\nоснащенного камерой ISH500, а их средние диаметры\nанализировали с помощью программного обеспечения\n«ImageJ версии 1.53.e».\nИзоляция экзосом из клеток\nи их идентификация\nУльтрацентрифугирование является «золотым стандартом» выделения экзосом из клеток. Основное преимущество этого современного метода заключается\nв том, что он производит высокообогащенные фракции\nэкзосом, а также позволяет собирать дополнительные\nфракции ВВ, а затем супернатант, не содержащий экзосомы, который образуется после высокоскоростного\nотжима. Первые шаги предназначены для лизиса клеток и удаления мертвых клеток их остатков путем последовательного центрифугирования с возрастающей\nскоростью. На каждом из этих этапов осадок выбрасывают, а надосадочную жидкость используют на следующем этапе. Конечный супернатант затем подвергают\nультрацентрифугированию при 100 000 × g для осаждения небольших везикул, соответствующих экзосомам.\nОсадок промывают большим объемом натрий-фосфатного буфера (PBS) для удаления примесей белков и центрифугируют последний раз на той же высокой скорости. Основная часть экзосом, полученных из T98G или\nHBA, имела размеры около 100 нм и морфологические\nособенности сферических, двухслойных, связанных\nс мембраной экзосом, что соответствует морфологическим характеристикам экзосом.\nЭкстракция белка из экзосом\nНабор Total Exosome RNA & Protein Isolation Kit\n(Invitrogen), номер каталога 4478545, для экстракции\nтотальной РНК и белка из экзосом предназначен для\nвыделения белков из одного обогащенного препарата\nэкзосом. Процедура экстракция белка TRAP1 из экзосом, полученных из клеточной линии глиомы T98G\nили HBA, была проведена согласно инструкции Total\nExosome RNA & Protein Isolation Kit (Invitrogen).\nАнализ жизнеспособности клеток\nПосев клеточной линии глиомы T98G подсчитывали через 2, 3 и 4 дня под инвертированным фазово-контрастным микроскопом. Для анализа\n3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолийбромид (МТТ)-теста в каждую лунку добавляли реагент МТТ в дозе 5 мг/мл (Roche Diagnostics, Шанхай,\nКитай) и дополнительно инкубировали в течение 2 ч\nпри 37 °C. Супернатант удаляли, и в лунки добавляли 200 мкл 0,1 % DMSO для растворения фиолетовых\nкристаллов формазана. Количественную оценку проводили путем измерения поглощения при 540 нм с помощью просвечивающей электронной микроскопии.\nРезультаты представлены как средние значения из трех\nнезависимых экспериментов, проведенных в трех повторах.\nАнализ гибели клеток с помощью\nаннексина V‑FITC/PI\nНабор для определения апоптоза клеток аннексин V-флуоресцеин-5-изотиоцианат (FITC) (5 мкл)\nи пропидий йодид (PI) (5 мкл) (KeyGen Biotech, Китай)\nбыл использован для измерения апоптоза клеточной\nлинии глиом T98G. Опухолевые клетки с плотностью\n3×10 5 клеток были высеяны на 6-луночные планшеты\nв течение 24 ч. Как плавающие, так и адгезивные клетки\nсобирали и дважды промывали холодным PBS. Затем\nклетки ресуспендировали в 500 мкл связывающего буфера и инкубировали с 5 мкл Annexin V-FITC и 5 мкл PI\nв течение 15 мин при комнатной температуре в темноте. Клетки анализировали с помощью проточной цитометрии (BD Biosciences, Сан-Хосе, Калифорния, США)\nи скорость апоптоза клеток анализировали с помощью\nпакета програмного обеспечения FLOWJO для анализа\nданных проточной цитометрии (v10; BD Biosciences).\nАТФ-мониторинг\nАТФ определяли с помощью набора ATP Bioluminescence\nAssay Kit HS II от компании Roshe в соответствии с инструкциями производителя и нормализовали уровень\nАТФ на микрограмм белка.\nВестерн-блот анализ\nДля проведения вестерн-блот анализа использовали\nследующие антитела: 1) β-актин (1:1000; Zhongshan,\nПекин, Китай); 2) первичное мышиное анти-TRAP1\n(1:1000; OriGene Technologies Inc., Роквилл, Мэриленд, США), антитело против гена предрасположенности к опухолям 101 (англ. tumor susceptibility\ngene 101, TSG101) [EPR7130 (B)] (1:1000); ab125011,\nAbcam), антитело против белка, взаимодействующее\nс ALG-2 (связанный с апоптозом ген 2) X (англ. ALG-2\n(apoptosis-linked gene 2)-interacting protein X, ALIX))\n[EPR23653–32] (1:1000; ab275377, Abcam), антитело\nпротив CD63 [EPR5702] (1:1000; ab134045, Abcam),\nмоноклональные антитела к гексокиназе I (C35C4)\nкролика (1:1000; #2024, Cell Signaling Technology), кроличьи mAb к гексокиназе II (C64G5) (1:1000; #2867, Cell\nSignaling Technology), PKM1 и PKM2 (C103A3) кроличьи mAb (1: 1000; #3190, Cell Signaling Technology),\nPKM2 (D78A4) Кроличьи mAb XP® (1:1000; # 4053S,\nCell Signaling Technology), кроличьи mAb LDHA\n(C4B5) (1:1000; #3582, Cell Signaling Technology), моноклональные антитела кролика фосфофруктокиназа,\nтромбоциты (англ. phosphofructokinase, platelet, PFKP)\n(D4B2) (1:1000; #8164, Cell Signaling Technology), кроличьи моноклональные антитела к пируватдегидрогеназе (C54G1) (1:1000; #3205, Cell Signaling Technology)\nи β-актин (1:1000; Zhongshan, Пекин, Китай). Количественную оценку полос вестерн-блот анализа проводили с использованием программного обеспечения\nOdyssey v1.2 (Gene Company Limited, Гонконг, Китай)\nпутем измерения интенсивности полосы для каждой\nгруппы и нормализации ее по β-актину в качестве внутреннего контроля.\nЛентивирусная трансдукция\nСтабильное снижение экспрессии TRAP1 осуществляли с помощью лентивирусных частиц (pGFPC-shLenti), содержащих гены, кодирующие короткую\nшпилечную РНК (кшРНК), нацеленные на TRAP1\n(#1: 5′-CGACATGAAACCGTCCATGTT-3′; #2:\n5′-AAACATGAGTTCCAGGCCGAG-3′) (GenePharma Co.,\nШанхай, Китай). Трансдукцию лентивирусных частиц\nпроводили с клетками в среде, содержащей 8 мкг/мл\nполибрена (Solarbio). Через 18 часов эффективность\nтрансдукции проверяли методом проточной цитометрии. Трансдуцированные клетки культивировали\nв среде, свободной от лентивирусных частиц, в течение\nеще 72 часов, а затем использовали 1 мкг/мл пуромицина (Solarbio) для отбора клонов со стабильной экспрессией кшРНК. Вестерн-блот использовали для подтверждения снижения экспрессии белка TRAP1.\nСтатистический анализ\nСтатистический анализ проводился с использованием программного обеспечения SPSS версии 22.0 и различных пакетов программного обеспечения R (версия v.3.6.1). Графики были построены с использованием\nпрограммного обеспечения GraphPad Prism версии 8.0.\nПри необходимости применяли t-критерий Стьюдента,\nANOVA, анализ хи-квадрат или критерий Манна —\nУитни. Вероятность p < 0,05 (*) или p < 0,001 (**) считалась статистически значимой.\nРЕЗУЛЬТАТЫ\nИзменение уровня экспрессии\nTRAP1 на уровне белка при глиобластоме\nЧтобы изучить взаимосвязь между экспрессией эндогенного (клеточного) TRAP1 и экзосомальным\nTRAP1 на уровне белка, мы использовали клеточную\nлинию глиомы T98G и HBA как негативный контроль\nс помощью вестерн-блот анализа. Стабильное снижение экспрессии TRAP1 осуществляли с помощью лентивирусных частиц, содержащих гены, кодирующие\nкшРНК, нацеленные на TRAP1 (кшРНК TRAP1). Экзосомы были очищены из супернатанта клеточной культуры T98G для наблюдения за морфологией с помощью\nтрансмиссионной электронной микроскопии. Кроме\nтого, вестерн-блот анализ был проведен для выявления экспрессии типичных поверхностных маркеров\nэкзосом (кластер дифференцировки 63 (CD63), ALIX\nи TSG101) и выявления экспрессии TRAP1 на уровне\nбелка. Результаты продемонстрировали, что в клеточной линии HBA (негативный контроль) TRAP1 имел\nумеренный уровень экспрессии, а экзосомы —\ncниженный уровень экспрессии TRAP1. Более того,\nприменение кшTRAP1 по отношению к клеточной линии T98G продемонстрировало снижение экспрессии\nTRAP1 в клетках. Кроме того, экзосомы, изолированные из клеточной линии T98G, также содержали низкий уровень экспрессии TRAP1 после трансфекции\nкшTRAP1 (рис. 1). Данные результаты показывают, что\nнормальные клетки HBA демонстрируют умеренный\nуровень экспрессии или его практическое отсутствие\nв выделяемых ими экзосомах. Тем не менее использование кшTRAP1 практически полностью инактивирует\nTRAP1 как в опухолевых клетках, так и в выделяемых\nими экзосомах. Это говорит о том, что TRAP1 сверхэкспрессирован.\nTRAP1 как потенциальный ключевой\nрегулятор метаболического\nперепрограммирования при глиобластоме\nЧтобы исследовать функцию экзосом с высокой экспрессией белка TRAP1, мы провели результаты\nвестерн-блот анализа для выбранных гликолитических ферментов. Экспрессия гексокиназы 1 (HK1/2),\nМ1/2 пируваткиназы (PKM1/2), лактатдегидрогеназы А\n(ЛДГА), фосфофруктокиназы тромбоцитов (PFKP)\nи пируватдегидрогеназы в пути гликолиза была обнаружена с помощью вестерн-блот анализа (рис. 2). Результаты показали, что высокая экспрессия TRAP1 способствует экспрессии этих гликолитических ферментов,\nтогда как снижение экспрессии TRAP1 с помощью\nкшРНК TRAP1 снижает их экспрессию. Обработка\nклеток экзосомами с высокой экспрессией TRAP1 повышала экспрессию этих гликолитических ферментов\n(рис. 2).\nСледовательно, высокая экспрессия TRAP1 способствует гликолизу. Чтобы выяснить, входит ли пируват\nв результате гликолиза непосредственно в цикл трикарбоновых кислот (ЦТК) или катализируется лактатдегидрогеназой с образованием молочной кислоты,\nмы измерили АТФ, вырабатываемый этими клетками\n(рис. 3).\nМы обнаружили, что высвобождение АТФ уменьшалось в клетках глиомы с высокой экспрессией\nTRAP1 и увеличивалось после снижения экспрессии\nTRAP1, а обработка клеток экзосомами с высокой\nэкспрессией TRAP1 также снижала высвобождение\nАТФ. Таким образом, TRAP1 усиливает пути гликолиза\nв клетках глиобластомы.\nИнгибирование TRAP1 и анализ\nжизнеспособности опухолевых клеток\nС помощью MTT-анализа мы провели оценку влияния\nэкспрессии эндогенного (клеточного) TRAP1 на жизнеспособность клеточной линии глиом T98G в течение\n12, 24, 36 и 48 часов. Было выяснено, что по сравнению\nс HBA (негативный контроль) трансфекция клеток\nT98G кшРНК TRAP1 привела к значительному снижению жизнеспособности опухолевых клеток в районе\n36 и 48 часов (рис. 4 А). Более того, понижение экспрессии TRAP1 в клетках T98G коррелировало с усилением\nапоптоза (рис. 4 Б). Мы считаем, что нарушение регуляции экспрессии TRAP1 является отличительной чертой\nглиобластомы, включая устойчивость опухолевых клеток к гибели и перепрогррамирование энергетического\nметаболизма. Это указывает на то, что возможно и эффективно регулировать развитие и прогрессирование\nглиобластомы путем ингибирования TRAP1.\nОБСУЖДЕНИЕ\nПолученные нами данные подтверждают ключевую\nроль белка TRAP1 в регуляции метаболических процессов и устойчивости клеток глиобластомы к индуцированному апоптозу. Во-первых, мы продемонстрировали, что в клеточной линии глиом T98G TRAP1 обладает\nвыраженной сверхэкспрессией по сравнению с HBA,\nчто согласуется с ранее опубликованными результатами, указывающими на тесную связь между высоким\nуровнем TRAP1 и агрессивным фенотипом опухоли\n[11, 12]. Во-вторых, обнаружение TRAP1 в составе экзосом, выделяемых T98G, указывает на возможную вовлеченность этого белка в межклеточную коммуникацию, которая, согласно ряду работ, играет решающую\nроль в метаболической перестройке опухолевых клеток\nи их взаимодействии со стромальными элементами\nмикроокружения [15–17].\nВысокий уровень TRAP1 в сочетании с повышенной\nэкспрессией гликолитических ферментов, таких как\nHK1/2, PKM1/2, LDHA и PFKP, и сниженным синтезом\nАТФ демонстрирует, что глиобластома активно переключается на аэробный гликолиз (эффект Варбурга),\nчто обеспечивает быстрый рост и пролиферацию,\nа также формирует условия для развития лекарственной устойчивости [5, 6, 13, 14]. При этом подавление\nэкспрессии TRAP1 методами генетического нокдауна\nприводило к снижению жизнеспособности опухолевых\nклеток и к возрастанию уровня апоптоза, что отражает\nвысокую зависимость глиобластомы от этого шаперона\nдля поддержания энергетического баланса и выживания [7, 11]. Данные результаты согласуются с утверждением, что TRAP1 способен регулировать митохондриальные функции и метаболические пути, влияя\nна баланс между окислительным фосфорилированием\nи гликолизом [8–10, 12].\nПрисутствие TRAP1 в экзосомах согласуется с современными представлениями о том, что ВВ активно вовлечены в формирование опухолевого микроокружения и могут транспортировать широкий спектр белков,\nмикроРНК и других сигнальных молекул [15, 16, 18].\nПодобный перенос биоматериала через экзосомы способен усиливать проопухолевые сигналы и способствовать инвазии, ангиогенезу и развитию резистентности\nклеток к терапии [17, 19]. Более того, ряд современных\nисследований подчеркивает растущую значимость экзосом в контексте таргетной терапии глиобластомы,\nвключая использование ингибиторов Hsp90-семействаи подавление передачи различных метаболических\nфакторов [20, 21].\nНаши данные свидетельствуют, что TRAP1 может быть\nодной из ключевых молекул в этих процессах, поскольку\nон непосредственно задействован в поддержании митохондриального гомеостаза и регуляции энергетического\nметаболизма [22–24]. Особо стоит отметить, что перекрестная регуляция TRAP1 и гликолитических ферментов не только формирует «быстрый» способ получения\nэнергии в условиях гипоксии, но и обеспечивает опухолевым клеткам дополнительные строительные блоки для\nсинтеза нуклеотидов, белков и липидов, необходимых\nдля их активного размножения [13, 14]. Это объясняет,\nпочему нарушение экспрессии TRAP1 может приводить\nк быстрому подавлению роста опухолевых клеток и усилению проапоптотических сигналов. С другой стороны,\nсверхэкспрессия TRAP1, вероятно, способствует поддержанию клеточного гомеостаза в условиях терапевтического воздействия, что может объяснять возникновение резистентности к химио- и лучевой терапии [11,\n25]. Современные работы подчеркивают, что модуляция\nактивности TRAP1 способна влиять на ряд сигнальных\nкаскадов, формирующих устойчивость опухоли и ее\nспособность к быстрому метаболическому переключению [26]. Наконец, учитывая, что одна из возможных\nстратегий борьбы с глиобластомой — это подавление\nметаболических путей опухоли, блокирование функции TRAP1 или снижение его уровня экспрессии может рассматриваться как потенциально перспективный\nподход к терапии [5, 23]. В ряде экспериментальных исследований показано, что ингибиторы Hsp90-семейства,\nа также вмешательства, влияющие на биогенез экзосом,\nспособны снижать опухолевую агрессивность и уменьшать риск метастазирования ряда опухолей [15, 16, 18,\n24]. С учетом полученных нами результатов воздействие\nна активность TRAP1 может сочетаться с существующими методами лечения, повышая их эффективность\nза счет нарушения метаболической адаптации и межклеточной коммуникации [27, 28].\nТаким образом, результаты данного исследования\nподтверждают информацию о центральной роли белка TRAP1 в метаболическом перепрограммировании\nи устойчивости клеток глиобластомы. Обнаруженный\nнами факт участия TRAP1 в составе экзосом указывает на дополнительные механизмы поддержания проопухолевого фенотипа, включающие межклеточный\nтранспорт шаперона и модуляцию микроокружения.\nУглубленное понимание этих процессов может способствовать разработке новых таргетных препаратов,\nнаправленных на подавление TRAP1 и блокировку\nключевых этапов межклеточной коммуникации в глиобластоме.\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\nПроведенное исследование демонстрирует, что белок\nTRAP1 играет значимую роль в развитии и прогрессировании глиобластомы за счет регуляции метаболического перепрограммирования и поддержания\nвыживаемости опухолевых клеток. Сверхэкспрессия\nTRAP1 в клетках глиомы T98G сопровождается повышением уровня гликолитических ферментов, снижением синтеза АТФ и, как следствие, усилением «гликолитического» фенотипа. Подавление экспрессии\nTRAP1 с помощью кшРНК приводит к снижению выживаемости опухолевых клеток и активации апоптоза,\nчто подтверждает важность данной мишени для роста\nи сохранения метаболического статуса глиобластомы.\nДополнительно выявлено, что TRAP1 присутствует\nв экзосомах, что дает основания полагать, что экзосомальный TRAP1 вовлечен в межклеточную коммуникацию и может способствовать опухолевому метаболическому перепрограммированию в микроокружении.\nВ нашем исследовании есть некоторые ограничения.\nВ нашем будущем исследовании мы подтвердим эти\nрезультаты с помощью экспериментальных методов\nна животных моделях, других линиях клеток человека\nи тканях/жидкостях. Все полученные результаты указывают на потенциальную терапевтическую ценность\nингибирования TRAP1 как стратегии борьбы с глиобластомой, позволяющей существенно снизить ее агрессивность и повысить эффективность существующих\nметодов лечения. В дальнейшем изучение механизмов,\nпосредством которых экзосомальный TRAP1 влияет\nна клетки-реципиенты, а также разработка специфических ингибиторов TRAP1 могут открыть новые подходы к диагностике и терапии данного заболевания."],"dc.fullRISC.ru":["ВВЕДЕНИЕ\nГлиобластома по-прежнему остается одной из наиболее злокачественных опухолей центральной нервной\nсистемы (ЦНС), характеризуясь крайне неблагоприятным прогнозом, несмотря на достижения в области\nдиагностики и лечения [1, 2]. Успехи в изучении молекулярной природы глиобластомы позволили выявить\nряд ключевых сигнальных путей и генетических изменений, однако гетерогенность опухоли, а также сложность ее микроокружения затрудняют разработку универсальных и высокоэффективных терапевтических\nстратегий [3, 4]. Ключевым аспектом прогрессирования глиобластомы является способность опухолевых\nклеток к быстрому метаболическому переориентированию и адаптации к изменяющимся условиям среды,\nв частности к гипоксии, характерной для обширных\nнекротических зон внутри самой опухоли [5–7]. Такое\nперепрограммирование метаболизма обеспечивает\nинтенсивный рост и пролиферацию клеток, а также\nнередко ведет к формированию лекарственной устойчивости. В контексте этих процессов возрастающий\nинтерес вызывает семейство шаперонов HSP90, к которому относится белок 1, ассоциированный с рецептором TNF (TRAP1) [8–10]. TRAP1 изначально рассматривался как регулятор митохондриального гомеостаза\nи апоптоза, однако последующие исследования показали, что он обладает гораздо более широкими функциями, включая участие в процессах трансдукции сигнала,\nподдержании энергетического баланса, а также формировании резистентности опухолевых клеток к химиои лучевой терапии [11, 12]. Многие работы указывают\nна то, что TRAP1 может переключать метаболизм опухолевых клеток с окислительного фосфорилирования\nна аэробный гликолиз, давая опухоли дополнительные\nпреимущества в условиях гипоксии и ограниченных\nэнергетических ресурсов [13, 14]. Особенно интересно,\nчто данная перестройка метаболического статуса часто\nсопровождается повышением устойчивости к апоптотическим сигналам, что еще более усугубляет проблему\nлечения глиобластомы [11].\nЭкзосомы являются наиболее широко изученной группой среди двух основных подгрупп (экзосомы и микровезикулы) внеклеточных везикул (ВВ), высвобождаемых из клеток млекопитающих. Экзосомы возникают\nиз мембран мультивезикулярных телец (МВТ) и имеют\nчашеобразную морфологию под электронным микроскопом с диаметром от 50 до 150 нм. Экзосомы широко изучались на предмет их роли во внутриклеточной\nкоммуникации, особенно во время развития и прогрессирования опухоли. Ассоциированные с экзосомами\nРНК, некодирующие РНК, белки, ДНК и даже метаболиты могут изменять судьбу клеток-реципиентов посредством аутокринной и паракринной сигнализации.\nДоставляемые опухолевыми экзосомами биологические компоненты взаимодействуют со стромальными\nклетками в микроокружении опухоли, модулируют\nпрогрессирование опухоли, ангиогенез, метастазирование и уклонение от иммунного ответа. Измененный метаболизм клеток является одним из признаков злокачественных новообразований, в том числе глиобластома.\nЭкзогенные экзосомы могут вызывать метаболическое\nперепрограммирование и тем самым поддерживать\nрост опухоли. Экзосомальный TRAP1, модулирующий\nопухолевый метаболизм, представляет интерес как потенциальная терапевтическая мишень для изучения его\nроли в онкогенезе глиобластомы, а также для улучшения диагностики и терапии. Более того, повышенное\nсодержание TRAP1 в экзосомах может служить маркером прогрессирования глиобластомы и коррелировать\nс неблагоприятным клиническим исходом. В этой связи\nблокирование TRAP1 или воздействие на механизмы\nэкзосомального транспорта могут стать перспективными направлениями в создании новых противоопухолевых препаратов.\nНастоящее исследование нацелено на углубленный анализ роли TRAP1 в метаболическом перепрограммировании клеток глиобластомы и изучение вклада экзосомального TRAP1 в агрессивность опухоли. Выявление\nключевых молекулярных взаимодействий, лежащих\nв основе метаболической пластичности глиобластомы, может способствовать разработке новых методов\nтерапии, направленных на снижение резистентности\nопухоли к лечению, а также на подавление межклеточных коммуникационных механизмов, способствующих\nпрогрессированию глиобластомы.\nМАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ\nКультивирование клеток\nКлеточная линия глиом T98G и клеточная линия астроцитов головного мозга человека (HBA) были получены\nиз Китайской национальной инфраструктуры ресурсов\nклеточных линий (http://www.cellresource.cn/, Китай).\nКлеточные линии хранили в Модифицированной среде\nОрла Дульбекко (DMEM) с высоким содержанием глюкозы, дополненной 10 % фетальной бычьей сывороткой\n(FBS) и 100 ЕД/мл пенициллина или 0,1 мг/мл стрептомицина, а также было подтверждено отсутствие контаминации микоплазмой. Клетки хранили во влажном\nинкубаторе, содержащем 5 % атмосферу CO2, при температуре 37 °C в колбе для культивирования клеток,\nстандартной для адгезивных клеток. Клетки обычно\nсубкультивировали при достижении 80 %-го слияния\nс использованием 0,25 %-го раствора трипсина-ЭДТА.\nОбразование сфероидов опухоли наблюдалось в течение 4 дней для T98G. Формирование опухолевых сфероидов ежедневно подтверждали визуально с помощью\nтринокулярного обратного микроскопа Optika XDS-2,\nоснащенного камерой ISH500, а их средние диаметры\nанализировали с помощью программного обеспечения\n«ImageJ версии 1.53.e».\nИзоляция экзосом из клеток\nи их идентификация\nУльтрацентрифугирование является «золотым стандартом» выделения экзосом из клеток. Основное преимущество этого современного метода заключается\nв том, что он производит высокообогащенные фракции\nэкзосом, а также позволяет собирать дополнительные\nфракции ВВ, а затем супернатант, не содержащий экзосомы, который образуется после высокоскоростного\nотжима. Первые шаги предназначены для лизиса клеток и удаления мертвых клеток их остатков путем последовательного центрифугирования с возрастающей\nскоростью. На каждом из этих этапов осадок выбрасывают, а надосадочную жидкость используют на следующем этапе. Конечный супернатант затем подвергают\nультрацентрифугированию при 100 000 × g для осаждения небольших везикул, соответствующих экзосомам.\nОсадок промывают большим объемом натрий-фосфатного буфера (PBS) для удаления примесей белков и центрифугируют последний раз на той же высокой скорости. Основная часть экзосом, полученных из T98G или\nHBA, имела размеры около 100 нм и морфологические\nособенности сферических, двухслойных, связанных\nс мембраной экзосом, что соответствует морфологическим характеристикам экзосом.\nЭкстракция белка из экзосом\nНабор Total Exosome RNA & Protein Isolation Kit\n(Invitrogen), номер каталога 4478545, для экстракции\nтотальной РНК и белка из экзосом предназначен для\nвыделения белков из одного обогащенного препарата\nэкзосом. Процедура экстракция белка TRAP1 из экзосом, полученных из клеточной линии глиомы T98G\nили HBA, была проведена согласно инструкции Total\nExosome RNA & Protein Isolation Kit (Invitrogen).\nАнализ жизнеспособности клеток\nПосев клеточной линии глиомы T98G подсчитывали через 2, 3 и 4 дня под инвертированным фазово-контрастным микроскопом. Для анализа\n3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолийбромид (МТТ)-теста в каждую лунку добавляли реагент МТТ в дозе 5 мг/мл (Roche Diagnostics, Шанхай,\nКитай) и дополнительно инкубировали в течение 2 ч\nпри 37 °C. Супернатант удаляли, и в лунки добавляли 200 мкл 0,1 % DMSO для растворения фиолетовых\nкристаллов формазана. Количественную оценку проводили путем измерения поглощения при 540 нм с помощью просвечивающей электронной микроскопии.\nРезультаты представлены как средние значения из трех\nнезависимых экспериментов, проведенных в трех повторах.\nАнализ гибели клеток с помощью\nаннексина V‑FITC/PI\nНабор для определения апоптоза клеток аннексин V-флуоресцеин-5-изотиоцианат (FITC) (5 мкл)\nи пропидий йодид (PI) (5 мкл) (KeyGen Biotech, Китай)\nбыл использован для измерения апоптоза клеточной\nлинии глиом T98G. Опухолевые клетки с плотностью\n3×10 5 клеток были высеяны на 6-луночные планшеты\nв течение 24 ч. Как плавающие, так и адгезивные клетки\nсобирали и дважды промывали холодным PBS. Затем\nклетки ресуспендировали в 500 мкл связывающего буфера и инкубировали с 5 мкл Annexin V-FITC и 5 мкл PI\nв течение 15 мин при комнатной температуре в темноте. Клетки анализировали с помощью проточной цитометрии (BD Biosciences, Сан-Хосе, Калифорния, США)\nи скорость апоптоза клеток анализировали с помощью\nпакета програмного обеспечения FLOWJO для анализа\nданных проточной цитометрии (v10; BD Biosciences).\nАТФ-мониторинг\nАТФ определяли с помощью набора ATP Bioluminescence\nAssay Kit HS II от компании Roshe в соответствии с инструкциями производителя и нормализовали уровень\nАТФ на микрограмм белка.\nВестерн-блот анализ\nДля проведения вестерн-блот анализа использовали\nследующие антитела: 1) β-актин (1:1000; Zhongshan,\nПекин, Китай); 2) первичное мышиное анти-TRAP1\n(1:1000; OriGene Technologies Inc., Роквилл, Мэриленд, США), антитело против гена предрасположенности к опухолям 101 (англ. tumor susceptibility\ngene 101, TSG101) [EPR7130 (B)] (1:1000); ab125011,\nAbcam), антитело против белка, взаимодействующее\nс ALG-2 (связанный с апоптозом ген 2) X (англ. ALG-2\n(apoptosis-linked gene 2)-interacting protein X, ALIX))\n[EPR23653–32] (1:1000; ab275377, Abcam), антитело\nпротив CD63 [EPR5702] (1:1000; ab134045, Abcam),\nмоноклональные антитела к гексокиназе I (C35C4)\nкролика (1:1000; #2024, Cell Signaling Technology), кроличьи mAb к гексокиназе II (C64G5) (1:1000; #2867, Cell\nSignaling Technology), PKM1 и PKM2 (C103A3) кроличьи mAb (1: 1000; #3190, Cell Signaling Technology),\nPKM2 (D78A4) Кроличьи mAb XP® (1:1000; # 4053S,\nCell Signaling Technology), кроличьи mAb LDHA\n(C4B5) (1:1000; #3582, Cell Signaling Technology), моноклональные антитела кролика фосфофруктокиназа,\nтромбоциты (англ. phosphofructokinase, platelet, PFKP)\n(D4B2) (1:1000; #8164, Cell Signaling Technology), кроличьи моноклональные антитела к пируватдегидрогеназе (C54G1) (1:1000; #3205, Cell Signaling Technology)\nи β-актин (1:1000; Zhongshan, Пекин, Китай). Количественную оценку полос вестерн-блот анализа проводили с использованием программного обеспечения\nOdyssey v1.2 (Gene Company Limited, Гонконг, Китай)\nпутем измерения интенсивности полосы для каждой\nгруппы и нормализации ее по β-актину в качестве внутреннего контроля.\nЛентивирусная трансдукция\nСтабильное снижение экспрессии TRAP1 осуществляли с помощью лентивирусных частиц (pGFPC-shLenti), содержащих гены, кодирующие короткую\nшпилечную РНК (кшРНК), нацеленные на TRAP1\n(#1: 5′-CGACATGAAACCGTCCATGTT-3′; #2:\n5′-AAACATGAGTTCCAGGCCGAG-3′) (GenePharma Co.,\nШанхай, Китай). Трансдукцию лентивирусных частиц\nпроводили с клетками в среде, содержащей 8 мкг/мл\nполибрена (Solarbio). Через 18 часов эффективность\nтрансдукции проверяли методом проточной цитометрии. Трансдуцированные клетки культивировали\nв среде, свободной от лентивирусных частиц, в течение\nеще 72 часов, а затем использовали 1 мкг/мл пуромицина (Solarbio) для отбора клонов со стабильной экспрессией кшРНК. Вестерн-блот использовали для подтверждения снижения экспрессии белка TRAP1.\nСтатистический анализ\nСтатистический анализ проводился с использованием программного обеспечения SPSS версии 22.0 и различных пакетов программного обеспечения R (версия v.3.6.1). Графики были построены с использованием\nпрограммного обеспечения GraphPad Prism версии 8.0.\nПри необходимости применяли t-критерий Стьюдента,\nANOVA, анализ хи-квадрат или критерий Манна —\nУитни. Вероятность p < 0,05 (*) или p < 0,001 (**) считалась статистически значимой.\nРЕЗУЛЬТАТЫ\nИзменение уровня экспрессии\nTRAP1 на уровне белка при глиобластоме\nЧтобы изучить взаимосвязь между экспрессией эндогенного (клеточного) TRAP1 и экзосомальным\nTRAP1 на уровне белка, мы использовали клеточную\nлинию глиомы T98G и HBA как негативный контроль\nс помощью вестерн-блот анализа. Стабильное снижение экспрессии TRAP1 осуществляли с помощью лентивирусных частиц, содержащих гены, кодирующие\nкшРНК, нацеленные на TRAP1 (кшРНК TRAP1). Экзосомы были очищены из супернатанта клеточной культуры T98G для наблюдения за морфологией с помощью\nтрансмиссионной электронной микроскопии. Кроме\nтого, вестерн-блот анализ был проведен для выявления экспрессии типичных поверхностных маркеров\nэкзосом (кластер дифференцировки 63 (CD63), ALIX\nи TSG101) и выявления экспрессии TRAP1 на уровне\nбелка. Результаты продемонстрировали, что в клеточной линии HBA (негативный контроль) TRAP1 имел\nумеренный уровень экспрессии, а экзосомы —\ncниженный уровень экспрессии TRAP1. Более того,\nприменение кшTRAP1 по отношению к клеточной линии T98G продемонстрировало снижение экспрессии\nTRAP1 в клетках. Кроме того, экзосомы, изолированные из клеточной линии T98G, также содержали низкий уровень экспрессии TRAP1 после трансфекции\nкшTRAP1 (рис. 1). Данные результаты показывают, что\nнормальные клетки HBA демонстрируют умеренный\nуровень экспрессии или его практическое отсутствие\nв выделяемых ими экзосомах. Тем не менее использование кшTRAP1 практически полностью инактивирует\nTRAP1 как в опухолевых клетках, так и в выделяемых\nими экзосомах. Это говорит о том, что TRAP1 сверхэкспрессирован.\nTRAP1 как потенциальный ключевой\nрегулятор метаболического\nперепрограммирования при глиобластоме\nЧтобы исследовать функцию экзосом с высокой экспрессией белка TRAP1, мы провели результаты\nвестерн-блот анализа для выбранных гликолитических ферментов. Экспрессия гексокиназы 1 (HK1/2),\nМ1/2 пируваткиназы (PKM1/2), лактатдегидрогеназы А\n(ЛДГА), фосфофруктокиназы тромбоцитов (PFKP)\nи пируватдегидрогеназы в пути гликолиза была обнаружена с помощью вестерн-блот анализа (рис. 2). Результаты показали, что высокая экспрессия TRAP1 способствует экспрессии этих гликолитических ферментов,\nтогда как снижение экспрессии TRAP1 с помощью\nкшРНК TRAP1 снижает их экспрессию. Обработка\nклеток экзосомами с высокой экспрессией TRAP1 повышала экспрессию этих гликолитических ферментов\n(рис. 2).\nСледовательно, высокая экспрессия TRAP1 способствует гликолизу. Чтобы выяснить, входит ли пируват\nв результате гликолиза непосредственно в цикл трикарбоновых кислот (ЦТК) или катализируется лактатдегидрогеназой с образованием молочной кислоты,\nмы измерили АТФ, вырабатываемый этими клетками\n(рис. 3).\nМы обнаружили, что высвобождение АТФ уменьшалось в клетках глиомы с высокой экспрессией\nTRAP1 и увеличивалось после снижения экспрессии\nTRAP1, а обработка клеток экзосомами с высокой\nэкспрессией TRAP1 также снижала высвобождение\nАТФ. Таким образом, TRAP1 усиливает пути гликолиза\nв клетках глиобластомы.\nИнгибирование TRAP1 и анализ\nжизнеспособности опухолевых клеток\nС помощью MTT-анализа мы провели оценку влияния\nэкспрессии эндогенного (клеточного) TRAP1 на жизнеспособность клеточной линии глиом T98G в течение\n12, 24, 36 и 48 часов. Было выяснено, что по сравнению\nс HBA (негативный контроль) трансфекция клеток\nT98G кшРНК TRAP1 привела к значительному снижению жизнеспособности опухолевых клеток в районе\n36 и 48 часов (рис. 4 А). Более того, понижение экспрессии TRAP1 в клетках T98G коррелировало с усилением\nапоптоза (рис. 4 Б). Мы считаем, что нарушение регуляции экспрессии TRAP1 является отличительной чертой\nглиобластомы, включая устойчивость опухолевых клеток к гибели и перепрогррамирование энергетического\nметаболизма. Это указывает на то, что возможно и эффективно регулировать развитие и прогрессирование\nглиобластомы путем ингибирования TRAP1.\nОБСУЖДЕНИЕ\nПолученные нами данные подтверждают ключевую\nроль белка TRAP1 в регуляции метаболических процессов и устойчивости клеток глиобластомы к индуцированному апоптозу. Во-первых, мы продемонстрировали, что в клеточной линии глиом T98G TRAP1 обладает\nвыраженной сверхэкспрессией по сравнению с HBA,\nчто согласуется с ранее опубликованными результатами, указывающими на тесную связь между высоким\nуровнем TRAP1 и агрессивным фенотипом опухоли\n[11, 12]. Во-вторых, обнаружение TRAP1 в составе экзосом, выделяемых T98G, указывает на возможную вовлеченность этого белка в межклеточную коммуникацию, которая, согласно ряду работ, играет решающую\nроль в метаболической перестройке опухолевых клеток\nи их взаимодействии со стромальными элементами\nмикроокружения [15–17].\nВысокий уровень TRAP1 в сочетании с повышенной\nэкспрессией гликолитических ферментов, таких как\nHK1/2, PKM1/2, LDHA и PFKP, и сниженным синтезом\nАТФ демонстрирует, что глиобластома активно переключается на аэробный гликолиз (эффект Варбурга),\nчто обеспечивает быстрый рост и пролиферацию,\nа также формирует условия для развития лекарственной устойчивости [5, 6, 13, 14]. При этом подавление\nэкспрессии TRAP1 методами генетического нокдауна\nприводило к снижению жизнеспособности опухолевых\nклеток и к возрастанию уровня апоптоза, что отражает\nвысокую зависимость глиобластомы от этого шаперона\nдля поддержания энергетического баланса и выживания [7, 11]. Данные результаты согласуются с утверждением, что TRAP1 способен регулировать митохондриальные функции и метаболические пути, влияя\nна баланс между окислительным фосфорилированием\nи гликолизом [8–10, 12].\nПрисутствие TRAP1 в экзосомах согласуется с современными представлениями о том, что ВВ активно вовлечены в формирование опухолевого микроокружения и могут транспортировать широкий спектр белков,\nмикроРНК и других сигнальных молекул [15, 16, 18].\nПодобный перенос биоматериала через экзосомы способен усиливать проопухолевые сигналы и способствовать инвазии, ангиогенезу и развитию резистентности\nклеток к терапии [17, 19]. Более того, ряд современных\nисследований подчеркивает растущую значимость экзосом в контексте таргетной терапии глиобластомы,\nвключая использование ингибиторов Hsp90-семействаи подавление передачи различных метаболических\nфакторов [20, 21].\nНаши данные свидетельствуют, что TRAP1 может быть\nодной из ключевых молекул в этих процессах, поскольку\nон непосредственно задействован в поддержании митохондриального гомеостаза и регуляции энергетического\nметаболизма [22–24]. Особо стоит отметить, что перекрестная регуляция TRAP1 и гликолитических ферментов не только формирует «быстрый» способ получения\nэнергии в условиях гипоксии, но и обеспечивает опухолевым клеткам дополнительные строительные блоки для\nсинтеза нуклеотидов, белков и липидов, необходимых\nдля их активного размножения [13, 14]. Это объясняет,\nпочему нарушение экспрессии TRAP1 может приводить\nк быстрому подавлению роста опухолевых клеток и усилению проапоптотических сигналов. С другой стороны,\nсверхэкспрессия TRAP1, вероятно, способствует поддержанию клеточного гомеостаза в условиях терапевтического воздействия, что может объяснять возникновение резистентности к химио- и лучевой терапии [11,\n25]. Современные работы подчеркивают, что модуляция\nактивности TRAP1 способна влиять на ряд сигнальных\nкаскадов, формирующих устойчивость опухоли и ее\nспособность к быстрому метаболическому переключению [26]. Наконец, учитывая, что одна из возможных\nстратегий борьбы с глиобластомой — это подавление\nметаболических путей опухоли, блокирование функции TRAP1 или снижение его уровня экспрессии может рассматриваться как потенциально перспективный\nподход к терапии [5, 23]. В ряде экспериментальных исследований показано, что ингибиторы Hsp90-семейства,\nа также вмешательства, влияющие на биогенез экзосом,\nспособны снижать опухолевую агрессивность и уменьшать риск метастазирования ряда опухолей [15, 16, 18,\n24]. С учетом полученных нами результатов воздействие\nна активность TRAP1 может сочетаться с существующими методами лечения, повышая их эффективность\nза счет нарушения метаболической адаптации и межклеточной коммуникации [27, 28].\nТаким образом, результаты данного исследования\nподтверждают информацию о центральной роли белка TRAP1 в метаболическом перепрограммировании\nи устойчивости клеток глиобластомы. Обнаруженный\nнами факт участия TRAP1 в составе экзосом указывает на дополнительные механизмы поддержания проопухолевого фенотипа, включающие межклеточный\nтранспорт шаперона и модуляцию микроокружения.\nУглубленное понимание этих процессов может способствовать разработке новых таргетных препаратов,\nнаправленных на подавление TRAP1 и блокировку\nключевых этапов межклеточной коммуникации в глиобластоме.\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\nПроведенное исследование демонстрирует, что белок\nTRAP1 играет значимую роль в развитии и прогрессировании глиобластомы за счет регуляции метаболического перепрограммирования и поддержания\nвыживаемости опухолевых клеток. Сверхэкспрессия\nTRAP1 в клетках глиомы T98G сопровождается повышением уровня гликолитических ферментов, снижением синтеза АТФ и, как следствие, усилением «гликолитического» фенотипа. Подавление экспрессии\nTRAP1 с помощью кшРНК приводит к снижению выживаемости опухолевых клеток и активации апоптоза,\nчто подтверждает важность данной мишени для роста\nи сохранения метаболического статуса глиобластомы.\nДополнительно выявлено, что TRAP1 присутствует\nв экзосомах, что дает основания полагать, что экзосомальный TRAP1 вовлечен в межклеточную коммуникацию и может способствовать опухолевому метаболическому перепрограммированию в микроокружении.\nВ нашем исследовании есть некоторые ограничения.\nВ нашем будущем исследовании мы подтвердим эти\nрезультаты с помощью экспериментальных методов\nна животных моделях, других линиях клеток человека\nи тканях/жидкостях. Все полученные результаты указывают на потенциальную терапевтическую ценность\nингибирования TRAP1 как стратегии борьбы с глиобластомой, позволяющей существенно снизить ее агрессивность и повысить эффективность существующих\nметодов лечения. В дальнейшем изучение механизмов,\nпосредством которых экзосомальный TRAP1 влияет\nна клетки-реципиенты, а также разработка специфических ингибиторов TRAP1 могут открыть новые подходы к диагностике и терапии данного заболевания."],"dc.subject.ru":["глиобластома","TRAP1","метаболическое перепрограммирование","кшРНК","экзосомы","гликолиз","апоптоз"],"dc.title.ru":["Анализ и функциональная значимость белка TRAP1 при глиобластоме"],"dc.issue.volume":["15"],"dc.issue.number":["2"],"dc.pages":["19-27"],"dc.rights":["CC BY 4.0"],"dc.section":["ORIGINAL STUDIES","ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ"],"dc.section.en":["ORIGINAL STUDIES"],"dc.section.ru":["ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ"],"dc.source":["Creative surgery and oncology","Креативная хирургия и онкология"],"dc.source.en":["Creative surgery and oncology"],"dc.source.ru":["Креативная хирургия и онкология"],"author":["И. Ф. Гареев","I. F. Gareev","О. А. Бейлерли","O.A. Beylerli","Жанг Хонгли","Zhang Hongli","С. А. Румянцев","S. A. Roumiantsev"],"author_keyword":["И. Ф. Гареев","I. F. Gareev","О. А. Бейлерли","O.A. Beylerli","Жанг Хонгли","Zhang Hongli","С. А. Румянцев","S. A. Roumiantsev"],"author_ac":["и. ф. гареев\n|||\nИ. Ф. Гареев","i. f. gareev\n|||\nI. F. Gareev","о. а. бейлерли\n|||\nО. А. Бейлерли","o.a. beylerli\n|||\nO.A. Beylerli","жанг хонгли\n|||\nЖанг Хонгли","zhang hongli\n|||\nZhang Hongli","с. а. румянцев\n|||\nС. А. Румянцев","s. a. roumiantsev\n|||\nS. A. Roumiantsev"],"author_filter":["и. ф. гареев\n|||\nИ. Ф. Гареев","i. f. gareev\n|||\nI. F. Gareev","о. а. бейлерли\n|||\nО. А. Бейлерли","o.a. beylerli\n|||\nO.A. Beylerli","жанг хонгли\n|||\nЖанг Хонгли","zhang hongli\n|||\nZhang Hongli","с. а. румянцев\n|||\nС. А. Румянцев","s. a. roumiantsev\n|||\nS. A. Roumiantsev"],"dc.author.name":["И. Ф. Гареев","I. F. Gareev","О. А. Бейлерли","O.A. Beylerli","Жанг Хонгли","Zhang Hongli","С. А. Румянцев","S. A. Roumiantsev"],"dc.author.name.ru":["И. Ф. Гареев","О. А. Бейлерли","Жанг Хонгли","С. А. Румянцев"],"dc.author.affiliation":["Центральная научно-исследовательская лаборатория, Башкирский государственный медицинский университет ; Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова","Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; Pirogov Russian National Research Medical University","Центральная научно-исследовательская лаборатория, Башкирский государственный медицинский университет ; Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы","Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; RUDN University","Первый аффилированный госпиталь Харбинского медицинского университета ; Институт нейронаук провинции Хэйлунцзян","First Affiliated Hospital of Harbin Medical University ; Heilongjiang Province Neuroscience Institute","Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова ; Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии","Pirogov Russian National Research Medical University ; National Medical Endocrinology Research Centre"],"dc.author.affiliation.ru":["Центральная научно-исследовательская лаборатория, Башкирский государственный медицинский университет ; Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова","Центральная научно-исследовательская лаборатория, Башкирский государственный медицинский университет ; Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы","Первый аффилированный госпиталь Харбинского медицинского университета ; Институт нейронаук провинции Хэйлунцзян","Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова ; Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии"],"dc.author.full":["И. Ф. Гареев | Центральная научно-исследовательская лаборатория, Башкирский государственный медицинский университет ; Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова","I. F. Gareev | Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; Pirogov Russian National Research Medical University","О. А. Бейлерли | Центральная научно-исследовательская лаборатория, Башкирский государственный медицинский университет ; Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы","O.A. Beylerli | Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; RUDN University","Жанг Хонгли | Первый аффилированный госпиталь Харбинского медицинского университета ; Институт нейронаук провинции Хэйлунцзян","Zhang Hongli | First Affiliated Hospital of Harbin Medical University ; Heilongjiang Province Neuroscience Institute","С. А. Румянцев | Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова ; Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии","S. A. Roumiantsev | Pirogov Russian National Research Medical University ; National Medical Endocrinology Research Centre"],"dc.author.full.ru":["И. Ф. Гареев | Центральная научно-исследовательская лаборатория, Башкирский государственный медицинский университет ; Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова","О. А. Бейлерли | Центральная научно-исследовательская лаборатория, Башкирский государственный медицинский университет ; Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы","Жанг Хонгли | Первый аффилированный госпиталь Харбинского медицинского университета ; Институт нейронаук провинции Хэйлунцзян","С. А. Румянцев | Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова ; Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии"],"dc.author.name.en":["I. F. Gareev","O.A. Beylerli","Zhang Hongli","S. A. Roumiantsev"],"dc.author.affiliation.en":["Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; Pirogov Russian National Research Medical University","Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; RUDN University","First Affiliated Hospital of Harbin Medical University ; Heilongjiang Province Neuroscience Institute","Pirogov Russian National Research Medical University ; National Medical Endocrinology Research Centre"],"dc.author.full.en":["I. F. Gareev | Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; Pirogov Russian National Research Medical University","O.A. Beylerli | Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; RUDN University","Zhang Hongli | First Affiliated Hospital of Harbin Medical University ; Heilongjiang Province Neuroscience Institute","S. A. Roumiantsev | Pirogov Russian National Research Medical University ; National Medical Endocrinology Research Centre"],"dc.authors":["{\"authors\": [{\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-4965-0835\", \"affiliation\": \"\\u0426\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u0430\\u044f \\u043d\\u0430\\u0443\\u0447\\u043d\\u043e-\\u0438\\u0441\\u0441\\u043b\\u0435\\u0434\\u043e\\u0432\\u0430\\u0442\\u0435\\u043b\\u044c\\u0441\\u043a\\u0430\\u044f \\u043b\\u0430\\u0431\\u043e\\u0440\\u0430\\u0442\\u043e\\u0440\\u0438\\u044f, \\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442 ; \\u0420\\u043e\\u0441\\u0441\\u0438\\u0439\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043d\\u0430\\u0446\\u0438\\u043e\\u043d\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u044b\\u0439 \\u0438\\u0441\\u0441\\u043b\\u0435\\u0434\\u043e\\u0432\\u0430\\u0442\\u0435\\u043b\\u044c\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442 \\u0438\\u043c\\u0435\\u043d\\u0438 \\u041d.\\u0418. \\u041f\\u0438\\u0440\\u043e\\u0433\\u043e\\u0432\\u0430\", \"full_name\": \"\\u0418. \\u0424. \\u0413\\u0430\\u0440\\u0435\\u0435\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-4965-0835\", \"affiliation\": \"Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; Pirogov Russian National Research Medical University\", \"full_name\": \"I. F. Gareev\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-6149-5460\", \"affiliation\": \"\\u0426\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u0430\\u044f \\u043d\\u0430\\u0443\\u0447\\u043d\\u043e-\\u0438\\u0441\\u0441\\u043b\\u0435\\u0434\\u043e\\u0432\\u0430\\u0442\\u0435\\u043b\\u044c\\u0441\\u043a\\u0430\\u044f \\u043b\\u0430\\u0431\\u043e\\u0440\\u0430\\u0442\\u043e\\u0440\\u0438\\u044f, \\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442 ; \\u0420\\u043e\\u0441\\u0441\\u0438\\u0439\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442 \\u0434\\u0440\\u0443\\u0436\\u0431\\u044b \\u043d\\u0430\\u0440\\u043e\\u0434\\u043e\\u0432 \\u0438\\u043c\\u0435\\u043d\\u0438 \\u041f\\u0430\\u0442\\u0440\\u0438\\u0441\\u0430 \\u041b\\u0443\\u043c\\u0443\\u043c\\u0431\\u044b\", \"full_name\": \"\\u041e. \\u0410. \\u0411\\u0435\\u0439\\u043b\\u0435\\u0440\\u043b\\u0438\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-6149-5460\", \"affiliation\": \"Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; RUDN University\", \"full_name\": \"O.A. Beylerli\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0009-0001-4036-519X\", \"affiliation\": \"\\u041f\\u0435\\u0440\\u0432\\u044b\\u0439 \\u0430\\u0444\\u0444\\u0438\\u043b\\u0438\\u0440\\u043e\\u0432\\u0430\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u043f\\u0438\\u0442\\u0430\\u043b\\u044c \\u0425\\u0430\\u0440\\u0431\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u043e\\u0433\\u043e \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u043e\\u0433\\u043e \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\\u0430 ; \\u0418\\u043d\\u0441\\u0442\\u0438\\u0442\\u0443\\u0442 \\u043d\\u0435\\u0439\\u0440\\u043e\\u043d\\u0430\\u0443\\u043a \\u043f\\u0440\\u043e\\u0432\\u0438\\u043d\\u0446\\u0438\\u0438 \\u0425\\u044d\\u0439\\u043b\\u0443\\u043d\\u0446\\u0437\\u044f\\u043d\", \"full_name\": \"\\u0416\\u0430\\u043d\\u0433 \\u0425\\u043e\\u043d\\u0433\\u043b\\u0438\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0009-0001-4036-519X\", \"affiliation\": \"First Affiliated Hospital of Harbin Medical University ; Heilongjiang Province Neuroscience Institute\", \"full_name\": \"Zhang Hongli\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-7418-0222\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u043e\\u0441\\u0441\\u0438\\u0439\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043d\\u0430\\u0446\\u0438\\u043e\\u043d\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u044b\\u0439 \\u0438\\u0441\\u0441\\u043b\\u0435\\u0434\\u043e\\u0432\\u0430\\u0442\\u0435\\u043b\\u044c\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442 \\u0438\\u043c\\u0435\\u043d\\u0438 \\u041d.\\u0418. \\u041f\\u0438\\u0440\\u043e\\u0433\\u043e\\u0432\\u0430 ; \\u041d\\u0430\\u0446\\u0438\\u043e\\u043d\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0438\\u0441\\u0441\\u043b\\u0435\\u0434\\u043e\\u0432\\u0430\\u0442\\u0435\\u043b\\u044c\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440 \\u044d\\u043d\\u0434\\u043e\\u043a\\u0440\\u0438\\u043d\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0438\", \"full_name\": \"\\u0421. \\u0410. \\u0420\\u0443\\u043c\\u044f\\u043d\\u0446\\u0435\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-7418-0222\", \"affiliation\": \"Pirogov Russian National Research Medical University ; National Medical Endocrinology Research Centre\", \"full_name\": \"S. A. Roumiantsev\"}}]}"],"dateIssued":["2025-07-01"],"dateIssued_keyword":["2025-07-01","2025"],"dateIssued_ac":["2025-07-01\n|||\n2025-07-01","2025"],"dateIssued.year":[2025],"dateIssued.year_sort":"2025","dc.date.published":["2025-07-01"],"dc.origin":["https://surgonco.elpub.ru/jour/article/view/1084"],"dc.citation":["Bush N.A., Chang S.M., Berger M.S. Current and future strategies for treatment of glioma. Neurosurg Rev. 2017;40(1):1–14. DOI: 10.1007/s10143-016-0709-8","Lim M., Xia Y., Bettegowda C., Weller M. Current state of immunotherapy for glioblastoma. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(7):422–42. DOI: 10.1038/s41571-018-0003-5","Brennan C.W., Verhaak R.G., McKenna A., Campos B., Noushmehr H., Salama S.R., et al. The somatic genomic landscape of glioblastoma. Cell. 2013;155(2):462–77. DOI: 10.1016/j.cell.2013.09.034","Tan A.C., Ashley D.M., López G.Y., Malinzak M., Friedman H.S., Khasraw M. Management of glioblastoma: state of the art and future directions. CA Cancer J Clin. 2020;70(4):299–312. DOI: 10.3322/caac.21613","Yilmaz S., Cizmecioglu O. PI3K signaling at the crossroads of lipid metabolism and cancer. Adv Exp Med Biol. 2025;1479:139–64. DOI: 10.1007/5584_2024_832","Chinopoulos C. Mitochondrial consumption of cytosolic ATP: not so fast. FEBS Lett. 2011;585(9):1255–9. DOI: 10.1016/j.febslet.2011.04.004","Wang S.F., Tseng L.M., Lee H.C. Role of mitochondrial alterations in human cancer progression and cancer immunity. J Biomed Sci. 2023;30(1):61. DOI: 10.1186/s12929-023-00956-w","Altieri D.C. Survivin and IAP proteins in cell-death mechanisms. Biochem J. 2010;430(2):199–205. DOI: 10.1042/BJ20100814","Hoter A., El-Sabban M.E., Naim H.Y. The HSP90 Family: structure, regulation, function, and implications in health and disease. Int J Mol Sci. 2018;19(9):2560. DOI: 10.3390/ijms19092560","Ramkumar B., Dharaskar S.P., Mounika G., Paithankar K., Sreedhar A.S. Mitochondrial chaperone, TRAP1 as a potential pharmacological target to combat cancer metabolism. Mitochondrion. 2020;50:42– 50. DOI: 10.1016/j.mito.2019.09.011.","Chae Y.C., Angelin A., Lisanti S., Kossenkov A.V., Speicher K.D., Wang H., et al. Landscape of the mitochondrial Hsp90 metabolome in tumours. Nat Commun. 2013;4:2139. DOI: 10.1038/ncomms3139","Masgras I., Sanchez-Martin C., Colombo G., Rasola A. The Chaperone TRAP1 as a modulator of the mitochondrial adaptations in cancer cells. Front Oncol. 2017;7:58. DOI: 10.3389/fonc.2017.00058","Matassa D.S., Agliarulo I., Avolio R., Landriscina M., Esposito F. TRAP1 Regulation of cancer metabolism: dual role as oncogene or tumor suppressor. Genes (Basel). 2018;9(4):195 DOI: 10.3390/genes9040195","Wengert L.A., Backe S.J., Bourboulia D., Mollapour M., Woodford M.R. TRAP1 chaperones the metabolic switch in cancer. Biomolecules. 2022;12(6):786. DOI: 10.3390/biom12060786","Kalluri R., McAndrews K.M. The role of extracellular vesicles in cancer. Cell. 2023;186(8):1610–26. DOI: 10.1016/j.cell.2023.03.010","Whiteside T.L. Exosome and mesenchymal stem cell cross-talk in the tumor microenvironment. Semin Immunol. 2018;35:69–79. DOI: 10.1016/j.smim.2017.12.003","Akers J.C., Gonda D., Kim R., Carter B.S., Chen C.C. Biogenesis of extracellular vesicles (EV): exosomes, microvesicles, retrovirus-like vesicles, and apoptotic bodies. J Neurooncol. 2013;113(1):1–11. DOI: 10.1007/s11060-013-1084-8","Kalluri R., LeBleu V.S. The biology, function, and biomedical applications of exosomes. Science. 2020;367(6478):eaau6977. DOI: 10.1126/science.aau6977","Fridman E.S., Ginini L., Gil Z. The role of extracellular vesicles in metabolic reprogramming of the tumor microenvironment. Cells. 2022;11(9):1433. DOI: 10.3390/cells11091433","Yang E., Wang X., Gong Z., Yu M., Wu H., Zhang D. Exosomemediated metabolic reprogramming: the emerging role in tumor microenvironment remodeling and its influence on cancer progression. Signal Transduct Target Ther. 2020;5(1):242. DOI: 10.1038/s41392-020-00359-5","van Ommeren R., Staudt M.D., Xu H., Hebb M.O. Advances in HSP27 and HSP90-targeting strategies for glioblastoma. J Neurooncol. 2016;127(2):209–19. DOI: 10.1007/s11060-016-2070-8","Li X., Jing Z., Li X., Liu L., Xiao X., Zhong Y., et al. The role of exosomes in cancer-related programmed cell death. Immunol Rev. 2024;321(1):169–80. DOI: 10.1111/imr.13286","Matassa D.S., Amoroso M.R., Lu H., Avolio R., Arzeni D., Procaccini C., et al. Oxidative metabolism drives inflammation-induced platinum resistance in human ovarian cancer. Cell Death Differ. 2016;23(9):1542–54. DOI: 10.1038/cdd.2016.39","Chen S., Cao G., Wu W., Lu Y., He X., Yang L., et al. Mining novel cell glycolysis related gene markers that can predict the survival of colon adenocarcinoma patients. Biosci Rep. 2020;40(8):BSR20201427. DOI: 10.1042/BSR20201427","Jhaveri K., Modi S. HSP90 inhibitors for cancer therapy and overcoming drug resistance. Adv Pharmacol. 2012;65:471–517. DOI: 10.1016/B978-0-12-397927-8.00015-4","Karami Fath M., Azami J., Masoudi A., Mosaddeghi Heris R., Rahmani E., Alavi F., et al. Exosome-based strategies for diagnosis and therapy of glioma cancer. Cancer Cell Int. 2022;22(1):262. DOI: 10.1186/s12935-022-02642-7","Porporato P.E., Filigheddu N., Pedro J.M.B., Kroemer G., Galluzzi L. Mitochondrial metabolism and cancer. Cell Res. 2018;28(3):265–80. DOI: 10.1038/cr.2017.155","Indira Chandran V., Gopala S., Venkat E.H., Kjolby M., Nejsum P. Extracellular vesicles in glioblastoma: a challenge and an opportunity. NPJ Precis Oncol. 2024;8(1):103. DOI: 10.1038/s41698-024-00600-2","Bush N.A., Chang S.M., Berger M.S. Current and future strategies for treatment of glioma. Neurosurg Rev. 2017;40(1):1–14. DOI: 10.1007/s10143-016-0709-8","Lim M., Xia Y., Bettegowda C., Weller M. Current state of immunotherapy for glioblastoma. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(7):422–42. DOI: 10.1038/s41571-018-0003-5","Brennan C.W., Verhaak R.G., McKenna A., Campos B., Noushmehr H., Salama S.R., et al. The somatic genomic landscape of glioblastoma. Cell. 2013;155(2):462–77. DOI: 10.1016/j.cell.2013.09.034","Tan A.C., Ashley D.M., López G.Y., Malinzak M., Friedman H.S., Khasraw M. Management of glioblastoma: state of the art and future directions. CA Cancer J Clin. 2020;70(4):299–312. DOI: 10.3322/caac.21613","Yilmaz S., Cizmecioglu O. PI3K signaling at the crossroads of lipid metabolism and cancer. Adv Exp Med Biol. 2025;1479:139–64. DOI: 10.1007/5584_2024_832","Chinopoulos C. Mitochondrial consumption of cytosolic ATP: not so fast. FEBS Lett. 2011;585(9):1255–9. DOI: 10.1016/j.febslet.2011.04.004","Wang S.F., Tseng L.M., Lee H.C. Role of mitochondrial alterations in human cancer progression and cancer immunity. J Biomed Sci. 2023;30(1):61. DOI: 10.1186/s12929-023-00956-w","Altieri D.C. Survivin and IAP proteins in cell-death mechanisms. Biochem J. 2010;430(2):199–205. DOI: 10.1042/BJ20100814","Hoter A., El-Sabban M.E., Naim H.Y. The HSP90 Family: structure, regulation, function, and implications in health and disease. Int J Mol Sci. 2018;19(9):2560. DOI: 10.3390/ijms19092560","Ramkumar B., Dharaskar S.P., Mounika G., Paithankar K., Sreedhar A.S. Mitochondrial chaperone, TRAP1 as a potential pharmacological target to combat cancer metabolism. Mitochondrion. 2020;50:42– 50. DOI: 10.1016/j.mito.2019.09.011.","Chae Y.C., Angelin A., Lisanti S., Kossenkov A.V., Speicher K.D., Wang H., et al. Landscape of the mitochondrial Hsp90 metabolome in tumours. Nat Commun. 2013;4:2139. DOI: 10.1038/ncomms3139","Masgras I., Sanchez-Martin C., Colombo G., Rasola A. The Chaperone TRAP1 as a modulator of the mitochondrial adaptations in cancer cells. Front Oncol. 2017;7:58. DOI: 10.3389/fonc.2017.00058","Matassa D.S., Agliarulo I., Avolio R., Landriscina M., Esposito F. TRAP1 Regulation of cancer metabolism: dual role as oncogene or tumor suppressor. Genes (Basel). 2018;9(4):195 DOI: 10.3390/genes9040195","Wengert L.A., Backe S.J., Bourboulia D., Mollapour M., Woodford M.R. TRAP1 chaperones the metabolic switch in cancer. Biomolecules. 2022;12(6):786. DOI: 10.3390/biom12060786","Kalluri R., McAndrews K.M. The role of extracellular vesicles in cancer. Cell. 2023;186(8):1610–26. DOI: 10.1016/j.cell.2023.03.010","Whiteside T.L. Exosome and mesenchymal stem cell cross-talk in the tumor microenvironment. Semin Immunol. 2018;35:69–79. DOI: 10.1016/j.smim.2017.12.003","Akers J.C., Gonda D., Kim R., Carter B.S., Chen C.C. Biogenesis of extracellular vesicles (EV): exosomes, microvesicles, retrovirus-like vesicles, and apoptotic bodies. J Neurooncol. 2013;113(1):1–11. DOI: 10.1007/s11060-013-1084-8","Kalluri R., LeBleu V.S. The biology, function, and biomedical applications of exosomes. Science. 2020;367(6478):eaau6977. DOI: 10.1126/science.aau6977","Fridman E.S., Ginini L., Gil Z. The role of extracellular vesicles in metabolic reprogramming of the tumor microenvironment. Cells. 2022;11(9):1433. DOI: 10.3390/cells11091433","Yang E., Wang X., Gong Z., Yu M., Wu H., Zhang D. Exosomemediated metabolic reprogramming: the emerging role in tumor microenvironment remodeling and its influence on cancer progression. Signal Transduct Target Ther. 2020;5(1):242. DOI: 10.1038/s41392-020-00359-5","van Ommeren R., Staudt M.D., Xu H., Hebb M.O. Advances in HSP27 and HSP90-targeting strategies for glioblastoma. J Neurooncol. 2016;127(2):209–19. DOI: 10.1007/s11060-016-2070-8","Li X., Jing Z., Li X., Liu L., Xiao X., Zhong Y., et al. The role of exosomes in cancer-related programmed cell death. Immunol Rev. 2024;321(1):169–80. DOI: 10.1111/imr.13286","Matassa D.S., Amoroso M.R., Lu H., Avolio R., Arzeni D., Procaccini C., et al. Oxidative metabolism drives inflammation-induced platinum resistance in human ovarian cancer. Cell Death Differ. 2016;23(9):1542–54. DOI: 10.1038/cdd.2016.39","Chen S., Cao G., Wu W., Lu Y., He X., Yang L., et al. Mining novel cell glycolysis related gene markers that can predict the survival of colon adenocarcinoma patients. Biosci Rep. 2020;40(8):BSR20201427. DOI: 10.1042/BSR20201427","Jhaveri K., Modi S. HSP90 inhibitors for cancer therapy and overcoming drug resistance. Adv Pharmacol. 2012;65:471–517. DOI: 10.1016/B978-0-12-397927-8.00015-4","Karami Fath M., Azami J., Masoudi A., Mosaddeghi Heris R., Rahmani E., Alavi F., et al. Exosome-based strategies for diagnosis and therapy of glioma cancer. Cancer Cell Int. 2022;22(1):262. DOI: 10.1186/s12935-022-02642-7","Porporato P.E., Filigheddu N., Pedro J.M.B., Kroemer G., Galluzzi L. Mitochondrial metabolism and cancer. Cell Res. 2018;28(3):265–80. DOI: 10.1038/cr.2017.155","Indira Chandran V., Gopala S., Venkat E.H., Kjolby M., Nejsum P. Extracellular vesicles in glioblastoma: a challenge and an opportunity. NPJ Precis Oncol. 2024;8(1):103. DOI: 10.1038/s41698-024-00600-2"],"dc.citation.ru":["Bush N.A., Chang S.M., Berger M.S. Current and future strategies for treatment of glioma. Neurosurg Rev. 2017;40(1):1–14. DOI: 10.1007/s10143-016-0709-8","Lim M., Xia Y., Bettegowda C., Weller M. Current state of immunotherapy for glioblastoma. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(7):422–42. DOI: 10.1038/s41571-018-0003-5","Brennan C.W., Verhaak R.G., McKenna A., Campos B., Noushmehr H., Salama S.R., et al. The somatic genomic landscape of glioblastoma. Cell. 2013;155(2):462–77. DOI: 10.1016/j.cell.2013.09.034","Tan A.C., Ashley D.M., López G.Y., Malinzak M., Friedman H.S., Khasraw M. Management of glioblastoma: state of the art and future directions. CA Cancer J Clin. 2020;70(4):299–312. DOI: 10.3322/caac.21613","Yilmaz S., Cizmecioglu O. PI3K signaling at the crossroads of lipid metabolism and cancer. Adv Exp Med Biol. 2025;1479:139–64. DOI: 10.1007/5584_2024_832","Chinopoulos C. Mitochondrial consumption of cytosolic ATP: not so fast. FEBS Lett. 2011;585(9):1255–9. DOI: 10.1016/j.febslet.2011.04.004","Wang S.F., Tseng L.M., Lee H.C. Role of mitochondrial alterations in human cancer progression and cancer immunity. J Biomed Sci. 2023;30(1):61. DOI: 10.1186/s12929-023-00956-w","Altieri D.C. Survivin and IAP proteins in cell-death mechanisms. Biochem J. 2010;430(2):199–205. DOI: 10.1042/BJ20100814","Hoter A., El-Sabban M.E., Naim H.Y. The HSP90 Family: structure, regulation, function, and implications in health and disease. Int J Mol Sci. 2018;19(9):2560. DOI: 10.3390/ijms19092560","Ramkumar B., Dharaskar S.P., Mounika G., Paithankar K., Sreedhar A.S. Mitochondrial chaperone, TRAP1 as a potential pharmacological target to combat cancer metabolism. Mitochondrion. 2020;50:42– 50. DOI: 10.1016/j.mito.2019.09.011.","Chae Y.C., Angelin A., Lisanti S., Kossenkov A.V., Speicher K.D., Wang H., et al. Landscape of the mitochondrial Hsp90 metabolome in tumours. Nat Commun. 2013;4:2139. DOI: 10.1038/ncomms3139","Masgras I., Sanchez-Martin C., Colombo G., Rasola A. The Chaperone TRAP1 as a modulator of the mitochondrial adaptations in cancer cells. Front Oncol. 2017;7:58. DOI: 10.3389/fonc.2017.00058","Matassa D.S., Agliarulo I., Avolio R., Landriscina M., Esposito F. TRAP1 Regulation of cancer metabolism: dual role as oncogene or tumor suppressor. Genes (Basel). 2018;9(4):195 DOI: 10.3390/genes9040195","Wengert L.A., Backe S.J., Bourboulia D., Mollapour M., Woodford M.R. TRAP1 chaperones the metabolic switch in cancer. Biomolecules. 2022;12(6):786. DOI: 10.3390/biom12060786","Kalluri R., McAndrews K.M. The role of extracellular vesicles in cancer. Cell. 2023;186(8):1610–26. DOI: 10.1016/j.cell.2023.03.010","Whiteside T.L. Exosome and mesenchymal stem cell cross-talk in the tumor microenvironment. Semin Immunol. 2018;35:69–79. DOI: 10.1016/j.smim.2017.12.003","Akers J.C., Gonda D., Kim R., Carter B.S., Chen C.C. Biogenesis of extracellular vesicles (EV): exosomes, microvesicles, retrovirus-like vesicles, and apoptotic bodies. J Neurooncol. 2013;113(1):1–11. DOI: 10.1007/s11060-013-1084-8","Kalluri R., LeBleu V.S. The biology, function, and biomedical applications of exosomes. Science. 2020;367(6478):eaau6977. DOI: 10.1126/science.aau6977","Fridman E.S., Ginini L., Gil Z. The role of extracellular vesicles in metabolic reprogramming of the tumor microenvironment. Cells. 2022;11(9):1433. DOI: 10.3390/cells11091433","Yang E., Wang X., Gong Z., Yu M., Wu H., Zhang D. Exosomemediated metabolic reprogramming: the emerging role in tumor microenvironment remodeling and its influence on cancer progression. Signal Transduct Target Ther. 2020;5(1):242. DOI: 10.1038/s41392-020-00359-5","van Ommeren R., Staudt M.D., Xu H., Hebb M.O. Advances in HSP27 and HSP90-targeting strategies for glioblastoma. J Neurooncol. 2016;127(2):209–19. DOI: 10.1007/s11060-016-2070-8","Li X., Jing Z., Li X., Liu L., Xiao X., Zhong Y., et al. The role of exosomes in cancer-related programmed cell death. Immunol Rev. 2024;321(1):169–80. DOI: 10.1111/imr.13286","Matassa D.S., Amoroso M.R., Lu H., Avolio R., Arzeni D., Procaccini C., et al. Oxidative metabolism drives inflammation-induced platinum resistance in human ovarian cancer. Cell Death Differ. 2016;23(9):1542–54. DOI: 10.1038/cdd.2016.39","Chen S., Cao G., Wu W., Lu Y., He X., Yang L., et al. Mining novel cell glycolysis related gene markers that can predict the survival of colon adenocarcinoma patients. Biosci Rep. 2020;40(8):BSR20201427. DOI: 10.1042/BSR20201427","Jhaveri K., Modi S. HSP90 inhibitors for cancer therapy and overcoming drug resistance. Adv Pharmacol. 2012;65:471–517. DOI: 10.1016/B978-0-12-397927-8.00015-4","Karami Fath M., Azami J., Masoudi A., Mosaddeghi Heris R., Rahmani E., Alavi F., et al. Exosome-based strategies for diagnosis and therapy of glioma cancer. Cancer Cell Int. 2022;22(1):262. DOI: 10.1186/s12935-022-02642-7","Porporato P.E., Filigheddu N., Pedro J.M.B., Kroemer G., Galluzzi L. Mitochondrial metabolism and cancer. Cell Res. 2018;28(3):265–80. DOI: 10.1038/cr.2017.155","Indira Chandran V., Gopala S., Venkat E.H., Kjolby M., Nejsum P. Extracellular vesicles in glioblastoma: a challenge and an opportunity. NPJ Precis Oncol. 2024;8(1):103. DOI: 10.1038/s41698-024-00600-2"],"dc.citation.en":["Bush N.A., Chang S.M., Berger M.S. Current and future strategies for treatment of glioma. Neurosurg Rev. 2017;40(1):1–14. DOI: 10.1007/s10143-016-0709-8","Lim M., Xia Y., Bettegowda C., Weller M. Current state of immunotherapy for glioblastoma. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(7):422–42. DOI: 10.1038/s41571-018-0003-5","Brennan C.W., Verhaak R.G., McKenna A., Campos B., Noushmehr H., Salama S.R., et al. The somatic genomic landscape of glioblastoma. Cell. 2013;155(2):462–77. DOI: 10.1016/j.cell.2013.09.034","Tan A.C., Ashley D.M., López G.Y., Malinzak M., Friedman H.S., Khasraw M. Management of glioblastoma: state of the art and future directions. CA Cancer J Clin. 2020;70(4):299–312. DOI: 10.3322/caac.21613","Yilmaz S., Cizmecioglu O. PI3K signaling at the crossroads of lipid metabolism and cancer. Adv Exp Med Biol. 2025;1479:139–64. DOI: 10.1007/5584_2024_832","Chinopoulos C. Mitochondrial consumption of cytosolic ATP: not so fast. FEBS Lett. 2011;585(9):1255–9. DOI: 10.1016/j.febslet.2011.04.004","Wang S.F., Tseng L.M., Lee H.C. Role of mitochondrial alterations in human cancer progression and cancer immunity. J Biomed Sci. 2023;30(1):61. DOI: 10.1186/s12929-023-00956-w","Altieri D.C. Survivin and IAP proteins in cell-death mechanisms. Biochem J. 2010;430(2):199–205. DOI: 10.1042/BJ20100814","Hoter A., El-Sabban M.E., Naim H.Y. The HSP90 Family: structure, regulation, function, and implications in health and disease. Int J Mol Sci. 2018;19(9):2560. DOI: 10.3390/ijms19092560","Ramkumar B., Dharaskar S.P., Mounika G., Paithankar K., Sreedhar A.S. Mitochondrial chaperone, TRAP1 as a potential pharmacological target to combat cancer metabolism. Mitochondrion. 2020;50:42– 50. DOI: 10.1016/j.mito.2019.09.011.","Chae Y.C., Angelin A., Lisanti S., Kossenkov A.V., Speicher K.D., Wang H., et al. Landscape of the mitochondrial Hsp90 metabolome in tumours. Nat Commun. 2013;4:2139. DOI: 10.1038/ncomms3139","Masgras I., Sanchez-Martin C., Colombo G., Rasola A. The Chaperone TRAP1 as a modulator of the mitochondrial adaptations in cancer cells. Front Oncol. 2017;7:58. DOI: 10.3389/fonc.2017.00058","Matassa D.S., Agliarulo I., Avolio R., Landriscina M., Esposito F. TRAP1 Regulation of cancer metabolism: dual role as oncogene or tumor suppressor. Genes (Basel). 2018;9(4):195 DOI: 10.3390/genes9040195","Wengert L.A., Backe S.J., Bourboulia D., Mollapour M., Woodford M.R. TRAP1 chaperones the metabolic switch in cancer. Biomolecules. 2022;12(6):786. DOI: 10.3390/biom12060786","Kalluri R., McAndrews K.M. The role of extracellular vesicles in cancer. Cell. 2023;186(8):1610–26. DOI: 10.1016/j.cell.2023.03.010","Whiteside T.L. Exosome and mesenchymal stem cell cross-talk in the tumor microenvironment. Semin Immunol. 2018;35:69–79. DOI: 10.1016/j.smim.2017.12.003","Akers J.C., Gonda D., Kim R., Carter B.S., Chen C.C. Biogenesis of extracellular vesicles (EV): exosomes, microvesicles, retrovirus-like vesicles, and apoptotic bodies. J Neurooncol. 2013;113(1):1–11. DOI: 10.1007/s11060-013-1084-8","Kalluri R., LeBleu V.S. The biology, function, and biomedical applications of exosomes. Science. 2020;367(6478):eaau6977. DOI: 10.1126/science.aau6977","Fridman E.S., Ginini L., Gil Z. The role of extracellular vesicles in metabolic reprogramming of the tumor microenvironment. Cells. 2022;11(9):1433. DOI: 10.3390/cells11091433","Yang E., Wang X., Gong Z., Yu M., Wu H., Zhang D. Exosomemediated metabolic reprogramming: the emerging role in tumor microenvironment remodeling and its influence on cancer progression. Signal Transduct Target Ther. 2020;5(1):242. DOI: 10.1038/s41392-020-00359-5","van Ommeren R., Staudt M.D., Xu H., Hebb M.O. Advances in HSP27 and HSP90-targeting strategies for glioblastoma. J Neurooncol. 2016;127(2):209–19. DOI: 10.1007/s11060-016-2070-8","Li X., Jing Z., Li X., Liu L., Xiao X., Zhong Y., et al. The role of exosomes in cancer-related programmed cell death. Immunol Rev. 2024;321(1):169–80. DOI: 10.1111/imr.13286","Matassa D.S., Amoroso M.R., Lu H., Avolio R., Arzeni D., Procaccini C., et al. Oxidative metabolism drives inflammation-induced platinum resistance in human ovarian cancer. Cell Death Differ. 2016;23(9):1542–54. DOI: 10.1038/cdd.2016.39","Chen S., Cao G., Wu W., Lu Y., He X., Yang L., et al. Mining novel cell glycolysis related gene markers that can predict the survival of colon adenocarcinoma patients. Biosci Rep. 2020;40(8):BSR20201427. DOI: 10.1042/BSR20201427","Jhaveri K., Modi S. HSP90 inhibitors for cancer therapy and overcoming drug resistance. Adv Pharmacol. 2012;65:471–517. DOI: 10.1016/B978-0-12-397927-8.00015-4","Karami Fath M., Azami J., Masoudi A., Mosaddeghi Heris R., Rahmani E., Alavi F., et al. Exosome-based strategies for diagnosis and therapy of glioma cancer. Cancer Cell Int. 2022;22(1):262. DOI: 10.1186/s12935-022-02642-7","Porporato P.E., Filigheddu N., Pedro J.M.B., Kroemer G., Galluzzi L. Mitochondrial metabolism and cancer. Cell Res. 2018;28(3):265–80. DOI: 10.1038/cr.2017.155","Indira Chandran V., Gopala S., Venkat E.H., Kjolby M., Nejsum P. Extracellular vesicles in glioblastoma: a challenge and an opportunity. NPJ Precis Oncol. 2024;8(1):103. DOI: 10.1038/s41698-024-00600-2"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/8923"],"dc.date.accessioned_dt":"2025-07-09T13:58:57Z","dc.date.accessioned":["2025-07-09T13:58:57Z"],"dc.date.available":["2025-07-09T13:58:57Z"],"publication_grp":["123456789/8923"],"bi_4_dis_filter":["exosomes\n|||\nexosomes","гликолиз\n|||\nгликолиз","глиобластома\n|||\nглиобластома","кшрнк\n|||\nкшРНК","апоптоз\n|||\nапоптоз","apoptosis\n|||\napoptosis","trap1\n|||\nTRAP1","экзосомы\n|||\nэкзосомы","shrna\n|||\nshRNA","метаболическое перепрограммирование\n|||\nметаболическое перепрограммирование","glioblastoma\n|||\nglioblastoma","metabolic reprogramming\n|||\nmetabolic reprogramming","glycolysis\n|||\nglycolysis"],"bi_4_dis_partial":["TRAP1","glycolysis","экзосомы","apoptosis","апоптоз","гликолиз","glioblastoma","shRNA","exosomes","глиобластома","metabolic reprogramming","кшРНК","метаболическое перепрограммирование"],"bi_4_dis_value_filter":["TRAP1","glycolysis","экзосомы","apoptosis","апоптоз","гликолиз","glioblastoma","shRNA","exosomes","глиобластома","metabolic reprogramming","кшРНК","метаболическое перепрограммирование"],"bi_sort_1_sort":"analysis and functional significance of trap1 in glioblastoma","bi_sort_3_sort":"2025-07-09T13:58:57Z","read":["g0"],"_version_":1837178068080263168},{"SolrIndexer.lastIndexed":"2025-07-09T13:58:58.397Z","search.uniqueid":"2-8035","search.resourcetype":2,"search.resourceid":8035,"handle":"123456789/8924","location":["m195","l687"],"location.comm":["195"],"location.coll":["687"],"withdrawn":"false","discoverable":"true","dc.doi":["10.24060/2076-3093-2025-15-2-28-42"],"dc.abstract":["

Aggressive and therapy-resistant glioblastoma is among the most lethal malignant tumors in humans. Complete surgical resection is often unachievable; therefore, combination chemoradiotherapy is used to target tumor cells residual beyond the resection margin. This approach induces DNA damage in tumor cells and activates the apoptosis pathway. Unfortunately, recurrence remains a major clinical challenge, frequently manifesting as more aggressive and treatmentresistant glioblastoma phenotypes. The DNA repair and damage response (DDR) pathways are critical for maintaining genome stability. While defects in these mechanisms contribute to oncogenesis, they also make tumor cells vulnerable to DNA-damaging therapy, as the cells become dependent on residual repair capacity. It is of paramount importance to understand the molecular components of these mechanisms and to identify potential therapeutic/pharmacological targets for improving outcomes in glioblastoma patients. A subpopulation of stem-like cells, designated as glioblastoma cancer stem cells (CSCs), has been identified as a critical factor in the initiation, maintenance, and recurrence of tumors. These cells exhibit therapy resistance due to enhanced DNA repair capacity. In addition, emerging evidence suggests a link between carbohydrate metabolism and DNA repair pathways, thereby revealing novel therapeutic vulnerabilities in glioblastoma. This review examines current strategies targeting DNA repair mechanisms in glioblastoma. We present a synopsis of recent advancements in research concerning the mechanisms and factors involved in the elimination of DNA damage induced by ionizing radiation and temozolomide (TMZ). Furthermore, we explore the potential of DNA repair pathway inhibitors under investigation in preclinical and clinical trials.

","

Агрессивная и устойчивая к терапии природа глиобластомы делает ее одним из самых смертельных злокачественных новообразований у людей. Полная хирургическая резекция сложна, и для лечения оставшихся опухолевых клеток за пределами границы опухоли используется комбинация химио- и лучевой терапии, вызывающая повреждение ДНК опухолевой клетки и активирующая пути апоптоза. К сожалению, рецидивы являются обычным явлением и серьезным препятствием в лечении, часто встречающимся при более агрессивной и устойчивой к лечению глиобластоме. Известно, что репарация или восстановление ДНК и сигнальные пути повреждения ДНК имеют решающее значение для поддержания геномной стабильности. Дефекты путей репарации ДНК и сигнализации повреждения способствуют возникновению опухолей, но также делают опухолевые клетки уязвимыми к повреждению ДНК и зависимыми от остаточной репарационной и сигнальной активности. Понимание молекулярных элементов этих механизмов и выявление потенциальных терапевтических/фармакологических мишеней стали важнейшими задачами для эффективного лечения пациентов с глиобластомой. Доказано, что субпопуляция стволоподобных клеток, обозначенная как опухолевые стволовые клетки (ОСК) глиобластомы, ответственны не только за возникновение, поддержание и рецидив опухоли, они же поддерживают устойчивость к химиолучевой терапии из-за их повышенной способности к восстановлению ДНК. Более того, есть доказательства связей между углеводным метаболизмом и путями восстановления ДНК, что может открыть новые терапевтические возможности при глиобластоме. В данной работе обсуждаются современные стратегии изучения молекулярных механизмов целенаправленных путей репарации повреждения ДНК при глиобластоме. Мы суммируем недавний прогресс в наших знаниях о путях и факторах, вовлеченных в устранение повреждений ДНК, вызванных ионизирующим излучением и темозоломидом (TMZ) в частности. Наконец, мы представляем терапевтические стратегии, основанные на ингибиторах путей репарации ДНК, которые в настоящее время тестируются в преклинических или в клинических испытаниях.

"],"dc.abstract.en":["

"],"subject":["glioblastoma","DNA repair","DNA damage","oncogenesis","chemoradiotherapy","metabolism","cancer stem cells","DDR inhibitors","personalized medicine","глиобластома","репарация ДНК","повреждение ДНК","онкогенез","химиолучевая терапия","метаболизм","опухолевые стволовые клетки","ингибиторы DDR","персонализированная медицина"],"subject_keyword":["glioblastoma","glioblastoma","DNA repair","DNA repair","DNA damage","DNA damage","oncogenesis","oncogenesis","chemoradiotherapy","chemoradiotherapy","metabolism","metabolism","cancer stem cells","cancer stem cells","DDR inhibitors","DDR inhibitors","personalized medicine","personalized medicine","глиобластома","глиобластома","репарация ДНК","репарация ДНК","повреждение ДНК","повреждение ДНК","онкогенез","онкогенез","химиолучевая терапия","химиолучевая терапия","метаболизм","метаболизм","опухолевые стволовые клетки","опухолевые стволовые клетки","ингибиторы DDR","ингибиторы DDR","персонализированная медицина","персонализированная медицина"],"subject_ac":["glioblastoma\n|||\nglioblastoma","dna repair\n|||\nDNA repair","dna damage\n|||\nDNA damage","oncogenesis\n|||\noncogenesis","chemoradiotherapy\n|||\nchemoradiotherapy","metabolism\n|||\nmetabolism","cancer stem cells\n|||\ncancer stem cells","ddr inhibitors\n|||\nDDR inhibitors","personalized medicine\n|||\npersonalized medicine","глиобластома\n|||\nглиобластома","репарация днк\n|||\nрепарация ДНК","повреждение днк\n|||\nповреждение ДНК","онкогенез\n|||\nонкогенез","химиолучевая терапия\n|||\nхимиолучевая терапия","метаболизм\n|||\nметаболизм","опухолевые стволовые клетки\n|||\nопухолевые стволовые клетки","ингибиторы ddr\n|||\nингибиторы DDR","персонализированная медицина\n|||\nперсонализированная медицина"],"subject_tax_0_filter":["glioblastoma\n|||\nglioblastoma","dna repair\n|||\nDNA repair","dna damage\n|||\nDNA damage","oncogenesis\n|||\noncogenesis","chemoradiotherapy\n|||\nchemoradiotherapy","metabolism\n|||\nmetabolism","cancer stem cells\n|||\ncancer stem cells","ddr inhibitors\n|||\nDDR inhibitors","personalized medicine\n|||\npersonalized medicine","глиобластома\n|||\nглиобластома","репарация днк\n|||\nрепарация ДНК","повреждение днк\n|||\nповреждение ДНК","онкогенез\n|||\nонкогенез","химиолучевая терапия\n|||\nхимиолучевая терапия","метаболизм\n|||\nметаболизм","опухолевые стволовые клетки\n|||\nопухолевые стволовые клетки","ингибиторы ddr\n|||\nингибиторы DDR","персонализированная медицина\n|||\nперсонализированная медицина"],"subject_filter":["glioblastoma\n|||\nglioblastoma","dna repair\n|||\nDNA repair","dna damage\n|||\nDNA damage","oncogenesis\n|||\noncogenesis","chemoradiotherapy\n|||\nchemoradiotherapy","metabolism\n|||\nmetabolism","cancer stem cells\n|||\ncancer stem cells","ddr inhibitors\n|||\nDDR inhibitors","personalized medicine\n|||\npersonalized medicine","глиобластома\n|||\nглиобластома","репарация днк\n|||\nрепарация ДНК","повреждение днк\n|||\nповреждение ДНК","онкогенез\n|||\nонкогенез","химиолучевая терапия\n|||\nхимиолучевая терапия","метаболизм\n|||\nметаболизм","опухолевые стволовые клетки\n|||\nопухолевые стволовые клетки","ингибиторы ddr\n|||\nингибиторы DDR","персонализированная медицина\n|||\nперсонализированная медицина"],"dc.subject_mlt":["glioblastoma","DNA repair","DNA damage","oncogenesis","chemoradiotherapy","metabolism","cancer stem cells","DDR inhibitors","personalized medicine","глиобластома","репарация ДНК","повреждение ДНК","онкогенез","химиолучевая терапия","метаболизм","опухолевые стволовые клетки","ингибиторы DDR","персонализированная медицина"],"dc.subject":["glioblastoma","DNA repair","DNA damage","oncogenesis","chemoradiotherapy","metabolism","cancer stem cells","DDR inhibitors","personalized medicine","глиобластома","репарация ДНК","повреждение ДНК","онкогенез","химиолучевая терапия","метаболизм","опухолевые стволовые клетки","ингибиторы DDR","персонализированная медицина"],"dc.subject.en":["glioblastoma","DNA repair","DNA damage","oncogenesis","chemoradiotherapy","metabolism","cancer stem cells","DDR inhibitors","personalized medicine"],"title":["DNA Damage and Repair in Glioblastoma: Emerging Therapeutic Perspectives","Повреждение и восстановление ДНК при глиобластоме: новые перспективы терапии"],"title_keyword":["DNA Damage and Repair in Glioblastoma: Emerging Therapeutic Perspectives","Повреждение и восстановление ДНК при глиобластоме: новые перспективы терапии"],"title_ac":["dna damage and repair in glioblastoma: emerging therapeutic perspectives\n|||\nDNA Damage and Repair in Glioblastoma: Emerging Therapeutic Perspectives","повреждение и восстановление днк при глиобластоме: новые перспективы терапии\n|||\nПовреждение и восстановление ДНК при глиобластоме: новые перспективы терапии"],"dc.title_sort":"DNA Damage and Repair in Glioblastoma: Emerging Therapeutic Perspectives","dc.title_hl":["DNA Damage and Repair in Glioblastoma: Emerging Therapeutic Perspectives","Повреждение и восстановление ДНК при глиобластоме: новые перспективы терапии"],"dc.title_mlt":["DNA Damage and Repair in Glioblastoma: Emerging Therapeutic Perspectives","Повреждение и восстановление ДНК при глиобластоме: новые перспективы терапии"],"dc.title":["DNA Damage and Repair in Glioblastoma: Emerging Therapeutic Perspectives","Повреждение и восстановление ДНК при глиобластоме: новые перспективы терапии"],"dc.title_stored":["DNA Damage and Repair in Glioblastoma: Emerging Therapeutic Perspectives\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nen","Повреждение и восстановление ДНК при глиобластоме: новые перспективы терапии\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nru"],"dc.title.en":["DNA Damage and Repair in Glioblastoma: Emerging Therapeutic Perspectives"],"dc.abstract.ru":["

"],"dc.fullRISC":["ВВЕДЕНИЕ\nГлиобластома (глиома 4-й степени по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)\n2021 года) представляет собой наиболее частую и агрессивную злокачественную первичную опухоль головного\nмозга у взрослых. В плане терапии пациенты с глиобластомой обычно подвергаются максимальной резекции\nопухолевой массы с последующей одновременной лучевой и химиотерапией с использованием алкилирующего агента темозоломида (TMZ) [1]. Эти методы лечения,\nхотя и являются стандартными, однако сталкиваются\nсо значительными трудностями, особенно из-за способности опухоли широко проникать в окружающие\nткани мозга и наличия гематоэнцефалического барьера\n(ГЭБ), который ограничивает эффективность многих\nсистемных методов лечения [2]. Кроме того, гетерогенность глиобластомы и высокая частота рецидивов\nсоздают дополнительные препятствия для лечения [2].\nПоэтому, изучение и получение новой информации\nо молекулярных механизмах развития и прогрессирования глиобластомы, а также о задействованных в них\nсигнальных путях могут иметь решающее значение для\nразработки новых терапевтических методов. Устойчивость к лучевой и химиотерапии характерна для многих типов злокачественных новообразований; однако\nнеясно, приобретается ли устойчивость во время прогрессирования опухоли или она заранее связана с генетическими изменениями, которые изначально приводят к развитию опухоли.\nПовреждение ДНК от воздействия различных факторов окружающей среды, а также эндогенных токсичных\nагентов, таких как свободные радикалы, может поставить под угрозу стабильность генома и вызвать или\nспособствовать возникновению многих заболеваний,\nв том числе опухолей. Поскольку ДНК является основным генетическим материалом, она жизненно важна\nдля обеспечения целостности структуры и функции\nклеток для поддержания нормальной жизнедеятельности и стабильных характеристик вида. Действительно,\nпри воздействии эндогенных или экзогенных стрессов\nклетки могут генерировать различные типы повреждений ДНК. Распространенные экзогенные факторы, такие как токсичные тяжелые металлы и ионизирующее\nизлучение, были хорошо изучены и, как было установлено, вызывают серьезные повреждения ДНК. Эндогенные вещества часто высвобождаются во время метаболизма экзогенных веществ в организме или после\nповреждения клеток и потери целостности клеточной\nмембраны. Повреждение ДНК может происходить двумя путями, а именно прямыми и косвенными эффектами. В прямом пути эндогенные или экзогенные вещества напрямую контактируют с ДНК, что приводит\nк разрыву химических связей в молекулах ДНК и, таким образом, изменению структуры и активности ДНК\n[3, 4].\nПути репарации или восстановления ДНК являются\nодними из важнейших ключевых игроков онкогенных\nмутаций в глиобластоме, связанных с устойчивостью\nкак к химио-, так и к лучевой терапии. Например,\nнаиболее распространенными изменениями путей репарации ДНК в глиобластоме являются снижение регуляции сигнальных путей p53, снижение регуляции\nсигнальных путей ретинобластомы и метилирование\nпромотора O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы\n(MGMT) (рис. 1) [5–7].\nКроме того, инактивация сигнальных путей фосфатазы\nс двойной субстратной специфичностью (PTEN) и активация рецепторов эпидермального фактора роста\n(EGFR)/фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) сигнального\nпути, которые обнаружены примерно в одной трети\nслучаев у пациентов с глиобластомой, как считается,\nусиливают пути ответа на повреждение ДНК в глиобластоме [8]. Высокая частота этих изменений в глиобластоме предполагает, что пути репарации повреждений\nДНК играют важную роль в онкогенезе глиобластомы\nи что поиск новых сигнальных путей, ответственных\nза глиомагенез, может обеспечить новые подходы к эффективной терапии для пациентов с глиобластомой.\nХимио- и лучевая терапия напрямую или косвенно\nвызывают гибель клеток через повреждение ДНК,\nи на успех терапии влияют несколько биохимических\nпутей. Кроме того, генетический фон значительно влияет на результат лечения. Клеточный ответ включает\nсложный сигнальный каскад, называемый реакцией\nна повреждение ДНК (DDR), который отвечает за распознавание, сигнализацию и исправление повреждения\nДНК. Различные виды повреждений, образующихся\nв ДНК, требуют специфических путей репарации повреждений ДНК, которые позволяют устранить поРисунок 1. p53 Регулирование и сигнализация\nРегуляция и сигнализация p53 включают контроль и передачу сигналов, опосредованных белком —\nсупрессором опухолей p53. p53 регулирует прогрессирование клеточного цикла, восстановление\nДНК и апоптоз для поддержания геномной стабильности и предотвращения образования опухолей.\nНарушение регуляции функции P53 часто встречается при опухолях (в том числе глиобластоме), что\nприводит к неконтролируемому росту клеток. Исследование механизмов регуляции и сигнализации p53 дает ценные знания для разработки целевых терапевтических подходов против опухоли\nFigure 1. p53 regulation and signaling\nThe tumor protein p53 regulates cell cycle progression, DNA repair, and apoptosis, thereby maintaining genome stability and preventing tumor formation. The dysregulation of p53 function is common in\ntumors, including glioblastoma, leading to uncontrolled cell proliferation. Research into p53 regulation\nand signaling provides critical insights for the development of targeted anti-tumor therapiesвреждения и могут способствовать радио- и химиорезистентности глиобластомы [9]. В этой связи было\nразработано множество подходов к лечению, направленных на новые молекулярные мишени, которые можно использовать в качестве терапевтических альтернатив. Тем не менее большинство из них терпят неудачу\nво время клинических испытаний, что свидетельствует\nо том, что единая стратегия нацеливания не улучшает\nтерапевтические результаты. Неудачи, связанные с этими подходами, могут быть связаны с компенсаторными\nмеханизмами DDR, высокой системной токсичностью,\nотсутствием стабильности препаратов и недостаточностью исследований in vitro и in vivo, демонстрирующих\nэффективность новых препаратов [10, 11].\nПути репарации повреждений ДНК\nи их роль в биологии опухоли\nРазличные эндогенные и экзогенные агенты, повреждающие ДНК, такие как ионизирующее излучение и химиотерапевтические агенты, могут приводить к повреждениям ДНК, включая одноцепочечные разрывы\n(SSB) и двухцепочечные разрывы (DSB), химические\nмодификации оснований или сахаров, а также межцепочечные или внутрицепочечные сшивки [12]. Если\nповреждение ДНК не исправить, оно вызовет геномную нестабильность и мутацию, что является одним\nиз признаков онкогенеза. Чтобы предотвратить эту ситуацию, в процессе эволюции клетки млекопитающих\nвыработали ряд механизмов, называемых DDR, для\nборьбы с такими повреждениями. DDR — это сложная\nсеть, которая функционирует по-разному, чтобы воздействовать на различные повреждения ДНК, включая передачу сигнала, регуляцию транскрипции, контрольные точки клеточного цикла, индукцию апоптоза,\nпроцессы толерантности к повреждениям и множественные пути восстановления ДНК. Пути восстановления повреждений ДНК имеют два противоположных\nаспекта: с одной стороны, они защищают целостность\nгенетического материала нормальных клеток, с другой\nстороны, они способствуют устойчивости опухолевых\nклеток к генотоксической терапии [3, 4]. В начале формирования опухоли механизм DDR постоянно активируется репликацией, вызванной онкогенами, и окислительным стрессом и действует как защитный механизм,\nпредотвращающий распространение злокачественных\nклонов; однако во время трансформации опухолевые\nклетки могут накапливать и переносить повреждения\nгенома и перестройки из-за аберраций DDR [13]. Поскольку системы репарации ДНК снижают эффективность генотоксических методов лечения, понимание\nи характеристика механизмов репарации имеют первостепенное значение для разработки новых терапевтических стратегий [13].\nИзвестно, что в клетках млекопитающих двумя основными органеллами, содержащими ДНК, являются ядро\nи митохондрии. Системы восстановления ядерной\nДНК делятся на следующие основные пути: 1) прямая\nреверсия, которая в основном восстанавливает повреждения, вызванные алкилирующими агентами;\n2) эксцизионная репарация оснований (BER), направленная на SSB и необъемные поврежденные основания\nДНК; 3) эксцизионная репарация нуклеотидов (NER),\nисправляющая объемные, искажающие спираль повреждения ДНК; 4) репарация ошибочно спаренных\nнуклеотидов (MMR); 5) рекомбинационная репарация, которая далее подразделяется на репарацию посредством гомологичной рекомбинации (HRR) и негомологичное соединение концов (NHEJ), в основном\nфункционирующие при DSB; 6) альтернативное негомологичное соединение концов (alt-NHEJ), участвующее в восстановлении DSB; 7) транслезионный синтез,\nкоторый, скорее всего, является механизмом устойчивости к повреждению ДНК. Пути восстановления митохондриальной ДНК, включая прямую репарацию,\nBER, MMR, транслезионный синтез и репарацию DSB,\nмогут восстанавливать поврежденную ДНК, поддерживая генетическую целостность митохондрий, защищая\nмитохондриальную ДНК от окислительного повреждения и способствуя выживанию клеток (рис. 2) [14–16].\nПути репарации ДНК играют важную роль в поддержании стабильности и целостности генома посредством\nисправления поврежденной ДНК, которая может способствовать запуску онкогенеза. Многочисленные исследования показали, что некоторые виды опухолей,\nв том числе глиобластома, связаны с дефектом или\nмутацией в белках ядерных или митохондриальных\nпутей репарации ДНК [17]. Люди, которые являются\nносителями мутации гена MMR, имеют повышенный\nриск развития самых разных видов опухолей, чем их\nродственники, не являющиеся носителями. Например,\nдва важных гена, связанных с репарацией ДНК HRR,\nген рака молочной железы 1 (BRCA1) и ген рака молочной железы 2 (BRCA2), обусловливают генетическую\nпредрасположенность к раку молочной железы, раку\nяичников и раку поджелудочной железы [18]. Кроме\nтого, микроокружение опухоли, где характерно наличие гипоксии, низкого pH и дефицита питательных\nвеществ, может привести к геномной нестабильности\nи прогрессированию опухоли посредством подавленияпути репарации ДНК [19]. Сообщалось, что условия\nгипоксии могут привести к снижению экспрессии mutL\nгомолог 1 (MLH1), основного белка в пути MMR [20].\nПонижение экспрессии RAD51 (ключевой медиатор\nHRR), вызванное гипоксией, наблюдалось во многих\nтипах опухолевых клеток, что позволяет предположить, что гипоксическое микроокружение опухоли\nможет подавлять путь HRR, вызывая генетическую\nнестабильность [20]. Недавние исследования показали,\nчто внеклеточные питательные вещества оказывают\nзначительное влияние на целостность генома. Глутамин является основным источником углерода и азота\nдля опухолевых клеток. Недостаток глутамина приводит к повреждению алкилирования ДНК путем ингибирования активности альфа-кетоглутарат-зависимой\nдиоксигеназы (ALKBH) и увеличения чувствительности опухолевых клеток к алкилирующим агентам. Глюкозное голодание также усиливает чувствительность\nк лучевой терапии опухолевых клеток путем снижения\nрепарации DSB [21, 22]. Таким образом, нарушение регуляции путей репарации ДНК может способствовать\nразвитию опухоли, способствуя геномной нестабильности и мутации в клетках млекопитающих.\nРезистентность к терапии путем активации\nпутей репарации повреждений ДНК\nИзвестно, что непосредственная роль DDR в онкогенезе и резистентности глиобластомы к стандартной терапии тесно зависит от сроков оценки и типа повреждения ДНК. Более того, в начале своего формирования\nDDR может останавливать экспансию опухолевых\nклеток. Однако когда опухолевые клетки и опухолевая\nниша глиобластомы установлены, DDR способствует\nвыдержке геномной нестабильности и исправлению\nповреждений ДНК, вызванных влиянием химиопрепаратов и лучевой терапии [23]. Как лучевая, так и химиотерапия может быть нацелена на создание условий\nпрямого повреждения ДНК, вызывающего непосредственно гибель опухолевых клеток. Сложный клеточный каскад активируется в ответ на различные повреждения ДНК, чтобы опосредовать клеточные изменения\n(например, остановку клеточного цикла) и напрямую\nвосстановить повреждение ДНК. К тому же клетки\nорганизма человека активируют различные механизмы восстановления ДНК в зависимости от клеточного\nконтекста и типа субстрата или повреждения, которые\nнеобходимо исправить. Механизмы репарации ДНК\nспособствуют выживанию опухолевых клеток и связаны с процессом резистентности к существующей терапии и рецидивом глиобластом.\nСуществуют три основных пути репарации повреждений ДНК, которые обрабатывают повреждения алкилирования TMZ: прямая репарация MGMT, BER и MMR\n[14–16]. MGMT является основным ферментом, ответственным за устойчивость глиобластомы к TMZ. Экспрессия MGMT коррелирует с устойчивостью к TMZ,\nв основном потому, что MGMT удаляет метильную\nгруппу из О6-метилгуанина (O6-MG), восстанавливая\nцелостность гуаниновых оснований в ДНК. Преимущества алкилирующих агентов в значительной степени\nограничены пациентами, чьи опухоли показывают\nметилирование промотора MGMT [24]. Если MGMT\nне исправляет неправильное включение тимина, которое произошло во время репликации O6-MG, активируется путь MMR. Этот процесс входит в «бесполезный\nцикл», который заменяет неправильно включенный\nтимин другим тимином, что приводит к энергозатратным циклам, остановке репликативной вилки и разрывам ДНК [25]. Преобразование ошибок неправильного\nвключения в DSB активирует пути восстановления DSB,\nи, если восстановление не удается, запускается апоптоз.\nБольшинство повреждений, вызванных TMZ, таких как\nповреждения N3-метиладенина и N7-метилгуанина,\nв первую очередь восстанавливаются путем BER. Следовательно, функциональный путь BER способствует\nустойчивости к TMZ и связан с худшим прогнозом при\nглиобластоме. Помимо повреждений алкилирования,\nокислительные повреждения в основаниях ДНК обычно восстанавливаются BER [26, 27].\nВ отличие от поражений, связанных с TMZ, лучевая\nтерапия вызывает множественные типы повреждений\nДНК, включая повреждение нуклеиновой кислоты,\nсахара и фосфатного остова. В конечном счете эти повреждения, если их не восстановить, преобразуются\nв DSB. Как упоминалось ранее, DSB являются высокотоксичными радиационно-индуцированными повреждениями ДНК, и их восстановление может вызвать\nгеномные перестройки и мутации или апоптоз. Ионизирующее излучение оказывает как прямое, так и косвенное воздействие на ДНК. Прямое воздействие заключается в том, что ДНК повреждается путем прямого\nпоглощения энергии излучения, тогда как косвенное\nвоздействие заключается в том, что другие молекулы\nвокруг ДНК поглощают энергию излучения и производят аномально активные свободные радикалы, которые\nвзаимодействуют с ДНК и другими крупными молекулами, вызывая повреждение [28, 29].\nКогда излучение проходит через генетический материал, отложение энергии вызывает обширное повреждение ДНК, и этот тип повреждения имеет форму\nDSB. Этот вид повреждения ДНК может представлять\nнепреодолимый барьер для адаптации клеток глиобластомы от апоптоза. Однако для борьбы с данным типом\nповреждения ДНК был разработан сложный и точный\nнабор регуляторных механизмов, в первую очередь\nмногочисленные пути репарации, такие как репарация\nнесоответствий, репарация удаления оснований, репарация удаления нуклеотидов и репарация DSB. NHEJ\nи HRR являются двумя ключевыми модальностями\nрепарации DSB [16]. Контрольные точки повреждения\nДНК активируются одновременно, что задерживает начало митоза и обеспечивает больше времени для репарации ДНК.\nВ ходе эволюции клеток глиобластомы множественные интегрированные молекулярные сигнальные пути\nприводят к повышению устойчивости опухолевых\nклеток к лучевой терапии. Поэтому понимание того,\nкак клетки глиобластомы активируют и реализуют\nпути восстановления повреждений ДНК, имеет решающее значение для предотвращения восстановленияДНК опухолевых клеток и, таким образом, индукции\nнекроза и апоптоза клеток глиобластомы. Датчики\nповреждения ДНК, такие как ATRIP, Rad24p, γH2AX,\nNBS1, BRCA1/2, Ku70/80 и РНК-полимераза, распознают сигналы повреждения, привлекают основную\nкиназу ответа на DDR мутировавшую атаксию-телеангиэктазию» (ATM), связанную с ATM и Rad3 (ATR),\nДНК-зависимую протеинкиназу (DNA-PK) и другие\nрегуляторные факторы к местам разрыва ДНК и катализируют активацию различных нисходящих сигнальных молекул, тем самым способствуя восстановлению\nповреждений ДНК [30–32]. Кроме того, восприимчивость клеток глиобластомы к лучевой терапии и выбранный процесс репарации ДНК изменяются с активацией ряда онкогенов (например, белка 6 В-клеточной\nлимфомы (BCL6) и рецептора эпидермального фактора\nроста варианта III (EGFRvIII)) или инактивацией онкосупрессоров (например, опухолевыого супрессора\np53-связывающего белок 1 (53BP1)), участвующих в повреждении и репарации ДНК, транслокациях, взаимодействиях и взаимной регуляции [33, 34]. Важным\nисследовательским методом для повышения эффективности терапии глиобластомы является нацеливание\nна ключевые регуляторы в пути DDR и снижение толерантности опухолевых клеток к лучевой терапии путем\nнарушения регуляторной системы DDR.\nСтволовые клетки глиобластомы\nГлиобластома демонстрирует значительную фенотипическую, морфологическую и клеточную гетерогенность\nи, как полагают, содержит популяцию самообновляющихся опухолевых стволовых клеток (ОСК), которые\nспособствуют возникновению резистентности к терапии и склонности глиобластом к рецидивированию\n[35]. Одним из объяснений резистентности, опосредованных влиянием ОСК, является высокий уровень\nстресса репликации ДНК, вызванного воздействием\nрадиации, который активирует DDR [36]. ОСК постоянно демонстрируют стрессовую репликацию, вызванную столкновениями репликации/транскрипции\nи последующей активацией DDR, что запускает резистентность к лучевой терапии. Известно, что ОСК глиобластом функционально охарактеризованы на основе\nих экспрессии маркера клеточной поверхности кластера дифференцировки 133 (CD133) [37]. Ряд исследований показали, что клетки CD133+ демонстрируют значительно повышенную устойчивость к стандартным\nметодам терапии. Кроме того, эктопическая сверхэкспрессия CD133 стимулирует способность к самообновлению и пролиферации. Учитывая бесспорную —\nхотя и не исключительную — роль клеток CD133+\nв самообновлении и устойчивости к терапии, можно\nпредположить, что нацеливание на ОСК глиобластом\nчерез CD133 может быть многообещающей стратегией [38]. Предыдущие исследования обнаружили связь\nмежду резистентностью к лучевой терапии и статусом\nCD133, где результаты показали, что популяции клеток\nCD133+ увеличивают базальный ответ на DSB, демонстрируя активное фосфорилирование белков, связанных с контрольными точками клеточного цикла, такими как Rad17, киназа контрольной точки 1 (CHK1)\nи киназа контрольной точки 2 (CHK2) [39, 40].\nКак уже было сказано выше, TMZ и облучение являются важнейшими компонентами современной мультимодальной стандартной терапии глиобластом. Воздействие ионизирующего излучения на опухолевую\nклетку вызывает необратимое кластерное повреждение\nДНК, а именно межцепочечные сшивки (SSB и DSB);\nв то время как влияние TMZ вызывает несоответствие\nпар оснований. Таким образом, TMZ и ионизирующее\nизлучение действуют, повреждая ДНК, и используются\nдля запуска гибели клеток [41]. Однако после терапии\nпервичной глиобластомы очень часто неизбежно происходит рецидив, и это во многом связано с резистентными ОСК. Ранние исследования показали выраженную резистентность ОСК к химиотерапевтическим\nагентам, включая TMZ. ОСК глиобластомы демонстрируют эффективные системы восстановления повреждений ДНК, поскольку клетки CD133+ демонстрируют повышенную экспрессию MGMT, псевдогена 1 кластера\nточек разрыва (BCRP1) и антиапоптотических белков,\nкоторые способствуют сильному повышению устойчивости клеток CD133+ к TMZ по сравнению с их аналогами CD133–. В то время как MGMT-отрицательные ОСК\nоказались чувствительными к лечению TMZ, MGMTэкспрессирующие ОСК были довольно устойчивы, поскольку TMZ не мог блокировать их способность к самообновлению [42, 43].\nОтсутствие уникального и однозначного маркера ОСК\nглиобластом не позволяет прийти к окончательному\nответу об эффективности алкилирующих препаратов.\nВ ОСК глиобластом существует сложное взаимодействие между активацией сигнализации PI3K/Akt, потерей активности PTEN и резистентностью к терапии\n(рис. 3).\nИнгибиторы Akt или индукция экспрессии PTEN могут\nобратить резистентность и сенсибилизировать ОСК\nглиобластом к химио- и лучевой терапии, нарушая\nпути репарации повреждений ДНК.\nКлеточный метаболизм и пути репарации\nповреждения ДНК\nРепарация ДНК и метаболические пути жизненно важны для поддержания клеточного гомеостаза в нормальных клетках человека. Однако оба эти пути претерпевают значительные изменения во время онкогенеза,\nвключая модификации, способствующие быстрому росту, генетической гетерогенности и выживанию. Хотя\nэти две области исследований остаются относительно\nразными, появляется все больше доказательств того,\nчто эти пути взаимозависимы и неразрывно связаны.\nТерапевтические вмешательства, нацеленные на метаболизм или системы репарации ДНК, вошли в клиническую практику в последние годы, подчеркивая\nпотенциал нацеливания на эти пути при некоторых\nтипах опухолей [44, 45]. Высокое потребление глюкозы является общей характеристикой большинства солидных опухолей, и это явление было впервые описано\nв 1920 году Отто Варбургом. Это наблюдение, называемое эффектом Варбурга, описывает, как опухолевыеклетки переключают свой преобладающий метаболический путь с окислительного фосфорилирования\nна анаэробный гликолиз, в результате чего вырабатывается большое количество молочной кислоты посредством ферментации (рис. 4) [46].\nНедавние исследования показали, что повышенное производство молочной кислоты может вызывать устойчивость к основным методам противоопухолевой терапии, включая химио- и лучевую терапию, посредством\nмногочисленных механизмов [47, 48]. Кроме того, повышенное производство молочной кислоты способствует развитию кислой микросреды опухоли, что\nсвязано с повышенной метастатической способностью\nи скоростью роста в подгруппе агрессивных опухолей,\nв том числе глиобластом. В опухолевых клетках, которые подвергаются метаболическому перепрограммированию, наблюдается заметное увеличение активации\nпутей репарации на повреждение ДНК, которые впоследствии запускают синтез нуклеотидов и анаболический метаболизм глюкозы. Пути ответа на повреждение\nДНК очень активны в опухолевых клетках, впоследствии способствуя их быстрому росту и выживанию.\nРеакция на повреждение ДНК состоит из нескольких\nпутей репарации ДНК, и каждый путь представляет\nсобой определенный механизм для восстановления\nопределенного типа повреждения ДНК. Инициирование и прогрессирование путей репарации ДНК считается пространственно-временным регулируемым\nпроцессом, в котором белки перемещаются к участкам\nповреждения ДНК после ремоделирования хроматина\n[44, 45]. С точки зрения химио- и лучевой терапии, восстановление DSB через NHEJ и HRR является важным\nфактором, поскольку многие методы лечения, включая\nлучевую терапию, ингибиторы топоизомеразы, такие\nкак доксорубицин (DOX), и ингибиторы поли (АДФрибоза) полимеразы (PARP), индуцируют DSB ДНК\n[49]. Следовательно, дефектное функционирование\nпутей восстановления DSB может существенно влиять\nна реакцию опухоли на эти методы лечения. Например,\nснижение экспрессии белков BRCA1 и BRCA2 может\nприводить к дефектам в HRR DSB ДНК, повышая чувствительность опухолевых клеток к ингибиторам PARP\nи лучевой терапии, которые вызывают повреждения,\nтребующие HRR для восстановления [50].\nРезультаты некоторых исследований показали, что вероятность развития резистентности к лучевой терапии\nзависит от нескольких факторов, включая метаболические изменения и повышение активности путей репарации ДНК [51, 52]. Метаболическое перепрограммирование может позволить опухолевым клеткам усилить\nсинтез нуклеотидов посредством повышения активности пентозофосфатного пути (PPP), что впоследствии\nповышает устойчивость к традиционным методам\nлечения опухолей [53]. В поддержку этого ряд исследований показали, что повышение активности метаболических ферментов или метаболических процессов\nповышает активность путей репарации ДНК. Например, в результате повышенной гликолитической активности некоторые опухоли генерируют высокий уровень\nлактата, который может способствовать устойчивости\nк цисплатину посредством повышения активности репарации ДНК [54, 55]. Как обсуждалось ранее, несколько метаболических ферментов гликолиза и PPP играют\nпрямую роль в путях репарации ДНК, и ингибирование\nключевых ферментов обоих путей не только подавляло клеточную пролиферацию, но и восстанавливало\nчувствительность к лучевой терапии за счет снижения\nактивности репарации ДНК. Связь между резистентностью к лучевой терапии и измененным метаболизмом\nв глиобластоме до конца не изучена, но результаты\nнекоторых исследований демонстрируют, что снижение метаболической активности ключевых ферментов,\nучаствующих в путях PPP и гликолиза, может восстановить чувствительность некоторых резистентных опухолей к традиционным методам лечения [56–58].\nПри глиобластоме два гликолитических фермента,\nгексокиназа 2 (HK2) и изоформа M2 пируваткиназы\n(PKM2), были предложены в качестве перспективных\nцелей из-за их положительной корреляции с химиои лучевой резистентностью через антиапоптотическиеи клеточные механизмы выживания [59]. Например,\nсуществует четыре изоформы пируваткиназы; однако изоформа PKM2 является ключевым регулятором\nгликолиза в опухолевых клетках и, таким образом,\nявляется наиболее потенциальным кандидатом для\nвосстановления чувствительности к терапии [59]. Подтверждая это, ингибирование PKM2 в клетках глиобластомы приводит к снижению жизнеспособности клеток, остановке клеточного цикла G2/M и способствует\nапоптозу [60]. Кроме того, ингибирование PKM2 может\nвызывать чувствительность к лучевой терапии, как\nпродемонстрировано в исследовании, которое показало, что инактивация PKM2 снижает фосфорилирование Akt и киназы пируватдегидрогеназы 1 (PDK1), что\nвпоследствии способствует чувствительности к лучевой терапии [61].\nL-лактат вырабатывается в результате гликолиза и, как\nбыло обнаружено, экспрессируется в глиобластоме. Высокий уровень лактата также был связан с устойчивостью к химиотерапии у пациентов с глиобластомой [62].\nНедавние исследования показали, что лактат может\nингибировать активность гистондеацетилаз (HDAC),\nчто приводит к изменениям в структуре хроматина\nи транскрипции. HDAC удаляют ацетильные группы\nиз гистонов, и их ингибирование приводит к увеличению ацетилирования гистонов, которые обычно связаны с более открытой структурой хроматина для содействия транскрипции. Также предполагается, что это\nоткрытое состояние хроматина увеличивает доступность белков репарации ДНК к участкам повреждения,\nв свою очередь увеличивая скорость репарации ДНК\n[63]. Таким образом, характерное увеличение уровня\nлактата в клетках глиобластомы приводит к повышению активности репарации ДНК. Лактатдегидрогеназа\n(LDHA) — ключевой метаболический белок, обнаруженный почти во всех тканях человека, который необходим для превращения пирувата в молочную кислоту,\nиграя важную роль на последних этапах гликолиза. Повышенная экспрессия LDHA вызывает гипоксическую\nсреду, которая связана с метастазами, плохой общей\nвыживаемостью и резистентностью к химиолучевой\nтерапии у пациентов с глиобластомой [64, 65]. На основании этих результатов можно предположить, что\nингибирование активности LDHA может придавать\nклеткам глиобластомы чувствительность к агентам, повреждающим ДНК. Дальнейшее изучение связей между\nметаболическими и репарационными путями ДНК может открыть новые терапевтические подходы против\nглиобластомы в будущем.\nСтратегии разработки ингибиторов DDR\nдля пациентов с глиобластомой\nВажность путей DDR в поддержании жизнеспособности клеток и предотвращении неоплазии подчеркивается дополнительными неотъемлемыми ролями этих\nпутей в регуляции клеточного цикла, ремоделирования\nхроматина, метаболизма, иммуногенности и апоптоза.\nНапример, обнаружение повреждения ДНК приводит\nк активации контрольных точек, которые обеспечивают остановку клеточного цикла, чтобы предоставитьвремя, необходимое для восстановления ДНК перед делением клетки; пути DDR также тесно связаны с апоптотическим механизмом, чтобы обеспечить устранение клеток с невосстановленным повреждением ДНК\n(рис. 5) [66–68].\nТаким образом, пути DDR в конечном счете обеспечивают выживание клеток в условиях геномной нестабильности и репликативного стресса или направляют\nнепоправимо поврежденные клетки на старение или\nзапрограммированную смерть. Геномная нестабильность является ключевым признаком любой опухоли\nи возникает в результате высокой скорости деления\nклеток и связанного с этим быстрого накопления аберраций на фоне нарушенных процессов DDR, которые\nспособствуют возникновению и прогрессированию\nопухоли. Следовательно, дефекты в генах DDR играют\nмножественную роль в содействии роста опухоли посредством накопления драйверных мутаций, генерации гетерогенности опухоли и уклонения от апоптоза\n[66]. Как было сказано выше, существует противоопухолевая терапия посредством использования ДНКповреждающей лучевой терапии и ряда химиопрепаратов при глиобластоме, а в последнее время идет\nразработка мощных и селективных молекулярно-таргетных агентов против ключевых компонентов различных путей DDR (далее именуемых ингибиторами\nDDR). Однако разработка аналитически и клинически\nподтвержденных анализов для надежной оценки прогностических биомаркеров ответа и/или устойчивости\nк ингибиторам DDR отстает.\nСтратегии прямого воздействия на DDR\nPARP-ингибиторы\nИнгибиторы PARP недавно были исследованы в качестве сенсибилизирующих препаратов для усиления\nэффективности TMZ. PARP — это класс ферментов,\nкоторый участвует в пути BER, а также в пути MGMT,\nфизически взаимодействуя с MGMT и в конечном\nитоге PARилирует в ответ на химиотерапию TMZ для\nустранения аддуктов O6-MG из поврежденного сегмента ДНК. Во-вторых, PARP работает как сенсор, запуская\nпути ответа BER. Препараты — ингибиторы PARP блокируют связывание PARP-MGMT или PARилируют\nMGMT, снижая функцию MGMT и предотвращая восстановление O6-MG. В результате функция MGMT\nснижается, что приводит к сенсибилизации TMZ и дает\nобоснование для сенсибилизации [69, 70].\nПрепараты — ингибиторы PARP исследовались у пациентов с глиобластомой в ряде клинических испытаний.\nОднако множество факторов затрудняют клиническую\nразработку этих ингибиторов. Ингибиторы PARP могут\nвызывать синтетическую летальность в опухолевых\nклетках с существующими дефектами в путях репарации HRR, таких как вредные мутации генов — супрессоров BRCA1 и BRCA2. BRCA1 и BRCA2 играют роль\nв восстановлении ДНК и необходимы для стабильности генома. Более того, поскольку наличие функционального белка BRCA1 и BRCA2, по-видимому, является предиктивным биомаркером неблагоприятного\nисхода выживания пациентов с глиобластомами, возможно, что агенты, которые подавляют экспрессию\nBRCA1 и BRCA2, могут быть использованы в качестве новой терапевтической стратегии для пациентов\nс глиобластомой с нормальным или высоким уровнем\nбелка BRCA1/2, сенсибилизируя их к лечению, повреждающему ДНК [71–73]. Проще говоря, нацеливание\nна BRCA1/2 может модулировать восстановление ДНК\nи потенциально повышать эффективность лучевой терапии и алкилирующих агентов у пациентов с глиобластомой (рис. 6).Примеры активно действующих ингибиторов PARP\nпротив глиобластомы с их доклинической и клинической значимостью приведены в таблице 1 [74–83] и таблице 2 (https://clinicaltrials.gov/).\nИнгибиторы ATM\nATM, незаменимая киназа, регулирующая HRR, повсеместно экспрессируется в опухолевых клетках [84].\nATM является перспективной терапевтической мишенью, поскольку ее ингибирование, вероятно, сенсибилизирует опухоли к повреждающему ДНК эффекту\nлучевой терапии и ряда химиопрепаратов [85]. MMR\nпреобразует аддукты ДНК, индуцированные TMZ,\nво вторичные поражения, которые блокируют репликативную вилку, тем самым приводя к DSB и активации ферментов DDR [14, 16]. Было показано, что TMZ\nактивирует сигнальные пути, зависимые от ATM [85].\nНапример, было продемонстрировано, что в клетках\nглиобластомы, обладающих MMR, воздействие низкой\nдозы TMZ активирует ATM и приводит к фосфорилированию CHK1, CHK2 и p53 и остановке клеточного\nцикла G2/M [86].\nСуществуют доклинические исследования, доказывающие роль p53 как биомаркера ответа на ингибирование\nATM при глиобластоме. Например, генетическая инактивация кофактора ATM (ATMIN) подавляет образование глиобластомы in vivo с дефицитом p53 [87]. Кроме\nтого, сочетание ингибиторов ATM и ингибиторов рецептора фактора роста тромбоцитов альфа (PDGFRA)\nснижает выживаемость клеток глиобластомы с мутацией p53, что указывает на роль ингибиторов ATM\nв лечении пациентов с глиобластомой с мутациямиp53 [88]. Аналогично, использование KU60019, аналога\nингибитора ATM второго поколения, приводит к более выраженной чувствительности к лучевой терапии\nв клеточной линии глиобластомы U87 с мутацией p53,\nчем в генетически соответствующих клетках дикого\nтипа [89]. Кроме того, эффективность KU60019 была\nсвязана с ингибированием фосфорилирования основных эффекторов повреждения ДНК p53, H2AX,\nKAP1 и Akt. Известно, что KU60019 необычайно стабилен, но не может пересекать ГЭБ.\nИнгибиторы ATM нового поколения, такие как\nAZ32 и AZD1390 (AstraZeneca), специально разработаны для пересечения ГЭБ [90]. По сравнению с лучевой\nтерапией в отдельности, комбинация AZD1390 и лучевой терапии вызывает значительную регрессию глиобластомы [91]. AZD1390, наиболее клинически продвинутый ингибитор ATM для лечения глиобластомы\nи метастатических опухолей в головной мозг, проходит\nиспытания в фазе I (NCT03423628) (https://clinicaltrials.\ngov/). Испытание оценивает безопасность и переносимость AZD1390 в сочетании с модулированной по интенсивности лучевой терапией у пациентов с рецидивирующей глиобластомой (35 Гр в течение 2 недель) или\nнедавно диагностированной первичной глиобластомой\n(60 Гр в течение 6 недель) и в сочетании с полной или\nчастичной лучевой терапией мозга (30 Гр в течение\n2 недель) у пациентов с метастазами в головной мозг.\nИнгибиторы ATR\nСигнальный путь ATR-CHK1, основной эффектор\nконтрольных точек репликации и повреждения ДНК,\nпредотвращает вступление клеток с поврежденной\nДНК в митоз [85]. ATR представляет особый интерес\nв терапии глиобластомы, поскольку он играет доминирующую роль в защите опухолевых клеток от TMZ [92].\nКак и в случае с другими ингибиторами DDR, существуют некоторые опасения относительно токсичности\nингибиторов ATR для нормальных клеток, поскольку\nATR необходим для выживания многих типов клеток.\nСнижение ATR усиливает апоптоз, вызванный TMZ,\nв клетках глиобластомы. Помимо индукции апоптоза,\nTMZ также активирует пути выживания, такие как\nстарение. Отличительными признаками клеточного\nстарения являются активация DDR и остановка клеточного цикла, что позволяет клеткам выживать без\nпролиферации и способствует рецидиву. Старение, вызванное TMZ, в клетках глиобластомы зависит от активации сигнального пути ATR-CHK1 [93, 94]. Имеются\nдоказательства того, TMZ активирует ATR зависимым\nот MGMT образом и что использование TMZ в клетках\nглиобластомы с дефицитом MGMT увеличивает чувствительность к ингибиторам ATR в моделях глиобластомы in vitro и in vivo [95].\nНасколько нам известно, в настоящее время не проводятся клинические испытания ингибиторов ATR для\nглиобластомы (www.clinicaltrials.org). M6220 также изучается в сочетании с лучевой терапией у пациентов\nс немелкоклеточным раком легких с метастазами в головной мозг (NCT02589522). Новый мощный селективный ингибитор ATR, Элимусертиб (BAY1895344), повидимому, имеет приемлемый профиль безопасности\nв качестве монотерапии у пациентов с прогрессирующими солидными опухолями.\nСтратегии непрямого воздействия на DDR\nПомимо прямого комбинированного воздействия\nна факторы DDR, сопоставимый подход может заключаться в воздействии на другие сигнальные пути, которые влияют на активность и/или емкость DDR. Например, было установлено, что нарушение функциональных\nсигнальных путей фактора роста эндотелия сосудов\n(VEGF) и Akt влияет на баланс между NHEJ и активностью восстановления разрывов ДНК HR в ОСК глиобластом, что приводит к повышению чувствительности\nк лучевой терапии [96]. Это особенно интересно, учитывая, что таргетная терапия против VEGF с помощью\nбевацизумаба в целом не смогла улучшить общую выживаемость пациентов с глиобластомой в крупных\nклинических испытаниях [97]. Аналогично выявлению\nнеклассических стратегий нацеливания на пути DDR\nнедавно был идентифицирован с помощью киномного скрининга РНК-интерференции митоген-активируемая протеинкиназа 7 (ERK5)/киназа-активируемая протеинкиназа 5 (MAPK5) сигнальный путь как\nновый фактор устойчивости к TMZ с инактивацией\nERK5 в клетках глиобластомы, что в итоге привело\nк дефектной способности к восстановлению ДНК, вероятно, из-за ненадлежащей активности NHEJ перед\nмитозом [98]. Интересно, что ERK5 недавно был идентифицирован как ключевой фактор в содействии росту\nклеток и выживанию клеток в агрессивных диффузных\nвнутренних понтинных глиомах, что подтверждает\nнедавние данные о ERK5 как о новой терапевтической\nмишени [99].Недавние открытия выявили ключевые молекулярные\nи функциональные связи между DDR, сигнализацией репликационного стресса и иммунными путями\nциклической ГМФ-АМФ-синтаза (cGAS)-стимулятор\nгенов интерферона (STING), а также то, что нацеливание на сигнализацию репликационного стресса может\nсинергировать с иммунотерапией глиобластом (рис. 7)\n[100–102].\nПосле открытия того, что cGAS-STING распознает\nэндогенную ДНК, высвобождаемую из умирающих\nопухолевых клеток, и индуцирует интерферон I типа\nи противоопухолевые реакции Т-клеток, были предприняты попытки понять и терапевтически воздействовать на путь STING при опухолях. По сравнению\nс другими типами злокачественных новообразований\nиммунная микросреда глиобластомы содержит мало\nинфильтрирующих Т-клеток, но большое количество\nмиелоидных клеток, ассоциированных с опухолью, что,\nвозможно, объясняет неутешительные ответы на терапию блокадой иммунных контрольных точек у групп\nпациентов с глиобластомой. Примечательно, что в отличие от большинства экстракраниальных опухолей\nэкспрессия STING отсутствует в глиобластоме, вероятно, из-за метилирования промотора STING. Тем не менее несколько доклинических исследований показывают, что индуцирование cGAS-STING сигнализации\nв иммунной микросреде глиобластомы может быть\nтерапевтически полезным, и было показано, что cGASSTING сигнализация опосредует воспалительные\nи противоопухолевые эффекты других модальностей,\nкоторые либо используются, либо разрабатываются\nдля терапии глиобластомы, включая лучевую терапию\nи онколитическую виротерапию.\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\nСпособность клеток восстанавливать ДНК после повреждений из эндогенных или экзогенных источников\nимеет важное значение для поддержания их нормальной жизнеспособности. Различные виды повреждений\nвозникают из разных источников и требуют определенных путей репарации повреждений ДНК, позволяющих восстановить исходную последовательность.\nПовреждения, оставшиеся невосстановленными, могут\nбыть унаследованы после деления клетки, вызывая постоянные генетические изменения. Накопление этих\nмутаций приводит к старению клеток или апоптозу\nи может предрасполагать к развитию опухолей, в том\nчисле глиобластом. Более того, в процессе старения\nспособность клеток к восстановлению ДНК снижается, а также претерпевает метаболические изменения,\nвызванные клеточными и эндокринными изменениями. В случае глиобластомы дальнейшие исследования\nмогут также выявить новые терапевтические мишени,\nкоторые могут быть нацелены как на метаболизм, так\nи на восстановление ДНК одновременно.\nНестабильность генома клеток глиобластом возникает из-за различных дефектов в механизме репарации ДНК, которые делают их более восприимчивыми\nк агентам, воздействующим на ДНК. Взаимосвязь между дефицитом репарации ДНК и повышенным эффектом агентов, воздействующих на ДНК, подчеркивает\nDSB, которая включает пути HRR и NHEJ. Препараты,\nвоздействующие на ДНК, являются многообещающими терапевтическими средствами с точным применением на фоне специфической для опухоли неудачи\nрепарации ДНК. Исследование и понимание механизмов химиолучевой резистентности в клетках глиобластом имеет фундаментальное значение для разработки новых эффективных стратегий лечения, поскольку\nмодуляция способности репарации ДНК может быть\nсредством повышения клеточной чувствительности\nк генотоксическим агентам. Поэтому контролируемое\nцелевое ингибирование факторов DDR в сочетании\nс химиотерапевтическими препаратами будет представлять собой полезную стратегию для предотвращения временной остановки клеточного цикла и восстановления повреждений ДНК, для содействия гибели\nопухолевых клеток и улучшения результатов лечения\nпациентов с глиобластомой."],"dc.fullRISC.ru":["ВВЕДЕНИЕ\nГлиобластома (глиома 4-й степени по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)\n2021 года) представляет собой наиболее частую и агрессивную злокачественную первичную опухоль головного\nмозга у взрослых. В плане терапии пациенты с глиобластомой обычно подвергаются максимальной резекции\nопухолевой массы с последующей одновременной лучевой и химиотерапией с использованием алкилирующего агента темозоломида (TMZ) [1]. Эти методы лечения,\nхотя и являются стандартными, однако сталкиваются\nсо значительными трудностями, особенно из-за способности опухоли широко проникать в окружающие\nткани мозга и наличия гематоэнцефалического барьера\n(ГЭБ), который ограничивает эффективность многих\nсистемных методов лечения [2]. Кроме того, гетерогенность глиобластомы и высокая частота рецидивов\nсоздают дополнительные препятствия для лечения [2].\nПоэтому, изучение и получение новой информации\nо молекулярных механизмах развития и прогрессирования глиобластомы, а также о задействованных в них\nсигнальных путях могут иметь решающее значение для\nразработки новых терапевтических методов. Устойчивость к лучевой и химиотерапии характерна для многих типов злокачественных новообразований; однако\nнеясно, приобретается ли устойчивость во время прогрессирования опухоли или она заранее связана с генетическими изменениями, которые изначально приводят к развитию опухоли.\nПовреждение ДНК от воздействия различных факторов окружающей среды, а также эндогенных токсичных\nагентов, таких как свободные радикалы, может поставить под угрозу стабильность генома и вызвать или\nспособствовать возникновению многих заболеваний,\nв том числе опухолей. Поскольку ДНК является основным генетическим материалом, она жизненно важна\nдля обеспечения целостности структуры и функции\nклеток для поддержания нормальной жизнедеятельности и стабильных характеристик вида. Действительно,\nпри воздействии эндогенных или экзогенных стрессов\nклетки могут генерировать различные типы повреждений ДНК. Распространенные экзогенные факторы, такие как токсичные тяжелые металлы и ионизирующее\nизлучение, были хорошо изучены и, как было установлено, вызывают серьезные повреждения ДНК. Эндогенные вещества часто высвобождаются во время метаболизма экзогенных веществ в организме или после\nповреждения клеток и потери целостности клеточной\nмембраны. Повреждение ДНК может происходить двумя путями, а именно прямыми и косвенными эффектами. В прямом пути эндогенные или экзогенные вещества напрямую контактируют с ДНК, что приводит\nк разрыву химических связей в молекулах ДНК и, таким образом, изменению структуры и активности ДНК\n[3, 4].\nПути репарации или восстановления ДНК являются\nодними из важнейших ключевых игроков онкогенных\nмутаций в глиобластоме, связанных с устойчивостью\nкак к химио-, так и к лучевой терапии. Например,\nнаиболее распространенными изменениями путей репарации ДНК в глиобластоме являются снижение регуляции сигнальных путей p53, снижение регуляции\nсигнальных путей ретинобластомы и метилирование\nпромотора O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы\n(MGMT) (рис. 1) [5–7].\nКроме того, инактивация сигнальных путей фосфатазы\nс двойной субстратной специфичностью (PTEN) и активация рецепторов эпидермального фактора роста\n(EGFR)/фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) сигнального\nпути, которые обнаружены примерно в одной трети\nслучаев у пациентов с глиобластомой, как считается,\nусиливают пути ответа на повреждение ДНК в глиобластоме [8]. Высокая частота этих изменений в глиобластоме предполагает, что пути репарации повреждений\nДНК играют важную роль в онкогенезе глиобластомы\nи что поиск новых сигнальных путей, ответственных\nза глиомагенез, может обеспечить новые подходы к эффективной терапии для пациентов с глиобластомой.\nХимио- и лучевая терапия напрямую или косвенно\nвызывают гибель клеток через повреждение ДНК,\nи на успех терапии влияют несколько биохимических\nпутей. Кроме того, генетический фон значительно влияет на результат лечения. Клеточный ответ включает\nсложный сигнальный каскад, называемый реакцией\nна повреждение ДНК (DDR), который отвечает за распознавание, сигнализацию и исправление повреждения\nДНК. Различные виды повреждений, образующихся\nв ДНК, требуют специфических путей репарации повреждений ДНК, которые позволяют устранить поРисунок 1. p53 Регулирование и сигнализация\nРегуляция и сигнализация p53 включают контроль и передачу сигналов, опосредованных белком —\nсупрессором опухолей p53. p53 регулирует прогрессирование клеточного цикла, восстановление\nДНК и апоптоз для поддержания геномной стабильности и предотвращения образования опухолей.\nНарушение регуляции функции P53 часто встречается при опухолях (в том числе глиобластоме), что\nприводит к неконтролируемому росту клеток. Исследование механизмов регуляции и сигнализации p53 дает ценные знания для разработки целевых терапевтических подходов против опухоли\nFigure 1. p53 regulation and signaling\nThe tumor protein p53 regulates cell cycle progression, DNA repair, and apoptosis, thereby maintaining genome stability and preventing tumor formation. The dysregulation of p53 function is common in\ntumors, including glioblastoma, leading to uncontrolled cell proliferation. Research into p53 regulation\nand signaling provides critical insights for the development of targeted anti-tumor therapiesвреждения и могут способствовать радио- и химиорезистентности глиобластомы [9]. В этой связи было\nразработано множество подходов к лечению, направленных на новые молекулярные мишени, которые можно использовать в качестве терапевтических альтернатив. Тем не менее большинство из них терпят неудачу\nво время клинических испытаний, что свидетельствует\nо том, что единая стратегия нацеливания не улучшает\nтерапевтические результаты. Неудачи, связанные с этими подходами, могут быть связаны с компенсаторными\nмеханизмами DDR, высокой системной токсичностью,\nотсутствием стабильности препаратов и недостаточностью исследований in vitro и in vivo, демонстрирующих\nэффективность новых препаратов [10, 11].\nПути репарации повреждений ДНК\nи их роль в биологии опухоли\nРазличные эндогенные и экзогенные агенты, повреждающие ДНК, такие как ионизирующее излучение и химиотерапевтические агенты, могут приводить к повреждениям ДНК, включая одноцепочечные разрывы\n(SSB) и двухцепочечные разрывы (DSB), химические\nмодификации оснований или сахаров, а также межцепочечные или внутрицепочечные сшивки [12]. Если\nповреждение ДНК не исправить, оно вызовет геномную нестабильность и мутацию, что является одним\nиз признаков онкогенеза. Чтобы предотвратить эту ситуацию, в процессе эволюции клетки млекопитающих\nвыработали ряд механизмов, называемых DDR, для\nборьбы с такими повреждениями. DDR — это сложная\nсеть, которая функционирует по-разному, чтобы воздействовать на различные повреждения ДНК, включая передачу сигнала, регуляцию транскрипции, контрольные точки клеточного цикла, индукцию апоптоза,\nпроцессы толерантности к повреждениям и множественные пути восстановления ДНК. Пути восстановления повреждений ДНК имеют два противоположных\nаспекта: с одной стороны, они защищают целостность\nгенетического материала нормальных клеток, с другой\nстороны, они способствуют устойчивости опухолевых\nклеток к генотоксической терапии [3, 4]. В начале формирования опухоли механизм DDR постоянно активируется репликацией, вызванной онкогенами, и окислительным стрессом и действует как защитный механизм,\nпредотвращающий распространение злокачественных\nклонов; однако во время трансформации опухолевые\nклетки могут накапливать и переносить повреждения\nгенома и перестройки из-за аберраций DDR [13]. Поскольку системы репарации ДНК снижают эффективность генотоксических методов лечения, понимание\nи характеристика механизмов репарации имеют первостепенное значение для разработки новых терапевтических стратегий [13].\nИзвестно, что в клетках млекопитающих двумя основными органеллами, содержащими ДНК, являются ядро\nи митохондрии. Системы восстановления ядерной\nДНК делятся на следующие основные пути: 1) прямая\nреверсия, которая в основном восстанавливает повреждения, вызванные алкилирующими агентами;\n2) эксцизионная репарация оснований (BER), направленная на SSB и необъемные поврежденные основания\nДНК; 3) эксцизионная репарация нуклеотидов (NER),\nисправляющая объемные, искажающие спираль повреждения ДНК; 4) репарация ошибочно спаренных\nнуклеотидов (MMR); 5) рекомбинационная репарация, которая далее подразделяется на репарацию посредством гомологичной рекомбинации (HRR) и негомологичное соединение концов (NHEJ), в основном\nфункционирующие при DSB; 6) альтернативное негомологичное соединение концов (alt-NHEJ), участвующее в восстановлении DSB; 7) транслезионный синтез,\nкоторый, скорее всего, является механизмом устойчивости к повреждению ДНК. Пути восстановления митохондриальной ДНК, включая прямую репарацию,\nBER, MMR, транслезионный синтез и репарацию DSB,\nмогут восстанавливать поврежденную ДНК, поддерживая генетическую целостность митохондрий, защищая\nмитохондриальную ДНК от окислительного повреждения и способствуя выживанию клеток (рис. 2) [14–16].\nПути репарации ДНК играют важную роль в поддержании стабильности и целостности генома посредством\nисправления поврежденной ДНК, которая может способствовать запуску онкогенеза. Многочисленные исследования показали, что некоторые виды опухолей,\nв том числе глиобластома, связаны с дефектом или\nмутацией в белках ядерных или митохондриальных\nпутей репарации ДНК [17]. Люди, которые являются\nносителями мутации гена MMR, имеют повышенный\nриск развития самых разных видов опухолей, чем их\nродственники, не являющиеся носителями. Например,\nдва важных гена, связанных с репарацией ДНК HRR,\nген рака молочной железы 1 (BRCA1) и ген рака молочной железы 2 (BRCA2), обусловливают генетическую\nпредрасположенность к раку молочной железы, раку\nяичников и раку поджелудочной железы [18]. Кроме\nтого, микроокружение опухоли, где характерно наличие гипоксии, низкого pH и дефицита питательных\nвеществ, может привести к геномной нестабильности\nи прогрессированию опухоли посредством подавленияпути репарации ДНК [19]. Сообщалось, что условия\nгипоксии могут привести к снижению экспрессии mutL\nгомолог 1 (MLH1), основного белка в пути MMR [20].\nПонижение экспрессии RAD51 (ключевой медиатор\nHRR), вызванное гипоксией, наблюдалось во многих\nтипах опухолевых клеток, что позволяет предположить, что гипоксическое микроокружение опухоли\nможет подавлять путь HRR, вызывая генетическую\nнестабильность [20]. Недавние исследования показали,\nчто внеклеточные питательные вещества оказывают\nзначительное влияние на целостность генома. Глутамин является основным источником углерода и азота\nдля опухолевых клеток. Недостаток глутамина приводит к повреждению алкилирования ДНК путем ингибирования активности альфа-кетоглутарат-зависимой\nдиоксигеназы (ALKBH) и увеличения чувствительности опухолевых клеток к алкилирующим агентам. Глюкозное голодание также усиливает чувствительность\nк лучевой терапии опухолевых клеток путем снижения\nрепарации DSB [21, 22]. Таким образом, нарушение регуляции путей репарации ДНК может способствовать\nразвитию опухоли, способствуя геномной нестабильности и мутации в клетках млекопитающих.\nРезистентность к терапии путем активации\nпутей репарации повреждений ДНК\nИзвестно, что непосредственная роль DDR в онкогенезе и резистентности глиобластомы к стандартной терапии тесно зависит от сроков оценки и типа повреждения ДНК. Более того, в начале своего формирования\nDDR может останавливать экспансию опухолевых\nклеток. Однако когда опухолевые клетки и опухолевая\nниша глиобластомы установлены, DDR способствует\nвыдержке геномной нестабильности и исправлению\nповреждений ДНК, вызванных влиянием химиопрепаратов и лучевой терапии [23]. Как лучевая, так и химиотерапия может быть нацелена на создание условий\nпрямого повреждения ДНК, вызывающего непосредственно гибель опухолевых клеток. Сложный клеточный каскад активируется в ответ на различные повреждения ДНК, чтобы опосредовать клеточные изменения\n(например, остановку клеточного цикла) и напрямую\nвосстановить повреждение ДНК. К тому же клетки\nорганизма человека активируют различные механизмы восстановления ДНК в зависимости от клеточного\nконтекста и типа субстрата или повреждения, которые\nнеобходимо исправить. Механизмы репарации ДНК\nспособствуют выживанию опухолевых клеток и связаны с процессом резистентности к существующей терапии и рецидивом глиобластом.\nСуществуют три основных пути репарации повреждений ДНК, которые обрабатывают повреждения алкилирования TMZ: прямая репарация MGMT, BER и MMR\n[14–16]. MGMT является основным ферментом, ответственным за устойчивость глиобластомы к TMZ. Экспрессия MGMT коррелирует с устойчивостью к TMZ,\nв основном потому, что MGMT удаляет метильную\nгруппу из О6-метилгуанина (O6-MG), восстанавливая\nцелостность гуаниновых оснований в ДНК. Преимущества алкилирующих агентов в значительной степени\nограничены пациентами, чьи опухоли показывают\nметилирование промотора MGMT [24]. Если MGMT\nне исправляет неправильное включение тимина, которое произошло во время репликации O6-MG, активируется путь MMR. Этот процесс входит в «бесполезный\nцикл», который заменяет неправильно включенный\nтимин другим тимином, что приводит к энергозатратным циклам, остановке репликативной вилки и разрывам ДНК [25]. Преобразование ошибок неправильного\nвключения в DSB активирует пути восстановления DSB,\nи, если восстановление не удается, запускается апоптоз.\nБольшинство повреждений, вызванных TMZ, таких как\nповреждения N3-метиладенина и N7-метилгуанина,\nв первую очередь восстанавливаются путем BER. Следовательно, функциональный путь BER способствует\nустойчивости к TMZ и связан с худшим прогнозом при\nглиобластоме. Помимо повреждений алкилирования,\nокислительные повреждения в основаниях ДНК обычно восстанавливаются BER [26, 27].\nВ отличие от поражений, связанных с TMZ, лучевая\nтерапия вызывает множественные типы повреждений\nДНК, включая повреждение нуклеиновой кислоты,\nсахара и фосфатного остова. В конечном счете эти повреждения, если их не восстановить, преобразуются\nв DSB. Как упоминалось ранее, DSB являются высокотоксичными радиационно-индуцированными повреждениями ДНК, и их восстановление может вызвать\nгеномные перестройки и мутации или апоптоз. Ионизирующее излучение оказывает как прямое, так и косвенное воздействие на ДНК. Прямое воздействие заключается в том, что ДНК повреждается путем прямого\nпоглощения энергии излучения, тогда как косвенное\nвоздействие заключается в том, что другие молекулы\nвокруг ДНК поглощают энергию излучения и производят аномально активные свободные радикалы, которые\nвзаимодействуют с ДНК и другими крупными молекулами, вызывая повреждение [28, 29].\nКогда излучение проходит через генетический материал, отложение энергии вызывает обширное повреждение ДНК, и этот тип повреждения имеет форму\nDSB. Этот вид повреждения ДНК может представлять\nнепреодолимый барьер для адаптации клеток глиобластомы от апоптоза. Однако для борьбы с данным типом\nповреждения ДНК был разработан сложный и точный\nнабор регуляторных механизмов, в первую очередь\nмногочисленные пути репарации, такие как репарация\nнесоответствий, репарация удаления оснований, репарация удаления нуклеотидов и репарация DSB. NHEJ\nи HRR являются двумя ключевыми модальностями\nрепарации DSB [16]. Контрольные точки повреждения\nДНК активируются одновременно, что задерживает начало митоза и обеспечивает больше времени для репарации ДНК.\nВ ходе эволюции клеток глиобластомы множественные интегрированные молекулярные сигнальные пути\nприводят к повышению устойчивости опухолевых\nклеток к лучевой терапии. Поэтому понимание того,\nкак клетки глиобластомы активируют и реализуют\nпути восстановления повреждений ДНК, имеет решающее значение для предотвращения восстановленияДНК опухолевых клеток и, таким образом, индукции\nнекроза и апоптоза клеток глиобластомы. Датчики\nповреждения ДНК, такие как ATRIP, Rad24p, γH2AX,\nNBS1, BRCA1/2, Ku70/80 и РНК-полимераза, распознают сигналы повреждения, привлекают основную\nкиназу ответа на DDR мутировавшую атаксию-телеангиэктазию» (ATM), связанную с ATM и Rad3 (ATR),\nДНК-зависимую протеинкиназу (DNA-PK) и другие\nрегуляторные факторы к местам разрыва ДНК и катализируют активацию различных нисходящих сигнальных молекул, тем самым способствуя восстановлению\nповреждений ДНК [30–32]. Кроме того, восприимчивость клеток глиобластомы к лучевой терапии и выбранный процесс репарации ДНК изменяются с активацией ряда онкогенов (например, белка 6 В-клеточной\nлимфомы (BCL6) и рецептора эпидермального фактора\nроста варианта III (EGFRvIII)) или инактивацией онкосупрессоров (например, опухолевыого супрессора\np53-связывающего белок 1 (53BP1)), участвующих в повреждении и репарации ДНК, транслокациях, взаимодействиях и взаимной регуляции [33, 34]. Важным\nисследовательским методом для повышения эффективности терапии глиобластомы является нацеливание\nна ключевые регуляторы в пути DDR и снижение толерантности опухолевых клеток к лучевой терапии путем\nнарушения регуляторной системы DDR.\nСтволовые клетки глиобластомы\nГлиобластома демонстрирует значительную фенотипическую, морфологическую и клеточную гетерогенность\nи, как полагают, содержит популяцию самообновляющихся опухолевых стволовых клеток (ОСК), которые\nспособствуют возникновению резистентности к терапии и склонности глиобластом к рецидивированию\n[35]. Одним из объяснений резистентности, опосредованных влиянием ОСК, является высокий уровень\nстресса репликации ДНК, вызванного воздействием\nрадиации, который активирует DDR [36]. ОСК постоянно демонстрируют стрессовую репликацию, вызванную столкновениями репликации/транскрипции\nи последующей активацией DDR, что запускает резистентность к лучевой терапии. Известно, что ОСК глиобластом функционально охарактеризованы на основе\nих экспрессии маркера клеточной поверхности кластера дифференцировки 133 (CD133) [37]. Ряд исследований показали, что клетки CD133+ демонстрируют значительно повышенную устойчивость к стандартным\nметодам терапии. Кроме того, эктопическая сверхэкспрессия CD133 стимулирует способность к самообновлению и пролиферации. Учитывая бесспорную —\nхотя и не исключительную — роль клеток CD133+\nв самообновлении и устойчивости к терапии, можно\nпредположить, что нацеливание на ОСК глиобластом\nчерез CD133 может быть многообещающей стратегией [38]. Предыдущие исследования обнаружили связь\nмежду резистентностью к лучевой терапии и статусом\nCD133, где результаты показали, что популяции клеток\nCD133+ увеличивают базальный ответ на DSB, демонстрируя активное фосфорилирование белков, связанных с контрольными точками клеточного цикла, такими как Rad17, киназа контрольной точки 1 (CHK1)\nи киназа контрольной точки 2 (CHK2) [39, 40].\nКак уже было сказано выше, TMZ и облучение являются важнейшими компонентами современной мультимодальной стандартной терапии глиобластом. Воздействие ионизирующего излучения на опухолевую\nклетку вызывает необратимое кластерное повреждение\nДНК, а именно межцепочечные сшивки (SSB и DSB);\nв то время как влияние TMZ вызывает несоответствие\nпар оснований. Таким образом, TMZ и ионизирующее\nизлучение действуют, повреждая ДНК, и используются\nдля запуска гибели клеток [41]. Однако после терапии\nпервичной глиобластомы очень часто неизбежно происходит рецидив, и это во многом связано с резистентными ОСК. Ранние исследования показали выраженную резистентность ОСК к химиотерапевтическим\nагентам, включая TMZ. ОСК глиобластомы демонстрируют эффективные системы восстановления повреждений ДНК, поскольку клетки CD133+ демонстрируют повышенную экспрессию MGMT, псевдогена 1 кластера\nточек разрыва (BCRP1) и антиапоптотических белков,\nкоторые способствуют сильному повышению устойчивости клеток CD133+ к TMZ по сравнению с их аналогами CD133–. В то время как MGMT-отрицательные ОСК\nоказались чувствительными к лечению TMZ, MGMTэкспрессирующие ОСК были довольно устойчивы, поскольку TMZ не мог блокировать их способность к самообновлению [42, 43].\nОтсутствие уникального и однозначного маркера ОСК\nглиобластом не позволяет прийти к окончательному\nответу об эффективности алкилирующих препаратов.\nВ ОСК глиобластом существует сложное взаимодействие между активацией сигнализации PI3K/Akt, потерей активности PTEN и резистентностью к терапии\n(рис. 3).\nИнгибиторы Akt или индукция экспрессии PTEN могут\nобратить резистентность и сенсибилизировать ОСК\nглиобластом к химио- и лучевой терапии, нарушая\nпути репарации повреждений ДНК.\nКлеточный метаболизм и пути репарации\nповреждения ДНК\nРепарация ДНК и метаболические пути жизненно важны для поддержания клеточного гомеостаза в нормальных клетках человека. Однако оба эти пути претерпевают значительные изменения во время онкогенеза,\nвключая модификации, способствующие быстрому росту, генетической гетерогенности и выживанию. Хотя\nэти две области исследований остаются относительно\nразными, появляется все больше доказательств того,\nчто эти пути взаимозависимы и неразрывно связаны.\nТерапевтические вмешательства, нацеленные на метаболизм или системы репарации ДНК, вошли в клиническую практику в последние годы, подчеркивая\nпотенциал нацеливания на эти пути при некоторых\nтипах опухолей [44, 45]. Высокое потребление глюкозы является общей характеристикой большинства солидных опухолей, и это явление было впервые описано\nв 1920 году Отто Варбургом. Это наблюдение, называемое эффектом Варбурга, описывает, как опухолевыеклетки переключают свой преобладающий метаболический путь с окислительного фосфорилирования\nна анаэробный гликолиз, в результате чего вырабатывается большое количество молочной кислоты посредством ферментации (рис. 4) [46].\nНедавние исследования показали, что повышенное производство молочной кислоты может вызывать устойчивость к основным методам противоопухолевой терапии, включая химио- и лучевую терапию, посредством\nмногочисленных механизмов [47, 48]. Кроме того, повышенное производство молочной кислоты способствует развитию кислой микросреды опухоли, что\nсвязано с повышенной метастатической способностью\nи скоростью роста в подгруппе агрессивных опухолей,\nв том числе глиобластом. В опухолевых клетках, которые подвергаются метаболическому перепрограммированию, наблюдается заметное увеличение активации\nпутей репарации на повреждение ДНК, которые впоследствии запускают синтез нуклеотидов и анаболический метаболизм глюкозы. Пути ответа на повреждение\nДНК очень активны в опухолевых клетках, впоследствии способствуя их быстрому росту и выживанию.\nРеакция на повреждение ДНК состоит из нескольких\nпутей репарации ДНК, и каждый путь представляет\nсобой определенный механизм для восстановления\nопределенного типа повреждения ДНК. Инициирование и прогрессирование путей репарации ДНК считается пространственно-временным регулируемым\nпроцессом, в котором белки перемещаются к участкам\nповреждения ДНК после ремоделирования хроматина\n[44, 45]. С точки зрения химио- и лучевой терапии, восстановление DSB через NHEJ и HRR является важным\nфактором, поскольку многие методы лечения, включая\nлучевую терапию, ингибиторы топоизомеразы, такие\nкак доксорубицин (DOX), и ингибиторы поли (АДФрибоза) полимеразы (PARP), индуцируют DSB ДНК\n[49]. Следовательно, дефектное функционирование\nпутей восстановления DSB может существенно влиять\nна реакцию опухоли на эти методы лечения. Например,\nснижение экспрессии белков BRCA1 и BRCA2 может\nприводить к дефектам в HRR DSB ДНК, повышая чувствительность опухолевых клеток к ингибиторам PARP\nи лучевой терапии, которые вызывают повреждения,\nтребующие HRR для восстановления [50].\nРезультаты некоторых исследований показали, что вероятность развития резистентности к лучевой терапии\nзависит от нескольких факторов, включая метаболические изменения и повышение активности путей репарации ДНК [51, 52]. Метаболическое перепрограммирование может позволить опухолевым клеткам усилить\nсинтез нуклеотидов посредством повышения активности пентозофосфатного пути (PPP), что впоследствии\nповышает устойчивость к традиционным методам\nлечения опухолей [53]. В поддержку этого ряд исследований показали, что повышение активности метаболических ферментов или метаболических процессов\nповышает активность путей репарации ДНК. Например, в результате повышенной гликолитической активности некоторые опухоли генерируют высокий уровень\nлактата, который может способствовать устойчивости\nк цисплатину посредством повышения активности репарации ДНК [54, 55]. Как обсуждалось ранее, несколько метаболических ферментов гликолиза и PPP играют\nпрямую роль в путях репарации ДНК, и ингибирование\nключевых ферментов обоих путей не только подавляло клеточную пролиферацию, но и восстанавливало\nчувствительность к лучевой терапии за счет снижения\nактивности репарации ДНК. Связь между резистентностью к лучевой терапии и измененным метаболизмом\nв глиобластоме до конца не изучена, но результаты\nнекоторых исследований демонстрируют, что снижение метаболической активности ключевых ферментов,\nучаствующих в путях PPP и гликолиза, может восстановить чувствительность некоторых резистентных опухолей к традиционным методам лечения [56–58].\nПри глиобластоме два гликолитических фермента,\nгексокиназа 2 (HK2) и изоформа M2 пируваткиназы\n(PKM2), были предложены в качестве перспективных\nцелей из-за их положительной корреляции с химиои лучевой резистентностью через антиапоптотическиеи клеточные механизмы выживания [59]. Например,\nсуществует четыре изоформы пируваткиназы; однако изоформа PKM2 является ключевым регулятором\nгликолиза в опухолевых клетках и, таким образом,\nявляется наиболее потенциальным кандидатом для\nвосстановления чувствительности к терапии [59]. Подтверждая это, ингибирование PKM2 в клетках глиобластомы приводит к снижению жизнеспособности клеток, остановке клеточного цикла G2/M и способствует\nапоптозу [60]. Кроме того, ингибирование PKM2 может\nвызывать чувствительность к лучевой терапии, как\nпродемонстрировано в исследовании, которое показало, что инактивация PKM2 снижает фосфорилирование Akt и киназы пируватдегидрогеназы 1 (PDK1), что\nвпоследствии способствует чувствительности к лучевой терапии [61].\nL-лактат вырабатывается в результате гликолиза и, как\nбыло обнаружено, экспрессируется в глиобластоме. Высокий уровень лактата также был связан с устойчивостью к химиотерапии у пациентов с глиобластомой [62].\nНедавние исследования показали, что лактат может\nингибировать активность гистондеацетилаз (HDAC),\nчто приводит к изменениям в структуре хроматина\nи транскрипции. HDAC удаляют ацетильные группы\nиз гистонов, и их ингибирование приводит к увеличению ацетилирования гистонов, которые обычно связаны с более открытой структурой хроматина для содействия транскрипции. Также предполагается, что это\nоткрытое состояние хроматина увеличивает доступность белков репарации ДНК к участкам повреждения,\nв свою очередь увеличивая скорость репарации ДНК\n[63]. Таким образом, характерное увеличение уровня\nлактата в клетках глиобластомы приводит к повышению активности репарации ДНК. Лактатдегидрогеназа\n(LDHA) — ключевой метаболический белок, обнаруженный почти во всех тканях человека, который необходим для превращения пирувата в молочную кислоту,\nиграя важную роль на последних этапах гликолиза. Повышенная экспрессия LDHA вызывает гипоксическую\nсреду, которая связана с метастазами, плохой общей\nвыживаемостью и резистентностью к химиолучевой\nтерапии у пациентов с глиобластомой [64, 65]. На основании этих результатов можно предположить, что\nингибирование активности LDHA может придавать\nклеткам глиобластомы чувствительность к агентам, повреждающим ДНК. Дальнейшее изучение связей между\nметаболическими и репарационными путями ДНК может открыть новые терапевтические подходы против\nглиобластомы в будущем.\nСтратегии разработки ингибиторов DDR\nдля пациентов с глиобластомой\nВажность путей DDR в поддержании жизнеспособности клеток и предотвращении неоплазии подчеркивается дополнительными неотъемлемыми ролями этих\nпутей в регуляции клеточного цикла, ремоделирования\nхроматина, метаболизма, иммуногенности и апоптоза.\nНапример, обнаружение повреждения ДНК приводит\nк активации контрольных точек, которые обеспечивают остановку клеточного цикла, чтобы предоставитьвремя, необходимое для восстановления ДНК перед делением клетки; пути DDR также тесно связаны с апоптотическим механизмом, чтобы обеспечить устранение клеток с невосстановленным повреждением ДНК\n(рис. 5) [66–68].\nТаким образом, пути DDR в конечном счете обеспечивают выживание клеток в условиях геномной нестабильности и репликативного стресса или направляют\nнепоправимо поврежденные клетки на старение или\nзапрограммированную смерть. Геномная нестабильность является ключевым признаком любой опухоли\nи возникает в результате высокой скорости деления\nклеток и связанного с этим быстрого накопления аберраций на фоне нарушенных процессов DDR, которые\nспособствуют возникновению и прогрессированию\nопухоли. Следовательно, дефекты в генах DDR играют\nмножественную роль в содействии роста опухоли посредством накопления драйверных мутаций, генерации гетерогенности опухоли и уклонения от апоптоза\n[66]. Как было сказано выше, существует противоопухолевая терапия посредством использования ДНКповреждающей лучевой терапии и ряда химиопрепаратов при глиобластоме, а в последнее время идет\nразработка мощных и селективных молекулярно-таргетных агентов против ключевых компонентов различных путей DDR (далее именуемых ингибиторами\nDDR). Однако разработка аналитически и клинически\nподтвержденных анализов для надежной оценки прогностических биомаркеров ответа и/или устойчивости\nк ингибиторам DDR отстает.\nСтратегии прямого воздействия на DDR\nPARP-ингибиторы\nИнгибиторы PARP недавно были исследованы в качестве сенсибилизирующих препаратов для усиления\nэффективности TMZ. PARP — это класс ферментов,\nкоторый участвует в пути BER, а также в пути MGMT,\nфизически взаимодействуя с MGMT и в конечном\nитоге PARилирует в ответ на химиотерапию TMZ для\nустранения аддуктов O6-MG из поврежденного сегмента ДНК. Во-вторых, PARP работает как сенсор, запуская\nпути ответа BER. Препараты — ингибиторы PARP блокируют связывание PARP-MGMT или PARилируют\nMGMT, снижая функцию MGMT и предотвращая восстановление O6-MG. В результате функция MGMT\nснижается, что приводит к сенсибилизации TMZ и дает\nобоснование для сенсибилизации [69, 70].\nПрепараты — ингибиторы PARP исследовались у пациентов с глиобластомой в ряде клинических испытаний.\nОднако множество факторов затрудняют клиническую\nразработку этих ингибиторов. Ингибиторы PARP могут\nвызывать синтетическую летальность в опухолевых\nклетках с существующими дефектами в путях репарации HRR, таких как вредные мутации генов — супрессоров BRCA1 и BRCA2. BRCA1 и BRCA2 играют роль\nв восстановлении ДНК и необходимы для стабильности генома. Более того, поскольку наличие функционального белка BRCA1 и BRCA2, по-видимому, является предиктивным биомаркером неблагоприятного\nисхода выживания пациентов с глиобластомами, возможно, что агенты, которые подавляют экспрессию\nBRCA1 и BRCA2, могут быть использованы в качестве новой терапевтической стратегии для пациентов\nс глиобластомой с нормальным или высоким уровнем\nбелка BRCA1/2, сенсибилизируя их к лечению, повреждающему ДНК [71–73]. Проще говоря, нацеливание\nна BRCA1/2 может модулировать восстановление ДНК\nи потенциально повышать эффективность лучевой терапии и алкилирующих агентов у пациентов с глиобластомой (рис. 6).Примеры активно действующих ингибиторов PARP\nпротив глиобластомы с их доклинической и клинической значимостью приведены в таблице 1 [74–83] и таблице 2 (https://clinicaltrials.gov/).\nИнгибиторы ATM\nATM, незаменимая киназа, регулирующая HRR, повсеместно экспрессируется в опухолевых клетках [84].\nATM является перспективной терапевтической мишенью, поскольку ее ингибирование, вероятно, сенсибилизирует опухоли к повреждающему ДНК эффекту\nлучевой терапии и ряда химиопрепаратов [85]. MMR\nпреобразует аддукты ДНК, индуцированные TMZ,\nво вторичные поражения, которые блокируют репликативную вилку, тем самым приводя к DSB и активации ферментов DDR [14, 16]. Было показано, что TMZ\nактивирует сигнальные пути, зависимые от ATM [85].\nНапример, было продемонстрировано, что в клетках\nглиобластомы, обладающих MMR, воздействие низкой\nдозы TMZ активирует ATM и приводит к фосфорилированию CHK1, CHK2 и p53 и остановке клеточного\nцикла G2/M [86].\nСуществуют доклинические исследования, доказывающие роль p53 как биомаркера ответа на ингибирование\nATM при глиобластоме. Например, генетическая инактивация кофактора ATM (ATMIN) подавляет образование глиобластомы in vivo с дефицитом p53 [87]. Кроме\nтого, сочетание ингибиторов ATM и ингибиторов рецептора фактора роста тромбоцитов альфа (PDGFRA)\nснижает выживаемость клеток глиобластомы с мутацией p53, что указывает на роль ингибиторов ATM\nв лечении пациентов с глиобластомой с мутациямиp53 [88]. Аналогично, использование KU60019, аналога\nингибитора ATM второго поколения, приводит к более выраженной чувствительности к лучевой терапии\nв клеточной линии глиобластомы U87 с мутацией p53,\nчем в генетически соответствующих клетках дикого\nтипа [89]. Кроме того, эффективность KU60019 была\nсвязана с ингибированием фосфорилирования основных эффекторов повреждения ДНК p53, H2AX,\nKAP1 и Akt. Известно, что KU60019 необычайно стабилен, но не может пересекать ГЭБ.\nИнгибиторы ATM нового поколения, такие как\nAZ32 и AZD1390 (AstraZeneca), специально разработаны для пересечения ГЭБ [90]. По сравнению с лучевой\nтерапией в отдельности, комбинация AZD1390 и лучевой терапии вызывает значительную регрессию глиобластомы [91]. AZD1390, наиболее клинически продвинутый ингибитор ATM для лечения глиобластомы\nи метастатических опухолей в головной мозг, проходит\nиспытания в фазе I (NCT03423628) (https://clinicaltrials.\ngov/). Испытание оценивает безопасность и переносимость AZD1390 в сочетании с модулированной по интенсивности лучевой терапией у пациентов с рецидивирующей глиобластомой (35 Гр в течение 2 недель) или\nнедавно диагностированной первичной глиобластомой\n(60 Гр в течение 6 недель) и в сочетании с полной или\nчастичной лучевой терапией мозга (30 Гр в течение\n2 недель) у пациентов с метастазами в головной мозг.\nИнгибиторы ATR\nСигнальный путь ATR-CHK1, основной эффектор\nконтрольных точек репликации и повреждения ДНК,\nпредотвращает вступление клеток с поврежденной\nДНК в митоз [85]. ATR представляет особый интерес\nв терапии глиобластомы, поскольку он играет доминирующую роль в защите опухолевых клеток от TMZ [92].\nКак и в случае с другими ингибиторами DDR, существуют некоторые опасения относительно токсичности\nингибиторов ATR для нормальных клеток, поскольку\nATR необходим для выживания многих типов клеток.\nСнижение ATR усиливает апоптоз, вызванный TMZ,\nв клетках глиобластомы. Помимо индукции апоптоза,\nTMZ также активирует пути выживания, такие как\nстарение. Отличительными признаками клеточного\nстарения являются активация DDR и остановка клеточного цикла, что позволяет клеткам выживать без\nпролиферации и способствует рецидиву. Старение, вызванное TMZ, в клетках глиобластомы зависит от активации сигнального пути ATR-CHK1 [93, 94]. Имеются\nдоказательства того, TMZ активирует ATR зависимым\nот MGMT образом и что использование TMZ в клетках\nглиобластомы с дефицитом MGMT увеличивает чувствительность к ингибиторам ATR в моделях глиобластомы in vitro и in vivo [95].\nНасколько нам известно, в настоящее время не проводятся клинические испытания ингибиторов ATR для\nглиобластомы (www.clinicaltrials.org). M6220 также изучается в сочетании с лучевой терапией у пациентов\nс немелкоклеточным раком легких с метастазами в головной мозг (NCT02589522). Новый мощный селективный ингибитор ATR, Элимусертиб (BAY1895344), повидимому, имеет приемлемый профиль безопасности\nв качестве монотерапии у пациентов с прогрессирующими солидными опухолями.\nСтратегии непрямого воздействия на DDR\nПомимо прямого комбинированного воздействия\nна факторы DDR, сопоставимый подход может заключаться в воздействии на другие сигнальные пути, которые влияют на активность и/или емкость DDR. Например, было установлено, что нарушение функциональных\nсигнальных путей фактора роста эндотелия сосудов\n(VEGF) и Akt влияет на баланс между NHEJ и активностью восстановления разрывов ДНК HR в ОСК глиобластом, что приводит к повышению чувствительности\nк лучевой терапии [96]. Это особенно интересно, учитывая, что таргетная терапия против VEGF с помощью\nбевацизумаба в целом не смогла улучшить общую выживаемость пациентов с глиобластомой в крупных\nклинических испытаниях [97]. Аналогично выявлению\nнеклассических стратегий нацеливания на пути DDR\nнедавно был идентифицирован с помощью киномного скрининга РНК-интерференции митоген-активируемая протеинкиназа 7 (ERK5)/киназа-активируемая протеинкиназа 5 (MAPK5) сигнальный путь как\nновый фактор устойчивости к TMZ с инактивацией\nERK5 в клетках глиобластомы, что в итоге привело\nк дефектной способности к восстановлению ДНК, вероятно, из-за ненадлежащей активности NHEJ перед\nмитозом [98]. Интересно, что ERK5 недавно был идентифицирован как ключевой фактор в содействии росту\nклеток и выживанию клеток в агрессивных диффузных\nвнутренних понтинных глиомах, что подтверждает\nнедавние данные о ERK5 как о новой терапевтической\nмишени [99].Недавние открытия выявили ключевые молекулярные\nи функциональные связи между DDR, сигнализацией репликационного стресса и иммунными путями\nциклической ГМФ-АМФ-синтаза (cGAS)-стимулятор\nгенов интерферона (STING), а также то, что нацеливание на сигнализацию репликационного стресса может\nсинергировать с иммунотерапией глиобластом (рис. 7)\n[100–102].\nПосле открытия того, что cGAS-STING распознает\nэндогенную ДНК, высвобождаемую из умирающих\nопухолевых клеток, и индуцирует интерферон I типа\nи противоопухолевые реакции Т-клеток, были предприняты попытки понять и терапевтически воздействовать на путь STING при опухолях. По сравнению\nс другими типами злокачественных новообразований\nиммунная микросреда глиобластомы содержит мало\nинфильтрирующих Т-клеток, но большое количество\nмиелоидных клеток, ассоциированных с опухолью, что,\nвозможно, объясняет неутешительные ответы на терапию блокадой иммунных контрольных точек у групп\nпациентов с глиобластомой. Примечательно, что в отличие от большинства экстракраниальных опухолей\nэкспрессия STING отсутствует в глиобластоме, вероятно, из-за метилирования промотора STING. Тем не менее несколько доклинических исследований показывают, что индуцирование cGAS-STING сигнализации\nв иммунной микросреде глиобластомы может быть\nтерапевтически полезным, и было показано, что cGASSTING сигнализация опосредует воспалительные\nи противоопухолевые эффекты других модальностей,\nкоторые либо используются, либо разрабатываются\nдля терапии глиобластомы, включая лучевую терапию\nи онколитическую виротерапию.\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\nСпособность клеток восстанавливать ДНК после повреждений из эндогенных или экзогенных источников\nимеет важное значение для поддержания их нормальной жизнеспособности. Различные виды повреждений\nвозникают из разных источников и требуют определенных путей репарации повреждений ДНК, позволяющих восстановить исходную последовательность.\nПовреждения, оставшиеся невосстановленными, могут\nбыть унаследованы после деления клетки, вызывая постоянные генетические изменения. Накопление этих\nмутаций приводит к старению клеток или апоптозу\nи может предрасполагать к развитию опухолей, в том\nчисле глиобластом. Более того, в процессе старения\nспособность клеток к восстановлению ДНК снижается, а также претерпевает метаболические изменения,\nвызванные клеточными и эндокринными изменениями. В случае глиобластомы дальнейшие исследования\nмогут также выявить новые терапевтические мишени,\nкоторые могут быть нацелены как на метаболизм, так\nи на восстановление ДНК одновременно.\nНестабильность генома клеток глиобластом возникает из-за различных дефектов в механизме репарации ДНК, которые делают их более восприимчивыми\nк агентам, воздействующим на ДНК. Взаимосвязь между дефицитом репарации ДНК и повышенным эффектом агентов, воздействующих на ДНК, подчеркивает\nDSB, которая включает пути HRR и NHEJ. Препараты,\nвоздействующие на ДНК, являются многообещающими терапевтическими средствами с точным применением на фоне специфической для опухоли неудачи\nрепарации ДНК. Исследование и понимание механизмов химиолучевой резистентности в клетках глиобластом имеет фундаментальное значение для разработки новых эффективных стратегий лечения, поскольку\nмодуляция способности репарации ДНК может быть\nсредством повышения клеточной чувствительности\nк генотоксическим агентам. Поэтому контролируемое\nцелевое ингибирование факторов DDR в сочетании\nс химиотерапевтическими препаратами будет представлять собой полезную стратегию для предотвращения временной остановки клеточного цикла и восстановления повреждений ДНК, для содействия гибели\nопухолевых клеток и улучшения результатов лечения\nпациентов с глиобластомой."],"dc.subject.ru":["глиобластома","репарация ДНК","повреждение ДНК","онкогенез","химиолучевая терапия","метаболизм","опухолевые стволовые клетки","ингибиторы DDR","персонализированная медицина"],"dc.title.ru":["Повреждение и восстановление ДНК при глиобластоме: новые перспективы терапии"],"dc.issue.volume":["15"],"dc.issue.number":["2"],"dc.pages":["28-42"],"dc.rights":["CC BY 4.0"],"dc.section":["LITERATURE REVIEW","ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.section.en":["LITERATURE REVIEW"],"dc.section.ru":["ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.source":["Creative surgery and oncology","Креативная хирургия и онкология"],"dc.source.en":["Creative surgery and oncology"],"dc.source.ru":["Креативная хирургия и онкология"],"author":["И. Ф. Гареев","I. F. Gareev","О. А. Бейлерли","O. A. Beylerli","С. А. Румянцев","S. A. Roumiantsev"],"author_keyword":["И. Ф. Гареев","I. F. Gareev","О. А. Бейлерли","O. A. Beylerli","С. А. Румянцев","S. A. Roumiantsev"],"author_ac":["и. ф. гареев\n|||\nИ. Ф. Гареев","i. f. gareev\n|||\nI. F. Gareev","о. а. бейлерли\n|||\nО. А. Бейлерли","o. a. beylerli\n|||\nO. A. Beylerli","с. а. румянцев\n|||\nС. А. Румянцев","s. a. roumiantsev\n|||\nS. A. Roumiantsev"],"author_filter":["и. ф. гареев\n|||\nИ. Ф. Гареев","i. f. gareev\n|||\nI. F. Gareev","о. а. бейлерли\n|||\nО. А. Бейлерли","o. a. beylerli\n|||\nO. A. Beylerli","с. а. румянцев\n|||\nС. А. Румянцев","s. a. roumiantsev\n|||\nS. A. Roumiantsev"],"dc.author.name":["И. Ф. Гареев","I. F. Gareev","О. А. Бейлерли","O. A. Beylerli","С. А. Румянцев","S. A. Roumiantsev"],"dc.author.name.ru":["И. Ф. Гареев","О. А. Бейлерли","С. А. Румянцев"],"dc.author.affiliation":["Центральная научно-исследовательская лаборатория, Башкирский государственный медицинский университет ; Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова","Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; Pirogov Russian National Research Medical University","Центральная научно-исследовательская лаборатория, Башкирский государственный медицинский университет ; Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы","Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; RUDN University","Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова ; Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии","Pirogov Russian National Research Medical University ; Endocrinology Research Centre"],"dc.author.affiliation.ru":["Центральная научно-исследовательская лаборатория, Башкирский государственный медицинский университет ; Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова","Центральная научно-исследовательская лаборатория, Башкирский государственный медицинский университет ; Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы","Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова ; Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии"],"dc.author.full":["И. Ф. Гареев | Центральная научно-исследовательская лаборатория, Башкирский государственный медицинский университет ; Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова","I. F. Gareev | Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; Pirogov Russian National Research Medical University","О. А. Бейлерли | Центральная научно-исследовательская лаборатория, Башкирский государственный медицинский университет ; Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы","O. A. Beylerli | Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; RUDN University","С. А. Румянцев | Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова ; Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии","S. A. Roumiantsev | Pirogov Russian National Research Medical University ; Endocrinology Research Centre"],"dc.author.full.ru":["И. Ф. Гареев | Центральная научно-исследовательская лаборатория, Башкирский государственный медицинский университет ; Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова","О. А. Бейлерли | Центральная научно-исследовательская лаборатория, Башкирский государственный медицинский университет ; Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы","С. А. Румянцев | Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова ; Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии"],"dc.author.name.en":["I. F. Gareev","O. A. Beylerli","S. A. Roumiantsev"],"dc.author.affiliation.en":["Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; Pirogov Russian National Research Medical University","Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; RUDN University","Pirogov Russian National Research Medical University ; Endocrinology Research Centre"],"dc.author.full.en":["I. F. Gareev | Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; Pirogov Russian National Research Medical University","O. A. Beylerli | Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; RUDN University","S. A. Roumiantsev | Pirogov Russian National Research Medical University ; Endocrinology Research Centre"],"dc.authors":["{\"authors\": [{\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-4965-0835\", \"affiliation\": \"\\u0426\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u0430\\u044f \\u043d\\u0430\\u0443\\u0447\\u043d\\u043e-\\u0438\\u0441\\u0441\\u043b\\u0435\\u0434\\u043e\\u0432\\u0430\\u0442\\u0435\\u043b\\u044c\\u0441\\u043a\\u0430\\u044f \\u043b\\u0430\\u0431\\u043e\\u0440\\u0430\\u0442\\u043e\\u0440\\u0438\\u044f, \\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442 ; \\u0420\\u043e\\u0441\\u0441\\u0438\\u0439\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043d\\u0430\\u0446\\u0438\\u043e\\u043d\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u044b\\u0439 \\u0438\\u0441\\u0441\\u043b\\u0435\\u0434\\u043e\\u0432\\u0430\\u0442\\u0435\\u043b\\u044c\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442 \\u0438\\u043c\\u0435\\u043d\\u0438 \\u041d.\\u0418. \\u041f\\u0438\\u0440\\u043e\\u0433\\u043e\\u0432\\u0430\", \"full_name\": \"\\u0418. \\u0424. \\u0413\\u0430\\u0440\\u0435\\u0435\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-4965-0835\", \"affiliation\": \"Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; Pirogov Russian National Research Medical University\", \"full_name\": \"I. F. Gareev\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-6149-5460\", \"affiliation\": \"\\u0426\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u0430\\u044f \\u043d\\u0430\\u0443\\u0447\\u043d\\u043e-\\u0438\\u0441\\u0441\\u043b\\u0435\\u0434\\u043e\\u0432\\u0430\\u0442\\u0435\\u043b\\u044c\\u0441\\u043a\\u0430\\u044f \\u043b\\u0430\\u0431\\u043e\\u0440\\u0430\\u0442\\u043e\\u0440\\u0438\\u044f, \\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442 ; \\u0420\\u043e\\u0441\\u0441\\u0438\\u0439\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442 \\u0434\\u0440\\u0443\\u0436\\u0431\\u044b \\u043d\\u0430\\u0440\\u043e\\u0434\\u043e\\u0432 \\u0438\\u043c\\u0435\\u043d\\u0438 \\u041f\\u0430\\u0442\\u0440\\u0438\\u0441\\u0430 \\u041b\\u0443\\u043c\\u0443\\u043c\\u0431\\u044b\", \"full_name\": \"\\u041e. \\u0410. \\u0411\\u0435\\u0439\\u043b\\u0435\\u0440\\u043b\\u0438\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-6149-5460\", \"affiliation\": \"Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; RUDN University\", \"full_name\": \"O. A. Beylerli\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-7418-0222\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u043e\\u0441\\u0441\\u0438\\u0439\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043d\\u0430\\u0446\\u0438\\u043e\\u043d\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u044b\\u0439 \\u0438\\u0441\\u0441\\u043b\\u0435\\u0434\\u043e\\u0432\\u0430\\u0442\\u0435\\u043b\\u044c\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442 \\u0438\\u043c\\u0435\\u043d\\u0438 \\u041d.\\u0418. \\u041f\\u0438\\u0440\\u043e\\u0433\\u043e\\u0432\\u0430 ; \\u041d\\u0430\\u0446\\u0438\\u043e\\u043d\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0438\\u0441\\u0441\\u043b\\u0435\\u0434\\u043e\\u0432\\u0430\\u0442\\u0435\\u043b\\u044c\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440 \\u044d\\u043d\\u0434\\u043e\\u043a\\u0440\\u0438\\u043d\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0438\", \"full_name\": \"\\u0421. \\u0410. \\u0420\\u0443\\u043c\\u044f\\u043d\\u0446\\u0435\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-7418-0222\", \"affiliation\": \"Pirogov Russian National Research Medical University ; Endocrinology Research Centre\", \"full_name\": \"S. A. Roumiantsev\"}}]}"],"dateIssued":["2025-07-01"],"dateIssued_keyword":["2025-07-01","2025"],"dateIssued_ac":["2025-07-01\n|||\n2025-07-01","2025"],"dateIssued.year":[2025],"dateIssued.year_sort":"2025","dc.date.published":["2025-07-01"],"dc.origin":["https://surgonco.elpub.ru/jour/article/view/1085"],"dc.citation":["Roda D., Veiga P., Melo J.B., Carreira I.M., Ribeiro I.P. Principles in the Management of Glioblastoma. Genes (Basel). 2024;15(4):501. DOI: 10.3390/genes15040501","Read R.D., Tapp Z.M., Rajappa P., Hambardzumyan D. Glioblastoma microenvironment-from biology to therapy. Genes Dev. 2024;38(9– 10):360–79. DOI: 10.1101/gad.351427.123","Németh E., Szüts D. The mutagenic consequences of defective DNA repair. DNA Repair (Amst). 2024;139:103694. DOI: 10.1016/j.dnarep.2024.103694","Hopkins J.L., Lan L., Zou L. DNA repair defects in cancer and therapeutic opportunities. Genes Dev. 2022;36(5–6):278–93. DOI: 10.1101/gad.349431.122","Ikliptikawati D.K., Hirai N., Makiyama K., Sabit H., Kinoshita M., Matsumoto K., et al. Nuclear transport surveillance of p53 by nuclear pores in glioblastoma. Cell Rep. 2023;42(8):112882. DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112882","Le Rhun E., Preusser M., Roth P., Reardon D.A., van den Bent M., Wen P., et al. Molecular targeted therapy of glioblastoma. Cancer Treat Rev. 2019;80:101896. DOI: 10.1016/j.ctrv.2019.101896","Butler M., Pongor L., Su Y.T., Xi L., Raffeld M., Quezado M., et al. MGMT Status as a clinical biomarker in glioblastoma. Trends Cancer. 2020;6(5):380–91. DOI: 10.1016/j.trecan.2020.02.010","Hashemi M., Etemad S., Rezaei S., Ziaolhagh S., Rajabi R., Rahmanian P., et al. Progress in targeting PTEN/PI3K/Akt axis in glioblastoma therapy: Revisiting molecular interactions. Biomed Pharmacother. 2023;158:114204. DOI: 10.1016/j.biopha.2022.114204","Oksenych V., Kainov D.E. DNA Damage Response. Biomolecules. 2021;11(1):123. DOI: 10.3390/biom11010123","Chappidi N., Quail T., Doll S., Vogel L.T., Aleksandrov R., Felekyan S., et al. PARP1-DNA co-condensation drives DNA repair site assembly to prevent disjunction of broken DNA ends. Cell. 2024;187(4):945–61. e18. DOI: 10.1016/j.cell.2024.01.015","Cheng B., Pan W., Xing Y., Xiao Y., Chen J., Xu Z. Recent advances in DDR (DNA damage response) inhibitors for cancer therapy. Eur J Med Chem. 2022;230:114109. DOI: 10.1016/j.ejmech.2022.114109","Chatterjee N., Walker G.C. Mechanisms of DNA damage, repair, and mutagenesis. Environ Mol Mutagen. 2017;58(5):235–63. DOI: 10.1002/em.22087","Jurkovicova D., Neophytou C.M., Gašparović A.Č., Gonçalves A.C. DNA Damage Response in Cancer Therapy and Resistance: Challenges and Opportunities. Int J Mol Sci. 2022;23(23):14672. DOI: 10.3390/ijms232314672","Alghoul E., Basbous J., Constantinou A. Compartmentalization of the DNA damage response: Mechanisms and functions. DNA Repair (Amst). 2023;128:103524. DOI: 10.1016/j.dnarep.2023.103524","Vernì F. DNA damage response (DDR) and DNA repair. Int J Mol Sci. 2022;23(13):7204. DOI: 10.3390/ijms23137204","Wu L., Sowers J.R., Zhang Y., Ren J. Targeting DNA damage response in cardiovascular diseases: from pathophysiology to therapeutic implications. Cardiovasc Res. 2023;119(3):691–709. DOI: 10.1093/cvr/cvac080","Sareen H., Ma Y., Becker T.M., Roberts T.L., de Souza P., Powter B. Molecular Biomarkers in Glioblastoma: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Mol Sci. 2022;23(16):8835. DOI: 10.3390/ijms23168835","Lee Y.C., Lee Y.L., Li C.Y. BRCA Genes and Related Cancers: A Meta-Analysis from Epidemiological Cohort Studies. Medicina (Kaunas). 2021;57(9):905. DOI: 10.3390/medicina57090905","Jing X., Yang F., Shao C., Wei K., Xie M., Shen H., et al. Role of hypoxia in cancer therapy by regulating the tumor microenvironment. Mol Cancer. 2019;18(1):157. DOI: 10.1186/s12943-019-1089-9","Scanlon S.E., Glazer P.M. Multifaceted control of DNA repair pathways by the hypoxic tumor microenvironment. DNA Repair (Amst). 2015;32:180–9. DOI: 10.1016/j.dnarep.2015.04.030","Li M., Thorne R.F., Shi R., Zhang X.D., Li J., Li J., et al. DDIT3 directs a dual mechanism to balance glycolysis and oxidative phosphorylation during glutamine deprivation. Adv Sci (Weinh). 2021;8(11):e2003732. DOI: 10.1002/advs.202003732","Tran T.Q., Ishak Gabra M.B., Lowman X.H., Yang Y., Reid M.A., Pan M., et al. Glutamine deficiency induces DNA alkylation damage and sensitizes cancer cells to alkylating agents through inhibition of ALKBH enzymes. PLoS Biol. 2017;15(11):e2002810. DOI: 10.1371/journal.pbio.2002810","Goldstein M., Kastan M.B. The DNA damage response: implications for tumor responses to radiation and chemotherapy. Annu Rev Med. 2015;66:129–43. DOI: 10.1146/annurev-med-081313-121208","Shaw R., Basu M., Karmakar S., Ghosh M.K. MGMT in TMZ-based glioma therapy: Multifaceted insights and clinical trial perspectives. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2024;1871(3):119673. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2024.119673","Brawanski K.R., Sprung S., Freyschlag C.F., Hoeftberger R., Ströbel T., Haybaeck J., et al. Influence of MMR, MGMT promotor methylation and protein expression on overall and progression-free survival in primary glioblastoma patients treated with temozolomide. Int J Mol Sci. 2023;24(7):6184. DOI: 10.3390/ijms24076184","Fahrer J., Christmann M. DNA Alkylation Damage by Nitrosamines and Relevant DNA Repair Pathways. Int J Mol Sci. 2023;24(5):4684. DOI: 10.3390/ijms24054684","Tang J.B., Svilar D., Trivedi R.N., Wang X.H., Goellner E.M., Moore B., et al. N-methylpurine DNA glycosylase and DNA polymerase beta modulate BER inhibitor potentiation of glioma cells to temozolomide. Neuro Oncol. 2011;13(5):471–86. DOI: 10.1093/neuonc/nor011","Liu J., Bi K., Yang R., Li H., Nikitaki Z., Chang L. Role of DNA damage and repair in radiation cancer therapy: a current update and a look to the future. Int J Radiat Biol. 2020;96(11):1329–38. DOI: 10.1080/09553002.2020.1807641","Ghosh S., Ghosh A. Activation of DNA damage response signaling in mammalian cells by ionizing radiation. Free Radic Res. 2021;55(5):581–94. DOI: 10.1080/10715762.2021.1876853","Carusillo A., Mussolino C. DNA damage: from threat to treatment. Cells. 2020;9(7):1665. DOI: 10.3390/cells9071665","Choi J.E., Chung W.H. Synthetic lethal interaction between oxidative stress response and DNA damage repair in the budding yeast and its application to targeted anticancer therapy. J Microbiol. 2019;57(1):9– 17. DOI: 10.1007/s12275-019-8475-2","Vitale I., Kroemer G. Spontaneous DNA damage propels tumorigenicity. Cell Res. 2017;27(6):720–1. DOI: 10.1038/cr.2017.43","Graziano S., Gonzalo S. Mechanisms of oncogene-induced genomic instability. Biophys Chem. 2017;225:49–57. DOI: 10.1016/j.bpc.2016.11.008","Campisi J. Aging, cellular senescence, and cancer. Annu Rev Physiol. 2013;75:685–705. DOI: 10.1146/annurev-physiol-030212-183653","Yabo Y.A., Niclou S.P., Golebiewska A. Cancer cell heterogeneity and plasticity: A paradigm shift in glioblastoma. Neuro Oncol. 2022;24(5):669–82. DOI: 10.1093/neuonc/noab269","Li C., Qiu S., Liu X., Guo F., Zhai J., Li Z., et al. Extracellular matrixderived mechanical force governs breast cancer cell stemness and quiescence transition through integrin-DDR signaling. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):247. DOI: 10.1038/s41392-023-01453-0","Barzegar Behrooz A., Syahir A., Ahmad S. CD133: beyond a cancer stem cell biomarker. J Drug Target. 2019;27(3):257–69. DOI: 10.1080/1061186X.2018.1479756","Min D.W., Kim H.P., Kim J., Wen X., Kim S., Cho Y.W., et al. Phenotype-based single cell sequencing identifies diverse genetic subclones in CD133 positive cancer stem cells. Biochem Biophys Res Commun. 2021;558:209–15. DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.09.005","Ropolo M., Daga A., Griffero F., Foresta M., Casartelli G., Zunino A., et al. Comparative analysis of DNA repair in stem and nonstem glioma cell cultures. Mol Cancer Res. 2009;7(3):383–92. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-08-0409","Bao S., Wu Q., McLendon R.E., Hao Y., Shi Q., Hjelmeland A.B., et al. Glioma stem cells promote radioresistance by preferential activation of the DNA damage response. Nature. 2006;444(7120):756–60. DOI: 10.1038/nature05236","Cantidio F.S., Gil G.O.B., Queiroz I.N., Regalin M. Glioblastoma — treatment and obstacles. Rep Pract Oncol Radiother. 2022;27(4):744– 53. DOI: 10.5603/RPOR.a2022.0076","Liu G., Yuan X., Zeng Z., Tunici P., Ng H., Abdulkadir I.R., et al. Analysis of gene expression and chemoresistance of CD133+ cancer stem cells in glioblastoma. Mol Cancer. 2006;5:67. DOI: 10.1186/1476-4598-5-67","Beier D., Schulz J.B., Beier C.P. Chemoresistance of glioblastoma cancer stem cells — much more complex than expected. Mol Cancer. 2011;10:128. DOI: 10.1186/1476-4598-10-128","Puigvert J.C., Sanjiv K., Helleday T. Targeting DNA repair, DNA metabolism and replication stress as anti-cancer strategies. FEBS J. 2016;283(2):232–45. DOI: 10.1111/febs.13574","Efimova E.V., Takahashi S., Shamsi N.A., Wu D., Labay E., Ulanovskaya O.A., et al. Linking cancer metabolism to DNA repair and accelerated senescence. Mol Cancer Res. 2016;14(2):173–84. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-15-0263","Barba I., Carrillo-Bosch L., Seoane J. Targeting the Warburg Effect in Cancer: Where Do We Stand? Int J Mol Sci. 2024;25(6):3142. DOI: 10.3390/ijms25063142","Liu X., Li Z., Zhao Q., Zhou X., Wang Y., Zhao G., et al. Capsaicin reverses cisplatin resistance in tongue squamous cell carcinoma by inhibiting the Warburg effect and facilitating mitochondrialdependent apoptosis via the AMPK/AKT/mTOR axis. Cell Biol Int. 2024;48(8):1097–110. DOI: 10.1002/cbin.12169","Wen S.S., Wu Y.J., Wang J.Y., Ni Z.X., Dong S., Xie X.J., et al. BRAFV600E/p-ERK/p-DRP1(Ser616) promotes tumor progression and reprogramming of glucose metabolism in papillary thyroid cancer. Thyroid. 2024;34(10):1246–59. DOI: 10.1089/thy.2023.0700","Pothuri B., Brodsky A.L., Sparano J.A., Blank S.V., Kim M., Hershman D.L., et al. Phase I and pharmacokinetic study of veliparib, a PARP inhibitor, and pegylated liposomal doxorubicin (PLD) in recurrent gynecologic cancer and triple negative breast cancer with long-term follow-up. Cancer Chemother Pharmacol. 2020;85(4):741–51. DOI: 10.1007/s00280-020-04030-2","Dibitetto D., Widmer C.A., Rottenberg S. PARPi, BRCA, and gaps: controversies and future research. Trends Cancer. 2024;10(9):857–69. DOI: 10.1016/j.trecan.2024.06.008","Cucchi D., Gibson A., Martin S.A. The emerging relationship between metabolism and DNA repair. Cell Cycle. 2021;20(10):943–59. DOI: 10.1080/15384101.2021.1912889","Koo S.Y., Park E.J., Noh H.J., Jo S.M., Ko B.K., Shin H.J., et al. Ubiquitination Links DNA Damage and Repair Signaling to Cancer Metabolism. Int J Mol Sci. 2023;24(9):8441. DOI: 10.3390/ijms24098441","Helleday T., Rudd S.G. Targeting the DNA damage response and repair in cancer through nucleotide metabolism. Mol Oncol. 2022;16(21):3792–810. DOI: 10.1002/1878-0261.13227","Govoni M., Rossi V., Di Stefano G., Manerba M. Lactate upregulates the expression of DNA repair genes, causing intrinsic resistance of cancer cells to cisplatin. Pathol Oncol Res. 2021;27:1609951. DOI: 10.3389/pore.2021.1609951","Fan Z., Ye M., Liu D., Zhou W., Zeng T., He S., et al. Lactate drives the ESM1-SCD1 axis to inhibit the antitumor CD8+ T-cell response by activating the Wnt/β-catenin pathway in ovarian cancer cells and inducing cisplatin resistance. Int Immunopharmacol. 2024;137:112461. DOI: 10.1016/j.intimp.2024.112461","Kathagen-Buhmann A., Schulte A., Weller J., Holz M., Herold-Mende C., Glass R., et al. Glycolysis and the pentose phosphate pathway are differentially associated with the dichotomous regulation of glioblastoma cell migration versus proliferation. Neuro Oncol. 2016;18(9):1219–29. DOI: 10.1093/neuonc/now024","Marin-Valencia I., Cho S.K., Rakheja D., Hatanpaa K.J., Kapur P., Mashimo T., et al. Glucose metabolism via the pentose phosphate pathway, glycolysis and Krebs cycle in an orthotopic mouse model of human brain tumors. NMR Biomed. 2012;25(10):1177–86. DOI: 10.1002/nbm.2787","Zhu Z., Kiang K.M., Li N., Liu J., Zhang P., Jin L., et al. Folate enzyme MTHFD2 links one-carbon metabolism to unfolded protein response in glioblastoma. Cancer Lett. 2022;549:215903. DOI: 10.1016/j.canlet.2022.215903","Yuen C.A., Asuthkar S., Guda M.R., Tsung A.J., Velpula K.K. Cancer stem cell molecular reprogramming of the Warburg effect in glioblastomas: a new target gleaned from an old concept. CNS Oncol. 2016;5(2):101–8. DOI: 10.2217/cns-2015-0006","Mukherjee J., Ohba S., See W.L., Phillips J.J., Molinaro A.M., Pieper R.O. PKM2 uses control of HuR localization to regulate p27 and cell cycle progression in human glioblastoma cells. Int J Cancer. 2016;139(1):99–111. DOI: 10.1002/ijc.30041","Goidts V., Bageritz J., Puccio L., Nakata S., Zapatka M., Barbus S., et al. RNAi screening in glioma stem-like cells identifies PFKFB4 as a key molecule important for cancer cell survival. Oncogene. 2012;31(27):3235–43. DOI: 10.1038/onc.2011.490","Khan F., Lin Y., Ali H., Pang L., Dunterman M., Hsu W.H., et al. Lactate dehydrogenase A regulates tumor-macrophage symbiosis to promote glioblastoma progression. Nat Commun. 2024;15(1):1987. DOI: 10.1038/s41467-024-46193-z","Nguyen T.T.T., Zhang Y., Shang E., Shu C., Torrini C., Zhao J., et al. HDAC inhibitors elicit metabolic reprogramming by targeting superenhancers in glioblastoma models. J Clin Invest. 2020;130(7):3699– 716. DOI: 10.1172/JCI129049","Guyon J., Fernandez-Moncada I., Larrieu C.M., Bouchez C.L., Pagano Zottola A.C., Galvis J., et al. Lactate dehydrogenases promote glioblastoma growth and invasion via a metabolic symbiosis. EMBO Mol Med. 2022;14(12):e15343. DOI: 10.15252/emmm.202115343","Valvona C.J., Fillmore H.L., Nunn P.B., Pilkington G.J. The Regulation and function of lactate dehydrogenase a: therapeutic potential in brain tumor. Brain Pathol. 2016;26(1):3–17. DOI: 10.1111/bpa.12299","Malaquin N., Carrier-Leclerc A., Dessureault M., Rodier F. DDR-mediated crosstalk between DNA-damaged cells and their microenvironment. Front Genet. 2015;6:94. DOI: 10.3389/fgene.2015.00094","Wang J.Y.J. Cell death response to DNA damage. Yale J Biol Med. 2019;92(4):771–9. PMID: 31866794","Bigge J., Koebbe L.L., Giel A.S., Bornholdt D., Buerfent B., Dasmeh P., et al. Expression quantitative trait loci influence DNA damage-induced apoptosis in cancer. BMC Genomics. 2024;25(1):1168. DOI: 10.1186/s12864-024-11068-6","Wu S., Li X., Gao F., de Groot J.F., Koul D., Yung W.K.A. PARP-mediated PARylation of MGMT is critical to promote repair of temozolomide-induced O6-methylguanine DNA damage in glioblastoma. Neuro Oncol. 2021;23(6):920–31. DOI: 10.1093/neuonc/noab003","Yuan A.L., Meode M., Tan M., Maxwell L., Bering E.A., Pedersen H., et al. PARP inhibition suppresses the emergence of temozolomide resistance in a model system. J Neurooncol. 2020;148(3):463–72. DOI: 10.1007/s11060-020-03561-1","Xavier M.A., Rezende F., Titze-de-Almeida R., Cornelissen B. BRCAness as a biomarker of susceptibility to PARP inhibitors in glioblastoma multiforme. Biomolecules. 2021;11(8):1188. DOI: 10.3390/biom11081188","Meimand S.E., Pour-Rashidi A., Shahrbabak M.M., Mohammadi E., Meimand F.E., Rezaei N. The prognostication potential of BRCA genes expression in gliomas: a genetic survival analysis study. World Neurosurg. 2022;157:e123–8. DOI: 10.1016/j.wneu.2021.09.107","Sun P., Li Y., Chao X., Li J., Luo R., Li M., et al. Clinical characteristics and prognostic implications of BRCA-associated tumors in males: a pan-tumor survey. BMC Cancer. 2020;20(1):994. DOI: 10.1186/s12885-020-07481-1","Nile D.L., Rae C., Hyndman I.J., Gaze M.N., Mairs R.J. An evaluation in vitro of PARP-1 inhibitors, rucaparib and olaparib, as radiosensitisers for the treatment of neuroblastoma. BMC Cancer. 2016;16:621. DOI: 10.1186/s12885-016-2656-8","Parrish K.E., Cen L., Murray J., Calligaris D., Kizilbash S., Mittapalli R.K., et al. Efficacy of PARP inhibitor rucaparib in orthotopic glioblastoma xenografts is limited by ineffective drug penetration into the central nervous system. Mol Cancer Ther. 2015;14(12):2735–43. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0553","van Vuurden D.G., Hulleman E., Meijer O.L., Wedekind L.E., Kool M., Witt H., et al. PARP inhibition sensitizes childhood high grade glioma, medulloblastoma and ependymoma to radiation. Oncotarget. 2011;2(12):984–96. DOI: 10.18632/oncotarget.362","Chornenkyy Y., Agnihotri S., Yu M., Buczkowicz P., Rakopoulos P., Golbourn B., et al. Poly-ADP-Ribose polymerase as a therapeutic target in pediatric diffuse intrinsic pontine glioma and pediatric high-grade astrocytoma. Mol Cancer Ther. 2015;14(11):2560–8. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0282","Wu S., Gao F., Zheng S., Zhang C., Martinez-Ledesma E., Ezhilarasan R., et al. EGFR amplification induces increased DNA damage response and renders selective sensitivity to talazoparib (PARP Inhibitor) in glioblastoma. Clin Cancer Res. 2020;26(6):1395–407. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-2549","Sachdev E., Tabatabai R., Roy V., Rimel B.J., Mita M.M. PARP inhibition in cancer: an update on clinical development. Target Oncol. 2019;14(6):657–79. DOI: 10.1007/s11523-019-00680-2","Lin F., de Gooijer M.C., Roig E.M., Buil L.C., Christner S.M., Beumer J.H., et al. ABCB1, ABCG2, and PTEN determine the response of glioblastoma to temozolomide and ABT-888 therapy. Clin Cancer Res. 2014;20(10):2703–13. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0084","Wagner L.M. Profile of veliparib and its potential in the treatment of solid tumors. Onco Targets Ther. 2015;8:1931–9. DOI: 10.2147/OTT.S69935","Barazzuol L., Jena R., Burnet N.G., Meira L.B., Jeynes J.C., Kirkby K.J., et al. Evaluation of poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor ABT-888 combined with radiotherapy and temozolomide in glioblastoma. Radiat Oncol. 2013;8:65. DOI: 10.1186/1748-717X-8-65","Zhiyu Tang, Bin Jiang, Zhenyan Shi, Wenfeng Gong, Yong Liu, Xing Wang, et al. Abstract 1651: BGB-290, a novel PARP inhibitor with unique brain penetration ability, demonstrated strong synergism with temozolomide in subcutaneous and intracranial xenograft models. Cancer Res. 2015;75 (15_Suppl):1651. DOI:10.1158/1538-7445.AM2015-1651","Zimmermann A., Zenke F.T., Chiu L.Y., Dahmen H., Pehl U., Fuchss T., et al. A new class of selective ATM inhibitors as combination partners of DNA double-strand break inducing cancer therapies. Mol Cancer Ther. 2022;21(6):859–70. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-21-0934","Priya B., Ravi S., Kirubakaran S. Targeting ATM and ATR for cancer therapeutics: Inhibitors in clinic. Drug Discov Today. 2023;28(8):103662. DOI: 10.1016/j.drudis.2023.103662","Manic G., Obrist F., Sistigu A., Vitale I. Trial watch: targeting ATMCHK2 and ATR-CHK1 pathways for anticancer therapy. Mol Cell Oncol. 2015;2(4):e1012976. DOI: 10.1080/23723556.2015.1012976","Smith H.L., Southgate H., Tweddle D.A., Curtin N.J. DNA damage checkpoint kinases in cancer. Expert Rev Mol Med. 2020;22:e2. DOI: 10.1017/erm.2020.3","Blake S.M., Stricker S.H., Halavach H., Poetsch A.R., Cresswell G., Kelly G., et al. Inactivation of the ATMIN/ATM pathway protects against glioblastoma formation. Elife. 2016;5:e08711. DOI: 10.7554/eLife.08711","Vecchio D., Daga A., Carra E., Marubbi D., Raso A., Mascelli S., et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and efficacy on pediatric tumors of the glioma radiosensitizer KU60019. Int J Cancer. 2015;136(6):1445–57. DOI: 10.1002/ijc.29121","Jin M.H., Oh D.Y. ATM in DNA repair in cancer. Pharmacol Ther. 2019;203:107391. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2019.07.002","Chen J., Laverty D.J., Talele S., Bale A., Carlson B.L., Porath K.A., et al. Aberrant ATM signaling and homology-directed DNA repair as a vulnerability of p53-mutant GBM to AZD1390-mediated radiosensitization. Sci Transl Med. 2024;16(734):eadj5962. DOI: 10.1126/scitranslmed.adj5962","Lozinski M., Bowden N.A., Graves M.C., Fay M., Day B.W., Stringer B.W., et al. ATR inhibition using gartisertib enhances cell death and synergises with temozolomide and radiation in patient-derived glioblastoma cell lines. Oncotarget. 2024;15:1–18. DOI: 10.18632/oncotarget.28551","Peng C., Chen Z., Wang S., Wang H.W., Qiu W., Zhao L., et al. The error-prone DNA polymerase κ promotes temozolomide resistance in glioblastoma through Rad17-dependent activation of ATR-Chk1 signaling. Cancer Res. 2016;76(8):2340–53. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1884","Aasland D., Götzinger L., Hauck L., Berte N., Meyer J., Effenberger M., et al. Temozolomide induces senescence and repression of DNA repair pathways in glioblastoma cells via activation of ATR-CHK1, p21, and NF-κB. Cancer Res. 2019;79(1):99–113. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-1733","Ganesa S., Sule A., Sundaram R.K., Bindra R.S. Mismatch repair proteins play a role in ATR activation upon temozolomide treatment in MGMT-methylated glioblastoma. Sci Rep. 2022;12(1):5827. DOI: 10.1038/s41598-022-09614-x","Chang K.F., Liu C.Y., Huang Y.C., Hsiao C.Y., Tsai N.M. Downregulation of VEGFR2 signaling by cedrol abrogates VEGF-driven angiogenesis and proliferation of glioblastoma cells through AKT/P70S6K and MAPK/ERK1/2 pathways. Oncol Lett. 2023;26(2):342. DOI: 10.3892/ol.2023.13928","Gilbert M.R., Dignam J.J., Armstrong T.S., Wefel J.S., Blumenthal D.T., Vogelbaum M.A., et al. A randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med. 2014;370(8):699–708. DOI: 10.1056/NEJMoa1308573","Carmell N., Rominiyi O., Myers K.N., McGarrity-Cottrell C., Vanderlinden A., Lad N., et al. Identification and validation of ERK5 as a DNA damage modulating drug target in glioblastoma. Cancers (Basel). 2021;13(5):944. DOI: 10.3390/cancers13050944","Koncar R.F., Dey B.R., Stanton A.J., Agrawal N., Wassell M.L., McCarl L.H., et al. Identification of novel RAS signaling therapeutic vulnerabilities in diffuse intrinsic pontine gliomas. Cancer Res. 2019;79(16):4026–41. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-3521","Tripathi S., Najem H., Mahajan A.S., Zhang P., Low J.T., Stegh A.H., et al. cGAS-STING pathway targeted therapies and their applications in the treatment of high-grade glioma. F1000Res. 2022;11:1010. DOI: 10.12688/f1000research.125163.1","Low J.T., Brown M.C., Reitman Z.J., Bernstock J.D., Markert J.M., Friedman G.K., et al. Understanding and therapeutically exploiting cGAS/STING signaling in glioblastoma. J Clin Invest. 2024;134(2):e163452. DOI: 10.1172/JCI163452","He Y., Yang Y., Huang W., Yang S., Xue X., Zhu K., et al. Manganese facilitated cGAS-STING-IFNI pathway activation induced by ionizing radiation in glioma cells. Int J Radiat Biol. 2023;99(12):1890–907. DOI: 10.1080/09553002.2023.2232011","Roda D., Veiga P., Melo J.B., Carreira I.M., Ribeiro I.P. Principles in the Management of Glioblastoma. Genes (Basel). 2024;15(4):501. DOI: 10.3390/genes15040501","Read R.D., Tapp Z.M., Rajappa P., Hambardzumyan D. Glioblastoma microenvironment-from biology to therapy. Genes Dev. 2024;38(9– 10):360–79. DOI: 10.1101/gad.351427.123","Németh E., Szüts D. The mutagenic consequences of defective DNA repair. DNA Repair (Amst). 2024;139:103694. DOI: 10.1016/j.dnarep.2024.103694","Hopkins J.L., Lan L., Zou L. DNA repair defects in cancer and therapeutic opportunities. Genes Dev. 2022;36(5–6):278–93. DOI: 10.1101/gad.349431.122","Ikliptikawati D.K., Hirai N., Makiyama K., Sabit H., Kinoshita M., Matsumoto K., et al. Nuclear transport surveillance of p53 by nuclear pores in glioblastoma. Cell Rep. 2023;42(8):112882. DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112882","Le Rhun E., Preusser M., Roth P., Reardon D.A., van den Bent M., Wen P., et al. Molecular targeted therapy of glioblastoma. Cancer Treat Rev. 2019;80:101896. DOI: 10.1016/j.ctrv.2019.101896","Butler M., Pongor L., Su Y.T., Xi L., Raffeld M., Quezado M., et al. MGMT Status as a clinical biomarker in glioblastoma. Trends Cancer. 2020;6(5):380–91. DOI: 10.1016/j.trecan.2020.02.010","Hashemi M., Etemad S., Rezaei S., Ziaolhagh S., Rajabi R., Rahmanian P., et al. Progress in targeting PTEN/PI3K/Akt axis in glioblastoma therapy: Revisiting molecular interactions. Biomed Pharmacother. 2023;158:114204. DOI: 10.1016/j.biopha.2022.114204","Oksenych V., Kainov D.E. DNA Damage Response. Biomolecules. 2021;11(1):123. DOI: 10.3390/biom11010123","Chappidi N., Quail T., Doll S., Vogel L.T., Aleksandrov R., Felekyan S., et al. PARP1-DNA co-condensation drives DNA repair site assembly to prevent disjunction of broken DNA ends. Cell. 2024;187(4):945–61. e18. DOI: 10.1016/j.cell.2024.01.015","Cheng B., Pan W., Xing Y., Xiao Y., Chen J., Xu Z. Recent advances in DDR (DNA damage response) inhibitors for cancer therapy. Eur J Med Chem. 2022;230:114109. DOI: 10.1016/j.ejmech.2022.114109","Chatterjee N., Walker G.C. Mechanisms of DNA damage, repair, and mutagenesis. Environ Mol Mutagen. 2017;58(5):235–63. DOI: 10.1002/em.22087","Jurkovicova D., Neophytou C.M., Gašparović A.Č., Gonçalves A.C. DNA Damage Response in Cancer Therapy and Resistance: Challenges and Opportunities. Int J Mol Sci. 2022;23(23):14672. DOI: 10.3390/ijms232314672","Alghoul E., Basbous J., Constantinou A. Compartmentalization of the DNA damage response: Mechanisms and functions. DNA Repair (Amst). 2023;128:103524. DOI: 10.1016/j.dnarep.2023.103524","Vernì F. DNA damage response (DDR) and DNA repair. Int J Mol Sci. 2022;23(13):7204. DOI: 10.3390/ijms23137204","Wu L., Sowers J.R., Zhang Y., Ren J. Targeting DNA damage response in cardiovascular diseases: from pathophysiology to therapeutic implications. Cardiovasc Res. 2023;119(3):691–709. DOI: 10.1093/cvr/cvac080","Sareen H., Ma Y., Becker T.M., Roberts T.L., de Souza P., Powter B. Molecular Biomarkers in Glioblastoma: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Mol Sci. 2022;23(16):8835. DOI: 10.3390/ijms23168835","Lee Y.C., Lee Y.L., Li C.Y. BRCA Genes and Related Cancers: A Meta-Analysis from Epidemiological Cohort Studies. Medicina (Kaunas). 2021;57(9):905. DOI: 10.3390/medicina57090905","Jing X., Yang F., Shao C., Wei K., Xie M., Shen H., et al. Role of hypoxia in cancer therapy by regulating the tumor microenvironment. Mol Cancer. 2019;18(1):157. DOI: 10.1186/s12943-019-1089-9","Scanlon S.E., Glazer P.M. Multifaceted control of DNA repair pathways by the hypoxic tumor microenvironment. DNA Repair (Amst). 2015;32:180–9. DOI: 10.1016/j.dnarep.2015.04.030","Li M., Thorne R.F., Shi R., Zhang X.D., Li J., Li J., et al. DDIT3 directs a dual mechanism to balance glycolysis and oxidative phosphorylation during glutamine deprivation. Adv Sci (Weinh). 2021;8(11):e2003732. DOI: 10.1002/advs.202003732","Tran T.Q., Ishak Gabra M.B., Lowman X.H., Yang Y., Reid M.A., Pan M., et al. Glutamine deficiency induces DNA alkylation damage and sensitizes cancer cells to alkylating agents through inhibition of ALKBH enzymes. PLoS Biol. 2017;15(11):e2002810. DOI: 10.1371/journal.pbio.2002810","Goldstein M., Kastan M.B. The DNA damage response: implications for tumor responses to radiation and chemotherapy. Annu Rev Med. 2015;66:129–43. DOI: 10.1146/annurev-med-081313-121208","Shaw R., Basu M., Karmakar S., Ghosh M.K. MGMT in TMZ-based glioma therapy: Multifaceted insights and clinical trial perspectives. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2024;1871(3):119673. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2024.119673","Brawanski K.R., Sprung S., Freyschlag C.F., Hoeftberger R., Ströbel T., Haybaeck J., et al. Influence of MMR, MGMT promotor methylation and protein expression on overall and progression-free survival in primary glioblastoma patients treated with temozolomide. Int J Mol Sci. 2023;24(7):6184. DOI: 10.3390/ijms24076184","Fahrer J., Christmann M. DNA Alkylation Damage by Nitrosamines and Relevant DNA Repair Pathways. Int J Mol Sci. 2023;24(5):4684. DOI: 10.3390/ijms24054684","Tang J.B., Svilar D., Trivedi R.N., Wang X.H., Goellner E.M., Moore B., et al. N-methylpurine DNA glycosylase and DNA polymerase beta modulate BER inhibitor potentiation of glioma cells to temozolomide. Neuro Oncol. 2011;13(5):471–86. DOI: 10.1093/neuonc/nor011","Liu J., Bi K., Yang R., Li H., Nikitaki Z., Chang L. Role of DNA damage and repair in radiation cancer therapy: a current update and a look to the future. Int J Radiat Biol. 2020;96(11):1329–38. DOI: 10.1080/09553002.2020.1807641","Ghosh S., Ghosh A. Activation of DNA damage response signaling in mammalian cells by ionizing radiation. Free Radic Res. 2021;55(5):581–94. DOI: 10.1080/10715762.2021.1876853","Carusillo A., Mussolino C. DNA damage: from threat to treatment. Cells. 2020;9(7):1665. DOI: 10.3390/cells9071665","Choi J.E., Chung W.H. Synthetic lethal interaction between oxidative stress response and DNA damage repair in the budding yeast and its application to targeted anticancer therapy. J Microbiol. 2019;57(1):9– 17. DOI: 10.1007/s12275-019-8475-2","Vitale I., Kroemer G. Spontaneous DNA damage propels tumorigenicity. Cell Res. 2017;27(6):720–1. DOI: 10.1038/cr.2017.43","Graziano S., Gonzalo S. Mechanisms of oncogene-induced genomic instability. Biophys Chem. 2017;225:49–57. DOI: 10.1016/j.bpc.2016.11.008","Campisi J. Aging, cellular senescence, and cancer. Annu Rev Physiol. 2013;75:685–705. DOI: 10.1146/annurev-physiol-030212-183653","Yabo Y.A., Niclou S.P., Golebiewska A. Cancer cell heterogeneity and plasticity: A paradigm shift in glioblastoma. Neuro Oncol. 2022;24(5):669–82. DOI: 10.1093/neuonc/noab269","Li C., Qiu S., Liu X., Guo F., Zhai J., Li Z., et al. Extracellular matrixderived mechanical force governs breast cancer cell stemness and quiescence transition through integrin-DDR signaling. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):247. DOI: 10.1038/s41392-023-01453-0","Barzegar Behrooz A., Syahir A., Ahmad S. CD133: beyond a cancer stem cell biomarker. J Drug Target. 2019;27(3):257–69. DOI: 10.1080/1061186X.2018.1479756","Min D.W., Kim H.P., Kim J., Wen X., Kim S., Cho Y.W., et al. Phenotype-based single cell sequencing identifies diverse genetic subclones in CD133 positive cancer stem cells. Biochem Biophys Res Commun. 2021;558:209–15. DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.09.005","Ropolo M., Daga A., Griffero F., Foresta M., Casartelli G., Zunino A., et al. Comparative analysis of DNA repair in stem and nonstem glioma cell cultures. Mol Cancer Res. 2009;7(3):383–92. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-08-0409","Bao S., Wu Q., McLendon R.E., Hao Y., Shi Q., Hjelmeland A.B., et al. Glioma stem cells promote radioresistance by preferential activation of the DNA damage response. Nature. 2006;444(7120):756–60. DOI: 10.1038/nature05236","Cantidio F.S., Gil G.O.B., Queiroz I.N., Regalin M. Glioblastoma — treatment and obstacles. Rep Pract Oncol Radiother. 2022;27(4):744– 53. DOI: 10.5603/RPOR.a2022.0076","Liu G., Yuan X., Zeng Z., Tunici P., Ng H., Abdulkadir I.R., et al. Analysis of gene expression and chemoresistance of CD133+ cancer stem cells in glioblastoma. Mol Cancer. 2006;5:67. DOI: 10.1186/1476-4598-5-67","Beier D., Schulz J.B., Beier C.P. Chemoresistance of glioblastoma cancer stem cells — much more complex than expected. Mol Cancer. 2011;10:128. DOI: 10.1186/1476-4598-10-128","Puigvert J.C., Sanjiv K., Helleday T. Targeting DNA repair, DNA metabolism and replication stress as anti-cancer strategies. FEBS J. 2016;283(2):232–45. DOI: 10.1111/febs.13574","Efimova E.V., Takahashi S., Shamsi N.A., Wu D., Labay E., Ulanovskaya O.A., et al. Linking cancer metabolism to DNA repair and accelerated senescence. Mol Cancer Res. 2016;14(2):173–84. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-15-0263","Barba I., Carrillo-Bosch L., Seoane J. Targeting the Warburg Effect in Cancer: Where Do We Stand? Int J Mol Sci. 2024;25(6):3142. DOI: 10.3390/ijms25063142","Liu X., Li Z., Zhao Q., Zhou X., Wang Y., Zhao G., et al. Capsaicin reverses cisplatin resistance in tongue squamous cell carcinoma by inhibiting the Warburg effect and facilitating mitochondrialdependent apoptosis via the AMPK/AKT/mTOR axis. Cell Biol Int. 2024;48(8):1097–110. DOI: 10.1002/cbin.12169","Wen S.S., Wu Y.J., Wang J.Y., Ni Z.X., Dong S., Xie X.J., et al. BRAFV600E/p-ERK/p-DRP1(Ser616) promotes tumor progression and reprogramming of glucose metabolism in papillary thyroid cancer. Thyroid. 2024;34(10):1246–59. DOI: 10.1089/thy.2023.0700","Pothuri B., Brodsky A.L., Sparano J.A., Blank S.V., Kim M., Hershman D.L., et al. Phase I and pharmacokinetic study of veliparib, a PARP inhibitor, and pegylated liposomal doxorubicin (PLD) in recurrent gynecologic cancer and triple negative breast cancer with long-term follow-up. Cancer Chemother Pharmacol. 2020;85(4):741–51. DOI: 10.1007/s00280-020-04030-2","Dibitetto D., Widmer C.A., Rottenberg S. PARPi, BRCA, and gaps: controversies and future research. Trends Cancer. 2024;10(9):857–69. DOI: 10.1016/j.trecan.2024.06.008","Cucchi D., Gibson A., Martin S.A. The emerging relationship between metabolism and DNA repair. Cell Cycle. 2021;20(10):943–59. DOI: 10.1080/15384101.2021.1912889","Koo S.Y., Park E.J., Noh H.J., Jo S.M., Ko B.K., Shin H.J., et al. Ubiquitination Links DNA Damage and Repair Signaling to Cancer Metabolism. Int J Mol Sci. 2023;24(9):8441. DOI: 10.3390/ijms24098441","Helleday T., Rudd S.G. Targeting the DNA damage response and repair in cancer through nucleotide metabolism. Mol Oncol. 2022;16(21):3792–810. DOI: 10.1002/1878-0261.13227","Govoni M., Rossi V., Di Stefano G., Manerba M. Lactate upregulates the expression of DNA repair genes, causing intrinsic resistance of cancer cells to cisplatin. Pathol Oncol Res. 2021;27:1609951. DOI: 10.3389/pore.2021.1609951","Fan Z., Ye M., Liu D., Zhou W., Zeng T., He S., et al. Lactate drives the ESM1-SCD1 axis to inhibit the antitumor CD8+ T-cell response by activating the Wnt/β-catenin pathway in ovarian cancer cells and inducing cisplatin resistance. Int Immunopharmacol. 2024;137:112461. DOI: 10.1016/j.intimp.2024.112461","Kathagen-Buhmann A., Schulte A., Weller J., Holz M., Herold-Mende C., Glass R., et al. Glycolysis and the pentose phosphate pathway are differentially associated with the dichotomous regulation of glioblastoma cell migration versus proliferation. Neuro Oncol. 2016;18(9):1219–29. DOI: 10.1093/neuonc/now024","Marin-Valencia I., Cho S.K., Rakheja D., Hatanpaa K.J., Kapur P., Mashimo T., et al. Glucose metabolism via the pentose phosphate pathway, glycolysis and Krebs cycle in an orthotopic mouse model of human brain tumors. NMR Biomed. 2012;25(10):1177–86. DOI: 10.1002/nbm.2787","Zhu Z., Kiang K.M., Li N., Liu J., Zhang P., Jin L., et al. Folate enzyme MTHFD2 links one-carbon metabolism to unfolded protein response in glioblastoma. Cancer Lett. 2022;549:215903. DOI: 10.1016/j.canlet.2022.215903","Yuen C.A., Asuthkar S., Guda M.R., Tsung A.J., Velpula K.K. Cancer stem cell molecular reprogramming of the Warburg effect in glioblastomas: a new target gleaned from an old concept. CNS Oncol. 2016;5(2):101–8. DOI: 10.2217/cns-2015-0006","Mukherjee J., Ohba S., See W.L., Phillips J.J., Molinaro A.M., Pieper R.O. PKM2 uses control of HuR localization to regulate p27 and cell cycle progression in human glioblastoma cells. Int J Cancer. 2016;139(1):99–111. DOI: 10.1002/ijc.30041","Goidts V., Bageritz J., Puccio L., Nakata S., Zapatka M., Barbus S., et al. RNAi screening in glioma stem-like cells identifies PFKFB4 as a key molecule important for cancer cell survival. Oncogene. 2012;31(27):3235–43. DOI: 10.1038/onc.2011.490","Khan F., Lin Y., Ali H., Pang L., Dunterman M., Hsu W.H., et al. Lactate dehydrogenase A regulates tumor-macrophage symbiosis to promote glioblastoma progression. Nat Commun. 2024;15(1):1987. DOI: 10.1038/s41467-024-46193-z","Nguyen T.T.T., Zhang Y., Shang E., Shu C., Torrini C., Zhao J., et al. HDAC inhibitors elicit metabolic reprogramming by targeting superenhancers in glioblastoma models. J Clin Invest. 2020;130(7):3699– 716. DOI: 10.1172/JCI129049","Guyon J., Fernandez-Moncada I., Larrieu C.M., Bouchez C.L., Pagano Zottola A.C., Galvis J., et al. Lactate dehydrogenases promote glioblastoma growth and invasion via a metabolic symbiosis. EMBO Mol Med. 2022;14(12):e15343. DOI: 10.15252/emmm.202115343","Valvona C.J., Fillmore H.L., Nunn P.B., Pilkington G.J. The Regulation and function of lactate dehydrogenase a: therapeutic potential in brain tumor. Brain Pathol. 2016;26(1):3–17. DOI: 10.1111/bpa.12299","Malaquin N., Carrier-Leclerc A., Dessureault M., Rodier F. DDR-mediated crosstalk between DNA-damaged cells and their microenvironment. Front Genet. 2015;6:94. DOI: 10.3389/fgene.2015.00094","Wang J.Y.J. Cell death response to DNA damage. Yale J Biol Med. 2019;92(4):771–9. PMID: 31866794","Bigge J., Koebbe L.L., Giel A.S., Bornholdt D., Buerfent B., Dasmeh P., et al. Expression quantitative trait loci influence DNA damage-induced apoptosis in cancer. BMC Genomics. 2024;25(1):1168. DOI: 10.1186/s12864-024-11068-6","Wu S., Li X., Gao F., de Groot J.F., Koul D., Yung W.K.A. PARP-mediated PARylation of MGMT is critical to promote repair of temozolomide-induced O6-methylguanine DNA damage in glioblastoma. Neuro Oncol. 2021;23(6):920–31. DOI: 10.1093/neuonc/noab003","Yuan A.L., Meode M., Tan M., Maxwell L., Bering E.A., Pedersen H., et al. PARP inhibition suppresses the emergence of temozolomide resistance in a model system. J Neurooncol. 2020;148(3):463–72. DOI: 10.1007/s11060-020-03561-1","Xavier M.A., Rezende F., Titze-de-Almeida R., Cornelissen B. BRCAness as a biomarker of susceptibility to PARP inhibitors in glioblastoma multiforme. Biomolecules. 2021;11(8):1188. DOI: 10.3390/biom11081188","Meimand S.E., Pour-Rashidi A., Shahrbabak M.M., Mohammadi E., Meimand F.E., Rezaei N. The prognostication potential of BRCA genes expression in gliomas: a genetic survival analysis study. World Neurosurg. 2022;157:e123–8. DOI: 10.1016/j.wneu.2021.09.107","Sun P., Li Y., Chao X., Li J., Luo R., Li M., et al. Clinical characteristics and prognostic implications of BRCA-associated tumors in males: a pan-tumor survey. BMC Cancer. 2020;20(1):994. DOI: 10.1186/s12885-020-07481-1","Nile D.L., Rae C., Hyndman I.J., Gaze M.N., Mairs R.J. An evaluation in vitro of PARP-1 inhibitors, rucaparib and olaparib, as radiosensitisers for the treatment of neuroblastoma. BMC Cancer. 2016;16:621. DOI: 10.1186/s12885-016-2656-8","Parrish K.E., Cen L., Murray J., Calligaris D., Kizilbash S., Mittapalli R.K., et al. Efficacy of PARP inhibitor rucaparib in orthotopic glioblastoma xenografts is limited by ineffective drug penetration into the central nervous system. Mol Cancer Ther. 2015;14(12):2735–43. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0553","van Vuurden D.G., Hulleman E., Meijer O.L., Wedekind L.E., Kool M., Witt H., et al. PARP inhibition sensitizes childhood high grade glioma, medulloblastoma and ependymoma to radiation. Oncotarget. 2011;2(12):984–96. DOI: 10.18632/oncotarget.362","Chornenkyy Y., Agnihotri S., Yu M., Buczkowicz P., Rakopoulos P., Golbourn B., et al. Poly-ADP-Ribose polymerase as a therapeutic target in pediatric diffuse intrinsic pontine glioma and pediatric high-grade astrocytoma. Mol Cancer Ther. 2015;14(11):2560–8. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0282","Wu S., Gao F., Zheng S., Zhang C., Martinez-Ledesma E., Ezhilarasan R., et al. EGFR amplification induces increased DNA damage response and renders selective sensitivity to talazoparib (PARP Inhibitor) in glioblastoma. Clin Cancer Res. 2020;26(6):1395–407. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-2549","Sachdev E., Tabatabai R., Roy V., Rimel B.J., Mita M.M. PARP inhibition in cancer: an update on clinical development. Target Oncol. 2019;14(6):657–79. DOI: 10.1007/s11523-019-00680-2","Lin F., de Gooijer M.C., Roig E.M., Buil L.C., Christner S.M., Beumer J.H., et al. ABCB1, ABCG2, and PTEN determine the response of glioblastoma to temozolomide and ABT-888 therapy. Clin Cancer Res. 2014;20(10):2703–13. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0084","Wagner L.M. Profile of veliparib and its potential in the treatment of solid tumors. Onco Targets Ther. 2015;8:1931–9. DOI: 10.2147/OTT.S69935","Barazzuol L., Jena R., Burnet N.G., Meira L.B., Jeynes J.C., Kirkby K.J., et al. Evaluation of poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor ABT-888 combined with radiotherapy and temozolomide in glioblastoma. Radiat Oncol. 2013;8:65. DOI: 10.1186/1748-717X-8-65","Zhiyu Tang, Bin Jiang, Zhenyan Shi, Wenfeng Gong, Yong Liu, Xing Wang, et al. Abstract 1651: BGB-290, a novel PARP inhibitor with unique brain penetration ability, demonstrated strong synergism with temozolomide in subcutaneous and intracranial xenograft models. Cancer Res. 2015;75 (15_Suppl):1651. DOI:10.1158/1538-7445.AM2015-1651","Zimmermann A., Zenke F.T., Chiu L.Y., Dahmen H., Pehl U., Fuchss T., et al. A new class of selective ATM inhibitors as combination partners of DNA double-strand break inducing cancer therapies. Mol Cancer Ther. 2022;21(6):859–70. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-21-0934","Priya B., Ravi S., Kirubakaran S. Targeting ATM and ATR for cancer therapeutics: Inhibitors in clinic. Drug Discov Today. 2023;28(8):103662. DOI: 10.1016/j.drudis.2023.103662","Manic G., Obrist F., Sistigu A., Vitale I. Trial watch: targeting ATMCHK2 and ATR-CHK1 pathways for anticancer therapy. Mol Cell Oncol. 2015;2(4):e1012976. DOI: 10.1080/23723556.2015.1012976","Smith H.L., Southgate H., Tweddle D.A., Curtin N.J. DNA damage checkpoint kinases in cancer. Expert Rev Mol Med. 2020;22:e2. DOI: 10.1017/erm.2020.3","Blake S.M., Stricker S.H., Halavach H., Poetsch A.R., Cresswell G., Kelly G., et al. Inactivation of the ATMIN/ATM pathway protects against glioblastoma formation. Elife. 2016;5:e08711. DOI: 10.7554/eLife.08711","Vecchio D., Daga A., Carra E., Marubbi D., Raso A., Mascelli S., et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and efficacy on pediatric tumors of the glioma radiosensitizer KU60019. Int J Cancer. 2015;136(6):1445–57. DOI: 10.1002/ijc.29121","Jin M.H., Oh D.Y. ATM in DNA repair in cancer. Pharmacol Ther. 2019;203:107391. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2019.07.002","Chen J., Laverty D.J., Talele S., Bale A., Carlson B.L., Porath K.A., et al. Aberrant ATM signaling and homology-directed DNA repair as a vulnerability of p53-mutant GBM to AZD1390-mediated radiosensitization. Sci Transl Med. 2024;16(734):eadj5962. DOI: 10.1126/scitranslmed.adj5962","Lozinski M., Bowden N.A., Graves M.C., Fay M., Day B.W., Stringer B.W., et al. ATR inhibition using gartisertib enhances cell death and synergises with temozolomide and radiation in patient-derived glioblastoma cell lines. Oncotarget. 2024;15:1–18. DOI: 10.18632/oncotarget.28551","Peng C., Chen Z., Wang S., Wang H.W., Qiu W., Zhao L., et al. The error-prone DNA polymerase κ promotes temozolomide resistance in glioblastoma through Rad17-dependent activation of ATR-Chk1 signaling. Cancer Res. 2016;76(8):2340–53. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1884","Aasland D., Götzinger L., Hauck L., Berte N., Meyer J., Effenberger M., et al. Temozolomide induces senescence and repression of DNA repair pathways in glioblastoma cells via activation of ATR-CHK1, p21, and NF-κB. Cancer Res. 2019;79(1):99–113. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-1733","Ganesa S., Sule A., Sundaram R.K., Bindra R.S. Mismatch repair proteins play a role in ATR activation upon temozolomide treatment in MGMT-methylated glioblastoma. Sci Rep. 2022;12(1):5827. DOI: 10.1038/s41598-022-09614-x","Chang K.F., Liu C.Y., Huang Y.C., Hsiao C.Y., Tsai N.M. Downregulation of VEGFR2 signaling by cedrol abrogates VEGF-driven angiogenesis and proliferation of glioblastoma cells through AKT/P70S6K and MAPK/ERK1/2 pathways. Oncol Lett. 2023;26(2):342. DOI: 10.3892/ol.2023.13928","Gilbert M.R., Dignam J.J., Armstrong T.S., Wefel J.S., Blumenthal D.T., Vogelbaum M.A., et al. A randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med. 2014;370(8):699–708. DOI: 10.1056/NEJMoa1308573","Carmell N., Rominiyi O., Myers K.N., McGarrity-Cottrell C., Vanderlinden A., Lad N., et al. Identification and validation of ERK5 as a DNA damage modulating drug target in glioblastoma. Cancers (Basel). 2021;13(5):944. DOI: 10.3390/cancers13050944","Koncar R.F., Dey B.R., Stanton A.J., Agrawal N., Wassell M.L., McCarl L.H., et al. Identification of novel RAS signaling therapeutic vulnerabilities in diffuse intrinsic pontine gliomas. Cancer Res. 2019;79(16):4026–41. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-3521","Tripathi S., Najem H., Mahajan A.S., Zhang P., Low J.T., Stegh A.H., et al. cGAS-STING pathway targeted therapies and their applications in the treatment of high-grade glioma. F1000Res. 2022;11:1010. DOI: 10.12688/f1000research.125163.1","Low J.T., Brown M.C., Reitman Z.J., Bernstock J.D., Markert J.M., Friedman G.K., et al. Understanding and therapeutically exploiting cGAS/STING signaling in glioblastoma. J Clin Invest. 2024;134(2):e163452. DOI: 10.1172/JCI163452","He Y., Yang Y., Huang W., Yang S., Xue X., Zhu K., et al. Manganese facilitated cGAS-STING-IFNI pathway activation induced by ionizing radiation in glioma cells. Int J Radiat Biol. 2023;99(12):1890–907. DOI: 10.1080/09553002.2023.2232011"],"dc.citation.ru":["Roda D., Veiga P., Melo J.B., Carreira I.M., Ribeiro I.P. Principles in the Management of Glioblastoma. Genes (Basel). 2024;15(4):501. DOI: 10.3390/genes15040501","Read R.D., Tapp Z.M., Rajappa P., Hambardzumyan D. Glioblastoma microenvironment-from biology to therapy. Genes Dev. 2024;38(9– 10):360–79. DOI: 10.1101/gad.351427.123","Németh E., Szüts D. The mutagenic consequences of defective DNA repair. DNA Repair (Amst). 2024;139:103694. DOI: 10.1016/j.dnarep.2024.103694","Hopkins J.L., Lan L., Zou L. DNA repair defects in cancer and therapeutic opportunities. Genes Dev. 2022;36(5–6):278–93. DOI: 10.1101/gad.349431.122","Ikliptikawati D.K., Hirai N., Makiyama K., Sabit H., Kinoshita M., Matsumoto K., et al. Nuclear transport surveillance of p53 by nuclear pores in glioblastoma. Cell Rep. 2023;42(8):112882. DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112882","Le Rhun E., Preusser M., Roth P., Reardon D.A., van den Bent M., Wen P., et al. Molecular targeted therapy of glioblastoma. Cancer Treat Rev. 2019;80:101896. DOI: 10.1016/j.ctrv.2019.101896","Butler M., Pongor L., Su Y.T., Xi L., Raffeld M., Quezado M., et al. MGMT Status as a clinical biomarker in glioblastoma. Trends Cancer. 2020;6(5):380–91. DOI: 10.1016/j.trecan.2020.02.010","Hashemi M., Etemad S., Rezaei S., Ziaolhagh S., Rajabi R., Rahmanian P., et al. Progress in targeting PTEN/PI3K/Akt axis in glioblastoma therapy: Revisiting molecular interactions. Biomed Pharmacother. 2023;158:114204. DOI: 10.1016/j.biopha.2022.114204","Oksenych V., Kainov D.E. DNA Damage Response. Biomolecules. 2021;11(1):123. DOI: 10.3390/biom11010123","Chappidi N., Quail T., Doll S., Vogel L.T., Aleksandrov R., Felekyan S., et al. PARP1-DNA co-condensation drives DNA repair site assembly to prevent disjunction of broken DNA ends. Cell. 2024;187(4):945–61. e18. DOI: 10.1016/j.cell.2024.01.015","Cheng B., Pan W., Xing Y., Xiao Y., Chen J., Xu Z. Recent advances in DDR (DNA damage response) inhibitors for cancer therapy. Eur J Med Chem. 2022;230:114109. DOI: 10.1016/j.ejmech.2022.114109","Chatterjee N., Walker G.C. Mechanisms of DNA damage, repair, and mutagenesis. Environ Mol Mutagen. 2017;58(5):235–63. DOI: 10.1002/em.22087","Jurkovicova D., Neophytou C.M., Gašparović A.Č., Gonçalves A.C. DNA Damage Response in Cancer Therapy and Resistance: Challenges and Opportunities. Int J Mol Sci. 2022;23(23):14672. DOI: 10.3390/ijms232314672","Alghoul E., Basbous J., Constantinou A. Compartmentalization of the DNA damage response: Mechanisms and functions. DNA Repair (Amst). 2023;128:103524. DOI: 10.1016/j.dnarep.2023.103524","Vernì F. DNA damage response (DDR) and DNA repair. Int J Mol Sci. 2022;23(13):7204. DOI: 10.3390/ijms23137204","Wu L., Sowers J.R., Zhang Y., Ren J. Targeting DNA damage response in cardiovascular diseases: from pathophysiology to therapeutic implications. Cardiovasc Res. 2023;119(3):691–709. DOI: 10.1093/cvr/cvac080","Sareen H., Ma Y., Becker T.M., Roberts T.L., de Souza P., Powter B. Molecular Biomarkers in Glioblastoma: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Mol Sci. 2022;23(16):8835. DOI: 10.3390/ijms23168835","Lee Y.C., Lee Y.L., Li C.Y. BRCA Genes and Related Cancers: A Meta-Analysis from Epidemiological Cohort Studies. Medicina (Kaunas). 2021;57(9):905. DOI: 10.3390/medicina57090905","Jing X., Yang F., Shao C., Wei K., Xie M., Shen H., et al. Role of hypoxia in cancer therapy by regulating the tumor microenvironment. Mol Cancer. 2019;18(1):157. DOI: 10.1186/s12943-019-1089-9","Scanlon S.E., Glazer P.M. Multifaceted control of DNA repair pathways by the hypoxic tumor microenvironment. DNA Repair (Amst). 2015;32:180–9. DOI: 10.1016/j.dnarep.2015.04.030","Li M., Thorne R.F., Shi R., Zhang X.D., Li J., Li J., et al. DDIT3 directs a dual mechanism to balance glycolysis and oxidative phosphorylation during glutamine deprivation. Adv Sci (Weinh). 2021;8(11):e2003732. DOI: 10.1002/advs.202003732","Tran T.Q., Ishak Gabra M.B., Lowman X.H., Yang Y., Reid M.A., Pan M., et al. Glutamine deficiency induces DNA alkylation damage and sensitizes cancer cells to alkylating agents through inhibition of ALKBH enzymes. PLoS Biol. 2017;15(11):e2002810. DOI: 10.1371/journal.pbio.2002810","Goldstein M., Kastan M.B. The DNA damage response: implications for tumor responses to radiation and chemotherapy. Annu Rev Med. 2015;66:129–43. DOI: 10.1146/annurev-med-081313-121208","Shaw R., Basu M., Karmakar S., Ghosh M.K. MGMT in TMZ-based glioma therapy: Multifaceted insights and clinical trial perspectives. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2024;1871(3):119673. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2024.119673","Brawanski K.R., Sprung S., Freyschlag C.F., Hoeftberger R., Ströbel T., Haybaeck J., et al. Influence of MMR, MGMT promotor methylation and protein expression on overall and progression-free survival in primary glioblastoma patients treated with temozolomide. Int J Mol Sci. 2023;24(7):6184. DOI: 10.3390/ijms24076184","Fahrer J., Christmann M. DNA Alkylation Damage by Nitrosamines and Relevant DNA Repair Pathways. Int J Mol Sci. 2023;24(5):4684. DOI: 10.3390/ijms24054684","Tang J.B., Svilar D., Trivedi R.N., Wang X.H., Goellner E.M., Moore B., et al. N-methylpurine DNA glycosylase and DNA polymerase beta modulate BER inhibitor potentiation of glioma cells to temozolomide. Neuro Oncol. 2011;13(5):471–86. DOI: 10.1093/neuonc/nor011","Liu J., Bi K., Yang R., Li H., Nikitaki Z., Chang L. Role of DNA damage and repair in radiation cancer therapy: a current update and a look to the future. Int J Radiat Biol. 2020;96(11):1329–38. DOI: 10.1080/09553002.2020.1807641","Ghosh S., Ghosh A. Activation of DNA damage response signaling in mammalian cells by ionizing radiation. Free Radic Res. 2021;55(5):581–94. DOI: 10.1080/10715762.2021.1876853","Carusillo A., Mussolino C. DNA damage: from threat to treatment. Cells. 2020;9(7):1665. DOI: 10.3390/cells9071665","Choi J.E., Chung W.H. Synthetic lethal interaction between oxidative stress response and DNA damage repair in the budding yeast and its application to targeted anticancer therapy. J Microbiol. 2019;57(1):9– 17. DOI: 10.1007/s12275-019-8475-2","Vitale I., Kroemer G. Spontaneous DNA damage propels tumorigenicity. Cell Res. 2017;27(6):720–1. DOI: 10.1038/cr.2017.43","Graziano S., Gonzalo S. Mechanisms of oncogene-induced genomic instability. Biophys Chem. 2017;225:49–57. DOI: 10.1016/j.bpc.2016.11.008","Campisi J. Aging, cellular senescence, and cancer. Annu Rev Physiol. 2013;75:685–705. DOI: 10.1146/annurev-physiol-030212-183653","Yabo Y.A., Niclou S.P., Golebiewska A. Cancer cell heterogeneity and plasticity: A paradigm shift in glioblastoma. Neuro Oncol. 2022;24(5):669–82. DOI: 10.1093/neuonc/noab269","Li C., Qiu S., Liu X., Guo F., Zhai J., Li Z., et al. Extracellular matrixderived mechanical force governs breast cancer cell stemness and quiescence transition through integrin-DDR signaling. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):247. DOI: 10.1038/s41392-023-01453-0","Barzegar Behrooz A., Syahir A., Ahmad S. CD133: beyond a cancer stem cell biomarker. J Drug Target. 2019;27(3):257–69. DOI: 10.1080/1061186X.2018.1479756","Min D.W., Kim H.P., Kim J., Wen X., Kim S., Cho Y.W., et al. Phenotype-based single cell sequencing identifies diverse genetic subclones in CD133 positive cancer stem cells. Biochem Biophys Res Commun. 2021;558:209–15. DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.09.005","Ropolo M., Daga A., Griffero F., Foresta M., Casartelli G., Zunino A., et al. Comparative analysis of DNA repair in stem and nonstem glioma cell cultures. Mol Cancer Res. 2009;7(3):383–92. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-08-0409","Bao S., Wu Q., McLendon R.E., Hao Y., Shi Q., Hjelmeland A.B., et al. Glioma stem cells promote radioresistance by preferential activation of the DNA damage response. Nature. 2006;444(7120):756–60. DOI: 10.1038/nature05236","Cantidio F.S., Gil G.O.B., Queiroz I.N., Regalin M. Glioblastoma — treatment and obstacles. Rep Pract Oncol Radiother. 2022;27(4):744– 53. DOI: 10.5603/RPOR.a2022.0076","Liu G., Yuan X., Zeng Z., Tunici P., Ng H., Abdulkadir I.R., et al. Analysis of gene expression and chemoresistance of CD133+ cancer stem cells in glioblastoma. Mol Cancer. 2006;5:67. DOI: 10.1186/1476-4598-5-67","Beier D., Schulz J.B., Beier C.P. Chemoresistance of glioblastoma cancer stem cells — much more complex than expected. Mol Cancer. 2011;10:128. DOI: 10.1186/1476-4598-10-128","Puigvert J.C., Sanjiv K., Helleday T. Targeting DNA repair, DNA metabolism and replication stress as anti-cancer strategies. FEBS J. 2016;283(2):232–45. DOI: 10.1111/febs.13574","Efimova E.V., Takahashi S., Shamsi N.A., Wu D., Labay E., Ulanovskaya O.A., et al. Linking cancer metabolism to DNA repair and accelerated senescence. Mol Cancer Res. 2016;14(2):173–84. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-15-0263","Barba I., Carrillo-Bosch L., Seoane J. Targeting the Warburg Effect in Cancer: Where Do We Stand? Int J Mol Sci. 2024;25(6):3142. DOI: 10.3390/ijms25063142","Liu X., Li Z., Zhao Q., Zhou X., Wang Y., Zhao G., et al. Capsaicin reverses cisplatin resistance in tongue squamous cell carcinoma by inhibiting the Warburg effect and facilitating mitochondrialdependent apoptosis via the AMPK/AKT/mTOR axis. Cell Biol Int. 2024;48(8):1097–110. DOI: 10.1002/cbin.12169","Wen S.S., Wu Y.J., Wang J.Y., Ni Z.X., Dong S., Xie X.J., et al. BRAFV600E/p-ERK/p-DRP1(Ser616) promotes tumor progression and reprogramming of glucose metabolism in papillary thyroid cancer. Thyroid. 2024;34(10):1246–59. DOI: 10.1089/thy.2023.0700","Pothuri B., Brodsky A.L., Sparano J.A., Blank S.V., Kim M., Hershman D.L., et al. Phase I and pharmacokinetic study of veliparib, a PARP inhibitor, and pegylated liposomal doxorubicin (PLD) in recurrent gynecologic cancer and triple negative breast cancer with long-term follow-up. Cancer Chemother Pharmacol. 2020;85(4):741–51. DOI: 10.1007/s00280-020-04030-2","Dibitetto D., Widmer C.A., Rottenberg S. PARPi, BRCA, and gaps: controversies and future research. Trends Cancer. 2024;10(9):857–69. DOI: 10.1016/j.trecan.2024.06.008","Cucchi D., Gibson A., Martin S.A. The emerging relationship between metabolism and DNA repair. Cell Cycle. 2021;20(10):943–59. DOI: 10.1080/15384101.2021.1912889","Koo S.Y., Park E.J., Noh H.J., Jo S.M., Ko B.K., Shin H.J., et al. Ubiquitination Links DNA Damage and Repair Signaling to Cancer Metabolism. Int J Mol Sci. 2023;24(9):8441. DOI: 10.3390/ijms24098441","Helleday T., Rudd S.G. Targeting the DNA damage response and repair in cancer through nucleotide metabolism. Mol Oncol. 2022;16(21):3792–810. DOI: 10.1002/1878-0261.13227","Govoni M., Rossi V., Di Stefano G., Manerba M. Lactate upregulates the expression of DNA repair genes, causing intrinsic resistance of cancer cells to cisplatin. Pathol Oncol Res. 2021;27:1609951. DOI: 10.3389/pore.2021.1609951","Fan Z., Ye M., Liu D., Zhou W., Zeng T., He S., et al. Lactate drives the ESM1-SCD1 axis to inhibit the antitumor CD8+ T-cell response by activating the Wnt/β-catenin pathway in ovarian cancer cells and inducing cisplatin resistance. Int Immunopharmacol. 2024;137:112461. DOI: 10.1016/j.intimp.2024.112461","Kathagen-Buhmann A., Schulte A., Weller J., Holz M., Herold-Mende C., Glass R., et al. Glycolysis and the pentose phosphate pathway are differentially associated with the dichotomous regulation of glioblastoma cell migration versus proliferation. Neuro Oncol. 2016;18(9):1219–29. DOI: 10.1093/neuonc/now024","Marin-Valencia I., Cho S.K., Rakheja D., Hatanpaa K.J., Kapur P., Mashimo T., et al. Glucose metabolism via the pentose phosphate pathway, glycolysis and Krebs cycle in an orthotopic mouse model of human brain tumors. NMR Biomed. 2012;25(10):1177–86. DOI: 10.1002/nbm.2787","Zhu Z., Kiang K.M., Li N., Liu J., Zhang P., Jin L., et al. Folate enzyme MTHFD2 links one-carbon metabolism to unfolded protein response in glioblastoma. Cancer Lett. 2022;549:215903. DOI: 10.1016/j.canlet.2022.215903","Yuen C.A., Asuthkar S., Guda M.R., Tsung A.J., Velpula K.K. Cancer stem cell molecular reprogramming of the Warburg effect in glioblastomas: a new target gleaned from an old concept. CNS Oncol. 2016;5(2):101–8. DOI: 10.2217/cns-2015-0006","Mukherjee J., Ohba S., See W.L., Phillips J.J., Molinaro A.M., Pieper R.O. PKM2 uses control of HuR localization to regulate p27 and cell cycle progression in human glioblastoma cells. Int J Cancer. 2016;139(1):99–111. DOI: 10.1002/ijc.30041","Goidts V., Bageritz J., Puccio L., Nakata S., Zapatka M., Barbus S., et al. RNAi screening in glioma stem-like cells identifies PFKFB4 as a key molecule important for cancer cell survival. Oncogene. 2012;31(27):3235–43. DOI: 10.1038/onc.2011.490","Khan F., Lin Y., Ali H., Pang L., Dunterman M., Hsu W.H., et al. Lactate dehydrogenase A regulates tumor-macrophage symbiosis to promote glioblastoma progression. Nat Commun. 2024;15(1):1987. DOI: 10.1038/s41467-024-46193-z","Nguyen T.T.T., Zhang Y., Shang E., Shu C., Torrini C., Zhao J., et al. HDAC inhibitors elicit metabolic reprogramming by targeting superenhancers in glioblastoma models. J Clin Invest. 2020;130(7):3699– 716. DOI: 10.1172/JCI129049","Guyon J., Fernandez-Moncada I., Larrieu C.M., Bouchez C.L., Pagano Zottola A.C., Galvis J., et al. Lactate dehydrogenases promote glioblastoma growth and invasion via a metabolic symbiosis. EMBO Mol Med. 2022;14(12):e15343. DOI: 10.15252/emmm.202115343","Valvona C.J., Fillmore H.L., Nunn P.B., Pilkington G.J. The Regulation and function of lactate dehydrogenase a: therapeutic potential in brain tumor. Brain Pathol. 2016;26(1):3–17. DOI: 10.1111/bpa.12299","Malaquin N., Carrier-Leclerc A., Dessureault M., Rodier F. DDR-mediated crosstalk between DNA-damaged cells and their microenvironment. Front Genet. 2015;6:94. DOI: 10.3389/fgene.2015.00094","Wang J.Y.J. Cell death response to DNA damage. Yale J Biol Med. 2019;92(4):771–9. PMID: 31866794","Bigge J., Koebbe L.L., Giel A.S., Bornholdt D., Buerfent B., Dasmeh P., et al. Expression quantitative trait loci influence DNA damage-induced apoptosis in cancer. BMC Genomics. 2024;25(1):1168. DOI: 10.1186/s12864-024-11068-6","Wu S., Li X., Gao F., de Groot J.F., Koul D., Yung W.K.A. PARP-mediated PARylation of MGMT is critical to promote repair of temozolomide-induced O6-methylguanine DNA damage in glioblastoma. Neuro Oncol. 2021;23(6):920–31. DOI: 10.1093/neuonc/noab003","Yuan A.L., Meode M., Tan M., Maxwell L., Bering E.A., Pedersen H., et al. PARP inhibition suppresses the emergence of temozolomide resistance in a model system. J Neurooncol. 2020;148(3):463–72. DOI: 10.1007/s11060-020-03561-1","Xavier M.A., Rezende F., Titze-de-Almeida R., Cornelissen B. BRCAness as a biomarker of susceptibility to PARP inhibitors in glioblastoma multiforme. Biomolecules. 2021;11(8):1188. DOI: 10.3390/biom11081188","Meimand S.E., Pour-Rashidi A., Shahrbabak M.M., Mohammadi E., Meimand F.E., Rezaei N. The prognostication potential of BRCA genes expression in gliomas: a genetic survival analysis study. World Neurosurg. 2022;157:e123–8. DOI: 10.1016/j.wneu.2021.09.107","Sun P., Li Y., Chao X., Li J., Luo R., Li M., et al. Clinical characteristics and prognostic implications of BRCA-associated tumors in males: a pan-tumor survey. BMC Cancer. 2020;20(1):994. DOI: 10.1186/s12885-020-07481-1","Nile D.L., Rae C., Hyndman I.J., Gaze M.N., Mairs R.J. An evaluation in vitro of PARP-1 inhibitors, rucaparib and olaparib, as radiosensitisers for the treatment of neuroblastoma. BMC Cancer. 2016;16:621. DOI: 10.1186/s12885-016-2656-8","Parrish K.E., Cen L., Murray J., Calligaris D., Kizilbash S., Mittapalli R.K., et al. Efficacy of PARP inhibitor rucaparib in orthotopic glioblastoma xenografts is limited by ineffective drug penetration into the central nervous system. Mol Cancer Ther. 2015;14(12):2735–43. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0553","van Vuurden D.G., Hulleman E., Meijer O.L., Wedekind L.E., Kool M., Witt H., et al. PARP inhibition sensitizes childhood high grade glioma, medulloblastoma and ependymoma to radiation. Oncotarget. 2011;2(12):984–96. DOI: 10.18632/oncotarget.362","Chornenkyy Y., Agnihotri S., Yu M., Buczkowicz P., Rakopoulos P., Golbourn B., et al. Poly-ADP-Ribose polymerase as a therapeutic target in pediatric diffuse intrinsic pontine glioma and pediatric high-grade astrocytoma. Mol Cancer Ther. 2015;14(11):2560–8. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0282","Wu S., Gao F., Zheng S., Zhang C., Martinez-Ledesma E., Ezhilarasan R., et al. EGFR amplification induces increased DNA damage response and renders selective sensitivity to talazoparib (PARP Inhibitor) in glioblastoma. Clin Cancer Res. 2020;26(6):1395–407. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-2549","Sachdev E., Tabatabai R., Roy V., Rimel B.J., Mita M.M. PARP inhibition in cancer: an update on clinical development. Target Oncol. 2019;14(6):657–79. DOI: 10.1007/s11523-019-00680-2","Lin F., de Gooijer M.C., Roig E.M., Buil L.C., Christner S.M., Beumer J.H., et al. ABCB1, ABCG2, and PTEN determine the response of glioblastoma to temozolomide and ABT-888 therapy. Clin Cancer Res. 2014;20(10):2703–13. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0084","Wagner L.M. Profile of veliparib and its potential in the treatment of solid tumors. Onco Targets Ther. 2015;8:1931–9. DOI: 10.2147/OTT.S69935","Barazzuol L., Jena R., Burnet N.G., Meira L.B., Jeynes J.C., Kirkby K.J., et al. Evaluation of poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor ABT-888 combined with radiotherapy and temozolomide in glioblastoma. Radiat Oncol. 2013;8:65. DOI: 10.1186/1748-717X-8-65","Zhiyu Tang, Bin Jiang, Zhenyan Shi, Wenfeng Gong, Yong Liu, Xing Wang, et al. Abstract 1651: BGB-290, a novel PARP inhibitor with unique brain penetration ability, demonstrated strong synergism with temozolomide in subcutaneous and intracranial xenograft models. Cancer Res. 2015;75 (15_Suppl):1651. DOI:10.1158/1538-7445.AM2015-1651","Zimmermann A., Zenke F.T., Chiu L.Y., Dahmen H., Pehl U., Fuchss T., et al. A new class of selective ATM inhibitors as combination partners of DNA double-strand break inducing cancer therapies. Mol Cancer Ther. 2022;21(6):859–70. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-21-0934","Priya B., Ravi S., Kirubakaran S. Targeting ATM and ATR for cancer therapeutics: Inhibitors in clinic. Drug Discov Today. 2023;28(8):103662. DOI: 10.1016/j.drudis.2023.103662","Manic G., Obrist F., Sistigu A., Vitale I. Trial watch: targeting ATMCHK2 and ATR-CHK1 pathways for anticancer therapy. Mol Cell Oncol. 2015;2(4):e1012976. DOI: 10.1080/23723556.2015.1012976","Smith H.L., Southgate H., Tweddle D.A., Curtin N.J. DNA damage checkpoint kinases in cancer. Expert Rev Mol Med. 2020;22:e2. DOI: 10.1017/erm.2020.3","Blake S.M., Stricker S.H., Halavach H., Poetsch A.R., Cresswell G., Kelly G., et al. Inactivation of the ATMIN/ATM pathway protects against glioblastoma formation. Elife. 2016;5:e08711. DOI: 10.7554/eLife.08711","Vecchio D., Daga A., Carra E., Marubbi D., Raso A., Mascelli S., et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and efficacy on pediatric tumors of the glioma radiosensitizer KU60019. Int J Cancer. 2015;136(6):1445–57. DOI: 10.1002/ijc.29121","Jin M.H., Oh D.Y. ATM in DNA repair in cancer. Pharmacol Ther. 2019;203:107391. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2019.07.002","Chen J., Laverty D.J., Talele S., Bale A., Carlson B.L., Porath K.A., et al. Aberrant ATM signaling and homology-directed DNA repair as a vulnerability of p53-mutant GBM to AZD1390-mediated radiosensitization. Sci Transl Med. 2024;16(734):eadj5962. DOI: 10.1126/scitranslmed.adj5962","Lozinski M., Bowden N.A., Graves M.C., Fay M., Day B.W., Stringer B.W., et al. ATR inhibition using gartisertib enhances cell death and synergises with temozolomide and radiation in patient-derived glioblastoma cell lines. Oncotarget. 2024;15:1–18. DOI: 10.18632/oncotarget.28551","Peng C., Chen Z., Wang S., Wang H.W., Qiu W., Zhao L., et al. The error-prone DNA polymerase κ promotes temozolomide resistance in glioblastoma through Rad17-dependent activation of ATR-Chk1 signaling. Cancer Res. 2016;76(8):2340–53. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1884","Aasland D., Götzinger L., Hauck L., Berte N., Meyer J., Effenberger M., et al. Temozolomide induces senescence and repression of DNA repair pathways in glioblastoma cells via activation of ATR-CHK1, p21, and NF-κB. Cancer Res. 2019;79(1):99–113. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-1733","Ganesa S., Sule A., Sundaram R.K., Bindra R.S. Mismatch repair proteins play a role in ATR activation upon temozolomide treatment in MGMT-methylated glioblastoma. Sci Rep. 2022;12(1):5827. DOI: 10.1038/s41598-022-09614-x","Chang K.F., Liu C.Y., Huang Y.C., Hsiao C.Y., Tsai N.M. Downregulation of VEGFR2 signaling by cedrol abrogates VEGF-driven angiogenesis and proliferation of glioblastoma cells through AKT/P70S6K and MAPK/ERK1/2 pathways. Oncol Lett. 2023;26(2):342. DOI: 10.3892/ol.2023.13928","Gilbert M.R., Dignam J.J., Armstrong T.S., Wefel J.S., Blumenthal D.T., Vogelbaum M.A., et al. A randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med. 2014;370(8):699–708. DOI: 10.1056/NEJMoa1308573","Carmell N., Rominiyi O., Myers K.N., McGarrity-Cottrell C., Vanderlinden A., Lad N., et al. Identification and validation of ERK5 as a DNA damage modulating drug target in glioblastoma. Cancers (Basel). 2021;13(5):944. DOI: 10.3390/cancers13050944","Koncar R.F., Dey B.R., Stanton A.J., Agrawal N., Wassell M.L., McCarl L.H., et al. Identification of novel RAS signaling therapeutic vulnerabilities in diffuse intrinsic pontine gliomas. Cancer Res. 2019;79(16):4026–41. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-3521","Tripathi S., Najem H., Mahajan A.S., Zhang P., Low J.T., Stegh A.H., et al. cGAS-STING pathway targeted therapies and their applications in the treatment of high-grade glioma. F1000Res. 2022;11:1010. DOI: 10.12688/f1000research.125163.1","Low J.T., Brown M.C., Reitman Z.J., Bernstock J.D., Markert J.M., Friedman G.K., et al. Understanding and therapeutically exploiting cGAS/STING signaling in glioblastoma. J Clin Invest. 2024;134(2):e163452. DOI: 10.1172/JCI163452","He Y., Yang Y., Huang W., Yang S., Xue X., Zhu K., et al. Manganese facilitated cGAS-STING-IFNI pathway activation induced by ionizing radiation in glioma cells. Int J Radiat Biol. 2023;99(12):1890–907. DOI: 10.1080/09553002.2023.2232011"],"dc.citation.en":["Roda D., Veiga P., Melo J.B., Carreira I.M., Ribeiro I.P. Principles in the Management of Glioblastoma. Genes (Basel). 2024;15(4):501. DOI: 10.3390/genes15040501","Read R.D., Tapp Z.M., Rajappa P., Hambardzumyan D. Glioblastoma microenvironment-from biology to therapy. Genes Dev. 2024;38(9– 10):360–79. DOI: 10.1101/gad.351427.123","Németh E., Szüts D. The mutagenic consequences of defective DNA repair. DNA Repair (Amst). 2024;139:103694. DOI: 10.1016/j.dnarep.2024.103694","Hopkins J.L., Lan L., Zou L. DNA repair defects in cancer and therapeutic opportunities. Genes Dev. 2022;36(5–6):278–93. DOI: 10.1101/gad.349431.122","Ikliptikawati D.K., Hirai N., Makiyama K., Sabit H., Kinoshita M., Matsumoto K., et al. Nuclear transport surveillance of p53 by nuclear pores in glioblastoma. Cell Rep. 2023;42(8):112882. DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112882","Le Rhun E., Preusser M., Roth P., Reardon D.A., van den Bent M., Wen P., et al. Molecular targeted therapy of glioblastoma. Cancer Treat Rev. 2019;80:101896. DOI: 10.1016/j.ctrv.2019.101896","Butler M., Pongor L., Su Y.T., Xi L., Raffeld M., Quezado M., et al. MGMT Status as a clinical biomarker in glioblastoma. Trends Cancer. 2020;6(5):380–91. DOI: 10.1016/j.trecan.2020.02.010","Hashemi M., Etemad S., Rezaei S., Ziaolhagh S., Rajabi R., Rahmanian P., et al. Progress in targeting PTEN/PI3K/Akt axis in glioblastoma therapy: Revisiting molecular interactions. Biomed Pharmacother. 2023;158:114204. DOI: 10.1016/j.biopha.2022.114204","Oksenych V., Kainov D.E. DNA Damage Response. Biomolecules. 2021;11(1):123. DOI: 10.3390/biom11010123","Chappidi N., Quail T., Doll S., Vogel L.T., Aleksandrov R., Felekyan S., et al. PARP1-DNA co-condensation drives DNA repair site assembly to prevent disjunction of broken DNA ends. Cell. 2024;187(4):945–61. e18. DOI: 10.1016/j.cell.2024.01.015","Cheng B., Pan W., Xing Y., Xiao Y., Chen J., Xu Z. Recent advances in DDR (DNA damage response) inhibitors for cancer therapy. Eur J Med Chem. 2022;230:114109. DOI: 10.1016/j.ejmech.2022.114109","Chatterjee N., Walker G.C. Mechanisms of DNA damage, repair, and mutagenesis. Environ Mol Mutagen. 2017;58(5):235–63. DOI: 10.1002/em.22087","Jurkovicova D., Neophytou C.M., Gašparović A.Č., Gonçalves A.C. DNA Damage Response in Cancer Therapy and Resistance: Challenges and Opportunities. Int J Mol Sci. 2022;23(23):14672. DOI: 10.3390/ijms232314672","Alghoul E., Basbous J., Constantinou A. Compartmentalization of the DNA damage response: Mechanisms and functions. DNA Repair (Amst). 2023;128:103524. DOI: 10.1016/j.dnarep.2023.103524","Vernì F. DNA damage response (DDR) and DNA repair. Int J Mol Sci. 2022;23(13):7204. DOI: 10.3390/ijms23137204","Wu L., Sowers J.R., Zhang Y., Ren J. Targeting DNA damage response in cardiovascular diseases: from pathophysiology to therapeutic implications. Cardiovasc Res. 2023;119(3):691–709. DOI: 10.1093/cvr/cvac080","Sareen H., Ma Y., Becker T.M., Roberts T.L., de Souza P., Powter B. Molecular Biomarkers in Glioblastoma: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Mol Sci. 2022;23(16):8835. DOI: 10.3390/ijms23168835","Lee Y.C., Lee Y.L., Li C.Y. BRCA Genes and Related Cancers: A Meta-Analysis from Epidemiological Cohort Studies. Medicina (Kaunas). 2021;57(9):905. DOI: 10.3390/medicina57090905","Jing X., Yang F., Shao C., Wei K., Xie M., Shen H., et al. Role of hypoxia in cancer therapy by regulating the tumor microenvironment. Mol Cancer. 2019;18(1):157. DOI: 10.1186/s12943-019-1089-9","Scanlon S.E., Glazer P.M. Multifaceted control of DNA repair pathways by the hypoxic tumor microenvironment. DNA Repair (Amst). 2015;32:180–9. DOI: 10.1016/j.dnarep.2015.04.030","Li M., Thorne R.F., Shi R., Zhang X.D., Li J., Li J., et al. DDIT3 directs a dual mechanism to balance glycolysis and oxidative phosphorylation during glutamine deprivation. Adv Sci (Weinh). 2021;8(11):e2003732. DOI: 10.1002/advs.202003732","Tran T.Q., Ishak Gabra M.B., Lowman X.H., Yang Y., Reid M.A., Pan M., et al. Glutamine deficiency induces DNA alkylation damage and sensitizes cancer cells to alkylating agents through inhibition of ALKBH enzymes. PLoS Biol. 2017;15(11):e2002810. DOI: 10.1371/journal.pbio.2002810","Goldstein M., Kastan M.B. The DNA damage response: implications for tumor responses to radiation and chemotherapy. Annu Rev Med. 2015;66:129–43. DOI: 10.1146/annurev-med-081313-121208","Shaw R., Basu M., Karmakar S., Ghosh M.K. MGMT in TMZ-based glioma therapy: Multifaceted insights and clinical trial perspectives. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2024;1871(3):119673. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2024.119673","Brawanski K.R., Sprung S., Freyschlag C.F., Hoeftberger R., Ströbel T., Haybaeck J., et al. Influence of MMR, MGMT promotor methylation and protein expression on overall and progression-free survival in primary glioblastoma patients treated with temozolomide. Int J Mol Sci. 2023;24(7):6184. DOI: 10.3390/ijms24076184","Fahrer J., Christmann M. DNA Alkylation Damage by Nitrosamines and Relevant DNA Repair Pathways. Int J Mol Sci. 2023;24(5):4684. DOI: 10.3390/ijms24054684","Tang J.B., Svilar D., Trivedi R.N., Wang X.H., Goellner E.M., Moore B., et al. N-methylpurine DNA glycosylase and DNA polymerase beta modulate BER inhibitor potentiation of glioma cells to temozolomide. Neuro Oncol. 2011;13(5):471–86. DOI: 10.1093/neuonc/nor011","Liu J., Bi K., Yang R., Li H., Nikitaki Z., Chang L. Role of DNA damage and repair in radiation cancer therapy: a current update and a look to the future. Int J Radiat Biol. 2020;96(11):1329–38. DOI: 10.1080/09553002.2020.1807641","Ghosh S., Ghosh A. Activation of DNA damage response signaling in mammalian cells by ionizing radiation. Free Radic Res. 2021;55(5):581–94. DOI: 10.1080/10715762.2021.1876853","Carusillo A., Mussolino C. DNA damage: from threat to treatment. Cells. 2020;9(7):1665. DOI: 10.3390/cells9071665","Choi J.E., Chung W.H. Synthetic lethal interaction between oxidative stress response and DNA damage repair in the budding yeast and its application to targeted anticancer therapy. J Microbiol. 2019;57(1):9– 17. DOI: 10.1007/s12275-019-8475-2","Vitale I., Kroemer G. Spontaneous DNA damage propels tumorigenicity. Cell Res. 2017;27(6):720–1. DOI: 10.1038/cr.2017.43","Graziano S., Gonzalo S. Mechanisms of oncogene-induced genomic instability. Biophys Chem. 2017;225:49–57. DOI: 10.1016/j.bpc.2016.11.008","Campisi J. Aging, cellular senescence, and cancer. Annu Rev Physiol. 2013;75:685–705. DOI: 10.1146/annurev-physiol-030212-183653","Yabo Y.A., Niclou S.P., Golebiewska A. Cancer cell heterogeneity and plasticity: A paradigm shift in glioblastoma. Neuro Oncol. 2022;24(5):669–82. DOI: 10.1093/neuonc/noab269","Li C., Qiu S., Liu X., Guo F., Zhai J., Li Z., et al. Extracellular matrixderived mechanical force governs breast cancer cell stemness and quiescence transition through integrin-DDR signaling. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):247. DOI: 10.1038/s41392-023-01453-0","Barzegar Behrooz A., Syahir A., Ahmad S. CD133: beyond a cancer stem cell biomarker. J Drug Target. 2019;27(3):257–69. DOI: 10.1080/1061186X.2018.1479756","Min D.W., Kim H.P., Kim J., Wen X., Kim S., Cho Y.W., et al. Phenotype-based single cell sequencing identifies diverse genetic subclones in CD133 positive cancer stem cells. Biochem Biophys Res Commun. 2021;558:209–15. DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.09.005","Ropolo M., Daga A., Griffero F., Foresta M., Casartelli G., Zunino A., et al. Comparative analysis of DNA repair in stem and nonstem glioma cell cultures. Mol Cancer Res. 2009;7(3):383–92. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-08-0409","Bao S., Wu Q., McLendon R.E., Hao Y., Shi Q., Hjelmeland A.B., et al. Glioma stem cells promote radioresistance by preferential activation of the DNA damage response. Nature. 2006;444(7120):756–60. DOI: 10.1038/nature05236","Cantidio F.S., Gil G.O.B., Queiroz I.N., Regalin M. Glioblastoma — treatment and obstacles. Rep Pract Oncol Radiother. 2022;27(4):744– 53. DOI: 10.5603/RPOR.a2022.0076","Liu G., Yuan X., Zeng Z., Tunici P., Ng H., Abdulkadir I.R., et al. Analysis of gene expression and chemoresistance of CD133+ cancer stem cells in glioblastoma. Mol Cancer. 2006;5:67. DOI: 10.1186/1476-4598-5-67","Beier D., Schulz J.B., Beier C.P. Chemoresistance of glioblastoma cancer stem cells — much more complex than expected. Mol Cancer. 2011;10:128. DOI: 10.1186/1476-4598-10-128","Puigvert J.C., Sanjiv K., Helleday T. Targeting DNA repair, DNA metabolism and replication stress as anti-cancer strategies. FEBS J. 2016;283(2):232–45. DOI: 10.1111/febs.13574","Efimova E.V., Takahashi S., Shamsi N.A., Wu D., Labay E., Ulanovskaya O.A., et al. Linking cancer metabolism to DNA repair and accelerated senescence. Mol Cancer Res. 2016;14(2):173–84. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-15-0263","Barba I., Carrillo-Bosch L., Seoane J. Targeting the Warburg Effect in Cancer: Where Do We Stand? Int J Mol Sci. 2024;25(6):3142. DOI: 10.3390/ijms25063142","Liu X., Li Z., Zhao Q., Zhou X., Wang Y., Zhao G., et al. Capsaicin reverses cisplatin resistance in tongue squamous cell carcinoma by inhibiting the Warburg effect and facilitating mitochondrialdependent apoptosis via the AMPK/AKT/mTOR axis. Cell Biol Int. 2024;48(8):1097–110. DOI: 10.1002/cbin.12169","Wen S.S., Wu Y.J., Wang J.Y., Ni Z.X., Dong S., Xie X.J., et al. BRAFV600E/p-ERK/p-DRP1(Ser616) promotes tumor progression and reprogramming of glucose metabolism in papillary thyroid cancer. Thyroid. 2024;34(10):1246–59. DOI: 10.1089/thy.2023.0700","Pothuri B., Brodsky A.L., Sparano J.A., Blank S.V., Kim M., Hershman D.L., et al. Phase I and pharmacokinetic study of veliparib, a PARP inhibitor, and pegylated liposomal doxorubicin (PLD) in recurrent gynecologic cancer and triple negative breast cancer with long-term follow-up. Cancer Chemother Pharmacol. 2020;85(4):741–51. DOI: 10.1007/s00280-020-04030-2","Dibitetto D., Widmer C.A., Rottenberg S. PARPi, BRCA, and gaps: controversies and future research. Trends Cancer. 2024;10(9):857–69. DOI: 10.1016/j.trecan.2024.06.008","Cucchi D., Gibson A., Martin S.A. The emerging relationship between metabolism and DNA repair. Cell Cycle. 2021;20(10):943–59. DOI: 10.1080/15384101.2021.1912889","Koo S.Y., Park E.J., Noh H.J., Jo S.M., Ko B.K., Shin H.J., et al. Ubiquitination Links DNA Damage and Repair Signaling to Cancer Metabolism. Int J Mol Sci. 2023;24(9):8441. DOI: 10.3390/ijms24098441","Helleday T., Rudd S.G. Targeting the DNA damage response and repair in cancer through nucleotide metabolism. Mol Oncol. 2022;16(21):3792–810. DOI: 10.1002/1878-0261.13227","Govoni M., Rossi V., Di Stefano G., Manerba M. Lactate upregulates the expression of DNA repair genes, causing intrinsic resistance of cancer cells to cisplatin. Pathol Oncol Res. 2021;27:1609951. DOI: 10.3389/pore.2021.1609951","Fan Z., Ye M., Liu D., Zhou W., Zeng T., He S., et al. Lactate drives the ESM1-SCD1 axis to inhibit the antitumor CD8+ T-cell response by activating the Wnt/β-catenin pathway in ovarian cancer cells and inducing cisplatin resistance. Int Immunopharmacol. 2024;137:112461. DOI: 10.1016/j.intimp.2024.112461","Kathagen-Buhmann A., Schulte A., Weller J., Holz M., Herold-Mende C., Glass R., et al. Glycolysis and the pentose phosphate pathway are differentially associated with the dichotomous regulation of glioblastoma cell migration versus proliferation. Neuro Oncol. 2016;18(9):1219–29. DOI: 10.1093/neuonc/now024","Marin-Valencia I., Cho S.K., Rakheja D., Hatanpaa K.J., Kapur P., Mashimo T., et al. Glucose metabolism via the pentose phosphate pathway, glycolysis and Krebs cycle in an orthotopic mouse model of human brain tumors. NMR Biomed. 2012;25(10):1177–86. DOI: 10.1002/nbm.2787","Zhu Z., Kiang K.M., Li N., Liu J., Zhang P., Jin L., et al. Folate enzyme MTHFD2 links one-carbon metabolism to unfolded protein response in glioblastoma. Cancer Lett. 2022;549:215903. DOI: 10.1016/j.canlet.2022.215903","Yuen C.A., Asuthkar S., Guda M.R., Tsung A.J., Velpula K.K. Cancer stem cell molecular reprogramming of the Warburg effect in glioblastomas: a new target gleaned from an old concept. CNS Oncol. 2016;5(2):101–8. DOI: 10.2217/cns-2015-0006","Mukherjee J., Ohba S., See W.L., Phillips J.J., Molinaro A.M., Pieper R.O. PKM2 uses control of HuR localization to regulate p27 and cell cycle progression in human glioblastoma cells. Int J Cancer. 2016;139(1):99–111. DOI: 10.1002/ijc.30041","Goidts V., Bageritz J., Puccio L., Nakata S., Zapatka M., Barbus S., et al. RNAi screening in glioma stem-like cells identifies PFKFB4 as a key molecule important for cancer cell survival. Oncogene. 2012;31(27):3235–43. DOI: 10.1038/onc.2011.490","Khan F., Lin Y., Ali H., Pang L., Dunterman M., Hsu W.H., et al. Lactate dehydrogenase A regulates tumor-macrophage symbiosis to promote glioblastoma progression. Nat Commun. 2024;15(1):1987. DOI: 10.1038/s41467-024-46193-z","Nguyen T.T.T., Zhang Y., Shang E., Shu C., Torrini C., Zhao J., et al. HDAC inhibitors elicit metabolic reprogramming by targeting superenhancers in glioblastoma models. J Clin Invest. 2020;130(7):3699– 716. DOI: 10.1172/JCI129049","Guyon J., Fernandez-Moncada I., Larrieu C.M., Bouchez C.L., Pagano Zottola A.C., Galvis J., et al. Lactate dehydrogenases promote glioblastoma growth and invasion via a metabolic symbiosis. EMBO Mol Med. 2022;14(12):e15343. DOI: 10.15252/emmm.202115343","Valvona C.J., Fillmore H.L., Nunn P.B., Pilkington G.J. The Regulation and function of lactate dehydrogenase a: therapeutic potential in brain tumor. Brain Pathol. 2016;26(1):3–17. DOI: 10.1111/bpa.12299","Malaquin N., Carrier-Leclerc A., Dessureault M., Rodier F. DDR-mediated crosstalk between DNA-damaged cells and their microenvironment. Front Genet. 2015;6:94. DOI: 10.3389/fgene.2015.00094","Wang J.Y.J. Cell death response to DNA damage. Yale J Biol Med. 2019;92(4):771–9. PMID: 31866794","Bigge J., Koebbe L.L., Giel A.S., Bornholdt D., Buerfent B., Dasmeh P., et al. Expression quantitative trait loci influence DNA damage-induced apoptosis in cancer. BMC Genomics. 2024;25(1):1168. DOI: 10.1186/s12864-024-11068-6","Wu S., Li X., Gao F., de Groot J.F., Koul D., Yung W.K.A. PARP-mediated PARylation of MGMT is critical to promote repair of temozolomide-induced O6-methylguanine DNA damage in glioblastoma. Neuro Oncol. 2021;23(6):920–31. DOI: 10.1093/neuonc/noab003","Yuan A.L., Meode M., Tan M., Maxwell L., Bering E.A., Pedersen H., et al. PARP inhibition suppresses the emergence of temozolomide resistance in a model system. J Neurooncol. 2020;148(3):463–72. DOI: 10.1007/s11060-020-03561-1","Xavier M.A., Rezende F., Titze-de-Almeida R., Cornelissen B. BRCAness as a biomarker of susceptibility to PARP inhibitors in glioblastoma multiforme. Biomolecules. 2021;11(8):1188. DOI: 10.3390/biom11081188","Meimand S.E., Pour-Rashidi A., Shahrbabak M.M., Mohammadi E., Meimand F.E., Rezaei N. The prognostication potential of BRCA genes expression in gliomas: a genetic survival analysis study. World Neurosurg. 2022;157:e123–8. DOI: 10.1016/j.wneu.2021.09.107","Sun P., Li Y., Chao X., Li J., Luo R., Li M., et al. Clinical characteristics and prognostic implications of BRCA-associated tumors in males: a pan-tumor survey. BMC Cancer. 2020;20(1):994. DOI: 10.1186/s12885-020-07481-1","Nile D.L., Rae C., Hyndman I.J., Gaze M.N., Mairs R.J. An evaluation in vitro of PARP-1 inhibitors, rucaparib and olaparib, as radiosensitisers for the treatment of neuroblastoma. BMC Cancer. 2016;16:621. DOI: 10.1186/s12885-016-2656-8","Parrish K.E., Cen L., Murray J., Calligaris D., Kizilbash S., Mittapalli R.K., et al. Efficacy of PARP inhibitor rucaparib in orthotopic glioblastoma xenografts is limited by ineffective drug penetration into the central nervous system. Mol Cancer Ther. 2015;14(12):2735–43. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0553","van Vuurden D.G., Hulleman E., Meijer O.L., Wedekind L.E., Kool M., Witt H., et al. PARP inhibition sensitizes childhood high grade glioma, medulloblastoma and ependymoma to radiation. Oncotarget. 2011;2(12):984–96. DOI: 10.18632/oncotarget.362","Chornenkyy Y., Agnihotri S., Yu M., Buczkowicz P., Rakopoulos P., Golbourn B., et al. Poly-ADP-Ribose polymerase as a therapeutic target in pediatric diffuse intrinsic pontine glioma and pediatric high-grade astrocytoma. Mol Cancer Ther. 2015;14(11):2560–8. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0282","Wu S., Gao F., Zheng S., Zhang C., Martinez-Ledesma E., Ezhilarasan R., et al. EGFR amplification induces increased DNA damage response and renders selective sensitivity to talazoparib (PARP Inhibitor) in glioblastoma. Clin Cancer Res. 2020;26(6):1395–407. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-2549","Sachdev E., Tabatabai R., Roy V., Rimel B.J., Mita M.M. PARP inhibition in cancer: an update on clinical development. Target Oncol. 2019;14(6):657–79. DOI: 10.1007/s11523-019-00680-2","Lin F., de Gooijer M.C., Roig E.M., Buil L.C., Christner S.M., Beumer J.H., et al. ABCB1, ABCG2, and PTEN determine the response of glioblastoma to temozolomide and ABT-888 therapy. Clin Cancer Res. 2014;20(10):2703–13. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0084","Wagner L.M. Profile of veliparib and its potential in the treatment of solid tumors. Onco Targets Ther. 2015;8:1931–9. DOI: 10.2147/OTT.S69935","Barazzuol L., Jena R., Burnet N.G., Meira L.B., Jeynes J.C., Kirkby K.J., et al. Evaluation of poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor ABT-888 combined with radiotherapy and temozolomide in glioblastoma. Radiat Oncol. 2013;8:65. DOI: 10.1186/1748-717X-8-65","Zhiyu Tang, Bin Jiang, Zhenyan Shi, Wenfeng Gong, Yong Liu, Xing Wang, et al. Abstract 1651: BGB-290, a novel PARP inhibitor with unique brain penetration ability, demonstrated strong synergism with temozolomide in subcutaneous and intracranial xenograft models. Cancer Res. 2015;75 (15_Suppl):1651. DOI:10.1158/1538-7445.AM2015-1651","Zimmermann A., Zenke F.T., Chiu L.Y., Dahmen H., Pehl U., Fuchss T., et al. A new class of selective ATM inhibitors as combination partners of DNA double-strand break inducing cancer therapies. Mol Cancer Ther. 2022;21(6):859–70. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-21-0934","Priya B., Ravi S., Kirubakaran S. Targeting ATM and ATR for cancer therapeutics: Inhibitors in clinic. Drug Discov Today. 2023;28(8):103662. DOI: 10.1016/j.drudis.2023.103662","Manic G., Obrist F., Sistigu A., Vitale I. Trial watch: targeting ATMCHK2 and ATR-CHK1 pathways for anticancer therapy. Mol Cell Oncol. 2015;2(4):e1012976. DOI: 10.1080/23723556.2015.1012976","Smith H.L., Southgate H., Tweddle D.A., Curtin N.J. DNA damage checkpoint kinases in cancer. Expert Rev Mol Med. 2020;22:e2. DOI: 10.1017/erm.2020.3","Blake S.M., Stricker S.H., Halavach H., Poetsch A.R., Cresswell G., Kelly G., et al. Inactivation of the ATMIN/ATM pathway protects against glioblastoma formation. Elife. 2016;5:e08711. DOI: 10.7554/eLife.08711","Vecchio D., Daga A., Carra E., Marubbi D., Raso A., Mascelli S., et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and efficacy on pediatric tumors of the glioma radiosensitizer KU60019. Int J Cancer. 2015;136(6):1445–57. DOI: 10.1002/ijc.29121","Jin M.H., Oh D.Y. ATM in DNA repair in cancer. Pharmacol Ther. 2019;203:107391. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2019.07.002","Chen J., Laverty D.J., Talele S., Bale A., Carlson B.L., Porath K.A., et al. Aberrant ATM signaling and homology-directed DNA repair as a vulnerability of p53-mutant GBM to AZD1390-mediated radiosensitization. Sci Transl Med. 2024;16(734):eadj5962. DOI: 10.1126/scitranslmed.adj5962","Lozinski M., Bowden N.A., Graves M.C., Fay M., Day B.W., Stringer B.W., et al. ATR inhibition using gartisertib enhances cell death and synergises with temozolomide and radiation in patient-derived glioblastoma cell lines. Oncotarget. 2024;15:1–18. DOI: 10.18632/oncotarget.28551","Peng C., Chen Z., Wang S., Wang H.W., Qiu W., Zhao L., et al. The error-prone DNA polymerase κ promotes temozolomide resistance in glioblastoma through Rad17-dependent activation of ATR-Chk1 signaling. Cancer Res. 2016;76(8):2340–53. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1884","Aasland D., Götzinger L., Hauck L., Berte N., Meyer J., Effenberger M., et al. Temozolomide induces senescence and repression of DNA repair pathways in glioblastoma cells via activation of ATR-CHK1, p21, and NF-κB. Cancer Res. 2019;79(1):99–113. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-1733","Ganesa S., Sule A., Sundaram R.K., Bindra R.S. Mismatch repair proteins play a role in ATR activation upon temozolomide treatment in MGMT-methylated glioblastoma. Sci Rep. 2022;12(1):5827. DOI: 10.1038/s41598-022-09614-x","Chang K.F., Liu C.Y., Huang Y.C., Hsiao C.Y., Tsai N.M. Downregulation of VEGFR2 signaling by cedrol abrogates VEGF-driven angiogenesis and proliferation of glioblastoma cells through AKT/P70S6K and MAPK/ERK1/2 pathways. Oncol Lett. 2023;26(2):342. DOI: 10.3892/ol.2023.13928","Gilbert M.R., Dignam J.J., Armstrong T.S., Wefel J.S., Blumenthal D.T., Vogelbaum M.A., et al. A randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med. 2014;370(8):699–708. DOI: 10.1056/NEJMoa1308573","Carmell N., Rominiyi O., Myers K.N., McGarrity-Cottrell C., Vanderlinden A., Lad N., et al. Identification and validation of ERK5 as a DNA damage modulating drug target in glioblastoma. Cancers (Basel). 2021;13(5):944. DOI: 10.3390/cancers13050944","Koncar R.F., Dey B.R., Stanton A.J., Agrawal N., Wassell M.L., McCarl L.H., et al. Identification of novel RAS signaling therapeutic vulnerabilities in diffuse intrinsic pontine gliomas. Cancer Res. 2019;79(16):4026–41. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-3521","Tripathi S., Najem H., Mahajan A.S., Zhang P., Low J.T., Stegh A.H., et al. cGAS-STING pathway targeted therapies and their applications in the treatment of high-grade glioma. F1000Res. 2022;11:1010. DOI: 10.12688/f1000research.125163.1","Low J.T., Brown M.C., Reitman Z.J., Bernstock J.D., Markert J.M., Friedman G.K., et al. Understanding and therapeutically exploiting cGAS/STING signaling in glioblastoma. J Clin Invest. 2024;134(2):e163452. DOI: 10.1172/JCI163452","He Y., Yang Y., Huang W., Yang S., Xue X., Zhu K., et al. Manganese facilitated cGAS-STING-IFNI pathway activation induced by ionizing radiation in glioma cells. Int J Radiat Biol. 2023;99(12):1890–907. DOI: 10.1080/09553002.2023.2232011"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/8924"],"dc.date.accessioned_dt":"2025-07-09T13:58:58Z","dc.date.accessioned":["2025-07-09T13:58:58Z"],"dc.date.available":["2025-07-09T13:58:58Z"],"publication_grp":["123456789/8924"],"bi_4_dis_filter":["глиобластома\n|||\nглиобластома","ddr inhibitors\n|||\nDDR inhibitors","онкогенез\n|||\nонкогенез","опухолевые стволовые клетки\n|||\nопухолевые стволовые клетки","ингибиторы ddr\n|||\nингибиторы DDR","metabolism\n|||\nmetabolism","метаболизм\n|||\nметаболизм","химиолучевая терапия\n|||\nхимиолучевая терапия","персонализированная медицина\n|||\nперсонализированная медицина","personalized medicine\n|||\npersonalized medicine","репарация днк\n|||\nрепарация ДНК","повреждение днк\n|||\nповреждение ДНК","oncogenesis\n|||\noncogenesis","dna repair\n|||\nDNA repair","glioblastoma\n|||\nglioblastoma","dna damage\n|||\nDNA damage","cancer stem cells\n|||\ncancer stem cells","chemoradiotherapy\n|||\nchemoradiotherapy"],"bi_4_dis_partial":["химиолучевая терапия","DNA damage","опухолевые стволовые клетки","chemoradiotherapy","метаболизм","DDR inhibitors","онкогенез","DNA repair","ингибиторы DDR","повреждение ДНК","personalized medicine","glioblastoma","oncogenesis","репарация ДНК","metabolism","cancer stem cells","глиобластома","персонализированная медицина"],"bi_4_dis_value_filter":["химиолучевая терапия","DNA damage","опухолевые стволовые клетки","chemoradiotherapy","метаболизм","DDR inhibitors","онкогенез","DNA repair","ингибиторы DDR","повреждение ДНК","personalized medicine","glioblastoma","oncogenesis","репарация ДНК","metabolism","cancer stem cells","глиобластома","персонализированная медицина"],"bi_sort_1_sort":"dna damage and repair in glioblastoma: emerging therapeutic perspectives","bi_sort_3_sort":"2025-07-09T13:58:58Z","read":["g0"],"_version_":1837178068314095616}]},"facet_counts":{"facet_queries":{},"facet_fields":{},"facet_dates":{},"facet_ranges":{},"facet_intervals":{}},"highlighting":{"2-7884":{"dc.description.abstract":[" patients from 26 families. Discussion and conclusion: the frequency of development of the main clinical"],"dc.description.sponsorship.en":[" patients from 26 families. Discussion and conclusion: the frequency of development of the main clinical"],"dc.description.abstract.en":[" patients from 26 families. Discussion and conclusion: the frequency of development of the main clinical"],"dc.description.abstract_hl":[" patients from 26 families. Discussion and conclusion: the frequency of development of the main clinical"],"dc.description.sponsorship":[" patients from 26 families. Discussion and conclusion: the frequency of development of the main clinical"]},"2-7896":{"dc.abstract.en":[" with the appropriate family history (p=0,016; U=2,416).\nConclusion: regardless of the disease stage, the lower"],"dc.abstract":[" with the appropriate family history (p=0,016; U=2,416).\nConclusion: regardless of the disease stage, the lower"]},"2-8043":{"dc.citation.en":[" and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077"],"dc.citation.ru":[" and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077"],"dc.citation":[" and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077"]},"2-8034":{"dc.citation.en":["Hoter A., El-Sabban M.E., Naim H.Y. The HSP90 Family: structure, regulation, function"],"dc.citation.ru":["Hoter A., El-Sabban M.E., Naim H.Y. The HSP90 Family: structure, regulation, function"],"dc.citation":["Hoter A., El-Sabban M.E., Naim H.Y. The HSP90 Family: structure, regulation, function"]},"2-8035":{"dc.citation.en":["Chatterjee N., Walker G.C. Mechanisms of DNA damage, repair, and mutagenesis. Environ Mol Mutagen"],"dc.citation.ru":["Chatterjee N., Walker G.C. Mechanisms of DNA damage, repair, and mutagenesis. Environ Mol Mutagen"],"dc.citation":["Chatterjee N., Walker G.C. Mechanisms of DNA damage, repair, and mutagenesis. Environ Mol Mutagen"]}}} -->

Автор

Ключевое слово

Коллекция