Дата публикации: 2020

На основе природных метилксантинов путем химической модификации созданы известные лекарственные препараты – пентоксифиллин, аминофиллин, линаглиптин и истрадефиллин. Среди синтетических производных ксантина, в том числе содержащих тиетановый цикл, выявлены соединения, проявляющие противовоспалительную, анальгетическую, антиде прессивную, антидиабетическую и антиоксидантную активность. Нами синтезирована 2-[1-изобутил-3-метил-7-(1,1- диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусная кислота (I), проявляющая высокую антиоксидантную активность в модельной системе генерации активных форм кислорода фагоцитами крови. Для дальнейших фармакологических исследований со единения I требуется разработка методов определения подлинности, являющейся составной частью стандартизации фар мацевтических субстанций. Цель работы – изучение химических и физико-химических свойств 2-[1-изобутил-3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил 3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты для разработки методов определения ее подлинности. Материал и методы. Объектами исследования явились 5 опытных партий 2-[1-изобутил-3-метил-7-(1,1- диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты. Растворимость химических соединений определена в воде и различ ных органических растворителях. 1Н, 13C ЯМР-спектры записаны на приборе «Bruker AV-500». ИК-спектры определены на спектрофотометре «Инфралюм ФТ-02», УФ-спектры – на приборе «Shimadzu UV-1800». В качестве реакции определения подлинности проводили мурексидную пробу и реакцию с раствором железа (III) хлорида 3%. Температура плавления из мерена капиллярным методом на приборе «SMP 30». Потеря в массе при высушивании определена по Способу 1. Результаты. Все синтезированные партии 2-[1-изобутил-3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты – это белые кристаллические порошки без запаха, различной растворимостью в воде и органических растворите лях. Структура кислоты I подтверждена 1 Н ЯМР-спектром, где регистрируются сигналы протонов изобутильного замести теля, метильной группы ксантина, тиетандиоксидного цикла и сигналы протонов остатка тиогликолевой кислоты, а также данными13C ЯМР-спектра, где, кроме характерных сигналов углеродов ксантина, алкильных заместителей и тиетандиок сидного цикла, регистрируются сигналы углеродов остатка тиогликолевой кислоты. Определение подлинности кислоты I проводили ИК-спектрами, где регистрируются интенсивные полосы поглощения валентных колебаний связей SO2 – групп тиетандиоксидного цикла и C=O, С=N – связей ксантина, а также широкая полоса поглощения валентных колебаний О-Н – связи остатка тиогликолевой кислоты; УФ-спектрами, которые характеризуются наличием двух максимумов поглощения при 219,8 нм, 294,7 нм и одного минимума поглощения при 259,4 нм в интервале длин волн от 210 нм до 350 нм. При про ведении мурексидной пробы на кислоту I наблюдали красно-фиолетовое окрашивание в результате характерной реакции с раствором железа (III) хлорида 3% выпадает светло-коричневый осадок. Интервал значений температуры плавления соста вил 234,6-235,5о С. Потеря в мессе при высушивании составляет не более 0,2%. Выводы. Определены описание и растворимость 2-[1-изобутил-3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8- тио]уксусной кислоты. Изучены химические и физико-химические методы определения подлинности кислоты I, по резуль татам которых для определения подлинности предложены ИК- и УФ-спектроскопия, мурексидная проба, реакция с раство ром железа (III) хлорида 3% и измерение температуры плавления. Определена потеря в массе при высушивании

Издатель: Издательство "ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России"

Тип: Article

УДК 547.857.4, 615.273.53

Publication date: 2020

The well-known drugs pentoxifylline, aminophylline, linagliptin and isradephylline have been created on the basis of natural methylxanthines by chemical modification. It has been identified that some synthetic derivatives of xanthine including thietane con taining xanthines exhibit anti-inflammatory, analgesic, antidepressant, antidiabetic and antioxidant activity. We have synthesized 2- [1-isobutyl-3-methyl-7-(1,1-dioxothietanyl-3)xanthynyl-8-thio]acetic acid (I) which exhibits high antioxidant activity in the model system of generation of reactive oxygen species by blood phagocytes. Further pharmacological studies of compound I require the development of methods for determining the authenticity which is an integral part of the standardization of pharmaceutical sub stances. The aim of this research is to study the chemical and physicochemical properties of 2-[1-isobutyl-3-methyl-7-(1,1- dioxothietanyl-3)xanthynyl-8-thio]acetic acid to develop methods for determining its authenticity. Material and methods. Objects of research are 5 experimental batches of 2-[1-isobutyl-3-methyl-7-(1,1-dioxothietanyl 3)xanthynyl-8-thio]acetic acid. Solubility has been determined in water and various organic solvents. 1 H, 13C NMR spectra were recorded on a Bruker AV-500 instrument. IR spectra were taken on a spectrophotometer «Infralum FT-02», UV spectra - on a «Shimadzu UV-1800» device. As a reaction for determining the authenticity a murexide test and a characteristic reaction with a so lution of iron (III) chloride 3% were carried out. The melting point was measured by the capillary method on an SMP 30 device. Weight loss on drying was determined according to Method 1. Results. All synthesized batches of 2-[1-isobutyl-3-methyl-7-(1,1-dioxothietanyl-3)xanthynyl-8-thio]acetic acid are odorless white crystalline powders with different solubility in water and organic solvents. The structure of acid I is confirmed by the 1 H NMR spectrum which shows the presence of proton signals of isobutyl substituent, methyl group of xanthine, thiethane dioxide ring and thioglycolic ac id residue. The structure of acid I is also confirmed by 13C NMR spectrum which besides characteristic carbon signals of xanthine, alkyl substituents and thiethane dioxide cycle contains carbon signals of thioglycolic acid residue. Determination of the authenticity of acid I was carried out by IR and UV spectra. Intense absorption bands of stretching vibrations of SO2 bonds of thiethane dioxide groups and C=O, C=N bonds of xanthine as well as a wide absorption band of stretching vibrations of the O-H bond of thioglycolic acid residue were found in IR spectra. UV spectra are characterized by the presence of two absorption maxima at 219,8 nm, 294,7 nm and one ab sorption minimum at 259,4 nm in the wavelength range from 210 nm to 350 nm. When carrying out a murexid test for acid I a red-violet coloration was observed. As a result of a characteristic reaction with a solution of iron (III) chloride 3% a light brick precipitate is formed. The range of values of the melting point was 234,6-235,5 °C. Weight loss on drying makes up no more than 0.2%. Conclusions. The description and solubility of 2-[1-isobutyl-3-methyl-7-(1,1-dioxothietanyl-3)xanthynyl-8-thio]acetic acid have been determined. Chemical and physicochemical methods for determining the authenticity of acid I have been studied. According to obtained results IR spectroscopy, UV spectroscopy, murexide test, reaction with a solution of iron (III) chloride 3% and meas urement of the melting point have been proposed to determine the authenticity. Weight loss on drying was determined.

Издатель: Издательство "ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России"

Тип: Article

УДК 547.857.4, 615.273.53