G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321","Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72.","Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689","Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077","Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50.","Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3.","Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3.","Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225","Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283","Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24.","Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845","Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a systemic review. Aesthetic Plast Surg. 2021;45(3):977–86. DOI: 10.1007/s00266-020-02083-5","Sia K.J., Tang I.P., Tan T.Y. Multiple symmetrical lipomatosis: case report and literature review. J Laryngol Otol. 2012;126(7):756–8. DOI: 10.1017/S0022215112000709","Kratz C., Lenard H.G., Ruzicka T., Gärtner J. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(2):63–7. DOI: 10.1053/ejpn.2000.0264","Nounla J., Rolle U., Gräfe G., Kräling K. Benign symmetric lipomatosis with myelomeningocele in an adolescent: An uncommon association-case report. J Pediatr Surg. 2001;36(7):E13. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24776","Madelung O.W. Über den Fetthals (diffuses Lipom des Halses). Arch Klin Chir. 1888;37:106-30.","Lanois P.E., Bensaude R. De ladeno-lipomatosesymetrique. Bull Mem Soc Med Hosp. 1898;1:298.","El Ouahabi H., Doubi S., Lahlou K., Boujraf S., Ajdi F. Launois-bensaude syndrome: A benign symmetric lipomatosis without alcohol association. Ann Afr Med. 2017;16(1):33–4. DOI: 10.4103/1596-3519.202082","Chen C.Y., Fang Q.Q., Wang X.F., Zhang M.X., Zhao W.Y., Shi B.H., et al. Madelung’s disease: lipectomy or liposuction? Biomed Res Int. 2018;3975974. DOI: 10.1155/2018/3975974","Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J. Fam. Pract. 2008;4:21–6.","González-García R., Rodríguez-Campo F.J., Sastre-Pérez J., Muñoz-Guerra M.F. Benign symmetric lipomatosis (Madelung’s disease): case reports and current management. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(2):108– 12; discussion 113. DOI: 10.1007/s00266-004-3123-5","Holme E., Larsson N.G., Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321","Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72.","Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689","Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077","Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50.","Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3.","Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3.","Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225","Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283","Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24.","Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845"],"dc.citation.ru":["Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a systemic review. Aesthetic Plast Surg. 2021;45(3):977–86. DOI: 10.1007/s00266-020-02083-5","Sia K.J., Tang I.P., Tan T.Y. Multiple symmetrical lipomatosis: case report and literature review. J Laryngol Otol. 2012;126(7):756–8. DOI: 10.1017/S0022215112000709","Kratz C., Lenard H.G., Ruzicka T., Gärtner J. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(2):63–7. DOI: 10.1053/ejpn.2000.0264","Nounla J., Rolle U., Gräfe G., Kräling K. Benign symmetric lipomatosis with myelomeningocele in an adolescent: An uncommon association-case report. J Pediatr Surg. 2001;36(7):E13. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24776","Madelung O.W. Über den Fetthals (diffuses Lipom des Halses). Arch Klin Chir. 1888;37:106-30.","Lanois P.E., Bensaude R. De ladeno-lipomatosesymetrique. Bull Mem Soc Med Hosp. 1898;1:298.","El Ouahabi H., Doubi S., Lahlou K., Boujraf S., Ajdi F. Launois-bensaude syndrome: A benign symmetric lipomatosis without alcohol association. Ann Afr Med. 2017;16(1):33–4. DOI: 10.4103/1596-3519.202082","Chen C.Y., Fang Q.Q., Wang X.F., Zhang M.X., Zhao W.Y., Shi B.H., et al. Madelung’s disease: lipectomy or liposuction? Biomed Res Int. 2018;3975974. DOI: 10.1155/2018/3975974","Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J. Fam. Pract. 2008;4:21–6.","González-García R., Rodríguez-Campo F.J., Sastre-Pérez J., Muñoz-Guerra M.F. Benign symmetric lipomatosis (Madelung’s disease): case reports and current management. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(2):108– 12; discussion 113. DOI: 10.1007/s00266-004-3123-5","Holme E., Larsson N.G., Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321","Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72.","Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689","Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077","Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50.","Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3.","Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3.","Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225","Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283","Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24.","Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845"],"dc.citation.en":["Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a systemic review. Aesthetic Plast Surg. 2021;45(3):977–86. DOI: 10.1007/s00266-020-02083-5","Sia K.J., Tang I.P., Tan T.Y. Multiple symmetrical lipomatosis: case report and literature review. J Laryngol Otol. 2012;126(7):756–8. DOI: 10.1017/S0022215112000709","Kratz C., Lenard H.G., Ruzicka T., Gärtner J. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation. Eur J Paediatr Neurol. 2000;4(2):63–7. DOI: 10.1053/ejpn.2000.0264","Nounla J., Rolle U., Gräfe G., Kräling K. Benign symmetric lipomatosis with myelomeningocele in an adolescent: An uncommon association-case report. J Pediatr Surg. 2001;36(7):E13. DOI: 10.1053/jpsu.2001.24776","Madelung O.W. Über den Fetthals (diffuses Lipom des Halses). Arch Klin Chir. 1888;37:106-30.","Lanois P.E., Bensaude R. De ladeno-lipomatosesymetrique. Bull Mem Soc Med Hosp. 1898;1:298.","El Ouahabi H., Doubi S., Lahlou K., Boujraf S., Ajdi F. Launois-bensaude syndrome: A benign symmetric lipomatosis without alcohol association. Ann Afr Med. 2017;16(1):33–4. DOI: 10.4103/1596-3519.202082","Chen C.Y., Fang Q.Q., Wang X.F., Zhang M.X., Zhao W.Y., Shi B.H., et al. Madelung’s disease: lipectomy or liposuction? Biomed Res Int. 2018;3975974. DOI: 10.1155/2018/3975974","Coker J.E., Bryan J.A. Endocrine and metabolic disorders: Causes and pathogenesis of obesity. J. Fam. Pract. 2008;4:21–6.","González-García R., Rodríguez-Campo F.J., Sastre-Pérez J., Muñoz-Guerra M.F. Benign symmetric lipomatosis (Madelung’s disease): case reports and current management. Aesthetic Plast Surg. 2004;28(2):108– 12; discussion 113. DOI: 10.1007/s00266-004-3123-5","Holme E., Larsson N.G., Oldfors A., Tulinius M., Sahlin P., Stenman G. Multiple symmetric lipomas with high levels of mtDNA with the tRNA(Lys) A-->G(8344) mutation as the only manifestation of disease in a carrier of myoclonus epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Am J Hum Genet. 1993r;52(3):551–6. PMID: 8447321","Мазунин И.О., Володько Н.В., Стариковская Е.Б., Сукерник Р.И. Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека. Молекулярная биология. 2010;44(5):755–72.","Celentano V., Esposito E., Perrotta S., Giglio M.C., Tarquini R., Luglio G., et al. Madelung disease: report of a case and review of the literature. Acta Chir Belg. 2014;114(6):417–20. PMID: 26021689","Lemaitre M., Chevalier B., Jannin A., Bourry J., Espiard S., Vantyghem M.C. Multiple symmetric and multiple familial lipomatosis. Presse Med. 2021;50(3):104077. DOI: 10.1016/j.lpm.2021.104077","Вецмадян Е.А., Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Мостовая О.Т., Новиков К.В., Карайванов Н.С. Ультразвуковая диагностика липом мягких тканей с использованием методик цветного допплеровского картирования и эластографии. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2012;2(38):43–50.","Богов А.А., Андреев П.С., Филиппов В.Л., Топыркин В.Г. Оперативное лечение болезни Маделунга. Практическая медицина. 2018;16(7-1):90–3.","Уракова Е.В., Нестеров О.В., Ильина Р.Ю., Лексин Р.В. Хирургическая тактика при рецидивирующем липоматозе (болезни Маделунга). Клинический случай. Практическая медицина. 2022;20(6):131–3.","Егай А.А., Тентимишев А.Э., Норматов Р.М., Тян А.С. Хирургическое лечение множественного симметричного липоматоза (болезнь Маделунга), осложненного сдавлением яремных вен с обеих сторон. Преимущества липэктомии перед липосакцией. Научное обозрение. Медицинские науки. 2022;1:5– 10. DOI: 10.17513/srms.1225","Тимербулатов М.В., Шорнина А.С., Лихтер Р.А., Каипов А.Э. Оценка липосакции в структуре абдоминопластики и сочетанной герниоабдоминопластики. Креативная хирургия и онкология. 2023;13(4):278–83. DOI: 10.24060/2076-3093-2023-13-4-278-283","Dang Y., Du X., Ou X., Zheng Q., Xie F. Advances in diagnosis and treatment of Madelung’s deformity. Am J Transl Res. 2023;15(7):4416–24.","Leti Acciaro A, Garagnani L, Lando M, Lana D, Sartini S, Adani R. Modified dome osteotomy and anterior locking plate fixation for distal radius variant of Madelung deformity: a retrospective study. J Plast Surg Hand Surg. 2022;56(2):121–6. DOI: 10.1080/2000656X.2021.1934845"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/8932"],"dc.date.accessioned_dt":"2025-07-09T13:59:02Z","dc.date.accessioned":["2025-07-09T13:59:02Z"],"dc.date.available":["2025-07-09T13:59:02Z"],"publication_grp":["123456789/8932"],"bi_4_dis_filter":["madelung’s disease\n|||\nMadelung’s disease","lipectomy\n|||\nlipectomy","диффузный симметричный липоматоз\n|||\nдиффузный симметричный липоматоз","шеи новообразования\n|||\nшеи новообразования","липэктомия\n|||\nлипэктомия","diffuse symmetric lipomatosis\n|||\ndiffuse symmetric lipomatosis","adipose tissue proliferation\n|||\nadipose tissue proliferation","жировой ткани разрастание\n|||\nжировой ткани разрастание","болезнь маделунга\n|||\nболезнь Маделунга","neck neoplasms\n|||\nneck neoplasms"],"bi_4_dis_partial":["липэктомия","Madelung’s disease","diffuse symmetric lipomatosis","neck neoplasms","болезнь Маделунга","adipose tissue proliferation","шеи новообразования","lipectomy","диффузный симметричный липоматоз","жировой ткани разрастание"],"bi_4_dis_value_filter":["липэктомия","Madelung’s disease","diffuse symmetric lipomatosis","neck neoplasms","болезнь Маделунга","adipose tissue proliferation","шеи новообразования","lipectomy","диффузный симметричный липоматоз","жировой ткани разрастание"],"bi_sort_1_sort":"systemic benign lipomatosis (madelung’s disease): experience of surgical treatment. clinical case","bi_sort_3_sort":"2025-07-09T13:59:02Z","read":["g0"],"_version_":1837178072511545344},{"SolrIndexer.lastIndexed":"2025-07-09T13:59:01.289Z","search.uniqueid":"2-8041","search.resourcetype":2,"search.resourceid":8041,"handle":"123456789/8930","location":["m195","l687"],"location.comm":["195"],"location.coll":["687"],"withdrawn":"false","discoverable":"true","dc.doi":["10.24060/2076-3093-2025-15-2-90-96"],"dc.abstract":["

Introduction. Squamous cell carcinoma (SCC) is the second most prevalent form of skin cancer, following basal cell carcinoma. The development of SCC on scarred tissue leads to a more aggressive form of the disease, characterized by a high metastatic potential. Surgical excision remains the primary treatment modality, with advanced reconstructive surgery techniques employed for defect repair. Materials and methods. We present the following clinical case. A 60-yearold female patient exhibited an extensive post-burn scar on her back, which was sustained at the age of fifteen. A clinical examination revealed an infiltrative-ulcerative tumor measuring 27x21 cm located on the right scapular region. The diagnosis was squamous cell carcinoma of the back, stage T3N2M0, clinical stage IVa, group II. Treatment involved tumor excision with the subsequent defect repair using a free split-thickness skin graft. The postoperative period was uneventful. Results and discussion. The free skin graft achieved over 95% uptake, successfully covering the wound surface. Prophylactic lymph node dissection demonstrated no impact on recurrence-free survival in the absence of regional metastases. Conclusion. SCC arising within burn scars tends to exhibit a more aggressive clinical behavior and is often diagnosed at advanced stages. To prevent malignant transformation of burn scars, we recommend meticulous wound care with protection against trauma and early skin grafting. Any alterations indicating a potential malignant transformation warrant excisional biopsy or radical excision. Patients require close monitoring post-treatment for the early detection of metastases.

","

Введение. Плоскоклеточный рак кожи (ПКРК) — второй по распространенности рак кожи после базальноклеточного. Развитие ПРК на фоне рубцовых поражений приводит к появлению более агрессивной формы рака, характеризующейся большим метастатическим потенциалом. Основным методом лечения является хирургический с использованием современных возможностей реконструктивной хирургии для закрытия раневого дефекта. Материалы и методы. Клинический случай: у пациентки 60 лет в анамнезе обширный ожог кожи спины, полученный в возрасте 15 лет. При осмотре: на коже спины справа в лопаточной области определяется инфильтративно-язвенная опухоль размерами 27×21 см. Выставлен диагноз: плоскоклеточный рак кожи спины сT3N2M0 ст. IVa гр. II. Произведено иссечение опухоли кожи (пластика дефекта свободным расщепленным кожным лоскутом). Послеоперационный период протекал без осложнений. Результаты и обсуждение. Иссечение опухоли кожи с пластикой свободным кожным лоскутом позволило успешно закрыть раневую поверхность и добиться приживления лоскута более 95 %. Проведение профилактической лимфодиссекции при отсутствии регионарных метастазов не влияет на безрецидивную выживаемость. Заключение. ПКРК на фоне ожоговых рубцов протекает более агрессивно и чаще всего диагностируется на поздних стадиях заболевания. Чтобы предотвратить развитие рака на месте ожогового рубца, мы должны тщательно ухаживать за ожоговым рубцом, защищать его от травм, обеспечивать эпителизацию и раннюю трансплантацию кожи на обожженном участке, а в случае обнаружения изменений, указывающих на перерождение, следует провести эксцизионную биопсию или радикальное иссечение. После радикального лечения ПКРК пациент также должен находиться под тщательным наблюдением для раннего выявления метастазов.

"],"dc.abstract.en":["

Introduction. Squamous cell carcinoma (SCC) is the second most prevalent form of skin cancer, following basal cell carcinoma. The development of SCC on scarred tissue leads to a more aggressive form of the disease, characterized by a high metastatic potential. Surgical excision remains the primary treatment modality, with advanced reconstructive surgery techniques employed for defect repair. Materials and methods. We present the following clinical case. A 60-yearold female patient exhibited an extensive post-burn scar on her back, which was sustained at the age of fifteen. A clinical examination revealed an infiltrative-ulcerative tumor measuring 27x21 cm located on the right scapular region. The diagnosis was squamous cell carcinoma of the back, stage T3N2M0, clinical stage IVa, group II. Treatment involved tumor excision with the subsequent defect repair using a free split-thickness skin graft. The postoperative period was uneventful. Results and discussion. The free skin graft achieved over 95% uptake, successfully covering the wound surface. Prophylactic lymph node dissection demonstrated no impact on recurrence-free survival in the absence of regional metastases. Conclusion. SCC arising within burn scars tends to exhibit a more aggressive clinical behavior and is often diagnosed at advanced stages. To prevent malignant transformation of burn scars, we recommend meticulous wound care with protection against trauma and early skin grafting. Any alterations indicating a potential malignant transformation warrant excisional biopsy or radical excision. Patients require close monitoring post-treatment for the early detection of metastases.

"],"subject":["squamous cell carcinoma","burns","hypertrophic scar","post-burn complications","lymph node dissection","skin graft","reconstructive surgery","плоскоклеточный рак кожи","ожоги","гипертрофический рубец","послеожоговые осложнения","лимфодиссекция","кожный лоскут","реконструктивная хирургия"],"subject_keyword":["squamous cell carcinoma","squamous cell carcinoma","burns","burns","hypertrophic scar","hypertrophic scar","post-burn complications","post-burn complications","lymph node dissection","lymph node dissection","skin graft","skin graft","reconstructive surgery","reconstructive surgery","плоскоклеточный рак кожи","плоскоклеточный рак кожи","ожоги","ожоги","гипертрофический рубец","гипертрофический рубец","послеожоговые осложнения","послеожоговые осложнения","лимфодиссекция","лимфодиссекция","кожный лоскут","кожный лоскут","реконструктивная хирургия","реконструктивная хирургия"],"subject_ac":["squamous cell carcinoma\n|||\nsquamous cell carcinoma","burns\n|||\nburns","hypertrophic scar\n|||\nhypertrophic scar","post-burn complications\n|||\npost-burn complications","lymph node dissection\n|||\nlymph node dissection","skin graft\n|||\nskin graft","reconstructive surgery\n|||\nreconstructive surgery","плоскоклеточный рак кожи\n|||\nплоскоклеточный рак кожи","ожоги\n|||\nожоги","гипертрофический рубец\n|||\nгипертрофический рубец","послеожоговые осложнения\n|||\nпослеожоговые осложнения","лимфодиссекция\n|||\nлимфодиссекция","кожный лоскут\n|||\nкожный лоскут","реконструктивная хирургия\n|||\nреконструктивная хирургия"],"subject_tax_0_filter":["squamous cell carcinoma\n|||\nsquamous cell carcinoma","burns\n|||\nburns","hypertrophic scar\n|||\nhypertrophic scar","post-burn complications\n|||\npost-burn complications","lymph node dissection\n|||\nlymph node dissection","skin graft\n|||\nskin graft","reconstructive surgery\n|||\nreconstructive surgery","плоскоклеточный рак кожи\n|||\nплоскоклеточный рак кожи","ожоги\n|||\nожоги","гипертрофический рубец\n|||\nгипертрофический рубец","послеожоговые осложнения\n|||\nпослеожоговые осложнения","лимфодиссекция\n|||\nлимфодиссекция","кожный лоскут\n|||\nкожный лоскут","реконструктивная хирургия\n|||\nреконструктивная хирургия"],"subject_filter":["squamous cell carcinoma\n|||\nsquamous cell carcinoma","burns\n|||\nburns","hypertrophic scar\n|||\nhypertrophic scar","post-burn complications\n|||\npost-burn complications","lymph node dissection\n|||\nlymph node dissection","skin graft\n|||\nskin graft","reconstructive surgery\n|||\nreconstructive surgery","плоскоклеточный рак кожи\n|||\nплоскоклеточный рак кожи","ожоги\n|||\nожоги","гипертрофический рубец\n|||\nгипертрофический рубец","послеожоговые осложнения\n|||\nпослеожоговые осложнения","лимфодиссекция\n|||\nлимфодиссекция","кожный лоскут\n|||\nкожный лоскут","реконструктивная хирургия\n|||\nреконструктивная хирургия"],"dc.subject_mlt":["squamous cell carcinoma","burns","hypertrophic scar","post-burn complications","lymph node dissection","skin graft","reconstructive surgery","плоскоклеточный рак кожи","ожоги","гипертрофический рубец","послеожоговые осложнения","лимфодиссекция","кожный лоскут","реконструктивная хирургия"],"dc.subject":["squamous cell carcinoma","burns","hypertrophic scar","post-burn complications","lymph node dissection","skin graft","reconstructive surgery","плоскоклеточный рак кожи","ожоги","гипертрофический рубец","послеожоговые осложнения","лимфодиссекция","кожный лоскут","реконструктивная хирургия"],"dc.subject.en":["squamous cell carcinoma","burns","hypertrophic scar","post-burn complications","lymph node dissection","skin graft","reconstructive surgery"],"title":["Advanced Squamous Cell Carcinoma Arising from an Extensive Post‑Burn Scar: Clinical Case","Распространенный плоскоклеточный рак кожи, возникший на фоне обширного послеожогового рубца (клинический случай)"],"title_keyword":["Advanced Squamous Cell Carcinoma Arising from an Extensive Post‑Burn Scar: Clinical Case","Распространенный плоскоклеточный рак кожи, возникший на фоне обширного послеожогового рубца (клинический случай)"],"title_ac":["advanced squamous cell carcinoma arising from an extensive post‑burn scar: clinical case\n|||\nAdvanced Squamous Cell Carcinoma Arising from an Extensive Post‑Burn Scar: Clinical Case","распространенный плоскоклеточный рак кожи, возникший на фоне обширного послеожогового рубца (клинический случай)\n|||\nРаспространенный плоскоклеточный рак кожи, возникший на фоне обширного послеожогового рубца (клинический случай)"],"dc.title_sort":"Advanced Squamous Cell Carcinoma Arising from an Extensive Post‑Burn Scar: Clinical Case","dc.title_hl":["Advanced Squamous Cell Carcinoma Arising from an Extensive Post‑Burn Scar: Clinical Case","Распространенный плоскоклеточный рак кожи, возникший на фоне обширного послеожогового рубца (клинический случай)"],"dc.title_mlt":["Advanced Squamous Cell Carcinoma Arising from an Extensive Post‑Burn Scar: Clinical Case","Распространенный плоскоклеточный рак кожи, возникший на фоне обширного послеожогового рубца (клинический случай)"],"dc.title":["Advanced Squamous Cell Carcinoma Arising from an Extensive Post‑Burn Scar: Clinical Case","Распространенный плоскоклеточный рак кожи, возникший на фоне обширного послеожогового рубца (клинический случай)"],"dc.title_stored":["Advanced Squamous Cell Carcinoma Arising from an Extensive Post‑Burn Scar: Clinical Case\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nen","Распространенный плоскоклеточный рак кожи, возникший на фоне обширного послеожогового рубца (клинический случай)\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nru"],"dc.title.en":["Advanced Squamous Cell Carcinoma Arising from an Extensive Post‑Burn Scar: Clinical Case"],"dc.abstract.ru":["

Введение. Плоскоклеточный рак кожи (ПКРК) — второй по распространенности рак кожи после базальноклеточного. Развитие ПРК на фоне рубцовых поражений приводит к появлению более агрессивной формы рака, характеризующейся большим метастатическим потенциалом. Основным методом лечения является хирургический с использованием современных возможностей реконструктивной хирургии для закрытия раневого дефекта. Материалы и методы. Клинический случай: у пациентки 60 лет в анамнезе обширный ожог кожи спины, полученный в возрасте 15 лет. При осмотре: на коже спины справа в лопаточной области определяется инфильтративно-язвенная опухоль размерами 27×21 см. Выставлен диагноз: плоскоклеточный рак кожи спины сT3N2M0 ст. IVa гр. II. Произведено иссечение опухоли кожи (пластика дефекта свободным расщепленным кожным лоскутом). Послеоперационный период протекал без осложнений. Результаты и обсуждение. Иссечение опухоли кожи с пластикой свободным кожным лоскутом позволило успешно закрыть раневую поверхность и добиться приживления лоскута более 95 %. Проведение профилактической лимфодиссекции при отсутствии регионарных метастазов не влияет на безрецидивную выживаемость. Заключение. ПКРК на фоне ожоговых рубцов протекает более агрессивно и чаще всего диагностируется на поздних стадиях заболевания. Чтобы предотвратить развитие рака на месте ожогового рубца, мы должны тщательно ухаживать за ожоговым рубцом, защищать его от травм, обеспечивать эпителизацию и раннюю трансплантацию кожи на обожженном участке, а в случае обнаружения изменений, указывающих на перерождение, следует провести эксцизионную биопсию или радикальное иссечение. После радикального лечения ПКРК пациент также должен находиться под тщательным наблюдением для раннего выявления метастазов.

"],"dc.fullRISC":["ВВЕДЕНИЕ\nОдну из ведущих локализаций в структуре заболеваемости среди обоих полов занимает рак кожи (РК)\n(11,8 %). У мужчин он встречается несколько чаще, чем\nу женщин (соотношение 3:1) [1, 2]. Чаще всего поражается область головы и шеи (70 %), в 5–10 % рак развивается на коже конечностей и туловища [3]. Несмотря\nна достаточно простую диагностику рака кожи, в 1,5 %\nопухоль определяется уже на III и IV стадиях. В Республике Башкортостан за 2022 год выявлено 1302 новых\nслучая заболеваний (население 3,9 млн человек). Преимущественно это пациенты с I (82,3 %) и II (15,4 %) стадиями, на долю III и IV стадий приходится 2,2 и 0,4 %\nсоответственно.\nНаиболее значимыми факторами риска, приводящими\nк развитию РК, являются воздействие ультрафиолетовых лучей, пожилой возраст, светлая кожа (I–III типы\nкожи по Фитцпатрику) и иммуносупрессивное состояние организма [2]. Заболеваемость увеличивается\nс возрастом, при этом пик заболеваемости приходится\nна 60 лет.\nИммуносупрессивное состояние также является важным фактором возникновения РК; у пациентов, перенесших трансплантацию органов, риск развития РК\nвозрастает в 65–250 раз по сравнению с общей популяцией.\nТакже к развитию РК могут приводить токсические\nи термические повреждения кожи, приводящие к развитию рубцов. Аналогично к развитию рубцовой\nткани на коже приводят отморожения, ранения различной этиологии и операции. Плоскоклеточный рак\nкожи (ПКРК) — это злокачественная опухоль, которая\nразвивается из клеток эпидермиса. ПКРК обычно появляется на фоне предраковых поражений, таких как\nактинический кератоз, болезнь Боуэна или склерозирующий и атрофический лишай [4–6]. Кроме того, иногда\nон развивается из-за ожоговых рубцов (1–2 % случаев\nот всей группы пациентов с ожогами). При массивном\nповреждении кожных покровов на фоне ожога развиваются рубцовые контрактуры, которые являются местом хронического воспаления. Считается, что в рубцовых тканях снижается иммунная функция клеток,\nчто приводит к развитию РК.\nНет определенных данных, через какое время может\nразвиться РК на фоне рубца, в среднем манифестация\nзаболевания наступает через 10 лет [7]. Для описания\nрубцов в момент осмотра и в динамике может использоваться Ванкуверская шкала оценки рубцов (Vancouver\nScar Scale, 1990). Она включает в себя 4 параметра: васкуляризация, высота или толщина, эластичность и наличие пигментации рубца. Также используется оценочная шкала пациента и наблюдателя (Patient and observer\nscar assessment scale, POSAS), которая включает в себя\nне только внешние параметры рубца, но и жалобы пациента (дискомфорт, зуд, жжение в области рубца). Чем\nвыше балл в системе этих шкал, тем хуже состояние\nрубца [8].\nОтмечается, что ПКРК на фоне ожоговых рубцов имеет\nагрессивное течение с ранним появлением метастазов\nв регионарные лимфоузлы [7, 8]. Частота метастазирования данной формы рака составляет около 30 %.\nСреди всех случаев метастазирования 85 % составляют\nметастазы в регионарные лимфоузлы и 15 % — в висцеральные органы (легкие) и кости [3, 5]. Также стоит\nотметить, что наличие рубцовой контрактуры может\nмаскировать развитие ПКРК, что затрудняет раннюю\nдиагностику.\nУчитывая вышеуказанные факторы, выбор тактики\nлечения пациентов со злокачественными новообразованиями кожи, возникших на фоне ожоговых рубцов,\nможет представлять определенную проблему. Необходимо учитывать распространенность и локализацию\nпервичной опухоли, высокий риск наличия метастазов\nв регионарные лимфоузлы, возраст, риск повторного\nрецидива и возможные функциональные и косметические результаты после лечения.\nПоказатели смертности от ПКРК недостаточно тщательно документированы [9]. По данным онкологического реестра Норвегии, в 2000–2011 гг. 5-летняя общая\nвыживаемость при локализованном ПКРК составила\n88 % у женщин и 82 % у мужчин, при распространенном\nПКРК — 64 и 51 % соответственно [10].\nОсновным методом лечения на сегодняшний день остается хирургическое удаление. При этом отступ от видимых краев опухоли должен составлять не менее 2 см\n[11–13]. При локализации опухоли в сложной анатомической зоне или больших размерах опухоли подходит\nкомбинированный подход лечения. В этом случае проводится предоперационный дистанционный курс лучевой терапии для уменьшения размеров самой опухоли\nи инфильтрации вокруг нее. В дальнейшем это облегчает хирургический этап и приводит к лучшим функциональным результатам. В случае нерезектабельной\nопухоли и наличии противопоказаний к проведению\nлучевой терапии опцией лечения остается назначение\nсистемной терапии, такой как терапия моноклональными антителами, блокирующими взаимодействие\nмежду рецептором программируемой смерти (PD-1)\nи его лигандами (PD- L1 и PD-L2) (ниволумаб, пембролизумаб) [11].\nВ запущенных случаях, когда есть угроза здоровью\nпациента или распад опухоли, остается только опция\nхирургического лечения. В качестве примера представляем клиническое наблюдение успешно пролеченного местнораспространенного плоскоклеточного рака\nкожи спины с метастазами в регионарные лимфоузлы.\nМАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ\nВ феврале 2024 г. в Республиканский онкологический\nдиспансер г. Уфы обратилась пациентка 1964 г. р. с жалобами на незаживающее и постепенно увеличивающееся\nв течение 2 лет образование на коже спины. В январе\n2024 пациентка находилась на стационарном лечении\nв хирургическом отделении ЦРБ по месту жительства\nпо поводу кровотечения из опухоли кожи спины, где\nпроводилась консервативная терапия и перевязки.\nВ анамнезе: обширный ожог кожи спины, полученный\nв возрасте 15 лет. При осмотре: на коже спины справа в лопаточной и поясничной областях определяется\nинфильтративно-язвенная опухоль с экзофитным ростом размерами 27×21 см (рис. 1). Вокруг опухоли визуально определяется зона старых ожоговых рубцов.\nВыполнена морфологическая верификация диагноза\nпутем инцизионной биопсии опухоли краевого участка\nновообразования. Гистологическое заключение: высокодифференцированная плоскоклеточная карцинома\nкожи. В правой подмышечной области пальпируются увеличенные лимфоузлы до 3 см в диаметре. Под\nконтролем УЗИ выполнена тонкоигольная пункция\nправого подмышечного лимфоузла, цитологическое заключение: метастаз плоскоклеточного рака. По данным\nкомпьютерной томографии органов грудной клетки,\nбрюшной полости, а также УЗИ периферических лимфоузлов других метастазов не обнаружено. Таким образом, выставлен диагноз: плоскоклеточный рак кожи\nспины сT3N2M0 ст. IVa гр. II.\nПроведен онкологический консилиум в составе хирурга, химиотерапевта и радиолога. Первоначально\nобсуждалось применение комбинированного способа\nлечения: предоперационной лучевой терапии с последующим хирургическим лечением.\nНо, учитывая наличие множественных регионарных\nметастазов и частичный распад опухоли, угрозу повторного кровотечения, методом выбора остается\nтолько хирургическое лечение.\n28.03.2024 произведено широкое иссечение опухоли\nкожи спины с минимальным отступом от краев опухоли 2 см, с реконструктивно-пластическим компонентом\n(пластика дефекта свободным расщепленным кожным лоскутом). Размеры дефекта составили 32×26 см.\nДля закрытия дефекта на коже правого бедра по наружной поверхности с помощью дискового дерматома были\nмобилизованы 3 кожных лоскута, перфорированы\nи уложены на дно дефекта. Лоскуты фиксированы степлером. Вторым этапом пациентка уложена на левый\nбок, выполнена подмышечная лимфодиссекция справа.\nГистологическое заключение операционного материала: высокодифференцированная плоскоклеточная\nкарцинома кожи. Лимфоваскулярная инвазия определяется. Венозная инвазия достоверно не определяется. Периневральная инвазия не определяется. Линии\nрезекции свободны от опухолевого роста. Метастазы\nплоскоклеточного рака в 3 лимфоузла из 12 исследованных.\nПослеоперационный период протекал без осложнений.\nФиксирующие скобы сняты на 20 сутки. Приживление\nлоскута составило более 95 % (рис. 2).\nОдним из противопоказаний к проведению адъювантной лучевой терапии является локализация опухоли\nв области послеожогового рубца [11, 14]. Учитывая\nнеблагоприятные прогностические факторы (наличие\nлимфоваскулярной инвазии, размеры опухоли, наличие метастазов в регионарных лимфоузлах), пациентке\nназначена терапия ингибиторами PD-1 (пембролизумаб, 2 мг/кг массы 1 раз в 21 день) [11, 12]. В данный\nмомент пациентка продолжает лечение, по данным визуального осмотра и инструментальных обследований\nрецидива заболевания не наблюдаетсяРЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ\nВ представленном клиническом случае ПКРК развился через 40 лет после полученной ожоговой травмы.\nНа момент постановки диагноза у пациентки обнаружены регионарные метастазы, что говорит об агрессивном характере опухоли. Проведенное оперативное\nвмешательство с пластикой свободным кожным лоскутом позволило радикально удалить опухоль, и удалось\nдостигнуть приживления лоскута свыше 95 %.\nИз-за агрессивного развития ПКРК на фоне рубцов\nи диагностики на поздних стадиях заболевания данная\nгруппа пациентов требует индивидуального подхода.\nВсе рубцовые изменения кожи нуждаются в динамическом наблюдении у дерматологов или онкологов. Необходимо учитывать не только внешние параметры рубцового поражения, но и жалобы и наличие возможных\nсимптомов у пациентов.\nМанифестация заболевания может проявиться через разное время после ожога, по данным мировой литературы\nПКРК чаще всего развивается в промежуток 53–57 лет\n[14]. Среднее время развития ПКРК после получения\nожога составляет 20–40 лет [15]. Также стоит отметить\nанатомическую локализацию стандартного ПКРК: чаще\nвсего он развивается в области головы и шеи (70%),\nв то время как ПКРК в ожоговых рубцах чаще появляется\nв области нижних конечностей, где хуже кровоснабжение\nи выше риск получения ожога [6, 16, 17]. В исследовании\nUlker Gül и др. [18] у 20 из 36 пациентов ПКРК на фоне\nожогового рубца развился на нижних конечностях\n(55,5%), в области головы и шеи у 8 пациентов (22,2%).\nНа сегодняшний день лучшей методикой выбора является хирургическое лечение. Широкое иссечение с отступом в 2 см и исследованием краев резекции остается общепринятым стандартом. Несмотря на высокий\nриск регионарного метастазирования, большинство\nавторов сходятся во мнении, что выполнять лимфодиссекцию необходимо только при подтвержденных\nметастазах в лимфоузлы [17, 19, 20]. Выполнение профилактической лимфодиссекции не приводит к достоверному увеличению общей выживаемости. Показаниями к ампутации может быть поражение опухолью\nсуставов, костей или обширная инфильтрация мягких\nтканей. Использование предоперационной лучевой\nтерапии с целью уменьшения размеров опухоли является утвержденной опцией в клинических рекомендациях, что в некоторых случаях может позволить\nобойтись без ампутации или облегчить проведение\nхирургического этапа за счет уменьшения размеров\nдефекта. С развитием реконструктивно-пластических\nметодик достижение хирургической радикальности\nи хороших функциональных результатов становится\nзначительно проще. В представленном клиническом\nслучае расположение и размеры опухоли, наличие\nмножественных метастазов в подмышечные лимфоузлы и угроза кровотечения ограничивали нас в выборе методик, поэтому хирургический метод оказался\nпредпочтительнее. Использование пластики свободными расщепленными кожными лоскутами позволило добиться хорошего эффекта в виде приживления\nлоскутов более 95 %.ЗАКЛЮЧЕНИЕ\nПациенты с рубцовыми поражениями кожи, сопровождающимися дискомфортом, болевыми ощущениями,\nзудом, должны находиться под пристальным наблюдением дерматологов. При наличии эрозий или язв\nв области рубца необходима консультация онколога.\nВ некоторых случаях диагностика может быть затруднена и может потребоваться несколько биопсий для\nверификации диагноза (особенно эксцизионная биопсия).\nПо данным мировой литературы, наличие рубцовых\nизменений кожи различной этиологии может приводить к развитию РК. Чаще всего развивается плосклеточная форма рака кожи, которая может протекать\nзаметно агрессивнее. Для лечения распространенного\nрака кожи необходимо применять комбинированные\nметодики лечения, даже на ранних стадиях заболевания, в связи с его агрессивным течением.\nЧтобы предотвратить развитие рака на месте ожогового рубца, мы должны тщательно ухаживать за ожоговым рубцом, защищать его от травм, обеспечивать\nэпителизацию и раннюю трансплантацию кожи на обожженном участке, а в случае обнаружения изменений,\nуказывающих на злокачественную трансформацию,\nследует провести радикальное иссечение. После радикального лечения ПКРК пациент также должен находиться под тщательным наблюдением для раннего выявления метастазов."],"dc.fullRISC.ru":["ВВЕДЕНИЕ\nОдну из ведущих локализаций в структуре заболеваемости среди обоих полов занимает рак кожи (РК)\n(11,8 %). У мужчин он встречается несколько чаще, чем\nу женщин (соотношение 3:1) [1, 2]. Чаще всего поражается область головы и шеи (70 %), в 5–10 % рак развивается на коже конечностей и туловища [3]. Несмотря\nна достаточно простую диагностику рака кожи, в 1,5 %\nопухоль определяется уже на III и IV стадиях. В Республике Башкортостан за 2022 год выявлено 1302 новых\nслучая заболеваний (население 3,9 млн человек). Преимущественно это пациенты с I (82,3 %) и II (15,4 %) стадиями, на долю III и IV стадий приходится 2,2 и 0,4 %\nсоответственно.\nНаиболее значимыми факторами риска, приводящими\nк развитию РК, являются воздействие ультрафиолетовых лучей, пожилой возраст, светлая кожа (I–III типы\nкожи по Фитцпатрику) и иммуносупрессивное состояние организма [2]. Заболеваемость увеличивается\nс возрастом, при этом пик заболеваемости приходится\nна 60 лет.\nИммуносупрессивное состояние также является важным фактором возникновения РК; у пациентов, перенесших трансплантацию органов, риск развития РК\nвозрастает в 65–250 раз по сравнению с общей популяцией.\nТакже к развитию РК могут приводить токсические\nи термические повреждения кожи, приводящие к развитию рубцов. Аналогично к развитию рубцовой\nткани на коже приводят отморожения, ранения различной этиологии и операции. Плоскоклеточный рак\nкожи (ПКРК) — это злокачественная опухоль, которая\nразвивается из клеток эпидермиса. ПКРК обычно появляется на фоне предраковых поражений, таких как\nактинический кератоз, болезнь Боуэна или склерозирующий и атрофический лишай [4–6]. Кроме того, иногда\nон развивается из-за ожоговых рубцов (1–2 % случаев\nот всей группы пациентов с ожогами). При массивном\nповреждении кожных покровов на фоне ожога развиваются рубцовые контрактуры, которые являются местом хронического воспаления. Считается, что в рубцовых тканях снижается иммунная функция клеток,\nчто приводит к развитию РК.\nНет определенных данных, через какое время может\nразвиться РК на фоне рубца, в среднем манифестация\nзаболевания наступает через 10 лет [7]. Для описания\nрубцов в момент осмотра и в динамике может использоваться Ванкуверская шкала оценки рубцов (Vancouver\nScar Scale, 1990). Она включает в себя 4 параметра: васкуляризация, высота или толщина, эластичность и наличие пигментации рубца. Также используется оценочная шкала пациента и наблюдателя (Patient and observer\nscar assessment scale, POSAS), которая включает в себя\nне только внешние параметры рубца, но и жалобы пациента (дискомфорт, зуд, жжение в области рубца). Чем\nвыше балл в системе этих шкал, тем хуже состояние\nрубца [8].\nОтмечается, что ПКРК на фоне ожоговых рубцов имеет\nагрессивное течение с ранним появлением метастазов\nв регионарные лимфоузлы [7, 8]. Частота метастазирования данной формы рака составляет около 30 %.\nСреди всех случаев метастазирования 85 % составляют\nметастазы в регионарные лимфоузлы и 15 % — в висцеральные органы (легкие) и кости [3, 5]. Также стоит\nотметить, что наличие рубцовой контрактуры может\nмаскировать развитие ПКРК, что затрудняет раннюю\nдиагностику.\nУчитывая вышеуказанные факторы, выбор тактики\nлечения пациентов со злокачественными новообразованиями кожи, возникших на фоне ожоговых рубцов,\nможет представлять определенную проблему. Необходимо учитывать распространенность и локализацию\nпервичной опухоли, высокий риск наличия метастазов\nв регионарные лимфоузлы, возраст, риск повторного\nрецидива и возможные функциональные и косметические результаты после лечения.\nПоказатели смертности от ПКРК недостаточно тщательно документированы [9]. По данным онкологического реестра Норвегии, в 2000–2011 гг. 5-летняя общая\nвыживаемость при локализованном ПКРК составила\n88 % у женщин и 82 % у мужчин, при распространенном\nПКРК — 64 и 51 % соответственно [10].\nОсновным методом лечения на сегодняшний день остается хирургическое удаление. При этом отступ от видимых краев опухоли должен составлять не менее 2 см\n[11–13]. При локализации опухоли в сложной анатомической зоне или больших размерах опухоли подходит\nкомбинированный подход лечения. В этом случае проводится предоперационный дистанционный курс лучевой терапии для уменьшения размеров самой опухоли\nи инфильтрации вокруг нее. В дальнейшем это облегчает хирургический этап и приводит к лучшим функциональным результатам. В случае нерезектабельной\nопухоли и наличии противопоказаний к проведению\nлучевой терапии опцией лечения остается назначение\nсистемной терапии, такой как терапия моноклональными антителами, блокирующими взаимодействие\nмежду рецептором программируемой смерти (PD-1)\nи его лигандами (PD- L1 и PD-L2) (ниволумаб, пембролизумаб) [11].\nВ запущенных случаях, когда есть угроза здоровью\nпациента или распад опухоли, остается только опция\nхирургического лечения. В качестве примера представляем клиническое наблюдение успешно пролеченного местнораспространенного плоскоклеточного рака\nкожи спины с метастазами в регионарные лимфоузлы.\nМАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ\nВ феврале 2024 г. в Республиканский онкологический\nдиспансер г. Уфы обратилась пациентка 1964 г. р. с жалобами на незаживающее и постепенно увеличивающееся\nв течение 2 лет образование на коже спины. В январе\n2024 пациентка находилась на стационарном лечении\nв хирургическом отделении ЦРБ по месту жительства\nпо поводу кровотечения из опухоли кожи спины, где\nпроводилась консервативная терапия и перевязки.\nВ анамнезе: обширный ожог кожи спины, полученный\nв возрасте 15 лет. При осмотре: на коже спины справа в лопаточной и поясничной областях определяется\nинфильтративно-язвенная опухоль с экзофитным ростом размерами 27×21 см (рис. 1). Вокруг опухоли визуально определяется зона старых ожоговых рубцов.\nВыполнена морфологическая верификация диагноза\nпутем инцизионной биопсии опухоли краевого участка\nновообразования. Гистологическое заключение: высокодифференцированная плоскоклеточная карцинома\nкожи. В правой подмышечной области пальпируются увеличенные лимфоузлы до 3 см в диаметре. Под\nконтролем УЗИ выполнена тонкоигольная пункция\nправого подмышечного лимфоузла, цитологическое заключение: метастаз плоскоклеточного рака. По данным\nкомпьютерной томографии органов грудной клетки,\nбрюшной полости, а также УЗИ периферических лимфоузлов других метастазов не обнаружено. Таким образом, выставлен диагноз: плоскоклеточный рак кожи\nспины сT3N2M0 ст. IVa гр. II.\nПроведен онкологический консилиум в составе хирурга, химиотерапевта и радиолога. Первоначально\nобсуждалось применение комбинированного способа\nлечения: предоперационной лучевой терапии с последующим хирургическим лечением.\nНо, учитывая наличие множественных регионарных\nметастазов и частичный распад опухоли, угрозу повторного кровотечения, методом выбора остается\nтолько хирургическое лечение.\n28.03.2024 произведено широкое иссечение опухоли\nкожи спины с минимальным отступом от краев опухоли 2 см, с реконструктивно-пластическим компонентом\n(пластика дефекта свободным расщепленным кожным лоскутом). Размеры дефекта составили 32×26 см.\nДля закрытия дефекта на коже правого бедра по наружной поверхности с помощью дискового дерматома были\nмобилизованы 3 кожных лоскута, перфорированы\nи уложены на дно дефекта. Лоскуты фиксированы степлером. Вторым этапом пациентка уложена на левый\nбок, выполнена подмышечная лимфодиссекция справа.\nГистологическое заключение операционного материала: высокодифференцированная плоскоклеточная\nкарцинома кожи. Лимфоваскулярная инвазия определяется. Венозная инвазия достоверно не определяется. Периневральная инвазия не определяется. Линии\nрезекции свободны от опухолевого роста. Метастазы\nплоскоклеточного рака в 3 лимфоузла из 12 исследованных.\nПослеоперационный период протекал без осложнений.\nФиксирующие скобы сняты на 20 сутки. Приживление\nлоскута составило более 95 % (рис. 2).\nОдним из противопоказаний к проведению адъювантной лучевой терапии является локализация опухоли\nв области послеожогового рубца [11, 14]. Учитывая\nнеблагоприятные прогностические факторы (наличие\nлимфоваскулярной инвазии, размеры опухоли, наличие метастазов в регионарных лимфоузлах), пациентке\nназначена терапия ингибиторами PD-1 (пембролизумаб, 2 мг/кг массы 1 раз в 21 день) [11, 12]. В данный\nмомент пациентка продолжает лечение, по данным визуального осмотра и инструментальных обследований\nрецидива заболевания не наблюдаетсяРЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ\nВ представленном клиническом случае ПКРК развился через 40 лет после полученной ожоговой травмы.\nНа момент постановки диагноза у пациентки обнаружены регионарные метастазы, что говорит об агрессивном характере опухоли. Проведенное оперативное\nвмешательство с пластикой свободным кожным лоскутом позволило радикально удалить опухоль, и удалось\nдостигнуть приживления лоскута свыше 95 %.\nИз-за агрессивного развития ПКРК на фоне рубцов\nи диагностики на поздних стадиях заболевания данная\nгруппа пациентов требует индивидуального подхода.\nВсе рубцовые изменения кожи нуждаются в динамическом наблюдении у дерматологов или онкологов. Необходимо учитывать не только внешние параметры рубцового поражения, но и жалобы и наличие возможных\nсимптомов у пациентов.\nМанифестация заболевания может проявиться через разное время после ожога, по данным мировой литературы\nПКРК чаще всего развивается в промежуток 53–57 лет\n[14]. Среднее время развития ПКРК после получения\nожога составляет 20–40 лет [15]. Также стоит отметить\nанатомическую локализацию стандартного ПКРК: чаще\nвсего он развивается в области головы и шеи (70%),\nв то время как ПКРК в ожоговых рубцах чаще появляется\nв области нижних конечностей, где хуже кровоснабжение\nи выше риск получения ожога [6, 16, 17]. В исследовании\nUlker Gül и др. [18] у 20 из 36 пациентов ПКРК на фоне\nожогового рубца развился на нижних конечностях\n(55,5%), в области головы и шеи у 8 пациентов (22,2%).\nНа сегодняшний день лучшей методикой выбора является хирургическое лечение. Широкое иссечение с отступом в 2 см и исследованием краев резекции остается общепринятым стандартом. Несмотря на высокий\nриск регионарного метастазирования, большинство\nавторов сходятся во мнении, что выполнять лимфодиссекцию необходимо только при подтвержденных\nметастазах в лимфоузлы [17, 19, 20]. Выполнение профилактической лимфодиссекции не приводит к достоверному увеличению общей выживаемости. Показаниями к ампутации может быть поражение опухолью\nсуставов, костей или обширная инфильтрация мягких\nтканей. Использование предоперационной лучевой\nтерапии с целью уменьшения размеров опухоли является утвержденной опцией в клинических рекомендациях, что в некоторых случаях может позволить\nобойтись без ампутации или облегчить проведение\nхирургического этапа за счет уменьшения размеров\nдефекта. С развитием реконструктивно-пластических\nметодик достижение хирургической радикальности\nи хороших функциональных результатов становится\nзначительно проще. В представленном клиническом\nслучае расположение и размеры опухоли, наличие\nмножественных метастазов в подмышечные лимфоузлы и угроза кровотечения ограничивали нас в выборе методик, поэтому хирургический метод оказался\nпредпочтительнее. Использование пластики свободными расщепленными кожными лоскутами позволило добиться хорошего эффекта в виде приживления\nлоскутов более 95 %.ЗАКЛЮЧЕНИЕ\nПациенты с рубцовыми поражениями кожи, сопровождающимися дискомфортом, болевыми ощущениями,\nзудом, должны находиться под пристальным наблюдением дерматологов. При наличии эрозий или язв\nв области рубца необходима консультация онколога.\nВ некоторых случаях диагностика может быть затруднена и может потребоваться несколько биопсий для\nверификации диагноза (особенно эксцизионная биопсия).\nПо данным мировой литературы, наличие рубцовых\nизменений кожи различной этиологии может приводить к развитию РК. Чаще всего развивается плосклеточная форма рака кожи, которая может протекать\nзаметно агрессивнее. Для лечения распространенного\nрака кожи необходимо применять комбинированные\nметодики лечения, даже на ранних стадиях заболевания, в связи с его агрессивным течением.\nЧтобы предотвратить развитие рака на месте ожогового рубца, мы должны тщательно ухаживать за ожоговым рубцом, защищать его от травм, обеспечивать\nэпителизацию и раннюю трансплантацию кожи на обожженном участке, а в случае обнаружения изменений,\nуказывающих на злокачественную трансформацию,\nследует провести радикальное иссечение. После радикального лечения ПКРК пациент также должен находиться под тщательным наблюдением для раннего выявления метастазов."],"dc.subject.ru":["плоскоклеточный рак кожи","ожоги","гипертрофический рубец","послеожоговые осложнения","лимфодиссекция","кожный лоскут","реконструктивная хирургия"],"dc.title.ru":["Распространенный плоскоклеточный рак кожи, возникший на фоне обширного послеожогового рубца (клинический случай)"],"dc.issue.volume":["15"],"dc.issue.number":["2"],"dc.pages":["90-96"],"dc.rights":["CC BY 4.0"],"dc.section":["CLINICAL CASE","КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ"],"dc.section.en":["CLINICAL CASE"],"dc.section.ru":["КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ"],"dc.source":["Creative surgery and oncology","Креативная хирургия и онкология"],"dc.source.en":["Creative surgery and oncology"],"dc.source.ru":["Креативная хирургия и онкология"],"author":["М. М. Замилов","M. M. Zamilov","К. В. Меньшиков","K. V. Menshikov","Р. И. Латыпов","R. I. Latypov","Д. Р. Ахмеров","D. R. Akhmerov","Р. И. Гиматдинов","R. I. Gimatdinov","Ш. И. Мусин","S. I. Musin","Г. И. Замилова","G. I. Zamilova","Р. Т. Аюпов","R. T. Ayupov"],"author_keyword":["М. М. Замилов","M. M. Zamilov","К. В. Меньшиков","K. V. Menshikov","Р. И. Латыпов","R. I. Latypov","Д. Р. Ахмеров","D. R. Akhmerov","Р. И. Гиматдинов","R. I. Gimatdinov","Ш. И. Мусин","S. I. Musin","Г. И. Замилова","G. I. Zamilova","Р. Т. Аюпов","R. T. Ayupov"],"author_ac":["м. м. замилов\n|||\nМ. М. Замилов","m. m. zamilov\n|||\nM. M. Zamilov","к. в. меньшиков\n|||\nК. В. Меньшиков","k. v. menshikov\n|||\nK. V. Menshikov","р. и. латыпов\n|||\nР. И. Латыпов","r. i. latypov\n|||\nR. I. Latypov","д. р. ахмеров\n|||\nД. Р. Ахмеров","d. r. akhmerov\n|||\nD. R. Akhmerov","р. и. гиматдинов\n|||\nР. И. Гиматдинов","r. i. gimatdinov\n|||\nR. I. Gimatdinov","ш. и. мусин\n|||\nШ. И. Мусин","s. i. musin\n|||\nS. I. Musin","г. и. замилова\n|||\nГ. И. Замилова","g. i. zamilova\n|||\nG. I. Zamilova","р. т. аюпов\n|||\nР. Т. Аюпов","r. t. ayupov\n|||\nR. T. Ayupov"],"author_filter":["м. м. замилов\n|||\nМ. М. Замилов","m. m. zamilov\n|||\nM. M. Zamilov","к. в. меньшиков\n|||\nК. В. Меньшиков","k. v. menshikov\n|||\nK. V. Menshikov","р. и. латыпов\n|||\nР. И. Латыпов","r. i. latypov\n|||\nR. I. Latypov","д. р. ахмеров\n|||\nД. Р. Ахмеров","d. r. akhmerov\n|||\nD. R. Akhmerov","р. и. гиматдинов\n|||\nР. И. Гиматдинов","r. i. gimatdinov\n|||\nR. I. Gimatdinov","ш. и. мусин\n|||\nШ. И. Мусин","s. i. musin\n|||\nS. I. Musin","г. и. замилова\n|||\nГ. И. Замилова","g. i. zamilova\n|||\nG. I. Zamilova","р. т. аюпов\n|||\nР. Т. Аюпов","r. t. ayupov\n|||\nR. T. Ayupov"],"dc.author.name":["М. М. Замилов","M. M. Zamilov","К. В. Меньшиков","K. V. Menshikov","Р. И. Латыпов","R. I. Latypov","Д. Р. Ахмеров","D. R. Akhmerov","Р. И. Гиматдинов","R. I. Gimatdinov","Ш. И. Мусин","S. I. Musin","Г. И. Замилова","G. I. Zamilova","Р. Т. Аюпов","R. T. Ayupov"],"dc.author.name.ru":["М. М. Замилов","К. В. Меньшиков","Р. И. Латыпов","Д. Р. Ахмеров","Р. И. Гиматдинов","Ш. И. Мусин","Г. И. Замилова","Р. Т. Аюпов"],"dc.author.affiliation":["Республиканский клинический онкологический диспансер","Republican Clinical Oncology Dispensary","Республиканский клинический онкологический диспансер ; Башкирский государственный медицинский университет","Republican Clinical Oncology Dispensary ; Bashkir State Medical University","Республиканский ожоговый центр","Republican Burn Center","Республиканский ожоговый центр","Republican Burn Center","Республиканский ожоговый центр","Republican Burn Center","Республиканский клинический онкологический диспансер ; Башкирский государственный медицинский университет","Republican Clinical Oncology Dispensary ; Bashkir State Medical University","Башкирский государственный медицинский университет","Bashkir State Medical University","Республиканский клинический онкологический диспансер","Republican Clinical Oncology Dispensary"],"dc.author.affiliation.ru":["Республиканский клинический онкологический диспансер","Республиканский клинический онкологический диспансер ; Башкирский государственный медицинский университет","Республиканский ожоговый центр","Республиканский ожоговый центр","Республиканский ожоговый центр","Республиканский клинический онкологический диспансер ; Башкирский государственный медицинский университет","Башкирский государственный медицинский университет","Республиканский клинический онкологический диспансер"],"dc.author.full":["М. М. Замилов | Республиканский клинический онкологический диспансер","M. M. Zamilov | Republican Clinical Oncology Dispensary","К. В. Меньшиков | Республиканский клинический онкологический диспансер ; Башкирский государственный медицинский университет","K. V. Menshikov | Republican Clinical Oncology Dispensary ; Bashkir State Medical University","Р. И. Латыпов | Республиканский ожоговый центр","R. I. Latypov | Republican Burn Center","Д. Р. Ахмеров | Республиканский ожоговый центр","D. R. Akhmerov | Republican Burn Center","Р. И. Гиматдинов | Республиканский ожоговый центр","R. I. Gimatdinov | Republican Burn Center","Ш. И. Мусин | Республиканский клинический онкологический диспансер ; Башкирский государственный медицинский университет","S. I. Musin | Republican Clinical Oncology Dispensary ; Bashkir State Medical University","Г. И. Замилова | Башкирский государственный медицинский университет","G. I. Zamilova | Bashkir State Medical University","Р. Т. Аюпов | Республиканский клинический онкологический диспансер","R. T. Ayupov | Republican Clinical Oncology Dispensary"],"dc.author.full.ru":["М. М. Замилов | Республиканский клинический онкологический диспансер","К. В. Меньшиков | Республиканский клинический онкологический диспансер ; Башкирский государственный медицинский университет","Р. И. Латыпов | Республиканский ожоговый центр","Д. Р. Ахмеров | Республиканский ожоговый центр","Р. И. Гиматдинов | Республиканский ожоговый центр","Ш. И. Мусин | Республиканский клинический онкологический диспансер ; Башкирский государственный медицинский университет","Г. И. Замилова | Башкирский государственный медицинский университет","Р. Т. Аюпов | Республиканский клинический онкологический диспансер"],"dc.author.name.en":["M. M. Zamilov","K. V. Menshikov","R. I. Latypov","D. R. Akhmerov","R. I. Gimatdinov","S. I. Musin","G. I. Zamilova","R. T. Ayupov"],"dc.author.affiliation.en":["Republican Clinical Oncology Dispensary","Republican Clinical Oncology Dispensary ; Bashkir State Medical University","Republican Burn Center","Republican Burn Center","Republican Burn Center","Republican Clinical Oncology Dispensary ; Bashkir State Medical University","Bashkir State Medical University","Republican Clinical Oncology Dispensary"],"dc.author.full.en":["M. M. Zamilov | Republican Clinical Oncology Dispensary","K. V. Menshikov | Republican Clinical Oncology Dispensary ; Bashkir State Medical University","R. I. Latypov | Republican Burn Center","D. R. Akhmerov | Republican Burn Center","R. I. Gimatdinov | Republican Burn Center","S. I. Musin | Republican Clinical Oncology Dispensary ; Bashkir State Medical University","G. I. Zamilova | Bashkir State Medical University","R. T. Ayupov | Republican Clinical Oncology Dispensary"],"dc.authors":["{\"authors\": [{\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0003-0918-3993\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440\", \"full_name\": \"\\u041c. \\u041c. \\u0417\\u0430\\u043c\\u0438\\u043b\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0003-0918-3993\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncology Dispensary\", \"full_name\": \"M. M. Zamilov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0003-3734-2779\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440 ; \\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u041a. \\u0412. \\u041c\\u0435\\u043d\\u044c\\u0448\\u0438\\u043a\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0003-3734-2779\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncology Dispensary ; Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"K. V. Menshikov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0009-0008-8100-6792\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u0436\\u043e\\u0433\\u043e\\u0432\\u044b\\u0439 \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440\", \"full_name\": \"\\u0420. \\u0418. \\u041b\\u0430\\u0442\\u044b\\u043f\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0009-0008-8100-6792\", \"affiliation\": \"Republican Burn Center\", \"full_name\": \"R. I. Latypov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-2302-3745\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u0436\\u043e\\u0433\\u043e\\u0432\\u044b\\u0439 \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440\", \"full_name\": \"\\u0414. \\u0420. \\u0410\\u0445\\u043c\\u0435\\u0440\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-2302-3745\", \"affiliation\": \"Republican Burn Center\", \"full_name\": \"D. R. Akhmerov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0009-0009-4246-6371\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u0436\\u043e\\u0433\\u043e\\u0432\\u044b\\u0439 \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440\", \"full_name\": \"\\u0420. \\u0418. \\u0413\\u0438\\u043c\\u0430\\u0442\\u0434\\u0438\\u043d\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0009-0009-4246-6371\", \"affiliation\": \"Republican Burn Center\", \"full_name\": \"R. I. Gimatdinov\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0003-1185-977X\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440 ; \\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0428. \\u0418. \\u041c\\u0443\\u0441\\u0438\\u043d\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0003-1185-977X\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncology Dispensary ; Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"S. I. Musin\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0009-0005-1017-2564\", \"affiliation\": \"\\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442\", \"full_name\": \"\\u0413. \\u0418. \\u0417\\u0430\\u043c\\u0438\\u043b\\u043e\\u0432\\u0430\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0009-0005-1017-2564\", \"affiliation\": \"Bashkir State Medical University\", \"full_name\": \"G. I. Zamilova\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-6769-7194\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440\", \"full_name\": \"\\u0420. \\u0422. \\u0410\\u044e\\u043f\\u043e\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-6769-7194\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncology Dispensary\", \"full_name\": \"R. T. Ayupov\"}}]}"],"dateIssued":["2025-07-01"],"dateIssued_keyword":["2025-07-01","2025"],"dateIssued_ac":["2025-07-01\n|||\n2025-07-01","2025"],"dateIssued.year":[2025],"dateIssued.year_sort":"2025","dc.date.published":["2025-07-01"],"dc.origin":["https://surgonco.elpub.ru/jour/article/view/1091"],"dc.citation":["Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. (ред.). Состояние онкологической помощи населению России в 2021 году. М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России; 2022.","Waldman A., Schmults C. Cutaneous squamous cell carcinoma. Hematol Oncol Clin North Am. 2019:33(1);1–12. DOI: 10.1016/j.hoc.2018.08.001","Киреева Т.А., Гуменецкая Ю.В., Кудрявцев Д.В., Стародубцев А.Л., Курильчик А.А., Куприянова Е.И. Клинический случай лечения пациента с местнораспространенным плоскоклеточным раком кожи, возникшим на фоне обширного послеожогового рубца. Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. 2019;11(1):51–5.","Федоркевич И.В., Нестерович Т.Н., Ганусевич О.Н., Иванов С.А., Ачинович С.Л., Лось Д.М. Лечение рака кожи на фоне послеожоговых рубцов (клинический случай). Сибирский онкологический журнал. 2022;21(2):160–6. DOI: 10.21294/1814-4861-2022-21-2-160-166","Matsui Y., Makino T., Takemoto K., Kagoyama K., Shimizu T. Coexistence of basal cell carcinoma and squamous cell carcinoma in a single burn scar region. Burns Open. 2020;4:64–6. DOI: 10.1016/j.burnso.2020.03.001","Игнатова А.В. Актуальные проблемы лечения местнораспространенного и метастатического плоскоклеточного рака кожи. Современная онкология. 2021;23(1):94–8. DOI: 10.26442/18151434.2021.1.200694","Abdi M.A., Yan M., Hanna T.P. Systematic review of modern case series of squamous cell cancer arising in a chronic ulcer (Marjolin’s ulcer) of the skin. JCO Glob Oncol. 2020;6:809–18. DOI: 10.1200/GO.20.00094","Зикиряходжаев Д.З., Сайфутдинова М.Б., Орифов Б.М. Особенности рака кожи, развившегося в области рубцовых изменений: обзор литературы. Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи 2022;14(1):25–32. DOI: 10.17650/2782-3687-2022-14-1-25-32","Green A.C., Olsen C.M. Cutaneous squamous cell carcinoma: an epidemiological review. Br J Dermatol. 2017;177(2):373–81. DOI: 10.1111/bjd.15324","Robsahm T.E., Helsing P., Veierod M.B. Cutaneous squamous cell carcinoma in Norway 19632011: increasing incidence and stable mortality. Cancer Med. 2015;4(3):472–80. DOI: 10.1002/cam4.404","Поляков А.П., Геворков А.Р., Степанова А.А. Современная стратегия диагностики и лечения плоскоклеточного рака кожи. Опухоли головы и шеи. 2021;11(1):51–72. DOI: 10.17650/2222-1468-2021-11-1-51-72","Утяшев И.А., Орлова К.В., Зиновьев Г.В., Трофимова О.П., Петенко Н.Н., Назарова В.В. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению злокачественных дрнемеланоцитарных опухолей кожи (базальноклеточного рака кожи, плоскоклеточного рака кожи, карциномы Меркеля). Практические рекомендации RUSSCO. 2022;12:672–96. DOI: 10.18027/2224-5057-2022-12-3s2-672-696","Brougham N.D., Dennett E.R., Came ron R., Tan S.T. The incidence of meta-stasis from cutaneous squamous cell carcinoma and the impact of its risk factors. J Surg Oncol. 2012;106:811e5. DOI: 10.1002/jso.23155","Huang C.Y., Feng C.H., Hsiao Y.C., Chuang S.S., Yang J.Y. Burn scar carcinoma. J Dermatolog Treat. 2010;21(6):350–6. DOI: 10.3109/09546630903386580","Sisti A., Pica Alfieri E., Cuomo R., Grimaldi L., Brandi C., Nisi G. Marjolin’s ulcer arising in a burn scar. J Burn Care Res. 2018;39(4):636–9. DOI: 10.1097/BCR.0000000000000619","Mousa A.K., Elshenawy A.A., Maklad S.M., Bebars S.M.M., Burezq H.A., Sayed S.E. Post-burn scar malignancy: 5-year management review and experience. Int Wound J. 2022;19(4):895–909. DOI: 10.1111/iwj.13690","Ozek C., Celik N., Bilkay U., Akalin T., Erdem O., Cagdas A. Marjolin’s ulcer of the scalp: report of 5 cases and review of the literature. J Burn Care Rehabil. 2001;22(1):65–9. DOI: 10.1097/00004630-200101000-00013","Gül U., Kiliç A. Squamous cell carcinoma developing on burn scar. Ann Plast Surg. 2006;56(4):406–8. DOI: 10.1097/01.sap.0000200734.74303.d5","Sabin S.R., Goldstein G., Rosenthal H.G., Haynes K.K. Aggressive squamous cell carcinoma originating as a Marjolin’s ulcer. Dermatol Surg. 2004;30(2 Pt 1):229–30. DOI: 10.1111/j.1524-4725.2004.30072.x","Work Group, Invited Reviewers, Kim J.Y.S., Kozlow J.H., Mittal B., Moyer J., Olenecki T., Rodgers P. Guidelines of care for the management of cutaneous squamous cell carcinoma. J Am Acad Dermatol. 2018;78(3):560–78. DOI: 10.1016/j.jaad.2017.10.007","Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. (ред.). Состояние онкологической помощи населению России в 2021 году. М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России; 2022.","Waldman A., Schmults C. Cutaneous squamous cell carcinoma. Hematol Oncol Clin North Am. 2019:33(1);1–12. DOI: 10.1016/j.hoc.2018.08.001","Киреева Т.А., Гуменецкая Ю.В., Кудрявцев Д.В., Стародубцев А.Л., Курильчик А.А., Куприянова Е.И. Клинический случай лечения пациента с местнораспространенным плоскоклеточным раком кожи, возникшим на фоне обширного послеожогового рубца. Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. 2019;11(1):51–5.","Федоркевич И.В., Нестерович Т.Н., Ганусевич О.Н., Иванов С.А., Ачинович С.Л., Лось Д.М. Лечение рака кожи на фоне послеожоговых рубцов (клинический случай). Сибирский онкологический журнал. 2022;21(2):160–6. DOI: 10.21294/1814-4861-2022-21-2-160-166","Matsui Y., Makino T., Takemoto K., Kagoyama K., Shimizu T. Coexistence of basal cell carcinoma and squamous cell carcinoma in a single burn scar region. Burns Open. 2020;4:64–6. DOI: 10.1016/j.burnso.2020.03.001","Игнатова А.В. Актуальные проблемы лечения местнораспространенного и метастатического плоскоклеточного рака кожи. Современная онкология. 2021;23(1):94–8. DOI: 10.26442/18151434.2021.1.200694","Abdi M.A., Yan M., Hanna T.P. Systematic review of modern case series of squamous cell cancer arising in a chronic ulcer (Marjolin’s ulcer) of the skin. JCO Glob Oncol. 2020;6:809–18. DOI: 10.1200/GO.20.00094","Зикиряходжаев Д.З., Сайфутдинова М.Б., Орифов Б.М. Особенности рака кожи, развившегося в области рубцовых изменений: обзор литературы. Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи 2022;14(1):25–32. DOI: 10.17650/2782-3687-2022-14-1-25-32","Green A.C., Olsen C.M. Cutaneous squamous cell carcinoma: an epidemiological review. Br J Dermatol. 2017;177(2):373–81. DOI: 10.1111/bjd.15324","Robsahm T.E., Helsing P., Veierod M.B. Cutaneous squamous cell carcinoma in Norway 19632011: increasing incidence and stable mortality. Cancer Med. 2015;4(3):472–80. DOI: 10.1002/cam4.404","Поляков А.П., Геворков А.Р., Степанова А.А. Современная стратегия диагностики и лечения плоскоклеточного рака кожи. Опухоли головы и шеи. 2021;11(1):51–72. DOI: 10.17650/2222-1468-2021-11-1-51-72","Утяшев И.А., Орлова К.В., Зиновьев Г.В., Трофимова О.П., Петенко Н.Н., Назарова В.В. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению злокачественных дрнемеланоцитарных опухолей кожи (базальноклеточного рака кожи, плоскоклеточного рака кожи, карциномы Меркеля). Практические рекомендации RUSSCO. 2022;12:672–96. DOI: 10.18027/2224-5057-2022-12-3s2-672-696","Brougham N.D., Dennett E.R., Came ron R., Tan S.T. The incidence of meta-stasis from cutaneous squamous cell carcinoma and the impact of its risk factors. J Surg Oncol. 2012;106:811e5. DOI: 10.1002/jso.23155","Huang C.Y., Feng C.H., Hsiao Y.C., Chuang S.S., Yang J.Y. Burn scar carcinoma. J Dermatolog Treat. 2010;21(6):350–6. DOI: 10.3109/09546630903386580","Sisti A., Pica Alfieri E., Cuomo R., Grimaldi L., Brandi C., Nisi G. Marjolin’s ulcer arising in a burn scar. J Burn Care Res. 2018;39(4):636–9. DOI: 10.1097/BCR.0000000000000619","Mousa A.K., Elshenawy A.A., Maklad S.M., Bebars S.M.M., Burezq H.A., Sayed S.E. Post-burn scar malignancy: 5-year management review and experience. Int Wound J. 2022;19(4):895–909. DOI: 10.1111/iwj.13690","Ozek C., Celik N., Bilkay U., Akalin T., Erdem O., Cagdas A. Marjolin’s ulcer of the scalp: report of 5 cases and review of the literature. J Burn Care Rehabil. 2001;22(1):65–9. DOI: 10.1097/00004630-200101000-00013","Gül U., Kiliç A. Squamous cell carcinoma developing on burn scar. Ann Plast Surg. 2006;56(4):406–8. DOI: 10.1097/01.sap.0000200734.74303.d5","Sabin S.R., Goldstein G., Rosenthal H.G., Haynes K.K. Aggressive squamous cell carcinoma originating as a Marjolin’s ulcer. Dermatol Surg. 2004;30(2 Pt 1):229–30. DOI: 10.1111/j.1524-4725.2004.30072.x","Work Group, Invited Reviewers, Kim J.Y.S., Kozlow J.H., Mittal B., Moyer J., Olenecki T., Rodgers P. Guidelines of care for the management of cutaneous squamous cell carcinoma. J Am Acad Dermatol. 2018;78(3):560–78. DOI: 10.1016/j.jaad.2017.10.007"],"dc.citation.ru":["Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. (ред.). Состояние онкологической помощи населению России в 2021 году. М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России; 2022.","Waldman A., Schmults C. Cutaneous squamous cell carcinoma. Hematol Oncol Clin North Am. 2019:33(1);1–12. DOI: 10.1016/j.hoc.2018.08.001","Киреева Т.А., Гуменецкая Ю.В., Кудрявцев Д.В., Стародубцев А.Л., Курильчик А.А., Куприянова Е.И. Клинический случай лечения пациента с местнораспространенным плоскоклеточным раком кожи, возникшим на фоне обширного послеожогового рубца. Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. 2019;11(1):51–5.","Федоркевич И.В., Нестерович Т.Н., Ганусевич О.Н., Иванов С.А., Ачинович С.Л., Лось Д.М. Лечение рака кожи на фоне послеожоговых рубцов (клинический случай). Сибирский онкологический журнал. 2022;21(2):160–6. DOI: 10.21294/1814-4861-2022-21-2-160-166","Matsui Y., Makino T., Takemoto K., Kagoyama K., Shimizu T. Coexistence of basal cell carcinoma and squamous cell carcinoma in a single burn scar region. Burns Open. 2020;4:64–6. DOI: 10.1016/j.burnso.2020.03.001","Игнатова А.В. Актуальные проблемы лечения местнораспространенного и метастатического плоскоклеточного рака кожи. Современная онкология. 2021;23(1):94–8. DOI: 10.26442/18151434.2021.1.200694","Abdi M.A., Yan M., Hanna T.P. Systematic review of modern case series of squamous cell cancer arising in a chronic ulcer (Marjolin’s ulcer) of the skin. JCO Glob Oncol. 2020;6:809–18. DOI: 10.1200/GO.20.00094","Зикиряходжаев Д.З., Сайфутдинова М.Б., Орифов Б.М. Особенности рака кожи, развившегося в области рубцовых изменений: обзор литературы. Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи 2022;14(1):25–32. DOI: 10.17650/2782-3687-2022-14-1-25-32","Green A.C., Olsen C.M. Cutaneous squamous cell carcinoma: an epidemiological review. Br J Dermatol. 2017;177(2):373–81. DOI: 10.1111/bjd.15324","Robsahm T.E., Helsing P., Veierod M.B. Cutaneous squamous cell carcinoma in Norway 19632011: increasing incidence and stable mortality. Cancer Med. 2015;4(3):472–80. DOI: 10.1002/cam4.404","Поляков А.П., Геворков А.Р., Степанова А.А. Современная стратегия диагностики и лечения плоскоклеточного рака кожи. Опухоли головы и шеи. 2021;11(1):51–72. DOI: 10.17650/2222-1468-2021-11-1-51-72","Утяшев И.А., Орлова К.В., Зиновьев Г.В., Трофимова О.П., Петенко Н.Н., Назарова В.В. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению злокачественных дрнемеланоцитарных опухолей кожи (базальноклеточного рака кожи, плоскоклеточного рака кожи, карциномы Меркеля). Практические рекомендации RUSSCO. 2022;12:672–96. DOI: 10.18027/2224-5057-2022-12-3s2-672-696","Brougham N.D., Dennett E.R., Came ron R., Tan S.T. The incidence of meta-stasis from cutaneous squamous cell carcinoma and the impact of its risk factors. J Surg Oncol. 2012;106:811e5. DOI: 10.1002/jso.23155","Huang C.Y., Feng C.H., Hsiao Y.C., Chuang S.S., Yang J.Y. Burn scar carcinoma. J Dermatolog Treat. 2010;21(6):350–6. DOI: 10.3109/09546630903386580","Sisti A., Pica Alfieri E., Cuomo R., Grimaldi L., Brandi C., Nisi G. Marjolin’s ulcer arising in a burn scar. J Burn Care Res. 2018;39(4):636–9. DOI: 10.1097/BCR.0000000000000619","Mousa A.K., Elshenawy A.A., Maklad S.M., Bebars S.M.M., Burezq H.A., Sayed S.E. Post-burn scar malignancy: 5-year management review and experience. Int Wound J. 2022;19(4):895–909. DOI: 10.1111/iwj.13690","Ozek C., Celik N., Bilkay U., Akalin T., Erdem O., Cagdas A. Marjolin’s ulcer of the scalp: report of 5 cases and review of the literature. J Burn Care Rehabil. 2001;22(1):65–9. DOI: 10.1097/00004630-200101000-00013","Gül U., Kiliç A. Squamous cell carcinoma developing on burn scar. Ann Plast Surg. 2006;56(4):406–8. DOI: 10.1097/01.sap.0000200734.74303.d5","Sabin S.R., Goldstein G., Rosenthal H.G., Haynes K.K. Aggressive squamous cell carcinoma originating as a Marjolin’s ulcer. Dermatol Surg. 2004;30(2 Pt 1):229–30. DOI: 10.1111/j.1524-4725.2004.30072.x","Work Group, Invited Reviewers, Kim J.Y.S., Kozlow J.H., Mittal B., Moyer J., Olenecki T., Rodgers P. Guidelines of care for the management of cutaneous squamous cell carcinoma. J Am Acad Dermatol. 2018;78(3):560–78. DOI: 10.1016/j.jaad.2017.10.007"],"dc.citation.en":["Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. (ред.). Состояние онкологической помощи населению России в 2021 году. М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России; 2022.","Waldman A., Schmults C. Cutaneous squamous cell carcinoma. Hematol Oncol Clin North Am. 2019:33(1);1–12. DOI: 10.1016/j.hoc.2018.08.001","Киреева Т.А., Гуменецкая Ю.В., Кудрявцев Д.В., Стародубцев А.Л., Курильчик А.А., Куприянова Е.И. Клинический случай лечения пациента с местнораспространенным плоскоклеточным раком кожи, возникшим на фоне обширного послеожогового рубца. Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. 2019;11(1):51–5.","Федоркевич И.В., Нестерович Т.Н., Ганусевич О.Н., Иванов С.А., Ачинович С.Л., Лось Д.М. Лечение рака кожи на фоне послеожоговых рубцов (клинический случай). Сибирский онкологический журнал. 2022;21(2):160–6. DOI: 10.21294/1814-4861-2022-21-2-160-166","Matsui Y., Makino T., Takemoto K., Kagoyama K., Shimizu T. Coexistence of basal cell carcinoma and squamous cell carcinoma in a single burn scar region. Burns Open. 2020;4:64–6. DOI: 10.1016/j.burnso.2020.03.001","Игнатова А.В. Актуальные проблемы лечения местнораспространенного и метастатического плоскоклеточного рака кожи. Современная онкология. 2021;23(1):94–8. DOI: 10.26442/18151434.2021.1.200694","Abdi M.A., Yan M., Hanna T.P. Systematic review of modern case series of squamous cell cancer arising in a chronic ulcer (Marjolin’s ulcer) of the skin. JCO Glob Oncol. 2020;6:809–18. DOI: 10.1200/GO.20.00094","Зикиряходжаев Д.З., Сайфутдинова М.Б., Орифов Б.М. Особенности рака кожи, развившегося в области рубцовых изменений: обзор литературы. Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи 2022;14(1):25–32. DOI: 10.17650/2782-3687-2022-14-1-25-32","Green A.C., Olsen C.M. Cutaneous squamous cell carcinoma: an epidemiological review. Br J Dermatol. 2017;177(2):373–81. DOI: 10.1111/bjd.15324","Robsahm T.E., Helsing P., Veierod M.B. Cutaneous squamous cell carcinoma in Norway 19632011: increasing incidence and stable mortality. Cancer Med. 2015;4(3):472–80. DOI: 10.1002/cam4.404","Поляков А.П., Геворков А.Р., Степанова А.А. Современная стратегия диагностики и лечения плоскоклеточного рака кожи. Опухоли головы и шеи. 2021;11(1):51–72. DOI: 10.17650/2222-1468-2021-11-1-51-72","Утяшев И.А., Орлова К.В., Зиновьев Г.В., Трофимова О.П., Петенко Н.Н., Назарова В.В. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению злокачественных дрнемеланоцитарных опухолей кожи (базальноклеточного рака кожи, плоскоклеточного рака кожи, карциномы Меркеля). Практические рекомендации RUSSCO. 2022;12:672–96. DOI: 10.18027/2224-5057-2022-12-3s2-672-696","Brougham N.D., Dennett E.R., Came ron R., Tan S.T. The incidence of meta-stasis from cutaneous squamous cell carcinoma and the impact of its risk factors. J Surg Oncol. 2012;106:811e5. DOI: 10.1002/jso.23155","Huang C.Y., Feng C.H., Hsiao Y.C., Chuang S.S., Yang J.Y. Burn scar carcinoma. J Dermatolog Treat. 2010;21(6):350–6. DOI: 10.3109/09546630903386580","Sisti A., Pica Alfieri E., Cuomo R., Grimaldi L., Brandi C., Nisi G. Marjolin’s ulcer arising in a burn scar. J Burn Care Res. 2018;39(4):636–9. DOI: 10.1097/BCR.0000000000000619","Mousa A.K., Elshenawy A.A., Maklad S.M., Bebars S.M.M., Burezq H.A., Sayed S.E. Post-burn scar malignancy: 5-year management review and experience. Int Wound J. 2022;19(4):895–909. DOI: 10.1111/iwj.13690","Ozek C., Celik N., Bilkay U., Akalin T., Erdem O., Cagdas A. Marjolin’s ulcer of the scalp: report of 5 cases and review of the literature. J Burn Care Rehabil. 2001;22(1):65–9. DOI: 10.1097/00004630-200101000-00013","Gül U., Kiliç A. Squamous cell carcinoma developing on burn scar. Ann Plast Surg. 2006;56(4):406–8. DOI: 10.1097/01.sap.0000200734.74303.d5","Sabin S.R., Goldstein G., Rosenthal H.G., Haynes K.K. Aggressive squamous cell carcinoma originating as a Marjolin’s ulcer. Dermatol Surg. 2004;30(2 Pt 1):229–30. DOI: 10.1111/j.1524-4725.2004.30072.x","Work Group, Invited Reviewers, Kim J.Y.S., Kozlow J.H., Mittal B., Moyer J., Olenecki T., Rodgers P. Guidelines of care for the management of cutaneous squamous cell carcinoma. J Am Acad Dermatol. 2018;78(3):560–78. DOI: 10.1016/j.jaad.2017.10.007"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/8930"],"dc.date.accessioned_dt":"2025-07-09T13:59:01Z","dc.date.accessioned":["2025-07-09T13:59:01Z"],"dc.date.available":["2025-07-09T13:59:01Z"],"publication_grp":["123456789/8930"],"bi_4_dis_filter":["lymph node dissection\n|||\nlymph node dissection","reconstructive surgery\n|||\nreconstructive surgery","лимфодиссекция\n|||\nлимфодиссекция","гипертрофический рубец\n|||\nгипертрофический рубец","skin graft\n|||\nskin graft","плоскоклеточный рак кожи\n|||\nплоскоклеточный рак кожи","hypertrophic scar\n|||\nhypertrophic scar","реконструктивная хирургия\n|||\nреконструктивная хирургия","post-burn complications\n|||\npost-burn complications","послеожоговые осложнения\n|||\nпослеожоговые осложнения","ожоги\n|||\nожоги","кожный лоскут\n|||\nкожный лоскут","squamous cell carcinoma\n|||\nsquamous cell carcinoma","burns\n|||\nburns"],"bi_4_dis_partial":["гипертрофический рубец","ожоги","lymph node dissection","reconstructive surgery","реконструктивная хирургия","послеожоговые осложнения","кожный лоскут","hypertrophic scar","skin graft","post-burn complications","squamous cell carcinoma","burns","плоскоклеточный рак кожи","лимфодиссекция"],"bi_4_dis_value_filter":["гипертрофический рубец","ожоги","lymph node dissection","reconstructive surgery","реконструктивная хирургия","послеожоговые осложнения","кожный лоскут","hypertrophic scar","skin graft","post-burn complications","squamous cell carcinoma","burns","плоскоклеточный рак кожи","лимфодиссекция"],"bi_sort_1_sort":"advanced squamous cell carcinoma arising from an extensive post‑burn scar: clinical case","bi_sort_3_sort":"2025-07-09T13:59:01Z","read":["g0"],"_version_":1837178071337140224},{"SolrIndexer.lastIndexed":"2025-07-09T13:58:55.718Z","search.uniqueid":"2-8027","search.resourcetype":2,"search.resourceid":8027,"handle":"123456789/8916","location":["m195","l687"],"location.comm":["195"],"location.coll":["687"],"withdrawn":"false","discoverable":"true","dc.doi":["10.24060/2076-3093-2025-15-1-57-65"],"dc.abstract":["

This paper presents a review of the state-of-the-art in skin melanoma treatment with a particular focus on immunotherapy and checkpoint inhibitors. Melanoma as a malignant neoplasm presents a serious threat given its high mortality rate, which emphasizes the need for further research and development of effective treatment strategies. Immune checkpoint inhibitors have shown a significant increase in the survival rate for skin melanoma patients. Nevertheless, the problem of drug resistance remains unresolved as a reaction to treatment differs from one patient to another even with high mutational burden. Obviously, immunotherapy may be accompanied by complications, which also emphasizes the need for an individualized approach to therapy. In order to predict treatment efficacy and understand possible resistance, mutation burden, T-cell receptor diversity, and specific antigens should be taken into account. All the above confirms the importance of a systematic approach to melanoma treatment including the use of modern drugs as well as a deep understanding of the patient’s immune status. Thus, this paper outlines the need for further research in the mechanisms of action of immunotherapeutic drugs as well as for the identification of biomarkers that may serve as predictors of response to therapy. This may lead to the development of more effective treatment strategies given the available advances in molecular biology and genetics. Addressing issues related to individualization of therapy based on immune status should become an important part of clinical practice.

","

Данная работа представляет обзор современного состояния проблемы лечения меланомы кожи, особое внимание уделяется иммунотерапии ингибиторами контрольных точек иммунитета. Меланома как злокачественное новообразование представляет серьезную угрозу с учетом ее высокой смертности, что подчеркивает необходимость дальнейших исследований и разработок эффективных стратегий лечения. Препараты контроля точек иммунного ответа показывают значительное улучшение выживаемости у пациентов. Тем не менее проблема резистентности к препаратам остается нерешенной, так как не у всех пациентов наблюдается одинаковый ответ на лечение даже при высоких уровнях мутационной нагрузки. Очевидно, что использование иммунотерапии может сопровождаться осложнениями, что также подчеркивает необходимость индивидуализированного подхода к терапии. Необходимо учитывать мутационную нагрузку, разнообразие Т-клеточных рецепторов и наличие специфических антигенов для предсказания эффективности лечения и понимания возможной резистентности. Результаты сказанного подтверждают важность системного подхода в лечении меланомы, включающего не только применение современных препаратов, но и глубокое понимание иммунного статуса пациента. Таким образом, в работе отмечена необходимость дальнейшего изучения механизмов действия иммунотерапевтических препаратов, а также выявление биомаркеров, которые могут служить предикторами ответа на терапию. Учитывая имеющиеся достижения в области молекулярной биологии и генетики, это может привести к разработке более эффективных лечебных стратегий. Решение вопросов, связанных с индивидуализацией терапии на основании иммунного статуса, должно стать важной частью клинической практики.

"],"dc.abstract.en":["

This paper presents a review of the state-of-the-art in skin melanoma treatment with a particular focus on immunotherapy and checkpoint inhibitors. Melanoma as a malignant neoplasm presents a serious threat given its high mortality rate, which emphasizes the need for further research and development of effective treatment strategies. Immune checkpoint inhibitors have shown a significant increase in the survival rate for skin melanoma patients. Nevertheless, the problem of drug resistance remains unresolved as a reaction to treatment differs from one patient to another even with high mutational burden. Obviously, immunotherapy may be accompanied by complications, which also emphasizes the need for an individualized approach to therapy. In order to predict treatment efficacy and understand possible resistance, mutation burden, T-cell receptor diversity, and specific antigens should be taken into account. All the above confirms the importance of a systematic approach to melanoma treatment including the use of modern drugs as well as a deep understanding of the patient’s immune status. Thus, this paper outlines the need for further research in the mechanisms of action of immunotherapeutic drugs as well as for the identification of biomarkers that may serve as predictors of response to therapy. This may lead to the development of more effective treatment strategies given the available advances in molecular biology and genetics. Addressing issues related to individualization of therapy based on immune status should become an important part of clinical practice.

"],"subject":["melanoma","TREC","T-cell receptor excision circles","immunotherapy","mutations","PD1","PDL1","immune checkpoint inhibitors","меланома","TREC","Т-рецепторные эксцизионные кольца","иммунотерапия","мутации","PD1","PDL1","ингибиторы иммунных контрольных точек"],"subject_keyword":["melanoma","melanoma","TREC","TREC","T-cell receptor excision circles","T-cell receptor excision circles","immunotherapy","immunotherapy","mutations","mutations","PD1","PD1","PDL1","PDL1","immune checkpoint inhibitors","immune checkpoint inhibitors","меланома","меланома","TREC","TREC","Т-рецепторные эксцизионные кольца","Т-рецепторные эксцизионные кольца","иммунотерапия","иммунотерапия","мутации","мутации","PD1","PD1","PDL1","PDL1","ингибиторы иммунных контрольных точек","ингибиторы иммунных контрольных точек"],"subject_ac":["melanoma\n|||\nmelanoma","trec\n|||\nTREC","t-cell receptor excision circles\n|||\nT-cell receptor excision circles","immunotherapy\n|||\nimmunotherapy","mutations\n|||\nmutations","pd1\n|||\nPD1","pdl1\n|||\nPDL1","immune checkpoint inhibitors\n|||\nimmune checkpoint inhibitors","меланома\n|||\nмеланома","trec\n|||\nTREC","т-рецепторные эксцизионные кольца\n|||\nТ-рецепторные эксцизионные кольца","иммунотерапия\n|||\nиммунотерапия","мутации\n|||\nмутации","pd1\n|||\nPD1","pdl1\n|||\nPDL1","ингибиторы иммунных контрольных точек\n|||\nингибиторы иммунных контрольных точек"],"subject_tax_0_filter":["melanoma\n|||\nmelanoma","trec\n|||\nTREC","t-cell receptor excision circles\n|||\nT-cell receptor excision circles","immunotherapy\n|||\nimmunotherapy","mutations\n|||\nmutations","pd1\n|||\nPD1","pdl1\n|||\nPDL1","immune checkpoint inhibitors\n|||\nimmune checkpoint inhibitors","меланома\n|||\nмеланома","trec\n|||\nTREC","т-рецепторные эксцизионные кольца\n|||\nТ-рецепторные эксцизионные кольца","иммунотерапия\n|||\nиммунотерапия","мутации\n|||\nмутации","pd1\n|||\nPD1","pdl1\n|||\nPDL1","ингибиторы иммунных контрольных точек\n|||\nингибиторы иммунных контрольных точек"],"subject_filter":["melanoma\n|||\nmelanoma","trec\n|||\nTREC","t-cell receptor excision circles\n|||\nT-cell receptor excision circles","immunotherapy\n|||\nimmunotherapy","mutations\n|||\nmutations","pd1\n|||\nPD1","pdl1\n|||\nPDL1","immune checkpoint inhibitors\n|||\nimmune checkpoint inhibitors","меланома\n|||\nмеланома","trec\n|||\nTREC","т-рецепторные эксцизионные кольца\n|||\nТ-рецепторные эксцизионные кольца","иммунотерапия\n|||\nиммунотерапия","мутации\n|||\nмутации","pd1\n|||\nPD1","pdl1\n|||\nPDL1","ингибиторы иммунных контрольных точек\n|||\nингибиторы иммунных контрольных точек"],"dc.subject_mlt":["melanoma","TREC","T-cell receptor excision circles","immunotherapy","mutations","PD1","PDL1","immune checkpoint inhibitors","меланома","TREC","Т-рецепторные эксцизионные кольца","иммунотерапия","мутации","PD1","PDL1","ингибиторы иммунных контрольных точек"],"dc.subject":["melanoma","TREC","T-cell receptor excision circles","immunotherapy","mutations","PD1","PDL1","immune checkpoint inhibitors","меланома","TREC","Т-рецепторные эксцизионные кольца","иммунотерапия","мутации","PD1","PDL1","ингибиторы иммунных контрольных точек"],"dc.subject.en":["melanoma","TREC","T-cell receptor excision circles","immunotherapy","mutations","PD1","PDL1","immune checkpoint inhibitors"],"title":["Immune Checkpoint Inhibitors in Melanoma Treatment: Advances and Obstacles","Применение ингибиторов контрольных точек иммунитета в лечении меланомы: достижения и препятствия"],"title_keyword":["Immune Checkpoint Inhibitors in Melanoma Treatment: Advances and Obstacles","Применение ингибиторов контрольных точек иммунитета в лечении меланомы: достижения и препятствия"],"title_ac":["immune checkpoint inhibitors in melanoma treatment: advances and obstacles\n|||\nImmune Checkpoint Inhibitors in Melanoma Treatment: Advances and Obstacles","применение ингибиторов контрольных точек иммунитета в лечении меланомы: достижения и препятствия\n|||\nПрименение ингибиторов контрольных точек иммунитета в лечении меланомы: достижения и препятствия"],"dc.title_sort":"Immune Checkpoint Inhibitors in Melanoma Treatment: Advances and Obstacles","dc.title_hl":["Immune Checkpoint Inhibitors in Melanoma Treatment: Advances and Obstacles","Применение ингибиторов контрольных точек иммунитета в лечении меланомы: достижения и препятствия"],"dc.title_mlt":["Immune Checkpoint Inhibitors in Melanoma Treatment: Advances and Obstacles","Применение ингибиторов контрольных точек иммунитета в лечении меланомы: достижения и препятствия"],"dc.title":["Immune Checkpoint Inhibitors in Melanoma Treatment: Advances and Obstacles","Применение ингибиторов контрольных точек иммунитета в лечении меланомы: достижения и препятствия"],"dc.title_stored":["Immune Checkpoint Inhibitors in Melanoma Treatment: Advances and Obstacles\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nen","Применение ингибиторов контрольных точек иммунитета в лечении меланомы: достижения и препятствия\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nru"],"dc.title.en":["Immune Checkpoint Inhibitors in Melanoma Treatment: Advances and Obstacles"],"dc.abstract.ru":["

Данная работа представляет обзор современного состояния проблемы лечения меланомы кожи, особое внимание уделяется иммунотерапии ингибиторами контрольных точек иммунитета. Меланома как злокачественное новообразование представляет серьезную угрозу с учетом ее высокой смертности, что подчеркивает необходимость дальнейших исследований и разработок эффективных стратегий лечения. Препараты контроля точек иммунного ответа показывают значительное улучшение выживаемости у пациентов. Тем не менее проблема резистентности к препаратам остается нерешенной, так как не у всех пациентов наблюдается одинаковый ответ на лечение даже при высоких уровнях мутационной нагрузки. Очевидно, что использование иммунотерапии может сопровождаться осложнениями, что также подчеркивает необходимость индивидуализированного подхода к терапии. Необходимо учитывать мутационную нагрузку, разнообразие Т-клеточных рецепторов и наличие специфических антигенов для предсказания эффективности лечения и понимания возможной резистентности. Результаты сказанного подтверждают важность системного подхода в лечении меланомы, включающего не только применение современных препаратов, но и глубокое понимание иммунного статуса пациента. Таким образом, в работе отмечена необходимость дальнейшего изучения механизмов действия иммунотерапевтических препаратов, а также выявление биомаркеров, которые могут служить предикторами ответа на терапию. Учитывая имеющиеся достижения в области молекулярной биологии и генетики, это может привести к разработке более эффективных лечебных стратегий. Решение вопросов, связанных с индивидуализацией терапии на основании иммунного статуса, должно стать важной частью клинической практики.

"],"dc.fullHTML":["

ВВЕДЕНИЕ

\n

Меланома кожи относится к злокачественным новообразованиям кожи нейроэктодермального происхождения из меланоцитов [1]. Пациенты с генерализованной формой демонстрируют 5-летнюю выживаемость в 23 %, что делает метастазирование меланомы основной причиной смертности [2]. На протяжении последних нескольких лет во всем мире наблюдается стабильный и неуклонный рост заболеваемости меланомой, что делает эту проблему актуальной [3].

\n

С внедрением молекулярно-генетических методов диагностики, а также значительным прогрессом в области иммуноонкологии у пациентов с генерализованными формами злокачественных новообразований наблюдается заметное улучшение результатов лечения. Достижения в области фундаментальной медицины стали основой для создания инновационных высокоэффективных противоопухолевых препаратов, которые, в свою очередь, значительно повлияли на улучшение показателей выживаемости пациентов. Последние достижения в онкологии привели к заметному сдвигу в сторону таргетной терапии, что обусловлено более глубоким пониманием патогенеза опухолей кожи. Но при этом иммунотерапия позволила улучшить результаты лечения большинства пациентов независимо от наличия драйверных мутаций [4].

\n

Нужно отметить, что многие годы интерфероны и традиционная химиотерапия оставались основными методами терапии меланомы кожи. Однако используемые методы лечения демонстрировали скромные результаты, поскольку медиана общей выживаемости не превышала шести месяцев, но при этом только 25 % пациентов могли рассчитывать на одногодичную выживаемость. Важным шагом в терапии меланомы стало использование интерферона, который многие годы оставался единственным вариантом иммунотерапии. Однако применение данного препарата сопровождалось выраженной токсичностью и оказывало положительный эффект только у небольшой группы пациентов [5].

\n

Переход к более современным методам лечения меланомы стал возможен благодаря значительным достижениям в области иммунотерапии. Это связано с разработкой лекарственных препаратов, ингибирующих иммунные контрольные точки (ИКТ). Препараты, ингибирующие ИКТ, блокируют цитотоксический антиген-4, связанный с Т-лимфоцитами (CTLA-4), а также белок, способствующий программируемой гибели клеток (PD-1) или его лиганд PD-L1 [5–7]. Эти инновационные подходы к терапии существенно изменили парадигму лечения меланомы. В эру иммунотерапии такие препараты, как ипилимумаб, ниволумаб и пембролизумаб, стали первыми средствами, которые продемонстрировали значительное улучшение в показателях общей выживаемости у пациентов с меланомой. Эти достижения не только открыли новые горизонты в терапии, но и способствовали кардинальному изменению подходов к лечению и прогнозированию исходов заболевания у пациентов с меланомой [5].

\n

Целью данной работы является обзор данных научной литературы о перспективах применения ИКТ у больных меланомой.

\n

Роль ингибиторов иммунных контрольных точек в формировании спецефического противоопухолевого иммунитета

\n

В последнее время значительное внимание уделяется использованию ингибиторов контрольных точек иммунитета как одного из перспективных направлений лечения злокачественных новообразований. Их применение у определенной категории пациентов может привести к достижению полного ответа, что, в свою очередь, может способствовать долгосрочной ремиссии заболевания. Однако, несмотря на эти позитивные результаты, необходимо отметить, что не у всех пациентов можно добиться одинаково положительного ответа на терапию. У некоторых пациентов на фоне лечения наблюдается прогрессия заболевания, что подчеркивает сложность и индивидуальные особенности каждого клинического случая, требующего дальнейшего изучения механизмов формирования специфического противоопухолевого иммунитета и ускользания опухоли от иммунного надзора. Таким образом, дальнейшие исследования в этой области имеют ключевое значение для оптимизации стратегий и повышения эффективности лечения меланомы [8]. При этом необходимо отметить, что даже при одинаковой мутационной нагрузке и экспрессии PD-L наблюдаются разные ответы на терапию ИКТ, что указывает на влияние множества различных факторов на формирование специфического противоопухолевого иммунитета.

\n

Для становления противоопухолевого иммунитета необходимо формирование комплементарной связи между Т-клеточными рецепторами (TCR) и неоантигенами. Эта взаимосвязь играет ключевую роль в активации Т-клеток, что в последующем способствует распознаванию антигенов злокачественных клеток. Одним из критически важных факторов, способствующих успешному формированию специфического иммунного ответа, является разнообразие антигенов, представленных на поверхности опухолевых клеток. Это разнообразие, в свою очередь, коррелирует с мутационной нагрузкой, то есть количеством мутаций в геноме злокачественных клеток. В свою очередь, мутации ведут к образованию новых антигенов, которые могут быть распознаны иммунной системой как чужеродные. Чем выше мутационная нагрузка, тем больше вероятность формирования антигенов, которые могут запустить иммунный ответ. Из вышесказанного следует, что вероятность формирования противоопухолевого иммунитета зависит от вариабельности TCR и разнообразия неоантигенов. Таким образом, вторым важным компонентом в формировании спецефического противоопухолевого иммунитета является репертуар TCR [9][10].

\n

Использование препаратов ИКТ способствует достижению определенных клинических результатов, однако при изменениях антигенного профиля злокачественных клеток наблюдается утрата комплементарной связи с T-клеточным рецептором, что зачастую характерно для иммунодефицита. Из этого следует, что одной из главных причин уклонения от иммунного надзора злокачественных новообразований является наличие первичного или вторичного состояния иммунодефицита [9]. При этом в терапии меланомы применяются различные подходы для преодоления резистентности к ИКТ. Одной из стратегий, направленных на повышение эффективности иммунотерапии, является комбинированное использование ИКТ с разными противоопухолевыми препаратами. Эта стратегия позволяет усилить иммунный ответ и улучшить клинические результаты [11][12].

\n

Комбинированные методы лечения меланомы могут значительно увеличить разнообразие антигенов, что, в свою очередь, повышает вероятность формирования комплементарных связей с T-клеточными рецепторами. Это разнообразие становится ключевым фактором в формировании более эффективного иммунного ответа. Однако следует учитывать, что такая стратегия лечения хотя приводит к более высокой частоте объективных ответов, но сопряжена с риском развития нежелательных явлений. Увеличение интенсивности терапии может вызывать как иммуноопосредованные токсические реакции, так и системные побочные эффекты, которые требуют коррекции и мониторинга. Таким образом, для пациентов с меланомой необходимость баланса между эффективностью лечения и токсичностью становится важным аспектом в разработке индивидуализированных схем терапии [13][14].

\n

Маркеры эффективности применения ингибиторов иммунных контрольных точек и перспективы ремодуляции иммунной системы противоопухолевыми препаратами

\n

У больных со злокачественными новообразованиями для определения иммунодефицитных состояний можно использовать тест-системы для оценки уровня эксцизионных колец Т-клеточного рецептора (TREC) и κ-делеционного элемента (KREC) [12][15].

\n

В процессе применения различных схем химиотерапии у пациентов с онкологическими заболеваниями можно добиться ремодуляции иммунной системы, что сказывается на изменении их иммунного статуса [16]. Известно, что препараты, используемые для лечения меланомы, такие как интерфероны, оказывают позитивное влияние на иммунную систему, способствуя ее активации. [17][18]. Эти факты отражают результаты в лечении пациентов с меланомой. Интерферон-альфа (ИФН-α) был одобрен и включен в клинические рекомендации и многие годы оставался единственным препаратом для адъювантной терапии меланомы IIB/C стадии. Разными авторами установлено, что ИФН-α эффективно модулирует иммунный ответ и усиливает клинический эффект при терапии анти-PD-1 препаратами. Анализ результатов лечения пациентов с операбельной меланомой III/IV стадии, которым проводилась терапия ИФН-α, а в последующем назначали пембролизумаб, показал улучшение возможности контроля заболевания [17]. Результаты исследования Донг-Донг Цзя и соавторов при меланоме продемонстрировали эффективность применения пембролизумаба в комбинации с интерфероном ИФН-α [17]. Тем не менее у определенной группы пациентов при отсутствии ожидаемого эффекта от терапии ИКТ возникает потребность в других вариантах стимуляции иммунной системы, что требует разработки новых комбинаций лекарственной терапии.

\n

В таких ситуациях ключевым является поиск новых комбинаций лекарственных средств, которые помогут преодолеть резистентность и усилить ответ на терапию [19]. В рандомизированном клиническом исследовании III фазы, где анализировалась эффективность применения спартализумаба в комбинации с дабрафенибом и траметинибом в лечении генерализованной меланомы при наличии мутации V600 в гене BRAF, продемонстрировано улучшение как выживаемости без прогрессирования, так и объективного ответа. Тем не менее, несмотря на положительные результаты, данное исследование не достигло своей первичной конечной точки [19]. Это подчеркивает сложность и многофакторность лечения меланомы, где различные факторы могут повлиять на результаты. Из вышеизложенного следует, что необходимо дальнейшее исследование, чтобы лучше понять, как оптимизировать комбинации терапии для достижения максимального эффекта.

\n

Таким образом, хотя современные исследования значительно углубили наше понимание механизмов действия ИКТ и их роли в улучшении контроля над заболеванием, задача выявления предикторов чувствительности к этим препаратам остается актуальной. Необходимость в выявлении биомаркеров, способных прогнозировать ответ пациентов на иммунотерапию, становится все более очевидной, поскольку это позволит индивидуализировать подходы к лечению и избегать ненужных побочных эффектов у тех, кто, возможно, не получит ожидаемой выгоды от такой терапии. При терапии меланомы в клинической практике не принято определять уровень PD-L или мутационную нагрузку (TMB), что связано с высокой частотой ответа метастатической меланомы на иммунотерапию. В целом медиана мутационной нагрузки при всех вариантах меланомы составляет 6,5 мутации на мегабайт (Мб) (250,5 мутации на экзом), с меж­квартильным диапазоном (Q₁–Q₃) от 2,0 до 14,4 мутаций на Мб (77,75–578,5 мутации на экзом). Несмотря на то что наблюдается прямая корреляционная зависимость между ответом на иммунотерапию и TMB, многие пациенты с высокой мутационной нагрузкой опухоли не отвечают на лечение, что убедительно свидетельствует о том, что TMB не может применяться в качестве прогностического биомаркера для терапии анти-PD1 препаратами [8].

\n

В связи с высокой мутационной нагрузкой иммунотерапия проявляет эффективность и является одним из основных методов лечения меланомы [20]. Высокая частота мутаций повышает вероятность образования неоантигенов, которые способствуют запуску специфического противоопухолевого иммунитета [21]. При назначении иммунотерапии препаратами контроля точек иммунного ответа предотвращается взаимодействие лигандов PD-L1 с рецепторами PD1, что в последующем отражается в их исключительной эффективности при меланоме [22]. Так что целью иммунотерапии является стимулирование иммунной системы к формированию специфического иммунитета против меланомы [23].

\n

Известно, что рецептор PD-1 и PD-L1 лиганд экспрессируются не только на Т-лимфоцитах, но и на различных других клетках иммунной системы, включая естественные киллерные клетки (NK), моноциты и дендритные клетки. Это расширяет понимание роли PD-1/PD-L1 в регуляции иммунного ответа и подчеркивает сложность взаимодействий между различными клетками [24–26]. Путь PD-1 влияет на иммунный ответ через ряд механизмов, включая угнетение активности Т-клеток, усиление пролиферации и супрессивной функции Т-регуляторных лимфоцитов (Treg), а также снижение цитотоксической активности как B-клеток, так и NK-клеток [27].

\n

Известно, что длительность и эффективность иммуносупрессии определяются силой взаимодействия лигандов с рецепторами. В свою очередь, взаимодействие PD-L-лигандов c PD-рецепторами позволяет не только опухоли уклоняться от иммунного надзора, но и предотвращает развитие аутоиммунных заболеваний. При этом сродство по силе между рецептором PD-1 и лигандом PD-L1 в три раза превосходит сродство, наблюдаемое между PD-1 и PD-L2. Когда PD-L1 взаимодействует с PD-1, находящимся на поверхности Т-клеток, это вызывает процессы, приводящие к истощению и дисфункции этих клеток, а также к их нейтрализации и продукции интерлейкина-10 в опухолевой ткани. Подобный механизм при сверхэкспрессии PD-L1 позволяет злокачественным новообразованиям защититься от цитотоксического воздействия Т-клеток CD8⁺ [28].

\n

Большая группа регуляторных белков, таких как интерлейкин-12 (IL-12) и интерферон-гамма (IFN-γ), способствуют усиленной экспрессии PD-1, а также PD-L1 и PD-L2. Этот процесс играет важную роль в регуляции иммунного ответа, предотвращая чрезмерную активацию Т-эффекторных клеток, которые могут способствовать развитию аутоиммунных реакций или хронических воспалительных процессов. Кроме того, исследования показали, что PD-L1 может ингибировать CD80, что отражает наличие сложных и многогранных взаимодействий между белками, такими как CTLA-4 и PD-1, а также другими сигнальными путями в контексте иммунной регуляции. Эти взаимодействия позволяют клеткам иммунного ответа адаптироваться к различным условиям и поддерживать баланс между активацией и подавлением, что весьма важно для поддержания гомеостаза в организме [29][30]. Основываясь на многообещающих результатах клинических исследований, антитела, ингибирующие PD-1, а также ингибиторы PD-L1 применяют в терапии метастатической меланомы.

\n

Отмечено, что ингибиторы PD-L1 не продемонстрировали значительного преимущества по сравнению с ингибиторами PD-1. Тем не менее известен механизм действия ингибиторов PD-1, которые, как правило, более эффективно восстанавливают активность Т-клеток, что может приводить к более выраженному противоопухолевому эффекту [31]. Это может быть связано с различиями в способности этих препаратов активировать иммунный ответ и блокировать сигналы, способствующие истощению Т-клеток.

\n

При генерализованной меланоме широко применяются такие препараты ИКТ, как ниволумаб и пембролизумаб. Пролголимаб как новый ингибитор PD-1 в терапии нерезектабельной и метастатической меланомы обладает рядом преимуществ перед другими препаратами. Эффективность пролголимаба у пациентов с метастатической или нерезектабельной меланомой была продемонстрирована в международном многоцентровом открытом рандомизированном исследовании MIRACULUM. Действия пролголимаба базируются на блокаде сигнальных путей, что позволяет реактивировать цитотоксические Т-лимфоциты, специфичные к опухоли. Это происходит благодаря взаимодействию пролголимаба с рецептором PD-1, который играет ключевую роль в подавлении иммунного ответа на опухоли. Пролголимаб — иммуноглобулин изотипа IgG1, гибрид лямбда-каппа с молекулярной массой 149 кДа. Модификация Fc-фрагмента пролголимаба предотвращает его цитотоксическое влияние на другие клетки, экспрессирующие PD-1, что помогает минимизировать потенциальные побочные эффекты и улучшить селективность действия лекарства. Высокая аффинность этого антитела к PD-1 рецепторам позволяет достичь значительного ингибирования взаимодействия между PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2 на поверхности как опухолевых клеток, так и некоторых иммунокомпетентных клеток. Таким образом, использование пролголимаба не только способствует активации противоопухолевого иммунитета, но и формирует терапевтический потенциал для лечения злокачественных новообразований, которые ранее могли быть устойчивы к другим ИКТ. Это открывает новые горизонты для врачей и пациентов, способствуя повышению эффективности терапии [25][32–34].

\n

Выявление роли молекул иммунных контрольных точек, таких как CTLA-4 и PD1/PD-L1, в канцерогенезе меланомы привело к разработке новых препаратов. Ингибиторы иммунных контрольных точек, которые впервые в истории терапии злокачественных новообразований вызвали устойчивый ответ у пациентов с меланомой, изменили парадигму лечения. Однако, как обсуждается в этой статье, все еще существует неудовлетворенная потребность в поиске новых препаратов для лечения меланомы. Последнее обусловлено значительной долей пациентов, не отвечающих на терапию ингибиторами контрольных точек иммунного ответа. У другой группы пациентов, у которых наблюдается первоначальный ответ на лечение, в последующем может развиваться лекарственная устойчивость даже при добавлении других препаратов к лечению [35]. Несмотря на то что в области терапии меланомы достигнуты огромные успехи, особенно в иммунотерапии, она по-прежнему демонстрирует высокую смертность после метастазирования в различные органы. Кроме того, иммуноопосредованные нежелательные явления, связанные с применением иммунотерапии, остаются основными препятствиями на пути к достижению желаемой выживаемости среди пациентов [36].

\n

Экспрессируемый лиганд PD-L1 после связывания с PD-1 рецепторами на поверхности Т-клеток может вызывать запрограммированную гибель Т-клеток, что приводит к снижению иммунной активности и ускользанию меланомы от иммунного надзора, но при назначении препаратов контроля точек иммунного ответа реактивируется специфический противоопухолевый иммунитет [37]. И, тем не менее, из представленных результатов клинических исследований и реальной клинической практики следует, что не у всех пациентов со злокачественными новообразованиями одинаково эффективны препараты контроля иммунных точек, независимо от MSI-H и уровня экспрессии PD-L [38]. В течение продолжительного времени пациентам назначаются препараты, контролирующие иммунные точки, однако результаты многочисленных исследований не учитывают уровень TREC и KREC, которые могут служить предикторами как уровня, так и эффективности иммунотерапии [12][15]. Понимание патогенеза и клинической картины противоопухолевого иммунитета действительно представляет собой критически важный аспект в онкологии. Проведение исследований в этой области не только способствует более эффективному управлению этими процессами, но и предоставляет возможность прогнозирования эффективности применения препаратов, контролирующих иммунные точки [39]. При этом следует учитывать неоднородность группы пациентов и гетерогенность опухоли, поскольку данные факторы оказывают значительное влияние на эффективность применения различных противоопухолевых препаратов. Это подчеркивает, что подход к ведению пациентов с гетерогенным иммунным статусом зачастую выходит за пределы стандартных клинических рекомендаций и требует междисциплинарного подхода.

\n

Известно, что при иммунодефицитном состоянии могут наблюдаться неоплазии, что обусловлено дефицитом иммунного надзора. Кроме того, при иммунодефицитных состояниях ожидаема прогрессия меланомы и развитие резистентности к препаратам контроля иммунных точек. Из проведенного анализа можно сделать вывод о том, что у пациентов, страдающих злокачественными новообразованиями, могут возникать иммунодефицитные состояния различных степеней тяжести, которые возможно своевременно диагностировать, определяя уровни TREC/KREC [40][41].

\n

Существование вариаций в реакциях на терапию может быть обусловлено мутационной нагрузкой и разнообразием T-клеточных рецепторов (TCR), а также наличием специфичных антигенов, что указывает на необходимость индивидуализированного подхода в лечении каждого пациента [42]. Следует подчеркнуть важность изучения параметров, таких как уровень эксцизионных колец Т-клеточного рецептора (TREC) и κ-делеционного элемента (KREC), в контексте их возможного влияния на эффективность применения препаратов ИКТ. К сожалению, текущая клиническая практика часто игнорирует эти критерии, что может приводить к недостаточной персонализации терапии и снижению ее эффективности. Также следует обратить внимание на проблему токсичности, связанной с иммунотерапией. Хотя многие пациенты демонстрируют положительную динамику, другие сталкиваются с серьезными побочными эффектами, что также подчеркивает необходимость в разработке новых стратегий применения комбинаций препаратов, которые могут повысить терапевтическую эффективность при снижении общего риска для пациента [43][44].

\n

Из рассмотренных вариантов лечения особый интерес представляют комбинации иммунотерапии с цитокинами, такими как интерфероны [45]. Этот подход может стимулировать иммунный ответ и активировать противоопухолевые механизмы [41]. Однако требуются дополнительные исследования для оценки реальной клинической пользы подобных комплексных схем лечения. Высокий интерес остается к комбинации препаратов контроля точек иммунного ответа с BRAF-ингибиторами и MEK-ингибиторами [19][21][46][47], которые также демонстрируют улучшение результатов контроля над заболеванием. Данные исследований свидетельствуют о том, что комбинация ингибиторов иммунных контрольных точек в сочетании BRAF-ингибиторами и MEK-ингибиторами обладает более высокой противоопухолевой активностью по сравнению с BRAF-ингибиторами и MEK-ингибиторами в отдельности [19].

\n

На уровне клинических исследований наиболее актуальным в настоящий момент является определение предикторов ответа на терапию. Новый подход к объединению различных методов терапии и диагностики требует от клиницистов гибкости, что может стать ключевым элементом в борьбе с этой болезнью.

\n

Таким образом, данный обзор поднимает важные вопросы и предлагает направления для дальнейших исследований, направленных на улучшение качества жизни и выживаемости пациентов с меланомой.

\n

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

\n

Современные подходы к лечению меланомы кожи изменились благодаря иммунотерапии ингибиторами контрольных точек, значительно улучшившей выживаемость пациентов с метастатической формой заболевания. Проблема резистентности остается актуальной, поскольку разные пациенты реагируют на лечение по-разному даже при высокой мутационной нагрузке. Важно учитывать иммунный статус пациента для предсказания эффективности терапии и понимания возможных осложнений. Таким образом, комплексный подход, включающий индивидуализацию лечения, остается ключевым в лечении меланомы.

"],"dc.fullHTML.ru":["

ВВЕДЕНИЕ

\n

Меланома кожи относится к злокачественным новообразованиям кожи нейроэктодермального происхождения из меланоцитов [1]. Пациенты с генерализованной формой демонстрируют 5-летнюю выживаемость в 23 %, что делает метастазирование меланомы основной причиной смертности [2]. На протяжении последних нескольких лет во всем мире наблюдается стабильный и неуклонный рост заболеваемости меланомой, что делает эту проблему актуальной [3].

\n

С внедрением молекулярно-генетических методов диагностики, а также значительным прогрессом в области иммуноонкологии у пациентов с генерализованными формами злокачественных новообразований наблюдается заметное улучшение результатов лечения. Достижения в области фундаментальной медицины стали основой для создания инновационных высокоэффективных противоопухолевых препаратов, которые, в свою очередь, значительно повлияли на улучшение показателей выживаемости пациентов. Последние достижения в онкологии привели к заметному сдвигу в сторону таргетной терапии, что обусловлено более глубоким пониманием патогенеза опухолей кожи. Но при этом иммунотерапия позволила улучшить результаты лечения большинства пациентов независимо от наличия драйверных мутаций [4].

\n

Нужно отметить, что многие годы интерфероны и традиционная химиотерапия оставались основными методами терапии меланомы кожи. Однако используемые методы лечения демонстрировали скромные результаты, поскольку медиана общей выживаемости не превышала шести месяцев, но при этом только 25 % пациентов могли рассчитывать на одногодичную выживаемость. Важным шагом в терапии меланомы стало использование интерферона, который многие годы оставался единственным вариантом иммунотерапии. Однако применение данного препарата сопровождалось выраженной токсичностью и оказывало положительный эффект только у небольшой группы пациентов [5].

\n

Переход к более современным методам лечения меланомы стал возможен благодаря значительным достижениям в области иммунотерапии. Это связано с разработкой лекарственных препаратов, ингибирующих иммунные контрольные точки (ИКТ). Препараты, ингибирующие ИКТ, блокируют цитотоксический антиген-4, связанный с Т-лимфоцитами (CTLA-4), а также белок, способствующий программируемой гибели клеток (PD-1) или его лиганд PD-L1 [5–7]. Эти инновационные подходы к терапии существенно изменили парадигму лечения меланомы. В эру иммунотерапии такие препараты, как ипилимумаб, ниволумаб и пембролизумаб, стали первыми средствами, которые продемонстрировали значительное улучшение в показателях общей выживаемости у пациентов с меланомой. Эти достижения не только открыли новые горизонты в терапии, но и способствовали кардинальному изменению подходов к лечению и прогнозированию исходов заболевания у пациентов с меланомой [5].

\n

Целью данной работы является обзор данных научной литературы о перспективах применения ИКТ у больных меланомой.

\n

Роль ингибиторов иммунных контрольных точек в формировании спецефического противоопухолевого иммунитета

\n

В последнее время значительное внимание уделяется использованию ингибиторов контрольных точек иммунитета как одного из перспективных направлений лечения злокачественных новообразований. Их применение у определенной категории пациентов может привести к достижению полного ответа, что, в свою очередь, может способствовать долгосрочной ремиссии заболевания. Однако, несмотря на эти позитивные результаты, необходимо отметить, что не у всех пациентов можно добиться одинаково положительного ответа на терапию. У некоторых пациентов на фоне лечения наблюдается прогрессия заболевания, что подчеркивает сложность и индивидуальные особенности каждого клинического случая, требующего дальнейшего изучения механизмов формирования специфического противоопухолевого иммунитета и ускользания опухоли от иммунного надзора. Таким образом, дальнейшие исследования в этой области имеют ключевое значение для оптимизации стратегий и повышения эффективности лечения меланомы [8]. При этом необходимо отметить, что даже при одинаковой мутационной нагрузке и экспрессии PD-L наблюдаются разные ответы на терапию ИКТ, что указывает на влияние множества различных факторов на формирование специфического противоопухолевого иммунитета.

\n

Для становления противоопухолевого иммунитета необходимо формирование комплементарной связи между Т-клеточными рецепторами (TCR) и неоантигенами. Эта взаимосвязь играет ключевую роль в активации Т-клеток, что в последующем способствует распознаванию антигенов злокачественных клеток. Одним из критически важных факторов, способствующих успешному формированию специфического иммунного ответа, является разнообразие антигенов, представленных на поверхности опухолевых клеток. Это разнообразие, в свою очередь, коррелирует с мутационной нагрузкой, то есть количеством мутаций в геноме злокачественных клеток. В свою очередь, мутации ведут к образованию новых антигенов, которые могут быть распознаны иммунной системой как чужеродные. Чем выше мутационная нагрузка, тем больше вероятность формирования антигенов, которые могут запустить иммунный ответ. Из вышесказанного следует, что вероятность формирования противоопухолевого иммунитета зависит от вариабельности TCR и разнообразия неоантигенов. Таким образом, вторым важным компонентом в формировании спецефического противоопухолевого иммунитета является репертуар TCR [9][10].

\n

Использование препаратов ИКТ способствует достижению определенных клинических результатов, однако при изменениях антигенного профиля злокачественных клеток наблюдается утрата комплементарной связи с T-клеточным рецептором, что зачастую характерно для иммунодефицита. Из этого следует, что одной из главных причин уклонения от иммунного надзора злокачественных новообразований является наличие первичного или вторичного состояния иммунодефицита [9]. При этом в терапии меланомы применяются различные подходы для преодоления резистентности к ИКТ. Одной из стратегий, направленных на повышение эффективности иммунотерапии, является комбинированное использование ИКТ с разными противоопухолевыми препаратами. Эта стратегия позволяет усилить иммунный ответ и улучшить клинические результаты [11][12].

\n

Комбинированные методы лечения меланомы могут значительно увеличить разнообразие антигенов, что, в свою очередь, повышает вероятность формирования комплементарных связей с T-клеточными рецепторами. Это разнообразие становится ключевым фактором в формировании более эффективного иммунного ответа. Однако следует учитывать, что такая стратегия лечения хотя приводит к более высокой частоте объективных ответов, но сопряжена с риском развития нежелательных явлений. Увеличение интенсивности терапии может вызывать как иммуноопосредованные токсические реакции, так и системные побочные эффекты, которые требуют коррекции и мониторинга. Таким образом, для пациентов с меланомой необходимость баланса между эффективностью лечения и токсичностью становится важным аспектом в разработке индивидуализированных схем терапии [13][14].

\n

Маркеры эффективности применения ингибиторов иммунных контрольных точек и перспективы ремодуляции иммунной системы противоопухолевыми препаратами

\n

У больных со злокачественными новообразованиями для определения иммунодефицитных состояний можно использовать тест-системы для оценки уровня эксцизионных колец Т-клеточного рецептора (TREC) и κ-делеционного элемента (KREC) [12][15].

\n

В процессе применения различных схем химиотерапии у пациентов с онкологическими заболеваниями можно добиться ремодуляции иммунной системы, что сказывается на изменении их иммунного статуса [16]. Известно, что препараты, используемые для лечения меланомы, такие как интерфероны, оказывают позитивное влияние на иммунную систему, способствуя ее активации. [17][18]. Эти факты отражают результаты в лечении пациентов с меланомой. Интерферон-альфа (ИФН-α) был одобрен и включен в клинические рекомендации и многие годы оставался единственным препаратом для адъювантной терапии меланомы IIB/C стадии. Разными авторами установлено, что ИФН-α эффективно модулирует иммунный ответ и усиливает клинический эффект при терапии анти-PD-1 препаратами. Анализ результатов лечения пациентов с операбельной меланомой III/IV стадии, которым проводилась терапия ИФН-α, а в последующем назначали пембролизумаб, показал улучшение возможности контроля заболевания [17]. Результаты исследования Донг-Донг Цзя и соавторов при меланоме продемонстрировали эффективность применения пембролизумаба в комбинации с интерфероном ИФН-α [17]. Тем не менее у определенной группы пациентов при отсутствии ожидаемого эффекта от терапии ИКТ возникает потребность в других вариантах стимуляции иммунной системы, что требует разработки новых комбинаций лекарственной терапии.

\n

В таких ситуациях ключевым является поиск новых комбинаций лекарственных средств, которые помогут преодолеть резистентность и усилить ответ на терапию [19]. В рандомизированном клиническом исследовании III фазы, где анализировалась эффективность применения спартализумаба в комбинации с дабрафенибом и траметинибом в лечении генерализованной меланомы при наличии мутации V600 в гене BRAF, продемонстрировано улучшение как выживаемости без прогрессирования, так и объективного ответа. Тем не менее, несмотря на положительные результаты, данное исследование не достигло своей первичной конечной точки [19]. Это подчеркивает сложность и многофакторность лечения меланомы, где различные факторы могут повлиять на результаты. Из вышеизложенного следует, что необходимо дальнейшее исследование, чтобы лучше понять, как оптимизировать комбинации терапии для достижения максимального эффекта.

\n

Таким образом, хотя современные исследования значительно углубили наше понимание механизмов действия ИКТ и их роли в улучшении контроля над заболеванием, задача выявления предикторов чувствительности к этим препаратам остается актуальной. Необходимость в выявлении биомаркеров, способных прогнозировать ответ пациентов на иммунотерапию, становится все более очевидной, поскольку это позволит индивидуализировать подходы к лечению и избегать ненужных побочных эффектов у тех, кто, возможно, не получит ожидаемой выгоды от такой терапии. При терапии меланомы в клинической практике не принято определять уровень PD-L или мутационную нагрузку (TMB), что связано с высокой частотой ответа метастатической меланомы на иммунотерапию. В целом медиана мутационной нагрузки при всех вариантах меланомы составляет 6,5 мутации на мегабайт (Мб) (250,5 мутации на экзом), с меж­квартильным диапазоном (Q₁–Q₃) от 2,0 до 14,4 мутаций на Мб (77,75–578,5 мутации на экзом). Несмотря на то что наблюдается прямая корреляционная зависимость между ответом на иммунотерапию и TMB, многие пациенты с высокой мутационной нагрузкой опухоли не отвечают на лечение, что убедительно свидетельствует о том, что TMB не может применяться в качестве прогностического биомаркера для терапии анти-PD1 препаратами [8].

\n

В связи с высокой мутационной нагрузкой иммунотерапия проявляет эффективность и является одним из основных методов лечения меланомы [20]. Высокая частота мутаций повышает вероятность образования неоантигенов, которые способствуют запуску специфического противоопухолевого иммунитета [21]. При назначении иммунотерапии препаратами контроля точек иммунного ответа предотвращается взаимодействие лигандов PD-L1 с рецепторами PD1, что в последующем отражается в их исключительной эффективности при меланоме [22]. Так что целью иммунотерапии является стимулирование иммунной системы к формированию специфического иммунитета против меланомы [23].

\n

Известно, что рецептор PD-1 и PD-L1 лиганд экспрессируются не только на Т-лимфоцитах, но и на различных других клетках иммунной системы, включая естественные киллерные клетки (NK), моноциты и дендритные клетки. Это расширяет понимание роли PD-1/PD-L1 в регуляции иммунного ответа и подчеркивает сложность взаимодействий между различными клетками [24–26]. Путь PD-1 влияет на иммунный ответ через ряд механизмов, включая угнетение активности Т-клеток, усиление пролиферации и супрессивной функции Т-регуляторных лимфоцитов (Treg), а также снижение цитотоксической активности как B-клеток, так и NK-клеток [27].

\n

Известно, что длительность и эффективность иммуносупрессии определяются силой взаимодействия лигандов с рецепторами. В свою очередь, взаимодействие PD-L-лигандов c PD-рецепторами позволяет не только опухоли уклоняться от иммунного надзора, но и предотвращает развитие аутоиммунных заболеваний. При этом сродство по силе между рецептором PD-1 и лигандом PD-L1 в три раза превосходит сродство, наблюдаемое между PD-1 и PD-L2. Когда PD-L1 взаимодействует с PD-1, находящимся на поверхности Т-клеток, это вызывает процессы, приводящие к истощению и дисфункции этих клеток, а также к их нейтрализации и продукции интерлейкина-10 в опухолевой ткани. Подобный механизм при сверхэкспрессии PD-L1 позволяет злокачественным новообразованиям защититься от цитотоксического воздействия Т-клеток CD8⁺ [28].

\n

Большая группа регуляторных белков, таких как интерлейкин-12 (IL-12) и интерферон-гамма (IFN-γ), способствуют усиленной экспрессии PD-1, а также PD-L1 и PD-L2. Этот процесс играет важную роль в регуляции иммунного ответа, предотвращая чрезмерную активацию Т-эффекторных клеток, которые могут способствовать развитию аутоиммунных реакций или хронических воспалительных процессов. Кроме того, исследования показали, что PD-L1 может ингибировать CD80, что отражает наличие сложных и многогранных взаимодействий между белками, такими как CTLA-4 и PD-1, а также другими сигнальными путями в контексте иммунной регуляции. Эти взаимодействия позволяют клеткам иммунного ответа адаптироваться к различным условиям и поддерживать баланс между активацией и подавлением, что весьма важно для поддержания гомеостаза в организме [29][30]. Основываясь на многообещающих результатах клинических исследований, антитела, ингибирующие PD-1, а также ингибиторы PD-L1 применяют в терапии метастатической меланомы.

\n

Отмечено, что ингибиторы PD-L1 не продемонстрировали значительного преимущества по сравнению с ингибиторами PD-1. Тем не менее известен механизм действия ингибиторов PD-1, которые, как правило, более эффективно восстанавливают активность Т-клеток, что может приводить к более выраженному противоопухолевому эффекту [31]. Это может быть связано с различиями в способности этих препаратов активировать иммунный ответ и блокировать сигналы, способствующие истощению Т-клеток.

\n

При генерализованной меланоме широко применяются такие препараты ИКТ, как ниволумаб и пембролизумаб. Пролголимаб как новый ингибитор PD-1 в терапии нерезектабельной и метастатической меланомы обладает рядом преимуществ перед другими препаратами. Эффективность пролголимаба у пациентов с метастатической или нерезектабельной меланомой была продемонстрирована в международном многоцентровом открытом рандомизированном исследовании MIRACULUM. Действия пролголимаба базируются на блокаде сигнальных путей, что позволяет реактивировать цитотоксические Т-лимфоциты, специфичные к опухоли. Это происходит благодаря взаимодействию пролголимаба с рецептором PD-1, который играет ключевую роль в подавлении иммунного ответа на опухоли. Пролголимаб — иммуноглобулин изотипа IgG1, гибрид лямбда-каппа с молекулярной массой 149 кДа. Модификация Fc-фрагмента пролголимаба предотвращает его цитотоксическое влияние на другие клетки, экспрессирующие PD-1, что помогает минимизировать потенциальные побочные эффекты и улучшить селективность действия лекарства. Высокая аффинность этого антитела к PD-1 рецепторам позволяет достичь значительного ингибирования взаимодействия между PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2 на поверхности как опухолевых клеток, так и некоторых иммунокомпетентных клеток. Таким образом, использование пролголимаба не только способствует активации противоопухолевого иммунитета, но и формирует терапевтический потенциал для лечения злокачественных новообразований, которые ранее могли быть устойчивы к другим ИКТ. Это открывает новые горизонты для врачей и пациентов, способствуя повышению эффективности терапии [25][32–34].

\n

Выявление роли молекул иммунных контрольных точек, таких как CTLA-4 и PD1/PD-L1, в канцерогенезе меланомы привело к разработке новых препаратов. Ингибиторы иммунных контрольных точек, которые впервые в истории терапии злокачественных новообразований вызвали устойчивый ответ у пациентов с меланомой, изменили парадигму лечения. Однако, как обсуждается в этой статье, все еще существует неудовлетворенная потребность в поиске новых препаратов для лечения меланомы. Последнее обусловлено значительной долей пациентов, не отвечающих на терапию ингибиторами контрольных точек иммунного ответа. У другой группы пациентов, у которых наблюдается первоначальный ответ на лечение, в последующем может развиваться лекарственная устойчивость даже при добавлении других препаратов к лечению [35]. Несмотря на то что в области терапии меланомы достигнуты огромные успехи, особенно в иммунотерапии, она по-прежнему демонстрирует высокую смертность после метастазирования в различные органы. Кроме того, иммуноопосредованные нежелательные явления, связанные с применением иммунотерапии, остаются основными препятствиями на пути к достижению желаемой выживаемости среди пациентов [36].

\n

Экспрессируемый лиганд PD-L1 после связывания с PD-1 рецепторами на поверхности Т-клеток может вызывать запрограммированную гибель Т-клеток, что приводит к снижению иммунной активности и ускользанию меланомы от иммунного надзора, но при назначении препаратов контроля точек иммунного ответа реактивируется специфический противоопухолевый иммунитет [37]. И, тем не менее, из представленных результатов клинических исследований и реальной клинической практики следует, что не у всех пациентов со злокачественными новообразованиями одинаково эффективны препараты контроля иммунных точек, независимо от MSI-H и уровня экспрессии PD-L [38]. В течение продолжительного времени пациентам назначаются препараты, контролирующие иммунные точки, однако результаты многочисленных исследований не учитывают уровень TREC и KREC, которые могут служить предикторами как уровня, так и эффективности иммунотерапии [12][15]. Понимание патогенеза и клинической картины противоопухолевого иммунитета действительно представляет собой критически важный аспект в онкологии. Проведение исследований в этой области не только способствует более эффективному управлению этими процессами, но и предоставляет возможность прогнозирования эффективности применения препаратов, контролирующих иммунные точки [39]. При этом следует учитывать неоднородность группы пациентов и гетерогенность опухоли, поскольку данные факторы оказывают значительное влияние на эффективность применения различных противоопухолевых препаратов. Это подчеркивает, что подход к ведению пациентов с гетерогенным иммунным статусом зачастую выходит за пределы стандартных клинических рекомендаций и требует междисциплинарного подхода.

\n

Известно, что при иммунодефицитном состоянии могут наблюдаться неоплазии, что обусловлено дефицитом иммунного надзора. Кроме того, при иммунодефицитных состояниях ожидаема прогрессия меланомы и развитие резистентности к препаратам контроля иммунных точек. Из проведенного анализа можно сделать вывод о том, что у пациентов, страдающих злокачественными новообразованиями, могут возникать иммунодефицитные состояния различных степеней тяжести, которые возможно своевременно диагностировать, определяя уровни TREC/KREC [40][41].

\n

Существование вариаций в реакциях на терапию может быть обусловлено мутационной нагрузкой и разнообразием T-клеточных рецепторов (TCR), а также наличием специфичных антигенов, что указывает на необходимость индивидуализированного подхода в лечении каждого пациента [42]. Следует подчеркнуть важность изучения параметров, таких как уровень эксцизионных колец Т-клеточного рецептора (TREC) и κ-делеционного элемента (KREC), в контексте их возможного влияния на эффективность применения препаратов ИКТ. К сожалению, текущая клиническая практика часто игнорирует эти критерии, что может приводить к недостаточной персонализации терапии и снижению ее эффективности. Также следует обратить внимание на проблему токсичности, связанной с иммунотерапией. Хотя многие пациенты демонстрируют положительную динамику, другие сталкиваются с серьезными побочными эффектами, что также подчеркивает необходимость в разработке новых стратегий применения комбинаций препаратов, которые могут повысить терапевтическую эффективность при снижении общего риска для пациента [43][44].

\n

Из рассмотренных вариантов лечения особый интерес представляют комбинации иммунотерапии с цитокинами, такими как интерфероны [45]. Этот подход может стимулировать иммунный ответ и активировать противоопухолевые механизмы [41]. Однако требуются дополнительные исследования для оценки реальной клинической пользы подобных комплексных схем лечения. Высокий интерес остается к комбинации препаратов контроля точек иммунного ответа с BRAF-ингибиторами и MEK-ингибиторами [19][21][46][47], которые также демонстрируют улучшение результатов контроля над заболеванием. Данные исследований свидетельствуют о том, что комбинация ингибиторов иммунных контрольных точек в сочетании BRAF-ингибиторами и MEK-ингибиторами обладает более высокой противоопухолевой активностью по сравнению с BRAF-ингибиторами и MEK-ингибиторами в отдельности [19].

\n

На уровне клинических исследований наиболее актуальным в настоящий момент является определение предикторов ответа на терапию. Новый подход к объединению различных методов терапии и диагностики требует от клиницистов гибкости, что может стать ключевым элементом в борьбе с этой болезнью.

\n

Таким образом, данный обзор поднимает важные вопросы и предлагает направления для дальнейших исследований, направленных на улучшение качества жизни и выживаемости пациентов с меланомой.

\n

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

\n

Современные подходы к лечению меланомы кожи изменились благодаря иммунотерапии ингибиторами контрольных точек, значительно улучшившей выживаемость пациентов с метастатической формой заболевания. Проблема резистентности остается актуальной, поскольку разные пациенты реагируют на лечение по-разному даже при высокой мутационной нагрузке. Важно учитывать иммунный статус пациента для предсказания эффективности терапии и понимания возможных осложнений. Таким образом, комплексный подход, включающий индивидуализацию лечения, остается ключевым в лечении меланомы.

"],"dc.fullRISC":["еланома кожи относится к злокачественным новообразованиям кожи нейроэктодермального происхождения из меланоцитов [1]. Пациенты с генерализованной формой демонстрируют 5-летнюю выживаемость в 23 %, что делает метастазирование меланомы основной причиной смертности [2]. На протяжении последних нескольких лет во всем мире наблюдается стабильный и неуклонный рост заболеваемости меланомой, что делает эту проблему актуальной [3].\n\nС внедрением молекулярно-генетических методов диагностики, а также значительным прогрессом в области иммуноонкологии у пациентов с генерализованными формами злокачественных новообразований наблюдается заметное улучшение результатов лечения. Достижения в области фундаментальной медицины стали основой для создания инновационных высокоэффективных противоопухолевых препаратов, которые, в свою очередь, значительно повлияли на улучшение показателей выживаемости пациентов. Последние достижения в онкологии привели к заметному сдвигу в сторону таргетной терапии, что обусловлено более глубоким пониманием патогенеза опухолей кожи. Но при этом иммунотерапия позволила улучшить результаты лечения большинства пациентов независимо от наличия драйверных мутаций [4].\n\nНужно отметить, что многие годы интерфероны и традиционная химиотерапия оставались основными методами терапии меланомы кожи. Однако используемые методы лечения демонстрировали скромные результаты, поскольку медиана общей выживаемости не превышала шести месяцев, но при этом только 25 % пациентов могли рассчитывать на одногодичную выживаемость. Важным шагом в терапии меланомы стало использование интерферона, который многие годы оставался единственным вариантом иммунотерапии. Однако применение данного препарата сопровождалось выраженной токсичностью и оказывало положительный эффект только у небольшой группы пациентов [5].\n\nПереход к более современным методам лечения меланомы стал возможен благодаря значительным достижениям в области иммунотерапии. Это связано с разработкой лекарственных препаратов, ингибирующих иммунные контрольные точки (ИКТ). Препараты, ингибирующие ИКТ, блокируют цитотоксический антиген-4, связанный с Т-лимфоцитами (CTLA-4), а также белок, способствующий программируемой гибели клеток (PD-1) или его лиганд PD-L1 [5–7]. Эти инновационные подходы к терапии существенно изменили парадигму лечения меланомы. В эру иммунотерапии такие препараты, как ипилимумаб, ниволумаб и пембролизумаб, стали первыми средствами, которые продемонстрировали значительное улучшение в показателях общей выживаемости у пациентов с меланомой. Эти достижения не только открыли новые горизонты в терапии, но и способствовали кардинальному изменению подходов к лечению и прогнозированию исходов заболевания у пациентов с меланомой [5].\n\nЦелью данной работы является обзор данных научной литературы о перспективах применения ИКТ у больных меланомой.\n\nРоль ингибиторов иммунных контрольных точек в формировании спецефического противоопухолевого иммунитета\n\nВ последнее время значительное внимание уделяется использованию ингибиторов контрольных точек иммунитета как одного из перспективных направлений лечения злокачественных новообразований. Их применение у определенной категории пациентов может привести к достижению полного ответа, что, в свою очередь, может способствовать долгосрочной ремиссии заболевания. Однако, несмотря на эти позитивные результаты, необходимо отметить, что не у всех пациентов можно добиться одинаково положительного ответа на терапию. У некоторых пациентов на фоне лечения наблюдается прогрессия заболевания, что подчеркивает сложность и индивидуальные особенности каждого клинического случая, требующего дальнейшего изучения механизмов формирования специфического противоопухолевого иммунитета и ускользания опухоли от иммунного надзора. Таким образом, дальнейшие исследования в этой области имеют ключевое значение для оптимизации стратегий и повышения эффективности лечения меланомы [8]. При этом необходимо отметить, что даже при одинаковой мутационной нагрузке и экспрессии PD-L наблюдаются разные ответы на терапию ИКТ, что указывает на влияние множества различных факторов на формирование специфического противоопухолевого иммунитета.\n\nДля становления противоопухолевого иммунитета необходимо формирование комплементарной связи между Т-клеточными рецепторами (TCR) и неоантигенами. Эта взаимосвязь играет ключевую роль в активации Т-клеток, что в последующем способствует распознаванию антигенов злокачественных клеток. Одним из критически важных факторов, способствующих успешному формированию специфического иммунного ответа, является разнообразие антигенов, представленных на поверхности опухолевых клеток. Это разнообразие, в свою очередь, коррелирует с мутационной нагрузкой, то есть количеством мутаций в геноме злокачественных клеток. В свою очередь, мутации ведут к образованию новых антигенов, которые могут быть распознаны иммунной системой как чужеродные. Чем выше мутационная нагрузка, тем больше вероятность формирования антигенов, которые могут запустить иммунный ответ. Из вышесказанного следует, что вероятность формирования противоопухолевого иммунитета зависит от вариабельности TCR и разнообразия неоантигенов. Таким образом, вторым важным компонентом в формировании спецефического противоопухолевого иммунитета является репертуар TCR [9, 10].\n\nИспользование препаратов ИКТ способствует достижению определенных клинических результатов, однако при изменениях антигенного профиля злокачественных клеток наблюдается утрата комплементарной связи с T-клеточным рецептором, что зачастую характерно для иммунодефицита. Из этого следует, что одной из главных причин уклонения от иммунного надзора злокачественных новообразований является наличие первичного или вторичного состояния иммунодефицита [9]. При этом в терапии меланомы применяются различные подходы для преодоления резистентности к ИКТ. Одной из стратегий, направленных на повышение эффективности иммунотерапии, является комбинированное использование ИКТ с разными противоопухолевыми препаратами. Эта стратегия позволяет усилить иммунный ответ и улучшить клинические результаты [11, 12].\n\nКомбинированные методы лечения меланомы могут значительно увеличить разнообразие антигенов, что, в свою очередь, повышает вероятность формирования комплементарных связей с T-клеточными рецепторами. Это разнообразие становится ключевым фактором в формировании более эффективного иммунного ответа. Однако следует учитывать, что такая стратегия лечения хотя приводит к более высокой частоте объективных ответов, но сопряжена с риском развития нежелательных явлений. Увеличение интенсивности терапии может вызывать как иммуноопосредованные токсические реакции, так и системные побочные эффекты, которые требуют коррекции и мониторинга. Таким образом, для пациентов с меланомой необходимость баланса между эффективностью лечения и токсичностью становится важным аспектом в разработке индивидуализированных схем терапии [13, 14].\n\n \n\nМаркеры эффективности применения ингибиторов иммунных контрольных точек и перспективы ремодуляции иммунной системы противоопухолевыми препаратами\n\nУ больных со злокачественными новообразованиями для определения иммунодефицитных состояний можно использовать тест-системы для оценки уровня эксцизионных колец Т-клеточного рецептора (TREC) и κ-делеционного элемента (KREC) [12, 15].\n\nВ процессе применения различных схем химиотерапии у пациентов с онкологическими заболеваниями можно добиться ремодуляции иммунной системы, что сказывается на изменении их иммунного статуса [16]. Известно, что препараты, используемые для лечения меланомы, такие как интерфероны, оказывают позитивное влияние на иммунную систему, способствуя ее активации. [17, 18]. Эти факты отражают результаты в лечении пациентов с меланомой. Интерферон-альфа (ИФН-α) был одобрен и включен в клинические рекомендации и многие годы оставался единственным препаратом для адъювантной терапии меланомы IIB/C стадии. Разными авторами установлено, что ИФН-α эффективно модулирует иммунный ответ и усиливает клинический эффект при терапии анти-PD-1 препаратами. Анализ результатов лечения пациентов с операбельной меланомой III/IV стадии, которым проводилась терапия ИФН-α, а в последующем назначали пембролизумаб, показал улучшение возможности контроля заболевания [17]. Результаты исследования Донг-Донг Цзя и соавторов при меланоме продемонстрировали эффективность применения пембролизумаба в комбинации с интерфероном ИФН-α [17]. Тем не менее у определенной группы пациентов при отсутствии ожидаемого эффекта от терапии ИКТ возникает потребность в других вариантах стимуляции иммунной системы, что требует разработки новых комбинаций лекарственной терапии.\n\nВ таких ситуациях ключевым является поиск новых комбинаций лекарственных средств, которые помогут преодолеть резистентность и усилить ответ на терапию [19]. В рандомизированном клиническом исследовании III фазы, где анализировалась эффективность применения спартализумаба в комбинации с дабрафенибом и траметинибом в лечении генерализованной меланомы при наличии мутации V600 в гене BRAF, продемонстрировано улучшение как выживаемости без прогрессирования, так и объективного ответа. Тем не менее, несмотря на положительные результаты, данное исследование не достигло своей первичной конечной точки [19]. Это подчеркивает сложность и многофакторность лечения меланомы, где различные факторы могут повлиять на результаты. Из вышеизложенного следует, что необходимо дальнейшее исследование, чтобы лучше понять, как оптимизировать комбинации терапии для достижения максимального эффекта.\n\nТаким образом, хотя современные исследования значительно углубили наше понимание механизмов действия ИКТ и их роли в улучшении контроля над заболеванием, задача выявления предикторов чувствительности к этим препаратам остается актуальной. Необходимость в выявлении биомаркеров, способных прогнозировать ответ пациентов на иммунотерапию, становится все более очевидной, поскольку это позволит индивидуализировать подходы к лечению и избегать ненужных побочных эффектов у тех, кто, возможно, не получит ожидаемой выгоды от такой терапии. При терапии меланомы в клинической практике не принято определять уровень PD-L или мутационную нагрузку (TMB), что связано с высокой частотой ответа метастатической меланомы на иммунотерапию. В целом медиана мутационной нагрузки при всех вариантах меланомы составляет 6,5 мутации на мегабайт (Мб) (250,5 мутации на экзом), с меж­квартильным диапазоном (Q1–Q3) от 2,0 до 14,4 мутаций на Мб (77,75–578,5 мутации на экзом). Несмотря на то что наблюдается прямая корреляционная зависимость между ответом на иммунотерапию и TMB, многие пациенты с высокой мутационной нагрузкой опухоли не отвечают на лечение, что убедительно свидетельствует о том, что TMB не может применяться в качестве прогностического биомаркера для терапии анти-PD1 препаратами [8].\n\nВ связи с высокой мутационной нагрузкой иммунотерапия проявляет эффективность и является одним из основных методов лечения меланомы [20]. Высокая частота мутаций повышает вероятность образования неоантигенов, которые способствуют запуску специфического противоопухолевого иммунитета [21]. При назначении иммунотерапии препаратами контроля точек иммунного ответа предотвращается взаимодействие лигандов PD-L1 с рецепторами PD1, что в последующем отражается в их исключительной эффективности при меланоме [22]. Так что целью иммунотерапии является стимулирование иммунной системы к формированию специфического иммунитета против меланомы [23].\n\nИзвестно, что рецептор PD-1 и PD-L1 лиганд экспрессируются не только на Т-лимфоцитах, но и на различных других клетках иммунной системы, включая естественные киллерные клетки (NK), моноциты и дендритные клетки. Это расширяет понимание роли PD-1/PD-L1 в регуляции иммунного ответа и подчеркивает сложность взаимодействий между различными клетками [24–26]. Путь PD-1 влияет на иммунный ответ через ряд механизмов, включая угнетение активности Т-клеток, усиление пролиферации и супрессивной функции Т-регуляторных лимфоцитов (Treg), а также снижение цитотоксической активности как B-клеток, так и NK-клеток [27].\n\nИзвестно, что длительность и эффективность иммуносупрессии определяются силой взаимодействия лигандов с рецепторами. В свою очередь, взаимодействие PD-L-лигандов c PD-рецепторами позволяет не только опухоли уклоняться от иммунного надзора, но и предотвращает развитие аутоиммунных заболеваний. При этом сродство по силе между рецептором PD-1 и лигандом PD-L1 в три раза превосходит сродство, наблюдаемое между PD-1 и PD-L2. Когда PD-L1 взаимодействует с PD-1, находящимся на поверхности Т-клеток, это вызывает процессы, приводящие к истощению и дисфункции этих клеток, а также к их нейтрализации и продукции интерлейкина-10 в опухолевой ткани. Подобный механизм при сверхэкспрессии PD-L1 позволяет злокачественным новообразованиям защититься от цитотоксического воздействия Т-клеток CD8+ [28].\n\nБольшая группа регуляторных белков, таких как интерлейкин-12 (IL-12) и интерферон-гамма (IFN-γ), способствуют усиленной экспрессии PD-1, а также PD-L1 и PD-L2. Этот процесс играет важную роль в регуляции иммунного ответа, предотвращая чрезмерную активацию Т-эффекторных клеток, которые могут способствовать развитию аутоиммунных реакций или хронических воспалительных процессов. Кроме того, исследования показали, что PD-L1 может ингибировать CD80, что отражает наличие сложных и многогранных взаимодействий между белками, такими как CTLA-4 и PD-1, а также другими сигнальными путями в контексте иммунной регуляции. Эти взаимодействия позволяют клеткам иммунного ответа адаптироваться к различным условиям и поддерживать баланс между активацией и подавлением, что весьма важно для поддержания гомеостаза в организме [29, 30]. Основываясь на многообещающих результатах клинических исследований, антитела, ингибирующие PD-1, а также ингибиторы PD-L1 применяют в терапии метастатической меланомы.\n\nОтмечено, что ингибиторы PD-L1 не продемонстрировали значительного преимущества по сравнению с ингибиторами PD-1. Тем не менее известен механизм действия ингибиторов PD-1, которые, как правило, более эффективно восстанавливают активность Т-клеток, что может приводить к более выраженному противоопухолевому эффекту [31]. Это может быть связано с различиями в способности этих препаратов активировать иммунный ответ и блокировать сигналы, способствующие истощению Т-клеток.\n\nПри генерализованной меланоме широко применяются такие препараты ИКТ, как ниволумаб и пембролизумаб. Пролголимаб как новый ингибитор PD-1 в терапии нерезектабельной и метастатической меланомы обладает рядом преимуществ перед другими препаратами. Эффективность пролголимаба у пациентов с метастатической или нерезектабельной меланомой была продемонстрирована в международном многоцентровом открытом рандомизированном исследовании MIRACULUM. Действия пролголимаба базируются на блокаде сигнальных путей, что позволяет реактивировать цитотоксические Т-лимфоциты, специфичные к опухоли. Это происходит благодаря взаимодействию пролголимаба с рецептором PD-1, который играет ключевую роль в подавлении иммунного ответа на опухоли. Пролголимаб — иммуноглобулин изотипа IgG1, гибрид лямбда-каппа с молекулярной массой 149 кДа. Модификация Fc-фрагмента пролголимаба предотвращает его цитотоксическое влияние на другие клетки, экспрессирующие PD-1, что помогает минимизировать потенциальные побочные эффекты и улучшить селективность действия лекарства. Высокая аффинность этого антитела к PD-1 рецепторам позволяет достичь значительного ингибирования взаимодействия между PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2 на поверхности как опухолевых клеток, так и некоторых иммунокомпетентных клеток. Таким образом, использование пролголимаба не только способствует активации противоопухолевого иммунитета, но и формирует терапевтический потенциал для лечения злокачественных новообразований, которые ранее могли быть устойчивы к другим ИКТ. Это открывает новые горизонты для врачей и пациентов, способствуя повышению эффективности терапии [25, 32–34].\n\nВыявление роли молекул иммунных контрольных точек, таких как CTLA-4 и PD1/PD-L1, в канцерогенезе меланомы привело к разработке новых препаратов. Ингибиторы иммунных контрольных точек, которые впервые в истории терапии злокачественных новообразований вызвали устойчивый ответ у пациентов с меланомой, изменили парадигму лечения. Однако, как обсуждается в этой статье, все еще существует неудовлетворенная потребность в поиске новых препаратов для лечения меланомы. Последнее обусловлено значительной долей пациентов, не отвечающих на терапию ингибиторами контрольных точек иммунного ответа. У другой группы пациентов, у которых наблюдается первоначальный ответ на лечение, в последующем может развиваться лекарственная устойчивость даже при добавлении других препаратов к лечению [35]. Несмотря на то что в области терапии меланомы достигнуты огромные успехи, особенно в иммунотерапии, она по-прежнему демонстрирует высокую смертность после метастазирования в различные органы. Кроме того, иммуноопосредованные нежелательные явления, связанные с применением иммунотерапии, остаются основными препятствиями на пути к достижению желаемой выживаемости среди пациентов [36].\n\nЭкспрессируемый лиганд PD-L1 после связывания с PD-1 рецепторами на поверхности Т-клеток может вызывать запрограммированную гибель Т-клеток, что приводит к снижению иммунной активности и ускользанию меланомы от иммунного надзора, но при назначении препаратов контроля точек иммунного ответа реактивируется специфический противоопухолевый иммунитет [37]. И, тем не менее, из представленных результатов клинических исследований и реальной клинической практики следует, что не у всех пациентов со злокачественными новообразованиями одинаково эффективны препараты контроля иммунных точек, независимо от MSI-H и уровня экспрессии PD-L [38]. В течение продолжительного времени пациентам назначаются препараты, контролирующие иммунные точки, однако результаты многочисленных исследований не учитывают уровень TREC и KREC, которые могут служить предикторами как уровня, так и эффективности иммунотерапии [12, 15]. Понимание патогенеза и клинической картины противоопухолевого иммунитета действительно представляет собой критически важный аспект в онкологии. Проведение исследований в этой области не только способствует более эффективному управлению этими процессами, но и предоставляет возможность прогнозирования эффективности применения препаратов, контролирующих иммунные точки [39]. При этом следует учитывать неоднородность группы пациентов и гетерогенность опухоли, поскольку данные факторы оказывают значительное влияние на эффективность применения различных противоопухолевых препаратов. Это подчеркивает, что подход к ведению пациентов с гетерогенным иммунным статусом зачастую выходит за пределы стандартных клинических рекомендаций и требует междисциплинарного подхода.\n\nИзвестно, что при иммунодефицитном состоянии могут наблюдаться неоплазии, что обусловлено дефицитом иммунного надзора. Кроме того, при иммунодефицитных состояниях ожидаема прогрессия меланомы и развитие резистентности к препаратам контроля иммунных точек. Из проведенного анализа можно сделать вывод о том, что у пациентов, страдающих злокачественными новообразованиями, могут возникать иммунодефицитные состояния различных степеней тяжести, которые возможно своевременно диагностировать, определяя уровни TREC/KREC [40, 41].\n\nСуществование вариаций в реакциях на терапию может быть обусловлено мутационной нагрузкой и разнообразием T-клеточных рецепторов (TCR), а также наличием специфичных антигенов, что указывает на необходимость индивидуализированного подхода в лечении каждого пациента [42]. Следует подчеркнуть важность изучения параметров, таких как уровень эксцизионных колец Т-клеточного рецептора (TREC) и κ-делеционного элемента (KREC), в контексте их возможного влияния на эффективность применения препаратов ИКТ. К сожалению, текущая клиническая практика часто игнорирует эти критерии, что может приводить к недостаточной персонализации терапии и снижению ее эффективности. Также следует обратить внимание на проблему токсичности, связанной с иммунотерапией. Хотя многие пациенты демонстрируют положительную динамику, другие сталкиваются с серьезными побочными эффектами, что также подчеркивает необходимость в разработке новых стратегий применения комбинаций препаратов, которые могут повысить терапевтическую эффективность при снижении общего риска для пациента [43, 44].\n\nИз рассмотренных вариантов лечения особый интерес представляют комбинации иммунотерапии с цитокинами, такими как интерфероны [45]. Этот подход может стимулировать иммунный ответ и активировать противоопухолевые механизмы [41]. Однако требуются дополнительные исследования для оценки реальной клинической пользы подобных комплексных схем лечения. Высокий интерес остается к комбинации препаратов контроля точек иммунного ответа с BRAF-ингибиторами и MEK-ингибиторами [19, 21, 46, 47], которые также демонстрируют улучшение результатов контроля над заболеванием. Данные исследований свидетельствуют о том, что комбинация ингибиторов иммунных контрольных точек в сочетании BRAF-ингибиторами и MEK-ингибиторами обладает более высокой противоопухолевой активностью по сравнению с BRAF-ингибиторами и MEK-ингибиторами в отдельности [19].\n\nНа уровне клинических исследований наиболее актуальным в настоящий момент является определение предикторов ответа на терапию. Новый подход к объединению различных методов терапии и диагностики требует от клиницистов гибкости, что может стать ключевым элементом в борьбе с этой болезнью.\n\nТаким образом, данный обзор поднимает важные вопросы и предлагает направления для дальнейших исследований, направленных на улучшение качества жизни и выживаемости пациентов с меланомой.\n\n \n\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\n\nСовременные подходы к лечению меланомы кожи изменились благодаря иммунотерапии ингибиторами контрольных точек, значительно улучшившей выживаемость пациентов с метастатической формой заболевания. Проблема резистентности остается актуальной, поскольку разные пациенты реагируют на лечение по-разному даже при высокой мутационной нагрузке. Важно учитывать иммунный статус пациента для предсказания эффективности терапии и понимания возможных осложнений. Таким образом, комплексный подход, включающий индивидуализацию лечения, остается ключевым в лечении меланомы."],"dc.fullRISC.ru":["еланома кожи относится к злокачественным новообразованиям кожи нейроэктодермального происхождения из меланоцитов [1]. Пациенты с генерализованной формой демонстрируют 5-летнюю выживаемость в 23 %, что делает метастазирование меланомы основной причиной смертности [2]. На протяжении последних нескольких лет во всем мире наблюдается стабильный и неуклонный рост заболеваемости меланомой, что делает эту проблему актуальной [3].\n\nС внедрением молекулярно-генетических методов диагностики, а также значительным прогрессом в области иммуноонкологии у пациентов с генерализованными формами злокачественных новообразований наблюдается заметное улучшение результатов лечения. Достижения в области фундаментальной медицины стали основой для создания инновационных высокоэффективных противоопухолевых препаратов, которые, в свою очередь, значительно повлияли на улучшение показателей выживаемости пациентов. Последние достижения в онкологии привели к заметному сдвигу в сторону таргетной терапии, что обусловлено более глубоким пониманием патогенеза опухолей кожи. Но при этом иммунотерапия позволила улучшить результаты лечения большинства пациентов независимо от наличия драйверных мутаций [4].\n\nНужно отметить, что многие годы интерфероны и традиционная химиотерапия оставались основными методами терапии меланомы кожи. Однако используемые методы лечения демонстрировали скромные результаты, поскольку медиана общей выживаемости не превышала шести месяцев, но при этом только 25 % пациентов могли рассчитывать на одногодичную выживаемость. Важным шагом в терапии меланомы стало использование интерферона, который многие годы оставался единственным вариантом иммунотерапии. Однако применение данного препарата сопровождалось выраженной токсичностью и оказывало положительный эффект только у небольшой группы пациентов [5].\n\nПереход к более современным методам лечения меланомы стал возможен благодаря значительным достижениям в области иммунотерапии. Это связано с разработкой лекарственных препаратов, ингибирующих иммунные контрольные точки (ИКТ). Препараты, ингибирующие ИКТ, блокируют цитотоксический антиген-4, связанный с Т-лимфоцитами (CTLA-4), а также белок, способствующий программируемой гибели клеток (PD-1) или его лиганд PD-L1 [5–7]. Эти инновационные подходы к терапии существенно изменили парадигму лечения меланомы. В эру иммунотерапии такие препараты, как ипилимумаб, ниволумаб и пембролизумаб, стали первыми средствами, которые продемонстрировали значительное улучшение в показателях общей выживаемости у пациентов с меланомой. Эти достижения не только открыли новые горизонты в терапии, но и способствовали кардинальному изменению подходов к лечению и прогнозированию исходов заболевания у пациентов с меланомой [5].\n\nЦелью данной работы является обзор данных научной литературы о перспективах применения ИКТ у больных меланомой.\n\nРоль ингибиторов иммунных контрольных точек в формировании спецефического противоопухолевого иммунитета\n\nВ последнее время значительное внимание уделяется использованию ингибиторов контрольных точек иммунитета как одного из перспективных направлений лечения злокачественных новообразований. Их применение у определенной категории пациентов может привести к достижению полного ответа, что, в свою очередь, может способствовать долгосрочной ремиссии заболевания. Однако, несмотря на эти позитивные результаты, необходимо отметить, что не у всех пациентов можно добиться одинаково положительного ответа на терапию. У некоторых пациентов на фоне лечения наблюдается прогрессия заболевания, что подчеркивает сложность и индивидуальные особенности каждого клинического случая, требующего дальнейшего изучения механизмов формирования специфического противоопухолевого иммунитета и ускользания опухоли от иммунного надзора. Таким образом, дальнейшие исследования в этой области имеют ключевое значение для оптимизации стратегий и повышения эффективности лечения меланомы [8]. При этом необходимо отметить, что даже при одинаковой мутационной нагрузке и экспрессии PD-L наблюдаются разные ответы на терапию ИКТ, что указывает на влияние множества различных факторов на формирование специфического противоопухолевого иммунитета.\n\nДля становления противоопухолевого иммунитета необходимо формирование комплементарной связи между Т-клеточными рецепторами (TCR) и неоантигенами. Эта взаимосвязь играет ключевую роль в активации Т-клеток, что в последующем способствует распознаванию антигенов злокачественных клеток. Одним из критически важных факторов, способствующих успешному формированию специфического иммунного ответа, является разнообразие антигенов, представленных на поверхности опухолевых клеток. Это разнообразие, в свою очередь, коррелирует с мутационной нагрузкой, то есть количеством мутаций в геноме злокачественных клеток. В свою очередь, мутации ведут к образованию новых антигенов, которые могут быть распознаны иммунной системой как чужеродные. Чем выше мутационная нагрузка, тем больше вероятность формирования антигенов, которые могут запустить иммунный ответ. Из вышесказанного следует, что вероятность формирования противоопухолевого иммунитета зависит от вариабельности TCR и разнообразия неоантигенов. Таким образом, вторым важным компонентом в формировании спецефического противоопухолевого иммунитета является репертуар TCR [9, 10].\n\nИспользование препаратов ИКТ способствует достижению определенных клинических результатов, однако при изменениях антигенного профиля злокачественных клеток наблюдается утрата комплементарной связи с T-клеточным рецептором, что зачастую характерно для иммунодефицита. Из этого следует, что одной из главных причин уклонения от иммунного надзора злокачественных новообразований является наличие первичного или вторичного состояния иммунодефицита [9]. При этом в терапии меланомы применяются различные подходы для преодоления резистентности к ИКТ. Одной из стратегий, направленных на повышение эффективности иммунотерапии, является комбинированное использование ИКТ с разными противоопухолевыми препаратами. Эта стратегия позволяет усилить иммунный ответ и улучшить клинические результаты [11, 12].\n\nКомбинированные методы лечения меланомы могут значительно увеличить разнообразие антигенов, что, в свою очередь, повышает вероятность формирования комплементарных связей с T-клеточными рецепторами. Это разнообразие становится ключевым фактором в формировании более эффективного иммунного ответа. Однако следует учитывать, что такая стратегия лечения хотя приводит к более высокой частоте объективных ответов, но сопряжена с риском развития нежелательных явлений. Увеличение интенсивности терапии может вызывать как иммуноопосредованные токсические реакции, так и системные побочные эффекты, которые требуют коррекции и мониторинга. Таким образом, для пациентов с меланомой необходимость баланса между эффективностью лечения и токсичностью становится важным аспектом в разработке индивидуализированных схем терапии [13, 14].\n\n \n\nМаркеры эффективности применения ингибиторов иммунных контрольных точек и перспективы ремодуляции иммунной системы противоопухолевыми препаратами\n\nУ больных со злокачественными новообразованиями для определения иммунодефицитных состояний можно использовать тест-системы для оценки уровня эксцизионных колец Т-клеточного рецептора (TREC) и κ-делеционного элемента (KREC) [12, 15].\n\nВ процессе применения различных схем химиотерапии у пациентов с онкологическими заболеваниями можно добиться ремодуляции иммунной системы, что сказывается на изменении их иммунного статуса [16]. Известно, что препараты, используемые для лечения меланомы, такие как интерфероны, оказывают позитивное влияние на иммунную систему, способствуя ее активации. [17, 18]. Эти факты отражают результаты в лечении пациентов с меланомой. Интерферон-альфа (ИФН-α) был одобрен и включен в клинические рекомендации и многие годы оставался единственным препаратом для адъювантной терапии меланомы IIB/C стадии. Разными авторами установлено, что ИФН-α эффективно модулирует иммунный ответ и усиливает клинический эффект при терапии анти-PD-1 препаратами. Анализ результатов лечения пациентов с операбельной меланомой III/IV стадии, которым проводилась терапия ИФН-α, а в последующем назначали пембролизумаб, показал улучшение возможности контроля заболевания [17]. Результаты исследования Донг-Донг Цзя и соавторов при меланоме продемонстрировали эффективность применения пембролизумаба в комбинации с интерфероном ИФН-α [17]. Тем не менее у определенной группы пациентов при отсутствии ожидаемого эффекта от терапии ИКТ возникает потребность в других вариантах стимуляции иммунной системы, что требует разработки новых комбинаций лекарственной терапии.\n\nВ таких ситуациях ключевым является поиск новых комбинаций лекарственных средств, которые помогут преодолеть резистентность и усилить ответ на терапию [19]. В рандомизированном клиническом исследовании III фазы, где анализировалась эффективность применения спартализумаба в комбинации с дабрафенибом и траметинибом в лечении генерализованной меланомы при наличии мутации V600 в гене BRAF, продемонстрировано улучшение как выживаемости без прогрессирования, так и объективного ответа. Тем не менее, несмотря на положительные результаты, данное исследование не достигло своей первичной конечной точки [19]. Это подчеркивает сложность и многофакторность лечения меланомы, где различные факторы могут повлиять на результаты. Из вышеизложенного следует, что необходимо дальнейшее исследование, чтобы лучше понять, как оптимизировать комбинации терапии для достижения максимального эффекта.\n\nТаким образом, хотя современные исследования значительно углубили наше понимание механизмов действия ИКТ и их роли в улучшении контроля над заболеванием, задача выявления предикторов чувствительности к этим препаратам остается актуальной. Необходимость в выявлении биомаркеров, способных прогнозировать ответ пациентов на иммунотерапию, становится все более очевидной, поскольку это позволит индивидуализировать подходы к лечению и избегать ненужных побочных эффектов у тех, кто, возможно, не получит ожидаемой выгоды от такой терапии. При терапии меланомы в клинической практике не принято определять уровень PD-L или мутационную нагрузку (TMB), что связано с высокой частотой ответа метастатической меланомы на иммунотерапию. В целом медиана мутационной нагрузки при всех вариантах меланомы составляет 6,5 мутации на мегабайт (Мб) (250,5 мутации на экзом), с меж­квартильным диапазоном (Q1–Q3) от 2,0 до 14,4 мутаций на Мб (77,75–578,5 мутации на экзом). Несмотря на то что наблюдается прямая корреляционная зависимость между ответом на иммунотерапию и TMB, многие пациенты с высокой мутационной нагрузкой опухоли не отвечают на лечение, что убедительно свидетельствует о том, что TMB не может применяться в качестве прогностического биомаркера для терапии анти-PD1 препаратами [8].\n\nВ связи с высокой мутационной нагрузкой иммунотерапия проявляет эффективность и является одним из основных методов лечения меланомы [20]. Высокая частота мутаций повышает вероятность образования неоантигенов, которые способствуют запуску специфического противоопухолевого иммунитета [21]. При назначении иммунотерапии препаратами контроля точек иммунного ответа предотвращается взаимодействие лигандов PD-L1 с рецепторами PD1, что в последующем отражается в их исключительной эффективности при меланоме [22]. Так что целью иммунотерапии является стимулирование иммунной системы к формированию специфического иммунитета против меланомы [23].\n\nИзвестно, что рецептор PD-1 и PD-L1 лиганд экспрессируются не только на Т-лимфоцитах, но и на различных других клетках иммунной системы, включая естественные киллерные клетки (NK), моноциты и дендритные клетки. Это расширяет понимание роли PD-1/PD-L1 в регуляции иммунного ответа и подчеркивает сложность взаимодействий между различными клетками [24–26]. Путь PD-1 влияет на иммунный ответ через ряд механизмов, включая угнетение активности Т-клеток, усиление пролиферации и супрессивной функции Т-регуляторных лимфоцитов (Treg), а также снижение цитотоксической активности как B-клеток, так и NK-клеток [27].\n\nИзвестно, что длительность и эффективность иммуносупрессии определяются силой взаимодействия лигандов с рецепторами. В свою очередь, взаимодействие PD-L-лигандов c PD-рецепторами позволяет не только опухоли уклоняться от иммунного надзора, но и предотвращает развитие аутоиммунных заболеваний. При этом сродство по силе между рецептором PD-1 и лигандом PD-L1 в три раза превосходит сродство, наблюдаемое между PD-1 и PD-L2. Когда PD-L1 взаимодействует с PD-1, находящимся на поверхности Т-клеток, это вызывает процессы, приводящие к истощению и дисфункции этих клеток, а также к их нейтрализации и продукции интерлейкина-10 в опухолевой ткани. Подобный механизм при сверхэкспрессии PD-L1 позволяет злокачественным новообразованиям защититься от цитотоксического воздействия Т-клеток CD8+ [28].\n\nБольшая группа регуляторных белков, таких как интерлейкин-12 (IL-12) и интерферон-гамма (IFN-γ), способствуют усиленной экспрессии PD-1, а также PD-L1 и PD-L2. Этот процесс играет важную роль в регуляции иммунного ответа, предотвращая чрезмерную активацию Т-эффекторных клеток, которые могут способствовать развитию аутоиммунных реакций или хронических воспалительных процессов. Кроме того, исследования показали, что PD-L1 может ингибировать CD80, что отражает наличие сложных и многогранных взаимодействий между белками, такими как CTLA-4 и PD-1, а также другими сигнальными путями в контексте иммунной регуляции. Эти взаимодействия позволяют клеткам иммунного ответа адаптироваться к различным условиям и поддерживать баланс между активацией и подавлением, что весьма важно для поддержания гомеостаза в организме [29, 30]. Основываясь на многообещающих результатах клинических исследований, антитела, ингибирующие PD-1, а также ингибиторы PD-L1 применяют в терапии метастатической меланомы.\n\nОтмечено, что ингибиторы PD-L1 не продемонстрировали значительного преимущества по сравнению с ингибиторами PD-1. Тем не менее известен механизм действия ингибиторов PD-1, которые, как правило, более эффективно восстанавливают активность Т-клеток, что может приводить к более выраженному противоопухолевому эффекту [31]. Это может быть связано с различиями в способности этих препаратов активировать иммунный ответ и блокировать сигналы, способствующие истощению Т-клеток.\n\nПри генерализованной меланоме широко применяются такие препараты ИКТ, как ниволумаб и пембролизумаб. Пролголимаб как новый ингибитор PD-1 в терапии нерезектабельной и метастатической меланомы обладает рядом преимуществ перед другими препаратами. Эффективность пролголимаба у пациентов с метастатической или нерезектабельной меланомой была продемонстрирована в международном многоцентровом открытом рандомизированном исследовании MIRACULUM. Действия пролголимаба базируются на блокаде сигнальных путей, что позволяет реактивировать цитотоксические Т-лимфоциты, специфичные к опухоли. Это происходит благодаря взаимодействию пролголимаба с рецептором PD-1, который играет ключевую роль в подавлении иммунного ответа на опухоли. Пролголимаб — иммуноглобулин изотипа IgG1, гибрид лямбда-каппа с молекулярной массой 149 кДа. Модификация Fc-фрагмента пролголимаба предотвращает его цитотоксическое влияние на другие клетки, экспрессирующие PD-1, что помогает минимизировать потенциальные побочные эффекты и улучшить селективность действия лекарства. Высокая аффинность этого антитела к PD-1 рецепторам позволяет достичь значительного ингибирования взаимодействия между PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2 на поверхности как опухолевых клеток, так и некоторых иммунокомпетентных клеток. Таким образом, использование пролголимаба не только способствует активации противоопухолевого иммунитета, но и формирует терапевтический потенциал для лечения злокачественных новообразований, которые ранее могли быть устойчивы к другим ИКТ. Это открывает новые горизонты для врачей и пациентов, способствуя повышению эффективности терапии [25, 32–34].\n\nВыявление роли молекул иммунных контрольных точек, таких как CTLA-4 и PD1/PD-L1, в канцерогенезе меланомы привело к разработке новых препаратов. Ингибиторы иммунных контрольных точек, которые впервые в истории терапии злокачественных новообразований вызвали устойчивый ответ у пациентов с меланомой, изменили парадигму лечения. Однако, как обсуждается в этой статье, все еще существует неудовлетворенная потребность в поиске новых препаратов для лечения меланомы. Последнее обусловлено значительной долей пациентов, не отвечающих на терапию ингибиторами контрольных точек иммунного ответа. У другой группы пациентов, у которых наблюдается первоначальный ответ на лечение, в последующем может развиваться лекарственная устойчивость даже при добавлении других препаратов к лечению [35]. Несмотря на то что в области терапии меланомы достигнуты огромные успехи, особенно в иммунотерапии, она по-прежнему демонстрирует высокую смертность после метастазирования в различные органы. Кроме того, иммуноопосредованные нежелательные явления, связанные с применением иммунотерапии, остаются основными препятствиями на пути к достижению желаемой выживаемости среди пациентов [36].\n\nЭкспрессируемый лиганд PD-L1 после связывания с PD-1 рецепторами на поверхности Т-клеток может вызывать запрограммированную гибель Т-клеток, что приводит к снижению иммунной активности и ускользанию меланомы от иммунного надзора, но при назначении препаратов контроля точек иммунного ответа реактивируется специфический противоопухолевый иммунитет [37]. И, тем не менее, из представленных результатов клинических исследований и реальной клинической практики следует, что не у всех пациентов со злокачественными новообразованиями одинаково эффективны препараты контроля иммунных точек, независимо от MSI-H и уровня экспрессии PD-L [38]. В течение продолжительного времени пациентам назначаются препараты, контролирующие иммунные точки, однако результаты многочисленных исследований не учитывают уровень TREC и KREC, которые могут служить предикторами как уровня, так и эффективности иммунотерапии [12, 15]. Понимание патогенеза и клинической картины противоопухолевого иммунитета действительно представляет собой критически важный аспект в онкологии. Проведение исследований в этой области не только способствует более эффективному управлению этими процессами, но и предоставляет возможность прогнозирования эффективности применения препаратов, контролирующих иммунные точки [39]. При этом следует учитывать неоднородность группы пациентов и гетерогенность опухоли, поскольку данные факторы оказывают значительное влияние на эффективность применения различных противоопухолевых препаратов. Это подчеркивает, что подход к ведению пациентов с гетерогенным иммунным статусом зачастую выходит за пределы стандартных клинических рекомендаций и требует междисциплинарного подхода.\n\nИзвестно, что при иммунодефицитном состоянии могут наблюдаться неоплазии, что обусловлено дефицитом иммунного надзора. Кроме того, при иммунодефицитных состояниях ожидаема прогрессия меланомы и развитие резистентности к препаратам контроля иммунных точек. Из проведенного анализа можно сделать вывод о том, что у пациентов, страдающих злокачественными новообразованиями, могут возникать иммунодефицитные состояния различных степеней тяжести, которые возможно своевременно диагностировать, определяя уровни TREC/KREC [40, 41].\n\nСуществование вариаций в реакциях на терапию может быть обусловлено мутационной нагрузкой и разнообразием T-клеточных рецепторов (TCR), а также наличием специфичных антигенов, что указывает на необходимость индивидуализированного подхода в лечении каждого пациента [42]. Следует подчеркнуть важность изучения параметров, таких как уровень эксцизионных колец Т-клеточного рецептора (TREC) и κ-делеционного элемента (KREC), в контексте их возможного влияния на эффективность применения препаратов ИКТ. К сожалению, текущая клиническая практика часто игнорирует эти критерии, что может приводить к недостаточной персонализации терапии и снижению ее эффективности. Также следует обратить внимание на проблему токсичности, связанной с иммунотерапией. Хотя многие пациенты демонстрируют положительную динамику, другие сталкиваются с серьезными побочными эффектами, что также подчеркивает необходимость в разработке новых стратегий применения комбинаций препаратов, которые могут повысить терапевтическую эффективность при снижении общего риска для пациента [43, 44].\n\nИз рассмотренных вариантов лечения особый интерес представляют комбинации иммунотерапии с цитокинами, такими как интерфероны [45]. Этот подход может стимулировать иммунный ответ и активировать противоопухолевые механизмы [41]. Однако требуются дополнительные исследования для оценки реальной клинической пользы подобных комплексных схем лечения. Высокий интерес остается к комбинации препаратов контроля точек иммунного ответа с BRAF-ингибиторами и MEK-ингибиторами [19, 21, 46, 47], которые также демонстрируют улучшение результатов контроля над заболеванием. Данные исследований свидетельствуют о том, что комбинация ингибиторов иммунных контрольных точек в сочетании BRAF-ингибиторами и MEK-ингибиторами обладает более высокой противоопухолевой активностью по сравнению с BRAF-ингибиторами и MEK-ингибиторами в отдельности [19].\n\nНа уровне клинических исследований наиболее актуальным в настоящий момент является определение предикторов ответа на терапию. Новый подход к объединению различных методов терапии и диагностики требует от клиницистов гибкости, что может стать ключевым элементом в борьбе с этой болезнью.\n\nТаким образом, данный обзор поднимает важные вопросы и предлагает направления для дальнейших исследований, направленных на улучшение качества жизни и выживаемости пациентов с меланомой.\n\n \n\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\n\nСовременные подходы к лечению меланомы кожи изменились благодаря иммунотерапии ингибиторами контрольных точек, значительно улучшившей выживаемость пациентов с метастатической формой заболевания. Проблема резистентности остается актуальной, поскольку разные пациенты реагируют на лечение по-разному даже при высокой мутационной нагрузке. Важно учитывать иммунный статус пациента для предсказания эффективности терапии и понимания возможных осложнений. Таким образом, комплексный подход, включающий индивидуализацию лечения, остается ключевым в лечении меланомы."],"dc.subject.ru":["меланома","TREC","Т-рецепторные эксцизионные кольца","иммунотерапия","мутации","PD1","PDL1","ингибиторы иммунных контрольных точек"],"dc.title.ru":["Применение ингибиторов контрольных точек иммунитета в лечении меланомы: достижения и препятствия"],"dc.issue.volume":["15"],"dc.issue.number":["1"],"dc.pages":["57-65"],"dc.rights":["CC BY 4.0"],"dc.section":["LITERATURE REVIEW","ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.section.en":["LITERATURE REVIEW"],"dc.section.ru":["ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.source":["Creative surgery and oncology","Креативная хирургия и онкология"],"dc.source.en":["Creative surgery and oncology"],"dc.source.ru":["Креативная хирургия и онкология"],"author":["А. В. Султанбаев","A. V. Sultanbaev"],"author_keyword":["А. В. Султанбаев","A. V. Sultanbaev"],"author_ac":["а. в. султанбаев\n|||\nА. В. Султанбаев","a. v. sultanbaev\n|||\nA. V. Sultanbaev"],"author_filter":["а. в. султанбаев\n|||\nА. В. Султанбаев","a. v. sultanbaev\n|||\nA. V. Sultanbaev"],"dc.author.name":["А. В. Султанбаев","A. V. Sultanbaev"],"dc.author.name.ru":["А. В. Султанбаев"],"dc.author.affiliation":["Республиканский клинический онкологический диспансер; Башкирский государственный медицинский университет; \nРеспубликанский медико-генетический центр","Republican Clinical Oncology Dispensary; Bashkir State Medical University; Republican Medical Genetic Centre"],"dc.author.affiliation.ru":["Республиканский клинический онкологический диспансер; Башкирский государственный медицинский университет; \nРеспубликанский медико-генетический центр"],"dc.author.full":["А. В. Султанбаев | Республиканский клинический онкологический диспансер; Башкирский государственный медицинский университет; \nРеспубликанский медико-генетический центр","A. V. Sultanbaev | Republican Clinical Oncology Dispensary; Bashkir State Medical University; Republican Medical Genetic Centre"],"dc.author.full.ru":["А. В. Султанбаев | Республиканский клинический онкологический диспансер; Башкирский государственный медицинский университет; \nРеспубликанский медико-генетический центр"],"dc.author.name.en":["A. V. Sultanbaev"],"dc.author.affiliation.en":["Republican Clinical Oncology Dispensary; Bashkir State Medical University; Republican Medical Genetic Centre"],"dc.author.full.en":["A. V. Sultanbaev | Republican Clinical Oncology Dispensary; Bashkir State Medical University; Republican Medical Genetic Centre"],"dc.authors":["{\"authors\": [{\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0003-0996-5995\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043a\\u043b\\u0438\\u043d\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043e\\u043d\\u043a\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0434\\u0438\\u0441\\u043f\\u0430\\u043d\\u0441\\u0435\\u0440; \\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442; \\r\\n\\u0420\\u0435\\u0441\\u043f\\u0443\\u0431\\u043b\\u0438\\u043a\\u0430\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u043a\\u043e-\\u0433\\u0435\\u043d\\u0435\\u0442\\u0438\\u0447\\u0435\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440\", \"full_name\": \"\\u0410. \\u0412. \\u0421\\u0443\\u043b\\u0442\\u0430\\u043d\\u0431\\u0430\\u0435\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0003-0996-5995\", \"affiliation\": \"Republican Clinical Oncology Dispensary; Bashkir State Medical University; Republican Medical Genetic Centre\", \"full_name\": \"A. V. Sultanbaev\"}}]}"],"dateIssued":["2025-04-01"],"dateIssued_keyword":["2025-04-01","2025"],"dateIssued_ac":["2025-04-01\n|||\n2025-04-01","2025"],"dateIssued.year":[2025],"dateIssued.year_sort":"2025","dc.date.published":["2025-04-01"],"dc.origin":["https://surgonco.elpub.ru/jour/article/view/1053"],"dc.citation":["Lopes J., Rodrigues C.M.P., Gaspar M.M., Reis C.P. Melanoma management: from epidemiology to treatment and latest advances. Cancers (Basel). 2022;14(19):4652. DOI: 10.3390/cancers14194652","Ralli M., Botticelli A., Visconti I.C., Angeletti D., Fiore M., Marchetti P., et al. Immunotherapy in the treatment of metastatic melanoma: current knowledge and future directions. J Immunol Res. 2020;2020:9235638. DOI: 10.1155/2020/9235638","Okobi O.E., Abreo E., Sams N.P., Chukwuebuni O.H., Tweneboa Amoako L.A., Wiredu B., et al. Trends in melanoma incidence, prevalence, stage at diagnosis, and survival: an analysis of the United States Cancer Statistics (USCS) Database. Cureus. 2024;16(10):e70697. DOI: 10.7759/cureus.70697","Shalata W., Attal Z.G., Solomon A., Shalata S., Abu Saleh O., Tourkey L., et al. Melanoma management: exploring staging, prognosis, and treatment innovations. Int J Mol Sci. 2024;25(11):5794. DOI: 10.3390/ijms25115794","Shah V., Panchal V., Shah A., Vyas B., Agrawal S., Bharadwaj S. Immune checkpoint inhibitors in metastatic melanoma therapy (Review). Med Int (Lond). 2024;4(2):13. DOI: 10.3892/mi.2024.137","Santos-Briz A., Cañueto J., Carmen S.D., Barrios B., Yuste M., Bellido L., et al. Value of PD-L1, PD-1, and CTLA-4 expression in the clinical practice as predictors of response to nivolumab and ipilimumab in monotherapy in patients with advanced stage melanoma. Am J Dermatopathol. 2021;43(6):423–8. DOI: 10.1097/DAD.0000000000001856","Gupta M., Stukalin I., Meyers D., Goutam S., Heng D.Y.C., Cheng T., et al. Treatment-free survival after nivolumab vs pembrolizumab vs nivolumab-ipilimumab for advanced melanoma. JAMA Netw Open. 2023;6(6):e2319607. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2023.19607","Bagchi S., Yuan R., Engleman E.G. Immune checkpoint inhibitors for the treatment of cancer: clinical impact and mechanisms of response and resistance. Annu Rev Pathol. 2021;16:223–49. DOI: 10.1146/annurev-pathol-042020-042741","Robert C., Lebbé C., Lesimple T., Lundström E., Nicolas V., Gavillet B., et al. Phase I study of androgen deprivation therapy in combination with anti-PD-1 in melanoma patients pretreated with anti-PD-1. Clin Cancer Res. 2023;29(5):858–65. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-22-2812","Ribas A., Wolchok J.D. Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. Science. 2018;359(6382):1350–5. DOI: 10.1126/science.aar4060","Birnboim-Perach R., Benhar I. Using combination therapy to overcome diverse challenges of Immune Checkpoint Inhibitors treatment. Int J Biol Sci. 2024;20(10):3911–22. DOI: 10.7150/ijbs.93697","Султанбаев А.В., Тузанкина И.А., Мусин Ш.И., Колядина И.В., Меньшиков К.В., Султанбаев М.В. и др. Специфический противоопухолевый иммунитет и механизмы ускользания опухоли от иммунологического надзора. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2024;13(6):70–7. DOI: 10.17116/onkolog20241306170","Grote C., Bohne A.S., Blome C., Kähler K.C. Quality of life under treatment with the immune checkpoint inhibitors ipilimumab and nivolumab in melanoma patients. Real-world data from a prospective observational study at the Skin Cancer Center Kiel. J Cancer Res Clin Oncol. 2024;150(10):454. DOI: 10.1007/s00432-024-05981-2","Alrabadi N.N., Abushukair H.M., Ababneh O.E., Syaj S.S., Al-Horani S.S., Qarqash A.A., et al. Systematic review and meta-analysis efficacy and safety of immune checkpoint inhibitors in advanced melanoma patients with anti-PD-1 progression: a systematic review and meta-analysis. Clin Transl Oncol. 2021;23(9):1885–904. DOI: 10.1007/s12094-021-02598-6","Султанбаев А.В., Тузанкина И.А., Насретдинов А.Ф., Султанбаева Н.И., Мусин Ш.И., Меньшиков К.В. и др. Механизмы формирования специфического противоопухолевого иммунитета и резистентности к ингибиторам контрольных точек иммунного ответа. Вопросы онкологии. 2024;70(3):433–9. DOI: 10.37469/0507-3758-2024-70-3-433-439","Pabst L., Lopes S., Bertrand B., Creusot Q., Kotovskaya M., Pencreach E., et al. Prognostic and predictive biomarkers in the era of immunotherapy for lung cancer. Int J Mol Sci. 2023;24(8):7577. DOI: 10.3390/ijms24087577","Jia D.D., Niu Y., Zhu H., Wang S., Ma T., Li T. Prior therapy with pegylated-interferon alfa-2b improves the efficacy of adjuvant pembrolizumab in resectable advanced melanoma. Front Oncol. 2021;11:675873. DOI: 10.3389/fonc.2021.675873","Alspach E., Lussier D.M., Schreiber R.D. Interferon γ and Its important roles in promoting and inhibiting spontaneous and therapeutic cancer immunity. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2019;11(3):a028480. DOI: 10.1101/cshperspect.a028480","Dummer R., Long G.V., Robert C., Tawbi H.A., Flaherty K.T., Ascierto P.A., et al. Randomized phase III trial evaluating spartalizumab plus dabrafenib and trametinib for BRAF V600-mutant unresectable or metastatic melanoma. J Clin Oncol. 2022;40(13):1428–38. DOI: 10.1200/JCO.21.01601","Tran K.B., Buchanan C.M., Shepherd P.R. Evolution of molecular targets in melanoma treatment. Curr Pharm Des. 2020;26(4):396–414. DOI: 10.2174/1381612826666200130091318","Addeo A., Friedlaender A., Banna G.L., Weiss G.J. TMB or not TMB as a biomarker: That is the question. Crit Rev Oncol Hematol. 2021;163:103374. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2021.103374","Tímár J., Ladányi A. Molecular pathology of skin melanoma: epidemiology, differential diagnostics, prognosis and therapy prediction. Int J Mol Sci. 2022;23(10):5384. DOI: 10.3390/ijms23105384","Trocchia M., Ventrici A., Modestino L., Cristinziano L., Ferrara A.L., Palestra F., et al. Innate immune cells in melanoma: implications for immunotherapy. Int J Mol Sci. 2024;25(15):8523. DOI: 10.3390/ijms25158523","Willsmore Z.N., Coumbe B.G.T., Crescioli S., Reci S., Gupta A., Harris R.J., et al. Combined anti-PD-1 and anti-CTLA-4 checkpoint blockade: Treatment of melanoma and immune mechanisms of action. Eur J Immunol. 2021;51(3):544–56. DOI: 10.1002/eji.202048747","Tjulandin S., Demidov L., Moiseyenko V., Protsenko S., Semiglazova T., Odintsova S., et al. Novel PD-1 inhibitor prolgolimab: expanding non-resectable/metastatic melanoma therapy choice. Eur J Cancer. 2021;149:222–32. DOI: 10.1016/j.ejca.2021.02.030","Zhang A., Fan T., Liu Y., Yu G., Li C., Jiang Z. Regulatory T cells in immune checkpoint blockade antitumor therapy. Mol Cancer. 2024;23(1):251. DOI: 10.1186/s12943-024-02156-y","Ren Z., Yang K., Zhu L., Yin D., Zhou Y. Regulatory T cells as crucial trigger and potential target for hyperprogressive disease subsequent to PD-1/PD-L1 blockade for cancer treatment. Int Immunopharmacol. 2024;132:111934. DOI: 10.1016/j.intimp.2024.111934","Cheng W., Kang K., Zhao A., Wu Y. Dual blockade immunotherapy targeting PD-1/PD-L1 and CTLA-4 in lung cancer. J Hematol Oncol. 2024;17(1):54. DOI: 10.1186/s13045-024-01581-2","Hakim M.S., Jariah R.O.A., Spaan M., Boonstra A. Interleukin 15 upregulates the expression of PD-1 and TIM-3 on CD4+ and CD8+ T cells. Am J Clin Exp Immunol. 2020;9(3):10–21. PMID: 32704430","Yang J., Riella L.V., Chock S., Liu T., Zhao X., Yuan X., et al. The novel costimulatory programmed death ligand 1/B7.1 pathway is functional in inhibiting alloimmune responses in vivo. J Immunol. 2011;187(3):1113–9. DOI: 10.4049/jimmunol.1100056","Wang D., Wang T., Liu J., Yu H., Jiao S., Feng B., et al. Acid-activatable versatile micelleplexes for PD-L1 blockade-enhanced cancer photodynamic immunotherapy. Nano Lett. 2016;16(9):5503–13. DOI: 10.1021/acs.nanolett.6b01994","Yi M., Zheng X., Niu M., Zhu S., Ge H., Wu K. Combination strategies with PD-1/PD-L1 blockade: current advances and future directions. Mol Cancer. 2022;21(1):28. DOI: 10.1186/s12943-021-01489-2","Demidov L., Kharkevich G., Petenko N., Moiseenko V., Protsenko S., Semiglazova T., et al. A phase III study to access the safety and efficacy of prolgolimab 250 mg fixed dose administered every 3 weeks versus prolgolimab 1 mg/kg every 2 weeks in patients with metastatic melanoma (FLAT). Front Oncol. 2024;14:1385685. DOI: 10.3389/fonc.2024.1385685","Tjulandin S.A., Fedyanin M., Demidov L.V., Moiseyenko V., Protsen­ko S., Odintsova S., et al. Final results of phase II trial (MIRACULUM) of the novel PD-1 inhibitor prolgolimab in patients with advanced melanoma. Ann Oncol. 2019;(30):xi44. DOI: 10.1093/annonc/mdz451.027","Tran K.B., Kolekar S., Jabed A., Jaynes P., Shih J.H., Wang Q., et al. Diverse mechanisms activate the PI 3-kinase/mTOR pathway in melanomas: implications for the use of PI 3-kinase inhibitors to overcome resistance to inhibitors of BRAF and MEK. BMC Cancer. 2021;21(1):136. DOI: 10.1186/s12885-021-07826-4","Bahreyni A., Mohamud Y., Luo H. Recent advancements in immunotherapy of melanoma using nanotechnology-based strategies. Biomed Pharmacother. 2023;159:114243. DOI: 10.1016/j.biopha.2023.114243","Xie R., Wang N., Peng C., Zhang S., Zhong A., Chen J. Current application of immunotherapy in melanoma. Chin Med J (Engl). 2023;136(10):1174–6. DOI: 10.1097/CM9.0000000000002660","Liu D., Schilling B., Liu D., Sucker A., Livingstone E., Jerby-Arnon L., et al. Integrative molecular and clinical modeling of clinical outcomes to PD1 blockade in patients with metastatic melanoma. Nat Med. 2019;25(12):1916–27. DOI: 10.1038/s41591-019-0654-5","Hu H., Wang K., Jia R., Zeng Z.X., Zhu M., Deng Y.L., et al. Current status in rechallenge of immunotherapy. Int J Biol Sci. 2023;19(8):2428–42. DOI: 10.7150/ijbs.82776","Sultanbaev A.V., Musin S., Menshikov K., Sultanbaeva N., Menshikova I., Fatikhova A., et al. 99P quantitative indicators of TREC and KREC excision rings in malignant neoplasms. ESMO Open. 2023;8(1, Suppl 2):100957. DOI: 10.1016/j.esmoop.2023.100957","Султанбаев А.В., Мусин Ш.И, Меньшиков К.В., Султанбаева Н.И., Тузанкина И.А., Кудлай Д.А. Стратегия усиления специфического противоопухолевого иммунитета у больных с меланомой. Эффективная фармакотерапия. 2024;20(5):116–21. DOI: 10.33978/2307-3586-2024-20-5-116-121","Kozyra P., Krasowska D., Pitucha M. New potential agents for malignant melanoma treatment-most recent studies 2020–2022. Int J Mol Sci. 2022;23(11):6084. DOI: 10.3390/ijms23116084","Schneider B.J., Naidoo J., Santomasso B.D., Lacchetti C., Adkins S., Anadkat M., et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: ASCO guideline update. J Clin Oncol. 2021;39(36):4073–126. DOI: 10.1200/JCO.21.01440","Santomasso B.D., Nastoupil L.J., Adkins S., Lacchetti C., Schneider B.J., Anadkat M., et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with chimeric antigen receptor T-cell therapy: ASCO guideline. J Clin Oncol. 2021;39(35):3978–92. DOI: 10.1200/JCO.21.01992","Atkins M.B., Hodi F.S., Thompson J.A., McDermott D.F., Hwu W.J., Lawrence D.P., et al. Pembrolizumab plus pegylated interferon alfa-2b or ipilimumab for advanced melanoma or renal cell carcinoma: dose-finding results from the phase Ib KEYNOTE-029 Study. Clin Cancer Res. 2018;24(8):1805–15. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-3436","Atkins M.B., Lee S.J., Chmielowski B., Tarhini A.A., Cohen G.I., Truong T.G., et al. Combination dabrafenib and trametinib versus combination nivolumab and ipilimumab for patients with advanced BRAF-mutant melanoma: The DREAMseq Trial-ECOG-ACRIN EA6134. J Clin Oncol. 2023;41(2):186–97. DOI: 10.1200/JCO.22.01763","Ascierto P.A., Stroyakovskiy D., Gogas H., Robert C., Lewis K., Protsenko S., et al. Overall survival with first-line atezolizumab in combination with vemurafenib and cobimetinib in BRAFV600 mutation-positive advanced melanoma (IMspire150): second interim analysis of a multicentre, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol. 2023;24(1):33–44. DOI: 10.1016/S1470-2045(22)00687-8","Lopes J., Rodrigues C.M.P., Gaspar M.M., Reis C.P. Melanoma management: from epidemiology to treatment and latest advances. Cancers (Basel). 2022;14(19):4652. DOI: 10.3390/cancers14194652","Ralli M., Botticelli A., Visconti I.C., Angeletti D., Fiore M., Marchetti P., et al. Immunotherapy in the treatment of metastatic melanoma: current knowledge and future directions. J Immunol Res. 2020;2020:9235638. DOI: 10.1155/2020/9235638","Okobi O.E., Abreo E., Sams N.P., Chukwuebuni O.H., Tweneboa Amoako L.A., Wiredu B., et al. Trends in melanoma incidence, prevalence, stage at diagnosis, and survival: an analysis of the United States Cancer Statistics (USCS) Database. Cureus. 2024;16(10):e70697. DOI: 10.7759/cureus.70697","Shalata W., Attal Z.G., Solomon A., Shalata S., Abu Saleh O., Tourkey L., et al. Melanoma management: exploring staging, prognosis, and treatment innovations. Int J Mol Sci. 2024;25(11):5794. DOI: 10.3390/ijms25115794","Shah V., Panchal V., Shah A., Vyas B., Agrawal S., Bharadwaj S. Immune checkpoint inhibitors in metastatic melanoma therapy (Review). Med Int (Lond). 2024;4(2):13. DOI: 10.3892/mi.2024.137","Santos-Briz A., Cañueto J., Carmen S.D., Barrios B., Yuste M., Bellido L., et al. Value of PD-L1, PD-1, and CTLA-4 expression in the clinical practice as predictors of response to nivolumab and ipilimumab in monotherapy in patients with advanced stage melanoma. Am J Dermatopathol. 2021;43(6):423–8. DOI: 10.1097/DAD.0000000000001856","Gupta M., Stukalin I., Meyers D., Goutam S., Heng D.Y.C., Cheng T., et al. Treatment-free survival after nivolumab vs pembrolizumab vs nivolumab-ipilimumab for advanced melanoma. JAMA Netw Open. 2023;6(6):e2319607. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2023.19607","Bagchi S., Yuan R., Engleman E.G. Immune checkpoint inhibitors for the treatment of cancer: clinical impact and mechanisms of response and resistance. Annu Rev Pathol. 2021;16:223–49. DOI: 10.1146/annurev-pathol-042020-042741","Robert C., Lebbé C., Lesimple T., Lundström E., Nicolas V., Gavillet B., et al. Phase I study of androgen deprivation therapy in combination with anti-PD-1 in melanoma patients pretreated with anti-PD-1. Clin Cancer Res. 2023;29(5):858–65. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-22-2812","Ribas A., Wolchok J.D. Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. Science. 2018;359(6382):1350–5. DOI: 10.1126/science.aar4060","Birnboim-Perach R., Benhar I. Using combination therapy to overcome diverse challenges of Immune Checkpoint Inhibitors treatment. Int J Biol Sci. 2024;20(10):3911–22. DOI: 10.7150/ijbs.93697","Султанбаев А.В., Тузанкина И.А., Мусин Ш.И., Колядина И.В., Меньшиков К.В., Султанбаев М.В. и др. Специфический противоопухолевый иммунитет и механизмы ускользания опухоли от иммунологического надзора. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2024;13(6):70–7. DOI: 10.17116/onkolog20241306170","Grote C., Bohne A.S., Blome C., Kähler K.C. Quality of life under treatment with the immune checkpoint inhibitors ipilimumab and nivolumab in melanoma patients. Real-world data from a prospective observational study at the Skin Cancer Center Kiel. J Cancer Res Clin Oncol. 2024;150(10):454. DOI: 10.1007/s00432-024-05981-2","Alrabadi N.N., Abushukair H.M., Ababneh O.E., Syaj S.S., Al-Horani S.S., Qarqash A.A., et al. Systematic review and meta-analysis efficacy and safety of immune checkpoint inhibitors in advanced melanoma patients with anti-PD-1 progression: a systematic review and meta-analysis. Clin Transl Oncol. 2021;23(9):1885–904. DOI: 10.1007/s12094-021-02598-6","Султанбаев А.В., Тузанкина И.А., Насретдинов А.Ф., Султанбаева Н.И., Мусин Ш.И., Меньшиков К.В. и др. Механизмы формирования специфического противоопухолевого иммунитета и резистентности к ингибиторам контрольных точек иммунного ответа. Вопросы онкологии. 2024;70(3):433–9. DOI: 10.37469/0507-3758-2024-70-3-433-439","Pabst L., Lopes S., Bertrand B., Creusot Q., Kotovskaya M., Pencreach E., et al. Prognostic and predictive biomarkers in the era of immunotherapy for lung cancer. Int J Mol Sci. 2023;24(8):7577. DOI: 10.3390/ijms24087577","Jia D.D., Niu Y., Zhu H., Wang S., Ma T., Li T. Prior therapy with pegylated-interferon alfa-2b improves the efficacy of adjuvant pembrolizumab in resectable advanced melanoma. Front Oncol. 2021;11:675873. DOI: 10.3389/fonc.2021.675873","Alspach E., Lussier D.M., Schreiber R.D. Interferon γ and Its important roles in promoting and inhibiting spontaneous and therapeutic cancer immunity. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2019;11(3):a028480. DOI: 10.1101/cshperspect.a028480","Dummer R., Long G.V., Robert C., Tawbi H.A., Flaherty K.T., Ascierto P.A., et al. Randomized phase III trial evaluating spartalizumab plus dabrafenib and trametinib for BRAF V600-mutant unresectable or metastatic melanoma. J Clin Oncol. 2022;40(13):1428–38. DOI: 10.1200/JCO.21.01601","Tran K.B., Buchanan C.M., Shepherd P.R. Evolution of molecular targets in melanoma treatment. Curr Pharm Des. 2020;26(4):396–414. DOI: 10.2174/1381612826666200130091318","Addeo A., Friedlaender A., Banna G.L., Weiss G.J. TMB or not TMB as a biomarker: That is the question. Crit Rev Oncol Hematol. 2021;163:103374. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2021.103374","Tímár J., Ladányi A. Molecular pathology of skin melanoma: epidemiology, differential diagnostics, prognosis and therapy prediction. Int J Mol Sci. 2022;23(10):5384. DOI: 10.3390/ijms23105384","Trocchia M., Ventrici A., Modestino L., Cristinziano L., Ferrara A.L., Palestra F., et al. Innate immune cells in melanoma: implications for immunotherapy. Int J Mol Sci. 2024;25(15):8523. DOI: 10.3390/ijms25158523","Willsmore Z.N., Coumbe B.G.T., Crescioli S., Reci S., Gupta A., Harris R.J., et al. Combined anti-PD-1 and anti-CTLA-4 checkpoint blockade: Treatment of melanoma and immune mechanisms of action. Eur J Immunol. 2021;51(3):544–56. DOI: 10.1002/eji.202048747","Tjulandin S., Demidov L., Moiseyenko V., Protsenko S., Semiglazova T., Odintsova S., et al. Novel PD-1 inhibitor prolgolimab: expanding non-resectable/metastatic melanoma therapy choice. Eur J Cancer. 2021;149:222–32. DOI: 10.1016/j.ejca.2021.02.030","Zhang A., Fan T., Liu Y., Yu G., Li C., Jiang Z. Regulatory T cells in immune checkpoint blockade antitumor therapy. Mol Cancer. 2024;23(1):251. DOI: 10.1186/s12943-024-02156-y","Ren Z., Yang K., Zhu L., Yin D., Zhou Y. Regulatory T cells as crucial trigger and potential target for hyperprogressive disease subsequent to PD-1/PD-L1 blockade for cancer treatment. Int Immunopharmacol. 2024;132:111934. DOI: 10.1016/j.intimp.2024.111934","Cheng W., Kang K., Zhao A., Wu Y. Dual blockade immunotherapy targeting PD-1/PD-L1 and CTLA-4 in lung cancer. J Hematol Oncol. 2024;17(1):54. DOI: 10.1186/s13045-024-01581-2","Hakim M.S., Jariah R.O.A., Spaan M., Boonstra A. Interleukin 15 upregulates the expression of PD-1 and TIM-3 on CD4+ and CD8+ T cells. Am J Clin Exp Immunol. 2020;9(3):10–21. PMID: 32704430","Yang J., Riella L.V., Chock S., Liu T., Zhao X., Yuan X., et al. The novel costimulatory programmed death ligand 1/B7.1 pathway is functional in inhibiting alloimmune responses in vivo. J Immunol. 2011;187(3):1113–9. DOI: 10.4049/jimmunol.1100056","Wang D., Wang T., Liu J., Yu H., Jiao S., Feng B., et al. Acid-activatable versatile micelleplexes for PD-L1 blockade-enhanced cancer photodynamic immunotherapy. Nano Lett. 2016;16(9):5503–13. DOI: 10.1021/acs.nanolett.6b01994","Yi M., Zheng X., Niu M., Zhu S., Ge H., Wu K. Combination strategies with PD-1/PD-L1 blockade: current advances and future directions. Mol Cancer. 2022;21(1):28. DOI: 10.1186/s12943-021-01489-2","Demidov L., Kharkevich G., Petenko N., Moiseenko V., Protsenko S., Semiglazova T., et al. A phase III study to access the safety and efficacy of prolgolimab 250 mg fixed dose administered every 3 weeks versus prolgolimab 1 mg/kg every 2 weeks in patients with metastatic melanoma (FLAT). Front Oncol. 2024;14:1385685. DOI: 10.3389/fonc.2024.1385685","Tjulandin S.A., Fedyanin M., Demidov L.V., Moiseyenko V., Protsen­ko S., Odintsova S., et al. Final results of phase II trial (MIRACULUM) of the novel PD-1 inhibitor prolgolimab in patients with advanced melanoma. Ann Oncol. 2019;(30):xi44. DOI: 10.1093/annonc/mdz451.027","Tran K.B., Kolekar S., Jabed A., Jaynes P., Shih J.H., Wang Q., et al. Diverse mechanisms activate the PI 3-kinase/mTOR pathway in melanomas: implications for the use of PI 3-kinase inhibitors to overcome resistance to inhibitors of BRAF and MEK. BMC Cancer. 2021;21(1):136. DOI: 10.1186/s12885-021-07826-4","Bahreyni A., Mohamud Y., Luo H. Recent advancements in immunotherapy of melanoma using nanotechnology-based strategies. Biomed Pharmacother. 2023;159:114243. DOI: 10.1016/j.biopha.2023.114243","Xie R., Wang N., Peng C., Zhang S., Zhong A., Chen J. Current application of immunotherapy in melanoma. Chin Med J (Engl). 2023;136(10):1174–6. DOI: 10.1097/CM9.0000000000002660","Liu D., Schilling B., Liu D., Sucker A., Livingstone E., Jerby-Arnon L., et al. Integrative molecular and clinical modeling of clinical outcomes to PD1 blockade in patients with metastatic melanoma. Nat Med. 2019;25(12):1916–27. DOI: 10.1038/s41591-019-0654-5","Hu H., Wang K., Jia R., Zeng Z.X., Zhu M., Deng Y.L., et al. Current status in rechallenge of immunotherapy. Int J Biol Sci. 2023;19(8):2428–42. DOI: 10.7150/ijbs.82776","Sultanbaev A.V., Musin S., Menshikov K., Sultanbaeva N., Menshikova I., Fatikhova A., et al. 99P quantitative indicators of TREC and KREC excision rings in malignant neoplasms. ESMO Open. 2023;8(1, Suppl 2):100957. DOI: 10.1016/j.esmoop.2023.100957","Султанбаев А.В., Мусин Ш.И, Меньшиков К.В., Султанбаева Н.И., Тузанкина И.А., Кудлай Д.А. Стратегия усиления специфического противоопухолевого иммунитета у больных с меланомой. Эффективная фармакотерапия. 2024;20(5):116–21. DOI: 10.33978/2307-3586-2024-20-5-116-121","Kozyra P., Krasowska D., Pitucha M. New potential agents for malignant melanoma treatment-most recent studies 2020–2022. Int J Mol Sci. 2022;23(11):6084. DOI: 10.3390/ijms23116084","Schneider B.J., Naidoo J., Santomasso B.D., Lacchetti C., Adkins S., Anadkat M., et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: ASCO guideline update. J Clin Oncol. 2021;39(36):4073–126. DOI: 10.1200/JCO.21.01440","Santomasso B.D., Nastoupil L.J., Adkins S., Lacchetti C., Schneider B.J., Anadkat M., et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with chimeric antigen receptor T-cell therapy: ASCO guideline. J Clin Oncol. 2021;39(35):3978–92. DOI: 10.1200/JCO.21.01992","Atkins M.B., Hodi F.S., Thompson J.A., McDermott D.F., Hwu W.J., Lawrence D.P., et al. Pembrolizumab plus pegylated interferon alfa-2b or ipilimumab for advanced melanoma or renal cell carcinoma: dose-finding results from the phase Ib KEYNOTE-029 Study. Clin Cancer Res. 2018;24(8):1805–15. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-3436","Atkins M.B., Lee S.J., Chmielowski B., Tarhini A.A., Cohen G.I., Truong T.G., et al. Combination dabrafenib and trametinib versus combination nivolumab and ipilimumab for patients with advanced BRAF-mutant melanoma: The DREAMseq Trial-ECOG-ACRIN EA6134. J Clin Oncol. 2023;41(2):186–97. DOI: 10.1200/JCO.22.01763","Ascierto P.A., Stroyakovskiy D., Gogas H., Robert C., Lewis K., Protsenko S., et al. Overall survival with first-line atezolizumab in combination with vemurafenib and cobimetinib in BRAFV600 mutation-positive advanced melanoma (IMspire150): second interim analysis of a multicentre, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol. 2023;24(1):33–44. DOI: 10.1016/S1470-2045(22)00687-8"],"dc.citation.ru":["Lopes J., Rodrigues C.M.P., Gaspar M.M., Reis C.P. Melanoma management: from epidemiology to treatment and latest advances. Cancers (Basel). 2022;14(19):4652. DOI: 10.3390/cancers14194652","Ralli M., Botticelli A., Visconti I.C., Angeletti D., Fiore M., Marchetti P., et al. Immunotherapy in the treatment of metastatic melanoma: current knowledge and future directions. J Immunol Res. 2020;2020:9235638. DOI: 10.1155/2020/9235638","Okobi O.E., Abreo E., Sams N.P., Chukwuebuni O.H., Tweneboa Amoako L.A., Wiredu B., et al. Trends in melanoma incidence, prevalence, stage at diagnosis, and survival: an analysis of the United States Cancer Statistics (USCS) Database. Cureus. 2024;16(10):e70697. DOI: 10.7759/cureus.70697","Shalata W., Attal Z.G., Solomon A., Shalata S., Abu Saleh O., Tourkey L., et al. Melanoma management: exploring staging, prognosis, and treatment innovations. Int J Mol Sci. 2024;25(11):5794. DOI: 10.3390/ijms25115794","Shah V., Panchal V., Shah A., Vyas B., Agrawal S., Bharadwaj S. Immune checkpoint inhibitors in metastatic melanoma therapy (Review). Med Int (Lond). 2024;4(2):13. DOI: 10.3892/mi.2024.137","Santos-Briz A., Cañueto J., Carmen S.D., Barrios B., Yuste M., Bellido L., et al. Value of PD-L1, PD-1, and CTLA-4 expression in the clinical practice as predictors of response to nivolumab and ipilimumab in monotherapy in patients with advanced stage melanoma. Am J Dermatopathol. 2021;43(6):423–8. DOI: 10.1097/DAD.0000000000001856","Gupta M., Stukalin I., Meyers D., Goutam S., Heng D.Y.C., Cheng T., et al. Treatment-free survival after nivolumab vs pembrolizumab vs nivolumab-ipilimumab for advanced melanoma. JAMA Netw Open. 2023;6(6):e2319607. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2023.19607","Bagchi S., Yuan R., Engleman E.G. Immune checkpoint inhibitors for the treatment of cancer: clinical impact and mechanisms of response and resistance. Annu Rev Pathol. 2021;16:223–49. DOI: 10.1146/annurev-pathol-042020-042741","Robert C., Lebbé C., Lesimple T., Lundström E., Nicolas V., Gavillet B., et al. Phase I study of androgen deprivation therapy in combination with anti-PD-1 in melanoma patients pretreated with anti-PD-1. Clin Cancer Res. 2023;29(5):858–65. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-22-2812","Ribas A., Wolchok J.D. Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. Science. 2018;359(6382):1350–5. DOI: 10.1126/science.aar4060","Birnboim-Perach R., Benhar I. Using combination therapy to overcome diverse challenges of Immune Checkpoint Inhibitors treatment. Int J Biol Sci. 2024;20(10):3911–22. DOI: 10.7150/ijbs.93697","Султанбаев А.В., Тузанкина И.А., Мусин Ш.И., Колядина И.В., Меньшиков К.В., Султанбаев М.В. и др. Специфический противоопухолевый иммунитет и механизмы ускользания опухоли от иммунологического надзора. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2024;13(6):70–7. DOI: 10.17116/onkolog20241306170","Grote C., Bohne A.S., Blome C., Kähler K.C. Quality of life under treatment with the immune checkpoint inhibitors ipilimumab and nivolumab in melanoma patients. Real-world data from a prospective observational study at the Skin Cancer Center Kiel. J Cancer Res Clin Oncol. 2024;150(10):454. DOI: 10.1007/s00432-024-05981-2","Alrabadi N.N., Abushukair H.M., Ababneh O.E., Syaj S.S., Al-Horani S.S., Qarqash A.A., et al. Systematic review and meta-analysis efficacy and safety of immune checkpoint inhibitors in advanced melanoma patients with anti-PD-1 progression: a systematic review and meta-analysis. Clin Transl Oncol. 2021;23(9):1885–904. DOI: 10.1007/s12094-021-02598-6","Султанбаев А.В., Тузанкина И.А., Насретдинов А.Ф., Султанбаева Н.И., Мусин Ш.И., Меньшиков К.В. и др. Механизмы формирования специфического противоопухолевого иммунитета и резистентности к ингибиторам контрольных точек иммунного ответа. Вопросы онкологии. 2024;70(3):433–9. DOI: 10.37469/0507-3758-2024-70-3-433-439","Pabst L., Lopes S., Bertrand B., Creusot Q., Kotovskaya M., Pencreach E., et al. Prognostic and predictive biomarkers in the era of immunotherapy for lung cancer. Int J Mol Sci. 2023;24(8):7577. DOI: 10.3390/ijms24087577","Jia D.D., Niu Y., Zhu H., Wang S., Ma T., Li T. Prior therapy with pegylated-interferon alfa-2b improves the efficacy of adjuvant pembrolizumab in resectable advanced melanoma. Front Oncol. 2021;11:675873. DOI: 10.3389/fonc.2021.675873","Alspach E., Lussier D.M., Schreiber R.D. Interferon γ and Its important roles in promoting and inhibiting spontaneous and therapeutic cancer immunity. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2019;11(3):a028480. DOI: 10.1101/cshperspect.a028480","Dummer R., Long G.V., Robert C., Tawbi H.A., Flaherty K.T., Ascierto P.A., et al. Randomized phase III trial evaluating spartalizumab plus dabrafenib and trametinib for BRAF V600-mutant unresectable or metastatic melanoma. J Clin Oncol. 2022;40(13):1428–38. DOI: 10.1200/JCO.21.01601","Tran K.B., Buchanan C.M., Shepherd P.R. Evolution of molecular targets in melanoma treatment. Curr Pharm Des. 2020;26(4):396–414. DOI: 10.2174/1381612826666200130091318","Addeo A., Friedlaender A., Banna G.L., Weiss G.J. TMB or not TMB as a biomarker: That is the question. Crit Rev Oncol Hematol. 2021;163:103374. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2021.103374","Tímár J., Ladányi A. Molecular pathology of skin melanoma: epidemiology, differential diagnostics, prognosis and therapy prediction. Int J Mol Sci. 2022;23(10):5384. DOI: 10.3390/ijms23105384","Trocchia M., Ventrici A., Modestino L., Cristinziano L., Ferrara A.L., Palestra F., et al. Innate immune cells in melanoma: implications for immunotherapy. Int J Mol Sci. 2024;25(15):8523. DOI: 10.3390/ijms25158523","Willsmore Z.N., Coumbe B.G.T., Crescioli S., Reci S., Gupta A., Harris R.J., et al. Combined anti-PD-1 and anti-CTLA-4 checkpoint blockade: Treatment of melanoma and immune mechanisms of action. Eur J Immunol. 2021;51(3):544–56. DOI: 10.1002/eji.202048747","Tjulandin S., Demidov L., Moiseyenko V., Protsenko S., Semiglazova T., Odintsova S., et al. Novel PD-1 inhibitor prolgolimab: expanding non-resectable/metastatic melanoma therapy choice. Eur J Cancer. 2021;149:222–32. DOI: 10.1016/j.ejca.2021.02.030","Zhang A., Fan T., Liu Y., Yu G., Li C., Jiang Z. Regulatory T cells in immune checkpoint blockade antitumor therapy. Mol Cancer. 2024;23(1):251. DOI: 10.1186/s12943-024-02156-y","Ren Z., Yang K., Zhu L., Yin D., Zhou Y. Regulatory T cells as crucial trigger and potential target for hyperprogressive disease subsequent to PD-1/PD-L1 blockade for cancer treatment. Int Immunopharmacol. 2024;132:111934. DOI: 10.1016/j.intimp.2024.111934","Cheng W., Kang K., Zhao A., Wu Y. Dual blockade immunotherapy targeting PD-1/PD-L1 and CTLA-4 in lung cancer. J Hematol Oncol. 2024;17(1):54. DOI: 10.1186/s13045-024-01581-2","Hakim M.S., Jariah R.O.A., Spaan M., Boonstra A. Interleukin 15 upregulates the expression of PD-1 and TIM-3 on CD4+ and CD8+ T cells. Am J Clin Exp Immunol. 2020;9(3):10–21. PMID: 32704430","Yang J., Riella L.V., Chock S., Liu T., Zhao X., Yuan X., et al. The novel costimulatory programmed death ligand 1/B7.1 pathway is functional in inhibiting alloimmune responses in vivo. J Immunol. 2011;187(3):1113–9. DOI: 10.4049/jimmunol.1100056","Wang D., Wang T., Liu J., Yu H., Jiao S., Feng B., et al. Acid-activatable versatile micelleplexes for PD-L1 blockade-enhanced cancer photodynamic immunotherapy. Nano Lett. 2016;16(9):5503–13. DOI: 10.1021/acs.nanolett.6b01994","Yi M., Zheng X., Niu M., Zhu S., Ge H., Wu K. Combination strategies with PD-1/PD-L1 blockade: current advances and future directions. Mol Cancer. 2022;21(1):28. DOI: 10.1186/s12943-021-01489-2","Demidov L., Kharkevich G., Petenko N., Moiseenko V., Protsenko S., Semiglazova T., et al. A phase III study to access the safety and efficacy of prolgolimab 250 mg fixed dose administered every 3 weeks versus prolgolimab 1 mg/kg every 2 weeks in patients with metastatic melanoma (FLAT). Front Oncol. 2024;14:1385685. DOI: 10.3389/fonc.2024.1385685","Tjulandin S.A., Fedyanin M., Demidov L.V., Moiseyenko V., Protsen­ko S., Odintsova S., et al. Final results of phase II trial (MIRACULUM) of the novel PD-1 inhibitor prolgolimab in patients with advanced melanoma. Ann Oncol. 2019;(30):xi44. DOI: 10.1093/annonc/mdz451.027","Tran K.B., Kolekar S., Jabed A., Jaynes P., Shih J.H., Wang Q., et al. Diverse mechanisms activate the PI 3-kinase/mTOR pathway in melanomas: implications for the use of PI 3-kinase inhibitors to overcome resistance to inhibitors of BRAF and MEK. BMC Cancer. 2021;21(1):136. DOI: 10.1186/s12885-021-07826-4","Bahreyni A., Mohamud Y., Luo H. Recent advancements in immunotherapy of melanoma using nanotechnology-based strategies. Biomed Pharmacother. 2023;159:114243. DOI: 10.1016/j.biopha.2023.114243","Xie R., Wang N., Peng C., Zhang S., Zhong A., Chen J. Current application of immunotherapy in melanoma. Chin Med J (Engl). 2023;136(10):1174–6. DOI: 10.1097/CM9.0000000000002660","Liu D., Schilling B., Liu D., Sucker A., Livingstone E., Jerby-Arnon L., et al. Integrative molecular and clinical modeling of clinical outcomes to PD1 blockade in patients with metastatic melanoma. Nat Med. 2019;25(12):1916–27. DOI: 10.1038/s41591-019-0654-5","Hu H., Wang K., Jia R., Zeng Z.X., Zhu M., Deng Y.L., et al. Current status in rechallenge of immunotherapy. Int J Biol Sci. 2023;19(8):2428–42. DOI: 10.7150/ijbs.82776","Sultanbaev A.V., Musin S., Menshikov K., Sultanbaeva N., Menshikova I., Fatikhova A., et al. 99P quantitative indicators of TREC and KREC excision rings in malignant neoplasms. ESMO Open. 2023;8(1, Suppl 2):100957. DOI: 10.1016/j.esmoop.2023.100957","Султанбаев А.В., Мусин Ш.И, Меньшиков К.В., Султанбаева Н.И., Тузанкина И.А., Кудлай Д.А. Стратегия усиления специфического противоопухолевого иммунитета у больных с меланомой. Эффективная фармакотерапия. 2024;20(5):116–21. DOI: 10.33978/2307-3586-2024-20-5-116-121","Kozyra P., Krasowska D., Pitucha M. New potential agents for malignant melanoma treatment-most recent studies 2020–2022. Int J Mol Sci. 2022;23(11):6084. DOI: 10.3390/ijms23116084","Schneider B.J., Naidoo J., Santomasso B.D., Lacchetti C., Adkins S., Anadkat M., et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: ASCO guideline update. J Clin Oncol. 2021;39(36):4073–126. DOI: 10.1200/JCO.21.01440","Santomasso B.D., Nastoupil L.J., Adkins S., Lacchetti C., Schneider B.J., Anadkat M., et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with chimeric antigen receptor T-cell therapy: ASCO guideline. J Clin Oncol. 2021;39(35):3978–92. DOI: 10.1200/JCO.21.01992","Atkins M.B., Hodi F.S., Thompson J.A., McDermott D.F., Hwu W.J., Lawrence D.P., et al. Pembrolizumab plus pegylated interferon alfa-2b or ipilimumab for advanced melanoma or renal cell carcinoma: dose-finding results from the phase Ib KEYNOTE-029 Study. Clin Cancer Res. 2018;24(8):1805–15. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-3436","Atkins M.B., Lee S.J., Chmielowski B., Tarhini A.A., Cohen G.I., Truong T.G., et al. Combination dabrafenib and trametinib versus combination nivolumab and ipilimumab for patients with advanced BRAF-mutant melanoma: The DREAMseq Trial-ECOG-ACRIN EA6134. J Clin Oncol. 2023;41(2):186–97. DOI: 10.1200/JCO.22.01763","Ascierto P.A., Stroyakovskiy D., Gogas H., Robert C., Lewis K., Protsenko S., et al. Overall survival with first-line atezolizumab in combination with vemurafenib and cobimetinib in BRAFV600 mutation-positive advanced melanoma (IMspire150): second interim analysis of a multicentre, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol. 2023;24(1):33–44. DOI: 10.1016/S1470-2045(22)00687-8"],"dc.citation.en":["Lopes J., Rodrigues C.M.P., Gaspar M.M., Reis C.P. Melanoma management: from epidemiology to treatment and latest advances. Cancers (Basel). 2022;14(19):4652. DOI: 10.3390/cancers14194652","Ralli M., Botticelli A., Visconti I.C., Angeletti D., Fiore M., Marchetti P., et al. Immunotherapy in the treatment of metastatic melanoma: current knowledge and future directions. J Immunol Res. 2020;2020:9235638. DOI: 10.1155/2020/9235638","Okobi O.E., Abreo E., Sams N.P., Chukwuebuni O.H., Tweneboa Amoako L.A., Wiredu B., et al. Trends in melanoma incidence, prevalence, stage at diagnosis, and survival: an analysis of the United States Cancer Statistics (USCS) Database. Cureus. 2024;16(10):e70697. DOI: 10.7759/cureus.70697","Shalata W., Attal Z.G., Solomon A., Shalata S., Abu Saleh O., Tourkey L., et al. Melanoma management: exploring staging, prognosis, and treatment innovations. Int J Mol Sci. 2024;25(11):5794. DOI: 10.3390/ijms25115794","Shah V., Panchal V., Shah A., Vyas B., Agrawal S., Bharadwaj S. Immune checkpoint inhibitors in metastatic melanoma therapy (Review). Med Int (Lond). 2024;4(2):13. DOI: 10.3892/mi.2024.137","Santos-Briz A., Cañueto J., Carmen S.D., Barrios B., Yuste M., Bellido L., et al. Value of PD-L1, PD-1, and CTLA-4 expression in the clinical practice as predictors of response to nivolumab and ipilimumab in monotherapy in patients with advanced stage melanoma. Am J Dermatopathol. 2021;43(6):423–8. DOI: 10.1097/DAD.0000000000001856","Gupta M., Stukalin I., Meyers D., Goutam S., Heng D.Y.C., Cheng T., et al. Treatment-free survival after nivolumab vs pembrolizumab vs nivolumab-ipilimumab for advanced melanoma. JAMA Netw Open. 2023;6(6):e2319607. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2023.19607","Bagchi S., Yuan R., Engleman E.G. Immune checkpoint inhibitors for the treatment of cancer: clinical impact and mechanisms of response and resistance. Annu Rev Pathol. 2021;16:223–49. DOI: 10.1146/annurev-pathol-042020-042741","Robert C., Lebbé C., Lesimple T., Lundström E., Nicolas V., Gavillet B., et al. Phase I study of androgen deprivation therapy in combination with anti-PD-1 in melanoma patients pretreated with anti-PD-1. Clin Cancer Res. 2023;29(5):858–65. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-22-2812","Ribas A., Wolchok J.D. Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. Science. 2018;359(6382):1350–5. DOI: 10.1126/science.aar4060","Birnboim-Perach R., Benhar I. Using combination therapy to overcome diverse challenges of Immune Checkpoint Inhibitors treatment. Int J Biol Sci. 2024;20(10):3911–22. DOI: 10.7150/ijbs.93697","Султанбаев А.В., Тузанкина И.А., Мусин Ш.И., Колядина И.В., Меньшиков К.В., Султанбаев М.В. и др. Специфический противоопухолевый иммунитет и механизмы ускользания опухоли от иммунологического надзора. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2024;13(6):70–7. DOI: 10.17116/onkolog20241306170","Grote C., Bohne A.S., Blome C., Kähler K.C. Quality of life under treatment with the immune checkpoint inhibitors ipilimumab and nivolumab in melanoma patients. Real-world data from a prospective observational study at the Skin Cancer Center Kiel. J Cancer Res Clin Oncol. 2024;150(10):454. DOI: 10.1007/s00432-024-05981-2","Alrabadi N.N., Abushukair H.M., Ababneh O.E., Syaj S.S., Al-Horani S.S., Qarqash A.A., et al. Systematic review and meta-analysis efficacy and safety of immune checkpoint inhibitors in advanced melanoma patients with anti-PD-1 progression: a systematic review and meta-analysis. Clin Transl Oncol. 2021;23(9):1885–904. DOI: 10.1007/s12094-021-02598-6","Султанбаев А.В., Тузанкина И.А., Насретдинов А.Ф., Султанбаева Н.И., Мусин Ш.И., Меньшиков К.В. и др. Механизмы формирования специфического противоопухолевого иммунитета и резистентности к ингибиторам контрольных точек иммунного ответа. Вопросы онкологии. 2024;70(3):433–9. DOI: 10.37469/0507-3758-2024-70-3-433-439","Pabst L., Lopes S., Bertrand B., Creusot Q., Kotovskaya M., Pencreach E., et al. Prognostic and predictive biomarkers in the era of immunotherapy for lung cancer. Int J Mol Sci. 2023;24(8):7577. DOI: 10.3390/ijms24087577","Jia D.D., Niu Y., Zhu H., Wang S., Ma T., Li T. Prior therapy with pegylated-interferon alfa-2b improves the efficacy of adjuvant pembrolizumab in resectable advanced melanoma. Front Oncol. 2021;11:675873. DOI: 10.3389/fonc.2021.675873","Alspach E., Lussier D.M., Schreiber R.D. Interferon γ and Its important roles in promoting and inhibiting spontaneous and therapeutic cancer immunity. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2019;11(3):a028480. DOI: 10.1101/cshperspect.a028480","Dummer R., Long G.V., Robert C., Tawbi H.A., Flaherty K.T., Ascierto P.A., et al. Randomized phase III trial evaluating spartalizumab plus dabrafenib and trametinib for BRAF V600-mutant unresectable or metastatic melanoma. J Clin Oncol. 2022;40(13):1428–38. DOI: 10.1200/JCO.21.01601","Tran K.B., Buchanan C.M., Shepherd P.R. Evolution of molecular targets in melanoma treatment. Curr Pharm Des. 2020;26(4):396–414. DOI: 10.2174/1381612826666200130091318","Addeo A., Friedlaender A., Banna G.L., Weiss G.J. TMB or not TMB as a biomarker: That is the question. Crit Rev Oncol Hematol. 2021;163:103374. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2021.103374","Tímár J., Ladányi A. Molecular pathology of skin melanoma: epidemiology, differential diagnostics, prognosis and therapy prediction. Int J Mol Sci. 2022;23(10):5384. DOI: 10.3390/ijms23105384","Trocchia M., Ventrici A., Modestino L., Cristinziano L., Ferrara A.L., Palestra F., et al. Innate immune cells in melanoma: implications for immunotherapy. Int J Mol Sci. 2024;25(15):8523. DOI: 10.3390/ijms25158523","Willsmore Z.N., Coumbe B.G.T., Crescioli S., Reci S., Gupta A., Harris R.J., et al. Combined anti-PD-1 and anti-CTLA-4 checkpoint blockade: Treatment of melanoma and immune mechanisms of action. Eur J Immunol. 2021;51(3):544–56. DOI: 10.1002/eji.202048747","Tjulandin S., Demidov L., Moiseyenko V., Protsenko S., Semiglazova T., Odintsova S., et al. Novel PD-1 inhibitor prolgolimab: expanding non-resectable/metastatic melanoma therapy choice. Eur J Cancer. 2021;149:222–32. DOI: 10.1016/j.ejca.2021.02.030","Zhang A., Fan T., Liu Y., Yu G., Li C., Jiang Z. Regulatory T cells in immune checkpoint blockade antitumor therapy. Mol Cancer. 2024;23(1):251. DOI: 10.1186/s12943-024-02156-y","Ren Z., Yang K., Zhu L., Yin D., Zhou Y. Regulatory T cells as crucial trigger and potential target for hyperprogressive disease subsequent to PD-1/PD-L1 blockade for cancer treatment. Int Immunopharmacol. 2024;132:111934. DOI: 10.1016/j.intimp.2024.111934","Cheng W., Kang K., Zhao A., Wu Y. Dual blockade immunotherapy targeting PD-1/PD-L1 and CTLA-4 in lung cancer. J Hematol Oncol. 2024;17(1):54. DOI: 10.1186/s13045-024-01581-2","Hakim M.S., Jariah R.O.A., Spaan M., Boonstra A. Interleukin 15 upregulates the expression of PD-1 and TIM-3 on CD4+ and CD8+ T cells. Am J Clin Exp Immunol. 2020;9(3):10–21. PMID: 32704430","Yang J., Riella L.V., Chock S., Liu T., Zhao X., Yuan X., et al. The novel costimulatory programmed death ligand 1/B7.1 pathway is functional in inhibiting alloimmune responses in vivo. J Immunol. 2011;187(3):1113–9. DOI: 10.4049/jimmunol.1100056","Wang D., Wang T., Liu J., Yu H., Jiao S., Feng B., et al. Acid-activatable versatile micelleplexes for PD-L1 blockade-enhanced cancer photodynamic immunotherapy. Nano Lett. 2016;16(9):5503–13. DOI: 10.1021/acs.nanolett.6b01994","Yi M., Zheng X., Niu M., Zhu S., Ge H., Wu K. Combination strategies with PD-1/PD-L1 blockade: current advances and future directions. Mol Cancer. 2022;21(1):28. DOI: 10.1186/s12943-021-01489-2","Demidov L., Kharkevich G., Petenko N., Moiseenko V., Protsenko S., Semiglazova T., et al. A phase III study to access the safety and efficacy of prolgolimab 250 mg fixed dose administered every 3 weeks versus prolgolimab 1 mg/kg every 2 weeks in patients with metastatic melanoma (FLAT). Front Oncol. 2024;14:1385685. DOI: 10.3389/fonc.2024.1385685","Tjulandin S.A., Fedyanin M., Demidov L.V., Moiseyenko V., Protsen­ko S., Odintsova S., et al. Final results of phase II trial (MIRACULUM) of the novel PD-1 inhibitor prolgolimab in patients with advanced melanoma. Ann Oncol. 2019;(30):xi44. DOI: 10.1093/annonc/mdz451.027","Tran K.B., Kolekar S., Jabed A., Jaynes P., Shih J.H., Wang Q., et al. Diverse mechanisms activate the PI 3-kinase/mTOR pathway in melanomas: implications for the use of PI 3-kinase inhibitors to overcome resistance to inhibitors of BRAF and MEK. BMC Cancer. 2021;21(1):136. DOI: 10.1186/s12885-021-07826-4","Bahreyni A., Mohamud Y., Luo H. Recent advancements in immunotherapy of melanoma using nanotechnology-based strategies. Biomed Pharmacother. 2023;159:114243. DOI: 10.1016/j.biopha.2023.114243","Xie R., Wang N., Peng C., Zhang S., Zhong A., Chen J. Current application of immunotherapy in melanoma. Chin Med J (Engl). 2023;136(10):1174–6. DOI: 10.1097/CM9.0000000000002660","Liu D., Schilling B., Liu D., Sucker A., Livingstone E., Jerby-Arnon L., et al. Integrative molecular and clinical modeling of clinical outcomes to PD1 blockade in patients with metastatic melanoma. Nat Med. 2019;25(12):1916–27. DOI: 10.1038/s41591-019-0654-5","Hu H., Wang K., Jia R., Zeng Z.X., Zhu M., Deng Y.L., et al. Current status in rechallenge of immunotherapy. Int J Biol Sci. 2023;19(8):2428–42. DOI: 10.7150/ijbs.82776","Sultanbaev A.V., Musin S., Menshikov K., Sultanbaeva N., Menshikova I., Fatikhova A., et al. 99P quantitative indicators of TREC and KREC excision rings in malignant neoplasms. ESMO Open. 2023;8(1, Suppl 2):100957. DOI: 10.1016/j.esmoop.2023.100957","Султанбаев А.В., Мусин Ш.И, Меньшиков К.В., Султанбаева Н.И., Тузанкина И.А., Кудлай Д.А. Стратегия усиления специфического противоопухолевого иммунитета у больных с меланомой. Эффективная фармакотерапия. 2024;20(5):116–21. DOI: 10.33978/2307-3586-2024-20-5-116-121","Kozyra P., Krasowska D., Pitucha M. New potential agents for malignant melanoma treatment-most recent studies 2020–2022. Int J Mol Sci. 2022;23(11):6084. DOI: 10.3390/ijms23116084","Schneider B.J., Naidoo J., Santomasso B.D., Lacchetti C., Adkins S., Anadkat M., et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: ASCO guideline update. J Clin Oncol. 2021;39(36):4073–126. DOI: 10.1200/JCO.21.01440","Santomasso B.D., Nastoupil L.J., Adkins S., Lacchetti C., Schneider B.J., Anadkat M., et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with chimeric antigen receptor T-cell therapy: ASCO guideline. J Clin Oncol. 2021;39(35):3978–92. DOI: 10.1200/JCO.21.01992","Atkins M.B., Hodi F.S., Thompson J.A., McDermott D.F., Hwu W.J., Lawrence D.P., et al. Pembrolizumab plus pegylated interferon alfa-2b or ipilimumab for advanced melanoma or renal cell carcinoma: dose-finding results from the phase Ib KEYNOTE-029 Study. Clin Cancer Res. 2018;24(8):1805–15. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-3436","Atkins M.B., Lee S.J., Chmielowski B., Tarhini A.A., Cohen G.I., Truong T.G., et al. Combination dabrafenib and trametinib versus combination nivolumab and ipilimumab for patients with advanced BRAF-mutant melanoma: The DREAMseq Trial-ECOG-ACRIN EA6134. J Clin Oncol. 2023;41(2):186–97. DOI: 10.1200/JCO.22.01763","Ascierto P.A., Stroyakovskiy D., Gogas H., Robert C., Lewis K., Protsenko S., et al. Overall survival with first-line atezolizumab in combination with vemurafenib and cobimetinib in BRAFV600 mutation-positive advanced melanoma (IMspire150): second interim analysis of a multicentre, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol. 2023;24(1):33–44. DOI: 10.1016/S1470-2045(22)00687-8"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/8916"],"dc.date.accessioned_dt":"2025-07-09T13:58:55Z","dc.date.accessioned":["2025-07-09T13:58:55Z"],"dc.date.available":["2025-07-09T13:58:55Z"],"publication_grp":["123456789/8916"],"bi_4_dis_filter":["иммунотерапия\n|||\nиммунотерапия","меланома\n|||\nмеланома","mutations\n|||\nmutations","immunotherapy\n|||\nimmunotherapy","immune checkpoint inhibitors\n|||\nimmune checkpoint inhibitors","ингибиторы иммунных контрольных точек\n|||\nингибиторы иммунных контрольных точек","т-рецепторные эксцизионные кольца\n|||\nТ-рецепторные эксцизионные кольца","мутации\n|||\nмутации","trec\n|||\nTREC","melanoma\n|||\nmelanoma","pdl1\n|||\nPDL1","t-cell receptor excision circles\n|||\nT-cell receptor excision circles","pd1\n|||\nPD1"],"bi_4_dis_partial":["меланома","мутации","melanoma","immune checkpoint inhibitors","ингибиторы иммунных контрольных точек","mutations","immunotherapy","TREC","PD1","PDL1","иммунотерапия","Т-рецепторные эксцизионные кольца","T-cell receptor excision circles"],"bi_4_dis_value_filter":["меланома","мутации","melanoma","immune checkpoint inhibitors","ингибиторы иммунных контрольных точек","mutations","immunotherapy","TREC","PD1","PDL1","иммунотерапия","Т-рецепторные эксцизионные кольца","T-cell receptor excision circles"],"bi_sort_1_sort":"immune checkpoint inhibitors in melanoma treatment: advances and obstacles","bi_sort_3_sort":"2025-07-09T13:58:55Z","read":["g0"],"_version_":1837178065498669056},{"SolrIndexer.lastIndexed":"2025-07-09T13:58:58.397Z","search.uniqueid":"2-8035","search.resourcetype":2,"search.resourceid":8035,"handle":"123456789/8924","location":["m195","l687"],"location.comm":["195"],"location.coll":["687"],"withdrawn":"false","discoverable":"true","dc.doi":["10.24060/2076-3093-2025-15-2-28-42"],"dc.abstract":["

Aggressive and therapy-resistant glioblastoma is among the most lethal malignant tumors in humans. Complete surgical resection is often unachievable; therefore, combination chemoradiotherapy is used to target tumor cells residual beyond the resection margin. This approach induces DNA damage in tumor cells and activates the apoptosis pathway. Unfortunately, recurrence remains a major clinical challenge, frequently manifesting as more aggressive and treatmentresistant glioblastoma phenotypes. The DNA repair and damage response (DDR) pathways are critical for maintaining genome stability. While defects in these mechanisms contribute to oncogenesis, they also make tumor cells vulnerable to DNA-damaging therapy, as the cells become dependent on residual repair capacity. It is of paramount importance to understand the molecular components of these mechanisms and to identify potential therapeutic/pharmacological targets for improving outcomes in glioblastoma patients. A subpopulation of stem-like cells, designated as glioblastoma cancer stem cells (CSCs), has been identified as a critical factor in the initiation, maintenance, and recurrence of tumors. These cells exhibit therapy resistance due to enhanced DNA repair capacity. In addition, emerging evidence suggests a link between carbohydrate metabolism and DNA repair pathways, thereby revealing novel therapeutic vulnerabilities in glioblastoma. This review examines current strategies targeting DNA repair mechanisms in glioblastoma. We present a synopsis of recent advancements in research concerning the mechanisms and factors involved in the elimination of DNA damage induced by ionizing radiation and temozolomide (TMZ). Furthermore, we explore the potential of DNA repair pathway inhibitors under investigation in preclinical and clinical trials.

","

Агрессивная и устойчивая к терапии природа глиобластомы делает ее одним из самых смертельных злокачественных новообразований у людей. Полная хирургическая резекция сложна, и для лечения оставшихся опухолевых клеток за пределами границы опухоли используется комбинация химио- и лучевой терапии, вызывающая повреждение ДНК опухолевой клетки и активирующая пути апоптоза. К сожалению, рецидивы являются обычным явлением и серьезным препятствием в лечении, часто встречающимся при более агрессивной и устойчивой к лечению глиобластоме. Известно, что репарация или восстановление ДНК и сигнальные пути повреждения ДНК имеют решающее значение для поддержания геномной стабильности. Дефекты путей репарации ДНК и сигнализации повреждения способствуют возникновению опухолей, но также делают опухолевые клетки уязвимыми к повреждению ДНК и зависимыми от остаточной репарационной и сигнальной активности. Понимание молекулярных элементов этих механизмов и выявление потенциальных терапевтических/фармакологических мишеней стали важнейшими задачами для эффективного лечения пациентов с глиобластомой. Доказано, что субпопуляция стволоподобных клеток, обозначенная как опухолевые стволовые клетки (ОСК) глиобластомы, ответственны не только за возникновение, поддержание и рецидив опухоли, они же поддерживают устойчивость к химиолучевой терапии из-за их повышенной способности к восстановлению ДНК. Более того, есть доказательства связей между углеводным метаболизмом и путями восстановления ДНК, что может открыть новые терапевтические возможности при глиобластоме. В данной работе обсуждаются современные стратегии изучения молекулярных механизмов целенаправленных путей репарации повреждения ДНК при глиобластоме. Мы суммируем недавний прогресс в наших знаниях о путях и факторах, вовлеченных в устранение повреждений ДНК, вызванных ионизирующим излучением и темозоломидом (TMZ) в частности. Наконец, мы представляем терапевтические стратегии, основанные на ингибиторах путей репарации ДНК, которые в настоящее время тестируются в преклинических или в клинических испытаниях.

"],"dc.abstract.en":["

Aggressive and therapy-resistant glioblastoma is among the most lethal malignant tumors in humans. Complete surgical resection is often unachievable; therefore, combination chemoradiotherapy is used to target tumor cells residual beyond the resection margin. This approach induces DNA damage in tumor cells and activates the apoptosis pathway. Unfortunately, recurrence remains a major clinical challenge, frequently manifesting as more aggressive and treatmentresistant glioblastoma phenotypes. The DNA repair and damage response (DDR) pathways are critical for maintaining genome stability. While defects in these mechanisms contribute to oncogenesis, they also make tumor cells vulnerable to DNA-damaging therapy, as the cells become dependent on residual repair capacity. It is of paramount importance to understand the molecular components of these mechanisms and to identify potential therapeutic/pharmacological targets for improving outcomes in glioblastoma patients. A subpopulation of stem-like cells, designated as glioblastoma cancer stem cells (CSCs), has been identified as a critical factor in the initiation, maintenance, and recurrence of tumors. These cells exhibit therapy resistance due to enhanced DNA repair capacity. In addition, emerging evidence suggests a link between carbohydrate metabolism and DNA repair pathways, thereby revealing novel therapeutic vulnerabilities in glioblastoma. This review examines current strategies targeting DNA repair mechanisms in glioblastoma. We present a synopsis of recent advancements in research concerning the mechanisms and factors involved in the elimination of DNA damage induced by ionizing radiation and temozolomide (TMZ). Furthermore, we explore the potential of DNA repair pathway inhibitors under investigation in preclinical and clinical trials.

"],"subject":["glioblastoma","DNA repair","DNA damage","oncogenesis","chemoradiotherapy","metabolism","cancer stem cells","DDR inhibitors","personalized medicine","глиобластома","репарация ДНК","повреждение ДНК","онкогенез","химиолучевая терапия","метаболизм","опухолевые стволовые клетки","ингибиторы DDR","персонализированная медицина"],"subject_keyword":["glioblastoma","glioblastoma","DNA repair","DNA repair","DNA damage","DNA damage","oncogenesis","oncogenesis","chemoradiotherapy","chemoradiotherapy","metabolism","metabolism","cancer stem cells","cancer stem cells","DDR inhibitors","DDR inhibitors","personalized medicine","personalized medicine","глиобластома","глиобластома","репарация ДНК","репарация ДНК","повреждение ДНК","повреждение ДНК","онкогенез","онкогенез","химиолучевая терапия","химиолучевая терапия","метаболизм","метаболизм","опухолевые стволовые клетки","опухолевые стволовые клетки","ингибиторы DDR","ингибиторы DDR","персонализированная медицина","персонализированная медицина"],"subject_ac":["glioblastoma\n|||\nglioblastoma","dna repair\n|||\nDNA repair","dna damage\n|||\nDNA damage","oncogenesis\n|||\noncogenesis","chemoradiotherapy\n|||\nchemoradiotherapy","metabolism\n|||\nmetabolism","cancer stem cells\n|||\ncancer stem cells","ddr inhibitors\n|||\nDDR inhibitors","personalized medicine\n|||\npersonalized medicine","глиобластома\n|||\nглиобластома","репарация днк\n|||\nрепарация ДНК","повреждение днк\n|||\nповреждение ДНК","онкогенез\n|||\nонкогенез","химиолучевая терапия\n|||\nхимиолучевая терапия","метаболизм\n|||\nметаболизм","опухолевые стволовые клетки\n|||\nопухолевые стволовые клетки","ингибиторы ddr\n|||\nингибиторы DDR","персонализированная медицина\n|||\nперсонализированная медицина"],"subject_tax_0_filter":["glioblastoma\n|||\nglioblastoma","dna repair\n|||\nDNA repair","dna damage\n|||\nDNA damage","oncogenesis\n|||\noncogenesis","chemoradiotherapy\n|||\nchemoradiotherapy","metabolism\n|||\nmetabolism","cancer stem cells\n|||\ncancer stem cells","ddr inhibitors\n|||\nDDR inhibitors","personalized medicine\n|||\npersonalized medicine","глиобластома\n|||\nглиобластома","репарация днк\n|||\nрепарация ДНК","повреждение днк\n|||\nповреждение ДНК","онкогенез\n|||\nонкогенез","химиолучевая терапия\n|||\nхимиолучевая терапия","метаболизм\n|||\nметаболизм","опухолевые стволовые клетки\n|||\nопухолевые стволовые клетки","ингибиторы ddr\n|||\nингибиторы DDR","персонализированная медицина\n|||\nперсонализированная медицина"],"subject_filter":["glioblastoma\n|||\nglioblastoma","dna repair\n|||\nDNA repair","dna damage\n|||\nDNA damage","oncogenesis\n|||\noncogenesis","chemoradiotherapy\n|||\nchemoradiotherapy","metabolism\n|||\nmetabolism","cancer stem cells\n|||\ncancer stem cells","ddr inhibitors\n|||\nDDR inhibitors","personalized medicine\n|||\npersonalized medicine","глиобластома\n|||\nглиобластома","репарация днк\n|||\nрепарация ДНК","повреждение днк\n|||\nповреждение ДНК","онкогенез\n|||\nонкогенез","химиолучевая терапия\n|||\nхимиолучевая терапия","метаболизм\n|||\nметаболизм","опухолевые стволовые клетки\n|||\nопухолевые стволовые клетки","ингибиторы ddr\n|||\nингибиторы DDR","персонализированная медицина\n|||\nперсонализированная медицина"],"dc.subject_mlt":["glioblastoma","DNA repair","DNA damage","oncogenesis","chemoradiotherapy","metabolism","cancer stem cells","DDR inhibitors","personalized medicine","глиобластома","репарация ДНК","повреждение ДНК","онкогенез","химиолучевая терапия","метаболизм","опухолевые стволовые клетки","ингибиторы DDR","персонализированная медицина"],"dc.subject":["glioblastoma","DNA repair","DNA damage","oncogenesis","chemoradiotherapy","metabolism","cancer stem cells","DDR inhibitors","personalized medicine","глиобластома","репарация ДНК","повреждение ДНК","онкогенез","химиолучевая терапия","метаболизм","опухолевые стволовые клетки","ингибиторы DDR","персонализированная медицина"],"dc.subject.en":["glioblastoma","DNA repair","DNA damage","oncogenesis","chemoradiotherapy","metabolism","cancer stem cells","DDR inhibitors","personalized medicine"],"title":["DNA Damage and Repair in Glioblastoma: Emerging Therapeutic Perspectives","Повреждение и восстановление ДНК при глиобластоме: новые перспективы терапии"],"title_keyword":["DNA Damage and Repair in Glioblastoma: Emerging Therapeutic Perspectives","Повреждение и восстановление ДНК при глиобластоме: новые перспективы терапии"],"title_ac":["dna damage and repair in glioblastoma: emerging therapeutic perspectives\n|||\nDNA Damage and Repair in Glioblastoma: Emerging Therapeutic Perspectives","повреждение и восстановление днк при глиобластоме: новые перспективы терапии\n|||\nПовреждение и восстановление ДНК при глиобластоме: новые перспективы терапии"],"dc.title_sort":"DNA Damage and Repair in Glioblastoma: Emerging Therapeutic Perspectives","dc.title_hl":["DNA Damage and Repair in Glioblastoma: Emerging Therapeutic Perspectives","Повреждение и восстановление ДНК при глиобластоме: новые перспективы терапии"],"dc.title_mlt":["DNA Damage and Repair in Glioblastoma: Emerging Therapeutic Perspectives","Повреждение и восстановление ДНК при глиобластоме: новые перспективы терапии"],"dc.title":["DNA Damage and Repair in Glioblastoma: Emerging Therapeutic Perspectives","Повреждение и восстановление ДНК при глиобластоме: новые перспективы терапии"],"dc.title_stored":["DNA Damage and Repair in Glioblastoma: Emerging Therapeutic Perspectives\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nen","Повреждение и восстановление ДНК при глиобластоме: новые перспективы терапии\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nnull\n|||\nru"],"dc.title.en":["DNA Damage and Repair in Glioblastoma: Emerging Therapeutic Perspectives"],"dc.abstract.ru":["

Агрессивная и устойчивая к терапии природа глиобластомы делает ее одним из самых смертельных злокачественных новообразований у людей. Полная хирургическая резекция сложна, и для лечения оставшихся опухолевых клеток за пределами границы опухоли используется комбинация химио- и лучевой терапии, вызывающая повреждение ДНК опухолевой клетки и активирующая пути апоптоза. К сожалению, рецидивы являются обычным явлением и серьезным препятствием в лечении, часто встречающимся при более агрессивной и устойчивой к лечению глиобластоме. Известно, что репарация или восстановление ДНК и сигнальные пути повреждения ДНК имеют решающее значение для поддержания геномной стабильности. Дефекты путей репарации ДНК и сигнализации повреждения способствуют возникновению опухолей, но также делают опухолевые клетки уязвимыми к повреждению ДНК и зависимыми от остаточной репарационной и сигнальной активности. Понимание молекулярных элементов этих механизмов и выявление потенциальных терапевтических/фармакологических мишеней стали важнейшими задачами для эффективного лечения пациентов с глиобластомой. Доказано, что субпопуляция стволоподобных клеток, обозначенная как опухолевые стволовые клетки (ОСК) глиобластомы, ответственны не только за возникновение, поддержание и рецидив опухоли, они же поддерживают устойчивость к химиолучевой терапии из-за их повышенной способности к восстановлению ДНК. Более того, есть доказательства связей между углеводным метаболизмом и путями восстановления ДНК, что может открыть новые терапевтические возможности при глиобластоме. В данной работе обсуждаются современные стратегии изучения молекулярных механизмов целенаправленных путей репарации повреждения ДНК при глиобластоме. Мы суммируем недавний прогресс в наших знаниях о путях и факторах, вовлеченных в устранение повреждений ДНК, вызванных ионизирующим излучением и темозоломидом (TMZ) в частности. Наконец, мы представляем терапевтические стратегии, основанные на ингибиторах путей репарации ДНК, которые в настоящее время тестируются в преклинических или в клинических испытаниях.

"],"dc.fullRISC":["ВВЕДЕНИЕ\nГлиобластома (глиома 4-й степени по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)\n2021 года) представляет собой наиболее частую и агрессивную злокачественную первичную опухоль головного\nмозга у взрослых. В плане терапии пациенты с глиобластомой обычно подвергаются максимальной резекции\nопухолевой массы с последующей одновременной лучевой и химиотерапией с использованием алкилирующего агента темозоломида (TMZ) [1]. Эти методы лечения,\nхотя и являются стандартными, однако сталкиваются\nсо значительными трудностями, особенно из-за способности опухоли широко проникать в окружающие\nткани мозга и наличия гематоэнцефалического барьера\n(ГЭБ), который ограничивает эффективность многих\nсистемных методов лечения [2]. Кроме того, гетерогенность глиобластомы и высокая частота рецидивов\nсоздают дополнительные препятствия для лечения [2].\nПоэтому, изучение и получение новой информации\nо молекулярных механизмах развития и прогрессирования глиобластомы, а также о задействованных в них\nсигнальных путях могут иметь решающее значение для\nразработки новых терапевтических методов. Устойчивость к лучевой и химиотерапии характерна для многих типов злокачественных новообразований; однако\nнеясно, приобретается ли устойчивость во время прогрессирования опухоли или она заранее связана с генетическими изменениями, которые изначально приводят к развитию опухоли.\nПовреждение ДНК от воздействия различных факторов окружающей среды, а также эндогенных токсичных\nагентов, таких как свободные радикалы, может поставить под угрозу стабильность генома и вызвать или\nспособствовать возникновению многих заболеваний,\nв том числе опухолей. Поскольку ДНК является основным генетическим материалом, она жизненно важна\nдля обеспечения целостности структуры и функции\nклеток для поддержания нормальной жизнедеятельности и стабильных характеристик вида. Действительно,\nпри воздействии эндогенных или экзогенных стрессов\nклетки могут генерировать различные типы повреждений ДНК. Распространенные экзогенные факторы, такие как токсичные тяжелые металлы и ионизирующее\nизлучение, были хорошо изучены и, как было установлено, вызывают серьезные повреждения ДНК. Эндогенные вещества часто высвобождаются во время метаболизма экзогенных веществ в организме или после\nповреждения клеток и потери целостности клеточной\nмембраны. Повреждение ДНК может происходить двумя путями, а именно прямыми и косвенными эффектами. В прямом пути эндогенные или экзогенные вещества напрямую контактируют с ДНК, что приводит\nк разрыву химических связей в молекулах ДНК и, таким образом, изменению структуры и активности ДНК\n[3, 4].\nПути репарации или восстановления ДНК являются\nодними из важнейших ключевых игроков онкогенных\nмутаций в глиобластоме, связанных с устойчивостью\nкак к химио-, так и к лучевой терапии. Например,\nнаиболее распространенными изменениями путей репарации ДНК в глиобластоме являются снижение регуляции сигнальных путей p53, снижение регуляции\nсигнальных путей ретинобластомы и метилирование\nпромотора O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы\n(MGMT) (рис. 1) [5–7].\nКроме того, инактивация сигнальных путей фосфатазы\nс двойной субстратной специфичностью (PTEN) и активация рецепторов эпидермального фактора роста\n(EGFR)/фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) сигнального\nпути, которые обнаружены примерно в одной трети\nслучаев у пациентов с глиобластомой, как считается,\nусиливают пути ответа на повреждение ДНК в глиобластоме [8]. Высокая частота этих изменений в глиобластоме предполагает, что пути репарации повреждений\nДНК играют важную роль в онкогенезе глиобластомы\nи что поиск новых сигнальных путей, ответственных\nза глиомагенез, может обеспечить новые подходы к эффективной терапии для пациентов с глиобластомой.\nХимио- и лучевая терапия напрямую или косвенно\nвызывают гибель клеток через повреждение ДНК,\nи на успех терапии влияют несколько биохимических\nпутей. Кроме того, генетический фон значительно влияет на результат лечения. Клеточный ответ включает\nсложный сигнальный каскад, называемый реакцией\nна повреждение ДНК (DDR), который отвечает за распознавание, сигнализацию и исправление повреждения\nДНК. Различные виды повреждений, образующихся\nв ДНК, требуют специфических путей репарации повреждений ДНК, которые позволяют устранить поРисунок 1. p53 Регулирование и сигнализация\nРегуляция и сигнализация p53 включают контроль и передачу сигналов, опосредованных белком —\nсупрессором опухолей p53. p53 регулирует прогрессирование клеточного цикла, восстановление\nДНК и апоптоз для поддержания геномной стабильности и предотвращения образования опухолей.\nНарушение регуляции функции P53 часто встречается при опухолях (в том числе глиобластоме), что\nприводит к неконтролируемому росту клеток. Исследование механизмов регуляции и сигнализации p53 дает ценные знания для разработки целевых терапевтических подходов против опухоли\nFigure 1. p53 regulation and signaling\nThe tumor protein p53 regulates cell cycle progression, DNA repair, and apoptosis, thereby maintaining genome stability and preventing tumor formation. The dysregulation of p53 function is common in\ntumors, including glioblastoma, leading to uncontrolled cell proliferation. Research into p53 regulation\nand signaling provides critical insights for the development of targeted anti-tumor therapiesвреждения и могут способствовать радио- и химиорезистентности глиобластомы [9]. В этой связи было\nразработано множество подходов к лечению, направленных на новые молекулярные мишени, которые можно использовать в качестве терапевтических альтернатив. Тем не менее большинство из них терпят неудачу\nво время клинических испытаний, что свидетельствует\nо том, что единая стратегия нацеливания не улучшает\nтерапевтические результаты. Неудачи, связанные с этими подходами, могут быть связаны с компенсаторными\nмеханизмами DDR, высокой системной токсичностью,\nотсутствием стабильности препаратов и недостаточностью исследований in vitro и in vivo, демонстрирующих\nэффективность новых препаратов [10, 11].\nПути репарации повреждений ДНК\nи их роль в биологии опухоли\nРазличные эндогенные и экзогенные агенты, повреждающие ДНК, такие как ионизирующее излучение и химиотерапевтические агенты, могут приводить к повреждениям ДНК, включая одноцепочечные разрывы\n(SSB) и двухцепочечные разрывы (DSB), химические\nмодификации оснований или сахаров, а также межцепочечные или внутрицепочечные сшивки [12]. Если\nповреждение ДНК не исправить, оно вызовет геномную нестабильность и мутацию, что является одним\nиз признаков онкогенеза. Чтобы предотвратить эту ситуацию, в процессе эволюции клетки млекопитающих\nвыработали ряд механизмов, называемых DDR, для\nборьбы с такими повреждениями. DDR — это сложная\nсеть, которая функционирует по-разному, чтобы воздействовать на различные повреждения ДНК, включая передачу сигнала, регуляцию транскрипции, контрольные точки клеточного цикла, индукцию апоптоза,\nпроцессы толерантности к повреждениям и множественные пути восстановления ДНК. Пути восстановления повреждений ДНК имеют два противоположных\nаспекта: с одной стороны, они защищают целостность\nгенетического материала нормальных клеток, с другой\nстороны, они способствуют устойчивости опухолевых\nклеток к генотоксической терапии [3, 4]. В начале формирования опухоли механизм DDR постоянно активируется репликацией, вызванной онкогенами, и окислительным стрессом и действует как защитный механизм,\nпредотвращающий распространение злокачественных\nклонов; однако во время трансформации опухолевые\nклетки могут накапливать и переносить повреждения\nгенома и перестройки из-за аберраций DDR [13]. Поскольку системы репарации ДНК снижают эффективность генотоксических методов лечения, понимание\nи характеристика механизмов репарации имеют первостепенное значение для разработки новых терапевтических стратегий [13].\nИзвестно, что в клетках млекопитающих двумя основными органеллами, содержащими ДНК, являются ядро\nи митохондрии. Системы восстановления ядерной\nДНК делятся на следующие основные пути: 1) прямая\nреверсия, которая в основном восстанавливает повреждения, вызванные алкилирующими агентами;\n2) эксцизионная репарация оснований (BER), направленная на SSB и необъемные поврежденные основания\nДНК; 3) эксцизионная репарация нуклеотидов (NER),\nисправляющая объемные, искажающие спираль повреждения ДНК; 4) репарация ошибочно спаренных\nнуклеотидов (MMR); 5) рекомбинационная репарация, которая далее подразделяется на репарацию посредством гомологичной рекомбинации (HRR) и негомологичное соединение концов (NHEJ), в основном\nфункционирующие при DSB; 6) альтернативное негомологичное соединение концов (alt-NHEJ), участвующее в восстановлении DSB; 7) транслезионный синтез,\nкоторый, скорее всего, является механизмом устойчивости к повреждению ДНК. Пути восстановления митохондриальной ДНК, включая прямую репарацию,\nBER, MMR, транслезионный синтез и репарацию DSB,\nмогут восстанавливать поврежденную ДНК, поддерживая генетическую целостность митохондрий, защищая\nмитохондриальную ДНК от окислительного повреждения и способствуя выживанию клеток (рис. 2) [14–16].\nПути репарации ДНК играют важную роль в поддержании стабильности и целостности генома посредством\nисправления поврежденной ДНК, которая может способствовать запуску онкогенеза. Многочисленные исследования показали, что некоторые виды опухолей,\nв том числе глиобластома, связаны с дефектом или\nмутацией в белках ядерных или митохондриальных\nпутей репарации ДНК [17]. Люди, которые являются\nносителями мутации гена MMR, имеют повышенный\nриск развития самых разных видов опухолей, чем их\nродственники, не являющиеся носителями. Например,\nдва важных гена, связанных с репарацией ДНК HRR,\nген рака молочной железы 1 (BRCA1) и ген рака молочной железы 2 (BRCA2), обусловливают генетическую\nпредрасположенность к раку молочной железы, раку\nяичников и раку поджелудочной железы [18]. Кроме\nтого, микроокружение опухоли, где характерно наличие гипоксии, низкого pH и дефицита питательных\nвеществ, может привести к геномной нестабильности\nи прогрессированию опухоли посредством подавленияпути репарации ДНК [19]. Сообщалось, что условия\nгипоксии могут привести к снижению экспрессии mutL\nгомолог 1 (MLH1), основного белка в пути MMR [20].\nПонижение экспрессии RAD51 (ключевой медиатор\nHRR), вызванное гипоксией, наблюдалось во многих\nтипах опухолевых клеток, что позволяет предположить, что гипоксическое микроокружение опухоли\nможет подавлять путь HRR, вызывая генетическую\nнестабильность [20]. Недавние исследования показали,\nчто внеклеточные питательные вещества оказывают\nзначительное влияние на целостность генома. Глутамин является основным источником углерода и азота\nдля опухолевых клеток. Недостаток глутамина приводит к повреждению алкилирования ДНК путем ингибирования активности альфа-кетоглутарат-зависимой\nдиоксигеназы (ALKBH) и увеличения чувствительности опухолевых клеток к алкилирующим агентам. Глюкозное голодание также усиливает чувствительность\nк лучевой терапии опухолевых клеток путем снижения\nрепарации DSB [21, 22]. Таким образом, нарушение регуляции путей репарации ДНК может способствовать\nразвитию опухоли, способствуя геномной нестабильности и мутации в клетках млекопитающих.\nРезистентность к терапии путем активации\nпутей репарации повреждений ДНК\nИзвестно, что непосредственная роль DDR в онкогенезе и резистентности глиобластомы к стандартной терапии тесно зависит от сроков оценки и типа повреждения ДНК. Более того, в начале своего формирования\nDDR может останавливать экспансию опухолевых\nклеток. Однако когда опухолевые клетки и опухолевая\nниша глиобластомы установлены, DDR способствует\nвыдержке геномной нестабильности и исправлению\nповреждений ДНК, вызванных влиянием химиопрепаратов и лучевой терапии [23]. Как лучевая, так и химиотерапия может быть нацелена на создание условий\nпрямого повреждения ДНК, вызывающего непосредственно гибель опухолевых клеток. Сложный клеточный каскад активируется в ответ на различные повреждения ДНК, чтобы опосредовать клеточные изменения\n(например, остановку клеточного цикла) и напрямую\nвосстановить повреждение ДНК. К тому же клетки\nорганизма человека активируют различные механизмы восстановления ДНК в зависимости от клеточного\nконтекста и типа субстрата или повреждения, которые\nнеобходимо исправить. Механизмы репарации ДНК\nспособствуют выживанию опухолевых клеток и связаны с процессом резистентности к существующей терапии и рецидивом глиобластом.\nСуществуют три основных пути репарации повреждений ДНК, которые обрабатывают повреждения алкилирования TMZ: прямая репарация MGMT, BER и MMR\n[14–16]. MGMT является основным ферментом, ответственным за устойчивость глиобластомы к TMZ. Экспрессия MGMT коррелирует с устойчивостью к TMZ,\nв основном потому, что MGMT удаляет метильную\nгруппу из О6-метилгуанина (O6-MG), восстанавливая\nцелостность гуаниновых оснований в ДНК. Преимущества алкилирующих агентов в значительной степени\nограничены пациентами, чьи опухоли показывают\nметилирование промотора MGMT [24]. Если MGMT\nне исправляет неправильное включение тимина, которое произошло во время репликации O6-MG, активируется путь MMR. Этот процесс входит в «бесполезный\nцикл», который заменяет неправильно включенный\nтимин другим тимином, что приводит к энергозатратным циклам, остановке репликативной вилки и разрывам ДНК [25]. Преобразование ошибок неправильного\nвключения в DSB активирует пути восстановления DSB,\nи, если восстановление не удается, запускается апоптоз.\nБольшинство повреждений, вызванных TMZ, таких как\nповреждения N3-метиладенина и N7-метилгуанина,\nв первую очередь восстанавливаются путем BER. Следовательно, функциональный путь BER способствует\nустойчивости к TMZ и связан с худшим прогнозом при\nглиобластоме. Помимо повреждений алкилирования,\nокислительные повреждения в основаниях ДНК обычно восстанавливаются BER [26, 27].\nВ отличие от поражений, связанных с TMZ, лучевая\nтерапия вызывает множественные типы повреждений\nДНК, включая повреждение нуклеиновой кислоты,\nсахара и фосфатного остова. В конечном счете эти повреждения, если их не восстановить, преобразуются\nв DSB. Как упоминалось ранее, DSB являются высокотоксичными радиационно-индуцированными повреждениями ДНК, и их восстановление может вызвать\nгеномные перестройки и мутации или апоптоз. Ионизирующее излучение оказывает как прямое, так и косвенное воздействие на ДНК. Прямое воздействие заключается в том, что ДНК повреждается путем прямого\nпоглощения энергии излучения, тогда как косвенное\nвоздействие заключается в том, что другие молекулы\nвокруг ДНК поглощают энергию излучения и производят аномально активные свободные радикалы, которые\nвзаимодействуют с ДНК и другими крупными молекулами, вызывая повреждение [28, 29].\nКогда излучение проходит через генетический материал, отложение энергии вызывает обширное повреждение ДНК, и этот тип повреждения имеет форму\nDSB. Этот вид повреждения ДНК может представлять\nнепреодолимый барьер для адаптации клеток глиобластомы от апоптоза. Однако для борьбы с данным типом\nповреждения ДНК был разработан сложный и точный\nнабор регуляторных механизмов, в первую очередь\nмногочисленные пути репарации, такие как репарация\nнесоответствий, репарация удаления оснований, репарация удаления нуклеотидов и репарация DSB. NHEJ\nи HRR являются двумя ключевыми модальностями\nрепарации DSB [16]. Контрольные точки повреждения\nДНК активируются одновременно, что задерживает начало митоза и обеспечивает больше времени для репарации ДНК.\nВ ходе эволюции клеток глиобластомы множественные интегрированные молекулярные сигнальные пути\nприводят к повышению устойчивости опухолевых\nклеток к лучевой терапии. Поэтому понимание того,\nкак клетки глиобластомы активируют и реализуют\nпути восстановления повреждений ДНК, имеет решающее значение для предотвращения восстановленияДНК опухолевых клеток и, таким образом, индукции\nнекроза и апоптоза клеток глиобластомы. Датчики\nповреждения ДНК, такие как ATRIP, Rad24p, γH2AX,\nNBS1, BRCA1/2, Ku70/80 и РНК-полимераза, распознают сигналы повреждения, привлекают основную\nкиназу ответа на DDR мутировавшую атаксию-телеангиэктазию» (ATM), связанную с ATM и Rad3 (ATR),\nДНК-зависимую протеинкиназу (DNA-PK) и другие\nрегуляторные факторы к местам разрыва ДНК и катализируют активацию различных нисходящих сигнальных молекул, тем самым способствуя восстановлению\nповреждений ДНК [30–32]. Кроме того, восприимчивость клеток глиобластомы к лучевой терапии и выбранный процесс репарации ДНК изменяются с активацией ряда онкогенов (например, белка 6 В-клеточной\nлимфомы (BCL6) и рецептора эпидермального фактора\nроста варианта III (EGFRvIII)) или инактивацией онкосупрессоров (например, опухолевыого супрессора\np53-связывающего белок 1 (53BP1)), участвующих в повреждении и репарации ДНК, транслокациях, взаимодействиях и взаимной регуляции [33, 34]. Важным\nисследовательским методом для повышения эффективности терапии глиобластомы является нацеливание\nна ключевые регуляторы в пути DDR и снижение толерантности опухолевых клеток к лучевой терапии путем\nнарушения регуляторной системы DDR.\nСтволовые клетки глиобластомы\nГлиобластома демонстрирует значительную фенотипическую, морфологическую и клеточную гетерогенность\nи, как полагают, содержит популяцию самообновляющихся опухолевых стволовых клеток (ОСК), которые\nспособствуют возникновению резистентности к терапии и склонности глиобластом к рецидивированию\n[35]. Одним из объяснений резистентности, опосредованных влиянием ОСК, является высокий уровень\nстресса репликации ДНК, вызванного воздействием\nрадиации, который активирует DDR [36]. ОСК постоянно демонстрируют стрессовую репликацию, вызванную столкновениями репликации/транскрипции\nи последующей активацией DDR, что запускает резистентность к лучевой терапии. Известно, что ОСК глиобластом функционально охарактеризованы на основе\nих экспрессии маркера клеточной поверхности кластера дифференцировки 133 (CD133) [37]. Ряд исследований показали, что клетки CD133+ демонстрируют значительно повышенную устойчивость к стандартным\nметодам терапии. Кроме того, эктопическая сверхэкспрессия CD133 стимулирует способность к самообновлению и пролиферации. Учитывая бесспорную —\nхотя и не исключительную — роль клеток CD133+\nв самообновлении и устойчивости к терапии, можно\nпредположить, что нацеливание на ОСК глиобластом\nчерез CD133 может быть многообещающей стратегией [38]. Предыдущие исследования обнаружили связь\nмежду резистентностью к лучевой терапии и статусом\nCD133, где результаты показали, что популяции клеток\nCD133+ увеличивают базальный ответ на DSB, демонстрируя активное фосфорилирование белков, связанных с контрольными точками клеточного цикла, такими как Rad17, киназа контрольной точки 1 (CHK1)\nи киназа контрольной точки 2 (CHK2) [39, 40].\nКак уже было сказано выше, TMZ и облучение являются важнейшими компонентами современной мультимодальной стандартной терапии глиобластом. Воздействие ионизирующего излучения на опухолевую\nклетку вызывает необратимое кластерное повреждение\nДНК, а именно межцепочечные сшивки (SSB и DSB);\nв то время как влияние TMZ вызывает несоответствие\nпар оснований. Таким образом, TMZ и ионизирующее\nизлучение действуют, повреждая ДНК, и используются\nдля запуска гибели клеток [41]. Однако после терапии\nпервичной глиобластомы очень часто неизбежно происходит рецидив, и это во многом связано с резистентными ОСК. Ранние исследования показали выраженную резистентность ОСК к химиотерапевтическим\nагентам, включая TMZ. ОСК глиобластомы демонстрируют эффективные системы восстановления повреждений ДНК, поскольку клетки CD133+ демонстрируют повышенную экспрессию MGMT, псевдогена 1 кластера\nточек разрыва (BCRP1) и антиапоптотических белков,\nкоторые способствуют сильному повышению устойчивости клеток CD133+ к TMZ по сравнению с их аналогами CD133–. В то время как MGMT-отрицательные ОСК\nоказались чувствительными к лечению TMZ, MGMTэкспрессирующие ОСК были довольно устойчивы, поскольку TMZ не мог блокировать их способность к самообновлению [42, 43].\nОтсутствие уникального и однозначного маркера ОСК\nглиобластом не позволяет прийти к окончательному\nответу об эффективности алкилирующих препаратов.\nВ ОСК глиобластом существует сложное взаимодействие между активацией сигнализации PI3K/Akt, потерей активности PTEN и резистентностью к терапии\n(рис. 3).\nИнгибиторы Akt или индукция экспрессии PTEN могут\nобратить резистентность и сенсибилизировать ОСК\nглиобластом к химио- и лучевой терапии, нарушая\nпути репарации повреждений ДНК.\nКлеточный метаболизм и пути репарации\nповреждения ДНК\nРепарация ДНК и метаболические пути жизненно важны для поддержания клеточного гомеостаза в нормальных клетках человека. Однако оба эти пути претерпевают значительные изменения во время онкогенеза,\nвключая модификации, способствующие быстрому росту, генетической гетерогенности и выживанию. Хотя\nэти две области исследований остаются относительно\nразными, появляется все больше доказательств того,\nчто эти пути взаимозависимы и неразрывно связаны.\nТерапевтические вмешательства, нацеленные на метаболизм или системы репарации ДНК, вошли в клиническую практику в последние годы, подчеркивая\nпотенциал нацеливания на эти пути при некоторых\nтипах опухолей [44, 45]. Высокое потребление глюкозы является общей характеристикой большинства солидных опухолей, и это явление было впервые описано\nв 1920 году Отто Варбургом. Это наблюдение, называемое эффектом Варбурга, описывает, как опухолевыеклетки переключают свой преобладающий метаболический путь с окислительного фосфорилирования\nна анаэробный гликолиз, в результате чего вырабатывается большое количество молочной кислоты посредством ферментации (рис. 4) [46].\nНедавние исследования показали, что повышенное производство молочной кислоты может вызывать устойчивость к основным методам противоопухолевой терапии, включая химио- и лучевую терапию, посредством\nмногочисленных механизмов [47, 48]. Кроме того, повышенное производство молочной кислоты способствует развитию кислой микросреды опухоли, что\nсвязано с повышенной метастатической способностью\nи скоростью роста в подгруппе агрессивных опухолей,\nв том числе глиобластом. В опухолевых клетках, которые подвергаются метаболическому перепрограммированию, наблюдается заметное увеличение активации\nпутей репарации на повреждение ДНК, которые впоследствии запускают синтез нуклеотидов и анаболический метаболизм глюкозы. Пути ответа на повреждение\nДНК очень активны в опухолевых клетках, впоследствии способствуя их быстрому росту и выживанию.\nРеакция на повреждение ДНК состоит из нескольких\nпутей репарации ДНК, и каждый путь представляет\nсобой определенный механизм для восстановления\nопределенного типа повреждения ДНК. Инициирование и прогрессирование путей репарации ДНК считается пространственно-временным регулируемым\nпроцессом, в котором белки перемещаются к участкам\nповреждения ДНК после ремоделирования хроматина\n[44, 45]. С точки зрения химио- и лучевой терапии, восстановление DSB через NHEJ и HRR является важным\nфактором, поскольку многие методы лечения, включая\nлучевую терапию, ингибиторы топоизомеразы, такие\nкак доксорубицин (DOX), и ингибиторы поли (АДФрибоза) полимеразы (PARP), индуцируют DSB ДНК\n[49]. Следовательно, дефектное функционирование\nпутей восстановления DSB может существенно влиять\nна реакцию опухоли на эти методы лечения. Например,\nснижение экспрессии белков BRCA1 и BRCA2 может\nприводить к дефектам в HRR DSB ДНК, повышая чувствительность опухолевых клеток к ингибиторам PARP\nи лучевой терапии, которые вызывают повреждения,\nтребующие HRR для восстановления [50].\nРезультаты некоторых исследований показали, что вероятность развития резистентности к лучевой терапии\nзависит от нескольких факторов, включая метаболические изменения и повышение активности путей репарации ДНК [51, 52]. Метаболическое перепрограммирование может позволить опухолевым клеткам усилить\nсинтез нуклеотидов посредством повышения активности пентозофосфатного пути (PPP), что впоследствии\nповышает устойчивость к традиционным методам\nлечения опухолей [53]. В поддержку этого ряд исследований показали, что повышение активности метаболических ферментов или метаболических процессов\nповышает активность путей репарации ДНК. Например, в результате повышенной гликолитической активности некоторые опухоли генерируют высокий уровень\nлактата, который может способствовать устойчивости\nк цисплатину посредством повышения активности репарации ДНК [54, 55]. Как обсуждалось ранее, несколько метаболических ферментов гликолиза и PPP играют\nпрямую роль в путях репарации ДНК, и ингибирование\nключевых ферментов обоих путей не только подавляло клеточную пролиферацию, но и восстанавливало\nчувствительность к лучевой терапии за счет снижения\nактивности репарации ДНК. Связь между резистентностью к лучевой терапии и измененным метаболизмом\nв глиобластоме до конца не изучена, но результаты\nнекоторых исследований демонстрируют, что снижение метаболической активности ключевых ферментов,\nучаствующих в путях PPP и гликолиза, может восстановить чувствительность некоторых резистентных опухолей к традиционным методам лечения [56–58].\nПри глиобластоме два гликолитических фермента,\nгексокиназа 2 (HK2) и изоформа M2 пируваткиназы\n(PKM2), были предложены в качестве перспективных\nцелей из-за их положительной корреляции с химиои лучевой резистентностью через антиапоптотическиеи клеточные механизмы выживания [59]. Например,\nсуществует четыре изоформы пируваткиназы; однако изоформа PKM2 является ключевым регулятором\nгликолиза в опухолевых клетках и, таким образом,\nявляется наиболее потенциальным кандидатом для\nвосстановления чувствительности к терапии [59]. Подтверждая это, ингибирование PKM2 в клетках глиобластомы приводит к снижению жизнеспособности клеток, остановке клеточного цикла G2/M и способствует\nапоптозу [60]. Кроме того, ингибирование PKM2 может\nвызывать чувствительность к лучевой терапии, как\nпродемонстрировано в исследовании, которое показало, что инактивация PKM2 снижает фосфорилирование Akt и киназы пируватдегидрогеназы 1 (PDK1), что\nвпоследствии способствует чувствительности к лучевой терапии [61].\nL-лактат вырабатывается в результате гликолиза и, как\nбыло обнаружено, экспрессируется в глиобластоме. Высокий уровень лактата также был связан с устойчивостью к химиотерапии у пациентов с глиобластомой [62].\nНедавние исследования показали, что лактат может\nингибировать активность гистондеацетилаз (HDAC),\nчто приводит к изменениям в структуре хроматина\nи транскрипции. HDAC удаляют ацетильные группы\nиз гистонов, и их ингибирование приводит к увеличению ацетилирования гистонов, которые обычно связаны с более открытой структурой хроматина для содействия транскрипции. Также предполагается, что это\nоткрытое состояние хроматина увеличивает доступность белков репарации ДНК к участкам повреждения,\nв свою очередь увеличивая скорость репарации ДНК\n[63]. Таким образом, характерное увеличение уровня\nлактата в клетках глиобластомы приводит к повышению активности репарации ДНК. Лактатдегидрогеназа\n(LDHA) — ключевой метаболический белок, обнаруженный почти во всех тканях человека, который необходим для превращения пирувата в молочную кислоту,\nиграя важную роль на последних этапах гликолиза. Повышенная экспрессия LDHA вызывает гипоксическую\nсреду, которая связана с метастазами, плохой общей\nвыживаемостью и резистентностью к химиолучевой\nтерапии у пациентов с глиобластомой [64, 65]. На основании этих результатов можно предположить, что\nингибирование активности LDHA может придавать\nклеткам глиобластомы чувствительность к агентам, повреждающим ДНК. Дальнейшее изучение связей между\nметаболическими и репарационными путями ДНК может открыть новые терапевтические подходы против\nглиобластомы в будущем.\nСтратегии разработки ингибиторов DDR\nдля пациентов с глиобластомой\nВажность путей DDR в поддержании жизнеспособности клеток и предотвращении неоплазии подчеркивается дополнительными неотъемлемыми ролями этих\nпутей в регуляции клеточного цикла, ремоделирования\nхроматина, метаболизма, иммуногенности и апоптоза.\nНапример, обнаружение повреждения ДНК приводит\nк активации контрольных точек, которые обеспечивают остановку клеточного цикла, чтобы предоставитьвремя, необходимое для восстановления ДНК перед делением клетки; пути DDR также тесно связаны с апоптотическим механизмом, чтобы обеспечить устранение клеток с невосстановленным повреждением ДНК\n(рис. 5) [66–68].\nТаким образом, пути DDR в конечном счете обеспечивают выживание клеток в условиях геномной нестабильности и репликативного стресса или направляют\nнепоправимо поврежденные клетки на старение или\nзапрограммированную смерть. Геномная нестабильность является ключевым признаком любой опухоли\nи возникает в результате высокой скорости деления\nклеток и связанного с этим быстрого накопления аберраций на фоне нарушенных процессов DDR, которые\nспособствуют возникновению и прогрессированию\nопухоли. Следовательно, дефекты в генах DDR играют\nмножественную роль в содействии роста опухоли посредством накопления драйверных мутаций, генерации гетерогенности опухоли и уклонения от апоптоза\n[66]. Как было сказано выше, существует противоопухолевая терапия посредством использования ДНКповреждающей лучевой терапии и ряда химиопрепаратов при глиобластоме, а в последнее время идет\nразработка мощных и селективных молекулярно-таргетных агентов против ключевых компонентов различных путей DDR (далее именуемых ингибиторами\nDDR). Однако разработка аналитически и клинически\nподтвержденных анализов для надежной оценки прогностических биомаркеров ответа и/или устойчивости\nк ингибиторам DDR отстает.\nСтратегии прямого воздействия на DDR\nPARP-ингибиторы\nИнгибиторы PARP недавно были исследованы в качестве сенсибилизирующих препаратов для усиления\nэффективности TMZ. PARP — это класс ферментов,\nкоторый участвует в пути BER, а также в пути MGMT,\nфизически взаимодействуя с MGMT и в конечном\nитоге PARилирует в ответ на химиотерапию TMZ для\nустранения аддуктов O6-MG из поврежденного сегмента ДНК. Во-вторых, PARP работает как сенсор, запуская\nпути ответа BER. Препараты — ингибиторы PARP блокируют связывание PARP-MGMT или PARилируют\nMGMT, снижая функцию MGMT и предотвращая восстановление O6-MG. В результате функция MGMT\nснижается, что приводит к сенсибилизации TMZ и дает\nобоснование для сенсибилизации [69, 70].\nПрепараты — ингибиторы PARP исследовались у пациентов с глиобластомой в ряде клинических испытаний.\nОднако множество факторов затрудняют клиническую\nразработку этих ингибиторов. Ингибиторы PARP могут\nвызывать синтетическую летальность в опухолевых\nклетках с существующими дефектами в путях репарации HRR, таких как вредные мутации генов — супрессоров BRCA1 и BRCA2. BRCA1 и BRCA2 играют роль\nв восстановлении ДНК и необходимы для стабильности генома. Более того, поскольку наличие функционального белка BRCA1 и BRCA2, по-видимому, является предиктивным биомаркером неблагоприятного\nисхода выживания пациентов с глиобластомами, возможно, что агенты, которые подавляют экспрессию\nBRCA1 и BRCA2, могут быть использованы в качестве новой терапевтической стратегии для пациентов\nс глиобластомой с нормальным или высоким уровнем\nбелка BRCA1/2, сенсибилизируя их к лечению, повреждающему ДНК [71–73]. Проще говоря, нацеливание\nна BRCA1/2 может модулировать восстановление ДНК\nи потенциально повышать эффективность лучевой терапии и алкилирующих агентов у пациентов с глиобластомой (рис. 6).Примеры активно действующих ингибиторов PARP\nпротив глиобластомы с их доклинической и клинической значимостью приведены в таблице 1 [74–83] и таблице 2 (https://clinicaltrials.gov/).\nИнгибиторы ATM\nATM, незаменимая киназа, регулирующая HRR, повсеместно экспрессируется в опухолевых клетках [84].\nATM является перспективной терапевтической мишенью, поскольку ее ингибирование, вероятно, сенсибилизирует опухоли к повреждающему ДНК эффекту\nлучевой терапии и ряда химиопрепаратов [85]. MMR\nпреобразует аддукты ДНК, индуцированные TMZ,\nво вторичные поражения, которые блокируют репликативную вилку, тем самым приводя к DSB и активации ферментов DDR [14, 16]. Было показано, что TMZ\nактивирует сигнальные пути, зависимые от ATM [85].\nНапример, было продемонстрировано, что в клетках\nглиобластомы, обладающих MMR, воздействие низкой\nдозы TMZ активирует ATM и приводит к фосфорилированию CHK1, CHK2 и p53 и остановке клеточного\nцикла G2/M [86].\nСуществуют доклинические исследования, доказывающие роль p53 как биомаркера ответа на ингибирование\nATM при глиобластоме. Например, генетическая инактивация кофактора ATM (ATMIN) подавляет образование глиобластомы in vivo с дефицитом p53 [87]. Кроме\nтого, сочетание ингибиторов ATM и ингибиторов рецептора фактора роста тромбоцитов альфа (PDGFRA)\nснижает выживаемость клеток глиобластомы с мутацией p53, что указывает на роль ингибиторов ATM\nв лечении пациентов с глиобластомой с мутациямиp53 [88]. Аналогично, использование KU60019, аналога\nингибитора ATM второго поколения, приводит к более выраженной чувствительности к лучевой терапии\nв клеточной линии глиобластомы U87 с мутацией p53,\nчем в генетически соответствующих клетках дикого\nтипа [89]. Кроме того, эффективность KU60019 была\nсвязана с ингибированием фосфорилирования основных эффекторов повреждения ДНК p53, H2AX,\nKAP1 и Akt. Известно, что KU60019 необычайно стабилен, но не может пересекать ГЭБ.\nИнгибиторы ATM нового поколения, такие как\nAZ32 и AZD1390 (AstraZeneca), специально разработаны для пересечения ГЭБ [90]. По сравнению с лучевой\nтерапией в отдельности, комбинация AZD1390 и лучевой терапии вызывает значительную регрессию глиобластомы [91]. AZD1390, наиболее клинически продвинутый ингибитор ATM для лечения глиобластомы\nи метастатических опухолей в головной мозг, проходит\nиспытания в фазе I (NCT03423628) (https://clinicaltrials.\ngov/). Испытание оценивает безопасность и переносимость AZD1390 в сочетании с модулированной по интенсивности лучевой терапией у пациентов с рецидивирующей глиобластомой (35 Гр в течение 2 недель) или\nнедавно диагностированной первичной глиобластомой\n(60 Гр в течение 6 недель) и в сочетании с полной или\nчастичной лучевой терапией мозга (30 Гр в течение\n2 недель) у пациентов с метастазами в головной мозг.\nИнгибиторы ATR\nСигнальный путь ATR-CHK1, основной эффектор\nконтрольных точек репликации и повреждения ДНК,\nпредотвращает вступление клеток с поврежденной\nДНК в митоз [85]. ATR представляет особый интерес\nв терапии глиобластомы, поскольку он играет доминирующую роль в защите опухолевых клеток от TMZ [92].\nКак и в случае с другими ингибиторами DDR, существуют некоторые опасения относительно токсичности\nингибиторов ATR для нормальных клеток, поскольку\nATR необходим для выживания многих типов клеток.\nСнижение ATR усиливает апоптоз, вызванный TMZ,\nв клетках глиобластомы. Помимо индукции апоптоза,\nTMZ также активирует пути выживания, такие как\nстарение. Отличительными признаками клеточного\nстарения являются активация DDR и остановка клеточного цикла, что позволяет клеткам выживать без\nпролиферации и способствует рецидиву. Старение, вызванное TMZ, в клетках глиобластомы зависит от активации сигнального пути ATR-CHK1 [93, 94]. Имеются\nдоказательства того, TMZ активирует ATR зависимым\nот MGMT образом и что использование TMZ в клетках\nглиобластомы с дефицитом MGMT увеличивает чувствительность к ингибиторам ATR в моделях глиобластомы in vitro и in vivo [95].\nНасколько нам известно, в настоящее время не проводятся клинические испытания ингибиторов ATR для\nглиобластомы (www.clinicaltrials.org). M6220 также изучается в сочетании с лучевой терапией у пациентов\nс немелкоклеточным раком легких с метастазами в головной мозг (NCT02589522). Новый мощный селективный ингибитор ATR, Элимусертиб (BAY1895344), повидимому, имеет приемлемый профиль безопасности\nв качестве монотерапии у пациентов с прогрессирующими солидными опухолями.\nСтратегии непрямого воздействия на DDR\nПомимо прямого комбинированного воздействия\nна факторы DDR, сопоставимый подход может заключаться в воздействии на другие сигнальные пути, которые влияют на активность и/или емкость DDR. Например, было установлено, что нарушение функциональных\nсигнальных путей фактора роста эндотелия сосудов\n(VEGF) и Akt влияет на баланс между NHEJ и активностью восстановления разрывов ДНК HR в ОСК глиобластом, что приводит к повышению чувствительности\nк лучевой терапии [96]. Это особенно интересно, учитывая, что таргетная терапия против VEGF с помощью\nбевацизумаба в целом не смогла улучшить общую выживаемость пациентов с глиобластомой в крупных\nклинических испытаниях [97]. Аналогично выявлению\nнеклассических стратегий нацеливания на пути DDR\nнедавно был идентифицирован с помощью киномного скрининга РНК-интерференции митоген-активируемая протеинкиназа 7 (ERK5)/киназа-активируемая протеинкиназа 5 (MAPK5) сигнальный путь как\nновый фактор устойчивости к TMZ с инактивацией\nERK5 в клетках глиобластомы, что в итоге привело\nк дефектной способности к восстановлению ДНК, вероятно, из-за ненадлежащей активности NHEJ перед\nмитозом [98]. Интересно, что ERK5 недавно был идентифицирован как ключевой фактор в содействии росту\nклеток и выживанию клеток в агрессивных диффузных\nвнутренних понтинных глиомах, что подтверждает\nнедавние данные о ERK5 как о новой терапевтической\nмишени [99].Недавние открытия выявили ключевые молекулярные\nи функциональные связи между DDR, сигнализацией репликационного стресса и иммунными путями\nциклической ГМФ-АМФ-синтаза (cGAS)-стимулятор\nгенов интерферона (STING), а также то, что нацеливание на сигнализацию репликационного стресса может\nсинергировать с иммунотерапией глиобластом (рис. 7)\n[100–102].\nПосле открытия того, что cGAS-STING распознает\nэндогенную ДНК, высвобождаемую из умирающих\nопухолевых клеток, и индуцирует интерферон I типа\nи противоопухолевые реакции Т-клеток, были предприняты попытки понять и терапевтически воздействовать на путь STING при опухолях. По сравнению\nс другими типами злокачественных новообразований\nиммунная микросреда глиобластомы содержит мало\nинфильтрирующих Т-клеток, но большое количество\nмиелоидных клеток, ассоциированных с опухолью, что,\nвозможно, объясняет неутешительные ответы на терапию блокадой иммунных контрольных точек у групп\nпациентов с глиобластомой. Примечательно, что в отличие от большинства экстракраниальных опухолей\nэкспрессия STING отсутствует в глиобластоме, вероятно, из-за метилирования промотора STING. Тем не менее несколько доклинических исследований показывают, что индуцирование cGAS-STING сигнализации\nв иммунной микросреде глиобластомы может быть\nтерапевтически полезным, и было показано, что cGASSTING сигнализация опосредует воспалительные\nи противоопухолевые эффекты других модальностей,\nкоторые либо используются, либо разрабатываются\nдля терапии глиобластомы, включая лучевую терапию\nи онколитическую виротерапию.\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\nСпособность клеток восстанавливать ДНК после повреждений из эндогенных или экзогенных источников\nимеет важное значение для поддержания их нормальной жизнеспособности. Различные виды повреждений\nвозникают из разных источников и требуют определенных путей репарации повреждений ДНК, позволяющих восстановить исходную последовательность.\nПовреждения, оставшиеся невосстановленными, могут\nбыть унаследованы после деления клетки, вызывая постоянные генетические изменения. Накопление этих\nмутаций приводит к старению клеток или апоптозу\nи может предрасполагать к развитию опухолей, в том\nчисле глиобластом. Более того, в процессе старения\nспособность клеток к восстановлению ДНК снижается, а также претерпевает метаболические изменения,\nвызванные клеточными и эндокринными изменениями. В случае глиобластомы дальнейшие исследования\nмогут также выявить новые терапевтические мишени,\nкоторые могут быть нацелены как на метаболизм, так\nи на восстановление ДНК одновременно.\nНестабильность генома клеток глиобластом возникает из-за различных дефектов в механизме репарации ДНК, которые делают их более восприимчивыми\nк агентам, воздействующим на ДНК. Взаимосвязь между дефицитом репарации ДНК и повышенным эффектом агентов, воздействующих на ДНК, подчеркивает\nDSB, которая включает пути HRR и NHEJ. Препараты,\nвоздействующие на ДНК, являются многообещающими терапевтическими средствами с точным применением на фоне специфической для опухоли неудачи\nрепарации ДНК. Исследование и понимание механизмов химиолучевой резистентности в клетках глиобластом имеет фундаментальное значение для разработки новых эффективных стратегий лечения, поскольку\nмодуляция способности репарации ДНК может быть\nсредством повышения клеточной чувствительности\nк генотоксическим агентам. Поэтому контролируемое\nцелевое ингибирование факторов DDR в сочетании\nс химиотерапевтическими препаратами будет представлять собой полезную стратегию для предотвращения временной остановки клеточного цикла и восстановления повреждений ДНК, для содействия гибели\nопухолевых клеток и улучшения результатов лечения\nпациентов с глиобластомой."],"dc.fullRISC.ru":["ВВЕДЕНИЕ\nГлиобластома (глиома 4-й степени по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)\n2021 года) представляет собой наиболее частую и агрессивную злокачественную первичную опухоль головного\nмозга у взрослых. В плане терапии пациенты с глиобластомой обычно подвергаются максимальной резекции\nопухолевой массы с последующей одновременной лучевой и химиотерапией с использованием алкилирующего агента темозоломида (TMZ) [1]. Эти методы лечения,\nхотя и являются стандартными, однако сталкиваются\nсо значительными трудностями, особенно из-за способности опухоли широко проникать в окружающие\nткани мозга и наличия гематоэнцефалического барьера\n(ГЭБ), который ограничивает эффективность многих\nсистемных методов лечения [2]. Кроме того, гетерогенность глиобластомы и высокая частота рецидивов\nсоздают дополнительные препятствия для лечения [2].\nПоэтому, изучение и получение новой информации\nо молекулярных механизмах развития и прогрессирования глиобластомы, а также о задействованных в них\nсигнальных путях могут иметь решающее значение для\nразработки новых терапевтических методов. Устойчивость к лучевой и химиотерапии характерна для многих типов злокачественных новообразований; однако\nнеясно, приобретается ли устойчивость во время прогрессирования опухоли или она заранее связана с генетическими изменениями, которые изначально приводят к развитию опухоли.\nПовреждение ДНК от воздействия различных факторов окружающей среды, а также эндогенных токсичных\nагентов, таких как свободные радикалы, может поставить под угрозу стабильность генома и вызвать или\nспособствовать возникновению многих заболеваний,\nв том числе опухолей. Поскольку ДНК является основным генетическим материалом, она жизненно важна\nдля обеспечения целостности структуры и функции\nклеток для поддержания нормальной жизнедеятельности и стабильных характеристик вида. Действительно,\nпри воздействии эндогенных или экзогенных стрессов\nклетки могут генерировать различные типы повреждений ДНК. Распространенные экзогенные факторы, такие как токсичные тяжелые металлы и ионизирующее\nизлучение, были хорошо изучены и, как было установлено, вызывают серьезные повреждения ДНК. Эндогенные вещества часто высвобождаются во время метаболизма экзогенных веществ в организме или после\nповреждения клеток и потери целостности клеточной\nмембраны. Повреждение ДНК может происходить двумя путями, а именно прямыми и косвенными эффектами. В прямом пути эндогенные или экзогенные вещества напрямую контактируют с ДНК, что приводит\nк разрыву химических связей в молекулах ДНК и, таким образом, изменению структуры и активности ДНК\n[3, 4].\nПути репарации или восстановления ДНК являются\nодними из важнейших ключевых игроков онкогенных\nмутаций в глиобластоме, связанных с устойчивостью\nкак к химио-, так и к лучевой терапии. Например,\nнаиболее распространенными изменениями путей репарации ДНК в глиобластоме являются снижение регуляции сигнальных путей p53, снижение регуляции\nсигнальных путей ретинобластомы и метилирование\nпромотора O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы\n(MGMT) (рис. 1) [5–7].\nКроме того, инактивация сигнальных путей фосфатазы\nс двойной субстратной специфичностью (PTEN) и активация рецепторов эпидермального фактора роста\n(EGFR)/фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) сигнального\nпути, которые обнаружены примерно в одной трети\nслучаев у пациентов с глиобластомой, как считается,\nусиливают пути ответа на повреждение ДНК в глиобластоме [8]. Высокая частота этих изменений в глиобластоме предполагает, что пути репарации повреждений\nДНК играют важную роль в онкогенезе глиобластомы\nи что поиск новых сигнальных путей, ответственных\nза глиомагенез, может обеспечить новые подходы к эффективной терапии для пациентов с глиобластомой.\nХимио- и лучевая терапия напрямую или косвенно\nвызывают гибель клеток через повреждение ДНК,\nи на успех терапии влияют несколько биохимических\nпутей. Кроме того, генетический фон значительно влияет на результат лечения. Клеточный ответ включает\nсложный сигнальный каскад, называемый реакцией\nна повреждение ДНК (DDR), который отвечает за распознавание, сигнализацию и исправление повреждения\nДНК. Различные виды повреждений, образующихся\nв ДНК, требуют специфических путей репарации повреждений ДНК, которые позволяют устранить поРисунок 1. p53 Регулирование и сигнализация\nРегуляция и сигнализация p53 включают контроль и передачу сигналов, опосредованных белком —\nсупрессором опухолей p53. p53 регулирует прогрессирование клеточного цикла, восстановление\nДНК и апоптоз для поддержания геномной стабильности и предотвращения образования опухолей.\nНарушение регуляции функции P53 часто встречается при опухолях (в том числе глиобластоме), что\nприводит к неконтролируемому росту клеток. Исследование механизмов регуляции и сигнализации p53 дает ценные знания для разработки целевых терапевтических подходов против опухоли\nFigure 1. p53 regulation and signaling\nThe tumor protein p53 regulates cell cycle progression, DNA repair, and apoptosis, thereby maintaining genome stability and preventing tumor formation. The dysregulation of p53 function is common in\ntumors, including glioblastoma, leading to uncontrolled cell proliferation. Research into p53 regulation\nand signaling provides critical insights for the development of targeted anti-tumor therapiesвреждения и могут способствовать радио- и химиорезистентности глиобластомы [9]. В этой связи было\nразработано множество подходов к лечению, направленных на новые молекулярные мишени, которые можно использовать в качестве терапевтических альтернатив. Тем не менее большинство из них терпят неудачу\nво время клинических испытаний, что свидетельствует\nо том, что единая стратегия нацеливания не улучшает\nтерапевтические результаты. Неудачи, связанные с этими подходами, могут быть связаны с компенсаторными\nмеханизмами DDR, высокой системной токсичностью,\nотсутствием стабильности препаратов и недостаточностью исследований in vitro и in vivo, демонстрирующих\nэффективность новых препаратов [10, 11].\nПути репарации повреждений ДНК\nи их роль в биологии опухоли\nРазличные эндогенные и экзогенные агенты, повреждающие ДНК, такие как ионизирующее излучение и химиотерапевтические агенты, могут приводить к повреждениям ДНК, включая одноцепочечные разрывы\n(SSB) и двухцепочечные разрывы (DSB), химические\nмодификации оснований или сахаров, а также межцепочечные или внутрицепочечные сшивки [12]. Если\nповреждение ДНК не исправить, оно вызовет геномную нестабильность и мутацию, что является одним\nиз признаков онкогенеза. Чтобы предотвратить эту ситуацию, в процессе эволюции клетки млекопитающих\nвыработали ряд механизмов, называемых DDR, для\nборьбы с такими повреждениями. DDR — это сложная\nсеть, которая функционирует по-разному, чтобы воздействовать на различные повреждения ДНК, включая передачу сигнала, регуляцию транскрипции, контрольные точки клеточного цикла, индукцию апоптоза,\nпроцессы толерантности к повреждениям и множественные пути восстановления ДНК. Пути восстановления повреждений ДНК имеют два противоположных\nаспекта: с одной стороны, они защищают целостность\nгенетического материала нормальных клеток, с другой\nстороны, они способствуют устойчивости опухолевых\nклеток к генотоксической терапии [3, 4]. В начале формирования опухоли механизм DDR постоянно активируется репликацией, вызванной онкогенами, и окислительным стрессом и действует как защитный механизм,\nпредотвращающий распространение злокачественных\nклонов; однако во время трансформации опухолевые\nклетки могут накапливать и переносить повреждения\nгенома и перестройки из-за аберраций DDR [13]. Поскольку системы репарации ДНК снижают эффективность генотоксических методов лечения, понимание\nи характеристика механизмов репарации имеют первостепенное значение для разработки новых терапевтических стратегий [13].\nИзвестно, что в клетках млекопитающих двумя основными органеллами, содержащими ДНК, являются ядро\nи митохондрии. Системы восстановления ядерной\nДНК делятся на следующие основные пути: 1) прямая\nреверсия, которая в основном восстанавливает повреждения, вызванные алкилирующими агентами;\n2) эксцизионная репарация оснований (BER), направленная на SSB и необъемные поврежденные основания\nДНК; 3) эксцизионная репарация нуклеотидов (NER),\nисправляющая объемные, искажающие спираль повреждения ДНК; 4) репарация ошибочно спаренных\nнуклеотидов (MMR); 5) рекомбинационная репарация, которая далее подразделяется на репарацию посредством гомологичной рекомбинации (HRR) и негомологичное соединение концов (NHEJ), в основном\nфункционирующие при DSB; 6) альтернативное негомологичное соединение концов (alt-NHEJ), участвующее в восстановлении DSB; 7) транслезионный синтез,\nкоторый, скорее всего, является механизмом устойчивости к повреждению ДНК. Пути восстановления митохондриальной ДНК, включая прямую репарацию,\nBER, MMR, транслезионный синтез и репарацию DSB,\nмогут восстанавливать поврежденную ДНК, поддерживая генетическую целостность митохондрий, защищая\nмитохондриальную ДНК от окислительного повреждения и способствуя выживанию клеток (рис. 2) [14–16].\nПути репарации ДНК играют важную роль в поддержании стабильности и целостности генома посредством\nисправления поврежденной ДНК, которая может способствовать запуску онкогенеза. Многочисленные исследования показали, что некоторые виды опухолей,\nв том числе глиобластома, связаны с дефектом или\nмутацией в белках ядерных или митохондриальных\nпутей репарации ДНК [17]. Люди, которые являются\nносителями мутации гена MMR, имеют повышенный\nриск развития самых разных видов опухолей, чем их\nродственники, не являющиеся носителями. Например,\nдва важных гена, связанных с репарацией ДНК HRR,\nген рака молочной железы 1 (BRCA1) и ген рака молочной железы 2 (BRCA2), обусловливают генетическую\nпредрасположенность к раку молочной железы, раку\nяичников и раку поджелудочной железы [18]. Кроме\nтого, микроокружение опухоли, где характерно наличие гипоксии, низкого pH и дефицита питательных\nвеществ, может привести к геномной нестабильности\nи прогрессированию опухоли посредством подавленияпути репарации ДНК [19]. Сообщалось, что условия\nгипоксии могут привести к снижению экспрессии mutL\nгомолог 1 (MLH1), основного белка в пути MMR [20].\nПонижение экспрессии RAD51 (ключевой медиатор\nHRR), вызванное гипоксией, наблюдалось во многих\nтипах опухолевых клеток, что позволяет предположить, что гипоксическое микроокружение опухоли\nможет подавлять путь HRR, вызывая генетическую\nнестабильность [20]. Недавние исследования показали,\nчто внеклеточные питательные вещества оказывают\nзначительное влияние на целостность генома. Глутамин является основным источником углерода и азота\nдля опухолевых клеток. Недостаток глутамина приводит к повреждению алкилирования ДНК путем ингибирования активности альфа-кетоглутарат-зависимой\nдиоксигеназы (ALKBH) и увеличения чувствительности опухолевых клеток к алкилирующим агентам. Глюкозное голодание также усиливает чувствительность\nк лучевой терапии опухолевых клеток путем снижения\nрепарации DSB [21, 22]. Таким образом, нарушение регуляции путей репарации ДНК может способствовать\nразвитию опухоли, способствуя геномной нестабильности и мутации в клетках млекопитающих.\nРезистентность к терапии путем активации\nпутей репарации повреждений ДНК\nИзвестно, что непосредственная роль DDR в онкогенезе и резистентности глиобластомы к стандартной терапии тесно зависит от сроков оценки и типа повреждения ДНК. Более того, в начале своего формирования\nDDR может останавливать экспансию опухолевых\nклеток. Однако когда опухолевые клетки и опухолевая\nниша глиобластомы установлены, DDR способствует\nвыдержке геномной нестабильности и исправлению\nповреждений ДНК, вызванных влиянием химиопрепаратов и лучевой терапии [23]. Как лучевая, так и химиотерапия может быть нацелена на создание условий\nпрямого повреждения ДНК, вызывающего непосредственно гибель опухолевых клеток. Сложный клеточный каскад активируется в ответ на различные повреждения ДНК, чтобы опосредовать клеточные изменения\n(например, остановку клеточного цикла) и напрямую\nвосстановить повреждение ДНК. К тому же клетки\nорганизма человека активируют различные механизмы восстановления ДНК в зависимости от клеточного\nконтекста и типа субстрата или повреждения, которые\nнеобходимо исправить. Механизмы репарации ДНК\nспособствуют выживанию опухолевых клеток и связаны с процессом резистентности к существующей терапии и рецидивом глиобластом.\nСуществуют три основных пути репарации повреждений ДНК, которые обрабатывают повреждения алкилирования TMZ: прямая репарация MGMT, BER и MMR\n[14–16]. MGMT является основным ферментом, ответственным за устойчивость глиобластомы к TMZ. Экспрессия MGMT коррелирует с устойчивостью к TMZ,\nв основном потому, что MGMT удаляет метильную\nгруппу из О6-метилгуанина (O6-MG), восстанавливая\nцелостность гуаниновых оснований в ДНК. Преимущества алкилирующих агентов в значительной степени\nограничены пациентами, чьи опухоли показывают\nметилирование промотора MGMT [24]. Если MGMT\nне исправляет неправильное включение тимина, которое произошло во время репликации O6-MG, активируется путь MMR. Этот процесс входит в «бесполезный\nцикл», который заменяет неправильно включенный\nтимин другим тимином, что приводит к энергозатратным циклам, остановке репликативной вилки и разрывам ДНК [25]. Преобразование ошибок неправильного\nвключения в DSB активирует пути восстановления DSB,\nи, если восстановление не удается, запускается апоптоз.\nБольшинство повреждений, вызванных TMZ, таких как\nповреждения N3-метиладенина и N7-метилгуанина,\nв первую очередь восстанавливаются путем BER. Следовательно, функциональный путь BER способствует\nустойчивости к TMZ и связан с худшим прогнозом при\nглиобластоме. Помимо повреждений алкилирования,\nокислительные повреждения в основаниях ДНК обычно восстанавливаются BER [26, 27].\nВ отличие от поражений, связанных с TMZ, лучевая\nтерапия вызывает множественные типы повреждений\nДНК, включая повреждение нуклеиновой кислоты,\nсахара и фосфатного остова. В конечном счете эти повреждения, если их не восстановить, преобразуются\nв DSB. Как упоминалось ранее, DSB являются высокотоксичными радиационно-индуцированными повреждениями ДНК, и их восстановление может вызвать\nгеномные перестройки и мутации или апоптоз. Ионизирующее излучение оказывает как прямое, так и косвенное воздействие на ДНК. Прямое воздействие заключается в том, что ДНК повреждается путем прямого\nпоглощения энергии излучения, тогда как косвенное\nвоздействие заключается в том, что другие молекулы\nвокруг ДНК поглощают энергию излучения и производят аномально активные свободные радикалы, которые\nвзаимодействуют с ДНК и другими крупными молекулами, вызывая повреждение [28, 29].\nКогда излучение проходит через генетический материал, отложение энергии вызывает обширное повреждение ДНК, и этот тип повреждения имеет форму\nDSB. Этот вид повреждения ДНК может представлять\nнепреодолимый барьер для адаптации клеток глиобластомы от апоптоза. Однако для борьбы с данным типом\nповреждения ДНК был разработан сложный и точный\nнабор регуляторных механизмов, в первую очередь\nмногочисленные пути репарации, такие как репарация\nнесоответствий, репарация удаления оснований, репарация удаления нуклеотидов и репарация DSB. NHEJ\nи HRR являются двумя ключевыми модальностями\nрепарации DSB [16]. Контрольные точки повреждения\nДНК активируются одновременно, что задерживает начало митоза и обеспечивает больше времени для репарации ДНК.\nВ ходе эволюции клеток глиобластомы множественные интегрированные молекулярные сигнальные пути\nприводят к повышению устойчивости опухолевых\nклеток к лучевой терапии. Поэтому понимание того,\nкак клетки глиобластомы активируют и реализуют\nпути восстановления повреждений ДНК, имеет решающее значение для предотвращения восстановленияДНК опухолевых клеток и, таким образом, индукции\nнекроза и апоптоза клеток глиобластомы. Датчики\nповреждения ДНК, такие как ATRIP, Rad24p, γH2AX,\nNBS1, BRCA1/2, Ku70/80 и РНК-полимераза, распознают сигналы повреждения, привлекают основную\nкиназу ответа на DDR мутировавшую атаксию-телеангиэктазию» (ATM), связанную с ATM и Rad3 (ATR),\nДНК-зависимую протеинкиназу (DNA-PK) и другие\nрегуляторные факторы к местам разрыва ДНК и катализируют активацию различных нисходящих сигнальных молекул, тем самым способствуя восстановлению\nповреждений ДНК [30–32]. Кроме того, восприимчивость клеток глиобластомы к лучевой терапии и выбранный процесс репарации ДНК изменяются с активацией ряда онкогенов (например, белка 6 В-клеточной\nлимфомы (BCL6) и рецептора эпидермального фактора\nроста варианта III (EGFRvIII)) или инактивацией онкосупрессоров (например, опухолевыого супрессора\np53-связывающего белок 1 (53BP1)), участвующих в повреждении и репарации ДНК, транслокациях, взаимодействиях и взаимной регуляции [33, 34]. Важным\nисследовательским методом для повышения эффективности терапии глиобластомы является нацеливание\nна ключевые регуляторы в пути DDR и снижение толерантности опухолевых клеток к лучевой терапии путем\nнарушения регуляторной системы DDR.\nСтволовые клетки глиобластомы\nГлиобластома демонстрирует значительную фенотипическую, морфологическую и клеточную гетерогенность\nи, как полагают, содержит популяцию самообновляющихся опухолевых стволовых клеток (ОСК), которые\nспособствуют возникновению резистентности к терапии и склонности глиобластом к рецидивированию\n[35]. Одним из объяснений резистентности, опосредованных влиянием ОСК, является высокий уровень\nстресса репликации ДНК, вызванного воздействием\nрадиации, который активирует DDR [36]. ОСК постоянно демонстрируют стрессовую репликацию, вызванную столкновениями репликации/транскрипции\nи последующей активацией DDR, что запускает резистентность к лучевой терапии. Известно, что ОСК глиобластом функционально охарактеризованы на основе\nих экспрессии маркера клеточной поверхности кластера дифференцировки 133 (CD133) [37]. Ряд исследований показали, что клетки CD133+ демонстрируют значительно повышенную устойчивость к стандартным\nметодам терапии. Кроме того, эктопическая сверхэкспрессия CD133 стимулирует способность к самообновлению и пролиферации. Учитывая бесспорную —\nхотя и не исключительную — роль клеток CD133+\nв самообновлении и устойчивости к терапии, можно\nпредположить, что нацеливание на ОСК глиобластом\nчерез CD133 может быть многообещающей стратегией [38]. Предыдущие исследования обнаружили связь\nмежду резистентностью к лучевой терапии и статусом\nCD133, где результаты показали, что популяции клеток\nCD133+ увеличивают базальный ответ на DSB, демонстрируя активное фосфорилирование белков, связанных с контрольными точками клеточного цикла, такими как Rad17, киназа контрольной точки 1 (CHK1)\nи киназа контрольной точки 2 (CHK2) [39, 40].\nКак уже было сказано выше, TMZ и облучение являются важнейшими компонентами современной мультимодальной стандартной терапии глиобластом. Воздействие ионизирующего излучения на опухолевую\nклетку вызывает необратимое кластерное повреждение\nДНК, а именно межцепочечные сшивки (SSB и DSB);\nв то время как влияние TMZ вызывает несоответствие\nпар оснований. Таким образом, TMZ и ионизирующее\nизлучение действуют, повреждая ДНК, и используются\nдля запуска гибели клеток [41]. Однако после терапии\nпервичной глиобластомы очень часто неизбежно происходит рецидив, и это во многом связано с резистентными ОСК. Ранние исследования показали выраженную резистентность ОСК к химиотерапевтическим\nагентам, включая TMZ. ОСК глиобластомы демонстрируют эффективные системы восстановления повреждений ДНК, поскольку клетки CD133+ демонстрируют повышенную экспрессию MGMT, псевдогена 1 кластера\nточек разрыва (BCRP1) и антиапоптотических белков,\nкоторые способствуют сильному повышению устойчивости клеток CD133+ к TMZ по сравнению с их аналогами CD133–. В то время как MGMT-отрицательные ОСК\nоказались чувствительными к лечению TMZ, MGMTэкспрессирующие ОСК были довольно устойчивы, поскольку TMZ не мог блокировать их способность к самообновлению [42, 43].\nОтсутствие уникального и однозначного маркера ОСК\nглиобластом не позволяет прийти к окончательному\nответу об эффективности алкилирующих препаратов.\nВ ОСК глиобластом существует сложное взаимодействие между активацией сигнализации PI3K/Akt, потерей активности PTEN и резистентностью к терапии\n(рис. 3).\nИнгибиторы Akt или индукция экспрессии PTEN могут\nобратить резистентность и сенсибилизировать ОСК\nглиобластом к химио- и лучевой терапии, нарушая\nпути репарации повреждений ДНК.\nКлеточный метаболизм и пути репарации\nповреждения ДНК\nРепарация ДНК и метаболические пути жизненно важны для поддержания клеточного гомеостаза в нормальных клетках человека. Однако оба эти пути претерпевают значительные изменения во время онкогенеза,\nвключая модификации, способствующие быстрому росту, генетической гетерогенности и выживанию. Хотя\nэти две области исследований остаются относительно\nразными, появляется все больше доказательств того,\nчто эти пути взаимозависимы и неразрывно связаны.\nТерапевтические вмешательства, нацеленные на метаболизм или системы репарации ДНК, вошли в клиническую практику в последние годы, подчеркивая\nпотенциал нацеливания на эти пути при некоторых\nтипах опухолей [44, 45]. Высокое потребление глюкозы является общей характеристикой большинства солидных опухолей, и это явление было впервые описано\nв 1920 году Отто Варбургом. Это наблюдение, называемое эффектом Варбурга, описывает, как опухолевыеклетки переключают свой преобладающий метаболический путь с окислительного фосфорилирования\nна анаэробный гликолиз, в результате чего вырабатывается большое количество молочной кислоты посредством ферментации (рис. 4) [46].\nНедавние исследования показали, что повышенное производство молочной кислоты может вызывать устойчивость к основным методам противоопухолевой терапии, включая химио- и лучевую терапию, посредством\nмногочисленных механизмов [47, 48]. Кроме того, повышенное производство молочной кислоты способствует развитию кислой микросреды опухоли, что\nсвязано с повышенной метастатической способностью\nи скоростью роста в подгруппе агрессивных опухолей,\nв том числе глиобластом. В опухолевых клетках, которые подвергаются метаболическому перепрограммированию, наблюдается заметное увеличение активации\nпутей репарации на повреждение ДНК, которые впоследствии запускают синтез нуклеотидов и анаболический метаболизм глюкозы. Пути ответа на повреждение\nДНК очень активны в опухолевых клетках, впоследствии способствуя их быстрому росту и выживанию.\nРеакция на повреждение ДНК состоит из нескольких\nпутей репарации ДНК, и каждый путь представляет\nсобой определенный механизм для восстановления\nопределенного типа повреждения ДНК. Инициирование и прогрессирование путей репарации ДНК считается пространственно-временным регулируемым\nпроцессом, в котором белки перемещаются к участкам\nповреждения ДНК после ремоделирования хроматина\n[44, 45]. С точки зрения химио- и лучевой терапии, восстановление DSB через NHEJ и HRR является важным\nфактором, поскольку многие методы лечения, включая\nлучевую терапию, ингибиторы топоизомеразы, такие\nкак доксорубицин (DOX), и ингибиторы поли (АДФрибоза) полимеразы (PARP), индуцируют DSB ДНК\n[49]. Следовательно, дефектное функционирование\nпутей восстановления DSB может существенно влиять\nна реакцию опухоли на эти методы лечения. Например,\nснижение экспрессии белков BRCA1 и BRCA2 может\nприводить к дефектам в HRR DSB ДНК, повышая чувствительность опухолевых клеток к ингибиторам PARP\nи лучевой терапии, которые вызывают повреждения,\nтребующие HRR для восстановления [50].\nРезультаты некоторых исследований показали, что вероятность развития резистентности к лучевой терапии\nзависит от нескольких факторов, включая метаболические изменения и повышение активности путей репарации ДНК [51, 52]. Метаболическое перепрограммирование может позволить опухолевым клеткам усилить\nсинтез нуклеотидов посредством повышения активности пентозофосфатного пути (PPP), что впоследствии\nповышает устойчивость к традиционным методам\nлечения опухолей [53]. В поддержку этого ряд исследований показали, что повышение активности метаболических ферментов или метаболических процессов\nповышает активность путей репарации ДНК. Например, в результате повышенной гликолитической активности некоторые опухоли генерируют высокий уровень\nлактата, который может способствовать устойчивости\nк цисплатину посредством повышения активности репарации ДНК [54, 55]. Как обсуждалось ранее, несколько метаболических ферментов гликолиза и PPP играют\nпрямую роль в путях репарации ДНК, и ингибирование\nключевых ферментов обоих путей не только подавляло клеточную пролиферацию, но и восстанавливало\nчувствительность к лучевой терапии за счет снижения\nактивности репарации ДНК. Связь между резистентностью к лучевой терапии и измененным метаболизмом\nв глиобластоме до конца не изучена, но результаты\nнекоторых исследований демонстрируют, что снижение метаболической активности ключевых ферментов,\nучаствующих в путях PPP и гликолиза, может восстановить чувствительность некоторых резистентных опухолей к традиционным методам лечения [56–58].\nПри глиобластоме два гликолитических фермента,\nгексокиназа 2 (HK2) и изоформа M2 пируваткиназы\n(PKM2), были предложены в качестве перспективных\nцелей из-за их положительной корреляции с химиои лучевой резистентностью через антиапоптотическиеи клеточные механизмы выживания [59]. Например,\nсуществует четыре изоформы пируваткиназы; однако изоформа PKM2 является ключевым регулятором\nгликолиза в опухолевых клетках и, таким образом,\nявляется наиболее потенциальным кандидатом для\nвосстановления чувствительности к терапии [59]. Подтверждая это, ингибирование PKM2 в клетках глиобластомы приводит к снижению жизнеспособности клеток, остановке клеточного цикла G2/M и способствует\nапоптозу [60]. Кроме того, ингибирование PKM2 может\nвызывать чувствительность к лучевой терапии, как\nпродемонстрировано в исследовании, которое показало, что инактивация PKM2 снижает фосфорилирование Akt и киназы пируватдегидрогеназы 1 (PDK1), что\nвпоследствии способствует чувствительности к лучевой терапии [61].\nL-лактат вырабатывается в результате гликолиза и, как\nбыло обнаружено, экспрессируется в глиобластоме. Высокий уровень лактата также был связан с устойчивостью к химиотерапии у пациентов с глиобластомой [62].\nНедавние исследования показали, что лактат может\nингибировать активность гистондеацетилаз (HDAC),\nчто приводит к изменениям в структуре хроматина\nи транскрипции. HDAC удаляют ацетильные группы\nиз гистонов, и их ингибирование приводит к увеличению ацетилирования гистонов, которые обычно связаны с более открытой структурой хроматина для содействия транскрипции. Также предполагается, что это\nоткрытое состояние хроматина увеличивает доступность белков репарации ДНК к участкам повреждения,\nв свою очередь увеличивая скорость репарации ДНК\n[63]. Таким образом, характерное увеличение уровня\nлактата в клетках глиобластомы приводит к повышению активности репарации ДНК. Лактатдегидрогеназа\n(LDHA) — ключевой метаболический белок, обнаруженный почти во всех тканях человека, который необходим для превращения пирувата в молочную кислоту,\nиграя важную роль на последних этапах гликолиза. Повышенная экспрессия LDHA вызывает гипоксическую\nсреду, которая связана с метастазами, плохой общей\nвыживаемостью и резистентностью к химиолучевой\nтерапии у пациентов с глиобластомой [64, 65]. На основании этих результатов можно предположить, что\nингибирование активности LDHA может придавать\nклеткам глиобластомы чувствительность к агентам, повреждающим ДНК. Дальнейшее изучение связей между\nметаболическими и репарационными путями ДНК может открыть новые терапевтические подходы против\nглиобластомы в будущем.\nСтратегии разработки ингибиторов DDR\nдля пациентов с глиобластомой\nВажность путей DDR в поддержании жизнеспособности клеток и предотвращении неоплазии подчеркивается дополнительными неотъемлемыми ролями этих\nпутей в регуляции клеточного цикла, ремоделирования\nхроматина, метаболизма, иммуногенности и апоптоза.\nНапример, обнаружение повреждения ДНК приводит\nк активации контрольных точек, которые обеспечивают остановку клеточного цикла, чтобы предоставитьвремя, необходимое для восстановления ДНК перед делением клетки; пути DDR также тесно связаны с апоптотическим механизмом, чтобы обеспечить устранение клеток с невосстановленным повреждением ДНК\n(рис. 5) [66–68].\nТаким образом, пути DDR в конечном счете обеспечивают выживание клеток в условиях геномной нестабильности и репликативного стресса или направляют\nнепоправимо поврежденные клетки на старение или\nзапрограммированную смерть. Геномная нестабильность является ключевым признаком любой опухоли\nи возникает в результате высокой скорости деления\nклеток и связанного с этим быстрого накопления аберраций на фоне нарушенных процессов DDR, которые\nспособствуют возникновению и прогрессированию\nопухоли. Следовательно, дефекты в генах DDR играют\nмножественную роль в содействии роста опухоли посредством накопления драйверных мутаций, генерации гетерогенности опухоли и уклонения от апоптоза\n[66]. Как было сказано выше, существует противоопухолевая терапия посредством использования ДНКповреждающей лучевой терапии и ряда химиопрепаратов при глиобластоме, а в последнее время идет\nразработка мощных и селективных молекулярно-таргетных агентов против ключевых компонентов различных путей DDR (далее именуемых ингибиторами\nDDR). Однако разработка аналитически и клинически\nподтвержденных анализов для надежной оценки прогностических биомаркеров ответа и/или устойчивости\nк ингибиторам DDR отстает.\nСтратегии прямого воздействия на DDR\nPARP-ингибиторы\nИнгибиторы PARP недавно были исследованы в качестве сенсибилизирующих препаратов для усиления\nэффективности TMZ. PARP — это класс ферментов,\nкоторый участвует в пути BER, а также в пути MGMT,\nфизически взаимодействуя с MGMT и в конечном\nитоге PARилирует в ответ на химиотерапию TMZ для\nустранения аддуктов O6-MG из поврежденного сегмента ДНК. Во-вторых, PARP работает как сенсор, запуская\nпути ответа BER. Препараты — ингибиторы PARP блокируют связывание PARP-MGMT или PARилируют\nMGMT, снижая функцию MGMT и предотвращая восстановление O6-MG. В результате функция MGMT\nснижается, что приводит к сенсибилизации TMZ и дает\nобоснование для сенсибилизации [69, 70].\nПрепараты — ингибиторы PARP исследовались у пациентов с глиобластомой в ряде клинических испытаний.\nОднако множество факторов затрудняют клиническую\nразработку этих ингибиторов. Ингибиторы PARP могут\nвызывать синтетическую летальность в опухолевых\nклетках с существующими дефектами в путях репарации HRR, таких как вредные мутации генов — супрессоров BRCA1 и BRCA2. BRCA1 и BRCA2 играют роль\nв восстановлении ДНК и необходимы для стабильности генома. Более того, поскольку наличие функционального белка BRCA1 и BRCA2, по-видимому, является предиктивным биомаркером неблагоприятного\nисхода выживания пациентов с глиобластомами, возможно, что агенты, которые подавляют экспрессию\nBRCA1 и BRCA2, могут быть использованы в качестве новой терапевтической стратегии для пациентов\nс глиобластомой с нормальным или высоким уровнем\nбелка BRCA1/2, сенсибилизируя их к лечению, повреждающему ДНК [71–73]. Проще говоря, нацеливание\nна BRCA1/2 может модулировать восстановление ДНК\nи потенциально повышать эффективность лучевой терапии и алкилирующих агентов у пациентов с глиобластомой (рис. 6).Примеры активно действующих ингибиторов PARP\nпротив глиобластомы с их доклинической и клинической значимостью приведены в таблице 1 [74–83] и таблице 2 (https://clinicaltrials.gov/).\nИнгибиторы ATM\nATM, незаменимая киназа, регулирующая HRR, повсеместно экспрессируется в опухолевых клетках [84].\nATM является перспективной терапевтической мишенью, поскольку ее ингибирование, вероятно, сенсибилизирует опухоли к повреждающему ДНК эффекту\nлучевой терапии и ряда химиопрепаратов [85]. MMR\nпреобразует аддукты ДНК, индуцированные TMZ,\nво вторичные поражения, которые блокируют репликативную вилку, тем самым приводя к DSB и активации ферментов DDR [14, 16]. Было показано, что TMZ\nактивирует сигнальные пути, зависимые от ATM [85].\nНапример, было продемонстрировано, что в клетках\nглиобластомы, обладающих MMR, воздействие низкой\nдозы TMZ активирует ATM и приводит к фосфорилированию CHK1, CHK2 и p53 и остановке клеточного\nцикла G2/M [86].\nСуществуют доклинические исследования, доказывающие роль p53 как биомаркера ответа на ингибирование\nATM при глиобластоме. Например, генетическая инактивация кофактора ATM (ATMIN) подавляет образование глиобластомы in vivo с дефицитом p53 [87]. Кроме\nтого, сочетание ингибиторов ATM и ингибиторов рецептора фактора роста тромбоцитов альфа (PDGFRA)\nснижает выживаемость клеток глиобластомы с мутацией p53, что указывает на роль ингибиторов ATM\nв лечении пациентов с глиобластомой с мутациямиp53 [88]. Аналогично, использование KU60019, аналога\nингибитора ATM второго поколения, приводит к более выраженной чувствительности к лучевой терапии\nв клеточной линии глиобластомы U87 с мутацией p53,\nчем в генетически соответствующих клетках дикого\nтипа [89]. Кроме того, эффективность KU60019 была\nсвязана с ингибированием фосфорилирования основных эффекторов повреждения ДНК p53, H2AX,\nKAP1 и Akt. Известно, что KU60019 необычайно стабилен, но не может пересекать ГЭБ.\nИнгибиторы ATM нового поколения, такие как\nAZ32 и AZD1390 (AstraZeneca), специально разработаны для пересечения ГЭБ [90]. По сравнению с лучевой\nтерапией в отдельности, комбинация AZD1390 и лучевой терапии вызывает значительную регрессию глиобластомы [91]. AZD1390, наиболее клинически продвинутый ингибитор ATM для лечения глиобластомы\nи метастатических опухолей в головной мозг, проходит\nиспытания в фазе I (NCT03423628) (https://clinicaltrials.\ngov/). Испытание оценивает безопасность и переносимость AZD1390 в сочетании с модулированной по интенсивности лучевой терапией у пациентов с рецидивирующей глиобластомой (35 Гр в течение 2 недель) или\nнедавно диагностированной первичной глиобластомой\n(60 Гр в течение 6 недель) и в сочетании с полной или\nчастичной лучевой терапией мозга (30 Гр в течение\n2 недель) у пациентов с метастазами в головной мозг.\nИнгибиторы ATR\nСигнальный путь ATR-CHK1, основной эффектор\nконтрольных точек репликации и повреждения ДНК,\nпредотвращает вступление клеток с поврежденной\nДНК в митоз [85]. ATR представляет особый интерес\nв терапии глиобластомы, поскольку он играет доминирующую роль в защите опухолевых клеток от TMZ [92].\nКак и в случае с другими ингибиторами DDR, существуют некоторые опасения относительно токсичности\nингибиторов ATR для нормальных клеток, поскольку\nATR необходим для выживания многих типов клеток.\nСнижение ATR усиливает апоптоз, вызванный TMZ,\nв клетках глиобластомы. Помимо индукции апоптоза,\nTMZ также активирует пути выживания, такие как\nстарение. Отличительными признаками клеточного\nстарения являются активация DDR и остановка клеточного цикла, что позволяет клеткам выживать без\nпролиферации и способствует рецидиву. Старение, вызванное TMZ, в клетках глиобластомы зависит от активации сигнального пути ATR-CHK1 [93, 94]. Имеются\nдоказательства того, TMZ активирует ATR зависимым\nот MGMT образом и что использование TMZ в клетках\nглиобластомы с дефицитом MGMT увеличивает чувствительность к ингибиторам ATR в моделях глиобластомы in vitro и in vivo [95].\nНасколько нам известно, в настоящее время не проводятся клинические испытания ингибиторов ATR для\nглиобластомы (www.clinicaltrials.org). M6220 также изучается в сочетании с лучевой терапией у пациентов\nс немелкоклеточным раком легких с метастазами в головной мозг (NCT02589522). Новый мощный селективный ингибитор ATR, Элимусертиб (BAY1895344), повидимому, имеет приемлемый профиль безопасности\nв качестве монотерапии у пациентов с прогрессирующими солидными опухолями.\nСтратегии непрямого воздействия на DDR\nПомимо прямого комбинированного воздействия\nна факторы DDR, сопоставимый подход может заключаться в воздействии на другие сигнальные пути, которые влияют на активность и/или емкость DDR. Например, было установлено, что нарушение функциональных\nсигнальных путей фактора роста эндотелия сосудов\n(VEGF) и Akt влияет на баланс между NHEJ и активностью восстановления разрывов ДНК HR в ОСК глиобластом, что приводит к повышению чувствительности\nк лучевой терапии [96]. Это особенно интересно, учитывая, что таргетная терапия против VEGF с помощью\nбевацизумаба в целом не смогла улучшить общую выживаемость пациентов с глиобластомой в крупных\nклинических испытаниях [97]. Аналогично выявлению\nнеклассических стратегий нацеливания на пути DDR\nнедавно был идентифицирован с помощью киномного скрининга РНК-интерференции митоген-активируемая протеинкиназа 7 (ERK5)/киназа-активируемая протеинкиназа 5 (MAPK5) сигнальный путь как\nновый фактор устойчивости к TMZ с инактивацией\nERK5 в клетках глиобластомы, что в итоге привело\nк дефектной способности к восстановлению ДНК, вероятно, из-за ненадлежащей активности NHEJ перед\nмитозом [98]. Интересно, что ERK5 недавно был идентифицирован как ключевой фактор в содействии росту\nклеток и выживанию клеток в агрессивных диффузных\nвнутренних понтинных глиомах, что подтверждает\nнедавние данные о ERK5 как о новой терапевтической\nмишени [99].Недавние открытия выявили ключевые молекулярные\nи функциональные связи между DDR, сигнализацией репликационного стресса и иммунными путями\nциклической ГМФ-АМФ-синтаза (cGAS)-стимулятор\nгенов интерферона (STING), а также то, что нацеливание на сигнализацию репликационного стресса может\nсинергировать с иммунотерапией глиобластом (рис. 7)\n[100–102].\nПосле открытия того, что cGAS-STING распознает\nэндогенную ДНК, высвобождаемую из умирающих\nопухолевых клеток, и индуцирует интерферон I типа\nи противоопухолевые реакции Т-клеток, были предприняты попытки понять и терапевтически воздействовать на путь STING при опухолях. По сравнению\nс другими типами злокачественных новообразований\nиммунная микросреда глиобластомы содержит мало\nинфильтрирующих Т-клеток, но большое количество\nмиелоидных клеток, ассоциированных с опухолью, что,\nвозможно, объясняет неутешительные ответы на терапию блокадой иммунных контрольных точек у групп\nпациентов с глиобластомой. Примечательно, что в отличие от большинства экстракраниальных опухолей\nэкспрессия STING отсутствует в глиобластоме, вероятно, из-за метилирования промотора STING. Тем не менее несколько доклинических исследований показывают, что индуцирование cGAS-STING сигнализации\nв иммунной микросреде глиобластомы может быть\nтерапевтически полезным, и было показано, что cGASSTING сигнализация опосредует воспалительные\nи противоопухолевые эффекты других модальностей,\nкоторые либо используются, либо разрабатываются\nдля терапии глиобластомы, включая лучевую терапию\nи онколитическую виротерапию.\nЗАКЛЮЧЕНИЕ\nСпособность клеток восстанавливать ДНК после повреждений из эндогенных или экзогенных источников\nимеет важное значение для поддержания их нормальной жизнеспособности. Различные виды повреждений\nвозникают из разных источников и требуют определенных путей репарации повреждений ДНК, позволяющих восстановить исходную последовательность.\nПовреждения, оставшиеся невосстановленными, могут\nбыть унаследованы после деления клетки, вызывая постоянные генетические изменения. Накопление этих\nмутаций приводит к старению клеток или апоптозу\nи может предрасполагать к развитию опухолей, в том\nчисле глиобластом. Более того, в процессе старения\nспособность клеток к восстановлению ДНК снижается, а также претерпевает метаболические изменения,\nвызванные клеточными и эндокринными изменениями. В случае глиобластомы дальнейшие исследования\nмогут также выявить новые терапевтические мишени,\nкоторые могут быть нацелены как на метаболизм, так\nи на восстановление ДНК одновременно.\nНестабильность генома клеток глиобластом возникает из-за различных дефектов в механизме репарации ДНК, которые делают их более восприимчивыми\nк агентам, воздействующим на ДНК. Взаимосвязь между дефицитом репарации ДНК и повышенным эффектом агентов, воздействующих на ДНК, подчеркивает\nDSB, которая включает пути HRR и NHEJ. Препараты,\nвоздействующие на ДНК, являются многообещающими терапевтическими средствами с точным применением на фоне специфической для опухоли неудачи\nрепарации ДНК. Исследование и понимание механизмов химиолучевой резистентности в клетках глиобластом имеет фундаментальное значение для разработки новых эффективных стратегий лечения, поскольку\nмодуляция способности репарации ДНК может быть\nсредством повышения клеточной чувствительности\nк генотоксическим агентам. Поэтому контролируемое\nцелевое ингибирование факторов DDR в сочетании\nс химиотерапевтическими препаратами будет представлять собой полезную стратегию для предотвращения временной остановки клеточного цикла и восстановления повреждений ДНК, для содействия гибели\nопухолевых клеток и улучшения результатов лечения\nпациентов с глиобластомой."],"dc.subject.ru":["глиобластома","репарация ДНК","повреждение ДНК","онкогенез","химиолучевая терапия","метаболизм","опухолевые стволовые клетки","ингибиторы DDR","персонализированная медицина"],"dc.title.ru":["Повреждение и восстановление ДНК при глиобластоме: новые перспективы терапии"],"dc.issue.volume":["15"],"dc.issue.number":["2"],"dc.pages":["28-42"],"dc.rights":["CC BY 4.0"],"dc.section":["LITERATURE REVIEW","ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.section.en":["LITERATURE REVIEW"],"dc.section.ru":["ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ"],"dc.source":["Creative surgery and oncology","Креативная хирургия и онкология"],"dc.source.en":["Creative surgery and oncology"],"dc.source.ru":["Креативная хирургия и онкология"],"author":["И. Ф. Гареев","I. F. Gareev","О. А. Бейлерли","O. A. Beylerli","С. А. Румянцев","S. A. Roumiantsev"],"author_keyword":["И. Ф. Гареев","I. F. Gareev","О. А. Бейлерли","O. A. Beylerli","С. А. Румянцев","S. A. Roumiantsev"],"author_ac":["и. ф. гареев\n|||\nИ. Ф. Гареев","i. f. gareev\n|||\nI. F. Gareev","о. а. бейлерли\n|||\nО. А. Бейлерли","o. a. beylerli\n|||\nO. A. Beylerli","с. а. румянцев\n|||\nС. А. Румянцев","s. a. roumiantsev\n|||\nS. A. Roumiantsev"],"author_filter":["и. ф. гареев\n|||\nИ. Ф. Гареев","i. f. gareev\n|||\nI. F. Gareev","о. а. бейлерли\n|||\nО. А. Бейлерли","o. a. beylerli\n|||\nO. A. Beylerli","с. а. румянцев\n|||\nС. А. Румянцев","s. a. roumiantsev\n|||\nS. A. Roumiantsev"],"dc.author.name":["И. Ф. Гареев","I. F. Gareev","О. А. Бейлерли","O. A. Beylerli","С. А. Румянцев","S. A. Roumiantsev"],"dc.author.name.ru":["И. Ф. Гареев","О. А. Бейлерли","С. А. Румянцев"],"dc.author.affiliation":["Центральная научно-исследовательская лаборатория, Башкирский государственный медицинский университет ; Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова","Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; Pirogov Russian National Research Medical University","Центральная научно-исследовательская лаборатория, Башкирский государственный медицинский университет ; Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы","Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; RUDN University","Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова ; Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии","Pirogov Russian National Research Medical University ; Endocrinology Research Centre"],"dc.author.affiliation.ru":["Центральная научно-исследовательская лаборатория, Башкирский государственный медицинский университет ; Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова","Центральная научно-исследовательская лаборатория, Башкирский государственный медицинский университет ; Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы","Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова ; Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии"],"dc.author.full":["И. Ф. Гареев | Центральная научно-исследовательская лаборатория, Башкирский государственный медицинский университет ; Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова","I. F. Gareev | Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; Pirogov Russian National Research Medical University","О. А. Бейлерли | Центральная научно-исследовательская лаборатория, Башкирский государственный медицинский университет ; Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы","O. A. Beylerli | Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; RUDN University","С. А. Румянцев | Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова ; Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии","S. A. Roumiantsev | Pirogov Russian National Research Medical University ; Endocrinology Research Centre"],"dc.author.full.ru":["И. Ф. Гареев | Центральная научно-исследовательская лаборатория, Башкирский государственный медицинский университет ; Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова","О. А. Бейлерли | Центральная научно-исследовательская лаборатория, Башкирский государственный медицинский университет ; Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы","С. А. Румянцев | Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова ; Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии"],"dc.author.name.en":["I. F. Gareev","O. A. Beylerli","S. A. Roumiantsev"],"dc.author.affiliation.en":["Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; Pirogov Russian National Research Medical University","Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; RUDN University","Pirogov Russian National Research Medical University ; Endocrinology Research Centre"],"dc.author.full.en":["I. F. Gareev | Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; Pirogov Russian National Research Medical University","O. A. Beylerli | Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; RUDN University","S. A. Roumiantsev | Pirogov Russian National Research Medical University ; Endocrinology Research Centre"],"dc.authors":["{\"authors\": [{\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-4965-0835\", \"affiliation\": \"\\u0426\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u0430\\u044f \\u043d\\u0430\\u0443\\u0447\\u043d\\u043e-\\u0438\\u0441\\u0441\\u043b\\u0435\\u0434\\u043e\\u0432\\u0430\\u0442\\u0435\\u043b\\u044c\\u0441\\u043a\\u0430\\u044f \\u043b\\u0430\\u0431\\u043e\\u0440\\u0430\\u0442\\u043e\\u0440\\u0438\\u044f, \\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442 ; \\u0420\\u043e\\u0441\\u0441\\u0438\\u0439\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043d\\u0430\\u0446\\u0438\\u043e\\u043d\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u044b\\u0439 \\u0438\\u0441\\u0441\\u043b\\u0435\\u0434\\u043e\\u0432\\u0430\\u0442\\u0435\\u043b\\u044c\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442 \\u0438\\u043c\\u0435\\u043d\\u0438 \\u041d.\\u0418. \\u041f\\u0438\\u0440\\u043e\\u0433\\u043e\\u0432\\u0430\", \"full_name\": \"\\u0418. \\u0424. \\u0413\\u0430\\u0440\\u0435\\u0435\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-4965-0835\", \"affiliation\": \"Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; Pirogov Russian National Research Medical University\", \"full_name\": \"I. F. Gareev\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-6149-5460\", \"affiliation\": \"\\u0426\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u0430\\u044f \\u043d\\u0430\\u0443\\u0447\\u043d\\u043e-\\u0438\\u0441\\u0441\\u043b\\u0435\\u0434\\u043e\\u0432\\u0430\\u0442\\u0435\\u043b\\u044c\\u0441\\u043a\\u0430\\u044f \\u043b\\u0430\\u0431\\u043e\\u0440\\u0430\\u0442\\u043e\\u0440\\u0438\\u044f, \\u0411\\u0430\\u0448\\u043a\\u0438\\u0440\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0433\\u043e\\u0441\\u0443\\u0434\\u0430\\u0440\\u0441\\u0442\\u0432\\u0435\\u043d\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442 ; \\u0420\\u043e\\u0441\\u0441\\u0438\\u0439\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442 \\u0434\\u0440\\u0443\\u0436\\u0431\\u044b \\u043d\\u0430\\u0440\\u043e\\u0434\\u043e\\u0432 \\u0438\\u043c\\u0435\\u043d\\u0438 \\u041f\\u0430\\u0442\\u0440\\u0438\\u0441\\u0430 \\u041b\\u0443\\u043c\\u0443\\u043c\\u0431\\u044b\", \"full_name\": \"\\u041e. \\u0410. \\u0411\\u0435\\u0439\\u043b\\u0435\\u0440\\u043b\\u0438\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-6149-5460\", \"affiliation\": \"Central Research Laboratory, Bashkir State Medical University ; RUDN University\", \"full_name\": \"O. A. Beylerli\"}}, {\"ru\": {\"orcid\": \"0000-0002-7418-0222\", \"affiliation\": \"\\u0420\\u043e\\u0441\\u0441\\u0438\\u0439\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043d\\u0430\\u0446\\u0438\\u043e\\u043d\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u044b\\u0439 \\u0438\\u0441\\u0441\\u043b\\u0435\\u0434\\u043e\\u0432\\u0430\\u0442\\u0435\\u043b\\u044c\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0443\\u043d\\u0438\\u0432\\u0435\\u0440\\u0441\\u0438\\u0442\\u0435\\u0442 \\u0438\\u043c\\u0435\\u043d\\u0438 \\u041d.\\u0418. \\u041f\\u0438\\u0440\\u043e\\u0433\\u043e\\u0432\\u0430 ; \\u041d\\u0430\\u0446\\u0438\\u043e\\u043d\\u0430\\u043b\\u044c\\u043d\\u044b\\u0439 \\u043c\\u0435\\u0434\\u0438\\u0446\\u0438\\u043d\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0438\\u0441\\u0441\\u043b\\u0435\\u0434\\u043e\\u0432\\u0430\\u0442\\u0435\\u043b\\u044c\\u0441\\u043a\\u0438\\u0439 \\u0446\\u0435\\u043d\\u0442\\u0440 \\u044d\\u043d\\u0434\\u043e\\u043a\\u0440\\u0438\\u043d\\u043e\\u043b\\u043e\\u0433\\u0438\\u0438\", \"full_name\": \"\\u0421. \\u0410. \\u0420\\u0443\\u043c\\u044f\\u043d\\u0446\\u0435\\u0432\"}, \"en\": {\"orcid\": \"0000-0002-7418-0222\", \"affiliation\": \"Pirogov Russian National Research Medical University ; Endocrinology Research Centre\", \"full_name\": \"S. A. Roumiantsev\"}}]}"],"dateIssued":["2025-07-01"],"dateIssued_keyword":["2025-07-01","2025"],"dateIssued_ac":["2025-07-01\n|||\n2025-07-01","2025"],"dateIssued.year":[2025],"dateIssued.year_sort":"2025","dc.date.published":["2025-07-01"],"dc.origin":["https://surgonco.elpub.ru/jour/article/view/1085"],"dc.citation":["Roda D., Veiga P., Melo J.B., Carreira I.M., Ribeiro I.P. Principles in the Management of Glioblastoma. Genes (Basel). 2024;15(4):501. DOI: 10.3390/genes15040501","Read R.D., Tapp Z.M., Rajappa P., Hambardzumyan D. Glioblastoma microenvironment-from biology to therapy. Genes Dev. 2024;38(9– 10):360–79. DOI: 10.1101/gad.351427.123","Németh E., Szüts D. The mutagenic consequences of defective DNA repair. DNA Repair (Amst). 2024;139:103694. DOI: 10.1016/j.dnarep.2024.103694","Hopkins J.L., Lan L., Zou L. DNA repair defects in cancer and therapeutic opportunities. Genes Dev. 2022;36(5–6):278–93. DOI: 10.1101/gad.349431.122","Ikliptikawati D.K., Hirai N., Makiyama K., Sabit H., Kinoshita M., Matsumoto K., et al. Nuclear transport surveillance of p53 by nuclear pores in glioblastoma. Cell Rep. 2023;42(8):112882. DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112882","Le Rhun E., Preusser M., Roth P., Reardon D.A., van den Bent M., Wen P., et al. Molecular targeted therapy of glioblastoma. Cancer Treat Rev. 2019;80:101896. DOI: 10.1016/j.ctrv.2019.101896","Butler M., Pongor L., Su Y.T., Xi L., Raffeld M., Quezado M., et al. MGMT Status as a clinical biomarker in glioblastoma. Trends Cancer. 2020;6(5):380–91. DOI: 10.1016/j.trecan.2020.02.010","Hashemi M., Etemad S., Rezaei S., Ziaolhagh S., Rajabi R., Rahmanian P., et al. Progress in targeting PTEN/PI3K/Akt axis in glioblastoma therapy: Revisiting molecular interactions. Biomed Pharmacother. 2023;158:114204. DOI: 10.1016/j.biopha.2022.114204","Oksenych V., Kainov D.E. DNA Damage Response. Biomolecules. 2021;11(1):123. DOI: 10.3390/biom11010123","Chappidi N., Quail T., Doll S., Vogel L.T., Aleksandrov R., Felekyan S., et al. PARP1-DNA co-condensation drives DNA repair site assembly to prevent disjunction of broken DNA ends. Cell. 2024;187(4):945–61. e18. DOI: 10.1016/j.cell.2024.01.015","Cheng B., Pan W., Xing Y., Xiao Y., Chen J., Xu Z. Recent advances in DDR (DNA damage response) inhibitors for cancer therapy. Eur J Med Chem. 2022;230:114109. DOI: 10.1016/j.ejmech.2022.114109","Chatterjee N., Walker G.C. Mechanisms of DNA damage, repair, and mutagenesis. Environ Mol Mutagen. 2017;58(5):235–63. DOI: 10.1002/em.22087","Jurkovicova D., Neophytou C.M., Gašparović A.Č., Gonçalves A.C. DNA Damage Response in Cancer Therapy and Resistance: Challenges and Opportunities. Int J Mol Sci. 2022;23(23):14672. DOI: 10.3390/ijms232314672","Alghoul E., Basbous J., Constantinou A. Compartmentalization of the DNA damage response: Mechanisms and functions. DNA Repair (Amst). 2023;128:103524. DOI: 10.1016/j.dnarep.2023.103524","Vernì F. DNA damage response (DDR) and DNA repair. Int J Mol Sci. 2022;23(13):7204. DOI: 10.3390/ijms23137204","Wu L., Sowers J.R., Zhang Y., Ren J. Targeting DNA damage response in cardiovascular diseases: from pathophysiology to therapeutic implications. Cardiovasc Res. 2023;119(3):691–709. DOI: 10.1093/cvr/cvac080","Sareen H., Ma Y., Becker T.M., Roberts T.L., de Souza P., Powter B. Molecular Biomarkers in Glioblastoma: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Mol Sci. 2022;23(16):8835. DOI: 10.3390/ijms23168835","Lee Y.C., Lee Y.L., Li C.Y. BRCA Genes and Related Cancers: A Meta-Analysis from Epidemiological Cohort Studies. Medicina (Kaunas). 2021;57(9):905. DOI: 10.3390/medicina57090905","Jing X., Yang F., Shao C., Wei K., Xie M., Shen H., et al. Role of hypoxia in cancer therapy by regulating the tumor microenvironment. Mol Cancer. 2019;18(1):157. DOI: 10.1186/s12943-019-1089-9","Scanlon S.E., Glazer P.M. Multifaceted control of DNA repair pathways by the hypoxic tumor microenvironment. DNA Repair (Amst). 2015;32:180–9. DOI: 10.1016/j.dnarep.2015.04.030","Li M., Thorne R.F., Shi R., Zhang X.D., Li J., Li J., et al. DDIT3 directs a dual mechanism to balance glycolysis and oxidative phosphorylation during glutamine deprivation. Adv Sci (Weinh). 2021;8(11):e2003732. DOI: 10.1002/advs.202003732","Tran T.Q., Ishak Gabra M.B., Lowman X.H., Yang Y., Reid M.A., Pan M., et al. Glutamine deficiency induces DNA alkylation damage and sensitizes cancer cells to alkylating agents through inhibition of ALKBH enzymes. PLoS Biol. 2017;15(11):e2002810. DOI: 10.1371/journal.pbio.2002810","Goldstein M., Kastan M.B. The DNA damage response: implications for tumor responses to radiation and chemotherapy. Annu Rev Med. 2015;66:129–43. DOI: 10.1146/annurev-med-081313-121208","Shaw R., Basu M., Karmakar S., Ghosh M.K. MGMT in TMZ-based glioma therapy: Multifaceted insights and clinical trial perspectives. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2024;1871(3):119673. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2024.119673","Brawanski K.R., Sprung S., Freyschlag C.F., Hoeftberger R., Ströbel T., Haybaeck J., et al. Influence of MMR, MGMT promotor methylation and protein expression on overall and progression-free survival in primary glioblastoma patients treated with temozolomide. Int J Mol Sci. 2023;24(7):6184. DOI: 10.3390/ijms24076184","Fahrer J., Christmann M. DNA Alkylation Damage by Nitrosamines and Relevant DNA Repair Pathways. Int J Mol Sci. 2023;24(5):4684. DOI: 10.3390/ijms24054684","Tang J.B., Svilar D., Trivedi R.N., Wang X.H., Goellner E.M., Moore B., et al. N-methylpurine DNA glycosylase and DNA polymerase beta modulate BER inhibitor potentiation of glioma cells to temozolomide. Neuro Oncol. 2011;13(5):471–86. DOI: 10.1093/neuonc/nor011","Liu J., Bi K., Yang R., Li H., Nikitaki Z., Chang L. Role of DNA damage and repair in radiation cancer therapy: a current update and a look to the future. Int J Radiat Biol. 2020;96(11):1329–38. DOI: 10.1080/09553002.2020.1807641","Ghosh S., Ghosh A. Activation of DNA damage response signaling in mammalian cells by ionizing radiation. Free Radic Res. 2021;55(5):581–94. DOI: 10.1080/10715762.2021.1876853","Carusillo A., Mussolino C. DNA damage: from threat to treatment. Cells. 2020;9(7):1665. DOI: 10.3390/cells9071665","Choi J.E., Chung W.H. Synthetic lethal interaction between oxidative stress response and DNA damage repair in the budding yeast and its application to targeted anticancer therapy. J Microbiol. 2019;57(1):9– 17. DOI: 10.1007/s12275-019-8475-2","Vitale I., Kroemer G. Spontaneous DNA damage propels tumorigenicity. Cell Res. 2017;27(6):720–1. DOI: 10.1038/cr.2017.43","Graziano S., Gonzalo S. Mechanisms of oncogene-induced genomic instability. Biophys Chem. 2017;225:49–57. DOI: 10.1016/j.bpc.2016.11.008","Campisi J. Aging, cellular senescence, and cancer. Annu Rev Physiol. 2013;75:685–705. DOI: 10.1146/annurev-physiol-030212-183653","Yabo Y.A., Niclou S.P., Golebiewska A. Cancer cell heterogeneity and plasticity: A paradigm shift in glioblastoma. Neuro Oncol. 2022;24(5):669–82. DOI: 10.1093/neuonc/noab269","Li C., Qiu S., Liu X., Guo F., Zhai J., Li Z., et al. Extracellular matrixderived mechanical force governs breast cancer cell stemness and quiescence transition through integrin-DDR signaling. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):247. DOI: 10.1038/s41392-023-01453-0","Barzegar Behrooz A., Syahir A., Ahmad S. CD133: beyond a cancer stem cell biomarker. J Drug Target. 2019;27(3):257–69. DOI: 10.1080/1061186X.2018.1479756","Min D.W., Kim H.P., Kim J., Wen X., Kim S., Cho Y.W., et al. Phenotype-based single cell sequencing identifies diverse genetic subclones in CD133 positive cancer stem cells. Biochem Biophys Res Commun. 2021;558:209–15. DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.09.005","Ropolo M., Daga A., Griffero F., Foresta M., Casartelli G., Zunino A., et al. Comparative analysis of DNA repair in stem and nonstem glioma cell cultures. Mol Cancer Res. 2009;7(3):383–92. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-08-0409","Bao S., Wu Q., McLendon R.E., Hao Y., Shi Q., Hjelmeland A.B., et al. Glioma stem cells promote radioresistance by preferential activation of the DNA damage response. Nature. 2006;444(7120):756–60. DOI: 10.1038/nature05236","Cantidio F.S., Gil G.O.B., Queiroz I.N., Regalin M. Glioblastoma — treatment and obstacles. Rep Pract Oncol Radiother. 2022;27(4):744– 53. DOI: 10.5603/RPOR.a2022.0076","Liu G., Yuan X., Zeng Z., Tunici P., Ng H., Abdulkadir I.R., et al. Analysis of gene expression and chemoresistance of CD133+ cancer stem cells in glioblastoma. Mol Cancer. 2006;5:67. DOI: 10.1186/1476-4598-5-67","Beier D., Schulz J.B., Beier C.P. Chemoresistance of glioblastoma cancer stem cells — much more complex than expected. Mol Cancer. 2011;10:128. DOI: 10.1186/1476-4598-10-128","Puigvert J.C., Sanjiv K., Helleday T. Targeting DNA repair, DNA metabolism and replication stress as anti-cancer strategies. FEBS J. 2016;283(2):232–45. DOI: 10.1111/febs.13574","Efimova E.V., Takahashi S., Shamsi N.A., Wu D., Labay E., Ulanovskaya O.A., et al. Linking cancer metabolism to DNA repair and accelerated senescence. Mol Cancer Res. 2016;14(2):173–84. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-15-0263","Barba I., Carrillo-Bosch L., Seoane J. Targeting the Warburg Effect in Cancer: Where Do We Stand? Int J Mol Sci. 2024;25(6):3142. DOI: 10.3390/ijms25063142","Liu X., Li Z., Zhao Q., Zhou X., Wang Y., Zhao G., et al. Capsaicin reverses cisplatin resistance in tongue squamous cell carcinoma by inhibiting the Warburg effect and facilitating mitochondrialdependent apoptosis via the AMPK/AKT/mTOR axis. Cell Biol Int. 2024;48(8):1097–110. DOI: 10.1002/cbin.12169","Wen S.S., Wu Y.J., Wang J.Y., Ni Z.X., Dong S., Xie X.J., et al. BRAFV600E/p-ERK/p-DRP1(Ser616) promotes tumor progression and reprogramming of glucose metabolism in papillary thyroid cancer. Thyroid. 2024;34(10):1246–59. DOI: 10.1089/thy.2023.0700","Pothuri B., Brodsky A.L., Sparano J.A., Blank S.V., Kim M., Hershman D.L., et al. Phase I and pharmacokinetic study of veliparib, a PARP inhibitor, and pegylated liposomal doxorubicin (PLD) in recurrent gynecologic cancer and triple negative breast cancer with long-term follow-up. Cancer Chemother Pharmacol. 2020;85(4):741–51. DOI: 10.1007/s00280-020-04030-2","Dibitetto D., Widmer C.A., Rottenberg S. PARPi, BRCA, and gaps: controversies and future research. Trends Cancer. 2024;10(9):857–69. DOI: 10.1016/j.trecan.2024.06.008","Cucchi D., Gibson A., Martin S.A. The emerging relationship between metabolism and DNA repair. Cell Cycle. 2021;20(10):943–59. DOI: 10.1080/15384101.2021.1912889","Koo S.Y., Park E.J., Noh H.J., Jo S.M., Ko B.K., Shin H.J., et al. Ubiquitination Links DNA Damage and Repair Signaling to Cancer Metabolism. Int J Mol Sci. 2023;24(9):8441. DOI: 10.3390/ijms24098441","Helleday T., Rudd S.G. Targeting the DNA damage response and repair in cancer through nucleotide metabolism. Mol Oncol. 2022;16(21):3792–810. DOI: 10.1002/1878-0261.13227","Govoni M., Rossi V., Di Stefano G., Manerba M. Lactate upregulates the expression of DNA repair genes, causing intrinsic resistance of cancer cells to cisplatin. Pathol Oncol Res. 2021;27:1609951. DOI: 10.3389/pore.2021.1609951","Fan Z., Ye M., Liu D., Zhou W., Zeng T., He S., et al. Lactate drives the ESM1-SCD1 axis to inhibit the antitumor CD8+ T-cell response by activating the Wnt/β-catenin pathway in ovarian cancer cells and inducing cisplatin resistance. Int Immunopharmacol. 2024;137:112461. DOI: 10.1016/j.intimp.2024.112461","Kathagen-Buhmann A., Schulte A., Weller J., Holz M., Herold-Mende C., Glass R., et al. Glycolysis and the pentose phosphate pathway are differentially associated with the dichotomous regulation of glioblastoma cell migration versus proliferation. Neuro Oncol. 2016;18(9):1219–29. DOI: 10.1093/neuonc/now024","Marin-Valencia I., Cho S.K., Rakheja D., Hatanpaa K.J., Kapur P., Mashimo T., et al. Glucose metabolism via the pentose phosphate pathway, glycolysis and Krebs cycle in an orthotopic mouse model of human brain tumors. NMR Biomed. 2012;25(10):1177–86. DOI: 10.1002/nbm.2787","Zhu Z., Kiang K.M., Li N., Liu J., Zhang P., Jin L., et al. Folate enzyme MTHFD2 links one-carbon metabolism to unfolded protein response in glioblastoma. Cancer Lett. 2022;549:215903. DOI: 10.1016/j.canlet.2022.215903","Yuen C.A., Asuthkar S., Guda M.R., Tsung A.J., Velpula K.K. Cancer stem cell molecular reprogramming of the Warburg effect in glioblastomas: a new target gleaned from an old concept. CNS Oncol. 2016;5(2):101–8. DOI: 10.2217/cns-2015-0006","Mukherjee J., Ohba S., See W.L., Phillips J.J., Molinaro A.M., Pieper R.O. PKM2 uses control of HuR localization to regulate p27 and cell cycle progression in human glioblastoma cells. Int J Cancer. 2016;139(1):99–111. DOI: 10.1002/ijc.30041","Goidts V., Bageritz J., Puccio L., Nakata S., Zapatka M., Barbus S., et al. RNAi screening in glioma stem-like cells identifies PFKFB4 as a key molecule important for cancer cell survival. Oncogene. 2012;31(27):3235–43. DOI: 10.1038/onc.2011.490","Khan F., Lin Y., Ali H., Pang L., Dunterman M., Hsu W.H., et al. Lactate dehydrogenase A regulates tumor-macrophage symbiosis to promote glioblastoma progression. Nat Commun. 2024;15(1):1987. DOI: 10.1038/s41467-024-46193-z","Nguyen T.T.T., Zhang Y., Shang E., Shu C., Torrini C., Zhao J., et al. HDAC inhibitors elicit metabolic reprogramming by targeting superenhancers in glioblastoma models. J Clin Invest. 2020;130(7):3699– 716. DOI: 10.1172/JCI129049","Guyon J., Fernandez-Moncada I., Larrieu C.M., Bouchez C.L., Pagano Zottola A.C., Galvis J., et al. Lactate dehydrogenases promote glioblastoma growth and invasion via a metabolic symbiosis. EMBO Mol Med. 2022;14(12):e15343. DOI: 10.15252/emmm.202115343","Valvona C.J., Fillmore H.L., Nunn P.B., Pilkington G.J. The Regulation and function of lactate dehydrogenase a: therapeutic potential in brain tumor. Brain Pathol. 2016;26(1):3–17. DOI: 10.1111/bpa.12299","Malaquin N., Carrier-Leclerc A., Dessureault M., Rodier F. DDR-mediated crosstalk between DNA-damaged cells and their microenvironment. Front Genet. 2015;6:94. DOI: 10.3389/fgene.2015.00094","Wang J.Y.J. Cell death response to DNA damage. Yale J Biol Med. 2019;92(4):771–9. PMID: 31866794","Bigge J., Koebbe L.L., Giel A.S., Bornholdt D., Buerfent B., Dasmeh P., et al. Expression quantitative trait loci influence DNA damage-induced apoptosis in cancer. BMC Genomics. 2024;25(1):1168. DOI: 10.1186/s12864-024-11068-6","Wu S., Li X., Gao F., de Groot J.F., Koul D., Yung W.K.A. PARP-mediated PARylation of MGMT is critical to promote repair of temozolomide-induced O6-methylguanine DNA damage in glioblastoma. Neuro Oncol. 2021;23(6):920–31. DOI: 10.1093/neuonc/noab003","Yuan A.L., Meode M., Tan M., Maxwell L., Bering E.A., Pedersen H., et al. PARP inhibition suppresses the emergence of temozolomide resistance in a model system. J Neurooncol. 2020;148(3):463–72. DOI: 10.1007/s11060-020-03561-1","Xavier M.A., Rezende F., Titze-de-Almeida R., Cornelissen B. BRCAness as a biomarker of susceptibility to PARP inhibitors in glioblastoma multiforme. Biomolecules. 2021;11(8):1188. DOI: 10.3390/biom11081188","Meimand S.E., Pour-Rashidi A., Shahrbabak M.M., Mohammadi E., Meimand F.E., Rezaei N. The prognostication potential of BRCA genes expression in gliomas: a genetic survival analysis study. World Neurosurg. 2022;157:e123–8. DOI: 10.1016/j.wneu.2021.09.107","Sun P., Li Y., Chao X., Li J., Luo R., Li M., et al. Clinical characteristics and prognostic implications of BRCA-associated tumors in males: a pan-tumor survey. BMC Cancer. 2020;20(1):994. DOI: 10.1186/s12885-020-07481-1","Nile D.L., Rae C., Hyndman I.J., Gaze M.N., Mairs R.J. An evaluation in vitro of PARP-1 inhibitors, rucaparib and olaparib, as radiosensitisers for the treatment of neuroblastoma. BMC Cancer. 2016;16:621. DOI: 10.1186/s12885-016-2656-8","Parrish K.E., Cen L., Murray J., Calligaris D., Kizilbash S., Mittapalli R.K., et al. Efficacy of PARP inhibitor rucaparib in orthotopic glioblastoma xenografts is limited by ineffective drug penetration into the central nervous system. Mol Cancer Ther. 2015;14(12):2735–43. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0553","van Vuurden D.G., Hulleman E., Meijer O.L., Wedekind L.E., Kool M., Witt H., et al. PARP inhibition sensitizes childhood high grade glioma, medulloblastoma and ependymoma to radiation. Oncotarget. 2011;2(12):984–96. DOI: 10.18632/oncotarget.362","Chornenkyy Y., Agnihotri S., Yu M., Buczkowicz P., Rakopoulos P., Golbourn B., et al. Poly-ADP-Ribose polymerase as a therapeutic target in pediatric diffuse intrinsic pontine glioma and pediatric high-grade astrocytoma. Mol Cancer Ther. 2015;14(11):2560–8. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0282","Wu S., Gao F., Zheng S., Zhang C., Martinez-Ledesma E., Ezhilarasan R., et al. EGFR amplification induces increased DNA damage response and renders selective sensitivity to talazoparib (PARP Inhibitor) in glioblastoma. Clin Cancer Res. 2020;26(6):1395–407. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-2549","Sachdev E., Tabatabai R., Roy V., Rimel B.J., Mita M.M. PARP inhibition in cancer: an update on clinical development. Target Oncol. 2019;14(6):657–79. DOI: 10.1007/s11523-019-00680-2","Lin F., de Gooijer M.C., Roig E.M., Buil L.C., Christner S.M., Beumer J.H., et al. ABCB1, ABCG2, and PTEN determine the response of glioblastoma to temozolomide and ABT-888 therapy. Clin Cancer Res. 2014;20(10):2703–13. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0084","Wagner L.M. Profile of veliparib and its potential in the treatment of solid tumors. Onco Targets Ther. 2015;8:1931–9. DOI: 10.2147/OTT.S69935","Barazzuol L., Jena R., Burnet N.G., Meira L.B., Jeynes J.C., Kirkby K.J., et al. Evaluation of poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor ABT-888 combined with radiotherapy and temozolomide in glioblastoma. Radiat Oncol. 2013;8:65. DOI: 10.1186/1748-717X-8-65","Zhiyu Tang, Bin Jiang, Zhenyan Shi, Wenfeng Gong, Yong Liu, Xing Wang, et al. Abstract 1651: BGB-290, a novel PARP inhibitor with unique brain penetration ability, demonstrated strong synergism with temozolomide in subcutaneous and intracranial xenograft models. Cancer Res. 2015;75 (15_Suppl):1651. DOI:10.1158/1538-7445.AM2015-1651","Zimmermann A., Zenke F.T., Chiu L.Y., Dahmen H., Pehl U., Fuchss T., et al. A new class of selective ATM inhibitors as combination partners of DNA double-strand break inducing cancer therapies. Mol Cancer Ther. 2022;21(6):859–70. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-21-0934","Priya B., Ravi S., Kirubakaran S. Targeting ATM and ATR for cancer therapeutics: Inhibitors in clinic. Drug Discov Today. 2023;28(8):103662. DOI: 10.1016/j.drudis.2023.103662","Manic G., Obrist F., Sistigu A., Vitale I. Trial watch: targeting ATMCHK2 and ATR-CHK1 pathways for anticancer therapy. Mol Cell Oncol. 2015;2(4):e1012976. DOI: 10.1080/23723556.2015.1012976","Smith H.L., Southgate H., Tweddle D.A., Curtin N.J. DNA damage checkpoint kinases in cancer. Expert Rev Mol Med. 2020;22:e2. DOI: 10.1017/erm.2020.3","Blake S.M., Stricker S.H., Halavach H., Poetsch A.R., Cresswell G., Kelly G., et al. Inactivation of the ATMIN/ATM pathway protects against glioblastoma formation. Elife. 2016;5:e08711. DOI: 10.7554/eLife.08711","Vecchio D., Daga A., Carra E., Marubbi D., Raso A., Mascelli S., et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and efficacy on pediatric tumors of the glioma radiosensitizer KU60019. Int J Cancer. 2015;136(6):1445–57. DOI: 10.1002/ijc.29121","Jin M.H., Oh D.Y. ATM in DNA repair in cancer. Pharmacol Ther. 2019;203:107391. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2019.07.002","Chen J., Laverty D.J., Talele S., Bale A., Carlson B.L., Porath K.A., et al. Aberrant ATM signaling and homology-directed DNA repair as a vulnerability of p53-mutant GBM to AZD1390-mediated radiosensitization. Sci Transl Med. 2024;16(734):eadj5962. DOI: 10.1126/scitranslmed.adj5962","Lozinski M., Bowden N.A., Graves M.C., Fay M., Day B.W., Stringer B.W., et al. ATR inhibition using gartisertib enhances cell death and synergises with temozolomide and radiation in patient-derived glioblastoma cell lines. Oncotarget. 2024;15:1–18. DOI: 10.18632/oncotarget.28551","Peng C., Chen Z., Wang S., Wang H.W., Qiu W., Zhao L., et al. The error-prone DNA polymerase κ promotes temozolomide resistance in glioblastoma through Rad17-dependent activation of ATR-Chk1 signaling. Cancer Res. 2016;76(8):2340–53. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1884","Aasland D., Götzinger L., Hauck L., Berte N., Meyer J., Effenberger M., et al. Temozolomide induces senescence and repression of DNA repair pathways in glioblastoma cells via activation of ATR-CHK1, p21, and NF-κB. Cancer Res. 2019;79(1):99–113. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-1733","Ganesa S., Sule A., Sundaram R.K., Bindra R.S. Mismatch repair proteins play a role in ATR activation upon temozolomide treatment in MGMT-methylated glioblastoma. Sci Rep. 2022;12(1):5827. DOI: 10.1038/s41598-022-09614-x","Chang K.F., Liu C.Y., Huang Y.C., Hsiao C.Y., Tsai N.M. Downregulation of VEGFR2 signaling by cedrol abrogates VEGF-driven angiogenesis and proliferation of glioblastoma cells through AKT/P70S6K and MAPK/ERK1/2 pathways. Oncol Lett. 2023;26(2):342. DOI: 10.3892/ol.2023.13928","Gilbert M.R., Dignam J.J., Armstrong T.S., Wefel J.S., Blumenthal D.T., Vogelbaum M.A., et al. A randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med. 2014;370(8):699–708. DOI: 10.1056/NEJMoa1308573","Carmell N., Rominiyi O., Myers K.N., McGarrity-Cottrell C., Vanderlinden A., Lad N., et al. Identification and validation of ERK5 as a DNA damage modulating drug target in glioblastoma. Cancers (Basel). 2021;13(5):944. DOI: 10.3390/cancers13050944","Koncar R.F., Dey B.R., Stanton A.J., Agrawal N., Wassell M.L., McCarl L.H., et al. Identification of novel RAS signaling therapeutic vulnerabilities in diffuse intrinsic pontine gliomas. Cancer Res. 2019;79(16):4026–41. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-3521","Tripathi S., Najem H., Mahajan A.S., Zhang P., Low J.T., Stegh A.H., et al. cGAS-STING pathway targeted therapies and their applications in the treatment of high-grade glioma. F1000Res. 2022;11:1010. DOI: 10.12688/f1000research.125163.1","Low J.T., Brown M.C., Reitman Z.J., Bernstock J.D., Markert J.M., Friedman G.K., et al. Understanding and therapeutically exploiting cGAS/STING signaling in glioblastoma. J Clin Invest. 2024;134(2):e163452. DOI: 10.1172/JCI163452","He Y., Yang Y., Huang W., Yang S., Xue X., Zhu K., et al. Manganese facilitated cGAS-STING-IFNI pathway activation induced by ionizing radiation in glioma cells. Int J Radiat Biol. 2023;99(12):1890–907. DOI: 10.1080/09553002.2023.2232011","Roda D., Veiga P., Melo J.B., Carreira I.M., Ribeiro I.P. Principles in the Management of Glioblastoma. Genes (Basel). 2024;15(4):501. DOI: 10.3390/genes15040501","Read R.D., Tapp Z.M., Rajappa P., Hambardzumyan D. Glioblastoma microenvironment-from biology to therapy. Genes Dev. 2024;38(9– 10):360–79. DOI: 10.1101/gad.351427.123","Németh E., Szüts D. The mutagenic consequences of defective DNA repair. DNA Repair (Amst). 2024;139:103694. DOI: 10.1016/j.dnarep.2024.103694","Hopkins J.L., Lan L., Zou L. DNA repair defects in cancer and therapeutic opportunities. Genes Dev. 2022;36(5–6):278–93. DOI: 10.1101/gad.349431.122","Ikliptikawati D.K., Hirai N., Makiyama K., Sabit H., Kinoshita M., Matsumoto K., et al. Nuclear transport surveillance of p53 by nuclear pores in glioblastoma. Cell Rep. 2023;42(8):112882. DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112882","Le Rhun E., Preusser M., Roth P., Reardon D.A., van den Bent M., Wen P., et al. Molecular targeted therapy of glioblastoma. Cancer Treat Rev. 2019;80:101896. DOI: 10.1016/j.ctrv.2019.101896","Butler M., Pongor L., Su Y.T., Xi L., Raffeld M., Quezado M., et al. MGMT Status as a clinical biomarker in glioblastoma. Trends Cancer. 2020;6(5):380–91. DOI: 10.1016/j.trecan.2020.02.010","Hashemi M., Etemad S., Rezaei S., Ziaolhagh S., Rajabi R., Rahmanian P., et al. Progress in targeting PTEN/PI3K/Akt axis in glioblastoma therapy: Revisiting molecular interactions. Biomed Pharmacother. 2023;158:114204. DOI: 10.1016/j.biopha.2022.114204","Oksenych V., Kainov D.E. DNA Damage Response. Biomolecules. 2021;11(1):123. DOI: 10.3390/biom11010123","Chappidi N., Quail T., Doll S., Vogel L.T., Aleksandrov R., Felekyan S., et al. PARP1-DNA co-condensation drives DNA repair site assembly to prevent disjunction of broken DNA ends. Cell. 2024;187(4):945–61. e18. DOI: 10.1016/j.cell.2024.01.015","Cheng B., Pan W., Xing Y., Xiao Y., Chen J., Xu Z. Recent advances in DDR (DNA damage response) inhibitors for cancer therapy. Eur J Med Chem. 2022;230:114109. DOI: 10.1016/j.ejmech.2022.114109","Chatterjee N., Walker G.C. Mechanisms of DNA damage, repair, and mutagenesis. Environ Mol Mutagen. 2017;58(5):235–63. DOI: 10.1002/em.22087","Jurkovicova D., Neophytou C.M., Gašparović A.Č., Gonçalves A.C. DNA Damage Response in Cancer Therapy and Resistance: Challenges and Opportunities. Int J Mol Sci. 2022;23(23):14672. DOI: 10.3390/ijms232314672","Alghoul E., Basbous J., Constantinou A. Compartmentalization of the DNA damage response: Mechanisms and functions. DNA Repair (Amst). 2023;128:103524. DOI: 10.1016/j.dnarep.2023.103524","Vernì F. DNA damage response (DDR) and DNA repair. Int J Mol Sci. 2022;23(13):7204. DOI: 10.3390/ijms23137204","Wu L., Sowers J.R., Zhang Y., Ren J. Targeting DNA damage response in cardiovascular diseases: from pathophysiology to therapeutic implications. Cardiovasc Res. 2023;119(3):691–709. DOI: 10.1093/cvr/cvac080","Sareen H., Ma Y., Becker T.M., Roberts T.L., de Souza P., Powter B. Molecular Biomarkers in Glioblastoma: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Mol Sci. 2022;23(16):8835. DOI: 10.3390/ijms23168835","Lee Y.C., Lee Y.L., Li C.Y. BRCA Genes and Related Cancers: A Meta-Analysis from Epidemiological Cohort Studies. Medicina (Kaunas). 2021;57(9):905. DOI: 10.3390/medicina57090905","Jing X., Yang F., Shao C., Wei K., Xie M., Shen H., et al. Role of hypoxia in cancer therapy by regulating the tumor microenvironment. Mol Cancer. 2019;18(1):157. DOI: 10.1186/s12943-019-1089-9","Scanlon S.E., Glazer P.M. Multifaceted control of DNA repair pathways by the hypoxic tumor microenvironment. DNA Repair (Amst). 2015;32:180–9. DOI: 10.1016/j.dnarep.2015.04.030","Li M., Thorne R.F., Shi R., Zhang X.D., Li J., Li J., et al. DDIT3 directs a dual mechanism to balance glycolysis and oxidative phosphorylation during glutamine deprivation. Adv Sci (Weinh). 2021;8(11):e2003732. DOI: 10.1002/advs.202003732","Tran T.Q., Ishak Gabra M.B., Lowman X.H., Yang Y., Reid M.A., Pan M., et al. Glutamine deficiency induces DNA alkylation damage and sensitizes cancer cells to alkylating agents through inhibition of ALKBH enzymes. PLoS Biol. 2017;15(11):e2002810. DOI: 10.1371/journal.pbio.2002810","Goldstein M., Kastan M.B. The DNA damage response: implications for tumor responses to radiation and chemotherapy. Annu Rev Med. 2015;66:129–43. DOI: 10.1146/annurev-med-081313-121208","Shaw R., Basu M., Karmakar S., Ghosh M.K. MGMT in TMZ-based glioma therapy: Multifaceted insights and clinical trial perspectives. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2024;1871(3):119673. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2024.119673","Brawanski K.R., Sprung S., Freyschlag C.F., Hoeftberger R., Ströbel T., Haybaeck J., et al. Influence of MMR, MGMT promotor methylation and protein expression on overall and progression-free survival in primary glioblastoma patients treated with temozolomide. Int J Mol Sci. 2023;24(7):6184. DOI: 10.3390/ijms24076184","Fahrer J., Christmann M. DNA Alkylation Damage by Nitrosamines and Relevant DNA Repair Pathways. Int J Mol Sci. 2023;24(5):4684. DOI: 10.3390/ijms24054684","Tang J.B., Svilar D., Trivedi R.N., Wang X.H., Goellner E.M., Moore B., et al. N-methylpurine DNA glycosylase and DNA polymerase beta modulate BER inhibitor potentiation of glioma cells to temozolomide. Neuro Oncol. 2011;13(5):471–86. DOI: 10.1093/neuonc/nor011","Liu J., Bi K., Yang R., Li H., Nikitaki Z., Chang L. Role of DNA damage and repair in radiation cancer therapy: a current update and a look to the future. Int J Radiat Biol. 2020;96(11):1329–38. DOI: 10.1080/09553002.2020.1807641","Ghosh S., Ghosh A. Activation of DNA damage response signaling in mammalian cells by ionizing radiation. Free Radic Res. 2021;55(5):581–94. DOI: 10.1080/10715762.2021.1876853","Carusillo A., Mussolino C. DNA damage: from threat to treatment. Cells. 2020;9(7):1665. DOI: 10.3390/cells9071665","Choi J.E., Chung W.H. Synthetic lethal interaction between oxidative stress response and DNA damage repair in the budding yeast and its application to targeted anticancer therapy. J Microbiol. 2019;57(1):9– 17. DOI: 10.1007/s12275-019-8475-2","Vitale I., Kroemer G. Spontaneous DNA damage propels tumorigenicity. Cell Res. 2017;27(6):720–1. DOI: 10.1038/cr.2017.43","Graziano S., Gonzalo S. Mechanisms of oncogene-induced genomic instability. Biophys Chem. 2017;225:49–57. DOI: 10.1016/j.bpc.2016.11.008","Campisi J. Aging, cellular senescence, and cancer. Annu Rev Physiol. 2013;75:685–705. DOI: 10.1146/annurev-physiol-030212-183653","Yabo Y.A., Niclou S.P., Golebiewska A. Cancer cell heterogeneity and plasticity: A paradigm shift in glioblastoma. Neuro Oncol. 2022;24(5):669–82. DOI: 10.1093/neuonc/noab269","Li C., Qiu S., Liu X., Guo F., Zhai J., Li Z., et al. Extracellular matrixderived mechanical force governs breast cancer cell stemness and quiescence transition through integrin-DDR signaling. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):247. DOI: 10.1038/s41392-023-01453-0","Barzegar Behrooz A., Syahir A., Ahmad S. CD133: beyond a cancer stem cell biomarker. J Drug Target. 2019;27(3):257–69. DOI: 10.1080/1061186X.2018.1479756","Min D.W., Kim H.P., Kim J., Wen X., Kim S., Cho Y.W., et al. Phenotype-based single cell sequencing identifies diverse genetic subclones in CD133 positive cancer stem cells. Biochem Biophys Res Commun. 2021;558:209–15. DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.09.005","Ropolo M., Daga A., Griffero F., Foresta M., Casartelli G., Zunino A., et al. Comparative analysis of DNA repair in stem and nonstem glioma cell cultures. Mol Cancer Res. 2009;7(3):383–92. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-08-0409","Bao S., Wu Q., McLendon R.E., Hao Y., Shi Q., Hjelmeland A.B., et al. Glioma stem cells promote radioresistance by preferential activation of the DNA damage response. Nature. 2006;444(7120):756–60. DOI: 10.1038/nature05236","Cantidio F.S., Gil G.O.B., Queiroz I.N., Regalin M. Glioblastoma — treatment and obstacles. Rep Pract Oncol Radiother. 2022;27(4):744– 53. DOI: 10.5603/RPOR.a2022.0076","Liu G., Yuan X., Zeng Z., Tunici P., Ng H., Abdulkadir I.R., et al. Analysis of gene expression and chemoresistance of CD133+ cancer stem cells in glioblastoma. Mol Cancer. 2006;5:67. DOI: 10.1186/1476-4598-5-67","Beier D., Schulz J.B., Beier C.P. Chemoresistance of glioblastoma cancer stem cells — much more complex than expected. Mol Cancer. 2011;10:128. DOI: 10.1186/1476-4598-10-128","Puigvert J.C., Sanjiv K., Helleday T. Targeting DNA repair, DNA metabolism and replication stress as anti-cancer strategies. FEBS J. 2016;283(2):232–45. DOI: 10.1111/febs.13574","Efimova E.V., Takahashi S., Shamsi N.A., Wu D., Labay E., Ulanovskaya O.A., et al. Linking cancer metabolism to DNA repair and accelerated senescence. Mol Cancer Res. 2016;14(2):173–84. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-15-0263","Barba I., Carrillo-Bosch L., Seoane J. Targeting the Warburg Effect in Cancer: Where Do We Stand? Int J Mol Sci. 2024;25(6):3142. DOI: 10.3390/ijms25063142","Liu X., Li Z., Zhao Q., Zhou X., Wang Y., Zhao G., et al. Capsaicin reverses cisplatin resistance in tongue squamous cell carcinoma by inhibiting the Warburg effect and facilitating mitochondrialdependent apoptosis via the AMPK/AKT/mTOR axis. Cell Biol Int. 2024;48(8):1097–110. DOI: 10.1002/cbin.12169","Wen S.S., Wu Y.J., Wang J.Y., Ni Z.X., Dong S., Xie X.J., et al. BRAFV600E/p-ERK/p-DRP1(Ser616) promotes tumor progression and reprogramming of glucose metabolism in papillary thyroid cancer. Thyroid. 2024;34(10):1246–59. DOI: 10.1089/thy.2023.0700","Pothuri B., Brodsky A.L., Sparano J.A., Blank S.V., Kim M., Hershman D.L., et al. Phase I and pharmacokinetic study of veliparib, a PARP inhibitor, and pegylated liposomal doxorubicin (PLD) in recurrent gynecologic cancer and triple negative breast cancer with long-term follow-up. Cancer Chemother Pharmacol. 2020;85(4):741–51. DOI: 10.1007/s00280-020-04030-2","Dibitetto D., Widmer C.A., Rottenberg S. PARPi, BRCA, and gaps: controversies and future research. Trends Cancer. 2024;10(9):857–69. DOI: 10.1016/j.trecan.2024.06.008","Cucchi D., Gibson A., Martin S.A. The emerging relationship between metabolism and DNA repair. Cell Cycle. 2021;20(10):943–59. DOI: 10.1080/15384101.2021.1912889","Koo S.Y., Park E.J., Noh H.J., Jo S.M., Ko B.K., Shin H.J., et al. Ubiquitination Links DNA Damage and Repair Signaling to Cancer Metabolism. Int J Mol Sci. 2023;24(9):8441. DOI: 10.3390/ijms24098441","Helleday T., Rudd S.G. Targeting the DNA damage response and repair in cancer through nucleotide metabolism. Mol Oncol. 2022;16(21):3792–810. DOI: 10.1002/1878-0261.13227","Govoni M., Rossi V., Di Stefano G., Manerba M. Lactate upregulates the expression of DNA repair genes, causing intrinsic resistance of cancer cells to cisplatin. Pathol Oncol Res. 2021;27:1609951. DOI: 10.3389/pore.2021.1609951","Fan Z., Ye M., Liu D., Zhou W., Zeng T., He S., et al. Lactate drives the ESM1-SCD1 axis to inhibit the antitumor CD8+ T-cell response by activating the Wnt/β-catenin pathway in ovarian cancer cells and inducing cisplatin resistance. Int Immunopharmacol. 2024;137:112461. DOI: 10.1016/j.intimp.2024.112461","Kathagen-Buhmann A., Schulte A., Weller J., Holz M., Herold-Mende C., Glass R., et al. Glycolysis and the pentose phosphate pathway are differentially associated with the dichotomous regulation of glioblastoma cell migration versus proliferation. Neuro Oncol. 2016;18(9):1219–29. DOI: 10.1093/neuonc/now024","Marin-Valencia I., Cho S.K., Rakheja D., Hatanpaa K.J., Kapur P., Mashimo T., et al. Glucose metabolism via the pentose phosphate pathway, glycolysis and Krebs cycle in an orthotopic mouse model of human brain tumors. NMR Biomed. 2012;25(10):1177–86. DOI: 10.1002/nbm.2787","Zhu Z., Kiang K.M., Li N., Liu J., Zhang P., Jin L., et al. Folate enzyme MTHFD2 links one-carbon metabolism to unfolded protein response in glioblastoma. Cancer Lett. 2022;549:215903. DOI: 10.1016/j.canlet.2022.215903","Yuen C.A., Asuthkar S., Guda M.R., Tsung A.J., Velpula K.K. Cancer stem cell molecular reprogramming of the Warburg effect in glioblastomas: a new target gleaned from an old concept. CNS Oncol. 2016;5(2):101–8. DOI: 10.2217/cns-2015-0006","Mukherjee J., Ohba S., See W.L., Phillips J.J., Molinaro A.M., Pieper R.O. PKM2 uses control of HuR localization to regulate p27 and cell cycle progression in human glioblastoma cells. Int J Cancer. 2016;139(1):99–111. DOI: 10.1002/ijc.30041","Goidts V., Bageritz J., Puccio L., Nakata S., Zapatka M., Barbus S., et al. RNAi screening in glioma stem-like cells identifies PFKFB4 as a key molecule important for cancer cell survival. Oncogene. 2012;31(27):3235–43. DOI: 10.1038/onc.2011.490","Khan F., Lin Y., Ali H., Pang L., Dunterman M., Hsu W.H., et al. Lactate dehydrogenase A regulates tumor-macrophage symbiosis to promote glioblastoma progression. Nat Commun. 2024;15(1):1987. DOI: 10.1038/s41467-024-46193-z","Nguyen T.T.T., Zhang Y., Shang E., Shu C., Torrini C., Zhao J., et al. HDAC inhibitors elicit metabolic reprogramming by targeting superenhancers in glioblastoma models. J Clin Invest. 2020;130(7):3699– 716. DOI: 10.1172/JCI129049","Guyon J., Fernandez-Moncada I., Larrieu C.M., Bouchez C.L., Pagano Zottola A.C., Galvis J., et al. Lactate dehydrogenases promote glioblastoma growth and invasion via a metabolic symbiosis. EMBO Mol Med. 2022;14(12):e15343. DOI: 10.15252/emmm.202115343","Valvona C.J., Fillmore H.L., Nunn P.B., Pilkington G.J. The Regulation and function of lactate dehydrogenase a: therapeutic potential in brain tumor. Brain Pathol. 2016;26(1):3–17. DOI: 10.1111/bpa.12299","Malaquin N., Carrier-Leclerc A., Dessureault M., Rodier F. DDR-mediated crosstalk between DNA-damaged cells and their microenvironment. Front Genet. 2015;6:94. DOI: 10.3389/fgene.2015.00094","Wang J.Y.J. Cell death response to DNA damage. Yale J Biol Med. 2019;92(4):771–9. PMID: 31866794","Bigge J., Koebbe L.L., Giel A.S., Bornholdt D., Buerfent B., Dasmeh P., et al. Expression quantitative trait loci influence DNA damage-induced apoptosis in cancer. BMC Genomics. 2024;25(1):1168. DOI: 10.1186/s12864-024-11068-6","Wu S., Li X., Gao F., de Groot J.F., Koul D., Yung W.K.A. PARP-mediated PARylation of MGMT is critical to promote repair of temozolomide-induced O6-methylguanine DNA damage in glioblastoma. Neuro Oncol. 2021;23(6):920–31. DOI: 10.1093/neuonc/noab003","Yuan A.L., Meode M., Tan M., Maxwell L., Bering E.A., Pedersen H., et al. PARP inhibition suppresses the emergence of temozolomide resistance in a model system. J Neurooncol. 2020;148(3):463–72. DOI: 10.1007/s11060-020-03561-1","Xavier M.A., Rezende F., Titze-de-Almeida R., Cornelissen B. BRCAness as a biomarker of susceptibility to PARP inhibitors in glioblastoma multiforme. Biomolecules. 2021;11(8):1188. DOI: 10.3390/biom11081188","Meimand S.E., Pour-Rashidi A., Shahrbabak M.M., Mohammadi E., Meimand F.E., Rezaei N. The prognostication potential of BRCA genes expression in gliomas: a genetic survival analysis study. World Neurosurg. 2022;157:e123–8. DOI: 10.1016/j.wneu.2021.09.107","Sun P., Li Y., Chao X., Li J., Luo R., Li M., et al. Clinical characteristics and prognostic implications of BRCA-associated tumors in males: a pan-tumor survey. BMC Cancer. 2020;20(1):994. DOI: 10.1186/s12885-020-07481-1","Nile D.L., Rae C., Hyndman I.J., Gaze M.N., Mairs R.J. An evaluation in vitro of PARP-1 inhibitors, rucaparib and olaparib, as radiosensitisers for the treatment of neuroblastoma. BMC Cancer. 2016;16:621. DOI: 10.1186/s12885-016-2656-8","Parrish K.E., Cen L., Murray J., Calligaris D., Kizilbash S., Mittapalli R.K., et al. Efficacy of PARP inhibitor rucaparib in orthotopic glioblastoma xenografts is limited by ineffective drug penetration into the central nervous system. Mol Cancer Ther. 2015;14(12):2735–43. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0553","van Vuurden D.G., Hulleman E., Meijer O.L., Wedekind L.E., Kool M., Witt H., et al. PARP inhibition sensitizes childhood high grade glioma, medulloblastoma and ependymoma to radiation. Oncotarget. 2011;2(12):984–96. DOI: 10.18632/oncotarget.362","Chornenkyy Y., Agnihotri S., Yu M., Buczkowicz P., Rakopoulos P., Golbourn B., et al. Poly-ADP-Ribose polymerase as a therapeutic target in pediatric diffuse intrinsic pontine glioma and pediatric high-grade astrocytoma. Mol Cancer Ther. 2015;14(11):2560–8. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0282","Wu S., Gao F., Zheng S., Zhang C., Martinez-Ledesma E., Ezhilarasan R., et al. EGFR amplification induces increased DNA damage response and renders selective sensitivity to talazoparib (PARP Inhibitor) in glioblastoma. Clin Cancer Res. 2020;26(6):1395–407. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-2549","Sachdev E., Tabatabai R., Roy V., Rimel B.J., Mita M.M. PARP inhibition in cancer: an update on clinical development. Target Oncol. 2019;14(6):657–79. DOI: 10.1007/s11523-019-00680-2","Lin F., de Gooijer M.C., Roig E.M., Buil L.C., Christner S.M., Beumer J.H., et al. ABCB1, ABCG2, and PTEN determine the response of glioblastoma to temozolomide and ABT-888 therapy. Clin Cancer Res. 2014;20(10):2703–13. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0084","Wagner L.M. Profile of veliparib and its potential in the treatment of solid tumors. Onco Targets Ther. 2015;8:1931–9. DOI: 10.2147/OTT.S69935","Barazzuol L., Jena R., Burnet N.G., Meira L.B., Jeynes J.C., Kirkby K.J., et al. Evaluation of poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor ABT-888 combined with radiotherapy and temozolomide in glioblastoma. Radiat Oncol. 2013;8:65. DOI: 10.1186/1748-717X-8-65","Zhiyu Tang, Bin Jiang, Zhenyan Shi, Wenfeng Gong, Yong Liu, Xing Wang, et al. Abstract 1651: BGB-290, a novel PARP inhibitor with unique brain penetration ability, demonstrated strong synergism with temozolomide in subcutaneous and intracranial xenograft models. Cancer Res. 2015;75 (15_Suppl):1651. DOI:10.1158/1538-7445.AM2015-1651","Zimmermann A., Zenke F.T., Chiu L.Y., Dahmen H., Pehl U., Fuchss T., et al. A new class of selective ATM inhibitors as combination partners of DNA double-strand break inducing cancer therapies. Mol Cancer Ther. 2022;21(6):859–70. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-21-0934","Priya B., Ravi S., Kirubakaran S. Targeting ATM and ATR for cancer therapeutics: Inhibitors in clinic. Drug Discov Today. 2023;28(8):103662. DOI: 10.1016/j.drudis.2023.103662","Manic G., Obrist F., Sistigu A., Vitale I. Trial watch: targeting ATMCHK2 and ATR-CHK1 pathways for anticancer therapy. Mol Cell Oncol. 2015;2(4):e1012976. DOI: 10.1080/23723556.2015.1012976","Smith H.L., Southgate H., Tweddle D.A., Curtin N.J. DNA damage checkpoint kinases in cancer. Expert Rev Mol Med. 2020;22:e2. DOI: 10.1017/erm.2020.3","Blake S.M., Stricker S.H., Halavach H., Poetsch A.R., Cresswell G., Kelly G., et al. Inactivation of the ATMIN/ATM pathway protects against glioblastoma formation. Elife. 2016;5:e08711. DOI: 10.7554/eLife.08711","Vecchio D., Daga A., Carra E., Marubbi D., Raso A., Mascelli S., et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and efficacy on pediatric tumors of the glioma radiosensitizer KU60019. Int J Cancer. 2015;136(6):1445–57. DOI: 10.1002/ijc.29121","Jin M.H., Oh D.Y. ATM in DNA repair in cancer. Pharmacol Ther. 2019;203:107391. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2019.07.002","Chen J., Laverty D.J., Talele S., Bale A., Carlson B.L., Porath K.A., et al. Aberrant ATM signaling and homology-directed DNA repair as a vulnerability of p53-mutant GBM to AZD1390-mediated radiosensitization. Sci Transl Med. 2024;16(734):eadj5962. DOI: 10.1126/scitranslmed.adj5962","Lozinski M., Bowden N.A., Graves M.C., Fay M., Day B.W., Stringer B.W., et al. ATR inhibition using gartisertib enhances cell death and synergises with temozolomide and radiation in patient-derived glioblastoma cell lines. Oncotarget. 2024;15:1–18. DOI: 10.18632/oncotarget.28551","Peng C., Chen Z., Wang S., Wang H.W., Qiu W., Zhao L., et al. The error-prone DNA polymerase κ promotes temozolomide resistance in glioblastoma through Rad17-dependent activation of ATR-Chk1 signaling. Cancer Res. 2016;76(8):2340–53. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1884","Aasland D., Götzinger L., Hauck L., Berte N., Meyer J., Effenberger M., et al. Temozolomide induces senescence and repression of DNA repair pathways in glioblastoma cells via activation of ATR-CHK1, p21, and NF-κB. Cancer Res. 2019;79(1):99–113. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-1733","Ganesa S., Sule A., Sundaram R.K., Bindra R.S. Mismatch repair proteins play a role in ATR activation upon temozolomide treatment in MGMT-methylated glioblastoma. Sci Rep. 2022;12(1):5827. DOI: 10.1038/s41598-022-09614-x","Chang K.F., Liu C.Y., Huang Y.C., Hsiao C.Y., Tsai N.M. Downregulation of VEGFR2 signaling by cedrol abrogates VEGF-driven angiogenesis and proliferation of glioblastoma cells through AKT/P70S6K and MAPK/ERK1/2 pathways. Oncol Lett. 2023;26(2):342. DOI: 10.3892/ol.2023.13928","Gilbert M.R., Dignam J.J., Armstrong T.S., Wefel J.S., Blumenthal D.T., Vogelbaum M.A., et al. A randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med. 2014;370(8):699–708. DOI: 10.1056/NEJMoa1308573","Carmell N., Rominiyi O., Myers K.N., McGarrity-Cottrell C., Vanderlinden A., Lad N., et al. Identification and validation of ERK5 as a DNA damage modulating drug target in glioblastoma. Cancers (Basel). 2021;13(5):944. DOI: 10.3390/cancers13050944","Koncar R.F., Dey B.R., Stanton A.J., Agrawal N., Wassell M.L., McCarl L.H., et al. Identification of novel RAS signaling therapeutic vulnerabilities in diffuse intrinsic pontine gliomas. Cancer Res. 2019;79(16):4026–41. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-3521","Tripathi S., Najem H., Mahajan A.S., Zhang P., Low J.T., Stegh A.H., et al. cGAS-STING pathway targeted therapies and their applications in the treatment of high-grade glioma. F1000Res. 2022;11:1010. DOI: 10.12688/f1000research.125163.1","Low J.T., Brown M.C., Reitman Z.J., Bernstock J.D., Markert J.M., Friedman G.K., et al. Understanding and therapeutically exploiting cGAS/STING signaling in glioblastoma. J Clin Invest. 2024;134(2):e163452. DOI: 10.1172/JCI163452","He Y., Yang Y., Huang W., Yang S., Xue X., Zhu K., et al. Manganese facilitated cGAS-STING-IFNI pathway activation induced by ionizing radiation in glioma cells. Int J Radiat Biol. 2023;99(12):1890–907. DOI: 10.1080/09553002.2023.2232011"],"dc.citation.ru":["Roda D., Veiga P., Melo J.B., Carreira I.M., Ribeiro I.P. Principles in the Management of Glioblastoma. Genes (Basel). 2024;15(4):501. DOI: 10.3390/genes15040501","Read R.D., Tapp Z.M., Rajappa P., Hambardzumyan D. Glioblastoma microenvironment-from biology to therapy. Genes Dev. 2024;38(9– 10):360–79. DOI: 10.1101/gad.351427.123","Németh E., Szüts D. The mutagenic consequences of defective DNA repair. DNA Repair (Amst). 2024;139:103694. DOI: 10.1016/j.dnarep.2024.103694","Hopkins J.L., Lan L., Zou L. DNA repair defects in cancer and therapeutic opportunities. Genes Dev. 2022;36(5–6):278–93. DOI: 10.1101/gad.349431.122","Ikliptikawati D.K., Hirai N., Makiyama K., Sabit H., Kinoshita M., Matsumoto K., et al. Nuclear transport surveillance of p53 by nuclear pores in glioblastoma. Cell Rep. 2023;42(8):112882. DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112882","Le Rhun E., Preusser M., Roth P., Reardon D.A., van den Bent M., Wen P., et al. Molecular targeted therapy of glioblastoma. Cancer Treat Rev. 2019;80:101896. DOI: 10.1016/j.ctrv.2019.101896","Butler M., Pongor L., Su Y.T., Xi L., Raffeld M., Quezado M., et al. MGMT Status as a clinical biomarker in glioblastoma. Trends Cancer. 2020;6(5):380–91. DOI: 10.1016/j.trecan.2020.02.010","Hashemi M., Etemad S., Rezaei S., Ziaolhagh S., Rajabi R., Rahmanian P., et al. Progress in targeting PTEN/PI3K/Akt axis in glioblastoma therapy: Revisiting molecular interactions. Biomed Pharmacother. 2023;158:114204. DOI: 10.1016/j.biopha.2022.114204","Oksenych V., Kainov D.E. DNA Damage Response. Biomolecules. 2021;11(1):123. DOI: 10.3390/biom11010123","Chappidi N., Quail T., Doll S., Vogel L.T., Aleksandrov R., Felekyan S., et al. PARP1-DNA co-condensation drives DNA repair site assembly to prevent disjunction of broken DNA ends. Cell. 2024;187(4):945–61. e18. DOI: 10.1016/j.cell.2024.01.015","Cheng B., Pan W., Xing Y., Xiao Y., Chen J., Xu Z. Recent advances in DDR (DNA damage response) inhibitors for cancer therapy. Eur J Med Chem. 2022;230:114109. DOI: 10.1016/j.ejmech.2022.114109","Chatterjee N., Walker G.C. Mechanisms of DNA damage, repair, and mutagenesis. Environ Mol Mutagen. 2017;58(5):235–63. DOI: 10.1002/em.22087","Jurkovicova D., Neophytou C.M., Gašparović A.Č., Gonçalves A.C. DNA Damage Response in Cancer Therapy and Resistance: Challenges and Opportunities. Int J Mol Sci. 2022;23(23):14672. DOI: 10.3390/ijms232314672","Alghoul E., Basbous J., Constantinou A. Compartmentalization of the DNA damage response: Mechanisms and functions. DNA Repair (Amst). 2023;128:103524. DOI: 10.1016/j.dnarep.2023.103524","Vernì F. DNA damage response (DDR) and DNA repair. Int J Mol Sci. 2022;23(13):7204. DOI: 10.3390/ijms23137204","Wu L., Sowers J.R., Zhang Y., Ren J. Targeting DNA damage response in cardiovascular diseases: from pathophysiology to therapeutic implications. Cardiovasc Res. 2023;119(3):691–709. DOI: 10.1093/cvr/cvac080","Sareen H., Ma Y., Becker T.M., Roberts T.L., de Souza P., Powter B. Molecular Biomarkers in Glioblastoma: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Mol Sci. 2022;23(16):8835. DOI: 10.3390/ijms23168835","Lee Y.C., Lee Y.L., Li C.Y. BRCA Genes and Related Cancers: A Meta-Analysis from Epidemiological Cohort Studies. Medicina (Kaunas). 2021;57(9):905. DOI: 10.3390/medicina57090905","Jing X., Yang F., Shao C., Wei K., Xie M., Shen H., et al. Role of hypoxia in cancer therapy by regulating the tumor microenvironment. Mol Cancer. 2019;18(1):157. DOI: 10.1186/s12943-019-1089-9","Scanlon S.E., Glazer P.M. Multifaceted control of DNA repair pathways by the hypoxic tumor microenvironment. DNA Repair (Amst). 2015;32:180–9. DOI: 10.1016/j.dnarep.2015.04.030","Li M., Thorne R.F., Shi R., Zhang X.D., Li J., Li J., et al. DDIT3 directs a dual mechanism to balance glycolysis and oxidative phosphorylation during glutamine deprivation. Adv Sci (Weinh). 2021;8(11):e2003732. DOI: 10.1002/advs.202003732","Tran T.Q., Ishak Gabra M.B., Lowman X.H., Yang Y., Reid M.A., Pan M., et al. Glutamine deficiency induces DNA alkylation damage and sensitizes cancer cells to alkylating agents through inhibition of ALKBH enzymes. PLoS Biol. 2017;15(11):e2002810. DOI: 10.1371/journal.pbio.2002810","Goldstein M., Kastan M.B. The DNA damage response: implications for tumor responses to radiation and chemotherapy. Annu Rev Med. 2015;66:129–43. DOI: 10.1146/annurev-med-081313-121208","Shaw R., Basu M., Karmakar S., Ghosh M.K. MGMT in TMZ-based glioma therapy: Multifaceted insights and clinical trial perspectives. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2024;1871(3):119673. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2024.119673","Brawanski K.R., Sprung S., Freyschlag C.F., Hoeftberger R., Ströbel T., Haybaeck J., et al. Influence of MMR, MGMT promotor methylation and protein expression on overall and progression-free survival in primary glioblastoma patients treated with temozolomide. Int J Mol Sci. 2023;24(7):6184. DOI: 10.3390/ijms24076184","Fahrer J., Christmann M. DNA Alkylation Damage by Nitrosamines and Relevant DNA Repair Pathways. Int J Mol Sci. 2023;24(5):4684. DOI: 10.3390/ijms24054684","Tang J.B., Svilar D., Trivedi R.N., Wang X.H., Goellner E.M., Moore B., et al. N-methylpurine DNA glycosylase and DNA polymerase beta modulate BER inhibitor potentiation of glioma cells to temozolomide. Neuro Oncol. 2011;13(5):471–86. DOI: 10.1093/neuonc/nor011","Liu J., Bi K., Yang R., Li H., Nikitaki Z., Chang L. Role of DNA damage and repair in radiation cancer therapy: a current update and a look to the future. Int J Radiat Biol. 2020;96(11):1329–38. DOI: 10.1080/09553002.2020.1807641","Ghosh S., Ghosh A. Activation of DNA damage response signaling in mammalian cells by ionizing radiation. Free Radic Res. 2021;55(5):581–94. DOI: 10.1080/10715762.2021.1876853","Carusillo A., Mussolino C. DNA damage: from threat to treatment. Cells. 2020;9(7):1665. DOI: 10.3390/cells9071665","Choi J.E., Chung W.H. Synthetic lethal interaction between oxidative stress response and DNA damage repair in the budding yeast and its application to targeted anticancer therapy. J Microbiol. 2019;57(1):9– 17. DOI: 10.1007/s12275-019-8475-2","Vitale I., Kroemer G. Spontaneous DNA damage propels tumorigenicity. Cell Res. 2017;27(6):720–1. DOI: 10.1038/cr.2017.43","Graziano S., Gonzalo S. Mechanisms of oncogene-induced genomic instability. Biophys Chem. 2017;225:49–57. DOI: 10.1016/j.bpc.2016.11.008","Campisi J. Aging, cellular senescence, and cancer. Annu Rev Physiol. 2013;75:685–705. DOI: 10.1146/annurev-physiol-030212-183653","Yabo Y.A., Niclou S.P., Golebiewska A. Cancer cell heterogeneity and plasticity: A paradigm shift in glioblastoma. Neuro Oncol. 2022;24(5):669–82. DOI: 10.1093/neuonc/noab269","Li C., Qiu S., Liu X., Guo F., Zhai J., Li Z., et al. Extracellular matrixderived mechanical force governs breast cancer cell stemness and quiescence transition through integrin-DDR signaling. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):247. DOI: 10.1038/s41392-023-01453-0","Barzegar Behrooz A., Syahir A., Ahmad S. CD133: beyond a cancer stem cell biomarker. J Drug Target. 2019;27(3):257–69. DOI: 10.1080/1061186X.2018.1479756","Min D.W., Kim H.P., Kim J., Wen X., Kim S., Cho Y.W., et al. Phenotype-based single cell sequencing identifies diverse genetic subclones in CD133 positive cancer stem cells. Biochem Biophys Res Commun. 2021;558:209–15. DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.09.005","Ropolo M., Daga A., Griffero F., Foresta M., Casartelli G., Zunino A., et al. Comparative analysis of DNA repair in stem and nonstem glioma cell cultures. Mol Cancer Res. 2009;7(3):383–92. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-08-0409","Bao S., Wu Q., McLendon R.E., Hao Y., Shi Q., Hjelmeland A.B., et al. Glioma stem cells promote radioresistance by preferential activation of the DNA damage response. Nature. 2006;444(7120):756–60. DOI: 10.1038/nature05236","Cantidio F.S., Gil G.O.B., Queiroz I.N., Regalin M. Glioblastoma — treatment and obstacles. Rep Pract Oncol Radiother. 2022;27(4):744– 53. DOI: 10.5603/RPOR.a2022.0076","Liu G., Yuan X., Zeng Z., Tunici P., Ng H., Abdulkadir I.R., et al. Analysis of gene expression and chemoresistance of CD133+ cancer stem cells in glioblastoma. Mol Cancer. 2006;5:67. DOI: 10.1186/1476-4598-5-67","Beier D., Schulz J.B., Beier C.P. Chemoresistance of glioblastoma cancer stem cells — much more complex than expected. Mol Cancer. 2011;10:128. DOI: 10.1186/1476-4598-10-128","Puigvert J.C., Sanjiv K., Helleday T. Targeting DNA repair, DNA metabolism and replication stress as anti-cancer strategies. FEBS J. 2016;283(2):232–45. DOI: 10.1111/febs.13574","Efimova E.V., Takahashi S., Shamsi N.A., Wu D., Labay E., Ulanovskaya O.A., et al. Linking cancer metabolism to DNA repair and accelerated senescence. Mol Cancer Res. 2016;14(2):173–84. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-15-0263","Barba I., Carrillo-Bosch L., Seoane J. Targeting the Warburg Effect in Cancer: Where Do We Stand? Int J Mol Sci. 2024;25(6):3142. DOI: 10.3390/ijms25063142","Liu X., Li Z., Zhao Q., Zhou X., Wang Y., Zhao G., et al. Capsaicin reverses cisplatin resistance in tongue squamous cell carcinoma by inhibiting the Warburg effect and facilitating mitochondrialdependent apoptosis via the AMPK/AKT/mTOR axis. Cell Biol Int. 2024;48(8):1097–110. DOI: 10.1002/cbin.12169","Wen S.S., Wu Y.J., Wang J.Y., Ni Z.X., Dong S., Xie X.J., et al. BRAFV600E/p-ERK/p-DRP1(Ser616) promotes tumor progression and reprogramming of glucose metabolism in papillary thyroid cancer. Thyroid. 2024;34(10):1246–59. DOI: 10.1089/thy.2023.0700","Pothuri B., Brodsky A.L., Sparano J.A., Blank S.V., Kim M., Hershman D.L., et al. Phase I and pharmacokinetic study of veliparib, a PARP inhibitor, and pegylated liposomal doxorubicin (PLD) in recurrent gynecologic cancer and triple negative breast cancer with long-term follow-up. Cancer Chemother Pharmacol. 2020;85(4):741–51. DOI: 10.1007/s00280-020-04030-2","Dibitetto D., Widmer C.A., Rottenberg S. PARPi, BRCA, and gaps: controversies and future research. Trends Cancer. 2024;10(9):857–69. DOI: 10.1016/j.trecan.2024.06.008","Cucchi D., Gibson A., Martin S.A. The emerging relationship between metabolism and DNA repair. Cell Cycle. 2021;20(10):943–59. DOI: 10.1080/15384101.2021.1912889","Koo S.Y., Park E.J., Noh H.J., Jo S.M., Ko B.K., Shin H.J., et al. Ubiquitination Links DNA Damage and Repair Signaling to Cancer Metabolism. Int J Mol Sci. 2023;24(9):8441. DOI: 10.3390/ijms24098441","Helleday T., Rudd S.G. Targeting the DNA damage response and repair in cancer through nucleotide metabolism. Mol Oncol. 2022;16(21):3792–810. DOI: 10.1002/1878-0261.13227","Govoni M., Rossi V., Di Stefano G., Manerba M. Lactate upregulates the expression of DNA repair genes, causing intrinsic resistance of cancer cells to cisplatin. Pathol Oncol Res. 2021;27:1609951. DOI: 10.3389/pore.2021.1609951","Fan Z., Ye M., Liu D., Zhou W., Zeng T., He S., et al. Lactate drives the ESM1-SCD1 axis to inhibit the antitumor CD8+ T-cell response by activating the Wnt/β-catenin pathway in ovarian cancer cells and inducing cisplatin resistance. Int Immunopharmacol. 2024;137:112461. DOI: 10.1016/j.intimp.2024.112461","Kathagen-Buhmann A., Schulte A., Weller J., Holz M., Herold-Mende C., Glass R., et al. Glycolysis and the pentose phosphate pathway are differentially associated with the dichotomous regulation of glioblastoma cell migration versus proliferation. Neuro Oncol. 2016;18(9):1219–29. DOI: 10.1093/neuonc/now024","Marin-Valencia I., Cho S.K., Rakheja D., Hatanpaa K.J., Kapur P., Mashimo T., et al. Glucose metabolism via the pentose phosphate pathway, glycolysis and Krebs cycle in an orthotopic mouse model of human brain tumors. NMR Biomed. 2012;25(10):1177–86. DOI: 10.1002/nbm.2787","Zhu Z., Kiang K.M., Li N., Liu J., Zhang P., Jin L., et al. Folate enzyme MTHFD2 links one-carbon metabolism to unfolded protein response in glioblastoma. Cancer Lett. 2022;549:215903. DOI: 10.1016/j.canlet.2022.215903","Yuen C.A., Asuthkar S., Guda M.R., Tsung A.J., Velpula K.K. Cancer stem cell molecular reprogramming of the Warburg effect in glioblastomas: a new target gleaned from an old concept. CNS Oncol. 2016;5(2):101–8. DOI: 10.2217/cns-2015-0006","Mukherjee J., Ohba S., See W.L., Phillips J.J., Molinaro A.M., Pieper R.O. PKM2 uses control of HuR localization to regulate p27 and cell cycle progression in human glioblastoma cells. Int J Cancer. 2016;139(1):99–111. DOI: 10.1002/ijc.30041","Goidts V., Bageritz J., Puccio L., Nakata S., Zapatka M., Barbus S., et al. RNAi screening in glioma stem-like cells identifies PFKFB4 as a key molecule important for cancer cell survival. Oncogene. 2012;31(27):3235–43. DOI: 10.1038/onc.2011.490","Khan F., Lin Y., Ali H., Pang L., Dunterman M., Hsu W.H., et al. Lactate dehydrogenase A regulates tumor-macrophage symbiosis to promote glioblastoma progression. Nat Commun. 2024;15(1):1987. DOI: 10.1038/s41467-024-46193-z","Nguyen T.T.T., Zhang Y., Shang E., Shu C., Torrini C., Zhao J., et al. HDAC inhibitors elicit metabolic reprogramming by targeting superenhancers in glioblastoma models. J Clin Invest. 2020;130(7):3699– 716. DOI: 10.1172/JCI129049","Guyon J., Fernandez-Moncada I., Larrieu C.M., Bouchez C.L., Pagano Zottola A.C., Galvis J., et al. Lactate dehydrogenases promote glioblastoma growth and invasion via a metabolic symbiosis. EMBO Mol Med. 2022;14(12):e15343. DOI: 10.15252/emmm.202115343","Valvona C.J., Fillmore H.L., Nunn P.B., Pilkington G.J. The Regulation and function of lactate dehydrogenase a: therapeutic potential in brain tumor. Brain Pathol. 2016;26(1):3–17. DOI: 10.1111/bpa.12299","Malaquin N., Carrier-Leclerc A., Dessureault M., Rodier F. DDR-mediated crosstalk between DNA-damaged cells and their microenvironment. Front Genet. 2015;6:94. DOI: 10.3389/fgene.2015.00094","Wang J.Y.J. Cell death response to DNA damage. Yale J Biol Med. 2019;92(4):771–9. PMID: 31866794","Bigge J., Koebbe L.L., Giel A.S., Bornholdt D., Buerfent B., Dasmeh P., et al. Expression quantitative trait loci influence DNA damage-induced apoptosis in cancer. BMC Genomics. 2024;25(1):1168. DOI: 10.1186/s12864-024-11068-6","Wu S., Li X., Gao F., de Groot J.F., Koul D., Yung W.K.A. PARP-mediated PARylation of MGMT is critical to promote repair of temozolomide-induced O6-methylguanine DNA damage in glioblastoma. Neuro Oncol. 2021;23(6):920–31. DOI: 10.1093/neuonc/noab003","Yuan A.L., Meode M., Tan M., Maxwell L., Bering E.A., Pedersen H., et al. PARP inhibition suppresses the emergence of temozolomide resistance in a model system. J Neurooncol. 2020;148(3):463–72. DOI: 10.1007/s11060-020-03561-1","Xavier M.A., Rezende F., Titze-de-Almeida R., Cornelissen B. BRCAness as a biomarker of susceptibility to PARP inhibitors in glioblastoma multiforme. Biomolecules. 2021;11(8):1188. DOI: 10.3390/biom11081188","Meimand S.E., Pour-Rashidi A., Shahrbabak M.M., Mohammadi E., Meimand F.E., Rezaei N. The prognostication potential of BRCA genes expression in gliomas: a genetic survival analysis study. World Neurosurg. 2022;157:e123–8. DOI: 10.1016/j.wneu.2021.09.107","Sun P., Li Y., Chao X., Li J., Luo R., Li M., et al. Clinical characteristics and prognostic implications of BRCA-associated tumors in males: a pan-tumor survey. BMC Cancer. 2020;20(1):994. DOI: 10.1186/s12885-020-07481-1","Nile D.L., Rae C., Hyndman I.J., Gaze M.N., Mairs R.J. An evaluation in vitro of PARP-1 inhibitors, rucaparib and olaparib, as radiosensitisers for the treatment of neuroblastoma. BMC Cancer. 2016;16:621. DOI: 10.1186/s12885-016-2656-8","Parrish K.E., Cen L., Murray J., Calligaris D., Kizilbash S., Mittapalli R.K., et al. Efficacy of PARP inhibitor rucaparib in orthotopic glioblastoma xenografts is limited by ineffective drug penetration into the central nervous system. Mol Cancer Ther. 2015;14(12):2735–43. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0553","van Vuurden D.G., Hulleman E., Meijer O.L., Wedekind L.E., Kool M., Witt H., et al. PARP inhibition sensitizes childhood high grade glioma, medulloblastoma and ependymoma to radiation. Oncotarget. 2011;2(12):984–96. DOI: 10.18632/oncotarget.362","Chornenkyy Y., Agnihotri S., Yu M., Buczkowicz P., Rakopoulos P., Golbourn B., et al. Poly-ADP-Ribose polymerase as a therapeutic target in pediatric diffuse intrinsic pontine glioma and pediatric high-grade astrocytoma. Mol Cancer Ther. 2015;14(11):2560–8. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0282","Wu S., Gao F., Zheng S., Zhang C., Martinez-Ledesma E., Ezhilarasan R., et al. EGFR amplification induces increased DNA damage response and renders selective sensitivity to talazoparib (PARP Inhibitor) in glioblastoma. Clin Cancer Res. 2020;26(6):1395–407. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-2549","Sachdev E., Tabatabai R., Roy V., Rimel B.J., Mita M.M. PARP inhibition in cancer: an update on clinical development. Target Oncol. 2019;14(6):657–79. DOI: 10.1007/s11523-019-00680-2","Lin F., de Gooijer M.C., Roig E.M., Buil L.C., Christner S.M., Beumer J.H., et al. ABCB1, ABCG2, and PTEN determine the response of glioblastoma to temozolomide and ABT-888 therapy. Clin Cancer Res. 2014;20(10):2703–13. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0084","Wagner L.M. Profile of veliparib and its potential in the treatment of solid tumors. Onco Targets Ther. 2015;8:1931–9. DOI: 10.2147/OTT.S69935","Barazzuol L., Jena R., Burnet N.G., Meira L.B., Jeynes J.C., Kirkby K.J., et al. Evaluation of poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor ABT-888 combined with radiotherapy and temozolomide in glioblastoma. Radiat Oncol. 2013;8:65. DOI: 10.1186/1748-717X-8-65","Zhiyu Tang, Bin Jiang, Zhenyan Shi, Wenfeng Gong, Yong Liu, Xing Wang, et al. Abstract 1651: BGB-290, a novel PARP inhibitor with unique brain penetration ability, demonstrated strong synergism with temozolomide in subcutaneous and intracranial xenograft models. Cancer Res. 2015;75 (15_Suppl):1651. DOI:10.1158/1538-7445.AM2015-1651","Zimmermann A., Zenke F.T., Chiu L.Y., Dahmen H., Pehl U., Fuchss T., et al. A new class of selective ATM inhibitors as combination partners of DNA double-strand break inducing cancer therapies. Mol Cancer Ther. 2022;21(6):859–70. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-21-0934","Priya B., Ravi S., Kirubakaran S. Targeting ATM and ATR for cancer therapeutics: Inhibitors in clinic. Drug Discov Today. 2023;28(8):103662. DOI: 10.1016/j.drudis.2023.103662","Manic G., Obrist F., Sistigu A., Vitale I. Trial watch: targeting ATMCHK2 and ATR-CHK1 pathways for anticancer therapy. Mol Cell Oncol. 2015;2(4):e1012976. DOI: 10.1080/23723556.2015.1012976","Smith H.L., Southgate H., Tweddle D.A., Curtin N.J. DNA damage checkpoint kinases in cancer. Expert Rev Mol Med. 2020;22:e2. DOI: 10.1017/erm.2020.3","Blake S.M., Stricker S.H., Halavach H., Poetsch A.R., Cresswell G., Kelly G., et al. Inactivation of the ATMIN/ATM pathway protects against glioblastoma formation. Elife. 2016;5:e08711. DOI: 10.7554/eLife.08711","Vecchio D., Daga A., Carra E., Marubbi D., Raso A., Mascelli S., et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and efficacy on pediatric tumors of the glioma radiosensitizer KU60019. Int J Cancer. 2015;136(6):1445–57. DOI: 10.1002/ijc.29121","Jin M.H., Oh D.Y. ATM in DNA repair in cancer. Pharmacol Ther. 2019;203:107391. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2019.07.002","Chen J., Laverty D.J., Talele S., Bale A., Carlson B.L., Porath K.A., et al. Aberrant ATM signaling and homology-directed DNA repair as a vulnerability of p53-mutant GBM to AZD1390-mediated radiosensitization. Sci Transl Med. 2024;16(734):eadj5962. DOI: 10.1126/scitranslmed.adj5962","Lozinski M., Bowden N.A., Graves M.C., Fay M., Day B.W., Stringer B.W., et al. ATR inhibition using gartisertib enhances cell death and synergises with temozolomide and radiation in patient-derived glioblastoma cell lines. Oncotarget. 2024;15:1–18. DOI: 10.18632/oncotarget.28551","Peng C., Chen Z., Wang S., Wang H.W., Qiu W., Zhao L., et al. The error-prone DNA polymerase κ promotes temozolomide resistance in glioblastoma through Rad17-dependent activation of ATR-Chk1 signaling. Cancer Res. 2016;76(8):2340–53. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1884","Aasland D., Götzinger L., Hauck L., Berte N., Meyer J., Effenberger M., et al. Temozolomide induces senescence and repression of DNA repair pathways in glioblastoma cells via activation of ATR-CHK1, p21, and NF-κB. Cancer Res. 2019;79(1):99–113. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-1733","Ganesa S., Sule A., Sundaram R.K., Bindra R.S. Mismatch repair proteins play a role in ATR activation upon temozolomide treatment in MGMT-methylated glioblastoma. Sci Rep. 2022;12(1):5827. DOI: 10.1038/s41598-022-09614-x","Chang K.F., Liu C.Y., Huang Y.C., Hsiao C.Y., Tsai N.M. Downregulation of VEGFR2 signaling by cedrol abrogates VEGF-driven angiogenesis and proliferation of glioblastoma cells through AKT/P70S6K and MAPK/ERK1/2 pathways. Oncol Lett. 2023;26(2):342. DOI: 10.3892/ol.2023.13928","Gilbert M.R., Dignam J.J., Armstrong T.S., Wefel J.S., Blumenthal D.T., Vogelbaum M.A., et al. A randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med. 2014;370(8):699–708. DOI: 10.1056/NEJMoa1308573","Carmell N., Rominiyi O., Myers K.N., McGarrity-Cottrell C., Vanderlinden A., Lad N., et al. Identification and validation of ERK5 as a DNA damage modulating drug target in glioblastoma. Cancers (Basel). 2021;13(5):944. DOI: 10.3390/cancers13050944","Koncar R.F., Dey B.R., Stanton A.J., Agrawal N., Wassell M.L., McCarl L.H., et al. Identification of novel RAS signaling therapeutic vulnerabilities in diffuse intrinsic pontine gliomas. Cancer Res. 2019;79(16):4026–41. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-3521","Tripathi S., Najem H., Mahajan A.S., Zhang P., Low J.T., Stegh A.H., et al. cGAS-STING pathway targeted therapies and their applications in the treatment of high-grade glioma. F1000Res. 2022;11:1010. DOI: 10.12688/f1000research.125163.1","Low J.T., Brown M.C., Reitman Z.J., Bernstock J.D., Markert J.M., Friedman G.K., et al. Understanding and therapeutically exploiting cGAS/STING signaling in glioblastoma. J Clin Invest. 2024;134(2):e163452. DOI: 10.1172/JCI163452","He Y., Yang Y., Huang W., Yang S., Xue X., Zhu K., et al. Manganese facilitated cGAS-STING-IFNI pathway activation induced by ionizing radiation in glioma cells. Int J Radiat Biol. 2023;99(12):1890–907. DOI: 10.1080/09553002.2023.2232011"],"dc.citation.en":["Roda D., Veiga P., Melo J.B., Carreira I.M., Ribeiro I.P. Principles in the Management of Glioblastoma. Genes (Basel). 2024;15(4):501. DOI: 10.3390/genes15040501","Read R.D., Tapp Z.M., Rajappa P., Hambardzumyan D. Glioblastoma microenvironment-from biology to therapy. Genes Dev. 2024;38(9– 10):360–79. DOI: 10.1101/gad.351427.123","Németh E., Szüts D. The mutagenic consequences of defective DNA repair. DNA Repair (Amst). 2024;139:103694. DOI: 10.1016/j.dnarep.2024.103694","Hopkins J.L., Lan L., Zou L. DNA repair defects in cancer and therapeutic opportunities. Genes Dev. 2022;36(5–6):278–93. DOI: 10.1101/gad.349431.122","Ikliptikawati D.K., Hirai N., Makiyama K., Sabit H., Kinoshita M., Matsumoto K., et al. Nuclear transport surveillance of p53 by nuclear pores in glioblastoma. Cell Rep. 2023;42(8):112882. DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112882","Le Rhun E., Preusser M., Roth P., Reardon D.A., van den Bent M., Wen P., et al. Molecular targeted therapy of glioblastoma. Cancer Treat Rev. 2019;80:101896. DOI: 10.1016/j.ctrv.2019.101896","Butler M., Pongor L., Su Y.T., Xi L., Raffeld M., Quezado M., et al. MGMT Status as a clinical biomarker in glioblastoma. Trends Cancer. 2020;6(5):380–91. DOI: 10.1016/j.trecan.2020.02.010","Hashemi M., Etemad S., Rezaei S., Ziaolhagh S., Rajabi R., Rahmanian P., et al. Progress in targeting PTEN/PI3K/Akt axis in glioblastoma therapy: Revisiting molecular interactions. Biomed Pharmacother. 2023;158:114204. DOI: 10.1016/j.biopha.2022.114204","Oksenych V., Kainov D.E. DNA Damage Response. Biomolecules. 2021;11(1):123. DOI: 10.3390/biom11010123","Chappidi N., Quail T., Doll S., Vogel L.T., Aleksandrov R., Felekyan S., et al. PARP1-DNA co-condensation drives DNA repair site assembly to prevent disjunction of broken DNA ends. Cell. 2024;187(4):945–61. e18. DOI: 10.1016/j.cell.2024.01.015","Cheng B., Pan W., Xing Y., Xiao Y., Chen J., Xu Z. Recent advances in DDR (DNA damage response) inhibitors for cancer therapy. Eur J Med Chem. 2022;230:114109. DOI: 10.1016/j.ejmech.2022.114109","Chatterjee N., Walker G.C. Mechanisms of DNA damage, repair, and mutagenesis. Environ Mol Mutagen. 2017;58(5):235–63. DOI: 10.1002/em.22087","Jurkovicova D., Neophytou C.M., Gašparović A.Č., Gonçalves A.C. DNA Damage Response in Cancer Therapy and Resistance: Challenges and Opportunities. Int J Mol Sci. 2022;23(23):14672. DOI: 10.3390/ijms232314672","Alghoul E., Basbous J., Constantinou A. Compartmentalization of the DNA damage response: Mechanisms and functions. DNA Repair (Amst). 2023;128:103524. DOI: 10.1016/j.dnarep.2023.103524","Vernì F. DNA damage response (DDR) and DNA repair. Int J Mol Sci. 2022;23(13):7204. DOI: 10.3390/ijms23137204","Wu L., Sowers J.R., Zhang Y., Ren J. Targeting DNA damage response in cardiovascular diseases: from pathophysiology to therapeutic implications. Cardiovasc Res. 2023;119(3):691–709. DOI: 10.1093/cvr/cvac080","Sareen H., Ma Y., Becker T.M., Roberts T.L., de Souza P., Powter B. Molecular Biomarkers in Glioblastoma: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Mol Sci. 2022;23(16):8835. DOI: 10.3390/ijms23168835","Lee Y.C., Lee Y.L., Li C.Y. BRCA Genes and Related Cancers: A Meta-Analysis from Epidemiological Cohort Studies. Medicina (Kaunas). 2021;57(9):905. DOI: 10.3390/medicina57090905","Jing X., Yang F., Shao C., Wei K., Xie M., Shen H., et al. Role of hypoxia in cancer therapy by regulating the tumor microenvironment. Mol Cancer. 2019;18(1):157. DOI: 10.1186/s12943-019-1089-9","Scanlon S.E., Glazer P.M. Multifaceted control of DNA repair pathways by the hypoxic tumor microenvironment. DNA Repair (Amst). 2015;32:180–9. DOI: 10.1016/j.dnarep.2015.04.030","Li M., Thorne R.F., Shi R., Zhang X.D., Li J., Li J., et al. DDIT3 directs a dual mechanism to balance glycolysis and oxidative phosphorylation during glutamine deprivation. Adv Sci (Weinh). 2021;8(11):e2003732. DOI: 10.1002/advs.202003732","Tran T.Q., Ishak Gabra M.B., Lowman X.H., Yang Y., Reid M.A., Pan M., et al. Glutamine deficiency induces DNA alkylation damage and sensitizes cancer cells to alkylating agents through inhibition of ALKBH enzymes. PLoS Biol. 2017;15(11):e2002810. DOI: 10.1371/journal.pbio.2002810","Goldstein M., Kastan M.B. The DNA damage response: implications for tumor responses to radiation and chemotherapy. Annu Rev Med. 2015;66:129–43. DOI: 10.1146/annurev-med-081313-121208","Shaw R., Basu M., Karmakar S., Ghosh M.K. MGMT in TMZ-based glioma therapy: Multifaceted insights and clinical trial perspectives. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2024;1871(3):119673. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2024.119673","Brawanski K.R., Sprung S., Freyschlag C.F., Hoeftberger R., Ströbel T., Haybaeck J., et al. Influence of MMR, MGMT promotor methylation and protein expression on overall and progression-free survival in primary glioblastoma patients treated with temozolomide. Int J Mol Sci. 2023;24(7):6184. DOI: 10.3390/ijms24076184","Fahrer J., Christmann M. DNA Alkylation Damage by Nitrosamines and Relevant DNA Repair Pathways. Int J Mol Sci. 2023;24(5):4684. DOI: 10.3390/ijms24054684","Tang J.B., Svilar D., Trivedi R.N., Wang X.H., Goellner E.M., Moore B., et al. N-methylpurine DNA glycosylase and DNA polymerase beta modulate BER inhibitor potentiation of glioma cells to temozolomide. Neuro Oncol. 2011;13(5):471–86. DOI: 10.1093/neuonc/nor011","Liu J., Bi K., Yang R., Li H., Nikitaki Z., Chang L. Role of DNA damage and repair in radiation cancer therapy: a current update and a look to the future. Int J Radiat Biol. 2020;96(11):1329–38. DOI: 10.1080/09553002.2020.1807641","Ghosh S., Ghosh A. Activation of DNA damage response signaling in mammalian cells by ionizing radiation. Free Radic Res. 2021;55(5):581–94. DOI: 10.1080/10715762.2021.1876853","Carusillo A., Mussolino C. DNA damage: from threat to treatment. Cells. 2020;9(7):1665. DOI: 10.3390/cells9071665","Choi J.E., Chung W.H. Synthetic lethal interaction between oxidative stress response and DNA damage repair in the budding yeast and its application to targeted anticancer therapy. J Microbiol. 2019;57(1):9– 17. DOI: 10.1007/s12275-019-8475-2","Vitale I., Kroemer G. Spontaneous DNA damage propels tumorigenicity. Cell Res. 2017;27(6):720–1. DOI: 10.1038/cr.2017.43","Graziano S., Gonzalo S. Mechanisms of oncogene-induced genomic instability. Biophys Chem. 2017;225:49–57. DOI: 10.1016/j.bpc.2016.11.008","Campisi J. Aging, cellular senescence, and cancer. Annu Rev Physiol. 2013;75:685–705. DOI: 10.1146/annurev-physiol-030212-183653","Yabo Y.A., Niclou S.P., Golebiewska A. Cancer cell heterogeneity and plasticity: A paradigm shift in glioblastoma. Neuro Oncol. 2022;24(5):669–82. DOI: 10.1093/neuonc/noab269","Li C., Qiu S., Liu X., Guo F., Zhai J., Li Z., et al. Extracellular matrixderived mechanical force governs breast cancer cell stemness and quiescence transition through integrin-DDR signaling. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):247. DOI: 10.1038/s41392-023-01453-0","Barzegar Behrooz A., Syahir A., Ahmad S. CD133: beyond a cancer stem cell biomarker. J Drug Target. 2019;27(3):257–69. DOI: 10.1080/1061186X.2018.1479756","Min D.W., Kim H.P., Kim J., Wen X., Kim S., Cho Y.W., et al. Phenotype-based single cell sequencing identifies diverse genetic subclones in CD133 positive cancer stem cells. Biochem Biophys Res Commun. 2021;558:209–15. DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.09.005","Ropolo M., Daga A., Griffero F., Foresta M., Casartelli G., Zunino A., et al. Comparative analysis of DNA repair in stem and nonstem glioma cell cultures. Mol Cancer Res. 2009;7(3):383–92. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-08-0409","Bao S., Wu Q., McLendon R.E., Hao Y., Shi Q., Hjelmeland A.B., et al. Glioma stem cells promote radioresistance by preferential activation of the DNA damage response. Nature. 2006;444(7120):756–60. DOI: 10.1038/nature05236","Cantidio F.S., Gil G.O.B., Queiroz I.N., Regalin M. Glioblastoma — treatment and obstacles. Rep Pract Oncol Radiother. 2022;27(4):744– 53. DOI: 10.5603/RPOR.a2022.0076","Liu G., Yuan X., Zeng Z., Tunici P., Ng H., Abdulkadir I.R., et al. Analysis of gene expression and chemoresistance of CD133+ cancer stem cells in glioblastoma. Mol Cancer. 2006;5:67. DOI: 10.1186/1476-4598-5-67","Beier D., Schulz J.B., Beier C.P. Chemoresistance of glioblastoma cancer stem cells — much more complex than expected. Mol Cancer. 2011;10:128. DOI: 10.1186/1476-4598-10-128","Puigvert J.C., Sanjiv K., Helleday T. Targeting DNA repair, DNA metabolism and replication stress as anti-cancer strategies. FEBS J. 2016;283(2):232–45. DOI: 10.1111/febs.13574","Efimova E.V., Takahashi S., Shamsi N.A., Wu D., Labay E., Ulanovskaya O.A., et al. Linking cancer metabolism to DNA repair and accelerated senescence. Mol Cancer Res. 2016;14(2):173–84. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-15-0263","Barba I., Carrillo-Bosch L., Seoane J. Targeting the Warburg Effect in Cancer: Where Do We Stand? Int J Mol Sci. 2024;25(6):3142. DOI: 10.3390/ijms25063142","Liu X., Li Z., Zhao Q., Zhou X., Wang Y., Zhao G., et al. Capsaicin reverses cisplatin resistance in tongue squamous cell carcinoma by inhibiting the Warburg effect and facilitating mitochondrialdependent apoptosis via the AMPK/AKT/mTOR axis. Cell Biol Int. 2024;48(8):1097–110. DOI: 10.1002/cbin.12169","Wen S.S., Wu Y.J., Wang J.Y., Ni Z.X., Dong S., Xie X.J., et al. BRAFV600E/p-ERK/p-DRP1(Ser616) promotes tumor progression and reprogramming of glucose metabolism in papillary thyroid cancer. Thyroid. 2024;34(10):1246–59. DOI: 10.1089/thy.2023.0700","Pothuri B., Brodsky A.L., Sparano J.A., Blank S.V., Kim M., Hershman D.L., et al. Phase I and pharmacokinetic study of veliparib, a PARP inhibitor, and pegylated liposomal doxorubicin (PLD) in recurrent gynecologic cancer and triple negative breast cancer with long-term follow-up. Cancer Chemother Pharmacol. 2020;85(4):741–51. DOI: 10.1007/s00280-020-04030-2","Dibitetto D., Widmer C.A., Rottenberg S. PARPi, BRCA, and gaps: controversies and future research. Trends Cancer. 2024;10(9):857–69. DOI: 10.1016/j.trecan.2024.06.008","Cucchi D., Gibson A., Martin S.A. The emerging relationship between metabolism and DNA repair. Cell Cycle. 2021;20(10):943–59. DOI: 10.1080/15384101.2021.1912889","Koo S.Y., Park E.J., Noh H.J., Jo S.M., Ko B.K., Shin H.J., et al. Ubiquitination Links DNA Damage and Repair Signaling to Cancer Metabolism. Int J Mol Sci. 2023;24(9):8441. DOI: 10.3390/ijms24098441","Helleday T., Rudd S.G. Targeting the DNA damage response and repair in cancer through nucleotide metabolism. Mol Oncol. 2022;16(21):3792–810. DOI: 10.1002/1878-0261.13227","Govoni M., Rossi V., Di Stefano G., Manerba M. Lactate upregulates the expression of DNA repair genes, causing intrinsic resistance of cancer cells to cisplatin. Pathol Oncol Res. 2021;27:1609951. DOI: 10.3389/pore.2021.1609951","Fan Z., Ye M., Liu D., Zhou W., Zeng T., He S., et al. Lactate drives the ESM1-SCD1 axis to inhibit the antitumor CD8+ T-cell response by activating the Wnt/β-catenin pathway in ovarian cancer cells and inducing cisplatin resistance. Int Immunopharmacol. 2024;137:112461. DOI: 10.1016/j.intimp.2024.112461","Kathagen-Buhmann A., Schulte A., Weller J., Holz M., Herold-Mende C., Glass R., et al. Glycolysis and the pentose phosphate pathway are differentially associated with the dichotomous regulation of glioblastoma cell migration versus proliferation. Neuro Oncol. 2016;18(9):1219–29. DOI: 10.1093/neuonc/now024","Marin-Valencia I., Cho S.K., Rakheja D., Hatanpaa K.J., Kapur P., Mashimo T., et al. Glucose metabolism via the pentose phosphate pathway, glycolysis and Krebs cycle in an orthotopic mouse model of human brain tumors. NMR Biomed. 2012;25(10):1177–86. DOI: 10.1002/nbm.2787","Zhu Z., Kiang K.M., Li N., Liu J., Zhang P., Jin L., et al. Folate enzyme MTHFD2 links one-carbon metabolism to unfolded protein response in glioblastoma. Cancer Lett. 2022;549:215903. DOI: 10.1016/j.canlet.2022.215903","Yuen C.A., Asuthkar S., Guda M.R., Tsung A.J., Velpula K.K. Cancer stem cell molecular reprogramming of the Warburg effect in glioblastomas: a new target gleaned from an old concept. CNS Oncol. 2016;5(2):101–8. DOI: 10.2217/cns-2015-0006","Mukherjee J., Ohba S., See W.L., Phillips J.J., Molinaro A.M., Pieper R.O. PKM2 uses control of HuR localization to regulate p27 and cell cycle progression in human glioblastoma cells. Int J Cancer. 2016;139(1):99–111. DOI: 10.1002/ijc.30041","Goidts V., Bageritz J., Puccio L., Nakata S., Zapatka M., Barbus S., et al. RNAi screening in glioma stem-like cells identifies PFKFB4 as a key molecule important for cancer cell survival. Oncogene. 2012;31(27):3235–43. DOI: 10.1038/onc.2011.490","Khan F., Lin Y., Ali H., Pang L., Dunterman M., Hsu W.H., et al. Lactate dehydrogenase A regulates tumor-macrophage symbiosis to promote glioblastoma progression. Nat Commun. 2024;15(1):1987. DOI: 10.1038/s41467-024-46193-z","Nguyen T.T.T., Zhang Y., Shang E., Shu C., Torrini C., Zhao J., et al. HDAC inhibitors elicit metabolic reprogramming by targeting superenhancers in glioblastoma models. J Clin Invest. 2020;130(7):3699– 716. DOI: 10.1172/JCI129049","Guyon J., Fernandez-Moncada I., Larrieu C.M., Bouchez C.L., Pagano Zottola A.C., Galvis J., et al. Lactate dehydrogenases promote glioblastoma growth and invasion via a metabolic symbiosis. EMBO Mol Med. 2022;14(12):e15343. DOI: 10.15252/emmm.202115343","Valvona C.J., Fillmore H.L., Nunn P.B., Pilkington G.J. The Regulation and function of lactate dehydrogenase a: therapeutic potential in brain tumor. Brain Pathol. 2016;26(1):3–17. DOI: 10.1111/bpa.12299","Malaquin N., Carrier-Leclerc A., Dessureault M., Rodier F. DDR-mediated crosstalk between DNA-damaged cells and their microenvironment. Front Genet. 2015;6:94. DOI: 10.3389/fgene.2015.00094","Wang J.Y.J. Cell death response to DNA damage. Yale J Biol Med. 2019;92(4):771–9. PMID: 31866794","Bigge J., Koebbe L.L., Giel A.S., Bornholdt D., Buerfent B., Dasmeh P., et al. Expression quantitative trait loci influence DNA damage-induced apoptosis in cancer. BMC Genomics. 2024;25(1):1168. DOI: 10.1186/s12864-024-11068-6","Wu S., Li X., Gao F., de Groot J.F., Koul D., Yung W.K.A. PARP-mediated PARylation of MGMT is critical to promote repair of temozolomide-induced O6-methylguanine DNA damage in glioblastoma. Neuro Oncol. 2021;23(6):920–31. DOI: 10.1093/neuonc/noab003","Yuan A.L., Meode M., Tan M., Maxwell L., Bering E.A., Pedersen H., et al. PARP inhibition suppresses the emergence of temozolomide resistance in a model system. J Neurooncol. 2020;148(3):463–72. DOI: 10.1007/s11060-020-03561-1","Xavier M.A., Rezende F., Titze-de-Almeida R., Cornelissen B. BRCAness as a biomarker of susceptibility to PARP inhibitors in glioblastoma multiforme. Biomolecules. 2021;11(8):1188. DOI: 10.3390/biom11081188","Meimand S.E., Pour-Rashidi A., Shahrbabak M.M., Mohammadi E., Meimand F.E., Rezaei N. The prognostication potential of BRCA genes expression in gliomas: a genetic survival analysis study. World Neurosurg. 2022;157:e123–8. DOI: 10.1016/j.wneu.2021.09.107","Sun P., Li Y., Chao X., Li J., Luo R., Li M., et al. Clinical characteristics and prognostic implications of BRCA-associated tumors in males: a pan-tumor survey. BMC Cancer. 2020;20(1):994. DOI: 10.1186/s12885-020-07481-1","Nile D.L., Rae C., Hyndman I.J., Gaze M.N., Mairs R.J. An evaluation in vitro of PARP-1 inhibitors, rucaparib and olaparib, as radiosensitisers for the treatment of neuroblastoma. BMC Cancer. 2016;16:621. DOI: 10.1186/s12885-016-2656-8","Parrish K.E., Cen L., Murray J., Calligaris D., Kizilbash S., Mittapalli R.K., et al. Efficacy of PARP inhibitor rucaparib in orthotopic glioblastoma xenografts is limited by ineffective drug penetration into the central nervous system. Mol Cancer Ther. 2015;14(12):2735–43. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0553","van Vuurden D.G., Hulleman E., Meijer O.L., Wedekind L.E., Kool M., Witt H., et al. PARP inhibition sensitizes childhood high grade glioma, medulloblastoma and ependymoma to radiation. Oncotarget. 2011;2(12):984–96. DOI: 10.18632/oncotarget.362","Chornenkyy Y., Agnihotri S., Yu M., Buczkowicz P., Rakopoulos P., Golbourn B., et al. Poly-ADP-Ribose polymerase as a therapeutic target in pediatric diffuse intrinsic pontine glioma and pediatric high-grade astrocytoma. Mol Cancer Ther. 2015;14(11):2560–8. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0282","Wu S., Gao F., Zheng S., Zhang C., Martinez-Ledesma E., Ezhilarasan R., et al. EGFR amplification induces increased DNA damage response and renders selective sensitivity to talazoparib (PARP Inhibitor) in glioblastoma. Clin Cancer Res. 2020;26(6):1395–407. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-2549","Sachdev E., Tabatabai R., Roy V., Rimel B.J., Mita M.M. PARP inhibition in cancer: an update on clinical development. Target Oncol. 2019;14(6):657–79. DOI: 10.1007/s11523-019-00680-2","Lin F., de Gooijer M.C., Roig E.M., Buil L.C., Christner S.M., Beumer J.H., et al. ABCB1, ABCG2, and PTEN determine the response of glioblastoma to temozolomide and ABT-888 therapy. Clin Cancer Res. 2014;20(10):2703–13. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0084","Wagner L.M. Profile of veliparib and its potential in the treatment of solid tumors. Onco Targets Ther. 2015;8:1931–9. DOI: 10.2147/OTT.S69935","Barazzuol L., Jena R., Burnet N.G., Meira L.B., Jeynes J.C., Kirkby K.J., et al. Evaluation of poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor ABT-888 combined with radiotherapy and temozolomide in glioblastoma. Radiat Oncol. 2013;8:65. DOI: 10.1186/1748-717X-8-65","Zhiyu Tang, Bin Jiang, Zhenyan Shi, Wenfeng Gong, Yong Liu, Xing Wang, et al. Abstract 1651: BGB-290, a novel PARP inhibitor with unique brain penetration ability, demonstrated strong synergism with temozolomide in subcutaneous and intracranial xenograft models. Cancer Res. 2015;75 (15_Suppl):1651. DOI:10.1158/1538-7445.AM2015-1651","Zimmermann A., Zenke F.T., Chiu L.Y., Dahmen H., Pehl U., Fuchss T., et al. A new class of selective ATM inhibitors as combination partners of DNA double-strand break inducing cancer therapies. Mol Cancer Ther. 2022;21(6):859–70. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-21-0934","Priya B., Ravi S., Kirubakaran S. Targeting ATM and ATR for cancer therapeutics: Inhibitors in clinic. Drug Discov Today. 2023;28(8):103662. DOI: 10.1016/j.drudis.2023.103662","Manic G., Obrist F., Sistigu A., Vitale I. Trial watch: targeting ATMCHK2 and ATR-CHK1 pathways for anticancer therapy. Mol Cell Oncol. 2015;2(4):e1012976. DOI: 10.1080/23723556.2015.1012976","Smith H.L., Southgate H., Tweddle D.A., Curtin N.J. DNA damage checkpoint kinases in cancer. Expert Rev Mol Med. 2020;22:e2. DOI: 10.1017/erm.2020.3","Blake S.M., Stricker S.H., Halavach H., Poetsch A.R., Cresswell G., Kelly G., et al. Inactivation of the ATMIN/ATM pathway protects against glioblastoma formation. Elife. 2016;5:e08711. DOI: 10.7554/eLife.08711","Vecchio D., Daga A., Carra E., Marubbi D., Raso A., Mascelli S., et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and efficacy on pediatric tumors of the glioma radiosensitizer KU60019. Int J Cancer. 2015;136(6):1445–57. DOI: 10.1002/ijc.29121","Jin M.H., Oh D.Y. ATM in DNA repair in cancer. Pharmacol Ther. 2019;203:107391. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2019.07.002","Chen J., Laverty D.J., Talele S., Bale A., Carlson B.L., Porath K.A., et al. Aberrant ATM signaling and homology-directed DNA repair as a vulnerability of p53-mutant GBM to AZD1390-mediated radiosensitization. Sci Transl Med. 2024;16(734):eadj5962. DOI: 10.1126/scitranslmed.adj5962","Lozinski M., Bowden N.A., Graves M.C., Fay M., Day B.W., Stringer B.W., et al. ATR inhibition using gartisertib enhances cell death and synergises with temozolomide and radiation in patient-derived glioblastoma cell lines. Oncotarget. 2024;15:1–18. DOI: 10.18632/oncotarget.28551","Peng C., Chen Z., Wang S., Wang H.W., Qiu W., Zhao L., et al. The error-prone DNA polymerase κ promotes temozolomide resistance in glioblastoma through Rad17-dependent activation of ATR-Chk1 signaling. Cancer Res. 2016;76(8):2340–53. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1884","Aasland D., Götzinger L., Hauck L., Berte N., Meyer J., Effenberger M., et al. Temozolomide induces senescence and repression of DNA repair pathways in glioblastoma cells via activation of ATR-CHK1, p21, and NF-κB. Cancer Res. 2019;79(1):99–113. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-1733","Ganesa S., Sule A., Sundaram R.K., Bindra R.S. Mismatch repair proteins play a role in ATR activation upon temozolomide treatment in MGMT-methylated glioblastoma. Sci Rep. 2022;12(1):5827. DOI: 10.1038/s41598-022-09614-x","Chang K.F., Liu C.Y., Huang Y.C., Hsiao C.Y., Tsai N.M. Downregulation of VEGFR2 signaling by cedrol abrogates VEGF-driven angiogenesis and proliferation of glioblastoma cells through AKT/P70S6K and MAPK/ERK1/2 pathways. Oncol Lett. 2023;26(2):342. DOI: 10.3892/ol.2023.13928","Gilbert M.R., Dignam J.J., Armstrong T.S., Wefel J.S., Blumenthal D.T., Vogelbaum M.A., et al. A randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med. 2014;370(8):699–708. DOI: 10.1056/NEJMoa1308573","Carmell N., Rominiyi O., Myers K.N., McGarrity-Cottrell C., Vanderlinden A., Lad N., et al. Identification and validation of ERK5 as a DNA damage modulating drug target in glioblastoma. Cancers (Basel). 2021;13(5):944. DOI: 10.3390/cancers13050944","Koncar R.F., Dey B.R., Stanton A.J., Agrawal N., Wassell M.L., McCarl L.H., et al. Identification of novel RAS signaling therapeutic vulnerabilities in diffuse intrinsic pontine gliomas. Cancer Res. 2019;79(16):4026–41. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-3521","Tripathi S., Najem H., Mahajan A.S., Zhang P., Low J.T., Stegh A.H., et al. cGAS-STING pathway targeted therapies and their applications in the treatment of high-grade glioma. F1000Res. 2022;11:1010. DOI: 10.12688/f1000research.125163.1","Low J.T., Brown M.C., Reitman Z.J., Bernstock J.D., Markert J.M., Friedman G.K., et al. Understanding and therapeutically exploiting cGAS/STING signaling in glioblastoma. J Clin Invest. 2024;134(2):e163452. DOI: 10.1172/JCI163452","He Y., Yang Y., Huang W., Yang S., Xue X., Zhu K., et al. Manganese facilitated cGAS-STING-IFNI pathway activation induced by ionizing radiation in glioma cells. Int J Radiat Biol. 2023;99(12):1890–907. DOI: 10.1080/09553002.2023.2232011"],"dc.identifier.uri":["http://hdl.handle.net/123456789/8924"],"dc.date.accessioned_dt":"2025-07-09T13:58:58Z","dc.date.accessioned":["2025-07-09T13:58:58Z"],"dc.date.available":["2025-07-09T13:58:58Z"],"publication_grp":["123456789/8924"],"bi_4_dis_filter":["глиобластома\n|||\nглиобластома","ddr inhibitors\n|||\nDDR inhibitors","онкогенез\n|||\nонкогенез","опухолевые стволовые клетки\n|||\nопухолевые стволовые клетки","ингибиторы ddr\n|||\nингибиторы DDR","metabolism\n|||\nmetabolism","метаболизм\n|||\nметаболизм","химиолучевая терапия\n|||\nхимиолучевая терапия","персонализированная медицина\n|||\nперсонализированная медицина","personalized medicine\n|||\npersonalized medicine","репарация днк\n|||\nрепарация ДНК","повреждение днк\n|||\nповреждение ДНК","oncogenesis\n|||\noncogenesis","dna repair\n|||\nDNA repair","glioblastoma\n|||\nglioblastoma","dna damage\n|||\nDNA damage","cancer stem cells\n|||\ncancer stem cells","chemoradiotherapy\n|||\nchemoradiotherapy"],"bi_4_dis_partial":["химиолучевая терапия","DNA damage","опухолевые стволовые клетки","chemoradiotherapy","метаболизм","DDR inhibitors","онкогенез","DNA repair","ингибиторы DDR","повреждение ДНК","personalized medicine","glioblastoma","oncogenesis","репарация ДНК","metabolism","cancer stem cells","глиобластома","персонализированная медицина"],"bi_4_dis_value_filter":["химиолучевая терапия","DNA damage","опухолевые стволовые клетки","chemoradiotherapy","метаболизм","DDR inhibitors","онкогенез","DNA repair","ингибиторы DDR","повреждение ДНК","personalized medicine","glioblastoma","oncogenesis","репарация ДНК","metabolism","cancer stem cells","глиобластома","персонализированная медицина"],"bi_sort_1_sort":"dna damage and repair in glioblastoma: emerging therapeutic perspectives","bi_sort_3_sort":"2025-07-09T13:58:58Z","read":["g0"],"_version_":1837178068314095616}]},"facet_counts":{"facet_queries":{},"facet_fields":{},"facet_dates":{},"facet_ranges":{},"facet_intervals":{}},"highlighting":{"2-7884":{"dc.description.abstract":[" the disease. Materials and methods: clinical and epidemiological study of NF1 patients in the Republic"],"dc.description.sponsorship.en":[" the disease. Materials and methods: clinical and epidemiological study of NF1 patients in the Republic"],"dc.description.abstract.en":[" the disease. Materials and methods: clinical and epidemiological study of NF1 patients in the Republic"],"dc.description.abstract_hl":[" the disease. Materials and methods: clinical and epidemiological study of NF1 patients in the Republic"],"dc.description.sponsorship":[" the disease. Materials and methods: clinical and epidemiological study of NF1 patients in the Republic"]},"2-8043":{"dc.citation.en":["Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a"],"dc.citation.ru":["Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a"],"dc.citation":["Liu Q., Lyu H., Xu B., Lee J.H. Madelung disease epidemiology and clinical characteristics: a"]},"2-8041":{"dc.citation.en":["Green A.C., Olsen C.M. Cutaneous squamous cell carcinoma: an epidemiological review. Br J Dermatol"],"dc.citation.ru":["Green A.C., Olsen C.M. Cutaneous squamous cell carcinoma: an epidemiological review. Br J Dermatol"],"dc.citation":["Green A.C., Olsen C.M. Cutaneous squamous cell carcinoma: an epidemiological review. Br J Dermatol"]},"2-8027":{"dc.citation.en":["Lopes J., Rodrigues C.M.P., Gaspar M.M., Reis C.P. Melanoma management: from epidemiology"],"dc.citation.ru":["Lopes J., Rodrigues C.M.P., Gaspar M.M., Reis C.P. Melanoma management: from epidemiology"],"dc.citation":["Lopes J., Rodrigues C.M.P., Gaspar M.M., Reis C.P. Melanoma management: from epidemiology"]},"2-8035":{"dc.citation.en":["Lee Y.C., Lee Y.L., Li C.Y. BRCA Genes and Related Cancers: A Meta-Analysis from Epidemiological"],"dc.citation.ru":["Lee Y.C., Lee Y.L., Li C.Y. BRCA Genes and Related Cancers: A Meta-Analysis from Epidemiological"],"dc.citation":["Lee Y.C., Lee Y.L., Li C.Y. BRCA Genes and Related Cancers: A Meta-Analysis from Epidemiological"]}}} -->